FR 2137720 A1 19721229 FR 7216703 A 19720510 72 16703 1 2137720 La présente invention concerne de nouveaux esters dérivés du benzopyranne, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur procédé de préparation. Les composés selon l'invention sont représentés par l'une des formules générales dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, 15 Rj représente un groupe alkyle en C^-Cgj R2 rePr^8ente un groupe alkyle en C1-C20 ou un groupe cycloalkyle inférieur, n est un nombre entier compris entre 3 et 7 et R^ représente un groupe de formule 20 -C0(CH„) -N z m (CH2), dans laquelle m est un nombre entier compris entre 0 et 8, a est un nombre entier 25 compris entre 1 et 4, b est un nombre entier compris entre 1 et 4, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CI^ ou NR^ et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg, hydroxyalkyle en C^-Cg, halogéno-alkyle en ; l'invention concerne également les sels d'addition d'acide de ces composés. 30 Le terme alkyle en C^-C^ désigne, dans la présente description, à la fois les radicaux alkyle à chaîne droite et à chaîne ramifiée comprenant les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, iao-pentyle, néo-pentyle, n-hexyle et les analogues. Le terme alkyle en C^-C^q désigne des radicaux alkyle à chaîne 35 droite ou ramifiée contenant 1 à 20 atomes de carbone et comprenant par exemple les radicaux aéthyle, n-amyle,n-hexyle, heptyle-2, n-heptyle, méthyl-3 octyle-2, n-octyle, y-nonyle, tétradécyle-2, eicosanyle-2 et les analogues. \l 72 16703 2 2137720 Le terme "cycloalkyle inférieur" désigne les groupes cycloalkyle en C3-C8* 10 Les termes halogéno désignent un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le flior et l'iode. Le terme "sels d'addition d'acides " désigne les sels non toxiques préparés par réaction des esters basiques avec un acide organique ou inorganique. A titre d'exemple de ces sels, on peut citer les suivants : chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, valérates, oléates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, succinates, tartrates, et les analogues.Cps sçls sont bien connus dans la technique et considérés comme étant "pharmaceutiquement acceptable^'. Par exemple lorsque n est égal à 3, les composés sont représentés par les formules générales suivantes 15 20 III ÏV 25 30 Lorsque n est égal à 4, les composés sont représentés par les formules générales suivantes 72 16703 3 2137720 R VII 10 15 VIII Les composés selon l'invention sont utiles comme analgésiques et 20 tranquillisant doux. L'Activité analgésique a été établie pour la première fois au moyen de la méthode au coup de queue décrit par Harris et Coll. J.P.E.T. 169, p 17 (1969) et l'essai d'analgésie sur plaque chaude. Les composés sont généralement actifs à des doses de 20 à 40 mg/kg par oral et 10 à 20 mg/kg par voie intrapéritonéale. 25 Les composés présentent une activité de tranquillisants doux chez la souris à des doses de 5 à 40 mg/kg par voie intrapéritonéale et chez le chien à des doses de 1 à 5 mg/kg. A titre représentatif des composés de l'invention on peut citer les suivants : chlorhydrate de diméthyl-4,4 (pipéridino-4 butyroxy)-9 fcéthyl-3 30 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta/ c_// l_/benzopyranne; diméthyl-4,4 (pipérazino-3 propionoxy)-9 (n-pentyl)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta/_ cl j_ l_/benzopyranne; bisulfate de diméthyl-4,4 jaorpholinoacétoxyméthyl-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta/ c_/_/ l_/benzopyranne; tosylate de diéthyl-4,4 (azétidino-4 butyroxy)-9 (méthyl-3 octyl-5)-7 octahydrocycloocta-35 J_ c_/ ]_ l_/benzopyranne; n-pentyl-3 (pyrrolidino-5 valéroxy)-! triméthyl- 6,6,9 tétrahydro-10a,6a,7,8 dibenzo£ b,d/pyranne; chlorhydrate de (méthyl-3 octyl-2)-3 (morpholino-4 butyroxy)-l triméthyl-6,6,9 tétrahydro-10a,6a,7,8 dibenzo/ b_//_ d_/pyranne et les analogues. 72 16703 4 2137720 10 D'une manière générale les esters selon l'invention sont préparés par réaction de quantités équimoléculaires du benzopyranne correspondant, du dicyclohexylcarbodiimide et de l'a'cide aminé ou de son chlorhydrate dans le chlorure de méthylène pendant 24 à 72 heures. Après la réaction, on effectue une chromatographie en couche mince, de préférence dans le méthanol à 10% dans le chloroforme. On refroidit ensuite le mélange dans la glace et on filtre pour séparer le solide. On évapore la solution limpide dans un éva-porateur rotatif sous vide et on dissout le résidu dans le benzène. 0a filtre à nouveau la solution pour séparer les impuretés en suspension et on recristallise le produit par addition d'éther. On filtre ensuite le produit et on le sèche pour obtenir l'ester désiré de l'hydroxybenzopyranne de départ. La réaction est représentée par l'équation suivante: 15 20 + R3OH■ 25 On peut préparer les benzopyrannes IX de départ par plusieurs techniques bien connues tëDeaque celles indiqiées par ASsœttcqQ. JACS 62, p 2245 et .2407 (1940) et par Mechoulara et coll., JACS 89, 4552 (1967). . Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limi-30 ter la portée. Exemgle_l Préparation du diméthyl-4,4 hydroxy-9 (méthyl-3 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cy dopent a/ c_/J_ 1 /benzopyranne 35 a) 0xo-4 hydroxy-9 (méthyl-3 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta/ c/j_ 1/benzo-pyranne On chauffe au reflux un mélange de 8,5 g (0,0545 mole) de cyclopen-tanonecarboxylate-2 d'éthyle (fabriqué par la société Aldrich Chemical Co), 72 16703 5 2137720 11,6 g (O,05mole) de (méthyl-3 octyl-2)-5 résorcinol et 5,6 g (3,5 ml =* 0,0365 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de benzène pendant 5 heures. Le mélange vire au rouge profond. On ajoute la solution refroidie à un excès de mélange carbonate de sodium-glace et on extrait ensuite le mélange par l'éther. On lave 5 la couche organique par l'eau, on sèche et on évapore pour obtenir un solide que l'on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole sous forme de cristaux incolores F 151-154°C. La re'cristallisation dans le méthanol contenant quelques gouttes d'eau donne"la pyrone désirée sous forme de cristaux incolores F 154-156°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme la structure 10 attribuéeau composé. Analyse élémentaire Calculé pour Co1H„o0„ : C 7 6,79 H 8,58 ZI Zo J Trouvé : C 76,98 H 8,55 15 b)Diméthyl-4,4 hydroxy-9 (méthyl-3 octyi-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta-!_ cJ l_ 1 /benzopyranne On ajoute une solution de 3,28 g (0,1 m&le) de là.pyronne préparée ci-dessus (? 154'*-l-5é°C) dans 30 ml de 'benzène à 'une solution au reflux d'iodure de méthyliiiagnésium préparé à partir de 2,4 g (0,1.atome-gramme) de tournure de 20 magnésium èt .14,2 g (0,1 mole) d'iodométhane dans 30 ml d'éther. On chauffe le mélange au, reflux pendant 16 heures et on le décompose par un mélange de glace et de chlorure d'ammonium. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse par le benzène. On lave à l'eau les extraits combinés et on sèche. Après évaporation du solvant on reprend le résidu dans le n-heptane et 25 on fait bouillir avec quelques gouttes d'acide iodhydrique pendant 20 mn. Il se produit une réaction violente. On refroidit le mélange réactionnel, on traite par le charbon décolorant et on évapore jusqu'à obtention d'une gomme. On distille sous 0,05 mm Hg à travers une petite colonne à distiller pour obtenir 1,9 g du produit désiré sous forme d'un liquide de couleur ambrée (température dans le 30 ballon 230°C). L'analyse par les spectres ultraviolet et de résonance magnétique nucléaire confirme la structure. Analyse élémentaire CafcuÊ poirC23H3402 : C 80,65 H 10,01 Trouvé : C 80,59 H 9,96 72 16703 6 2137720 Exemgle 2 Préparation du chlorhydrate de diméthyl-4,4 (pipéridino-4 butyroxy)-9 (méthyl-3 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,5 cyclopenta/ c_/ ]_ 1 /benzopyranne On combine 5,0 g (14,6 millimoles) de diméthyl-4,4 hydroxy-9 5 (méthyl-3 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta/ c_/ ]_ l_/benzopyranne, 3,14 g (15,2 millimoles) de dichlorhexylcarbodiimide et 3,15 g (15,2 millimoles) de chlorhydrate d'acide pipéridinobutyrique (F 190-192°C, Cruickshank & Sheehan, JACS 83, 2891 (1961)) avec 250 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant une durée totale de 40 heures à la température ambiante. Initialement, le 10 chlorhydrate de l'acide n'est pas totalement solubie et il "se forme de la ' dicyclohexylurée insoluble comme sous produit à mesure que la réaction se poursuit. On sépare l'urée par filtration et on élimine le chlorure de méthylène dans.un évaporateur rotatif. On traite le résidu brun avec environ 75 ml de 15 benzène et on filtre pour séparëy une faible quantité d'insoluble. On évapore , le^benzène et on triture le résidu visqueux brun/avec environ 200 ml d'éther pour;obtenir 4,3 g (rendement 55%) d'un solide brun clair F 174-176°C. On rècris-tallise çe produit dans. 50 ml de benzène pour obtenir 2,5 g de cristaux irides-.. cents F. 174-176°C et 1,5. g d'unp poudre blanche (après addition de 10 ml 20 d'éther). "Une nouvelle recristallisation dans le benzène donne un total de 3,5 g (457») de cristaux incolores F 174-176°C. Les spectres IR et RMN sont èn accord avec la structure proposée. Analyse élémentaire Calculé pour C32H50C1N03 : C 72,21 H 9,47 N 2,63 25 Trouvé . : C 72,20 H 9,56 N 2,62 Exemgle_3 Préparation du chlorhydrate de diméthvl-4.4 (pjpéridino-3 propionoxv)-3 (méthvl-3 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4-cyclopenta/ c_/ j_ 1 /benzopyranne 30 On combine 2,8 g (8,2 millimoles) de diméthyl-4,4 hydroxy-9 (méthyl-3 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta/, c_//_ l_/benzopyranne, 1,77 g (8,6 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide et 1,65 g (8,5 millimoles) dé chlorhydrate d'acide pipéridinopropionique F 216-220°C , JACS 73, p 3168 (1951), avec 125 ml de chlorure de méthylène et on agite à la température ambiante pendant environ 35 20 heures. On filtre le mélange réactionnel et on élimine le chlorure de méthylène dans un évaporateur rotatif. On traite le résidu par le benzène et cin filtre pour séparer une.faible ,quantité d'insoluble..On évapore le benzène et on chromato- 72 16703 7 2137720 graphie le résidu visqueux foncé en utilisant 100 g de Florisil et des mélanges solvants progressifs méthanol-chloroforme. La chromatographie donne une faible quantité d'une huile orangée que l'on dissout dans l'éther et on traite avec une solution éthérée de HCl. Le composé recherché apparaît sous forme de 5 cristaux blancs que l'on filtre et que l'on lave à l'éther. Les cristaux incolores (B6 mg F 106-107°C) sont purs, par chromatographie en couche mince (MeOH à 10% dans CHCl^) et les spectres RMN et IR sont en accord avec la structure ci-dessus. „ \ Analyse élémentaire 10 Calculé pour C31H4gClN03 : C 71,85 H 9,34 N 2,7Q Trouvé : C 71,72 H 9,34 N 2,77 Exemgle_4 Préparation du chlorhydrate de (morpholino-4 butyroxy)-! (n-pentyl)-3 triméthyl-15 6,6,9 tétrahydro-10a,6a,7,8 dibenzo/ b_/ !_ d /pyranne a On combine 0,7 g (2,23 millimoles) de tétrahydrocannabinol, 0,48 g (2,28 millimoles) de chlorhydrate d'acide On sépare la dicyclohexylurée par filtration et on élimine le chlorure de méthylène dans un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans environ 25 20 ml de benzène et on sépare par filtration une faible quantité de substance insoluble. On évapore le benzène et on sèche le résidu sous vide pour obtenir 0,7 g d'un produit blanc floconneux. La recristallisation dans un mélange . benzàne-éther de pétrole donne 0,4 g de cristaux incolores F 99-101°C. Le produit obtenu est pur (chromatographie en couche mince, MeOH à 10% dans CHCl3); 30 les spectres IR et RMN sont conformes à la structure proposée. Analyse élémentaire Calculé pour C^H^HO^Cl : C 68,80 H 8,76 N 2,77 Trouvé : C 67,74 H 8,68 N 2,81 35 Exemgle_5 Préparation du chlorhydrate de diméthyl-4,4 (morpholino-4 butyrox^-9 (méthyl-3 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta/ c_/ [_ 1 /benzopyranne On combine 6,4 g (18,7 millimoles) de diméthyl-4,4 hydroxy-9 (méthyl-3 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta/ c_/ j_ l_/benzopyranne, 72 16703 8 2137720 4,33 g (21,0 millimoles de dicyclohexylcarbodiimide et 4,26 g (20,3 millimoles) de chlorhydrate d'acide CO -morpholinobutyrique (F. 180-182°C, Cruickshank et Sheehan JACS, 83, 2891 , 1961) avec 325 ml de chlorure de méthylène et on agite à la température ambiante pendant une durée totale de 24 heures. 5 Initialement, le chlorhydrate de l'acide n'est pas totalement soluble et il se forme de dicyclohexylurée insoluble à mesure que là réaction se poursuit. On sépare l'urée par filtration et on élimine le chlorure de méthylène dans un évaporateur rotatif. On dissout le résidu visqueux brun dans environ 100 ml de benzène et on filtre la solution benzénique pour séparer une faible 10 quantité de substance insoluble. On élimine le benzène dans un évaporateur rotatif et on triture, le résidu restant avec environ 250 ml d'éther. On filtre le solide formé, on lave à l'éther et on sèche pour obtenir 8,6 g d'un solide beige. On recristallise le produit dans un mélange benzène-éther pour obtenir 3,5 g de solide incolore, F 151-153°C. Le produit est pur (chromatographie en 15 couche mince, MeOH à 10% dans CHCl^); les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure proposée. On obtient encore à partir de la liqueur mère 3,3 g de substance un peu impure. Analyse élémentaire Calculé pour C31H4gN04Cl : C 69,70 H 9,06 N 2,62 20 Trouvé : C 69,43 H 8,98 N 2,55 i L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés dé formule générale I ou II en association avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 25 Les préparations de ces compositions pharmaceutiques sont bien connues dans la technique. Les composés de l'invention présentent leur activité à la fois par voie orale et par voie parentérale et on peut en conséquence les formuler en formes de dosage pour l'administration orale ou parentérale. Les formes solides pour l'administration orale comprennent les 30 capsules, tablettes, pilules, poudres, granules et analogues. Dans ces formes solides de dosage, le composé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte tel que saccharose, lactose ou amidon. Ces formes de dosage comprennent également selon la pratique normale, des substances supplémentaires autres que des diluants inertes , par exemple agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, agents 35 adoucissants et aromatisants et les analogues. Les formes de dosage liquide pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et analogues contenant des diluants 72 16703 9 2137720 couramment utilisés dans la technique teb que l'eau. Outre les diluants inertes, ces préparations peuvent également contenir des adjuvants tels qu'agents mouillants, agents émulsifiants, et de mise en suspension et agents édulcorants, aromatisants et partirais. 5 Les préparations pour l'administration parentérale comprennent les solutions aqueuses ou non aqueuses stérile. À titre d'exemple de solvants ou diluants non aqueux on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive; et les esfers oragniques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Les préparations parentérales sont 10 stérilisées par des techniques classiques. La quantité d'ingrédient actif dans les compositions de l'invention peut varier entre de larges limites, cependant, il est nécessaire que la quantité d'ingrédient actif permette d'obtenir une dose appropriée. La dose choisie dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du 15 traitement. Par exemple, si l'on désire l'effet tranquillisant seulement, on administre des doses journalières de 1 à 20 mg/kg de poids corporel, de préférence en plusieurs prises, c'est-à-dire 3 à 4 fois par jour,. Si l'on désire également l'effet analgésique, on administre alors les produits à des doses journalières de 10 à 40 mg/kg de poids corporel, également de préférence en 20 plusieurs prises. 72 16/03 2137720 REVENDICATIONS 1.Nouveaux u)-aminoacyloxybenzopyrannes caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules générales 10 et II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg 15 R^ représente un groupe alkyle en C^-C^; ^ rePr^sente un groupe alkyle en C^-C2q ou un groupe cycloalkyle inférieur, n est un nombre entier compris - entre 3 et 7 et R^ représente un groupe de fonnule 20 -C0(CHo) -N L m (cVb. dans laquelle m est un nombre entier compris entre 0 et 8, a est un nombre 25 entier compris entre 1 et 4, b est un nombre entier compris entre 1 et 4; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH^ ou NR^ et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg, hydroxyalkyle en C^-Cg ou halogénoalkyle en C^-Cg. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils 30 sont représentés par les formules générales 72 16703 n 2137720 dans lesquelles R, R^, R2 et R^ sont tels que définis ci-dessus, 3. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ils sont représentés par les formules générales 10 /R dans lesquellesR, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est 15 choisi parmi le diméthyl-4,4 (pipéridino-4 butyroxy)-9 (méthyl-3 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4, cyclopenta/ c_// l_/benzopyranne et le diméthyl-4,4 (pipéridino-3 propionoxy)-9 (méthyl-3 octyl-2)-7 tétrahydro-1,2,3,4 / c_// 1_/ benzopyranne. 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il 20 consiste en (morpholino-4 butyroxy)-l (n-pentyl)-3 triméthyl-6,6,9 tétrahydro-10a,6a,7,8 dibenzo/ b_/ / d_/pyranne. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 25 30 dans laquelle R, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus avec un carbodiimide et un acide de formule R^OH dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus pendant une durée de 24 à 72 heures à la température atabiante et on recueille 35 le produit désiré. 72 16703 12 2137720 7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme tranquillisants et analgésiques caractérisés en ce qu'ils consistent eno->-aminoacyloxybenzo-pyranne selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 5 8. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 7, en association avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 9. Forme pharmaceutique d'administration des compositions selon la revendication 8j en vue de l'obtention d'un effet analgésique, caractérisée en 10 ce'qu'elle se présente en formes orales ou parentérales administrées à des doses journalières de 10 à 40 mg/kg de poids corporel. 10. Forme pharmaceutique d'administration des compositions selon la revendication 8, en vuede l'obtention d'un effet tranquillisant^ caractérisée en ce qu'elle se présente en formes orales et parentérales administrées à des doses 15 journalières de 1 à 40 mg/kg de poids corporel.