FR 2123474 A1 19720908 FR 7202739 A 19720127 72 02739 1 2123474 10 15 20 30 35 L'invention a pour objet de nouvelles 5-aryl-(ou hétéro-aryl)-3-hydroxy-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-diones de formule générale CH - OH (I) 25 dans laquelle - R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle recti-ligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué, le cas échéant, par un groupe hydroxy en position uj , ou le radical allyle ou cyclopropylméthyle, - R2 représente un radical phényle substitué le cas échéant par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro, ou représente un radical pyridyle et - Rj représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupe trifluorométhyle ou nitro. L'invention vise en outre des procédés de préparation des nouveaux composés, parmi lesquels les procédés suivants se sont révélés particulièrement avantageux : 1. Réduction, à l'aide d'agents de réduction appropriés, par exemple d'un mélange zinc/acide acétique cristallisable ou étain/acide chlorhydrique, et de préférence sous l'action de la chaleur, d'un composé de formule générale 0 (ii) ou de l'hydrate correspondant dans laquelle R^, et R^ ont les significations susindiquées. On peut effectuer la réduction également par voie catalytique ou à l'aide de borohydrure de sodium. 2. Oxydation ménagée, à basse température et dans un milieu faiblement acide, d'un composé de formule générale 72 02739 2 2123474 R c = ch - ir \ e (III) 10 15 dans laquelle E^, R2 et E^ ont les significations susindiquées et les radicaux R, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, désignent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone. Des oxydants convenables sont, par exemple, le permanganate de potassium et l'acide chromique. 3. Décomposition par chauffage à ébullition dans de l'eau en présence d'un solvant approprié, inerte dans les conditions de réaction et additionné de faibles quantités de poudre de cuivre ou d'un sel de cuivre, d'un composé de formule générale h 20 s © © c= n = n (IV) 25 dans laquelle R2 et R^ ont les significations susindiquées et R^ a les significations susindiquées à l'exception de celle d'un atome d'hydrogène. On peut ensuite, si on le désire, effectuer sélectivement l'alcoylation, de façon en soi connue, de ceux des produits fi-30 nais de formule générale I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène. On effectue cette opération avantageusement en partant d'un sel alcalin du composé correspondant qu'on traite avec l'un des agents d'alcoylation habituels, par exemple avec un halogénure d'alcoyle ou un sulfate de dialcoyle. Si l'on désire préparer des composés, dans lesquels R^ représente un radical hyaroxyalcoyle, on peut introduire le groupe hydroxyalcoyle avantageusement par réaction d'un composé de formule générale I, dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène, avec un oxyde d'alcoylène en présence d'une base forte, 35 72 02739 3 2123474 par exemple d'hydroxyde de N-H-lï-tiiméthyl-K"_"benzylammonium connu sous le nom de Triton B et, le cas échéant, d'un solvant ou d'un mélange de solvants approprié, tel qu'un alcool, le tétrahydrofuranne, ou le diméthylformamide, éventuellement en 5 mélange avec de l'eau. Suivant un autre mode de réalisation, on peut préparer ces composés en faisant réagir un composé de formule générale I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, avec un alcool halogéné, en présence d'une hase minérale ou organique faible, avantageusement en chauffant. Dans 10 certains cas, il est recommandé d'effectuer cette réaction en présence d'un solvant organique, par exemple en présence d'un alcool inférieur ou supérieur. Selon les procédés décrits ci-dessus, on peut fabriquer par exemple les produits finals suivants : 15 la 5-hydroxy-5-phén7/l-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-bromo-3-hydroxy-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-3-hydroxy-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-20 dione, la 3-hydroxy-1-méthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzo-diazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-bromo-3-hydroxy-1-méthyl-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 25 la 7-chloro-3-hydroxy-1-méthyl-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-fluoro-3-hydroxy-1-méthyl-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 3-kydroxy-1-méthyl-7-nitro-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-J) 2,4-(3H,5H)-dione, la 1-éthyl-7-bromo-3-hydroxy-5-phényl-1K-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 1-éthyl-3-hydroxy-5-phényl-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzodia-z épine-2,4-(3H,5H)-dione, 35 la 3-hydroxy-1 -métiiyl-5-( o-trifluorométhylphényl ) -7-trifluoro-méthyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H> 5H)-dione, la 3-hydroxy-5-(o-trifluorométhylphényl)-7-chloro-1H-1,5-benzo-di az épine-2,4-(3H,5H)-di one, la 3-b-y 72 02739 4 2123474 la 5-(p-chlorophényl)-3-hydroxy-1-méthyl-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 3-hydroxy-1-iscpropyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-1H-1,5-ben-zodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 5 la 3-hydroxy-1-hydroxyéthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 1-allyl-3-hydroxy-5-phényl-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzodia-zépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 5-(o-fluorophényl)-3-hydroxy-1-méthyl-7-trifluorométhyl-1H-10 1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 3-hydroxy-1-méthyl-5-(o-nitrophényl)-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 5-(o-bromophényl)-7-chloro-3-hydroxy-1-méthyl-'1H-1,5-benzodia-zépine-2,4-(3H,5H)-dione, 15 la 5-(o-chlorophényl)-3-hydroxy-1-méthyl-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-3-hydroxy-1-méthyl-5-(o-trifluorométhylphényl)-'1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 5-(itt-fluorophényl)-3-hydroxy-,/l-méthyl-7-trifluorométhyl-1H-20 1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 3-hydroxy-1-méthyl-5-(m-nitrophényl)-7-trif.luorométhyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 5-(p-chlorophényl)-3-hydroxy-1-méthyl-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 25 la 7-chloro-3-hydroxy-1-méthyl-5-(«L-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazé-pine-2,4-(3H,5H)-di one, la 7-bromo-3-hydroxy-1-méthyl-5-(a--pyridyl)-1H-1,5-benzodiazé-pine-2,4-(3ïï,5H)-dione. Les produits initiaux utilisés dans les procédés 1-3 sont 30 nouveaux ; on peut les obtenir de la façon suivante : On peut fabriquer des composés de formule générale II, par exemple selon les indications de la demande de brevet déposée ce Jour au nom de la demanderesse pour "Nouvelles 5-&ryl-3»3-dihydroxy-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-diones, leurs formes 35 anhydres et procédés de préparation de ces dérivés", par oxydation de composés de formule générale III. Des composés de formule générale III sont décrits dans la demande de brevet déposée le 2 Novembre 1971 au nom de la demanderesse pour "Nouvelles 3-aminométhylidène-1,5-benzodia-40 zépine-2,4-(3H,5H)-diones". 72 02739 5 2123474 On peut fabriquer ces dérivés par réaction d'une 1H-1,5-benzo-diazépine-2,4-(3H,5H)-dione substituée d'une façon correspondante avec un pentahalogénure de phosphore et avec un dialcoyl-formamide. Les composés de formule III résultant de cette réac-5 tion ne comportent pas de substituant en position 1 ; par conséquent, si E^ , dans un produit final de formule générale I, doit avoir une signification différente de celle d'un atome d'hydrogène, il est nécessaire d'effectuer une alcoylation des composés de formule III, soit avant, soit après l'oxydation. 10 Les composés de formule générale IV, nécessaires pour la réalisation du procédé 3, sont accessibles par réaction d'une 1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dionessubstituée de façon correspondante avec du tosylazide, en présence d'hydrure de sodium, selon la demande de brevet déposée ce jour au nom àe 15 la demanderesse pour "Nouvelles 1-alcoyl-3-diazo-1H-1,5-benzo-diazépine-2,4-(3H,5H)-diones substituées en position 5 et procédé de préparation de ces dérivés". Les composés selon l'invention constituent des médicaments de grande valeur à effet tranquillisant et anticonvulsif. Ils 20 constituent également des produits intermédiaires pour la fabrication de tels médicaments. L'expérience a montré que la vitesse d'élimination des nouveaux composés est essentiellement supérieure à celle des tranquillisants connus du commerce et que, de ce fait, il est possible d'éviter des effets secondaires 25 chroniques qui pourraient éventuellement se produire. Parmi ces composés il convient de signaler tout particulièrement ceux, dans lesquels E^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle, E£ représente un radical phé-nyle, substitué éventuellement en position ortho par un groupe 30 trifluorométhyle, ou représente un radical pyridyle et E^ représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle . On propose pour l'administration des nouveaux composés de formule générale I des doses unitaires allant de 0,5 à 50 mg, 35 de préférence de 1 à 25 mg, et des doses journalières de 5 à 150 mg. On peut administrer les composés selon l'invention, soit seuls, soit combinés à d'autres substances actives selon l'invention, soit combinés aussi, le cas échéant, à des substances 40 actives à effet pharmacologique différent telles que des substa&- 72 02739 6 2123474 ces spasmolytiqu.es ou psychotropes. Parmi les modes d'administration appropriés, on peut citer les tablettes, capsules, suppositoires, solutions, potions, émulsions ou poudres dispersables. On peut fabriquer des tablettes correspondantes par exemple en 5 mélangeant la ou les substances actives avec des adjuvants connus, par exemple des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des désintégrants comme l'amidon de maïs, des épaississants comme l'acide algini-que, la fécule ou la gélatine, des produits facilitant le glis-iO sement comme le stéarate de magnésium ou le talc et/ou des substances produisant un effet de retard comme le carboxypoly-méthylène, la caibosymêiàjylœllulose, 11 acétatophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. On peut fabriquer aussi des tablettes constituées de plu-sieurs couches. D'une façon correspondante, on peut fabriquer des dragées en recouvrant des noyaux, fabriqués comme les tablettes, de produits utilisés habituellement dans les enrobages de dragées, par exemple le kollidon (gomme-laque), la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour pro-20 luire un effet de retard ou pour éviter des incompatibilités, on peut composer le noyau de plusieurs couches. De même, pour produire un effet de retard, on peut réaliser l'enrobage des noyaux suivant plusieurs couches en utilisant les adjuvants mentionnés ci-dessus à propos des tablettes. 25 On peut encore incorporer aux potions contenant des substan ces actives ou des combinaisons de substances actives selon l'invention des édulcorants, comme la saccharine, le cyclamate, la glycérine ou le sucre, ainsi que des correctifs de la saveur^ par exemple des aromates, comme la vanilline ou l'extrait d'oran-50 ges. Ces potions peuvent contenir en outre des stabilisateur de suspensions ou des épaississants, comme la carboxymitiiylcei-lulose sodique, des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras avec de l'oxyde d'éthylène, ou des produits de conservation, comme les p-hydroxybenzoates. 55 On fabrique des solutions injectables de façon habituelle, par exemple par addition de produits de conservation, comme les p-hydroxybenzoates, ou de stabilisateurs, comme les sels alcalins de l'acide étbylènediaminetétra-acétique, et on conditioone ces mélanges dans des flacons pour injections ou dans des ampou-^ les. 72 02739 7 2123474 On fabrique les capsules contenant une ou plusieurs substances actives ou combinaisons de substances actives, par exemple en mélangeant la ou les substances actives avec des supports inertes, comme le lactose ou le sorbitol, et en scellant les mé-5 langes dans des capsules de gélatine. On peut fabriquer des suppositoires adéquats, par exemple en incorporant la ou les substances actives à des excipients prévus à cet effet, par exemple des corps gras neutres ou le polyéthylèneglycol ou des dérivés de ce dernier. 10 Les exemples suivants, non limitatifs, sont destinés à dé crire l'invention de façon plus détaillée. Exemple 1 : la 3-hydroxy-1-méth;yl-5-Phényl-7-trifluorométh.yl-1H-1,5-benzodia-zépine-2,4—(5HU5H)-dione (selon le procédé 3). 15 On dissout 18 g (0,05 mole) de 3- trifluorométhyl-1E-1,5-benzodiazépine-2,4—dione dans 100 ml d'acétonitrile. On ajoute au mélange réactionnel 10 ml d'eau et 1 g de poudre de cuivre puis on chauffe le mélange. Dans l'intervalle de température de 50 à 60°C, il se produit un dégagement 20 assez vif d'azote qui s'arrête au bout d'environ 15 minutes. On essore le mélange réactionnel sur une couche de terres d'infu-soires commercialisé sous le nom de kieselguhr et on évapore le filtrat. On recristallise le résidu dans de l'acétonitrile ou dans du dioxanne. 25 Rendement en produit final: 14 g = 80 % de la théorie ; P.F: 245-248°C. Exemple 2 : la 7-chloro-5-hydroxy-1-méthyl-5- 30 On introduit dans l'espace de 15 minutes, à une température de 50 à 60°C et en agitant, 0,25 mole = 55 g de 3-diazo-7-chloro-1-méthyl-5-pyridyl-1,5-benzodiazépine-2,4-dione dans un mélange de 250 ml d'acétonitrile et de 25 ml d'une solution de sulfate de cuivre à 5 %. La réaction s'accompagne d'un vif dégagement 35 d'azote. On laisse la réaction se poursuivre durant 30 minutes, puis on essore sur une couche de kieselguhr. Au cours du refroidissement, la majeure quantité du composé défini dans le titre se sépare par cristallisation. On récupère le reste du composé par évaporation de la liqueur-mère. On recristallise le produit 40 brut dans du méthanol. Rendement : 5»9 S = 75 % de la théorie ; 72 02739 8 2123474 F.f : 201-206°C. Exemple 3 : la 3-hydroxy-5-phényl-7-trifluorométhyl-1H-1 ,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione (selon le procédé 2). 5 On dissout 15g (0,04 mole) de 2-n-butylaminométhylidène-7- trifluorométhyl-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5h)-dione dans 2,5 litres d'acétone pure et on ajoute 200 ml d'acide sul-furique à 6 %. Dans l'espace de 20 minutes on ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 18 g de permanganate de potas-10 sium dans 400 ml d'eau. Le mélange est agité à une température de -25 à -30°G, durant 1 heure. On essore ensuite sur une couche de kieselguhr, puis on évapore la plus grande partie de l'acétone et on reprend le produit de réaction dans du chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de magnésium et ^5 évaporation, on recristallise le résidu dans du tétrahydrofu-ranne. Rendement : 9»6 g de cristaux incolores (= 72 % de la théorie) ; P.F: 26G-264°G. Exemple 4 : la 7-bromo-5-hydroxy-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-2.4-(5H,5H)-20 dione (selon le procédé 1). On dissout 10 g (0,027 mole) de 7-bromo-3,3-dihydroxy-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione dans 150 ml d'acide acétique cristallisable, on ajoute 12 g de zinc en poudre et on chauffe, en agitant, à ébullition durant 30 minutes. 25 Ensuite, on essore le mélange chaud sur une couche de kieselguhr et on lave le déj^ôt sur filtre avec de l'acide acétique cristallisable. On ajoute au filtrat environ 600 ml d'eau glacée, et au bout d'une heure, durant laquelle la substance se sépare par cristallisation. Cn essore et on lave la substance sur fil-30 tre avec de l'eau. On obtient ainsi 9,1 g de produit brut qu'on recristallise dans de l'alcool. Rendement : 9,0 g = 94 % de la théorie ; P.F: 264-266°C. Exemple 5 : la 3-hydroxy-1-méthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-lH-1,5-benzo-35 diazépine-2,4-(3H,5H)-dione. On met en suspension 3,4 g de 3-hydroxy-5-phényl-7-trifluo-rométhyl-IH-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione (fabriquée conformément à l'exemple 3) dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute, en agitant, 50C mg d'une dispersion d'hydrure de 40 sodium à 50%. On continue à agter durant environ 3C minutes, 72 02739 9 2123474 puis on ajoute 20 ml d'iodure de méthyle. On agite alors le mélange réactionnel durant 5 heures à la température ambiante, on évapore et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave et on sèche la phase au chlorure de méthylène, on l'évaporé et on recristallise le résidu dans du aéthanol. Rendement : 2,9 g = 78 % de la théorie ; 3r.F: 245-248°C. Conformément à ces exemples, on fabrique encore les composés suivants : 72 02739 10 2123474 Exemple N0 R2 gj 6 ~ch3 -°6h5 . Cl 262 - 264 7 -c2h5 -°6h5 .Br 256 -■ 257 8 -ch3 -c6h5 Br 269 - 271 9 -ch3 -°6h5 f 255 - 258 10 -ch3 -no2 .250 - 252 11 • -ch3 o-cpj-cgh^ Cl 260 - 262 12 -ch3 °-n02-c6h4 -cp3 189 - 190 15 -ch3 ô-p-c6h4 -cf3 "195 - 197 14 -ch3 -ù Br 218 - 220 15 * -ch3 O-c1-c6H4 ^cp3 188 - 190 16 -ch2-ch=ch2 -C6H5 _cp3 178 - 180 17 -ch3 o-br-cgh^ Cl 255 18 -hcc 5 ^•ch3- ' -c6h5 -cp3 201 - 205 19 -g2h5 -c6h5 ~ cp3 255 - 236 20 • -ch2-ch2-oh -c6h5 -GF3 21/ - ci9 21 H -C6H5 Cl 278 - 230 (avec décomp sition) 22 -ch.. y m-p-c6h4 -cf3 183 - 189 25 • H O-cp3-c6h4 Cl 281 - 232 24 -CH3 m-cp3-c6h^ -cp3 137-189 25 -ch3 n-ïï02-c6h4 -cp3 250-235 26 - ch3 P-CI-C6h4 — cp3 259-241 72 02739 n 2123474 Les exemples suivants décriront quelques modes de fabrication de produits pharmaceutiques contenant, comme substance active, des composés selon l'invention : 1. Dragées 5 1 noyau de dragée contient : a) 3-hydroxy-5-(o-trifluorométhyl-phényl)-7-chloro-1H-1,5-benzodiazépine-^,4~-(3H,5H)- dione 10,0 mg lactose 37,5 mg 10 amidon de maïs 25,0 mg gélatine 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 75,0 mg b) 3-hydroxy-1-méthyl-5-phényl-7-tri-15 fluorométhyl-1H-1,5-benzodiazépine- 2,4—(3H,5H;-dione 10,0 mg lactose 37,5 mg amidon de maïs 25,0 mg gélatine 2,0 mg 20 stéarate de magnésium 0,5 mg 75,0 mg c) 7-bromo-3-hyâroxy-1-méthyl-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4~(3H,5H)- dione 10,0 mg lactose 37,5 mg 25 amidon de maïs 25,0 mg gélatine 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 75,0 mg d) 5-(o-fluorophényl)-3-hydroxy-1-30 méthyl-7-trifluorométhyl-1H—1,5- benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione 15,0 mg lactose 37,5 mg amidon ae maïs 25,0 mg gélatine 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 80,0 mg Fabrication : On granule le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de maïs à l'aide d'une solution aqueuse de gélatine à 10 7o à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de 72 02739 12 2123474 de maille. On sèche le produit résultant à 40°C et on le fait passer à nouveau à travers un tamis. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on pastille par compression. On recouvre, de façon habituelle, les noyaux ainsi formés 5 d'un enrobage qu'on applique à l'aide d'une suspension aqueuse de sucre, dioxyde de titane, talc et gomme arabique et on polit les dragées finies k l'aide de cire d'abeilles. I-oids d'une dragée finie : environ 125 mg. 2. Suppositoires 10 1 suppositoire contient : a) 3-hydroxy-5-(o-lrifluorométhylphényl)-7-chlcro-1H-1,5-benzodiazépine- 2,4-(3H,5H)-dione -10 mg pour suppositoires (par exemple celle commercialisée sous la marque 15 ïïitepsol ¥/ 45); un mélange de triglycérides 1690 mg Fabrication : On incorpore à l'aide d'un homogénéisateur plongeant la substance finement pulvérisée à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C. On verse ensuite la masse, à 20 35°C, dans des moules légèrement refroidis au préalable. Gomme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes 25 les variantes. 72 02739 13 2123474 REVENDICATIONS 1. Nouvelles 5-aryl-(ou hétéroaryl)-3-hydroxy-1H-1,5-benzo-diazépine-2,4-(3H,5H)-diones de formule générale 10 OH (I) dans laquelle - R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle recti-ligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué, le cas échéant, par un groupe hydroxy en position Uu , ou 15 le radical allyle ou cyclopropylméthyle, - R2 représente un radical phényle substitué le cas échéant par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro, ou représente un radical pyridyle et - R^ représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, le 20 groupe trifluorométhyle ou nitro. 2. Composés de formule générale 25 N G ^0 / CH - OH (la) 0 dans laquelle 30 _ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle, - R^ représente un radical phényle, substitué le cas échéant par un groupe trifluorométhyle en position ortho, ou un radical pyridyle et 35 - R^ représente un atome de chlore ou de brome ou le groupe trifluorométhyle. 5. la 3-hydroxy-1-méthyl-5-phényl-7-chloro-1H~1,5-benzo-diaz épine-2,4-(3H,5H)-dione. 4. la 3-hydroxy-5-(o-trifluorométhylphényl)=7-chloro-»1H- 72 02739 14 2123474 10 15 20 25 30 55 1,5-benzodiazépine-2 »4~ (3H,5H)-dione. 5. la 7-chloro-3-hydroxy-1-méthyl-5-(o-trifluorométhyl-phényl)-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H, 5H)-dione. 6. la 7-hromo-3-hydroxy-1-méthyl-5-(^ -pyridyl)-1H-1,5-b enzodiaz épine-2,4-(3H,5H)-di one. 7. Procédés de préparation de nouvelles 5-aryl-(ou hétéro-aryl)-3-hydroxy-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H-diones de formule générale R1 I ^0 •N G. \ N CH - 0H (I) R- N ' i R. 0 dans laquelle - R^ représente un atome d'hydrogène, ion radical alcoyle recti-ligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué, le cas échéant, par un groupe hydroxy en position tJ , ou le radical allyle ou cyclopropylméthyle. - Rg représente un radical phényle substitué le cas échéant par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro, ou représente un radical pyridyle et - Rj représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupe trifluorométhyle ou nitro, lesquels procédés sont caractérisés par le fait que : a) on réduit un composé de formule générale C = 0 (II) dans laquelle R^, R£ et R^ ont les significations susindiquées, b) on soumet à une oxydation ménagée un composé de formule générale 72 02739 15 2123474 10 15 20 25 30 35 c = ce - n: -R R (iii) dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations susindiquées et les radicaux R, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, c) on décompose, de fa^on habituelle, par chauffage à ébullition un composé de formule générale *1 i — c 0 © 0 .c = n = n (iv) dans laquelle R2 et R^ ont les significations susindiquées et R^ a les significations susindiquées à l'exception de celle d'un atome d'hydrogène. 8. Procédé selon la revendication 7a)» caractérisé en ce qu'on utilise, comme agent de réduction, du zinc dans de l'acide acétique cristallisable ou de l'étain dans de l'acide chlo-rhydrique. 9. Procédé selon la revendication 7b), caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation à basse température à l'aide de permanganate de potassium ou d'acide chromique. 10. Procédé selon la revendication 7c), caractérisé en ce qu'on effectue la décomposition par ébullition en présence d'un solvant inerte et de faibles quantités de cuivre en poudre ou de sels de cuivre. 11. Préparations pharmaceutiques, contenant, en tant que substance active, des composés de formule générale I en combinaison avec des adjuvants ou excipients habituels. 12. Préparations pharmaceutiques, contenant des substances 72 02739 16 2123474 de formule générale I en combinaison avec des substances actives pharmaceutiques différentes et avec des produits auxiliaires tels que les adjuvants et excipients habituels. 13. Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on mélange Les composés de formule générale I avec des produits auxiliaires tels que les adjuvants et excipients galéniques habituels pour former des modes d'administration pharmaceutiques habituels. 14. Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on traite des composés de formule générale I en combinaison avec des substances actives différentes et avec des produits auxiliaires tels que les adjuvants et excipients galéniques habituels pour former des modes d'administration pharmaceutiques habituels. 15. Méthode pour le traitement d'états d'angoisse et de tension nerveuse au moyen de substances de formule générale I qu'on administre des doses unitaires de 0,5 à 50 mg et à des doses journalières de 5 à 150 mg.