FR 2133982 A1 19721201 FR 7214059 A 19720420 72 14059 2133982 La présente invention a trait à de nouveauz dérivés de benzofurane de la formule générale Z- ■"CH— ClI^—KK—R OH dans laquelle R représente un groupe isopropyle, iso-butyle, sec.-butyle ou tert.-butyle et Z représente 5 un groupe de la formule ou R?—SO^—EH b où R"*" représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcadiényle inférieurfalcynyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur-alcoyle inférieur, aryle, aryl-alcoyle inférieur, aryl-alcényle 10 inférieur ou aryl-alcynyle inférieur, et R2 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inferieyr ou aryle, et à des sels d'addition d'acide correspondanis, de même qu'à un procédé pour leur préparation. On notera que le terme "inférieur", tel qu'il est utilisé 15 ici, désigne des groupes contenant jusqu^à 7 atomes de carbone, les groupes alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcadiényle XxixoPx6Ul* cv etj.aicia.cuT p6uvcxiu cuxc 1 ^ R— GZ 0 ISH— 72 14059 2 2133982 inférieur, on peut citer les groupes vinyle, allyle et crotyle. Les groupes butadién-(l,3)-y3e et pentadién-(l,3)-yle peuvent être mentionnés comme exemples de groupes alcadiényle inférieurs. Comme exemples de groupes alcynyle inférieur, on peut citer les 5' groupes propynyle et butynyle. Le groupe cycloalcoyle inférieur peut être, par exemple, un groupe cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclohexyle, et le groupe cycloalcoyle inférieur-alcoyle inférieur peut être, par exemple, le groupe cyclopropylméthyle ou cyclo-pentylméthyle. Le terme "aryle", lorsqu'il est utilisé seul ou 10 dans une combinaison, tel que dans le terme "arylalcoyle inférieur" désigne un groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou plusieurs atomes d'halogène, c'est-à-dire le chlore, le brome, l'iode ou le fluor, ou des substituants nitro, alcoyle inférieur et/ou alcoxy inférieur ; par exemple les groupes p-chlorophényle, 15 3,4-dichlorophényle, orthotolyle, paratolyle, p-méthoxyphényle et m-nitrophényle. Les groupes benzyle, p-chlorobenzyle et (3-phényléthyle peuvent être mentionnés comme exemples de groupes aryl-alcoyle inférieur, le groupé cinnamyle peut être mentionné comme exemple de groupe ■ arylalcényle inférieur et les groupes 20 phényléthynyle et phénylpropynyle peuvent être mentionnés comme exemples de groupes aryl-alcynyle inférieur. Une classe préférée de dérivés de benzofurane fournie par la présente invention comprend les composés de la formule I dans laquelle R représente un groupe isopropyle ou tert.-butylé 25 et des sels d'addition d'acide correspondants. Z représente de préférence un groupe de la formule (a) ci-dessus, dans laquelle R"1" représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou ary.l-alcényle inférieur. Le substituant Z se trouve de préférence en position 5* 30 Le procédé pour la préparation des dérivés de benzofurane ci-dessus de la formule I et de leurs sels d'addition d'acide est caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale 72 14059 ' 2133982 CH —CILv-N: /" \ R II R dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et R représente un atome d'hydrogène ou le groupe -CHp-B?, dans lequel R^ est un groupe aryle, est acylé, en ce que le groupe -CB^-R , qui peut être présent, 5 est séparé par hydrogénolyse et en ce q[ue, le cas échéant, une base résultante est transformée en un sel d'addition d'acide. l'acylation du groupe amino en un composé de la formule II ci-dessus peut être effectuée selon des techniques d'acylation connues en utilisant des conditions douces, par exemple une température entre 0° et 25°, le groupe amino présent en position 4, 5> 6 ou 7 de la molécule étant seulement acylé. Comme agents d'acylation appropriés, on peut citer un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide approprié. Selon un aspect préféré, l'acylation est effectuée avec un anhydride d'acide dans des conditions acides, lesquelles sont réalisées d'une manière appropriée avec de l'acide chlorhydriquc dilué. * 3 L'élimination du groupe aryl-fnéthyle -CH^-R à partir d'un composé acylé, dans lequel ce groupe est présent, par hydrogénolyse peut être effectuée d'une manière appropriée en utilisant' de 20 l'hydrogène en présence d'un catalyseur de métal noble, tel qu'un catalyseur de palladium, en particulier -le charbon palladié. Cette hydrogénation catalytique -.peut être effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple un-alcanol inférieur, tel que l'é-thanol. Bien qu'on préfère effectuer cette hydrogénation catalytique 10 15 72 14059 4 2133982 à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, on peut aussi utiliser, le cas échéant, des températures et/ou des pressions supérieures ou inférieures. On notera que, durant cette hydrogénolyse, pas seulement 5 le groupe aryl-métfc(yle est éliminé, mais aussi tout groupe alcényle .inférieur, alcadiényle inférieur, alcynyle, aryl-alcényle inférieur ou aryl-alcynyle inférieur présent dans la molécule est réduit en le groupe alcoyle inférieur ou aryl-alcoyle inférieur correspondant, suivant le cas. 10 les composés de la formule II ci-dessus utilisés comme substances de départ dans le procédé de la présente invention, peuvent être préparés par réduction d'une halogénocétone de la formule générale 02N- III CH2—CCI ou Br]- avec un agent réducteur pouvant réduire le groupe céto en un 15 groupe hydroxy-méthylène saris porter atteinte au groupe nitro . présent et soit par réaction de l'halogfenehydrine résultante de la formule générale IV CEL,—[Cl ou Br] avec une aminé de la formule générale 72 14059 5 2133982 H2ÏT—R. dans laquelle R a la même signification, que ci-dessus, et par réduction du groupe nitro en le composé résultant de la formule générale o2n- VI -CH—CH0—ffil—R I 2 OH soit par réaction de ladite halogènehydrine avec une aminé de la formulé générale EN: R CH^—R" VII dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et R représente un groupe aryle, et par réduction du groupe nitro en le composé résultant de 1e formule générale o2N- ^0' -CH—CH2—N / ■R VIII OH \h2—R3 72 14059 6 2133982 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, avec de l'hydrogène en présence de nickel Raney, les halogéno-cétones de la formule III ci-dessus peuvent 5 être préparés, par exemple, par réaction d'un aldéhyde salicylique nitré approprié avec la chloracétone en présence cC'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde- de potassium, dans un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple l'éthanol, ou en présence d'un 10 acétate de métal alcalin anhydre, par exemple l'acétate de sodium, dans un solvant organique inerte, tel qu'une di-(alcoyle inférieur)-cétone, par exemple la méthyléthylcétone, et par chloruration ou bromuration du 2-acétylbenzofurane nitré résultant, La chloruration peut être effectuée d'une manière appropriée par traitement avec du 15 chlorure de sulfuryle et la bromuration peut être effectuée d'une manière appropriée par traitement avec du brome dans un solvant organique inerte, tel qu'un di-(alcoyle inférieur)-éther, par exemple l'éther diéthylique, avec du bromure cuivrique dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme ou, de préférence, 20 avec le tribromure de triméthylphénylammonium dans un solvant organique inerte approprié, tel que le tétrahydrofurane. Les halogéno-cétones de la formule III préférés sont celles dans les quelles le groupe nitro est présent eh la position 5. La réduction d'une halogéno-cétone de la formule III est . 25 effectuée d'une manière appropriée avec un borhydrure de métal alcalin, de préférence le borhydrure de sodium, La réduction est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant inerte, tel qu'un alcanol contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple l'éthanol ou le dioxane aqueux, dans lequel 1'halogéno-cétone de 30 la formule III est avantageusement mise en suspension ou dissoute avant le traitement avec le borhydrure de métal alcalin. On préfère effectuer la réduction avec un borhydrure de métal alcalin à la température ambiante ou à une température inférieur à la température ambiante et à la pression normale. On peut aussi ef-35 fectuer la réduction en utilisant de 1'isopropoxyde d'aluminium 72 14059 7 2133982 dans de 1'isopropanol, de préférence à une température de 8G°—90°. La réaction d'une halogènhydrine de la formule IV avec tme aminé de la formule V est effectuée d'une manière appropriée en utilisant au moins une proportion molaire de 1'aminé» la 5 réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un agent fixant l'acide; comme exemples de tels agents, on peut citer des carbonates de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium, des aminés organiques tertiaires, telles que la pyridine, ou, de préférence, un excès d'une aminé de la formule V. Ainsi, la réaction 10 est effectuée de préférence en utilisant au moins 2 proportions molaires d'une aminé de la formule V. La réaction peut être effectuée en présence d'un solvant organique inerte, par exemple d'un alcanol contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, tel que l'éthanol, mais cela n'est pas essentiel, sauf si la dissolution 15 de l'agent fixant l'acide est'nécessaire. On préfère effectuer la réaction à une température élevée, par exemple à une température entre environ 50° et la température de reflux du mélange réaction-nel, de préférence à la température de reflux. Il peut aussi être avantageux d'effectuer la réaction dans un récipient fermé à 20 environ 100°. Une aminé particulièrement intéressante de la formule V est 1'isopropylamine ou la tert.-butylamine. La réduction du composé nitro dans un composé de la formule VI est effectuée d'une manière appropriée en utilisant de l'hydrogène en présence d'ion catalyseur de métal noble, tel qu'un cata— 25 lyseur de platine ou de palladium, par exemple l'oxyde de platine ou le charbon palladié, bien que d'autres catalyseurs, tels que le nickel Raney puissent aussi être utilisés. On préfère un catalyseur de palladium, en particulier le charbon palladié. L'hydrogénation catalytique peut être effectuée d'une manière appro-30 priée dans un solvant organique inerte,, tel qu'un alcanol contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple l'éthanol. On préfère effectuer l'hydrogénation catalytique à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, bien qu'on puisse aussi opérer à des températures et/ou des pression supérieures ou inférieures. 35 La réaction d'une halogènehydrine de la formule IV avec une 72 l'*059 8 2133982 aminé de la formule VII peut être effectuée sous les conditions décrites ci-dessus à propos de la réaction d'une halogènehydrine avec une aminé de la formule V. Une aminé préférée de la formule VII est une aminé dans laquelle R représente un groupe isopropyle 5 ou tert.-butyle, en particulier la ÏT-benzylisopropylamine. La réduction du groupe nitro dans un composé de la formule VIII avec de l'hydrogène en présence de nickel Raney peut être effectuée d'une manière appropriée à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, et en présence d'un solvant organique 10 inerte, tel que l'éthanol. Selon une variante du procédé ci-dessus, m composé de la formule VI peut aussi être préparé par oxydation d'un composé de la formule générale 0 avec du dioxyde de sélénium et par traitement du composé résultant 15 de la formule générale avec une aminé de la formule V en présence d'un borhydrure de métal alcalin. L'oxydation d'un composé de la formule IX avec du dioxyde de sélénium est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant 20 organique inerte, de préférence un éther cyclique à point d'ébul-lition élevé, tel que le dioxane ou un mélange de celui-ci avec 72 14059 9 2133982 de l'eau, et à une température élevée, d'une manière appropriée à la température de reflux ou au voisinage de la température de reflux du mélange. le traitement d'un composé de la formule X avec une aminé 5 de la formule Y en présence d'un borhydrure de métal alcalin, de préférence le borhydrure de sodium, est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte, de préférence un alcool contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, tel que le mé.thanol ou l'éthanol. On préfère effectuer ce traitement à une température 10 entre environ 20° et 25°. Selon une autre variante du procédé ci-dessus, un composé de la formule YI ou VIII respectivement, peut aussi être traité par déshydrohalogénation d'une halogènehydrine de la formule IV et par traitement de l'époxyde résultant de la formule générale 15 avec une aminé de la formule V ou VII. la déshydrohalogénation d'une halogènehydrine de la formule IV peut être effectuée selon des méthodes connues. Une méthode préférée de déshydrohalogénation est caractérisée en ce qu'on traite une solution d'une halogènehydrine de la formule IV dans 20 un solvant organique inerte, par exemple un alcanol contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol, avec hydroxyde de métal alcalin, par exemple 1'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium, de préférence 1'hydroxyde de sodium, à une température entre environ 0° et 10°. l'halogène-25 hydrine de la formule IV peut être déshydrohalogénée in situj c'est à dire sans isolement à partir du milieu dans lequel elle est préparée. 72 14059 10 2133982 le traitement d'un époxyde de la formule XI avec une aminé de la formule V, en particulier 11isopropylamine ou la tert.-butylamine, ou de la formule VII, en particulier la N-benzylisopro-pylamine, peut être effectué dans un solvant organique inerte, 5 par exemple vin alcanol contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, tels que le méthanol ou l'éthanol, ou un mélange d'un alcanol contenant jusqu'à 4 atomes de carbone avec un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène. le traitement est effectué avantageusement à une température élevée, par exemple à la température 10 de reflux ou au voisinage de la température de reflux du mélange. lies composés de la formule II ci-dessus et les composés des formules VI et VIII ci-dessus, de même que les composés de la formule II, dans laquelle Rx est un groupe arylméthyle et le groupe -ML-, est acylé, sont des composés nouveaux et font partie 15 de la présente invention. On notera que les composés de la formule I contiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent être présents sous forme d'un racémate stéréoisomère. Un racémate peut, le cas échéant, être dédoublé en ses isomères optiques selon des mé-20 thodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée des sels avec des acides optiquement actifs. D'autre part ,un racémate de la formule VI, VIII ou II ci-dessus, peut être séparé en ses isomères optiques de la même manière. Les composés de la formule I ci-dessus peuvent être trans-25 formés en leurs sels d'addition d'acide par traitement avec des acides inorganiques et organiques, par exemple des acides halogènehydriques, tel que l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, 1'acide^phosphorique, l'acide cyclohexanesulfamique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'a-30 cide maléique, l'acide fumarique, l'acide citrique et les acides toluènesulfoniques. On préfère les sels d'addition d'acide phar-mecêutiquement acceptables. Les sels d'addition d'acide non acceptables en pharmacie peuvent être transformés en la base libre ou en un sel pharmaceuti- 72 14059 ii 2133982 quement acceptable par des méthodes connues. Les dérivés de benzofurane de la présente invention ont présentés dans des tests effectués avec des sotîris et des cochons-d'Inde une action de blocage des récepteurs p—adrénergiques, Un 5 avantage particulier des dérivés de benzofurane de l'invention consiste en le fait que, dans les tests avec animaux, ils présentent une activité sélective de blocage des récepteurs B-adré-nergiques ; ils ont une action sur les récepteurs B du coeur et n'ont pas d'action ou une action seulement faible sur les ré-10 cepteurs (3 du poumon. Les composés de la formule I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent ainsi être utiles en médecine humaine pour la profilaxie et le traitement de maladies du coeur, telles que, par exemple., l'angine de poitrine 15 et l'arrhythmie cardiaque. Les composés de la formule I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables présentent une toxicité relativement basse si l'on considère le dosage nécessaire pour produire l'effet désiré de blocage des récepteurs adrénergiques, 20 Par exemple, la DL^Q chez les souris du 5-acétamido-2~(1-hydroxy-2-isopropylamino)-benzofurane et du 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino)-5-cinnamido-benzofurane est de 200-800 mg/kg i.p. et de 400-1600 mg/kg i.p, respectivement, alors que ces produits présentent chez les souris une réduction de 50f° de la tachycardie .induite par 25 l'isoprénaline pour 1,0 mg et 0,24 mg/kg respectivement. Les composés de la formule I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substances active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou 30 inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Corne véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple, l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly- 72 14059 " 2133982 aieoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple, de 5 solutions, suspensions ou émulsions. le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxilliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique 10 ou des composés-tampon, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Exemple 1 Une solution agitée de 5,0 g de 2-(l-hydroxy-2-isopropyl-amino-éthyl)-5-amino-benzofurane dans 36 ml d'eau et 14,3 ml 15 d'acide chlorhydrique 2N est traitée à la température ambiante avec 3,3 g d'anhydride propionique. Le mélange résultant est agité pendant 0,5 heure, puis 10 ml d'éther sont ajoutés et le mélange est secoué. la couche aqueuse inférieure est séparée et rendue basique avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Le solide 20 précipité est filtré, lavé avec de l'eau, desséché et recristallisé dans de l'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 4»1 g de 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-propionamido-benzofurane sous forme d'un solide couleur chamois fondant h. 180-181°. Le sulfamate de cyclohexane correspondant font à 150-151° (dans 25 l'éthanol). le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-amino-benzofurane utilisé comme substance de départ, peut être préparé comme suit : TTn m R—nn T i r»Tr"i o 1 r? oVnrrî e> IDA o* ~— —— ~ o ~J - w-w — j O d'acétate de sodium anhydre et 234 g de chloroacétone dans 1300 ml 30 de méthyl- éthyl - cétone est chauffé sous reflux, avec agitation, pendant 24 heures. Après refroidissement, le mélange résultant est filtré eb le filtrat est évaporé a sec sous pression réduite. 72 14059 2133982 Le résidu de 1'évaporation est combiné avec le tourteau du filtre et réparti entre le chlorure de méthylène et l'eau. La phase organique est séparée, lavée successivement avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, de l'eau et de la saumure saturée, 5 desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu solide est cristallisé dans le mélange chloroforme/éthanol (70:30) ; on obtient ainsi 100,1 g de 2-acétyl-5-nitro-benzofurane sous forme d'un solide jaune pâle fondant "k 172-174°. 10 Une solution agitée de 100 g de 2-acétyl-5-nitro-benzofurane dans 1600 ml de chloroforme est traitée goutte à goutte à la température ambiante avec 44 ml de chlorure de sulfuryle. Le mélange résultant est chauffé à reflux et agité dans des conditions de reflux pendant 3 heures, puis versé; sur 3 litres du mélange 15 glace/eau avec agitation. La phase organique est séparée, lavée successivement avec de l'eau, une solution de carbonate de sodium, de l'eau et de la saumure saturée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le solide restant est cristallisé dans le mélange éthanol/chloroforme 20 (60:40) ; on obtient ainsi 95»5 g de 2-chloroacétyl-5-nitro-benzofurane sous forme d'un solide jaune fondant à 127-128°. Une suspension agitée de 92,0 g de 2-chloroacétyl-5-nitro-benzofurane dans 1600 ml de dioxane aqueux à 80$ est traitée par portions à la température ambiante pendant 0,5 heures avec 25 8,0 g de borhydrure de sodium. Le mélange résultant est agité jusqu'au lendemain, puis le dioxane est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'eau et extrait avec du chloroforme. La solution de chloroforme est lavée avec de l'eau et avec de la saumure saturée, desséchée sur du sulfate 30 de sodium anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite ; on obtient ainsi 93 g de 2-(2-chloro-l~hydroxyéthyl)-5-nitro-benzofurane brut sous forme d'une gomme visqueuse brune. 35 90,0 g de 2- ( 2-chloro-l-hydroxyéthyl ) -5-nitro-benzofurane brut sont chauffés sous reflux pendant 48 heures avec 203,0 g d'i-sopropylamine dans 1400 ml d'éthanol. Après refroidissement, le 72 14059 14 2133982 mélange résultant est évaporé à sec sous pression réduite et la gomme restante est répartie entre une solution diluée d'hydroxyde de sodium et de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est séparée et extraite deux fois avec de l'acide chlorhydrique 5 dilué. Les extraits acides combinés sont lavés une fois avec de l'acétate d'éthyle, puis rendu basiques avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et extraits deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec de l'eau et avec de la saumure saturée, desséchés sur du 10 sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés à sec sous pression réduite. Le solide restant est cristallisé dans l'acétate d'éthyle; on obtient 38 g de 2-(l-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)-5-nitro-benzofurane sous forme d'un solide couleur chamois fondant à 133-134°. 15 33,2 g de 2-(l-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)-5-nitro-ben- zofurane sont mis en suspension dans 500 ml d'éthanol et hydrogénés à la température ambiante et sous la pression atmosphérique en présence de 3,3 g de charbon palladié à 5i° jusqu'à ce qu'il n'y ait plus consommation d'hydrogène.(3 équivalents molaire d'hy-20 drogène sont absorbés). Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le solide restant est cristallisé dans l'acétate d'éthyle; on obtient 28,1 g de 2-(l-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)-5-amino-benzofurane sous forme d'un solide couleur chamois fondant à 25 126°. Le monochlorhydrate correspondant fond à 200-202°. Exemple 2 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on prépare les composés suivants : 2-(1-hydroxy-2-is opropylamino-éthyl)-5-isobutyramido-benzofurane ; 30 F = 160-162°. 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-valéramido-benzofurane ; F = 135-138°. 72 14059 15 2133982 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl )-5-crotonaEiido-benzcf urane j F = 143-150°. 2-(l-hydroxy~2-iscpropylanino-cthyl)-5"butyraraido-benzofurane ; F = 147-149°. 5 2- ( l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl )-5-cyclobutane-carboxaiïïido- -benzofurane j F = 165-168°. 2-( 1-hy droxy-2-isopr opylamlno-é thyl )-5-cyclopr opane-c arb oxaraido-benzofurane ; F = 195-196°. 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-cinnamido-benzofurane ; 10 F = 190-192°. 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-benzomido-benzofurane ; F = 181-182°. 2-(1-hydroxy-2-is opropylamino-éthyl)-5-(1-cyclopentyl-acétamido)-benzofurane ; F = 167-168°. 15 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-étkyl)-5-(l-éthyl-butyramido)-benzofurane ; F = 156-158°. 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-(P,P-diméthyl-acrylamido)-benzofurane ; point de fusion du cyclohexane-sulfamate = 116-118°. 2-(1-hydroxy-2-is opropylamino-éthyl)-5-(3-phénylpropionamido)-20 benzofurane ; F = 150-152°. 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5~(hex-5-ynamido)-benzofurane ; F = 125-127°. 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-sorbamido-benzofurane ; F = 154-156°. * 25 . Exemple 3 Une solution de 2,4 g de 2-(l-hydroxy-2-tert. "butylamino-éthyl) -5-ainino-benzof urane dans 16 ml d'eau et de 5*6 ml d'acide chlorhydrique 2IT est traitée à la température ambiante avec 1,29 g d'anhydride propionique. le mélange résultant est élaboré comme •?0 ri'AY.-; +- 1. tert. butylaaino-éthyl)-5-propionamido-benzofurane fondant à 120°-122° après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (domaine d'ébullition = 60-80°). 72 14059 16 2133982 Le 2-(1-hydroxy-2-tert.-butylamino-éthyl)-5-amino-benzofurane utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 4,8 g de 2-(2-chloro-l-hydroxy-éthyl)-5-nitro-benzofurane {préparé comme décrit dans l'exemple 1] et 14,6 g de tert. butylamine 5 sont chauffés à reflux pendant 48 heures dans de l'éthanol» Le mélange résultant est élaboré comme décrit dans l'exemple 1 ; on obtient ainsi 2,8 g de 2-(l-hydroxy-2-tert. butylamino-éthyl)-5-nitro-benzofurane sous forme de cristaux gris fondant à 118-120° (à partir de l'acétate d'éthyle). 10 2,6 g de 2-(l-hydroxy-2-tert. -butylamlno-éthyl)-5-nitro- benzofurane dans 75 ml d'éthanol sont hydrogénés en présence de 0,2 g de charbon palladié à 5$ et le mélange résultant est élaboré comme décrit dans l'exemple 1 ; on obtient ainsi 2,4 g de 2-(l-hydroxy-2-tert. butylamino-éthyl)-5-amino-benzofurane sous forme 15 d'un solide jaune fondant à 144-146°. Exemple 4 1,5 g de 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-6-amino-benzofurane brut sont dissous dans 7 ml d'eau et 2,7 ml d'acide chlorhydrique 2H et traités avec 1,0 d'anhydride propionique. 20 Par élaboration d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient 1,3 g de 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl )-6-propionamido-benzof urane sous forme de cristaux couleur chamois fondant à 146-147° (à. partir de l'acétate d'éthyle). Le 2- ( 1-rhydr oxy-2-is opropy lamino-éthyl ) -6-amino-benzof urane, 25 utilisé comme substance de départ, peut être préparé comme suit : Par réaction de 25,9 g d'aldéhyde 4-nitro-salicylique avec 21,5 g d'acétate de sodium anhydre et 46,0 g de chloracétone dans 260 ml de méthyl — éthyl —cétone d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient 8,6 g. de 2-acétyl-6-nitro-ben-30 zofurane sous forme d'un solide couleur chamois fondant à 144-145° 72 14059 17 2133982 après recristallisation dans le mélange éthanol/chloroforme (50:50). Par traitement d'une solution de 8,6 g de 2-acétyl-6-nitro-benzo-furane dans 130 ml de chloroforme avec 3»7 ml de chlorure de sul-furyle, d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, 5 on obtient 8,0 g de 2-chloroacétyl -6-nitro-benzofurane fondant à 149-151° (dans l'éthanol). Par traitement d'une solution de 8,0 g de 2-chloroacétyl-6-nitro-benzofurane dans 150 ml de dioxane aqueux avec 0,7 g de borhydrure de sodium d'une manière analogue à celle décrite dans 10 l'exemple 1, on obtient 8,0 g de 2-(2-chloro-l-hydroxy-éthyl)-6-nitro-benzofurane brut sous forme d'une huile brune. 8,0 g de 2-(2-chloro-l-hydroxy-éthyl)-6-nitro-benzofurane brut sont traités avec 24 g d'isopropylamine dans 70 ml d'éthanol d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 ; on obtient 15 ainsi 2,0 g de 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-6-nitro- benzofurane fondant à 130-131° (à partir de l'acétate d'éthyle). 1,8 g de 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-6-nitro-benzofurane mis en suspension dans 50 ml d'éthanol sont hydrogénés en présence de 0,2 g de charbon palladié à 5% d'une manière analogue 20 à celle décrite dans l'exemple 1 ; on obtient ainsi le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-6" amino-benzofurane brut. » Exemple 5 Une solution de 0,58 g de 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl )-7-amino-benzofurane dans 4 nil d'eau et 1,6 ml d'acide 25 chlorhydrique 2îT est traitée avec 0,3 ml d'anhydride acétique et le mélange résultant est élaboré comme décrit dans l'exemple 1 ; on obtient ainsi 0.2 g de 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-7-acétamido-benzofurane fondant à 102-105° (à partir de l'acétate d1éthyle). 30 le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-7-amino~bensof-arane, 72 14059 18 2133982 utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 25 g d'aldéhyde 3-nitro-salicylique sont traités avec 25 ml de chloro-acétone en présence de 10 g d'hydroxyde de potassium dans 475 ml d'éthanol. le mélange résultant est élaboré d'une 5 manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1; on obtient 9,0 g de 2~acétyl-7-nitro-benzofurane sous forme de cristaux bruns fondant à 141-143°. Une solution de 9,0 g de 2-acétyl-7-nitro-benzofurane dans 50 ml de chloroforme est traitée avec 4 ml de chlorure de sulfuryle 10 d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 ; on obtient ainsi 7,1 g de 2-chloro-acétyl-7-nitro-benzofurane fondant à 105° après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (domaine d'ébullition = 40-60°). Par traitement d'une solution de 7,1 g de 2-chloro-acétyl-15 7-nitro-benzofurane dans 60 ml de dioxane aqueux à 80fo avec 0,8 g de borhydrure de sodium d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient 7,1 g de 2-(2-chloro-l-hydroxy-éthyl)-7-nitro-benzofurane brut sous forme d'une huile foncée. 7,1 g de 2-(2-chloro-l-hydroxy-éthyl)-7-nitro-benzofurane 20 brut et 26 ml d'isopropylamine dans 100 ml d'éthanol sont chauffés sous reflux pendant 92 heures, le mélange résultant est élaboré d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 ; on obtient ainsi 1,3 g de l-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-7-nitro-benzofurane sous forme d'un solide couleur chamois fondant 25 à 116-117° après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (domaine d'ébullition = 40-60°). Une suspension de 1,3 g de 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl )-7-nitro-benzofurane dans 100 ml d'éthanol est hydrogénée en présence de 0,1 g de charbon palladié à d'une manière analogue 30 à celle décrite dans l'exemple 1 ; on obtient ainsi 0,6 g de 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-7-amino-benzofurane fondant à 121° après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (domaine d'ébullition = 40-60°). 72 14059 19 Exemple 6 2133982 2,0 g de 2-[ 1-hydroxy-2-(IT-benzyl-I'T-isopropylamino)-éthyl]-5-amino-bensofurane brut sont chauffés avec 20 ml d1 anhydride acétique pendant 0,5 heure. la. solution résultante est versée;-5 dans une solution de carbonate de sodium et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. l'extrait d'acétate d'éthyle est lavé avec de l'eau et avec de la saumure, desséché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et évaporé à sec sous pression réduite, la gomme résiduelle ambrée, à savoir le 2-[l-aeétoxy-2—(ïJ-bensyl-10 N-isopropylamino)-éthylj-5-acétamido-benzofurane , est agitée dans 50 ml d'éthanol avec 0,35 g d'hydroxyde de potassium pendant 0,75 heure, l'éthanol est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est traité avec de l'eau et extrait avec de l'éther. l'extrait d'éther est lavé avec de l'eau et avec de la saumure 15 saturée, desséché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et évaporé} on obtient ainsi 1,5 g de 2-[l-hydroxy-2- (ïï-benzyl-E-isopropyl-amino)-éthyl]-5-acétamido-benzofurane sous forme d'une huile. 1,5 g de 2-[1-hydroxy-2-(N-benzyl-lT-isopropylamino)-éthyl]-5-acétamido-benzofurane dans 30 ml d'éthanol sont hydrogénés à 20 la température ambiante et sous la pression atmosphérique en présence de 0,25 g de charbon palladié à 5f°> Après absorption d'un équivalent molaire d'hydrogène (2 heures), le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous pression réduite et la gomme restante est cristallisée dans l'acétate 25 d'éthyle; on obtient ainsi 0,4 g de 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl )-5-acétamido-benzofurane sous forme d'un solide rose fondant à 127-128°. le 2-[l-hydroxy-2-(IT-benzyl-lT-isopropylamino )-éthyl]-5-amino-benzofurane, utilisé comme substance de départ, peut être 30 préparé comme suit : Une solution agitée de 16,0 g de 2-acétyi-5-nitro-bexizo-furane, préparée comme décrit dans l'exemple 1, dans 300 ml de tétrahydrofurane sec est traitée à la température ambiante avec 72 14059 20 2133982 29*5 g de tribromure de triméthylphénylammonium en une portion. Après 2,5 heures, le précipité cristallin blanc de bromure de trimé thylphénylamraonium est séparé par filtration et le filtrat est dilué avec 350 ml d'eau et extrait avec de l'éther. Les 5 extraits sont lavés successivement avec une solution de carbonate acide de sodium, de l'eau et de la saumure, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés sous pression réduite; on obtient 20,0 g de 2-bromoacétyl-5-nitro-benzofurane sous forme d'un solide jaune fondant à 110-112°. io Une solution agitée de 20,0 g de 2-bromoacétyl-5-nitro- benzofurane dans 150 ml de dioxane est traitée à la température ambiante avec une solution de 1,95 g de borhydrure de sodium dans 30 ml d1 eau. Le mélange résultant est agité pendant 3 heures, puis le dioxane est évaporée sous pression réduite 15 et le résidu est dilué avec de l'eau Bt extrait deux fois avec de l'éther. Les extraits d'éther combinés sont lavés avec de l'eau et avec de la saumure saturée, desséchés sur dil sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés sous pression réduite ; on obtient 20,0 g de 2-(2-bromo-l-hydroxy-éthyl)-20 5-nitro-benzofurane sous forme d'une huile ambrée. Une solution de 20,0 g de 2-(2-bromo-l-hydroxy-éthyl)-5-nitro-benzofurane dans 150 ml d'éthanol est traitée avec 19,8 g de N-benzyl-ÎT-isopropy lamine et la solution résultant e est chauffée à 100° dans un autoclave pendant 144 heures. Après 25 refroidissement, le mélange résultant est évaporé à. sec et le résidu est traité avec de l'éther. Le chlorhydrate de IT-benzyl-N-isopropy lamine précipité est séparé par filtration et la 1J—b enzyl-ïï—is opropy lamine inchangée est distillée à partir du filtrat à 70-80°/0,6 mm/Hg. Le résidu de distillation 30 est dissous dans de l'éthanol et la solution est traitée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique ; on obtient ainsi 5,0 g de chlorhydrate de 2-[ l-hydroxy-2-(IT-benzyl-N-isopropylamino )-éthyl]-5-nitro-benzofurane fondant à 187-191°. 3,6 g de 2-[l-hydroxy-2-(N-benzyl-H"-isopropylamino)—éthyl]-35 5-nitro-benzofurane sont hydrogénés à la température ambiante et 72 1^059 2133982 sous la pression atmosphérique dans 100 ml d'éthanol en présence de 1,5 ml de nickel Raney jusqu'à absorption de 3 équivalents molaires d'hydrogène (4 jours), le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec. le résidu est 5 traité avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et extrait deux fois avec du chloroforme, les extraits combinés de chloroforme sont lavés avec de l'eau et avec de la saumure, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés; on obtient 2,0 g de 2 - [ 1-hy dr oxy-2 - ( îï-b enzy 1-ÎT- i s o pr o py lamino ) - é t hy 1 ] -10 5-amino-benzofurane sous forme d'une huile. Exemple 7 980 mg de 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-amino-benzofurane , préparés comme décrit dans l'exemple 1, 980 mg d'acide paratoluènesulfonique, 0,35 ml d'acide acétique et 20 ml 15 d'eau sont chauffés ensemble jusqu'à fusion de l'acide para-toluène suif onique . le mélange résultant est alors secoué, à la température ambiante pendant 1/2 heure, rendu basique soigneusement jusqu'au pE 11 et extrait avec de l'acétate d'éthyle. l'extrait est lavé avec de l'eau et avec de la saumure, desséché 20 sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous pression réduite. t le résidu est chromatographié sur du gel de silice avec du chloroforme comme éluant ; on obtient ainsi le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-paratoluènesulfonamido-benzofurane pur. Celui-ci est disous dans de l'éthanol et la solution est traitée 25 avec une solution éthanolique d'acide oxalique, le mélange résultant est traité avec de l'éther et le précipité résultant est séparé par filtration et recristallisé dans le mélange éthanol/éther ; on obtient ainsi 500 mg d'oxalate neutre de 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5~paratoluènesulfonamido-30 benzofurane fondant à 247-250°. 72 14059 .22 Exemple 8 2133982 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7, on peut préparer le 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-benzènesulfonamido-benzofurane fondant à 168-170°, 5 Exemple 9 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3» le -2-(l-hydroxy-2-isobutylamino-éthyl)-5-butyramido-benzofurane (point de; fusion à 124-126°) est préparé à partir du 2-(2-chloro-l-hydroxy-éthyl)-5-nitro-benzofurane en passant par le 10 2-(1-hydroxy-2-isobutylamino-éthyl)-5-nitro-benzofurane (point de fusion à 123-124°) et le 2-(l-hydroxy-2-isobutylamino-éthyl)-5-amino-benzofurane (point de fusion à 95-96°), Exemple 10 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, 15 le 2-(l-hydroxy-2-sec,-butylamino-éthyl)-5-(p-chlorobenzamido)-benzofurane (point de fusion à 155°) est préparé à partir du 2-(2-chloro-l-hydroxy-éthyl)-5-nitro-benzofurane en passant par le 2-(l-hydroxy-2-sec. butylamino-éthyl)-5-nitro-benzofurane (point de fusion à 95-96°) et le 2-(1-hydroxy-2-sec. butylamino 20 éthyl)-5-amino-benzofurane (point de fusion à 180-183°). Exemple 11 Le 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-nitro-benzofurane utilisé comme intermédiaire dans l'exemple 1 peut aussi être préparé 72 14059 2133982 comme suit : 1,0 g de borhydrure de sodium est ajouté par portions à 10°-15° pendant une période de 0,25 heure à une suspension agitée de 12,0 g de 2-chloroacétyl~5-nitro-bensofurane préparé comme 5 décrit dans l'exemple 1 dans 200 ml de méthanol. On laisse le mélange s'échauffer à 20-25°, puis on agite pendant encore 3 heures pour rendre la réduction complète. la solution, contenant le 2-(2-chloro-l-hydroxy-éthyl)-5-nitro-benzofurane, est alors refroidie à 0° et traitée goutte à goutte pendant une période 10 de 0,5 heure avec une solution de 1 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml de méthanol. On laisse le mélange au repos pendant encore 0,5 heure à 0°, puis on laisse au repos jusqu'au lendemain à 0°. Le mélange est alors versé dans 600 ml d'eau et agité à 20-25° pendant 0,5 heure. Le produit solide est séparé par filtration, 15 lavé avec 60 ml du mélange méthanol/eau (1:1) et desséché ; on obtient ainsi 8,0 g de 2-époxy-éthyl-5-nitro-benzofurane fondant à 124-126°. Ce produit peut le cas échéant être recristallisé dans le benzène. Une solution de 41,2 g de 2-époxyéthyl-5-nitro-benzofurane 20 dans 250 ml du mélange méthanol/benzène (1:1) est chauffée sous reflux pendant 40 heures avec 72, 0 g d'isopropylamine. Le mélange est alors refroidi à 25° et le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le solide restant est réparti entre de 72 14059 24 2133982 Exemple 12 le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-amino-benzofurane utilisé comme substance de départ dans l'exemple 1, peut aussi être préparé comme suit : 5 19,0 g de 2-[l-hydroxy-2-(N-benzyl-Itf-isopropylamino)-éthyl]- 5-nitro-benzofurane, préparé comme décrit dans l'exemple 6 sont dissous dans 500 ml de méthanol et 20 gouttes d'acide perchlorique aqueux à 15$ sont ajoutées, le mélange est hydrogéné sur- 2,0 g de charbon palladié à 5$ jusqu'à ce que 4 équivalents 10 molaires d'hydrogène sont absorbés-(1,5 heure). le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite et le solide restant est réparti entre une solution diluée d'hydroxyde de sodium'et d'acétate d'éthyle. les phases sont séparées, la phase organique est lavée avec 15 de l'eau et avec de la saumure saturée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite, le solide restant est cristallisé dans l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi 9,4 g de 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-amino-benzofurane fondant à 125-128°, qui peut alors être élaboré davantage comme 20 décrit dans l'exemple 1. Exemple 13 le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-nitro-benzofurane utilisé comme intermédiaire dans l'exemple 1, peut aussi être préparé comme suit : 25 Une solution de 8,3 g de dioxyde de sélénium dans 30 ml da rî-i AVQ^û/ûon ( ^ ûcj+ q ^ nv%o cço"în+*îrvv» orrî -h/So W f WVAMi \ J WW U VM. WV M W M VÛUV IJ VU.WM WWW de 10,2 g de 5-nitro~2~acétyl-benzofurane dans 60 ml de dioxane. le mélange est chauffé sous reflux pendant 18 heures, filtré tant qu'il est chaud et laissé refroidir, 'le mélange refroidi 30 est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. 72 14059 25 2133982 . les extraits sont lavés avec de l'eau et de la saumure, desséchés sur du sulfate de sodium, anhydre et évaporés ; on obtient ainsi un semi-solide jaune. Par trituration avec de l'éther, on obtient le 5-nitro-2-benzofuranylglyoxal sous forme d'une poudre jaune 5 fondant à 176-178°. 1,0 g de borhydrure de sodium sont ajoutés par portions pendant une période de 0,5 heures à une solution agitée de 4,4 g de 5-nitro-2-benzofuranylglyoxal dans 50 ml de méthanol et 10 ml d'isopropylamine. le mélange est agité jusqu'au lendemain à 10 20-25°, puis évaporé sous pression réduite et l'huile restante est répartie entre de l'acide chlorhydrique dilué et de l'acétate d'éthyle, les phases sont séparées et la phase aqueuse acide est rendue basique avec une solution diluée d'hydrozyae de sodium, la solution alcaline obtenue est extraite deux fois avec de 15 l'acétate d'éthyle, les extraits combinés d'acétate d'éthyle sont lavés avec de l'eau et de la saumure, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous pression réduite, le solide restant est cristallisé dans l'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 1,0 g du 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-nitro-20 benzofurane désiré fondant' à 123°, qui peut être élaboré davantage comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 14 Par traitement de quantités de )-2-(1-hydroxy-2-isopro-pylamino-éthyl)-5-nitro-benzofurane, préparées comme décrit dans 25 l'exemple 1, et d'acide (+)- et (-)-dibenzoyl-tartrique suivi de la cristallisation fractionnée des sels résultants dans le méthanol jusqu'à point de fusion constant et rotation spécifique et de la transformation des sels en les bases libres et de la cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le (+)-2-(l~ 30 hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-nitro-benzofurane fondant à 144-146° ([oc]^g = +53,4°, c= 0,5$ dans le méthanol) et le 72 14059 2133982 (- )-2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-nitro-benzofurane fondant à 144-146° ([a]^g = -51,7°, c = 0,5$ dans le méthanol). Chacun des isomères optiques ci-dessus est hydrogéné comme décrit dans l'exemple 1 et les composés 5-amino désirés sont 5 isolés par cristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient le (+)-2-(l-hydroxy-2-isopropyïamino-éthyl)-5-amino-benzofurane on fondant à 104-105° ([a]^g = + 61,5°, c = 0,5$ dans 3e méthanol). et le (-)~2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-amino-benzofurane on fondant à 104-105° ([a] ^6 = -62°, c = 0,5 $ dans le méthanol). 10 Chacun des isomères optiques précités est acylé avec de l'anhydride propionique de la manière décrite dans l'exemple 1 ; on obtient ainsi le (+)-2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-é thyl)-5- 20 propionamido-benzofurane fondant à 142° ([aj^g = + 40,4°, c = 0,5$ dans le méthanol) et le (-)-2-(l-hydroxy-2-isopropylamino- 20 15 éthyl)-5-propionamido-benzofurane fondant à. 142-143° ([«]^g = -41,2°; c = 0,5$ dans le méthanol). Exemple 15 le 2-[l-hydroxy-2-(N-benzyl-U-isopropylamino)-ëthyl]-5-nitro-benzofurane utilisé comme intermédiaire dans l'exemple 6 20 peut être préparé comme suit : Un mélange de 41,0 g de 2-époxyéthyl-5-nitro-benzofurane préparé comme décrit dans l'exemple 11, et 33,0 g de If-benzyl-isopropylamine dans 1000 ml d1isopropanol est chauffé sous reflux pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on ajoute 25 "un excès d'acide chlorhydrique éthanolique, on évapore partiellement la solution obtenue sous pression réduite, puis on la laisse au repos à 0° jusqu'à ce que la cristallisation soit complète, les cristaux sont filtrés et lavés avec de 11isopropanol froid et de l'eau ; on obtient ainsi 89,0 g de chlorhydrate de 30 2-[l-hydroxy-2-(N-benzy1-N-isopropalamino)-éthyl]-5-nitro-benzo~ furane fondant à 190-192° qui peut être élaboré davantage comme décrit dans l'exemple 6. 72 l';059 27 Exemple 16 2133982 20 g de 2- ( 1-hydroxy-2—isopropylamino-éthyl)-5-propionamido-"benzofurane sont mélangés avec 40 g de lactose. On granule le mélange en utilisant 0,9 g de gélatine aqueuse à 10$ et on mélange 5 le granulat avec 3,5 g d'amidon de maïs. On ajoute 0,6 g de stéarate de magnésium et on presse la mélange sous forme de comprimés contenant chacun 200 mg de 2-(1-hydroxy-2-isopropyl-amino-éthyl )-5-propionamido-'benzof urane , Exemple 17 10 10 g de 2-(l-hydr0xy-2-is0pr0pylamin0-éthyl)-5-pr0pi0nainid0' benzofurane sont mélangés avec 10 g de lactose. On granule le mélange en utilisant 0,5 g de gélatine aqueuse à 10$ et on mélange le granulat avec 2,5 g d'amidon de maïs. On ajoute 0,25 g d'acide stéarique et on presse le mélange sous forme de comprimés 15 contenant chacun 100 mg de 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl}-5-propionaïïn* do-benzofurane. 72 14059 2133982 EETOtDICATIONS 1. Dérivés de benzofurane de la formule générale CH—CH—EH—-R dans laquelle R représente un groupe isopropyle, isobutyle, sec."-butyle ou tert.-butyle et Z représente un groupe de la formule 1 ^ 2 R—• R—SCL-EH— NH ou ^ oîi R"'" représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcadiényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur-alcoyle inférieur, aryle, aryl-alcpyle inférieur, aryl-alcényle O inférieur ou aryl-alcynyle inférieur, et R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle, et leurs sels d'addition d'acide, 2. Dérivés de benzofurane suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Z se trouve en position 5, et les sels d'addition d'acide correspondants. 3. Dérivés de benzofurane suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R représente un groupe isopropyle ou tert.-butyle, et les sels d'addition d'acide correspondants. 4. Dérivés de benzofurane suivant l'une des revendications 1, 2 et 3» caractérisés en ce que Z représente un groupe de la 72 14059 29 2133982 formule (a) de la revendication 1, dans laquelle R^~ représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle, ou aryl-alcényle inférieur, et les sels d'addition d'acide correspondants. 5. Le 2-(l~hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-propionamido-5 benzofurane, et les sels d'addition d'acide correspondants. 6. Le 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl )-5-t>utyramido-ben-zofurane et les sels d'addition d'acide correspondants. 7. Le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-crotonamido-benzofurane et les sels d'addition d'acide correspondants. 10 8. Le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-valéramido- benzofurane, le 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-isobutyramido-benzofurane et le 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-cyclobutane-carboxamido-benzofurane, et les sels d'addition d'acide correspondants . 15 9. Le 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-cyclo- propane-carboxamido-benzofurane, le2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl )-5-cinnamido-benzof urane , le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl-)-5-benzamido~benzofurane, le 2-(1-hydroxy-2-isopropy 1-amino-éthyl)-5-(l-cyclopentyl-acétamido)-benzofurane, le 2-(l-20 hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-(l-éthyl-butyramido)- benzofurane, le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-5-(P,P-di-méthyl-acrylamido)-benzofurane, le 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl) -5-(3-phényl-propionamido)-benzofurane, le 2-(l-hydroxy-2-i s opropy1 am in o- é thyl)-5~acétamido~benzofurane, le 2-(1-hydr oxy«= 25 2-isopropylamino-éthyl)—5-paratoluènesulfonamido-benzofurane, le 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthy1-5-(hex-5-ynamido)-benzofurane, le 2 - ( 1-hy d r oxy - 2 - i s o pr o py larai no - é thy 1 ) - 5 -3 o rb amid o -benzofurane et le 2-(l-hydroxy-2-isopropylasiiriO-éthyl)-5-benzèrie-sulfamido-benzofurane, et les sels d'addition d'acide correspon-30 dants. 10. Le 2-(1-hydr oxy-2-tert. buty lamino-éthyl )-5-propionamicl o-benzofurane, et les sels d'addition d'acide correspondants. 72 l'*059 30 2133982 11. le 2-(lrhydroxy-2~isobutylamino-éthyl)-5-butyramido-benzofurane et le 2-(l-hydrozy-2-aec. butylamino-éthyl)-5-p-chlorobenzamido)-benzofurane et les sels d'addition d'acide correspondants. amido-benzofurane et le 2-(1-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-7-acétamido-benzofurane, et les sels d'addition d'acide correspondants. 13. Procédé pour la préparation de dérivés de benzofurane 10 de la formule générale 5 12. Le 2-(l-hydroxy-2-isopropylamino-éthyl)-6-propion- Z- CH— CH„—NH—R I 2 OH dans laquelle R représente un groupe isopropyle, iso-butyle, sec. butyle ou tert. butyle et Z représente un groupe de la formule R—S02-^H- ou a b 15 oïi R"*" représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcadiényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur—alcoyle inférieur, aryle, arylalcoyle inférieur,aryl-alcényle inférieur ou aryl-alcynyle inférieur, et R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle, 20 et de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale 72 14059 31 2133982 h dans laquelle R a la même signification que ci-dessus y et R représente un atome d'hydrogène ou le groupe 3 3 -CI^-R , dans lequel R est un groupe aryle, 'Z est acylé, en ce que le groupe -OE^-R , qui peut être présent, 5 est séparé par hydrogénolyse et en ce que, le cas échéant, une base résultante est transformée en un sel d'addition d'acide. 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'acylation est effectuée à une température entre environ 0° et environ 25°. 10 15. Procédé suivant l'une des revendications 13 et 14, carac térisé en ce que 1'hydrogénolyse est effectuée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de mé-cal noble. t 16. Procédé suivant l'une des revendications 13, 14 et 15, caractérisé en ce que l'acylation est effectuée en utilisant un 15 halogénure d'acide approprié ou un anhydride d'acide approprié. 17. Procédé suivant l'une des revendications 13 à 16, caractérisé en ce que l'acylation est effectuée avec un anhydride d'acide dans des conditions acides. 18. Procédé suivant l'une des revendications 13 à 17, carao-20 térisé en ce au.'un composé de la formule II, dans laquelle le groupe amino est présent en position 5, est utilisé comme substance de départ. 72 14059 32 2133982 19. Procédé suivant l'une des revendications 13 à 18, caractérisé en ce qu'un composé de la formule II, dans laquelle R est un groupe isopropyle ou tert. "butyle, est utilisé comme substance de départ. 5 20. Procédé suivant l'une des revendications 13 à 19, caractérisé en ce qu'un composé de la formule II, ast soumis à une alcanoylation inférieure, alcénoylation inférieur, aroylation ou aryl-alcanoylation inférieure. 21. Procédé suivant l'une des revendications 13 à 20, 10 caractérisé en ce qu'un composé de la formule II est traité avec un composé fournissant le groupe propionyle. 22. Procédé suivant l'une des revendications 13 à 20, caractérisé en ce qu'un composé de la formule II est traité avec un composé fournissant le groupe butyryle. 15 23. Procédé suivant l'une des revendications 13 à 20, caractérisé en ce qu'un composé de la formule II est traité avec un composé fournissant le groupe crotonyle. .24. Procédé suivant l'une des revendications 13 à 20, caractérisé en ce qu'un composé de la formule II est traité 20 avec un composé fournissant le groupe valéryle, isobutyryle ou cyclobutylcarbonyle. 25. Procédé suivant l'une des revendications 13 à. 20, caractérisé en ce qu'un composé de la formule II est traite avec un composé fournissant le groupe cyclopropylcarbonyle, 25 cinnamoyle, benzoyle, cyclopentylacétyle, 1-éthylbutyryle, p,P-diméthyl-aczylyle, 3-phényl-propionyle, acétyle, p-toluène-sulfonyle, hex-5-yhyle, sorbyle, ou benzènesulfonyle. 26. Procédé suivant l'une des revendications 13 à. 18 et 20 caractérisé en ce qu'un composé de la formule II, dans laquelle 30 R est un groupe isobutyle ou sec.-butyle est traité avec un composé fournissant le groupe butyryle ou le groupe p-chlorobenzoyle. 72 l':059 33 2133982 27. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 13 à 26, les composés de la formule générale T. CH—GH^— B. R OH dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle inférieur, Y R représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryl-méthyle et T représente un groupe nitro ou amino ou, Y excepté si R représente un atome d'hydrogène, un groupe de la formule ou R? SÛ2 NH— a b -i > où R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcadiényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur-alcoyle inférieur, aryle, aryl-alcoyle inférieur, aryl-alcényle inférieur, ou aryl-alcynyle inférieur et R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle, 28. A titre de produits industriels nouveaux, convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 13 à 26, les composés suivant la revendication 27, caractérisés en ce que Rx représente un atome d'hydrogène et T représente un groupe amino. 1- XNH— 72 14059 34 2133982 29. A titre de produits industriels nouveaux, convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 13 à 26, le 2-( 1-hydroxy-2-is opropy lamino-éthyl )-5-amino-benzofurane. 5 30. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 13 à 26, le 2-(1-hydroxy-2-tert„-butylamino-éthyl)-5-amino-benzofurane„ 31. les produits obtenus suivant le procédé d'une des re- 10 vendications 13 à 26. 32. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 12. 33. Compositions ayant une action de blocage des récepteurs (3-adrénergiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent 15 un composé suivant l'une des revendications 1 à 12 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 34. Compositions suivant la revendication 33, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 20 35. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action de blocage des récepteurs (3-adrénergiques caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 12 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou . liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, 25 usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 36. Utilisation de composés suivant l'une des revendications 1 à 12 comme agents de blocage des récepteurs (3-adrénergiques .