FR 2110179 A1 19720602 FR 7135459 A 19711001 71 35459 x 2110179 La présente invention concerne de nouveaux composés iodés et monométhylaminés, leur préparation et leur utilisation en radiographie médicale comme agents de contraste. Les composés selon l'invention répondent à la formule 5 générale I : COOR, 10 (I) 15 dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un atome d'iode, un radical monométhylamino, monoacylamino, alkyl-acyl-amino, diacylamino, acylaminométhyle, un groupe ^ CO ^ R, 20 CH - ou R.- N-C-, ti 0 R3 et identiques ou 25 30 I l2 4 différents, représentant des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyles ou hydroxyalkyles inférieurs ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique qui peut contenir un autre hétéroatome, et A étant un radical alkylêne contenant 2 ou 3 atomes de carbone et qui peut être interrompu par un atome d'oxygène, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, représente une simple liaison, un radical hydrocarboné inférieur droit ou ramifié, ou un radical répondant à l'une des formules -C-N-Y- , -N-Y- ou -N-C, »t ! » t v. alkyle" 0 C6H5 35 acyle où Y représente un radical hydrocarboné inférieur droit ou ramifié. L'invention comprend également les sels que forment les composés (I) avec des bases acceptables pour l'usage pharmaceutique . 71 35459 2 2110179 Les radicaux alkyles et acyles sont de préférence des radicaux inférieurs, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ; acétyle, propionyle, butyryle, valéryle ou hexanoyle. 5 Les sels de bases-acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être des sels métalliques, par exemple des sels de sodium, de lithium, de calcium ou de magnésium, ou des sels d'aminés, de préférence de N-méthylglucamine, de N,N-diméthylglucamine, d'étha-nolamine, de diéthanolamine ou de morpholine. 10 Les composés de formule générale I sont des agents de contraste Opacifiants) intéressants et constituent également de nouveaux produits intermédiaires pour la préparation d'agents de contraste. Ainsi, les composés dans lesquels X possède l'une des significations indiquées ci-dessus, à l'exception d'une liaison 15 simple, sont peu toxiques et sont parfaitement éliminés par la bile après administration orale. Dans un essai d'élimination effectué sur des rats avec le mono-(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 N-éthylanilide) de l'acide succinique par exemple, on a constaté une élimination de 62% de la 20 substance administrée par la bile au bout de 2 heures, contre 46$ pour le produit du commerce connu -sous le nom d'iopodate de sodium ; pour l'acide oc-éthyl- {3 -(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 phényl)-propionique, l'élimination au bout de 2 heures s'élève même à 71$ contre 57$ pour le produit du commerce acide 25 "Iopanique". La radiologie effectuée sur un chien a donné pour les composés selon l'invention, après une durée relativement courte, un excellent contraste accompagné d'une bonne tolérance. Ces propriétés rendent.les composés selon l'invention particulièrement appropriés à l'utilisation dans la cholécystographie 30 rapide après administration orale. Les composés de l'invention qui sont des esters ont des applications surtout dans les domaines de la myélographie et de la bronchographie. Quant aux autres composés de formule générale I dans 35 laquelle X représente une liaison simple, on a constaté qu'après administration intraveineuse, ils passent dans les voies urinai-res ; ils présentent donc de l'intérêt dans les urographies et les angiographies. Leurs propriétés peuvent être encore améliorées par acétylation à l'azote. 71 35459 3 2110179 Ainsi par exemple, l'acétylation du composé selon l'invention, qui est l'acide r.iéthylaraino-3 acétylamino-5 triiodo-2,4,6 benzoîque donne l'acide "Métrizoînique" utilisé en urographie et en angiographie. 5 Conformément à l'invention, on prépare les composés (I) en traitant des composés de formule générale II : COOR, 10 15 (II) dans laquelle R'. 20 représente un atome d'hydrogène, un atome d'iode, un radical amino,monoacylamino, alkyl-acyl-amino, diacylamino, acylaminométhyle, un groupe , CO. R, 3x, N- ou CH •N-C 11 25 R2 et X , A, R^ et R^ ayant les 2 RC 0 significations indiquées en référence à la formule I, et ont les significations indiquées en référence à la for-~ mule I, par un mélange d'acide sulfurique et de formaldéhyde, puis, le cas échéant, selon la signification finale de Rg, on saponifie les composés obtenus, on les estérifie ou on les convertit en 30 sels. Le formaldéhyde utilisé comme agent méthylant peut être mis en oeuvre à l'état de formaldéhyde monomère ou polymère ou à l'état de solution aqueuse de formaldéhyde. L'acide sulfurique est de préférence utilisé à l'état concentré. Pour parvenir à une 35 monométhylation aussi complète que possible, il est recommandé d'utiliser un excès de formaldéhyde. La réaction peut être effectuée dans un domaine de température d'environ 30 à 80°C. Au bout de 2 à 10 heures environ à'une température de 40 à 60°C, la réaction est terminée. Le produit final est isolé de la lt0 manière usuelle, par exemple par précipitation à l'eau glacée, 7135459 4 2110179 et éventuellement par extraction à l'aide d'un solvant approprié. Les procédés usuels de méthylation directe d'un groupe amino primaire conduisent en général au-delà du stade de monométhyla-tion. Dans le premier fascicule publié de la demande de brevet 5 de la 'Républiquè Fédérale d'Allemagne n° 1 924 249 cependant, on décrit effectivement la monométhylation de nitranilines par utilisation de formaldéhyde et d'acide sulfurique. Mais cette demande de brevet ne concerne que des composés tout à fait spéciaux et particulièrement aptes à l'opération. 10 II est tout à fait surprenant que le groupe amino qui, en raison des conditions stériques et électroniques spéciales aux composés triiodo-2,4,6 phénylés, présente un tout autre caractère que dans les anilines non iodées et n'est pas titrable par exemple par les acides, réagisse exactement comme dans les nitranilines. 15 En outre, il est également surprenant que les composés iodés sensibles qui font l'objet de l'invention puissent être exposés sans décomposition à des conditions de réaction aussi sévères. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toute-20 fois la limiter. Dans ces exemples les indications de parties et de $ s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1.- On introduit à 50°C 51,6 g.d'acide amino-3 triiodo-2,4,6 benzoîque dans 200 ml dTacide sulfurique concentré et on ajoute 25 goutte à goutte sous léger refroidissement, en 30 mn, à une température interne de 50-55°C, 100 ml d'une solution aqueuse à 3Ô$t de formaldéhyde. On maintient le mélange pendant 6 heures à 50°C, puis on le laisse refroidir. On verse dans 3 litres d'eau glacée et on extrait le préci-30 pité à 2 reprises par 300 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. La solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite lavée à deux reprises par 200 ml d'eau à chaque fois, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec. Pour purifier le résidu solide brut (51 g) on le met en suspension dans 500 ml d'eau, on provoque la 35 dissolution par de l'ammoniaque concentrée, on traite par du charbon actif et du kieselguhr, on porte à pH 4 par de l'acide sulfurique concentré «t on renouvelle le traitement au charbon. On règle ensuite à pH 1 - 1,5 maximum par addition goutte à goutte d'acide sulfurique concentré. On poursuit l'agitation 40 pendant 2 h au bain de glace, on essore le précipité, on le lave 71 35459 5 2110179 à l'eau et on le sèche à 50°C. Rendement : 45 g, soit 85$ de la quantité théorique, d'acide méthylamino-3 triiodo-2,4,6 benzoîque fondant à 167-168°C (avec décomposition). 5 iiXillPLijj 2 • — A une solution de 5,8 g d'acide amino-3 méthylaminocarbônyl-5 triiodo-2,4,6 benzoîque dans 20 ml d'acide sulfurique concentré on ajoute à 50°C 4 g de trioxanne. Après 4 h de chauffage, on termine comme dans l'exemple 1. On obtient avec un bon rendement 10 l'acide méthylamino-3 méthylaminocarbonyl-5 triiodo-2,4,6 benzoîque à l'état de sulfate fondant à partir de 225°C (décomposition). 2XEMPL2 3.- On dissout à 50°C 117,2 g d'acide amino-3 N-méthylacétyl-15 amino-5 triiodo-2,4,6 benzoîque dans 400 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit légèrement et on ajoute goutte à goutte 200 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 38$ à une température de 50 à 55°C. On maintient le mélange pendant 8 h à 50°C, on abandonne une nuit à température ambiante et on précipite dans 20 6 litres d'eau glacée. Après 1 h d'agitation au bain de glace, on essore le précipité et on le dissout dans 2 litres d'ammoniaque. Après addition de charbon actif, on poursuit l'agitation pendant 2 h à température ambiante, on filtre, on règle à pH 4 et on traite à nouveau par du charbon actif. Après filtration, 25 on règle la solution à pH 1 par addition d'acide sulfurique au demi. Après 2 h d'agitation au bain de glace, on essore le précipité, on lave à l'eau et on sèche à 50°C. Rendement : 94 g, soit 78$ de la théorie, d'acide méthylamino-3 N-méthyl-acétylamino-5 triiodo-2,4,6 benzoîque fondant à 223-225°C 30 (décomposition). Par un mode opératoire analogue, on obtient, à partir de l'acide amino-3 acétylaminométhyl-5 triiodo-2,4,6 benzoîque, l'acide raéthylamino-3 acétylaminométhyl-5 triiodo-2,4,6 benzoîque fondant à 204-205°C (décomposition) avec un rendement de 85$ de 35 la théorie.'A partir de la solution chlorhydrique, on fait cristalliser un chlorhydrate fondant à 145-147°C. EXEMPLE 4.- Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, on fait réagir 108 g d'acide p -(amino-3 triiodo-2,4,6 phényl)-40 propionique avec 400 ml d'acide sulfurique concentré et 200 ml 71 35459 6 2110179 de solution aqueuse de formaldéhyde à 38$. Après refroidissement, on verse dans 5 litres d'eau glacée, on poursuit l'agitation pendant 2 h, on essore le précipité et on le lave à l'eau. Le produit brut séché (103 g, fondant à partir de 141°C) est 5 dissous dans 200 ml d'eau additionnée d'une quantité suffisante de FaOH 5 N pour régler à pH 11. Par addition de 200 ml d'acétone, on provoque une précipitation préalable. On agite le filtrat avec du charbon actif, on filtre à nouveau et on verse dans 2 litres d'acétone refroidie à la glace. Après agitation pendant plusieurs 10 heures, on essore le précipité. Rendement : 97 g, soit 84$ de la théorie, de sel de sodium de l'acide (3 -(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 phényl)-propionique, fondant à 2Ô5°C (décomposition). L'acidification d'une solution aqueuse du sel de sodium à pH 3-4 provoque la précipitation de l'acide p -(méthylamino-3 15 triiodo-2,4,6 phényl)-propionique fondant à 193-195°C (décomposition) . Le chlorhydrate correspondant fond à 176-177°C (décomposition). L'estérification de l'acide P -(méthylamino-3 triiodo-2,4, 6 phényl)-propionique par le sulfate de diméthyle donne 20 l'ester méthylique de cet acide fondant à 79-8l°C. EXEMPLE 5.- On dissout à 50°C 63,6 g de sel de sodium du mono-(amino-3 triiodo-2,4,6 N-éthylanilide) de.l'acide succinique dans 200 ml d'acide sulfurique concentré. A cette température, on ajoute 25 goutte à goutte, tout en refroidissant légèrement, 100 ml d'une solution aqueuse à 38$ de formaldéhyde et on maintient encore 4 h à 50°C. Après repos d'une nuit à température ambiante, on verse dans 3 1 d'eau glacée et on extrait le produit de réaction par le chlorure de méthylène. On sèche la solution sur sulfate 30 de sodium, on évapore le solvant et on traite le résidu au bain-marie pendant 1 h par un mélange de 400 ml de dioxanne, 400 ml d'eau et 80 ml de FaOH 2 N. Après addition de 800 ml d'eau, on concentre la solution limpide sous vide à la moitié de son volume initial, le pH ne devant pas dépasser 10,5- Après traitement par 35 5 g de charbon actif, on porte la solution concentrée à pH 1 - 2 par addition d'acide chlorhydrique concentré ; un précipité se solidifie peu à peu avec formation d'une bouillie cristalline ; on recristallise dans 200 ml d'acétate d'éthyle. Rendement : 52 g, soit 83% de la théorie, de mono-(méthylamino-3 triiodo-40 2,4,6 N-éthylanilide) de l'acide succinique, fondant à 133-135°C. 71 35459 7 2110179 Par un mode opératoire analogue on obtient, à partir de l'acide a -éthyl- (3-(amino-3 triiodo-2,4,6 phényl)- propionique, l'acide a-éthyl- (3-(raéthylamino-3 triiodo-2,4,6 phény])-propionique fondant à 133°C (après recristallisation dans le 5 méthanol). EXEMPLE 6.- Par le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 30 g de méthyl-2 N-acétyl-N-(amino-3 triiodo-2,4,6 phényl)-13 -alanine dans 98 ml d'acide sulfurique concentré avec 49 ml d'une solution 10 aqueuse à 38$ de formaldéhyde. Après refroidissement, on verse dans 1,5 litre d'eau glacée, on poursuit l'agitation pendant 2 h, on essore le précipité et on le lave à l'eau. Pour saponifier l'ester méthylique formé en partie, on dissout la substance humide en chauffant légèrement -dans 145 ml de dioxanne. Après 15 addition de 50 ml d'eau, on chauffe à 90°C et on ajoute lentement, goutte à goutte, 8 ml d'une solution de ïïaOH à 35$, à une vitesse telle que le pH de la solution se situe entre 10,5 et 11. On reconnaît la fin de la réaction au fait qu'il n'apparaît plus de trouble lors d'une forte dilution de la solution par l'eau. On 20 ajoute ensuite 200 ml d'eau et on chasse le dioxanne par distillation. La solution refroidie à température ambiante est traitée par 3 g de charbon actif ; après filtration, on règle à pH 4>2 par addition de 12 ml d'acide acétique glacial. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à 50°C. On obtient 25 20 g, soit 63,5$ de la quantité théorique, de méthyl-2 N-acétyl- _ N-(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 phényl)- {3 -alanine fondant à 172-174°C (décomposition). EXEMPLE 7.- On fait réagir, comme décrit dans l'exemple 1, .45 g 30 d'acide amino-3 méthylaminocarbonyl-5 triiodo-2,4,6 benzoîque dans 245 ml d'acide sulfurique concentré avec 125 ml d'une solution aqueuse à 38$ de formaldéhyde. Après refroidissement à température ambiante, on verse le mélange dans 3 litres d'eau glacée, on poursuit l'agitation pendant plusieurs heures au bain 35 de glace, on essore le précipité et on le lave à l'eau ; on met en suspension le produit brut humide dans 1 litre d'eau ; on dissout par addition d'ammoniaque diluée etj après traitement par 5 g de charbon actif, on précipite le produit de réaction purifié par addition d'acide sulfurique au demi. Après plusieurs heures 40 d'agitation au bain de glace, on essore le précipité, on le lave 71 35459 8 2110179 à l'eau et on le sèche à 50°C. Rendement : 32 g, soit 70$ de la théorie, d'acide méthylamino-3 méthylaminocarbonyl-5 triiodo-2,4,6 benzoîque fondant à 200-202°C (décomposition). 5 EXEMPLE 8.- A une solution de 12 g d'acide amino-3 acétylamino-5 triiodo-2,4,6 benzoîque dans 40 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant à la glace et en agitant, 20 ml de solution à 38$ de formaldéhyde. On poursuit 10 l'agitation de la solution pendant 6 h à température ambiante, puis on la verse dans 600 ml d'eau glacée. Après repos d'une nuit, on essore le précipité brun(9,l g) ; on le purifie à l'état de solution de sel d'ammonium par chromatographie sur une colonne d'alumine. 15 Rendement : 4,2 g, soit 33$ de la théorie, d'acide méthyl amino-3 acétylamino-5 triiodo-2,4,6 benzoîque fondant à partir de 170°C (décomposition). EXEMPLE 9.- On fait réagir par un mode opératoire analogue à celui de 20 l'exemple 1 une solution de 10,6 g d'ester méthylique de l'acide amino-3 triiodo-2,4,6 benzoîque dans 40 ml d'acide sulfurique concentré avec une solution de formaldéhyde pendant 4 h à 50°C et on verse dans l'eau glacée. On reprend l'ester brut dans le chlorure de méthylène, on le lave avec une solution 25 de inéthylglucamine, puis avec de l'eau, on évapore à sec et on recristallise dans le méthanol. On obtient 9,75 g (90$ de la théorie) d'ester méthylique de l'acide méthylamino-3 triiodo-2,4, 6 benzoîque, fondant à 75-77°C. EXEMPLE 10.- 30 On chauffe pendant 30 mn à 90°C un mélange de 5,3 g de méthyl-amino-3 triiodo-2,4,6 benzoîque, 0,64 g de carbonate de sodium et 1,6 ml de sulfate de diéthyle dans 6 ml de diméthyl-formamide. Après refroidissement, on introduit la solution sous agitation dans 100 ml d'eau et on décante le liquide du précipité 35 formé. On reprend l'ester brut dans 60 ml de chlorure de méthylène, on lave avec une solution à 10$ de méthylglucamine puis à l'eau, on évapore à sec et on recristallise dans l'éthanol. Rendement : 5,0 g, soit 90$ de la théorie, d'ester éthyli-40 que de l'acide méthylamino-3 triiodo-2,4,6 benzoîque fondant à 71 35459 9 2110179 87-89°C. EXEMPLE 11.- On empâte à l'aide d'un malaxeur 1,25 kg de mono-(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 N-éthylanilide) de l'acide succinique avec 5 0,5 litre d'empois d'amidon contenant 25 g d'amidon de maïs. La masse humide est mise en granulés de la manière usuelle et les granulés sont séchés sous vide. On les mélange ensuite avec 125 g d'amidon de maïs et 6 g de stéarate de magnésium et on met sous la forme de comprimés à 500 mg de substance active. 10 EXEMPLE 12.- On introduit 750 g d'acide a -éthyl- p -(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 phényl)-propionique dans 1000 capsules de gélatine; chaque capsule contient donc 750 mg de substance active. Pour la fabrication des capsules à -la machine, on forme une pâte fluide 15 avec l'agent de contraste et 40$ d'huile de paraffine. EXEMPLE 13.- Les granulés obtenus dans l'exemple 11 avec l'agent de contraste, en l'espèce le mono-(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 N-éthylanilide) de l'acide succinique, sont mis sous forme de 20 dragées par application de 20$ de leur poids de sirop de sucre au mélangeur à dragéifier ; on" procède ensuite à une application de cire sur les dragées. 71 35459 10 2110179 REVENDICATIONS 1. Composés monométhylaminés répondant à la formule générale I : COOR, 10 (I) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou d'iode, un radical 15 monométhylamino, monoacylamino, alkyl-acyl-amino, diacylamino, acylaminométhyle, un groupe C° R~ A""" N- ou ^ N-C- 20 ch2^ R4^ o R^ et identiques ou différents, représentant des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyles ou hydroxyalkyles inférieurs ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique qui peut contenir un autre hétéro-25 atome, et A étant un radical alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être interrompu par un atome d'oxygène, Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et X représente -une liaison simple, un radical hydrocarboné inférieur droit ou ramifié, un groupe 30 -C-N-Y- , -N-Y- ou -N-C , n t t t 0 C^Hf- acyle alkyle où Y est un radical hydrocarboné inférieur droit ou ramifié, 35 et leurs sels de bases acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Composé selon la revendication 1, pris dans l'énsemble comprenant : l'acide méthylamino-3 triiodo-2,4,6 benzoîque," l'acide méthylamino-3 méthylaminocarbonyl-5 triiodo-2,4,6 40 benzoîque, l'acide méthylamino-3 N-méthylacétylamino-5 triiodo-2,4,6 71 35459 11 2110179 benzoîque, l'acide méthylaraino-3 acétylaminométhyl-5 triiodo-2,4,6 benzoîque, le sel de sodium de l'acide (3 -(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 5 phényl)-propionique, l'acide 3 -(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 phényl)-propionique, le chlorhydrate de l'acide P -(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 phényl)-propionique, l'ester méthylique de l'acide (3-(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 10 phényl)- propionique, l'acide a -éthyl- p -(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 phényl)- propionique, • ■ le mono-(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 N-éthylanilide) de l'acide succinique, 15 l'acide bis-(méthylamino)-3,5 triiodo-2,4,6 benzoîque, la N-(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 benzoyl)-î!-phényl- p-alanine la méthyl-2 N-acétyl-N-(méthylamino-3 triiodo-2,4,6 phényl)- p -alanine, l'acide méthylamino-3 acétylamino-5 triiodo-2,4,6"benzoîque, 20 l'ester méthylique de l'acide méthylamino-3 triiodo-2,4,6 benzoîque, l'ester éthylique de l'acide méthylamino-3 triiodo-2,4,6 benzoîque et l'acide méthylamino-3 (N-butyrolactamyl)-5 triiodo-2,4,6 25 benzoîque. 3. Procédé de préparation des composés monométhylaminés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on traite des composés de formule générale II C00Ro 30 ' i X 35 R*£ ^NH2 (II) dans laquelle R'-^ représente un atome d'hydrogène ou d'iode, un radical 40 amino, monoacylamino, alkyl-acyl-amino, diacylamino, 71 35459 12 2110179 », „„ R3^- acylaminométhyle, un groupe A N- ou ^•CH2^ N-C- R '4 n 0 A, R^ et R^ ayant les significations indiquées à la 5 revendication 1 et. R2 et X ont également les significations données à la revendication 1, par un mélange d'acide sulfurique et de formaldéhyde, en terminant éventuellement, selon la signification finale de Rg, 10 par une saponification, une estérification ou une salification des composés obtenus. 4- Médicaments utilisables comme agents de contraste en radiographie, médicaments caractérisés en ce qu'ils renferment un composé selon la revendication 1.