FR 2122588 A1 19720901 FR 7202070 A 19720121 72 02070 -1- 2122588 La présente invention concerne de nouveaux composés acides dérivés d'indène substitué et des procédés pour les préparer. Plus particulièrement, elle concerne des composés ayant la formule générale suivante : 10 R. Rc 15 E„ r6 ch À R. R, E7 R8 (I) dans laquelle 20 R^ est -(CH^^COM où n est compris entre 2 et 4, inclusivement. -ch(oh)ch2ch2com, -ch2ch(oh)ch2com, -ch2ch2ch (oh)-com , 0 25 -cch2ch2c0m, 0 -ch2cch2c0m, 0 -ch2ch2cc0m ou 30 R1 -C0H2)a-0-(CH2)n00M E où R et R' peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle ou un halogène, m est 1 ou 2 et n est 35 1 ou 0, avec la condition que quand m est 0, n n'est pas 0, et que quand n est 0, m n'est pas O, et ^r) est un groupe aryle ou hétéroaryle; R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aleényle, alcynyle ou halogénoalcoyle; 72 02070 -2- 2122588 Ej, R^, R^ et Rg peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoyl-amino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle,alcoyl-thio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un 5 halogène, un groupe cyano, carhoxyle, carboalcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, alcényloxy, acyle, alcényle ou alcynyle; Rr? est un groupe alcoylsulf inyle ou alcoylsulf onyle ; Rg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy 10 ou halogénoalcoxy; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoylamino-alcoylamino, aminoalcoylamino ou OMe où Me est un cation; 15 avec la condition que l'un au moins des substituants R^, R^, R^ et Rg n'est pas de l'hydrogène. Le noyau d'indène peut être substitué dans la position 1 par un système à noyau arylique comme le benzène, le naphtalène ou le biphényle ou par un système à noyau hétéroarylique comme un 20 pyrrole, furanne, thiophène, une pyridine, un imidazole, une py-razine, un thiazole, etc, qui contient un substituant alcoyl-sulfinyle ou alcoylsulfonyle et peut être encore substitué par un halogène (chlore, fluor ou brome), un groupe hydroxy, alcoxy (méthoxy, éthoxy, propoxy, etc) ou un groupe halogénoalcoyle 25 (fluorométhyle, chlorométhyle, trifluorométhyle, etc). Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y -butyrique 30 acide 5-fluoro-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)-3- indényl- Y"-butyrique acide 5-chloro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y" -butyrique acide 6-allyloxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli-35 dène)-3-indényl- Y -butyrique acide 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl-benzylidène)-indényl- V-butyrique acide 5-cyano~2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- -butyrique 72o2070 -3- 21225s9 acide 5-f luoro-2-méthyl-1 -(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl-V - ( P-hydroxybutyri que) acide 5-fluoro-2-méthyl-1 -(4-'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl-T -((3-cétobutyrique) 5 acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli dène) -3-indényl- T -(p-chlorobutyrique) acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli-dène ) -(3 -butyrique acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli-10 dène)-a-(éthoxyacétique) acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)- T -(0-butynoïque) acide 5-fluoro—2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)- T -(T -cétobutyrique) 15 acide 5-fluoro-2-fluorométhyl-1-(4*-méthylsulfinylben zylidène )-3-indényl-p-propionique acide 5-fluoro-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)-2-vinyl-3-indényl-p-propionique, et leurs amides, esters et sels pharmaceutiquement acceptables 20 correspondants. Il y a lieu de noter que les composés de la présente invention peuvent être isomérisés pour donner leurs isomères cis et trans par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Il y a lieu de noter aussi que l'isomère cis des composés de la 25 présente invention est sensiblement plus actif que l'isomère trans « En conséquence, il est bien entendu que chaque fois que dans la présente description et les revendications annexées il est question des composés de la présente invention, il y a lieu de comprendre que cela englobe non seulement les composés eux-30 mêmes, mais aussi leurs isomères géométriques (cis, trans). Il sera évident aussi pour l'homme de l'art que les dérivés d'alcoylsulfinyle de la présente invention sont des mélanges racémiques d1énantiomorphes optiquement actifs qui peuvent être dédoublés en leurs formes (+) et (-) par des tech-35 niques bien connues de l'homme de l'art. De plus, quand R et R' sont différents, il en résulte un atome de carbone asymétrique supplémentaire qui donne naissance à deux énantiomorphes supplémentaires, qui sont considérés aussi comme compris dans le cadre général de l'invention. 72 02070 -4- 2122588 L'homme de l'art comprendra aussi que certains des composés de la présente invention sont polymorphes et ont des structures cristallines, des points de fusion et des caractéristiques de solubilité différents. 5 La présente invention concerne aussi un procédé pour traiter la douleur, la fièvre ou l'inflammation chez des patients en utilisant un composé de formule I, en particulier un composé spécialement préféré comme constituant actif. Les composés de la présente invention peuvent être uti-10 lisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation et en atténuant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire, l'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés de formule I ont aussi une activité anti-15 pyrétique et analgésique et seront administrés et utilisés de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que sJils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme décuit ci-après. Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la 20 présente invention s'effectue en administrant par voie topique, orale, rectale ou parentérale aux patients une composition d'un composé de formule I, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable . 25 Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le stérotix, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, la gélose, la pectine, le 30 cab-o-sil et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sé-. same et lteau. D'une manière similaire, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice telle que du monostéarate de glycéryle ou du distéarate de glycéryle isolément ou 35 avec une cire. Diverses formes pharmaceutiques des compositions thé-rapeutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre la 72 02070 ~5~ 2122588 forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop, 5 d'une solution aqueuse ou d'une suspension liquide. On peut préparer des suppositoires d'une manière classique en mélangeant les composés de la présente invention avec un excipient non irritant approprié qui est solide à la température ambiante, mais liquide à la température rectale. De telles matières sont "10 le beurre de cacao et le polyéthylène-glycol. Des gels et des lotions pour application topique peuvent être préparés de manière classique. les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention sont administrés en quantité suffisante 15 pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, les compositions contiendront l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de formule I, à raison de 0,1 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 5 mg à 3,5 mg par patient et par jour), de préférence à 20 raison de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 50 mg à 1 g par patient et par jour). Le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé de formule I, en particulier d'un composé spécialement 25 préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés ci-dessus à titre d'exemples. Les composés de formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 0,1 à 50 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 1 à 15 mg environ 30 par kg de poids du corps et par jour. L'effet antiinflammatoire le plus rapide et efficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 15 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien que des plages préférées de dosage soient indiquées, les doses pour 35 un patient particulier quelconque dépendent de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par ceux qui ont l'expérience de l'utilisation 72 02070 -e- 2122588 thérapeutique des agents médicinaux, en particulier de ceux de formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, 5 les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulière. Dans la préparation des composés de la présente invention, la matière de départ est un acide p-aryl propionique. Ce composé est préparé selon le procédé représenté sur le Tableau 10 I de réactions successives qui illustre plusieurs voies possibles. Ainsi, un benzaldéhyde substitué peut être condensé avec un ester propionique a-halogéné dans une réaction de Eeformatsky. L'ester non saturé résultant est réduit et hydrolysé pour donner la matière de départ acide benzyl propionique. En variante, un 15 ester malonique substitué dans une synthèse typique d'ester malo-nique et une hydrolyse acide de l'ester substitué résultant donnent directement l'acide benzyl propionique ou on peut faire réagir le benzaldéhyde avec de l'anhydride propionique dans un milieu réducteur pour former l'acide benzyl propionique. 20 Equivalents : X est un halogène, habituellement Cl ou Br; E est un groupe estérifiant, habituellement méthyle, éthyle ou benzyle; E? est un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle ou halogéno-alcoyle; 25 et Rj. R^, et Eg peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un halo-30 gène, un groupe cyano, carboxy, carboalcoxy, carboxamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, alcényloxy, acyle, alcényle ou alcynyle; Réactifs : 1. Poudre de Zn dans un solvant inerte anhydre comme du benzène 35 ou de l'éther. 2. KHSO^ ou acide p-toluène sulfonique. 3. NaOCgH^ dans de l'éthanol anhydre à la température ambiante. 4. H2, palladium sur charbon de bois, 2,8 kg/cm^, température ambiante. 72 02070 212258B 5. NaOH dans de l'alcool aqueux à 20-100°C. 6. NaOCgH^ ou n'importe quelle autre base forte, comme NaOH ou du t-butylate de potassium. (I). Préparation de la matière de départ acide (3-aryl-5 propionique. 72 02070 2122588 Dans la préparation des composés de la présente invention, également un certain nombre de voies sont possibles, comme indiqué sur le Tableau II de réactions successives. La première étape est la cyclisation de l'acide p-aryl propionique pour for-5 mer une indanone, ce qui peut s'effectuer par une réaction de Friedel-Crafts en utilisant un catalyseur acide de Lewis ou par chauffage avec de l'acide polyphosphorique. L1indanone peut être condensée avec un a-halogéno ester dans la réaction de Reformatslsy pour introduire la chaîne latérale d'acide aliphatique en rempla-10 çant le groupe carbonyle. En variante, on peut effectuer cette introduction en utilisant une réaction de Wittig dans laquelle le réactif est un ester d'a-triphénylphosphinyle, un réactif qui remplace le carbonyle par une double liaison sur un carbone. Ce produit se transpose immédiatement pour donner l'indène. Si on uti-15 lise la voie de la réaction de Reformatsky, le dérivé intermédiaire acide 3-hydroxy-3-aliphatique doit être déshydraté pour donner l'indène. L'introduction du substituant à la position 1 s'effectue de l'une des deux manières suivantes. La première est la réaction directe de l'indène avec l'aldéhyde ayant les carac-20 téristiques de structure définies, en utilisant une base forte comme catalyseur et en chauffant, si nécessaire, pour former le carbanion. La réaction peut être conduite dans un certain nombre de solvants tels que des solvants polaires comme le diméthoxy-éthane, le méthanol aqueux, la pyridine, l'ammoniac liquide, le 25 diméthylformamide, etc, ou même dans des solvants non polaires comme le benzène, etc. En variante, une indanone peut être bro-mée et ensuite débromhydratée pour donner une indénone et le carbonyle de 1'indénone est remplacé par le substituant en utilisant les composés a-triphényl-phosphinyle de la structure dé-30 sirée. Il y a lieu de noter qu'un ester d'alcoyle inférieur du composé désiré est formé dans la troisième étape. Cet ester peut être ensuite hydrolysé pour donner les acides libres et oxydé pour donner les sulfoxydes et sulfones à partir desquels les sels, d'autres esters et les amides peuvent être formés. Les 35 chaînes latérales d'acides à substitutions céto et halogéno peuvent être préparées en oxydant ou en halogénant la chaîne latérale d'hydroxy acide. 72 02070 2122588 Equivalents : X, E, E2, E^, E^, E^ et Eg sont les mêmes que sur le Tableau I de réactions successives ; (£i) est un groupe aryle ou hétéroaryle 5 E^ est -(CH2)nC0M où n est compris entre 2 et 4, in clusivement -ch(oh)chgchgcgm, -ch2ch(oh)ch2com, 0 10 -CCH2CH2C0M, 0 -gh2cch2c0m, 0 -CH2CH2CC0M ou 15 e' -(CH2)m-?-(CH2)nC0M É où E et E' peuvent être chacun un groupe alcoyle ou aryle ou un halogène, m est 1 ou 0, avec la condition que quand m est 0, n 20 n'est pas 0, et que quand n est 0, m n'est pas 0, et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxy-alcoyl-amino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoylaminoalcoylamino, amino-alcoylamino ou OMe où Me est un cation; 25 Eg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydro xy, alcoxy ou halogénoalcoxy; et E^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. Eéactifs : 1. Eéaction de Friedel-Crafts en utilisant un catalyseur acide 30 de Lewis. 2. Chauffage avec de l'acide polyphosphorique. 3. Eéaction de Eeformatsky : Zn dans un solvant inerte, chauffage . 4. Acide p-toluène suifonique et CaCl2 ou I2 à 200°C. 35 5« Eéaction avec un aldéhyde ou une cétone, en utilisant une base forte comme catalyseur (t-butylate de potassium ou n'importe quel alcoolate, ÏTaOH, KGH, Naffl2, etc), en chauffant si nécessaire pour former le carbanion dans des sol- 72 02070 -10- 2122588 vants comme de l'ammoniac liquide, du diméthylformamide, du 1,2-diméth.oxyétiiane, de la pyridine, de l'alcool aqueux, etc (II). Préparation d'acides a-(1-substitué méthylényl)-3-indényl)aliphatiques. CT"S H9 72 02070 -1- 2122588 Bien que les synthèses décrites produisent des esters des acides de la présente invention, certains esters désirés sont obtenus plus facilement en formant un ester simple de l'acide final, en hydrolysant cet ester pour obtenir l'acide libre 5 et en le re-estérifiant. Les esters simples d'alcoyles inférieurs ou de benzyle sont habituellement ceux utilisés dans la synthèse des composés. D'autres esters sont plus avantageux du point de vue de l'utilité thérapeutique des composés, comme ceux de mé-thoxyméthyle, de diméthylaminoéthyle, de diéthylaminoéthyle, de 10 diméthylaminopropyle, de diéthylaminopropyle, de N-pyrrolidinyl-éthyle, de H-pipéridinyléthyle, de K-morpholinyléthyle, de N-éthyl-2-pipéridinyléthyle, de N-pyrrolidinylméthyle, de H-méthyl-2-pyrrolidinylméthyle, de 4-méthyl-1-pipérazinyléthyle, de mé-thoxyéthyle, d'éthoxyéthyle, etc. On les prépare le plus souvent 15 à partir de l'alcool correspondant et de l'indényl acide. Les amides, tant l'amide simple que les amides substitués, sont préparés d'une manière similaire à partir des indényl acides et des aminés correspondantes. Des amides spécialement utiles en thérapeutique sont le morpholide, le bis(hydroxyéthyl)-20 amide et les amides du même genre. De même, on obtient des sels en neutralisant les indényl acides avec des bases ou par métathèse d'autres sels. Sont spécialement utiles, les sels métalliques tels que les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux et les sels 25 d'aminés et sels d'ammonium quaternaire qui sont solubles dans l'eau, mais les sels de métaux lourds comme de fer, d'aluminium, etc, sont utiles aussi pour certaines applications. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. 30 Exemple 1 A. 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl- T -butyrate d'éthyle A de l'éthylate de sodium (1,70 g, 0,025 mole) dans du diméthylformamide (DMF) (25 cm ), on ajoute du bromure de Y-éthoxycarbonylpropyltriphénylphosphonium (9,14 g, 0,020 mole) 35 dans du DMP (25 cm^) en 10 minutes sous azote. Le mélange est agité pendant 90 minutes à la température ambiante. A ce mélange, on ajoute de la6-fluoro-2-méthylindan-1-one (3,28 g, 0,20 mole) dans du DMP (25 cm^) et le mélange est agité à la température 72 02070 2122588 ambiante pendant 1 heure. Au bout de ce temps, la température est portée lentement à 130°C pendant 9 minutes. Le mélange est refroidi à la température ambiante (25°C) et concentré sous vide pour élimination de la majeure partie du DM. Le résidu est t 5 traité par extraction à l'éther, puis chauffé avec de l'éther, séparé et l'extrait éthéré est séché (MgSO^) et concentré sous vide pour donner le produit brut. Le produit brut est chromatogra-phié sur du gel de silice et élué avec du benzène pour donner du S 1 5-fluoro-2-méthyl-3-indanylidène-4-butyrate d'éthyle. j i 10 ^'ester formé dans l'étape précédente est chauffé au reflux avec du monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (0,050 g) dans du benzène (50 cm ) pendant 10 heures. Le mélange est refroidi, traité par extraction successivement avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. L'extrait 15 benzénique est séché (MgSO^) et concentré sous vide pour donner du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl- Y -butyrate d'éthyle. B. Acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthio-benzylidène)-3-indényl- Y -butyriques L'ester (0,393 g, 0,0015 mole) provenant de l'Exemple 20 1-A dans du méthanol (15 cm^) est traité avec du méthylate de sodium (0,162 g, 0,003 mole) et du p-méthylthiobenzaldéhyde (0,342 g, 0,00225 mole) et le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures. On ajoute de l'eau (10 cm^) et le nouveau mélange est chauffé au reflux pendant 1" heure encore. Le mélange est re-25 froidi à 25°G, traité par extraction au chlorure de méthylène, la couche aqueuse est acidifiée au pH 2 et traitée par extraction à l'éther. L'extrait éthéré est séché (MgSO^) et concentré sous vide pour laisser une huile. L'huile est chromatographiée sur du gel de silice et éluée avec du chloroforme méthanolique pour 30 donner les acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthyl-thiobenzylidène)-3-indényl- f -butyriques. C. Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y" -butyrique A une solution du composé cis-thio (0,600 g, 0,00168 35 mole) provenant de l'Exemple 1-B dans du méthanol (50 cm^), de l'eau (15 cm^) et de l'acétone (50 cm''), on ajoute du periodate de sodium (2 g) dans de l'eau (2 cm"'). Le mélange est abandonné à lui-même. Chaque jour pendant 3 jours successifs, on ajoute COPY 72 02070 -13" 2122588 du periodate de sodium (2 grammes) dans de l'eau (2 cm^). Le quatrième jour, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et le mélange est traité par extraction au chlorure de méthylène, la phase organique est séchée (MgSO^) et concentrée 5 sous vide pour donner un verre. Au résidu, dans du méthanol (100 crn^), on ajoute de l'acide sulfurique concentré (1 cm^) et le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure. Le mélange est concentré à la température ambiante sous vide, le résidu est repris dans du benzène et de l'eau, la solution benzénique 10 est lavée à l'eau, avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution saturée^Le sel. L'extrait benzénique est séché (MgSO^) et chromatographié sur du gel de silice. L'éluat avec du chloroforme méthanolique (1 %) est concentré à sec sous vide. Le résidu est saponifié avec du méthylate de sodium dans 15 du méthanol. Le mélange est concentré à sec, repris dans un mélange acétate d'éthyle-eau, les couches aqueuses sont acidifiées au pH 2 et on sépare les couches. La couche aqueuse est traitée par extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits organiques combinés sont séchés (MgSO^) et concentrés à sec sous vide. Le 20 résidu est cristallisé à partir d'acétone-n-hexane pour donner de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- V -butyrique. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on prépare les acides indénylbutyriques suivants à 25 partir de 1'indanone appropriée. Matière de départ Produit 4, 5 ou 6-chloro-2-méthyl- acide cis-4, 5 ou 6-chloro-2- indanone méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl- benzylidène)-3-indényl- Y -butyrique. 4,5 ou 6-fluoro-2-méthyl- acide cis-4, 5^ou 6-fluoro-2- indanone méthyl-1-(4'-méthylsulf inyl- benzylidène)-3-indényl-Y -butyrique 5,6-difluoro-2-méthylindanone acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl- 1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y -butyrique 5-fluoro-ô-méthoxy-2-méthyl- acide cis-6-iluoro-5-méthoxy-2- indanone mathyl-1-(4 *-méthylsulfinyl- benzylidène)-3-indényl- Y-butyrique COPY 72 02070 2122588 4, 6 -di f luor o -2-mé thy1indan one 5 ou 6-cyano-2-méthylindanone 5 6-allyloxy-2-mé thylindanone (préparée par cyclisation de p-allyloxybenzaldéhyde) acide cis-5,7-difluoro-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- y -butyrique acide cis-5 ou 6-cyano-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène) -3~indényl- y -butyrique acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y -butyrique 10 Exemple 2 A. 6-fluoroindanone Du p-fluorobenzaldéhyde (200 g, 1,61 mole), de l'anhydride acétique (242 g, 2,42 moles) et de l'acétate de sodium anhydre (132,0 g, 1,61 cm^) sont mélangés et chauffés au reflux 15 pendant 20 heures. Le contenu est ensuite refroidi et versé dans 8 litres d'eau. Le précipité est dissous par addition d'hydroxyde de potassium (302 g) dans 2 litres d'eau. La solution aqueuse est traitée par extraction à l'éther et les extraits éthérés sont lavés avec une solution 2,5 H d'hydroxyde de sodium. Les 20 couches aqueuses combinées sont mises à bouillir pendant 5 minutes, refroidies à 0°C, acidifiées à l'acide chlorhydrique concentré et filtrées. La matière solide est chauffée avec de l'eau, séchée et utilisée telle qu'elle est obtenue. B. 5-fluoro-3-indényl- Y -butyrate d'éthyle 25 A de l'éthylate de sodium (1,70 g, 0,025 mole) dans du diméthylformamide (DMF) (25 cm^) , on ajoute du bromure de "Y -éthoxycarbonylpropyltriphénylphosphonium (9,14 g, 0,20 mole) dans du DMF (25 cm^) pendant 10 minutes sous azote. Le mélange est agité pendant 90 minutes à la température ambiante. A ce 30 mélange, on ajoute de la 6-fluoroindanone (0,020 mole) dans du DMF (25 cm^) et le mélange estâgité à la température ambiante pendant 1 heure. Au bout de ce temps, la température est portée lentement à 130°C par utilisation d'un bain d'huile chauffé et maintenue à 130°G pendant 9 minutes. Le mélange est refroidi à 35 la température ambiante (25°G) et concentré sous vide pour élimination de la majeure partie du DMF. Le résidu est traité par extraction à l'éther, puis chauffé avec de l'éther, séparé et l'extrait éthéré est séché (MgSO^) et concentré sous vide pour 72 02070 -15- 2122588 donner un produit brut. Le produit brut est chromatographié sur du gel de silice et élué avec du benzène pour donner du 5-fluoro-3-indanylidène-4•-butyrate d1éthyle. L'ester provenant de l'étape précédente est chauffé au 5 reflux avec du monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (0,050 g) dans du benzène (50 cm^) pendant 10 heures. Le mélange est refroidi, traité par extraction successivement avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. L'extrait benzénique est séché (MgSO^) et concentré sous vide pour donner 10 du 5-fluoro-3-indényl- Y-butyrate d'éthyle. 0. Acides cis- et trans-5-fluoro-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-5-indényl- Y -butyriques jj' ester (0,0015 mole) provenant de l'Exemple 2-A dans 3 du méthanol (15 cm ) est traité avec du méthylate de sodium ^ (0,162 g, 0,003 mole) et du p-méthylthiobenzaldéhyde (0,342 g, 0,00225 mole) et le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures. On ajoute de l'eau (10 cm^) et le nouveau mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure encore. Le mélange est refroidi à 25°C, traité par extraction au chlorure de méthylène, la couche 20 aqueuse est acidifiée au pH 2 et traitée par extraction à l'éther. L'extrait éthéré est séché (MgSO^) et concentré sous vide à une huile. L'huile est chromatographiée sur du gel de silice et éluée avec du chloroforme méthanolique pour donner les acides cis et trans-5-fluoro-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3-indényl-V -25 butyriques. D. Acide cis-5-fluoro-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-Y-butyrique A une solution du composé cis-thio (0,00168 mole) provenant de l'Exemple 2-B dans du méthanol (50 cm^), de l'eau T -7 30 (15 cm ) et de l'acétone (50 cm3), on ajoute du periodate de sodium (2 g) dans de l'eau (2 cm''). Le mélange est abandonné à lui-même. Chaque jour pendant 3 jours successifs, on ajoute du perio- 7. date de sodium (2 grammes) dans de l'eau (2 cm ). Le quatrième jour, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et le 35 mélange est traité par extraction au chlorure de méthylène, la phase organique est séchée (MgSO^) et concentrée sous vide à un verre. Au résidu dans du méthanol (100 cnr'), on ajoute de l'acide sulfurique concentré (1 cm?) et le mélange est chauffé au reflux 72 02070 -16- 2122588 10 15 pendant 1 heure. Le mélange est concentré à la température ambiante sous vide, le résidu est repris dans du benzène et de l'eau, la solution benzénique est lavée à l'eau, avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution saturée de sel. L'extrait benzénique est séché (MgSO^) et chromatographié sur du gel de silice. L'éluat avec du chloroforme méthanolique (1 %) est concentré à sec sous vide. Le résidu est saponifié avec du méthylate de sodium dans du méthanol. Le mélange est concentré à sec, repris dans un mélange acétate d'éthyle-eau, les couches aqueuses sont acidifiées au pH 2 et on sépare les couches. La couche aqueuse est traitée par extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits organiques combinés sont séchés (MgSO^) et concentrés à sec sous vide. Le résidu est cristallisé à partir d'acétone-n-hexane pour donner de l'acide cis-5-fluoro-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y -butyrique. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient les acides indényl- Y" -butyriques suivants à partir des benzaldéhydes appropriés : Séactif 20 o, m ou p-fluorobenzaldéhyde o, m ou p-chlorobenzaldéhyde 3,4-difluorobenzaldéhyde Produit acide çis-4, 5 ou 6-fluoro-1-(4'-mé thylsuifinylbenzylidè ne)-3-indényl- Y -butyrique acide çis-4, 5 ou 6-chloro-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- T -butyrique acide cis-5,6-difluoro-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- V*-butyrique 3-fluoro-4-méthoxybenzaldéhyde acide cis-6-fluoro-5-méthoxy-1-(4' méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- "V* -butyrique 2,4-difluorobenzaldéhyde m ou p-cyanobenzaldéhyde p-allyloxybenzaldéhyde acide cis-5,7-difluoro-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- y-butyrique acide cis-5 ou 6-cyano-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- T -butyrique acide ç^s-6-allyloxy-1-(4'-méthylsulf inylbenzylidène)-3-indényl-"Y" -butyrique 72 02070 "1?" 2122588 Exemple 3 A. 5-fluoro-2-méthylindényl-3-(6-éthanol) 9,8 g de 5-fluoro-2-méthylindényl-3-acétate de méthyle dans 75 cm^ d'éther sont ajoutés, avec agitation, à une suspen-5 sion de 1,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 cm^ d'éther durant une période de 30 minutes, le mélange réactionnel est ensuite maintenu au reflux pendant 3 heures, refroidi et on ajoute lentement 50 cm^ de méthanol et ensuite 50 em^ d'eau. La solution entière est filtrée à travers- de la célite et séchée 10 avec du sulfate de magnésium anhydre. La solution est filtrée et concentrée pour donner une huile qui se solidifie,point de fusion 64-66°C. B. 5-fluoro-2-mé thylindény1-3-ac é t aldéhyde Pendant 45 minutes, on agite à la température ambiante 15 1,92 g de l'alcool ci-dessus dans 50 cm^ d'une solution de 20 g de complexe trioxyde de chrome-bis-pyridyle dans 300 cnr de chlorure de méthylène. Au bout de ce temps, la solution est filtrée et le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées sont versées dans de l'eau (200 cm^) 20 et on ajoute encore de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que les couches organiques soient plus légères que l'eau. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée à sec pour donner une huile rouge foncé. L'huile est chromatographiée sur du gel de silice 25 (100 g) et l'aldéhyde est élué avec du benzène. C'est une huile ayant un spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le di-mé thylsuif oxyde) : triplet 0,37 (J =1,5 c.p.s.) multiplet 2,5-3,5 30 deux larges singulets 6,30 et 6,65 singulet 8,95 C. 5-f luoro-2 -méthyl-5-indényl- -( 3-hydroxybutyrate de méthyle Un mélange de 5-fluoro-2-méthyl-3-indénylacétaldéhyde (28,5 g, 0,15 mole), de poudre de zinc "activée" (13,1 g, 0,20 35 mole), de bromoacétate de méthyle (23,0 g, 0,15 mole) et d'un cristal d'iode dans du benzène sec (750 cm^) est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange est versé dans de l'acide sulfurique à 5 % (750 car"'), traité par extraction à l'éther, 72 02070 -18- 2122588 l'extrait éthéré est séché (MgSO^) et la solution éthérée est concentrée. L'ester brut est cristallisé à partir de méthanol-n-hexane pour donner du 5-f luoro-2 -méthyl-3-indényl-" 5 D. Acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthio-benzylidène ) -3 -indényl- Y -((3-hydroxybutyriques) Du méthylate de sodium pulvérisé (11 g, 0,20 mole) est ajouté à une suspension d'esters (27,8 g, 0,1 mole provenant de l'Exemple 3-C et de méthylthiobenzaldéhyde (16,7 g, 0,11 mole) 10 dans du méthanol(200 cm^) sous azote sec. Il en résulte une solution claire et ce mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure. On ajoute un volume égal d'eau et on continue le chauffage au reflux pendant 30 minutes pour compléter la saponification. La solution est refroidie à la température ambiante (25°C) et diluée 15 avec plusieurs volumes d'eau. L'addition d'acide acétique à 50 % (200 cm^) précipite le produit. Le précipité est séparé par fil-tration, bien lavé à l'eau et séché sous vide sur des pastilles d'hydroxyde de potassium. Le produit brut est repris dans du chlorure de méthylène et chromatographié sur du gel de silice 20 pour séparer les isomères cis et trans, identifiables par intégration du signal 2-CH^ dans le spectre de résonance magnétique nucléaire. E. Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)- 3 -ind é ny 1 -Y - ( (3 -hydroxybutyri que ) ——————^—— A une solution du composé thio (3,84 g, 0,01 mole) provenant de l'Exemple 3-D dans du méthanol (100 cm^), de l'acétone (100 cm^) et de l'eau (20 cm^), on ajoute du periodate de sodium (11,3 g) dans de l'eau (20 cm^). Le mélange est agité pendant 24 heures à 25°C sous azote, après quoi le mélange est con-30 centré sous vide à4n petit volume. Le concentré est dilué avec de l'eau, filtré, le précipité est lavé et séché dans l'air, puis sous vide à 50°G. Le résidu est recristallisé à partir de méthanol-n-hexane pour donner de l'acide çis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- -(p-hydroxybutyrique) . 35 En utilisant les mêmes conditions et techniques de ré action, on prépare les acides indényl-X" -(p-hydroxy-butyriques) suivants à partir de l'ester d'indényle. 72 02070 -19- 2122588 Matière de départ 5,6-dilfuoro-2-méthyl-indényl-3-acétate de méthyle 5-fluoro-6-méthoxy-2-méthyl-indényl-3-acétate de méthyle 5,7-difluoro-2-méthyl-indényl-3-acétate de méthyle 5-cyano-2-mé thyl-indényl-3-acétate de méthyle 5-méthoxy-2-méthy1-indény1-3-acétate de méthyle 5-allyloxy-2-mé thy1-indé ny1-3-acétate de méthyle 5,6-difluoroindényl-3-acétate de méthyle 5-fluor o-6-mé th oxy-indé nyl-3-acétate de méthyle 5,7-difluoroindényl-3-acétate de méthyle 5-cyanoindényl-3-acétate de méthyle 5-méthoxyindényl-3-acétate de méthyle 5-allyloxyindényl-3-acétate de méthyle Produi t Acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(41-mé thylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y -(p-hydroxybutyrique) acide cis-5-fluoro-6-méthoxy-2-mé thy 1^T^(4 ' -méthylsulf inylbenzylidène) -3-indényl- y -(P-hydroxy-butyri que) acide cis-5,7-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y" -(p-hydroxybutyrique) acide cis-5-cyano-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y" -(p-hydroxybutyrique) acide cis-5-méthoxy-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y -(p-hydroxybutyrique) acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1_(41-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- V"-(p-hydroxybutyrique) acide cis-5,6-difluoro-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y" -(p-hydroxy-butyri-que) acide cis-5-fluoro-6-méthoxy-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- V-(p-hydroxybutyrique) acide cis-5,7-difluoro-1-(41 -méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- y -(p-hydroxybutyrique) acide cis-5-cyano-1-(4'-méthylsulf inylbenzylidène )-3-indényl-T- (p-hydroxy-butyrique) acide cis-5-méthoxy-1-(4'-méthylsulf inylbenzylidène )-3-indényl-V-(p-hydroxybutyri que) acide cis-5-allyloxy-1-(4*-méthylsulf inylbenzylidène) -3-indényl-3- -(p-hydroxy-butyri que) 72 02070 -20- 2122588 Exemple 4 Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y* -(p-cétobutyrique) 5 A une solution du composé thio (3,84 g, 0,01 mole) provenant de l'Exemple 3-D dans de l'acide acétique à 80 % (150 cm^) à 60°C, on ajoute en agitant pendant 10 minutes 1,3 g de trioxyde de chrome. Le mélange est maintenu à 60-65°C avec agitation pendant 20 minutes supplémentaires. Le mélange est 10 versé dans de la glace et de l'eau (200 g), filtré, lavé à l'eau et le précipité est séché à l'air. Le résidu est recristallisé à partir de méthanol-n-hexane pour donner de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4-'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y -(P-cétobutyrique). 15 En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient les acides indényl- Y -(p-cétobutyriques) suivants : Matière de départ acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-mé thylthi ob e nzylidè ne)-3-indényl- Y -(p-hydroxybutyrique) acide cis-5-fluoro-6-méthoxy-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzyli-dène)-3-indényl- Y" (p-hydroxybutyrique acide cis-5,7-difluoro-2-méthyl-1-(4*-méthylthiobenzylidène)-3-indényl- V-(p-hydroxybutyrique) Frodui t acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl -1-(4'^méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y -(p-cétobu-tyrique) acide cis-5-fluor0-6-méthoxy-2-méthy1^X4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y -(p-c é t obutyri que) acide cis-5,7-difluoro-2-méthyl -1-(4'-méthylsulfinylbenzyli-dène)-3-indényl- Y -(p-céto-butyrique acide cis-5-cyano-2-méthyl-1-(4'- acide cis-5-cyano-2-méthyl-1-méthylthiobenzylidène)-3-indényl- (4'-méthylsulfinylbenzylidène) V-(p-hydroxybutyrique) acide cis-5-méthoxy-2-méthyl-1-(4 ' -mé t hy 1 thi ob en zyli dè ne ) -3 -indényl- Y -(p-hydroxybutyrique) acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3-indényl- y -(p-hydroxybutyrique) -3-indényl- Y" rique) •(p-cétobuty- acide cis-5-méthoxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y*-(p-céto-butyrique) acide cis_-5-al lyl oxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- y -(p-céto-butyrique) 72 02070 -21- 20 2122588 acide c i s -5 -ac é ty 1 -2 -mé thyl-1- acide cis-5-ac é ty 1-2-mé thyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3- (4' -méthylsulf inylbenzylidène )-indényl- y -(p-hydroxybutyrique) 3-indényl- Y -(p-cétobutyrique) acide cis-5,6-difluoro-1-(4*- acide cis-5,6-difluoro-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3-indényl- méthylsulfinylbenzylidène)-3-5 V-(P-hydroxybutyrique) indényl- Y -(p -c é t obuty ri que ) acide cis-5—fluoro—6-méthoxy-1— acide cis—5-fluoro-6—méthoxy— (4'-méthylthiobenzylidène)-3- (41-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl- Y -(p-hydroxybutyrique) 3-indényl- Y -(p-cétobutyrique) acide cis-5,7-difluoro-1-(4'- acide cis-5,7-difluoro-1-(4*-^q méthylthiobenzylidène)-3-indényl- méthylsulfinylbenzylidène)-3-Y-(p-hydroxybutyrique) indényl- Y -(p-cétobutyrique) acide cis-5-cyano-1-(4'-méthyl- acide cis-5-cyano-1-(4'-méthylthiobenzylidène) -3-indényl- Y - sulfinylbenzylidène)-3-indényl-(P-hydroxybutyrique) y* -(p-cétobutyrique) acide cis-5-méthoxy-1-(4'-méthyl- acide ci s-5-méthoxy-1-(4'-15 thiobenzylidène)-3-indényl- Y - méthylsulfinylbenzylidène)-3-(p-hydroxybutyrique) indényl- -(p-cétobutyrique) acide cis-5-allyloxy-1-(4'-méthyl acide cis-5-allyloxy-1-(4'-thiobenzylidène)-3-indényl- V - méthylsulfinylbenzylidène)-3-(p-hydroxybutyrique) indényl- y -(p-cétobutyrique) acide cis-5-acétyl-1-(4'-méthyl- acide cis-5-acétyl-1-(4'-méthyl thiobenzylidène)-3-indényl- Y-- sulfinylbenzylidène)-3-indényl-(p-hydroxybutyrique) Y-(p-cétobutyrique) Exemple 5 A. Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3-indényl- Y -(p-chlorobutyrique) A une solution du composé thio (3»84 g, 0,01 mole) provenant de l'Exemple 3-D dans de la pyridine (100 cm^), on ajoute du chlorure de thionyle (2,72 g, 0,024 mole) et le mélange est chauffé à 60°C. La température est portée progressivement à 90°G en 2 heures et maintenue à 90-95°0 pendant une heure supplémentaire. Le mélange est refroidi à 20°G, versé dans de la glace et de l'eau (300 g) et agité pendant 2 heures à 15-20°C. Le mélange est filtré, le précipité est lavé à l'eau et séché sous vide sur du chlorure de calcium à 25°G, Le résidu est recristallisé à partir d'acétate d*éthyle-n-hexane pour donner de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3-indényl-Y -(p-chlorobutyrique). 72 02070 2122588 B. Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-Y -(p-chlorobutyrique) Le chloro acide (0,403 g, 0,001 mole) provenant de l'exemple 5-A est transformé par le procédé de l'Exemple 3-E 5 en acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y -(p-chlorobutyrique). Exemple 6 Acide t rans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4 *-méthylthiobenzylidène)-3-indényl- V -(p-chlorobutyrique) 10 De l'acide tran£-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthio benzylidène) -3-indényl- V" -(p-hydroxybutyrique) (3,84 g, 0,01 mole) est transformé par les procédés des exemples 5-A et 5-B en acide trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y-(p-hydroxybutyrique). 15 Exemple 7 A. 5.a-difluoro-2-méthyl-3-indényl- Y -butyrate d'éthyle Un mélange de 6-fluoro-2-méthyl-1-indanone (24,6 g, 0,15 mole), de poudre de zinc "activée" (12,7 g, 0,20 mole), de bromofluorobutyrate d'éthyle (0,15 mole) et d'un cristal d'iode 20 dans du benzène sec (750 cm ) est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange est versé dans de l'acide sulfurique à 5 %, traité par extraction à l'éther, l'extrait éthéré est séché (MgSO^) et la solution éthérée est concentrée. L'ester brut est redissous dans du benzène (220 cl^) , on ajoute du pentoxyde de 25 phosphore (44 g) et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le mélange est décanté, le résidu est lavé au benzène, les couches benzéniques sont combinées, lavées à l'eau, avec une solution saturée de sel et séchées (MgSO^). La concentration de la phase organique séchée donne du 5 ,ct-difluoro-30 2-méthyl-3-indényl- Y -butyrate d'éthyle comme résidu. B. Acides cis- et trans-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène) -3-indényl- V -butyriques L'ester (0,10 mole) provenant de l'Exemple 7-A est transformé par le procédé de l'Exemple 1-B en acides cis- et 35 trans-5 ,a-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3-indé nyl- Y -butyri que s. 72 02070 -23- 2122588 C. Acide cis-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(4-'-méthylsulfinylbenzyli-dè ne)-3-i nd ényl- V -butyrique De l'acide cis-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthyl-thiobenzylidène)-3-indénylbutyrique (0,358 g, 0,001 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 1-C en acide cis-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y -butyrique. ■tn utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction que dans l'Exemple 7, on obtient les acides correspondants : Produit 10 Matière de départ 5,6-difluoro-2-méthyl-1-indanone 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-1-indanone 4,6-difluoro-2-méthyl-1-indanone 6-cyano-2-méthyl-1 -indanone 6-méthoxy-2-méthyl-1-indanone 6-allyloxy-2-méthyl-1-indanone 5,6-difluoro-1-indanone 6-fluoro-5-méthoxy-1-indanone 4,6-difluoro-1-indanone 6-cyano-1-indanone acide cis-5,6-a-trifluoro-2-méthyl-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y-buty-rique acide cis-5,a-difluoro-6-méthoxy- 2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y -butyrique acide cis-5,7,a-trifluoro-2-méthyl^T^(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y -butyrique acide cis-5-cyano-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y-butyrique acide cis-5-méthoxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)- 3-indényl- Y -butyrique acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y -butyrique acide cis-5,6-trifluoro-1-(41-mé thylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y -butyrique acide cis-5,a-difluoro-6-méthoxy-1- (4 '-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- V -butyrique acide cis-5,7,a-trifluoro-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- V"-butyrique acide cis-5-cyano-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène )-3-indényl-V-butyrique 72 02070 -24- 2122588 6-méthoxy-1-indanone acide cis-5-méthoxy-1-(4'-méthyl sulf inylbenzylidène ) -3 -indényl-V-butyrique 6-allyloxy-1-indanone acide cis-5-allyloxv-1-(4'-méthyl sulf iny lbenzylidène; -3-indényl-Y -butyrique Exemple 8 A. 5-fluoro-2-mét hy 1 -3 -i ndé ny 1 - [3 -bu t y ra t e d'éthyle Par le procédé de l'Exemple 7-A, on condense de la 6- f luoro-2-méthyl-1-indanone (24,6 g, 0,15 mole) avec du (3-bromo-butyrate d'éthyle (29,3 g, 0,15 mole) pour obtenir du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-[3-butyrate d'éthyle. B. Acides cis et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène )-p-butyriques Du 5-fluoro-2-méthyl-3-itidényl-P-butyrate d'éthyle 15 (26,2 g, 0,10 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 1-B en acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4*-méthylthiobenzylidène) -3-indényl-p-butyriques et ces composés à leuiptour sont transformés individuellement en acides cis- et trans-5-f luor o-2-méthyl-1 -(4 ' -méthylsulfinylbenzylidène ) -3-indényl -(3-20 butyriques. Exemple 9 A. 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-éthoxyacétate d'éthyle Par le procédé de l'Exemple 7-A, on condense de la6-fluoro-2-méthyl-1-indanone (24,6 g, 0,15 mole) avec de l'a-25 bromo-a-éthoxyacétate d'éthyle (31,7 g, 0,15 mole) pour obtenir du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-éthoxy-acétate d'éthyle. B. . Acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthyl sulf inylbenzylidène)-a-éthoxyacétiques Du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-éthoxyacétate d'é-30 thyle (27,8 g, 0,10 mole) est^transformé par le procédé de l'Exemple 1-B en acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthoxy-thiobenzylidène)-3-indényl-a-éthoxyacétiques et ces composés à leur tour sont transformés individuellement par le procédé de l'Exemple 1-C en acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-35 méthylsulfinylbenzylidène)-a-éthoxyacétiques. Exemple 10 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl- V-(3-butynoate de méthyle Par le procédé de l'Exemple 7-A, on condense de la 6- 5 10 72 02070 -25- 2122588 fluoro-2-méthyl-1-indanone (24,6 g, 0,15 mole) avec du 4-bromo-3-butynoate de méthyle (26,6 g, 0,15 mole) pour obtenir du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl- Y -(p-butynoate) de méthyle. B. Acides cis- et trans-5-flu oro-2-méthyl-1-(41-mé thylsuifiny1-5 benzylidène)-'*' -(p-butynoïques) Du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl- T -(p-butynoate) de méthyle (29,3 g, 0,12 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 1-B en acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(41-méthylthiobenzylidène)-3-indényl- Y* -((3-butynoïques) et ces 10 composés à leur tour sont transformés individuellement par le procédé de l'Exemple 1-C en acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)- Y -(P-butynoïques). Exemple 11 Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-^ Y-( T -cétobutyrique) ■u'acide (0,761 g, 0,002 mole) provenant de l'Exemple 10 dans de l'acétate d'éthyle (60 cm ) est agité avec de l'acétate mercurique (1,27 g, 0,004 mole) pendant 24 heures à 25°C. On fait passer de l'hydrogène sulfuré dans le mélange pour préci-20 piter le mercure sous la forme du sulfure, le mélange est filtré à travers de la terre d'infusoires, le résidu est lavé à l'acétate d'éthyle et le filtrat est porté à sec sous vide. Ee -résidu est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner de 1'acide çis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli-25 dène)-3-indényl- X -■( Y" -cétobutyrique) . En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction que dans l'Exemple 11, on obtient les acides Y"-( Y*-cétobutyriques) suivants : Matière de départ Produit 30 acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'- Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-méthylsulfinylbenzylidène)- Y -(p- (4'-méthylsulfinylbenzylidène) butynoïque) - X -cétobutyrique) acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl- Acide cis-5,6-difluoro-2-1-(4 *-méthylsulfinylbenzylidène)- méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl-^-(p-butynoïque) benzylidène)-V-( T -céto butyrique) acide cis-5-méthoxy-6-fluoro-2- Acide cis-5-méthoxy-6-fluoro-méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl- 2-méthyl-1-(4!-méthylsulfinyl benzylidène)- Y -(p-butynoïque) benzylidène)- Y -(y -cétobutyrique 72 02070 -26- 2122588 acide cis-5,7-difluoro-2-méthyl- acide cis-5,7-difluoro-2-méthyl-1 -(4 ' -méthylsulfinylbenzylidène)- 1 -(4 • -méthylsulfinylbenzylidène) Y-(p-butynoïque) - Y-( Y"-cétobutyrique) acide cis-5-cyano-2-méthyl-1-(41 acide cis-5-cyano-2-méthyl-1--méthylsulfinylbenzylidène)- Y- (4'-méthylsulfinylbenzylidène)-(p-butynoïque) V-( Y" -cétobutyrique) acide cis-5-méthoxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-Y-(p-butynoïque) acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1 -(4•-méthylsulfinylbenzylidène)-Y -C P-butynoï que) acide cis-5-fluoro-1-(4'-méthyl-sulfinylbenzylidène)- Y-(p-butynoïque) acide cis-5,6-difluoro-1-Ç41-méthylsulfinylbenzylidène)- Y -(P-butyrique) acide cis-5-méthoxy-6-fluoro-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-Y-(p-butynoïque) acide cis-5,7-difluoro-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)- Y-(p-butynoïque) acide cis-5-cyano-1-(4*-méthylsulf inylbenzylidène)- Y-(p-butynoïque) acide cis-5-méthoxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-Y"-( Y -cétobutyrique) ac i de ^ cis-5-allyloxy-2-mé thyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-Y - ( r-cét obuty r i que ) acide ci^s-5-fluoro-1 -(4' -méthylsulfinylbenzylidène)- V" -( y -c é tobutyri que) acide cis-5,6-difluoro-1-(4'-méthylsulf inylbenzylidène)-V-( Y" -cétobutyrique) acide cis-5-méthoxy-6-fluoro-1 -(4 ' -méthylsulfinylbenzylidène) - Y-( Y -cétobutyrique) acide cis-5,7-difluoro-1-(4•-méthylsulfinylbenzylidène)-Y-( Y -cétobutyrique) acide cis-5-cyano-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)- Y-( Y -cétobutyrique) acide cis-5-méthoxy-1-(4'-méthyl- acide cis-5-méthoxy-1-(4'-sulfinylbenzylidène)- Y"-(p-buty- méthylsulfinylbenzylidène)- Y-noïque) ( Y"-cétobutyrique) acide cis-5-allyloxy-1-Ç4'-méthyl-acide cis-5-allyloxy-1-(4'-sulfinylbenzylidène;- Y-(p-buty- méthylsulfinylbenzylidène)- Y"-noïque) Exemple 12 A. Acide 4-fluoro-a-fluorométhylcinnamique De l'acide p-fluoropropionique (46,0 g, 0,5 mole) dans de l'eau (460 cm^) est neutralisé avec de l'hydroxyde de sodium (20 g, 0,5 mole) et la solution est concentrée à sec sous vide et séchée encore sur du pentoxyde de phosphore pour donner du p-fluoropropionate de sodium. 72 02070 -27- 2122588 A de l'acide p-fluoropropionique (115,1 g, 1,25 mole) dans de l'éthanol absolu (1 litre), on ajoute en agi—tant à 15-20°C de l'éthylate thalleux (311,8 g, 1,25 mole) et le mélange est agité pendant 1 heure à 25°C et concentré à sec sous 5 vide. Au résidu, on ajoute successivement en agitant à 25°C de l'éther (500 cm^) et du chlorure de thionyle (148,8 g, 1,25 mole) dans de l'éther (400 cm^). On maintient le mélange à 25°C en l'agitant pendant 30 minutes et ensuite on le concentre à un sirop sous vide pour obtenir de l'anhydride (3-f luoropropi onique. 10 Un mélange de p-fluorobenzaldéhyde (62,1 g, 0,5 mole), d'anhydride (3-fluoropropionique (103 g, 0,62 mole) et de (3-fluoropropionate de sodium (57,0 g, 0,5 mole), préparé à l'avance, est chauffé à 135°C sous azote tandis qu'on agite pendant 20 heures. Le mélange de réaction est refroidi à 50°C et versé dans de 15 l'eau (1,25 litre). Le mélange est traité par extraction deux fois avec des portions de 1,5 litre d'éther. A la phase aqueuse, on ajoute de la glace (500 g) et de l'acide chlorhydrique concentré pour arriver au pH 2. Le précipité est séparé par filtra-tion, lavé et séché pour donner de l'acide 4-fluoro-a-fluoro-20 méthylcinnamique. E. Acide D,L-4-fluoro-a-fluorométhylhydrocinnamique L'acide (59,5 g, 0,3 mole) provenant de l'Exemple 12-A 3 et de l'oxyde de platine (1,8 g) dans du méthanol (600 cnr) sont 2 hydrogénés sous 3,16 kg/cm et à 25°C jusqu'à fixation de la 25 quantité théorique. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à environ un tiers de son volume. On ajoute une solution à 15 % d'hydroxyde de potassium (112 cm ) et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes, après quoi il est versé dans de l'eau et traité par extraction à l'éther 30 (2 x 150 crn^). La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré à 10°C. L'huile qui se sépare est traitée 3 par extraction à l'éther (3 x 150 cnr), séchée (MgSO^) et concentrée. Le résidu est cristallisé à partir d'acétone-n-hexane pour donner de l'acide 4-fluoro-a-fluorométhylhydrocinnamique. 35 0. D,L-6-fluoro-2-méthyl-1-indanone L'acide (50,0 g, 0,25 mole) provenant de l'étape pré-cédente est ajouté à de l'acide polyphosphorique (625 cm ). Le mélange est agité énergiquement et chauffé au bain-marie bouil 72 02070 -28- 2122588 lant pendant 2 heures. Le mélange est ensuite refroidi et versé sur 1 kg de glace et d'eau. Le précipité est traité par extrac-tion à l'éther (3 x 300 cm ) et l'extrait éthéré est lavé avec une solution saturée de carbonate de potassium, à l'eau et avec 5 une solution saturée de sel et concentré sous vide . Le résidu de 6-fluoro-2-fluorométhyl-1-indanone est utilisé sans autre purification. D. 5-fluoro-2-fluorométhyl-3-indényl-P-propionate d'éthyle Par le procédé de l'Exemple 7-A., on transforme de la 10 6-fluoro-2-fluorométhyl-1-indanone (32,6 g, 0,18 mole) en 5-fluoro-2-fluorométhyl-31-indényl-p-propionate d'éthyle. E. Acides cis- et trans-3-fluoro-2-fluorométhyl-1-(41-méthyl-thi obenzylidène)-3-indényl-p-propioniques L'ester (0,12 mole) provenant de l'Exemple 12-D est 15 transformé par le procédé de l'Exemple 1-C en acides cis- et trans-5-fluoro-2-fluorométhyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3-indényl-p-propioniques. F. Acides cis- et trans-5-fluoro-2-fluorométhyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3 -i ndé ny 1 -p -pr opi oni que s Les acides (0,717 g, 0,002 mole) de l'Exemple 12-E sont transformés individuellement par le procédé de l'Exemple 2-E en acides cis- et trans-5-fluorométhyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl-p-propioniques. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction que dans l'Exemple 12, on obtient les composés suivants : Matière de départ Produit 3,4-difluorobenzaldéhyde acides cis- et trans-5,6-difluoro- 2-fluorométhyl-1-(4'-methylsulf inylbenzylidène) -3-indényl-p-propioni ques 3-fluoro-4-méthoxybenzaldéhyde acides cis- et trans-5-méthoxy-6- fluoro-2-fluorométhyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-p-propioniques 2,4-difluorobenzaldéhyde acides cis- et trans-5,7-difluoro- 2-fluorométhyl-1-(4'-méthylsulfi-nylbenzylidène)-3-indényl-(3-pro-pioniques 4-cyanobenzaldéhyde acides cis- et trans-5-cyano-2- fluorométhyl-1-(4'-méthylsulfinyl-benzylidène)-3-indényl-p-propio-niques 20 25 72 02070 -29- 2122588 4-allyloxybenzaldéhyde 4-méthoxybenz aldéhyde acides cis- et trans-5-allyloxy-2-fluorométhyl-1 -(4 '-méthyl-suif inylbenzylidène)-3-indényl-(3-propi oni ques acides cis- et trans-5-méthoxy-2-fluorométhyl-1-(4'-méthyl-sulfinylbenzylidène)-3-indényl-p-propioniques Exemple 13 A. Acide a-(p-fluorobenzylidène)-P, Y-dichloro-butyrique 10 Par le procédé de l'Exemple 12-A, du p-fluorobenzaldé hyde (62,1 g, 0,3 mole) et de l'acide p-, if -dichl orobutyrique (275 g, 1,75 mole) sous les formes du sel de sodium et de l'anhydride sont condensés pour donner de l'acide a-(p-fluorobenzyli-dène)-p, Y" -dichlorobutyriques. 15 B. Acide D,L-q-(p-fluorobenzyl)-P, Y -dichlorobutyrique L'acide (78,9 g, 0,3 mole) provenant de l'Exemple 13-A est transformé par le procédé de l'Exemple 12-B en acide D,L-a-(p-fluorobenzyl)-p,y-dichlorobutyrique. C. D,L-6-fluoro-2-(1',2'-dichloroéthyl)-1-indanone 20 ■Ljlacide (66,3 g, 0,25 mole) provenant de l'Exemple 13-B est transformé par le procédé de l'Exemple 12-C en 6-fluoro-2-(1',2'-dichloroéthyl)-1-indanone. D. D,L -6-fluoro-2-vinyl-1-indanone A un mélange de zinc pulvérisé (14,4 g, 0,22 mole), de 25 chlorure de zinc anhydre (9,6 g, 0,007 mole) dans du méthanol (75 cm^) à 60°C, on ajoute une solution d'indanone (49,6 g, 0,2 mole) provenant de l'Exemple 13-C dans du méthanol (100 cm^) à un débit convenable pour maintenir le mélange en refIuu?a!aodéré. On agite le mélange pour empêcher l'agglomération de la poudre de 30 zinc. On continue l'agitation et le chauffage au reflux pendant 1 heure après la fin de l'addition de 1'indanone. Le mélange est filtré à travers de la terre d'infusoires, le résidu est lavé et le filtrat combiné est porté à sec sous vide. Le mélange est repris dans un mélange chloroforme/eau, la couche chloroformique 35 est lavée et séchée (MgSO^) et réduite sous vide à une huile qui est utilisée sans autre purification. £*• 5-f luoro-2-vinyl-3-indényl-P-propionate d1 éthyle De la D,L-6-fluoro-2-vinyl-1-indanone (35,2 g, 0,2 mole) 72 02070 2122588 provenant de 1'Exemple 13-E est transformé en 5-fluoro-2-vinyl-3-indényl-p-propionate d'éthyle par le procédé de l'Exemple 13-C. F. Acides cis- et trans-5-fluoro-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-2-vinyl-3-indényl-p-propioniques 5 ■u'ester (0,15 mole) provenant de l'Exemple 13-E est transformé par le procédé de l'Exemple 12-D en acides cis- et trans-5-fluoro-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-2-vinyl-3-indényl-p-propioniques. G. Acides cis- et trans-5-fluoro-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli-yj q dène ) -2-vi ny 1 -3 -i ndényl -p-pr opi oni que s Les acides cis- et trans-5-fluoro-1-(4'-méthylthio-benzylidène)-2-vinyl-3-indényl-p-propioniques (0,001 mole) sont transformés individuellement par le procédé de l'Exemple 1-D en acides cis- et trans-5-fluoro-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-15 2-vinyl-3-indényl-p-propioniques. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient les acides indényl-p-propioniques suivants : Matière de départ Produit 3,4-difluorobenzaldéhyde acides cis- et trans-5,6-difluoro- 1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)- 2-vinyl-3-indényl-p-propioniques 4-fluoro-3-méthoxy-benzaldéhyde acides cis- et tran s-6-méthoxy-5- fluoro-1-(4'-méthylsulfinylbenzy-lidène)-2-vinyl-3-indényl-p-pro-pioniques 2,4-difluorobenzaldéhyde acides cis- et trans-5,7-difluoro- 1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)- 2-vinyl-3-indényl-p-propioniques 4-cyanobenzaldéhyde acides cis- et trans-5-cyano-1- (4'-mé thylsuif inyïb en zyli dène)-2-vinyl-3-indényl—p—propioniques 4-méthoxybenzaldéhyde acides cis- et trans-5-méthoxy-1- (4'-méthylsulfinylbenzylidène)-2-vinyl-3-indényl-p-propioniques 4-allyloxybenzaldéhyde acides cis- et trans-5-allyloxy-1- (4'-méthylsulfinylbenzylidene)-2-vinyl-3-indényl-p-propioniques 4-chlorobenzaldéhyde acides cis- et trans-5-chloro-1- (4'-méthylsulfinylbenzylidène)-2-viny1-3-indényl-p-propi oni que s 72 02070 2122588 Exemple 14 A. 3-hydroxy-4-méthylthiobenzaldéhyde De 1'o-hydroxythioanisol (0,35 mole) dans du chlorure de méthylène (200 cm ) est ajouté à du chlorure d'aluminium 5 anhydre (66,67 g, 0,5 mole). Le mélange est agité et refroidi tandis qu'on ajoute goutte à goutte de l'oxyde de dichloro-méthyle et de méthyle. Une fois la dissolution terminée, le mélange est agité pendant 15 minutes à la température ambiante. La phase liquide est décantée dans de la glace et de l'eau 10 (300 g) et le chlorure d'aluminium n'ayant pas réagi est lavé au chlorure de méthylène jusqu'à ce que les liquides de lavage soient incolores. On combine les liquides de lavage et la matière décantée. Les couches sont séparées et la couche organique est lavée avec une solution saturée de carbonate de potassium, 15 séchée (MgSO^) et distillée pour donner du 3-hydroxy-4-méthyl-thiobenzaldéhyde. B. Acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-(4'-méthylthiobenzylidène)-3-indényl- Y -butyriques Du méthylate de sodium pulvérisé (22 g, 0,40 mole) est 20 ajouté à une suspension de 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl- Y -butyrate de méthyle (0,1 mole) et de 3-hydroxy-4-méthylthiobenzaidé- Z hyde (15,2 g, 0,1 mole) dans du méthanol (400 cm ) et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. On agite le mélange tandis que le chlorure de sodium précipite pour réduire au minimum 25 les soubresauts. On ajoute un volume égal d'eau et on continue le chauffage au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange à la température ambiante et on le traite comme dans l'Exemple 1-B pour obtenir les acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4*-méthylthiobenzylidène)-3-indényl- Y -butyriques. 30 C. Acide cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(31-hydroxy-41-méthylsulfinyl-b e nz ylidéne)-3-ind ény1ac é tique Du trihydrate de métaperiodate de sodium (11,3 g, 3 0,0422 mole) dans de l'eau (85 ci) est ajouté à de l'acide cis-5-é thyny1-2-mé thy1-1-(3'-hydroxy-4'-mé thylthi ob enzylidène)-3-35 indénylacétique (3,62 g, 0,01 mole) dans du méthanol (240 cm^) et de l'acétone (10 cm ) à la température ambiante. On agite le mélange pendant toute une nuit, après quoi il reste seulement une trace de matière de départ et seulement une trace de sulfone 72 02070 -32- 2122588 s'est formée. Le mélange est concentré à un petit volume, dilué avec de l'eau et filtré. Le précipité est bien lavé à l'eau, séché dans l'air, puis sous vide à 50°C et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner de l'acide cis-5-éthynyl-5 2-méthyl-1-(31-hydroxy-4'-méthylsulfinyl)-3-indénylacétique. .En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de 1'o-chlorothioanisol, de l'o-bromothioanisol et de 1'o-cyanothioanisol selon legétapes A, B et C,on obtient de l'acide cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(31-chloro-4'-10 méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique, de l'acide çis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(3'-bromo-4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique et de l'acide çis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(3'-cyano-4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétiques. Exemple 15 15 A. o-(3-hydroxyéthoxy)-thioanisol De 1'o-hydroxythioanisol (14,1 g, 0,1 mole) est dissous dans de l'éthylate de sodium (6,8 g, 0,1 mole) dans de l'éthanol absolu (100 cnr"') et agité tandis qu'on ajoute du chlorure de p-hydroxyéthyle (8,1 g, 0,1 mole). Le mélange réactionnel est chauf-20 fé au reflux pendant 2 heures et refroidi. On extrait l'o-(p-hydroxyé thoxy)-thi oani sol' En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de 1'o-hydroxythioanisol avec du chlorure de p-hydroxyméthyle, du chlorure de p-hydroxypropyle ou 25 du chlorure de p-hydroxybutyle, on obtient de 11o-(p-hydroxyméthoxy) -thioanisol, de 1'o-(p-hydroxypropoxy)-thioanisol et de l'o-(p-hydroxybutoxy)-thioanisol, respectivement. B. Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-3-hydroxyéthoxy-4'-méthyl-suifinylbenzylidène)-3-indényl- Y -butyrique 30 On fait réagir le produit de l'Exemple 15-A selon les procédés des Exemples 14-A, 14-B et 14-C pour obtenir de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-p-hydroxyéthoxy-4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y -butyrique. On peut faire réagir de cette manière les autres thio-35 anisols de l'Exemple 15-A pour former l'acide 3-indényl- Y -butyrique correspondant. Exemple 16 A. 0-(P-chloro é thoxy)-th i oani sol De l'o-(p-hydroxyéthoxy)-thioanisol (0,1 mole) est 72 02070 2122588 chauffé au reflux dans un excès de chlorure de thionyle et évaporé à sec pour donner de l'o-(p-chloroéthoxy)-thioanisol. D'une manière similaire, d'autres o-(p-hydroxyalcoxy)-thioanisols peuvent être chauffés au reflux avec d'autres halo-5 génures de thionyle pour donner 1 ' o-((3-halogénoalcoxy)-thioanisol approprié tel que, par exemple, 1 ' o-(p-bromoéthoxy)-thioanisol, 1'o-(p-chloropropoxy)-thioanisol ou 1'o-(p-bromobutoxy)-thioanisol. B. Acide çis-5-f luoro-2-méthyl-1-( 3 1-(3-chloroéthoxy-4'-méthyl-sulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y" -butyrique On fait réagir le produit de l'exemple 16-A selon les procédés des Exemples 14-A, 14-B et 14-C pour obtenir de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-p-chloroéthoxy-4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- V* -butyrique. 15 De cette manière, on peut faire réagir les autres thio anisols de l'Exemple 16-A pour former les acides indényl- "Y" -butyriques correspondants. Exemple 17 A. o-é thoxythi oani sol 20 De 1'o-chlorothioanisol (préparé par le procédé de l'Exemple 14-A (15,85 g, 0,1 mole) est agité au reflux dans du nitrobenzène contenant de la poudre de cuivre (100 mg) et de l'éthylate de sodium (6,8 g, 0,1 mole) pendant 2 heures. Le produit est distillé à la vapeur d'eau et le distillât est séché 25 et soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite pour donner de 1'o-éthoxythioanisol. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de 1'o-chlorothioanisol avec du méthylate de sodium, du propylate de sodium et du t-butylate de 30 sodium, on obtient de 1 *o-méthoxythioanisol, de 11o-propoxythioanisol et de 1'o-t-butoxythioanisol, respectivement. B. Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-éthoxy-4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y -butyrique On fait réagir le produit de l'Exemple 17-A selon les 35 procédés des Exemples 14-A, 14-B et 14-C pour obtenir de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-m-(3'-éthoxy-4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- V -butyrique. De cette manière, on peut faire réagir les autres thio- 72 02070 34 2122588 anisols de l'Exemple 17-A pour former les acides indényl- Y -butyriques correspondants. Exemple 18 cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3',4*-bisméthylsuifinylbenzylidène)-^ 3-indényl- X -butyrate de méthyle On dissout de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3' Exemple 19 çis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-fluoro-4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y-propionamide De 11 acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-fluoro-4'-méthyl-20 sulfinylbenzylidène)-3-indényl- T -propionique (0,01 mole) est chauffé avec du chlorure de thionyle (5 cm^) pendant 25 minutes. Le mélange est refroidi à 25°C et on le verse en l'agitant dans une solution concentrée glacée d'ammoniac. L'amide précipité est lavé à l'eau, séché et recristallisé partir de méthanol-eau 25 pour donner du cis-5-f luoro-3-méthyl-1 -(3 ' -fluoro-^-' -méthylsulf inylbenzylidène)-3-indényl- \ -propionamide. D'une manière similaire, quand on remplace l'ammoniac par une quantité équivalente des aminés suivantes, on obtient les amides correspondants. 30 Morpholine Diméthy1amine Ethanolamine Benzylamine N,N-di éthyléthylènedi aminé 35 Benzylglycinate Pipéridine Pyrrolidine N-méthylpipérazine 72 02070 -35- 2122588 N-phénylpipérazine N-hydroxyéthylpipérazine fipérazine Diéthylaminé 5 Diéthanolamine Aniline p-éthoxyaniline p-chloroaniline p-fluoroaniline p-trifluorométhylaniline 10 butylamine cyclohexylamine méthylamine D-glucosaminé Tétra-o-acétyl—-d-glucosamine 15 D-galactosylamine D-mannosylamine N,N-diméthylglycine amide N,N-dibutylglycine amide N-mé thyl-2-aminométhylpipéridine 20 K-mé thyl-2-ami nomé thyIpyrr o1i dine p-éthoxyéthylamine . Di-(p-éthoxyéthyl) aminé p-phénéthylamine a-phénéthylamine 25 Dibenzylamine D-mannosamine Exemple 20 cis-5-f luoro-2 -méthyl-1 -(4-' -méthylsulf inylbenzylidène )-3-indényl-V-butyrate de t-butyle 30 On ajoute de l'acide çis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthyl sulfinylbenzylidène) -3-indényl- Y -butyrique (0,01 mole) à de 11 isobutylène (30 cm?) et de l'acide sulfurique concentré (0,1 cm"'). On enferme bien le mélange et on le secoue à 25°C pendant 18 heures, on le refroidit à 0°C et on verse l'ensemble dans un A 35 entonnoir à décantation contenant de l'éther (50 cm ) , de l'eau 5 3 (25 cm ), de la glace (25 cm ) et de l'hydroxyde de sodium (1,0 g), On sépare les couches, la couche aqueuse est traitée par extraction à l'éther (2 x 40 cm^), les extraits éthérés sont 72 02070 -36- 2122588 lavés à l'eau et avec une solution saturée de sel et séchés (MgSO^). L'extrait éthéré est concentré à sec et le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner le composé désiré. 5 Exemple 21 cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-p-propionate d'ammonium A de l'acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfi-nyl-benzylidène)-3-indényl-p-propionique (0,001 mole) dans du 10 méthanol (10 cnr), on ajoute de 1 ' ammoniac méthanolique (1 N, 1 ci^). Le mélange est évaporé à sec pour donner le composé désiré . Exemple 22 cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indény1-^ V-butyrate de calcium A une bouillie d'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(41 -méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- -butyrique (0,002 mole) dans de l'eau (10 cm^), on ajoute de l'oxyde de calcium hydraté (0,076 g, 0,001 mole) et le mélange est agité pendant 15 minutes. 20 Le mélange est concentré à sec sous vide, mis en bouillie avec du méthanol (10 cm^) et doiiouveau concentré à sec pour donner le composé désiré. Exemple 23 cis-5-acétyl-2-méthyl-1-(4-'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-25 P -propionate d'aluminium A une solution de tert-fcutylate d'aluminium (0,246 g, 0,001 mole) dans de l'éther (50 cm ), on ajoute de l'acide cis-5-acétyl-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-p-propionique (0,003 mole) dans de la pyridine (50 cnr') en agitant 30 à 10°C. Le mélange est concentré à sec sous vide pour donner le composé désiré. Exemple 24 cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-Y-butyrate de sodium 35 A de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl benzylidène) -3-indényl- f -butyrique (0,001 mole) dans du méthanol, on ajoute du méthylate de sodium méthanolique (0,1 N, 10 cm^. Lo&élange est concentré à sec sous vide pour donner le composé désiré. 72 02070 ~37 2122588 Exemple 25 cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- V -butyrate de méthoxyméthyle On ajoute de l'oxyde de chlorométhyle et de méthyle 5 (0,055 mole) à une suspension d'acide cis-5-al lyl oxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- Y-butyrique (0,05 mole) et de carbonate de potassium anhydre (0,15 mole) dans 250 cnr' d'acétone anhydre. On agite le mélange pendant toute une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'oxyde d'éthyle (environ 10 200 cm^) et on filtre le mélange. Le filtrat est lavé une fois avec 100 cnr* d'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Il est ensuite filtré et le solvant est éliminé sous vide. On chromatographié le résidu sur 200 g d'alumine lavée à l'acide, en utilisant une combinaison éther-éther de pétrole (variant de 10 15 à 60 % en volume d'éther) comme éluant, pour obtenir du cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl- V-butyrate de méthoxyméthyle. Exemple 26 cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-2q indényl- T -butyrate de (3-diéthylaminoéthyle Une solution de 0,0054 mole de ÏJ,N'-dicyclohexylcarbo- X diimide dans 6 cnr de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à une solution d'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthyl-sulfamyl- benzylidène)-3-indényl- Y -butyrique (0,005 mole) et de 2-di- % 25 éthylaminoéthanol (0,0054 mole) dans 17 cm de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant toute une nuit. La dicyclohexylurée est éliminée par filtration et on ajoute au filtrat 2 cm d'acide acétique glacial. Après abandon du mélange pendant une heure, il est filtré et on ajoute 3 3C au filtrat 200 cm d'éther. La solution est ensuite traitée par 3 extraction trois fois avec 100 cm de HCl 2,5 N et les extraits 3 7 sont combinés, lavés deux fois avec 100 cm d'éther, refroidis à la glace, rendus légèrement alcalins avec du Mî^OH concentré et A traités par extraction trois fois avec 100 cm d'éther. Les 3p extraits éthérés sont combinés, lavés dix fois avec "100 cm d'eau pour élimination des traces de lraminé de départ, séchés sur du carbonate de potassium anhydre, filtrés et évaporés sous vide. Le résidu huileux est du cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p- 72 02070 -39- 2122588 - revendications - 1 - un composé de la formule R- R, Rx Rr 10 R. R, ch M R7 R8 15 " dans laquelle R,, est -(CH2)nC0M où n est compris entre 2 et 4, inclusivement, -ch(oh)ch2ch2com, -ce2ch(0h)ch2c0m, 20 -ch2ch2ch(0h)c0m, 0 -cch2ch2c0m, O -ch2cch2c0m, 25 O -ch2ch2cc0m ou R" -(ceu) -c-(ch0) com R 30 où R et R' peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle ou un halogène, m est 1 ou 0 et n est 1 ou 0, avec la condition que quand m est O, n n'est pas O et que quand n est 0, m n'est pas 0; R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, 35 alcynyle ou halogénoalcoyle; est un groupe aryle ou hétéroaryle; Rj, R^, R^ et R^ peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, 72 02070 ~38~ 2122588 méthylstilfinyrbenzylidène)-3-indényl- Y -butyrate de (3-diéthyl-aminoéthyle. Quand on utilise du 2-diméthylaminoéthanol, du 3-diméthylamino-1-propanol, du 3-diéthylamino-1-propanol, de la 3 N-p-hydroxyéthylpipéridine, de la N-p~-hydroxyéthylpyrrolidine, de la N-hydroxyméthylpyrrolidine, de la ïî-méthyl-2-hydroxyméthyl-pyrrolidine, de la ïf-éthyl-2-hydroxyméthylpipéridine, de la 1-p-hydroxyéthyl-4 ' -méthylpipérazine ou de la N-p-hydroxyéthyl mor-pholixie dans le mode opératoire ci-dessus à la place du 2-di-10 éthylaminoéthanol, on obtient les esters correspondants de p-diméthylaminoéthyle, de Y -diméthylaminopropyle, de Y -diéthyl-aminopropyle, de p-N-pipéridinyléthyle, de p-N-pyrrolidinyl-éthyle, de K-pyrrolidinylméthyl , d'ct'-(1'-méthylpyrrolidinyl-méthy3e) , de A--méthyl-1-pipérazinyléthyle, de N-éthyl-2-pipéridi-15 nyléthyle et de K-morpholinyléthyle. 72 02070 -40- 2122588 alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, alcényloxy, acyle, 5 alcényle ou alcynyle; Ry est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle; Rg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoxy; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy in- 10 férieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, ïï-morpho-lino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoylamino-alcoylamino, aminoalcoylamino ou OMe où Me estûn cation; avec la condition que l'un au moins des substituants Rj, R^, R^ et Rg n'est pas de l'hydrogène. 15 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un groupe phényle. 3 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ est -(CH^^COM où n est compris entre 2 et 4, inclusivement, 20 -ch(oh)ch2ch2com, -ch2ch(oh)ch2com, -ch2ch2ch(0h)c0m, 0 -cch2ch2c0m, 25 0 -ch2cch2c0m, 0 ft -ch2ch2ccqm ou r' 30 -(ch2)m-c-(ch2)nc0m r où R et R1 peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, aryle ou un halogène, m est 1 ou 0 et n est 1 ou 0, avec la condition que quand m est 0, n n'est pas 0 et que quand n est 0, 35 m n'est pas 0; R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; Rj est de l'hydrogène; R^ est un halogène ou un groupe alcoxy inférieur ou allyloxy; 72 02070 -41- 2122588 R^ et Rg sont de l'hydrogène; Ry est un groupe (alcoyle inférieur)suifinyle ou (alcoyle inférieur)suifonyle; Rg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydro 5 xy, alcoxy inférieur ou halogénoalcoyle inférieur; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpho-lino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoylamino' alcoylamino, aminoalcoylamino ou OMe où Me est un cation. 10 4 - Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que M est un groupe hydroxy. 5 - Les isomères cis et trans d'un composé selon la revendication 4. 6 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé 15 en ce que R^l est -(CH2)nC00H où n va de 2 à 4; Rg est un groupe méthyle; Rj est de l'hydrogène; R^ est du fluor ; 20 R^ et Rg sont de l'hydrogène; R rp est un groupe mé thylsulf inyle ; et Rg est de l'hydrogène. 7 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 25 R^ est un groupe -CH^H^I^CH^COOH; Rg est un groupe méthyle; Rj est de l'hydrogène; R^ est du fluor; R^ et Rg sont de l'hydrogène; 30 Rr, est un groupe méthylsulf inyle ; et Rg est de l'hydrogène. 8 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que Rn est -CH2CH(CH)CH2C00H; 35 Rg est un 6rouPe méthyle; R^ est de l'hydrogène; R^ est du fluor; R^ et Rg sont de l'hydrogène; 72 02070 -42- 2122588 R^ est un groupe méthylsulfinyle; et Rg est de l'hydrogène. 9 - Un composé selon la revendication 4-, caractérisé en ce que 5 Ryj est -CH2CH2CH(0H)C00H; R2 est un groupe méthyle; Rj est de l'hydrogène; R^ est du fluor; R^ et Rg sont de l'hydrogène; 10 Ry est un groupe méthylsulfinyle; et Rg est/le l'hydrogène. 10 - Un composé selon la revendication 4-, caractérisé en ce que 0 R1 est -CCH2CH2C00H 15 R2 est un groupe méthyle; Rj est de l'hydrogène; R^ est du fluor; R^ et Rg sont de l'hydrogène; Ry est un groupe méthylsulfinyle; et 20 Rg est de l'hydrogène. 11 - Un composé selon la revendication 4-, caractérisé en ce que 0 Rx, est -CH2CCH2C00H ; R2 est un groupe méthyle; 25 Rj est de l'hydrogène; R4 est du fluor; R^ et Rg sont de l'hydrogène; Ry est un groupe méthylsulfinyle; et Rg est de l'hydrogène. 30 12 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 0 II r1 est -ch2ch2ccooh *2 est un groupe méthyle; *3 est de 1'hydrogène ; *4 est du fluor; r5 et rg sont de l'hydrogène; r7 est un groupe méthylsulfinyle; et *8 est de l'hydrogène. 72 02070 43 2122588 13 - Un procédé pour la préparation, de composés de la formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (a) faire réagir l'indcnyl acide avec un aldéhyde et 5 (b) oxyder le 1-alcoylthiobensylidene-3-indényl acide résultant. 14-A titre de médicament nouveau, convenant au traitement de l'inflammation, un composé selon la formule I de la revendication 1. 10 15 - Kédicament selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant : (a) l'acide cis-5-f luoro-2-niéthyl-1-(4*-méthylsulfiny1-benzylidène)-3-indényl-V-butyrique ; (b) l'acide cis-5-fluoro-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) 15 3-indényl-V-butyrique ; (c) l'acide c i s-5-fluoro-2-méthy1-1-(41-méthylsuif inyl-benzylidène)-3-indényl-V -(^-hydroxybutyrique) ; (d) l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl-benzylidène )-3-indényl-,îf -(^-cétobutyrique) ; 20 (e) 1'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl- benzylidène )-3-indényl--V- (|S-chlorobutyrique ) ; (f) l'acide ci_s-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène )-3-indényl-^-butyrique ; (g) l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl- 25 benzylidène)-3-indényl-Q(-éthoxyacétique ; (h) l'acide cis-5-fluoro-2-méthyI-1~(4f-méthylsulfinyl-benzylidène)-3-indényl-V-(j>,-butynoîque) ; (i) l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfiny1-benzylidène)-3-indényl-"JT-(2'-cétobutyrique) ; 30 (3) l'acide çis-5-fluoro-2-fluorornéthyl-1-(4*-méthyl sulf inylbenzylidène )-3-indényl-J)-propionique ; (k) l'acide cis-5-fluoro-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) 2-vinyl-3-indényl-p-propioniaue.