FR 2121805 A1 19720825 FR 7201038 A 19720113 72 01038 1 212180S La présente Invention a pour objet de nouvelles compositions médicamenteuses solides qui se désagrègent rapidement et permettent d'améliorer la résorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal. 5 On sait qu'une composition médicamenteuse solide, conse par exemple un comprimé, doit répondre à une double exigence. D'une part, il faut qu'entre le moment de sa fabrication et de son utilisation par le patient, elle contienne une quantité constante de substance active afin de permettre le contrôle des 10 quantités de médicament administrées, ce qui n'est possible que si elle présente certaines propriétés physiques telles que résistance aux chocs, à la chute, aux frottements etc... D'autre part, pour assurer une bonne résorption dans le tractus gastro-intestinal, elle doit se désagréger rapidement en milieu aqueux pour 15 libérer le principe actif. On connaît déjà un grand nombre d'a.gents de désagrégation. Parmi ceux-ci on peut citer les amidons tels que l.'amiden de maïs ou de blé, la fécule, l'acide alginique et ses dérivés, la farine de graines de guar, la carboxyméthylcellulose et la 20 cellulose microcristalline. Ces substances agissent essentiellement en se gonflant au contact des liquides de l'organisme, entraînant ainsi la désagrégation de la forme médicamenteuse. On sait par ailleurs que la vitesse de -désagrégation d'une composition médicamenteuse solide est fonction de. la qua.nti-25 té d'agent de désagrégation qu'elle contient. Or, ceci est un inconvénient dans la mesure où l'agent de désagrégation n'a pas les propriétés physiques citées plus haut, ce qui est le cas, entre autres, avec les amidons habituellement utilisés* En effet, lin comprimé contenant une forte proportion d'un tel agent de 30 désagrégation sera rapidement désagrégé dans le tractus gastrointestinal mais aura des propriétés physiques indésirables, comme par exemple une faible dureté ou une tendance à l'effritement ou à 1'écallotage. Ces propriétés du comprimé ne peuvent être améliorées qu'en diminuant la quantité d'agent de désagrégation, ce 35 qui entraîne une diminution de la vitesse de désagrégation, donc une moins bonne résorption du médicament. " BAD OWÛINM- 72 01038 2 2121805 La. demanderesse a maintenant trouve une compo.s:i tion médicamenteuse qui non seulement possède les propriétés physiques recherchées, mais encore permet une rapide désagrégation dans les liquides du tractus gastro-intestinal, ce qui constitue un 5 réel enrichissement de la technique. L'invention a pour objet une composition médicamenteuse solide contenant, outre le ou les principes actifs et d'éventuels excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique ,1a polyvinylpolypyrrolidone réticulée insoluble, 10 à titre d'agent de désagrégation. La polyvinylpolypyrrolidone, désignée par la suite PVPP, est un polymère réticulé à haut poids moléculaire de la vinylpyrrolidone obtenu par polymérisation en milieu alcalin, comme décrit dans le brevet américain n° 2 938 017- Elle est 15 insoluble dans l'eau, les acides minéraux, les solutions alcalines et les solvants organiques courants. La PVPP est commercialisée par la General Aniline and Film Corporation sous la dénomination Polyclar AT. A quantité égale d'agent de désagrégation, une ccmpo--20 sition médicamenteuse solide est bien plus rapidement désiagrégée lorsqu'on utilise la PVPP, et la substance active est plus vite libérée. Ceci est d'autant plus surprenant que la polyvinyl-pyrrolidone linéaire, utilisée depuis longtemps en galéniaue comme liant et qui elle est soluble dans l'eau et dans de nom-25 breux solvants organiques courants, ne présente aucune.propriété d'agent de désagrégation. Les compositions selon l'invention ont une vitesse de désagrégation satisfaisante dans un large domaine de concentrations en PVPP, tout en présentant une bonne stabilité mécanique. 30 Les concentrations de PVPP sont avantageusement comprises entre 1 et 99$ en poids de la composition, de préférence entre 1 et 25$ et plus particulièrement entre 1 et 5$- Lorsque sa concentration est égale ou supérieure à environ 25$ en poids de la composition, la PVPP peut également 35 servir de liant et/ou de matière de charge. La PVPP et les mélanges galéniques qui la contiennent présentent,outre leurs re- 72 01038 3 2121805 marquablespropriétés de désagrégation,des caractéristiques physiques favorables pour la fabrication des comprimés, telles que bonnes fluidité, compressibilité, cohésion des particules entre elles et aptitude à la coloration. que le lactose, le mannitol, l'amidon, les sels de calcium minéraux ou organiques, acceptables du point de vue pharmaceutique etc., avec des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.., avec des liants tels que 10 la gomme adragante, la gélatine etc.., avec la lécithine, les colorants et les aromatisants habituels. tion de compositions médicamenteuses solides à désagrégation rapide, procédé selon lequel on mélange la ou les substances 15 actives avec de la PVPP et éventuellement d'autres excipients et véhicules, et on prépare ensuite la forme médicamenteuse solide selon les techniques habituelles. l'invention, on opère selon les méthodes galéniques habituelles, 20 par exemple par granulation à sec comme décrit ci-dessous. comme par exemple le lactose,et 1'agent de désagrégation à travers un tamis, par exemple un tamis en acier inoxydable n° 20 (tamis standard, voir Pharmacopée américaine, XVIIIème édition, 25 page 9^0), et on mélange ensuite le tout dans un mélangeur du type Patterson-Kelly V pendant 10 à 20 minutes. On ajoute ensuite un lubrifiant comme le stéarate de magnésium ou l'acide stéarique, préalablement passé à travers une toile n° 60 (voir Pharmacopée américaine, XVIIIème édition), et on continue de 30 mélanger pendant encore 5 à 15 minutes. On comprime à l'aide d'une presse du type Stokes modèle E ou Colton modèle 204 le granulé ainsi obtenu à une dureté d'environ 7 à 1J kg, selon que l'on désire préparer des comprimés revêtus ou non. 5 La PVPP est compatible avec de nombreux excipients te3s L'invention concerne également un procédé de prépara- Pour préparer les compositions médicamenteuses de On fait passer le principe actif, les excipients On peut aussi opérer par granulation humide comme 35 décrit ci-après: 72 01038 4 2121805 On fait passer le principe actif, les excipients,comme par exemple le lactose, et l'agent de désagrégation à travers un tamis, par exemple un tamis en acier inoxydable n° 20 (voir Pharmacopée américaine, XVIIIème édition), et on mélange ensuite 5 le tout pendant environ 10 à 20 minutes dans un mélangeur, par exemple du type Hobart. On granule ensuite le mélange ainsi obtenu, par exemple avec une solution aqueuse ou une solution hydroalcoolique d'un liant, jusqu'à l'humidité désirée. On passe le granulé humide à travers un tamis, par exemple un tamis en acier 10 inoxydable n° 14 (voir Pharmacopée américaine, XVIIIème édition) puis on le sèche à 45° jusqu'à un degré d'humidité de 1 à J$, On pa'iœ le granulé ainsi séché à travers un tamis, par exemple un tamis en acier inoxydable n° 18 (voir Pharmacopée américaine, XVIIIème édition), on ajoute le lubrifiant, par exemple le stéarate de 15 magnésium ou l'acide stéarique, préalablement passé à travers une toile n° 60 (USP XVIII),et on mélange le tout dans un mélangeur du type Patterson-Kelly V pendant 5 à 10 minutes. On comprime à l'aide d'une presse du type Colton modèle 204 à une dure- F" ■ té d'environ 7 à 13 kg, selon que l'on désire préparer des com-20 primés revêtus ou non. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. La PVPP utilisée est celle commercialisée par la General Aniline and Film Corporation sous la dénomination Polyclar AT. La polyvinylpyrrolidone utili-25 sée est celle commercialisée par la même société sous la dénomination Plasdone K-29-32 (poids moléculaire moyen: environ 40 000). Les tamis et toiles utilisés sont ceux déjà cités ci-dessus. Exemples 1 à 13 Les comprimés dont la composition est indiquée dans le 30 tableau I (tableau I voir page suivante) sont préparés à sec selon la méthode décrite ci-dessous: 1) On passe la substance active, le lactose séché par pulvérisation et l'agent de désagrégation à travers un tamis n° 20 en acier inoxydable et on mélange pendant 15 minutes dans un 35 mélangeur du type Patterson-Kelly V. rbad original r TABLEAU I Composition (en mg) Numéro de 1'exemple .8 1 2 4_ _JL 6 ..1... 9. .J0_. ,11 . ,12., 13_. Isobutylallyl-barbiturate de ' sodium 50 50 50 l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl- ' quinazoline-2(1H)-one 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 Polyvinylpolypyrrolidone réticulée (PVPP) 6,6 96 192 96 ■ 1 6 Cellulose micro-cristalline 96 22 44 96 192 Amidon de maïs USP 6 30 Polyvinylpyrrolidone ' 6,6 Lactose USP séché par pulvérisation 185,4 96 170 148 96 185,4 192 242 242;218 Stéarate de magnésium .2, 3 3 3 2 3 3 3 5 3 2 2 2 Poids total du comprimé 220 ! | ro K> j 220 ro ro 0 220 ■■t ro ro 0 220 220 220 220 300 0 0 ,300 : K> O LO 00 ui fO K5 00 O Lh 72 01038 6 2121805 2) On passe le stéa.rate de magnésium à travers une toile n° 60, on l'ajoute au mélange précédemment obtenu et on continue à mélanger pendant 5 minutes. 3) Avec ce mélange, on fabrique des comprimés ayant une dureté 5 de 10 à 12 kg, à l'aide d'une machine du type Colton modèle 204, munie de pistons à surfaces planes d'un diamètre de 9 mîn et à bords en chanfrein. On a déterminé les temps de désagrégation des comprimés préparés selon les exemples 1 à 10. La méthode utilisée est celle 10 décrite dans la Pharmacopée américaine n° XVIII page 932 et 933» pour les comprimés non revêtus. Les résultats obtenus sont l'assemblés dans le tableau II (voir page suivante); chaque résultat a été obtenu en faisant la^moyenne de 3 essais. Les temps de désagrégation indiqués dans le tableau II 15 montrent la rapidité de désagrégation des comprimés 1 à 4 qui contiennent la PVPP comme agent de désagrégation, par rapport à celle des comprimés 5 à 8 où l'agent de désagrégation est constitué par de la cellulose micro-cristalline o Le comprimé de l'exemple 5, qui contient 10$ de celLu-20 lose micro-cristalline, a un temps de désagrégation comparable à celui du comprimé de l'exemple de contrôle n° 10,qui ne contient aucun agent de désagrégation. Même avec 20$ de cellulose micro-cristalline, le temps de désagrégation des comprimés est plus long que celui des comprimés renfermant 3$ de PVPP. 25 Le comprimé de l'exemple 9» qui contient 3$ de poly- vinylpyrrolidone non-réticulée, a un temps de désagrégation comparable à celui du comprimé de l'exemple de contrôle n° 10, ce qui prouve que la polyvinylpyrrolidone non-réticulée ne possède pas de propriétés marquées d'agent de désagrégation. 30 L'exemple 4 montre que des temps de désagrégation satisfaisants peuvent être obtenus par combinaison de la PVPP avec des agents de désagrégation courants. En comparant cet exemple avec les exemples 3 à 7» on remarque que la présence de PVPP dans la composition réduit le temps de désagrégation du 35 comprimé par rapport à celui ne contenant que la cellulose micro-cristalline comme agent de désagrégation. bad original K> O O LU 00 TABLÉ A U II 1 2 3 C 4 orapr 11 imé de 5 1 « 6 sxemp 7 le 8 9 10 j 12 i13 Temps de désagrégation (en minutes) 3,5, 1 0,25 0,25 5 20,6 6 4,5 l 22,8 21,3 ]>30 j 25 i i Pourcentage en poids de l'agent de désagrégation 3 ■43 87 87 2 10 20 43 87 ! | 1 1 3 I 0 2 10 i -j K> «*4 ro mmmA 00 o ai 72 01038 8 2121805 Une comparaison du temps de désagrégation du comprimé de l'exemple 11 avec ceux des comprimés des exemples 12 et 13 révèle qu'à une concentration de 2$, la PVPP est de 5 à 6 fois plus efficace que l'amidon de maïs utilisé à une concentration 5 de 2% et même de 10$. Exemple 14 Selon le procédé décrit pour les exemples précédents, on prépare des comprimés de 120 mg contenant 1% de substance active, 98$ de PVPP et 1$ de stéarate de magnésium. Leur temps 10 de désagrégation est de 0,1 minute. Avec les comprimés des exemples 2, 3j 7 et 8, on a effectué les essais suivants destinés à déterminer la vitesse de dissolution des comprimés, ce qui fournit certaines indications sur la libération de la substance active. 15 On utilise un appareil rotatif garni de flacons ambrés, immergé dans un bain maintenu à une température constante de 37° 4* r, - 0,5 , et dont la vitesse de rotation est constante et égale à 10 tours par minute. On place chaque comprimé dans l'un des flacons d'une capacité de 100 ml, contenant 50 ml d'une solution 20 aqueuse préalablement ajustée à pH 1,2 à l'aide d'acide chlorhy-drique, et préchauffé à 37° avant l'introduction du comprimé. Les temps sont mesurés à partir du moment de l'introduction du comprimé. On ferme le récipient par une capsule en bakélite doublée d'un revêtement de polyéthylène. 25 Au moyen d'une pipette dont l'extrémité est garnie de papier-filtre on prélève, à intervalles appropriés, un échantillon de 1 ml qu'on remplace immédiatement par 1 ml de la solution aqueuse à pH 1,2. On dilue l'échantillon avec une solution aqueuse à pH 1,2 jusqu'à 50 ml et on mesure l'absorption dans l'ultra-30 violet de la solution ainsi obtenue, à l'aide d'un spectro- photomètre Cary. On calcule la concentration en substance active, à l'aide du maximum d'absorption à 232 mji. Pour tenir compte de la perte de substance active due aux prélèvements, on introduit dans les calculs un facteur de 35 correction. Pour chaque comprimé, on répète l'essai à trois reprises et on fait la moyenne des valeurs trouvées. Les résultats êad ORlGlfi4J, 72 01038 9 2121805 ainsi obtenus sont rassemblés dans le tableau IIi suivant. TABLEAU III Comprimé de 1'exemple Pourcenta se de substanc e active en solut ion après 2 rain. 5 min. 10 min. 20 min. 30 min. 2 81,11 95 ,16 98,87 96,23 100, 82 7 10,11 31 ,53 52,96 76,08 84, 20 3 89,37 96 ,00 95,87 92,98 96, 32 8 ' 4,77 15 ,41 41,32 67,51 79, 08 Le tableau III montre clairement les différences importantes de la vitesse de dissolution des différents comprimés. Pour comparer les vitesses de dissolution, on peut par exemple comparer le temps nécessaire pour que 50$ de la-substance active 15 passe en solution Les comprimés des exemples 2 et 3, qui contiennent la PVPP, présentent des valeurs nettement infé rieures à 2 minutes tandis que le comprimé de l'exemple 7 a un situé entre 5 et 10 minutes et celui de l'exemple 8 a un 50^ t^Q^ compris entre 10 et 20 minutes. 20 Les exemples précédents montrent, que l'agent de désa grégation de l'invention présente une vitesse de désagrégation et de dissolution bien supérieures à celles des agents de désagrégation connus, et ceci dans un large domaine de concentrations. En outre, la PVPP présente d'excellentes propriétés de diluant 25 dans les comprimés. Exemples 15 et 16 Les comprimés dont la composition est indiquée dans le tableau IV, page suivante, sont préparés selon le procédé • de granulation humide décrit ci-dessous: 30 1) On passe le médicament, le lactose et l'agent de désagrégation à travers un tamis n° 20 en acier inoxydable et on mélange pendant 15 minutes dans un mélangeur du type Hobart, 2) On dissout la polyvinylpyrrolidone dans de l'alcool S.D.n°30 à 80$ (alcool dénaturé, préparé par addition de 10 parties 35 en volume de méthanol pur à 100 _parties en volume d'éthanol), on ajoute la solution ainsi obtenue au mélange M§ mim/^ 72 01038 10 2121805 et on granule le tout. 3) On passe ce granulé humide à travers un tamis n° 14 en acier inoxydable et on le sèche au four à 45° jusqu'à un degré d'humidité de 1 à 3$» On passe ensuite le granulé sec ainsi 5 obtenu à travers un tamis n° 14 en acier inoxydable. 4) On passe le stéarate de magnésium à travers un tamis n° 60 en acier inoxydable et on l'ajoute au granulé. On mélange alors le tout pendant 5 minutes dans un mélangeur du type Patterson-Kelly V. 10 5) Avec ce mélange, on fabrique des comprimés de 180 mg ayant une dureté de 10 à 12 kg, en utilisant une machine du type Colton modèle 204 munie de pistons fortement concaves de 9 mm de diamètre. TABLEAU IV Composition (en mg) Exemples 15 16 p-lactose de l'acide 6-(6,10- dihydroxy-undécyl ) -jS-résorcylique 100 100 Polyvinylpyrrolidone réticulée (PVPP) 3,6 Amidon de maïs USP 20 Polyvinylpyrrolidone 10 "10 Lactose USP 65,4 49 Stéarate de magnésium USP 1 1 Poids total du comprimé 180 180 On a déterminé les temps de désagrégation des comprimés préparés selon les exemples 15 et 16 selon la méthode décrite dans la Pharmacopée américaine n° XVIII, page 932 et 933, pour les comprimés non revêtus. Les résultats obtenus sont rassemblés 30 dans le tableau V (voir page suivante). Les temps de désagrégation indiqués dans le tableau V montrent clairement la supériorité de la PVPP, en tant qu'agent de désagrégation, sur l'amidon de maïs. A une concentration de 2$, la PVPP permet une désagrégation du comprimé presque 4 fois 35 plus rapide que l'amidon de maïs à une concentration de 11$. 6AD original 72 01038 11 2121805 TABLEAU V Comprimé d 15 e 1'exemple 16 Temps de désagrégation (en minutes) 3,5 12 Pourcentage en poids de l'agent de désagrégation 2 11 bad original 72 01038 12 2121805 REVENDICATIONS 1.>- Un procédé de préparation d'une composition médicamenteuse solide à désagrégation rapide, caractérisé en ce qu'on mélange la ou les substances actives avec, à titre d'agent de 5 désagrégation, de la polyvinylpolypyrrolidone réticulée insoluble, et éventuellement avec d'autres excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique, et on traite ensuite le mélange ainsi obtenu selon les méthodes galéniques habituelles. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé 10 en ce qu'on utilise la polyvinylpolypyrrolidone à une concentration comprise entre 1 et 99$ du poids total de la composition. Jf.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise la polyvinylpolypyrrolidone à une concentration comprise entre 1 et 25$ du poids total de la composition. 15 4.- Un procédé selon la revendication 1. caractérisé en ce qu'on utilise la polyvinylpoiypyrrolidcne à une concentration comprise entre 1 et 5$ du poids total de la composition. 5.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare des comprimés ou 20 des dragées. 6.- Un procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce qu'on opère par granulation à sec ou humide. 7«- Une composition médicamenteuse solide à désagréga- 25 tion rapide, caractérisée en ce qu'elle contient la ou les substances actives et, à titre d'agent de désagrégation, la polyvinylpolypyrrolidone réticulée insoluble. 8.- Une composition médicamenteuse solide selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 99$ 30 en poids de polyvinylpolypyrrolidone. 9.- Une composition médicamenteuse solide selon la revendication J, caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 25$ en poids de polyvinylpolypyrrolidone. 10.- Une composition médicamenteuse solide selon la 35 revendication 7» caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 5$ en poids de polyvinylpolypyrrolidone. §ad original 72 01038 13 2121805 11.- Une composition médicamenteuse solide selon l'une quelconque des revendications 7 à. 10, caractérisée en ce qu'elle contient en plus des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 5 12.- Une composition médicamenteuse solide selon l'une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient en plus un ou plusieurs autres agents de désagrégation. l^.- Une composition médicamenteuse solide selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisée en ce qu'elle 10 est présentée sous forme de comprimés ou de dragées. 14.- L'application de la polyvinylpolypyrrolidone réticulée insoluble, comme agent de désagrégation d'une composition médicamenteuse solide. bad original.