FR 2128505 A1 19721020 FR 7207170 A 19720302 72 07170 2128505 L'invention concerne des composés à activité pharmacolo-gique, des compositions pharmaceutiques contenant ces composés et des procédés pour leur préparation, les composés suivant l'invention peuvent se présenter sous forme de sels d'addition, mais 5 pour la facilité, on se réfère dans la présente description aux composés de base. Une hypothèse depuis longtemps admise est que beaucoup des substances à activité physiologique se combinent dans le corps animal avec certaines substances spécifiques appelées ré-10 cepteurs. L'histamine est un composé agissant de cette façon, mais comme ses activités sont de plusieurs genres, l'on suppose qu'il existe plusieurs types de récepteurs d'histamine. Le genre d' activité de l'histamine, qui peut être bloqué par les médicaments appelés "antihistaminiques" et dont la mépyramine -est un 15 exemple typique, semble faire intervenir un récepteur, que Ash et Schild (Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427) ont désigné par récepteur H-1. Les composés suivant l'invention se distinguent par le fait qu'ils agissent comme récepteurs d'histamine d'une autre façon que le récepteur H-1, et qu'ils peuvent par conséquent 20 être utiles pour inhiber certaines activités de l'histamine, sur lesquelles les antihistaminiques sont sans effet. Les substances suivant l'invention peuvent également servir d'inhibiteurs de certaines activités de la gastrine. Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être 25 représentés par la formule générale ci-après, étant entendu que dans le cas de tautomérie, la numérotation du noyau est modifiée en conséquence : 30 p " C~(GH2\Y(CH2) -NH-C^ -, d m -KHR Formule I 35 dans laquelle le symbole A désigne un groupe qui forme avec l'atome de carbone indiqué un noyau hétérocyclique non saturé, de préférence un noyau à 5 ou 6 membres, qui contient au moins un atome d'azote et peut comporter d'autres hétéro-atomes, comme le soufre et l'oxygène, tels que les noyaux imidazole, pyridine, 40 thiazole, oxazole, pyrazcle, triazole, thiadiazole, ]yrimidine, 72 07170 2128505 1 2 pyrazine ou pyridazine ; les symboles X et X , qui peuvent être identiques ou différents, peuvent désigner chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, trifluorométhyle, oxhydry-le, "benzyle, un atame d'halogène, un groupe amino ou un groupe 5 (CH?) -,Y(CHp) JJHCrf t . i * m ^-NHR » 1 2 X pouvant en outre former avec X et au moins deux autres atomes du groupe A un autre noyau, par exemple un noyau benzène ou pyri-1C midine, ou un noyau partiellement insaturé ; 1 et m sont des nombres entiers valant 0 à 4» leur somme devant être égale à 3 ou 4; le symbole Y désigne un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH ; le symbole E un atome d'oxygène ou de soufre ou, lorsque le groupe A forme un noyau autre qu'un noyau pyridine, un groupe 2 "î 1 5 NR ; R désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, acyle tel que benzoyle ou dialcoyl -amino-alcoyle tel que diméthyl-amino-éthyle, et R un atome d'hydrogène, un groupe nitro ou cyano. Le groupe A est de préférence choisi de manière que l'atome d'azote soit adjacent à l'atome de carbone 20 indiqué et, mieux encore, qu'il forme avec cet atome de carbone un -j noyau imidazole, thiazole ou pyridine. X est de préférence un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un atome de brome ou un 2 groupe amino ou oxhydryle, et X un atome d'hydrogène. Une classe préférée des composés suivant l'invention est celle, où Y et î E sont des atomes de soufre, 1 vaut 1, m vaut 2 et R est un ra-25 dical méthyle. Comme exemples spécifiques de composés particulièrement actifs, on peut citer : la N-méthyl-N' -j2-/T4-imidazolyl)-méthylthio 7-éthylJ-thiourée, la N-méthyl-N'-^2-/ (5-méthyl-4-imidazolyl)-méthylthio_/-éthyl^-"thiourée, 30 la N-méthyl-N'--^2-/-(5-bromo-4-imidazolyl)-méthylthio_7"-éthylJ-thiourée, la N-méthyl-N1 - j2-/~( 1 -méthyl-2-imidazolyl)-méthylthio JT-éthylJ--thiourée, la N-méthyl-N1-^2-/ (2-imidazolyl)-méthylthio_7-éthylj-thiourée, 35 la N-méthyl-N'-£2-/~(2-thiazolyl)-méthylthio_7-éthylJ -thiourée, la N-méthyl-N'~f 2-^-(3-h.ydroxy-2-pyridyl)-méthylthio 7-éthylî-thiourée, la N-méthyl-N'-/2-/ 5-amino-2-(1,3,4-thiadiazolyl)-méthylthio 7- 72 07170 2128505 éthylj-thiourées la N-méthyl-N'-^2-/~3-(1 ,2,4-triazolyl)~méthylthio_7-éthylJ-thiourée et la N-méthyl-N'-/~3--(2-thiazolyl)-thiopropyl_7-thiourée. 5 Les composés qui font l'objet de 1'invention, et dans les quels Y est un atome de soufre et 1 vaut 1 ou 2, peuvent.etre préparés à partir de composés de la formule générale s 10 3-(CH2)1,-Q , Fourmule II 1 2 15 dans laquelle A, X et X ont les significations définies en rap- 1 2 port avec la formule I, sauf que X et/ou X ne peuvent être un groupe E (CH^YÎCHO-NHCrf^ . * ^NHR 20 mais peuvent être en outre un groupe jl1 est 1 ou 2 et Q est un radical oxhydryle, un atome d'halogène ou un radical méthoxy. Le premier stade de cette préparation consiste à faire réagir le composé de la formule II avec un amino-mercaptan 25 HS-(CHrt)_,-NH„ Formule III 2 m' 2 ? dans laquellem ' est 2 ou 3. Lorsque Q est un halogène, cette réaction peut être effectuée dans des conditions fortement "basiques, par exemple en 30 présence d'éthoxyde de sodium ou d'hydroxyde de sodium. Puisque le composé de la formule III est une aminé primaire, il est nécessaire de protéger le groupe amino, par exemple par un groupe phtal-imido, qui peut ensuite être séparé par hydrolyse acide ou hydrazinolyse» Lorsque Q est un radical oxhydryle ou un halogène, 35 la réaction s'effectue dans des conditions acides, par exemple en présence d'un acidc halohydrique, tel qu'une solution aqueuse à 48 d'acide "bromhydrique, ou d'un acide halohydrique dans de l'acide acétique glacial- Lorsque Q est un radical méthoxy, la réaction peut également s'effectuer en présence d'une solution 72 07170 4 2128505 à 48 ia d'acide bromhydrique. Lorsque 1 vaut 0, le premier stade correspondant de cette réaction se réalise entre un noyau directement substitué p::r un thiol ou une thione et avec le 3-aminopropanol ou le 4-aminobuta-5 nol dans des conditions acides, ou avec une 3-halopropylamine ou une 4-halobutylamine dans des conditions alcalines, le groupe amino étant éventuellement protégé dans le dernier cas, par exemple par un groupe phtal-imido. Les produits obtenus par les procédés ci-dessus sont des 10 composés de la formule suivante, ou encore les sels d'addition d'acide correspondants: 15 C(CH2)1IS(CH2)m,-NH2 Formule IV 1 2 " dans laquelle A, X et X ont les significations definies en rapport avec la formule II, 1' vaut 0à2etm' 2 à 4, leur somme devant être égale à 3 ou 4, et Q est dans ce cas S(CH2) t-NH2 • 20 La base libre de la formule IV peut être obtenue du sel d'addition d'acide par un traitement par une base appropriée, telle qu'un alcoxyde de métal alcalin comme l'éthoxyde de sodium, ou une base inorganique comme le carbonate de potassium. Les composés de la formule I , pour lesquels R est un 25 atome d'hydrogène,Y un atome de soufre et E un atome de soufre, peuvent être préparés à partir d'une aminé de la formule IV, que l'on fait réagir dans un solvant approprié, tel que le chloroforme, avec un isothiocyanate d'acyle. Une hydrolyse alcaline du produit réactionnel, par exemple un dérivé de benzoyle, pour le--| 30 quel R est CgH^CO, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium ou de carbonate de potassium,conduit aux composés de la î formule I, pour lesquels R est l'hydrogène et Y et E des atomes de soufre. Les composés de la formule I, pour lesquels R1 est un ato-35 me d'hydrogène et Y et E sont des atomes de soufre, peuvent également être préparés directement par la réaction à température élevée d'une aminé de la formule IV avec un thiocyanate d'ammonium ou d'un métal tel que le sodium ou le potassium. Les composés de la formule I, pour lesquels R est un 72 07170 2128505 radical alcoyle inférieur ou un radical dialcoyl-amino-alcoyle, Y un atome de soufre et E un atome de soufre, peuvent être préparés en faisant réagir 1'aminé de la formule IV avec un ester iso- 1 thiocyanique de la formule R - N=C=S dans un_ solvant approprié, 5 tel que le chloroforme, l'éthanol, 11isopropanol, 1'acétonitrile ou l'eau. On peut également transformer 1'aminé de la formule IV par réaction avec le disulfure de carbone en acide dithiocarba-mique de la formule : 10 C- ( OH2 )x , S ( OH2 )m, -ÎÎHC \ 15 Formule V 1 2 dans laquelle A, X , X , 1' et m' ont les significations définies 3 en rapport avec la formule IV et R est un atome d'hydrogène, cet acide étant ensuite méthylé pour obtenir le composé de la formule V, pour lequel R est un radical méthyle. La réaction de cet 20 ester méthylique avec une aminé de la formule R -NEL, dans laquel-le R est un radical alcoyle inférieur, conduit ensuite au composé recherché. Les composés de la formule I, pour lesquels Y est un atome d'oxygène, se préparent au départ d'un composé de la formule 25 suivante : 30 C-(CH2)1I0(CH2)m,-B Formule VI dans laquelle A, X^ et X ont les significations définies en rapport avec la formule I, 1' et m' valent 1 à 3, leur somme étant -■» égale à 3 ou 4? et B est un atome d'halogène, ces composés pou-35 vant être obtenus par la réaction avec un halogénure de thionyle de l'alcool correspondant, provenant de la réaction d'un composé halo-alcoyle hétérocyclique et du sel de sodium d'un diol. Ce composé peut réagir avec un azide de métal alcalin et le produit réactionnel être réduit, par exemple par hydrcg énation sur un 72 07170 6 S 2128505 catalyseur au bioxyde de platine, pour obtenir une aminé de la formule suivante : X1 2 f(0H2)1,0l0H2)m,-NH! •À. Formule VII . Les composés de la formule VII peuvent être transformés en des 10 composés de la formule I, pour lesquels Y est un atome d'oxygène et E un atome de soufre, par des techniquœ analogues à celles décrites ci-dessus pour la transformation des composés de la formule IV en composés de la formule I, pour lesquels Y et E sont des atomes de soufre. 15 Les composés de la formule I, pour lesquels Y est un groupe NH et E un atome de soufre, peuvent être préparés de manière semblable au départ d'un composé de la formule : x1 20 î-ÉCH^NHCCHg^-HHg X2 Formule VIII 12 2 dans laquelle A, X , X , 1, m et R ont les significations défi- 1 2 nies en rapport avec la formule I, sauf que X et X ne peuvent 25 être un groupe E (CHpkYCCH ) -NHC^ t , * x d m ^nhr' mais éventuellement un groupe (CH2)1Y(CH2)m-NH2. 30 Les composés de la formule I, pour lesquels E est un atome d'oxygène, peuvent être obtenus par la réaction d'aminés des for- mules IV, VII ou VIII avec un isocyanate de la formule R -NCO, 1 dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur. Les composés "I de la formule I, pour lesquels E est un atome d'oxygène et & un 35 atome d'hydrogène, peuvent être obtenus en faisant réagir les aminés citées avec le cyanate de sodium ou de potassium. Les composés de la formule I, pour lesquels E est un grou- 2 pe NR , peuvent être préparés en faisant réagir des aminés de la formule IV, VII ou VIII avec une isothiourée de la formule : 72 07170 2128505 CH., S ~ C^ 5 ^ nh2 Formule IX Les composés de la formule I possèdent, comme déjà indiqué 5 plus haut, une activité pharmacologique dans le corps animal en tant qu'inhibiteurs de certaines actions de l'histamine, qui ne sont pas bloquées par les antihistaminiques, tels que la mépyrami-ne. C'est ainsi que l'on a constaté qu'ils inhibent sélectivement la sécrétion de l'acide gastrique, stimulée par l'histamine, 10 dans l'estomac perfusé de rats anesthésiés à l'uréthanne. L'activité des composés suivant l'invention peut de manière analogue être démontrée par leur antagonisme aux effets de l'histamine sur d'autres tissus, qui ne sont pas des récepteurs H-1 tels que définis par Ash & Schild dans la revue indiquée plus haut. Des exem-15 pies de tels tissus sont le coeur de cobaye perfusé et isolé, le ventricule droit isolé de cobaye et l'utérus isolé du rat. Les composés suivant l'invention permettent également d'inhiber la sécrétion de l'acide gastrique, stimulée par la pentagastrine ou un aliment. 20 Le taux d'activité de compositions contenant les dérivés de thiourée suivant l'invention est illustré, dans le cas d'un rat anesthésié comme décrit plus haut, par des doses efficaces de l'ordre de 0,5 à 256 micromoles par kg. Beaucoup de composés suivant l'invention conduisent dans de tels essais à des inhibitions 25 de 50 $ à des doses de 1 à 10 micromoles par kg. Des résultats semblables sont également obtenus pour le chien et l'homme. L'emploi thérapeutique des composés à activité pharmacolo-logique suivant l'invention se fait généralement par une administration sous forme d'une composition pharmaceutique, qui contiens 30 comme ingrédient actif essentiel, ou comme l'un de ses ingrédients actifs essentiels, au moins un composé de ce genre sous sa forme basique ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide physiolo-giquement acceptable, et combiné avec un véhicule pharmaceutique. Les compositions suivant l'invention peuvent dans cer-35 tains cas contenir d'autres composés pharmacologiquement actifs, et elles se présentent avantageusement en doses unitaires, convenant pour le mode d'administration choisi, par exemple sous forme de comprimés, en capsules, en solution injectable ou comme crème 72 07170 8 2128505 pour des applications locales. L'invention est décrite ci-après plus en détail à l'aide de quelques exemples non limitatifs. EXEMPLE 1 ' 5 N-méthyl-N1 - (2-Z~(4-imidazolyl )-méth,ylthio J-êthyl; -thiourée (i) (a) Une solution de chlorhydrate de 4(5)-hydroxyméthylimid-azole (57 g) et de chlorhydrate de cystéamine (56,8 g) dans de l'acide bromhydrique aqueux à 48 ( 11)œt chauffée à reflux jusqu'au lendemain. Après refroidissement, la solution est évaporée 1C à siccité et le solide résiduel, lavé avec un mélange d'éthanol/ éther, fournit le dibromhydrate de 4(5)-/~(2-aminoéthyl)-thiomé-méthyl_7-imidazole (156 g) ; P.P. 178-179°C. (b) Sous atmosphère a'azote, on ajoute par portions, en agitant à 0°C, du phtalimidoéthane-thiol (2 g) à une solution 15 d'éthoxyde de sodium (préparé avec 0,23 g de sodium) dans l'étha-nol (20 ml). On poursuit l'agitation pendant 2,5 h à 0°C, puis en refroidit ia solution jaune obtenue sur un bain de sel et de glace, puis en ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, une solution de chlornydrate de 4(5)-chlorométhyl-imidazole (0,76 20 g) dans l'éthanol \5 ml). Après cette addition, le mélange est agité jusqu'au lendemain à la température ordinaire, puis acidifié par l'acide ciilorhydri'que éthanolique et évaporé à siccité. Le phtalimideéthane-thiol, qui n'a pas réagi (0,6 g), est précipité par addition d'eau et séparé par filtration. Le filtrat est 25 concentré et alcaiinisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, ce qui provoque la formation d'un précipité blanc qui par recristallisation aans l'éthanol aqueux fournit le 4(5)-/ (2-pntaiimidoéthyl)-thiomc:thyl_7-iù"idazole (0,75 g) ; P.F. 136-137°C. Un mélange de ce dérivé phtalimido (0,62 g) dans de l'acide brem-30 hyarique aqueux à iS i° (40 mi) est chauffé à reflux jusqu'au lendemain en maintenant l'agitation. Après refroidissement à 0°C, la solution liifipiie est filtrée et le filtrat évaporé à siccité. Par recristallisation du résidu dans l'éthanol, en obtient le dibromhydrate de 4(5)-/ (2-amir.oéthyl)—thiométhyl 7-imidazole 35 (0,52 g) ; P.F. 1~8~179°C. (c) A 0°C et sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions une suspension de chlorhydrate de cystéamine (118,8 g) dans l'éthanol (200 ml, séché sur tamiL; moléculaire) à une solution COPY 72 07170 2128505 d'éthoxyde de sodium (préparée avec 48 g de sodium) dans l'éthanol (1 1). Après avoir poursuivi l'agitation à 0°C pendant 2 heures supplémentaires, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 45 minutes et en maintenant la température à -1 + 2°C,une solution 5 de chlorhydrate de 4(5)-chlorométhyl-imidazole (80 g) dans l'éthanol (400 ml). L'addition terminée, le mélange est agité jusqu'au lendemain à la température ordinaire, puis filtré et le filtrat acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. La solution est ensuite évaporée à siccité et au résidu dissous dans l'étha-10 nol (1 1), on ajoute un excès d'acide picrique en solution dans de l'éthanol chaud. Le picrate brut ainsi obtenu est dissous dans l'eau (2,7 1), une huile insoluble est séparée par décantation et la solution résiduelle donne par refroidissement le di-picrate de 4(5)-/ (2-aminoéthyl)-thiométhyl_7-inii(iazole, P.F.194-15 195°C. Le traitement de ce picrate avec de l'acide bromhydrique aqueux, suivi d'une extraction au toluène, conduit au dibromhydrate, dont le P.F. est de.178-179°C après évaporation à siccité et recristallisation du résidu brut dans l'éthanol. (ii) Une solution de dibromhydrate de 4(5)-/r2-aminoéthyl)--20 thiométhyl_7~imidazole (10 g) dans de l'eau (25 ml) est alcalini-sée jusqu'au pH 11 par l'addition d'une solution de carbonate de potassium (8,7 g) dans d,e l'eau (25 ml). Cette solution est évaporée à siccité, extraite à l'alcool isoprcpylique et les dernières traces d'eau sont éliminées par une distillation azéotro-25 pique avec l'alcool isopropylique. L'amine résiduelle est extraite par l'alcool isopropylique, pour la séparer des produits inorganiques, et les extraits sont concentrés jusqu'à environ 70 ml, puis on y ajoute une solution d1isothiocyanate de méthyle (2,3 g) dans 1'alcool'isopropylique (5 ml). Le mélange réaction-30 nel est ensuite chauffé à reflux pendant 1,5 heure et après refroidissement évaporé à siccité. L'huile résiduelle est dissoute dans l'acétone, la solution filtrée pour séparer les traces de produits inorganiques et la concentration du filtrat dorme la.-Ê-méthyl-i! '--/~2--(4--isiidazoiylméthylthio)-éthyl 7-thiourée (4,1 g) ; P.F. 35 9ô-9b0C. Un échantillon recristallisé dans l'acétone fond à 98-39°C ; C8H14N4S2 : calculé : c 41,7 ; H 6,1 ; N 24,3 ; 3 27,8; trouvé : C 41s8 ; H 6,4 ; N 24,4 ; S 27,6. COPY 72 07170 ° 2128505 EXEMPLE 2' N-méthyl-N ' -{ 2-ZT5-méthyl-4-imidazolyI )-méthylthio7-éthyl} -thiourée (i) (a) Une solution de chlorhydrate de 4-hydroxyméthyl-5-5 méthyl-imidazole (30,0 g) et de chlorhydrate de cystéamine (23,0 g) dans l'acide acétique (200 ml) est chauffée à reflux pendant 10 heures. Après refroidissement vers 15-20°C, le solide cristallisé est recueilli et donne après lavage àl' alcool isopropylique le dichlorhydrate de 4-méthyl-5-/~(2-aminoéthyl)-thiomé-10 thyl-imidazole (45,5 g) ; P.F. 189-192°C. (h) Une solution de chlorhydrate de 4-hydroxyméthyl-5-méthyl-imidazole (30,0 g) et de chlorhydrate de cystéamine (23,0 g) dans de 1'acidechlorhydrique concentré (450 ml) est chauffé à reflux pendant 17 heures. Après concentration et nouvelle éva-15 poration avec l'eau on obtient un résidu, qui est dissous dans l'alcool isopropylique et concentré à petit volume pour fournir par refroidissement le dichlorhydrate de 4-niéthyl-5-/~(2-amino-éthyl)-thiométhyl_7-imidazole (40,6 g) ; p.F. 185-191°C. (c) Un mélange de chlorhydrate de 4-hydroxyméthyl-5-20 méthyl-imidazole (15,0 g) et de chlorhydrate de cystéamine (11,5 g) et une solution d'acide bromhydrique à 48 $ dans l'acide acétique (225 ml) sont chauffés à reflux pendant 7 heures. Par refroidissement, on obtient le dibromhydrate de ^-méthyl-5-/~(2-aminoéthyl)-thiométhyl_7-imidazole (21,6 g); P.F. 208-211°C. 25 (ii) A une solution de dichlorhydrate de 4-méthyl-5-/~(2-aminoéthyl)-thiométhyl_7imidazole (14,6 g) dans l'eau (120 ml), on ajoute du carbonate de potassium (7,75 g). La solution est conservée pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on y ajoute de 1'isothiocyanate de méthyle (5,15 g)- Après chauffage 30 à reflux pendant 30 minutes, on refroidit la solution lentement à 5°C. Le précipité recueilli (13,1 g) donne par recristallisation dans l'eau la N-méthyl-N'-{2-/~(5-méthyl-4-imidazolyl)-méthylthio_7-éthyl]-thiourée ; P.F. 150-152°C; °9H16N4S2 5 calculé : 0 44,2 ' H 6,6 ; N 22,9 5 S 26,2 ; 35 trouvé : C 44,5 ; H 6,7 ; N 23,0 ; S 26,2. EXEMPLES 3 à 27 Par un procédé à deux stades, sensiblement identique à celui décrit à l'exemple 1 (i) et (ii), on prépare des dérivés de thiourée de la formule : 72 07170 11 2128505 . NHCEU Hétéro-CHgSCHgCHgHH-C-^ 5 , S dont les divers noyaux "hétéro"-cycliques sont indiqués dans le tableau I, qui reprend également le solvant» dans lequel le pro-5 duit est cristallisé, ainsi que le P.P. et les résultats de l'analyse élémentaire du produit final, ainsi que le P.F. du sel d'a-mine intermédiaire de la formule Hétéro-CH2SCH2CH2NH2.2HW , 10 dans laquelle W est un anion picrate ou bromure indiqué au tableau Les produits de départ de la formule Hétéro-CH2-Q , 15 dans laquelle Q désigne -un radical oxhydryle, un atome d'halogène ou un radical méthoxy, sont des composés connus, à l'exception de ceux employés dans les exemples 3» 4, 5, 14 et 26, dont la préparation est décrite ci-après. Dans chaque cas, on fait réagir le produit de départ avec le chlorhydrate de cystéamine dans de l'a-20 cide bromhydrique aqueux, en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (i) (a). Si nécessaire, 1'aminé obtenue est purifiée par sa transformation en picrate, suivie d'un traitement à l'acide chlorhydrique ou bromhydrique et séparation de l'acide picrique, conduisant au chlorhydrate ou bromhydrate correspondant, comme 25 décrit à l'exemple 1(i)(c). Par transformation de ce chlorhydrate ou bromhydrate en base libre par addition de carbonate de potassium, suivie d'une concentration et d'une extraction à 1'isopropanol ou par un mélange 3 : 1 d'éther et d'éthanol, on obtient un extrait, que l'on 30 fait réagir dans un solvant approprié avec 1'isothiocyanate de méthyle dans des conditions semblables à celles décrites dans l'exemple 1 (ii). Si possible, les thiourées obtenues sont recristallisées dans le solvant indiqué au tableau I. Préparation des produits de départ des exemples 3. 4. 5, 14 et 26 35 (a) Chlorhydrate de 4-éthyl-5-hydroxyméthyl-imidazole (exemple 3)• A 10-15°C, on ajoute goutte à goutte à une solution de 3-oxopentanoate d'éthyle (300 g) dans le chloroforme (250 ml) du chlorure de sulfuryle (286 g). Après cette addition, le mélange 72 07170 12 2128505 est agité à la température ambiante jusqu'au lendemain, puis chauffé pendant 30 minutes à reflux et refroidi. Après lavage à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau, la solution est sé-chée sur sulfate de sodium et concentrée et fournit par fraction-5 nement le 2-chloro-3-oxopentanoate d'éthyle, dont le P.E. est de 94-96°C sous 14 mm de Hg. Un mélange de 2-chloro-3-oxopentanoate d'éthyle (178 g), de formamide fraîchement distillé (450 g) et d'eau (38 ml) est chauffé à 140-148°C, puis refroidi et ensuite ajouté à de l'acide 10 chlorhydrique dilué. Après séparation des produits insolubles par décantation, on alcalinise la solution à l'hydroxyde d'ammonium et on obtient un solide qui, par recristallisation dans l'éthanol aqueux et un mélange éthanol-acétate d'éthyle, fournit le 4--éthyl-5--carbéthoxy-imidazole (25 g) ; P.F. 170-172°C. Cet es-15 ter (14,0 g) est réduit dans le tétrahydrofuranne par de l'hydru-re de lithium-aluminium (4,6 g) et un traitement à l'acide chlorhydrique conduit au chlorhydrate de 4-éthyl-5-hydroxyméthyl-imid-azole (10,6 g), dont le P.F. est de 141-143°C après recristallisation dans un mélange alcool isopropylique-éther. 20 (b) Chlorhydrate de 4-isopropyl-5-hydroxyméthyl-imidazole (exemple 4). A une solution d'isobutyryl-acétate d'éthyle (100,3 g) dans l'acide acétique (80 ml), on ajoute goutte à goutte à 0°C et en agitant une solution de nitrite de sodium (43}8 g) dans de 25 l'eau (92 ml). Après une agitation pendant 30 minutes à 0°C, suivie d'une agitation de 3 heures à la température ambiante, on a-joute de l'eau (100 ml) et on extrait le mélange à l'éther. Les extraits sont lavés à l'eau, au bicarbonate de sodium aqueux saturé et à l'eau. Après séchage sur sulfate de calcium, on éva-30 pore la solution et on obtient sous forme d'une huile brute le 2-oximino-4-méthyl~3-oxopentanoate d'éthyle (112 g). Une solution de cette oximino-cétone (219 g) dans l'éthanol (280 ml) est ajoutée à une suspension de palladium préréduit sur charbon de bois (10 g ; 10 56) dans l'éthanol (1 1) et de l'a-35 cide chlorhydrique éthanolique saturé (512 ml), le mélange étant hydrogéné à la température ordinaire et à la pression atmosphérique jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Après filtration du mélange, le filtrat est concentré et par addition d'acétate d'éthyle, on obtient le chlorhydrate de 2-amino- 72 07170 " 2128505 4-méthyl-3-oxopentanoate d'éthyle (230,6 g), dont le P.F. est de 129-131°C avec décomposition. Cette amino-cétone (50,5 g) est dissoute dans du formamide redistillé (180 ml), puis la solution est chauffée pendant 2 heures à 120°C, pendant 1 heure à 130°C et 5 pour finir pendant 2 heures à 140°C. Après refroidissement, on filtre le mélange et le produit cristallin est lavé à l'eau et donne le 4-isopropyl -5-carbéthoxy-imidazole d'éthyle (22 g) ; P.F. 177-178°C. Dans un Soxhlet, on réduit cet ester (108 g) dans le 10 tétrahydrofuranne par l'hydrure de lithium-aluminium (34,5 g) et on obtient le 4-hydroxyméthyl-5-isopropyl-imidazole (62,3 g) ; P.F. 121-123°C. (c) Chlorhydrate de 4-benzyl-5-hydroxyméthyl-imidazole (exemple 5) 15 -Ija réaction du 3-oxo-4~phényl-butyrate d'éthyle (10,3 g) avec le nitrite de sodium, suivie de la réduction du 2-oximi-no-3~oxo-4-phényl-butyrate d'éthyle brut (10,8 g), comme décrit au chapitre (b) précédent,fournit du chlorhydrate de 2-amino-3-oxo-4-phényl-butyrate d'éthyle (8,5 g) ; P.F. 150-153°C. Après 20 recristallisation dans un mélange éthanol-acétate d'éthyle, un échantillon de ce composé fond à 154-155°C. En suivant le mode opératoire du chapitre (b) précédent, la réaction de cette amino-cétone (160 g) avec le formamide (480 ml) conduit au 4-benzyl-5-carbé1hoxy-imidazole (75 g) ; P.F. 25 168,5-169,5°C. La réduction de cet ester (30 g) dans le tétrahydrofuranne (600 ml) par l'hydrure de lithium-aluminium (6,4 g), suivie d'une addition d'eau, d'une filtration,. d'une acidification du filtrat par l'acide chlorhydrique éthanolique, une concentration et une addition d'acétate d'éthyle, conduit au chlor-^ hydrate de 4-benzyl--5-hydroxyméthyl-imidazole (22,9 g) P.F. 149-• 151°C. (d) 4-méthyl-3-hydrox.yméthyl-1 ,2,4-triazole (exemple làl Entre 0 et 5°C, on ajoute lentement à une solution 35 agitée de 4-méthylthiosemicarbazide (53 } 5 g) dans de la pyridine sèche (500 ml) du chlorure d'éthoxy-acétyle (57 g) » On laisse revenir le mélange à la température ordinaire et on continue son agitation pendant 18 heures. Après concentration sous pression réduite, on traite le résidu avec une solution de sodium (21,4 g) 72 07170 U 2128505 dans l'éthanol (500 ml) et on chauffe à reflux pendant 24 heures. Par concentration et acidification à l'acide chlorhydrique, on obtient un solide, qui est recueilli après concentration partielle et donne par recristallisation dans l'acétate d'éthyle la 5 3-éthoxyméthyl-4-méthyl-1,2,4-triazoline-5-thione (53 g) ; P.P. 137-138°C . La thione (44 g) est désulfurée par addition lente à 15-20°C à une solution préparée avec l'acide nitrique (75 ml), 10 l'eau (150 ml) et le nitrite de sodium (1,5 g). Après alcalini-sation au carbonate de sodium et concentration, le résidu est extrait avec un mélange 1 : 1 d'éthanol et d'éther et donne par distillation le 3~éthoxyméthyl-4-méthyl-1,2,4-triazole (30 g), dont le point d'ébullition est de 154-156°C sous 0,05 mm de Hg. 15 Ce composé (15 g) est dissous dans de l'acide bromhydrique aqueux à 48 $ (150 ml) et chauffé pendant 24 heures à reflux, puis concentré à siccité et le résidu ainsi obtenu sert directement à la réaction au chlorhydrate de cystéamine et à l'acide bromhydrique. (e) 3-hydroxyméthyl-5,6,7 ,8-tétrahydro-imidazo^*" 1,5-aT-20 pyridine (exemple 26) Sous atmosphère d'azote et à -60°C, on ajoute en l'espace de 30 minutes une solution 1,58 molaire de n-butyl-lithium dans le n-hexane (49 ml) à une solution agitée de 5,6,7,8-tétra-hydro-imidazo/~1,5-a_/-pyridine (8,9 g) dans de l'éther sec. 25 Après 3 heures, on introduit dans la solution colorée en rouge du formaldéhyde gazeux, obtenu par la condensation thermique de paraformaldéhyde (6,9 g). Pendant la nuit, on laisse revenir le mélange à la température ambiante, puis on l'acidifie à l'acide chlorhydrique et on l'extrait au chloroforme. La couche aqueuse 30 est alcalinisée par un excès de solution saturée de carbonate de sodium et extraite au chloroforme. La concentration et la recristallisation du résidu dans un mélange éthanol-acétate d'éthy-le-ether de pétrole conduit à la 3-hydroxyméthyl-5,6,7,8-tétra-hydro-imidazo/~1,5-a_7-pyridine (7,7 g) ; P.P. 188-199°C. 35 EXEMPLES 28-30 Les procédés à deux stades, décrits dans les exemples 3 à 27, sont employés pour la préparation de composés de la formule 72 07170 15 2128505 ^NHR1 CH2S(CH2)m-NHC [=[ HN Y pour laquelle le tableau II indique les diverses significations du symbole R , la valeur de m, ainsi que le solvant de recristallisation, le point de fusion et les résultats de l'analyse élémentaire de chaque produit. Dans chaque cas, 1'aminé intermédiaire est de la formule : / CH2S(CH2)m-NH2.2H Br. HN EXEMPLE 31 Di-iodhydrate de H-méth.yl-N ' -( 2-/~2-(4-imidazolyl)-éthyl _7-thio-éthylj- thiourée (i) Une solution de chlorhydrate de 4(5)~(2-î-chloré,thyl)-im idazole (13,6 g) et de chlorhydrate de cystéamine (9,3 g) dans de l'eau distillée (100 ml) est ajoutée en l'espace de 30 minutes à une solution d'hydroxyde de potassium (15»8 g ; 85 $) dans de l'eau (40 ml), maintenue en agitation à la température ambiante sous atmosphère d'azote. Après addition complète, la solution est chauffée pendant 4 heures à 50°C. Le pH du mélange réaction-nel est maintenu égal ou supérieur à 11 par l'addition intermittente de quelques gouttes de la solution d'hydroxyde de potassium. Le mélange réactionnel est ensuite acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, évaporé sous pression réduite à siccité et les dernières traces d'eau sont éliminées par distillation azéotropique avec du n-propanol. Le résidu est extrait à plusieurs reprises par de l'alcool isopropylique et les extraits réunis sont ajoutés à une solution chaude d'acide picrique dans l'alcool isopropylique. Par refroidissement, on obtient le di-picrate de 4(5)-/~2-(2-aminoéthyl)-thioéthyl_7-imidazole (42,3 g) ; P.P. 225-226°0 (ii) Ce dipicrate est transformé en dichlorhydrate par 72 07170 16 2128505 addition d'acide chlorhydrique concentré (200 ml), suivie d'une extraction au toluène (5 x 50 ml). La solution aqueuse est évaporée à siccité» le résidu dissous dans l'eau et la solution alcalinisée par addition d'une solution aqueuse de carbonate de 5 potassium» Ce mélange, est à nouveau évaporé à sec et le résidu ■ extrait par le n-propanol donne après élimination du n-propanol la base brute du 4 ( 5 )-/~2-(2--aminoéthyl)-thioéthyl_7-imidazole. On chauffe ensuite à reflux pendant 30 minutes une solution de cette base (3 EXEMPLE 32 N~/ 2-( 4-imida2clyI-métnylthio )-éth,yl ,7-thiourée (i) Une solution de 4(5)-(2-aminoéthyl)-thiométhyl-imida-sole (6,0 g) et d1isothiocyanate de benzoyle (6,0 g) dans le ^5 chloroforme (150 ml)est chauffée à reflux pendant 1 heure. Par concentration et recristllisation sucséquente dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétate d'isopropyle, on obtient la N-benzoyl-N ' -/~2--(4--imiaazolyl-méthylthio )-éthyl 7-thiourée (7,5 g). Un échantillon pu-rifié par recristallisation dans l'alcool 30 isopropylique aqueux possède un P.P. de 126-128°C. (ii) On ajoute à 60°C cette benzoyl-thiourée (6,0 g) à une solution de carbonate de potassium (1,4 g) dans l'eau (80 ml). On maintient la solution à cette température pendant 1 heure, puis on concentre à volume réduit et on acidifie à l'acide chlor- 35 hydrique. L'acide benzoïque est ensuite séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite après aicalini-sation au carbonate de potassium. Par extraction à l'alcool isopropylique et concentration, le produit cristallise dans l'acétate isopropylique, et par recristallisation dans l'eau, on obtient COPY 72 07170 '7 . 2128505 la N«/'~2-(4-imidazolyl-méthylthio>éthyl_7-thiourée (2,5 g); P.P. 135-137°C. C7H12N4S2: calculé: c 38,9 ; H 5,6 ; N 25,9 ; S 29,6 ; trouvé : C 38,9 ; H 5,5 ; N 26,1 ; S 29,6 . 5 EXEMPLE 33 N- |^~2-(4-méthyl-5-iraidazolyl )-mé thylthio _7-éthyll -thiourée (a) La réaction du 4-méthyl-5~/r2-amino-éthyl)-thiomé- thyl_7-imidazole (550 g) et de 1'isothiocyanate de benzoyle (23,8 g) par le mode opératoire décrit à l'exemple 32 (i) fournit 10 la N-benzoyl-N'- {/ 2-(4-méthyl-5-imidazolyl)~méthylthio_7-éthy]}-thiourée (24 g); P.P. 138-140°C (après recristallisation dans un mélange alcool isopropylique-acétate d1 éthyle-éther). Par recristallisation dans 1'isopropanol aqueux , on obtient un échantillon analytiquement pur, qui fond à 165-166°C. 15 (b) La benzoyl-thiourée brute (22 g) est hydrolysée par le carbonate de potassium suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 32 (ii) et conduit à la N~(£~2-(4-méthyl-5-imidazolyl)»méthyl-thio_7-éthyl]-thiourée (7,5 g)- Par recristallisation dans l'eau, et ensuite dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther, on 20 obtient le produit pur (3,8 g) ; P.P. 110-112°C. CSH14N4S2: calculé :C 41 >7 '* H 6>1 ? N 24>3 ; S 27,8 ; trouvé :C 41,9 ; H 6,3 ; N 24,5 ; S 28,0 . EXEMPLE 34 4 , 5-bis-/~2-(NT-ine'thylthio-uréido )-éthylthiométhyl _7-imidazole 25 (i) La réaction du chlorhydrate de 4,5-dihydroxyméthyl- imidazole (1,6 g) et du chlorhydrate de cystéamine (2,2 g) par le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (i) (a) fournit le tribrom-hydrate de 4,5-bis /~(2-aminoéthyl)-thiométhyl_7-imidazole (3,8 gj; P.P. 233-236°G. 30 (ii) La réaction du 4,:5-bis-/r2-aminoéthyl)-thiométhyl 7- imidazole (1,2 g; avec 1'isothiocyanate de méthyle (1,5 g) par le .iode opératoire de l'exemple 1 (ii) produit le 4,5-bis (_ 2-(l-.'-méthylthio-uréido)-éthylthiométhyi 7-imidazole (1,1 g); P.P. 154-155°C après recristallisation dans un mélange alcool isoprc-35 pylique-acétate d1isopropyle. C13H24K6S4 : calculé : G 39,6 ; H 6,2 ; N 21,4 ; S 32,7 ; trouvé : C 39,8 ; H 6 j 2 ; N 21,5 ; S 32,5. EXEMPLE 35 3,5--bis-Z 2--(N-fliéthylthio-uréido )-éthylthiométhyl .7-1 , 2,4-triaacle COPY j 72 07170 18 2128505 (i) la réaction du 3,5-dihydroxyméthyl-1,2,4-triazole (9,0 g), obtenu à température élevée à partir du 1,2,4-triazole et du formaldéhyde en excès, et du chlorhydrate de cystéamine (17,3 g) suivant le mode opératoire décrit en lia condvdt ai tribranhy- 5 drate de 3,5-bis-£~(2-aminoéthyl)-thiométhyl_7-1,2,4-triazole (4,7 g) ; P.P. 214-215°G. (ii) la réaction du 3 , 5--bis-/~(2-aminoéthyl)-thiométhyl_7-1,2,4-triazole (provenant de 6,5 g de tribromhydrate) et de l'i-sothiocyanate de méthyle (1,93 g) conduit à la bis-thiourée, qui est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice, 1 ' éludant étant l'éthanol. Une trituration dans l'acétate isopropylique, suivie d'une recristallisation dans un mélange éthanol-éther, conduit au 3,5-bis-/~2-(N-méthylthio~uréido)-éthylthio-méthyl__7-1 ,2,4-triazole (0,9 g); P.P. 133-135°C. 15 C12H23N7S4 °°j5 H20:calculé : c 35,8 ; H 6,1 ; N 24,3 ; trouvé : C 35,7 ; H 5,9 ; N 24,6. EXEMPLE 36 N-méthyl-N1 -^"*3-(2-imidazolylthio )-propyl t7-thiourée Xi) Une solution de 2-mercapto-imidazole (2 g) et de 3- 20 aminopropanol (1,14 ml) dans l'acide bromhydrique à 48 % (25 ml) est chauffée à reflux pendant 25 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu huileux recristallisé deux fois dans un mélange éthanol-éther produit du dibromhydrate de 2-(3-aminopropylmercapto)-imidazole (3,55 g) ; P.P. 160-162°0. (ii) Ce dibromhydrate d'aminé (7 g) est transformé en base libre, que l'on fait réagir avec 1'isothiocyanate de méthyle (1,75 g) suivant le mode opératoire de 1'exemple1(ii), pour obtenir après évaporation du mélange réactionnel un solide jaune brut. Far lavage de celui-ci avec un mélange 1 : 1 d'acétone et 30 d'acétate isopropylique et recristallisation dans l'eau, on obtient la N--méthyl-N,-/~3-(2-imidazolylthio)-propyl_7-thiourée (3,46 g) ; P.F. 139-141°C. C8H14W4S2 : calculé : C 41,7 5 H 6,1 ; N 24,3 I S 27,8 ; trouvé : C 41,5 5 H 6,1 ; N 24,1 ; S 27,7 . 35 EXEMPLES 37 - 40 Le procédé en deux stades décrit dans l'exemple 36 (i) et (ii) est utilisé pour préparer des dérivés de thiourée de la formule : 72 07170 19 2128505 dont le tableau III indique la signification de l1 "hétéro"-5 noyau, le solvant employé pour la recristallisation du produit, le P.F. et les résultats de l'analyse élémentaire des produits obtenus, ainsi que le P.P. du sel d'aminé intermédiaire de la formule à du thiocyanate de potassium dans l'éthanol (1,8 1). Après séparation des produits inorganiques par filtration,'on ajoute 15 du glycolaldéhyde (35,9 g) et on chauffe le mélange pendant 24 heures à reflux. Par concentration et refroidissement, on obtient un solide "blanc,, qui par recristallisation dans l'éthanol conduit à 1'oxazole-2-thiol (30 g) : P.P. 143-144°C. (ii) A une solution maintenue en agitation d'éthoxyde de 20 sodium (provenant de 1,15 g de sodium) et d'oxazole-2-thiol(5,1 g) dans l'éthanol (100 ml), on ajoute di phtalimide de 3-bromo-propyle (13,4 g), on chauffe la solution obtenue à reflux pendant 2,5 heures, puis on concentre sous pression réduite. Le résidu est trituré dans l'eau (100 ml), ce qui fournit le 2-(3-25 phtalimido-propylthio)-oxazole (14 g) ; P.P. 101°C. Une recristallisation dans l'éthanol conduit à l'oxazole pur, dont le P.P. est de 102 - 103°C. (iii) A une solution de 2-(3-phtalimido-propylthio)-oxazole (10 g) dans l'éthanol (173 ml), maintenue en agitation, on ajou- 30 te soigneusement de l'hydrate d'hydrazine (5,3 g) , puis on chauffe la solution à reflux pendant 25 minutes. Après refroidissement, on sépare l'hydrazide phtalique par filtx'ation, on ccncentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu dans l'éthanol, dont 1'évaporation fournit le 2-(3-aminopro-35 pylthio)-oxazole brut, qui est lavé deux fois à l'éther et dissous dans l'éthanol (60 ml). Après addition d'isothiocyanate de méthyle (2,54 g), la solution est chauffée à reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement et séparation des produits insolubles par filtration, le filtrat est concentré jusqu'à une 10 Hétéro-S-CH2CH2CH2ITH2.2HBr. EXEMPLE 41 N-méthyl-N'3-(2-oxazolyl)-thiopropyl_7-thiourée (i) En agitant, on ajoute de l'acide chlorhydrique (90 ml) 72 07170 20 2128505 huile qui est soumise sur une colonne de gel de silice à une chromatographie, 1 ' éluant étant l'acétate d'éthyle. Par cristallisation du produit obtenu dans un mélange d'éthap.ol, d'éther et de n-hexane, on obtient la N-méthyl-N'-/~3-(2-oxazolyl)-thio-5 propyl 7-thiourée (2,4 g) ; P.P. 43-45°C . CgH13N30S2 : calculé s C 41,5 ^ H 5,7 ; N 18,2 ; S. 27,7 : trouvé : C 41,7 ; H 5,9 ; N 18,3 ; S 27,5. EXEMPLE 42 N-méthyl-N ' -/~3- (4-méthyl-2-oxazol.yl )-thiopropyl J - thiourée 10 (i) La réaction du 4-méthyloxazole-2-thiol (5,8 g) avec le 3-bromopropyl-phtalimide (13,4 g)- dans les conditions décrites à l'exemple 41 fournit le 4-méthyl-2-(3-phtalimidopropyl-thio)~oxazole (14 g) ; P.P. 92-93°C après cristallisation dans un mélange éthanol-éther. 15 (ii) Le traitement du dérivé de phtalimide ci-dessus (3,0 g) par l'hydrazine (1,53 g), suivi de la réaction directe du produit réactionnel avec 1'isothiocyanate de méthyle (0,73 g) dans les conditions décrites à l'exemple 41, conduit à la N-méthyl-N '•-/~3-(4-méthyl-2-oxazolyl)-thiopropyl_7-thiourée (1 ,0 g); 20 P.P. 73-74°C après recristallisation dans un mélange éthanol-éther-n-hexane. CgH15N50S2: calculé : C 44,1 ; H 6,2 ; N 17,1 ; S 26,1 ; trouvé : C 44,0 ; H 6,2 ; N 17,1 ; S 25,9 . EXEMPLE 43 25 N-méthyl-N'~/~2~(4-imidazolylméthoxy)-éthyl_7-thiourée (i) Une suspension de chlorhydrate de 4-(2-chloréthoxy- méthyl)-imidazole (14,7 g) et d'azide de sodium (9,8 g) dans du diméthylformamide sec (103 ml) est maintenue pendant 5 heures à 95°C en agitant, puis laissée au repos jusqu'au lendemain à la 30 température ambiante. Après dilution à l'eau et filtration, le filtrat est concentré et le résidu purifié par chromatographie sur une colonne sèche d'alumine, 1'éluant étant l'éthanol. Le produit est ensuite alcalinisé par du carbonate de potassium (6,5 g) dans l'eau (3 ml) et le résidu anhydre est extrait à 35 l'alcool isopropylique (3 x 50 ml). La concentration des extraits réunis fournit le 4-(2-azido-éthoxyméthyl)-imidazole (7,2 g), dont l'hydrogénation dans l'alcool isopropylique (142 ml) sur un catalyseur à l'oxyde de platine (3,0 g) conduit au 4-(2-amino-éthoxyméthyl)-imidazole (6,48 g). Un échantillon de monopicrate, 72 07170 21 2128505 monochlorhydrate, recristallisé dans le nitrométhane, possède un P.F. de 139-140°C. C12H15C1N60s calculé : C 35,4 ; H 3,7 ; N 20,7 î Cl 8,7; trouvé : C 35,4 ; H 3,8 ; N 20,5 ; Cl 8,8. 5 (ii) On fait réagir du 4-(2-aminoéthoxyméthyi)-imidazole {2j2i+g) avec l'isothiocyanate de méthyle (1,21 g) dans l'alcool iso propylique (25 ml) de la manière habituelle. Le produit brut est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, 1'éluant étant l'acétate d'éthyle, puis sur une colonne sèche 10 d'alumine, avec le chloroforme comme éluant. Après recristallisa tion dans l'acétate d'éthyle, on obtient la N-méthyl-N'-^~2-(4-imidazolylméthoxy)-éthyl_£thiourée (0,80 g) ; P.F. 96-98°C. CqHuN40S : calculé : C 44,8 ; H 6,6 ; H 26,2 ; S 15,0 ; trouvé : C 44,6 ; H 6,5 ; N 26,0 ; S 14,7 . 15 EXEMPLE 44 N-méthyl-N'-^~3-(2-pyridylamino)-propyl./-thiourée Une solution de 2-(3-aminopropylamino)-pyridine (2,74 g) et d'isothiocyanate de méthyle (1,46 g) dans l'alcool isopropylique (50 ml) est agitée à la température ambiante pendant 20 16 heures. Après concentration, la trituration du résidu dans la méthyl-éthyl-cétone conduit au produit brut, qui par recristallisation dans l'éthanol aqueux donne la N-méthyl-N'-/~3-(2-pyridylamino )-propyl_7-thiourée (2,45 g) ; P.F. 134-135,5°C. - °10H16N4S : calculé : C 53,5 ; H 7,2 ; N 25,0 ; S 14,3 ; 25 trouvé : C 53,4 ; H 7,2 ; N 25,0 ; S 14,3 . EXEMPLE 45 N-méthyl-N ' - (2-/T4-méthyl-5-imidazolyl)-méthylthio ..7-éthylVurée Un mélange de 4-méthyl-5-/l2-aminoéthyl)-4hiooiéthyl_7-imidazole (5,1 g) et d'isocyanate de méthyle (2,0 g) dans l'acétonitrile 30 est chauffé pendant 18 heures à 100°C dans un récipient à pression. Après refroidissement, le solide formé est recueilli et donne par recristallisation dans un mélange d'alcool isopropylique et d'acétonitrile la N-méthyl-N'-{2-/~(4-niéthyl-5-iniidazolyl) méthylthio_7-éthyl]-urée (4,0 g) ; P.F. 158-159°C. 35 C9H16N40S : calculé:C 47,3 ; H 7,1 ; N 24,5 ; S 14,0 ; trouvé :C 47,4 ; H 7,1 ; N 24,5 ; S 14,1 . EXEMPLE 46 Sulfate de 2-/ (4-imidazolyI)-méthylthio ./-éthylguanidine Une solution de 4-/"(2-aminoéthyl)-thiométhyl 7-imida- 72 07170 22 2128505 zole (5,8 g) et de sulfate de S-méthyl-isothio-uronium (4,8 g) dans de l'eau (50 ml) est chauffée à reflux pendant 3 heures. Après concentration à faible volume et acidification par de l'acide sulfurique dilué, on ajoute de l'éthanol et on recristalli-5 se le produit obtenu dans le méthanol aqueux pour obtenir sulfate de 2-/~( 4-imidazolyl)-méthylthio_7-éthylguanidine (5,2 g) ; P.F. 211-213°C. C7H15N5S.H2S04 : calculé : C 28,3 ; H 5,1 : N 23,6 ; S 21,6 ; trouvé : C 28,1 ; H 5,1 ; N 23,3 ; S 21,3 . 10 EXEMPLE 47 N- ■[ 2-Z (4 -mé thy 1- 5 -imi daz o ly 1 ) -mé thy 1 thi o _7- é thyll -U tni troguani - dine. Une solution de 4-méthyl-5-(2-aminoéthyl-thiométhyl)-imidazole (1,7 g) et de S-méthyl-N-nitro-isothiourée (1,45 g) 15 dans le méthanol (35 ml) est chauffée pendant 2,5 heures entre 50 et 60°C et puis laissée au repos à la température ordinaire pendant 48 heures. Le produit cristallisé est séparé par filtration et donne par recristallisation dans le méthanol la N-[2-/(4-méthyl-5-imidazolyl)-méthylthio_7-éthyl}-NLnitroguanidine ; 20 P.F. 184-186°C. C8HuN602S : calculé : C 37,2 ; H 5,5 ; N 32,5 ; S 12,4 ; trouvé : C 37,5 ; H 5,7 5 N 32,5 ; S 12,5 . EXEMPLE 48 N-méthyl-N1» Ici -(5-thiazolyl)-méthylthio ^-éthylj -thiourée 25 (i) La réaction du 5-hydroxyméthyl-thiazole (2,01 g) sui vant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (i) avec le chlorhydrate de cystéamine (1,99 g) dans l'acide bromhydrique aqueux conduit au dibromhydrate de 5-/r2-aminoéthyl)-thiométhyl 7-thia-zole (4,85 .g), dont le P.F. après recristallisation dans le méthar-30 nol est de 191-194°C. (ii) La réaction du 5-/ (2-aminoéthyl)-thiométhyl 7-thia- zole (2,24 g) avec 1'isothiocyanate de méthyle (0,94 g) dans l'éthanol (10 ml) conduit à une thiourée, qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de gel de silice, l'acétate 35 d'éthyle servant d'éluant. Par recristallisation dans un mélangs acétate d'isopropyle, méthyl-éthyl-cétone et éther, on obtient la N-méthyl-N'-{/"2-(5-thiazolyl)-méthylthio_7-éthyl}-thiourée (2,1 g); P.F. 86-88°Cr 72 07170 23 2128505 C8H13N3S3 : calculé : c 38'8 5 H 5,3 ; N 17,0 ; S 38,9 ; trouvé : 0 38,6 ; H 5,4 j N 16,9 ; S 38,6 . EXEMPLE 49 N-méthyl-N2-(2-pyridyl)-méthylthio.7-éthyl}-urée La réaction de la 2-/ (2-aminoéthyl)-thiométhyl_7-pyridine (7,0 g) avec l'isocyanate de méthyle (2,7 g) suivant le mode opératoire de l'exemple 45 fournit la N-méthyl-N'-{/~2-(2-pyridyl)-méthylthio_7-éthyl}urée ; P.P. 63-66°0 après recristallisation dans un mélange acétonitrile/éther. Ex n° Partie gauche Hétéro OJABLEAU I Sel d*aminé intermédiaire W Point de fusion (°0) Produit : N-méthyl-N•2-^~(* * *)-méthylthio 7-éthylj -thiourée Recristallisation Point de fusion (°0) Formule moléculaire *-4 K) O • C2H5 Hî) i i-C5H7 \ HN .N PhCH Br HN N bromure picrate 170-172,5 bromure bromure 180-181 éthanol aqueux acétate d'isopro-pyl^ éther éthanol aqueux acétonitrile 187 -189 86-89 131- 133 152-153 °10H18N4S2 2-picrolonate C,1H20S4S2 °15h2oV2 C8H13BrN4S2 I\j CO Cn Q Ln i TABLEAU I Partie droite Produit : N- -méthyl-N'-'2- /""( * * * )-méthylthio_7-éthylJ-thiourée Analyse éléments lire * * * 'l'rouvé calculé 0 H N 3 0 H N S 46,3 5,0 21 ,2 12,1 46,0 5,1 21 ,4 12,3 5-éthyl-4-imidazolyl 4.8,5 7,6 20,8 23,6 48,5 7,4 20,6 23,5 5-isopropyi-4-imidazolyl 56,0 6,2 17,3 20,0 56,2 6,3 17,5 20,0 5-benzyl~4-imidazolyl 31,1 4,4 18,1 20,4 31 ,1 4,2 18,1 20,7 5-bromo-4-imidazolyl partie gauche . HN N CH. h3C-ïï HN- / 10 OH, F_ ^ N' SX bromure 181 182 bromure 196 198 bromure 1-95 197 picrate 172. 174 TABLEAU I (suite eau méthyl-éthyl-cétone acétate d'éthyle/ éther de pétrole acétate d'isopro-pyle/éthanol 119-122 114-115 76-78 114- 116 C9H16H4S2 °9H16N4S2 °8HHN4S2 °9H16N4S2 TABLEAU 44,0 6,6 44,5 6,7 41 ,8 6,1 44,5 6,8 22,7 25,9 44,2 22,8 25,7 44', 2 24,3 27,9 41,7 23,0 26,2 44,2 I (suite) Partie droite 22,9 26,2 22,9 26,2 24,3 27,8 23,0 26,2 2-méthyl-4-imidazolyl 1 -méthyl-4-iniidazolyl 2-imidazolyl 1-méthyl-2-imidazolyl partie gauche 11 h3C N- H3°-L V 12 H 3%—j7 I Cl SX 13 N=~ HN- 14 N- iT N N bromure bromure bromure 177- 179 bromure 175-177 TABLEAU I (suite) K> O --4 O acétate d ' isopï'opyle eau éthanol/éther eau 105-107 96-98 97-99 154- 155 °10H18N4S2 G9H15C1îî4S2 °7H13N5S2 C8H15N5S2 ro 03 hO K> 00 Cn Q Ln f TABLEAU 46,4 6,8 21,6 24,8 46,5 7,0 38,6 5,3 19,9 22,6 38,8 5,4 36,1 5,7 30,1 ro CD O 36,3 5,7 39,3 6,0 28,7 26,2 39,2 6,2 _I (suite) 21,7 24,8 Partie droite 1,5-diméthyl-2~imidazolyl -4 K> O "*-4 20,1 23,0 5-chloro-1-méthyl-2- imidazolyl 30,3 27,7 3-0 ,2,4-triazolyl) 28,5 26,1 4-méthyl-3-(l,2,4-triazolyl) Partie gauche 15 17 18 19 l H 16 / S m" s ^ H5G bromure 153-154 bromure 144-147,5 bromure 197- 203 bromure 191- 193 bromure 171-173 TABLEAU I -suite) acétate d.'i sopropyle acétate d'isopropyle/ isopropanol 114-116 78-80,5 °8H14N4S2 vuvï CQH N S 8 13 3 3 °10H1 «ÎB3S2 °11h17s3s2 TABLEAU I (suite ) 41 ,9 6,1 23,7 41 ,7 6,1 24,3 38,8 5,4 17,0 38,9 38,8 5,3 17,0 38,8 5,3 17,2 38,7 38,8 5,3 17,0 49,4 6,3 17,3 26,2 49,8 6,3 17,4 51 ,4 6,5 16,2 24,8 51,7 6,7 ' 16,5 Partie droite 3-pyrazolyl 38,9 2-thiazolyl 38,9 4-thiazolyl 26,6 2-pyridyl 25,1 3-méthyl-2-pyridyl partie gauche TABLEAU I (suite --4 K> 20 Q CH, bromure 188-189 acétate d1isopropyle 82-83 ciiWa 21 bromure 185- 187 méthanol/éther 78-80 °10H15N3S2 22 d bromure 236-238 - - C10H15N3S2 23 HO & bromure 231- 232 eau 130-133 ' °1OH15,,,0S2 O O ro K) K> œ en o en 51 ,8 7,0 16,6 21 ,6 51 ,7 49,5 6,2 17,3 26,5 49,8 49,9 6,5 17,3 26,3 49,8 46 ,4 5,9 16,1 24,8 46,7 I (suite) Partie droite 16,5 25,1 6-méthyl-2-pyridyl 17,4 26,6 3-pyridyl 17,4 26,6 4-pyridyl 16,3 24,9 3 -hy dro xy-2 -pyr'i dy 1 Bartie gauche TABLEAU I (suite ) 24 C/ picrate \ 145-148 acétone/éther 110-111 vw2 25 bromure 242-245 isopropanol/acétate à'isopropyle 157-159 °12h,6b4s2 26 Cô bromure - acétate d'isopropyle/ acétate d'éthyle 105-106 °12h20n4s2 27 n n XJ- h2n bromure 229-232 éthanol aqueux 143-145 0 °7h13n5s3 >-4 ro o -~4 O v>> -f- K> N> 00 Lr» o en IABLEAÏÏ I (suite ) Partie droite 44,5 5,9 25,0 26,3 44,6 5,8 25,1 26,5 5-pyridazinyl 51 ,5 5,8 19,9 22,5 51 ,4 5,8 20,0 22,9 2-'benzimidazolyl 50,7 7,1 19,6 22,3 50,7 7,1 19,7 22,5 5,6,7,8-tétrahydro- imidazol-/~1,5-a_7-pyridyl 52,0 5,0 26,7 56,2 52,0 5,0 26,6 56,5 5-(2-amino-1,3,4-thiadiazolyl) [Partie gauche TABLEAU ii Exem Produit : n-( * * * )- Nt-/~u)-(4-imidazolylméthylthio) * * /-thiourée ple n° R1 m Recristallisation Point de' fusion Formule dans °c moléculaire 28 3 ch_ eau O CD °9H16B4S2 29 2 c2h5 eau 128-129 °9H16B4S2 30 2 ch2ch2 acétate d'isopropyle/ 97-99,5 °11h21n5s2 | 1 ! U('ch3)2 éther -4 K> O O V>1 cr» K5 NJ> CO en Q en TABLEAU II Partie droite Produit: N-( ***)-N'-/ w -4-imidazolylméthylthiothiourée AriRlvp.e él^montp.irp Nomcnclaturo t rouvé calculé * * * (jl) * * C H re — N S C H N S 44,0 6,7 22,9 25,7 44,2 6,6 22,9 26,2 méthyl 3 propyl 44,2 6,9 23,2 26,4 44,2 6,6 22,9 26,2 éthyl 2 éthyl 46,2 7,6 24,7 22,2 46,0 7,4 24,4 22,3 2-diméthyl 2 éthyl amino-éthyl Partie gauche TABLEAU III Ex n° Hétéro Point de fusion du dibromhydrate Produit: N-méthyl-N'- / /~3- (* propylj-thiourée * * )-thio 7- intermédiaire ~ (°C) Recristallisation dans Point de fusion (*ç) Formule moléculaire . 37-.- M_/ 0 164-166 eau 109-111 C9H16N4S2 38 I ~i k> 175-178 eau 67-68 C8H131î3S3 39 , d> 186-188 éthanol/éther 40-42 0l0hi5^3^2'hcl 40 1 î ' : 0 H2N ^ i 185-188 éthanol/éther 109-110 c7h13n5s3 -4 K> o ■^4 o 03 00 ho Mat k) CO en Q en TABLEAU III Partie droite Produit : N(méthyl-N 3-(* * * )thio_7pro pylj-thiourée Analyse élémentaire trouvé calculé C H N s, C H N S 44,5 6,5 23,1 26,3 CM et 6,6 22,9 26,2 1-méthyl-2-imidazolyl 38,6 5,3 ' 16,9 38,9 38,8 5,3 17,0 38,9 2-thiazolyl S l 43,4 6,0 15,1 23,0 43,2 5,8 15,1 23,1 2-pyridyl 31,5 5,0 26,2 36,1 31 ,9 5,0 i 26,6 36,5 5-amino-2-(1,3,4-thia- I , diazolyl) 72 07170 40 2128505 REVENDICATIONS 1.- Composé de la formule générale : E ç-(ch2) y(ch )jractf 1 , j * ± * m uHr dans laquelle le symbole A désigne un groupe qui forme avec l'atome de carbone indiqué un noyau hétérocyclique non saturé, qui 10 contient au moins un atome d'azote et peut comporter d'autres 1 hétéro-atomes, comme le soufre et l'oxygène , les symboles X et 2 X , qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, trifluoro-méthyle, hydroxyle, benzyle, un halogène, un groupe amino ou un 15 groupe (CH?),y(CHp) NHC^ , * 1 * m ^-nhr' 1 2 X pouvant en outre former avec X et au moins deux des autres atomes du groupe A un second noyau , 1 et m sont des nombres en- 20 tiers .-je 0 à 4, leur somme devant être égale à 3 ou 4 , le symbole Y désigne un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH , le symbole E un atome d'oxygène ou de soufre ou, lorsque le groupe A forme un noyau autre qu'un noyau pyridine, un groupe 2 1 NR ,R désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoyle infé- 2 25 rieur, acyle ou dialcoylamino-alcoyle , et R désigne un atome d'hydrogène, un groupe nitro ou cyano. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le noyau hétérocyclique non saturé de base contient 5 ou 6 atomes et l'atome d'azote est adjacent à l'atome de car-30 bone indiqué. 3.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé 1 2 en ce que X et X , qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou benzyle, un atome d'halogène ou un groupe 35 ^E (CH2)1Y(CH2)mNHC^' , HHH1 1 est un nombre entier de 0 à 4, m un nombre entier de 72 07170 41 2128505 2 à 4 et E désigne un atome d'oxygène ou de soufre. 4.- Composé suivant la revendication 3» caractérisé 1 2 en ce que X et X , qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle infé-5 rieur ou benzyle ou un atome d'halogène et 1 est un nombre entier de 1 à 4. 5.- Composé suivant l'une quelconque des revendica-tions 1 et 2, caractérisé en ce que X désigne un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un atome de brome, un radical amino ou 2 10 hydroxyle_, et X un atome d'hydrogène. 6.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le noyau hétérocyclique non saturé est un noyau imidazole, pyridine, thiazole, oxazole, pyrazole, triazole, thiadiazole, pyrimidine, pyrazine ou 15 pyridazine. 7.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que 1 vaut 1 et m vaut 2. 8«- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y et E désignent simul-20 tanément un atome de soufre. g,- Composé suivant l'une quelconque des revendica-tions précédentes, caractérisé en ce que R est un radical méthyle. i.":. - Go;.:pori5s suivant l'une? quelconque des revendication 25 précédentes qui sont : La N-méthyl-N1-/§-(4-imidazolylméthylthio)-éthyl_7- thiourée, La N-mé thyl-N'-|2-/~"( 5-méthyl-4-imidazolyl)-méthyl-thio_7-éthylJ-thiourée, 50 La N-méthyl-N '-^2-/~(5-bromo-4-imidazolyl)-méthyl- thio_7-éthyl}-thiourée, La N-méthyl-N'-|2-/~(1-méthyl-2~imidazolyl)-méthyl-thio 7-éthyl]~thiouréeJ La N-méthyl-N'-{2-/~(2-imiaazolyl)-méthylthiom7-éthyl} -thi ouré e , La N-méthyl-N!-{2-/~(2-thiazolyl)-méthylthio_7-éthylj-thiourée , 72 07170 4 2128505 La N-méthyl-N'-{2-/~(3-hydroxy-2-pyridyl)-méthylthio 7-éthylJ-thiourée} La N-méthyl-N'-^2- / (5-amino-2— 1,2,4-thiadia-zolyl)-méthylthio_7-éthylJ -thiourée, 5 La N-méthyl-N'-|2-/~(3-1,2,4-triazolyl)-méthyl thio 7-éthylJ-thiourée, et La N-méthyl-N'-/~3-(2—thiazolyl)~thiopropyl_7~ thiourée, il Compositions pharmaceutiques, contenant comme 10 ingrédient actif, ou comme l'un des ingrédients actifs, une quantité efficace d'un composé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, combinée avec un véhicule ou diluant non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 15 U.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1,àanc lequel Y est un atome de soufre, E un ato- i me de soufre, 1 vaut 1 ou 2 et R est un radical alcoyle inférieur ou dialcoyl-amino-alcoyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule 20 X1. ^ c-(ch2)1(-q 12 2^ dans laquelle a, X et X ont les significations définies dans Ja 1 2 revendication 1, sauf que X et/ou X ne peuvent pas être un groupe E (CH^TtCH^ÏHC^ ' hhr mais éventuellement un groupe (-CHgJ^i-Q î l1 vaut 1 ou 2 et Q J50 est un radical hydroxyle, un atome d'halogène ou un radical méthoxy, avec un amino-mercaptan de formule hs-(ch2)m,-nh2 dans laquelle m' vaut 2 ou 3, pour obtenir un produit de la formule ; 72 07170 43 2128505 formule : R1_N=C=S , 1 dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou dialcoyl-amino-alcoyle.