FR 2118017 A1 19720728 FR 7144451 A 19711210 71 44451 i 2118017 Cette invention concerne des bis—benzimidazoyl—suifones de 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alcoxy inférieur, aminé, amide, aminé substitué , ester carbamate (-NHC00R ), alkyle inférieur, nitro, uréide, thiocyanate, un . atome d'halogène, un groupement aryl-alkyle inférieur, mercapto, 12 2 ' aryle, ou alkyl inférieur-aryle;R , R et R sont identiques 15 ou différents et sont des atomes d'hydrogène, des groupements 3 alkyle inférieur, acyle, aryle ou aryle substitué , R est un groupement alkyle inférieur, aryle ou cycloalkyle, m est égal à 1 ou 2, n est égal à O ou 1, et n' vaut de 0 à 4 et n + n* est égal à 4 ou moins. 20 Les groupements alkyle inférieur représentés par les symboles 1 2 2 ' R, R , R et R sont des radicaux hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, asiyle, hexyle, heptyle etc. 25 Les groupements alkyle inférieur peuvent comprendre, comme substituants, l'un quelconque des groupements aryle mentionnés ci-après. En ce qui concerne R, les groupements alcoxy inférieur qu'il représente comprennent les radicaux à chaîne droite ou ramifiée 30 ayant jusqu'à sept atomes de carbone, correspondant aux 12 2' groupements alkyle R, R , R , R précédents, par exemple groupements méthoxy, éthoxy, propoxy- isopropoxy, etc. En outre, le terme alcoxy inférieur comprend les groupements alkylène inférieur-dioxy où le groupement alkylène inférieur comprend 35 les radicaux bivalents du type mentionné précédemment en ce qui concerne le groupement alkyle inférieur, comme les groupements méthylènedioxy et éthylènedioxy. R peut représenter chacun des quatre halogènes mais le chlore et le brome ont la préférence. Les groupements aminé peuvent être substitués et comprennent 40 les groupements mono- ou di-alkyl inférieur-amine où le groupement COPY 71 44451 2 2118017 alkyle inférieur a la même définition que précédemment, contenant de un à environ sept atomes de carbone, ainsi les groupements méthylamine, éthylamine, isôpropylamine, heptylamine, diméthyl-amine, diéthylamine, méthyléthylamine, méthylbutylaminé, éthyl i-5 propylamine, ainsi que les dérivés des esters halocarbonates définition que ci-dessus). Le terme "aryle" comprend des systèmes cycliques aromatiques 10 monovalents ou bivalents monocycliques ou bicycliques tels que cycles phényle ou naphtyle, phénylène et naphtylène. Ces radicaux aryle peuvent comprendre comme substituants l'un quelconque des groupements alkyle inférieur inclus dans la définition de R, r\ 2 2* 1 2 21 R et R . Les symboles R , R et/au R peuvent "être des radicaux 15 acyle d'acide carboxylique d'hydrocarbure ayant moins de douze atomes de carbone, qui peuvent être représentés par les acides alcanoïques inférieurs (par exemple acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, triméthylacétique et caproîque), les acides alcénoîquesinférieurs(par exemple acides acrylique, 20 méthacrylique, crotonique, 3-butènoïque et sénécioïque), les acides aryl-carboxyliques monocycliques (par exemple, acides benzoïque et toluique), les acides aryl-alcanoïques inférieurs monocycliques ,/par exemple, acides phènacétique, /5-phénylpropio- nique, a-phénylbutyrique, et 5-(p-méthylphényl)pentanoïque7, les 25 acides cycloalkyle-carboxyliques (par exemple acide cyclobutane- carboxylique, acide cyclopentane-carboxylique et acide cyclohexane- carboxylique), les acides cycloalkényle-carboxyliques (par exemple acide 2-cyclobutène-carboxylique et acide 3-cyclopentène-carboxy- lique), les acides cyclcalkyl- et cycloalkényl- alcanoïques 30 inférieurs ^par exemple acides cyclohexane-acétique, oc-cyclopentane- butyrique, 2-cyclopentène-acétique et 3-(3-cyclohé2îène) pentènoi'que/, etc. Les acides alcanoïques peuvent comprendre des substituants qui sont des halogènes, par exemple l'acide trifluoroajétique. O (X 3 où X est un atome de brome ou de chlore et R a la même Le groupement uréide peut avoir la formule développée 35 O R -N-C-N 4 41 dans laquelle R et R peuvent être identiques ou différents 3 35 et peuvent être des atomes d'hydrogène ou des groupements R . 71 44451 3 2118017 4 4 ' En outre R , N et R peuvent être considérés ensemble pour former un cycle aziridine. Il est entendu que dans les cas où il existe plus d'un substituant R ces R peuvent être identiques ou différents. Les composés préférés sont les composés dans lesquels 1 2 21 R, R , R et R sont des atomes d'hydrogène, et n est égal à O et n' est égal à 1. Des exemples de composés entrant dans la présente invention comprennent, sans être limités à eux, les composés suivants : lO 15 1. CH- 20 25 2. 30 35 Cî-I_ CH O II ! O N-C2H5 j /2 71 44451 4 2118017 71 44451 5 2118017 71 44451 6 2118017 5 12 10 (ch3)2n- " W(CH2>5 "1 O H s -n CH2 15 13, 20 N ^CH2-^T O If s N I ch. 25 14. 30 Br n !h, T~ n-c: s II ' o \/y/' 35 15. ■n nh 0 II s 1! 40 71 44451 7 2118017 40 71 44451 8 2118017 20. f ■N I H On prépare les composés de formule I en faisant réagir une o-phénylène-diamine (II) avec un acide sulfonyl-dialcanoïque (III) selon la réaction suivante 2 (R) m /V®2 R1 / °v R / V i -0- 12 ' ->1 II III 20 La méthode est exposée dans le Journal of the Chemical Society, 1928, 2393 et est généralement désignée sous le nom de "Synthèse des benzimidazoles de Phillips" ("Phillips Benzimidazole Synthesis"). On utilise la o-phénylènediaminé II et l'acide sulfonyl-dialca-25 noîque III dans un rapport molaire (II : III) se trouvant dans la gamme d'environ 2 : 1 à environ 5 : 1. On effectue la réaction de préférence dans un milieu acide, comme les acides minéraux dilués tels que acides chlorhydrique ou polyphosphorique à une température comprise dans la gamme d'environ 100 à environ 200°C. 3q Sinon, on peut préparer les composés de formule I par inter action d'un acids thio-dialcanoïque IV et d'une o-phénylènediamine (II) (dans un rapport molaire de II : IV compris dans la gamme d'environ 2 : 1 à environ 5 ; 1) pour obtenir le sulfure symétrique V que l'on oxyde ensuite en sulfone I en passant par le sulfoxyde 35 (VI), selon le schéma suivant s 71 44451 9 2118017 —^ VI Les agents oxydants qui peuvent être utilisés dans les oxydations précédentes comprennent des agents oxydants organiques 30 et minéraux comme le peroxyde d'hydrogène, l'acide m-chloro-perben-zoîque, l'acide peracétique et le permanganate de potassium ainsi que les agents oxydants mentionnés dans The Qrganic Chemistry of Sul£ur,C.M. Suter, 658-773, J. Wiley & Sons, N.Y., 1943. On Effectue les oxydations précédentes en présence d'un 35 solvant; lorsqu'on utilise des peracides ou le peroxyde d'hydrogène on peut utiliser l'acide acétique, l'acétone ou le chloroforme; lorsqu'on utilise le permanganate de potassium on peut utiliser comme solvant l'acide sulfurique dilué, l'éthanol, le tétrachlorure de carbone, l'eau ou le benzène. 71 44451 10 2118017 On peut effectuer les oxydations précédentes à des températures allant d'environ O à environ lOO°C pendant des temps allant d'environ une à environ vingt-quatre heures. L'agent oxydant est utilisé à raison d'environ 2 à environ 5 3 équivalents par équivalent de sulfure V pour donner le sulfoxyde VI et ensuite la sulfone I. Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables avec les acides minéraux et les acides organiques. Ces sels d'addition d'acide fournissent 10 fréquemment des moyens utiles pour isoler les produits des mélanges de réaction par formation du sel dans un milieu dans lequel il est Insoluble. On peut ensuite obtenir la base libre par neutralisation, par exemple par une base comme 1*hydroxyde de sodium. On peut alors de nouveau former n'importe quel autre 15 sel à partir de la base libre et de l'acide minéral ou organique approprié. A titre illustratif on peut mentionner les halohydrates, en particulier les chlorhydrates et les bromhydrates qui ont la préférence, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les oxalates, les tartrates, les maléates, les fumarates, les citrates, les 20 succinates, les méthane-sulfonates, les benzènesulfonates, les toluènesulfonates, etc. Les bis-benzimidazoyl-sulfones décrites ici ont une 'activité anthelminthique et sont utiles dans le traitement et/ou la 25 prévention de l'helminthiase, maladie parasitaire qui provoque une infection étendue et souvent sérieuse chez les animaux domestiques tels que porcs, chevaux, bétail, moutons et chèvres. Dans le traitement des animaux domestiques, on peut mélanger les composés avec un porteur comestible non toxique pour former un 30 supplément alimentaire que l'on incorpore ensuite à l'alimentation de l'animal à la concentration voulue, ou bien on peut les administrer sous des formes de doses unitaires qui, dans le cas des animaux domestiques de grande taille, prennent la forme de bols, ou bien sous la forme d'une potion liquide. Sinon, on 35 peut ajouter des sels solubles dans l'eau ou une poudre disper-sible, mouillable, contenant l'agent anthel.ninthique à l'eau constituant la boisson des animaux. La dose préférée pour traiter une infection helminthique dépendra grandement de la bis-benzimidazoyl-sulfone particulière que l'on utilise, de la sévérité de l'infection et de l'espèce 40 particulière d'animal à traiter. En général, les bis-benzimidazoyl- 71 44451 ii 2118017 suflones manifestent une activité anthelminthique lorsqu'on les administre aux animaux à raison d'une dose quotidienne d'environ 50 à environ 300 mg par kilogramme de poids corporel de l'animal. Il est préférable d'utiliser une dose quotidienne située dans 5 la gamme de 100-200 mg par kilogramme de poids corporel. Les composés peuvent être donnés en une seule dose ou peuvent être séparés en plusieurs doses plus petites. On peut, si on le désire, étendre le court du traitement sur une durée de plusieurs jours auquel cas on peut abaisser la dose quotidienne 10 optimale. Lorsque les composés doivent être utilisés principalement comme agents prophylactiques pour la prévention d'infections helminthiques, la dose quotidienne préférée est naturellement plus faible que la dose thérapeutique et se trouve de préférence dans la gamme d'environ 10-70 mg par kilogramme de poids 15 corporel. Les bis-benzimidazoyl-sulfones peuvent être incorporées à l'alimentation des animaux, et cette méthode d'administration k la préférence lorsque les composés doivent être utilisés à titre prophylactique, auquel cas ils sont incorporés à l'alimentation à des concentrations telles que l'animal 20 consomme quotidiennement d'environ 10 à environ 70 mg de bis-benzimidaoyl-sulfone par kilogramme de poids corporel. Les moyens utilisés pour administrer ces bis-benzimidazoyl-sulfones aux animaux ne sont pas essentiels, et toutes les méthodes actuellement utilisées ou disponibles jlour le traitement 25 des animaux atteints, ou susceptibles de l'être, d'infections parasitaires sont satisfaisantes. Lorsque ces substances sont utilisées thérapeutiquement pour traiter une infection installée, elles sont commodément administrées sous forme de doses unitaires telles que capsule, bol, comprimé, ou sous forme 30 d'une potion liquide. On notera que toutes ces méthodes concernent une administration orale, étant donné que celle-ci constitue la méthode la plus efficace pour traiter l'appareil gastrique ou intestinal- infesté par les vers. Lorsque les bis-benzimidazoyl-sulfones doivent être 35 administrées sous forme de dosesunitaires, on utilise habituellement des capsules, des bols ou des potions contenant la quantité voulue de substance anthelminthique répartie dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On les prépare en mélangeant intimement et uniformément l'ingrédient actif avec des agents 40 convenables finement divisés tels que diluants, agents de mise 71 44451 12 2118017 suspension, charges, agents de désagrégation et/ou liants tels que amidon, lactose, talc, stéarate de magnésium, gommes végétales, etc. On peut faire varier largement ces formulations posologiques unitaires en ce qui concerne leur poids total et 5 leur teneur en agent anthelminthique, selon des facteurs comme le type d'animal hôte à traiter, la dose désirée, et la sévérité et le type de l'infection parasitaire. Pour les animaux de grande taille tels que moutons, porcs ou bétail, on peut utiliser des bols pesant jusqu'à 15 g, bien que l'on 10 préfère utiliser des bols pesant de 2 à 10 g et contenant de 1 à 5 g de l'agent anthelminthique. Ces bols, ainsi que les comprimés de plus petite taille, contiennent des liants et des lubrifiants, et on les réalise par des procédés connus dans cette techn;|que. On prépare facilement les capsules en 15 mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant tel que l'amidon ou le lactose et en en remplissant la capsule. Pour traiter les animaux infectés à l'aide d'une potion, on mélange les bis-benzimidazoyl-sulfones avec un agent de mise en suspension tel que bentonite et on ajoute le produit 20 solide à de l'eau juste avant administration. Les potions préférées selon cette invention contiennent d'environ 5 à 50% en poids de bis-benzimidazoyl-sulfone . Les bis-benzimidazoyl-sulfones décrites ici peuvent également être administrées comme constituant de l'alimentation 25 des animaux ou dissoutes ou mises en suspension dans l'eau de boisson. Selon l'invention, il est fournit des nouvelles compositions alimentaires et de suppléments alimentaires dans lesquelles les composés de formule I précédente sont présents comme ingrédient actif anthelminthique. Ces composi-30 tions comprennent les bis-benzimidazoyl-sulfones intimement dispersées ou mélangées dans un porteur ou un diluant inerte, -ou bien avec l'un de ceux-ci, c'est-à-dire un produit qui n'est pas réactif avec la bis-benzimidazoyl-sulfone et qui peut être administré en toute sécurité aux animaux. Le porteur ou le diluant 35 est de préférence un porteur diluant qui est ou qui peut être un ingrédient de la ration de l'animal. Dans les compositions de supplément alimentaire l'ingrédient actif est présent en quantités relativement grandes. Ces suppléments sont appropriés pour être ajoutés à l'alimentation soit directemént 40 soit après dilution ou mélangeage intermédiaire. Les exemples de 71 44451 13 21 18017 c porteurs ou de diluants convenables pour ces compositions sont des porteurs solides qui peuvent être ingérés par voie orale tels que graines séchées de distillerie, farine de maïs, farine de citrus, résidus de fermentation, coquilles d'huîtres 5 broyées, argile attapulgite, issues de blé, solubles de mélasses, farine d'épis de maïs, substances végétales comestibles, farine de soja écossé grillé, mycéliums antibiotiques,gruaux de soja, calcaire broyé, etc. On disperse ou on mélange intimement les agents anthelminthiques dans le porteur solide inerte par des 10 méthodes telles que écrasement, malaxage, broyage, ou mélangeage en tambour. En choisissant les diluants appropriés et en modifiant le rapport du porteur à l'ingrédient actif, on peut préparer des compositions de concentration voulue. Les formulations contenant d'environ 5% à environ 50% en poids, et de 15 préférence d'environ 10 à 30% en poids, d'ingrédient actif sont particulièrement appropriées à être ajoutéesaux aliments. Le composé actif est dispersé normalément ou mélangé uniformément dans le diluant mais dans certains cas peut être sorbê sur le porteur. 20 On prépare les suppléments alimentaires en mélangeant uniforménent la bis-benzimidazoyl-sulfone appropriée avec le porteur ou les porteurs. On ajoute ces suppléments à l'aliment définitif de l'animal à raison d'une quantité donnant la concentration finale voulue pour juguler ou traiter l'helminthiase 25 au moyen de la ration de l'animal. Bien que la concentration préférée dans les aliments dépende du composé particulier utilisé, les composés anthelminthiques de cette invention sont donnés normalement à des taux de 0,10-2,0% dans l'aliment. Une méthode avantageuse pour administrer les composés de cette 30 invention à des animaux , ainsi des moutons, dont les aliments sont mis sous forme de boulettes commodes, consiste à les incorporer directement dans les boulettes. Par exemple on incorpore facilement la bis-benzimidazoyl-sulfone à des boulettes de luzerne convenables du point de vue nutritif (ceci pendant 35 l'opération de mise en boulettes) à des concentrations d'environ 1 à 10 grammes par kilogramme de boulettes dans un but thérapeutique, et à des concentrations plus faibles dans un but prophylactique, et l'on donne ces boulettes comme aliment aux animaux infestés par les vers. Sinon, on peut incorporer 40 les bis-benzimidazoyl-sulfones à des blocs de sel aux concentrations 71 44451 14 2118017 désirées (il est commode d'utiliser des concentrations de 5-25% en poids). Les animaux de grande taille tels que moutons, bétail et chèvres, reçoivent alors les agents anthelminthiques avec leur sel. 5 Les exemples suivants illustrent plus en détail l'invention. 71 44451 15 2118017 Exemple 1 2,2'- (Sulfonvl diméthvlène)dibenzimidazole On porte au reflux pendant 20 heures un mélange de 12 g de o-phénylènediamine, de 10 g d'acide sulfonyldiacétique et de 5 60 ml de HCl 4N. Au refroidissement la chlorhydrate du produit se sépare et on l'isole par filtration. On dissout le sel dans l'eau, on le neutralise, et on précipite la hase libre puis on l'isole par filtration ; la recriptallisation dans le méthanol donne 3,4 g de produit pur, p.f. 295-296°. 10 Calculé pour C]^H^4N4S02 : c : 58,85 ? H : 4,33 ; N : 17,17 Trouvé : C î 58,70 ; H : 4,54 ; N : 17,25. Exemple 2 2,2(Sulfonyldiméthylène)bis/5-chlorobenzimidazole7 On porte au reflux pendant un jour un mélange de 11,3 g de 15 4-chloro-o-phénylènediamine, de 7 g d'acide sulfonyldiacétique et de 60 ml de HCl 4N. Au refroidissement du mélange réactionnel, on ajoute de l'eau glacée. En neutralisant par du bicarbonate de sodium solide on obtient un précipité que l'on sépare par filtration, que l'on sèche et que l'on chromatographie sur alumine 20 neutre, activité IV. L'élution par le méthanol donne le produit, que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 3 g, p.f. 281-283°. Calculé pour Î : c : ; H : 3,06 ; N :14,17 Trouvé : C : 48,32 î H s 3,31 ; N : 14,02. 25 Exemple 3 2t2'-(Sulfonyldiméthylène)bis/5-nitrobenzimidazole/ On mélange intimement et on broie finement un mélange constitué de 6 g de 2,2'-(sulfonyldiméthylène)dibenzimidazole et de 3,8 g de nitrate de potassium. A 55 ml de concentré on 30 ajoute en agitant et par petites portions le mélange précédant à une vitesse telle que soit maintenue une température comprise entre 0 et 5°C. Lorsque l'addition est achevée, on aç:.t3 la solution à la teirçpérature ambiante pendant une heure et ensuite on la dilue avec de l'eau glacée. Lorsqu'on neutralise par de l'am-35 tnoniaqua concentrés le produit précipite. Une reprécipitation dans un mélange diméthylsulfoxyde-eau fournit 3,7 g de produit pur, de p.f. 310°. Calculé pour : C^gH^^gSO,. : C : 46,16 ; N : 2,91 ; N : 20,18 Trouvé : C : 45,86 ; H : 2,99 ; N ï 20,03. 71 44451 16 2118017 Exemple 4 2.2 (Sulfonvldipropvlène)bis (5-mercaptobenzimidazole) En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant la 4-mercapto-o-phénylènediamine à la o-phênylène-5 diamine et l'acide sulfonyldipropionique à l'acide sulfonyldiacétique, on obtient le composé du titre ci-dessus. Exemple 5 2,2'-(Sulfonvldiméthvlène)bis(5-bntylbenzimidazole) En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 2 mais en 10 substituant la 4-butyl-o-phénylènediamine à la 4-chloro-phénylène' diamine on isole le composé du titre ci-dessus. Exemples 6 à 16 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en utilisant les composés du Tableau 1, Colonne A aà lieu de la 15 o-phénylènediamine et les composés indiqués dans le Tableau 1, Colonne B au lieu de l'acide sulfonyldiacétique, on obtient le produit possédant la formule développée de la Colonne C. Colonne A NfiL (r) "*S m 3 m Colonne B r>2 R Tableau 1 (CH2)n-C-(CH2)n' - - S02 ;R) R=C1 (4,5) m=2 1 R -H n^l R2=CH- 2 ' * R *H n'=l R=N(CHg)2(4) n-1 2 m=l R =p-Chlorop"hényle 1 2 ' R =Benzyle •R -H n'=2 Colonne c R ^CH2^ n""?"" (CH2}n~l S02 J.2 » -fc» ■t* en R»Cl (5/6) m=2 1 R=H n=l R2=CH_ 2 1 R -H n'=l R=H(CH3)2 (5) m=»l R ^Benzyle nsl 2 R «p-Chlorophényle ? ' R =H n'*=2 H •sj K> CD O Exemple N° Colonne A 8. R=N02(4) m=l 1 « R =CH3C— 9. R=(CH2)20(4,5) m=2 El^2H5 10. R=NHC0C H (5) 2 5 m=l r1=CS3 Tableau 1 (suite) Colonne B Colonne ç. n=0 R»N02 (5) R2=CH0 m=l 3 o 2 1 1 " R =H R=CH3C~ n1=1 n=0 R2=CH_ 2 1 R =H n'=l n=l R=(CH2)20(5,6) .2 R -E m=2 2"5 2 1 1 R —H R =C_H n'=0 n=l r2=h r2'=h n'=0 n=0 r=NHC0C h_ (6) 2?2=CH2°6H5 f1 R -H R =CÎ-I3 n1-0 n=0 2 2 5 Exemple N° 11. Colonne A R=Br(4) m=l o 1 " K1==c2H5C 12. R=OH (4) m=l r1=C6H5 13. R=CH2-C6H5 m=2 . 1 R =H (4,5) Tableau 1 (Suite) Colonne B n=d R2=C0H_ O I R =H n'=l Colonne c R=Br (5) r1 « R =C2H5C n=0 ?SH5 R =H Ln n1 n=2 Q R =CH,C 2 1 R =H n •=! R=OH (5) m=l 6 5 r2 « R =CH,C o i ^ R =H n'=l u> n=3 R2 =C cH. _ 2' 5 11 R =C5Hn n'=l R«CH2-C6H5(5,6) m=2 R^H n=3 R2=CcH,- 2' 5 11 R =C5Hu n'= 1 K> CO O Exemple N" Colonne A 14. R=C6H4-p-CH3 (4) m=l r1=C2H5 15. R=SCN(5) m=l R^H 16. R=(CH2)2-NH2 (5) m=l r1=C6H5 Tableau 1 (Suite) Colonne B n=3 r2=c-h_ 2 i J / R =C4H9 n'=l Colonne c R=c6h4-p-ch3 (5) m=l R1=C2H5 n=3 r2=C3H7 2 ' * =C4H9 n ' =1 U~i n=2 »HH5 r =ch3 n'=2 R«SCN(6) m=l R1=H n=2 |Ha5 e =ch3 n'=2 to O n=3 r2=ch, 2 ' =ch_ n' R= (CH^-NI^ (6) m=l Kl=C6H5 n=3 R2=cho 2 i J r =ci-i3 n'=0 ho CO o 71 44451 21 2118017 REVENDICATIONS 1. Composés de formule développée dans laquelle R est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des groupements hydroxy, alcoxy inférieur, aminé, aminé 15 substitué, ester carbamate, amide, uréido, alkyle inférieur, nitro, thiocyanate, des atomes d'halogène, des groupements aryl- 1 2 alkyle inférieur, mercapto, aryle, et alkyî inférieur-aryle,R ,r et 2 ' R sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe constitué de l'hydrogène, des groupements alkyle inférieur, 20 acyle, aryle ou aryle substitué, m est égal à 1 ou 2 et n est égal à O ou 1, n' vaut de 0 à 4 et n + n' est égal à 4 ou moins, et leurs sels. 2. Composé selon la revendication 1, ayant la formule développée 25 3. Composé selon la revendication 1, ayant la formule 35 développée 71 44451 22 2118017 .N . CH2—"î— SO, nh 10 4. Composé selon la revendication 1, ayant la formule développée 15 .N CHf - so2 NH 5. Composé selon la revendication 1, ayant la formule 20 développée 25 n nh lCH2>3Y~ S°2 6. Composé selon la revendication 1, ayant la formule développée 30 35 71 44451 23 2118017 7. Procédé de préparation de composés de formule développée O |! S II o 10 dans laquelle R est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des groupements hydroxy, alcoxy inférieur, aminé, aminé substitué, ester carbamate, amide, uréido, alkyle inférieur, nitro, thiocyanate, des atomes d'halogène, des groupements aryl-alkyle 1 2 inférieur, mercapto, aryle, et alkyl inférieur-aryle, R , R et 2 ' 15 R sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe constitué de l'hydrogène, des groupements alkyle inférieur, acyle, aryle ou aryle substitué, m est égal à 1 ou 2 et n est égal à 0 ou 1, n' vaut de O à 4 et n + n' est égal à 4 ou moins, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir 20 une o-phénylènediamine de formule développée R n-ç- n, R 25 dans laquelle R, R , et m ont les mêmes définitions que précédemment avec un acide sulfonyldialcanoïque ayant la formule 30 développée ,2 35 R C- (CH ) -C- (CH ) 2 n , 2. n R SO. 12 2' dans laquelle R, R , R , R , m, n et n* ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. 71 44451 24 2118017 8. Procédé de préparation d® composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide thio-dialcanoïque de formule développée pour former un sulfure symmétrique de formule développée à oxyder le sulfure symmétrique en sulfoxyde correspondant et ensuite en la sulfone correspondante telle qu'elle est définie dans la revendication 1. 30 9. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.