FR 2117984 A1 19720728 FR 7144236 A 19711209 71 ki*236 2117984 La présente invention concerne un nouveau dérivé de N-alcényltétracycline ayant une excellente action antibactérienne, Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau dérivé de N-alcényltétracycline représenté par la formule III. 10 R, C0NH-C=C /R6 III dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe diméthylamino; représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthylej R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; lesdits R^ et R^ pouvant former ensemble un 15 groupe méthylène, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; et R^ , R^ et R^ qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe hydroxyle, un groupe mercapto, un groupe carboxyle, un groupe carbamoyle, un 20 groupe alcoxyle tel que méthoxy et éthoxy, un groupe aryloxy tel que phénoxy, un groupe thio-alcoyle tel que thio-éthyle, un groupe thio-aryle tel que thio-phényle, un groupe alcoxycarbonyle tel qu1 éthoxycarbonyle et t-butoxycarbonyle, un groupe aryloxycarbonyle tel que phénoxycarbonyle, un groupe alcoylsulfonyle tel que méthyl 25 sulfonyle et allylsulfonyie, un groupe arylsulfonyle tel que phénylsulfonyle, un groupe alcanoyle tel que acétyle et t-butyryle un groupe aroyle tel que benzoyle, un groupe alcoylcarbamoyle tel qu'éthylcarbamoyle, un groupe arylcarbamoyle tel que phénylcarba-moyle, un groupe alcoyle tel qu'un-groupe aicoyle saturé, par 30 exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, t-butyle amyle et octyle et un groupe alcoyle non saturé, par exemple 2-propinyle et allyle, un groupe cycloalcoyle tel qu'un groupe cycloalcoyle saturé, par exemple cyclohexyle, cycloheptyle, etc., et un groupe cycloalcoyle non saturé, par exemple cyclohexényle et 35 indényle, un groupe aryle tel que phényle et naphtyle, un groupe aracoyle tel que benzyle, phénéthyle et 2-phénylisobutyle, et un groupe à noyau hétérocyclique tel que pyridyle, pyrimidyle, thiény 71 44236 2 2117984 le, pyranyle, pyrazolyle, furyle, thiazolyle et chromanyle. Deux des groupes R^. , R^ et R^ peuvent se combiner pour former un groupe alcoylène tel qu'un groupe alcoylène saturé, par exemple, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, etc.j un 5 groupe alcoylène non saturé, par exemple, buténylène, etc.; un groupe alcoylène saturé contenant un hétéroatome par exemple 2-azatétraméthylène ( -CH2-NH~CH2~CH2- ), 2-thiatriméthylène ( -CH2-S-CH2- ), 2-oxatétraméthylène ( -CH2-0-CH2-CH2~), l-aza~3~oxatétraméthylène ( -NH-CH2~0-CH2- ), etc., et un groupe 10 alcoylène non saturé contenant un hétéroatome, par exemple l-oxa-2-buténylène ( -0-CH=CH-CH2- ), etc. De plus, chacun des groupes R,. , R^ et Rj peut avoir, comme substituant, un atome d* halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe amino, un groupe diméthylamino, un groupe imino, un groupe hydroxyle, un 15 groupe mercapto, un groupe formyle, un groupe carboxyle, un groupe sulfone, un groupe méthoxy, un groupe butoxyle, un groupe thio-méthyle, un groupe phénoxy, un groupe thio-phényle, un groupe méthoxycarbonyle, un groupe éthoxycarbonyle, un groupe phénoxy-carbonyle, un groupe méthylsulfonyle, un groupe phénylsuifonyle, 20 un groupe p-toluènesulfonyle, un groupe acétyle, un groupe benzoyle, un groupe furyle,ou un groupe thiényle et de plus les autres groupes à l'exception des groupes alcoyle, cycloalcoyle et alcoylène représentés par les groupes R5 , R6 et R^ peuvent avoir le substituant ci-dessus ou un groupe méthyle, un groupe éthyle, 25 un groupe butyle, un groupe isobutyle, un groupe t-butyle, un groupe allyle, un groupe cyclohexyle, un groupe tétraméthylène, un groupe butadiénylène ( -CH=CII-CH=CH- ) , un groupe 3-éthyl- "|2H5 butadiénylène ( -CH=CH-C=CH- ), etc. Les composés de l'invention représentés par la formule III 30 sont des composés nouveaux qui n'ont jamais .été décrits et qui consti tuent des antibiotiques de valeurs ayant un excellent pouvoir antibactérien, qui sont efficaces non seulement pour les bactéries gram-positives et gram-négatives mais aussi pour les bactéries résistant à la tétracycline. 35 Le composé de la présente invention représenté par la for mule III est préparé par réaction de la tétracycline représentée par la formule I 2117984 i 5 dans laquelle R^ , » ^3 ^4 on't même signification que dans la formule III avec le composé énamine représenté par la formule II ÎO dans laquelle R,. , R^ et R7 ont la même signification que dans la formule III et Rg et R0 , qui.peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle tel que méthyle, éthyle, propyle, içobutyle et t-butyle ou un groupe aryle tel que phényle, lesdits groupes Rg et R^ pouvant se combiner avec un 15 atome d*azote pour former un noyau hétérocyclique qui peut contenir un hétéroatome, tel qu*un noyau pipéridine, un noyau pyrroli-dine, un noyau raorpholine, ou un noyau quinoléine. Il n*était pas connu que le composé énamine ayant une structure amido-acide comme le composé de la formule III pouvait 20 être obtenu par réaction d*un composé ayant une structure carba-moyle comme le composé de la formule I avec un composé du type «" énamine comme le composé de la formule II, cTest-à-dire qu'une telle réaction est une réaction nouvelle décrite pour la première fois. 25 Des exemples des tétracyclines représentées par la formule I ci-dessus qui sont utilisées comme matériau de départ dans la réaction ci-dessus, sont par exemple la tétracycline, la 5-oxytétracycline, la 7-chlorotétracycline, la 7-bromotétracycline, la 5-oxy-7-chlorotétracycline, la 6-désoxy-5-oxytétracycline, la 30 6-désoxytétracycline, la 6-désoxy-6-déméthyltétracycline, la 6-déméthyltétracycline, la 6-déméthyl-7-chlorotétracycline, la 6-méthylènetétracycline, la 6-méthylène-5-oxytétracycline, la 5-oxy-6-déméthyltétracycline, et la 7-diméthylamino-6-déméthyl-6-désoxytétracycline, 35 Parmi les composés énamines représentés par la formule II, 71 44236 4 71 44236 2117984 il peut figurer de nouveaux composés et ils peuvent être préparés par réaction des cétones et des aminés correspondantes (voir : "KNAMINES" par A. Gilbert COOK, publié par-Marcel Dekker Co. en 1969). 5 La réaction de préparation du composé objet de l'invention est effectuée en faisant réagir la tétracycline de la formule I et une quantité équimoléculaire ou en excès, de préférence environ deux fois moléculaire du composé énamine de la formule II dans un solvant organique tel que la diméthylformamide et similaire. La lO réaction est effectuée à la température ambiante ou sous refroidissement ou chauffage, mais habituellement à la température ambiante, en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydri-que, l'acide bromhydrique, etc., en agitant pendant quelques heures. Dans ce cas, cependant, un sel d'acide minéral de la 15 tétracycline I et/ou un sel d'acide minéral (sel d'imonium) du composé énamine II peuvent être utilisés à la place de l'acide minéral. Le composé III recherché, objet de l'invention, ainsi préparé, peut être isolé du produit liquide réactionnel par une 20 opération chimique usuelle telle qu'une extraction, etc., et, si nécessaire, le produit peut de plus être purifié par reprécipitation, recrystallisation et similaire. Dans les expériences suivantes, les actions antibactériennes des composés de l'invention sur une souche standard et une 25 bactérie résistant à la tétracycline ont été comparées avec celles de la tétracycline. Expérience I A un milieu de culture agar-agar usuel (pH 7) contenant 25 ; 6,25 ; 1,56 ; 0,39 ou 0,9 mcg/ml de l'échantillon essayé ont 30 été inoculées (A) une souche standard, le Staphylococcus aureus FDA 209p ou (B) une bactérie résistant à la tétracycline, le Staphylococcus aureus Ônuma par un procédé de dilution à l'agar-agar et lorsque la bactérie a été cultivée pendant 24 heures à 37°C, on a observé si la bactérie s'était développée ou non. Le cas où 35 le développement de la bactérie a été observé a été désigné par (+) et le cas où le développement n'a pas été observé a été désigné par (-) / les résultats étant donnés dans le Tableau I. 71 44236 2117984 Tableail I Composés Orga Concentration ^de 1' échantillon (mcg/m! nismes 25 6,25 1,56 0,39 0,09 Tétracycline A B + + • + + + + "Produit de .l'exemple 2 A B - - - + + + + - ii 6 A B - - _ - + + + + ii 14 A B - - - + + + + ii 16 A B - - - - + + H 17 A B - - + + + + it 18 A . B + + + + ii 20 A B- - - - + + + + ii 27 A B - - + + + ii 28 A B - - - + -+ ii 29 . A B - - - + + + ii 36 A B - - + + + + ii 38 A B - - + + + + H 42 A B - + • + + + H 43 A B - - + + + + ii 44 A B - + + + + n 45 A B - aa - + + + + • 71 44236 6 2117984 II A + + 50 B - - - + ' + It A . + 53 B - - - - + 1» A a» ». + + 56 B - - + + II A + + 68 B - - - + + II A , , . + + 69 B - - + + II A — w + + 70 B - - - + + II A mm + + . 73 B - - - + + II A + + 75 l> - - + + It A . — + 78 B - - - - + II A «B 83 B - - - - - mm IV .A «B —, + 85 B - - - + II A + + 86 B - - + + II A a» + + 87 B - « + + II A + - + 88 B mm * - «■ + + If A ai- M + 89 B - * " - + + tt A mt + 90 B - - ■ + + II A «• w + 91 B - - + _ + It A .. + 93 B + + • II • A mm + 94 B - - - + + 71 44236 2117984 M A + + 98 B - - - + + tl A TT + 104 B - - - - + II A + + 105 B - - mm + + It A _ m, + + • 108 B - - - + + II A + + 109 B - - - + * II A + + 113 B - - - + . + n A + 116 B - - - "+ + il A —, + + 119 B - - - + + il A + + 121 • B - - - + + n A . 127 B - - - - il A w + 128 B - - ' - - + »» A + 129 B - - - + + n A a. + + 130 B - " - - + + n A M + - + 131 B - - «M + + n A mm + 132 B - - - - + n A M + 133 B - - -- + n A _ _ 135 B - - - + M A a. 136 B - ■■ - - - • n A - «• — _ + 137 B - - «• - + I 71 44236 '■ 2117984 II 138 A B - + - + + + II 139 A B - + + II 141 A B M m + II 142 A B o» _ + + II 143 A - - B - l 1 + + + + 71 44236 9 2117984 Comme cela ressort du Tableau I, les composés de la présente invention ont d'excellentes propriétés antibactériennes contre la bactérie résistant à la tétracycline. Dans l'expérience suivante, les spectres antibactériens 5 des composés de la présente invention ont été comparés avec ceux de la tétracycline. Expérience II A un milieu de culture sur agar-agar avec infusion de coeur contenant ÎOO ; 50 ; 25 j '12,5 ; 6,25 ; 3,13 ou 1,56 mcg/ml 10 de l'échantillon essayé on a inoculé (A) le Staphylococcus aureus FDA 209p , (B) le Staphylococcus aureus Onama , (C) le Staphylococ eus aureus Phimanishi, (D) le E. Coli, (E) le Proteus vulgaris, (F) la Pseudomonas aeroginosa, (G) la Salmonella typhi H901W, ou (H) la Shigella sonnei II 37148 et la bactérie a été ensuite 15 cultivée pendant 24 heures à 37°C. On a observé si la bactérie se développait ou non. Le cas où le développement de la bactérie a été observé a été désigné par '(+) et le cas où le développement n*a pas été observé a été désigné par (-) , les résultants étant donnés dans le Tableau II» 71 44236 10 2117984 Composés Orga- Concentration de l'échantillon (mcg/ml) niâmes iqO 50 25 12 6,25 3,13 1,56 Tétracycline A B C D Ë F G H + + i + + + + + + ■ + + - + + + + + + + + + + + - + Produi t dè l'exemple 17 Produit de l'exemple 123 B - - - - - + C - - - - - + D - - - -- - + B - -- + + + F + + ♦ + .+ + + G •* — — «■ — H - - - - - + + B - _ - - . . + + C - - . - - - - + + D - - - - + + + E » ■ » . - . « •+ + + F + + + + + + + G - - - - + + + H - - - - + + 71 44236 " 2117984 Comme cela ressort des résultats ci-dessus donnés dans le Tableau II, les constituants de la présente invention présentent des spectres antibactériens étendus. L'invention sera maintenant illustrée par les exemples 5 suivants. EXEMPLE 1: Dans 7ml de diméthylformamide, on a dissous 1,0g de chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté à la solution 0,7g d'un mélange de 3-méthyl-2-pipéridino-2-butène et 3-méthyl-2-10 pipéridino-l-butène, le mélange a été brassé pendant 4 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation du produit liquide réactionnel et de l'eau a été ajoutée au résidu pour former un précipité qui a été récupéré par filtration. Le précipité ainsi récupéré a été dissous 15 dans 20ml de chloroforme, la solution a été lavée avec de l'eau, une solution aqueuse d'acide acétique à 2% , et ensuite de l'eau et, après séchage de la solution sur du sulfate de sodium anhydre, le chloroforme a été chassé par distillation. De l'éther de pétrole a été ajouté au résidu et la poudre 20 cristalline de N-(l,2-diméthyl-l-propényl)tétracycline ainsi précipitée a été récupérée par filtration. La quantité du produit était de 0,5g. Analyse élémentaire pour Co^H^oNo0o î N (%) 5,47 5,46 Dans lQml de diméthylformamide on a dissous lg de chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté à la solution 0,895g 30 de l-phényl-2-pipéridino-l-butène, le mélange a été brassé pendant 4 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation du produit liquide réactionnel et, après avoir ajouté de l'eau au résidu, le produit a été extrait avec du chloroforme. 35 Le chloroforme a été chassé par distillation, de l'éther et de l*éther de pétrole ont été ajoutés au résidu et le précipité ainsi formé a été récupéré par filtration. Le précipité a été dissous dans du chloroforme, la solution a été alors lavée avec une solution aqueuse d'acide acétique â. 2% et ensuite avec de l'eau C* f JC 6 -O C {%) H (%) 25 Calculée : 63,27 6,29 Trouvée : 63,36 6,29 EXEMPLE 2: 71 44236 2117984 et le chloroforme a été chassé par distillation. Lorsqu'un solvant éther-éther dp pétrole a été ajouté au résidu, puis suivi par une purification, on a obtenu environ 1,0g de N-(l-éthyl-2-phényl-éthényl)tétracycline. Toutefois, le produit contenait une petite 5 quantité d'un produit de réarrangement de l'hydrogène, la N-(1-benzyl-l-propényl)tétracycline. Analyse élémentaire pour C„„H„ .N^Oq ! 3^ 34 2, o C (%) H (%) N (%) ^ Calculée : 66,89 5,96 4,87 lO Trouvée : 66,53 5,92 4,89 EXEMPLE 3; Dans 5,5ml de diméthylformamide, on a dissous 0,8g de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 0,7g de l-(4-méthylthiazol-2-yl)-2-pipér-idinopropène, le mélange 15 a été chauffé à 70°C pendant 3 heures. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite et, après avoir ajouté au résidu 5ml d'eau, le produit a été extrait avec du chloroforme. Après lavage de l'extrait avec une solution aqueuse d'acide acétique à 2% et ensuite une solution 20 aqueuse de bicarbonate^de sodium à 2%, le solvant a été chassé par distillation et on a ensuite ajouté 10ml d'éther au" résidu pour former un précipité qui a été récupéré par filtration pour fournir 0,8g d'une poudre jaune de N- [l-méthyl-2-(4-méthylthiazol-2~yl) éthényl] -tétracycline ayant un point de fusion de 150-157°C 25 (décomposition). Analyse élémentaire pour C29H3iN3°8S*H2° * « C (%) H (%) N {%) S (%) Calculée : 58,09 5,55 7,01 5,35 Trouvée : 57,74 5,28 6,75 5,24 30 RXRMPLE 4: t Dans 5ml de diméthylformamide, on a dissous 0,7g de chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté à la solution 0,7g de l-(2,4-diméthylpyrimidine-6-yl)~2-pipéridinopropène, le mélange a été chauffé à 70°C pendant 4 heures. Après achèvement de 35 la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et après avoir ajouté au résidu 5ml d'eau, le produit a été extrait avec du chloroforme. Après lavage de l'extrait avec une solution aqueuse d'acide acétique à 2% et ensuite une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2%, 71 44236 " 2117984 le solvant a été chassé par distillation et on a ensuite ajouté au résidu lOml d'éther pour former un précipité qui a été récupéré par filtration pour fournir 0,3g de N-{jl.-méthyl-2-(2,4-diméthylpyrimi-dine-6-yl)éthény]^ tétracycline. 5 Analyse élémentaire pour Cg^H^N^Og ! C (%) H (%) N {%) Calculée : 61,17 5,97 ' 9,21 Trouvée : 61,08 5,70 9,13 EXEMPLE 5 ï 10 Dans 14ml de diméthylformamide, on a dissous 2,Og de chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté de plus à la solution 2,1g de 2-morpholino-2-undécène, le mélange a été brassé pendant 15 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation du liquide 15 réactionnel et après avoir ajouté de l'eau au résidu, le produit a été extrait avec du chloroforme. L'extrait a été lavé,avec de l'eau, une solution aqueuse d'acide acétique à 2%t une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2%, et ensuite de l'eau.et, après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a 20 été chassé par distillation sous pression réduite et de l'éther et de l'éther de pétrole ont été ajoutés au résidu après quoi le précipité ainsi formé a été récupéré par filtration pour fournir 0,5g de N-(l-méthyl-l-décènyl)-tétracycline. Analyse élémentaire pour C33H44N2°8 ! 25 C (%) H {%) N (%) Calculée : 66,42 7,48 4,70 Trouvée : 66,51 7,25 4,58 EXEMPLE 6; Dans 7ml de diméthylformamide, on a dissous l,Og de 30 chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté à la solution 1,1g de l-p-nitrophényl-2-morpholino-l-propène, le mélange a été brassé pendant 14 heures à la température ambiante# Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite et, après adjonction d'eau au résidu, le produit 35 a été extrait avec du chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau, une solution aqueuse d'acide acétique à 2%, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2%t et ensuite de l'eau, et, après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant A ,| été chassé par distillation sous pression réduite. De l'éther et 71 44236 " 2117984 de l'éther de pétrole ont été ajoutés au résidu et le précipité ainsi formé a été récupéré par filtration pour fournir 0,8g de N-^2-(p-nitrophényl)-1-méthyléthènylj -tétracycline• Analyse élémentaire pour C^H^NgO^ : 5 C (%) H (%) N {%) Calculée : 61,48 5,16 6,94 Trouvée : 61,23 5,28 6,72 • EXEMPLE 7 : Dans lOml de diméthylformamide, on a dissous 1,0g de lO chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté 0,7g de N-cyclopentènyl-pipéridine à la solution, le mélange a été brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et de l'eau a été ajoutée au résidu, 15 ce par quoi un précipité s'est formé. Le précité a été récupéré par filtration et lavé avec de l'eau pour fournir 0,3g de sel de pipéridine de la N-cyclopentènyltétracycline. Résonance magnétique nucléaire : hydrogène du noyau alcène O (h) (R-cl/1) f 4,2 (1 H) (CDC13) 20 Analyse élémentaire pour C32H4iN3°b#H2° * C (%) H (%) N (%) Calculée : 62,62 7,06 6,85 Trouvée : 62,50 6,77 6,56 EXEMPLE 8: Dans 10ml de diméthylformamide, on a dissous l,Og de 25 chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 0,7g de N-cyclohexènylpyrolidine^ le mélange a été brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et lorsque de l'eau a été ajoutée au 30 résidu ainsi obtenu et le pH de la solution réglé à 5 avec de 1' acide chlorhydrique IN , un précipité s'est formé. Le précipité récupéré par filtration a été lavé- avec de l'eau et dissous dans du chloroforme et reprécipité à partir de chloroforme-éther pour fournir 0,3g de N-cyclohexènyltétracycline. .71 bh 236 " 2117984 EXEMPLE 9; Dans 10ml de diméthylformamide on a dissous l,Og de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté 0,7g de N-4-méthylcyclohexènylpipéridine à la solution, le mélange a été 5 brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du produit réactionnel et lorsque de l'eau a été ajoutée au résidu ainsi obtenu, un précipité sfest formé. Le précipité a été récupéré par filtration et lavé avec de l'eau pour 10 fournir 0,7g du sel de pipéridine de la N-4-méthylcyclohexènyl-tétracycline. Résonance magnétique nucléaire: hydrogène du noyau alcène O ® 1 H V (R-C-N-^)- CHq) ^ -X 3,9 (IH) (CD Cl3) Analyse élémentaire pour C-.H._N_Oâ»H_0 : 34 43 3 o 2 15 C (%) H (%) N (%) Calculée ï 63,63 7,38 6,55 Trouvée : 63,90 7,21 6,30 EXEMPLE 1Q: - ■ Dans 14ml de diméthylformamide, on a dissous 1,45g de 20 chlorhydrate de chlorotétracycline et, après avoir ajouté goutte à goutte à la solution 0,93g de 1-pipéridino-cyclohexène, le mélange a été brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et lorsque 25 de l'eau a été ajoutée au résidu ainsi obtenu, un produit solide a précipité. Le précipité a été récupéré par filtration et, après séchage, reprécipité à partir d'un mélange chloroforme-éther pour fournir 0,4>g de N-cyclohexènylchlorotétracycline. Résonance magnétique nucléaire : hydrogène du noyau alcène © 30 (R V H I —C—ft— ^ ) ) "T 3,88 (IH) (CD Cl3) Analyse élémentaire pour CooHo,No0_Cl : 2o ^ 3 C (%) H {%) N (%) Cl (%) Calculée i 60,16 5,59 5,01 6,34 Trouvée j 59,71 6,01 5,40 6,00 71 44236 " 2117984 EXEMPLE 11: Dans 2,5ml de diméthylformamide, on a dissous 213mg de chlorhydrate de 6-méthylènetétracycline et, après avoir ajouté à la solution 165mg de N-cyclohexènyl-pipéridine, le mélange a été 5 brassé pendant 3 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le chlorhydrate de pipéridine ainsi précipité a été enlevé par filtration et 7ml de méthanol ont été ajoutés au filtrat, ce par quoi de la N-cyclohexènyl-6-méthylènetétracycline cristalline a été précipitée. La quantité du produit était de 183mg. Le 10 produit a été récupéré par filtration et purifié par recristallisation à partir d'un mélange diméthylformamide-méthanol. Résonance magnétique nucléaire: hydrogène du noyau alcène o h© ■ (R—C-N- ) TT 4,0 (IH) (CD Cl3) . Analyse élémentaire pour C28H30N2°7 ! 15 C (%) H (%) N (55) Calculée : 66,39 5,97 5,53 Trouvée : 65,97 6,21 5,75 EXEMPLE. 12 : Dans lOml de diméthylformamide, on a dissous 1,0g de 20 tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 0,74g de perchlorate de N-cyclohexylidène-pipéridinium, le mélange a été brassé pendant 4 heures à la température ambiante. Ensuite on a ajouté 0,192g de pipéridine à la solution et le mélange a été encore brassé pendant 4 heures. Après achèvement de la réaction, 25 le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et, après avoir ajouté 15ml d'eau au résidu obtenu, le produit a été extrait deux fois, chaque fois avec 15ml de chloroforme. Après lavage de l'extrait avec de l'eau, l'extrait a été concentré et mélangé avec de l'éther et de l'éther de pétro-30 le, ce par quoi un précipité s'est formé. Le précipité a été dissous dans du chloroforme et, après lavage de la solution avec une solution aqueuse d'acide acétique à 2% et de l'eau, de l'éther et ensuite de l'éther de pétrole ont été ajoutés à la solution, ce qui a donné naissance à un précipité. Le précipité a été récupéré 35 par filtration et dissous dans une petite quantité de chloroforme et après avoir ajouté de l'éther et de l'éther de pétrole à la solùtipn, le produit a été reprécipité pour fournir 0,1 g de . 71 44236 " 2117984 N-cyclohexènyltétracycline. Résonance magnétique nucléaire: Hydrogène du noyau alcène o ®. (R—C—À— t). ) if 4,0 (IH) (CD Cl3) Analyse élémentaire pour C28H32N2°8 ! 5 C (95) H (55) N (55) Calculée : 64,11 6,15 .5,34 Trouvée : 53,99 6,04 5,27 F.XKMPLB 13: Dans 7ml de diméthylformamide, on a dissous l,Og de 10 chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution l,Og de N-cyclohexènylraorpholine, le mélange a été brassé pendant 14 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite, de l'eau a été ajoutée au résidu ainsi obtenu et le so-15 lide précipité a été extrait avec du chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau, une solution aqueuse d'acide acétique à 2%, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 255 et ensuite avec de l'eau et, après séchage de l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été chassé par distillation sous pressio;, 20 réduite. Ensuite, de l'éther et de l'éther de pétrole ont été ajoutés au résidu et la poudre cristalline ainsi précipitée a été récupérée par filtration pour fournir 0,5g de N-cyclohexènyltétracycline. Résonance magnétique nucléaire: hydrogène du noyau alcène Or © 25 (R—C—ri— ) ^ 4,0 (IH) (CD Cl3) EXEMPLE 14: Dans 10ml de diméthylformamide, on a dissous 1,0g de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté 1,0g de N-(2-phénylcyclohexènyl)pipéridine à la solution, le mélange a 30 été brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Après achè» vement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et le résidu a été mélangé avec du chloroforme. Le mélange a été brassé et après 71 44236 2117984 élimination par filtration des matières insolubles, la solution restante a été lavée avec une solution aqueuse d'acide acétique à 3% et ensuite de l'eau et, après séchage de la solution sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été chassé par distilla-5 tion sous pression résuite. Ensuite, un mélange éther-éther de pétrole (1 : 5 en rapport en volume) a été ajouté au résidu et le solide cristallin ainsi précipité a été récupéré par filtration pour fournir 120mg de N-(2-phénylcyclohexènyl)-tétracycline. Analyse élémentaire pour C„.H ,0N_»H O : 10 c {%) H (95) N (95) Calculée : 66,01 6,19 4,53 Trouvée : 65,85 6,24 . 4,43 EXEMPLE 15: Dans 4Rml de diméthylformamide, on a dissous 4,88g de 15 chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté à la solution 4,35g de N-(3,4-dihydro-2-naphtyl)pipéridine, le mélange a été brassé pendant 16 heures à 60°C. Après achèvement de la réaction, le liquide réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu dissous dans le chloroforme, après quoi on a effectué 20 quatre lavages avec de_l'eau. Lorsque la couche de chloroforme ainsi formée a été concentrée sous pression réduite et mélangée avec de l'éther, un précipité s'est formé. Le précipité a été récupéré par filtration, dissous dans du chloroforme et la solution a été lavée trois fois avec de 1'eau et séchée sur du sulfate 25 de magnésium anhydre. Ensuite la solution a été concentrée sous pression réduite, de l'éther a été ajouté au concentré et le précipité ainsi formé a été récupéré par filtration pour fournir 2,2g de N-(3,4-dihydro-2-naphtyl)-tétracycline. Analyse élémentaire pour C__H__N„00 : J 6 £, O 30 C (95) H (%) N (%) Calculée : 67,12 5,63 4,89 Trouvée ; 66,90 5,91 5,00 EXEMPLE 16: Dans 18ml de diméthylformamide, on a dissous 2g de chlorhy-35 drate de tétracycline et après avoir ajouté 1,91g de 2-pipéridino-3-p-tolyl-butène, le mélange a été brassé pendant 6 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide' réactionnel et, lorsque de l'éther et de l'éther de pétrole ont 71 44236 " 2117984 été ajoutés au résidu, un précipité s'est formé. Le précipité a été récupéré par filtration, dissous dans du chloroforme, après lavage de la solution avec une solution aqueuse d'acide acétique à 2% et ensuite de l'eau, la solution a été concentrée et ensuite 5 de l'éther et de l'éther de pétrole ont été ajoutés à la solution, ce qui a donné naissance à un précipité. Le précipité a été récupéré par filtration, dissous dans du chloroforme et, après adjonction d'éther et d'éther de pétrole à la solution, le produit a été reprécipité pour fournir 2g de N-(l-méthyl-2-p-tolyl-l-propényl)-10 tétracycline. Analyse élémentaire pour C„_H_,N_Oq ï jo jO 6 o C (%) H (%) N (%) Calculée j 67,33 6,16 4,76 Trouvée : 67,22 6,43 4,95 15 EXEMPLE 17: Dans 18ml de diméthylformamide, on a dissous 2g de chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté à la solution 2,03g de 3-méthyl-3-p-tolyl-2-pipéridino-l-butène, le mélange a été brassé pendant 6 heures à la température ambiante. Ensuite, en 20 suivant la même procédure que dans l'exemple 16, on a obtenu 2g de N-jl-(l-inéthyl-l-p-tolyléthyl Jéthényl J-tétracycline, Analyse élémentaire pour C34.H38N208 î C {%) H (?5) ' N (%) Calculée t- 67,76 6,36 4,65 25 Trouvée : 67,69 6,33 4,80 EXEMPLE 18: Dans 18ml de diméthylformamide, on a dissous 2g de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 1,8g de l-(2-furyl)-2-morpholino-l-propène, le mélange a été brassé 30 pendant environ 6 heures à la température ambiante. Ensuite, en suivant la même procédure que dans l'exemple 16, on a obtenu Ot2g de N-£l-raéthyl-2-(2-furyl)-éthénylJ-tétracycline. Analyse élémentaire pour CgoH^QNgOQ : C (%) H (%) N (%) 35 Calculée : 63,27 5,49 5,09 Trouvée : 63,55 5,75 4,91' EXEMPLE 19 : Dans 7ml de diméthylformamide, on a dissous lg'de chlorhydrate de tétracycline et lg de N-(6-éthyl-3,4-dihydro-2- 71 44236 2117984 naphtyl)-pipéridine et la solution a été chauffée pendant 5 heures à 80°C, Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et, après adjonction de 5ml d'eau au résidu, le produit a été extrait 5 avec du chloroforme. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse d'acide acétique à 2% et ensuite une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2%t et après séchage sur -du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été chassé de l'extrait par distillation. Ensuite, 10ml d'éther ont été ajoutés au résidu, la poudre préci-10 pitée a été récupérée par filtration et reprécipitée depuis un mélange chloroforme-éther pour fournir 0,6g de N-(6-éthyl-3,4-dihydro-2-naphtyl)tétracycline ayant un point de fusion de 172-176°C. Analyse élémentaire pour C34H36N2°8 « 15 C (%) H (%) N (%) Calculée ï 67,99 6,04 4,66 Trouvée : 67,86 5,87 4,78 EXEMPLE 2Q: Dans 38ml de diméthylformamide, on a dissous 3,80g de 20 chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté â la solution 3,17g de N-(2-indényl)pipéridine, le mélange a été brassé pendant 16 heures à 50-60°C. Après achèvement de la réaction, le liquide réactionnel a été concentré sous pression réduite, dissous dans du chloroforme et lavé trois fois avec de l'eau. Les matières inso-25 lubies précipitées ont été éliminées par filtration. La couche de chloroforme a alors été concentrée sous pression réduite et un mélange solvant éther-n-hexane (1 : 10 rapport en volume) a été ajouté au concentré, ce par quoi un précipité s'est formé. Le précipité a été récupéré par filtration, dissous dans une petite 30 quantité de chloroforme, et de l'éther a été ajouté à la solution, ce par quoi un précipité s'est formé. Le précipité a été récupéré par filtration, dissous dans du chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse d'acide acétique à 2% et ensuite de l'eau. Après séchage de la solution sur du sulfate de magnésium 35 anhydre, la solution a été concentrée sous pression réduite et un mélange solvant éther-n-hexane (1 :lO en rapport en volume) a été ajouté au concentré pour former un précipité qui a été* récupéré par filtration pour fournir 0,3g de N-(2-indényl)-tétracycline. . 71 44236 2117984 Analyse élémentaire pour C3iH3(^208 ! C ( Calculée : 66,65 5,41 5,02 Trouvée : 66,38 5,66 5,16 5 EXEMPLE 21: Dans 7ml de diméthylformamide, on a dissous 0,8g de 5-oxytétracycline et après avoir ajouté à la solution 0,9g de 3-méthyl-2-pipéridino-3-p-tolyl-l-butène et de plus 0,27ml d'une solution 6,5 N d'acide chlorhydrique dans la diméthylformamide 10 le. mélange a été brassé pendant 4 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le liquide réactionnel a été concentré sous pression réduite et, après adjonction de lOml d'eau, le produit a été extrait deux fois, chaque fois avec 30ml de chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau, une solution aqueuse d' 15 acide acétique à 2%, et ensuite de l'eau et, après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été chassé de l'extrait par distillation sous pression réduite. Ensuite de l'éther et de l'éther de pétrole ont été ajoutés au résidu et la poudre cristalline ainsi formée a été récupérée par filtration. Le produit a été 2G reprécipité à partir de chloroforme pour fournir 0,4g de N-£l-(1-méthyl-l-p-totyléthyl)éthényl] -5-oxytétracycline. Analyse élémentaire pour Cg^^gN^ : C {%) H (%) N (%) Calculée : 66,01 6,19 4,53 25 Trouvée : 65,89 6,35 4,70 EXEMPLE 22: Dans 13ml de diméthylformamide, on a dissous 1,3g de chlorhydrate de 6-déméthyl-7-chlorotétracycline et, après avoir ajouté à la solution 1,26g de 3-méthyl~2-pipéridino~3-p'~tolyl-l-30 butène, le mélange a été brassé pendant 6 heures à la température ambiante. Ensuite, en suivant la même procédure que dans l'exemple 16, on a obtenu 0,8g de N-£l-(1-méthyl-l-p-tolyléthyl)éthénylj-6-déméthyl-7-chlorotétracycline. Analyse élémentaire pour C_0HocN_0oCI : 35 C (^) H (%) . N {%) Cl (?f>) Calculée : 63,61 5,66 ■ 4,50 5,69 • Trouvée : 63,30 5,74 4,57 5,60 22 71 44236 2117984 EXEMPLE 23: Dans 13ml de diméthylformamide, on a dissous 1,2g de chlorhydrate de 7-chlorotétracycline et après avoir ajouté à la solution 1,14g de 3-méthyl-2-pipéridino-3-p-tolyl-l-butène, le 5 mélange a été brassé pendant 6 heures à la température ambiante. Ensuite, en suivant la même procédure que dans l'exemple 16, on a obtenu 0,5g de N- £l-(1-méthyl-l-p-tolyléthyl)éthényl}-7-chloro-tétracycline. Analyse élémentaire pour C^H^yNgOgCl : 10 C (95) H (%) N (%) Cl (95) Calculée : 64,lO 5,86 4,40 5,56 Trouvée : 63,94 5,79 4,54 5,52 EXEMPLE 24: Dans 16ml de diméthylformamide, on a dissous 1,65g de 15 chlorhydrate de 5-oxy-6-désoxy-tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 1,65g de 3-inéthyl-2-pipéridino-3-p-tolyl-l-butène, le mélange a été brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Ensuite, en suivant la même procédure que dans l'exemple 16 on a obtenu 0,5g de N-[l-(1-méthyl-l-p-tolyléthyl)éthénylj-5-oxy-6( 20 désoxytétracycline. .Analyse élémentaire pour C34H38N2°8 ! C (95) H (%) N {%) Calculée : 67,76 6,36 ' 4,65 Trouvée : 67,50 6,34 4,57 25 EXEMPLE 25: Dans 5ml de diméthylformamide, on a dissous 430mg de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 560mg de l-p-méthylsulfonylphényl-2-morpholino-l-propène, le mélange a été brassé pendant 24 heures à la température ambiante. 30 Ensuite, en suivant la même procédure que dans l'exemple 21, on a obtenu 120mg de N-(l-méthyl-2-p-méthylsulfonylphényléthényl) tétracycline. Analyse élémentaire pour C32fI34N2°10S ! C (95) H (%) N (95) 35' Calculée : 60,18 5,37 4,39 Trouvée : 59,80 5,32 4,04 EXEMPLE 26 : Dans 5ml de diméthylformamide, on a dissous 477mg de chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté 338mg de 23 71 44236 2117984 N-(dihydro-3-thiényl)pipéridine à la solution, le mélange a été brassé pendant 7 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé du liquide réactionnel par distillation sous pression réduite, de l'eau a été ajoutée au ré-5 si du ainsi obtenu et le cristal formé a été récupéré par filtration pour fournir 353mg de N-(dihydro-3-thiényl)tétracycline . De plus, le filtrat a été extrait-avec du chloroforme et l'extrait a été lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, le solvant a été chassé par distillation sous pression 10 réduite, le résidu ainsi obtenu a été dissous dans l'acétone et de l'éther a été ajouté à la solution pour former un précipité qui a été récupéré par filtration pour fournir 23mg de N-(dihydro-3-thiényl)tétracycline. Analyse élémentaire pour C26H28°8N2S 8 15 C (%) H (%) N (%) S (%) Calculée : 59,08 5,34 5,30 6,07 Trouvée : 60,03 5,00 5,33 5,86 EXEMPLE 27: Dans 20ml de diméthylformamide, on a dissous 2,Og de 20 chlorhydrate de 6-déméthyl-7-chlorotétracycline et,' après avoir ajouté à la solution 1,83g d'un mélange de 2-pipéridino-3-p-tolyl-l-butène et de 2-pipéridino-3-p-tolyl-2-butène, le mélange a été brassé pendant 6 heures à la temrérature ambiante. Ensuite, en suivant la même procédure que dans l'exemple 25 26, on a obtenu 1,0g d'une poudre jaune clair de N-[l—(1-P -tolyléthyl)éthény]^ -6-déméthyl—7-chlorotétracycline. Analyse élémentaire pour C^H^N^OgCl : C (%) H (%) N (%) Cl (%) Calculée : 63,lO ' 5,46 4,60 -5,82 30 Trouvée : 62,81 5,33 4,78 6,01 EXEMPLE 28: Dans 12ml de diméthylformamide, on a dissous 1,5g de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 2,Og de 2-morpholino-3-(2-thiényl)-2-pentène, le mélange a été 35 brassé pendant 6 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé du liquide réactionnel par distillation sous pression réduite et ensuite, après avoir ajouté de l'eau et du chloroforme au résidu I 71 44236 2117984 et avoir suffisamment secoué, la couche de chloroforme formée a été récupérée. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse d'acide acétique à 2% et ensuite de l'eau et, après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été chassé par distillation sous 5 pression réduite. Lorsque de l'éther et de l'éther de pétrole ont été ajoutés au résidu, un précipité a été formé qui a été récupéré par filtration et dissous dans le chloroforme. Lorsque de l'éther et de l'éther de pétrole ont été ajoutés à la solution et que le produit a été reprécipité, on a obtenu l,Og d'une poudre jaune lO clair de N- [l-méthyl-2-(2-thiényl)-l-butényl] tétracycline. Analyse élémentaire pour C-.H-.N-OqS : C (%) H (%) N (%) S (%) Calculée : 62,61 5,76 4,71 5,39 Trouvée : 62,75 5,82 4,96 5,52 15 RXEMFLR 29: Dans 40ml de diméthylformamide, on a dissous 5,5g de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 6,Og de 3-méthyl-2-morpholino-3~(2-thiényl)~l-butène, le mélange ' a été brassé pendant 7 heures à la température ambiante. Ensuite, 20 en suivant la même procédure que dans l'exemple 28, on a obtenu 4,Og d'une poudre jaune clair de N~£l-(l-méthyl-l-(2«thiényl)-éthyl)-éthénylj-tétracycline. Analyse élémentaire pour C„.Ho j JL £ o C {%) H (%) N (%) S (%) 25 Calculée : 62,61 5,76 4,71 5,39 Trouvée : 62,69 5,98 4,51 5,48 EXEMPLE 30: Dans 2,5ml de diméthylformamide, on a dissous 255mg de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 30 350mg de l-cyclohexyl-2-morpholino-l-propène brut, le mélange a été brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le liquide réactionnel a été concentré sous pression réduite et, après avoir ajouté une petite quantité d'eau au concentré, le produit a été extrait avec du chloroforme. 35 L'extrait a été lavé avec de l'eau, deux fois avec une solution aqueuse d'acide acétique à 2% et ensuite trois fois avec de l'eau et, après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, l'extrait a été concentré sous pression réduite dans une mesure telle qu'il restait seulement une petite quantité de chloroforme. Lorsque de 71 44236 2117984 l'éther et de l'éther de pétrole ont été ajoutés au concentré, un précipité s'est formé. Le précipité a été récupéré par filtration, dissous dans une petite quantité de chloroforme et après avoir ajouté de l'éther et de l'éther de pétrole, le produit a été 5 reprécipité, ce par quoi on a obtenu 40mg d'une poudre jaune de N-(2-cyclohexyl-l-méthyléthényl)-tétracycline. Analyse élémentaire pour C31H33N2°8 : ' C (%) H (%) N (%) Calculée : 65,71 6,76 4,94 . 10 Trouvée : 65,50 6,92 5,11 EXRMPLE 31: Dans 16ml de diméthylformamide, on a dissous 1,67g de chlorhydrate de tétracycline et après avoir ajouté à la solution 1,63g d'un mélange de 3-méthyl~2-pipéridinoindène et de 15 l-méthyl-2-pipéridinoindène, le mélange a été brassé pendant 17 heures à 40-50°C. Ensuite, en suivant la même procédure que dans l'exemple '30, on a obtenu 120mg d'une poudre jaune de N-(3-méthyl-2~indényl)-tétracycline. 20 Analyse élémentaire pour ^22^32^2^8 : C (%) H (%) N (%) Calculée : 67,12 5,63 4,89 Trouvée : 66,90 5,88 5,20 EXEMPLE 32 : 25 A 7ml de diméthylformamide, on a ajouté lg de 1,2-dipipéridino—1-propène et lg de chlorhydrate de tétracycline sous refroidissement à la glace et le mélange a été brassé pendant 2 heures dans un bain d'eau glacée. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression rédui-30 te du liquide réactionnel et après avoir ajouté lOml d'eau au résidu, le produit a été extrait trois fois, chaque fois avec 5ml de chloroforme. L'extrait au chloroforme a été ensuite extrait avec une solution aqueuse d'acide acétique à 2% jusqu'à ce que la couche aqueuse devienne acide. A l'extrait, on a ajouté du bicarbonate de I 35 sodium pour régler le pH à environ 7,5 et après lavage de l'extrait avec 10ml d'éther, le produit a été extrait trois fois, chaque fois avec 10ml de chloroforme. Lorsque le chloroforme a été chassé par distillation sous pression réduite de l'extrait au chloroforme et du n-hexane a été ajouté au résidu, une poudre a été précipitée. 71 ^+4236 2117984 La poudre a été récupérée par filtration pour fournir 0,7g de N-(1—méthyl—2—pipéridinoéthényl)tétracycline. Analyse élémentaire pour C.JL-N.O- : JU 37 3 o C (%) H (56) N (%) 5 Calculée : 63,48 6,57 7,40 Trouvée : 63,26 6,63 7,23 EXEMPLE 33: Dans 10ml de diméthylformamide, on a dissous 1,05g de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 10 l>2g de 1-(2-quinolyl)-2-pipéridino~l-propène, le mélange a été brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le liquide réactionnel a été concentré sous pression réduite et, après avoir ajouté de l'eau au concsi tré, le produit a été extrait avec du chloroforme. L'extrait a été lavé 15 avec de l'eau, une solution aqueuse d'acide acétique à 2% et ensuite avec de l'eau et, après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, le chloroforme a été chassé par distillation. Lorsque de l'éther et de l'éther de pétrole ont été ajoutés au résidu, un précipité s'est formé. Le précipité a été récupéré par filtration et dissous 20 dans une petite quantité de chloroforme. Ensuite de l'éther et de l'éther de pétrole ont été ajoutés, ce qui a donné une reprécipitation pour fournir 0,2g de N-£l-méthyl-2-(2-quinolylJéthényl]- I tétracycline. Analyse élémentaire pour C_.H__N„00 : 34 33 3 o 25 C (%) H (%) N (%) Calculée : 66,77 5,44 6,87 Trouvée : 66,33 5,64 7,00 EXEMPLE 34: Dans 13ml de diméthylformamide, on a dissous 1,904g de 30 chlorhydrate de tétracycline,et, après avoir ajouté 1,224g de 3—pipéridino-2-pentène à la solution, le mélange a été brassé pendant trois heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le chlorhydrate de pipéridine précipité au cours de la réaction a été éliminé par filtration et le solvant a été 35 chassé du filtrat par distillation. Lorsque 3ml d'eau ont été ajoutés au résidu, on a obtenu 1,3g de N-(1-éthyl-l-propényl) tétracycline sous forme cristalline. 27 71 44236 2117984 Analyse élémentaire pour C„_H_oNo0o 27 32 2 o Calculée : Trouvée : 5 EXEMPLES 35 à 38: C (%) 63,27 63,36 H (%) 6,29 6,51 N (%) 5,47 6,00 De la même manière que ci-dessus, on a préparé les composés suivants représentés par la formule. CH_ OH 3 Numéro de 1'exemple R5 R6 R7 ■cW) Analyse 'Calculée II (ïi) N(5o) élémentaire c(%) Trouvée H(%) n(9S) . 35 -ch3 -h ~£3~C1 58,55 4,59 4,55 58,32 4,37 4,81 -p- ro UnI on 36 -cii3 -h -Q-01 c/ 57,50 4,98 4,33 57,68 5,09 4,55 37 -C"3 -h -o^ w vch3 65,66 6,18 6,96 65,30 6,32 6,73 m 38 -CH2CH2-S-CH2- -H 59,77 5,16 5,16 59,44 6,09 5,46 CD ro h-* vj VD 00 ■F- 29 71 44236 2117984 EXEMPLE 39î Dans 10ml de diméthylformamide, on a dissous 1,0g de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 0,7g de N-cyclohexénylpipéridine, le mélange a été brassé pendant 5 5 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et lorsque de l'eau a été ajoutée au résidu obtenu et qu'ensuite le pH de la solution a été réglé à 5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N, un précipité s'est formé. Le précipité 10 a été récupéré par filtration, dissous dans le chloroforme après avoir été lavé avec de l'eau et reprécipité à partir d'un mélange éther-chloroforme pour fournir 0,6g de N-cyclohexényltétracycline, Résonance magnétique nucléaire: Hydrogène du noyau alcène 15 (R-C-N- t) ) X 4,0 (IH) (CD Cl3) O H Analyse élémentaire pour C H N_0 »H„0 : 2o 32 2 o 2 C (%) H (fo) N {%) Calculée : 61,98 6,32 5,16 Trouvée : 61,58 6,13 5,19 20 EXEMPLE 40: Dans lOml de diméthylformamide, on a dissous l,Og de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 0,75g de N-cyclohepténylpipéridine, le mélange a été brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Ensuite, en suivant la 25 même procédure que dans l'exemple 39, on a obtenu 0,65g de N-cycloheptényltétracycline. Résonance magnétique nucléaire: Hydrogène du noyau alcène © » " y^\ r 30 (R-C-N-^ y ) T 3,8 (IH) (CD Cl3) Analyse élémentaire pour C2gH34N2°8*^0 : C (%) H (%) N (%) Calculée : 62,58 6,52 5,03 Trouvée : 62,28 6,38 5,25 71 44236 2117984 EXRMPLE 41: Dans 10ml de diméthylformamide, on a dissous 1,0g de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté à la solution 0,8g de N-cycloocténylpipéridine, le mélange a été brassé pendant 5 5 heures à la température ambiante. Ensuite, en suivant la même procédure que dans l'exemple 39, on a obtenu 1,1g de N-cyclooctényltétracycline. Résonance magnétique nucléaire: Hydrogène du noyau alcène 10 ) -T 3,9 (IH) (CD Cl3) Analyse élémentaire pour C^H^NgOg «HgO : C (%) H (%) N (%) Calculée : 63,14 6,71 4,91 Trouvée : 63,02 6,58 4,72 15 EXEMPLE 42: A 5ml de diméthylformamide, on a ajouté 558mg de 2-pipéridino-l~m-tolyl~l-butène et 625mg de chlorhydrate de tétracycline et le mélange a été ensuite brassé pendant 6 heures à la température ambiante. 20 Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et le résidu obtenu a été extrait avec du chloroforme. L'extrait au chloroforme a été lavé avec une solution aqueuse d'acide acétique à 3% et ensuite de l'eau et, après séchage sur du sulfate de magné-25 sium anhydre, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans une petite quantité d'acétone, de l'éther de pétrole a été ajouté à la solution et le précipité ainsi formé a été récupéré par filtration et séché pour fournir 730mg d'une poudre jaune clair de 30 N-fl-éthyl-2-m-tolyléthényl^j-tétracycline . Analyse élémentaire pour C^H^N^Og : C {%) H {%) N {%) Calculée : 67,33 6,16 4,76 Trouvée : 67,59 6,33 4,87 71 44236 31 .2117984 EXEMPLES 43 -46; De la même manière que ci-dessus on a préparé les composés suivants : Analyse élémentaire Numéro de l'exemple ^5 ^7 Calculée Trouvéé CM) H(SÔ) N(%) C(%) HC5o) M(5Î) h-* 43 ~ClI2CH3 ~C3 '"I1 67,33 6,16 4,76 67,61 6,43 4,49 K> eu ^ ; ON 44 ~CH2C1!3 • ~Ç=} ~CH3 67j76 6,36 4,65 68,18 6,71 4,23 ^3 ' 45 -CH2CII3 ■Q -CII3 67,76 6,36 4,65 67,23 6,08 4,50 Cil 3 01 , , , __—,—_—_ (0 46 -C»3 "CII2C113 "H 63,27 6,29 5,47 63,01 6,53 5,18 ro h-* H* -vi vo CD 4> 71 44236 33 2117984 EXEMPLE 47: A 4ml de diméthylformamide, on a ajouté 550mg de 3-méthyl-2-pipéridino-3-m-tolyl-l-butène et 490mg de chlorhydrate de tétracycline et le mélange a été brassé pendant 5 heures à la 5 température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel. Le résidu obtenu a été dissous dans le chloroforme et la solution de chloroforme a été lavée avec une solution aqueuse à 3% d'acide acétique et ensuite de l'eau et, après séchage sur lO du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été chassé par distillation. Le résidu a été dissous dans l'éther et, après avoir ajouté de l'éther de pétrole à la solution, le précipité formé a été récupéré par filtration et séché pour fournir 453mg de N-£l-(l-raéthyl-l-m-tolyléthyl)éthênylJ - tétracycline. 15 Analyse élémentaire pour ' C {%) H (fo) N {%) Calculée : 67,76 6,36 . 4,65 Trouvée : 67,39 6,50 4,97 EXEMPLES 48 - 52: 20 Par la même voie que ci-dessus on a préparé les exemples suivants : CH3 OH Rs Rfi I / C0NH-C=C •Numéro de l'exemple Rg "6 *7 C(%) Analyse Calculée II(%) N(%) élémentaire Trouvée C(%) U(%) N(%) • 48 -cu3 -i -C»3 65,33 6,31 4,62 64,99 6,52 4,77 49 f"3 -r-Q C»2CI,3 Cl,3 -II -H ,66,23 6,67 4,41 66,02 6,51 4,09 50 . ? ,CII3 -°-d c». -CH3 -II 67,76 6,36 4,65 67,55 6,21 4,87 51 -% ~P C»3 -CH3 67,33 6,16 4,76 67,83 6,01 4,77 52 Q V>2- -H 66,43 6,62 4,84 66,33 6,54 4,79 4> •P* ro ON U) ■t- N) l-4 M *£> 00 •c- 35 2117984 71 44236 EXEMPLE 53: Dans 40ml de diméthylformamide, on a dissous 4,1g de chlorhydrate de tétracycline et, après avôir ajouté goutte à goutte 4g de l-(p-chlorophényl)-2-pipéridinopropène à la solution à la 5 température ambiante, le mélange a été brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et le résidu a été lavé avec de l'eau et dissous dans 200ml de chloroforme. De plus, la solution a été lavée trois 10 fois avec de l'eau et, après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, le chloroforme a été chassé par distillation. Lorsque de l'éther a été ajouté au résidu, un produit solide a précipité qui a été récupéré par filtration, dissous dans 200ml de chloroforme et lavé deux fois avec une solution aqueuse à 2% d'acide acétique. 15 La solution a été de plus lavée trois fois avec de l'eau et après séchage sur du sulfate de sodium anhydre,le chloroforme a été chassé par distillation. Lorsque qu'un mélange éther—éther de pétrole (1 : 3) a été ajouté au résidu, 3g de N-(2-p-chlorophényl-l-mé'thyl-éthényl) 20 tétracycline ont précipité.. Analyse élémentaire pour C_,H01N_00C1 : 32. ^ o C (%) H (%) Calculée : 62,57 5,25 Trouvée : 62,40 5,45 N {%) Cl (95) 4,71 5,96 4,80 6,01 25 EXEMPLES 54 - 64: De la même manière que ci-dessus on a préparé les composés suivants Analyse élémentaire r r Calculée . Trouvée Numéro de l'exemple 5 6 7 C(?£) 11 (Si) N(°/i) C(%) H(V») N(%) W°CII3 55 -C1I3 -H -^J-0CH3 63,86 5,85 4,51 63,51 6,12 4,35 56 -CH3 -H ~^^-CII2CU3 67,33 6,16 4,76 67,13 6,21 4,83 57 -CII3 -II ~^3~CH3 67,33 6,16 4,76 67,10 6,11 4,86 C113 58 . -CII3 -H -CH3 63,86 6,51 5,32 63,58 6,46 5,41 fo H , *vl VO 59 -CH2CH2CII2CH2- -CII3 64,67 6,36 5,20 64,26 6,15 5,55 ' 00 •£- "M -P* 4> 54 -CH, -CI, -Q 66,89 5,96 4,87 67,01 6,25 4,65 ^ W O : - —— __ ^ 60. -CII2CII2CHCH2- -H 66,01 6,19 4,53 65,99 6,13 4,24 ^ • ro ON " 61 Qcn cu _ -H 67,12 5,63 4,89 66,70 5,69 5,03 2 2 62 -II -0-CII=CHCH2CIÏ2- 62,45 5,61 5,20 62,60 5,90 5,10 63 "CU2CII2CH2C1,2" -CONII-Q 64 -CH3 -Çy -SCH3 65,31 5,79 6,52 65,18 5,62 6,33 ro m vo 00 60,42 5,80 5,03 60,10 6,10 5,22 w 71. 44236 38 2117984 EXEMPLE 65; Dans lOml de diméthylformamide, on a dissous l,Og de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté 1,15g dé 1,l-diphényl-2-pipéridinopropène à la solution, le mélange a été 5 brassé pendant 7 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et, après avoir ajouté de l'eau au résidu, le produit a été extrait avec du chloroforme. Après lavage de la couche de chloroforme plusieurs fois avec de 10 l'eau, le chloroforme a été chassé, par distillation et un mélange éther-éther de pétrole a été ajouté au résidu, le précipité ainsi formé étant récupéré par filtration. Le précipité a été dissous • dans le chloroforme et, après lavage de la solution avec une solution aqueuse à 2°S d'acide acétique et ensuite avec de l'eau, le 15 chloroforme a été chassé par distillation. Lorsque de l'éther de pétrole a été ajouté au résidu et que le précipité ainsi formé a été récupéré et purifié à partir d'un mélange éther-éther de pétrole, on a obtenu 450mg de N-(l-méthyl-2,2-diphényléthényl)-tétracycline. 20 Analyse élémentaire pour CgyH^N^Og ; C {%) H (%) N (%) Calculée ; 69,80 5,70 4,40 Trouvée ; 69,91 5,74 4,42 EXEMPLES 66 - 95; 25 ï)e la même manière que ci-dessus on a préparé les composés suivants : CH3 OH Cî^3 CH3 • Numéro de 1 ' exemple **5 R6 R7 Calculée C(%) II (%) Analyse NW élémentaire Trouvée C(%) H(îb) N(%) 66 -H -ch3 -o 66,42 5,75 5,00 66,63 5,90 4,85 67 -CII3 -H -o 64,16 5,56 7,48 63,98 5,77 7,45 68 -CH3 -n -p c»r 65,08 % 5,80 4,74 64,96 5,89 4,81 69 -ch3 -H -o», 66,80 5,96 4,87 66,72 5,97 5,20 70 -cii3 -h -o*®1 64,35 5,40 4,84 64,12 5,47 5,00 71 -ch3 -II /r* ,CH_ 67,76 6,36 4,65 67,48 6,32 4,65 72 -ch3 -h 66,89 5,96 4,87 66,63 6,14 5,05 73 -ch3 -h -cf- 66,89 5,96 4,87 66,78 6,09 4,91 74 /ch3 -CI! 3 ^ch3 -CU3 -c„3 04,43 6,71 5,18 64,21 6,63 5,32 75 -CHg -H ""^3~CII2CII2CIl3G7,76 6,36 4,65 67,73 6,46 4,71 76 "CHg -H -0- -68,17 o 6,54 4,54 67,91 6,55 4,58 • 77 HQ -0», 66,42 5,75 5,00 66,19 5,75 4,92 78 -OH, -O- CH, -CH2CHs 67,76 t 6,36 4,65 67,52 6,26 4,68 79 ÇH -H 63,86 5,85 4,51 63,66 5,90 4,56 80 CH, -H K -II 64,35 5,92 4,84 64,17 6,02 5,00 81 ch - £,"0^ -H 66,55 5,74 6,85 66,24 5,63 6,69 • 82 chg -oh2 - c-Q-c^-s -H 68,17 6,54 4,54 67,92 6,51 4,65 83 -ch3 .-c»2ch2oii3 -0-ch3 68,17 6,54 4,54 67,96 6,54 4,83 84 -ch2ch2ch2ch2- -0-cn3 68,39 6,23 4,56 68,11 6,30 4,26 V] -P- ro OJ ON 4^ O ro h-* vo oo •p- 00 Ch rv. rH v-i CNJ «H vd KN cm rH r-^ 3£â* 32*9 06*39 13** os* 9 6£*s9 ii- "'"SS- *6 t£** 0**9 01*39 39'* t£*9 ££*39 ii- £6 09** 33*9 36**9 £4** 3t*9 38* *9 h- £hocho h" ûsr. 36 î8** 9£*9 *6*39 os4* 91*9 99(£9 h- ciioshosho "• oà- t6 18** 94*9 *6*39 19** 96*9 9t*£9 h- - & 06 0£** 1**9 s8*£9 03** 31*9 99* £9 Q- £Hp2(ZH0)- ^ho- 68 99* * 69*9 00*29 19** 96*9 9t*i9 Q- £hozho3ho- cho- 88 96** 38*9 92*39 u** 94*9 19*39 Q- ch0- ciid®ho- 48 381* 94*9 19*29 19** 96*9 91'£9 Q- chosho- chosh 0- 98 3 £** ££f9 8**89 9*** 1**9 £4*89 i,0^o~ £"~ ^ -3ho3hozho3hozho- 98 95 -ch -ch ch 3 2 3 -i £3~ch3 66»65 6,07 4,44 66,38 .6,27 4,64 -P--P" ro ON m N) I—* h-* VI VD 00 «P" 71 44236 43 2117984 EXEMPLE 96: Dans 17ml de diméthylformamide, on a dissous 1,7g de chlorhydrate de tétracycline et, après avoir ajouté goutte à goutte 1,3g de 4-pipéridino-3-heptène à la solution, à la température 5 ambiante, le mélange a été brassé pendant 5 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du liquide réactionnel et de l'eau a été ajoutée au résidu, ce par quoi un produit solide a précipité. Le précipité a été récupéré par filtration 10 pour fournir 1,8g de N-(1-propyl-l-butényl)tétracycline. Le produit était presque pur mais il a été dissous dans le chloroforme, la solution a été lavée avec de l'eau et, après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, le chloroforme a été chassé par distillation. Le résidu a été dissous dans de l'éther et reprécipité à 15 partir du n-hexane. Analyse élémentaire pour ^29^36^2^8 : C (%) H (%) N (%) Calculée : 64,43 6,71 Trouvée : 64,14 7,00 20 EXEMPLES 97 - 143ï 5,18 5,60 De la même manière que ci-dessus, on a préparé les composés suivants : " Numéro de tt 1'exemple 5 R6 r7 . C(?é) Analyse Ca]culée 11(54) n(°/o) élémentaire Trouvée c(?ô) ii(%) n(%) 97 -h -ch2ch3 -CÎ12CII3 61,75 6,66 5,14 61,32 6,81 5,60 98 -ch, -h -O 66,42 5,75 5,00 65,96 5,99 5,26 99 -Qci -ii -h 62,02 5,03 4,82 61,74 5,20 5,12 100 -h -h « 59,75 0^02 5,57 59,63 6,36 5,41 101 -h -CH3 -ch, 62,64 6,07 5,62 62,52 6,19 5,81 • 102 -o . -h -o 69,44 5,50 4,50 69,24 5,73 4,85 103 -C"2-0 -h -o 69,80 5,70 4,40 69,64 5,86 4,79 104 V ^CII3 -h -0 ci^ 62,57 5,25 4,71 62,51 5,35 4,91 VI h-* -e- ■C-IV) U4 ON Jt * ro t-* VI vo OD 105 -CII3 -CII3 £3"~ C1 63,10 . 5,46 4,60 62,95 5,29 4,85 ^ 106 -ch -cii_ch«ch V 4m £» -O-01 64)30 5,55 4,41 64,11 5,64 4,75 * 107 -ch3 -h 58,22 4,89 4,38 58,01 . 4,95 4,58 108 ÇHg ch-j -h -ii 63,61 5,66 4,50 63,33 5,74 4,76 109 -ch3 -h 0 1 0 1 64,58 5,59 4,86 64,48 • 5,81 5,05 110 -ch3 -ii "o" 0cli3 65,07 5,80 4,74 63,30 6,10 t 5,00 111 -ch2ch2. fH . -»-°v -h 60,31 6,33 7,54 59,88 6,33 8,01 112 -ch3 -(ch2)4ch3 -ii 64,97 6,91 5,05 64,81 7,66 5,13 113 --ch3 -Q -ii 61,47 5,34 4,94 61,56 5,05 5,04 114 ch 4-o ch; -ii -h 67,33 6,16 4,76 67,13 6,16 5,01 115 ch -|-^-ch2ch, «I3 -h 3 -h 68,17 6,54 4,54 68,45 6,68 4,75 VJ -p* -p- ro ON U» ro m \i vo Go •E" 116 -CH3 -0CH2CH -ch 3 3 67,76 6,36 4,65 67,77 6,39 4,77 117 ch -fO^CH3 -11 ch0ch3 -h 68,17 6,54 4,54 68,21 6,73 4,71 118 -Cil, -ch2hQ -h 66,89 5,97 4,87 66,85 6,19 5,18 119 -CII3 -O-0C»3 o 1 65,55 » 6,00 4,63 65,30 5,98 4,60 120 ch -?-O^c«3 -II ch, -h 66,01 6,19 4,53 65,80 6,22 4,78 121 -ch2ch3 -eii3 . -Q 67,33 6,16 4,76 67,07 6,12 5,02 . 122 ch -c-0-°H -II -h 65,55 6,00 4,63 65,68 5,92 4,82 123 -ch2ch3 -ch3 -0C»3 67,76 6,36 4,65 67,28 6,39 4,28 124 -ch ch -ch cii 2 3 2 3 -G-CH3 68,16 6,54 4,54 67,68 6,61 4,71 125 -ch, -ch 3 3 Q 62,06 5,55 4,82 61,83 5,48 4,71 V] h-^ -p-4> po . ON . o» K5 l-i VI 00 4> 126 ■U ch. -C»3 "V -« 62,06 5,55 4,82 61,74 5,42 4,51 127 -c»3 B -ii 68,84 5,61 . 4,59 # 68,50 5,56 4,52 «» 128 -ch2 CH2ch2- H 67,99 6,04 4,66 68,10 6,13 4,73 129 -c1i3 -ch2ch3 -O 64,35 5,92 4,84 63,84 5,92 4,94 130 -ch3 -cu2c1i2c113 64,85 6,12 4,73 64,46 6,08 4,82 131 -ch3 -ch3 ■Q 65,68 5,88 5,11 62,85 5,85 4,65 132 -ch3 -c,i2ch3 "8 69,58 6,00 4,39 69,22 6,11 4,22 133 -ch3 -ch3 "8 69,22 5,81 4,48 69,13 5,95 4,30 134 -CV -ch2ch2ch3 "8 69,92 6,18 4,29 69,46 6,23 4,39 135 CH, 1 V -c ~i 1 >= ch r \ -ii -h 69,58 6,00 4,39 69,42 6,13 4,33 Vj h-* -p* IV) 04 OY M IV) M M VI v£> oo 4> 136 -Cil -ii 68,84 5,61 4,59 69,15 5,71 4,45 xin -p-■P* ro Lhi on 137 138 -ftW -h 68,55 6,72 4,44 68,21 6,70 4j46 -cwv -cii. ~CII3 -O" SCH3 63,86 5,85 4>51 63,37 5,94 4,43 139 140 141 142 143 -ch -ch 3 3 (Q^cn 64,35 5,92 4,84 63,93 5,94 4,87 !5x. i 0 nch „cii, L -il -h 64,85 6,12 4,73 64,62 6,07 4,76 -CH3 -CH2CH2CiI3 ^"CH3 65»33 6»31 4'62 64,92 6,22 4,38 ch -CH3 3 68,17 6,54 4,54 67,94 6,59 4,61 "CH2CU2CU2CI12" -S02O~°H3 63,35 5,65 4,62 62,87 5,91 4,41 *- 09 ro CD JP* 49 71 44236 2117984 REVENDICATIONS 1.- Un dérivé de la N-alcényltétracycline représenté par la formule 5 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d1 halogène ou un groupe diméthylamino j R^ représente un atome d1 hydrogène ou un groupe méthyle ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; les dits R^ et R^ pouvant se combiner ensemble pour former un groupe méthylène j R^ représente un atome d* lO hydrogène ou un groupe hydroxyle et R^ , R^ et R^ qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe hydroxyle, un groupe mercapto, un groupe carboxyle, un groupe carbamoyle, une groupe, alcoxy, un groupe aryloxy, un groupe thio-15 alcoyle, un groupe thio-aryle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe aryloxycarbonyle, un groupe alcoylsulfonyle, un groupe aryl suif onyle, un g r o u p.-e " alcanoyle-, un, groupe aroyle, un groupe alcoylcarbamoyle, un groupe arylcarbamoyle, un groupe acoyle, un groupe cycloalcoyle, un groupe aryle, un grou-20 pe aralcoyle ou un noyau hétérocyclique ; deux des dits R,. , R^ et I Ry pouvant être des groupes alcoylène qui peuvent se combiner et comporter un hétéroatome. 2»- Un nouveau médicament antibactérien caractérisé en ce qu'il comporte à titre d'élément actif un dérivé de la N-alcényl-25 tétracycline selon la revendication 1. 3.- Un nouveau médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son élément actif est constitué par de la N- £l-méthyl-é-(2-thiényl)-l-butényl]]-tétracycline. 4.- Un nouveau médicament selon la revendication 2 carac-30 térisé en ce que son principe actif est constitué par de la N-(1—méthyl—2-p—tolyl—1-pentényl)—tétracycline. 5.- Un nouveau médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est constitué par de la 71 44236 2117984 N-fl-méthyl-2-(5-méthyl-2-furyl)-l-penténylJ - tétracycline. 6.- Un nouveau médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est constitué par de la N-(l-méthyl-2-ct-naphtyr -1-butényl)-tétracycline. 5 . 7.- Un nouveau médicament selon la revendication 2 carac térisé en ce que son principe actif est constitué par de la N-£l-(1-méthyl-l-tolyléthyl)-éthényl]-tétracycline. 8.- Un nouveau médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est constitué par de la 10 N-(2-p-tolyl-l-cycloheptényl)-tétracycline «