FR 2120132 A1 19720811 FR 7147414 A 19711229 71 t*7i* 14 i 2120132 La présente invention concerne un procédé de préparation d'une solution stable d:un antibiotique basique soluble dans l'eau restant incolore,. Bien que l'activité anti-microbienne d'un anti-5 biotique basique soluble dans l'eau ne varie pas de façon importante lorsqu'on le dissout dans l'eau, on sait qu'une solution aqueuse d'un tel antibiotique» par exemple, une solution injectable, se colore progressivement en brun au cours du temps, ce qui diminue la valeur commerciale de la solution. Par exemple, ÎO lorsqu'on conserve pendant un mois à 37CC, une solution aqueuse à 1^ de sulfate de fradicmycine ou de sulfate de streptomycine, la solution se colore nettement, et de même, lorsquson conserve pendant deux mois à 37CCS une solution aqueuse à \°fo de sulfate de kanamycine ou de sulfate d'aminodésoxykanamycine, 15 elles se colorent„ On ne sait pas à ce Jour, empêcher de façon sûre l'apparition de la coloration, et un procédé courant consiste à conserver la solution aqueuse à l'-abri de l'oxygène en remplaçant l'air environnant par de l'azote ou en la plaçant dans une am-20 poule de verre. Cependant, dans le cas de gouttes pour instillations oculaires, ou de sirops où il est difficile de remplacer l'atmosphère par de l'azote ou de placer la solution dans des ampoules de verre,, il est très difficile d'obtenir une solution stable qui ne se colore pas pendant une durée prolongée 25 de conservation. On recherche donc un procédé empêchant la coloration des solutions aqueuses d'antibiotiques telles que des gouttes pour instillations oculaires, auriculaires ou nasales, des sirops ou des solutions injectables. 30 Comme stabilisant empêchant la coloration d'une so lution aqueuse d'antibiotique pendant sa conservation, on utilise généralement un sulfite tel que le sulfite de sodium, le bisulfite de sodium et le aietabisulfite de sodium. Cependant, comme le montre le tableau I, où figure la coloration drune so-35 luiion aqueuse de sulfate d'aminodésoxykanamycine, l'addition d'un tel sulfite à la concentration de 0,1% environ, n'empêche pas la coloration de la solution. On voit qu'il est nécessaire d'ajouter environ de bisulfite de sodium ou de métabisulfite de sodium pour empêcher de façon efficace la coloration. 71 47414 2 2120132 TABLEAU I Sulfate d1 aminodésoxykanamycine à 10 mg/ml (450 m jxx., densité optique) ———— Aurès 2 mois à : après i5 jours à Additif Initiale 25°C 27 °Q 45_°C bO°C .Néant (témoin) 0,000 0,021 0,076 0,154 0,170 JNla2S04 0,1% 0,010 0,024 0,070 0,160 0,172 0,5 % 0,020 0,028 0,084 0,180 0,174 t! 1,0% 0,054 0,074 0,196 0,182 0 00 CD MS03 0,1% 0,020 0,032 0,072 0,174 0,170 !! 0,5% 0,018 0,024 0,026 0,020 0,020 ïl 1,0% 0,016 0,024 0,028 0,024 0,032 STagSgOçj 0,1% 0,002 0,064 0,106 0,152 0,174 11 0,5% 0,008 0,012 0,024 0,024 0,030 ft 1,0% 0,012 0,010 0,012 0,020 0,012 Cependant, l'addition d'une telle quantité efficace 20 de sulfite abaisse .le pH de la solution aqueuse au cours du temps comme le montre le tableau II, où figurent les variations du pH d'une solution aqueuse à 1% de sulfate d'aminodésoxykanamycine. TABLEAU II 25 pH du sulfate d'aminodésoxykanamycine à tO mg/ml Après. 2 mois à Après jours 60°( Additif Initiale 25° G 37°C 45°C ÏTéant (témoin) 6,72 6,86 6,82 6,80 6,79 Ha2S05 0,1% 6,70 5,82 5,72 5,93 5,82 N 0,5% 7,14 5,93 6,04 5,98 5,90 t! 1 ,0% 7,13 5,21 5,02 5,28 5,37 NaHSO^ 0,1% 6,19 6,08 6,09 6,01 6,21 t! 0,5% 5,60 2,50 2,50 2,32 2,25 II 1,0% 5,52 2,20 2,15 2,10 1,96 Na2S2°5 0,1% 6,43 6,04 6,08 6,08 6,25 H 0,5% 5,43 2,32 2,36 2,28 2,30 1! 1,0% 5,18 2,03 1 ,98 2,02 1 ,80 71 k7klk 5 2120132 Par exemple, comme le montre le tableau ci-dessus , le pH d'une solution aqueuse à i/o de sulfate d'aminodésoxykanamycine immédiatement après addition de 1$ de bisulfite de sodium est de 5,5, mais ce pH s'abaisse de façon nette à 2,20; 2,15; 5 2,10 et 1,96 après respectivement 2 mois de conservation à 25 °C, 2 mois à 37°CS 2 mois à 45°C et 15 jours à b0cC„ Donc, si on élève la teneur en sulfite pour empêcher de façon efficace la coloration, le pH de la solution aqueuse diminue de façon indésirable. Par exemple, dans le cas de gout-10 tes pour instillations oculaires, on observe une irritation de la membrane muqueuse de l'oeil lorsque le pH sort de la gamme 'de 4,5 à 9,0, comme l'indique le commentaire de la huitième réédition révisée de la pharmacopée japonaise, première partie, page A-110, publiée par Hirokawa Book Uo, 15 De ce fait, l'abaissement du pH de la solution aqueu se d'un antibiotique n'est pas souhaitable, et on sait également qu'il est préférable que le pH des gouttes pour instillations auriculaires, nasales et des solutions injectables doit être voisin de la neutralité, et qu'on doit empêcher l'abaissement 20 du pH de ces solutions. Egalement, comme le montre le tableau suivant, lorsque le pH d'une solution aqueuse d'un antibiotique basique soluble dans l'eau s'abaisse vers la zone acide, l'activité antimicrobienne de l'antibiotique diminue généralement, ce qui rend 25 également indésirable l'abaissement du pH„ TABLEAU III Concentration minimale inhibitrice (mg/ml) du sulfate d'aminodiscxykanamycine à divers pH pH Stc aureus ro o V£> « E. coli IAM 1253 24 h 43 h 24 h 48 h 5,0 20,0 20,0 20,0 20,0 6,0 5,0 5,0 5,0 5,0 7,0 1,3 1,3 0, b ' 1,3 35 Comme précédemment indiquéj le procédé classique uti lisant un sulfite pour* empêcher là coloration d'une solution aqueuse d'un antibiotique basique soluble dans l'eau s'accompagne d'un abaissement du pH de la solution, ce qui se traduit 71 k7klk 4 2120132 par une diminution de l'activité de l'antibiotique. Par conséquent, l'addition de sulfite est généralement limitée à des quantités faibles n'abaissant pas le pH de la solution, qui sont généralement inférieures à 0,5$ environ et qui empêchent de fa-5 çon insuffisante la coloration de la solution, comme .1 'indique "Yakkyoku" (Journal of Pratical Pharmacy); vol. 21, page 477, 1970. - Après de nombreuses recherches, la demanda*esse a découvert des agents efficaces empêchant la coloration, différents 10 des agents classiques, et a réalisé une solution aqueuse stable d'un antibiotique basique soluble dans l'eau, ne se colorant pas dans le temps, La demanderesse a découvert qu'un polyalcool choisi parmi la glycérine, le propylèneglycol, l'éthylèneglycol, le 15 diéthylèneglycol, le triéthylèneglycol, le polyéthylèneglycol et le mannitol, empêche efficacement la coloration d'une solution aqueuse d'un antibiotique basique soluble dans l'eau, et qu'on peut conserver pendant une durée prolongée une solution aqueuse de l'antibiotique contenant un tel polyalcool sans que 20 le pH s'abaisse. Par exemple, lorsqu'on ajoute à une solution.aqueuse à 1$ de sulfate d'aminodésoxykanamycine, de la glycérine ou du propylèneglycol selon l'invention, aux concentrations indiquées dans le tableau IV suivant et qu'on les conserve pendant les 25 durées figurant dans le même tableau, on obtient des colorations exprimées en densité optique à 450 m^u et figurant dans le tableau IV suivant avec les valeurs obtenues pour un témoin.. 30 71 k7klk 5 2120132 TABLEAU IY Après 2 mois à Après Additif initiale 2iiÇ ?7.°Ç 45°C 15 j ours à 60°C néant- (témoin) 0,000 0,021 0,076 0,154 0,170 glycérine 5f> 0,001 0,001 0,012 0,006 0,010 !! IO96 0,000 0,004 0,006 0,004 0,008 îî 20fo 0,002 0,008 0,012 0,014 0,010 Propylèneglycol 5% 0,004 0,010 0,012 0,010 0,014 îl 10% 0,012 0,010 0,008 0,008 0,012 1! 20% 0,008 0,010 0,008 0,012 0,010 15 Les variations du pH de la solution figurent également dans le tableau V suivant. TABLEAU Y _Jâ Après 2 mois à Après Additif initial 25°C 37°C 45°C 15 j ours 60°C néant (témoin) 6,70 6,62 6,70 6,62 6,79 Glycérine 5?° 7,08 6,62 6,70 6,70 6,80 " 10?6 6,90 6,61 6,70 6,70 6,56 20fo 6,82 6,65 6,70 6,62 6,59 Propylèneglycol 5 f> 6,90 6,70 6,70 6,70 6, 62 10$ 6,68 6,55 6,74 6,60 6,82 " 20fo 6,90 6,61 6? 65 6 ,.68 6,80 Comme on le voit, en ajoutant de la glycérine ou du propylèneglycol à une solution aqueuse d'un antibiotique tel que 1'aminodésoxykanamycine, on empêche de façon efficace la 35 coloration de la solution aqueuse et même si cette solution a- queuse d'antibiotique contient une proportion importante du composé de l'invention, son pH varie extrêmement peu lorsqu'on la conserve pendant des durées prolongées. 71 47414 b 2120132 Un obtient le même effet lors qu'or: utilise l'éthylène-glycol, le àiéthylèneglycol, le triéthylèneglycol, le polyéthy-lèneglycol ou le mannitol,, Le mécanisme selon lequel un tel polyalcool permet 5 d'obtenir les résultats remarquables de l'invention, n'est pas élucidé mais il semble que du fait que lorsqu'on utilise d'autres polyaleools que ceux précédemment cités, tels que l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol ou le sorbitol, on n'obtienne pas d'effet similaire, le mécanisme soit rigoureusement spé-10 cifique„ Par conséquent, selon l'invention, on obtient une solution aqueuse d'un antibiotique basique soluble dans l'eau restant incolore, en ajoutant un polyalcool choisi parmi la glycérine, le propylèneglycol, 1'éthylèneglycol, le diéthylèneglycol, 15 le triéthylèneglycol, le polyéthylèneglycol, et le mannitol à une solution aqueuse d'un antibiotique basique soluble dans l'eau tel que la fradiomycine, la streptomycine, la kanamycine, l'a-minodésoxykanamycine, la kasugamycine, la gentamicine, la para-momycine, et les sels résultant de l'addition d'acides à de tels 20 antibiotiques tels qu'un sulfate, un chlorhydrate, un nitrate, un phosphate ou un acétate. Il n'existe pas de limite particulière à la quantité de polyalcool ajoutée dans l'invention car l'effet ne dépend pas de cette quantité, et la quantité appropriée est générale-25 ment comprise entre 1 et 10^„ On peut conserver pendant une durée prolongée une solution aqueuse d'antibiotique basique soluble dans l'eau contenant une petite proportion de polyalcool selon l'invention, sans qu'elle se colore ni que son pH s'abaisse, dans un récipient de verre comportant un bouchage approprié 30 ou dans un récipient de résine synthétique ayant une fermeture étanche à l'air, sans remplacer l'air par de l'azote ni utiliser des ampoules ou des récipients de verre scellés» Dans les expériences de la demanderesse, on prépare une solution aqueuse à 1?6 de sulfate d'aminodésoxykanamycine eon-35 tenant 2$ de glycérine préparée en dissolvant 1 g d'aminodésoxykanamycine et 2 g de glycérine dans de l'eau, en obtenant 100 ml de solution qu'on conserve dans un récipient en résine synthétique pendant 21 jours à 6Q°C„ Ensuite, on mesure à 450 m^u 71 k7klk 7 2120132 l'absorbance de la solution pour déterminer sa coloration. L'absorbance est de 0,014. D'autre part, lorsqu'on détermine l'absorbance à 450 nyu d'une solution aqueuse à 1$ d'aminodésoxykanamycine ne contenant pas de glycérine conservée dans 5 les mêmes conditions, l'absorbance est de 0,172. Lorsque l'absorbance est de 0,014 comme c'est le cas de la solution additionnée de glycérine, on n'observe pas à l'oeil nu de coloration, mais lorsque l'absorbance de la solution est de 0,172 comme'c'est le cas de la solution qui n'a pas été additionnée de glycérine, 10 on observe nettement une coloration jaune brun. De plus, dans des expériences de la demandéesse, le pH d'une solution aqueuse à 1$ de sulfate d'aminodésoxykanamycine contenant du bisulfite de sodium, obtenue en dissolvant 1 g de sulfate d'aminodéscxykanamycine et 1 g de bisulfite de 15 sodium dans de l'eau pour former 100 ml de solution, est de 5(5 immédiatement après la préparation et lorsqu'on conserve la solution pendant une semaine à la températtire ordinaire,- le pH s'abaisse à 2,3. D'autre part, lorsqu'on ajoute à la solution, un polyalcool selon l'invention, au lieu de sulfite, le pH de 20 la solution ne varie pratiquement pas au cours du temps. Ainsi, le pH d'une solution aqueuse à 1$ de sulfate d'aminodésoxykanamycine contenant 2$ de glycérine, préparée en dissolvant 1 g de sulfate d'aminodésoxykanamycine et 2 g de glycérine dans de l'eau en obtenant 100 ml de solution, est de 6,7 immédiatement 25 après préparation, et lorsqu'on conserve la solution pendant une semaine à la température ordinaire, son pH est encore de b,7. De plus, lorsqu'on ajoute le polyalcool précité à la solution aqueuse d'antibiotique basique soluble dans l'eau, 30 son activité antibiotique ne diminue pas. Par exemple, selon les expériences de la demanderesse, le pouvoir anti-microbien d'une solution à 1$ de sulfate d'aminodésoxykanamycine contenant 2% de glycérine, après 21 jours de conservation à 60°C., est égal à 100$ de celui de la solution immédiatement après sa 35 préparation. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention, seront mieux compris à la lecture de la description qui; va: suivre de plusieurs exemples de réalisation. - 71 k7klk 8 2120132 EXEMPLE 1 Un dissout 1 g de sulfate de fradiomycine et 2 g de glycérine dans de l'eau en formant 100 ml de solution aqueuse. A titre comparatif, on prépare une solution aqueuse à 1$ de sul-5 fate de fradiomycine ne contenant pas de glycérine. On introduit la solution aqueuse à 1$ de sulfate de fradiomycine contenant 2$ de glycérine et la solution aqueuse de sulfate de fradiomycine à 1$ ne contenant pas de glycérine dans des récipients en résine synthétique, et après 21 jours 10 de conservation à bO°C on détermine l'absorbance des solutions à 450 m^u correspondant à la coloration des solutions. Les résultats montrent que l'absorbance de la solution aqueuse, de -sulfate de fradiomycine à 1$ contenant 2$ de glycérine est de 0,077, tandis que celle de la solution aqueuse à 1 fo de sulfate 15 de fradiomycine ne contenant pas de glycérine est de U,19S. On voit donc que la solution aqueuse à 1$ de sulfate de fradiomycine contenant 2% de glycérine selon l'invention ne s'est pas colorée. EXEMPLE 2 20 On prépare un mélange de 1 g de sulfate de fradiomy cine et de 2 g de propylèneglycol dissous dans l'eau en obtenant 100 ml de solution, et à titre comparatif, une solution aqueuse à 1$ de sulfate de fradiomycine ne contenant pas de propylèneglycol. 25 On évalue comme dans l'exemple 1, la solution aqueu se à \fo de sulfate de fradiomycine contenant 2$ de propylèneglycol et la solution aqueuse à 1$ de fradiomycine ne contenant pas de propylèneglycol, et on constate que l'absorbance de la solution aqueuse de sulfate de fradiomycine contenant 2fo de pro-30 pylèneglycol est de 0,065 et que celle de la solution aqueuse à 1 fo de sulfate de fradiomycine ne contenant, pas de propylèneglycol est de 0,198. On voit donc que la coloration de la solution aqueuse à \fo de sulfate de fradiomycine contenant 2fo de propylèneglycol a été empêchée. 35 EXEMPLE 5 On dissout dans de l'eau, un mélange de 1 g de sulfate de fradiomycine et de chacun des polyalc.ools aux concentrations indiquées dans le tableau VI, en obtenant 100 ml de solution 71 h7klb g 2120132 aqueuse. A titre comparatif, on prépare, comme témoin, une solution aqueuse à 1 fo de sulfate de fradiomycine ne contenant pas de polyalcool. On évalue comme dans 1'exemple 1 chacune des solutions 5 aqueuses à 1 fo de sulfate de fradiomycine contenant le polyalcool et la solution aqueuse à 1 fo de fradiomycine ne contenant pas de polyalcool, en obtenant les résultats figurant dans le tableau suivant. Ces résultats montrent que la coloration a été évitée dans les solutions aqueuses de l'antibiotique contenant les 1O polyalcools. TABLEAU VI Nature et ccncentrâtion de l'additif Absorbance à 450 nyu Néant (témoin) 0,198 Glycérine of° 0,079 1! \Vfo 0,080 Propylèneglycol 5 f 0,059 ïl 10fo 0,061 Ethylèneglycol 1 fo 0,075 Diéthylèneglycol 1 fo 0,074 Triéthylèneglycol î$ 0,089 Polyéthylèneglycol 1 fo 0,103 M 5$ 0,102 I! 10$ 0,095 Mannitol 1 fo 0,095 25 EXEMPLE 4 On dissout un mélange de 1 g de sulfate de streptomycine et de 5 g de glycérine dans de l'eau, en obtenant 100 ml d'une solution aqueuse, et on prépare également, à titre compa-30 ratif, une solution aqueuse à 1 fo de sulfate de streptomycine ne contenant pas de glycérine. On évalue comme dans l'exemple 1 chacune des solutions aqueuses à 1 fo ae sulfate de streptomycine contenant 5f de glycérine et la solution aqueuse à 1$ de sulfate de streptomycine 35 ne contenant pas de glycérine, et on constate que l'absorbance de la solution aqueuse à \ fa de sulfate de streptomycine contenant 5f° de glycérine est de 0,098, tandis que celle de la solution aqueuse à 1 fo de sulfate de streptomycine ne contenant pas- 71 k7klk 10 2120132 de glycérine est de 0,183. Donc, la coloration de la solution de sulfate de streptomycine à 1$ contenant 5$ de glycérine a été évitée. EXEMPLE 5 5 On dissout dans de l'eau pour réaliser 100 ml de so lution aqueuse, un mélange de 1 g de sulfate de streptomycine et de chacun des polyalcools figurant dans le tableau VII. A titre comparatif, on prépare comme témoin, une solution aqueuse à 1 $ de sulfate de streptomycine ne contenant pas de polyalcool. 10 Lorsqu'on évalue, comme dans l'exemple 1, chacune des solutions aqueuses à 1$ de sulfate de streptomycine contenant le polyalcool ainsi que la solution à 1$ de sulfate de streptomycine ne contenant pas de polyalcool, on obtient les résultats suivants qui figurent dans le tableau VII et qui montrent qu'on 15 a empêché la coloration des solutions aqueuses d'antibiotique contenant les polyalcools. TABLEAU VII Nature et concentration de l'additif Absorbance à 450 nyu Néant (témoin) 0,183 Glycérine 2$ 0,173 Glycérine 10$' 0,154 Propylèneglycol 5$ 0,094 Polyéthylèneglycol 1$ 0,084 Mannitol 1$ 0,125 25 EXEMPLE 6 On dissout 1 g d'un mélange de sulfate de kanamycine et de 5 g d^lycérine dans de l'eau pour réaliser 100 ml de solution aqueuse. A titre comparatif, on prépare comme témoin, 30 une solution aqueuse à 1$ de sulfate de kanamycine ne contenant pas de glycérine. Lorsqu'on évalue, comme dans l'exemple 1, chacune des solutions aqueuses à 1$ de sulfate de kanamycine contenant 5$ de glycérine et la solution aqueuse à 1$ de sulfate de kanamy-35 cine ne contenant pas de glycérine on constate que l'absorbance de la solution aqueuse à 1$ de sulfate de kanamycine contenant 5$ de glycérine est de 0,006, tandis que l'absorbance de la solution aqueuse à 1$ de sulfate de kanamycine ne contenant pas 71 47414 11 2120132 de glycérine servant de témoin est de 0,063. Ces résultats montrent que la coloration de la solution aqueuse à 1$ de sulfate de kanamycine contenant 5$ de glycérine a été évitée. EXEMPLE 7 5 On dissout dans l'eau pour former 100 ml de solution aqueuse, ion mélange de 1 g de sulfate de kanamycine et de cha- ' cun des polyalcools figurant dans le tableau VIII, dans les quantités indiquées. A titre comparatif, on prépare comme témoin, "une solution aqueuse à 1$ de sulfate de kanamycine ne contenant 10 pas de polyalcool. Lorsqu'on évalue, comme dans 1'exemple 1, chacune-des solutions aqueuses à 1$ de sulfate de kanamycine contenant le pclyalcool et la solution aqueuse à 1$ de sulfate de kanamycine ne contenant pas de pclyalcool, on obtient les résultats fi-15 gurant sur le tableau VIII, qui montrent que la coloration des solutions aqueuses de l'antibiotique contenant les polyalcools. a été empêchée. TABLEAU VIII Nature et concentration de l'additif Absorbance à 450 ayu 20 Néant (témoin) 0,063 Glycérine 2$ 0,012 : ' " 10$ 0,010 Propylèneglycol 2$ 0,006 1! 5$ 0,011 25 " 10$ 0,008 Ethylèneglycol 1$ 0,009 Diéthylèneglycol 1$ 0,023 Mannitol 5$ 0,015 30 EXEMPLE 8 On dissout dans de l'eau, pour fermer.100 ml de solution aqueuse, un mélange de 1 g de sulfate d'aminodésoxykanamy-cine et de 2 g de glycérine, et à titre comparatif, on prépare comme témoin une solution aqueuse à 1$ de.sulfate d'aminodésoxy-35 kanamycine ne contenant pas de glycérine. - Lorsqu'on évalue, comme dans l'exemple . 1, la solution aqueuse à 1$ de sulfate d'aminodésoxykanamycine contenant 2$ de glycérine et la solution aqueuse à 1$ de sulfate d'amino- 71 47414 12 2120132 désoxykanamycine, ne contenant; pas de glycérine, on constate que l'absorbance de la solution aqueuse à 1$ de sulfate d'aminodésoxykanamycine contenant 2$ de glycérine est de 0,014 tandis que l'absorbance de la solution aqueuse à 1$ ne contenant pas 5 de glycérine est de 0,172. Les résultats montrent que la coloration de la solution aqueuse à 1$ de sulfate d'aminodésoxykanamycine contenant 2$ de glycérine a été empêchée. EXEMPLE 9 On dissout dans de l'eau, pour réaliser 100 ml de so~ 10 lution aqueuse, -un mélange de 1 g de sulfate d'aminodésoxykanamycine et de chacun des divers polyalcools figurant dans le tableau IX en quantités indiquées, et on prépare également, à titre comparatif, une solution aqueuse témoin à 1$ de sulfate d'aminodésoxykanamycine ne contenant pas de polyalcool. 15 On évalue selon l'exemple 1, chacune des solutions aqueuses à 1$ de sulfate d'aminodésoxykanamycine contenant le polyalcool et la solution aqueuse à 1$ de sulfate d'aminodésoxykanamycine ne contenant pas de polyalcool, en obtenant les résultats figurant dans le tableau IX, qui montrent que la co-20 loration des solutions aqueuses de l'antibiotique contenant les polyalcools a été empêchée. TABLEAU IX Nature et concentration de l'additif Absorbance à 450 m/u Néant (témoin) 0,172 25 Glycérine 5% 0,013 " 10$ 0,011 Propylèneglycol 2$ 0,025 " 5$ 0,026 " 10$ 0,024 30 Polyéthylèneglycol 1$ 0,106 5$ 0,104 Mannitol 1$ 0,044 " 5$ 0,019 Ethylèneglycol 1$ 0,087 35 Diéthylèneglycol 1$ 0,061 Triéthylèneglycol 1$ 0,072 i 71 k7klk 13 2120132 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. 71 47414 14 2120132 BETEHIICATTOSa 1. Procédé de préparation d'une solution aqueuse d'un antibiotique basique soluble dans l'eau restant incolore, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter à la solution aqueu- 5 se de l'antibiotique basique soluble dans l'eau, un polyalcool choisi parmi la glycérine, le propylèneglycol, 1'éthylèneglycol le diéthylèneglycol, le triéthylèneglycol, le polyéthylènegly-col et le mannitol. 2. Procédé selon la revendication 1s caractérisé 10 en ce que la proportion du polyalcool dans la solution aqueuse est comprise entre 1 et 10$. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'antibiotique basique soluble dans l'eau est choisi parmi la fradiomycine, la streptomycine, la kanamycine, l'amino 15 désoxykanamycine, la kasugamycine, la gentamicine, la paramo-mycine, et leurs sels résultant de l'addition d'acides. 4. Solution aqueuse stable d'un antibiotique basique soluble dans l'eau, caractérisée en ce qu'on l'obtient par le procédé selon la revendication 1 . 20 5' Solution selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient 1 à 10$ en poids dudit polyalcool.