FR 2122546 A1 19720901 FR 7201882 A 19720120 72 01882 1 2122546 La présente invention a trait à des dérivés d'acyle. Plus particulièrement, l'invention a trait à des dérivés d'acide 6-amino-pénicillanique et à un procédé pour leur préparation. Les dérivés d'acide 6-amino-pénicillanique fournis par 5 la présente invention sont des composés de la formule générale A /cnj A—COO—CI!—GO—IJIi Ç3I ÇH Ç\cn A XJ N Cil 5 / 1 0 COOH dans laquelle T représente un groupe alcoyle ou alcényle C2-5 ou le SrouPe cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle ou cyclopentyle, et A représente un groupe furyle, tétrahydrofuryle, pyrrolyle, 10 pyrrolidinyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiaz olyle, pyridyle, imida-zolyle, pyrazolyle, 1-oxidopyridyle, tétrahydropy-ranyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, benzofuranyle, indolyle, quinolyle ou isoquinolyle, et dans laquelle 15 les groupes A peuvent être substitués par des groupes halogéno, oxo, hydroxy, amino, alcoyle alcoxy C-^_^, alooxycarbonyle ^ et/ou alcanoyl-amino , à des sels pharmaceutiquement acceptables et à des formes hydra-20 tées de ces composés. Les halogènes préférés dans la formule I ci-dessus sont Ife fluor, le chlore et le brome. Les groupes alcoyle alcoxy ^, alcoxycarbonyle ^ et alcanoylamino ^ sont les groupes dans lesquels la portion alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone. 25 Un groupe alcoyle ou alcényle désigné par T peut être à chaîne droite ou à chaîne remifiée. Gomme exemples de tels groupes, on 72 01882 2 2122546 peut citer les groupes éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, 3-méthylbutyle et néopentyle, et vinyle, allyle, méthallyle, butényle et pentényle. Les dérivés d'acide 6-aminopénicillanique préférés fournis 5 par l'invention sont les dérivés dans lesquels A représente un groupe 3-pyridyle, 2-méthyl-4-pyridylef 3-isoxazolyle, 4-oxazolyle, 2-oxo-2-pyrrolidinyle, pyrazinyle, tétrahydro-2-furyle, 2-acétamido-4-thiazolyle, 1,5-diméthyl-3-pyrazolyle, tétrahydro-4-pyranyle, l,2,3-thiadiazol-4-yle, 2-furyle ou 4-pyridyle. 10 D'autres dérivés d'acide 6-ami nopénicillanique préférés fournis par l'invention sont les dérivés dans lesquels T représente un groupe alcoyle ou alcényle contenant 4 à 5 atomes de carbone. Encore d'autres dérivés d'acide 6-aminopénicillanique préférés sont les dérivés donnés dans le tableau ci-après. On 15 préfère tout particulièrement le composé de la formule I dans laquelle A représente le groupe furyle et T représente le groupe 2-méthyl-propyle, c'est-à-dire la [l-(2-furoyloxy)-3-méthylbutyl]-pénicilline, en particulier la forme R, et les sels correspondants pharmaceutiquement acceptables. Comme il ressort de ce qui précède, l'invention comprend aussi les sels pharmaceutiquement utilisables des composés de la formule I. Pour la préparation de tels sels, on peut utiliser les bases employées jusqu'à ce jour pour la préparation de sels pharmaceutiquement utilisables d'autres pénicillines. Comme exemples de sels pharmaceutiquement utilisables, on peut citer, les sels de métal alcalin, tel que le sel de sodium et le sel de potassium, le sel d'ammonium, les sels de métal alcalino-terreux, tel que le sel de calcium, de même que les sels avec des bases organiques, telles que des aminés, par exemple la n-éthylpipéridine, la procaine, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyl~éther-éthylène-diamine ou avec des mono-, di- ou trialcoylamines. Les sels des composés de la formule I peuvent aussi être hydratés. L'hydratation peut être effectuée pendant le procédé de préparation ou peut se faire graduellement comme résultat des 20 25 30 72 Û1882 3 2122546 propriétés hygroscopiqu.es d'un sel initialement anhydre d'un composé de la formule I, Les composés de la formule I et leurs sels peuvent exister sous forme d'isomères optiquement purs et sous forme de mélanges 5 diastéréomères. Le procédé de la présente invention pour la préparation des dérivés d'acide 6-aminopénicillanique susmentionnés (c'est-à-dire, les composés de la formule I, leurs sels pharmaceutiquement utilisables et leurs formes hydratées) etst caractérisé en ce 10 qu'on traite l'acide 6-aminopénicillanique, dont le groupe car-boxyle est présent sous forme protégée, avec un acide de la formule générale A—COOCH—COOH î II T dans laquelle A et T ont la même signification que ci-dessus, 15 ou avec un dérivé fonctionnel réactif correspondant, en ce qu'on clive le groupe protecteur et en ce qu'on transforme le produit résultant, le cas échéant, en un sel pharmaceutiquement utilisable. La protection du groupe carboxyle de l'acide 6-amino- 20 pénicillanique peut être réalisée, par exemple, par transformation en un ester facilement clivable, par exemple l'ester benzyli-que ou un ester silylique (par exemple l'ester triméthylsilylique) ou par formation d'un sel avec une base inorganique ou une base organique tertiaire telle que la triéthylamine. 25 Comme exemples de dérivés fonctionnels réactifs d'acides de la formule II, on peut citer, par exemple, des halogénures 72 01882 4 2122546 (c'est-à-dire, des chlorures, des bromures et des fluorures), des azides, des anhydrides (en particulier des anhydrides mélangés avec des acides forts), des esters réactifs (par exemple des exters de N-hydroxysuccinimide) et des amides (par exemple des imidazolides). 5 La réaction de l'acide 6-aminopénicillanique, dont le groupe carboayle est présent sous forme protégée, avec un acide de la formule II ou un dérivé fonctionnel réactif correspondant peut être effectuée selon des méthodes usitées dans la chimie des peptides. Ainsi, par exemple, un acide de la formule II peut 10 être condensé avec un des esters susmentionnés de l'acide 6-amino-pénicillanique en présence d'un carbodiimide (par exemple dicyclohexylcarbodiimide) dans un solvant inerte (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le dioxane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le "benzène ou le diméthylformamide) et 15 le groupe ester peut ensuite être clivé. Un sel d'oxazolium (par exemple le 3'-sulfonate de ïï-éthyl-5-phényl-isoxazolium) peut être utilisé comme agent de condensation à la place d'un carbodiimide . Selon un autre mode d'exécution du présent procédé, un 20 sel de l'acide 6-aminopénicillanique (par exemple un sel de trialcoylammonium) peut être traité avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de la formule II comme susmentionné dans un solvant inerte (par exemple un des solvants susmentionnés). La réaction de l'acide 6-aminopénicillanique, dont le 25 groupe carboxyle est présent sous forme protégée, avec un acide de la formule II ou un dérivé fonctionnel réactif correspondant peut être effectuée d'une manière appropriée à une température entre environ +5° et -40°, par exemple à environ 0°. Lorsque la réaction est terminée, le groupe protecteur 30 est clivé. Lorsque le groupe protecteur est le groupe benzyle (ester benzylique), celui-ci peut être clivé par hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur de métal noble tel que le charbon palladié. Lorsque le groupe protecteur est un groupe silyle (ester silylique), celui-ci peut être clivé 72 01882 5 2122546 d'une manière particulièrement facile par traitement du produit réactionnel avec de l'eau. Lorsque le groupe carboxyle de l'acide 6-aminopénicillanique est protégé par formation d'un sel (par exemple avec la trléthylamine), le clivage de ce groupe protec-5 teur peut être effectué par traitement avec un acide à une température relativement basse ( par exemple entre 0° et environ 10°). Comme exemples d'acides pouvant être utilisés, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phos-phorique ou l'acide citrique. 10 Les substances de départ acides de la formule II peuvent être utilisées dans le présent procédé sous forme optiquement pure ou sous la forme de racémates. On préfère utiliser les E-énantiomères. Les nouvelles substances de départ acides, de la formule 15 II peuvent être préparées, selon la présente invention, par transformation .du groupe B dans un composé de la formule générale A—COOCH—B i (m) T dans laquelle A et T ont la même signification que ci-dessus et B représente un groupe carboxyle pro-20 tégé, en le groupe carboxyle libre. Le groupe carboxyle protégé désigné par B dans la formule III peut être un groupe ester facilement clivable, par exemple le groupe benzyle, ou le groupe tert.-butyle. La conversion 25 du groupe carboxyle protégé désigné par B en le groupe carboxyle libre peut être effectuée par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur de métal noble (par exemple charbon palla-dié) dans le cas de l'ester benzylique ou par traitement avec de l'acide (par exemple un acide minéral, tel que l'acide chlorhy- 72 01882 6 2122546 drique ou l'acide trifluoroacétique) dans le cas de l'ester tert.-butylique. La transformation consécutive d'un acide résultant de la formule II en un dérivé fonctionnel réactif correspondant (par 5 exemple un halogénure, un azide, un anhydride, un ester ou un amide) peut être effectuée selon des méthodes connues. Les composés de la formule III peuvent être obtenus d'une manière connue par protection du groupe carboxyle dans un c omposé de la formule générale (jîOOH • CHOH (IV) I T 10 dans laquelle T a la même signification que ci-dessus, par exemple, par formation de l'ester benzylique ou tert.—butylique, et par réaction du produit résultant avec un composé de la formule générale A—GOOH 00 dans laquelle A a la même signification que ci-dessus, 15 par exemple, en présence de chlorure de benzènesulfonyle. Les dérivés d'acide 6-aminopénicillanique fournis par la présente invention présentent une activité antibiotique, en particulier bactéricide. Ils présentent un large spectre d'activité contre les micro-organismes gram-positifs et gram-20 négatifs. Comme autres propriétés avantageuses on peut citer leur stabilité en présence d'acide gastrique. Ils peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques et désinfectants. Des unités de dosage de 200 à 1000 mg peuvent être administrées h. 72 01882 2122546 7 des adultes. L'administration orale des présents dérivés d'acide 6-aminopénicillanique est particulièrement préférée. L'activité antimicrobienne des dérivés d'acide 6-aminopénicillanique fournis par la présente invention ressort du 5 tableau suivant. Tableau Composés de Oonoentration inhibitrice minimale [|ig/ml] Souris CD50 CmgAg] (oral) 1'exemple No. Staphylococcus aureus FDA Eschérichia coli 1346 Staphylococcus aureus (Schoch) Escherichia coli 1346 1 0.073 73 0.7 16 2 0.156 19 1.1 18 3 0.312 0.625 2.0 37 14 0.312 10 7.2 93 15 1.25 19 3.1 27 16 0,625 78 2.9 42 17 1.25 10 2,4 47 18 1.25 10 1.6 55 21 0.312 2.5 1.1 47 25 0,625 1.25 1.4 41 26 | 0.312 5 0.8 27 27 | 1 0.312 2.5 2.8 52 37 0.312 19 4.8 23 rv> o CD 00 PO t» IV) H* N> ro U1 4> CTn 72 01882 9 2122546 La concentration inhibitrice minimale in vitro est déterminée par des séries de dilution doubles dans un milieu nutritif. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être 5 transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent 10 pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme 15 solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des subsiances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillange 20 ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Exemple 1 Un mélange de 22,6 d'acide R-2-(2-furoyloxy)-isocapro'ique, 25 80 ml de benzène absolu et 36 ml de chlorure de thionyle est chauffé pendant 2 heures 1/2, évaporé et desséché. On obtient 24,5 g .de chlorure d'acide R-a-(2-furoyloxy)-isocaproIque. Celui-ci est dissous dans 70 ml de chlorure de méthylène et la solution est aj outée goutte à goutte à 0° avec agitation à une solution de 30 21,6 g d'acide aminopénicillanique dans un mélange de 150 ml de chlorure de méthylène et de 23 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 20 heures à 0°, puis évaporé sous pression réduite à 20°. Le résidu est dissous dans 150 ml de glace et d'eau et extrait deux fois avec 50 ml d'éther 72 01882 2122546 chaque fois. La phase aqueuse est amenée au pH 2 à 0° avec de l'acide sulfurique 3N et extraite trois fois avec 80 ml d'acétate d'éthyle chaque fois. Les solutions d'acétate d'éthyle sont lavées trois fois avec chaque fois 20 ml d'une solution glacée 5 de chlorure de sodium à 5$, desséchées avec du sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite à 20°. Le résidu est dissous dans 300 ml d'éther absolu et la solution est filtrée et traitée avec agitation avec 50 ml d'une solution 2M de caproate de sodium-2-éthyle dans de l'acétate d'éthyle. 10 Le [(R)-l-(2-furoyloxy)-3-méthylbutyl]pénicilline-sodium qui est précipité et filtré par succion, lavé avec de l'éther absolu et de l'éther de pétrole à point d'ébullition bas et, après dessication, recristallisé dans le mélange eau/isopropanol de manière à fournir un produit fondant à 182-183° (avec décom-15 position) ; = +221,5° (c = 2,0 dans l'eau). L'acide (R)-2-(2-furoyloxy)-isocapro!que utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 55,5 g de (R)-2-(2-furoyloxy)-isocaproate de benzyle sont hydrogénés dans 400 ml d'alcool après addition de 5 g de charbon 20 palladié (à 5f°) jusqu'à consommation de la quantité théorique d'hydrogène. lie catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite à 40°. L'huile est dissoute dans 250 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 8% et la solution résultante est lavée deux fois avec 80 ml 25 d'éther chaque fois. La solution de bicarbonate est amenée au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraite trois fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle chaque fois. Les solutions d'acétate d'éthyle sont lavées deux fois avec chaque fois 50 ml d'eau, desséchées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous 30 pression réduite à 45°. L'huile restante est desséchée pendant 2 heures sous 0,4 Torr. à 40° ; on obtient ainsi l'acide (R)-2- OC (2-furoyloxy)-isocapro'ique ; [a]D = +7,0° (c = 4,0 dans l'alcool). Le (R)-2-(2-furoyloxy)-isocaproate de benzyle qui est utilisé peut être préparé comme décrit ci-après : 72 01882 2122546 264 g d'acide (R)-2-hydroxy-isocaproïque sont dissous dans 1,8 litre de dioxane absolu dans un tricol muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux avec tube de chlorure de calcium. La solution est traitée successivement avec 5 285 ml de triéthylamine et 236 ml de chlorure de benzyle et chauffée à une température interne de 100° pendant 20 heures avec agitation dans un bain d'huile. Après refroidissement, le chlorhydrate de triéthylamine résultant est séparé par fil-tration et lavé avec 500 ml d'acétate d'éthyle. Le filtrat est 10 évaporé sous pression réduite à 50°. L'huile restante est dissoute dans 800 ml d'acétate d'éthyle et lavée deux fois avec chaque fois 150 ml d'acide chlorhydrique 3U, deux fois avec chaque fois 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 5% , deux fois avec chaque fois 150 ml d'une solution de bicar-15 bonate de potassium à 10?o et deux fois avec chaque fois 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 5$. Après chacun de ces lavages, elle est rincée avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Les solutions d'acétate d'éthyle sont desséchées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite à 50°. Le produit 20 brut ainsi obtenu est distillé sous 0,3 Torr. (112°-115°). On 2 ^ obtient ainsi le (R)-2-hydroxy-isocaproate de benzyle ; [aj-p/ = p** + 18,0° (c = 1 dans le méthanol) ; n^ = 1,498. 27 ml de chlorure de benzènesuifonyle sont ajoutés goutte à goutte à 25° avec agitation pendant 20 minutes à une solution 25 de 23,6 g d'acide furan-2-carboxylique dans 100 ml de pyridine. Le mélange est ensuite agité pendant 30 minutes à 25°. 44,4 g de (R)-2-hydroxy-isocaproate de benzyle sont alors ajoutés goutte à goutte avec agitation. La solution est chauffée à 60° pendant 2 heures ou agitée à 25° pendant 20 heures. 30 La pyridine est séparée par distillation sous pression réduite à 30°-50°. Le résidu est dissous dans 600 ml d'acide chlorhydrique 3N avec addition de glace et extrait deux fois avec chaque fois 250 ml d'acétate d'éthyle. Les solutions d'acétate d'éthyle sont lavées une fois avec 100 ml d'acide 35 chlorhydrique 3N, deux fois avec chaque fois 100 ml d'eau, deux fois avec chaque fois 100 ml d'une solution de bicarbonate 72 01882 2122546 de sodium à 5$ et deux fois avec chaque fois 100 ml d'eau et desséchées avec du sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est séparé par distillation sous pression réduite à 40° et l'huile est desséchée pendant 60 minutes sous pression réduite 5 à, 60°. On obtient ainsi le (R)-2-(2-furoyloxy)-isocaproate de benzyle ; [a]^ = + 9,0° (c = 4,0 dans l'alcool). Exemple 2 Un mélange de 23,7 g d'acide (R)-2-(isonicotinoyloxy)-isocaprolque, 80 ml de benzène absolu et 36 ml de chlorure de 10 thionyle est chauffé pendant 2 heures, évaporé et évaporé trois fois sous pression réduite à 45° avec chaque fois 30 ml de benzène absolu et desséché. On obtient ainsi 25, 6 g de chlorhydrate du chlorure d'acide (R)-a-(isonicotinoyloxy)-isocaproique. Celui-ci est dissous dans 80 ml de chloroforme et ajouté goutte à goutte 15 à 0° avec agitation à une solution de 21,6 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans un mélange de 150 ml de chloroforme et 42 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu; pendant 20 heures à 0°, puis évaporé sous pression réduite à 20°. Le résidu est dissous dans 200 ml d'eau glacée et extrait deux 20 fois avec 70 ml d'acétate d'éthyle chaque fois. La phase aqueuse est amenée au pH 2,5 à 0° avec de l'acide citrique et extraite trois fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les solutions d'acétate d'éthyle sont lavées trois fois avec chaque fois 30 ml d'une solution glacée de chlorure de sodium 25 "h 5%, desséchées avec du sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite à 20°. Le résidu est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle et la solution est traitée, sous agitation, avec 50 ml d'une solution de 2-éthyl-caproate de sodium 2M dans de l'acétate d'éthyle et avec 200 ml d'éther absolu. Le [(R)-i-30 (isonicotinoyloxy )-3-méthylbutyl'JpéniciHlne-sodium qui précipite est filtré par succion, lavé avec de l'éther absolu et de l'éther de pétrole à point d'ébullition bas et, après dessication, recristallisé dans le mélange eau/isopropanol de manière à fournir un produit fondant à 197°-198° (avec décom-35 position); [cc]p5= +227° (c = 1,0 dans l'eau). 72 01882 13 2122546 L'acide (R)-2-(isonicotoyloxy)isocapro"ique [fondant à 138°-139°; [a]j^ = +22,3° (c = 3 dans l'éthanol)) utilisé comme substance de départ peut être préparé à l'aide de son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 3 9,2 g d'acide 6-aminopénicillanique sont agités à 0° pendant 1 heure dans 100 ml de chloroforme absolu avec 12,0 ml de triéthylamine. Entre temps, une solution de 10,4 g d'acide 10 (R)-2-[(S)-pyrogiitamoyloxy]-isocaproique et de 6,0 ml de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme absolu à -10° est traitée avec 5,2 g de chlorure de pivaloyle et agité pendant 20 minutes à -10°. Elle est alors refroidie à -40°, la solution d'acide 6-aminopénicillanique ci-dessus est ajoutée et le mélange 15 est ensuite maintenu pendant 16 heures à 0°. Il est alors évaporé sous pression réduite à une température de bain de 20°, repris dans l'eau et extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage de l'acétate d'éthyle avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et dessication sur du sulfate de 20 sodium, il est concentré sous vide sur un bain de 20° à 80 ml et versé avec agitation dans 800 ml d'éther de pétrole. Après décantation, ce processus est répété, l'acétate d'éthyle étant remplacé par le chloroforme. Le résidu de la décantation est repris dans 100 ml d'acétone et traité avec 20 ml de 2-éthyl-25 caproate de sodium 2N dans de l'acétate d'éthyle, précipité avec de l'éther de pétrole et décanté. A partir du mélange méthanol/ éther isopropylique, il y a cristallisation du (R)-3-méthyl-l-[(S)-pyroglutamoyloxybutyl]pénicilline-sodium fondant à 180° (avec décomposition) ; [ct]^ = + 187,0° (c = 1,0 dans l'eau). 30 L'acide (R)-2-[ (S)-pyroglutamoyloxy]isocapro'ique utilisé comme substance de départ peut être préparé comme décrit ci-après : 14,2 g d'acide (S)-pyroglutamique sont mis en suspension 72 01882 2122546 14 dans 60 ml de diméthylformamide et mis en solution avec 15,4 ml de triéthylamine. On ajoute ensuite à -60° avec agitation pendant 20 minutes 52 ml d'une solution 5,2 molaire de phosgène dans du toluène et, après encore 5 minutes, avec agitation violente, 5 une solution de 22,2 g de (R)-2-hydroxyisocaproate de benzyle dans 20 ml de pyridine refroidie au préalable à une température entre -40° et -50°. On laisse alors au repos pendant 16 heures à 2°-4°, puis on évapore sous pression réduite, le récipient récepteur étant refroidi avec de la neige carbonique. Le résidu 10 est repris dans de l'éther et lavé 3 fois avec de l'acide chlorhydrique IN, de l'eau, du bicarbonate de potassium à 10fo et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite. Le résidu qui contient le (R)-2-[(S)-pyroglu-tamoyloxyjisocaproate de benzyle est hydrogéné dans le mélange 15 acide acétique glacial/eau (95:5) avec du charbon palladié à 5$ jusqu'à ce qu'il n'y ait plus consommation d'hydrogène. Il est alors séparé par filtration du catalyseur et évaporé sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, on obtient 11 g d'acide (R)-2-[(S)-20 pyroglutamoyloxy]isocapro'ique fondant à 148°-150° (après transformation à 80°) ; [œ]^ = +20,4° (c = 1,0 dans le méthanol). Exemple 4 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(5-bromo-2-furoyloxy)-isocapro"ique 25 le /I(RS)-l-(5-bromo-2-furoyl)oxy]*3-méthylbutyl/-pénicill ine-sodium fondant à 205°-206° (avec décomposition) ; [a]^ = +189° (c = 1 dans l'eau). L'acide (R)-2-(5-bromo-2-furoyloxy)-isocapro"ique utilisé comme substance de départ peut être préparé à l'aide de son 30 ester butylique tertiaire d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substàaice de départ dans l'exemple 14. 72 01882 is 2122546 Exemple 5 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(2,6-diméthoxyisonicotinoyloxy)-isocaproique le [\(R)-l-(2,6-diméthoxyisonicotinoyl)oxy]-5 3-méthylbutyl7pénicilline-sodium fondant à 170° (avec décomposition) ; [a]^ = +157° (c = 2 dans l'eau). Le composé [fondant à 79°-81° ; [a]^ = 12,2° (c = 2 dans l'éther)] qui est utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par l'ester benzylique correspondant 10 d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 6. D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(5-méthyl-2-furoyloxy)-isoeapro-15 Ique le C (R)-3-méthyl-l-[(5-méthyl-2-furoyl)oxy]butyl7-pénicilline-sodium. fondant à 204° (avec décomposition) ; [a]^ = +211,3° (c = 1 dans l'eau). L'acide (R)-2-(5-méthyl-2-furoyloxy)isocaproïque utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son 20 ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 7 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(2-benzofuroyloxy)isocapro"ique 25 le C (R)-l-[2-benzofuroyloxy )-3-méthylbutyl J7pénicilline-so— dium fondant à 197° ; = +185,3° (c = 1 dans l'eau). L'acide (R)-2-(2-benzofuroyloxy)-isocapro'ique utilisé comme 72 01882 i6 2122546 substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 8 5 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(3-méthyl-5-isoxazolyl-carbonyloxy)-isocaprolque le £ (R)-l-[(3-niéthyl-5-isoxazolyl)carbonyloxy]-3-méthylVutylJ7pénicilline-sodium fondant à 185° (avec décomposition) ; [oc]^ = + 214,3° (c = 2 dans l'eau). 10 L'acide (R)-2-(3-méthyl-5-isoxazolyl-carbonyloxy)-isoca- proîque [fondant à. 59°-62° ; [a]^ = + 13° (c = 2 dans l'éthanol)] utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par l'ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. 15 Exemple 9 D'une manière analogue k celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (RS)-2-(3-furoyloxy)-isocaprolque le [(RS)-l-(3-furoyloxy)-2-méthylbutyl]pénicilline-sodium fondant à 208° (avec décomposition) ; [a]^ = + 210,6° (c = 0,5 20 dans l'eau). L'acide (RS)-2-(3-furoyloxy)-isocaproîque [fondant à 85°-87°] utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par l'ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exem-25 pie 1. 72 01882 17 2122546 Exemple 10 D'une manière analogue à. celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (S)-2-(2-furoyloxy)isocaproique le [ (S)-l-(2-furoyloxy )-3-méthylbutyl]pénicilline-sodium fondant 5 à 150° (avec décomposition) ; [cc]^ = + 216° (c = 2 dans l'eau). L'acide (S )-2-( 2-furoyloxy )isocapro"ique [ [œ]^ = -7° (c = 4 dans l'éthanol)_7 utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de 10 départ dans l'exemple 1. Exemple 11 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-[ (1,2,3,6-tétraliydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl)-carbonyloxy]-isocaproïque le JZ (R)-3-méthyl-l-15 {[(1,2,3,6-tétrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl)-carbonyl]oxy} butylJ-pénicilline-sodium fondant à 220° (avec décomposition) ; [a]^ = +162,5° (c = 1 dans l'eau). L'acide (R)-2-[(1,2,3,6-tétrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl)-carbonyloxy]-isocapro'ique /"fondant à 94°-96° ; [a]^ = + 15,5° 20 (c = 2 dans l'éthanol)^ utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par l'ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 12 25 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(l-méthyl-4-imidazolylcarbonyloxy)-isocaproique le /"(R)-3-méthyl-l-'{[ (l-méthylimidazol-4-yl)-carbony 1 ]oxyjlbutylJZpéniciline-sodium fondant à 150° (avec 72 01882 is 2122546 décomposition) ; = + 182,8° (c = 1 dans l'éthanol). L'acide (R)-2-(l-méthyl-4-imidazolylcarbonyloxy)-isocapro'ique utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour 5 la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 13. D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(4-isoquinolylcarbonyloxy)-iso-caproique le [ (R)-l-[ (4-isoquinolylcarboriyl)oxy]-3-méthyl-10 butyl_7pénicilline-sodium fondant à 136° ; [a]^ = + 192,7° (c = 1 dans l'éthanol). L'acide (R)-2-(4-isoquinolylcarbonyloxy)-isocaproique utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue h. celle décrite 15 pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 14 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl-carbonyloxy)-isocaproique le £" (R)-3-niéthyl-l-[(1,2,3-thiadiazol-4-yl-carbonyl)-20 oxyjbutylJTpénicilline-sodium fondant à 210° (avec décomposition) ; = + 240,2° (c = 1 dans l'eau). L'ac ide (R)-2-(1,2,3-thiadiazol-4-y1-carb onyloxy)-is oca-proique utilisé comme substance de départ peut être préparé comme décrit ci-après : 25 13,0 g d'acide 1,2,3-thiadiazol-4-carboxylique sont mis en suspension dans 100 ml de pyridine et traités goutte à goutte entre 25° et 35° pendant 2 0 minutes avec 12,8 ml de chlorure 72 01882 19 2122546 de benzènesulfonyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant encore 1/2 heure et on obtient une solution claire. On ajoute ensuite pendant 20 minutes avec agitation 17,9 g de (R)-a-hydroxyisovalérate de tert.-butyle, la température s'élevant à 5 environ 40°. Après agitation pendant 2 heures à 60°, le mélange est évaporé sous pression réduite, mis en suspension dans 200 ml d'acétate d'éthyle et séparé par filtration. Le précipité est lavé deux fois avec de l'acétate d'éthyle et les filtrats combinés sont lavés trois fois rapidement avec de l'acide chlor-10 hydrique dilué glacé, une fois avec de l'eau glacée et trois fois avec une solution de bicarbonate de potassium à 10$, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. Le résidu qui contient le (R)-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl-carbonyloxy)-isocaproate de tert.-butyle est irrigué avec 100 ml d'acide 15 trifluoroacétique et évaporé après une 1/2 heure sous pression réduite, repris dans l'éther et extrait vigoureusement avec du bicarbonate de potassium à 10$. Les extraits de bicarbonate combinés sont rendus acide au rouge Congo et extraits trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage, dessication et évapo-20 ration du solvant, on obtient 19 g d'une huile qui cristallise. Après recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient 12 g d'acide (R)-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl-carbonyloxy)—isocaproïque fondant à 104®-105° ; = +20»°° (c = 1 dans le méthanol). Exemple 15. 25 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(tétrahydropyran-4-ylcarbonyloxy)-isocapro'ique le £(R)-3-méthyl-l- {[ (tétrahydropyran-4-yl)earbonyl]-oxy}butyl_7pénicilline-sodium fondant à 183° (avec décomposition); [a]^ = +218,5° (c = 1 dans l'eau). 30 L'acide (R)-2-(tétrahydropyran-4-ylcarbonyloxy)-isocaproique utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à. celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 22. 72 01882 ao Exemple 16 2122546 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(l,5-diméthyl-3-pyrazolylcarbonyloxy)■ isocapro'ique le £ (R)-l~j[ (ï,5-diméthylpyrazol-3-yl)-carbonyl]oxy}-5 3-méthylbutyl_7pénicilline-sodium fondant à 205° (avec décomposition) ; = + 196,7° ( c = 1 dans l'eau). Le composé utilisé comme substance de départ peut être préparé comme décrit ci-après : 19,2 g d'acide l,5-diméthylpyrazol-3-carboxylique sont 10 chauffés sous reflux pendant 20 minutes avec 80 ml de chlorure de thionyle et débarrassés ensuite sous pression réduite de l'excès de chlorure de thionyle. Le mélange est évaporé deux fois sous pression réduite avec du toluène, puis repris dans 100 ml de toluène et ajouté goutte à goutte à 0° avec agitation 15 à 22,4 g de (R)-a-hydroxyisocaproate de tert.-butyle dans 80 ml de pyridine. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, le mélange est évaporé sous pression réduite, repris dans l'éther et lavé trois fois avec chaque fois de l'eau et du bicarbonate de potassium à 10$. Après dessication et évaporation 20 du solvant, on obtient 25,5 g d'un résidu fondant à 69°-71° qui cristallise dans l'éther de pétrole. Oe résidu qui contient le (R)-2-(1,4-diméthylpyrazol-3-ylcarbonyloxy)iaocaproate de tert.-butyle est laissé au repos à la température ambiante pendant 30 minutes avec 50 ml d'acide trichloroacétique et, après éva-25 poration sous vide, il est dissous dans de l'éther et extrait à fond avec du bicarbonate de potassium à 10$, On rend les extraits de bicarbonate acides au rouge Congo, on extrait avec de l'éther et on évapore l'éther sous pression réduite après lavage et dessication. Le résidu restant est recristallisé dans 30 l'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 16 g d'acide (R)-2-(l,5- diméthylpyrazol-3-ylcarbonyloxy)-isocapro'ique fondant à 155°-161° ; [a]^ = + 13,1° (c = 1,0 dans le méthanol). 72 01882 21 2122546 Exemple 17 D'une manière analogue à oelle décrite dans l'exemple 3, on obtient avec l'acide (R)-2-(2-acétamido-4-thiazolylcarbonyloxy)-isocaproique le C (R)-l-{[(-2-acétamido-4-thiazolyl)carbonyl]oxy|-5 3-méthylbutyl J^pénicilline-sodium fondant à 220° (avec décomposition) ; [alj5 = + 151,5° (c = 1 dans l'eau)* Le composé utilisé comme, substance de départ peut être préparé comme décrit ci-après : Une suspension de 14,4 g d'acide 2-acétamido-4-thiazolcar-10 boxylique dans 200 ml de diméthylformamide est mise en solution avec 11,9 ml de triéthylamine. Elle est traitée doucement à -60° avec agitation forte avec 38,1 ml d'une solution 2,86 molaire de phosgène dans du toluène, puis une solution de 14,6 g de (R)-2-hydroxyisocaproate de tert.-butyle dans 50 ml de pyridine 15 refroidie à environ -50° est ajoutée en une seule portion. Lorsque le mélange a atteint la température ambiante, il est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans l'éther et lavé trois fois chaque fois avec de l'eau et une solution de bicarbonate de potassium à 10$, desséché et évaporé encore une fois sous pression 20 réduite. On recueille 26 g d'une masse cristalline qui contient le (R)-2-(2-acétamido-4-thiazolcarbonyloxy)-isocaproate de tert.-butyle. On laisse cette masse au repos pendant 30 minutes à la température ambiante avec 100 ml d'acide trifluoroacétique. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est repris 25 dans de l'éther et extrait à fond avec une solution de bicarbonate de potassium à 10$. Après acidification de la solution aqueuse au pH 3, elle est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait, après lavage avec de l'eau et dessication sur du sulfate de sodium, est évaporé sous pression réduite. L'acide (R)-30 2-(2-acétamido-4-thiazolcarbonyloxy)-isocaproîque reste sous forme d'une résine non cristalline. 72 01882 22 2122546 Exemple 18 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-[(RS)-tétrahydro-2-furoyloxy]-isocaproique le l_ (R)-3-méthyl-l-[(RS)-tétrahydro-2-furoyloxy]-5 butyl_7pénicilline-sodium fondant à 170°-185° (avec décomposition); [a]^ = + 200° (c = 1 dans l'eau). L'acide (R)-2-[(RS)-tétrabydro-2-furoyloxy]-isocaproique = -7° (c = 4 dans l'éthanol)J utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant pas son ester benzylique 10 d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 19 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (RS)-2-(2-furoyloxy)-valérique le (RS)- 15 l-(2-furoyloxy)-butylpénicilline-sodium fondant à 165°-170° 2 ^ (avec décomposition) ; [«1-q = + 209° (c = 1 dans l'eau). L'acide (RS)-2-(2-furoyloxy)-valérique [fondant à 53°-56°] utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite 20 pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 35. Exemple 20 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (RS)-2-(1,6-dihydro-6-oxonicotinoyloxy)-isocapro'ique le £"(RS)-l-[(l,6-dihydro-6- oxonicotinoyl)oxy]-3-méthyl-25 butyl_7pénicilline-sodium fondant à 200° (avec décomposition) ; [a]^ = + 191° (c = 1 dans l'eau). L1 acide (RS)-2-(1,6-dihydro-6-oxonicotinoyloxy)-isocaproïque 72 01882 23 2122546 [fondant à 167°-170°] qui est utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 35. 5 Exemple 21 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, on obtient avec l'acide (R)-2-(pyrazinylcarbonyloxy)-isocapro'ique le £ (R)-3-méthyl-l-[ (pyrazinylcarbonyl)oxy]butylJ7pénicill ine-potassium fondant à 150° (avec décomposition) ; [a]^ = + 186,5° 10 ( c = 1 dans l'eau). l'acide (R)-2-(pyrazinylcarbonyloxy)-isocaproique utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester tert.-butylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 17. 15 Exemple 22 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec le N-oxyde de l'acide (R)-2-(nicotinoyloxy)-isocapro'ique le £(R)-3-méthyl-l-[(l-oxydonicotinoyl)oxy]-butyl_7- p C pénicilline-sodium fondant à 175° (avec décomposition) ; [a]-p 20 = 162,3° (c = 1 dans l'eau). le N-oxyde de l'acide (R)-2-(nicotinoyloxy)isocaproïque utilisé comme substance de départ peut être préparé comme décrit ci-après : 17,8 g de chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle sont 25 dissous dans 150 ml de pyridine et 50 ml de diméthylformamide et la solution est traitée doucement avec agitation h. une température inférieure ou égale à 15° avec 22,2 g de (R)-cc-hydroxyisovalérate de benzyle (préparé à partir d'acide (R)-2-hydroxyisovalérique et de chlorure de benzyle d'une manière analogue à celle décrite pour 72 01882 24 2122546 la préparation du composé correspondant dans l'exemple 1). Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, le mélange est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans de l'éther, lavé trois fois avec de l'eau et extrait six fois avec 5 de l'acide chlorhydrique 3N glacé. On laisse immédiatement couler les phases de chlorhydrate dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et la base ainsi libérée est extraite trois fois avec de l'éther. Après lavage et dessication, on évapore sous pression réduite et on obtient 27 g d'une résine contenant le (R)-2-(ni-10 cotinoyloxy)-isocaproate de benzyle. Celui-ci est hydrogéné dans 200 ml d'éthanol avec 2 g de charbon palladié à 5$ jusqu'à consommation de 2 équivalents d'hydrogène. Après filtration et évapœation, le résidu est repris dans du bicarbonate de potassium à 10$, lavé deux fois avec de l'éther et amené au pH 3 avec de 15 l'acide citrique. Après extraction à l'éther, lavage, dessication et évaporation de l'extrait, on obtient une huile cristalline. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, on obtient 14 g d'acide (R)-2-(nicotinoyloxy)isocapro'ique fondant à 101°-103° ; [a]^ = + 18,8° (c = 1,0 dans le méthanol). 20 le N-oxyde est obtenu à partir de 26,4 g de l'acide dans 70 ml d'acide acétique glacial par traitement pendant 3 heures à 70°-80° avec 11 ml de peroxyde d'hydrogène à 30$. Après addition d'une nouvelle quantité de 8 ml de peroxyde d'hydrogène à 30$, le mélange est laissé jusqu'au lendemain à la même température. 25 II est alors évaporé précautionneusement sous pression réduite et évaporé deux fois avee 50 ml d'eau chaque fois ; on fait attention que le mélange ne soit jamais évaporé à sec. Le résidu est repris dans le chloroforme, lavé quatre fois avec de l'eau, desséché et évaporé sous pression réduite. Après recristallisation 30 dans l'acétate d'éthyle, on obtient 19 g du N-oxyde de l'acide (R)-2-nicotinoyloxyisocapro'ique fondant à 132°-134° ; [cx]^ = +20,8° (c = 1,0 dans le méthanol). Exemple 23 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, 72 01882 25 2122546 on obtient avec l'acide (R)-2-(4-chloropicolinoyloxy)-isocaproique le (R)-l-[(4-chloropicolinoyl)oxy]-3-méthylbutyl^7pénicillLne-sodium fondant à 140° (avec décomposition); [ct]^ = + 146,7° (c = 1 dans l'eau). 5 L'acide (R)-2-(4-chloropicolinoyloxy)isocapro'ique (fondant à. 120°-122°) utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son es'ter tert.-butylique d'une manière analogue à celle- décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 17. 10 Exemple 24. D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(2,6-dichloroisonicotinoyloxy)-iso-caproique le £~(R)-l-[(2,6-dichloroisonicotinoyl)oxy]-3-méthyl-butyl_7pénicill ine-sodium fondant à. 162° (avec décomposition) ; 15 = + 164»6° (c = 2 dans l'eau). L'acide (R)-2-(2,6-dichloroisonicotinoyloxy)isocaproique [fondant à 79°-81° (avec décomposition)] utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester tert.-butylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la 20 substance de départ dans l'exemple 16. Exemple 25 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(4-oxazolylcarbonaloxy)isocaproique le /" (R)-l-[(4-oxazolylcarbonyl)oxy]-3-méthylbutylJ7pénicill ine-25 sodium fondant à 173° (avec décomposition) ; [a]^ = + 150,8° (c = 1 dans l'éthanol). L'acide (R)-2-(4-oxazolylcarbonaloxy)isocaproique utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son 72 01882 26 2122546 ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 26. D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, 5 on obtient avec l'acide (R)-2-(2-méthylisonicotinoyloxy)isocaprolque le R)-3-méthy 1-1-[ (2-méthylisonicotinoyl)oxy]butylJ7pénicilline- p pr sodium fondant à 195°-200° (avec décomposition) j = + 188° (c = 1 dans l'eau). L'acide (R)-2-(2-méthylisonicotinoyloxy)isocaproique 10 utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de substance de départ dans l'exemple 22. Exemple 27 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, 15 on obtient avec l'acide (R)-2-(3-isoxazolylcarbonyloxy)isocapro'ique le £(R)-l-[(3-isoxazolylcarbonyl)oxy]-3-méthylbutyl_27pénicilline- p c sodium fondant à 188° (avec décomposition) ; [a]D = + 209,6° (c = 1 dans l'éthanol). L'acide (R)-2-(3-isoxazolylcarbonyloxy)isocaproique utilisé 20 comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à. celle décrite pour la préparation de la substance dans l'exemple 1. Exemple 28 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, 25 on obtient avec l'acide (R)-2-(3-indolylcarbonyloxy)isocapro'ique le £"(R)-l-[ (3-indolylcarbony 1 )oxy ]-3-méthylbuty 1 J7pénicilline- 72 01882 27 2122546 sodium fondant à 175° (avec décomposition) ; [a]^= + 131,2° (c = 1 dans l'éthanol). L'acide (R)-2-(3-indolylcarbonyloxy)iso caproique utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son 5 ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 29 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient avec le chlorhydrate de l'acide (S)-2-(isonicotinoyloxy)-10 isocapro'ique le [ (S)-l-(isonicotinoyloxy)-3-méthylbutyl]- pénicilline-sodium fondant à 177° (avec décomposition); [a]^ = + 225° (c = 2 dans l'eau). Le composé utilisé comme substance de départ peut être préparé par traitement de l'acide (S)-2-(isonicotinoyloxy)-iso-15 caproique avec du chlorure de thionyle. L'acide (S)-2-(isonicoti-noyloxy)-isocapro'ique £ fondant à 138°-139° ; = + 22,3° (c = 2 dans l'éthanol)/ peut être préparé en passant pas son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. 20 Exemple 30 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient avec le chlorhydrate de l'acide (RS)-2-(2,6-diméthyl-isonicotinoyl )oxy]isocapro'ique le £(RS)-l-[ (2,6-diméthylisonicoti-noyl)oxy]-3-méthylbutylj7pénicilline-sodium ; [a]^ = + 159° 25 (c = 2 dans l'eau). Le composé utilisé comme substance de départ peut être préparé par traitement de l'acide (RS)-2-(2,6-diméthylisonicotinoyloxy)-isocaproique avec du chlorure de thionyle. L'acide (RS)-2-(2,6-diméthylisonicotinoyloxy)-isocapro'ique (fondant à 95°-96°) peut être 72 01882 2122546 préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 35 « Exemple 31 5 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(cinchoninoyloxy)isocaproique le [ (R)-l-cinchoninoyloxy)-3-méthylbutyl]pénicill ine-sodium fondant à 143° (avec décomposition) ; [a]^ = + 208,7° (c = 1 dans l'éthanol). L'acide (R)-2-(cinchoninoyloxy)isocaproique utilisé comme 10 substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 32 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, 15 on obtient avec l'acide (R)-2-(7-chlorocinchoninoyloxy)isocapro'ique le [ (R)-l-[(7-chlorocinchoninoyl)oxy]-3-méthylbutyl_7pénicill ine- ç> C sodium fondant à 135° (avec décomposition) ; [a]D = + 196,4° (c = 1 dans l'éthanol). L'acide (R)-2-(7-chlorocinchoninoyloxy)isocaproique utilisé 20 comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 33 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, 25 on obtient avec l'acide (R)-2-(2-chloronicotinoyloxy)isocapro'ique le /~(R)-l-[(2-chloronico±inoyl)oxy]-3-méthylbutylJ/pénicill ine- 72 01882 29 2122546 potassium fondant à 120° (avec décomposition) ; [a]^ = + 167,3° (c = 1 dans l'eau). l'acide (R)-2-(2-chloronicotinoyloxy)isocaproique /"fondant à 64°-67° ; CŒ1^ = + 17,5° (c = 1 dans le méthanol)J7 utilisé 5 comme substance de départ peut être préparé en passant l'ester tert.-butylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation1, de la substance de départ dans l'exemple 16. Exemple 34 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, 10 on obtient avec l'acide (R)-2-(quinaldoyloxy)isocaproique le [(R)-3-méthyl-l-(quinaldoyloxy)butyl]pénicilline-sodium fondant à 170° (avec décomposition ; = + 119,3° (c = 1 dans l'éthanol). l'acide '(R)-2-(quinaldoyloxy)-isocapro'ique utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester ben-15 zylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 22. Exemple 35 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (RS)-2-(isonicotinoyloxy)isocaproique 20 le [(RS)-l-(isonicotinoyloxy)-3-méthylbutyl]pénicilline-sodium j [ajp-5 = + 197,5° (c = 2 dans l'eau). le composé utilisé comme composé de départ peut être préparé comme décrit ci-après : 29,5 g de (RS)-a-bromoisocaproate de benzyle sont ajoutés 25 goutte à goutte à 60° avec agitation pendant 15 minutes à une solution de 12,8 g d'acide isonicotinique dans un mélange de 60 ml de diméthylformamide et de 14,8 ml de triéthylamine. le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à 90°. le bromhydrate 72 01882 2122546 de triéthylamine est séparé par filtration avec succion et le filtrat est évaporé sous pression réduite à 60°. Le résidu est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle et filtré et le filtrat est lavé trois fois avec chaque fois 15 ml d'une solution IN de 5 "bicarbonate de potassium et deux fois avec chaque fois 20 ml d'eau. La solution d'acétate d'éthyle est desséchée avec du sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite à 45°. Le (RS)-2-(isonicotinoyloxy)isocaproate de benzyle est obtenu sous forme d'une huile. 10 Pour la purification, cet ester est dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle et la solution résultante est mélangée avec une solution de 19 g d'acide p-toluènesulfonique dans 35 ml d'acétate d'éthyle et cristallisée pendant 2 heures à 0°. Le p-to-luènesulfonate du (RS)-2-(isonicotinoyloxy)isocaproate de benzyle 15 est filtré par succion, lavé avec 100 ml d'éther et desséché sous pression réduite à 60° ; on obtient ainsi un composé fondant à 136°. Le p-toluènesulfonate est dissous dans 30 ml d'eau et la solution est amenée au pH 9 avec du carbonate de potassium et extraite deux fois avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La 20 solution d'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec chaque fois 10 ml d'eau, desséchée avec du sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite à 40°. Après cristallisation de l'huile résultante dans de 1'éther de pétrole à point d'ébullition bas, on obtient le (RS)-2-(isonicotinoyloxy)isocaproate de benzyle 25 fondant à 49°-50°. 8,2 g de (RS)-2-(isonicotinoyloxy)isocaproate de benzyle sont hydrogénés dans 50 ml d'alcool après addition de 800 mg de charbon palladié (5$) jusqu'à consommation de la quantité théorique d'hydrogène. Le catalyseur est alors séparé par filtra-30 tion et le filtrat est évaporé sous pression réduite à 45°. L'huile est dissoute dans un excès d'une solution de bicarbonate de sodium et extraite deux fois avec 20 ml d'éther chaque fois et la solution de bicarbonate est amenée au pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 3N. La solution acide est extraite deux fois avec 35 chaque fois 70 ml d'acétate d'éthyle. On lave deux fois avec chaque fois 20 ml de chlorure de sodium à 5$, puis on dessèche la 72 01882 31 2122546 solution d'acétate d'éthyle avec du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite à 45°. l'huile restante est cristallisée dans le mélange éther/éther de pétrole ; on obtient ainsi l'acide (RS)-2-(isonicotinoyloxy)isocaproique fondant à 5 98°-100°. Exemple 36 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2, on obtient avec l'acide (RS)-2-(isonicotinoyloxy)valérique le [(RS)-l-(isonicotinoyloxy)butyl]pénicill ine-sodium ; 10 = + 222° (c = 2 dans l'eau). l'acide (RS)-2-(isonicotinoyloxy)valérique (fondant à 152°-153°) utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour là préparation de la substance de départ dans 15 l'exemple 35. Exemple 37 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(nicotinoyloxy )isocapro*ique le [ ( R ) -1- ( nicot inoyloxy ) -3-mé thylbutyl ] pénic mine-po tass ium 20 fondant à 195° (avec décomposition) ; [oc]^ = +210,4° (c = 1 dans l'eau). L'acide (R)-2-(nicotinoyloxy)isocapro'ique utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la pré-25 paration de la substance de départ dans l'exemple 22. 72 01882 32 2122546 Exemple 38 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(2-thénoyloxy)isoca]JroIque le [ (R)-3-méthyl-l-(2-thénoyloxy)butyl]pénicilline-sodium ; 5 = +103° (c = 1 dans l'eau). L'acide (R)-2-(2-thénoyloxy)isocaproique /[a]^ = +13,7° (c = 1 dans l'éthanol)^ utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par l'ester tert.-butylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de 10 départ de l'exemple 16„ Exemple 39 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, on obtient avec l'acide 2-(2-pyrrolylcarbonyloxy)isocaproique le £ 3-méthyl-l-[ ( pyrrol-2-ylcarbony 1 ) oxy ] butyl_7pénic illine-s odium 15 sous forme d'un mélange diastéréomère fondant à 208° (avec dé-composition) ; [a]D = + 187,5° (c = 1 dans l'éthanol). L'acide 2-(2~pyrrolylcarbonyloxy)isocapro'ique utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la prépara-20 tion de la substance de départ dans l'exemple 35. Exemple 40 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(l-oxido-isonicotinoyloxy )isocaproique le £~3-méthyl-l-[ (l-oxido-isonicotinoyl)oxy] J/pénicilline-25 sodium fondant à 195° (avec décomposition) ; la"i^ = + 187° (c = 2 dans l'eau). L'acide (R)-2-(l-oxidoisonicotinoyloxy)isocapro'ique /fondant 72 01882 2122546 à 168°-169° ; C 5 Exemple 41 D'une manière analogue à. celle décrite dans l'exemple 3, on obtient avec, l'acide (R)-2-(2,4-diméthyl-5-pyrimidinylcarbo-nyloxy)isocaproique le £(R)-l-[(2,4-diméthyl-5-pyrimidinylcarbo-nyl ) oxy ] -3-méthylbutyl_7pénic illine-s odium fondant à 185° 10 (avec décomposition) ; [a]^ = + 225° (c = 1 dans l'eau). L'ac ide (R)-2-(2,4-diméthyl-5-pyrimidinylcarbonyloxy)-isocapro'ique, une substance huileuse, utilisée comme substance de départ peut être préparée en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la 15 substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 42 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3» on obtient avec l'acide (R)-2-(5-pyridimidinylcarbonyloxy)isocaproique le £ (R)-l-[(5-pyrimidinylcarbonyl)oxy]-3-méthylbutylJ7pénicilline 20 sodium fondant à 205° (avec décomposition) ; [cxl^ = 237° (c = 1 dans 1'éthanol). l'acide (R)-2-(5-pyrimidinylcarbonyloxy)isocapro'ique, une substance huileuse, utilisée comme substance de départ peut être préparée en passsmt par son ester benzylique d'une manière analogue 25 à. celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. 72 01882 34 2122546 Exemple 43 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, on obtient avec l'acide (R)-2-(2-méthoxycarbonylnicotinoyloxy)-isocapro'ique le [(R)-l-(2-méthoxycarbonylnicotinoyloxy)-3-méthyl-5 butyl]pénicilli*®-sodium qui fond au dessus de 145° (avec décomposition) ; [a]^ = + 195° (c = 1 dans l'eau), 1 ' acide ( R)-2- ( 2-méthoxycarbonylnicotinoyloxy ) isocapro'ique /"fondant à 63°-65° ; = + 27,1° (c = 1 dans le méthanol)_7 utilisé comme substance de départ peut' être préparé en passant par 10 son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 3. Exemple 44 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-(5-méthoxyméthyl-2-furoyloxy)iso-15 caproique le [(R)-l-(5-méthoxyméthyl-2-furoyloxy)-3-méthylbutyl]-pénicilline-sodium fondant à 173° (avec décomposition) ; [a]^ = + 203° (c = 1 dans l'eau), L'acide (R)-2-(5-méthoxyméthyl-2-furoyloxy)isocaproique (fondant à 73°-74°) qui est utilisé comme substance de départ 20 peut être préparé en passant par l'ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 1. Exemple 45 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, 25 on obtient avec l'acide (R)—2—[(S^S-oxotétrahydro-^-furoyloxyJ-isocaproîque le /T(R)-3-méthy1-1-[(S)-5-oxotétrahydro-2-furoyloxy]-butylj7pénicilline-sodium fondant à 216° (avec décomposition) ; [a]^ = + 235° (c = 1 dans l'eau). 72 01882 2122546 L'acide (R)-2-[(S)-5-oxotétrahydro~2-furoyloxy]isocaproïque /"fondant à 115°-116° ; = + 23,4° (c = 0,5 dans le dioxane)J7 utilisé comme substance de départ peut être préparé en passant par son ester benzylique d'une manière analogue à celle décrite pour la 5 préparation de la substance de départ dans l'exemple 22. Exemple 46 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient avec l'acide (R)-2-[(R)-5-oxotétrahydro-2-furoyloxy]-isocaproique le £(R)-3-méthyl-l-[(R)-5-oxotétrahydro-2-furoyloxy]-10 butylj7pénicilline-sodium fondant à 215° (avec décomposition) ; [a]*5 = + 196° (c = 1 dans l'eau). L'acide (R)-2-[(R)-5-oxotétrahydro-2-furoyloxy]isocapro'ique une substance huileuse, utilisée comme substance de départ peut être préparée en passant par son ester benzylique d'une manière analogue 15 à celle décrite pour la préparation de la substance de départ dans l'exemple 22, Exemple A On prépare des capsules de gélatine contenant les ingrédients suivants : 20 Par capsule [(R)-l-(2-furoyloxy)-3-méthylbutyl]- 526 mg pénic illine-s odium Luviskol 23 mg mannitol 20 mg 25 talc 19 mg stéarate de magnésium 2 mg 72 01882 36 2122546 Exemple B On prépare de la manière usuelle un produit lyophilisé contenant les ingrédients suivants par 2 ml de solution injectable : [- (R )-1-(2-furoyloxy)-3-méthylbutyl] pénicillate de sodium p-hydroxybenzoate de méthyle p-hydroxybenzoate de propyle Ce produit lyophilisé est versé dans des ampoules; une telle ampoule contient l'ingrédient actif lyophilisé pour 2,2 ml de solution injectable. Pour la préparation de 2,2 ml de solution injectable, on ajoute au produit lyophilisé 2 ml d'eau. 263 mg 1,1 mg 0,135 mg 72 01882 J7 KEHEHDIOAIIOHS 1. Composés de la formule générale 2122546 A /0H3 A—COO—CH—GO—NH—CH—OH G? ? I I I I CH, (I) T ,C N CH 9 / 1 u COOH dans laquelle T représente un groupe alcoyle ou alcényle C2-5 ou le groupe cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle ou cyclopentyle, et A représente 5 un groupe furyle, tétrahydrofuryle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiad iazolyle, pyridyle, imida-zolyle, pyrrazolyle, 1-oxydopyridyle, tétrahydropy-ranyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, benzofuranyle, 10 indolyle, quinolyle où isoquinolyle, et dans laquelle les groupes A peuvent être substitués par des groupes halogéno, oxo, hydroxy, amino, alcoyle C^ alcoxy C^^, alcoxycarbonyle C^_^ et/ou alcanoyl-amino C^_^, 15 leurs sels pharmaceutiquement utilisables et leurs formes hydratées. 2. Les dérivés d'acide 6-aminopénicillanique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un groupe furyle, tétrahydrofuryle, pyrrolyle, pyrroliiinyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, pyridyle, 20 1-oxidopyridyle, tétrahydropyranyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, benzofuranyle, indolyle, quinolyle ou isoquinolyle et en ce que lesdits groupes peuvent être substitués comme défini dans la revendication 1. 72 01882 38 2122546 3. Dérivés d'acide 6-aminopénicillanique suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que A représente le groupe 3-pyridyle, 2-méthyl-4-pyridyle, 3-isoxazolyle, 4-oxazolyle, 2-oxo-2-pyrrolidinyle, pyrazinyle, tétrahydro-2-furyle, 2-acétami- 5 do-4-thiazolyle, l,5-diméthyl-3-pyrazolyle, tétrahydro-4-pyranyle, 1,2,3-thiadiazol-4-yle, 2-furyle ou 4-pyridyle. 4. Dérivés d'acide 6-aminopénicillanique suivant l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisés en ce que T représente un groupe alcoyle ou alcényle contenant 4 à 5 atomes de carbone. 10 5. Dérivés d'acide 6-aminopénicillanique suivant la reven dication 3, caractérisés en ce que T représente le groupe iso-butyle. 6. Dérivé d'acide 6-aminopénicillanique suivant la revendication 5, caractérisés en ce que A représente le groupe furyle. 15 7. Dérivés d'acide 6-aminopénicillanique, suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que le groupe acyle a la configuration R. 8. Le [(R)-1-(2-furoyloxy)-3-méthylbuty1]pénic illine- sodium. 20 9. Procédé pour la préparation de dérivés d'acide 6-amino pénicillanique de la formule générale A—-000—CH—CO— T COOH (I) dans laquelle T représente un groupe alcoyle ou alcényle c2-5 ou le g1"011?® cyclopropylméthyle, 72 01882 39 2122546 cyclobutylméthyle ou cyclopentyle, et A représente un groupe furyle, tétrahydrofuryle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, pyridyle, imida-5 zolyle, pyrazolyle, 1-oxido-pyridyle, tétrahydropy- ranyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, benzofuranyle, indolyle, quinolyle ou isoquinolyle, et dans laquelle les groupes A peuvent être substitués par des groupes halogéno, oxo, hydroxy, amino, alcoyle ^, 10 alcoxy alcoxycarbonyle et/ou alcanoyl- amino C^_^, de leurs sels pharmaceutiquement utilisables et de leurs hydrates, caractérisé en ce qu'on traite l'acide 6-aminopénicillanique, dont la groupe carboxyle est présent sous forme protégée, avec un 15 acide de la formule générale A—COOCH—CCCH | (II) T dans laquelle A et T ont la même signification que ci-dessus, ou avec un dérivé fonctionnel réactif correspondant, en ce qu'on clive le groupe protecteur et en ce qu'on transforme, le cas échéant, le produit résultant en un sel pharmaceutiquement 20 utilisable ou un hydrate. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'un composé de la formule II ou un dérivé fonctionnel réactif est utilisé, dans lequel A représente un groupe furyle, tétrahydrofuryle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, thiényle, oxazolyle, 25 isoxazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, pyridyle, 1-oxido-pyridyle, tétrahydropyranyle, pirimidinyle, pyrazinyle, benzofuranyle, indolyle, quinolyle ou isoquinolyle, et en ce que lesdits groupes peuvent être substitués comme défini dans la revendication 9. 72 01882 40 2122546 11. Procédé suivant l'une des revendications 9 à 10, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule II ou un dérivé fonctionnel réactif, dans lequel A représente un groupe 3-pyridyle, 2-méthyle-4-pyridyle, 3-isoxazolyle, 4-oxazolyle, 5 2-oxo-2-pyrrolydinyle, pyrazinyle, tétrahydro-2-furyle, 2-acétamido-4-thiazolyle, l,5-diméthyl-3-pyrazolyle, tétrahydro- 4-pyranyle, l,2,3-thiadiazol-4-yle, 2-furyle ou 4-pyridyle. 12. Procédé suivant l'une des revendications 9, 10 et 11, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule II ou 10 un dérivé fonctionnel réactif, dans lequel T représente un groupe alcoyle ou alcényle contenant 4 à 5 atomes de carbone. 13. Procédé suivant l'une des revendications 9 "k 12, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule II ou un dérivé fonctionnel réactif, dans lequel T représente le 15 groupe isobutyle. 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule II ou un dérivé fonctionnel réactif, dans lequel A représente le groupe 2-furyle. 15. Procédé suivant l'une des revendications 9 à 14, 20 caractérisé en ce que le composé de la formule II ou le dérivé fonctionnel réactif correspondant a la configuration R. 16. Procédé pour la préparation d'acide de la formule générale A COOCII—COOH (II) T 25 dans laquelle A et T ont la même signification que dans la revendication 9» caractérisé en ce qu'on transforme le groupe B en un composé de la formule générale 72 01882 41 2122546 A- -COOjîH—B T III dans laquelle A et T ont la même signification que dans la revendication 9 et B représente un groupe carboxyle protégé, en le groupe carboxyle libre. 5 17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule III dans laquelle A représente un groupe furyle, tétrahydrofuryle, pyrrolyle, pyrrolydinyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, pyridyle, 1-oxidopyridyle, tétrahydropyranyle, pyrimidinyle, 10 pyrazinyle, benzofuranyle, indolyle, quinolyle, et isoquinolyle, et en ce que lesdits groupes peuvent être substitués comme défini dans la revendication 9. 18. Procédé suivant l'une des revendications 16 et 17, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule III dans 15 laquelle A représente un groupe 3-pyridyle, 2-méthyl-4-pyridyle, 3-isoxazolyle, 4-oxazolyle, 2-oxo-2-pyrrolydinyle, pyrazinyle, tétrahydro-2-furyle, 2-acétamido-4-thiazolyle, 1,5-diméthyl-3-pyrazolyle, tétrahydro-4-pyranyle, l,2,3-thiadiazol-4-yle, 2-furyle et 4-pyridyle. 20 19. Procédé suivant l'une des revendications 16, 17 et 18, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formule III dans laquelle B représente un groupe alcoyle ou alcényle contenant 4 à 5 atomes de carbone. 20. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce 25 que T représente le groupe isobutyle. 21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce 72 01882 42 2122546 que A représente le groupe 2-furyle. 22. Procédé suivant l'une des revendications 16 à 21, caractérisé en ce qu'un composé de la formule III ayant la configuration R est utilisé. 5 23. A titre de produits industriels nouv^erçjj^ convenant notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 9 à 22, les acides de la formule générale A— GOOCII—COOH I II T dans laquelle T représente un groupe alcoyle ou alcényle ou le groupe cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle 10 ou cyclopentyle, et A représente un groupe furyle, tétrahydrofuryle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, pyridyle, i.midiazolyle, pyrazolyle, 1-oxidopyridyle, tétrahydropyranyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, benzo-15 furanyle, indolyle, quinolyle ou isoquinolyle, et dans laquelle les groupes A peuvent être substitués par de l'halogène, de l'oxo, de l'hydroxy, de l'amino, de l'alcoyle de l'alcoxy de l'alcoxycarbonyle ^ et/ou de 1'alcanoylamino 20 24. A titre de produits industriels nouve^Xj^convenant notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 9 à 22, les acides suivant la revendication 23, caractérisés en ce que A représente un groupe furyle, tétrahydrofuryle, pyrrolyle, pyrrolydinyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, 1,2,3-25 thiadiazolyle, pyridyle, 1-oxidopyridinyle, tétrahydropyranyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, benzofuranyle, indolyle, quinolyle, ou isoquinolyle et en ce que lesdits groupes peuvent être substitués comme défini dans la revendication 16. 72 01882 2122546 25. A titre de produits industriels nouv^qux^ convenant notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 9 à 22, les acides suivants l'une des revendications 23 et 24, caractérisé en ce que A représente le groupe 3-pyridyle, 2-méthyI- 5 4-pyridyle, 3-isoxazolyle, 4-oxazolyle, 2-oxo-2-pyrrolidinyle, pyrazinyle, tétrahydro-2-furyle, 2-acétamido-4-thiazolyle, 1,5-diméthyl-3-pyrazolyle, tétrahydro-4-pyranyle, 1,2,3-thiadiazol-4-yle, 2-furyle ou 4-pyridyle. 26. A titre de produits industriels nouv^u^ convenant 10 notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 9 à 22, les acides suivant l'une des revendication 23, 24 et 25, caractérisés en ce que T représente un groupe alcoyle ou alcényle contenant 4 ou 5 atomes de carbone. 27. A titre de produits industriels nouvç^gj^ convenant 15 notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 9 à 22, les acides suivant l'une des revendications 23 à 26, caractérisés en ce que T est un groupe isobutyle. 28. A titre de produits industriels nouveaux convenant l'une notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 20 9 à 22 un acide suivant la revendication 27, caractérisé en ce que R. représente le groupe 2-furyle. 29. A titre de produits industriels nouv^3.fl%pconvenant notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 9 à 22, les acides suivant l'une des revendications 23 à 28, 25 ayant la configuration R. d'une 30. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 9 à 22. 31. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon/des revendications 1 à 8. 30 32. Compositions ayant une action antibiotique caractérisées en ce qu'elle comprennent un composé suivant/des revendications 72 01882 44 2122546 1 à 8 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 33. Compositions suivant la revendication 32, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unité de dosage contenant 50 à 3000 mg de substance active par unité de dosage. 34. Compositions suivant la revendication 33, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 35- Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action antibiotique caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 8 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapëutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 36. Utilisation de composés suivant l'une des revendications 1 à 8 comme agents antibiotiques.