FR 2110426 A1 19720602 FR 7136984 A 19711014 71 36984 1 2110426 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thiazolone-(2), plusieurs procédés permettant de les obtenir, et des médicaments qui les contiennent et qui sont destinés . . notamment au traitement d'états hyperlipidémiaues. 5 On connaît déjà des composés doués d'activité hypo- lipidémique, notamment d'activité hypocholestérolémique, qui ont, toutefois, une série d'inconvénients qui limitent leur utilisation. Ainsi, lorsqu'on utilise le 2-[p-chlorophényl]-1-[p- ( p-diéthylamino é tlxoxy ) -phényl]-1 - [p-t olyl ]-éthanol ( triparanol), 10 ce composé provoque une accumulation de desmostérol, progéniteur indésirable du cholestérol [D. Steinberg et J. Avigan, "Drugs affecting Lipid Metabolism" édité par S. Garattini et R. Paoletti, Elsevier Publishing Company, Amsterdam-Londres-ïTew York-Princeton 1961, page 130; G-. Eorster, J. Millier, U. Alsleben et C. Bernheim. 15 "Schweiz. I-Ied. Wochenschrift11 2A * 833 (1964)]. l'a-(p-clilpropliénoxy)-isobutyrate d'éthyle ("Clofibrat"), que l'on utilise pour le traitement de 1' hyperlipidémie doit être administré à de fortes doses. La Demanderesse vient de découvrir que les nouvelles 20 thiazolones-(2) de formule (I) 15 A (dans laquelle R à R peuvent être semblables ou différents et désigner de l'hydrogène, des groupes hydroxy ou des groupes amino, des groupes alkyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cycliques qui peuvent être substitués éventuellement par un halogène ou 25 par des groupes alkoxy en à C^, des groupes aie enjôle à chaîne COPY 71 36984 2110426 droite, à chaîne ramifiée ou cycliques en C2 à C^q, qui peuvent être substitués, le cas échéant, par un halogène ou par des groupes alkoxy en à C^, un reste aromatique aarbocyclique en Cg ou C.jQ ou un reste aromatique hétérocyclique en C,- ou Cg éven- • 5 tuellement substitué par des atomes d'halogène^6u des groupes alkoxy en à C^, un groupe trifluorométhyle, cyano, un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou brome, un groupe nitro, sulfonamido, dialkylamino en à dans les groupes alkyle, alkoxy, aroxy, alkylmercapto, arylmercapto, alkylcarbonyle, 10 arylcarbonyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, acyloxy, acyl- mercapto, acylamino, alkoxycarbonyle ou aroxycarbonyle, tous les restes alkyle, acyle et alkoxy indiqués ci-dessus sans autre définition pouvant comporter un à dix atomes de carbone et tous les restes aryle et aroxy non définis en particulier pouvant 15 comporter 6 ou 10 atomes de carbone, et, en outre, tous les restes alkyle, aryle, alkoxy, aroxy et acyle étant éventuellement substitués par des atomes d'halogènes et/ou des groupes alkyle et/ou alkoxy inférieurs en à et les restes acylamino et sulfonamido indiqués pouvant être substitués sur l'atome d'azote 20 par des restes alkyle inférieur deux restes adjacents pouvant' éventuellement représenter des constituants d'un autre, système cyclique commun, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, et, 15 en outre, l'un des restes B à R représente une 4,5-àiphényl- 1 5 thiazolone-(2) liée à l'atome d'azote, l'un des restes R à R^ 25 représentant éventuellement une thiazolone de formule I, de sorte que la thiazolone dimère qui existe alors est attachée par une liaison biphényle des deux restes phényliques substitués par les radicaux R^ à R^), sont douées de propriétés hypocholestéro-lémiques prononcées. 30 la Demanderesse a en outre découvert qu'on obtient des thiazolones de formule I en faisant réagir : a) les désoxybenzoïnes substituées en a de formule II : 71 36984 3 2110426 (dans laquelle X désigne un reste facilement éliminé comme anion, de préférence le chlore, le brome ou l'iode) avec des O-esters d'acides N-aryl~thiocarbamiques de formule III : 1*5 ^ (dans laquelle R à R ont les définitions données ci-dessus 6 * * ✓ 5 et R désigne un reste alkyle inférieur en 0^ à C^) en présence de solvants inertes tels que des alcools, des hydrocarbures, des hydrocarbures chlorés, l'acide acétique cristallisable ou des éthers, ou en l'absence de solvants, par fusion des deux . partenaires réactionnels ensemble, ou bien 10 b) des désoxybenzoïnes substituées en a de formule II, avec des esters d'acides isothiocyaniques de formule IV : 2 1 Rv4 '■& R4 R5 N=C=S (XV) 15 (dans laquelle R à R ont les définitions données ci-dessus 1 5 et l'un des restes R à R représente éventuellement un autre groupe isothiocyanate) en présence d'alcool, qui est éventuelle-15 ment dilué par des solvants inertes. Il est surprenant de constater que les thiazolones conformes à l'invention exercent une bien plus forte activité hypo- 71 36984 4 2no426 cholestérolémique que le "Clofibrat", produit du commerce connu dans l'état actuel de la technique. En outre, leur utilisation ne conduit pas à une accumulation de progéniteurs indésirables du cholestérol, comme dans le cas du triparanol. les substances 5 conformes à l'invention représentent donc un enrichissement de la technique pharmaceutique. Si l'on utilise l'a-bromodésoxybenzoïne et l'isothio-cyanate de p-nitrophényle en présence d'éthanol comme matières premières, on peut reproduire le processus réactionnel par le 10 schéma suivant : S=0=K-^VN02 + 02H50H » S=Ç-KH-/jV OO2H5 W ÏÏ02 0i"O H02 + 0C2H5 BrC-^^ " "0 *C2H5-Br + H20 Les a-halogénodésoxybenzoïnes de formule II utilisables conformément à l'invention sont déjà connues ou peuvent être obtenues au moyen de procédés connus- dans la littérature ["Org. Synth. Coll." Vol. II, 159 (1943) ; "Org. Iteact.", Vol. IV, 15 295 (1948)]. Les 0-esters d'acides N-arylthiocarbamiques de formule III utilisés comme matières premières sont également connus ou peuvent COPYj 71 36984 5 2110426 être préparés au moyen de procédés connus [Houben-Weyl, "I-iethoden der Organischen Chemie", -volume 9,(1955), pages 832 et 880], A titre d'exemples d'esters de formule III utilisés de préférence, on mentionne les suivants : 5 ester O-éthylique d'acide IT-phénylthiocarbamique, ester O-éthylique d'acide N-(2—tolyl)-thiocarbamique, ester O-méthylique d'acide 1T-(4-toly 1 )-thiocarbamique, ester Ô-éthylique d'acide lï-(4-tertiobutylphényl)-thio carbamique, ester O-éthylique d'acide U-[(3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyl)]-thio-10 carbamique, ester O-éthylique d'acide ÏT-(4-cyclohexylphényl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide N-(4-cyclohexène-1-yl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide ET-(2,4,5-triméthylphényl)-thiocarbamique, 15 ester O-n-propylique d'acide ÎT-(2,3,4-triméthylphényl)-thiocar-bamique , ester O-éthylique d'acide N-(2-méthyl-4-cyclohexylphényl)-thio-carbamique, ester O-bensylique d'acide H-(2-isopropylphényl)-thiocarbamique, 20 ester O-éthylique d'acide N-(4-bromophényl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide IT-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-thio-carbamique, ester O-méthylique d'acide R-(2-méthyl-5-chlorophényl)-thio-carb amique, 25 ester O-éthylique d'acide ïT-(2-méthyl-4,5-dichlorophényl)-thio-carbamique, ester O-éthylique d'acide ïT-(3,4-dicyanophényl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide îî-(3-nitrophényl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide N-(4-nitrophényl)-thiocarbamique, 30 ester O-éthylique d'acide îT-(2-méthyl-5-nitrophényl)-thiocarbamique. ester O-éthylique d'acide N-(2-méthyl-4-nitro-4-chlorophényl)-thiocarbaniaue, ester O-néthylique d'acide N-(2,4-diméthyl-5-nitrophényl)-thio-carb amique, 35 ester O-éthylique d'acide N-(4-diméthylaminophényl)-thiocarba-mique, COPY 71 36984 e 2110426 ester O-éthylique d'acide Iï-(2-méthyl-4-diméthylaminophényl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide II-(3-methoxyphényl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide N-(4-méthoxyphényl)-thiocarbamique, 5 ester O-n-propylique d'acide N-(4-éthoxyphényl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide N-(3-méthoxy-4-méthylphényl)-thio-carbamique, ester O-éthylique d'acide N-(3-méthyl-4-n-hexyloxyphényl)-thiocarbamique, 10 ester O-propylique d'acide N-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide N-(3-éthoxyphényl)-thiocarbamique ester O-n-butylique d'acide lî-(3-nitro-4-éthoxyphényl)-thio-carbamique, 15 ester O-éthylique d'acide N-(2,5-diméthoxy-4-nitrophényl)-thio-carbamique, ester O-éthylique d'acide N-(4-méthylmercaptophényl)-thiocar-bamique, ester O-éthylique d'acide N-(4-phénylmercaptophényl)-thiocar-20 bamique, ester O-éthylique d'acide N-(4-n-hexylmercaptophényl)-thiocar-bamique, ester O-éthylique d'acide N-( 4-méth.ylsulfonylphényl)-thiocar-bamique, 25 ester O-éthylique d'acide N-(4-phénylsulfonylphényl)-thiocar-bamique, ester O-propylique d'acide ÏT-(2-méthoxy-5-méthylsulfonyl)-thio-carbamique, ester O-éthylique d'acide N-(4-éthoxycarbonylphényl)-thiocar-30 bamique, ester O-éthylique d'acide ÎT-(4-acétylphényl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide ÎJ-(4-benzoylphényl)-thiocarbamique, ester O-éthylique d'acide N-(3-acétylaminophényl)-thiocarba-mique, 35 ester O-éthylique d'acide N-(4-benzoylaminophényl)-thiocarba-mique. 71 36984 2110426 Les autres esters d'acide isothiocyanique, de formule IY, que l'on utilise comme matières premières sont connus et peuvent être préparés également par des procédés connus' dans la littérature [Houben-Y/eyl, "Kethoden der Organischen Chemie", volume 9, 5 pages 867 à 884 (1955)]. • A titre d'exemples d'isothiocyanates de formule IY que. l'on utilise de préférence, on mentionne les composés suivants : isothiocyanate de phényle, isothiocyanate de 3-trifluorométhylphényle, 10 isothiocyanate de 3,5-ditrifluorométhylphényle, isothiocyanate de 2,5-diméthylphényle, a-isothiocyanate de (5,6,7,8-tétrahydronaphtyle), isothiocyanate de 2-méthyl-5-chlorophényle, isothiocyanate de 2-méthyl-4,5-dichlorophényle, 15 isothiocyanate de 2-méthyl-4-nitrophényle, isothiocyanate de 4-benzoylphényle, isothiocyanate de 4-éthoxyphényle, isothiocyanate de 4-phényloxyphényle, isothiocyanate de 2-méthyl-4-méthoxyphényle, 20 isothiocyanate de 2-méthoxy-4-chloro-5-méthylphényle, isothiocyanate de 2-méthoxy-5-nitrophényle, 4,4'-diisothiocyanate de diphényle, 1,4-diisothiocyanate de phényle, isothiocyanate de 4-(n-hexylmercapto)-phényle, 25 isothiocyanate de 4-phénylmercaptophényle, isothiocyanate de 4-butyiylphényle, isothiocyanate de 4-acétylphényle, isothiocyanate de 2 >-méthoxy-4-nitro-5-chlor ophényle, isothiocyanate de 2,4-dimétho2y-5-chlorophényle, 30 isothiocyanate de 4-phénylsulfonylphényle, isothiocyanate de 2-méthyl-4-acétylaminophényle, isothiocyanate de 4-méthyl-5-anilinosulfophényle, isothiocyanate de 3-méthoxy-4-acétylaminophényle, isothiocyanate de 2,3-dioxyméthylène-phényle, 35 isothiocyanate de 3-anilinosuifophényle, isothiocyanate de 4-hydroxyphényle, isothiocyanate de 4-aminophényle. 71 36984 8 2110426 On peut faire varier les températures de réaction dans une assez large gamme. Généralement, on opère entre 0 et 300°C, de préférence entre 100 et 200°C. La réaction peut être conduite à la pression normale, 5 mais aussi à une pression élevée. Généralement, on opère'à la pression normale, la réaction étant éventuellement conduite dans un autoclave. Dans la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, ' on fait réagir ensemble des quantités à-peu près molaires des 10 composants. Le rendement atteint dans chaque cas environ 70 $ de la théorie. Les nouvelles substances actives conformes à l'invention sont douées d'une activité hypocholestérolémique prononcée. Les nouvelles substances actives peuvent être incorporées 15 d'une façon connue dans les formulations classiques telles que comprimés, dragées, capsules, pilules, granulés, poudres, solutions, émulsions, suspensions, sirops, suppositoires, et on peut alors utiliser des suppoi-ts non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique et, éventuellement, d'autres substances actives 20 miscibles. Les nouvelles substances actives peuvent être utilisées d'une façon classique, notamment par administration orale. La gamme posologique chez les rats se situe entre environ 20 et 100 mg/kg par jour. 25 L'activité des thiazolones de formule générale I ressort d'une comparaison avec le "Clofibrat" du commerce. Les substances sont administrées par voie orale à des rats deux fois par jour, pendant deux jours consécutifs. Le dosage du cholestérol dans le sérum est effectué deux heures après la 30 dernière administration. La concentration en cholestérol dans le sérum est déterminée au moyen d'une variante de la méthode de D. Wâtson ["Clin. Chim. Àcta" 637 (1960)]. Dans le cas du traitement avec des composés de formule générale I, on ne peut pas déceler la présence de desmostérol 35 dans le foie des rats, après administration pendant 6 jours d'une dose quotidienne de 300 mg/kg par voie orale. En contraste avec ce qui précède, dans le cas d'un traitement au triparanol CORY 71 36984 ■' . 2110426 ■ dans les nièces conditions (administration par voie orale .pendant six jours d'une dose quotidienne de 300 mg/kg), 011 note une accumulation de desmostérol dans cet organe. A titre d'exemples illustrant l'activité hypocholestéro-5 lémique des composés conformes à l'invention, on indique les composés suivants : 1. la 3-(p-nitrophényl)-4,5-diphényl-thiazolone-(2) produit, à la dose de 10 mg/kg (dose quotidienne .de 20 mg/kg), un abaissement de la concentration en cholestérol dans le sérum 10 d'environ 30 %. 2. La 3,4,5-triphényl-thiazolone-(2) réduit la concentration en cholestérol dans le sérum de 30 à 40 f° à la dose de. 10 mg/kg (dose quotidienne de 20 mg/kg). La dose de "'Clofibrat" exerçant une activité correspondante 15 atteint environ 100 mg/kg(dose quotidienne de 200 mg/kg). Pour une dose quotidienne de 20 mg/kg, on ne note pas d'action nette sur la concentration en cholestérol dans le sérum. Exemnle 1 On mélange intimement 57,2 g de chlorure de désyle et 20 45,3 g d'ester O-éthylique d'acide F-phénylthiocarbamique,puis on chauffe pendant 5 heures à environ 160°C. Après refroidissement, on triture avec du méthanol et on filtre à la trompe. La 3,4,5-triphénylthiazolone-(2) peut être recristallisée dans le n-butanol et fond alors à 190°C. 25 Exemple 2 Après chauffage pendant 5 heures d'un mélange de 23,2 g d'alpha-chloro-désoxybenzoïne et de 19,5 g d'ester O-éthylique d'acide !'T-(p-tolyl)-thiocarbamique, on refroidit à 150°C. La substance solide est recristallisée dans 1'acétonitrile. La 30 3-(p-tolyl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) fond à 206°C. Exemple 3 On chauffe pendant 6 heures à 150°C, 23,5 g de chlorure de désyle, avec 19,5 g d'ester G-éshylique d'acide li-(o-tolyl)-thiocarbamique. Après refroidissement, on obtient une huile qu'on 35 fait bouillir avec de la ligroïne. Après repos prolongé au réfrigérateur, on obtient des cristaux de 3-(o-tolyl)-4,5-diphényl-thiazolone-(2) fondant à 136-13S°C. ' COPY 71 36984 2110426 Exemple? 4 On chauffe à 140°C pendant 5 heures 23,7 g d'ester 0-éthylique d'acide N-(p-tertiobutylphényl)-carbamique avec 23,2 g de chlorure de désyle. le résidu solide refroidi est recristallisé 5 dans le toluène. La 3-(p-tertiobutylphényl)-4,5-diphénylthia-zolone-(2) est obtenue de cette façon sous la forme d'un produit . cristallin fondant à 245-247°C. Exemple 5 On mélange 23,5 g d'ester O-éthylique d'acide ïï-[P-(5,6,7 8-10 tétrahydronaphtyl)]-thiocarbamique avec 23,2 g,de chlorure de désyle. On chauffe ce mélange pendant 5 heures à 150°C. Après refroidissement', on fait bouillir le mélange avec de la ligroïne. La 3—[P—(51,6',7',8'-tétrahydronaphtyl)]-4,5-diphénylthiazolone-(2) cristallise dans la ligroïne. Elle fond à 155-156°C. 15 Exemple 6 Après chauffage pendant 6 heures de 23,2 g de chlorure de désyle et 26,1 g d'ester O-éthylique d'acide ÎT-(p-cyclohexyl-phényl)-thiocarbamique à 150°C, on fait refroidir et recristalliser dans l'éther de pétrole. La 3-(p-cyclohexylphényl)-4,5-20 diphénylthiazolone-(2) ainsi obtenue fond à 176-177°C. Exemple 7 Après chauffage pendant 5 heures de 15 g d'ester O-éthylique d'acide lT-(p-cyclohexène-1-yl-phényl)-thiocarbaaique avec 13,3 g d 'a-chlorodésoxybenzoÎLne, on laisse refroidir le mélange. On 25 fait bouillir le résidu graisseux avec de la ligroïne, et on obtient par cristallisation dans la ligroïne la 3-(p-cyclohexène-1'-yl-phényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) fondant à 205-206°C. Exemple 8 On chauffe pendant 5 heures à 150°C, 17,3 g d'a-chloro-30 désoxybenzoïne avec 17 g d'ester O-éthylique d'acide IT-(p-nitro-phényl)-thiocarbanique. Après refroidissement, on fait recristalliser la substance dans un mélange de ligroïne et de tétrachlorure de carbone. La 3-(p-nitrophényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) fond à 143-146°C. 35 Exemple 9 Après chauffage, pendant 6 heures, à environ 130°C, d'un mélange de 29,4 g d'"ester O-éthylique d'acide ÎT-(m-nitrophcnyl)- COPY 71 36984 11 2110426 thiocarbamiaue et de 30 g de chlorure de désyle, on laisse refroidir le mélange, on le triture avec de l'alcool, on isole par filtration à la trompe la 3-(m-nitrophényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) et on la fait recristalliser dans de l'acétonitrile. Son 5 point de fusion est de 209-211°C. Exemple 10 On chauffe pendant 5 heures à environ 150°C, 24,9 g d'ester O-éthyiique d'acide ïï-(m-trifluorométhylphényl)-thiocarbamique, additionnés de 23,2 g de chlorure de désyle. le résidu qui se 10 solidifie par refroidissement est recristallisé dans la ligroïne. la 3-(m-trifluorométhylphényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) fond à 148-149°C. Exemple 11 On chauffe pendant 3 heures à 140°C, 21,1 g d'ester 15 O-éthylique d'acide îT-(p-n:éthoxyphényl)-thiocarbamique et 23,2 g d'a-chlorodésoxybenzoïne. On recristallise le produit réactionnel dans du tétrachlorure de carbone et on obtient la 3-(p-méthoxy-phényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) fondant à 182-183°C. Exemple 12 - 20 On mélange 30 g d'ester O-c-thylique d'acide IT-(m-méthosy- phényl)-thiocarbamique avec 32,7 g d'alpha-chlorodésoxybenzoïne et . on chauffe le mélange pendant trois heures à 130°C. Après refroidissement, on fait bouillir avec de la ligroïne. la 3-(ci-méthoxy-phényl)-4,5-diphénylthiazolone cristallise dans la ligroïne et 25 on la recristallise encore une fois dans le cyclohexane. Son point de fusion est de 141-143°C. Exemple 1 3 On chauffe à 140°C pendant 3 heures le mélange de 22,7 g d'ester O-éthylique d'acide IT-(p-méthylmercaptophényl)-thiocar-30 bamique et de 23,2 g de chlorure de désyle. Après refroidissement, on fait bouillir avec de la ligroïne. Après recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient la 3-(p-méthylmercaptophényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) fondant à 164-16S°C. Exemple 14 35 On chauffe à 150°C pendant 3 heures 16,1 g de chlorure de désyle, en mélange avec 13 g d'ester O-éthylique d'acide lT-(p-diméthylaminophényl)-thiocarbamique. "Après refroidissement, ' copy' 71 36984 ,2 2110426 on obtient un sirop qu'on reprend dans le chloroforme. On extrait cette solution par secousses avec une solution de bicarbonate de sodium, on lave à l'eau et on déshydrate (sulfate de sodium). Après élimination du chloroforme et trituration avec de la ligroïne, on 5 obtient des cristaux de 3-(p-diméthylaminophényl)-4,5-diphényl-thiazolone-(2) qu'on recristallise dans/peu de toluène et qui fondent ensuite à 198-201°C. Exemple 15 En mélangeant et en chauffant pendant 5 heures à 150°C, 10 23,2 g de chlorure de désyle et 22,3 g d'ester O-éthylique d'acide N-(p-acétylphényl)-thiocarbamique, on obtient un produit résineux. On fait bouillir ce produit avec de la.ligroïne. la 3-(p-acétyl-phényl)-4,5-diphényl-thiazolone-(2), cristallisée au repos dans la ligroïne, fond à 154-156°C. 15 Exemple 16 On chauffe pendant 2,5 heures à 140°C, 30 g d'ester 0-éthylique d'acide M-(p-méthy1suifonylphényl)-thiocarbamique et 27 g d'a-chlorodésoxybenzoïne. Après refroidissement, on fait recristalliser dans l'acétonitrile. La 3-(p-méthylsulfonylphényl-4,5-» 20 diphényl)-thiazolone-(2) ainsi obtenue fond à 246°C. Exemple 17 On chauffe pendant deux heures à 150°0,23,9 g d'ester O-éthylique d'acide N-(p-éthoxycarbonylphényl)-thiocarbamique avec 23,2 g de chlorure de désyle, on fait refroidir et on fait bouil-25 lir avec de la ligroïne. La 3-(p-éthoxycarbonylphényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) cristallise dans la ligroïne et fond, après recristallisation dans l'éther de pétrole, à 177°C. Exemple 18 On chauffe à 150°C pendant trois heures, 16 g d'ester 30 O-éthylique d'acide l\T-(3,4-dichlorophényl)-thiocarbamique avec 14 g de chlorure de désyle. On fait refroidir, on fait recristalliser dans l'acétonitrile et on obtient ainsi la 3—(3',4'-dichloro-phényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) fondant à 198°C. Exemple 19 35 Après chauffage pendant 4 heures à 14Q°C, de-23,2 g de chlorure de désyle et 28,4 g d'ester O-éthylique d'acide N-(3-chloro-4-trifluorométhylphényl)-thiocarbamique, on laisse refroidir 71 36984 13 2110426 le mélange et on fait bouillir plusieurs fois l'huile ainsi obtenue, avec de l'éther de pétrole. Après repos prolongé, l'a 3-(3'-chloro-4-trifluorométhylphényl)-4,5-diphënylthiazo- • lone-(2) se sépare par cristallisation et fond à 163°C. 5 Exemple 20 On chauffe pendant trois heures à 150°C, 23,1 g d'ester O-éthylique d'acide lî-(3,4-dicyanophényl)-thiocarbamique avec 23,2 g de chlorure de désyle. Après refroidissement et recristallisation ' dans l'acétonitrile, on obtient la 3-(3',4'-dicyanophényl)-4,5-10 diphényl-thiazolone-(2) fondant à 258-261°C. Exemple 21 On chauffe 22,5 g d'ester O-éthylique d'acide N-(3-méthoxy-4-méthylphényl)-thiocarbamique et 23,2 g de chlorure de désyle pendant deux heures à 160°C. Après refroidissement, on fait 15 recristalliser dans de l'éther de pétrole. La 3-(3'-niéthoxy-4-méthylphényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) a un point de fusion de 171 à 173°C. Exemple 22 On .chauffe pendant 3 heures à 150°C un mélange de 23,2 g 20 d§6hlorure de désyle et 22,3 g d'ester O-éthylique d'acide ïï-(2,4,5-triméthylphényl)~thioearbamiaue. On laisse refroidir et on fait bouillir avec de la ligroïne. La 3-(2',4',5'-triméthylphényl)-4,5-diphénylthiazolone précipite dans la ligroïne et fond à 136°C. 25 Exemple 23 On fait bouillir au reflux pendant 15 heures, 23,2 g d'a-chlorodésoxybenzoïne et 21,8 g d'isothiocyanate de ÏT-(2-méthyl-3,4-dichlorophényle) dans 100 ml de n-butanol. Après avoir chassé le solvant, on fait bouillir le résidu avec de la ligroïne. 30 La 3-(2'-méthyl-3',4'-dichlorophényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) cristallise dans la ligroïne et fond ensuite à 167-168°C. Exemple 24 On chauffe pendant six heures à 150°C dans un autoclave, 50 g d'isothiocyanate de phényle et 86 g d'a-chlorodésoxybenzoïne 35 dans 700 ml d'alcool. Après avoir chassé l'alcool, on fait bouillir le résidu avec un mélange de ligroïne et de benzène à 1:1. La N-phény1-4,5-diphénylthiazolone cristallise lors du refroidissement ; 71 36984 U 2110426 son point de fusion est de 193°C. . Exemple 25 On fait bouillir au reflux pendant une nuit, dans 75 ni de n-butanol, 5,7 g d'ester O-éthylique d'acide IT-(m-nitrophényl)-5 thiocarbamique et 5,8 g de chlorure de désyle. Après avoir chassé le solvant, on reprend dans de l'acétonitrile chaud et on filtre. La 3-(ra-nitrophényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) cristallise pendant le refroidissement et fond à 210°C. Exemple 26 10 On fait bouillir au reflux pendant une. nuit, 5,8 g d'a- chlorodésoxybenzoïne et 4,9 g d'ester O-éthylique d'acide ïï-(p-tolyl)-thiocarbâmique dans 75 cil d'acide acétique cristallisable. On chasse le solvant sous vide et on fait recristalliser dans l'acétonitrile. La 3-(p-tolyl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) ainsi 15 obtenue fond à 207°C. Exemple 27 On fait bouillir au reflux 5,9 g d'ester O-éthylique d'acide H-(p-tertiobutylphényl)-thiocarbamique et 5,8 g de chlorure de désyle dans 75 ml de toluène. Pendant le refroidissement, la 20 3-(p-tertiobutylphényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) se sépare par cristallisation. Après recristallisation dans l'acétonitrile, elle-a un point de fusion de 242°C. Exemple 28 On fait bouillir au reflux pendant une nuit 23,1 g de 25 chlorure de désyle et 13,5 g d'isothiocyanate de phényle dans 100 nil de n-butanol. Pendant le refroidissement, la 3,4,5-tri-phénylthiazolone-(2) se sépare par cristallisation, son point de fusion étant de 192°C. Exemple 29 30 On fait bouillir au reflux pendant une nuit 5,5 g d'a- bromodésoxybenzoïne et 4,5 g d'ester O-othylique d'acide 17-(2,4,5-t rimé thylpïiényl)-thio carbamique dans 70 ml de xylène. Après avoir chassé le solvant, on fait bouillir le résidu avec de l'éther de pétrole. Après deux recristallisations, on obtient la 3-(2',4', 35 5'-triméthylphényl)-4,5-diphér.ylthiazolona-(2) ayant un point de fusion de 132 à 136°C. COPY 71 36984 2110426 j'ixepro] g 30 . * ' On chauffe à 100°C pendant deux heures 4,2 g d'ester O-éthylique d'acide I7-(p-méthoxy?hényl)-thiocarbamique et 5,5.g de bromure de désyle. Le produit réactionnel se solidifie pendant 5 le refroidissement. Après recristallisation dans le tétraohlorure de carbone, on obtient la 3-(p-méthoxyphényl)-4,5-diphénylthiazolone-(2) fondant à 178-182°C. Exemple 31 On mélange intimement 15 g d'ester O-éthylique d'acide 10 IT-(4-hydroxyphényl)-thiocarbamique et 20,8 g de bromure de_désyle et on chauffe lentement à 150°C. On maintient cette température .pendant 5 heures, on fait refroidir et on recristallise dans l'acétonitrile. On obtient 13 g (70 ?*) de 3-(p-hydroxyphényl )-4,5-diphénylthiazolone-(2) fondant à 270-272°G. 15 Bxecïole 32 Après chauffage pendant 6 heures de 24 g d'ester O-éthylique d'acide ïï-(2-méthyl-5-acétaminophényl)-thiocarbamique avec 26,1 g de bromure de désyle, refroidissement du produit réactionnel et recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 26 g (65 £>) 20 de 3-(2'-méthyl-5'-acétaminophényl)-4,5-diphénylthiazolone fondant à 258-259°C. On obtient d'une façon tout à fait analogue à partir de 24 g de bromure de désyle, avec 19,5 g d'ester O-éthylique . d'acide H-(2-ffléthyl-4-méthoxyphényl)-thiocarbamique, 21 g (64 i°) 25 de 3-(2'-méthyl-4'-méthoxyphényl)-4,5-diphénylthiazolone fondant à 187-189°C. Copy 71 36984 16 2110426 BEVBITD ICATIOîIS 1. Nouvelles thiazolones, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule : 1 5 dans laquelle R à R peuvent être semblables ou différents et 5 désigner de l'hydrogène, des groupes hydroxy ou des groupes amino, des groupes alkyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cycliques, qui peuvent être substitués éventuellement par un halogène ou par des groupes alkoxy en à C^, des groupes alcényle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cycliques en à C1Q, qui peuvent être subs-10 titués, le cas échéant, par un halogène ou par des groupes alkoxy en C.j à C^, un reste aromatique carbocyclique en Cg ou ou un reste aromatique hétérocyclique en C,_ ou Cg éventuellement substitué par des atomes d'halogènes ou des groupes alkoxy en à C^, un groupe trifluorométhyle, cyano, un atome d'halogène tel 15 que fluor, chlore ou brome, un groupe nitro, sulfonamido, dialkyl-amino en à dans les groupes alkyle, alkoxy, aroxy, alkylmer-capto, arylmercapto, alkylcarbonyle, arylearbonyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, acyloxy, acylmercapto, acylamino, alkoxycarbonyle ou aroxycarbonyle, tous les restes alkyle, acyle et alkoxy indiqués ci-20 dessus sans autre définition pouvant comporter un à dix atomes de carbone et tous les restes aryle et aroxy non définis en particulier pouvant comporter 6 ou 10 atomes de carbone, et, en outre, tous les restes alkyle, aryle, alkoxy, aroxy et acyle étant éventuellement substitués par des atomes d'halogènes et/ou des groupes alkyle et/ou 25 alkoxy inférieurs en à et les restes acylamino et sulfonamido 71 36984 n 2110426 indiqués pouvant être substitués sur l'atome d'azote par des restes alkyle inférieurs, deux restes adjacents pouvant éventuellement représenter des constituants d'un autre système cyclique commun, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, et, en outre, l'un 1 *5 5 des restes R à R représente une 4,5-diphénylthiazolone-(2) liée 1 v 5 à l'atome d'azote, l'un des restes R à R représentant éventuel- • lement une thiazolone de formule I, de sorte que la thiazolone di- mère qui existe alors est attachée par une liaison biphenyle des 1 5 deux restes phényliques substitués par les radicaux R à R . 10 2. Procédé de préparation de thiazolones de formule I ; (dans laquelle R à R peuvent être semblables ou différents et désigner de l'hydrogène, des groupes hydroxy ou des groupes amino, des groupes alkyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cycliques, qui peuvent être substitués éventuellement par un halogène ou par 15 des groupes alkoxy en 0^ à C^, des groupes alcényle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cycliques en à C-jq» qui peuvent être substitués, le cas échéant, par un halogène ou par des groupes alkoxy en C.j à C^, un reste aromatique carbocyclique en Cg ou ou un reste aromatique hétérocyclique en C^ ou Cg éventuellement subs-20 titué par des atomes d'halogènes ou des groupes alkoxy en C^ à C^, un groupe trifluorométhyle, cyano, m atome d'halogène tel que fluor, chlore ou brome, un groupe nitro, sulfonamido, dialkylamino en C^ à C^ dans les groupes alkyle, alkoxy, aroxy, alkylmercapto, arylmercapto, alkylcarbonyle, arylcarbonyle, alkylsulfonyle, arylsulfony-25 le, acyloxy, acylmercapto, acylamino, alkoxycarbonyle ou aroxycar-bonyle, tous les restes alkyle, acyle et alkoxy indiqués ci-dessus 18 2110426 71 36984 sans autre définition pouvant comporter un à dix atomes d.e'carbone et tous les restes aryle et aroxy non définis en particulier pouvant comporter 6 ou 10 atomes de carbone, et, en outre, tous les restes alkyle, aryle, alkoxy, aroxy et acyle étant éventuellement 5 substitués par des atomes d'halogènes et/ou des groupes alkyle et/ou alkoxy inférieurs en à et les restes acylamino et sulfonamido indiqués pouvant être substitués sur l'atome d'azote par des restes alkyle inférieurs, deux restes adjacents pouvant éventuellement re- . présenter des constituants d'un autre système cyclique commun, ali- 10 phatique, aromatique ou hétérocyclique, et, en outre, l'un des res-15 tes R à R représente une 4,5-diphénylthiazolone-(2) liée à 1 5 / l'atome d'azote, l'un des restes R à R représentant éventuellement une thiazolone de formule I, de "sorte que la thiazolone dimère qui existe alors e.st attachée par une liaison biphényle des 1 5 15 deux restes phényliques substitués par les radicaux R à R ), procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir des désoxybenzoïnes substituées en a de formulé : (dans laquelle .X désigne un reste facile à éliminer comme anion, de préférence du chlore, du brome ou de l'iode) avec des 0-esters 20 d'acides ÎT-arylthiocarbamiques de formule : 71 36984 19 2110426 15 (dans laquelle R à R ont les définitions données ci-dessus et R^ désigne un reste alkyle inférieur en à C^) éventuellement en présence de solvants inertes. 5. Procédé de préparation de thiazolones de formule I 5 suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des désoxybenzoînes substituées en ce de formule : (dans laquelle X a la définition donnée dans la revendication 2^ . directement avec des isothiocyanates de formule IV : 15 (dans laquelle R à R ont les définitions données ci-dessus, 1 5 10 et l'un des restes R à R désigne éventuellement un autre groupe isothiocyanate) en présence d'alcool qui est éventuellement dilué par des solvants inertes. 4. Médicaments utiles notamment pour le traitement d'hyper-lipidémies chez les êtres humains ou les animaux, caractérisés par 15 le fait qu'ils contiennent au moins une thiazolone-(2) suivant la revendication 1. 20 71 36984 2110426 5. Médicaments suivant la revendication 4, destinés notamment au traitement d'hypercholestérolémies,caractérisés par le fait qu'ils contiennent en outre des supports inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique.