FR 2116564 A1 19720713 FR 7143744 A 19711206 71 43744 1.- 2116564 L'invention concerne des phénylacéto-nitriles à substituants basiques, ayant une activité optique et un procédé pour leur fabrication» On a déjà décrit des phénylacétonitri-5 les à substituants basiques (voir les brevets allemands 1 154 810 et 1 158 083, ainsi que le brevet belge 684 868). La plus connue de ces combinaisons est le verapamil qui, sous forme de racémate, est utilisé dans la thérapeutique coronarienne. Au cours de l'étude pharmacologique 10 des isomères optiques, on a constaté maintenant que les formes lévogyres du phénylacétonitrile surpassent nettement les racéma-tes en efficacité coronarienne» On a été surpris de constater que l'on peut obtenir avec les antipodes lévogyres des effets auxquels on 15 ne peut atteindre avec les plus hautes doses des combinaisons ra-cémiques, car avec ces dernières l'effet s'atténue à partir d'un certain dosage» L'invention a pour objet les phényla— cétonitriles lévogyres à substituants basiques, de la formule 20 générale I A ^ CN CH, I ! 3 G - CH2 - CH2 - CH2 - U - CH2 - CH2 25 K dans laquelle : A est un groupe méthoxy ou trifluorométhyle, B un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, D un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, 30 E un atome d'hydrogène, un groupe benzyloxy- ou trifluorométhy-le ou un groupe méthoxy, G- un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthoxy, et E un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, L'invention a de plus pour objet un 35 procédé pour la préparation de phénylacétonitriles, substitués basiquement, optiquement actifs, de la formule générale A . E ON CH, j : 3 / _„2 -2 -~2 - ""2 ~"2 \ \ 'J CH B Ve " CH2 ~ CH2 ~ CH2 ~ ^ " CH2 " ^H2—v / . - K D / \ CH, CH, 3 3 71 43744 2.- 2116564 dans laquelle : A représente un groupe méthoxy- ou trifluorométhyle, B un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, D un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, 5 B un atome d'hydrogène, un groupe benzyloxy ou trifluorométhyle ou un groupe méthoxy, G un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthoxy, et K xm atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy caractérisé en ce que l'on fait réagir s 10 a) une combinaison de la formule générale II, A \ ON \>L- ° D CHj GH5 dans laquelle A, B et D ont les significations indiquées ci- dessus avec une combinaison de la formule générale III, 20 H^C - NH - CH~ - CH« 2 v"2 K w dans laquelle E, & et K ont les significations indiquées ci-dessus ou, b) une combinaison de la formule générale IV, 25 1-B _ C - CH2 - CH2 - CH2 - NH - CH3 dans laquelle B et D ont les significations indiquées ci- 30 dessus' avec une combinaison de la formule générale V, - E K 35 dans laquelle E, G- et K ont les significations indiquées ci-dessus. Pour la synthèse des produits de départ, on part des acides carboxyliques de la formule générale VI, 43744 2116564 1 _B _ C - CH2 - CH2 - COOH 5 qu'on, peut facilement préparer par addition de cyanures d*06 -isopropyl-benzyle, substitués sur le cycle phényle sur le ni-trile acrylique, ou l'ester acrylique; et saponification subséquente. L'acide sera séparé en ses antipodes, de la façon connue, avec de la brucine, en utilisant comme solvants l'acétone, l'é-10 thanol, l'acétate d * éthyle, ou l'éthanol aqueux, mais, de préférence, l'acétone aqueux (avec une teneur en eau de 70 à 90 %), Pour obtenir des produits optiquement purs, les sels diastéréomè-res des acides carboxyliques, obtenus par cristallisation fractionnée avec la brucine, seront recristallisés à partir des sol-15 vants ci-dessus, jusqu'à ce que le pouvoir rotatoire soit constant. La dissociation des sels, pratiquée de la façon connue au moyen d'alcali, fournit les acides lévogyres avec une pureté optique qui est pratiquement de 100 Les acides carboxyliques lévogyres 20 peuvent être transformés en leurs anhydrides avec du chlorofor-miate d'éthyle, anhydride que l'on peut, au moyen de borohydru-re de sodium dans le tétrahydrofuranne, hydrogéner sélectivement pour former les alcools correspondants (K. Ishizumi, E. Koga, S. J. Yamada, Chem. pharm. Bl. Japan 16, 492 (1968) ). On arrive 25 aussi à transformer les acides carboxyliques en des alcools correspondants, directement, par réduction avec l'hydrure de lithiuà.-aluminium. Il se produit avec un bon rendement des dérivés 1 - 4* -cyano- /h -isopropylbutanol, de la formule 30 VII . " A\ _ ON 1-3 / \_C - CE, - CH, - CH„CÏÏ \ / ! 2 2 2 V _J CH D ~ ' X CH OH 35 3 3 Ces alcools (VII) sont transformés de la façon connue (avec le chlorure de thionyle à température élevée dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène), les chlorures résultants, qui ont la formule II, sont les corps participants pour la réaction a), avec les combinaisons de la 40 formule générale II, qui conduit aux produits finaux (I) désirés# 71 43744 4. 2116564 Il est toutefois aussi possible de transformer les chlorures (II) par une réaction sous pression à température élevée avec de la mé thylamine, en autoclave, en les bases (IV), qui sont alors les participants à la réaction pour la réaction b), avec les com-5 binaisons de la formule générale III, qui donnent, également les produits finaux désirés (î)» Les réactions a) et b) sont exécutées d'une façon simple, en faisant agir les participants à la réaction à une température élevée (de préférence vers 120 à 180°C), 10 l'un sur l'autre, sans solvant, le chlorure approprié réagissant avec la base dans le rapport moléculaire de 1 à 2» La préparation des produits finaux, d'après les réactions a) et b) a cela de surprenant, de même que la préparation des matières de départ optiquement actives, 15 que c'est seulement par ce moyen qu'il est possible de préparer les produits finaux optiquement actifs» Le tableau 1 montre la supériorité de l'effet des nouvelles combinaisons, d'après l'exemple du 1-verapa-mil (1 - (/.■ - isopropyl- &L - (N-méthy 1-N-homovératry 1 ) - ^ -20 aminopropyl diméthoxy-3,4-phénylacétonitriles, comparativement au d, 1-verapamll» TABLEAU 1 - Produit 25 d, 1-Verapamil II Quantité: Augmentation du débit coronarien en î après 5 minutes 30 1-verapamil î 5 M : 10 10 Y : 18 20 y» : 56 40 Y1 Î 87 80 ^ : 30 17 30 100 t 20 f L'augmentation du débit coronarien a été mesurée sur le chien, à l'aide d'un cathéter du sinus co— 35 ronarien, suivant la méthode de M. Schlepper et E. Witzleb (Z. Kreislaufforschung, 50, 62 (1961). En plus de l'effet largement plus favorable sur le débit des coronaires, le 1—Verapamil fait preuve d'un coefficient de sécurité élevé si l'on examine ses proprié-40 tés antiarythmiques mesurées pour le racémate. Cette remarque 71 43744 5. 2116564 est valable aussi "bien pour la suppression de l'arrêt de l'au-tomaticité ventriculaire par 1'ouabaïne, que pour la suppression de la fibrillation ventriculaire provoquée par 1*ouabaïne. Les nouvelles substances doivent être 5 administrées principalement par la voie orale ou par la voie intraveineuse, sous la forme de leurs sels avec des acides physio-logiquement tolérables. Comme acides physiologiquement toléra-bles peuvent entrer en ligne, par exemple, les acides chlorhydri-que, sulfurique, ph.osph.orique, tartrique, fumarique, acétique, 10 formique, succinique, sulfamique, maléique, malique, lactique» Le dosage des nouvelles substances se monte, suivant le genre d'application, à environ 5 à 150 mg par patient et par jour. EXEMPLE 1 - a) On dissout, en chauffant, dans 15 435 ml d'acétone et 1 740 ml d'eau 291 g (1,0 molécule) d'acide ■f' -cyano-^'1 -diméthoxy-3,4-phényl- jj* -isopropylbutyrique ra-cémique (préparé ; par addition de cyanure, d1 & -isopropyl-vératryl sur de l'acrylonitrile ou de l'ester acrylique, et saponification subséquente), et 394,5 g (1,0 molécule) de brucine. 20 Au cours d'un repos de 24 heures, le sel de brucine de l'acide dextrogyre cristallise, et il est extrait par aspiration. Le sel de brucine de 1'acide lévogyre cristallise à partir du filtrat, à froid, spontanément ou après ensemencement, avec un rendement de 240g, correspondant à 35 i° 25 de la quantité mise en oeuvre. En faisant recristalliser à une ou deux reprises, à partir de 4 parties d'acétone aqueuse à 20 on obtient le sel à pouvoir rotatoire contant avec M20 = - 21,0 0. v- J d Le sel diastéréomère est repris par 30 10 fois son poids d'eau chaude, et l'acide en est libéré par addition de quantités équivalentes d'alcali. Après refroidissement on enlève, par aspiration, la brucine précipitée, on acidifie le filtrat, on extrait au chlorure de méthylène, on dessèche la solution, on élimine le solvant par distillation et on obtient, 35 sous forme de résidu sirupeux, l'acide -cyano- ^'-diméthoxy-3,4-phény1- Y -isopropylbutyrique lévogyre (désigné aussi par 1-) Pouvoir rotatoire spécifique s/^Jd = "* 36,5°. Tous les pouvoirs rotatoires ont été mesurés dans l'éthanol à la concentration c = 100 mg/ml. 40 b) On réunit des solutions de 71 43744 6'" 2116564 145,5 g (0,5 mole) d'acide 1 - f* - cyano - diméthoxy-3,4-phényl- ^ -isopropylbutyrique dans 100 ml de toluène et de 50,5 g (0,5 mole) de triéthanolamine dans 800 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 52,25 (0,5 mole) de for-5 miate d'éthyle, dissous dans 200 ml d'éther anhydre. Après cette addition, on maintient le mélange réactionnel pendant une heure à 1'ébullition, on refroidit, et on élimine par aspiration le chlorure de triéthylammonium qui a précipité. On fait réduire le filtrat, on reprend le résidu sirupeux constitué de l'anhydrite 10 mixte de l'acide carbonique et de l'acide optiquement actif, dans 1000 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute, en agitant, à la température ambiante, en une heure, goutte à goutte, dans une suspension de 38 g (1,0 mole) de borohydrure de sodium dans 2 000 ml de tétrahydrofuranne absolu# 15 Après 24 à 28 heures d'agitation, on distille la plus grande partie du solvant, et on décompose le résidu en l'introduisant avec précaution dans un mélange d'acide chlorhy-drique dilué et de glace. On extrait ensuite à plusieurs repri-20 ses avec du chlorure de méthylène, on agite trois fois les solutions de chlorure de méthylène réunies, avec de la soude caustique diluée (on récupère à partir de ces solutions alcalines de lavage, par acidification et extraction, environ 30 $ de l'acide mis en oeuvre), on lave à l'eau, on dessèche et on obtient après 25 élimination du solvant par distillation, sous forme de résidu sirupeux, le 1- f -cyano- p -diméthoxy-3,4-phényl- -isopro-pyl-butanol- avec un rendement de 90 g, correspondant à 65 % de la théorie. ^ Pouvoir rotatoire spécifique/^/ D = - 13°. 30 Eb = 180 à 185° C sous 0,01 torr, c) A une solution de 35,7 g (0,3 mole) de chlorure de thionyle dans 150 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, à la température de 1'ébullition, lentement, une solution de 69,5 g (0,25 mole) de 1 - ^ - cyano - diméthoxy-35 3,4-phényl- ^ - isopropyl-butanol, dissous dans 100 ml de benzène, et on maintient ensuite pendant deux heures à 1'ébullition. Ensuite on élimine par distillation sous vide le chlorure de thionyle en excès et le benzène. On obtient comme résidu, avec un rendement quantitatif, le chlorure de 1- p -cyano- ^ - dimé-40 thoxy-3,4-phényl- ^ -isopropyl-butyle, que l'on peut utiliser 71 43744 7. 2116564 tel quel pour les réactions suivantes. d) On chauffe ensemble au bain d'huile, pendant une heure, à 150°C, 89,55 g (0,1 mole) de chlorure de 1- ^ - cyano - diméthoxy-3,4-phényl- ^ -isopropyl- 5 butyle, et 34 g (0,18 mole) de N-méthylhomovératrylamine. Au mélange réactionnel encore chaud, on ajoute 100 ml de toluène, on dilue ensuite avec 500 ml d'éther, on enlève par aspiration le chlorhydrate de N-méthylhomovératry lamine précipité, on lave à l'eau, on fait précipiter l'oxalate acide de la base en ajoutant 10 à la solution une solution éthérée d'acide oxalique. L'oxalate, obtenu avec un rendement de 75 est recristallisé deux fois dans l'acétate d'éthyle, repris par l'eau, décomposé par addition de potasse caustique diluée; la base est reprise à l'éther. Par introduction d'acide chlorhydrique anhydre dans la solution éthé-15 rée desséchée, on obtient le chlorhydrate de 1- oL -isopropyl-/ (F-méthyl-N-homovératryl)- 'Ç - aminopropyl diméthoxy-3,4-phénylacétonitrile, que l'on reprend pas aspiration et qu'on fait recristalliser dans 1'isopropanol. go Pouvoir rotatoire spécifique des bases î[o/[ D = —25,5° 20 (c = 100 mg/ml, benzène) Pouvoir rotatoire spécifique du chlorhydrate s = - 9,35°. (c = 50 mg/ml, éthanol; F = 131 à 132°C. 25 EXEMPLE 2 - a) On chauffe, en autoclave, pendant 2 heures, à 150°, 24 g (0,085 mole) du chlorure de 1- - cyano-f'' -diméthoxy-3,4- "^"-isopropyl-butyle, préparé suivant l'exemple 1, avec 150 ml de solution saturée à froid de méthylamine 30 dans le toluène. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé à l'eau, réduit sous vide, et l'oxalate acide de la base est précipité en ajoutant à la solution une solution d'acide oxalique dans l'éther. Après avoir fait recristalliser à deux reprises dans 1'isopropanol, l'oxalate de 1- -cyano- If* -35 diméthoxy-3,4- ^ -isopropyl-N-butylamine obtenu fond à 1 50 -151 °C. Le rendement se monte à 46 On libère la base de la façon courante, à partir de la solution aqueuse de l'oxalate. 40 Son pouvoir rotatoire spécifique se 71 43744 8'~ 2116564 monte à = - 5,0 0 mesuré dans l'éthânol pour c = 100 mg/ ml. Le point de fusion du chlorhydrate est F = 172 - 173 °C. 5 c) On chauffe ensemble pendant une heure, à 150°C, 29,0 g (0,1 mole) de la 1- ^- cyano- -diméthoxy-3,4-phényl- j"1 -isopropyl-N-méthylbutylamine avec 10,0g (0,05 mole) de chloréthylvératrol. Les autres traitements et la purifica-10 tion se font comme il est décrit dans l'exemple 1. Le rendement se monte à 80 fo de la théorie. Le 1- ot -isopropyl- °C - L (N-méthyl-N-homovératryl)- 'X -aminopropyl diméthoxy-3,4-pïiénylâcétonitri-15 le est, d'après son pouvoir rotatoire et son point de fusion, identique à celui qui est décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE. 3 - On chauffe pendant une heure à 150°C, 29,8 g (0,1 mole) de l-jf" -cyano- -trifluoro-3-méthylphényl-20 {j'* -isopropyl-N-méthylbutylamine ■ avec 10,0 g (0,05 mole) de chloréthylvératrol. Au mélange réactionnel encore chaud, on ajoute d'abord 100 ml de toluène, puis 500 ml d'éther, on sépare par aspiration le chlorhydrate d'avec la base qui avait été introduite en excès, on lave deux fois la solution à l'eau, on dessè-25 che, et on précipite l'oxalate acide en mélangeant avec une solution éthérée d'acide oxalique. Partant de l'oxalate, on obtient, par décomposition avec une lessive alcaline diluée, le 1- ^ -iso-propyl- OÙ -(N-méthyl-N-homovératryl) -if -aminopropyl-trifluoro-30 3-méthylphénylacétonitrile sous forme d'une huile visqueuse jaunâtre. Eb = 190 à 195° C/0,01 mm/Hg. Pouvoir rotatoire spécifique de la base : loi ]2° = - 9,5 0 35 (c = 100 mg/ml, benzène) " D La préparation de la l- jf" -cyano- jf1 -trifluoro-3-méthylphényl- - i s o pro pyl-N-butylamine ( 7 -q = - 14,5°, c = 100 mg/ml dans le benzène) qui n'a pas encore été décrite, s'opère par séparation du racémate de l'aci-40 de ^ -cyano-jp -trifluoro-3-méthylphényl- f-isopropylbutyrique 71 43744 9.- 2116564 à l'aide de brucine, avec hydrogénation subséquente, et transformation en chlorure, d'une façon analogue à ce qui est indiqué à l'exemple 1 b), et réaction avec la méthylamine en autoclave, suivant l'exemple 2 a). 5 L'acide -cyano- jp -trifluoro-3- méthylphényl- ^ -isopropylbutyrique peut être préparé à partir de l'i/ -isopropyl-trifluoro-3-méthylphényl-acétonitrile, par addition d'acrylate d'éthyle, et saponification subséquente. EXEMPLE 4 - 10 a) Du cyanure d' oL -isopropyl-tri mé thoxy-3, 4, 5-benzy le (Eb = 132-134°C sous 0,005 torr, £T /Vu ^ = 1,5174, P = 58 à 59°C), obtenu par réaction du cyanure ûe triméthoxy-3,4,5-benzyle avec du bromure d'isopropyle et de l'amidure de sodium est transformé, par condensation avec de l'~ 15 acrylonitrile et avec un rendement de 98 % de la théorie, en du 1,3-dicyano-3-triméthoxy-3,4,5-phénylméthyl-4-pentane (Eb = 160°C sous 0,005 torr, P = 133 - 135°C). La saponification partielle de cette combinaison avec une solution hydro-alcoolique de soude caustique conduit, avec un rendement de 92 fo de la théorie, à 1'-20 acide dl-4-cyan-4-(3,4,5-triméthoxy-3,4,5-phényl)-méthyl-5-hexylique (F = 155 à 157°C, ester méthylique P = 71 - 73°C). b) On dissout en chauffant 999g (2,32 moles) de brucine base ( *2^0) et 745,6 g (2,32 moles) de l'acide racémique, obtenu comme ci-dessus, dans 2,6 litres d'a-25 cétate d'éthyle. On laisse reposer toute la nuit à la température ambiante, on sépare par aspiration les cristaux qui se sont séparés et qui sont le sel de brucine de l'acide nitrilocarboxyli-que lévogyre (1 038 g, teneur en eau 10 f°) et on les fait recristalliser dans 2 litres d'acétate d'éthyle. Après une nouvelle re-30 cristallisation dans deux litres d'acétate d'éthyle, le sel est suffisamment pur optiquement pour que l'on continue le traitement. Un échantillon prélevé fond, après séchage sous vide, à 94 - 98°C!î = - 33,3° (éthanol, 10 mg/ml). Rendement 760g avec une teneur en eau de 3,2 f°. Les trois liqueurs mères d'acé-35 tate d'éthyle sont réunies. 724g du sel de brucine ci-dessus sont mis en suspension dans 3 litres d'eau et l'on y ajoute à 25°C, goutte à goutte, sous agitation, 40g de UaOH dissous dans 300 ml d'eau, le mélange prenant la consistance d'une bouillie. On élimine par aspiration la brucine base, on réduit le filtrat à -1 40 litre et on élimine Jes restes de brucine par extraction au benzène. 71 43744 10. 2116564 Ensuite, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on reprend par le chlorure de méthylène- l'acide nitrilocarboxylique qui s'est séparé. Le résidu d1évaporation est dissous dans 500 ml de diisopropyléther. Au cours du repos au réfrigérateur, il se sé-5 pare, à l'état cristallisé, 30g de l'acide d 1. On les enlève par aspiration et on évapore le filtrat. On obtient comme résidu 271g de l'acide l-4-cyano-4-triméthoxy-3,4,5-phényl) méthyl-5-hexylique sous la forme d'une huile jaune pâle, dont le pouvoir rotatoire est = - 46,4° (dans le chloroforme, 11,7 mg/ml). 10 L'acide peut être distillé dans un tube à boules, et se transforme à 175 à 180°C, sous 0,0005 torr, à la température du bain 25 d'air, en une huile incolore visqueuse de n £ = 1,5243. c) On dissout 96,5 g (0,3 mole) d'a-cide-cyano-4-(triméthoxy-3,4,5-phényl) méthyl-5-hexylique dans 15 700 ml de tétrahydrofurane sec, et on le mélange à -30 à -35°C, goutte à goutte, en soixante minutes, sous agitation, avec une solution de 9,4 g d'alanate de lithium dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On laisse monter la température progressivement à 20°C, on continue à agiter pendant 15 heures et on décompose avec de 20 l'eau et de la soude caustique. Après séparation de l'hydroxyde d'aluminium, on évapore le filtrat et on reprend le résidu dans du toluène. Par extraction avec de l'acide chlorhydrique aqueux, on élimine 1,3 g de sous-produit basique et, en agitant ensuite avec du carbonate de potassium hydraté, on récupère 7,2 g de l'a-25 cide nitrilocarboxylique mis en oeuvre, non transformé. La solution dans le toluène laisse après évaporation 76,4 g de 1-4-cyano-4 (triméthoxy-3,4r5-phényl) méthyl-5-hexanol-1, sous forme d'une huile visqueuse jaune pâle, à n^ = 1 ,5246, et Eb = 174 - 175°C sous 0,001 torr, = - 10,6° (éthànol 10 mg/ 30 ml). Le rendement se monte à 89 $ de la théorie, en tenant compte de l'acide nitrilocarboxylique récupéré. d) On dissout dans 1500 ml de benzène sec 307,4 g (1 mole) du 1 - 4-cyano-4-(triméthoxy-3,4,5-phényl) méthyl-5-hexanol-1 obtenu suivant s)^ et on mélange goutte 35 à goutte à 20°C avec un mélange de 178,5 g (1,5 mole) de chlorure de thionyle et 110 ml de benzène. On maintient pendant deux heures à 1'ébullition au reflux, on évapore sous vide sur le bain-mariej, et on purifie par distillation le résidu huileux. Entre 156 et 160°C, sous 0,1 torr, il passe 312g (94 f» de la théorie) 40 de l-4-cyano-4-(triméthoxy-3,4,5-phényl) méthyl-5-chloro-1- 71 4374a 11"~ 2116564 25 hexane sous la forme d'une huile jaune de n ^ = 1,5232, et [çq 2d = ~ 12° (éthanol mg/ml). e) On chauffe au bain d'huile pen-5 dant une heure, à 140 à 145°C (température interne), le mélange de 80,6g (0,2475 mole) de l-cyano-4 (triméthoxy-3,4,5-phényl) méthyl-5-chloro-1 hexane et 99,0g de N-méthyl-homovératrylamine. Après refroidissement à 120°G, on ajoute en agitant 600 ml de toluène, et on élimine par aspiration d'avec les 56,5 grammes de 10 chlorhydrate de N-méthyl-homovératrylamine qui se sont déposés, le filtrat de toluène est agité avec un mélange chaud de 550 ml d'acide chlorhydrique N et de 250 ml d'eau. Au cours du repos de l'extrait aqueux au réfrigérateur, l'hydrate du chlorhydrate du produit final se sépare sous la forme de cristaux blancs et, a-15 près extraction par aspiration, on le déshydrate azéotropiquement par le toluène. On le sissout ensuite dans 500 ml d'isopropanol et on laisse refroidir au réfrigérateur, de sorte qu'il se sépare, sous la forme d'une poudre cristalline blanche, 120g (93 de la théorie) de chlorhydrate de 1- ^--isopropyl-c/. - T (N-20 méthyl-n-homovératryl)- -am i no pro pylJ - triméthoxy-3,4,5-phénylacétonitrile dont le P es"fc de 160 à 161°C, Lux X • [ptj 2£ = - 10,5° (éthanol, 18,5 mg/ml), La base lévogyre libre peut être distillée au tube à boules, elle passe à 200 à 220°C sous 0,05 torr, temperature du bain d'air, 25 25 sous la forme d'une huile visqueuse jaune pâle, de n ^ = 1,5402, f^ l ~ ~ ^,5° (éthanol, 16,8 mg/ml), EXEMPLE 5 - On chauffe au bain d'huile, sous at-30 mosphère d'azote, pendant une heure à 145°C, un mélange de 65,16 g (0,2 mole) de l-4-cyano-4- (triméthoxy-3,4,5-phényl)- méthyl-5-chloro-1-hexane et de 91»6 g (0,41 mole) de N-méthyl- /$ -diéthoxy-3,4-phényléthylamine. Après refroidissement à 120°G, on ajoute sous agitation 500 ml de toluène, et on élimine, par 35 aspiration 49,2 de chlorhydrate de N-méthyl- -diéthoxy-3,4-phényl-éthylamine qui se sont déposés (P = 154 - 155°C), Le filtrat, contenant le toluène, est réduit sous vide et l'on agite le résidu huileux avec de l'éther et 500 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. La souche aqueuse d'acide chlorhydrique laisse dépose?, 40 ■ par addition de soude caustique, la base, que l'on reprend par le L 71 43744 12.- 2116564 benzène et sèche sur carbonate de potassium. Après évaporation du solvant, il reste 110g de base lévogyre brute, sous forme d'une huile rouge-brun. Par distillation dans un appareil à distillation moléculaire, on obtient 94,1 g (92 i° de la théorie) de ÎJ-^ -isopropyl- o0 - £(H-méthyl-N- -diéthoxy-3,4-phényl-éthyl)-5 ^ -aminopropy-1 J crime thoxy-3,4,5-phényl-acétonitrile (base) pur, sous forme a'une huile jaune clair visqueuse, (Eb 200 à 210°C sous 0,001 torr, température du bain d'air, n ^ = 1,5322), = - 16,1° (éthanol 29,4 mg/ml). Le chlorhydrate hygroscopique fond, 10 après recristallisation à partir du pentanone -3, à 61 à 63°C, = - 9,5° (éthanol 18,2 mg/ml). Le bioxalate fond à 153 à 155°C (correction pour l'éthanol) = - 16,1° (éthanol 17,8 mg/ml). EXEMPLE! 6 - 15 On condense, comme il est décrit dans l'exemple 5, le mélange de 97,8 g (0,3 mole) de l-4-cyano-4-(triméthoxy-3,4,5-phényl)-5-méthyl-5-chloro-1-hexane et de 138,5 g (2,05 x 0,3 mole) de N-méthyl-/$ -triméthoxy-3,4,5-phényléthy-lamine. Après addition de 800 ml de toluène, on sépare le chlo— 20 rhydrate de N-méthyl-y3 -triméthoxy-3,4,5-phényl-éthylamine qui s'est formé (75,2 g). On agite le filtrat avec 660 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, de sorte qu'il se sépare un produit huileux. La couche de toluène est rejetée. La couche aqueuse, contenant l'acide chlorhydrique avec le résidu huileux, laisse déposer après 25 addition de soude caustique une base lévogyre, que l'on reprend par le toluène. Après concentration de la phase toluène, il reste 156,6 g d'une huile épaisse rougeâtre. On la dissout dans 550 ml de pentanone-3 et on acidifie à l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate de 1* oL -isopropyl-30 c/ -L (N-méthyl-ÏT- fi - triméthoxy-3,4,5-phényl-éthyl) -aminopropyl J? triméthoxy-3,4,5-phénylacétonitrile, qui s'est déposé, après recristallisation à deux reprises dans 1'isopropanol, est pur et fond à 180,5 - 182°C (corr.). d = - 9,5° (17,7 mg/ml dans l'éthanol). Rendement 134,1g, 35 soit 81 i" de la théorie. La base régénérée à partir du chlorhydrate pur passe au tube à boules à Eb = 190 à 200°G sous 0,001 torr, température du bain d'air sous la forme d'une huile visqueu-40 se pratiquement incolore : 71 43744 13.- 2116564 = - 2,1° (éthanol, 65,2 mg/ml), n = 1,5372. Il ne se produit pas de racémisation thermique lors de la distillation. Le phosphate 1-base . acide phosphori-que, facilement soluble dans l'eau, obtenu à partir de pentanone- 5 3, fond après recristallisation dans 1'isopropanol + acétate d'é-thyle (1 + 1) à 148 - 150°C (corr.) î 2^ = - 0,9° (méthanol 50,66 mg/ml). EXEMPLE 7 - De la façon qui est décrite dans ltexem- 10 pie 1 d), on synthétise (par action du chlorure de 1- ^ -cyano--diméthoxy-3,4-phényl- ,-isopropylbutyle sur les aminés indiquées) les phénylacétonitriles optiquement actifs ci-après : a) 1- où -isopropyl- oL _ ]_ (N-méthyl-N- f-, -diéthoxy-3,4-phényl-éthyl)- - aminopropylj diméthoxy-3,4-phénylacétonitrile 15 par substitution avec la N-méthyl-diéthoxy-3,4- _/~ - phénylé-thy lamine. oxalate : F 97 à 98°C;£c/ D = - 24,8°. b) 1 - cxL -isopropyl- où - J2 (N-méthyl-N- /t -chloro-4-phé-nyléthyl) - -aminopropyl diméthoxy-3,4-phénylacétoni- 20 trile, par action sur la N-méthyl-chloro-4- /l- - phényléthy-lamine. oxalate : F 900Cj£>g2° = - 29,3°. c) 1- ot- -isopropyl- où - £_ (N-méthyl-N- ,/S -triméthoxy-3,4,5-phényléthyl)- ^ -aminopropyl diméthoxy-3,4-phénylacétoni- 25 trile par action sur la N-méthyl- fi -triméthoxy-3,4,5-phényl-éthy lamine. __ 2q oxalate : F 130 à 132° Cj h1J D = - 20,8°. d) 1- où, -isopropyl- OÙ - (N-méthyl-N-^ -trifluoro-4-méthyl-phényléthyl)- V" - aminopropyl diméthoxy-3,4-phénylacéto- 30 nitrile, par action sur la N-méthyl-trifluoro-3-méthyl- -phényléthylamine. go oxalate : F 129° C; PJ D = - 22,8°. e) 1- OÙ- -isopropyl- oL - £ (N-méthyl-N- /•" -benzyloxy-4-méthoxy-3-phényléthyl)- 'p -aminopropylj diméthoxy-3,4- 35 phénylacétonitrile, par action sur la N-méthyl-benzyloxay-3,4-méthoxy-3- /> -phényléthylamine. oxalate î F 70 à 72°C ; 2° = - 22,6° Tous les pouvoirs rotatoires ont été mesurés à la concentration c = 20 mg/ml, dans le benzène. 40 EXEMPLE 8 - 71 43744 14.- 2116564 De la façon décrite dans l'exemple 3, on prépare par action de la 1- -cyano- ^ -trifluoro-3-mé-thylphényl- -isopropyl-N-méthy 1-butylamine avec le chlorure de y2 -trifluoro-3-méthylphénylèthyle (préparé à partir de /S -5 trifluoro-3-méthylphényléthanol et de chlorure de thionyle), le 1- oC -isopropyl-^ - [_ (N-méthyl-N- /h -trifluoro-3-méthyl-phényléthyl)- ^ -aminopropylj trifluoro-3-méthylphénylacéto-nitrile. Eb = 175 à 180°C/0,01 torr; [}ôj 2° = - 9,2° (c = 20 mg/ml, ben-10 zène) Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre 15 de l'invention. 71 43744 15.- 2116564 REVENDICATIONS 1.- l'invention est caractérisée en ce que l'on prépare les phénylacétonitriles lévogyres, substitués basiquement, de la formule générale : CH, CN > 3 l-B-4 \-à - CH„ - CH - CH? - N - CH - CH. ^ 2 —2 —2 2 2 i ^ CH / V 10 dans laquelle î A est un groupe méthoxy-ou trifluoro-méthyle B un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, D un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, E un atome d'hydrogène, un groupe benzyloxy-ou trifluoro-méthyle 15 ou un groupe méthoxy, G- un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthoxy et K un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ainsi que leurs sels avec des acides physiologiquement toléra-bles. 20 2.- Procédé pour la fabrication des phénylacétonitriles lévogyres substitués basiquement suivant la revendication 1, de la formule générale suivante : s A /" OH, / \ çn ; 3 / \ 1-3/ V-C - 0Ho - CH0 - CH. - N - 0Ho - OH _/ \ G- \-/k ' M D ca "CH3 k dans laquelle ; A est un groupe méthoxy- ou trifluoro-méthyle, B un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, 30 D un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, E un atome d'hydrogène, un groupe benzyloxy- ou trifluorométhyle, ou un groupe méthoxy G un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthoxy et K un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. 35 ainsi que leurs sels avec des acides physiologiquement toléra-bles, caractérisé en ce que l'on fait réagir : a) une combinaison de la formule générale II 71 43744 16- 2116564 CH ^c - çh2 - CH2 - ch2 - Cl / chn ch5 NCH5 dans laquelle A, B et D ont les significations indiquées ci-dessus avec une combinaison de la forgule générale III, ÏÏ^C - NH - CHg - CHg ^— G- 10 dans laquelle E, G- et K ont les significations indiquées ci-dessus ou, b) une combinaison de la formule générale IV, . CH„ - CH„ - CE, - M - CH„ 2 2 2 3 -'"CH, CH3 D' ' dans laquelle A, B et D ont les significations indiquées ci-dessus j avec une combinaison de la formule générale V 20 E Cl - CHg - CE2 ^^ K 25 dans laquelle E, G- et K ont les significations indiquées ci-dessus. et ensuite qu'on transforme, éventuellement les produits obtenus en leurs sels avec des acides physiologiquement tolérables. 3.- Produit suivant l'une quelconque 30 des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1- JL -isopropyl- où - £ (N-méthyl-U-homoveratryl)--aminopropyl J -3,4-diméthoxyphénylacétonitrile. 4.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué 35 par le 1- ot -isopropyl- oC -(N-méthyl-N-homovératryl)- -aminopropyl-3-trifluorométhylphénylacétonitrile. 5.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1- od -isopropyl- oL - (H-méthyl-ÎT-homoveratryl)- — 40 aminopropyl T -3,4,5-triméthozyphénylacétonitrile. 71 43744 2116564 6.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1- od -isopropyl- - Z. (N-méthyl-N- -3,4-diéthoxy-phényl-éthyl)- ^ -aminopropyl"J -3,4,5-triméthoxyphénylacéto- 5 nitrile• 7.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1- ol. -isopropyl- oL - £ (N-méthyl-N- yj -3,4,5-trimé- thoxyphény 1-é thy1)- ^ - aminopropyl]/ 3,4,5- triméthoxyphény- 10 lacétonitrile. 8.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1- p 15 le. 9.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1- oC -isopropyl- OC - [_ (N-méthyl-N- fi -4-chlorphényl-éthyl)- -aminopropylJ -3f4-diméthoxyphénylacétonitrile. 20 10.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1- vt -isopropyl- o>L - L(N-méthyl-N- /5 -3,4,5-trimé-thoxyphényléthyl)- ^ -aminopropyl*J -3,4-diméthoxyphénylacétonitrile. 25 11.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1- '^-isopropyl- - 30 12.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 1- oZ -isopropyl- c^ - JZ (N-méthyl-N-/S -4-henzyloxy-3-méthoxyphényléthyl)-aminopropylJJ -3,4-diméthoxyphénylacé-tonitrile. 35 13.- Produit médicamenteux caractérisé en ce qu'il contient une combinaison suivant l'une quelconque des revendications de 1 à 12.