FR 2133854 A1 19721201 FR 7213596 A 19720418 72 13596 î 2133854 La présente invention concerne de nouveaux éthers sté-roïdiques et plus particulièrement des éthers stéroïdiques de la série des androstanes et des oestranes, éthers dans lesquels le groupement nouveau éther tétrahydropyran-4-yloxylique est fixé 5 dans la position C-17bêta et peut être représenté par la formule suivante : 10 Les nouveaux composés selon l'invention portant ledit groupe nouveau peuvent être également représentés par les formules ci-après : 15 20 0 25 U) (B) 30 35 R60 (C) Dans ces formules, ainsi d'ailleurs que dans toutes celles qui 40 apparaîtront dans la suite de la présente description, les symbo- 72 13596 2 2133854 les ont les significations suivantes : R"*" est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; 2 R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou é- thyle; ou bêta-méthyle; 3 5 R est itn atome d'hydrogène ou un radical alpha-méthyle H 4- si R est un groupe hydroxyméthylène ou le groupe R ....i dans lequel R^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et S 10 R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle carboxyli- que hydrocarboné contenant moins de 12 atomes de carbone ou un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone. Ainsi, parmi les composés qui font l'objet de l'invention, on peut indiquer les suivants : 15 la 173-(tétrahydropyran-4~yloxy)oestr-4-ène-3-one; la 173-(té trahy dr opyran-4-y1oxy)-androst-4—ène-3-one; la 7«-n*®'thyl-17|3-(tétrahydropyran-4~yloxy)-oestr-4-ène- 3-one; la 73-î&®'fckyl-173-('fcétrahydropyran-4—yloxy)-oestr-4-ène- 20 3-one; la 7a-méthyl-17 8- (t étr ahydr opyr an-4—yloxy ) -andr ost -4-è- ne-3-one; la 73-méthyl-173-(tétrahydropyran-4—yloxy^androst-^-è- ne-j-one ; 25 et les composés 18-méthyliques et 18-éthyliques corres pondants ; la 173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-oestrane-3-one; la 17P-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-androstane-3-one; la 7a-méthyl-170-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-oestrane- 30 3-one; la 73-méthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-oestrane- 3-one; la 7a-méthyI-I73-(té trahydr opyran-4-yloxy )-5a-androst a- ne-3-one; 35 la 73-méthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-androsta- ne-3-one; et les composés 18-méthyliques et 18-éthyliques correspondants ; la 2a-méthyl-173-('fcétrahydropyran-4~ylo3y)-5a-ôestrane- 40 3-one; 72 13596 3 2133854 la 2a-méthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-andro s ta- ne-3-one; la 2-hydrosyméthylène-173- (tétrahydropyran-4-yloxy) -5a-oestrane-3-one; 5 la 2-hydroxyméthylène-17p-(tétrahydropyran-4-ylo:scy)-5a- androstane-3-one; et les composés 7alpha-méthyliques, 7bêta-méthyliques, 18-méthyliques, 18-éthyliques, 7alpha,18-diméthyliques, 7alpha-méthyl-18-éthyliques, 7hêta,18-diméthyliques et 7hêta-méthyl-18-10 éthyliques correspondants; le 173-(tétrahydropyran-4-yloxy) -oestra-1,3,5 (10) -triè- ne-3-ol; le 3-méthoxy-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-oestra-1,3,5 (lO)-triène; 15 le 3-acétoxy-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-oestra-l,3,5 (lO)-triène; le 3-benzoyloxy-173-(té tr ahydr opyr an-4-yloxy) -oestra-1, 3,5(10)-trièneî et les composés 18-méthyliques et 18-éthyliques de ces 20 derniers. Sont d'un intérêt particulier les composés suivants : la 173-(tétrahydropyran~4-yloxy)-androst-4-ène-3-one, la 173-(tétra-hydropyran-4—yloxy)-5a-androstane-3-one, et le 173-(tétrahydropy-ran-4-yloxy)-oe stra-1,3,5(10)-triène-3-ol. 25 Les composés selon l'invention qui répondent aux formu les (A) et (B) possèdent une forte activité anabolique et andro-gène et ils sont donc utiles dans tous les cas où une telle activité est souhaitable, par exemple dans les traitements pour l'augmentation du poids corporel et dans le traitement de patients af-30 faiblis, en particulier des patients qui ont subi une opération chirurgicale. Ces produits peuvent également servir au traitement des affections climatériques chez l'homme et de la dysménorrhée chez la femme. Les composés selon l'invention répondant à la formule (0) possèdent une forte activité oestrogène et anti-concep-35 tionnelle lors d'une administration par voie orale et sont indiqués lorsqu'une telle activité est recherchée, par exemple lors du traitement des conditions de périménopause et pour le contrôle et la régulation de la fertilité. On peut utiliser ces composés de la même façon que les stéroïdes ayant une activité analogue, 40 tels que 1'oxymétholone, la noréthandrolone, la dromostanolone, 72 13596 4, 2133854 le propionate de testostérone, le mestranol, l'oestradiol, les oestrogènes conjugués,~etc, et ils offrent tous les avantages d'une administration par voie orale en raison de leur activité poussée avec un tel mode d'administration. 3 Dans l'art antérieur, on a déjà mentionné certains é- thers stéroïdiques d'un caractère apparenté, notamment,la HP-{té-trahydropyran-2-yloxy)-androst-4-ène-j5-one, la 17^-(tétrahydropy-ran-2-yloxy)-5q'-androstane-3-one et la 170-(tétrahydropyran-2-yla--xy) ° e s t r Q ^"^sï^at'é que les composés selon l'inven- 10 tion possèdent une activité anabolique, androgène, oestrogène et anti-conceptionnelle dont la raison n'est pas évidente, mais qui est supérieure à celle des composés les plus voisins de l'art antérieur. C'est ainsi qu'on a effectué des essais normalisés pour déterminer l'activité anabolique et androgène, ces essais étant 15 des modifications des procédés fondamentaux décrits par Hershber-ger et ses collaborateurs dans Froc. Soc. Bxpt. Biol. Med. 85. 175 (1953) et par Dorfman dans Methods in Hormone Research.. Aca-demy Press, Hew York (1962), p. 306 du Vol. II. Ces essais ont démontré que la 17bêta-(tétrahydropyran—■4-yloxy)-androst—4-ène-3-20 one possède une activité androgène égale ou supérieure au triple de l'activité androgène de la 17bêta-(tétrahydropyran-2-yloxy)-androst-4—ène-3-one. Ce facteur est d'une importance toute particulière lorsque le traitement indiqué exige une forte activité androgène. De même, ces essais ont démontré que la 17bêta-(tétra-25 hydropyran-4-yloxy)-5alpha-androstane-3-one possède une activité anabolique quadruple et une activité androgène double de celles de la 17bêta-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5alph.a-androstane-3-one. Ce facteur est important pour les traitements qui exigent une forte activité anabolique et/ou androgène. 30 On a effectué des essais normalisés pour déterminer l' activité oestrogène et anti-conceptionnelle. Ces essais ont démontré que le 17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-oestra-1,3,5(10)-triène-3-ol possède une activité oestrogène environ double, quand on l'administre par voie orale et une activité oestrogène au 35 moins quadruple dans le cas d'un traitement prolongé par voie o-rale, ainsi qu'une activité presque quadruple sur le plan anticonceptionnel pour une administration par voie orale, par comparaison au produit 17bêta-(tétrahydropyran-2-ylosy)-oestra-1,3,5 (10)-triène-3-ol. Ce facteur est important lorsque le traitement 40 exige une activité oestrogène prolongée et une activité anti-con- 72 13596 5 2133854 ceptionnelle. C'est ainsi qu'on a pu se rendre compte que les composés selon l'invention sont biologiquement supérieurs, d'une façon surprenante, aux composés de l'art antérieur, car ils possèdent 5 des activités androgène et/ou anabolique ou oestrogène et/ou anti-conceptionnelle très supérieures à celles qu'on aurait pu prévoir. On a également constaté de façon surprenante que contrairement aux éthers de l'art antérieur, les composés selon l'inven-10 tion demeurent stables aux conditions d'hydrolyse, telles que celles qui existent dans l'estomac d'un animal. Dans ces conditions, les composés ont une meilleure activité quand on les administre par voie orale. Pour préparer les composés selon l'invention, on traite 15 directement le composé 17bêta-hydroxylique de départ avec un 4-halotétrahydropyrane, dans tm milieu de réaction organique liquide comme le benzène, le glyme (éther diméthylique d'éthylène gly-col) ou le diméthylformamide, à une température allant d'environ 50°C jusqu'à la température de reflux du solvant et en utilisant 20 de l'hydrure de sodium ou de lithium, de l'oxyde d'argent, etc. En variante, on traite des composés de départ du type 3- h céto-A -17bêta-ol avec du 4-méthoxy-5,6-dihydro-2H-pyrane, en présence d'un acide, pour obtenir le composé correspondant 17bê-ta-(4-méthoxytétrahydropyran-4-yloxy). On traite ensuite ce com-25 posé avec un anhydride d'acide ou un chlorure d'acyle, en présence de méthylate de sodium dans du diméthylsulfoxyde. Le composé 3-acétoxy-A^'^ correspondant est ensuite réduit avec du borohydru-re de sodium pour donner le composé correspondant 3-hydro2y-A>* On traite ce composé avec un mélange d'hydrure de lithium et d'a-30 luminium et de chlorure d'aluminium, ce qui donne le composé correspondant 3bêta-hydroxy-17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-A^. On 4. convertit ces composes en composés correspondants 3-céto-A dans les conditions prescrites par Oppenaurer et on convertit ensuite ces derniers en composés 5alpka correspondants, dans les condi-35 tions prescrites par Birch. On convertit le A^-3-ol en les composés 5alpha correspondants, par hydrogénation avec du palladium sur du charbon de bois. On soumet les composés 2-hydroxy-méthylè-ne-3~céto-5alpha correspondants (qui ont été préparés par traitement des composés 3-céto-5alpha avec du formiate d'éthyle dans u-40 ne base) à une hydrogénation, pour préparer les composés corres 72 13596 6<> 2133854 pondants 2alpha-méthyl-3-céto-5alpha. Dans la série des produits à cycle A aromatique, on effectue les réactions avec l'hydrure de lithium et d'aluminium et le chlorure 'd'aluminium, ou les réactions de 4-halotétrahydropy-5 rane, sur les composés de départ éthers 3-alcoxyliques ou les composés de départ 3-hydroxy liques, et on effectue ensuite une estérification usuelle des produits résultants, si où le juge nécessaire. On choisit les composés de départ parmi les oestranes X X 10 (S =H) ou les androstanes (E =méthyle). Les composés de départ peuvent également être de la série normale (E^=H) ou de la série substituée en C^g (E =méthyle ou éthyle). De même les composés de départ peuvent porter un groupe 7alpha-méthyle ou 7bêta-méthyle (E^). Eventuellement, on peut utiliser les composés 2alpha-mé-15 thyl-3-céto-5alpha-oestranes et androstanes comme matières de départ, avec introduction du groupement éther nouveau en C-17bêta de la façon décrite. L'expression "alkyle" désigne un groupe hydrocarboné saturé aliphatique monovalent contenant de 1 à 8 atomes de carbone, 20 c'est-à-dire méthyle, éthyle, h-propyle, isopropyle, n-butyle, i-sobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs divers isomères. L'expression "acyle carboxylique hydrocarboné" désigne un groupe acyle provenant d'un acide carboxylique (hydrocarboné) avec ou sans substitution. Ces 25 acides peuvent être entièrement saturés ou présenter des degrés variables d'insaturation (notamment d'insaturation aromatique) et ils peuvent être à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou de structure cyclique et contiennent, de préférence, de 1 à 12 atomes de carbone. De plus, ils peuvent être substitués par des groupes 30 fonctionnels, par exemple hydroxy, alcoxy contenant jusqu'à 6 a-tomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno et similaires, ces groupes étant fixés à la chaîne du squelette hydrocarboné. Les groupes acyle représentatifs comprennent les groupes acétyle, propionyle, butyryle, tri-35 méthylacétyle, valéryle, méthyléthylacétyle, caproyle, tert-bu-tylacétyle, décanoyle, undécanoyle, benzoyle, phénylacétyle, di-phénylacétyle, cyclopentylpropionyle, méthoxyacétyle, aminoacéty-le, diéthylaminoacétyle, trichloroacétyle, B-chloropropionyle, a-damantoyle, et similaires» 4-0 Les exemples suivants, dans lesquels toutes les propor 72 13596 7. 2133854 tions sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. TOSMPIjE 1. On mélange ensemble 10 g de 3-acétoxyandrost-5-ène-17bê-5 ta-ol dans 150 ml d'éther et 150 mg d'acide p-toluènesuifonique (séché par distillation azéotropique dans du benzène) et on traite le mélange de réaction avec du 4—méthoxy-5,6-dihydro-2H-pyra-ne, à raison de 1 ml à la fois, jusqu'à l'achèvement de la réaction (qu'on fait suivre d'une chromatographie en couche mince). 10 On arrête la réaction en ajoutant 0,5 ml de triéthylamine, on lave avec de l'eau, on cristallise soigneusement dans du méthanol contenant de la pyridine et on obtient le composé 3-acétoxy-17bê-t a-(4—méthoxy-tétrahydropyran-4-yloxy) -androst-5-ène. On traite une solution de 14 g de chlorure d'aluminium 15 dans 250 ml d'éther sec avec une solution de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther. On extrait avec cette solution 1,5 g du composé 3-acétoxy-17bêta-(4-méthoxytétrahydro-pyran-4-yloxy)-androst-5-ène. On extrait un supplément de 7 s du stéroïde dans la solution d'hydrure de lithium et d'aluminium. A-20 près que la réduction est achevée (contrôle par chromatographie en couche mince), on ajoute du chlorure de sodium saturé jusqu'à la formation d'un précipité. On filtre et on purifie le produit brut par chromatographie sur du gel de silice et on obtient le composé 17bêta-(tétrahydropyran~4-yloxy)-androst-5-ène-3bêta-ol. 25 On distille rapidement, pour en éliminer l'humidité, 200 mg de ce dernier composé dans 25 ml de toluène contenant 1 ml de cyclohexanone. On ajoute 200 mg d'isopropylate d'aluminium fraîchement distillé et on traite le mélange sous reflux pendant 18 heures. On isole le produit par distillation à la vapeur, extrac-30 tion et chromatographie et on obtient le composé 17bêta-(tétrahy-dropyran-4-yloxy)-androst-4-ène-3-one « -RmJITLE 2. On mélange ensemble 10 g d'androst-4-ène-17bêta-ol-3-one dans 150 ml d'éther et 150 mg d'acide p-toluènesulfônique (séché 35 par distillation azéotropique dans du benzène) et on traite le mélange de réaction avec du 4-méthoxy-5,6-dihydro-2H-pyrane, à raison de 1 ml à la fois, jusqu'à l'achèvement de la réaction (qu'on fait suivre d'une chromatographie en couche mince). On arrête la réaction en ajoutant 0,5 ml de triéthylamine, on lave a-40 vec de l'eau et on cristallise soigneusement dans du méthanol 72 13596 8 2133854 contenant de la pyridine, de sorte qu'on obtient le composé 17bê-ta-(4—méthoxytétrahydropyran-4—yloxy)-androst-4-ène-3-one. On dissout 2 g de ce dernier composé dans 20 ml de dimé-thylsulfoxyde sec et on chauffe la solution avec 1 équivalent mo-5 laire de méthylate de sodium sous azote, à une température de 5 à 10°C. Après 20 minutes, on ajoute 1 équivalent molaire d'anhydride acétique ou de chlorure d'acétyle. Au bout d'une heure, on a-joute de la saumure saturée, on recueille le précipité de 3-acé-toxy-17bêta- (4-méthoxytétrahydropyr an-4-yloxy) -androsta-3,5-diène, 10 on lave avec de l'eau et on sèche soigneusement. En variante, on dissout 2 g du composé 17bêta-(4-m.étho-xytétrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-ène-3-one dans 25 ml de té-trahydrofurane contenant 1,2 équivalent de 5-butylate de potassium pur. Après 20 minutes, on ajoute 1 équivalent molaire d'an-15 hydride acétique ou de chlorure d'acétyle (tel quel ou dissous dans 10 ml de tétrahydropyrane). Au bout d'une heure, on ajoute 250 ml de saumure saturée et on isole par extraction avec de l'acétate d'éthyle le composé 3-acétoxy-17bêta-(4—méthoxytétrahydro-pyran-4—yloxy)-androsta-3,5-diène . 20 On réduit 20 g de ce dernier composé dans 150 ml de dio- xane, par addition de borohydrure de sodium dans du dioxane a-queux jusqu'à l'achèvement de la réaction. On verse ce mélange sur une petite quantité d'acide chlorhydrique dilué et de glace, on filtre, on lave jusqu'à neutralité, on sèche et on recristal-25 lise dans du méthanol, ce qui donne le composé 17bêta-(4-méthoxy-.tétrahydropyran-4-yloxy)-androst-5-ène-3hêta-ol. On traite une solution de 14 g de chlorure d'aluminium dans 250 ml d'éther sec avec une solution de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther. On extrait 1,5 g de 30 l7bêta-(4-méthoxytétrahydropyran-4-yloxy)-androst-5-ène-3hêta-ol dans cette solution. On extrait un supplément de 7 S de stéroïde dans la solution d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après que la réduction est achevée (contrôle par chromatographie en couche mince), on ajoute du chlorure de sodium saturé, jusqu'à formation 35 d'un précipité. On filtre le précipité et on purifie le produit brut par chromatographie sur du gel de silice, ce qui donne du 17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-androst-5-ène-3bêta-ol. On distille rapidement, pour en éliminer l'humidité, 200 mg de ce dernier produit dans 25 ml de toluène contenant 1 ml de 40 cyclohexanone. On ajoute 200 mg d'isopropylate d'aluminium nouvel 72 13596 9 2133854 lement distillé et on traite le mélange sous reflux pendant 18 heures. On isole le produit par distillation à la vapeur, extraction et chromatographie et on obtient le composé 17bêta-(tétrahy-dropyran-4-yloxy)-androst-4-ène-3-one. 5 On peut préparer à partir des matières premières corres pondantes les autres composés 3-céto selon l'invention, contenant le nouveau groupement d'éther 17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy). Ainsi, on peut par exemple préparer : la 173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-oestr-4- ène-3-one, 10 la 7{x-ffléthyl-17B-(tétrahydropyran-4-yloxy)-oestr-4-ène- 3-one, la 73-méthyl-17B-(tétrahydropyran-4-yloxy) -oestr-4-ène- 3-one, la 7a-méthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-ène- 15 3-one, la 73-méthyl-178- (t étrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-è- ne-3-one, la 17 3-Ctétrahydropyran-4-yloxy)-18-méthyloestr—4-ène-3- one, 20 la 17 8- (tétr ahydropyran-4-yloxy)-18-méthylandrost-4-ène- 3-one, la 7a-méthyl-173- (tétrahydropyran-4-ylQxy)-18-méthylan-drost-4-ène-3-one, la 7a-méthyl-l73- (t êtrahydropyran-4-yloxy) -18-méthyl-25 oestr-4-ène-3-one, la 78-métbyl-170-(tétrahydropyran-4-ylO2y)-18-méthyl-oestr-4-ène-3-one, et la 78-méthyl-l73-(tëtrahydropyran-4-ylosy)-18-méthyl-androst-4—ène-3-one. 30 KXitf 1ELE 3. A une solution de 1 g de 17bêta-(tétrahydropyran-4-ylo-xy) -andro st-4-ène-3-one dans 75 de tétrahydrofurane et 125 ml d'ammoniac liquide, on ajoute au cours de 20 minutes 0,27 g de lithium. On traite le mélange sous reflux avec agitation pendant 35 2,5 heures et on le décolore ensuite par addition minutieuse d'é-thanol. On laisse la solution au repos à-la température ambiante jusqu'à 1'évaporation de l'ammoniac et on agite le résidu avec 100 ml d'un mélange de parties égales d'eau et de chlorure de méthylène. On sépare la couche aqueuse, on l'extrait avec du chlo-40 rure de méthylène, on sèche sur du sulfate de magnésium les ex 72 13596 10 2133854 traits combinés et la couche organique, puis on évapore. On dissout le résidu dans 100 ml d'un mélange (5:9) de chlorure de méthylène et d'acétone et on procède à tm titrage avec de l'acide chromique 8N en maintenant la température à 25° C. On ajoute ensui-5 te 13 ml d'eau sous agitation douce, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche sur du sulfate de magnésium les extraits combinés et la couche organique, puis on évapore à sieeité, ce qui donne le composé 17bêta-(tétra-hydropy r an -4-yloxy ) -5alpha-andr o st an e -3 -on e, qu'on peut purifier 10 encore plus par recristallisation dans un mélange d'éther et d*-hexane. Par un mode opératoire analogue, on traite les composés préparés selon les exemples 1 et 2 et on obtient les composés 3-céto-^alpha- correspondants, à savoir î 15 la 17P-(tétrahydropyran-4—yloxy)-5a-oestrane-3-one, la 7oc-méthyl-17B-(tétrahydropyran-4—yloxy)-3a-oestrane- 3-one, la 7B-®éthyl-17B-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-oestrane- 3-one, 20 la 7 ne-3-one, la 7B-méthyl-17B-(tétrahydropyran-4—yloxy)-5a-androsta- ne-3-one, la 17B-(tétrahydropyran-4~yloxy)-18-méthyl-5oc-oestrane- 25 3-one, la 17 B- ( t étrahydr opyr an -4—yl oxy) -18 -mé thy 1-5oc-andr o st a- ne-3-one, la 7a-méthyl-173-(tétrahydropyran-4—yloxy)-18-méthyl-5a-androstane-3-one, 30 la 7a-méthyl-17B-(tétrahydropyran—4-yloxy)-18-®éthyl-5a- oestrane-3-one, la 7B-méthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-métiiyl-5a-oestrane-3-one, et la 7B-méthyl-17S-(tétrahydropyran-4~ylosy)-18-méthyl-5a-35 androstane-3-one. EXEMPLE 4. A une solution agitée de 3 g de 17bêta-(tétrahydropyran- 4-yloxy)-5alpha-androstane-3-one dans 60 ml de benzène anhydre, on ajoute avec refroidissement et sous protection d'azote une 40 suspension de 3 ml de formiate d'éthyle et de 1,3 g d'hydrure de 72 13596 il. 2133854 sodium daaas de l'huile minérale. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Puis on ajoute de l'hexane jusqu'à précipitation complète. On recueille le produit solide formé, on sèche sous vide et on met en suspension dans de l'acide 5 chlorhydrique aqueux. On agite la suspension à la température ambiante pendant 30 minutes et on filtre. On lave le produit solide ainsi recueilli avec de l'eau et on sèche, ce qui donne le composé 2-hydroxyméthylène -l?bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5alpha-an-drostane-3-one, qu'on recristallise dans un mélange de chlorure 10 de méthylène et d'hexane. Par Tin mode opératoire analogue, on peut préparer les dérivés 2-hydroxyméthyléniques des autres composés qui ont été préparés de la façon décrite dans l'exemple 3, comme par exemple : la 2-hydroxyméthylène-170-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-15 oestrane-3-one, la 2-hydroxyméthylène-7a-méthyl-17p-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-oestrane-3-one, la 2-hydroxyméthylène-7B-méthyl-17[3-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-oestrane-3-one, 20 la 2-hydroxyméthylène-7a-méthyl-17(3-(tétrahydropyran-4- y loxy )-5«-an dr o s t ane-3-on e, la 2-hydroxyméthylène-73-méthyl-17B-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-androstane-3-one, la 2-hydroxyméthylène-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-25 méthyl-5a-oestrane-3-one, la 2-hydroxyméthylène-17B-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-méthyl-5a-androstane-3-one, la 2-hydroxyméthylène-7a-méthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-l8-méthyl-5a-androstane-3-one, 30 la 2-hydroxyméthylène-7oc-méthyl-17S-(tétrahydropyran-4- yloxy)-18-méthyl-5cx-oestrane-3-one, la 2-hydroxyméthylène-7B-méthyl-17|3-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-méthyl-5a-oestrane-3-one, et la 2-hydroxyméthylène-7B-méthyl-173-(tétrahydropyran-4-35 yloxy)-18-niéthyl-5^-androstane-3-one. EXSMPLE 5. On agite pendant 8 heures sous une atmosphère d'azote un mélange de 5 g de 17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5alpha-andros-tane-3-one dans 40 ml de benzène anhydre exempt de thiophène, de 40 2 ml de formiate d'éthyle et de 1,5 g d'hydrure de sodium. On re 72 13596 12. 2133854 cueille par filtration la matière solide ainsi formée, on lave a-vec du "benzène, puis avec de l'hexane et on sèche sous vide. Ctn ajoute ensuite avec précautions et par doses successives cette matière à un excès d'acide chlorhydrique dilué, à la température 5 de la glace et avec agitation. On recueille la matière solide par filtration, on lave avec de l'eau et on sèche à l'air. On soumet 1 g du produit dans 15 ml de méthanol à une hydrogénation avec 0,4 g d'un catalyseur préhydrogéné comprenant 10% de palladium sur un support de carbone, à 25°C et sous la pression atmosphéri-10 que, jusqu'à ce que 2 moles d'hydrogène soient absorbées. On filtre le mélange, on lave avec du méthanol chaud pour éliminer le catalyseur et on évapore à siccité les solutions combinées, ce qui donne le composé 2 alpha-mé thy1-17bêta-(tétrahydr opyr an -4-y1o-xy)-5alpha-androstane-3-one. 15 D'une façon analogue, on peut convertir les composés préparés par le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 pour obtenir les dérivés 2alpha-méthyliques correspondants, par exemple! la 2a-méthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-oestrane- 3-one, 20 la 2a,7a-diméthyl-17p-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-oes- trane-3-one, la 2a,70-diméthyl-176-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-oes-trane-3-one, la 2a,7a-diméthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-an-25 drostane-3-one, la 2a,73-diméthyl-17B-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5a-an-drostane-3-one, la 2a-méthyl-l7B-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-méthyl-5a-oestrane-3-one, 30 la 2a-méthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-méthyl-5a- androstane-3-one, la 2a,7a-diméthyl-l78-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-mé-thyl-5a-androstane-3-one, la 2a,7a-diméthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-mé-35 thyl-5cc-oestrane-3-one, la 2a,7B-diméthyl-17 8-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-mé-thyl-5a-oestrane-3-one, et la 2a,7B-diméthyl-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-mé-thyl-5a-androstane-3-one. 40 EXEMPLE 6. 72 13596 13 2133854 On soumet à une hydrogénation à 25°C sous une pression de 570 mm de mercure une solution de 3 g de 2-hydroxyméthylène-17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5alpha-androstaïie-3-one dans 125 ml de dioxane, en utilisant pour cela 0,5 g d'un catalyseur pré-5 hydrogéné de 10 % de palladium sur du charbon de bois. Après la consommation de la quantité théorique d'hydrogène, on filtre la solution, on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on obtient le composé 2alpha-méthyl-17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5alpha-androstane-3-one, qu'on recristallise dans de l'a-10 cétone. De façon similaire, on peut convertir les produits obtenus par le procédé d^l'exemple 4 en composés 2alpha-méthyliques correspondants. EmiFLE 7« 15 On mélange 10 g de 3-a-cétoxyoestra-l,3,5(10)-triène-17bê- ta-ol dans 150 ml d'éther et 150 mg d'acide p-toluènesulfonique (séché par distillation azéotropique dans du benzène) et on traite le mélange de réaction avec du 4-méthoxy-5,6-dihydro-2H-pyra-ne, à raison de 1 ml à la fois, jusqu'à ce que la réaction soit 20 achevée (en faisant suivre cette opération d'une chromatographie en couche mince). On arrête la réaction en ajoutant 0,5 ml de triéthylamine, on lave avec de l'eau et on cristallise soigneusement avec du méthanol contenant de la pyridine, ce qui permet d'obtenir le 3_acétoxy-17bêta-(4-méthoxytétrahydropyran-4—yloxy)-25 oestra-1,3,5(10)-triène. On traite une solution de 14 g de chlorure d'aluminium dans 250 ml d'éther sec avec une solution de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther. On extrait dans cette solution 1,5 g de 3-acétoxy-17bêta-(4-méthoxy-tétrahydropyran-4-30 yloxy)-oestra-l,3,5(10)-triène. On extrait un supplément de 7 S du stéroïde dans la solution d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après l'achèvement de la réduction (contrôle par chromatographie en couche mince), on ajoute du chlorure de sodium saturé jusqu'à formation d'un précipité. On filtre le précipité et on purifie le 35 produit brut par chromatographie sur du gel de silice et on obtient le composé 17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-oestra-1,3,5 (10)-triène-3-ol. En variante, on ajoute une solution de 100 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther à une solution de 1,2 g 40 de chlorure d'aluminium dans de l'éther et on refroidit dans de 72 13596 14 2133854 la glace. On agite à la température ambiante pendant 1 heure et on ajoute ensuite 200 mg de 3-a-cétoxy-17bêta-(4-méthoxytétrahy-dropyran-4-yloxy)-oestra-l,3,5(10)-triène. On soumet au reflux pendant 2 heures, puis on soumet à une chromatographie en couche 5 mince. On procède à une chromatographie de la solution avec un mélange d'éther et d'hexane et on obtient le composé 17bêta-té-trahydropyran-4—yloxy)-oestra-l,3,5(10)-triène-3-ol qu'on peut recristalliser dans du méthanol. De façon analogue, on prépare chacun des composés ci-a-10 près à partir de la matière première correspondante, le composé 3-ol mentionné en premier étant obtenu de la façon décrite plus haut à partir, par exemple, du composé 3-acétate. Les composés sont î le 173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-méthyl-oestra-l,3,5 (10)-triène-3-ol, le 3-méthoxy-173-(tétrahydropyran-4—yloxy)-oes-15 tra-l,3,5(10)-triène, le 3-méthoxy-173-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triène, le 3-éthoxy-173-(tétrahydropy-ran-4-yloxy)-oestra-l,3,5(10)-triène et le 3-éthoxy-170-(tétrahy-dropyran-4-yloxy)-18-méthyl-oestra-1,3,5(10)-triène. •RTOITLE 8. 20 On chauffe, à la température d'un bain de vapeur pendant 1 heure, tm mélange de 2 g de 17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-oestra-l,3,5(10)-triène-3-ol dans 8 ml de pyridine et 4 ml de chlorure de benzoyle. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on recueille par filtration la matière solide formée, on la lave 25 avec de l'eau et on sèche, ce qui donne du 3-benzoyloxy-17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-triène qu'on purifie encore plus par recristallisation dans tin mélange de chlorure de méthylène et d'hexane . Par le même mode opératoire, on prépare le composé 3-a-30 cétoxy-17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-oe stra-1,3,5(10)-triène en utilisant du chlorure d'acétyle. On peut préparer, en utilisant le chlorure d'acyle approprié, les autres composés d'acyles carboxyliques hydrocarbonés. Pareillement, on prépare le 3-acéto-xy-17B-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-méthyl-oestra-l,3,5(10)-triè-35 ne et le 3-benzoyloxy-170-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-méthyloes-tra-1,3,5(10)-triène. EXEMPLE 9. On soumet à une hydrogénation pendant 30 minutes une suspension de 0,5 g d'un catalyseur à 5 % de palladium sur du 40 carbone dans 50 ml de méthanol. On ajoute une solution de 2 g de 72 13596 15' 2133854 17bêta-(tétrahydropyran-4~yloxy)-androst-5-ène-3bêta-ol dans 200 ml de méthanol et on effectue l'hydrogénation sous agitation, jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore la solution, ce qui donne le 5 17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5alpha-androstane-3bêta-ol, qu'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, en vue d'un supplément de purification. A une solution agitée de 1 g de 17bêta-(tétrahydropyran-4—yloxy)-5alpha-androstane-3bêta-ol dans 10 ml d'acétone, refroi-10 die à 0°C, on ajoute sous azote une solution d'acide chromique 8ÎT (préparée en mélangeant 26 g de trioxyde de chrome avec 23 ml d'acide suifurique concentré et en diluant avec del'eau jusqu'à un total de 100 ml) jusqu'à ce que la couleur du réactif persiste dans le mélange. On agite pendant 5 minutes à une température de 15 0 à 5°0 et on dilue avec de l'eau. On recueille par filtration la matière solide formée, on lave avec de l'eau et on sèche sous vide, ce qui donne le composé 17bêta-(tétrahydropyran-4—yloxy)-5al-pha-androstane-3-one, qu'on peut purifier encore plus par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane. 20 EXEMPLE 10. On distille sous azote, pour en chasser l'humidité, un mélange de 1 g de 5alpha-androstane-17bêta-ol-3-one et 5 S â-e 4— iodo-tétrahydropyrane dans 25 ml de benzène. On ajoute 3 g de carbonate d'argent et on soumet le mélange au reflux pendant 3 25 heures. On chromatographie le mélange (dans un mélange 7;1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) sur du gel de silice, ce qui donne le composé 17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5alpha-androstane-3-one. TOiTftiiPLE 11. On effectue l'hydrogénation de 4-0 g de 3bêta-acétoxy-an-30 drost-5-ène-17-one dans 1,4- litre d'éthanol, à l'aide de 5 S d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon de bois, ce qui donne la 3bêta-acéto:xy-5alpha-androstane-17-one. On refroidit à 0°G 25 g de ce composé dans' 300 ml de dio-xane et 10 % d'eau. On ajoute environ 3 g de borohydrure de so-35 dium. Une fois la réduction terminée, on verse le mélange dans l'eau, dans de la glace et dans de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le mélange et on cristallise dans m mélange de benzène et d'hexane, ce qui donne du 3bêta-acétoxy-5alpha-androstane-17be-ta-ol. 4-0 On disperse 14- g de ce dernier composé dans 150 ml d'é- 72 13596 16. 2133854 ther. On ajoute à cette solution 100 mg d'acide p-toluènesulfoni-que dans du benzène (séché par voie azéotropique). On ajoute, à raison de 1 ml à la fois, au cours de 6 heures, du 4—méthoxy^jô-dihydro^H-pyrane. On arrête la réaction avec de la triéthylami-5 ne. La filtration cristallise le produit, qui est le 3bêta-acéto-xy-17bêta- L'hydrolyse avec de 1 ' hydroxyde de potassium dans du méthanol permet d'obtenir le composé 17bêta-(4-méthoxy-tétrahydro-pyran-4—yloxy)-5alpha-androstane-3bêta-ol. On traite ce composé 10 avec du chlorure d'aluminium en mélange avec de l'hydrùre de lithium et d'aluminium, de la façon décrite précédemment, ce qui donne le composé 17bêta-(tétrahydropyran-4—yloxy)-5alpîia-ail On chauffe pendant 1 heure à la température d'un bain de vapeur un mélange de 2 g d'oestra-1,3,5(10)-triène-3-ol-17-one dans 8 ml de pyridine et 4- ml de chlorure d'acétyle. On verse le 20 mélange dans de lfeau glacée, on recueille par filtration la matiè-, re solide formée, on la lave avec de l'eau et on sèche, ce qui donne la 3-acétoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17-one, qu'on purifie encore plus par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane. 25 On refroidit à une température de -75°C une solution de 2 g du produit mentionné en dernier lieu dans 20 ml de tétrahydro-furane anhydre dans un bain de neige carbonique et d'acétone, a-vec une solution préalablement refroidie de 0,6 g d'hydrure de lithium et de tri-tert-butoxy-aluminium dans 20 ml de tétrahydro-30 furane anhydre. Après maintien du mélange sous reflux pendant 15 minutes, on refroidit, on verse dans de l'eau glacée et on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d*éthyle. On lave les extraits avec de l'eau jusqu'à neutralisation, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité, ce qui donne du 35 3-a.cétoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17bêta-ol. On prépare de la même façon le 3-acétoxy-18-méthyloes-tra-l,3,5(10)-triène-17P-ol et le 3-acétoxy-18-éthyloestra-l,3,5 (10)-triène-17B-ol. Les composés ainsi préparés sont utilisables de la façon décrite dans l'exemple 7« 72 13596 17. 2133854 REVENDICATIONS. 1. Composé 17bêta-(tétraJbydropyran-4—yloxy)-stéroïde, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés répondant aux formules suivantes : 10 15 20 25 30 ^ dans lesquelles R^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthy- p ^ le; R est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle; R^ est un atome d'hydrogène ou le radical alpha-méthyle ou bêta- H h 5 t 35 méthyle; R est un groupe hydroxyméthylène ou le groupe Br dans lequel R? est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R^ est un atome d'hydrogène, un groupe acyle carboxylique hydrocarboné contenant moins de 12 atomes de carbone ou un radical al-kyle de 1 à 8 atomes de carbone. 40 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 72 13596 18 2133854 qu'il répond à la formule A et est choisi parmi la 17bêta-(tétra-hydropyran-4~yloxy)-oestr-4-ène-3-one, la 17bêta-(tétrahydropyrai>-4~yloxy)-androst-4-ène-3-one, la 17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-18-méthyl-oestr-4—ène-3-one, et la 17bêta-(tétrahydropyran-4~ylo-5 xy)-18-méthyl-androst-4-ène-3-one. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule A dans laquelle R1 est le radical mé- 2 ^5 thyle, R est un atome d'hydrogène et R3 est le radical méthyle. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 qu'il répond à la formule B et est choisi parmi la 17bêta-(tétra- hydropyran-4-yloxy)-5alpha-androstane-3-one, la 17bêta-(tétrahy-dropyran-4—yloxy)-5alpha-oestrane-3-one, la 17bêta-(tétrahydropy-ran-4—yloxy)-18-méthyl-5alpha-oestrane-3-one, la 17bêta-(tétrahy-dropyran-4-yloxy)-18-méthyl-5alpha-androstane-3-one, et la 2al-15 pha-méthyl-17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-5alpha-androstane-3-one. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule B, dans laquelle R est le radical mé- 2 z thyle, R est un atome d'hydrogène, Br est le radical méthyle et 20 H Il c i c R est le groupe R^...,. 1 dans lequel R"^ est un atome d1 hydrogéné. G. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule C et est choisi parmi le 17bêta-(tétra-hydropyran-4-yloxy)-oestra-l,3,5(10)-triène-3-ol, le 3-acétoxy-25 17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-oestra-l,3,5(10)-triène, le 3-benzoyl-oxy-17bêta-(tétrahydropyran-4-yloxy)-oestra-l,3,5(10)-triène, et le 3-méthoxy-17bêta-(tétrahydropyrane-4~yloxy)-oestra-l,3,5(10)-triène.