FR 2137560 A1 19721229 FR 7216146 A 19720505 % 72 16146 1 2137560 En général, les drogués n'obtiennent pas l'effet stupéfiant ou euphorisant avec l'effet relativement lent, diffus et atténué des narcotiques pris par voie "buccale. Au lieu de cela, ils rech.erch.ent l'effet rapide, concentré et non diminué d'un nar-5 cotique injecté, de préférence par voie intraveineuse, pour obtenir l'effet euphorisant aigu et satisfaisant qu'ils désirent. Par conséquent, les drogués se procurent parfois les narcotiques à usage buccal plus faciles à trouver - analgésiques, antitussifs etc. - et extraient la substance narcotique de façon qu'elle 10 puisse être injectée. Ainsi, l'abus des narcotiques par détournement de médicaments narcotiques à usage buccal vers des circuits illégaux en vue de l'injection chez les drogués est devenu un sérieux problème pour la médecine, la santé publique et la prévention du crime. 15 L'invention concerne une composition narcotique à usage buccal, par exemple sous forme d'un comprimé, d'une capsule, d'un sirop etc., contenant un narcotique qui a une activité notable par voie buccale aussi bien que par injection, associé à un antagoniste de narcotique qui est beaucoup moins efficace 20 par voie buccale que par injection, le rapport entre l'antagoniste et le narcotique dans l'association étant tel que l'antagoniste ne bloque pas l'effet du narcotique quand l'association est administrée par voie buccale mais empêche bien d'obtenir un effet euphorisant aigu quand l'association est administrée par 25 injection. Quand elle est administrée par voie buccale sous forme d'unité de dosage, la composition fournit une dose thérapeutique entièrement efficace du narcotique, pratiquement non diminuée par la présence de l'antagoniste. Mais quand on extrait l'asso-30 ciation d'ingrédients actifs et qu'on l'injecte, l'antagoniste bloque efficacement l'effet du narcotique, empêchant d'obtenir l'effet euphorisant désiré. Ainsi, l'association élimine l'incitation à détourner les médicaments légaux vers des circuits et usages illégaux. 35 Des exemples de médicaments narcotiques qui peuvent être employés dans les compositions de l'invention sont l'oxycodone, 1'hydrocodone, la méthadone, 1'oxymorphone, 1'hydromorphone, la codéine, le propoxyphène, la pentazocine et leurs sels pharma-ceutiquement acceptables. L'invention est applicable à ces 40 composés et à tout autre narcotique qui a une activité notable nnp*-"" 72 16146 2 2137560 aussi bien, par voie buccale que par injection. Le propoxyphène n'est pas actuellement réglementé en tant que drogue, mais il est nettement reconnu comme un narcotique faible et a été incriminé dans certains cas d'abus des narcotiques et de toxicomanie. 5 La pentazocine non plus n'est pas actuellement réglementée en tant que drogue aux Etats-Hais; toutefois, c'est à la fois un antagoniste faible de narcotique et un narcotique marginal, dans lequel la composante narcotique est suffisamment marquée pour avoir causé un nombre appréciable de cas d'abus et de toxicomanie. 10 Tout antagoniste de narcotique qui a une efficacité nota blement plus grande lorsqu'il est administré par injection que par voie buccale peut être utilisé dans les compositions de l'invention. Des exemples de tels antagonistes sont la naloxone, la ï-cyclopropylméthyl-7,8-dihyâro-14-hydroxy-normorpliinone, la 15 21-cyclopropyl-7 #-( 1 -hydroxy-1 -méthyléthyl) -6,14-endo-éthano-tétrahydrooripavine, la cyclazocine, la nalorphine, le léval-lorphan et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Etant donné que les narcotiques et les antagonistes de 20 narcotique qui peuvent servir dans l'invention ont une puissance très variable, il n'est pas possible d'indiquer une gamme de proportions qui soit applicable à toutes les associations possibles. Par exemple, pour l'association de 1'oxymorphone et de la naloxone, le rapport en poids narcotique: antagoniste doit être 25 compris entre 2:1 et 50:1 environ, tandis que pour l'association de la mépéridine et de la naloxone, le rapport doit être compris entre 50:1 et 10 000:1 environ. De façon générale, les rapports appropriés seront compris entre 0,2: 1 et 30 000:1 environ (habituellement entre 2:1 et 10 000:1). Les rapports appropriés 30 pour une association particulière peuvent être facilement déterminés par expérimentation. Les compositions de 1 'invention sont des compositions narcotiques usuelles à usage buccal, à part l'inclusion de l'antagoniste de narcotique. Dans le cas des comprimés, ceux-ci contien-35 uent généralement environ 5 à 100 mg du narcotique et environ 0,001 à 50 mg (habituellement 0,003 à 5 mg) de l'antagoniste. Les compositions liquides contiennent généralement environ 1 à 20 mg/ml du narcotique et environ 0,0002 à 10 mg/ml (habituellement 0,0006 à 1 mg/ml) de l'antagoniste. Des médicaments 40 supplémentaires, par exemple des antihistaminiques, des 72 16146 3 2137560 analgésiques non narcotiques, des antispasmodiques, etc... peuvent être inclus, en même temps que des excipients classiques en quantités usuelles. Voici des exemples précis de l'invention et les usages 5 auxquels elle peut servir. 1. Oxycodone et naloxone - L'oxycodone est un analgésique narcotique "buccal efficace et on l'utilise généralement à une dose d'environ 5 mg de chlorhydrate d'oxycodone par comprimé, en même temps que de l'aspirine, de la phénacétine et de la 10 caféine (de façon similaire à l'association bien connue aspirine-phénacétine-caféine-codéine). Le drogué devrait probablement injecter l'extrait narcotique de 6 à 12 comprimés pour obtenir un effet euphorisant. Dans le procédé de l'invention, le comprimé (ou la dose 15 de 5 al de liquide) contient environ 5 mg de chlorhydrate d'oxycodone ou l'équivalent sous forme de la base, de sels etc.. en même temps que 0,01 à 0,3 mg de chlorhydrate de naloxone (ou l'équivalent sous forme de la base,de sels, etc..) avec ou sans médicaments supplémentaires comme l'aspirine, la phénacétine et 20 la caféine. Le dosage préféré du comprimé est de 5 ing de chlorhydrate d'oxycodone et de 0,1 mg de chlorhydrate de naloxone, en même temps que 224 mg d'aspirine, 160 mg de phénacétine et 32 mg de caféine. 2. Hydrocodone et Kaloxone - L'hydroeodone est un anti-25 tussif-analgésique narcotique buccal efficace et on l'utilise généralement à une dose d'environ 5 mg de bitartrate d'hydro-codone par comprimé ou par 5 ml de sirop. Le drogué devrait probablement injecter l'extrait narcotique de 18 à 36 comprimés pour obtenir un effet euphorisant. 30 Dans le procédé de l'invention, le comprimé (ou la dose de 5 ml de liquide) contient environ 5 Kg de bitartrate d'hydroco-done (ou l'équivalent sous forme de la base, de sels, etc..) en même temps que 0,003 à 0,1 mg de chlorhydrate de naloxone ( ou l'équivalent sous forme de la base, de sels, etc..) avec ou sans 35 médicaments supplémentaires comme des antihistaminique s (par exemple le maléate de chlorphéniramine), des vasoconstricteurs (par exemple le chlorhydrate de phényléphrine), des analgésiques non narcotiques (par exemple l'acétaminophène), des antispasmodiques, et de la caféine. Le dosage préféré par comprimé est 40 de 5 mg àe bitartrate d'hydrocodone et de 0,03 &e chloihydrate 72 16146 4 ? 137560 de naloxone. 3. Méthadone et naloxone. Le chlorhydrate de méthadone est toi analgésique narcotique buccal efficace qu'on utilise à une dose de 5 ou 10 mg, en comprimé ou en liquide, pour soulager la 5 douleur et à une dose de 40 à 100 mg, en comprimé ou en liquide, pour maintenir une tolérance suffisante aux narcotiques pour "bloquer l'effet de l'héroïne. Le drogué devrait probablement injecter l'extrait narcotique d'un comprimé de 40 mg ou l'équivalent pour obtenir un effet euphorisant. 10 Dans le procédé de l'invention, le comprimé ou le liquide contient environ 40 mg de chlorhydrate de méthadone (ou l'équivalent sous forme de la base, de sels, etc) en même temps que 0,2 à 5 bis de chlorhydrate de naloxone (ou l'équivalent sous forme de la base, de sels etc..). Le dosage préféré en comprimé 15 ou en liquide est de 40 mg de chlorhydrate de méthadone et de 1,5 mg de chlorhydrate de naloxone. 4. Oxymor phone et naloxone - Le chlorhydrate d'oxymorphone est un analgésique buccal efficace qu'on utilise à une dose de 10 mg en comprimé. Le drogué devrait probablement injecter l'ex- 20 trait de 1/3 à 1/2 comprimé pour obtenir un eifet euphorisant. Dans le procédé de l'invention, le comprimé contient environ 10 mg de chlorhydrate d'oxymorphone (ou l'équivalent sous forme de la base, de sels etc...) en même temps que 0,2 à 5 ®g de chlorhydrate de naloxone (ou l'équivalent sous forme de la 25 base, de sels etc..). Le dosage préféré du comprimé est de 10 mg de chlorhydrate d'oxymorphone et de 2,5 h® de chlorhydrate de naloxone. 5. Hydromorphone et naloxone/- Le chlorhydrate d'hydro-morphone est un analgésique et un antitussif buccal efficace 30 que l'on utilise à des doses de 2, 3 ou 4 mg par comprimé ou de 1 mg par 5 al ôle sirop. Le drogué devrait probablement injecter le contenu de 2 à 4 comprimés à 3 mg et des dosages équivalents des comprimés à 2 et 4 ag pour obtenir un effet euphorisant. Dans le procédé de l'invention, le comprimé contient environ 35 3 mg de chlorhydrate d'hydromorphone (ou l'équivalent sous forme de la base, de sulfate ou d'autres sels etc..) en même temps que 0,04 à 1 mg de chlorhydrate de naloxone (ou l'équivalent sous forme de la base, de sels etc..). Les proportions de chlorhydrate de naloxone seront proportionnellement les mêmes 40 pour les comprimés à 2 et 4 mg de chlorhydrate d'hydromorphone. S&. 72 16146 5 2137560 Le dosage préféré du comprimé est de 3 mg de chlorhydrate d'hydromorphone et de 0,4 mg de chlorhydrate de naloxone. 6. Codéine et naloxone - Le phosphate de codéine est un analgésique et un antitussif buccal efficace qu'on utilise géné- 5 ralement à des doses de 7j5 à 60 ig en comprimés, comme analgésique, et de 10 mg en comprimés ou en liquide comme antitussif, avec ou sans médicaments non narcotiques supplémentaires comme I'JlPC (aspirine, phénacétine et caféine). Le drogué devrait probablement injecter l'extrait narcotique de 4 à 8 comprimés 10 à 60 mg pour obtenir un effet euphorisant. Dans le procédé de l'invention, le comprimé contient environ 7»5 à 60 mg de phosphate de codéine (ou l'équivalent sous forme de la base, de sulfate ou d'autres sels etc..) en même temps que 0,03 à 1 mg de chlorhydrate de naloxone (ou l'éqaiva-15 lent sous forme de la base, de sels etc.) avec ou sans médicaments supplémentaires comme l'aspirine, la phénacétine et la caféine. Le dosage préféré en comprimés est de 30 mg de phosphate de codéine et de 0,1 mg de chlorhydrate de naloxone, en même temps que 224 301g d'aspirine, 160 mg de phénacétine et 32 mg 20 de caféine. 7. Propoxyphène et naloxone - Le chlorhydrate de propoxy-phène est largement utilisé comme analgésique buccal, généralement à une dose de 65 mg avec de l'aspirine, ou avec de l'aspirine, de la phénacétine et de la caféine. Le drogué devrait 25 probablement injecter l'extrait narcotique de 4 à 8 comprimés pour obtenir un effet euphorisant. Dans le procédé de l'invention, le comprimé contient environ 30 à 65 mg de chlorhydrate de propoxyphène ( ou l'équivalent sous forme de la base, de sels, etc...) en même temps que 0,03 30 à 1 mg de chlorhydrate de naloxone (ou l'équivalent sous forme de la base, de sels, etc....) avec ou sans aspirine ou JLPC (aspirine, phénacétine et caféine). Le dosage préféré en comprimés est de 65 mg de chlorhydrate de propoxyphène et de 0,2 mg de chlorhydrate de naloxone, en même temps que 224 mg d'aspirine, 35 160 mg de phénacétine et 32 mg de caféine. 8. MépérifHne et naloxone - On utilise la mépéridine comme analogésique buccal, généralement en comprimé de 50 à 100 mg de chlorhydrate de mépéridine, avec ou sans aspirine, phénacétine et caféine. Le drogué devrait probablement injecter l'extrait 40 narcotique de 3 à 6 comprimés à 100 mg pour obtenir Un effet 72 16146 6 2137560 euphorisant. Dans le procédé de l'invention, le comprimé contient 50 à 100 mg de chlorhydrate de mépéridine (ou l'équivalent sous forme de la hase, de sels etc...) en même temps que 0,01 à 1 mg de 5 chlorhydrate de naloxone (ou l'équivalent sous forme de la "base, de sels, etc), avec ou sans aspirine, phénacétine et caféine. Le dosage préféré en comprimés est de 100 mg de chlorhydrate de mépéridine et de 0,3 mg de chlorhydrate de naloxone, en même temps que 224 mg d'aspirine, 160 mg de phénacétine et 32 mg de 10 caféine. 9. Pentargocine et naloxone - La pentazocine est un analgésique huecal efficace qu'on utilise généralement en comprimé contenant l'équivalent en chlorhydrate de pentazocine de 5° mg de la hase. Le drogué devrait probablement injecter l'extrait 15 de 4 à 8 comprimés pour obtenir un effet euphorisant. Dans le procédé de l'invention, le comprimé contient 50 mg de pentazocine base sous forme de chlorhydrate (ou l'équivalent sous forme de la base ou d'autres sels) en même temps que 0,02 à 0,6 mg de chlorhydrate de naloxone (ou l'équivalent sous forme 20 de la base, de sels, etc..). Le dosage préféré en comprimés est l'équivalent en chlorhydrate de pentazocine de 50 mg de la base, plus 0,2 mg de chlorhydrate de naloxone. Les autres antagonistes mentionnés plus haut, excepté la pentazocine qui est à la fois narcotique et antagoniste,peuvent 25 remplacer la naloxone dans les exemples ci-dessus, leurs dosages étant alors les multiples ou fractions ci-après des dosages de naloxone: pour la S -cyc 1 opropylméthyl-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone : 1/3 (du dosage de naloxone en mg); pour la 21-cyclopropyl-7 72 16146 7 2137560 fiEYEHDICAIIOyS 1. Composition narcotique pour administration par voie orale caractérisée en ce qu'elle comprend, un narcotique qui a une activité notable par voie buccale aussi bien que par injection, 5 en association avec un antagoniste de narcotique qui est beaucoup moins efficace par voie buccale que par injection, le rapport de l'antagoniste au narcotique dans l'association étant tel que l'antagoniste ne bloque pas l'effet du narcotique quand l'association est administrée par voie buccale, mais empêche l'obten-10 tion d'un effet euphorisant aigu produit par le narcotique quand l'association est injectée. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le narcotique est choisi parmi l'oxycodone, l'hydrocodone, la méthadone, la mépéridine, 11 oxymorphone, l'hydromorphone, la 15 codéine, le propoxyphène, la pentazocine et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, et l'antagoniste de narcotique est choisi parmi la naloxone, la N-cyclopropylaéthyl-7 j8-di Tiydro-14—hydroxy-normoxphn.none, la 21 -cyclopropyl-70(. -( 1 -hydroxy-1 -méthyléthyl) - 6,14-endo-éthano-tétrahydrooripavine 20 (diprénorphine), la cyclazocine, la nalorphine, le lévallorphan, et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'antagoniste est la naloxone ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 25 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'antagoniste est la ïf-cyclopropylméthyl-7,8-dihydro-14-hydro-normorphinone ou Tin sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.