FR 2130655 A1 19721103 FR 7210383 A 19720324 72 10383 1 2130655 La présente invention a trait à de nouveaux composés tricy-cliques de la formule générale 1 2 dans laquelle R et 1 , pris individuellement, représentent un atome d"'hydrogène, d'halogène, un groupe 5 alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur- thio, trifluorométhyle, cyano, carbamoyle, carboxy, alcoxy inférieur-carbonyle, nitro, amino, mono-alcoyle inférieur-ami no, dialcoyle inférieur-amino, acyle, acylamido, sulfamoyle, dialcoyle inférieur-sulfamoyle 10 ou difluorométhyle-sulfonyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, n désigne 1 ou 2 et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, 15 et aux sels correspondants. La présente invention a aussi trait à un procédé pour la préparation des composés de la formule I ci-dessus et de leurs sels. Les composés de la formule I et leurs sels pharmaceutiquement 20 acceptables sont utiles comme agents anti-inflammatoires et antirhumatismaux. Les sels non-utilisables en pharmacie peuvent être transformés en les composés de la formule I ou en les sels pharmaceutiquement acceptables par des méthodes connues. 72 10383 2 2130655 Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur " désigne un groupe hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, par «xemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.-butyle, néopentyle, 5 pentyle, heptyle, etc. Le terme "alcoxy inférieur" désigne un groupe éther-alcoylique dans lequel le groupe alcoyle a la même signification que ci-dessus, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy etc. Le terme "alcoyle inférieur-thio" désigne un groupe alcoyle-thio-éther dans lequel 10 le groupe alcoyle a la même signification que ci-dessus, par exemple les groupes méthyl-thio, éthyl-thio, propyl-thio, isopropyl-thio, bùtyl-thio, pentyl-thio etc. Le terme "halogéno" désigne tous les halogènes c'est-à-dire le brome, le chlore, le fluor et l'iode, le brome et le chlore étant préférés. Le terme "acyle" 15 désigne un groupe alcanoyle dérivé d'un acide carboxylique ali-phatique de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle etc., et un groupe aroyle dérivé d'un acide carboxylique aromatique, tel que le groupe benzoyle etc. Comme exemples de groupes acylâmido, on peut citer le groupe 20 acétamido, le groupe benzoylamido etc. Comme exemples de groupes mono-alcoyle inférieur-amino, on peut citer les groupes méthyl-aminoT éthylamino etc. Comme exemples de groupes dialcoyle infé-rieur-amino, on peut citer les groupes diméthylamino, diéthylamino etc. Comme exemples de groupesanrino-alc oyle inférieur, on peut citer les 25 groupes aminométhyle, aminoéthyle, etc. Comme exemples de groupes mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, on peut citer les groupes méthylaminométhyle, éthylaminoéthyle,. „ etc. Comme exemples de groupes dialcoyle inf érieur-amino-alc oyle inférieur on peut citer les groupes diméthylaminométhyle, diéthylamino-30 éthyle, etc. Comme exemples de groupes dialcoyle inférieur-sulfa-moyle, on peut citer les groupes diméthylsulfamoyle, diéthyl-sulfamoyle etc. Un sous-groupe préféré des composés de la formule I est caractérisé par la formule 72 10383 3 2130655 COOR5 Ib 12 3 dans laquelle R , R , R et X ont la même signification que ci-dessus, et comprend aussi les sels d'addition correspondants. les composés préférés de la formule Ib comprennent les 5 composés de la formule R£ COOR5 le 12 3 dans laquelle R , R , R^ et I ont la même signification que ci-dessus, et le3 sels correspondants. Les composés préférés de la formule le sont les composés dans lesquels X est un atome d'oxygène. 10 Les composés préférés de l'invention comprennent les composés de la formule R"! Id COOR 3 72 10383 4 2130655 3 A dana laquelle R a la même signification que ci-dessus, 1 2 et R" et R" , pris seuls, représentent un atome d'hydrogène, de chlore,, ou un groupe cyano, à condition 1 2 5 qu'au moins un des groupes R" et R" soit un atome d'hydrogène, et les sels correspondants. Les composés les plus préférés de la présente invention sont les composés suivants : 10 acide 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; et acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique. Comme exemples de composés de l'invention correspondant à la formule I dans laquelle n désigne 2 et X est un atome d'oxy' 15 gène, on peut citer les composés suivants : acide 1*2,3 »4-tétrahydrodibenaofuran-3-carboxylique ; acide 8-acétyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxyliaue ; acide 8-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; 8-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle ; 20 7-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle ; acide 7-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; acide--8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; acide 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate de méthyle 25 acide-9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxyIique ; acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; acide 8-nitro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; acide 8-fluoro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; acide 8-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; 30 7-acétamido-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle acide 7-acétamido-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; acide 7-méthoxy-l,2,3 »4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; acide 7,9-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique acide 7,9-dichloro-l,2,3,4~tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique 72 10383 5 2130655 acide- 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique ; acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-l-carboxylique ; 8-carbamoyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle : acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-2-carboxylique ; etc. 5 Comme exemples de composés de l'invention correspondants à la formule I dans laquelle n désigne 1 et X est un atome d'oxygène, on peut citer les composés suivants : acide 2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique ; acide 7-chloro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique; 10 acide 7-acétyl-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique; acide 7-amino-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique ; 7-amino-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylate d1éthyle acide 6-amino-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique; acide 5-chloro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique; 15 acide 6-chloro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzcfuran-2-carboxylique; acide 8-chloro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b ]benzofuran-2-carboxylique ; acide 7-nitro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique; acide 7-fluoro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique; acide 7-métliyl-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique; 20 acide 6-acétamido-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique ; 6-acétamido-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylate d'éthyle ; acide 6-méthoxy-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique 25 acide 6,8-diméthoxy-2 ,i3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique; acide 6,8-dichloro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique; acide 7-cyano-2,3-dihydro-lH-cyelopenta[b]benzofuran-2-carboxylique; 30 acide 7-carbamoyl-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique,etc, Comme exemples de composés de cette invention de la formule I dans laquelle n désigne 1 et X est un atome de soufre, on peut citer les composés suivants : 72 10383 6 2130655 acide 1,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique ; 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylate d • éthyle j acide 8-chloro-l,2,3»4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique; acide 8-acétyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique ; 5 acide 8-amino-l,2,3,4-tétrahydfodibenzothiophène-3-carboxylique ; 8-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle ; acide 7-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique ; 7-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylate de méthyle ; 10 acide 8-chlorç-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique ; acide 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique ; acide 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique j 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylate de propyle ; 15 acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophfene-3-carboxylique ; acide 8-nitro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique ; acide 8-fluoro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique ; acide 8-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophfene-3-carboxylique ; acide 7-acétamido-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique ; 20 7-acétamido-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylate de méthyle ; acide 7-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique ; acide 7,9-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique acide 7,9-dichloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique; 25 acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique ; acide 8-carbamoyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique, etc. Comme exemples de composés de cette invention correspondants à la formule I dans laquelle n désigne 1 et X est un atome de soufre 30 on peut citer les composés suivants : acide 2,3-dihydro-lïï-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2-carboxylique; acide 7-chloro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2-carboxylique ; acide 7-acétyl-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2-35 carboxylique ; acide 7-amino-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2- 72 10383 7 2130655 carboxylique ; 7-amino~2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b ] [ l]benzothiophène-2-carboxylate d1éthyle ; acide 6-amino-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2-5 carboxylique ; acide 5-chloro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2-carboxylique ; acide 6-chloro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b] [l]benzothiophène-2-carboxylique ; 10 acide 8-chloro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-Z-carboxylique ; acide 7-nitro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b ] [ l]benzothiophëne-2-carboxylique acide 7-fluoro-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2-15 carboxylique ; acide 7-méthy 1-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b] [l]benzothiophène-2-carboxylique ; acide 6-acétamido-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2-carboxylique ; 20 6-acétamido-2,3-dihydr o-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2-carboxy late d'éthyle ; acide 6-méthoxy-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b] [l]benzothiophène-2-carboxylique ; acide 6,8-diméthoxy-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b] [l]benzothiophène-2 25 carboxylique ; acide 6f8-dichloro-2,3-dihydro-lH-oyclopenta[b][l]benzothiophbne-2-carboxylique ; acide 7-cyano-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2-carboxylique ; 30 acide 7-carbamoyl-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b][l]benzothiophène-2-carboxylique, etc. Le procédé pour la préparation des composés de la formule I ci-dessus est caractérisé en ce qu'un composé de la fonnule générale 72 10383 8 2130655 ii dans laquelle R , R , X et n ont la même signification que ci-dessus, au moins un atome de carbone du noyau phénylique en position ortho par rapport à l'atome de carbone lié à l'atome X étant non substitué, et ■z R1 représente un groupe alcoyle inférieur, est cyclisé, ou, lorsqu'on désire un composé de la formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou des sels correspondants, un composé de la formule générale Rl1 — Û-N COOR5 Ha •Z dans laquelle R et n ont la même signification que ci-1 2 10 dessus et R' et R' , pris seuls, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe avide d'électrons choisi parmis les groupes nitro, trifluorométhyle, alcoxy inférieur-carbonyle, cyano et acyle, au moins 1 2 un des groupes R' et R' étant différent de l'atome 15 d'hydrogène, est traité avec un catalyseur acide et, lorsqu'un isomère optiquement actif d'un composé de la formule générale I ci-dessus est désiré, un racémate obtenu de la formule générale I est dédoublé en ses isomères optiquement actifs et l'isomère désiré est isolé, et 72 10383 9 2130655 lorsqu'un sel d'un composé de la formule générale I ci-dessus est désiré, un composé acide ou "basique obtenu de la formule générale I est traité respectivement avec une base ou un acrie, et lorsqu'un acide carboxylique de la formule I est désiré, un 5 ester d'acide carboxylique de la formule I est saponifié, et le •z cas échéant, un sel d'un composé de la formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène est transformé en un composé de la formule •x I dans laquelle R est un groupe amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-ami no-alcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-10 amino-alcoyle inférieur, et, le cas échéant, un groupe nitro pré--sent dans tin composé de la formule I est transformé en un groupe amino, et, le cas échéant, un groupe ami no est transformé en un sel de diazonium et le groupe diazonium obtenu est remplacé par un atome d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, alcoxy inférieur ou 15 un atome d'hydrogène, lie premier mode d'exécution du procédé ci-dessus peut être décrit par le schéma réactionnel I suivant. 10383 10 2130655 Schéma I 1 2 où. HA.L est un atome d'halogène et R , R , X et n ont la même signification que ci-dessus et R1"' est .un groupe alcoyle inférieur. 72 10383 2130655 Dans le schéma réactionnel I, un composé de la formule III est alcoylé avec l'halogénocétocycloalcane-carboxylate correspondant de la formule IV de manière à fournir un composé de la formule II. La réaction est effectuée d'une manière appropriée 5 dans un solvant non polaire, par exemple un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène etc., ou un solvant polaire, tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique etc. La température réactionnelle n'est pas critique. La réaction est effectuée de préférence à une 10 température entre environ la température ambiante et environ la température de reflux du mélange réactionnel. Le rapport molaire des réactifs n'est pas critique. Le rapport molaire est de préférence 1:1. Un composé de la formule II est transformé en un composé 15 de la- 'formule le par cyclisation thermique ou avec un agent de cyclisation, tel que l'acide polyphosphorique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide chlorhydrique etc. La réaction est effectuée de préférence à une température entre environ -20° et environ 120°. La réaction peut être effectuée d'une manière 20 appropriée avec ou sans solvant. Comme exemples de solvants appropriés, on peut citer l'acide acétique etc. Les esters de la formule le peuvent être transformés en l'acide correspondant? c'est-à-dire les composés de la formule I dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, par saponification 25 selon des processus connus, par exemple par réaction avec un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, l'hy-droxyde de potassium etc., et traitement consécutif avec un acide minéral, par exemple un acide halogénehydrique, tel que l'acide chlorhydrique etc. 30 La séparation du composé désiré de la formule le et de l'acide correspondant à partir du milieu réactionnel peut être effectuée avec des techniques connues, telles que la filtration la cristallisation, la distillation etc. Le deuxième mode d'exécution du procédé ci-dessus peut être 72 10383 12 2130655 décrit par le schéma réactionnel II. Schéma II HA.L R« Illa (CH2>n COOR* IVa R ,1 O-N R* (B) (çn2)n COOR- Ila R' (on2)n C00R- Ia 72 10383 13 2130655 oîi HA.1 est un atome d'halogène, par exemple le chlore, le fluor, le "brome et l'iode ; le fluor étant préféré ; 1 2 R' et R' représentant, individuellement, un atome d'hydrogène ou un groupe avide d'électrons, tel que le 5 groupe nitro, trifluorométhyle, alcoxy inférieur-car- bonyle, cyano ou acyle, à condition qu'au moins un 1 2 des groupes R' et R' ne soit pas un atome d'hydrogène ; "5 et R et n ont la même signification que ci-dessus. Dans le schéma réactionnel II, la réaction d'un halogéno-10 "benzène de la formule Illa avec une oxime de la formule IYa de manière à fournir une o-phényloxime de la formule lia est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant polaire, tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformami.de ou le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique. la température réactionnelle n'est pas 15 critique. De préférence, la réaction est effectuée à une température entre environ la température ambiante et environ la température de reflux du mélange réactionnel. le rapport molaire des réactifs .n'est pas critique. On préfère un rapport molaire de 1:1. 20 On transforme 1'oxime de la formule lia en le composé de la formule la en utilisant, par exemple, un catalyseur acide, tel qu'un acide organique, inorganique ou de Lewis, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, le chlorure de zinc, le chlorure de cuivre, le trifluorure de 25 "bore etc., et diverses combinaisons de ces composés. D'une manière appropriée, la réaction peut être effectuée dans un solvant polaire, tel qu'un alcanoi, par exemple le méthanoi, l'éthanol, le propanol etc., l'eau ou ion hydrocarbure, tel que le benzène, le toluène etc. la température réactionnelle n'est pas critique. De préfé-30 rence, la réaction est effectuée à une température entre environ la température ambiante et environ la température de reflux du mélange réactionnel. la séparation du composé désiré de la formule la à partir du milieu réactionnel peut être effectuée selon des techniques connues, telles que, par exemple, la filtra-tion, la cristallisation, la distillation etc. 72 10383 w 2130655 Un groupe nitro présent dans le composé de la formule I peut être transformé en un groupe amino selon des processus connus, par exemple la réduction catalytique. Un groupe amino peut être transformé en un sel de diazonium à l'aide de processus 5 connus, par exemple, par réaction avec le nitrite de sodium et un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Un groupe diazonium peut alors être remplacé par un atome d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, alcoxy inférieur ou un atome d'hydrogène à l'aide de processus connus, par exemple par mélange d'une solution de sel 10 de diazonium avec, par exemple, un halogénure cuivreux, du cyanure cuivreux, de l'eau, un alcanol ou un agent réducteur, tel que l'acide hypophosphoreux à la température ambiante ou, éventuellement , à des températures élevées. D'autre part, un sel d'un acide de la formule I, c'est-à-dire 15 un sel de composés de la formule I dans laquelle est un atome d'hydrogène, peut être transformé en un composé de la formuleI dans laquelle R est un groupe amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur par des processus connus. Par exemple, un sel 20 d'un acide de la formule I est traité avec un halogénure d'amino-alcoyle inférieur, un halogénure de mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, ou un halogénure de dialcoyle inférieur-amino-alc oyle inférieur, par exemple le chlorure d'aminoéthyle, le bromure de méthylamino-éthyle, le chlorure de diéthylamino-méthyle 25 etc., de manière à fournir le produit final désiré. La température de la réaction n'est pas critique ; d'une manière appropriée, la réaction est effectuée à une températurè entre environ la température ambiante et environ la température de reflux du mélange réactionnel. D'une manière appropriée, la réaction peut être 30 effectuée dans un solvant polaire, tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde etc. Le rapport molaire des réactifs n'est pas critique. On préfère un rapport molaire de 1:1. Les substances de départ de la formule Illa sont des composés connus ou peuvent être préparés d'une manière analogue 35 à des composés connus :♦ Comme exemples de tels composés, on peut citer : 72 10383 15 2130655. 4-fluoronitroben:sène ; 4-fluorocyanobenzène ; 4-fluoroacétoph.énone ; etc. Les substances de départ de la formule IYa sont des 5 composés connus ou peuvent être préparés d'une manière analogue à celle de composés connus. Comme exemples de tels composés, on peut citer : 3-oxyiminocyclohexanecarboxylate de méthyle ; 4-oxyiminocyclohexanecarboxylate d'éthyle ; 10 2-oxyiminocyclohexanecarboxylate de méthyle ; 3-oxyiminocyclopentanecarboxylate de propyle ; 2~oxyiminocyclopentanecarboxylate de méthyle ; 4-oxyiminocyclopentanecarboxylate de méthyle ; etc. 15 nouveaux. Comme exemples de tels composés, on peut citer : acide 3-(4-nitrophénoxyimino)cyclohexanecarboxylique et son ester méthylique ; acide 3-(2-nitrophénoxyimino)cycloh.exanecarboxylique et son. ester méthylique ; 20 acide 3-(4-cyanophénoxyimino)cyelohexanecarboxylique ; acide 3- ( 2-trifluorométhylphénoxyimino ) cyclohexanecarboxylique ; acide 2-(4-nitrophénoxyimino)cyclopentanecarboxylique et son ester méthylique ; acide 2-(4-cyanophénoxyiinino}cyclopentanecarboxylique et son 25 ester méthylique ; etc. Les substances de départ de la formule III sont des composés connus ou peuvent être préparés d'une manière analogue à celle de composés connus. Comme exemples de tels composés, on peut citer : Les intermédiaires de.la formule lia sont des composés 30 4-chlorophénol ; 5-chlorophénol ; 4-nitrophénol ; p-crésol ; 4-chlorothiophénol 72 10383 16 2130655 les substances de départ de la formule IV peuvent être préparées comme vu dans le schéma réactionnel III ; Schéma III (çn2)n 0. COOR' halogénatlon ^ n COOR IV Les composés de la formule V sont des composés connus ou peuvent être préparés d'une manière analogue à. celle de composés 5 connus, L'halogénation est effectuée selon des processus connus, par exemple en utilisant un halogène tel que le brome dans l'éther, à une température de -10°. Comme exemplesde tels composés de la formule IV, on peut citer : 10 acide 3-bromo-4-oxocyclohexanecarboxylique ; 3-bromo-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle ; acide 2-bromo~3-oxocyclohexanecarboxylique ; acide 4-bromo-5-oxocyclohexanecarboxylique ; acide 3-bromo-4-oxocyclopentaneearboxylique ; 15 3-bromo-4-oxocyclopentanecarboxylate d'éthyle ; acide 2-bromo~3-oxocyclopentariecarboxylique ; acide 4-bromo-5-oxocyclopentanecarboxylique ; etc. Les intermédiaires de la formule II de même que les acides carboxyliques correspondants de la formule II, dans laquelle le 72 10383 17 2130655 3 groupe alcoyle inférieur R' est remplacé par de l'hydrogène, sont des composés nouveaux. Comme exemples de tels composés, on peut citer : acide 3-(4-chlorophénoxy)-4-oxocyclohexanecarboxylique et son 5 ester éthylique ; acide 3-(4-chlorophénoxy)-4-oxocyclohexanecarboxylique et son ester éthylique ; acide 3-(4-chlorophénoxy)-4-oxocyclopentanecarboxylique et son ester méthylique ; 10 acide 3-(4-chlorophénylthio)-4-oxocyclopentanecarboxylique et son ester méthylique ; etc. 1 2 Xes composés de la formule I, dans laquelle R et/ou R est un groupe amino, mono-alcoyle inférieur-amino ou dialcoyle inférieur-amino, et/ou lorsque R est un groupe amino-alcoyle 15 inférieur, mono-alcoyle inf érieur-amino-alc oyle inférieur ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, forment des sels d'addition d'acide avec des acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, tels que des halogènehydrates, par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des iodhydrates 20 ou d'autres sels d'acides minéraux, tels que des sulfates, des nitrates, des phosphates etc., des alcoyle-et mono-arylsulfonates, tels que l'éthanesulfonate, le toluènesulfonate, le benzène-suif onate etc., ou des sels d'acides organiques, tels que des acétates, des tartrates, des maléates, des citrates, des ben-25 zoates, des salicylates, des ascorbates etc. 1 2 les composés de la formule ï, dans laquelle R et/ou R est un groupe carboxy et/ou R^ est un atome d'hydrogène, forment des sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de tels bases, on peut citer des hydroxydes de métal 30 alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium etc.; des hydroxydes de métaux-alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de barium etc.; des alcoxydes de sodium, tels que l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium etc ; des bases organiques,, telles que la pipéridine, la 35 diéthanolamine, la n-méthylglucamine etc. les sels d'aluminium 72 10383 « 2130655 des composés de la formule I sont aussi compris, lorsque R1 et/ou p 7 R est un groupe carboxy et/ou R est un atome d'hydrogène. Les composés de la formule I, y compris les sels des composés de la formule I qui forment des sels avec des bases pharmaâeuti-5 quement acceptables et des acides, présentent une activité antiinflammatoire et une activité anti-rhumatismale ; ils sont ainsi utiles comme agents anti-inflammatoires et comme agents antirhumatismaux. Leurs activités utiles en pharmacie sont mises en évidence chez les animaux à sang chaud grâce à des processus 10 standard. Par exemple, l'activité anti-inflammatoire est mise en évidence chez des rats Albinœ de la souche Hart pesant 125 à 155 g. Aux animaux testés, on administre 10 ml de support (Hilgar, A.5. et Hummel, D.J.: Bioessai Endocrine, No.l, p. 15, août 1964 Ï5 [Cancer Chemotherapy National Service Center, N.I.H.]), qui contient le composé testé par kg de poids vif. Les animaux sont traités chaque jour pendant 5 jours consécutifs. 3 heures après le premier traitement, 0,05 ml d'une suspension à 0,5% de Mycobactérium buty-ricum tué à la chaleur (desséché ) dans de l'huile d'olive 20 (stérilisée à la vapeur pendant 30 minutes) est injecté dans la patte arrière droite de chaque rat. Le volume de la patte est mesuré immédiatement après l'injection de l'adjuvant et de nouveau 96 heures plus tard. La différence est enregistrée comme volume de l'oedème. Le volume de la patte est mesuré par immer-25 sion de la patte dans une colonne de mercure jusqu'à une marque d?encre exactement au niveau de la malléole latérale. Le pourcent d'inhibition est calculé en divisant lloedème témoin moyen moins l'oedème traité moyen par l'oedème témoin moyen x 100. Le paurcent d'inhibition est tracé en fonction de la dose sur du papier semi-30 logarithmique et la dose nécessaire pour produire une réduction de 30% de l'oedème est estimée à partir de ce tracé et est exprimée sous forme de DE,,.. Lorsque l'acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique est utilisé comme substance testée à un dosage de 35 11,5 mg p.û., on observe une activité anti-inflammatoire (DE^q=11,5), 72 10383 .19 2130655 Les composés de la formule I, leurs énantiomères et les sels décrits présentent des effects qualitativement similaires à ceux de la phénylbutazone connue pour ses usages et propriétés thérapeutiques. Ainsi, les composés de cette invention présentent 5 une activité semblable à celle d'agents anti-inflammatoires d'efficacité et de sûreté connues. Les composés de la formule I, leurs énantiomères et les sels décrits ci-dessus peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec 10 un véhicvile pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou paren-térale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, 15 le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vasëline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple 20 de solutions, suspensions, ou éiaulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxilliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent évalement contenir des sels régularisant la pression osmotique 25 ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Etant donné que les composés de l'invention présentent des atomes de carbone asymétriques, on les obtient d'ordimaire sous forme de mélanges racémiques. Le dédoublement de tels 30 racémates en les isomères optiquement actifs peut être effectué selon des processus connus. Certains mélanges racémiques peuvent être précipités sous forme d'eutectiques et peuvent ensuite être séparés. On préfère cependant le dédoublement chimique. Dans cette méthode, les diastéréomères sont formés à partir du mélange 35 racémique avec un agent de-dédoublement optiquement actif, par exemple, une base optiquement active, telle que la d-a-(l-naphtyl)- 72 10383 20 2130655 éthy lamine, qui peut être traitée avec le groupe carboxyle. Les diastéréomères formés sont séparés par cristallisation sélective et transformés en l'isomère optique correspondant. Ainsi, l'invention englobe les racémates des composés de la formule I de 5 même que leurs isomères optiquement actifs. Exemple 1 Une solution de 23,4 g d'acide 3-(4-nitrophénoxyimino)cyclo-hexanecarboxylique dans 250 ml d'acide acétique contenant 29 g d'acide chlorhydrique est agitée à 90° pendant 17 heures. Ensuite, 10 le mélange réactionnel est refroidi à 30° et filtré. Le résidu solide est lavé successivement avec de l'acide acétique, de l'hexane et de l'eau, puis desséché ; on obtient 8,5 g d'acide 8-nitro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique sous forme de cristaux tannés fondant à 229-231,5°. Cette substance peut 15 être utilisée pour une étape ultérieure sans autre purification. Après recristallisation dans le mélange acétone-éther, l'acide 8-nitro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique fond à 226-230°. L'acide 3-(4-nitrophénoxyimi no)cyclohexanecarboxylique 20 utilisé comme substance de départ dans le procédé ci-dessus peut être obtenu comme suit : Un mélange de 12,1 g de t-butoxyde de potassium et de 8,5 g d'acide 3-oxyiminocyclohexanecarboxylique dans 90 ml de diméthyl-sulfoxyde est traité avec 5,73 ml de 4-fluoronitrobenzène, agité 25 vigoureusement à la température ambiante pendant 2 heures, dilué avec 450 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et acidifié avec de l'acide acétique. Le précipité est éliminé par fil-tration, lavé successivement avec de l'eau et du pentane, et desséché; on obtient ainsi 14,25 g d'acide 3-(4-nitrophénoxy-30 iml.no )cyclohexanecarboxylique sous forme de cristaux jaune clair fondant à 146-151° (déc.). Cette substance peut être utilisée sans autre purification dans une étape ultérieure.Après recristallisation 72 10383 21 2130655 dans le mélange chlorure de méthylène-éther, l'acide 3-(4-nitro-phénoxyimino)cyclohexanecarboxylique fond à 158,5-159° (déc.). Exemple 2 Une solution de 4,83 g d'acide 8-nitro-l,2,3,4-tétrahydro-5 dibenzofuran-3-carboxylique dans 150 ml d'acide acétique est réduite avec 1 g d'un catalyseur de charbon palladié à 10%. Le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé et le résidu est cristallisé dans le mélange acétonitrile-éther ; on obtient 3,4-g d'acide 8-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-10 3-carboxylique sous forme de cristaux brun fondant à 235-235,5° (déc). Cette substance peut être utilisée dans les étapes suivantes sans autre purification. Après cristallisation dans la mélange acétonitrile-éther sous forme ds cristaux bruns clair, l'acide 8-amino-lt.2,3,4-tétrafcy&roàibensof 'iiran-3~car'boxyliqus fond à 15 231-231,5° (déc.). iple Une solution de 1 g d'acide 8-amino-l,2,3,4-tétrahydro-dibenzofuran-3-carboxylique dans 100 eu. d1éthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique est chauffée sous reflux pendant 2 heures, 20 puis évaporée à sec. Le résidu est cristallisé dans le mélange éthanol-éther ; on obtient ainsi 386 mg (89%) de chlorhydrate de 8-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 250-251° (déc.). Après cristallisation dans le mélange éthanol-éther, sous forme de 25 cristaux blancs, le chlorhydrate de 8-amino-l,2,3,4-tétrahydro-diberizofuran-3-carboxylate d! éthyle fond à. 251-252°, 72 10383 22 Exemple 4 2130655 Une suspension de 2 g d'acide 8-amino-l,2,3»4-tétrahydro-dibenzofuran-3-carboxylique dans 12 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré agitée à 0° est traitée goutte à goutte 5 avec une.solution froide de 716 mg de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau. La solution de diazotisation est agitée à 0° pendant 30 minutes ; ensuite on ajoute peu à peu cette solution à une solution froide de 1,3 g de chlorure cuivreux dans 18 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est agité pendant 2,5 heures 10 à la température ambiante, dilué avec de l'eau et filtré ; on obtient 1,78 g d'acide 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique sous forme de cristaux tannés fondant à 194-198,5°. Un échantillon pur d'acide 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofu-ran-3-carboxylique est obtenu sous forme de cristaux blancs fondant 15 à 198-201° q.vec un rendement d'environ 50% par sublimation à 190°/0,05 mm. Exemple 5 Une suspension de 4 chlorophénoxyde de sodium, préparée à partir de 11,6 g de 4-chlorophénol et de 4,86 g de méthoxyde 20 de sodium, et 22,5 g de 3-bromo-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle dans 300 ml de benzène est agitée pendant 64 heures à la température ambiante. Le mélange est alors lavé successivement avec de l'hydroxyde de sodium IN et de l'eau. La couche organique est desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée ; 25 on obtient ainsi 18,30 g de 3-(4-chlorophénoxy)-4-oxocyclo-hexanecarboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Un mélange de 18,25 g de cette aubstance et de 180 g d'acide poly-phosphorique est agité pendant 10 minutes à la température ambiante, puis étouffé avec de la glace et de l'eau. La solution résultante 30 est extraite avec de l'éther. La couche organique est lavée successivement avec de l'hydroxyde de sodium IN et de l'eau, 72 10383 2130655 desséchée et évaporée ; on obtient ainsi 15,6 g d'une huile visqueuse qui, après distillation, fournit 10,2 g de 8-chloro-1,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune claire bouillant à 175-185°/l mm. Une solution de 10,2 g de 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxy-late d'éthyle, 150 ml d'hydroxyde de sodium IN et 300 ml d'é-thanol est chauffée sous reflux pendant 1,5 heures, puis concentrée sous pression réduite. Après extraction avec du chlorure de méthylène, la couche aqueuse est traitée avec du charbon de bois et filtrée. Le filtrat est refroidi dans de l'eau glacée et acidifié avec 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau et desséché ; on obtient ainsi 7 g de cristaux fondant à 199,5-201°, qui sont identiques à l'acide 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzo-furan-3-carboxylique obtenu selon la méthode décrite dans l'axemple 4. Le 3-bromo-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle utilisé comme substance de départ dans le procédé ci-dessus peut être obtenu comme suit : 20 Une solution de 40 g de 4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle dans 650 ml d'éther est agitée à -10° avec addition goutte à goutte de 12,05 ml de brome. La solution incolore résultante est lavée successivement avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau. La couche 25 organique est desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée ; on obtient ainsi 59 g de 3-bromo-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore. Cette substance peut être utilisée sans autre purification dans une étape ultérieure et peut être maintenue pendant 2 à 3 jours sous 30 azote, sans décomposition notable. Exemple 6 10 15 Une suspension de 4-fluorophénoxyde de sodium, préparée 72 10383 2130655 à partir de 11,2 g de 4-fluorophénol, 5,4 g de méthoxyde de sodium et 26,8 g de 3-"bromo-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle dans 200 ml de benzène est agitée pendant 16 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, de 5 l'hydroxyde de sodium IN et une solution saturée de chloiure de sodium, puis desséché sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient 22,1 g de 3-(4-fluorophénoxy)-4-oxocyclo-hexanecarboxylate d'éthyle. Un mélange de 17,1 g de cette substance et de 150 g d'acide 10 polyphosphorique est agité pendant 10 minutes à la température ambiante, puis étouffé avec de l'eau glacée et extrait 3 fois avec de l'éther. La portion organique est lavée avec du bicarbonate de sodium et les solutions saturées de chlorure de sodium desséchées et évaporées à sec; on obtient ainsi 15,8 g d'une 15 huile qui est distillée ; on recueille 7,75 g de 8-fluoro~l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore. Cette • substance est chauffée à la température de reflux pendant 1 heure dans un mélange de 75 ml d'éthanol et de 50 ml d'hydroxyde de sodium. L'éthanol est évaporé sous pression 20 réduite. Après addition de 50 ml d'eau, le mélange réactionnel est traité avec du charbon de bois et neutralisé avec 25 ml d'acide chlorhydrique 2N. Les solides qui se forment sont éliminés par filtration et cristallisés dans le mélange acétone-eau ; on obtient ainsi 3,65 g d'acide 8-fluoro-l,2,3,4-tétrahydro-25 dibenzofuran-3-carboxylique sous forme de cristaux blancs fondant à 208-210°. Exemple 7 Une suspension de p-crésolate de sodium, préparée à partir de 3,24 g de p-crésol et de 1,62 g de méthoxyde de sodium, 30 et 7,45 g de 3-bromo-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle dans 100 ml de benzène sec, est agitée pendant 64 heures à la température ambiante. Le mélange est alors lavé successivement avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium IN et de l'eau. Les couches 72 10383 2130655 aqueuses sont extraites deux fois avec du benzène, les couches organiques sont desséchées sur du sulfate de sodium et évaporées ; on obtient ainsi 6,11 g de 3-(4-méthylphénoxy)-4-oxocyclohexane-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. 5 Une solution de 1,9 g de la substance ci-dessus dans 5 ml d'éther est combinée avec 19 g d'acide polyphosphorique et agitée pendant 20 minutes à la température ambiante sous azote, la réaction est étouffée par addition d'eau glacée et le mélange résultant est agité jusqu'à obtention d'une solution. Cette 10 solution est extraite 3 fois avec de l'éther. les couches organiques sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, et desséchées sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient 1,62 g d'une huile jaune qui est distillée sous videj on obtient ainsi 19 2 g de . 15 8-méthyl-l,2,3,4-tétra.hydrodibsnzcfuran-3-carboxylat e â'éthyle. Une solution de cette s-ibstanos (1,2 g) dans 9 ail d'hydroxyde de sodium lîT et 9 ni ct'itàai-ol 3gt clmuffës sous refia?: pendant 1 heure sous uns atecsplilre ci'saots* est sliciné sous vide, le résidu est dessous dans û-z ïmité avec du 20 charbon de bois et riit^ï, le filtrat 33* r-èfreidi dans tan bain de glace et acidifié ïe l'acide olilorLyûriçus 2îîc Le précipité formé est s* ui'istaliisë c'sns le mélange éther-pentane ; on obtient ainsi sig d'aoide 8-&éthyl-l,2,3,4-tétrahydroàibenzofuran-3--S-rbo/:yliqïi'3 fondant â 199-201°. 25 -exemple 8 A une solution de 6,43 g de 2-chlorophénol fraîchement distillé dans 100 ml de méthanol, on ajoute 2,7 g de méthoxyde de sodium et on évapore la solution résultante à sec sous pression réduite ; on obtient ainsi 7,5 g de 2-chlorophénoxyde de sodium. 30 Une suspension du sel de sodium ci-dessus et de 12,5 g de 3-bromo-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle dans 150 ml de benzène est agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec 2 portions de 50 ml d'eau, 72 10383 26 2 1 3 0 6 5 5 2 portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium III et 3 portions de 50 ml de saumure. Les couches organiques sont desséchées sur du sulfate de sodium et évaporées à-nsec ; on obtient ainsi 11,85 g de 3-(l-chlorophénoxy)-4-oxocyclohexanecarboxylate 5 d'éthyle sous forme d'une huile jaune foncée. Un mélange de 1 g de 3-(l-chlorophénoxy)-4-oxocyclohexane-carboxylate d'éthyle et de 10 g d'acide polyphosphorique est agité pendant 1 heure à 75°. Après addition de 25 ml d'eau glacée, le mélange réactionnel est extrait 3 fois avec des 10 portions de 100 ml d'éther. Les couches organiques sont lavées avec de l'eau, du bicarbonate de sodium IN et de la saumure. Les extraits d'éther-sont desséchés sur du sulfate de sodium, évaporés à sec, et le résidu (955 mg) est distillé à 200°/0,2 mm; on obtient ainsi 475 mg de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-15 3-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Une solution de cette substance dans 10 ml d'éthanol et 5 ml d'hydroxyde de sodium 2N es "G chauffée à la température de reflux pendant 1 heure. Après élimina-cioa de l'éthanol, la solution trouble résultante est traitée avec du charbon de bois, filtrée et traitée avec 5 ml 20 d'HCl 2N. Lee solides fermés sont éliminés par filtration et cristallisés dans 1!acétonitrile; on obtient 250 mg d'acide 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydroàibenzofuran-3-car"boxylique sous forme de cristaux blancs fondant à 188-192°. Après recristallisation dans le mélange acétone-eau, on obtient 230 mg d'acide 25 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique fondant h. 190-193°. Exemple 9 Le 3-chlorophénoxyde de sodium préparé à partir de 11,6 g de 3-chlorophénol et de 4»86 g de méthoxyde de sodium dans 300 ml 30 de benzène sec est agité pendant 10 heures à la température 0 ambiante avec 21 g de 3-hromo-4-oxocyclohexanecarbo:cylate d'éthyle. La suspension est lavée deux fois avec des. portions de 100 ml d'eau, une fois avec 100 ml d'hydroxyde de sodium IN et trois fois avec 72 10383 2130655 des portions de 100 ml d'eau, les couches aqueuses sont extraites deux fois avec de3 portions de 150 ml de benzène. Les couches organiques combinées sont desséchées avec du sulfate de sodium et évaporées ; on obtient 20,4 g de 3-(3-chlorophénoxy)-4-5 oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle. Un mélange de 5,63 g de cette substance et de 85 g d'acide polyphosphorique est agité à 75° pendant 1 heure, décomposé avec de la glace et de l'eau, et extrait 3 fois avec des portions de 250 ml d'éther. Les couches organiques sont lavées deux fois avec des portions de 200 ml 10 d'eau, une fois avec 150 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et trois fois avec des portions de 200 ml d'eau, puis desséchées avec du sulfate de sodium et évaporées ; on obtient ainsi 4,5 g d'une huile brune. Par distillation à 190°/0,2 mm, on obtient 3»5 g d'un, mélange des esters isomères 15 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle et 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle. Une solution de 3,48 g de cette substance dans 70 ml d'hydroxyde de sodium IN et 140 ml d'éthanol est agitée sous reflux pendant 1 heure, puis évaporée. Le résidu est dissous dans de l'eau, 20 agité avec du charbon de bois et filtré. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, et le précipité résultant est recueilli j on obtient ainsi 2,72 g d'un mélange isomère d'acide- 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carbo-xylique et d'acide 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-25 carboxylique sous forme d'un solide gris fondant à 148-163°. Par recristallisation dans le mélange éther-pentane, on obtient 1,51 g d'un mélange isomère d'acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-dibenzofuran-3-carboxylique et d'acide 9-chloro-l,2,3,4-tétra-hydrodibenzofuran-3-carboxylique sous forme de crètaux jaunâtres 30 fondant à 152-180°. Après cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther-pentane sous forme de cristaux blancs, le mélange d'acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique et d'acide 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique fond à 167-185°. 72 10383 28 Exemple 10 2130655 Une solution de 5,65 g du mélange des isomères acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique et d'acide 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-car'boxylique (point de 5 fusion à. 131-155°) dans 100 ml de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique est agitée sous reflux pendant 1 heure. Par évapo-ration du solvant et cristallisation du résidu dans le mélange éther-pentanej on obtient 884 mg de 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-dibenzofuran-3-carboxylate de méthyle sous forme de cristaux 10 jaunâtres fondant à 99-102°. Un échantillon pour l'analyse est sublimé à 90-100°/0,12 mm sous forme de cristaux blancs fondant à 101-102,5°. Exemple 11 Une solution de 840 mg de 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodi-15 benzofuran-3-carboxylate de méthyle dans 15 ml d'hydroxyde de sodium IN et 30 ml d'éthanol est agitée sous reflux pendant 1 heure, puis évaporée. Le résidu est dissous dans de l'eau et extrait trois fois avec des portions de 75 ml de chlorure de méthylène. La couche aqueuse est agitée avec du charbon de bois 20 et filtrée et le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est filtré, desséché et cristallisé dans le mélange tétrahydrofurane-éther-pentaneî on obtient ainsi 452 mg d'acide 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique sous forme de cristaux blancs fondant à 189-190°. 25 Exemple 12 Une suspension de 15,1 g de 3-acétamidophénol et de 13,8 g de carbonate de potassium dans 60 ml de diméthylformamide est 72 10383 29 2130655 chauffée avec agitation à 100° pendant 10 minutes. Une solution de 24,3 g de 3-bromo~4-*oxocyclohe2:anecarboxylate d'éthyle dans 25 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à la suspension ci-dessus. Après 15 minutes, le mélange réactionnel 5 est concentré, dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de 1'éther. Les extraits d'éther sont lavés avec de l'hydroxyde de sodium IN et de l'eau, puis desséchés sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient 18,0 g de 3-(3-acétamido-phénoxy)-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle. Un mélange de 10 16 g de cette substance et de 160 g d'acide polyphosphorique est agité pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute un excès d'eau glacée. Le précipité qui se forme est filtré, desséché, dissous dans du chlorure de méthylène et filtré à travers une colonne d'alumine. Les éluats de chlorure de méthylène 15 sont évaporés ; on obtient ainsi 11,1 g d'une Iiuile qui est cristallisée dans le mélange chlorure de séthylène-éther^pentane; on recueille 4,5 g d® 7-aûétamido-l,2,3,4-tét.xaÏ2ydr-odi'benzofviran-3-carbox^ laie d!étijyis fondant à. 115-115-, Isa j-XiVj.o i*? 20 Une solution de 2,9 7 de 7-acétamxdo-X,2?3î4-'tétrahydro- dibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle dans de l'acide chlorhydrique éthanoliaue est chauffée sous reflux pendant 2 heures. Le solvant est éliminé sous vide. Par cristallisation du résidu dans le mélange éthanol-éther, on obtient 2,2 g de chlorhydrate 25 de 7-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3~carboxylate d'éthyle fondant à 226-228°, Exemple 14 Une solution de 145 mg de nitrite de sodium dans 2 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte, sous azote, à une solution re 72 10383 30 2130655 froidie de 590 mg . de chlorhydrate de 7-amino-l,2,3,4-tétrahydro-dibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle dans 5 ml du mélange acide acétique-eau (1:1). La solution résultante est ajoutée goutte à goutte, sous azote, à une suspension de 238 mg de chlorure cuivreux 5 dans 2 ml d'acide chlorhydrique concentré à 5°. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 30 minutes, puis extrait 3 fois avec de 1'éther. Les couches d'éther sont lavées avec de l'acide chlorhydrique IN, de l'hydroxyde de sodium IN et de l'eau, et desséchées sur du sulfate de sodium. Par éva-10 poration du solvant, on obtient 510 mg d'une huile qui est distillée ; on recueille 444 mg dë 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzo-furan-3-carboxylate d'éthyle sous forme d1 une huile jaune. Une solution de 420 mg de cette substance, 5 ml d'hydroxyde de sodium IN et 10 ml d'éthanol est chauffée sous reflux pendant 1 heure. 15 Le solvant est éliminé sous vide. Le résidu restant est dissous dans de l'eau, La solution aqueuse est extraite deux fois avec de l'éfcher, refroidie et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique M, Le préclpAi.é 'mi ne forme est filtré et cristallisé dans le mélange acétone-eau \ en obtient ainsi 290 mg d'un solide fondant 20 "k Id9-I91c. Cette substance est recristallisée dans le mélange acétone-ether, en. obtient ainsi 110 xng d'acide 7-chloro-l,2,3,4-tétranydrodi'oenzoiuran-3-carboxylique fondant h 194-196°. Exemple 15 Un mélange de 251 mg d'acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-25 dibenzofuran-3-carboxylique, 304 mg de' carbonate de potassium anhydre et 25 ml de diméthylformamide est agité à la température ambiante pendant 0,75 heures. Une solution de 173 mg de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans 5 ml de diméthylformamide est alors ajoutée et le mélange est agité pendant 16 30 heures, chauffé sous reflux pendant 1 heure et évaporé. Le résidu est dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène et lavé avec 3 portions de 50 ml d'eau. Les couches aqueuses■sont extraites avec 2 portions de 100 ml de chlorure de méthylène. Les couches organiques sont combinées, desséchées avec du sulfate de sodium 72 10383 2130655 anhydre et évaporées. Une solution de l'huile restante dans le méthanol est acidifiée avec l'acide chlorhydrique méthanolique et évaporée. Par cristallisation du résidu dans le mélange chlorure de méthylène-éther contenant une petite quantité de méthanol, on 5 obtient 174 mg de chlorhydrate de 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodiben-zofuran-3-carboxylate de 2-diméthylaminoéthyle fondant à 178,5-181°. Exemple 16 Une solution de 1,2 g de 7-acétamido-l,2,3,4-tétrahydrodi-10 benzofuran-2-carboxylate d'éthyle, 10 ml d'hydroxyde de sodium Itî et 10 ml d'éthanol est chauffée à. la température de reflux pendant 1 heure, le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité est filtré et cristallisé dans le mélange acétone-eau; 15 on obtient 75 mg d'acide 7-acétamido-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique fondant à 229-230°. Exemple 17 Une solution de 100 mg de chlorhydrate de 7-amino-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran~3-carboxylate d'éthyle, 3 cl d'hydroxyde 20 de sodium IN et 10 ml d'éthanol est chauffée sous reflux pendant 1 heure. Le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'eau, refroidi et acidifié avec de l'acide chlorhydrique IN. Le solide est filtré et cristallisé dans le mélange méthanol-éther ; on obtient ainsi 45 mg de chlorhydrate de l'acide 7-amino-25 l,2,3,4-tctrahydrodibensofuran-3-carboxylique fondant à 290-300°. 72 10383 32 2130655 Exemple 18 Une suspension de 6,2 g de 3-méthoxyphénol fraîchement distillé et de 6,9 g de carbonate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide est chauffée à 100° pendant 15 minutes. A la suspension agitée, on ajoute goutte à goutte 12,5 g de 3-bromo-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle dans 5 ml de diméthylformamide et on agite le mélange résultant à 100° pendant 30 minutes. Après refroidissement, 150 ml d'eau sont ajoutés et le mélange réactionnel est extrait avec 3 portions de 150 ml d'éther. Les couches d'éther sont lavées avec de l'hydroxyde de sodium IN et de l'eau7desséchées sur du sulfate de sodium et traitées avec du charbon de bois. Par évaporation du solvant, on obtient 8,5 g de 3-(3-méthoxyphénoxy)-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Un mélange de cette substance et de 85 g d'acide polyphosphorique est agité"pendant 15 minutes à la température ambiante et ajouté à 150 ml d'eau glacée. Ensuite, le mélange est extrait avec 3 portions de 150 ml d'éther. Les extraits d'éther sont lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis desséchés sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient 7 g de 7-méthoxy-l,2,3,4~tétrahydrodibenzo~ furan-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile foncéo qui est dissoute dans 100 ml d'éthanol et 50 ml d'hydroxyde de sodium 2N. La solution résultante est chauffée sous reflux pendant 1 heure. L'éthanol est éliminé sous pression réduite. Après addition de 150 ml d'eau, le mélange réactionnel est extrait avec de 1'éther. La couche aqueuse est traitée avec du charbon de bois,'refroidie dans un bain d'eau glacée et neutralisée avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. Les solides qui se forment sont éliminés par filtration et cristallisés dans le mélange acétone-eau ; on obtient 3,8 g de cristaux fondants à 175-180°. Par recristallisation dans le mélange acétonitrile-eau, on obtient l'acide 7-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-dibenzofuran-3-carboxylique sous forme de cristaux blancs fondant à 181-183°. 72 10383 33 Exemple 19 2130655 Une suspension de 3,08 g de 3,5-diméthoxyphénol, de 2,76 g de carbonate de potassium et de 4,98 g de 3-bromo-4-oxocyclohexane~ carboxylâte d'éthyle dans 30 ni de diméthylformamide est agitée 5 à 100° pendant 2 heures. Ensuite 150 ml d'eau glacée sont ajoutés et la solution résultante est extraite 3 fois avec des portions de 100 ml d'éther. Les couches d'éther sont lavées avec de l'hydroxyde de sodium 111 et de l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium et évaporées à sec. Le résidu (3,3 g) de 3-(3,5-diméthoxyphénoxy)-10 4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle est agité à la température ambiante pendant 15 minutes avec 33 S d'acide polyphosphorique. Après addition de 150 ml d'eau, le mélange réactionnel est extrait 3 fois avec des portions de 100 ml d'éther. Les couches d'éther sont lavées avec du "bicarbonate de scditua et des solutions saturées 15 de chlorure de sodium, desséchées snr dv. sulfate de sodium et évaporées h secj en obtient airsi 2y7 s de 7?£-4iméthosy-1r2,3,4-tétrahydrodiberiZ?.ft™nrX:-?£:*^e^lst3 Oette substance est dis s c-at e ~-Z et 25 cl?. d•'hj'drosyde de sodium 2N et la est sens reflrr pendant 1 20 heure « Le rt'a * tiorr,n.çl est ^"S^c-idi l'otlisiiol est élimine ecus p^r.sir-n rv.dr.it? - 1-3 r?£sidti rni force est dilué avec dfe 1 +■■»*«» "î+:é -3." «harboîi d® bois.- refroidi dans un bain de fl^ce et nertrfiZisé s^rsîs 25 yûL d'poids chlorhydrique 2N» Les solides qui se forment sont éliminés par filtration et cris— 25 tallisés dans le mélange acétcne-ea,.î j on obtient ainsi 1 g d'acide 7,9-diméthoxy-l ,2,3,4-t étrahydrodifcensofiîran-=5-Qarboxylique fondant à 194-196°* "feeirrole 20 Une solution de 3,12 g de 3-bromo-4-oxocyclohexanecarboxy-30 late d'éthyle dans 5 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 2,04 g de 3,5-dichlorophénol et de 0,865 g 72 10383 34 2130655 i de carbonate de potassium dans 25 ml de diméthylformamide. Le mélange résultant est chauffé pendant 2 heures à 100°. Ensuite, il est refroidi à la température ambiante, dilué avec de l'eau et extrait 3 fois avec de 1'éther. Les couches organiques sont 5 lavées avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium et évaporées ; on obtient ainsi 3,7 g de 3-(3f5-dichlorophénoxy)-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle. Cette substance est combinée avec 38 g d'acide polyphosphorique et chauffée pendant 1 heure 10 ^ 70°. La réaction est étouffée par addition d'eau glacée et la solution résultante est extraite 3 fois avec de 1'éther. Les couches organiques sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium et évaporées ; on obtient ainsi 2,7 g de 15 7»9-dichlcro-±,2,3»4-tétrahydrodibenaofuran-3-carboxylate d'éthyle. Une solution le 2,7 g de 7,y-dichlcro-i,2,3,4-tétrahydrodibenzo-furaii-3-oarboxylata dséthyle, 25 ml d'hydroxyde de sodium IN et 2$ al i'échanux &£t e&auffee sous reflux pendant 1 heure. L'éthanol est. c-a.iiiij.ne acus vicie. Le résidu est dissous dans de l'eau, extrait 20 2 x0.l3 avec de i'éther, refroidi dans un bain d'eau glacée et acidifié ).vee de j. 'acide chloriiydrique 2N. Le précipité qui se forme eac vi desséché sous vxde; on obtient ainsi 2,0 g d'un soiiue fondant h. 190-200°. Après cristallisation dans le mélange acétone-ether, on obtient 1,06 g d'acide 7,9-dichloro-25 l,2,5,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique fondant à 223-225°. Exemple 21. Une solution de 258 mg d'acide 3-(4-cyanophénoxyimino)-cyclohexanecarboxylique dans 25 ml d'acide acétique saturé avec de l'acide chlorhydrique est chauffée jusqu'au lendemain sur un 30 bain de vapeur, puis évaporée•à sec. Le résidu est digéré sur un bain de vapeur avec 3 ml d'acide acétique. Ensuite, le mélange est refroidi h. 25° et le solide qui se forme est éliminé par filtration; on obtient ainsi 99 mg d'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique sous forme de cristaux blancs 72 10383 35 2130655 fondant à 253-255°. Après cristallisation dans le mélange tétra-hydrofurane-éther-pentane sous forme de cristaux blancs, l'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique fond h. 249-250°. 5 L'acide 3-(4-eyanophénoxyimino)cyclohexanecarboxylique utilisé comme substance de départ dans le procédé ci-dessus peut être obtenu comme suit : A une solution de 2,26 g de t-butoxyde de potassium dans 18 ml de suifoxyde de diméthyle, agitée vigoureusement à la tem-10 pérature ambiante, on ajoute 1,57 g d'acide 3-oxyiminocyclohexane-carboxylique. Après 15 minutes, le mélange est traité avec 1,21 g de 4-fluorobenzonitrile, agité pendant 2 heures, dilué avec 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et acidifiée avec' de l'acide acétique. Le solide qui se forme est éliminé par fil-15 tration, desséché et cristallisé dans le mélange tétrahydrofurane-éther-pentane ; on obtient ainsi 1,6 g d'acide 3-(4-cyanophénoxy-imino)-cyclohexanecarboxylique sous forme de cristaux blancs fondant à 153-154°. Exemple 22 20 Par cristallisation fractionnée de 15 g des liqueurs mères obtenus par préparation de l'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydro-dibenzofuran-3-carboxylique, on obtient 4,5 g d'un solide tanné fondant à 185-190°. 2 g de cette substance sont filtrés sur une colonne de 8 g de florisil. La colonne est éluée successivement 25 avec du benzène, du chlorure de méthylène, de 1'éther et de l'acétate d'éthyle. Le chlorure de méthylène et les éluats d'éther sont combinés et cristallisés 2 fois dans le mélange chlorure de méthylène-éther-pentane : on obtient ainsi 340 mg d'acide 8-cyano-1,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-l-carboxylique fondant à 3.95-196°. 72 10383 36 Exemple 23 2130655 Une suspension de 1 g d'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydro-dibenzofuran-3-carboxylique dans 100 ml d'éthanol est agitée dans un bain d'eau glacée et saturés avec de l-1-acide chlorhydrique. 5 le mélange est refroidi- jusqu'au lendemain, puis chauffé à la température de reflux pendant 4 heures avec introduction d'acide chlorhydrique. La solution est évaporée à sec et le résidu est réparti entre le .chlorure de méthylène et l'hydroxyde de sodium dilué. La couche organique est lavée avec de l'eau, desséchée 10 et évaporée; on obtient ainsi 1,1 g d'un, solide qui est cristallisé dans le mélange chlorure de méthylène-éther; on obtient ainsi 283 mg de 8-carbamoyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 206,5-207,5°. Après deux cristallisations dans le mélange 15 chlorure de méthylène-éther sous forme de cristaux blancs, le 8-carbamoyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylatG d'éthyle fond à 207,5-208°. Exemple 24 Un mélange de 250 mg d'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodi-20 benzofuran-3-carboxylique et de 3 ml d'une solution à 30$ d'hydroxyde de potassium dans de l'eau est chauffé pendant 3 heures à 100°. La solution ainsi obtenue est diluée avec de l'eau, refroidie dans un bain d'eau glacée et acidifiée avec do l'acide-chlorhydrique 2N, Le précipité qui se forme est filtré 25 et desséché sous vide. Le solide obtenu est cristallisé dans le méthanol ; on obtient 75 mg d'acide 1,2,3,4-tétrahydrodibenzo-furan-3,8-dicarboxylique fondant à 322-323°. On obtient encore 130 mg de produit fondant à 321-322° partir des liqueurs mères. CQPY. 72 10383 •37 Exemple 25 2130655 Une solution de 226 mg d'acide l,2,3,4~tétrahydrodibenzc-furan-3,8-aicarboblique dans 50 ml d'éthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique et chauffé sous reflux pendant 1 heure, 5 l'introduction d'acide chlorhydrique étant poursuivie. L'introduction de gaz est terminée et la solution est chauffée à l'ébul-lition pendant encore 2 heures, puis évaporée. Le résidu huileux • est dissous dans 75 ml de chlorure de méthylène et la solution est lavée avec une portion de 25 ml d'hydroxyde de sodium lîT-et 10 deux portions de 25 ml d'eau. Les couches aqueuses sont extraites avec deux portions de 50 ml de chlorure de méthylène, Les couches organiques sont combinées, desséchées sur du sulfata de sodium anhydre et évaporées à sec ; on obtient ainsi 247 mg d'huile qui cristallise à 5-8-61 c« Après recristallisation dans le mélange 15 éthèr~pentanef on obtient 179 mg de lf 2?3.4-tétrahy5redibenzo— furan-3,8-àicarbczylate de dié+hyle i f'-'-c'f À une solution de 1,47 g de t-butoxyde de potassium dans 11 ml de aimé thylsuifoxyde agités vigoureusei-enfc à la température 20 ambiante, on ajoute 333 21g d'acide 4-oxyiminocyclGh.ez:3.necarboxylique, Après 20 minutes, le mélange réactionnel est traité avec 754 mg de /]—fluorobenzonitrils, agité pendant 2 heures, dilué avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et acidifié avec de l'acide acétique. Le précipité est éliminé par filtration, 25 lavé avec de l'eau et avec du pentane et desséché; on obtient ainsi 670 mg d'acide 4-(4-cyanophénoxyimino)cyclohexanecarboxylique sous forme d'une poudre tannée fondant à 160-161° (déc,). Cette substance peut être utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. 30 1 - ' Une solution de 570 mg d'acide 4-(4-cyanophénoxyimino)cyclo- COPY 72 10383 2130655 hexanecarboxylique dans 10 ml d'acide acétique saturé avec de l'acide chlorhydrique est chauffée sur un bain de vapeur pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à environ 25° et le solide qui se forme est éliminé par filtration. Par cristal-5 lisation dans le mélange tétrahydrofurane-éther, on obtient ' 230 mg d'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-2-carboxy-lique sous forme de cristaux blancs fondant à 251-251,5°. Après recristallisation dans le mélange tétrahydrofuran-éther sous forme de cristaux blancs, l'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodi-10 benzofuran-2-carboxylique fond à 249,5-250,5°. Exemple 27 A ire sîoxu+1 on de 9 g de t—hntoxyde de potassium dans 50 ml , agitée -aent à la température a»nM.v>;'tK r ; «vt at'wrapbàre d ' zxcts. r.ix ajoute 6,3 g d'acide j-.. •/ *rc-;..?.» lioue, k:.7\z 30 minutes, le mélange tîKt ti%€ de 4-îlucroac£tophénone, agité pendant 3:,r vrs- . a l'ï.u ' ave».. 0,5 litres d':r:o solution saturée de ci^cr a.. et acidifié avt-c de l'acide acétique. Le ncltclv -j;--: fC -.'ïsiric p&.i" filtration, lavé avec de l'eau et avec 20 du periane, d&a£,éché et digéré avec 400 ml de tétrahydrofurane bouillant. La substance inorganique insoluble qui se forme est éliiuinee par filtracion et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est cristallisé dans le mélange méthanol-éther ; on obtient ainsi 2,1 g d'acide 3-(4-acétylphénoxyimino)cyclohexanecarboxylique 25 sous forme de cristaux brun clair fondant à 167-168,5° (déc.). Une solution de 1,9 g de cette substance dans 25 ml d'acide acétique saturé avec de l'acide chlorhydrique est chauffée sur un bain de vapeur pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à environ 25° et le solide qui se forme est éliminé 30 par filtration. Par cristallisation dans le mélange tétrahydrofurane-éther, on obtient 522 mg d'acide 8-acéty1-1,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique sous forme de cristaux gris fondant à 234-235°. Après recristallisation dans le mélange tétrahydrofurane-éther sous forme de cristaux blancs, l'acide 72 10383 39 2130655 8-acétyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique fond à 234-235°. Exemple 28 Un mélange de 5,5 g de t-butoxyde de potassium et de 3,5 g 5 d'acide 3-oxyiminocyclopentanecarboxylique dans 45 ml de suifoxyde ' de diméthyle est traité avec 2,6 ml de 4-fluoronitrobenzène, agité à la température ambiante pendant 1,5 heures, dilué avec 475 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et acidifié avec de l'acide acétique. le précipité qui se forme est éliminé 10 par filtration, lavé successivement avec de l'eau et du pentane, desséché et cristallisé dans le mélange tétrahydrofurane-éther-pentane ; on obtient ainsi 811 mg de cristaux jaunes fondant à 141,5-142,5°. 291 mg du produit ainsi obtenu sont traités avec 3,5 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de 15 l'acide acétique, et le mélange est agité pendant 17 heures à la température ambiante, le solide est éliminé par filtration, lavé avec de l'acide acétique et desséché ; on obtient ainsi 201 mg de cristaux blancs fondant à 203-205° (déc.). D'après le spectre de RMN, le produit contient une proportion de 7:3 d'acide 2,3-20 dihydro-7-nitro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-l-carboxylique et d'acide l,3-dihydro-7-nitro-2H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carbo-xylique. 1'acide 2,3-dihydro-7-nitro-lH-cyclopenta[b]benzofuran-l-carboxylique ou l'acide l,3-dihydro-7-nitro-2H-cyclopenta[b]-25 benzofuran-2-carboxylique peut être transformé en l'acide 2,3-dihydro-7-amino-lH-cyclopenta[b]benzofuran-l-carboxylique ou en 1'acide 1,3-dihydro-7-amino-2H-cyclopenta[b]benzofuran-2-car-boxylique selon des processus connus, par exemple, par réduction chimique, par exemple avec du fer et de l'acide chlorhydrique, 30 ou par réduction catalytique avec un catalyseur tel que le nickel Raney etc.. L'acide 2,3-dihydro-7-amino-lH-cyclopenta[b]benzofuran-l- 72 10383 40 2130655 carboxylique ou llacide 1,3-dihydro-7-amino-2H-cyclopenta[b]-benzofuran-2-carboxylique peut être transformé en un sel de diazonium à l'aide de processus connus, par exemple par réaction avec le nitrite de sodium et un acide minéral, tel que l'acide 5 halogènehydrique. Le groupe diazonium peut alors être remplacé par un atome d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, alcoxy inférieur, ou un atome d'hydrogène, selon des processus connus, par exemple en mélangeant une solution d'un sel de diazonium avec, par exemple, un halogénure cuivreux, du cyanure cuivreux, de l'eau, un alcool 10 ou un agent réducteur, tel que l'acide hypophosphorique à la température ambiante ou occasionnellement à une température élevée; on obtient ainsi l'acide 2,3-dihydro-7-halogéno-lH-cyclopenta-[b ] b e nz o furan-l-carboxy1ique ou l'acide l,3-dihydro-7~halogéno-2H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique correspondant (res-15 pectivement), ou l'acide 2,3-dihydro-7-hydroxy-lH-cyclopenta[b]-benzofuran-l-carboxylique ou -l'acide l,3-dihydro-7-hydroxy-2H-cyclopenta-[b]benzofuran-2-carboxylique correspondant (respectivement), ou l'acide 2,3-dihydro-7-alcoxy inférieur-lH-cyclopenta-[b]benzofuran-l-carboxylique ou l'acide 1,3-dihydro-7-alcoxy 20 inférieur-2H-cyclopenta[b]benzofuran-2-carboxylique correspondant (respectivement), ou l'acide 2,3~dihydro-lH-cyclopenta[b]benzo-furan-l-carboxylique ou l'acide 1,3-dihydro-2H-cyclopenta[b]-benzofuran-2-carboxylique correspondant (respectivement). Exemple 29 25 Un mélange de 1,06 g d'acide 3-(4-cyanophénoxyimino)- cyclopentanecarboxylique et de 5 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique est agitée pendant 21 heures à la température ambiante. Le solide est éliminé par filtration, lavé avec le mélange hexane-acide acétique (2:1), 30 puis avec de 1'hexane, et desséché ; on obtient ainsi 1,05 g d'une poudre tannée fondant à 206-208° (déc.). D'après le spectre RMKT, le produit est un mélange contenant une proportion d'environ 1:1 d'acide 7-cyano-2,3-dihydro-lH-cyclopenta[b]-benzofuran-l-carboxylique et d'acide 7-cyano-l,3-dihydro-2H- 72 10383 41 2130655 cyclopentaft) jbenzO furan-2-carbozylique. L'acide 3-(4-cyanophénoxyimino)cyclopentanecarboxylique utilisé comme substance de départ dans le procédé ci-dessua peut être obtenu comme suit t 5 Un mélange de 5,5 g de t-butoxyde de potassium et de 3,65 g d'acide 3-oxyiminocyclopentanecarboxylique dans 40 ml de suifoxyde de diméthyle est traité avec 2,S6 g de 4-fluorobenzonitrile, agité à la température ambiante pendant 3 heures, dilué avec 400 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et acidifié 10 avec 25 ml d'acide acétique, Le précipité qui se forme est éliminé par filtration, lavé successivement avec ds l'eau et du pen-tane, desséché et cristallisé dans le mélange tétrahydrofurane-éther-pentane ; on obtient ainsi 2,5 g d'acide 3-=(4"Cyanophénaxy-imino)cyclopentaiiecarboxylique sous fonce de cris-taux tannés fon-15 dant h. 160,5-161° (ûéct). Exemple 30 l'il01 y i-i Su "7-Si "Oii:,/ OJlOai s^asecarboxylaie d'éthyle dans 250 ml â*éthsaol est ajoutée aoas reflux pendant 1 heure à une solution agitée de 34 g de 4-=chlorobenzènethiol et de 15,2 g d'hydroxyde de potassium dans 750 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé pendant encore 1 heure, refroidi et filtré. Le filtrat est évapore et le résidu est réparti entre de 1'éther et de l'eau, La couche d'éther est desséchée, évaporée et le résidu (75 g) est distillé ; on obtient ainsi 55 g de 3_(4-chlorophonylthio)-4-oxocyclohexanecarboxylate d'éthyle sous forme d'une huile iaune clair bouillant à 190°/0.04 mm. Le produit se solidifie au repos en donnant des cristaux .jaunes pâle fondant à 63-72°. Le mélange de 25 g de cette substance et de 375 g d'acide polyphosphorique est agité à 80-85° pendant 3 heures, décomposé avec de la glace et de l'eau et extrait avec de 1'éther. La solution d'éther est lavée-successivement .avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, desséchée avec du sulfate de 20 25 30 72 10383 4.2 2130655 sodium et évaporée ; on obtient ainsi 23 g de 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune qui cristallise peu à peu (point de fusion 60-66°), Cette substance peut être utilisée dans une étape ultérieure sans autre purification. Après recristallisation dans 1'hexane sous forme de cristaux blancs, le 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodiben-zothiophène-3-carboxylate d'éthyle fond à 75-77°. Exemple 31 Une solution de 22,8 g 6e 8-riJ wro-l,?,3,4-tétrahydrodi-ber:7-o+hiopbèB*~"- Iî Iquc ecu..ceii';;:-é. Le précipité résultant est éliminé par filtra-ilox et dfâtséohé, on obtient 19,1 g d'un solide fondant k 22'?~?.2^c. lar srûatallisa+ion dans le mélange acétone-éther, on •••lu ..vr ."0»?r g df;: ;iide 8-cLloro--1.2,3,4-tétrahydrodibenzo-xe-7 sous forme de cristaux jaune fondant 72 10383 43 2130655 Exemple J>2 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants Par capsule acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-5 3-carboxylique lactose amidon de mais talc Poids total > Processus : 1. 50 parties d'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique sont mélangées avec 125 parties de lactose et 30 parties d'amidon de mais dans un mélangeur approprié* 2. On mélange davantage le mélange en le faisant passer à ; travers une broyeuse. 3. On ramène la poudre mélangée dans le mélangeur, on ajoute 5 parties de talc et on mélange vigoureusement.. 4. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dures à l'aide d'une machine de capsulation. 50 mg 125 mg 30 mg 5 mg 210 mg 72 10383 44 2130655 Exemple 33 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants ï Par comprimé acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-5 3-carboxylique phosphate dicalcique dihydraté, non moulu amidon de mais stéarate de magnésium Poids total 10 Processus : 1. 25 parties d'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrofuran-3-carboxylique et 24 parties d'amidon de ma'is sont mélangées et moulues. 2. Ce prémélange est alors mélangé avec 175 parties de phos-15 phate dicalcique et une demi partie de stéarate de magnésium et moulu , le mélange est alors granulé. 3. On fait passer les granules à travers une broyeuse à petite vitesse et on ajoute l'autre moitié de stéarate de magnésium. 20 4. le mélange est mélangé et comprimé. 25 mg 175 mg 24 mg 1 mg 225 mg 72 10383 45 2130655 Exemple 34 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants Par comprimé acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran- 5 3-carboxylique 100 mg lactose 202 mg amidon de mais 80 mg amidon de mais préhydrolysé 20 mg stéarate de calcium 8 mg 10 Poids total 410 mg Processus : 1. 100 parties d'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3 carboxylique, 202 parties de lactose, 80 parties d'amidon de ma'is et 20 parties d'amidon de mais préhydrolysé sont mélangés dans un 15 mélangeur approprié. 2. Le mélange est granulé de manière à fournir une pâte épaisse avec de l'eau et la masse humide est passée sur un tamis. On dessèche alors jusqu'au lendemain h 43°. 3. On fait passer les granules secs sur un tamis et on verse 20 le tout dans un mélangeur approprié. On ajoute le stéarate de calcium et on mélange jusqu'à ce que le mélange soit uniforme, 4. On presse le mélange sous forme de comprimés pesant 410 mg. 72 10383 46 2130655 Exemple 35 On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants : : Par ml 5 acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-carboxylique (excès de méthyl-parabène propyl-parabène 10 hydroxyde de sodium ' q.s. ph eau pour injection q.s. ad processus (pour 10000 ml) : 1. Dans un verre propre ou dans un récipient revêtu de verre, 8000 ml d'eau pour injection sont chauffés à 90°. On refroidit 15 alors à 50-60° et on ajoute 18 g de méthyl-parabène et 2 g de propyl-parabène et on dissout avec agitation. On laisse alors la solution refroidir à la température ambiante. 2. On ajoute 102,0 g d'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodiben-zofuran-3-carboxylique sous une atmosphère d'azote et on agite 20 jusqu'à, dispersion complète. 3. ' On ajoute de l'hydroxyde de sodium sous forme d'une solution à. 1Cïfo jusqu'à ce que le pH soit amené à 9,0 plus ou moins 0,1 et le médicament est complètement dissous. 4. On ajoute alors suffisament d'eau pour injection de manière 25 à obtenir un volume tota}. de 10000 ml. 5. On filtre alors cette solution, on la verse dans des ampoules de taille appropriée on gazéifie avec de l'azote et scelle. On met les ampoules à l'autoclave pendant 30 minutes sous 0,7 atmosphère. 10,2 mg 2 fo) 1,8 mg 0,2 mg 9,0 1,0 ml 72 10363 47 2130655 Exemple 36 On prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants : Par 1,3 S de 5 suppositoire acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran- 3-carboxyliquè 0,025 mg huile de coco hydrogénée 1,230 mg cire végétale 0,045 g 10 Processus : ' 1. 123 parties d'huile coco hydrogénée.et 4,5 parties de cire végétale sont fondues dans un récipient revêtu de verre (ou d'acier inoxydable), bien mélangées et refroidies à 45°. 2. 2,5 parties d'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-15 3-carboxyliq_ue, réduit en une poudre fine sans gros morceaux, sont ajoutées ; on agite jusqu'à dispersion complète et uniforme, 3. Le mélange est versé dans des moules.à suppositoires ; on obtient ainsi des suppositoires ayant un poids individuel de 1,3 g. 4. Les suppositoires sont refroidis et sortis des moules, 20 puis enveloppés individuellement dans du papier ciré pour empaquetage. 72-10383 48 2.130655 REVENDICATIONS 1. Composés tricycliques de la formule générale B' /(OH2)n. •COOR 10 dans laquelle R et R , pris individuellement, représentent un atome .d'hydrogène,, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio, trifluorométhyle, cyano, carbamoyle, carboxy, alcoxy inférieur-càrbonyle, nitro, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino , acyle, acylamido, sulfamoyle, dialcoyle inférieur-sulfamoyle ou difluorométhyle-sulfonyle, R"5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur,.mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, n désigne 1 ou 2 et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs sels. 15 2. Composés tricycliques suivant la revendication 1, et ayant la formule générale (0H2)n -COOB 1 2' tj i c- COPY s». __ jtr 72 10383 49 2130655 1 2 dans laquelle R' et R' , pris seuls, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe avide d'électrons choisi . parmi les groupes nitro, trifluorométhyle, alcoxy infé-rieur-carbcnyle, cyano ou acyle, au moins un des groupes R'"*" et R'^ étant différent d'un atome d'hydrogène, RJ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou dialcoyle infé-rieur-amino-alcoyle inférieur et n désigne 1 ou 2, et leurs sels. 3* Composés tricycliques suivant la revendication 2, caractérisés en ce que n désigne 1, et leurs sels. 4. Composés tricycliques suivant la revendication 2, caractérisés en ce que n désigne 2, et leurs sels. 5. Composés tricycliques suivant la revendication 4, ca- ■z ractérisés en ce que le groupe -COOR^ occupe la position 3 dans le dérivé 1,2,3,4-tétrahydrodi'benzofurane de la formule I, et leurs sels. 6. Composés tricycliques suivant la revendication 5, caractérisés en ce que X est un atome de soufre, et leurs sels. 7. Composés tricycliques suivant la revendication 4, caractérisés en ce que X est un atome d'oxygène, et leurs sels. 8. Composés tricycliques suivant la revendication 7, carac- 3 térisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 1 2 alcoyle inférieur et les groupes R et R , pris seuls, représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou un groupe cyano, au moins 1 2 un des groupes R et R est un atome d'hydrogène, et occupe les positions 7 et 8 d'ans le dérivé 1,2,3,4-tétrahydrodibenzofurane de la formule I, et leurs sels. 9. Composés tricycliques suivant la revendication 8, carac- COPY 72 10383 50 2130655 térisés en ce que R^" est un atome de chlore en position 8, et leurs sels. 10. L'acide 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3- carboxylique. 5 11. Composés tricycliques suivant la revendication 8, carac térisés en ce que R1 est un atome de chlore en position 7 ou 9, et leurs sels. 12. L'acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-car- ' boxylique. 10 13. Composés tricycliques suivant la revendication 8, ca ractérisés en ce que R"*" est un groupe cyano en position 8, et leurs sels. 14. L'acide 8-cyano-l,2,3,4-tétrahydrodibenzofuran-3-car-boxylique. 15 15. Composés tricycliques suivant la revendication 6, carac- •Z térisé en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 1 2 alcoyle inférieur et les groupes R et R , pris seuls, représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe cyano, au moins 1 2 un des groupes R et R est un atome d'hydrogène, et occupe le3 20 positions 7 et 8 dans le dérivé 1,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène de la formule I, et leurs sels, 16. Composés tricycliques suivant la revendication 15, caractérisés en ce que R"*" est un atome de chlore en position 8, et leurs sels. 25 17. L'acide 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3- carboxylique. 18. L'acide 7-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylique. 72 10383 51 2130655 19. Un procédé pour la préparation de composés tricycliques de la formule générale R' R >t-T ,(0H2)n% -C00R- 10 1 2 dans laquelle R et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio, trifluorométhyle, cyano, carbamoyle, carboxy, alcoxy inférieur-carbonyle, nitro, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino, acyle, acylamido, sulfamoyle, dialcoyle inférieur-sulfamoyle, *5 ou difluorométhyle-sulfonyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, n désigne 1 ou 2 et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, 15 et de leurs sels, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale E1 ï£ 0. COOR'5 II 20 12 dans laquelle R , R , X et n ont la même signification que ci-dessus, au moins un atome de carbone du noyau phénylique en position ortho par rapport à l'atome de carbone lié à l'atome X étant non substitué, et R'^ représente un groupe alcoyle inférieur, 72 10383 52 2130655 est cyclisé, ou, lorsqu'on désire un composé de la formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou des sels correspondants, un composé de la formule générale 0-N: (CHo^n COOR? lia *T dans laquelle R et n ont la même signification que ci-1 2 5 dessus et R' et R' , pris seuls, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe avîde d'électrons choisi parmi les groupes nitro, trifluorométhyle, alcoxy inférieur-carbonyle,. cyano et acyle, au moins 12 un des groupes R! et R' étant différent de l'atome 10 d'hydrogène, est traité avec un catalyseur acide et.,, lorsqu'un isomère optiquement actif d'un composé de la formule générale I ci-dessus est désiré, un racémate obtenu de la formule générale I est dédoublé en ses isomères optiquement actifs et l'isomère désiré est isolé, et 15 lorsqu'un sel d'un composé de la formule générale I ci-dessas est désiré, un composé acide ou basique obtenu de la formule générale I est traité respectivement avec une base ou un acide, et lorsqu'un acide carboxylique de la formule I est désiré, un ester d'acide carboxylique de la formule I est saponifié, et le 3 20 cas échéant, un sel d'un composé dé la formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène est transformé en un composé de la formule •z I dans laquelle R est un groupe amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, et, le cas échéant, un groupe nitro pré-25 sent dans un composé de la formule I est transformé en un groupe amino, et, le cas échéant, un groupe amino est transformé en un sel de diazonium, et le groupe diazonium obtenu est remplacé par 72 10383 53 2130655 un atome d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, alcoxy inférieur ou un atome d'hydrogène. 20. Un procédé 'suivant la revendication 19, pour la préparation de composés tricycliques de la formule générale 1 2 dans laquelle R et R , pris individuellement, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio, trifluorométhyle, cyano, carbamoyle, carboxy, alcoxy inférieur-carbonyle, nitro, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-aminor acyle, acylamido, sulfamoyle, dialcoyle inférieur-sulfamoyle ou difluorométhyle-sulfonyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, n désigne 1 ou 2 et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, 12 3 et lorsque R et/ou R est un groupe carboxy et/ou R*^ est un atome d'hydrogène, de leurs sels avec une base, et lorsque R"*" O et/ou R est un groupe amino, mono-alcoyle inférieur-amino ou dialcoyle inférieur-amino, et/ou lorsque R est un groupe amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, des sels correspondants avec un acide, caractérisé en ce que, lorsqu'on désire un composé de la formule générale I ci-dessus dans laquelle R est un groupe alcoyle ou un sel correspondant, un composé de la formule 72 10383 54 2130655 ii 12 dans laquelle R , R , X et n ont la même signification que ci-dessus, au moins un atome de carbone du noyau phényle en position ortho par rapport à l'atome de car-bone lié à l'atome X étant non substitué, et R' représente un groupe alcoyle inférieur, est cyclisé, ou, lorsqu'on désire un composé de la formule générale ^ .000*3 la 10 15 1 2 dans laquelle R' et R' pris seuls, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe avide d'électrons choisi parmi les groupes nitro, trifluorométhyle, alcoxy infé-rieur-carbonyle, cyano ou acvle. au moins un des groupes R'1 et R'2 étant différent d|un atome d'hydrogène, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle infé-rieur-amino-alcoyle inférieur, ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur et n désigne 1 ou 2, ou un sel correspondant, un composé de la formule générale 72 10383 55 2130655 R' ,1 Ha 1 2 *5 dans laquelle R' , R' ,R et n ont la même signification que ci-dessus, est traité avec un catalyseur acide et, lorsqu'on désire un isor mère optiquement actif d'un composé de la formule générale I ci-5 dessus,.un racémate obtenu de la formule générale I est dédoublé en ses isomères optiquement actifs et l'isomère désiré est isolé, et, lorsqu'on désire un sel d'un composé de la formule générale I ci-dessus*, un composé acide ou basique de la formule générale I est traité respectivement avec une base ou un acide et, lorsqu'on 10 désire un acide carboxylique de la formule I, un composé obtenu de la formule I dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur est saponifié, et, le cas échéant, un sel d'un composé de la •3 formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène, est trans- 3 formé en un composé de la formule I dans laquelle R est un groupe 15 amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, et, le cas échéant, un groupe nitro présent dans un composé de la formule la est transformé en un groupe amino,et, le cas échéant, un groupe amino est transformé en un sel de diazonium et le groupe diazo-20 nium obtenu est remplacé par un atome d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, alcoxy inférieur ou un atome d'hydrogène. 21. Un procédé suivant l'une des revendications 19 et 20, caractérisé en ce qu'un composé de la formule IX ou lia dans laquelle ri désigne 1 est utilisé comme substance de départ. 25 22. Un procédé suivant l'une des revendications 19 et 20, caractérisé en ce qu'un composé de la formule II ou lia dans la 72 10383 56 2130655 quelle n désigne 2 est utilisé comme substance de départ. 23. Un procédé suivant l'une des revendications 19. 20 et 22, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule II ou lia dans laquelle n désigne 2 et le 5 groupe -COOR' est an position para par rapport au groupe céto •z ou le groupe -COOR est en position méta par rapport à l'atome de carbone lié à l'azote du groupe imino. 24. Un procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce qu'on utilise une substance de départ de la formule II dans 10 laquelle X est un atome de soufre. 25. Un procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule II dans laquelle X est un atome d'oxygène ou un composé de la formule lia. 15 26. Un procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la 1 2 formule II,dans laquelle les groupes R et R occupent les positions 3 et 4 dans le noyau phényle et représentent, pris seuls, un atome d'hydrogène, de chlore, ou un groupe cyano, au moins 12 20 un des groupes R et R étant de l'hydrogène, ou un composé de la formule lia, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R' est un atome d'hydrogène et R'1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe cyano. 25 27. Un procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un 3-(4-chloro-phénoxy)-4-oxocyclohexanecarboxylate d'alcoyle inférieur. 28. Un procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un 3-(3-chloro- 30 phénoxy)-4-oxocyclohexanecarboxylate d'alcoyle inférieur. 29. Un procédé suivant la revendication 26, caractérisé 72 10383 5f 2130655 en ce qu'on utilise comme substance de départ un acide 3-(4-cyano-phénoxyimino}cyclohexanecarboxylique. 30. Un procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de la 1 2 5 formule II dans laquelle les groupes R et R , pris seuls, représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe 1 2 cyano,'au moins un des groupes R et R étant un atome d'hydrogène, et occupent les positions 3 et 4 dans le noyau phényle. 31.'Un procédé suivant la revendication 30, caractérisé en 10 ce qu'on utilise comme substance de départ un 3-(3-chlorophényl- thio)-4-*oxocyclohexanecarboxylate d1 alcoyle inférieur... 32. Un procédé suivant la revendication 30, caractéris.é en ce qu'on utilise comme substance de départ un 3-(4-chlorophényl-thio)-4-oxocyclohexanecarboxylate dralcoyle inférieur. O 15 33. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon/les revendications 19 à 32, les composés de la formule p dans laquelle R et R , pris seuls, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle 20 inférieur, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur-thio, trifluorométhyle, cyano, carbamoyle, carboxy, alcoxy~ inférieur-carbonyle, nitro, amino, mono-alcoyle inférieur amino, dialcoyle inférieur-amino, acyle, acylamido, sulfamcyle, dialcoyle inférieur-sulfamoyle ou difluoro-25 méthyle-suifonyle, R"^ représente un atome d'hydrogène, 72 10383 58 2130655 ou un groupe alcoyle inférieur, n désigne 1 ou 2 et X représente un atome d'oxygène ou de soufre. 34» A. titre de produit- industriel . nouveau , convenant 11 une .notamment dans un procédé de préparation selon/dea revendications 5 19 à 32, l'acide 3-(3~chlorophénoxy)-4-oxocyclohexanecarboxylique. nouveau convenant 11 une notamment dans un procédé de préparation selon/CCëF '35. A titre de produit industriel ent dans un procédé de j 19 à 32, l'acide 3-(4-chlorophénylthio)-4-oxocyclohexanecarboxylique, nouveau . convenant X'i 'une 36. A titre de.produit industriel 10 notamment dans un procédé de préparation seloc/dLes revendications 19 à 32, l'acide 3-(4~chlorophénoxy)-4-oxocyclopentanecarboxylique. 37. A titre de produit industriel nouveau convenant ' l'une notamment dans un procédé de préparation seloiy4.es revendications 19 à 32, JL'acide 3-(4-chlorophénylthic )-*4-oxocyclopentanecarboxylique 15 38. A titre de produit industriel. • nouveau convenant .l'une notamment dans un procédé de préparation seloiyci.es revendications 19 à 32, un composé de la formule R'1 20 -(CH2)n 0-N •COOR >"3 1 2 dans laquelle R' et R' , pr.is seuls, représentent un atome d'hydrogène ou vin groupe avide d'électrons, choisi parmi les groupes nitro, trifluorométhyle, alcoxy in-férieur-carbonyle, cyano et acyle, au moins un des groupes R'"1" et R! t J 1t 3 u n . m n ». n .a -i— « • ■ u 4- a 1 1 '—- f 1 .. J ^ a m ^ /y •. 1 1 vi i » m . v* '—i H /t..*] ' 1 xv rojjrcovîiioc util ai/Qiuc u xïy u.jl. uu cclI fax inférieur et n désigne 1 ou 2. ,,2 25 39. A titre de produit industriel' nouveau convenant 72 10383 59 2130655 l'une notamment dans un procédé de préparation ggloi/"les revendications 19 à 32, l'acide 3-(4-nitrophénoxyimino)cyclohexanecarboxylique» 40. A titre de produit industriel nouveau convenant *1 ' HT) R notamment dans un procédé do préparation seloi/aLës revendications 5 19 à 32, l'acide 2-(4~nitrophénoxyim±no)cyclopentanecarboxylique. 41. A titre de produit industriel nouv^u^^ convenant notamment dans un procédé de préparation selor/dLes 'revendications 19 à 32, l'acide 3-(4-cyanophénoxyimino)cyclohexanecarboxylique, 42. A titre de produit industriel nouveau convenant 11 une 10 notamment dans un procédé de préparation selon/des revend! cations 19 à 32, l'acide 2-(4-cyanophénoxyimino)cyclopentanecarboxylique. d'une 43. Les produits obtenus suivant le procédé des revendica-tions 19 a 32. O 44. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une 15 «les revendications 1 à 18. 45. Compositions ayant une action anti-inflammatoire et anti-rhumatismale^ caractérisées en ce qu'elles comprennent un cois-posé suivant/des revendications 1 à 18 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 20 46, Compositions suivant la revendication 45» caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'-unités de dosage contenant 5 à 500 mg de substance active par unité de dosage. 47. Compositions suivant la revendication 46, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, 25 cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 72 10383 60 2130655 48. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anti-inflammatoire et anti-rhumatismale, caractérisé en ce 1'une ' qu'un composé selon/cics revendications 1 à 18 est mélangé.en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non- toxiques, inertes et thérapeutiquemont compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. / l'une 49. Utilisation de composés suivant/dos revendications 1 à 18 comme agents anti-inflaimsatoires et anti-rhumatismaux. O BAD ORIGINAL