FR 2115445 A1 19720707 FR 7142514 A 19711126 71 42514 2115445 La présente invention est relative à un procédé de préparation de composés intéressants pour préparer des prosiaglandines (identifiées ci-après par"FGE2","PGF2a"/ etc), ainsi qu'à un procédé de préparation de PGE3 et de PGF3a racémiques et optiquement actifs, de leurs énantiomorphes et de leurs 15-épimères. Antérieurement, la préparation d'un lactone diol bicycli-que racémique de la formule : 10 n-cshn. a été décrite par E.J. Corey et consort, J. Am. Chem. Soc. 91, 15 5675 (1969), la préparation d'une forme optiquement active ayant été décrite ultérieurement par E.J. Corey et consort, J. Am. Chem. Soc. 92,397 (1970). La conversion de cet intermédiaire en PGE2 et PGF20- sous la forme dl ou sous la forme optiquement active, .a été décrite dans les publications susdites. 20 II est bien connu que les structures de prostaglandines comportent plusieurs centres d'asymétrie et existent par conséquent sous forme de stéréoisomères (voir Nugteren et consort, Nature 212, 38-39, .1966); Bergstrom et consort, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968). Chaque formule pour les PGE2, PGF2a, PGE3 et PGF3cx représente ici 25 une molécule de la matière optiquement active, issue naturellement de la pibstaglandine. Le PGE2 a la structure suivante : 30 COOH 35 Le PGF2a a la structure suivante : oh ^ c 00H vv" o'h 71 42514 21 15445 Le PGE3 a la structure suivante : ' i % ÔH ÔH Le PGP3cc a la structure suivante : oh / f o'h b\\ On peut également voir les figures XVI, XXII et XXIV et XXVI données par la suite, qui sont identiques aux formules préci-15 tées lorsque le signe représente la fixation de l'hydroxyle dans la configuration a (S). L'image spéculaire de chaque formule représerte une molécule de la forme énantiomorphe de la prostaglandi-ne. C'est ainsi que, par exemple, l'expression "ent-PGE3" se réfère à 1'énantiomorphe de PGE3. 20 La forme racémique ou "dl" de la prostaglandine consiste en des nombres égaux de deux types de molécules, par exemple une prostaglandine de configuration naturelle et son énantiomorphe. Si l'un des isomères optiquement actifs a un pouvoir rotatoire optique dextrogyre, l'autre à un degré égal de pouvoir rotatoire 25 optique lévogyre. Un mélange racémique de quantités égales de d-et 1-isomères ne montre pas de rotation optique. La réaction des composants d'un mélange racémique avec une substance optiquement active a pour résultat la formation de diastéréoisomères ayant des propriétés physiques différentes, par exemple un degré différent 30 de solubilité dans un solvant. Un autre terme utilisé ici est "15-épimère". Lorsqu'on se réfère à l'une des prostaglandines susdites, elle identifie une molécule ayant la configuration opposée à l'endroit de l'atome C-15. C'est ainsi que l'expression "15p-PGE3" se réfère au produit ayant la configuration (3 (R) à l'atome de car-35 bone 15, comparativement à la configuration oc (S) pour le PGE3. Le PGE2, le PGF2a, le PGF2P et le PGA2, ainsi que leurs esters, acylates, et sels acceptables pharmacologiquement, sont extrêmement puissants pour provoquer diverses activités biologiques. 71 4251-1 3 2115445 Pour cette raison, ces composés sont intéressants pour divers besoins pharmacologiques. Voir, par exemple, Bergstrom et consort, Pharmacol.Rev. 20, 1 (1968) et les citations qui y sont faites. Quelques unes de ces activités biologiques sont l'abaissement de 5 la pression sanguine artérielle du système dans le cas des compo-sés PGE2, PGF2,p et PGA2, abaissement tel que mesuré, par exemple, sur des rats traités au pentolinium et anesthesiés (pentobarbital sodium) avec des canules introduites dans l'aorte et dans l'oreillette droite; une activité stimulatrice , mesurée de façon senfola-10 ble, pour les composés PGF2a; une stimulation des muscles lisses, telle que démontrée , par exemple, par des essais sur des lambeaux d'iléon du cobaye, du duodénum du lapin ou du colon de la gerbille; un renforcement d'autres stimulants des muscles lisses; une activité antilipolytique telle que démontrée par un antago-15 nisme de la mobilisation, provoquée par 1'épinéphrine, des acides gras libres ou une inhibition de la libération spontanée du gly-cérol à partir de pelotes grasses isolées du rat; une inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés PGE2 et PGA2, telle que démontrée sur les chiens avec une sécrétion stimulée 20 par une alimentation ou par une infusion d'histamine; une activité sur le système nerveux central; une diminution de l'adhérence des plaquettes du sang, telle que démontree par un essai d'adhérence de plaquettes sur verre, et une inhibition de l'agglomération des plaquettes du sang et de la formation de thrombus provoquée par 25 divers stimuli physiques, par exemple une blessure artérielle, et divers stimuli biochimiques, par exemple par les ADP, ATP, sérotonine, thrornbine ou collagène; et, dans le cas des composés PGE2, une stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation, telle que démontrée lors d'une application en cul-30 ture à des segments de peau de rats et de poulets embryonnaires. Du fait de ces activités biologiques, ces prostaglandi-nes connues sont intéressantes pour étudier, prévenir, lutter contre ou soulager une large variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères, notamment 35 les êtres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux familiers et les spécimens zoologiques, ainsi que pour les animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes. 71 42514 4 2115445 A titre d'exemple, ces composés, et en particulier les composés de PGE2, sont intéressants pour lesnammifères, notamment pour les êtres humains, à titre de décongestifs nasaux. A cet effet^ on utilise les composés en une gamme de dosages d'environ 5 10 (Igr à environ 10 mgr par ml d'un véhicule liquide convenable du point de vue pharmacologique, ou sous forme d'une pulvérisation à aérosol, dans les deux cas en vue d'une application topique. Les composés PGE2 et PGA2 sont intéressants pour les mammifères, notamment pour l'homme et certains animaux utiles, 10 par exemple les chiens et les porcs, en vue de réduire une sécrétion gastrique excessive et de lutter contre une telle sécrétion, en réduisant ainsi ou en évitant la formation d'ulcères gastrointestinaux , et en accélérant la guérison d'ulcères de ce genre déjà présents dans le tractus gastro-intestinal. A cet effet, on 15 injecte ou infuse les composés par voie intraveineuse, sous- cutanée ou intramusculaire en une gamme de dosages d'infusion d'environ 0,1 (Jjgr à environ 500 M-gr par kg de poids de corps par minute, ou en une dose journalière totale par injection ou infusion de l'ordre d'environ 0,1 à environ 20 mgr par kg de poids de corps 20 par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient , de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés PGE2 , PGF2« et PGF2|3 sont intéressants lorsqu'on désire empêcher une agglomération des plaqxiettes, pour ré-25 duire le caractère adhésif des plaquettes et pour supprimer ou prévenir la formation de thrombus chez les mammifères , notamment chez l'homme, les lapins et les rats. A titre d'exemple, ces composés sont intéressants dans le traitement et la prévention d' infarctus du myocarde, pour traiter et prévenir une thrombose post-30 opératoire, pour favoriser la tolérance des greffes vasculaires après chirugie, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les défauts de coagulation du sang dus à une lipémie, et d'autres états cliniques dans lesquels l'étio-logie sous-jacente est associée à un déséquilibre des lipides ou 35 à une hyperlipidémie. Pour ces besoins, on administre ces composés par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée , intramusculaire, et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour une activité rapide, en particulier dans des cas d'urgence, 71 42514 5 2115445 on préfère la voie intraveineuse d'administration. On utilise des doses de l'ordre d'environ 0,005 à environ 20 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids e'c de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et 5 de la voie d'administration. Les icomposés PGE2, PGF2cc et PGF2f3 sont spécialement intéressants comme additifs pour le sang, les produits du sang ,les substituts du sang et d'autres fluides qui sont utilisés lors d'une circulation artificielle hors du corps et lors d'une perfusion de 10 portions isolées du corps, par exemple des membres et des organes, qu'ils soient attachés au corpsd 'origine , détachés et en cours de conservation, ou préparés en vue d'une transplantation, ou encore attachés à un nouveau corps. Durant ces circulations et perfusions, des plaquettes agglomérées tendent à bloquer les vaisseaux 15 sanguins et des parties de l'appareil circulatoire. On évite ce blocage par la présence de ces composés. A cet effet, on ajoute le composé graduellement en une seule portion ou en portions multiples au sang en circulation, au sang de l'animal donneur, à la partie du corps perfusée, attachée ou détachée, au récepteur, ou 20 simultanément dans deux ou plus de ces cas à une dose totale de régime d'environ 0,001 à 10 mgr par litre de fluide en circulation. Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés sur des animaux de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, pour les besoins ci-dessus, afin 25 de développer de nouvelles méthodes et techniques pour les transplantations d'organes et de membres. Les composés PGE2 sont extrêmement puissants pour provoquer une stimulation des muscles lisses et sont également très actifs pour renforcer d'autres stimulants connus des muscles lisses, 30 par exemple des agents oxytociques, tels que l'oxytocine, et les divers alcaloïdes d'ergot, y: compris leurs dérivés et analogues. Par conséquent, le PGE2 est par exemple intéressant au lieu de ces stimulants connus des muscles lisses ou en comh-'riaison avec des quantités moindres de ceux-ci que les quantité. bituelles, par 35 exemple pour soulager les symptômes des iléus i- ulytiques ou pour lutter contre un saignement utérin atonique ou pour prévenir un tel saignement, après avortement ou accouchement, pour aider à l'expulsion du placenta et durant la période après accouchement. 71 42514 « ' 2115445 * Pour ces derniers besoins, on administre le composé PGE2 par une infusion intraveineuse immédiatement après l'avortement ou l'accouchement à une dose de l'ordre d'environ 0,01 à environ 50 M-gr par kg de poids de corps par minute jusqu*à obtention de 5 l'effet désiré. On administre des doses ultérieures par une infusion ou injeçtion intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire durant la période après accouchement à une dose de 0,01 à 2 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal. 10 Les composés PGE2, PGF2f3 et PGA2 sont intéressants com me agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, notamment chez l'homme. A cet effet, on administre les composés par infusion intraveineuse à raison d'environ 0,01 à environ 50 M-gr par kg de poids de corps par minute, ou en une seu-15 le dose ou en doses multiples d'environ 25 à 500 (J-gr par kg de poids de corps au total par jour. Les composés PGE2, PGF2a et PGF2f3 sont intéressants, à la place de l'oxytocine, pour provoquer le travail chez les femmes enceintes eu les femelles pleines d'animaux, notamment chez les 20 vaches, les brebis et les truies, au moment du terme ou au voisinage de celui-ci, ou dans le cas d'animaux comportant une mort intrautérine du foetus au cours de la période allant d'environ 20 semaines jusqu'au terme. A cet effet, on infuse le composé par voie intraveineuse à une dose de 0,01 à 50i-i.gr par kg de poids de 25 corps par minute jusqu'à la fin ou jusqu'au voisinage de la fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont spécialement intéressants lorsque la femme ou la femelle se trouve à une ou plusieurs semaines après le terme et qu'un travail naturel n'a pas encore débuté , ou lorsqu'on se 30 trouve dans la période de 12 heures à 60 heures suivant la rupture des membranes, alors que le travail naturel n'a pas encore débuté. Les composés PGE2, PGF2a et PGF2(3 sont intéressants pour lutter contre le cycle de reproduction chez les mammifères 35 en cours d'ovulation, notamment chez les femmes et chez diverses femelles d'animaux. A cet effet, on administre par exemple le PGF2a à une dose de l'ordre de 0,01 à environ 20 mgr par kg de poids de corps, avantageusement sur un intervalle de temps par- 71 42514 7 2115445 tant depuis environ le moment de l'ovulation et se terminant aax environs du moment des règles ou juste avant celles-ci. De plus, une expulsion d'un embryon ou d'un foetus est réalisée par une administration similaire du composé durant le premier tiers de la 5 période normale de gestation des mammifères. Comme les composés PGE2 sont des» antagonistes puissants de la mobilisation, provoquée par 1'épinéphrine, des acides gras libres, ils sont intéressants en médecine expérimentale pour des études à la fois in vitro et in vivo sur les mammifères, notamment sur l'homme, les lapins et 10 les rats, études destinées à mener à la compréhension, la prévention, le soulagement des symptômes et la guérison de maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple dans le cas du diabètes mellitus, des maladies vasculaires et de 1'hyperthyroïdisme. 15 Les composés PGE2 favorisent et accélèrent la croissance des cellules épidermiques et de la kératine chez les animaux .et les êtres humains. A cet effet, on les utilise pour favoriser et accélérer la guérison de la x^eau qui a été abîmée, par exemple par dos brûlures, des blessures et des frottements, ainsi qu'après 20 une intervention chirurgicale. Ces composés sont également intéressants pour favoriser et accélérer l'adhérence et la croissance des auto-greffes de peau, spécialement, des petites greffes profondes (Davis) qui sont destinées à recouvrir des zones sans peau par une croissance ultérieure vers l'extérieur plutôt qu'au départ, ainsi 25 que pou^tetarder le rejet des homogreffes. Pour ces besoins , on administre de préférence les composés par voie topique a l'endroit ou près de l'endroit où on désire une croissance de cellules et une formation de kératine, avantageusement sous forme d'un liquide à aérosol ou d'une pulvérisa-30 tioncfune poudre micronisée, sous forme d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de pansements humides, ou sous la forme d'une lotion , d'une crème ou d'un onguent en combianison avec les diluants habituels, acceptables en pharmacie. Dans œrtains cas, par exemple lorsqu'il y a une perte importante de fluide comme 35 dans le cas de brûlures profondes ou d'une perte de peau due à d'autres causes, une administration au système est avantageuse par exemple par une infusion ou injection intraveineuse, séparément ou en combinaison avec les infusions habituelles de sang, de plasma 71 42514 8 2115445 ou de substituts de ceux-ci. D'autres voies d'administration sont les voies sous-cutanée ou intramusculaire près de l'endroit à traiter, ainsi que les voies orales , sous-linguale, buccale, réctale ou vaginale. La dose exacte dépend de facteurs tels que la voie 5 d'administration , ainsi quel'âgç,le poids et l'état du sujet. A titre d'illustration, un pansement humide pour une application topique à des brûlures de peau du second degré et/ou du troisième degré sur des zones de 5 à 25 cm2 supposerait avantageusement l'utilisation d'une solution aqueuse isotonique contenant 5 à ÎOOO 10 (igr/ml du composé PGE2. En particulier pour une utilisation topique, ces prostaglandines sont intéressantes.en combinaison avec des antibiotiques, par exemple avec la gentamycine, la néomycine, la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et l'oxytétra-cycline, ainsi qu'avec d'autres bactéricides, par exemple le chlo-15 rhydrate de mafénide, la sulfadiazine, le chlorure de furazolium et la nitrofurazone, et avec des corticostéroïdes, par exemple 1'hydrocortisone, la prednisolone, la méthylprednisolone et la fluprednisolone, chacun de ces composés étant utilisés dans la combinaison à la concentration habituelle convenant pour son utili-20 sation, lorsqu'on Ifemploie seul. Le but de la présente invention est de prévoir des procédés de production de composés intéressants dans la préparation de prostaglandines ,et ce par voie industrielle en une quantité importante et à un coût raisonnable. Un autre but est de prévoir des 25 procédés de préparation de certains intermédiaires sous des formes optiquement actives. Un autre but encore est de prévoir un procédé de préparation des PGE3, PGF3oi, PGF3P et PGA3 racémiques et optiquement actifs, de leurs énantiomorphes et de leurs 15-épimères. 30 Les procédés et intermédiaires décrits ici sont intéres sants pour la préparation des PGE2, PGF2a, PGF2P et PGA2 et de leurs formes racémiques, qui sont connus comme étant intéressants pour les besoins pharmacologiques décrits ci-dessus. Les procédés et intermédiaires décrits ici sont également intéressants pour la 35 préparation des PGE2, PGF2a, PGF2f3 et PGA2, et des PGE3, PGF3a, PGF3P et PGA3, de leurs énantiomorphes et de leurs 15{3-épimères, chacun de ces composés étant intéressant pour les besoins pharmacologiques décrits précédemment et étant utilisés pour ces besoins 71 42514 9 2115445 de la manière décrite également précédemment. Ces nouveaux composés sont sensiblement plus spécifiques en ce qui concerne le pouvoir de provoquer des activités biologiques du type de celles des pros-taglandines. Par conséquent, chacun de ces nouveaux composés du 5 type prostaglandine est, de façon surprenante et inattendue, plus intéressant qye l'une des prostaglandines connues correspondantes, mentionnées antérieurement, pour au moins l'un des buts pharmaco-logiques mentionnés ci-dessus, car il a un spectre différent et plus étroit de puissance biologique que les prostaglandines connues, 10 et par conséquent il est plus -sépcifique dans son activité et provoque des effets secondaires indésirables plus faible§ét moins nombreux que lorsqu'on utilise la prostaglandine connue pour le même besoin. C'est ainsi qu'on prévoit un procédé de préparation d'un 15 lactone glycol tricyclique, optiquement actif,de la formule : 20 "^V^CH-CH-Y 7 )H OH ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, Y désignant le 1-pentyle ou le l-pent-2-ynyle , tandis que le signe désigne la fixation du 25 fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, ce procédé comprenant les phases suivantes : (a) la conversion de bicyclo-/3.1.0/hex-2-ène-6-carboxal-déhyde racémique ou optiquement actif en un acétal optiquement 30 actif de la formule : ^ ^-ORi CH_ ^ORs 35 ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où R^ et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou représentent, lorsqu'on les considère ensemble, le groupe : 71 42514 10 2115445 î3 r ?= C I R 6 J h -C- x A 8 où R_, R., Rr, R_ , R„ et R_ représentent de S 4 D t> / o l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou 5 le phényle, à la condition que l'un des R au maximum représente le phényle et ,que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement; x est égal à 0 ou à 1, et le signe a la définition donnée précédemment; (b) la transformation de cet acétal racémique ou opti-10 quement actif en une mono- ou dihalocétone tricyclique optiquement active de la formule;.: 0 n ii ,R'° ,C"Y-Rh 15 ch: ,0ri ~0rs ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, R^, R^ et le signe ayant la 20 définition donnée précédemment, tandis que .représente un radical bromo ou chloro et R représente lthydrogène ou un radical bromo ou chloro, (c) la transformation de cette mono- ou dihalocétone tricyclique racémique ou optiquement active en une cétone tricy-25 clique optiquement active de la formule : .0 II / / 30 ch. ^ORi "0r2 ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, R^, et le signe rs^/ ayant la définition donnée précédemment; 35 (d) l'oxydation de cette cétone tricyclique racémique ou optiquement active en un lactone acétal tricyclique optiquement actif de la,formule : 71 42514 n • 2115445 -ORi "OR2 ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, R^, et le signe ayant la définition donnée précédemment; 10 (e) l'hydrolyse de ce lactone acétal tricyclique racémi que ou optiquement actif en un lactone aldéhyde tricyclique optiquement actif de la formule : 15 XHO ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, le signe ayant la défini- 20 tion donnée précédemment; (f) la conversion de ce lactone aldéhyde tricyclique racémique ou optiquement actif en un lactone al'kène ou alkényne tricyclique optiquement actif de la formule : .0 25 0 t I :h=ch-y ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette 30 formule et de son image spéculaire, Y et le signe ayant la définition donnée précédemment; et (g) 1'hydroxylation de ce lactone alkène ou alkénine tricyclique racémique ou optiquement actif pour former le lactone glycol tricyclique racémique ou optiquement actif. 35 Le Schéma de réactions A donné ci-après rendra plus claire la transformation depuis un aldéhyde bicyclique I jusqu'à un lactone glycol tricyclique VIII en passant par les phases -a à g inclusivement. Les formules I à X inclusivement ,dont il est 7142514 12 ■ 21 15445 question par la suite, sont illustrées par ce Schéma A, où et R^ représentent un alkyle de 1 à 4-atomes de carbone inclusivement, ou bien, lorsqu'on les considère ensemble, ils représentent le groupement -C- I R 4 R,- R_ I5 |7 ? -C- 1 i X 1 R_ 6 J 8 , où r3, r4, R5, r^, R7 et Rq représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, à la condition que l'un des R au maximum représente le phényle et que le nombre total des atomes de carbone 10 soit de 2 à ÎO inclusivement; x est égal à 0 ou 1; R est un alkyle y de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, R est le radical bromo • ou chloro, et R^ représente l'hydrogène ou le radical bromo ou chloro ; Y est le 1-pentyle ou le l-pent-2-ynyle; W est le 1-pen-tyle, le cis-l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle; et le signe 15 désigne la fixation du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo, ou la fixation de. l'hydroxyle à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta. Dans les formules données dans le cas présent, les liaisons en trait interrompu à un noyau désignent des substituants en 20 configuration alpha, c'est-à-dire en dessous du plan de la feuille. La ligne ondulée /^désigne la fixation d'un groupe à un noyau de cyclopentane ou de lactone en configuration alpha ou bêta, ou bien elle indique la fixation à un noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo ,ou bien encore elle indique la fixation à 25 l'atome de carbone C-15 du squelette d'acide prostanoïque en configuration alpha (S) ou bêta (R). La formule de chaque intermédiaire ,telle que dessinée ici, est destinée à représenter l'isomère optique particulier qui est transformé par les procédés définis ici en une prostaglandine optiquement active ayant la configura-30 tion naturelle des prostaglandines obtenues de tissus de mammifères. L'image spéculaire de chaque formule représente alors une molécule de la forme énantiomorphe de cet intermédiaire. L'expression "composé racémique" se réfère à un mélange de l'isomère optiquement actif qui donne la prostaglandine de configuration na-35 turelle et de l'isomère optiquement actif qui est son énantiomorphe . L'aldéhyde bicyclique de formule I du Schéma A existe en un certain nombre de formes isomères. En ce qui concerne la fixa- 71 42514 13 2115445 tion du groupe -CHO, elle existe en deux formes isomères, exo et endo. En outre, en ce qui concerne la position de la double liaison du cyclopentène par rapport au groupe -CHO, chacune des formes exo et endo existe en deux formes optiquement actives (d- ou 5 1-), ce qui fait en tout quatre isomères. Chacun de ces isomères, séparément ou'en mélanges, subit les réactions définies ici pour donner des intermédiaires et des produits de prostaglandines. Pour les produits racémiques, on utilise les isomères non dédoublés. Pour les prostaglandines optiquement actives, l'aldéhyde ou 10 les isomères intermédiaires ultérieurs sont dédoublés par le nouveau procédé décrit ici et sont utilisés pour la préparation des produits optiquement actifs. La préparation des aldéhydes exo et endo est discutée ci-après dans les "Préparations". 15 a' ^ CH0 20 I SCHEMA A I I // ,Rl° I I 25 30 35 A VII IçlL -> ch~ch-y vi M ~> ch-ch-w * l oh oh vi i i 71 42514 14 ' 2115445 :oJ( -tu_> ch-çh-w { î r802s0 0s02r9 ix x Dans la mise en oeuvre de la phase a, un aldéhyde bicyclique I est transformé en acétal II par des procédés connus en 10 pratique. C'est ainsi qu'on fait réagir l'aldéhyde I soit avec un alcool de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, l'étha-nol, le propanol ou le butanol, y compris les formes isomères, soit avec un mélange de ces alcools ,ou de préférence avec un glycol répondant à la formule : 15 R3 HOIR ï- I5 C I R6 h -C-OH I X R8 dans laquelle R^, R^, R,_, R^, R^ et R^ représentent de l'hydrogène, un allcyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, 20 à la condition que l'un des R au maximum soit du phényle et que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement; et x est égal à 0 ou à 1. Des exemples de glycols convenables sont éthylène glycol, 1,2-propanediol, 1,2-hexanediol, 1,3-butanediol, 2,3-psntanediol, 2,4-hexanediol, 3,4-octanediol, 3,5-nonanediol, 25 2,2-diméthyl-l,3-propanediol, 3,3-diméthyl-2,4-heptanediol, 4- éthyl-4-méthyl-3,5-heptanediol, phényl-1,2-éthanediol et 1-phényl-1,2-propaned iol. La réaction de la phase a est réalisée sous toute une variété de conditions en utilisant des procédés connus d'une fa-30 çon général^én pratique. C'est ainsi que les réactifs sont dissous dans du benzène et que le mélange est chauffé pour séparer l'eau formée par voie azéotropique. Pour accélérer la réaction, on peut ajouter un catalyseur acide, tel que de l'acide p-toluènesulfoni-que, de l'acide trichloroacétique, du chlorure de zinc, etc. Ou 35 bien, les réactifs en même temps que le catalyseur acide et un fixateur d'eau, tel que de 1'orthoformiate de triméthyle, sont chauffés à 40-100°C dans un solvant inerte, tel que du benzène, du toluène, du chloroforme ou du tétrachlorure de carbone. Le rapport 71 42514 15 ' 21 15445 de l'aldéhyde au glycol est de préférence compris entre 1/1 et 1/4. Dans la transformation de l'acétal II:. en cétone IV, on utilise les réactions connues en pratique pour dés composés analogues. Dans la mise en oeuvre de la phase b, on fait réagir l'acétal 5 II avec un cétène R^O^ll0"^0' ^ar exemPle HBrC=C=0, HC1C=C=0, B^C^C-O ou Cl^C^^O. Pour la coirmodité , on préfère le cétène C1^C=C=0. Il est de préférence engendré in situ par la réaction d'un excès de chlorure de dichloroacétyle de 0,5 à 2,0 fois en présence d'une aminé tertiaire, par exemple de la triéthylamine, de la 10 tributylamine, de la pyridine ou du 1,4-diazabicyclo/2.2.2/octane, dans un solvant tel que du n-hexane, du cyclohexane ou un mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B) à une température de 0 à 70°C (voir, par exemple Corey et consort, Tetrahedron Letters No 4, pages 307-310, 1970). Le cétène Cl2C=C=0 est aussi engendré par 15 addition d'un halogénure de trichloroacyle à une poussière de zinc en suspension dans un récipient de réaction, en omettant 1'aminé tertiaire. Dans la mise en oeuvre de la phase c, on réduit une mono-ou dihalocétone III avec un excès de poussière de zinc de 2 à 5 20 fois par rapport au rapport stoechiométrique Zn/2 Cl dans du mé-thanol, de l'éthanol, de l'éthylène, du glycol, etc, en présence d'acide acétique, de chlorure d'ammonium, de bicarbonate de sodium ou de phosphate monosodique. Suivant une variante, la réaction est menée avec un amalgame d'aluminium dans un solvant contenant de 2 5 l'eau, tel que du méthanol-éther diéthylique-eau, du tétrahydro-furanne-eau ou du dioxane-eau, à environ 0-50°C. Dans la mise en oeuvre de la phase d, l'acétal cétone tricyclique IV est convertie en une lactone par des procédés connus en pratique, par exemple par réaction avec du peroxyde d'hydrogène, 30 de l'acide peracétique, de l'acide perbenzo'ique, de lsacide m-chloroperbenzoïque, etc, en présence d'une base, telle qu'un hy-droxyde, un bicarbonate ou un orthophosphate alcalin, en utilisant un rapport molaire préféré de l'oxydant à la cétone de 1/1. Dans la mise en oeuvre de la phase e, le lactone acétal 35 V est converti en aldéhyde VI par hydrolyse acide, de façon connue en pratique, en utilisant des acides minéraux dilués, de l'acide formique ou de l'acide acétique, etc. On utilise des solvants, tels que l'acétone, le dioxane ou le tétrahydrofuranne. 7i 4251 4 i« ' 21 15445 Dans la mise eiv oeuvre de la phase f, l'aldéhyde VI est transformé en l'alkène ou alkényne de formule VII, par exemple grSce à un ylide comme dans la réaction de Wittig. On utilise un halogénure de 1-hexyle ou un halogénure de l-hex-3-ynyle, de pré-5 férence le bromure, pour préparer le réactif de Wittig, par exemple du bromure d'^exyltriphénylphosphonium ou du bromure de (hex-3-ynyl)triphénylphosphonium. Dans la mise en oeuvre de la phase g, l'alkène ou alké-nine de formule VII" est hydroxylé en glycol VIII par des pro-10 cédés connus en pratique; voir le brevet d'Afrique du Sud n° 69/4809 délivré le 3 juillet 1970. Dans 1'hydroxylation des alkènes endo ou exo respectifs, on obtient diveirs glycols isomères suivant des'facteurs tels que le; caractère cis ou trans du fragment -CH^CH-dans la formule VII et suivant que l'on-utilise un réactif d'hy-15 droxylation cis ou trans. C'est ainsi qu'une oléfine endo-cis donne un mélange de deux érythro, glycols is;omères de formule VIII avec un agent d"hydroxylation cis,par exemple du tétraoxyde d'osmium. De même, l'oléfine endo-trans donne un mélange similaire des deux mêmes érythro glycols avec un agent d'hydroxylation trans, 20 par exemple du peroxyde d'hydrogène. Les oléfines endo-cis et les oléfines endo-trans donnent des mélanges similaires de deux isomères de glycol thréo avec respectivement des agents d'hydroxylation trans et cis. Ces divers mélanges de glycol sont séparés en isomères individuels par une chromatographie sur gel de silice. 25 Cependant, cette séparation n'est habituellement pas nécessaire car chaque érythro glycol isomère et chaque thréo glycol isomère sont utiles comme intermédiaires suivant la présente invention et dans les procédés définis dans le Schéma A pour donner des produits intermédiaires de formule X, et ensuite, suivant les Schémas C à 30 F donnés par la suite, pour former les autres produits finals de la présente invention. De la sorte, les divers mélanges de glycol isomères englobés par la formule VIII et produits à partir des diverses oléfines isomères englobées par la formule VII sont tous intéressants pour ces mêmes besoins. 71 42514 17 2115445 SCHEMA B 10 15 h=ch-y vi i 20 25 30 U r\ OM * ch-w xxxix -Z> ocho xl A 35 ka 42514 2115445 SCHEMA C n-CsHi i xi xii Ct f othp 4 i-CsHi i othp cooh xi i i xiv 71 42514 19 2115445 SCHEMAD 10 0 xvi i ôthp 0thp xvi i i 15 20 xix oh \ * OTHP Z THP xx 25 30 35 COOH 71 42514 20 2115445 SCHEMA E 10 s. ^-n-CsHi i -C5H1; xi xxiii ■oh \ \ 'cooh 15 où n-csh11 oh xxi v SCHEMA, F 20 0 rK 25 o'h OH xvi i oh K Oi xxv m -5» 30 35 71 4251 4 2i • 2115445 L'invention prévoit en outre un procédé de préparation d'un lactone diol bicyclique optiquement actif de la formule : ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette 10 formule et de son image spéculaire, où W représente un radical 1-pentyle, cis-l-pent-2-ényle ou l-pent-2-ynyle, et le signe désigne la fixation de l'hydroxyle à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, ce procédé comprenant les phases suivantes : (a) le remplacement des hydrogènes de glycol d'un lacto-15 ne glycol tricyclique optiquement actif de la formule : 20 -XH-CK-W Ïh ÔH ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, par un groupe d'alkanesulfo-25 nyle Rg°2S-' est un al^yle de 1 à 5 atomes de carbone inclu sivement , et le signedésigne la fixation du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et â la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta; et (b) le mélange du composé formé dans la phase (a) avec 30 de l'eau à une température de l'ordre de 0 à 60°C pour former le lactone diol bicyclique racémique ou optiquement actif. Le ' glycol VIII est transformé par les phases h et i en diol X, comme illustré par le Schéma A. Les procédés de formation de l'ester de bis (acide alkanesulfonique) de formule IX par rem-35 placement de l'hydrogène de glycol par un groupe alkanesulfonyle, avec ensuite hydrolyse de cet ester en diol X sont connus en pratique (voir le brevet d'Afrique du Sud cité précédemment). Dans le Schéma A, il y a des différences en ce qui con 71 42514 22 • 2115445 cerne lès groupes terminaux des chaînes latérales des formules V3I et VIII. Dans la formule VII, Y est limité au 1-pentyle ou 1-pent-2-ynyle, tandis que , dans la formule VIII, W englobe le 1-pentyle le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle. Les composés des for-5 mules VIII, IX ou X , dans lesquels W est le cis l-pent-2-ényle, sont obtenus p^ar réduction du fragment -C=C- du groupe l-pent-2-ynyle en cis -CH=CH- avant ou après l'une quelconque des phases h ou i, c'est-à-dire à tous stades quelconques après 1'hydroxylation du fragment -CH=CH- de la phase g. A cet effet, on utilise 10 l'un quelconque des agents réducteurs connus qui réduisent une liaison acétylénique en une liaison cis-éthylénique. On préfère spécialement à cet effet un diimide ou de l'hydrogène, et un catalyseur ,par exemple du palladium {5%) sur du sulfate de baryum, en particulier en présence de pyridine. Voir Pieser et consort , 15 "Reagents for Organic Synthesis", pages 566-567, John Wiley & Sons Inc. New York; N.Y. (1967). On prévoit en outre un procédé de préparation d'un lacto ne diol bicyclique optiquement actif de la formule : 25 ou de son image spéculaire , ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où W représente 1-pentyle, cis l-pent-2-ényle ou l-pent-2-ynyle, et le signe 'V indique la fixation de l'hydroxyle dans lactaîne latérale en configuration alpha ou bêta, ce procédé comprenant le départ avec un lactone alkène 30 ou alkényne tricyclique optiquement actif de la formule : ou de son image spéculaire, ou avec un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où Y représente le 1-pentyle ou 71 42514 23 2115445 le l-pent-2-ynyle et la liaison désigne la fixation du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ouéndo, le dialkène ou alkényne étant ensuite soumis successivement aux réactions suivantes : 5 (a) oxydation du fragment -CH=CH- en un noyau époxy; (b) hydrolyse de l'époxyde résultant en un mélange de ce lactone diol bicyclique et d'un lactone glycol tricyclique; (c) formolyse de ce mélange pour former un diformiate du lactone diol bicyclique, et 10 (d) l'hydrolyse de ce diformiate en le lactone diol bi cyclique précité, à la condition que, lorsque W représente le cis l-pent-2-ényle, le fragment -C=C- soit réduit en cis -CH=CH~ avant ou après l'une quelconque des phases b à d. 15 Le Schéma B montre clairement la transformation du lacto ne alkène ou alkényne de formule VII en diols X et X . Les for- et p mules VII, XQ, X ,- XXXVIII, XXXIX et XL, dont il est question ci-après, sont présentées par le schéma B, ou E et M sont tous deux de l'hydrogène ou bien l'un des E et M est de l'hydrogène et l'au-20 tre le formyle, Y est le 1-pentyle ou le l-penfc-2-ynyle, le signe désigne la fixation du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo, ou la fixation de OE et de OM en configuration thréo ou érythro, ou la fixation à la chaîne latérale O en configuration alpha ou bêta, et ^r \ désigne la fixation de 25 l'oxygène d'époxyde à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta. L'alkène ou alkényne de formule VII préparé par les phases a-f du Schéma A ,est tranformé en epoxyde XXVIII par mélange du réactif VII avec un composé peroxy qui est du peroxyde d'hydro-30 gène ou, de préférence , un acide percarboxylique organique. Des exemples d'acides percarboxyliques organiques intéressants à cet effet sont l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide per-laurique, l'acide percamphorique, l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloroperbenzoîque, etc. On préfère en particulier l'acide peracé-35 tique . La peroxydation est avantageusement réalisée par mélange du réactif yII avec environ un équivalent du peracide ou du peroxyde d'hydrogène, avantageusement dans un diluant, par exemple du 71 42514 24 2115445 chloroforme. La réaction se développe habituellement facilement et l'époxyde de formule XXXVIII'est isolé par des procédés classiques, par exemple par évaporation du diluant de réaction et enlèvement de l'acide correspondant au peracide, si on en utilise un. 5 II n'est habituellement pas nécessaire de purifier l'oxyde avant de l'utiliser >dans la phase suivante. Deux procédés sont disponibles pour transformer l'époxyde XXXVIII en diformiate de diol XL. Suivant l'un de ces procédés, l'époxyde est hydroxylé en un mélange de glycol XXXIX où E et 10 M sont de l'hydrogène, et de diol xa+p- A cet effet, on utilise une solution d'acide formique dilué dans un solvant miscible inerte, tel que de l'acétone, du suifoxyde de diméthyle, de l'acétate d'éihyle ou du tétrahydrofuranne. On peut employer des températures de réaction de -20°C à 100°C, bien que l'on préfère une températu-15 re d'environ 25°C. A des températures plus basses, le mélange désiré est produit de manière anormalement lente. A des températures plus élevées, les réactions secondaires indésirables réduisent la production du mélange désiré. Ensuite, le mélange glycol-diol est mis en contact avec de lsacide formique, de préférence de l'acide 20 formique pratiquement à 100%, à environ 25°C pour former le formia-te de diol. Par l'expression "acide formique pratiquement à 100%", on désigne une pureté d'au moins 99,5%. Suivant l'autre procédé, on soumet l'époxyde XXXVIII directement à une formolyse. On utilise de préférence de l'acide 25 formique pratiquement à 100% , à environ 25°C. On peut employer un solvant inerte, tel que du dichlorométhane, du benzène ou de l'é-ther diéthylique. Dans l'un ou l'autre procédé , du monoformiate de glycol XXXIX, où l'un des symboles E et M représente de l'hydrogène, tan-30 dis que l'autre représente le formyle, est souvent présent comme intermédiaire. Ordinairement, il n'est pas isolé mais est converti en diformiate de diol XL dans de l'acide formique pratiquement à 100%. On obtient le diformiate de diol XL sous forme d'un mé-35 lange d'isomères dans lequel le groupe formyle sur la chaîne latérale se trouve dans les configurations alpha et bêta. Le mélange est converti directement en les diols XQ et X^ sans séparation. A cet effet, on met en contact les diformiates de diol avec une 71 42514 25 • 2115445 base faible, telle qu'un carbonate , bicarbonate ou phosphate de métal alcalin, de préférence du bicarbonate de sodium ou de potassium, dans un alkanol inférieur, par exemple du méthanol ou de l'éthanol. Pour cette hydrolyse, on utilise un intervalle de tem-5 pératures de 10 à 50°C, de préférence une température d'environ 25°C . Le produit est un mélange contenant les diols X^ et X^, ou l'hydroxyle sur la chaîne latérale est dans la configuration alpha et bêta. La séparation des diols alpha et bêta est faite par des procédés connus. Dans le cas présent, une chromatographie est 10 spéciàement intéressante , par exemple sur un gel de silice ou de l'alumine. Dans le schéma B, il y a des différences en ce qui concerne les groupes terminaux des chaînes latérales des formules VII, XXXVIII, XXXIX, XL, XQ et X^. Dans la formule VII, Y est limité 15 au 1-pentyle ou l-pent-2-ynyle, tandis que, dans les autres formules, W englobe le 1-pentyle, le cis l-pent-2-ényle ou le 1-pent-2-ynyle. Semblablement au Schéma A précédent, les composés où W représente cis l-pent-2-ényle , sont obtenus par réduction du fragment -C=C- en cis -CH=CH- par des procédés connus en pratique , à 20 n'importe quel stade après l'époxydation du fragment -CI-I=CH- du composé VII. La formation de PGE2 ou PGF2ct à partir de l'intermédiaire formé par le lactone diol de formule Xa se fait par les phases développées dans les Schémas C et E, connues en pratique. Voir E.J. 25 Corey et consort, J. Am. Chem. Soc. 91,5675 (1969). Le composé de formule XI se situe dans le cadre du diol de formule X où W représente n-C_H,,. La formation de PGF2a par une réduction du carbonvle 5 11 de PGE2 est connue en pratique. Pour cette réduction, on utilise l'un quelconque des agents réducteurs cétoniques connus de carbony-30 le, qui ne réduisent pas les groupes d'ester ou d'acide ou les doubles liaisons carbone-carbone, lorsque ceci est indésirable. Des exemples de ces agents sont les borohydrures de métaux , en particulier des borohydrures de sodium, de potassium et de zinc, lshydru re de lithium (tri-tert-butoxy) aluminium, les trial"koxyborohydru-35 res de métaux, par exemple le triméthoxyborohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de diisobutyl aluminium, et , lorsque la réduction de la double liaison carbone-carbone ,en parti culier cis, n'est pas un problème, les boranes peuvent aussi être 71 42514 26 2115445 utilisés ,par exemple le disiamylborane. Comme on le sait, ce procédé donne un mélange de PGF2a et de PGF2p , que l'on sépare aisément par chromât'.graphie. La formation de PGA2 par déshydratation acide de PGE2 est connue en pratique. Voir, par exemple Pike et 5 consort, Proc. Nobel Symposium II, Stockolm (1966), Interscience Publishers, Ne^w York, page 162 (1967) et le brevet britannique n° 1.097.533. Les acides alkanoïques de 2 à 6 atomes de carbone inclusivement, en particulier l'acide acétique, sont les acides préférés pour cette déshydratation acide. Des solutions aqueuses 10 diluées d'acides minéraux, par exemple d'acide chlorhydrique, spé-. cialement en présence d'un diluant de solubilisation, par exemple le tétrahydrofuranne, sont également intéressants comme réactifs pour cette déshydratation acide. En ce qui concerne les formules II à XXXIV, des exemples 15 d'alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont le méthyle, l'éthyle, le propyle,le'butyle et les formes isomères. Des exemples d'alkyles de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement sont ceux donnés ci-dessus avec en outre le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle et leurs formes isomères. Dans les formules XI-XVI et ailleurs, 20 la formule "n-C^H représente le groupe de pentyle normal et "THP" représente le groupe de tétrahydropyranyle. On prévoit en outre un procédé de préparation de PGE3, de dl-PGE3 ou de leurs 15-épimères, qui comprend le départ avec un glycol optiquement actif de la formule : 25 n 30 ch-ch-ch2c=cc2h5 oh oh ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où le signes désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, ce glycol étant ensuite soumis 35 successivement aux réactions suivantes : (a) le remplacement des hydrogènes de glycol par un groupe d'alkanesulfonyle R 0 S- ,où R est un alkyle de 1 à 5 atomes y £. y de carbone inclusivement; 71 42514 27 2115445 (b) le mélange avec de l'eau à une température de l'ordre de 0 à 60°C pour former un lactone diol bicyclique de configuration S et R; (c) la séparation des diols susdits de configuration S 5 et R; (d) »la transformation en un éther bis(tétrahydropyra- nylique); (e) la réduction du groupe oxo de lactone en un groupe hydroxy; 10 (f) l'alkylation de Wittig avec un composé de la formule Hal-(CH^)^-COOH, où Hal représente un radical bromo ou chloro; (g) l'oxydation du 9-hydroxy en oxo; et (h) la transformation des deux groupes tétrahydropyra-nyloxy en groupes hydroxy, 15 à la condition que ,avant ou après l'une quelconque des phases a à h, le fragment -C=C- soit réduit en cis -CH=CI!~. Les Schémas A et D montreront clairement la transformation de l'aldéhyde bicyclique I en PCE3, en ent-PGE3, en dl~PGE3 ou en leurs 15-épimères. Dans le Schéma D, Z représente le cis 20 l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle, et le signe et THP ont la définition donnée précédemment. Un intermédiaire clé pour cette séquence est le lactone aldéhyde racémique ou optiquement actif VI. Le composé de formule VI est préparé en utilisant l'aldéhyde bicyclique racémique I par les phases a-e du Schéma A avec ensuite 25 dédoublement en une forme optiquement active par le procédé décrit ci-après via 1'oxazolidine de l'exemple 15. De façon facultative, l'aldéhyde de formule I est dédoublé comme décrit ci-après dans l'exemple 13 et est ensuite converti en le composé optiquement actif de la formule VI. 30 Dans la mise en oeuvre de la phase f du Schéma A, on uti lise la réaction de Wittig en employant un chlorure, bromure ou iodure de l-hex-2-ynyle, de préférence le bromure, pour préparer le réactif de Wittig nécessaire par des procédés connus en pratique. Dans la mise en oeuvre des phases g à i du Schéma A, les 35 procédés d'hydroxylation de 1'alkényne de formule VII, où Y est le l-pent-2-ynyle, la formation de l'ester de bis(acide alkanesulfo-nique) de formule IX et l'hydrolyse de cet ester en le lactone diol de formule X sont connus d'une façon générale en pratique; 71 42514 28 2115445 voir le brevet d'Afrique du Sud n° 69/4809 délivré le 3 juillet 1970. Le lactone diol de formulé X, qui contient les deux épimères « et P tels que produits, donne le produit final sous forme d'un mélange de PGE3 et de son 15-épimère. Il est préférable que les 5 épimères cl et (3 de diol soient séparés plutôt que les épimères produits finale. On utilise à cet effet une chromatographie sur gel de silice. Le f3-épimère de formule X mène alors au dl-15(3-PGE3. Dans la conversion du glycol VIII, où W est le 1-pent-2-ynyle, en le produit de la formule XXII, le fragment-C=C- est 10 réduit en cis -CH=CH- à un stade quelconque. C'est ainsi que le glycol VIII est facultativement réduit avant remplacement des hydrogènes de glycol par un groupe d'alkanesulfonyle , ou bien que l'un quelconque des intermédiaires des formules IX, X, XVIII, XIX, XX ou XXI est réduit de façon facultative. On utilise des 15 agents réducteurs, des catalyseurs et des conditions qui ne réduisent pas sensiblement le groupe -CH=CH~. Une méthode convenable consiste à procéder à une hydrogénation sur un catalyseur de Lindlar, c'est-à-dire un catalyseur à 5% de palladium sur sulfate de baryum, en présence de quinoléine. On utilise le méthanol ou 20 un solvant ou diluant inerte similaire et la pression est basse, avantageusement légèrement supérieure à la pression atmosphérique en n'étant ordinairement pas supérieure à environ 2 atmosphères. Les produits résultants sont isolés par une chromatographie sur gel de silice. 25 La formation de PGE3 à partir de l'intermédiaire de diol de formule XVII par les phases du Schéma D, autres que la phase de réduction décrite ci-dessus, suit d'une façon générale les processus connus . et discuté précédemment pour la formation de PGE2. On prévoit en outre un procédé de préparation de PGF3ct, 30 de dl-PGF3ct ou de leurs 15-épimères, dans lesquels le glycol VIII, où W est le l-pent-2-ynyl.e, est transformé en diol XVII, où Z est le cis l-pent-2-ényle ou l-pent-2-ynyle, et ensuite en produits de la formule XXVI, comme illustré par les phases du Schéma F. En conséquence, le diol XVII est réduit en lactol XXV qui est 35 ensuite alkylé par une réaction de Wittig. Comme dans le procédé pour le PGE3, le fragment -C=C- est réduit en cis -CH=CH- à un stade quelconque entre le glycol et le produit final. Comme dans le procédé pour le PGE3, les isomères optiques des intermédiaires 71 42514 29 ' 2115445 donnent le PGF3a ou l*ent-PGF3ct correspondants; les intermédiaires racémiques donnent le PGF3a racémique ; les intermédiaires de configuration alpha et bêta optiquement actifs donnent les PGF3a, l*ent-PGF3cx ou leurs 15-épimères correspondants. 5 La formation de PGF3f3 racémique et optiquement actif à partir du PGE3i racémique et optiquement actif suit généralement les procédés connus en pratique, par exemple une Déduction du car-bonyle avec du borohydrure ,dont il a été question ci-dessus pour la formation du PGF23. La formation du PGA3 racémique optiquement 10 actif à partir du PGE3 racémique optiquement actif suit également les procédés connus en pratique, par exemple une déshydratation acide, dont il a été question ci-dessus pour la formation de PGA2. On prévoit en outre un procédé de dédoublement d'un mélange racémique cfun composé oxo de la formule : 15 A 0 o n ou J -ORi 20 —^CHO - et de leurs images spéculaires, où R^ et R£ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'ils sont considérés ensemble, ils représentent R i 25 -C- ! R f5 f R, ?7 -c-i x Rg , dans 4 - 6 -J laquelle R , R., R , R et R représentent de l'hydrogène, un al-j fr D b o kyle de 1 à 4 atomes d^'earbone inclusivement ou le phényle, à la condition que l'un des R au maximum soit le phényle et que le nom-30 bre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à O ou 1, et le signe»-^-désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo, ce procédé comprenant les phases suivantes : (a) la conversion du composé oxo par réaction avec une 35 éphêdrine optiquement active en un mélange de diastéréoisomères dloxazolidine; (b) la séparation d'au moins un diastéréoisomère d'oxazodi-line à partir de ce mélange; 71 42514 30 ' 21 15445 / (c) l'hydrolyse de cette oxazolidine pour libérer le corn posé oxo optiquement actif, et ' (d) la récupération de ce composé oxo optiquement actif. Dans la mise en oeuvre du dédoublement de l'aldéhyde bi- 5 cyclique de formule I, on prépare une oxazolidine par réaction de l'aldéhyde avec une éphédrine optiquement active, par exemple la d- ou 1-éphédrine, ou de la d- ou 1-pseudoéphédrine. On utilise des quantités approximativement équimolaires des réactifs dans un solvant, tel que le benzène, l'éther isopropylique ou le dichloro-10 méthane. Bien que la réaction se développe uniformément sur une large gamme de températures, par exemple de 10 à 80°C, on préfère qu'elle se fasse dans l'intervalle de 20 à 30°C pour réduire au minimum les réactions secondaires. Avec le composé de formule I, la réaction se développe rapidement, en quelques minutes, puis le sol 15 vant est séparé, de préférence sous vide.Le produit consiste en les diastéréoisomères du produit d1aldéhyde-éphédrine, c'est-à-dire les oxazolidines. Au moins l'un des diastéréoisomères est séparé par des procédés connus en pratique, notamment par une cristallisation et une chromatographie. Dans ce cas, le procédé préfé-20 ré est la cristallisation. Une recristallisation répétée de l'oxa-zolidine solide ainsi obtenue dans un solvant approprié, par exemple de l'éther isopropylique, donne l'un des diastéréoisomères sous une forme pratiquement pure. L'oxazolidine est alors hydroly-sée par des procédés bien connus en pratique pour libérer l'aldéhy 25 de. Cependant, on a trouvé qu'un gel de silice humidifié par de 1' eau est efficace de façon surprenante ,en utilisant ce gel de silice dans une colonne, avec l'effet bénéfique supplémentaire que la colonne agit comme moyen de séparation de l'éphédrine à partir de l'aldéhyde. Les fractions éluées sont ensuite évaporées pour 30 donner l'aldéhyde de formule I dédoublé désiré. La liqueur-mère provenant du diastéréoisomère recristallisé contient l'isomère optique ayant la configuration opposée. Une méthod^fcréférée pour isoler ce second diastéréoisomère consiste cependant à préparer l'oxazolidine de l'aldéhyde racémique en 35 utilisant de l'éphédrine de la configuration opposée à celle utili sée précédemment, et à recristalliser ensuite comme ci-dessus. Finalement, l'hydrolyse et la récupération donnent l'aldéhyde de formule I dédoublé de configuration opposée à celle du premier 71 42514 31 2115445 produit obtenu précédemment. On a en outre trouvé que ce procédé est applicable, d'une façon générale, pour dédoubler des aldéhydes et des cétones et qu* il est utile pour dédoubler non seulement l'aldéhyde de formule I 5 mais également le lactone aldéhyde de formule VI et l'acétal cétone de formule IV.» L'invention englobe en outre les nouveaux composés produits par les procédés précédents, tous ces composés étant des intermédiaires intéressants dans les procédés relatifs aux prostaglan-10 dines, ces composés intéressants étant l'aldéhyde bicyclique I dans ses formes optiquement actives; l'acétal II; les mono- ou dihalo-cétones III; la cétone IV; le lactone acétal V; le lactone aldéhyde VI; les lactone heptène ou heptényne de formule VII; le lactone glycol VIII et le monoformiate XXXIX de la formule générique : 15 oe om * i ch-ch-w 20 dans laquelle E et M sont tous deux de l'hydrogène, ou dans laquelle l'un des E et M est de 1'hydrogène , tandis que l'autre est du formyle, W est le 1-pentyle, le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle; le lactone bis(alkanesulfonate) IX de la formule : ,0 25 0 jch-ch-w r9O2S^> LO2R9 30 dans laquelle est un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement et W a la définition donnée précédemment; l'époxyde XXXVIII de la formule : 35 U :h-ch-w 71 42514 32 2115445 dans laquelle W a la définition donnée précédemment et V, désigne la fixation de l'oxygène d'époxyde à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta; le diformiate XL de la formule : ocho 10 dans laquelle W a la définition donnée précédemment; le lactone diol XI' représenté par l'image spéculaire de la formule : 0 15 -Cs H11 20 le lactone diol XVII de la formule .0 oh ôh 25 dans laquelle Z est le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle; la tétrahydropyranyl lactone XVIII de la formule : 0 30 othp othp dans laquelle THP est le tétrahydropyranyle et Z a la définition donnée prédédemment; le tétrahydropyranyl lactol XIX de la formule 35 71 4251 4 33 21 15445 oh dans laquelle THP et Z ont la définition donnée précédemment; un composé de la formule XX : qh Y othp othp dans laquelle THP et Z ont la définition donnée précédemment; et ine 15 oxazolidine d'aldéhyde bicyclique I, de cétone IV ou de lactone aldéhyde VI avec une éphédrine optiquement active. Dans ces composés, le signes/désigne la fixation a\i noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configuration alpha (S) ou bêta (R). On prévoit également les énantiomorphes et 20 les mélanges racémiques des composes ci-dessus. L*invention est encore illustrée mais non limitée par les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont données en °C. Les spectres d'absorption dans l'infrarouge ont été en-25 registrés sur un spectrophotomètre à infrarouge Perkin-Elmer modèle 421. A moins de spécifications contraires, on a utilisé des échantillons non dilués (homogènes). Les spectres de ■résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Varian A-60 dans des solu-30 tions de deutérochloroforme avec du tétraméthylsilane comme étalon interne (champ décroissant). Les courbes de dichroîsmes circulaires ont êtê enregistrées sur un spectropolarimètre d'enregistrement Cary 60. La récolte des fractions d'éluats chromatographiques 35 a commencé lorsque le front d'éluant a atteint le fond de la colonne. Le terme "saumure" ,utilisé ici, se réfère à une solution 71 42^14 34 ' 2115445 aqueuse saturée de chlorure de sodium. Préparation 1 Endo-bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-carboxaldéhyde (formule I : est endo) 5 A une solution soumise à agitation rapide de carbonate de sodium anhydre (318 gr) dans une solution de bicyclo/2.2.1/hep-ta-2,5-diène (223,5 gr) dans du dichlorométhane (1950 ml), on ajoute 177 ml d'acide peracétique à 25,6%, contenant 6 gr d'acétate de sodium. La durée d'addition est d'environ 45 minutes et la 10 température de réaction est de 20-26°C. Le mélange est agité pendant deux heures supplémentaires. Le mélange de réaction est filtré et le gâteau de filtre est lavé a/ec du dichlorométhane. Le filtrat et les liquides de lavage sont concentrés sous vide. On agite environ 81 gr du liquide résultant avec 5 ml d'acide acéti-15 que dans 200 ml de dichlorométhane pendant 5 heures et demie, puis on concentre et on distille. La fraction bouillant à 69-73°C/30 mm représente l'aldéhyde désiré de formule I (73 gr) . Les pics de résonance magnétique nucléaire se situent à 5,9 et 9,3 (doublet)çf. Les divers intermédiaires des formules I à IX ci-après 20 existent sous les formes exo aussi bien que sous les formes endo. Une voie préférée pour arriver à la forme exo de l'aldéhyde bicyclique de formule I consiste à utiliser les phases illustrées par le Schéma G, en utilisant des procédés connus en pratique. Voir le brevet d'Afrique du Sud n° 69/4809 délivré le 3 juillet 1970. Dans 25 les formules XXVII à XXXVII, la liaison au noyau de cyclopropane par une ligne droite s'étendant vers le bas angulairement vers la droite désigne la configuration exo. C'est ainsi qu'on ajoute de l'acide diazoacétique à une double liaison de cyclopentadiène pour donner un mélange exo-endo du bicyclo/3.1.O/hexène de formule XXVIII, 30 substitué par un carboxyle à la position 6. Le mélange exo-endo est traité avec une base pour isomériser l'isomère endo du mélange en uhe quantité supplémentaire de l'isomère exo. Ensuite, le groupe carboxyle à la position 6 est transformé en un groupe alcool et ensuite en l'aldéhyde exo de la formule XXX. 35 EXEMPLE 1 "dl-Endo-bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-carboxaldéhyde acétal d'éthylène glycol (formule II : R^ et R^ considérés ensemble représentent -Cïi^Clï^- et est endo) 71 42514 35 • 2115445 « On peut se reporter au Schéma A. On chauffe à reflux une solution d'endo-bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-carboxaldéhyde de formule I (216 gr, Préparation 1), d'éthylène glycol (150 gr) et d'acide p-toluènesulfonique (0,5 gr) dans du benzène (1 litre). L'eau 5 distillée par voie azéotropiaue (29 ml après 20 heures) est récoltée dans un collecteur de Dean-Stark. On refroidit le mélange de réaction , on le traite avec 0,3 gr de carbonate de sodium et on distille à pression réduite. La fraction récoltée à 55-60°C/3-4 mm est répartie entre de l'éther et de l'eau. La couche éthérée est 10 extraite avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée en l'acétal bicyclique de formule II, qui est une huile de couleur tan clair (70 gr); pics de résonance magnétique nucléaire à 1,1; 1,6-2,9; 3,5-4,2; 4,42; et 5,3-6,0^. En suivant les procédés de l'exemple 1 mais en utilisant 15 le composé exo de formule I (XXX), on obtient l'exo acétal de formule II correspondant. En suivant les procédés de l'exemple 1 mais en utilisant la forme endo ou exo de l'aldéhyde de formule I et en substituant à l'éthylène glycol, l'un des glysol suivants : 1,2-propanediol, 20 1,2-hexaned iol, 1, 3-butanediol, 2 , 3-per)tanediol, 2,4-hexanadiol, 3,4-octanediol, 3,5-nonanediol, 2,2-diméthyl-l,3-propanediol, 3,3-diméthyl-2,4-heptanediol, 4-éthyl-4-méthyl-3,5-heptanediol, phényl-1,2-éthanediol et l-phényl-l,2-propanediol, on obtient les acétals correspondants de formule II. 25 En suivant les procédés de l'exemple 1 mais en utilisant la forme endo ou exo de l'aldéhyde de formule I et en substituant , à l'éthylène glycol, l'un des alcools suivants : méthanol, éthanol, 1-propanol , 1-butanol, on obtient les acétals correspondants de formule II. 30 xxvi SCHEMA G _ XXVII! COOH XXIX XXX CH20H 'CHO 71 42^14 36 21 15445 EXEMPLE 2 dl-Dichlorocétone tricyclique (formule III; R^ et considérés ensemble représentent -CH^CH - et est endo) On se référera au Schéma A. Une solution de l'acétal bi-5 cyclique de formule II de l'exemple 1 (56 gr) et de triéthylamine (80 gr) dans 300 ml d'hexanes isomères (Skellysolve B) est chauffée à reflux avec agitation et traitée goutte à goutte avec du chlorure de dichloroacétyle (100 gr) dans du Skellysolve B sur une période de 3 heures. Le mélange est refroidi et filtré pour séparer les 10 solides. Le filtrat et les lavages combinés au Skellysolve B du solide filtré sont lavés à l'eau,avec du bicarbonate de sodium a-queux à 5% et avec une saumure, puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés pour donner le composé cité en rubrique, qui se présente sous forme d'une huile brun foncé (91 gr). On récu-15 père une quantité supplémentaire (13 gr) à partir du gâteau de filtre et des liquides aqueux. Suivant une variante, on ajoute la triéthylamine à une solution de l'acétal bicyclique et du chlorure de dichloroacétyle, ou bien on ajoute séparament la triéthylamine et le chlorure de dichloroacétyle mais simultanément à une solu-20 tion de l'acétal bicyclique dans du Skellysolve B. En suivant les procédés de l'exemple 2 mais en utilisant le composé exo de formule II, on obtient la dichlorocétone exo tricyclique correspondante de formule III. En suivant les procédés de l'exemple 2 mais en employant 25 les composés de la formule II décrits après l'exemple 1, on obtient les composés correspondants de formule III. EXEMPLE 3 dl-Cétone tricyclique (formule IV : et R2 sont du méthyle et r■-* est endo) 30 Une solution de la dichlorocétone de formule III de l'exem ple 2 (104 gr) dans du méthanol sec (1 litre) est traitée avec du chlorure d'ammonium (100 gr) et de petites portions de poussière de zinc. On laisse la température s'élever jusqu'à 60°C. Après addition de 200 gr de zinc, on chauffe le mélange au reflux pen-35 dant 80 minutes supplémentaires. On refroidit le mélange , on sépare les solides par filtration et on concentre le filtrat. On traite le résidu avec du dichlorométhane et du bicarbonate de sodium a-queux à 5%, puis on filtre le mélange. La couche de dichlorométhane 71 42514 37 2115445 est lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5% et de l'eau, puis séchée et concentrée pour 'donner le composé cité en rubrique sous forme d'une huile brun foncé (56 gr); absorption dans l'infrarouge à 1760 cm 5 En suivant les procédés de l'exemple 3 mais en utilisant le composé exo» de la formule IIJ, on obtient la cétone tricyclique exo de formule IV correspondante. En suivant 1© procédés de l'exemple 3 mais en utilisant les composéçâela formule III énumérés après l'exemple 2, on ob-10 tient les composés correspondants de la formule IV. EXEMPLE 4 dl-Lactone acétal tricyclique (formule V : et R^ représentent du méthyle et est endo) et lactone aldéhyde tricyclique (formule VI : est endo) 15 On se référera au Schéma A. On traite une solution du produit de formule IV de l'exemple 3 (56 gr) dans du dichlorométhane (400 ml) avec du bicarbonate de potassium (40 gr) et on refroidit à 10°C. On ajoute sur une période de 40 minutes une solution d'acide méta-chloroperbenzoîque (55 gr d'acide à 85%) dans du di-20 chlorométhano (600 ml). On agite le mélange à 10°C pendant 1 heure, puis on chauffe au reflux pendant 40 minutes. Le mélange est refroidi et filtré, et le filtrat est lavé avec du bicarbonate de sodium à 5% contenant 60 gr/litre d'hyposulfite de sodium , et avec de l'eau. La couche au dichlorométhane est séchée sur du sulfate de 25 sodium anhydre et concentrée en l'acétal de formule V (61 gr). On chromatographie une portion (58 gr) sur 2 kg de gel de silice tassé dans de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B (50-50). Une élution avec de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B 50-50, 70-30 et 80-20 donne une fraction (24,9 gr) qui, d'après la résonance magnétique nu-30 cléaire, est un mélange de diméthyl acétal (V) et d'aldéhyde (VI). On dissout une portion (22,6 gr) du mélange dans 100 ml d'acide formique-eau (60-40) et on laisse reposer pendant 1 heure à 25°C. On concentre ensuite la solution sous vide et on reprend le résidu dans du dichlorométhane. La solution au dichlorométhane est lavée 35 avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5% et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée en une huile brune (17,5 gr) qui cristallise par ensemencement. Une trituration des cristaux avec du benzène laisse des cristaux de l'aldéhyde de formule VI (9,9 gr). 71 42514 38 2115445 On obtient un échantillon analytique par recristallisation dans du tétrahydrofuranne ,point de fusion de 72-74°C (corrigé); pics d'absorption dans l'infrarouge à 2740, 1755, 1710, 1695, 1195, 1165, 1020, 955 et 910 cm ; pics de RMN à 1,8-3,4; 5,0-5,4 et 9,92 5 En suivant les procédés de l'exemple 4 mais en utilisant le composé laotone acétal exo de formule IV, on obtient le lactone acétal exo de formule V correspondant. De même, en suivant les procédés de l'exemple 4 et en utilisant le composé exo de formule V, on obtient le lactone aldé-10 hyde exo de formule VI correspondant. En suivant les procédés de l'exemple 4 mais en utilisant les composés de formule IV développés après l'exemple 3, on obtient les composés de formule V correspondants et, de là les lactone aldéhydes de formule VI correspondants. 15 EXEMPLE 5 dl-Lactone heptène tricyclique (formule VII : Y est le 1-pentyle et est endo) On se référera au Schéma A. On agite sous azote une suspension de bromure de n-hexyltriphénylphosphine (6,6 gr) dans 20 ml 20 de benzène et on y ajoute 10 ml de n-butyllithium dans du n-hexane. Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte sur une période de 15 minutes une solution benzénique de l'aldéhyde tricyclique de formule VI (1,66 gr) de l'exemple 4 et on chauffe le mélange de réaction à 65-70°C pendant 2 heures et demie. On refroidit le mélange, 25 on sépare les solides par filtration et on lave au benzène ,puis le filtrat et les liquides de lavage combinés sont extraits avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau. La solution est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner une huile (3,17 gr) . Le produit brut de formule VII est chromatogra-30 phié sur 400 gr de gel de silice tassé avec de l'acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70) , et on élue avec le même mélange. On récolte des fractions d'un volume de 20 ml. On a trouvé que les fractions 47-50 contiennent 0,8 gr du lactone heptène tricyclique de formule VII désiré; pics de résonance magnétique nucléaire à 0,6-3,0; 35 4,4-5,1; et 5,4 ^ . Pour réduire au minimum les réactions secondaires, on préfère que le réactif de Wittig préparé à partir du bromure de phosphonium et de n-butyllithium soit filtré pour séparer le bromure de lithium, et que la solution résultante soit 71 42514 39 2115445 ajoutée à la solution benzénique de l'aldéhyde tricyclique de formule VI en des proportions équivalentes. En suivant les procédés de l'exemple 5 mais en utilisant le composé exo de formule VI, on obtient le lactone heptène exo 5 de formule VII correspondant. Une source préférée de la forme exo du lactone aldéhyde tricyclique de formule VI s'obtient grâce aux phases développées dans le Schéma II.- Dans celui-ci, R représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. C'est ainsi qu'on ajoute de l'ester d'acide diazoacétique à une double liaison de cyclopen-10 tadiène pour donner un mélange exo-endo du bicyclo/3.1.0/hexène de formule XXXI, substitué en position 6 par un carboxyle estéri-fié, par exemple un ester méthylique dans lequel R représente le méthyle. On traite le mélange exo-endo avec une base pour iso-mériser l'isomère endo afin d'obtenir une quantité supplémentaire 15 de l'isomère exo. Ensuite, on fait réagir l'hexène avec du Cl^C^C^ engendré in situ à partir de chlorure de dichloroacétyle et d'une aminé tertiaire, ou à partir de chlorure de trichlorosicétyle et de poussière de zinc comme dans la phase b du Schéma A pour obtenir la dichlorocétone de formule XXXII. Ensuite, cette dichlorocétone 20 est réduite comme dans la phase C du Schéma A; la cétone tricyclique de formule XXXIII résultante est convertie en unflLactone ester comme dans la phase d du Schéma A; la lactone est saponifiée ,puis acidifiée pour donner le composé de formule XXXV avec un groupe carboxyle à la position 6; ensuite, le groupe carboxyle est transfermé en 25 groupe alcoolique et finalement en l'aldéhyde exo de formule XXXVII. SCHEMA H 30 > ,0 Rio fS'-Rn > Ci —> XXVI COOR14 XXXI COORi4 XXX1 I 71 42514 40 21 15445 ' COORi 4 XXXI C OORi4 XXXIV COOH XXXV 10 15 XXXVI EXEMPLE 6 u HO XXXVII dl-Glycols tricycliques (formule VIII: W représente le 1-pentyle 20 et est endo) On se référera au Schéma A. Procédé A - Une solution du lactone heptène tricyclique de formule VII de l'exemple 5 (0,8 gr) dans 10 ml de benzène est traitée avec du tétraoxyde d'osmium (1,0 gr) dans 15 ml de benzène. Après repos 25 pendant 24 heures, on traite le mélange avec de l'hydrogène sulfuré pendant 30 minutes, puis on filtre pour séparer un solide noir. Le filtrat est évaporé en une huile (393 mgr). Une quantité supplémentaire d'huile (441 mgr) est récupérée par mise en suspension du solide noir dans de l'acétate d'éthyle et ensuite traitement à 30 nouveau avec de l'hydrogène sulfuré. L'huile est chromatographiée sur 100 gr cfe gel de silice tassé et est éluée avec de l'acétone-dichlorométhane (40-60). On récolte des fractions d'un volume de 20 ml. On récupère deux érythro glycols de formule VIII, l'un plus polaire (se déplaçant plus lentement sur la colonne) que l'autre. 35 Le glycol se déplaçant le plus rapidement, 0,3 gr , est trouvé dans les fractions 20-30; le glycol se déplaçant plus lentement, 0,28gr, se trouve dans les fractions 31-40. 71 42514 4i 2115445 Procédé B - On refroidit jusqu'à environ 15°C, un mélange de 7 ml d'un complexe d'oxyde de N-méthylmorpholine et de peroxyde d'hydrogène (voir Fieser et consort, "Reagents for Organic Syntheses", page 690, John Wiley Une solution du lactone heptène tricyclique de formule VII de l'exemple 5 (3,95 gr) dans 12 ml de THF et 12 ml de butanol tertiaire est ensuite ajoutée lentement sur une période de 2 heures 10 à une température de 15-20°C. On agite le mélange sur une période de 2 heures supplémentaires et on y ajoute ensuite une pâte d'un adjuvant de filtration (par exemple 0,8 gr de silicate de magnésium) dans 14 ml d'eau contenant de 1'hyposulfite de sodium (0,4 gr), les solides étant séparés par filtration. Le filtrat est concentré sous 15 pression réduite pour former une huile. On ajoute 200 ml d'eau et on extrait le mélange huile-eau avec plusieurs portions de dichlorométhane. La solution au dichlorométhane est séchée sur du sulfate de magnésium et ensuite concentrée sous pression réduite pour donner un mélange contenant les produits cités en rubrique. 20 En suivant les procédés des exemples 6A et 6B mais en utilisant le composé exo de formule VII, on obtient les glycols tri-cycliques exo de formule VIII correspondants. EXEMPLE 7 dl-Lactone bismésylate bicyclique (formule IX: R est le méthyle, 25 W est le 1-pentyle et /"^"est endo) et "lactone diol bicyclique (formule X: W est le 1-pentyle et^->désigne la configuration alpha) On se référera au Schéma A. L'érythro glycol de formule VIII se déplaçant plus lentement ,issu de l'exemple 6 (277 mgr) est dissous dans 5 ml de pyridine, avec ensuite refroidissemai t à 0°C 30 sous azote et traitement avec du chlorure de méthane sulfonyle (0,89 gr). On emmagasine le mélange à 0°C pendant 20 heures, on y ajoute 0,6 ml d'eau glacée et on agite le mélange pendant 20 minutes supplémentaires. On déverse ensuite ce mélange dans du dichlorométhane et on lave avec de l'acide chlorhydrique IN refroidi 35 à la glace ,une solution de bicarbonate de sodium à 5% refroidie à la glace et de l'eau glacée. On sèche la solution et on la concentre sous vide pour obtenir une huile (290 mgr) consistant en le . composé bis-mésylate de formule IX. 71 42^1 4 42 ' 21 15445 On dissout le procédé précédent dans 10 ml d*acétone et 5 ml d'eau , en laissant au repos pendant 3 heures à 25°C/ et on concentre sous pression réduite pour séparer l'acétone. On dilue la solution avec de l'eau et on l'extrait avec du dichlorométhane. 5 On lave la solution au dichlorométhane avec une solution à 5% de bicarbonate de 'sodium et une saumure, on sèche et on concentre sous vide pour obtenir une huile (200 mgr) consistant en le produit de la formule X. On obtient le composé de la formule X sous forme d'un 10 mélange d'isomères de la configuration alpha et bêta.On les sépare par une chromatographie sur gel de silice et on les utilise séparément , par exemple dans la préparation de l'éther bis (tétrahydro-pyranylique) de formule XII. On recycle l'isomère de formule X nondésiré pour l'isomériser en un mélange des a et p. Pour l'iso-15 mérisation, on oxyde le 15-hydroxyle en un 15-céto avec un oxydant sélectif , par exemple de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone, activé par du bioxyde de manganèse ,ou du peroxyde de nickel (voir Fieser et consort , "Reagents for Organic Synthese^' John Wiley et Sons, Inc., New York, N.Y. Pages 215, 637 et 731). 20 Par la suite, on réduite le composé 15-céto avec du borohydrure de zinc par des procédés connus en pratique pour obtenir un mélange des isomères ctet p qui sont ensuite séparés par une chromatographie sur gel de silice. En suivant le procédé de l'exemple 7, le glycol se dépla-25 çant le plus" rapidement est transformé en le même produit de formule X que ci-dessus. En suivant les procédés de l'exemple 7 mais en utilisant le composé exo de formule VIII, on obtient le bismésylate exo de formule IX correspondant. Ce bismésylate exo est transformé en le 30 lactone diol de formule X par les procédé de l'exemple 7 utilisés pour le composé endo. Le lactone diol de formule X, dans lequel W est le 1-pentyle, est transformé en dl-PGE2 et dl-PGF2a et en leurs esters alkyliques en utilisant des procédés connus d'une façon générale en 35 pratique, par exemple en suivant les phases du Schéma C pour le dl-PGE2 et les phases du Schéma .'.->E pour le dl-PGF2ct. EXEMPLE 8 dl-Endo-bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-carboxaldéhyde acétal de 2,2- 71 42514 . ^ 2115445 diméthyl-1,3-propanediol (formule II : et R2 considérés ensemble représentent -CH2~C (CH ) 2-CH"2 et ^->_v est endo) On se référera au Schéma A . On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 15endo-bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-5 carboxaldéhyde de formule I (48,6 gr) , de 2,2-diméthyl-1,2-uro-panediol (140,4 gr) et dracide oxalique (0,45 gr) dans du benzère (0,9 litre). L'eau distillée par voie azéotropique est séparée c-vns un séparateur d'eau. Onisfroidit le mélange de réaction, on lave avec une solution à5% de bicarbonate de sodium et avec de lîeav.. 10 La solution benzénique est séchée sur du sulfate de sodium, concentrée en une huile (93 gr) et distillée à pression réduite. La fraction bouillant à 88-95°C/0,5 mm est le composé cité en rubrique» désiré, 57,2 gr, point de fusion de 53-55°C; pics de résonance ç magnétique nucléaire à 0,66; 1,2; 3,42; 3,93 ; et 5,6£>; absorption 15 dans -o ; o à 159:i, '"MO, 1015, 1C05, 990, 965, 9 En suivant les processus de ltexemple 8 mais en util:! war.t le composé exo de la formule I, on obtient l'acétal exode fcrurle II correspondant. 20 EXEMPLE 9 dl-Dichlorocétone tricyclique (formule III : R^ et R considérés ensemble représentent -CEL-C (CI-I ) ,,-CH,,- et est endo) On se référera au Schéma A. En suivant les procédés ce 1: exemple 2, le composé de formule II de l'exemple 8 est transicr"é 25 en le composé cité en rubrique, d'un point de fusion de 97-100pC; pics de résonance magnétique nucléaire à 0,75; 1,24; 2,43 (multiplet) ; 3,42; 3,68 et 3,96 (doublet) q • absorption dans l'infrarouge à 3040, 1810, 1115, 1020, 1000, 980, 845 et 740 cm"1. EXEMPLE 10 30 dl-Cétone tricyclique (formule IV: R^ et R2 considérés ensemble représentent -CH2-C (CH^) 2-CK2~ et est endo) On se réfêréra au Schéma A. En suivant le procédé de l'exemple 3, la dichlorocétone de formule III de l'exemple 9 est transformée en le composé cité en rubrique, qui est une huile ; 35 pics de résonance magnétique nucléaire à 0,75; 1,25; 3,0 (multiplet) et 4,0 (doublet) En suivant les procédés des exemples 3 et 10 mais en utilisant le composé exo de formule III correspondant, on obtient la 7142514 44' 2115445 cétone tricyclique exo de formule IV correspondante. EXEMPLE 10A dl-Lactone acétal tricyclique (formule V : R^ et considérés ensemble représentent -CH^-C (CH^ ) et est endo) et lactone 5 aldéhyde tricyclique (formule VI : et est endo) On se référera au Schéma A. On refroidit jusqu'à environ 10°C la cétone tricyclique IV (exemple 10, 12 gr) en même temps que du bicarbonate de potassium (6,1 gr) dans 100 ml de dichlorométhane. On ajoute par portions de l'acide méta-chloroperbenzo'ique 10 (12,3 gr d'acide à 85%) à une allure telle que la température de réaction soit maintenue en dessous de 30°C. Ensuite, on agite le mélange pendant 1 heure et on y ajoute 150 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium ,contenant 9 gr d'hyposulfite de sodium. La couche de dichlorométhane est séchée sur du sulfate de 15 sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux contient le lactone acétal de formule V; pics de .résonance magnétique nucléaire à 0,75; 1,23; 3,5 (quartet); 3,9 (doublet) et 4,8 (quartet) & ; absorption dans l'infrarouge à 1760 cm \ On laisse au repos à 50°C pendant 1 heure le lactone acé-20 tal V (environ 4,4 gr) dans 60 ml d'acide formique à 88%. On refroidit alors la solution, on la dilue avec 60 ml d'hydroxyde de so dium IN saturé de chlorure de sodium et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave les extraits combinés avec du carbonate de sodium à 10%, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous 25 pression réduite. Le produit cristallise au repos en donnant le lactone aldéhyde de formule VI , d'un point de fusion de 69-73°C; pics de résonance magnétique nucléaire à 5,2 (multiplet) et 10,0 (doublet ) S et absorption dans l'infrarouge à 1755 cm En suivant les procédés de l'exemple 10A, la cétone tricy 30 clique exo de formule IV correspondante donne les composés correspondants des formule V et VI. EXEMPLE 11 dl-PGE3, dl-15-épi-PGE3 et leurs esters alkyliques (formule XXII du Schéma D: désigne la configuration 15a ou 15f3) . 35 On se référera aux Schémas A et D. En suivant les procédé des exemples 1 à 4 inclusivement, le bicyclohaxène aldéhyde endo de formule I est transformé en le lactone aldéhyde tricyclique endo de formule VI. 71 42^14 45 21 15445 * En suivant le procédécfe l'exemple 5 mais en substituant, au bromure de n-hexyltriphénylphosphine , le composé de phosphonium non saturé dérivant de l-bromo-3-hexyne, à savoir le bromure de 1-hex-3-ynyltriphénylphosphine, on obtient le composé d'heptényne de 5 formule VII dans lequel Y représente le l-pent-2-ynyle et^est endo. » Après les procédés des exemples 6 et 7, on forme en succession les composés des formules VIII, IX et X, où W est le 1 -pent-2-ynyle etest endo pour le fragment sur le noyau de cyclo-1C propane et représente la configuration alpha ou bêta pour le groupe hydroxyl^de la chaîne latérale. On obtient l'octényne diol de formule X sous forme d'un mélange d'isomères des configurations alpha et bêta. On les sépare par une chromatographie sur gel de silice et on les utilise dans la préparation des composés de formule XVII. 15 L'isomère de formule X non désiré est recyclé et isomérisé en utilisant les procédés de l'exemple VII. L'octényne diol de configuration alpha de la formule X , dans lequel W est le l-pent-2-ynyle, est réduit en l'octadiène diol de formule XVII, dans lequel Z est le l-pent-2-ényle en réduisant le fragment -C=C- en cis -CH=CH- par 20 hydrogénation sur un catalyseur de Lindlar de la façon suivante. A une solution du composé de la formule X (20 mgr) dans 2 ml de mé-thanol, on ajoute 5 mgr de palladium à 5% sur sulfate de baryum et 2 gouttes de quinol^-ine synthétique. On agite le mélange à environ 25°C et à la pression atmosphérique. On termine la réaction lors-25 qu'un équivalent d'hydrogène a été absorbé. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous vide. On ajoute de l'acétate d'é-thyle et on chromatographie la solution sur un gel de silice imprégné de nitrate d'argent. La colonne est développée avec des hexanes isomères (Skellysolve B) contenant des quantités croissan-30 tes d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant l'octadiène diol désiré sont combinées et concentrées pour donner l'intermédiaire de formule XVII. En suivant les phases du Schéma D, le composé de formule XVII, dans lequel Z est le l-pent-2-ényle et^v.-' représente la confi-35 guration alpha, est transformé en PGE3 en utilisant des procédés connus d'une façon générale en pratique. C'est ainsi que l^/diol de formule XVII est converti en l'éther bis(tétrahydropyranylique) de formule XVIII; le groupe oxo de la lactone est réduit- pour former 71 42^1 4 46 ' 2115445 « le lactol de formule XIX; le composé de formule XX est formé par une réaction de Wittig en utilisant de l'acide uj-chloro- ouU^-bro-mopentano'ique ; le groupe 9-hy3roxy de la formule XX est oxydé en le groupe 9-céto de l'intermédiaire de formule XXI; et finalement les 5 groupes tétrahydropyranyliquœ protecteurs sont enlevés par hydrolyse pour donner'le dl-PGE3 de formule XXII désiré. En suivant les procédés de l'exemple 11 mais en substituant l'aldéhyde exo de formule I à l'aldéhyde endo, on obtient .les composés exo ofes formules VI, VII, VIII et IX, qui sont convertis en 10 le lactone diol de formule X et ensuite en dl-PGE3. En suivant les procédés de l'exemple 11 pour le dl-PGE3 mais en substituant l'octényne diol de configuration 15(3 (R) de formule X au composé de configuration S, on forme l'un quelconque des intermédiaires des formules XVII à XXI, dans lesquelles •^-'désigne 15 la configuration bêta , et ensuite le dl-15f3-PGE3 de formule XXII où^-' désigne la configuration bêta. Bien que l'exemple 11 illustre une forme de réalisation du procédé de préparation de PGE3, dans laquelle le fragment -C=C-de l'octényne diol de formule X est réduit en cis -CH=CH- immédia-20 tement avant formation de l'éther cis (tétrahydropyranylique), il entre dans le cadre de l'invention, comme montré par les Schémas A et D, de réaliser la réduction de -C=C- en cis -CH=CH- à n'importe quel stade compris entre le glycol de la formule VIII et le dl-PGE3 ou dl-15(3-PGE3 final. 25 C'est ainsi que le composé de formule VIII, dans lequel W est le l-pent-2-ynyle et désigne la fixation du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo, est soumis successivement aux réactions suivantes : (a) remplacement des hydrogènes de glycol par un groupe 30 alkanesulfonyle R^O^S- ,dans lequel Rg est un alkyle de 1 à 5yàtomes de carbone inclusivement; (b) le mélange avec de l'eau à une température de l'ordre de 0 à 60°C pour former un lactone diol bicyclique; (c) la séparation des diols de configurations alpha(S) et 35 bêta (R); (d) transformation en un éther bis(tétrahydropyranylique) (e) réduction du groupe oxo de lactone en un groupe hydroxy; 71 42514 47 2115445 (f) alkylation de Wittig avec un composé de la formule Hal-(CH^) ^-COOH, dans laquelle H'al représente le radical bromo ou chloro; (g) oxydation du 9-hydroxy en oxo; et 5 (h) transformation des deux tétrahydropyranyloxy en groupes hydroxy, à la condition que , avant ou après l'une quelconque des phases a à h, le fragment -C=C- soit réduit en cis -CH=CH--, en formant ainsi le dl-PGE3 ou le dl-15£3-PGE3. Par ces procédés, on a la formation 10 des intermédiaires des formules VIII, IX et X, dans lesquelles W est le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle, et des intermédiaires des formules XVIII, XIX,XX et XXI , dans lesquelles Z est le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle. EXEMPLE 12 15 Esters de dl-PGF3ci et de dl-15-épi-PGF3a (formule XXVI du Schéma E: désigne la configuration 15a (S) ou 15" (R)) On se référera au Schéma E. En suivant les procédés de l'exemple 11, on prépare l'octadiène diol de configuration alpha de la formule XVII. Ce diol est transformé en PGF3a par les phases 20 illustrées sur le Schéma E où le signe désigne la configuration alpha, en utilisant des procédés connus en pratiqua. C'est ainsi que 3e diol de formule XVII est converti en le lactol de formule XXV en réduisant le groupe oxo de la lactone , et que le composé de formule XXV est converti en dl-PGF 3cî (formule XXVI où le signe 25 désigne la configuration S) par une réaction de Wittig en uti lisant de l'acide Jj -chloro- ou ^-bromo-pentano'ique. En suivant les procédés de l'exemple 12 mais en susbti-tuant l'octadiène diol de la formule XVII de configuration bêta à l'octadiène diol de la formule XVII de configuration alpha, on 30 obtient le dl-15(3-PGF3a (formule XXVI où le signe /'\^ désigne la configuration bêta). Bien que l'exemple 12 illustre une forme de réalisation du procédé de préparation de PGF3a , dans lequel le fragment -C=C-de l'octényne diol de formule X est réduit en cis -CH=CH~ immédia-35 tement avant réduction du groupe oxo de la lactone en un groupe hydroxy, il entre dans le cadre de l'invention, comme illustré par les Schémas A et F, de réaliser la réduction de -C=C- en cis -CH=CH- à n'importe quel stade entre le glycol de formule VIII et 71 42514 48 2115445 le dl-PGF3ot ou dl-15P~PGF3a final. C'est ainsi que le composé de la formule VIII dans lequel W est le l-pent-2-ynyle et le signe désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo est soumis successivement aux réactions ci-5 après : (a) remplacement des hydrogènes de glycol par un groupe d'alkanesulfonyle ^ans lequel H^est un alkyle de 1 ,à 5 atomes de carbone inclusivement; (b) mélange avec de l'eau à une température de l'ordre ÎO de O à 60°C pour former un lactone diol bicyclique; (c) séparation des diols des configurations alpha et bêta; (d) réduction du groupe oxo de lactone en un groupe hydroxy; et 15 (e) alkylation de Wittig avec un composé de la formule Hal-(CH^)^-COOH dans laquelle Hal est le brome ou le chlore/ à la condition que, avant ou après l'une quelconque des phases a à e, le fragment -C=C- soit réduit en cis -CH=CH- ,en formant ainsi le dl-PGF3ct ou le dl-15f3-PGF3ct. Par ces procédés,, on forme l'inter-20 médiaire de formule XXV dans laquelle Z est le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle. EXE MPI,E 13 Dédoublement de 1'endo-bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-carboxaldéhyde (formule I: ^est endo) 25 A. On dissout de 1'endo-bicyclo/^.1.0/hex-2-ène-6-carboxal- déhyde de formule I (12,3 gr) et de la 1-éphédrine (16,5 gr) dans environ 150 ml de benzène. On sépare le benzène sous vide et on reprend le résidu dans environ 150 mld'éther isopropylique. On filtre la solution, on la refroidit ensuite à -13°C pour obtenir des 30 cristaux de 2-endo-bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6~yl-3,4-diméthyl-5- phényl-oxazolidine (11,1 gr) d'un point de fusion de 90-92°C. Trois recristallisationsdans de l'éther isopropylique, en refroidissant chaque fois jusqu'à environ moins de 2°C donnent des cristaux de l'oxazolidine (2,2 gr) d'un point de fusion de 100-I03°C, ce pro-35 duit étant alors essentiellement une seule forme isomère comme démontré par la résonance magnétique nucléaire. L'oxazolidine recristallisée susdite (l,0gr) est dissoute dans quelques ml de dichlorométhane, chargée dans une colonne de 71 42514 2115445 gel de silice de 20 gr et éluée avec du dichlorométhane. Le gel "de silice est de la qualité pour -chromatrographie (Merck , d'une dimension de particules de 0,05 à 0,2 mm, avec environ 4-5 gr d1 eau pour 100 gr. On récolte les fractions de l'éluat et celles qui, 5 par une chromatographie en couche mince,s1 avèrent contenir le composé désiré sont combinées et évaporées en une huile (360 mgr). Par .résonance magnétique nucléaire, il est démontré que cette huile est le composé de formule I désiré, à savoir 1'endo-bicyclo-/_3.1.0/hex-2-ène-6-carboxaldéhyde, pratiquement exempt d'éphêdrine, 10 essentiellement sous une seule forme isomère optiquement active, que l'on appelle ici lr "isomère de l'exemple 13-A". Les points de la courbe de dichroxsme circulaire sont C^en nra/ : 350, 0; 322,5, -4.854; 312, -5.683; 302,5, -4.854; 269, O; 250, 2.368; 240, 0; et 210, -34.600. 15 B. Les liqueurs-mères de l'oxazolidine sont combinées et év^orées en cristaux, que l'on reprend dans du dichlorométhane et chromatographie sur un gel de silice comme précédemment pour obtenir un énantiomorphe du composé de formule I susdit , ayant la rotation optique opposée. 20 C. On développe ci-après une méthode préférée d'obtention de l'oxazolidine isomère qui donne l'aldéhyde d'une rotation optique opposée à celle de l'isomère de l'exemple 13-A. En suivant le procédé de A ci-dessus, l'aldéhyde racémique est mis en réaction avec de la d-éphédrine pour produire l'oxazolidine dans ses forrr.es 25 diastéréoisomères. Une recristallisation donne alors l'oxazolidine désirée qui est convertie par hydrolyse en l'aldéhyde optiquement actif désiré. En suivant les procédés des exemples 13, le bicyclo-/3.1.0/hex-2-ène-6-carboxaldéhyde exo de formule I est converti 30 en l'oxazolidine de d-ou 1-éphédrine et dédoublé en ses isomères optiquement actifs. EXEMPLE 14 Dédoublement de l'acétal cétone (formule IV : R^ et considérés ensemble représentent -CH^-C (CH^) et est endo) 35 A. On chauffe à reflux pendant environ 5 heures et demie en utilisant un collecteur dépean et Stark pour séparer l'eau, une solution de 2,35 gr de l'acétal cétone de formule IV de l'exemple 10 (dans laquelle l'acétal est préparé à partir de 2,2-diméthyl- 71 4251 A 50 21 15445 1,3-propanediol) et de 1-éphédrine (1,65 gr) dans 15 ml de benzène, avec une goutte d'acide acétique. Le benzène est ensuite séparé par évaporation , ce qui laisse l'oxazolidine obtenue sous forme de solides qui sont dissous dans du méthanol. Par refroidissement de 5 la solution méthanolique, on obtient l'une des oxazolidinee diasté- —25 réoisomères (lv57 gr), d'un point de fusion de 161-166°C ; /a/D = -7,5° dans le chloroforme, ce produit étant alors une seule forme isomère , comme démontré par la résonance magnétique nucléaire. Pics de résonance magnétique nucléaire à 0,63 (doublet); 0,72; 10 1,23; 2,38; 3,52; 3,95 (doublet) et 4,94 (doublet) . En suivant le procédé de l'exemple 13, l'oxazolidine cristallisée susdite est convertie sur une colonne de gel de silice en un isomère optiquement actif du composé de formule IV désiré —25 (0,56 gr), point de fusion de 43-47°C • - +83° dans le chlo- 15 roforme; ce produit étant appelé ici 1' "isomère de l'exemple 14-A". B. La liqueur-mère issue de A est concentrée et refroidie jusqu'à -13°C pour donner une autre oxazolidine diastéréoisomère —25 (1,25 gr), d'un point de fusion de 118-130°C; /a/D = +11,7° dans le chloroforme; pics de : résonance magnétique nucléaire à 0,63 (dou-20 blet); 0,72; 1,23; 2,38; 3,52; 3,99 (doublet) et 5,00 (doi±> let) (Ç ; il s'agit de 1' "isomère de l'exemple 14-B". En suivant le^rocédé de l'exemple 13, l'oxazolidine cristallisée est convertie sur une colonne de gel de silice en un isomère optiquement actif du composé de la formule IV. 25 c. Une réaction de l'isomère précédent de l'exemple 14-b avec de la d-éphédrine par le procédé de l'exemple 14-a donne 1' énantiomorphe de l'oxazolidine de l'exemple 14a, point de fusion de 165°c, = +7,5° dans le chloroforme. En suivant le procédé de l'exemple 13, l'oxazolidine cris-30 tallisée est convertie sur une colonne de gel de silice en un isomère optiquement actif de la formule IV, identique à celui obtenu dans l'exemple 14-B ci-dessus. En suivant les procédés de l'exemple 14, l'acétal cétone de formule IV exo de l'exemple 10 est convertie en l'oxazolidine 35 de d- ou 1-éphédrine et dédoublée en ses isomères optiquement actifs. L'une quelconque des oxazolidinesdédoublées susdites est hydrolysée en le composé oxo et en éphédrine par contact avec de l'eau, de préférence avec un catalyseur acide, comme connu en pra 71 42514 51 2115445 tique (voir Elderfeld, Heterocyclic Compounds,vol. 5, page 394, Wiley, N.Y., 1957). C'est ainsi que l'oxazolidine de 1-ëphédrine et l'acétal cétone de formule IV (exemple 14A; 5,0 gr) sont agités dans une solution de tétrahydrofuranne-eau-acide acétique (25 ml/ 5 25 ml/5 ml) pendant 4 heures à environ 25°C sous azote. Les solvants sont séparés sous pression réduite à 25-40°C et le résidu est mélangé avec 25 ml d'eau. Le mélange est extrait plusieurs fois avec du benzène et les couches au benzène combinées sont lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium et finalement concentrées 10 sous pression réduite en l'acétal cétone de formule IV optiquement actif, ayemt les mêmes propriétés que celles signalées ci-dessus après la section A. Une autre méthode d'hydrolyse de l'oxazolidine est celle qui se pratique sur une colonne de gel de silice-eau suivant ■ 1 *exempl«^13, avec ensuite élution du composé oxo li-15 Lérê et récupération de ce composé par des moyens classiques. EXEMPLE 15 Dédoublement de lactone aldéhyde tricyclique (formule VI zr-^y est endo) A. On concentre sous vide en un résidu, une solution du 20 lactone aldéhyde de formule VI endo (0,5 gr) de l'exemple 4 et de 1-éphédrine (0,5 gr) dans du benzène (20 ml). On traite le résidu avec de l'éther diéthylique pour donner des cristaux d'un mélange d'oxazolid.ines. Une recristallisation du mélange dans du méthanol donne une oxazolidine d'un point de fusion de 133,5-134,5°. Ensui-25 te, une hydrolyse de l'oxazolidine sur une colonne de gel de silice en suivant le procédé de l'exemple 13 donne un isomère optiquement actif correspondant à l'image spéculaire du lactone aldéhyde de formule VI, que l'on récupère ensuite par des moyens classiques et qui est identifié :ci-après par "isomère de l'exemple 15-A". 30 B. En suivant le procédé de l'exemple 15-A mais en rem plaçant la 1-éphédrine avec de la d-éphsdrine dans la préparation de l'oxazolidine, l'isomère optiquement actif correspondant au lactone aldéhyde de formule VI est obtenu et on l'identifie ci-après par "isomère de l'exemple 15-B". 35 En suivant les procédés de l'exemple 15, le lactone aldé hyde exo de formule VI est dédoublé en ses isomères optiquement actifs. 71 42514 52 2115445 EXEMPLE 16 Glycol tricyclique optiquement actif (formule VIII du Schéma A: W et le 1-pentyle et '^'est endo); PGE2, PGF2CI , leurs ent-composés et leurs 15-épimères 5 On se référera au Schéma C. En suivant les procédés des exemples 1 à 6, inclusivement, mais en utilisant l'isomère endo-bicyclo/3 . 1.0/hex-2-ène-6-carboxaldéhyde de formule I de l'exemple 13-A, on obtient le glycol tricyclique de formule VIII, dans lequel W est le 1-pentyle et A» est endo, sous forme d'un isomère op-10 tiquement actif. En suivant les procédés de l'exemple 7, cet isomère est transformé en les composés optiquement actifs des formules IX et X, où W est le 1-pentyle. De façon similaire, en utilisant l'isomère de formule 1 de l'exemple 13-C, on obtient les composés énantiomorphes des for-15 mules VIII, IX et X. Chacun des isomères de formule X est transformé en le PGE2, l'ent-PGE2 et leurs 15-épimères correspondants, en utilisant des procédés connus en pratique, par les phases illustrées dans le Schéma C. C'est ainsi que l'on obtient le PGE2 à partir du diol de 20 formule X optiquement actif, préparé à partir de l'isomère d'aldéhyde de formule I de l'exemple 13-A, tandis que l'ent-PGE2 est obtenu à partir du diol énantiomorphe de formule X, préparé à partir de l'isomère d'aldéhyde de formule I de l'exemple 13-C. De plus, en utilisant à nouveau les composés optiquement 25 actifs des formules VIII, IX et X préparés précédemment, mais en suivant les phases du Schéma E, et en employant des méthodes connues d'une façon générale en pratique, on obtient le PGE2, l'ent-PGF2ot et leurs 15-épimères correspondants. En suivant les procédés des exemples 1 à 6 inclusivement 30 mais en remplaçant les isomères optiques de l'aldéhyde exo de formule I de l'exemple 13 par l'aldéhyde endo, on obtient les glycols tri-cycliques exo de formule VIII optiquement actifs correspondants et les bismésylates de formule IX correspondants, que l'on convertit en les diols isomères de formule X et ensuite en le PGE2, 1' 35 ent-PGE2 et leurs 15-épimères correspondants, et en le PGF2, le PGF2a et leurs 15-épimères correspondants. EXEMPLE 17 PGE3, ent-PGE3 et leurs 15-épimères(formule XXII du Schéma D : 71 42514 53 2115445 désigne la configuration alpha ou bêta) On se référera au Schéma D. En suivant les procédés de l'exemple 13, le bicyclohexène aldéhyde endo de la formule I est dédoublé en ses deux formes isomères optiquement actives. En sui-5 vant les procédés de l'exemple 11 et les explications qui le suivent, chacun des isomères de formule I est transformé en le diol correspondant de formule X dans ses configurations alpha et bêta, et de là, en le PGE3, l'ent-PGE3 et leurs 15-épimères correspondants. 10 En suivant les procédés des exemples 14 et 15, l'acétal cétone endo de formule IV ou le lactone aldéhyde de formule VI sont dédoublés en leurs formes isomères optiquement actives respectives. En suivant les procédés de l'exemple 11 et les explications qui le suivent, chacun des isomères des formules IV ou VI 15 est transformé en le diol correspondant de formule X dans ses configurations alpha et bêta et, de là, en le PGE3, l*ent-PGE3 et leurs 15-épimères correspondants. De la sorte, on obtient le PGE3 à partir du diol optiquement actif de formule X préparé à partir de l'acétal cétone de for-20 mule IV de l'exemple 14-A ou du lactone aldéhyde de formule VI de l'exemple 15-B; on obtient l'ent-PGE3 à partir du diol énantiomorphe de formule X préparé à partir de l'acétal cétone de formule IV de l'exemple 14-C ou du lactone aldéhyde de formule VI de l'exemple 15-A. 25 De façon similaire, en employant les formes exo des com posés des formules I, IV et VI, on dédouble ceux-ci en leurs formes isomères optiquement actives respectives et on les transforme en le diol correspondant de formule X et, de là, en le PGE3, l'ent-PGE3 et leurs 15-épimères correspondants. 30 De manière semblable, en suivant les procédés de l'exem ple 11 et les explications qui le suivent, le glycol optiquement actif de formule VIII dans ses formes isomères , où W est le 1-pent-2-ényle et 'x. désigne la fixation du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo, est soumis successivement aux 35 réactions suivantes : (a) remplacement des hydrogènes de glycol par un groupe d'alkanesulfonyle R O S-, où R est un alkyle de 1 à 5 atomes de y à y carbone inclusivement; 71 42514 54 ' 2115445 I (b) mélange avec de l'eau à une température de l'ordre de O à 60°C pour former un lactoïie diol bicyclique; (c) séparation des diols de configurations alpha et bêta; (d) transformation en un éther bis(tétrahydropyranylique) 5 (e) réduction du groupe oxo de lactone en un groupe hydroxy; » (f) alkylation de Wittig avec un composé de la formule Hal-(CH^)^-COOH, dans laquelle Hal représente le radical bromo ou chloro; 10 (g) oxydation du 9-hydroxy en oxo; et (h) transformation des deux groupes tétrahydropyranyloxy en groupes hydroxy, à la condition que, avant ou après l'une quelconque des phases a à h, le fragment -C^C- soit réduit en cis -CH=CH-, en formant ainsi 15 le PGE3, l'ent-PGE3 ou leurs 15-épimères. EXEMPLE 18 PGF3ot, ent-PGF3cc et leurs 15-épimères -(formule XXVI du Schéma F: désigne la configuration alpha ou bêta) On se référera au Schéma F. En suivant les procédés de 20 l'exemple 13, le bicyclohexène aldéhyde endo de formule I est dédoublé en ses deux formes isomères optiquement actives. En suivant les procédés de l'exemple 12 et ceux qui le suivent, chacun des isomères de formule I est transformé en le diol correspondant de formule X en ses configurations alpha et bêta et, de là, en le 25 PGF3cx, l'ent-PGF3cc et leurs 15-épimères correspondants. En suivant les procédés des exemples 14 et 15, l'acétal cétone endo de formule IV ou le lactone aldéhyde de formule VI sont dédoublés en leurs formes isomères optiquement actives respectives. En suivant les procédés de l'exemple 12 et ceux qui le suivent, chacun des iso-30 mères des formules IV ou VI est transformé en le diol de formule X correspondant en ses configurations alpha et bêta et, de là, en le PGF3cx, l'ent-PGF3ct et leurs 15-épimères correspondants. De même, en employant les formes exo des composés des formules I, IV et VI, ceux-ci sont dédoublés en leurs formes iso-35 mères optiquement actives respectives et transformés en le diol de formule X correspondant en ses configurations alpha et bêta et, de là, en le PGF3ct, l'ent-PGF3ct et leurs 15-épimères correspondants De façon similaire, en suivant les procédés de l'exemple 71 42514 55 2115445 12 et ceux gui le suivent , le glycol optiquement actif de formule VIII dans ses formes isomères, où W est le l-pent-2-ynyle etdésigne la fixation du fragment au noyau de cyclopropane en configurations exo ou endo, est soumis successivement aux réactions sui-5 vantes : (a) remplacement des hydrogènes de glycol par un groupe d'alkanesulfonyle R O S-, où R est un alkyle de 1 à 5 atomes de y ^ _y carbone inclusivement; (b) mélange avec de l'eau à une température de l'ordre 10 de 0 à 60°C pour former un lactone diol bicyclique de configurations S et R; (c) séparation des diols des configurations S et R; (d) réduction du groupe oxo de lactone en un groupe hydroxy; et 15 (e) alkylation de I\Tittig avec un composé de la formule Hal- (C^) ^-COOH ,où Hal est le brome ou le chlore, à la condition que, avant ou après l*une quelconque des phases a à e, le fragment -C=C- soit réduit en cis -CH=CH- , en formant ainsi le PGF3a, l*ent-PGF3a ou leurs 15-épimères „ 20 EXEMPLE 19 dl-Epoxyde de lactone tricyclique (formule XXXVIII: Y est le n-pentyle, rw désigne la fixation au noyau de cyclopropane en configurations exo ou endo, et désigne la fixation de l'oxygène d' époxyde à la chaîne latérale en configurations alpha" ou bêta) 25 On se référera au Schéma B. On traite avec de l'acide peracétique (2 ml d'acide à 40% dans 8 ml de dichlorométhane ) ajouté goutte à goutte sur une période de 10 minutes, un mélange de lactone heptène tricyclique de formule VII : de l'exemple 5 (2,02 gr) et de bicarbonate de potassium (0,8 gr) dans 12 ml de dichloromé-30> thane. Après conversion de la matière de départ en le produit tel qu'illustré par une chromatographie en couche mince (environ 45 heures à 25°C), le mélange est dilué avec 30 ml de dichlorométhane et lavé deux fois avec du bicarbonate de sodium à 5% contenant de 1'hyposulfite de sodium (0,5 gr). La solution au dichlorométhane 35 est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite en un résidu du produit cité en rubriqœ ,2,18 gr, pics de résonance magnétique nucléaire à 0,6-3,3- ; 4,8 (large). 71 42514 56 2115445 EXEMPLE 20 dl-Diformiate de lactone bicyclique (formule XL: Y représente le n-pentyle et est alpha ou bêta). On se référera au Schéma B. 5 Procédé'A - On laisse au repos pendant 5 heures et demie à environ 25°CV une solution des glycols mixtes de formule VIII (formule XXXIX où M et E représentent de l'hydrogène) de l'exemple 6 (2,38 gr) dans 40 ml d'acide formique à 100%. On concentre alors le mélange sous pression réduite en un résidu huileux.On traite le 10 résidu avec une solution d'un tampon de phosphate (pH de 6,8) et de bicarbonate de sodium à environ 10%, puis on extrait avec du dichlorométhane. La solution au dichlorométhane est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite en un résidu contenant le produit cité en rubrique, en une quantité de 2,66 gr. 15 Procédé B - On laisse au repos pendant 55 minutes à en viron 25°C, une solution de l'époxyde de formule XXXVIII de l'exemple 19 (10,0 gr) dans 80 ml d'un mélange d'acétone-eau-acide formique (70/30/2 en volumes). Le mélange est concentré sous pression réduite en un résidu . Celui-ci est traité avec du bicarbonate de 20 sodium à 5%, saturé avec du chlorure de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle.La solution à l'acétate d'éthyleest séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite en un mélange de glycol XXXIX (M et E sont de l'hydrogène) et de diol X, 11,7 gr. 25 Une solution du mélange précédent de glycol, et de diol dans 350 ml d'acide formique à 100% est laissée au repos pendant 2 heures à environ 25°C. On concentre ensuite ce mélange sous pression réduite et reprend le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution au dichlorométhane avec du bicarbonate de sodium à 5%, 30 on sèche sur sulfate de sodium et on concentre en un résidu contenant le produit cité en rubrique , 13,2 gr. Procédé C - On agite sous azote pendant 2 à 3 heures à environ 25°C , en dirigeant la réaction par une chromatographie en couche mince, une solution de l'époxyde de formule XXXVIII de 35 l'exemple 19 (2,18 gr) dans 40 ml d'acide formique à 100% (voir par exemple Winstein et consort, J. Am. Chem. Soc. 74, 1120 (1952)). On concentre le mélange sous pression réduite en un résidu que l'on reprend dans 50 ml dçâichlorométhane , la solution étant lavée avec 71 42514 s? • 21 15445 du bicarbonate de sodium à 5%. La solution au dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite en un résidu contenant le produit cité en rubrique de formule XL, 2,92 gr. 5 EXEMPLE 21 dl-Lactone dio^L bicyclique (formule X: W est le 1-pentyle et est alpha ou bêta) On se référera au Schéma B. Une solution contenant les diformiates de formule XL de l'exemple 20 (2,92 gr) dans 10 ml de 10 méthanol est agitée avec du bicarbonate de potassium (0,2 gr) pendant une demi-heure. On filtre ensuite le mélange et on dilue le filtrat avec 50 ml de dichlorométhane. On lave la solution avec une saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite en un résidu que l'on chromatographie sur un gel 15 de silice (810 gr) tassé dans de l'acétone-dichlorométhane (30/70), en éluant avec de l'acétone-dichlorométhane (30-45% cf acétone) et en récoltant des fractions de 200 ml. On combine les fractions qui, d'après une chromatographie en couche mince, contiennent les produits désirés exempts des matièreçâe départ; par exemple, les 20 fractions 20-25 contiennent le composé cité en rubrique X^ et les fractions 26-35 contiennent le composé cité en rubrique XQ . La concentration des fractions respectives donne les composés en rubrique : diol Xpt 0,66 gr; diol XQ : 0,76 gr. EXEMPLE 22 25 dl-Monoformiate de lactone tricyclique (formule XXXIX: M et E représentent l'hydrogène ou le formyle, Y est le 1-pentyle etdésigne la liaison au noyay de cyclopropane en configuration endo et à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta) On laisse au repos pendant une demi-heure à environ 25°C, 30 une solution des glycols mixtes de formule VIII (formule XXXIX où M et E sont de l'hydrogène) de l'exemple 6 (2,38 gr) dans 40 ml d'acide formique à 100%. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite. On traite le résidu avec une solution de tampon phosphate (pH de 6,8)et de bicarbonate de sodium à environ 10%, puis 35 on extrait avec du dichlorométhane. On sèche la solution au dichlorométhane sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On sépare le résidu par chromatographie sur gel de silice, en combinant les fractions qui, d'après une chromatographie en cou 71 42514 58 21 15445 che mince,contiennent le composé en rubrique. Une concentration de ces fractions donne le composé en rubrique ; R^ = 0,2 dans de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B (40/60) sur des plaques de chromatographie en couche mince. 5 EXEMPLE 23 PGF23 et 15P~PGF2a. On se référera au Schéma E. A. - Lactone acétal tricyclique optiquement actif V Un mélange de l'isomère d'acétal cétone de formule IV de 10 l'exemple 14-A (12,0 gr) et de bicarbonate de potassium (6,1 gr) dans 100 ml de dichlorométhane est traité avec de l'acide m-chloro-perbenzoique (12,3 gr d'acide à 85%) en portions, avec agitation et refroidissement pour maintenir la température en dessous de 30°C. Après 2 heures, on ajoute 150 ml d'une solution à 5% de bicar-15 bonate de sodium contenant 9 gr d'hyposulfite de sodium. On sèche la couche au dichlorométhane sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle sous forme du lactone acétal tricyclique de formule V , où R^ et R^ ,considérés ensemble, représentent -CE^~ 20 C (CH^) -CH - et/^-'est endo; point de fusion de 127-130°C; pics de résonance magnétique nucléaire à 0,80; 1,29; 3,45; 3,72; 3,94 (doublet); et 4,89 (multiplet) S ; pics d'absorption dans l'infrarouge à 1765, 1230, 1185, 1160, 1120, 1100, 1095, 1015, ÎOOO, 980, -1 —25 955 et 925 cm ; /a/D = +9° (méthanol). 25 B. - Lactone aldéhyde tricyclique optiquement actif VI. On dissout l'acétal cétone de l'exemple 23-A ci-dessus (4,43 gr) dans 60 ml d'acide formique à 88% et on maintient à environ 50°C pendant 1 heure. On refroidit la solution et on dilue avec 60 ml d'hydroxyde de sodium IN saturé de chlorure de sodium, puis 30 on extrait avec plusieurs portions de dichlorométhane. On lave les extraits au dichlorométhane avec 1 ml de carbonate de sodium à 10%, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous près-sion réduite. On triture l'huile résultante avec de l'éther isopropylique et on ensemence pour obtenir des cristaux du lactone al-35 déhyde tricyclique de formule VI correspondants, d'un point de fusion de 62,5-64°C; pics de résonance magnétique nucléaire à 2,48 (doublet); 2,82 (doublet); 3,10 (multiplet); 5,12 (multiplet); et 9,84 (doublet)ç^ ; pics d'absorption dans l'infrarouge à 1755, 71 4251 4 59 21 15 4 4 5 1710 et 1695 cm = -30° (méthanol) . C. - Lactone heptène tricyclique optiquement actif VII. En suivant le procédé de l'exemple 5, le lactone aldéhyde de l'exemple 23-B ci-dessus est transformé en le lactone heptène 5 optiquement actif de formule VII correspondant; pics de isonance magnétique nucléaire à 0,6-3,0; 4,5-5,2; et 5,7 (j ; pic d'absorption dans l'infrarouge à 1700 cm D.- Lactone diol bicyclique X. En suivant les procédés des exemples 19 à 21, le lactone 10 heptène tricyclique de l'exemple 23-C ci-dessus est transformé en les lactone-:: diols optiquement actifs correspondants des formules x« et v E. - Composés en rubrique. En suivant les procédé connus en pratique, les diols ci-15cfessus sont transformés en les produits PGF2ct et 15[B-PGF2a correspondants. En suivant les procédés des phases C, D et E susdites, les isomères optiquement actifs de l'aldéhyde de formule VI de l'exemple 15 sont transformés en produits du type PGF2. C'est ainsi que l'on 20 obtient le PGF2ct et le 15B-PGF2^ en partant de l'isomère de l'exemple 15-B ; on obtient l'ent-PGF2a. et 1'ent-15B-PGF2a en partant de l'isomère de l'exemple 15-A. 7i 42514 60 ' 2115445 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de PGE3, de dl-PGE3 ou de leurs 15-épimères, caractérisé en ce qu'on part d'un glycol, optiquement actif de la formule : 0 r\ CH-CH-CH2C=CC2H5 10 oh oh ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle '"v- désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne . 15 latérale en configuration alpha ou bêta, et on soumet ces glycols successivement aux réactions suivantes : (a) le remplacement des hydrogènes de glycol par un groupe d1alkanesulfonyle R 0 S- ,où R est un alkyle de 1 à 5 ato- 9 Z 3 mes de carbone inclusivement; 20 (b) le mélange avec de l'eau à une température de l'or dre de O à 60°C pour former un lactone diol bicyclique de configurations S et R; (c) séparation de ces diols de configurations S et Rj (d) transformation en un éther bis(tétrahydropyranylique); 25 (e) réduction du groupe oxo des lactones en un groupe hydroxy; (f) alkylation de Wittig avec un composé de la formule Hal-(CII^) ^-COOH, où Hal est le brome ou le chlore; (g) oxydation du 9-hydroxy en oxo; et 30 (h) transformation des deux groupes tétrahydropyranyloxy en groupes hydroxy, a la condition que, avant ou après l'une quelconque des phases a à h, le fragment -C=C- soit réduit en cis -CH=CH-. 2. Procédé de préparation de PGF3CX, de dl-PGF3c ou de 35 leurs 15-épimères, caractérisé en ce qu'on part d'un glycol optiquement actif de la formule : 71 42514 s1 ' 2115445 h-ch-ch2c-cc2h5 h oh ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où rv désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configurant tion alpha ou bêta, et on soumet ce glycol successivement aux réactions suivantes : (a) remplacement des hydrogènes de glycol par un groupe d'alkanesulfonyle Rg02S~' est un al^yle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; 15 (b) mélange avec de l'eau à une température de l'ordre de O à 60°C pour former un lactone diol bicyclique de configurations S et R; (c) séparation de ces diols de configurations S et R; (d) réduction du groupe oxo des lactones en un groupe 20 hydroxy; et (e) alkylation de Wittig avec un composé de la formule Hal- (CH^)^-COOH, où Hal est le brome ou le chlore, à la condition que, avant ou après l'une quelconque des phases a à e, le fragment -C=C- soit réduit en cis -CH=CH~. 25 3. Procédé de préparation de PGE3, de dl-PGE3 ou de leurs 15-épimères , caractérisé en ce qu'on part d'un diol optiquement actif de la formule 30 ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spécu-35 laire, où /~V» désigne la liaison du groupe hydroxy à la chaîne latérale en configuration S ou R, et on soumet ce diol successivement aux réactions suivantes : (a) transformation en l'éther bis(tétrahydropyranylique); 71 42^14 62 21 15 4 4 5 • (b) réduction du groupe oxo de lactone en un groupe hydroxy; (c) alkylation de Wittig avec une composé de la formule Hal-(CH^)^-COOH dans laquelle Hal est le brome ou le chlore; 5 (d) oxydation du 9-hydroxy en oxo; et (e) «transformation des deux groupes tétrahydropyranyloxy en groupes hydroxy, à la condition que, avant ou après l'une quelconque des phases a à e, le fragment -C^c- soit réduit en cis -CH=CH-, ÎO 4. Procédé de préparation de PGF3C1, de dl-PGF3ct ou de leurs 15-épimères, caractérisé en ce qu'on part d'un diol optiquement actif de la formule : 0 20 ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où désigne la liaison du groupe hydroxy à la chaîne latérale en configuration S ou R, et on soumet ces diols successivement aux réactions suivantes : (a) réduction du groupe oxo de lactone en un groupe 25 hydroxy; et (b) alkylation de Wittig avec un composé de la formule Hal-(CH^)^-COOH, où Hal est le brome ou le chlore, à la condition que, avant ou après l'une quelconque des phases a et b ,1e fragment -C=C- soit réduit en cis -CH=CH-, 30 5. Procédé de préparation d'un lactone diol bicyclique optiquement actif de la formule : 71 42514 63 21 15445 ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire,- où W est le 1-pentyle, le cis 1-pent-2- ényle ou le l-pent-2-ynyle , et désigne la liaison de l'hydroxyle à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, 5 caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : (a) le remplacement des hydrogènes de glycol- d'un lactone glycol ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette 15 formule et de son image spéculaire, par un groupe alkanesulfonyle R O S-, où R est un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement y 2. y et désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, et 20 (b) mélange du composé formé dans la phase (a) avec de l'eau à une température de l'ordre de 0 à 60°C pour former ce lactone diol bicyclique racémique ou optiquement actif. 6. Procédé de préparation d'un lactone diol bicyclique optiquement actif de la formule : -25 0 ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où W est le 1-pentyle, le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle , et^^ désigne la liaison de l'hydroxyle à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, 35 ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : (a) la réaction d'un^actone glycol tricyclique optiquement actif de la formule : 71 42514 64 2115445 ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où W est tel que défini précédem-10 ment et désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, avec de l'acide formique pour former un diformiate optiquement actif de ce diol de la formule : A 20 ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où W est tel que défini précédemment efV^ désigne la liaison à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, et (b) remplacement des groupes formyles de ce diformiate par 25 de l'hydrogène. 7. Procédé de préparation d'un lactone diol bicyclique optiquement actif de la formule : oh oh pu de son image spéculaire , ou d'un composé racémique de cette 35 formule et de son image spéculaire, où W est le 1-pentyle, le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle , et désigne la liaison de l'hydroxyle à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on part d'un lactone allcène 71 42514 es 2115445 ou arkényne tricyclique optiquement actif de la formule : ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où y est le 1-pentyle ou le 1-10 pent-2-ynyle , et (a) oxydation du fragment -CH=CH- en un noyau époxy; (b) hydrolyse de l'époxyde résultant en un mélange de ce 15 lactone diol bicyclique et d'un lactone glycol tricyclique; (c) formolyse de ce mélange pour former un diformiate de ce lactone diol bicyclique, et (d) hydrolyse de ce diformiate en le lactone diol bicyclique, 20 à la conditions que, lorsque W est le cis l-pent-2-ényle, le fragment -C=C- soit réduit en cis -CH=CH- avant ou après l'une quelconque des phases b à d. 8. Procédé de préparation d'un lactone diol bicyclique optiquement actif de la formule : ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où W est le 1-pentyle, le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle , et /-^désigne la liaison de l'hydroxyle à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, 35 ce procédé étant caractérisé en ce qu'on part d'un lactone alkène ou alkényne tricyclique optiquement actif de la formule : 71 42514 66 2115445 rK 'ch^ch-y ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où Y est tel que défini antérieurement et rsj désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane ÎO en configuration exo ou endo, et on soumet cet alkène ou alkényne successivement aux réactions suivantes : (a) oxydation du fragment -CH=CH- enjan noyau époxy; (b) formolyse de l'époxyde résultant pour former un diformiate du lactone diol bicyclique, et 15 (c) l'hydrolyse de ce diformiate en le lactone diol bi cyclique, à la condition que, lorsque W est le cis l-pent-2-ényle, le fragment-C=C- soit rédui-j/en cis -CH=CH- avant ou après l'une quelconque des phases bac. 9. Procédé de préparation d'un lactone glycol tricyclique 20 optiquement actif de la formule : 25 )h oh ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où Y est le 1-pentyle ou le 1-pent-2-ényle , et désigne une liaison du fragment au noyau de 30 cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : (a) la conversion du bicyclo/3.l.o7hex-2-ène-6-carboxal-déhyde racémique optiquement actif en un acétal optiquement actif 35 de la formule : ^ORi .chC OR2 71 42514 67 2115445 ou de son image spéculaire, ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement,ou bien, lorsqu'on les considère ensemble, ils représentent Î5 C I i R* L 4 6 î* -c- x R 8 formule dans i^, j.^, J. et Rg représentent de l'hydrogène , un laquelle R.,, R„, Rr, R^, R_ alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, à la condition que l'un des R au maximum soit du phényle et que le nom-10 bre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x é~ tant égal à 0 ou 1 et étant tel que défini ci-dessus; (b)la transformation de cet acétal racémique ou optiquement actif en une mono- ou dihalocétone tricyclique optiquement active de la formule : 15 0 . u Rio r / ii 20 ch: ,0ri ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où R^, et sont tels que définis précédemment, R^Q représente le brome ou, le chlore et R^ 25 est l'hydrogène , le brome ou le chlore; (c) la transformation de cette mono- ou dihalocétone tricyclique racémique ou optiquement active en une cétone tricyclique optiquement active de la formule : 0 30 II ch: -ORi *or2 35 ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où R^, R^ et sont tels que définis précédemment; (d) l'oxydation de cette cétone tricyclique racémique ou 71 42514 68 ' 2115445 optiquement active en un lactone acétal tricyclique optiquement ac tif de la formule : ,0 ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette 10 formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^, R^ et ont la définition donnée précédemment; (e) lchydrolyse de ce lactone acétal tricyclique racémique ou optiquement actif en un lactone aldéhyde tricyclique optiquement actif de la formule : A :ho 20 ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où a la définition donnée précédemment ; (f) la conversion de ce lactone aldéhyde tricyclique ra cémique optiquement actif en un lactone alkène ou alkényne tricycl 25 que optiquement actif de la formule : 30 ,ch=ch-y. ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où Y et ont la définition donnée précédemment; et 35 (g) 1'hydroxylation de ce lactone alkène ou alkényne tri cyclique racémique ou optiquemerït actif pour former le lactone gly col tricyclique racémique ou optiquement actif. 10. Procédé de préparation d'un lactone glycol tricycli- COPY 71 42514 69 ' 2115445 que optiquement actif de Informulé : 0 ch-ch-y ? * oh oh ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle Y représente 10 le 1-pentyle ou le l-pent-2-ynyle, et/V désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : (a) la transformation d'un acétal optiquement actif de 15 la formule : ^ORi ch^or= ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette for-20 mule et de son image spéculaire , formule dans laquelle R^ et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'on les considère ensemble, représentent 13 I5 Î7 -c- I C 1 -C- 1 R4 -R6 - co 25 où R^, R^, Rj_, Rg, R^ et R^ représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du phényle, à la condition que l'un des R au maximum soit du phényle et que le nombre total cbs atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à O ou 1 et est tel que défini précédemment, pour former une 30 mono- ou dihalocétone tricyclique optiquement active de la formule : P n • • // p-Ç~Ru ^0Ra ou de son image spéculaire, ou un composé racémique de cette formu- COPY ' 71 42514 7° ' 2115445 / le et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^, R£ et ont la définition donnée précédemment, R est le brome ou le chlcr et R^^ est l*hydrogène, le brome ou le chlore; (b) la transformation de cette mono- ou dihalocétone tricyclique racémique ou optiquement active en une cétone tricyclique optiquement active de la formule : //0 'r-? ^-or2 ou de son image spéculaire , ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, où R^, R£ et ont la défini-15 tion donnée précédemment; (c) l'oxydation de cette cétone tricyclique racémique ou optiquement active en un lactone acétal tricyclique optiquement actif de la formule : 0 20 10 ?A ori ch1~ ÔR2 25 ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^, R£ et ont la définition donnée précédemment; (d) l'hydrolyse de ce lactone acétal tricyclique racémique ou optiquement actif en un lactone aldéhyde tricyclique optique 30 ment actif de la formule : .0 r\ 35 ' :ho ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette for mule et de son image spéculaire, formule dans laquelle a la dé- 7i 42514 71 ' 2115445 finition donnée précédemment; (e) la conversion de ce lactone aldéhyde tricyclique racémique ou optiquement actif en un lactone alkène ou alkényne tricyclique optiquement actif de la formule : _CH=CH-Y 10 ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle Y et ont la définition donnée précédemment; et (f) 1'hydroxylation de ce lactone alkène ou alkényne tricyclique racémique au optiquement actif pour former le lactone 15 glycol tricyclique racémique ou optiquement actif recherché. 11. Procédé de préparation d'un lactone glycol tricyclique optiquement actif de la formule : 20 n ,ch-çh-y ÔH OH ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette for-25 mule et dç/son image spéculaire , formule dans laquelle Y est le 1-pentyle, le l-pent-2-ynyle et^y désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : 30 (a) la conversion d'un lactone aldéhyde tricyclique opti quement actif de la formule : 35 rCHO ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, en un lactone alkène ou alkényne 71 42514 72 2115445 tricyclique optiquement actif de la formule: ch=ch-y ou de son image spéculaire ,ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle Y et ont la définition donnée précédemment; et 10 (b) 1hydroxylation de ce lactone alkène ou alkényne tri cyclique racémique optiquement actif pour former le lactone glycol tricyclique racémique ou optiquement actif recherché. 12. Procédé de préparation d'un lactone aldéhyde tricyclique optiquement actif de la formule : 15 0 Ci 20 ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire ,formule dans laquelle désigne la liaison du groupe aldéhyde au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : (a) la conversion de bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-carboxaldéhyde racémique ou optiquement actif en un acétal optiquement actif de la formule : ^ORi "0R2 25 ch. 30 ou de son image sépculaire ,ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'on les considère ensemble , ils représentent 35 r. I 3 ?5 î l *6 j 4! x rg , où Rj, r^, rj., rg, r^ et rg représentent de 71 42514 73 2115445 10 l'hydrogène , un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, à la condition que l'un des R au maximum soit du phényle et que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x représente O ou 1 et a la définition donnée précédemment; (b) la transformation de cet acétal racémique ou optiquement actif en une mono- ou dihalocétone tricyclique optiquement active de la formule : // ,Rl° f—f-rn ORi 0R2 15 ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R , R£ et ont la définition donnée précédemment, R représente le brome ou le chlore et R représente llhydrogène , le brome ou le chlore ; (c) la transformation de cette mono- ou dihalocétone tri-20 cyclique racémique ou optiquement active en une cétone tricyclique optiquement active de la formule : 0 l 25 v a ch^°rl ^•ORa ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique démette formule et de son image spéculaire , formule dans laquelle R^, R^ et ont la définition donnée précédemment; 30 (d) l*oxydation de cette cétone tricyclique racémique ou optiquement active en un lactone acétal tricyclique optiquement actif de la formule : q rs 35 ^ORi -QR2 71 42514 74 2115445 t ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^, et ont la définition donnée précédemment; et (e) l'hydrolyse de ce lactone acétal tricyclique racémique ou optiquement actif en le lactone aldéhyde tricylique racémique ou optiquement actif recherché. 13. Procédé de préparation d'un lactone aldéhyde tricyclique optiquement actif de la formule : 0 ■ A 10 :ho ou de son image spéculaire, ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle désigne 15 la liaison du groupe aldéhyde au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : (a) la transformation d'un acétal optiquement actif de la formule : 20 .✓-ori CHlf OR2 25 ou de son image spéculaire ,ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle et représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'on les considère ensemble , ils représentent le groupe R^ 30 R 4 I 5 C I R, h -C- x k dans lequel R_, R.> R_, R,., R„ et R„ repré-o o 4 o o / o sentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, à la condition que l'un des R au maximum représente du phényle et que le nombre total des atomes de carbone 35 soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à 0 ou à 1 et à la dé finition donnée précédemment, en une mono- ou dihalocétone tricyclique optiquement active ou racémique de la formule : 71 42514 75 ' 2115445 0 // h° f-^Rxx ch: ,ORi -or2 dans laquelle R^, et/V» ont la définition donnée précédemment; (b) la transformation de cette mono- ou dihalocétone tricyclique optiquement active ou racémique en une cétone tricyclique 10 optiquement active ou racémique de la formule: // ,C^ t 15 \ 0r2 dans laquelle R^, R£ et r^/ ont la définition donnée précédemment; (c) l'oxydation de cette cétone tricyclique optiquement active ou racémique en un lactone acétal tricyclique optiquement 20 actif de la formule : 0 II 25 ^ • ori -0R2 ou de son image spéculaire, ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^, R^ et c\^ ont la définition donnée précédemment; et 30 (d) l*hydrolyse de ce lactone acétal tricyclique racémi que ou optiquement actif en le lactone aldéhyde tricylique optiquement actif ou racémique recherché. 14. Procédé de dédoublement d'un mélange racémique d'un composé oxo répondant à l'une des formules : 35 71 42514 76 21 15445 A 0 II ,c-, ' / CHO oxx, CHO H ORi ORa et à leurs images spéculaires, formules dans lesquelles R^ et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'on les considère ensemble, ils représentent le groupe 10 î3 r R, Rr 6 -J ! x R. ,dans lequel R 8 3 R4, R5, Rg, R? et Rq sont de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, à la condition que l'un des R au maximum représente 15 le phényle et que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à O ou 1 et désigne lgdiaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : 20 (a) la conversion du composé oxo par réaction avec une éphédrine optiquement active en un mélange de diastéréoisomères d' oxazolidine; (b) la séparation d'au moins l'un des diastéréoisomères d'oxazolidine à partir de ce mélange; 25 (c) l'hydrolyse de cette oxazolidine pour libérer le com posé oxo optiquement actif ; et (d) la récupération de ce composé oxo optiquement actif. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le composé oxo est une cétone de la formule : 30 0 .// 35 ou de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'on les considère ensemble, ils représentent le groupe 71 42514 77 2115445 10 R-î i 3 -C-1 R, RC- l 5 C 1 R, 4 L 6 J b -C- xR , dans lequel R , o «3 R4/ R^/ Ry/ et Rg représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, "à la condition que l'un des R au maximum soit du phényle et que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à O ou 1 et désigne la liaison du groupement au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo. 16." Composés optiquement actifs répondant à la formule : CH -ORi 15 dans laquelle R^ et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'on les considère ensemble, ils représentent le groupe Ro I3 -C- R . I - C i R 4 u 6 Ï7 -c-I x R8 dans lequel R^, R^/ 20 R5, R6, R7 et R représentent de l'hydrogène O un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, à la condition que l'un des R au maximum représente du phényle et que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à O ou 1, et désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopro-25 pane en configuration exo ou endo. 17. Composés optiquement actifs de la formule: I R 1 2 Ç C-R13 30 CH .ORx ORa ou de son image spéculaire, ou bien composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^/ et R^ 35 représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'ils sont considérés ensemble, ils représentent le groupe 71 42514 78 2115445 R-3 I 3 -c- L i R 6 -J -C- I x R , dans lequel R , R., R , Rc, R et R représen-O S 4 D D / 8 tent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusi-5 vement ou le phényle à la condition que l'un des R au maximum soit du phényle et que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à O ou 1 , chacun des R R^^ représente de l'hydrogène, le brome ou le chlore, et désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo 10 ou endo. 18. Composés optiquement actifsde la formule : 15 ORs ou de son image spéculaire, ou bien composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle R^ et R^ 20 représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'on les considère ensemble, ils représentent le groupe r, -f £ i > -c- À 4 L "g -^X R8 ' dans lec2uel r3» r4/ r5/ r6/ r7 et RQ repré-25 sentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, à la condition que l'un des R au maximum soit du phényle et que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à 0 ou 1, et désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo 30 ou endo. 19. Composés optiquement actifs de la formule : 35 CHO ou de son image spéculaire, ou bien composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle dési 71 42514 79 2115445 gne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo. 20. Composés optiquement actifs de la formule : .0 5 CH=CH-Y ou de son image spéculaire, ou bien composés racémiquede cette 10 formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle Y représente le 1-pentyle ou le l-pent-2-ynyle, et désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo. 21. Composés optiquement actifs de la formule : 15 20 ou de son image spéculaire, ou bien composés racémiques de cette formule et de soi image spéculaire, formule dans laquelle E et M représentent tous deux de l'hydrogène ou bien un des E et M représente de l'hydrogène , tandis que l'autre représente le radical formyle, W représente le 1-pentyle , le cis l-pent-2-ényle ou le 25 1-pent-2-ynyle, etrvJ désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta. 22. Composés optiquement actifs de la formule : 30 ,CH-CH-W RgOgS^ ^S02Ra 35 ou de son image sp'éculaire , ou bien composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle est un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, W représente le 1-pentyle , le cis l-pent-2-ényle , ou le 1-pent-2-ynyle, et^ dési- „ so ' 21 15445 71 42^14 » gne la fixation du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo et à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta. 23. Composés optiquement actifs de la formule : 10 ou de son image spéculaire, ou bien composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle W représente le 1-pentyle, le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle,r^/ désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en confi- i~ O 15 guration exo ou endo, et^ désigne la liaison de l'oxygène d'époxyde à la chaîne latérale en configuration alpha ou bêta. 24. Composés optiquement actifs de la formule : 0 20 f OCHO ÔCHO ou de son image spéculaire, ou bien composés racémiques de cette 25 formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle W est le 1-pentyle, le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle, etr\y désigne la liaison à la chaîne latérale en configuration, alpha ou bêta. 25. Composés optiquement actifs représentés par l'image spéculaire de la formule : 30 35 dans laquelle f\J désigne la liaison du groupe hydroxyle en configu- 71 42514 81 2115445 ration S ou R 26. Composés optiquement actifs de la formule : 5 /° A Z OH OH dans laquelle Z représente le cis l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-10 ynyle , et/^/désigne la liaison du groupe hydroxyle en configuration S ou R. 27. Composés optiquement actifs de la formule : ou de son image spéculaire, ou bien composés racémiques de cette 20 formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle THP désigne le radical tétrahydropyranyle, Z est le cis 1-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle, et f\/ désigne la liaison de OTHP à la chaîne latérale en configuration S ou R. ou de son image spéculaire, ou bien composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle THP représente le radical tétrahydropyranyle, Z est le cis- l-pent-2-ényle ou le l-pent-2-ynyle, et r\y désigne la liaison de OTHP à la 35 chaîne latérale en"configuration S ou R et la liaison de OH au noyau de lâctol en configuration alpha ou bêta. 15 25 28. Composés optiquement actifs de la formule : OH 30 29. Composés optiquement actifs de la formule : 71 42514 82 2115445 COOH ou de son image spéculaire, ou bien composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, formule dans laquelle THP représenté le radical tétrahydropyranyle , Z représente le cis 1-pent-10 2-ényle ou le l-pent-2-ynyle, et^> désigne la liaison de OTHP à la chaîne latérale en configuration S ou R. 30. Oxazolidines d'un composé optiquement actif de la formule : 15 CHO pu de son image spéculaire et d'une éphédrine optiquement active. 31. Oxazolidines d'un composé optiquement actif de la formule : fl 25 ou de son image spéculaire, et dlune éphédrine optiquement active. 32. Oxazolidines d'un composé optiquement actif de la formule : 30 A cho ou de son image spéculaire, et d'une éphédrine optiquement active.