FR 2116548 A1 19720713 FR 7143608 A 19711203 71 43608 2116548 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thiénylimidazolyle d'acides gras et leurs sels, plusieurs procédés permettant leur préparation, ainsi que leur application comme médicaments, notamment comme agents antimycosiques» 5 II est déjà connu que quelques ïr-tritylimidazoles sont doués d'activité antimycosique (voir brevet "belge 1T° 720 801). Toutefois, on ne connaît pas encore de dérivés de tlxiénylimidazolyle d*acides gras exerçant une activité antimycosique. La Demanderesse vient de découvrir que les nouveaux. 10 dérivés de tMényl-imidazolyle diacides gras de formule (i) i çf R (dans laquelle H est un atome d'hydrogènef un reste thiényle éventuellement substitué, un reste phényle éventuellement substitué ou un reste aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement substitué et A désigne une liaison directe ou un reste 15 alkylène à chaîne droite ou ramifiée et X désigne un groupe carboxyle ou le groupement d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique) ainsi que leurs sels, sont doués de propriétés antimycosiques prononcées» La Demanderesse a en outre découvert qu'on obtient les 20 dérivés thiényliques d'acidœgras de formule (I) en faisant réagir (a) des dérivés halogénés de formule (II) t Hal (PjJ—C—A—X II R (dans laquelle R, X et A ont les définitions données ci-dessus, et Hal désigne un halogène) avec l'imidazole, ou bien (b) en 71 43608 2 2116548 faisant réagir des dérivés halogénés de formule (II) i Hal ]f~J-C-~A— X II R (dans laquelle R, X et À ont les définitions données ci—dessus et Hal désigne un atome dThalogène) avec des sels d'argent, ou de métaux alcalins de l*imidazoler ou bien (c) en faisant réagir 5 des composés oxy de formule (III) t • OH rjc-A-x m R (dans laquelle R, X et A ont les définitions données ci-dessus) avec ltimidazole, ou encore t (d) en faisant réagir des composés oxy de formule (III) i OH -j-C—A—X III R (dans laquelle R, X et A ont les définitions données ci—dessus) 10 avec des composés de formule (IT) i N=/ N' ■-Y-HI wn IV 71 43608 3 2116548 (dans laquelle Y désigne le groupe SO ou CO), et on prépare éventuellement le sel à partir des composés obtenus au moyen de ces procédés. Il est surprenant de constater que les dérivés 5 thiényliques d'acides gras conformes à ltinvention sont doués d'une excellente activité antimycosique. Les substances conformes à ltinvention représentent donc un enrichissement du domaine pharmaceutique. Si l'on utilise comme matières premières l'ester méthyli— 10 que d'acide thiényl-phényl-chloracétique et l'imidazole, on peut reproduire le processus réactionne1 (variante a du procédé) par le schéma suivant t u +rJ- ^ Ô « Ô •N COOCH 3 Si l'on utilise comme matières premières l'ester méthyli-que d'acide thiényI-(3-phényl-P-chloropropionique et le sel 15 d'argent de l'imidazole, on peut reproduire le processus réactionne 1 de la variante b. du procédé par le schéma suivant t t , Cl cii- s>-c-ch2-cooch5 + |l j r—N © Ag' .© -AgCl Ô ch2c00ch3 Si l'on utilise comme matières premières l'ester méthy-lique d'acide 6-thiényl-P-pliényl-P-hydroxypropionique et l'imidazole, on peut reproduire le processus réactionnel de la variante 20 c. du procédé par le schéma suivant t 71 43608 2116548 ç^jl ç-chp-cooch, + qf Ô t n O r, îf r. n N n h 2-cooch3 + c-ch2-cooch3 + h2o Si l*on utilise comme matière^premières l*ester méthy-lique d'acide p-thiényl*-P~phényl-P-hydroxypropionigue et le thionylbisimidazole ou le carbonylbisimidazoler on peut reproduire le processus réactionnel de la variante d du procédé par le schéma suivant t -ch2-cooch5 + l~)-so-n —> è-ch2-c00ch, ù " ô — + s02 h ou r—N O N gu -ch2cooch5 + l'-vc^n —» u- c-ch2-cooch, ô fi—N v + co; h 71 43608 5 2116548 Dans les formules II et III, R désigne de l'hydrogène ou un reste thiényle , plié nyle ou im r este aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement substitué. Comme reste aliphatique R éventuellement substitué, on mentionne de préférence un reste alkyle à 5 chaîne droite ou ramifiée en à Cg, de préférence en 0^ à ou un reste alcényle ou alcynyle à chaîne droite ou ramifiée, ayant de préférence 2 à 8, notamment 2 à 4 atomes de carbone. À titre d'exemples,- on mentionne les restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle,. isobutyle, tertiobutyle, pentyler 10 hexyle, heptyle et octyle^ les restes vinylet allyle, propényle^ hexényle, octényle, éthynyl'e, propynyler butynyle, pentynyle^. heptynyle et octynyle* Comme reste cycloaliphatique R éventuellement substituét on mentionne de préférence un reste cycloalkyle en C^ à 15 notamment en C^ ou Cg, ou un reste cycloalcényle de préférence en C,. à C^, notamment en C,_ ou Cg, A titre d'exemples, on mentionne les reste cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopentényle, cyclohexényle et cycloheptényle* Le reste thiényle, le reste aliphatique,. le reste 20 cycloaliphatique ou le reste phényle R peut porter un ou plusieurs substituants, de préférence 1 à 3, notamment 1» A titre de substituants de R, on mentionne de préférence des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^ à Cg, notamment en C^ à C^, On mentionne, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, 25 isopropyle, n-butyle,. isobutyle et tertiobutyle* En outret les substituants de R peuvent être des groupes alkoxyr des groupes alkylmercapto et des restes électronégatifs. Les groupes alkoxy et alkylmercapto renferment de préférence 1 à 4* notamment 1 ou 2 atomes de carbone* On mentionne, à titre d'exemples les groupes 30 méthosy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy et tertiobutyloxy, les groupes méthylmercapto, éthyl-mercaptor n-propylmercapto, isopropylmercapto, n-butylmeraapto f isobutylmercapto et tertiobutylmercapto. Comme substituante électronégatifs de R, on mentionne, par exemple les halogènes (fluor^ 35 chlore, brome et iode), de préférence le fluor, le chlore et le bromer des groupes halogénalkyle en C^ à C^t de préférence 71 43608 2116548 en C.j ou 02 et renfermant de préférence 1 à 7# notamment 1 à 3 atomes d'halogènes (de préférence fluor, chlore et brome), et on indique en particulier les groupes trifluorométhyle et penta-fluoréthyle, En outre, on peut mentionner comme groupes électro-5 négatifs, par exemple le groupe nitro, cyano, les groupes SO-alkyle et SO^-alkyle, les portions alkyligues des groupes SO-alkyle et SO^-alkyle pouvant être à chaîne droite ou ramifiée et pouvant comporter de préférence î à 6, notamment 1 à 4 atomes de carbone. On mentionne, à titre d*exemples, les restes SO-méthyle, SO-éthyle, 10 SO-n-pr-opyle, SO-isopropyle, SO-n-butyle, SO-isobutyle et SO-tertio— butyle, les groupes S02-butyle, SO^-éthyle, SOg-n-propyle, SOg— isopropyle, S02-n-méthyle, S02-isobutyle et SO^-tertiobutyle « En outre, on peut indiquer comme substituants éiectronégatifs de R, les groupes SO-alcényle et S02—alcényle, dont les portions 15 alcényliques ont de préférence 2 à 6, notamment 2 ou 3 atomes de carbone et peuvent comporter une ou plusieurs doubleliaisons, de préférence une ou deuxr en particulier une* Le reste alkylène A à chaîne droite ou ramifiée comporte de préférence 1 à 6, notamment 1 à 3 atomes de carbone* On men— 20 tionne,à titre d'exemples,les restes méthylène, éthylène, n— propylène et isopropylène. A titre de groupement d^un dérivé fonctionnel X d*acide carboxylique, on indique de préférence les groupes ester, carboxa-mlde, monoàlkylcarboxamide, dialkylcarboxamide ou nitrile* 25 Comme groupement ester X, on mentionne le groupe 1 1 —000R , dans lequel R; désigne de préférence un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué, en 0^ à 0.o, de préférence en G. à G.„, et notamment en C. à G., A titre 10* 1 1 4 d*exemples de groupes alkyle R éventuellement substitués., on 30 mentionne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, Isobutyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle. En outre, R^ peut représenter un groupe alcényle ou alcynyle à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué, portant une ou plusieurs, 35 de préférence une ou deux doubles ou triples liaisons et comportant 2 à 18, de préférence 2 à 12,et notamment 2 à 4 atomes de carbone, par exemple les gx-oupes vinyle, allyle, propényle, éthynyle, propynyle et "butynyle* Le groupe alkyle, alcényle ou alcynyle R^ 71 43608 7 2116548 peut porter un ou plusieurs, de préférence un ou deux substituants. A titre d'exemples de substituants, on mentionne le groupe amino, les groupes monoalkylamino et dialkylamino ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone par groupe alkyle, notamment le groupe 5 méthylamino, diméthylamino, éthylméthylamino et n-butylisobutylamino, le reste phényle et le reste naphtyle « A titre de groupes monoalkylcarboxamide et dialkylcar— 2 "5 2 3 boxamide, on indique le groupe -COUR R dans lequel R et R peuvent être identiques ou différents et peuvent représenter, 10 de préférence de l'hydrogène ou des restes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en 0^ à Og, de préférence en à notamment en ou 0 g. On indique, à titre d'exemple, le groupe monométhyl— c arb oxamide,diméthylcarboxamide, méthyléthylcarboxamlde^ éthyl-n-propylcarboxamide, n-butylisobutylcarboxamide, di~n— 15 hexylcarboxamide ou n-heptyl-n-octylcarboxamide, 2 3 2 3 Dans le groupe -COUR R , R et R peuvent former, en association avec l'atome d'azote de l'amlde, un constituant d'un noyau hétérocyclique pentagonal à heptagonal, et dans le cas du noyau hexagonal, il peut y avoir, de préférence en position para, 20 comme autre hétéro atome, un atome d'oxygène ou tin atome de soufre,, ou un atome d'azote substitué par un groupe alkyle ayant de préférence 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone. Comme noyaux hétérocycliques de ce type, on mentionne par exemple les noyaux de pipéridine, pyrrolldlne, morpholine, thlomorpholine, 25 ÏT-méthylpipérazine et ïî-éthylpipérazine* Dans la formule (II)., Ha^ésigne de préférence le fluor, le chlore et le brome, notamment le chlore. A titre de sels des composés d'imldazolyle Ir on mentionne de préférence les sels d'acides acceptables du point de vue phy-30 Biologique. Des exemples de ces acides comprennent les acides halogénhydriques tels que les acides chlorhydrique et bromhydrique, notamment l'acide chlorhydrique, les acides phosphoriques, les acides monocarboxyliques et dicarboxyligues et les acides hydroxy-carboxyliques, par exemple l'acide acétique, l'acide maléique, 35 l'acide succinlque, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique, l'acide lactique et l'acide 1,5-naphtalène-disulfonlque« 11 43608 8 2116548 Les composés de formule (il) »frli) et (xv) utilisés comme matières premières sont connus ou peuvent être obtenus au moyen, de procédés connus» On considère comme diluant s dans la variante a du pro— 5 cédé (réaction des dérivés halogénés de formule (II) avec l'imi— dazole) de préférence les solvants organiques polaires. A ces solvants appartiennent, par exemple, des nitriles tels que l'a— cétonitrile, des sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde# des formamides tels que le diméthylformamide, des cétones telles 10 que l'acétone, des éthers tels que l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne, des nitroalcan.es tels que le nitrométhane et des hydrocarbures chlorés dissymétriques tels que le chloroforme* la réaction (procédé a) est conduite en présence d*un 15 accepteur d'acide. On utilise de préférence un excès correspondant d1imidazole. Toutefois* on peut aussi ajouter tous les autres accepteurs organiques utilisables de façon classique, tels que des alkylamines tertiaires inférieures ou des aralky lamine s tertiaires, par exemple la triéthylamine ou la diméthylbenzylamine* 20 On peut faire varier dans une assez large gamme les températures de réaction dans la variante a du procédé. Généralement , on opère entre environ 20 et environ 180°C, de préférence entre 50 et 110°C* Dans la mise en oeuvre de la variante a du procédé de 25 l'invention, on utilise par mole de composé de formule (II) de préférence environ une mole d'imidazole et environ une mole d'accepteur d'acide. L'isolement des composés de foMrule(I) est effectué d'après des procédés classiques. Comme diluants dans la variante b du procédé (réaction 30 des cottqposés de formule (II) avec des sels d'argent ou de métaux alcalins, de préférence des sels de potassium, de l'imidazole)t on considère tous les solvants organiques inertes. A ces solvants, appartiennent de préférence des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, des hydrocarbures 35 aliphatiques tels que, par exemple, l'hexane, le cyclohexane, et des éthers tels que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofur an.ne. Dans la variante b du procédé, on peut faire varier les températures réactionnelles dans une assez large gamme, Générale 71 43608 9 2116548 ment, on opère entre environ 20 et environ 20Q°0, de préférence entre 50 et 140°0„ Dans la taise en oeuvre de la variante b du procédé de 1*invention, on utilise, par mole du composé de formule (l}3 de 5 préférence une mole de sel d'argent ou de métal alcalin de 1*1-midazole* l'isolement des composés de formule (I) est effectué d*après des procédés classiques» Dans la variante o du procédé (réaction des composés de formule (113) avec l'imidazole), on considère comme diluants 10 tous les solvants organiques inertes de haut point d'ébullltion* A ces solvants appartiennent/préférence des hydrocarbures aromatiques tels que le xylène ou des hydrocarbures halogénés tels que le chlorobenzène, A l'aide de ces solvants, on peut séparer, par distillation azéotropique,l'eau formée dans la réaction, 15 la variante c du procédé peut aussi être mise en oeu^rre sans solvant, par exemple à l'état fondu* Il peut être avantageux, dans la mise en oeuvre de la variante c, du procédé, d'ajouter des agents déshydratant?, de préférence des oxydes de métaux aieailno-terreux tels que, par 20 exemple, MgO, BaO, CaO ou l'oxyde d'aluminium, pour faciliter l'élimination de l^au* Dans la variante a du procédé, on peut faire varier dans une assez large gamme les températures de réaction. Généralement , on opère entre environ 100 et environ 230°GJ de pré— 25 férence entre 140 et 200°0, notamment entre 170 et 190°0» En présence d'un solvant, on opère de préférence au point d'é-bullition de ce solvant. Dans la mise en oeuvre de la variante c du procédé de l'Invention, on utilise par mole du composé de formule (Œl)} 30 de préférence une à deux moles d'imidazole et, le cas échéant, environ une à trois moles de ltagent déshydratant, l'isolement des composés de formule(I)est effectué d'après des procédés classiques. Dans la variante d du procédé (réaction des composés 35 de formule (III) avec des composés de formule (IV) on considère comme diluants tous les solvants organiques inertes, A ces solvants appartiennent de préférence des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène, des éthers tels que l'éther diéthy- 71 43608 10 2116548 lique ou le tétrahydrofuranne, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone et des alkylnit rile s inférieurs tels que 11acét onitrile Dans la variante d du procédé, on peut faire varier les 5 températures de réaction dans une assez large gamme. En généralr on opère entre environ 0 et 120°C, de préférence entre 20 et 100°C* Dans la mise en oeuvre de la variante d du procédé de ltinvention, on utilise par mole du composé de formule (IZQr de 10 préférence une mole du composé de formule IV* L'isolement des composés de formule(I)est effectué diaprés des procédés classiques les composés de formule (I)peuvent être transformés en leurs sels d'après les procédés usuels, A titre de substances actives nouvelles que l'on peut 15 obtenir au moyen des variantes a à d du procédé,. on mentionne-,-en particulier les composés suivants t ffableau I 1) Ester méthyligue diacide dithiényl-imidazolyl-acétique 2) Chlorhydrate du nitrile d'acide P-thiényl-P-phényl-P—imldazolyl 20 propionique 3) Chlorhydrate du nitrile d'acide p~th±ényl~P-p~chlorophényl— p-> imidazolyl—propionique 4) Ester éthylique diacide P-th±ényl—P~phényl-P-imidazolyl-propionique 25 5) Diméthylamide diacide p-t hiényl—P-p-chlorophényl-P-imldaz olyl— propionique 6) Ester diméthylaminopropylique d*acide dithiényl-imidazolyl-acétique Y) ÏTitrile d'acide p-thiényl—p-phényl-p-imidazolyl-a-diméthyl-30 propionique* On mentionne, comme composé particulièrement préféré., l'ester méthylique d'acide dithiénylimidazolylacétlque et ses sels, notamment son chlorhydrate* les nouvelles substances actives de formule (£), ainsi 35 que leurs sels, sont doués d'activité antimycosique prononcée* Ils déploient ua large spectre d'activité, par exemple contre des levures telles que Candida, Cryptococcus, , des moisissures 71 43608 11 2116548 telles qu'Aspergillus, des dermatophytes tels que Trichophyton, Microsporon et Epidermophyton» Les substances actives conformes à l'invention peuvent être utilisées en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Comme domaines d Indication en médecine humaine, on mentionne, par exemple t les dermatomycoses et les mycoses systémiques dues à Trichophyton mentagrophytes et à d'autres espèces des genres Trichophyton et Microsporon, Epidermophyton floccosum, des saccharomycètes et des champignons à deux phases, ainsi que des moisissures, notamment les mycoses dues aux: agents pathogènes indiqués ci—dessus. Comme domaines d'indication en médecine vétérinaire, on peut mentionner à. titres dIexemples t toutes les dermatomycoses et mycoses systémiques, notamment celles qui sont dues aux agents pathogènes indiqués _cl~dessus» Les nouvelles substances actives peuvent être incorporées d'une façon connue dans les formulations usuelles, On peut les utiliser telles quelles ou en combinaison. avec des véhicules solides, sem3.-solides ou liquides, inertes,non toxiques,acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme formes d'administration, en combinaison avec divers véhicules inertes non toxiques, peut considérer des comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des granulés, des suppositoires, des solutions, suspensions et émulsions aqueuses, des émulsions, suspensions et solutions non aqueuses, des sirops, des pâtes, des pommades, des crèmes, des lotions, des poudres, etc. La notion de véhicule englobe des diluants, des charges et des auxiliaires de formulation solides, semi-solides et liquides. Le ou les composés doués d'activité thérapeutique doivent être présents, de préférence, à une concentration d'environ 0,1 à 99,5f notamment d'environ 0,5 à 90 ^ en poids du mélange total» A titre de véhicules solides, semi-solides et liquides, on indique, par exemple : l'eau, les solvants organiques non toxiques tels que les 7143608 12 2116548 paraffines (par exemple des fractions dQ&étrole), des huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide ou de sésame), des alcools (par exemple 1*alcool éthylique, la glycérine), des glycols (par.exemple le propylène-glycol, le polyéthylëne-5 glycol) j des poudres minérales naturelles (par exemple des kaolins, des argiles, le talc, la craie), des poudres minérales synthétiques (par exemple la silice et les silicates fortement dispersés), des sucres (par exemple sucre de canne, lactose et sucre de raison) f des émulsifiants tels que des émulsifiants 10 non ionogènes et anionogènes (par exemple des esters polyoxyéthy-léniques d'acides gras? des éthers polyoxyéthyléniques dtalcools gras, des alkylsulfonates et des arylsulfonates), des dispersifs (par exemple la lignine, les liqueurs résiduaires sulfltiques, la méthylcellulose, ltamldon et la polyvinylpyrrolidone) et des 15 émolllents (par exemple le stéarate de magnésium, le talc, lracide stéarique et le laurylsulfate de sodium). Ces substances peuvent être utilisées individuellement ou en combinaison, lorsqu*on établit la formulation* Dans le cas de 1*administration par voie orale, lés 20 comprimés, les dragées, les capsules, les granulés, les solutions et les autres formes peuvent naturellement contenir, en plus des véhicules mentionnés, d*autres additifs tels que le citrate' de sodium et le phosphate dicalcique, des édulcorants, des colorants et/ou des substances améliorant le goût. •25 L1 inventioî^oncerne également des préparations pharma ceutiques qui contiennent 1 ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels ou au moins ltun des composés de formule (I) et/ou leurs sels, la substance active étant présente sous la forme d Unités posologiques. 30 Ceci signifie que la préparation est présentée sous la forme d*éléments individuels dont chacun contient une unité posologique ou deux, trois ou quatre unités posologiques ou la moitié, le tiers ou le quart d'une unité posologique. Pour faciliter, éventuellement, l'administration, les préparations 35 peuvent aussi être constituées par d'autres multiples ou d'autres fractions d*une unité posologique ou peuvent contenir d*autres multiples; ou d'autres fractions d'une unité posologique. Les nouveaux composés peuvent être présents dans les 71 43608 13 2116548 formulations en mélange avec d,autrea substances actives connues. les nouvelles substances actives peuvent être utilisées de la façon classique„ 1* administrât ion est effectuée,, de préférence, par voie 5 orale ou localement, mais une administration par voie parentérale est également possible. Il est apparu avantageux, d'une façon générale, d Administrer des quantités d*environ 50 à 150, de préférence 75 à 100 mg/kg de poids corporel, deux fois par 24 heures pour obtenir des ré-10 sultats efficaces» Toutefois, il peut être nécessaire, le cas échéant, de sTécarter des doses mentionnées, et ceci en fonction des espèces et du poids corporel du sujet à traiter, de la nature et de la gravité de la maladie, du type de la formulation et de 1*application du médicament, ainsi que de lfinstant et de l*in— 15 tervalle de temps où. 1*administration est effectuée. C'est ainsi qu*il peut suffire, dans quelques cas, d*uti— liser une quantité de substance active inférieure à la quantité minimale indiquée ci-dessus, tandis que dans dfautres cas, la limite supérieure mentionnée doit être dépassée. Pour lTapplication 20 en médecine humaine et en médecine vétérinaire, on prévoit la même posologie* 1*application locale peut être effectuée sous la forme de préparations appropriées, qui contiennent, par exemple, 1 $ de substance active. On mentionne, à titre d'exemple, une solution à 25 1 fo des composés de lrinvention dans le polyéthylène-glycol 400, l'activité antimycosique prononcée des composés de formule (i) et de leurs sels conformes à l'invention ressort également des essais suivants,conduits in vitro et in vivo. a) Essais in vitro 30 On a rassemblé sur le tableau II les concentrations inhibitrices minimales de quelques-unes des substances caractéristiques des composés de formule(i^ vis-à-vis de- diverses espèces de champignons. la détermination de la concentration inhibitrlce minimale a été effectuée dans l'essai de dilution en série. On 35 a utilisé comme milieu nutritif t 1) pour les dermatophytes et les moisissures, le .milieu d*essai de Sabouraud 2) pour les saccharomycètes et les champignons à deux 71 43608 14 2116548 phases, toi bouillon .aqueux de viande, additionné de sucre de raisin. L*incubation dure 48 à 96 heures et on observe le développement chaque jour. la températ-ure d1 incubation est de 28°C, 5 TABLEAU II Numéro du com Concentration inhibitrice minimale en gamma par ml de milieu nutritif posé correspondant au TABLEAU I Tricophyton mentagrophy— tes Candida albicans Microspo-ron feli-neum Asper-gillus nlger Pénicillium commune 1 1 .4 1 4 4 2 40 40 40 100 100 3 4 4 , . 4 .4 40 4 4 4 10 4 40. 5 40 40 40 40. 100 D*après ces résultats, les substances actives sont efficaces tant vis-à-vis des dermatophytes que vis-à-vis des saccha-romycètes et des moisissures, le type d Activité des substances actives est principalement fongistatique, diaprés les essais de 20 prolifération de Warburg. b) Activité antimycosique déterminée sur des animaux l'activité antimycosique des substances actives est illustrée à ltaide du composé ÏT° 1 du tableau I, choisi comme exemple. 25 1. Candidose expérimentale de la souris blanche* Des souris blanches de souche Cï^-SEF, "recevant une nourriture en pastilles et de liea.u à volonté, sent infestées par g injection de 1-2 x 10 cellules de Candida albicans dans la veine caudale» Les animaux non traités meurent de cette infection 30 trois à six jours après 1*inoculation. Si llon administre,, à partir du jour de ltinfection et jusqu*au cinquième jour après llinfection, le composé ST° 1 du tableau I à des doses de 50 à 125 wg/fcg cle poids corporel, deux fois par jour, par voie orale à ltaide de la sonde oesophagienne, 15 à 18 des 20 animaux traités 35 survivent six jours après ltinfection, tandis qu1il n*y a que deux à trois survivants après le même intervalle de temps, parmi les 20 animaux témoins non traités, 71 43608 15 2116548 2. Trich.oph.ytiQ expérimentale du cobaye, due à Tricho-phyton mentagrophytes* Des cobayes blancs de la race "Pearl-brightn pesant 500 à 600 g, recevant une nourriture en pastilles, des betteraves 5 fourragères, du foin et de lfeau à volonté, sont infestés dans la région dorsale tondue, non scarifiée, avec une suspension de spores de Trich.oph.yton mentagrophytes. Dans le cas des animaux témoins non traités, une dermatcmycose caractérisée avec modifications inflammatoires de la peau et dépilation, se développe en 10 20 à 25 jours après ltinfection« Si l*on applique localement dans la zone dlinfection, par légère friction, 0,5 ml de solution-' à 1 ^ des composés indiqués sur le tableau I, dans du polyéthylène-glycol 400, une "fois par jour à partir du troisième jour et jusqutau quatorzième jour 15 après ll infection,, on peut supprimer totalement le développement de 1Jinfection* Ces deux essais montrent que les substances actives mentionnées exercent, in vivo, une activité thérapeutique prononcée, aussi bien contre les saccharomycètes que contre les dermatophytes. 20 En plus de leur activité antimycosique, les composés de formule (i) déploient 'également une activité contre des protozoaires pathogènes, par exemple des trypanosomes, des trïchomona-des, Entamoeba histolytica, 1*organisme responsable de la malaria, de même qurune activité contre des cocci Grain-positifs 25 tels que les staphyloco^Lues/êt contre des bactéries Qram—négatives telles que Escherichia coli. la préparation des substances- conformes à ltinvention est illustrée à ltaide des exemples suivants* Les numéros des exemples correspondent à ceux qui ont été attribués au^6omposés 30 sur le tableau I« Exemple 1 cooch3 Û 71 43608 16 2116548 On ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 12,7 g (0,05 mole) d'ester méthylique-(2) d,acide 2,2'— th.enyliq.ue ("Tetrahedron letters", 49. 4313* (1969)) dans 50 tnl d'acétonitrile, à une solution de 0,05 mole de thionyl-bis-imida-5 zole, préparé à partir de 16,3 g d'imidazole et de 5*95 g de chlorure de thionyle dans 100 ml d * ae é tonitrile. On agite pendant trois jours à la température ambiante, puis on chauffe à l'ébulli— tion pendant une heure» Ensuite, on chasse le solvant avec précaution,. par distillation sous vide» On additionne le résidu de 10 100 ml d'eau et 100 ml d'éther et on l'additionne encore trois fois d'éther. la phase organique est ensuite extraite par secousses quatre fois avec, à chaque fois, 50 ml d'eau, déshydratée, portée à l'ébullition en présence de charbon et concentrée après filtra— tion. Il se forme, pendant le refroidissement, 6,5 g de cristaux 15 d'ester méthylique d'acide dithiényl-imidazolyl—acétique fondant à 117°C« On obtient le même composé en transformant d'une façon connue l'ester méthylique d'acide 2,2'-thénylique avec le chlorure de thionyle en ester méthylique d'acide dithiénylchloracétique et 20 en faisant réagir cet ester par ébullitlon pendant 18 heures avec 2 à 3 moles d'imidazole dans l'acétonitrile, Exemple 2 cn i ch0 ' hc1 û En opérant à 0-5°C, on ajoute goutte à goutte 18,3 g de chlorure de thionyle à une suspension de 41,9 g d'imidazole 25 dans 400 ml d'acétonitrile* Après agitation pendant une demi-heure, on sépare le chlorhydrate d'imidazole par filtration à la trompe. On ajoute goutte à goutte au filtrat 17,7 g (0,077 mole) de nitrile d'acide P—thiényl-P-phényl-P-oxypropionique dans 71 43608 h 2116548 100 ml d1acétonitrile, On agite pendant environ 16 heures, et une couleur foncée se développe avec dégagement d'anhydride sulfureux. 1*acétonitrile est chassé par distillation sous vide, et le résidu est additionné 5 de 250 ml d*eau et de 250 ml d*éther. On ajoute encore deux fois de l,éther, on lave la phase dréther avec deux fois 100 ml d,eau et on la déshydrate. On obtient un précipité graisseux en ajoutant à cette solution une solution dtacide chlorhydrique dans ltéther. Après 10 digestion à deux reprises avec de l*éther, on fait bouillir le résidu avec de 1 Acétone, ce qui provoque une cristallisation. Après filtration à la trompe, on obtient le chlorhydrate de 0— thiényl-j3-phényl-j3—imidazolylpropionitrile fondant à 147D0« Le thiénylphényloxypropionitrile utilisé comme matière 15 première est préparé conformément au procédé décrit dans "Medizin u. Chemien YII, 197-214 (1963) à. partir de phénylthiényl-cétone (M0rg. Synth.M12/62) et dAcétonitrlle en présence dtami— dure de sodium. 11 fond h 82°0M Exemple 5 cn ch2 o-c-q-cl • hcl d 20 On ajoute goutte à goutte, à 0-5°C, 19»6 g (0,165 mole) de chlorure de thionyle à une suspension de 44,9 g (0,66 mole) d*lmldazole dans 300 ml dAcétonitrile. On agite ensuite pendant une demi-heure. On filtre à la trompe le chlorhydrate d,imldaaole. On ajoute goutte à goutte au filtrat une solution de 43 g de 25 p-thiényl-p-p-chlorophényl-p-oxypropionitrile dans 250 ml dA-cétonitrile. On agite le mélange pendant trois jours à la température ambiante et de l1anhydride sulfureux se dégage. On chasse le solvant par distillation sous vide et on ajoute au résidu 250 ml d'eau et 250 ml d'éther. La solution aqueuse est encore extraite 71 43608 18 2116548 deux fois à I * éther et 11extrait est ensuite secoué à quatre reprises avec de l'eau. Après déshydratation de la solution dans 1'éther, on précipite avec une solution d'acide chlorhydrique dans l*éther. Le précipité graisseux est digéré deux fois avec 5 de l'éther absolu^puis porté à l'ébullition avec de l'acétate éthylique, ce qui provoque une cristallisation. Après filtration à la trompe et lavage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de p-thiényl-|3>-p-chloropLényl-[3—imidazolyl-propionitrile fondant à 163°C. 10 Le thiényl-p-chlorophényl-oxy-propionitrile utilisé comme matière première est obtenu au moyen d'un procécé analogue à celui décrit dans 1*exemple 2, à partir de p-chlorophénylthiényl— cétone•(d'après M0rg. Synth,* 12/62) (point de fusion 98°C) en présence d'amidure de sodium dans 1*acétonitrile } il a la con— 15 sistance d,une huile* Exemple 4 (0,2 mole) de chlorure de thionyle à une suspension de 54,4 g d*imidazole dans 400 ml d1acétonitrile. Après agitation pendant 20 une demi-heure, on filtre à la trompe le chlorhydrate d'imidazole. On ajoute goutte à goutte au filtrat 47 g d'ester éthylique d'acide p-thiényl-p-phényl-p—oxyproplonique dans 200 ml dtacéto-nitrile. On agite à la température ambiante pendant 5 jours, et une couleur foncée se développe avec dégagement dAnhydride 25 sulfureux. On ajoute au mélange 250 ml d'éther et 250 ml d*eau. On ajoute encore deux fois de 1*éther à, la phase aqueuse, puis on secoue la phase organique encore trois fols avec, à chaque fois, 100 ml d^eaUo Un précipité graisseux est formé par additioh, à cette solution, d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther» En opérant à 0-5°C, on ajoute goutte à goutte 23,8 g 71 43608 19 2116548 Le chlorhydrate, de consistance graisseuse, est agité par secousses avec une solution de carbonate de sodium, et du chlorure de méthylène, la base obtenue est déshydratée et le solvant est chassé par distillation sous vide» On obtient ainsi l1ester éthylique d*acide 5 P-thiényl-P-phényl-P-imidazolylpropionique sous la forme dlune huile (n^ s 1,588), On obtient 1*ester éthylique d1acide thiénylphénylozy— propionique,utilisé comme matière première, par le procédé de Reformatzky à partir de phénylthiényl(2)-cétone et de bromacétate 10 d1éthyle j ce composé fond à 59°C« Exemple 5 CH2-C0N(CH5)2 Ç^O01 Û, On ajoute goutte à goutte 24,2 g de diméthylamide d,acide P-thiényl-P-p-chlorophényl— (3-oxypropionique dans 200 ml d Acétonitrile à une solution de 0,079 mole de thionylbisimidazole 15 dans 175 ml d'acétonitrilea On agite à la température ambiante pendant environ 16 heuresr puis on fait bouillir au reflux pendant une demi-heure. On chasse le solvant par distillation sous vide et on agite le résidu avec 200 ml d*eau et 250 ml d*é— ther» On ajoute encorq&eux fois de 1*éther à la phase aqueuse,. 20 et on agite la phase organique par secousses encore quatre fois avec, à chaque fois,. 100 ml d,eau« Après déshydratation, on chasse le solvant par distillation sous vide. Le résidu cristallise par addition d*éther et dléther de pétrole. Après filtration à la trompe, on recristallise encore le produit dans ltacétone et 25 en présence de charbon. On obtient ainsi le diméthylamide d*acide P-thiényl-P-p-chlorophényl-P-imidazolylpropionique fondant à 161°C« Le diméthylamide d'acide p-thiényl-p-p-chlorophényl-p-oxy- 71 43608 20 2116548 propionique utilisé comme matière première est obtenu sous la forme d'une huile au moyen du procédé décrit dans "Medizin und Chemie" VII, 197—214 (1963) à partir de thlényl-p-chlorophé-nylcétone et de diméthylacétamide en présence d'amidure de sodium. Exemple 6 CH, i 5 C00-CH-CH«-N(CH,)p Û On met en suspension 3,7 g de dithiényl-imidazolyl— acétate méthylique (obtenu conformément à 1*exemple l) dans 50 ml de diméthylaminopropanol(2), dans lequel est dissous 0,01 g de sodium, et on agite le mélange pendant une semaine* la dissolution s1effectue progressivement. On ajoute 300 ml d'eau à la solution et on 1*extrait à 1*éther* la solution dans 1*éther est agitée par secousses encore trois fois avec de l'eau, déshydratée, puis le solvant est chassé par distillation sous vide* On obtient ainsi l'ester diméthylaminopropylique(2) de l'acide • dithiénylimidazolylacétique sous la forme d'une huile* 71 43608 21 2116548 kbtoffllcatioms 1. Nouveaux dérivés de thiénylimidaz-olyle d*acides gras, ainsi que leurs sels, caractérisés par le fait qu*ils répondent à la formule t r/ N ç|-|-a-x 5 (dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, tua reste thiényle éventuellement substitué, un reste phényle éventuellement substitué ou un reste aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement substitué, A désigne une liaison directe ou un reste alkylène à chaîne droite ou ramifiée, et S est un groupe carboxyle ou 10 le groupement d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique), 2. Procédé de préparation de dérivés de thiénylimidazolyle d'acides gras, de formule t (dans laquelle R désigne un atome d*hydrogène, un reste thiényle éventuellement substitué, un reste phényle éventuellement subs-15 titué ou un reste aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement substitué, A désigne une liaison directe ou un reste alkylène à chaîne droite ou ramifiée, et X est un groupe carboxyle ou le groupement d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxyllque), ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé par le fait qu'on 20 fait réagir un dérivé halogéné de formule t 71 43608 22 2116548 Hal t C -A-X i R (dans laquelle R, X et A ont les définitions données ci-dessust et Hal désigne un halogène) avec 1'imidazolef et on prépare éventuellement le sel à partir du composé ainsi obtenu* 3 • Procédé de préparation de dérivés de thiénylimidazolyle d,acides gras suivant la revendication 1y caractérisé par le fait qu*on fait réagir des dérivés halogénés de formule I & Hal HJ-C-A R (dans laquelle Rf X, A et Hal ont les définitions données dans la revendication 2)f avec des sels d * argent ou de métaux alcalins d*imidazole, puis on prépare éventuellement le sel à partir du 10 composé ainsi obtenu, 4« Procédé de préparation de dérivés de thiénylimidazolyle dtacides gras suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu*on fait réagir des composés oxy de formule i OH R (dans laquelle R, X et A ont les définitions données ci-dessus) 15 avec 1*imidazole, puis on prépare éventuellement le sel à partir du composé obtenu. 5. Procédé de préparation de dérivés de thiénylimidazolyle 71 43608 23 2116548 d'acides gras suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu*on fait réagir des composés oxy de formule t R OH C—A—X (dans laquelle Ry X et A ont les définitions données ci-dessus) avec des composés de formule t N-Y-N /=! 5 (dans laquelle T est un groupe SO ou CO) et on prépare éventuellement le sel à partir des composés ainsi obtenus* 6* Médicaments caractérisés par le fait quH'ls contiennent au moins un dérivé de tMénylimidazolyle d*acide gras suivant la revendication 1 * 10 7. Médicaments suivant la revendication 6r caractérisés par le fait qu'ils contiennent en outre des véhicules inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique*