FR 2110460 A1 19720602 FR 7137183 A 19711015 71 37183 1 2110460 L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale I R3\ || ~ C3H7 M - C- — S - ÇH - CH0 - N (I) 5 I XR 4 R2 /R1 dans laquelle " "" R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 7 atomes de carbone, tin radical alcényle comportant de 2 à 5 atomes de car-10 bone ou un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle comportant 5 ou 6 atomes de carbone ; Rg représente un atome d'hydrogène ou, conjointement avec R^ , un cycle azoté penta- ou hexagonal ; R^ représente un radical phényle ou pyridyle et 15 R^ représente également le radical phényle ou pyridyle ou un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle comportant de 5 à 7 atomes de carbone. L'invention vise également les sels d'addition avec des acides et les sels quaternaires des composés définis ci-dessus. 20 L'invention vise en outre des procédés de préparation des susdits dérivés ainsi que leur utilisation dans des préparations pharmaceutiques. Les procédés suivants sont particulièrement indiqués pour la fabrication de ces nouveaux composés : 25 a) La réaction en soi connue est décrite par exemple dans Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. édition, volume 9, page 835 (1955), d'un composé de formule générale XI R \ S N - C - Cl (II) 30 R4 dans laquelle Rg et R4 ont les significations susindiquées, avec des mercaptans basiquement substitués de formule générale III ^i - C3H7 HS - ÇH - CH_ - N (III) T 2 \r 35 «1 2 dans laquelle R^ et R2 ont les significations susindiquées, ou avec leurs sels alcalins, réaction qu'on effectue dans un solvant organique, comme par exemple le benzène, toluène, xylène, chloru-40 re d'éthylène, dioxanne, pyridine, quinoléine ou triéthylamine,et 71 37183 2 2110460 en présence d'accepteurs d'acides, comme par exemple les aminés tertiaires, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou l'alcoolate de sodium, l'accepteur d'à cides pouvant être constitué également, si on le désire, par un 5 excès du réactif basique de formule générale XII ou par un solvant basique ; b) la réaction, en soi connue et décrite par exemple dans Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. édition, volume 9, page 834 (1955), d'une aminé de formule générale IV 10 ^3 (IV) dans laquelle R^ et R^ ont les significations susindiquées, ou, si on le désire, de son sel sodique avec des composés de formule 15 générale V Q i - C,H„ I Hal - C - S - ÇH - CH_ - N (V) ' XR R2 1 dans laquelle "Hal" désigne un atome d'halogène et R^ et R2 ont 20 les significations susindiquées, réaction qu'on effectue dans un solvant organique, comme par exemple le benzène, toluène, xylène chlorure d'éthylène, dioxanne, pyridine, quinoléine ou triéthyla aminé, et en présence d'accepteurs d'acides, comme par exemple des aminés tertiaires, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de 25 sodium, le carbonate de potassium ou l'alcoolate de sodium, l'accepteur d'acides pouvant être constitué également, si on le désire, par un excès de réactif basique de formule générale IV ou par un solvant basique $ c) la réaction, en soi connue, d'un composé de formule gé-30 nérale VI R. 3\ N - C - S - CH2 - CH2 - X (VI) R4 dans laquelle R^ et R^ ont les significations susindiquées et X 35 représente un atome d'halogène ou le radical de l'ester d'un acide alcoyl-, aryl- ou aralcoylsulfonique, avec une aminé de formule VII _ „ - C3H7 H - N J (VII) R1 40 dans laquelle R^ a la signification susindiquée, ou, si on le dé 71 37183 3 2110460 sire, avec son sel alcalin, réaction qu'on effectue dans un solvant organique, comme par exemple le benzène, toluène, xylène, chlorure d'éthylène, dioxanne, pyridine, quinoléine ou triéthyla-mine, et en présence d'accepteurs d'acides, comme par exemple des 5 aminés tertiaires, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou l'alcoolate de sodium, l'accepteur d'acides pouvant être constitué également, si on le désire, par un excès du réactif basique de formule VII ou par un solvant basique ; 10 d) la réaction, en soi connue, de sels, formés le cas éché ant in situ, des acides thiolcarbamiques de formule générale VIII ^ 11 N - C - SMe (VIII) 15 / 4 dans laquelle "Me" représente un atome de métal alcalin et et R^ ont les significations susindiquées, avec des composés de formule générale IX 20 f- ~ C3H7 Y - ÇH - CH„ - N (IX) T 2 \ V. ,-*1 dans laquelle R^ et R2 ont les significations susindiquées et Y 25 représente le radical d'un ester réactif, comme par exemple un atome d'halogène ou un radical alcoyl-, aryl- ou aralcoylsulfoni-que, réaction qu'on effectue dans un solvant organique, comme par exemple le benzène, toluène, dioxanne ou pyridine, et en présence de bases fortes, telles que le sodium, l'amidure de so-30 dium ou l'alcoolate de sodium. Les composés de formule générale II servant de produits initiaux dans le procédé a) sont en partie nouveaux, accessibles suivant des procédés connus et décrits par exemple dans Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. édition, volume 8, 35 page 117 (1952). Les mercaptans basiquement substitués de formule III mis en oeuvre dans ce procédé sont également en partie nouveaux et accessibles suivant des procédés connus, par exemple par la réaction, décrite par B. Hansen dans Acta.Chem.scand. _13^ 151 (1959), des 40 aminés correspondantes avec du sulfure d'éthylène ou à partir des 71 37183 4 2110460 chlorhydrates des chlorures de dialcoylaminoéthylisothio-uronium par hydrolyse selon N.F. Albertson et R.O. Clinton, J. Am. Chem. Soc. 6_7, 1223, (1945) . Les aminés de formule générale IV, utilisées comme produits 5 initiaux dans les procédés a) et b), sont en partie nouvelles et accessibles par les procédés connus, par exemple par réaction d'une aminé aromatique ou d'une aminopyridine avec un halogénure de cycloalcoyle ou de cycloalcényle selon J. Loewenich et autres, Berichte 62_, 3093 (1929). La synthèse préférée s'ef-10 fectue par réaction d'une aminé aromatique ou d'une aminopyridi-no avec une cycloalcanone ou une cycloalcénone suivie de la réduction de la base de Schiff résultante par voie catalytique ou (par exemple dans le cas de la réaction avec une cycloalcénone) à l'aide d'un hydrure de métal complexe, par exemple le borohy-15 drure de sodium. On produit les composés initiaux de formule VI de façon connue par réaction d'une aminé de formule IV avec du phosgène, traitement subséquent du produit résultant avec un mercaptan de formule HSCI^-CI^OH et, finalement, estérification du produit 20 de réaction avec un acide réactif de formule HX, dans laquelle X a la signification susindiquée. Les produits initiaux de formule VIII, enfin, sont accessibles de façon connue, selon le procédé décrit dans Houben-Weyl, 4. édition, volume 9, pages 82 3-826 (1955), par réaction d'une 25 aminé de formule IV avec un métal alcalin, suivie d'un traitement avec de l'oxysulfure de carbone. On peut convertir, selon les techniques ordinaires, les nouveaux produits finals de formule I ainsi fabriqués en leurs sels d'addition avec des acides ou en leurs sels quaternaires. 30 Pour la formation des sels d'addition, on utilise de pré férence des acides renfermant des anions physiologiquement supportables, par exemple les acides halogénohydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, oxalique, citrique, tartrique, fumari-que, maléique, acétique, propionique, méthanesulfonique, succi-35 nique et des acides analogues. La synthèse des composés quaternaires est réalisable par réaction d'un composé de formule générale I avec des composés appropriés à la quaternisation, comme par exemple des halogénu-res d'alcoyle ou des esters des acides sulfurique ou méthanesul-40 fonique. 71 37183 5 2110460 L'expérience a montré que notamment les thiolcarbamates de P-aminoalcoyle substitués sur le groupe amido par au moins un radical aryle ou hétéroaryle et simultanément sur le groupe amino par au mbins un radical isopropyle présentent une activité 5 spasmolytique particulièrement importante. Les composés selon l'invention offrent, grâce à la diminution de la toxicité et des effets secondaires indésirables tels que mydriase, tachycardie et inhibition de la sécrétion salivaire, un spectre thérapeutique très favorable. 10 Ceux de ces composés, dans lesquels représente un radi cal phényle et R^ un radical cycloalcoyle, notamment le radical cyclopentyle, sont particulièrement actifs et, parmi eux, le phénylcyclopentylthiolcarbamate de f3-diisopropylaminoéthyle de son côté est jugé le plus intéressant. 15 On administre les composés selon l'invention à des doses de 1 à 300 mg, de préférence de 5 à 50 mg. Les doses unitaires pour solutions injectables sont de 0,1 à "10 mg, de préférence de 0,5 à 5 mg. On peut utiliser les composés selon l'invention, soit seuls, 20 soit en combinaison avec d'autres produits pharmaceutiques tels que des produits hypnotiques ou tranquillisants. Parmi les modes d'administration appropriés, on peut citer les tablettes, capsules, suppositoires, potions, émulsions ou poudres émulsion-nables. On peut fabriquer les tablettes correspondantes par 25 exemple en mélangeant la ou les substances actives avec des adjuvants connus, par exemple avec des diluants inertes, comme le carbonate ou le phosphate de calcium ou le lactose, avec des désintégrants, comme l'amidon de maïs ou l'acide alginique, avec des liants, comme l'amidon ou la gélatine, avec des produits 30 facilitant le glissement, comme le stéarate de magnésium ou le talc, et/ou avec des agents produisant un effet de dépôt, comme le carboxypolyméthylène, la carboxyméthylcellulose, l'acétophta-late de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. On peut fabriquer aussi des tablettes constituées de plu-35 sieurs couches. D'une façon analogue, on peut fabriquer des dragées en recouvrant des noyaux, fabriqués de la même façon que les tablettes, de substances utilisées habituellement dans les enrobages de dragées, comme par exemple le kollidon ou gomme-laque, 40 la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre . 71 37183 6 2110460 Pour leur conférer un effet de dépôt ou pour éviter des incompatibilités, on peut fabriquer aussi des noyaux constitués de plusieurs couches. De même, pour produire un effet de dépôt, on peut former l'enrobage des dragées de plusieurs couches tout 5 en utilisant les adjuvants mentionnés plus haut pour les tablettes. Aux potions des substances au combinaisons de substances selon l'invention, on peut ajouter encore un édulcorant, comme la saccharine, le cyclamate, la glycérine ou le sucre, ainsi 10 qu'un correctif de la saveur, par exemple des aromates comme la vanilline ou l'extrait d'oranges. Ces potions peuvent contenir en outre des substances stabilisant la suspension ou des épaississants comme la carboxyméthylcellulose sodique, des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras et 15 d'oxyde d'éthylène ou des produits de conservation, comme les p-hydroxybenzoates. On peut fabriquer les capsules contenant une ou plusieurs substances actives ou combinaisons de substances actives, par exemple en mélangeant les substances actives avec des supports 20 inertes, comme le lactose ou le sorbitol, et en enfermant le mélange dans des capsules de gélatine. On peut fabriquer des suppositoires appropriés par exemple en mélangeant les substances actives avec des excipients prévus à cet effet, tels que des matières grasses neutres ou le poly-25 éthylèneglycol ou des dérivés de ce dernier. Les exemples suivants, non limitatifs, servent à mieux faire comprendre l'invention et l'étendue de son cadre : Exemples d'utilisation pharmaceutique . a) Dragées - 30 Un noyau de dragée contient : chlorhydrate de phényl-cyclohexylthiolcarbamate de P-diisopropylaminoéthyle 10,0 mg lactose 57,0 mg amidon de maïs 30,0 mg 35 gélatine 2,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 100,0 mg Fabrication A l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10%,. on 40 granule le mélange de la substance active avec le lactose et 71 37183 t 2110460 l'amidon de maïs à travers un tamis d'une ouverture de maille de 1 mm, on sèche le produit résultant à 40°C et on le fait passer à nouveau à travers un tamis. On mélange ensuite le granulé avec le stéarate de magnésium et, par compression, on forme des noyaux 5 de dragées qu'on recouvre d'un enrobage appliqué à l'aide d'une suspension aqueuse de sucre, dioxyde de titane, talc et gomme arabique. On polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids final d'une dragée : 150 mg. 10 b) Tablettes - chlorhydrate de phényl-cyclopentylthiolcarbamate de P-dïisopropylaminoéthyle 16 mg lactose 90 mg amidon de maïs 64 mg amidon soluble 8 mg stéarate de magnésium 2 mg 180 mg Fabrication - On granule le mélange de la substance active et du stéara-20 te de magnésium à l'aide d'une solution aqueuse de l'amidon soluble, on sèche le granulé et on le mélange intimement avec le lactose et l'amidon de maïs, puis on forme, à l'aide du mélange par compression, des tablettes de 180 mg chacune, c) Suppositoires -25 Un suppositoire contient : chlorhydrate de phényl-cyclohexylthiol- carbamate de (3-éthyl-isopropylaminoéthyle 30 mg masse pour suppositoires 1670 mg 1700 mg 30 Fabrication - On incorpore, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, la substance finement pulvérisée à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C. On verse la masse à 35°C dans des moules légèrement refroidis au préalable. 35 d) Ampoules - Chlorhydrate de phényl-cyclopentylthiol- carbamate de P-diisopropylaminoéthyle 5 mg chlorure de sodium 18 mg eau bidistillée q.s.p.f. 2 ml 40 71 37183 8 2110460 Fabrication - On dissout la substance active et le chlorure de sodium dans l'eau bidistillée, on élimine de la solution,par filtration, les particules restées en suspension et on introduit la solution 5 sous des conditions aseptiques dans des ampoules de 2 ml qu'on stérilise et qu'on scelle. Chaque ampoule contient 5 mg de substance active. EXEMPLES DE FABRICATION -EXEMPLE 1 - 10 Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-diiso-propylaminoéthyle (procédé a) . A une solution bouillante de 335,6 g (1,5 mole) de chlorure de phénylcyclopentylcarbamoyle dans 1100 ml de toluène, on ajoute, sous une atmosphère d'azote, dans l'espace d'une heure, 15 goutte à goutte et en agitant, une solution de 242 g (1,5 mole) de P-diisopropylaminoéthanethiol et de 152,3 g (1,5 mole) de triéthylamine dans 450 ml de toluène, puis on chauffe le mélange à reflux durant 6 heures. Après refroidissement, on essore, on extrait la phase tolué-20 nique trois fois, avec chaque fois 1000 ml d'une solution-tampon aqueuse de pH 2, puis on extrait la solution organique trois fois avec chaque fois 200 ml d'acide chlorhydrique concentré dilué avec de l'eau à raison de 1:1 . On alcalinise la solution chlorhydrique, tout en la refroi-25 dissant, avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait trois fois avec chaque fois 500 ml de chloroforme. On lave les extraits chloroformiques réunis avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. Le résidu, qui se présente sous la forme d'une huile de coloration jaune 30 clair,consiste en 456 g (87,5 % de la théorie) de phénylcyclopen-tylthiolcarbamate de p-diisopropylaminoéthyle. Le chlorhydrate, fabriqué de la façon habituelle, présente un P.F. de 143-144°C. L'oxalate acide, recristallisé dans de l'acétone, présente 35 un P.F. de 153-154°C. Conformément à l'exemple 1, on fabrique les composés suivants : EXEMPLE 2 - Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-méthyl-40 isopropylaminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclopentyl- 71 37183 9 2110460 carbamoyle et de P-méthylisopropylaminoéthanethiol. P.F. 133- 136°C. EXEMPLE 3 - Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de g-éthyl-5 isopropylaminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclopentyl-carbamoyle et de p-éthylisopropylaminoéthanethiol. P.F. 152-153°C. EXEMPLE 4 - Le bromhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-n-propyl-isopropy1aminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclopentyl-10 carbamoyle et de P-n-propyl-isopropylaminoéthanethiol. P.F. 145-147°C. EXEMPLE 5 - Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-n-butyl-i s o propylaminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclopentyl-15 carbamoyle et de P-n-butyl-iaopropylaminoéthanethiol. P.F. 154-156°C. EXEMPLE 6 - Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-n*-pentyl-i s o pro pylaminoé thyle à partir de chlorure de phénylcyclopentyl-20 carbamoyle et de P-n-pentyl-isopropylaminoéthanethiol. P.F. 147-149°C. EXEMPLE 7 - Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-n-hexyl-isopropylaminoéthyle à partir de ch]orure de phénylcyclopentyl-25 carbamoyle et de P-n-hexyl-isopropylaminoéthanethiol. P.F. 122-124°C. EXEMPLE 3a- Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-n-heptyl-isopropylaminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclopentyl-30 carbamoyle et de P-n-heptyl-isopropylaminoéthanethiol. P.F. 148-150°C. EXEMPLE 8 - Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-cyclo-hexyli sopropylaminoé thyle à partir de chlorure de phénylcyclo-35 pentylcarbamoyle et de 8-cyclohexyl-isopropylaminoéthanethiol. P.F. 145-147°C. EXEMPLE 9 - Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-cyclo- pentylisopropylaminoéthy1e à partir de chlorure de phénylcyclo- 40 pentylcarbamoyle et de P-cyclopentylisopropylaminoéthanethiol. P.F. 170-171°C. 71 37183 2110460 EXEMPLE 10 - Le bromhvdrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de g-crotyl-isopropylaminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclopentyl-carbamoyle et de g-crotylisopropylaminoéthanethiol. P.F. 167-5 169°C. EXEMPLE 11 - Le bromhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-sec.-but'sir-i s o pro pylaminoé thyle à partir de chlorure de phénylcyclopentyl-carbamoyle et de g-sec.-butyl-isopropylaminoéthanethiol. P.F. 10 133-134°C. EXEMPLE 12 - Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de g-cyclo-hexène-(2)-yl-isopropylaminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclopentylcarbamoyle et de |3-cyclohexène-(2)-yl-isopro-15 pylaminoéthanethiol. P.F. 174-176°C. EXEMPLE 13 - Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de g-cyclo-pentène—(2)—yl—isopropylaminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclopentylcarbamoyle et de P-cyclopentène-(2)-yl-isopro-20 pylaminoéthanethiol. P.F. 151-153°C. EXEMPLE 14 - Le chlorhydrate de phénylcycloheptylthiolcarbamate de g-diiso-propyl aminoé thyle à partir de chlorure de phénylcycloheptylc'ar-bamoyle et de g-diisopropylaminoéthanethiol. P.F. 107-109°C. 25 EXEMPLE 15 - Le chlorhydrate de phényl-bicyclo-(2,2,l)-heptyl-2-thiolcarbama-te de 3-éthylisopropylaminoéthyle à partir de chlorure de phényl-bicyclo - (2,2,1)-heptyl-2-carbamoyle et de g-éthylisopropylamino-éthanethiol. P.F. 133-135°C. 30 EXEMPLE 16 - Le chlorhydrate de phénylcyclohexylthiolcarbamate de g-diiso-propylaminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclohexylcar-bamoyle et de g-diisopropylaminoéthanethiol . P.F. 143-145°C. EXEMPLE 17 - 35 Le chlorhydrate de phénylcyclohexylthiolcarbamate de g-éthyl-i sopro pylaminoé thyle à partir de chlorure de phénylcyclohexyl-carbamoyle et de P-éthyl-isopropylaminoéthanethiol. P.F. 156-158°C. EXEMPLE 18 - 40 Le chlorhydrate de phénylcyclohexyl thiolcarbamate de g-cyclohexy3r- 71 37183 2110460 isopropylaminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclohexyl-carbamoyle et de g-cyclohexylisopropylaminoéthanethiol. P.F. 178-180°C. EXEMPLE 19 - 5 Le chlorhydrate de phénylcyclohexylthiolcarbamate de g-cyclopen-ty1isopro pylaminoé thyle à partir de chlorure de phénylcyclohexyl-carbamoyle et de g-cyclopentylisopropylaminoéthanethiol. P.F. 175-177°C. EXEMPLE 20 - 10 Le bromhydrate de phénylcyclohexylthiolcarbamate de g-sec.-butyl-isopropylaminoéthyle à partir de chlorure de phénylcyclohexyl-carbamoyle et de g-sec.-butyl-isopropylaminoéthanethiol. P.F. 128-130°C. EXEMPLE 21 - 15 Le chlorhydrate de phénylcyclohexylthiolcarbamate de N-isopropyl-pipéridyle-(3) à partir de chlorure de phénylcyclohexylcarbamoy-le et de N-isopropyl-pipéridyl-(3)-thiol. P.F. 185-187°C. EXEMPLE 22 - Le chlorhydrate de phénvlcvclopentvlthiolcarbamate de N-isopro-20 pyl-pipéridyle-(3) à partir de chlorure de phénylcyclopentyl- carbamoyle et de N-isopropyl-pipéridyl-(3)-thiol. P.F. 185-187°C. EXEMPLE 23 - Le chlorhydrate de phénylcyclohexène-(2)-yl-thiolcarbamate de g-diis opro pylaminoé thyle à partir de chlorure de phénylcyclo-25 hexène-(2)-yl-carbamoyle et de g-diisopropylaminoéthanethiol. P.F. 164-166°C. EXEMPLE 24 - Le chlorhydrate de phénylcyclohexénène-(2)-yl-thiolcarbamate de g-éthyl-isopropylaminoéthyle à partir du chlorure de phényl-30 cyclohexène-(2)-yl-carbamoyle et de g-éthyl-isopropylaminoétha-nethiol. P.F. 171-173°C. EXEMPLE 25 - Le chlorhydrate de pyridyl-(3)-cyclohexylthiolcarbamate de g-dii sopropylaminoé thyle à partir du chlorure de pyridyl-(3)-35 cyclohexyl-carbamoyle et de g-diisopropylaminoéthanethiol. P.F. 190-192°C. EXEMPLE 26 - Le bromhydrate de pyridyl-(2)-cyçlohexylthiolcarbamate de g- diisopropylaminoéthyle à partir de chlorure de pyridyl-(2)-cyclo- 40 hexylcarbamoyle et de g-diisopropylaminoéthanethiol. P.F. 127-130°C. 71 37183 2110460 EXEMPLE 27 - Le bromhydrate de pyridyl-(2)-cyclohexylthiolcarbamate de 3-éthyl-i so propylaminoé thyle à partir de chlorure de pyridyl-(2-cyclo-hexylcarbamoyle et de P-éthyl-isopropylaminoéthanethiol. P.F. 5 168-170°C. EXEMPLE 28 - Le bromhydrate de pyridyl-(2)-phénylthiolcarbamate de P-éthyl-i so pro py1amino-é thyle à partir de chlorure de pyridyl-(2)-phényl-carbamoyle et de P-éthylisopropylaminoéthanethiol. P.F. 138-139°C 1° EXEMPLE 29 - Le bromhydrate de pyridyl-(2)-phénylthiolcarbamate de g-diiso-propylaminoéthyle à partir de chlorure de pyridyl-(2)-phénylcar-bamoyle et de P-diisopropylaminoéthanethiol. P.F. 168-170°C. EXEMPLE 30 - 15 Le chlorhydrate de diphénylthiolcarbamate de P-diisopropylamino-éthyle à partir de chlorure de diphénylcarbamoyle et de P-diisopropylaminoéthanethiol. P.F. 166-168°C. EXEMPLE 31 - Le chlorhydrate de diphénylthiolcarbamate de P-méthylisopropyl-20 aminoéthyle à partir de chlorure de diphénylcarbamoyle et de P-méthylisopropylaminoéthanethiol. P.F. 163-166°C. EXEMPLE 32 - Le bromométhylate de phényl-cyclopentylthiolcarbamate de P-diiso-propylaminoéthyle . 25 On mélange 5,0 g (0,016 mole) de phénylcyclopentylthiolcar bamate de P-diisopropylaminoéthyle avec 9,5 g (0,1 mole) de bromure de méthyle dans 50 ml d'acétonitrile et on laisse reposer le mélange durant quatre jours à la température ambiante. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide et on obtient 30 5,4 g (85 % de la théorie) de cristaux de P.F. 204-205°C. Conformément à l'exemple 32, on fabrique les composés-suivants : EXEMPLE 33 - Le bromométhylate de diphénylthiolcarbamate de p-diisopropyl-35 aminoéthyle à partir de diphénylthiolcarbamate de p-diisopropyl-amonoéthyle et de bromure de méthyle. P.F. 188-189°C. EXEMPLE 34 - Le bromométhylate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de p-éthyl-iSQpropylaminoéthyle à partir de phénylcyclopentylthiolcarbamate de^P-éth^lisopropylaminoéthyle et de bromure de méthyle. P.F. 71 37183 2110460 EXEMPLE 35 - Le bromométhylate de phénylcyclohexylthiolcarbamate de g-diiso-propylaminoéthyle à partir de phénylcyclohexylthiolcarbamate de g-diisopropylaminoéthyle et de bromure de méthyle. P.F. 174-5 175 °C. EXEMPLE 36 - Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de g-diisopro-pylaminoéthyle (procédé b) . On fait réagir à une température de O à 5°C et en agitant 10 la solution de 16,1 g (0,1 mole) de g-diisopropylaminoéthanethiol dans 70 ml de chloroforme avec du gaz chlorhydrique jusqu'à réaction fortement acide. On fait passer ensuite dans le mélange, à la température de -10°C et durant trois heures,un courant de phosgène, on continue à agiter durant trois heures supplémen-15 taires à la température de -5°C, puis on laisse reposer durant douze heures à la température ambiante. Par évaporation sous vide à la température de 50°C, on obtient ainsi 27 g d'une huile jaune. On y ajoute 16,1 g (0,1 mole) de phénylcyclopentylaminé et 150 ml de chloroforme et on fait bouillir le jaélange à reflux 20 durant 70 heures. On évapore ensuite le solvant sous vide, on reprend le résidu dans 150 ml de toluène, on extrait avec 5 portions de 50 ml chacune d'une solution-tampon de pH 3, puis avec trois portions de 50 ml chacune d'acide chlorhydrique de concentration 1/2. On 25 alcalinise la phase chlorhydrique tout en la refroidissant avec de la glace, au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium, on l'extrait avec trois portions de 50 ml chacune d'éther, on sèche la solution éthérée avec du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé. Le chlorhydrate, formé de façon habituelle et recris-30 tallisé dans un mélange acétone/éther,présente un P.F. de 14 3-144°C et se révèle identique au chlorhydrate du phénylcyclopentyl thiolcarbamate de g-diisopropylaminoéthyle de l'exemple 1. EXEMPLE 37 - Le chlorhydrate de phénylcyclohexylthiolcarbamate de g-diisopro-35 pylaminoéthyle (procédé d) . On fait bouillir à reflux duraivc trois heures un mélange de 18,9 g (0,11 mole) de phénylcyclohexylamine dans 200 ml de dioxanne absolu avec 6 g d'amidure de sodium. On fait passer, durant une heure, dans la solution bouillante, un courant d'oxysulfure 40 de carbone sec, on introduit ensuite, dans l'espace de 20 minu 71 37183 14 2110460 tes et goutte à goutte, une solution de 19,2 g (0,12 mole) de chlorure de diisopropylaminoethyle dans 50 ml de dioxanne absolu et on continue à faire bouillir à reflux durant 4 heures. Après refroidissement, on élimine par essorage les cristaux précipités, 5 on évapore le filtrat sous vide et on dissout le résidu dans du toluène. On extrait cette solution quatre fois avec une solution tampon de pH 3, puis avec de l'acide chlorhydrique de concentration 1/2 . On alcalinise la phase chlorhydrique, on reprend l'huile qui se sépare dans de l'éther, on sèche la solution éthé-10 rée et on l'évaporé. Le résidu consiste en 31 g (82,9 % de la théorie) d'une huile à partir de laquelle on forme, de façon habituelle, le chlorhydrate de phénylcyclohexylthiolcarbamate de g-diisopropylaminoéthyle de P.F. 143-145°C. EXEMPLE 38 - 15 Le chlorhydrate de phénylcyclohexylthiolcarbamate de ft-diiso-propylaminoéthyle (procédé c) . Dans une solution bouillante de 17,5 g (0,1 mole) de chlorure de phénylcyclohexylcarbamoyle dans 50 ml de xylène, on introduit, sous une atmosphère d'azote et en agitant, une 20 solution de 7,8 g de thioéthylèneglycol et de 10,1 g (0,1 mole) de triéthylaminé, dans 30 ml de xylène, puis on fait bouillir le mélange à reflux durant 6 heures. Après refroidissement, on élimine par essorage le chlorhydrate de triéthylamine précipité, on ajoute au filtrat 8,0 ml (0,11 mole) de chlorure de thionyle 25 et on agite le mélange durant deux heures à la température de 50°C. On évapore la solution du phénylcyclohexylthiolcarbamate de P-chloréthyle formé plusieurs fois en ajoutant chaque fois une nouvelle quantité de xylène et on ajoute finalement au résidu, en refroidissant, 101 g (1,0 mole) de diisopropylamine. On 30 chauffe le mélange dans un autoclave durant 5 heures à 120°C. Après refroidissement, on élimine par essorage le chlorhydrate de diisopropylamine formé et on évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans de l'éther et on extrait la solution éthérée avec une solution tampon de pH 2 et puis avec de l'acide 35 chlorhydrique de concentration 1/2 . On alcalinise la solution chlorhydrique, tout en la refroidissant, avec une solution d'hydroxyde de sodium, on l'extrait avec du chloroforme et, après séchage, on évapore la phase organique sous vide. Le chlorhydrate formé, de façon habituelle, 40 à partir du résidu qui se présente sous la forme d'une huile ba 71 37183 15 2110460 sique, présente le P.F.: 143-145°C et est identique au chlorhydrate de phénylcyclohexylthiolcarbamate de g-diisopropylamino-éthyle de l'exemple 37. EXEMPLE 39 - 5 Le chlorhydrate de phénylcyclohexyl thiolcarbamate de (3-éthyliso-propylaminoéthyle (procédé a) . On chauffe à ébullition sous une atmosphère d'azote 7,4 g (0,05 mole) de [3-éthylisopropylaminoéthanethiol et 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml de toluène. 10 On ajoute, goutte à goutte, la solution de 11,9 g (0,05 mole) de chlorure de phénylcyclohexylcarbamoyle dans 50 ml de toluène et on fait bouillir le mélange à reflux durant 10 heures. Après refroidissement, on essore, on extrait la phase tolué-nique trois fois avec une solution tampon aqueuse de pH 2, puis 15 on extrait la solution organique trois fois avec de l'acide chla?-hydrique de concentration 1/2. On alcalinise, tout en refroidissant, la solution chlorhydrique avec une solution d'hydroxy-de de sodium et on l'extrait trois fois avec du chloroforme. Le résidu obtenu par évaporation, après séchage, de l'extrait 20 chloroformique consiste en 16,8 g (92,5 % de la théorie) de phénylcyclohexylthiolcarbamate de g-éthylisopropylaminoéthyle. Son chlorhydrate, formé de façon habituelle, présente le P.F. 156-158°C. EXEMPLE 40 - 25 Le chlorhydrate de phénylcyclopentylthiolcarbamate de P-méthyl-isopropylaminoéthyle (procédé a) . On fait bouillir durant une heure, sous une atmosphère d'azote, 3,32 g (0,025 mole) de |3-méthylYsopropylaminoéthanethi)l avec 1,35 g (0,025 mole) de méthylate de sodium dans 50 ml de 30 méthanol. On évapore ensuite le solvant, on ajoute au résidu, qui se présente sous forme de cristaux blancs, une solution de 5,52 g (0,025 mole) de chlorure de phénylcyclopentylcarbamoyle dans 80 ml de toluène sec et on fait bouillir le mélange à reflux sous une atmosphère d'azote durant 10 heures. 35 Après refroidissement, on extrait la phase toluénique trois fois avec une solution-tampon aqueuse de pH 2, puis on extrait la solution organique avec de l'acide chlorhydrique. On alcalinise l'extrait chlorhydrique et on l'extrait avec du chloroforme. Après séchage et évaporation de la solution 40 chloroformique, on obtient , comme résidu, 6,98 g (84,5 % de la 71 37183 2110460 théorie) de phénylcyclopentylthiolcarbamate de g-méthylisopropyl-aminoéthyle à partir duquel on forme, de façon habituelle, le chlorhydrate de P.F. 133-136°C. EXEMPLE 41 - 5 Le bromhydrate de pyridyl-(2)-phényl-thiolcarbamate de g-éthyl-isopropylaminoéthyle (procédé c) . On chauffe à ébullition sous une atmosphère d'azote, durant quatre heures, un mélange de 6,5 g (0,06 mole) d'éthylisopropyl-amide sodique et de 7,1 g (0,05 mole) de pyridyl-(2)-phényl-10 thiolcarbamate de P-chloréthyle dans 50 ml de toluène, puis on refroidit, on élimine l'insoluble par filtration et on traite la solution ainsi formée de la façon habituelle (voir exemple 1). On convertit le résidu,qui se présente sous forme d'une huile basique, en bromhydrate correspondant, de P.F. 138-139°C, 15 qui est identique au bromhydrate de pyridyl-(2)-phénylthiolcarbamate de g-éthylisopropylaminoéthyle de l'exemple 28. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réali-20 sation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 37183 2110460 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de thiolcarbamates, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale I : R. O i - C~H„ ^ K y ^ - C - S - ÇH - CH_ - N ^ f XR 4 R_ si C V (I) dans laquelle R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 7 atomes de 10 carbone, un radical alcényle comportant de 2 à 5 atomes de carbone QU un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle comportant 5 ou 6 atomes de carbone ; R2 représente un atome d'hydrogène ou, conjointement avec R^ , un cycle azoté penta- ou hexagonal ; 15 R^ représente un radical phényle ou pyridyle et R^ représente également le radical phényls ou pyridyle ou un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle comportant de 5 à 7 atomes de carbone, leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels quaternaires. 20 . 2. Procédés de fabrication de nouveaux composés de formule générale I : R. Q i — C-H^ ^ n / 3 7 N — C — S - ÇH - CH„ - N (I) r/ T nK 4 R 1 25 ^ - - _ - " dans laquelle R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical alcényle comportant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle comportant 5 ou 30 6 atomes de carbone ; R2 représente un atome d'hydrogène ou, conjointement avec R^ , un cycle azoté penta- ou hexagonal ; R3 représente un radical phényle ou pyridyle et R4 représente également le radical phényle ou pyridyle ou un ra-35 dical cycloalcoyle ou cycloalcényle comportant de 5 à 7 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides et de leurs sels quaternaires, lesquels procédés sont caractérisés en ce que : a) On fait réagir, selon des procédés en eux-mêmes connus, 40 des composés de formule générale II : 71 37183 18 2110460 X N - CO - Cl (II) dans laquelle et R^ ont les significations susindiquées,avec des mercaptans basiquement substitués de formule générale III : / " C3H7 HS - ÇH - CH_ - N (III) T 2 \ dans laquelle R^ et R2 ont les significations susindiquées, ou b) on fait réagir, selon des procédés en eux-mêmes connus, une aminé de formule générale IV : R3 nNH (IV) R/ 4 dans laquelle et ont les significations susindiquées, avec des composés de formule générale V : î / " C3H7 Hal -C -S-CH - CH - N (V) • XR R ' R1 c s y ' dans laquelle "Hal" désigne un atome d'halogène et R^ et R2 ont les significations susindiquées, ou c) on fait réagir, de façon en soi connue, un composé de formule générale VI : - C - S - CH - CH - X (VI) r/ dans laquelle R^ et R^ ont les significations susindiquées et X désigne un atome d'halogène ou un radical alcoyl-, aryl-ou aralcoylsuifonique, avec une aminé de formule VII : ^i-C3H7 H-N (VII) dans laquelle R^ a la signification susindiquée, ou d) on fait réagir, de façon en soi connue, des sels des acides thiolcarbamiques de formule générale VIII : R. ï >1 - C - S Me (VIII) 4 71 37183 19 2110460 dans laquelle "Me" représente un atome de métal alcalin et Rg et R^ ont les significations susindiquées, avec des composés de formule générale IX : dans laquelle R^ et ont les significations susindiquées et Y représente un groupe d'un ester réactif, comme par exemple un 10 atome d'halogène ou un radical alcoyl-, aralcoyl- ou arylsulfo-nyle, et en ce qu'on convertit, selon les techniques habituelles, les produits finals ainsi formés en leurs sels d'addition avec des acides ou en leurs sels quaternaires. 15 substance active, au moins un composé de formule générale I ou des sels d'addition avec des acides ou des sels quaternaires physiologiquement supportables correspondants en combinaison avec des adjuvants et excipients habituels ou avec l'un ou l'autre de ces produits auxiliaires. 20 4. Préparations pharmaceutiques contenant des composés de formule générale I ou leurs sels d'addition avec des acides ou leurs sels quaternaires physiologiquement supportables en combinaison avec d'autres substances actives pharmaceutiques ainsi qu'avec les adjuvants et excipients habituels ou avec l'un ou 25 l'autre de ces derniers produits auxiliaires. 5. Procédés de fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait entrer des composés de formule I ou leurs sels d'addition avec des acides ou leurs sels quaternaires physiologiquement supportables 30 avec des adjuvants et excipients galéniques habituels ou avec l'un ou l'autre de ces produits auxiliaires dans des modes d'utilisation pharmaceutiques. 6. Procédés de fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'on fait en- 35 trer des substances de formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides ou leurs sels quaternaires en combinaison avec d'autres substances actives ainsi qu'avec des adjuvants et excipients, galéniques habituels ou avec l'un ou l'autre de ces derniers produits auxiliaires dans des modes d'utilisation phar- 40 maceutiques. 5 (IX) 3. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que 71 37183 20 2110460 7. Méthode pour la thérapie de spasmes au moyen de substances de formule générale I ou de leurs sels d'addition avec des acides ou de leurs sels quaternaires physiologiquement supportables. 8. Méthode pour la thérapie de spasmes selon la revendication 7, par administration de substances de formule I ou de leurs sels d'addition avec des acides ou de leurs sels quaternaires par voie digestive à des doses unitaires de 1-300 mg, de préférence de 5-50 mg, ou par voie parentérale à des doses de 0,1 à 10 mg, de préférence de 5-50 mg, ou par voie parentérale à des doses de 0,1 à 10 mg, de préférence de 0,5-5 mg. 9. Le phénylcyclopentyl thiolcarbamate de (3-diisopropyl-aminoéthyle, ses sels d'addition avec des acides et ses sels quaternaires . 10. Composés de formule générale : 4 R 1 (I) 2 dans laquelle R^ représente le radical phényle, R^ représente un radical cycloalcoyle comportant de 5 à 7 atomes de carbone et les substituants R^ et R^ ont les significations susindiquées