FR 2112509 A1 19720616 FR 7139844 A 19711105 71 39844 2112509 la présente invention concerne des dérivés de 1-{2-hydroxy-3-phénoxy- ou phenylthio-propyl)-piperazine et elle a trait, en particulier, à des dérivés dans lesquels le groupe phénoxy ou phénylthio porte un groupe acylamino et le groupe pipérazino porte un substituant aralkylique en position 4. les composés de l'invention, qui sont intéressants comme régulateurs du système cardio-vasculaire, notamment pour le traitement de l'hypertension, répondent à la formule générale : X-CI!2ÇHC1I2/ (I) / l» r3 * (dans laquelle R est un groupe acylamino ; R^ est un atome d'hy- / 2 10 drogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ; R est un 3 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ; Alk désigne un groupe hydrocarboné aliphatique saturé divalent contenant 2 à 4 atomes de carbone, les valences libres étant 15 séparées par une chaîne d'au moins deux atomes de carbone ; et X est un atome d'oxygène ou de soufre), et comprennent également 2 les esters des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène j et les N-oxydes et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 20 Dans la formule générale donnée ci-dessus, le radical acyle du groupe acylamino représenté par R peut provenir d'un acide monocarboxylique ou dicarboxylique ou d'un acide sulfonique, et le groupe acylamino peut répondre à l'une quelconque des formules suivantes : 25 yco\ R4C0N(R5)-, R4S09îT(R5)- ou R6 II- V /' XCG 71 39844 2112509 dans lesauelles R4 est un atome d'hydrogène ou Un;groupe"alkyle 5 inférieur, alcényle inférieur, aryle ou aralkylet R est un s atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R est un groupe aliphatique ou aromatique divalent. Des exemples de 5 groupes acylamino qui conviennent pour illustrer R comprennent les groupes formamido, acétamiâo, propionamido, crotonamido, benzamido, phénylacétamido, méthane-suifonamido et p-toluène- sulfonamido et les dérivés F-méthyliquee et N-éthyliques de ces groupes, ainsi que les groupes succinimido et phtalimido. 12 3 10 Lorsque l'un quelconque des symboles R , R et R désigne un groupe alkyle inférieur, il s'agit avantageusement d'un groupe méthyle, et tout groupe alkoxy inférieur est avantageusement un groupe méthoxy. Dans le présent mémoire, le terme "inférieur" appliqué à un groupe alkyle, alcényle ou alkoxy, signifie que 15 ce groupe contient 1 à 6 atomes de carbone, et le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome au l'iode. Des exemples illustrant le groupe "Alk" comprennent les groupes éthylène, 1- ou 2-méthyléthylène, 1- ou 2-éthyléthylène, 1,1-, 2,2- ou 1,2-diméthyléthylène, triméthylène, 1-, 2- ou 3-20 méthylpropylène et tétraméthylène. Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention peuvent être préparés à partir d'acides qui forment des sels d'addition non toxiques, contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique 25 tels que chlorhydrate, bromhydrate,iodhydrate, sulfate ou bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, maléate, fumarate, oxalatë , lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccharate, et p-toluènesulfonate. Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec -un véhicule 30 pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple oïl peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés comprenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou en capsules, soit seuls, soit en mélange avec des excipients, ou 35 sous la forme d'élixir3 ou de suspensions contenant des agents améliorant le goût ou des agents colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire ou sous 71 39844 3 2112509 cutanée. Pour l'administration par voie parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d1autres corps dissous, par exemple une quantité suffisante de sel ou de glucose pour rendre la solution iootonique. 5 les composés de l'invention dans lesquels R est un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réaction d'un époxyde de formule: X-CHCH—ÇH Y avec une pipérazine substituée sur l'azote, de formule : HN N-Alk—(/ ^ ^ ' \=Ar3 avec ou sans solvant, à des températures de 20 à 100°C pendant 10 une période de 2 à 24 heures, l'éthanol est un solvant convenable et la réaction est alors conduite, de préférence, au reflux. A titre de variante, les composés de l'invention dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur peuvent être préparcs par réaction de la pipérazine substituée 15 sur l'azote, avec une chlorhydrine ou un éther de chlorhydrine de formule : bad original .71 39844 4 2112509 par dissolution des corps réactionnels dans tua ^solvant • convenable tel que l'ethanol, contenant une base telle que le carbonate de sodium, puis chauffage au reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée. 5 Ces composés peuvent aussi être préparés par réaction de 1'époxyde ou de la chlorhydrine avec la pipérazine au moyen des procédés déjà décrits, pour former un composé de formule ï qu'on fait ensuite réagir avec un composé de formule : (dans laquelle X désigne le chlore, le brome ou un autre groupe 10 "partant" convenable tel qu'un groupe benzènesuifonylozy). Les composés de formule (I) dans laquelle le groupe R est remplacé par un groupe amino, peuvent être préparés à partir de composés de l'invention, de formule (I), par hydrolyse acide, par exemple par chauffage à la température de reflux dans une 15 solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Les produits peuvent ensuite être transformés en différents composés de l'invention par acyla-tion, par exemple avec le chlorure ou l'anhydride d,acide approprié. Ceci est particulièrement intéressant pour la préparation de composés dans lesquels R est un groupe formamido, par chauffage avec 20 de l'acide formique à 90 % dans un solvant convenable ; pour la préparation des composés dans lesquels R est tm groupe imido, par chauffage avec un anhydride d'acide di carboxylique; ou pour 71 39844 2112509 la préparation de composés dans lesquels R est un groupe sulfona-mido, par réaction avec un chlorure de sulfonyle aliphatique ou aromatique « les composés de \ 'invpnt1.cn dans lesouels R'" est ion 2 5 groupe alkyle, et les estera des composée dans lesquell?. R est atome d'hydrogène, peuvent être préparés r>ar alkylatior ou esté- _2 rification classique de composés dans lesquels R désigne l'hydrogène. Les composés de 1'invention existent sous les formes 10 isomères optiquement actives D et L et l'invention couvre ces formes, de même que les mélanges racémiques. On peut recourir aux procédés généraux partant d'un époxyde, d'une chlorhydrine ou d'un éther de chlorhydrine pour préparer des isomères optiquement actifs, en utilisant comme matières premières les époxydes, 15 les 2-piropar.ols ou les 2-alkoxypropanes énant iomorp5i.es convenablement substitués, A titre de variante, le produit racsmique de l'un quelconque des procédés indiqués ci-dessus peut être dédoublé par des techniques bien connues, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition d'acide formé avec 20 un acide doué d'activité optique. Les composés de l'invention sont doués d'activité anti-hypertensive, comme le met en évidence leur aptitude à abaisser la pression sanguine d'animaux atteints d'une hypertension expérimentale. Par exemple, ils sont capables de réduire la pression 25 sanguine de rats non anesthésiés, atteints d'hypertension, lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée, à la dose de 10 mg/kg, ou de chiens atteints'd1 hypertension, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à une dose de 20 mg/kg. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans les- 30 quels R est un groupe (alkyle inférieur)-carbonamido (c'est-à-dire 7 7 un groupe de formule R CONÏÏ-, dans laquelle R est un groupe 12" alkyle inférieur), R et R désignent chacun un atome d'hydrogène et Alk est un groupe éthylène. L'invention est illustrée par l'exemple suivant : 55 Exemple (A) - On ajoute, à une solution chaude, sous agitation, de 3,5 kg de pipérazine anhydre dans £,5 litres de diméthylfor- BAD ORMINAI*1 71 39844 6 2112509 mamide,chauffée au bain-marie bouillant, 500 g de t-(2-acétamido-phénoxy)-2,3-époxypropane qui se dissolvent aussitôt. On chauffe la solution pendant encore 2,5 heures, après Quoi une chromatogra-phie en couche mince indique que la réaction est terminée. 5 On ajoute un supplément de diméthylformamide (2,5 litres) et on laisse refroidir la solution à la température ambiante, cependant qu'une grande quantité de pipérazine se sépare par cristallisation. On sépare ces cristaux par filtration et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile. On redissout cette der-10 nière dans une nouvelle quantité de diméthylformamide, on filtre la solution et on évapore le filtrat sous vide. On ajoute au résidu 15 litres d'eau et 2 litres de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 0,5 heure, en laissant ensuite reposer la solution résultante pendant environ 16 heures. La substance solide 15 qui s'est séparée par cristallisation dans la solution est recueillie par filtration, lavée successivement avec de l'acétone et de 1'éther diéthylique,puis séchée, en donnant 410 g de 1-(2-acétamidophénoxy)-3-pipérazinyl-propane-2-ol brut fondant à 88-92°C. (B) - On chauffe au reflux pendant une durée totale de 36 20 heures un mélange du produit de l'étape précédente (8,8 g), de chlorure de 2-(2-méthoxyphényl)-éthyle (5,1 g), de bicarbonate de sodium (2,5 g) et d'éthanol (8,0 ml), puis on laisse refroidir le mélange à la température ambiante. On sépare la matière solide par filtration, et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir 25 une huile qu'on transforme en oxalate du produit, de la manière classique. L'oxalate brut est recristallisé deux fois dans l'eau et une fois dans le méthanol en donnant 1,1 g de dioxalate de 1-(2-acétamidophénoxy)-3-[4-(2-|2-méthoxyphényljéthyl)pipérazin-1-yl]-propane-2-ol sous la forme de cristaux blancs fondant à 30 206-208°C. Analyse : C Y° H fo N fo Calculé pour C0 .H...,N_,0,. 24 23 3 4 2C2H204: 55,4 6,1 6,9 Trouvé : 55,1 6,0 6,7 bad original 1 71 39844 7 2112509 REVEITOICATI0IT3 1. Nouveaux; composés, caractérisée par le fait qu'ils répondent à la formule : . f2»0"Alk-O , ■ R1 OR R3 (dans laquelle R est un groupe acylamino ; 5 R^ est un atone d'hydrogène, d'halogène ou un. groupe alkyle inférieur ; 2 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; 3 R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène 10 ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ; Alk est un groupe hydrocarboné aliphatique saturé divalent contenant 2 à 4 atomes de carbone, les valences libres étant séparées par une chaîne d'au moins deux atomes de carbone ; et 15 X est -un atome d'oxygène ou de soufre), 2 ainsi que les esters des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène ; et leurs N-oxydes et leurs sels d'addition d'acio.es acceptables du point de vue pharmaceutique. 2.Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le 20 fait que R est un groupe (alkyle inférieur)-carbonamido, c'est-à- 7 7 dire un groupe de formule R C0ITH-, dans laquelle R est un 12 groupe alkyle inférieur, R et R/lésignent chacun un atome d'hydrogène et Alk est un groupe éthylène. 3. le 1-(2-acétamidophénoxy)->- [4-(2-|2-méthoxyphénylj éthyl) 25 pipérazin-1-yl]-propane-2-ol et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutieue. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 et un véhicule acceptable du point de vue 50 pharmaceutique. bad original