FR 2118012 A1 19720728 FR 7144419 A 19711210 71 44419 2118012 t La présente invention concerne des composés que l'on appelle céphalosporines et qui possèdent une activité anti-* "bactérienne. Les composés selon l'invention répondent à la formule 5 de structure suivante : S. A-CHCONH- f « fi Y 0=. N. . ,-CH2S-R1 10 COOM I dans laquelle A représente 15 N— X' " X et X' représentent chacun de 18hydrogène, un groupe alkyle inférieur à 1-4 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur à 1-20 4 atomes de carbone", un groupe hydroxy, un halogène, un groupe nitro, ton groupe amino ou un groupe trifluorométhyle; Y est tin radical NH2, NHR ou OR; R est de l'hydrogène, un radical aminoalcanoyle 25 comportant jusqu'à 6 atomes de carbone où le groupement alcanoyle peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et peut ou non être substitué par un radical hydroxy, mercapto, méthylthio. carboxy, amino ou phényle; 30 un radical alcanoyle substitué ou non compor tant jusqu'à 8 atomes de carbone où les substituants peuvent être un groupe alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe aliyloxy, un grou-35 pe alkyl inférieur thio contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, ton groupe azido, un halogène, un groupe cyano, un groupe carboxy, un groupe carbalcoxy où le radical alcoxy contient jusqufà 4 atomes de carbone ou un groupe phé-40 noxy; 71 44419 2 2118012 10 15 20 25 N. I--R2 5^ N/ _ N-R u R lin groupe acyle carbocyclique qui peut être substitué ou non par un radical alkyle inférieur ou un radical alcoxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène, un groupe nitro, ion groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe cyano ou un groupe dialkyl inférieur amino contenant de 2 à 8 atomes de carbone; ou un groupe acyle hétérocyclique qui peut être substitué ou non par un radical méthyle; est un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 maillons contenant 1 ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre avec ou sans substituants dans le noyau, comme des radicaux alkyle, cy-cloalkyie ou alcényie inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur alkyle, CF^, NH2> alkylamino, dial-kylamino, phényle, méthylthio ou des halogène^ tels que les substituants suivants : N- N N- -N ,-R ! L -R2 N- i, CK" ,-R2 "îiK ' 2 R R » N- -N "N- i "F N S""' ,-R l-R2 30 - - N ! i I ! S \ O \ Q R N- R ,-R ,-R2 N- I I ï N_ ■N » 2 R 35 Il N N)' N_ N !! 'N 'N-' '2 R N. i-R -K- Jî ] -R2 71 44419 2118012 N. ,-R G' l-R -fj "4-r2 O 1 G : n r^>r 2 ! -S f-R2 ^ ii J° "N - N N- "N, H- f-R' N- p —H -+-R N R ou N-; N , —fi' ff~R N substituants dans lesquels 10 R est de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle ou un groupe alcényie contenant chacun jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe CF^, un x -> 3 groupe NH2, xin groupe NHR , un groupe NR 2, 15 un groupe phényle, un groupe alcoxy infé rieur ou un groupe alcoxyalkyle, chaque radical alkyle ou alcoxy contenant jusqu'à 4.atomes de carbone ou un groupe SCH^ en toutes combinaisons; * 20 Rv est ion groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et M est de l'hydrogène ou un métal alcalin., Les composés selon l'invention se préparent selon une série de réactions,, les plus importantes étant d'abord le dépla-25 cernent, comme décrit dans la suite du présent mémoire, du groupe 3-acétoxy de l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) par le thiol hétérocyclique souhaité et l'acylation subséquente du groupe 7-amino du 7-ACA par la glycine ou l'acide glycolique approprié. Le déroulement de la réaction de déplacement peut être 30 suivi par la disparition de la bande due au groupement acé-toxycarbonyle dans le spectre d'absorption infrarouge. Le groupe carboxyle de la glycine ou des acides glycoliques doit être activé avant de procéder à l'acylation du 7~ACA. Des procédés d'activation comprennent la transformation en chlorure d'acide, 35 en anhydride mixte, en ester 2,4-dinitrophénylique, en ester du type N-hydroxysuccinimide ou la réaction sur un carbodiimide ou un carbonyl diimidazole. Lorsque Y est un groupement NH2, le radical amino de la glycine est protégé par un groupe protecteur aisément éii-40 minable, tel que le radical t-butoxycarbonyle (t-BOC), carbo- 71 44419 4 2118012 benzyloxy ou trichloréthoxycarbonyle avant de procéder à la réaction d'acylation. De même, lorsque Y est m groupement OH, le radical hydroxy de l'acide glycolique est également protégé par un groupe protecteur aisément éliminable, comme un groupe 5 dichloracétyle, triméthylsilyle, formyle ou tétrahydropyranyle avant de procéder à la réaction d'acylation- Après la réaction d'acylation, le groupe protecteur est éliminé selon des procédés classiques. Les composés selon l'invention où Y représente un 10 groupement OH dans la formule I se préparent par réaction d'un composé différant d'un composé de formule I par le fait que le substituant en position 3 est un groupe acétoxyméthyle plutôt que R -thiométhyle, sur un mercaptohétérocycle„ La réaction s'effectue de préférence à un pH voisin de la neutralité. Le 15 solvant est de préférence de l'eau ou un mélange d'eau et d'acétone. La réaction peut s'effectuer à des températures allant de la température ambiante au point d®ébullition du solvant, la durée de la réaction variant avec la température, le solvant et les réactifs particuliers. Le produit de réaction est isolé par 20 acidification soigneuse du mélange réactionnel et extraction par un solvant organique approprié. Lorsque Y est un groupement NH^, la fonction amino de la matière de départ doit, comme décrit plus haut, être protégée par un groupe aisément éliminable. On réalise ensuite le 25 déplacement à la position 3, suivi de l'élimination du groupe protecteur de façon classique. Les composés de formule I où Y est un groupement OR et R est autre que de l'hydrogène, se préparent par déplacement du groupe 3-acétoxyméthyle d'un composé où Y est un groupement 30 OH et estérification subséquente du groupe hydroxyle par traitement avec un acide carboxylique approprié," en présence d'un agent de copulation, comme le N,N'-carbonyldiimidazole, tout groupe amino présent sur l'acide carboxylique étant protégé par un groupé aisément éliminable, comme le radical t-butoxycarbo-35 nyle. L'imidazole est débarrassé du sel produit avec la résine échangeuse d'ions acide, telle que l'Amberlite IR-120H. On peut protéger d'autres groupes réactifs selon des procédés connus ou décrits dans le présent mémoire. Les composés de formule I où Y est un groupement NHR 40 se préparent aussi par déplacement d'un composé avec un groupe 71 44419 5 2118012 i 3-acétoxyméthyle. Le groupe amino est dvabord protégé par un groupe aisément éliminable, comme un groupe t-butoxycarbonyle, carbobenzyloxy, ou trichloréthoxycarbonyle et, après déplacement à la position 3, le groupe protecteur est éliminé selon des 5 méthodes connues» La substitution du groupe amino de façon à obtenir des composés où Y est un groupement NHR s'effectue ensuite selon des procédés connus. Les matières de départ pour la préparation des produits selon l'invention sont connues, aisément préparables se-10 Ion des méthodes connues ou décrites dans le présent mémoire. Les produits selon l'invention sont des agents antibactériens actifs contre des organismes Gram-négatifs et Gram-positifs, comme les organismes suivants : Staph. aureus. Strep. pyogenes. Strep. faecalis. Diplococcus pneumoniae. E. coli. 15 Klebsiella pneumoniae. Salmonella. Serratia spp.. Shigella. et Enterobacter aerogenes. On a constaté qu'ils possédaient une activité étonnament élevée contre des organismes tels qu'Enterobacter aerogenes et Serratia. Les concentrations inhibitrices minimales pour l'acide 3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-} 20 7-(D(-)-mandélamido)-3-céphème-4-carboxylique dans l'essai classique d'inclusion dans de la gélose sont inférieures à 2 microgrammes/ml pour certaines souches de Staphylococcus, Streptococ-cus et de Diplococcus et inférieures à 4 mg/ml pour certaines souches de E. coli ét Klebsiella. L'absence relative de 25 douleur lors de leur injection, leurs effets néphrotoxiques réduits, leurs hautes teneurs sanguines et leurs stabilités métaboliques, sont d'autres avantages des composés selon l'invention. Les composés sont transformés en compositions injec-30 tables de la même manière que d'autres antibiotiques du type des céphalosporines. On les administre par injection pour prévenir et traiter des infectiorB bactériennes en doses qui varient avec la nature et la gravité de l'infection ainsi qu'avec l'âge, le poids et l'état du sujet. 35 Les exemples qui suivent illustrent la préparation des produits selon l'invention sans pour autant limiter celle-ci. Les températures y figurent en degrés Celsius. EXEMPLE 1. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(4-méthylthiazol-2-ylthiométhyl)-3-40 céphème-4-carboxylique. _ ; - 71 44419 6 2118012 A une suspension de 7-ACA (27,2 g, 0,1 mole) dans un mélange 2:1 d'eau et d'acétone (300 ml) on ajoute du NaHCO^ à 5% jusqu'à ce que la mise en solution soit terminée et qu'un pH de 7,5 soit atteint. On chauffe ensuite rapidement la solution 5 réactionnelle jusqu'à 45° et on y ajoute alors du 2-mercapto-4-méthylthiazole (19,65 g, 0,15 mole) dans de l'acétone (200 ml). On chauffe la solution au reflux modéré et on la maintient à un pH de 7,5 par l'addition de HC1 6N. Lorsque la réaction est achevée comme on peut le constater par la disparition de la bande 10 due au groupement acétoxy carbonyle dans le spectre d'absorption infrarouge, on refroidit la solution à 20° et on l'acidifie jusqu'à un pH de 3,9 à l'aide de HC1 6N de façon à obtenir un solide. On recueille le produit et on le lave avec de l'eau et ensuite avec de l'acétone. 15 On met le produit ainsi obtenu (8,34 g, 0,0243 mole) en suspension dans du NaHCO^ à 3% (183 ml) et de l'acétone (183 ml) et on procède au refroidissement de la suspension jusquà -15°. A cette suspension on ajoute goutte à goutte en l'espace de 25 minutes et sous agitaljon, une sâLrtion de cliorure de D-oc-dichloracé-20 tylmandélyle(6,83 g,0,0243 mde)/brevet britaniique 962 024(1964^7 dans de l'acétone (45 ml). On poursuit l'agitation à -15° pendait 30 minutes puis à la température ambiante pendant 1 heure. On ajuste la solution à un pH de 9,3 en utilisant du NaHCO^ à 5% et on l'agite pendant 1,5 heure. On extrait la solution aqueuse 25 par de l'éther, on y introduit de l'acétate d'éthyle à des fins de décantation, on la refroidit et on en ajuste le pH à 1,5. On sépare la phase organique et la phase aqueuse extraite à l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies, on réduit leur volume, on les additionne d'éther de pétrole de fa-30 çon à faire précipiter le composé solide indiqué dans le titre. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice, en utilisant des systèmes chloroforme : méthanol : acide formique 95 : 5 : 1 comme éluants. On élimine des traces d'acide formique en dissolvant le produit dans de l'acétate d'éthyle, 35 en le lavant avec de l'eau, en Hé séchant et en évaporant l'acétate d'éthyle sous vide. On prépare le sel de sodium en ajoutant une solution de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'alcool i-propylique à l'acide libre dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et 40 d'alcool i-propylique 80:20. On recueille le produit solide, on 71 44419 7 2118012 le lave avec de l'éther et on le sèche; P„F„ 168-73° (déc). Calculé pour C2()H18N305S3Na,1,5H20 : C 45,61; H 4,02; N 7,98; trouvé : C 45,36; H 3,75; N 7,55. EXEMPLE 2. 5 Acide 7-(D-mandélamido)-3-(1,2^-triazol-S-ylthiométhylJ^- çéghème^i^çar^œçïliaue Une solution de méthanolate d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique (5,66 g, 12,9 mmoles), de 3-mercapto-1H-1,2,4-triazole (1,38 g, 13,7 mmoles) et de bicarbonate de sodium (1,14 10 g, 13,7 mmoles) dans un tampon au phosphate de pH 6,4 (300 ml), est agitée sous atmosphère d'azote à 56° pendant 21 heures. Lorsque l'on atteint une température interne de 45°Cj on ajoute du bicarbonate de sodium supplémentaire (1,14 g, 13,7 mmoles). On refroidit le mélange réactionnel, on l'additionne d'acétate 15 d'éthyle à des fins de décantation et on l'acidifie jusqu'à un pH de 2 avec du HC1 3N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis (Na2S0^) et on les concentre sous vide de façon à obtenir l'acide libre brut. 20 On chromatographie cet acide libre sur du gel de si lice (100 g) que l'on a préalablement désactivé à l'aide d'eau (15 g). On élue le produit souhaité avec du méthanol à 3% dans du chloroforme. On prépare le sel de sodium par dissolution de l'acide 25 libre dans du méthanol froid et ajustement du pH de la solution à 6,9 avec une solution méthanolique à 5% de méthylate de sodium. On précipite le sel par l'addition d'éther; P.F. 210°(déc). Calculé pour C18Hl6N504S2Na„H20 : C 44,34; H 3,72; N 14,37; trouvé : C 44,20; H 4,18; N 14,17. 30 EXEMPLE 3. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(4-méthyl-3-trifluorométhyl-1,2,4- triazol-5-vlthiométhvl)-3-céphème-4-carboxylique A une solution refroidie d'acide O-tétrahydropyranyl-mandélique (4,73 g, 0,02 mole) et de N-hydroxysuccinimide (2,3 35 g, 0,02 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (4,12 g, 0,02 mole). Après agitation pendant 7 heures à la température du bain de glace, on laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ambiante. On élimine la dicyclohexylurée par filtration 40 et on évapore le filtrat de façon à obtenir le succinimide ester. 71 44419 8 2118012 On prépare de l'acide 7-amino-3-(4-méthyl-3-trifluoro-méthyl-î ,2,4-triazol-5-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique selon le procédé décrit à l'exemple 1 en y substituant le 5-mer-capto-4-méthyl-3-trifluorométhyl-1,2,4-triazole au 2-mercapto-5 4-méthylthiazole. A une solution refroidie de ce composé du type 7-aminocéphème (6,3 g, 0,016 mole) dans de la pyridine sèche (80 ml) contenant de la triéthylamine (3,4 g) on ajoute le succinimide ester (5,5 g, 0,016 mole)» On agite le mélange réactionnel 10 pendant 3 heures à la température ambiante et on le verse ensuite dans de l'eau (600 ml) que l'on a préalablement acidifiée jusqu'à un pH de 2, On recueille le solide précipité, on le dissout dans de l'acétate d'éthyle et on le sépare de la matière insoluble. La concentration donne le produit souhaité que l'on 15 purifie davantage par trituration avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On agite le produit ci-dessus (4,9 g, 0,0078 mole) dans 14 ml d'acide trifluoracétique glacé pendant 45 minutes. On chasse l'acide trifluoracétique sous vide et on triture le 20 résidu par de l'éther de façon à obtenir le composé solide indiqué dans le titre; P.F. 135-138°. Calculé pour C20H18F3N505S2.1/2H20 : C 46,63; H 4,09; N 12,36 trouvé : C 46,27; H 3,84; N 12,56. EXEMPLE 4. 25 Acide 7-(D-mandélamido)-3-(1-méthylimidazol-2-ylthiométhyl)-3- céphème-4-carboxylique On maintient au reflux pendant 90 minutes une solution de 7,62 g de méthanolate de l5acide 7-mandâanidocéphëtosporani-que, de 2,94 g de NariCO^, et de 3,0 g de 2-mercapto-.-aéthyl-30 imidazole dans un mélange de 50 ml d'eau et de 25 ml d'acétone. On dilue la solution avec 75 ml d'eau et on ajuste son pH à 3,0. On filtre le précipité produit et on le lave avec de l'eau de façon à obtenir 1,72 g de produit après séchage; P.F. 168-71° (déc). 35 EXEMPLE 5o Acide 7- (D-mandél'amido ) -3- (4-méthyl-1 » 2,4-triazol-3-ylthiométhy3)- 3-céphème-4-carboxylique On prépare de l'acide 7-amino-3-(4-méthyl-1,2,4-tri-azol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique à partir de 7-ACA 40 et de 3-mercapto-4-méthyl-1,2,4-triazole selon le procédé décrit 71 44419 9 2118012 au premier paragraphe de 1'exemple 1. On dissout le produit ci-dessus (6,0 g, 18,3 mmoles) dans du NaHCO^ à 3% (138 ml) et de l'acétone (138 ml)» Après refroidissement jusqu'à -15°, on ajoute une solution de chlo-5 rure de D-a-dichloroacétylmandélyle (10,3 g, 36,6 mmoles) dans de l'acétone sèche (70 ml) en 35 minutes. Après 45 minutes, on laisse la température de la solution revenir à 0° et on en ajuste ensuite le pH à 5 avec du NaOH à 10%. Après 15 minutes, on sépare par filtration tin solide brun de la solution aqueuse et 10 on jette ce solide. On lave la couche aqueuse avec de l'éther et on l'acidifie ensuite jusqu'à un pH de 3,8. On recueille un solide que l'on lave avec de l'acétone de façon à obtenir une solution que l'on concentre. On reprend le résidu dans du méthanol et on le précipite à l'aide d'éther. On dissout le solide 15 dans du méthanol et on élève le pH de la solution à 9,7 à l'aide de méthylate de sodium méthanolique dilué. Après 13 minutes, on ajuste le pH de la solution à 7,3 en utilisant de l'acide 2-éthylhexanoïque et on précipite le sel de sodium du composé indiqué dans le titre par l'addition d'éther. 20 Calculé pour CigHigN505S2Na.2j5H20 : C 43,18; H 4,39; N 13,25; trouvé : C 43,15; H 3,89; N 13,16. EXEMPLE 6. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(4,5-diméthyl-1,2,4-triazol-3-ylthio- méthyl)-3-céphème-4-carboxylique 25 On prépare de l'acide 7-amino-3-(4,5-diméthyl-1,2,4- triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique en utilisant du 3-mercapto-4,5-diméthyl-1,2,4-triazole de la façon décrite au premier paragraphe de l'exemple 1. On acyle ce produit selon le procédé mettant en oeuvre le succinimide ester de l'exemple 3= 30 Après agitation du mélange réactionnel d'acylation pendant 2,5 heures, on filtre le mélange et on le verse dans, un grand volume d'éther. On sépare le solide précipité, on le dissout dans du chloroforme et on le lave avec de l'eau. Après séchage on évapore la solution de façon à obtenir le produit protégé par la fonc-35 tion tétrahydropyranyle» On dissout le produit (3,0 g, 5,36 mmoles) dans du chlorure de méthylène (35 ml), on le refroidit dans de la glace et on le traite pendant 10 minutes par de l'acide chlorhydrique éthéré (15 ml), période au cours de laquelle se forme le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre 40 que l'on recueille; P.F. 110° (déc). 71 44419 10 2118012 Calculé pour C20H21N505S2„HCloH20 : C 46,60; H 5,15; N 12,35; trouvé ; C 46,85; H 5,27; N 12,28. EXEMPLE 7. Acide 7- 5 cé-phème-4-carboxvlique Lorsque l'on fait réagir du 7-ACA, du 2-mercapto-4-méthyloxazole, et du chlorurecfe D-a-dichloracétylmandéloyle selon le- procédé décrit à 1'exemple 1, on obtient le composé indiqué dans le titre* 10 La purification s'effectue par conversion en sel de potassium en utilisant une solution alcoolique de 2-éthyl-hexanoate de potassium. Calculé pour C20H18N306S2Ko2,5H20 : C 44,11; H 4,26; N 7,42; trouvé : C 44,15; H 4,22; N 7,44. 15 EXEMPLE 8. Acide 7-(D-mandêlamido)-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio- méthyl)-3-cé^phème-4-carboxvllque On prépare de l'acide 7-amino-3-(3-méthyl-1,2,4-thia-diazol-5-ylthiométhyl)-3»céphème-4-carboxylique et on le fait 20 ensuite réagir sur du chlorure de D-a-dichloracétylmandélyle selon le procédé décrit à l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise du NaHCO^ à 5% et que l'on doublées durées de réaction au cours de la réaction d'acylation. On purifie le produit par dissolution dans de l'acétone et dilution avec ion excès 25 dodécuple d'éther de pétrole. On recueille le solide et on le dissout ensuite dans de l'acétate d'éthyle. Après séparation par filtration de la matière insoluble, on évapore la solution de façon à obtenir le produit, P.F. 104° (déc). Calculé pour C1 gH1 gN^S^. 1/2C4Hq02 : C 48,20; H 4,21; N 10,71; 30 trouvé : C 48,24; H 4,17; N 10,75. EXEMPLE 9. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(pyrazin-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4- carboxylique On prépare le composé indiqué dans le titre selon le 35 procédé décrit à l'exemple 1, en utilisant de la 2-mercaptopyra-zine; P.F. 125° (déc). Calculé pour C2QH18N405S2.1/2H20 : C 51,38; H 4,09; N 11,98; trouvé : C 51,79; H 3,90; N 11,93. 71 44419 11 2118012 EXEMPLE 10. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(pyrimid-4-ylthiométhyl)-3-céphème-4- carboxylique Lorsque l'on fait réagir de la 4-mercaptopyrimidine 5 selon le procédé décrit à l'exemple 1, on obtient le composé indiqué dans le titre; P»F. 165-70° (déc). Calculé pour C20H18N405S2.1/2H20 : C 51,38; H 4,09; N 11,58; trouvé : C 51,29; H 4,29; N 11,48. EXEMPLE 11. 10 Acide 7-(D-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-thiazol-3-ylthio- méthyl)-3-céphème-4-carboxylique Du 3-mercapto-5-méthyl-1,2,4-triazole est mis en réaction selon le procédé décrit à l'exemple 1, si ce n'est que l'on réalise la réaction d'acylation à zéro degré au lieu de la 15 mettre en oeuvre à la température ambiante pour'obtenir le composé décrit dans le titre. On prépare le sel de sodium en utilisant le procédé au méthylate de sodium de l'exemple 2. Calculé pour CigH1gN505S2Na.2H20 : C 43,93; H 4,27; N 13,48, trouvé : C 43,55; H 3,92; N 13,02. 20 EXEMPLE 12. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(thiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4- carboxylique Lorsque l'on répète le mode opératoire décrit à l'exemple 1 en utilisant du 7-ACA, du 2-mercaptothiazole et du 25 chlorure de D-a-dichloracétylmandélyle, on obtient le composé indiqué dans le titre et son sel de sodium. Sel : P.F. 160-64° (déc). Calculé pour CigH17N305S3Na.1/2H20 : C!46,15; H 3,46; N 8,50; trouvé : C 46,11; H 3,36; N 8,24. 30 EXEMPLE 13. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio- méthyl ) -3-céphème-4-carboxylique v . Lorsque l'on fait réagir du 7-ACA, 2-mercapto-5-mé-thyl-1,3,4-oxadiazole, et du chlorure de D-a-dichloracétylman-35 délyle selon le procédé décrit à l'exemple 1, on obtient le composé indiqué dans le titre. On purifie l'acide libre par chromatographie sur du gel de silice en utilisant du méthanol à 3% dans du chloroforme comme éluant. On prépare l.e sel de sodium en utilisant du méthylate de sodium dans du méthanol; 40 P.F. 240 (déc). 71 44419 1Z 2118012 Calculé pour CigH17N406S2Na„H20 : C 45,41; H 3,81; N 11,15; trouvé : C 45,73; H 3,93; N 11,23. EXEMPLE 14. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(5-méthylthiazol-2-ylthiométhyl)-3- 5 céphème-4-carboxylique La réaction de 7-ACA, de 2-mercapto-5-méthylthiazole et de chlorure de D-a-dichloracétylmandélyle selon le procédé décrit à 1'exemple 1 donne 11 acide libre et son sel de sodium comme produits. Sel : P.F. 165-70° (déc). 10 Calculé pour C2QH18N^0^S^Na.H20 : C 46,41; H 3,89; N 8,12; trouvé : C 46,26; H 3,70; N 7,91. EXEMPLE 15. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)-3- c éphème-4-carboxylique 15 Lorsque l'on fait réagir du 5-mercapto-1-méthyltétra- zole selon le procédé décrit à 1'exemple 1, on obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme de son sel de sodium : P.F. 154-57° (déc). Calculé pour C18H17N605S2Na.l/2 H20 : C 43,81; H 3,68; N 17,03; 20 trouvé : C 44,04; H 4,05; N 16,96. EXEMPLE 16. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(3-méthylisothiazol-5-ylthiométhyl)- 3-céphème-4-carboxylique ' Lorsque l'on fait réagir du 7-ACA, du 5-mercapto-3-25 méthylisothiazole et du chlorure de D-a-dichloracétylmandélyle selon le procédé décrit à l'exemple 1, on obtient le composé indiqué dans le titre. Après chromatographie réalisée de la manière décrite à l'exemple 1, on transforme le produit semi-solide en son sel de sodium en utilisant le procédé au méthylate 30 de sodium décrit à l'exemple 2. Calculé pour C20H1gN305S3Na.H20 :C 46,41; H 3,89; N 8,11; trouvé : C 46,18; H 3,51; N 7,89. • EXEMPLE 17. Acide 3-(isothiazol-5-ylthiométhyl)-7-(D-mandélamido)-3-céphème- 35 4-carboxylique On prépare le composé indiqué dans le titre en mettant en oeuvre du 5-mercaptoisothiazole dans le procédé décrit à l'exemple 1.Le sel de sodium se forme en utilisant du méthylate de sodium dans du méthanol et est précipité par addition d'éther; 40 P.F. 197 (déc). 71 44419 " 2118012 Calculé pour CigH17N305S3Na„3H20 :-C 42,29; H 4,11; N 7,79; trouvé : C 42,10; H 3,22; N 7,08. EXEMPLE 18. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(thién-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4- 5 carboxylique Le composé indiqué dans le titre s'obtient en faisant réagir du 2-mercaptothiophène selon le procédé décrit dans 1'exemple 1. Le sel de sodium se prépare en utilisant du méthylate de sodium dans du méthanol et est précipité par l'addition 10 d'éther à la solution méthanolique. Calculé pour C20H18N203S3Na. 1/2 H20 : C 48,67; H 3,68; N 5,68; trouvé ; C 48,71; H 3,72; N 5,48. -EXEMPLE 19. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(3-méthylthio-1,2,4-thiadiazol-5- 15 ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique On obtient le composé décrit dans le titre en utilisait du 5-mercapto-3-méthylthio-1,2,4-thiadiazole dans le procédé décrit à l'exemple 1; P.F. 103° (déc). Calculé pour C19H18N405S4.l/4 C^gO : C 45,15; H 4,28; N 10,65; 20 * trouvé : C 44,96; H 3,84; N 10,29. EXEMPLE 20. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio- méthyl)-3-céphème-4-carboxylique Lorsque l'on répète le mode opératoire décrit à 25 l'exemple 2 en utilisant du 2-mercapto-5-méthyl-1,3,4-thiadiazo]e, on obtient le composé décrit dans le titre sous forme de son sel de sodium; P.F. 170-90° (déc). Calculé pour CigH17N405S3Na.H20 : C 44,01; H 4,08; N 10,80; trouvé : C 44,33; H 3,79; N 10,80. 30 EXEMPLE 21. Acide 7-0-mandélamido)-3-(2-trifluorométhyl-1,3,4-thiadiazol-5- ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique Lorsque l'on fait réagir du 5-mercapto-2-trifluoro-méthyl-1,3,4-thiadiazole de la façon décrite à l'exemple 2 si 35 ce n'est que l'on chauffe pendant 12 heures seulement, on obtient le composé décrit dans le titre en extrayant la solution acide par du chloroforme. Après un bref séchage, on laisse reposer la solution chloroformique de façon à provoquer la cristallisation du produit; P.F. 178 (déc). 40 Calculé pour CigH15F3N405S3.1/2 H20 : C 42,14; H 2,98; N 10,35; 71 44419 14 2118012 trouvé : C 41,93; H 2,68; N 9,97. EXEMPLE 22. Acide 7-(D-mandélamido)-3-(2-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl) 3-c éphème-4-carb oxyli que 5 On prépare le composé décrit dans le titre sous forme de son sel de sodium lorsque l'on répète le mode opératoire décrit à l'exemple 1 si ce n'est que l'on utilise du 3-mercapto- 2-méthyl-1,2,4-triazole et qu'au cours de l'addition du chlorure d'acide on maintient la solution à un pH d'environ 5 par l'ad- 10 dition de NaOH à 10%. Calculé pour ClgH1gN30^S2Na.2H20.0,1 C4Hq02 : C 43,93; H 4,27; N 13,48; trouvé ; C 44,51; H 3,99; N 13,08. EXEMPLE 23. 15 Acide 7-(D-mandélamido)-3-(4-éthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)- 3-céphème-4-carboxyliqu e Lorsque l'on répète le mode opératoire décrit à l'exemple 1 sur du 4-éthyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, on obtient le composé indiqué dans le titre sous forme de son sel de sodium. 20 Calculé pour C20H20N505S2Na.1,5H20 : C 45,80; H 4,42; N 13,35; trouvé : C 45,93; H 4,16; N 13,10. EXEMPLE 24. Lorsque l'on substitue une quantité équivalente des composés suivants : 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole, 2-mercapto-25 1,3,4-oxadiazole, 3-mercapto-5-éthyl-1,2,4-triazole, 2-éthyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 3-mercapto-4,5-diéthyl-4H-1,2,4-triazole, et 5-mercapto-1H-tétrazole au 2-mercapto- 4-méthylthiazole dans le procédé décrit à 1'exemple 1, on obtient les céphalosporines suivantes : 30 acide 3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido)-3-c éphème-4-c arb oxylique acide 3— ( 1,3,4-oxadiazo1-2-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido.)- 3-céphème-4-carboxylique acide 3-(5-éthyl-1,2,4-triazole-3-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandél-35 amido)-3-céphème-4-carboxylique acide 3-(2-éthyl-1,2,4-triazole-3-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandél-ac^gido )-3-céphème-4!-carboxylique /3-(4,5-diéthyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandél-amido)-3-céphème-4-carboxylique 71 44419 15 2118012 acide 3- ( 1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido)-3-céphème-4-carboxylique„ EXEMPLE 25o Lorsque l'on substitue line quantité équivalente du 5 thiol hétérocyclique approprié au 2-mercapto-4-méthylthiazole dans le procédé de l'exemple 1, on obtient les céphalosporines suivantes : acide 3—(1,5-diméthylimidazol-2-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandél-amido)-3-céphème-4-carboxylique 10 acide 3-(oxazol-2-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido)-3-céphème-4-carboxylique acide 3- ( 5-méthyloxazol-2-ylthiométhyl ) -7- (D (-) -mandélamido)-3- c éphème-4-carb oxylique acide 3-(imidazol-2-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido)-3-céphème~ 15 4-carboxylique acide 3-(4(5)-méthylimidazol-2-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido)- 3-c éphème-4-carboxy1ique acide 3-(4,5-diméthylimidazol-2-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido )-3-céphème-4-carboxylique 20 acide 3- (4,5-diméthylthiazol-2-ylthiométhyl)-7(D(-)-mandélamido)-3-céphème-4-carboxylique acide 3-(2-thiazolin-2-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido)-3- céphème-4-carboxylique acide 3-(2-imidazolin-2-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido)-3-25 céphème-4-carboxylique acide 3-(5-éthyl-1,2,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido )-3-céphème-4-carboxylique acide 3-(1-éthyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-7-(D-(-)-mandélamido )-3-céphème-4-carboxylique 30 àcide 3-(1-butyl-1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido )-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 26. Lorsque l'on substitue une quantité équivalente des composés suivants : 1-méthyl-1H-1,2,4-triazole-5-thiol, 1-phé-35 nyl-3-méthyl-1H-1,2,4-triazole-5-thiol, 1-éthyl-3-mercapto-1H-1,2,4-triazole, 3-phényl-5-mercapto-1,2,4-triazole, 4-éthyl-3-mercapto-5-méthyl-1,2,4-triazole, 5-éthyl-3-mercapto-4-méthyl-1,2,4-triazole, 1-benzyl-1H-tétrazole-5-thiol, 1-propyl-1H-tétrazqle-5-thiol ou 1-phényl-1H-tétrazole-5-thiol au 2-mercap-40 to-4-méthylthiazole mis en oeuvre dans le procédé décrit à 71 44419 2118012 l'exemple 1, on obtient l'acide correspondant 3-hétérocyclo-thiométhyl-7-(D(-)-mandélamido)-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 27o Lorsque l'on utilise une quantité équivalente de l'un 5 des thiols hétérocycliques indiqués ci-dessousau lieu du 2-mercapto-4-méthylthioazole dans le procédé de 1'exemple 1, on obtient l'acide 3-(hétérocyclothiométhyl)-7-(D(-)-mandélamido)-3-céphème-4-carboxylique correspondant : 2-mercapto-5-phényl-1,3,4-oxadiazole 1O 2-mercapto-5-propyl-1,3,4-oxadiazole 5-benzyl-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole 2-mercapto-5-phényl-1,3,4-thiadiazole 5-benzyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazole 3-mercapto-5-méthyl-1,2,4-thiadiazole 15 3-mercapto-1,2,4-thiadiazole 5-mercapto-1,2,4-thiadiazole 5-mercapto-3-phényl-1,2,4-thiadiazole 2-mercaptopyrimidine 2-mercapto-4-méthylpyrimidine 20 2-mercapto-s-triazine 2-mercapto-4-méthyl-s-triazine 3-mercapto-as-triazine 5,6-diméthyl-3-mercapto-as-triazine 1,5-diméthyl-3-mercaptopyrazole 25 3-mercaptopyridazine 6-bromo-3-mercaptopyridazine 3-mercapto-6-méthylpyridazine 2-mercaptopyridine 4-mercaptopyridine 30 2-mercapto-6-méthylpyridine 2-mercapto-5-nitropyridine EXEMPE 28o Lorsque l'on substitue une quantité équivalente d'aci de 7-(3,4-dichloromandélamido)céphalosporanique, d'acide 7-(4-35 méthylmandélamido)céphalosporanique, d'acide 7-(3,4-diméthoxy-mandélamido)-céphalosporanique, d'acide 7-(4-isopropylmandélami do)céphalosporanique, d'acide 7-(4-bromomandélamido)céphalo-sporanique, d'acide 7-(3-fluoromandélamido)céphalosporanique, d'acide 7-(4-nitromandélamido)-céphalosporanique, d'acide 7-40 (2-chloromandélamido)céphalosporanique, d'acide 7-(4-amino- 71 44419 17 2.1 18012 mandélamido)céphalosporanique, d'acide 7-(3-trifluorométhyl-mandélamido)céphalosporanique à lsacide 7-mandélamidocéphalo-sporanique et que l'on substitue le 3-mercapto-5-méthyl-1,2,4-triazole au 3-me.rcapto-1,2,4-triazole dans le procédé de 5 l'exemple 2, on obtient l'acide 7-substitué mandélamido-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphèm-4-carboxylique correspondant . EXEMPLE 29. Dans un ballon de 250 ml, équipé d'un tube de séchage 10 à CaSO^ et d'un agitateur magnétique, contenant 0,01 mole de N-t-butoxycarbonyl-L-méthionine dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec, on introduit une quantité équimolaire de N,N'-carbonyl-diimidazole en une fraction sous forme d'un solide. On poursuit l'agitation pendant environ 30 minutes et on introduit ensuite 15 une solution d'une quantité équimolaire du produit de l'exemple 11 dans du tétrahydrofuranne en une fraction. On agite le mélange jusqu'à ce que la réaction soit achevée. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle ou l'éther. Le sel d'imidazole solide obtenu de la 20 méthionylcéphalosporine protégée est séparé par filtration, dissous dans un mélange de méthanol et d'acétone et agité avec un excès d'une résine échangeuse d'ions du type Amberlite IR 120H (préalablement lavée au méthanol) de façon à éliminer l'imida-zole. On sépare la résine par filtration et on évapore le fil-25 trat de fèçon à obtenir l'acide 7-(0-t-butoxycarbonyl-L-méthionyl-D-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. Dans un ballon de 100 ml^glacé, équipé d'un tube de séchage à CaSO^ et d'un agitateur magnétique, contenant 30 ml 30 d'acide trifluoracétique, on introduit 0,005 mole du composé ci-dessus sous forme d'un solide et en une fraction. Après agitation pendant environ 1 heure, on enlève le bain de glace et on laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante. On chasse environ la moitié de l'acide trifluoracéti-35 que sous vide et on verse la solution résiduelle dans 400 ml d'éther sec sous agitation rapide. On recueille le solide résultant par filtration de façon à obtenir le trifluoracétate du produit souhaité, c'est-à-dire l'acide 7-(0-L-méthionyl-D-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-cé-40 phème-4-carboxylique, On dissout ce solide dans un mélange .d'eau 71 44419 18 2118012 et d'acétone et l'on chasse la plus grande partie de l'acétone sous vide. On sépare le solide par filtration et on agite le filtrat dans un flacon refroidi à la glace et on l'amène à vin pH d'environ 4,0-4,5 par addition lente de NaHCO^ à 5%. On 5 soumet le mélange à une réfrigération et on obtient le produit sous forme d'un précipité blanc. On peut aussi isoler le produit de son trifluoracétate en agitant sa solution aqueuse avec une solution à 25% de résine échangeuse d'ions du type Amberlite LA-1 (forme acétate)dans de 10 la méthyl isobutyl cétone ou de la résine du type Amberlite IR-45 (lavée à l'acétone). EXEMPLE 50. Lorsque de l'acide 7-(D(-)-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique est trai-15 té par de 1'acide acétique, acide propionique, acide butyrique ou de l'acide octanoîque activé par réaction préalable avec du N,N'-carbonyldiimidazole, toutes ces opérations s'effectuant selon le procédé décrit dans la première partie de l'exemple 29, on obtient l'acide 7-(O-alcanoyl-D(-)-mandélamido)-3-(5-méthyl-20 1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique correspondant . EXEMPLE 31. Lorsque l'on substitue une quantité équivalente de N-t-butoxycarbonylglycine, de N-t-butoxycarbonylalanine ou de 25 N,N'-bis(t-butoxycarbonyl)lysine à la N-t-butoxycarbonylméthio-nine dans le procédé de l'exemple 29, on obtient l'acide 7-(0-acyl-D-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique correspondant. EXEMPLE 32. 30 Lorsque l'on substitue une quantité équivalente de N-t-butoxycarbonylphénylalanine à la N-t-butoxycarbonylméthio-nine dans le procédé de l'exemple 29, on obtient l'acide 7-(0-phénylalanyl-D-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl ) -3-céphème-4-carboxylique . 35 EXEMPLE 33. Lorsque 1'on utilise une quantité équivalente de N-t-butoxycarbonyl-L-aspartate de B-t-butyle dans le procédé de l'exemple 29, on obtient l'acide 7-(0-L-aspartoyl-D-mandélamido) 3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxy-40 lique. 71 44419 19 2118012 L'analogue glutamoylique se prépare de la même manière . EXEMPLE 54. Lorsque l'on utilise une quantité équivalente d'acide 5 azidoacétique dans la première partie de l'exemple 29, on obtient l'acide 7-(O-azidoacétyl-D-mandélamido)-5-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique » La réduction du groupe azido par hydrogénation en utilisant une suspension préréduite de BaSO^ supportant 5% de 10 palladium dans du méthanol, acidifiée avec du HC1 d'une concentration de 5%, on obtient l'analogue glycinique que l'on prépare également en utilisant de la N-t-butoxycarbonylglycine dans le procédé décrit à l'exemple 29» EXEMPLE 55. 15 Lorsque l'on utilise une quantité équivalente d'acide N-t-butoxycarbonyl-2,2-diméthylthiazolidine-4-carboxylique dans le procédé de l'exemple 29, on obtient de l'acide 7-(0-cystéinyl-D-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-5-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. 20 EXEMPLE 56. Lorsque l'on utilise une quantité équivalente de N-t-butoxycarbonyl-O-(2,2,2-trifluoro-1-benzyloxycarbonylamino-éthyl)-L-sérine dans le procédé de l'exemple 29, on obtient 1'acide 7-(0-séryl-D-mandélamido)-5-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-25 ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. L'analogue du type thréonylmandélamido se prépare d'une façon similaire. EXEMPLE 37. Lorsque l'on utilise une quantité équivalente d'acide 30 méthoxyacétique dans la première partie de l'exemple 29, on obtient 1 ' acide 7- ( O-méthoxyacétyl )mandélamido ) -3*- ( 5-méthyl-1,2,4-triaz ol-5-ylthi ométhy1)-5-c éphème-4-carb oxylique. Les analogues éthoxyacétylique, propoxypropionylique et méthoxybutyrylique se préparent d'une façon analogue. 55 EXEMPLE 58. Lorsque l'on traite le produit de l'exemple 25 par d^i'acide chloracétique selon le procédé décrit dans la première partie de l'exemple 29, on obtient l'acide 7-(0-chloracétyl-D-mandélamido)-5-(4-éthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-40 4-carboxylique. 71 44419 2118012 La préparation des analogues chloropropionylique, bromacétylique et chlorobutyrylique s'effectue de la même manière. EXEMPLE 39. 5 Lorsque l'on traite le produit de l'exemple 12 par de l'acide méthylthioacétique selon le procédé décrit dans la première partie de l'exemple 29, on obtient de l'acide 7-(0-méthyl-thioacétyl-D-mandélamido)-3-(thiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. 10 Les analogues éthylthioacétylique et méthylthiobuty- tyrylique se préparent d'une façon similaire. EXEMPLE 40. Lorsque l'on utilise du 2-mercaptoimidazole dans le procédé de l'exemple 1 et les produits résultants traités par 15 de l'acide phénoxyacétique selon la première partie de l'exemple 29, on obtient de l'acide 7-(O-phénoxyacétyl-D-mandélamido)-3-(imidazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 41. Lorsque l'on utilise du 2-mercapto-5-éthyloxazole dans 20 le procédé décrit à l'exemple 1 et que l'on traite le produit obtenu par de l'acide 3-allyloxypropionique selon le procédé décrit dans la première partie de l'exemple 29, on obtient de 1'acide 7-(O-allyloxypropionyl-D-mandélamido)-3-(5-éthyloxazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. 25 EXEMPLE 42. Lorsque l'on fait réagir une quantité équivalente d'acide 0-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)glycolique sur le produit de 1'exemple 11, selon le procédé décrit dans la première partie de l'exemple 29, et que l'on agite l'intermédiaire 30 ainsi obtenu avec du zinc pulvérulent dans de l'acide acétique glacial, on obtient de l'acide 7-(0-glycoloyl-D-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 43. L'emploi d'une quantité équivalente d'acide cyamacéti-35 que dans la première partie du procédé décrit à l'exemple 29, donne l'acide 7-(0-cyanoacétyl-D-mandélamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 44. L'utilisation d'une quantité équivalente d'acide t-40 butoxycarbonylpropionique dans le procédé décrit à l'exemple 71 44419 21 2118012 29 donne l'acide 7-(0-carboxypropionyl-D-mandélamido)-5-(5-méthyl-1,2,4-triazol-5-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. L'emploi d'un acide carbalcoxypropionique donne le produit carbalcoxypropionylique correspondant. 5 EXEMPLE 45. Acide 3-(5,4-diméthyl-1,2,4-triazol-5-ylthiométhyl)-7-(D-2- aminophénylacétamido)-5-céphème-4-carboxylique A une solution de NaHCO^ (4,2 g, 0,05 mole) dans de l'eau (50 ml) on ajoute du 7-ACA (6,8 g, 0,025 mole), de l'eau 10 (50 ml) et de l'acétone (25 ml). On chauffe la solution ainsi obtenue jusqu'à 45° et on l'additionne d'une solution de 5,4-diméthyl-5-mercapto-1,2,4-triazole (5,0 g, 0,038 mole) dans de l'acétone (50 ml) et du NaHCO^ à 5% (10 ml). On maintient la solution réactionnelle au reflux jusqu'à achèvement de la réac-15 tion, déterminé par la disparition de la bande due au groupement acétoxy carbonyle dans le spectre d'absorption infrarouge. Au cours de cette période, on maintient le pH à environ 7,6. On refroidit la solution jusqu'à 10° et on ajuste son pH à 5,5 avec du HC1 3N. On recueille le produit précipité, on le lave 20 avec de l'acétone et on le sèche de façon à obtenir un rendement de 60% en acide 3-(5,4-diméthyl-1,2,4-triazol-5-ylthiométhyl )-7-amino-5-céphème-4-carboxylique. A une solution froide (-10°) d'acide D-a-t-butoxy-carboxamidophénylacétique (2,26 g, 0,015 mole) et triéthylamine 25 (1,4 ml, 0,015 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml) on ajoute du chloroformiate d'isobutyle (1,5 ml, 0,015 mole) sous agitation en l'espace de 10 minutes. A cette solution on ajoute goutte à goutte à -10°, une solution froide du sel triéthylami-nique du dérivé de 7-ACA ci-dessus /préparé en ajoutant de la 50 triéthylamine (1,5 ml, 0,015 mole) à une suspension du composé de 7-ACA (5,0 g, 0,015 mole) dans 40 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 50%_7. On agite la solution réactionnelle pendant 1 heure à 0° et pendant 1,5 heure à la température ambiante. On évapore le tétrahydrofuranne, on ajoute de l'eau au mélange et 35 on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On jette la couche organique. On refroidit la phase aqueuse, on l'additionne d'acétate d'éthyle pour décantation et on l'acidifie jusqu'à un pH de 3 en utilisant du HC1 5N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. L'évaporation des cou-40 ches organiques réunies et séchées donne un solide. La tritura 71 44419 92 2118012 tion de ce solide par de l'éther et de l'éther de pétrole, suivie d'une recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther donne le dérivé t-butoxycarbonylique pur. On ajoute le produit ci-dessus (6,5 g) à de l'acide 5 trifluoracétique froid (65 ml) et on agite à 0°. On verse lentement la solution dans un grand volume d'éther et on recueille le trifluoracétate précipité. On peut aussi isoler le trifluor-acétate en évaporant l'excès d'acide trifluoracétique et en triturant le résidu avec de l'éther. 10 On dissout le trifluoracétate (5,3 g) dans de l'eau(25 ml)et on ajoute 15 g d'une résine échangeuse d'ions polystyrène-amine, du type Amberlite IR-45. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on sépare la résine par filtration et on lyophilise la solution aqueuse de façon à obtenir le com-15 posé indiqué dans le titre. Un autre procédé pour obtenir l'ion ampholyte consiste à dissoudre le trifluoracétate dans de l'eau, à ajouter de la méthyl isobutyl cétone et à ajuster le pH de la solution à 4 sous agitation à l'aide de tri-n-butylaminé. On recueille le 20 produit solide, on le lave avec de la méthyl isobutyl cétone et de l'acétate d'éthyle et on le sèche. Calculé pour C2()H22N604S2.1,5H20 : C 47,89; H 5,02; N 16,75; trouvé : C 48,03; H 4,66; N 16,75. EXEMPLE 46. 25 Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(3-méthylthio-1,2,4-thia- diazol-5-vlthiométhyl)-3-céphème-4-carboxvlique On prépare de l'acide 7-amino-3-(3-méthylthio-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique selon le procédé décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 45 en 30 utilisant du 5-mercapto-3-méthylthio-1,2,4-thiadiazole. A line scàrtion refroidie de N-1-but oxy c arb onyl-2-phényl glycine (5,02 g, 0,02 mole) et de N-hydroxysuccinimide (2,3 g, 0,02 mole) dans du tétrahydrofuranne sec, on ajoute du dicyclohexyl-carbodiimide (4,12 g, 0,02 mole). Après agitation pendant 7 35 heures à la température du bain glacé, on laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ambiante. On élimine la dicyclohexylurée par filtration et on évapore le filtrat de façon à obtenir le succinimide ester. A une solution refroidie du composé de 7-aminocéphème 40 (6,87 g, 0,017 mole)dans de la pyridine sèche (120 ml) contenant 71 44419 25 2118012 de la triéthylamine (5,1 ml) on ajoute le succinimide ester (6,32 g, 0,018 mole). On agite le mélange réactionnel pendant 4,5 heures à la température ambiante et on le verse ensuite dans de l'eau (250 ml). L'ajustement de la solution à un pH de 5 2, provoque la précipitation du composé protégé au t-BOC que l'on recueille, lave à l'eau et sèche. Le produit ci-dessus donne le composé de caractère ançtaoLy-te indlqu^ans le titre après l'avoir traité pendant 5 minutes par de l'acide trifluoracétique froid et on l'isole ensuite de la 10 façon décrite à l'exemple 45 en utilisant le procédé à la tri-butylamine; P.F. 150° (déc); Calculé pour CigH19N504S4.H20 : C 43,25; H 4,01; N 13,27; trouvé : C 43,28; H 3,8 ; N 13,30. EXEMPLE 47. 15 Acide 7-(D-a-aminophénylacétamido)-3~(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol- 2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique On chauffe à 57° pendant 23 heures une solution d'acide 7-(D-a-t-butoxycarboxamidophénylacétamido)céphalosporanique (1,82 g, 3,59 mmoles) Spenser et al., J. Med. Chem.. 9, 20 746 (1966)_7 et de 2-mercapto-5-méthyl-1,3,4-thiadiazole (0,50 g 3,78 mmoles) £J. Sandstrôm et I. Wennerbeck, Acta. Chem. Scand. 20. 57 (1966)_7 dans 33 ml de phosphate tampon (pH 6,2) contenant du bicarbonate (0,315 g, 3,78 mmoles)o0n refroidit la solution trouble jusqu'à la température ambiante et on l'extrait par 25 de l'acétate d'éthyle. On refroidit la phase aqueuse par de la glace, on l'additionne d'acétate d'éthyle à des fins de décantation et on l'acidifie jusqu'à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 3N. On réextrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle et on évapore sous vide les couches organiques réunies 30 et séchées (MgS04) de façon à obtenir 0,79 g (38%) de produit souhaité sous forme de l'acide libre de la t-butoxycarboxamido-phénylacétamidocéphalosporine. On reprécipite une partie du produit brut (0,50 g) en le dissolvant dans une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et en procédant à une acidification 35 de la solution de façon à obtenir l'acide libre (0,22 g) sous forme d'un solide blanchâtres P.F. 160° (déc). On prépare le sel de sodium en traitant une solution de l'acide dans de l'alcool isopropylique par une solution contenant un léger excès de 2-éthylhexanoate de sodium dans de 40 l'alcool isopropylique. 71 44419 24 2118012 Le dérivé t-butoxycarbonylique (0,22 g) est préparé de la façon décrite ci-dessus, et dissous dans 3 ml d'acide trifluoracétique froid et la solution est agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. On évapore l&cide trifluoracé-5 tique en excès sous vide à la température ambiante et on triture le résidu vitreux obtenu avec de l'éther de façon à obtenir 77 mg de trifluoracétate du composé indiqué dans le titre : IR (nujol) 5,65 |i (p-lactame). On convertit le trifluoracétate (77 mg)en sa forme am-10 pholyte en dissolvant le sel dans 3 ml d'eau et en agitant la solution pendant 2 heures à la température ambiante avec 3 ml d'une solution à 25% d'Amberlite LA-1 (forme acétate) dans de la méthyl isobutyl cétone. On sépare les couches et on évapore la phase aqueuse à 30° sous vide de façon à obtenir 47 mg du 15 produit souhaité; P.F. 160° (déc); IR (nujol) 5,65 fx (p-lactame). Calculé pour CigHigN504S3.H20 : C 46,05; H 4,27; N 14,13; trouvé : C 46,12; H 4,51; N 14,14. EXEMPLE 48. Acide 7- (2-aminophénylac,étamido ) -3- ( 1 -butyltétrazol-5-ylthio- 20 méthyl)-3-céphème-4-carboxvlique On prépare de l'acide 7-amino-3-(l-butyltétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique avec un rendement de 70% selon le procédé de l'exemple 45. A une suspension agitée de 0,04 mole de ce composé 25 du type 7-amino dans 80 ml de CHgC^, refroidie jusqu'à 5°, on ajoute lentement 10,9 ml (0,08 mole) de triéthylamine. On ajoute rapidement une solution de 16,7 g (0,04 mole) d'ester D-(-)-N-t-butoxycarbonylphénylglycine 2,4-dinitrophénylique dans 20 ml de CH2C12. Après agitation à 25° jusqu'au lendemain, on chasse 30 le CH2CI2 sous vide (^20°) et on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle au résidu. On lave la solution obtenue avec 100 ml de HC1 1N, on sépare la couche organique et on la sèche et on chasse lé solvant de façon à obtenir de l'acide 7-N-t-butoxycarbonylamino-phénylacétamido-3-(1-butyltétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphème-4-35 carboxylique. On convertit cet acide en produit aminé libre par réaction avec de l'acide trifluoracétique froid (1:10 p/v) pendant 20 minutes. On élimine l'excès d'acide trifluoracétique à froid et on triture le résidu par de l'éther de façon à obtenir le 40 trifluoracétate sous forme d'un solide blanc. On dissout ce sel 71 44419 " 2118012 i dans une petite quantité d'eau additionnée d'une goutte d'acide chlorhydrique concentré et on sépare par filtration toute matière insoluble. On alcalinise le filtrat jusqu'à un pH de 3,9 et on recueille le produit par filtration; P.F. 160-70° (déc). 5 EXEMPLE 49. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(thién-2-ylthiométhyl)-3- c éphème-4-carboxylique On obtient le composé indiqué dans le titre en utilisant du 2-mercapto-thiophène selon le mode opératoire décrit 10 à l'exemple 45; P.F. 163-7° (déc); Calculé pour C20H1 . 1,5H20 : C 49,16; H 4,54; N 8,60; trouvé : C 48,97; H 4,19; N 8,63. EXEMPLE 50. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(4-méthyloxazol-2-ylthio- 15 méthyl)-3-céphème-4-carboxvlique Le conposé de caractère ampholyte indiqué dans le titre s'obtient en utilisant du 2-mercapto-4-méthyloxazole dans le mode opératoire décrit à l'exemple 45, si ce n'est que l'on utilise de l'hydroxyde d'ammonium dans le procédé d'isolement à la 20 tributylamine; P.F. 195-200° (déc). Calculé pour C2()H20N405S2.1 /2H20 : C 51,16; H 4,51; N 11,93; trouvé : C 51,18; H 4,67; N 11,55. EXEMPLE 51. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(4-méthylthiazol-2-ylthio- 25 méthyl)-3-céphème-4-carboxylique Lorsque du 2-mercapto-4-méthylthiazole est mis en réaction selon le procédé de l'exemple 45, on obtient le composé indiqué dans le titre; P.F. 145-9° (déc). Calculé pour C2()H20N404S3.H20 : C 48,75; H 4,48; N 11,33; 30 trouvé : C 48,75; H 4,36; N 10,96. EXEMPLE 52. Acide 7- (D-2-anÈiophénylacétamido ) -3- ( 5-méthylthiazol-2-ylthio- méthvl)-3-céphème-4-carboxvlique Lorsque du 2-mercapto-5-méthylthiazole est utilisé 35 dans le procédé de l'exemple 45, on isole le composé indiqué dans le titre sous forme de son ion amphdtyiB en utilisant le procâé à la tributylamine; P.F. 152-57° ^ciecj. Calculé pour C20H20N404S3,H20 : C 48,57; H 4,48; N 11,33; trouvé ; C 48,35; H 4,29; N 11,12. 71 44419 26 2118012 EXEMPLE 53. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(thiazol-2-ylthiométhyl)-3- c éphème -4-c arb oxy 1 i que . Lorsque l'on répète le mode opératoire décrit à l'exen-5 pie 45 avec du 2-mercaptothiazole, on obtient le composé indiqué dans le titre en utilisant le procédé d'isolement à la tributylamine; P.F. 148-52° (déc). Calculé pour C1gH18N4S3.H20 : C 47,49; H 4,19; N 11,66; trouvé : C 47,21; H 4,02; N 11,41. 10 EXEMPLE 54. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(isothiazol-5-ylthiométhyl)- 3-céphème-4-carboxyllque On obtient le composé décrit dans le titre en faisant réagir du 5-mercapto-isothiazole selon le procédé décrit à 15 l'exemple 45 si ce n'est que l'on substitue du NaHCO^ à la tri-n-butylamine; P.F. 171-6° (déc). Calculé pour CigH1gM^04S3.H20 : C 47,48; H 4,19; N 11,66; trouvé : C 47,20; H 4,61; N 11,59. EXEMPLE 55. 20 Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(3-méthylisothiazol-5- ylthiométhyl)-5-céphème-4-carboxylique A une solution de 3-méthyl-5-bromoisothiazole (10,0 g, 0,056 mole) £K. Adams and R. Slack, J. Chem. Soc., 3061 (1959)_7 dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml) à -70° on ajoute en 10 25 minutes une quantité molaire égale de n-butyllithium dans de l'hexane. Après agitation à -70° pendant 1 heure, on ajoute du soufre (1,8 g, 0,056 mole). On agite le mélange sous refroidissement continu pendant 2,5 heures et on verse ensuite dans de l'eau glacée (200 ml). On extrait la solution par de l'éther et 30 on la lyophilise ensuite de façon à obtenir du 5-mercapto-3-méthylisothiazole lithique. On met ensuite ce produit en réaction selon le procédé décrit à l'exemple 45 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre; P.F. 157-63° (déc). 35 Calculé pour C20H20N4°4S3 : C 47,69; H 4,60; N 11,12; trouvé : C 48,04; H 4,28; N 10,98. EXEMPLE 56. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(2-thiazolin-2-ylthiométhyl)- 3-céphème-4-carboxyllque 40 Lorsque l'on fait réagir de la 2-mercapto-2-thiazoline 71 44419 *7 2118012 selon le procédé décrit à l'exemple 45, on obtient le composé indiqué dans le titre. Le produit protégé au t-BOC est purifié par chromatographie sur colonne sur du gel de silice avec du chloroforme à 3% méthanol comme éluant de façon à obtenir un 5 résidu que l'on dissout dans de l'acétone et que l'on précipite avec de l'éther de pétrole, Aprla réaction de déblocage, on isole le produit de caractère ampholyte en utilisant le procédé à la butylamine : P.F. >158° (déc). Calcule pour CigH20N404S3.3/4 H20 : C 47,69; H 4,53; N 11,71; 10 trouvé : C 47,95; H 4,82; N 11,36. EXEMPLE 57. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(l,2,4-triazol-3-ylthio- méthyl)-3-céphème-4-carboxylique Lorsque l'on fait réagir du 3-mercapto-1,2,4-triazole 15 selon le procédé de l'exemple 45, on obtient le composé indiqué dans le titre; P.F. 185°(déc). Calculé pour C18H18N604S2.H20 : C 46,54; H 4,34; N 18,09? trouvé : C 46,69; H 4,35; N 17,77. EXEMPLE 58. 20 Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(2-méthyl-1,2,4-triazole- 3-vlthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique On fait réagir du 3-mercapto-2-méthyl-1,2,4-triazole selon le procédé décrit à l'exemple 45 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre; P.F. 220° (déc). 25 Calculé pour CigH2QN604S2.1/2 H20 : C 48,60; H 4,51; N 17,90; trouvé : C 48,82; H 4,42; N 17,78. EXEMPLE 59. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(4-méthyl-1,2,4-thiazol-3- ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique 30 Lorsque du 3-mercapto-4-méthyl-1,2,4-triazole est uti lisé dans le procédé décrit dans l'exemple 45, on obtient le composé indiqué dans le titre. Calculé pour CigH20N604S2.2H20 : C 45,96; H 4,87; N 16,92; trouvé : C 45,51; H 4,47; N 16,60. 35 EXEMPLE 60. Acide 7- (D-2-aminophénylacétamido) -3- ( 5-méthyl-1,2, 4-triazol-3- ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxvlique On obtient le composé indiqué dans le titre lorsque l'on utilise du 3-mercapto-5-méthyl-1,2,4-triazole dans le 40 procédé de l'exemple 45. 71 44419 28 2118012 Calculé pour ClgH20N604S2.1,25 H20 : C 47,24; H- 4,69; N 17,29; trouvé : C 47,39; H 4,81; N 16,80. EXEMPLE 61. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(4-méthyl-5-trifluoro-5 méthyl-1,2,4-triazol-3-vlthiométhyl)-3-céphème-4-carboxvlique Lorsque du 3-mercapto-4-méthyl-5-trifluorométhyl-1,2,4-triazole est utilisé dans le procédé de l'exemple 45, on obtient le composé indiqué dans le titre; P.F. 162-5° (déc). Calculé pour C^,, gFjNgO^Sg. 1, 5H20 : C 43,24; H 3,99; N 15,13; 10 trouvé : C 43,63; H 3,61; N 14,70. EXEMPLE 62. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(4-éthyl-1,2,4-triazol-3- vlthlométhyl)-3-céphème-4-carboxylique Lorsque du 4-éthyl-3-mercapto-1,2,4-triazole est mis 15 en réaction selon le mode opératoire décrit à l'exemple 45, on obtient le composé décrit dans le titre. Calculé pour C20H22Ng04S2.2H20 : C 47,05; H 5,13; N 16,46; trouvé : C 47,18; H 4,57; N 16,09. EXEMPLE 63. 20 Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(1,3,4-oxadiazol-2-ylthio- méthyl)-3-céphème-4-carboxylique La réaction du 2-mercapto-1,3,4-oxazole dans le mode opératoire décrit à 1'exemple 45 donne le composé indiqué dans le titre sous forme de sor. ion amphdyte lorsque l'on utiJjse la t-25 butylamine dans le procédé d'isolement à la tributylamine; P.F. 200° (déc). Calculé pour C1qH17N303S2.H20 : C 46,44; H 4,11; N 15,04; trouvé : C 46,12; H 3,85; N 14,54. EXEMPLE 64. 30 Acide 7-(D-2-aminophénylacéamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol- 2-ylthiométhy1)-3-céphème-4-carboxylique Le composé indiqué dans le titre obtenu lorsque l'on fait réagir du 2-mercapto-5-méthyl-1,3,4-oxadiazole est mis en réaction selon le mode opératoire décrit à l'exemple 45 si 35 ce n'est que l'on purifie le produit protégé au t-BOC par chromatographie sur gel de silice avec du benzène:acétone 3:1 comme éluant; P.F. 240° (déc). Calculé pour CigHigN505S2.1,5 H20 : C 46,71; H 4,54; N 14,33; trouvé : C 46,67; H 4,69; N 13,80. 71 44419 9Q 2118012 EXEMPLE 6*7. Acide 7-(D-2~aminophénylacétamido)-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazol- 5-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique Lorsque du 5-mercapto-3-méthyl-1,2,4-thiadiazole est 5 mis en réaction selon le mode opératoire décrit à l'exemple 45, on obtient le composé indiqué dans le titre; P.F. 157° (déc). Calculé pour C.,^.,^0^.3/4 H20 ; C 48,60; H 4,63; N 12,87; trouvé : C 48,65; H 4,87; N 13,06. EXEMPLE 66. 10 Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl )-3-céphème-4-carboxylique Lorsque du 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole est utilisé dans le procédé de l'exemple 45, on obtient le composé indiqué dans le titre; P.F. 170° (déc). 15 Calculé pour C18H17N504S5.H20 : C 44,89; H 3,55; N 14,54; trouvé : C 44,51; H 3,87; N 14,31. EXEMPLE 67. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(5-éthyl-1,3,4-thiadiazol- 3-vlthiométhyl)-3-céphème-4-carboxvlique 20 On obtient le composé indiqué dans le titre en faisant réagir du 5-éthyl-3-mercapto-1,3,4-thiadiazole dans le procédé Calculé pour C20H21N504S3.H20 : C 47,14; H 4,55; N 13,74; 25 trouvé : C 46,96; H 4,33; N 13,71. EXEMPLE 68. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(1-méthyltétrazol-5-yl- thlométhyl)-3-céphème-4-carboxylique La réaction de 5-mercapto-1-méthyltétrazole selon le 30 procédé de l'exemple 45 donne le composé protégé au t-BOC que l'on purifie par chromatographie (gel de silice .et benzène : acétone 4:1). Lorsqu'on réalise la réaction de déblocage pendant 10 minutes dans de l'acide trifluoracétique frg£d, on obtient le composé indiqué dans le titre; P.F. 210--110 (déc). 35 Calculé pour C1gHigN704S2.1/2 H20 : C 45,96; H 4,28; N 20,84; trouvé : C 46,30; H 4,49; N 20,08. EXEMPLE 69. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(pyrazin-2-ylthiométhyl)- 3-céphème-4-carboxylique 40 Lorsque l'on utilise le procédé décrit à l'exemple 45 71 44419 30 2118012 avec de la 2-mercaptopyrazine, on obtient le composé indiqué dans le titre; P. F. 210° (déc). Calculé pour C^H.,gN^Sg. 1 /2 H20 : C 51,49; H 4,32; N 15,01; trouvé : C 51,45; H 4,24; N 14,69. EXEMPLE 70. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(4-méthylpyrimid-2-ylthio-méthyl)-3-céphème-4-carboxylique La réaction de 2-mercapto-4-méthylpyrimidine selon le mode opératoire décrit à l'exemple 45 donne le composé indiqué 10 dans le titre. Calculé pour C21H21N504S2.1/2 H20 : C 52,49; H 4,61; N 14,67; trouvé : C 52,82; H 4,56; N 14,71. EXEMPLE 71. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(pyrimid-2-ylthiométhyl)-3- 15 céphème-4-carboxylique Lorsque du 2-mercaptopyrimidine est mis en réaction selon le procédé décrit à l'exemple 45, on obtient le composé indiqué dans le titre. Calculé pour C2()H1 gN504&2.H20 : C 50,51; H 4,55; N 14,73; 20 trouvé : C 50,71; H 4,36; N 14,53. EXEMPLE 72. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(pyrimid-4-ylthiométhyl)-3- céphème-4-carboxylique Lorsque l'on répète le mode opératoire décrit à 25 l'exemple 45 en utilisant de la 4-mercaptopyrimidine, il se forme le composé indiqué dans le titre; P.F. 210»(déc). Calculé pour C20HigN504S2.l/2 H20 ; C 51,49; H 4,32; N 15,01 ; trouvé : C 51,98; H 4,15; N 14,65. EXEMPLE 73. 30 Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(5-n-butyl-1,3,4-thiadia- zol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique On prépare le composé indiqué dans le titre en faisant réagir du 5-n-butyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazole selon le procédé décrit à l'exemple 46, si ce n'est que l'on réalise la 35 réaction d'acylation pendant 0,5 heure à 0°C et pendant 2,5 heures à la température ambiante; P.F. 150-1° (déc). Calculé pour C22H25N504S3.H20 : C 49,15; H 5,06; N 13,03; trouvé : C 49,33; H 4,83; N 12,93. 71 44419 31 2118012 EXEMPLE 74, L'emploi du dérivé t-butoxycarbonylique d'ion acide p-chloro-a-aminophénylacétamido, p-hydroxy-a-aminophénylacétami-do, p-nitro-cc-aminophénylacétamido, 3,4-diméthoxy-a-aminophényl-5 acétamido, 3-trifluorométhyl-a-aminophénylacétamido, a,p-di-aminophénylacétamido (dérivé bis), ou p-méthyl-a-aminophényl-acétamidocéphalosporanique et de 5-méthyl-3-mercapto-1,2,4-triazole dans le procédé décrit à l'exemple 47 permet d'obtenir l'acide 7-(a-amino substitué phénylacétamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-10 triazol-3-ylttÉométhyl ) -3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 75. L'utilisation de 5-éthyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 2-éthyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 1-éthyl-3-mercapto-1,2,4-triazo^e, 4,5-diéthyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 4-éthyl-3-mer-15 capto-5-méthyl-1,2,4-triazole, 5-éthyl-3-mercapto-4-méthyl-1,2,4-triazole, 2-mercaptothiazole, 2-mercaptoimidazole, 2-mercaptooxazole, ou 2-mercapto-5-méthyl-1,3,4-oxadiazole dans le procédé décrit à l'exemple 45 permet d'obtenir l'acide 7-(oc-aminophénylacétamido)-3-(thiométhyl hétérocyclique)-3-céphème-20 4-carboxylique correspondant. EXEMPLE 76. L'emploi d'une quantité équivalente d'acide isonicoti-nique, d'acide p-nitrobenzoïque, d'acide benzoîque, d'acide o-toluique, d'acide m-anisique, d'acide m-chlorobenzoîque, d'acide 25 m-trifluorométhylbenzolque, d'acide 5-méthyl-2-furoïque, d'acide picolinique, d'acide nicotinique, d'acide thiophène-2-carboxy-lique, d'acide 4-méthyloxazole-5-carboxylique, d'acide 1,2,3-triazole-4-carboxylique, d'acide p-fluorobenzoïque, ou d'acide p-cyanobenzoîque dans le procédé décrit dans la première partie 30 de l'exemple 29 donne l'acide O-carbocyclique ou hétérocyclique acylmandélamido-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique correspondant. Le composé p-nitro est réduit catalytiquement par un catalyseur constitué de charbon supportant 5% de palladium en 35 composé p-amino. EXEMPLE 77, Acide 7-*—/D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl)acétamido7-3-(5-mé-thyl-1.3.4-thladiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique Un mélange agité de 1,27 g (0,0025 mole) d'acide 7-40 /D-2-t-butoxycarboxamido-2-(1,4-cyclohexadiényl)acétamido7-cé- 71 44419 32 2118012 phalosporanique de 0,38 g (0,00288 mole) de 5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol, de 0,42 g (0,005 mole) de bicarbonate de sodium et de 20 ml d'un tampon au phosphate (pH - 6,4)est maintenu à 60 + 2° pendant 22 heures. On décante la solution jaune 5 limpide d'une petite quantité d'un dépôt gommeux et on extrait à trois reprises avec 10 ml d'acétate d'éthyle de façon à chasser un peu d'impureté contenant un produit non (3-lactamique. On couvre la phase aqueuse de 10 ml d'acétate d'éthyle, on la refroidit jusqu'à 5° et on en ajuste le pH de 7,4 à 2,0 avec du 10 HC1 3N. Le produit précipite et est séparé par filtration; poids 0,273 g, P.F. 133-137° (déc). Le spectre infrarouge révèle la — A présence du groupe S-lactame carbonyle (1770 cm" ) et le spectre de résonance magnétique nucléaire révèle la disparition du groupe acétoxyméthyle (2,05 ppm) et la présence du groupe 5-méthyl-15 1,3,4-thiadiazolylthio (2,75 ppm). La phase organique du filtrat contient principalement un mélange de la matière de départ et du produit. Une solution de 2,9 g (0,005 mole) d'acide 7-/D-2-t-butoxycarboxamido-2-(1,4-cyclohexadiényl)acétamid£7-3-(5-méthyl-20 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique dans 20 ml d'acide trifluoracétique glacé est agitée pendant 15 minutes, et l'excès d'acide trifluoracétique est chassé sous pression réduite puis le résidu est traité par de l'éther de façon à en précipiter le trifluoracétate. Le sel est converti en acide 25 amino libre en agitant un mélange de 10 ml de H20 et de 10 ml d'Amberlite LA-1 (forme acétate ) à 25% dans de la méthyl isobutyl cétone pendant 2 heures et en séparant le solide par filtration. EXEMPLE 78. 30 Acide 7-/D-2-amino-2-(1,4-cyclohexadiényl)acétamido7-3-(5-tri-fluorométhyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-car- boxylique - Un mélange agité d'acide 7-j/D-2-t-butoxycarboxamido-2-(1,4-cyclohexadiényl)acétamido7céphalosporanique (5,07 g, 0,01 35 mole) de 2-mercapto-5-trifluorométhyl-1,3,4-thiadiazole (2,8 g, 0,015 mole), de NaHCO^ (2,1 g, 0,025 mole), et d'un tampon au phosphate à pH 6,4 (80 ml) est chauffé à 70-75° pendant 4 heures sous atmosphère d'azote. Après refroidissement, on recueille le sel de sodium solide, on le sèche et on le met en suspension 40 dans de l'eau (50 ml) et du chloroforme (25 ml). On acidifie 71 44419 " '2118012 la suspension, on sépare les phases et on extrait la couche aqueuse par du chloroforme. On sèche les extraits combinés et on les évapore en un résidu que l'on triture par de l'éther de façon à obtenir un produit solide. 5 On traite ce produit pendant 5 minutes par de l'acide acétique froid (15 ml) que l'on sature de HC1 et que l'on verse ensuite dans de l'éther. On précipite le composé indiqué dans le titre sous forme de chlorhydrate; P.F. 160-80° (déc). Calculé pour CigHigClF3N504S3.H20 : C 38,81; H 3,61; N 11,91; 10 trouvé : C 39,01; H 3,61; N 11,32. EXEMPLE 79. L'emploi de n'importe lequel des mercaptohétérocycles énumérés dans les exemples 1 à 27, 83 et 84, dans le mode opératoire décrit à l'exemple 77, donne l'acide 7-/?-amino-2-(1,4-15 cyclohexadiényl)acétamido7-3-(thiométhyl hétérocyclique)-3-céphème-4-carboxylique correspondant. EXEMPLE 80. L'emploi d'acide 7-/D-a-aminophénylacétamido)-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique 20 dans le procédé décrit à l'exemple 29 au lieu de mandélamido-céphalosporine donne l'acide 7-(D-a-méthionylaminophénylacétami-do)-3-(5-méthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-car-boxylique. EXEMPLE 81. 25 L'emploi d'autres acylants tels que spécifiés dans les exemples 30-44 dans le mode opératoire décrit dans les exemples 29 et 80, en utilisant la même céphalosporine de départ que celle utilisée à l'exemple 80, donne 1'aminophénylacé-tamidocéphalosporine acylée en position 7 correspondante. 30 EXEMPLE 82. Acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(1H-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-c éphème-4-carb oxylique A une solution de 7-ACA (13,7 g, 0,05 mole) et de NaHC03 (12,69 g, 0,15 mole) dans de l'acétone (125 ml) on ajoute 35 du 5-mercapto-1H-tétrazole (7,71 g, 0,075 mole). On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure période au cours de laquelle on ajoute du NaHC03 (4,23 g, 0,05 mole) supplémentaire de façon à maintenir le pH de la solution à 7. On acidifie la solution refroidie jusqu'à un pH de 2 et on recueille le solide que 40 l'on lave avec de l'acétone et de l'éther et que l'on sèche ensiite. 71 44419 34 2118012 A une solution froide d'acide D-oc-t-butoxycarboxamido-phénylacétique (4,01 g, 0,016 mole) et de 2,4-dinitrophénol (2,93 g, 0,016 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml) on ajoute du N,N-dicyclohexylcarbodiimide (3,28 g, 0,016 mole). On 5 laisse revenir la masse réactionnelle à la température ambiante et on l'agite pendant 2 heures. On séparai'urée par filtration et on évapore le filtrat sous vide de façon à obtenir l'ester activé. Le composé de 7-ACA susmentionné (5,0 g, 0,016 mole) 10 et la triéthylamine (3,22 g, 0,032 mole) sont agités et refroidis dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml). On ajoute l'ester activé et on agite la solution pendant plusieurs heures à 0° et ensuite jusqu'au lendemain à la température ambiante. On dilue la solution avec de l'eau, on l'ajuste à un pH de 1 et on 15 l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau, on les sèche et on les concentre sous vide jusqu'à obtenir un résidu que l'on dissout dans de l'éthanol et que l'on précipite avec de l'éther. On traite le produit avec de l'acide trifluoracétique 20 froid (60 ml). On évapore l'excès d'acide soùs vide et on triture le résidu avec de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme de son sel avec l'acide trifluoracétique; P.F. 200° (déc). Calculé pour C17H17N704S2„C2HF302 : C 40,64; H 3,23; N 17,46; 25 trouvé : C 40,79; H 3,64; N 17,64. EXEMPLE 83. L'emploi de 3-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole, 5-amino-2-mercapto-1,3,4-thiadiazole, 2-amino-4-mercaptopyrimi-dine, 2-amino-4-mercapto-6-méthylpyrimidine, 2-mercapto-5-30 pyrimidinecarboxamide, 5-amino-2-mercaptopyridine, 5-amino-2-mercaptothiazole, et 5-amino-3-mercapto-1,2,4-thiadiazole dans le procédé de l'exemple 2, donne l'acide 7-(D-2-aminophényl-acétamido)-3-(thiométhyl hétérocyclique)-3-céphème-4-carboxy-lique correspondant. 35 EXEMPLE 84. L'emploi de 3-mercapto-1-n-propyl-1,2,4-triazole, 3-mercapto-2-n-propyl-1,2,4-triazole, 3-mercapto-4-n-propyl-1,2,4-triazole, 3-mercapto-5-n-propyl-1,2,4-triazole, 3-mercapto-4,5-di-n-propyl-1,2,4-triazole, 3-mercapto-1-isopropyl-1,2,4-40 triazole, 3-mercapto-2-isopropyl-1,2,4-triazole, 3-mercapto-4- 71 44419 35 2118012 isopropyl-1,2,4-triazole, 3-mercapto-5-isopropyl-1,2,4-triazole, 3-mercapto-4,5-diisopropyl-1,2,4-triazole, 1-allyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 2-allyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 4-allyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 5-allyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 4,5-5 diallyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 1-cyclopropyl-3-mercapto- 1,2,4-triazole, 2-cyclopropyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 4-cyclo-propyl-3-mercapto-1,2,4-triazole, 5-cyclopropyl-3-mercapto-1,2,4-triazole et 4,5-dicyclopropyl-3-mercapto-1,2,4-triazole dans le procédé de l'exemple 1 donne l'acide 7-(D-mandélamido)-3-(1,2,4-1O triazol-3-thiométhyl substitué)-3-céphème-4-carboxylique correspondant . EXEMPLE 85- L'emploi des mercapto-1,2,4-triazoles tels que spécifiés dans l'exemple 84 selon le procédé décrit dans l'exem-15 pie 45 donne l'acide 7-(D-2-aminophénylacétamido)-3-(1,2,4-triazol-3-thiométhyl substitué)-3-céphème-4-carboxylique correspondant. EXEMPLE 86. 2-mercapto-5-trifluorométhyl-1.3.4-thiadiazole 20 A une solution rapidement agitée de poudre de cuivre pour réaction (6,1 g) dans du HBr à 48% (975 ml) on ajoute en 1 heure et sous refroidissement jusqu'à -15°, un mélange de NaN02 (195 g, 2,83 moles) et de 2-amino-5-trifluorométhyl-1,3,4-thiazole (103 g, 0,61 mole) /ï. Lalezari et N. Sharghi. J. Hete-25 ro. Chem. 3, 336 (1966)_7« On agite le mélange ainsi obtenu pendant 0,75 heure sous refroidissement au bain de glace et pendant 1,5 heure sans refroidissement. On ajuste le pH du mélange à 8 en utilisant une solution à 50% de NaOH et on maintieit la température en dessous de 20°. On ajoute une solution saturée 30 de bisulfite de sodium jusqu'à obtenir un test amidon-iodure négatif. On acidifie fortement le mélange à l'aide de HC1 et on l'extrait à l'aide d'éther de pétrole. On lave les extraits avec de l'eau, on les sèche (MgSO^) et on les évapore de façon à obtenir le produit souhaité. La distillation donne le 2-bromo-5-35 trifluorométhyl-1,3,4-thiadiazole; P.F. 56-7°/l1 mm. Un mélange du produit ci-dessus (77,7 g, 0,334 mole), de thiourée (27 g, 0,355 mole) et d'éthanol (235 ml) est chauffé au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement de la masse réactionnelle, on ajoute une solution de KOH (43,4 g) dans de 40 l'eau (135 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 20 71 44419 2118012 minutes. On chasse l'éthanol sous vide et on extrait le résidu aqueux par de l'éther, solution éthérée que l'on jette. On précipite le produit par acidification de la phase aqueuse et on recueille le précipité. On sèche une solution éthérée du produit^ on la traite par du charbon décolorant et on l'évaporé sous vide de façon à obtenir le composé décrit dans le titre; P.F. 72-3°. Calculé pour C3HF3N2S2 : C 19,35; H 0,54; N 15,05; S 34,44; trouvé : C 19,26; H 0,56; N 14,82; S 34,25. 71 44419 37 2118012 REVENDICATIONS 1. Composés de formule 1 3 A-CHCONH- ^ Y 0=1 N J-CH0S-R1 ^ - 2 COOM 10 dans laquelle A représente X ou 15 X et X1 représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à 1-4 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur à 1-4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un halogène, un groupe nitro, un groupe 20 amino ou un groupe trifluorométhyle; Y est un radical NH2» ou 0Rî R est de l'hydrogène, un radical aminoalcanoyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone où le groupement alcanoyle peut être à chaîne droi-25 te ou à chaîne ramifiée.et peut ou non être substitué par un radical hydroxy, mercapto, méthylthio, carboxy, amino ou phényle; un radical alcanoyle substitué ou non comportant jusqu'à 8 atomes de carbone où les substi-30 tuants peuvent âtre un groupe alcoxy infé rieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe allyloxy, un groupe alkyl inférieur thio contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe azido, un halo-35 gène, un groupe cyano, un groupe carboxy, un groupe carbalcoxy où le radical alcoxy contient jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe phénoxy; 71 44419 58 2118012 un groupe acyle carbocyclique qui peut être substitué ou non par un radical alkyle inférieur ou un radical alcoxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène, un groupe 5 nitro, un groupe trifluorométhyle, un grou pe hydroxy, un groupe amino, un groupe cyano ou un groupe dialkyl inférieur amino contenant de 2 à 8 atomes de carbone; ou un groupe acyle hétérocyclique qui peut 10 être substitué ou non par un radical méthy- 1 le; i R est un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 membres contenant de 1 à 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, non substitué ou substi-15 tué par 1 ou 2 groupes alcényie, cyclo- alkyle ou alkyle inférieur comportant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur ou alcoxy inférieur alkyle, chaque groupe alkyle ou alcoxy comportant 20 de 1 à 4 atomes de carbone, 1 ou 2 halogènes, radicaux cf^, nhr^, Nr|, sch^, amino ou phényle; R est un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; et 25 M est de l'hydrogène ou un métal alcalin, -i avec comme condition que lorsque R est un groupe thiadiazolyle ou tétrazolyle ou un dérivé alkylé de ces derniers, A ne soit pas un groupement X. 30 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y est OH, M est H et A est X X' "2 > • Un composé qui est l'acide 7-mandélamido-J-(5-méthyl-1,3*4,-oxadiazol-2ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, 1'acide 40 7-mandélamido-3-(4-méthyl-l,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème- 71 44419 39 2118012 4- carboxylique, l'acide 7-mandélamido-^-(4-éthyl-l, 2, 4-triazol- 3-ylthiométhyl )-_;-céphème-4-carboxylIque, 1'acide 7-mandélamido- Z-(4-méthyl-5-trifluorométhyl-1,2,4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème -i--carboxylique, l'acide 7-mandélamido-3-(5-méthyl-l, 2, 4-triazol-5 3-ylthiométhyl)-;*-céphème-4-carboxyiique, l'acide J-mandélamido- ,5-diméthyl-1,2,4-triazol-J-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxy-liaue, l'acide 7-rnandélamido-J-(4-pyr,ir!idiriylthiométhyl)-3--céphème- 4-carboxylique ou l'acide 7-manâélamido-j5-(2-méthyl-l, 2, 4-triazol -l- ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. 10 4. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y est NH0 , M est H et A est 2 x x ' / 5. Un composé qui est l'acide 7-(2-aminophénylacétami-15 do)-3-(4-pyrimidinylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique, 1'acide 7-(2-aminophénylacétamido)~j-(4-éthyl-l, 2, 4-triazol-3-ylthiomé-thyl)-3-céphème-4-carboxylique, 1'acide 7-(2-aminophénylacétamido) -3-(4,5-diméthyl-1, 2, 4-triazol-j-ylthiométhyl)-3~céphème-4-car-boxylique ou l'acide 7-(2-aminophénylacétamido)-3-(4-méthyl-l,2, 20 4-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. 6. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y est NK„ ou OH, M est H et A est 25 7.Un composé qui est l'acide 7-/~2-amino-2-(l,4 cy-clohexadiényl) acétamido7- 3-(5-trifluorométhyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique ou l'acide 7-/2-aminc-2-(1,4-cyclohexadiényl) acétamido7-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-30 ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. S. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y est OR. 9. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Y est NHR. 3c; 10. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un groupe l,2,4-triazol-3-yle, non substitué ou substitué par un à deux substituants choisis parmi les radicaux alcényie, cycloalkyle et alkyle inférieur, comportant chacun 1 à 4 atomes de carbone; les radicaux alcoxy inférieur ou alcoxy 40 inférieur alkyle, chaque groupe alkyle ou alcoxy comportant de 1 71 44419 40 2118012 à 4 atomes de carbone ; le groupe CFV ; les groupes NHRV ; les "Z > groupes NR^ ; le groupe SCH^ ; les halogènes ; le groupe amino et le groupe phényle. 11. Médicament présentant notamment une activité antibactérienne, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.