FR 2122305 A1 19720901 FR 7101647 A 19710119 71 01647 2122305 La présenta invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean FOUCHE et André LÉGER concerne un nouveau procédé de préparation de cétones dérivées de la dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépine de formule générale : (I) dans laquelle R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, phénylalcoyle dont la portion alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone et dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'haiog-ïne et/ou radicaux alcoyles contenant 1 à 5 atomes 10 de carbone, alcoyloxyles contenant 1 à 5 atomes de carbone ou trifluorométhyle, ou représente un radical s dans lequel : A représente un radical alcoylène contenant 2 à 6 atomes de carbone , 15 R^ et R^, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, un des radicaux et R^ pouvant se rattacher à l'un des atomes de carbone du radical alcoylène A pour former un hétérocycle azoté tel que pipéridyl-2, pipéridyl-3 ou pipéridyl-^, ou bien les deux radicaux Rj et R^ forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle 20 azoté à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hêtéroatome choisi dans le groupe des atomes d'azote, d'oxygone et de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 5 atomes de carbone tel que pyrrolidinyl-1, pipéridino, morpholino ou méthyl-4 pipéra-zinyl-1, 25 étant entendu que dans tout ce qui précède et ce qui suit les atomes de carbone des radicaux alcoyles et alcoylène et les portions alcoyles des divers radicaux sonu en chaîne droite ou ramifiée. Jusqu'à présent les produits de formule générale (I) sont préparés par hydrolyse, de préférence en milieu acide, d'un produit de formule générale: 71 01647 2 2122305 s? ïi (h) OR dans laquelle est défini corane précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que décrit dans les brevets allemand 1.142.870 et français 1,298.923, Les produits de formule générale (II) sont obtenus par action d'un ester réactif de formule générale : R. (III) dans laquelle R^ est défini comme précédemment et X représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfo-10 nique (par exemple un reste méthanesulfonyloxyle ou p-tolulnesulfonyloxyle) sur un produit de formule générale : 20 25 (IV) OR dans laquelle R est défini comme précédemment. Les produite de formule générale (IV) sont eux-ïaêmes préparés 15 à partir d'acyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépines par bromuration en position 10 au moyen de H-bromo-succinimide, débromhydratation en milieu alcalin, fixation de deux atomes de brome en positions 10 et 11 des acyl-5 dibenzo [b,f] azépines ainsi obtenues, débromhydratation en milieu alcoolique alcalin et enfin action d'un alcoolate alcalin dérivant d'un alcool alipha-tique comportant 1 à 5 atomes de carbone sur les acyl-5 bromo-10 dibenzo [b,f] azépines ainsi obtenues, La synthèse des produits de formule générale (I) nécessite donc la préparation de divers dérivés de la dibenzo [b,f] azépine préalablement à l'introduction du groupement cétonique dans la molécule. Il a maintenant été trouvé que les produits de formule générale (I) peuve-t être obtenus par-cyclisation d'un ester de formule générale : 71 01647 3 2122305 dans laquelle R^ est défini comme précédemment et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou raraifiée, par action d'un amidure alcalin de formule générale î R- 5 - il (VI) S4X dans laquelle II représente un atome de métal alcalin tel que lithium, potassium et sodium et R^ ,identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté à 5 ou û chaînons 10 contenant éventuellement un second hétéroatome comme l'oxygène, tel que pyrrolidinyl-1, pipéridino ou morpholino, en opérant en présence d'au moins une mole d'hexaméthylphosphotriamide par mole d'ester de formule générale (V), éventuellement au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène ou les xylènes, ou aliphatique 15 saturé ou cyclique, par exemple le cyclohexane, ou un éther comme l'éther diéthylique, le tétraliydrofuranne, le diméthoxy-1,2 étliane ou le dioxanne. Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre -25 et + 50°C et, de préférence entre 20 et 'tO°C et en utilisant au minimum 3 moles et de préférence 4 à o moles d'amidure alcalin de formule 20 générale (VI) par raole d'ester de formule générale (V). Il est particulièrement avantageux d'utiliser un amidure de lithium. Les amidures alcalins de formule générale (VI) peuvent être préparés par toute méthode de préparation des amidures alcalins connue en soi. Parmi celles-ci, la méthode décrite dans le brevet français 1.581.016 présente 25 l'avantage d'être une méthode industrielle permettant d'obtenir des quantités importantes de produits de formule générale (VI). Les esters de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'un ester réactif de formule générale (III) sur le dérivé sodé du K-ortho-tolylanthranilate d'alcoyle, lui-même obtenu à partir de l'acide correspondant. 30 Lorsque le symbole R représente un radical alcoyle, il peut être avantageux d'effectuer simultanément 1'alcoylation a l'azote et 1'estérification de 71 01647 I 2122305 l'acide î?-orthotolylanthranilique par action d'un ester réactif d'alcoyle, par exemple sulfate, halogénure, méthanesulfonate, p.tolu'jnesulfonate, sur le dérivé soda de cet acide. Les produits de formule générale (i) peuvent être éventuellement 5 purifiés par des méthodes physiques telles que distillation, cristallisation ou chromatographie. Lorsque le radical R comporte un groupement aminé, il est t X également possible de purifier les produits de formule générale (I) par des méthodes chimiques telles que formation de suis, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin j dans ces opérations la nature de 10 l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable. Les produits de formule générale (i) pour lesquels représente un radical alcoyle ou phénylalcoyle tels que définis précédemment sont d'utiles ■matières premières pour la préparation dos aminés dérivées de la dihydro-10,11 15 dibenzo [b,f] azépine possédant des propriétés pharmacologiques intéressantes décrites dans le brevet français 1.532.301. Les produits de formule générale (i) pour lesciuels R. représente ^n2 1 le radical -A - défini précédemment ainsi que leurs sels et qui sont décrits dans le brevet français 1.29C.923, présentent eux-mêmes des propriétés 20 pharmacologiques intéressantes les rendant utilisables.comme médicaments. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment le procédé selon l'invention peut être mis en pratique. Exemple 1 - On découpe 9,15 g de lithium qu'on recueille dans un mélange de 25 111 cm3 de benzène anhydre et 295 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre» A la suspension agitée sous atmosphère d'argon on ajoute, vers 20°G, 273 cm3 d'une solution de dii.iéthylaiaine dans le benzine anhydre, contenant 4,95 moles par litre. Le mélange est agité à 20°C jusqu'à disparition du lithium. A la solution de diméthylanidure de lithium obtenue, on ajoute, en dix minutes, 30 sans dépasser 40°C, une solution de 103,9 g de méthyl-2 méthoxycarbonyl-2' N-méthyldiphénylaraine dans 440 cm3 de cyclohexane anhydre. Apr'îS l'addition le mélange rêactionnel est maintenu dix minutes à la température ambiante puis coulé sur une solution de 100 g de chlorure de sodium dans 3000 cm3 d'eau glacée. Le produit organique est extrait trois fois par 1050 cn3 au total 35 d'éther. Les solutions organiques réunies sont lavées successivement par 500 cm3 d'eau distillée, 500 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique H, 500 cm3 d'eau distillée, 400 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de 71 01647 5 2122305 sodium à 2 % et 500 cm3 d'eau distillée, La solution organique est traitée par 1 g de charbon végétal, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu chaud (110 g) est dissous dans 150 cia3 d'éthanol bouillant. Après seize heures de refroidissement à 2°G les cristaux apparus sont essorés, 5 lavés par 20 cm3 d'éthanol glacé puis par 40 cra3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 75,1 g de méthyl-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépinone-10 fondant à 106°C. La méthyl-2 uothoxycarbonyl-2 ' IT-aéthyldiphcnylamine de départ peut etre préparée de la façon suivante : 10 - Préparation de l'acide U-orthotolylanthranilique (P.F. = 190°C) selon S.P.HASSIE-etP.r.. KADAGA, J. Org, Ghem., 21, 347 (1956). - Préparation de 103,9 g de iaéthyl-2 méthoxycarbonyl-21 IT-méthyldiphénylamine (P.iï. = 12t-129°G ; P.F, = 39-40°C) par action de 42,2 g d'hydrure de U, 1 sodium, puis de 222 g de sulfate de méthyle sur 100 g d'acide îT-orthotolyl-15 anthranilique dans le diaéthoxy-1,2 éthane, à 60°G environ. Exemple 2 - On découpe 1,40 g de lithium qu'on recueille dans un mélange de 16 cm3 de benzène anhydre et 47 cra3 d'hexamétnylphosphorotriamide anhydre. A la suspension agitée sous atmosphère d' argon on ajoute, vers 20°C, 45 cm3 20 d'une solution de diaéthylaraine dans le benzène anhydre, contenant 4,7 moles par litre. Le mélange est agité à 20°C jusqu'à disparition du lithium. A la solution de diuéthylanidure de lithium obtenue, on ajoute, en dix minutes à 40°G, une solution de 10,1 g de méthyl-2 méthoxycarbonyl-2' I>(diiaéthylamino-3 propyl) diphénylamine dans 67 cu3 de cyclohexane anhydre. Après l'addition le 25 mélange réactionnel est maintenu dix minutes à la température ambiante puis coulé sur 470 cia3 d'eau distillée. Le produit organique est extrait deux fois par 450 cm3 au total d'éther. Les solutions organiques réunies sont extraites par 230 cm3 d'une solution aqueuse glacée d'acide raéthr.viG sulfonique H pois deux fois par 200 cro3 au total d'eau distillée. Les extraits acides réunis 30 sont alcalinisés par de la lessive de soude 10 1T. L'huile qui relargue est extraite deux fois par 460 cm3 au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées deux fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, traitées par 0,5 g de charbon végétal, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées. Le résidu (C,C g) est distillé sous pression réduite. Le 35 produit distillé (6,7 g ; P.iS. 0 15 = 195-197°C) est dissous dans un mélange de 1C cm3 d'éthanol anhydre et 7 cm3 d'éther anhydre. A la solution obtenue on ajoute 5,6 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther anhydre 71 01647 6 2122305 contenant 4,0 moles par litre. Après deux heures de refroidissement à 2°C les cristaux apparus sont essorés, lavés par 8 cra3 d'éthanol anhydre glacé et deux fois par 30 cm3 au total d'éther anhydre puis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 6,0 g de chlorhydrate de (diméthyl-5 amino-3 propyl)-5 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] azépinone-10 fondant à 208°C. La méthyl-2 méthoxycarbonyl-2' N-(diméthylamino-3 propyl)-diphénylamine de départ peut etre préparée de la façon suivante : - Préparation de l'acide orthotolylanthranilique (P.F. = 190°C) comme à l'exemple 1. 10 - Préparation de 64,0 g de N-orthotolylanthranilate de méthyle(P,F. = 60°C) par action de 33,S g de chlorure de thionyle puis d'un excès de méthanol sur 56,5 g d'acide N-orthotolylanthranilique en présence de 116 g d'hexaméthyl-phosphorotriamide, dans le chloroforme à une température comprise entre 0 et 20°G. 15 - Préparation de 10,5 g de méthyl-2 méthoxycarbonyl-2' H-(diméthylamino-3 propyl) diphénylamine (P.E. n . = 162-166°C) par action de 1,34 g d'hydrure u, l de sodium, au reflux du diméthoxy-1,2 éthane, puis de 6,8 g de chloro-1 diméthylaminopropane, au reflux du xylène, sur 9,65 g de N-orthotolylanthranilate de méthyle. 71 01647 7 2122305 S E V 2 H D I G A T I 0 M S Procédé de préparation de cétones dérivées de la dihydro-10,11 dibenzo [b,f3 azépine de formule générale : S, 5 dans laquelle R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, phénylalcoyle dont la portion alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone et dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alcoyles contenant 1 à 5 atomes de carbone, alcoyloxyles contenant 1 à 5 atomes de carbone ou trifluoro-10 méthyle, ou représente un radical -A - I! R- 15 20 dans laquel A représente un radical alcoylène contenant 2 à 6 atomes de carbone et R£ et R^, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, un des radicaux Gt ^3 pouvant se rattacher à l'un des atomes de carbone du radical alcoylène A pour former un hétérocycle azoté, ou bien les deux radicaux R£ et R^ forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi dans le groupe des atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et éventuellernent substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 5 atomes de carbone, étant entendu que les atomes de carbone des radicaux alcoyles et alcoylène et des portions alcoyles des divers radicaux sont en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que l'on cyclise un ester de formule générale : R„ 71 01647 S 2122305 dans laquelle R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par action d'un amidure alcalin de formule générale s 5 dans laquelle H représente un atome de métal alcalin et R^ et R^ identiques ou différents représentent un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome tel que l'oxygène, en présence d'au moins une mole 10 d'hexamcthylphosphotriamide par mole d'ester et éventuellement au sein d'un solvant organique inerte.