FR 2118172 A1 19720728 FR 7145544 A 19711217 71 45544 i 2118172 ! La présente invention concerne une composition de contraste pour radiographie contenant du sulfate de baryum et un colloïde protecteur stable, aux acides; elle concerne également un procédé pour le fabriquer ainsi que son application à la préparais tion de clichés radiographiques. L'invention se propose de fournir une composition améliorée de contraste pour radiographie,qui peut être soumise à un cycle gel-dégel dans une suspension aqueuse sans perdre son effet de protection colloïdale. L'invention a également pour objet de procurer une compo-XO sition de contraste pour radiographie, qui soit susceptible d'être stockée et qui contient un colloïde protecteur stable aux acides,ladite composition n'étant en outre pas affectée par l'addition d'électrolytes, ce qui permet notamment l'obtention d'un produit moins coûteux. 15 Le brevet suédois 309.650 décrit déjà des compositions de contraste pour radiographie qui contiennent , à titre de colloïde protecteur stable aux acides, un galactane d'algues rouges. Ces compositions présentent toutefois certains inconvénients car leur qualité et leur stabilité aux acides varient d'un lot 20 à l'autre et elles ne résistent pas au gel. On a constaté selon la présente invention que ces inconvénients et d'autres encore, peuvent être supprimés en utilisant comme colloïde protecteur, un hétéropolysaceharide anioni-que résultant de la fermentation de la bactérie Xanthomonas 15 Campestris dans une solution nutritive contenant des hydrates de carbone. L'hétéropolysaccharide anionique est vendu soit par General Mills Chemicals Inc. Minneapoiis, Minnesota 55^13, Etats-Unis sous la dénomination Biopolymer XB-23, Santhan Gui;;, 20 soit par Kelco Company, Clark, New Jersey 07066, Etats-Unis sous le nom de Keltrol. La structure chimique de l'hétéropolysaccharide anionique est une structure linéaire avec un squelette à liaison jb comportant du D-glucose, du D-mannose et de l'acide D-glucuronique, un motif de chaîne latérale D-mannose pour huit 35 résidus de sucre et un résidu de chaîne latérale D-glucose pour seize résidus de sucre. Le polysaccharide est partiellement acétylé et contient de l'acide pyruvique fixé au résidu à chaîne latérale glucose. Le poids moléculaire est supérieur à un million le rapport molaire D-glucose : D-mannc.se: acide D-glucuronique étant de 2,8:3:2. 71 45544 2 2118172 1 Le colloïde protecteur est utilisé à raison de 0,1 à 10# de préférence de 0,1 à K% en poids de la composition de contraste pour radiographie. Les compositions de contraste pour radiographie selon l'in-5 vention peuvent être préparées sous forme de préparations sèches ou de suspensions, être parfumées et être par ailleurs formulées comme les compositions de contraste pour radiographie des exemples ci-dessous qui ne sont donnés qu'à titre non limitatif. EXEMPLE 1- 10 Sulfate de baryum 56 kg Polysaccharide anionique, selon l'invention (Biopolymer XB-23 Xanthan Gum, huile éthérée marque déposée) 0,8. kg Polyalcoylarylsulfonate de sodium 0,1 kg 15 Acide sorbique sous forme de son sel de K 0,02 kg Acide citrique jusquTà pH 4 Arôme (saccharinate de sodium,huile éthérée) q.s. Eau jusqu'à 100 1 20 L'acide citrique, le sorbate de potassium et le par fum ont été dissous dans environ 15 litres d'eau. Cette solution a été additionnée du polysaccharide anionique. On a mélangé le sulfate de baryum avec une solution de polyalcoylarylsulfonate de sodium dans un mélangeur jusqu'à consistance uniforme,ptfls 25 on a ajouté la solution de polysaccharide. La suspension ainsi obtenue a été diluée à l'eau jusqu'à 100 1 , puis pasteurisée à environ 80°C et homogénéisée ensuite dans un moulin colloïdal. EXEMPLE 2- Sulfate de baryum 60 kg 30 Polysaccharide anionique selon l'invention (Keltrol marqué . déposée de Kelco Com.Clark, 0,20 kg N.J. Etats-Unis) Acide méthyl paraoxybenzoîque 0,09 kg Polyalcoylarylsulfonate de sodium 0,18 kg 35 Acide sorbique sous forme de son sel de K 0,07 kg Acide citrique jusqu'à pH 4,3 Arôme (saccharinate de sodium ,huile éthérée) q.s. Eau jusqu'à 100 1 Les constituants ont été mélangés comme dans l'exemple 1. 40 Le produit obtenu convenait pour l'examen radiographique du 71 45544 3 2118172 s 20 kg ventricule. EXEMPLE 3-Sulfate de baryum Polysaccharide anionique selon l'invention 5 (Keltrol, Kelco Comp. Clark, N.J. Etats-Unis,) Polyalcoylarylsulfonate de sodium Acide méthylparaoxybenzoîque Acide citrique Eau 10 Les constituants ont été mélangés comme dans l'exemple 1. Le produit obtenu contenait pour un examen radiographique du colon. EXEMPLE 4- 0,1 kg 0,1 kg 0,09 kg jusqu'à pH 4,2 jusqu'à 100 1 40 kg Sulfate de baryum 15 Polysaccharide anionique selon l'invention (Keltrol, Kelco Comp. Clark,N.J. Etats-Unis) Acide méthylparaoxybenzoîque Polyalcoylarylsulfonate de sodium Acide sorbique sous forme de son sel de K 20 Acide citrique Arôme (saccharinate de sodium,huile éthérée) Eau Les constituants ont été mélangés comme dans l'exemple 1. Le produit obtenu convenait pour un examen radiographique ventri- 0,10 kg 0,09 kg 0,13 kg 0,06 kg jusqu'à pH 3*9 q.s. jusqu'à 100 1 25 culaire. La viscosité moyenne de huit lots était 120 cps. EXEMPLE 5- de 1460 cps ± Sulfate de baryum 100 kg Polysaccharide anionique selon l'invention 30 (Keltrol, Kelco Comp. Clark , N.J. Etats-Unis) 0,7 kg Polyalcoylarylsulfonate de sodium 0,25 kg Acide méthylparaoxybenzoîque 0,09 kg Acide sorbique sous forme de son sel de K 0,07 kg Acide citrique jusqu'à pH 4,0 35 Arôme (saccharinate de sodium,huile éthérée) q.s. Eau jusqu'à 100 1 Les constituants ont été mélangés comme dans l'exemple 1. La viscosité moyenne pour trois lots était d'environ 20.000 cps + 4.000 cps. 71 45544 4 2118172 La suspension peut être transformée à la manière connue, en une préparation sèche,par exemple par séchage par pulvérisation ou par séchage sur cylindre. Une suspension préparée à partir d'une telle préparation sèche présente les mêmes propriétés 5 que la suspension originelle et peut être diluée à l'eau sans provoquer de sédimentation. La suspension ainsi obtenue peut être utilisée de différentes manières. C'est ainsi qu'elle peut être diluée comme indiqué dans le tableau ci-dessous, de manière à fournir des solu-10 tions de différentes viscosités pour des usages divers, de l'eau étant ajoutée à la suspension sous agitation simultanée. Volumes d'eau de dilution fournissent des compositions par volume de suspension convenant à l'examen radiogra- phique des 0,5 -2 ventricule et intestins 15 3-8 Colon On a effectué les essais comparatifs suivants pour déterminer les différences entre une composition de contraste pour radiographie contenant,comme colloïde protecteur, un polysaccharide de la présente invention et une composition de con-20 traste pour radiographie contenant,comme colloïde protecteur,un galactane d'algues rouges. On a préparé au total neuf échantillons de trois suspensions différentes de chaque type de composition,contenant 0,2, 0,4 et lg de sulfate de baryum par ml de la composition 25 totale. La viscosité de chaque échantillon a été mesurée à 25°C immédiatement après sa préparation,puis les échantillons ont été chauffés à 80°C. Après quelques heures à 80°C, les échantillons ont été refroidis à 25°C et la viscosité a'été mesurée une 30 nouvelle fois. Après la mesure, les échantillons ont été chauffés de nouveau. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau ]/6i-après. Aptitude à la conservation en magnésie 35 On a préparé îles suspensions des différents types de compositions. Les suspensions étaient emmagasinées à la température ambiante. La viscosité a été mesurée après certains intervalles de temps et enregistrée. Les résultats obtenus ressortent du tableau 2 ci-après. 71 45544 5 2118172 ; TABLEAU I Changements de viscosité après le traitement thermique Composition Temps heures °c* Viscosité en cps. échantillon échantillon I II Composition selon 0 720 720 l'invention 0,2 15,5 80 705 695 g/ml 92,5 80 600 * 570 Composition conte 0 655 nant du galactane 67 80 5 d'algues rouges 0,2 g/ml Composition selon 0 1240 1240 1'invention 15,5 80 1360 1360 0,4 g/1 92,5 80 1160 1180 Composition conte 0 1245 nant du galactane 67 80 5 d'algues rouges 0,4 g/ml Composition selon 0 11600 11600 l'invention Ig/ml Composition contenant du galactane m 0 67 80 80 80 12800 12000 12000 10 12800 12000 d'algues rouges lg/ml TABLEAU 2 Composition Quantité de BaSO,, g/ml 4 Durée, Température semai- 22°C 37°C nés cps cps de stockage 45 °c cps Composition selon 1'invention 0,2 0 7 16 23 727 705 675 625 Composition selon 1'invention 0,2 0 7 14 710 675 710 645 580 710 570 515 15 645 18 485 23 615 545 4^0 71 i*55kk 2118172 TABLEAU 2 (suite) Composition Quantité Durée, Température de stockage de BaSO k semai- 22 °C 37 °C 45°C g/ml nés cps cps cps Cooposition selon 0,2 l'invention Composition selon 0,2 11invention Composition selon 0,2 1* invention Composition contenant du galactane d'algues rouges ®,2 Composition selon 0,4 11invention Composition selon 0,4 1'invention Composition selon 0,4 11 invention Composition contenant 0,6 un galactane d'algues rouges Composition selon 11invention 0 760 760 760 1 730 5 739 675 6 725 9 605 14 700 610 475 0 590 590 590 4 580 520 5 585 9 420 13 485 465 335 0 755 755 755 4 755 685 5 740 13 715 695 585 0 780 50 370 0 1380 1380 1380 3 1360 1340 1060 13 1200 980 550 23 770 335 24 1200 27 IO8O 445 33 780 320 0 1420 1420 1420 3 i4ao 4 1300 1200 16 1300 24 1180 33 1140 1080 1020 0 1280 1280 1280 1 1260 1380 8 1280 1140 99 1240 12 895 17 1120 1160 840 0 777 2 780 4 590 14 405 32 335 0 17400 17400 17400 3 17800 17400 15000 16 13800 11600 9000 23 9000 8200 24 134-00 27 7700 33 11600 7600 8000 71 45544 2118172 TABLEAU 2(suite) Composition Quantité de BaSO^ g/ml Durée, semaines Température de 22°C 37°C cps stockage 45 °c Composition selon 1,0 0 16200 16000 14000 126000 16200 16200 1'invention 3 4 13 24 33 13600 11200 12200 9200 Composition selon 1,0 0 7600 7600 7600 1'invention 2 4 5 13 22 8800 8200 8200 8400 7200 8200 78OO 8600 7800 Composition selon 1'invention 1,0 0 4 12 23 11800 11800 12000 11400 11800 11800 12000 11800 12200 11400 Composition contenant un galactane d'algues rouges 1,0 0 3 4 24 39 5^ 22800 17000 15400 12700 10500 8000 Composition conte nant ion galactane 1,0 0 4 44 33200 20400 14200 d'algues rouges Composition contenant un galactane d'algues rouges 1,0 0 4 44 25400 20600 23400 18000 9800 Au cours d'une autre série d'essais, la composition selon l'invention a été préparée à partir de sulfate de baryum contenant une certaine quantité d'électrolytes et a été comparée à des compositions contenant un galactane d'algues rouges comme colloïde protecteur et préparées au moyen de sulfate de baryum contenant la même quantité d'électrolytes. La sédimentation a été observée et enregistrée. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 3 ci-après. 71 45544 8 TABLEAU 3 2118172 Composition Durée de stockage jours 5 Composition selon l'invention 0,4 g/ml de BaSO^ Composition conte-10 nant un galactane d'algues rouges 0,4 g/ml de BaSO^ 15 Température Sédimentation SOQCka~ Couche su- eouche in-ë périeure férieure N mm S N mm S 22 0 0 0 0 22 0 0 0 0 22 0 0 0 0 22 0 0 0 0 22 0 0 0 0 22 1 14 1 22 0,5 0,5 2 2 22 Viscosité très faible, couche d'eau importante à la surface et couche inférieure ne pouvant être agitée. 0 20 35 135 0 20 35 135 20 La viscosité de la dernière composition contenant 0,4 g/ml de BaSO^ et celle de la même composition contenant 1 g/ml de BaSO^ et utilisant le galactane d'algues rouges comme colloïde protecteur ont été mesurées et enregistrées. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 4 ci-dessous. TABLEAU 4 25 Compositions Quantité de BaSO^ g/ml Durée de stockage jours Temp. de stockage °C Viscosité cps. 35 30 Composition contenant du galactane Composition contenant du galactane Composition contenant du galactane 1,0 1,0 0,4 0 4 30 130 0 15 130 0 20 120 135 22 22 22 22 22 22 22 22 22 37 22 14200 13000 11000 9800 1420,0 12000 8800 1300 415 85 71 45544 9 2118172 1 Les viscosités des compositions correspondantes selon l'invention ne diffèrent pas sensiblement de celles obtenues et indiquées dans le tableau 2 ci-dessus. Les compositions de l'invention ont été congelées à -20°C 5 et de nouveau dégtl ées à + 22°C ;.On nfa observé ni changement de viscosité ni sédimentation,contrairement à ce qui se passe avec les compositions antérieures, par exemple celles contenant un galactane d'algues rouges ou de l'acide alginique estérifié avec du propylène glycol, les viscosités desdites dernières compo-}0 sitions diminuant considérablement à mesure que se produisent les sédimentations. Après administration des compositions selon les exemples à 20 et 65 patients respectivement,pour l'obtention de clichés radiographiques du côlon et du ventricule, la qualité du diagnos-15 tic obtenu était aussi bonne que eelle fournie par d'autres compositions connues; en outre, on n'a pas observé d'effets secondaires. 71 k55kk 10 2118172 i -REVENDICATIONS- 1. Utilisation d'un hétéropolysaccharide anionique formé lors de la fermentation du Xanthomonas Campestris dans une solution nutritive contenant des hydrates de carbone, comme colloïde protecteur dans des compositions de contraste pour radiographie, 5 renfermant du sulfate de baryum , et stables aux acides. 2. Utilisation d'un colloïde protecteur selon la revendication 1,caractérisée en ce que la dose de colloïde est comprise entre 0,1 10# ,de préférence de 0,1 à 4# en poids de la congaosi-tion de contraste pour radiographie. 10 3. Composition de contrate pour radiographie renfermant du sulfate de baryum et un colloïde protecteur stable aux acides, caractérisée en ce que le colloïde est xm hétéropolysaccharide anionique formé au cours de la fermentation du Xanthomonas Campestris dans une solution nutritive contenant des hydrates de 15 carbone. 4. Composition de contraste pour radiographie selon la revendication 3, caractérisée en ce que le colloïde est présent à la dose de 0,1 èt 10,préférablement à la dose de 0,1 à par rapport au poids de la composition de contraste pour radiographie. 20 5. Procédé de préparation d'une composition de contraste pour rayons X renfermant du sulfate de baryum et un colloïde protecteur stable aux acides, caractérisé en ce que l'on ajoute, comme colloïde protecteur, un hétéropolysaccharide anionique formé lors de la fermentation du Xanthomonas Campestris dans une solu-25 tion nutritive contenant de l'hydrate de carbone, à du sulfate de baryum de manière à former un gel thixotropique stable aux acides. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le dit gel thixotropique contient,un agent de dispersion,des 30 agents de conservation et des agents aromatisants. 7- Procédé selon l'une des revendications 5 et 6,caractérisé én ce que le colloïde protecteur est ajouté à raison de 0,1 à 10, de préférence à raison de 0,1 à 4# en poids de la composition de contraste pour radiographie. 35 8. Procédé pour la production de clichés radiographiques de mammifères, y compris de l'homme, utilisant une composition de contraste pour radiographie renfermant du sulfate de baryum,caractérisé en ce que la composition de contraste pour radiographie 71 k55kk 11 2118172 est administrée sous forme d'un gel thixotropique stable aux aoides , le gel étant obtenu par addition au sulfate de baryum d'un hétéropolysaccharide anionique formé lors de la fermentation du Xanthomonas Campestris dans une solution nutritive contenant des hydrates de carbone.