FR 2122593 A1 19720901 FR 7202094 A 19720121 72 02094 2122593 Cette invention concerne les thia2olo/3,4-a7benzimidazoles ayant les formules développées J (R1) n R ' ! î N =0 r2 N- f et » N-C-R' 10 -N- II ^ ° e x « 5 N-C-R dans lesquelles R"*" est un halogène, un groupement nitro, alkyle inférieur, aryle, (alkyl inférieur)aryle, aryl-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, thiocyano, hydroxyle, arylamine, 15 O 2 " 2 alkylamine, ou R C-NH- ; R est l'hydrogène, un groupement alkyle contenant de un à environ cinq atomes de carbone, 3 haloalkyle, aryle, alkylaryle, ou arylalkyle ; R est l'un 2 quelconque des groupements R , un groupement alkylamine, aryl-20 aminé, aryWalkyl inférieur) aminé, (alkyl inférieur) ary lamine, 0 "2 4 ou acylamine (-NH-C-R ) ? R est l'un quelconque des groupements 2 5 R ainsi qu'un groupement alcoxy ou aryloxy ; R est l'un 2 quelconque des groupements R ainsi qu'un groupement (alkyl 25 inférieur)aminé, arylamine, ary1-(alkyl inférieur)aminé, O " 2 (alkyl inférieur)arylamine, acylamine (-NH-C-R ), alcoxy ou aryloxy ? et n est égal à 0, 1 ou 2 ; et leurs sels pharmaceuti- quement acceptables. 30 Le groupement alkyle inférieur représenté par les symboles R comprend des groupements hydrocarbure aliphatique à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept (sauf spécification contraire) atomes de carbone, tels que les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, hexyle, 35 heptyle, etc. Les groupements alkyle inférieurs peuvent comprendre des substituants tels que les groupements aryle mentionnés ci- après ; par exemple benzyle ou phènéthyle, ou des halogènes. 14 5 En ce qui concerne R , R et R , les groupements alcoxy inférieurs représentés par ces symboles, comprennent des groupements 40 à chaîne droite où. ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone. 72 02094 2122593 correspondant aux groupements alkyle ci-dessus, par exemple les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc, et peuvent comprendre des substituants tels que des groupements aryle. R^" peut représenter chacun des quatre halogènes, mais le 5 chlore et le brome ont la préférence. Les groupements aminé substitués comprennent les groupements mono- ou di-(alkyl inférieur), ou arylamine dans lesquels les groupements alkyle inférieur et aryle sont tels que définis ici, ainsi les groupements méthylamine, éthylamine, isopropylamine, 10 heptylamine, dimêthylamine, diéthylamine, méthyléthylamine, méthylbutylamine, éthyl-i-propylamine, phénylamine, diphényl-amine, naphtylamine ou N-méthyl-N-phénylamine, etc. Le terme aryle ou aryloxy comprend les systèmes à cycle aromatique monovalent monocyclique ou bicyclique tels que cycle 15 phényle ou naphtyle ou phénoxy ou naphtyloxy. Ces groupements aryle peuvent comprendre comme substituants des groupements nitro, des halogènes, ou les groupements alkyle mentionnés ci-dessus. Il est bien entendu que dans les cas où plus d'un substituant 20 R est présent, tous ces substituants R peuvent être identiques ou différents. Les composés de Formule I préférés sont ceux où R"'" est un 2 3 atome H, R est un atome H, et R est un groupement -NHC^H^ ou —CH, ; les composés de Formule II préférés sont ceux où R et 4 25 R sont identiques et sont des groupements méthyle ou phényle et R1 et R2 sont des atomes H. On prépare les composés de Formule I où R^ est un groupement alkylamine, arylamine, ou acylamine en faisant réagir un thiazolo/3,4-a7-benzimidazole III avec l'isocyanate correspondant IV 30 (III) (V) N-C-R- 72 02094 3 2122593 g où R est un groupement alkyle, aryle, ou acyle, de préférence à une température comprise dans la gamme d'environ 0° à environ 140°, pendant des durées d'environ 30 minutes à environ 24 "heures, le rapport molaire de III à IV étant dans la gamme d'environ 1:1 à 5 environ 1:100. Les solvants que l'on peut utiliser pour effectuer la réaction précédente comprennent les esters tels que l'acétate d'éthyle, les éthers tels que le glyme (éther diméthylique du glycol), les cétones telles que éthyl méthyl cétone et les hydro-10 carbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, etc. 3 On synthétise les composés de Formule I où R peut être l'un 2 quelconque des groupements R (hydrogène, alkyle inférieur, haloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle) à partir du benzimi-dazole III et d'approximativement une quantité équivalente d'un 15 anhydride d'acide approprié Vlla ou d'un halogénure d'acide Vllb, de préférence à une température comprise dans la gamme d'environ 0° à environ 120°, pendant des temps allant d'environ 5 minutes à 1 heure : où X est un atome Cl ou Br. 4 Il est commode de préparer les composés de Formule II où R 5 30 et R sont identiques et représentent des groupements alkyle ou aryle (diamides) en faisant réagir III avec 1'halogénure d'acide correspondant VlIIb ou au choix l'r.nhydride d'acide Villa en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire ou l'acétate de sodium. Pour synthétiser les diamides VIII on peut utiliser les 35 solvants, températures et durées de réaction identiques à ceux que l'on utilise- pour préparer le composé V. Le rapport molaire de lll:VIIIa ou b peut aller d'environ 1:2 à environ 1:100, 72 02094 4 2122593 R III (r4ou5'c) o(villa) ou o 4 R4ou56'x (vnxb) Base VIII 10 Les Exemples d'halogénures d'acide que l'on peut utiliser comprennent le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de benzoyle ou le bromure d'acétyle. Les exemples d'anhydrides d'acide que l'on peut utiliser comprennent l'anhydride 15 acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique et l'anhydride benzoïque. On prépare les composés de Formule II où R^ représente 5 3 un groupement alkyle ou aryle, R (qui est identique à R dans la Formule V) représente un groupement alkylamine, arylamine, 20 ou acylamine en synthétisant tout d'abord v comme il est décrit antérieurement et ensuite en soumettant ces urées à des conditions d'acylation, par exemple en les faisant réagir avec un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide en présence d'une base : 25 O !4l R"C-X (iXa) Base V ou 30 (R Base b)20(lXb) Pour préparer ces amide^urées on peut utiliser les mêmes solvants, températures, durées de réaction que ceux utilisés 35 pour préparer le composé V. Les rapports molaires de v à IXa ou b peuvent aller d'environ 1:1 à environ 1:200. On peut préparer les composés de Formule II où R^ et R^ sont identiques et sont des groupements alcoxy ou aryloxy en faisant 72 02094 2122593 réagir un thiazolo/3,4-a7benzimidazole de formule développée III avec un ester d'acide halocarbonique de formule développée XI O ■kU XI R dans laquelle R est un groupement alcoxy ou aryloxy, X est un atome Cl ou Br, ceci dans un rapport molaire III:XI allant d'environ 1:2 à environ 1:300 à une température comprise dans la gamme d'environ 0° à environ 140° pour obtenir un composé de 10 formule développée XII .4 15 N-C-R "" XII 20 dans laquelle R et R sont définis comme précédemment. On peut facultativement utiliser des bases comprenant la triéthyl-amine, la pyridine ou l'acétate de sodium. On peut préparer les substances de départ de Formule III en formant l'ester d'acide thiocyanique d'un benzimidazole de. 25 formule développée 30 SCN XIII 35 dans laquelle R et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, et cycliser ensuite l'ester d'acide thiocyanique pour former les composés tricycliques. On réalise la cyclisation intramoléculaire pour former les composés tricycliques en dissolvant l'ester d'acide thiocyanique XIII dans un solvant protique, par exemple un 40 mono- ou uh polyalcool contenant jusqu'à environ cinq-atomes de 72 02094 s 2122593 carbone, ainsi le méthanol, l'éthanol, l'alcool isoamylique ou le glycérol, ou dans un solvant aprotique, comme le diméthyl sulfoxyde, le diméthyl formamide, 1'acêtonitrile, l'acétate d'éthyle ou le diglyme (éther diméthylique du diéthylène glycol), 5 et en chauffant la solution résultante à des températures élevées allant d'environ 35° à environ 165°, pendant des durées allant de une à vingt quatre heures. Sinon, on peut synthétiser des structures cycliques à trois cycles de Formule III directement à partir de 2-halométhyl 10 benzimidazoles XIV et de sels d'acide thiocyanique dans des solvants appropriés à des températures élevées : 15 MSCN ^ III NH (R1) n XIV xv 20 12 où R et R ont les mêmes définitions que précédemment, Y=C1, Br, ou I, et M est un atome de métal alcalin tel que sodium, potassium, ou lithium, un atome de métal alcalino-terreux tel que calcium, baryum ou magnésium, ou l'ammonium. On peut utiliser 25 avantageusement les solvants protiques ou aprotiques tels que ceux mentionnés précédemment, à des températures allant d'environ 35° à environ 100°, pendant des temps allant d'environ 10 minutes à plusieurs heures. On utilise les sels d'acide thiocyanique XV dans un rapport -30 molaire, par rapport aux 2-halométhyl"benzimidazoles XIV, compris dans la gamme d'environ 1:1 à environ 10:1 et de préférence 1:1 à environ 4:1. On peut préparer les esters XIII des benzimidazoles avec l'acide thiocyanique comme il est décrit dans la demande de 35 Brevet E.U.A. N° 17.320, déposée le 6 Mars 1970, dont la description est incorporée ici par voie de référence. Les composés de Formule I et II forment des sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables avec les acide minéraux et les acides organiques. Ces sels d'addition d'acide constituent 40 souvent un moyen util'? pour isoler le produit du mélange de 72 02094 7 2122593 réaction en formant le sel dans un milieu dans lequel il est insoluble. On peut ensuite obtenir la base libre en faisant une neutralisation, par exemple par une base comme l'hydroxyde de sodium. On peut alors former de nouveau un autre sel quelconque 5 en partant de la base libre et de l'acide minéral ou organique approprié. A titre illustratif on cite les halohydrates, en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate qui ont la préférence, les sulfate, nitrate, phosphate, oxalate, tartrate, maléate, fumarate, pamoate, citrate, succinate, benzoate, ascorbate, 10 méthanesulfonate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, etc. Les composés de cette invention peuvent être utilisés comme parasiticides et rodenticides, et sont particulièrement utiles contre Crithidia fasciculata. Lorsqu'ils sont utilisés comme parasiticides ces composés forment l'ingrédient actif de produits 15 alimentaires pour le bétail, les porcs et la volaille et sont incorporés auxdits produits alimentaires à raison de 0,1 à 25 mg pour 100 kg en poids de produite alimentaires, la gamme nettement préféré allant d'environ 5 à 10 mg pour 100 kg de produits alimentaires. 20 Comme agents anti-inflammatoires, les composés de cette in'vention peuvent être utilisés par voie topique au lieu de la cortisone et de la même manière que celle-ci, dans le traitement des états allergiques et inflammatoires aigus de l'oeil,de la peau ou des muqueuses, par exemple sous forme de suspension, 25 d'onguent ou de crème contenant environ 0,1 à environ 2,5 % en poids, d'un coirçposé de Formule I ou II ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables. Chez le lapin ou la vache, par exemple, on applique 3 à 4 fois par jour un onguent à 1 % à la surface de la peau. 30 Les Exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 1-Phényl-3-/lH,3H-thiazolo/3,4-a/benzimidazol-l-ylidène7urée On porte au reflux pendant une heure un mélange de 34 g de 2-chlorométhyl-benzimidazole, et de 60 g de thiocyanate d'ammonium 35 dans 1000 ml de méthanol. On évapore la solution à environ la moitié de son volume et ensuite on la refroidit. Le solide résultant se sépare et on l'isole par filtration. La recristallisation dans le méthanol donne 8,3 g de 1-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole pur, ,p.f. 169-170°. 72 02094 2122593 On porte au reflux pendant une "heure un mélange de 5,7 g de l-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7-benzimidazole tel que préparé précédemment, de 10 ml d'isocyanate de phényle et de 50 ml d'acétate d'éthyle. On évapore le solvant et on cristallise le 5 résidu deux fois dans le benzène pour obtenir 4 g" de produit, p.f. 160° (il fond,se solidifie, fond de nouveau à 195-197°). Analyse. Calculé pour ci6H12H4°S :C: 62,32; H: 3,92; N ï 18,17. Trouvé : c : 62,20 ; H î 4,09 ; 10 N : 17,98. EXEMPLE 2 (1-p-Nitrophényl)-3- (lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazol-3-ylidène)-virée A une solution de 2,7 g de l-imino-lH,3H-thiazolo-^3,4-a7-15 benzimidazole tel qu'il a été préparé dans l'Exemple 1 3ans 250 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 5 g d'isocyanate de p-nitrophényle dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir porté au reflux le mélange pendant 30 minutes on refroidit le contenu de la fiole et on sépare le produit par filtration. La cristallisation 20 dans la pyridine en donne 2,5 g, p.f. 260-262°. Analyse : Calculé pour C^gH^^NgO^S i C : 54,38 ; H s 3,14 ; N :19,82, Trouvé î C : 54,60 ; H : 3,32 ; N :19,83 EXEMPLE 3 1-(1H,3H—Thiazolo—/3,4—aTbenzimidazol—3—ylidène)-3-(trichloro-25 acétvl) tirée On chauffe à 50° une solution de 4,8 g de l-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole dans 500 ml d'acétate d'éthyle. Tout en agitant on ajoute une solution de 5 g d'isocyanate de trichloroacétyle dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite ce 30 mélange pendant 30 minutes et on sépare le solide par filtration. En dissolvant le produit dans un minimum de dimethylsulfoxyde on précipite le produit par l'eau pour en obtenir 3 g, p.f. 180-182°. Analyse. Calculé pour C^H^Cl^N^O^S : C : 38,17 ; H : 1,88 ? 35 N : 14,84. Trouvé : C ï 37/99 ; H î 1,89 ; N : 15,06. 72 02094 2122593 EXEMPLES 4 à 13 En suivant le mode opératoire des Exemples 1 à 3, en utilisant le l-imino-lH/3H-thiazolo-/3,4-a7benzimidazole représenté dans la colonne 1 du Tableau I ci-après et l'isocyanate représenté 5 dans la colonne 2f on obtient le produit représenté dans la colonne 3. 72 02094 io 2122593 ta oi «• / «n ? o=u Î3 _// î3> CM PS- V/ Pi m m r» K M M U3 CN CO fil m E o= a r~i ® 53 K O • VO M , O Pi i oj en n tfl îxî K ffi y o o ta ta ta m ci o o OJ rH m m ""Li . . ■ ® ® psi i i y y vo r- 3 8* » l . o «o in I i vO PS vo m ÎU PSI co a a o rl O vO/^x g V i—1 r» H 1 1 S o M in n fO S a S vo y O O T 1 1 m vo r- n a a o rl M 8 aT ?? V if) m vo in m r>- E ffi M vO (m ro O O O m H ® Oï H vo M ÎC O - *? m 0=0 0 O to n -S w S \ ^1// PS m a vo eSl $ co «I î T ro S ta tn en « ta H ta n u a ta ta o o o o o o CM ri H H i—i r-J H 1 CM o i 1 in M en H s s M n s o î i o fa ta ta vo a m V Çr «J y o o o H o I T 1 i T T T i | i rî. co VO in vo r» in m «o HS| ^ in vo t** co en ■ O ri n n rH rH r-H i—J 72 02094 ii 2122593 EXEMPLE 14 1- (Acétylimino) -1H/ 3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole On chauffe un mélange de 0,5 g de l-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a?-benzimidazole pendant environ 3 minutes dans 10 ml d'anhydride 5 acétique jusqu'à ce que le solide soit juste dissous. On refroidit le mélange et on le traite par l'éther de pétrole (30-60°) ? on sépare par filtration le solide qui s'est formé, on le sèche et on le cristallise dans l'acétone pour en obtenir 0,2 g, p.f. 195-197°. 10 Calculé pour C^^HgN^OS : C : 57,13 y H : 3,83 ; N : 18,17. Trouvé î C:57,38;H:3,94;N:1S,02. EXEMPLES 15 à 19 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 14, mais en utilisant le l-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole représenté 15 dans la colonne 1 du Tableau II ci-après et l'anhydride d'acide représenté dans la colonne 2, on obtient le produit représenté dans la colonne 3. 72 02094 12 2122593 Ô H m m a y h riM ffi M ' Pi CM PS in a VO en es td td ffi td u o cl O H H rl psI M CM O n n ro K i—î td i—i td td V l 0 1 a i U l V V r- V£> in co vo i-> H H 3 n) a> r-î fit td H O CS o=S3 co Pi CM PS m (h\ td f t! VO kiy-' rH 10 in o rl ro | en td td es m td P4l td vo CM ni £ m * O o O o Jp O CM PC H « psi *gj H Si M O iH i—ï i—! r-1 es O Vo co m m 1 td td i—1 td td o u o O a u i i i 1 i i r- vo in 00 vo r* in vo r-> 00 en o H î—t î—! i—f es 72 02094 " 2122593 EXEMPLE 21 9-Acétyl-3-(acétylimino)-9H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole On chauffe au bain de vapeur pendant cinq minutes un mélange de 5 g de 1-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole, de 20 ml 5 d'anhydride acétique et de 5 g d'acétate de sodium en poudre. Au refroidissement il se sépare un solide que l'on isole par filtration et que l'on lave à l'eau. La cristallisation dans le chloroforme donne 3 g de produit pur, p.f. 258-261°. 10 Analyse. Calculé pour C^H^Î^O^ : C : 57,13 ; H : 4,03 ; N : 15,38 Trouvé : C : 56,88 ; H : 4,04 ; N : 15,38 EXEMPLE 22 9-Benzoyl-3-(benzoylimino)-3H,9H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole A une solution de 1,9 g de l-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7-15 benzimidazole tel que préparé dans l'Exemple 1 dans 250 ml d'acétate d'éthyle et de 10 ml de triéthylamine on ajoute 3,1g de chlorure de benzoyle. On porte le mélange au reflux pendant 30 minutes et ensuite on le filtre à chaud. On lave le solide séparé par filtration avec de l'eau et on le cristallise dans 20 l'acétate d'éthyle pour obtenir 2 g de produit, p.f. 232-234°. Analyse. Calculé pour C23Hi5N3°2S 1 C : 69,51 ? H : 3,81 ; N :10,67. Trouvé î C : 69,51 ; H r 3,73 ; N :10,52. EXEMPLES 23 à 28 En suivant le mode opératoire des Exemples 21 et 22 mais en 25 utilisant le 1-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a/benzimidazole représenté dans la colonne 1 du Tableau III ci-après et l'anhydride d'acide ou halogénure d'acide représenté dans la colonne 2, on obtient le produit représenté dans la colonne 3. 72 02094 14 2122593 tn « o=o i tn ff ■Sj* Pi H H H > m a «o o ci m M PIS! o œ vo « o a > 1-1 CM | rH W M a M in O C| î—I H M cO ta cj in M O in ta vo a « « i o § co m «*» co ta tu ta ta 0 cj u cj 1 I I I vo vo vo r» o ta 1—1 • ta v o î o î co in r- H H H 3 flj 0) h A ta & o es X I o=o o=o m 1 1 3 m 3 m O o D Pi O o oi ci m a VO CM ta in „ co ta 0 ta VD 1 cj o X o | m rj ta es o î—t •NX/ es I !—! f tn «I ta ta ta co co ta tn ta ta VD O o o CJ cl rl r—i es î—i i—Î î—Î 1 jzi o O co CO co co ta M S ta ta ta t—i ta 1 y o CJ o CJ cj o T i i i 1 i i VO VO vo r- co tn r- co es 72 02094 is 2122593 EXEMPLE 29 1-(4-Acétyl-lH,4H-thiazolo/3,4-a7benzimidazol-l-ylidène)-3-phénylurée On chauffe sur un bain de vapeur un mélange de 2,3 g de 5 1-phény1-3-/1H,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazol-l-ylidène7urée avec 35 ml d'anhydride acétique pendant 15 minutes. A ce moment là il s'est formé un solide jaune que l'on sépare par filtration, que l'on sèche et que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle pour en obtenir 2,5 g, p.f. 153-155°. 10 Calculé pour C^gHj^jO S : C : 61,70 ? H : 4,03 ; N : 15,99. Trouvé : C : 61,90 ; H : 3,85 ? N : 15,77. EXEMPLES 30 à 34 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 29, mais en utilisant l'urée représentée dans la colonne 1 du Tableau IV 15 ci-après et 1'halogénure d'acide ou l'anhydride d'acide représenté dans la colonne 2, on obtient le produit représenté dans la colonne 3. 72 02094 16 2122593 en td u td. r—1 tn o td VO r o CM td o m td a tn « II m pî CM I P5? Cl H«l r-H V o n td n CM m m td ta VO CM o q td td i—! '—1 tn JP S § u w fa Y i i i VO f- 00 VO r» td tn 3 i td 00 td 0 1 m > H 3 flS d) i—! A m H «f o = o i & o CM S* o 0 = I M1 Pi Vf p5 m i I C g ta rd-ïï OfTa X va» éa (!) V) VI) - H o» M r\ c co Pi CM PS Pi en td o vo El ù en a o r-. co m m td td VO CM O u td td en td o CM r—4 ri r—1 t—i ■ en en s O en i en a a o a a Pi 0 o 1 1 Cfl 1 fa 1 0 1 0 1 VO f» co VO tn VO K o o I—t CM en H- !3 «n 00 en en en 72 02094 « 2122593 exemple 35 Ester diéthvligue de l'acide 1-(carboxyimino)—1H,4H-thiazolo-/3,4-a7benzimidazole-4-carboxylique On porte au reflux pendant 1,5 heure un mélange de 5 g de 5 1-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole et de 50 ml de carbonate de chloroéthyle fraichement distillé. On refroidit le mélange, et on sépare le solide par filtration, puis on le lave successivement avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et de l'eau jusqu'à ce que le test de Beilstein ne permette plus de déceler 10 d'halogène dans le solide. On cristallise le solide séché dans l'acétate d'éthyle, ensuite deux fois dans le benzène pour en obtenir 1,2 g, p.f. 162-163°. Calculé pour C]_5Hi5i:i304S 1 c * 54,04 ; H : 4,54 ; N s 12,60. Trouvé : C : 54,20 ; H : 4,47 ? N : 12,49. 15 EXEMPLES 36 à 40 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 35, mais en utilisant le l-imino-lH,3H-thiazolo/3,4-a7benzimidazole représenté dans la colonne 1 et l'ester d'acide halocarbonique représenté dans la colonne 2, on obtient le produit représenté dans la 20 colonne 3. 72 02094 13 2122593 s n} ■9 (o Eh PS X I 0-=LU I m « H H X oi r~-m M K oo PS\ ^ n td 8 8 8 m M vo O K CM 00 td td V ° CN ftfl d r-l O 2 î—I r—î -- i t in in g m td td 00 td CM CM td vo H CJ a a u 1—1 1 1 1 i i i «1 VO VO r- in îxîl >—! n n M i—! CJ m u CQ u A O o O V m . Oi o in T «1 E td oo td oo •>? oo td vo td O CJ o O o « H CM P& in td vo o td CM 00 td td y u C| rl O (M m O r—4 I m as vo oo o ta o i—! t in m îd ta ta g m CM CM co ffi H CJ O td vo ■ 1 ! i i T O CJ VO vo r- 1 f» 1 LD XU H vo f» ta oo oo oo o oo O 72 02094 is 2122593 REVENDICATIONS 1. Composés de formules développées II I et (Rl>n 10 "n-c-r3 t N-C-R' dans lesquelles R est choisi dans le groupe constitué des halogènes, des groupements hydroxyle, nitro, alkyle inférieur, aryle, (alkyl inférieur)aryle, aryl-alkyle inférieur, alcoxy 15 inférieur, cyano, thiocyano, arylamine, alkylamine et 2 S 2 R -C-NH- ; R est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des groupements alkyle, haloalkyle, aryle, alkylaryle, et 3 arylalkyle ; R est choisi dans le groupe constitué des groupements 2 20 R , alkylamine, arylamine, ary1-(alkyl inférieur)aminé, (alkyl 4 inférieur)arylamine, et acylamine ? R est choisi dans le groupe 2 5 constitué des groupements R , alcoxy, et aryloxy ; R est choisi 2 dans le groupe constitué des groupements R , (alkyl inférieur)-aminé, arylamine, ary1-(alkyl inférieur)aminé, (alkyl inférieur)-25 arylamine, acylamine, alcoxy et aryloxy ; n est égal à 0, 1 ou 2:; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, ayant la formule développée 30 35 nc-r" 3 dans laquelle R est un groupement alkylamine, arylamine ou acylamine. 72 02094 20 2122593 3. Composés selon la revendication 1, ayant la formule développée 10 N-C-R" dans laquelle r est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, haloalkyle, aryle, alkylaryle ou arylalkyle. 4. Composés selon la revendication 1, ayant la formule 15 développée 20 4 5 dans laquelle R et R sont identiques et sont des groupements 25 alkyle ou aryle. 5. Composés selon la revendication 1, ayant la formule développée 4 • 30 f V W ^ Il 5 N-C-R 35 4 5 dans laquelle R est un groupement alkyle ou aryle et R est un groupement alkylamine, arylamine ou acylamine. 72 02094 21 2122593 6. Composés selon la revendication 1, ayant la formule développée 10 4 5 dans laquelle R et R sont identiques et sont des groupements alcoxy ou aryloxy. , 7. Procédé de préparation des composés de formula développées 15 N-C-R N-C-R dans lesquelles R est choisi dans le groupe constitué des 25 halogènes, des groupements hydroxyle, nitro, alkyle inférieur, aryle, (alkyl inférieur)aryle, aryl-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, thiocyano, arylamine, alkylamine et 2 11 2 R -c-NH- ; R est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, 30 des groupements alkyle, haloalkyle, aryle, alkylaryle, et 3 arylalkyle ; R est choisi dans le groupe constitué des groupements 2 R , alkylamine, arylamine, ary1-(alkyl inférieur)aminé, (alkyl inférieur)arylamine, et acylamine ; R^ est choisi dans le groupe 2 5 constitué des groupements R , alcoxy, et aryloxy ? R est choisi 2 35 dans le groupe constitué des groupements R , (alkyl inférieur)-aminé, arylamine, ary1-(alkyl .inférieur)aminé, (alkyl inférieur)-arylamine, acylamine, alcoxy et aryloxy ; n est égal à O, 1 ou 2 ; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui consiste à faire réagir un thiazolo/3,4-a7benzimidazole de formule 40 développée 72 02Q94 2122593 III 10 1 2 dans laquelle R , R et n sont définis comme précédemment avec un isocyanate de formule développée R6NC0 15 dans laquelle R est un groupement alkyle, aryle ou acyle, un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide de formule développée R KJ fcc ou 3 9 (R C)20 20 dans lesquelles R est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, haloalkyle, aryle, alkylaryle ou arylalkyle et X est le chlore ou le brome, un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide de formule développée 25 9 0 25 " il 4" ou 5 R U ou (R4 OU 5 c)20 4 5 où R et R sont identiques et représentent des groupements alkyle ou aryle et X est le chlore ou le brome en présence d'une base ou 30 d'un ester d'acide halocarbonique de formule développée 0 5 'I R C-X dans laquelle R est un groupement alcoxy ou aryloxy et X est le 35 chlore ou le brome ou bien, facultativement, à faire réagir 3 un composé de Formule I dans laquelle R est un groupement alkylamine, acylamine ou arylamine avec un agent acylant de formule développée 72 02094 23 2122593 A 4 î R'-C-X ou (R c)20 5 dans lesquelles R^ est un groupement alkyle ou aryle et X est le chlore ou le brome en présence d'une base. 8. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.