FR 2125403 A1 19720929 FR 7204700 A 19720211 72 04700 2125403 La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques. Plus particulièrement, elle concerne certaines dihydro-3,4 2H-benzo 10 dans laquelle R représente un atome de chlore ou un groupe hydroxys phénoxy, amino ou di(alkyl inférieur)amino(alkyl inférieur)amino; R, représente un 1 atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy 15 et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ou diméthylamino, Ces composés sont des agents antispasmodiques. Ils sont capables, après injection intraveineuse, de supprimer les contractions spasmodiques et d'abaisser 1'hypertonicité de l'iléum et du côlon provoquée par la morphine chez le chien. Bien qu'ils offrent des propriétés antispasmodiques semblables, 20 ces composés diffèrent les uns des autres en ce qui concerné leur degré d'activité, comme on pouvait s'y attendre. Un comp'osé de ce type, c'est-à-dire la phénoxy-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b_!j_ naphtyridine-1,7_/ one-1, administré par voie intraveineuse à des chiens à une dose de 10-20 rag/kg, dans un véhicule constitué de 5 parties de polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen 300, 25 3 parties d'éthanol et 2 parties d'eau, supprime les contractions spasmodiques et diminue l'hypertonicité de l'iléum et du côlon provoquées par la morphine. Le procédé de préparation des composés selon l'invention consiste à faire réagir une aniline avec un dioxo-2,3, pipéridinecarboxylate-4 pour produire une hydroxy-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b_/V naphtyridine-1,7_/ one-1 30 dont le groupe hydroxy peut être remplacé par des substituants tels qu'un atome de chlore, selon un procédé connu, ce substituant étant à son tour transformé en groupe amino selon un procédé usuel. On effectue 1'acétylation à l'aide d'anhydride acétique où de chlorure d'acétyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 35 en limiter la portée. EXEMPLE 1 A. Dioxo-2,3 pipéridinecarboxylate-4 d'éthyle. On introduit quelques cristaux d'iode et 2 g de HgCl dans un mélange de benzène (2 1) et d'éthanol (280 ml). On ajoute, en agitant, 108 g 72 04700 2 2125403 de méthylate de sodium (2,0 moles). On introduit ensuite un mélange de pyrrolidone-2 (17,2 g, 2,0 moles) et d'oxalate de diéthyle (292 g, 2,0 mole). On observe une légère exothermicité. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 24 h. On l'acidifie avec 320 ml d'une solution aqueuse de HCl à 50%, 5 On décante le benzène chaud, on mélange le sel et l'eau avec du benzène que l'on vient de faire bouillir et on décante le benzène. On extrait trois fois au benzène bouillant. On réunit les extraits et ai les filtre par / gravité. On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 1,5 1. On concentre ensuite au bain-marie bouillant jusqu'à un 10 volume d'environ 600 ml. Par refroidissement pendant une nuit, on obtient un solide fondant à 148-151°C. B. Hydroxy-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1.7/ one-1. Dans un ballon à trois cols de contenance 5 1, on introduit 370 y (2,0 moles) du produit A, 186 g (2,0 moles) d'aniline, 2 1 de toluène et 15 10 gouttes de HCl concentré. On place sur le ballon un agitateur, un thermomètre, une ampoule à brome et un piège de Dean-Stark avec un réfrigérant. On élimine l'eau par distillation azéotropique avec le toluène jusqu'à ce qu'on en recueille 35,5 ml. On enlève le piège de Dean-Stark et on dispose le réfrigérant pour la distillation. On élimine du ballon le toluène par distillation 20 tout en ajoutant 21 de Dawtherm à l'aide de l'ampoule à brome. On chauffe alors le mélange réactionnel aù reflux (à une température supérieure à 250°C) pen-dans 1 h 30 mn. Après que l'on a laissé la solution foncée refroidir, le produit cristallise. On sépare le solide par filtration et on le lave à l'hexane. Le rendement en produit brut est de 380 g (89%). On recristallise 25" le produit brut dans 1 litre d'éthylèneglycol pour obtenir 361 g de produit (pourcentage de récupération : 95%). EXEMPLE 2 Acétyl-2 hydroxy-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b 7/ naphtyridine-1,7 / one-1. On met en suspension le composé de l'exemple 1, B (50 g, 0,234 mole) 30 dans de l'anhydride acétique (150 ml). On chauffe le mélange réactionnel au reflux et on introduit 200 ml d'acide acétique. On chauffe au reflux pendant 3 h le contenu du ballon. On introduit 30 ml d'anhydride acétique et on continue à chauffer au reflux pendant encore 3 h. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée après refroidissement. On sépare par filtration le solide 35 formé et on le lave à l'eau et* à l'éthanol. On obtient ainsi 52 g d'un produit fondant à 275-277°C (Mel-Temp). Rendement 86,6%. On prépare par recristallisation dans l'acide acétique un échantillon purifié de point de fusion 292-293°C. Le terme "Mel-Temp" utilisé ci-dessus est le nom d'un appareil usuel de détermination des points de fusion. 72 04700 3 2125403 EXEMPLE 3 Phénoxy-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 / one-1. On utilise un ballon à trois cols de contenance 1 litre muni d'un réfrigérant à reflux, d'un agitateur et d'un thermomètre. On introduit 5 dans le ballon 69 g (0,30 mole) de chloro-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b_)j_ naphtyridine-1, 7_/ one-1 et 460 ml de phénol fondu. On chauffe la solution au reflux à l'aide d'une enveloppe chauffante et on maintient la solutfon au reflux pendant 2 h. On laisse refroidir la solution puis on la verse dans 2 1 d'une solution froide à 10% de NaOH, en agitant soigneusement. On ajoute encore une 10 quantité supplémentaire de 1,5 1 d'eau et on agite vigoureusement l'ensemble jusqu'à ce que l'huile initialement formée se soit transformée en un précipité cristallin. On sépare par cristallisation le solide jaune-brun et on le lave à l'eau puis à l'éther anhydre. On obtient ainsi 75 g (rendement 87%) de 15 produit brut de point de fusion 247-255°C. On recristallise la substance brute dans 400 ml de diméthylformamide (Darco) ce qui donne 61 g (rendement global 70%)d'un produit fondant à 270-271°C (fusion partielle 266°C). EXEMPLE 4 Chloro-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 / one-1. 20 Dans un ballon à trois cols de contenance 2 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant de distillation, on introduit 85 g (0,39 mole) du composé de l'exemple 1, B et 700 ml de POCl^. On chauffe très progressivement la suspension jusqu'à 70°C à l'aide d'un bain-marie bouillant et on la maintient à cette température pendant 30 mn. On laisse un peu refroi-25 dir le mélange réactionnel et on élimine 1'excès de POClg P3* distillation sous pression réduite. On hydrolyse le résidu pâteux sombre obtenu par addition rapide de 1500 ml d'eau glacée en refroidissant le ballon réactionnel à l'aide d'un bain de glace. On enlève ce bain de glace et on laisse la température du 30 mélange réactionnel passer progressivement de 5 à 30°C. A cette température, on utilise un bain d'eau pour éviter que la température du mélange ne dépasse 30-35°C. Lorsque la réaction exothermique est terminée, on agite le mélange pendant une nuit. On filtre le mélange et on lave à l'eau la faible quantité de précipité sombre obtenue. 35 On alcalinise la solution sombre à l'aide de NH^OH concentrée(500 mL) et il précipite un solide. On sépare ce solide par filtration et on le lave à l'eau. On recristallise le solide pâteux partiellement sec dans 635 ml de diméthylformamide. La substance recristallisée pèse 69 g (rendement 76%) et fond à 251-253°C. 72 04700 4 2125403 EXEMPLE 5 Hydroxy-5 méthoxy-9 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 / one-1. A. (Méthoxy-2 phénylimino)-3 oxo-2 isonipécotate d'éthyle. On introduit dans un erlenmeyer de 1 litre 25 g (0,2 mole) de 5 o-anisidine et 37 g (0,2 mole) de dioxo-2,3 isonipécotate d'éthyle. On ajoute une goutte de HCl concentré et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 h. On laisse refroidir le liquide visqueux. On traite le solide résultant avec 250 ml d'alcool isopropylique chaud, on laisse refroidir le mélange puis on filtre. Après séchage pendant une nuit à 60°C, 10 on obtient un solide jaune pesant 38 g (rendement 66%) et fondant à 111-114°C en se décomposant. B. Hydroxy-5 méthoxy-9 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 / one-1. On introduit dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, 38 g (0,13 mole) de l'anile 15 préparé en A et 200 ml de Dowtherm A. On chauffe rapidement la suspension jusqu'à la température de reflux et on la maintient à cette température pendant 45 mn. Pa r refroidissement, il se forme un solide que l'on sépare par filtration et que l'on lave à l'éthanol absolu. Le rendement en produit brut est de 88% (28 g). On purifie ce produit par recristallisation dans 20 300 ml de diméthylformamide en utilisant du Darco, EXEMPLE 6 Diméthoxy-7,8 hydroxy-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 / one-1. Dans un ballon à trois cols de contenance 3 l,muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre et d'un piège de Dean-Stark, on 25 introduit 153 g (1,0 mole) d'aminovératrole, 185 g (1,0 mole) de dioxo-2,3 isonipécotate d'éthyle, 1 litre de toluène et 2 gouttes de HCl concentré. On chauffe le mélange réactionnel au reflux et on élimine l'eau par distillation azéotropique. Après avoir recueilli la quantité théorique d'eau (18 ml) dans le piège de Dean-Stark, on laisse le mélange au reflux pendant 2 h. 30 A ce moment, on interrompt la réaction et on remplace le piège de Dean-Stark par un réfrigérant pour distillation. On élimine progressivement le toluène par distillation tout en ajoutant dans le ballon réactionnel 1 litre de Dowtherm A. La température du mélange monte progressivement jusqu'au point d'ébullition du Dowtherm A (255°C). On maintient le mélange au reflux pendant 35 2 h puis on le laisse refroidir pendant une nuit. On sépare par filtration le précipité solide de couleur sombre et on le lave au Dowtherm A puis à l'éthanol absolu. On recristallise la 72 04700 5 2125403 substance brute dans 3 1 de diméthylformamide, ce qui donne 133 g (rendement 41%) d'un produit fondant à 314-318°C (décomposition). Par recristallisation ultérieure dans Isacide acétique suivie d'une recristallisation dans le diméthylformaiaide, oa obtient un produit 5 fondant à 325-327°C (fusion partielle à 314°d. EXEMPLE 7 A. Hydroxy-5 méthoxy-7 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 / one-1. On introduit dans un ballon à trois cols de contenance 1 litre, 49 g (0,4 mole) de p-anisidine, 74 g (0,4 mole) du composé de l'exemple 1 A,. 10 400 ml de toluène et 2 gouttes de HCl concentré. Le ballon est muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un piège de Dean-Stark avec un réfrigérant. On élimine l'eau par distillation azéotrôpique (7,2 ml). On ajoute par 1'ampoule à brome 400 ml de Dowtherm A tout en éliminant du ballon réactionnel le toluène par distillation. On chauffe alors 15 le mélange au reflux pendant 1 h 30 mn. Après refroidissement, on sépare par filtration ie solide et on le lave successivement avec du diméthylformamide, de l'éthanol et de 1'éther. Le rendement en produit est de 39% (38 g); son point de fusion est 360°C, (décomposition). B. Chloro-5 méthoxy-7 dihydro-3,4 ZH-benao/ b // naplityrl-ditie-l,7 / one-1. 20 On utilise un ballon â 3 cols de contenance 3 1, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une allonge de Claisçn et d'un réfrigérant de distillation. On place dans le ballon 50 g (0,205 mole) du produit prépare en A et 500 ml de POCl^. On chauffe ce mélange avec précaution jusqu'à 50°C à l'aide d'un bain-marie bouillant. La réaction devient exothermique et la 25 température monte à 90°C. On laisse alors refroidir le mélange réactionnel jusqu'à 70°C et on 1e maintient à cette température pendant 1 h. On élimine l'excès âe POCi^ par distillation sous pression réduite. On décompose la substance résiduelle par addition rapide de 2 1 . d'eau glacée. On sépare par filtration le solide insoluble et on le lave à 30 l'eau. On place ce solide dans un erlenmeyer avec 1 litre d'eau. On ajoute 50 ml d'HCl concentré. On obtient une solution homogène. On filtre la solution, on la refroidit et on l'alcalinisé avec de 1'ammoniaque. Il se forme un solide brun. On sépare par filtration ce solide, on le lave à l'eau et on le sèche, ce qui permet d'obtenir 60 g de produit (la quantité correspon-35 dant au rendement théorique étant de 54 g). Par recristallisation de ce produit dans le diméthylformamide, on obtient une substance fondant à 301-304°C. 72 04700 6 2125403 EXEMPLE 8 Acétyl-2 chloro-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 / one-1. On introduit, dans un ballon à trois cols de contenance 3 1, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une allonge Claisen et d'un réfrigérant de distillation, 82 g (0,3 mole) du composé de l'exemple 2 5 et 700 ml de POCl^. On agite ce mélange pendant 1 h et pendant ce temps la température monte de 25 à 35°C. On chauffe le mélange réactionnel à 50°C (bain-marie bouillant) et on le laisse refroidir pendant 25 mn. Puis on le chauffe à 60°C et on le laisse refroidir pendant 1 h. On élimine l'excès de POCl^ sous pression réduite. On décompose le résidu solide à l'aide de 30 1500 ml d'eau glacée. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le laisse sécher. Par recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient 40 g (rendement 48%) d'un produit fondant à 196-199°C. EXEMPLE 9 Amino-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 / one-1. 15 On introduit dans un ballon à trois cols de contenance 1 litre, 93 g (ù,4 mole) du composé de l'exemple 4 et 320 ml de phénol fondu. On place sur le ballon un agitateur, un réfrigérant à reflux, un thermomètre et un tube d'introduction des gaz. On chauffe le mélange réactionnel à 90°C et on fait passer un courant d'ammoniac jusqu'à ce que la solution 20 soit saturée. On chauffe alors la solution au reflux pendant 4 h (180°G) en continuant à ajouter lentement de l'ammoniac. On laisse refroidir la. solution puis on la verse dans 1500 ml d'éther anhydre, en agitant soigneusement. On décante l'éther pour séparer le solide légèrement collant et on ajoute de l'éther frais, Par 25 filtration, on obtient 150 g de. chlorhydrate instable. On met ce solide en suspension dans ï 1 d'eau et on agite pour former la base libre (66 g, rendement 78%). On recristallise le produit brut dans 600 ml de diméthylformamide pour obtenir 37 g d'un produit fondant à 306-308°C. 30 EXEMPLE 10 A. Diméthylamino-7 hydroxy-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 7 one-1. On introduit dans un ballon à trois cols de contenance 3 1, 185 g (1,0 mole) du composé de l'exemple 1, A, 136 g (1,0 mole) de p-diméthylaminoaniline, 1 litre de toluène et 2 gouttes de HCl concentré. On 35 place sur le ballon un agitateur, une ampoule à brome, un thermomètre et un piège de Dean-Stark avec un réfrigérant. On chauffe le mélange à l'aide d'une enveloppe chauffante et on élimine l'eau par distillation azéotropique. 2h sont nécessaires pour éliminer la quantité théorique d'eau (18 ml). 72 04700 7 2125403 On enlève le piège de Dean-Çtark avec le réfrigérant et on le remplace par un réfrigérant de distillation. On ajoute progressivement 1 litre de Dowtherm A dans le ballon réactionnel tout en éliminant le toluène par distillation. On chauffe alors le mélange au reflux (255°C) pendant 1 h 30. 5 On le laisse alors refroidir jusqu'à 40°C. On sépare par filtration le solide formé et on le lave d'abord avec du benzène puis avec de l'éthanol. Le solide brun séché pèse 205 g (rendement 80%) et fond à 316-318°C (décomposition). Par recristallisation de 40 g du produit brut dans 750 ml de diméthylformamide, on obtient 26 g (pourcentage de récupération 65%) d'un 0 produit fondant à 316-318°C (décomposition). B. Chloro-5 diméthylamino-7 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 / one-1. On utilise un ballon à trois cols de contenance 2 1, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre. On introduit dans le ballon 170 g (0,66 mole) du produit préparé en A et 1 litre de POCl^. On 5 chauffe lentement la solution agitée à 70°C. A ce moment, la réaction est exothermique, la température passant à 85°C après suppression de la source de chaleur (bain-marie bouillant). Le mélange réactionnel devient visqueux. Après que la température est revenue à 70°C, on utilise un dispositif de chauffage pour maintenir cette température pendant 45 mn. On élimine par 0 distillation l'excès de POCl^ du ballon réactionnel en opérant sous pression réduite. On ajoute au solide résiduel 2 1 d'eau "glacée. La substance prend une couleur rouge sombre et semble partiellement se dissoudre. On filtre le mélange et on alcalinise le filtrat à l'aide de NH^OH. On sépare par filtration le solide formé, on le lave à l'eau et on le laisse sécher, ce qui 5 permet d'obtenir 255 g d'un solide rouge sombre. On dissout ce solide dans de l'eau chaude, on le traite au Darco et on le filtre à chaud. On ajoute au filtrat de l'ammoniaque concentrée jusqu'à ce qu'il soit basique. On sépare par filtration le précipité jaune formé. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient un 0 produit de point de fusion 307°C (décomposition). C. Amino-5 diméthylamino-7 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1.7 / one-1. On introduit 94 g (0,34 mole) du produit préparé en B dans un ballon à trois cols de contenance 2 l,muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant à reflux et d'une tubulure d'introduction pour l'ammoniac 5 gazeux. On ajoute, dans le ballon, 675 ml de phénol fondu. On chauffe la suspension à 100°C et on sature à l'ammoniac gazeux. On augmente progressivement la température à 180°C (température de reflux du phénol). On maintient le mélange réactionnel à cette température pendant 4 h 30 mn tout en faisant passer dans le mélange un faible courant d'ammoniac. 72 04700 8 2125403 On refroidit alors le mélange réactionnel à température ambiante et on le verse dans 2 1 d'éther (en agitant vigoureusement). On filtre le solide formé et on le lave soigneusement à l'éther. On dissout le précipité dans l'eau et on sépare par filtration une petite quantité 5 d'une substance insoluble. On alcalinise le filtrat à l'ammoniaque, on sépare par filtration le précipité résultant et on le lave à l'eau pour obtenir 86 g (rendement 96%) de produit. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient un produit de point de fusion 335-337°C (décomposition). 10 EXEMPLE 11 / (diméthylamino-2 éthyl) amino /-5 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7/ one-1. On introduit dans un ballon à un col de contenance 1 litre, 46 g (0,2 mole) du composé de l'exemple 4, 53 g (0,6 mole) de N,N-diméthyléthylène-15 diamine et 500 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 h. On élimine le diméthylformamide et la diamine en excès à l'aide d'un évaporateur rotatif pour obtenir une huile de couleur sombre. On dissout cette huile dans l'eau et on ajoute un peu d'ammoniaque. On sépare alors par filtration les matières solides qui se sont formées. On extrait la couche 20 aqueuse à l'aide de trois portions de 100 ml de chloroforme. On élimine le chloroforme par distillation, ce qui permet d'obtenir une huile de couleur sombre. On ajoute à cette huile 250 ml d'alcool isopropylique. Il apparaît bientôt un solide jaune. On sépare ce solide par filtration, on le lave à l'alcool isopropylique et on le sèche pour obtenir 16 g (rendement 21 %) de 25 produit. Par recristallisation de 38 g de ce produit dans l'alcool isopropylique (20-25 mg/g) on obtient 28 g d'un produit fondant à 206-210°C. EXEMPLE 12 Amino-5 méthoxy-7 dihydro-3,4 2H-benzo/ b // naphtyridine-1,7 / one-1. 30 On introduit dans un ballon à trois cols de contenance 3 1, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant à reflux et d'une tubulure d'introduction pour l'ammoniac gazeux, 57 g (0,218 mole) du composé de l'exemple 7, B, et 360 ml de phénol fondu. On chauffe ce mélange à 100°C et on sature à l'ammoniac gazeux. On chauffe alors le mélange réactionnel au 35 reflux (180°C) et on le maintient à cette température pendant 5. h en faisant passer un léger courant d'ammoniac gazeux. On refroidit alors le mélange réactionnel à température ambiante et on le verse dans 2 1 d'éther anhydre 72 04700 9 2125403 (en agitant vigoureusement;. On sépare par filtration le solide formé et on le lave à l'éther. On ajoute ensuite ce solide à 1 litre d'eau, en agitant. Il apparaît bientôt un précipité. Au bout c'envirca 20 mn., on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche pour 5 obtenir 48 g (rendement 85/1) de produit. Par recristallisation de cette substance dans 400 ml de diméthylformamide, on obtient 25 g d'un produit fondant à 333-337°C en se décomposant, EXEMPLE 13 /(Diéthylamino-3 propyl) amino /-5 dihydro-3,4 2H-beazc/' b // naphtyridine-1,7/ 10 one-1. On introduit dans un ballon à fond rond de contenance 1 litre, 46 g (0,2 raole) du composé de l'exemple 4, 78 g {0,6 sale) de N,N-diéthylpropane-diamine-i.,3 et 200x1 d'éthylcellosolve (éthoxy-2 Sthanol). On chauffe le saél&uge au reflux pendant ans nuit ^18 %). On refroidit le mélange réactionnel, 15 ce qui donne un solide volumineux. On ajoute une quantité d'alcool isopropylique suffisante pour que le solide gélatineux soit fractionné et filtré. L'étude par spectroscopie infrarouge du solide blanc ainsi obtenu pesant 8 g révèle qu'il s'agit d'un chlorhydrate de la diasains de départ et il est par conséquent rejeté. i •- r 20 On concentre le filtrat dans un év&porateur rotatif jusqu'à obtention d'un résidu visqueux sombre. On ajoute environ 560 ml d'eau. Une partie de la substance se dissout, ce qui donne un solide imprégné de liquide. On filtre le mélange et on lave le solide â l'eau. Lorsque l'on traite ce solide à l'alcool isopropylique, il se dissout complètement. Par concentration de la 25 solution isopropylique dans 1'évaporateur rotatif et trituration du résidu à l'acétate d'éthyle, on obtient 5,5 g d'une base libre (rendement 8,4%). On extrait la solution aqueuss avec 3 portions de 250 ml de chloroforme. Par concentration dans 1'évaporateur rotatif, on obtient un liquide très visqueux, épais. On ajoute environ 300 ml d'eau et on élimine celle-ci 30 à l'aide de 1'évaporateur rotatif de façon que la diamine résiduelle utilisée comme substance de départ puisse être éliminée par entraînement à la vapeur. Par addition de 250 ml d'alcool isopropylique au résidu visqueux et introduction de germes, on obtient 15 g d'un solide jaunâtre (rendement 23%) fondant à 170-174°C. 35 Par concentration du filtrat d'alcool isopropylique et trituration de la substance résiduelle à l'éther puis à l'acétate d'éthyle, on obtient encore 5 g de produit (rendement 7,7%). La quantité totale de produit obtenu est de 25 g (rendement 38%). On recristallise la base libre dans l'alcool isopropylique (16ml/g) 40 pour récupérer à 70% la base libre purifiée fondant à 174-176°C. 72 04700 10 2125403 30 REVENDICATIONS 1 - Nouvelles dihydro-3,4 2H-benzo_/ b /_/_ naphtyridine-1,7_/ ones-1 caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule ; R dans laque!le F représente un atome de chlore ou un groupe hydroxy, phénoxy, amino ou dlCalVyl Inférîeur)aïaino(alkyl inférieur)amino, R^ représente ur: atome d'hydrogène ou un groupa acétyle, représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy et R. représente un atome d'hydrogène cm un groupe méthoxy ou d'inéthylamino. 4 .? - Composé selon la revendication 1, caractérisé es qae S représente un groupe hydroxy et R^, R^, R^ et R^ représentent chacun un atoiae d'hydrogène, 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé er ce que R représente un groupe hydroxy, représente un groupe acétyle et R^, R^ et R représentent chacun un atome d'hydrogène. 4- 4 - Composé selon la revendication 1, caractériséœ ce que R représente un groupe phénoxy et R^, R^ R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome de chlore et R^, R2> R^ et R^ représentent chacun un atcafc d'hydrogène. 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe hydroxy, R_ représente un groupe méthoxy et R,, R„ et R, ^ 13 4 représentent chacun un atome d'hydrogène. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe hydroxy, R représente un groupe méthoxy et R , R„ et R, J 12 4 représentent chacun un atome d'hydrogène. 8 - Composé selon .la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome de chlore, R^ représente un groupe méthoxy et R^, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 72 04700 2125403 9 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome de chlore, R^ représente un groupe acétyle et R^, R^ et R représentât chacun un atome d'hydrogène. 4 10 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 5 représente un groupe amino et R^, , R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 11 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe amino, R. représente un groupe diméthylamino et R , R *+ - 1 2 et R,^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 10 12 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe diméthylaminoéthylamino et R^, R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 13 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe amino, R^ représente un groupe méthoxy et R^, R^ et R 15 représentent chacun un atome d'hydrogène. 14 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe diméthylaminoéthylamino et R^, R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 15 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents anti-20 spasmodiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14. 16 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 15. 17 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des 25 compositions selon la revendication 16.