FR 2117878 A1 19720728 FR 7142006 A 19711124 71 42006 i 2117878 La présente invention se rapporte à des dérivés de l'indole doués d'activités pharmacologiques, à leurs sels non toxiques ainsi qu'aux compositions thérapeutiques et vétérinaires les con-oônc.ii"G • L'invention se rapporte également à la préparation de ces dérivés de l'indole. Les composés pnarmacologiauement actifs faisant un des objets de la présente invention, sont des dérivés indoliuues correspondant à la formule générale : H, R, — X R' R/ C-Rr- / 0 ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces dérivés, aans laquelle R-, représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, cyclohexyle, phényle, fluoro-4 phényle, chlo-ro-ù nhénrle ou méthoxy-4 ohénvle. R0 et Rr oui oeuver.t être iden— tiques ou différents représentent chacun l'hydrogène ou un grcupe-ï ment alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R-., représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un atome de chlore ou un radical méthoxy, R. représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou un atome de chlcre, K. représente un atome d'oxvgène ou le radical i.H et R0 * q » w i 0 représente pyrjdyl-2, pyridyl-3, pyridyl-«+ ou le dérivé N-cxyde corre spondant. L'expression "groupement alkyle inférieur" signifie, dans le présent contexte, un groupement alkyle contenant ae 1 à i+ atomes de carbone. La présente invention se rapporte également à une composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant comme principe actif, au moins un des dérivés de l'indole tels que définis dans la formule I ou un des sels d'addition non toxiques de ce dérivé , en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceotable. 0 Tous les dérivés K-oxydes de l'invention sont des composés nouveaux et beaucoup parmi les autres composés sont également nouveaux. i"our ce qui concerne les dérivés qui figurent dans la BAD ORIGINAL 71 42006 2 2117878 littérature, aucune activité pharmacologique ne leur avait à ce jour été attribuée. L'invention se rapporte, en conséquence, également à de nouveaux dérivés de l'indole correspondant à la formule I, dans la-5 quelle R^, IL>, R^, fî^, R^ et R^ ont les significations déjà données et R^ représente le dérivé N-oxyde et dans laquelle Rg représente le radical M, R^, Rg, R^, R^ et R^ ont les valeurs déjà indiquées et R^, représente un radical pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4-, étant entendu que lorsque représentent 10 l'hydrogène, R^ est autre que méthyle, ainsi qu'aux sels d'addition non toxiques de ces dérivés. On a constaté que les composés faisant un des objets de la présente invention possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques susceptibles de les rendre utiles en médecine humaine 15 et/ou vétérinaire. En particulier, on a observé que les composés de l'invention possèdent une activité anti-inflammatoire prononcée ainsi que des propriétés fibrinolytiques très intéressantes. Enfin, la présente invention se rapporte à un procédé pour traiter l'inflammation ou pour combatbre la thrombose intravas-20 culaire, procédé qui comprend l'administration au sujet atteint, d'une dose thérapeutique d'un dérivé indolique de formule I telle que définie précédemment ou d'un de ses sels d'addition non toxiques . Des tests comparatifs ont été entrepris en vue d'évaluer 1' 25 activité anti-inflammatoire des composés faisant un des objets de l'invention. L'agent inflammatoire employé dans ces essais a été la carragéénine. Une des substances utilisée à titre de comparaison, a été le puissant agent anti-inflammatoire connu sous la dénomination d'indométhacine, substance appartenant à la même 30 classe chimique que les composés de la présente invention c'est-à-dire comportant le même noyau indolique de base. Les autres agents anti-inflammatoires de comparaison ont été la phénylbuta-zone et l'acide acétylsalicylique qui, bien que possédant une structure chimique différente des composés de l'invention, sont 35 reconnus comme éteint des agents anti-inflammatoire très intéressants . Les essais comparatifs ont été effectués suivant la technique de Janssen. La carragéénine a été injectée sous l'aponévrose plantaire des pattes postérieures d'un groupe de rattes une heu-40 re après l'administration, par voie orale, du composé à étudier. On a mesuré la dimension de la patte au moyen du pléthysmomètre 71 42006 3 2117878 avant et trois heures après l'administration de la carragéénine. On a calculé ensuite l'activité anti-inflammatoire en pourcentage de réduction de l'oedème provoqué chez les animaux traités comparativement aux animaux témoins qui, eux, ont reçu la même dose de 3 carragéénine sans aucun agent anti-inflammatoire. L'âDj-q représente la quantité de composé anti-inflammatoire nécessaire pour assurer une réduction de l'oedème de 50%. Les composés suivants se sont révélés particulièrement actife comme agents anti-inflammatoires : 10 (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone (Composé A) (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone (Composé B) (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétimine (Composé C) (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4-)cétimine (Composé D) (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4-)cétimine (Composé E) 15 (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone (Composé F) (méthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone (Composé G) Les qui ont été enregistrées pour ces composés ainsi que pour les substances utilisées à titre de comparaison, sont données ci-dessous : 20 Composé àD^q (mg/kg) A 22 B 28 C 17 D 25 25 E 35 F ^5 G 45 indométhacine 4 phénylbutazone 22 30 acide acétylsalicylique 110 Ces résultats montrent que 1'indométhacine est un.agent anti-inflammatoire plus puissant que les composés de l'invention et que la phénylbutazone est plus active que certains de ces derniers. 35 Toutefois, on a trouvé que les composés de l'invention sont moins toxiques que 1'indométhacine d'une part et soit moins toxiques soit plus actifs que la phénylbutazone d'autre part. Par exemple, on a trouvé que la LB-^, de l'indométhacine adiainistrée au rat, par voie intragastrique, est de 22,5 mg/kg et de 750 mg/kg 71 42006 4 2117878 pour la phénylbutazone administrée dans les mêmes conditions. Comparativement à ces résultats, on a trouvé que même à une dose aussi élevée que 4.000 mg/kg, les composés A et B ne sont pas toxiques et que la LI^ du Composé D est de 900 mg/kg. 5 Ces résultats signifient que ces composés peuvent être admi nistrés à des doses supérieures à celles de 1'indométhacine ou de la phénylbutazone et pendant des périodes plus prolongées sans provoquer d'effets secondaires. De même, on a trouvé que la LD^q du Composé C est de 350 mg/kg, ce qui est inférieur à celle de 10 la phénylbutazone. Ceci est toutefois compensé par le fait que le Composé C est plus actif que la phénylbutazone. D'autres méthodes ont été utilisées en vue d'évaluer l'utilité des composés de l'invention en tant qu'agents anti-inflammatoires comparativement aux trois substances de référence citées 15 ci-dessus. Ces tests, entrepris sur des rats à jeun, avaient pour but de déterminer à quel degré, les composés étudiés produisent des ulcères gastriques chez les animaux ainsi traités. Ces essais montrent que le pouvoir ulcérogène de 1'indométhacine est quatre-vingts fois plus important que celui du Compo-20 sé A alors que ce même pouvoir ulcérogène est respectivement trois fois et deux fois plus important pour la phénylbutazone et l'acide acétylsalicylique que pour le Composé A. Quant à l'activité fibrinolytique des composés de l'invention, celle-ci a été évaluée au moyen d'essais pharmacologiques 25 suivant la méthode de Todd (J. Pathol. Bact. 2â> 281, 1959) adaptée à la veine cave inférieure du rat comme décrit dans Arzn. Forschung, 20, 558, 1970. Dans ces essais, on a utilisé, une dose unique de 100 mg/kg de chaque composé à étudier, administrée par voie intrapérito-30 néale. Ces rats mâles pesant 150 à 200 g et à jeun depuis 24 heures ont été répartis en deux groupes. On a administré aux animaux du premier groupe la dose du composé à étudier indiquée précédemment. Les animaux de l'autre groupe, qui constituait le groupe 55 témoin, ont été traités exactement de la même façon que les animaux du premier groupe à l'exception du composé à étudier qui a été remplacé chez les animaux témoins par une quantité équivalente de l'excipient ou du diluent utilisé dans la dose. Après 40 minutes, les animaux traités ont été sacrifiés en même temps que 40 les animaux témoins. Les veines ont été immédiatement prélevées, 71 42006 5 2117878 rincées à l'eau physiologique et coupées à congélation à 20 microns. Sur chaque préparation, on a réalisé un film de fibrine obtenu par le dépôt d'une solution de fibrinogène bovin riche en plasminogène, et d'une solution de tnrombine. 5 La plupart des préparations ont été ensuite incubées à 37°C. pendant des temps variant de 5 à 90 minutes tandis que les autres n'ont subi aucune incubation. l'outes les préparations ont alors été fixées au formol, colorées à 1'hématoxyline de Harris et montées à la gélatine. L'examen microscopique a permis de distinguer 10 trois degrés de réaction en fonction de la durée d'incubation. Valeur =0 le film de fibrine était intact. Valeur = 1 les plages de lyse au niveau de 1'endothélium étaient disséminées. Valeur = 2 les plages de lyse étaient plus 15 importantes et plus ou moins confluantes. Valeur - o 1& fibrine en contact avec 1'endothélium était complètement lysée. 20 L'index fibrinolytique représente la moyenne des valeurs ob tenues pour chaque temps d'incubation. Les composés de l'invention qui ont montré l'index fibrinolytique le plus élevé sont les composés A, B, D et £ précédents ainsi que les composés suivants : 25 (méthyl-2 indolyl-3)(pyridy1-4)cétone (Composé H) (métbyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétimine (Composé I) (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyL-4)eétone (Composé J) (n-propyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone (Composé K) |(chloro-4 phényl)-2 indolyl~3j(pyridyl-3)cétone (Composé L) 30 Les résultats obtenus sont les suivants : Composé Index fibrinolytique (en %) A 14-6 B 132 35 D 169 E ' 132 H 104 I 119 71 42006 6 2117878 Composé Index fibrinolytique (en %> L J K 108 75 87 A des fins de comparaison., on a pratiqué l'essai décrit ci-dessus avec les composés suivants qui sont reconnus comme des substances exerçant une activité fibrinolytique chez l'homme. 0-(£-hydroxy éthyl)rutoside. 10 éthyl tri-0-benzyl-3,5,6 i)-glucofuranoside. acide nicotinique. Les résultats obtenus avec ces trois composés se sont avérés totalement négatifs. 15 être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d' administration, elles peuvent prendre la forme, par exemple, d'une capsule, d'un comprimé ou d'une suspension pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'un 20 onguent pour l'administration locale. Suivant le mode d'administration choisi, les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en mettant en association au moins un des composés de la formule I ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient 25 approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, talc, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, silice colloïdale, acide alginique, gélatine, polyvinylpyrroli-done, stéarate de polyoxyéthylèneglycol, propylèneglycol, palmi-30 tate d'isopropyle ou carboxyméthylcellulose de sodium. Les composés de formule I peuvent être préparés par des méthodes connues ou par des procédés analogues à celles-ci lorsqu' il s'agit des nouveaux composés de l'invention, c'est-à-dire à partir d'un indole représenté par la formule générale suivante : Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent 71 42006 7 2117878 H. II S4 'sX-_ 5 dans laquelle R^ > R2> R3> et a5 OIlt les m^mes significations que dans la formule I. Les composés de formule I dans laquelle représente le radical MH peuvent être préparés en faisant réagir un indole de formule II avec la cyano-2, -3 ou -4 pyridine ou avec son dérivé 10 N-oxyde, par exemple, selon la méthode décrite par Strell et Kopp dans Chemische Berichte 5LL, 1621 (1958). Les composés de formule I dans laquelle R^ représente l'oxygène peuvent être préparés, par exemple, selon la méthode décrite dans l'article de Chemische Berichte cité ci-dessus en hydrolysant 15 l'imine obtenue de la manière décrite précédemment ou en faisant réagir un indole de formule II avec une dialkylamide de l'acide pyridyl-2, -3 ou -4- carboxylique ou avec son dérivé N-oxyde, en présence d'un acide de Lewis approprié tel que 1*oxychlorure de phosphore et en hydrolysant ultérieurement, en présence d'un agent 20 fortement alcalin, le complexe ainsi formé, par exemple suivant la Synthèse de Vilsmeyer comme décrit, notamment, dans Praktische Chemie 2^., 177 (1964). Ces composés peuvent aussi être obtenus par réaction d'un indole de formule II sous forme de son dérivé organo-magnésien, obtenu par réaction de l'indole avec un halogé-25 nure d'alkyl magnésium selon des méthodes connues, avec un halo-génure, de préférence, le chlorure, de l'acide pyridyl-2, -3 ou -4 carboxylique ou avec son dérivé N-oxyde et en hydrolysant ultérieurement le complexe formé, par exemple, selon la méthode décrite dans le Brevet Américain N° 2.814.625. 30 Les composés de départ représentés par la formule II dans laquelle possède les mêmes significations que dans la formule I et ^ e"k représentent l'hydrogène sont des produits connus. Les autres composés de départ de formule II peuvent être préparés par différents procédés connus selon la nature des subs-35 tituants envisagés. Par exemple, les composés dans lesquels , 71 42006 8 2117878 R^, Rj, 2^ e"fc représentent l'hydrogène ou un groupement alky-le inférieur linéaire ou ramifié peuvent être préparés par la Synthèse de Madelung. Les composés de formule II dans laquelle R^ représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, 5 phényle ou phényle substitué, R, représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un atome de chlore ou un groupe.-ment méthoxy et Rg, R^ et R^ représentent l'hydrogène peuvent être préparés par la Synthèse de Fischer. Suivant les cas, on pourrait employer d'autres procédés tels 10 que la Synthèse de Reissart, la Synthèse de Nenitzescu ou la méthode décrite par Piper et Stevens dans Journal of Heterocyclic Ghemistry, 1966, 95 - 99' Les exemples suivants illustrent la préparation des dérivés de l'indole pouvant être employés dans les compositions thérapeu-15 tiques faisant un des objets de l'invention : EXEMPLE 1 Préparation de la (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone Dans un ballon de 1000 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule d'introduction, on introduit 20 60 ml d'éther anhydre et 3»28 g de magnésium. Sous agitation, on ajoute goutte à goutte 22,7 g d'iodure de méthyle. Tout en poursuivant l'agitation, on maintient le mélange à ébullition jusqu'à consommation complète du magnésium. A la solution obtenue, on ajoute rapidement, goutte à goutte, par 25 l'ampoule d'introduction, une solution de 20,6 g d'isopropyl-2 indole dans 200 ml d'éther. On maintient à ébullition pendant 15 minutes puis, on ajoute rapidement, goutte à goutte, par l'sua-poule d'introduction une solution de 17»4 S de chlorure de nico-tinoyle dans 200 ml d'éther. 30 Le mélange réactionnel est ensuite porté à ébullition pen dant 2 heures, puis refroidi. On ajoute alors une solution de 20 g de bicarbonate de sodium dans 200 ml d'eau. On poursuit 1* agitation pendant 15 minutes puis, on filtre le mélange réactionnel. On extrait l'insoluble au moyen d'éthanol à température 35 d*ébullition. On filtre la solution alcoolique et on élimine 1' éthanol sous pression réduite. De cette manière, on obtient 23>4 g d'un résidu solide qui fournit après recristallisation dans l'isopropanol 18,6 g de la (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone, ce qui représente un rendement de 54*2%. P.F. : 227°C. 71 42006 9 2117878 EXEIvïPLE 2 Préparation de la (n-butyl-2 indolyl-3) (pyrl-dyl-4)cétimine Dans un ballon de 1CGO ml équipé d'un agitateur, d'un tube 5 d'introduction de gaz et d'un réfrigérant, on agite jusqu'à dissolution complète ^4,6 g de n-butyl-2 indole et 20,8 g de cyano-4-pyridine dans 300 ml de chloroforme. On refroidit la solution, ainsi obtenue, jusque 0°C. environ au moyen d'un mélange réfrigérant constitué de glace et de sel. Par le tube d'introduction, 10 on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation du mélange. On maintient encore pendant 8 heures un faible courant d'acide chlorhydrique ainsi que l'agitation et le refroidissement. Ensuite, on place le ballon dans un réfrigérateur pendant 2 jours à la température de 0°G. et puis on extrait le mélange 15 réactionnel avec de l'eau. On lave la solution obtenue au moyen de chloroforme et on verse ensuite la solution aqueuse dans un becher. On agite et on neutralise avec de l'ammoniaque. Le précipité jaune formé est alors filtré, lavé sur filtre avec de l'eau et séché sous vide à 50°G. De cette manière on obtient 3»*6 g d.e 20 produit brut qui fournit après recristallisation dans un mélange acétate d*éthyle/isopropanol, 30,2 g de (n-butyl-2 indolyl-3) (pyridyl-4)cétimine ce qui représente un rendement de 5^j5>«-P.F. 175°C. EXEiiiPLE 3 25 Préparation de la (n-butyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone Dans un ballon de 2000 ml muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on introduit 750 ml d'eau, 45 ml d'acide chlorhydrique concentré et 27,7 g de (n-butyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétimine. 30 On agite et on chauffe le mélange pendant 30 minutes à douce ébullition. Après refroidissement partiel, on ajoute 5 g de charbon actif et on filtre le mélange. On refroidit la solution obtenue qu'on neutralise au moyen d'ammoniaque. Le précipité rose formé est filtré, lavé sur filtre avec de l'eau et séché sous vi-35 de à la température de 50°C. De cette manière on obtient 25 g Qe produit brut qui fournit après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/isopropanol, 23,1 g de (n-butyl-2 indolyl-3) (pyridyl-4)cétone, ce qui représente un rendement de 83%. P.F. : 204-°C. 71 42006 10 2117878 EXEMPLE 4 Préparation de la (phényl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'une ampoule d'introduction et d'un thermomètre, on intro-5 duit 17,8 g de diéthylamide de l'acide nicotinique. On agite et on refroidit au bain de glace. Par l'ampoule d'introduction, on ajoute rapidement, goutte à goutte, 6,5 ml d' oxychlorure de phosphore, puis on enlève le bain de glace et on introduit 12,9 g de phényl-2 indole. On maintient sous agitation 10 le mélange réactioruael à la température de 50°C. pendant 4 heures, puis à la température ambiante pendant 12 heures. On décompose le produit de réaction avec 150 ml d'eau et on ajoute 35 g d'hydro-xyde de sodium à la suspension ainsi obtenue qu'on chauffe ensuite sous agitation jusqu'à ébullition. On sépare la couche d'huile 15 orange ainsi obtenue qui cristallise partiellement après refroidissement et repos. On décante l'eau surnageante et on reprend le produit dans 1'isopropanol à chaud. On filtre et on lave l'insoluble sur filtre avec de 1'isopropanol puis on sèche sous vide. De cette manière, on obtient 7 g de produit brut qui fournit, a-20 près recristallisation dans le dioxane 5,3 g de (phényl-2 indolyl-5)cétone ce qui représente un rendement de 27%. P.F. : 268 - 270°C On a préparé les composés suivants en utilisant les divers procédés décrits dans les Exemples précédents : GETlklMES 25 Composé Point de fusion °C. (méthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-2)cétimine 240 (méthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétimine 189 (méthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétimine 224 (méthyl-2 chloro-5 indolyl-3)(pyridyl-3)cétimine 169 30 (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-2)cétimine 192 (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétimine 190 (n-propyl-2 indolyl-3)(pyridyl-2)cétimine 147 (n-propyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétimine 165 (n-propyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétimine 149 35 (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-2)cétimine 215 (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétimine 220 (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétimine 193 (isopropyl-2 méthyl-7 indolyl-3)(pyridyl-3) cétimine 182 71 42006 n 2117878 (n-butyl-2 indolyl-3)(pyriàyl-2)cétimine 13^ (isobutyl-2 indoly1-3)(pyridyl-3)cétimine 212 (isobutyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétimine 208 (cyclohexyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétimine 234 5 (phényl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétimine 264 OEl'OKES Composé Point de fusion °C indolyl-3 pyridyl-3 cétone 212 (méthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-2)cétone 205 10 (méthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 203 (méthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone 236 (méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone 190 (méthyl-2 chloro-5 indolyl-3)(pyridyl-2)cétone 218 15 (méthyl-2 chloro-5 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 212 (méthyl-2 chloro-5 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone 266 (méthyl-2 chloro-6 indolyl-3)(pyridyl-2)cétone 238 (méthyl-2 chloro-6 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 239 (méthyl-2 chloro-5 indolyl-3)(pyridyl—4)cétone 251 20 (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-2)cétone 172 (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 204 (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4-)cétone 214 (n-propyl-2 indolyl-3)(pyridyl-2)cétone 171 (n-propyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 191 25 (n-propyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone 196 (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-2)cétone 166 (isopropyl-2 indolyl-3)(oxyde-1 pyridyl-4)cétone 214 (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone 248 (isopropyl-2 méthyl-4- indolyl-3)(pyridy 1-3) 30 cétone 240 (isopropyl-2 méthyl-5 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone 208 (isopropyl-2 méthyl-6 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone 191 35 (isopropyl-2 méthyl-y indolyl-3)(pyridyl-3) cétone 206 (isopropyl-2 m.éthoxy-5 indolyl-3)(pyridyl-3) cétone 176 (n-butyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 174 40 (isobutyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 165 71 42006 12 2117873 (isobutyl-2 indolyl-3)(pyradyl~4)cétone 231 (tertiobutyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 212 (cyclohexyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 230 (phényl-2 indolyl-3)(pyridyl-2)cétone 241 5 (phényl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone 310 £(fluoro-4 phényl)-2 indolyl-33(pyridyl-2) cétone 263 £(fluoro-4 phényl)-2 indoly1-33(pyridyl-3) cétone 260 10 [(fluoro-4 phényl)-2 indolyl-33(pyridyl-4) cétone 270 ^(chloro-4 phényl)-2 indolyl-3] (pyridyl-2) cétone 268 C(chloro-4 phényl)-2 indolyl-3](pyridyl-3) 15 cétone 261 [(chloro-4 phényl)-2 indolyl-33(pyridyl-4) cétone 254 f(méthoxy-4 phényl)-2 indolyl-33(pyridyl-3) c étone 208 20 EXEMPLE 5 Des comprimés ont été préparés par compression de poudres non granulées à partir des ingrédients suivants selon des techniques pharmaceutiques connues : (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 100 mg 25 Lactose 142 mg Cellulose microcristalline 48 mg Silice colloïdale 1 mg Acide alginique 6 mg Stéarate de magnésium 3 mg 5^ 300 mg LXÎ'ikPLiiî o Des gélules contenant les ingrédients suivants ont été préparées selon des techniques pharmaceutiques connues : (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone 100 mg 35 Lactose _ 100 mg Silice colloïdale . . 5 mg 205 mg 71 42006 13 2]-\787S REVENDICATIONS 1) Composés pharmaceutiques ayant une activité anti-inflammatoire et correspondant à la formule générale : V -«/. - *2 R~ . D -C-S -R, 7 4 \ 1 R. ^ d ainsi que leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R^ 10 représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, cyclohexyle, phényle, fluoro-4 phényle, chloro-4 phényle ou méthoxy-4 phényle, et B- qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R^ représente l'hy-15 drogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un atome de chlore ou un radical méthoxy, R^ représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou un atome de chlore, R^ représente un atome d'oxygène ou le radical NH et Rrp représente pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4 ou le dérivé 2C ft-oxyde correspondant. 2) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répondant à la formule (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone ainsi que ses sels d'addition non toxiques. 3) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répon-25 dant à la formule (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone et ses sels d'addition non toxiques. 4) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répondant à la formule (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétimine et ses sels d'addition non toxiques. 30 5) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répon dant à la formule (isopropyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétimine et ses sels d'addition non toxiques. 6) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répondant à la formule (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétimine et ses 35 sels d'addition non toxiques. 7) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répon 71 42006 14 2117878 dant à la formule (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)c étone et ses sels d'addition non toxiques. 8) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répondant à la formule (méthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-3)cétone et ses sels 5 d'addition non toxiques. 9) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répondant à la formule (méthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone et ses sels d'addition non toxiques. 10) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répon- 10 dant à la formule (méthyl-2 indolyl-3)(pyridyl—4-)cétimine et ses sels d'addition non toxiques. 11) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répondant à la formule (éthyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone et ses sels d'addition non toxiques. 15 12) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répon dant à la formule (n-propyl-2 indolyl-3)(pyridyl-4)cétone et ses sels d'addition non toxiques. 13) Composé pharmaceutique selon la Revendication 1 répondant à la formule j (chloro-4 phényl)-2 indolyl-3j (pyridyl-3)cétone et 20 ses sels d'addition non toxiques. 14) Composition pharmaceutique ayant une activité anti-inflammatoire caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un des composés faisant l'objet des Revendications 1 à 13 ou un sel d'addition non toxique de ce composé. 25 13) Procédé de préparation de composés pharmaceutiques ayant une activité anti-inflammatoire et correspondant à la formule générale : R,- f--5 I 30 V- V R- r ■-C-R7 R> 4 \ „ / "1 I Rc ÏT H •ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, cyclohexyle, phényle, fluoro-4 phényle, chloro-4 35 phényle ou méthoxy-4 phényle, Rg e-fc ^ qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R, représente l'hy- 71 42006 15 2117878 drogène, tin groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un atome de chlore ou un radical méthoxy, R^ représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou un atome de chlore, E^ représente un atome d'oxygène ou le radical BH et R^ 5 représente pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4 ou le dérivé N-oxyde correspondant caractérisé en ce qu'on fait réagir un indole de formule générale : 5^ H dans laquelle E^, R^, R^, R^ et R^ ont les valeurs domaées précédemment , a) avec la cyano-2, -3 ou -4 pyridine ou son dérivé N-oxyde pour 15 obtenir la cétimine désirée, ou b) avec la cyano-2, -3 ou —4 pyridine ou avec son dérivé N-oxyde, puis on hydrolyse la cétimine résultante pour obtenir la cétone désirée, 20 ou c) avec une dialkylamide de l'acide cyano-2, -3 ou pyridine carboxylique ou avec son dérivé rï-oxyde en présence d'un acide de Lewis approprié tel que 1'oxychlorure de phosphore, puis on hydrolyse le complexe formé en présence d'un agent fortement 25 alcalin pour obtenir la cétone désirée, ou d) sous forme de son dérivé organo-magnésien avec un halogénure, de préférence le chlorure, de l'acide pyridyl-2, -3 ou -4 carboxylique ou de son dérivé Is-oxyde, puis on hydrolyse le com- 30 plexe formé pour obtenir la cétone désirée, les cétimines et les cétones ainsi obtenues étant ultérieurement mises en réaction, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique désiré. 16) Nouveaux dérivés d'indole correspondant à la formule 35 générale : 71 42006 16 2117878 10 15 20 R. ir R 3-' R,. -CJ—R 7 R 5 ainsi que leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, cyclohexyle, phényle, fluoro-4 phényle, chloro-4 phényle ou méthoxy-4 phényle, et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R^ représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un atome de chlore ou un radical méthoxy, R^ représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou un atome de chlore, Rg représente un atome d'oxygène ou le radical îIH et Ry représente le dérivé ïl-oxyde d'un radical pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et dans laquelle R^ représente le radical NH, R^, R^, R^, et R^ ont les valeurs déjà indiquées et R,-, représente un radical pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 étant entendu que R„ et R~ représentent l'hydrogène, R^ est autre lorsque R^, R^, ^ que méthyle. 17) Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'indole correspondant à la formule générale : 25 ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, cyclohexyle, phényle, fluoro—4- phényle, chloro-4 phé-30 nyle ou méthoxy-4 phényle, et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupement 71 42006 17 2.117878 alkyle Inférieur linéaire ou ramifié, S^ représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou réunifié, un atome de chlore ou un radical méthoxy, représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou un atome de chlore, 3 représente un atome d'oxygène ou 1e radical IVfl et Ry représente le dérivé fî-oxyae d'un radical pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-et dans laquelle R^ repx-ésente le radical XH, RA, et H,- ont les valeurs déjà indiquées et H,, représente un radical py- J ( ridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 étant entendu que lorsque E^, 10 H^, R^ représentent l'hydrogène, est autre que méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un indole de formule générale : R : r- II 15 dans laquelle ^, H-, Ry R^ et H- ont les valeurs données précédemment, a) avec la cyano-2, -3 ou -4 pyridine ou avec son dérivé ii-oxyde pour obtenir la cétimine désirée, 20 ou d) avec le dérivé ij-oxyde de la cyano-2, -3 ou -4 pyridine, puis on hydrolyse la cétimine résultante pour obtenir la cétone désirée, ou 25 c) avec une dialkylamide du dérivé ^-oxyde de l'acide pyridyl-2, -3 ou -*f carboxylique en présence d'un acide de Lewis approprié tel que 1'oxychlorure de phosphore, puis on hydrolyse le complexe formé en présence d'un agent fortement alcalin pour obtenir la cétone désirée, 30 ou d) sous forme de son dérivé organo-magnésien avec un halogénure, de préférence le chlorure, du dérivé N-oxyde de l'acide pyridyl-2, -3 ou -4 carboxylique, puis on hydrolyse le complexe formé pour obtenir la cétone désirée, 35 les cétimines et les cétones ainsi obtenues étant ultérieurement mises en réaction, si on le désire, avec un acide organique ou 71 42006 2117878 inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique désiré. 18) Procédé pour combattre l'inflammation en thérapie humaine ou vétérinaire, caractérisé en ce qu'on administre au sujet atteint une composition pharmaceutique ayant comme principe actif au moins un des composés faisant l'objet des Revendications 1 à 13 ou un sel d'addition non toxique de ce composé.