FR 2111943 A1 19720609 FR 7138774 A 19711028 71 38774 1 2111943 la présente invention a trait à des dérivés d'indoline et à un procédé pour leur préparation. Les dérivés d'indoline de la présente invention sont des composés de la formule générale 5 dans laquelle R1 représente un groupe alcénoyle ou alcynoyle, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de 1'halogène, un groupe phénylalcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe 10 alcoxyalcanoyle, un groupe alcoxycarbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe aminocarbo-nyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, un groupe alcoylsulfonyle, un groupe phénylsulfonyle_ qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy . 15 ou de l'halogène ou un groupe phénylthio qui peut être 2 nitré, R représente un groupe hydroxy ou alcoxy ou un groupe amino qui peut être substitué par de l'alcoyle, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hy- 3 4 drogène ou un groupe alcoyle ou R et R , pris en- 5 6 20 semble, représentent un groupe alcoylène et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy, et dans 1 6 laquelle les groupes aliphatiques R -R ou les portions 1 6 aliphatiques des groupes R -R contiennent chacun 25 jusqu'à 18 atomes de carbone, et les sels correspondants- 71 38774 2 2111943 Les dérivés d'indoline préférés fournis par l'invention sont les dérivés qui existent sous la forme L .ou DL. Les groupes aliphatiques susmentionnés peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Les groupes alcoyle contiennent de 5 préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, isopropyle, n-hexyle ou n-heptyle, Les groupes alco-xy contiennent aussi de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple, les groupes méthoxy, isopropyle, n-hexyloxy ou n-heptyloxy, Un atome d'halogène peut être un atome de fluor , de 10 chlore, de brome ou d'iode, le fluor, le chlore et le brome étant préférés.Les groupes alcénoyle susmentionnés contiennent de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, par exemple les groupes acrylyle, .crotonyle, (3 -méthylcrotonyle ou 2 ,4-pentadiénoyle. Les groupes alcynoyle contiennent de préférence de 3 à 8 atomes 15 de carbone, par exemple le groupe propioloyle ou le groupe méthylpropioloyle. Les groupes alcoxycarbonyle contiennent de préférence de 2 à 8 atomes de carbone, tels que les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle. Un groupe alcanoyle substitué désigné par R"*" contient au moins 2 atomes de 20 carbone et de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone dans le groupe alcanoyle; par exemple le groupe éthoxyacétyle, p-méthoxy-propionyle, p-tolylacétyle ou p-(o-chlorophényl)-propionyle. Comme exemples d'autres groupes substitués désignés par R1, on peut citer les groupes (o-nitrophényl)-thio, (p-nitrophényl)-thio, 25 p-toluènesulfonyle, diméthylaminocarbonyle, p-chlorobenzoyle et benzyloxycarbonyle, Les composés de la formule I susmentionnés forment des sels avec des bases. Comme tels sels, on peut citer, par exemple, les sels disodiques, dipotassiques et diammoniques. 30 Un groupe préféré de dérivés d'indoline de la présente invention comprend les composés de la formule I dans laquelle 2 3 R représenta un groupe hydroxy, R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, en particulier un atome d'hydro- a r gène, et R -R représentent chacun un atome d'hydrogène. 71 38774 2111943 Comme composés intéressants de la formule I susmentionnés on peut citer la IT-benzyloxycarT)or..yle-L-cyclodopa (acide N-benzyloxycarbonyle-L-5,ô-diliydroxy-indoIine-J-carboxylique ) et la rT-phénacétyl-L-cyclo'iopa. des dérivés d'indoline susmentionnés (c'est b. dire les composés de la formule I et leurs sels) est caractérisé en ce qu'on soumet un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant à une hydrolyse acide, ou en ce qu'on estérifie 10 ou amide un acide de la formule générale 5 Le procédé de la présente invention pour la préparation ii R 6 x 3 6 dans laquelle R et R -R ont la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant, ou en ce qu'on soumet un ester de la formule générale R 5 4 iii R 6 15 x 3 6 dans laquelle R et R -R ont la même signification 2 que ci-dessus et R' représente un groupe alcoxy autre qu'un groupe alcoxy tertiaire, 71 38774 4 2111943 ou un sel correspondant, à une hydrolyse basique douce ou k ua traitement avec de l'ammoniac ou avec une alcoyl- ou dialcoylamine, ou en ce qu'on soumet un composé de la formule générale r,:lo r,:lo R R N r' iv ,1 C0R2 10 2 6 dans laquelle r -r ont la même signification que ci-dessus et r' représente un groupe alcénoyle ou alcynoyle, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe phénylalcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène ou un groupe alcoxyalcanoyle, ou un sel correspondant, à une hydrolyse basique douce, ou en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale 2 6 dans laquelle r -r ont la même signification que ci-dessus, 15 ou un sel correspondant, dans un milieu aqueux à un pH supérieur k environ 10 avec un agent fournissant le groupe r'1, r'"'" représentant un groupe alcénoyle ou alcynoyle, un groupe benzoyle qui 71 38774 2111943 peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupa phénylalcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène ou un groupe alcoxyalcanoyle, et, le cas échéant, en ce qu'on transforme un produit obtenu en un 5 sel ; dans les formules ci-dessus les groupes aliphatiques 16 1 2 R -R , R' et R' ou les portions aliphatiques des groupes R1-R^, R'1 et R'^ contenant chacun jusqu'à 18 atomes de carbone. 10 Un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant peut être préparé comme suit : Un dérivé de phénylalanine de la formule générale R' H HO- R - —COR,. ! £ NHo VI R 2 6 dans laquelle R -R ont la même signification que ci-dessus, 15 ou un sel correspondant est d'abord transformé par oxydation avec un agent d'oxydation inorganique en un composé de la formule générale p5 R HO" Rb • Rv COR, VII 71 38774 6 2111943 ? 6 dans laquelle R"-R ont la même signification que ci-dessus, ou en un sel correspondant. Un dérivé de phénylalanine de la formule VI ou un sel correspondant peut, par exemple, être 5 oxydé par traitement avec de 1'hexacyanoferrate de potassium (III), de l'oxyde d'argent ou du dioxyde de manganèoo h. une température entre environ -30° et +50° et à un pH d'environ 3 à 9. le produit d'oxydation est ensuite transformé, de préférence in situ, en le composé indoline correqj ondant de la formule générale 2 6 10 dans laquelle R -R ont la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant k l'aide d'un agent réducteur inorganique, tel qu'un dithionite de métal alcalin, par exemple le dithionite de sodium. 15 Un composé d'indoline de la formule V ainsi obtenu ou un sel correspondant est ensuite mis en solution et traité avec de l'acide borique ou un borate, le pH étant maintenu au moins h. environ 7. On utilise de préférence le borax, bien qu'on puisse aussi utiliser d'autres sels de l'acide borique, 20 par exemple les métaborates de métal alcalin (par exemple le métaborate de sodium) et les pentaborates de métal alcalin (par exemple le pentaborate de potassium). On utilise de préférence de l'eau, comme solvant, bien qu'on puisse aussi utiliser des mélanges d'eau avec un solvant organique inerte, tel que le 25 tétrahydrofurane, le dioxane, le suifoxyde de diméthylc ou le diméthylformamide. Le traitement est effectué de préférence 71 38774 7 2111943 à une température entre environ 0° et environ 70°. Le traitement est effectué de préférence avec un pH entre environ 7 et environ 13; ceci est réalisé d'une manière appropriée par addition d'alcali caustique ou d'une base organique, telle que la triéthylamine 5 ou la pyridine. Le traitement d'un composé d'indoline de la formule V ou d'un sel correspondant avec l'acide borique ou avec un borate de la manière décrite ci-dessus fournit un complexe d'acide borique d'un composé de la formule V ou d'un sel correspondant dans lequel les deux groupes hydroxy phénoliques sont estérifiés avec l'acide borique, le complexe d'acide borique est ensuite traité avec un agent fournissant le groupe acide R^" de manière à fournir la substance de départ désirée (c'est-à-dire un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I). La réaction peut être effectuée sous des conditions qui sont usitées pour les réactions d'acylation. Par exemple, le complexe d'acide borique obtenu peut être traité avec l'halogénure d'acide correspondant, de préférence le chlorure ou le bromure, ou avec l'anhydride d'acide correspondant ou l'azide d'acide correspondant. Le milieu réactionnel, la température et le pH pour l'introduction du groupe acide R"*" sont de préférence les même que dans la préparation d'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule V. La préparation d'un complexe d'acide borique d'un composé 25 de la formule I est effectuée de préférence in situ à partir d'un composé d'indoline de la formule V. Conformément à un mode d'exécution préféré du présent procédé, un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I est soumis à une hydrolyse acide directement en solution, c'est 30 à dire sans isolement. De préférence, une solution aqueuse basique contenant le complexe d'acide borique, préparé comme décrit ci-rdessus, est amené à un pH d'environ 1-4. avec un agent acide. Le complexe d'acide borique ect ainsi clivé et le composé désiré de la formule I 10 15 20 71 38774 8 2111943 est obtenu. Con.ce agonts acides, on prifsrc utiliser de.-s acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, 11 acide, chlorhydrique, l'acide phosphorique etc., bien qu'on puisse aussi utiliser des acides organiques, tels que des acides alcane inférieurs-5 carboxyliques mono- ou polybasiques (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trichlorcacétique, l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide oxalique). On peut effectuer l'hydrolyse acide en utilisant les mènes solvants et les mêmes températures que dans la préparation d'un complexe 10 d'acide borique d'un composé de la formule V comme elle est décrite ci-dessus. L'hydrolyse acide d'Un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant fournit, d'une manière particulièrement simple, un composé sélectivement N-acylé 15 (ou N-sulfonylé ou N-sulphénylé) qui n'est pas substitué sur les groupes hydroxy phénoliques. Les groupes hydroxy phénoliques présents dans le,complexe d'acide borique sont protégés contre lî'âttaque par un agent fournissant le groupe acide R"*" de même que, dans une large mesure, contre l'oxydation par l'oxygène 20 atmosphérique. L'estérification d'un acide de la formule II selon un autre mode d'exécution du présent procédé peut être effectuée, par exemple, par réaction avec le composé diazo correspondant (par exemple le diazométhane, le diazoéthane etc.). La réaction 25 est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthyleformamjde, le chlorure.de méthylène ou l'acétate d'éthyle, et à. une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Selon une autre méthode 30 pour 1'estérification d'un acide de la formule II, l'acide peut être traité d'abord avec une base, en particulier avec une base organique substituée, telle que la triéthylamine ou la dicyclohexylamine. Le sel obtenu est ensuite traité avec 7 7 ' un composé de la formule R Z ou ((R^^SO^ t R' représentant 35 un groupe alcoyle et Z un atome ou un groupe sortant ; par exemple un atome d'halogène, en particulier de chlore, de brome 71 38774 2111943 ou d'iode, ou un groupe sulfcnyloxy substitué, tel que le groupe méthane-suifonyloxy, bensène-suifonyloxy, toluène-suifonyloxy ou p-feroriobansènoaulfonyloxy. Cette réaction est effectuée de préférence en px'ésence d'un solvant organique inerte, par exemple 5 le dicéthylfornamide, le suifoxyde de diméthyle ou le tétrahydrofurane, La réaction est effectués d'une manière appropriée à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réac- 1 tionnel. Une autre méthode, qui est appropriée lorsque R" représente un groupe alcénoyle ou alcynoyle, un groupe benzoyle qui 10 peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe phénylalcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcoxyalcanoyle ou alcoylsulfonyle ou un groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halo-15 gène, est caractérisée en ce qu'on fait réagir un acide de la formule II avec un alcool correspondant fournissant le groupe R , en particulier en présence d'un catalyseur.acide, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-r sulfonique ou le chlorure de thionyle. On utilise de préférence 20 un grand excès d'alcool, celui-ci servant simultanément de solvant. La température n'est pas critique, mais la réaction est effectuée de préférence entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. l'amidation d'un acide de la formule II conformément k 25 un autre mode d'exécution du présent procédé peut être effectuée par exemple, par traitement d'un acide de la formule II avec un halogénure d'acide inorganique (par exemple le chlorure de thionyle) et par traitement ultérieur du dérivé obtenu avec de l'ammoniac ou une alcoyl*- eu dialcoylamine. On préfère ef-30 fectuer cette anication dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane, le chloroforme ou le diméthylformamide, le cas échéant avec addition d'une base organique tertiaire telle que la pyridine ou la triéthylamine. L* température à laquelle cette réaction est effectuée se situe de préférence entre environ 35 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. L'amidation peut aussi être effectuée par traitement d'un acide de la formule II directement avec de l'ammoniac ou 1'aminé appropriée 71 38774 10 2in943 en présence d'un agent do déshydratation, tel que le dicyclo-hGxylcarbodiimide, le carbonyldiimidazol ou 1'éthoxyacéthylène. Cette réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane, le chloroforme ou 5 le diméthylformamide. Cette réaction est effectuée de préférence à izne température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. L'hydrolyse basique douce d'un ester de la formule III selon un autre mode d'éxécution du présent procédé de manière à 10 fournir un acide correspondant de la formule I, est effectuée • de préférence par traitement d'une solution aqueuse ou alcanolique inférieure d'un ester de la formule III, le cas échéant en mélange avec un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, avec une base inorganique diluée (par 15 exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et l'ammoniac) ou avec un hydroxyde d'ammonium quaternaire (par exemple l'hydroxyde de tétraméthylammonium). Les conditions basiques douces pour l'hydrolyse sont réalisées en utilisant la base inorganique ou l'hydroxyde d'ammonium quaternaire en 20 un excès ne dépassant pas environ 50?S et en effectuant l'hydrolyse à une température entre environ 0° et 50°. On peut aussi utiliser des bases orgaaiques non quaternaires, telles que la triéthylamine aqueuse ou la pyridine aqueuse. Dans ce cas, on peut utiliser un graad excès. 25 Le traitement d'un ester de la formule III avec l'ammoniac ou une alcoyle- ou dialcoylamine selon un autre mode d'exécution du présent procédé de .•manière à. fournir un amide correspondant de la formule I peut être effectué, par exemple, dans un solvant inerte, tel que l'eau ou un alcanol inférieur, le tétrahydrofurane 30 le dioxane ou le suifoxyde de diméthyle. Le cas échéant, le traitement peut être effectué en utilisant un grand excès d'ammoniac ou de 1'aminé, ces derniers servant simultanément de solvant. Le traitement est effectué de préférence à. une température entre environ -40° et +100°, Lorsqu'on utilise de l'ammoniac 35 ou une aminé volatile, on effectue le traitement d'une manière appropriée dans un système clos ; par exemple à une pression 71 38774 2111943 allant: jusqu'à 50 atmosphères (jauge), les substances de départ de la. formule TV" ci-dessus sont préparées par introduction de 3 groupes R'^" dans un c ompcsé de la formule V. On peut réaliser ceci, par exemple, en traitant 5 un composé de la formule V avec un excès de l'halogénure d'acide correspondant (par exemple du chlorure), de l'aside d'acide ou de l'anhydride d'acide en présence d'hydroxyde de sodium aqueux à un pH entre environ 7 et 8,5 ou en présence de pyridine dans un solvant inerte. La réaction est effectuée de préférence à 10 1'abris de l'oxygène dans un gaz inerte tel que l'argon. L'hydrolyse d'un composé de la formule IV selon un autre mode d'exécution du procédé de la présente invention est effectuée de préférence en utilisant une base inorganique diluée, telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou à l'aide 15 d'un hydroxyde d'ammonium quaternaire, tel que l'hydroxyde de tétraméthylammonium. L'hydrolyse est effectuée de préférence dans un milieu aqueux ou dans un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur, le tétrahydrofurane ou le dioxane ou dans un mélange de ces solvants avec de l'eau. Durant l'hydrolyse, 20 on maintient des conditions basiques douces de sorte que le groupe acide R'1 attaché à l'atome d'azote ne soit pa3 clivé. On réalise les conditions d'hydrolyse douces en effectuant l'hydrolyse à une température qui se situe de préférence entre 0° et 50° et en utilisant un excès molaire de base inorganique et 25 d'hydroxyde d'ammonium quaternaire pas supérieur à 5Ofo, L'hydrolyse peut aussi être effectuée à l'aide d'une base organique non quaternaire, telle que la triéthylamine, la dicyclohexylamine ou la pyridine en présence d'eau ; dans ce cas, on peut utiliser de grands excès sans risquer que le groupe acide R' attaché à 30 l'atome d'azote soit clivé dans une forte proportion. Lorsqu'un ester de la formule IV est utilisé comme substance de départ, on obtient un acide de la formule I. Lorsque, d'autre part, un amide de la formule IV est utilisé, le groupe amide est retenu dans le composé résultant de la formule I. 35 La réaction d'un composé de la formule V avec un agent 71 38774 12 211 1943 1 fournissant le groupe R'"" selon \m autre mode d'exécution du oré-sent procédé peut être effectuée, par exemple, en pricence à'utr base aqueuse telle qu'un alcali caustique (par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium) à un pli supérieur à. environ 5 10 en utilisant un halogénure d'acide correspondant, de préférence le chlorure, un aeide d'acide ou un anhydride d'acide à une température entre 0° et 70°. Cette réaction est effectuée de préférence dans une atmosphère de gaz inerte ne contenant pas d'oxygène. Lorsque le groupe -COR^ dans un composé de la formule 10 V représente un groupe ester, celui-ci est transformé en le groupe carboxy durant la réaction. Les composés de la formule I ci-dessus contiennent un groupe acide R1 qui peut être clivé sous des conditions fortement acides, en particulier à haute température. Cette sensi-15 bilité k l'acide est particulièrement nette dans le cas de groupes alcoxycarbonyle, tels que le groupe t-butoxycarbonyle, ou dans le cas de groupes phénylthio, tels que le groupe phénylthio et le groupe (o-nitrophényl)-thio. Dans l'élaboration des produits du présent procédé, on prendra soin , à propos des 20 groupes acides r\ que le produit ne soit pas acidifié fortement ou acidifié fortement et chauffé, étant donné que sous des conditions fortement acides,en particulier lorsque celles-ci sont accompagnées de températures élevées, on risque que le groupe R"*" soit clivé entièrement ou partiellement, ce qui 25 réduit le rendement. Les racémates de la formule I peuvent être dédoublés ; par exemple lorsqu'on soumet un acide de la formule I a cristallisation fractionnée avec une base optiquement active, telle que la quinine, la brucine, la déhydroabiéthylamine, la (+)- ou 30 (-)-éphédrine ou la (+)- ou la (-)-^-méthyl-benzylamine, Les formes optiquement actives peuvent cependant aussi être ootenues en utilisant des substances de départ optiquement pures. 35 Les composés de la formule I (la forme DL, D et, en particulier, la forme L) et leurs sel3 présentent une activité phar-macodynamique, Ils sont caractérisés par de multiples actions 71 38774 2111943 sur le système nerveux. En particulier, i2s présentent dos propriétés hypotensives, antipyrétiques et anti-parkinscn. les composés de la formule I et leurs sels peuvent être transformés en des préparations médicamenteuses contenant la 5 substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à 1'administration entérale ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, 10 la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylène-glycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, 15 suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions, Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent 20 également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Une unité de dosage pharmaceutique peut contenir d'une manière appropriée environ 10 h environ 1000 mg de substance 25 active, la quantité d'ingrédient actif à administrer par jour dépend de chaque cas particulier, "Dans le cas de l'administration orale, on administrera en général une quantité d'ingrédient actif entre environ 0,1 et environ 4- g, en particulier entre environ 30 1,5 et environ 3 g. Dans le cas de l'administration intraveineuse, la quantité d'ingrédient actif h administrer par jour peut se situer entre environ 10 mg et environ 2 g, en particulier à environ 1 g. L'administration est effectuée d'une manière appropriée 71 38774 14 2111943 en closes individuelles réparties sur toute la journée. D'après les expériences avec des rats, las composés delà formule I sont résorbés oralement. Etant donné qu'ils représentent des métabolites de la dopamine ou d'analogue de dopamine, ils sont appropriés pour influencer d'une manière favorable des maladies de la médecine humaine qui sont dues à une déficience de dopamine, par exemple la maladie de Parlcinson. D'autre part, les composés de la formule I ci-dessus sont appropriés comme intermédiaires pour la préparation de composés 10 d'indoline purs de la formule V ci-dessus. Ces derniers sont sensibles à l'oxygène atmosphérique et, en outre, dans la synthèse directe (oxydation de composés de la formule VI et réduction des composés de la formule VII obtenus) ils sont obtenus en mélange avec de grandes quantités de substance 15 inorganique. Il est pratiquement impossible de séparer les composés de la formule V des impuretés d'une manière conventionnelle et sans pertes notables. Cependant, les composés de la formule V peuvent être transformés dans leur état brut, de la manière décrite ci-dessus, en les composés de la formule I qui 20 sont beaucoup plus stables vis à vis de l'oxygène atmosphérique et qui peuvent être isolés facilement des impuretés venant du procédé sans pertes notables par les méthodes habituelles ; par exemple, par extraction avec un solvant organique, les composés purs de la formule I ainsi obtenus peuvent être transformés avec 25 un minimum de pertes en les composés de la formule V qui représentent des composés intéressants ayant des propriétés pharmaco-dynamiques. Le procédé pour la transformation d'un composé de la formule I en un composé de la formule V comprend donc le clivage du groupe acide d'un composé de la formule géné 30 raie I 71 38774 « 2111943 7t 6 dans laquelle R"-R ont la mÊras significati.cn que ci-dessus et E1 1 'représente un groupe, bensyloxy-carbonyle, t-alcoxy inférieur-carbonyle ou phényltliio-nitré, 5 par hydrolyse acide ou, lorsque R'1'"^ représente un groupe benzyloxycarbonyle, par réduction ou par traitement avec de l'acide bromhydrique ou de l'acide trifluoroacétiaue, lorsque R1 1 représente un groupe t-alcoxycarbonyle ou phénylthio nitré, par traitement avec un agent acide, 10 Le groupe acide R' 1 dans un composé de la formule la peut être clivé par hydrolyse. Cette hydrolyse est effectuée dans un milieu acide. Pour l'hydrolyse acide on utilise de préférence un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou l'acide toluènesulfonique, le cas échéant, en 15 mélange avec un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur, l'acide acétique glacial ou le dioxane. L'hydrolyse est effectuée de préférence une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Pendant cette opération un groupe ester ou un groupe aminocarbonyle présent est trans-20 formé en le groupe carboxy. Un groupe benzyloxycarbonyle RM attaché à l'atome d'azote peut être clivé par réduction. Ce clivage peut être effectué par traitement avec de l'hydrogène activé catalytiqueinent. Comme catalyseur.1, on peut utiliser, par exemple, le palladium, 25 le nickel Raney, le platine ou le ruthénium. On préfère effectuer cette hydrogénation catalytique dans un solvant inerte : par exemple de l'eau, un alcanol inférieur, tel que le- méthanol ou l'éthanol, un acide organique, tel que l'acide acétique, le diméthylf ormaiiide, le tétrahydrofurane, ou le sulfoxyde de-30 diméthyle, L'hydrogénation catalytique est effectuée d'une manière appropriée à une température entre environ 0° et 80°, Un groupe benzyloxycarbonyle R" ' peut aussi être clivé par traitement avec de l'acide bromhydrique, le cas échéant dans un solvant organique, tel que l'acidc acétique glacial, le 35 nitrométhane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'éther, ou 71 387/4 16 2111943 par traitement avec l'acide trifluorcacétique, le cas éch«?ant avec addition clc phénol, de résoroinol eu ci 'r-nisole, Ce traitement est effectua d1 une manière appropriée h une température entre environ la température ambiante et le point d'ébullition 5 du mélange. On profère effectuer le traitement & une température élevée. Un groupe t-alcoxy inférieur-carbonyle R'1en particulier le groupe t-butoxycarbonyle, attaché à l'atome d'azote peut être clivé par traitement avec un agent acide. Ce traitement est 10 effectué d'une manière appropriée dans un solvant organique ; par exemple l'acide acétique glacial, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, l'éther ou le tétrahydrofurane. Comme agent acide pour ce clivage, on utilise de préférence des acides forts, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfo-15 nique ou l'acide trifluoroacétique. le traitement est effectué de préférence à une température entre .environ 0° et environ 70°. Un groupe phénylthio nitré présent dans un composé de la formule I peut être clivé par traitement avec un agent acide. 20 Ceci est effectué, par exemple, par traitement du composé dans un solvant organique inerte, tel que l'acide acétique glacial, l'éther, le tétrahydrofurane ou le chloroforme avec l'acide chlorhydrique gazeux, ou par traitement du composé en solution aqueuse, le cas échéant en présence d'un solvant organique tel 25 que le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le suifoxyde de diméthyle, ou un alcanol inférieur, avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique à un pH entre environ 1 et 4 en présence de thiophénol, de thioacétamide ou de rhodanine. Ce traitement est effectué de préférence à une 30 température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange . Les composés optiquement actifs de la formule I ne sont pas racémisés dans la transformation en les composés de la formule V. Etant donné que là configuration optique est aussi 35 maintenue dans la transformation de composés de la formule Y 71 38774 17 2111943 en composés de la formule I, on est en présence d'une méthode pour la purification do composés de la formule V en passant par les composés de la formule I, selon laquelle les isomères optiques de la formule I k purifier, qui sont utilisés, peuvent être 5 recueillis sans racémisation. C'est là un avantage de la préparation. Exemple 1 Solution 1 : 82 g d'hexacyanoferrate de potassium (III) sont dissous 10 dans 200 ml d'eau. Solution 2 : 20,8 g de bicarbonate de sodium sont dissous dans 400 ml d'eau sous argon sur un bain de vapeur. A cette solution, on ajoute 9,32 g de L-dopa finement pulvérisée qui est dissoute 15 sous argon sur un bain de vapeur. La solution est alors refroidie à. la température ambiante. Solution 3 : Simultanément avec la préparation de la solution 2, 80 g de bicarbonate de sodium sont dissous dans 600 ml d'eau sur 20 un bain de vapeur et la solution est alors refroidie à la température ambiante, 56 g de dithionite de sodium monohydraté sont ajoutés à la solution refroidie et la solution résultante est alors immédiatement utilisée dans le procédé. La solution 2 est placée dans un ballon de sulfonation 25 qui a été gazéifié au préalable avec de l'argon, et elle est agitée vigoureusement. La solution 1 e?,t d'abord ajoutée, puis, après 30 secondes, la solution 3. Après encore 10 secondes, 280 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés aussi rapidement que possible k l'aide d'un entonnoir séparateur. Le mélange \ 71 38774 18 2111943 est alors évaporé immédiatement à une température de bain de 40° sous pression réduite et réévaporé après addition d'une petite quantité de tolubne. Lo résidu contient la L—cyclodopc. brute (l'acide L-5,6-dihydro~indoline-2-carboxylique). 5 Trois des charges décrites ci-dessus sont dissoutes chacune dans une solution de 34 g de borax dans 600 ml d'eau à. 10° sous argon et rincées dans le récipient réactionnel qui a été gazéifié avec de l'argon. 360 ml de dioxane sont ajoutés et le mélange est ajusté au pli 9 avec de l'hydroxyde de sodium 10 à 28?S. 25,5 g de chlorure de carbobenzoxy et l'hydroxyde de sodium 2N sont alors ajoutés goutte à goutte pendant 2 heures k une température intérieure de 10°-15° de telle manière que le pH reste entre 8,9 et 9,2. Le mélange est alors agité pendant encore une heure. Il est ensuite agité vigoureusement 15 avec 2 litres d'acétate d'éthyle et filtré. Le résidu du filtre est rincé avec une petite quantité d'eau et de l'acétate d'éthyle et la phase organique est séparée dans le filtrat. La phase aqueuse est ajustée au pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5N et extraite 3 fois avec en tout 6 litres d'acétate d'éthyle. L'acé-20 tate d'éthyle est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium/charbon de bois animal et évaporé après addition d'une petite quantité de toluène, On obtient un résidu d'évaporation rougeatre qui peut être chromâtographié sur du gel de silice avec le mélange chloroforme/ 25 méthanol (1:1) pour la purification. Le proch.it, qui est ainsi prépurifié, peut être recristallisé dans l'eau avec addition d'une petite quantité d'éthanol. Il y a ainsi d'abord précipitation des impuretés huileuses. On obtient la îT-benzyloxy-carbonyl-L-cyclodopa fondant à. 211°-213° (décomposition) ; 30 C"0 ^ = -66,8° ( c = 0,5# ; méthanol). La solution décrite ci-dessus contient, après l'addition de borax, le complexe d'acide borique de la L-cyclodopa et, après l'addition de chlorure de carbobenzoxy, le complexe d'acide borique de la ïï-benzyloxy-carbonyl-L-cyclodopa. 71 38774 ^ 2111943 Exemcle 2 Solution 1 : 82 g cle hexacyanoferrate de potassium (III) sont dissous dans 2CO ml d'eau. 5 Solution 2 : 20,8 g de bicarbonate de sodium sont dissous dans 400 ml d'eau sous argon sur un bain de vapeur. Dans cette solution, on introduit 9,32 g de L-dopa finement pulvérisée, laquelle est aussi en solution sous argon sur un bain de vapeur. La solution 10 est alors refroidie h la température ambiante. Solution 3 : Simultanément avec la préparation de la solution 2, 80 g de bicarbonate de sodium sont dissous dans 600 ml d'eau sur un bain de vapeur et la solution est alors refroidie à la température 15 ambiante. 56 g de dithionite de sodium monohydratés sont introduits dans la solution obtenue. On introduit alors immédiatement dans la solution 2, avec agitation vigoureuse, d'abord la solution 1 et, après 30 secondes, aussi rapidement que possible, la solution 3. Après 10 secondes, le mélange est traité avec 280 mi d'acide 20 chlorhydrique concentré et évaporé ensuite sous pression réduite à une température de bain de 40°. Après addition d'une petite quantité de toluène, le processus d'évaporation est répété. Les résidus de 4 des charges décrites ci-dessus sont dissous, chacun, dans une solution de 34 g de borax dans 500 ml d'eau à 10° sous 25 argon. Après l'addition de 480 ml de dioxane, la solution est amenée au pH 9 avec de l'hydroxyde de sodium ht 28 % et traitée alternativement goutte à goutte, pendant 2 heures, £ une température intérieure de 10°-15°, avec 26,4 ml de chlorure de phényl-acétyle et de l'hydroxyde de sodium à 28% de telle manière que 30 le pH reste entre 8,9 et 9,2. Le mélange est agité pendant 2 heures, puis digéré avec 800 ml d'acétate d'éthyle et filtré par succion. Le résidu est rincé avec une petite quantité d'eau et 71 387U 20 2111943 de l'acétate d'éthyle. La phase organique est jctco. la phase aqueuse est amenée au pH 1 avec de l'acide chlorhydrique $?, et extraite 3 fois avec en tout 6 litres d'acétate d'éthyle. L'extraii est lavé avec une solution aqueuse- saturée de chlorure de sodium, 5 desséché sur du sulfate de sodium/charbon de bois animal et, après addition d'une petite quantité de toluène, évaporé. La lï-phénacétyl-L-cyclodopa restante est une huile foncée. Pour la caractérisation, le composé est transformé en le dérivé de 0,0-diacyle comme décrit ci-après : 10 25,6 g de ÏT-phçnacétyl-L-cyclodopa bruts sont mélangés sous argon avec 600 ml d'eau et 60 ml d'hydroxyde de sodium 2IT. Le mélange est amené au pH 7 par addition d'anhydride acétique et traité alternativement goutte à goutte pendant 2 heures à une température intérieure de 0°-3° avec 60,8 ml d'anhydride 15 acétique et de l'hydroxyde de sodium 2N de telle manière que le plï reste entre 6,5 et 7,5. Le mélange est agité pendant 2 heures, puis amené au pH 1 avec de l'acide sulfurique 6N et extrait k fond avec en tout 3 litres d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 20 desséché sur du sulfate de sodium/charbon de bois animal et, après addition d'une petite quantité de toluène^: évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle bouillant. La solution est décolorée avec du charbon de bois. Le filtrat est concentré et traité avec de l'éther isopropylique 25 jusqu'à cristallisation commençante. La 0,O-diacétyl-N-phénacétyl-L-cyclodopa obtenue fond à 221°-222° ; ^ = -8,4 (c = 0,5'^, tétrahydrofurane). Exemple 3 La L-cyclodopa brute obtenu à partir de 9,3 g de L-dopa 30 comme décrit dans l'exemple 1 est ajoutée à un mélange de 600 ml d'eau, 120 ml de dioxane et 34 g de borax, le tout ayant été gazéifié avec de l'argon et refroidi à 10°. Le mélange est amené au pH 9 avec de l'hydroxyde de sodium à 286,5 ni de chlorure 71 38774 21 2111943 de 2-chloro'ben::oyle et l'hydroxyde de sodium 2N sont alors ajoutes alternativement goutte à. goutte de telle manière que le pK du" mélange reste entre 8,9 et 9,2. Le mélange est alors agité pendant encore 1 heure, puis filtré. Le filtrat est lavé 1 fois avec 600 cl 5 d'acétato d'éthyle, la phase aqueuse est acidifiée au pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 51^, saturée avec du chlorure de sodium et extraite 3 fois avec chaque fois 800 cil d'acétate d'éthyle. Après dessication sur du sulfate de sodium/charbon animal, le filtrat est évaporé sous pression réduite„ Le résidu de l'évapo-10 ration est chroautographié sur 800 g de gel de silice avec le mélange acétate d'éthyle/acide acétique glacial de manière h. obtenir la N-(2-chlorobenzoyl)-L-cyclodopa sous forme d'un verre incolore ; [5=0]^ = -153,5° (c= 1$, acide acétique glacial). Exemple A 15 On prépare de comprimés contenant les ingrédients suivants : N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa 100 mg lactose 61 mg amidon de mais 30 mg polyvinylpyrrolidine 4 mg 20 talc 5 mg L'ingrédient actif est mélangé avec le lactose et l'amidon de mais et, après addition d'une solution de polyvinylpyrrolidone dans 40 ml d'éthanol, le tout est granulé. Le granulat est desséché a 30°, mélangé avec le talc et mis sous forme de comprimés. 25 Poids individuel d'un comprimé 200 mg Teneur en ingrédient actif d'un comprimé 100 mg Exemple B On prépare des capsule.? de gélatine contenant les ingrédients suivants : 71 38774 22 2111943 N-(phénacétyl)-L-cyclodopa 50 mg mannitol 93,5 mg acide stéarique 1,5 mg Les ingrédients sont mélanges d'une manière homogène versés dans des capsules de gélatine. Poids individuel d'une capsule Teneur en ingrédient actif d'une capsule 150 mg 50 mg. 71 38774 23 REYEiTDICA îl 0Î7S 2111943 1« Dérivés d'inûoline de la formule ponérale 10 15 20 dans laquelle R représente un groupe alcénoyle ou alcynoyle, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe phénylalcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcoxyalcanoyle, un groupe alcoxycarbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe aminocarbo-nyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, un groupe alcoylsulfonyle, un groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène ou un groupe phénylthio qui peut être 2 nitré, R représente un groupe hydroxy ou alcoxy ou un groupe amino qui peut être substitué par de l'al- 3 4 coyle, R et R représentent chacun un atone d'hy- 3 4 drogène ou un groupe alcoyle ou R^ et R , pris en- 5 6 semble, représentent un groupe alcoylène et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy, et dans 1 6 laquelle les groupes aliphatiques R -R ou les portions 1 6 aliphatiques des groupes R -R contiennent chacun jusqu'à 13 atomes de carbone, et leurs sels. 2, Dérivés d'indoline suivant la revendication 1, carac- 2 3 25 térisés en ce que R représente un groupe hydroxy, R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R^-R^ représentent 71 30774 24 2111943 chacun un ator.e d'hydrogène . 5. Dérivés d'indoline suivant la revendication 2, carac-térisés en ce que représente un. atome d'hydrogène, 4. La IT-oenayloxycarhonylo-cyclodopa. 5 5. La N-phénacétyl-cyclodopa. 6. Dérivés d'indoline suivant l'une des revendications 1 k 5 sous la forme L ou DL. 7. Procédé pour la préparation de dérivés d'indoline de la formule générale 10 dans laquelle R1 représente un groupe alcénoyle ou alcynoyle, un groupe "benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe phénylalcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe 3 15 alcoxyalcanoyle, un groupe alcoxycarbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe aminocarbo-nyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, un groupe alcoylsulfonyle, un groupe phénylsulfcnyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy 20 ou de l'halogène ou un groupe phénylthio qui peut être 2 nitré, R représente un groupe hydroxy ou alcoxy ou un groupe amino qui peut être substitué par de l'alcoyle, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hy- 3 4 drogène ou un groupe alcoyle ou R et R , pris en- 71 38774 25 2111943 S semble, représentent un groupe alcoylbne et et R représentent chacun un atome à1 hydrogéné ou un atome d'halogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy, et dans laquelle les groupes aliphatiques R'~-R^ ou les portions 1 6 5 aliphatiques des groupes R -R contiennent chacun jusqu'à 18 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on soumet un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant à une hydrolyse 10 acide, ou en ce qu'on estérifie ou amide un acide de la formule générale 1 3 6 dans laquelle R et R -R ont la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant, ou en ce qu'on soumet un ester de la 15 formule générale 3 3 S dans laquelle R ' et R -R ont la même signification 2 que ci-dessus et R! représente un groupe alcoxy autre qu'un groupe alcoxy tertiaire, 71 38774 26 2111943 ou un sel correspondant, à. une hydrolyse basique douce ou h un traitement avec de l'ammoniac ou avec une alcoyl-.-.ou dialcoylanine, ou en ce qu'on soumet un composé de la formule générale 2 6 dans laquelle R -R ont la même signification que 5 . ci-dessus et R' représente un groupe alcénoyle ou alcynoyle, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe phénylalcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoyle, de l'alcoxy ou de l'halogène ou un groupe 10 alcoxyalcanoyle, ou iin sel correspondant, à une hydrolyse basique douce, ou en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale 2 6 dans laquelle R -R ont la môme signification que ci-dessus , 15 ou un sel correspondant, dans un milieu aqueux à un pH supérieur h environ 10 avec un agent fournissant le groupe R'1, R'1 représentant un groupe alcénoyle ou alcynoyle, un groupe benzoyle qui 71 38774 i 2111943 peut êfcr-.; substitue- pour de .1 ' alco.vl *, de l'alcoxy ou de 1 ' halogène , un groupe phényla le an o;/1ô qui peut être substitut -par de l'alcoyle, de l'alcoxy eu de l'halo^ine ou un groupe alcoxyalcanoylp, et, le cas échéant, en ce qu ' un tranarorrus un produi t obtenu en un sel ; dans les .formules ci-dessus les groupes aliphatiques 1 6 i ? R -R , R' et R'" ou les portions aliphatiques des x 6 1 2 groupes R -R , R' et R' contenant chacun jusqu'à. 18 atomes de carbone. 8. Un procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'un complexe d'acide borique d'un compose de la formule I ou uns substance de départ d'une des formules III à V ou un 2 2 sel correspondant est utilisé dans lesquelles R ou R' , suivant le cas, représentent un groupe hydroxy, R représente A S un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R'-R représentent chacun un atome d'hydrogène. 9. Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou une substance de départ d'une des formules III 'Z à V ou un sel correspondant où. R représente un atome d'hydrogène. 10. Un procédé suivant l'une des revendications 7 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou une substance de départ de la formule II ou III ou un sel correspondant où R1 ou R'"*", suivant le cas, représente le groupe benzyloxycarbonyle. 11. Un procédé suivant l'une des revendications 7 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou une substance de départ d'une des formules II à IV ou un sel correspondant dans lesquels R"*" ou R1 , suivant le cas, représente le groupe phénacétyle ou en ce qu'une substance de départ de la formule V est traitée avec un agent fournissant le groupe phénacétyle. 71 38774 7M 2111943 12. Un procodc suivant l'une des rcv&nôications 7 à .il, caractérisé en ce qu'on utilise la for:.:e L eu DL ue la substance ce départ ou en ce que la fcrr.o L ou UL est .isolée du produit obtenu. 5 15. Un procédé suivant l'une des revendications 7 à 12, caractérisé en ce qu'on utilise une solution d'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I. 14. Un. procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise une solution aqueuse et en ce qu'on effectue 10 l'hydrolyse acide en ajustant le pli de cette solution à environ 1-4 avec un agent acide. 15. Procédé pour la préparation de complexes d'acide borique de composés de la formule générale >4 laa 15 2 6 dans laquelle R -R ont la môme signification que dans la revendication 7 et R""^" a l'une des signification accordée à R1 dans la revendication 7 ou représente un atome d'hydrogène, ou de sels de ces composés, dans lesquels complexes, les deux groupes hydroxy phénoliques dans la formule laa sont estérifiés 20 avec de l'acide borique, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale 71 38774 29 2111943 COR, 2 6 dans laquelle R -R ont la même signification que dans la revendication 7, ou un sel correspondant, avec de l'acide "borique ou un borate en maintenant le pH au moins à environ 7 et, le cas échéant, en ce 5 qu'on fait réagir le complexe d'acide borique obtenu avec un agent fournissant le groupe acide R" moins à environ 7. en maintenant le pH au 16. Un procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on utilise une substance de départ de la formule Y dans 2 3 10 laquelle R représente un groupe hydroxy, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R^-R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 17. Un procédé suivant la revendication 1b, caractérisé en ce qu'on utilise une substance de départ de la formule Y dans 15 laquelle R représente un atome d'hydrogène. 18. Un procédé suivait l'une des revendications 15 à 17, caractérisé en ce que le complexe d'acide borique obtenu est traité avec un agent fournissant le groupe benzyloxycarbonyle. 19. Un procédé suivant l'une des revendications 15 à 17, 20 caractérisé en ce que le complexe d'aoide borique obtenu est traité avec un agent fournissant le groupe phénacétyle. 20. dn procédé suivant l'une des revendications 15 à 19, 71 38774 30 2111943 caractérisé en ce qu'on utilise la forme L ou DL de la substance de départ. 21. Un procédé pour la préparation de dérivés d'indoline de la formule générale V COR. 2 6 dans laquelle R -R ont la même signification que dans la revendication 7, et de sels correspondants,caractérisé en ce qu'on clive le groupe acide R''1 d'un composé de la formule 'générale la COR. 2 6 dans laquelle R -R ont la même signification que dans 10 la revendication 7 et R' 1 représente un groupe benzyloxycarbonyle, t-alcoxy inférieur-carbonyle ou phénylthio nitré, par hydrolyse acide ou, lorsque R' ' représente le groupe benzyloxycarbonyle, par réduction ou par traitement avec du 15 bromure d'hydrogène ou de l'acide trifluoroacétique ou, lorsque R''' représente un groupe t-alcoxycarbonyle ou phénylthio nitré, par traitement avec un agent acide. 22. Un procédé suivant la revendication 21, caractérise en ce qu'un composé de la formule la, dans laquelle R11'1 repré- 71 38774 2111943 Eci'itc.* le groupe benzyloxy oarb ony1o, J.î représente un croupe v g hydroxy et R^-R représentent chacun ur. et ces d'hydrogène, est traite 11 hydregène en présence d'un catdlyoeur d'hydrogénation, 23, U'i précédé suivant ].a revendication 21, caractérisé en ce qu'un corr.pcsé de la forcule la, dans laquelle R'1'^ repré- p sente un groupe t-butoxycarbonylo, R'" représente un groupe hydroxy et R^-R représentent chacun un atone d'hydrogène, est traité avec un agent acide, 24'» A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendicatlc 7 à 23, les complexes d'acide borique de composés de la formule générale COR, laa 2 6 dans laquelle R -R ont la même signification que dans la revendication 7 et R"1 a l'une des signification accordée à R^ dans la revendication 7 ou représente un atome d'hydrogène, ou les sels de ces somposés, dans lesquels complexes les deux . groupes hydroxy phénoliquec dans la formule laa sont estérifiés avec de l'acide borique. 25. A titre de produits industriels nouveaux convenant v notamment dans.un procédé de préparation selon l'une des revendicatlc 7 à 23, les complexes .suivant la revendication 24 , caractérisés 2 3 en ce que R représente un groupe hydroxy, R représente un atc::.e 4 6 d'hydrogène ou le groupe méthyle et R -R représentent chacun un atome d'hydrogène,, 71 38774 j— 2111943 26. A titre de produits industriels nouveaux cor.vci):'; .:»{•. notamment dans im procédé de préparation scion los revono l.catiers 7 à 23, les complexes suivant la revendication 25, caiTiC««''ri};;?.3 *? en ce que JS/ représente un atome d'hydrogène. • 27. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon les revendications 7 à 23, les complexes suivant l'une des revendications 24 à 26, caractérisés en ce que R""*" représente un atome d'hydrogène. 28. A titre de produits industriels nouveaux convenant notaient dans un procédé de préparation selon les revendications 7 à 23, les complexes suivant l'une des revendications 24 à 26, caractérisé en ce que R"''" représente le groupe benzyloxycarbonyle. 29. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon les revendications 7 à 23, les complexes suivant l'une des revendications 24 à 26, caractérisé en ce que R"1 représente le groupe phénacétyle. 30. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon les revendications 7 à 23, les complexes suivant l'une des revendications 24 à 29 sous la forme L ou DL. 31. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 7 à 23. 32. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les revendications 1 à 6. 33. Compositions ayant une action pharmacodynnamique caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 1 à 6 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 34. Compositions suivant la revendication 33, caractérisées en ce qu'elles se présentent'sous forme d'unité de dosage contenan 10 à 1000 mg de substance active par unité de dosage. 71 38774 2111943 j*j>. Co:-:pcoj"(-.icns suivant la rcvcnuication 34, cr.racre-iv5.£jôos en ce qu'elles se présentent sous foriro de coinprinîés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 36. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une 5 action pharmacodynamique caractérisé en ce qu'un composé selon l'un* des revendications 1 à 6 est mélangé, en tant que substance active, avec de'8 supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 10 37. Application des composés suivant l'une des revendica tions 1 à 6 comme agents pharmacodynamiques.