FR 2130140 A1 19721103 FR 7208204 A 19720309 72 08204 2130140 La présente invention concerne ' fLe nouveaux dérivés du lumilysergol, un procédé pour lps préparer et leurs applications comme médicaments. Plus particulièrement, 1'invention concerne les nouveaux esters d'étîier l-méthyl-lumilysergol-10-méthyi-ique -ayant la formule générale suivante (Œ): ch2-o-r 10 15 -CH, {I) dans laquelle R est choisi entre le radical 2-furoyle 20 et un radical pyrroyle de formule générale suivante (II): r 3\ 25 R, VvN (II) dans laquelle Y est choisi parmi lf groupe comprenant: un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant 30 de 1 à 6 atomes de carbone et un radical phényle; IL i * est choisi entre un atome d'hydrogènes un radical méthyle et lin groupe carbonyle; Rg est choisi dans le groupe comprenant: un atome d'hydrogène,; d'halogène, un radical / méthyle et un groupe carbonyle» à| condition qu'un seul 35 des substituants R^ et Rg soit toujours un groupe carbonyle; Rj et R^ sont choisis parmi le groupe comprenant: un atome d'hydrogène, d'halogène,, un radical alcoyle» un radical alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et un radical carbéthoxy; l'invention concerne aussi leurs sels 72 08204 2 2130140 d'addition avec un acide organique notamment leurs sels pharmac ^ut i quement acceptables. Les nouveaux composés se sont montrés doués d'activités pharmacologiques intéressantes comme médicaments adrénolytiqttes, hypotenseurs, sédatifs et antagonistes de la sérotonine. Le procédé de préparation des nouveaux composés de l'invention peut être représenté par le schéma réactionnel suivant : CH2-0H -ch. ch2-x a-so2-x i Halogénure df aminé tertiaire W i ch. ch2or II r-om CHJO- Ï-CH. m 72 08204 2130140 10 15 20 25 30 35 dans lequel A est un radical alcoyle inférieur ou un radical phényle substitué ou non substitué; X est un atome de chlore ou de "brome; R est défini comme spé- . , i cifxe cx-dessus; et M représente le sodium ou le potassium. I _ Dans son "brevet des Etats-Unis df Amérique No 3-228.94-3, la demanderesse a décrit £t revendiqué un procédé pour la préparation de dérivjés de l'éther l-méthyl-lumilysergol-10-méthylique se]/on le schéma réactionnel suivant : ch2-oh ch2-o-r» -CH, Chlorure ou anhydride d'un aci#e -CH- dans lequel Rr est un groupe acyle.jf Ce procédé permet dr obtenir l'un nombre notable d'esters grâce à l'emploi de différents types d'acides carboxyliques. Toutefois, on a rencontré djes difficultés considérables pour transformer les acides contenant le noyau pyrrole ou furane en chlorures correspondants, car ils sont particulièrement instables en présence des agents de chloration courants, (Iroxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore et le chlorure de thionyle). Conformément à 1'inventiofc, la demanderesse a maintenant trouvé que l'on peut /obtenir les esters désirés en faisant réagir un sei de l'acide carbo-xylique désiré avec une 1,6-dimpthyl-10-méthoxy-8-halogénométhylergoline. De préfférence, on emploie le dérivé 8-chlorométhyle ou 8-brofmométhyle. Dans la littérature, j^fizech. Chem.Commun.3A-, 2819 (1%9j7 on a décrit un prpcédé pour préparer la 72 082014 4 2130140 6-méthyl-8-chlorométhylergoline, mais il s'est avéré que, dalps les conditions décrites, la l-méthyl-8^-hydroxyméthyl-10 Selfcn l'invention, on a trouvé que l'on rem-, place aisément un groupe hydroxyle par un atome d'halogène avec, des rendements élevés en faisant réagir la 1,6-diméthyl-10-méthoxy-8-hydroxyméthyl-ergoline 15 avec le chlorure d'un acide aryl- ou alcoylsulfonique, tel que le chlorure de tosyle ou le chlorure de mésy-le, en présence de la pyridine et d'une certaine quantité de chlorure d'aminé tertiaire» tel que le chlorure de pyridinium = On obtient le dérivé bromo 20 analogue en employant le bromure d'acide sulfonique en présence d^ bromure de pyridinium» On dissout le dérivé halogéné, ainsi obtenu, dans un solvant polaire aprotique, tel que, par exem-pie le diméthy^-suifoxyde, et on le condense avec le 25 sel de l'acide '^désiré, la réaction ayant lieu pendant une durée de 3 à 10 heures à une température comprise On obtient des sels d'addition pharmaceutique-ment acceptablest des composés de l'invention avec un 30 acide organique, tel que l'acide maléique ou l'acide tartrique, par réfaction du composé dissous dans un solvant organique avec l'acide désiré, d'une manière connue. On a déterminé l'activité adrénolytique des 35 composés de l'invention en employant la dihydroérgo-taminé comme comparaison. On l'a, en particulier, déterminé sur la petite vésicule séminale isolée chez le cobaye et mise en suspension dans une solution physiologique. 72 08204 5 2130140 Sur le Tableau I, on a indiqué les concentrations inhibant 50% de l'action spasmogène de l'adrénaline (CIejq)„ ! TABLEAU I 5 Composé / CI^0(mcg/mI) 1 ,6-Diméthyl-8J}( 2 ' -pyrroyloxyméthyl)- I 10**- -méthoxyergoline / 0,005 1,6-Diméthyl-8jB/?1 -(H .méthyl) -pyrroyl- / oxyméthyl_7-10 oc, -méthoxyergoline I 0,005 10 1,6-Diméthyl-8^- ( 3 lpyrroyloxyméthyl ) - j 10^ -méthoxyergoline / j 0,005 1,6-Diméthyl-8£- (31 , 5 ' -diméthyl-2 ' - / pyrroyl oxyméthyl ) -10 * -méthoxyergoline 0,05 15 1,6-Diméthyl-8£-(3r,5'-diméthyl-4'-tJromo 21 -pyrroyl oxyméthyl ) -10 0,1 1,6-Diméthyl-8£-(3' ,5*-diméthyl-4'-c/arb-éthoxy-2 ' -pyrroyl oxyméthyl)-10 ^-méthoxyergoline | 1,0 20 1,6-Diméthyl-8£-(l',3f,5'-triméthylt2'-pyrroyl oxyméthyl)-10 ^-méthoxyergol/ine, maléate j 0,01 l 1,6-Diméthyl-SB - (4 * -méthoxy-3 ' -pyrroyl-oxyméthyl)-10 -méthoxyergoline / 0,1 25 1,6-Diméthyl-8B- ( 2 ' -méthyl-5r -pjrijojl-oxyméthyl)-10»-méthoxyergoline j : 0,05 1,6-Diméthyl-8p - ( 21 ,41 -diméthyl-j1 -pyrroyl oxyméthyl ) -10 0e -méthoxyergolihe 0,07 l Dihydroergotaminé j l ... ! ■ . i n . I 0,015 On a déterminé la même activité, in vivo, chez 30 le rat. Sur le Tableau II, on a reporté les doses DI^q (en mg/kg) susceptibles de diminuer de 30 % les effets léthaux de l'adrénaline par administration intraveineuse (i.v.) et administration orale (os) des produits examinés. 72 08204 2130140 TABLEAU II 10 15 20 25 30 35 Composé : 1)150 (i.v.)(mg/kg) [os)(mg/kg) 1,6-Diniéthyl-8^-(2'-pyrroyl-oxyméthyl ) -10 oc -méthoxy- S ergoline ^ 0,005 1,6-Diméthyl-8p-/2' -(N-méthyl)-pyrr oyl oxyméthyl_/-1 Ooc- méthoxyergoline 1,6-Diméthyl-8£- ( 3 ' -pyrroyl-oxyiaéthyl ) +1 Oof-mé thoxyergoline 1 -6-Himéthyl-8^-(3' ,5'-diméthyl-2r-pyrroyloxyméthyl ) -10 oc -méthoxyergoline 1,6-Dirûéthylp8^- ( 3 ' , 5 ' -dicté thyl -4 ' -"bromo-21 -pyrr oyl oxyméthyl ) -10« -méthoxyergoline -10»c-mé thoxyergoline 1,6-Diméthyl-8B-(1' ,3',5'-tri-méthyl-2'-pyrroyloxyméthyl)-10«-méthoxyergpline, maléate 1,6-Diméthyl-8p-(4'-méthoxy-3l-pyrroyl oxyméthyl ) -10«c-méthoxyergoline 1,6-Diméthyl-8^-r ( 2 ' -méthyl-3 ' -pyrroyloxyméthyl)-10«-méthoxy-ergoline 1 jS-Diméthyl-S^-^' ,4'-diméthyl-3 -pyrr oyl oxymé thyl ) -1 Ooc- méthoxyergoline Dihydroergotamine 0,025 0,05 0,065 > t > 0,1 0,25 0,075 0,05 0,1 0,080 0,5 1 0,5 0,1 0,5 2,5 0,2 0,3 0,25 0,7 15 Les exempleip suivants illustrent l'invention avec.plus de détails et sont donnés sans aucune intention de la limiter dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 1,6-Piméthyl-8p- ( 2 ' pyrroyl oxymé thyl )10 72 08204 ? 2130140 A me solution de 4,00 g de 1,6-dimpthyl-8]3-hydr oxymé thyl-10«:-mé thoxyergoline et de 6 JOO g de chlorure de pyridinium dans 50 cn3 de pyridine anhydre chauffée à 45°C, on ajoute goutte à goutte pendant 20mn 5 12,600 g de chlorure de p-toluènesulfonylie» dissous dans 50 cm3 de pyridine anhydre. On poursuit le chauffage à 45-48°C pendant 4 heures supplémentaires et, ensuite, on élimine le solvant sous vide/. On lave le résidu, dissous dans 200 cm3 de chlo-10 roforme, avec du carbonate de sodium à j0% et, après séchage, on élimine le solvant par distillation sous vide. On dissout la mousse brunâtre formée dans du chloroforme, on fait passer la solution obtenue à travers une courte colonne chromatographioue contenant 15 g 15 d'alumine neutre, et ensuite, on l'élude avec une petite quantité de chloroforme. Par élimination du solvant, on/obtient une mousse blanche qui, par traitement avec une petite quantité d'éther, se dissout tout d'abord puis se cristallise 20 immédiatement. r On obtient 3,630 g de cristaux blancs de 1,6-diméthyl-8p-chlorométhyl-10oc-méthoxyergoline, fondant à 140-142°C. / A une solution de 0,501 g d'acide pyrrole-2-25 carboxylique dans 30 cm? d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 10,35cm^ d'éthylat^ de sodium dans de l'éthanol (10 mg de sodium par cm3j et on élimine immédiatement le solvant sous vide. On soumet le sel de sodium ainsi formé et 0,960g de 1 ,fc>-diméthyl-8j3-30 chlorométhyl-1 Ooc-mé thoxyergoline, j dissous dans 45 cm5 de diméthyl suif oxyde, à un chauffage pendant 6 heures à 120°C. On refroidit le mélange Irêactionnel et on le verse dans 450 cm.3 d'eau. On lave le précipité avec de l'eau,puis on le sèche. Après décoloration dans l'acé-35 tone et élimination totale du solvant, on reprend le résidu avec de l'éther où il se /dissout et se cristal- i lise immédiatement après. On obtient 860 mg de produit fondant à 225-227°C. / 72 0820\4 8 2130140 EXMPLE\2 1,6-Dimélthyl-8B-(3 ' -pyrroyloxyméthyl)-10oc-méthoxy-ergolinej. Ea opérant comme à l'Exemple 1, à partir de 5 0,501g diacide pyrrole-3-carboxylique et 0,960g de 1,6-dimétfryl-8p-chlorométhyl-10 thyl)-10oc-À méthoxyergoline fondant à 222-2240C. EXEMPLE 3 \ - 10 1,6-Diinéthjrl-8p-(3' En obérant comme à 1'Exemple 1, à partir de 0,525g d'acide 3,5-diméthylpyrrole-2-carboxylique et 0,800 g de 1,6- dimé thyl-8J3- chl or orné thyl -1 Ooc-mé thoxy- 15 ergoline, on'l obtient 0,570 g de 1,6-diméthyl-8J3-(3 ' ,5'- diiaéthyl-2 ' -pyrroyloxyméthyl) -10 oc -méthoxyergoline, fondant à 17^-177°C. EXEMPLE 4 V 1,6-Diméthy1-8^-/2 ' (H-aéthyl ) -pyrroyl oxyméthyl7-1Qoc-20 méthoxy-ergolixië En opérant comme à l'Exemple 1» à partir de 0,940g d'acideiN-méthylpyrrole-2-carboxylique et 1,600g de 1 jô-diméthyi-Sp-chlorométhyl-lOos-méthoxyergoline, on obtient 1,170g IpLe 1,6-dimé thyl-8^-/5'-(N-méthyl)-25 pyrroyl oxymé thyl_7 -10oe- méthoxyergoline , fondant* à 80-82° C . \ EXEMPLE 5 / tL- 1,6-Siméthyl-8p-^2 r-furoyloxyméthyl)-10«.-méthoxyergo3ine En opérant; comme à l'exemple 1, à partir de 30 0,615g d'acide 2-ipuroïque et 0,670 g de 1,6-diméthyl- 8p-chlorométhyl-10oc-méthoxyergoline, on obtient 0,912g de 1,6-diméthyl-8^-(2'-furoyloxyméthyl)-10 oc-méthoxy-ergoline, fondant.k 141-143°C= EXEMPLE 6 \ 35 1,6-Diméthyl-8P-/I'U(N-éthyl)pyrroyloxyméthyï7-10Q(:- -méthoxy-ergoline \ Dans une solution de 0,920 g d'acide N-éthyl-pyrrole-2-carboxyli(^ue et 50 cm3 d'éthanol absolu, on introduit goutte à gipiittê 17,20 cm^ d'éthylate de 72 08204 9 2130140 sodium dans de l'éthanol (10 mg de sodium/par crn^) et on élimine immédiatement le solvant sous viqe* On chauffe le sel de sodium ainsi formé et 1,550 g de 1,6-diméthyl- 8p-chlorométhyl-10 5 de diméthylsuifoxyde, pendant 6 heures à/ 120°C On refroidit le mélange réactionnel et on le ver-x se dans 550 cm^ d'eau. On lave le précipité avec de l'eau, puis on le fait sécher» Après décoloration dans 1'acétone et élimination 10 de tout le solvant, on reprend le résidu avec de l'éther où il se dissout et se - cristallise immédiatement après. Le produit obtenu fond à 70~72°C, rendement 86%« EXEMPLE 7 j Maléate de 1,6-diiaéthyl-8B-/S'-(N-n.~butyl)p7/rroyloxryTQ-éthyï7 ^ -1Q«- méthoxy-ergoline j En opérant comme à l'Exemple 6-, mais en employant l'acide H-n-butylpyrrole-2-carbo:xylieme-, on obtient la 1,6-diméthyl-8p-/5l -(îî-n-butyl)pyrroyloxyîr[éthyl_7-10ûc - méthoxyergoline. On dissout ensuite le composé dans 20 de l'acétone diluée avec de l'éther et" on y ajoute une solution éthérique d'acide maléique (préparée séparément (rapport molaire 1:1). I l Par refroidissement, le sel ^st précipité sous-forme cristallisée, il fond à 86-88°C. Rendement :68%. 25 EXEMPLE 8 j Maléate de 1,6-diméthyl-8^-/2'-(K-^hényl)pyrroyloxyméthyl "7-10 et.-méthoxy-ergoline I ■ — - i wt[ i i , j En opérant comme à l'Exemple 7, nais eh employant l'acide lI-phénylpyrrole-2-carboxylique, on obtient 30 le maléate de 1,6- diiaéthyl-8^-f i (F-phényl ) pyrr oyl-oxyméthylJ7-10 EXEMPLE 9 j Maléate de 1,6-diméthyl-8p~/;T'-nethyl-3> ,4',S'-tribromo-35 2 ' -pyrroyl oxymé thyl7-10ai-méthoxy|-erp;ol in e En opérant comme à l'Exemple 7-» mais en employant 11 acide 1 -méthyl-3,4,5-"fcribroro.opyrrole-2-carboxylique, on obtient le maléate de 1,6-diméthyl-8J3-/ïïr-méthyl-51,4- ' » 5 ' -tribromo-2 ' -pyrroyl oxypéthyl_7-10 ac -méthoxy- 72 082b4 10 2130140 ergoliAe, fondant à 125-130°C EXEMPLE^ 10 Maléatel de 1,6-diméthyI 8j3-/~ 1 ' -ïnéthyl-3 ' ,.4- ' -dibromo-2 f-pyrrAyloxymétïiy_l"7-10 ce-méthoxy-èrgoline 5 E*i opérant comme à l'exemple 7, mais en employant l'acide TJ-méthyl-J,4-dibromopyrrole-2-carboxylique, on obtient lie maléate de 1 t6-diméthyl-8^-/T'-méth.yl-3' i4*-dibromo-2i' -pyrroyl oxymé thyl"7-10 a. -métîioxy-ergoline fondant à\120-122aC. Rendement 68%. 10 EXEMPLE l4 Maléate de^ 1 î6-dimét3a.yl-8|3-/;f' -méthyl-51 -bromo-2'-pyrr oyl oxymé thy 17-10 ai-méthoxy-e r go 1 ine En opérant comme à l'exemple 7? mais en employant l'acide 1-mëthyl-5-bromopyrrole-2-earboxylique, on ob-15 tient le maléate de 1 ^6-diméthyl-8p-/T'-métliyl-5,-bromo-. 2V-pyrroylo3oymétliyl7'-10 oc -métîioxy-ergoline, fondant à 115-118°C. Rendement 50%. EXEMPLE 12 \ 1,6-diB.éthyl-pp-/5* ,4' ,5 '-trichloro-21 -pyrroyloxyméthylT-20 10 En opénant comme à l'exemple 6, mais en employant l'acide 3î4,5-\bricliloropyrrole-2-carboxylique, on obtient la 1,6-dimétbyl^8p-/5' ,4',5,-trichlorQ-2'~pyrroyl-oxyTaéthyJL7-10 cx\-méthoxy-ergoline f ondant à 200-202°C. 25 Rendement 47%. \ EXEMPLE 13 \ 1,6-diméthyl-8p-^/3 ' ,4 ' -dichloro-2 ' -pyrroyloxyméthyl/7-10 oc -méthoxy-erglpline ' ' ' En opérant comme à l'exemple 6, mais en employant 30 l'acide 3,4-dichl\oropyrrole-2-earboxylique , on obtient la 1,6-diméthyl-8jB-_^5' ,4'-dichloro-2'-pyrroyl oxymé thyl7-10 oc -métîioxy-ergoline fondant à 205-20?°C. Rendement 54%. \ EXEMPLE 14 fîaléate de 1,6-diméth.yl-8p-/5'-ch.loro-2 '-pyrroyloxy-méthyl"/-10«_ -méthoxy-ergoline En opérant comme à l'exemple 75 mais en employant l'acide 5~ C&1° ropyrrole -2-carboxyli qu e on obtient le maléate de 1,6-dimétliyl-8jB-/5^'-cIiloro-2r-pyrroylaxy-méthyl7-10 oc -méthoxy-ergoline fondant à 123-125°0. 72 08204 2130140 Rendement 60%. EXEMPLE 15 1,6-Diméthyl-Sp-^ ' , 51 -diméthyl-4 ' -bromo-É ' -pyrroyl- oxyméthyl_7- 10 ce-métîioxy-ergoline 5 En opérant comme à l'exemple 6, mais en employant l'acide 3>5~ 0 EXEMPLE 16 1,6-Diméthyl-8p-/2 ' ,4- ' -diméthyl-5 ' -carfcJéthoxy-31 -pyrroyl oxyméthyiy-1Occ-méthoxy- ergoline En opérant comme à l'exemple 6,/mais en employant l'acide 2,4-diméthyl-5-carbéthoxy|pyrrole-3-carboxy-5 lique, on obtient la 1,6-diméthyl-8£^/2' ,4'-diméthyl-5'-carbéthoxy-3 '-pyrroyl oxyméthyl7-10oc-mptb.oxy-ergoline, fondant à 116-118°C. Rendement 46%. EXEMPLE 17 1,6-Diméthyl-8J3-/3 ' , 5 ' -diméthyl-4 ' -c^rbéthoxy-2 ' -pyrroyl 0 oxyméthyl7-10 En opérant comme à l'exemple 16, mais en employant 11 acide 3,5-diméthyl-4-carbéthoxypyrrrole-2-carboxylique, on obtient la 1 ^-diméthyl-Sp-^,^1 f-diœéthyl-4'-carbé-toxy-21 -pyrroyloxyméthyl7-10 ce-méthpxy-ergoline fondant 5 à 120-122°C. Rendement 54-%. EXEMPLE 18 Maléate de 1,6-diméthyl-8p-/T' ,3 ',b ' -triméthyl-2' -pyrroyl-oxymé thyl/-10ûc -méthoxyergoline, En opérant comme à l'exemple 75 mais en employant O l'açide 1,3,5-triméthylpyrrole-2-parboxylique, on obtient maLeate de le/1,6-diméthyl-8p-/T' ,3' ,5,-trimethyl-2f-pyrroyloxy-méthyl7~10«:-méthoxy-ergoline, fondant à 85-87°G. Rendement 46%. EXEMPLE 19 5 1,6~Diméthyl~8p-/?'-méthoxy-3 '-pyrroyl oxymé thyl7-10 ce-méthoxy-ergoline En opérant comme à l'exemple 6,mais en employant l'acide 4-méthoxypyrrole-3-cârboxylique, oh obtient la 1,6-diméthyl-8p-/5f-' -méthoxy-3 ' -pyrr oyl oxymé thyl/-10 cc - 72 082Û4 12 2130140 I 1 méthoxj-ergoline fondant à 214-216°C. Rendement 49 EXEMPLE 20 * 1,6-Dimipthyl-8jB-/î?1 -méthyl-3 ' -pyrroyl oxymé thyl_7-1 Occ -méthoxy-ergoline 5 Eb opérant comme à 11 exemple 6, mais en employant l'acide 2-méthylpyrrole-3-carboxylique, on obtient la 1 ,6-diméuhyl-8p-/e!' -méthyl-3 ' -pyrroyloxyméthy_l7--10 10 1,6-Dimé thyl-8ff-/S/ ,4 ' -diméthyl-3 ' -pyrroyl oxyméthylT-1 Qrc-méthoxy-ergoline En ^pérant comme à l'exemple 6, mais en employant l l'acide 2,4-diméthylpyrrole-3-carboxylique, on obtient la 1,6-dimé^hyl-8p-/S',4'-diméthyl-3'-pyrroyloxyméthylT-15 10 a.-méthoxy-ergoline fondant à 211-213°0. Rendement 57%. \ EXEMPLE 22 \ 1,6-Diméthyl J-8p-/^f1 -méthoxy-2 ' -pyrr oyl oxymé thy_l7-10 oc -méthoxy-ergolp-ne 20 En opérant comme à l'exemple 6, mais en employant l'acide 4-métïioxypyrrole-2-carboxylique, on obtient la 1,6- dimé thyl' -méthoxy-2 ' -pyrroyl oxymé thyï7-10 ce -méthoxy-ergoiiie, fondant à 176-177°C » Rendement 63%. 72 08204 13 2130140 REVEKDICAflOlS 1. Procédé de préparation des estérs d'éther 1-méthyl-lumilysergol-1Q-méthylique .ayant la formule générale suivante (X), et de leurs sels /d'addition pharmaçeutiquement acceptables avec un acide organique, 10 15 CH2-0-R dans laquelle R est choisi entre le tadical 2-furoyle et tin radical pyrroyle de formule gsîaérale suivante(II) : 20 25 dans laquelle Y est choisi parmi le groupe comprenant: un atome d'hydrogène, un radical ilcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone fet un radical phényle; Rxj est choisi entre un atome d'hydrogène, un radical 30 méthyle et un groupe carbonyle; est choisi dans le groupe comprenant: un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical méthyle et un groupe car/bonyle, à condition que l'un seulement des substituants R^ et Rg soit toujours un groupe carbonyle ; R^ ei R^ sont chacun choisis 35 pariai le groupe comprenant: un ktone d'hydrogène, d' halogène, un radical alcoyle, un radical alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et un radical carbéthoxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'éther 1-méthyl-lumilysergol-10-méthylique avec un dérivé choisi entre 72 08204 14 2130140 10 15 20 25 30 35 le chlbrure et le bromure d'un acide pris parmi les acides\aryl- et alcoyl- sulfoniques, en présence d'un dérivé \choisi entre le chlorure et le bromure d'une ainine tertiaire, puis on fait réagir la 1-méthyl-8^B-halogén(Wéthyl-10oc-méthoxyergoline ainsi obtenue pendant une! durée de 3 à 10 heures à une température de 40°C à 1B0°C, dans un solvant polaire aprotique, avec •un sel da l'acide carboxylique désiré, on isole et on purifie lies produits ainsi obtenus, on les transforme en sel d'«ddition d'un acide organique, d'une manière connue, pcrur obtenir le sel désiré» .2. iProcédé selon la revendication 1, caractérisé en ce quelle chlorure d'acide arylsulfonique est le chlorure da tosyle. 3» Hrocédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1© bromure d'acide arylsulfonique est le bromure de tosyrle. 4„ Prpcédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lelchlorure d'acide alcoylsuifonique est le chlorure de iaésyle. 5- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le cromure d'acide alcoylsulfonique est le bromure de méstyle „ 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1© solvant polaire aprotique est le dimé-thylsulfoxyde. 7. A tit\re de produits industriels nouveaux, les }-méthyl-lumilysergol-10-méthylique générale suivante (I): esters d'éther ayant la formule ch2-o-r cha0-- -ch, 72 08204 2130140 dans laquelle E est choisi entre le radica/l 2-furoyle et un radical pyrroyle de formule général® suivante(II): Y / 10 dans laquelle Y est choisi parmi le grojupe comprenant: un atome d'hydrogène, un radical alcoylie inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone et un radical phényle; est choisi entre un atome d'hydrogène,/un radical 15 méthyle et un groupe carbonyle; Bg est/ choisi dans le groupe comprenant: un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical méthyle et un groupe carbonyle, à condition que l'un seulement des substituants B^ et/Bg soit toujours lin groupe carbonyle; B^ et B^ sont clJacun choisis parmi 20 le groupe comprenant: un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alcoyle, un radical alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et un radical carb/éthoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide /organique notamment leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25 8. La 1,6-dimé thyl-8p-/^' (Nj-méthyl) -pyrroyl oxy- méthyl_7-10«:-méthoxy-ergoline et soin maléate. 9. La 1,6- dimé thyl -8^-/5 ', 5 7 - dimé thyl -2 ' -pyrroyl -oxyméthyl7-10 oc-méthoxy-ergôline ex son maléate» 10. La 1,6- diirt é thyl - 8^/2 ' pyrroyl oxyméthyl7-10 oc -30 méthoxy-ergoline et son maléate. / 11. La 1 î6-diméthyl-8£-/5' -royrroyloxymethyl7-10Oi-méthoxy-ergoline et son maléate. 12. La 1,6-diméthyl-8p-/2 ' -jf ur oyloxyméthyl_7-10 35 13- la 1,6-diméthyl-8^-/Sf-f(N-éthyl)pyrroyloxy- méthyl7-10^ 14. La 1,6-diméthyl-8p~/^'j-{ir-n.-butyl) pyrroyl-oxyméthyl7-10w--méthoxy-ergoliné et son maléate. 15- La 1,6-diméthyl-8^-/^2r-(ïï-phényl)pyrroyl-oxyméthyl7-10 oc-méthoxy-ergolinp et son maléate. 72 08204 16 2130140 16. La 1,6-dimétliyl-8p-/:T ' -méthyl-3 ' ,4 ' , 5f -tribrono-21 -pyrroyl oxyméthyl7-10û:-méthoxy-ergoline et son maléate. ^7» La 1,6-àiméthyl-8^-/ïl-m.éthyl-3 ' ,4"-dibromo-2 ' -pyrrA>yloxyméthyl_7-10ûC-méthoxy-ergoline et son maléate. 5 »i8. La 1,6-diméthyl-8p-/ï'-méthyl-5'-bromo-2'- pyrroyl oWméthyl_7-10 oc -méthoxy-ergoline et son maléate. 19. La 1,6-diméthyl-8J3-/3 > 4',5'-trichloro-2'-pyrroyloDflyméthy_l7-10 oc-méthoxy-ergoline et son maléate. 20L La 1,6-diméthyl-8p-/5',4'-dichloro-2'-10 pyrr oyl oxjméthyl7~10 Q^-méthoxy-ergoline et son maléate. 21 La 1,6-diméthyl-8p~/3,-chloro-21 -pyrroyl-oxyiaéthyl7\-10o6 -méthoxy-ergoline et son maléate. 22 o \la 1,6-diméthyl-8|B-/5 ' ,5 '-diméthyl-4'-bromo-2'-pyrroyl axyméthyl7-10 oc-méthoxy-ergoline et son 15 maléate. \ a 1,6-diméthyl-8]B-/2' ,4'-diméthyl-5'-1 -pyrroyl oxyméthy_l7~10 1,6-diméthyl-8-diniéthyl-4 ' -carbé-oyloxyaéthyl7-10c5 1,6-diméthyl-8|3-/T', 3 ',51-triméthyl-21-rl7-10oc-méthoxy-ergoline et son maléate. ,ô-diméthyl-Sp-/? kaéthoxy-31-pyrroyloxy-éthoxy-ergoline et son maléate. ,6-diméthyl-8^-/2'-méthyl-3'-pyrroyloxy-éthoxy-ergoline et son maléate. 6-diméthyl-8p-/2',41-diméthyl-31-pyrroyl--méthoxy-ergoline et son maléate. -diméthyl-8|3-/îP -méthoxy-2 ' -pyrroyl-éthoxy-ergoline et son maléate. itions pharmaceutiques renfermant un ses actifs selon l'une quelconque 7 à 29} en association avec un tique convenable.