FR 2130595 A1 19721103 FR 7210188 A 19720323 72 10188 1 2130595 La présente invention concerne de nouvelles lÔ-nor-14 P -prêgnano /~13, 14-f_7 hexahydro-1',4'-oxazépine-3T-ones répondant à la formule abrégée : 10 (I) dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, Rg et représentent chacun un atome d'hydro-15 gène ou un reste acyle et W représente le reste stéroîdique qui peut être substitué dans les cycles A, B et C. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de formule I, procédé caractérisé en ce que l'on traite par une base, dans un solvant organique, un 14 P , 16,20-20 trihydroxy-lÔ-N-acylamino-prégnane répondant à la formule générale abrégée : x.ch2co.n 25 ch, ch-or. W J12-^. 30 or. (II) OH dans laquelle W, R^, R2 et R^ ont les mêmes significations que dans la formule I et X représente un atome d'halogène ou un reste sulfonyloxy, et ensuite, s'il y a lieu, on procède de 35 manière connue, à une estérification des groupes hydroxy présents ou à une scission des groupes scyles. Le reste stéroîdique W peut contenir dans les cycles A, B et C, par exemple, des groupes hydroxy libres ou sous la forme de dérivés fonctionnels, de préférence estérifiés, aux positions 40 1, 3, 7, 9 et 11, des groupes oxo aux positions 3, 6, 7 ou 11, 72 10188 2 2130595 des cycles époxydes, en particulier en position 9,11, de préférence des groupes alkyles inférieurs aux positions 1, 2, 6 ou 7, et éventuellement aussi des atomes d'halogènes, de préférence de chlore ou de fluor, par exemple aux positions 6 et 9. 5 Lorsque la liaison des cycles A et B est une liaison cis, le groupe oxo en position 3 et le groupe hydroxy en position 9 oc présents simultanément, peuvent également être liés entre eux par une liaison hémi-acétal. Les restes stéroîdiques ¥ les plus appréciés sont par exemple 10 ceux qui répondent à la formule : Z dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou représente à la fois un atome d'hydrogène et un substituant OR' (dans lequel R' est un atome d'hydrogène ou un reste acyle, alkyle ou tétrahydropyran-20 nyle) et Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, ou un atome d'hydrogène et un substituant OR" (dans lequel R" est un atome d'hydrogène ou un reste acyle). Les groupes alkyles présents dans les composés de formule I ou II -qu'ils soient fixés au carbone, à l'oxygène ou à l'azote-25 sont plus particulièrement des groupes alkyles inférieurs, par exemple des groupes méthyles, éthyles ou propyles ou des restes alkyles portant des substituants usuels, par exemple le reste benzyle. Lorsque le reste alkyle est en fait un reste d'éther, il 30 peut être interrompu par d'autres atomes d'oxygène. Les groupes éthers les plus appréciés de ce type sont par exemple les groupes -O-CH^-O-CH^ ou -O-CgH^-OCH^. Parmi les restes R-^ qui conviennent, on citera encore par exemple les restes isopropyle, tert -butyle, propényle, 35 isopropényle, méthallyle, vinyle, allyle et éthynyle. Les groupes acyles présents dans les composés selon l'invention dérivent d'acides c'arboxyliques couramment utilisés pour l'estérification des groupes hydroxy libres dans la chimie des stéroîdes. Ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, 40 saturés ou insaturês, mono- ou polybasiques. On apprécie plus 72 10188 3 2130595 particulièrement les restes acyles dérivés d'acides c a rb o xy1i que s contenant de 1 à 11 atomes de carbone. On citera par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide undécylique, l'acide 5 chloracétique, l'acide hydroxyacétique, l'acide aminoacétique, l'acide diéthylacétique, l'acide triméthylacétique, l'acide tert-butylacetique, l'acide cyclopentyl-propionique, l'acide cyclo-hexyl-acétique, l'acide phénylacétique, l'acide benzoîque, l'acide succinique et d'autres acides analogues. 10 Lorsque, dans le produit de départ II, le symbole 2 repré sente un atome d'halogène, il s'agit plus particulièrement du chlore, du brome ou de l'iode. Si 2 représente un reste sulfo-nyloxy, celui-ci dérive d'acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques utilisés couramment pour 1'estérification des groupes 15 hydroxy. On citera en particulier les restes msthane-sulfonyloxy et toluène-sulfonyloxy. On a déjà décrit, dans la littérature antérieure, des composés stéroîdique s dans lesquels les atomes de carbone en positions 13 et 14 font également 20 partie d'un cycle 13,14-f_7-hexahydro-l,4-oxazépine (A) ou d'un cycle /~13,14-f7-hexahydro-l,4-oxazépine-3-one (B) et leurs procédés de préparation. Selon le brevet belge n° 731 169, la cyclisation pour la préparation des composés du type (A) â partir du 10-25 (méthyl-2'-hydroxy- ou 2'-acétoxy-éthylamino)-prégnanène s'effectue en présence d'hydroxyde de potassium, mais l'atome de ' carbone en position 14 du stéroïde de départ doit être correctement activé, par exemple par une double liaison 0(14) ou 14(15), afin que la cyclisation recherchée, qui doit être considérée 30 comme une réaction d'addition nucléophile, puisse se produire. La préparation d'un composé du type (B) a été décrite par L. Berner-Fenz, H. Berner, W. Graf et H. Wehrli dans Helv. Chimica Acta, 53, 2258-2265(1970} ; selon ces auteurs, le 3 (3,20-diacétoxy-14 p-hydroxy-l8-(î>I-méthyl-N-chioracétyl-amino )-5 oc , 35 17 oc -prégnane est transformé en présence d'hydroxyde de sodium en excès en 3 P , 20-diacétoxy-iT-rnêthyl-lS-nor-5 oc,14(3 , 17 a prégnano /-13,14-f7-hexahydro-l',4'-oxazépine-3'-one. Dans le procédé en question, on a donc utilisé un stéroïde de départ de "structure simple", c'est-à-dire un stéroïde qui ne contient, en 40 plus du groupe 14 (3 -0H, qu'un groupe 20-acyloxy mais pas 72 10188 4 2130595 d'autre groupe hydroxyle libre dans le cycle (D) et/ou dans la chaîne latérale 17- Dans le procédé selon l'invention, la cyclisation s'effectue également exclusivement avec formation du cycle /"13,14-f/-5 hexahydro-oxazépinone. Un tel cours de réaction est tout à fait surprenant et ne pouvait pas être prévu, car d'une part le groupe 14 (3 OH des produits de départ de l'invention n'est pas activé par d'autres substituants et d'autre part le produit de départ contient des groupes hydroxy libres supplémentaires dans 10 les positions 16 et 20. Or, le spécialiste en la matière sait que ces derniers groupes participent beaucoup plus facilement à des réactions chimiques que le groupe 14-OH tertiaire. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention s'effectue dans un solvant organique et en présence d'une base qui catalyse 15 la cyclisation. Du point de vue du rendement et de la pureté du produit recherché, il est avantageux de travailler dans un milieu de réaction anhydre et éventuellement également à l'abri de l'oxygène de l'air. Cette dernière condition est réalisée avantageusement par passage d'un gaz protecteur comme l'azote ou l'argon 20 sur le mélange de réaction. Les solvants qui conviennent sont des solvants à réaction neutre ou basique. Parmi les preniers, on utilise de préférence le dioxanne, le tétrahydrofuranne, les alcools à chaîne droite ou ramifiée comme le méthanol, l'éthanol ou le tert-butanol, des 25 éthers, le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide, le benzène, le toluène ou encore des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et d'autres encore. Les solvants basiques sont par exemple la pyridine, la pipéridine, la lutidine, la 30 collidine, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine entre autres ; ces solvants peuvent faire à la fois fonction de solvants et de bases. Naturellement on peut aussi utiliser des mélanges de solvants. Les bases utilisables sont toutes celles que le spécialiste 35 utilise habituellement pour réaliser des réactions de cyclisation. On utilise de préférence des" dérivés métalliques, de préférence des dérivés alcalins, d'alcools à chaîne droite ou, de préférence, ramifiée, comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert-butylate de potassium. On a déjà mentionné plus haut l'uti-40 lisation éventuelle de bases organiques. On peut également faire 72 10188 5 2130595 appel à l'hydroxyde de sodium ou à des hydroxydes alcalins, des carbonates alcalins et des bicarbonates alcalins comme l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium qu'on ajoute au mélange de réaction à l'état pulvérulent 5 ou en solution. lia température de réaction ne constitue pas un facteur critique dans le procédé selon l'invention. Ainsi, la cyclisation recherchée s'effectue déjà rapidement et avec d'excellents rendements à basse température, c'est-à-dire au-dessous de 0°C, 10 par exemple entre -15 et ~20°C. îiais on peut également opérer à température ambiante ou même à la température d'ébullition du solvant utilisé. Aux fortes températures de réaction cependant, on doit tenir compte du fait que les substituants présents dans le produit de départ peuvent également être modifiés. Ainsi par 15 exemple lorsqu'on travaille à basse température, le groupe 3-acé-tyloxy n'est pas modifié alors qu'il est saponifié aux fortes ' températures de réaction. L'estérification du groupe hydroxy en position 20 et/ou 16 ou la scission des groupes acyles éventuellement présents, 20 auxquelles on procède éventuellement après la réaction de cyclisation de la 1',4'-oxazépine-3'-one, s'effectuent selon des techniques courantes. L'estérification s'effectue de préférence à l'aide d'un dérivé réactif, par exemple de l'anhydride de l'acide recherché. Lorsqu'on estérifie en milieu acide, on 25 utilise de préférence comme catalyseur d'estérification l'acide perchlorique ou l'acide p-toluène sulfonique ; lorsque l'estérification est effectuée en milieu basique, on travaille de préférence dans la pyridine à chaud. Si l'on veut transformer le stéroïde du type 16,20-dihydroxy-l',4'-hexahydro-oxazépine-3'-30 one obtenu en premier en un monoacylate en position 16, l'estérification est effectuée en milieu basique. La scission des groupes acyles s'effectue de préférence par hydrolyse alcaline, par exemple à l'aide d'hydroxyde de potassium dans le méthanol ou de tert-butylate de potassium dans le 35 tétrahydrofuranne. Les composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont un effet hypotenseur et diurétique, ils possèdent une activité inotrope et myotrope positive et stimulent l'irrigation coronarienne et le débit-40 minute systolique du coeur. 72 10188 6 2130595 Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique, en particulier dans les cas d'insuffisance cardiaque. Ils peuvent être administrés par voie parentérale, de préférence par voie sous-cutanée ou également per os, par exemple sous forme 5 de comprimés, de dragées,, -de capsules, d'émulsions. En outre, les composés selon l'invention constituent des produits intermédiaires ou des produits de départ de la synthèse de stéroïde s à haute efficacité -comme.laBatracîxotoxinine A. Les'produits de départ de formule II utilisés- selon l'inven-10 tlon awt - également, des- produits • nouveaux» Le. facteur critique dans leur préparation est l'introduction du .substituant N-Rj.-N-(X..acétyl).-aminrMnéthyle en position 13- @ à côté du groupe hydroxy en position 14 P • La préparation,des .produits de départ de .formule II, composés "nouveaux,., est décrite ci-après en réfé-15 rence à celle du 3P -acétoxy-14 P , 16 P, 20 ..fi -trihydroxy-lÔ-( N-méthyl-H-chloracétyl-amino)-5 j3 -prégnane à partir de la 3 P -acétoxy-16 a , 17 oc -époxy-5 P -prégnane-3-one. A une- solution de 300 g de 3 P -acétoxy-16 oc , 17-époxy-5- P- -prégnane-20-one. dans 6 litres de tétrahydrofuranne, on 20 ajoute goutté à goutte 150 g de borohydrure_ de sodium en solution dans 750 ml d'eau, et on agite-pendant 2 heures à 25-30°C. Le mélange de réaction est ensuite coulé dans l'eau gla-cée, acidifié par de l^acide sulfurique- dilué et extrait par le chlorure de méthylène. La phase chlorure de méthylène est lavée jusqu'à 25 neutralité.,, puis concentrée par évaporation. Le 3 P -acétoxy-16oc., 17-époxy-5 P -prégnane-20-ol., composé en configuration 20 R et 20. S..obtenu dans ces conditions, est utilisé à l'état brut dans le. stade subséquent. On a préparé des-, échantillons. analytiques-par cristallisation 30 fractionnée dans l'acétone-hexane. Le composé en configuration 20 R : 3 P-acé-toxy-16 oc 17-époxy-5- P -prégnane-20-ol., fond à 17Ô-179°C. Le composé en configuration 20 S i 3 p-acétoxy-16 a , 17-époxy-5 p -prégnane-20-ol, fond., à 129, 5-130, 5°C. 35 A 70 g de 3 p-acétoxy-16 a , 17-époxy-5 p -prégnane 20-ol dans-6 l.de cyclohexane, on. a joute 400 g de tétracétate de plomb et 52,8 g d'iode et on chauffe au reflux sous, agitation et irradiation, par trois lampes de 300 watts pendant 1 h 30. Le mélange de réaction est ensuite refroidi à 15°C ; on essore les 40-sels insolubles et on les lave avec du cyclohexane. Le filtrat 72 10188 7 2130595 lavé par une solution de thiosulfate de sodium puis par de l'eau est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans 2 1 d'acide acétique glacial, agité avec 70 g d'acétate d'argent pendant 30 ran à 100°C puis précipité dans l'eau glacée. Le précipité est essoré, 5 repris dans le chlorure de méthylène et la solution chlorométhylé-nique filtrée et lavée à neutralité est évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice. Le 3 P , l8-diacétoxy-l6 a ,17 : 18,20-bis-époxy-5 (3 -prégnane est élué à l'aide de mélanges hexane-acétone. Après recristallisation dans 10 le mélange acétone-hexane, le mélange des lô-diastéréoisomères en configuration 20 R fond à 112-114°C et le mélange des l8-diasté-réoisomères en configuration 20 S fond à 149,5 - 160°C. On dissout 234 g de 3 P ,l8-diacétoxy-l6 cc ,17 : l8,20-bis-époxy-5 (3 -prégnane dans 2,2 litres de méthanol ; on refroidit à 15 0°C, on ajoute une solution de 8,8 g d'hydroxyde de potassium dans 800 ml de méthane et on agite pendant 1 h 30 à une température d'environ + 2°C. Après addition de 10 ml d'acide acétique glacial, on évapore sous vide_; on redissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on chromatographié sur gel de silice. 20 Le 3 P -acétoxy-16 a ,17 : l8,20-bis-époxy-5 |3 -prégnane-l8-ol est élué à l'aide de mélanges hexane-acétone. Après recristallisation dans l'acétone-hexane, le mélange des l8-diastéréo-isomères-20 R fond à l82-l84°C et le mélange des l8-diastéréo-isomères 20 S fond à l60-l67°C. On dissout 88 g de 3 P -acétoxy-25 16 a ,17 : 18,20 bis-époxy-5P prégnane-l8-ol dans 1250 ml de sulfoxyde de diméthyle, on ajoute 430 ml de triéthylaraine et on introduit par portions, sous agitation et refroidissement à 15°C, 300 g du complexe SO^-pyridine. Au bout de 20 mn, on coule le mélange de réaction dans 10 1 d'eau glacée, on ajoute 230 ml 30 d'HCl concentré et 180 g d'acétate de sodium, on essore le produit de réaction qui a précipité, on le lave à l'eau et on le reprend dans le chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène est évaporée sous vide. On dissout le résidu dans le benzène et on le chromatographié sur gel de silice ; le 35 3 (3 -acétoxy-16 a ,17-époxy-20-oxo-5 P -prégnane-l8-ol est élué par le mélange hexane-acétone,7 '3, et recristallisé dans l'acétone. Le produit fond alors â l69-170°C. On dissout 70 g de 3 P -acétoxy-16 oc ,17-époxy-20-oxo-5 P -prégnane-l8-al dans 1200 ml de pyridine, on ajoute 430 mi d'eau 40 en refroidissant à la glace-et on introduit 160 g d'acétate de 72 10188 8 2130595 chrome-II. On agite le mélange de réaction à 20°C environ pendant 75 mn, on coule dans une solution aqueuse glacée d'acide sulfuri-que et on extrait au chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, 5 séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. On obtient ainsi 65 g de 16 ce -hydroxy-3 p -aeétoxy-20-oxo-5 p -prégnane-l8-al (fondant à 109-193°C, décomposition) brut, qu'on redissout dans 600 ml de tétrahydrofuranne absolu ; en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 75 g de tri-tert-10 butoxyhydrure d'aluminium-lithium dans 500 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution en 15 mn à 5°C et on coule dans de l'eau glacée acidifiée à l'acide chlorhydrique. On essore le produit de réaction, on le lave jusqu'à neutralité, on reprend dans le chlorure de méthylène'et on évapore sous vide. Le résidu est 15 chromatographié sur gel de silice. On élue le composé en configuration 20 R : 16 cc ,l8-dihydroxy-3 P -acétoxy-l8,20-époxy-5 P -prégnane à l'aide de mélanges hexane-acétone et on le recristallise dans l'acétone-hexane. Il fond alors à 115-125°G. Oh dissout 43,1 g du composé en configuration 20 R, 16 a ,18-20 dihydroxy-3 (3 -acétoxy-18,20-époxy-5 p -prégnane, dans 600 ml d'acide acétique glacial, on ajoute une solution de 89 g de trioxyde de chrome dans 340 ml d'eau et on agite une demi-heure à 20-25°C. On coule ensuite le mélange de réaction dans l'eau glacée, on essore le précipité formé, on le lave et on le 25 reprend dans le chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène est lavée jusqu'à neutralité, séchée et évaporée sous vide ; le résidu est recristallisé dans un mélange acétone-hexane. On obtient la lactone (18 —> 20) du 20-hydroxy-3 P -acétoxy-l6-oxo-5 P -prégnane-18-oîque 30 avec la configuration 20 R, lactone qui fond à 181,5-182,5°C. On chauffe 45 g de cette lactone (18 —?■ 20) dans 820 ml d'acide acétique glacial à 60°C et on ajoute goutte à goutte 120niL d'une solution de brome dans l'acide acétique glacial (6,1 ml de Br2). La solution de réaction est agitée à 60°C pendant une 35 demi-heure, puis versée dans de l'eau glacée contenant de l'acétate de sodium. On essore le précipité, on le lave à l'eau, on le reprend dans le chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène est lavée jusqu'à neutralité, séchée puis évaporée sous vide. Le résidu est redissous dans 500 ml de 40 diméthylformamide ; on agite la solution avec 23 g de carbonate de 72 10188 9 2130595 lithium et 16 g de bromure de lithium pendant 30 mn à 125°C. Après refroidissement à 20°C, on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée contenant de l'acide acétique, on essore le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche. Après 5 recristallisation dans 1'acétone-hexane, le composé 20 R obtenu dans ces conditions : lactone (10 20) de l'acide 20-hydroxy-3 (3 -acétoxy-l6-oxo-5 (3 - A^-prégnène-lô-oîque, fond à 166,5-170°C. On chauffe au reflux pendant 30 mn 30,7 g de cette lactone 10 inssturée dans 300 ml de tétrahydrofuranne avec 32 g de tri-tert-butoxy-hydrure de lithium et d'aluminium et on verse ensuite dans de l'eau glacée contenant de l'acide sulfurique. On essore le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche. Après recristallisation dans l'acétone-hexane, le composé 20 R 15 obtenu dans ces conditions, lactone (18 —^ 20) de l'acide 16 P , 20-dihydroxy-3 P -acétoxy-5 p - A "^-prégnène-18-oîque, fond à -192,5-194,5°C. On chauffe au reflux pendant 60 mn 30,7 g du composé 20 R, lactone (10 —^ 20) de l'acide 16 p -20-dihydroxy-3 P -acétoxy-20 5 P - A "^-prégnène-18-oïque dans 300 ml de chlorure de méthylène avec 30 g de sulfate de sodium, 15 g d'acétate de potassium et 30 ml d'acide peracétique à 40/'. On dilue le mélange de réaction par du chlorure de méthylène, on lave la solution par une solution de carbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à neutralité et on 25 concentre. Le résidu est chromatographié sur gel. dg silice. Le composé 20 R, lactone (10 —^ 20) de l'acide 16 P ,20-dihydroxy-3P -acétoxy-14,15 P -époxy-5- p,14 P -prégnane-lô-oîque est élué par un mélange hexane-acétone, 7 : 3 et recristallisé dans l'acétone-cyclohexane ; il fond alors à 200,5-201°C. 30 On chauffe pendant 1 h au reflux 21 g du composé 20 R, lactone (10 —> 20) de l'acide 16 p ,20-dihydroxy-3 P-acétoxy-14,15 p -époxy-5- p -14 p-prégnane-18-oique dans 2 litres de tétrahydrofuranne absolu avec 20 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On refroidit le mélange de réaction dans un bain de 35 glace-méthanol et on ajoute goutte à goutte de l'acétate d'éthyle jusqu'à destruction de l'excès d'hydrure de lithium, et d'aluminium. ■^■prcs addition de 5 1 d'acétate d'étyle, on lave la solution dans l'acétate d'éthyle par l'acide sulfurique N puis à l'eau jusqu'à neutralité et on la concentre. Le résidu est recristallisé dans 40 le mélange tétra-hydrofuranne-acétate d'éthyle. On obtient le 72 10188 10 213U595 3 p , 14 P -16 p ,l8,20-penta-hydroxy-5 p-prégnane qui fond à 220-222°C. On dissout 2,5 g de ce composé dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 3 h à 0-5°G avec 100 ml d'acétone 5 et 0,1 ml d'éthérate de trifluorure de bore. On ajoute 1 ml de pyridine et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans lômL de pyridine, on ajoute 8 ml d'anhydride acétique et on chauffe 3 h à 100°C. On concentre la solution sous vide, on ajoute du cyclohexane, on évapore à nouveau et on conserve à température 10 ambiante pendant 30 mn après addition de 32 ml de tétrahydrofuranne et 3,2 ml d'HCl 2 N. On dilue par le chlorure de méthylène, on lave jusqu'à neutralité et on concentre sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'acétone-hexane. Le 14 P , 10, 20-trihydroxy-3 P -l6p -diacétoxy-5 P -prégnane fond à 103-105°C. 15 A 3,Ô g de ce composé dans 19 ml de suifoxyde de diméthyle et 17 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte une solution de 11 g de complexe SO^-pyridine en 30 ml de sulfoxyde de diméthyle, suffisamment lentement pour que la température ne dépasse pas 20°'C. On agite ensuite le mélange de réaction pendant 60 mn à 20 20°C, on dilue par le chlorure de méthylène, on lave la solution de chlorure de méthylène par HC1 N/10 glacé puis à l'eau jusqu'à neutralité et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans le mélange benzène-chlorure de méthylène et on chromatographié sur gel de silice. Le 14 P , l8-dihydroxy-3 P -16 P-diacétoxy-25 18,20-époxy-5 P -prégnane est élué par le mélange hexane-acétone, 1 : 1, et recristallisé dans le cyclohexane. Il fond alors à 94-98°C. On chauffe pendant 4 h 30 à 120°C dans un tube scellé 580 mg de 14 p -lô-dihydroxy-3 p 16 p-diacétoxy-18,20 époxy-5 p -prégna-30 ne dans une solution de 9 ml d'éthanol et 1 ml de méthylamine. On concentre ensuite sous vide, on dissout le résidu dans 6 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 200 mg d'oxyde de platine et on hydrogène à 80°C. Pour l'isolement, on dilue le mélange de réaction par le chlorure de méthylène, on filtre le catalyseur, 35 on lave avec du chlorure de méthylène, on lave le filtrat avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau jusqu'à neutralité et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu et on refroidit à 0°C ; on ajoute goutte à goutte 11,3 ml d'une solution de chlorure de 40 chloracétyle dans le tétrahydrofuranne (0,67 ml du chlorure pour 72 10188 îi 2130595 100 ml de tétrahydrofuranne). On poursuit l'agitation pendant 10 mn à 0-5°C, on coule dans l'eau glacée, on extrait au chlorure de méthylène, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on concentre. La chromatographié en couche mince dens le mélange benzène-méthanol, 5 8:2, donne le l8-(méthyl-chloracétylamino)-14 P -16 p ,20 trihydroxy-3P-acétoxy-5 P -prégnane qu'on recristallise dans 1'acétone-pentane. Il fond alors à 192-193°C. Les réactions subséquentes éventuellement nécessaires, par exemple l'hydrolyse d'un groupe acyloxy en position 3, l'oxydation 10 d'un groupe hydroxy en position 3 en un groupe oxo ou l'introduction d'une double liaison, s'effectuent selon des techniques courantes dans cette chimie. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en 15 poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 : A 200 mg de l8-(méthyl-chloracétylamino)-14 p ,16 p ,20-trihydroxy-3 P -acétoxy 5 P -prégnane dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu, à environ -20°C, on ajoute 50 mg de tert-butylate 20 de potassium et on agite 20 mn à -15°C. On ajoute 0,1 ml d'acide acétique glacial et on applique la solution sur des plaques de chromatographié en couche mince ; on chromatographié dans le mélange benzène-acétone, 7 : 3» On obtient ainsi la 16 P ,20 P -dihydroxy-3 P -acétoxy-N-méthyl-lS-nor-5 p ,14 p-prégnano/Ï3,14-25 fj hexahydro-1',4'-oxazépine-3'-one. Spectre de résonance magnétique nucléaire : 0,95 (s, 3H, C-19H), 1,35 (d, J = 6 Hz, 3H, C-21H), 2,03 (s, 3H, C0CH3), 3,05 (s, 3H, N-CH3), 3,42 et 4,51 (d.d, J = 14 Hz, 2H, C-18H), 4,13 (m, W1/?- = 22 Hz, 2H, C-16H et 30 C-20H), 4,39 (s, 2H, C0CH2), 5,04 (m, W1/2 = 7 Hz, 1H, C-3H) ; Spectre de masse : m/e 463ZX7, 445, 433, 432, 360, 332, 300, 270, 102, 73, 44, 43). EXEMPLE 2 : A 45 mg de l8-(méthyl-chloracétylamino)14 p ,16 P,20-tri-35 hydroxy-3 P -acétoxy-5 P -prégnane dans 4,5 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute à -20°C 25 mg de tert-butylate de potassium et on agite 30 mn à température ambiante. On termine comme décrit dans l'exemple 1. On obtient la 3 p ,16 p ,20-tri-hydroxy-N-méthyl-l8~nor-5- P ,14 P -prégnano Z~13, 14-f_/-hexa- 40 hydro-1' ,4' -oxazépine-3 ' -one". 72 10188 12 2130595 Spectre de résonance magnétique nucléaire : (CDCl^ ; 0,96 ppm s H-19, 1,26 ppm d 6 ; 3,07 ppm s N-CH3 ; 3,90-4,36 ppm 7 Hz H3, 2 x Hlg, Hl6, tt2Q, COCHg. Spectre de masse : 5 (m/e 421 EXEMPLE 3 : On dissout 50 mg de 3 P , 16 P ,20-trihydroxy-N-méthyl-lÔ-■ nor-5 P -14 P -prégnano/r3,14-f7hexahydro-l' ,4'-oxazépine-3'-one dans 1 ml de pyridine, on ajoute 0,4 ml d'anhydride acétique 10 et on agite pendant 4 h à 20°C. Le mélange d'estérification est évaporé sous vide et le résidu repris dans le chlorure de méthylène. On lave la solution dans le chlorure de méthylène jusqu'à neutralité et on la sèche. On évapore le solvant. On obtient la 20 p -hydro'xy-3 P ,16 p -diacétoxy-N-méthyl-lÔ-nor-5 P, 15 14 p -prégnano-/~13,14-^7 hexahydro-1',4,-oxazépine-3'-one. Spectre de résonance magnétique nucléaire : (CDC13 ; 0,97 ppm s H^g ; 1,20 d 6 Hz Hg^ î 2,02 s 2 x OAc ; 3,10 s N-CH3 ; 4,26 d et 3,40 d 15 COCHg ; 3,76 m H20 ; 4,33 S 2 x Hlô ; 5,05 m W l/2 = 7H3 ; 5,83 -t 6,5 Hl6). 20 Spectre de masse : (m/e 505 En effectuant une réaction analogue à partir du composé 16 P ,20 p -dihydroxy-3 p-acétoxylé correspondant, on obtient également la 20 P -hydroxy-3 P ,16 p-diacétoxy-N-méthyl-lÔ-nor-5 25 P ,14 P -prégnano/Ï3,14-f7hexahydro-l',4'-oxazépine-3'-one. EXEMPLE 4 : On dissout 50 mg de 16 p ,20 p -dihydroxy-3 p -acétoxy-N-méthyl-lÔ-nor-5 P ,14 P-prégnano/Î3,14-f7-hexahydro-l',4'-oxazépine-3'-one dans 1 ml de pyridine, on ajoute 0,5 ml d'anhy-30 dride acétique et on chauffe 4 h à 100°C-, On termine comme décrit dans l'exemple 3 et on recristallise dans l'acétone-hexane. On obtient la 3 P ,16 p ,20-triacétoxy-N-méthyl-lÔ-nor-5 P , 14 P -prégnano/Ï3,14-f/-hexahydro-1',4'-oxazépine-3'-one fondant 35 à 228-229°C. EXEMPLE 5 : On agite 228 mg de l8-(méthyl-chloracétylamino)-14 P ,16 p , 20 P -trihydroxy-3 ce -11 a -diacétoxy-5 P -prégnane dans 23 ml de tétrahydrofuranne avec 90 mg de tert-butylate de potassium pendant 40 20 mn à -20°C. Après addition de 0,09 ml d'acide acétique glacial, 72 10188 13 2130595 on filtre, on concentre le filtrat sous vide et on sépare le résidu par chromatographié en couche mince dans le mélange benzène/méthanol, 9 : 1. On obtient ainsi 150 mg de 16 P ,20 P -dihydroxy-3 oc , 11 oc -diacétoxy-4'-mêthyl-lô-nor-5 P , 14 P-5 prégnano /Ï3,14-f7-hexahydro-l',4'-oxazépine-3'-one, qu'on chauffe au reflux pendant 4 h 30 dans 5 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique. Après évaporation sous vide, on dissout dans le chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on applique la solution concentrée de chlorure de méthylène sur des plaques de gel de silice et 10 on chromatographié dans le mélange tétrachlorure de carbone/ méthanol, 94 : 6. On obtient la 3 oc , 11 a , 16 p, 20 p -tétra-acétoxy-4,-méthyl-l8-nor-5 p , 14 P -prégnano /Ï3,14-f/-hexahydro-1',4'-oxazépine-3'-one. S^ctre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl^, (s, 2xOAc), 2,09 (s, OAc), 2,61 (d, 14Hz, H-l8), 2,93 (s, N-CH^), 4,28 (s, -C0-CH2-0), 4,74 (d, 14 Hz, H-l8), 5,10 (m, H-ll, H-16, H-20). EXEMPLE 6 : 20 On agite 135 mg de l8-(méthyl-chloracétylamino)-14-hydroxy-3 p ,16 P , 20 p -triacétoxy-5 p , 14 p -prégnane dans une solution de 270 mg de tert-butylate de potassium dans 30 ml de tétrahydrofuranne pendant 20 mn à 0°C environ. Après addition de 0,15 ml d'acide acétique glacial, on concentre sous vide. On 25 reprend le résidu dans le tétrahydrofuranne, on filtre et on évapore le filtrat. La 3 P , 16 P , 20 p-triacetoxy-4'-méthyl-l8-nor-5 P , 14 P -prégnano /Ï3,14-£7-hexahydro-l',3'-oxazépine-3'-one brute obtenue dans ces conditions fond à 228-229°C après recristallisation dans l'acétone/hexane. 30 EXEMPLE 7 : On agite 69 mg de 3 oc ,11 oc ,16 P ,20p -tétraacétoxy-4'-méthyl-lS-nor-5 p ,14 P -prégnano /l3,14-f7-hexahydro_1T>4'-oxazépine-3'-one dans .6,9 ml de solution méthanolique d'hydroxyde de potassium à 0,9% pendant 10 mn à 20°C. On neutralise la 35 solution par l'acide acétique et on la concentre sous vide. On 'chvomatographie le résidu sur plaque de gel de silice dans le mélange tétrachlorure de carbone-méthanol, 92 : 8. On obtient 24 mg de produit de départ qui n'a pas réagi et 32 mg de 3 ex -hydroxy-11 ,16 P ,20P -triacétoxy-4'-méthyl-l8-nor-5 P , 14 P -40 prégnano/Ï3,14-f/-hexahydro-l',4'-oxazépine-3'-one. 72 10188 14 2130595 EXEMPLE 8 : On agite 135 mg de 3 oc , 11 oc , 16 p , 20 p -tétraacétoxy-4'-méthyl-l8-nor-5 p ,.14 P -prégnano-/13,14-f/-hexahydro-1' ,4'-oxazépine-3'-one dans 27 ml de solution de tert-butylate de 5 potassium à 0,5$ dans le tétrahydrofuranne pendant 5 mn à 20°C. On neutralise et on chromatographié comme décrit dans l'exemple 7. On obtient 69,7 mg de 16 p -hydroxy-3 oc ,11 a ,20 P -triacétoxy-4'-méthyl-l8-nor-5 P , 14 P -prégnano/T3,14-j7-hexahydro-lT>4'- oxazépine-3'-one. 10 EXEMPLE 9 : On chauffe au reflux pendant 30 mn 150 mg de 3 oc ,11 a , 16 &,20 p -tétraacétoxy-4'-méthyl-l8-nor-5 P ,14 P-prégnano /Ï3,14-f7-hexahydro-l',4'-oxazépine-3'-one dans 15 ml de solution méthanolique d'hydroxyde de potassium à 2$. On neutralise la 15 solution de réaction par l'acide acétique, on la concentre et on chromatographié sur plaque de gel de silice dans le mélange tétrachlorure de carbone-méthanol,85 : 15. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient la 3 a, 11 oc ,11 p ,20 P -tétrahydroxy-4'-mêthyl-l8-nor-5 p ,14 P -prégnano/Ï3,14-f/-20 hexahydro-1',4'-oxazépine-3'-one fondant à 272-274°C. 72 10188 15 2130595 REVENDICATIONS 1. lS-nor-14 p -pregnano/Ï3,14-f7hexahydro-l,4'-oxazépine-3'-ones répondant à la formule générale abrégée : Ri 5 0 I PH YH3 CH OR, 10 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, Rg et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène 15 ou un reste acyle et ¥ est le reste stéroîdique, qui peut être substitué sur les noyaux A, B et C. 2. Composés selon la revendication 1, qui répondent à la formule générale : CH, 20 3 2H—OR, OR. 25 dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou à la fois un atome d'hydrogène et un groupe OR' (dans lequel R' est un atome d'hydrogène ou un reste acyle, alkyle ou tétrahydropyrannyle) et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la 30 fois un atome d'hydrogène et un groupe OR" (dans lequel R" repré sente un atome d'hydrogène ou un reste acyle). 3. Composé stéroîdique selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : la 16 p ,20 p -dihydroxy-3 p -acétoxy-M-méthyl-lÔ-nor-5 P ,14 P 35 prégnano-/Ï3,14-fy-hexahydro-l',4'-oxazépine-3'-one, la 3 p , 16 p ,20p -trihydroxy-N-méthyl-lÔ-nor-5 P ,14 P -prégnanq/Ï3,14-f/-hexahydro-1',4'-oxazépine-3'-one, la 20 P -hydroxy-3 P ,16 p -diacétoxy-N-méthyl-lë-nor-5 p ,14 p prégnano /13>14-17-hexahydro-1',4'-oxazépine-3' —one, 40 la 3 p ,16 p ,20-triacétoxy-N-méthyl-lÔ-nor-5 p ,14 p-prégnano 16 2130595 72 10188 /Ï3,14-17-hexahydro-1', 4'-oxazépine-3'-one, la 16 p ,20 (B -dihydroxy-3 a ,11 a -diacétoxy-4'-méthyl-lÔ-nor-5 P ,14 P -prégnano /Î3,14-17-hexahydroxy-1',4'-oxazépine-3'-one, la 3 a ,11 a ,16 p ,20 p -tétraacétoxy-4'-méthyl-l8-nor-5 P , 14P ■ 5 prégnano /Ï3,14-f7-hexahydro-1',4'-oxazépine-3'-one, la 3 a -hydroxy-11 a ,16 P ,20 p -triacétoxy-4'-méthyl-18-nor-5 P 14 p -prégnano /Ï3,14-f7-hexahydro-l',4'-oxazépine-3'-one, la 16 p -hydroxy-3 a ,11 a -20 p -triacétoxy-4'-méthyl-lÔ-nor-5 p ,14 P -prégnano /Ï3,14-£/-hexahydro-1',4'-oxazépine-3'-one et 10 la 3 a ,11 a ,11 P ,20 p -têtrahydroxy-4'-méthyl-l8-nor-5 P , 14 p -prégnano /Ï3,14-£7-hexahydro-1',4'-oxazépine-3'-one. 4- Procédé de préparation de lÔ-nor-14 P -prégnano /Ï3,14-f7 hexahydro-1',4'-oxazépine-3'-ones selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on traite par une base, dans un 15 solvant organique, un 14 P -hydroxy-lÔ-ïï-acylamino-prégnane de formule abrégée : x.chgco.k 20 w (ii) 25 dans laquelle W, R-p R2 et R^ ont les significations données à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène ou un reste sulfonyloxy, après quoi, si on le désire, on estérifie les groupes hydroxy présents ou on scinde les groupes acyles 30 présents. 5. Procédé selon la revendication-4, caractérisé en ce que l'on utilise comme corps de départ un stéroïde de formule générale 72 10188 17 2130595 x.ch2co.n 10 dans laquelle R^, R2 et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, X est un atome d'halogène ou un reste sulfonyloxy, Y représente un atome d'oxygène ou à la fois un atome d'hydrogène et un reste OR' (dans lequel R' repré-15 sente un atome d'hydrogène ou un reste gcyle, alkyle ou. tétrahy-dropyrannyle) et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un groupe OR" (dans lequel R" est un atome d'hydrogène ou un reste acyle). 6. Médicaments, utiles notamment comme agents hypotenseurs 20 et diurétiques, contenant comme substance active un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3-