FR 2112537 A1 19720616 FR 7138806 A 19711028 71 38806 2112537 La présente invention concerne des composés de formule : R ■N N- X C CH?CH? C (A) b où R est m radical aniino, alkyianino eu dialkyiar.ino 'les groupes alkyle étant inférieurs), piperidinyle, pyrrolidinyle ou morpholinyle ; et R est un radical mcnohalogénophéiiyle ou dihalogénephényle» L'halo~ine est un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iede et le groupa al^yie inférieur est un groupe raéthyle, éx.hyle, propyie ou tutyis. Zzs acides présentent des propriétés antiinflammatoires lorsqu'on les administre par voie craie à des animaux et à des êtres humains à une dose de IX milligrammes par kg du poids du corps et, en outre, ils possèdent la propx'iiré inatisndue nais très souhaitable de produire moins d'irritation £.is trique q-î les acides' correspondants . On peut préparer les nouveaux composés de la présente invention par la réaction d'un agent d'halogénation ccrr.rre le chlorure ds cyanuryle , le bromure de thionyle, le pentachlcrure de phosphore, le chlorure de thionyle ou 11 oxychlorure de phosphore avec un acide j{2-halo;-énopnényl-5-tétrazolyl)-propionique de formule : et par la réaction subséquente de l'halc^nure ccr'rc-sponâar.t f or^é avec une aminé R-H. Las conditions réacti-.mnel] es r.e ^ont ps.a i"on".a»r.pntaies ; on préfère cependant effectuer la réaction d1 halopération avec \?n e*;;ss de l'agent d'halogénation au reflux, alors que l'on concuiï le. réaction -â'aaxnation dans un solvant cosrae le tétrahydrofurann^ \ la c.erv-i'ra't'.re n.-:rJ.a";e» Une fois la réaction achevée, un élimine le solvant et 3 'on fc-.it rncristalliser le résidu dans du pentane ou dans un nilange d1 'th^ncl e'. dV;-u pour obtenir comme produit l'amide voulu ccus forme d'un £oli:i« c-r*in. V, -nriante, lorsque la réaction est achevée, on peut mettre la solution récitante en suspension dans de l'eau, effectuer une extraction à Vavio r bad original copv 71 38806 2112537 déshydrater l'extrait et l'évaporer, et finalement recristalliser le résidu. Des détails sur les préparations sont indiqués dans les exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 1 5 Cet exemple concerne la production d'un composé de formule (A) où R est NHg et R"*" est un radical 5-bromophényle. On chauffe au reflux durant 90 minutes une solution de 5 grammes (0,017 mole) d'acide 3-[2-(3-bromophényl )-5-tétrazolyl]propionique (point de fusion : 99° C) dans 50 ml de chlorure de thionyle. On enlève ensuite l'excès 10 de chlorure et l'on reprend le résidu dans du tétrahydrofuranne que l'on refroidit ensuite et sature de gaz ammoniac. On élimine le solvant et l'on fait recristalliser le résidu solide dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 3,5 grammes de 3-£2-(3-bromophényl)-5-tétrazolylJpropionamide sous forme d'un solide blanc fondant à 116° C et contenant 3*35 % d'hydrogène, alors 15 que la proportion calculée est de 3>38 % d'hydrogène. Exemple 2 Cet exemple concerne la préparation d'un composé de formule (A) où R est un radical pipéridinyle et R"1* est le radical 3-bromophényle. On chauffe au reflux durant 1 heure 15 granmes (0,05 mole) de 3-[2~(3~ 20 bromophényl)-5-tétrazolylJpropionique dans 100 ml de chlorure de thionyle. On enlève l'excès de chlorure de thionyle et l'on dissout le résidu dans du tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à 8,6 grammes (0,1 mole) de plpéridine dans du tétrahydrofuranne. Une fois la réaction achevée, on ajoute de l'eau et an extrait la solution aqueuse à 25 l'aide de chloroforme. On évapore l'extrait et l'on fait recristalliser le résidu dans du pentane pour obtenir 11,8 gramme de N-3-[2-(3-bromophényl)-5-tétrazolyl]propionyl-pipéridine sous forme d'un solide cristallin ayant un point de fusion de 45° C. On trouve à l'analyse que ce solide contient 19*28 % d'azote, alors que la valeur calculée est de 19,23 % d'azote. 30 En faisant réagir selon le mode opératoire de l'exemple 1 la morpholine, la pyrrolidine, la pipéridine, la méthylamine, la diéthylamine, n-propyla-mine ou la di-tertio-butyl-aminé avec d'autres chlorures d'acides correspondant à la formule (b) où r1 est un radical fluorophényle, 3,4-dibromophényle, chlorophényle, 3,5-dichlorophényle ou 2,4-difluorophényle, on obtient faci-35 lement des composés de formule (a) où r est le radical morpholinyle, pyrro-lidinyle, piperidinyle, methylamino, diéthylamino, n-propylamino ou di-ter-tio-butyl-amino, et r1 est l'un des radicaux désignés. On peut préparer les acides 2-halogcnophényl-5-tétrazolyl-carboxyliques bad original 71 38806 3 2112537 servant de matière de départ à la présente invention en appliquant des procédés connus, par exemple, en opérant comme décrit dans Berichte, 43, 2899 (1910). On esterifie ces acides potir obtenir des esters éthyliques que l'on réduit à l'aide de borohydrure de lithium dans du tétrahydrofuranne pour ob-5 tenir les 2-halor,cnophényl-5-hydroxyméthyl-tétrazoles. Une réaction ultérieure avec du chlorure de thionyle aboutit à la formation des dérivés chloromé-thylés que l'on alkyle à l'aide de diéthylmalonate de sodium pour produire les diesters qui, par hydrolyse, forment les acides propioniques voulus de formule (B). 10 Dans une opération représentative, on sature de HC1 gazeux 53 grammes (0,197 mole) d'acide 2-(3-bromophényl)-5-tétrazolylcarboxylique (point de fusion : 152° C) dans 800 ml d'éthanol et on laisse reposer à la température ambiante durant 5 jours. On enlève le solvant et on fait recristalliser le résidu dans du pentane pour obtenir 52 grammes de 2-(3-bromophényl)-5-tétra-15 zolyl-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 75° C. On dissout cet intermédiaire dans du tétrahydrofuranne et on l'ajoute goutte à goutte à une suspension, chaude et agitée, de 14,2 grammes (0,65 mole) de LiBII^ dans 200 ml du même solvant. On chauffe le mélange au reflux durant 5 heures, on le refroidit et l'acidifie, puis on le dissout dans le chloroforme, on lave 20 avec une solution aqueuse diluée de HC1, on déshydrate sur du sulfate de magnésium, on évapore et fait recristalliser le solide dans un mélange de benzène et de pentane pour obtenir 43 grammes de 2-(3-bromophényl)-5-hydroxymé-thyl-tétrazole qui fond à 830 C. On chauffe jusqu'à 60° C durant 90 minutes une solution de ce composé dans 100 ml de chlorure de thionyle, on enlève 25 ensuite l'excès de chlorure et l'on dissout dans de l'éthanol chaud le 2-(3-bromophényl)-5-chlorométhyl-tétrazole brut formé. On ajoute la solution étha-nolique à 54 grammes (0,336 mole) de malonate de diéthyle et 3*9 grammes de sodium dans une quantité supplémentaire d'éthanol et l'on chauffe au reflux durant 5 heures. On chasse ensuite l'éthanol et l'on soumet le diester, ob-30 tenu coirane résidu, à une hydrolyse et une décarboxylation par chauffage au reflux durant 18 heures dans 200 ml de parties égales d'acide chlorhydrique concentré et d'acide acétique cristallisable. On filtre finalement le mélange réactionnel, on le concentre et le sèche. la recristallisation du résidu solide dans un mélange de benzène et de pentane donne ?.p,8 grammes d'acide 35 3-[2-(3-bromophcnyl)-5-tétrazolyl]propioniaue sous forme d'un solide cristallin ayant un point de fusion de 990 C. bad original 1 71 38806 2112537 REVENDICATIONS 1 _ 3-(2-halogénophényl-5-tétrazolyl)-propionamide de formule R n n n=n' ch2ch2c r 1 10 15 (où R est choisi dans l'ensemble constitué par les radicaux amino, alkyla-mino ou dialkylamino dont les groupes alkyle sont inférieurs, pipéridinyle, pyrrolidinyle et morpholinyle ; et R1 est choisi dans l'ensemble constitué par les radicaux monohalogénophényle et dihalogénophényle]. 2 - Propionamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical amino et R est un radical 3-kroraophényle. 3 - Propionamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical pipéridinyle et R^ est un radical 3-bromophényle. 4 - Propionamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical diéthylamino et R est un radical 3 j 5-dichlorophényle. 5 - Propionamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical pyrrolidinyle et R"*" est un radical 2,4-difluorophényle. 6 - Propionamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical morpholinyle et R1 est un radical chlorophényle. 7 - Procédé pour produire tin propionamide de formule : R n n- -n X, -ch2ch2c -r -N li 20 [où R est choisi dans l'ensemble constitué par les radicaux amino, alkylami-no, et dialkylamino, dont les groupes alkyle sont inférieurs, pipéridinyle, pyrrolidinyle et morpholinyle ; et R1 est choisi dans l'ensemble constitué par les radicaux monohalogénophényle et dihalogénophényle], caractérisé en ce qu'on chauffe au reflux un acide de formule : ch2ch2cook &AD ORIGINAL 71 38806 5 2112537 (où R"*" a le sens précité) avec un agent d'halogénation et l'on fait ensuite réagir le composé résultant avec une aminé R-H à la température ambiante dans un solvant inerte, puis l'on récupère le produit résultant du raîlange réactionnel. 5 8 - Procédé selon la revendication 7. . tétrai-càroxursîira., p"ris l'on récupère le 3- [2- O-bromophényl )-5-tétrazolj'i] propicnanide ôx. ra=iange réac-10 tionnel. 9 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé t-n us qa'on eîiauffe au reflux l'acide 3-l2-(3-i>ronophényl)-5-i;étx;t::..olz±Îpro^.o.a-ae un excès de chlorure de thionyle et l'on fait réagi le ciupcrv^ î-ésuitaiit à la température ambiante avec la pipéridine dsns. à;; -aïar~rme5 puis l'on 15 récupère la 3- [2- (3-bromoph'«jy 1 )-5 -1 Jt-rarc iy . ) p:rcpioi2jï-pi;;=vàiln* eu mélange réactionnel. BAD original1