FR 2124076 A1 19720922 FR 7103567 A 19710203 71 03567 1 2124076 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé KM. BUCOURT Robert et PIERDET André a pour objet des 2,2-diméthyl stéroïdes insaturés substitués en position 4, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. L'invention a plus particulièrement pour objet les 2,2-diméthyl stéroïdes insaturés substitués en position 4 de formule générale I : "1 H3C ^ (I) dans laquelle R^ représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente un atome de chlore, 10 de brome ou d'iode, un groupement hydroxyle ou acyloxyle dérivé d'acides carboxyliques comportant de 1 à 18 atomes de carbone et R^ représente de l'hydrogène, un reste acyle dérivé d'un acide de carbone/ carboxylique ayant de 1 à 18 atomea/, un radical alcoyle ou cyclanique éventuellement substitué par un hétéroatome. 15 Dans la formule I, les restes d'acides carboxyliques dont dérivent les groupements acyloxyles R2 ou R^ sont ceux des acides carboxyliques aliphatiques ou cycloaliphatiques saturés ou non saturés ou ceux d'acides carboxyliques aromatiques ou hétérocycliques par exemple des acides formique, acétique, propionique, butyrique, 20 isobutyrique, valérianique, isovalérianique, triméthylacétique, caproïque, (3-triméthylpropionique, oenanthique, caprylique, pélarginique, caprique, undécylique, undécylénique, laurigue^o^o^vl, myristique, palmi tique, stéarique, oléique, cyclopentyl,/cyclobutyl et cyclohexylcarboxylique, de l'acide cyclopropylméthylcarboxylique, 25 cyclobutylméthylcarboxylique,cyclopentyléthylcarboxylique, cyclo-hexyléthylcarboxylique, des acides cyclopentyl, cyclohexyl ou phénylacétique ou propionique, de l'acide benzoïque, des acides phénoxyalcane-oïques comme les acides phénoxyacétique, p-chloro-phénoxyacétique, 2,4-dichlorophénoxyacétique, 4-terbutyl phénoxy-30 acétique, 3-phénoxypropionique, 4-phénoxybutyrique, des acides furane 2-carboxylique, 5-terbutylfurane 2-carboxylique, 5-bromo furane 2-carboxylique, des acides nicotiniques, des acides j3-céto-carboxyliques, par exemple des acides acétylacétique, propionyl-acétique, butyrylacétique, d'aminoacides comme l'acide diéthyl- 71 03567 2 2124076 aminoacétique, l'acide aspartique. On connaissait déjà des composés de structure apparentée à celle des composés de la présente invention. C'est ainsi que le brevet français 1 544 165 a pour objet des composés de formule générale If : (I* ) dans laquelle E. représente un radical alcoyle inférieur ayant notamment de 1 à 4 atomes de carbone, X représente notamment un groupement hydroxyle et X représente notamment un radical méthyle, 10 doués de propriétés anti-androgènes. L'addition à cette molécule d'un substituant en position 4 confère aux composés de la présente demande des propriétés anti-androgènes périphériques beaucoup plus prononcées que celle des composés antérieurs et fait disparaître presque complètement leur ■j 5 activité antigonadotrophique. Il en résulte une atténuation très sensible des effets parallèles d'origine centrale dont certains peuvent être gênants. L'invention s'étend à l'application comme médicaments des composés I qui peuvent être utilisés notamment pour le traitement de 20 l'adénome prostatique, comme adjuvant du traitement du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'acné , de l'hirsutisme. Les composés de l'invention peuvent être utilisés par voie buccale, perlinguale, transcutanée ou rectale. Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de sus-25 pensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux et de suppositoires. La posologie utile s'échelonne entre 50 et 500 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. 30 Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux et suppositoires sont préparées selon les procédés usuels. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés I, illustré par le schéma annexé, et, essentiellement 71 03567 3 2124076 caractérisé en ce que l'on bloque la fonction hydroxyle en position 17 du 2,2,17a-triméthyl 13p-R1 17p-hydroxy gona-4,9,11-triène 3-one, II, dans lequel conserve la signification précitée, sous forme d'un éther facilement clivable en milieu acide, fait agir 5 sur le composé résultant, III, un agent de chloruration ou de bromuration susceptible de libérer du chlore ou du brome radicali-que, pour obtenir un 2,2,1 7a-triméthyl 4-Hal 1 3(3-R^ 17(3-éther gona-4,9,11-triène 3-one dans lequel Hal"représente un atome de chlore ou de brome, IV, sur lequel on fait agir, si désiré, un iodure alcalin, 10 pour obtenir le 2,2,17a-triméthyl 4-iodo 13(3-R.j 17j3-éther gona-4,9,11-triène 3-one, IV, clive par action d'un acide le groupement éther en position 17P du 2,2,17a-triméthyl 4-Hal 13p-R.j 17|3-éther gona-4,9,11-triène 3-one, IV, dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome, ou du 2,2,17a-triméthyl 4-iodo 13P~R^ 15 17§-éther gona-4,9,11-triène 3-one, IV', pour obtenir le 2,2,17a-triméthyl 4-Hal2 13|3-Ri 17{3~hyâroxy gona-4,9,11 -triène 3-one, dans lequel Ha^ représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, hydrolyse si désiré, par action d'une base alcaline, l'halogène en position 4, pour obtenir le 2,2,17a-triméthyl 4,17|3-dihydroxy 20 13p-R] gona-4,9,11-triène 3-one (I avec R^OH) dont on acyle sélectivement, si désiré, le groupement hydroxyle en position 4, par action d'un agent d'acylation dérivé d'un acide organique carboxylique, obtient le 2,2,17a-triméthyl 4-acyloxy 17(3-hydroxy 1 3[3-R| gona-4,9, 11-triène 3-one (I avec R2=0-acyle) que l'on peut estérifier ou 25 éthérifier en 17 selon les méthodes connues. Pour assurer le blocage de la fonction hydroxyle en position 17 du 2,2,17 L'éther tétrahydropyranylique du composé II peut être préparé, par exemple, en faisant réagir le dihydropyran sur ce composé en présence d'un acide tel que l'acide paratoluène-sulfonique ou l'acide chlorhydrique, au sein d'un solvant organi-35 que tel que 1'éther éthylique. L'éther tritylique du composé II, peut être obtenu en faisant réagir le composé II sur le chlorure de trityle en présence de pyridine à chaud. Les éthers trialcoylsilyliques sont obtenus par 71 03567 4 2124076 action d'un trialcoylchlorosilane. L'agent de ohloration ou de bro*ation est de préférence un halogénure de suifuryle en présence d'un agent basique. Pour obtenir le dérivé 4-iodo on fera réagir un iodure alcalin 5 sur le 2,2,17a-triméthyl 4-Hal 13P-R., 17p-éther gona-4,9,11-triène 3-one, IV, de préférence en présence d'acétone. L'acide utilisé pour cliver le groupement éther en position 17p du composé IV ou du composé IV' est un acide organique carboxylique aqueux et de préférence l'acide acétique en présence 10 d'eau. L'hydrolyse de l'halogène en position 4 du 2,2,17a-triméthyl 4-Hal2 ^ ^au^r°Xy êona-4,9,11 -triène 3-one par une base alcaline,/soude ou potasse,est de préférence effectuée en présence d'un solvant hydroxylé tel que le méthanol, l'éthanol ou l'iso- 15 propanol. L'agent d'acylation utilisé pour acyler le groupement hydroxyle en position 4 du 2,2,17a-triméthyl 4,17j3-dihydroxy 1 3(3~R-] gona-4,9,11-triène 3-one est de préférence le chlorure ou l'anhydride de l'acide correspondant au groupement acyle à introdui-20 re ou encore un anhydride mixte. Cette acylation est de préférence effectuée en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine, la diméthylaniline ou la 4-diméthylaminopyridine. La réactivité du groupement hydroxyle en position 4 étant beaucoup plus grande que celle de l'hydroxyle en position 17, l'ac-25 tion des réactifs acylants conduit principalement, au dérivé acylé en position 4. Au cas où il se formerait une faible quantité de composé acylé en position 17, on pourrait aisément le séparer par les moyens physiques habituels tels que cristallisation, chroma-tographie etc. 30 Les exemples suivants illustrent l'invention sans lui apporter toutefois aucun caractère limitatif. Exemple 1 : 2a.2B.17a-triméthyl 4-chloro 176-hvdroxy estra-4.9.11-triène 3-one : Stade A : 2aA2g,,^^-trâa^éthyl l7j3-tétrâh£dro£yranyloxy_estra=4x9j.1 J_-35 triène_3-one : On dissout 15 g de 2a,2p,l7a-triméthyl 17p-hydroxy estra-4,9, 11-triène 3-one (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet spécial de médicament n2 6 556 M) dans 640 cm3 d'éther, ajoute î6 cm3 71 03567 5 2124076 de dihydropyran, puis 0,35 g^d^aci^e paratoluènesulfonique et agite pendant vingt-quatrela 202C en atmosphère inerte ; on ajoute 7 cm3 de triéthylamine et verse le mélange réaetionnel sous agitation dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ; on 5 extrait à 1'éther, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille à sec sous vide ; on obtient 19,30 g de 2oc,2(3,1 7a-triméthyl 17[3-tétrahydropyranyloxy estra-4,9,11 -triène 3-one que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade B : 2aA2J3,J_7&-triméthyl ^-çhloro_1 ^p-tétrahydrop^ran^loxy 10 estr^-A, , 11 -1riène 2-one : On dissout les 19,30 g du composé obtenu ci-dessus dans 400 cm3 de pyridine, refroidit la solution à -202C, en atmosphère inerte, ajoute 6 cm3 de chlorure de sulfuryle, puis 25 cm3 d'eau et lentement maintient à -52C pendant trente minutes : on verse le mélange 15 réaetionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille à sec sous vide ; on obtient 23,50 g de 2a,2p,17a-triméthyl 4-chloro 17p-tétrahydropyranyloxy estra-4,9,11-triène 3-one. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans ^0 la littérature. Stade Ç : 2 aj2£,JJa-triméthyl 4-ch_Loro_176-h^droxy_estra_4A9A1 J_-triène_3-one : On dissout les 23,50 g du composé obtenu ci-dessus dans 250 cm3 d'acide acétique à 25 % d'eau, sous azote et chauffe à 75-802C pen--5 dant vingt minutes ; on verse le mélange réaetionnel dans de l'eau glacée, extrait avec tin mélange éther-chlorure de méthylène (1-1), lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et évapore à sec sous vide ; on chromâtographie le résidu sur silice, élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3) et, après 30 évaporation du solvant, obtient 11,60 g de 2a,2(3,17a-triméthyl 4-chloro 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one, sous forme de paillettes légèrement jaunes, solubles dans les alcools et les solvants chlorés, insolubles dans l'eau, fondant à 175-1762C ; son 20 pouvoir rotatoire est /oc/D = +395s ±5 (c = 1 >i, éthanol). 35 Analyse : 02iH2^C102 = 346,89 Calculé : C ^ 72,70 H 7,84 Cl p 10,29 Trouvé : 72,7 7,9 10,2 Spectre I.R. - Chloroforme : 71 03567 6 2124076 Présence de cétone conjuguée à 1 668 CD1 ^, de G=C à 1 538 et 1 595 Cm"1 et de^® . Spectre ÏÏ.V. - Ethanol : Max. à 242-243 nm E 1 1 % cm = 215 Infl. vers 278 nm E 1 1 # cm = 91 Infl. vers 291 nm E 1 1 et /° om = 111 Max. à 356 nm E 1 1 i° cm = 835 soit £ = 28 800 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 10 Au départ d'autres 2a,2p, 17a-triméthyl 13|3-alcoyl 17p-hydroxy gona-4,9,11-triènesobtenus selon le procédé du brevet français 1 544 165, il est possible d'obtenir les homologues supérieurs de la 2a,2(3,1 7a-triméthyl 4-chloro 17(3-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one. 15 Exemple 2 : 2a.2B.17a-triméthylaoétoxy 17B-hydroxy estra-4.9.11-triène 3-one : On dissout sous barbotage de gaz inerte 6,1 g de 2a,2^,17a-triméthyl 4-chloro 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one (obtenu selon l'exemple 1) dans 150 cm3 d'éthanol et 36 cm3 d'eau, agite 20 pendant trente minutes à température ambiante, ajoute 54 cm3 de lessive de soude et porte au reflux pendant une heure trente minutes, en maintenant le barbotage de gaz inerte ; on refroidit, verse la solution dans un mélange eau-glace et extrait à l'acétate d'éthyle ; on lave les phases organiques à l'eau jusqu'à pH = 7, 25 évapore à sec sous vide et obtient ainsi un produit brut constitué principalement par le 2,2,17a-triméthyl 4,1 7(3-dih.ydroxy estra-4,9,11-triène 3-one. On ajoute à ce produit brut pesant 6 g, 30 cm3 de pyridine et 15 cm3 d'anhydride acétique et laisse en contact pendant vingt heures à température ambiante, on essore, lave le 30 précipité à l'eau et sèche ; on chromâtographie le résidu pesant 6,84 g sur silice, élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3), évapore à sec. On obtient 5,5 g de résidu sec que l'on dissout dans 25 cm3 de benzène à température ambiante, filtre, ajoute au filtrat à chaud 120 cm3 d'hexane, refroidit, essore le précipité 35 et sèche ; on obtient 3,5 g de 2a,2p,17a-triméthyl 4-acétoxy 17p- x de / hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one sous forme/prismes jaunes, solu- 71 03567 7 2124076 bles dans les alcools et le benzène, insolubles dans l'eau, 20 fondant à 154-C ; son pouvoir rotatoire est /oc/D = +239-(c = 0,7 c;î, éthanol). Analyse : = 370,47 5 Calculé : C £ 74,56 H 8,16 Trouvé : 74,3 7,9 Spectre I.R. - Chloroforme : Présence de C=0 à 1 760 cm~^ f de cétone conjuguée à 1 668 Cm ^, de 0=0 à 1 582 et 1 558 cm"*1 et • 10 Spectre U.Y. - Ethanol : 3 Max. à 238 nm E ! = 187 1 cm Infl. vers 272 nm E ! = 107 1 cm Max à 347-348 nm E ] ^ = 769 soit £ = 28 500 i cm Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 15 la littérature. Tfrhnrift uharmacologiaue du 2a. 2B. 17a-triméthyl 4-chloro 176-hydroxy estra-4.9.11-triène 3-one et du 2q.2B.17a-triméthyl 4-acétoxy 17B-hvdroxv eatra-4.9.11-triène 3-one : Activijté_anti-^drogène exogène : 20 l'activité anti-androgène exogène a été déterminée vis-à-vis du propionate de testostérone chez le rat mâle castré, selon la méthode de LERNER décrite par D0RFMAN dans "Kethods in Hormones Research", II, page 320. On castre de jeunes rats mâles âgés de quatre semaines environ; 25 le traitement commence le lendemain de la castration et dure sept jours ; le huitième jour, les animaux sont sacrifiés et on prélève les organes suivants : prostate, vésicules séminales et levator ani. Le 2a,2f3,17a-triméthyl 4-chloro 17p-hydroxy estra 4,9,11-triène 3-one et le propionate de testostérone ont été utilisés 3C dans l'huile de sésame additionnée de 5 d'alcool b^nzylique. Ils ont été administrés séparément par voie sous-cutanée, le produit étudié, à la dose de 1 mg, le propionate de testostérone à la dose de 50X (doses quotidiennes par rat). On constitue donc les groupes de rats suivants : 35 a) un groupe témoin qui reçoit le solvant ; b) un groupe de rats auquel on administre 50 i de propionate de 71 03567 8 2124076 testostérone, par voie sous-cutanée ; c) un groupe de rats auquel on administre 1 mg de produit étudié, par voie sous-cutanée ; d) un groupe de rats qui reçoit 1 mg du produit étudié, par voie 5 sous-cutanée et 50 Yde propionate de testostérone, par voie sous- cutanée. Le tableau suivant résume les résultats obtenus : Traitement Doses quotidiennes Levâtor ani frais mg Vésicules séminales mg Prostate mg Témoins 0 18,4 6,8 6,6 Propionate de testostérone 50 y 42,4 62,6 104,3 Produit étudié 1 mg 29,2 8,6 20,6 Produit étudié + propionate de testostérone 1 mg + 50 y 32,9 (-23 fo) 25,3 (-60 fo) 41,2 (-61 %) Dans un deuxième essai, le produit étudié a été administré 10 aux doses quotidiennes de 50 y et 100 Y, dans les mêmes conditions expérimentales. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Traitement Doses quotidiennes Levâtor ani frais mg Vésicules séminales mg Prostate mg Témoins 0 29,6 7,4 10,5 Propionate de testostérone 50 y 52,7 54,2 95,3 Produit étudié 50 y 31,5 9,7 13,9 Produit étudié + propionate de testostérone 50 y + 50 y 35,4 (-33 fo) 50,3 (-7 #) 84,5 (-11 fo) Produit étudié 100 y 27,7 9,6 15,6 Produit étudié + propionate de testostérone 100 r. + 50 y 46,8 (-11 fo) 37,4 (-31 f) 64,1 (-33 f) 71 03567 9 2124076 Le 2a,2p,17a-triméthyl 4-acétoxy 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one, administré dans les mêmes conditions expérimentales à la dose de 1 mg, a fourni les résultats suivants : Traitement Doses quotidiennes Levâtor ani frais mg Vésicules séminales mg Prostate mg Témoins 0 24,9 8,2 11,5 Propionate de testostérone 50 Y 42,9 £7,3 97,0 Produit étudié 1 mg 37,7 11,2 29,0 Produit étudié + propionate de testostérone 1 mg + 50 y 49,0 40,9 (-28 fo) 70,0 (-28 fo) On constate, d'après ces résultats, que le 2a,2(3,17a-tri-méthyl 4-chloro 17(3-hydroxy estra-4,9,11-triène exerce une importante activité anti-androgène dès la doses quotidienne de 100 y vis-à-vis de 50 y de propionate de testostérone. Bien que l'activité anti-androgène du 2a,2p, 1 7a-triméthyl 4-acétoxy 17(3-hydroxy estra-4,9,11-triène soit plus faible, elle est cependant- très nette à la dose quotidienne de 1 mg. Détermination de_ljactivité ^ti^gon^dotro^hique : L'activité anti-gonadotrophique a été déterminée chez le rat pubère pesant 200 g environ. Le 2a,2(3,17a-triméthyl 4-chloro 17(3-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one et le 2a,2(3,17a-trimé thyl 4-acétoxy 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one utilisés en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 f> d'alcool benzylique, ont été administrés par voie sous-cutanée sous un volume de 0,2 cm3 à raison de 12 traitements sur quatorze jours, aux doses quotidiennes de 500 y et 2 mg pour le premier et 200 y et 1 mg pour le deuxième par animal. Le quinzième jour, les rats ont été sacrifiés par saignée carotidienne et les vésicules séminales, la prostate, les testicules et les surrénales ont été prélevés et pesés. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : 71 03567 '° 2124076 Lots Doses quotidiennes Testicules mg Vésicules séminales mg Prostate mg Surrénales mg Témoins 0 2 900 761,6 462,6 42,6 2a,2p,l7a-tri-méthyl 4-chloro 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one Témoins 500 y 2 mg 2 700 2 700 610,7 (-20 fo) 559,3 (-27 fo) 309,8 (-33 fo) 362,6 (-21 fo) 34.5 (-21 fo) 30.6 (-28 fo) 0 2 950 629,6 352,8 47,8 2a,2p,I7a-tri-méthyl 4-acétoxy 17p— hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one 200 r 1 mg 3 030 3 000 694,9 560,9 385,1 , 372,4 42,4 50,6 On constate, d'après ces résultats, que les 2 produits étudiés ne possèdent que peu ou pas d'activité anti-gonadotrophique. 71 03567 n 2124076 revendications 1. Les 2,2-diméthyl stéroïdes insaturés substitués en position 4 de formule générale I : h5c (I) 5 dans laquelle représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupement hydroxyle ou acyloxyle dérivé d'acides carboxyliques comportant de 1 à 18 atomes de carbone, et R, représente de l'hydrogène, un reste acyle cLérivé d'un acide j de carbone/ 10 carboxylique ayant de 1 à 18 atomeun radical alcoyle ou cyclanique éventuellement substitué par un hétéroatome. 2. Le 2a,2p, 1 7a-triméthyl 4-chloro i 7|3-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one. • Le 2a,2(3,1 7a-triméthyl 4,17(3-dihydroxy estra-4,9,11-triène 3-one. 15 Le 2a,2^,17a-triméthyl 4-acétoxy 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one. 3. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1V caractérisé en ce que l'on bloque la fonction hydroxyle en position 17 du2a,2p,17a-triméthyl 1 3(3—17(3-hydroxy gona-4,9,11-triène 3-one, 20 ii, dans lequel R1 conserve la signification précitée, sous forme d'un éther facilement clivable en milieu acide, fait agir sur le composé résultant, iii, un agent de chloruration ou de bromuration susceptible de libérer du chlore ou du brome radicalique, pour obtenir un2a,2f3,17a-triméthyl 4-Hal 13p-R1 17(3-éther gona-4,9,11-25 triène 3-one dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome, iv, sur lequel on fait agir, si désiré, un iodure alcalin, pour obtenir le2a,^p,l 7a-triméthyl 4-iodo 13^-R^ 17(3-éther gona-4, 9,11-triène 3-one iv', clive par action d'un acide le groupement éther en position 17P du 2,2,17a-triméthyl 4-Hal 1 3f3-R.j 17p-30 éther gona-4,9,11-triène 3-one, iv, dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome, ou du2a,2p,l7a-triméthyl 4-iodo 13p-R^ 17(3-éther gona-4,9,11-triène 3-one, iv', pour obtenir le 2a,2^,1 7a-triméthyl 4-Hal2 13p-Rj 17(3-hydroxy gona-4,9,11-triène 3-one, dans lequel Hal2 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, 35 hydrolyse si désiré, par action d'une base alcaline, l'halogène 71 03567 T2 2124076 en position 4, pour obtenir le âx,2p,17a-triméthyl 4,17p-dihydroxy 13p-R^gona-4,9,11-triène 3-one (I avec R2 = OH) dont on acyle sélectivement, si désiré, le groupement hydroxylé en position 4 par action d'un agent d'acylation dérivé d'un acide organique 5 carboxylique, obtient le 2x,2f},17a-triméthyl 4-acyloxy 17p-hydroxy 1 3{3-Rl gona-4,9,11-triène 3-one (I avec R2 » O acyle) que l'on peut estérifier ou éthérifier en 17 selon les méthodes connues. 4. Un procédé de préparation selon la revendication 3., caractérisé en ce que l'on bloque la fonction hydroxyle en position 17 du2a,2{3-10 17a-triméthyl 17j3-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one sous forme d'éther tétrahydropyranylique par action du dihydropyran en présence d'acide paratoluènesulfonique, au sein de 1'éther éthylique, fait agir sur le 2a,2p,1 7a-triméthyl 1 7f3-tétrahydro-pyranyloxy estra-4,9,11-triène 3-one résultant, le chlorure de 15 sulfuryle en présence de pyridine, clive par action de l'acide acétique en milieu aqueux, le 3a,2fî,i 7a-triméthyl 4-chloro 17f3-dihydropyranyloxy estra-4,9,11-triène 3-one résultant pour obtenir le 2a.,2(3,17cc-triméthyl 4-chloro 17p-hydroxy estra-4,9,11 -triène 3-one, hydrolyse par action de la soude en milieu ethanolique, le 20 chlore en position 4 de ce composé, pour obtenir le 2a,2f3,17cc-triméthyl 4,17p-dihydroxy estra-4,9,11-triène 3-one, dont on acétyle sélectivement le groupement hydroxyle en position 4, par action de l'anhydride acétique dans la pyridine pour obtenir le 2a,2p,i7a-triméthyl 4-acétoxy 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène 3-one. 25 5. A titre de médicaments les composés selon les revendications 1. ou 2., thérapeutiquement actifs. 6. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un au moins des composés selon la revendication 5. 7. A titre de produits industriels nouveaux les composés de 30 formule : éther halogéné 71 03567 15 2124076 dans lesquels "halogène" représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et "éther"représente un éther facilement clivable en milieu acide tel que notamment 1'éther tétrahydropyranylique, 1'éther tritylique ou trialcoylsilylique.