FR 2122580 A1 19720901 FR 7202055 A 19720121 72 02055 2122580 L'invention a pour objet de nouvelles 2-arjlamlno-imidazo-lines-(2) substituées de formule générale E. H, â. NS E. N CH. E, F ainsi que leurs sels d'addition avec des acides physiologique-10 ment supportables qui présentent des propriétés thérapeutiques très précieuses. Dans la formule I, les radicaux E^, et E^, qui peuvent être identiques ou différents les tins des autres, représentent des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou des 15 groupes méthyle ou éthyle et E^ représente les groupes GH.yG=GE^ ou dans laquelle E^ représente un atome d'hydrogène 20 ou un radical méthyle ou éthyle. On fabrique les composés de formule I en faisant réagir a) une 2-arylamino-imidazoline-(2) de formule générale R> E, E, ST I H J ET- -K II H 25 dans laquelle E^, E^ et E^ ont les significations susindiquées, avec un halogénure de formule générale Hal - GH2 - B^_ III dans laquelle Hal désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode et E^ a la signification susindiquée : 30 b) un composé de formule générale fc. 72 02055 2122580 S A i IV ch2 E* dans laquelle , E2, E^ et E^ ont les significations susindi-quées et A représente un groupe cyano ou le reste -C^"^ , dans lequel T désigne un groupe alcoxy ou alcoylthio comportant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un groupe sulfhydryle ou amino, 10 avec de 11éthylènediamine ou avec des sels d'addition de cette dernière avec des acides„ Lorsqu'on alcoyle des 2-arylamino-imidazolines-(2) de formule II selon le procédé a), la substitution a lieu exclusivement sur l'atome constituant le pont entre les deux cycles ; 15 la vérification peut s'effectuer à l'aide de la spectroscopie de la rmn. .Dans la réaction de substitution sur l'atome d'azote constituant le pont entre les deux cycles, les protons du méthylène du noyau d'imidazoline forment des liaisons à singu-let à environ 6 ppm (échelle t)* Dans le cas de la réaction 20 selon le procédé b), la constitution du composé final est déterminée par la synthèse elle-même. On effectue les réactions selon les procédés a) et b) avantageusement en chauffant les réactifs -le cas échéant en présence d'un solvant organique- à des températures d'environ 25 50 à 150°C. Les conditions de réaction particulières sont fonction, en grande partie, de la réactivité des composants mis en oeuvre ; il est avantageux de les déterminer avec précision par des essais préliminaires. Il est recommandé d'effectuer l'alcoy-lation selon le procédé a) en utilisant un excès d'halogënure 30 et d'effectuer la réaction en présence d'un agent fixant les acides. Dans le cas de la réaction selon le procédé b), il est avantageux de mettre en oeuvre en excès le composant de réaction constitué par 1'éthylènediamine ou le sel d'addition de cette dernière avec un acide. 55 La conversion des 2-arylamino-imidazolines-(2) selon 72 02055 2122580 l'invention de formule générale I en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables s'effectue de la façon habituelle. Parmi les acides convenant à la salification, on peut citer par exemple les acides chlorhydrique, bromhydri-5 que, iodhydrique, fluorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acétique, propionique, butyrique, valérique, caproxque, caprique, oxalique, malonique, succinique, glutarique, maléique, fumarique, lactique, tartrique, citrique, malique, gluconique, galacturonique, benzoïque, p-hydroxybënzoïque, phtalique, cinna-10 mique, salicylique, ascorbique, la 8-chlorothéophylline et des acides analogues. Les composés selon l'invention de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides présentent de précieuses propriétés analgétiques et hypotensives et se prêtent 15 par conséquent à l'utilisation dans le traitement d'affections douloureuses se manifestant sous diverses formes, comme par exemple la migraine. On peut administrer les composés de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides par voie orale, entérale ou encore parentérale. Les doses pour 20 l'administration orale sont d'environ 0,1 à 80 mg, de préférence de 1 à 30 mg. On peut associer aux composés de formule I ou à leurs sels d'addition avec des acides d'autres substances analgétiques ou encore des substances actives à action thérapeutique différente, par exemple des produits spasmolytiques, antihyper-25 toniques, sédatifs, des tranquilisants et des produits analogues. Parmi les modes d'administration galénique appropriés, on peut citer les tablettes, capsules, suppositoires, solutions, émul-sions ou poudres. Four leur fabrication, on peut avoir recours à des adjuvants, excipients, désintégrants, produits, facilitant 30 le glissement ou générateurs d'un effet de retard généralement utilisés dans les préparations galéniques. La fabrication de ces formes galéniques s'effectue de façon classique selon les techniques connues. Les exemples suivants, non limitatifs, décrivent l'inven-35 tion de façon plus détaillée : Exemple 1 La 2-/~E-(2,6-di chlorophényl)-N- (ft -méthallyl)-amino J-imidazo-line-(2) . On chauffe daus un tube scellé durant 24- heures au bain-40 marie bouillant un mélange de 6,9 g (0,03 mole) de 2-(2,6-dichlo- 10 15 72 02055 2122580 rophénylamino)- imidazoline-(2) et de 15 ml de 3-chloro-2-méthyl-1-propène dissous dans 25 ml de méthanol absolu. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide et on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué. Après plusieurs extractions à l'éther de^la solution chlorhydrique (les extraits éthérés sont abandonnés) on la purifie sur du charbon et on 1'alcalinise à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 N. La base libre du composé d'imidazoline se s-épare alors sous la forme d'une huile qui, après un certain temps, cristallise. On l'essore, on la lave avec de l'eau et avec une faible quantité d'éther et on la sèche. Rendement: 4,7 g = 55»0 % de la théorie. P.F.: 111-112°C. Dans le chromatogramme en couche mince, la 2-/ÎT-(2,6-dichloro-phényl)-N-(s*-méthallyl)-amino7-imidazoline-(2) s'avère être une substance bien définie. Conformément au procédé décrit dans l'exemple 1, on fabrique encore les composés énumérés dans le tableau suivant. Composés de formule I. (R4 = CH^- C = CHg) 20 25 Exemple E° E1 r2 R3 P. F:°C Rendement en % de la théorie 2 4-C1 2-CH3 H 78-79 33,0 3 2-C1 6-CH5 H 96-97 66,0 4 2-C1 4-CH, H 88-89 44,4 5 2-CH^ 5-F H 55-57 33,0 6 2-G1 3-CH5 H 59-62 50,5 7 2-C2H5 6-C2H5 H huile 30,0 8 2-Br 4-Br 6-Br 175-176 40,0 30 Exemple 9 La 2-/~N-(2-méthyl-furylméthyl-(3))-N-(2,6-dichlorophényl)-amino7-imi'3.azoline-(2).. On chauffe à reflux durant 3 heures un mélange de 2,3 g (0,01 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-imidazoline-(2), de 35 1,43 g de 3-chlorométhyl-2-méthylfuranne, de 3 ml de triéthyla-mine et de 25 ml de toluène absolu. Après refroidissement (dans un bain de glace), on essore le précipité formé et on le dissout dans de l'acide chlorhydrique 1 N. On alcalinise la solu- 72 02055 2122580 tion avec du HaOH 2 N et on en sépare la base libre du composé d'imidazoline par plusieurs extractions à l'éther. On sèche les extraits éthérés réunis sur du MgSO^ anhydre et on évapore l'éther sous vide. Le résidu en forme d'une huile visqueuse 5 cristallise au bout d'un certain temps. On la triture avec de l'éther de pétrole (40-80°C), on l'essore, on la lave sur filtre avec de l'éther de pétrole et on la sèche. Rendement: 1,95 g ** 60,2 % de la théorie. P.F: 96-98°C. Le singulet des quatre protons du méthylène du noyau d'imidazo-10 line à environ 6,5 ppm (échelle Y ) apporte la preuve de la position du reste 2-méthylfurylméthyle dans la molécule de la 2-arylamino-imidazoline. Le composé est soluble dans de l'éthanol, dans du méthanol et dans de l'éther, mais insoluble dans de l'eau. Son chlorhy-15 drate est également soluble dans une quantité équivalente d'acide chlorhydrique dilué. Exemple 10 La 2-^/"N-(2-éthyl-furylméthyl-(3))-N-(2,6-dichlorophényl)-amino7 imidazoline-(.2"J. ~ 20 On chauffe à reflux durant 5 heures un mélange de 2,3 g (0,01 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-imidazoline-(2), de 1»58 g (110%) de 3-chlorométhyl-2-éthylfuranne, de 3 ml de. triéthylamine et de 25 ml de toluène absolu. Après refroidissement (dans un bain de glace), on essore le précipité formé, qui 25 contient le nouveau composé, on lave le précipité sur filtre avec du toluène et avec de l'éther de pétrole et on le dissout dans de 1'acide chlorhydrique dilué. On extrait la solution chlorhydrique plusieurs fois avec de l'éther (les extraits éthérés sont abandonnés) et on 1'alcalinise ensuite avec une solu-30 tion diluée d'hydroxyde de sodium. On extrait à nouveau plusieurs fois avec de l'éther, on sèche les extraits éthérés sur du MgSO^ anhydre et on évapore le solvant sous vide. Le résidu, sous forme d'une huile visqueuse, cristallise au bout d'un bref laps de temps. Le rendement en produit pur est de 1,8 g = 55,2% 35 de la théorie. P.F: 96-98°C. La structure du composé est vérifiée par le spectre de rmn qui présente pour les quatre protons du méthylène un singulet à environ 6,5 ppm (échelle'Cr). Exemple 11 40 La 2-Z~N-(futylméthyl-(3))-N-(2,6-dichlorophényl)-amino7-imida- 72 02055 6 2122580 zoline-(2)» On chauffe à reflux durant 3 heures un mélange de 2,3 g (0,01 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-2-imidazoline, de 1)3 g (110%) de 3-chlorométhylfuranne, de 3 ml de triéthylamine 5 et de 25 ml de toluène absolu. On évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans de l'acide chlro-rhydrique 1 N. On sépare le nouveau composé du composé initial et des impuretés par extraction fractionnée avec de l'éther à différentes valeurs de pH. On réunit les extraits éthérés qui 10 contiennent le nouveau composé (identification par chromato- gramme en couche mince sur du silicagel G dans le système benzène dioxanne : éthanol : ammoniaque concentrée = 50 : 40 : 5 : 5j coloration: iodoplatinate de potassium), on sèche sur du MgSO^ anhydre et on évapore sous vide. On produit ainsi 1,1 g de 15 2-/~N-(furylméthyl-(3))-N-(2,6-dichlorophényl)-amino7-2-imidazoline correspondant à un rendement de 35»5 % de la théorie. P.F: 126-127°C. Exemple 12 La 2-/~N-£urylméthyl-(2))-N-(2,6-dichlorophényl)-amino7-imida-20 zoline-(2). On chauffe à reflux durant 3 heures un mélange de 3>35 g (0,015 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-imidazoline-(2), de 2,1 g (110%) de chlorure de furfuryle, de 4,5 ml de triéthylamine et de 40 ml de toluène absolu. Après refroidissement (dans 25 un bain de glace, on essore le précipité solide et on le dissout dans de l'acide chlorhydrique 1 N. On sépare le nouveau composé de 1*imidazoline initiale et des impuretés en extrayant la solution acide plusieurs fois avec de l'éther (ces extraits éthérés sont abandonnés) et en effectuant ensuite des extrac-30 tions fractionnées (8 fractions) à l'aide d'éther à différentes valeurs de pH réalisées par neutralisation progressive avec une solution de NaOH 2F. On réunit les fractions éthérées, qui contiennent, selon le chromatogramme en couche mince, la substance bien définie, on sèche sur du MgSO^ anhydre et on 35 évapore sous vide jusqu'à siccité. Le résidu en forme d'huile se transforme, au bout d'un bref laps de temps, en une masse cristalline. Rendement: 1,7 g = 36,6 % de la théorie. P.F: 116-118°C. Le chromatogramme en couche mince montre que le produit 40 constitue une substance bien définie, qui se dissout dans une 72 02055 ' 2122580 quantité équivalente d'acide chlorhydrique dilué, dans de l'étha-nol, dans du méthanol, dans du chloroforme et dans de l'éther. La substance est par contre insoluble dans de l'eau. Elle présente une coloration blanche. 5 Conformément à l'exemple précédent, on fabrique encore les substances suivantes: La 2-/~N-(furfuryl-(2))-l\T-(2-chloro-4-méthylphényl)-amino7-imidazoline-(2) • Rendement : 13,8 % de la théorie 10 P.F. : 108 - 110°C. La 2-/"*N-(furylméthyl-(2))-H-(2-chloro-6-méthylphényl)-amino7-imidazoline-(2)• Rendement : 44,9 % de la théorie P.F. : 97 - 99°c• 15 Les exemples suivants décriront quelques-uns des modes de préparation pharmaceutique à base des nouveaux composés. Exemple A : Tablettes 2-/~N-(2,6-dichlorophényl)-N-(# -méthallyl)-amino7- imidazoline-(2) 10 mg 20 lactose 65 mg amidon ae maïs 125 mg phosphate dicalcique 40 mg amidon soluble 3 mg stéarate de magnésium 3 mg 25 silice colloïdale 4 ms 250 mg Fabrication : On mélange la substance active avec une partie des adjuvants, on malaxe le mélange intensivement avec une solution 30 aqueuse de l'amidon soluble et on granule la masse de façon habituelle à l'aide d'un tamis. On mélange les granules avec le reste des produits auxiliaires et on forme, par compression, des tablettes de 250 mg chacune. Selon le même procédé, on peut fabriquer des noyaux de 35 dragées qu'on dragéifié ensuite de façon habituelle à l'aide de sucre, talc et gomme arabique. Exemple 3 : Ampoules 2-/~N-(2,6-dichlorophényl )-ÏT-( ft-mé thallyl ) -amino7-imidazoline-(2) 1,0 mg chlorure de sodium 18,0 mg eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml 72 02055 2122580 Fabrication : On dissout la substance active et le chlorure de sodium dans l'eau et on introduit la solution sous une atmosphère d'azote et sous des conditions stériles dans des ampoules de verre. Exemple G : Gouttes Bromhydrate de 2-/~N-(2-chloro-6-méthylphényl)-lT-(i'3-méthallyl)-amino7-imidazoline-(2) 0,02 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,07 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,03 g eau déminéralisée q0s. p.f. 100 ml Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 72 02055 9 2122580 REVENDICATIONS 1. Nouvelles 2-arylamino-imidazolines-(2) substituées de formule générale R1 —f* R. 1 // \\ V R, CH. R„ /N- Nfl'- H 10 15 20 dans laquelle les radicaux R^, R2 et R^, qui peuvent être identiques ou différents les uns des autres, représentent des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou des groupes méthyle ou éthyle et R^_ représente les groupes CH^-Ç = CH2 ou IL dans laquelle R,- représente un atome d'hydrogène ou R5 un radical méthyle ou éthyle, et les sels d'addition des composés définis ci-dessus avec des acides* 2. Procédés de fabrication de composés de formule générale I selon la revendication 1, lequel procédé est- caractérisé par le fait qu'on fait réagir a) une 2-arylamino-imidazoline-(2) de formule générale 25 30 R 1 x g -ÏÏ-- R. -N ! H II R, "if-I H dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations susindiquées, avec un halogénure de formule générale Hal - CH2 - R4 III dans laquelle Hal désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode et R^ a la signification susindiquée ; b) un composé de formule générale 72 02055 10 2122580 N A IV i ch2 ! cL 5 H4 dans laquelle R^, R^, R^ et R^ ont les significations susindiquées et A représente un groupe cyano ou le reste -C^ ^ ■> dans lequel Y désigne un groupe alcoxy ou alcoylthio comportant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un groupe sulfhydryle ou amino, avec de 11éthylènediamine ou avec des sels d'addition de cette dernière avec des acides, et qu'on convertit, le cas échéant, le produit final, formé selon l'un ou l'autre des procédés a) ou b), en un sel d'addition avec un acide. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le 15 fait qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique . 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à des températures comprises entre 50 et 150°C, 20 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre un excès de 1'halogénure de formule III ou de 1'éthylènediamine ou du sel d'addition de cette dernière avec un acide. 6. Préparation pharmaceutique, caractérisée par le fait 25 qu'elle contient, en tant que substance active, un ou plusieurs des composés de formule générale I définis à la revendication 1 ou des sels d'addition de ces composés avec des acides„ 7. Procédé de fabrication de médicaments selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on prépare des formes phar- 30 ceutiques telles que des tablettes, capsules, suppositoires, solutions ou poudres en combinant un ou plusieurs composés de formule générale I ou leurs sels d'addition avec des acides avec des adjuvants, excipients, désintégrants, produits facilitant le glissement ou substances génératrices d'un effet de retard 35 utilisés habituellement dans les préparations galéniques. 8. Médicament pour le traitement d'états douloureux, caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé de formule générale I tel que défini à la revendication 1 ou les 72 02055 11 2122580 sels d'addition de ces composés avec des acides physiologique-ment supportables. 9. Médicament selon la revendication 8, caractérisé par le fait que, pour l'administration orale, la dose posologique uni- 5 taire en substance active est de 0,1 à 80 mg. 10. Médicament selon la revendication 9» caractérisé par le fait que la dose posologique unitaire en substance active est de 1 à 30 mg.