FR 2132362 A1 19721117 FR 7211591 A 19720331 72 11591 1 2132362 La présente invention concerne des monoalcoolamines monoéthylé-niques de formule générale 's (I) dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3, R^ est un atome\d'hydrogène ou un groupe acyle, alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, (alkoxy inférieur )- 0 R^ 0 R, n M carbonyle de formule ROC-, amido de formule N-C, ou (alkoxy inférieur)- 5 alkyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, acyloxy, alkoxy inférieur, cycloalkyle, aryle, alkylaryle ou hétérocyclique monocyclique, contenant deux ou trois doubles liaisons et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle, X est une liaison simple ou un radical aliphatique bivalent à chaîne droite ou ramifiée et Y est un groupe de formule R, /R' ^ 4 -N ou \ R5 Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, arylalkyle ou alkoxy inférieur; R^ et R,. sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogénoalkyle inférieur, alkoxyalkyle,cycloalkyle monocyclique, (cyclo-alkyl monocyclique)-alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, halogénoalcanoyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aroyle monocyclique, aryle monocyclique, (aryl monocyclique)-alkyle inférieur, hétérocyclique monocyclique, (hétéro-cycle monocyclique)-alkyle ou N,N-dialkylsulfamoyle; R'^ et R1,. représentent chacun l'un quelconque des radicaux R^ et R^ ou un hétérocycle, tel que pyridine, quinoléine ou isoquinoléinejou bien le groupe ,/^l 72 11591 2 2132362 peut former un radical hétérocyclique; ainsi que leurs stéréoisomères, sels d'addition d'acides, sels d'ammonium quaternaires et N-oxydes. Dans la formule générale I ci-dessus, X représente "un groupe hydrocarboné aliphatique bivalent à chaîne droite ou ramifiée ayant de 5 0 à environ 10 atomes de carbone} par exemple un groupe alkylène de formule (CH2)n1 dans laquelle n' est compris entre 0 et 10, tel que méthylène, âthylène, propylène, triméthylène, butylène, diméthyléthylène et les analogues. De plus, X peut correspondre à l'un quelconque des groupes alkyle Inférieurs illustrés ci-après; R^ et/ou R^ et R^ peuvent être des radicaux 10 acyle dérivés d'acides carboxyliqueshydrocarbonésjusqu'en Par exemple les acides alcanoîques inférieurs, tels qu'acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, triméthylacétique et caproîque, les acides alcénoîques inférieurs, tels que les acides acrylique, méthacrylique, crotonique, butène-3 oîque et sénécioîque, les acides (aryl monocyclique)-15 carboxyliques, tels que les acides benzoîque et toluiques, les acides (aryl monocyclique)-alcanoîques inférieurs, tels que les acides phénacétique, ^-phénylpropionique, 0{-phénylbutyrique et (p-méthylphényl)-5 pentanoîque, les acides cycloalcane-carboxyliques, tels que les acides cyclobutane-car boxylique, cyclopentane-carboxylique et cyclohexane-carboxylique, les 20 acides cycloalcène-carboxyliques, tels que les acides cyclobutène - carboxylique-2 et cyclopentène-carboxyIique-3, les acides cycloalkyl- et cycloalkényl —alcanoîque inférieurs, tels que les acides cyclohexyl— acétique, o 25 Les acides alcanoîques peuvent comprendre des halogènes comme substituants, par exemple l'acide trifluoracétique. En outre, d'autres groupes acyle qui peuvent être utilisés sont les groupes angéloyle, vératroyle, vanilloyle, érythro hydroxy-2 méthyl-2 acétoxy-3 butyryle, (l)-méthyl-2 butyryle, (d)-hydroxy-2 méthyl-2 butyryle, (d)-thréo dihydroxy-2,3 30 méthyl-2 butyryle et (l)-érythro dihydroxy-2,3 méthyl-2 butyryle. Le terme "alkyle inférieur", utilisé dans la présente description, désigne à la fois les radicaux à chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C„, O par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, diméthyl-4,4 pentyle, octyle, 35 - triméthyl-2,2,4 pentyle,et les analogues. Le terme "halogénoalkyle inférieur" comprend les radicaux alkyle substitués par F, Br, Cl ou I. Un radical halogénoalkyle inférieur préféré est le radical trifluorométhyle. 72 11591 2132362 3 Le terme "alkoxy inférieur"comprend les radicaux à chaîne droite ou ramifiée qui correspondent au groupes alkyle inférieurs ci-dessus reliés à un atome d'oxygène. Le terme "aryle monocyclique", utilisé dans la présente description, vise les radicaux aryle carbocycliques monocycliques, par exemple phényle et phényle substitué, tel que (alkyl inférieur) phényle, par exemple o-, m- ou p-tolyle, éthylphényle, butylphényle et les analogues, di(alkyl inférieur)-phényle, par exemple diméthyl-2,4 phényle, diéthyle-3,5 phényle et les analogues, halogénophényle, par exemple chlorophényle, bromophényle, . iodophényle, fluorophényle, o-, m- ou p-nitrophényle, dinitrophényle, par exemple dinotro-3,5 phényle, dinotro-2,6 phényle et les analogues, trinitrophényle, par exemple picryle, ainsi que les radicaux alkoxyphényle. Le terme "aroyle monocyclique" comprend l'un quelconque des groupes aryle ci-dessus, relié à un groupe carbonyle. Les termes "cycloalkyle monocyclique" et "cycloal értyle monocyclique" comprennent les radicaux cycliques contenant un cycle en à C^, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo-butényle et cyclohexényle. peut former un radical hétérocyclique. Les symboles R^ et R^ et R'^ et R'j. pris ensemble peuvent représenter les atomes de carbone (et d'hydrogène) et d'oxygène, de soufre ou d'azote qui, avec l'atome d'azote ou de carbone dans le groupe ci-dessus, forment un groupe hétérocyclique azoté à 5, 6 ou 7 chaînons n'ayant pas plus d'un hétéroatome en plus de l'atome d'azote déjà représenté dans le groupe et moins de 21 atomes dans le radical (à l'exclusion de l'hydrogène). Les radicaux hétérbcycliques peuvent comprendre un à trois substituants comprenant les radicaux alcoxy inférieurs ou alkyle inférieurs, tels que définis ci-après; trihalogénométhoxy, tel que trifluorométhoxy, trlhalogénométhylmercapto, tel que trifluorométhyl-mer capto ; N,N-dialkylsulfamoyle, tel que N,N-diméthylsulfamoyle; alcanoyle inférieur, comme décrit ci-après, tel qu'acétyle, propionyle et les analogues; hydroxy; hydroxyalkyle inférieur, tel qu'ydroxyméthyle, hydroxy-2 éthyle, ou les analogues; (hydroxyalkoxy inférieur) alkyle inférieur, tel- que ( ^-hydroxyéthoxy)-2 éthyle ou les analogues; alcanoyloxy contenant un radical alcanoyle tel que défini ci-après; alcanoyloxyalkyle inférieur Comme indiqué précédemment, le group 72 11591 2132362 contenant jusqu'à 14 atomces de carbone dans le groupe alkanoyle, tel que heptanoyloxy-2 éthyle; carboalkoxy inférieur, tel que carbométhoxy, carboéthoxy, carbopropoxy ou les analogues; ou l_ (alcanoyloxy) alkoxy inférieur/-2 alkyle inférieur contenant jusqu'à environ 14 atomes de carbone 5 dans le groupe alcanoyle, tel que décanoyloxyéthoxy-2 éthyle ou les analogues. A titre d'exemples de radicaux hétérocycliques représentés R'. R. par R^, R,., C- ou orl Peut c^-ter ^es radicaux suivants : R'^l R/ 10 pipéridino; (alkyl inférieur) pipéridino, tel que (alkyl inférieur)-2, -3 ou -4 pipéridino ou 4-(N-alkyl inférieur) pipéridino, tel qu'éthyl-2 pipéridino ou 4-(N-isopropyl)-pipéridino; di(alkyl inférieur) pipéridino tel que di(alkyl inférieur)-2,4, -2,5 ou -3,5 pipéridino, tel que dimé thv 1 -2,4 pipéridino ou bis(tertiobutyl)-2,5 pipéridino; (alkoxy inférieur)-pipéridlno, 15 par exemple méthoxy-2 pipéridino ou méthoxy-3 pipéridino; hydroxypipéridino, par exemple hydroxy-3 ou -4 pipéridino; aminométhylpipéridino, par exemple aminométhyl-4 pipéridino; pyrrolidino; (alkyl inférieur)pyrrolidino, par exemple méthyl-3 pyrrolidino; dKalkyl inférieur)pyrrolidino, par exemple diméthyl-3,4 pyrrolidino; (alkoxy inférieur)pyrrolidino, par exemple 20 méthoxy-2 pyrrolidino; morpholino;(alkyl inférieur)morpholino, par exemple méthyl-3 morpholino; di(alkyl inférieur)morpholino, par exemple diméthyl-3,5 morpholino; (alkoxy lnférieur)morpholino, par exemple méthoxy-2 morpholino; thiamorpholino ; (alkyl inférieur)thiamorpholino, par exemple méthyl-3 thiamorpholino; di(alkyl inférieur)thiamorpholino, par exemple dLméthvl-î, "î 25 thiamorpholino; (alkoxy inférieur)thiamorpholino, par exemple méthoxy-3 thiamorpholino; pipérazino; (alkyl inférieur)pipérazino, par exemple N'-méthvl-pipérazino; di(alkyl inférieur)pipérazino, par exemple diméthvI-2,5 ou -2,6 pipérazino, (alkoxy inférieur)pipérazino, par exemple -méthoxy-2 pipérazino; (hydroxyalky 1 inl ér leur )pipérazlno , par exemple N 1 - (hvdroxv 30 éthyl)pipérazino ; (n 1 eanoyloxya 1 ky 1 inférieur )pipér;izino dans lequel le groupe alcanoyloxy contient jusqu'à 14 atomes de carbone, par exemple N'-(heptanoyloxy-2 é t liv 1 )p t péraz i no ou N dodécanov I oxv-2 é t hv Ppl pér.i I no ; (hydroxv- alkoxy iniérieur-alkv1 lnIér1eur)plpérazino, par exemple ihvdioxv-méthoxymé thy I )pipérazino ;(rarhoxvalUoxv i n 1 C- r i eur )p i pér azi no , par exemple 35 N '-(carbométhoxy-, carboét Imxv- , ou t arbopropoxv ^pl pérazlno ; honiop i péi af no ou N'-(hydroxyalky 1 inférieur)homopfpcrazlno, par exemple N '4 hvdroxv i-tinM homopipérazino; pipérldyle; (alkyl i ni ri" I eur 1p I prr I dv I e , par exemple "BAD ORIGINAV 72 11591 5 2132562 (alkyl inférieur)-l,-2, -3 ou-4 pépiridyle, tel que N-méthylpipéridyle ou éthyl-3 pipéridyle; di(alkyl inférieur)pipéridyle, par exemple di(alkyl inférieur)-2,4, -2,5 ou -3,5 pipéridyle, dans lequel le groupe alkyle inférieur est un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc., (alkoxy inférieur) -5 pipéridyle, par exemple méthoxy-3 pipéridyle ou éthoxy-2 pipéridyle, hydroxypipéridylej par exemple hydroxy-3 ou -4 pipéridyle, aminométhyl-pipéridyle, par exemple aminométhyl-4 pipéridyle, pyrrolidyle; (alkyl inférieur)-pyrrolidyle, par exemple N-méthylpyrrolidyle; di(alkyl inférieur)pyrrolidyle, par exemple diméthyl-2,3 pyrrolidyle; (alkoxy inférieur) pyrrolidyle, par 10 exemple N'-méthoxypyrrolidyle; morpholinyle;(alkyl inférieur)morpholinyle, par exemple méthyl-3 morpholinyle; di(alkyl inférieur)morpholinyle, par exemple méthyl-3 N'-éthylmorpholinyle; (alkoxy inférieur)morpholinyle, par exemple éthoxy-2 morpholinyle; thiamorpholinyle; (alkyl inférieur)thia-morpholinyle, par exemple éthyl-3 thiamorpholinyle; di(alkyl inférieur)thia-15 morpholinyle, par exemple méthyl-3 N'-éthylthiamorpholinyle; (alkoxy inférieur)-thiamorpholinyle, par exemple méthoxy-3 thiamorpholinyle; pipérazinyle; (alkyl-, dialkyl-, alkoxy- ou hydroxyalkyl inférieur)pipérazinyle. On peut préparer les N-oxydes des composés de formule I, dans laquelle Y représenter un radical hétérocyclique azoté,par réaction 20 de ces composés de formule I avec un peracide, tel qu'un acide m-chloro-peroxybenzoîque, l'acide perbenzoîque ou l'acide monoperphtalique, dans un solvant approprié comme le chloroforme. Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acides par réaction avec divers acides inorganiques et organiques. Ces sels cons-25 tituent fréquemment des moyens convenables pour séparer le produit du mélange réactionnel dans lequel il est formé ou du solvant dans lequel il est extrait, en raison de leur insolubilité dans divers milieux. Ainsi, le produit peut être précipité sous forme d'un sel insoluble et transformé par des techniques classiques en base libre ou en un autre sel soluble ou insoluble 30 selon qu'on le désire. A titre d'illustration, on peut citer les halogénohydrate^ tels que chlorhydrate, bromhydrate et iodhydrate, en particulier les deux premiers, d'autres sels d'acides inorganiques, tels que phosphate, sulfate, nitrate, etc., des sels d'acides organiques, tels qu'oxalate, tartrate, malate, maléate, 35 citrate, pamoate, fumarate, camphosulfonate, méthanesulfonate, benzènesul-fonate, toluènesulfonate, salicylate, benzoate, ascorbate, mandélate, et les analogues. 72 11591 6 2132362 10 15 20 Les composés de formule I forment également des sels d'ammonium quaternaire, avec des halogénures d'alkyle inférieur^ par exemple bromure de méthyle, bromure d'éthyle et iodure de propyle; les halogénures de benzyle,tels que le chlorure de benzyle,et les sulfates de dialkyle inférieur, tels que sulfate de diméthyle. Pour former les sels d'ammonium quaternaire, on fait réagir la base libre formée initialement avec au moins un équivalent de l'agent d'alkylation désiré. La formule I ci-dessus englobe tous les stéréoisomëres et leurs mélanges. Ainsi, la formule I vise à la fois les composés de formule R » (II) dans laquelle R^O et -X-Y sont en configuration trans et la formule (III) dans laquelle R^O et -X-Y sont en configuration cis. Dans chacune des formules indiquées dans la présente description, 25 la ligne ondulée {f ) devant X-Y peut Correspondre à ou à . A titre d'exemples de monoalcoolamines monoéthyléniques, selon . l'invention, on peut citer, mais sans limitation, les composés répondant aux formules 1 à 58 de la planche ci-après. Chacune des formules 1 à 58 représente à la fois tous les 30 isomères possibles, comme indiqué précédemment, ainsi que les mélanges de ces isomères. Les composés de l'invention sont utiles comme décontractants musculaires et analgésiques chez les mammifères, par exemple les rats et les chiens. En outre, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme 35 antibiotiques. On peut incorporer un composé de formule I ainsi que ses sels d'acides physiologiquement acceptables, dans des compositions thérapeutiques, selon la pratique pharmaceutique, dans des formes de dosage pour l'administration par voie orale ou parentérale, telles que tablettes, capsules, élixirs 72 11591 7 2132362 25 injectables ou poudres, pour l'administration d'environ 100 à 400 mg par jour, de préférence 125 à 175 mg par jour, en 2 à 4 doses. En outre les composés de l'invention sont utiles comme adoucisseurs d'eau. L'invention vise également un procédé pour préparer les composés de formule 1 dans laquelle Y représente un reste d'amine,qui consiste à former un diène de formule 10 S. r (IV) à faire réagir le diène IV avec un agent d'hydroboration, tel qu'un diborane ou un borane substitué en présence d'un solvant aprotique convenable, tel que 15 le tétrahydrofuranne, ou l'un quelconque de ceux décrits précédemment, en utilisant de préférence un rapport molaire diène (IV) : agent d'hydroboration, d'environ 1:1 à environ 0,9:1,à des températures d'environ 0 à 25°C, après élimination du solvant, à faire réagir le résidu avec un agent oxydant, tel que le peroxyde d'hydrogène, en présence d'une base, telle qu'un hydroxyde ou 20 alcanolate de métal alcalin ou alcalinoterreux, par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium ou butylate de sodium, tout er. maintenant le mélange réactionnel à une température au moins égale à la température de reflux, pour former un composé dé formule générale X-Y (V) dans laquelle Y est un reste d'amine tertiaire. 30 On peut transformer le composé V en monoester correspondant dans lequel ?^ est an reste acyle en dissolvant le monoalcool V dans une base organique, telle que la pyridine, et en traitant la solution avec un agent d'acylatior., tel qu'un acide carboxylique hydrocarboné contenant moins de 12 atomes de c^r-one, son anhydride d'acide ou un halogénure d'acyle corres- 33 pondant et un catalyseur, si on le désire, de préférence à une température d'environ 0 à , l'agent d'acylation étant utilisé dans un rapport molaire par rapport -su ~onoalcool d'environ 1:1 à environ 4:1. 72 11591 2132362 8 En outre, l'invention concerne également un procédé pour préparer les composés de formule I dans laquelle Y représente un reste d'aminé 5 secondaire, qui consiste à former un diène de formule dans laquelle Rg est un radical alkyle inférieur, aryle monocyclique, cycloalkyle, alkoxyalkyle ou dialkylaminoalkyle, à protéger la diènamine VI résultante avec un groupe facilement éliminâble, tel qu'un groupe benzyle ou benzyloxycarbonyle, par réaction de la diènamine VI avec, par exemple un 15 halogénure de ces radicaux, par exemple le chlorure de benzyle, à faire réagir la diènamine protégée avec un agent d'hydroboration, tel qu'un diborane ou un borane substitué, en présence d'un solvant aprotique convenable, tel que le tétrahydrofuranne, le benzène^le dioxanne ou l'éther éthylique, en utilisant un rapport molaire diène protégé : agent d'hydroboration d'environ 20 1:1 à 0,9:1, à une température d'environ 0 à 30°C, pour former le monoalcool correspondant, et à éliminer ensuite le groupement protecteur, par exemple par débenzylation sur un catalyseur, tel que palladium sur carbonate de strontium ou carbone, pour donner un composé de formule R (VI) 10 .R 25 (VII) HO 30 L'invention concerne également un procédé pour préparer les composés de formule I dans laquelle Y représente un reste d'amine primaire, qui consiste à former un diène de formule générale 35 ou (VIII) (IX) 72 -1 1591 9 2132362 10 à faire réagir le diène avec un agent d'hydroboration, tel que le diborane ou un borane substitué, en présence d'un solvant aprotique convenable, tel que le tétrahydrofuranne ou l'un des solvants mentionnés précédemment, en utilisant un rapport molaire diène : agent d'hydroboration d'environ 1:1 à 0,9:1 à une température d'environ 0 à 30°C pour former le monoalcool correspondant, et hydrolyser l'alcool-acétal par dissolution dans un alcool, tel que méthanol ou éthanol et un acide tel que le dihydrate d'acide oxalique ou l'acide formique, pour former l'aldéhyde ou la cétone correspondant de formule générale ou 15 20 25 (X) (XI) à transformer le composé X ou XI en oxime correspondante par dissolution dans une base,telle que la pyridine, et réaction avec 1'hydroxylamine ou son halohydrate, et ensuite à dissoudre 1'oxime dans un solvant aprotique, tel que le dioxanne ou l'un de ceux décrits précédemment, et à la traiter avec un agent réducteur, tel que 1'hydrure de lithium aluminium ou un autre hydrure métallique complexe dans l'éther, ou éventuellement, on peut réduire catalytiquement les oximes sur un catalyseur à base de métal noble, tel que le palladium, pour former des composés de formule générale -x-ch2-nh2 ou (XII) (XIIA) 30 En outre, on peut former les aminés primaire^ secondaires ou tertiaires selon l'invention à partir de composés de formule générale 35 (XIII) c'est-à-dire d'indanones, de tétralones et de benzosubéranes, dans lesquels le groupe méthoxy est fixé à 1'un des atomes de carbone non voisins du noyau alicyclique, de la manière suivante : 72 11591 10 2132362 Lorsque l'on désire des aminés primaires, sans chaîne latérale X, on fait réagir le composé XIII avec l'hydroxylamine ou son halohydrate, comme décrit précédemment pour former 1'oxime correspondante que l'on réduit en présence d'un agent réducteur métallique alcalin, tel qu'hydrure de 5 lithium aluminium^pour former l'amine correspondante de formule générale 15 20 25 30 35 que l'on utilise comme produit de départ, comme on le verra ci-après. Lorsque l'on désire des aminés secondaires ou tertiaires^sans chaîne latérale X, on fait alors réagir le composé XIII avec une aminé pour former l'ènamine ou imine correspondante que l'on fait réagir avec un agent réducteur, tel que le borohydrure de sodium pour former un produit de départ de formule générale (XV) Lorsque l'on désire des aminés à chaîne latérale, on fait réagir le composé XIII avec un ylide du type de Wittig pour obtenir des nitriles à chaîne latérale de formule générale ■X-CN (XVI) que l'on réduit ensuite^par exemple par réaction avec un agent réducteur, tel 1'hydrure de lithium aluminium, en une aminé primaire de formule générale X-NH„ (XVII) que l'on peut substituer par un procédé connu pour former les aminés secondaires ou tertiaires correspondantes, de formule générale 72 11591 ii 2132362 10 15 25 30 (XVIII) Pour former les composés de l'invention, on réduit le composé de départ XIV, XV, XVII ou XVIII, par exemple par un métal alcalin dans l'ammoniac liquide en présence d'une source de proton^telle qu'un alcanol inférieur, pour former le dérivé dihydro correspondant que l'on hydrolyse en présence d'un acide faible comme catalyseur, par exemple l'acide oxalique, pour donner la cétone non conjuguée correspondante de formule générale X-Y (XIX) que l'on réduit, par exemple avec un hydrure métallique complexe, tel que le borohydrure de sodium, en alcool insaturé correspondant de 1'invention,de 20 formule R. X-Y (XX) X\^(CH0)' HO On peut encore préparer des aminés primaires, secondaires ou tertiaires de formule I selon l'invention, à partir d'aminés phénoliques de formule générale R. X-Y (XXI) par réduction, par exemple avec un excès de métal alcalin dans l'ammoniac 35 liquide, en présence d'une source de proton^ tellequ'un alcanol inférieur. Un autre moyen pour préparer les composés de l'invention consiste à former un dérivé dihydroxy-4,5 trans du cyclohexène de formule générale 72 11591 12 2132362 HO X-Y (XXII) 10 15 20 à traiter le composé XXII par le chlorure de p-toluènesulfonyle ou le chlorure de mésyle, avec un rapport molaire XXII/chlorure d'environ 1:1 à 1,1:1, et de préférence d'environ 1:1, en présence d'une base organique, telle que la pyridine, pour former un composé de formule générale R, I •'"h X-Y (XXIla) dans laquelle Q représente un reste tosyle ou mésyle, à traiter le composé XXIIa avec une base forte, telle que le tertiobutylate de potassium dans l'alcool tertiobutylique, pour former un époxy de formule générale R„ X-Y (XXIIb) 25 30 35 et à réduire 1'époxyde,par exemple avec un hydrure métallique complexe, tel que 1'hydrure de lithium aluminium, pour former une monoalcoolamine monoéthylénique selon l'invention. On peut faire réagir l'époxyde XXIIb avec un réactif de Grignard ou un dérivé lithien, tel que phényllithium ou ses dérivés, pour former des composés de formule générale X-Y (XXIle) dans laquelle R£ est un radical alkyle ou aryle. Lorsque l'on désire des aminés tertiaires, on peut faire réagir des composés de formule générale ^3 X-Y (XXIII) 72 11591 2132362 13 avec l'acide nitrique, pour former un dérivé nitro de formule générale 10 15 20 X-Y (XXIIIa) ®2}n que l'on réduit, par exemple en utilisant le chlorure stanneux ou d'autres agent réducteurs, en dérivé amino correspondant de formule générale X-Y (XXIIIb) On diazote l'amine, par exemple par réaction avec l'acide sulfurique et le nitrite de sodium pour former le monoalcool de formule générale X-Y (XXI) On peut alors réduire le monoalcool, par exemple avec un métal alcalin dans l'ammoniac liquide, comme décrit précédemment, pour former les composés 25 de 1'invention. On peut également former les aminés tertiaires selon l'invention par réaction du composé XXIII avec un agent d'acylation, tel qu'un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide en présence de chlorure d'aluminium, pour former un composé de formule générale 30 35 alkyle 0 X-Y (XXIV) On transforme le composé XXIV, par exemple par réaction avec 1'hydroxylamine, en oxime correspondante de formule générale 72 11591 14 2132362 alkyle X-Y (XXIVa) NOH 10 15 20 25 que l'on fait réagir avec l'acide polyphosphorique ou un autre catalyseur acide approprié pour former un dérivé amido de formule générale X-Y (XXIVb ) alkyle que l'on hydrolyse avec une base alcoolique pour former le dérivé amino correspondant de formule générale XXIIIb. Une autre technique pour former des aminés tertiaires consiste à faire réagir un diène de formule IV dans un acide alcanoîque contenant environ 2 à 10 atomes de carbone, avec le sel d'argent de cet acide et l'iode pour former un composé de formule générale R r2 i f X-Y Acyl—0 (XXIVc) dans laquelle Y est un reste d'amine tertiaire, en utilisant un rapport molaire composé IV/sel d'argent d'environ 0,9:1 à environ 1;1:1 et un rapport molaire composé IV/iode d'environ 0,9:1 à environ 1,1:1, et à 30 réduire le composé XXIVc avec un agent réducteur, tel que 1'hydrure de lithium aluminium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium ou au platine, pour former le monoester correspondant de l'invention que l'on peut traiter par une base alcoolique pour former la monoalcoolamine monoéthylénique de l'invention. 35 On peut préparer les éthers de monoalcools de formule I dans laquelle R^ est un radical alkyle inférieur en dissolvant un monoalcool de formule I dans un solvant aprotique convenable, tel que benzène, dioxanne, 72 11591 15 2132362 éther éthylique ou tétrahydrofuranne, en ajoutant à la solution au moins un équivalent d'un hydrure métallique, tel qu'hydrure de sodium ou amidure de sodium puis en ajoutant lentement au mélange,en agitant, environ un équivalent d'un halogénure d'alkyle inférieur, tel qu'iodure de méthyle, 5 bromure de méthyle, ou iodure d'éthyle et en maintenant la température du mélange réactionnel entre environ 20 et 60°C et, de préférence entre environ 30 et 40°C, pour former l'éther de monoalcool. Ensuite, on peut ajouter de l'alcool éthylique et/ou de l'eau pour décomposer l'excès de base et récupérer l'éther de monoalcool en éliminant le solvant organique. 10 On peut former les monoalcools de formule I dans laquelle R^. est un radical halogénoalkyle inférieur, comme décrit précédemment, pour la préparation des éthers de monoalcools, sauf qu'on utilise, au lieu de 1'halogénure d'alkyle, un dihalogénure d'alkylène,ou dihalogénoalcane, tel que chlorobromure de triméthylène ou fluoroiodure de pentaméthylène. 15 On peut former les monoalcools de formule I dans laquelle R^ est un radical (alkoxy inférieur)carbonyle, comme décrit précédemment pour la préparation des éthers de monoalcool, sauf qu'on utilise, au lieu de 1'halogénure d'alkyle, un halogénure de dialkylcarbamoyle, tel que chlorure de diméthylcarbamoyle ou bromure de diéthylcarbamoyle ou un isocyanate 20 substitué, tel qu'un isocyanate d'alkyle ou d'aryle. On peut former les monoalcools de formule I dans laquelle R^ est un radical (alkoxy inférieur)alkyle dans lequel le groupe alkylène contient de 2 à 5 atomes de carbone, comme décrit précédemment pour les éthers de monoalcool, sauf qu'on utilise, au lieu de l'halogénure d'alkyle, 25 un halogénure d'alkoxyalkyle, tel que chlorure d'éthoxypropyle, ou bromure d'éthoxyéthyle. On peut former les monoalcools de formule I, dans laquelle R. 0 II est un reste R-O-C-,comme décrit prédédemment pour les éthers de monoalcool, sauf qu'on utilise, au lieu de l'halogénure d'alkyle, un halogénoformiate d'alkyle, tel que chloroformiate de méthyle ou chloroformiate d'éthyle. On peut préparer les composés de l'invention de formule générale par réaction d'une cétone non conjuguée de formule 72 11591 16 2132362 X-Y (XIX) avec un réactif de Grignard de formule R2MgZ (XXIVe) dans laquelle Z est un atome de chlore, de brome ou d'iode, en présence d'éther, en utilisant un rapport molaire XXIVd/XXIVe d'environ 1:1 à 5:1. 10 On peut préparer les diènes de départ, de formule générale X-Y (XXV) 15 par la réduction de Birch d'un précurseur aromatique de formule générale 20 X-Y ou X-Y 25 générale 30 On peut préparer un précurseur indénylaromatique de formule (CH.) -N; z n par réaction d'un indène de formule générale • R, R„ (XXVIII) 35 (XXIX) dans laquelle X' est un halogène réactif ou un autre groupe déplaçable, tel qu'un reste tosylate^et n est compris entre 1 et 10, avec un composé amino de formule 72 11591 17 2132362 20 25 30 (XXX) dans laquelle R^ et R,. sont tels que définis précédemment, dans un rapport 5 molaire indène/amine d'environ 1:2 à 1:10 et de préférence d'environ 1:2 à 1:4, à une température d'environ 75 à 150°C, de préférence d'environ 100 à 120°Cj en présence d'un solvant ayant un point d'ébullition inférieur à environ 150°C, tel que toluène ou xylène. On peut transformer le précurseur indénylaromatique de 10 formule XXVIII en composé indanylé correspondant par réduction en utilisant comme agent réducteur, par exemple 1'hydrogène,en présence d'un catalyseur de réduction, par exemple l'oxyde de platine. » On peut également préparer les composés indénylaromatiques de formule XXVIII par réaction de l'indène avec un halogénure d'aminoalkyle 15 de formule'générale R4 -(CH0)_lC^ (XXXI) *4 2 n dans laquelle X', n, R^ et R,_ sont tels que définis précédemment, en présence d'une base, telle qu'une solution aqueuse concentrée d'un hydroxyde de métal alcalinoterreux et le Triton B dans le méthanol, à une température d'environ 40 à 75°G,,et de préférence d'environ 45 à 55°G. On utilise un rapport molaire indène/halogénure d'enviton 1:1 à 10:1, et de préférence d'environ 2:1 à 4:1 et un rapport molaire base/halogénure d'environ 3:1 à 10:1 et de préférence d'environ 3:1 à 5:1. On peut préparer les composés indénylés de formule générale R,4 (CVn—(XXXII) R6 par réaction d'un indène de formule générale 35 r n T (CHAX' (XÎÇEX) 72 11591 18 2132362 10 avec un composé de formule générale /R,4 M CCL (XXXIII) I *'5 5 R7 dans laquelle M est un métal alcalin, tel que sodium ou potassium, par exemple un composé de formule générale R., Na—CH- (XXXIV) 15 20 25 dans laquelle R^ peut Stre l'un quelconque des groupes avec un rapport molaire indène/sel métallique d'environ 1:1 à 1:10, et de préférence d'environ 1:2 à 1:4, en présence d'ammoniac liquide. On peut réduire le composé indénylé résultant en indanylpipéridine correspondante par réaction avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur de réduction, tel que l'oxyde de platine. On peut préparer les composés indanylés de formule générale (XXXV) (XXXVI) 30 par réaction d'une indanone-1 ou -2 avec un composé amino de formule générale 'R. Hl (XXX) *R, avec un rapport molaire indanone/aminé d'environ 1:1 à 1:4, et de préférence d'environ 1:1,1 à 1:1,5, en présence d'un solvant aromatique bouillant au-35 dessous d'environ 150°C, tel que toluène ou benzène et l'acide p-toluène-sulfonique à une température d'environ 80 à 125°C, et de préférence à la température de reflux, en éliminant l'eau, le solvant et l'excès d'amine, 72 11591 19 2132362 en dissolvant le résidu dans un alcool bouillant au-dessous d'environ 100°C, tel que le méthanol, et en ajoutant un borohydrure de métal alcalin, un acide organique, tel que l'acide acétique, pour détruire le borohydrure restant, et une base pour former les composés indanyl-1 ou -2 de formules XXXV et XXXVI. On peut préparer les dihydronaphtalènes de départ de formule générale 10 (XXXVII) par réaction de la tétralone-1 avec un composé amino de formule 15 HN (XXX) V avec un rapport molaire tétralone/amine de 1:1,1 à 1:1,5, dans un solvant aromatique bouillant au-dessous d*"environ 150°C, en présence d'acide p-toluène- 20 sulfonique, à unetempérature d'environ 80 à 140°C, et de préférence d'environ 110 à 140°C, pour former le dihydronaphtalêne. On peut transformer le dihydronaphtalêne en composé tétrahydro-naphtyle correspondant en réduisant la forme saline du composé dibydro, en présence d'un agent réducteur, tel que 1'hydrure de lithium aluminium. 25 Le précurseur aromatique, c'est-à-dire le composé de formule XXVI ou XXVII, subit une réduction de Birch pour donner le diène de départ de formule XXV. On effectue la réduction de Birch entre le précurseur aromatique et le lithium, dans un rapport molaire composé aromatique/lithium d'environ 1:2 à 1:50, et de préférence d'environ 1:10 à 1:20,en présence 30 d'ammoniac liquide,d'une source de proton, tel qu'un alcool inférieur et d'éther éthylique , comme il est évident pour l'homme de l'art. On donne, dans le tableau A ci-après des exemples de composés aromatiques de départ de formule générale (CH2)n,Xr 35 (XXXVIII) 72 1Î591 20 2 T *32362 10 15 20 35 dans laquelle n, n' et X' sont tels que définis ci-dessus. TABLEAU A a) n'=l, X'=C1 n=l b) n'=2, X'=Br n=l c) nr=2, X'=I n=2 d) n'=4, X'=p-CH3C6H4S020- n=l e) n'=5, X'=C1 n=l f) n'=6j X'=Br n=2 g) n'=7, X'=C1 n=2 h) n=8, X'=I n=l On donne,dans le tableau B ci-dessous, des exemples d'amyle de départ de formule (XXXIX) R5 dans laquelle R^ et R,. sont tels que définis ci-dessus. tableau b R4 R5 -- -r.î,. 3 a) -Njyi-CH,, H b) CH3- C2H5 25 c) H CH3 d) C4H9- SHn oGP "*N 30 f) 0" 0~ s> dnv Qrc*2~ h) 0" i) ch3 ch. J) c2h5 c2h5 72 11591 21 2132362 10 On donne, dans le tableau C ci-après, des exemples de produit de départ de formule générale ^R4 X'-(CEL) N XL 5 dans laquelle X', n1, et R^ sont tels que définis ci-dessus. TABLEAU C X' n' R. R _4 _5 a) Br 2 C Hc CH. 2 5 3 b) Cl : 2 CH_ CH„ 3 j t i / \ \ c) Br 3 CH„-N S N- CH„-N S N- 15 3 \_J 3 d) GT"" e) Cl 5 H0-CH2CH- HOCH2CH2- 20 f) X 10 0 0 On donne, dans le tableau D ci-après des exemples de composés de départ de formule générale m R', \ (XLI) 25 C- 30 35 R,5 *6 dans laquelle M, et sont tels que définis ci-dessus. TABLEAU D _M_ lh ' h a> K C2H5 C2H5 H b) Na ~£sj H H N H H c) Li nGJ tQf d) Na /\ H e) K H H f) Na 0f~ -CH3 72 11591 22 2132362 On peut préparer des hexahydro-1,2,3,4,5,8 de formules générales R ✓ R3 00 R 3 r "4 5 et R 2 5 R 2 (xxva) (xxvb) 10 à partir de tétralones, de diverses manières connues dans la technique. La réaction de 1'o(-tétralone avec un réactif de Grignard aminoalkylé, suivie de réduction de Birch de l'aminoalcool intermédiaire, donne directement le composé XXV A. 15 à partir de la /3-tétralone en éliminant le groupe alcoolique par traitement avec un réactif acide, tel que l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique, avant la réduction de Birch.. Un autre procédé comprend la réaction de tétralones avec un ylide du type Wittig pour donner des nitriles à chaîne latérale, que l'on réduit en aminé primaire et que l'on substitue ensuite par des 20 procédés connus en aminés secondaires ou tertiaires. Un troisième procédé comprend la préparation des bases de Mannich dérivés des tétralones , c'est-à-dire la réduction par LiAlH^ suivie de réduction de Birch,donnant le composé XXVB dans lequel n'=l..De manière facultative, la quaternisation suivie de réaction avec le cyanure de potassium ou le cyanacétate d'éthyle, en 25 présence d'une base, donne des intermédiaires faciles à transformer en dihydronaphtalènes contenant des chaînes latérales aminées, c'est-à-dire les composés XXVA ou XXVB, dans lesquels n'=2 ou 3 respectivement. On soumet ces composés à la réduction de Birch comme ci-dessus pour obtenir les hexahydronaphtalènes. 30 On peut préparer le dérivé de trans dihydroxy-4,5 cyclo- hexène vicinal de formule XXÎI, utilisé comme produit de départ en dissolvant un diène de formule générale On peut préparer les composés 2 substitués de formule XXVB, 35 (XLII) dans un acide carboxylique organique ayant jusqu'à environ 8 atomes de carbone, tel que l'acide acétique, en traitant le mélange avec un sel d'argent correspondant à l'acide, tel que l'acétate d'argent, dans un rapport 72 11591 23 2132362 molaire diène/ sel d'argent d'environ 1:2 à 1:4, et de préférence d'environ 1:2, et l'iode» dans un rapport molaire diène/iode de 1:1, en chauffant le mélange réactionnel à une température d'environ 60 à 110°C et de préférence entre environ 80 à 100°C, pour former un diester (selon l'acide et le sel 5 d'argent utilisés) de formule générale 10 15 20 25 R2 acyl-C icyl-0 ' ^ (XLIII) On peut transformer le diester ci-dessus en diol correspondant de formule XXII en dissolvant le diester dans un solvant protonique approprié, tel que l'alcool éthylique, en traitant la solution avec un excès d'une base aqueuse, telle que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium pour effectuer 1'hydrolyse en diol correspondant de formule R„ X-Y (XLIIIa) *'^/®H2>n On peut préparer l'aminé phénolique de départ de formule R, R, X-N (XXI) 30 35 en faisant réagir un aminoalkylindane, une aminotétraline ou un amino-subérane, éventuellement N-disubstitué, par exemple de formule X-N (XLIV) avec l'acide sulfurique concentré et ensuite avec l'acide nitrique,à une température d'environ 5 à 50°C, pour obtenir un mélange de dérivés nitro, que l'on peut séparer, par exemple, d'après leur solubilité différentielle dans l'hexane, on fait ensuite réagir l'isomère de formule 72 11591 2132362 24- 10 15 20 25 x-n (xlv ) avec un agent réducteur approprié, tel que le chlorure stanneux SnC^ dans l'acide chlorhydrique ou un autre acide, poul1 former 1'aminé correspondante de formule r, R, x-n" (xlvi) que l'on diazote ensuite, par exemple, avec le nitrite de sodium ou l'acide nitreux dans un acide dilué, tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique et on traite par un acide dilué bouillant pour obtenir 1'aminé phénolique de formule XXI. On peut également préparer 1'aminé phénolique de départ en dissolvant un (aminodisubstitué)- ou aminoalkyl-indane, tétraline ou benzosubérane dans un chlorure d'acide inférieur, tel que le chlorure d'acétyle et en traitant le mélange avec un excès de chlorure d'aluminium à une température d'environ 25 à 100°C, pour effectuer l'acylation sur le noyau aromatique et former le composé de formule X-N 'R, •R, (xlvii) alkyl—C 30 35 en transformant le composé XLVII en oxime correspondante par traitement avec 1'hydroxylamine ou son chlorhydrate dans une base, telle que la pyridine, en chauffant 1'oxime avec l'acide polyphosphorique à une température d'environ 80 à 120°C, de manière à provoquer la transposition de Beckmann de 1'oxime en un acylanilide de formule 72 11591 2132362 25 10 15 (XLVIII) en hydrolysant 1' a cy lanilide avec une base ou un acide dilué en aniline libre et en diazotant l'aniline libre par exemple avec le nitrite de sodium ou l'acide nitreux dans un acide dilué et en traitant par l'acide dilué bouillant pour former 1'aminé phénolique de départ. Les aminés phénoliques de formule générale -X-N ,.R, (XXI) V 20 25 30 dans laquelle R^" et R,-" sont autres que l'hydrogène et comprennent chacun l'un quelconque des autres groupes R^ et R^ mentionnés précédemment et R£j R^j n et X sont tels que définis précédemment et sont des composés nouveaux. A titre d'exemples de ces aminés phénoliques, on peut citer celles de formule XXI, dans laquelle R2, R^, nj xj et (autres que l'hydrogène) et les positions de R£, R^ et -X sont telles qu'indiqué dans les exemples de monoalcoolmonoéthyléniques décrits précédemment. Les époxydes de formule X-Y (XXIIb) 35 dans laquelle R£, Rg, n, X et Y sont tels que définis ci-dessus sont nouveaux. A titre d'exemples de ces composés, on peut citer ceux répondant à la formule XXIIb dans laquelle Rj, R^j n, -X-Y et les positions de R£, R^ et -X-Y sont telles qu'indiqué dans les exemples de monoalcools monoéthyléniques décrits précédemment. 72 11591 26 2132362 On peut traiter ces époxydes avec un alcanol, tel que le méthanol, en présence d'un acide, tel que l'acide sulfurique ou perchlorique comme catalyseur pour ouvrir le cycle époxyde et former des composés de formule -S X-Y (XXIIc) Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en 10 limiter la portée. EXEMPLE 1 Tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5. On dissout 19,3 g (0,093 mole) de N-(dihydro-4,7 indanyl-2)-pipéridine dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute goutte à goutte 15 93 ml d'une solution 1M de borane dans le tétrahydrofuranne en 40.ma. Oa contiaue à agiter le mélaage pendaat une nuit, on élimine le solvant sous vide. On dissout ensuite le résidu visqueux dans 200 ml d'éthanol à 95% et on ajoute 8,0 g d'hydroxyde de sodium (0,2 M) puis on ajoute goutte à goutte 24 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% (0,2M). Après chauffage au reflux pendant 20 2 h 30mn, on évapore le mélange presque jusqu'à siccité, sous vide, et on extrait le résidu quatre fois par l'éther. On sèche les extraits éthérés sur MgSO^ et on élimine l'éther sous vide : on obtient 24,5 g d'une huile. La chromatographie de fiitration de gel donne deux pics principaux, 1'un correspondaat au produit de départ et un autre avec deux fois le temps de 25 rétention. On chromatographie ensuite l'huile sur de l'alumine neutre d'activité II. Après le produit de départ, on élue le produit d'abord avec l'éther puis avec des mélanges éther + chloroforme jusqu'au chloroforme pur. Toutes les fractions présentent le même temps de rétention de 5,1 mn par 30 chromatographie de pénétration de gel, en utilisant une colonne en OV 17 de 0,31 x 152 cm, à 190°C, On obtient ainsi un total de 10 g de produit (environ 50%). On recristallise un lot de quatre fractions au milieu de l'élution (teneur 2,6 g) dans un mélange éther-éther de pétrole pour obtenir 1,6 g de produit , F. 94-96°C. Le spectre infrarouge indique qu'il s'agit 35 d'un mélange d'isomères. Analyse centésimale : Calculé pour C^H^NO : C 75,97 : H 10,47 : N 6,33 Trouvé : C 75,98 : H 10,35 : N 6,17. 72 11591 27 2132362 EXEMPLE 2 Tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5, isomère A. On prépare un mélange d'isomère comme décrit à l'exemple 1. On chromatographie 46 g de l'huile brute sur une colonne 5 contenant 1 kg d'alumine neutre d'activité II. On introduit l'échantillon sous forme d'une solution dans le mélange hexane-éther 1:1. On élue avec 2 1 du mélange hexane-éther le produit de départ et d'autres substances se déplaçant plus rapidement. Les fractions restantes, de 1 litre^ d'hexane-éther et le premier litre d'éluat éthéré sont riches en isomère A (d'après 10 chromatographie en couche mince. On les réunit et on élimine le solvant sous vide : on obtient 4,6 g de substance cristalline. Après deux recristallisation dans l'éther, on obtient L,9 g du produit, F. 103-106^0. Analyse centésimale : Calculé pour C ^ NO : C 75,97 : H 10,47 : N 6,33 15 Trouvé : C 76,14 : H 10,44 : N 6,28 EXEMPLE 3 Tétrahydro-4,5,6,7 plpéridino-2 indanol-5, isomère B. Après avoir élué l'isomère A du mélange d'isomères préparé coirane décrit à l'exemple 1, on élue le reste du mélange d^isomères de la 20 colonne d'alumine par l'éther et des mélanges éther-chloroforme. Après avoir fait passer environ 2 litres de chloroforme pur à travers la colonne, on recueille et on réunit plusieurs fractions, d'un volume total de 2 litres : la chromatographie en couche mince montre qu'elles contiennent l'isomère B presque pur. On sépare le solvant sous vide et on obtient 4,0 g de substance 25 cristalline. Après deux recristallisatinns dans l'éther, on obtient 1,4 g. du composé, F. I13-115^C. Analyse centésimale : Calculé pour C^H^NO : C 75,97 : H 10,47 : N 6,33 Trouvé •„ C 76,10 : H 10,61 : N 6,25 30 EXEMPLE 4 Chlorhydrate de tétrahydro-4,5,6,7 pipéridinométhy1-2 indanol-5. A une solution de 8,76 g (0,04 mole) de dihydro-4,7 pipéridino-méthyl-2 indane, dans 195 ml de tétrahydrofuranne sous azote à 0°C, on ajoute 59,5 ml de diborane 1M dans le tétrahydrofuranne en 40 mn en agitant. 35 On agite pendant une nuit au-bain-marie et sous atmosphère d'azote. On évapore la solution et on reprend le résidu dans 86 ml d'éthanol à 95%. On dissout, dans la solution, 3, 46 g d'hydroxyde de sodium et on ajoute 72 11591 28 2132362 lentement en agitant, 10,4 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. On chauffe cette solution au reflux pendant 2 h 30 mn, on refroidit et on évapore jusqu'à une solution aqueuse. On extrait celle-ci par l'éther. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on évapore en essorant. 5 On chromatographie l'huile résultante avec le.chloroforme sur une colonne de 200 g d'alumine basique d'activité III. On combine les fractions de polarité intermédiaire et par évaporation, on obtient 2,85 g (30%)de tétrahydro-4,5,6,7 pipéridinométhyl-2 indanol-5 brut. Celui-ci donne 2,5 g (76%) d'un chlorhydrate cristallisé blanc. La recristallisation dans un 10 mélange isopropanol-éther donne un échantillon analytique de 1,51 g, F. 186-187°C (avec décomposition). Analyse centésimale : Calculé pour C^H^NO HC1 t C 66,28 : H 9,65 : N 5,15 : C113,04 Trouvé : C 66,56 : H 9,85 : N 5,25 : Cl 13,10 15 EXEMPLE 5 Triméthoxy-3,4,5 benzoate de tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanyle-5. On dissout 2,2 g (environ 0,01 mole) de tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5 préparé comme décrit à l'exemple 1 et 2,4 g (environ 0,011 mole) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 22 ml de pyridine. 20 On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On élimine ensuite sous vide la majeure partie du solvant et on traite le résidu avec une solution saturée de NaHCO^ et on l'extrait 2 fois par le chloroforme. On combine les extraits chloroformiques et on lave une fois avec une solution saturée de NaHCO^ et une fois par l'eau. Après séchage, on élimine le solvant 25 sous vide, ce qui donne une huile brun foncé. La majeure partie de l'huile se dissout dans l'hexane chaud. On sépare une faible quantité de substance brun foncé qui se dépose par refroidissement. Après 3 mois au réfrigérateur, la solution dans l'hexane donne 2,0 g (environ 50%) d'une substance cristalline presque blanche. On la recristallise dans l'hexane pour 30 obtenir environ 700 mg du composé recherché, r a t a t i n e m e n t à 75°C, F. 77-81°C. Analyse centisémale : Calculé pour C24H33N05 : C 69,37 : H 8,01 : N 3,37 35 Trouvé : C 69,25 : H 8,16 : N 3,33 72 11591 29 2132362 EXEMPLES 6 à 19 En utilisant le procédé de l'exemple 1, mais en remplaçant la N-(dihydro-4,7 indanyl-2)pipéridine par le produit de départ indiqué dans la colonne de gauche du tableau I ci-après, on obtient le produit 5 représenté dans la colonne de droite du tableau I. EXEMPLE 20 Tétrahydro-4,5,6,7 (.N-butylamino)indanol-5. On mélange 50 g d'indanone-2 et 55 g de N-butylamine dans 250 ml de benzène en présence de 1 g d'acide p-toluènesulfonique et on 10 sépare l'eau par voie azéotropique. On débarrasse le mélange du solvant et on dissout l'imine brute résultante dans 250 ml de méthanol et on traite par portions avec 25 g de NaBH^. Après l'addition, on chauffe le mélange au reflux pendant 30 mn, puis on le refroidit, on dilue et on isole le produit par extraction dans l'éther. Après séchage, on obtient, par distil-15 lation 55,6 g de (N-butylaminc>-2 indane, E. 93-95°C/0,l mm Hg. On dissout le composé ci-dessus (55,6 g) dans 2,5 1 d'ammoniac .plus 200 ml d'éther et on traite par portions avec 53 g de ruban de lithium. Après 1'addition,on ajoute goutte à goutte de l'éthanol jusqu'à ce que la couleur ait complètement disparu. On sépare l'ammoniac, on refroidit et 20 on dilue par l'eau et on extrait à nouveau par l'éther puis on sèche et on élimine le solvant : on obtient 54 g de dihydro-4,7 (N-butylamino)-2 indane. On dissout ce produit (54 g = 0,285 mole) dans 500 ml de toluène, on traite par 17,6 g (0,14 mole) de chlorure de benzèle et on chauffe au reflux pendant plusieurs heures. Oh refroidit le mélange, on 25 filtre, on amène à siccité et on reprend le résidu dans l'éther, on lave, on sèche et on élimine le solvant : on obtient 35 g de dihydro-4,7 (N-benzyl, N-butylamino)-2 indane. On dissout ce produit (35 g) dans 750 ml de tétrahydrofuranne et on traite avec une quantité équivalente d'une solution 1M de diborane 30 dans le tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote, goutte à goutte, en 1 h à 0°C. Après agitation pendant une nuit au bain-marie sous atmosphère d'azote, on débarrasse le mélange du solvant et on reprend le résidu dans 350 ml d'éthanol à 95%. On traite la solution agitée avec 15 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et ensuite on ajoute lentement 42 ml de peroxyde d'hydrogène 35 à 30%. Après 2 h au reflux, on concentre le mélange jusqu'à obtenir une solution aqueuse et on extrait par l'éther. On sèche les extraits éthérés et on évapore pour obtenir le tétrahydro-4,5,6,7 (N-benzyl N-butylamino)-2 indanol-5 brut. 72 11591 30 2132362 On dissout le produit brut dans 200 ml d'éthanol absolu 2 et on le débenzyle sur un catalyseur au palladium sur charbon sous 3,5 kg/cm d'hydrogène à la température ambiante, pour obtenir le tétrahydro-4,5,6,7 (N-butylamino)-2 indanol-5 que l'on purifie par chromatographie sur alumine 5 basique puis recristallisation dans un mélange éther-éther de pétrole. EXEMPLES 21 à 27 En utilisant le procédé de l'exemple 20, mais en remplaçant l'indanone-2 et la butylamine par les produits de départ représentés dans les colonnes 1 et 2 respectivement du tableau II ci-après, on obtient le 10 produit représenté dans la colonne 3 dudit tableau. EXEMPLES 28 à 33 En utilisant le procédé de l'exemple 20, mais en remplaçant le dérivé de dihydroindane par le produit de départ représenté dans la colonne de gauche du tableau III ci-après, on obtient le produit représenté 15 dans la colonne de droite dudit produit EXEMPLE 34 Chlorhydrate d'amino-2 tétrahydro-4,5,6,7 indanol-5. On traite une solution de 22 g d'éthylènedioxy-2,2 indane et 75 ml de méthanol dans 1 litre d'ammoniac liquide en ajoutant par portions 20 20 g de lithium. Lorsque l'addition est terminée et, après disparition de la coloration, on évapore l'ammoniac, on ajoute de l'éther et ensuite de l'eau en refroidissant. On extrait encore par l'éther, on sèche et on recueille par distillation 16 g de produit 75-80°C/0,l mm Hg. On traite une solution de 8,9 g (0,05 mole) du produit ci-dessus 25 dans 200 ml de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote à 0°C en ajoutant goutte à goutte en 1 h 0,05 mole de solution de diborane (1M dans le tétrahydrofuranne). Après agitation pendant une nuit au bain-marie, sous atmosphère d'azote, on débarrasse le mélange du solvant et on reprend le résidu dans 100 ml d'éthanol à 90%. On traite la solution agitée avec 5 g 30 d'hydroxyde de sodium dans 25 ml d'eau et ensuite on ajoute léntement 12,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Après chauffage au reflux pendant 2 h, on évapore le mélange pour obtenir une solution aqueuse et on extrait le produit par l'éther, Après séchage et élimination du solvant, on obtient l'éthylène-dioxy-2,2 tétrahydro-4,5,6,7 hydroxy-5 indane brut. 35 On dissout le produit brut ci-dessus dans 250 ml de méthanol + 25 ml d'eau et 2,5 g de dihydrate d'acide oxalique et on agite à la température ambiante jusqu'à ce que l'hydrolyse en cétone soit complète. On 72 11591 31 2132362 concentre alors la solution sous vide et on dilue par l'eau. On extrait le produit dans l'éther, on sèche et on élimine le solvant. On transforme la tétrahydro-4,5,6,7 hydroxy-5 indanone-2 brute en oxime en la dissolvant dans 50 ml de pyridine, en ajoutant un poids 5 égal de chlorhydrade d'hydroxylamine et en chauffant au bain-marie pendant 3 h. On verse le mélange dans l'eau glacée et on extrait le produit dans le chloroforme, on sèche et on élimine le solvant. On dissout l'oxime dans 50 ml de dioxanne et on l'ajoute à une suspension de 5 g d'hydrure de lithium aluminium dans 150 ml d'éther en 10 agitant. Après 4 h au reflux, on décompose le mélange par une solution de carbonate de potassium et on filtre. L'évaporation des filtrats donne l'amino-2 tétrahydro-4,5,6,7 indanol-5 que l'on purifie sous forme de chlorhydrate. EXEMPLES 35 à 42 15 En utilisant le procédé de l'exemple 34, mais en remplaçant 1'éthylènedioxyindanè par le produit représenté dans la colonne de gauche du tableau IV ci-après, on obtient le produit représenté dans la colonne de droite dudit tableau. EXEMPLE 43 20 Aminométhyl-1 hydroxy-6 octahydro-1,2,3,4,5,6,7,8 naphtalfene. On traite un mélange de 19,1 g (0,01 mole) d1aminométhyl-1 méthoxy-6 tétraline et 50 ml de t-butanol dans 500 ml d'ammoniac liquide en ajoutant par portions, 5 g de lithium en 1 h. Après agitation pendant plusieurs heures, on débarrasse le mélange de l'ammoniac, on dilue par l'eau 25 et on extrait par l'éther. Après séchage, on débarrasse 1'aminométhyl-1 dihydro-5,8 méthoxy-6 tétraline résultante du solvant et on la dissout dans 250 ml de méthanol + 25 ml d'eau, on agite et on traite avec un léger excès molaire d'acide oxalique. Lorsque l'hydrolyse est complète, on neutralise le mélange et on traite par portions avec 10 g de borohydrure de sodium. 30 Après agitation pendant 3 h, on dilue le mélange par l'eau et on extrait le produit dans l'éther, on sèche et on élimine le solvant. On purifie 1'aminométhyl-1 hydroxy-6 octahydro-1,2,3,4,5,6,7,8 naphtalène sous forme de son chlorhydrate. EXEMPLES 44 à 51 35 En utilisant le procédé de l'exemple 44, mais en remplaçant le produit dihydro de départ par le produit représenté dans la colonne de gauche du tableau V ci-après, on obtient le produit représenté dans la colonne de droite dudit tableau. 72 11591 32 2132362 EXEMPLE 52 Tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5. A une solution froide de 20 g (0,10 mole) de pipéridino-2 indane dans 50 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute, en agitant, l'équivalent de 0,11 mole d'acide nitrique à 0-5°G. Après agitation à froid pendant 1 h, on laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le verse sur de la gLace pilée. On alcalinise le mélange résultant par la soude caustique et on isole le mélange de produit par extraction dans le benzène. L'élimination du solvant donne un résidu que l'on extrait à plusieurs reprises dans l'hexane. L'évaporation des extraits dans l'hexane donne 7,5 g de dihydro-5 pipéridino-2 indane, F. 80-84°C, après recristallisation dans un mélange alcool-eau. On dissout le composé nitro ci-dessus dans l'acide chlorhydrique concentré, on ajoute à un excès de chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique concentré et on chauffe enfin au bain de vapeur pour terminer la réduction. Après refroidissement, on alcalinise fortement le mélange par la soude caustique et on extrait le produit dans l'éther. Après séchage, l'élimination de l'éther donne l'amino-5 pipéridino-2 indane, F. 137-139°C après recristallisation dans le mélange alcool-eau, avec un rendement presque quantitatif. On dissout le composé amino ci-dessus dans l'acide sulfurique concentré, on refroidit à 0-5°C et on traite par 1,1 équivalent de nitrite de sodium. Lorsque la diazotation est terminée, on ajoute la solution froide goutte à goutte à une solution bouillante agitée d'acide sulfurique à 57». Après refroidissement, on isole le produit en ajustant le pH par K^CO^, ce qui précipite le produit. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1'hydroxy-5 pipéridino-2 indane désiré, F. 246-247°C. On dissout le phénol ci-dessus dans l'éther et on ajoute à de 1'ammoniac liquide. On ajoute au mélange résultant 40 équivalents de ruban de lithium en petits morceaux en 15 à 30 mn. On traite alors lentement le mélange agité en ajoutant goutte à goutte de l'éthanol absolu jusqu'à ce que toute la coloration ait disparu. Après évaporation de l'ammoniac, on traite le mélange froid par l'eau et on extrait le produit dans l'éther. Après séchage et élimination du solvant, on obtient le tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5 que l'on purifie par chromatographie sur alumine basique. EXEMPLE 53 Amino-5 pipéridino-2 indane. On prépare une solution de 25 g (0,125 mole) de pipéridino-2 72 11591 33 2132362 indane dans 50 ml de chlorure d'acétyle et on agite à froid en ajoutant progressivement 100 g de chlorure d'aluminium. On chauffe le complexe résultant, en terminant au bain de vapeur au reflux pendant 1 h. On décompose ensuite soigneusement le mélange réactionnel avec de la glace pilée. 5 Par alcalinisation et extraction par le chloroforme, on obtient l'acétyl-5 pipéridino-2 indane, F. 84-86c'C, après recristallisation dans un mélange alcool-eau. On transforme la cétone ci-dessus en oxime par le chlorhydrate d'hydroxylamine dans la pyridine au reflux. On ajoute par portion 1'oxime séchée brute à de l'acide polyphosphorique et on chauffe à 110°C pendant 10 1 h. On verse le mélange sur la glace et on alcalinise le tout. On extrait par le chloroforme, on sèche et on élimine le solvant : on obtient l'acétyl-amino-5 pipéridino-2 indane, F. 114-119°C après recristallisation dans un mélange éthanol-eau. L'hydrolyse du composé acétylamino ci-dessus, dans une base alcoolique, donne l'amino-5 pipéridino-2 indane, F. 137-139°C que l'on 15 peut utiliser comme dans l'exemple 53, pour obtenir le tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5. EXEMPLE 54 à 62 En utilisant le procédé de l'exemple 52, mais en remplaçant le pipéridinoindane par le produit de départ représenté dans la colonne de 20 gauche du tableau VI ci-après, on obtient le produit représenté dans la colonne de droite dudit tableau. EXEMPLE 63 Tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5. On prépare une solution de 50,5 g (0,25 mole) de dihydro-4,7 25 pipéridino-2 indane dans 1 litre d'acide acétique anhydre (bouteille fraîche) et on traite par 83,5 g (0,50 mole) d'acétate d'argent anhydre, sous atmosphère d'azote. On traite ensuite la suspension agitée par portions avec 62,75 g (0,25 mole) d'iode en 30 mn. On chauffe ensuite le mélange agité à 90-95°C pendant 3 h, on refroidit, on filtre et on amène à siccité. On 30 identifie le résidu avec le diacétate de tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanediol-5,6 trans. On le dissout dans 250 ml de méthanol et on traite avec 50 ml de NaOH à 50% en agitant. Après agitation pendant une nuit, on dilue cette solution par l'eau et an extrait le produit dans le chloroforme. Après séchage et élimination du solvant, on reprend le produit brut dans 35 l'alcool isopropylique chaud et on trouble la solution par l'éther. On obtient un premier jet de 25 g. On obtient 12 g d'autres jets par un nouveau traitement. Le rendement brut total est de 37 g (63%), F. 14')-167JC, Le 72 11591 34 2132362 spectre infrarouge indique l'absence de l'isomère cis. Par recristallisation de 6,0 g du premier jet, deux fois dans le benzène, on obtient 2,8 g de trans-dihydroxy-5,6 tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indane, F. 156-157,5°C. Analyse centésimale : 5 Calculé pour C14H23N02 : C 70,85 : H 9,77 : N 5,90 Trouvé , : C 70,66 : H 9,75 : N 5,94 A une solution de 23,7 g (0,10 mole) de trans-dihydroxy-5,6 tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indane dans 100 ml de pyridine refroidie à 5°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 19,1 g (0,10 mole)de chlorure 10 de p-toluènesulfonyle dans 50 ml de pyridine. Après agitation pendant une nuit à froid, on verse le mélange dans l'eau glacée, on alcalinise et on extrait par le chloroforme. On lave les extraits, on sèche et on élimine le solvant. On dissout le monotosylate brut dans 50 ml d'alcool tertio-15 butylique et on ajoute à un mélange de tertiobutylate de potassium dans l'alcool tertiobutylique, préparé à partir de 0,2 atome g de potassium et 200 ml d'alcool tertiobutylique. Après agitation pendant plusieurs heures à 30-40°C, on concentre le mélange sous vide et on dilue par l'eau. On extrait par l'éther, on sèche et on élimine le solvant : on obtient l'époxy-5,6 20 tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indane brut. On dissout 1'époxyde ci-dessus dans l'éther et on l'ajoute à une suspension agité de 10 g d'hydrure de lithium aluminium dans 250 ml d'éther. Après chauffage au reflux pendant une nuit, on décompose le mélange par une solution de carbonate de potassium et on filtre. L'élimination du 25 solvant donne le tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5 brut que l'on purifie par chromatographie sur alumine basique. EXEMPLES 64 à 70 En utilisant le procédé de l'exemple 63jmais en remplaçant l'indanediol de départ par le produit représenté dans la colonne 1 du 30 tableau VII ci-après, on obtient 1'époxyde intermédiaire et le produit final représentés dans les colonnes 2 et 3Arespectivement^dudit tableau. EXEMPLE 71 A une solution froide de 1,0 mole de bromure de phénylmagnésium dans l'éther, on ajoute 0,5 mol d'époxy-5,,6 tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 35 indane dans l'éther. On agite la solution résultante au reflux pendant 3 h, ensuite on refroidit et on décompose par une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après séparation de la couche organique et élimination du solvant 72 11591 35 2132362 il reste le phényl-6 tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5 brut que l'on purifie par chromatographie sur alumine basique. EXEMPLE 72 Tétrahydro-4,5,6,7 phényl-5 pipéridino-2 indanol-5. 5 On dissout 22,1 g (0,10 mole) de tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5 dans 150 ml de pyridine anhydre, on refroidit à 5-10°C et on traite f goutte à goutte avec un peu plus d'un équivalent de trioxyde de chrome dans la pyridine. Après élimination de la majeure partie de la pyridine sous vide, on dilue le liquide résiduel par l'eau et on extrait la cétone désirée dans 10 le chloroforme. Après élimination du solvant, on dissout la cétone brute dans 250 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte la solution ci-dessus à une solution glacée agitée de 0,5 mole de bromure de phénylmagnésium dans 1 litre d'éther. Après agitation pendant plusieurs heures, on décompose le mélange avec une 15 solution saturée de chlorure d'ammonium, on sépare la couche organique et on sèche. La chromatographie du résidu obtenu, ap rès élimination du solvant sur alumine III, donne le produit désiré sous forme d'un mélange huileux d'isomères. EXEMPLES 72a à 77 20 En suivant le procédé de l'exemple 71, mais en remplaçant l'indanol de départ par les produits obtenus dans les exemples 54, 57 à 60 et 62, représentés dans la colonne 1 du tableau VIII ci-après, on obtient la cétone représentée dans la colonne 2 dudit tableau; en remplaçant le bromure de phénylmagnésium par le réactif de Grignard reprë senté dans la 25 colonne 3, on obtient le produit représenté dans la colonne 4 dudit tableau. EXEMPLE 78 Tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5. On prépare une solution de 50,5 g (0,25 mole) de dihydro-4,7 pipéridino-2 indane dans 1 litre d'acide acétique anhydre et on traite 30 par 41,8 g (0,25 mole) d'acétate d'argent anhydre sous atmosphère d'azote. On traite ensuite par portions la suspension agitée avec 62,8 g (0,25 mole) d'iode en 30 mn à 20-25°C. Après agitation pendant encore 3 h à cette température, on élimine le solvant sous vide au-dessous de 30°C. On reprend le résidu dans 500 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte à une suspension 35 agitée de 37 g, (1,0 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 1,5 litre d'éther. Après agitation au reflux pendant plusieurs heures, on décompose le mélange par addition goutte à goutte d'une solution saturée de KjCO^ 72 11591 36 2132362 et on filtre. Par évaporation des filtrats organiques, on obtient le tétrahydro-4,5,6,7 pipéridino-2 indanol-5 brut que l'on purifie par chromatographie sur alumine basique. EXEMPLES 79 à 83 En suivant le procédé de l'exemple 80, mais en remplaçant le composé de départ par le dihydroindane représenté dans la colonne 1 du tableau IX ci-après, on obtient le produit représenté dans la colonne 2 dudit tableau. 72 11591 37 2132362 i. 2. ho :h2n, ch, 3. ho 4. 11591 38 2132362 72 11591 39 2132362 r~\ n S N" (6H0) 0 .HO " / O-O-Ns. HO 'OZ 9 £ ohoifl '61 a N- ( HO O^OIO *81 Z(£HO)N-3HO ' a HOZHOZHO-M N-£(ZHO) \__/ '91 Z9ÎZÏÏZ 0 16SLL IL Z92ZÏÏZ ip 16SLI IL 72 11591 42 2132362 27. ;H2ch2-n(ch3)2 28. 29. 30. 31. c2h5° ch n(ch3)2 32. " î1, O '4 9 (ch2)2n ' L *9£ 'se ¥o H 0 n~c(zho) "6 ^ 00 h d 'VZ nz(zh0) "c .00 ho *££ z9e££l£ iôsli zz hn n-^(2ho) \ / 'V? 3(rHD)N 0 /HO ooho - ho •Oi7 "ho n-z(2ho) ho 177 r h 00 ho "6£ z'hnl(zho). " Ç z 0-0-0 H o '8£ z9£2£13 v L6SU IL ZHNC(ZHO) " 6 17 00-0 H 0 'Lï '9V H0e(ZH0) HO) /o^Hzo*a Z(5HZ0)NZ(3H0) "s Q 00 H O •■w N-9(ZH0). 0SHZ0 shV sz\ HO *E* Z9£l£iZ 16S L L 72 11591 46 2132362 48. (CH2)2H(C3H7)2 72 11591 47 2132362 53. cic2h4 72 11591 48 2132362 56. 57. 58. 72 11591 2132362 49 TABLEAU I Exemple Produit de départ Produit final (ch2)3-n (ch2)3-n. 72 11591 50 2132362 Exemple 12. T_A_B_L EAU I (suite) Produit de départ Produit final ch2)3-n(ch3)2 c2h5 c2h5 ho (ch2)3-n(ch3)2 13. 2 4 / Ve ch ),-n m (ch.). -n nh T ^ 2 4 W c3h7 c3h7 c3h7 c3h7 et HO -Y/^T//~V>-(CH2 ) 4-N/ Î^H W c3h7 c3h7 \_v 14. ^C2H5 ch„-n CH2-N^C2H5 ^C4H9 15. /~A ch ) -n 0 Z £. V / et 72 1159Î 51 2132362 Exemple t_A_B_l_e_A_ij Produit de départ Produit -final ho- (ch.) 2 2 W 16 (chj.-n nh 2 3 w1 (ch.j.-n v 2 3 \ / 17 c3h7 v s (ch2)2-n(c3h7)2 (ch2)2-n(c3h7)2 et ch2)2-n(c3h?)2 18 (ch2)2-n(ch2 o ho' (ch2)2-n; et 72 11591 52 2132362 TABLEAU I (suite) Exemple Produit de départ Produit final CH, CH2VN\ CH «o 19 CH„ ..A, c2h5 HO ■(CH9).- 2 4 N / CH. rA (ch2)4-h^j c2h5 TABLEAU Exemple (1) Cétone (2) 22 ch i"c3h7nh2 23 24 25 C2H-5 @0- CH„ ch„ rr^T V-» C2H5NH2 c4h9nh2 C5hiiNH2 ks^a / c2h5nh2 27 b=0 C5H11HH2 II (3) Produit final K> HC3H7 en vO mhc-h- 2 5 et ch„ ■nhc-ti., 5 11 et NHC2H5 nhc4h9 !hc5hu OI K> ■NHC5Hu et HC^i^ UJ co O fO tableau iii Exemple Produit dihydrogéné de départ (ch2)2nhc5h11 29 (ch2)3nhc2h5 (ch,)jmch Ou Produit final hO (ch2)2nhc5h1;l en «o (ch2)3nhc2h5 ch3 3 ho / (ch2)3nhc2h5 et Ln 4> SJ CH2^ 3®®CH3 et UJ K3 UJ O N> Exemple T_A_B_L_E_A_U Produit dihydrogéné de dëpart Produit final (ch2)3nhch3 ^4 NJ> U~i -O 31 CH„ •(ch2)6nhc4h9 ch 3 h0- (ch2)6nhc4h9 32 33 (ch2)5nhc2h5 (ch2)2nhch3 U1 U1 et h0v (ch2)2nhch3 K) OJ ho UJ o> KJ 72 11591 56 2132362 72 11591 57 2132362 TABLEAU IV (suite) Exemple Produit de départ Produit final 40 41 et —nh„ 42 o on k 1°—1 -(gh2>3ch2nh2 et HO •(ch2)3ch2nh2 72 11591 58 2132362 tableau v Exemple Produit de départ Produit final 45 46 -(ch2)3n(ch3)2 -(ch2)3n(ch3 47 48 72 11591 59 2132362 TABLEAU V (suite) Exemple Produit de départ Produit final 49 50 51 52 (ch2)5n ch2)5nc -CH„ ^C2H5 72 11591 60 2132362 72 11591 61 2132362 TABLEAU VI (suite) Exemple Produit de départ Produit final 59 HO •NC 'c2h5 *C3H7 60 HO \ 61 CH, HO CH. «sva ho b(a2h5)2 62 TABLEAU VII Exemple Produit de départ Epoxyde intermédiaire (2) Produit final (3) 64 ho ho Un vO 65 / \ n n-ch 3 HO o\ Kl 66 n(ch3)2 n(ch,)„ 3 2 ho' S(CH3>2 kj 67 n(ch ) 3 2 n(gh3)2 n(ch3)2 et UJ K> C.O O ï_è_5_ï;_Ç_èJL__YîL_£ËÏÏ™2 Exemple Produit de départ Epoxyde intermédiaire (2) TABLEAU VIII (1) (2) Exemple 73 74 [ I 4~x-Y (Exemple de préparation) 72a HO -NH. (Exemple 54) J (Exemple 57) CH. N NHCH_ (Exemple 58) JOÇh R3 n X Y Comme sous (1) (3) R2MgZ CH3MgI (4) OH -X-Y Comme sous (1) C2H5 C2H5MgBr —^~^-MgBr CHj-^"^)- K> Ln O CT> 75 76 77 (Exemple 60)* (Exemple 62) C4H9MgI C4H9 C3H?MgBr C3H? O-CH.0-C H MgBr o-CH„0C.H d J 3 6 5 hO LU K3 OJ O-NJ 72 11591 65 2132362 72 11591 66 2132362 72 11591 67 2132362 REVENDICATIONS 1 - Nouvelles monoalcoolamines monoéthyléniques, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale .5 10 25 30 35 X-Y dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur,(alkoxy inférieur)- carbonyle de formule 0 t! ROC R,. 0 4\ Ri IN-C- ou (alkoxy inférieur)alkyle, R2 est un amido de formule atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, acyloxy, alkoxy inférieur, cycloalkyle, aryle, alkylaryle ou hétérocyclique monocyclique contenant 15 deux ou trois doubles liaisons et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle, X est une liaison simple ou un radical aliphatique bivalent à chaîne droite ou ramifiée et Y est un groupe de formule 20 R, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, arylalkyle ou D alkoxy inférieur; R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogénoalkyle inférieur, alkoxyalkyle, cycloalkyle monocyclique, (cyclo-alkyl monocyclique)-alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, halogénoalcanoyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aroyle monocyclique, aryle monocyclique, (aryl monocyclique)-alkyle inférieur, hétérocyclique monocyclique, (hétéro-cycle monocyclique)-alkyle ou N,N-dialkylsulfamoyle; R'^ et R'^ représentent chacun l'un quelconque des radicaux R^ et R,. ou un hétérocycle, tel que pyridine, quinoléine ou isoquinoléine; ou bien le groupe ou 72 11591 68 2132362 peut former un radical hétérocyclique, et h est égal, à 0, 1, 2 ou 3; ainsi que leurs stéréoisomères, sels d'addition d'acide, sels d'ammonium quaternaire et N-oxydes. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce 5 que R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène.1 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à lime des formules suivantes : 10 15 20 25 30 4 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale. u 72 11591 69 2132362 10 dans laquelle R^j R-j et X sont tels que définis ci-dessus et Y comprend des groupes R"^ et R",. qui sont définis comme R^ et R,. dans la revendication 1, à l'exclusion de l'hydrogène. 5 - Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale X-Y dans laquelle X, Y, R2, R^ et n sont tels que définis à la revendication 1, 6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 15 7 - Procédé pour préparer les composés selon la revendica-20 tion 1, dans lesquels Y est un reste d'aminé tertiaire, caractérisé en ce que 1'on forme un diène de formule générale 25 30 35 R, R- (IV) X-Y on le fait réagir avec un agent d'hydroboration en présence d'un solvant aprotique, on élimine le solvant et on fait réagir le résidu avec un agent oxydant en présence d'une base pour former un composé de formule générale X-Y (V) dans laquelle Y est un reste d'aminé tertiaire. 72 11591 70 2132362 10 8 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel Y est un reste d'aminé tertiaire, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'alcool de formule V ci-dessus avec un agent d'acylation en présence d'une base organique pour obtenir le monoester correspondant. 9 - Procédé pour préparer les composés selon la revendication 1, dans lesquels Y représente un reste d'amine secondaire, caractérisé en ce que l'on forme un diène de formule générale (VI) 15 20 dans laquelle Rg est un radical alkyle inférieur, aryle monocyclique, cycloalkyle, alkoxyalkyle, dialkylaminoalkyle, on protège la diènamine résultante avec un groupe facilement éliminable, on fait réagir la diènamine protégée avec le diborane en présence d'un solvant aprotique pour former le monoalcool correspondant et on élimine le groupement protecteur pour obtenir un composé de formule générale (VII) 25 30 35 10 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels Y représente un reste d'amine primaire, caractérisé en ce que l'on forme un diène de formule générale •X-C / *\o- (VIII) (IX) on fait réagir le diène avec le diborane en présence d'un solvant aprotique pour former un monoalcool, on hydrolyse le monoalcool pour former l'aldéhyde ou cétone correspondant de formule 72 11591 71 2132362 (X) (XI) - 10 15 on dissout l'aldéhyde ou la cétone dans une base et on fait réagir avec une hydroxylamine pour former 1'oxime correspondante, on dissout 1! oxime dans un solvant aprotique et on ,traite avec' un agent réducteur et une base pour former un composé de formule générale X-NH, 2 (XII ) (XIIA) 20 25 11 - Procédé pour préparer les composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on forme un composé de formule générale X-Y (XIII) 30 35 on fait réagir ce dérivé méthoxy avec un agent réducteur en présence d'un solvant protonique pour former le dérivé dihydro correspondant, on hydrolyse le dérivé dihydro en cétone non conjuguée correspondante de formule générale R„ X-Y (XIX) et on réduit la cétone en monoalcool correspondant, 12 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule générale 72 11591 72 2132362 ■X-Y (XXI") avec un métal alcalin dans l'ammoniac liquide en présence d'une source de protons. 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule 10 R„ R, 2 HO 2 n de la manière suivante : on fait réagir un composé de formule générale 15 X-Y 20 avec l'acide nitrique pour former un dérivé nitro de formule générale R"> X-Y 25 (CVn on réduit le dérivé nitro en dérivé amino correspondant et on diazote le dérivé amino pour obtenir le dérivé hydroxy correspondant de formule générale R, 30 X-Y (XXI) 14 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en 35 ce que l'on prépare le composé de formule générale 72 11591 73 2132362 •X-Y (XXI) 10 de la manière suivante : on fait réagir un composé de formule générale X-Y 2 n 15 avec un agent d'acylation en présence de chlorure d'aluminium pourformer un composé de formule générale R„ 20 25 30 alkyl on fait réagir le composé ci-dessus avec 1'hydroxylamine pour former 1'oxime correspondante de formule générale R„ X-Y alkyl on fait réagir 1'oxime avec l'acide polyphosphorique pour former le dérivé amido de formule générale R„ X-Y 35 C=0 alkyl 72 11591 74 2132362 10 on hydrolyse le composé ci-dessus en présence d'un alcool et d'une base pour former le dérivé amino correspondant de formule générale s X-Y et on diazote le dérivé amino pour obtenir le dérivé hydroxy correspondant de formule générale X-Y (XXI) 15 20 25 15 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on forme un dérivé de trans-dihydroxy-4,5 cyclohexène de formule générale .R X-Y (XXII) on traite le dérivé de cyclohexène par le chlorure de p-toluènesulfonyle ou le chlorure de mésyle, en présence d'une base organique, pour former un composé de forjiiule générale •X-Y (XXIla) dans laquelle Q représente un reste tosyle ou mésyle, on traite le composé 30 ci-dessus par une base forte pour obtenir 1'époxyde correspondant de formule générale R. 35 X-Y (XXIIb) et on réduit 1'époxyde pour former une monoalcoolamine monoéthylénique, telle que définie à la revendication 1. 72 11591 75 2132362 16 - Procédé pour préparer les composés selon la revendication 1 répondant à la formule générale R„ X-Y (XXIVd) caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone de formule générale R„ 10 /\^(ch r 0 2 n (XIX) avec un réactif de Grignard de formule générale 15 R2MgZ dans laquelle Z est un atome de chlore, de brome ou d'iode. 17 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels Y représente un reste de 1'aminé tertiaire, caractérisé en ce que l'on fait réagir un diène de formule générale 20 Rc X-Nv .R, R, dans un acide altanoîque avec un sel d'argent dudit acide alcanotque et l'iode 25 pour former un composé de formule générale X-N 2 n / \ . HO acyle 30 acyle 0 et on réduit le composé ci-dessus pour former un composé de formule générale R, 35 'R, X-N 72 11591 76 2132362 18 - ^rocédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale avec une base pour obtenir le monoalcool correspondant. 10 19 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme analgésiques, décontractants musculaires et antibiotiques, caractérisés en ce qu'il consistent en composés selon la revendication 1. 20 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme ingrédient actif, l'un au moins des médicaments selon 15 la revendication 19, associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 21 - Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale des compositions selon la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles consistent en tablettes, capsules, élixirs injectables ou poudres, destinées à être administrées à raison d'environ 100 à 400 mg par jour, de 20 préférence de 125 à 175 mg par jour, en deux ou quatre doses. 22 - Nouveaux adoucisseurs d'eau, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1.