FR 2120095 A1 19720811 FR 7147209 A 19711229 71 47209 2120095 lia présente invention concerne des composés nouveaux, leur préparation et des compositions qui les contiennent. li« Invontion concerne dos composés nouveaux de formule 5 (dans laquelle une paire adjacente des groupes P, Q, S et T et une paire adjacente des groupes Pa, Qa, Ra et Ta forment chacune une chaîne -C0CH=C(C00H)-0- qui peut être liée à un noyau de naphtalène dans un sens ou dans l'autre,et les autres groupes P, Q, R, .ï, Pa, Qa, Ha et Ta qui peuvent être semblables 10 ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle ; un 'groupe alkoxy; un groupe alcényle ; un groupe alcényloxy ; ou un groupe alkyle, alkoxy, alcényle ou alcényloxy substitué portant un substituant hydroxy, alkoxy ou halogéno ; un groupe acylej un groupe hydroxy ou un groupe halogéno) ou 15 dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. Ii'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé qui consiste ï a) à cycliser un composé de formule II : I : P Pa I Bh Ba II Be Bd 71 47209 2120095 (dans laquelle une paire adjacente de Ba, Bb, Bc et Bd et une paire adjacente de Be, Bf, Bg et Bh représentent chacune la paire de groupes Aa et Ab, chaque paire de groupes Aa et Ab représe-nte une chaîne -C0-CII=C(COOH)-O- ou Ac et Ad, à con-5 dition qu'au moins l'une des paires de groupes Aa et Ab représente Ac et Ad, et Ac et Ad représentent les paires de groupes : i) -COCI^COCOR" et -OM, ou ii) -H et -0-C(C00M)=CH-G00M, 10 R" représentant un groupe -OH ou un groupe qui peut être hydrolyse en groupe -OH, M représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin, et les groupes Ba à Bh restants, qui peuvent être semblables ou différents, ont chacun les mêmes définitions que les groupes P, Q, R, T, Pa, Qa, Ra et Ta ci-dessus), et le 15 cas échéant, à hydrolyser le groupe R", b) à hydrolyser ou oxyder sélectivement un composé de formule III : (dans laquelle une paire adjacente de Bi à BI et une paire adjacente de Bm à Bp représentent chacune une chaîne Ae, chaque 20 chaîne Ae représente une chaîne -C0-CH=C(COOH)-0- ou -C0-CH=CD-0-, à condition qu'au moins l'une des chaînes Ae représente une chaîne -C0-CH=CD-0-, D est un groupe qui peut être oxydé ou hydrolysé en un groupe -COOH et les groupes Bi à Bp restants, qui peuvent être identiques ou différents, ont chacun 25 les définitions données pour le reste des groupes P, Q, R, T, Pa, Qa, Ra et Ta ci-dessus)r ou bien III Hra m c) à déshydrogéner un composé de formule IV : COPY 71 is72Û9 2120095 (dans laquelle une paire adjacente de Bq à Bt et une paire adjacente de Bu à Bx représentent chacune une chaîne Af, chaque chaîne Af représente une chaîne -C0-CH=C(C00H)-0- ou -CO-CII2-CH(COOH)-0-, à condition qu'au moins l'une des chaînes 5 Af représente une chaîne -CO-OïIg-ŒHXcOOH)-©-), èt le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique, ou vice versa. La cyclisation. dans le procédé a) i) peut être effectuée par chauffage ou dans des conditions basiques ou neutres. Tou-10 tefois, il est préférable de conduire la cyclisation en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, et dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelies, par exemple l'éthanol. La réaction peut âtre conduite à une température d'environ 20 à 150°C. Le groupe -COR" est de préférence un groupe 15 ester, par exemple R" peut être un groupe alkoxy inférieur. La cyclisation dans le procédé a) ii) peut être conduite par traitement du composé approprié de formule II avec un agent de cyclisation, par exemple un agent déshydratant tel que l'acide chlorosulfoniaue, polyphosphorique ou sulfurique. 20 La réaction est de préférence conduite dans des conditions anhydres et elle peut être conduite à une température d'environ 0 à 100°C. A titre de variante, on peut effectuer une cyclisation par transformation des groupes carboxy libres du composé de formule II en groupes halogénure d'acyle et soumettre l'halogénure 25 d'acyle résultant à une réaction intramoléculaire de Friedel-Crafts. Dans le procédé b), le groupe D peut être, par exemple, 71 47209 2120095 un groupe ester, halogénure d'acide, amide ou nitrile, qui peut être hydrolysé en un groupe -COOH. L'hydrolyse peut être effectuée par des techniques classiques, par exemple dans des conditions modérément basiques, en utilisant, par exemple, le carbonate de 5 sodium, l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, ou, dans des conditions acides, en utilisant, par exemple, un mélange de dioxanne aqueux et d'acide chlorhydrique ou une solution de gaz bromhydrique dans l'acide acétique. L'hydrolyse peut être effectuée à une température d'environ 25 à 120°, suivant les 10 composés qu'on utilise. A titre de variante, le groupe D peut être un groupe alkyle, par exemple un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, un groupe aralcényle, par exemple styryle, un groupe acyle, par exemple alcanoyle inférieur tel qu'acétyle, ou un groupe aldéhyde, par exemple le groupe formyle. L'oxy-15 dation peut être effectuée par des procédés classiques qui n'apportent pas d'autre modification à la molécule, par exemple un groupe alkyle peut être oxydé en utilisant le dioxyde de sélénium, par exemple au reflux dans le dioxanne aqueux, ou bien l'acide chromique, par exemple au reflux dans une solution 20 aqueuse d'acide acétique. On peut oxyder des groupes aralcényle, en utilisant, par exemple, du permanganate de potassium neutre ou alcalin dans de l'éthanol aqueux, et des groupes acyle peuvent être oxydés en utilisant par exemple l'acide chromique ou une solution aqueuse d'hypochlorite, par exemple l'hypochlorite 25 de sodium. Des groupes aldéhyde peuvent être oxydés en utilisant par exemple l'acide chromique ou l'oxyde d'argent. Dans le procédé c), la déshydrogénation peut être effectuée par oxydation en utilisant un agent modérément oxydant, par exemple le dioxyde de sélénium, le noir de palladium ou le 30 chloranile, le tétracétate de plomb ou le perchlorate de triphényl-méthyle. A titre de variante, la déshydrogénation peut être conduite indirectement par halogénation suivie d'une déshydro-halogénation, par exemple par traitement avec, le N-bromosuccinimide ou le perbromure de pyridinium pour donner le dérivé 3-bromo 35 qui est ensuite déshydrobromuré. La réaction peut être conduite dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple un hydrocarbure halogéné, le xylène ou l'acide acétique 71 47209 2120095 cristallisable. La réaction peut être conduite à une température élevée, par exemple entre 25 et 150°C. Les composés de formules II, III et IV peuvent être obtenus à partir de matières premières connues, en utilisant des 5 techniques connues pour Introduction de. substances connues analogues (voir par exemple le brevet des Pays-Bas 11° 68.11740). Les composés de formule I et leurs composés intermédiaires peuvent être isolés des mélanges réactionnels en utilisant des techniques classiques. 10 Des dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule I comprennent les sels, esters et amides du groupe acide 2-carboxylique acceptables du point de vue pharmaceutique. Des sels convenables comprennent les sels d'ammonium, de métaux alcalins (par exemple sodium, potassium 15 et lithium) et de métaux alcalino-terreux (par exemple calcium ou magnésium) et des sels de bases organiques convenables (par exemple des sels d'alkylamines inférieures telles que la méthyl- amine ou 1'éthylamine, des sels d'alkylamines inférieures subs- substituées tituées, par exemple d'alkylamines hydroxyliques/ou de composés 20 hétérocycliques azotés monocycliques simples, par exemple la pipéridine ou la morpholine. Des esters convenables comprennent des esters d'alkyle inférieurs, des esters dérivés d'alcools contenant des groupes basiques, par exemple des alcanols à substituants dialkylamino inférieurs,et des esters d'acyloxy-25 alkyle, par exemple un ester d'acylalkyle à groupes acyle et alkyle inférieurs ou un bis-ester dérivé d'un composé dihydroxy-lique, par exemple un éther de di(hydroxyalkyle inférieur). Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des esters basiques, par exemple le chlorhydrate, peuvent aussi être utilisés. 30 Les esters peuvent être obtenus par des procédés classiques, par exemple par estérification, transestérification ou réaction • de l'acide ou d'un sel de l'acide avec un composé approprié contenant un groupe "partant" convenable. Par conséquent, l'invention concerne également un procédé 35 de production d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un composé de formule I, procédé qui consiste à traiter un composé de formule I, ion autre sel de ce. composé .ou un ester ou 71 47209 2120095 amiâe de ce composé avec une base ou un sel approprié. Le sel acceptable du point de vue pharmaceutique est, de préférence, le sel disodique. Les composés de formule I et leurs dérivés acceptables 5 du point de vue pharmaceutique sont intéressants du fait qu'ils sont doués d'activité pharmacologique chez les animaux? en particulier, ils sont intéressants du fait qu'ils inhibent la libération et/ou l'action de médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et 10 d'antigènes spécifiques,par exemple la combinaison d'un anticorps du type réagine avec l'antigène spécifique (voir exemple A). Chez l'homme, des modifications subjectives et objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par des sujets sensibilisés sont inhibées par admisnistration préalable 15 des nouveaux composés. Ainsi, les nouveaux composés sont indiqués pour les traitement de l'asthme (par exemple de l'asthme allergique). Les nouveaux composés sont également indiqués pour le traitement de l'asthme dit "intrinsèque" (dans lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée). 20 Les nouveaux composés peuvent aussi être intéressants à utiliser dans le traitement d'autres états dans lesquels les réactions antigène-anticorps sont responsables de maladies, par exemple le rhume des foins, l'urticaire et certaines autres maladies de la peau d'origine allergique. 25 Pour les applications mentionnées ci-dessus, la dose administrée varie naturellement en fonction du composé que l'on utilise, du mode d'administration et du traitement désiré. Toutefois, en général, on obtient des résultats satisfaisants lorsque les composés sont administrés à une dose de 0,1 à 50 mg 30 par kg de-poids corporel de l'animal dans l'essai indiqué dans l'exemple A. Chez l'homme, la dose quotidienne totale indiquée est comprise dans la gamme d'environ 1 à 3500 mg, que l'on peut administrer en doses divisées une à six fois par jour ou sous une forme permettant une libération soutenue. Ainsi, les 35 formes posologiques unitaires qui conviennent pour l'administration (par inhalation ou par voie oesophagienne) contiennent environ 0,17 à 600 mg du composé en mélange avec un diluant, véhicule ou adjuvant solide ou liquide acceptable du point de 71 47209 2120095 vue pharmaceutique. Les composés préférés de formule I et leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique (et en particulier leurs sels, par exemple leurs sels de métaux alcalins) offrent 5 l'avantage d'être absorbés et d'exercer leur activité lorsqu'ils sont administrés par voie oesophagienne. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant (de préférence en faibles proportions) un composé de formule I, ou vu dérivé acceptable du point de vue 10 pharmaceutique de ce composé, en combinaison avec un adjuvant, diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. Des exemples d'adjuvants, diluants ou véhicules convenables comprennent le lactose, l'amidon, le talc ou l'acide stéarique pour des comprimés ou des dragées ; l'acide tartrique ou le lactose 15 pour des capsules ; les huiles ou les cires naturelles ou durcies, pour des suppositoires ; et le lactose grossier, pour des compositions destinées à l'inhalation. Pour des compositions destinées à être utilisées par inhalation, le composé de formule I ou l'un de ses dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique a 20 de préférence une grosseur des particules d'environ 0,01 à 10 microns. Les compositions peuvent aussi contenir des additifs convenables tels que des agents de conservation, de stabilisation et de mouillage, des agents solubilisants,des édulcorants et des colorants, ainsi que des parfums. Les compositions peuvent, 25 le cas échéant, être formulées sous une forme permettant une libération soutenue. Il peut être désirable d'incorporer un ou plusieurs autres ingrédients actifs avec le composé de formule I, par exemple un agent broncho-dilatateur tel que l'isoprénâline 30 et ses sels, notamment le sulfate. Lorsqu'il est présent, l'autre ingrédient actif est utilisé en une quantité secondaire, par exemple de 0,1 à 10 $ en poids sur la base de la quantité du composé de formule I. Les groupes P, Q, R, T, Pa, Qa, Ra et Ta qui ne forment 35 pas une chaîne -CH-CH=C(COOH)-0-, peuvent être l'hydrogène ; un groupe alkyle en à Cg, par exemple méthyle ; un groupe alkoxy en C^ à Cg, par exemple méthoxy,'un groupe alcényle en 71 47209 8 2120095 Cg à Cg, par exemple allyle ; un groupe alcényloxy en C2 à CQ, par exemple allyloxy ; un groupe hy dr 0xyalkyle ou chloralkyle ou un groupe hydroxyalkoxy ou chloralkoxy en C1 à C8' par exemple hydroxyméthoxy ; un groupe hydroxyalcényle ou chloralcényle ou 5 un groupe hydroxyalcényloxy ou chloralcényloxy en à C^, par exemple 2-bromallyloxy ; un groupe alkoxyalkyle dont le radical •alkyle et le radical alkoxy contiennent 1 à 8 atomes de carbone, par exemple éthoxyéthyle ; un groupe alkoxyalkoxy dont les deux radicaux alkoxy contiennent 1 à 8 atomes de carbone, par 10 exemple éthoxyéthoxy ; un groupe alkoxyalcényle ou alkoxyalcényl-oxy dont le radical alkoxy contient 1 à 8 atomes de carbone et le radical alcényle ou alcényloxy contient 2 à 8 atomes de carbone ; un groupe acyle en C„ à C„ s hydroxy : un radical d. O chloro ou bromo. 15 II est préférable que les groupes P, Q, R, T, Pa, Qa, Ra et Ta qui ne forment pas de chaînes -C0-CH=C(C0QH)-0-, représentent de l'hydrogène ou un groupe acyle, par exemple alcanoyle. Il est également préférable que tout substituant P, Q, R, T, Pa, Qa, Ra et Ta ne contienne pas plus de 6 atomes de carbone. 20 Ii'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, dans lesquels les parties et les pourcentages sont exprimés en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 Hémihydrate de 2,8-dicarboxy-4,10-dioxo-4H,1OH-1-benzopyrano-25 [6,5-f3-1-benzopyranne a) 1.5-dia.cétyl-2.6-dihydroxynaphtalène On chauffe à 140°C pendant 4 heures un mélange intime de 5 parties de 2,6-diacétoxynaphtalène, 5 parties de chlorure de sodium et 25 parties de chlorure d'aluminium anhydre. Après 30 refroidissement, on hydrolyse le mélange avec de la glace et de l'acide chlorhydrique. On sépare par filtration la substance solide résultante, on la lave à l'eau et on la dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution alcaline et on 35 1'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, ce qui donne une substance solide qu'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau, qu'on sèche et qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 71 47209 9 2120095 2,1 parties d'une substance solide jaune .fondant à 254-256°C, consistant en 1,5-diacétyl-2,6-dihyd.r oxynaphtalène. Analyse : C c/° H 56 Calculé pour : 68,85 4,92. 5 Trouvé : 68,9 4,95 La structure est confirmée par résonance magnétique nucléaire et par spectroscopie de masse. b) Hémihydrate de l'ester diéthylique du 2.8-dicarboxy-4,10-dioxo-4H, 10H-1-benzopyrano-[6,5-f 1-1-benzopyranne 10 On ajoute une suspension de 5 parties de 1,5-diacétyl- . 2,6-dihydroxynaphtalène dans 15 parties d'oxalate diéthylique et de 100 parties de dioxanne à une solution sous agitation de 3,8 parties de sodium dans 100 parties d'éthanol anhydre, à la température ambiante. On agite le mélange et on-le chauffe au 15 reflux pendant 4 heures, on le.refroidit et on le verse dans de l'eau. On extrait la solution avec de i'éther diéthylique et on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, puis on l'extrait à I'éther diéthylique. . On lave à l'eau les phases d'extraction à I'éther, 20 on les sèche et on les évapore pour obtenir une huile à laquelle on ajoute de l'éthanol. On sépare par filtration une. petite quantité de matières solides et on fait bouillir la solution éthanolique avec une partie d'acide chlorhydrique. pendant une demi-heure. On sépare par filtration la substance solide qui 25 précipite et on la cristallise dans du dioxanne pour obtenir 1,1 partie d'hémi-hydrate d'ester diéthylique de 2,8-dicarboxy-4,10-dioxo-4H,10H-1-benzopyrano-[6,5-f]-1-benzopyranne fondant à 77°C. ' Analyse ï C $ H $ - 30 Calculé pour C22H1g0g.l/2H20 : 63,3 - .4,07 Trouvé : 63,0 3,84 La structure est confirmée par spectroscopie de masse. c) Hémihydrate de 2.8-dicarboxy-4.10-dioxo-4H.10H-1-benzopyrano-[6,5-f]-1-benzopyranne 35 On ajoute 0,21 partie de bicarbonate de sodium à une solution de 0,5 partie d'hémihydrate d'ester, diéthylique de 2,8-dicarboxy-4,10-dioxo-4H, 1OH-1-benzopyrano-[6,5-f]-1-benzo-pyranne dans 50 parties de dioxanne. On ajoute ensuite de l'eau fO 71 47209 2120095 au mélange bouillant, jusqu'à ce que la dissolution soit totale. On fait bouillir la solution pendant une heure et on l'évaporé à sec. On dissout dans de l'eau la substance solide résultante et on filtre la solution. On acidifie le filtrat avec de l'acide 5 chlorhydrique et on obtient une substance solide blanche qu'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 0,4 partie d'hémihydrate de 2,8-dicarboxy-4,10-dioxo-4H, 10H-1 -benzopyrano-[6,5-f]-1-benzopyranne fondant à une température supérieure à 300°0. 10 Analyse : C °/° H "A Calculé pour Cj^EgOg.1/21^0 : 59,8 2,49 Trouvé : 59,5 2,14 d) Sel disodique du 2.8-dicarboxy-4.10-dioxo-4H.10H-1-b enz opyrano-[6,5-f]-1-benzopyranne 15 On ajoute 0,28 partie d'hémihydrate de 2,8-dicarboxy- 4,10-dioxo-4H,10H-1-benzopyrano-[6,5-f]-1-benzopyranne à une solution de 0,13 partie de bicarbonate de sodium dans 50 parties d'eau. La solution résultante est filtrée et déshydratée par congélation en donnant le 2,8-dicarboxy-4,10-dioxo-4H,10H-1-20 benzopyrano-[6,5-f]-1-benzopyranne sous la forme du sel disodique. Exemple 2 3,10-dicarboxy-1,8-dioxo-1H,8H-1-benzopyrano-[7,6-f]-1-benzo- pyranne 25 a) 1.6-diacétyl-2.7-dihydroxynaphtalène On chauffe à 145-155°C pendant deux heures un mélange intime de 5 parties de 2,7-diacétoxynaphtalène, 5 parties de chlorure de sodium et 25 parties de chlorure d'aluminium anhydre. Après refroidissement, on hydrolyse le mélange avec 30 de la glace et de l'acide chlorhydrique et on sépare par filtration la substance solide résultante, puis on la dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium. la solution alcaline est filtrée et acidifiée a l'acide chlorhydrique en donnant une substance solide qu'on sépare 35 par filtration, qu'on lave à l'eau, qu'on sèche et qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 2,6 parties d'une substance solide jaune consistant en 1,6-diacétyl-2,7-dihydroxynaphtalêne 10 71 kl209 11 2120095 fondant à 264-265°C. Analyse : C H i° Calculé pour C^H^O^ s 68,85 4,92 Trouvé : 69,3 4,75 la structure est confirmée par résonance magnétique nucléaire et par spectroscopie de masse. b) Ester diéthylique de 3.1O-dicarboxy-1.8-dioxo-1H.8H-1-benzopyrano-[7,6-f]-1-benzopyranne On ajoute une suspension de 5 parties de 1,6-diacétyl- 2.7-dihydroxynaphtalène dans 15 parties d'oxalate diéthylique et 200 parties de dioxanne à la température ambiante, à une solution sous agitation de 3,8 parties de sodium dans 100 parties d'éthanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on le verse dans l'eau et on extrait la 15 solution résultante avec de I'éther. diéthylique. Les extraits aqueux sont acidifiés à l'acide chlorhydrique et extraits à I'éther diéthylique. Les phases d'extraction à I'éther sont lavées à l'eau, .déshydratées sur du sulfate de sodium et évaporées, pour former une huile. L'huile est dissoute dans 20 de l'éthanol et la solution ext chauffée à l'ébullition avec une partie d'acide chlorhydrique concentré, pendant une heure. Après repos à la température ambiante pendant plusieurs jours, il se forme un précipité de substance solide qu'on sépare par filtration, qu'on dissout dans une solution de bicarbonate 25 de sodium et qu'on reprécipite à l'acide chlorhydrique. On estérifie ensuite par chauffage au reflux pendant 18 heures avec 100 parties d'éthanol et une partie d'acide sulfurique concentré, pour former 0,4 partie d'ester diéthylique de 3,1O-dicarboxy- 1.8-dioxo-lH,8H-1-benzopyrano-[7,6-f]-1-benzopyranne fondant à ' 30 270°C (décomposition) sous la forme d'une substance solide jaune. Analyse : C a/a H °/o Calculé pour C^^igOg : 64,7 3,92 Trouvé : 65,3 4,23 35 La structure est confirmée par spectroscopie de masse. 71 47209 12 2120095 c) 3,10-dicarboxy-1,8-dioxo-1 H,8H-1 -benzopyrano-[7,6-f ]-1 -benzopyranne On met en suspension dans 100 parties d'éthanol bouillant 0,2 partie d'ester diéthylique de 3,10-dicarboxy-1,8-dioxo-1H,8H-5 1-benzopyrano-[7,6-f]-1-benzopyranne. On ajoute 0,14 partie de bicarbonate de sodium, puis de l'eau jusqu'à ce que la dissolution soit complète. On fait bouillir la solution pendant une demi-heure et on chasse l'éthanol par distillation sous vide. On acidifie ensuite la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique pour 10 former 0,13 partie d'une substance solide consistant en 3,10-dicarboxy-1,8-dioxo-1H,8H-1-benzopyrano-[7*6-f]-1 -benzopyranne fondant à une température supérieure à 300°C, d) Sel disodique du 3.10-dicarboxy-1.8-dioxo-1H.8H-1-benzopyrano-[7,6-f]-1-benzopyranne 15 On ajoute 0,09 partie de 3,10-dicarboxy-l ,8-dioxo-1H,8H- 1-benzopyrano-[7,6-f]-1-benzopyranne à une solution de 0,047 partie de bicarbonate de sodium dans 50 parties d'eau. On filtre la solution et on la déshydrate par congélation pour obtenir une substance solide consistant en sel disodique de 3,1O-dicarboxy-20 1,8-dioxo-1H,8H-1-benzopyrano-[7,6-f]-1-benzopyranne. Exemple 3 5-acétyl-3,9-dicarboxy-1,7-dioxo-1H,7H-1-benzopyrano-[8,7-h]-1-benzopyranne a) 1.5-dihydroxy-2,6.8-triacétylnaphtalêne 25 On chauffe à 155°C pendant trois heures un mélange intime de 5 parties de 1,5-diacétoxynaphtalène, 5 parties de chlorure de sodium et 25 parties de chlorure d'aluminium anhydre. Après refroidissement, on hydrolyse le mélange avec de la glace et de l'acide chlorhydrique pour obtenir une substance solide 30 qu'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Par acidification de la solution alcaline avec de l'acide chlorhydrique, on obtient une substance solide brune qu'on sépare par filtration, qu'on lave, qu'on sèche et qu'on 35 extrait avec du benzène dans un extracteur de Soxhlet. Par évaporation de la solution benzénique, on obtient une substance solide qui cristallise dans l'éthanol en donnant 0,5 partie d'une 71 47209 u 2120095 substance solide jaune consistant en 1,5-dihydroxy-2,6,8-triacétylnaphtalêne fondant à 244-246°C. Analyse î C i° H $ Calculé pour : 67,1 4,95 5 Trouvé : 67,2 4,90 la structure est confirmée par résonance magnétique nucléaire et spectroscopie de masse. b) 5-acétyl-3.9-dicarboxy-1.7-dioxo-1H.7H-1-benzopyrano-[8,7-h]-1-benzopyranne ^0 On ajoute une suspension de 2,3 parties de 1,5-dihydroxy- 2,6,8-triacétylnaphtalène dans 8,76 parties d'oxalate diéthylique et 50 parties de dioxanne à la température ambiante, à une solution sous agitation, de 1,84 partie de sodium dans 50 parties d'éthanol. 15 On chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures, on le refroidit et on le dilue à I'éther diéthylique.- le- sel de sodium résultant est séparé par filtration, lavé à I'éther diéthylique, dissous dans l'eau et filtré. la solution aqueuse est acidifiée avec de l'acide 20 chlorhydrique dilué et extraite à I'éther diéthylique. la solution dans I'éther est lavée à l'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant une huile. On ajoute 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré à une solution de l'huile dans le méthanol. On fait"ensuite bouillir la solution 25 pendant 15 minutes. On sépare par filtration la substance solide jaune qui précipite. Par examen de la substance solide par chromâtographie en couche mince, on constate la présence d'un acide et d'un ester de chromone. On ajoute 0,3 partie'de bicarbonate de sodium à une suspension de 0,55 partie de la substance 30 solide dans 100 parties d'éthanol bouillant. On ajoute ensuite de l'eau jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. On fait bouillir cette solution pendant une demi-heure et on évapore l'éthanol. Par acidification de la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on obtient une substance solide consistant 35 en 0,45 partie de 5-acétyl-3,9-dicarboxy-1,7-dioxo-1H,7H-1-benzopyr ano-[8,7-h]-1-benzopyranne fondant à 309-310°C, 71 47209 h 2120095 c) Monohydrate de l'ester diéthylique de 5-aoétyl- 3 ,9-dicarboxy-1,7-dioxo-1H,7H-1-benzopyrano-[8,7-h]-1-benzopy- ranne On chauffe au reflux pendant 12 heures un mélange de 5 0,25 partie de 5-acétyl-3,9-dicarboxy-1,7-dioxo-1H,7H-1-benzo-pyrano-[8,7-h]-1-benzopyranne, 50 parties d'éthanol et 2 parties d'acide suif Torique concentré. Après évaporation partielle et refroidissement subséquent, on obtient 0,2 partie d'une substance solide jaune pâle consistant en monohydrate d'ester diéthylique 10 de 5-acétyl-3,9-dicarboxy-1,7-dioxo-1H,7H-1-benzopyrano-[8,7-h]-1-benzopyranne fondant à 212°C en se décomposant. La structure est confirmée par spectroscopie de masse. Analyse : C °/o H % Calculé pour Cg^H^gOg.H^O : 61,5 4,30 15 Trouvé t 61,9 3,9 d) Sel disodique du 5-acétyl-5.9-dicarboxy-1,7-dioxo-1H,7H-1-benzopyrano-[8,7-h]-1-benzopyranne On ajoute 0,26 partie de 5-acétyl-3,9-dioarboxy-1,7-dioxo-1H,7H-1-benzopyrano-[8,7-h]-1-benzopyranne à une solution 20 de 0,11 partie de bicarbonate de sodium dans 50 parties d'eau. On filtre la solution résultante et on la déshydrate par congélation pour obtenir le 5-acétyl-3,9-dicarboxy-1,7-dioxo-1H,7H-1-benzopyrano-[8,7-h]-1-benzopyranne sous la forme du sel disodique de couleur jaune pâle. 25 Exemple A Le procédé décrit ci-après peut être utilisé pour déterminer l'efficacité d'un composé dans l'inhibition de la libération des médiateurs pharmacologiques d'anaphylaxie. Dans cet essai, on détermine l'efficacité des composés 30 dans l'inhibition de la réaction anaphylactiqueCcu"fanee passive/. On a constaté que cette forme d'essai donne des indications qualitatives fiables de l'aptitude des composés expérimentés à inhiber chez l'homme des réactions anticorps-antigène. Dans cette méthode expérimentale, on utilise des 35 rats (mâles ou femelles) obtenus par croisement des races Charles River ï'rance/Fisons, ayant un poids corporel de 100 à 150 g, qu'on infecte par voie sous-cutanée à des intervalles 71 47209 15 2120095 d'une semaine avec des larves de N. brasiliensis à des doses augmentant d'environ 2 000 à 12 000 larves par animal, pour établir l'infection. Au bout de 8 semaines, on saigne les rats par ponction cardiaque et on recueille sur chaque arrima:! 15 à 5 20 ml de sang. Les échantillons de sang sont ensuite centrifugés à 3 500 tr/rnn pendant 30 minutes pour séparer les cellules sanguines du plasma sanguin. On recueille le sérum et on l'utilise pour produire un sérum contenant l'anticorps de ïï. brasiliensis. Un essai témoin de sensibilité est effectué pour déterminer la 10 quantité minimale de sérum requise pour produire sur l'épiderme une marque de 2 cm de diamètre chez les animaux témoins dans l'essai décrit ci-dessous. On a constaté que la sensibilité optimale de rats dans la gamme de poids corporel de 100 à 130 g est obtenue lorsqu'on utilise un sérum dilué avec 8 parties de solu-15 tion saline physiologique. Cette solution diluée est appelée sérum d'anticorps A. On prépare l'antigène destiné à réagir avec l'anticorps dans le sérum A en prélevant des vers (H. brasiliensis) dans l'intestin des rats infestés, en centrifugeant le produit d'homo-20 généisation et en recueillant la liqueur surnageante. On dilue cette liqueur avec une solution saline physiologique pour ajuster la teneur en protéine à 1 mg/ml, et on appelle solution B la solution obtenue. Des rats issus de croisement des races Charles River 25 Erance/Eisons, de poids corporel compris dans la gamme de 100 à 130 g, sont sensibilisés par injection intradermique de 0,1 ml de sérum A dans le flanc droit. On laisse la sensibilité se développer pendant 24 hecsres, puis on injecte aux rats, par voie intraveineuse, un millilitre par 100 g de poids corporel 30 d'un mélange de solution B (0,25 ml) de solution du colorant "Evans Blue" (0,25 ml) et de la solution du composé expérimenté (0,5 ml contenant des pourcentages variables de substance active). Des composés insolubles sont administrés par injection intra-péritonéale séparée 5 minutes avant l'administration intraveineuse 35 de solution B et de colorant "Evans blue". On traite cinq rats par injection pour chaque pourcentage de substance active dans la solution expérimentée. On utilise 5 rats comme témoins dans 16 ' 71 47209 2120095 chaque essai, les doses du composé expérimenté sont choisies de manière à donner une gamme de valeurs d'inhibition. Trente minutes après l'injection de la solution B, on sacrifie les rats, on les dépouille et on retourne leur peau. 5 On détermine l'intensité de la réaction anaphylactique en comparant les dimensions de la tache bleue caractéristique produite par étalement du colorant "Evans blue" à partir du site de sensi-bilsation, avec les dimensions de la tache formée chez les animaux témoins. Les dimensions de la tache sont évaluées d'après 10 l'échelle de notation allant de 0 (pas de tache décelée, c'est-à-dire inhibition à 100 #) à 4 (pas de différence des dimensions de la tache, c'est-à-dire pas d'inhibition) et on exprime le pourcentage d'inhibition pour chaque taux de dose d'après la relation suivante : 15 (Note du groupe témoin - note du groupe traité ) x 100 Inhibition ("Pi = " ■ ' ■■ ■ ■ Hôte du groupe témoin les pourcentages d'inhibition pour les divers taux de dose sont représentés graphiquement pour chaque composé. D'après 20 les courbes obtenues, on peut déterminera dose requise pour atteindre un taux d'inhibition de 50 $ de la réaction anaphylactique (DI50). On évalue également les composés de la manière décrite ci-dessus, en les administrant par voie intestinale et par voie 25 gastrique. 71 47209 17 2120095 KBVEroiCMIOirS 1. Procédé flo ]vroilno1;:1 on ("l'un composé de formule I : P Pa X (dans laquelle une paire adjacente des groupes P, Q, R et T et une paire adjacente des groupes Pa, Qa, Ra et Ta forment 5 chacune une chaîne -C0CH=C(COOH)-O- qui peut être liée à un noyau de naphtalène dans un sens ou dans l'autre et les autres groupes P, Q, R, T, Pa, Qa, Ra et Ta,qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun'un atome d'hydrogène ; un groupe,alkyle ; un groupe alkoxy ; un groupe alcényle ; un 10 groupe alcényloxy ; ou un groupe alkyle, alkoxy, alcényle ou alcényloxy substitué portant un substituant hydroxy, alkoxy ou halogéno î un groupe acyle ; un groupe hydroxy ou un groupe halogéno) ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé caractérisé par le fait qu'il 15 consiste à cycliser un composé de" formule II s (dans laquelle une paire adjacente de Ba, Bb, Bc et Bd et une paire adjacente de Be, Bf, Bg et Bh représentent chacune la paire de groupes Aa et Ab, chaque paire de groupes Aa et Ab représente une chaîne -C0-CII=0(C00H)-0- ou Ac et Ad, à condition 20 qu'au moins l'une des paires de groupes Aa et Ab représente Ac et Ad, et Ac et Ad représentent les paires de groupes : . II Bg Bd i 71 47209 ia 2120095 l) -OOCIl.COCOR" et -OM, ou , r - il) -U et "U-U (iK ION).-i il M HJUW, R" représentant un groupe -OH ou un groupe qui peut être hydro-lysé en groupe -OH, M représente un atome d'hydrogène ou un 5 métal alcalin,et les groupes Ba à Bh restants, qui peuvent être semblables ou différents, ont chacun les mêmes définitions que les groupes P, Q, R, T, Pa, Qa, Ra et Ta ci-dessus), on hydrolyse, si nécessaire ou désirable, le groupe R", et, le cas en un dérivé de formule I fait qu'on de formule III : ni (dans laquelle une paire adjacente de Bi à BI et une paire 15 adjacente de Bm à Bp représentent chacune une chaîne Ae, chaque chaîne Ae représente une chaîne -C0-CH=C(COOH)-O- ou -G0-CH=GD-0-, à condition qu'au moins l'une des chaînes Ae représente une chaîne -C0-CH=CD-0-, D est un groupe qui peut être oxydé ou hydrolyse en un groupe -COOH,et les groupes Bi à Bp restants, 20 qui peuvent être identiques ou différents, ont chacun les définitions données pour le reste des groupes P, Q, R, T, Pa, Qa, Ra et Ta ci-dessus) et, le cas échéant, on transforme le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique. 25 3. Procédé de production d'un composé de formule I suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on déshydrogène un composé de formule IY : échéant, on transforme le composé de formule I 10 acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Procédé de production d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé par le hydrolyse ou on oxyde sélectivement un composé 71 47209 i9 2120095 (dans laquelle une paire adjacente de Bq à Bt et une paire adjacente de Bu à Bx représentent chacune une chaîne Af, chaque chaîne Af représente une chaîne -CO-CH=C(COOH)-O- ou -CO-CHg-ŒE^COOEO-O-, à condition qu'au moins l'une des chaînes 5 Af représente une chaîne -CO-CHg-CH^OQHj-O-) et, le cas échéant, on transforme le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique. 4. Un composé de formule I suivant la revendication 1, ou un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique' de ce 10 composé. 5. Composé suivant la revendication 2,.caractérisé par le fait que les groupes P, Q, R, T, Pa, Qa, Ba et Ta qui ne forment pas une chaîne -C0-CH=C(C00H)-0- peuvent représenter de l'hydrogène; un groupe alkyle en C. à C„ ; un groupe 1 O 15 alkoxy en C^ à Gg ; un groupe alcényle en C^ à CQ ; un groupe alcényloxy en Cg à CQ ; un groupe hydroxy- ou chlor-alkyle ou hydroxy- ou chlor-alkoxy en G^ à Cg ; un groupe hydroxy- ou chlor-alcényle ou hydroxy- ou chlor-alcényloxy en Cg à Cg, un groupe alkoxyalkyle dont le radical/et le radical alkoxy 20 contiennent chacun 1 à 8 atomes de carbone ; un groupe alkoxy-alkoxy dont les deux radicaux alkoxy contiennent chacun !1 à 8 atomes de carbone ; un groupe alkoxyalcényle ou alkoxyalcényl-oxy dont le radical alkoxy contient 1 à 8 atomes de carbone et le radical alcényle ou alcényloxy contient 2 à 8 atomes de 25 carbone ; un groupe acyle en Cg à Cg ; un groupe hydroxy ; un radical chloro ou bromo. 71 47209 20 2120095 6. Composé suivant l'une des revendications 4 et 5, caractérisé par le fait que les radicaux P, Q, R, T, Pa, Qa, Ra et Ta qui ne forment pas de chaînes -C0-CH=C(C00H)-0- représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle. 5 7. le 2,8-dicarboxy-4,10-dioxo-4H,1OH-1-benzopyrano- [6,5-f]-1-benzopyranne, le 3,10-dicarboxy-1,8-dioxo-1H,8H-1 -benzopyrano-[7,6-f]-1-benzopyranne et le 5-acétyl-3,9-dicar-boxy-1,7-dioxo-1H,7H- 1-benzopyrano-[8,7-h]-1-benzopyranne, ou un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ces 10 composés. 8. Composé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé par le fait que son dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique est un sel. 9. Un composé de formule II, III ou IV, conforme à 15 la revendication 1. 10. Une composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 8, comme ingrédient actif, en association . avec un adjuvant, diluant ou véhicule acceptable du point de 20 vue pharmaceutique. 11. Composition suivant la revendication 10, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,17 à 600 mg de l'ingrédient actif sous la forme posologique unitaire.