FR 2133844 A1 19721201 FR 7213558 A 19720418 72 13558 2133844 La présente invention concerne des domposés nouveaux destinés au traitement de l'infection due.à la douve du foie, tant à l'état adulte qu'à l'état immature, l'invention a plus particulièrement trait à l'utilisation de 4-azobenzène-5 sulfamides portant divers substituants en positions 3 et 5, et substitués en position 4 avec un groupe diazoaromatique hétérocyclique. L'invention concerne également des compositions contenant ces 4-azobenzène-sulfamides, destinées à être ad-10 ministrées à des animaux infectés par la. douve du foie à l'état adulte ou immature. D'autres caractéristiques de l'invention ressorti-ront de la description détaillée qui va suivre. De nombreux sulfamides, notamment les composés du 15 type benzène-sulfamide,sont connus en pratiquQ&epuis de nombreuses années. Ils ont généralement été préparés et étudiés pour leur activité .en tant qu'agents antibactériens et de nombreux renseignements ont été publiés, concernant l'activité bacté-riostatique des sulfamides. Toutefois, l'application des sulfa-20 mides comme agents/anthelminth'iques n'a pas fait l'objet de recherches poussées, èt aucune allusion n'a encore été faite à l'intérêt qu'ils présentent dans la lutte contre la douve du foie. Les composés qui, conformément à l'invention, 25 sont intéressants à utiliser pour combattre la douve du foie à l'état adulte et à l'état immature, sont représentés par la formule développée suivante î l! N-A 72 13558 , 2 2133844 dans laquelle et désignent chacun un halogène et A est le groupe hétérocyclique pyridyle, pyrimidyle ou quinazolinyle, qui peut être substitué éventuellement avec un à trois groupes substituants amino, hydrosyle ou mercapto. 5 le terme "halogéno" ou "halogène" utilisé dans le présent mémoire, désigne le fluor, le brome, le chlore ou l'iode. les formes préférées de l'invention sont réalisées lorsque Xj et réprésentent chacun un atome de brome. Des 10 exemples de composés préférés de l,invention comprennent les suivants î 4-(2,4,6-triamino-5-pyri midinylazo)-3,5-dibromo-benzènesulfamide . 4-(4-antino-6-hydroxy-2-mercapto-5-pyrimidinyl-15 azo)-3,5-dibromobenzènesulfamide 4-(2,6-diamino-3-Byridylazo)-3,5-dibromobenzène- sulfamide 3,5-dibromo-4-(8-hydroxy-5-quinolinylazo)-benz ène suif amide. 20 Les composés de la présente invention sont inté ressants à utiliser dans le domaine du traitement de^&nimaux. Ce sont des anthelminthi que s efficaces qui agissent, en particulier, contre la douve du foie à l'état adulte et immature, des espèces Fasciola gigantica et Fasciola hepatica. c'est-à-25 dire la douve commune du foie chez les ovins et les bovins, les taux préférés de dose dépendent du type de composé que l'on doit utiliser, du type de l'animal que l'on doit traiter, du ver particulier que l'on doit combattre et de la gravité• de l'infestât ion helminthique. Généralement, on supprime la 30 douve de façon efficace lorsque l'on administre les composés en une seule dose orale à des taux de dose d'environ 1 à 300 mg/ de préférence kg de poids corporel de 1'animal,et/d'environ 10 à 100 mg/kg de poids corporel de l'animal, les composés de la présente invention peuvent être administrés de diverses façons, en 35 fonction de l'animal particulier que l'on traite, du type de traitementjanthelminthique normalement administré à cet animal, des substances utilisées et des helminthes particuliers que Copy ' 72 13558 3 2133844 l'on désire combattre. Il est préférable de les administrer en quantités efficaces du point de vue anthelminthique, en une dose orale ou parentérale unique ou divisée, notamment une dose orale, au moment où l'infection due à la douve se manifeste ou 5 est suspectée chez l'animal. Outre les ingrédients inactifs de la composition, cette dernière peut contenir un ou plusieurs-autres ingrédients actifs qui peuvent être choisis entre les composés définis par la formule I ou d'autres agents anthelminthique s. connus. On ob-10 tient des résultats bénéfiques en associant JL.es composés de formule I avec un agent anthelminthique tel que., le 2-(4-thiazolyl)-benzimidazole (thiabendazole) ou le tétramisole (dl-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo[2,1-b]thiazole),, qui sont des agents anthelminthiques connus. 15 On utilise, en général des compositions contenant le composé anthelminthique actif.les quantités de l'ingrédient anthelminthique, dangia composition, ainsi que les quantités des autres constituants, varient conformément au type de traitement que l'on doit appliquer, à l'animal-hôte et à l'infestation hel-20 minthiques particulière que l'on traite. Toutefois, généralement, il convient d'utiliser des compositions.destinées à l'administration par voie orale, contenant un poids total ($) de composé ou de composés actifs compris dans la gamme de 0,1 à 95 f», le reste des compositions consistant en tout support ou 25 véhicule•particulier. On peut recourir à plusieurs modes de traitement et chacun détermine à un certain degré la nature générale de la composition. Par exemple,-'les composés anthelminthique peuvent être administrés à des animaux domestiques sous' une forme posologique orale unitaire telle que comprimé, 30 bol, capsiile ou potion ; une forme liquide à base d'huile qui convient pour l'administration parentérale, ou bien on peut les for;nule?„" comme mélange préalable destiné à l'alimentation, que l'on mélange ultérieurement avec la nourriture des animaux, lorsque les compositions doivent se présenter sous 35 des formes posologiques unitaires solides en comprimés, capsules ou bols, les ingrédients autres que les composés actifs peuvent être tout autre véhicule non.toxique qui convient pour BAD ORIGINAL ^ 72 13558 4 2133844 la préparation âesdites formes, et il s'agit, de préférence, de substances avantageuses du point de vue de la nutrition, telles que l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, des gommes végétales,, etc. En outre, lorsqu'on 5 utilise des capsules, le composé actif peut' être incorporé sous une forme, essentiellement non diluée, la seule substance étrangère étant celle de l'enveloppe de la capsule qui peut consister en gélatine dure ou molle ou en toute autre matière pour capsule, acceptable par voie orale. Lorsque la forme poso-10 logique doit être utilisée pour l'administration parentérale, • la substance active est de préférence additionnée d'un véhicule acceptable à base d'huile, de préférence d'huile végétale telle que l'huile d'arachide, l'huile de graine de cotonnier, etc. Sous toutés ses formes, c'est-à-dire les formes de comprimés, 15 bols, capsules et formulations à base d'huile, le composé actif est avantageusement contenu dans la gamme d'environ 5 à 80 io en poids de la composition totale. iane potionp.es agents anthelminthique s peuvent être mélangés 20 avec des agents qui"aident ensuite à la mise en suspension des composés actifs dans l'eau, par exemple la bentonite, des argiles, des amidons hydrosolubles, des dérivés cellulosiques, des gommes, des agents tensio-actifs, etc., pour former une composition sèche que l'on additionne d'eau Juste avant l'usage 25 pour former une potion. La formulation destinée à former une potion peut contenir, outre l'agent de mise en suspension, des ingrédients tels que des agents de conservation, des composés anti-mousse ou d'autres d-iluants ou solvants convenables. Ce produit sec peut contenir jusqu'à 95 °fa en poids du composé 30 actif, le reste étant l'excipient. De préférence, la composition solide contient 30 à 95 fi en poids du composé actif. On doit ajouter une quantité suffisante d'eau au produit solide pour ajuster le taux approprié de dose avec une quantité convenable de liquide pour une simple dose orale. En pratique, la mesure 35 couramment utilisée est un volume de matière d'environ 30 ml, et ce volume de matière (environ 30 ml) doit contenir•une quantité suffisante du composé anthelminthique pour ajuster un Lorsque la forme posologique unitaire doit être COPY 72 13558 5 2133844 taux efficace de dose. Des formulations liquides en potions contenant 10 à 50 $ en poids d'ingrédients secs •conviennent en général, la gamme préférée allant de 15 à 25 ^ en poids. Lorsque les compositions sont- destinées à 5 être utilisées avec la nourriture, des suppléments nutritifs ou des mélanges préalables destinés à l'alimentation, on les mélange avec des ingrédients convenables pour la ration nutritive des animaux. Des véhicules solides pouvant être ingérés par voie orale, normalement utilisés à ces fins, par exemple des 10 grains séchés de distillerie, de la farine de maïs, de la farine d'agrumes, des résidus de fermentation, des coquilles d'huîtres broyées, l'attapulgite, d,es résidus de meunerie, des extraits solubles de mélasses,de la farine d'épis de maïs, des substances végétales, de la farine de soja décortiquée et grillée, de la 15 farine de graines de soja, des mycéliums antibiotiques, du gruau de soja, du calcaire broyé, etc., sont tous convenables, les composés actifs sont intimement dispersés ou mélangés avec le véhicule solide actif, par des procédés tels qu'un broyage, une fusion ou un malaxage au tonneau. Par le choix 20 d'un diluant convenable et en faisant varier le rapport du support à l'ingrédient actif, on peut préparer des compositions de toute concentration désirée. Des formulations de suppléments nutritifs contenant environ 10 à 30 $ d'ingrédient actif, sont particulièrement aptes à être ajoutées à la nourriture.le com-25 posé actif est normalement dispersé ou mélange uniformément dans le diluant, mais dans certains cas, il peut être adsorbé sur le support. Ces suppléments sont ajoutés à la nourriture pour les animaux, prête à la consommation, en une quantité qui 30 convient pour ajuster la concentration finale désirée en vue d'inhiber ou de traiter l'infection helminthique par l'intermédiaire de la ration alimentaire des animaux. Bien que le taux préféré, dans la nourriture, dépende des composés particuliers que l'on utilise, les composés actifs de l'invention 35 sont normalement administrés à des taux de 0,01 à 3 Comme indiqué ci-dessus, les animaux sont de préférence traités au moment où l'infestation apparaît ou au moment où on la suspecte, BAD ORIGINAL COP^ 72 13558 6 2133844 et les doses orales constituent la forme très préférable de ce «t traitement. Ainsi,l'admihistration de nourriture additionnée de substance active, sans être préférée, peut être utilisée. De même, les quantités de médicament présentes dans la nourriture 5 peuvent être réduites à des taux de l'ordre de 0,01 à 0,5 en poids, sur la base du poids de la nourriture et de_la nourriture additionnée de médicament, administrée pendant des périodes prolongées. Ceci pourrait être une mesure préventive ou prophylactique. Un autre mode d'administration des composés de la 10 présente invention à des animaux dont là nourriture est avantageusement présentée en pastilles, par exemple la nourriture pour les ovins, consiste à incorporer directement ces composés dans-les pastilles. Par exemple, les composés anthelminthiques sont aisément incorporés dans les pastilles de luzerne qui 15 constituent une forme convenable de nourriture, à des taux de 4,4 à. 22,2 g par kg pour l'application thérapeutique et à des taux plus faibles pour l'application prophylactique, en faisant absorber ces pastilles aux animaux. Des exemples de compositions qui conviennent pour 20 l'administration à des animaux sont indiqués ci-après î Exemples de composition en bol î 4-(2,4,6-triamino-5-pyrimidinylazo)-3,5-dibromobenzène- sulfamide 6,0 g Phosphate dicalcique 1,0 g 25 Amidon 0,7 g Gomme guar 0,16 g Talc 0,11 g Stéarate de magnésium 0,028 g Exemple de composition en potion ; 30 4-(4-amino-6-hydroxy-2-mercapto-5-pyrimidinyl- azo)-3,5-âibromobenzènesulfamide 4,5 g Chlorure de benzalkonium 0,6 ml Emulsion anti-mousse 0,06 g Hydroxyéthylcellulose 0,3 g 35 Phosphate de sodium 0,3 ml Eau, quantité suffisante pour 30 ml 72 13558 2133844 10 15 Exemples de suppléments en mélange préalable pour l'alimentation A) 4-(2,6-diaminô-3-pyridylazo)- 3,5-dibromobenzènesulfamide 2,25 kg Résidas de meunerie 42,75 kg B) 3,5-dibromo-4-(8-hydroxy-5-quinaz olinylaz o)-benz ène- sulfamide 6,75 kg Coquilles d'huîtres broyées 18,0 kg Farine d'agrumes 20,-25 kg les suppléments en mélange préalable pour la nourriture indiqués ci-dessus sont ajoutés à la nourriture régulière des animaux et "mélangés intimement avec elle, de manière que la concentration finale de l'ingrédient actif soit égale à 0,01-3 $ en poids. les composés de la présente invention sont préparés par une réaction de diazotation, représentée par le schéma réactionnel suivant : N-A III , 72 13558 8 2133844 dans lequel et A qnt les définitions données ci-dessus et Z est l'anion de l'acide utilisé dans l'étape de diazotation; on utilise l'acide sulfurique, phosphorique, nitrique ou chlorhydrique, l'acide chlorhydrique étant préféré. Ainsi, le chlorure 5 de diazonium constitue le composé intermédiaire (II) préféré. l'étape de diazotation (î ) II) est conduite à une température de 0-5°C, en présence d'un nitrite de métal alcalin, habituellement le nitrite de sodium, et de l'un des acides mentionnés ci-dessus, habituellement l'acide chlorhy-10 drique. le sel de diazonium, étant instable, n'est généralement pas isolé, mais utilisé en solution ou en suspension formée in situ. la solution ou suspension du sel de diazonium est amenée à réagir avec le composé aromatique hétérocyclique à une tem-15 pérature de 0 à 50°C, avec addition d'une .base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, l'acétate de sodium ou le phosphate . trisodique, pour aider à la copulation du groupe diazoïque avec le noyau hétérocyclique aromatique, la réaction est habituellement terminée en 10 minutes à deux heures et le produit 20 est ensuite isolé par des techniques connues des spécialistes en ce domaine. le mode opératoire utilisé pour la synthèse des composés de l'invention est illustré par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. 25 Exemnle 1 4-(2,4,6-triamino-5-pyrimidinylazo)-3, 5- On met en suspension 6,6 g (0,02..mole) de 4-amino-3,5-dibromobenzène-sulfamide dans 30 ml'd'acide chlorhydrique concentré et on refroidit la suspension résultante à 0°C. On 30 ajoute goutte à goutte à la solution de sulfamide une solution de 1,4 g de nitrite de sodium dans 4 ml d'eau, en maintenant la température à 0-5°C. On traite ensuite le mélange goutte à goutte avec 20 ml d'acide phosphorique à 85 en maintenant la température à 0-5°C. On agite la suspension pendant une demi-35 heure et on la verse sur 300 ml d'un mélange d'eau et' de glace. On filtre le mélange pour éliminer les traces de substance insoluble et on le traite avec environ 10 g d'urée pour détruire bad onomt COPy- 72 13558 2133844 tout excès d'acide nitreux présent, en maintenant la température à 0-5°C. On ajoute à cette solution de diazonium, 2,50 g (0,02 mole) de 2,4,6-triamino-pyrimidine dans 10 ml d1acide chlorhydrique 2,5 ÎT. On maintient la température à 0-10°C. On ajoute 5 de l'acétate de sodium solide jusqu'à ce que le pH de la solution résultante atteigne 5-6. On agite la solution à la température ambiante pendant une heure et on filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'éthanol; on obtient le 4-(2,4,6-triamino-5-pyrimidinylazo}-3,5-dibromobenzène-10 sulfamide. Si l'on utilise, dans le mode opératoire décrit ci-dessus, la 4-amino-6-hydroxy-2-mercapto-pyrimidine ou la 2,6-diamino-pyridine à la place de la 2,4,6-triaminopyrimidine, on obtient le 4-(4-amino-6-hydroxy-2-mercapto-5-pyrimidinylazo)-3,5-dibro-15 mobenzène-sulfamide et, respectivement, le 4-(2,6-diamino-3-pyridylazo)-3,5-ûibromobenzène-sulfamide. Exemple 2 3,5-dibromo-4-(8-hydroxy-5-quinolinylazo)-benzène-sulfamide On prépare le sel de diazonium du 4-amino-3,5-âibromo-20 benzène-sulfamide comme décrit dans l'exemple 1, en utilisant des quantités identiques de composés. On filtre la solution de sel de diazonium et on ajoute en une seule portion, sous agitation énergique, à une solution de 2,90 g (0,02 mole) de 8-hydroxyquinoléine , 2,0 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium 25 et 19,0 g (0,05 mole) de phosphate de sodium cristallin dans 400 ml d'eau à 5°C. On agite énergiquement le mélange pendant cinq minutes à 5°C et on élève la température à 30°C, puis on agite pendant une heure. On filtre le précipité solide, on le lave à l'eau, puis à l'éthanol, et on le sèche ; on 30 obtient le 3,5- co^ 72 13558 io 2133844 HEYETOICjaiOHS 1. Composition utile, notamment, pour le traitement d'un animal susceptible d'une infestation par la douve du foie, à l'état adulte ou immature, caractérisée par le fait qu'elle 5 contient une quantité efficace d'un composé de formule : & .N-A dans laquelle et désignent chacun un atome d'halogène, et A est le groupe hétérocyclique pyridyle, pyrimidyle ou qui-nazolinyle, éventuellement substitué avec un à trois des groupes substituants tels que les groupes amino, hydroxyle ou mercapto. 10 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que et X^ désignent chacun le brome. 3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que A est le groupe 2,4,6-triamino-5-pyrimidinyle, 4-amino-6-hydroxy-2-mercapto-5-pyridyle, 2,6-diamino-3- 15 pyrimidinyle ou 8-hydroxy-5-quinolinyle. 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé en une quantité de 1 à 300 mg par kg, de préférence de 10 à 100 mg par kg de poids corporel de l'animal à traiter. 20 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre ma véhicule non toxique. G. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé est présent dans la proportion de 0,01 à 95 f° en poids de la composition. 25 7. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle peut être ingérée, par voie orale et contient 72 13558 11 2133844 10 à 95 d'ingrédients actifs. 8. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle consiste en un mélange préalable destiné à l'alimentation, pouvant être ingéré par voie orale et contenant 5 10 à 30 $ en poids d'ingrédients actifs. 9. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle consiste en un aliment prêt à la consommation, pouvant être ingéré par voie orale, contenant 0,01 à 3 ^ en-poids d'ingrédients actifs. 10 10. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à l'administration parentérale et qu'elle contient 5 à 80 ^ en poids d'ingrédients actifs.