FR 2122497 A1 19720901 FR 7201594 A 19720118 72 01594 1 2122497 La présente invention concerne de nouveaux composés antimicrobiens. Plus particulièrement, elle concerne.de nouveaux dérivés de rifamycine SV de formule : 10 Me Me 0 dans laquelle R et R1 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkyle, aryle, cycloalkyl(alkyle inférieur), aryl(alkyle inférieure), ou pris ensemble avec l'atome d'azote forment un hétérocyclique comportant un ou plusieurs hétéroatomes , éventuellement substitué par des groupes alkyle inférieur ou carbalcoxy inférieur> et Me est un groupe méthyle. 2o Le terme "radicaux alkyle inférieur" dans la présente demande concerne habituellement des radicaux aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée en Les groupes alkényle inférieur peuvent être en C^-Cg et la fraction aliphatique des groupes aryl(alkyle inférieur) est en C^-C^. Les groupes phényle ou les groupes phényle substitués sont utilisés de préférence comme 25 substituants aryliques, alors que les groupes cycloalkyle sont des cycles comportant en général de 5 à 8 membres. Les fractions hétérocycliques sont en général des cycles totalement hydrogénés possédant 5 à 8 chaînons. La demanderesse a découvert selon l'invention que l'on pouvait faire réagir la rifamycine 0 avec une aminé de formule : 30 H-N . ^>Rf dans laquelle R et R' ont la signification donnée ci-dessus selon le schéma réactionnel suivant : 35 72 01594 2 2122497 Me Me 10 Me Me On effectue cette réaction par traitement de rifamycine 0 par l'amine choisie dans un rapport molaire de 1 : 2, dans un solvant organique à une 15 température de 15 à 35°C environ. Après un temps de réaction variant entre 12 et 120 heures, en fonction de la vitesse de réaction, une chromatographie sur couche mince de gel de silice, en utilisant un éluant constitué d'un mélange CHClg : MeOH dans un rapport 9:1, net en évidence la disparition de la rifamycine 0 et la formation d'un nouveau produit dont le Rf est inférieur 20 à celui de la rifamycine 0, ainsi que la présence d'une quantité assez faible de rifamycine B et de traces de sous-produits. On récupère le produit final par évaporation de la couche organique et cristallisation du produit brut dans un solvant organique approprié tel que par exenqsle l'acétate d'éthyle, ou par précipitation du produit final dans l'acétate d'éthyle par addition 25 d'un autre solvant organique inerte. Selon ces procédés, on peut préparer un certain nombre de dérivés substitués à l'azote de l'amino-4 désoxy-4 rifamycine SV . Certains de ces dérivés substitués sur l'azote d'amino-4 désoxy-4 rifamycine SV sont indiqués ci-après, mais cette liste de ne doit pas être considérée comme limitative. 30 Dérivés substitués sur l'azote d'amino-4 désoxv-4 rifamycine SV : diméthylamino-4 désoxy-4 rifamycine SV (N-méthyl,N-benzylamino)-4 désoxy-4 rifamycine SV pipéridino-4 désoxy-4 rifamycine SV 35 (méthyl-4 pipéridino)-4 désoxy-4 rifamycine SV diallylamino-4 désoxy-4 rifamycine SV hexaméthylèneimino-4 désoxy-4 rifamycine SV dibutylamino-4 désoxy-4 rifamycine SV 72 01594 3 2122497 dihexylamino-4 désoxy-4 rifamycine SV dioctylamino-4 désoxy-4 rifamycine SV dibenzylamino-4 désoxy-4 rifamycine SV bis(phénéthyl)amino-4 désoxy-4 rifamycine SV 5 pyrrolidino-4 désoxy-4 rifamycine SV dicyclohexylamino-4 désoxy-4 rifamycine SV • (N-méthyl N-cyclohexylamino)-4 désoxy-4 rifamycine SV (phénéthyl-4 pipérazinyl-l)-4 désoxy-4 rifamycine SV (diméthyl-2,6 benzyl-4 pipérazinyl-l)-4 désoxy-4 rifamycine SV 10 heptaméthylèneimino-4 désoxy-4 rifamycine SV _/N-éthyl N-(phényl-3 propyl)amino/-4 désoxy-4 rifamycine SV bis(pentène-2 yl)amino-4 désoxy-4 rifamycine SV (N-propyl N-cyclopentylamino)-4 désoxy-4 rifamycine SV bis(triméthyl-2,4,4 pentène-2 yl)amino-4 désoxy-4 rifamycine SV 15 /N-méthyl N-(diméthoxy-2,4 phénéthyl)amino/-4 désoxy-4 rifamycine SV (N-butyl N-cyclooctylamino)-4 désoxy-4 rifamycine SV (N-éthyl N-phénylamino)-4 désoxy-4 rifamycine SV /N-butyl N-(p-chlorophényl)amino/-4 désoxy-4 rifamycine SV _/N-(cyclohexyl-3 propyl) N-éthylamino/-4 désoxy-4 rifamycine SV 20 morpholino-4 désoxy-4 rifamycine SV (pipérazinyl-l)-4 désoxy-4 rifamycine SV (carbéthoxy-4 pipérazinyl-l)-4 désoxy-4 rifamycine SV (méthyl-4 pipérazinyl-l)-4 désoxy-4 rifamycine SV (N-hexyl N-phénéthylamino)-4 désoxy-4 rifamycine SV 25 (propyl-3 morpholino)-4 désoxy-4 rifamycine SV Ces rifamycines sont des substances jaunes modérément solubles à la fois en milieu acide , tel que par exemple dans HC1 0,1 N, et en milieu basique, tel que par exemple des solutions saturées en NaHCO^. Ces composés, au contraire, sont très solubles dans divers solvants organiques tels que 30 l'acétone, l'acétate d'éthyle, le méthanol, le benzène et les hydrocarbures chlorés. Leurs structures ont été établies grâce à des données physiques, c'est-à-dire à l'aide des spectres de résonance magnétique protonique, de masse, infrarouge, ultraviolet et en lumière visible. Le spectre R.M.P. de ces composés présente une disparition des signaux du groupe -CH„- du cycle spirolactonique 35 c de la rifamycine 0 à 4,7 unités a et l'apparition de nouveaux signaux^ tels que par exemple ceux dus au groupe dialkylamino éventuellement présent . 72 01594 4 2122497 Le spectre de masse du dérivé N,N-diméthylé présente l'ion moléculaire à m/e 724, en accord avec le poids moléculaire calculé. Le spectre infrarouge présente une disparition de la bande d'absorption à 1822 cm~\ caractéristique du cycle spirolactonique de la rifamycine 0. 5 L'analyse polarographique ne donne pas la vague de réduction (Ei/2 = + 0,03 volt) du système quinone-1,4 Les composés selon l'invention ont une activité antimicrobienne élevée. Leur activité particulièrement remarquable contre Staphylococcus aureus, 10 Streptococcus hemolyticus, Diplococcus pneumoniae et Mycobacterium tuberculosis. Far exemple, la demanderesse a découvert d'après des essais caractéristiques que les composés selon l'invention inhibaient in vitro la croissance des micro-organismes précités à des concentrations comprises entre 0,005 et 0,2 y/ml. 15 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Diméthylamino-4 désoxy-4 rifamycine SV 20 On ajoute à tençérature ambiante 3,5 ml d'une solution éthanolique de diméthylamine à une solution de 3 g de rifamycine 0 dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On maintient la solution à la même température pendant une nuit puis on lui fait subir une chromatographie sur couche mince pour confirmer l'achèvementde la réaction. Après concentration à sec, on dissout le résidu 25 dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave deux fois avec 20 ml d'un tajapon à base de phosphate de pH 7,38. On sèche la couche organique et on la concentre sous pression réduite jusqu'à obtention d'un faible volume. Le produit se sépare par cristallisation et, après refroidissement, est recueilli, lavé à l'acétate d'éthyle et séché pour donner 600 mg de diméthylamino-4 désoxy-4 30 rifamycine SV. Point de fusion 167-178°C. Données spectrophotométriquœ obtenue dans un tampon aux phosphates de pH 7,38 : ^ max (m^u) 302, £ 18.800 ; * max (m^u) 418, £22.000. EXEMPLE 2 35 (N-méthyl,N-benzylamino)-4 désoxy-4 rifamycine SV On ajoute à température ambiante 1,250 g de N-méthy1-benzy1a*ine à une solution de 4 g de rifamycine 0 dans 150 ml de tétrahydrofuranne. 72 01594 5 2122497 La réaction est achevée au bout de 40 h et on concentre la solution à sec. On dissout le résidu dans 10 ml de chloroforme et on le place dans une colonne remplie de 200 g de gel de silice, on effectue un prélavage au chloroforme, puis on élue avec un mélange de chloroforme et de méthanol. On élimine le premier éluat, puis on recueille l'éluat suivant, on le concentre à sec, on 5 dissout le produit obtenu dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on verse, en agitant, dans un bêcher contenant 150 ml d'hexane. On recueille le produit précipité et on le sèche pour obtenir 1 g du composé du titre. Point de fusion 139-155°C (décomposition). Donnéesspectrophotométriques obtenues dans un tampon aux phosphate^ de pH 7,38 : ^ max (m^u) 305, è 16.600 ; ^ max (m^u) 420, 10 £ 18.400. EXEMPLES 13 à 15 15 On prépare les autres produits indiqués dans le tableau I ci-dessous en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 2 pour le dérivé N-méthyl N-benzyle. TABLEAU I 20 Ex. n° Rendement F. °C Données spectrophotométriques (d) 7= "•max (nyi) 6 Amax (m^u) •C2H5 'C2H5 20 176-78 305 14840 424 10950 25 30 35 'C3H7 C3H7 -C4H9 "C4H9 ,CH2-CH=CH2 1 \ XCH2~CH=CH2 /CH2-CH3 CH 13,5 150 (b) 303 16800 420 19800 20 133-36 302 17100 420 19800 8,4 145-50 303 16800 418 20000 25 155-80 (b) 300 17700 416 19800 72 01594 6 2122497 TABLEAU I (suite) Ex. Rendement F. °C Données spectrophotométriques (b) n° R 7. ^max £ ^raax £ (m^u) (m^u) 15 165-75 302 18600 415 20500 13,5 173-80 . 303 18300 420 19400 ■TA- 10 N )—CH3 13,5 178-200(b) 304 23600 424 19500 11 N ) 13,5 165-74 302 20200 416 19700 12 20 170-76 ■ 303 17200 420 19400 v_y /_~A 13 N NH 13,5 185-90 303 17000 416 15400 14 -COOCoHç 10 162-64 303 17500 420 18600 V_y N \-C 15 N tt-CH3 30 , 167-71 302 17800 420 19000 (b) décomposé (d) obtenu dans un tampon aux phosphates, de pH 7,38. 72 01594 7 2122497 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de rifamycine SV caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : Me Me dans laquelle R et R' représentent chacun un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, cycloalkyle, aryle, aryl(alkyle inférieur), cycloalkyl(alkyle 15 inférieur) ou pris ensemble avec l'atome d'azote forment un hétérocyclique possédant un ou plusieurs hétéroatomes et éventuellement substitué par des groupes alkyle inférieur ou carbalcoxy inférieur, et Me est un groupe méthyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en diméthylamino-4 désoxy-4 rifamycine SV. 20 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en diéthylamino-4 désoxy-4 rifamycine SV. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en pipéridino-4 désoxy-4 rifamycine SV. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste 25 en (méthyl-2 pipéridino)-4 désoxy-4 rifamycine SV. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (méthyl-4 pipéridino)-4 désoxy-4 rifamycine SV. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en morpholino-4 désoxy-4 rifamycine SV. 30 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (pipérazinyl-l)-4 désoxy-4 rifamycine SV. 72 01594 8 2122497 10 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (carbéthoxy-4 pipérazinyl-l)-4 désoxy-4 rifamycine SV. 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la rifamycine 0 avec une aminé de formule : H-N dans laquelle R et R' ont la signification donnée dans la revendication 1, dans un solvant organique, à une température variant entre 15 et 35°C environ et pendant 12 à 120 heures. 11. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antimicrobiens caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. ^ 12. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contien nent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 11. 13. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compo sitions selon la revendication 12.