FR 2137740 A1 19721229 FR 7216738 A 19720510 fi 16738 1 2137740 La présente invention cdncerne de nouveaux composés i "imidazoliques possédant des propriétés pharmacologiques précieuses, des procédés pour les préparer, des médicaments qui contiennent les nouveaux composés imidazoliques et leur emploi elle concerne en particulier des dérivés imidazoliques de formule générale : H dans laquelle : . représente un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle ou phényle éventuellement substitué par un halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy inférieur, et . l'un des groupes Rg et R^ représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un groupe hydroxy, un radical alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio ou alcoyl(inférieur)suifony-le et . l'autre groupe représente un radical hétéroaroma-tique à 6 membres avec un ou deux atomes d'azote cycliques, ainsi que les N-oxydes et les sels de ces composés. Les composés selon la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses, en particulier inflammatoires, antinociceptives et antipyrétiques avec un index thérapeutique favorable. L'activité antiphlogistique des nouveaux dérivés imidazoliques par administration orale se manifeste par exemple chez le rat dans le test d'oedème au Bolus alba selon S. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. Jjj, 187 (1965). 72 16738 2 2137740 l'activité analgésique des nouveaux dérivés imidazoliques est démontrée par exemple chez la souris par les méthodes décrites par 3. Siegmund, R. Gadmus et G. Lu, Proc. Sxp. Biol. Med. 729 (1957) dans lesquelles on détermine 5 la quantité de substance nécessaire pour empêcher le syndrome provoqué par injection intrapéritonéale de 2-phényl-1,4-benzoquinone. Pour déterminer l'action antipyrétique, les nouveaux x composés sont administrés à des doses appropriées à des groupes 10 de rats auxquels on a injecté par voie intramusculaire 16 à 18 heures auparavant une suspension de levure de boulanger à 15 ^ avec 1 $ de gomme adragante et 1 # de chlorure de sodium dans l'eau distillée à raison de 1 ml par 100 g de poids. Les températures fébriles provoquées par la levure sont mesurées une 15 heure et une demi-heure avant l'administration de la substance à essayer et dans l'intervalle d'une demi-heure à 5 heures après administration de la substance à essayer, la température étant prise par voie rectale toutes les demi-heures, et on détermine la chute maximale de température, ainsi que la 20 moyenne arithmétique des chutes de température pendant les cinq heures qui suivent l'administration de la substance à essayer par rapport à la moyenne des.deux mesures avant l'administration. Les nouveaux dérivés imidazoliques conviennent comme 25 substances actives pour la préparation de médicaments utilisables par voie orale, rectale ou parentérale pour calmer et supprimer les douleurs de diverses origines et pour le traitement de maladies rhumatismales, arthritiques et inflammatoires. Dans les dérivés imidazoliques de formule générale I 30 et dans les produits de départ nommés plus loin, un radical alcoyle inférieur R^ contient en particulier jusqu'à 6 atomes de carbone et est en premier lieu un radical alcoyle ramifié ou un radical cycloalcoyle contenant de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone, surtout isopropyle, sec.butyle ou de 35 préférence tert.butyle ou encore cyclopropyle. Le substituant R^, quand c'est un radical phényle substitué, en particulier monosubstitué, par un halogène, par exemple fluor, chlore ou 72 16738 3 2137740 brome, un radical alcoyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle, ou un radical alcoxy inférieur, par exemple méthoxy ou étiioxy, représente en particulier un radical phényle substitué de façon correspondante en position para, le substituant 5 halogène étant de préférence un atome de chlore. Un radical phényle substitué ou es"^ âe Préférence monosubstitué et peut contenir un substituant en position ortho, méta ou para. Gomme substituant on peut citer surtout les suivants : chlore, méthyle, hydroxy, méthoxy, 10 éthoxy, méthylthio, éthylthio, méthylsulfonyle ou éthylsulfo-nyle. Un radical monoazacyclique R2 ou R^ est un radical pyridyle, comme un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle, tandis qu'un radical diazacyclique Rg ou es^ en particulier un radical 15 pyrazinyle. les composés de formule I de valeur particulière sont ceux dans lesquels R^ est un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, de préférence un radical alcoyle inférieur ramifié contenant 3 et surtout 4 atomes de 20 carbone ou un radical phényle monosubstitué par un radical méthyle ou méthoxy ou un chlore, et l'un des radicaux Rg et R^ est un radical phényle substitué par un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore et l'autre est un radical pyridyle, comme 2-pyridyle ou 4-pyridyle et surtout 3-pyridyle, 25 ainsi que leurs sels d'addition d'acide. Comme exemples de composés de valeur pharmacologique dans les indications précédentes on peut citer particulièrement les suivants : 2-tert.-butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole, a insi 30 que 2-tert.-butyl-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(3-py^idyl)-imi-dazole, 2-(p-chlorophényl)-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole, 2-tert.-butyl-4(5)-(m-méthylphényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole et 2-(p-chlorophényl)-4(5)-phén.yl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole, puis 2-(p-chlorophényl)-4(5)-(p-métho-35 xyphényl)-5(4)-(2-pyridyl)-imidazole, 2-tert.-butyl-4(5)-(p- méthoxyphényl)-5(4)-(4-pyridyl)-imidazole, 2-tert.-butyl-4(5)-phényl-5(4)-(4-pyridyl)-imidazole et 2-(p-chlorophényl)-4(5)- 72 16738 ' (p-méthoxyphényl)-5 (4)-(4---pyridyl)-imidazole, ainsi que leurs sels, en particulier leurs sels d'addition d'acide pharmaceu-tiquement utilisables. les nouveaux composés peuvent être obtenus de façon en soi connue ; on peut par exemple faire réagir une cétone substituée de formule générale : R2 G = 0 R, G = 0 (II) une mono-oxime correspondante ou un N-oxyde, avec l'ammoniac et un aldéhyde de formule générale R^CHO (III) et, si on le désire, transformer un composé obtenu en un N-oxyde ou un N-10 oxyde obtenu en le composé libre, et/ou, si on le désire, transformer un composé obtenu en un sel ou un sel obtenu en le composé libre. Dans la réaction précédente, l'ammoniac (éventuellement sous forme d'un agent donnant de l'ammoniac) est employé 15 de préférence en excès ; sL on utilise une dicétone on emploie une quantité au moins deux fois molaire et, si on utilise la mono-oxime correspondante, qui conduit à la formation d'un N-oxyde d'un composé de formule I, on emploie une quantité au moins équimolaire. 20 Un agent donnant de l'ammoniac est par exemple un sel d'ammonium d'un acide organique carboxylique, comme un alcanoate d'ammonium inférieur, de préférence l'acétate d'ammonium ou le formiate d'ammonium, ou bien un amide d'acide carboxylique approprié, en particulier de l'acide formique, 25 comme le formamide. Un sel d'ammonium est en général utilisé en grand excès et en présence d'un acide, comme un acide alca-noïque inférieur, par exemple l'acide formique ou l'acide acétique, ou d'un autre acide de formule R^ - C(=0)-0H (IV) dans laquelle est de préférence un radical de caractère alipha-30 tique, ledit acide pouvant aussi servir de solvant, le forma- 72 16738 s 2137740 mide, qu'on emploie de préférence en excès, par exemple de 5 à 25 fois, peut aussi servir simultanément de solvant. La réaction peut être conduite en présence d'un solvant additionnel, par exemple en présence de diméthylformamide, de préféren-5 ce à température élevée, par exemple à la température d'ébulli-tion du mélange réactionnel, entre environ 180°G et environ 200°C quand on emploie le diméthylformamide (qui se décompose à cette température) et, si on le désire, en vase clos, éventuellement sous pression et/ou dans une atmosphère de gaz 10 inerte, par exemple d'azote. Dans le procédé qui précède on peut aussi employer la dicétone de formule II sous forme d'un composé transformable en la dicétone, par exemple en effectuant la réaction ci-dessus avec une o( -hydroxycétone de formule : R2 0 = 0 R3 CH—OH (Ha) 15 ou une mono-oxime et en présence d'un agent d'oxydation usuel pour la transformation en la dicétone de formule II, comme un sel de métal lourd oxydant, de préférence un sel organique de cuivre (II), comme l'acétate de cuivre (II) ou le citrate de cuivre (II), et, dans ce cas, le dérivé imidazolique de formule 20 générale I qui s'est formé précipite sous forme de sel de cuivre. La réaction est en général conduite comme on l'a décrit précédemment, c'est-à-dire qu'on emploie l'ammoniac ou l'agent donnant de l'ammoniac en grand excès ; l'oxydation et la condensation simultanée sont réalisées par exemple dans un alcanol 25 inférieur, comme le méthanol ou l'éthanol, de préférence à température élevée, par exemple entre environ 30° et 10C°C. A partir du sel de cuivre précipité, le dérivé imidazolique précipité peut être libéré de la façon usuelle, par exemple par réaction avec l'hydrogène sulfuré dans un alcanol inférieur et 30 à chaud. 72 16738 6 2137740 Les dicétones de formule II ou les o( -hydroxycétones de formule lia utilisées comme produits de départ sont connues ou peuvent être préparées selon des méthodes en soi connues. On peut obtenir les mono-oximes des composés de formule II par exemple en faisant réagir un ester d'acide R^-carboxylique, dans lequel R^ est le radical hétérocyclique R2 ou R^, comme un ester alcoylique inférieur correspondant, par exemple un ester éthylique, ou éventuellement un N-oxyde de ce composé, avec un ester d'acide R2~acétique, comme un ester alcoylique inférieur, par exemple l'ester éthylique, de façon connue, pour donner la cétone correspondante de formule : r2—ch2- R, = 0 (Hb) et faire réagir cette dernière avec l'acide nitreux dans un solvant alcoolique. On peut aussi obtenir les nouveaux composés de formule générale I par exemple en traitant par l'ammoniac un amide de formule générale : R2 CO CO R1 I l (V) R3—ch—m et, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un N-oxyde, et/ou, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un sel ou un sel obtenu en le.composé libre. On peut aussi faire réagir l'ammoniac sous forme d'agents donnant de l'ammoniac, en employant dans ce cas les sels d'ammonium déjà cités d'acides alcanoïques inférieurs, comme l'acétate d'ammonium, ou encore le formamide, en général 72 16738 7 2137740 en présence â'un acide alcanoïque inférieur, comme l'acide acétique ou l'acide formique. On peut obtenir les produits de départ de formule générale V par exemple par acylation d'un 2-amino-1-oxo-R2 -5 Rj - éthsne au moyen d'halogénures, comme des chlorures, d'acides carboxyliques de formule IV, ou des anhydrides correspondants. On peut encore obtenir les nouveaux dérivés imidazoliques de formule générale I et leurs sels en faisant réagir 10 un ester réactif d'une c H2IÏ ^0- R- (VI) KN ou un de ses sels et, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un If-oxyde et/ou, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un sel ou un sel obtenu en le 15 composé libre. Un ester réactif est par exemple un ester correspondant formé avec un acide halohydrique, en particulier le chlorure ou le bromure correspondant, ou avec un acide sulfo-nique organique fort, comme un acide alcane(inférieur)- ou 20 arènesulfonique, par exemple l'acide méthane- ou p-toluène-sulfonique. La condensation peut se produire habituellement par chauffage des composants de la réaction dans un solvant inerte, comme un hydrocarbure aliphatique halogéné, par exemple le chloroforme, à température moyennement élevée, si nécessaire 25 en présence d'un agent de condensation approprié, comme une base. Les sels d'amidine de formule VI sont par exemple leurs chlorhydrates qui sont plus stables et qu'on transforme de préférence avant de les employer en les amidines libres, 72 16738 8 2137740 par exemple en conduisant la réaction de préférence dans un système à deux phases consistant en une solution d'un ester réactif d'une o( -hydroxycétone de formule générale lia dans un solvant organique inerte, comme par exemple le chloroforme, et une solution aqueuse du sel, par exemple le chlorhydrate, de 1'amidine de formule générale YI. En chauffant et agitant vigoureusement, on fait arriver goutte à goutte une solution aqueuse diluée d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxyde de sodium, en quantité bimolaire, pour, d'une part, mettre 1'amidine en liberté et, d'autre part, fixer l'acide mis en liberté par la fermeture du cycle. les composés de formule générale I peuvent encore être obtenus en chauffant avec l'ammoniac un oxazole de formule générale : (VII) et, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un oxyde et/ou, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un sel ou un sel obtenu en le composé libre. On peut faire réagir l'ammoniac sous forme d'un agent libérant de l'ammoniac, en employant par exemple le formamide en même temps que l'ammoniac. Par exemple, on peut chauffer un oxazole de formule VII avec un mélange d'ammoniac liquide et de formamide en autoclave à des températures comprises entre environ 180° et environ 220°C,ou un mélange dudit oxazole et de formamide à la température d'ébullition ou de décomposition du formamide. On peut obtenir les nouveaux oxazoles de formule générale VII utilisés comme produits de départ par exemple en Rr H, 72 16738 9 2137740 faisant réagir une ^-hydroxycétorie de formule générale lia avec des halogénures, par exemple des chlorures, d'acides carboxyliques de formule IV, ou avec des anhydrides correspondants pour former les esters correspondants. On fait réagir 5 ces derniers à chaud avec un sel d'ammonium d'un acide alca-noïque inférieur ; par exemple on les chauffe à reflux avec un excès d'acétate d'ammonium dans l'acide acétique, ce qui donne naissance à 1'oxazole désiré. Selon un autre procédé on obtient les oxazoles de 10 formule générale VII en déshydratant un amide de formule générale V, par exemple par chauffage avec le chlorure de thionyle en présence ou absence d'un solvant inerte, comme par exemple le benzène, au reflux jusqu'à cessation du dégagement d'acide chlorhydrique, ou par traitement avec l'acide sulfurique con-15 centré à des températures d'environ 0°C ou à la température ambiante. On peut encore obtenir les oxazoles ci-dessus de formule générale VII en faisant réagir un nitrile de formule -CN (VIII) avec un composé de formule générale lia en pré-20 sence d'un acide minéral. Par exemple on fait, agir sur un mélange équimolaire des produits de départ cités de l'acide sulfurique concentré à des températures entre environ 0° et 30°C, ou de l'acide polyphosphorique à des températures entre environ 80° et 120°C. 25 les oxazoles de formule générale VII peuvent encore être obtenus par condensation d'esters réactifs, en particulier avec les acides halohydriques, de composés de formule générale lia avec des amides de formule R^-C(=0)-NH2 (IX)» de préférence par chauffage à des températures comprises entre environ 130° 30 et environ 170°C, ou par réaction avec des complexes de chlorure d'étain-IV de nitriles de formule VIII à une température comprise entre la température ambiante et environ 100°C. ïïn composé obtenu peut être transformé en un N-oxyde de façon connue en soi, par exemple par traitement avec un agent 35 d'oxydation à l'azote, comme le peroxyde d'hydrogène ou un peracide approprié, comme un acide alcane(inférieur)percarboxy-lique, par exemple l'acide peracétique, un acide benzènepercar- 72 16738 10 2137740 boxylique, par exemple l'acide perbenzoïque, l'acide 3-chloro-perbenzoïque ou un acide monoperphtalique'ou un acide persul-fonique organique. Un N-oxyde obtenu peut être transformé en un composé 5 de formule I par réduction, par exemple par traitement avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur, comme le nickel Raney, en employant comme solvant par exemple un alcanol inférieur, en particulier le méthanol ou l'éthanol, ou avec un agent de réduction chimique utilisable pour la réduction des N-oxydes, 10 comme l'hydrure de lithium-aluminium ou le dithionite de sodium (hydrosulfite de sodium), ce dernier sous forme d'un hydrate comme le dihydrate. Le procédé englobe aussi les modes de réalisation selon lesquels on emploie comme produits de départ des composés 15 obtenus comme intermédiaires et on effectue les opérations restantes avec ces produits, ou bien on interrompt le procédé en un point quelconque ; en outre les produits de départ peuvent être utilisés sous forme de dérivés ou être formés pendant la réaction. 20 De préférence, on emploie les produits de départ et on choisit les conditions opératoires de façon à arriver aux composés indiqués précédemment comme les produits préférés. Les composés de formule générale I qu'on peut obtenir selon l'invention, ainsi que leurs U-oxydes peuvent, si on le 25 désire, être transformés en leurs sels, par exemple en sels d'addition d'acide, selon des méthodes connues. Les acides qui conviennent sont ceux qui forment avec les composés libres des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, 30 phosphorique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, fi -hydroxy-éthanesulfonique, acétique, malique, tartrique, citrique, lactique, oxalique, succinique, fumarique, maléique, benzoîque, salicylique, phénylacétique, mandélique ou embonique. Les sels d'addition d'acide peuvent être obtenus de façon en soi connue, 35 par exemple par traitement avec un acide en présence d'un solvant approprié. 72 16738 11 2137740 Les nouveaux composés iaiidazoliques de formule générale I et leurs N-oxydes, ainsi que les sels pharmacolo-giquement acceptables, comme leurs sels d'addition d'acide peuvent être administrés sous forme de préparations pharma-5 ceutiques, de préférence par voie entérale, par exemple perorale ou rectale. La dose journalière de la substance active oscille entre environ 1 mg/kg et environ 100 mg/kg. Des dosages unitaires appropriés, comme les dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules, contiennent la substance active à 10 raison de 0,25 - 5 mg/kg du poids de l'espèce à traiter. Les dosages unitaires pour l'emploi pérorai contiennent de préférence entre 10 et 90 $ de substance active. Pour les obtenir on peut associer la substance active à des supports pulvérulents solides comme des hydrates de carbone, par exem-15 pie lactose, saccharose, sorbite ou mannite ; des amidons, comme l'amidon de pomme de terre ou de maïs ou de l'amylopen-tine ou encore de la poudre de laminaires ou de la poudre de pulpe de citron, des dérivés cellulosiques ou de la gélatine, éventuellement en ajoutant des agents de glissement comme le 20 stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylèneglycols pour obtenir des comprimés ou des noyaux de dragées. On peut recouvrir ces derniers par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent aussi contenir par exemple de la gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane, ou avec 25 une laque dissoute dans des solvants ou mélanges de solvants organiques volatils. 1 ces revêtements on peut ajouter des colorants par exemple pour différentier différents dosages. Comme autres dosages unitaires on peut aussi employer des gélules en gélatine ainsi que des capsules fermées en gélatine 30 molle avec un plastifiant, comme la glycérine. Les premières contiennent la substance active de préférence sous forme d'un granulé en mélange avec des agents de glissement comme le talc ou le stéarate de magnésium et éventuellement des stabilisants comme le aétabisulfite de sodium (Ha2S20^) ou de l'acide ascor-35 bique. Dans les capsules molles la substance active est de préférence en solution ou en suspension dans des liquides appropriés, comme des polyéthylèneglycols, auxquels on peut L 72 16738 12 2137740 ajouter également des stabilisants. Comme formes de dosages unitaires pour l'emploi rectal on envisage des suppositoires consistant en une association d'une substance active et d'une base de suppositoires 5 en triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple le beurre de cacao), des polyéthylèneglycols ou des alcools gras supérieurs appropriés et des capsules de gélatine rectales qui contiennent une association de la substance active et de polyéthylèneglycols. 10 Comme autres formes d'application on peut citer par exemple les lotions, teintures et pommades pour l'emploi percutané, préparées avec les adjuvants usuels. Les indications qui suivent décrivent plus en détail la préparation d'un certain nombre de formes d'application : 15 a) 1000 g de 2-tert-butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyriâyl)-imida-zole sont mélangées avec 550 g de lactose et 292 g d'amidon de pomme de terre, le mélange est humidifié avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et granulé à travers un tamis. Après séchage on ajoute 60 g d'amidon de pomme de 20 terre, 60 g de talc et 10 g de stéarate de magnésium et 20 g d'acide silicique fortement dispersé et on presse le mélange en 10 000 comprimés pesant chacun 200 mg et contenant chacun 100 mg de substance active et qui peuvent présenter une rainure de rupture pour un ajustement plus pré-25 cis du dosage. b) 100 g de 2-(p-chlorophényl)-4(5)-*(p-méthoxyphényl)-5(4)-(2-pyridyl)-imidazole sont intimement mélangés avec 16 g d'amidon de maïs et 6 g d'acide silicique fortement dispersé. Le mélange est humidifié avec une solution de 2 g 30 d'acide stéarique, 6 g d'éthylcellulose et 6 g de stéarine dans environ 70 ml d'alcool isopropylique et granulé à travers un tamis III (Pharm. Helv, V). Le granulé est séché pendant environ 14 heures et forcé à travers un tamis III-Illa. On mélange alors avec 16 g d'amidon de maïs, 16 g de 35 talc et 2 g de stéarate de magnésium et presse en 1000 noyaux de dragées. Ceux-ci sont recouverts d'un sirop concentré de 2 g de laque, 7,5 g de gomme arabique, 0,15 g de 72 16738 13 2137740 colorant, 2 g d'acide silicique fortement dispersé, 25 g de talc et 53,35 g de sucre et séchés. les dragées obtenues pèsent chacune 260 mg et contiennent chacune 100 mg de substance active. 5 c) 50 g de 2-tert-butyl-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(4-pyridyl) -imidazole et 1950 g d'une base de suppositoires finement broyée (par exemple du beurre de cacao) sont mélangés intimement puis fondus. Avec la masse fondue maintenue homogène par agitation on coule 1000 suppositoires de 2 g 10 contenant chacun 50 mg de substance active. d) 60 g de monostéarate de polyoxyéthylèneanhydrosorbite, 30 g de monostéarate d'anhydrosorbite, 150 g d'huile de paraffine et 120 g d'alcool stéarylique sont fondus ensemble, additionnés de 50 g de 2-tert-butyl-4(5)-phényl-15 5(4)-(3-pyridyl)-imidazole (finement pulvérisé) et de 590 ml d'eau chauffée préalablement à 40°C. l'émulsion est agitée jusqu'à refroidissement à la température ambiante et conditionnée dans des tubes. les exemples qui suivent illustrent la préparation 20 de nouveaux dérivés imidazoliques de formule générale I, mais ne doivent limiter l'invention en aucune façon, les températures sont données en degrés Celsius. 1 EX3ÎMP1E 1 2-tert-butyl-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(5-pyridyl) -imidazole p-méthoxybenzyI-(3-pyridyl)-cétone Le mélange de 56,6 g (0,375 mole) de nicotinate d'éthyle et 75>6 g (0,39 mole) de p-méthoxyphénylacétate d'éthyle est additionné par portions, sous azote, de 31,6 g (0,585 mole) de méthylate de sodium, le mélange est agité pendant 20 heures à 60 - 70° et pendant ce temps on chasse avec un faible courant d'azote l'alcool qui se forme. On ajoute ensuite goutte à goutte à la masse solide 118 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au reflux pendant trois heures. Après refroidissement la solution acide est lavée à l'éther. la phase aqueuse acide est ajustée à pH 5 avec de l'ammoniac diluée et de la glace et alcalinisée 25 a) 30 72 16738 14 2137740 avec une solution de bicarbonate de sodium. La suspension est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée ; il reste la p-méthoxybenzyl-(3-pyridyl)-cétone sous forme de cristaux jaunes fondant à 86-87°. 1-(p-méthoxyphényl)-2-(5-pyridyl)-glyoxal Le mélange de 6,8 g (0,03 mole) de p-méthoxybenzyl-(3-pyridyl)-cetone, 3,32 g (0,03 mole) de dioxyde de sélénium et 80 ml d'acide acétique glacial est chauffé pendant 6 heures à reflux et filtré ensuite àchaud. Le filtrat est évaporé sous vide, repris dans l'acétate d'éthyle et filtré à travers une colonne garnie de 240 g de gel de silice. Le filtrat est évaporé et le résidu ainsi obtenu est recristallisé dans le cyolohexane. On obtient le 1-(p-méthoxyphényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal fondant à 70 - 72°. 2-tert-butyl-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole Le mélange de 10,0 g (0,0415 mole) de l-(p-méthoxyphényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal, 3,58 g (0,0415 mole) d'aldéhyde pi-valique, 20 g d'acétate d'ammonium et 100 ml d'acide acétique glacial est chauffé pendant 22 heures à reflux et versé ensuite sous vive agitation dans un mélange de 350 g de glace et 250 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. La bouillie cristalline est extraite à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est recristallisé dans le toluène et séché sous vide élevé à 120°. On obtient le 2-tert-butyl-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(3-pyridy1)-imidazole sous forme de cristaux blancs fondant à 202-204°. On obtient de façon analogue les produits suivants : . 2-isopropyl-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imi-dazole fondant à 160 - 162° à partir de 10,0 g de la dicétone ci-dessus et 3,7 g d'isobutyraldéhyde ; . 2-(p-chlorophényl)-4(5 )-(p-méthoxyphény])-5 (4)-(3-pyridyl ) -imidazole fondant à 200 - 203° a partir de 10,0 g de 1-(p-méthoxyphényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal et 6,5 g de p-chlorobenzaldéhyde ; 72 16738 15 2137740 . 2-(p-chlorophényl)-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fondant à 206 - 208° à partir de 10,0 g de 1-phényl-2-(3-pyridyl)-glyoxal et 6,7 g de p-chlorobenzaldéhyde. EXEMPLE 2 5 2-tert-butyl-4( 5 ) -(o-chlorophényl)-5(4)-(5-pyridyl)- imidazole a) o-chlorobenzyl-(3-pyridyl)-cétone Le mélange de 25,0 g (0,126 mole) d'o-chlorophénylacétate d'éthyle et 19>0 g (0,126 mole de méthylate de sodium à 10 20 - 25°. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heu res à 60 - 70° et pendant ce temps on chasse l'alcool qui a pris naissance avec un faible courant d'azote. On ajoute goutte à goutte 40 ml d'acide chlorhydrique concentré et chauffe pendant 18 heures sous reflux, puis on refroidit 15 et extrait à l'éther. La phase aqueuse acide est ajustée à pH 5 avec une solution diluée d'ammoniac et de la glace et alcalinisée avec une solution de bicarbonate de sodium. La suspension ainsi obtenue est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium 20 et évaporée ce qui donne des cristaux jaunes d'o-chloro- benzyl-(3-pyridyl)-cétone fondant à 64 - 67°. On obtient de façon analogue les produits suivants : . o-xylyl-(3-pyridyl)-cétone (huile) en partant de 21,0 g d'o-tolylacétate d'éthyle et 17,8 g de nicotinate d'éthy-25 le ; . m-xylyl-(3-pyridyl)-cétone (huile) à partir de 21,0 g de m-tolylacétate d'éthyle et 17,8 g de nicotinate déthyle ; . p-xylyl-(3-pyridyl)-cétone fondant à 90 - 91° (cristallisation dans l'éther) à partir de 21,0 g de p-tolylacé-30 tate d'éthyle et 17,8 g de nicotinate d'éthyle ; . m-chlorobenzyl-(3-pyridyl)-cétone fondant à 65 - 67°, à partir de 25,0 g de m-chlorophénylacétate d'éthyle et de 19,0 g de nicotinate d'éthyle ; . p-chlorobenzyl-(3-pyridyl)-cétone (huile) à partir de 35 25,0 g de p-chlorophénylacétate d'éthyle et 19»0 g de nicotinate d'éthyle ; 72 16738 16 2137740 . p-méthoxybenzyl-(4-pyridyl)-cétone fondant à 130 - 132°, à partir de 25,2 g de p-méth.oxyphénylacétate d'éthyle et 18,9 g de nicotinate d'éthyle ; . m-méthoxybenzyl-(3-pyridyl)-cétone bouillant à 160 - 165°/ 0,05 Torr, à partir de 25,2 g de in-méthoxyphénylacétate d'éthyle et 19,0 g de nicotinate d'éthyle. 1-(o-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxa1 le mélange de 13,2 g (0,057 mole) d'o-chlorobenzyl-(3-pyridyl)-cétone, 6,65 g (0,06 mole) de dioxyde de sélénium et 50 ml d'acide acétique glacial est chauffé à reflux pendant 12 heures et filtré àchaud. Le filtrat est évaporé sous vide, repris dans l'acétate d'éthyle et filtré à travers une colonne garnie de 450 g de gel de silice. Le filtrat est évaporé et il reste des cristaux jaunes fondant à 50 - 52° qui sont employés directement. On obtient de façon analogue les produits suivants : . 1-(p-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal fondant à 80 -82° à partir de 13,2 g de p-chlorobenzyl-(3-pyridyl)-cétone et 6,65 g de dioxyde de sélénium ; . 1-(m-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal fondant à 55 -57° à partir de 13,2 g de m-chlorobenzyl-(3-pyridyl)-cétone et 6,65 g de dioxyde de sélénium ; . 1-(o-tolyl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal bouillant à 150°/0,01 Torr, à partir de 42,0 g d'o-xylyl-(3-pyridyl)-cétone et 24,0 g de dioxyde de selinium ; . 1-(m-toly2)-2-(3-pyridyl)-glyoxal bouillant à 1600/0,05 Torr, à partir de 28,0 g de m-xylyl-(3-pyridyl)-cétone et 16,0 g de dioxyde de sélénium ; . 1-(p-tolyl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal fondant à 38 - 40°, à partir de 42,0 g de p-xylyl-(3-pyridyl)-cétone et 24,0 g de dioxyde de sélénium ; . 1-(m-méthoxyphényl)-2-(3-pyridy1)-glyoxal fondant à 48 -50° à partir de 4,9 g de m-méthoxybenzyl-(3-pyridyl)-cétone et 2,6 g de dioxyde de sélénium ; . 1-(p-méthoxyphényl)-2-(4-pyridyl)-glyoxal fondant à 64 -65°, à partir de 4,9 g de p-méthoxybenzyl-(4-pyridyl)-cétone et 2,5 g de dioxyde de sélénium. 72 16738 17 2137740 2-t ert-butyl-4( 5)- (o-chlorophényl)-5 (4)- (3-pyridyl)-imida-zole Le mélange de 9,83 g (0,04 mole) de 1-(o-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal, 3,79 g (0,044 noie) d'aldéhyde piva-lique, 20 g d'acétate d'ammonium et 100 ml d'acide acétique glacial est chauffé à reflux pendant 24 heures et versé ensuite sous vive agitation dans un mélange de 350 g de glace et 250 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. La bouillie cristalline est extraite à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est recristallisé dans le toluène et séché sous vide élevé à 120°. On obtient le 2-tert-butyl-4(5)-(o-chlorophényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imi-dazole fondant à 205 - 206°. On obtient de façon analogue les produits suivants : . 2-tert-butyl-4(5)-(p-chlorophényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imi-dazole fondant à 241 - 244°, à partir de 9,83 g de 1-(p-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal et 3,79 g d'aldéhyde pivalique ; . 2-tert-butyl-4(5)-(m-ohlorophényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fondant à 170 - 174°, à partir de 9,83 g de 1-(m-chlorophényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal et 3,79 g d'aldéhyde pivalique ; . 2-t ert-butyl-4(5)-(o-t olyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fondant à 215 - 217°, à partir de 9,0 g de 1-(o-tolyl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal et 3,79 g d'aldéhyde pivalique ; . 2-tert-butyl-4(5)-(m-tolyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fondant à 170 - 171°, à partir de 9,0 g de l-(m-tolyl)- 2-(3-pyridyl)-glyoxal et 3,79 g d'aldéhyde pivalique . 2-t ert-butyl-4(5)-(p-toly^-5(4)-(3-pyridyl)-imida zole fondant à 228 - 229°, à partir de 9,0 g de l-(p-tolyl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal et 3,79 g d'aldéhyde pivalique ; . 2-(p-chlorophényl)-4(5)-(m-tolyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fondant à 182 - 183°, à partir de 10,1 g de 1-(m-tolyl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal et 6,4 g de p-chlorobenzal-déhyde ; 72 16738 18 2137740 . 2-t ert-butyl-4(5)-(n-néthoxyphényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fondant à 151 - 152°, à partir de 10,0 g de 1-(m-méthoxyphényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal et 3,6 g d'aldéhyde pivalique ; 5 . 2-tert-butyl-4(5)-(p-méthylthio-phényl)-5(4)(3-pyridyl)- imidazole fondant à 199 - 200°, à partir de 11,0 g de 1-(p-méthylthiophényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal et 3,64 g d'aldéhyde pivalique. 5XMPLE 3 10 2-t ert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyr idyl)-imida zole Le mélange de 14,0 g (0,0664 mole) de 1-phényl-2-(3-pyridyl)-glyoxal, 5,76 g d'aldéhyde pivalique, 42 g d'acétate d'ammonium et 110 ml d'acide acétique glacial est chauffé pendant 18 heures à reflux et versé ensuite sous vive 15 agitation dans un mélange de 350 g de glace et 270 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. La bouillie cristalline est extraite à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée h neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sur un 20 évaporateur rotatif. Le résidu est recristallisé dans le toluène et séché à 120° sous vide élevé. On obtient le 2-tert.butyl -4(5)- phényl-5'5)-(3-pyridyl)-imidazole sous forme de cristaux blancs fondant à 188 - 189°. Le produit de départ est obtenu comme suit : 25 a) benzyl-(3-pyridyl)-cétone Le mélange de 27,4 g (0,2 mole) de nicotinate de méthyle et 30 g (0,2 mole) de phénylacétate de méthyle est additionné sous azote, par portions, à 20 - 25° de 16,2 g (0,3 mole) de méthylate de sodium. Le mélange réactionnel est agité 30 pendant 20 heures à 60 - 70° et pendant ce temps on chasse avec un faible courant d'azote l'alcool qui se forme. On ajoute ensuite goutte à goutte à la masse solide 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe à reflux pendant 3 heures. La solution jaune encore chaude est addi-35 tionnée de 30 ml d'eau et refroidie à 50°. On ajoute alors 60 ml de chloroforme et refroidit le mélange réactionnel à 5°. Les cristaux blancs qui se forment sont filtrés au vide 72 16738 19 2137740 et lavés au chloroforme ; P.P.. 225° (cristallisé dans 1'éthanol). b) 1-phényl-2-(3-pyri dyl)-glyoxal 23,4 g (0,1 mole) de chlorhydrate de benzyl-(3-pyridyl)-cétone sont dissous dans 180 ml de diméthylsulfoxyde et additionnés de 20 ml d'acide bromhydrique à 48 $>. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à 80 - 85° et versé ensuite sur un mélange de 800 g de glace et 1000 ml d'eau. La solution jaune est extraite deux fois avec chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques sont réunies, levées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. La solution rouge est concentrée à 1'évaporateur rotatif jusqu'à ce qu'il reste une huile qui distille à 140 - 150°/0,1 Torr. P.P. 56 - 57°. EXEMPLE 4 2-t ert.buty1-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(4-pyridyl)- imidazole Le mélange de 3,7 g (0,015 mole) de ^(p-méthoxyphényl )-2-(4-pyridyl)-glyoxal, 1,32 g (0,015 mole) d'aldéhyde pivalique, 12 g d'acétate d'ammonium et 40 ml d'acide acétique glacial est chauffé à reflux pendant 13 heures et versé ensuite sous vive agitation dans un mélange de 120 g de glace et 100 ml de solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. La bouillie cristalline est extraite à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée rotatif. Le résidu est recristallisé dans le toluène et séché à 120° sous vide élevé. On obtient le 2-tert.butyl-4(5)-(p-méthoxy-phényl)-5(4)-(4-pyridyl)-imidazole sous forme de cristaux blancs fondant à 258 - 260°. On obtient de façon analogue les produits suivants : . 2-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(4-pyridyl)-imidazole fondant à 266 - 268°, à partir de 3,2 g de 1-phényl-2-(4-pyridyl)-glyoxal et 1,3 g d'aldéhyde pivalique ; . 2-(p-chlorophényl)-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(4-pyridyl)-imidazole fondant à 286 - 288°, à partir de 7,0 g de 1-(p-méthoxyphényl)-2-(4-pyridyl)-glyoxal et 4,2 g de p-chloro-benzaldéhyde. 72 16738 20 2137740 EXEMPLE 5 2-tert.butyl-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(2-pyridyl) -imidazole a) 1-(p-méthoxyphényl)-2-(2-pyri dyl)-glyoxal 5 30 g (0,142 mole de 2-(4'-taéthoxy-styryl)-pyridine sont additionnés par portions, à 200° en 30 minutes de 34,5 g (0,31 mole) de dioxyde de sélénium. Le mélange réactionnel est maintenu pendant encore 30 minutes à 200° environ et refroidi ensuite à 50°. Le résidu chaud est repris dans 10 250 ml de chlorure de méthylène et filtré à travers une colonne à chromatographie avec 1000 g de gel de silice. Cristaux jaunes fondant à 97 - 98°. b) 2-tert. butyl-4 (5 )- (p-méthox.yphényl)-5 (4 ) -( 2-pyridyl) -imida-zole 15 7,2 g (0,03 mole) de 1-(p-méthoxyphényl)-2-(2-pyridyl)-glyo- xal sont chauffés à reflux pendant 18 heures avec 2,6 g (0,03 mole) d'aldéhyde pivalique, 16 g d'acétate d'ammonium et 70 ml d'acide acétique glacial et versés ensuite dans un mélange de 220 g de glace et 190 ml d'une solution con-20 centrée d'ammoniaque. La bouillie cristalline est extraite à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à 1'évaporateur rotatif. Le résidu est recristallisé dans le cyclohexane et 25 séché sous vide élevé à 110°. On obtient le 2-tert.butyl- 4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(2-pyridyl)-imidazole sous forme de cristaux blancs fondant à 139 - 140°. On prépare de façon analogue les produits suivants : . 2-phényl-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(2-pyridyl)-imida-30 zole fondant à 207 - 208°, à partir de 2,5 g de la dicé tone ci-dessus et de 1,1g de benzaldéhyde ; . 2-(p-chlorophényl) -4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(2-pyri dyl)-imidazole fondant à 219 - 220°, à partir de 6,0 g de la dicétone ci-dessus et de 3,5 g de p-chlorobenzaldéhyde ; 35 . 2-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(2-pyridyl)-imidazole fondant à 162 - 164°, à partir de 12,0 g de 1-phényl-2-(2-pyridyl)-glyoxal et 4,9 g d'aldéhyde pivalique. 72 16738 2i 2137740 EXEMPLE 6 2-tert.butyl-4(5)-phény1-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole 38,4 g d' o Après agitation pendant trois heures à 80° la suspension chaude 15 est filtrée sous vide pour éliminer le sulfure de cuivre. Le filtrat est évaporé, le résidu est recristallisé dans le toluène et séché sous vide élevé à 120°. Le 2-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole obtenu fond à 188 - 189°. EXEMPLE 7 20 5,6 g (0,020 mole) de oC -(3-pyridyl-carbonyl)- benzyl_7-pi"valamide sont chauffés à reflux pendant 12 heures avec 13,1 g (0,17 mole) d'acétate d'ammonium dans 60 ml d'acide acétique glacial. On verse alors la solution brune dans 120 ml d'ammoniaque concentrée et 120 ml de glace, et on extrait avec 25 l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle et on obtient le 2-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fondant à 188 - 189°. 30 EXEMPLE 8 2-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(2-pyridyl)-imidazole A une solution de 6,90 g (0,025 mole) de 2-( o( -bro-mo-phénacyl)-pyridine /"obtenue d'après B. Eistert et E. Endres, Ann. 734» 56 - 69 (1970)_7 dans 40 ml de chloroforme on ajoute 35 4,10 g (C,03 mole) de chlorhydrate de pivalamidine dans 15 ml d'eau. En agitant fortement et faisant passer de l'azote, on additionne l'émulsion à 15 - 20° d'une solution de 2,9 g (0,06 72 16738 22 2137740 noie) d'hydroxyde de potassium dans 15 al d'eau, l'addition étant faite goutte à goutte, on chauffe à reflux pendant 4,5 heures et verse à chaud dans un entonnoir à séparation. La phase organique inférieure est séparée, lavée avec une solution 5 2 N de carbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore. Le résidu est recristallisé dans le toluène et séché sous vide à 120° ; on obtient le 2-tert. butyl-4(5)-phényl-5-(4)-(2-pyridyl)-imidazole fondant à 162 - 164°. 10 On obtient de façon analogue : . le 2-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fondant à 188 - 189°, à partir de 6,9 g de 3-( o( -bromo-phénacyl) -pyridine et 4,1 g de dichlorhydrate de pivalamidine. EXEMPLE 9 15 a) j 9,8 g (0,05 mole) de benzyl-(3-pyridyl)-cétone sont dissous dans 250 ml d'éthanol et 88 ml d'acide chlorhydrique 2 U. A 20 - 25° on ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 7,0 g de nitrite de sodium dans 100 ml d'eau. 20 Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 20 - 25° et rendu ensuite alcalin avec une solution de bicarbonate de sodium 2N. On ajoute 1000 ml d'eau et filtre au vide. Le gâteau est recristallisé dans l'alcool. P.P. 169 - 172°. On obtient de façon analogue : 25 • la ( c b) 2-tert.butyl-4-phény 1-5-(3-T>yridyl)-imidazole-3-oxyde Le mélange de 11,3 g (0,05 mole) de ( d'aldéhyde pivalique, 10 g d'acétate d'ammonium et 50 ml d'acide acétique glacial sont chauffés à reflux pendant 3 heures. La solution encore chaude est versée sur de la glace et alcalinisée avec une solution aqueuse concentrée d'ammo-35 niaque. La bouillie cristalline est extraite à l'acétate d'éthyle. Après lavage à neutralité et séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est évaporée. Le résidu est 72 16738 2' 2137740 recristallisé dans l'acétate d'éthyle et séché sous vide élevé à 150°. P.P. 247 - 248°. On prépare de façon analogue : . le 2-tert.butyl-4-(p-méthoxyphényl)-5-(3-pyridyl)-imida-zole-3-oxyde fondant à 245 - 247°, à partir de 12,8 g d'( oC -hydroximino-p-méthoxybenzyl)-(3-pyridyl)-cétone. _2-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imida zole Une solution de 5,0 g de 2-tert.buty1-4-phény1-5-(3-pyri-dyl)-imidazole-3-oxyde dans 30 ml de chloroforme est additionnée goutte à goutte, en refroidissant à la flace, de 6,5 ml de trichlorure de phosphore et agitée ensuite pendant 2 heures à 100°. Après refroidissement le mélange réactionnel est additionné de 20 ml d'eau et ajusté à pH 7,5 avec de 1'ammoniaque diluée. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous 11 Torr. On cristallise le résidu dans le toluène. Le 2-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fond à 188 - 189° après séchage sous vide élevé à 120°. On obtient de façon analogue : . le 2-tert.butyl-4-(p-méthoxyphényl)-5-(3-pyridyl)-iniida-zole fondant à 202 - 204°, à partir de 2-tert.buty1-4-(p-méthoxyphényl)-5-(3-pyridyl)-imidazole-3-oxyde. EXEMPLE 10 benzyl-/"3-(pyridyl-1-oxyde)_7-cétone Un mélange de 31,2 g du N-oxyde du nicotinate d'éthyle (0,19 mole) et 31 ml de phénylacétate d'éthyle (0,195 mole) est additionné sous azote, par portions, de 15,8 g de mé-thylate de sodium (0,291 mole). Le mélange est agité pendant une heure à 20° puis 20 heures à 60 - 70° et pendant ce temps on élimine l'alcool par l'azote introduit. Le mélange est refroidi à la température ambiante, additionné de 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et chauffé à reflux pendant 3 heures. On refroidit alors à la température ambiante, ajoute 40 ml d'eau, extrait la solution foncée deux fois avec chaque fois 50 ml de chloroforme et ajuste le pH à 5 72 16738 24 2137740 avec l'ammoniaque concentrée. On ajoute alors une solution de carbonate de sodium 2 N jusqu'à réaction alcaline et extrait la solution aqueuse avec l'acétate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous 11 Torr à 40°. La benzyl-/~3-(pyridyl-1-oxyde)_7-oétone fond à 123 - 125°. b) 1-phényl-2-/"3-pyridyl-1-oxyde )__7-glyo^al Un mélange de 8,2 g de benzyl-/~3-(pyridyl-1 -oxyde)J-cétone (0,0385 mole), 5,0 g de dioxyde de sélénium et 50 ml d'acide acétique glacial est chauffé à reflux pendant 6 heures, filtré à chaud et additionné de 500 ml d'eau. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle, la solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à 40° sous 11 Torr. Le 1-benzyl-2-/~3-(pyridyl-1-oxyde)_7-glyoxal se présente sous forme d'une huile. c) 2-tert. butyl-4 ( 5 ) -phényl-5 ( 4 ) -£~3- ( pyr idy 1-1 -oxyde dazole Un mélange de 9,5 g de 1-phényl-2-/~3-(pyridyl-1-oxyde)_J-glyoxal (0,042 mole), 4,6 ml d'aldéhyde pivalique, 20,0 g .! d'acétate d'ammonium et 150 ml d'acide acétique glacial est chauffé à reflux pendant 5 heures, puis refroidi et versé dans un mélange de-300 g de glace et 200 ml de solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle et la solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous 11 Torr, ce qui donne le 2-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-/~3-(pyi,iâyl-1-oxyde)_7-imidazole. d) 2-t ert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyr idyl)-imidazole En opérant comme dans l'exemple 9c, on obtient le 2-tert. butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fondant à 188-189°, à partir de 2-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-/~~3-(pyri-dyl-1-oxyde )_ J- imidazole. EXEMPLE 11 Une solution de 27,8 g (0,10 mole) de 2-tert.butyl- 72 16738 25 2137740 4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole dans 900 ni d'acétone est additionnée à 20 - 25° de 9,61 g (6,5 rai, 0,10 mole) d'acide méthanesulfonique et agitée ensuite pendant environ 15 heures. Les cristaux blancs sont filtrés sous vide. Après 5 recristallisation dans un mélange éthanol-éther, le méthane-sulfonate de 3-tert.butyl-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imida-zole fond à 238 - 240°. EXEMPLE 12 a) phényl-(pyrazinyl-2-méthyl)-cétone 10 A une solution d'amidure de sodium préparée à partir de 9,2 g de sodium (0,4 mole), 0,1 g de chlorure ferrique et 300 ml d'ammoniac liquide on ajoute goutte à goutte à -40° en 20 minutes 37,6 g de 2-méthylpyrazine (0,4 mole). La solution rouge est agitée pendant deux heures à -40°. On 15 ajoute alors en 20 minutes à -40° une solution de 27,2 g de benzoate de méthyle (0,2 mole) dans 30 ml d'éther absolu, l'addition étant faite goutte à goutte. Le mélange est agité pendant une heure à -40°, puis additionné, par portions, de 25,0 g de chlorure d'ammonium et 250 ml d'éther 20 absolu, on évapore l'ammoniac à -20° et après deux heures on ajoute encore 150 ml d'éther absolu. Après une heure d'agitation à la température ambiante la phényl-(pyrazinyl-2-méthyl)-cétone cristallise de la solution éthérée. Après recristallisation dans l'éthanol la cétone fond à 97 - 100°. 25 On obtient de façon analogue : . la p-méthoxyphényl-(pyrazinyl-2-méthyl)-cétone fondant à 77 - 85°, à partir de 27,6 g de 2-méthyl-pyrazine et 34,2 -g' d'anisate de méthyle. b) 1j;phényl-2-(2-pyrazinyl)glyoxal 30 Un mélange de 7,2 g de phényl-(pyrazinyl-2-méthyl)-cétone, 6,1 g de dioxyde de sélénium et 80 ml de dioxa.ine absolu est chauffé à reflux pendant 6 heures, puis filtré. Le gâteau est lavé à fond avec du dioxanne et les filtrats réunis sont évaporés sous 11 Torr. Le résidu qui est une 35 huile est dissous dans 100 ml de chloroforme. La solution chloroformique est agitée avec du Florosil et filtrée. Le filtrat est concentré sous 11 Torr. On distille le résidu. 72 16738 26 2137740 Le 1 -phén/1-2-(2-pyrazi:;yl)-glyoxa 1 bout à 170 - 180°/ 0,05 Torr, On obtient de façon analogue : . le 1-(p-méthcxyphényl")-2-(2-pyrazinyl)-glyoxal bouillant à 190 - 210°/0,001 Torr, à partir de 10,0 g de p-méthoxyphényl- (pyr as inyl-2-méthyl) -cétone. c) 2-t ert.butyl-4(5)-(2-pyraz iny1)-5(4)-phénylimi da zole. Un mélange de 4,7 g de 1-phéîiyl-2-(2-pyrazinyl)-glyoxal, 2,9 ®1 d'aldéhyde pivalique, 15,0 g d'acétate d'ammonium et 50 ml d'acide acétique glacial est chauffé à reflux pendant 2 heures et versé ensuite sous bonne agitation dans un mélange de 170 g de glace et 120 ml de solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. La bouillie cristalline qui se sépare est extraite à l'acétate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous 11 Torr à 40°. On cristallise le résidu dans le toluène. Le 2-tert.butyl-4(5)-(2-pyrazinyl)-5(4)-phényl-imidazole fond à 153 - 156°. On obtient de façon analogue le 2-tert.buty1-4(5)-(2-pyrazinyl)-5(4)-(p-méthoxyphényl)-imidazole fondant à 161 - 163°, à partir de 6,5 g de 1-(p-méthoxyphényl)-2-(2-pyrazinyl)-glyoxal. EXEMPLE 13 a) (p-méthylthiobenzyl)-(3-pyridyl)-cétone Un mélange de 14,6 g de nicotinate d'éthyle et 19,5 g de p-méthylthiophénylacétate d'éthyle est additionné par portions de 9,4 g de méthylate de sodium en faisant passer de l'azote. On agite le mélange pendant une heure à 20° puis 4 heures à 65°. On ajoute ensuite 40 ml d'acide chlorhydrique concentré et chauffe la suspension à reflux pendant 7 heures, on la refroidit, on ajoute 40 ml d'eau et on extrait h l'acétate d'éthyle. la solution dans l'acétate d'éthyle est extraite avec de l'acide chlorhydrique 2N, l'extrait acide est alcalinisé avec une solution de carbonate de sodium 2F, la suspension est extraite à l'acétate d'éthyle et la solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate 72 16738 27 2137740 de sodium et évaporée sous 11 Torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et éther de pétrole. La (p-méthylthiobenzyl)-(3-pyridyl)-cétone fond à 125 -127°. 5 b) (p-méthylsulfonylbenzyl-(3-pyridyl)-cétone Un mélange de 5,0 g de (p-méthylthiobenzyl)-(3-pyridyl)-cétone, 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 # et 100 ml d'acide acétique glacial est agité pendant 10 heures à la température ambiante et versé ensuite sur 4000 ml de glace. 10 Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle, la solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous 11 Torr à 40°. On cristallise le résidu dans l'éthanol. La (p-méthylsulfonylbenzyl)-(3-pyridyl)-cétone 15 fond à 146 - 148°. c) 1-(p-méthyls ulfo nylphényl)-2-(3-pyJ idyl)-glyoxal Le mélange de 27,0 g de (p-méthylsulfonyl-benzyl)-(3-pyri-dyl)-cétone, 11,1 g de dioxyde de sélénium et 500 ml d'acide acétique glacial est chauffé à reflux pendant 8 heures et 20 filtré sur Hyflo. Le filtrat est dilué avec 3000 ml d'eau et amené à pH 6 - 7 avec de l'ammoniaque. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de sodium et la concentre sous 11 Torr à 40°. 25 On cristallise dans le toluène le résidu cristallin jaune. Le 1-(p-méthylsulfonylphényl)-2-(3-pyridyl)-glyoxal fond à 160 - 170°. d) 2-tert.butyl-4(5)-(p-méthylsulfonylphényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole 30 Un mélange de 9»0 g de 1-(p-méthylsulfonylphényl)-2-(3- pyridyl)-glyoxal, 3,5 ml d'aldéhyde pivalique, 20,0 g d'acétate d'ammonium et 200 ml d'acide acétique glacial est chauffé à reflux pendant 5 heures puis versé dans un mélange de 300 ml de glace et 200 ml de solution aqueuse concentrée 35 d'ammoniaque. La suspension est extraite à l'acétate d'éthy le. La solution dans l'acétate d'éthyle est alors lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur 72 16738 28 2137740 sulfate de sodium et évaporéè sous 11 lorr. Le résidu est chromatographié sur 200 g de gel de silice. Les fractions 5 et 6, éluées chacune avec 250 ml d'acétate d'éthyle, contiennent le 2-tert.butyl-4(5)-(p-méthylsulfonylphényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole fondant à 120 - 125° (recristallisé dans le toluène. 72 16738 2137740 SSVBNBXCillIOHS Procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques de formule générale : . R^ est un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle ou phényle éventuellement substitué par un halogène ou unradical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et . l'un des groupes R2 et R^ représente un radical phényle éventuellement substitué par un halogène ou un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio ou alcoyl(inférieur ) suif onyle et . l'autre représente un radical hétéroaromatique à six membres contenant 1 ou 2 atomes d'azote cycliques, ainsi que leurs M-oxydes et les sels de ces composés, caractérisé en ce que : a) on fait réagir une dicétone substituée de formule générale : H 3 (I) dans laquelle (II) 72 16738 2137740 ou une nono-oxime ou un N-oxyde correspondant, avec l'ammoniaque et un aldéhyde de formule générale Î^-CHO (III), ou bien b) on traite par 1'ammoniac un amide de formule générale R2 CO CO R, Rj CH 1 (V) 'H ou bien c) on fait réagir un ester réactif d'une hydroxycétone de formule générale : R2 CO R^ CHOH (Ha) avec une amidine de formule générale h2N^ „/ -R, (VI) 10 ou un de ses sels, ou bien d) on fait réagir avec l'ammoniac un oxazole de formule générale : R, 0 / \ -R, (VII) R, -N 72 16738 si 2137740 et, si on le désire, on transforme un composé obtenu en un F-oxyde ou un If-oxyde obtenu en le composé libre et/ou, si on le désire, on transforme un composé obtenu en un sel ou un sel obtenu en le composé libre. Composé de formule : dans laquelle : . R.j représente un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle ou phényl éventuellement substitué par un halogène ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et . l'un des groupes R2 et R^ représente un radical phényle éventuellement substitué par un halogène ou un radical ou groupe alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alcoyl-(inférieur)thio ou alcoyl (inférieur) sulfonyle et l'autre représente un radical hétéroaromatique à 6 membres contenant 1 ou 2 atomes d'azote cycliques, ainsi que le N-oxyde ou un sel d'addition d'acide pharma-ceutiquement acceptable de ce composé. Composé de formule I selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ représente un radical isopropyle sec.butyle, tert.butyle, cyclopropyle, phényle ou p-chlorophényle, l'un des groupes Rg et R^ représente un radical phényle éventuellement mono-substitué par le chlore ou un radical méthyle ou méthoxy et l'autre représente un groupe pyridyle. Composé selon la revendication 2 qui est le 2-isopropyl-4 (5)_(p_méthoxyphényl)-5(4)-3-pyridyl-imidazole ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 72 16738 32 2137740 5. Composé selon la revendication 2, qui est le 2-tert.butyl 4(5)-(o-chlorophényl)-5(4)-3-pyridyl-imidazole ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 6. Composé selon la revendication 2, qui est le 2-tert.butyl 4(5)-(n-tolyl)-5(4)-(3-pyridyl)-iraidazole ou un de ses sels d'addition pliarmaceutiquement acceptables. 7. Composé selon la revendication 2, qui est le 2-tert.butyl 4-(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 8. Composé selon la revendication 2, qui est le 2-tert.butyl 4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 9. Composé selon la revendication 2, qui est le 2-(p-chloro-phényl)-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 10. Composé selon la revendication 2, qui est le 2-(p-chloro-phényl)-4(5)-phényl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazole ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 11. Composé selon la revendication 2, qui est le 2-tert.butyl 4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(4-pyridyl)-imidazole. 12. Composé selon la revendication 2, qui est le 2-tert.butyl 4(5)-phényl-5(4)-(4-pyridyl)-imidazole ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 13. Composé selon la revendication 2 qui est le 2-(p-chloro-phényl)-4(5)-(p-méthoxyphényl)-5(4)-(4-pyr idyl)-imidazole 14. Composé selon la revendication 2, qui est le 2-(p-chloro-phény1)-4(5)-(p-mé thoxyphényl)-5(4)-(2-pyridyl)-imi da zole 15. Composition pharmaceutique contenant une quantité efficac d'un composé selon la revendication 2 et un support pharmaceutique . 16. Méthode pour produire un effet anti-inflammatoire chez un mammifère dans laquelle on administre audit mammifère une quantité efficace d'un composé selon la revendication 2. 17. Méthode pour produire un effet antinociceptif chez un mammifère dans laquelle on administre audit mammifère 7216738 2137740 une quantité efficace d'un composé selon la revendication 2. . Méthode pour produire un effet antipyrétique chez un mammifère dans laquelle on administre audit mammifère une quantité efficace d'un composé selon la revendication 2.