FR 2125196 A1 19720929 FR 7105556 A 19710218 71 05556 1 2125196 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé KM. MARTEL Jacques et HEYMES René a pour objet un procédé de préparation d'esters de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation d'esters de l'acide DL 7-aminodésacéfcoxycéphalo-sporanique de formule générale A : se présentant sous forme d'un mélange des isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ceux-ci dans laquelle R^ représente un reste 10 alcoyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un reste aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone. Les esters de formule générale A dans laquelle R^ représente un groupement protecteur du carboxyle facilement éliminable par 1 5 hydrolyse acide ou hydro génolyse tel qu'un groupement terbutyle ou benzyle sont notamment des intermédiaires permettant d'accéder, par réaction avec d-^s dérivés fonctionnels d'acide carboxylique réagissant avec les aminés, puis par hydrolyse acide, à des composés possédant une activité analogue à celle de la céphaléxine (voir entre 20 autres à ce sujet le brevet américain n2 3 124 576). 3n outre, les composés de formule générale A peuvent après réaction avec le chlorure de l'acide phénoxyacétique être transformés en céphalosporine V d'une façon identique à celle décrite par J.A. V/EB3ER et Ool. J. Am. Chem. Soc. 5 674, ,2J_, (1969). 25 Le procédé,objet de l'invention illustré par le schéma 1 annexé, est caractérisé en ce que l'on traite par un agent acide, dans des conditions douces un ester de l'acide DL 7-tritylamino-désacétoxycéphalosporanique de formule générale I : (c6h5)3c-hn (I) 71 05556 2 2125196 sous forme d'un, mélange des deux isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ceux-ci pour obtenir le composé de formule générale A cherché. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, on utilise com-5 me agent acide un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique et on opère au sein d'un solvant organique tel que le nitrométhane, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le méthanol. L'ester de l'acide DL 7-tritylaminodésacétoxycéphalosporanique •(0 de formule générale I est préparé par le procédé décrit dans la demande de brevet français de la société demanderesse, déposée le même jour et intitulée "Nouveaux composés hétérocycliques tritylaminés". Ce composé illustré par le schéma 2 annexé est caractérisé en ce que l'on traite une ènamine de formule générale IX Y-C COOB^ (II) dans laquelle il représente un reste alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 10 atomes de carbone ou un reste aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone et Y représente un groupe imido cyclique, un groupe benzcylamino ou un groupe thiobenzoylamino par 20 de l'hydrogène sulfuré en présence d'un acide HX^, X^ étant un anion halogène, sulfurique ou sulfonique pour obtenir un thioaminal de formule générale III : ÏÏH® Xt ® Y-OH-CH ^ I \ 3H OÛOR, 3H (III) qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et 25 érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, condense ce dernier, en présence d'une aminé tertiaire, avec un ester de l'acide a-céto' (3-méthylène butyrique de formule générale IV : C002, ^ (IT) dans laquelle R^ représente un reste alcoyle linéaire ou ramifié 50 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore et 71 05556 3 2125196 comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un reste aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone, obtient un dérivé du 1,3-thiazane de formule générale V : (V) KO COGRi qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro indépendamment de la configuration des carbones 3 et 4 ou sous forme de l'un de ceux-ci, sur lequel on fait agir un agent de déshydratation, obtient un dérivé de la 1,3-thiasine de formule générale VI : Y-CH a V hm^hQ_ 10 1W, ™ qui se présente sous forme d Mfn^mgl^nge des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de/ceux-ci scinde le groupe Y, par un échange de fonction à l'aide de l'hydrazine ou par une hydrolyse acide, obtient l1a-carbalcoxyaminométhyl, 1,3-thiazine correspon-15 dants de formule générale VII : (VII) pouvant exister sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci dont on saponifie sélectivement le groupement OOOR^ par l'action d'un agent basique, 20 obtient l'a-carboxyaminométhyl 2,3-dihydro / 1,S-thiazine correspondante de formule générale VIII : OOOII IIÎL J-S'A- (VIII) 300R1 71 05556 4 2125196 qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci que l'on traite par un agent de tritylation, obtient un dérivé de 1'a-carboxytritylamino-méthyl 1,3-thiazine de formule générale IX : ( c6n5 ) 3Q-mP0R.A GOOH JX | 3 (IX) COOR1 qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci que l'on soumet à une cyclisation par action d'un agent de laçtamisation pour obtenir l'ester de l'acide DL 7-tritylamino désacétoxycéphalosporanique 10 de formule générale I désiré. L'invention concerne également à titre de produits industriels nouveaux les composés dont les noms suivent : - l'ester terbutylique de l'acide DL 7-aminodésacétoxycéphalo-sporanique ; 15 - l'ester benzylique de l'acide DL 7-atninodésacétoxycéphalo-sporanique ; - l'ester éthylique de l'acide DL 7-ann.nodésa.cétoxycéphalo-sporanique. L'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois la 20 limiter. Préparation du q-céto B-méthylène butyrate de terbutyle : Stade A : a-çéto_|3-niéthylène_but^rate, de_sodium : On dissout 11,5 g de a-céto p-méthylène butyrate d'éthyle (obtenu selon le procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc. 1964, page 25 766) dans 77 cm3 de dioxane, ajoute sous agitation et en refroidissant 65 cm3 de soude N et laisse en contact pendant cinq minutes ; on évapore à sec sous vide, délite le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, évapore à sec, triture le résidu à l'éther, essore, lave à l*éther et sèche sous vide ; on obtient 8,72 g de a-céto p-méthylène 30 butyrate de sodium qu'on utilise tel quel dans le stade suivant. Le produit se présente sous forme de cristaux incolores, solu-bles dans l'eau, peu solubles dans les solvants organiques usuels. Stade B : a-céto_J3-méthylène_but;£rate. de_terbutyle : 71 05556 5 2125196 On refroidit pendant dix minutes à -402C 13,6 g de a-céto J3-méthylène butyrate de sodium, ajoute 200 cm5 d'isobutylène liquide et 5 cm3 d'acide sulfurique concentré à basse température, ramène le mélange réactionnel à température ambiante et laisse en contact 5 sous agitation pendant vir^gt et une heures, on refroidit à -402C, chasse l'excès d'isobutylène par chauffage à 30^0 et évapore à sec ; on ajoute au résidu 100 cm3 de chlorure de méthylène et 60 cm3 de soude 2 îl pour obtenir pH = 8, agite, décante la phase organique, la lave à l'eau, rëextrait la phase aqueuse avec du 10 chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium, essore, lave le filtre au chlorure de méthylène et concentre à sec sous pression réduite, on obtient, 13,7 g de a-céto |3-méthylène butyrate de terbutyle que l'on utilise tel quel dans l'exemple suivant. 1 Le produit se présente sous forme d'un liquide huileux, soluble dans les alcools, les solvants chlorés et l'éther, insoluble dans l'eau. Préparation 1 : Ester terbutylique de l'acide DL 7-tritylamino- désacétoxycéphalosporaniaue : 20 Stadje A : Thi oaminal_du £htalimido_malonalaldéhydate_de méthyle ^chlorhydrate) : On dissout 12 g d'hydrogène sulfuré, 8 g d'acide chlorhydrique gazeux et 50 g de 2-phtalimido 3-gminoacrylate de méthyle (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français n£ 1 469 529) dans 25 400 cm3 de nitrométhane refroidi à -10^0 ; on laisse en contact pendant deux heures à température ambiante, refroidit, essore, avec/ lave/un mélange de nitrométhane-éther (50-50), puis à l'éther et sèche, on obtient un 1er jet de.17>1 g de chlorhydrate de thio-aminal du phtalimido malonalaldéhydate de méthyle, isomère thréo, 30 la solution abandonnée de nouveau pendant trois heures fournit un 2ème jet de 3,6 g de produit ; la solution-mère refroidie à -1020, additionnée de 4 g d'acide chlorhydrique gazeux et de 6 g . d'hydrogène sulfuré et abandonnéependant une nuit- à température ambiante, fournit un 3ème jet de 18,6 g de produit..; enfin, la 35 solution abandonnée de nouveau, pendant trois jours fournit un 4ème jet de 3,2 g d'isomère érythro, soit 42,5 g au-.-total. Le produit se présente sous forme.de cristaux incolores, solubles dans l'eau, peu solublœdans l'éthanol et le méthanol, 71 05556 2125196 insolubles dans l'éther et le chloroforme, fondant à 180^0 environ avec décomposition. ot^de Ssoc-méthoxxc&rbonyl 2-£htalimido_méthyl ^-terbutox^c^rbonyl 2.-mét_h2il_2A3-di.h2.dro_6-H_1 A3-thiazine, _isomère_thréo : : On refroidit à +10^0 un mélange de 32,8 g de a-céto p- méthylène butyrate de terbutyle (obtenu dans la préparation décrite avant la préparation I, 100 cm3 de dioxane et 43 g de chlorhydrate du thioaminal de phtalimido malonalaldéhydate de méthyle (1er jet du produit obtenu dans le stade A), sous agitation et sous azote et :j ajoute une solution de 18,9 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de dioxane en maintenant la température intérieure à 13-C ; on laisse la température intérieurs remonter à 23SC,ajoute 100 cm3 d'éther, essore, lave le filtre à l'éther et concentre à sec les filtrats réunis ; on dissout le résidu dans 135 cm3 d'éthanol, ajoute 13 cm3 .d'eau, puis 12 cm3 d'acide chlorhydrique N, amorce la cristallisation, agite pendant une heure sous azote, essore, lave le précipité à l'éthanol refroidi à -40^0, puis à l'éther de pétrole et sèche ; on obtient 27,4 g de a-méthoxy carbonyl 2-phtalimido méthyl 4-terbutoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère 0 thréo. Par concentration de la solution mère, on recueille un 2ème jet de 2,5 g de produitîsoit au total 29,9 g d'isomère thréo. Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'éthanol et l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 13820. 25 otade 3' : a-méthoxï,earbonyl ^-j2htalimido_méthyl ^-terbutox^carbonyl ' ^-méth^l_2A33dih£dr°_6-H_1JLi3-thiazine,_isomère_érythro : On met en suspension 2,55 g de a-céto p-méthylène butyrate de terbutyle (obtenu dans la préparation décrite avant la préparation I et 3,96 g de chlorhydrate du thioaminal de phtalimido malonal-30 aldéhydate- de méthyle (4ème jet du produit obtenu dans le stade A) dans 12 cm3 d'éthanol, refroidit entre 0 et -10^0 et ajoute 1,75 cnô de triéthylamine ; on" laisse en contact pendant quatre-vingt, dix minutes à température ambiante," amorce la cristallisation, laisse cristalliser pendant trente minutes, essore, lave le précipité à. 35 l'éthanol puis: à l'éther de -pétrole et sèche sous pression réduite; après passage fa résidu sur silice, on obtient 1,9 g de a-méthoxy-carbonyl 2-phtàlimido méthyl 4-terbutoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère érythro. 2125196 Le produit se présente sous forme de cristaux jaune pâle, solubles dans le chloroforme, peu solublesdans l'éthanol et l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 138^0. Stade G : ^-carboxy 2-aminométhyl 1 erbutox^c^rbonyl ^-méth;£l_2A3-5 dihydro, 6,-H l,^-thiazine_.isomères thréo et_érythro_: On porte au reflux pendant une nuit un mélange de 28 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido méthyl 4-terbutoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère thréo, 340 cm3 de chloroforme, 65 cm3 de méthanol et 39 cm3 d'une solution méthanolique d'hydrate 10 d'hydrazine à 5 g pour 50 cm3, sous agitation et sous azote ; on glace, filtre, rince le filtre au chlorure de méthylène et concentre à sec les filtrats réunis ; on reprend le résidu dans 130 cm3 d'éther, agite pendant dix minutes sous azote, filtre, rince le filtre à l'éther, traite les filtrats au noir, agite pendant cinq 15 minutes sous azote, essore, rince avec de l'éther et concentre à sec les filtrats. On dissout le résidu dans 33 cm3 de dioxane, ajoute 16 cm3 d'eau, refroidit à 020 et ajoute 62,5 cm3 de lithine îl en maintenant la température entre 0 et +22C ; on agite pendant cinq minu-20 tes sous azote, amène à pH = 6 par addition d'acide acétique, concentre à petit volume sous vide et ajoute 65 cm3 d'acétone ; on agite pendant cinq minutes, essore, lave le précipité à l'acétone puis à l'éther et sèche ; on obtient 5,83 g de a-carboxy 2-amino-méthyl 4-terbutoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H.1,3-thiazine, 25 isomère thréo sous forme de cristaux incolores, soluble dans l'eau acidulée, peu soluble dans l'éthanol, insoluble dans l'éther, fondant vers 200^0 avec décomposition. Pour isoler l'isomère érythro, on concentre la solution mère sans chasser l'eau, ajoute de l'éther, agiue pendant une heure à 30 température ambiante, essore, lave le précipité à l'éther, l'empâte à l'éther, puis à l'eau et enfin à l'éther, et sèche sous vide à température ambiante ; on obtient 5,27 g d' isomère érythro sous forme de cristaux jaunes fondant vers 170^0 avec décomposition Stade D : a-carboxy. 2-trit^laminométhyl 4-terbutoxycarbonyl 35 méthj£l_2A3-dihydro_6-H_1 A3ztM-azine j_ispmère_thréo : On mélange 6,62 g de a-carboxy 2-aminométhyl 4-terbutoxy-carbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine,.isomère thréo avec 46 cm3 de chloroforme, refroidit à -42G sous agitation 71 0î>556 71 05556 8 2125196 et sous azote, ajoute une solution chloroformique de chlorure de trityle à 10,4 g pour 30 cm3 et 30 cm3 d'une solution chloroformique de triéthylamine 2 M ; on laisse en contact en glacière pendant trois heures et ramène le mélange réactionnel à 5 202C en continuant l'agitation ; on concentre à sec, reprend le résidu avec 110 cm3 d'éther et 45 cm3 d'eau, agite, décante, lave la phase éthérée avec un mélange de 45 cm3 d'eau et 22 cm3 d'acide chlorhydrique N en agitant ; on décante, réextrait les phases aqueuses à l'éther et concentre à sec sous vide les phases 10 éthérées réunies ; on triture le résidu dans 23 cm3 d'éther, ajoute 23 cm3 de méthanol, agite pendant vingt minutes, essore, lave le précipité avec un mélange méthanol-éther (1 —1), puis à l'éther et sèche ; on obtient 7,38 g de a-carboxy 2-tritylamino méthyl 4-terbutoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère thréo. 15 On concentre la solution mère à petit volume, ajoute 90 cm3 d'éther isopropylique , puis 1,8 cm3 de lithine 4 11, agite, ajoute 9 cm3 d'eau et agite de nouveau ; on décante, acidifie à pH = 4 par addition d'acide acétique, extrait avec'un mélange de 18 cm3 de méthanol et 9 cm3 d'eau, puis à l'eau ; on amène les phases t_0 méthanoliques aqueuses à pH = 4 par addition d'acide acétique, évapore le méthanol, essore, lave le précipité à l'eau et sèche ; on empâte le résidu avec 5 cm3 de méthanol, essore, lave le résidu au méthanol, puis à l'éther et sèche ; on recueille vin 2ème jet de 860 mg d'isomère thréo,soit au total 8,24 g. Le produit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, peu solublesdans l'éthanol et l'éther, insolublesdans l'eau et le méthanol, fondant à 210-220^0 avec décomposition. Stade D' : Tritylation de_lJ_isomère_érythro_et conversion_en 30 isomère _thréo : On met en suspension 5,22 g d'isomère érythro obtenu dans le stade C, dans 36 cm3 de chloroforme, refroidit à -520, ajoute une solution de 8,1 g de chlorure de trityle dans 24 cm3 de chloroforme, puis 23,4 cm3 de solution chloroformique' de 35 triéthylamine 2 M et laisse en contact pendant trois heures en glacière, puis trente minutes à température ambiante ; on concentre à sec sous vide, reprend le résidu par 100 cm3 d'éther et 20 cm3 d'eau ; décante la phase aqueuse, ajoute 10 cm3 d'eau et 71 05556 » 2125196 20 cm3 d'acide chlorhydrique II à la phase organique, agite, décante et réextrait les phases aqueuses à l'éther ; on sèche les phases éthérées réunies sur sulfate de sodium, essore et concentre à sec ; on dissout le résidu dans 100 cm3 d'éther isopropylique et 20 cm3 5 de méthanol, ajoute 4,5 cm 3 de lithine 4 S, agite, ajoute 20 cm3 d'eau et décante ; on acidifie la phase méthanolique aqueuse par addition d'acide acétique : on réextrait la phase éthérée au méthanol et à l'eau ; on acidifie les phases méthanoliques aqueuses réunies, évapore le méthanol sous vide, extrait au chloroforme, 10 sèche les phases chloroformiques sur sulfate de sodium et évapore à sec ; on reprend le résidu par 5 cm3 d'éther et 2 cm3 de méthanol, essore,lave le résidu à l'éther et sèche ; on obtient 1,28 g de l'isomère thréo identique à celui obtenu au stade D. Stad£ E : aster terbut^lique_a^ 11 acide DL_7-tritylaminodésaçétoxy i 5 çé^hj^osjDoraniçjue composé çis : On met en suspension sous azote 7,44 g de a-carboxy 2-trityl-amino méthyl 4-terbutoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère thréo dans 700 cm3 de nitrométhane,refroidit, ajoute une solution de 3,36 g de dicyclimide dans 20 cm3 de _0 chloroforme et agite pendant quinze minutes sous azote ; on ajoute 14 cm3 de pyridine , agite pendant une nuit sous azote et puis pendant une heure à 252C, essore, rince le filtre à l'éther et concentre à sec le filtrat sous vide ; on reprend le résidu avec 50 cm3 de mélange chlorure de méthylène-éther (1-1), essore, concentre le 5 filtrat à sec, agite le résidu ave,e .23 ,cjn3 d'éther et ajoute .23 cm3 on glace, essore lave le -précipité a l'ether isopropylique/ d'éther isopropylique/et seche ; on obtient 5,34 g d'ester ter-butylique de l'acide DL 7-tritylaminodésacétoxycéphalosporanique composé cis sous forme de cristaux incolores, solublesdans le chloroforme, peu solubles dans l'éther et le méthanol, insolubles 30 dans l'eau, fondant à 204SC. Préparation 2 : Bster éthylique de l'acide 7-tritylaminodésacétoxy-céphalosporanique DL : Stade A : a-méthoxycarbonyl £__2ht_alimido_méthyl 4-é.thoxyc.arbonyl 4-hydrox;^ i^-thiaz^e, _isomere_thréo : 35 Dans 10 cm3 d'éthanol refroidi à -15-0, on ajoute 1p5 cm3 de a-céto p-méthylène butyrate d'éthyle (obtenu selon le procédé décrit dans J. Anu Chem. Joe. 1964, page 766) et 3,16 g de chlorhydrate de thioaminal de phtalimidomalonalaldéhydate de 71 05556 10 2125196 méthyle (1er jet du produit du stade A de la préparation 1, le 1er jet étant le dérivé thréo), puis 1,3 cm3 de triéthylamine on maintenant la température à -152C ; on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante, laisse en contact pendant trente minutes, 5 ajoute du chlorure de méthylène jusqu'à dissolution totale et concentre à sec ; on dissout le résidu dans du chlorure de méthylèn lave la phase organique à l'eau en réextrayant les phases aqueuses au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium, essore, lave le filtre au chlorure de : o méthylène et concentre à sec ; on reprend le résidu avec 15 cm3 d'éthanol, amorce la cristallisation, essore, lave le précipité à l'éthanol, puis à l'éther et sèche ; on dissout 1,9 g du résidu dans 6 cm3 de chlorure de méthylène, essore, rince le filtre avec du chlorure de méthylène, concentre à petit volume, ajoute 5 cm3 15 d'éthanol, amorce la cristallisation, essore, lave le précipité à l'éthanol, puis à l'éther et sèche ; on obtient 1,64 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimidométhyl 4-éthoxycarbonyl 4-hydroxy 5-méthyl 1,3-thiazane, isomère thréo sous forme de cristaux incolores solublesdans le chloroforme et le chlorure de méthylène, peu 20 solublesdans l'éthanol, insolublesdans l'eau et l'éther, fondant à 1525C. otade, B : a-méthoxycarbonyl iâ-£htalimido_m£thyl ^-é.thoxyçaxbon^l j^-méthvl_2j_5j_-dihyd.ro 6-H j_,2-i^iasineA isomère thréo : On mélange 422 mg de a-méthoxycartonyl 2-phtalimido méthyl 25 4-éthoxycarbonyl 4-hydroxy 5-méthyl 1,3-thiazane, isomère thréo avec 1,5 cm3 d'éthanol à 90-, 0,5 cm3 de chlorure de méthylène et 1 goutte d'acide chlorhydrique N et laisse en contact pendant une heure à température ambiante, on évapore le chlorure de méthylène, essore, lave le précipité avec de l'éthanol à 75s et 50 sèche ; on obtient 176 mg de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro b-H 1,3-thiazine, isomère thréo. Après abandon de la solution mère pendant une nuit, on essore, lave le précipité à lréthanol à 75 5, puis à l'éther de pétrole ; 35 on isole un 2ème jet de 103 mg. d'isomère thréo soit 279 mg au total Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes solubles dans les solvants organiques chlorés, peu solublesdans Iréthanol, insolubles dans l'eau, fondant à 1202C. 71 05556 11 2125196 Stade B1 : a-méthox^carbonyl 2-£h.talimido_méthyl 4-éthoxyçarbon^l 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine isomère érythro : Dans 33 cm3 d'éthanol refroidi à -15SC, on introduit 5,5 cm3 de a-céto p-méthylène "butyrate d'éthyle et 10,5 g de chlorhydrate 5 du thioaminal de phtalimidomalonalaldéhydate de méthyle (4ème jet du produit obtenu au stade A, de la préparation 1), refroidit à -15-0 sous agitation et sous asote et ajoute 4,6 cm3 de triéthylamine en maintenant la température à -15-C ; on ramène le mélange réactionnel à 27SC, ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique ET, laisse en 10 contact pendant trente minutes, essore, lave le précipité à l'éthanol refroidi à -5020, puis à l'éther de pétrole, sèche et obtient 11,2 g de produit brut. Après abandon de la solution mère pendant une nuit, on obtient un 2ème jet de 3,9 g ; on dissout les 2 jets dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 120 cm3 15 d'»éthanol ; évapore le chlorure de méthylène, essore, lave le précipité à l'éthanol, puis à l'éther de pétrole et obtient 8,9 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, isomère érythro, fondant à 1602C. En opérant de la même manière, au départ de 31,7 g de chlorhydrate de 20 thioaminal de phtalimidomalonalaldéhydate de méthyle (mélange de jets différents obtenus au stade A de la préparation 1), on obtient 27,3 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, mélange des isomères thréo et érythro, fondant à 1002C. 25 Stade Ç : a-méthoxycarbony 1 2-anô.no méthxl_4-éthoxycaxborry 1 ^-méthyl 2,1-dihydro Ç5-H 1,2-thiazinej. isomère thréo,_sous forme de chlorhydrate : On porte au reflux pendant une nuit, sous agitation et sous azote, un mélange de 4,04 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido- 30 méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère thréo (obtenu au stade B), 52 cm3 de chloroforme, 10 cm3 de méthanol et 6 cm3 d'une solution méthanolique d'hydrate d'hydrazine à 10 g p.cent cm3 î on refroidit, essore, lave le filtre au chlorure de méthylène et concentre à sec les phases or- d'eau/ 35 ganiques réunies s on ajoute au résidu 5 cm5^ puis 10,5 cm3 d'acide chlorhydrique N, essore, lave le filtre à l'eau et évapore la phase aqueuse à sec ; on ajoute au résidu 3 cm3 d'éthanol, puis 10 cm3 71 05556 12 2125196 d'éther, essore, lave le résidu avec un mélange d'éther-éthanol (80-20), puis à l'éther et obtient 1,28 g de a-méthoxycarbonyl 2-amino méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère thréo. Après concentration à sec de la solution 5 mère et traitement à l'éthanol et à l'éther, on recueille un 2ème jet de 290 mg d'isomère thréo, soit 1,57 g au total. Stade Ç' : a-méthoxycarbonyl 2-amino méthyl_4-éthoxycartaonyl méthyl_2i3-dihydro_6-H_l^.3-thiazine,_isomère_érythro_j. sous_forme d'oxalate : 10 On porte au reflux pendant une nuit, sous agitation et sous azote, un mélange de 6,07 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère érythro (obtenu au stade B'), 79 cm3 de chloroforme, 15 cm3 de méthanol et 9 cm3 d'une solution méthanolique d'hydrate 15 d'hydrazine à 10 g p.cent cm3 ; on refroidit, essore et rince le filtre au chlorure de méthylène ; on concentre à sec les filtrats réunis, triture le résidu avec 40 cm3 d'acétate d'éthyle, essore et lave le filtre à l'acétate d'éthyle ; on traite le filtrat au noir, filtre, lave le filtre avec de l'acétate d'éthyle, ajoute 20 1,85 g d'acide oxalique à 2 H^O et amorce la cristallisation ; on agite pendant quinze minutes sous azote, essore, lave le précipité à l'acétate d'éthyle et sèche ; on obtient 4,74 g de a-méthoxycarbonyl 2-amino méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère érythro, sous forme d'oxalate, F = 1402C. 25 Jtade D : a-çarboxy 2-amino méthyl_4-éthoxycarbonyl ^-méthyl_2A3-dihydro 6-H 1,1-thiazine : On porte au reflux pendant une nuit sous agitation et sous azote un mélange de 20,2 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, mélange 30 d'isomèresthréo et érythro obtenu au stade B', 260 cm3 de chloroforme, 50 cm3 de méthanol et 30 cm3 de solution méthanolique d'hydrate d'hydrazine à 10 g p.cent cm3 ; on glace, essore, rince le filtre au chlorure de méthylène et concentre à sec les filtrats réunis ; on reprend le résidu dans 150 cm3 d'éther, agite pendant 35 quinze minutes, essore, lave le filtre à l'éther, traite les filtrats réunis au noir, agite pendant dix minutes, essore, lave le filtre à l'éther et évapore à sec î on obtient 14 g de a-méthoxycarbonyl 71 05556 13 2125196 2-amino méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-Iî 1,3-thiazine, mélange d'isomères thréo et érythro. On refroidit un mélange de 14 g du produit brut obtenu ci-dessus, 2 5 cm5 d'éthanol et 25 cm3 d'eau, ajoute 11,25 cm3 de 5 lithine 4 II et laisse en contact pendant vingt minutes ; on ajoute 4 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré, ramène le mélange réactionnel à la température ambiante, amorce la cristallisation et agite pendant trente minutes sous azote ; on ajoute 150 cm3 d'un mélange éther-té trahydrofuran (50-50), laisse en contact pendant dix minu-10 tes, essore, lave le précipité avec de l'acétone, puis avec de l'éther et sèche ; on obtient 7 g d' a-carboxy ^-amino méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine composé principalement d'isomère thréo. Le produit se présente sous forme de cristaux blanc crème 15 solubles dans l'éthanol, peu solubles dans l'eau et l'acétone, insolubles dans l'éther, fondant à 160^0 avec décomposition. jin opérant de la même manière, au départ du chlorhydrate de a-méthoxycarbonyl 2-amino méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère thréo (obtenu au stade C) et de 20 l'oxalate de l'isomère érythro (obtenu au stade D') en présence de lithine on obtient les isomères thréo et érythro du a-carboxy 2-amino méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine. Stade, 2) : ^x-carboxy 2-tritylamino méthyl_4-éthoxycarbonyl 2,-méthvl 25 ^>2_;îihydro .6-H J_,sel de_diet.hylami.ne. : On refroidit à -3-0 un mélange de 2,6 g de a-carboxy 2-amino-méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine et 20 cm3 de chloroforme, ajoute 12,5 cm3 de solution chloroformique de triéthylamine à 5,6 cm3 pour 20 cm3 puis une solution de 4,2 g 30 de chlorure de trityle dans 2U cm3 de chloroforme en maintenant la température intérieure à 090 ; on laisse en contact pendant cinquante-cinq minutes, lave la phase organique avec un mélange d-'eau et d'acide chlorhydrique il (50-12), puis à l'eau, réextrait les phases aqueuses au chlorure de méthylène, sèche les phases organi-35 ques réunies sur sulfate de sodium, essore, lave le filtre au chlorure de méthylène et évapore à sec les filtrats ; on reprend le résidu avec 40 cm3 d'éther, ajoute 0,8 cm3 de diéthylamine en refroidissant, amorce la cristallisation, abandonne pendant dix 71 05556 14 2125196 minutes, essore, lave le précipité à l'éther et sèche ; on obtient 2,715 g de a-carboxy r_'-tritylamino méthyl 4-éthoxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H. 1,3-thiazine, sel de ai-.'thylamine, composé essentiellement d'isomère thréo. 5 Le produit se présente sous forme de cristaux incolores, solu- , dans le méthanol. insolubles/ bles dans le chloroforme, peu soluoles/dans l'eau et l'exher, fondant à 1 5Û20 avcac décomposition. Jtu^e : îlster éthyliçiue de_lJ_açide_7-tritylaminodésaçét_oxj.'-çé£lialo-sporanique_j)L : 10 On dissout 2,3 g de a-carboxy 2-tritylamino méthyl 4-éthoxy carbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, sel de diéthylamine dans 40 cm3 de chloroforme, ajoute 20 cm3 d'acide chlorhydrique N/2 et décante ; on lave la phase organique à l'eau, réextrait les phe.ses aqueuses au chloroforme et sèche les phases organiques sur 15 sulfate de sodium ; on évapore à sec, dissout le résidu dans 100 cm3 d'éther, traite la solution au noir, filtre et évapore à sec ; on reprend le résidu par 200 cm3 de nitrométhane, refroidit, ajoute 0,88 g de dicyclimide et laisse en contact pendant quatre heures à 0^0 ; on ajoute 2 cm3 de pyridine et abandonne pendant une 20 nuit à température ambiante ; on essore, concentre à sec sous pression réduite à 30^0, reprend le résidu à l'éther, filtre et évapore à sec ; on reprend le résidu par 10 volumes de méthanol, évapore la moitié du méthanol, ajoute 2 cm3 d'éther, laisse cristalliser pendant une heure, essore, lave le précipité avec du méthanol à 1 5i,i 25 d'éther et sèche ; on obtient 0,7 g d'ester éthylique de l'acide 7-tritylaminodésacétoxyeephalosporanique DL, composé cis, sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'éthanol et l'éther, insolubles dans l'eau fondant à 184eC. 30 Par concentration des eaux mères, chromâtographie du résidu sur gel de silice, élution au chlorure de méthylène à 5 >• d'éther et recristallisation dans le méthanol, on obtient 120 mg du composé trans, fondant à 174e0. Préparation 3 : Ester benzyliaue de l'acide DL 7-tritvinmlno-35 désacétoxycéphalosporaniaue î St^de A : a-méthoxycarbony1 2-£htalimido_méthyl 4-benz^lox^carbony1 4,-hydroxy. ^-méthxl_1 A3-thiazane,_isomère_thréo . On refroidit à -12Q 21,9 g de a-céto p-méthylène- butyrate de 71 05556 15 2125196 benzyle (obtenu selon le procédé décrit dans JV im. Chenu Soc., 1961, page 791), ajoute 31,6 g de chlorhydrate du thioaminal de phtalimidomalonalaldéhydate de méthyle (1er et 2ème jets du produit obtenu au stade A de la préparation 1 )., puis 14 cm3 de 5 triéthylamine ; on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante ; essore, lave le précipité à l'éthanol et sèche ; on obtient 33 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido méthyl 4-benzyl-oxycarbonyl 4-hydroxy 5-méthyl 1,3-thiazane isomère thréo que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Pour l'analyse, on recris-10 tallise le produit dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol. Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'éther et le méthanol, insolubles dans l'eau, fondant à 1802C. Pf?.r concentration à sec des solutions mères, reprise au 15 méthanol et addition d'acide chlorhydrique If, on recueille 1,8 g de l'isomère érythro. St3.de, B : ^-méthox^carbonyl 2-£htalimido_méthyl ^-benz^lox^carbonyl 2~méthi£l_2_l_3-dih On dissout sous agitation 24,2 g de a-méthoxycarbonyl .2-20 phtalimido méthyl 4-benzyloxycarbonyl 4-hydroxy 5-méthyl 1,3-thiazane, isomère thréo dans 120 cm3 de dioxane, ajoute 12 cm3 d'eau et 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique M' ; on laisse en contact pendant quarante-cinq minutes à la température ambiante, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu par 50 cm3 de chlorure 25 de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, réextrait les phases aqueuses au chlorure de méthylène et sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium ; on essore, concentre à sec et obtient 23,9 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido méthyl 4-benzyloxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère 30 thréo, que l'on utilise tel quel dans le stade G. £tad£. B' : &-a2th2X£C2p?bonyl 2-^htalimido_méthyl ^-benz^lox^earbonyl 5,-ffi.ét,hy,l_2j.3-dihy.dro_6-H_1 j_3- thijiz^ne, isomère érythro : On refroidit à -102C un mélange de 2., 55 g de a-céto (3-méthylène butyrate de benzyle et 10 cm3 d'éthanol, ajoute 3,16 g de 35 chlorhydrate du thioaminal de phtalimidomalonalaldéhydate de méthyle (4ème jet du produit obtenu au stade A de la préparation 1), puis 1,4 cm3 de triéthylamine ; on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante et concentre à sec la solution obtenue ; 71 05556 16 2125196 on reprend le résidu au chlorure de méthylène, ajoute 20 cm3 d'eau, décante, réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium, essore et concentre à sec ; on dissout le résidu dans 20 cm3 de méthanol, 5 ajoute 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique lï, amorce la cristallisation, laisse cristalliser pendant dix minutes, essore, lave les cristaux au méthanol et sèche ; on obtient 2,61 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido méthyl 4-benzyloxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, isomère érythro. Par concentration à sec des solutions 10 mères, on recueille un 2ème jet de 770 mg d'isomère érytkro, soit 3,38 g au total. Pour l'analyse, on recristallise le produit par dissolution dans le chlorure de méthylène et précipitation par le méthanol. Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles 15 dans le chloroforme, peu solubles dans le méthanol, l'éthanol et l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 1382C. Stade, C : a-carboxy, 2_-amino méth2,l__4-be,nzyloxycarbon2,l_5-méthyl 2,^-dihydro 6-H 1,^-thiazine : On dissout 23,9 g de a-méthoxycarbonyl 2-phtalimido méthyl 20 4-benzyloxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine (mélange des isomères thréo et érythro obtenus aux stades B et B') dans 250 cm3 de chloroforme, ajoute 50 cm3 de méthanol et 30 cm3 de solution méthanolique d'hydrate d'hydrazine 2 M et porte au reflux sous azote pendant une nuit, on glace, essore, concentre le filtrat 25 à sec, agite le résidu pendant quinze minutes avec 130 cm3 d'éther et essore ; on traite le filtrat au noir, laisse en contact pendant quinze minutes, essore et concentre à sec ; on obtient 15,9 g de a-méthoxycarbonyl 2-amino méthyl 4-benzyloxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine, mélange d'isomères thréo 30 érythro. On dissout les 15,9 g de résidu dans 25 cm3 de dioxane, ajoute 10 cm3 d'eau, refroidit, ajoute 12,5 cm3 de lithine 4 iï et laisse en contact pendant dix minutes ; on amène à pH = 4 par addition d'acide chlorhydrique concentré, évapore le dioxane, ajoute 80 cm3 35 d'éther et 10 cm3 d'eau et agite pendant deux heures ; on essore, empâte le précipité à l'éther, puis à l'eau et enfin à l'éther et sèche à 452C sous vide ; on reprend le résidu dans 99 cm3 d'éthanol sous agitation, essore, sèche et obtient 8,5 g de a-carboxy 2- 71 05556 ,7 2125196 amino méthyl 4-benzyloxvcarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine. Par concentration de la solution mère, on recueille un 2ème jet de 0,43 & de produit, soit 3,93 r au total. Pour l'analyse, on dissout le produit dans 10 volumes d'acétate 5 c-'fethyle à 5 ; d'eau et un léger excès de triéthylamine, amène le pH = 4 par addition d'acide acétique, essore, lave le précipité à l'éthanol, puis à l'éther et sèche. Le produit se présente sous forme de cristaux crème, solubles dans la soude aqueuse diluée, peu soluble dans l'éthanol, insolu-10 oies dans l'eau et l'éther, fondant vers 1602C avec décomposition. Stade D : ils ter benz;£lique_de l'acide Dl_ '^-^rit^la^inodçSsac^tox^-çéjohalosjDorani^ue : On met en suspension 3,224 g de a-carboxy 2-amino méthyl 4-benzyloxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine dans 15 20 cm3 de chloroforme, refroidit à +3-0, ajoute une solution de 5,6 cm3 de triéthylamine dans 15 cm3 de chloroforme, puis une solution de 4,2 g de chlorure de trityle dans 20 cm3 de chloroforme et agite pendant une heure à +62C ; on lave la phase organique avec 50 cm3 d'eau additionnée de 16 cm3 d'acide chlorhydrique ET, 20 puis avec 30 cm3 d'eau et concentre à sec ; on reprend le résidu par 100 cm3 d'éther, filtre et concentre à sec ; on dissout le résidu dans 60 cm3 d'éther isopropylique et 40 cm.3 de méthanol, ajoute 4 cm3 de solution aqueuse à 10 yô de bicarbonate de sodium et 16 cm3 d'eau, agite, décante la phase aqueuse que l'on réextrait 25 à l'éther isopropylique ; on chasse le méthanol des phases méthanoliques aqueuses réunies, acidifie par addition d'acide acétique, essore, lave le précipité à l'eau et sèche ; on obtient 2,06 g de a-carboxy 2-tritylamino méthyl 4-benzyloxycarbonyl 5-méthyl 2,3-dihydro 6-H 1,3-thiazine. 30 Cto dissout 1,68 g de l'acide brut obtenu ci-dessus dans 168 cm^ de nitrométhane, refroidit à 02C, ajoute 0,66 g de dicyclimide et agite pendant trente minutes ; on ajoute 1,5 cm3 de pyridine, abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit à température ambiante, filtre et concentre à sec sous vide à 302C ; on reprend 35 le résidu par 30 cm3 d'éther, filtre et concentre à sec ; on chromâtographie le résidu sur gel de silice, élue au chlorure de méthylène et recristallise dans le méthanol ; on obtient 151 mg 71 05556 18 2125196 du dérive cis,167 mg de mélange de dérives cis et trans et 77 mg de dérivé trans. L'ester benzylique de l'acide DL 7-tritylaminodésacétoxy-céphalosporanique cis se présente sous forme de cristaux incolores 5 solubles dans le chloroforme, peu solubles dans le méthanol, l'éthanol et l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 1S4-0 ; le dérivé trans fond à 20020. Exemple 1 : ^ster ter but y ligue de l'acide DL 7-aialnod6sacétoxy-cérhalosporanigue composé cis : 10 On dissout 0,5 g d'ester terbutylique du l'acide DL 7-trityl- '-.minodésacétoxycéphalosporanique composé cis dans 5 cm3 de chloroforme et fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant trois minutes à température ambiante ; on chasse le chloroforme sous vide reprend le résidu à l'éther et obtient 0,280 g 15 de chlorhydrate do l'ester terbutylique de l'acide 7-cuainodésacétoxy-céphaiosporaniaue composé cis. On dissout le chlorhydrate obtenu ci-dessus dans un mélange de 0,5 cm3 de méouanol et 1,5 cm3 d'eau, essore, rince le filtre avec un peu de méthanol ex alcalinise la solution par addition c0 de 6 gouttes de triéthylamine ; on glace, essore, lave le précipité à l'eau et sèche ; on obtient 0,222 g d'ester terbutylique de l'acide DL 7-aminodé3acétoxycéphalosporanique composé cis sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans le méthanol,insolubles dans l'eau, fondant à 16020. 2 5 Analyse : 0^ ^ 3 = ^70,34 Calculé : 0 53,22 II 6,71 il 10,37 3 Spectre I.R. - Chloroforme : Présence de KEL, à 3 401 et 3 333 Cm ^, de (3-lactame à 1 775 cm~'' a , 30 d'ester conjugué à 1 718 cm~ et de C=C et NH déformation à 1 640et 1 625 Cm~1. Spectre ÏÏ.V. - 2!thanol : L x. à 219 Jim iS 1 =137 1 cm Infl. vers 261 nm 3 ] = 220 1 cm 35 ï-^ax• à 271 nm j ] '' = 234 soit t = 6 300 i Offl Exemple 2 : Préparation ae l'ester éthvliaue de l'acide DL Y-amino 71 05556 2125196 d&sacétoxycephalosporanique : Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1, on prépare l'ester éthylique DL 7-aminodésacétoxycéphalosporanique cis et trans par détritylation de l'ester éthylique de l'acide r> DL 7-tri tylarn: r.odésacétr.xycé'ohalosporanique. Exemple ? : Préparation de l'ester benzylique de l'acide DI. 7-p.rnnodésacétoxycéphalosporanlque : Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1, on prépare l'ester benzylique de l'acide DL 7-aminodésacétoxycépha-10 losporanique cis et trans par détritylation de l'ester benzylique ae l'acide 7-tritylaminodésacétoxycéphalosporanique. ZI 0553b 2125196 H K ¥ 2 H D I 0 a T I 0 B S 1. Procédé de préparation d'esters de l'acide DL 7-aminodésacétoxy-ceph.alosporan.ique de formule générale A : 5 se présentant sous forme d'un mélange des isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ceux-ci dans laquelle représente un reste alcoyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un reste aralcoyle comportant de 7 à 15-atomes de carbone 10 caractérisé en ce que l'on traite par un agent acide, dans des conditions douces un ester de l'acide DL 7-tritylaminodésacétoxy-céphalosporanique de formule générale I : sous forme d'un mélange des deux isomères cis et trans ou sous for-15 me de l'un de ceux-ci. 2. Procédé selon la revendication 1., caractérisé en ce que l'on utilise comme agent acide, un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique et on opère au sein d'un solvant organique tel que le nitrométhane, le chloroforme, le 20 chlorure de méthylène ou le méthanol. 3. L'ester terbutylique de l'acide DL 7-aminodésacétoxycéphalo-sporanique. 4. L'ester benzylique de l'acide DL 7-aminodésacétoxycéphalo-sporanique. 35 5. L'ester éthylique de l'acide DL 7-aminodésacétoxycéphalo-sporanique. GOOH (I) 71 05556 2125196 blanche II - 1 Jcii.jn.., 1 71 05556 2125196 Planche il - ochéma > Y. CHHB 2 (II) •• ? I;E x 0 Y-GH-CE ^ ^ GOOIi-, or. 1 np \ , (III) 1 **• ^ GOOiO (VI) (a6n,) ' ' CGOH 0002 (I.:) (06li5) ^O-IGI ^ CE. C—G ^ :oor ch.... 5 (IV) H jI'ï-OH gooa^ ■v; COOR CE 1 (VII) i^CE JÔ6:i Hr o-ch. COOR, (VIII) ( I ;