FR 2111948 A1 19720609 FR 7138780 A 19711028 71 30780 1 2111948 la présente invention concerne des dérivés de couma-rine et leurs produits d'hydrolyse. Plus particulièrement, elle concerne un procédé pour la préparation de dérivés de coumarine et de leurs produits d'hydrolyse ainsi que certains de ces 5 dérivés de coumarine et de leurs produits d'hydrolyse. Les dérivés de coumarine obtenus par mise en oeuvre du procédé de la présente invention sont des composés de la formule générale : dans laquelle les groupes -OR^ et -OR^ sont présents dans la 10 position ortho l'un par rapport à l'autre, R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino ou un groupe alcoyle inférieur ou acylamino, R^, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ et R^ représentent chaun un atome d'hydrogène ou un groupe aeyle, alcoyle, cyclo-15 alcoyle, alcényle ou alcynyle ou R^ et R^ représentent ensemble un groupe aleoylène ; et leurs sels d'addition avec des acides ou des bases. les composés de formule I ci-dessus et leurs sels sont nouveaux, à l'exception de ceux dans lesquels les groupes 20 -OR^ et -ORçj représentent des groupes hydroxy dans la position 6, 7t R2 et représentent chacun un atome d'hydrogène, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino. Les composés de formule I et leurs sels possèdent des propriétés pharmacolo-25 giques intéressantes et peuvent être utilisés, en particulier, pour abaisser la pression sanguine et pour sympathectomie chimique. Ils peuvent aussi, si on le désire, être transformés en composés de la formule générale : 71 38780 2 2111948 R" R1 (II) dans laquelle les groupes -OR'^ et -OR'^ sont présents dans la position ortho l'un par rapport à l'autre, R, R^, Rg et R^ ont la signification donnée plus haut et R'^ et R'^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, 5 alcényle ou alcynyle' ou R'^ et R'^ représentent ensemble un groupe alcoylène ; et en sels d'addition de ces composés avec des acides ou des bases. Les composés de formule II ci-dessus et leurs sels sont nouveaux, à l'exception de ceux dans lesquels les groupes 10 -OR*4 -OR' 5 représentent des groupes hydroxy dans la position 4» 5» R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino. Les composés de formule II et leurs sels sont utiles aussi pour abaisser la 15 pression sanguine et pour sympathectomie chimique. Il y a lieu de noter que les nouveaux composés des formules I et II mentionnées ci-dessus et leurs sels font aussi partie de la présente invention. Un groupe préféré de composés nouveaux de formule I 20 comprend ceux dans lesquels les groupes -0R^ et -0R^ sont présents dans la position 6, 7» spécialement ceux dans lesquels R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. Un autre groupe préféré de composés de formule I comprend ceux dans lesquels R-j, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un 25 groupe alcoyle inférieur. Les composés de formule I dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino ou un groupe alcoyle inférieur ou acylamino sont préférés aussi, de même que les composés de formule I dans lesquels R^ et R^ sont chacun un groupe aeyle. Quand R représente un groupe acyla-30 mino, on préfère le groupe carbobenzoxyamino ou le groupe tert- 71 38780 3 2111948 butoxycarbonylamino. Des exemples de nouveaux dérivés préférés de coumarine fournis par l'invention sont les suivants : . L-3-formamido-6,7-dihydroxyhydroco umarine, . L-3-acétamido-6,7-dihydroxyhydrocoumarine, 5 . L-3-(l-tert-butoxyformamido)-6,7-dihydroxyhydrocoumarine, . 1-(benzyloxy)-formamido_7-6,7-dihydroxyhydrocoumarine, . L-3-(l-tert-butoxyformamido)-6,7-diacétoxyhydrocoumarine, . L-6,7-diacétoxy-3-aminohydrocoumarine, . D,L-3-J/—1-(benzyloxy)-f ormamido_7-3-méthyl-6,7-dihydroxyhy-10 drocoumarine, . D,L-6,7-diacétoxy-3-niéthylhydrocoumarine, . L-3-(1-tert-butoxyformamido)-6,7-dibenzoyloxyhydrocoumarine, . L-3-amino-6,7-dibenzoyloxyhydro coumarine, . D,L-31414-triméthyl-3-N-benzyloxycarbonylamino-6,7-dihydroxy-15 hydrocoumarine, . D,L-6,7-diacétoxy-3-N-benzyloxycarbonylamino-3 »4,4-triméthyl- hydrocoumarine et . D,L-6,7-diacétoxy-3-amino-3,4»4-triméthylhydrocoumarine et des sels de ces composés. 20 tin groupe préféré de nouveaux composés de formule II comprend ceux dans lesquels les groupes -OR'^ et -OR'^ sont présents dans la position 4,5, spécialement ceux dans lesquels R'^ et R'^ représentent chacun un atome d'hydrogène. On préfère aussi les composés de formule II dans lesquels Rjj, R2 et R^ re-25 présentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et ceux dans lesquels R représente un groupe acylami-no. Tel qu'il est utilisé dans la présente description et dans les revendications annexées, le terme "acyle" désigne, en 30 particulier, un groupe alcanoyle, alcénoyle, alcynoyle, aroyle ou aralcanoyle. Les groupes alcanoyles peuvent contenir jusqu'à 18 atomes de carbone et peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Ils peuvent aussi porter des substituants tels que, par exemple, des groupes hydroxy ou aleoxy inférieurs. Des exem-35 pies de tels groupes alcanoyles sont les groupes formyle, acé-tyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, hexanoyle, heptanoyle, décanoyle, etc. Les groupes alcénoyles peuvent être 71 38780 4 2111948 des groupes à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant jusqu'à 18 atomes de carbone et comportant une seule ou plusieurs doubles liaisons. Ils peuvent aussi porter des substituants tels que, par exemple, un groupe aryle ou un groupe 5 aryle substitué par un radical alcoxy inférieur. Des exemples de tels groupes alcénoyles sont les groupes acryloyle, croto-nyle, bêta-méthyl-crotonyle et les groupes du même genre. les groupes alcynoyles peuvent être des groupes à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant jusqu'à 18 atomes de carbone et 10 comportant une seule ou plusieurs triples liaisons. Ils peuvent, de plus, contenir une seule ou plusieurs doubles liaisons. Des exemples de tels groupes alcynoyles sont les groupes propiolyle, méthylpropiolyle et les groupes du même genre. Les groupes aroyles sont spécialement le groupe benzoyle et des 15 groupes benzoyles substitués par des groupes alcoyles inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro ou par des atomes d'halogènes comme, par exemple, les groupes o-, m- ou p-méthoxy-, nitro-ou chloro-benzoyle et les groupes du même genre. Les groupes aralcanoyles sont spécialement des groupes phénylalcanoyles 20 substitués ou non contenant jusqu'à 18 atomes de carbone dans le groupe aleanoyle comme, par exemple, les groupes phénacéty-le, phénylpropionyle et les groupes du même genre. Le noyau phényle peut être substitué, par exemple, par des atomes d'halogènes ou des groupes nitro, alcoyles inférieurs ou alcoxy 25 inférieurs. Les groupes aryles sont spécialement le groupe phényle et les groupes phényle substitués par des atomes d'halogènes ou par des groupes hydroxy, nitro, alcoyles inférieurs ou alcoxy inférieurs. Les groupes acylamino sont des groupes amino dans lesquels un atome d'hydrogène a été remplacé par un 30 groupe aleanoyle, alcénoyle, alcynoyle, aralcanoyle, alcoxy-carbonyle ou aralcoxycarbonyle. Le résidu alcoyle des groupes alooxycarbonyle contient jusqu'à 8 atomes de carbone et peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Des exemples de tels groupes alooxycarbonyle sont les groupes méthoxy-carbony-35 le, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, et les groupes du même genre. Les groupes aralcoxycarbonyle sont spécialement des groupes phénylalcoxycarbonyle contenant 71 38780 5 2111948 jusqu'à 8 atomes de carbone dans le groupe alooxycarbonyle comme, par exemple, les groupes benzyloxycarbonyle, phényl-propyloxycarbonyle et les groupes du même genre. Par "alcoyle inférieur", on désigne des groupes alcoyles à chaîne droite ou 5 à chaîne ramifiée contenant jusqu'à 7 atomes de carbone tels que, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, hexyle, etc, le groupe méthyle étant préféré. Les termes "alcoyle, alcényle et alcynyle" désignent des groupes d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée saturés ou 10 non suivant le cas contenant jusqu'à 15 atomes de carbone comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle, octyle, pentyle, vinyle, allyle, propynyle, butynyle, etc. Le terme "alcoylène" désigne le groupe méthylène et les groupes polyméthylène contenant jusqu'à 15 8 atomes de carbone. Le terme "cycloalcoyle" désigne des groupes d'hydrocarbures saturés cycliques contenant jusqu'à 6 atomes de carbone comme les groupes cyclopropyle, cyclohexyle, etc. Le procédé préconisé par la présente invention pour 20 la préparation des dérivés de coumarine mentionnés ci-dessus (c'est-à-dire les composés de formule I et leurs sels) et de leurs produits d'hydrolyse (c'est-à-dire les composés de formule II et leurs sels) comprend le traitement d'un composé de la formule générale : J00H (III) 25 dans laquelle les groupes hydroxy sont présents dans la position ortho l'un par rapport à l'autre, R1, R2 et R^ ont la signification donnée plus haut et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou acylamino avec un 71 38780 e 2111948 agent oxydant, après quoi, si on le désire, on fait réagir un composé de la formule I ainsi obtenu dans lequel et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R est autre que le groupe amino avec un agent d'acylation, d'alcoylation, de cy-5 cloalcoylation, d'alcénylation, d'alcynylation ou d'alcoyléna-tion d'une manière en elle-même connue ; si on le désire, on transforme un groupe carbobenzoxyamino ou tert-butoxy-carbonyl-amino représenté par R dans un composé de formule I en groupe amino d'une manière en elle-même connue, quand un composé de 10 formule II êst désiré, on hydrolyse un composé de formule I, et, si on le désire, on transforme un composé de formule I ou II obtenu en un sel d'addition avec un acide ou une base ; ce procédé comprenant, si on le désire, le dédoublement d'un composé racémique obtenu en ses antipodes optiques à un stade 15 désiré quelconque. Il y a lieu de noter que l'expression "d'une manière en elle-même connue" est utilisée dans la présente description et dans les revendications annexées pour désigner des procédés actuellement utilisés ou décrits dans la documentation techni-20 que publiée sur le sujet. Les composés de formule III utilisés comme matières de départ dans le présent procédé sont en partie des composés nouveaux et en partie des composés connus. Les composés connus de formule III peuvent être pré-25 parés selon des procédés en eux-mêmes connus. Les composés nouveaux de formule III peuvent être préparés d'une manière analogue à celle utilisée pour la préparation des composés connus. Les composés de formule III dans lesquels R' représente un groupe acylamino peuvent être prépa-30 rés, par exemple, en acylant un composé amino correspondant. Dans cette acylation, le composé amino est traité avec du borax dans une atmosphère de gaz inerte dans un milieu alcalin aqueux pour donner un complexe d'acide borique dans lequel les deux groupes hydroxy phénoliques sont estérifiés avec l'acide bori-35 que. Le traitement est conduit commodément à des températures comprises entre 0°C environ et 70°C environ et à un pH compris entre 7 et 11 environ. Le complexe d'acide borique est ensuite 71 38780 7 2111948 mis à réagir avec un agent fournissant le groupe acide désiré ; par exemple, un halogénure d'acide correspondant, de préférence le bromure ou chlorure, ou un anhydride d'acide ou azothydrure d'acide. Dans ce cas, le milieu de réaction, la température et 5 le pH sont de préférence les mêmes que ceux utilisés dans la préparation du complexe d'acide borique. le complexe d'acide borique N-acylé est 'ensuite clivé par acidification dans un milieu aqueux. Un groupe de matières de départ préférées de formule 10 III comprend celles dans lesquelles les groupes hydroxy sont présents dans la position 3,4. Un autre groupe de matières de départ préférées de formule III comprend celles dans lesquelles R.j, Rg et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. Un autre groupe préféré de matières 15 de départ de formule III comprend celles dans lesquelles R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou acylamino. Des matières de départ de formule III dans lesquelles R' représente le groupe carbobenzoxyamino ou tert-buto-xycarbonylamino sont préférées aussi. Des exemples de matières 20 de départ préférées de formule III sont les suivants : . acide hydrocaféique, . U-formyl-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine, . N-a c éty1-3-(3 > 4-d ihydroxyphényl)-L-alanine, . N-(tert-butoxycarbonyl)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-25 alanine, . N-(benzyloxycarbonyl)-3-(3 »4-dihydroxyphény1)-L-alanine, . ïï-(benzyloxycarbonyl)-D,L-alpha-méthyl-3,4-d ihydro-xyphénylalanine, et 30 . acide D,L-alpha-méthyl-3-(3»4-dihydroxyphényl)- propionique. La transformation des composés de formule III en composés de formule I ou II selon le présent procédé peut être illustrée par le schéma de formules suivant où R, R', R^, Rg» R^, 35 R^, R^, R'^ et R'çj ont les significations indiquées plus haut : 38780 8 2111948 (m) HO- HO Y r-4° R'O i? Ro R, l i1 n C—C—COOH // I I Cil) R, R Ui' OH 5 71 38780 9 2111948 La transformation d'un composé de formule III en un composé de formule la est effectuée par traitement avec un agent oxydant. Comme agent oxydant, on peut utiliser commodément un agent oxydant inorganique ou organique tel que, par 5 exemple, l'oxyde d'argent, l'oxygène moléculaire, le dioxyde de manganèse, le ferricyanure de potassium, l'eau oxygénée, le sel de Frémy, l'iodoso-benzène, le diacétate d'iodoso-benzène, la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, la 1,2,3,4-tétra-chloro-o-benzoquinone, etc. L'oxydation se produit en passant 10 par une o-quinone de la formule générale : (IV) dans laquelle R', , Rg et R^ ont la signification indiquée plus haut et les atomes d'oxygène sont présents dans la position ortho l'un par rapport à l'autre et les lignes discontinues représentent des liaisons correspondant à la structure de 15 quinone, qui est formée comme produit intermédiaire. On utilise commodément seulement la quantité d'oxydant nécessaire pour l'oxydation du groupement catéchol en la quinone de manière à éviter l'oxydation supplémentaire des groupes hydroxy dans les composés de formule la. L'oxydation est donc 20 effectuée commodément dans une atmosphère de gaz inerte comme par exemple sous azote, anhydride carbonique, argon, etc. L'oxydation est effectuée commodément aussi dans un solvant organique qui est inerte dans les conditions de l'oxydation ; par exemple, un acide alcanecarboxylique inférieur comme l'acide formique, 25 l'acide acétique glacial et l'acide propionique, un éther comme l'oxyde d'éthyle, le dioxanne et le tétrahydrofuranne, un alca-nol inférieur cornue l'éthanol ou une cétone inférieure comme l'acétone et les solvants du même genre. L'oxydation est con 71 38780 10 2111948 duite commodément à une température comprise entre -20°C environ et 100°C environ, de préférence au voisinage de la température ambiante. De plus, l'oxydation peut être effectuée en l'absence ou en la présence d'un catalyseur, spécialement d'un 5 catalyseur acide tel que, par exemple, l'acide p-toluènesulfo-nique, l'acide chlorhydrique gazeux, l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacétique, etc, ainsi que des acides de Lewis comme le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de titane, etc. 10 L'introduction des substituants et R^ dans un com posé de formule la obtenu après l'oxydation peut être effectuée d'une manière en elle-même connue ; par exemple, par réaction avec un composé fournissant le groupe R^ ou R^. Des groupes acyles peuvent être introduits, par exemple, par réaction avec 15 un halogénure d'acyle correspondant comme un bromure ou chlorure, un anhydride d'acyle, un ester activé ou un azothydrure d'acide et les composés du même genre. Des groupes alcoyles, alcényles, alcynyles et cycloalcoyles peuvent être introduits, par exemple, par réaction avec les halogénures correspondants, 20 de préférence les bromures ou chlorures. Des groupes alcoylènes peuvent être introduits, par exemple, par réaction avec des composés oméga, oméga-dihalogénoalcoyles correspondants comme le 1,2-dibromoéthane, le 1,3-dibromopropane et les composés du même genre. 25 La transformation d'un groupe carbobenaoxyamino ou tert-butoxycarbonylamino en groupe amino peut s'effectuer d'une manière en elle-même connue ; par exemple par traitement avec un acide halogénhydrique comme l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique ou par hydrogénation en présence d'un catalyseur 30 tel que, par exemple, un catalyseur palladium sur charbon de bois. Durant une telle hydrogénation, les groupes non saxures qui peuvent être présents dans la molécule sont hydrogénés aussi. La transformation d'un composé de formule I ou la en un composé de formule II est effectuée commodément par hydroly-35 se dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple dans l'eau ou da,ns un solvant organique miscible avec l'eau comme le tétrahy-drofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile et les solvànts du même 71 38780 n 2111948 genre à des températures allant jusqu'à la température de reflux du mélange. Les conditions utilisées pour l'hydrolyse sont différentes suivant qu'un groupe U-acyle qui peut être présent doit être retenu, auquel cas l'hydrolyse est conduite dans des 5 conditions douces, par exemple à un pH compris entre 2 et 8 environ. Quand il y a un groupe N-acyle présent qui doit être éliminé par hydrolyse, on peut utiliser des conditions plus sévères ; par exemple, on peut utiliser des acides minéraux aqueux de 1N à 4N, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-10 rique, etc. L'hydrolyse peut être conduite dans des conditions acides ou alcalines ; par exemple au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, etc. Les groupes acyles qui peuvent être présents sur le noyau phényle sont éliminés durant l'hydrolyse dans chaque cas. 15 Les composés des formules I, la, II et III qui con- tienneni un atome de carbone asymétrique peuvent exister sous la forme de racémates qui peuvent être dédoublés en antipodes optiques d'une manière en elle-même connue ; par exemple, au moyen d'une base optiquement active. 20 Les composés des formules I, la et II forment des sels d'addition avec des acides ou avec des bases. A cet effet, on peut utiliser des acides ou des bases organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables comme par exemple l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide chlorhydrique, etc. 25 Comme mentionné plus haut, les composés nouveaux de formules I et II et leurs sels sont utiles pour abaisser la pression sanguine et pour sympathectomie chimique. Par exemple, après administration orale de 5 doses séparées comprenant chacune 300 //moles/kg de chlorhydrate de L-6,7-diacétoxy-3-amino-30 hydrocoumarine à des rats en une période de 48 heures, le taux de noradrénaline est abaissé dans le coeur à 28 $ et dans le cerveau à 85 # de celui des témoins. La dose DL^Q de ce chlorhydrate est de 30 à 60 mg/kg par voie intraveineuse, de 250 à 500 mg/kg par voie sous-cutanée et de 1000 à 2000 mg/kg par voie 35 orale. Les composés de formule I et leurs sels ont aussi une activité d'abaissement du taux de cholestérol. 71 38780 12 2111948 Les composés de formules I et II et leurs sels peuvent être administrés aux humains par voie tant intestinale que parentérale. On peut administrer par exemple de 0,1 à 30 mg environ par kg comme dose journalière. Les doses sont déterminées 5 par les besoins des patients à traiter et le médecin traitant peut faire varier l'intervalle ci-dessus vers le haut ou vers le bas. Les composés de formules I et II et leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de prépara-10 tions pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique compatible. Ce véhicule peut être une matière organique ou inorganique convenable pour administration intestinale ou parentérale comme, par exemple, l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, les amidons, le 15 stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des po-lyalcoylène-glycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être réalisées sous une forme solide (par exemple des comprimés, des dragées, des suppositoires ou des capsules) ou sous une forme liquide (par exemple des solutions, 20 des suspensions ou des émulsions). Elles peuvent être stérilisées et/ou elles peuvent contenir des adjuvants comme des agents de conservation, de stabilisation, mouillants ou émulsionnants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutique-25 ment intéressantes. Les exemples non limitatifs suivant montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE 1 7,5 g d'acide hydrocaféique, 13,5 g de diacétate d'io- *2 30 dosobenzène et 150 cnr d'acide acétique glacial sont agités à la température ambiante sous une atmosphère d'argon. Après 2 heures, on ajoute 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique. La solution devient alors de couleur rouge-noir et s'échauffe à 30°C. Après encore 3 heures, le mélange est évaporé à 40°C sous 12 35 Torr et le résidu est recristallisé une fois à partir d'acétate d*éthyle et deux fois à partir d'eau. On.obtient 2,5 g de 6,7-dihydroxyhydrocoumarine d'un point de fusion de 212°C (décomposition). 71 38780 13 2111948 EXEMPLE 2 On dissout 11 g de N-formyl-3-(3»4-dihydroxyphényl)-L-alanine, en agitant, dans 120 cm d'acide acétique glacial. On ajoute à la solution 14 g de diacétate d'iodoso-benzène, que 5 l'on dissout de même en agitant. Le mélange rouge-noir, qui devient chaud, est abandonné à lui-même pendant toute une nuit. Le lendemain, il est filtré, le filtrat est évaporé à 40°0 sous 12 Torr et évaporé de nouveau avec addition de toluène. Le ré-sidu est traité par extraction trois fois avec 100 cm d'acéta-10 te d'éthyle chaud chaque fois et les extraits sont évaporés. Le produit brut ainsi obtenu est recristallisé une fois à partir d'acétate d'éthyle et une fois à partir d'acide acétique glacial avec addition de charbon actif. On obtient 1,5 g de L-3-formamido-6,7-dihydroxyhydrocoumarine d'un point de fusion de 15 244-245°0 (décomposition) ; £~tK ~ ~ 24,4° (c = 1 dimé- thylsulfoxyde). EXEMPLE! 3 On ajoute 16,1 g de diacétate d*iodoso-benzène en une seule portion à une solution de 23,9 g de N-acétyl-3-(3,4-dihy-20 droxyphényl)-L-alanine dans 250 cm^ d'acide acétique glacial. Le mélange devient immédiatement de couleur rouge foncé et la température monte à 30°C. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 24 heures, filtré et ensuite évaporé à 40°C sous 12 Torr. Le résidu huileux rouge est partagé entre 25 un mélange tétrahydrofuranne-acétate d'éthyle (2 : 5) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, traitées par extraction à épuisement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite, après séchage sur 30 du sulfate de sodium, évaporées sous vide. Le résidu est recristallisé à partir d'acide acétique glacial avec addition de charbon actif. On obtient 2,2 g de L-3-acétamido-6,7-dihydroxyhydrocoumarine sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 221-224°C (décomposition) ; = -30° 35 (c = 1,038 $, diméthylsulfoxyde). La N-acétyl-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine qui est utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit : 71 38780 14 2111948 7,7 g de 3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine sont ajoutées avec agitation dans une atmosphère d'argon à une suspen- ■5 sion de 14,0 g de borax dans 70,0 cnr. d'eau. Le mélange est agité pendant 15 minutes et porté ensuite au pH 10 (instrument de 5 mesure du pH) avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N. Il se forme un complexe d'acide borique, dans lequel les groupes hy-droxyles sur le noyau phényle du dérivé d'alanine sont estéri-fiés avec l'acide borique. Ensuite, on ajoute goutte à goutte 9,5 cm d'anhydride acétique en 2 heures à une température com-10 prise entre 5°C et 10°C (refroidissement avec un bain de glace), le pH du mélange étant maintenu entre 10 et 10,5 par l'addition goutte à goutte d'hydroxyde de sodium 2N. Le mélange est agité pendant encore 40 minutes à 20-23°C, refroidi à +5°C environ et débarrassé par filtration des. cristaux blancs non dissous. Le 15 filtrat est porté au pH 1 à l'aide d'acide sulfurique concentré et traité par extraction trois fois avec 600 cm^ d'acétate d'é-thyle chaque fois. Les extraits sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans une petite quantité d'acétate d'éthyle, une petite quantité de cris-20 taux blancs (acide borique) restant non dissous. Le mélange est filtré, évaporé de nouveau sous vide et le résidu est séché sous un vide de trompe à huile à une température de bain de 70°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 9>22 g de N-acétyl-3-(3»4-dihydroxyphényl)-L-alanine brute sous la forme d'une mousse 25 solide beige clair, ~ +42,6° (c = 0,82 $, méthanol). EXEMPLE 4 On ajoute 16,2 g de diacétate d'iodoso-benzène en une seule portion, en agitant dans une atmosphère d'azote, à une solution de 15 g de N-(tert-butoxycarbonyl)-3-(3,4-dihydroxyphé- 7 30 nyl)-L-alanine dans 250 cm d'acide acétique glacial, le mélange devenant immédiatement d'une couleur brun-rouge foncé. Après agitation à la température ambiante pendant 20 heures, la solution est évaporée à 40°C sous 12 Torr. Le résidu est repris dans 800 cnr d'éther et dépouillé par filtration d'une petite 35 quantité de matière goudronneuse non dissoute. Le filtrat est 3 lavé successivement trois fois avec 100 cnr d'eau chaque fois, trois fois avec 100 cm de solution aqueuse saturée, de bicarbo 71 38780 15 2111948 nate de sodium chaque fois et une fois avec 100-cm d'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium avec addition de charbon actif, les extraits organiques combinés sont évaporés à 30°C sous 12 Torr, avec addition de 200 cm^ de toluène absolu. Après 5 deux recristallisations à partir de toluène/éther, le résidu cristallin donne 5»2 g de L-3-(l-tert-butoxyformamido)-6,7-dihydroxyhydrocoumarine d'un point de fusion de 173-176°C (décomposition) ; £~*_7d25 = -41° (c = 1 $, éthanol). la N-(tert-butoxycarbonyl)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-10 alanine qui est utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit : De l'hydroxyde de sodium aqueux 211 est ajouté dans une atmosphère d'argon à un mélange de 100 g de 3-(3,4-dihydroxyphényl )-L-alanine, de 200 g de borax et de 1000 cm^ d'eau, jus-15 qu'à un pH de 9,5 (instrument de mesure du pH). Il se forme un complexe d'acide borique, dans lequel les groupes hydroxyles sur le noyau phényle du dérivé d'alanine sont estérifiés avec l'acide borique. La moitié de 1'azothydrure de tert-butoxycarbonyle brut préparé à partir de 120 g de tert-butoxycarbonylhydrazide 20 est ensuite ajoutée en une seule portion et le mélange est agité à la température ambiante pendant 6 heures, le pH étant maintenu entre 9>3 et 9,8 par l'addition de temps à autre d'hydro-xyde de sodium aqueux 2N. L'azothydrure de tert-butoxycarbonyle restant est ensuite ajouté et le mélange est agité pendant en-25 core 14 heures. Après 14 heures, le pH tombe à 8,5. Il est ensuite porté au pH 9,5 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N et le mélange est agité pendant encore 2 heures. Le mélange est ensuite traité par extraction deux fois avec 300 cm d'éther chaque fois. La phase aqueuse est portée au pH 2,5 avec une 30 solution aqueuse à 10 $ d'acide citrique, saturée de chlorure * de sodium et traitée par extraction deux fois avec 300 cm d'acétate d'éthyle chaque fois. .Les extraits organiques combinés sont lavés 10 fois avec 500 cnr d'eau chaque fois, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrés sous vide. 35 Le résidu vitreux cristallise par digestion avec du cyclohexane. Après deux recristallisations à partir d'acétate d'éthyle/cyclo-hexane, on obtient 100 g de N-(tert-butoxycarbonyl)-3-(3,4-dihy- 71 38780 16 2111948 droxyphényl)-L-alanine d'un point de fusion de 148°C, £o +16,4° (c = I5C, méthanol). EXEMPLE 5 64,4 g de diacétate d'iodoso-benzène et 800 cm' 5 d'acide p-toluènesulfonique sont ajoutés en une seule portion, tandis qu'on agite, à une solution de 73 g de N-(benzyloxycar-bonyl)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine brute dans 1000 cm' d'acide acétique glacial (qualité pure pour analyse). Le mélange devient immédiatement de couleur rouge foncé et s'échauffe à 10 30°G environ. Il est ensuite agité à la température ambiante pendant encore 15 heures. Cette solution claire rouge foncé est ensuite concentrée à- 40°C sous 12 Torr. Le résidu est repris dans 800 cm' d'acétate d'éthyle et la solution est lavée suc-cessivement deux fois avec 400 cm de solution saturée glacée •K 15 de chlorure de sodium chaque fois, quatre fois avec 400 cnr de solution saturée glacée de carbonate de sodium chaque fois et ■5 une fois avec 400 cm de solution saturée glacée de chlorure de sodium. Les extraits aqueux sont soumis à une extraction en retour par 800 cm' d'acétate d'éthyle. Les phases organiques 20 sont combinées et, après séchage sur du sulfate de sodium, éva-porées à 40°C sous 12 Torr avec addition de 400 cm de toluène absolu. Le résidu vitreux foncé (47 g environ) est chromatogra-phié sur 750 g de Kieselgel ("Merck" ; 0,2-0,5 mm) avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (5:1). Les éluats presque inco-25 lores sont combinés et évaporés à 40°C sous 12 Torr. Le résidu est recristallisé une fois à partir d'éther. On obtient 26,5 g de L-3-/"" 1-(benzyloxy)-formamido__7-6,7-dihydroxyhydrocoumarine sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 148-150°C ; r*JB25 = -48,0° (c = 1 éthanol). 30 On peut isoler à partir de la liqueur-mère une quan tité supplémentaire de 1,1 g d'un produit d'un point de fusion de 144-146°C ; £^_7D25 = -47,0° (c = 1 /*, éthanol). La N-(benzyloxycarbonyl)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine qui est utilisée comme matière de départ peut être 35 préparée comme suit : On ajoute 77 g de 3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine, en agitant dans une atmosphère d'argon, à une suspension de 71 38780 17 2111948 •x. 140 g de borax dans 700 cm d'eau. Le mélange est agité pendant 15 minutes et ensuite porté au pH 9 (instrument de mesure du pH) avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N. Il se forme un complexe d'acide vorique, dans lequel les groupes hydroxyles sur le noyau 5 phényle du dérivé d'alanine sont estérifiés avec l'acide borique. 77 g d'ester de benzyle d'acide chloroformique sont ensui- •z te ajoutés par portions de 4 cm environ en 3 heures à une température comprise entre 0°C et 10°C, le pH du mélange étant maintenu entre 9 et 9>5 par l'addition d'hydroxyde de sodium 10 aqueux 2N. Après l'addition, le mélange est refroidi à 0°C, dépouillé par filtration d'une petite quantité de matière non dissoute et le filtrat est traité par extraction deux fois avec 500 cm' d'éther chaque fois. Les extraits éthérés sont lavés une fois avec 100 cnr et ensuite on s'en débarrasse. Les ex-15 traits alcalins aqueux sont portés au pH 1 au moyen d'acide sulfurique aqueux 6N avec refroidissement à la glace et ensuite 3 traités par extraction deux fois avec 1000 cm d'éther chaque fois. Les extraits organiques sont lavés quatre fois avec 500 cm d'eau chaque fois, puis combinés et, après séchage sur du 20 sulfate de sodium et du charbon animal, évaporés sous vide avec addition de toluène. On obtient ainsi 125,7 g de N-benzyloxycar-bonyl-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine brute sous la forme —» OC d'un verre faiblement coloré en violet : C 25 EXEMPLE 6 On ajoute 16,2 g de diacétate d'iodoso-benzène, en une seule portion dans une atmosphère d'argon, à une solution de 29,7 g de N-(tert-butoxycarbonyl)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine dans 200 cnr d'acide acétique glacial. On ajoute ensui-30 te 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique, la température montant à 27°0. Après 20 heures à cette température, le mélange de couleur rouge foncé est évaporé à 40°C sous 12 Torr et re-évaporé une fois avec addition de toluène. Le résidu vitreux est dissous •z dans 300 cm d'éther, filtré et lavé successivement deux fois 3 3 35 avec 100 cm d'eau chaque fois, deux fois avec 100 cm de solution aqueuse de bicarbonate de sodium chaque fois et deux fois avec 50 cm' d'eau chaque fois. La phase organique est séchée sur 71 38780 18 2111948 du sulfate de sodium/ charbon actif et évaporée à 40°C sous 12 Torr. Après une recristallisation à partir de toluène/éther, le résidu cristallin donne 7,9 g de L-3-(tert-butoxyformamido)-6,7-dihydroxycoumarine d'un point de fusion de 173-176°C (décom-5 position) qui est identique au produit préparé sans utilisation d'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur. EXEMPLE 7 On ajoute 16,1 g de diacétate d'iodoso-benzène, en une seule portion dans une atmosphère d'argon, à une solution, 10 qui a été refroidie à 0°C, de 33,1 g de N-(benzyloxycarbonyl)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine dans 100 cm' de tétrahydrofu- ■z ranne absolu et 150 'cnr d'acide formique (99 i°). La solution devient immédiatement d'une couleur rouge-noir et la température monte à 10°C. On agite le mélange pendant 1 heure avec re-15 froidissement à la glace et ensuite pendant 1 heure à la température ambiante. Il est ensuite évaporé à 40°C sous 12 Torr avec addition de toluène. Le résidu est repris dans 300 cnr d'acétate d'éthyle, filtré, et le filtrat est lavé successive- 3 ment deux fois avec 100 cnr d'eau chaque fois, deux fois avec 3 20 100 cm de solution aqueuse de bicarbonate de sodium chaque 3 fois et deux fois avec 50 cm d'eau chaque fois. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium/charbon actif et évaporée à 40°C sous 12 Torr. Après deux recristallisations à partir d'éther/éther de pétrole, on obtient 7,2 g de L-3-/."~1-(ben-25 zyloxy)-formamido_7-6,7-dihydroxyhydrocoumarine d'un point de fusion de 143-146°C (décomposition) qui est identique au produit préparé dans l'acide acétique glacial. EXEMPLE 8 11,6 g d'oxyde d'argent et 25 g de sulfate de sodium 30 sont introduits par portions en 10 minutes environ, avec refroidissement à l'eau glacée et agitation dans une"atmosphère d'argon, dans 16,55 g de N-(benzyloxycarbonyl)-3-(3,4-dihydroxyphé- 'Z nyl)-L-alanine dans 250 cnr d'acide acétique glacial. Après 24 heures à la température ambiante, le mélange est filtré et le 35 filtrat est évaporé à 40°C sous 12 Torr. Le résidu est repris 3 3 dans 500 cm d'acétate d'éthyle, lavé trois fois avec 100 cnr de solution aqueuse de bicarbonate de sodium chaque' fois et 71 38780 19 2111948 3 trois fois avec 100 cm de solution aqueuse de .chlorure de sodium chaque fois et la phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et une grande quantité de charbon actif. Elle est ensuite évaporée à 40°C sous 12 Torr avec addition de to-5 luène. Le résidu est chromatographié sur 200_ g de Kieselgel ("Merck" ; 0,2 - 0,5 mm) avec un mélange chloroforme/isopropa-nol (10:0,5). Les fractions contenant le produit désiré sont combinées et évaporées à 40°C sous 12 Torr. Après une recristallisation à partir d'éther, on obtient 2 g de L-3-/~~1-(benzyloxy) 10 -formamido. _7-6,7 -dihydroxyhydrocoumarine d'un point de fusion de 146-148°C. La substance est identique à celle obtenue à partir de N-(benzyloxycarbonyl)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine par oxydation avec du diacétate d'iodoso-benzène. EXEMPLE 9 15 Une solution de 8,1 g de L-3-(tert-butoxyformamido)- 6,7-dihydroxyhydrocoumarine dans 27,7 cm' d'anhydride acétique 3 et 42 cm de pyridine absolue est agitée à la température ambiante pendant 48 heures. Après l'addition de toluène, le mélange est concentré à 40°C sous 12 Torr et le résidu est parta- "5 3 20 gé entre 300 cm d'acétate d'éthyle et 150 cm d'acide chlorhydrique aqueux 0,4 N glacé. La phase organique est lavée une fois 3 avec 300 cm d'acide chlorhydrique aqueux 0,4N glacé, une fois 3 avec 300 cm d'eau et une fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase à l'acétate d'éthyle est séchée 25 sur du sulfate de sodium/charbon actif et évaporée à 40°C sous 12 Torr avec addition de toluène. Après une recristallisâtion à partir de toluène, on obtient 6,7 g de L-3-(1-tert-butoxyforma-mido)-6,7-diacétoxyhydrocoumarine d'un point de fusion de 127-130°C ; = -4,8° (c = 1$, tétrahydrofuranne). 30 EXEMPLE 10 On dissout 6,95 g de L-.3-(l-tert-butoxyformamido)-6,7 ■z -diacétoxyhydrocoumarine dans 135 cm d'acétate d'éthyle. Par introduction d'acide chlorhydrique gazeux sec pendant 3 heures avec refroidissement à la glace, il se forme un précipité géla-35 tineux. Le mélange est ensuite abandonné à lui-même à la température ambiante pendant en'côi*e 30 minutes, puis soumis à une filtration à la trompe et rincé avec de l'acétate d'éthyle 71 38780 20 2111948 absolu. Les cristaux incolores sont séchés sous vide poussé sur un mélange pentoxyde de phosphore/hydroxyde de potassium. On obtient 4,65 g de chlorhydrate de L-6,7-diacétoxy-3-aminô-hydro-coumarine d'un point de fusion de 209-211°C ; ZoC7d ^ - -19,8° 5 (c = 0,5 eau). EXEMPLE 11 Un fort courant d'acide chlorhydrique gazeux sec est conduit avec refroidissement à la glace pendant 30 minutes dans une solution de 7,5 g de L-3-(1-tert-butoxyformamido)-6,7-dihy- 3 3 10 droxyhydrocoumarine dans 150 cm d'acétate d'éthyle et 50 cm de toluène absolu, ce qui provoque la précipitation immédiate de cristaux incolores. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 20 heures et ensuite à -19°C pendant 16 heures. Les cristaux sont séparés par filtration et lavés successivement 15 avec 30 cm' d'acétate d»éthyle, 50 cm' d'un mélange acétate d'éthyle/éther (1:1) et 100 cm' d'éther et séchés. On obtient 5,4 g de chlorhydrate de L-3-amino-6f7-dihydroxyhydrocoumarine brut d'un point de fusion de 263-264°C (décomposition) ; °L7j^ = -38,4° (c = 1méthanol). 20 EXEMPLE 12 14,5 g de L-3-/~1-(benzyloxy)-formamido_>7-6,7-dihy- 3 droxyhydrocoumarine sont dissous dans 350 cm d'acide acétique glacial (qualité pure pour analyse) et hydrogénés sur 3,5 g de catalyseur palladium sur charbon (5$) dans des conditions nor-25 maies. Après achèvement de la fixation d'hydrogène (2 heures environ), le catalyseur est éliminé par filtration dans une at- 'Z mosphère de gaz inerte. Au filtrat à 40°C, on ajoute 38,6 cm d'une solution à 5 $ d'acide chlorhydrique dans l'acide acétique glacial et il se produit immédiatement un précipité cristallin 30 incolore. Après 14 heures à la température ambiante, les cris-taux sont séparés par filtration, lavés avec 100 cm d'acide acétique glacial et ensuite avec 100 cnr d'éther et séchés. On isole 8,7 g de chlorhydrate de L-3-amino-6,7-dihydroxyhydrocoumarine brut d'un point de fusion de 265-267°0 (décomposition) ; 35 £k-7j)25 = -36,0° (c = 1 fo, méthanol). Le produit obtenu est recristallisé à "partir d'un mélange acide formique/éther ou à partir d'un mélange méthanol/ 71 38780 21 2111948 éther pour donner un produit d'un point de fusion de 263-264°C (décomposition) ; /oC_7j)2^ = -39° (c = 1,039 méthanol). EXEMPLE 13 Une solution de 6,7 g de chlorhydrate de L-3-amino-5 6,7-dihydroxyhydrocoumarine dans 100 cnr d'eau exempte d'oxygène est chauffée à l'ébullition pendant 10 minutes dans une atmosphère d'azote et ensuite concentrée à un volume de 30 cm' environ. A la solution concentrée, on ajoute 6,7 cm' d'oxyde ■z de propylène et 7 cm d'acétonitrile exempt d'oxygène. Après 10 2 heures, la solution a un pH de 4,5 environ et des cristaux incolores commencent à précipiter. Le mélange est maintenu à 4°0 pendant 24 heures. La 3-(2,4,5-trihydroxyphényl)-L-alanine presque incolore est ensuite séparée par filtration et lavée successivement deux fois avec 30 cm d'éthanol absolu chaque 15 fois et deux fois avec 50 cm d'éther chaque fois et séchée. On obtient 4,2 g du produit désiré d'un point de fusion de 252-253°C (décomposition) ; £0(3-^ = -12,4° £"o = 2$, acide chlorhydrique 1N/méthanol (1=1)_7. EXEMPLE 14 20 34,8 g de diacétate d'iodoso-benzène et 442 mg d'aci de p-toluènesulfonique sont ajoutés en une seule portion, tandis qu'on agite dans une atmosphère d'argone, à une solution de 41 g de N-benzyloxycarbonyl-D,L-alpha-méthyl-3,4-dihydroxyphé-nylalanine dans 540 cm d'acide acétique glacial. La solution 25 rouge foncé résultante est ensuite agitée à 25°0 pendant 16 heures et ensuite concentrée à 40°C sous 12 Torr. Le résidu est repris dans 400 cnr d'acétate d'éthyle, refroidi à 0°C et lavé 3 successivement deux fois avec 200 cm de solution saturée glacée 3 de chlorure de sodium chaque fois, quatre fois avec 200 cm de 30 solution saturée glacée de bicarbonate de sodium chaque fois et deux fois avec 200 cnr de solution saturée glacée de chlorure de sodium chaque fois. Les phases aqueuses sont traitées par extraction en retour avec 400 cm d'acétate d'éthyle et ensuite on s'en débarrasse. Les phases organiques sont combinées et, 35 après séchage sur du sulfate de sodium, concentrées à 40°C sous 12 Torr. Le résidu (27 g de cristaux foncés) est chromatographié sur 1000 g de gel de silice (Merck). La D,L-3-/~*-1-(benzyloxy)- 71 38780 22 2111948 formamido_7-3-méthyl-6,7-dihydroxyhydrocoumarine est éluée avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (8:2). Après une recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, on obtient 19,1 g de cristaux incolores ayant un point de fusion de 190-192°C (décompo-5 sition). la N-benzyloxycarbonyl-alpha-méthyl-3- ( 3,4-dihydroxy-phényl)-D,L-alanine qui est utilisée comme matière de départ peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 5 à partir de l'alpha-méthyl-3-(3,4-dihydroxyphényl)-10 D,L-alanine. EXEMPLE 15 23,7 g de diacétate d*iodoso-benzène sont ajoutés dans une atmosphère d'argon à une solution de 16 g d'acide D,L-alpha-méthyi-3-(3,4-dihydroxyphényl)-propionique dans 300 cm' 15 d'acide acétique glacial et le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 20 heures avec secousses de temps à autre. Le mélange est ensuite évaporé à une température 3 de bain de 40°C. Le résidu huileux brun est dissous dans 500 cnr de tétrahydrofuranne/acétate d'éthyle (2:3) et ensuite lavé 20 successivement une fois avec 200 cm de solution saturée de 3 chlorure de sodium, trois fois avec 100 cnr chaque fois de solu- 3 tion saturée de bicarbonate de sodium et une fois avec 100 cm de solution saturée de chlorure de sodium. Toutes les phases aqueuses sont traitées par extraction en retour une fois avec 25 500 cm' de tétrahydrofuranne/acétate d'éthyle (2:3) et ensuite on s'en débarrasse. Les phases organiques sont combinées et séchées sur du sulfate de sodium et du charbon animal. Le mélange est ensuite filtré, rincé au tétrahydrofuranne et évaporé sous vide. Le résidu est traité au toluène et évaporé de nou-30 veau. On obtient 6,2 g d'une huile noire. Cette huile est chauf- 3 fée au bain-marie bouillant trois fois avec chaque fois 250 cnr d'éther de pétrole distillant à des températures élevées, puis 1'éther de pétrole est séparé par décantation et on s'en débarrasse. Le résidu est évaporé de nouveau et on obtient 2,8 g 35 d'une huile noire. On dissout ces 2,8 g de produit brut dans 3 95 cm de pyridine absolue. On ajoute ensuite 5,9 g d'anhydride acétique et le mélange est abandonné à lui-même à la température 71 38780 23 2111948 ambiante sous argon pendant 60 heures. la solution brune est ensuite évaporée sous vide à une température de bain de 30°0. ** Le résidu huileux est dissous dans 200 cm d'acétate d'éthyle et lavé successivement deux fois avec 50 cnr d'eau chaque fois, 5 deux fois avec chaque fois 50 cnr d'acide sulfurique 2N, deux fois avec chaque fois 50 cm' d'eau, une fois avec 50 cm' de solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois avec 50 * cnr d'eau. Toutes les phases aqueuses sont traitées par extrac-tion en retour une fois avec 200 cnr d'acétate d'éthyle et en-10 suite on s'en débarrasse. Les phases organiques sont combinées et séchées sur du sulfate de sodium et du charbon animal. Le mélange est ensuite filtré, rincé à l'acétate d'éthyle et évaporé sous vide avec addition de toluène. Le résidu est ensuite traité de nouveau au toluène et évaporé. On obtient 3 g d'une 15 huile noire qui est chromatographiée sur 90 $ de Kieselgel avec du benzène/acétate d'éthyle. Le produit purifié de cette manière est recristallisé à partir d'éther/éther de pétrole. On obtient 0,3 g de D,L-6,7-diacétoxy-3-méthylhydrocoumarine d'un point de fusion de 104-105°C. 20 EXEMPLE 16 On ajoute lentement goutte à goutte 15 cnr de chlorure de benzoyle, en agitant et en refroidissant, à un mélange de 19,53 g de L-3-(tert-butoxyformamido)-6,7-dihydroxyhydrocou- marine (préparée comme décrit dans l'Exemple 4)» de 100 cm' de 3 25 pyridine absolue et de 17,9 cm de triéthylamine et le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant encore 48 heures. Il est ensuite évaporé sous pression réduite à une température de bain de 30°C avec addition de toluène. Le résidu est partagé entre 1 litre d'acétate d'éthyle et 400 cm' d'acide 30 chlorhydrique 0,4N glacé et la phase aqueuse est traitée par extraction avec 1 litre d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés successivement une fois avec 600 cm d'acide chlorhydrique 0,4N glacé, deux fois avec 3 chaque fois 200 cm de solution saturée de bicarbonate de sodium 35 et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium/charbon animal et le filtrat est évaporé sous pression réduite à une 71 38789 24 2111948 température de bain de 30°C. Le résidu d'évaporation est recristallisé à partir d'oxyde d1isopropyle. On obtient ainsi de la L-3-(tert-butoxyformamido)-6,7-dibenzoyloxyhydrocoumarine d'un point de. fusion de 146-14S°C. 5 EXEMPLE 17 13,57 g de L-3-(tert-butoxyformamido)-6,7-dibenzoylo-xyhydrocoumarine (préparée comme décrit dans l'Exemple 16) sont dissous dans 280 cm d'acétate d'éthyle absolu. De l'acide chlorhydrique gazeux sec est introduit dans cette solution pendast 10 4 heures. La solution est ensuite évaporée sous pression réduite et ensuite re-évaporée deux fois avec addition de toluène. Le résidu cristallin est soigneusement trituré avec de l'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi du chlorhydrate de L-3-amino-6,7-bisbenzoyloxyhydrocoumarine d'un point de fusion de 219-15 221 °C, = -8,2° (c = 0,5$, acide acétique glacial). EXEMPLE 18 On ajoute, en agitant, 14,5 g de diacétate d'iodoso— benzène à une solution de 16,9 g de D,L-N-benzyloxycarbonyl-2JI 3,3-triméthyldopa dans 2000 cm d'acétate d'éthyle. La solution 20 devient rapidement de couleur foncée. Après 10 minutes, on •3 ajoute 5 cm d'éthérat de trifluorure de bore. Le mélange est agité pendant 6 heures à la température ambiante, puis lavé avec une solution à 10 $ de bicarbonate de potassium et la phase d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium et 25 concentrée. Les 18,5 g restants de résidu huileux brut sont chromatographiés sur du Kieselgel; agent d'élution : benzène: méthanol (4:1). On obtient ainsi 6,5 g de D,L-3,4,4-triméthyl— 3-N-benzyloxycarbonylamino-6,7-dihydroxyhydrocoumarine, qui peut être recristallisée à partir d'éther ; point de fusion 30 136-138°0. La D,L-benzyloxycarbonyl-2,3,3-triméthyldopa qui est utilisée comme matière de départ peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 5 à partir de 2.3.3-triméthyldopa et a un point de fusion de 194-197°C. 35 EXEMPLE 19 6,5 g de D,L-6,7-dihyaroxy-3-N-benzyloxycarbouyiamina~ 3.4.4-triméthylhydrocoumarine (préparée comme décrix dans / 71 38780 25 2111948 l'Exemple 18) sont agités pendant toute une nuit à la température ambiante avec 50 cm' de pyridine et 50 cm' d'anhydride acetique. Le mélangé est ensuite concentré sous vide, le résidu est repris dans de l'acide chlorhydrique 0,5N et traité par 5 extraction au chloroforme. La phase organique est lavée avec une solution à 10 $ de bicarbonate de potassium» séchée sur du sulfate de potassium et concentrée. L'huile foncée (7,1 g) qui est ainsi obtenue est chromatographiée sur du Kieselgel /""agent d'élution : benzène/acétonitrile (19:1 )_7« On obtient ainsi 10 5,5 g de D,L-6,7-diacétoxy-3-N-benzyloxycarbonylamino-3,4,4-triméthylhydrocoumarine pure sous la forme d'une huile jaune pâle. EXEMPLE 20 3,1 g de D,L-6,7-diacétoxy-3-N-benzyloxycarbonylamino-15 3,4,4-triiaéthylhydrocoumarine (préparée comme décrit dans «z l'exemple 19), dissous dans 100 cm d'acide acétique glacial, sont hydrogénés sous la pression normale à la température ambiante en présence de 0,5 g de palladium sur du charbon actif. La fixation d'hydrogène est terminée après 0,5 heure. Après 20 l'addition de 0,86 g de chlorure de benzyle, la solution est hydrogénée de nouveau, puis le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est concentré et le résidu est recristallisé à partir d'isopropanol. On obtient 2,2 g de D,L-6,7-diacéto-xy-3-amino-3,4,4-trinéthylhydrocoumarine sous la forme d'un 25 produit cristallin incolore d'un point de fusion de 201-206°C (décomposition). les exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques contenant les nouveaux dérivés de coumarine fournis par l'invention : 30 EXEMPLE A Des comprimés de la composition suivante sont préparés d'une manière classique : . Chlorhydrate de L-6,7-diacétoxy-3-aminohydro- coumarine 100 mg 35 . Lactose 61 mg . Amidon de maïs 30 mg . Polyvinylpyrrolidone 4 mg . Talc 5 mg COPY 71 38780 26 2111948 EXEMPLE B Des capsules en gélatine contenant les ingrédients suivants sont préparés d'une manière classique : . L-3-(l-tert-butoxyformainido)-6,7- dihydroxyhydrocoumarine 50 mg . Hannitol 98,5 mg . Acide stéarique 1,5 mg 71 38780 27 2111948 REVENDICATIONS 1. Un procédé pour la préparation de composés de la formule générale : (I) 10 dans laquelle les groupes -0R^ et -OR^ sont présents dans la position ortho l'un par rapport à l'autre, R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino ou un groupe alcoyle inférieur ou acylamino, R^, Rg et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ et Rçj représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou alcynyle ou R^ et R,j représentent ensemble un groupe alcoylène, ou de leurs sels d'addition avec des acides ou avec des bases, et de composés de la formule générale : (II) dans laquelle les groupes -OR'^ et -OR'^ sont présents dans 15 la position ortho l'un par rapport à l'autre, R, , R2 et R^ ont la signification donnée plus haut dans la présente revendication et R'^ et R'^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou 71 3873C 2& 21 1 194c alcvnyle eu R' . ut M'., réorientent ensemble un -rouoe al- 4 P ^ eoylône, et Je l-iurs s-.'Is l'addition avec -les acides ou avec :es Oases, caract^ris-.- eri ce qu'on traite un compost: de la formule jcnéraie : (III) dans laquelle les groupes nydroxy sont présents dans la position ortho l'un par raoport à l'autre, e"t ^ on^ la signification donnée plus haut dans la présente revendication et R' représente un atome d'nydrogène ou un groupe 10 alcoyle inférieur ou acylamino, avec un agent oxydant ; si on le désire, on fait réagir un composé de formule I ainsi obtenu dans lequel R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R représente autre chose que le groupe amino avec un agent d'acylation, 15 d 'alcoylation, de c.ycloalcoylation, d'alcénylation, d'alcy- nylation ou d'alcoylénation d'une manière en elle-même connue ; si on le désire, on transforme un groupe carboben-zoxyamino ou tert-butoxycarbonylamino représenté par R dans un composé de formule I en groupe amino d'une manière en 20 elle-même connue ; quand on désire un composé de formule II, on hydrolyse un composé de formule I et, si on le désire, on transforme un composé de formule I ou II obtenu en un sel d'addition avec un acide ou une base ; ce procédé comprenant, si on le désire, le dédoublement d'un composé 25 racémique obte-'iu en ses antipodes optiques à un stade désiré quelconoue. 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, comme agent oxydant minorai ou organique, on utilise de l'oxyde d'arnent, de l'oxygène moléculaire, du dioxyde de BAD ORIGINAL 71 38780 29 2111948 manganèse, du ferricyanure de potassium, de l'eau oxygénée, du sel de Frémy, de 1'iodoso-benzène, du diacétate d'iodo-so-benzène, de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone ou de la 1,2,3,4-tétrachloro-o-benzoquinone. 5 3. Un procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'oxydation est conduite dans un solvant organique inerte. 4. Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, comme solvant organique inerte, on utilise un acide alcane- 10 carboxylique inférieur, un éther, un alcanol inférieur ou une cétone inférieure. 5. Un procédé -selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide alcanecarboxylique inférieur est de l'acide formi-que, de l'acide acétique glacial ou de l'acide propionique. 15 6. Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 1'éther est de l'oxyde d'éthyle, du dioxanne ou du tétra-hydrofuranne. 7. Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'alcanol inférieur est de 1'éthanol. 20 8. Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la cétone inférieure est de l'acétone. 90 Un procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'oxydation est conduite à une température comprise entre -20°C environ et 100°C environ. 25 10. Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'oxydation est conduite à la température ambiante. 11. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'oxydation est conduite en présence d'un catalyseur acide. 30 12. Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le catalyseur acide est de l'acide p-toluènesulfonique, de l'acide chlorhydrique gazeux, de l'acide sulfurique, de l'acide trifluoroacétique ou un acide de Lewis. 13. Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que 35 l'acide de Lewis est du trifluorure de bore, du chlorure d'aluminium ou du tétrachlorure de titane. COPY 71 38780 30 2111948 14. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 13» caractérisé en ce qu'un composé de formule III dans lequel les groupes hydroxy sont présents dans la position 3, 4 est utilisé comme matière de départ. 5 15. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 14» caractérisé en ce qu'un composé de formule III dans lequel , Rg et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur est utilisé comme matière de départ. 16. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 15» caractérisé en 10 ce qu'un composé de formule III dans lequel R' représente un groupe alcoyle inférieur ou acylamino est utilisé comme matière de départ. 17. Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'un composé de formule III dans lequel R' représente le groupe carbohen- 15 zoxyamino ou le groupe tert-butoxycarbonyl-amino est utilisé comme matière de départ. 18. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'on utilise de l'acide hydrocaféique comme matière de départ de formule III. 20 19» Un procédé selon l'une des revendications 1 à 17» caractérisé en ce que comme matière de départ de formule III, on utilise de la N-formyl-3-(3,4-dihydroxyphényl)-i-alanine, de la N-acétyl-3-(3,4-dihydroxyphényl)-I-alanine, de la N-(tert-hutoxycarhonyl)-3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine ou de la N-('benzyloxycar'bonyl)- 25 3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine. 20. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que comme matière de départ de formule III, on utilise de la N-('benzyloxycar'bonyl)-D,L-alpha-mé thyl-3,4-dihydroxyphénylalanine ou de l'acide D,L-alpha-méthyl-3-(3,4-dihydroxyphényl)-propionique. 30 21. Un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale ... COPY 71 38 7 ô 0 A. ! I I Vtd Q P «• -i (I) 10 dans laquelle les groupes -CR^ et -GR^ sont présents dans la position ortho l'un par rapport à l'autre, R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino ou un groupe alcoyle inférieur ou acylamino, R^, Rj et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou alcynyle ou R^ et représentent ensemble un groupe alcoylène, avec la condition que R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou le groupe amino quand les groupes -0R^ et -GR^ représentent des groupes hydroxy dans la oosition 6,7, R9 e-t ^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R.j représente un atome d'nydrogène ou le groupe méthyle, ou un sel d'addition d'un tel composé avec un acide ou une base, ou un compose de la formule générale : R., R.. (II) 1 ;5 dans laquelle les groupes -OR'^ et -OR'^ sont présents dans la position ortho l'un car .apoort à l'autre, R, R., R„ et R, ont I J la signification inàinuée dans la revendication 1 et R1. et R',- 4 o représentent chacun un atome u'rtydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou alcynyle ou R'„ et R'c représentent J ensemble un groupe alcoylène, avec la condition que R représente autre chose qu'un atome d ' hya r-ogène ou le groupe amino quand les grouoes -OR1, et -CR1c représentent des groupes hydroxy dans la position 4,5, R2 et représentent chacun un atome d'hydrogène BAD ORIGINAL COPY 71 38780 2111948 22, et R.j représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ou un sel d'addition d'un tel composé avec un acide ou une base est mélangé, comme principe actif, avec des véhicules et/ou excipients inertes, non toxiques, thérapeutiquement acceptables, solides ou liquides, couramment utilisés dans de telles préparations. Des compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé de la formule générale : (I) 10 15 20 dans laquelle les groupes -0R^ et -OR^ sont présents dans la position ortho l'un par rapport à l'autre, R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino ou un groupe alcoyle inférieur ou acylamino, R1, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou alcynyle ou R^ et Rçj représentent ensemble un groupe alcoylène, avec la condition que R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou le groupe amino quand les groupes -0R^ et -OR^ représentent des groupes hydroxy dans la position 6,7, R2 et représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ou un sel d'addition d'un tel composé avec un acide ou une base, ou un composé de la formule générale : r«5o "X ^ \ ?2 fl !—C—COOH ï 3 R (II) BAD ORIGINAL COPY 71 38780 33 2111948 10 15 23. 24. dans laquelle les groupes -OR'^et la position ortho l'un par rapport à l'autre, R, R -OR'^ sont présents dans 1 R2 et R^ ont la signification indiquée dans la revendication 1 et R'^ et R'^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou alcynyle ou R'^ et R'çj représentent ensemble un groupe alcoylène, avec la condition que R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou le groupe amino quand les groupes -OR'^ et -OR1^ représentent des groupes hydroxy dans la position 4,5, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ou un sel d'addition d'un tel composé avec un acide ou une base et un véhicule pharmaceutiqueraent acceptable, les composés obtenus par un procédé suivant l'une des revendications 1 à 20. Des composés de la formule générale : (I) dans laquelle les groupes -OR^ et -OR^ sont présents dans la position ortho l'un par rapport à l'autre, R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino ou un groupe aleoy-20 le inférieur ou acylamino, R1, R2 et R^ représentent cha cun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, alcoyle, alcényle ou alcynyle ou R^ et R^ représentent ensemble un groupe alcoylène, avec la condi-25 tion que i représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou le groupe amino quand les groupes -0R^ et -OR^ représentent des groupes hydroxy dans la position 6,7, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R1 représente COP^ 71 38780 34 2111948 un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et leurs sels d'addition avec des acides ou avec des bases 25. Des composés selon la revendication 24, caractérisés en ce que les groupes -OR^ et -OR^ sont présents dans la posi- 5 tion 6,7. 26. Des composés selon la revendication 25, caractérisés en ce que R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 27. Des composés selon l'une des revendications 24 à 26, caractérisés en ce que R^, R2 et R^ représentent chacun un 10 atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 28. Des composés selon l'une des revendications 24 à 27, carac térisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou le groupe amino ou un groupe alcoyle inférieur ou acylamino. 29. Des composés selon l'une des revendications 24 à 28, carac 15 térisés en ce que R^ et R^ représentent chacun un groupe acyle. 30. Des composés selon l'une des revendications 24 à 29, carac térisés en ce que R représente le groupe carbobenzoxyamino ou tert-butoxycarbonylamino. 20 51. La I-5-formamido-6,7-dihydroxyhydrocoumarine et ses sels. 32. La L-3-acétamido-6,7-dihydroxyhydrocoumarine et ses sels. 35. La L-5-(l-tert-butoxyformamido)-6,7-dihydroxyhydrocoumari-ne et ses sels. 54. La L-5-/~1-(benzyloxy)-formamido_7-6,7-dihydroxyhydrocouma 25 rine et ses sels. 35. La L-3-(l-tert-butoxyformamido)-6,7-diacétoxyhydrocoumari-ne et ses sels. 56. La L-6,7-diacétoxy-5-aminohydrocoumarine et ses sels. 57. La D,L-5-/~1-(benzyloxy)-formamido_7-5-niéthyl-6,7-dihydro-50 xyhydrocoumarine et ses sels. 58. La D,L-6,7"diacétoxy-5-méthylhydrocoumarine et ses sels. 59. La L-5-(l-tert-butoxyformamido)-6,7-dibenzoyloxyhydrocou-marine et ses sels. 40. La L-5-amino-6,7-dibenzoyloxyhydrocoumarine et ses sels. 55 41. La D,L-3,4,4-triméthyl-5-N-benzyloxycarbonylamino-6,7-dihy droxyhydrocoumarine et ses sels. 42. La D,L-6,7-diacétoxy-5-N-benzyloxycarbonylamino-3,4,4-tri-méthyhydrocoumarine et ses sels. 71 38780 2111948 -3. La D,L-6,7-diacétoxy-3-amino-3,4,4-triméthy.lhydro coumarine et ses sels. 44. Ces composes de la formule générale : G—COOH (II) •OH H3 R dans laquelle les groupes -OR1^ et -OR'^ sont présents 5 dans la position ortho l'un par rapport à l'autre, R, R^, R2 et R^ ont la signification indiquée dans'la revendication 1 et R'^ et R'^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou alcynyle ou R'^ et R'^ représentent ensemble un groupe alcoy-10 lène, avec la condition que R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou le groupe amino quand les groupes -OR'^ et -OR',- représentent des groupes hydroxy dans la position 4,5, R2 e"t Sj représentent chacun un atome d'hydrogène et R.j représente un atome d'hydrogène ou le groupe 1 5 méthyle. 45. Des composés selon la revendication 44, caractérisés en ce que les groupes -OR'^ et -OR'^ sont présents dans la position 4,5. 46. Des composés selon l'une des revendications 44 et 45, ca-20 ractérisés en ce que R'^ et R'^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 47. Des composés selon l'une des revendications 44 à 46, caractérisés en ce que les groupes R^, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 25 48. Des composés selon l'une des revendications 44 à 47, caractérisés en ce que R représente un groupe acylamino. 49. A titre de médicament nouveau, un composé suivant l'une des revendications 24 à 28. copy