FR 2134389 A1 19721208 FR 7213584 A 19720418 72 13584 1 2134389 On connaît depuis longtemps divers composés du type éther phénolique qui répondent à la formule générale AW - 0-CHo-CH-CHo-O-R Xj 5 dans laquelle R peut représenter un groupe alcoyle inférieur, rectiligne ou ramifié, saturé ou insaturé et X peut représenter de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome de chlore* Ainsi, le Chemisches Zentral-blatt, Vol. I, page 1134- (1910) ainsi que le brevet suisse 10 n° 228 336 et le brevet américain n° 2 34-3 053 ont déjà décrit la fabrication de tels 1 -ph/nyl-3-alcoxypropanetriol-éthers. Suivant ces publications, les composés sont obtenus par une réaction d'addition en chauffant des éthers arylglycidiques avec des alcools* Cette réaction se trouve catalysée en pré-15 sence de triphénylphosphine ou d'éthérat de trifluarure de bore, comme indiqué dans la demande de brevet allemande publiée n° 1 5^-3 884- et dans le Polymer» Sci., 3ci, Pt« A. .3, page 2955 (1965)* Ces composés du type éther peuvent également être fabriqués en faisant réagir des chlorures de 2-hydroxy-3-aryloxy-20 propyle avec des alcoolates ou par réaction de chlorures de 2-hydroxy-3-alcoxypropyle avec des phénolates, comme décrit dans le brevet suisse n° 228 336 et les brevets américains n° 2 351 0 et n° 2 351 025, réactions au cours desquelles il se produit d'abord également 1'éther glycidique qui conduit alors en pré-25 sence de l'alcoolate ou du phénolate à la formation du produit final désiré. Ces composés du type éther phénolique ont jusqu'ici été utilisés essentiellement dans l'industrie des matières synthétiques, en particulier nour la fabrication de résines époxy 30 (voir la demande de brevet allemande publiée n° 1 54-3 884) ou également en tant que solvants pour la nitrocellulose» Il s'est à présent avéré de manière surprenante que de tels composés du type éther phénolique, dans lesquels le radical phénoxy peut éventuellement être substitué une ou deux fois 35 avec certains substituants, présentent déjà à des doses relativement faibles une forte activité cholérétique. En conséquence, la présente invention concerne de nouveaux 72 13584 2 2134389 10 15 20 25 30 médicaments ou procédés de fabrication de ces médicaments qui contiennent, en tant que principes actifs, des composés répondant à la formule générale : dans laquelle R peut être un radical alcoyle inférieur renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et R/j et R2 peuvent être tui atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ou un radical méthoxy ou éthoxy ou encore un atome de chlore ou un atome de fluor* Comme le montre la formule, les substituants H/j et R2 peuvent se trouver en position ortho, méta ou para dans le radical phénoxy» Les principes actifs sont des liquides incolores, visqueux, à point d'ébullition élevé qui peuvent être mélangés de la manière habituelle avec des diluants ou supports pharmaceutiques* Les tableaux (pages ^3, 14-, 15 ) énumèrent 4-9 substances avec leur point d'ébullition qui correspondent à la formule indiquée plus haut et présentent une activité cholérétique* Les composés du tableau I ainsi que les composés 44- à 4-9 du tableau II sont des substances ne renfermant qu'un seul substituant sur le radical phénoxy alors que le tableau II énumère dans les composés 31 à 4-3 de nouvelles substances renfermant deux substituants sur le radical phénoxy. ^ans les nouveaux composés dans lesquels le radical phénoxy 1 2 est disubstitué, c'est-à-dire que les substituants R et R sont les atomes ou groupes indiqués (composés 31 à 4-3 du tableau II), le substituant S, à savoir le groupe éther d'alcoyle ou d'alcoylène, ne doit pas renfermer plus de 4- atomes de carbone» Lorsque le groupe éther d'alcoyle se prolonge jusqu'à comprendre 5 et 6 atomes de carbone et qu'il existe en même temps une double substitution au radical phénoxy, on obtient un composé fortement lipophile, ce qui peut réduire l'action cholérétique. Les nouveaux composés peuvent être fabriqués par différentes voies connues* Suivant l'invention, ils peuvent être obtenus en faisant réagir un 3-alcoxy-1-chloropropanol-(2) corres 72 13584 3 2134389 10 15 20 25 pondant à la formule : Cl-CH2-CH0H-CH20R dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, avec un phénolate correspondant à la formule : dans laquelle R^ et R2 peuvent être un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ou un radical méthoxy ou éthoxy ou encore un atome de chlore ou un atome de fluor, et Me est un métal alcalin ou le groupe ammonium, ou en faisant réagir un 1-phénoxy-3~chloropropanol correspondant à la formule : avec tin alcoolate correspondant à la formule I'ieOfî, , R2, et R ayant les significations indiquées* Ici, des alcools ali-phatiques à chaîne de longueur moyenne ou des hydrocarbures aromatiques peuvent, par exemple, servir de solvants* On obtient ainsi d'abord les éthers glycidiques correspondants qui réagissent alors avec l'autre produit réactionnel pour donner le produit final désiré* Dans bien des cas, il s'est avéré satisfaisant d'isoler d'abord 1'éther glycidique et de laisser se dérouler ensuite la réaction d'addition en milieu alcalin avec l'alcool correspondant ou le phénol substitué* Les 3-alcoxy-1-chloropropanols-(2) nécessaires à la fabrication des éthers alcoylglycidiques peuvent être obtenus en faisant réagir de l'épichlorhydrine avec des alcools à la faveur d'une catalyse acide alors que les 1-phénoxy-3-chloropropanols-(2) peuvent être obtenus en faisant réagir de l'épichlorhydrine avec des phénols à l'aide de catalyseurs alcalins. 72 13584 4- 2134389 Des essais pharmacologiques effectués avec les composés de l'invention chez des rats en tant qu'animaux d'essais ont permis de constater, déjà à de faibles doses, une forte action cholagogue» Les essais ont été effectués par les méthodes 5 suivantes» Des rats Sprague-Dawley o1 et ? d'un poids compris entre 240 et 260 g, maintenus dans des conditions normalisées et laissés à jeun pendant 16 heures avant le commencement des essais, sont anesthésiés avec 1,2 g d'éthyluréthane/kg en t>oi^s» La 10 cavité abdominale est ouverte par coupure médiane, puis le duodénum est amené vers l'avant et un mince cathéter en chlorure de polyvinyle (diamètre intérieur 0,4 mm, diamètre extérieur 0,95 mm, longueur 120 mm) est assujetti dans le Ductus choledochus» En. vue de l'administration des substances expérimen-15 taies, un deuxième tube en chlorure de polyvinyle, plus court et plus épais, est assujetti dans le duodénum à la partie dista-le de la Papilla Vateri» Après remise en place de l'intestin, la peau de l'abdomen est refermée avec des agrafes de Herff» Afin de maintenir la température normale du corps des animaux 20 autant que possible constante pendant l'essai, les rats sont placés sur une table spéciale à chauffage thermostatique» Au bout d'une heure et demie après l'opération, c'est-à-dire lorsque l'écoulement de la bile est stabilisé, la bile sécrétée est recueillie dans de petits gobelets de verre trîrés 25 et le poids à l'état humide est déterminé à des intervalles de trente minutes pendant une durée d'essai d'au moins trois heures» Les substances expérimentales sont administrées par voie intraduodénale sous forme d'émulsion à 2,5, 5 et 10% dans une solution aqueuse de gélose à 0,25% et cela à raison de 30 0,1 ml/100 g de poids d'animal» Les animaux témoins ne reçoivent que la quantité correspondante de solution de gélose» Pour chaque groupe ayant reçu une dose, on a calculé séparément l'accroissement en pour cent de la bile sécrétée pendant trois heures par rapport à des animaux témoins non 35 traités. Au moins six animaux sont utilisés pour chaque groupe recevant une dose du produit expérimental et pour chque groupe témoin» Pour déterminer la dose mortelle moyenne (LD 50) des subs- A, Q tances expérimentales, on a utilisé des souris NMRI o et + à 72 13584 5 2134389 jeun d'un poids compris entre 16 et 19 g» les substances expérimentales sont également administrées en tant qu'émulsion dans ■une solution aqueuse de gélose à 0,25 % au moyen d'une sonde pénétrant dans la cavité stomacale» La durée d'essai est de 5 neuf jours et pour chaque substance expérimentale, on utilise au moins cinq groupes recevant une dose déterminée, chaque groupe comprenant dix animaux» Les résultats des essais pharmacologiques effectués sur 37 des composés énumérés aux tableaux I et II sont indiqués au 10 tableau III (page 15)* En tant que composé de référence, on utilise le cholérétique (6-chloro-3-pyridazinyl )-thio_J7-N,N-diéthylacétamide qui, décrit dans la publication Arzneimittel-forschung Vol» 14, page 266 (1964) et bien connu dans la profession médicale, est désigné au tableau III par X^. 15 Les résultats groupés au tableau III montrent clairement que les composés de l'invention présentent une nette supériorité sur un cholérétique ayant déjà fait ses preuves sur le plan thérapeutique et sont en grande partie également mieux tolérés» Pour l'administration orale, il suffit d'une dose indivi-20 duelle de 10 à 200 mg de principe actif» Les composés de l'invention sont avantageusement incorporés directement dans des préparations pharmaceutiques» Ils peuvent être mis sous les formes de présentations habituelles telles que capsules, tablettes, dragées, solutions, émulsions et également sous des formes 25 à action retardée» Leur fabrication s'effectue en mélangeant les principes actifs avec des substances auxiliaires connues comme, par exemple, des diluants inertes tels que des huiles végétales, l'acide silicique colloïdal, des agents de dispersion comme la fécule de maïs ou l'acide alginique, des liants tels 30 que l'amidon ou la gélatine et des agents permettant d'obtenir une action retardée comme, par exemple, la carboxyméthylcellu-lose ou l'acétate de polyvinyle» Les principes actifs de l'invention, présentés sous des formes liquides pour l'administration orale, peuvent contenir 35 des édulcorants comme, par exemple, la glycérine ou des agents pour améliorer le goût tels que la vanilline ou des extraits d'agrumes» Ils peuvent également contenir des tiers solvants comme, par exemple, ceux connus sous le nom "Turen"» Des capsules contenant des principes actifs peuvent être 72 13584 6 2134389 10 15 20 25 fabriquées, par exemple, en dissolvant le principe actif dans de l'huile végétale et en l'introduisant, par le procédé Scherer, dans des capsules de gélatine molle. Pour la présentation sous forme de tablettes, le principe actif peut être mélangé avec une quantité moitié grande d'acide silicique colloïdal et être comprimé de manière connue sous forme de noyaux, de tablette qui peuvent éventuellement être dragéifiés ou revêtus d'un film de résine. Etant donné que les cholérétiques jusqu'ici acceptés dans la pharmacologie appartiennent à des classes de composés chimiques tout à fait différentes, on ne pouvait pas prévoir que les composés du type éther phénolique de l'invention avaient me forte action cholérétique. les trois composés suivants : 3-butoxy-1-phénoxy-propanol-(2) • 3-isopropoxy-1-(4'-méthoxyphénoxy)-propanol-(2) et 3-éthoxy-1-(3'-méthylphénoxy)-propanol-(2) ont été reconnus comme particulièrement actifs et sont en même temps bien tolérés (indice thérapeutique favorable). La fabrication de principes actifs suivant l'invention est décrite plus en détail ci-dessous à l'aide de plusieurs exemples, la fabrication de quelques préparations médicamenteuses adaptées à l'usage pratique étant également décrite. EXEMPLE 1 5-isopropoxy-1-(/t- ' -méthoxyphénoxy)-propanol-(2) Le principe actif correspond à la formule : est fabriqué en dissolvant d'abord, dans un ballon à quatre cols de 500 ml muni d'un agitateur, d'un refroidisseur intensif, d'un entonnoir à gouttes et d'un conduit d'amenée pour la mise sous atmosphère d'azote, 14ï6 g (0,26 mole) d'hydroxyde de potassium en poudre dans 150 ml d'isopropanol, après quoi on 72 13584 7 2134389 ajoute goutte à goutte 30,5 g (0,2 mole) de 3-isopropoxy-1-chloropropanol-(2). L«éther glycidique se forme avec élimination de c'nlorure 'le potassium- On agite (pendant environ deux heures) jusqu'à ce que par exemple, par chromâtographie en phase 5 gazeuse, aucur produit de départ ne soit plus décelable. A présent, on ajoute à la solution d'éther glycidique 27,3 g (0,22 mole) d'hydroquinone-monométhyléther dissous dans 120 ml d'isopropanol, puis on chauffe pendant que l'azote barbote lentement jusqu'à ébullition et fait alors bouillir à re-10 flux jusqu'à ce que le contrôle par chromatographie en phase gazeuse montre une conversion optimale (à peu près au bout de six heures). Après refroidissement de la suspension sous atmosphère d'azote, le solvant est éliminé par distillation sous vide, le résidu est recueilli avec 200 ml d'eau et l'émulsion lai-15 teuse est extraite avec de 1'éther jusqu'à épuisement. L'hydro-quinone-mnnométhyléther en excès est séparé de la phase organique en secouant avec de la lessive de potasse diluée. La phase éther est lavée avec de l'eau jusqu'à obtention d'un produit neutre et se trouve, après séchage avec du sulfate de sodium, 20 débarrassée de solvant* Le résidu huileux subsistant est distillé sous vide de façon à obtenir un liquide incolore dont le point d'ébullition est de 137°C/0,06 mm de Hg. Rendement : 35,0 g ■ 72,9 % du taux de conversion théorique* Pour fabriquer des capsules de gélatine molle, on utilise 25 le mélange suivant : 3-isopropoxy-1-(4'-méthoxyphénoxy)-propanol-(2) 100,0 mg Huile végétale 300,0 mg Mélange de cires 50,0 mg Lécithine de soja 3,0 mg 30 4-53,0 mg Dans cet exemple, la substance active et les deux autres substances sont dissoutes ensemble dans l'huile végétale (mélange de triglycérides constitués par des acides gras saturés à chaîne moyenne) et introduites, par le procédé 3cherer, dans 35 des capsules ovales (7,5) de façon à obtenir un contenu de 0,4-62 ml • 72 13584 8 2134389 EXEMPLE 2 3-n-butoxy-1-phénoxy-prop ano1-(2) Le principe actif correspondant à la formule : C\-0-GH2_C:i_CH2-0_CH2-CH2-GÏÏ2_CH5 ' OH 5 est fabrique en dissolvant d'abord 4,5 g (0,08 mole) d'hydro-xyde de potassium en poudre dans 500 ml d•isopropanol et en ajoutant ensuite 52,0 g (0,4 mole) d'éther de n-butylglycidique et 41,4 g (0,44 mole) de phénol, le mélange étant ensuite chauffé sous atmosphère d'azote jusqu'à ébullition» On agite (pen-10 dant environ 8,5 heures) jusqu'à ce qu'aucun éther glycidique ne soit plus décelable, par exemple, par chromatographie en phase gazeuse. La mise en oeuvre ultérieure s'effectue comme dans l'exemple 1 et on obtient un liquide incolore dont le point d'ébullition est de 125,5°C/0,07 mm de Hg. 15 Rendement : 81,8 g (91,1 % du taux de conversion théorique). Pour fabriquer des dragées contenant chacune 5-n-butoxy-1-phénoxy-propanol-(2) 50,0 mg Poudre de cellulose 150,0 mg Acide silicique colloïdal 46,5 mg 20 Stéarate de magnésium 6,0 mg Sucre en poudre 300,0 mg 50 kg de substance active, 45 kg d'acide silicique, 150 kg de poudre de cellulose et 55 kg de sucre en poudre sont mélangés uniformément et transformés en granulé» Le granulé est encore 25 mélangé avec 1,5 kg d'acide silicique et 6 kg de stéarate de magnésium, puis comprimé sous forme de noyaux de dragée d'un poids de 500,0 mg (9 mm de diamètre). Les noyaux peuvent, de manière habituelle, être dragéifiés ou revêtus à l'aide de dioxyde de titane, carbonate de calcium, laque jaune ou orangée, 30 talc et sirop de sucre» 72 13584 9 2134389 EXEBHiE 3 1 - ( 3 ', 5 '-dimé thylphénoxy)-3-méthoxy-prop anol-(2) A une solution de 20,8 g (0,37 mole) d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'isopropanol, on ajoute goutte à goutte 5 37,4 g (0,3 mole) de 3-méthoxy-1-chloropropanol-(2) sous atmosphère d'azote et en refroidissant avec de la glace» On agite ensuite (pendant environ deux heures) à température ambiante, avec élimination de chlorure de potassium, jusqu'à ce qu'aucun composé de départ ne soit plus décelable, par exemple, par chro-10 matographie en phase gazeuse. Après addition de 40,3 g (0,33 mole) de 3,5-diméthyl-phénol à la solution d'éther glycidique, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant sept heures sous atmosphère d'azote* Après refroidissement, le solvant est éliminé sous vide et le 15 résidu est absorbé dans de 1'éther* Pour éliminer le 3,5- diméthylphénol en excès, la solution éthérée est alors secouée cinq fois avec 30 ml de lessive de potasse 2N à chaque reprise, puis lavée avec de l'eau jusqu'à obtention d'un produit neutre et, après séchage sur du sulfate de sodium, débarrassée du sol-20 vant* Par distillation sous vide du résidu subsistant, on obtient un liquide incolore présentant un point d'ébullition de 127°C/0,09 mm de %. Rendement : 46,4 g (73,6 % du taux de conversion théorique)* KXflHPLB 4 25 1-(3',5'-diméthylphénoxy)-3-éth.oxy-propanol-(2) D© manière analogue à l'exemple 1, 1'éther éthylglycidique est d'abord obtenu à partir de 41,6 g (0,3 mole) de 3-éthoxy-1-chloropropanol-(2), de 21,8 g (0,39 mole) d'hydroxyde de potassium en poudre et de 300 ml d'isopropanol et est ensuite 30 chauffé à reflux: pendant dix heures, sous atmosphère d'azote, avec une solution de 40,3 g (0,33 mole) de 3,5-diméthylphénol dans 50 ml d'isopropanol* La mise en oeuvre ultérieure s'effectue comme dans l'exemple 1 et on obtient un liquide incolore dont le point d'ébullition est de 121°C/0,2 mm de Hg. 35 Rendement : 5^,2 g (80,5 % du taux de conversion théorique)* 72 13584 2134389 EgMELE 5 "l-(3 ' ,5 ' -diméthoxyphénoxy)-3-méthoxy-propanol-(2) Conformément à l'exemple 1, 16,6 g (0,13 mole) de 3-méthoxy-1-chloropropanol-(2) sont d'abord transformés en éther 5 glycidique au moyen de 7,48 g (0,13 mole) d'hydroxyde de potassium en poudre et de 140 ml d'isopropanol en agitant pendant quatre heures à la température ambiante* A 1'éther glycidique, on ajoute à présent goutte à goutte 30,8 g (0,2 mole) de phloro-glucinediméthyléther dissous dans 80 ml d'isopropanol et on 10 chauffe pendant onze heures à reflux sous atmosphère d'azote* Le traitement ultérieur s'effectue comme dans l'exemple 1 et on obtient tin liquide limpide présentant Tin point d'ébullition de 147°C/0,05 mm de Hg. Rendement : 16,7 g (31,8 % du taux de conversion théorique)* 13 EXEMPLE 6 1-(4 'fluorophénoxy)-3-n-butoxy-propanol-(2) 1-(4'-f1uorophénoxy)-3-n-butoxy-propanol-(2) est fabriqué en mettant d'abord 3,92 g (0,07 mole) d'hydroxyde de potassium en poudre en suspension dans 300 ml de benzène* On y ajoute 20 alors, sous atmosphère d'azote, d'abord 37,4 g (0,33 mole) de 4-fluorophénol et enfin 39,0 g (0,3 mole) d'éther n-butyl-glycidique, puis on chauffe (pendant environ 11-,5 heures) jusqu'à ce que plus aucun éther glycidique ne soit décelable, par exemple, par chromatographie en couche mince* La mise en oeuvre 25 ultérieure s'effectue comme dans l'exemple 1 et on obtient un liquide incolore présentant un point d'ébullition de 124°C/0,07 mm de Hg. Rendement : 64,6 g (89,0 % du taux de conversion théorique)* EXEMPLE 7 30 1-(31-méthyl-4'-chlorophénoxy)-3-méthoxy-propanol-(2) Conformément à l'exemple 1, 1*éther glycidique est obtenu d'abord à partir de 37,4- g (0,3 mole) de 3-méthoxy-1-chloro-propanol-(2), de 21,8 g (0,39 mole) d'hydroxyde de potassium en poudre et de 300 ml d'isopropanol et est ensuite chauffé à 72 13584 2134389 reflux, sous atmosphère d'azote avec une solution de 47,1 g (0,33 mole) de 4-chloro-3-méthylphénol dans 50 ml d'isopropanol jusau'à ce qu'aucun éther glycidique ne soit plus décelable, par exemple par chromatographie en phase gazeuse (environ au 5 bout de dix heures)- La préparation s'effectue comme dans l'exemple 1 et on obtient un liquide incolore présentant un point d'ébullition de 124°C/0,06 mm- Rendement : 36,8 g (53,1 % du taux de conversion théorique)- EXEMPLE 8 10 1-(4-'-fiuorophénoxy)-3-allyloxy-propanol-(2) Conformément à l'exemple 4-, on introduit, sous atmosphère de gaz inerte, dans la suspension de 3,5 g (0,062 mole) d'hydroxyde de potassium en poudre dans 330 ml de benzène, d'abord 49,3 g (0,44 mole) de 4_fiuorophénol et ensuite 45,7 g (0,4 mole) 15 d*éther allylglycidique- Au bout de huit heures d'ébullition à reflux, aucun éther glycidique ne peut plus être décelé dans le mélange réactionnel, par exemple par chromatographie en phase gazeuse- La préparation ultérieure s'effectue comme dans l'exemple 1 et on obtient un liquide incolore présentant un point 20 d'ébullition de 80°C/0,03 mm (installation de distillation à courte voie KDL 1 pour laboratoire)- Rendement : 65,0 g (71,6 % du taux de conversion théorique)- EXEI-iPLE 9 Pour fabriquer des capsules de gélatine molle, la substan-25 ce active correspondant à la formule : Cl - / \ - O-CHp-CH-CILj-O-CH \ / I d oh CH, 5 72 13584 12 2134389 est utilisée dans le mélange suivant : 1-(3'-méthyl-4'-chlorophénoxy)-3-méthoxy-propanol-(2) 100,0 mg Huile végétale 300,0 mg Mélange de cires 50,0 mg 5 Lécithine de soja 3,0 mg 4-53,0 mg Dans cet exemple, la substance active et les deux autres additifs sont dissous dans l'huile végétale (mélange de triglycérides composés d'acides gras saturés à chaîne moyenne) et sont introduits, par le procédé Scherer, dans des capsules 10 ovales (7,5) de façon à obtenir un contenu de 0,462 ml. EXEMPLE 10 Pour obtenir des dragées contenant chacune : 1-(4'-fluorophénoxy)-3-allyloxy-propanol-(2) 50,0 mg Poudre de cellulose 150,0 mg 15 Acide silicique colloïdal 46,5 mg Stéarate de magnésium 6,0 mg Sucre en poudre 300,0 mg La substance active correspondant à la formule : >-/ \ -0-CHo-CH-GHo-0-CHp-CH*GHp ' 20 est mise en oeuvre de la manière suivante : 50 kg de la substance active, 45 kg d'acide silicique, "150 kg de poudre de cellulose et 55 kg de sucre en poudre sont mélangés uniformément et transformés en granulé. Le granulé est encore mélangé avec 1,5 kg d'acide silicique et 6 kg de 25 stéarate de magnésium, puis comprimé de façon à obtenir des noyaux de dragée d'un poids de 300,0 mg (9 mm de diamètre). Les noyaux peuvent, de manière usuelle, être dragéifiés ou revêtus à l'aide de dioxyde de titane, carbonate de calcium, laque jaune et orangée, talc et sirop de sucre. 72 13584 13 2134389 T À B L E ji U I 1-phénoxy-3-alcoxy-propanols-(2) _ 0-CH2-CH_CH2-0-R OH 5 Coaijîosé Substituants Point n = d'ébulli- 3 2 R1 E tion •G/mm Hg 1 H H H méthyle 95/0,3 2 H H H éthyle 104/0,2 10 3 H H H n-propyle 121/0,2 4 H H H allyle 108/0,3 5 H H H iso-propyle102/0 3 6 H H H n-butyle 165/1'» 7 H H H n-pentyle 131/0,07 15 8 H H H n-hexyle 142/0 07 9 H H méthyle méthyle 155/12 10 H H méthyle éthyle 157/10 11 H méthyle H méthyle 188/19 12 H méthyle H éthyle 163/11 20 13 H méthyle H allyle »9Z 14 H méthyle H butyle 127/0 07 15 méthyle H H méthyle ^8/12 16 méthyle H H éthyle 17 H H méthoxyle méthyle 171/10 25 18 H méthoxyle H méthyle ^31/0,06 19 méthoxyde H H méthyle ^09/0,05 20 méthoxyde H H éthyle *2^/%'2 21 méthoxyde H H n-propyle 132/0,1 22 méthoxyde H H allyle 119/0,05 30 23 méthoxyde H H iso- on/n o propyle i«V/o,*d 24 méthoxyde H H n-butyle 2ÏÏw2»25 25 méthoxyde H H n-pentyle ^59/0,07 26 méthoxyde H H n-hexyle ^54,0,06 35 27 éthoxyle H H méthyle ^28/0.2 28 H H chlore méthyle 168/11 29 H chlore H méthyle 30 chlore H H méthyle 169/12 Coi ] 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 TABLEAU II 1-phénoxy-3-alcoxy-propanols-(2) B„ Rc R5 X\ -.0_CH2-CH-CH2-0R o >= Substituants r' R* R^ R* R5 H méthyle méthyle H H H méthyle méthyle H H H méthyle H méthyle H H méthyle H méthyle H H méthyle chlore H H H méthyle chlore H H méthyle H H H chlore méthyle H H H chlore H chlore chlore H H H chlore chlore H H chlore H H H chlore chlore H H H chlore H méthoxy H méthoxy H H H fluor H H H H fluor H H H H fluor H H trifluoro- H H H H méthyle H H H H trifluoro- méthyle H H H fluor H R méthyle éthyle méthyle éthyle méthyle butyle méthyle butyle méthyle butyle méthyle butyle méthyle méthyle butyle allyle méthyle allyle hexyle Point d'ébullition °C/mm Hg 107/0.007 119/0,008 127/0,09 121/0:2 124/0,06 163/0,09 111/0,065 134/0 065 129/0,06 156/0,008 109/0,07 132/0 06 147/0,05 115/0,09 124/0,07 80/0,03 140/10 138/10 132/0,01 72 13584 15 2134389 1 A B L E k P III Composé Accroissement en 7° UT LD 50 pour sou- n° (3h) (50 %) ris (limites g ™ 1400 (1228-1596) 1210 ( 976-1500) 2000 (1724-2320) 1310 (1149-1493) 1750 (1483-2065) 10 6 21 42 87 51 3050 (2584-3599) 3000 920 ( 814-1040) 1290 (1136-1464) 1350 (1184-1539) 15 12 28 43 83 51 2280 (1948-2667) " ' "" " 1440 (1241-1763) 1700 (1417-2040) 1100 ( 940-1287) 1445 (1290-1618) 20 19 7 27 64 74 1290 (1151-1446) 2200 (1849-2618) 1753 (1458-2065) 2000 (1724-2320) 3000 25 25 37 50 80 45 3500 (2573-4760) 1300 (1083-1560) 1420 (1224-1647) 1040 ( 881-1227) 1625 (1371-1925) 30 34 — 42 — 1590 (1325-1908) 1875 (1630-2156) 3000 3000 1310 (1128-1521) 35 41 — 27 — 965 ( 619-1505) 3000 1330 (1118-1583) 1100 (1004-1206) 2650 (2294-3060) 1400 (1186-1652) 2730 (1964-3795) 1 24 49 93 46 2 12 31 82 60 3 33 51 81 46 4 40 53 113 38 5 28 39 89 49 6 21 42 87 51 7 39 50 83 43 9 27 41 84 51 10 21 43 86 50 11 35 49 84 ' 43 12 28 43 83 51 15 16 29 58 80 16 18 34 78 58 17 24 45 91 47 18 24 39 72 58 19 7 27 64 74 21 18 36 56 82 22 13 62 77 50 23 30 55 92 41 24 27 45 80 52 25 37 50 80 45 28 26 41 96 47 29 14 36 81 55 30 15 27 63 73 33 43 —— 34 42 — 35 __ 46 — 36 37 — 38 38 — 39 26 — 41 27 — 42 33 43 —— 42 — 44 50 —— 45 43 — 46 48 —— 48 26 — x 23* ad 21 44 130 *x 23 = 2^~(6-chloro-3-p7ridazinyl)-thioJ- 1150 (1964-3795) 72 13584 16 2134389 REVENDICATIONS 1 - Médicaments présentant une action cholérétique, caractérisés en ce qu'ils contiennent, en tant que substances actives, des composés répondant à la formule générale : dans laquelle R peut être un radical alcoyle inférieur renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et R^ et R- peuvent être un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ou 10 un radical méthoxy ou éthoxy ou encore un atome de chlore ou un atome de fluor* 2 - Médicaments suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent, en tant que substances actives, du 3-butoxy-1-phénoxy-propanol-(2), du 3-isopropoxy-"1"(4«_niéthoxy- 15 phénoxy)-propanol-(2) ou du 3-éthoxy-1-(3'-méthyIphénoxy-propanol-(2). 3 - Médicaments suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent, par dose individuelle, outre des supports, charges et aromates usuels, 10 à 200 mg de 20 substance active. 4 - Procédé de fabrication des substances actives suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 3-alcoxy-1-chloropropanol-(2) répondant à la formule : 25 dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, avec un phénolate répondant à la for- 5 gi_ch2_choh-ch2or, mule : \\ - 0 Me 72 13584 1? 2134389 dans laquelle R- et S, peuvent être un atone d'hydrogène, un radical iéthyle ou trifluoror.éthyle ou un radical méthoxy ou éthoxy ou encore un ntor.e de chlore ou un :-.torr.e vie fluor, et -e est un -étal alcalin ou le groiipe ammonium, ou en ce que ? l'on fait réaçir un "-phénoxy-ô-chloropropanol répondant A la ^0 avec un alcool?.te répondant à la formule R^ , Rj>, Ke et R ayant l-->s significations indiquées. formule : BAD ORIGINAL