FR 2118010 A1 19720728 FR 7144391 A 19711210 71 44391 -1- 2118010 10 15 20 25 30 La présente invention concerne des procédés pour la préparation de dérivés de la diazépine, les nouveaux dérivés de la diazépine qu'on peut préparer par ces procédés et les préparations thérapeutiques qui contiennent ces nouveaux dérivés de la diazépine. Selon la présente invention on prépare des composés de la formule générale I CH - E, (I) dans laquelle E^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, et R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et les cycles A et B peuvent être substitués par des halogènes jusqu'au nombre atomique 35, par des groupes nitro ou trifluoro-méthyle ou par des groupes alcoyle ou alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les 5-oxydes et les sels d'addition des composés de la formule générale I avec des acides minéraux et organiques, en traitant un composé de la formule II CH - R„ (II) 71 44391 -2- 2118010 dans laquelle a la même signification que dans la formule I et dans laquelle les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué pour la formule I, avec un composé de la formule générale III dans laquelle 10 X représente de l'oxygène, du soufre ou un groupe imino tandis que Y représente un groupe amino, ou X représente un groupe imino, tandis que Y représente un groupe alcoxy ou alcoylthio inférieur, et 15 ^2 a signification donnée pour la formule I et en oxydant, si on le désire, le produit de la réaction en son 5-oxyde et en le convertissant, si on le désire, avec un acide minéral ou organique en un sel d'addition.. Les composés de départ de la formule générale II sont les amides, thioamides, ami-20 dines ou imido-alcoyl-esters inférieurs ou imido-thioalcoyl- esters inférieurs d'acides alcane-carboxyliques comportant 1 à 5 atomes de carbone, en particulier les amides et les amidines. Il est avantageux d'effectuer la réaction selon l'invention dans un solvant. On utilise de préférence comme solvant 25 un excès du composé de la formule générale III. Conviennent aussi comme solvants les amides N,N-disubstitués d'acides car-boxyliques, comme le N,N-diméthyl-formamide, les sulfoxydes comme le diméthylsuifoxyde, ou les alcools comme le méthanol ou l'éthanol. Le traitement selon l'invention est effectué de 30 préférence en présence d'un agent de condensation. Des agents de condensation appropriés sont les acides du type Lewis, comme le chlorure d'aluminium ou le chlorure de zinc, ou les acides minéraux, comme l'acide sulfurique concentré et en particulier l'acide polyphosphorique. Au lieu d'ajouter des acides minéraux 35 comme agents de condensation on peut aussi utiliser les imido-alcoyl-esters et imido-thioalcoyl-esters inférieurs de la formule III sous forme de leurs sels d'addition avec des acides minéraux, en particulier sous forme de leurs chlorhydrates. Les 71 44391 -3- 2118010 10 15 20 25 températures de réaction se situent entre environ 50 et 150°C et la durée de la réaction est d'environ 24- à 48 heures. Comme agents d'oxydation pour la conversion éventuellement désirée des composés de la formule générale I en leurs 5-oxydes, l'eau oxygénée ou les peracides à une température d'environ 0 à 70°C conviennent particulièrement. Des peracides appropriés sont par exemple l'acide peracétique ou les acides perbenzoïques comme l'acide perbenzoïgue et en particulier l'acide m-chlor-perbenzoïque. On met en oeuvre les agents oxydants de préférence dans un solvant, par exemple l'acide peracétique dans l'acide acétique et l'acide perbenzoïque dans des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme. La formation des sels d'addition d'acides est décrite plus loin. Pour la préparation des composés de départ de la formule II on peut par exemple partir de composés connus de la formule générale lia, CH - R, (Ha) 30 dans laquelle R^ a la signification donnée pour la formule I et où les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué pour la formule I. Ces composés sont convertis par exemple avec de l'hydrure de sodium en les dérivés sodiques et on traite ces derniers par exemple avec de la chloramine ou avec la 0-(2,4-35 dinitrophényl)-hydroxylamine. Comme solvant on utilise par exemple le mélange tétrahydrofurane-éther diéthylique ou le N,N-N*,N',N",N"-hexaméthyl-phosphorotriamide. 71 44391 -4- 2118010 10 15 20 25 30 35 D'après un deuxième procédé selon l'invention, on prépare les composés de la formule générale la, compris dans la formule générale I, H .C- CH - B. (la) dans laquelle R^ a la signification donnée pour la formule I et où les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué pour la formule I, ainsi que leurs 5-oxydes et les sels d'addition d'acides correspondants, en décarboxylant un composé de la formule générale IV C00H CH - R, (IV) dans laquelle R^ a la signification donnée pour la formule I et où les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué pour la formule I, et en oxydant, si on le désire, le produit de la réaction en un 5-oxyde ou en convertissant si on le désire avec un acide minéral ou organique en un sel d'addition. 71 44391 -5- 2118010 10 15 20 25 On effectue la décarboxylation de préférence dans un solvant et en présence d'un catalyseur. Gomme solvant conviennent par exemple les solvants contenant des groupes hydroxyle, par exemple les alcools supérieurs, comme le "butanol ou le penta-nol, les cycloalcools, les phénols comme le phénol ou les cré-sols, les glycols comme 1'éthylène-glycol, le triéthylène-glycol et en particulier le diéthylène-glycol, ou les mono-alcoyl-éthers de glycols, comme le monométhyléther du méthylène-glycol. Les catalyseurs qu'on peut employer dans le procédé selon l'invention sont par exemple des sels métalliques ou oxydes métalliques, en particulier l'oxyde du cuivre-I. On effectue de préférence la décarboxylation à une température d'environ 100 à 200°C. On peut convertir les composés obtenus comme il est décrit pour le premier procédé, en leurs 5-oxydes ou, comme il sera décrit plus loin, erreurs sels d'addition d'acides. On peut obtenir les composés de départ de la formule générale IV par exemple comme suit : On part de composés de la formule générale IVa EH. (IVa) dans laquelle les cycles A et B peuvent être substitués comme 50 il est indiqué pour la formule I. De tels composés sont décrits dans la littérature, par exemple la 2-amino-5-ch]lor6benzophénone [cf. F.D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)], la 2-amino-2',5-dichloracétophénone [cf. L.H. Sternbach & al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] ainsi que la 2-amino-5-chloro-2*-fluoro-35 benzophénone et autres composés [cf. L.H. Sternbach & al., J. Org. Chem. 2£, 3781-37S8 (1962)]. On diazote les composés de la formule générale IVa et on copule ensuite les sels de diazonium obtenus avec les (2-chloralcaneamido)-malonates de diéthyle, par 71 44391 -6- 2118010 10 15 20 25 30 exemple le (2-chloracétamido)-malonate de diéthyle [cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31., 108-110 (1954-)] > en les esters diéthyliques correspondants de l'acide (2-chloralcane-amido)-(2-benzoyl-phénylazo)-malonique. On convertit ensuite les produits de la copulation avec de la soude caustique, puis avec de l'acide chlorhydrique, en les composés de la formule générale IVb COOH CH - R, (IVb) dans laquelle R^ a la signification donnée pour la formule I, et où les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué pour la formule I. Ces composés sont traités, de préférence après un prétraitement avec de l'iodure de potassium, avec de l'ammoniaque ou encore avec de l'hexaméthylènetétramine, ce qui provoque le remplacement de l'atome de chlore, ou de l'iode, par le groupe amino, et simultanément la cyclisation avec départ d'éau, en donnant les acides carboxyliques de la formule générale IV. On peut aussi convertir les composés de la formule générale IVb d'abord avec de 1'azothydrure de sodium en présence d'iodure de potassium en des composés de la formule générale IVc 71 44391 -7- 2118010 COOH I N N I II N C \ CH L - R, (IVc) -C—0 10 B dans laquelle a la signification donnée pour Informulé I et 15 où les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué pour la formule I. Les composés de la formule générale IVc sont alors cyclisés grâce à la triphénylphosphine avec dégagement d'azote, en les acides carboxyliques de la formule générale IV. 20 On convertit les composés obtenus selon le procédé de l'invention de la formule générale I, ou la, ensuite, si on le désire, de façon habituelle en leurs sels d'addition d'acides. On ajoute par exemple à la solution d'un composé de la formule générale I, ou la, dans un solvant organique, l'acide désiré 25 comme composant du sel. De préférence, on choisit pour la réaction un solvant organique dans lequel le. sel qui se forme est peu soluble pour qu'on puisse l'isoler par filtration. De tels solvants sont par exemple le méthanol, l'éther, l'acétone, la méthyléthylcétone, les mélanges acétone-éther, acétone-éthanol, 30 méthanol-éther et éthanol-éther. Pour l'application comme médicament on peut utiliser, à la place des bases libres, des sels d'addition d'acides phar-maceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels avec des acides dont les anions ne sont pas toxiques aux doses utilisées. 35 D'autre part, il est utile que les sels utilisés comme médicaments soient bien cristallisables et pas ou peu hygroscopiques. Pour la formation de sels avec les composés de la formule générale I, ou la, on peut utiliser par exemple l'acide chlorhydrique, 71 44391 -8- 2118010 ■bromb.yd.rique, sulfurique,phosphorique, méthanesuifonique, éthane sulfonique, 2-hydroxy-éthanesuifonique ou citrique. Dans les composés de la formule générale I ou la, ainsi que dans les composés de départ correspondants, , comme groupe 5 alcoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, est par exemple le groupe méthyle, éthyle ou propyle. Eg, comme groupe alcoyle ayant 1 à M- atomes de carbone, est par exemple le groupe éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle ou sec.-butyle et en particulier le groupe méthyle. Les atomes d'halogènes comme substituants des cycles 10 A et B sont des atomes de fluor, de chlore ou de brome, Comme groupes substituants alcoyle ou alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone on peut citer par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle, isopentyle, 2,2-diméthyl-propyle, hexyle ou isohexyle, ou 15 méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyl-oxy, isopentyloxy, 2,2-diméthyl-propoxy, hexyloxy, ou isohexyl-oxy. Un substituant du cycle A se trouve en particulier en position 8 et est de préférence du fluor, du brome, le groupe nitro, le groupe trifluprométhyle et surtout du chlore. Le 20 cycle B est de préférence non-substitué ou substitué par du fluor, du chlore ou du brome en toutes positions, mais en particulier par du fluor ou du chlore en position ortho. Les composés de la formule générale I, leurs 5-oxydes et les sels d'addition d'acides correspondants avec des acides 25 minéraux et organiques possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. Ils agissent en amortissant le système central, ils sont en particulier anticonvulsifs et bloquent les réflexes somatiques. Les composés de la formule générale I qui contiennent comme reste E^ de l'hydrogène et correspondent donc à la 30 formule générale plus limitative la sont particulièrement actifs Par conséquent, la présente invention concerne aussi les composés de la formule générale la, leurs 5-oxydes et les sels d'addition correspondants avec des acides minéraux et organiques, comme corps nouveaux, ainsi que les préparations pharmaceuti-35 ques contenant ces corps et leur emploi. Les propriétés citées ci-dessus d'amortissement du système central, en particulier les propriétés anticonvulsives et le blocage des réflexes somatiques ainsi que la qualité de leurs effets qu'on a pu établir par des 71 44391 _G_ 2118010 essais standard étendus [cf. W. Theobald et H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 1J5, 122 (1963) et W. Theobald & al. Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] désignent les composés de la formule générale la et leurs 5-oxydes, ainsi que leurs sels 5 d'addition pharmaceutiquement acceptables avec des acides minéraux et organiques, comme principes actifs pour des psychosédatifs (tranquillisants) et anticonvulsifs, qui sont utilisables par exemple pour le traitement d'états de tension et d'irritation, ainsi que pour le traitement de l'épilepsie. 10 Les composés de la formule générale la dans lesquels représente de l'hydrogène et dans lesquels le cycle A est non-substitué ou substitué de préférence par un atome d'halogène jusqu'au nombre atomique 35, par un groupe nitro ou trifluoro-méthyle et où le cycle B est, soit non-substitué, soit substitué 15 par les substituants cités pour le cycle A, sont particulièrement importants. Dans ce groupe de composés sont particulièrement précieux, d'une part les composés ayant un atome de chlore dans le cycle A en position 8 et d'autre part les composés comportant un cycle B non-substitué ou substitué en position ortho 20 par du fluor ou du chlore, et surtout les composés qui réunissent ces deux caractéristiques de substitution, comme la 6-phényl-8-chloro-4-H-s-triazolo[l ,5-a]l.1,4]benzodiazépine. On administre les nouveaux corps actifs par voie orale, rectale, ou aussi en particulier sous forme des sels d'addition 25 d'acides pharmaceutiquement acceptables, par voie parentérale. Le dosage dépend du mode d'administration, de la nature, de l'âge et de l'état individuel du malade. Les doses journalières des bases libres, de leurs 5-oxydes ou de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, se situent entre 30 0,15 mg/kg et 15 mg/kg pour les homéothermes. Des formes unitaires de dosage comme les dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules contiennent de préférence 2,5 - 100 mg du corps actif selon l'invention. Les formes de dosages unitaires pour l'administration 35 par voie orale contiennent, comme corps actif, de préférence entre 10 et 80 % d'un composé de la formule générale I, de son 5-oxyde ou d'un sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable correspondant. Pour la préparation de telles formes 71 44391 -10- 2118010 de dosages unitaires, on combine le corps actif par exemple avec un excipient solide pulvérulent, comme le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol; les amidons comme l'amidon de pomme de terre, de maïs ou 1'amylopectine, la poudre de laminaires ou 5 la poudre de pulpe de citron; les dérivés cellulosiques ou la gélatine, éventuellement avec addition d'agents de glissement comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylèneglycols, pour former des comprimés ou des noyaux de dragées. On recouvre les noyaux de dragées par exemple avec des solutions 10 concentrées de sucre, qui peuvent par exemple encore contenir de la gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane, ou avec un vernis qui est dissous dans un solvant organique très volatil ou un mélange de solvants. On peut ajouter à ces enrobages des colorants, par exemple pour caractériser différentes 15 doses du corps actif. Comme autre forme de dosage unitaire pour la voie orale, on peut préconiser des capsules à emboîtement en gélatine ainsi que des capsules molles, fermées, en gélatine et un plastifiant, comme la glycérine. Les capsules à emboîtement 20 contiennent le corps actif de préférence sous forme de granulé, par exemple en mélange avec des charges, comme l'amidon de maïs, et/ou des agents de glissement, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents stabilisants comme le métabisulfite de sodium (Na2S20^) ou l'acide ascorbique. 25 Dans les capsules molles le corps actif est de préférence dis- • sous ou en suspension dans des liquides convenables, comme les polyéthylèneglycols liquides et on peut éventuellement ajouter des agents stabilisants. Comme forme de dosage unitaire pour l'administration 30 par voie rectale, on envisage par exemple les suppositoires constitués par la combinaison du corps actif et d'une masse pour suppositoires. Comme masse pour suppositoires conviennent par exemple les triglycérides naturels ou synthétiques, les hydrocarbures paraffiniques, les polyéthylèneglycols ou les 35 alcools supérieurs. Conviennent également des capsules rectales en gélatine qui contiennent une combinaison du corps actif avec une masse de base. Comme masse de base, on peut citer par exemple les triglycérides liquides, les polyéthylèneglycols et les 71 44391 -11- 2118010 hydrocarbures paraffiniques. Les ampoules pour l'administration par voie parentérale, en particulier intramusculaire, contiennent de préférence un sel soluble dans l'eau à une concentration du corps actif de préfé-5 rence de 0,5-5 %, éventuellement conjointement avec un agent de stabilisation convenable ou avec des substances tampons, en solution aqueuse. Les prescriptions suivantes illustrent la préparation de comprimés, dragées, capsules, suppositoires et ampoules : 10 a) On mélange 250 g de 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo- L1,5-a][l,4]benzodiazépine avec 175,8 g de lactose et 169,7 g d'amidon de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on granule à travers un tamis. Après le séchage on mélange avec 160 g d'amidon 15 de pomme de terre, 200 g de talc, 2,5 g de stéarate de magnésium et 32 g de silice colloïdale et on presse le mélange en 10.000 comprimés de 100 mg et contenant 25 mg de corps actif. Les comprimés peuvent être seccables pour permettre un dosage plus fin. b) On prépare à partir de 100 g de 6-phényl-8-chloro-20 4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazépine, 175,9 g de lactose et une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique, un granulat auquel on ajoute, après le séchage, 56,6 g de silice colloïdale, 165 g de talc, 20 g d'amidon de pomme de terre et 2,5 g de stéarate de magnésium et on comprime en 10.000 noyaux de dragées. 25 On recouvre ces dragées avec un sirop concentré de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6 g de shellac, 10 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de dioxyde de titane et on sèche. Les dragées obtenues pèsent 105 mg et contiennent 10mg de corps actif. 30 c) Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de corps actif, on mélange 25 g de 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo[_1,5-a][l ,4]benzodiazépine avec 248 g de lactose, on humecte le mélange uniformément avec une solution aqueuse de 2 g de gélatine eton granule à travers un tamis (par exemple tamis 35 III d'après Ph. Helv. V). On mélange le granulat avec 10 g d'amidon de maïs séché et 15 g de talc et on remplit uniformément dans 1000 capsules en gélatine dure de la taille 1. d) On prépare une masse de base pour suppositoires à 71 44391 -12- 2118010 partir de 2,5 g de 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]-benzodiazépine et 167,5 g d'adeps solidus et oïl en prépare 10C suppositoires contenant chacun 25 mg de corps actif. e) On remplit 1000 ampoules avec une solution de 10 g 5 de chlorhydrate de 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]-benzodiazépine dans 1 litre d'eau, et on stérilise. Une ampoule contient une solution à 1 % de 10 mg de corps actif. Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de la formule I et des produits intermédiaires 10 pas encore décrits sans vouloir limiter en aucune façon la portée de l'invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius et pour la chromâtographie par élution on a utilisé du gel de silice îffiRCK, grosseur des grains 0,05-0,2 mm. Exemple 1 15 a) A 5,9 g (0,02 mole) de 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl- 7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one brute, dissoute dans 180 ml de formamide, on ajoute 40 mg d'acide polyphosphorique. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 50 heures à 105°. On verse sur de la glace et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthé-20 ré avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans le mélange chlorure de méthylène -méthanol (96:4) et on chromâtographie la solution sur une colonne de 1000 g de gel de silice. Comme éluant, on utilise 25 le mélange chlorure de méthylène-méthanol (96:4). Les fractions qui contiennent d'après le chromatogramme en couche mince (gel de silice) le produit désiré (R^ 0,55) avec un peu de 1,3-dihydro-5-phényl-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine (Rf 0,37) sont réunies, évaporées et reprises dans un peu d'éther. On filtre le 30 sous-produit cristallin, on évapore la solution éthérée et on dissout le résidu dans le mélange benzène-acétate d'éthyle (3:2). On chromatographie la solution sur une colonne de 500 g de gel de silice. Comme éluant, on utilise le mélange benzène-acétate d'éthyle (3:2). Les fractions qui contiennent le produit désiré 35 (Rj. 0,37), sont réunies et sont évaporées. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on filtre la solution sur 100 g d'alumine (activité I, neutre). On évapore le filtrat dans le vide et on obtient la 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] 71 44391 -13- 2118010 benzodiazépine amorphe qui se liquéfie à 60-70°. Elle cristallise au repos et peut être recristallisée dans 1'isopropanol, F. 126-128°. De façon analogue on obtient, à partir des quantités 5 indiquées de C-,02 mole des composés de départ énumérés ci-dessous, les produits finals correspondants : à partir de 6,4-5 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one, la 6-(o-chlorophényl)-8-chloro-4-H-s-triazolo[1,5-a][1,4-jbenzodiazépine, F. 175-177° 10 (dans 1'isopropanol); à partir de 6,12 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one la 6-(o-fluorophényl)-8-chloro-4-H-s-triazoloL1,5-a][l ,4-]benzodiazépine. à partir de 5,42 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-fluoro-2H-15 1,4—benzodiazépine-2-one le 6-phényl-8-fluoro-4H-s-triazolo-[1,5-a] [1,4-]benzodiazépine ; à partir de 6,65 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-bromo-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-phényI-8-bromo-4H-s-triazolo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine; 20 à partir de 6,42 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-(trifluoro méthyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-phényl-8-(trifluoro-méthyl)-4H-s-triazoloi_1,5-a] [.1,4]benzodiazépine ; à partir de 6,0 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-phényl-8-nitro-4H-s-triazolo-25 Ll,5-a][l.,4]benzodiazépine; à partir de 5,35 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-phényl-8-méthyl-4H-s-triazolo-[1,5-a]l1,4]benzodiazépine; à partir de 5,66 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-méthoxy-2H 30 1,4-benzodiazépine-2-one la 6-phényl-8-méthoxy-4H-s-triazolo-i_1,5-a][l ,4]benzodiazépine ; à partir de 5,06 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-phényl-4H-s-triazolo[1,5-aj[1,4]-benzodiazépine; 35 à partir de 6,0 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-(o-nitrophényl)-4H-s-triazolo-i_1,5-a] j.1,4]benzodiazépine ; 71 44391 -14- 2118010 à partir de 6,68 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-(o-chlorophényl)-8-nitro-4H-s-triazoloj_1,5-a][1,4]benzodiazépine ; à partir de 5,9 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-5 1,4-benzodiazépine-2-one la 6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine; à partir de 6,05 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-7-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-(o-chlorophényl)-8-méthyl-4H-s-triazoloi_1,5-a]|_1 ,4]benzodiazépine ; 10 à partir de 6,05 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-tolyl)-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-(o-tolyl)-8-chloro-4H-s-triazo-1o[1,5-a][1,4]benzodiazépine$ à partir de 6,36 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-méthoxyphényl)-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-(o-méthoxyphényl)-8-15 chloro-4H-s-triazolo|_1,5-a][l,4]benzodiazépine; à partir de 6,36 g de 1-amino-1,3-dih.ydro-5-Cp-méthoxyphényl)-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-(p-méthoxyphényl)-8-chloro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazépine; à partir de 7,12 g de 1-amino-1,3-dihydro-5-(a,a,à-trifluoro-20 o-tolyl)-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 6-(a,a,a-triflu-oro-o-tolyl)-8-chloro-4E-s-triazoloLl,5-a][1,4]benzodiazépine. La 1-amino-1,3-dihydro-5-pb.ényl-7-chloro-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one utilisée comme composé de départ est préparée comme suit : 25 b) On met en suspension 2,9 g (0,06 mole) d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans huile minérale) dans 50 ml d'hexaméthyl-phosphorotriamide. Dans cette suspension, on verse goutte à goutte à la température ambiante en 15 minutes une so— lution de 13,6 g (0,05 mole) de 1,3-dihydro-5-phényl-7-chloro-30 2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 80 ml de hexaméthylphosphoro-triamide. On chauffe le mélange pendant 30 minutes à 50° puis on refroidit à 10° et on ajoute une solution de 12 g (0,06 mole) de 0-(2,4-dinitrophényl)-hydroxylaminé dans 100 ml d'hexaméthyl-phosphorotriamide. On agite pendant 2 heures à la température 35 ambiante, on ajoute 1 litre d'eau glacée à la suspension et on extrait trois fois avec des portions de 500 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré cinq fois avec des portions de 200 ml d'eau et une fois avec 100 ml d'une solution aqueuse concentrée de chlo 71 44391 -15- 2118010 rure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On obtient ainsi la 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-chloro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one amorphe, brute, qui se liquéfie à 70- 75°. 5 De façon analogue, on obtient à partir des quantités indiquées de 0,05 mole des composés de départ énumérés ci-dessous les dérivés 1-amino correspondants : à partir de 15,3 g de 1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one le 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-chloro-10 phényl)-7-chloro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one, F. 202-204-° (dans le méthanol); à partir de 14-,5 g de 1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one; 15 à partir de 12,7 g de 1,3-dihydro-5-phényl-7-fluoro-2H-1,4— benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-fluoro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one; à partir de 15,8 g de 1,3-dihydro-5-phényl-7-bromo-2H-1,4— benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-bromo-20 2H-1,4—benzodiazépine-2-one; à partir de 15,2 g de 1,3-dihydro-5-phényl-7-(trifluorométhyl)-2H-1,4—benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-(trifluorométhyl)-2H-1,4—benzodiazépine-2-one; à partir de 14-,1 g de 1,3-dihydro-5-phényl-7-nitro-2H-1,4—benzo-25 diazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-nitro-2H-1,4— benzodiazépine-2-one; à partir de 12,5 g de 1,3-dihydro-5-phényl-7-méthyl-2H-1,4— benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-méthyl-2H-1,4—benzodiazépine-2-one; 30 à partir de 13,3 g de 1,3-dihydro-5-phényl-7-méthoxy-2H-1,4— benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-méthoxy-2H-1,4—benzodiazépine-2-one; à partir de 11,8 g de 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4—benzodiazé-pine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4—benzodiazépine-35 2-one; à partir de 14-,1 g de 1,3-dihydro-5-(o-nitrophéhyl)-2H-1,4— benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-nitrophényl)-2H-1,4—benzodiazépine-2-one; 71 44391 -16- 2118010 à partir de 15,9 g de 1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-7-nitro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl) -7-nitro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one; à partir de 13,6 g de 1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-5 benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one; à partir de 14,3 g de 1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-7-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl) -7-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one; 10 à partir de 14,3 g de 1,3-dihydro-5-(o-tolyl)-7-chloro-2H^1,4-benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-tolyl)-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one; à partir de 15,1 g de 1,3-dihydro-5-(o-méthoxyphényl)-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-(o-méthoxy-15 phényl)-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one; à partir de 15,1 g de 1,3-dihydro-5-(p-méthoxyphényl)-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-(p-méthoxy-phényl)-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. à partir de 17,0 g de 1-,3-dihydro-5-(a.,a,a-trifluoro-o-tolyl)-20 7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one la 1-amino-1,3-dihydro-5-(a,a,a-trifluoro-o-tolyl)-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. On peut préparer les composés de départ par le procédé suivant : c) On met 2,3 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium (dis-25 persion à 50 % dans huile minérale) en suspension dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu. On verse dans cette suspension goutte à goutte à 5° en 15 minutes une solution de 10,0 g (0,037 mole) de 1,3-dihydro-5-phényl-7-chloro-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-one dans 70 ml de tétrahydrofuranne absolu. On chauffe 30 le mélange pendant 15 minutes à reflux, on refroidit à 25°, on traite avec une solution de 2,6 g (0,052 mole) de chloramine dans 500 ml d'éther et on agite pendant 15 heures à la température ambiante. On ajoute alors de l'eau glacée à la suspension et on sépare la phase organique. On lave la solution organique 35 à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans le mélange chlorure de méthy-lène-méthanol (98:2), on chromatographie la solution sur une _ colonne de 700 g de gel de silice et on élue avec le mélange 71 44391 -17- 2118010 chlorure de méthylène-méthanol (98:2). On évapore les fractions et on réunit les résidus des fractions qui, draprès le chromatogramme en couche mince sur gel de silice (dans le système acétate d'éthyle-benzène (3:2) : R^ 0,47), constituent le produit 5 désiré. On obtient ainsi la 1-amino-1,3-dihydro-5-phényl-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one amorphe brute. De façon analogue, on peut aussi préparer les composés 1-amino déjà mentionnés sous b). Exemple 2 10 On chauffe un mélange de 1,0 g (0,0035 mole) de-1-amino 1,3-dihydro-5-phényl-7-chloro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one brute et 2,5 g (0,042 mole) d'acétamide à 90°. Au produit fondu, on ajoute 50 mg d'acide polyphosphoriaue et on chauffe en agitant de temps en temps pendant 3 heures à 115°• On verse sur de l'eau 15 glacée et on extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On dissout le résidu dans le mélange acétate d'éthyle-benzène (3:2) et on chromâtographie la solution sur une colonne de 150 g de 20 gel de silice. Comme éluant, on utilise les mélanges acétate d'é thyle-benzène (3:2) et acétate d*éthyle-benzène (3:1). Les fractions qui, d'après le chromatogramme en couche mince, contiennent le produit désiré [_R^. 0,26 dans le système acétate d'éthyle benzène (3:2)] et un sous-produit (Rf 0,22 dans le même système) 25 sont réunies et sont évaporées. On dissout le résidu dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95 *.5) et on chromatogra-phie la solution sur une colonne de 50 g de gel de silice. Comme éluant on utilise le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95:5). Les fractions qui contiennent, d'après le chromatogramme 30 en couche mince dans le même système (R^ 0,47), le produit désiré, sont réunies, et sont évaporées. On recristallise le résidu dans 1'isopropanol, et on obtient ainsi la 8-chloro-2-méthyl-6-phényl-4H-s-triazoloLl,5-a][l,4]benzodiazépine pure, F. 164-166° Exemple 3 35 a) Cn chauffe une solution de 16,0 g (0,047 mole) d'a cide 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazépine- 2-carboxylicue dans 320 ml de diéthylèneglycol sous azote à 120° et on ajoute 200 mg d'oxyde de cuivre-I. Le composé de départ 71 44391 -18- 2118010 se décompose avec dégagement de gaz carbonique. On chauffe le mélange pendant 14 heures à 120-125°, on refroidit, on dilue avec 3 litres d'eau glacée et on extrait trois fois avec des portions de 1 litre d'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, 5 on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On dissout le résidu (12,0 g) dans le mélange benzène-acétate d'é-thyle et on chromatographie la solution sur une colonne de 1000 g de gel de silice. Comme éluant, on utilise le mélange benzène-acétate d'éthyle (3:2). On évapore les fractions dans 10 lesquelles le produit désiré est dissous (B^ 0,37) et on recris tallise le résidu dans 1'isopropanol. On obtient ainsi la 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo[1,5-a][_ 1,4]benzodiazépine pure, F. 126-128°. De façon analogue on obtient : 15 a partir de 18,6 g (0,05 mole) d'acide 6-(o-chlorophényl)-8- chloro-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-2-carboxylique la 6-(o-chlorophényl)-8-chloro-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzo-diazépine, F. 175-177° (dans 1'isopropanol); à partir de 17,8 g (0,05 mole) d'acide 6-(o-fluorophényl)-8-20 chloro-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-2-carboxylique, la 6-(o-fluorophényl)-8-chloro-4H-s-triazolo[l,5-a][l ,4]benzo-diazépine$ à partir de 20,4 g (0,05 mole) d'acide 6-(a,a,a-trifluoro-o-tolyl)-8-chloro-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazépine-2-carbo 25 xylique,la 6-(a,a,cc-trifluoro-o-tolyl)-8-chloro-4H-s-triazolo-[1,5-a][l,4]benzodiazépine; à partir de 16,1 g (0,05 mole) d'acide 6-phényl-8-fluoro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-2-carboxylique, la 6-phényl-8-fluoro-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazépine; 30 à partir de 19,2 g (0,05 mole) d'acide 6-phényl-8-bromo-4H-s- triazolo[l,5-aj[l,4]benzodiazépine-2-carboxylique, la 6-phényl-8-bromo-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazépine; à partir de 18,6 g (0,05 mole) d'acide 6-phényl-8-(trifluoromé-thyl)-4H-s-triazolo|_1,5-a][l ,4]benzodiazépine-2-carboxylique, 35 la 6-phényl-8-(trifluorométhyl)(4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzo-diazépine; à partir de 17,5 g (0,05 mole) d'acide 6-phényl-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-2-carboxylique, la 6-phényl- 71 44391 "19~ 2118010 8-nitro-4H-s-triazolo|_1,5-a][1,4]benzodiazépine. On prépare l'acide 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo-[1,5-a][1 ,4]benzodiazépine-2-carboxylique comme suit : b) On diazote une solution de 58,0 g (C,25 mole) de -5 2-amino-5-chloro-benzophénone [cf. F.D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] dans 310 ml d'acide acétique glacial/acide chlorhydrique concentré (4:1) à la température ambiante en agitant, avec 50 ml (0,25 mole) de solution aqueuse de nitrite de sodium. La solution du sel de diazonium obtenue est traitée avec 10 150 g de glace et on ajoute goutte à goutte rapidement une solution de 52,4 g (0,208 mole) de l'ester diéthylique de l'acide (2-chloracétamido)-malonique (cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31., 108-110 (1954)) dans 600ml d'acétone. Fuis on verse goutte à goutte à 5-10° en 20 minutes une solution de 15 276,0 g (2 moles) de carbonate de potassium dans 500 ml d'eau, on agite encore une heure et on ajoute du benzène et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sépare la solution benzénique, on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on 20 évapore. On obtient 121 g de l'ester diéthylique brut de l'acide 2 *-chloracétamido-(2-benzoyl-4-chloro-phénylazo)-malonique qu'on dissout dans 1,5 litre de dioxanne. On ajoute à la solution dans le dioxanne 36 g (0,9 mole) d'hydroxyde de sodium, dissous dans 2 litres d'eau, On agite le mélange pendant 30 mi-25 nutes et on évapore le dioxanne sous vide. On dilue le résidu avec 500 ml d'eau, on ajoute 20 g de charbon actif, on mélange bien et on filtre sur terre d'infusoires purifiée. On ajoute au filtrat en agitant bien de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à réaction acide au congo, on essore l'acide carboxylique qui a 30 précipité, on lave à l'eau et on cristallise dans du méthanol chaud. L'acide 1-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylique obtenu s'agglomère à 137-138° et fond avec décomposition à 169-171°• Les cristaux contiennent une quantité équimolaire de méthanol. 35 De façon analogue, on obtient : avec 66,5 g (0,25 mole) de 2-amino-2',5-dichloro-benzophénone, 1'acide 1-[2-(o-chlorobenzoyl)-4-chlorophényl]-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylique, F. 170-175° (décomposition; 71 44391 -20~ 7 2118010 produit en solution dans ammoniac aqueux précipité par de l'acide chlorhydrique 2N) avec 62,5 g (0,25 mole) de 2-amino-5-chloro-2,-fluorobenzophé-none l'acide 1-[2-(o-fluorobenzoyl)-4— chlorophényl]-5-(chloro-5 méthyl)-1H-1,2,4—triazol-3-carboxylique; avec 75,0 g (0,25 mole) de 2-amino-5-chloro-2'-(trifluorométhyl)-benzophénone, l'acide 1-|_2-(a,a,a-trifluoro-o-tolyl)-4—chloro-phényl]-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4—triazol-3-carboxylique; avec 53,8 g (0,25 mole) de 2-amino-5-fluorobenzophénone, l'acide 10 1-(2-benzoyl-4—fluorophényl)-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4—triazol-3-carboxylique; avec 69,0 g (0,25 mole) de 2-amino-5-bromobenzophénone, l'acide 1-(2-b enz oyl-4—bromophé nyl)-5-(chloromé thyl) -1H-1,2,4—triazol-3-carboxylique; 15 avec 66,2 g (0,25 mole) de 2-amino-5-(trifluorométhyl)-benzo-phénone, l'acide 1-(2-benzoyl-a,a,a-trifluoro-p-tolyl)-5-( chl or omé thy 1 ) -1H -1,2,4—t ri az o 1-3 -c arboxyli que ; avec 60,8 g (0,25 mole) de 2-amino-5-nitrobenzophénone, l'acide 1-(2-benzoyl-4— nitrophényl)-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4—triazol-20 3-carboxylique. c) On dissout 33,2 g (0,20 mole) d'iodure de potassium dans 85 ml d'eau. On dilue la solution obtenue avec 850 ml de dioxanne et on ajoute à 25° en agitant 71,5 g (0,175 mole) de l'acide 1-(2-benzoyl-4— chlorophényl)-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4— 25 triazol-3-carboxylique préparé d'après b), qui contient une quantité équimolaire de méthanol. On chauffe la solution pendant 1 heure à 4-5-50°, on ajoute 0,5 litre d'ammoniaque, on chauffe le mélange pendant 2 heures à 4-5-50° et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans 2 litres d'eau et on ajoute à 30 la solution de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à réaction acide au congo. L'acide carboxylique libre précipite, on l'essore, on lave à l'eau, jusqu'à la neutralité, on lave au méthanol et-on sèche sous vide à 120-130°. L'acide 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4-]benzodiazépine-2-carboxylique obtenu se dé-35 compose à 170°. De façon analogue, on obtient : à partir de 72,0 g (0,175 mole) d'acide 1-[2-(o-chlorobenzoyl)-4—chlorophényl]-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4—triazol-3-carboxylique, 71 44391 -£1- 2118010 l'acide 6-(o-chlorophényl)-8-chloro-4H-s-triazoloLl,5-a][1,4]-benzodiazépine-2-carboxylique, F. 190-195° (décomposition dans le méthanol); à partir de 69,0 g (0,175 mole) d'acide 1-j_2-(o-fluorobenzoyl)-5 4-chlorophényl]-5-chlorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylique l'acide 6-(o-fluorophényl)-8-chloro-4H-s-triazoloi.1,5-a][1,4]-benzodiazépine-2-carboxylique; à partir de 77,6 g (0,175 mole) d'acide 1-j_2-(a,a,a-trifluoro-o-tolyl)-4-chlorophényl]-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-3-10 carboxylique, l'acide 6-(a,a,a-trifluoro-o-tolyl)-8-chloro-4H-s triazolo[1,5-aJL1,4]benzodiazépine-2-carboxylique; à partir de 63,0 g (0,175 mole) d'acide 1-(2-benzoyl-4-fluoro-phényl)-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxyliaue, 1'aci de 6-phényl-8-fluoro-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-2-15 carboxylique; à partir de 73,7 g (0,175 mole) d'acide 1-(2-benzoyl-4-bromo-phényl)-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylique, l'acide 6-phényl-8-bromo-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-2 carboxylique; 20 à partir de 71,8 g (0,175 mole) d'acide 1-(2-benzoyl-a,a,a- . trifluoro-p-tolyl)-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxy-lioue, l'acide 6-phényl-8-(trifluorométhyl)-4H-s-triazolo|_1,5-a L1,4]benzodiazépine-2-carboxylique; à partir de 67,9 g (0,175 môle) d'acide 1-(2-benzoyl-4-nitro-25 phényl)-5-(chlorométhyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxyliaue, l'acide 6-phényl-8-nitro-4H-s-triazolo[l ,5-a]|_1,4]benzodiazépine-2-carboxylique. 71 44391 10 15 -22- - REVENDICATIONS - 2118010 1 - Procédé de préparation de dérivés de la diazépine de formule générale I R, CH - R. (I) 20 30 35 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone et Rg représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et les cycles A et B peuvent être substitués par un halogène jusqu'au nombre atomique 35, par un groupe nitro ou trifluoro-méthyle ou par des groupes alcoyle ou alcoxy comportant 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les 5-oxydes et les sels d'addition des composés de la formule générale I avec des acides minéraux et organiques, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule générale II CH - R„ (II) 10 15 20 25 30 35 71 44391 "'3~ 2118010. dans laquelle a la signification donnée pour la formule I et où les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué pour la formule I, avec un composé de la formule III ^X E2 - C (III) Y dans laquelle X représente de l'oxygène, du soufre ou le groupe imino tandis que représente un groupe amino, ou représente le groupe imino tandis aue représente un groupe alcoxy ou alcoylthio inférieurs, et a la signification donnée pour la formule I, et on oxyde, si on le désire, le produit de la réaction en son 5-oxyde ou on le convertit, si on le désire, avec un acide minéral ou organique en un sel d'addition. 2 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la diazépine de formule générale la CH - R, (la) dans laquelle E^ a la signification donnée pour- la formule I de la revendication 1 et où les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué pour la formule I de la revendication 1, ainsi que les 5-oxydes et les sels d'addition des composés de la formule I avec des acides minéraux ou organiques caractérisé en ce qu'on décarboxyle un composé de formule générale IV 25 71 44391 -o- 10 15 20 2118010 5 - -Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale II suivant la revendication 1, dans laquelle R^ représente de l'hydrogène et où les cycles A et B sont non-substitués ou substitués chacun par un atome d'halogène jusqu'au nombre atomique 35, un groupe nitro ou trifluorométhyle, avec un composé de la formule générale III dans laquelle Rg représente de l'hydrogène, X de l'oxygène ou le groupe imino et Y le groupe amino. 6 - -trocédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on décarboxyle un composé de la formule générale IV suivant la revendication 2, dans laquelle R^ représente de l'hydrogène et les cycles A et B peuvent être non-substitués ou substitués chacun par des atomes d'halogènes jusqu'au nombre atomique 35, par un groupe nitro ou trifluorométhyle. 7 - Les nouveaux dérivés de la diazépine de la formule générale CH - R. (la) dans laquelle 30 R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, et où les cycles A et B peuvent être substitués par de l'halogène jusqu'au nombre atomique 35, par des groupes nitro ou trifluorométhyle ou par des groupes alcoyle ou alcoxy ayant 1 à 6 35 atomes de carbone, ainsi que les 5-oxydes et les sels d'addition des composés de la formule générale la avec des acides minéraux et organiques. 71 44391 -26' 2118010 8 - Les nouveaux dérivés de la diazépine de la formule la suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R^ représente de l'hydrogène et les cycles A et B peuvent être non-substitués ou substitués chacun par un atome d'halogène jusqu'au 5 nombre atomique 35, par un groupe nitro ou trifluorométhyle, ainsi que les 5-oxydes et les sels d'addition de ces composés de la formule générale la avec des acides minéraux ou organiques. 9 - Les nouveaux dérivés de la diazépine de la formule la suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R^ repré- 10 sente de l'hydrogène, le cycle A est substitué en position 8 par du chlore, et le cycle B est non-substitué ou substitué par un atome d'halogène jusqu'au nombre atomique 35, par un groupe nitro ou trifluorométhyle, ainsi que les 5-oxydes et les sels d'addition de ces composés de la formule générale la avec 15 des acides minéraux ou organiques. 10 - Les nouveaux dérivés de la diazépine de la formule la suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R^ représente de l'hydrogène, le cycle A est substitué en position 8 par du chlore et le cycle B est non-substitué ou substitué en 20 position ortho par du fluor ou du chlore, ainsi que les 5-oxydes et les sels d'addition de ces composés de formule générale la avec des acides minéraux et organiques. 11 - La 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]-benzodiazépine. 25 12 - La 6-(o-chlorophényl)-8-chloro-4H-s-triazolo- [1,5-a][l,4]benzodiazépine. 13 - Les préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un dérivé de la diazépine de la formule la selon la revendication 7 dans laquelle R^ a la signifi- 30 cation qui y est donnée et les cycles A et B peuvent être substitués comme décrit, ou un 5-oxyde ou un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable de ces composés de la formule générale la, et des diluants et/ou excipients habituels. 14 - Les préparations pharmaceutiques caractérisées en 35 ce qu'elles contiennent un dérivé de la diazépine de la formule la selon la revendication 7 dans laquelle R^ représente d^L'hydrogène et les cycles A et B peuvent être non-substitués ou substitués chacun par un atome d'halogène jusqu'au nombre ato-