FR 2134439 A1 19721208 FR 7214427 A 19720424 72 14427 i 2134439 • la présente invention concerne de nouveau dérivés de la phénothiazine, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. le "brevet allemand F0 1.166.786 décrit des lO-(aminoalkyl)-5 4-oxo-3,4-dihydro-2,3-diazaphénothiazines. Il indique également que ces composés possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes car ils inhibent le transfert des excitations dans le système nerveux central. . la demanderesse a maintenant trouvé que les 10-(amino-10 alkyl)-1-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazines substituées en position 2, qui répondent à la formule générale : 0 . rN-R' 15 Alk-N: - leurs sels d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire possédaient des propriétés pharmacologiques particulières. 20 Dans la formule I, - R représente un reste alkyle inférieur, un reste aryle éventuellement substitué, un reste cycloalkyle ou aralkyle, 1 R représente un atome d'hydrogène, un reste alkyle, alkoxy ou aryle, 2 3 R et R sont des atomes d'hydrogène, des restes alkyle, cycloalkyle ou bien forment ensemble et avec l'a-tome d'azote un cycle hétérogène , Alk représente un reste alkylène inférieur qui sépare le groupe : JL2 de l'azote du noyau par au moins 2 atomes de carbone. Dans 30 R2 les sels d'a&monium auaternaire, le groupe : -ïTCn3 est remplacé ^r2 -] © R par le cation : -N~R-5 j dans lequel Q représente un reste alkyle VQ , inférieur, de préférence un reste méthyle. les divers substituants, dont les positions sont ihdi-35 quées par une numération identique à celDe utilisée dans le brevet allemand N° 1.166.786, peuvent consister par exemple en les groupes suivants : pour R, les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle; le reste méthyle peut également être complétéenun 72 14427 2 2134439 ïe^b'benzyle par un noyau phénylé; on appelle "alkyle inférieur" un reste contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, les restes aryle sont de préférence des restes phényle éventuellement substitués par des 5 halogènes par exemple, comme le chlore ou le brome, par des restes méthyle ou trifluorométhyle. les restes cycloalkyle sont par exemple des restes cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cy-clooctyle. le reste benzyle constitue un exemple d'un reste aralky-le. le reste alkyle ou alkoxy représenté éventuellement par le sym-10 bole R peut contenir de 1" à 8 atomes de carbone de préférence, les restes méthyle et méthoxy peuvent également être substitués par •| un noyau phényle. lorsque R représente un reste aryle, ce dernier peut être de la même nature que les restes aryle représentés par le symbole R, avec lequel il peut être identique ou différent, les ra- 2 3 15 dicaux alkyle représentés par R et R peuvent également être identiques ou différents et contenir chacun de 1 à 5 atomes de carbone dé préférence, les restes cycloalkyle sont des restes cyclohexyle, 2 3 cycloheptyle et cyclooctyle. lorsque R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un cycle hétérogène, il s'agit par exemple 20 d'un cycle pyrazolidine, pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine. Il s'agit principalement de cycles pen-tagonaux et hexagonaux, et dans le cas de la pipérazine, le second atome d'azote peut être substitué par des groupes alkyle inférieur, de préférence par des groupes méthyle. 25 les propriétés pharmacologiques intéressantes des 10- (aminoalkyl)-l-oxo-phénothiazines substituées en position 2, objets de l'invention, reposent surtout sur leur effet hypotenseur de longue durée (sur animal d'expérience soumis à narcose). Pendant la période d'hypotension, on observe un effet de paralysie 30 du sympathique. Ainsi par exemple, l'effet normalement (sans traitement préalable ) hypertenseur de l'adrénaline est supprimé, même avec de faibles doses, ou même transformé en une hypotension, ce qui présente un grand intérêt dans le traitement des hypertonies. En- outre, les composés selon l'invention possèdent des 35 activités neuroleptiques et thymoleptiques (sur le système nerveux central). Ainsi par exemple, un traitement préalable à l'aide des composés selon l'invention permet de renforcer de manière marquée 72 14427 3 2134439 l'activité de l'Evipan. En outre, on observe des effets anti-dépressifs marqués dans le test à la tétrabénazine et dans le test à 1'apomorphine. Finalement, les composés selon l'invention, même à des doses très faibles, prolongent et renforcent l'activité de la 5 noradrénaline. On apprécie tout particulièrement les composés dans lesquels R"*" représente l'hydrogène, Alk représente -(GH„)9- ou -(CHp)-^ 2 3 ✓ ✓ R et R représentent des groupes méthyle ou encore éthyle. R représentera de préférence un groupe méthyle, benzyle, cyclohexyle 10 ou phényle. En d'autres termes, les composés qui présentent un intérêt pharmacologique particulier sont ceux dans lesquels les subs-2 3 tituants R etR contiennent un petit nombre d'atomes de carbone? la même règle s'applique à Alk. R, dans les composés préférés, contient également un petit nombre de carbone ou bien il est substi-15 tué par un cycle hexagonal ou consiste en un tel cycle. Dans un tel cas, les composés dans lesquels R représente l'hydrogène ne sont pas les plus appréciés. Pour des raisons de facilité de prépa-; ration et d'application thérapeutique, les chlorhydrates figurent parmi les sels les plus appréciés. 20 Les composés selon l'invention peuvent également être uti lisés comme produits intermédiaires, par exemple dans la préparation de médicaments nouveaux. les composés selon l'invention peuvent être obtenus par les procédés suivants : 25 a) On traite un composé de formule : dans laquelle R^ représente -NO^,-SGH^, -SCHg-phényle, -OCH^,-OH, •phénoxy-,-0C0CH^, Par ^ agen"t ^e condensation acide ou basi- que ou bien, b) on cyclise un-composé de formule : 72 14427 2134439 N-R Alk-N^p • III dans laquelle R représente un halogène, -SCH^, -SCB^-phényle, -OCHj,-OH, phénoxy,-OCOCH^,-RB^, dans des conditions qui provoquent ime transposition de Smiles, ou bien c) dans un composé de formule : 15 'Ssv^VN ~ •N -R I -N 'H H R IVa on introduit le reste de formule 20 Alk-N' s* IVb 25 - R en position 10, ou bien d) on fait réagir un composé de formule 0 -&yAk-R 30 R1 Alk-X 35 dans laquelle' X représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, avec une aminé de formule : ,2 H-N 'S R' ou bien, 72 14427 •5 2134439 e) on réduit un composé de formule 25 VI Alk1-R' dans laquelle Alk' représente un reste alkylène contenant un groupe CHg de moins que le reste Alk, et R.' représente un. groupe cyano ou un groupe carbamyle de formule : R2 -CD-F^ R jt- à l'aide d'hydrure de lithium et d'aCLuminium ou de nickel de Raney, en terminant ensuite si on le désire par la transformation de la base obtenue en un sel à l'aide d'un acide ou par la transformation d'un sel obtenu en la base libre, ou bien f) on décarboxyle l'ester carbamique du composé de formule IV a) 2Q ci-dessus, ou bien g) on fond un composé de formule : VII -K2 Alk-N^ p avec le soufre et des quantités catalytiques de chlorure d'aluminiua 30 ou d'iode. Les agents de condensation acides ou basiques convenant à l'utilisation dans le procédé a) sont par exemple des alcalis, des oxydes ou hydroxydes alcalino-terreux, des amidures alcalins, des aminés tertiaires, des hydracides halogénés, comme l'acide 35 chlorhydrique. Lorsque R^ des composés d.e départ de formule II représente -N02, - SCKj, -SCH^-phényle, -OCH^, -OH,-phânoxy,-OCOCH^,-NH2, 72 14427 2134439 15 on obtient ces composés par les procédés décrits par K.Dury, Angew.Chem.77, 282-290(1965) et R.N.Castle et K.Eaji,J.of Eeteroc. Chem. 2, 463-472(1965) par réaction d'un composé de' formule : SH m •R 2 Alk-H^p avec un composé de formule 10 Hal-Y^N-R R R De la même manière, on peut préparer à partir du composé de formule : a SH m, 2q les composés de formule 25 et alkyler ces derniers à l'aide d'un ester réactif d'un alkanol de formule : ,2 30 HO-Alk-N -R -R- La réaction donne les composés de départ de formule II. Les pyridazones utilisées au départ pour la préparation des composés de formule II peuvent être elles-mêmes obtenues par le ^ procédé décrit par K.Dury,Angew.Chem.77,282-290(1965). Dans le procédé b), la transposition de Smiles est réalisée par cyclisation à l'état fondu ou par chauffage dans des 72 14427 •7 2134439 15 25 35 solvants inertes dont la température d'ébullition est plus élevée que la température de fusion des mélanges de réaction, éventuellement sous pression. Pour la préparation des composés de départ de formule III, on peut également faire réagir, comme décrit dans le brevet allemand N° 1.166.786, un composé de formule : 10 ce Alk-N -R XR' avec ùn composé de formule R1 ïïal^JL ■ X R- 0 20 dans laquelle R représente un halogène, -OH, -OCH^, phénoxy, -0C0CH,, -MH*. 5 Lorsque R représente -SGH^ ou -SCHg-phényle, on exploite le procédé décrit dans la demande de "brevet japonais nfl 69-613/66 N° de publication 12.421/69, illustré par le schéma suivant : _R + HSCH- ait HSCH2-Ph!nyle. ) KHP Iîal 0 30 Lorsque R représente un halogène ou -OH, on obtient les pyridazones servant de produits de départ dans la préparation des composés de formule III par le procédé décrit par K. Lury, Angew. Chem.77 282-290(1965); lorsque R représente -HEL, on se sert du procédé décrit dans le brevet allemand N° 1.105.232; lorsque R représente -OCHj, on se sert du procédé décrit dans le premier fascicule publié de la demande de brevet de la R.F.A.ÎT0 1.670.310; lors- 15 72 14427 8 2134439 i 5 que R représente un groupe phénoxy, on part de l'acide -aldéhyde-2-phénoxy-3-chloro-maléiqûe lui-même préparé comme décrit dans le brevet britannique N° 725.964 et on le fait réagir avec des hydra-zines selon le procédé de K.Dury cité ci-dessus. Dans le procédé c), pour introduire le reste de formule IV b), on utilise de préférence des esters réactifs d'alkanols de formule : IIO-AIk-H ^R3 10 avec des acides minéraux ou organiques forts, par exemple l'acide organique ou l'acide sulfurique, ou des-acides organiques sulfoni-ques, par exemple des acides arylsulfoniques comme les acides toluène ou benzène sulfonique; l'ester est de préférence un halogénure. Cette réaction se produit par exemple avantageusement en présence d'agents de condensation basiques tels que des alcoolates, des ami-dures ou des hydrures de métaux alcalins, ou à l'aide de sels métalliques des diazophénothiazines de formule IV a) les diazaphénothia-zines en question, qu'on utilise comme produits de départ, peuvent 20 être préparées par un chauffage de 1'orthomercaptoaniline aveg&es 4,5-dihalogénopyridazones ou des 4-(ortho-aminophényl-thio)-5-halogéno-pyridazones, avec ou sans solvant, à des températures de 100 à 300°C, de préférence de 150 à 250°C. Les composés de départ de formule IV a) peuvent être obte-25 nus selon la réaction illustrée par le schéma suivant : -) 30 •A ir ^ H On cyclise la 4-(ortho-amino-phénylthio)-5-chloropyridazone à l'aide d'acide chlorhydrique; le composé intermédiaire obtenu est ensuite alkylé en position 2, ce qui donne le composé de départ de formule IV a) dans laquelle R représente un radical alkyle. 35 Un autre moyen permettant de préparer le composé de dé part de formule IV a) consiste à chauffer un composé de formule : 72 14427 9 2134439 dans un solvant à haut point d'ébullition, par exemple le dichloro-benzène. Les composés substitués sur l'atome d'azote sont obtenus par le procédé de K.Dury, Angew.Chemie 77, 286(1965), en remplaçant ensuite l'halogène en position 5 par le thiophénol. Pour la préparation du composé de départ de formule XV,a) on peut également chauffer un composé de formule : 0 avec le phosphite de diéthyle ou de triéthyle. Le composé substitué par est obtenu par le procédé de K.Dury, Angew.Chem.77, 289 (1965). 20 Finalement, le composé de départ de formule IV a pu également être obtenu selon le procédé g) par fusion du composé de formule : 0 avec le soufre et des quantités catalytiques de clilorure d'aluminium ou d'iode. Le composé de départ utilisé dans cette réaction 20 est obtenu par le procédé de K. Dury,Angew. Chem.77, 289,41965), c'est-à-dire par déshalogénation réductrice du composé correspondant halogène eiyfrosition 5. Dans le procédé d) on utilise de préférence comme produits de départ des composés dans lesquels le symbole X représente éga-35 lement un halogène ou un groupe toluène sulfonyle. Ces composés de départ peuvent êtré obtenus par réaction des diazaphénothiazines de formule IV a) avec des dihalogénures 72 14427 10 2134439 d1alkyle ou des halogénures d'hydroxyalkyle, en faisant suivre d' une estérification. la réduction selon le mode opératoire e) est effectuée de la manière habituelle avec de l'hydrure de lithium et d'alumi-5 nium et, dans le cas du nitrile, également avec du nickel de Raney. Les produits de départ utilisés dans ce mode opératoire peuvent être obtenus par exemple à partir des 2,3-diazaphénothiazines de formule IV a) par condensation avec des halogénoalkylnitriles ou halogénoalkylamides ou par une addition selon MIchael sur l'acrylo-10 nitrile. La décarboxylation de l'ester carbamique selon le mode opératoire f) peut être exécutée par chauffage de la substance à une température supérieure à son point de fusion jusqu'à ce que le dégagement de CO2 cesse. L'ester carbamique peut être obtenu 15 par réaction du composé de formule IV a) ou de son sel de sodium avec le phosgène, ce qui donne un chlorure de carbonyle qu'on fait 2 "5 réagir avec le composé hydroxyle HO-Alk-ER R , ou par réaction de l'ester chlorocarbonique du composé hydroxylé de formule ci-dessus avec le composé de formule IV a) ou son sel de sodium. 20 Les composés de départ de formule VII du mode opératoire g) sont obtenus par déshalogénation réductive du composé : 25 30 formé par réaction de la 4,5-dihalogéno-pyridazone avec l'aniline substituée correspondante, comme décrit par K.Dury, Angew.Chem.77_ 285(1965), ou par réaction du composé : 35 72 14427 ii 2134439 15 25 35 avec un ester réactif- d'un alkanol de formule R2 HO-Alk-ÎT^ 10 20 30 R3 Selon le mode opératoire, les composés nouveaux sont obtenus à l'état de "bases libres ou à l'état de sels qui peuvent naturellement être convertis les uns en les autres selon les techniques usuelles. la réaction avec des composés quaternisants comme l'iodure de méthyle permet d'obtenir les composés d'ammonium quaternaire . les sels des composés nouveaux sont plus particulièrement ceux d'acides acceptables en pharmacie, par exemple des acides minéraux, entre autres les hydracides halogénés, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique; l'acide perchlorique, l'acide nitrique ou l'acide thiocyanique, les acides sulfurique et phos-phorique; des acides organiques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, 1'acide pyrulique, 1'acide oxalique, 1'acide malonique, 1'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique-, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide hydroxymaléique, l'acide dihydroxymaléique, l'acide benzoïque, l'acide phénylacétique, l'acide 4-amino-benzo'ique, l' acide 4-hydroxy-benzoxque, l'acide anthranilique, l'acide cinnamique, l'acide man-délique, l'acide salicylique, l'acide 4-aminosalicylique, l'acide 2-phénoxybenzoxque, l'acide 2-acétoxy-benzoXque, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane suifonique, l'acide hydroxyéthane sul-fonique, l'acide benzène sulfonique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide naphtalène sulfonique, ou des acides sulfamiques, ainsi que la méthionique, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. les sels d'acides sont ceux qui sont formés à partir d'anions protoni-sés, par opposition aux sels formés par quaternisation. les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de i<> s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 : Dans 170 parties d'ammoniaque liquéfiée on prépare en refroidissement de la manière usuelle l'amidure de sodium par intro- 72 14427 . 12 • . 2134439 I duction de 3,7 parties de sodium et environ 0,1 g de nitrate fer-rique. Après deux heures d'agitation à~-50°C, on ajoute 42 parties de 2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine et on laisse l'ammoniaque s'évaporer sous agitation, en réchauffant lentement. 5 Le résidu est repris dans 350 parties de dioxanne; pour éliminer les derniers résidus d'ammoniaque, on chauffe deux heures à 80-90°C. On ajoute ensuite en 1 heure 29 parties (1,66 mole) de chlorure de gamma-diméthylamino-propyle et on agite pendant 3 h à 80-90°C. Après refroidissement, on filtre le mélange de réaction 10 et on l'évaporé sous pression réduite. On chauffe le résidu avec 200 parties d'acide chlorhydrique aqueux ou méthanolique à 10% à une température de 80°C environ d; on filtre chaud. Dans le résidu de filtration, on trouve 5 parties de la diazaphénothiazine de départ non convertie. A- partir du filtrat, on obtient après refroi-15 dissement 26 parties (49,7$ de la théorie) de chlorhydrate de la 10-(gamma-diméthylamino-propyl)-2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine, 02-^2^01^301, substance de couleur jaune fondant à 231-234°C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 2 : 20 Par le mode opératoire de l'exemple 1 on obtient à partir de 12 parties de 2-cyclohexyl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine et 6 parties de chlorure de bêta-diméthylamino-éthyle, 10 parties (61,4$ de la théorie) de chlorhydrate de 10-(bêta-diméthyl-amino-éthyl)-2-cyclohexyl-l-oxo-l, 2-dihydro-2 -, 3-diazaphénothiazine, 25 C20H270N4SC1> fondant à 240-241°C. EXEMPLE 5 : Par le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient' à partir de 10,5 parties de 2-(p-bromo-phényl)-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine et 4,9 parties de chlorure de bêta-diméthylamino-30 éthyle 6,2 parties (54,7$ de la théorie) de chlorhydrate de 10-(bêta-diméthylamino-éthyl)-2-(p-bromophényl)-1-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine , C2QH2Q0N^SBrCl, fondant à 224-227°C après lavage à l'acétone, et 1,7 parties du composé de départ"non converti. EXEMPLE 4 : ' 35 P&r le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient à partir de 12 parties de 2-(p-méthyl-phényl)-1-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine et 12 parties de chlorure de bêta-dibutylamino-éthyle, 72 14427 15 2134439 8,6 parties (44$ de la théorie) de chlorhydrate de bis-(bêta-dibutyl-amino-éthyl)-2-(p-méthyl-phényl)-1-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine, Cg^H^ON^SCl, fondant à 203-205°C après recristallisation dans l'acétonitrile. 5 EXEMPLE 5 : Par le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient à par- ' tir de 15 parties de 2-benzyl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothia-zine et 9,5 parties de chlorure de gamma-diméthylamino-propyle 8 parties (45,8$ de la théorie) de chlorhydrate de 10-(gamma-dimé-10 thylamino-propyl)-2-benzyl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazi-ne ^22^25^4 ®C1, fondant à 195-197°C(après recristallisation dans l'acétonitrile) et 2,5 parties du composé de départ non converti. EXEMPTA 6 : Par le mode opératoire de l'exemple 1 on obtient à partir 15 de 14 parties de 2-méthyl-l-oxo-l,2-dihydro-4-phényl-2,3-diazaphéno-thiazine et 7,9 parties de chlorure de bêta-diméthylamino-éthyle, 7 parties (89,5$ de la théorie) de chlorhydrate de 10-(bêta-dimé~ thylamino-éthyl)-2-éthyl-l-oxo-l,2-dihydro-4-phény1-2,3-diazaphé-nothiazine, 02^2^011^301, fondant à 231-233°0. 20 La base libre (02^24^4^^ à- 120-123°C après recris tallisation dans 1'acétônitrile. Dans les exemples 7 à 11 qui suivent, on a modifié le mode opératoire d'isolement du produit de réaction : la solution aqueuse méthanolique d'acide chlorhydrique, d'où il ne cristallise 25 pas de chlorhydrate de 10-aminoalkyldiazaphénothiazine à la concentration et au refroidissement, est entièrement évaporée; le résidu est repris à l'eau; la solution est alcaliniséë et extraite par un solvant insoluble dans l'eau tel que l'éther, l'acétate d'éthyle, le chloroforme. Après séchage de la solution organique, on distille 30 le solvant; la 10-aminoalk'yldiazaphénothiazine est obtenue en résidu à l'état de base libre. EXEMPLE 7 : A partir de 15 parties de 2-phényl-l-oxorl,2-dihydro-2,3-diaza-phénothiazine et 7,7 parties de ÎT-méthyl-N'-(bêta-chloro-35 éthyl)-pipérazine, on obtient 10 parties (59,5$ de la théorie) de dichlorhydrate de 10 - ^bêta-(N-méthyl-N'-piparazino)-éthyl^[ -2-phényl-l-oxo-1,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine, C2^H2^0N^SCl2,fon 72 14427 14 2134439 dant à 215-218°C(décomposition) et 5 parties de la diazaphénothiazine de départ non convertie. EXEMPLE 8 : - . A partir de 15 parties de 2-(m-trifluorométhyl-phényl)-l-5 oxo-1,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine et 8,1 parties de chlorure de gaïama-diméthylamino-propyle, on obtient 10 parties (53,8$ de la théorie) de 10-(gamma-diméthylamino-propyl)-2-(m-trifluoro-méthy1-phényl)-1-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine à 1'état d'huile, 022^21^4^3* ^a substance possède un spectre infra-rouge 10 présentant les bandes caractéristiques de ce type de produit à 958 cm ^ et 1.520 cm-"*". Le chlorhydrate obtenu à partir de la base fond à 182-184°C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 9 : A partir de 7,5 parties de 2-méthyl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-15 diazaphénothiazine et 5,7 parties de chlorure de diméthylamino-éthyle, on obtient 6,8 parties (69,3$ de la théorie) de 10-(bêta-diméthylamino-éthyl)-2-méthyl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothia-zine, C^H^OIT^S, fondant à 60-61,5°C. EXEMPLE 10:' 20 A partir de 9 parties de 2-isopropyl-l-oxo-l,2-dihydro- 2,3-diazaphénothiazine et 10,8 parties de chlorure de bêta-dibutyl-amino-éthyle, on obtient 12,6 parties (87,5$ de la théorie) de 10-(bêta-dibutylamino-éthyl)-2-isopropyl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine à l'état d'huile, C2jH^^0U^S. La substance présente 25 un. spectre infra -rouge qui contient les bandes caractéristiques -1 * —1 de ce type de produit à 963 cm et 1.520 cm EXEMPLE 11 : A partir de 15 parties de 2-phény1-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine et 11 parties de N-(bêta-chloréthyl)-pyrrolido-30 ne, on obtient 7,5 parties (67,9$ de la théorie) de 10-(bêta- pyrrolidino-éthyl)-2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazi-ne, 022^2 OK^S, fondant à 107-108,5°C, et 6,7 parties de la diazaphénothiazine de départ non convertie. 'EXEMPLE 12 : 35 - A pattir de 15 parties de 2-phényl-l,oxo-1,2-dihydro-2,3- diazaphénothiazine et 12,2 parties de U-(bêta-chloréthyl)-morpholine , on obtient 11 parties (79,4$ de la théorie) de 10-(bêta- 72 14427 i5 2134439 i \ morpholino-éthyl)-2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazi-ne' ^22^22^2^4^' ^on^an^ 78-81°C, et 5 parties de la diazaphénothiazine de départ non convertie. EXEMPLE 13 : 5 A partir de 9,5 parties de 2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro- 2,3-diaza-phénothiazine et 9,1 parties de chlorure de N-méthyl-U-cyclohexyl-aminoéthyle, on obtient 3 parties (34$ de la théorie) de 10-(bêta-N-méthyl-B-cyclohexyl-aminoéthyl)-2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine C^trH^gOlT^S ; spectre infra-rouge : 10 958 cm-"'", 1.508 cm et 3,5 parties de la diazaphénothiazine de départ non convertie. EXEMPLE 14 : A partir de 16 parties de 2-benzyl-l-oxo-l,2-dihydro-4-benzyl-oxy-2,3-diaza-phénothiazine et 9,2 parties de ÎT-(bêta-15 chloréthyl)-pipéridine, on obtient 6,7 parties (62,3$ de la théorie) de 10-(bêta-pipéridino-athyl)-2-benzyl-l-oxo-l,2-dihydro-4-benzyloxy-2,3-diaza-phénothiazine, C^^H^202^S, fondant à 84-87°CJ après recristallisation dans le cyclohexane, et 7,5 parties de la diaza-phénothiazine de départ non convertie. 20 EXEMPLE 15 : A partir de 15 parties de 2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diaza-phénothiazine et 10 parties de chlorure de 1-diméthylamino-propyle-(2) on obtient 16,4 parties (84,8$ de la théorie) de 10-(bêta-diméthylamino-isopropyl)-2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-25 diazaphénothiazine à l'état d'huile, ^21^22 A partir de cette huile, on obtient l:e chlorhydrate par traitement avec HC1 gazeux; le chlorhydrate recristallisé dans l'acétonitrile fond à 234-236°C. EXEMPLE 16 : 30 On obtient par le mode opératoire de l'exemple 1, à partir de 20 parties de 2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine et 19,2 parties de N-méthyl-N'-(gamma-chloropropyl)-pipérazine, 25 parties (72,5$ de la théorie) de dichlorhydrate de 10- £gamma-(U'-méthyl-N'-pipérazino)-propylj - 2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-35 diazaphénothiazine, C2^H2gON^SCl2, fondant à 244-245°G. EXEMPLE 17 : ' - A partir de 15 parties de 2-phényl-l-0xo-l,2-dihydro-2,3- 72 14427 16 2134439 diaza-phénothiazine et 12 parties de chlorure de gamma-diéthylamino-propyle-, on obtient 8,5 parties (61,3 $ de- la théorie-} de- 10-(gam-ma-diéthylamino-propyl)-2-phényl--l--oxo-l, 2-dihydro-2,3-diaza-phénothiazine à l'état d'huile, C2^H2gOU^S, et 5^ parties de la diaza-5 phénothiazine de départ non convertie. l'huile se dissout dans l'acide chlorhydrique aqueux;après évaporation de l'acide chlorhydrique, on obtient une substance qui, recristalliséë dans l'acétonitrile, fond à 190-193°C; il s'agit du chlorhydrate SCI. 10 EXEMPLE 18 : Le mode opératoire de l'exemple 1 permet d'obtenir à partir de 20 parties de 2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diaza-phénothiazine et 15 parties de chlorure de 3-diméthylamino-2-méthyl-propyle, 13 parties (44,4 $ de la théorie) de chlorhydrate de 10-(gamma-15 diméthylamino-bêta-méthyl-propyl)-2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diaza-phénothiazine, CggHgçjON^SCl, fondant à. 228-230°C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 19 : Le mode opératoire de l'exemple 1 permet d'obtenir à 20 partir de 16 parties de 2-(bêta-phényl-éthyl)-1-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazine et 10 parties de chlorure de gamma-diméthylamino-propyle, 9,7 parties (43,9$ de la théorie) de chlorhydrate de 10-gamma-diméthylamino-propyl)-2-(bêta-phényl-éthyl)-1-oxo-l,2-dihy-dro-2,3-diaza-phénothiazine , 02^2^01^301, fondant à 175-177°C 25 après recristallisâtion dans l'acétonitrile, et 2 parties de la phénothiazine de départ non convertie. EXEMPLE 20 : On agite pendant 1 h à 60°C 7 parties de 10-(gamma-diméthyL-amino-propyl)-2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diaza-phénothiazine 30 dans 200 ml de chloroforme avec 3 parties d'iodure de méthyle. Après distillation du chloroforme, on obtient un résidu qui, traité par l'acétate d'éthyle, donne 9 parties (93,4$ de 1a. théorie) d'iodure de 10-(gamma-triméthy1-ammonium-propyl)-2-phényl-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diaza-phénothiazine, 022^2^01^31 fondant à 206-208°C 35 après recristallisation dans l'acétonitrile. t. 72 14427 " 2134439 i 15 - KEVENDICATIONS - l) 10-(aminoalkyl)-1-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothia-zines de formule générale : 10 dans laquelle R est un reste alkyle inférieur, un reste aryle éventuellement substitué, un reste cycloalkyle ou aralkyle, i R est un atome d'hydrogène, un reste alkyle, alkoxy, aryle, nitro. amino ou arylazo, 2 "5 R et R représentent des atomes d'hydrogène, des restes alkyle ou cycloalkyle, ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote un cycle," 2Q Alk représente -un reste alkylène inférieur séparant le groupe : R2 de l'atome d'azote cyclique par au moins 2 atomes de carbone, les sels d'acides et les sels d'ammonium quaternaire de ces composés. 25 ' 2) 10-(aminoalkyl)-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diaza-phénothia» zines selon la revendication l), caractérisées en ce que R représente un groupe méthyle, benzyle, cyclohexyle ou phényle, 1 2 3 R représente un atome d'hydrogène, R et R représentent des groupes méthyle, ^0 Alk représente (0112)2 0U (^2^3 les sels d'acides et les sels d'ammonium quaternaire de ces composés. 3) Composés selon la revendication l), caractérisés en ce que Alk représente vin reste propylène. 4) Composés selon la revendication 1), caractérisés en 1 2-3 35 ce que R est un reste phényle, R un atome d'hydrogène, R et R 72 14427 18 2134439 représentent des radicaux alkyle identiques ou différents contenant chacun de 1 à 4 atomes de-carbone, et Alk représente- un radical éthylène ou propylène. 5) Composés selon l'une quelconque des revendications l)» 3) et 4), caractérisés en ce que R représente le radical m-trifluorométhylphényle. 6) Procédé de préparation de 10-(aminoalkyl)-l-oxo-l,2-dihydro-2,3-diazaphénothiazines de formule générale : 10 Alk-N 15 "R' dans laquelle R représente un reste alkyle inférieur, un reste aryle éventuellement substitué, un reste cycloalkyle ou aralkyle, R représente un atome d'hydrogène, un reste alkyle, alkoxy, aryle, 20 nitro, amino ou arylazo, 2 3 R et R représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle, cycloalkyle, ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote un cycle, Alk représente un reste alkylène inférieur séparant le groupe 25 30 -®%.jj3 de l'atome d'azote du noyau par au moins deux atomes de carbone, et des sels d'acides et des sels d'ammonium quaternaire de ces composés, le procédé se caractérisant en ce que l'on traite un composé de . formule 35 Alk-N. dans laquelle R représente -UOgt-SCH -SCHg-phényle^OCH -OH, phénoxy,-OCOCH^, -EŒI^par un agent de condensation acide ou basique, 72 14427 m 2134439 i i en poursuivant éventuellement par une transformation en sel d'acide ou en sel d'ammoniuiii quaternaire. 7) Procédé de préparation des composés de formule I de la revendication 6) dans laquelle les symboles utilisés ont les significations indiquées en référence à la formule I, le procédé se caractérisant en ce que l'on cyclise un composé de formule : 10 Alk-N dans laquelle R représente un halogène, -SCH^, -SCH^-phényle, -OCH^ -OH, phénoxy,-OCOŒfij, , dans des conditions provoquant une trans position de Smiles, en poursuivant éventuellement par une transformation en sel d'acide ou en sel d'ammonium quaternaire. 8) Procédé de préparation des composés de formule I, le procédé se caractérisant en ce que dans un composé de formule : 20 25 on introduit le reste de formule Alk-N' R5 en position 10, en poursuivant éventuellement par une transformation en sel d'acide ou en sel d'ammonium quaternaire. 9) Procédé de préparation des composés de formule I, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule : 0 35 Alk-X 15 72 14427 20 2134439 ! I dans laquelle X est un groupe hydroxyfle stérifié réactif, avec une 2 aminé de formule . R h-n: r5 5 en poursuivant éventuellement par une transformation en sel d'acide ou en sel d'ammonium quaternaire. 10) - Procédé de préparation des composés de formule I, le procédé se caractérisant en ce que l'on réduit à l'aide d'hydru-re de lithium et d'aluminium ou de nickel de Raney un composé de 10 formule : 20 Alk1-R1 dans laquelle Alk' représente un reste alkylène contenant un groupe CIL, de moins que le reste Alk et R' est -un groupe cyano ou un groupe carbamyle de. formule : ^2 -CO-N' R5 en traitant ensuite éventuellement la hase obtenue par un acide pour former un sel ou le sel obtenu par une base forte pour libérer la base, en poursuivant éventuellement par une transformation 2^ en sel d'acide ou en sel d'ammonium quaternaire. Il) Procédé de préparation des composés de formule I, le procédé se caractérisant en ce que l'on décarboxyle l'ester carbamique du composé de formule : 30 R en poursuivant éventuellement par une transformation en sel d'acide ou en sel d'ammonium quaternaire. 35 12) Procédé de préparation des composés de formule I, le procédé se caractérisant en ce que l'on fond un composé de formule : 72 14427 21 2134439 ■ R' dans laquelle les symboles utilisés ont les significations indiquées ci-dessus, avec du soufre et des quantités catalytiques de chlorure d'aluminium ou d'iode, en poursuivant éventuellement par une transformation en sel d'acide ou eh sel d'ammonium quaternaire. 13)- Procédé selon l'une quelconque des revendications 6) à 12), caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule ijdans laquelle R représente un groupe méthyle, benzyle, cyclohexyle ou phényle, 15 R"** représente un atome d'hydrogène, 2 3 R et R représentent des groupes méthyle, Alk représente (CH^)^ ou (CH^)^ • J 14) Composés préparés par un procédé selon l'une quel- 20 conque des revendications 6) à 13). 15) A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents hypotenseurs, les composés selon l'une quelconque des revendications l) à 5), et 14. 16) Compositions thérapeutiques contenant, comme consti-25 tuant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications l) à 5) et 14). 17) Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 16).