FR 2128205 A1 19721020 FR 7108476 A 19710311 - - 1 - - 71 08476 2128205 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Monsieur CLEMENCE François et Mademoiselle LE MAUTRET Odile, a pour objet de nouveaux composés acides dérivés du thiophène, leur préparation et leur application comme médicament. 5 L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux composés dérivés de l'acide thiényl-3 acétique, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale I : ^çh-coor2 Ar-CO : J- J Si (I) dans laquelle R-j représente un atome d'hydrogène ou un radical 10 alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone. représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, un radical dialcoylaminoalcoyle, ou un radical hétéro-cyclique alcoyle, Ar représente un radical phényle éventuellement 15 mono ou polysubstitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un.groupement trihalogénométhyle, un radical alcoxy ou un groupe carboxylique ; un radical cyclohexyle ou un reste hétéro-cyclique tel que thiényle, furyle, tétrahydrofuryle.ou pyridyle. Le groupement ArCO se trouve en l'une des positions a de l'atome de 20 soufre. Il va de soi que le terme "racémiques ou optiquement actifs" ne peut désigner que les composés Iqui comportent au moins un' carbone asymétrique. L'invention s'étend à l'application comme médicament des compo-25 ses thérapeutiquement actifs répondant à la formule.générale I et plus particulièrement : - l'acide (benzoyl-5 thiényl-3) acétique, . - l'acide (benzoyl-2 thiényl-3) acétique. Les composés I, présentent une parenté chimique avec les 30 composés décrits dans la demande de Brevet français déposée le 12 novembre 1969 et intitulée "Nouveaux composés du type de l'acide thiophène acétique, leur préparation et leur application comme médicament". La présence de la chaîne acétique en position 3 et non plus en position 2 sur le cycle thiophénique a conféré, aux composés 71 08476 2 2128205 I, une activité analgésique et une activité anti-inflammatoire sensiblement meilleures.Les propriétés analgésiques et/ou anti-inflammatoires des composés de l'invention, les rendent aptes à être utilisés pour le traitement des algies musculaires, articulaires ou ner-5 veuses, douleurs dentaires, zonas, migraines, traumatismes, séquelles de fractures, suites opératoires douloureuses, algies du decubïtus, états fébriles ou infectieux et lumbagos. Ils sont utilisés soit par voies buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les 10 muqueuses. * Ce produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés,•de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. 15 La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 0,05 g et 0,75 g par jour, chez l'adulte, en fonction-de la voie d'administration et de l'indication thérapeutique. Leurs formes d'utilisation pharmaceutique telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, 20 sirops, suppositoires et pommades, sont préparées selon les procédés usuels en pharmacotechnie. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de formule générale I, illustré par.le schéma annexé et essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence 25 d'un acide de Lewis, un agente Ar-COOH où Ar représente ici/dans ce qui suit, un radical phényle évëntuellement mono ou poly substitué par un atome d'halogène, tua radical alcoyle, un groupement trihalogéno méthyle, ou un radical alcoxy, un radical cyclohexyle ou un reste hétérocyclique tel que 30 thiényle, furyle, tétrahydrofuryle, pyridyle, sur un composé de formule générale II : | lj çh-coor2 (ii) dans laquelle R-j représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 71 08476 2128205 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur pour obtenir un ester d'acide (acylthiényl-3) acétique de formule _^ch-coor2 Ar-CO PI R, L1 dans laquelle R2 possède la signification fournie ci-dessus et Ar 5 et R-j gardent les significations antérieures que l'on peut éventuellement dédoubler ou estérifier par les méthodes usuelles ou saponifier dans le cas où R2 représente un alcoyle inférieur. Dans un mode opératoire actuellement préféré, on utilise comme acide de Lewis le chlorure d'aluminium ; d'autres réactifs du même 10 type peuvent, bien entendu être utilisés. On citera d'une façon non limitative, le chlorure stannique, le chlorure de zinc, le trifluorung de bore, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, 1'oxychlorure de phosphore. La réaction de l'agent d'acylation sur le composé de formule 15 générale II, peut s'effectuer avantageusement en présence d'un solvant organique anhydre inerte tel que l'éther de pétrole, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Le dérivé de llacide Ar-COOH, choisi comme agent d'acylation, est de préférence le chlorure d'acide ; on pourra également utiliser 20 d'autres dérivés de cet acide tels que l'anhydride d'acide ou un autre halogénure ou encore un ester d'alcoyle. La réaction d'acylation conduit à un mélange de composés substitués en position 2 et en position 5» la séparation de ces deux types de composés s'effectue aisément par cristallisation fraction-25 née. La saponification est effectuée par chauffage en présence d'une base alcaline. L'estérification peut être aisément effectuée en traitant l'acide de formule générale I, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un de ses dérivés fonctionnels par un alcool appro-30 prié. Les alcools préférés sont les alcools inférieurs, tels que les alcools méthylique, éthylique, propylique, t-butylique, les alcools aminoalcoyliques tels que le diéthylaminoéthanol, le diéthylamino-propanol. ... Par estérification, on englobe, bien entendu, le fait de 71 08476 4 2128205 soumettre à une transestérification les esters d'alcoyle inférieur des acides de formule générale I, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. C'est ainsi que pour préparer les esters d'a-glycéryle, on peut soumettre l'ester méthylique desâits composés, à 5 l'action de l'acétonide du glycérol en présence d'un agent alcalin tel que le sodium ou l'amidure de sodium, puis hydrolyser l'acétonide intermédiairement formé sans qu'il soit d'ailleurs nécessaire d'isoler ce dernier. Dans le cas où les acides de formule générale I, possèdent un 10 carbone asymétrique, on pourra dédoubler les racémates, par les méthodes décrites dans la littérature, comme par exemple, au moyen d'une base optiquement active. L'acide (thiényl-3) acétique est décrit dans la littérature , les acides oc-alcoyl (thiényl-3) acétiques sont obtenus par .acétique/ 15 alcoylation de l'acide thienyl-3/ en présence de diethylamidure de lithium. Les exemples suivants illustrent linvention sans la limiter en quoi que ce soit. Exemple 1 : Acide (benzo.vl-2 thiényl-3) acétique 20 On mélange 28,26 g de chlorure d'aluminium avec 80 cm3 de chloroforme, ajoute une solution de 11,2 g d'acide (thiényl-3) acétique (obtenu selon le procédé décrit par Campaigne et coll. J.Am. Chem. Soc. 1948, JO.* 1556) dans 55 cm3 de chloroforme en dix minutes puis 13,27 g de chlorure de benzoyle. On laisse en contact 25 pendant deux heures à température ordinaire, puis verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On extrait au chloroforme, lave les phases chloroformiques à l'eau, extrait avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium et amène les phases alcalines à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique N. 30 On extrait à l'éther, sèche les phases éthérées sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore l'éther. On recueille 17,5 g de résidu que l'on reprend par 30 cm3 d'éther isopropylique. L'acide (2-benzoyl thiényl-3) acétique cristallise. On obtient 6,5 g de produit brut. Une nouvelle cristallisation fournit 3,1 g d'acide 35 (2-benzoylthiophène-3) acétique sous forme de cristaux jaunes, solubles dans l'éthanol, le chloroforme et l'éther, insolubles dans l'eau et l'éther isopropylique fondant à 132°C (Rendement 16 %). Analyse î C13H10O3S = 246,27 71 08476 2128205 Calculé : C % 63,39 H % 4,09 S $> 13,02 Trouvé : 63,4 4,3 12,7 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 5 Exemple II : Acide (5-benzoyl thiényl-3) acétique Stade A : Acide £5-benz02[lJ;Mén;^-]3)_açétiçîue brut_: On mélange 28,26 g de chlorure d'aluminium avec 80 cm3 de chloroforme, ajoute une solution de 11,2 g d'acide (thiényl-3) acétique (obtenu selon le procédé décrit par Campaigne et coll. J. 10 A®-- Chem. Soc., 1948, 70, 1556) dans 55 cm3 de chloroforme en dix minutes puis 13,27 g de chlorure de benzoyle et laisse en contact pendant deux heures à température ordinaire ; on verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique, extrait au chloroforme, lave les phases chloroformiques à l'eau, extrait avec une solution 15 aqueuse à 10 % de carbonate de potassium et amène les phases alcalines à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique N-; on extrait à l'éther, sèche les phases éthérées sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore l'éther ; une partie du résidu huileux cristallise, on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 20 l'éther isopropylique à chaud et évapore l'éther isopropylique ; on recueille 8,8 g d'acide (5-benzoyl "thiényl-3) acétique brut. Stade B : ^-£benzoxl-5_thiény;l-3,l acétate de_méthyle^ On dissout 9,8 g d'acide.(5-benzoyl thiényl-3) acétique brut dans 150 cm3 de méthanol et fait passer un courant d'acide 25 chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation ; on évapore le méthanol, reprend le résidu à l'éther, lave la phase éthérée avec .une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore l'éther, après distillation, on 30 obtient 5,45 g de (5-benzoyl thiényl-3) acétate de méthyle sous forme d'un produit liquide, incolore, soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau, bouillant à 170°C-r172°C sous 0,2 mm de mercure. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 35 Stade Ç : Acide-X5-benzo£l_thién2l-3i. açétique_: On dissout 3,1 g de (5-benzoyl thiényl-3) acétate de méthyle dans 10 cm3 d'éthanol, ajoute 13,4 ,cm3 de solution éthanqlique de potasse H et laisse en contact à froid pendant trois, heures ; \ 71 08476 2128205 i on amène à pH = 7 par addition d'acide chlorhydrique N, évapore l'éthanol, reprend le résidu par 100 cmj d'eau et acidifie à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique H ; on extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, 5 sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore l'éther ; on reprend le résidu par 5 cm 3 d'éther isopropylique, refroidit et filtre; après recristallisation du précipité dans l'éther isopropylique, on obtient 0,85 g d'acide (5-benz'oyl thiényl-3) acétique sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'éthanol, 10 le chloroforme et l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 106°C. Analyse : C-i^H^qO^S = 246,27 Calculé : C i» 63,39 H JÉ 4,09 S % 13,02 Trouvé : 63,6 • 4,3 12,8 Four autant que l'on sache, Ce composé n'est pas décrit dans 15 la littérature. Etude pharmacologique des composés,, objet de 1'invention : 1) Détermination de_la toxicité aiguë : Les essais de toxicité aiguè' ont été effectués sur des lots de dix souris mâles pesant 20 g environ. Les produits ont été adminis-20 très par voie intrapéritonéale ou par voie orale en suspension dans l'eau gommée à 5 $, à des doses croissantes. La dose létale moyenne (DL^q) est déterminée par voie graphique selon la méthode de Bragstedt et Lang après huit jours d'observation. Dans les conditions de l'expérience, la dose létale de l'acide 25 2-benzoyl 3-thiényl acétique est de 775 mg par Kg par voie intrapéritonéale et de 1 g par .Kg par voie sous-cutanée et de 500 mg par Kg pour les deux voies pour l'acide (5-benzoyl thiényl-3) acétique. 2) Effet analgésique : •, 30 Le test employé est basé sur le fait signalé par R. Koster et coll., (Eed. IProo. 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures> Les analgésiques préviennent ou sup-35 priment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. . On eœploie une solution d'acide acétique à 3 dans l'eau additionnée de tO ^ de gomme arabique. La dose déclenchant le 71 08476 2128205 syndrome dans ces conditions est de 0,02 cm3 par g, soit 600 mg par kg d'acide acétique, les analgésiques sont administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. 5 Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un groupe de 5 animaux. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe de 5, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique. 10 Dans les conditions de l'expérience, le pourcentage de protec tion dû à l'acide 2-benzoyl 3-thiényl acétique est de 20 % à la dose de 40 mg par kg et de 66 % à la dose de 200 mg par kg. 3) Etude de_l_!_activité anti-inflammatoire_: L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de 15 l'arthrite provoquée par la carraghénine chez le rat. On administre, à des rats mâles pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile à 1 % de cairaghenine dans 1 'articulation tibio-tarsienne d'une patte postérieure. Simultanément, on injecte le produit à étudier en suspension 20 dans l'eau gommée à 5 % par voie intrapéritonéale ou par voie orale, Le volume de la patte est mesuré avant l'injection, puis trois heures, quatre heures et cinq heures après. L'intensité de l'inflammation est maxima trois à cinq heures après l'injection de carraghénine. La différence du volume des 25 pattes des animaux traités et des témoins met en évidence l'action anti-inflammatoire du médicament. Le produit de l'invention a été administré à des doses croissantes . Le tableau suivant réunit les résultats obtenus. 30 Lots Doses Volume de la patte en cm3 Avant injection de carraghénine 3 h -4 h 5 h après inj ection de cairaghérdne Témoins 0 1,00 1,67 1,71 1,63 Acide (5-benzoyl thiényl-3) acétique 20 mg/ kg 1,00 1,39 (-42 1,44 (-38 %) 1,46 (-27 1o) 71 08476 8 2128205 Témoins 0 1,03 1,67 1,66 i 1,64 Acide (5-banzoyl thiényl-3) acétique 50 mg/ kg 0,95 1,30 (-45 1o) 1,34 (-38 %) 1,37 (-31 Io) On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié possède une importante activité anti-inflammatoire dès la dose de 20 mg par kg. Dans les mêmes conditions l'acide (2-benzoyl thiényl-3) acétique à la dose de 50 mg/kg assure une protection du même ordre. 71 08476 9 2128205 REVENDICATIONS 1. Les composés de formule générale I : OH— COORg kr~ao -w' Ei (i) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical 5 alcoyle, linéaire ou ramifié, contenant de là 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, un radical p-dialcoylaminoalcoyle ou un radical N— hétérocyclique alcoyle et Ar représente un radical phényle, éven-10 tuellement mono ou poly substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle, un groupement trihalogéno méthyle, un radical alcoxy ou un groupe carboxylique ; un radical cyclohexyle ou un reste hétérocyclique tel que thiényle, furyle, tétrahydrofuryle ou pyridyle, le groupement Ar-CO se trouvant en l'une des positions en 15 a de l'atome de soufre sous forme racémique ou optiquement active. 2. L'acide (5-benzoyl thiényl-3) acétique. 3. L'acide (2-benzoyl thiényl-3) acétique. 4. A titre dè médicaments les composés thérapeutiquement actifs selon les revendications 1 à 3. 20 5. Les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des composés selon la revendication 4. et un excipient pharmaceutique inerte. 6. Les compositions pharmaceutiques selon 5. présentées sous une forme appropriée pour l'usage par voie buccale, parentérale ou 25 rectale. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1., caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, un agent d'acylation dérivé d'un acide Ar-COOH où Ar représente ici et dans ce qui suit, uni radical phényle éventuellement 30 mono ou poly substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle, un groupement trihalogéno méthyle ou un radical alcoxy , un radical cyclohexyle ou un reste hétérocyclique tel que thiényle, furyle, tétrahydrofuryle, pyridyle sur un composé de formule générale II : CH— COOR' 2 (H) 1\ 08476 10 2128205 ' dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou. un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R*2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur pour former les composés de formule générale I : , CH— COOR' Q 5 ArCO ETy | 2 "V Hl (I) dans laquelle Ar, R'g et R^ gardent les significations fournies antérieurement que l'on sépare >par les méthodes physiques usuelles et obtient le dérivé de l'acide (ArCO-thiényl-3) acétique désiré que l'on peut estérifier par action d'un alcanol ou dédoubler selon 10 les techniques usuelles ou saponifier par action d'une base alcaline. 8. Un procédé de préparation de l'acide (5-benzoyl thiényl-3) acétique caractérisé en ce que l'on condense un halogénure de benzoyle sur l'acide (thiényl-3) acétique en présence de chlorure d'aluminium, sépare par cristallisation fractionnée l'acide (5- 15 benzoyl thiényl-3) acétique que l'on purifie si désiré par estérification en ester méthylique puis saponification en milieu alcalin. 9. Un procédé de préparation de l'acide (2-benzoyl thiényl-3) acétique caractérisé en ce que l'on condense un halogénure de 20 benzoyle sur l'acide thiényl-3 acétique en présence de chlorure d'aluminium, sépare l'acide (2-benzoyl thiényl-3) acétique de l'acide (5-benzoyl thiényl-3) acétique formé simultanément et l'estérifie si désiré.