FR 2132811 A1 19721124 FR 7212452 A 19720410 72 12452 -1- 213281 1 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'adénosine répondant à la formule générale I : ! T R 10 15 clO dans laquelle : 25 -H. représente H, un halogène, fcJRc OR W(H2). NH-1\T(R )2 ou îtj, R 3C 55 S Y représente CE-OE, un groupe alcoyle ou cycloalcoyle conte- ->2 nant chaque fois jusqu'à 6 atomes de carbone, COOR , un groupe furyle, un groupe tétrahydrofuryle, un groupe thiényle, un noyau pentagonal ou hexagonal, saturé ou non et contenant 1 ou 2 atoEies d'azote, ou un groupe phényle éventuellement subs- 2 2 2 titué une ou plusieurs fois par R , un halogène, OR , fT(R OAc, NHAc ou un groupe nitro, ce groupe phényle pouvant également être éventuellement substitué une fois par un groupe alccylène-dioxy, représente H ou un groupe alcoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, représente -CE2-) -Cî^CR^- ou -Ch^CE^C^-, à.c représente un groupe d'acide carboxylique contenant jusqu'à 6 atomes de" carbone, et COPV 72 12452 -2- 2132811 Z représente un trait de liaison, -CH^- ou -CH2CE2-, la ligne en pointillés indiquant qu'il peut y avoir une double liaison à cet endroit; l'invention concerne également les sels thérapeutiquement accep-5 tables de ces dérivés d'adénosine. On a trouvé que ces composés possédaient des propriétés pharmacologiques utiles. Ils élèvent le débit coronaire et/ou ils augmentent la pression partielle d'oxygène dans le sang des artères coronaires. En particulier, les composés de 10 formule I offrent l'avantage d'être actifs dans un type de douleur intravasculaire. Ce composant actif est important pour les états pathogènes se manifestant en cas d'angine de poitrine. En outre, les composés de formule I agissent sur la circulation, inhibent la lipolyse et/ou réduisent la teneur en cholestérol. 15 En conséquence, ces composés peuvent être employés comme médicaments et comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres médicaments. Administrée par voie intraveineuse en une dose de 0,1 - 0,5 mg/kg, la Sf(6)-(3-phényl-bicycloj_2,2,2]octyl-2)-adéno-20 sine possède une très bonne intensité et une très bonne durée d'activité dilatatoire sur les artères coronaires. Il en est de même pour la réduction de la différence d'oxygène artério-veineux. Dans un type de douleur endovasculaire chez un chien 25 sous narcose suivant Lim (K.S. Lim dans "Annals of the New-York Academy of Sciences", volume 86, pages 72 - 89, 1960), administrée par voie intraveineuse en une dose de 0,1 à 1 mg/kg du poids du corps, la N(6)-(3-phényl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-adénosine produit une réduction de 80 à 100 % de la douleur pendant une durée 30 de 30 à 180 minutes» En conséquence, la présente invention concerne des dérivés d'adénosine de formule générale I, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables. En outre, la présente invention concerne les composés répondant aux formules préférées la à Ig 35 ci-après, qui correspondent à la formule I et dans lesquelles les radicaux non spécifiés en détails ont les significations indiquées à la formule I, mais dans lesquelles cependant : 72 12452 -3- 2132811 Formule la : A - H, Cl, N(E5)2, HH-N(R5)2, = un groupe furyle, un groupe thiényle ou un groupe phényle éventuellement substitué une à trois fois par un groupe mé- 5 thyle, hydroxy, méthoxy, nitro, amino ou acétylamino, ce groupe phényle pouvant également être substitué une fois par un groupe méthylène-dioxy, R-5 = H, CH-» ou C^Hr- et ' 0 2 Z> Z représente un trait de liaison; 10 Formule Ib : A = H ou NHp» 1 R = un groupe thiényle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthylène-dioxy, y . -CH2- ou -CH2CH2- et 15 Z représente un trait de liaison; Formule le : A = H, 1 R = un groupe thiényle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthylène-dioxy, '^Q Y = -CE2- et Z représente un trait de liaison; Formule Id : A = H, ■y R = un groupe phényle ou un groupe thiényle-2, 25 Y = -CH,.CH-- et Z représente un trait de liaison; Formule le : R = un groupe alcoyle ou cycloalcoyle contenant chaque foxs jusqu'à 6 atomes de carbone et 50 Z représente un trait de liaison; Formule If : A = H, F, Cl, «SR^, OR^, àhp, ou :T-, s\ tZ. y R ' = un groupe furyle-2, un groupe thienyle-2 ou un groupe phényle éventuellement: substitué une ou plusieurs fois par un >5 halogène, un groupe méthoxy, nitro, amino ou diméthylamino, ce groupe phényle pouvant également être substitué une fois par un groupe méthylène-dioxy, et Y * -CH-- ou -CjBL-CH0-; C. ci d. 72 12452 -A— 2132811 10 15 20 2 N(E2). NHN(R )5 ou N,, Formule Ig : A = H, un halogène, SR% OR", xiV-"- ^2' J2 VUL "3' r'' = GHoOH, un groupe alcoyle ou cycloalcoyle contenant chaque fois jusqu'à 6 atomes de carbone, GOOR , un groupe furyle-3, un groupe thiényle-3, un groupe tétrahydrofuryle, un noyau pentagonal ou hexagonal, saturé ou non et contenant 1 ou 2 atomes d'azote, ou un groupe phényle éventuellement substi- 4- 2 4- tué une ou plusieurs fois par R , OR , N(R ou ce groupe phényle pouvant également être substitué une fois 5 4. i par le groupe -0-R -0- ou, lorsque A représente N(R R peut également représenter un groupe furyle-2, un groupe thiényle-2 ou un groupe phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un halogène ou un groupe nitro, 4- R = un groupe alcoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, R5 = Y ou -C(R2)2- et Z représente un trait de liaison; l'invention concerne également les sels thérapeutiquement acceptables des composés répondant aux formules ci-dessus. En outre, l'invention concerne un procédé de préparation de ces composés, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale II : 25 30 HO-CH. II dans laquelle : 35 X représente F, Cl, Br, I, SR^1, R6 SOR6 ou S02R5 et représente un groupe alcoyle.contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle, A ayant la signification indiquée ci-dessus, 72 12452 -5- 2132811 avec une aminé de formule générale III : dans laquelle : A r 10 R , Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus, tandis que la ligne en pointillés indique qu'il peut y avoir une double liaison à cet endroit, ou en ce qu'on traite un composé répondant par ailleurs à la formule générale I mais qui, au lieu d'atomes d'hydrogène, com-15 porte des groupes séparables par voie solvolytique ou hydrogéno-lytiaue, avec un agent à action solvolytique ou hydrogénolytique, ou en ce qu'on fait réagir un dérivé d'adénine de formule générale IV : 20 - Y R IV 25 ÏÏH I\T " 50 N' H dans laquelle : A R , À, Y et Z ont les significations indiquées et dans laquelle 35 également la ligne en pointillés indique qu'il peut y avoir une double liaison à cet endroit, en présence d'un agent de condensation, avec du D-ribose ou un composé fournissant du D-ribose, ou en ce qu'on traite un dérivé d'adénosine de formule générale V : 72 12452 -6- 2132811 10 15 . Y R Ail V 20 dans laquelle : y] R , Y, Z et A ont les significations indiquées, tandis que An© indique l'équivalent d'un anion, avec un agent alcalin, et/ou en ce que, dans les composés obtenus de formule générale 25 I, on transforme éventuellement ensuite un substituant A en un autre substituant A par traitement avec des agents nucléophiles, et/ou en ce qu'on transforme les dérivés d'adénosine obtenus de formule générale I en leurs sels thérapeutiquement acceptables avec un acide correspondant. 30 Le radical R des formules I, III, IV et V représente, de préférence, un groupe thiényle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthylène-dioxy. Gomme point de rattachement du groupe thiényle, on envisage en particulier,• dans ce cas, la position 2 de ce dernier; le groupe méthylène-55 dioxy se trouve, en particulier, en position 5,4- du noyau phényle. Toutefois, le radical R peut également représenter, entre autres, un noyau pentagonal ou hexagonal, saturé ou non et contenant 1 ou 2 atomes d'azote, par exemple, un groupe pyrrolyle-2, 72 12452 -7- 2132811 pyrrolyle-3, pyrrolinyle-2, pyrrolinyle-3, pyrrolidinyle-2, pyr-rolidinyle-3, pyrazolyle-2, pyrazolyle-3, imidazolyle-2, imida-zolyle-3, pyridyle-2, pyridyle-3, pyridyle-4-, pipéridyle-2, pi-péridyle-3, pipéridyle-4-, pyridazyle-3, pyridazyle-4-, pyridazyle 5 6, pyrimidinyle-2, pyrimidyle-4-, pyrimiayle-5, pyrazinyle-2 ou pyrazinyle-3• Si E représente un groupe furyle ou tétrahydro-furyle, comme point de rattachement, on peut envisager la posi-tion 2 ou la position 3 de l'hétérocycle. Le radical E peut également représenter un groupe alcoyle ou cycloalcoyle conte-10 nant jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, les différents isomères des groupes butyle, pentyle et hexyle, le groupe cyclobutyle, le groupe cyclopentyle ou le groupe cyclo-hexyle. Enfin, R peut également représenter un groupe phényle 15 substitué une ou plusieurs fois, par exemple, un groupe o-méthyl phényle, m-méthyl-phényle, p-méthyl-phényle, 2,3-diméthyl-phényle, 2,4-diméthyl-phényle, 2,5-diméthyl-phényle, 2,6-diméthyl-phényle, 3,4—diméthyl -phényle, 3,5-diméthyl-phényle, 2,3,4--triméthyl-phényle, 3,4-,5-triméthyl-phényle, 2,4-,6-triméthyl-^0 phényle, 2,4-, 5-trimé thyl-phényle, 2,3,5-trimé thyl-phényle ou les radicaux correspondants comportant des groupes alcoyles supérieurs, par exemple, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle et les différents groupes butyles, le groupe 2-chlorophényle, 3-chlorophényle, 4—chlorophényle, 2,4—diehloro-25 phényle, 3,4—dichlorophényle, 3,5-dichlorophényle, 2,4-,6-tri- chlorophényle ou les groupes correspondants substitués par du fluor, du brome ou de l'iode, le groupe 2-hydroxy-phényle, 3-hydroxy-phényle, 4—hydroxy-phényle, 2,4--dihydroxy-phényle, 3,4—dihydroxy-phényle, 3,5-âihydroxy-phényle, 2,4-,6-trihydroxy- yQ phényle, 2,3,4—trihydroxy-phényle, 3,4-,5-trihydroxy-phényle, ^-méthoxy-phényle, 3-méthoxy-phényle, 4—méthoxy-phényle, 2,4— diméthoxy-phényle, 3,4—diméthoxy-phényle, 3,5-diméthoxy-phényle, 2,4-,6-triméthoxy-phényle, 2,3,4—triméthoxy-phényle, 3,4-,5-triméthoxy-phényle ou les radicaux correspondants comportant des groupes éthcxj, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, iso-outoxy ou tert-butoxy, le groupe o-nitrophényle, m-nitrophényle, p-nitrophényle, 2,4-dinitrophényle, o-aminophényle, m-aminophé-nyle, p-aminophényle, 2,4—diaminophényle, 3,4—diaminophényle, 72 12452 -8- 2132811 2,4,6-triaminophényle, 3,4,5-triaminophényle, o-diméthylamino-phényle, m-diméthylaminophényle, p-diméthylaminophényle, 2,4-bi s - (dimé thylamino)-phényle, 3,4-bis-(dimé thylami no)-phé nyle, 2,4-, 6 - tri s - ( dimé thyl amino ) -phé nyle, 3,4-, 5 -tri s - ( dimé thylamin o ) -5 phényle ou les radicaux correspondants comportant des groupes alcoyles supérieurs sur l'atome d'azote, par exemple, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle ou les différents groupes butyles. Le radical R représente, de préférence, de l'hydrogène 10 ou le groupe méthyle; il peut également représenter le groupe éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle ou tert-butyle. g Le radical R représente, de préférence, un groupe phényle non substitué. Toutefois, il peut également représenter, 15 entre autres, un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois, par exemple, le groupe 2-fluorophényle, 2-chlorophényle, 3-fluo-rophényle, 3-chlorophényle, 4—fluorophényle, 4—chlorophényle, 2,4-difluorophényle, 3,4-difluorophényle, 2,4—dichlorophényle, 3,4—dichlorophényle, 2-méthoxy-phényle, 3-méthoxy-phényle, 4— 20 méthoxy-phényle, 2,4—diméthoxy-phényle, 3,4-diméthoxy-phényle, 2,4-,6-triméthoxy-phényle, 3,4,5-triméthoxy-phényle, 2-nitro-phényle, 3-nitrophényle, 4—nitrophényle, 2,4—dinitrophényle, 2-aminophényle, 3-aminophényle, 4—aminophényle, 2-diméthylamino-phényle, 3-diméthylaminophényle, 4—diméthylaminophényle, 2,4— 25 diaminophényle ou 2,4,6-triaminophényle. Le substituant méthylène-dioxy se trouve, de préférence, en position 3,4 du groupe phényle. Le radical Y représente, de préférence, -GE^- et -CH2-CH2-. 30 Le radical Ac représente, de préférence, le groupe acétyle, tandis que le radical Z représente, de préférence, un trait de liaison. Le radical R^ représente un groupe méthyle, mais il' peut également représenter un groupe éthyle, propyle, isopropyle, 35 n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-amyle, isoamyle, pentyle-(2), pentyle-(3), néopentyle, 3-méthyl-butyle-(2), '2-méthyl-butyle-(l), tert-amyle, n-hexyle, isohexyle ou hexyle-(2). Dans les composés I qui, au lieu d'atomes d'hydrogène, 72 12452 2132811 comportent, des groupes srparables par voie solvoly ti qui*, comme groupes de ce type, on peut envisager, par exemple, un groupe benzoyie, propionyle ou aci tvie fixe à un ou plusieurs hétéro-atouies du compost- 1, un groupe bi c,yclo[_.- ,. ' J oc tyJ ----carbony Ie 'j ou un groupe norcamphanyl-.ci-cai'bonyle substitue en position t> pai* le radical k', de même qu'un groupe formyle, butyryle, iso-butyryle, valéryle, isovaleryie , caproyle, trif luoroacet;* le, trichloroacétyle, toluvle, p-ni troben::oyle, nié thane-sult'onyle et p-toluène-sulfonyle, des grouper, éthers fixés aux atomes iO d'oxygène du radical de sucre, par exemple, l'éther triphényl-metliylique, ou encore des groupes acetals ou e tiiers cycliques (,de préférence, en position ci',3'), en particulier, des groupes isopropylidènes et benzylidènes. Parmi les groupes separables par voie hydrogénolytique, 15 il y a, par exemple, les groupes O-aralcoyles, par exemple, les groupes O-benzyles ou les groupes O-(p-nitro-benzyles), les groupes 01, Br, I, oKb, bORb et/ou tàO.JRfc:> se trouvant en position 2 et/ou 8, un groupe aminobenzoxy ou carbobenzoxy (benzyloxycarbo-nyle) ou plutôt un groupe tert-butyloxycarbonyle relié à un groupe —Nii. Parmi les radicaux bRb, les radicaux oOli^-, L5G et y-benzyle sont préférés. Dans les composés V, le radical AnO peut représenter un équivalent d'un anion de n'importe quel acide inorganique ou organique, par exemple, l'acide chlorhyurique, l'acide bromhy-drique ou l'acide iodhydrique. Il représente, de préférence, Cl Q Les dérivés d'adénosine de formule I peuvent être préparés, de préférence, à partir des dtrivés de ribofuranosyl-purine II et des aminés III. ;>C On peut effectuer cette réaction, par exemple, en masse fondue. On travaille à des températures comprises entre V'O et lo0°, l'intervalle de 10C à l>0°, en particulier, de 1*_0 à 140° étant préféré. Les durées réac tionnelles sont, comprises entre '.i et 100 heures, de préfi re;;ce, entre -j et 'b- heux-es. Afin d'éle-sj ver le rendement, on peut ajouter, au mélange réactionnel, une base telle que la tritthylamine. Dans ce cas, on travaille avantageusement à des températures inférieures à 100°, de préférence, à aes températures comprises entre y'U et b^>°. On peut également .0 -'J BAP ORIGINAL 72 12452 - ld- 2132811 travailler sou:: p ress i on un nu toc. I n ve. Dan:: r.a::, I n r in trai l.'vn'-n I,, on peut ci i ssoudre Diiiitm t, i e 1 lenu-nt la masse !"<>rt'lu 1 o rmaui i d o ou du l,t ■ t rahyd ro l'u ratine, après i on -pare le pro — duit, insoluble par l'i J I. ra t, i on et l'on élimine le solvant,, (m ab— sorbe i o ri-sidu, pa r' exemp I e, dans un solvant approprie 1 que l'etber, le d i e.hJ orométhane , 1 l'j La réaction des composés 11 et, 1 11 peut •ga 1 emon t fitre effectuée en présence d'un solvant tel que le di irié th,y I f (j ririam i d e , le dioxanne, le tétrahydrofuranne, ie méttianol, J 1 On peut également obtenir les composés de formule 1 en traitant, avec des agents à action solvolytique ou hydrogé-nolytique, un composé répondant par ailleurs à la formule 1 mais 3b qui,, au lieu d'atomes d'hydrogène, comporte des groupes séparables par voie solvolytique ou hydrogénolyt,i que. Parmi les agents à action solvolytique, il y a principalement les agents habituels séparant des groupes acyles. Parmi |AP ORIGINAL 72 12452 -11- 2132811 ces agents, on mentionnera les réactifs acides et alcalins. Des acides appropriés sont, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique aqueux. On emploie également avantageusement des alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terre-ux, (par 5 exemple, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le méthylate de calcium, le méthylate de strontium, le méthylate de "baryum, l'éthylate de sodium ou l'éthylate de potassium), l'hy-droxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le cartonate de potassium ou l'ammoniac. Parmi ces 'iO agents, le méthylate de sodium et l'ammoniac sont préférés. On travaille, par exemple, dans des solvants inertes tels que des alcools inférieurs, par exemple, le méthanol, l'éthanol ou l'iso propanol, ou encore dans des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène ou le xylène, de préférence, dans des mélanges de ces 15 solvants avec de l'eau. On effectue avantageusement la réaction dans des conditions modérées, par exemple, à des températures comprises entre C° et la température ambiante pendant 1 heure à plusieurs jours, de préférence, pendant environ 24 à 48 heures. Toutefois, on peut également travailler à chaud, par exemple, au ^0 point d'ébullition du solvant employé, la réaction se déroulant généralement en une plus courte période, par exemple, entre une demi-minute et 2 heures, de préférence, entre 30 et 90 minutes. On peut effectuer le traitement par évaporation et absorption dans un solvant approprié en employant de l'ammoniac comme agent ^5 de saponification. Lorsqu'on emploie un autre agent alcalin de desacylation, on peut tout d'abord neutraliser la solution réac-tionnelle alcaline, par exemple, par addition de quantités équivalentes d'acide acétique ou, dans le cas du méthylate de baryum par introduction de C02 dans la solution réactionnelle. Le trai-30 tement ultérieur peut être effectué, par exemple, de la manière décrite ci-dessus. bi l'on doit séparer des groupes éthers ou acétals cycliques sur le radical de sucre, on emploie alors avantageusement des agents de solvolyse acides. Gomme agents de ce type, on ^3 emploie des mélanges aqueux d'acides minéraux ou organiques, par exemple, d'acide sulfurique, d'acide phosphorique, d'acide chlor hydrique, d'acide fluorhydrique, d'acide bromhydrique, d'acide perchlorique, d'acide fonnique, d'acide acétique, d'acide pro- *"MQ 72 12452 -12- 2132811 pionique, d'acide oxalique, d'acide citrique et autres; de préférence, parmi ces acides, on emploie des solutions à 60 - 90 % d'acide formique et d'acide acétique ou de l'acide chlorhydrique ou sulfurique fortement dilué. On travaille généralement à des 5 températures comprises entre 0 et 120°, avantageusement à la température ambiante pendant de longues durées réactionnelles, par exemple, pendant environ 5 heures à 2 jours; toutefois, on peut également effectuer la réaction à des températures plus élevées, par exemple, à 100°, les durées réactionnelles étant com-10 prises entre 0,5 et 120 minutes, une durée réactionnelle préférée étant d'environ 50 minutes. En particulier, lorsqu'on emploie des acides minéraux, on adopte, de préférence, des températures de 100° et des durées réactionnelles de l'ordre de quelques minutes. 15 On effectue avantageusement l'élimination des groupes séparables par voie hydrogénolytique au moyen d'hydrogène obtenu * par voie catalytique. Si les groupes à séparer ne contiennent pas du soufre, on emploie alors les catalyseurs habituels, de préférence, des catalyseurs de métaux nobles, mais également des 20 catalyseurs d'oxyde de cuivre/chrome, ainsi que des catalyseurs de nickel et de cobalt. Les catalyseurs de métaux nobles peuvent se présenter, de préférence, sous forme de catàLyseurs sur supports (par exemple, du palladium sur du charbon), ainsi que sous forme de catalyseurs d'oxydes (par exemple, l'oxyde de platine) 25 ou sous forme de catalyseurs métalliques finement divisés (par exemple, la mousse de platine). Les catalyseurs de nickel et de cobalt sont avantageusement employés sous forme de métaux de Raney, de nickel sur du kieselguhr ou de la pierre ponce comme support. On effectue la réaction sous pression normale et à la 50 température ambiante ou sous forte pression (jusqu'à environ 200 atmosphères) et/ou à température élevée (jusqu'à environ 200°). On utilise des solvants inertes, de préférence, le métha-nol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, l'acétate d'é-thyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et l'eau ou des mélanges 55 de ces solvants. Comme groupes séparables par voie hydrogénolytique, il peut également y avoir des groupes contenant du soufre (A = SR ) dans les composés de départ qui, par ailleurs, répondent à la 72 12452 -13- 2132811 formule I. Dans ce cas, pour la séparation, on emploie des catalyseurs de Raney tels que le nickel Raney ou le cobalt Raney, dans des alcools inférieurs (par exemple, le méthanol, l'éthanol, le n-propanol ou 1'isopropanol). Lors de cette réaction, les du-5 rées réactionnelles sont comprises entre 20 minutes et 15 heures, de préférence, entre 4- et 8 heures. On travaille à des températures comprises entre 0 et 120°, de préférence, à la température d'ébullition du solvant employé. L'hydrogénolyse avec des métaux de Raney dans des al-10 cools peut également être appliquée à la séparation de groupes ne contenant pas du soufre, par exemple, à la séparation de substituants 2-bromo et 2-iodo dans le radical purine. De même, la transformation de groupes hydrazino ou azido en groupes amino est effectuée par ce procédé de réduction. 15 Les matières de départ pour la réaction décrite ci- dessus peuvent être obtenues d'une manière différente. C'est ainsi que, par exemple, on peut faire réagir des dérivés de K(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adénine substitués en position 9 par un équivalent d'un atome d'argent ou de mercure ou par un groupe 20 triméthyl-silyle, avec un composé 1-halogéné du D-ribose dont les autres groupes hydroxy sont protégés, de préférence, avec du chlorure de 2,3,5-tri-0-acétyl-D-ribofuranosyle et l'on obtient ainsi la K(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adénosine comportant des groupes protecteurs sur le sucre. 25 On peut également travailler suivant le procédé dit de fusion, par exemple, en faisant réagir, en masse fondue, la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adénine avec du 1,2,3,5-tétra-0-acétyl-D-ribofuranose en présence d'un catalyseur acide, par exemple, en présence d'acide p-toluène-sulfoniaue. Ce procédé -jO peut également être adopté pour la préparation de dérivés d'adénosine substitués en position 2, par exemple, pour la préparation de 2' ,3' ,5,-tri-0-acétyl-K'(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-chlor-adénosine. Un autre procédé de préparation de dérivés de lf(6)-(3-25 phényl-norcamphanyl-2)-adénosine comportant des groupes protecteurs sur le sucre consiste à faire réagir de la ^',3',5'-tri-0-acétyl-adénosine ou un dérivé d'adénosine comportant d'autres groupes protecteurs sur lçradical de sucre, avec des composés de formule VI : 72 12452 -14- 2132811 25 Y R1 ch2-x vi dans laquelle : R , X et Y ont les significations indiquées et dans laquelle également la ligne en pointillés indique qu'il peut y avoir 10 une double liaison à cet endroit, dans des conditions analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction du composé II avec le composé III. Dans ce cas, on obtient tout d'abord les dérivés N(1)-alcoyles qui, comme on le décrira en détails ci-après, peuvent être transformés en 15 composés I (avec ou sans groupes protecteurs) en présence d'agents alcalins, de préférence, en présence d'ammoniac ou de lessive de soude alcoolique. Dans une variante de ce procédé, on part des dérivés analogues d'adénosine et on les fait réagir avec des composés de 20 formule VII : Y R1 CO-Hal VII dans laquelle : 1 R et Y ont les significations indiquées, Hal représente Cl, Br ou I, 50 tandis que la ligne en pointillés indique qu'il peut y avoir une double liaison à cet endroit. On réduit ensuite les dérivés N(6)-acyles obtenus avec un hydrure complexe, par exemple, avec de 1'hydrure de lithium-aluminium. On peut également faire réagir de l'adénosine libre 35 avec 4 moles du composé VII (Hal = Cl) et traiter le produit obtenu avec de 1'hydrure de lithium-aluminium. Dans ce cas, on réduit le groupe CO voisin de l'atome N-6 du radical d'adénosine en un groupe CH^ et, en même temps, par réduction, on sépare les radicaux acyles se trouvant sur le radical de sucre. 72 12452 -15- 2132811 Suivant un autre procédé, on peut obtenir des dérivés de 2' ,3 1,5 '-tri-0-acétyl-N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adéno-sine en faisant réagir de la 1 —(2*,3*,5'-tri-0-acétyl-D-ribo-furanosyl)-4—cyanimidazol-5-amine avec de l'ester triéthylique 5 d'acide orthoformique, puis en effectuait une cyclisation en présence d'une aminé de formule III. On peut également partir de la 4—(3-phényl-norcampha-nyl-2-amino)-6-[2',3',51-tri-0-acétyl-D~ribofuranosyl-(1)-aminoj-pyrimidino-5-amine et obtenir, par réaction avec l'ester méthy-10 lique d'acide formique, les dérivés désirés de 2',3',5'-tri-0-ac é tyl-N(6)-(3-phényl-norc amphany1-2)-adénosine. Evidemment, on peut également effectuer les mêmes réactions avec des composés dans lesquels les groupes hydroxy du radi cal de sucre sont protégés par d'autres groupes, par exemple, des 15 groupes isopropylidènes ou des groupes benzylidènes. On peut également obtenir les dérivés d'adénosine I en faisant réagir des composés de formule IV avec du D-ribose ou un composé donnant du D-ribose en présence d'un agent de condensation. On emploie avantageusement des agents de condensation or-aO ganiques phosphatés ou microbiologiques. Comme agents de condensation microbiologiques, on peut employer, par exemple, des cultures submergées de Bacillus sub-tilis, en particulier, de la souche ATCC 13952. On travaille avan tageusenient avec des solutions nutritives contenant toutes les e.? sources de carbone et d'azote appropriées pour la croissance du micro-organisme employé et pour la réaction enzymatique en quantités et en rapports quantitatifs correspondants et auxquelles on ajoute, en outre, les sels (phosphates, sulfates, oligo-éléments) et les matières actives (vitamines) ou les substrats com-30 plexes habituels (extraits de levure, extraits de viande), le pH du bouillon réactionnel peut varier entre 5 et 9 et il se situe, de préférence, entre 6,5 et 7,5- On travaille à des températures comprises entre et 40°, de préférence, entre 25 et 35°• Au cours de la réaction, on peut aérer le bouillon réactionnel. La ^3 substance de départ peut déjà être ajoutée au bouillon réactionnel lors de 1'incculaticn ou, de préférence, ultérieurement, par exemple, après 20 heures. Comme composés fournissant du D-ribose, on peut employer toutes les sources d'azote et/ou de carbone ha- 72 12452 -16- 2132811 bituellement utilisées lors de la culture de micro-organismes; par exemple, comme sources de carbone, on peut employer le glucose, le galactose, le mannose, le fructose, le saccharose, la glycérine, la fécule de pommes de terre, l'eau de gonflement 5 du maïs, l'extrait de malt (maltose), la mélasse, la peptone, la pectine, les extraits de levure et les rognures de betteraves; comme sources d'azote, on peut employer les amino-acides, la peptone, les extraits de levure, l'albumine ou les graines de soja. On peut également effectuer la réaction avec une suspen-10 sion d'organismes développés, mais alors essorés ou filtrés et éventuellement lavés, dans de l'eau ou une solution tampon, dans les conditions indiquées ci-dessus (pH, air, température). En vue de l'isolation, on effectue l'extraction, de préférence, avec un solvant approprié, par exemple, le dichlorométhane, le 15 chloroforme ou l'éther. Le rattachement du D-ribose à un dérivé d'adénine de formule IV peut également être effectué en présence d'un agent de condensation organique phosphaté, par exemple, en présence de polyphosphate de phényle. On travaille, par exemple, en ajou-20 tant un catalyseur acide, de préférence, un acide minéral inorganique, par exemple, l'acide chlorhydrique, dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, le suifoxyde de diméthyle ou, de préférence, le diméthylformamide. Lors de la réaction, on chauffe le dérivé d'adénine IV tout d'abord pendant une courte 25 période avec le polyphosphate à des températures comprises entre 30 et 70°, de préférence, à une température de 50°, puis on ajoute le sucre dissous, on élimine le solvant et l'on chauffe le résidu pendant quelques minutes, de préférence, pendant environ 10 minutes, à 50 - 120°, de préférence, à 70 - 90°. On effec-30 tue le traitement par neutralisation, de préférence, avec des échangeurs d'ions. On peut également obtenir les dérivés d'adénosine I en faisant réagir les dérivés d'adénosine V substitués en position 1 avec des agents alcalins. Gomme agents alcalins, on emploie 33 des bases organiques ou inorganiques telles que des solutions aqueuses (éventuellement diluées) d'hydroxydes de métaux alcalin^ de métaux alcalino-terreux ou de métaux lourds (par exemple, d'hydroxyde de sodium ou de potassium), de carbonate de sodium 72 12452 -17- 2132811 ou de potassium ou, de préférence, d'ammoniac, de même que des bases organiques telles que l'aniline, la triéthylami ne et autres. La réaction est effectuée dans un solvant approprié, par exemple, l'eau, les alcools inférieurs (tels que le méthanol, 5 l'ethanol ou l'isopropanol), le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou également dans des mélanges de ces solvants à des températures comprises entre 0 et environ 100°, de préférence à 65 - 90°, cette réaction nécessitant une demi-heure à 5 heures, de préférence, environ 2 heures. 10 On peut préparer les composés de départ V en faisant réagir de l'adénosine ou ses dérivés (pouvant comporter un groupe protecteur intermédiaire) avec des agents d'alcoylation de formule VI. Une variante préférée de ce procédé consiste à omettre 15 l'isolation des composés V et, en partant d'adénosine et de composés VI, régler la solution intermédiaire des composés V à un pH alcalin et chauffer pendant une courte période. De la sorte, on obtient directement les composés I. Dans les composés obtenus de formule I, on peut éven-20 tuellement échanger le substituant A contre un autre substituant A par traitement avec un agent nucléophile. Cet échange peut être effectué, de préférence, dans le cas des composés I dans lesquels A = Cl. On traite ces composés, par exemple, avec un composé nucléophile de formule VIII : 25 Me - Q VIII dans laquelle : Me représente H ou un équivalent d'un atome de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou de métal lourd et Q représente F, Br, I, SR2, OR2, LT(R2)2, M-N(R2)2 ou Hj, 30 dans un solvant approprié. On peut obtenir les composés I dans lesquels A représente KH-ML-, ou -E^, par exemple, en faisant réagir le composé chloré correspondant dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, avec de l'hydrate d'hydrazine ou l'azide de sodium, éven-35 tuellement dans un autoclave; la réaction est généralement terminée après 12 heures. Parmi les composés I, les composés fortement basiques peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition acide 72 12452 -18- 2132811 thérapeutiquement acceptables par traitement avec des acides. A cet effet, on peut employer, en particulier, les composés 2-hy-drazino de formule I. Pour la formation de sels, on emploie, par exemple, des acides inorganiques ou des acides sulfoniques ou 5 carboxyliques organiques, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhyarique, l'acide sulfurique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide citrique et l'acide méthane-suifonique. Les composés de formule I contiennent plusieurs atomes 10 de carbone asymétriques dans le radical ribose et, par conséquent, ils sont déjà optiquement actifs. On obtient des possibilités d'isomérie du fait que le substituant bicyclique contient d'autres atomes de carbone asymétriques sur l'atome N(6) du radical d'adénosine. En conséquence, conformément à la définition, 15 tous les composés stéréoisomères du substituant N(6) doivent être inclus dans les formules générales I, ainsi que dans les formules la à Ig. En vue d'obtenir un ou plusieurs de ces stéréoisomères suivant les procédés décrits, on peut partir de matières premiè-20 res, en particulier, d'aminés de formule III, qui peuvent être elles—mêmes racémiques ou optiquement actives. C'est ainsi que, par exemple, on peut faire réagir un composé de formule II (qui est toujours optiquement actif) avec une aminé racémique ou une aminé optiquement active de formule III. 25 Lors de la synthèse de 1'aminé III suivant les procé dés de la synthèse de Diels-Alder, un isomère déterminé III précipite fréquemment en excès et peut être isolé à l'état pur suivant les procédés connus de la séparation d'isomères. Si l'on a un racémate III, on peut alors séparer ce dernier en antipodes 30 optiques à l'aide de procédés connus, de préférence, à l'aide de procédés chimiques. Les nouveaux composés peuvent être employés comme médicaments en médecine humaine ou vétérinaire, en mélange avec des supports de médicaments solides, liquides et/ou semi-liquides. 35 Comme substances supports, on peut employer les matières organiques ou inorganiques appropriées pour l'application parenté-raie ou entérale (par voie orale ou rectale) et qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, par exemple, l'eau, la glycérine, 72 12452 2132811 les huiles végétales, les triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple, le beurre de cacao), les alcools benzyliques, les polyéthylène-glycols, les alcools gras supérieurs appropriés, la gélatine, les dérivés de cellulose, le lactose, les amidons tels 5 que la fécule de pommes de terre, l'amidon de maïs, l'amylopec-tine, le saccharose, la sorbite, la mannite, de même que la poudre de laminaires, la poudre de pulpe de citrus, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, le dioxyde de titane, la vaseline et la cholestérine. Pour l'application parentérale, on 10 emploie, en particulier, des solutions, de préférence, des solutions huileuses ou aqueuses, de même que des suspensions, des émulsions ou des implantations; dans ce cas, les liquides sont avantageusement conditionnés dans des ampoules. Pour l'application entérale, on peut employer des comprimés, des dragées, des 15 capsules, des sirops, des jus ou des suppositoires. On peut éventuellement stériliser les préparations indiquées ou y ajouter des substances auxiliaires telles que des laques, des agents lubrifiants, des agents de conservation, des stabilisants ou des agents mouillants, des unisseurs, des émulsifiants, des plasti-2C fiants, des sels en vue d'influencer la pression osmotique, des substances tampons, des substances édulcorantes, des colorants, des agents donnant du goût et/'ou des arômes. Chez l'animal, lors d'une application orale, les matières actives sont administrées, de préférence, en une dose O comprise entre 0,01 et 100 mg, en particulier, entre 0,05 et 10 mg par kg du poids du corps. En conséquence, chez l'homme, les doses sont généralement un peu plus faibles. Exemple 1 On laisse reposer, pendant 4 jours à la température ?C ambiante, 5»6 g de 6-chloro-9-(p-D-ribofuranôsyl)-purine et 4 g de 5-phér:yl-norcamphanyl-2-amine dans 90 ml de diméthylformamide et 90 ml d'isopropanol en ajoutant 10 ml de triéthylaminé. Après évaporation du solvant, on absorbe dans du chloroforme et l'on secoue avec de l'acide acétique à 1 y:. Après élimination du -y-y chloroforme, on triture le résidu avec de l'éther. On obtient de la K(6)-(5-phényl-norcamphanyl-2)-adénosine solide, mais non cristalline, x oint; de fusion : compris entre environ &5 et 100°, en majeure partie, d'environ 90°. Au chromatogramme en mince 72 12452 -20- 2132811 couche (plaques de gel de silice), le produit a une valeur Rj, de 0,25 (agent de développement : chloroforme/méthanol =95 : 5); - 42,8° (chloroforme), - 55»2° (méthanol). D'une manière analogue, à partir des dérivés b-chloro 5 ou 6-bromo de la 9-(|3-D-ribofuranosyl)-purine et de ses dérivés substitués en position 2, avec les dérivés aminés correspondants du bicyclol_3,2,2]nonane, du bicycloL2,2,2joctane ou du norcampha- ne substitué en position 5, on obtient les composés d'adénosine mentionnés ci-après. 10 La N(6)-|_3-(furyl-2)-norcamphanyl-2]-adénosine, point de fusion: 105 - 120° (ramollissement); valeur Rw : 0,55 (Agent de dévelop- 20 pement : chlorof orme/méthanol = 9 : 1); La]j) -50,3° (éthanol), -43,6° (chloroforme); la N(6)-j_3-(tétrahydrofuryl-2)-norcamphanyl-2]-adénosine; 15 la N(6)-l_3-(furyl-3)-norcamphanyl-2]-adénosine; la N(6)-[3-(tétrahydrofuryl-3)-norcamphanyl-2]-adénosine; la H(6)-j_3-(thiényl-2)-norcamphanyl-2j-adénosine; point de fusion : 118 - 130° (ramollissement); -46,9° (méthanol), -42,6° (chloroforme); 20 la N(6)-i_3-(thiényl-3)-norcamphanyl-2]-adénosine, la N(6)-[5-(pyridy1-2)-norcamphany1-2j-adénosine, la N(6)-[_3 - (pyri dy 1 -3 ) -nor c amphanyl -2 j -adé no sine, la N(6)-[3-(pyridyl-4)-norcamphanyl-2]-adénosine, la N(6)-[.3-(pipéridyl-2)-norc amphanyl-2]-adénosine, 25 la N(6)-|_3-(pipéridyl-3)-norcamphanyl-2]-adénosine, la ¥(6)-L3-(pipéridyl-4)-norcamphanyl-2]-adénosine, la N(6)-l 3-(o-tolyl)-norcamphanyl-2]-adénosine, point de fusion: PO 95 - 115° (ramollissement), La1j) -49,8° (méthanol); la N(6)-|_3-(ni-tolyl)-norcamphanyl-2j-adénosine; 30 la N(6)-[_3 -(p-tolyl)-norcamphanyl-2]-adénosine, point de fusion: 126 - 129° (point de ramollissement); la E' (6) -[3-(2,3-diméthylphény 1 ) -norcamphanyl-2] -adénosine ; la W(6)-L3-(2,4-diméthylphényl)-norcamphanyl-2j-adénosine; la N(6)-j_3-(2,4,b-triméthylphényl)-norcamphanyl-2J-adénosine; 35 la ïï(6)-L3-(3,4,5-triméthylphényl)-norcamphanyl-2j-adénosine; la N(6)-l 3-(0-fluorophény1)-norcamphanyl-2]-adénosine ; la N(6)-l 3-(p-chlorophényl)-norcamphanyl-2]-adénosine; la N(6)-[3-(2,4-dichlorophényl)-norcamphanyl-2]-adénosine; 72 12452 -î-1- 2132811 la N(6)-l3-(2,4,6-trichlorophényl)-norcamphanyl-2]-adénosine; la jnt(6) -j_3-(p-méthoxyphényl) -norcamphanyl-2] -adénosine; la N(6)-l3-(3,4-diméthoxyphény1)-norcamphanyl-2]-adénosine, point de fusion : 100 - 120° (ramollissement); valeur R^, : 0,56 5 (agent de développement : chloroforme/méthanol =9:1), • ?o j_ccjjj -39,4-° (chloroforme); la N(6)-[_3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-norcamphanyl-2]-adénosine, point de fusion : 80 - 100° (ramollissement), [a]^° -37 j1 (méthanol), -41,5° (chloroforme); 10 la N(6)-L3-(2,4,6-triméthoxyphényl)-norcamphanyl-2]-adénosine; la N(6)-i_3-(p-hydroxyphényl)-norcamphanyl-2j-adénosine ; la N(6)-L3-(3,4-dihydroxyphényl)-norcamphanyl-2]-adénosine; point de fusion : 130 - 143° (ramollissement) ; -48,7° (méthanol; 15 la N(6)-1_3-(2,4,6-trihydroxyphényl)-norcamphanyl-2]-adénosine; la H(6)- j_3-(o-nitrophényl)-norcamphanyl-2]-adénosine ; la N(6)-L3-(m-nitrophény1)-norcamphanyl-2]-adénosine ; la N(6)-L3-(p-nitrophényl)-norcamphanyl-2]-adénosine; point de fusion : 100 - 105° (ramollissement); 20 la K(6)-j_3-(o-aminophényl)-norcamphanyl-2]-adénosine; la N(6)-|_3-(m-aminophényl)-norcamphanyl-2]-adénosine; la H(6)-|_3-(p-aminophényl)-norcamphanyl-2j-adénosine; amorphe; le groupe aminophényle a été décelé par un spectre de masse ; la N(6) -j_3-(o-(ïï-acétylamino)-phényl) -norcamphanyl-2]-adénosine ; la N(6)-i_3-(p-(H-acétylamino)-phényl}-norcamphanyl-2j-adénosine ; la in(6)-i_3-(3 ,4-mé thyl ène-di oxyphényl ) -norc amphanyl-2 J-adé no sine ; 20 amorphe; point de ramollissement à environ 118°; i_a]D -46,0° (chloroforme), -53,9° (méthanol); 50 la E ( 6 ) —l 3 - ( ^, 3 —méthylène-dioxyphény1)-norcamphanyl—2j —adénosine; la H(o)-(5-méthyl-norcamphanyl-2)-adénosine; la N(6)-(3-éthyl-norcamphanyl-2)-adénosine; la K(b)-(5-isopropyl-norcamphanyl-2)-adénosine; la ri(o)-^5-cyclopentyl-norcamphanyl-^)-adénosine; 55 la K(6)-(5-cyclohexyl-norcamphanyl-2)-adénosine; la iî ( 6 ) - ( 5-hydr oxymé thyl-norc amphanyl-2) -adéno sine ; la îî(6)-(5-méthoxy carbonyl-norcamphanyl-2)-adénosine; la K(6)-(5-éthoxy carbonyl-norcamphanyl-2)-adénosine; 72 12452 -22- 2132811 la N(6)-(3-isobutoxy carbonyl-norcamphanyl-2)-adénosine; la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2-méthyl)-adénosine; amorphe, point de ramollissement: environ 182 - 185°; la N(b)-|_3-(thiényl-2)-norcamphanyl-2-méthyl]-adénosine ; 5 la N(6)-(_3-(thiényl-3)-norcamphanyl-2-méthyl]-adénosine; la N(6)-]_3 - ( f ury 1-2 ) -nor c amphanyl -2 -mé thyl ] -adéno s ine ; la N (6) —1_ 3 — C té trahydrofuryl-2) -norcamphanyl-2-méthyl] -adénosine ; la N(6)-j_3-( f ury 1 -3 ) -nor c amphanyl -2 -mé thy 1 ] -adéno sine ; la N(6)-L3-(3,4—méthylène-dioxyphényl)-norcamphanyl-2-méthyl]-10 adénosine; la N(6)-(3-méthyl-norcamphanyl-2-méthyl)-adénosine; la W(6)-(5-hydroxyméthyl-norcamphanyl-2-méthyl)-adénosine; la N(6)-(3-méthoxycarbonyl-norcamphanyl-2-méthyl)-adénosine; la N (6)-|_2-(3-phényl-norcamphanyl-2 ) -é thyl]-adénosine; 15 la K(6)-[2-(3-(thiényl-2)-norcamphanyl-2)-éthyl]-adénosine; la N(6)-j_2-(3-(thiényl-3)-norcamphanyl-2)-éthyl]-adénosine; la N(6)-[.2-(3-( f ury 1 -2 ) -norc amphanyl -2 ) -é thy 1 ] -adéno sine ; la N(6)-[2-(3-(3,4—mé thy1ène-di oxyphényl)-norc amphanyl-2)-é thyl]-adénosine; 20 la N(6)-(3-phényl-bicyclo|_2,2,2]-octyl-2)-adénosine; point de fusion : 125 - 14-0° (ramollissement); valeur B™ : 0,35 (agent de 20 développement : chloroforme/méthanol = 9 : 1); La]p -51>6° (éthanol), -37>1° (chloroforme); la N(6)-|_3-(furyl-2)-bicycloL.2,2,2] octyl-2]-adénosine ; 25 la N(6)-[3-tétrahydrofuryl-2)-bicyclol.2,2,2]octyl-2]-adénosine ; la ET(6)-[_3~(furyl-3)-bicycloj_2,2,2]-octyl-2]-adénosine; la W(6)-[3-(tétrahydrofuryl-3)-bicycloL2,2,2]-octyl-2]-adénosine; la N(6)-L3-(thiényl-2)-bicycloj_2,2,2]octyl-2]-adénosine; point de fusion : 112 - 128° (ramollissement); [a]p° -4-5,2° (méthanol); 30 la W(6)-[3-(thiényl-3)-bicyclo[.2,2,2]octyl-2]-adénosine; la N(6)-L3-(pyridyl-2)-bicyclo[2,2,2]-octyl-2]-adénosine; la F(6)-|_3-(pyridy 1 -3) -bicycloj_ 2,2,2 ] octyl-2] -adénosine ; la N(6)-l_3-(pyridyl-4-)-bicyclo[2,2,2]o ctyl-2]-adénosine; la N(6)-L3-(pipéridyl-2)-bicyclo[_2,2,2]octyl-2]-adénosine; 35 la N(6)-[_3-(pipéridyl-3)-bicyclo|_2,2,2]octyl-2]-adénosine; - la N(6)-[3-(pipéridyl-4-)-bicyclo|_2,2î2]octyl-2]-adénosine; la ïï(6) -[3-(o-tolyl)-bicycloi_2,2,2]octyl-2] -adénosine ; point de po fusion : 108 - 118° (ramollissement); [oc]-q -47,1° (méthanol); 72 12452 -23- 2132811 la N(6)-j_3-(m-tolyl)-bicycloj_2,2,2]octyl-2]-adénosine; la N(6)-L3-(p-tolyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-adénosine; point de fusion : 136 - 139°; la îÏ(6)-l3-(2 ,3-diméthylphényl)-bicycloL2,2,2 j octyl-2 Jadénosine; 5 la ri(6)-l3-(2,4-diméthylphényl)-bicycloi_2,2,2]octyl-2]-adénosine; la S(d)-|_3-(2,4,6-trim6thylphényi)-bicyclo|_2,2,2]octyl-2]-adénosine ; la iKé)-L3-(3,4,5-triméthylphényl)-bicycloi_2,2,2]octyl-2]-adéno-sine ; 10 la i\(o)-L3-(o-fluorophényl)-bicycloL^,^,2 j-octyl -2 j -adénosine; la lK6)-L3-(p-chlorophényl)-bicyclo[.^ ,2 j octyl-2j -adénosine ; la N(6)-L3-(2,4-dichlorophényl)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-adénosine; la N(6)—l3 — (2,4,6-trichlorophényl)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-adénosine ; 15 la N(6)-L3-(p-méthoxyphényl)-bicycloL2,^,2]octyl-2]-adénosine; la n(ô)-l3-(3 ,4-diméthoxyphény 1 )-bicycloj_2,2,2]octyl-2]-adénosine; la K(6)-[3-(2,3 ,4-triméthoxyphényl)-bicyclo|_2,2,2]octyl-2]-adénosine; la H(6)-l3-(3 ,4,3-triméthoxyphényl)-bicyclo[_2 ,2,2] octyl-2]-adéno-c-Q sine; point de fusion : 1^0 - 135° (point de ramollissement); L.u]j)^ -42,3° (méthanol); la N (6 ) -(_ 3 -(p-hydroxyphényl) -bicycloL 2,2,2 j octyl-2] -adénosine ; la R(ô)-l3-v3 ,4-dihydr oxyphényl)-bicyclo j. 2,2,2 j octyl-2] -adénosine ; ^5 la N(6)-j_3-(^,4,6-trihydrcxyphényl)-bicyclo|_2,2,2]octyl-2]-adénosine ; la î'i(b) -j_3-(p-nitrophényl)-bicycloL2,2,2 j octyl-2] -adénosine ; la N(6)-L3-(p-aminophényl)-bicycloL2,2,2joctyl-2]-adénosine; la N(6)-i_3-(p-(W-acétylamino)-phényl)-bicycloL2,2,2joctyl-2]-30 adénosine; la N(6)-L3-(2,3-méthylène-dioxyphényl)-bicycloi_2,2,2]octyl-2]-adénosine; la N(6)-L3-(3,4-méthylène-di0xyphényl)-bicycl0|_2,2,2]octyl-2]-- 20 adénosine; L01]]} -44,3° (méthanol); 55 la N(6)-l3-phé ny1-bi cyc1o l^,2,2 jo c ty1-2-mé t hy1]-adéno si ne ; la N(6)-L5-(thiényl-2)-bicycloL2,2joctyl-^-méthylj-adénosine; la î'i (6)-L3-(3,4-méthylène-aioxyphényl)-bicycloL2,2,2]octyl-2-méthylj-adénosine; 72 12452 2132811 la N(o)-(3-méthyi-bicycloL2,d ,d joctyi- -isopropyl-bicycloL.-',2,2Joctyl-c.'-méthyi ;-adénoiûi'e ; la W (o) - lP-cyclopentyl-bicycloL^ oc tyl-.-'-aiô i-li.yJ J-adénouine ; 3 ia 1m (,o) -^-cyclohexyl -bicycloL*-' » la JM(tj)-(3-éthoxy carbony J-bicycloi_ la N(b)-(p-isobutoxy carbonyi-bicycl o[ d ,d ,2] oc tyl-. '-mé thyl j -adénosine; la N(b)-(3-phényl-norcamphany1-2)-fluoradénosine; la N(t>)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-£:-ch.loradénosine; point de 15 fusion : environ 1^5 - 130°; L"Jj)° -28,5° (chlorol'orme), -41,0° (méthanol); la JM(b)-L3-(3 ,4—diméthoxyphényl)-norcamphanyl-2j-^-chloradéno-sine; point de fusion : 88°; valeur : 0,3 (a^ent de développe ment : chloroforme/méthanol =9 : 1); dO la K(6)-L3-(furyl-^)-norcamphanyl-2j-^-chloradénosine; la 1m (b) -|_3-(tétrahydrofuryl-2)-norcamph.anyl-2j -2-chloradénosine ; la N( 6 )-|_3-(thiényl-2)-norcamphanyl-2]-2-chloradénosine ; la N(b)—1_3-(3 ,4—mé thylène-di oxyphényl)-norc amphanyl-2 J-2-chloradénosine; ^5 la N(6)-(3-méthyl-norcain.phanyl-2)-2-chloradénosine; la N(6)-(3-cyclopentyl-norcamphanyl-2)-2-chloradénosine; la M(b)-(3-cyclohexyl-norcamphanyl-2)-2—chloradénosine; la ISi(6)-(3-phényl-bicycloL2,2,2]octyl-2)-2-fluoradénosine; la N(6)-v3-phényl-bicycloL2,2,2joctyl-2)-2-chloradénosine; point 30 de fusion : environ 14-0 - 155° (point de ramollissement); La]^° -37>1° (méthanol), -33,7° {-chloroforme); la N(6)-L3~(3,4-diméthoxyphényl)-bicycloL2,2,2Joctyl-2]-2-chlor-adénosine; la N (6) —l 3 — ^3,4-mé thyl ène-di oxyphényl)-bi cycl oj_ 2,2,2] octyl-2] -35 2-chloradénosine; la N(6)-L3-(thiényl-2)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-chloradénosine; la N(6)-|_3-(furyl-2) -bicycloL2,2 ,2] octyl-2] -2-chloradénosine ; la lJ(6)-L3-(tétrahydrofuryl-2)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-chloradénosine; 72 12452 -25- 2132811 la N(6)-[_3~éthyl-bicycloi.2,2,2]octyl-2]-2-chloradénosine; la N (6) -i.3-cyclopentyl-bicyclo[_2,2,2] octyl-2J -2-chloradénosine ; la N(6)-j_3-cyclohexyl-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-chloradénosine; la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-amino-adénosine; point de 20 5 fusion : environ à 145° (point de ramollissement); La]]3 -36,7° (chloroforme), -48,3° (méthanol); la î>ï ( 6 ) - l 3 - ( f ur y 1 -2 ) -no r c amphanyl-2 j -2 -ami no -adéno si ne ; la N(6)-l 3-(té trahydrofuryl-2)-norc amphanyl-2 J-2-amino-adénosine; la H(6) - j_3-(thiényl-2)-norcamphanyl-2]-2-amino-adénosine ; point 10 de fusion : 80-90° (point de ramollissement); La]p° -39»2° (méthanol); la r7(6)-L3-(thiényl-3)-norcamphanyl-2]-2-amino-adénosine; la iK6)-j_3-(pyridyl-2)-norcamphanyl-2]-2-amino-adénosine; la N(6)-i_3-(pyridyl-3)-norcamphanyl-2]-2-amino-adénosine; *13 la N(b)~L3-(pyi,idyl-4)-norcamphanyl-2]~2-amino-adénosine; la N(6) -l3-(pipéridyl-2) -norcamphanyl-2] -2-amino-adénosine ; la N(6) -i_3~(pipéridyl-3) -norcamphanyl-2]-2-amino-adénosine ; la (6)-[3-(pipéridyl-4)-norcamphanyl-2]-2-amino-adénosine; [ la lNT(6)-^3-(o-tolyl)-norcamphanyl-2]-2-amino-adénosine; ^0 la i la In (b) -|_3-(p-tolyl) -norcamphanyl-2] -2-amino-adénosine ; la !• ( o ) — j_ 3 — (p -mé thoxyphé ny 1 ) -nor c amphanyl -2 ] -2-amino -adénosine ; la N(b)-l3—(3,4-diméthoxyphényl)-norcamphanyl-2]-2-amino-adéno-sine; point de fusion : 1-5 - 145° (point de ramollissement); ^5 La]p^ -43,2° (chloroforme); la I'K6)-|_3-(3 ,4,5-triméthoxyphényl)-norcamphanyl-2] -2-amino-adénosine; point de fusion : 85 - 103° (point de ramollissement); Lu]p° -33,5° (méthanol); -34,b° (chloroforme); la 1. (o ) - la i-* (b) — [_ 3 — (p—aminophényl) —norcamphanyl—2j amino—adénosine ; la N(6) -i_3—(p-(£ la K(b ) -l 3 - ( 3,4-mé thyl ène-di oxyphényl ) -norc amphan^l-2] -d-amino-adénosine; amorphe; -35?^° (chloroforme); -39,1° (mé thanol) ; 72 12452 -26- 213281 1 la N(6)-(3-méthyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adénosine; la N(6)-( 3-éthyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adénosine; la N(6)-(3-is opropyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adéno si ne ; la N ( 6 ) - ( 3 -cy c 1 op eut yl -norc amphanyl -2 ) -2 -amino -adé no sine ; 5 la H(6)-(3-cyclohexyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adénosine ; la N(6)-(3-hydroxyméthyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adénosine ; la 11(6)-(3-méthoxy carbonyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adénosine; la N(6)-(3-éthoxy-carbonyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adénosine; la N(6)-(3-isobutoxy-carbonyl-norcamphanyl-2)-2-amino-adénosine; 10 la N(6)-(3-phényl-bicyclol_2,2,2]octyl-2)-2-amino-adénosine; point de fusion : 110 - 130° (point de ramollissement); L«.J^ -45,2° (méthanol); la N(6)-j_3-(thiényl-2)-bicyclo|_2,2,2]octyl-2]-2-amino-adénosine; la N(6)-L3-(thiényl-3)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-amino-adénosine; 15 la N(6)-L3-(furyl-2)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-amino-adénosine; la N(6)~L3-(tétrahydrofuryl-2)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-amino-adénosine; la N(6)-L3-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-amino-adénosine; 20 la N(6)-(3-méthyl-bicyclo|_2,2,2]octyl-2)-2-amino-adénosine; la N(6)-(3-hydroxyméthyl-bicycloL2,2,2]octyl-2)-2-amino-adénosine ; la N(6)-(3-méthoxy carbonyl-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-amino-adé-nosine; 25 la N(6)-(3-cyclopenty 1 -bicyc 10[_2,2,2]octy 1 -2;-2-amino-adénosine ; la N(6)-(3-cyclohexyl-bicycloL2,2,2Joctyl-2)-2-amino-adénosine; la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-diméthylamino-adénosine; la N(6)-L3-(furyl-2)-norcamphanyl-2]-2-diméthylamino-adénosine; la ÏT(6)-L3-(té t r ahydr 0 f ury 1 -2 ) -nor c amphanyl -2 ] -2 -dimé thyl ami no -30 adénosine; la N(6)-|_3-(thiényl-2)-norcamphanyl-2] -2-diméthylamino-adénosine ; 20 point de fusion : 85 - 115° (point de ramollissement); [a]^ -12° (méthanol); la N(6)-L3-(thiényl-3)-norcamphanyl-2]-2-diméthylamino-adénosine; 35 la N(6)-l_3-(pyridyl-2)-norcamphanyl-2]-2-diméthylamino-adénosine; la N(6)-L3-(pipéridyl-4)-norcamphanyl-2]-2-diméthylamino-adénosine ; la N ( 6 ) - j_ 3 - ( o -t 0 lyl ) -nor c amphanyl -2 ] -2 -dimé thyl ami no-adénosine; 72 12452 2132811 la 5 )-Ly-■vm-tolyi')-norcamphanyl-2]-^-diméthylamino-adénosine; la 1'. i/o) -L5~vp-G olvl )-norc amphanyl-2 j-2-diméthylamino-adénosine; la 2 'vo) -l p-vp-iii; thoxyphényl )-norcamphanyl-2 j-_-diméthylamino-adonosi ne ; i> la 2 ^o ) ?-\s ,-t—dia:~ thoxypiiéuyi " -noxvamphanyl-diméthylamino adi-no^iiie: point de fusion : V"'C - IOp° ^poinc de ramollissement) la , ? - trimé thoxyphê ny 1 ^ -noroai;:phunyi-2 j -2-dinié thyl- ■ C la 2 vo /-L 5-vp-h.ydroxyphéiiyl)-norcamphanyl-2]-2-dimé thylami no-adenos:ne ; la a v-o) di hy dr cxyphé nyl ) -norc amphanyl-J j --'-dimé thyl- amine-adenosine ; la -> ,ic)-^3-v.p-a.::iuoph; nyl)-norcamphanyl-2j-2-diméthylamino-'5 adénosine; la ^ ^ o ) -15 - ^ p - ^ I\ - a c -o t y 1 am i n o ) -p hényl) -norc amp hany 1 -2 ] - la -\c)-t _?-(.? ,4-méth.ylène-dioxyphényl) -norcamphanyl-e]-2-diméthyl ami no-ad* r.osine ; la 2\c)-v5-méthy 1 -norcamphanyl-2)-2-diméthylamino-adénosine ; la v, c ) - ^ b -é thyl -ne rc amp hany 1 ) -2 -dimé thy 1 ami n o -adé nosi ne ; la )- ^--i s opropyl-norc amphanyl--.) -2-diméthylamino-adénosine ; la -Hc)--cycl opentyl-norc amphanyl--)-2-diméthylamino-adénosine la 2 v.c)-^-cyclohexyl-norcamphanyl-c.)-2-diméthylamino-adénosine ; la N vo) -o-hydroxymé thyl-norcamphanyl-2) -^-diméthylamino-adéno- 1a 2(c)-(3-mé thoxy-carconyl-norcamphanyl-2)-2-diméthylamino-adénosine; la 2;c);;-ét2oxy-carbonyl-norcamphany 1-2)-^-diméthylamino-^2 adenosine; la 2\c)- .^-isobutoxy-carbonyi-norcamphanyl-2)-2-diméthylamino-adénosine ; la 2 c } -pilény1-ci cyclo _ 2, -, - j octyl-- ) -^-diméthylamir.o-adéno-eine ; 35 la é )-_5- . tlii-'r.yl-- }-bicyclc^-., _, - j oc tyl -2 w -2-dimé thylamino-Eà-:icc-in^ : Laj^ -lj,^0 ^mothauol) ami no-aca-nosine sine 5-v thiényl-^) -cicyclo^-,2_ cctyl-2j-^-diméthj'lamino- adéncsine; 72 12452 -28- 2132811 la N(6)-L3-(furyl-2)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-diméthylaiiiino-adénosine; la N(6)-(_5-(tétrahydrofuryl-2)-"bicycloL2,2,2]octyl-2}-2-diméthylamino-adénosine ; 5 la N(6)-l3-(3,4~méthylène-dioxyphényl)-bicycloL2,2,2joctyl-2]-2-diméthylamino-adénosine; la N(b)-(3-méthyl-bicycloL2,2,2]octyl-2)-2-diméthylamino-adéno-sine ; la ïî(6)-(3-hydroxyméthyl-bicyclo[2,2,2joctyl-2)-2-diméthylamino-10 adénosine; la F(6)-(3-méthox;y-car"bonyl-bicycloL2,2,2] octyl-2) -2-diméthylamino-adénosine ; la K(6)-(3-cyclopentyl-bicycloL2,2,2Joctyl-2)-2-diméthylamino-adénosine ; 15 la N(6)-(3-cyclohexyl-bicycloL2,2,2]octyl-2)-2-diméthylamino-adénosine; la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-méthylthio-adénosine; la N(6)-l3-(thi é nyl-2)-norc amphanyl-2]-2-mé thylthi o-adéno si ne ; la ÎT(6)-L3-(furyl-2)-norcamphanyl-2] -2-méthylthio-adénosine ; 20 la N(6)-L3-(3,4-mé thylè ne-di oxyphényl)-norc amphanyl-2]-2-méthyl-thio-adénosine; la N(6)-(3-phényl-norc amphanyl-2)-2-é thy1thi o-adé nosine; la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-méthoxy-adénosine; la N(6)-l3-(thiényl-2)-norcamphanyl-2]-2-méthoxy-adénosine; 25 la W(6)-L3-(ftiryl-2)-norcamphanyl-2]-2-méthoxy-adénosine; la N(6)-L3-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-norcamphanyl-2]-2-méthoxy-adénosine ; la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-éthoxy-adénosine; la ET (6)-', 3-phényl -bicycloL 2,2,2] octyl -2) -2 -méthyl thio-adénosine; 30 la N(6)-L3-(thiényl-2)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-méthylthio-adénosine; la N(6)-j_3-(furyl-2)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-méthylthio-adéno-sine ; la N(6)-L3-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-35 2-méthylthio-adénosine; la N(6)-(3-phényl-bicycloL2,2,2]octyl-2)-2-éthylthio-adénosine; laN(6)-(3-phényl-bicycloL2,2,2joc ty1-2)-2-mé thoxy-adé no si ne ; la N(6)-L3-(thiényl-2)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-méthoxy-adénosine; 72 12452 -29- 2132811 la N(6)-[_3-( f ury 1 -2 ) -"bi cyc lo |. 2,2,2 ] o c ty 1 -2 ] -2 -mé t hoxy-adén o sine ; la Sf(6)-j_3-(3,4-méthylène-di oxyphényl )-bicycloj_2,2,2] octyl-2]-2-méthoxy-adénosine; la H(6)-(3-phényl-bicycloj_2,2,2]octyl-2)-2-éthoxy-adénosine ; 5 la N(6)-(7-méthyl-bicyclo|_3,2,2]nonyl-6)-adénosine; la N(6)-(7 -hy droxymé thyl -bi cyclo|_3,^,2J nonyl -6 ) -adéno sine ; la N(6)-(7-méthoxy carbonyl-bicyclo|_3,2,2Jnonyl-6)-adénosine; la N (6 ) - ( 7 -cy c 1 op e nt yl -bi cy cl o j_ 3,2,2 ] nonyl -6 ) -adé no si ne, la N(6)-(7-cyclohexyl-bicycloL3»2,2jnonyl-6)-adénosine; 10 la N(6)-(7-phényl-bicycloj_3,2,2]nonyl-6)-adénosine; point de fusion : 178 - 180°; la jN(6)-|_7-(thiényl-2)-bicyclo[3,2,2]nonyl-6j-adénosine; la H(6)-L7-(thiényl-3)-bicyclo|_5,2,2]nonyl-6]-adénosine; la N(6) -l7-(furyl-2)-bicycloi_3,2,2]nonyl-6 j -adénosine ; 15 la N(6)-j_7-(tétrahydrofuryl-2)-bicyclo[3,2,2]nonyl-6]-adénosine; la N(6)-|_ 7-(3 »4-méthylène-di oxyphényl)-bicyclo[_ 3,2,2]nonyl-6]-adénosine; point de fusion : 140 - 146° (point de ramollissement) ; la In (6 )-(7-phényl-bicycloj_3,2,2 Jnonyl-6)-2-amino-adénosine; 20 la N(6)-i_7-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-bicycloi_3,2,2Jnonyl-6J-2-diméthylamino-adénosine; la N(6)-(7-cyclopentyl-bicyclol_3»2,2]nonyl-6)-2-diméthylamino- adénosine. jCjJikPLK 2 ^5 Pendant 10 heures, on chauffe, à 130 - 140° en masse fondue, 2,5 g de 6-mé thyIme rc apt o-9-(p-E-rib ofurano sy1)-purine et 3,8 g de 3-phényl-norcamphanyl-2-aminé. On absorbe le résidu obtenu dans du chloroforme et on le traite comme décrit à l'exemple 1. On obtient la Iï(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adénosine pG d'un point de fusion compris entre environ 85 et i00°. D'une manière analogue, avec les aminés indiquées à l'exemple 1, on obtient les dérivés d'adénosine qui y sont mentionnés. 35 Pendant 5 heures, on chauffe, à 1^0°, 2,5 g de 6-chlo- ro-9-Vp-D-ribofuranosyl)-purine et 3,6 g de 3-phényl-norc amphanyl -2-aminé. On absorbe la masse fondue solide dans du dioxanne, on la filtre, puis on l'absorbe dans du chloroforme. On traite comme décrit à l'exemple "1. On obtient la îf(6)-(3-phényl-norcampha- 72 12452 -30- 2132811 nyl-2)-adénosine d'un point de fusion compris entre environ 85 et 100°. - D'une manière analogue, avec les aminés mentionnées à l'exemple 1, on obtient les dérivés d'adénosine qui y sont indi-5 qué s. EXEMPLE 4 Pendant 10 heures, on fait bouillir 2,9 g de 6-chloro-9-(|3-D-ribofuranosyl)-purine et 2,2 g de 3-phényl-norcamphanyl-2-méthylamine dans 200 ml d'isopropanol avec 5 ml de triéthyl-10 aminé. On évapore le solvant et on traite le résidu avec du chloroforme et de l'eau. On sèche et évapore la solution de chloroforme. On obtient la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2-méthyl)-adénosine d'un point de fusion d'environ 182 - 185° (dans un mélange d'isopropanol et d'éther). 15 EXEMPLE 5 Pendant 24 heures, on fait bouillir 2,5 g de 2-amino-6-chloro-9-(P-D-ribofuranosyl)-purine et 1,9 g de 3-phényl-norcamphanyl-2-amine dans 100 ml d'isopropanol avec 5 ml de triéthylamine. On évapore le solvant et l'on triture le résidu 20 avec de l'eau, provoquant ainsi sa solidification, mais non sa cristallisation. On obtient la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-amino-adénosine d'un point de fusion d'environ 145°, Lû0])"> -36,7° (chloroforme), -48,3° (méthanol). EXEMPLE 6 25 Pendant 4 jours à la température ambiante, on traite 6,9 g de 2-chloro-6-(3-phényl-norcamphanyl-2)-9-(2*,3',5'-tri-0-acétyl-(3-D-ribofuranosyl)-purine (préparée à partir de 2,6-dichloro-9-(2*,3',5*-tri-0-acétyl-p-D-ribofuranosyl)-purine et de 3-phényl-norcamphanyl-2-aminé dans de l'isopropanol avec 30 addition de triéthylamine) dans 200 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. On élimine le solvant et on triture le résidu avec de l'eau. On obtient de la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-chloradénosine amorphe d'un point de fusion d'environ 125 - 130° |_a]^ -38,5° (chloroforme), -41,0° (méthanol). 35 D'une manière analogue, à partir des dérivés 2,,3',5I- tri-O-acétyles correspondants, on prépare également les composés mentionnés à l'exemple 1. 72 12452 2132811 EXEMPLE 7 Pendant 90 minutes, on fait: bouillir 72 g de N(b)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2' ,3' ,5 1-tri-G-acétyl-adénosine (préparée à partir de 1-(tri-0-acétyl-[3-D-ribofuranosyl)-6-chloropurine 5 et de 3-phényl-norcamphanyl-2-amine dans de 1'isopropanol) avec une solution de 1 g de sodium dans 1 1 de méthanol. Ensuite, on neutralise avec de l'acide acétique, on évapore et l'on soumet le résidu à une chromâtographie dans une colonne de gel de silice (700 g de gel de silice;, élution avec un mélange 99:1 de 10 chloroforme et de méthanol). On obtient la K(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adénosine d'un point de fusion compris entre environ 85 et 100°. EaELPLE 8 a) Pendant 15 heures, on fait bouillir 1 g de S(6)-15 (3-phényl-norcamphanyl-2)-adénine avec 10 ml d'hexaméthyl- disilazane. Ensuite, on évapore et on laisse reposer le résidu pendant 3 jours à la température ambiante avec 1,6 g de chlorure de 2,3,5-tri-0-benzyl-D-ribofuranosyle dans 50 ml d1acétonitrile. Ensuite, on fait bouillir pendant 2 heures. On évapore le sol-dO vant et l'on répartit le résidu entre l'eau et le chloroforme. On sèche et évapore la couche de chloroforme. On obtient la 21,3',51-tri-O-benzyl-N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adénosine sous forme d'un sirop amorphe. b) On absorbe le produit brut obtenu sub(a) dans 50 ml ^5 d'éthanol et, tout en le secouant, on l'hydrogène sur 0,5 g de charbon palladié à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration, on l'évaporé et l'on triture le résidu avec de l'eau. On obtient la Iî(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adéncsine sous forme d'un produit amorphe d'un point de fusion 30 d'environ 85 - 100°. EXEMPLE 9 a) Pendant 12 heures, on chauffe, à 130°, 1 g de 2,6-bis-benzylthio-9-(p-D-ribofuranos3*l)-purine et C,5 g de 2-amino-3-phényl-norcamphane, puis on dissout la masse fondue dans du 33 chloroforme. On lave avec une solution de carbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On obtient de la £(6)-(5-phényl-norcamphanyl-2)-2-fcenzylthio-adénosine brute. b) Pendant 12 heures, on fait bouillir le produit brat 72 12452 -32- 2132811 obtenu sub (a) dans 50 ml d'éthanol avec 6 g de nickel de Raney. On sépare le catalyseur par filtration, puis on concentre la solution. On obtient la N(6)-(5-phényl-norcamphanyl-2)-adénosine d'un point de fusion compris entre environ 85 et 100°. 5 Exemple 10 Pendant 16 heures, dans un appareil à secousses, on hydrogène 1 g de 11(6)-(3-phényi-norcamphanyl-2)-2-chloradénosine dans 100 ml d'éthanol avec 0,8 g de charbon palladié à 10 %, tout en ajoutant 0,5 g d'acétate de sodium. On essore le cataly-10 seur et l'on concentre la solution. On répartit le résidu entre du chloroforme et de l'eau puis, après séchage, on évapore la solution de chloroforme. On obtient de la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl -2) -adénosine amorphe d'un point de fusion compris entre environ 85 et 100°. 15 EXEMPLE 11 Dans une petite cuve de fermentation, on inocule une culture submergée de Bacillus subtilis dans 10 1 d'une solution nutritive stérile comprenant 1 % de glucose, 0,5 % de peptone, 0,2 % d'extrait de levure, 0,1 fo de phosphate primaire d'ammo-20 nium, 0,05 % d.e sulfate de magnésium et 0,001 °/o de sulfate de fer (II) (pH : 6,8). La culture se développe avec aération et agitation à 28° et, après 20 heures, on y ajoute 1 g de N(6)-( 3-phényl-norc amphanyl-2 )-adénine. Après 4-8 heures, la réaction est terminée (contrôle par chromatographie en mince couche). 25 Ensuite, on extrait avec du chloroforme, on lave avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on ajoute du noir animal, puis on secoue convenablement, on filtre et on évapore. Avec de l'éther, on obtient de la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adénosine amorphe d'un point de fusion de 85 - 100°. 30 D'une manière analogue, à partir des dérivés corres pondants d'adénine et de glucose, par voie microbiologique, on obtient les composés d'adénosine mentionnés à l'exemple 1. ExEkPLE 12 A 2 g de N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adénine dans 35 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,6 ml d'acide chlorhydrique concentré et 3 g d'ester phényliaue d'acide polyphospho-rique. On chauffe à 50° pendant 10 minutes et l'on ajoute 0,2 g de ribose dans 50 ml de diméthylformamide. On élimine le sol 72 12452 -33- 2132811 vant, on chauffe le résidu à 100° pendant 3 minutes et on le dissout dans 5 ml d'un mélange 1 : 1 d'eau et de méthanol. On neutralise avec du BaCH 2 M", on refroidit, on filtre et on évapore. On obtient de la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adénosine 5 amorphe d'un point de fusion de 85 - 100° (dans de l'éther). £XEi,Jr-LE 13 Pendant 24 heures, on chauffe, à 80°, 2,67 g d'adéno-" sine dans 70 ml de diméthylformamide avec 2,2 g de 2-chloro-méthyl-3-phényl-norcamphane. Ensuite, on évapore le solvant sous 10 vide et l'on absorbe le résidu dans de l'eau. On chauffe alors pendant 2 heures à 80 - 90° avec 20 ml d'ammoniac concentré. On évapore et l'on traite avec du chloroforme et de l'eau. On sèche et évapore la solution de chloroforme. On obtient la j5(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2-méthyl)-adénosine d'un point de fusion 15 d'environ 182 - 185° (dans un mélange d'isopropanol et d'éther). D'une manière analogue, à partir de 2-chloradénosine et de 2-chlorométhyl-3-phényl-norcamphane, on obtient de la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2-méthyl)-2-chloradénosine amorphe. £Xj5i-PL£ 14 20 Pendant 12 heures, on fait bouillir 1 g de N(6)-(3- phényl-norcamphanyl-2)-2-chloradénosine (que l'on peut préparer à partir de 2,6-dichloro-9-((3-D-ribofuranosyl)-purine et de 3-phényl-norcamphanyl-2-aminé) dans 50 ml de dioxanne et 50 ml d'hydrate d'hydrazine. On évapore, on répartit dans un mélange 25 de chloroforme et d'eau, puis on sèche et évapore l'extrait de chloroforme. Lorsqu'on ajoute de l'éther, on obtient la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-hydrazino-adénosine d'un point de fusion de 179 - 182°. D'une manière analogue, à partir des dérivés corres-30 pondants de 2-chloradénosine et d'hydrate d'hydrazine, on obtient : la li (6)-L3-(thiényl-2)-norcamphanyl-2]-2-hydrazino-adénosine, la ( b ) -L 3 - ( f ur:/l -2 ) -norc amphanyl -2 ] -2-hydr azi no -adén o sine, la S(6)—l3—(tétrahydrofuryl-2)-norcamphanyl-2]-2-hydrazino-p5 adénosine, la i«(b)-j.3-(3 ,4-méthylène-dioxyphényl)-norcamphanyl-2]-2-hydra-zino-adénosine, la îi(6)-|_3-(3,4-diméthoxyphényl)-norcamphanyl-2]-2-hydrazino-adénosine , 72 12452 -34- 2132811 la N(6 )-l5-(méthyl)-norcamphanyl-2]-2-hydrazino-adénosine, la N(6)-L3-(méthoxy carbonyl-norcamphanvl-2]-2-hydrazino-adénosine , la K(ô)-L3-(hydroxyméthyl)-norcamphanyl-2]-2-hydrazino-adénosine, 5 la N(6)-L3-(cyclopentyl)-norcamphanyI-2]-2-hydrazino-adénosine, la H(6)-(5-phényl-bicyclo[2,2,2]octyl-2)-2-hydrazino-adénosine, la N(6)-[_3-(thiényl-2)-bicycloj_2,2,2]octyl-2]-2-hydrazino-adéno-sine, la N( 6)-L3-(furyl-2 )-bicycloj_ 2,2,2] octyl-2]-2-hydrazino-adénosine, 10 la N(6)-L3-(tétrahydrofuryl-2)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-hydrazino-adénosine , la 1K6)-l3-(3,4—mé thylène-dioxyphé nyl)-bicycloi_ 2,2,2] octyl-2]-2-hydrazino-adénosine, la K(6)-L3-(3,4—diméthoxyphényl)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-hydra-15 zino-adénosiaie, la N(6)-[$-(méthyl)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-hydrazino-adénosine, la N(6)-L3-(niéthoxy carbonyl-bicycloL2,2,2]octyl-2]-2-hydrazino-adénosine, la N(6)-i_3-(hydroxyméthyl)-bicycloi_2,2,2]octyl-2]-2-hydrazino-20 adénosine, la N(6)-L3-(cyclopentyl)-bicyclo[2,2,2]octyl-2]-2-hydrazino- adénosine. EXEMPLE 15 Pendant 8 heures, on fait bouillir 1 g de N(6)-(3- 25 phényl-norcamphanyl-2)-2-hydrazino-adénosine (que l'on obtient conformément à l'exemple 14) dans 50 ml de méthanol avec environ 8 g de nickel de Raney. Après avoir séparé le catalyseur par fil- tration, on élimine le solvant et l'on triture le résidu avec de l'eau. On obtient la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-amino- 20 50 adénosine d'un point de fusion d'environ 145°; La]j) -36,7° (chloroforme), -48,3° (méthanol). D'une manière analogue, à partir des autres composés 2-hydrazino mentionnés à l'exemple 14, on prépare les composés 2-amino correspondants. 35 EXEiviPLE 16 Pendant 15 heures, on fait bouillir 8,4 g de 6-chloro-9-(2' ,3' ,5'-tri-0-acétyl-(3-D-ribofuranosyl)-purine et 7,2 g de (3-phényl-bicycloL2,2,1]-hept-5-én-2)-amine dans 150 ml d'iso- 72 12452 -35- 2132811 propanol avec 10 ml de triéthylamine. On évapore, on absorbe dans du chloroforme, on secoue avec de l'acide acétique dilué, on sèche et on évapore à nouveau. Pendant 90 minutes, on fait bouillir le résidu avec une solution de 1 g de sodium dans 5 1000 ml de méthanol. C-n évapore et on effectue une chromatogra- phie avec 150 g de gel de silice (agent d'élution : chloroforme) On obtient de la 17(6)-(3-phényl-bicyclo|_2,2,l]heptén-5-yl-2)- 20 adénosine amorphe; L^Jp -51>6° (chloroforme); -56,3° (méthano]) D'une manière analogue, avec les aminés correspon-10 dantes, on obtient les dérivés non saturés ci-après d'adénosine: la K(6)-|_3-(thiényl-2)-bicycloj_£,2,1 Jheptén-5-yl-2]-adénosine, la N(6)-i_3-(furyl-2)-bicycloL2,2,1 ]heptén-5-yl-2]-adénosine, la N(6)-L3-(tétrahydrofuryl-2)-bicycloL2,2,1]heptén-5-yl-2j-adénosine, 15 la 1T(6) —L3—(3 ,4—méthyl ène-di oxyphényl)-bicycloL 2,2,1 ]heptén-5-yl-2J-adénosine, la K(6)-L3-(3,4-diméthoxyphényl)-bicycloL2,2,1]heptén-5-yl-2]-adéncsine, la i\(6)-(3-phényl-bicycloL2,2,1 jheptén-5-yl-2)-2-chloradénosine, 2O la .7(6) - (3-phényl-bicyclo[_ 2,2,1 jheptén-5-yl -2) -2-amino-adénosine, la I:;'(é)-L3~(thiényl-2)-bicycloj_2,2,1 ]heptén-5-yl-2j-2-diméthyl-amino-adénosine, la 17 ( 6 ) - ' 3 -mé thyl-bicycloL2,2,1j hep ten-5-yl-2)-adénos ine, la 17 (6) - (3-méthoxy-carbonyl-bicyclo l 2,2,1 ]heptén-5-yl-2) -adéno-25 sine, la 17 (6) - (3-hydroxymé thyl-bicycloL2,2,1 jheptén-5-yl-2) -adénosine la 17(6 )-(3-cyclopentyl-bicycloL 2,2,1 ]heptén-5-yl-2)-adénosine, la 77(6)-(3-cyclohexyl-bicyclol_2,c.,1 ]heptén-5-yl-2)-adénosine, la l.(5)-(3-méthyl-bicyclo^,2,1jheptén-5-yl-2)-amino-adénosine, 30 la 17 (6 ) -(3-phényl-bicyclo j.2,2,2 j octén-5-yl-2 ) -adénosine, la 1. (6)-l 3-(thiényl-2)-bicycloL 2,2,2 joctén-5-yl-2 j-adénosine, la lï (6)-l 3-(furyl-2)-bicyclOL2,2,2 octén-5-yl-2]-adénosine, la 17(b)-L3-(3 ,4-méthylène-dioxyphényl) -bicycloL2,2,2]octén-5-yl-2j-adénosine, 33 la 17 (ô) - [3-(3 ,4-dimé thoxyphényl) -bicycloi_ 2,2,2] octén-5-yl-2 j-adéncsine, la i;(c)-(3 -phé nyl - c i c y c 1 o l 2,2,2 j oc t é n-5 -yl -2 ) -2 -chl or adéno sine, la N(6)-(3-phé ny1-ci cyclo l 2,2,2j octén-5-yl-£)-2-amino-adénosine, 72 12452 -56- 2132811 la N(6)-[.3-( thiényl-2)-bicyclo[2,2,2]octén-5-yl-2]-2-diméthyl-amino-adénosine, la N(6)-(5-méthyl-bicycloj_2,2,2]octén-5-yl-2)-adénosine, la H(6) -(5-méthoxy carbonyl-bicycloi_2,2,2j octén-5-yl-2)-adénosi-5 ne, la K(6) - (5-hydroxyméthyl-bicycloi_2,2,2] octén-5-yl-2)-adénosine, la N(6)-(5-cyclopentyl-bicycloL2,2,2]octén-5-yl-2)-adénosine, la N(6)-(3-cyclohexyl-bicycloj_2,2,2]octén-5-yl-2)-adénosine, la I\ (6) -(5-méthyl-bicycloL2,2,2]octén-5-yl-2)-2-diméthylamino-10 adénosine. Exemple 17 A une suspension de 1,95 g de 6-chloro-9-(|3-D-ribo-furanosyl)-purine dans 60 ml d'isopropanol, on ajoute 1,5 g de 2-amino-3-ph.ényl-bicycloj_2,2,2]octane et on fait bouillir à re-15 flux pendant 12 heures. Ensuite, on concentre sous vide, on absorbe le résidu dans du chloroforme et on le secoue avec de l'acide acétique à 1 %, puis avec de l'eau. Après séchage, on sépare la phase organique par distillation et on dissout le résidu dans une faible quantité d'acétone. Après addition de cyclo-d.0 hexane jusqu'à formation d'un trouble, on obtient la K-(6)-(5-phényl-bicycloL2,2,2]-octyl-2)-adénosine d'un point de fusion de 125 - 140° (ramollissement); valeur R™ = 0,55 (agent de déve- 20 loppement : chlorof orme/méthanol = 9 : 1). La]j) -51,6° (étha-nol), -37i1° (chlorof orme) » 25 Ea-eI-JT-LE 18 Comme décrit à l'exemple 1, à partir de la (+)-3-phényl-norcamphanyl-2-amine ( Lct]^ +36,8°, dans du méthanol; que l'on obtient par séparation de la base racémique avec l'acide M-benzène-sulfonyl-glutamique) et de 6-chloro-9-(p-D-ribo-50 furanosyl)-purine, on obtient une (-)-N(6)-(5-phényl-norcamphan3i -2)-adénosine; La]^ -104,5° (chloroforme) ou -158,7° (méthanol) . D'une manière analogue, avec la (-)-5-phényl-norcamphanyl -2-amine ( La]-n° -56,8° dans du méthanol), on obtient une 55 ( + )-N(6)-(5-phényl-norcamphanyl-2)-adénosine ; j_cxJ^ +46,6° (chloroforme) ou +55,6° (méthanol). 72 12452 -37- 2132811 - BETEKDIOAIIOHB - 1 - dérivés d'adénosine répondant à la formule générale ± : » Y » R' 10 15 iC HO-CH., dans laquelle ,..rcL OR' A represente ri, un halogène, Sk , A R représente CHg-OE, un groupe alcoyle ou cycloalcoyle conte- 2 iï(ï^)2, m-n(r^)2 ou n5, nant jusqu'à 6 atomes de carbone, COOR , un groupe furyle, un groupe tétrahydrofuryle, un groupe thiényle, un noyau penta-gonal ou hexagonal, saturé ou non et contenant 1 ou 2 atomes 50 d'azote, ou un groupe phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par R2, un halogène, OR2, N(R2)2, OAc, NHAc ou nitro, ce groupe phényle pouvant également être substitué une fois par un groupe alcoylène-dioxy, R^ représente H ou un groupe alcoyle contenant jusqu'à 4- atomes 35 de carbone, Y représente ou -CH^-CH^-CR^-, C ^ ^ CL. CL. Ac représente un groupe d'acide carboxylique contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et 72 12452 -38- 2132811 Z représente un trait de liaison, -CH^- ou -CH^OtU-, la ligne en pointillés indiquant qu'il peut y avoir une double liaison à cet endroit, de même que les sels thérapeutiquement acceptables de ces déri-5 vés. 2 - Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant : a) la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-adénosine; b) la N(6)-L3-(furyl-2)-norcamphanyl-2]-adénosine; 10 c) la N(6)-[3-(thiényl-2)-norcamphanyl-2j-adénosine; d) la N(6)-|_3-(o-tolyl)-norcamphanyl-2J-adénosine ; e) la N(6)-[_3-(p-tolyl)-norcamphanyl-2]-adénosine; f) la N(6)-[_3-(3,4-diméthoxyphényl)-norcamphanyl-2]- adénosine; 15 g) la N(6)-|_3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-norcamphanyl-2]- adénosine; h) la N(6)-L3-(3,4--dihydroxyphényl)-norcamphanyl-2]- adénosine; i) la N(6)-[3-(p-nitrophényl)-norcamphanyl-2]-adéno- 20 sine; j) la F(6)-[3-(p-aminophényl)-norcamphanyl-2]-adéno- sine ; k) la N(6)-[_3-(3,4—méthylène-dioxyphényl)-norcamphanyl-2]-adénosine; 25 1) la ïï(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2-méthyl)-adénosine; m) la N(6)-(3-phényl-bicycloi_2,2,2]octyl-2)-adénosine; n) la N(6)-l_3-(thiényl-2)-bicycloi_2,2,2]octyl-2]- adénosine ; o) la N(6)-|_3-(o-tolyl)-bicyclo|_2,2,2]octyl-2]-adéno- 30 sine ; p) la N(6)-l_3-(p-tolyl)-bicycloL2,2,2]octyl-2]-adénosine ; q) la N(6)-[3-(3,4-,5-triméthoxyphényl)-bicycloL2,2,2]-octyl-2]-adénosine; 35 r) la N(6)-l3-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-bicyclo- i_2,2,2] octyl-2]-adénosine; s) la N(6)-(3-phényl-norcamphanyl-2)-2-chloradénosine; t) la N(€>)-L3-(3,4—diméthoxyphényl)-norcamphanyl-2]-2-chloradénosine; 72 12452 -39- 2132811 u) la îKb)-(3-phényl-bicycloj_2,2,2 j octyl-2)-2-chloradénosine $ v) la Ih ( b ) - ( 3-phényl-norc ampiianyl-2 ) -2-amino-adénosine w) La lî(6)-L3-( fchiényl-2,-norcamphanyl-2j-2-amino- ; adénosine; x) la 1. (i)-j_3-(3 ,4-diméthoxyphényl)-norcamphanyl-2]-2-axr.ino-adénosine ; y) la j(b)-L3-(3,4,3-triméthoxyphényl)-norcamphanyl-2] 2-aaino-adénosine; 'lu z) la --(6)—,_3-(3,4-dihydroxyphényl)-norcamphanyl-2]- 2-amino-adénosine; a') la i;(5)-;_$-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-norcamphanyl -2j-2-amino-adenosine; b') la H(5)-(3-phényl-bicycloi.2,2,2]octyl-2)-2-amino- 15 adénosine; c1) la ~(o)-t3-(thiényl-2)-norcamphanyl-2]-2-diméthyl-arûno-adénosine ; d') la iï(6)-L3-(3,4-di:méthoxyphényl)-norcamphanyl-2]-2-diméthyiamino-adénosine; g1 ) la -."(5)-(3-phényl-norcamphaiQrl-2)-2-hydrazino- adénosine; ^3 h') la iv(6)-(>—phényl-bicycloL2,2,l]-heptén-5-yl-2)- adénosine. 3 - Procédé de préparation de dérivés d'adénosine répondant à la formule générale I selon la revendication 1, ainsi qu'éventuellement de leurs sels thérapeutiquement acceptables, yC caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale Il : 72 12452 -40- 2132811 10 II 15 dans laquelle : X représente P, Cl, Br, I, SE^, ,6 SOE6 ou ûO^E6 et 20 représente un groupe alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle, A ayant la signification indiquée dans la revendication 1, avec une aminé de formule générale III : dans laquelle : E , X et Z ont les significations indiquées dans la revendication 1, tandis que la ligne en pointillés indique qu'il peut 50 y avoir une double liaison à cet endroit et/ou en ce que, dans les composés obtenus de formule générale I, on transforme éventuellement ensuite un substituant A en un autre substituant A par traitement avec des agents nucléophiles, et/ou en ce qu'on transforme les dérivés d'adénosine obtenus de formule générale I ?5 en leurs sels thérapeutiquement acceptables avec un acide cor-"respondant. 4 - Procédé de préparation de dérivés d'adénosine répondant à la formule générale I selon la revendication 1, ainsi 72 12452 -41- 2132811 10 15 qu'éventuellement leurs sels thérapeutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite, avec un agent à action solvolytique ou hydrogénolytique, un composé répondant par ailleurs à la formule générale I mais qui, au lieu d'atomes d'hydrogène, comporte des groupes séparables par voie solvolytique ou hydrogénolytique et/ou en ce que, dans les composés obtenus de formule générale I, on transforme éventuellement ensuite un substituant A en un autre substituant A par traitement avec des agents nucléophiles, et/ou en ce qu'on transforme les dérivés d'adénosine obtenus de formule générale I en leurs sels thérapeutiquement acceptables avec un acide correspondant. 5 - Procédé de préparation de dérivés d'adénosine répondant à la formule générale I selon la revendication 1, ainsi qu'éventuellement leurs sels thérapeutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'adénine de formule générale IV : 20 25 IV 30 dans laquelle 1 R A, Y et Z ont les significations indiquées dans la revendication 1 et dans laquelle la ligne en pointillés indique 35 qu'il peut y avoir une double liaison à cet endroit, en présence d'un agent de condensation, avec du D-ribose ou un composé fournissant du D-ribose et/ou en ce que, dans les composés obtenus de formule générale I, on transforme éventuellement 72; 12452 -42- 2132811 15 25 ensuite un substituant A en un autre substituant A par traitement avec des agents nucléophiles, et/ou en ce qu'on transforme les dérivés d'adénosine obtenus de formule générale I en leurs sels thérapeutiquement acceptables avec un acide correspondant. 6 - Procédé de préparation de composés d'adénosine répondant à la formule générale I selon la revendication 1, ainsi qu'éventuellement de leurs sels thérapeutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite, avec un agent alcalin, un dérivé d'adénosine répondant à la formule générale V : 10 M/ 20 An © V dans laquelle : 30 E , Y, Z et A ont les significations indiquées dans la revendication 1, tandis que AnO représente l'équivalent d'un anion, et/ou en ce que, dans les composés obtenus de formule générale I, on transforme éventuellement ensuite un substituant A en un 35 autre substituant A par traitement avec des agents nucléophiles, et/ou en ce qu'on transforme les dérivés d'adénosine obtenus de formule générale I en leurs sels thérapeutiquement acceptables avec un acide correspondant. 72 12452 -A-o- 2132811 7 - Procédé de préparation de produits pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met, sous une forme de dosage appropriée, au moins un composé de formule 1 selon la revendication 1, éventuellement avec au moins une substance auxiliaire ou une substance support solide, liquide ou semi-liquide et éventuellement avec au moins une autre matière active. ù - ±'réparation pharmaceutique contenant une dose active d'un composé de formule I selon la revendication 1 avec au moins un additif ou une substance support solide, liquide ou semi -liquide. 9 - Préparation pharmaceutique contenant 0,01 - 100 mg d'un composé de formule I selon la revendication 1 avec au moins un additif ou une substance support solide, liquide ou semi-liquide. 10 - L titre de médicament nouveau, un dérivé d'adénosine selon l'une des revendications 1 et 2.