FR 2121360 A1 19720825 FR 7100204 A 19710106 71 00204 1 2121360 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. MARTEL Jacques et COSTEROUSSE Germain a pour objet un nouveau procédé de préparation de la (+) éburnamonine de formule : telles que Vinca minor et Hunteria Eburnea. On sait également que 1'éburnamonine possède des propriétés pharmacologiques intéressantes, elle provoque une hypertension accompagnée d'une stimulation respiratoire et cardiaque et d'une 10 augmentation du tonus. . La présente invention a pour but de permettre l'obtention d'une éburnamonine pure par voie synthétique qui ne nécessite pas line matière première d'origine végétale dont l'approvisionnement est souvent onéreux et aléatoire. 15 On connaît, certes, des procédés de synthèse totale de 1'éburnamoninë /voir, entre autres, à ce sujet J. Am. Chem. Soc. 82 5941 (1960) Eartlett et al._7mais ces procédés qui obligent à des séparations de stéréo-isomères ne permettent pas d'obtenir le produit avec un rendement suffisant et présentent de ce fait l'inconvénient 20 de ne pouvoir faire l'objet d'une industrialisation aisée. Le procédé de la présente invention permet précisément d'éviter ce genre d'inconvénient. Oe procédé illustré par le schéma annexé est essentiellement caractérisé en ce que l'on condense un 5-halogénovalérate d'alcoyle 25 de formule générale I : dans laquelle X représente un atome d'halogène chlore ou brome et Ri représente un reste alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone avec la tryptamine en présence d'un agent basique au sein d'un alcool, 30 soumet la N-/p-(3'-indolyl) éthyl/ 2-oxo pipériaine, résultante, de formule générale II : x(ch2)4-co2r (I) 71 00204 2 2121360 (ii) à l'action d'un agent de déshydratation en présence d'une base organique puis à l'action d'un acide fort du type XH, X représentant un Q 9 0 anion choisi parmi ClO^ , Cl,Br pour obtenir le sel correspondant 5 du 1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo /2,3a7 quinolizinium de formule générale III : (III) que l'on traite par une base minérale pour obtenir la 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a/quinolizine de formule de formule générale IV: 10 (IV) soumet ce composé à l'action du peroxyde de dibenzoyle en présence d'hydroquinone puis le composé résultant à l'action d'unebase minérale pour obtenir la 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine de formule générale V : 15 // (v) que l'on traite, en présence d'un agent basique par un ester phosphono- acétique de formule générale vi : 0 (r2o)2 p-ch2co2r3 (vi) 71 00204 3 2121360 dans laquelle R2 et Rj, identiques ou différents,représentent un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /2,3a/ quinolizylidène acétate d'alcoyle de formule générale VII : (vii) que l'on traite par un halogénure d'éthyl-magnésium en présence de chlorure cuivreux pour obtenir la (+) éburnamonine. Il est à noter que les sels d'acide fort du 1,2,3,4,6,7-hexah5dro 12H-indolo /2,3a/ quinolizinium et notamment le perchlorate et la 10 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a/ quinolizine intermédiaires du procédé de l'invention sont décrits dans la littérature /S. Wenkert et al. Am. Chem. Soc. 8^ 4914 (1962), G-C Morison et al. J. Org. Chem. 2£ 2771 (1964) et J. Dolby et al. J. Org. Chem. ^2 1391 (1967J mais les méthodes d'obtention de ces composés sont différentes. De 15 plus, elles nécessitent un nombre de stades élevé, supérieur à celui du procédé de l'invention entraînant une différence appréciable des rendements qui se répercutent sur l'ensemble de la synthèse. L'invention concerne également un procédé de préparation du sel d'acide fort du 1 ,2,3,4,6,7-hexahydro 12H-indolo /2, 3^ quinolizinium 20 et un procédé de préparation de la (+) éburnamonine au départ de la 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine. Le procédé de préparation du sel d'acide fort du 1,2,3,4,6,7-hexahydro 12H-indolo /2,3aJ quinolizinium est caractérisé en ce que l'on condense un 5-halogénovalérate d'alcoyle de formulé générale I : 25 X(CH2) 4-00^ (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène chlore ou brome et Ri représente un reste alcoyle comportant de 1 à 4 atomes' de carbone avec la tryptamine en présence d'un agent basique au sein d'un alcool, soumet la N-/p-(3'-indolyl) éthyl7 2-oxo pipéridine, résul-30 tante, de formule générale II : 71 00204 4 2121360 (ii) à l'action d'ion agent de déshydratation en présence d'une base organique puis à l'action d'un acide fort du type XH, X représentent 0 0 A un anion choisi parmi cio4 , Cl , Br , pour obtenir le composé cherché. le procédé de préparation de la ( + ) éburnamonine est caractérisé en ce que l'on soumet la 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine de formule générale IV : (IV) à l'action du peroxyde de dibenzoyle en présence d'hydroquinone puis le composé résultant à l'action d'une base minérale pour obtenir la 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine de formule générale V : (V) que l'on traite, en présence d'un agent basique par un ester phosphono-acétique de formule générale VI : 0 (R2O)2 P-CH2CO2R3 (VI) dans laquelle R2 et R^,identiques ou différents, représentent un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /2,3a7 quinolizylidène acétate d'alcoyle de formule générale VII : 71 00204 5 2121360 (VII) que l'on traite par un halogénure d'éthyl-magnésium en présence de chlorure cuivreux pour obtenir le composé désiré. Il est bien entendu, que chacun des stades décrits dans le 5 procédé de l'invention, pris séparément, constitue un procédé de préparation des composés, faisant partie de l'invention. Dans un mode opératoire actuellement préféré le 5-halogénavalérate d'alcoyle que l'on condense sur la tryptamine est le bromovalérate d'éthyle ; cette réaction s'effectue en présence du carbonate de 10 potassium au sein du butanol ; comme agent basique on peut également utiliser d'autres carbonates alcalins tels que le carbonate de sodium ou encore des alcoolates tels que terbutylate de sodium ou encore des hydroxydes alcalins tels que la soude ou la potasse ou même des aminés tertiaires telles que la triéthylamine. 15 l'agent de déshydratation que l'on fait agir sur la N-/j3-(3'-indolyl) éthyl7 2-oxo pipéridine de formule II est de préférence 1'oxychlorure.de phoshore ; il est également possible d'utiliser d'autres agents de déshydratation tels que le chlorure d'aluminium, le pentachlorure de phosphore, l'anhydride phosphorique ou le 23 chlorure de thionyle. Comme base organique en présence de laquelle s'effectue cette réaction, on peut employer notamment une aminé tertiaire telle que la trimethylamine, la triéthylamine, la ÏT-méthyL-pipéridine, la pyridine, la N-méthyl-pyrrolidine, la quinoléine ou la N-diméthyl-aniline. 25 la base minérale avec laquelle on traite le sel du 1,2,3,4,6,7- 71 00204 6 2121360 hexahydro 12H-indolo /2,3a7 quinolizinium de formule générale III est de préférence l'ammoniaque. Il est aussi possible d'utiliser pour ce traitement un hydroxyde alcalin tel que la potasse ou la soude. 5 L'agent basique en présence duquel s'effectue le traitement de la 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine de formule V par l'ester phosphono-acétique de formule générale VI est de préférence l'hydrure de sodium. On peut également effectuer cette réaction en présence d'un alcoolate alcalin tel que le méthylate de 10 sodium, le terbutylate de sodium, le teramylate de sodium ou encore en présence d'un amidure alcalin tel que l'amidure de sodium. Il est bien entendu que dans cette réaction originale d'un type s'apparentant aux réactions de Wittig-Horner, il est possible d'utiliser à la place de l'ester phosphono-acétique de formule générale VI, tous les 15 réactifs utilisés en pareil cas et notamment un carbalcoxy mé-tfaylène-triphénylphosphorane. En ce qui concerne le dernier stade du procédé de l'invention à savoir, la préparation de la (+) éburnamonine au départ du 1,2,3, 4,6,7,12, 12b E octahydro-indolo /2,3a7 quinolizylidène acétate 20 d'alcoyle de formule générale VII, il est à noter que l'on n'a pas cherché à isoler le composé classique d'addition 1,4 d'un anion éthylique sur un système conjugué, mais à bénéficier dans notre cas des conditions réactionnelles pour obtenir directement le composé de cyclisation. 25 Par ailleurs, on remarquera que cette réaction permet d'obtenir sélectivement le dérivé cis à la jonction des cycles D et E. Dans le cadre du procédé énoncé ci-dessus, l'invention a également pour objet un procédé de préparation de la (+) éburnamonine caractérisé en ce que l'on soumet la 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo 30 /2,3a7 quinolizine, ^gl^actiog. d^jo^ox^dg £?a£|.Çzoyle en présence d'hydroquinone puis/de l'ammoniaque pour obtenir la 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine que l'on traite en présence d'hydrure de sodium par le phosphono-acétate de triéthyle puis soumet le 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /2,3a7 35 quinolizylidène acétate d'éthyle obtenu à l'action du bromure d-' éthyl magnésium en présence de chlorure cuivreux pour obtenir le composé cherché. A titre de produits industriels nouveaux, l'invention concerne 71 00204 7 2121360 également : - la N-/p-(3'-indolyl) éthyl7 2 -oxo pipéridine, - la 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine, - le 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /2,3a7 quinolizylidène 5 acétate d1éthyle. L'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois la limiter. Exemple : Stade A : N-/§_(2.'rin4°lyl)_éth2;l/ 2-oxo joi]3éridine_: On introduit 16 g de tryptamine base et 21 g de 5-bromovalérate 10 d'éthyle (préparé selon la méthode décrite dans Beilstein Tome 2, 2ème suppl. p.269) dans 500 cm3 de n-butanol, on ajoute 15,5 g de carbonate de potassium, maintient au reflux en agitant et sous atmosphère d'azote pendant neuf heures, laisse une nuit à température ambiante en maintenant l'agitation, filtre, concentre le filtrat à 15 sec par distillation sous pression réduite, reprend le résidu par le benzène, lave les extraits benzéniques par une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % puis à l'eau,les sèche puis les concentre à sec par distillation sous pression réduite. On purifie le produit obtenu par empâtage au benzène, le sèche et obtient ainsi 14,300 g 20 de ÏT-/P-(3 '-indolyl) éthyl7 2-oxo pipéridine. F = 156°-158°G. Analyse : C15H18ÎT20 = 242,322 Calculé : N % 11,5 Trouvé : 11,4 Pour autant que l'on sache, ce produit n'est pas décrit dans 25 la littérature. , . , . . . /quinolizinium Stade B : Perchlorate de_1 J_2J_3j.4i.6J_7-liexah^;dro_ J_2H-indolo_/2_,J_/: On introduit 10 g de N-/p(3'-indolyl) éthyl7 2-oxo pipéridine dans 10 cm3 de N-diméthylaniline puis ajoute goutte à goutte à +10°C 20 cm3 d'oxychlorure de phosphore, laisse sous agitation et sous 30 azote pendant deux heures, ajoute progressivement 60 cm3 d'acétone et verse le mélange en goutte à goutte rapide et sous agitation dans 750 cm3 d'eau glacée contenant 20 cm3 d'acide perchlorique à 55°Bé, agite trente minutes à 0°C puis essore, lave à l'eau par empâtage, essore et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 13 g de 35 perchlorate de 1,2,3,4,6,7-h.exahydro 12H-indolo /2,3a/ quinoliziniunv F = 228°C, identique au produit décrit par E. Wenkert et coll. J.Am. Chem. Soc. 1962, 84, 4914. Stade Ç :2,3,4,6,2,12-hexahydro_ indolo_/2,2aZ. _quinolizine_; On introduit 13 g de perchlorate de 1 ,2,3,4,6,7-hexahydro 12H- 71 00204 8 2121360 xndolo /^2,3a7quxnolizinium dans un mélange de 130 cm^ d'éthanol 3 et de 130 ci d'eau. On refroidit à 10°C et ajoute en cinq minutas *5 en agitant, sous azote, 130 cm d'ammoniaque à 22°Bé. On poursuit l'agitation pendant trente minutes à la température ambiante, 5 toujours à l'abri de la lumière, puis refroidit entre 0°C et 5°C et ajoute en dix à quinze minutes 1,300 L d'eau glacée. On glace ensuite une heure à 0°G en agitant et en restant à l'abri de la lumière, puis essore et lave à l'eau distillée par empâtage et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 8,900 g de 2,3,4, 10 6,7,12-hexahydro indolo J/~2,3a/r quinolizine, identique au produit décrit par L.J. DOLBY et al.J.Org.Chem.1967 32 1391. Stade D s 1-benzoyloxy 2,3.4.6,7 ,12-hexahydro indolo 2,3a7 quinolizine On introduit 1,4 g d'hydroquinone dans 160 cnr de dioxane 15 puis, après dissolution complète, on ajoute en une fois 14,4 g de 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /~2,3a7rquinolizine, stabilise la température à 20°C puis ajoute en une heure une solution de 3 18,24 g de peroxyde de dibenzoyle dans 160 cm de dioxane. On poursuit l'agitation trente minutes à 25°C puis verse dans 4 L 20 d'eau glacée contenant 160 cm^ d'ammoniaque à 22°Bé. On laisse deux heures à 0°C puis filtre, lave par empâtage à l'eau, sèche sous vide. On obtient ainsi 16,9 g de 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /~2,3aJ quinolizine. Analyse : c22h2qn202 = 344,416 25 Calculé : N $ 8,14 Trouvé : 8,1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E : 1.2.3.4,6,7.12,12b E octahydro indolo /~2.5a7quinoli-30 zylidène acétate d'éthyle : On introduit 0,576 g d'hydrure de sodium à 50 i<> en dispersion 3 dans l'huile de vaseline, dans 24 cm de diméthoxy 1,2-éthane, refroidit à + 15°C et ajoute en trente minutes une solution de 2,688 g de phosphono-acétate triéthylique (préparé selon la mé- 35 thode décrite dans BEILSTEIN 4.II p.976) dans 6 cm^ de diméthoxy 1,2-éthane. On laisse revenir à la température ambiante et agite trente minutes. On refroidit ensuite entre 0°C et + 5°C et ajoute 1,36 g de 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo £"2,3a7quino- lizine,puis laisse revenir à la tanpérature ambiante et agite une heure à 20°C- 71 00204 9 2121360 25°C. On chauffe ensuite rapidement à 40°C-45°C et agite une heure sous atmosphère d'azote à cette température. On refroidit entre 0°C et + 5°C et ajoute 4 cm d'eau glacée, verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore 5 à sec le solvant. On obtient ainsi 2,20 g du produit cherché sous forme d'une résine noire que l'on soumet à une chromatographie sur silice, éluant : chloroforme-acétate d'éthyle-éthanol (65/30/5), on obtient ainsi 205 mg de 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /"2,3a"J quinolizylidène acétate d'éthyle, sous 10 forme d'une mousse friable marron clair qui reprise à l'éther sulfurique cristallise spontanément. 1 = 158°C-160°C. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade 1 : (+) Eburnamonine : 15 On mélange sous atmosphère d'azote à 25°C 4,30 cm3 de bromure d'éthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne à 0,95 mole par litre et 20 mg de chlorure cuivreux, agite dix minutes puis refroidit à -10°C et ajoute en quinze minutes une solution de 412 mg de 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo Z~~2,3-a7 quinolizylidène 20 acétate d'éthyle dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse une heure à -10°C puis trente minutes à 0°C, puis verse sous agi talion dans une solution de 500 mg de chlorure d'ammonium dans 20 cm3 d'eau, agite puis extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau les extraits organiques, les sèche et évapore le solvant. Le 25 résidu est soumis à une chromatographie sur silice, éluant s chloroforme-acétate d'éthyle-éthanol (60/30/10), on obtient ainsi 140 mg de produit que l'on purifie par empâtage à l'alcool pur. Après séchage, on obtient 120 mg d'éburnamonine racémique pure fondant à 204°C. (Identique au produit décrit par Ml. BARILETT et Coll.J.Am.Chem.Soc.1960, 82, 5941) 71 00204 10 2121360 revendications 1. Procédé de préparation de la (+) éburnamonine caractérisé en ce que l'on condense un 5-halogénovalérate d'alcoyle de formule générale I : X(CH2)4-C02R1 (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène chlore ou brome et représente un reste alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone avec la tryptamine en présence d'un agent basique au sein d'un alcool, soumet la '-indolyl) éthyl7 2-oxo pipéridine, 10 résultante, de formule générale II : à l'action d'un agent de déshydratation en présence d'une base organique puis à l'action d'un acide fort du type XH, X représentant © 9 9 un anion choisi parmi cio4 , Cl,Br pour obtenir le sel correspon-15 dant du 1,2,3,4,6,7-hexahydro 12H-indolo /2,3a7 quinolizinium de formule générale III : (III) que l'on traite par une base minérale pour obtenir la 2,3,4,6,7, 12-hexahydro indolo /2,3aJ quinolizine de formule générale IV : 20 (IV) soumet ce composé à l'action du peroxyde de dibenzoyle en présence d'hydroquinone puis le composé résultant à l'action d'une base minérale pour obtenir la 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine de formule générale V : 25 ,00 ^ (y) 71 00204 n 2121360 que l'on traite, en présence d'un agent basique par un ester phosphono-acétique de formule générale VI : 0 t (R 0) P-CH C02R (VI) dans laquelle R2 et R^,identiques ou différents, représentent un 5 radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /2,3a/ quinolizylidène acétate d'alcoyle de formule générale VII : (VII) que l'on traite par un halogénure d'éthyl-magnésium en présence de 10 chlorure cuivreux pour obtenir le composé désiré. 2. Procédé de préparation de la (+) éburnamonine caractérisé en ce que l'on soumet la 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine de formule générale IV : GçQj (IV) 15 à l'action du peroxyde de dibenzoyle en présence d'hydroquinone, puis le composé résultant à l'action d'une base minérale pour obtenir la 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12 hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine de formule générale V (V) 20 que l'on traite, en présence d'un agent basique par un ester phosphono-acétique de formule générale VI : 0 t (Ro0)o P-CH„C0„R^ 2 2 2 2 2 71 00204 12 2121360 dans laquelle R2 et R^, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /2,3a/ quinolizidène acétate d'alcoyle de formule générale VII : (VII) que l'on traite par un halogénure d'éthyl- magnésium en présence de chlorure cuivreux pour obtenir le composé désiré. 3. Procédé de préparation du sel d'acide fort de 1,2,3,4,6,7-hexa-hydro 12H-indolo /2,3a7 quinolizinium de formule générale III : ,0 — (III) G - — — dans laquelle X représente un anion choisi parmi ClO^ , Cl , Br , caractérisé en ce que l'on condense un 5-halogénovalérate d'alcoyle de formule générale I : x(ch2)4-co2r1 (i) 15 dans laquelle X représente un atome d'halogène chlore ou brome et R^ représente un reste alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone avec la tryptamine en présence d'un agent basique au sein d'un alcool, soumet la N-/j3-(3'-indolyl) éthyl7 2-oxo pipéridine, résultant, de formule ii : Cuû 20 H °YNvi (ii) u à l'action d'un agent de déshydratation en présence d'une base organique puis à l'action d'un acide fort du type XH, X représentant un © © o anion choisi parmi C104 ., Cl , Bry pour obtenir le composé désiré. 4. Procédé de préparation de la 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexa-25 hydro indolo /2,3a7 quinolizine de formule V : 71 00204 13 2121360 (v) caractérisé en ce que l'on soumet la 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a/ quinolizine de formule générale IV : (IY) 5 à l'action du peroxyde de dibenzoyle en présence d'hydroquinone puis le composé résultant à l'action d'une base minérale pour obtenir le composé désiré. 5. Procédé de préparation du 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /2,3a7 quinolizylidène acétate d'alcoyle de formule générale VII : 0 (VII) dans laquelle représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on traite la 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /~2,3a7 quinolizine de formule générale V : (V) par un ester phosphono-acétique de formule générale VI : 0 x f (Ro0)oP-CH„C0oR, 2 2 2 2 3 (VI) dans laquelle R2 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 71 00204 14 2121360 4 atomes de carbone en présence d'un agent basique pour obtenir le composé désiré. 6. Procédé de préparation de la (+) éburnamonine caractérisé en ce que l'on traite par un halogénure d*éthylmagnésium en présence de chlorure cuivreux le 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /2,3a/ quinolizylidène acétate d'alcoyle de formule générale VII : (VII) C02R3 dans laquelle R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 10 4 atomes de carbone , pour obtenir le composé désiré. 7. Procédé selon les revendications 1 et 3 caractérisé en ce que le 5-halogénovalérate d'alcoyle que l'on condense sur la tryptamine est le bromovalérate d'éthyle, la réaction étant effectuée en présence de carbonate de potassium au sein du butanol. 15 8. Procédé selon les revendications 1 et 3 caractérisé en ce que l'agent de déshydratation que l'on fait agir sur la N-/j3-(3'-indolyl) éthyl7 2-oxo pipéridine de formule II est 1'oxychlorure de phosphore la réaction étant effectuée en présence de diméthylaniline, 9. Procédé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que 20 l'on soumet la 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine, à l'action du peroxyde de benzoyle en présence d'hydroquinone, puis le composé résultant à l'action de l'ammoniaque pour obtenir la 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine que l'on traite en présence d'hydrure de sodium par le phosphono-acétate 25 de triéthyle puis soumet le 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /2,3a7 quinolizylidène acétate d'éthyle obtenu à l'action du bromure d'éthyl-magnésium en présence de chlorure cuivreux pour obtenir la (+) éburnamonine. 10. La N-/j3-(3'-indolyl) éthyl7 2-oxo pipéridine. 30 11. La 1-benzoyloxy 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo /2,3a7 quinolizine 12. Le 1,2,3,4,6,7,12,12b E octahydro indolo /2,3a7 quinolizylidène acétate d'éthyle.