FR 2130520 A1 19721103 FR 7209933 A 19720322 72 09933 2130520 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés 5 de la quinoléine répondant S la formule générale I (I) 10 dans laquelle soit Y, Y^, et Yj, qui peuvent être identiques ou différents, 15 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, avec les conditions que - deux au moins de ces quatre substituants représentent l'hydrogène, et 20 - lorsque l'un d'eux représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, les trois autres signifient l'hydrogène, soit Y^ et Y^ représentent ensemble un groupe méthylènedioxy et Y et Y^ représentent chacun l'hydrogène, et soit R représente un reste répondant à l'une des formules 25 a) -CH_(-CH_) -0N0_, 2 2 n 2 î2 b) -CH_(-CH) -0N0- et 2 n 2 c) -CH_(-CH„) -N[~CH„(—CH_) -0N0_]_ 2 2 Z 2 2 y 22 dans lesquelles 30 R^ représente un atome d'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules -(CH_-) CH_ ou -(CH -) 0N0„ dans les- 2. m 3 2 x z quelles m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus et x signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n représente un nombre entier de 1 à 6 inclus, et 35 y etzreprésentent chacun un nombre entier de 1 à -4 inclus, avec les conditions que 72 09933 2 2130520 30 - la somme de m et de n ne soit pas supérieure I 6, - la somme de n et de x ne soit pas supérieure à 7, et - dans chaque groupe défini sous b), un et un seul substituant ait une signification autre que l'hydrogène, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque R représente un groupe défini sous a), R^ peut également représenter un groupe défini sous a), soit R et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 10 de formule II / \ \ ^-CHg(_CHa)20N0g (Ii) 15 dans laquelle z a la signification déjà donnée, ainsi que leurs iodo-alkylates en position 1 dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, et leurs sels d'addition d'acides. Dans le reste de formule a) ou b), l'indice n signifie 20 de préférence le nombre 3, 4 ou 5. Pour préparer les composés de formule I et leurs iodo-alkylates conformément au procédé de l'invention a) on nitre des composés de formule III 25 . . tî (III) Y dans laquelle Y, Y^, Y^ et Y^ ont les significations déjà données et R^ et R^ ont respectivement les mêmes significations que R et R^, chaque groupe -ONO2 de R et de R^ devant toutefois être remplacé par un groupe hydroxy, ou leurs iodo-alkylates en position 1 dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone. 35 La réaction est une nitration de type connu et peut être réalisée avec des agents de nitration employés dans des 72 09933 3 2130520 réactions reconnues du point de vue du mécanisme réactionnel comme donnant lieu à la formation intermédiaire d'un ion nitronium. De tels agents comprennent en particulier l'acide nitrique en présence d'un anhydride d'acide carboxylique contenant de préfé-5 rence de 3 à 8 atomes de carbone, le nitrate de cuivre en présence d'anhydride acétique, et l'acide nitrique en présence d'acide sulfurique. On utilise de préférence l'acide nitrique en présence d'anhydride acétique. On opère avantageusement dans un solvant organique, par exemple dans un acide carboxylique infé-10 rieur, de préférence l'acide acétique, ou dans un excès d'anhydride d'acide carboxylique lorsque ce dernier est un constituant de l'agent de nitration. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise entre -70 et 50°, de préférence entre -5 et 20°. 15 Comme agent de nitration, on peut également utiliser un mélange constitué d'un nitrate métallique approprié tel que le nitrate d'argent, de sodium ou de cuivre, de préférence le nitrate d'argent, et d'un chlorophosphate ou chlorothiophosphate de formule IV ^ OR. 20 5 Cl-P' (IV) H \ W ORr- dans laquelle W représente un atome d'oxygène ou de soufre et 25 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le groupe éthyle. Dans ce cas, on effectue la réaction de préférence à une température comprise entre 20 et 80° et dans un solvant approprié tel que l'acétone ou 1'acétonitrile. 30 D'une façon générale, ce dernier procédé mettant en jeu des composés de formule IV n'est pas préféré, mais s'avère avantageux lorsque R^ signifie l'hydrogène et R ne représente pas un groupe défini sous b). b) On fait réagir les composés de formule I avec des iodures 35 d'alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ce qui donne les iodo-alkylates de formule I' 72 09933 4 213Q520 30 35 (I') N - R Y dans laquelle Y, Y^, Y^i Y^, R et R^ ont les significations déjà données et Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 10 On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte ou dans un excès de l'iodure d'alkyle utilisé/ à une température comprise entre 20 et 100°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. Les composés de formules I et I' ainsi obtenus peuvent 15 ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule I ou I' en leurs sels d'addition d'acides. A partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles; à cet effet, il convient d'utiliser un système tampon, comme par 20 exemple un mélange ëquimolaire d'acide acétique et d'acétate de sodium. Les composés de formule III utilisés comme produits de départ, de même- que leurs iodo-alkylates en position 1 dont -le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, et leurs 25 sels d'addition d1acides,font également partie de la présente invention, ainsi que leurs procédés de préparation. Pour préparer les composés de formule III et leurs iodo-alkylates c) on fait réagir des composés de formule V (V) dans laquelle Y, Y^, Y^ et Y^ ont les significations déjà 72 09933 2130520 10 données et X représente un atome de chlore ou de brome, ou un reste de formule -WQ dans laquelle W a la signification déjà donnée et Q représente un groupe alkyle, phényle ou benzyle, ou leurs iodo-alkylates en position 1 dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, avec des composés de formule VI HN-R, 1 3 R (VI) 4 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple dans un solvant aromatique tel que le benzène ou dans un alcanol inférieur tel que l'iso-15 propanol. On peut également utiliser comme solvant un excès du composé de formule VI lorsque ce dèrnier est liquide dans les conditions de la réaction. On peut aussi opérer en l'absence de tout solvant, par simple fusion des constituants de la réaction lorsque tous deux sont solides. Il convient d'effectuer la 20 réaction à une température comprise entre 30 et 180°, de préférence entre 60 et 160°, en présence d'un agent accepteur d'acides tel que le carbonate de sodium. d) On fait réagir des composés de formule III avec des iodures d'alkyle contenant de 1 â 3 atomes de carbone, ce qui donne 25 les iodo-alkylates de formule III' 1 J> T© (III1) 30 Y dans laquelle Y, Y., Y , Y_, R_, R. et R ont les significa- X /. o o 4 b tions déjà données. On opère comme décrit plus haut sous b). Les composés de formules III et III' ainsi obtenus 35 peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases 72 09933 6 2130520 libres de formule III ou III' en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes usuelles. Les produits de départ de formules V et VI sont connus 5 ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus. Les iodo-alkylates des composés de formule V peuvent être préparés de la même manière que les iodo-alkylates des composés de formule I, selon le procédé décrit sous b). Les exemples suivants illustrent la présente invention 10 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes données en degrés centigrades. Exemple 1 Ether dinitrique de la 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-quinoléine 15 a) 2-_[3-bis_(2-hYdroxYéthYl).amino£rogYii5î?iB2Z2iiiS2iêïS§ On chauffe au reflux pendant 24 heures, dans 20 ml d'isopropanol, un mélange de 5,05 g de 2-chloroquinoléine, de 5,5 g de bis(2-hydroxyéthyl)amino-propylamine et de 3,0 g de carbonate de sodium. On filtre ensuite le mélange réactionnel, 20 on élimine le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice, ce qui donne la 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]amino-quinoléine sous forme d'une huile. b) âïïiS2E£2EYil â®i22z2!JiS2iÉiSë 25 Tout en agitant, on ajoute lentement à -5° une solu tion de 5 g de 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-quinoléine dans 5 g d'acide acétique glacial à un mélange de 15 ml d'anhydride acétique et de 5 ml d'acide nitrique à 90%. On continue ensuite d'agiter pendant encore 20 minutes, puis on 30 ajoute 500 ml d'éther diéthylique, ce qui donne une huile qu'on traite par un excès d'une solution aqueuse d'ammoniaque refroidie à 0°. On extrait le mélange ainsi obtenu à l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait organique et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne une huile.que l'on traite par un léger excès 35 d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. Apres addition d'éther diéthylique, on obtient un produit solide que l'on recristallise 72 09933 7 2130520 dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique, ce qui donne le dichlorhydrate de l'éther dinitrique de la 2-[3-bis (2- hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-quinoléine fondant à 112° (avec décomposition). 5 Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés suivants : Produits de formule III Produits finals de formule I 10 a) 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1- éther nitrique de la 2-[4-(2- pipérazinyl]quinoléine hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] quinoléine; le dichlorhydrate fond à 263° (avec décomposition) ; b) 2-(5-hydroxypentyl)amino- éther nitrique de la 2-(5-hy- 6,7-diméthoxy-quinoléine, droxypentyl)amino-6,7-diméthoxy- F = 127-128° quinoléine; le fumarate fond à 15 150-152°; c) 2-(2,3-dihydroxypropyl) éther dinitrique de la 2-(2,3-amino-quinoléine dihydroxypropyl)amino-quinoléine; le maléate fond à 124° (avec décomposition); 20 d) 2-(5-hydroxypentyl)amino- éther nitrique de la 2-(5- quinoléine hydroxypentyl)amino-quinoléine; le chlorhydrate fond a 118,5-120°; e) 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1- ëther nitrique de la 2-[4-(2- pipérazinyl]-6,7-diméthoxy- hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-quinoléine, F = 176-177° dimëthoxy-quinoléine; le dichlor hydrate fond à 223-226°(avec dé- , _ composition). 25 Exemple 3 Ether dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino- quinoléine . On chauffe dans un autoclave à 150°, pendant 17 heures, 30 un mélange de 5 g de 4-chloroquinoléine, de 7,2 g de bis(2-hydroxyéthyl) aminopropylamine, de 3 g de carbonate de sodium et de 25 ml d'isopropanol. On dilue le mélange réactionnel avec du chloroforme, on le filtre et on le purifie sur gel de silice, ce qui donne une huile qu'on traite par de l'acide maléique. On 35 obtient ainsi le dimaléate de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine qui fond â 133-134°. 72 09933 8 2130520 b) Ether_dinitrigue_de_la_4-_[3-bis_(2-hYdroxYëthYl)_aniinogrogYll amino-guinoléine Tout en agitant à -5°, on ajoute lentement une solution de 5 g de 4-[3-bis(2-hydroxyëthyl)aminopropyl] amino-5 quinoléine dans 5 g d'acide acétique glacial à un mélange de 15 ml d'anhydride acétique et de 5 ml d'acide nitrique à 90%. On laisse revenir le mélange réactionnel à +5°, on l'abandonne pendant encore 5 minutes, puis on le traite par un excès d'une solution aqueuse glacée d'ammoniaque. On extrait ensuite le mélange ainsi 10 obtenu au chlorure de méthylène, on sèche l'extrait et on 1'évapore, ce qui donne une huile ambrée. On dissout cette huile dans 5 ml d'éthanol et on traite la solution obtenue par un léger excès d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. Après addition d'éther diéthylique, on obtient un produit solide que l'on recris-15 tallise dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique, ce qui donne le dichlorhydrate de 1*éther dinitrique de la 4-[3-bis (2-hydroxyëthyl)aminopropyl]amino-quinoléine fondant à 125° (avec décomposition). Exemple 4 20 En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en utili sant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés suivants: Produits de formule III Produits finals de formule I a) 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1- éther nitrique de la 4-[4-(2-2^ pipérazinyl]quinoléine hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] quinoléine; le dihydrogénonitra--te fond à 145° (avec décomposition) ; b) 4-(5-hydroxypentyl)amino- chlorhydrate de l'éther nitrique 6,7-diméthoxy-quinoléine de la 4-(5-hydroxypentyl)amino- 6,7-dimëthoxy-quinolêine; 30 c) 4-(2,3-dihydroxypropyl) chlorhydrate de 1'éther dinitri- amino-quinolëine que de la 4-(2,3-dihydroxypropyl) amino-quinoléine d) 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1- éther nitrique de la 4-[4-(2- pipérazinyl]-6,7-diméthoxy- hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-quinoléine diméthoxy-quinolëine ; le dimalé- ate fond à 134-135° (avec décomposition); 72 09933 9 2130520 e) 4- [3-bis (2-hydroxyéthyl) ami: propyl]amino-6,7-diméthoxy-quinolôine 5 f) 2-(5-hydroxypentyl)amino-6-mëthoxy-quinoléine, F = 111-113,5° g) 2- [4- (2-hydroxyéthyl)-1-pipërazinyl]-6-méthoxy-quinolëine, F = 126-127° h) 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]amino-6-mëthoxy-quinoléine, F = 97-98,5° i) 4-(5-hydroxypentyl)amino-8-méthoxy-quinoléine, F = 138-140° 20 j) 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]amino-8-méthoxy-quinoléine, F = 141-143° k) 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl) 2 5 aminopropyl]amino-6,7- diméthoxy-quinoléine, F = 88-90° 1) 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinoléine, F = 176-177° 30 m) 3-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]amino-quinoléine 35 i- éther dinitrique de la 4- [3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6,7-dimëthoxy-quinolêine (huile); spectre de RMN: singu-lets -0CH-,£"= 4,00 et 4,05 p.p.m.; triplet -CH^-OIK^/ S = 4,55 p.p •m; large singulet -NH, fi" = 4,62 p.p.m; éther nitrique de la 2-(5-hydroxypentyl) amino-6-mëthoxy-quinolëine; le malëate fond à 123,5-124,5°; éther nitrique de la 2- [4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6-méthoxy-quinoléine; le malé-ate fond à 131-132° (avec décomposition); éther dinitrique de la 2- [3-bis (2-hydroxyëthyl)aminopropyl] amino-6-méthoxy-quinoléine; le dihydrogénonitrate fond à 124-125° (avec décomposition); éther nitrique de la 4-(5-hy-droxypentyl)amino-8-méthoxy-quinoléine; 11hydrogénonitrate fond à 149° (avec décomposition) ; éther dinitrique de la 4- [3-bis-(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-8-méthoxy-quinoléine; le difumaratë fond à 109-110° (avec décomposition).; éther dinitrique de la 2- [3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6,7-diméthoxy-quinoléine; le fumarate fond à 128-130° (arec décomposition); éther nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinoléine; éther dinitrique de la 3-[3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine (huile); spectre de RMN: triplet -C^-ONO»/ 72 09933 10 2130520 10 15 n) 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]amino-7-chloro-quinoléine, F = 105,5-107,5° o) 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-7-chloro-quinolëine, F = 119-121° p) dimaléate de la 4- [3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6-méthoxy-quinoléine, F = 144,5-146° q) 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-méthoxy-quinoléine, F = 139-140° r) 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]amino-7-méthoxy-quinoléine, F = 103,5-106° s) 4-(5-hydroxypentyl)amino-6-méthoxy-quinoléine t) 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-quinoléine u) 4- (2,3-dihydroxypropyl) 22 amino-7-chloro-quinoléine v) difumarate de la 4- {n- méthyl-N-[3-bis(2-hydroxy-éthyl)aminopropyl]amino1 -6,7-diméthoxy-quinoléine, 30 F = 94-95,5°- w) 4- {N-méthyl-N-[3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] 2g aminoJ quinoléine 20 éther dinitrique de la 4-[3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-7-chloro-quinoléine; le trichlorhydrate fond à 140-142° (avec décomposition); éther nitrique de la 4— [4— (2— hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-7-chloro-quinoléine; le dichlorhydrate fond à 150-151° (avec décomposition); éther dinitrique de la 4- [3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6-méthoxy-quinolëine, F = 80-81°; éther nitrique de la 4-(5-hydro-xypentyl)amino-7-méthoxy-quinoléine; le maléate fond à 144,5 - 146°; éther dinitrique de la 4-[3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-7-méthoxy-quinoléine; le difumarate fond à 86-88°; éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl) amino-6-méthoxy-quinoléine; le maléate fond à 88-90°; éther nitrique de la 4-(5-hydro-xypentyl)amino-7-chloro-quinoléine; le chlorhydrate fond à 126-128°; éther dinitrique de la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-7-chloro-quinoléine; le maléate fond à 137-138°(avec décomposition); éther dinitrique de la 4-{N-méthyl-N- [3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]amino}-6,7-diméthoxy-quinoléine; le difumarate se présente sous forme d'une huile; spectre de RMN: singulet -N-CH,, 3,1 p.p.m; singulet -0-CH,, 3,9 p.p.m; triplet -CH„0N0 , S~ 4,5 p.p.m; éther dinitrique de la 4- f N-méthyl-N-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]aminoJ quinoléine; le difumarate fond à 109-110°. 72 09933 2130520 Exemple 5 Ether nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-quinoléinium On chauffe au reflux pendant 20 minutes un mélange de 5 3 g d'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl) amino-7-chloro- quinoléine et de 20 ml d'iodure de mêthyle. Tout en refroidissant, on ajoute de 1'éther diéthylique anhydre pour compléter la cristallisation, puis on recueille par filtration le produit qui a cristallisé, on le lave à deux reprises avec de 1'éther diëthyli-10 que et on le sèche sous vide poussé. On obtient ainsi 1*éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-7-chloro-quinoléinium qui fond à 184-186° (avec décomposition). Exemple 6 En procédant comme décrit à l'exemple 5, mais en 15 utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés de formule I'suivants: a) 1'éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-6-mëthoxy-quinoléinium fondant à 132-133°, b) 1*éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) 20 amino-7-méthoxy-quinoléinium fondant à 182-183 °, et c) 1*éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-8-méthoxy-quinoléinium fondant à 49-51°. Exemple 7 Ether nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-25 7-chloro-quinolëinium a) iodure_de_l2méthYl-4-_(5-hYdroxYEentYl)_amino-7-chloro-2ïïiS2iliSiïï5} (i) En procédant comme décrit à l'exemple 3a), mais en utilisant à la place de 3a 4-chloroquinoléine l'iodure de 1- 30 méthyl-4,7-dichloro-quinolëinium, on obtient, par réaction avec la 5-hydroxy-pentylamine, l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-7-chloro-quinolëinium fondant à 205-211°. (ii) En procédant comme décrit à l'exemple 5, mais en utilisant à la place de 1'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl) 35 amino-7-chloro-quinoléine une quantité à peu près équivalente de 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-quinoléine, on obtient l'iodure 72 09933 12 2130520 de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-quinoléinium fondant à 209-211°. b) Ether_nitrigue_de_l_!_iodure_de_l-méthYl-4- (5-hYdroxYJ3entYl). â2i22lZlSÏ}i2E2l2HiS2iÉi2iïï5} 5 En procédant comme décrit à 11 exemple 3b), mais en utilisant à la place de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine une quantité à peu près équivalente d'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-quinoléinium obtenu sous a), on obtient 1'éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-10 (5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-quinoléinium fondant à 184-186° (avec décomposition). Exemple 8 a) En procédant comme décrit à l'exemple 7a), (i) ou (ii), mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités 15 à peu près équivalentes, on obtient les composés de formule III' suivants : - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-6-méthoxy-quinoléinium, - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-méthoxy-20 quinoléinium fondant à 210-212°, et - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-8-méthoxy-quinoléinium fondant à 121-122°. b) En procédant comme décrit à l'exemple 7b), mais en utilisant à la place de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amiino- 25 7-chloro-quinolëinium des quantités à peu près équivalentes des composés obtenus sous a), on obtient les composés de 1'exemple 6. Exemple 9 Ether nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6-mëthoxy-quino3sine On met en suspension 1,30 g de 4-(5-hydroxypentyl)amJno-30 6-méthoxy-quinoléine dans de l'acétone anhydre et on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 4 ml de phosphorochlo-ridothionate d'0,0-diéthyle. On agite le mélange pendant 18 heures, puis on ajoute en l'espace de 15 minutes, à la température ambiante, 4,30 g de poudre sèche de nitrate d'argent et on agite 35 pendant encore 2 heures la suspension obtenue. On filtre le nitrate d'argent qui a précipité et on le lave à l'acétone anhydre. 72 09933 2130520 On évapore le filtrat, ce qui donne une huile qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On dissout l'huile ainsi purifiée dans un mélange de chloroforme et de méthanol et on ajoute 1 g d'acide maléique dans du méthanol. On concentre la 5 solution obtenue et on ajoute de 1'éther diéthylique; 1'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6-méthoxy-quinoléine précipite alors sous forme de son maléate qui fond à 88-90°. Les composés de formules I et III et leurs iodo-alkylates en position 1 n'ont pas été décrits jusqu'à présent 10 dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par un effet hypotenseur-antihyper-tenseur, anti-angor et anti-arythmique, comme il ressort des essais suivants. 15 Pour mettre en évidence l'action des composés de l'in vention sur la pression sanguine, on a étudié le débit artériel chez le chien narcotisé. On isole la partie de l'artère dont on désire mesurer le débit. On ligature l'artère et on relie la partie distale au moyen d'une canule à une autre artère, de 20 telle sorte que l'irrigation sanguine soit rétablie. Dans la portion d'artère ainsi isolée, on mesure le débit sanguin à l'aide d'un appareil électronique approprié, et la pression sanguine au moyen d'un système de transmission. L'administration de la substance à essayer se fait par voie intraveineuse. Il 25 résulte de cet essai qu'administrés à la dose de 0,5 mg/kg, l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl] amino-quinoléine et 1'éther nitrique de l'iodure dé l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-8-méthoxy-quinoléinium exercent une nette action antihypertensive. 30 On a également déterminé l'effet des composés de l'in vention sur la pression sanguine en se servant de chiens sous narcose, qu'on prépare selon une technique dérivant de celle décrite par Markowitz (Expérimental Surgery, Williams and Wilkins, Baltimore 1949); le composé à essayer est administré par voie 35 intraveineuse. On mesure la pression sanguine au moyen d'un manomètre à mercure ou d'un système à transmission, à partir 72 09933 14 2130520 d'un cathéter placé dans l'artère carotide ou l'artère fémorale de l'animal; l'enregistrement se fait au moyen d'un appareil électronique approprié. Il résulte de cet essai qu'administrés respectivement aux doses de 1, 5 et 10 mg/kg, 1'éther dinitrique 5 de la 4-[3-bis(2-hydroxyëthyl)aminopropyl]amino-quinoléine, 1'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-méthoxy-quinolë-ine et 1'éther dinitrique de la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-7-chloro-quinoléine exercent une action antihypertensive significative. 10 L'action anti-angor des composés de l'invention a été mise en évidence chez le chien narcotisé. L'animal étant maintenu sous respiration artificielle, on pratique une thoracotomie et on isole une portion de l'artère coronaire antérieure gauche. On ligature l'artère coronaire et on relie la portion distale à 15 l'artère carotide au moyen d'une canule afin de permettre l'irrigation sanguine. Le débit sanguin est mesuré à l'aide d'un appareil électronique approprié; la pression sanguine est mesurée au moyen d'un système de transmission à partir d'un cathéter placé dans l'artère fémorale. L'administration de la substance â 20 essayer se fait au moyen d'une canule dans la veine fémorale. Avant administration de la substance, on mesure le réflexe d'hy-perémie par occlusion du débit coronaire pendant 20 secondes. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Substance Dose administrée en mg/kg (voie intraveineuse) Action anti-angor Ether dinitrique de la 2-[3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine 0,1 ++ Ether nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] quinoléine 0,1 + Ether nitrique de la 2-(5-hydroxypentyl) amino-6,7-dimétho-xy-quinoléine 5,0 ++ Ether nitrique de la 2—(5— hydroxypentyl)amino-quinoléine 1,0 ++ 72 09933 15 2130520 TABLEAU I (suite) Ether nitrique de la 2—[4—(2— hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinoléine 1,0 + 5 Ether dinitrique de la 4-[3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine 0,1 ++ 10 Ether nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-quinoléine 1,0 + Ether nitrique de la 4-/4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinoléine 1,0 ++ 15 Ether dinitrique de la 4- [3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6,7-diméthoxy-quinoléine 0,5 - + Ether nitrique de la 2-(5-hydro-xypentyl)amino-6-méthoxy-quinoléine 1,0 + 20 Ether nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyéthy1)-1-pipérazinyl]-6-méthoxy-quinoléine - 1,0 + Ether dinitrique de la 2-[3-bis (2-hydroxyëthyl)aminopropyl) amino-6-méthoxy-quinoléine 0,1 + 25 Ether dinitrique de la 2-[3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6,7-diméthoxy-quinoléine 0,1 . ++ Ether nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl) amino-7-méthoxy-quinoléine 1,0 ++ 30 Ether nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-7-méthoxy-quinoléinium 1,0 + 4- [3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine 1,0 ++ 35 2-(5-hydroxypcntyl)amino-6-méthoxy-quinoléine 5,0 ++ 72 09933 .2130520 TABLEAU I (suite) 2- [4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6-méthoxy-quinoléine 5,0 ++ 2- [3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6-méthoxy-quinoléine 5,0 + 4- [3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6-méthoxy-quinoléine 1,0 ++ + : Action modérée ++: Action significative On a déterminé l'action anti-arythmique des nouveaux composés chez le chien narcotisé à 11aprobarbital. La pression 15 sanguine est enregistrée au moyen d'un système de transmission à partir d'un cathéter placé dans l'artère fémorale de l'animal. L'administration des substances se fait au moyen d'une canule placée dans la veine fémorale. On injecte d'abord toutes les 10 minutes 10 pg/kg d'ouabaïne, jusqu'à l'apparition régulière de 20 contractions ectopiques ventriculaires. La substance à essayer est alors administrée toutes les 2 minutes jusqu'à ce que l'enregistrement ait repris sa forme sinusale normale. Les résultats obtenus avec les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau II suivant. 25 TABLEAU II Substance Dose administrée en mg/kg (voie intraveineuse) Action antiarythmique 30 Ether dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine 1,0 ++ Ether nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl) amino-8-méthoxy-quinoléine 5,0 + 35 Ether dinitrique de la 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6,7-diméthoxy-quinoléine 5,0 ++ 72 09933 17 2130520 TABLEAU II (suite) Ether nitrique de la 4—{5— hydroxypentyl)amino-7-méthoxy-quinoléine 2,5 +++ 5 Ether nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl) amino-7-chloro-quinoléine 5,0 ++ 10 Ether dinitrique de la 4-£n-méthyl-N- [3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]aminoj quinoléine 10,0 + Ether nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-7-chloro-quinoléinium 1,0 +++ 1S Ether nitrique de 1'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-8-méthoxy-quinolêinium 5,0 + + : Action modérée ++ : Action significative +++: Action prononcée Grâce à ces propriétés, les composés de formules I et 20 III et leurs iodo-alkylates en position 1 peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents hypotenseurs-antihypertenseurs, anti-arythmiques et anti-angor pour le traitement prophylactique et curatif de l'angine de poitrine. Pour leur utilisation comme agents hypotenseurs-antihypertenseurs et anti-arythmiques et pour 25 le traitement prophylactique de l'angine de poitrine, la dose quotidienne à administrer sera comprise entre 16 et 500 mg de substance active; pour le traitement curatif de l'angor, on administrera 16 à 500 mg de substance active pro re nata. En ce qui concerne 1'action anti-angor des composés de 30 l'invention, les composés préférés sont d'une façon générale les composés de formule I et leurs iodo-alkylates. La 4- [3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-quinoléine^ la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-7-chloro-quinoléine et la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-7-mêthoxy-35 quinoléine exercent en outre une action vasodilatatrice périphérique, mise en évidence par l'étude du débit artériel chez le 72 09933 18 2130520 chien narcotisé, selon la méthode décrite plus haut pour l'activité hypotensive-antihypertensive. Grâce à cette propriété, ces composés peuvent être utilisés en thérapeutique comme vasodila-tateurs périphériques. La dose quotidienne à administrer sera 5 comprise entre 16 et 500 mg de. substance active. Du point de vue de son application en thérapeutique, le composé préféré de formule I est 1'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-méthoxy-quinoléine. Les composés de formules I et III et leurs iodo-10 alkylates en position 1 peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dont l'activité est du même ordre que celle des bases correspondantes Ces sels sont ceux formés avec des acides minéraux tels que 15 l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique et l'acide sulfurique, ou avec des acides organiques tels que l'acide méthanesulfonique l'acide maléique et l'acide fumarique. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, 20 soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés des capsules, des êlixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'adminis 25 tration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc. Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme exci 30 pients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique 35 le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposi 72 09933 19 2130520 tion et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-5 cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyëthylène, le mono-olëate de polyoxyéthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange 10 avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de disper-15 sion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires> etc... 20 Les compositions pharmaceutiques contiendront par exem ple de 1 à 90%, plus particulièrement de 3 à 40% de substance active. La substance active peut par exemple être mise, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: 25 Composé de formule I, I', III ou III', par exemple éther nitrique de la 4-(5- hydroxypentyl)amino-7-méthoxy-quinolêine 50 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 197,5 mg 30 Amidon de maïs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Pour un comprimé pesant 300,0 mg 72 09933 20 2130520 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) 10 dans laquelle soit Y, Y^, Y2 et Y^, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore 15 ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, avec les conditions que - deux au moins de ces quatre substituants représentent l'hydro gène, et - lorsque l'un d'eux représente un atome de fluor, de chlore ou 20 de brome, les trois autres signifient l'hydrogène, soit Y^ et Y2 représentent ensemble un groupe méthylènedioxy et Y et Y^ représentent chacun l'hydrogène, et soit R représente un reste répondant à l'une des formules a) -CH2C-CH2>n-0N02, 25 R_ I2 b) -CH-(-CH) -ONO„ et £ n z c) -CH2(-CH2)z-N[-CH2("CH2)y~ON02 J 2 dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste répondant à 30 l'une des formules -(CH„-) CH., ou -(CH_-) 0N0„ dans les- Cm m s 2a x £ quelles m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus et x signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n représente un nombre entier de 1 à 6 inclus, et y et zreprésentent chacun un nombre entier de 1 à 4 inclus, 35 avec les conditions que - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 6, 72 09933 2130520 - la somme de n et de x ne soit pas supérieure à 7, et - dans chaque groupe défini sous b), un et un seul substituant 1*2 ait une signification autre que l'hydrogène, et représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 5 de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque R représente un groupe défini sous a), R^ peut également représenter un groupe défini sous a), soit R et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II 10 yf\ „„ f11) " \ /-°H2 15 dans laquelle z a la signification déjà donnée, ainsi que leurs iodo-alkylates en position 1 dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, et leurs sels d'addition d'acides. 2.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en 20 ce qu'ils sont choisis parmi - l'éther dinitrique de la 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine, - l'éther nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] quinoléine, 25 - l'éther nitrique de la 2-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther d'initrique de la 2-(2,3-dihydroxypropyl) amino-quinoléine, - l'éther nitrique de la 2-(5-hydroxypentyl)amino-quinoléine, 30 - l'éther nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]- 6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine, - l'éther nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] 35 quinoléine, 72 09933 22 2130520 - l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-quinoléine^ - l'éther nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-5 6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther nitrique de la 2-(5-hydroxypentyl)amino-6-méthoxy-quinoléine, 10 - l'éther nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6-méthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6-méthoxy-quinoléine, - l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-8-méthoxy-15 quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-8-méthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, 20 - l'éther nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyëthyl)-1-pipérazinyl] -6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 3-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] 25 amino-7-chloro-quinolêine, - l'éther nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-7-chloro-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6-mëthoxy-quinoléine, 30 - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-7-méthoxy-quinoléine, - l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6-méthoxy-qui-nolëine, - l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-qui-35 noléine, 72 09933 23 2130520 - l'éther dinitrique de la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-7-chloro-quinolëine, - l'éther dinitrique de la 4-£N-méthyl-N-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]aminoj-6,7-diméthoxy-quinoléine, 5 - l'éther dinitrique de la 4-^N-méthyl-N-[3-bis(2-hydroxyëthyl) aminopropyl]aminc^ quinoléine, - l'éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-7-chloro-quinolëinium, - l'éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) 10 amino-6-mëthoxy-quinoléinium, - l'éther nitrique de. l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-7-mëthoxy-quinoléinium et - l'éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-8-méthoxy-quinoléinium, 15 et les sels d'addition d'acides que forment ces composés. 3.- L'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino- 7-méthoxy-quinolëine et ses sels d'addition d'acides. 4.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule III 20 (III) 25 dans laquelle soit Y, Y^Y2 et Y3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 30 1 à 3 atomes de carbone, avec les conditions que - deux au moins de ces quatre substituants représentent l'hydrogène , et - lorsque l'un d'eux représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, les trois autres signifient l'hydrogène, 35 soit Y^ et Y2 représentent ensemble un groupe mëthylènedioxy et Y et Y^ représentent chacun l'hydrogène, et 72 09933 24 2130520 soit R^ représente un reste répondant à l'une des formules a) -CH2(-CH2)n-OH R7 I2 b) -CH2(-CH) -OH et 5 c) -CH2 (-CH2)z-N[CH2 ( -CH2)y-OH]2 dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules -(CH_-) CH_ ou -(CH„-) OH dans lesquelles z m J z x m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus et x si-10 gnifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n représente un nombre entier de 1 à 6 inclus, et y et z représentent chacun un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 6, 15 - la somme de n et de x ne soit pas supérieure à 7, et - dans chaque groupe défini sous b), un et un seul substituant R2 ait une signification autre que l'hydrogène, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque R^ représente un groupe 20 défini sous a), R^ peut également représenter un groupe défini sous a), soit R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule 25 /~\ -NV_yN-CH2(-CH2^OH dans laquelle z a la signification déjà donnée, ainsi que leurs iodo-alkylates en position 1 dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, et leurs sels d'addition d'acides. 30 5.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi - la 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-quinoléine, - la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]quinoléine, - la 2-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, 35 - la 2-(2,3-dihydroxypropyl)amino-quinoléine, - la 2-(5-hydroxypentyl)amino-quinoléine, 72 09933 2130520 - la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quino-léine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyëthyl)aminopropyl]amino-quinoléine, - la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]quinoléine, 5 - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, - la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-quinoléine, - la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinoléine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6,7-dimëthoxy-10 quinoléine, - la 2-(5-hydroxypentyl)amino-6-méthoxy-quinolëine, - la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6-méthoxy-quinoléine, - la 2-[3-bis(hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6-méthoxy-quinoléine, 15 - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-8-mëthoxy-quinoléine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-8-méthoxy-quinoléine, - la 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, 20 - la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinoléine, - la 3-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-quinoléine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-7-chloro-quino-léine, 25 - la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-7-chloro-quinoléine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6-méthoxy-quinoléine, - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-méthoxy-quinoléine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-7-mëthoxy-30 quinoléine, - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6-mëthoxy-quinoléine, - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-quinoléine, - la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-7-chloro-quinoléine, - la 4-^N-méthyl-N-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino^-6,7-35 diméthoxy-quinoléine, 72 09933 26 2130520 - la 4-£N-méthyl-N-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]aminoj-quinoléine, - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-quino-léinium, - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-6-méthoxy-quinoléinium, - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-méthoxy-quinoléinium et - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)âmino-8-méthoxy-qui-noléinium, et les sels d'addition d'acides que forment ces composés. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la quinoléine répondant à la formule I (I) M - R dans laquelle soit Y, Y^, Y^ et Yy qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, avec les conditions que - deux au moins de ces quatre substituants représentent l'hydro gène, et - lorsque l'un d'eux représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, les trois autres signifient l'hydrogène, soit Y^ et Y2 représentent ensemble un groupe méthylènedioxy et Y et Y^ représentent chacun l'hydrogène, et soit R représente un reste répondant à l'une des formules a) -CH2(-CH2)n-0N02, R9 I2 b) -CH2(-CH)n-0N02 et c) -CI-I2(-CH2)z-N[-CH2(-CH2)y-0N02]2 72 09933 27 2130520 dans lesquelles 1*2 représente un atome d'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules -(CH„-) CH_ ou -(CH„-) 0N0o dans ' 2 m 3 2x2 lesquelles m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 5 inclus et x signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n représente un nombre entier de 1 à 6 inclus, et y et z représentent chacun un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 6, 10 - la somme de n et de x ne soit pas supérieure à 7, et - dans chaque groupe défini sous b), un et un seul substituant 1*2 ait une signification autre que l'hydrogène, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque R représente un groupe 15 défini sous a), R^ peut également représenter un groupe défini sous a), soit R et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II 20 / \ (II> /"ch2(-CH2):!ono2 dans laquelle z a la signification déjà donnée, 25 ainsi que de leurs iodo-alkylates en position 1 dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on nitre des composés de formule III *jp 30 /Nx (III) Y dans laquelle Y, Y^, et Y^ ont les significations déjà 35 données et et R^ ont respectivement les mêmes significations que R et R^, chaque groupe -ONO2 de R et de R^ devant 72 09933 28 2130520 10 25 toutefois être remplacé par un groupe hydroxy, ou leurs iodo-alkylate en position 1 dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, ou b) on fait réagir les composés de formule I avec des iodures d'alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ce qui donne les iodo-alkylates de formule I* (I'î 15 dans laquelle Y, Y^, Y2, Y3, R et R^ ont les significations déjà données et Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ou leurs iodo-alkylates en leurs sels d'addition d'acides. 20 7.- Un procédé de préparation des dérivés de la quinoléine répondant à la formule III (III) dans laquelle 30 soit Y, Y^, Y2 et Y^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, avec les conditions que - deux au moins de ces quatre substituants représentent l'hydro-35 gène, et - lorsque l'un d'eux représente un atome de fluor, de chlore ou 72 09933 2130520 de brome, les trois autres signifient l'hydrogène, soit et Y^ représentent ensemble un groupe mêthylênedioxy et Y et Y^ représentent chacun l'hydrogène, et soit représente un reste répondant à 1'une des formules 5 a) -CH2(-CH2)n-OH Ro I2 b) -CH2(-CH)n-OH et c) -CH2 (-CH2)z-N[CH2(-CH2)y-OH]2 dans lesquelles 10 R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules -(CH2-)mCH3 ou -(CH2-)x0H dans lesquelles m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus et x signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n représente un nombre entier de 1 à 6 inclus, et 15 y et z représentent chacun un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 6, - la somme de n et de x ne soit pas supérieure à 7, et - dans chaque groupe défini sous b), un et un seul substituant 20 R2 ait une signification autre que l'hydrogène, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque R^ représente un groupe défini sous a), R^ peut également représenter un groupe défini sous a), 25 soit R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule / \ —^n-CH2(-CH2)Z0H 30 dans laquelle z a la signification déjà donnée, ainsi que de leurs iodo-alkylates en position 1 dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce que c) on fait réagir des composés de formule V 35 (formulé V voir page suivante) 30 72 09933 30 (V) dans laquelle Y, Y^, Y^ et Y^ ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, ou 10 un reste de formule -WQ dans laquelle W représente un atome d'oxygène ou de soufre et Q représente un groupe alkyle, phënyle ou benzyle, ou leurs iodo-alkylates en position 1 dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, 15 avec des composés de formule VI HN-R | (VI) R4 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, ou 20 d) on fait réagir les composés de formule III avec des iodures d'alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ce qui donne les iodo-alkylates de formule III' 25 Y—r (III >) dans laquelle Y, Y^, YY^, R^ et ont les significations déjà données et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule III ou leurs iodo-alkylates en leurs sels d'addition d'acides. 8.- L'application en thérapeutique des dérivés de la 35 quinoléine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments. 72 09933 2130520 9.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant à ]a formule I (I) 10 dans laquelle- soit Y, Y^, Y2 et Y^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, avec les conditions que 15 - deux au moins de ces quatre substituants représentent l'hydrogène , et - lorsque l'un d'eux représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, les trois autres signifient l'hydrogène, soit Y^ et Y2 représentent ensemble un groupe méthylènedioxy et 20 Y et Y^ représentent chacun l'hydrogène, et soit R représente un reste répondant à l'une des formules a) -CH2(-CH2)n-0N02, R9 I2 b) -CH2(-CH)n-ON02 et 25 C) -CH2(-CH2?a-N[-GH2(-CH2)y-0N02]2 dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules -(CH„-) CH_ ou -(CH~-) 0N0o dans 2 m 3 2x2 lesquelles m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 30 inclus et x signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n représente un nombre entier de 1 à 6 inclus, et y et z représentent chacun un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 6, 35 - la somme de n et de x ne soit pas supérieure à 7, et - dans chaque groupe défini sous b), un et un seul substituant 72 09933 2130520 R2 ait une signification autre que l'hydrogène, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque R représente un groupe défini s sous a), soit R e de formule II défini sous a), R^ peut également représenter un groupe défini soit R et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste / N, . (Ix) 10 ^-CH2(_CH2)Z0N02 dans laquelle z a la signification déjà donnée, ou un de ses iodo-alkylates en position 1 dont le groupe alkyle 15 contient de 1 à 3 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine choisi 20 parmi - l'éther dinitrique de la 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl ]amino-quinoléine, - l'éther nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] quinoléine, 25 - l'éther nitrique de la 2-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 2-(2,3-dihydroxypropyl)amino-quinoléine, - l'éther nitrique de la 2-(5-hydroxypentyl)amino-quinoléine, 30 - l'éther nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]- 6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine, - l'éther nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] 35 quinoléine, 72 09933 2130520 - l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-quino-léine, 5 - l'éther nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinoléine/ - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther nitrique de la 2-(5-hydroxypentyl)amino-6-mëthoxy-10 quinoléine, - l'éther nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6- méthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 2-[3-bis(2-hydroxyëthyl)aminopropyl]-amino-6-méthoxy-quinoléine, 15 - l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-8-méthoxy- * quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-8-mëthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 2-[3-bis(2-hydroxyëthyl)aminopropyl] 20 amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther nitrique de la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] ~ 6,7-diméthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 3-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-quinoléine, 25 - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] ami-no-7-chloro-quinoléine, - l'éther nitrique de la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-7-chloro-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] 30 amino-6-méthoxy-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-7-méthoxy-quinoléine, - l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6-méthoxy-quinoléine, 35 - l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-qui-nolëine, 72 09933 2130520 - l'éther dinitrique de la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-7-chloro-quinoléine, - l'éther dinitrique de la 4-^N-méthyl-N- [3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]amino^-6,7-diméthoxy-quinoléine, 5 - l'éther dinitrique de la 4-^N-méthyl-N-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]aminojquinoléine, - l'éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-7-chloro-quinoléinium, - l'éther nitrique de l'iodure de l-méthyï-4-(5-hydroxypentyl) 10 amino-6-méthoxy-quinoléinium, - l'éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-7-méthoxy-quinoléinium et - l'éther nitrique de l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl) amino-8-méthoxy-quinoléinium, 15 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'éther nitrique de la 4-(5-hydroxypentyl) amino-7-méthoxy-quinoléine, à l'état de base libre ou 20 sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant a la formule ÏII 25 (III) 30 dans laquelle soit Y, Y^, Y2 et Y^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun 35 de 1 à 3 atomes de carbone, avec les conditions que - deux au moins de ces quatre substituants représentent 72 09933 2130520 1'hydrogène, et lorsque l'un d'eux représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, les trois autres signifient l'hydrogène, soit et représentent ensemble un groupe méthylênedioxy 5 et Y et Y^ représentent chacun l'hydrogène, et soit R^ représente un reste répondant à l'une des formules a) -CH2(-CH2)n-OH R-> \z b) -CH2(-CH)n-OH et 10 c) -CH2 (-CH2)z-N[CH2(-CH2)y-OH]2 dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules -(CH„~) CH_ ou -(CH_-) OH dans m j c* x lesquelles m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 15 inclus et x signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n représente un nombre entier de 1 à 6 inclus, et y et z représentent chacun un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 6, 20 - la somme de n et de x ne soit pas supérieure à 7, et - dans chaque groupe défini sous b), un et un seul substituant R2 ait une signification autre que l'hydrogène, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque R^ représente un groupe 25 défini sous a), R^ peut également représenter un groupe défini sous a), soit R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule 30 -*QN-CH2 (-CH2) z0H dans laquelle z a la signification déjà donnée, ou un de ses iodo-alkylates en position 1 dont le groupe alkyle 35 contient de 1 à 3 atomes de carbone,à l'état de base libre ou 72 09933 2130520 sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine choisi 5 parmi - la 2-[3-bis(2-hydroxyëthyl)aminopropyl]amino-quinoléine, - la 2-[4-(2-hydroxyëthyl)-1-pipérazinyl]quinoléine, - la 2-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, - la 2-(2,3-dihydroxypropyl)amino-quinoléine, 10 - la 2-(5-hydroxypentyl)amino-quinoléine, - la 2-[4-(2-hydroxyëthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinoléine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-quinoléine, - la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]quinoléine, 15 - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, - la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-quinoléine, - la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quino-léine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6,7-diméthoxy-20 quinoléine, - la 2-(5-hydroxypentyl)amino-6-méthoxy-quinoléine, - la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6-méthoxy-quinolëine, - la 2-[3-bis(hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6-méthoxy-quinoléine, 25 - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-8-méthoxy-quinolëine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-8-méthoxy-quinoléine, - la 2-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6,7-diméthoxy-quinoléine, 30 - la 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quino-léine, - la 3-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]amino-quinoléine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-7-chloro-quino-léine, 35 - la 4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-7-chloro-quinoléine, 72 09933 2130520 - la 4-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6-méthoxy-quino-léine, - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-méthoxy-quinoléine, - la 4-[3-bis(2-hydroxyëthyl)aminopropyl]amino-7-méthoxy-quinoléine , - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-6-méthoxy-quinoléine, - la 4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-quinoléine, - la 4-(2,3-dihydroxypropyl)amino-7-chloro-quinolëine, - la 4-^N-méthyl-N-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]aminc^-6,7 diméthoxy-quinoléine, - la 4-^N-méthyl-N-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino^-quinoléine, - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-chloro-qui-noléinium, - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hvdroxypentyl)amino-6-méthoxy-quinoléinium, - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-7-méthoxy-quinoléinium et - l'iodure de l-méthyl-4-(5-hydroxypentyl)amino-8-méthoxy-qui-noléinium, à l'état de base libre ou sous forme- d'un _s.el d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 à 13, en association avec des excipients et véhicules acceptaûle's du point de vue pharmaceutique,