FR 2132823 A1 19721124 FR 7212503 A 19720410 72 12503 1 2132823 La présente invention concerne de nouvelles pipérazines N,N'-disubstituées répondant à la formule générale 10 dans laquelle X est un atome de soufre ou un groupe -CH^-GH^- ou -CH=CH-S R est un atome d'hydrogène ou d'halogène (F, Cl ou Br) ou un groupe alkyle en C^-C^ (par exemple méthyle, éthyle, propyle, iscpropyle eu butvle)s méthexy, méthylthio, acétyle ou trifluorométhyle3 A est un groupe alkyiène en Cy-C^ (par exemple éthylène, propylène, triméthylène, tétraméthylène eu 15 méthyl-2 triméthylène, n est égal à 0, 1. 2 ou 3 et Hét représente un groupe furyle, pyridyle ou thiényle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceu-tiquement acceptables. On produit les composés de formule (l) par les méthodes suivantes : 20 (1) Réaction d'un composé de formule générale H 25 avec un composé de formule générale 30 Z-A-N N-(CH ) -Hét (III) / n dans laquelle Z est un atome ou un radical réactif3 tel qu'un halogène (Cl, Br ou I)j ou un groupe méthylsulfonylaxy, phénylsulfcnyloxy ou tolylsulfonyl-oxv. 72 12503 2 2132823 (2) Réaction d'un composé de formule générale (IV) 10 15 dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus,avec un composé de formule générale HN • (CH ) -Hét 2 n (3) Réaction d'un composé de formule générale (V) (VI) avec un composé de formule générale 20 Z-(CH-) -Hét L II (VII) dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus. On effectue avantageusement ces réactions dans un solvant, de préférence à une température voisine du point d'ébullition du solvant, 25 pendant plusieurs heures à un peu plus de 10 h. Le solvant peut Être choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'alcool isopropylique, le butanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylbutylcétone, le cyclohexane, le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther éthylique, la pyridine, le diméthylformamide et l'ammoniac 30 liquide. On peut effectuer les réactions en présence d'un accepteur d'acide ou d'un agent de condensation, tel qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium, carbonate de potassium, pyridine ou triéthylamine. , 35 Dans la méthode (1), il est avantageux de transformer le composé de départ (II) avant la réaction.en sel de sodium par traitement, par exemple avec l'amidure de sodium. 72 12503 3 2132823 Dans la méthode (3), il est avantageux d'effectuer la réaction en présence d'un sel de métal alcalin, tel que carbonate de sodium ou carbonate de potassium. Il est également avantageux de transformer le composé de départ (VIJ en sel alcalin par traitement par exemple par une 5 dispersion de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrure de potassium ou l'amidure de sodium et ensuite à faire réagir le sel alcalin avec ou sans isolement avec le composé (VII). Les composés de formule (I) peuvent être transformés en sels d'addition d'acides de manière classique par traitement avec divers 10 acides inorganiques ou organiques, par exemple acides chlorhydrique, bromhy-drique, sulfurique, oxalique, maléique, fumarique et tartrique. Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition phar-maceutiquement acceptables sont très efficaces dans la suppression de l'activité locomotrice spontanée, l'effet antimétrazole, la suppression du 15 comportement agressif et l'effet antimescaline comme le montrent, par exemple, Les essais suivants. 1 - Suppression de l'activité locomotrice spontanée. On mesure la suppression de l'activité locomotrice spontanée 20 par la méthode à la cellule photo-électrique décrite par P.B. Dews dans "British Journal of Fharmacology", Vol.8, page 46, (1953). Le mode opératoire est le suivant : On place dans une cage chaque groupe consistant en cinq souris mâles (souris de souche dd pesant 20 à 25 g). 40 mn après l'adminis-25 tration intrapéritonéale des composés à essayer, on compte la mobilité spontanée pendant 20 mn. La DEgQ représente la dose nécessaire pour une suppression à 50% de la mobilité spontanée. 2 - Effet antimétrazole. 30 On administre du Métrazole (pentylènetétrazole) à la dose de 150 mg/kg par voie sous-cutanée à des groupes de six souris, 15 mn après l'administration intrapéritonéale du composé à essayer. On compte le nombre de souris mortes 30 mn après l'administration du Métrazole et on détermine ensuite la DEr„, c'est-à-dire la dose nécessaire pour réduire à 50% le 50 35 taux de mortalité. 72 12503 4 2132823 3 - Suppression du comportement agressif. On produit des phases agressives chez des souris par la méthode décrite par Tedeschi et col. dans Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, Vol.125, page 28 (1959). On donne à des groupes 5 de huit souris femelles (4 paires) le composé à essayer par vsle orale 60 mn avant de les soumettre à un choc électrique pendant 3 mn avec un courant continu interrompu de 530 V à 1,3 mA, à dix cycles par seconde. Dans le cas où l'on observe trois phases agressives ou moins en 3 mn, on estime que la paire de souris concernées est supprimée par le composé essayé. Les souris 10 témoins de 81 paires présentent en moyenne 8,7 phases agressives dans les mêmes conditions. On détermine graphiquement la DE,_qj c'est-à-dire la dose nécessaire pour supprimer 50% des paires de combattantes. 4 - Effet antimescaline. 15 On utilise une modification de la méthode de R.A. Turner, dans Screening Method in Pharmacology, éditée par R.A. Turner, page 73, Academic Press (1965), pour étudier la suppression des phases de démangeaisons induites par la mescaline. On administre par voie orale les composés à essayer à des groupes de chacun six souris femelles 60 mn avant le traitement 20 par le sulfate de mescaline à raison de 30 mg/kg par voie intrapéritonéale. 10 mn plus tard, on observe pendant 10 mn l'effet des composés essayés sur les phases de démangeaisons. La DE^q indique la dose nécessaire pour éviter la démangeaison chez 507» des animaux. Les résultats obtenus sont les suivants, 25 Composé Suppression de l'activité locomotrice spontanée DE^q mg/kg (par voie intrapéritonéale) A 0,6 B 0,2 30 C 24,1 D 40 E 5 F 2,2 G 4,7 72 12503 5 2132823 Composé Effet antimétrazole, DE.q mg/kg(par voie intrapéritonéale) A 10 B 27 5 C 98 D 90 Composé Suppression du comportement agressif, DE_^ mg/kg (par voie orale) 10 A 17 B 14 C 26 D 4,0 E 8,1 15 Composé Effet antimescaline, DE,^ mg/kg (par vcie orale) A 8 B 5 D 26 E 4,7 20 F 1,6 G 1,9 Les composés A à G sont les suivants : 25 A : Dimaléate de N-J/(méthoxy-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl/ N'-/(pyridyl-3) méthy1/pipérazine B : Dimaléate de N-/(chloro-2 phénothiazinyl-10)~3 propyl_/ N'-_/(pyridyi-2)-2 éthyl/pipérazine C : Dimaléate de N-_/Tdihydro-l0,11 5H-dibenzo_/b, fi/azépinyl-5)-3 propyl/ 30 N'-/Tpyridyl-2)méthyiypipérazine D : Trlmaléate*de N-_/(dihydro-10,11 5H-dibenzoj^b, f7azépinyl-5) - 3 propyJ_7 N'~/(pyridyl~4)-2 éthyl/pipérazine E : Trlmaléate de N-/(chloro-2 phéRothiazinyl-10)~3 propyl/ N'-_/fpyridyl-4)-2 éthyl/pipérazine 35 F : Dimaléate de N-_/(chloro-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl/ N'-_/(pyridyl-2) méthy_l/pipérazine G : Trlmaléate de N-_/(chloro-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl/ N'-^(pyridyl-4) méthyl/pipérazine 72 12503 6 2132823 Au vu de divers essais comprenant ceux mentionnés ci-dessus, on peut administrer les composés de l'invention représentés par la formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en toute sécurité comme agents psychotropes pour le traitement des névroses, 5 de la folie, de la dépression et de l'épilepsie, sous forme d'une préparation pharmaceutique avec un support ou adjuvant classique approprié, administrable par voie orale sans inconvénients aux patients. Les préparations pharmaceutiques peuvent prendre n'importe quelle forme classique, telle que tablettes, capsules ou poudres. On décrit 10 ci-après à titre d'illustration quelques exemples de formulations. Tablettes à 10 mg. Composé B 10 mg Lactose 68 15 Amidon 20 * Cellulose microcristalline 20 Méthylcellulose 1 Stéarate de magnésium 1_ 20 Tablettes à 25 mg. 25 120 mg Composé B 25 mg Lactose 53 " Amidon 35 " Cellulose microcristalline 35 " Méthylcellulose 1 " Stéarate de magnésium ' 1 " 150 mg Poudre à 10%. Composé B 10 % 30 Lactose 70 " Amidon 19 " Méthylcellulose 1 " 100 % 35 ■ La dose orale journalière du composé (I) ou de son sel pour les humains adultes est d'environ 30 à 150 mg» en une ou plusieurs prises, mais on peut la modifier selon l'âge et/ou les symptômes des patients. 72 12503 7 2132823 Les exemples suivants illustrent 1 - invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 5 un agite au reflux pendant 15 h un mélange de 9 g d a'_étyl-2 l.chloro-3 propyl)-10 phénothiazlne, 6,5 g de N- (ph.ényl-2)pip#razine, 7 g de carbonate de potassium, 50 ml de tcluène et 50 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, on lave le mélange trois fois à l'eau. On ajoute à la couche toluénlque de l'acide chlorhydrique dilué et on agite vigoureusement le 10 mélange pour précipiter une huile. Après séparation de la couche tcluénique, on alcalinise la couche aqueuse et l'huile par l'hydroxyde de sodium dilué et ensuite on extrait par le toluène. On lave L:extrait toluénlque à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium puis on distille-le toluène. On dissout l'huile résiduelle dans un mélange éthancl-shlcroforme 1:1 et en ajoute.à 15 cette solution une solution d'acide maléique dans l'acétate d:éthyle. Après deux recristallisations des cristaux ainsi obtenus dans 1,'éthar.ol à 80%3 en obtient 9,5 g de dimaléate de N~_/(acétyl-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl/ K'-(thényl-2)pipérazine hémihydraté; scus forme de cristaux jaunes F 179«180~C. 20 EXEMPLE 2 On prépare de L'amidure de sodium à partir de 80 ml d-ammoniac liquide, 1,07 g de sodium métallique et 0,025 g de nitrate de fer. On ajoute par petites portions à cet amidure de sodium 7 g de dihydro-10,11 5H-dibenzo^b,f/azépine finement divisée. On agite le mélange résultant pendant 25 30 mn. On élimine l'excès d'ammoniac liquide, on ajoute soigneusement 100 ml de xylène, on chauffe le tout à 140°C en agitant pendant 30 mn, et ensuite on distille complètement l'ammoniac liquide résiduel. On refroidit le mélange résultant à 60°C et on ajoute goutte à goucte une solution de 8,3 g de N-(chloro-3 propyl) N'-_/(pyridyl-2)méthyl/'pipérazine dans 50 ml de xylène à 30 60-75cC. La température s'élève progressivement à 110-120'C et ensuite on chauffe le mélange réactionnel à 110-120°C en agitant pendant 2 h, puis on chauffe encore au reflux pendant 3 h. Après refroidissement, on sépare par filtration la matière insoluble, on lave le filtrat à l'eau et on distille le xylène. On obtient ainsi une huile brun-rouge que l'on traite comme décrit ?5 à 1'exemple 1 pour donner 11,5 g de dimaléate de N-/(dihydro-10.11 5H-dibenzo /b, f/azépinvl-5)-3 propyl / N' -_/( pyrldyl.-2)méthyl/pipérazines scus forme d'aiguilles blanches, F 188-190°C ( avec décomposition). 72 12503 2132823 EXEMPLE 3 A une solution de 9, 5 g de N-/(méthoxy-2 phénothiazinyl-10} propyL/pipérazine dans 50 ml de benzène anhydre, on ajoute 5 5 g de carbonate de potassium. On ajoute goutte à goutre au mélange 3,6 g de chlorure de ' 5 (pyridyl-3)méthyle en agitant et en refroidissant. On agite le mélange réacticnnel à 20°C pendant 12 h, puis on chauffe au reflux pendant i h. Après refroidissement, on sépare le carbonate de potassium et le benzène. On disscu l'huile résiduelle dans l'acétone et on ajoute une solution d'acide maléiqoe dans l'alcool isopropylique, On recristallise dans l'éthanol pris dans le 10 méthanol les cristaux ainsi obtenus pour donner 12 g de dimaléate de N-_/(mêthoxy-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl./ N'-_/(pyridyl-3)méthyl_/pipérazine sous forme de cristaux jaunes clairs, F 167-168°C (avec décomposition). EXEMPLES 4 à 17 15 En utilisant le procédé décrit dans les exemples précédents mais en remplaçant les produits de départ par des quantités équivalentes des produits de départ appropriés, on obtient également les composés suivants / \ A N N-(CH„) -Hét Y_/ 2n 20 R 72 12503 9 2132823 10 X A R n Hét Sel et F (°C) 4 -S~ -C-C-C- Cl 1 pyridyle-2 2C.H.0, 170-172 (d *) 4 4 4 5 -S~ -C-C-C- Cl 1 pyridyle-4 3C.H.0. 203-205 (d x) 4 4 4 6 -S- -C-C-C- CF3 2 pyridyle-2 3C.H.0. 161-162 (d *) 4 4 4 7 -S- -C-C-C~ Cl 1 thiényle-2 2C.H.0, 180-182 fd *) 4 4 4 8 -S- -C-C-C- SCH3 2 pyridyle-4 3C4H4°4 152-154 (d 9 -S- -C-C-C» Cl 2 pyridyle-2 2C4H404 167-168 (d *) 10 -S- -G-G-C- Cl 2 pyridyle-4 3C4H4°4 163-165 (d C 3 11 - 3- ! -c~c- H 2 pyridyle-4 3C.H,0, j 1/2 H_0 154-156 (d jfc) -4 -r Z 12 -CH2- C»2- -C-C-C Cl 1 furyle-2 2C.H.0. 185-187 4 4 4 13 -gh2-ch2» -C-C-C- H 1 furyle-2 2c4H404 199-202 14 -ch2-ch2- -C-C-C- H 1 thiényle-2 2C4H404 197-200 15 -ch?-ch2- -C-C-C- H 2 pyridyle-4 3C4H404 156-158 (d *) 16 -CH=CH- -C-C-C- H 0 pyridyle-2 120-122 17 -CH=CH- L» -C-C-C- H 1 pyridyle-2 2C.H.0. 163-165 4 4 4 20 d * : décomposition -C-C-C- : -CH2-CH2-CH2- CH„ 25 -C-C- -ch2»ch- CH„ -C-C-G- -ch2-ch-ch2- 72 12503 10 2132823 REVENDICATIONS 1. Nouvelles pipérazines N,N'-disubstituées, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale N-(CH„) -Hét 2 n dans laquelle X est un atome de soufre ou un groupe -C^-C^- ou -CH=CH-, 10 R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C^-C^, méthoxy, méthylthio, acétyle ou trifluorométhyle, A est un groupe alkylène en n est égal à 0, 1, 2 ou 3 et Hét représente un groupe furyle, pyridyle ou thiényle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 15 est choisi parmi la N-_/(méthoxy-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl/ N'-_/(pyridyl-3) méthyl/pipérazine, la N-/(chloro-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl^/ N'-_/(pyridyl-2)-2 éthylVpipérazine, la N-_/(dihydro-l0,11 5H-dibenzo/b,f/azépinyl-5)-3 propyl/ N'-_/(pyridyl-2)méthyl/pipérazine, la N-_/(dihydro-10,11 5H-dibenzo/b, f/ azépinyl-5)-3 propyl/ N'-/(pyridyl-4)-2 éthyl/pipérazine, la N^/(chloro-2 20 phénothiazinyl-10)-3 propyl/ N'-_/(pyridyl-4)-2 éthyl/pipérazine, la * N-/(chloro-2 phénothiazinyl-10)-3 propyl/ N'-/(pyridyl-2) méthyl./pipérazine, et la N-^(chloro-2 phénothiazinyl-l0)-3 propyl/ N'-_/(pyridyl-4)méthy_l/ pipérazine. 3. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents psycho- 25 tropes, caractérisés en ce qu'ils consistent en pipérazines N,N'-disubstituées selon la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 4. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la 30 revendication 3 en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable. '5. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en tablettes à 10 ou 25 mg ou en poudres à 107», destinées à l'administration à des doses orales journalières de 30 à 150 mg en une ou plusieurs prises.