FR 2115450 A1 19720707 FR 7142528 A 19711126 71 42528 i 2115450 La présente invention concerne de nouvelles uréido-pénicil-lines hétérocycliques de formule générale : 0 h 5 R-(CH_) -CH-C-Z -in H NH-C-NH t 0 dans laquelle R représente un groupe pyridyle ou pyrryle éventuellement 10 substitué par des atomes d'halogène ou des groupes nitro, alkylsulfonyle inférieur ou arylsulfonyle, n est égal à 0, 1 ou 2 et Z représente le groupe acide amino-6 pénicillanique et les sels du type carboxylate, les esters d'alkyle inférieur ou les esters d1acyloxyméthyle de ces composés. Les composés selon l'invention sont des agents antibactériens efficaces et sont utiles dans 15 le traitement de nombreuses infections par des organismes Gram-négatifs et Gram-positiÊg. Ces composés sont également utiles comme désinfectants et comme additifs alimentaires pour animaux. et ont été décrits comme agents antibactériens. Cependant, on a continuellement 20 besoin de nouveaux agents antibactériens qui soient efficaces contre d'autres organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, qui soient efficaces contre les organismes résistants ou que l'on peut utiliser lorsque les bactéries présentent une certaine résistance aux agents antibactériens connus, ou qui sont particulièrement efficaces contre certains organismes difficiles à contrôler. 25 On peut préparer des composés selon l'invention à partir d'un aldéhyde hétérocyclique de formule : 30 dans laquelle R représente un groupe pyridyle substitué ou non, un groupe pyrryle substitué ou non et n est égal à 0, 1 ou 2. Les substituants peuvent être des atomes d'halogène ou des groupes nitro, alkylsulfonyle inférieur ou arylsulfonyle inférieur, de préférence phénylsulfonyle. La fraction alkyle du substituant alkylsulfonyle inférieur peut contenir de 1 à 4 atomes de 35 carbone. aminoacide par des procédés connus, par exemple par la synthèse d'aminoacides de Strecker connue, Ann 75, 27 (1850); 91, 349 (1854). Cette méthode concerne la synthèse d'à-aminoacides par réaction simultanée d'aldéhydes avec de Certains dérivés d'acide amino-6 pénicillanique sont connus R(CHj CHO l n (I) On transforme d'abord l'aldéhyde hétérocyclique (i) en un 71 42528 2 2115450 l'ammoniac et du cyanure d'hydrogène suivie par une hydrolyse des aminonitriles résultants. Lorsqu'on applique aux aldéhydes hétérocycliques (I) selon l'invention, la réaction est comme suit : HCN R(CH„) CHO — 2 n NH„ nh2 R(CH„) CHCN z n NH, ! ^ ->R(CH.) CHCO.H L n L En outre, on peut utiliser d'autres variantes connues de 10 la synthèse de Strecker. Par exemple, on peut utiliser la méthode de Erlenmeyer R(CH.) CHO + NH 2 n 3 nh. i *• 1) HCN -> R(CH„) CHOH £■ n 2) H^/H* NH I ^ -> R(CH2)nCHC02H , 15 la méthode de Tiemann : R(CH„) CHO + HCN 2 n QH -y R(CH.) CHCN + l. n 20 NH. -> R(CH.) CHCN 2 n HO/H ou OH nh2 r(chj chco.h L n 2 25 la méthode de Zelinsky-Stadnikoff : R(CH_) CHO + NH.Cl + KCN 2 n 4 . 30 nh2 -s R(CH„) CHCN Z n . V h20/h NH. , 2 .+ R(CH„) CHCO.H z n z 71 425?8 3 2115450 et la méthode de Bucherer : 1} HCN -> R(CH2)nCHCN nh2 (nh4)2co3 -> R(CH2)nCH-NH^ ^ C=0 / CO-NH ^O/H' NH0 > ' ! R(CH„) CHCO.H i n 2 10 On fait alors réagir l'aminoacide de formule : nh2 r(ch_) -ch-co.h (ii) 2 n L 15 préparé par n'importe quel procédé approprié, par exemple par l'un des procédés décrits ci-dessus, avec un cyanate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux pour former un dérivé oc-uréido de formule 20 nh-c-nh 2 R(CR,) -CH-CO.H (III) £• n z Cette réaction s'effectue par traitement d'une suspension aqueuse de 1'a-aminoacide avec le cyanate de métal alcalin ou alcalino-terreux. 25 Par acidification avec de l'acide chlorhydrique, 1'a-uréido-acide précipite avec un bon rendement. On transforme une solution de 1'a-uréido-acide dans un solvant organique contenant une tri(alkyl inférieur)amine en un anhydride carbonique mixte ou analogues (IV) par traitement avec un réactif formant un anhydride, par exemple un chloroformiate d'alkyle inférieur, un chloroformiate 30 d'aryle ou un halogénure d'acyle, à des températures réduites comprises entre 0 et -20°C environ. Par réaction à basses températures de l'anhydride mixte (IV) avec l'acide amino-6 pénicillanique (6-APA), on obtient les composés selon l'invention. On précipite les produits par acidification. 35 On peut également obtenir un composé de formule (V) en transformant un composé de formule (III) en un ester activé ou en faisant réagir un composé de formule (III) avec un agent activant le groupe carboxy, 71 42528 4 2115450 tel que par exemple le dicyclohexylcarbodiimide ou le bis-imidazole-carbonyle, puis en effectuant le couplage de la forme activée du composé de formule (III) avec l'acide atnino-7 céphalosporanique (7-ACA) ou l'acide amino-7 désacétoxy-3 céphalosporanique (7-ADCÂ).D®s certains cas,comme il est évident pour 5 l'homme de l'art, on peut activer le groupe carboxy par transformation en halogénure d'acide, par exemple en chlorure, ou en azide avant le couplage avec le 7-ACA ou le 7-ADCA. On peut obtenir plus de détails sur les groupes activant le groupe carboxy en se reportant aux travaux effectués sur la synthèse des peptides, par exemple à la communication de Bodanszky et col., 10 "Peptide Synthesis", Interscience, 1966. Selon une autre méthode, on peut utiliser pour acyler le 6-APA l'a-aminoacide (II) préparé,par exemple,en soumettant un aldéhyde hétérocyclique à la réaction de Strecker ou à une de ses variantes. On fait alors réagir le dérivé d'a-aminoacide du 6-APA (VI) avec un cyanate de métal alcalin 15 ou alcalino-terreux, en présence d'eau, pour former les composés (V) selon 1'invention. L'a-aminoacide (II) ou 1'a-uréido-acide (III) obtenu existe sous forme d'un racémate d'isomères optiques d et 1. Il est en général possible de séparer ces composés en utilisant des bases (ou des acides) optiquement 20 pures selon des procédés connus dans la technique, par exemple par les procédés décrits par L. Velluz, "Substances Naturelles de Synthèse", _9, pages 119-174 (1954) ou par E.L. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds", Chapitre 4, McGraw-Hill Book Co., N.Y. (1962). On peut alors coupler l'acide d ou 1 pur résultant avec le 6-APA. En général, le couplage de la forme d donne le 25 produit le plus actif . Lorsque l'on prépare les composés selon l'invention par la méthode suivant laquelle on acyle"un a-aminoacide à l'aide du 6-APA, il peut être souhaitable de protéger le groupe a-amino pendant la réaction d'acylation au moyen d'un groupe protecteur. Ces groupes protecteurs des groupes amino 30 sont bien connus dans la technique et sont décrits par exemple par Bodanszky et col. dans "Peptide Synthesis", Interscience, 1966. Des exemples particuliers de méthodes d'acylation du 6-APA sont décrits par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n" 3.342.677 et n° 3.435.819, dans le brevet belge n° 676.594, et dans le 35 brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° 1.445.436, ainsi que dans l'article suivant : Dane and Dockner, Angew. Chem., 76, 342 (1964) 71 42528 5 2115450 On donne dans ce qui suit le schéma réactionnel général de préparation des composés selon l'invention, R.étant tel que défini précédemment et Z représentant le reste du 6-APA : R-CCH„) -CHO 1) HCN 2) NH, NH ! ^ •> R-(CH„) -CH-CO„H z n z II Cyanate de métal alcalin ou alcalino-terreux/H?0 V 0 NHC-NH2 R-(CH0) -CH-CO„H 2 n III 0 71 42528 6 2115450 Les sels du type carboxylate des composés selon l'invention sont formés par réaction du groupe carboxy dé la fraction 6-APA avec un ion salifiable, par exemple un métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium^ ou un métal alcalino-terreux, tel que le magnésium ou le calcium,ou un métal 5 du Groupe IIIA, tel que l'aluminium ou, avec le radical dJUne base organique tdleque la dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine ou d'autres bases organiques formant des sels avec les acides pénicillaniques. On peut obtenir les esters d'alkylë inférieur par estérifi-cation du groupe carboxy de la fraction 6-APA par un halogénure d'alkylë 10 inférieur à chaîne droite ou ramifiée èn C^-Cy. Le groupe, ester résultant est alors formé par un radical, tel que méthyle, éthyle, propyle, .is.opropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, néopentyle, hexyle, méthyl-2 hexyle, heptyle et analogues. On peut obtenir les esters d'acyloxyméthyle selon des 15 procédés connus, par exemple par une méthode dérivée de celle de Daehne et col., J. Med. Chem. 13. 607 (1970), par réaction du groupe carboxy ou d'un sel de métal de ce groupe de la fraction 6-APA avec un halogénure de formule : 0 20 X-CH2-0-C-R' dans laquelle R' peut être un groupe alkyle inférieur comportant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényl(alkyle inférieur) et X représente un atome de chlore ou de brome. Ainsi, les composés appropriés 25 comprennent le chlorure d'acétoxyméthyle, le chlorure de propionyloxyméthyle, le chlorure de butyryloxyméthyle, le chlorure de pivaloyloxyméthyle, le chlorure de valéryloxyméthyle, le chlorure de benzyloxyméthyle, le chlorure de phéna-cétoxyméthyle et analogues. On notera que certains composés selon l'invention existent 30 à divers états de solvatation ainsi que sous différentes formes optiquement actives. Les diverses formes ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Les composés selon l'invention ont un large spectre d'activité antibactérienne vis-à-vis des organismes Gram-pOsitifs et Gram-négatifs, tels 35 que Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenés. On peut utiliser ces composés comme agents antibactériens en prophylaxie, par exemple dans des compositions 71 42528 7 2115450 de nettoyage ou de désinfection, ou également pour combattre des infections dues à des organismes, tels que ceux précités, et, en général, on peut les utiliser de façon semblable à la céphalosporine C, la céphalothine et autres céphalosporines. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule (I) ou 5 un sel physiologiquement acceptable de ce composé pour diverses espèces animales en quantité d'environ 1 à 200 mg/kg/j, par voie orale ou parentérale3 en une seule prise ou en deux à quatre prises pour traiter des infections d'origine bactérienne. On peut incorporer jusqu'à 600 mg environ d'un composé de 10 formule (I), ou d'un sel physiologiquement acceptable de ce composé, dans une forme de dosage orale telle que comprimé, capsule ou élixir ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile préparées selon la pratique pharmaceutique usuelle. Pour les compositions de nettoyage et de désinfection, par 15 exemple pour les équipements de granges ou de laiteries, on peut ctiliser une concentration d'environ 0,01 à 1% en poids de ces composés mélangés, mis en suspension ou dissous dans des supports secs ou aqueux inertes usuels pour application par lavage ou pulvérisation. On peut également utiliser ces composés comme additifs 20 alimentaires pour animaux. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 25 Acide /uréido-2 (pyridyl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique. On fait réagir de la pyridine avec du cyanure d'ammonium préparé ûi situ à partir de nitrate d'ammonium et de cyanure de sodium. On hydrolyse 1'aminonitrile résultant pour obtenir l'acide pyridyl-2 amino-2 acétique. On traite une suspension du dernier composé (0,10 mole) dans, 150 ml 30 d'eau par 8,1 g de cyanate de potassium. On chauffe le mélange résultant à environ 80°C pour obtenir une solution limpide que l'on laisse alors reposer à température ambiante pendant 24 heures environ. Par acidification à pH 3,5-5 à l'aide d'acide chlorhydrique, on précipite le dérivé a-uréido. On transforme une solution contenant 0,10 mole de 1'a-uréido-acide dans 100 ml d'acétone 35 contenant 10,1 g de triéthylamine, à une température comprise entre 0 et -20°C environ, en un anhydride carbonique mixte par traitement à l'aide de 10,8 g de chloroformiate d'éthyle pendant environ 30 mn. On ajoute à la solution 71 42528 8 2115450 d'anhydride mixte une solution froide (environ -10°C) de 27,2 g d'acide amino-6 pénicillanique dans 400 ml d'un mélange acétone-eau (1:1) contenant 10,1 g de trléthylamine et on agite vigoureusement le mélange réactionnel à 0°C environ pendant 30 à 45 mn environ. On réduit le volume de la solution 5 par évaporation sous pression réduite de la majeure partie de l'acétone à température ambiante ou inférieure. Par acidification, le composé du titre précipite. EXEMPLES 2 à 17 iû En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant la pyridine par une quantité équivalente d'aldéhyde hétérocyclique indiqué dans- la colonne 1, on obtient 1'uréidopénicilline hétérocyclique indiquée dans la colonne II. 20 25 15 EXEMPLE 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 30 35 pyrrolecarboxaldéhyde-2 chlorc-4 pyrrolecarboxal-déhyde-2 chloro-5 pyrrolecarboxal-déhyde-2 bromo-4 pyrrolecarboxal-déhyde-2 bromo-5 pyrrolecarboxal-déhyde-2 nitro-4 pyrrolecarboxaldéhyde-2 nitro-5 pyrrolecarboxal-déhyde-2 pyrrolecarboxaldéhyde-3 chloro-4 pyridinecarbo-xaldéhyde-2 pyr id inecarboxaldéhyde-3 chloro-4 pyridinecarboxal-déhyde-3 chloro-5 pyridinecarboxal-déhyde-3 bromo-5 pyridinecarboxyal-déhyde-3 lï Acide _/uréido-2 (pyrryl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique Acide _/uréido-2 (chloro-4 pyrryl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique Acide _/uréido-2 (chloro-5 pyrryl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique Aeide _/uréido-2 (brQmo-4 pyrryl-2)-2 acêtamlàof-b pénicillanique Acide _/uréido-2 (bromo-5 pyrryl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique Acide _/uréido-2 (nitro-4 pyrryl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique Acide _/uréido-2 (nitro-5 pyrryl-2)-2 acéta»ido/-6 pénicillanique Acide _/uréido-2 (pyrryl-3)-2 acéjtamid£/-6 pénicillanique Acide -/uréido-2 (chloro-4 pyridyl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique Acide _/uréido-2 (pyridyl-3)-2 acétamidc>/-6 pénicillanique Acide _/uréido-2 (chloro-4 pyridyl-3)-2 acétamid£/-6 pénicillanique Acide _/uréido-2 (chloro-5 pyridyl-3)-2 acétamido/-6 pénicillanique Acide _/urjéido-2 (bromo-5 pyridyl-3)-2 acétamido/-6 pénicillanique 71 42528 9 2115450 EXEMPLE 15 16 17 pyridinecarboxaldéhyde-4 pyridineacétaldéhyde-2 pyrroleacétaldéhyde-2 .II Acide _/urMdo~2 (pyridyl-4)-2 acétamid£/-6 pénicillanique Acide _/uréido-2 (pyridyl-:2)-3 propionamido/-6 pénicillanique Acide _/uréido-2 (pyrryl-2)-3 propionamidj}/-6 pénicillanique EXEMPLE 18 On prépare une poudre stérile pour injection par voie 10 intramusculaire à partir des ingrédients suivants pour placer dans 1000 flacons contenant chacun 250 mg d'ingrédient actif : 15 Sel de sodium de l'acide _/uréido-2 s (pyridyl-2)-2 acétamidc>/~6 pénicillanique, stérile Poudre de lécithine, stérile 50 g Sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, stérile 20 g On mélange les poudres stériles de façon aseptique, on les fractionne et on les place dans des flacons stériles que l'on ternie. Par 20 addition de 1 ml d'eau pour injection dans les flacons, on obtient une suspension peur injection intramusculaire. EXEMPLE 19 Or. mélange les ingrédients suivants : 25 Acide _/uréido-2 (pyrryl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique Lactose Stéarate de magnésium 250 g 56. 9 g g 30 On fractionne les ingrédients mélangés et on place ces fractions dans 1000 capsules de gélatine n° 2 contenant chacune 310 mg de produit dont 250 mg de substance active. 35 On EXEMPLE 20 prépare des comprimés à partir des ingréd Acide _/uréido«2 (chloro-4 pyridyl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique Polyvinylpyrrolidone ients suivants 5 kg 360 g 71 42528 10 '2115450 Lactose 780 g Talc 80 g Stéarate de magnésium 80 g 5 On. mélange la substance active avec le lactose et on granule avec une solution dans l'éthanol de la polyvinylpyrrolidone. On tamise le matériau humide puis on le sèche à 45°C. On tamise le matériau séché et on le mélange avec le talc et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange dans une machine appropriée pour obtenir 10.000 dom^rimés pesant chacun 630 mg 10 et contenant 500 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 21 Ester pivaloyloxyméthyligue de 1''acide /uréido-2 (pyridyl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique. 15 On combine 20 millimoles de pivalate de chlorométhyle avec 10 millimoles du produit de l'exemple 1, 0,4 ml d'une solution aqueuse à 5% d'iodure de sodium et 170 ml d'acétone. On ajoute 2,0 g (20 millimoles) de triéthylamine et on agite le mélange pendant 10 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on le con-20 centre sous vide. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse à 57» d'hydrogénocarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir le produit brut s dus forme d'une poudre après trituration à l'éther. 25 EXEMPLE 22 Ester méthylique de l'acide /uréido-2 (pyridyl-2)-2 acétamido/~6 pénicillanique. On traite une solution 0,1 molaire du composé de l'exemple 1 dans du diméthoxyéthane à l'aide d'un excès de diazométhane éthéré. Par évaporation du solvant à température réduite, le composé du titre se dépose. 30 EXEMPLE 23 Ester méthylique de l'acide /uréido-2 (pyrryl-2)-2 acétamido/-6 pénicillanique. On prépare le composé du titre en suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le 35 produit final de l'exemple 2. 71 42528 ii 2115450 REVENDICATIONS 1. Nouvelles uréidopénicillines hétérocycliques, caractérisées en ce qu'elles consistent en composés de formule : 0 5 NHC-NH2 R(CH„) -CH-C-Z 2 n „ 0 dans laquelle R représente un radical pyridyle ou pyrryle éventuellement 10 substitué par des atomes d'halogène ou des groupes nitro, alkylsulfonyle inférieur ou arylsulfonyle, n est égal à 0, 1 ou 2, et Z représente le reste de l'acide amino-6 pénicillanique et en sels de type carboxylate, en esters d'alkylë inférieur et en.esters d'acyloxyméthyle de ces composés, 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce 15 que n est nul, 3. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 20 G NHC-NHL R-(CH,) -CH-C0,H £ n z dans laquelle R et n sont tels que définis dans la revendication 1. 4. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à 25 la formule : 0 NH-C-NH2 R-(CH„) -CH-C-OCR' 2 n n n 30 0 0 dans laquelle R et n sont tels que définis dans la revendication 1 et R' représente un groupe alkyle inférieur comportant jusqu'à 5 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phényl(alkyle inférieur). 35 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un aminoacide de formule : 71 42528 12 2115450 NH, t *• R(CH,} CHCO.H, in i ou un dérivé de cet aminoacide dont l'atome d'azote est protégé, avec l'acide 5 amino-6 pénicillanique pour former un composé de formule : nh2 R-(CH„J -CH-C-Z, 2 n „ Q 10 ou un dérivé de cet acide dont l'atome d'azote est protégé et on fait ensuite réagir ce dernier composé avec un cyanate de métal alcalin ou alcalino-terreux, en présence d'eau. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 15 0 NH-C-NH2 R-CGÎL,) -CH-C-OCR' *■ n II » 0 0 20 dans laquelle R et n Bont tels que définis dans la revendication 1 et R1 est tel que défini dans la revendication 4 avec l'acide amino-6 pénicillanique. 7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antibactériens, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon les revendications 1 et 2. 25 8. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 7. 9. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 8, les doses journalières par voie orale ou parentérale étant d'environ 1 à 200 mg/kg. 30 10. Nouveaux désinfectants, caractérisés en ce qu'ils contien nent 0,01 à 1% en poids environ d'un composé selon les revendications 1 et 2. 11. Additifs alimentaires pour animaux, caractérisés en ce qu:ils consistent en composés selon les revendications 1 et 2.