FR 2110376 A1 19720602 FR 7136633 A 19711012 71 36633 1 2110376 Cette invention concerne des composés nouveaux qui sont utiles comme antidépresseurs et qui ont pour formule s (I) , O-alkylène inférieur-B 5 x—rfY^p-i—R1 vV=o I R 10 dans laquelle : R est un radical alkyle inférieur, cycloalkyl-alkyla inférieur ou aralkyle ; R"*" est un radical X^-phényle, naphtyle, (alkylène inférieur)dicxyphênyle, pyridyle, furyle ou thiényle ; X est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou bien un radical alkyle inférieur, 15 trifluorométhyle, alcoxy inférieur, hydroxy, (alkyl infé rieur) thio, nitrc, aminé ou (alcanoyl inférieur)-aminé ; X"*" est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou bien un radical trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, (alkyl inférieur)thio, aminé, (alcanoyl 20 inférieur)aminé, (alkyl inférieur)aminé ou di(alkyl infé rieur) aminé ; Y est -0-, -S-, -S0- ou -SC>2- ? ©t B est un radical hétérocyclique azoté monocyclique basique ayant jusqu'à 18 atomes, non'compris l'hydrogène, ainsi que leurs sels. 25 Le noyau hétérocyclique des composés nouveaux de formule I est un noyau à six chaînons dans lequel il y a un atome d'azote et un atome d'oxygène ou de soufre. En outre le soufre peut porter O 0% Q un ou deux atomes d'oxygéné. Ainsi Y est -0-, -S-, -S- ou -S-, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien 30 un radical alkyle inférieur, trifluorométhyle, alcoxy inférieur, hydroxy, (alkyl inférieur)thio, nitro, aminé ou (alcanoyl inférieur) aminé. X^" représente le même groupement que X et aussi un radical (alkyl inférieur)aminé ou di-(alkyl inférieur)aminé. Chacun des quatre halogènes est englobé par les termes "halogène" 35 ou "halo" en ce qui concerne les substituants X, mais le chlore et le brome ont la préférence. Les groupements alkyle inférieur qui sont représentés par X et X"*", de même que les autres groupements qui sont représentés par les symboles dont font partie les groupements alkyle inférieur, comprennent les radicaux 40 hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite et ramifiée ayant de 71 35633 2110376 1 à 7 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, êthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, amyle, et similaires. Le groupement alkylène inférieur de la chaîne latérale oxygénée est du même type. Les radicaux alcanoyle 5 inférieur qui font partie des groupements (alcanoyl inférieur) aminé sont les radicaux acyle des acides gras inférieurs ayant sept atomes de carbone ou moins, par exemple les radicaux acétyle, propionyle, isopropionyle, butyryle, etc. R représente les groupements alkyle inférieur du type décrit 10 ci-dessus, ainsi que les groupements cycloalkyl-alkyle inférieur et aralkyle. Ces deux derniers groupements portent, fixé sur un radical alkyle du type décrit ci-dessus, un des groupements cycloaliphatiques ayant de 3 à 6 chaînons que sont les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, les deux 15 derniers ayant la préférence, ou bien un radical aryle monocyclique et carbocyclique qui peut éventuellamant être substitué par un groupement X , autrement dit le radical X^-phényle. Les exemples de radicaux aralkyle comprennent les radicaux benzyle, phénéthyle, a-méthylphénéthyle, 3-phénylpropyle, ainsi que les analogues 20 X^-substitués. R'*' représente un des groupements suivants : X^-phényle, a ou p-naphtyle, (alkylène inférieur)dioxyphényle, pyridyle, furyle,et thiényle. Le radical alkylène inférieur du groupement (alkylène inférieur)dioxyphényle est du même type que celui qui 25 a déjà été décrit. B représente un radical hétérocyclique azoté monocyclique basique ayant jusqu'à 18 atomes (hydrogène non compris). Les radicaux azotés basiques qui sont représentés par B comprennent ceux qui sont représentés par la formule suivante : 30 (II) R2 -N \ R3 2 3 dans laquelle R et R représentent tous deux des atomes 35 d'hydrogène ou bien des radicaux alkyle inférieur ou hydroxy- alkyle inférieur. De plus, l'azote peut se réunir aux groupements 2 3 qui sont représentés par R et R en formant un groupement hétérocyclique monocyclique a 5, 6 ou 7 chaînons (hydrogène non compris) contenant éventuellement un atome d'oxygène ou de 40 soufre ou bien un atome d'azote supplémentaire (pas plus de deux 71 35633 3 2110376 hétéro-atomes simultanément). Ces radicaux hétérocycliques peuvent également être substitués par un ou deux des groupements suivants : alkyle inférieur, alcoxy inférieur et hydroxy-alkyle inférieur. Les groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur et hydroxy-5 alkyle inférieur sont du type déjà décrit. Ainsi, le radical azoté basique II comprend des groupements basiques tel que les groupements ;aminé; (alkyl inférieur)aminé, par exemple méthylamine, éthylamine, isopropylamine; di(alkyl inférieur)aminé, par exemple diméthylamine, diéthylaiftine ou 10 dipropylamine ; (hydroxy-alkyl inférieur)aminé, hydroxyéthylamine par exemple; di(hydroxy-alkyl inférieur)aminé, di(hydroxyéthyl) aminé par exemple; et les groupements similaires. Les groupements hétérocycliques qui sont représentés par le radical II comprennent, par exemple, les groupements ; 15 pipéridine; di(alkyl inférieur)pipéridine, 2,3-diméthylpipéridine par exemple; 2-, 3- ou 4-(alcoxy inférieur)pipéridine, 2-métho-xypipéridine par exemple; 2-, 3- ou 4-(alkyl inférieur)pipéridine, 2-, 3- ou 4-méthylpipéridine par exemple; pyrrolidine; (alkyl inférieur)pyrrolidine, 2-méthylpyrrolidine par exemple; di(alkyl 20 inférieur)pyrrolidine, 2,3-diméthylpyrrolidine par exemple; (alcoxy inférieur)pyrrolidine, 2-éthoxypyrrclidine par exemple; morpholine; (alkyl inférieur)morpholine, 2-méthylmorpholine par exemple; di(alkyl inférieur)morpholine, 2,3-diméthylmorpholine par exemple; (alcoxy inférieur)morpholine, 2-éthoxymorpholine par 25 exemple; thiamorpholine; (alkyl inférieur)thiamorpholine, 2-méthyl-thiamorpholine par exemple; di(alkyl inférieur)thiamorpholine, par exemple 2,3-diéthylthiamorpholine ou 2,3-diméthylthiamorpholine; (alcoxy inférieur)thiamorpholine, 2-méthoxythiamorpholine par exemple.; pipérazine; (alkyl inférieur)pipérazine, par exemple 30 4-méthylpipérazine ou 2-méthylpipérazine; (hydroxy-alkyl inférieur) pipérazine, 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine par exemple; di(alkyl inférieur)pipérazine, 2,3-diméthylpipérazine par exemple hexaméthylène-imine; et homopipérazine. Les sels qui font partie de cette invention sont des sels 35 d'addition d'acides et des sels d'ammonium quaternaire des composés de formule I. On obtient les bases nouvelles de formule I, par un procédé nouveau, à partir d'intermédiaires nouveaux, de formule : 71 36633 4 2110376 (III) X- " 1 C-R Wc=0 I R dans laquelle X, R et R^" ont la même signification que ci-dessus 10 et Z est -O- ou -S- (c'est-à-dire comme Y à l'exception de -S0-et -S02~)» procédé qui consiste à faire réagir le composé de formule III, dans un solvant organique inerte comme le diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde, l'ammoniac liquide, le toluène ou un solvant similaire, avec un agent de condensation comme 15 l'hydrure de sodium, le sodamide, le tertio-butylate de potassium ou un agent similaire,puis à alkyler, in situ, à l'aide d'un halogénure d'aminoalkylène de formule : (IV) hal-alkylène inférieur-B 20 dans laquelle B a la même signification que ci-dessus et hal est un halogène, de préférence le chlore ou le brome. On peut ajouter le composé de formule IV seul ou bien en solution ou en suspension dans un solvant organique, par exemple le toluène, le benzène, l'éther, le tétrahydrofuranne ou un solvant similaire, contenant 25 un iodure,comme l'iodure de sodium,en guise de catalyseur. Dans un procédé de rechange, et notamment quand au moins l'un 2 3 des substituants R et R est l'hydrogène et qu'il faut introduire un ou deux groupementshydroxy-alkyle inférieur, il est préférable d'utiliser, au lieu de 1'halogénure d'alkylène de formule IV, un 30 dihalogénure d|alkylène de formule : (V) hal-alkylène inférieur-hal pour le faire réagir avec l'intermédiaire de formule III, avant de traiter le produit de cette réaction par 1'aminé appropriée. 35 Dans la phase initiale du procédé, au cours de la période de contact avec l'hydrure de sodium ou autre agent pouvant former un anion de formule III et avant l'addition de l'agent alkylant, il est préférable d'opérer avec une température de 30 à 150°C environ. Au cours de la période de contact avec l'agent alkylant, 40 une température élevée, comprise par exemple entre 50 et 100°C 71 36633 5 2110376 environ, donne de bons résultats. Il suffit habituellement de 1 à 3 heures environ. On utilise une proportion approximativement équimolaire d'agent de condensation, mais on ajoute de préférence l'agent alkylant en excès de l'équivalent molaire, par exemple un 5 excès de 20 à 100% environ. Souvent on effectue plus facilement la séparation et l'isolement du produit en formant un sel d'addition d'acide insoluble. Ceci se fait de manière conventionnelle en ajoutant l'acide organique ou minéral approprié au mélange réactionnel' et en 10 élaborant le produit, les sels d'addition d'acide comme l'oxalate, le picrate, le perchlorate, le maléate, le fumarate, ayant la préférence à cet effet. On peut former la base libre ou bien d'autres sels en neutralisant le sel d'addition d'acide, utilisé dans le mode opératoire d'isolement, par une base telle que le 15 carbonate de potassium, l'hydrcxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium ou une base similaire, puis en utilisant l'acide approprié si on veut obtenir un autre sel. On peut obtenir les composés de formule I dans lesquels Y est le chaînon sulfinyle, à partir des composés de formule III dans 20 lesquels Z est un atome de soufre, obtenus par le mode opératoire décrit ci-dessus. On transforme ces produits en suifoxydes en les traitant par une quantité équivalente d'un peroxyde comme le periodate de sodium. Quand on utilise un équivalent de peroxyde, le produit obtenu est un composé de formule I dans lequel Y est 25 le chaînon sulfonyle ; deux équivalents ou plus de peroxyde ou bien un excès de permanganate de potassium conduisent à un produit dans lequel Y est le chaînon sulfonyle. On mène de préférence cette réaction dans de l'acide acétique ou du chloroforme à température ambiante ou au-dessus, jusqu'à 40°C environ par 30 exemple. Quand Y est SO2/ il est d'ordinaire préférable de commencer par former la sulfone à partir de l'intermédiaire de formule III, par le mode opératoire décrit ci-dessus, puis de procéder à l'alkylation. 35 On obtient les intermédiaires nouveaux de formule III à partir d'o-aminothiopîiénols ou d'o-aminophénols de formule : (VI) 40 71 36633 2110376 dans laquelle Z' est un atome de soufre ou d'oxygène, en les faisant réagir avec un halogénure d'acide. Quand Z' est S, on chauffe l'o-aminobenzènethiol approprié avec un acide haloacétique, comme l'acide chloracétique, en présence d'un équivalent environ 5 d'une base comme l'hydroxyde de sodium. Quand Z' est 0, on traite l'o-aminophénol approprié par un halogénure d'haloacétyle, comme le chlorure de chloracétyle, puis on chauffe dans un alcool, comme l'éthanol, en présence d'acétate de potassium ou d'un corps similaire. On obtient un composé de formule : 10 (VII) Le traitement du composé de formule VII par une proportion approximativement équivalente d'un agent de condensation comme l'hydrure de sodium, le sodamide, le tertiobutylate de potassium 20 ou un agent similaire, dans un milieu organique inerte comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou un milieu similaire,puis le traitement du composé obtenu par un sulfate ou un halogénure de formule (R^SO^ ou R-hal, donne l'intermédiaire suivant, de formule : 25 (VIII) 30 On obtient ensuite l'intermédiaire de formule III en alkylant le composé de formule VIII par environ deux équivalents d'un 35 ester de formule : (IX) 0 Il , alkyl-O-C-R dans les conditions décrites ci-dessus. 40 Quand X ou X"*" est un groupement aminé, il est préférable de 71 36633 7 2110376 traiter les composés de départ dans lesquels X ou X"*" est le groupement nitro, et de réduire le groupement nitro en un groupement aminé en dernier lieu. Le traitement de ce groupement aminé par un halogénure d'alcanoyle inférieur permet de le 5 transformer en groupement(alcanoyl inférieur)aminé. Quand X ou X"*" est le groupement hydroxy , il est préférable d'obtenir celui-ci en dernier lieu en traitant le produit correspondant, dans lequel X ou X'*" est le groupement méthoxy, par le chlorhydrate de pyridine. 10 Les composés de formule I forment des sels qui font également partie de cette invention. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium quaternaire, en particulier les sels non toxiques et physiologiquement acceptables. Les bases de formule I forment des sels par réaction avec différents acides 15 minéraux et organiques donnant des sels d'addition d'acides et comprenant, par exemple, les halohydrates (notamment le chlorhydrate et le bromhydrate), le sulfate, le nitrate, le borate, le phosphate, l'oxalate, le tartrate, le malate, le citrate, l'acétate, l'ascorbate, le succinate, le benzènesulfonate, le 20 méthanesulfonate, le cyclohexanesulfamate et le toluènesulfonate. Ainsi qu'on l'a brièvement indiqué ci-dessus, ces sels d'addition d'acides constituent souvent un moyen commode pour isoler le produit, par exemple par formation et précipitation du sel dans un solvant approprié dans lequel le sel est insoluble, puis, 25 après séparation du sel, par neutralisation à l'aide d'une base telle que l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de sodium, pour obtenir la base libre de formule I. On peut ensuite former d'autres sels à partir de la base libre en la faisant réagir avec un équivalent d'acide. 30 Les sels d'ammonium quaternaire comprennent, par exemple, les halogénures et les sulfates d'alkyle inférieur (le bromure de méthyle et le sulfate de diéthyle, par exemple) ainsi que les halogénures et les sulfates d'aryl monocyclique-(alkyle inférieur) (le chlorure de benzyle et le sulfate de benzyle par 35 exemple), les benzènesulfonates, les toluènesulfonates et les sels similaires, que l'on obtient par une réaction classique de transformation en composé quaternaire. Des exemples d'o-aminobenzènethiols convenables que l'on psut utiliser pour préparer les composés de départ de formule VI 40 dans lesquels Z est -S-, sont les suivants : 71 36633 2110376 2-aminobenzènethiol ; 4-fluoro-2-aminobenzènethiol ; 5-fluoro-2-aminobenzènethiol ; 4-chloro-2-aminobenzènethiol ; 5 5-chloro-2-aminobenzènethiol ; 6-chloro-2-aminobenzènethiol ; 5-bromo-2-aminobenzènethiol ; 5-méthyl-2-aminobenzènethiol ; 6-méthy1-2-aminobenzènethio1 ; 10 5-éthyl-2-aminobenzènethiol ; 5-n-propyl-2-aminobenzènethiol ; 5-n-hexyl-2-aminobenzènethiol ; 3-hydroxy-2-aminobenzènethiol ; 5-méthoxy-2-aminobenzènethiol ; 15 5-éthoxy-2-aminobenzènethiol ; 5-n-propoxy-2-aminobenzènethiol ; 5-n-hexyloxy-2-aminobenzènethiol ; 4-éthylthio-2-aminobenzènethiol ; 4-(trifluorométhyl)-2-aminobenzènethiol ; 20 5-(trifluorométhyl)-2-aminobenzènethiol ; 6-(trifluorométhyl)-2-aminobenzènethiol ; 5-nitro-2-aminobenzènethiol ; 6-nitro-2-aminobenzènethiol ; 5-méthylthio-2-aminobenzènethio1. 25 Des exemples d'o-aminophénols convenables que l'on peut utiliser pour préparer les composés de départ de formule VX dans lesquels Y est -C-, sont les suivants : 2-aminophénol ; 2-amino-4-chlorophénol ; 30 2-aminc-4-bromophénol ; 2-amino-4-nitrophénol ; 2-amino-5-nitrophénol ; 2-amino-6-nitrophénol ; 2-amino-6-méthylphénol ; 35 2-amino-3-méthylphénol ; 2-amino-4-méthylphénol ; 2-amino-5-méthylphénol ; 2-amino-4-méthylaminophéno1. On peut utiliser en outre des o-nitrophénols et des 40 o-nitrothiophénols comme produits de départ à partir desquels 71 36633 9 2110376 on obtient les o-aminophénols correspondants en les réduisant selon des procédés connus. Les halogénures d'aminoalkyle de formules XV et V que l'on utilise pour alkyler les intermédiaires de formule III constituent 5 une catégorie bien connue de composés que l'on obtient par différents procédés connus dans la technique. La définition préférentielle des variables est la suivante s X ou X^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment le -hlore ; Y est -0- ou -S-, notamment ce dernier ? R'est un radical 10 alkyle inférieur, notamment le radical méthyle ; R'1" est le radical phényle ; le groupement alkylène inférieur a deux ou trois atomes de carbone ; et B est un radical di-(alkyl inférieur)aminé, notamment le radical diméthylamine. Les composés nouveaux de cette invention sont utiles comme 15antidépresseurs pour atténuer la dépression, par exemple chez les souris, les chats, les rats, les chiens et autres espèces de mammifères, de la même manière que 1'imipramine. Par exemple, l'administration simple (i.p.) de 0,1 mg/kg inverse, chez la souris, la ptôse induite par la réserpine. 20 A cet effet, on peut administrer par voie orale ou parenté-raie, sous une forme posologique conventionnelle telle que comprimé, capsule, solution injectable ou similaire, un composé ou un mélange de composés de formule I, ou bien un de leurs sels» non toxiques et physiologiquement acceptables, d'addition d'acide 25 ou d'ammonium quaternaire. Une dose unique, ou de préférence 2 à 4 doses quotidiennes, administrée à raison d'environ 0,1 à 5 mg par kilogramme et par jour, est appropriée. On peut les formuler conventionnellement sous forme posologique orale ou parentérale en combinant environ 10 à 200 mg par dose unitaire 30 avec un véhicule, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un arôme ou un composant similaire conventionnel, comme le nécessite la pratique pharmaceutique admise. 71 36633 io 2110376 Les exemples suivants servent à illustrer 11 invention et représentent' des formes de réalisation préférentielles. On peut réaliser facilement d'autres modifications en faisant varier convenablement les produits réagissants. Toutes les 5 températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Maléate de 1-/5—12- (diméthylamino) éthoxy7benzylidène7'-4-méthyl-2H-benzothiazin-3(4H)-one a) 1,4-Benzothiaz in-3-one 10 On refroidit à 15° une solution de 164 g (4,0 moles) d'hydro- xyde de sodium dans 1,5 1 d'eau et on la traite petit à petit par 500 g (4 moles) de 2-aminobenzènethiol, tout en maintenant la température au-dessous de 30°. On traite la solution résultante par 400 g (4,2 moles) d'acide chloracétique dans 800 ml d'eau, 15 tout en maintenant la température au-dessous de 30°. Ensuite on agite et on met au reflux le mélange pendant 4 heures. La substance huileuse qui se sépare au début se transforme en un solide granulaire. Après une nuit de repos à température ambiante, on filtre le solide et on le lave à l'eau. On fait digérer le 20 solide humide dans un litre d'acétonitrile chaud, on refroidit, on filtre, et on exprime le solvant. On dissout cette substance dans 500 ml de diméthylformamide chaud et on dilue avec 1,5 litre d'acétonitrile. Le produit cristallise rapidement en donnant 542 g (82%) de l,4-benzothiazin-3-one incolore, p.f. 178-180°. 25 b) 4-Méthyl-l,4-benzothiazin-3(4H)-one On traite petit à petit une solution de 165 g (1,0 mole) du produit de la partie a), dans 1 litre de diméthylformamide, par 50 g (1,0 mole) d'hydrure de sodium (50%) , tout en maintenant la température au-dessôus de 30°. On chauffe ensuite le mélange 30 à 50°, on le refroidit à 20°, on le traite goutte à goutte par 150 ml (1,5 mole) de sulfate de diméthyle(au-dessous de 30°), puis on agite à 100-105° pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, on verse le mélange sur 3 litres d'eau froide et on extrait le produit avec 500 ml de chloroforme 35 (trois fois). On réunit les couches organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et sur charbon "Darco", on filtre et on concentre le filtrat pour obtenir 258 g de résidu. On dissout ce dernier dans 500 ml de cyclohexane et on refroidit pour obtenir un produit huileux, on fait décanter le cyclohexane et on dissout le produit 40 dans 1,5 litre d'éther. On extrait ce dernier avec 250 ml d'eau 71 36633 11 2110376 (quatre fois), on le sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on fait évaporer pour obtenir 153 g de solide granulaire jaune pâle, p.f. 51-54°. Après cristallisation dans 400 ml de cyclohexane, le produit presque incolore, la 4-méthy1-1,4-5 benzothiazin-3 (4H)-one, pèse 132 g (74%) et fond à 53-55°. c) 2-Benzoyl-4-méthvl-2H-l/4-benzothiazin-3(4H)-one On agite une solution de 18,0 g (0,1 mole) du produit de la partie b), et de 25 ml (0,2 mole) de benzoate de méthyle dans 100 ml de diméthylsulfoxyde, et on la traite petit à petit par 10 10,0 g (0,2 mole) d'hydrure de sodium (50%), tout en maintenant la température au-dessous de 25°. On chauffe la solution jaune résultante à 70-75° pendant trois heures, on la refroidit et on la verse sur 1 litre d'eau froide. On laisse sécher à l'air le solide jaune pâle (32,5 g; p.f. 173-176°) puis on le fait 15 cristalliser dans 30 ml de diméthylformamide chaud pour obtenir 25,5 g (90%) de produit incolore, la 2-benzoyl-4~méthyl-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one, p.f. 178-180°. On recristallise ce produit dans le diméthylformamide puis on le triture avec de l'éthanol, et il fond alors à 178-180°. 20 d) Maléate de 1-/&.-Ù.- (diméthylamino) éthoxv7benzylidène7r-4-méthvl-2H-benzothiazin-3 (4H)-one On traite une suspension de 28,3 g (0,1 mole) de 2-benzoyl-4-méthyl-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one,dans 150 ml de diméthylformamide, par 5,0 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium (50%) pour obtenir 25 une solution orange. On la réchauffe à 45°/ on la refroidit à 25° et on la traite par 52 ml de chlorure de diméthylaminoéthyle 2,8 fois normal (0,15 mole) dans du toluène et par 1 g d'iodure de sodium. On chauffe ce mélange et on le maintient à 100-105° pendant trois1 heures, on le refroidit à 25° et on le verse dans 30 1 litre d'eau glacée. Le produit se sépare sous forme d'huile. On extrait le mélange avec 600 ml et 300 ml d'éther (deux fois), on réunit les phases organiques, on les lave avec 25 ml d'eau (trois fois), on les sèche sur sulfate de magnésium et sur charbon "Darco", on filtre et on concentre pour obtenir 23,2 g d'une 35 base ambrée pâle. On dissout cette substance dans 800 ml d'éther et on la traite par un équivalent d'acide chlorhylrique alcoolique pour obtenir un solide jaune. On fait décanter l'éther et on dissout le produit dans 200 ml de chloroforme. On chasse le solvant dans un évaporateur rotatif pour obtenir 28,3 g de chlorhydrate 40 sous la forme d'un solide jaune et non hygroscopique fondant à 71 36633 12 2110376 80-82®. On dissout ce solide dans 100 ml d'eau, on le traite par 20 g de carbonate de potassium et on l'extrait avec 100 ml d'éther (trois fois). On réunit les phases éthérées, on les sèche et on fait évaporer pour obtenir 22,0 g de base, on 5 dissout 21,6 g de cette substance dans 100 ml d'acétonitrile et on traite la solution par 7/1 g d'acide maléique dans 50 ml d'acétonitrile. Le produit cristallise lentement de la solution orange-brune. Après une nuit de refroidissement, on filtre et on sèche le solide jaune pâle, qui fond à 158-160°. La 10 recristallisation de cette substance dans 50 ml d'acétonitrile donne 14,7 g (31%) de produit jaune, le maléate de 2-/ôc-£2- (diméthylamino) éthoxy/benzylidèn^7-4-méthyl-2H-benzothiazin-3(4H)-one, p.f. 158-160°. Exemple 2 15 Maléate de 2-£k-/5>- (diméthylamino) propoxv7benzylidène7-4-méthyl-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one On refroidit à 16° une suspension agitée de 28 g (0,1 mole) de 2-benzoyl-4-méthyl-2H-lr4-benzothiazin-3(4H)-one dans 150 ml de diméthylsulfoxyde et on la traite petit à petit par 5 g 20 (0,1 mole)d'hydrure de sodium (50%). De l'hydrogène se dégage à mesure que la température monte jusqu'à 19°. Après une demi-heure d'agitation à 2o°, puis après avoir laissé réchauffer à 25° (encore une demi-heure), on ajoute 70 ml (0,15 mole) d'une solution toluénique 2,1 fois normale de chlorure de 3-ciméthyl-25 aminopropyle et 1 g d'iodure de sodium pulvérisé, et on chauffe le mélange à 70-75° pendant, trois heures, on le refroidit, et on le verse dans 1 litre d'eau glacée. Après une nuit de repos en chambre froide, on extrait le mélange à l'éther (trois frois 300 Til) . On filtre une fraction 30 solide insoluble dans l'éther. On lave à l'eau (trois fois 100 ml) les extraits éthérés réunis, on les sèche sur sulfate de magnésium, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 17 g d'une base huileuse. On reprend cetteâarnière dans l'éther, on la refroidit, et on l'extrait avec une solution froide de 7 ml d'acide chlorhy-35 drique concentré dans 25 ml d'eau, puis avec 50 ml d'eau. On lave à l'éther les couches aqueuses réunies, on les refroidit, et on les alcalinise avec 15 g de carbonate de potassium. On extrait à l'éther (trois fois 200 ml) la base libérée, on sèche, et on fait évaporer le solvant pour obtenir 10,6 g d'une base huileuse. 40 On dissout cette dernière dans 50 ml d'acétonitrile chaud, on 71 36633 i3 2110376 traite la solution par 3,4 g d'acide maléique,et on la dilue avec 50 ml d'-éther. Lorsqu'on frotte le récipient, le maléate cristallin se sépare progressivement. La recristallisation dans 60 ml d'alcool isoprcpylique donne le maléate de 2-^-/3-(diméthyl-5 amino)propoxy7benzylidèn^7-4-méthyl-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one sous la ferme d'une substance jaune pâle, p.f. 155-157°. Exemple 3 Maléate de 4-cvclopentylméthvl-2-i5-Z2-(diéthylamino) éthox^-naphtvlidèno7-2H-benzothiazin-3(4H)-one 10 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant, dans la partie b), du bromure de cyclopentylméthyle au sulfate de diméthyle, dans la partie c), l'ester méthylique de l'acide 1-naphtalènecarboxylique au benzoate de méthyle, et dans la partie d), du chlorure de diéthylaminoéthyle au chlorure 15 de diméthylaminoéthyle, on obtient3e produit dénommé ci-dessus. Exemple 4 Maléate de 4,6-diméthyl-2-,^â-/2-(diméthylamino) éthox\f7-P-méthyl-benzylidène7-2H-benzothiazin-3(4H)-one En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en 20 substituant, dans la partie a), du 2-amino-4-méthylbenzènethiol au 2-aminobenzènethiol, et dans la partie c), l'ester méthylique de l'acide p-méthylbenzoîque au benzoate de méthyle, on obtient le produit dénommé ci-dessus. Exemple 5 25 Maléate de 2-2«-Z?-dintéthylamino) éthox^Zbenzylidène7-4-méthyl-2H-benzothiazin. .-3 (4H) -one-l-oxyde En faisant interagir la substance de l'Exemple 1 avec une quantité, équivalente de periodate de sodium dans l'eau à 4-0°, puis en concentrant le mélange à un petit volume, on obtient le 30 produit dénommé ci-dessus. Exemple 6 Maléate de 2-/oc.-/2- (diméthylamino) éthoxy7benzylidène7-4-méthyl-2H-benzothiazin-3(4H)-one-L 1-dioxyde L'oxydation de la substance issue de la partie b) de l'Exemple 35 1 dans de l'acide acétique par un excès de permanganate de potassium à 40-45° donne le 1,1-dioxyde de 4-méthy1-1,4-benzothiazin-3-(4H)-one. En faisant interagir ce dioxyde avec du benzoate de méthyle puis avec du chlorure de diméthylaminoéthyle de la manière qui est décrite dans l'Exemple 1, parties c) et d), 40 on obtient le produit dénommé ci-dessus. 71 36633 14 2110376 Exemple 7 Maléate de 4-benzyl-2-zot-/3- (méthylamino) propoxY/-3,4-méthylène-dioxybenzylidène7-2H-benzoxazin-3(4H)-one En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en 5 substituant, dans la partie b), la l,4-benzoxazin-3(4H)-one à la 1,4-benzothiazin-3(4H)-one et le chlorure de benzyle au sulfate de diméthyle, dans la partie c), l'ester méthylique de l'acide 3,4-méthylènedioxybenzoîque au benzoate de méthyle, et dans la partie d), le chlorure de 3-méthylaminiopropyle au 10 chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, on obtient le produit dénommé ci-dessus. Exemple 8 Maléate de 2-/&-Z2-(diméthylamino)éthoxv7-3-chlorobenzylidène-4-éthyl-6-trifluorométhyl-2H-benzothiazin-3(4H)-one 15 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant, dans la partie a), le 2-amino-4-trifluorométhyl-benzènethiol au 2-amino-benzènethiol, dans la partie b), le sulfate de diéthyle au sulfate de diméthyle, dans la partie c), le 3-chlorobenzoate de méthyla au benzoate de méthyle, et dans 20 la partie d), le bromure de diéthylaminoéthyle au chlorure de diméthylaminoéthyle, on obtient le produit dénommé ci-dessus. Exemple 9 Maléate de 2-^x-Z2-(diméthylamino)éthoxv7~3-chlorobenzylidèng7-4-éthyl-6- trifluorométhyl-2H-benzothiazin-3(4H)-one-l-oxyde 25 En faisant interagir la substance de 1'Exemple 8 avec un équivalent de periodate de sodium dans l'eau à 40°, puis en concentrant le mélange à un petit volume, on obtient le produit dénommé ci-dessus. Exemple 10 30 Maléate de 7-éthylthio-4-n-propyl-2-^cï-/3-n-propylamino) propoxy7^-3- méthylbenzylidèn^-2H-benzothiazin-3 (4H) -one En utilisantle mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant, dans la partie a), le 5-éthylthio-2-aminobenzènethiol au 2-aminobenzènethiol, dans la partie b), le bromure de n-propyle 35 au sulfate de diméthyle, dans la partie c), l'ester méthylique de l'acide 3-méthylbenzo£que au benzoate de méthyle, et dans la partie d), le chlorure de n-propylaminopropyle au chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, on obtient le produit dénommé ci-dessus. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en R — 40 substituant dans la partie d) le chlorure de N-^éthyle R 71 36633 is 2110376 indiqué ci-dessous au chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, on R2 obtient le maléate de , amino) -êthoxy/benzylidèneT- 5 4-méthyl-2H-benzothiazin-3 (4H)-one correspondant ; Exemple - N R2 R3 10 11 amino 12 di(hydroxy-alkyl inférieur)amino 13 pipéridino 14 2,6-diméthyImorpho1ino 15 pyrrolidino 15 16 4-méthylpipéridino 17 2-mêthoxypipéridino 18 thiamorpholino 19 homopipérazino 20 3,4-diméthyIpyrroiidino. 20 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5 et en traitant chacun des composés des Exemples 11 à 20 par le periodate de sodium, on obtient le sulfoxyde correspondant de chaque composé. On forme, selon le mode opératoire de l'Exemple 6, les sulfones qui correspondent aux produits des Exemples 11 à 20 25 respectivement. Exemple 21 Maléate de 4-méthvl-2-/5:-/2- (pipéridino) éthoxv7-3-pvridvlméthvlène7-2H-benzothiazin-3(4H)-one En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en 30 substituant, dans la partie c), du nicotinate de méthyle au benzoate de méthyle, et dans la partie d), du chlorure de 2-pipéridinoéthyle au chlorure de diméthylaminoéthyle, on obtient le produit dénommé ci-dessus. Exemple 22 3"* Maléate de 4- (cvclohexvlméthvl)-2-/ôi-Z2-(diméthylamino)éthoxv7-2-thiénvlidène7-2H-benzoxazin-3(4H)-one En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en substituant, dans la partie b), la l,4-benzoxazin-3(4H)-one à la 1,4-benzothiazin-3(4H)-one et le bromure de cyclohexyméthyle 40 au sulfate de diméthyle, et dans la partie c), l'ester méthylique 71 36633 « 2110376 de l'acide 2-thiophènecarboxylique au benzoate de méthyle, on obtient le produit dénommé ci-dessus. Exemple 23 Maléate de 4-benzyl-2-^5-^2- (diéthylaminoéthoxv)7-2-furvlidène7-2h-5 benzoxazin-3(4h)-one En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en substituant, dans la partie b), la l,4-benzoxazin-3(4H)-one à la 1,4-benzothiazin -3(4H)-one et le chlorure de benzyle au sulfate de diméthyle, dans la partie c), le furanoate de méthyle au 10 benzoate de méthyle, et dans la partie d), le chlorure de diéthylaminoéthyle au chlorure de diméthylaminoéthyle, on obtient le produit dénommé ci-dessus. De même, en prenant la 1,4-benzoxazin-3(4h)-one comme produit de départ dans chacun des Exemples 1 à 23, on obtient la 2h-benzo-15 xazin-3(4h)-one qui correspond à la 2h-benzothiazin-3(4h)-one de chacun de ces exemples. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en prenant un 2-aminobenzènethiol portant le substituant X qui est indiqué ci-dessous, on obtient respectivement comme produits 20 les 2-^a-//5-(diméthylamino) éthoxY7benzylidiène7-4-méthy 1-2h-benzothiazin-3(4h)-ones substituées par X,ainsi que leurs chlorhydrates et leurs maléates, qui sont indiqués dans la seconde colonne du tableau ci-dessous : Exemple 2-aminobenzènethiol X Produit X 24 4-Br 6-Br 25 6-Cl 8-C1 26 3-CH3 5-CH3 27 5-OCH3 7-0CH 3 28 4—OH 6—OH 29 5-N02 7-N02 30 5-CH3C0NH 7-CH3CONH 31 4-(CH3)2N 6-(CH3)2N 32 4-CF3 6-CF3 33 4-C2H5S 6-C2H5S Exemple 34 Bromométhylate de 2-/^-/2-(diméthylamino) éthoxy7benzylidèng_7-4-méthyl-2H-benzothiazin-3 (4H) -one On traite une solution de la base libre de l'Exemple 1, dans 40 1'acétonitrile (1 g/5 ml), par un excès de bromure de méthyle à température ambiante. Après une nuit de repos à température ambiante, 71 36633 i7 2110376 on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le bromométhylate. Exemple 35 Maléate de 7-amino-2-jbt-/5- (diméthylamino) éthox^7benzylidène7'-4-5 méthyl-2H-benzothiazin-3 (4H) -one On traite une solution de la substance de l'Exemple 29,dans l'éthanol, par l'hydrogène en présence de palladium sur carbone, puis on chasse le solvant pour obtenir le produit dénommé ci-dessus. 10 Exemple 36 Chlorhydrate de 2-/&-Z2-(diméthylamino) éthoxvffbenzylidièn^7-4-méthvl-7-propionamido-2H-benzothiazin-3(4H)-one On traite une solution de la base issue de l'Exemple 35, dans le chloroforme, par un équivalent de chlorure de propionyle, 15 on chauffe au reflux pendant une heure et on fait évaporer le solvant pour obtenir le produit dénommé ci-dessus. Exemple 37 Maléate de 2-^5-/2-(diméthylamino)éthoxy7benzylidiène7-7-hvdroxv-4-méth.vl-2H-benzothiazin-3 (4H)-one 20 On mélange et on chauffe à 100° pendant 30 minutes avec un excès de chlorhydrate de pyridine le produit de l'Exemple 27, puis on refroidit .■ et on L dilue avec de l'éther pour obtenir le produit dénommé ci-dessus. 71 36633 ^ 2110376 REVENDICATIONS 1. Composé de formule O-alkylène inférieur-B 10 dans laquelle : R est un radical alkyle inférieur, cycloalkyl-alkyle inférieur ou aralkyle ; R"*" est un radical X^-phényle, naphtyle, (alkylène inférieur)dioxyphényle, pyridyle, furyle, ou thiényle ; X est ion atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur, trifluo- 15 rométhyle, alcoxy inférieur, hydroxy, (alkyl inférieur)thio, nitro, aminé ou (alcanoyl inférieur)-aminé ; X"*" est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, (alkyl inférieur) thio, aminé, (alcanoyl inférieur)aminé, (alkyl inférieur)aminé 20 ou di(alkyl inférieur)aminé ; Y est -0-, -S-, -S0- ou -S00- ; et B est un radical hétérocyclique azoté monocyclique basique ayant jusqu'à 18 atomes, hydrogène non compris. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel Y est -S-. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel Y est -0-. 25 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel Y est -S0-. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequal Y est -S02-. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R est un radical alkyle inférieur, R"*" et X sont tous deux des atomes d'hydrogène, et B est un radical di(alkyl inférieur) 30 aminé. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R est le radical méthyle, B est le radical diméthyl-amine, et le groupement alkylène inférieur a deux atomes de carbone. 35 S. Sel d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Composé de formule : 71 36633 19 2110376 X- Zv / C-R" 1 .H O dans laquelle X, R et R"*" ont la même définition* que dans 10 la revendication 1 et dans laquelle Z est un atome d'oxygène ou de soufre. 10. Composé selon la revendication 9, dans lequel R est le radical méthyle, R"*" est le radical phënyle, X est l'hydrogène et Z est le soufre. 15 11. Procédé de production d'un composé de formule; O-alkylène inférieur-B X- rr ^r1 C 20 VVC^o I R dans laquelle : R est un radical alkyle inférieur, cycloalkyl-alkyle inférieur ou aralkyle ; R~ est un radical 25 X^-phényle, naphtyle, (alkylène inférieur)dioxyphényle, pyridyle, furyle ou thiényle ; X est un atcna d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur, trifluorométhyle, alcoxy inférieur, hydroxy, (alkyl inférieur)thio, nitro, aminé ou (alcanoyl inférieur)-aminé ; X"*" est un atome 30 d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, (alkyl inférieur) thio, aminé, (alcanoyl inférieur)aminé, (alkyl inférieur)aminé ou di(alkyl inférieur)aminé ; Y est -0-, -S-, -S0- ou -SO2- ; et B est un radical hétérocyclique azoté monocyclique basique 35 ayant jusqu'à 18 atomes, hydrogène non compris, qui consiste à faire réagir un composé de formule : 40 71 36633 2o 2110376 /V X Y V Il fN o 11 ] ^C-R H R dans laquelle X, R et R"'" ont la même définition que ci-dessus et 10 Z est un atome d'oxygène ou de soufre, avec un agent de condensation, puis soit à alkyler par un halogénure d'aminoalkylène soit à alkyler par un dihalogénure d'alkylène puis à traiter par une aminé, et, si on le désire, à oxyder par un équivalent ou plus de peroxyde. 15 12. Composition à action thérapeutique.contenant comme ingrédient actif un composé ou un mélange de composés selon la revendication 1.