FR 2117971 A1 19720728 FR 7144205 A 19711209 71 Mi205 -1- 2117971 On a trouvé que les dérivés de pipéridine répondant à la formule I dans laquelle Z représente un groupe 1,3-benzodioxolyle-5 ou un groupe pyrazolyle-3, pyrazolyle-4, pyrazolyle-5 ou thiazoly- 10 le-5 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes al- coyles comportant chacun-jusqu'à 4 atomes de carbone et/ou un groupe N-acyle, A représente un groupe alcoylène linéaire ou 1 2 ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, B et B représentent chacun H ou OH ou ils représentent, ensemble, une liaison C-G, tan-15 cLis que Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par des atomes d'halogènes et/ou des groupes alcoyles et/ou alcoxy comportant jusqu'à 4- atomes de carbone , ainsi que leurs sels d'ammonium quaternaire et leurs sels d'ad-20 dition acide pbysiologiquement acceptables possédaient des propriétés pharmacologiques intéressantes. Tout en étant bien tolérés, ils se caractérisent, en particulier, par une action tranquillisante. Ils possèdent, en outre, des propriétés de renforcement de la narcose, sédatives, hypnotiques, narcotiques, adré-25 nolytiques, antihistami ni ques, sérotoninolytiques et spasmo- lytiques. On peut, par conséquent, utiliser ces nouveaux composés comme médicaments, de même que comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres médicaments Les composés de formule I englobent les dérivés de 1,3-30 benzodioxolyle-5 de formule la, les dérivés de pyrazolyle-3 de formule Ib, les dérivés de pyrazolyle-4- de formule le, les dérivés de pyrazolyle-5 de formule Id et les dérivés de thiazolyle-5 de formule le 35 la 71 ^205 "2" 2117971 1 Dans les formules Ib à le, ï représente chaque fois H, un groupe alcoyle comportant jusqu'à 4- atomes de carbone ou un groupe acyle comportant, de préférence, jusqu'à 10 atomes 234 5 de carbone, les symboles Y , Y , Y et Y représentent chacun 71 A4205 -3- 2117971 H ou un groupe alcoyle comportant jusqu'à 4 atomes de carbone (de préférence, H ou GHX), tandis que les symboles A, Ar, B 2 et B ont les significations définies pour la formule I. Les composés répondant à la formule^énérale Ib sont préférés. Les 5 composés des formules Ib et Id sont des composés tautomères si 1 2 3/ Y représente de l'hydrogène et si les radicaux Y ou Y (dans la formule Ib) correspondent aux symboles Y ou Y (dans la formule Id). L'invention concerne dès lors les dérivés de pipéri-10 dine répondant aux formules I ou la à le, ainsi que leurs sels d'ammonium quaternaire et leurs sels d'addition acide physiolo-giquement acceptables. L'invention concerne, en outre, les groupes choisis des composés de formules I (ou la à le) repris ci-après, ainsi 15 que leurs sels d'ammonium quaternaire et leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables; dans ces formules, les symboles qui ne sont pas décrits en détails, ont les significations définies ci-dessus, mais dans : If : Z représente un groupe 1,3-benzodioxolyle-5 (3,4-méthylène-20 dioxyphényle) ou un groupe pyrazolyle-3, pyrazolyle-4, pyrazolyle-5 ou thiazolyle-5 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthyles et/ou un groupe N-acyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone; Ig : Z représente un groupe 1,3-benzodioxolyle-5 ou un groupe 25 pyrazolyle-3, pyrazolyle-4, pyrazolyle-5 ou thiazolyle-5 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthyles; Ih : A représente -CH^CE^-, -CH^GH(GH^)-, —CH^H^Ciu — ou -ch2ch2ch2ch2- ; 30 li : B^ et B^ représentent chacun H ou ils représentent ensemble une liaison C-C ; Ij : Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy; Ik : Ar représente un groupe phényle; 35 II : Z représente un groupe 1,3-benzodioxolyle-5 ou un groupe pyrazolyle-3, pyrazolyle-4, pyrazolyle-5 ou thiazolyle-5 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthyles, 71 ^205 -4- 2117971 A représente -CH2CH2-, -G^GHCCH^)-, -CH2Cïï2CH2- ou -GE0GE0GE0GE,.- , /| ^ 2 :B et B représentent chacun H ou, ensemble, ils représentent une liaison G-C et 5 Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy; Im : Z représente un groupe 1,5-benzodioxolyle-5, pyrazolyle-3, 5-méthylpyrazolyle-5, pyrazolyle-4, 1-méthylpyrazolyle-4, 1,5-diméthylpyrazolyle-5, 4-méthyl thiazolyle-5 ou 2,4-10 diméthylthiazolyle-5, A représente -chpchp-, -chpgh(ch^)-, -chpchpchp- ou -ch2ch2ch2ch2- , et B2 représentent chacun H, ou ensemble, ils représentent une liaison C-C et 15 Ar représente le groupe phényle. L'invention concerne, en outre, un procédé de préparation des dérivés de pipéridine de formule I, ainsi que leurs sels d'ammonium quaternaire et leurs sels d'addition acide phy-siologiquement acceptables, ce procédé consistant à faire réa-20 gir un composé de formule II Z - A - X1 (II) 1 dans laquelle X représente X ou NH2 et X représente Cl, Br, I ou un groupe OH comportant éventuellement une modification fonctionnelle, 25 avec un composé de formule III : x2 - ch2 - chb1^^ CB2 - Ar (III) x5 - ch2 - ch2 2 5 50 dans laquelle X et X peuvent être identiques ou différents et, 1 2 5 si X représente NH2, X et T représentent chacun X; si x'' = X, X2 et jP ensemble représentent NH, ou à faire réagir un nitrile de formule IV : 55 CN Z-(C E0 )-CH-N Ar (IV) n d.TL t / 71 Uk205 _5" 2117971 dans laquelle n représente un nombre de 0 à 4, avec un composé organométallique de formule V R1 - M (V) 1 1 5 dans laquelle M représente MgHal, CdR , ZnR ou un métal alea- 1 lin, de préférence, le lithium, S représente un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone et Hal représente Cl, Br ou J, la 1 somme de n et du nombre d'atomes de carbone de R ne pouvant être supérieure à 5, 10 ou à faire réagir un composé de formule VI : 1 15 (VI) dans laquelle Q represente R -C0-CHR^-C0-, R -CO-CH(CO-R^), 2 R -CO-CHX- ou un groupe pyrimidyle-4-, pyrimidyle-5 ou pyrimidyle- 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles 2 20 comportant chacun jusqu'à 4- atomes de carbone, tandis que R et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou un dérivé fonctionnel d'un composé de ce type, avec un composé de formule VII : 25 R4-L-NH0 (VII) dans laquelle R représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, tandis que L représente -EH- ou -CS-, ou avec un dérivé fonctionnel d'un composé de ce type, ou encore à faire réagir un composé de formule VIII 3° / \ Z-A-H \ 0 (VIII) avec un composé de formule IX : M-Âr (IX) 35 ou encore à traiter un composé de formule X : Z-A-ÏT Y— (2) 71 44205 -6- 2117971 dans laquelle un des symboles E représente X ou HH^ e"t l'autre, H, avec un agent de séparation de HE, ou encore à trsiter un composé de formule XI s avec un acide, 10 ou encore traiter un composé répondant par ailleurs à la formule I, mais contenant, en plus ou au lieu des atomes d'hydrogène, au moins un groupe réductible et/ou une liaison multiple 0-C et/ou C-IT, avec un agent réducteur, ou traiter un composé répondant par ailleurs à la formule I, mais contenant, au lieu 15 d'au moins un atome d'hydrogène ou d'un groupe OH, un groupe séparable par solvolyse, en particulier, un groupe acyle ou un atome d'halogène, avec un agent solvolysant, ou, dans un composé répondant par ailleurs à la formule I mais comportant, au lieu d'au moins un atome d'halogène ou d'un groupe OH, un groupe 20 amino, remplacer ce ou ces groupes ami no, après diazotation, par uù halogène ou OH, et, dans un composé de formule I, éventuellement fixer l'eau sur une double liaison se trouvant en position 5 (4) du noyau pipéridine, par traitement avec un agent d'hydratation et/ou 25 soumettre un groupe EH libre à une acylation par traitement avec un agent d'acylation et/ou transformer un composé de formule I, par traitement avec un acide ou un agent de quaternisa-tion, en un sel d'addition acide ou en un sel d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptable ou libérer un composé de 30 formule I d'un de ses sels d'addition acide par traitement avec une base et/ou séparer un mélange de racémates de formule I on racémates isolés et/ou un racémate de formule I en ses antipodes optiques. 1 2 Dans les formules, Z, A, B , B , Ar, X et M ont les 35 significations définies pour la formule I, II ou Y. Z a, de préférence, la signification définie dans la formule Im. En outre, Z peut représenter, par exemple, un groupe 1-méthylpyrazolyle-3, 4-méthylpyrazolyle-3, 1,4-diméthyl- 71 44205 2117971 pyrazolyle-3, 1,5-diméthylpyrazolyle-3, 4-,5-dimé thylpyrazolyle-3, 1,4-,5-triméthylpyrazolyle-3, 3-méthylpyrazolyle-4-, 1,3-diméthyl-pyrazolyle-4-, 1,5-diméthylpyrazolyle-4-, 3,5-diméthylpyrazolyle-4-, 1,3,5-triméthylpyrazolyle-4-, 1-éthylpyrazolyle-5, 1,4—diméthyl-5 pyrazolyle-5, 1,3,4—triméthylpyrazolyle-5 ou thiazolyle-5. Au lieu des groupes méthyles, on peut également utiliser un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle, par exemple, dans les groupes 5-éthylpyrazolyle-3, 5-n-propylpyrazolyle-3, 1-isopropylpyrazolyle-4-, 1-méthyl-3-10 n-butylpyrazo.lyle-5 et 2,4-diéthylthiazolyle-5- Si Z contient un groupe N-acyle, ce dernier dérivé, de préférence, d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique, araliphatique ou cycloaliphatique comportant jusqu'à 10 atomes de carbone ou d'un dérivé d'acide carbonique ou d'acide carba-15 mique. L'expression "acyle" désigne, par conséquent, par exemple, un groupe alcanoyle tel qu'un groupe formyle, acétyle, propio-nyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, triméthyl-acétyle, capronyle, oenanthoyle, octanoyle, nonanoyle, décanoyle ou stéaroyle, un groupe alcénoyle tel qu'un groupe acryloyle 20 ou crotonoyle, un groupe alcinoyle tel qu'un groupe propinoyle, un groupe aroyle tel qu'un groupe benzoyle, o-toluyle, m-toluyle, p-toluyle, 1-naphtoyle ou 2-naphtoyle, un groupe alcoxyaroyle tel qu'un groupe o-méthoxybenzoyle, m-méthoxybenzoyle, p-méthoxy-benzoyle, 3,4—diméthoxybenzoyle ou 3,4-,5-triméthoxybenzoyle, un 25 groupe aminoaroyle tel que le groupe o-aminobenzoyle, m-amino-benzoyle, p-aminobenzoyle ou p-diméthylaminobenzoyle, un groupe arylalcanoyle tel que le groupe phénylacétyle, 2-phényl-propio-nyle, 3-phénylpropionyle, 2-phénylbutyryle, 3-phénylbutyryle ou 4-phénylbutyryle, un groupe arylalcénoyle tel que le' groupe 30 cinnamoyle, un groupe cycloalcoyle tel que le groupe hexahydro-benzoyle, un groupe cycloalcoylalcoyle tel que le groupe cyclo-pentylacétyle ou le groupe 3-cyclohexylpropionyle, un groupe alcoxycarbonyle tel que le groupe méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle ou n-butoxycarbonyle, un groupe carbamoyle, un groupe 35 aie oyl-carbamoyle tel que le groupe N-mé thyl carbamoyle ou 1T ,11-diméthylcarbamoyle. Le groupe A est, de préférence : -CE^-, -GHgCïïg-, -ohchj-, -ch2ch2oh2-, -ch(ch5)ch2-, -oh2gh(oh3)-, -chc2h5-, 71 44205 -8- 2117971 -Cïï2CH2CH2CH2-, -CH(CH5)CH2CH2-, -CH2CH(CH5)CH2-, rCH2GH2GHÏH5>n, -(Cïï2)^-, -(CH2)^-; il peut encore représenter, par exemple : -CH(CH3)CH(CH5)-, -CH(C2H5)CH2-, -CH2CH(C2ïï5)-, -CH(n-C3H7)-, -GHCiso-OjHy)-, -CH(CH5)CH2GH2CH2-, -GH2GH(GH^)GH2CH2-, 5 -CH2CH2CH(CH5)GH2-, -CH2CH2GH2GH(CH5)-, -GH(GH5)CH2GH(CH5)-, -CH(CH5)GH(GH5)CÏÏ2-, -CH2CH(CH5)CH(CH5)-, -CH(C2H5)CH2CH2-, -GÏÏ2CH(G2H5)CH2-, -GH2CH2CH(C2H5)-, -Gïï(n-C5H7)CH2-, -CH2GH(n-C5H7)-, -CHCiso-C^H^CH^, -CH^HCiso-C^)-, -CH(n-C4H9)-, -CH(iso-C^Hg)-, -CH(sec.-C^)-, -CH(tert-C4Hg)-, 10 -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2GH(CH5)CH2GH2CH2-, -CH2CH2CH(CH5)GH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH5)-GH2-, -CH2GH2CÏÏ2CH2CH(CH5)-, -CH2CH2CH(CH5)GH(CH5). Ar représente, de préférence, le groupe phényle, un groupe alcoylphényle tel que le groupe o-tolyle, m-tolyle, p-15 tolyle, 2,4-diméthylphényle, o-éthylphényle, m-éthylphényle, p-éthylphényle, p-isopropylphényle ou 2-méthyl-5-isopropyl-phényle, un groupe alcoxyphényle tel que le groupe o-méthoxy-phényle, m-méthoxyphényle, p-méthoxyphényle, 3,4-diméthoxy-phényle, o-éthoxyphényle, m-éthoxyphényle, p-éthoxyphényle, o-20 n-propoxyphényle, m-n-propoxyphényle, p-n-propoxyphényle, o-isopropoxyphényle, m-isopropoxyphényle, p-isopropoxyphényle, o-n-butoxyphényle, m-n-butoxyphényle, p-n-butoxyphényle, o-iso-butoxyphényle, m-isobutoxyphényle, p-isobutoxyphényle, o-sec-butoxyphényle, m-sec-butoxyphényle, p-sec-butoxyphényle, o-tert-25 butoxyphényle, m-tert-butoxyphényle, p-tert-butoxyphényle, 3-méthoxy-4—éthoxyphényle, 3-éthoxy-4-méthoxyphényle, 3,4-diéthoxyphényle, 3,4-di-n-propoxyphényle, 3,4-di-n-butoxyphény-le, 3,4,5-triméthoxyphényle ou 2-méthoxy-5-méthylphényle, un groupe halophényle tel que le groupe o-fluorophényle, m-fluoro-30 phényle, p-fluorophényle, o-chlorophényle, m-chlorophényle, p-chlorophényle, 2,3-dichlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,5-dichlorophényle, 2,6-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 3,5-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, o-bromophényle, m-bromophényle, p-bromophényle, 2,4-dibromophényle, o-iodophé-35 nyle, m-iodophényle ou p-iodophényle. En plus de Cl, Br, J ou OH, X représente, de préférence, un groupe OH estérifié, en particulier, un groupe d'ester d'un acide aieoyl-suifonique ou aryl-suifonique comportant jus 71 44205 2117971 qu'à 10 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthane-sul-fonyloxy, p-toluène-sulfonyloxy ou 1-naphtylsulfonyloxy. Dans des conditions réductrices, on peut également travailler avec des composés de départ répondant aux formules 5 II ou III mais contenant, au lieu d'un ou de deux groupes -GHX, des groupes carbonyles (sous forme d'aldéhydes, de cétones ou d'esters) qui, dans les conditions réactionnelles, sont réduits en groupes -CH0H. En particulier, on peut obtenir les pipéridines à chaî- 10 ne droite de .formule I, de préférence, par réaction des compo- sés de formule II (X = X) avec les 4-aryl-pipéridines de for-2 3 mule III (X et Xr représentent ensemble WH; formule dénommée ci-après formule Illa). Les composés de formule II sont en grande partie connus ou on peut aisément les préparer de la même 15 façon que les composés connus. On peut obtenir les alcools primaires (II, X = OH), par exemple par réduction des acides carbo-xyliques correspondants ou de leurs esters; on peut obtenir les alcools secondaires et tertiaires à paxtir des cétones correspondantes, par réduction ou réaction avec des composés organo-2:0 métalliques. On peut, en outre, obtenir les alcools primaires (II, X = OH) comportant de plus longues chaînes à partir d'alcools (II, X = OH) ayant de plus courtes chaînes, par allongement des chaînes, par exemple, de la façon suivante î ZCH2CH20H » ZCH2CH2Br > ZCH2CH2MgBr » (avec de 25 l'oxyde d'éthylène ZCH2CH2CH2OH2OH > (3 étapes, de la même manière) Z(CH2)gOH. Par traitementâvec du chlorure de thionyle, de l'acide bromhydrique, du tribromure de phosphore ou des composés halogènes analogues, on obtient les halogénures correspondants A 30 (II, X = Cl ou Br). On obtient, par exemple, les composés iodés, par l'action de l'iodure de potassium sur les esters correspondants d'acide p-toluène-sulfonique. On peut obtenir les composés sulfonyloxy à partir des alcools de formule Z-A-OH par réaction avec les chlorures d'acides correspondants. On peut, 35 par exemple, obtenir les aminés de formule Z-A-NHg à partir des halogénures, avec du phtalimide de potassium ou par réduction des nitriles correspondants. On connaît en grande partie les aryl-pipéridines de 71 44205 -10- 2117971 formule Illa et on peut, par exemple, les obtenir par réaction de 4-pipéridone avec des composés organométalliques de formule M-Ar (IX), hydrolyse ultérieure en 4-aryl-4-hydroxypipéridines, suivie éventuellement d'une déshydratation en 4-aryl-3,4~déhy-5 dropipéridines et hydrogénation en 4-aryl-pipéridines. On peut, p x par exemple, préparer les composés de formule III (X et Jr représentent chacun X) par réduction d'esters aryl-glutariques en 3-aryl-1,5-pentanediols et éventuellement réaction ultérieure avec du SOClg ou du PBr^» 10 La réaction des composés de formules II et III se dé roule suivant des procédés bien connus dans la littérature pour l'alcoylation des aminés. On peut faire fondre les composants ensemble, sans solvant, éventuellement dans un tube scellé ou dans un autoclave. Toutefois, on peut également faire réagir 15 les composés en présence d'un solvant inerte. Parmi les solvants appropriés, il y a, par exemple, les hydrocarbures tels que le benzène, le toluène et le xylène, les cétones telles que l'acétone et la butanone, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et le n-butanol, les éthers tels que le tétrahy-20 drofuranne et le dioxanne, les amides tels que le diméthylform-amide et la N-méthyl-pyrrolidone, les nitriles tels que l'acéto-nitrile ou éventuellement des mélanges de ces solvants ou des mélanges de ces derniers avec de l'eau. On ajoute avantageusement un agent fixateur d'acide, par exemple, un hydroxyde, un 25 carbonate, un bicarbonate ou un autre sel d'un acide faible d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence, de potassium, de sodium ou de calcium, ou encore une base organique telle que la triéthylamine, la diméthylaniline, la pyridine ou la quinoléine ou un excès d'un composé aminé de formule 30 Z-A-KHg ou Suivant une variante du procédé précité, dans des con— 71 44205 2117971 ditions d'hydrogénation catalytique, on peut faire réagir un composé répondant à la formule II ou III, mais comportant un groupe carbonyle au lieu d'un groupe -CHX, en particulier, un aldéhyde de formule Z-C^Hp^-CHG (m = 0 à 5) avec une aminé de 5 formule Z-A-ML, ou d-e formule Illa. Les conditions réaction-nelles correspondent à celles connues dans la littérature pour les alcoylations réductrices; comme produits intermédiaires, il se forme probablement les aldéhyde-ammoniaques correspondantes. On peut obtenir les composés carbonyles, en particulier, les 10 aldéhydes mentionnés, par exemple, par oxydation des alcools primaires ou secondaires correspondants et répondant aux formules II ou III (X = OH) ou par hydrogénation des chlorures d'acides correspondants en présence de catalyseurs de Pd/BaSO^. On peut également obtenir les composés de formule I 15 en faisant réagir des nitriles de formule IY avec des composés organométalliques de formule V (de préférence, des composés de A Grignard de formule R -Mg-Hal) ou en faisant réagir des pipéri-dones de formule VIII avec des composés organométalliques de formule IX. 20 On peut préparer les nitriles de formule IV à partir des aldéhydes correspondants et répondant à la formule Z-(CnH2n)-CH0 par transformation en composé de bisulfite et par des réactions successives avec une 4-âryl-pipéridine de formule Illa et avec un cyanure de métal alcalin, de préférence, le cya-25 mire de potassium. Parmi les composés organométalliques de formule V appropriés, il y a surtout le bromure, le chlorure ou l'iodure de méthyl-magnésium, le chlorure, le bromure ou l'io-dure d'éthylmagnésium, le chlorure, le bromure ou l'iodure de n-propylmagnésium, le chlorure, le bromure ou l'iodure d'iso-30 propylmagnésium, le chlorure, le oromure ou l'iodure de n- butyl-magnésium, ainsi que le méthyllithium, 1'éthyllithium, le n-propyllithium, 11isopropyllithium et le n-butyllithium. On peut, par exemple, préparer les pipéridines de formule VIII par réaction de 4-pipéridone avec des halogénures de formule 35 Z-A-Hal. Les composés organométalliques de formule IX préférés sont le phényllithium, le chlorure, le bromure et l'iodure de phénylmagnésium, ainsi que les composés d'o-toly]^ de m-tolyle, de p-tolyle, d'o-méthoxyphényle, de m-méthoxyphényle et de p~ méthoxyphényle correspondants. 71 44205 -12- 2117971 Généralement, on fait réagir les nitriles de formule IV ou les pipéridones de formule VIII avec les composés organométalliques de formule V ou IX en ajoutant lentement (éventuellement avec refroidissement) le nitrile ou la pipéridone en so-5 lution ou à l'état solide dans une solution du composé organo-métallique et en chauffant ou en faisant ensuite "bouillir le mélange obtenu jusqu'au terme de la réaction. Parmi les solvants appropriés, il y a surtout les éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique ou le tétrahydrofuranne, 10 ainsi que l'anisol, l'éther dibenzylique, le dioxanne, les hydrocarbures tels que le benzène, le toluène ou les hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, de même que les hydrocarbures ou les éthers supérieurs et des mélanges de ces solvants entre eux. Dans de nombreux cas, il est recommandé 15 d'ajouter des sels inorganiques tels que le bromure de magnésium ou du chlorure de cuivre-I. La durée réactionnelle et la température ne sont pas critiques; généralement, on effectue cependant la réaction à des températures comprises entre 0° et la température d'ébullition du solvant employé et la réaction 20 est terminée après une ébullition de 1/2 à 48 heures, de préférence, 4-6 heures. On poursuit le traitement par l'hydrolyse du mélange, par exemple, avec de l'eau, des acides dilués ou une solution de chlorure d'ammonium, et isolation ultérieure des bases ou de leurs sels. 25 Généralement, on fait réagir les composés de formule VI avec des hydrazines ou des thioamides de formule VII dans un solvant organique inerte, par exemple, un hydrocarbure tel que le benzène, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'éthy-lène-glycol, un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dio-30 xanne ou encore un ami de tel que le diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à des températures comprises entre 0 et 200°, de préférence, à la température d'ébullition du solvant, éventuellement sous pression. Comme dérivés fonctionnels, on emploie avantageusement, au lieu du composé de formule VI, par 35 exemple, les dérivés correspondants, notamment les monocétals et les dicétals (en particulier, les éthylène-cétals), les mono-énolacylates et les diénolacylates (en particulier, les énolacé-tates et les autres énolalcanoates dans lesquels le groupe al- 71 44205 -13- 2117971 canoyle comporte jusqu'à 6 atomes de carbone), les monoénol-éthers et les diénoléthers (en particulier, les énoléthers monoalcoyliques ou dialcoyliques dans lesquels le groupe alcoyle comporte jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple, l'énoléther 5 monométhylique, diméthylique, mono&thylique ou diétiiylique), les monoénamines ou les diénamines (par exemple, les énamines dérivant de l'ammoniaque, la pyrrolidine, la pipéridine, la mor-pholine ou les énamines dérivant des composés de formule Illa); au lieu du composé de formule VII, on emploie avantageusement 10 les dérivés N-acylés correspondants (dans lesquels le groupe acyle comporte, de préférence, jusqu'à 7 atomes de carbone, en particulier, les acyl-liydrazides de formule E -KH-Hh-acyle)• Les composés appropriés de formule VII sont, en particulier, 11hydrazine, son hydrate, la méthylhydrazine, l'éthylhydrazine, 15 la n-propylhydrazine, 1'isopropylhydrazine, la n-butylhydrazine et 1'isobutylhydrazine, ainsi que leurs sels d'addition acide, en particulier, leurs chlorhydrates, le thioformamxde, le thio-acétamide, le thiopropionamide, le thiobutyramide, le thioiso-butyramide, le thiovaléramide et le thi oi s ovalé rami de. 20 On obtient, en outre, les dérivés de 3,4-déhydropipéri- 1 2 s dine de formule (I) (B et B représentent ensemble une liaison C-C) en séparant le groupe HE des composés de formule X, tout en formant une double liaison. Suivant la définition de E, il peut s'agir, par exemple, d'une séparation d'un hydracide halo-25 géné, d'eau (déshydratation), d'un acide carboxylique ou d'un autre acide ou encore d'ammoniaque. Si l'un des symboles E représente un halogène, on peut aisément éliminer ce substituant dans des conditions réaction-nelles basiques. Comme bases, on peut utiliser des hydroxydeB 30 de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins, des al-coolates tels que, par exemple, le tert-butylate de potassium, des aminés telles que, par exemple, la diméthylaniline, la py-ridine, la collidine ou la quinoléine; comme solvant, on utilise, par exemple, le benzène, le toluène, le cyclohexane, le 55 méthancl, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou le tert-butanol. Les aminés utilisées comme bases peuvent également être employées en excès comme solvants» Si un des symboles E représente un groupe OH, on utilise, de préférence, 71 44205 2117971 comme agent de séparation d'eau, POCl^, l'acide polyph.osph.o-rique, l'acide formique, l'acide perchlorique, 1'acétanhydride, SOCI2, P2°5' d0S ^am^s moléculaires, les oxydes d'aluminium frittés, ainsi que d'autres oxydes déshydratants tels que SiO^ 5 ou encore KHSO^. L'addition d'un solvant peut également être avantageuse. On peut également effectuer la séparation d'eau, dans une catalyse acide, par élimination azéotrope de l'eau formée. On peut effectuer, dans des conditions analogues, l'élimination des groupes alcoyles, acyles, alcoylsulfonyles, alcoxy-10 sulfonyloxy ou amino. On procède modérément à l'élimination des groupes d'acides sulfoniques, par exemple, des groupes mésy-lates ou tosylates, par ébullition dans du diméthylformamide ou du sulfoxyde de diméthyle avec des carbonates de métaux alcalins, par exemple Li^CO^, ou avec de l'acétate de potassium. On 15 peut déjà séparer l'ammoniaque par chauffage des sels des composés aminés correspondants (en particulier, des dérivés 4-amino). On peut également effectuer l'élimination des aminés par pyrolyse des dérivés de phénylthiourée obtenus avec du phénylsénevol ou par voie enzymatique. L'élimination du groupe HE de X a géné-20 ralement lieu à des températures comprises entre 0 et 250°, de préférence, entre 50 et 200°. A cet effet, des durées réaction-nelles comprises entre 10 minutes et 4 jours sont indispensables. On peut, en outre, obtenir les produits suivant l'in- ^5 vention et répondant à la formule I en traitant une tétrahydro- 1,3-oxazine de formule XI avec un acide, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou encore l'acide sulfurique ou l'acide perchlorique. On travaille avantageusement à des températures comprises entre la tempéra- 30 ture ambiante et la température d'ébullition, en particulier, entre 60 et 120° dans un milieu aqueux ou alcoolique aqueux; dans ce cas, il faut des durées réactionnelles comprises, de préférence, entre 1 heure et 14 jours. Dans des conditions plus modérées (par exemple, avec des acides plus dilués tels que l'a- 55 cide chlorhydrique à 20 % et avec des durées réactionnelles plus courtes), on obtient des 4-pipéridinols de formule I 12 (B* = H, B = OH), que l'on peut cependant aisément déshydrater 1 2 en 3»4—déhydropipéridines de formule I (B et B ensemble re 71 44205 -15" 2117971 présentent une liaison C-G). On isole principalement (ou uniquement) ces 3,4-déhydropipéridines lorsqu'on travaille dans des conditions plus vigoureuses, par exemple, avec de l'acide chlorhydrique concentré à 100°Go On peut, par exemple, obtenir les 5 matières premières de formule XI par réaction d'a-méthylstyrène (ou ses dérivés comportant une substitution dans le noyau phényle) avec 2 moles de formaldéhyde et 1 mole de on peut également traiter directement le mélange réactionnel ainsi obtenu avec un acide sans isoler les composés de formule XI. 10 On peut également obtenir un composé de formule I en partant d'un produit préalable contenant, en plus, ou au lieu des atomes d'hydrogène, un ou plusieurs groupes réductibles et/ou des doubles liaisons C=G et/ou des doubles liaisons C=N et/ou des triples liaisons C=C et en traitant ce produit avec 15 un agent réducteur, de préférence, à des températures comprises entre -80 et +250°, en présence d'au moins un solvant inerte. Gomme groupes réductibles (pouvant être remplacés par l'hydrogène), il y a, en particulier, Cl, Br, J, l'oxygène dans un groupe N-oxy, époxy ou carbonyle, le soufre dans un groupe 20 thiocarbonyle, le groupe hydroxyle, le groupe mercapto, le groupe amino, le groupe hydroxyle, mercapto ou amino substitué par un groupe d'hydrocarbure, ainsi que les groupes K-benzyles. En principe, on peut transformer, par réduction, en un composé de formule I, des composés ne contenant qu'une des liaisons mul-25 tiples ou un des groupes précités ou également ceux qui en comportent deux ou plus successivement. À cet effet, on utilise, de préférence, des hydrures métalliques complexes ou de l'hydrogène naissant ou formé par voie catalytique, de même que la réduction suivant Clemmensen ou wolff-Kishner„ 30 Par exemple, on peut éliminer les atomes de chlore ou de brome se trouvant sur le noyau phényle ou sur le noyau du groupe Z ou encore dans la chaînef par hydrogénolyse catalytique ou par traitement avec des agents chimiques réducteurs, pour les remplacer ensuite par de l'hydrogène. 55 En outre, on peut réduire, en composés de formule I, des sels de pyridinium répondant à la formule 71 44205 -16- 2117971 Ar 5 dans laquelle An représente un anioh, de préférence, Cl^ ou Br ^, éventuellement en plusieurs étapeq (d'abord avec du NaBH^ en 3,4-déhydropipéridine correspondante, que l'on peut ensuite hydrogéner par voie catalytique) ou en une étape (par hydrogénation catalytique). De plus, on peut réduire, en composés de formule I, des composés dont le noyau pipéridine ou la chaîne alcoylène contient un groupement aldéhyde-ammoniaque, céto, ami do ou lac-taaie. On peut, par exemple, transformer les 4-aryl-pipéridines de formule Illa, par réaction avec des halogénures d'acides de 15 formule Z-C^Hp^-COHal (dont la chaîne alcoylène peut catenir éventuellement&ne ou plusieurs doubles liaisons), en ami des correspondants dont la fonction carbonyle peut être alors réduite avec des hydrures complexes tels que l'hydrure de lithium-aluminium ou le dihydrure de sodium-bis-(2-méthoxyéthoxy)-alu-20 minium (et leurs doubles liaisons, par hydrogénation catalytique). On peut, par exemple, obtenir des cétones de formule Z-CO-E (E représente dans ce cas le groupe de la molécule correspondant par ailleurs à la formule I) en faisant réagir des nitriles de formule Z-CN avec des composés organométalliques de 25 formule M-E que l'on peut préparer, à leur tour, par alcoyla-tion de 4-aryl-pipéridines de formule Illa, par exemple, avec des dihalo-alcanes, tels que le 1-bromo-3-chloropropane et mé-tallation ultérieure. D'autres cétones appropriées comme matières premières pour la réduction peuvent être préparées par 30 réaction de composés de formule Illa, par exemple, avec du chloroacétonitrile, du bromoacétonitrile ou de l'acrylonitrile et réaction des 1 —(Cu -cyanoalcoyl)-4-aryl-pipéridines obtenues avec des composés organométalliques, par exemple, le 3,4-méthylène-dioxy-benzyllithium. On peut transformer ces cétones 35 en composés de formule I par hydrogénation ou suivant Wolff-Kishner. On peut également effectuer la réaction par étapes; par exemple, on peut transformer les cétones en thiocétals avant l'hydrogénation ou on peut les réduire en carbinols cor 71 44205 2117971 respondants, déshydrater ces derniers, puis hydrogéner les composés oléfiniques obtenus et répondant à la formule I, mais contenant une double liaison dans la chaîne latérale. Pour des hydrogénations catalytiques, on emploie avan-5 tageusement, comme catalyseurs, par exemple, des catalyseurs de métaux nobles, de nickel et de cobalt et, en outre, pour la réduction des dérivés d'acides carboxyliques, on emploie également des catalyseurs mixtes tels que le chromoxyde de cuivre. Les catalyseurs de métaux nobles peuvent se présenter sur des 10 supports (par exemple, du platine ou du palladium sur du charbon, du palladium sur du carbonate de calcium ou du carbonate de strontium), sous forme de catalyseurs d'oxydes (par exemple, l'oxyde de platine) ou sous forme de catalyseurs métalliques en fines particules. On utilise avantageusement les catalyseurs de 15 nickel et du cobalt comme métaux de Raney, ou encore le nickel sur du kieselguhr ou de la pierre ponce comme support. On peut effectuer l'hydrogénation à la température ambiante et sous pression normale ou encore à des températures élevées et/ou sous forte pression. On travaille, de préférence, sous une 20 pression comprise entre 1 et 100 atmosphères et à des températures comprises entre -80 et +150°C, surtout à une température comprise entre la température ambiante et +100°C. On effectue avantageusement la réaction dans un domaine acide, neutre ou basique et en présence d'un solvant tel que l'eau, le méthanol, 25 l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'acétate d'éthyle, le dioxanne, l'acide acétique ou le tétrahydrofuranne; on peut cependant utiliser également des mélanges de ces solvants. Pour l'hydrogénation, on peut utiliser les bases libres ou les sels correspondants, par exemple, les chlorhydrates. 30 II faut choisir les conditions de l'hydrogénation dé façon à ne pas attaquer également ainsi les systèmes aromatiques ou hétéro-aromatiques, ce qui n'offre aucune difficulté; lors de l'hydrogénation de liaisons multiples, il est donc préférable de travailler sous pression normale de façon à ne pas interrompre 55 l'hydrogénation après l'absorption de la quantité calculée d'hydrogène. Si l'on utilise, comme agent réducteur, de l'hydrogène naissant, on peut l'obtenir, par exemple, par traitement de aie- 71 44205 -18- 2117971 taux avec des acides ou des bases. A cet effet, on peut, par exemple, utiliser un mélange de zinc avec un acide ou de la lessive alcaline, un mélange de fer avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide acétique ou un mélange d'étain avec de 5 l'acide chlorhydrique. De même, on emploie avantageusement du sodium ou un autre métal alcalin dans un alcool tel que l'étha-nol, l'isopropanol, le butanol, l'alcool amylique ou isoamylique ou encore dans du phénol. De plus, on peut utiliser un alliage d' aluminium et de nickel dans une solution alcaline aqueuse, 10 éventuellement avec addition d'éthanol. Pour obtenir de l'hydrogène naissant, on peut également utiliser avantageusement un amalgame de sodium ou d'aluminium dans une solution alcoolique aqueuse ou une solution aqueuse. On peut également effectuer la réaction en phase hétérogène en utilisant avantageusement une 15 phase aqueuse et une phase de benzène ou de toluène. Les températures réactionnelles utilisées sont comprises, par exemple, entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Comme agents réducteurs, on peut également utiliser ^0 des hydrures métalliques complexes tels que LiAlH^, éventuellement avec addition de catalyseurs tels que BP^, AlCl^ ou LiBr. On travaille avantageusement en présence d'un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, l'éther di-n-butylique et l'éther diméthylique d'éthylène-glycol. La réduction se dé-25 roule avantageusement entre -80° et la température d'ébullition du solvant. La décomposition des complexes métalliques formés peut avoir lieu de la manière habituelle, par exemple avec de l'éther humide ou une solution aqueuse de chlorure d*ammonium. On peut également séparer les groupes N-benzyles par 30 réduction avec du sodium dans de l'ammoniaque liquide. On peut, en outre, réduire un ou plusieurs groupes carbonyles en groupes CH^ suivant les procédés de Clemmensen ou de Wolff-Kishner. Au cours de la réduction suivant Clemmensen, on traite les composés carbonyles, par exemple, avec un 35 mélange de zinc et d'acide chlorhydrique, de zinc amalgamé et d'acide chlorhydrique ou d'étain et d'acide chlorhydrique, soit en solution alcoolique aqueuse, soit en phase hétérogène avec un mélange d'eau et de benzène ou de toluène. On achève avan— 71 i\U 205 -19- 2117971 tageusement la réaction en faisant "bouillir le mélange réac-tionnel. Par ailleurs, on peut soit déposer d'abord le métal, puis ajouter l'acide goutte à goutte, soit inversement déposer d'abord l'acide, puis y ajouter le métal par portions. On peut 5 effectuer la réduction suivant Wolff-Kishner par traitement des composés carbonyles avec de l'hydrazine anhydre dans de l'étha-nol absolu en autoclave ou dans un tube scellé, les températures réactionnelles pouvant être portées à 250°. Comme catalyseur, on emploie avantageuzement un alcoolate de sodium. On peut éga-10 lement modifier la réduction suivant le procédé de Huang-Minlon en faisant réagir de l'hydrate d'hydrazine comme agent réducteur dans un solvant à point d'ébullition élevé et miscible à l'eau, par exemple, le diéthylène-glycol ou le triéthylène-glycol, et en présence d'un alcali tel que l'hydroxyde de so-15 dium. On fait généralement bouillir le mélange réactionnel pendant environ 3 - 4 heure's. Ensuite, on sépare l'eau par distillation et on décompose l'hydrazone formée à une température pouvant atteindre environ 200°. On peut également effectuer la réduction de Wolff-20 Kishner à la température ambiante dans du sulfoxyde de diméthyle avec de l'hydrazine. On peut solvolyser, en particulier, hydrolyser, en composés de formule I, des dérivés fonctionnels de composés de formule I, répondant par ailleurs à la formule I, mais compor-25 tant un groupe séparable par solvolyse au lieu d'au moins un atome de H ou d'un groupe OH, en utilisant des procédés décrits dans la littérature. Par exemple, on peut transformer des dérivés de N-acyl-pyrazolyle (dans lesquels le groupe acyle contient, de préférence, 1 à 10 atomes de carbone) en dérivés de pyrazole 30 correspondants et non substitués en position 1 du noyau pyrazole: on peut transformer les esters ou les composés halogénés y\ 2. répondant à la formule I (B ou B = 0-acyle ou halogène) en 1 2 dérivés d'hydroxypipéridine (I, B ou B = OH). On peut effectuer une hydrolyse dans un milieu acide, neutre ou alcalin à 35 des températures comprises entre 0 et 200°, de préférence, à la température d'ébullition du solvant utilisé. Comme catalyseurs acides, on peut employer, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide bromhydri-que; comme catalyseurs basiques, on utilise avantageusement 71 44205 -20- 2117971 l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium ou de potassium ou l'ammoniaque. Comme solvant, on choisit, de préférence, l'eau, des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, des éthers 5 tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne, des amides tels que le diméthylformamide, des nitriles tels que l'acétonitrile, des sulfones telles que la tétraméthylène-sulfone ou leurs mélanges, en particulier les mélanges contenant de l'eau. Toutefois, il se produit déjà une hydrolyse lors du traitement avec 10 de l'eau seulement, en particulier, à la température d'ébullition; de cette façon, on peut aisément séparer surtout des atomes d'halogènes à liaison tertiaire (par exemple, I, Cl ou 2 Br au lieu de B ). Dans ce cas, on obtient les carbinols correspondants. Il faut généralement des durées réactionnelles 15 comprises entre 1 heure et 14 jours. De la même manière, on peut également éliminer des groupes séparables par solvolyse, au moyen d'une alcoolyse, d'une ammonolyse ou d'une aminolyse. Un groupe amino (ou plusieurs groupes amino) se trou-20 vant dans un composé répondant par ailleurs à la formule I, au lieu d'au moins un atome d'hydrogène ou d'un groupe OH, peut (ou peuvent) être diazoté(s) et ensuite décomposé(s) par un halogène ou un groupe OH. Ces réactions ont avantageusement lieu suivant les procédés décrits dans la littérature. C'est 25 ainsi qu'un groupe amino se trouvant dans un groupe Àr peut être diazoté à une température comprise entre -10 et +20°, avec un sel, par exemple HaNOg, ou un ester inférieur, par exemple, le nitrite de butyle, ou encore l'acide nitreux, de préférence, dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. 30 Ensuite, on échange, contre du chlore, le groupement de chlorure de diazonium, avantageusement suivant le procédé de Sandmeyer, avec du Ou^C^ dans un milieu aqueux bouillant. On peut transformer, en groupe hydroxy, un groupe amino présent, 12 au lieu de B ou B , dans un composé répondant par ailleurs à 35 la formule I, en effectuant une diazotation, avantageusement dans les conditions précitées, ainsi qu'un chauffage ultérieur jusqu'au ternie du dégagement d'azote. En outre, on peut hydrater un dérivé de 3,4-déhydro- % 71 44205 -21- 2117971 1 2 pipéridine de formule I (B et B représentent ensemble une liaison C-C) de façon à obtenir un composé 5-hydroxy de formule 12 1 I (B = OH, B = H) ou un composé 4-hydrcxy de formule 1 (B = H, 2 B = OK). On obtient les composes 5-hydroxy, par exemple, par hydroboration des dérivés de 5 ,4-déhydropipéridine avec du et oxydation ultérieure des composés organiques de bore obtenus (formule I, mais dans laquelle -Bfi^ se trouve à la place de B ) avec une solution alcaline de H^O^ ou des peracides. A cet effet, on peut incorporer du diborane dans une solution du dérivé 5,4-déhydro ou on le forme in situ dans la solution. C'est ainsi que l'on ajoute, par exemple, un borohydrure complexe tel que NaBH^ ou LiBH^, ainsi qu'un acide de Lewis tel que BCl^, un éthérate de BF^ ou AlClj,à une solution du composé 5,4-déhydro dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique de diéthylène-glycol (diglyme) ou l'éther diméthy-lique de triéthylène-glycol- (triglyme), à des températures comprises entre -80° et le point d'ébullition du solvant et, après décomposition éventuelle de l'excès d'hydrure complexe avec de l'eau, on sépare le composé organique de bore formé avec du H2O21 avec addition d'une base telle que NaOH, de préférence, à des températures comprises entre 20 et 60°. Au lieu du diborane, on peut également utiliser un aluminium-alcoyle que l'on peut ajouter et séparer par oxydation d'une manière analogue. On peut, par exemple, obtenir des dérivés de 4-h.ydroxy-pipéridine en partant des composés 3,4-déhydro en fixant un hydracide halogéné sur la double liaison 5(4) (par exemple, avec du HBr dans de l'acide acétique à des températures comprises entre 0 et 30°) et en hydrolysant le composé 4-halogéné obtenu, qui ne doit pas être isolé, par traitement avec de l'eau ou des bases. On peut transformer un composé de formule I comportant un groupe MH libre en un dérivé lï-acyle correspondant, au moyen d'un agent d'acylation. Comme agents d*acylation,on peut utiliser, en particulier, les halogénures correspondants (par exemple, les chlorures ou les bromures d'acyle) et les anhydrides correspondants, ainsi que des anhydrides mixtes des acides en question avec des semi-esters dsacide carbonique (par exemple, le carbonate d'acétyléthyle) ou des cétènes. On effectue ai/an» 71 44205 -22- 2117971 tageusement 1'acylation en solution ou en suspension et, comme solvants inertes, on emploie, par exemple, l'eau, des alcools, en particulier le méthanol ou l'éthanol, des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des 5 hydrocarbures tels que le benzène, des hydrocarbures halogènes tels que le 1,2-dichloréthane ou le ctlnrobenzène, des esters tels que l'acétate d'éthyle, des nitriles tels que l'acétoni-trile, des amides tels que le diméthylformamide ou des mélanges de ces solyants, généralement en présence d'un catalyseur ba-10 sique, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment NaOH, KOH ou BaCOH^, un carbonate de métal alcalin tel que K^CO^ ou une base organique telle que la pyridine. Les températures d'acylation sont comprises entre -20 et +100°, de préférence, entre -5 et +40°. Il est particulière-15 ment intéressant de travailler dans des conditions anhydres et, par exemple, d'ajouter goutte à goutte l'halogénure d'acyle à 0°C à une solution anhydre du composé de Hïï dans de la pyridine. Les durées réactionnelles varient de 1 heure à 4 jours. Si l'on utilise un anhydride d'acide comme agent d'a-20 cylation, on peut également acyler un chlorhydrate du composé de UH utilisé, après addition de la quantité calculée de l'acétate de sodium, en suspension ou en solution aqueuse à 40-60°. Si l'on utilise un excès d'anhydride d'acide comme solvant, la réaction est souvent accélérée par l'addition de HgSO^ concentré. 25 On peut également effectuer 1'acylation avec des es ters, de préférence des esters méthyliques, des acides correspondants. On travaille dans un des solvants précités ou avec un excès d'ester. Les températures réactionnelles sont, de préférence, comprises entre -20 et 100°. 30 Si l'on utilise des cétènes comme agents d'acylation, on peut ajouter le cétène goutte à goutte à une suspension aqueuse du composé de NH, tout en refroidissant à la glace. Il est cependantÉlus avantageux d'effectuer 1'acylation dans un solvant organique à une température élevée, par exemple, en 55 ajoutant le cétène goutte à goutte à une solution bouillante du composé de EH dans du chlorure d'éthylène. On isole les produits de formule I obtenus, par exemple, par extraction à partir des mélanges réactionnels et on 71 44205 -23- 2117971 les purifie, généralement, par distillation ou cristallisation des bases ou de leurs sels, principalement de leurs chlorhydrates. Pour l'isolation et la purification, on peut également utiliser des procédés chromatographiques. 5 En utilisant un acide de la manière habituelle, on peut transformer un dérivé de pipéridine de formule I obtenu par le procédé suivant l'invention en un sel d'addition acide correspondant. Pour cette réaction de transformation, on utilise des acides donnant des sels physiologiquement acceptables. C'est 10 ainsi que l'on peut utiliser des acides organiques ou inorganiques, par exemple, des acides carboxyliques ou sulfoniques polybasiques ou monobasiques aliphatiques, alicycliques, arali-phatiques, aromatiques ou hétérocycliaues tels que l'acide for-mique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide pivalique, 15 l'acide diéthylacétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide-pimélique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide ma-lique, les acides aminocarboxyliques, l'acide sulfamique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide phénylpropionique, 20 l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide ascorbique, l'acide isonicotinique, l'acide méthane-suifonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide éthane-di suif oni que, l'acide (3-hydroxy-éthane-sulfonique, l'acide benzène-suifonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide naphtalène-monosulfonique, l'acide naphta-25 lène-disuifonique, l'acide suifurique et l'acide nitrique, des hydracides halogénés tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou encore des acides phosphoriques tels que l'acide orthophosphorique. On peut préparer les bases libres de formule I éventuellement à partir de leurs sels, par'traitement 30 avec des bases fortes telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. On peut transformer une base de formule I en sels d'ammonium quaternaire correspondants, par traitement avec des 35 agents de quaternisation. Pour la quat émisât ion, on peut employer, par exemple, des agents d^Lcoylation dans lesquels le groupe alcoyle comporte, de préférence, 1 à 8 atomes de carbone, par exemple, le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle, 71- kk205 -24- 2117971 le sulfate de diméthyle, le chlorure, le bromure ou l'iodure d'éthyle, le sulfate de diéthyle, le chlorure, le bromure ou l'iodure de propyle, d'isopropyle ou de n-butyle. On travaille dans les conditions décrites dans la littérature, par exemple, 5 par réaction des composants dans un solvant inerte tel que l'éther ou un alcool inférieur, à des températures comprises entre 0 et 100°. Si les composés de formule I contiennent un centre d'asymétrie, ils se présentent habituellement sous forme racé-10 mique. Si les composés contiennent deux ou plusieurs centres d'asymétrie, ils se présentent généralement, lors de la synthèse, sous forme de mélanges de racémates, à partir desquels les différents racémates peuvent être isolés et obtenus sous forme pure, par exemple, par des recristallisations successives 15 dans des solvants appropriés. On peut séparer ces racémates mécaniquement ou chimiquement en leurs antipodes optiques. On forme, de préférence, des diastéréomères par réaction du mélange racémique avec un agent de séparation optiquement actif. On peut, par exemple, 20 former des diastéréomères salins des bases de formule I avec des acides optiquement actifs tels que l'acide D-tartrique, l'acide L-tartrique, l'acide dibenzoyl-D-tartrique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide diacétyl-D-tartrique, l'acide diacétyl-L-tartrique, l'acide (3-camphosulf onique, l'acide D-25 mandélique, l'acide L-mandélique, l'acide D-malique, l'acide L-malique, l'acide D-lactique ou l'acide L-lactique. La différence de solubilité des diastéréomères formés permet la cristallisation sélective de l'une des formes et la régénération de chaque composé optiquement actif de formule I à partir du 30 mélange. En outre, on peut évidemment obtenir des composés optiquement actifs par les procédés décrits ci-dessus en utilisant des matières premières déjà optiquement actives. On peut utiliser les nouveaux composés de formule'I 35 et/ou éventuellement leurs sels d'addition acide ou leurs sels d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptables en mélange avec des supports pharmaceutiques solides, liquides et/ou semi-liquides utilisés en médecine vétérinaire ou humaine. 71 kk 205 -25- 2117971 Comme matières supports, on peut utiliser des matières organiques ou inorganiques appropriées pour l'application parentérale, entérale ou topique et ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple, l'eau, les huiles végétales, les polyéthylène 5 glycols, les gélatines, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les vaselines, le cholestérol, etc.. Pour 1'application parentérale, on emploie, en particulier, des solutions, de préférence, des solutions aqueuses ou huileuses, ainsi que des suspensions, des émulsions ou des implantations. 10 Pour l'application entérale, on peut, en outre, employer des comprimés, des dragées, des sirops et des jus, tandis que pour les utilisations topiques, on adopte des pommades, des crèmes ou des poudres. On peut éventuellement stériliser les préparations mentionnées ou y ajouter des matières auxiliaires telles 15 que des agents de conservation, des stabilisants ou des agents mouillants, des sels pour influencer la pression osmotique, des substances tampons, des colorants, des agents donnant du goût et/ou des arômes. De préférence, on applique les substances suivant 20 l'invention en une dose de 0,1 à 50 mg par unité de dosage. Exemple 1 a) On mélange et chauffe à 120-130°C, 6,5 g de 4-(2-chloréthyl)-pyrazole (ou 8,8 g de 4-(2-bromoéthyl)-pyrazole) et 16,9 g de 4-phényl-3,4-déhydropipéridine. Au terme de la 25 réaction exothermique et après refroidissement, on triture avec de l'éther et l'on essore le résidu (chlorhydrate de la 4-phényl-3,4-déhydropipéridine). On évapore le filtrat et l'on transforme, en monomaléate, la 1-j.2-(pyrazolyl-4) -éthyl] -4-phényl-3,4-déhydropipéridine brute obtenue. Point de fusion 160-162°, 30 De la même manière avec de la 4-phénylpipéridine, de la 4-phényl-3,4-déhydropipéridine ou de la 4-p-méthoxyphényl-pipéridine, on obtient : à partir de 3-(2-chloréthyl)-pyrazole : la 1-[.2-(pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phénylpipéridine, 35 la 1-j_2-(pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3 ,4-déhydropipéridine d'un point de fusion de 113°, ainsi que son dichlorhydrate à 1 molécule d'eau d'un point de fusion de 208 - 210° et la 1-j_2-(pyrazolyl-3)-éthyl]-4-p-méthoxyphériylpipéridine; 71 *^205 -26- 2117971 à partir de 3-(2-chloréthyl)-5-méthylpyrazole : la 1-[.2-(5-méthylpyrazolyl-3)-éthyl]-4-phénylpipéridine; point de fusion 103 - 104°, et son dichlorhydrate d'un point de fusion de 213 - 214°, la 1 -j_2-(5-méthylpyrazolyl-3)-éthyl]-4-phé nyl-3,4-déhydropipéridine d'un point de fusion de 68°; son monomaléate d'un point de fusion de 134 - 136°; son monosuccinate d'un point de fusion de 110 - 111° et la 1-L 2-(5-mé thylpyraz oly1-3)-é thyl]-4-p-mé thoxyphénylpipéri di-ne; à partir de 3-(2-chloropropyl)-5-méthylpyrazole (24 heures à 100°) : la 1 - j_ 1 - ( 5 -mé thylpyraz o lyl -3 ) -propyl - ( 2 ) ] -4-phénylpip ér i di ne, la 1-1.1 -(5-méthylpyrazolyl-3 ) -propyl-(2) ] -4-phényl-3,4-déhydropipéridine, la 1-L1-(5-méthylpyrazolyl-3)-propyl-(2)]-4-p-méthoxyphényl-pipéridine; à partir de 4-(2-chloréthyl)-pyrazole : la 1-L2-(pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phénylpipéridine, monomaléate, point de fusion 160-162°; la 1 -j.2-(pyrazolyl-4) -éthyl] -4-p-méthoxyphénylpipéridine ; à partir de 1-méthyl-4-(2-chloréthyl)-pyrazole : la 1-[.2-(1-méthylpyrazolyl-4)éthyl]-4-phénylpipéridine, monomaléate, point de fusion 125 - 127°; la 1-[2-(1-mé thylpyra z oly1-4)é thyl]-4-phé nyl-3,4-déhydropip é-ridine, monomaléate, point de fusion 95-97°; la 1 -[ 2 - ( 1-méthylpyrazolyl-4)-é thyl]-4-p-mé thoxyphénylpip é ri-dine ; à partir de 1-mcthyl-4-(3-chloropropyl)-pyrazole : la 1-L 3-(1-me thylpyraz oly1-4)-p ropyl]-4-phé nyl-pipé ridine, dichlorhydrate, point de fusion 180°; la 1-[_3-(1-méthylpyrazolyl-4)-propyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine; _ la 1-L 3-(1-mé thylpyraz olyl-4)-propyl]-4-p-méthoxyphénylpip éri-dine ; à partir de 1,3-diméthyl-5-(2-chloréthyl)-pyrazole : la 1-j_2-(1,3-diméthylpyrazolyl-5)-éthyl]-4-phénylpipéridine, la 1-j_2-(1,3-diméthylpyrazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydro-pipéridine, 71 *4^205 -27- 2117971 la 1-[2-(1,3-dimé thylp y r azoly1-5)-é thylJ-4-p-mé th oxyphényl-pipéridine; à paxtir de 1,3-diméthyl-5-(2-chloropropyl)-pyrazole (24 heures à 120°); 5 la 1-j.1-(1,3-diméthylpyrazolyl-5)-propyl-(2)]-4-phénylpipéridine, la 1-i.1-(1,3-diméthylpyrazolyl-5)-propyl-(2)]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine , la 1-|_1-(1,3-diméthylpyrazolyl-5) -propyl-(2) ] -4-p-mé thoxyphé nyl -pipéridine; *10 à partir de 1,3 -dimé thyl -5 - (4-chl orobutyl ) -pyr az oie : la 1-i.4-(1,3-diméthympyrazolyl-5)-butyl]-4-phénylpipéridine; la 1-[4-(1,3-diméthylpyrazolyl-5)-butyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine, dichlorhydrate à une molécule d'eau, point de fusion 196 - 198°; 15 la 1-[4-(1,3-diméthylpyrazolyl-5)-butyl]-4-p-méthoxyphényl-pipéridine; à partir de 4-méthyl-5-(2-chloréthyl)-thiazole : la 1 -|_2-(4-méthyl thiazolyl-5) -éthyl] -4-phénylpipéridine, dichlorhydrate, point de fusion 233° (décomposition, frittage à 20 211°); la 1-[2-(4-méthylthiazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine, dichlorhydrate, point de fusion 249 - 252° (décomposition); la 1 -j. 2- (4-mé thyl thiazolyl-5) -éthyl] -4-p-méthoxyphénylpipéri-dine; 25 à partir de 2,4-diméthyl-5-(2-chloropropyl)-thiazole (2 heures à 180°) : la 1 -J.1 -(2,4-diméthyl-thiazolyl-5) -propyl-(2) ] -4-phénylpipéridine, la 1-[1-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5) -pr opyl-(2) ] -4-phényl-3,4-30 déhydropipéridine, la 1-[1-(2,4-diméthylthiazolyl-5)-propyl-(2)]-4-p-méthoxyphényl-pipéridine; à partir de 2,4-diméthyl-5-(4-chlorobutyl)-thiazole : la 1-[4-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-butyl]-4-phénylpipéridine, 35 dichlorhydrate, point de fusion 186 - 188°; la 1-[4-(2,4-diméthyl-thi azolyl-5)-butyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine, dichlorhydrate, point de fusion 235 - 237°; la 1-1.4-(2,4-diméthyl -thi az olyl -5 ) -butyl ] -4-p -mé thoxyphé nyl -pipéridine; 71 ^U205 -28- 2117971 à partir de 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-chloropropane (24 heures à 100°) : le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-(4-phénylpipéridine)-propane, chlorhydrate, point de fusion 234 - 236° ; 5 le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-(4-phényl-3,4-déhydropipéri-dino)-propane, chlorhydrate, pas de fusion jusqu'à 215°; le 1-(3 » 4-méthylène-di oxyphényl)-2-(4-p-mé thoxyphényl-pipéridi-no)-propane; à partir de 1-(3, 4-méthylène-dioxyphényl)-4-chlor obutane : 10 le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4-(4-phényl-pipéridino)-butane; le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4-(4-phényl-3,4-déhydropipéri-dino)-butane ; le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4-(4-p-méthoxyphényl-pipéridi-no)-butane, monomaléate, point de fusion 134 - 135° • 15 Comme matières premières, on peut également utiliser les composés bromés et iodés correspondants au lieu des composés chlorés. b) On dissout 1 g de 1-[.2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine dans 10 ml de tétrahydro-20 furanne absolu, on fait réagir la solution avec 0,6 ml de pyridine absolue et 0,4 ml de chlorure d'acétyle, tout en refroidissant, puis on laisse reposer pendant 2 jours à la température ambiante. On évapore, on ajoute de l'éther et une lessive de soude diluée, on effectue une séparation, puis on sèche l'ex-25 trait éthéré sur du sulfate de magnésium. Après évaporation, on obtient un mélange (appelé ci-après mélange "G") de 1-[2-(1-ac é ty1-3-mé thy1-pyraz olyl-5)-éthyl]-4-phényl-3 » 4-déhydropipé ri -dine et de 1-[2-(1-acétyl-5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine. Le monomaléate obtenu à partir de ce mé-30 lange a un point de fusion de 133°. De la même manière, à partir des dérivés de pyrazole correspondants non substitués en position 1, on obtient : la 1-L2-(1-acétyl-pyraz olyl-3)-éthyl]-4-phényl-3 , 4-déhydro-pipéridine et 35 la 1-[2-(1-acétyl-pyrazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydro-pipéridine; la 1-[2-(1-acétyl-3-méthyl-pyrazolyl-5)-éthyl]-4-phénylpipéridine et 71 i»4205 -29- 2117971 la 1-[2-(1-acétyl-5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phénylpipéridine; la 1-[2-(1-acétyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phényl-pipéridine; et, avec les chlorures, les "bromures ou les anhydrides d'acides 5 correspondants, on obtient d'autres dérivés 1-acyles, par exemple : la 1 -j_2-(1 -propionyl-pyrazolyl-4) -éthyl] -4-phénylpipéridine, la 1-[_2-(1-butyryl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phénylpipéridine, la 1 -[_2-(1 -nonanoyl-pyrazolyl-4) -éthyl] -4-phénylpipéridine, 10 la 1-[_2-(1-stéaroyl-pyrazolyl-4) -éthyl] -4-phénylpipéridine, la 1 -[2-(1 -benzoyl-pyrazolyl-4) -éthyl] -4-phényl-pipéridine, la 1-[2-(1-(3,4,5-triméthoxy-benzoyl)-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phénylpipéridine, la 1-[2-(1-(p-aminobenzoyl)-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phényl-15 pipéridine, la 1-[2-(1-cinnamoyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phénylpipéridine, la 1-[2-(1-éthoxycarbonyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phénylpipéridine, (avec de l'éther éthylique d'acide chloroformique), la 1-[2-(1-diméthylcarbamoyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phényl-20 pipéridine. c) Sous une atmosphère d'azote, dans une solution de 26,7 g de 1-[2-(5-méthylpyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on introduit du diborane obtenu en ajoutant goutte à goutte 30 ml d'une so-25 lution 1 molaire de NaBH^ dans du diglyme à 7,7 ml d'éthérate de trifluorure de bore dans 7 ml de diglyme, puis en chauffant pendant 1 heure à 80° dans un générateur séparé, tout en agitant. On décompose alors prudemment l'hydrure en excès avec de l'eau, on fait réagir le mélange avec 11 ml de lessive de soude 3 N, 30 puis avec 11 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % que l'on ajoute goutte à goutte tout en agitant vigoureusement à 50° et on agite encore pendant line heure. Après avoir ajouté de l'eau, on extrait avec du chloroforme et l'on soumet l'extrait évaporé à une chromatographie. On obtient la 1-L2-(5-méthylpyrazolyl-3)-35 éthyl]-3-hydroxy-4-phénylpipéridine. Exemple 2 a) Tout en agitant, pendant 20 heures, on fait bouillir 1,89 g de 3-(2-bromoéthyl)-5-méthyl-pyrazole et 1,59 g de 71 UU205 -5°- 2117971 4-phényl-3,4-déhydropipéridine dans 25 ml de n-butanol en présence de 1,5 g de carbonate de potassium anhydre et de 0,2 g d'iodure de potassium. On laisse refroidir, on sépare, par fil-tration, les sels qui se déposent, on évapore et l'on obtient 5 la 1-L2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine d'un point de fusion de 68° (dans de l'éther). D'une manière analogue, avec la 4-o-tolyl-pipéridine, la 4-m-tolyl-pipéridine, la 4-p-tolyl-pipéridine, la 4-p-n-butylphényl-pipéridine, la 4-p-n-butoxyphényl-pipéridine, la 10 4-o-fluorophényl-pipéridine, la 4-m-fluorophényl-pipéridine, la 4-p-fluorophényl-pipéridine, la 4-o-chlorophényl-pipéridine, la 4-m-bromophényl-pipéridine, la 4-p-iodophényl-pipéridine, la 4-(3,5-dichlorophényl)-pipéridine ou les dérivés correspondants de 3,4-déhydropipéridine (par exemple, la 4-m-tolyl-3,4-15 déhydropipéridine), on obtient : la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-o-tolyl-pipéridine, la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-m-tolyl-pipéridine, la 1-j_2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-p-tolyl-pipéridine, la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-p-n-butylphényl-pipéri-20 dine, la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-p-n-butoxyphényl-pipéridine, la 1-L2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-o-fluor oph é ny1-pipéridine, 25 la 1-l_2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-m-fluorophényl-pipéridine, la 1-j_2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-p-fluorophényl-pipéridine, la 1-L 2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-o-chlorophényl-30 pipéridine, la 1 —[_ 2—(5 -mé thyl -pyraz oly 1 -3 ) -é thyl ] -4-m-br omophé nyl -pipéridine, la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-p-iodophénylpipéridine, la 1 —[_2—(5 -mé thyl -pyraz oly 1-3 ) -é thy 1 ] -4- (3,5 -di chl or ophényl ) -35 pipéridine, ainsi que les dérivés de 3,4-déhydropipéridine correspondants, par exemple : 71 ^205 -31- 2117971 la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-m-tolyl-3,4-déhydropipéridine, dichlorhydrate, point de fusion 218 - 220°. D'une manière analogue, à partir de 4-phényl-pipéridine et de 3-(2-bromoéthyl)-5-méthyl-pyrazole, en faisant bouil-5 lir pendant 5 heures avec du carbonate de sodium anhydre dans de l'alcool amylique, on obtient la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-pipéridine d'un point de fusion de 103 - 104°. b) On dissout 1 g de 1 - L 2 - ( 5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl] -4-phényl-3,4-déhydropipéridine dans 5 ml d'acétonitrile et on 10 laisse reposer pendant 7 jours à la température ambiante avec 5 ml d'iodure de méthyle. Après évaporation, on obtient le méthoiodure du composé de départ. On peut obtenir de la même manière les méthochlorures, les méthobromures, les méthoiodures, les éthochlorures, les 15 éthobromures et les éthoiodures du composé de départ, ainsi que les autres dérivés de pipéridine de formule I mentionnés dans les exemples 1 à 4. Exemple 3 Tout en agitant pendant 3 heures, on fait bouillir 20 2,36 g de 3-(2-iodoéthyl)-5-méthyl-pyrazole et 3,18 g de 4-phényl-3,4—déhydropipéridine dans 30 ml d*acétonitrile. Après refroidissement, on essore 1'iodhydrate du composé basique de départ précipité, on évapore le filtrat et on purifie la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine 25 brute obtenue sur le maléate (point de fusion 134 - 136°); point de fusion : 68°. D'une manière analogue, à partir de 2,03 g de 3-(2-bromopropyl)-5-méthyl-pyrazole et de 3,18 g de 4-phényl-3,4-déhydropipéridine dans 30 ml de N-méthyl-pyrroli-done (48 heures à une température de bain de 120°), on obtient 30 la 1-[1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2)]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine. D'une manière analogue, à partir de bromure de 3,4-méthylène-dioxybenzyle, 1 -(3,4-mé thyl ène-dioxyphényl>2-bromoéthane, 35 3-(2-bromopropyl)-pyrazole, 3-(4-bromobuty1)-pyraz oie, 1-méthyl-3-(2~bromoéthyl)-pyrazole, 3-(4-bromobutyl)-5-méthyl-pyrazoie, o 71 ^205 -32- 2117971 3 - ( 2-bromoé thyl)-5-éthyl-pyrazoie, 1,5-dimé thy1-3-(2-bromoé thyl)-pyraz ole, 1,3-diméthyl-5-(2-bromoéthyl)-pyrazole, 5-(2-bromoéthy1)-thiazole, 5 2,4-diméthyl-5-(2-bromoéthyl)-thiazole, par réaction avec la 4-phényl-pipéridine, on obtient : la 1-(3,4-méthylène-dioxybenzyl)-4-phényl-pipéridine, le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-(4-phényl-pipéridino)-éthane, la 1-[1-(pyrazolyl-3)-propyl-(2)J-4-phényl-pipéridine, 10 la 1-L4-(pyrazolyl-3)-butyl]-4-phényl-pipéridine, la 1-[2-(2-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-pipéridine, la 1-[4-(5-méthyl-pyraz olyl-3)-butyl]-4-phényl-pip éridine, la 1-[2-(5-éthyl-pyrazolyl-3)-éthyl] -4-phényl-pipéridine, la 1-j_2-(1,5-dimé thyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-pipéridine, 15 la 1-[2-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-pipéridine, la 1-[2-(thiazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-pipéridine, la 1-|_2-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-pipéridine. Exemple 4 De la même manière qu'à l'exemple 3, à partir de m-20 chlorophényl-pipéridine ou de p-chlorophényl-pipéridine, par réaction avec les matières premières mentionnées à l'exemple 1, on obtient s la 1-i_2-(pyrazolyl-3) -éthyl] -4-m-chlorophényl-pipéridine, la 1-[2-(pyrazolyl-3)-éthyl]-4-p-chlorophényl-pipéridine, 25 la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-m-chlorophényl-pipéri-dine, la 1 -j_2-(5-méthyl-pyrazolyl-3) -éthyl] -4-p-chlorophényl-pipéridine, la 1 - [ 1 - ( 5-mé thyl-pyraz olyl-3)-propy1-(2)]-4-m-chlorophényl-30 pipéridine, la 1-[l-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2)]-4-p-chlorophényl-pipéridine, la 1-[2-(pyraz olyl-4)-é thyl]-4-m-chlorophényl-pip é ri dine, la 1-[2-(pyrazolyl-4)-éthyl]-4-p-chlorophényl-pipéridine, 35 la 1-[2-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-m-chlorophényl-pipéridine, la 1-[2-(1-mé thyl-pyraz olyl-4)-é thyl]-4-p-chlorophényl-pip éri-dine, 71 £(4205 -35- 2117971 la 1 - [ 3 - ( 1 -méthyl -pyraz olyl -4 ) -propyl J -4-m-chlorophényl-pipéridine, la 1 -L3-(1-méthyl-pyrazolyl-4) -propyl] -4-p-chlorophényl-pipéridine , 5 la 1-[.2-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-éthyl]-4-m-chlorophényl-pipéridine, la 1-[2-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-éthyl]-4-p-chlorophényl-pipéridine, la 1-[1-(1,3-dimé thyl-pyraz olyl-5)-propyl-(2)]-4-m-chlorophényl-10 pipéridine, la 1 —L1—(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-propyl-(2)3-4-p-chlorophényl-pipéridine, la 1-j_4-(1,3 -dimé thyl -pyraz olyl -5 ) -butyl ] -4-m-chl orophényl -pipéridine, 15 la 1-l4-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-butyl]-4-p-chlorophényl -pipéridine, la 1-[_2-(4-méthyl-thiazolyl-5)-éthyl]-4-m-chlorophényl-pipéridine la 1-j_2-(4-méthyl-thiazolyl-5)-éthyl]-4-p-chlorophényl-pipéridine , 20 la 1-[4-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-butyl]-4-m-chlorophényl-pipéridine, la 1 -j_4-(2,4-diméthyl-thiazolyl -5 ) -butyl ] -4-p-chl or ophényl-pipéridine, la 1-l_1-(2,4-diméthyl-thiazolyl -5 )-propyl-(2) ]-4-m-chlorophényl -25 pipéridine, la 1 -j_1 -(2,4-diméthyl-thiazolyl-5) -propyl-(2) ] -4-p-chl orophényl-pipéridine, le 1-(3,4-mé thylène-di oxyphényl)-2-(4-m-chlorophényl-pipé ri dino) -propane, 30 le 1-(3,4-mé thylène-di oxyphényl)-2-(4-p-chlorophényl-pip éri dino) -propane, le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4-(4-m-chlorophényl-pipéridino) -butane, le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4-(4-p-chlorophényl-pipéridino) 35 -butane» Exemple 5 a) De la même manière qu'à l'exemple 3, par réaction d'un mélange de 1-acétyl-3-(2-chloréthyl)-5-méthyl-pyrazoie et 71 44205 2117971 de 1-acétyl-3-méthyl-5-(2-chloréthyl)-pyrazole avec la 4-phényl-3,4-déhydropipéridine, on obtient le mélange décrit à l'exemple 1b) et appelé mélange "G" (monomaléate, point de fusion : 133°). b) Pendant deux heures, on fait bouillir 0,5 g du mé-5 lange "G" avec 50 ml de lessive de potasse méthanolique à 5 %• On évapore, on ajoute de l'eau, on extrait avec du chlorure de méthylène, on sépare, on sèche, puis on évapore de nouveau et l'on obtient la 1-L2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthylj-4-phényl-3,4—déhydropipéridine d'un point de fusion de 68°. 10 c) On chauffe à 100° pendant 90 minutes, 1 g du mélange "G" avec 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 20 %. On ajoute du carbonate de sodium jusqu'à ce qu'on obtienne un pH de 10, on extrait avec de l'éther, on sèche, puis on évapore pour obtenir la 1 -|_2-(5-méthyl-pyrazolyl-3) -éthyl]-4-phé-15 nyl-3,4-déhydropipéridine d'un point de fusion de 68°. Exemple 6 On dissout 12,4 g de (1-méthyl-pyrazolyl-4)-acétaldé-hyde et 30 g de 4-phényl-pipéridine dans 100 ml de méthanol et on les soumet à une hydrogénation sous une pression de 100 at-20 mosphères et à une température de 106° en présence de 20 g de nickel de Raney jusqu'au terme de l'absorption d'hydrogène. On obtient la 1-|_2-(1-méthyr-pyrazolyl-4)-1-hydroxyéthyl] -4-phénylpipéridine, comme composé intermédiaire, que l'on n'isole cependant pas. Après essorage du catalyseur et évaporation du 25 solvant, on absorbe le résidu dans de l'éther et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique. On sépare les bases de l'extrait acide en ajoutant de la lessive de soude, on les absorbe dans de l'éther, puis on les distille après évaporation du solvant. Après le produit de tête de 4-phényl-pipéridine, on obtient la 30 1 -j_2-(1 -méthyl-pyrazolyl-4) -éthyl] -4-phényl-pipéri dine ,maléate, point de fusion 125 - 127°. D'une manière analogue, à partir de 4-phényl-pipéridine ou de 4-p-méthoxyphényl-pipéridine en utilisant le pyrazolyl-3-acétaldéhyde, 35 le (5-méthyl-pyrazolyl-3)-acétaldéhyde, la (5-méthyl-pyrazolyl-3)-acétone, le pyrazolyl-4-acétaldéhyde, le (1-méthyl-pyrazolyl-4)-acétaldéhyde, 71 44205 -55- 2117971 la (1-méthyl-pyrazoly1-4)-acétone, le (1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-acétaldéhyde, la 4-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-acétone, le 4-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-butanal, 5 le (4-méthyl-thiazolyl-5)-acétaldéhyde, la (2,4-dimé thyl-thi az olyl-5)-ac é tone, le 4-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-butanal, la 3,4-méthylène-dioxyphényl-acétone, le 4-(3,4-mé thylène-di oxyphényl) -"butanal, 10 on obtient les composés saturés dans le noyau pipéridine et mentionnés à l'exemple 1. Exemple 7 Pendant 24 heures, dans un mélange de 400 ml d'acétone et de 400 ml d'eau, on fait bouillir 10 g de 1,5-dichloro-3-15 phényl-pentane (pouvant être obtenu par réduction, au moyen de LiAlH^, d'ester diéthylique" d'acide 3-phényl-glutarique et réaction avec du HCl) et 20 g de 1-méthyl-4-(2-aminoéthyl)-pyrazole (pouvant être obtenu par réaction de 1-méthyl-4-(2-bromoéthyl)-pyrazole avec du phtalimide de potassium et hydrolyse ultérieu-20 re). Ensuite, on sépare l'acétone par distillation, on alcali-nise le mélange aqueux avec de la lessive de soude, puis on l'extrait avec du benzène. A partir de l'extrait de benzène, après purification chromatographique, on obtient la 1-[2-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phényl-pipéridine, maléate, point 23 de fusion 125 - 127°. De la même manière, à partir de : 3-(2-aminoéthyl)-pyrazole, 3-(2-aminoéthyl)-5-méthyl-pyrazole, 3-(2-aminopropyl)-5-méthyl-pyrazoie, 30 4-(2-aminoéthyl)-pyrazole, 1-méthyl-4-(2-aminoéthyl)-pyrazole, 1-méthyl-4-(2-aminopropyl)-pyrazole, 1,3-diméthyl-5-(2-aminoéthyl)-pyrazole, 1.3-dimé thyl-5-(2-aminopropy1)-pyraz oie, 35 1,3-diméthyl-5-(4-aminobutyl)-pyrazole, 4-méthyl-5-(2-aminoéthyl)-thiazole, 2.4-diméthyl-5-(2-aminopropyl)-thiazole, 2,4-diméthyl-5-(4-aminobutyl)-thiazole, 71 44205 "36" 2117971 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-amino-propane, 1 -( 3,4-méthylène-di oxyphényl)-4-amino-butane, en utilisant le 1,5-dichloro-3-phényl-pentane, le 1,5-dichloro-3-phényl-2-pentène, le 1,5-dichloro-3-p-méthoxyphényl-pentane, 5 le 1,5-dichloro-3-m-tolyl-pentane, le 1,5-dichloro-3-m-tolyl- 2-pentène, le 1,5-dich.loro-3-m-chlorophényl-pentane ou le 1,5-dichloro-3-p-chlorophényl-pentane (ou les composés 1,5-dibromés correspondants), on obtient les composés repris dans les exemples 1, 2 et 4. 10 Exemple 8 On met 24 g de tournures de magnésium en suspension dans 350 ml d'éther absolu et, après activation avec un peu d'iode, on effectue une transformation en composé de Grignard en introduisant du bromure de méthyle. Tout en agitant, on 15 ajoute goutte à goutte une solution de 110 g de 1-(3,4-méthy-lènedioxyphényl)-2-cyano-2-(4-phényl-3,4-déhydropipéridino)-éthane dans 750 ml de benzène absolu. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 5 heures et ensuite on le décompose avec de la glace et de l'acide chlorhydrique dilué. Après alca-20 linisation avec de l'ammoniaque, on sépare la phase organique, puis on extrait de nouveau la phase aqueuse avec du benzène. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de magnésium, puis on évapore. On transforme le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl) -2-(4-phényl -3 ,4-déhydropipéri dino) -propane brut obtenu 25 en chlorhydrate (pas de fusion jusqu'à 215° dans de l'éthanol). D'une manière analogue, à partir de 1 -|_ 1 -cy ano-2-( 5-mé thyl-pyrazoly 1-3) -éthyl] -4-phényl-pipéridine, 1-j_1-cyano-2-(5-méthyl -pyrazolyl -3) -éthyl] -4-phényl-3,4-déhydropipéridine, 30 1-j_1-cyano-2-(5-mé thyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-p-mé thoxyphénylpip éridine, 1 -[1 -cyano-2-(1 -méthyl-pyrazolyl-4) -éthyl ] -4-phényl-pipéridine, 1-[1-cyano-2 - ( 1 -mé thyl -pyraz olyl -4 ) -éthyl ] -4-phényl -3,4-déhydropipéridine, 35 1-[1-cyano-2-(1-mé thyl-pyraz olyl-4)-éthyl]-4-p-mé thoxyphény1-pipéridine, 1-|.1-cyano-2-(1,3-diméthyl-pyrazolyl -5) -éthyl] -4-phényl -pipéridine, 71 44205. 2117971 1 -i_ 1 -cyano-2-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5) -éthyl] -4-phényl-3,4-àéhydro-pipéridine, 1 -|_1 -cyano-2-(1,3-dimé thyl-pyraz oly 1-5 ) -éthyl] -4-p-méthoxy-phényl-pipéridine, 5 1-l1-cyano-2-(2,4-diméthyl-thi az olyl-5)-éthyl]-4-phényl-pip éri-dine, 1 -|_ 1-cyano-2-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine , 1 -|_ 1-cyano-2-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-éthyl]-4-p-méthoxy-10 phénylpipéridine, 1 -(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-cyano-2-(4-phényl-pipéridino)-éthane, 1-(3,4-mé thylène-di oxyphé nyl)-2-cyano-2-(4-phényl-3,4-déhydropipéri dino) -éthane, 15 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-cyano-2-(4-p-méthoxyphényl-pipéridino)-éthane, en utilisant du bromure ou de l'iodure de méthyl-magnésium ou du méthyl-iithium, on obtient les dérivés de propyl-(2)-pipéridine correspondants et repris à l'exemple 1. 20 Exemple 9 Dans 80 ml de tétrahydrofuranne absolu, on prépare le composé de Grignard à partir de 3,5 g de magnésium et de 21 g d'iodure d'éthyle. Tout en agitant, on y ajoute une solution de 10 g de 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-cyano-2-(4-phényl-25 3,4-déhydropipéridino)-éthane dans 120 ml de tétrahydrofuranne absolu, puis on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Après refroidissement, on décompose avec de l'acide chlorhydrique dilué et on traite de la manière habituelle. On purifie le 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-(4-phényl-3,4-déhydropipéridino)-30 butane brut obtenu sur le chlorhydrate. Exemple 10 Tout en agitant, on ajoute une solution de 5 g de 1-(4-phényl-3,4-déhydropipéridino)-pentane-2,4-dione (que l'on peut obtenir à partir de 1-bromopentane-2,4-dione avec de la 4-phényl-35 3,4-déhydropipéridine) dans 50 ml d'éthanol à une solution de 8 g d'hydrate d'hydrazine dans 50 ml d'éthanol. On fait encore bouillir pendant une heure, on évapore, on ajoute de l'eau et on extrait avec du benzène. A partir de l'extrait évaporé, on 71 i* 2117971 obtient la 1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-méthyl-4-pbényl-3,4-déhydropipéridine. Avec de la méthyl-hydrazine, on obtient, de la même manière, la 1-(1,5-diméthyl-pyrazolyl-3)-méthyl-4-phényl-3,4-5 déhydropipéridine. De la même manière, à partir de 1-(4-phényl-pipéridino)-pentane-2,4-dione, 5-(4-phényl-pipéridino)-pentan-3-on-1-al, 5-(4-phényl-3,4-déhydro-pipéridino)-pentan-3-on-1-al, 10 5-(4-p-méthoxyphényl-pipéridino)-pentan-3-on-1-al, 1-(4-phényl-pipéridino)-hexane-3,5-dione, 1-(4-phényl-3,4-déhydro-pipéridino)-hexane-3,5-dione, 1-(4-p-méthoxyphényl-pipéridino)-hexane-3,5-dione, 1-(4-m-tolyl-3,4-déhydro-pipéridino)-hexane-3,5-dione, 15 2-(4-phény1-pipéridino)-heptane-4,6-dione, 2-(4-phényl-3,4-déhydro-pipéridino)-heptane-4,6-dione, 2-(4-p-mé thoxyphényl-pip éridi no)-heptane-4,6-di one, 1-(4-phényl-pipéridino)-octane-5,7-dione, 1-(4-phényl-3,4-déhydropipéridino)-octane-5,7-dione, 20 1-(4-p-mé thoxyphényl-pip cri dino)-oc t ane-5,7-di one, en utilisant de l'hydrazine ou de la méthyl-hydrazine, on obtient les dérivés de pyrazole correspondants, par exemple, la 1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-méthyl-4-phényl-pipéridine et la 1-(1,5-dimôthyl-pyrazolyl-3)-méthyl-4-phényl-pipéridine. 25 Exemple 11 Pendant deux heures, on fait bouillir, dans 100 ml d'éthanol, avec 10 g de chlorhydrate d'hydrazine, 6 g d'un mélange constitué de 1-(4-phényl-3,4-déhydropipéridino)-pentane-2,4-dione-2-éthylène-cétal et de 1-(4-phényl-3,4-déhydropipéri-30 dino)-pentane-2,4-dione-4-éthylène-cétal, que l'on peut obtenir en faisant réagir de la 1-(4-phényl-3,4-déhydropipéridino)-pentane-2,4-dione avec de 1'éthylène-glycol. Après évaporation, on fait réagir avec de la lessive de soude aqueuse et on extrait avec du benzène. A partir du résidu évaporé, on ob-35 tient la 1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-méthyl-4-phényl-3,4-déhydropipéridine. Au lieu du mélange utilisé comme matière première, on peut également employer le 2,4-bis-éthylène-cétal correspondant. 71 44205 2117971 De la même manière, à partir des monocétals ou des di-cétals des composés dicarbonyles repris à l'exemple 10, on obtient les composés o.e pyrazole correspondants. Exemple 12 5 On fait réagir 8 g d'un mélange constitué de 1-(4- phényl-pipéridino)-4-acétoxy-5-pentén-^-one et de 1-(4-phényl-pipéridino)-2-acétoxy-2-pentén-4-one (que l'on peut obtenir par réaction de 1-(4-phényl-pipéridino)-pentane-2,4-dione avec cétène) dans 10C ml de dioxanne avec 16 g d'hydrate d'hydrazine, 10 on maintient pendant deux heures à la température ambiante, puis on fait bouillir pendant une heure. En traitant de la manière habituelle, on obtient la 1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-méthyl-4-phényl-pipéridine. De la même manière, à partir des énolacétates (ou 15 d'autres énolacylates) des composés dicarbonyles mentionnés à l'exemple 10, on obtient les dérivés de pyrazole correspondants. Exemple 1g A une solution de 6 g d'un mélange constitué de 1-(4~ phényl-pipéridino)-4-méthoxy-3-pentén-2-one et de 1-(4-phényl-20 pipéridino)-2-méthoxy-2-pentén-4-one (que l'on peut préparer par réaction de 1-(4-phényl-pipéridino)-pentane-2,4-dione avec du diazométhane) dans 50 ml de tétrahydrofuranne, ooâjoute goutte è goutte 8 g d'hydrate d'hydrazine, puis on fait encore bouillir pendant une heure. Après évaporation, on purifie la 25 1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-méthyl-4-phényl-pipéridine par chroma-tographie. De la même manière, à partir des énoléthers des composés dicarbonyles mentionnés à l'exemple 10, on obtient les dérivésde pyrazole correspondants. 30 Exemple 14 On ajoute 10 g d'hydrate d'hydrazine à une solution de 5 g d'un mélange constitué de 1-(4-phényl-pipéridino)-4-amino- 3-pentén-2-one et de 1-(4-phényl-pipéridino)-2-amino-2-pentén- 4-one (que l'on peut obtenir par réaction de 1-(4-phényl-pipé-35 ridino)-pentane-2,4-dione avec du MH^) dans 60 ml de diméthyl- formamide, puis on chauffe pendant une heure à 120°. Ensuite, on verse dans de l'eau, on extrait avec du benzène et, par chro-matographie, on purifie l'extrait de benzène évaporé. On obtient 71 44205 -40- 2117971 la 1-(3-mé thyl-pyraz oly1-5)-méthyl-4-phényl-pip éridine. Exemple 15 Dans tube scellé, on chauffe à 180° pendant 5 heures, 5 g de 1-L2-(4-méthyl-pyrimidyl-5)-éthyl]-4-phényl-pipéridine 5 (pouvant être obtenue à partir de 4-méthyl-5-(2-chloréthyl)-pyrimidine et de 4-phényl-pipéridine) avec 10 g d'hydrate d'hydrazine et 20 ml d'éthylène-glycol. Ensuite, on verse dans de l'eau, on extrait avec du benzène et on soumet la phase de benzène évaporé à une chromatographie. On obtient la 1-|_2-(3-10 mé thyl-pyraz oly1-4)-é thy1]-4-phényl-pip éri dine. Exemple 16 On chauffe, pendant 3 heures, à une température de bain de 90°, 0,61 g de thioformamide dans 15 ml de N-méthyl-pyrroli-done avec 3,24 g de 3-bromo-5-(4-phényl-pipéridino)-pentan-2-one 15 (que l'on peut obtenir par réaction de 5-bromo-2-pentanone avec de la 4-phényl-pipéridine et bromation ultérieure avec du brome dans de l'acide acétique). On laisse refroidir, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare les phases, on alca-linise la phase aqueuse avec de la lessive de soude et on l'ex-20 trait avec de l'éther. A partir de l'extrait d'éther, on obtient la 1-L2-(4-méthyl-thiazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-pipéridine, dichlorhydrate, point de fusion 233° (décomposition; frit-tage à 211°). De la même manière, avec le thioacétamide, on obtient la 25 1-/5-C2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-pipéridine et, à partir de la 3-bromo-5-(4-phényl-3,4-déhydro-pipéridino)-pentan-2-one, la 3-bromo-5-(4-p-méthoxyphényl-pipéridino)-pentan-2-one, la 3-bromo-5-(4-phényl-pipéridino)-hexan-2-one, 30 la 3-bromo-5-(4-phényl-3,4-déhydro-pipéridino)-hexan-2-one, la 3-bromo-5-(4-p-méthoxyphényl-pipéridino)-hexan-2-one, la 3-bromo-7-(4-phényl-pipéridino)-heptan-2-one, la 3-bromo-7-(4-phényl-3,4-déhydro-pipéridino)-heptan-2-one, la 3-bromo-7-(4-p-méthoxyphényl-pipéridino)-heptan-2-one, 35 ou à partir des chlorocétones correspondantes, on obtient les dérivés de thiazole correspondants. Exemple 17 A une solution de bromure de phénylmagnésium obtenue 71 44205 2117971 de 2,4 g de magnésium et de 16 g de bromobenzène dans 100 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution de 20,7 g de 1-l_2-(5-niéth.yl-pyrazolyl-3)-éth.yl]-pipéridone-(4) dans 200 ml d'éther, puis on fait "bouillir pendant une heure, tout en agi-5 tant. On décompose ensuite avec de l'acide suifurique dilué, on sépare la phase acide, puis on chauffe au bain de vapeur pendant une heure et, après refroidissement, on alcalinise avec de la lessive de soude. On extrait avec du benzène, on évapore, on purifie, on effectue une chromatographie et l'on obtient la 10 1-J.2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine d'un point de fusion de 68°. De la môme manière, à partir de la 1-l_2-(pyrazolyl-3)-éthyl]-pipéridone-(4), , la 1-|.2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-pipéridone-(4) , 15 la 1-l_1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2)]-pipéridone-(4) , la 1-[2-(pyrazolyl-4)-éthyl]-pipéridone-(4), la 1-[.2-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-pipéridone-(4) , la 1-[3-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-propyl]-pipéridone-(4), la 1-|_1-(1,3-d.imé thyl-pyrazolyl-5)-éthyl]-pipéridone-(4) , 20 la 1-[.1-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-propyl-(2)]-pipéridone-(4) , la 1-|_4-(1,3-dimé thyl-pyrazolyl-5)-butyl]-pipéridone-(4) , la 1-i.2-(4-mcthyl-thiazolyl-5)-éthylj-pipéridone-(4) , la 1-[_1-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-propyl-(2)]-pipéridone-(4) , la 1-i_4-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-butyl]-pipéridone-(4) , 25 la 1-L1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-propyl-(2)-pipéridone-(4), la 1-l.1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-butyl]-pipéridone-(4), en utilisant le bromure de phényl-magnésium, d'o-tolyl-magné-sium, de m-tolyl-magnésium, de p-tolyl-magnésium, d'o-méthoxy-phényl-magnésium, de m méthoxyphényl-magnésium, de p-mêthoxy-30 phényl-magnésium, d'o-chlorophényl-magnésium, de p-chlorophényl-magnésium, de m-chlorophényl-magnésium, d'o-fluorophényl-magnésium, de m-fluorophényl-magnésiuœ ou de p-fluorophényl-magnésium ou encore les composés analogues d'aryl-lithium, on obtient les dérivés de 4-aryl-3,4-déhydropipéridine correspondants. 35 Exemple 18 Avec 20 g de quinoléine, on chauffe à 180° pendant 15 minutes, 17*4- g de 1-L2-(5-méthylpyrazolyl-3)-éthyl]-3-bromo-4-phényl-pipéridine ou 15 »2 g de 1-|_2-(5-méthylpyrazolyl-3)- 71 44205 -42" 2117971 éthyl]-3-chloro-4-phényl-pipéridine (que l'on peut obtenir à partir du composé 3-hydroxy correspondant avec du tribromure de phosphore ou du chlorure de thionyle). Après refroidissement, on traite avec de l'eau et de l'éther, on procède à une chromatogra-5 phie et on obtient la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine d'un point de fusion de 68°. De la même manière, par déshalogénhydratation de la 1-|_2-(pyrazolyl-3) -é thyl]-3-bromo-4-phé nyl-pipéridine, la 1 - L1 - ( 5-mé thyl-pyraz olyl-3)-propyl-(2)]-3-bromo-4-phényl-10 pipéridine, la 1-i. 2-(pyrazolyl-4)-éthyl]-3-bromo-4-phényl-pipéridine, la 1-[2-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-3-bromo-4-phényl-pipéridine, la 1-[3-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-propyl]-3-bromo-4-phényl-pipéri-15 dine, la 1-|_1-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-éthyl]-3-bromo-4-phényl-pipéridine, la 1 —j_ 1 — (1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-propyl-(2)]-3-bromo-4-phé nyl-pip éri di ne, 20 la 1-j_4-(1,3-diméthyl -pyrazolyl -5 )-butyl]-3-br omo-4-phénylpipéridine, la 1-L2-(4-méthyl-thiazolyl-5)-éthyl]-3-bromo-4-phényl-pipéridine, la 1 -j_1 - (2,4-diméthyl-thiazolyl-5) -propyl-(2) ] -3-bromo-4-phényl-23 pipéridine, la 1 - j_ 4- ( 2,4-dimé thyl -thi az olyl -5 ) -butyl ] -3 -br omo -4-phényl -pipâridine, la 1 —1 — ( 3,4-mé thyl è ne -di oxyphényl ) -propyl - ( 2 ) ] -3 -bromo-4-phényl-pipéridine, 30 la 1-L1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-butyl]-3-bromo-4-phényl-pipéridine, la 1-i.2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-3-bromo-4-m-tolyl-pipéridine , ou des composés 3-chlorés correspondants, on obtient les déri-35 vés de 4-aryl-3,4-déhydropipéridine correspondants. Exemple 19 On agite pendant 4 heures à 100°, un mélange de 10 g d'acide chlorhydrique concentré et de 10 g de 3-L2-(5-méthyl- 71 44205 2117971 pyrazolyl-3)-éthyl]-6-mé thyl-6-phény1-t é trahydro-1,3-oxazine (que l'on peut obtenir en chauffant, à 60°, du chlorhydrate de 2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthylamine, de 1'u-méthyl-styrène et du formaldéhyde aqueux à 37 % ou en faisant réagir du 3-(2- 5 chloréthyl)-5-méthyl-pyrazole avec de la 6-méthyl-6-phényl-tétrahydro-1,3-oxazine), on refroidit, on dilue avec de l'eau et on alcalinise avec du NaOH. On extrait avec de l'éther, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore et l'on obtient la 1-L2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéri-10 dine d'ion point de fusion de 68°. Point de fusion du maléate : 134 - 136°. D'une manière analogue, à partir de : 3-[2-(pyrazolyl-3)-éthyl]-6-méthyl-6-phény1-t étrahydro-1,3-oxazine, 15 3-L1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2)]-6-méthyl-6-phényl-tétrahydro-1,3-oxazine, 3-L2-(pyrazolyl-4)-éthyl]-6-méthyl-6-phényl-tétrahydro-1,3-oxazine, 3-L2-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-6-méthyl-6-phényl-tétrahydro 20 1,3-oxazine, 3-[3-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-propyl]-6-méthyl-6-phényl-tétrahy-dro-1,3-oxazine, 3-{. 1 -(1,3 -dimé thyl -pyraz olyl -5 ) -é thyl ] -6 -mé thyl -6 -phé nyl -tétrahydro-1,3-oxazine, 25 3-Ll-(1,3-cLiméthyl-pyrazolyl-5)-propyl-(2)]-6-méthyl-6-phényl-tétrahydro-1,3-oxazine, 3-1.1-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-butyl]-6-mé thyl-6-phényl-tétra-hydro-1,3-oxazine, 5-j_2-(4-méthyl-thiazolyl-5) -éthyl] -6-méthyl-6-phény 1—tétrahydro 30 1,3-oxazine, 3-L1-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-propyl-(2) ]-6-méthyl-6-phényl-tétrahydro-1,3-oxazine, ,4-diméthyl-thiazolyl-5)-butyl]-6-mé thyl-6-phényl-tétrahydro-1 ,3-oxazine, 35 3-L"l-(3,4-mé thylène-dioxyphényl)-propyl-(2)]-5-mé thyl-6-phényl-tétrahydro-1,3-oxazine ou de 3-L1-(3,4-mé thylène-di oxyphényl)-butyl]-6-méthy1-6-phényl-tétrahydro-1,3-oxazine, 71 kk2Q5 ^' 2117971 avec de l'acide chlorhydrique, on obtient les dérivés de 4-phényl-3,4-déhydropipéridine correspondants. Exemple 20 Dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu, on dissout 5 14 g de 4-phényl-3,4-déhydropipéridide d'acide 5-méthyl-pyrazolyl _5_acéti que sec (que l'on peut obtenir par réaction de chlorure de 5-méthyl-pyrazolyl-3-acétyle avec de la 4-phényl-3,4-déhydropipéridine dans de l'éther absolu en présence de trié-thylami ne). Tout en agitant et en faisant passer de l'azote 10 sec, on ajoute la solution goutte à goutte à une suspension de 5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 250 ml d'éther absolu. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 20 heures et on le traite de la manière habituelle. Après purification par chro-matographie, on obtient la 1 - [. 2 - ( 5 -mé thyl -pyr az o ly 1 -3 ) - é t hy 1 ] -15 4-phényl-3,4-déhydropipéridine d'un point de fusion de 68°. Comme agent réducteur, on peut également utiliser, de la même manière, le dihydrure de sodium/bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium. D'une manière analogue, par réduction de : 20 4-phényl-pipéridide d'acide pyrazolyl-3-acétique, 4-phényl-pipéridide d'acide 5-méthyl-pyrazolyl-3-acétique, 4-phényl-pipéridide d'acide pyrazolyl-4-acétique, 4-phényl-pipéridide d'acide 1-méthyl-pyrazolyl-4-acétique, 4-phényl-pipéridide d'acide 3-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-propionique, 25 4-phényl-pipéridide d'acide 1,3-diméthyl-pyrazolyl-5-acétique, 4-phényl-pipéridide d'acide 4-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-buty-rique, 4-phényl-pipéridide d'acide-;4-méthyl-thiazolyl-5)-acétique, 4-phényl-pipéridide d'acide 4-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-buty-30 rique, 4-phényl-pipéridide d'acide 4-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-butyrique ou encore des 4-o-méthoxyphényl-pipéridides, 4-m-méthoxyphényl-pipéridides, 35 4-p-mé thoxyphényl-pip é ridide s, 4-o-tolyl-pipéridides, 4-m-tolyl-pipéridides, 4-p-tolyl-pipéridides, 4-o-fluorophényl-pipéridides , 4-m-fluorophényl-pipéridides, 4-p-fluorophényl-pipéridides, 4-o-chlorophényl-pipéridides, 4-m-chlorophényl-pipéridides, 71 44205 ^ 2117971 4-p-chlorophényl-pipéridides, ainsi que des 4-aryl-3,4-déhydropipéridide s correspondants, on obtient les dérivés de pipéridine ou de 3,4—déhydropipéridine correspondants. Exemple 21 5 A partir de 2,4 g de magnésium et de 20,7 g de 1 —(3— chloropropyl)-4-phényl-3,4—déhydropipéridine dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu, on prépare -une solution de Grignard que l'on ajouté ensuite goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant, à une solution de 11 g de 3-formyl-5-méthyl-10 pyrazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après avoir agité pendant une heure à la température ambiante, on décompose avec de la glace et de l'acide chlorhydrique dilué, on alcali-nise avec de l'ammoniaque aqueuse et on extrait plusieurs fois avec une grande quantité d'éther. Après séchage sur du MgSO^ 15 et évaporation des extraits combinés, on dissout, dans 400 ml d'éthanol, le résidu brut constitué de 1-(5-mé!thyl-pyrazolyl-3)- 4—(4-phényl-3,4-déhydropipéridino)-1-butanol et d'un peu de 1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-4-(4-phényl-3,4-déhydropipéridino)-butène, puis on le soumet à une hydrogénation sous pression 20 normale et à la température ambiante tout en ajoutant 3 g de charbon palladié à 5 On obtient la 1-[4-(5-méthyl-pyrazolyl-3) -butyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine. D'une manière analogue, on obtient la 1-|_4-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-butyl]-4-phényl-pipéridine en utilisant la 1-(3-25 chloropropyl)-4-phényl-pipéridine et, à partir de 1,3-diméthyl- 5-formyl-pyrazole, de 2,4-diméthyl-5-formyl-thiazole ou de pi-péronal, on obtient les dérivés correspondants de 4-(4-phényl-pipéridino)-butyle ou de 4-(4-phényl-3,4-déhydropipéridino)-butyle. 30 Exemple 22 Dans 250 ml de méthanol, sur 0,3 g de PdCl~ et sous une pression initiale de 2,5 atmosphères, on soumet à une hydrogénation, jusqu'au terme de l'absorption d'hydrogène, 5 g de 1-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-2-(4-phényl-pipéridino)-éthanone (que 35 l'on peut obtenir par réaction de 4-phényl-pipéridine avec le 1-méthyl-4-bromoacétyl-pyrazole). On filtre, on évapore et on obtient la 1-[.2-(1-mé thyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phényl-pipéri-dine, maléate, point de fusion : 125 - 127°. 71 44205 2117971 De la même manière, par hydrogénation de 1 -(pyrazolyl-3)-2-(4-phényl-pipéridino) -éthanone, 1 - (5-mé thyl -pyraz olyl -3 ) -2- (4-phényl -pipé ri dino ) -éthanone, 1 -(5-méthyl-pyrazolyl-3) -2-(4-phényl-pipéri dino) -propan-1-one, 5 1-(pyrazolyl-4)-2-(4-phényl-pipéridino)-éthanone, 1-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-3-(4-phényl-pipéridino)-propan-1-one, 1-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-2-(4-phényl-pipéridino)-éthanone, 1-(1,3-dimé thyl-pyraz olyl-5)-2-(4-phényl-pipéri dino)-pip an-1-one, 1 -(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-4-(4-phényl-pipéridino)-butan-1-one, 10 1-(4-méthyl-thiazolyl-5)-2-(4-phényl-pipéridino)-éthanone, 1-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-2-(4-phényl-pipéridino)-propan-1-one, 1 -(2,4-dimé thyl-thi azolyl-5 ) -4- (4-phényl-pipéridino ) -butan-1 -one, 15 1-(3 ,4-mé thylène-di oxyphényl)-2-(4-phényl-pipéridiiio) -propan-1 -one, . 1 - ( 3,4-mé thyl ène -di oxyphényl ) -4- (4-phényl-pip éri dino ) -but an - 1-one, on obtient les aieanes substitués correspondants. 20 Exemple 23 On chauffe à 100°, pendant 1 heure, 13 g de 1-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-4-(4-phényl-pipéridino)-butan-2-one (que l'on peut obtenir par réaction de (2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-acétone avec du formaldéhyde et de la 4-phényl-pipéridine ou 25 par cyano-éthylation de 4-phényl-pipéridine, réaction du 1-cyano- 2-(4-phényl-pipéridino)-éthane obtenu avec du chlorure de 2,4-diméthylthiazolyl-5-magnésium et hydrolyse) dans 100 ml de diéthylène-glycol avec 6 g de KOH et 10 ml d'hydrazine à 85 %. Ensuite, on élève lentement la température jusqu'à la décompo- 30 sition de l'hydrazone, de façon à évaporer l'hydrazine eh excès et l'eau formée. On fait encore bouillir pendant 4 heures, on laisse refroidir, on ajoute de l'eau et du benzène, on sépare et on sèche sur du MgSO^. Après évaporation, on obtient la 1 -[_4-(2,4-dimé thyl thiazolyl-5) -butyl] -4-phényl-pipéridine, 35 dichlorhydrate, point de fusion : 186 - 188°. D'une manière analogue, par la réduction de Wolff-Kishner des cétones mentionnées à l'exemple 22 ou de 1-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-3-(4-phényl-pipéridino)-propan-2-one, 71 kk2Q5 2117971 1-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-4-(4-phényl-pipéridino)-butan-2-one, 1-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-4-(4-phényl-pipéridino)-butan-3- one, 5 1-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-4-(4-phényl-pipéridino)-butan-3- one, 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4-(4-phényl-pipéridino)-butan-2-one, 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4-(4-phényl-pipéridino)-butan-3-10 one, ou des cétones correspondantes et non saturées en position 3(4) du noyau pipéridine, par exemple : la 1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-2-(4-phényl-3,4-déhydropipéridino)-éthanone, 15 la 1-(5-méthyL-pyrazolyl-3)-2-(4-m-tolyl-3,4-déhydropipéridino) éthanone, on obtient les composés correspondants de formule I. Exemple 24 A une fine suspension de 7 g dê 1-j_2-(1-benzyl-5-20 méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-3,4-déhydro-4-phényl-pipéridine (que l'on peut obtenir à partir de 1-benzyl-3-(2-chloréthyl-5-méthyl pyrazole) dans 65 ml d'ammoniaque liquide, on ajoute 1 g de sodium en petits morceaux. On y ajoute 3 g de chlorure d'ammonium on laisse l'ammoniaque s'évaporer, puis on ajoute de l'eau au 25 résidu et on extrait avec du chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on obtient la 1-j_2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-3,4-déhydro-4-phényl-pipéridine d'un point de fusion de 68°. D'une manière analogue, par séparation réductrice de : 1-|_2-(1-benzyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-pipéridine, 30 1-|_ 2-(1-benzyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéri -dine, 1-l_2-(1-benzyl-5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl] -4-phénylpipéridine, 1-[2-(1-benzyl-5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-m-tolyl-3,4-déhydro -pip éri dine , 35 1-L1-(1-benzyl-5-méthyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2)]-4-phénylpipéridine , 1 _1_1 _(1 -benzyl-5-"éthyl-pyrazolyl-3 ) -propyl-(2 ) ] -4-phényl-3,4-déhydro-pipéridine, 71 44205 -48- 2117971 1-[2-(1-benzyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phényl-pipéridine, 1-1.2-(1-benzyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phényl-3,4—déhydro-pipéri-dine, on obtient les composés correspondants de formule I. 5 Exemple 25 Tout en agitant, à une solution de 7 g de bromure de 1-j_2-(5-mé thyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-pyridinium (que l'on peut obtenir à partir de 3-(2-bromoéthyl)-5-méthyl-pyrazole et de 4-phényl-pyridine) dans 50 ml de NaOH 1 N, on ajoute 1 g 10 de NaBH^ dans 20 ml d'eau, puis on agite encore pendant 3 heures à 60°. Après traitement de la manière habituelle, on obtient la 1-[_2-(5-méthylpyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine d'un point de fusion de 68°. D'une manière analogue, à partir de : 15 bromure de 1-[2-(pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-pyridinium, bromure de 1-[.2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-m-tolyl-pyri-dinium, bromure de 1-j_1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2)]-4-phényl-pyridinium, 20 bromure de 1-[2-(pyrazolyl-40-éthyl]-4-phényl-pyridinium, bromure de 1-L2-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phényl-pyridi-nium, bromure de 1-|_3-(1 -méthyl-pyrazolyl-4)-propyl]-4-phényl-pyridi-nium, 25 bromure de 1-[2-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-pyridinium, bromure de 1-[1-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-propyl-(2)]-4-phényl-pyridinium, bromure de 1-j_4-(1,3-diméthyl -pyrazolyl -5) -butyl] -4-phényl-30 pyridinium, bromure de 1 - j_ 2 - (4-mé thyl -thi az olyl -5 ) -é thyl ] -4-phényl -pyri dira, um, bromure de 1-j_1-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-propyl-(2) ]-4-phényl-pyridinium, 35 bromure de 1-j_4-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-butyl]-4-phényl-pyridinium , bromure de 1-j_1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-propyl-(2)]-4-phényl-pyridinium ou de 71 44205 2117971 1 _[_4-(3,4-méthylène-dioxyphényl) -butyl] -4-phényl-pyridinium, ainsi qu'à partir des dérivés correspondants de 4-o-méthoxyphé nyl e , de 4-p-méthoxyphényle, de 4-m-méthoxyphényle, de 4-o-chlorophényle, 5 de 4-m-chlorophényle, de 4-p-chlorophényle ou des chlorures et des iodures correspondants, avec du NaBH^, on obtient les 3»4-déhydropipéridines correspondantes. Exemple 26 On dissout 1 g de chlorure de 1 -j_2-(5-méthyl-pyrazolyl-10 3)-éthyl]-4-phényl-pyridinium dans 25 ml de méthanol, on procède à une hydrogénation sur 0,1 g de platine, à 25° et sous pression normale jusqu'au terme de l'absorption d'hydrogène, on filtre, on évapore et, après traitement de la manière habituelle, on obtient la 1~l2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-pipéri-15 dine d'un point de fusion de 103 - 104°. Exemple 27 On chauffe pendant deux heures au bain de vapeur, 5,1 g de dibromhydrate de 12-(5-mé thyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-bromo-4-phényl-pipéridine (que l'on peut obtenir par fixation 20 de HBr sur le composé 3»4-déhydro correspondant) dans 200 ml d'eau. Après refroidissement, on alcalinise avec un excès de lessive de soude à 50 %, puis on extrait avec du chloroforme. On sèche la phase de chloroforme sur du carbonate de potassium pour obtenir, après évaporation, la 1-L2-(5-méthyl-pyrazolyl-25 3)-éthyl]-4-hydroxy-4-phényl-pipéridine. Exemple 28 a) Dans un mélange de 12 ml d'eau et de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on dissout 2,8 g de 1-[_2-(5-méthylpyraz olyl-3 ) -éthyl] -3,4-déhydro-4- (m-aminophényl) -pipéridine 30 (que l'on peut obtenir par réduction du composé nitré correspondant) et on y ajoute goutte à goutte, à 3-6°, une solution de 0,7 g de NaïTC^ dans 2 ml d'eau. On ajoute la solution de sel de diazonium. obtenue à une solution de CugG^ légèrement en ébullition (préparée à partir de 2 g de sulfate de cuivre et de 35 2 g de NaCl dans 8 ml d'eau avec du SOg)• Ensuite, on maintient encore la température à 90-95° pendant 30 minutes, on refroidit, on alcalinise avec du NaOH, on extrait avec de l'éther, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore et l'on obtient la 1-[2-(5- -50- 71 44205 2117971 méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-3,4-déhydro-4- (m-chlorophé nyl)-pipéridine. b) Tout en ajoutant 0,5 S d'un catalyseur de charbon palladié à 5 % dans 40 ml de méthanol, sous pression normale 5 et à une température de 55°, on soumet à une hydrogénation, jusqu'au terme de l'absorption d'hydrogène, 3 g de 1-j_2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthy^-3,4-déhydro-4-(m-chlorophényl)-pipé-ridine brute. On laisse refroidir, on essore le catalyseur, on évapore et l'on obtient la 1 -j_2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-10 4-phényl-pipéridine d'un point de fusion de 103 - 104°. Exemple 29 a) Dans 1,7 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml d'eau, on dissout 6 g de 1-j_2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-3-amino-4-phényl-pipéridine (que l'on peut obtenir par 15 hydrogénation à partir de l'oxime correspondante) et on y ajoute goutte à goutte une solution aqueuse saturée de 4 g de nitrite de sodium. Ensuite, on chauffe au bain de vapeur jusqu'au terme du dégagement d'azote, on alcalinise la solution aqueuse avec de la lessive de soude et on extrait avec du chlorure de méthy-20 lène. Après chromâtographie, la phase évaporée de chlorure de méthylène donne la 1-L 2-(5-mé thylpyraz olyl-3)-éthyl]-3-hydroxy-4-phényl-pipéridine. b) On triture 5 g de 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl] -3-h.ydroxy-4-phénylpipéridine avec 50 g de KHSO^ et on chauffe 25 pendant 4 heures à 180°. Après refroidissement, on alcalinise avec de la lessive de soude diluée, on extrait avec du chloroforme et l'on soumet le résidu obtenu par évaporation à une chromatographie. On obtient la 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine d'un point de fusion de 30 68°. c) On dissout 1 g de 1-[2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl] -4-phényl-3,4-déhydropipéridine dans 25 ml de méthanol et on effectue une hydrogénation sur 0,1 g de palladium à 5 % sur de l'A^Oj, à 25° et sous pression normale, jusqu'à terme de l'ab- 35 sorption d'hydrogène. Après séparation par filtration et évaporation, on obtient la 1-j_ 2-(5-mé thyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-pipéridine d'un point de fusion de 103 - 104°. 71 44205 2117971 - HiiVEi'D I CaïI OKJà - raie I, 1 - Dérivés de pipéridine répondant à la formule génépi ,2 Z-A-N (I) 10 dans laquelle Z représente un groupe 1,3-benzodioxolyle-5 ou un groupe pyrazolyle-3, pyraz olyl e-4-, pyrazolyle-5 ou thiazolyle-5 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles comportant chacun£jusqu'à 4 atomes de carbone et/ou un groupe N-acyle, A représente un groupe alcoylène linéaire ou 12' 15 ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, B et B représentent chacun H ou OH ou représentent ensemble une liaison C-C, tandis que Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par des atomes d'halogènes et/ou des groupes alcoyles et/ou alcoxy comportant jusqu'à 4 atomes de 20 carbone, ainsi que de leurs sels d'addition acide et d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptables, 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules générales la à Im. 25 3 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant : a) la 1-l.2-(pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4—déhydropipéridine, b) la 1-L2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl- 30 pipéridine, c) la 1-L2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4— déhydro-pip éridine, d) la 1-[1-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2)J-4-phényl pipéridine, 35 e) la 1-Ll-(,5-méthyl-pyrazolyl-3)-propyl-(2) ]-4-phényl 3,4-déhydro-pipéridine, f) la 1 —j_2— (pyrazolyl—4) —éthylJ —4—phényl—pipéridine, 71 44205 2117971 g) la 1-|_ 2-(pyrazolyl-4)-é thyl ]-4-phényl-3,4-déhydropipéridine, h) la 1-[2-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-phényl-pipéridine, 5 i) la 1-[2-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-éthyl]-4-ph.ényl-3,4- déhydro-pipéridine, j) la 1-[_3-(1-méthyl-pyrazolyl-4)-propyl]-4-phényl-pipéridine, k) la 1-|_4-(1,3-diméthyl-pyrazolyl-5)-butyl]-4-phényl -10 3,4-déhydro-pipéridine, 1) la 1-i_2-(4-méthyl'-thiazolyl-5)-éthyl]-4-phénylpipéridine , m) la 1-j_2-(4-méthyl-thiazolyl-5)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydro-pipéridine, 15 n) la 1-[1-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-propyl-(2)]-4- phényl-pipéridine, o) la 1-l1-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-propyl-(2)]-4-phényl-3,4-déhydro-pipéridine, p) la 1-[_4-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-butyl]-4-phényl-20 pipéridine," q) la 1-[_4-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-butyl]-4-phényl -3,4-déhydro-pipéridine, r) la 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-(4-phényl-pipéridino) -propane , 25 s) la 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-2-(4-phényl-3,4- déhydro -pipéridino ) -propane, t) la 1-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4-(4-p-méthoxyphé-nyl-pipéridino)-butane, u) la 1-L2-(1-acétyl-3-méthyl-pyrazolyl-5)-éthyl]-4-30 phényl-3,4-déhydro-pipéridine, v) la 1-i_2-(1-acétyl-5-môthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-phényl-3,4-déhydro-pipéridine, w) la 1-L2-(5-méthyl-pyrazolyl-3)-éthyl]-4-m-tolyl-3,4-déhydro-pipéridine, 55 x) la 1-i_1-(1,3-diméthyl -pyrazolyl -5 )-propyl-(2)]-4-m- chl orophényl-pipéri dine, y) la 1-Ll-(2,4-diméthyl-thiazolyl-5)-propyl-(2)]-4-p-chlorophényl-pipéridine. 71 £» 4 - Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on transforme en une forme de dosage appropriée, au moins uncomposé de formule générale I, éventuellement avec au moins une matière support ou auxiliaire 5 solide, liquide ou semi-liquide et éventuellement au moins une autre matière active. 5 - Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une dose active d'un composé de formule I selon la revendication 1, en plus d'au moins une matière support ou 10 un additif solide, liquide ou semi-liquide. 6 - Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 à 50 mg d'un composé de formule I selon la revendication 1, en plus d'au moins une matière support ou tin additif solide, liquide ou semi-liquide. 15 7 - Procédé en vue d'obtenir une activité tranquilli sante chez les êtres vivants, caractérisé en ce qu'on administre une dose active d'un composé répondant à la formule I selon la revendication 1. la formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II 8 - A titre de médicament nouveau, un composé selon 20 l'une des revendications 1 à 3. 9 - Procédé de préparation des composés répondant à A 25 dans laquelle X représente X ou NH2 e,fc représente Cl, Br, I ou un groupe OH comportant éventuellement une modification fonctionnelle, avec un composé de formule III O dans laquelle X et X. peuvent être identiques ou différents et, si X^ = NH2» X^ et X^ représentent chacun X; si x'' » X, X^ et X^ ensemble représentent NH, ou en ce qu'on fait réagir un 55 nitrile de formule IV (IV) 71 44205 -54- 2117971 30 dans laquelle n est un nombre de 0 à 4, avec un composé organométallique de formule V E1 - M (Y) A A dans laquelle M représente MgHal, CdE , ZnR ou un métal alca- 1 5 lin, de préférence, le lithium, E représente un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, tandis que Hal représente Cl, Br ou a I, la somme de n et du nombre d'atomes de carbone de E étant cependant de 5 maximum, ou en ce qu'on fait réagir un composé de formule VI 10 B1 (VI) 15 dans laquelle CJ représente R2-C0-CHR5-C0-, R2-C0-CH(C0-R3), 2 E -C0-CHX- ou un groupe.pyrimidyle-4; pyrimidyle-5 ou pyrimi-dyle-6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles comportant chacun jusqu'à 4 atomes de carbone, tandis 2 3 que R et R peuvent être identiques ou différents et repré-20 sentent H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou tin dérivé fonctionnel d'un composé de ce type, avec un composé de formule VII E4 - L - NH0 (VII) 4 dans laquelle R représente H ou un groupe alcoyle de 1 J.^4 25 atomes de carbone, tandis que L représente -NH- ou -CS-, ou avec un dérivé fonctionnel d'un composé de ce type, ou en ce qu'on fait réagir un composé de formule VIII Z-A-N^ ) 0 (VIII) avec un composé de formule IX M - Ar (IX) ou encore en ce qu'on traite un composé de formule X 35 ^ E f (X) 71 44205 2117971 dans laquelle un des symboles E représente X ou tandis que l'autre représente H, avec un agent de séparation du groupe HE, ou en ce qu'on traite un composé de formule XI 5 GH. "3 Z-A-N Ar (XI) \ 10 avec un acide, ou encore en ce qu'on traite, avec un agent réducteur, un composé répondant par ailleurs à la formule I, mais contenant en plus ou au lieu des atomes d'hydrogène, au moins un groupe 15 réductible et/ou une liaison multiple C-C et/ou C-N, ou encore en ce qu'on traite, avec un agent solvolysant, un composé répondant par ailleurs à la formule I, mais contenant, au lieu d'au moins un atome d'hydrogène ou d'un groupe OH, un groupe pouvant être séparé par solvolyse, en particulier, un 20 groupe acyle ou un atome d'halogène, ou encore en ce que, dans un composé répondant par ailleurs à la formule I, mais contenant au lieu d'au moins un atome d'halogène ou d'un groupe OH, un groupe amino, on remplace ce ou ces groupes amino par un halogène ou un groupe OH, après diazo-25 tation et, dans un composé de formule I, on fixe éventuellement l'eau sur une double liaison se trouvant en position 3(4-) du noyau pipéridine, par traitement avec un agent d'hydratation et/ou on soumet un groupe KH libre à une acylation par traitement avec un agent d'acylation et/ou on transforme un composé 30 de formule I, par traitement avec un acide ou un agent de qua-ternisation, en un sel d'addition acide ou en un sel d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptable ou encore on libère un composé de formule lâ partir d'un de ses sels d'addition acide par traitement avec une base et/ou on sépare un mélange 35 de racémates de formule I en racémates isolés et/ou on sépare un racémate de formule I en ses antipodes optiques.