FR 2110216 A1 19720602 FR 7135693 A 19711004 71 35693 1 2110216 L'invention concerne des composés hétérocycliques et plus particulièrement de nouvelles pyridoquinoléines, qui sont effi-"caces pour inhiber l'effet de la combinaison des anticorps réagi-niques avec leurs antigènes. Elles sont donc utiles pour le trai-5 tement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique, et conviennent également pour le traitement d'autres syndromes ou maladies Initiés par une réaction anticorps-antigène, par exemple le rhume des foins, l'urticaire et les maladies auto-immunes. La présente invention a donc pour objet des pyridcquino-10 léines de formule : 15 (I) où le cycle benzénique A représente un groupement de formule ; COR2 20 R OH (II) B ou 25 B OH COR' R1 (III) 30 ou 35 C0Rc (IV) ou 71 35693 2110216 a (V) COR* où, dans les formules II à V, a représente la liaison commune au cycle de pyridine et au cycle benzénique A de la formule I, R^" re-présente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R représente un radical hydroxyle, alkoxy en C-^ à Cg, phénylalkoxy en Cy à C-^q 10 ou phénoxy et le cycle benzénique B peut éventuellement porter au maximum deux substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C-^ i à Cg, cycloalkyle ne comptant pas plus de 6 atomes de carbone, alkoxy en C-, à C/-, trifluorométhyle, phényle et phénoxy et les O k O atomes d'halogène, outre les radicaux de formule NRJR , où R-3 re-15 présente un radical alkyle en Cn à CA et R^ représente un radical ^ "5 U. alkyle en C-^ a Cg ou phényle, ou bien NR°R représente un radical hétérocyclique azoté ne comptant pas plus de 7 atomes dans le cycle, ou bien,dans le cas de la formule II ou IV,le noyau benzénique B peut éventuellement porter un radical alkylène de 3 à 5 atomes 20 de carbone, étant entendu que,lorsque R1 représente le radical méthyle, les composés sont des dérivés de la 1,7-phénanthroline uniquement portant soit un radical alkyle en C1 à C^5 alkoxy en C^ à C^, phénoxy, pipéridino ou morpholino fixé en position 5 ou 6, soit deux radicaux aéthyle fixés en positions 5 et 6, soit un 25 radical phényle fixé en position 5 et un radical méthoxy en position. 6, soit encore un radical alkylène de 3 à 5 atomes de carbone fixé en positions 5 .et 6, et ses sels phariaaceutiquement acceptables non toxiques, à l'exclusion de la 2,8-dicarboxy-4,l0-dihydroxy-l,7-phénaathroline et de ses esters di(alkyliques 30 en C-^ - C^) et de la 4-j9~dihydroxy-2,7-diiaéthoxycarbonylpyrido (2,3-g)-quinoléine et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques. Il est évident que les pyridoquinoléines ae l'invention sont aes conposés de formule: ' COPY 71 35693 2110216 R R2C 0 COR OH IT R1 OH (VI) 10 25 30 (1,7-phénanthrolines) /pyrido (2,3-g)quinoléines/ ,1 COR' (^j7-phénanthrolines) et (VII) (VIII) (IX) 35 /pyrido(3,2-g)quinoléines/ s 1 9 où B, R et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquenent acceptables non toxiques, à l'exclusion des composés indiqués ci-dessus. **0 il convient de noter que les composés de l'invention peu 71 35693 2110216 vent exister sous la forme tautouère ae quinolone, par exemple, dans le cas d'un composé de formule VI, la forme tautomère répond à la formule : COR 10 (X) Cependant, pour la simplicité, les composés de l'invention sont 15 tous indiqués ci-après comme dérivés de la ^-hydroxyquinoléine. Comme on l'a déjà indiqué, les composés de l'invention dans la formule desquels R"*" représente le radical méthyle, sont tous des 1,7-phénanthrolines (c'est-à-dire représentés par les formules I, II et VI) et portent tous au moins un des substi-20 tuants indiques sur le cycle benzénique B. p Le symbole R représentant un radical alkoxy en C-^ à Cg représente avantageusement un radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy, p n-butoxy ou n-pentyloxy. Le symbole R représentant un radical phénylalkoxy en C^ à C1Q représente avantageusement, par exemple, 25 le radical benzyloxy. Le cycle B peut éventuellement porter au maximum deux substituants choisis, par exemple, parmi les radicaux méthyle, éthy-le, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, cyclohe-xyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, trifluorométhyle, phényle, phéno-30 xyj diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, dibutylamino et N-méthylanilino et les radicaux hétérocycliques saturés pentago-naux, hexagonaux ou heptagonaux, contenant un atome d'azote comme hétéroatome et éventuellement un second hétéroatome qui est un atome d'oxygène, par exemple les radicaux pipériuino, 1-hexahy-droazépinyle et morpholino, ainsi que les atomes de fluor, de chlore et de brome. En variante, dans le cas des composés de formule VI ou VIII,le cycle B peut porter éventuellement, par exemple,un radical triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène. Comme on l'a déjà indiqué, lorsque R1 représente le radi-IfO cal méthyle, le cycle B porte toujours un ou deux des substituants 71 35693 5 2110215 indiqués, des substituants appropriés étant ceux mentionnés immédiatement ci-dessus. Les composés de l'invention préférés .en raison de leur activité élevée sont les 1,7-phénanthrolines, c'est-à-dire les 5 composés répondant aux formules I, II et VI, ou R"'" représente l'a- p tome d'hydrogène, R représente le radical hydroxyle et le cycle benzénique B porte un radical alkyle en à en position 6 du cycle, par exemple un radical n-propyle, n-butyle, t-butyle ou n-pentyle et en particulier un radical n-propyle ou n-butyle, et 10 leurs sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques. Des sels appropriés des composés de l'invention de formule I qui sont suffisamment basiques sont les sels d'addition d'acides formés avec des acides organiques ou inorganiques apportant des anions pharmaceutiquement acceptables non toxiques, par 15 exemple les chlorhydrates, bromhydrates, tartrates et citrates. Des sels appropriés des composés de l'invention de formule I suf- p fisamment acides, c'est-à-dire dans la formule desquels R représente le radical hydroxyle et où le ou les radicaux hydroxyle du cycle sont suffisamment acides, sont des sels contenant un radical 20 cationique pharmaceutiquement acceptable non toxique, par exemple les sels d'ammonium, de métaux alcalins, de métaux alcalino-ter-reux et d'aluminium, et les sels formés avec des bases organiques pharmaceutiquement acceptables non toxiques, comme la morpholine, la. N-méthylglucamine, la pipéridine., la triéthanolamine et l'é-25 thylènediamine. / Des composés particulièrement préférés de l'invention sont la 6-n-butyl-2,8-dicarboxy-J+, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, la 2, 8-dicarboxy-1}-, 10-dihydroxy-6-n-propyl-l, 7-phénanthroline et la 2, S-dicarboxy-if, 10-dihydroxy-6-n-pentyl-l, 7-phénanthroline, outre 30 leurs sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques. Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de production des composés de formule I, 011 A et R~ ont les significations qui leur ont été données plus haut et R2 représente un radical alkoxy en C-^ à Cg et de leurs sels pharmaceutiquement 35 acceptables non toxiques, suivant lequel on fait réagir un composé diaminé de formule : 71 35693 6 2110216 NHr B ou NH, (XI) NH, 10 B (XII) l 2 où B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, avec un composé de formule : 15 R2C0.CHR1.C0.C0R2 (XIII) 1 2 où R et R ont les significations qui leur ont été données immédiatement ci-dessus (c'est-à-dire suivant la réaction de Conrad-Limpach). 20 La réaction de Conrad-Limpach comprend deux stades. Au cours du premier stade, on forme un composé qui, sous l'une des formes tautomères, répond à l'une des formules ci-après : 25 COR ' 1 2 N=C.CHR .COR C0R£ B -N ^C.CHR1.COR2 (XIV) 30 et COR2 I i 2 N=C, CHR .'COR 35 B N=C.CHR1.C0R2 OR' 40 (XV) 71 35693 n t 2110216 où E, R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données immédiatement ci-dessus, suivant la nature du composé disminé de départ. Ce stade est exécuté à une température modérément élevée, par exemple de 80 à 110°C, dans un hydrocarbure aromatique, comme 5 le benzène, dans un appareil facilitant l'élimination de l'eau (formée au cours de la réaction) du mélange de réaction, par exemple dans vin appareil de Dean et Stark. Le second stade de la réaction de Conrad-Limpach comprend la cyclisation du composé de formule XIY ou XV donnant un composé 10 de formule VI, VII, VIII ou IX, où B, R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données immédiatement ci-dessus. Ce stade peut être exécuté par chauffage du composé de formule XIV ou XV à 230 - 250°C, par exemple, par chauffage dans de l'éther diphényli-que ou de l'a-chloronaphtalène à 230 - 2|j0oC, ou bien par réac-15 tion du composé de formule XIV ou XV avec de l'acide polyphospho-rique à 130 - 180°C, par exemple à 150°C. Il convient de noter que la cyclisation du composé de formule XIV donne des produits de formule VI et IX et que la cyclisation du composé de formule XV donne des produits de formules VII et VIII. 20 Suivant une autre particularité encore, l'invention a pour objet un procédé de production de composés de formule I, où A a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, R1 représen-te l'atome d'hydrogène et R représente un radical alkoxy en C^ à Cg, phénylalkoxy en C^ à C-j_0 ou phénoxy, et de leurs sels pharma-25 ceutiquement acceptables non toxiques, suivant lequel on fait réagir un composé diaminé de formule ZI ou XII avec un acétylène de formule : R2C0.C=C.C0R2 (XVI) p 30 où R" a la signification qui lui a été donnée immédiatement ci-dessus, de manière à former un composé qui, sous l'une de ses formes tautomères , répond à la formule XIV ou XV, respectivement, où R1 représente l'atome d'hydrogène, puis on cyclise ce composé, par exemple par l'une des techniques décrites ci-dessus, pour obtenir 35 le produit recherché. Suivant un autre aspect encore, l'invention a pour objet un procédé de production des composés de formule I, où A et R1 p ont les significations données ci-dessus et R représente le radical hydroxyle, suivant.lequel on hydrolyse un ester alkyliçue, *t0 phénylalkylique ou phénylique ou le nitrile ou l'amide correspon 71 35693 2110216 dant. L'hydrolyse est exécutée en présence d'eau, un solvant organique pouvant éventuellement être présent. Comme agent d'hydrolyse approprié, on peut citer, par exemple, un hydroxyde de mé~ 5 tal alcalin, comme 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou un acide inorganique, comme l'acide chlorhydrique, éventuellement en présence d'acide acétique. Suivant encore un autre de ses aspects, l'invention, a pour ODjet un procédé de production de composés de formule 10 I, ou A et R1 ont les significations qui leur ont été données ci- p dessus et R représente un radical alkoxy en C-^ à Cg, suivant lequel on estérifie l'acide carboxylique convenable, c'est-à-dire dans la formule duquel R _ représente le radical hydroxyle, ou bien on transestérifie un ester approprié. 15 Des techniques générales d'estérification des acides car- boxyliques et de transestérification sont classiques. Ainsi, l'acide carboxylique convenable peut être estérifie par réaction avec le composé hydroxylé approprié de formule; R2H 20 p où R représente un radical alkoxy en C-^ a Cg, en présence d'un acide approprié, par exemple un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique. La réaction peut avantageusement être exécutée à une température modérément élevée, par exemple à la température de 25 reflux. En variante, par exemple, un halogénure de l'acide ou un anhydride de l'acide carboxylique peut être mis à réagir avec le composé hydroxylé, éventuellement en présence d'un solvant organique. Les sels de l'invention ainsi que les composés de départ 30 pour les procédés de l'invention peuvent tous être obtenus suivant les techniques classiques,comme indiqué dans les exemples. Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques de l'invention décrits ci-après présentent l'activité déjà indiquée lorsqu'ils sont administrés par inhalation ou par 35 voie intraveineuse. En outre, certains des esters de l'invention et certains des esters qui sont les constituants actifs des compositions pharmaceutiques de l'invention sont actifs également par voie orale. En particulier, les esters diéthyliques sont actifs lors d'une administration par voie orale. lfO L'activité des composés et des compositions pharmaceuti- 71 35693 21102-16 ques de l'invention est démontrée par leur aptitude à inhiber, chez le rat, la réaction anaphylactique cutanée passive induite par des anticorps réaginiques à l'albumine d'oeuf au moyen de B, pertussis comme adjuvant. Ces composés utilisés chez l'homme 5 pour le traitement par inhalation de l'asthme sont administrés typiquement à raison de 0,01 à 1 mg/kg à intervalles appropriés, par exemple à intervalles de 6 heures. Lorsqu'ils sont utilisés par voie intraveineuse pour le traitement de l'asthme chez l'homme, une dose totale quotidienne typique est de 25 Mg. Lorsqu'on re-10 court aux esters pour le traitement par voie orale de l'asthme chez l'homme, le composé est administré typiquement à raison de 50 à 200 mg, trois fois par jour. Lorsque ces composés sont utilisés pour traiter d'autres syndromes ou maladies initiés par une réaction antigène-anticorps, la dose quotidienne totale typique 15 est de 1 à 50 ®g lors de l'administration par inhalation, de 25 mg lors de l'administration par voie intraveineuse et de 300 lors de l'administration par voie orale. Suivant un autre aspect, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé de 20 formule I, où le cycle benzénique A représente un groupement de formule II, III, IV ou V, où a indique la liaison commune au cycle de pyridine et au cycle benzénique A de la formule I, R1 représen- p te l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R représente un radical hydroxyle, alkoxy en C-^ - Cg, phénylalkoxy en Cy à C1Q ou phé-25 noxy et le cycle benzénique B peut éventuellement porter au maxlr mum deux substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C^ - Cg, cycloalkyle ne comptant pas plus de 6 atomes de carbone, alkoxy en Ci - Cg, trifluorométhyle, phénvle et phénoxy et les atonies d'halogène, outre les radicaux NR^R , où R^ représente un radical al-30 kyle en C^ à Cg et R^ représente un radical alkyle en C-^ à Cg ou phényle, ou bien -NR^R^ représente un radical hétérocyclique azoté ne comptant pas plus de 7 atomes dans le cycle, ou bien, dans le cas de la formule II eu IV,le cyclé benzénique B peut éventuellement porter un radical alkylène de 3 à -5 atomes de carbone, étant 3.5 entendu que,lorsque R représente le radical méthyle, les composés sont uniquement des 1,7-phénanthrolines portant un radical alkyle en C^ à C^, alkoxy en C^ à C^, phénoxy,- pipéridino ou morpholino fixé en position 5 ou 6, ou.bien deux radicaux méthyle fixés en positions5 et 6, ou un radical phényle en position 5 et un ra-lfO dical méthoxy en position 6, ou encore un radical alkylène de 3 à 5 71 35693 2110216 atomes de carbone-en positions 5 et 6,ou'un. sel pharmaceutiquement acceptable non torque a'un tel coiaposé en association avec un véhicule ou diluant pharuiaceutiquement acceptaole. non tonique. inerte. Les compositions de l'invention peuvent être obtenues 5 suivant les techniques classiques au moyen des diluants et véhicules habituels. Les compositions convenant pour l'administration par Inhalation consistent en un mélange du constituant actif avec un véhicule ou diluant solide tel que le lactose, le mélange se présen-10 tant sous forme d'une poudre fine permettant l'administration au moyen d'un dispositif pour l'inhalation des poudres. En variante, les compositions peuvent être administrées par inhalation sous forme d'une suspension ou solution dans un liquide approprié tel que l'eau ou un milieu aqueux ou non aqueux au moyen d'un nébu-15 liseur classique ou d'un récipient sous pression. En variante, les compositions peuvent se trouver sous une forme convenant pour l'administration par voie intraveineuse, par exemple sous forme de solution aqueuse stérile. En variante encore, les compositions peuvent convenir 20 pour l'administration par voie orale et se présenter, par exemple, sous forme de doses unitaires à usage oral telles que des comprimés ou capsules ou bien des solutions, suspensions, émulsions ou sirops. Les compositions de l'invention peuvent contenir, outre 25 le composé de formule I, éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un ou plusieurs autres constituants actifs connus choisis parmi les stimulants p-adrénergi-ques tels que 1'isoprénaline, l'adrénaline, l'orciprénaline et l'isoéthacine, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide 30 pharmaceutiquement acceptable tel qu'un sulfate, les prostaglan-dines à activité bronchodilatatrice, comme la prostaglandineE ou E2, et les inhibiteurs de la phosphodiestérase choisis eux-mêmes parmi les composés suivants: (a) la 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo(îf,3-a)-35 pyrazine; (b) les 2-amino-lf,6-di(alkyl en à C^-^-oxo-^f, 5-dihydro-s-triazolo(l,5-a)pyrimidines, comme la 2-amino-6-méthyl-5-oxo-if-n-propyl-if, 5-dihydro-s-triazolo(1,5-a )pyrimidine; (c) la théophylline et les 3,5-di(alkyl en à Cj+)xanthi-lfO nés apparentées et 71 35693 ii 2110216 (d) les 6,8-di(alkyl en à 0^-5,6~dihydro-5-oxo~s-triazo-lo('f,3-c)pyrimidines, comme la 5>6-dihyuro-5-oxo-6,o-ài-xi-jiropyl-s-triazolo (4> 3-c)pyri..;iuine. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent 5 contenir 1 à 50^ ©n poids d'un composé de formule I,éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable rion toxique. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EXEMPLE 1.- 10 On ajoute par fractions de l'oxalacétate de diéthyle sodé (15,8 g) à un mélange agité d'acide chlorhydrique 1017 (10 ni), d'eau (100 ml) et de benzène (50 ml) à une température n'excédant pas 20°C. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on sépare la phase benzénique qu'on lave à l'eau (J0 ml). On extrait à nou-15 veau les eaux de lavage au moyen de benzène (50 ml), puis on sèche les solutions benzéniques combinées sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre le mélange. On ajoute du 2,^-diarninotoluène (3,2 g) et on fait bouillir le mélange dans un appareil permettant l'élimination continue de l'eau du mélange de réaction (appareil 20 de Dean et Stark) jusqu'à fin du dégagement de l'eau. On chasse le benzène sous vide et on ajoute le résidu en 5 minutes à de l'é-ther diphénylique bouillant (100 ml). On chauffe le mélange à 220 - 21+0°C jusqu'à fin du dégagement d'éthanol (environ 5 minutes). On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante, 25 puis on la dilue par addition d'éther de pétrole (intervalle d'é—-bullition *+0 - 60°C, $00 ml). Après 30 minutes de repos, on filtre la suspension et on lave le résidu solide à plusieurs reprises à l'acétone. On obtient ainsi un résidu solide consistant en 2, S-diéthoxycarbonyl-if, 10-dihydroxy-6-méthyl-l, 7-phénanthroline, 30 fondant à 198 - 200°C. EXEMPLE 2.- On chauffe de la 2,8-diéthoxycarbonyl-^,10-dihydroxy-6-méthyl-1,7-phénanthroline (1 g) en présence d'une solution aqueuse à 10$ poids/volume d'hydroxyde de sodium (10 ml) au bain de vapeur 35 pendant 30 minutes. On refroidit le mélange, on le filtre et on dissout le sel sodique résiduel solide dans de l'eau (10 ml). On acidifie la solution au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on dissout dans une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (15 ml), lf0 puis on filtre la solution et on acidifie le filtrat au moyen d'à- 71 35693 2110216 cide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave successivement à l'eau et à l'éthanol chaud. On obtient ainsi la 2,8-dicarboxy-1f, 10-dihydroxy-6-methyl-1,7-phénanthroline, fondant à 316°C (avec décomposition). 5 EXEMPLE 3.- On répète les opérations des exemples 1 et 2 en partant de la phénylènediamine convenable pour obtenir les composés suivants : la 2, S-dicarboxy-^f, 10-dihydroxy-5,6-diméthyl-l, 7-phénanthroline, 10 fondant à "31° - 31^°C (avec décomposition), à partir uu 1,3-diami-no-lf, 5-diméthylbenzène; la 3» 8-dicarboxy-l,10-dihydroxy-55 ô-diméthyl-^,7-phénanthroline, fondant à 306°C (après cristallisation dans le diméthylsuifoxyde), a partir du l,if-diamino-2,3-diméthylbenzène; 15 la 3,8-dicarboxy-l, lO-dihydroxy-^f, 7-phénanthroline, fondant à 306-308°C, à partir de la p-phénylènediaaiine et la 2,7-dicarboxy-1+, 9-dihydroxy-5,10-diméthylpyrido(2,3-g)quinoléi-ne, fondant à plus de 350°C, à partir du 1,^~diamino-2,5-diméthyl-benzène. 20 II convient de noter que la structure de l'avant-dernier produit indiqué, qu'on suppose être une if,7-phénanthroline,fondant à 306 - 30S°Cj n'est pas connue avec certitude. On est porté à croire que le produit est bien celui indiqué, cependant, en fait, il pourrait s'agir de la 2,7-dicarboxy-l+,9-dihydroxypyrido(2,3-g)-25 quinoléine. EXEMPLE *f.- On répète les opérations des exemples 1 et 2 suivant les nécessités au moyen de la phénylènediamine appropriée comme composé de départ pour obtenir les composés suivants : 30 la 2,8-diéthoxycarbonyl-6-éthyl-if, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant à I83 - l81f°C (après cristallisation dans l'acétate d'é-thyle) ,et la 2, S-diearboxy-ô-éthyl-U-, 10-dihydroxy-l,7-phénanthro-line, fondant à 310°C (avec décomposition), à partir du 2,1*—dia-mino-l-éthylbenzène; 35 la 6-t-butyl-2, S-diéthoxycarbonyl-lf, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant à 253 - 251+°C (après cristallisation dans l'éthanol) , et la 6-t-butyl-2, S-dicarboxy-^f, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant à 315°C (avec décomposition), à partir du 2,1f-diamino-l-t-butylb en z ène; ^ la 2,8-dicarboxy-1!-, 10-dihydroxy-6-isopropyl-l, 7-phénanthroline, 71 35693 2110216 fondant à 306 - 307°C (avec décomposition), à partir du 2Jlf-dia-mino-l-isopropylbenzène et la 6-chloro-2, 8-diéthoxycarbonyl-1*, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant à 155 - 157°C, et la 6-chloro-2,8-dicarboxy-lf, 10-5 dihydroxy-1,7-phénanthroline, fondant à plus de 300°C, .à partir du l,3-diamino-l-i—chlorobenzène. EXEMPLE ?.- On hydrolyse par le procédé décrit à l'exemple 2 de la 3,8-diméthoxycarbonyl-l, 10-dihydroxy-5-Kéthyl-î+, 7-phénanthroline 10 pour obtenir ainsi de la 3,8-âicarboxy~l,iO-dihydroxy-5-£iéthyl-if,7-phénanthroline, fondant à 295°C (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange à 75î? volume /volume de diméthyl-sulfoxyde et d'éthanol. La 3j 8-diméthoxycarbonyl-l, 10-dihydroxy-5-méthyl-1+, 7-15 phénanthroline de départ est obtenue de la manière suivante. On ajoute graduellement de l'hydrure de sodium (2,*f g d'une suspension à 50% dans de l'huile minérale) à une suspension refroidie et agitée de dichlorhydrate du 2,5-diaminotoluène dans du méthanol sec (100 ml) en maintenant la température à 10 - 15°C. 20 On laisse la solution atteindre la température ambiante, puis on y ajoute de l'acétylènedicarboxylate de diméthyle (7,1 g) dans du méthanol sec (10 ml). Au terme de la réaction exothermique résultante, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, puis on le filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. Par 25 trituration en présence d'éther, le résidu se solidifie et, après-cristallisation dans le méthanol donnant le bis-anil, fond à 90 -92°C. On ajoute le bis-anil à de l'éther diphénylique bouillant (100 ml) et on maintient le mélange a 220 - 2Î+0°C jusqu'à fin du 30 dégagement de méthanol (environ 5 minutes). On refroidit la solution et on sépare par filtration le solide jaune résult-ant qu'on lave ,à l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition - 60°C), .puis qu'on cristallise dans la pyridine. On obtient ainsi la 3,8-diméthoxycarbonyl-l,10-dihydroxy-5-méthyl-^,.7-phénanthroline, fon-35 dant à 302 -* 30b°C. EXEMPLE 6.- On agite de la 2, S-di.carboxy-if, 10-dihydroxy-6-méthyl-l, 7-phénanthroline (0,8 g) en présence d'une solution d'hydrogénocar-bonate de sodium (0,3 g), dans de l'eau (5 ml) pendant 1 heure. On 1+0 filtre le mélange, on dilue le filtrat au moyen d'éthanol (12 ml), 71 35693 2110216 puis on filtre le mélange résultant. On lave successivement le résidu solide à l'éthanol chaud et à l'éther, puis on le sèche. On obtient ainsi le sel disodique de la 2,8-dicarboxy-*f, 10-dlhy-droxy-6-méthyl-l,7-phénanthroline sous forme dihydratée, dont le 5 spectre de résonance magnétique nucléaire (dans D2O) présente à 2,1 6 un pic unique correspondant au -CH^, à. 6,^(5 un pic unique correspondant aux deux protons en positions 3 et 9 et à 7,156 un pic unique correspondant au proton en position S» EXEMPLE 7.- 10 On ajoute une solution d'acétylènedicarboxylate de dimé- thyle (8,^ g) dans du méthanol sec (50 ml) à une solution de 2,b-diamino-l-n-butylbenzène (6g) dans du méthanol sec (50 ml) et, au terme de la réaction exothermique, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On chasse le méthanol par distillation sous 15 pression réduite, puis on dissout le résidu dans de l'éther (200 ml ml) et on le lave successivement à l'eau (2 x 100 ml), à l'acide chlorhydrique N (2 x 100 ml), à l'hydroxyde de sodium N (2 x 200 ml) et à l'eau (2 x 100 ml). On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre, puis on chasse le sol-20 vant du filtrat par distillation. On ajoute l'huile résiduelle à de l'éther diphénylique bouillant (100 ml) et on maintient le mélange à 220 - 2ifO°C jusqu'à fin du dégagement de méthanol (environ 5 minutes). On refroidit la solution et on la dilue au moyen d'é-ther de pétrole (intervalle d'ébullition ^0 - 60°C, 5°° ml). A-25 près 30 minutes de repos, on décante l'éther de pétrole de l'huile précipitée et on gratte l'huile en présence d'acétone. On filtre le mélange résultant et on cristallise le résidu solide (fondant à 170 - 175°C) dans-le 2-éthoxyéthanol, puis on le lave à l'éther. On obtient ainsi la 6-n-butyl-2, S-diméthoxycarbonyl-1*-, 10-dihydro-30 xy-1,7-phénanthroline, fondant à 175 - 177°C. On obtient le 2,1+-diamino-l-n-butylbenzène de départ de la manière suivante. On ajoute graduellement en 1 heure du n-butylbenzène (25 g) à un mélange agité d'acide sulfurique concentré (122 ml) et 35 d'acide nitrique concentré (66 ml, densité de 1,^2) chauffé à 1+0°C. Au terme de l'addition, on chauffe le mélange à if0°C pendant minutes, puis à 100°C pendant *f5 minutes. On refroidit le mélange, on le verse sur de la glace et on extrait l'huile résultante à' deux reprises avec de l'éther (200 ml). On lave successivement **0 la solution éthérée avec de l'eau, une solution de carbonate de 71 35693 2110216 sodium et de l'eau. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre le mélange et on chasse le solvant du filtrat par distillation. On soumet le résidu à une distillation fractionnée sous pression réduite et on recueille la fraction 5 passant à l*tO - l1f1f°C sous 1 mm. On obtient ainsi le 1-n-butyl-2, lf-dinitrobenzène. On agite une solution du l-n-butyl-2,if-dinitrobenzène (10 g) dans de l'éthanol (100 ml) avec de l'hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique en présence de 10 charbon palladié (0,5 g de charbon à 5?0 comme catalyseur. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (5,2 litres), on filtre le mélange et on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On utilise directement pour la réaction ultérieure avec l'acétylènedicarboxylate de diméthyle le 2,^-diamino-15 1-n-butylbenzène résiduel (dérivé diacétylé, fondant à 209 - 210°C, après cristallisation dans l'éthanol). EXEMPLE 8.- On chauffe de la 6-n-butyl-2,8-diméthoxycarbonyl-1+, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline (1 g) en présence d'une solution aqueu-20 se à 10$ poids/volume d'hydroxyde de sodium (10 ml) au bain de vapeur pendant 30 minutes. On acidifie la solution chaude au moyen d'acide chlorhydrique concentré, puis on recueille par fil-tration le précipité résultant qu'on dissout dans une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (15 ml), après quoi on 25 filtre la solution et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave successivement à l'eau et à l'éthanol, puis qu'on cristallise dans le dimethylsulfoxyde avant de le laver à l'éthanol chaud. On obtient ainsi de la 6-n-butyl-2,8-di-30 carboxy-1*, 10-dihydroxy-l,7-phénanthroline, fondant à 300°C (avec décomposition). EXEMPLE 9.- On applique le procédé des exemples 7 et 8 en partant de la phénylènediamine convenable pour obtenir les composés suivants: 35 la 6-s-butyl-2, 8-dicarboxy-U-, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant à 308°C (avec décomposition, après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde), à partir du 2,lf-diamino-l-s-butylbenzène; la 2, S-dicarboxy-ô-cyclohexyl-if, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant à 311+0C (avec décomposition, après cristallisation dans IfO le diméthylsulfoxyde), à partir du 2,k-diamino-l-cyclohexylben- 71 35693 2110216 zène; la 2,6-dicarboxy-U-,8-dihydroxy-9,10,11,12-tétrahydrobenzc(f)-l, 7-phénanthroline, fondant à 3I8 - 320°C (avec décomposition, après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde et lavage à l'éthanol), 5 a partir du 5j 7-diamino-l, 2,3, l+-tétrahydronaphtalène; la 2,8-t3icarboxy-1+, lO-dihydroxy-6-n-pentyl-l, 7-phénanthroline, fondant à 297 - 300°G (avec décomposition, après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde), à partir du 2,lf-diamino-l-n-pentylben-zène; 10 la 2, S-dicarboxy-ô-n-hexyl-**, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant à'29^°C (avec décomposition, après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde), à partir du 2,if-diamino-l-n-hexylbenzène; la 2,S-dicarboxy-if, 10-dihydroxy-6-n-octyl-l,7-phénanthroline, fondant à 300°C (avec décomposition, après cristallisation dans le 15 diméthylsulfoxyde et lavage à l'éthanol), à partir du 2,if-diamino-1-n-octylbenzène et la 2, S-dicarboxy-**, 10-dihydroxy-6-méthoxy-5-phényl-l, 7-phénanthroline, fondant à 277 - 278°C (avec décomposition), à partir du 3*5-diaaino-2-méthoxyaiphényle. 20 Le 2,^--diamino-l-n-pentylbenzène utilisé pour la prépara tion du dérivé 6-n-pentylé est obtenu par hydrogénation du 2,*f-di-nitro-l-n-pentylbenzène de la manière décrite à l'exemple 7 pour l'hydrogénation du l-n-butyl-2,lf-rdinitrobenzène. On utilise directement pour la réaction avec l'acétylënedicarboxylate de âiméthy-25 le 1® 2, if-diaminc-l-n-pentylbenzène résultant (dérivé diacétylé fondant à 200 - 202°C, après cristallisation dans le méthanol aqueux). On obtient le 2,1+-dinitro-l-n-pentylbenzène de la manière suivante. 30 ajoute graduellement de l'acide nitrique fumant (M) ml, densité de 1,5) a du n-pentylbenzène sous agitation et refroidissement de manière à maintenir la température au-dessous de 5°C. Au terme de l'addition, on agite lé mélange à 30°C pendant 90 minutes, puis on le verse dans de l'eau glacée et on extrait l'huile 35 résultante à l'éther. On lave successivement l'extrait éthéré avec de l'eau, une solution de carbonate de sodium et de l'eau. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on chasse le solvant du filtrat par distillation. On agite vivement le résidu (29 g) tout en y ajoutant lentement de *f0 l'acide nitrique fumant (90 ml, densité de 1,5) en.laissant la 71 35693 2110216 température s'élever jusqu'à 60°C sans refroidissement extérieur. Au terme de l'addition, on agite le mélange et on le chauffe à 1+5 - 50°C pendant 2 heures. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on extrait l'huile à l'éther, puis on lave successivement 5 l'extrait éthéré avec de l'eau, une solution de carbonate de sodium et de l'eai;. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on chasse le solvant du filtrat par distillation. On soumet l'huile résiduelle à une distillation fractionnée sous pression réduite pour obtenir ainsi le 2,1f-dini-10 tro-l-n-pentylbenzène, fondant à 150 - 156°C sous 0,7 mm. On obtient le 2,l+-diamino-l-n-hexylbenzène utilisé pour la préparation du dérivé 6-n-hexylé par. hydrogénation du 1-n-he-xyl-2,l+-dinitrobenzène de la manière décrite à l'exemple 7 pour l'hydrogénation du l-n-butyl-2,1+-dinitrobensène. On utilise direc-15 tement. le 2,l+-diamino-l-n-hexylbenzène résultant (dérivé "diacéty-lé fondant à 198 - 199°C, après cristallisation dans-le méthanol aqueux) pour la réaction avec l'acétylènedicarboxylate de diraé-thyle. On obtient le l-n-hexyl-2,l+-âinitrobenzène par nitration du n-hexylbenzène de la manière décrite ci-dessus pour la nitra-20 tion. du n-pentylbenzène. On obtient le 2,l+-diamino-l-n-octyrbenzène utilisé pour la préparation du dérivé 6-n-octylé par hydrogénation du 2,î+-di-nitro-1-n-octylbenzène de la manière décrite à l'exemple 7 pour l'hydrogénation du l-n-butyl-2,1+~dinitrobenzène. On utilise di-25 rectement pour la réaction avec l'acétylènedicarboxylate de dimé--thyle le 2, l+-diamino-l-n-octylbenzène résultant (dérivé diacéty-lé fondant à 195 - 197°C, après cristallisation dans le méthanol). On obtient le 3,5-diamino-2-méthoxydiphényle utilisé pour la préparation du dérivé 6-méthoxy-5~phénylé par hydrogéna-30 tion du 2-méthoxy-3,5-dinitrodiphényle (sous forme d'une suspension dans l'éthanol) de la manière décrite à l'exemple 7 pour l'hydrogénation du l-n-butyl-2,l+-dinitrobenzène. On utilise directement pour la réaction avec l'acétylènedicarboxylate de diméthyle le 3,5-diarnino-2-méthoxydiphényle résultant (dérivé diacétylé fon-35 dant à I69 -*170°C, après cristallisation dans l'acétate de méthyle). EXEMPLE 10.- On répète les opérations de l'exemple 1 en prenant une quantité équivalente de la phôiiylèneàiaaiiïe convenable comiic com-1+0 pose de uépar.t pour obtenir les covuposôs suivants: 71 35693 •2110216 la 2,8-di éthoxy carbonyl-^-, 10-âihydroxy-6-n-propyl~l, 7-phénanthroline, fondant à 212. - 2l*f°C (après cristallisation dans l'éthanol ou le 2-éthoxyéthanol), à partir au 2, M—diamino-l-n-propylbenzène et 5 la 6-n-butyl-2, 8-diéthoxycarborjyl-1+, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant à 192 - 193°C (après cristallisation dans l'éthanol), à partir uu 2,!+-diamino-l-n-butylbenzène. On obtient le 2, l+-diamino-l-n-propylbenzène de départ de la manière suivante. 10 On agite une solution de 2, if-dinitro-l-n-propylbenzène (10 g) dans de l'éthanol (125 ^1) avec de l'hydrogène,à la température ambiante et sous la pression atmosphérique,en présence de charbon palladié (0,5 g de charbon à 5%) comme catalyseur. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (6,*+ litres), on 15 filtre le mélange et on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On utilise directement pour la réaction avec l'oxalacétate de diéthyle sodé le 2,^f-diamino-l-n-propylbenzène. EXEMPLE 11.- 0n hydrolyse de la 2,8-diéthoxycarbonyl-l+, 10-dihydroxy-20 6-n-propyl-l,7-phénanthroline au moyen d'hydroxyde de sodium a-queux chaud de la manière décrite à l'exemple 8 pour obtenir la 2, S-dicarboxy-if, lO-dihydroxy-ô-n-propyl-l, 7-phénanthroline, fondant à 306°C (avec décomposition,, après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde et lavage au méthanol). 25 EXEMPLE 12.- On hydrolyse de la 2,8-diméthoxycarbonyl-I+, 6-dihydroxy-10-méthylpyrido(3,2-g)quinoléine au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux chaud de la manière décrite à l'exemple 8. On obtient ainsi de la 2,8-dicarboxy-î+, 6-dihydroxy-10-méthylpyrido(3, 2-g)quino-30 léine, fondant au-delà de 300°C (après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde). On obtient la 2,8-diméthoxycarbonyl-1+,6-dihydroxy-10-mé-thylpyrido(3,2-g)quinoléine de départ de la manière suivante. On ajoute une solution d'acétylènedicarboxyla-te dè dimé-35 thyle (2,8 g) dans du méthanol sec (20 ml) à une solution de 2,6-diamino-l-méthylbenzène (1,2 g) dans du méthanol sec (20 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On refroidit alors le mélange qu'on filtre, puis on ajoute le résidu solide de bis-anil (1,9 g» fondant à 19k - 196°G, après cristallisation 1+0 dans le diméthylformamide) par fractions à de-l'éther diphénylique 71 35693 19 2110216 bouillant (50 ml) et on maintient le mélange à 2h0 - 2h^°C pen--dant 10 minutes. On refroidit alor.'j le Mélange et on lo filtre, puis on lave le résidu solide avec de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition *+0 - 60°C, 750 ml) et on le cristallise dans le 5 diméthylsulfoxyde pour obtenir la 2, o-diaéthoî-ycarbonyl-1:-, 6-dihy-droxy-10-méthylpyrido(3,2-g)quinoléine fondant à 296°C. EXEMPLE n.- On répète les opérations de l'exemple 12 en prenant une quantité équivalente de 2,6-diamino-l-chlorobenzène au lieu de 10 2,6-diamino-l-méthylbenzène. On obtient ainsi de la 2,8-dicarbo-xy-lO-chloro-if, 6-dihydroxypyrido (3,2~g)quinoléine, fondant au-delà de 300°C. EXEMPLE ltf.- 0n répète les opérations des exemples 7 et 8 en partant 15 de la phénylènediamine convenable pour obtenir les composés suivants : la 2, S-dicarboxy-J+j 10-dihydroxy-6-n-propoxy-l, 7-phénanthroline, fondant à 29^°C (avec décomposition, cristallisant avec 1 molécule de solvant dans le diméthylsulfoxyde), à partir du 2,l+-diamino-l-n-20 propoxybenzène; la 2, S-dicarboxy-ô-éthoxy-if, 10-dihydroxy-l,7-phénanthroline, fondant à 286 - 287°C (avec décomposition, cristallisant sous forme hémihydratée dans le diméthylsulfoxyde), à partir du 2,J+-diamino-phénétole; 25 la 2, S-dicarboxy-**, 10-âihydroxy-6-méthoxy-l, 7-phénanthroline, fondant au-delà de 320°C (cristallisant avec 1 molécule de solvant dans le diméthylsulfoxyde), à partir du 2,^-diaminoanisole; la 2,8-dicarboxy-6-fluoro-^f, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant au-delà de 320°C (après cristallisation dans le diméthylsul-30 foxyde), à partir du 2,^-diamino-l-fluorobenzène et la 2, S-dicarboxy-ô-n-heptyl-1!-, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline. fondant à 296°C (avec décomposition, après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde et lavage à l'éthanol bouillant), à partir du 2,^-diamino-l-n-heptylbenzène. 35 On ôbtient le 2, !+-diamino-l-n-propoxybenzène utilisé pour la préparation du dérivé 6-n-propoxylé par hydrogénation du 2,if-dinitro-l-n-propoxybenzène de la manière décrite à l'exemple 7 pour la préparation du 2,lf-diamino-l-n-butylbensène. Le 2,*+-diamino-l-n-propoxybenzène résultant a un point de fusion de 8*+ à 1^0 86°C après cristallisation dans le benzène. 71 35693 20 2110216 On obtient le 2,i+~âiaaino-l-fluorobenzène utilisé pour la préparation du dérivé 6-fluoré essentiellement de la même manière,à partir du l-fluoro-2,5f-diniti'obenslne, sous forme d'une huile (dérivé diacétylé, fondant à I89 - 191°C, après cristalli-5 sation dans l'eau) qu'on utilise directement pour la réaction ultérieure avec l'acétylènedicarboxylate de diméthyle. De même, on obtient le 2,k—diamino-l-n-heptylbenzène utilisé pour la préparation du dérivé 6-n-heptylé par hydrogénation du l-n-heptyl-Sj^-dinitrobenzène essentiellement de la même maniè-10 re que pour le l-n-butyl-2,4-ainitrobenzène. On utilise le 2,4-diamino-l-n-heptylbenzène résultant directement pour la réaction avec l'acétylènedicarboxylate de diméthyle. On obtient le 1-n-heptyl-2,lf-dinitrobenzène par nitration du n-heptylbenzène de la manière décrite pour la nitration du n-pentylbenzène à. l'exemple 7. 15 EXEMPLE 15.- On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 2, S-diéthoxycarbonyl-**, 10-dihydroxy-6-phénoxy-l, 7-phénanthroline monohydratée (0,5 g) dans un mélange d'acide acétique glacial chaud (10 ml) et d'acide chlorhydrique 3N (15 ml). On refroidit 20 le mélange, puis on le filtre et on lave le résidu solide avec du chloroforme bouillant. On obtient ainsi de la 2, S-dicarboxy-if, 10-dihydroxy-6-phénoxy-l,7-phénanthroline hémihydratée, fondant à 306 - 3°7°C (avec décomposition). On obtient la 2, S-diéthoxycarbonyl-if-, 10-dihydroxy-6-phé-25 noxy-1,7-phénanthroline utilisée dans les opérations ci-dessus sous forme monohydratée, fondant à 21b - 215°C (après cristallisation dans 1'éthanol),par un procédé semblable à celui décrit à l'exemple 1 en partant d'éther 2,^-diaminodiphénylique. EXEMPLE 16.- 30 On répète les opérations de l'exemple 7, mais en partant de 1,3-diamino-1+-bromobenzène au lieu de 2,^--diamino-l-n-butylben-zène pour obtenir ainsi la 6-bromo-2,8-diméthoxycarbonyl-1f, 10-dihy-droxy-1,7-phénanthroline, fondant à 208 - 210°C. EXEMPLE 17.- 35 0*1 répète les opérations de l'exemple 15, mais en partant de ô-bromo-if, 10-dihydroxy-2,8-diméthoxycarbonyl-l, 7-phénanthroline et en poursuivant le chauffage au reflux pendant 10 heures. . On obtient ainsi la 6-bromo-2,S-dicarboxy-^,10-dihydroxy-l,7-phénanthroline, fondant à 318 - 320°C (avec décomposition). 71 35693 21 211Ô216 EXEMPLE 18.- On agite et on chauffe au reflux pendant 6 heures un né-lange de if, 10-dihydroxy-2,8-diméthûxycarbonyl-6-pipéridino-l, 7-phénanthroline (1,4- g) et de l'acide chlorhydrique 3K (30 ml). 5 On obtient ainsi une solution limpide, un produit précipitant ensuite de la solution à l'ébullition. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on lave à deux reprises le résidu solide avec du chloroforme bouillant. On cristallise le solide dans le diméthylsulfoxyde pour obtenir ainsi de la 2,8-dicarboxy-if, 10-di-10 hydroxy-6-pipéridino-l,7-phénanthroline (cristallisant avec 1 mole cule de solvant), fondant à 296°C (avec décomposition). On obtient la if, lO-dihydroxy-2,8-diméthoxycarbonyl-6-pi-péridino-1,7-phénanthroline de départ de la manière suivante. On ajoute une solution d'acétylènedicarboxylate de dirné-15 thyle (5,2 g) dans du méthanol sec (25 ml) à une solution de 2,i+-diamino-l-pipéridinobenzène (3,3 g) dans du méthanol sec (50 ml) et, au terme de la réaction exothermique, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On chasse le solvant par distillation à 60°C sous vide et on ajoute par fractions le bis-anil résiduel 20 (fondant à 122 - 12if°C, après cristallisation dans le méthanol) à de l'éther diphénylique bouillant (50 ml),puis on chauffe le nélan à 2if0 - 2i+5°C jusqu'à fin du dégagement de méthanol (5 minutes). On refroidit la solution et on la dilue au moyen d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition ifO - 60°C, 300 ml). On décante le 25 solvant du solide précipité et on cristallise le solide dans le " méthanol. On obtient ainsi la if-, 10-dihydroxy-2,8-diméthoxycarbo-nyl-6-pipéridino-l,7-phénanthroline, fondant à 268 - 270°C. EXEMPLE 19.- On répète les opérations décrites à l'exemple 18 en par-30 tant de la phénylènediamine convenable pour obtenir les composés suivants : la 2,8-dicarboxy-if, 10-âihydroxy-6-mprpholino-l, 7-phénanthroline, fondant à 317°C (avec décomposition, cristallisant avec 1 molécule de solvant dans le diméthylsulfoxyde), à partir du 2,if-dia-35 mino-l-morpholinobenzène; la 6-di--n-butylamino-2,8-dicarboxy-if, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthro-line, fondant à 279 - 280°C (avec décomposition), à partir du 2,if-diamino -1- ai-n- butyl aniinobenzene; la if, lO-dihydroxy-2,8-diméthoxycarbonyl-6-lï-méthylanilino-l, 7-phé-ifO nanthroline, fondant à 239 - 2ifO°C (avec décomposition, après cri 71 35693 22 2110216 stallisation dans le dioxanne),et la 2,8-dicarboxy~4-, 10-dihydro-xy-6-K-méthylanilino-l,7-phénanthroline, fondant à 30*+ - 306°C (avec décomposition, après cristallisation dans le dimethylsulfoxyde), à partir du 2,4-diamino-l-N-méthylanilinobenzène; 5 la 6-di éthylamino-4-, lO-dihydroxy-2,8-diméthoxycarbonyl-l, 7-phénanthroline, fondant à 209 - 210°C (après cristallisation dans le méthanol), à partir du 2,4-diamino-l-diéthylaminobenzène et la 2, 8-dicarboxy-6-hexahydroazépine-l-yl-4-, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant à 292 - 293 °C (avec décomposition), à partir 10 du 2,4~diamino-l-hexahydroazépinylbenzène. On obtient le 2,4—diaraino-l-morpholinobenzène utilisé dans les procédés ci-dessus de la manière suivante. On agite une suspension de 4-(2,4-dinitrophényl)morpholi-ne (5 g) dans de l'éthanol (125 ^1) avec de l'hydrogène,à la tem-15 pérature ambiante et sous la pression atmosphérique,en présence de charbon palladié (0,5 g de charbon à 5/0 comme catalyseur. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (2,9 litres), on filtre le mélange et on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On utilise directement pour la réaction ulté-20 rieure avec l'acétylènedicarboxylate de diméthyle le 2,4~diamino-1-morpholinobenzène (fondant à 126 - 128°C, après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 4-0 à 60°C). On obtient de même le 2,4~diamino-l-di-n-butylaminobenzè-25 ne, le 2,4—diamino-N-méthylanilinobenzène et le 2,4—diamino-1-hexahydroazépinylbenzène par hydrogénation du 2,4—dinitro-l-di-n-butylaminobenzène, de la 2,4-dinitro-N-méthyldiphénylamine et du 2,4—dinitro-l-hexahydroazépinylbenzène, respectivement. Les produits se présentent sous forme 'd'huiles qu'on utilise directement 30 pour la réaction ultérieure avec l'acétylènedicarboxylate de diméthyle. EXEMPLE 20.- On sature une suspension de 2,8-dicarboxy-6-méthyl-4-, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline (1 g) dans du n-butanol (10 ml) au 35 moyen de chlorure d'hydrogène gazeux, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures tout en y faisant passer un courant de chlorure d'hydrogène. On laisse reposer la solution limpide pendant 12 heures à la température ambiante, puis on la filtre et on lave le résidu cristallin avec de l'éther sec. On dissout le so-1+0 lide autant que possible dans du chloroforme froid, on filtre le 71 35693 23 2110216 mélange et on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu solide clans le n-butanol pour obtenir le chlorhydrate de la 2,S-di-n-outoxycsrbonyl-lf,lO-dihyôrox^ 6-mcthyl-l,7-phénanthroline, fondant h le 2 - l8^-eC (avec déconpc-5 sition), qui se resolidifie au-delà de 185°C et fond à nouveau à 265°C. Pour obtenir la base libre, on agite le chlorhydrate et on le lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide, puis on filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans l'acétate de n-butyle. On obtient ainsi la 2,8-di-n-butoxycarbo-10 nyl-i+j 10-dihydroxy-6-méthyl-l, 7-phénanthroline, fondant à 133 - I35°c. EXEMPLE 21.- On répète les opérations de l'exemple 20, mais en remplaçant le n-butanol par de l'alcool n-amylique pour obtenir ainsi la 15 10-dihydroxy-6-méthyl-2,8-di-n-pentyloxycarbonyl-l,7-phénanthroline, fondant à 137 - 139°C (après cristallisation dans l'éther diéthylique). EXEMPLE 22.- 0n répète les opérations de l'exemple 8, mais en prenant 20 de la 2,8-diméthoxycarbonyl-3, 6,9-triméthyl-M-, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline au lieu de 6-n-butyl-2,8-dinéthoxycai'bonyl-^, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, pour obtenir la 2,8-dicarboxy-3,6,9-triméthyl-if, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline, fondant au-delà de 320°C (et cristallisant avec l molécule de solvant dans le di-25 méthylsulfoxyde). On obtient la 2,8-diméthoxycarbonyl-3,6, Ç-triméthyl-1*, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline utilisée dans les opérations ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 7, mais en prenant du 2,*f-diaminotoluène et de l'éthoxaUylpropionate d'éthyle au lieu de 30 2,i+-diamino-l-n-butylbenzène et d'acétylènedicarboxylate de méthyle, respectivement. On obtient ainsi la 2,8-diméthoxycarbonyl-3,6,9-triméthyl-1f, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline , fondant à 205 -206°C (après cristallisation dans le 2-éthoxyéthanol). EXEMPLE 23.- 35 On mélange une suspension de 2,8-diéthoxycarbonyl~6-mé- thyl-^,10-dihydroxy-l,7-phénanthroline (0,37 g) dans de l'éthanol (10 ml) avec une solution de morpholine (0,087 g) dans de l'éthanol. On chauffe le mélange jusqu'à l'ébullition et on ajoute suffisamment d'éthanol (*+0 ml) pour assurer une dissolution pres-IfO que totale. On filtre le mélange chaud, on refroidit le filtrat 71 35693 2110216 et on sépare par filtration le sel cristallin résultant. On obtient ainsi le sel de morpholine de la 2,8-diéthoxycarbonyl-6~né-thyl-i+, 10-dihydroxy-l, 7-phérjanthroline, répondant h. la formule globale 0,-11, o0/iî„. Ct Hn0N et fondant à 213 - 2l!+°C (avec déconpo- lu O 5 sition, après cristallisation dans l'éthanol). EXEMPLE 2>K~ On répète les opérations de l'exemple 1, mais en remplaçant l'éther diphénylique comme solvant pour la cyclisation par de l'a-chloronaphtalène et en chauffant le mélange à 220 - 230°C pen-10 dant 10 minutes. On obtient ainsi de la 2, S-diéthoxycarbonyl-if, 10-dihydroxy-6-méthyl-l,7-phénanthroline, fondant à 208 - 209°C (après cristallisation dans le dioxanne). EXEMPLE 25. - On répète les opérations de l'exemple 1, mais en rempla-15 çant l'éther diphénylique par de l'acide polyphosphorique. On ajoute le résidu obtenu après élimination du benzène à de l'acide polyphosphorique (50 ml) chauffé à 125°C et on agite le mélange qu'on chauffe à 130°C pendant 15 minutes. On refroidit le mélange à 90°C, on le verse sur de la glace, on filtre l'ensemble et 20 on alcalinise le filtrat au moyen d'hydroxyde d'ammonium (densité de 0,88) jusqu'à un pH de !+. On décante la phase aqueuse de la gomme précipitée qui se solidifie lorsqu'on la gratte en présence d'acétone. On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans le dioxanne. On obtient ainsi la 2,8-diéthoxycarbonyl-25 !+,10-dihydroxy-6-méthyl-l,7-phénanthroline, fondant à 208 - 209°C. EXEMPLE 26.- On répète les opérations de l'exemple 6, mais en prenant une quantité équivalente de 6-n-butyl-2,8-dicarboxy-if, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline au lieu de 2,8-dicarboxy-if, 10-dihydroxy-6-30 méthyl-1,7-phénanthroline, pour obtenir le sel disodique de la 6-n-butyl-2,8~dicarboxy-i+, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline sous forme tétrahydratée après séchage à la température ambiante dans l'air dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans D20) présente à 6,606 un pic unique correspondant au proton en 35 position 3 (ou 9), à 6,706 un pic unique correspondant au proton en position 9 (ou 3)5 à 7,256 un pic unique correspondant au proton en position 7 et à 2,20 6 un multiplet correspondant au -Ciïp- aromatique du radical n-C^H^. Le spectre d'absorption dans l'ultraviolet,relevé dans l'eau,présente des -Xmax à 2310A (£ = ko 35.OOO), 2930 A ( £ = l6.i+00), à 3100 A avec inflexion ( £ = I3.if00), 71 35693 25 2110216 à 3^60! (£ = 11.900) et à 3650A avec inflexion ( c. = 9'.160;. Une solution aqueuse du sel disodique a un pH de b,h. On obtient de la même manière le sel disodique de la C-n propyl-2, S-dicarbozy-'f, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline tétrahydra 5 té dont le spectre de résonance uagnétique nucléaire (dans D?0) présente à 6,60 & un pic unique correspondant au proton en position 3 (ou 9), à 6,70 3 / 0 ^ ^ K 0 / violet,releve dans l'eau,présente des A max a 23^0A (fi= 37*200), à 2933 A (£ = 17.500), à 3-100A avec inflexion (s- = l^^OO), à 3if60A ( £ = 12.800) et à 3650A avec inflexion (£= 9*530)* Une solution aqueuse du sel disodique a un pH de V, 4-. 15 EXEMPLE 27.- On ajoute de la 2,S-diéthoxycarbonyl-é-méthyl-1*-, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline (0,36 g) à une solution chaude de H-mé-thylglucamine (0,2 g) dans de l'éthanol (5 ml) et on refroidit la solution limpide qu'on dilue ensuite avec de l'éther diéthylique. 20 On filtre le mélange et on triture le résidu solide en présence d'acétone, puis on filtre l'ensemble. On obtient ainsi le sel de N-méthylglucamine de la 2, S-diéthoxycarbonyl-ô-méthyl-1!-, 10-dihy-droxy-1,7-phénanthroline sous forme hémihydratée, répondant à la formule globale C^H^O^ÏÏ. 1/2H20, fondant à 85 - 90°C. 25 EXEMPLE 23.- 0n ajoute de la 2,8-dicar'boxy-6-méthyl-if, 10-dihydroxy-1,7-phénanthroline (0,1* g) à une solution de N-méthylglucamine (0,39 g) dans de l'eau (3 ml) et on agite l'ensemble jusqu'à ce que la solution ait un pH de *+. On filtre le mélange et on dilue 30 le filtrat avec de l'éthanol (15 ml), puis on décante le surnageant de la gomme précipitée. On agite la gomme en présence d'acétone, puis on filtre l'ensemble. Le résidu solide consiste en le sel de N-méthylglucamine de la 2, S-dicarboxy-ô-mé-chyl-V, 10-dihydroxy-1,7-phénanthroline, fondant à 210°C (avec décomposition 35 et répond à la formule globale ci5%o06^2* 20^1^0jJT.E^O. La solu tion aqueuse a un pH de 4» EXEMPLE 29.- On répète les opérations de l'exemple 7, mais en partant de l,if-diamino-2-bromobenzène au lieu de 2,!+-diamino-l-n-butyl-*f0 benzène et on cyclise le bis-anil intermédiaire (fondant à 100 - 71 35693 2110216 101°C, après cristallisation dans le méthanol) dans de l'éther diphénylique par le procédé décrit dans l'exemple 7. Le produit (fondant à 283 - 281+°C, après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde) est soit la 5-bromo-2, 7-diméthoxycarbonyl-î+, 9-dibydro-5 xypyrido(2,3~g)quinoléine, soit la 5-kromo-358-diméthoxycarbonyl-1,10-dihydroxy-!+, 7-phénanthroline et plus probablement cette dernière . On hydrolyse le produit par chauffage en présence d'un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique pendant 10 heures conformément au procédé de l'exemple 1^. On obtient ainsi la 10 5-t>romo-2,7-dicarboxy-if, 9-dihydroxypyrido(2,3~g)quinoléine ou la 5-bromo~3,8-dicarboxy-l, 10-dihydroxy-l+,7-phénanthroline (et plus vraisemblablement cette dernière), fondant à 290°C (avec décomposition). EXEMPLE 30.- 15 On répète les opérations de l'exemple 7, mais en partant de l,l+-diamino-2-chlorobenzène au lieu de 2,l+-diamino-l-n-butyl-benzène et on cyclise le bis-anil intermédiaire (fondant à 100 -102°C, après cristallisation dans l'éthanol) dans l'éther diphénylique par le procédé décrit dans cet exemple 7. 20 Le produit (fondant à 292 - 29l+°C, avec décomposition, après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde) est soit la 5-chloro-2,7-diméthoxycarbonyl-1f, 9-dihydroxypyrido(2,3-g)quinoléi-ne, soit la 5-chloro-3,8-diméthoxycarbonyl-l, lO-dihydroxy-5*, 7-phénanthroline (et plus vraisemblablement cette dernière). On 25 hydrolyse le produit par chauffage en présence d'hydroxyde de sodium conformément au procédé décrit à l'exemple 8. On obtient ainsi la 5-chloro-2,7-dicarboxy-l+,9-dihydroxypyrido(2,3-g)quino-léine ou la 5-chloro-3,8-dicarboxy-l, 10-dihydroxy-1+, 7-phénanthroline (et plus vraisemblablement cette dernière) sous forme hémi-30 hydratée,après lavage au moyen d'éthanol bouillant^fondant à 280°C (avec décomposition). EXEMPLE 31.- On répète les opérations de l'exemple 7 eri partant de l,l+-diamino-2~trifluorométhylbenzène au lieu de 2,1+-diamino-l-n-35 butylbenzène et on cyclise le bis-anil brut intermédiaire dans l'éther diphénylique par le procédé décrit à l'exemple 7. Le produit (fondant à 302°C avec décomposition, après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde) est soit la 5-trifluorométhyl-2,7-diméthoxycarbonyl-î+, 9-dihydroxypyrido(2,3-g)quinoléinej soit la 1+0 5-trifluorométhyl-3,8-diméthoxycarbonyl-l, lO-dihydroxy-ïf, 7-phé- 71 35693 2110216 nanthroline (et plus vr a i c naMablunort cette dernière). On hydrolyse le produit par chauffage en présence d>bydro:.-.yûo 'le sodJu..-comme d écrit; à l'exemple 2, On obtient ainsi l'a ^-tr:' fluoré:.;-'c!/ 2,y-dicarbory-1!-,9-d.ihyùrox»;: yrid->(3~r)quino3éi:io ou la - 5 fluoî'oric'thyl-3,C-cl:i.Ci.îr1.-)o:.-;j-lj ~J !^ùihyc F.XEKPLK 32. - On mélange soigneusement le sel disodique de la 6-n-pro-10 pyl-2, 8-c'(icarbo::y-!i-, 10-dihydroxy-l, 7-phénanthroline (20 g du produit passant a travers un tamis à mailles de I70 microns) et du lactose (l'J g de produit passant à travers un tatnis à mailles de I70 raierons). On obtient ainsi une poudre convenant pour l'inhalation a des fins médicales. 15 EXEMPLE 33.- On prépare une composition en aérosol consistant en le sel disodique de la 6-n-butyl~2,S-diéthexyearbonyl-lf-,lC-dihydroxy-1,7-phénanthroline finement divisé (2/ poids/poids d'un produit passant un tamis à mailles de 170 microns),en sulfate d'isopréna-20 line (0,l£ poids/poids du produit passant vin tamis à mailles de I70 microns) et en un agent propulseur pour f-„ire 10G;j polus/polù:; (l'agent propulseur est un mélange 60ï 1+0 volume/volume de dichlo-rodifluorométhane et de .1,2-diehloro~l5 1, 25 2-tétrafluoroéthane). On obtient ainsi une composition en aérosol convenant pour l-"in-25 halation à des fins médicales. EXEMPLE 3*fr. - On remplit des capsules de gélatine dure au moyen d'un mélange préparé à partir de 6-n-butyl-2, 8-diéthoxycarbcnyl-l+, 10-dihydroxy--l57-phénanthroline (50 g) et de nannitol (25 g). On 30 obtient ainsi des capsules contenant de k5 a 500 ng uo constituent actif et. convenant pour l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. On remplace le constituant actif utilisé ci-dossus par une quantité équivalente de 2,3-diéthoxycarbonyl-lh, 10-dihydroxy-35 6-n-propyl-lj7-phénanthrolines pour obtenir ainsi des capsules contenant 2.5 à 500 mg de constituant actif et convenant pour l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. 71 35693 20 2110216 R E 7 E H D I C A T I 0 I. S Pyridoquinoléine de formule : OH R1 a 11 A R^CO (I) 10 où le cycle benzénique A représente un groupement de formule COR2 (II) 1? ou 20 2? 30 35 COR2 (III) (IV) (V) où, dans les formules II à V, a représente la liaison commune au cycle de pyridine et au cycle benzénique A de la formule I, R"*" re-présente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R représente *+0 un radical hydroxyle,, alkoxy en C-^ à Cg, phénylalkoxy en C0 à C-^q 71 35693 29 2110216 ou phénoxy et le cycle benzénique B peut éventuellement porter au maximum deux substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C-^ à Cg, cycloalkyle ne comptant pas plus de 6 atomes de carbone, alkoxy en C n à C/, trifluorométhyle, phényle et phénoxy et les ato~ i li , ■) 5 mes d'halogène, outre les radicaux cle formule KR~R , ou représente un radical alkyle en C, à Cs et représente un radical al- 1 6 -s k * kyle en C1 à Cg ou phényle, ou bien NRJR représente un radical hétérocyclique azoté-ne comptant pas plus de 7 atomes dans le cycle, ou bien^dans le cas de la formule II ou Itf,le noyau benzénique 10 B peut éventuelleraent porter un radical alkylène de 3 à 5 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R"*" représente le radical méthyle les composés sont des dérivés de la 1,7-phénanthroline uniquement portant soit un radical alkyle en à C^, alkoxy en C^ à C^, phénoxy, pipéridino ou raorpiiolino fixé en position 5 ou 6, soit deux radicaux 15 méthyle fixes en position 5 et 6, soit un rauical phényle fixé en position 5 et un radical methoxy en position 6, soit encore un radical alkylène de 3 à $ atomes de carbone fixé en positions 5 et' 6. et ses sels, pharmaceutiquement acceptables non toxiques,à l'exclusion de la 2,o-aicarboxy-v,10-dihyaroxi. -1,7-phén-snthroline et de ses esters 2q di(alkyliques en C^ - C^)et de,la 4,9-aiiiydro^-2,7-diafcthoxy-car- bonylpyrido(2>3-ti)fiUiiicleine et ue leurs sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques. 2.-Pyridoquinoléine de formule I, où le cycle benzénique A représente un groupement de formule II, III, IV ou V, où a indique la liaison commune au cycle de pyridine et au cycle 25 benzénique A de la formule I, R"*" représente l'atome d'hydrogène, .. o R représente un radical hydroxyle, alkoxy en C1 à Cg, phénylalkoxy en Cy à C1Q ou phénoxy et le cycle benzénique B peut éventuellement porter au maximum deux substituants, choisis parmi les radicaux alkyle en C^ à Cg, alkoxy en C-^ à Cg, trifluorométhyle, 30 phényle et phénoxy et les atomes d'halogène, outre les radicaux NR% , où chacun des symboles R^ et R1*, identiques ou différents, représente un radical alkyle en C-, à Cg, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques, à l'exclusion de la 2,8-dicarboxy-if, 10-dihydroxy-l,7-phénanthroline et des esters di(alky-35 liques en C-j^- Cg^ de cette dernière et de la *+, 9-dihydroxy-2,7-diméthoxycarbonylpyrido(2,3-g)quinoléine, éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable non toxique . 3.- 1,7-Phénanthroline de formule : 71 35693 30 2110216 R R2C0 (VI) 1 ' 2 10 où R représente l'atome d'hydrogène, R représente le radical hydroxyle et le cycle benzénique B porte un radical alkyle en Ci à Cg en position 6 du cycle de phénanthroline, éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable non toxique . Composé suivant la revendication 3, répondant à la 1 Q 1? formule VI où R représente l'atome d'hydrogène, R représente le radical hydroxyle et le cycle benzénique B porte un radical alkyle en C^ à C^ en position 6. 5. - La 6-n-butyl-2,8-dicarboxy-^-, 10-dihydroxy-l, 7-phénan-throline ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables non to- 20 xiques. 6.- La 2,B-dicarboxy-if, 10-dihydroxy-6-n-propyl-l, 7-phénanthroline ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques. 7.- La 2, S-dicarboxy-if, 10-dihydroxy-6-n-pentyl-l,7-phé-25 nanthroline ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques. 8.- Procédé de production d'un composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel A et R1 ont les significations p indiquées à la revendication 1 et R représente un radical alkoxy 30 en C^ à Cg, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction de Conrad-Limpach sur un dérivé diaminé de formule : 35 (XI) ou 71 35693 où B a la signification qui lui a été donnée à la revendication 1, 10 et un composé de formule : R2C0.CHR1.C0.C0R2 (XIII) où R^ a la signification qui lui a été donnée à la revendication o 1 et R représente un radical alkoxy en à Cg. 15 9.- Procédé de production d'un composé suivant la reven dication 1 dans la formule duquel A a la signification qui lui a été donnée à la revendication 1, R"1" représente l'atome d'hydrogène p et R représente un radical alkoxy en C^ à Cg, phénylalkoxy en C7 à C1Q ou phénoxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé 20 diaminé de formule XI ou XII avec un acétylène de formule : R2C0.ChC.C0R2 (XVI) 2 où R a la signification qui lui a été donnée immédiatement ci-dessus, de manière à former un composé intermédiaire qui, sous 25 l'une de ses formes tautomères, répond à la formule XIV ou XV, respectivement, où R"*" représente l'atome d'hydrogène, puis on cyclise ce composé par chauffage à 230 - 250°C, par exemple dans de l'éther diphénylique ou de l'a-chloronaphtalène, ou bien par chauffage en présence d'acide polyphosphorique à 130 - 180°C. 30 10.- Procédé de production d'un composé suivant la reven dication 1 dans la formule duquel A et R1 ont les significations p qui leur ont été données à la revendication 1 et R représente le radical hydroxyle, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un ester al-kylique, phénylalkylique ou phénylique correspondant ou le nitrile 35 ou l'amide cbrrespondant. 11.- Procédé de production d'un composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel A et R1 ont les significations p qui leur ont été données à la revendication 1 et R représente un radical alkoxy en C^ à Cg, caractérisé en ce qu'on estérifie l'a-1+0 cide carboxylique convenable ou on transesterlfie un ester appro2110216 hh2 71 35693 32 2110216 prié. 12.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I, où le cycle benzénique A représente un groupement de formule II, III, IV ou V, où a repré-5 sente la liaison commune au cycle de pyridine et au cycle benzénique A de la formule I, R"^ représente l'atome d'hydrogène ou le ra-2 / dical méthyle, R représente un radical hydroxyle, alkoxy en Cj à Cg, phénylalkoxy en C^ à C1Q ou phénoxy et le cycle benzénique B peut éventuellement porter au maximum deux substituants choisis pariai 10 les radicaux alkyle en C^' à Cg, cycloalkyle ne comptant pas plus de 6 atomes de carbone, alkoxy en C^ à Cg, trifluorométhyle, phényle et phénoxy et les atomes d'halogène, outre les radicaux de formule KR^R^, où R^ représente un radical alkyle en C^ à Cg et R**" représente un radical alkyle en C^ à Cg ou phényle, ou bien 15 NR^R^ représente un radical hétérocyclique azoté ne comptant pas plus de 7 atomes dans le cycle, ou bien,dans le cas de la formule II ou IV,le noyau benzénique B peut éventuellement porter un radical alkylène de 3 à 5 atomes de carbone, étant entendu que,lorsque R"*" représente le radical méthyle, les composés sont des dérivés de 20 la 1,7-phénanthroline uniquement portant soit un radical alkyle en C-^ à C^, alkoxy en C^ à C^, phénoxy, pipéridino ou morpholino fixé en position 5 ou 6, sôit ceux radicaux méthyle fixés en positions 5 et ô, soit un radical phényle fixé en position 5 et un radical méthoxy en position 6,soit encore un radical alkylène de 3 à 5 25 atomes ae carbone fixé en positions 5 et 6, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable non toxique inerte.