FR 2125378 A1 19720929 FR 7204622 A 19720211 72 04622 i 2125373 La présente invention concerne certains dérivés de benzazine (y compris de la "benzdiazine) qui, ainsi qu'on l'a constaté, possèdent des propriétés pfrarmacologiques utiles. En particulier, l'invention prévoit des compositionè 5 pharmaceutiques contenant lesdits dérivés de benzgzine comme ingrédients actifs. Certains de ces composés hétérocycliques sont nouveaux et la présente invention prévoit également ces nouveaux composés tels quels. L'invention prévoit également un nouveau procédé pour la préparation de certains dérivés de ben-10 zazine. Suivant la présente invention, on prévoit des compositions pharmaceutiques comprenant chacune, en association avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable, un ingrédient actif choisi parmi les dérivés de benzazine de 15 formule I : r Z 20 50 kAv^u dans laquelle - X - Z représente un noyau de formule lia ou ny/ I Ilb condensé sur le noyau benzazine : 25 C Q H" N r » Q représente — , — CE.2pH.2CB.2~ ou —CIi=CH— U et W représentent indépendamment JT 'ou CR, mais au moins l'un d'eux représente CR ; R représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un radical bivalent réuni au noyau benzazine pour former une structure carbocyclique aromatique condensée sur ledit noyau et, lorsque yj la formule contient deux groupes R, ces groupes R peuvent être identiques ou différents ; dans ces formules, le noyau polycycli-que et n'importe quel groupe aryle ou radical bivalent représenté par R sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux substituants qui sont "pharmaceutiquement compatibles" 40 avec la molécule non substituée. 72 04622 2 2125378 L'invention concerne également les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables et les dérivés d'ammonium quaternaire de ces dérivés de benzazine. Par l'expression "pharmaceutiquement com-5 patible", utilisée dans la présente spécification et les revendications ci-après à propos des radicaux substituants, on entend que la présence du ou des radicaux n'altère pas l'activité pharmacologique de la molécule non substituée et n'abaisse pas le rapport thérapeutique (c'est-à-dire I^q s ^50^ à un ou 10 moins. La compatibilité pharmaceutique d'un radical substituant particulier peut dépendre du point de substitution envisagé dans la molécule et/ou de la présence d'autres substituants dans la molécule. En conséquence, un radical substituant donné peut être pharmaceutiquement compatible vis-à-vis d'une molécule dans 15 laquelle il doit être introduit, cependant qu'il est incompatible vis-à-vis d'une autre molécule. On peut aisément déterminer la compatibilité de n'importe quel radical vis-à-vis de n'importe quelle molécule de formule I en soumettant le composé substitué à des tests standards de sélection tels que ceux men-20 tionnés ci-après. L'homme de métier spécialisé dans la mise au point de nouveaux médicaments peut aisément prévoir et déterminer les radicaux substituants pouvant être présents dans les composés de formule I. Parmi les radicaux substituants susceptibles 25 d'être pharmaceutiquement compatibles avec la plupart, sinon avec toutes les molécules non substituées de formule I, il y a, par exemple, les groupes alcoyles, les groupes alcoxy, les atomes d'halogène, les groupes halogénoalcoyles, le groupe hydro-xy, les groupes hydroxyalcoyles, les groupes alcoylthio, les 30 groupes alcoylsulfinyles, les groupes alcoylsulfonyles, les groupes amino (y compris les groupes alcoylamino'et dialcoylami» no), le groupe nitrô,. les groupes aieoylsuifonamido (c'est-à-dire alcoyl-SO^NH-) et le groupe sulfamoyle, (c'est-à-dire H^SO^-) , dans lesquels chacun desdits groupes alcoyles con-55 tient 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les groupes alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, il y a le groupe méthyle, le groupe éthyle et les différents isomères propyles et butyles ; les substituants alcoxy et alcoylthio sont ceux correspondant auxdits radicaux 40 alcoyles. Les atomes d'halogènes sont les atomes de chlore, de 72 04622 3 2125378 10 15 20 25 30 55 brome, d'iode et de fluor tandis que, parmi les substituants halogénoalcoyles, il y a, par exemple, les groupes 2-bromoéthy-le, 2-iodoéthyle, 2-fluoroéthyle, 2-chloropropyle, 3-fluoropro-pyle et trifluorométhyle. Parmi les substituants hyaroxyalcoyles, il y a, par exemple, les groupes 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxy-propyle et 4-hydroxybutyle. Parmi les substituants amino, il y a, par exemple, le groupe amino non substitué (c'est-à-dire NB^), le groupe méthylamino, le groupe éthylamino et le groupe dimé-thylamino. Parmi les substituants alcoylsulfonamido, il y a, par exemple, le groupe méthylsulfonamido. Parmi les radicaux représentés par R dans la formule I, il y a, par exemple, l'hydrogène et le groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles, alcoxy, halogènes, halogénoalcoyles, hydroxy, hydroxy-alcoyles, alcoylthio, alcoylsulfinyles ou alcoylsulfonyles mentionnés ci-dessus. Lorsque U représente PT et que V! représente GR, R peut représenter, par exemple, un radical bivalent réuni au noyau benzdiazine pour former un dérivé d'indéno-benzdiazine de formule laa : Iaa De même, lorsque U et W représentent chacun CR, les groupes R ensemble peuvent, par_exëmple, représenter un radical bivalent réuni au noyau benzazine pour former un dArivé de formule Ibb : Y Z R, Ibb dans laquelle R^ représente un ou plusieurs groupes alcoyles, alcoxy, halogènes, halogénoalcoyles ou nitro comme substituants 40 facultatifs du noyau benzène condensé sur ledit noyau benzazine. 72 04622 4 2125378 10 15 20 25 50 Chaque fois que l'expression "phényle" est utilisée dans la présente spécification et les revendications ci-après, elle désigne le radical non substitué à moins qu'elle ne soit accompagnée d'une référence spécifique à la présence éventuelle de substituants. On a trouvé que les composés hétérocycli-ques de formule I possédaient des propriétés pharmacologiques intéressantes et qu'ils exerçaient notanment des activités analgésiques, antiinflammatoires, antibactériennes, antivirales et/ ou cardiovasculaires, déterminées par des techniques standards de sélection. Tous les composés ne possèdent pas le même spectre d'activité mais, en règle générale, ils peuvent être divisés en deux classes suivant leur activité principale. Une première classe comprend les composés qui ont un niveau d'activité antiinflammatoire thérapeutiquement utile et qui répondent à la formule I lorsque S représente -CR, c'est-à-dire des composés répondant aux formules la et Ib : Xa dans laquelle s'appliquent les définitions de la formule I ; 55 lb dans laquelle R-^ et R2 représentent indépendamment un radical R et dans laquelle également s'appliquent les définitions de la formule I. L'autre classe comprend les composés qui ont un niveau d'activité cardiovasculaire thérapeutiquement utile et qui répondent à la formule I lorsque V représente N et que U représente CR, c'est-à-dire des composés répondant à la formule le : .le dans laquelle s'appliquent les définitions de la formule I. 72 04622 5 2125378 10 15 20 25 30 35 Les tests de sélection adoptés pour déterminer l'activité anti-inflammatoire sont le test de contraction abdominale à la phénylbenzoquinone (décrit par Perkes et Pickens dans "Brit. J. Pharmacol. Chemother", 1964, 2^, 81), le test du volume des pattes de rats (version modifiée de celle décrite par Winter et al. dans "Proc. Soc. Exp. Biol. Med.", 1962, III, 5^) et le test de l1arthrite des rats par un adjuvant (version modifiée de celle décrite par Newbould dans "Brit. J. Pharmacol.", 1963» 21, 127). Le test adopté pour déterminer l'activité car-diovasculaire est la mesure directe de la pression sanguine artérielle des rats (comme décrit dans D'Amour et Blood "Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology", "Univ. Chicago Press", 1963)- Les composés de formule la englobent les dérivés de quinazoline de formule III ï III par exemple, les 1,2-dihydroimidazo ^l,2-a7quinazolines de formule Illa, les IH-2,3-dihydropyrimido^l,2-a^[uinazolines de formule Illb et les imidazo^l,2-a/' quinazoline s ^de formule IIIc : Illb IIIc. Les définitions de la formule I s'appliquent aux formules III ci-dessus. 72 04622 S 2125378 10 15 Parmi les composés de formule III, il y a, par exemple, ceux dans lesquels le noyau polycyclique est non substitué, à l'exception de R, et dans lesquels H représente un atome d'hydrogène ou le groupe phényle, par exemple : la l,2-dihydroimidazo^l,2-a7quinazoline (Illa, R = H) ; la 5-phényl-l,2-dihydroimidazo^l,2-a7quinazoline (IIIa,R=CgHcp ; la IH-2,3-dihydropyrimido/l,2-a7quinazoline (Illb, R=ïï) ; la 6-phényl-lH-2,3-dihydropyrimido/]"l»2-a7quinazoline (Illb, E - C6H5) ; 1*imidazo^"l,2-a7quinazoline (IIIc, R=H) et la 5-pb-énylimidazo/i""l,2-a7quinazoline (IIIc, R = CgH^). Lea composés de formule la englobent également les dérivés de phtalazine de formule IV : IV 20 par exemple, les 2,3-dihydroimidàzo/£,l-a7phtalazines de formule IVa, les 2H-3»^-dihydropyrimido/2,l-a7phtalazines de formule IVb et les imidazo/S,l-a7phtalazines de formule IVc : 25 IVa 30 IVb 55 IVc. R 72 04622 7 2125378 Les définitions de la formule I s'appliquent aux formules IV ci-dessus. Parmi les composés de formule IV, il y a, par exemple, ceux dans lesquels le noyau polycyclique est non 5 substitué, à l'exception de R et dans lesquels E représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles, halogènes ou alcoxy, ou encore un radical bivalent réuni au noyau phtalazine pour former une structure cyclique d'indéno^l^jJ-dje/phtalazine. Comme 10 exemples spécifiques, on mentionnera : la 2,3-dihydroiEiidazo/~2,l-a7phtalazine (IVa, E = H) ; la 6-phényl-2,3-dihydroimidazo/~2,l-a7phtalazine (IVa, R = CgH^); la 6-(p-chlorophényl)-2,3-dihydroimidazoj/~2,l-a7phtalazine (IVa, 15 R =■ Cl) ; la 6(m-chloro-p-méthyl-phényl)-2,3-dihydroimidazo/2,1-aJphta-lazine (IVa, r 20 ohj5 . Cl la 3,4-dihydroimidazo/~2,l-a7indéno/"l,2,3-d,£7phtalazine (formule 25 30 33 c'est-à-dire IVa, R forme un radical d'un système cyclique indène condensé) ; la 2H-3,4-dihydropyrimido/72il-a7phtalazine (IVb, R = H) ; la 7-phényl-2H-3,4-dihydropyrimido/72,l-a7phtalazine (IVb, E = ^6^5^ ' 40 la 7-(p-chlorophényl)-2H-3,4-dihydropyrimido/~2,l-a7phtalazine 72 04622 8 2125378 10 15 (IVb , R = /) Cl ) ; la 3H-4-,5-dihydropyrimido/2,1-aJindéno^f" 1,2,3-d,e/phtalazine (formule 15 c'est-à-dire IVb, R fait partie d'un système cyclique indène condensé); l'imidazo/"2 ,l-a7ph.talazine (IVe, R = H) ; la 6-ph.énylimidazo/72,l-a7ph.talazine (IVc, R = OgH^) ; la 6-(p-méth.oxyphényl)-imidazo/2,l-a7ph.talazine (IVc, 20 25 R = la 6-(p-chloroptiényl)-imidazo/~2,1-a/phtalazine (IVc , *. ^-0D, la 6(m-chloro-p-méthylph.ényl)-imidazo/~2,l-a7phtalazine (IVc, pO 55 R = l'imidazo/~2,l-a7 indéno/j~ 1,2,3-d, e/p ht alazine 5 || c'est-à-dire IVc, R fait ^ partie d'un système cyclique indène condensé)'» 40 72 04622 9 2125378 10 Les composés de formule I"b englobent les dérivés de quinoléine de formule V : H, par exemple, les l,2-dihydroimidazo/l,2-a7quinoléines de formule Va, les 111-2,3-dihydropyrimido/"!,2-a7quinoléines de formule Vb et les imidazo/~l,2-a7quinoléines de formule Vc : 15 20 En Va 25 50 55 Vb Vc Dans les "formules V ci-dessus, E-^ et Eg représentent indépendamment un radical E et les définitions de la formule I y sont applicables. 72 04622 10 2125378 Parmi les composé* formule V, il y a ceux dans lesquels le noyau polycyc-iique est non substitué, à l'exception de R-^ et R2 et dans lesquels R^ et Rg représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou le groupe phényle. Comme exemples spécifiques, on mentionnera : la l,2-dihydroimidazo^l,2-a7quinoléine (Va, R^ = R2 = E). la 5-phényl-l,2-dihydroimidazo/~l,2-a7 la 4,5-diphény 1-1,2-dihydroimidazo/f l,2-a7quinoléine (Va, R-^ » Rg = GgH^) , la IH-2,3-dihydropyrimido/~l,2-a__7quinoléine (Vb, Hx - R2 - H) , la 6-phényl-lH-2,3-dihydropyrimido/~l,2-a7quinoléine (Vb, 1'imidazo/~l,2-a/quinoléine (Vc, R^ = Rg = H), la 5-phénylimidazo/~l,2-a7 quinoléine (Vc, R^ = GgH^, R2 = H) et la 4-phénylimidazo/-1,2-a7quinoléine (Vc, R^ = H, Les composés de formule Ib- englobent également les dérivés d'isoquinoléine de formule VI : par exemple, les 2,3-dihydroimidazo/-2,l-a/isoquinoléines de formule Via, les 2H-3,4-dihydropyrimido/~"2, l-a/i s o quinoléine s de formule VIb et les imidazo/j~2 ,l-a7isoquinoléines de formule Vie ; rx - cgh^, r2 « h) = cgh^, rg = h) , R2 ** C6H5^ 1 r, 1 72 04622 ii 2125378 VIb 10 15 20 25 >o Vie Dans les formules VI ci-dessus, R-^ et R2 représentent indépendamment un radical E et les définitions de la formule 1 y sont applicables. Parmi les composés de formule VI, il y a, par exemple, ceux dans lesquels le noyau polycyclique est non substitué, à l'exception de R-^ et Rg et dans lesquels B-^ et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou le groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy, halogènes ou alcoylthio, ou encore, E-^ et R2 ensemble représentent un radical bivalent éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes nitro et réuni au noyau isoquinoléine pour former un dérivé de phénanthridine. Gomme exemples spécifiques, on mentionnera : la 2,3-dihydroimidazo/~2,l-a7isoquinoléine (Via, E-^ = E2 = H) , la 5-pbényl-2,5-dihydroimidazo/~2,1-a/isoquinoléine (Via, E1 = H, B2 = C6H5), la 5,6-diphényl-2,5-dihydroimidazo/~2,l-a/isoquinoléine (Via, R± = R2 = CgH^), la 5,6-di(p-méthoxyphényl)-2,3-dihydroimidazo/~2,l-a7isoquinoléine 72 04622 12 2125378 (Via R2 g ^— OCH^), la 5-(p-hydroxyphényl)-2,$-dihydroiniidazo/i_2,l-a7isoquinoléine (Via, R^ H, R2= ^ ^—OH), la 5-(p-aaéth^lthiophényl)-2,3-dihydroimidazo/"2,1-a~Jisoquinoléine (Via, y v 10 Ri - H> e2= —^ ^— SCH^) , la 2H-3,4-dihydropyi'imidoj/~2,l-a7isoquinoléine (VIb, R^ = R2=H), la 6,7-diph.ényl-2H-3,4—dihydropyrimido/"2,l-a7isoquinoléine (vib, r1 = r2 = c6h5), 1^ la 6-ph.ényl-2H-3,4~dihydropyrimido/~2,l-a7isoquinoléine (VIb, H1 = H, R2 = C5H5), 1'imidazo/_""2,l-a7isoquinoléine (Vie, R-^ = R2 = H), la 5,6-diphénylimidazo/"2, l-a/isoquinoléine (Vie, R-^ = R2 = C6H5^' 20 la 5-pbénylimidazo/ 2,1-a/isoquinoléine (Vie, R1 = H, R2 = C^), la 2,3-dihydro-imidazo/~l,2-f/phénanthridine (formule 25 30 c'est-à-dire Via, R-^ et R2 font partie d'un noyau benzène condensé), la 7-bromo-2,3-dihydroim.id'azo/_ l,2-f7-phénanthxidine de formule : 72 04622 13 2125378 10 l1imidazo/"!,2-f7phénanthridine de formule : 15 20 25 30 Br ,4—dihydropyrimido/" 1,2-a7phénantixcidine de formule la 35 72 04622 14 2125378 la 8-bromo-2H-3,4-dihydropyrimido/~l » 2-f/'phenaivl'oridlri;,- de formule : 10 la 8-nitro-2H-3,4-dihydxopyrimido/" 1,2-^phénanthridine de formule : 15 20 la 7-ni"fcro-2,3-dihydroimidazo/~l,2-f7phénaiithridirLe de formule 25 30 35 la 8-chlor0-2H-3,4-dihydropyrimido/" 1,2-f7 phénanthridine de formule : 72 04622 15 2125378 10 et la 7-chloro-2,3-dihydroimid'azo/~l,2-f7phénanth.ridino de formule : 15 20 Les composés de formule le englobent les dérivés de quinoxaline de formule VII : 25 VII 30 E par exemple, les l,2-dihydroimidazo/~l,2-a7quinoxalines de formules Vlla, les 1II-2,3-dihydr opyrimido/" l,2-a7quinoxalines de formule Vllb et les imidazo/~l,2-a7quinoxalines de formule VIIc: 55 Vlla 72 04622 16 2125378 Vllb H E 10 VIIc 15 Les définitions de la formule I s'appli quent aux formules VII. Parmi les composés de formule VII, il y a, par exemple, ceux dans lesquels le noyau polycyclique est non substitué, à l'exception de B et dans lesquels E représente un 20 atome d'hydrogène ou le groupe phényle, par exemple : la 1,2-dihydroimidazo/ l,2-a7 quinoxaline (Vlla, E = H), la 4—phényl-l,2-dihydroimidazo/~l,2-a7quinoxaline (Vlla, E=CgH^), la lH-2,3-dihydropyrimido/~l,2-a7quinoxaline (Vllb, E = H), la 5-phényl-2H-2,3-dihydropyrimidoJ/" 1,2-a/quinoxaline (Vllb, 25' E = C6H5), l'imidazo/"*!, 2-a7quinoxaline (VIIc, E = H) et la M—phénylimidazo/~l,2-a7quinoxaline (VIIx, E = C^H^). Les composés de formule le englobent également les dérivés de quinazoline de formule VIII : 9. VIII 35 par exemple, les 2,3-dihydroimidazo/l,2-c7quinazolines de formule Villa, les 2H-3,4—dihydropyrimido/"l,2-ç7quinazolines de formule VlIIb et les imidazo/"1,2-c/quinazolines de formule Ville : 72 04622 17 2125378 VIII a 10 15 VlIXb 20 VIIIc Les définitions de la formule I s'appli- 25 quent aux formules VIII ci-dessus. Parmi les composés de formule VIII, il y a, par exemple, ceux dans lesquels le noyau polycyclique est non substitué, à l'exception de E et dans lesquels Rreprésente un atome d'hydrogène ou le groupe phényle, par exemple : 50 la 2,3-dihydroimidazo/"l,2-c7quinazoline (Villa, R = H), la 5-phényl-dihydroimidazo/~l,2-c7quinazoline (Villa, R = CgH^),' ■ la 211-3,4—dihydropyrimido/~l,2-ç7quinazoline (VlIIb, R = H), la 6-phényl-2H-3,4-dihydropyrimido/" 1,2,-çJquinazoline (VlIIb, R = C5H5), 55 1'imidazo/l,2-ç7quinazoline ("VTIIc, R = H) et la 5-phénylimidazo/l,2-c7quinazoline (VIIIc, R = CgH^). Les composés de formule I peuvent être présents dans une composition pharmaceutique suivant l'invention sous forme d'un sel d'addition acide pharmaceutiquement accepta-40 ble ou d'un dérive d'ammonium quaternaire. Parmi les sels d'ad 72 04622 18 2125378 dition acide appropriés, il y a ceux formés avec des acides i-norganiques, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide brom-hydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et l'acide phos-phorique, ou avec des acides organiques, par exemple, des aci- . das carboxyliques tels que l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide saiicylique, l'acide o-acétyloxybenzo-ïque, l'acide nicotinique et l'acide isonicotinique, ou encore avec des acides sulfoniques organiques tels que l'acide méthane-suif onique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l'acide toluène-p-sulfonique et l'acide naphtalène-2-sulfonique. Les dérivés d'ammonium quaternaire appropriés sont ceux formés par la réaction avec des halogénures d'al-coyle inférieur (c'est-à-dire contenant 1 à 6 atomes de carbone), par exemple, le chlorure de méthyle, le chlorure d'éthyle, le chlorure de propyle, le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle, le bromure de propyle, l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle ou l'iodure de propyle, les sulfates de dialcoyle inférieur, par exemple, le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, les alcane inférieur-sulfonates d'âlcoyle inférieur, par exemple, le méthane-suifonate de méthyle, le méthane-suifonate d'éthyle, 1'éthane-sulfonate de méthyle ou 1'éthane-sulfonate d'éthyle, les arylsulfonates d'âlcoyle inférieur, par exemple, le toluène-p-sulfonate de méthyle ou le toluène-p-sulfonate d'éthyle, de même que les halogénures de phényl-alcoyle inférieur, par exemple , le chlorure de benzyle, le chlorure de phénéthyle, le bromure de benzyle, le bromure de phénéthyle, l'iodure de benzyle ou l'iodure de phénéthyle. Il y a également les hydroxydes d'ammonium quaternaire et les composés d'ammonium quaternaire comportant, comme anions, ceux d'autres acides organiques ou inorganiques, par exemple, ceux des acides utilisés pour la préparation des sels d'addition acide précités. Les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale, rectale ou parentérale et les compositions de la présente invention seront formulées eh tenant compte du mode d'administration. Les compositions peuvent se présenter, par exemple, sous forme de comprimés, de capsules, de poudres, de suppositoires, de suspensions ou de solutions in-40 jectables. On peut les préparer selon l'une ou l'autre des nom- 72 04622 19 2125378 "breuses méthodes bien, connues dans la technique et elles contiendront un composé de formule I en mélange ou associé d'une autre manière avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable. On peut mélanger le composé actif avec un support, 5 le diluer avec un diluant ou l'enfermer ou l'enrober avec le support sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, d'un papier ou d'un autre récipient. Un support servant de véhicule, d'excipient ou de diluant pour les ingrédients thérapeutiques actifs peut être une matière solide, semi-solide ou liquide. 10 Toutefois, on comprendra que le cadre de la présente invention n'englobe pas de simples solutions d'un ingrédient actif connu dans de l'eau ordinaire ou dans un solvant organique non toxique habituel lorsque ces solutions ne sont pas sous une forme unitaire de dosage. Toutefois, le cadre de la 15 présente invention englobe des formulations comprenant les ingrédients actifs, par exemple, dans de l'eau exempte de pyrogènes ou dans une solution de sérum physiologique pratiquement isotonique. On donnera ci-après certains exemples de 20 supports pouvant être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de l'invention ; le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, la paraffine liquide, le beurre de cacao, l'huile de théobrome, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le 25 sirop B.F. , la méthyl-cellulose, le polyoxyéthylène, le mo-nolaurate de sorbitan, de même que les hydroxybenzoates de méthyle et de propyle. La dose requise pour traiter n'importe quel animal dépend évidemment entre autres de l'espèce, de l'âge.et 30 du poids de l'animal, de la nature et de la gravité de la maladie dont souffre l'animal, ainsi que de l'efficacité du composé réel administré. L'homme de métier peut aisément déterminer les dosages appropriés. Habituellement, la dose administrée se situe dans l'intervalle de 0,01 à 250 mg/kg du poids du corps par jour. Par exemple, lorsqu'on administre "an composé de formule la ou Ib à des êtres humains adultes en vue d'exercer une action antiinflammatoire ou lorsqu'on administre un composé de formule le à des êtres humains adultes en vue d'une action cardiovasculaire, on peut les administrer en doses de 0,01 à 15 mg/kg du poids du 40 corps une ou plusieurs fois par jour. 72 04622 20 2125378 Les compositions de l'invention peuvent être prévues sous une forme unitaire de dosage, chaque unité contenant, de préférence 1 à 1.000 mg, plus avantageusement 5 à 500 mg et, mieux encore, 10 à 250 ng du composé actif de for-5 mule I. L'expression "unité de dosage", utilisée dans la présente spécification, désigne une unité physiquement distincte contenant une quantité individuelle de l'ingrédient actif en mélange avec un diluant pharmaceutique ou associé d'une autre manière avec un support pharmaceutique, la quantité de l'in-10 grédient actif étant calculée de telle sorte qu'une ou plusieurs unités soient normalement requises pour une seule administration thérapeutique ou également de telle sorte que,dans le cas d'unités séparables telles que les comprimés à encoches, au moins une fraction (par exemple, la moitié ou un quart d'une 15 unité séparable) soit requise pour une seule administration thérapeutique. Certains composés de formule I sont connus mais, dans la mesure des connaissances actuelles, leurs propriétés pharmaceutiques intéressantes n'ont pas été découvertes 20 avant la présente invention. Toutefois, la majorité des composés de formule I sont nouveaux et, en particulier, les composés ci-après sont nouveaux du moins lorsqu'ils ne sont pas substitués dans le noyau polycyclique, à l'exception des radicaux R : 1. tous les dérivés de quinazoline de formule III ; 25 2. les dérivés de phtalazine de formule IV, à l'exception des composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène lorsque Q, représente -CH^.CH^- ou -CH=CH- ; 3. les dérivés de quinoléine de formule V, à l'exception des composés dans lesquels R-^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque Q représente -CH^CH^CH^- ou Cxi=CH- ; 4. les dérivés d'isoquinoléine de formule VI, à l'exception des composés dans lesquels R-^ représente Tin groupe phényle (par exemple un groupe phényle non substitué) lorsque R2 représente un atome d'hydrogène et que Q représente -CH^CH^- ou -CH=CH- Ou encore R-^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque Q représente -CH=CH- ; 5. les dérivés de quinoxaline de formule VII, à l'exception des composés dans lesquels R représente un atome d'hydro-gène ou un groupe phényle lorsque Q représente -CHgCHg- >0 72 04622 21 2125378 * 10 15 20 ou -CH2CH2CH2- et 6. les dérivés de quinazoline de formule VIII", à l'exception de ceux dans lesquels R représente un atome d'hydrogène lorsque Q représente -CH2CH2 ou -CH=CH- ou dans lesquels R représente un groupe phényle ou tua groupe phényle substitué lorsque Q représente -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-. En conséquence, suivant l'invention, on prévoit également des dérivés de benzazine de formule : ainsi que leurs sels d'addition acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaire, formule dans laquelle - Z - Z représente un noyau de V/ formule Y lia ou ub condensé sur le noyau benzazine : A ^ 0 Q W N Ilb 25 N^ir/ ^c^ I Q représente -CH2CH2-, -CH2CH2GH2- ou -GH=CH- ; U et W représentent indépendamment N ou CR, mais au moins un des radicaux U et W représente CR, et R représente vin atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles, alcoxy, -halogènes, halogénoalcoyles, hydroxy, hydroxyalcoyles, alcoylthio, alcoylsulfinyles ou alcoylsulfonyles, chacun desdits groupes alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un ra-yj dical bivalent réuni au noyau benzazine pour former une structure carbocyclique aromatique condensée sur ledit noyau et, „ lorsque la formule contient deux radicaux R, ces derniers peuvent être identiques ou différents, à l'exception des dérivés de benzazine répondant aux formules 4_q suivantes : . 72 04622 22 2125378 10 15 20 25 >0 4) 5) dans laquelle Q représente -CH2CH2- ou -CH=CH-, lorsque R représente un atome d'hydrogène ; dans laquelle Q représente -CËLjCE^CHg- ou -CH=CH- lorsque R^ et Rg représxntent chacun un atome d'hydrogène ; dans laquelle R^ représente un groupe phényle lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ; dans laquelle R^ représente un groupe phényle lorsque Rg représente lin atome d'hydrogène ou dans laquelle R-^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ; dans laquelle Q représente -CE^CH^j-ou -CH2CH2CH2- lorsque R représente un atome d'hydrogène ou le groupe phényle ; 35 6) 40 dans laquelle Q représente -CH2uE2~ ou -CH=CH- lorsque R représente un atome d'hydrogène ; 72 04622 23 2125378 7) dans laquelle Q représente -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- lorsque S représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent se subdiviser en classes la - le et en sous-classes III-XIIIc de la manière décrite ci-dessus en se réfé-10 rant à la composition de l'invention. Outre les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables et les dérivés d'ammonium quaternaire mentionnés ci-dessus, les composés de l'invention englobent également d'autres sels et dérivés, par exemple, les sels d'ad-15 aition d'acide picrique et d'acide oxalique pouvant être utilisés comme produits intermédiaires lors de la purification ou de la préparation des composés de formule I et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou encore pour des applications telles que l'identification ou la caractéx'isation des bases. 20 Les composés de formule I (y compris les nouveaux composés de l'invention) peuvent êtrè préparés par un ou plusieurs procédés généraux connus en soi et dont certains sont décrits ci-après. Toutefois, on a trouvé que l'on pouvait faire réagir certains acides cycliques à des températu-25 res élevées avec certains sels d'éthylène-diamine pour former directement des 2,3-dihydroimidazo-benzazines de formule I. Cette réaction est beaucoup plus simple que les procédés connus en soi pour préparer lesdits composés et, par ailleurs, elle est inattendue. 'jo La nouvelle réaction est également surprenante du fait qu'il ne se forme pas des LH-2,3-dihydropyri'— midobenzazines correspondantes lorsqu'on remplace le sel d'étny-lène-diamine par le sel correspondant de propylène-diamine. Suivant un aspect de la présente invention, on prévoit un procédé' ^5 de préparation d'un composé de 2,3-dihydroimidazobenzazine de formule I (c'est-à-dire dans laquelle Ç, représente -GH2CH2-) ou un de ses sels d'addition acide, ce procédé consistant à chauffer ensemble un nono-sel d'éthylène-diamine avec un acide fort et un ainide cyclique de formule IX : 72 04622 24- 2125378 IX 5 dans laquelle un des radicaux X1 et Y1 représxnte C-0 ou C-S, tandis eue l'autre représente ^ U et W ont les significations définies à la formule I, avec, cette exception que, lorsque U représente CE et que W représente N, 2q E ne représente pas un atome d'hydrogène, et dans laquelle également le noyau polycyclique et n'importe quel groupe aryle ou radical bivalent représenté par E sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux substituants inertes dans les conditions réactionnelles adoptées, en ce sens qu'ils n'empêchent pas la formation du noyau condensé X - S . ^Y Il est préférable d'effectuer la réaction en absence d'un solvant en chauffant le sel d'éthylène-diamine et l'amide cyclique à une température au moins égale à cel-2q le à laquelle le mélange réactionnel fond. Une température réactionne lie appropriée se situe dans l'intervalle de 200 à 270°C, de préférence, de 220 à 260°G. Lorsque le produit est aisément oxydé, il peut être nécessaire d'effectuer la réaction sous une atmos-25 phère inerte telle que l'azote, afin d'éviter l'oxydation du produit. Habituellement, la durée de la réaction se situe dans l'intervalle de 6 à 20 heures. Le sel d'éthylène-diamine peut être préparé in situ en ajoutant des proportions équivalentes d'éthy-50 lène-diamine et d'un acide fort dans le récipient réactionnel. Il convient d'éviter l'emploi d'un excès d'acide car, ainsi qu'on l'a constaté, les disels d'ethylène-diamine avec des acides forts ne réagissent pas avec des amides cycliques de formule IX pour former le produit désiré de 2,5-dihydroimidazobenzazine. L'acide 55 fort peut être un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, mais'il est, de préférence, un acide sulfo-nique organique, en particulier, l'acide toluène—p—suifonique. On fait avantageusement réagir le sel d'éthylène-diamine et l'amide cyclique dans une proportion 40 de 1 : 1 à 10 : 1, de préférence, de 2 : 1. 72 04622 25 2125378 Le procédé de la présente invention peut être adopté pour préparer toutes les 2,3-dihydroimidazobenzazi-ne£ de formule I sauf lorsque U représente CH et que W représente N encore que, dans certains cas, la formation directe 5 d'un composé particulier à partir de l'amide cyclique correspondant ne peut être possible. Par exemple, on ne peut apparemment pas préparer des composés de 2,3-dihydroimidazobenzazine de formule I comportant un substituant nitro en faisant réagir un sel d'éthylène-diamine avec l'amide cyclique correspondant. Tou-jq tefois, l'homme de métier comprendra aisément que les composés, ne pouvant être préparés directement par cette nouvelle réaction de l'invention, peuvent être obtenus par des procédés connus en soi à partir des composés apparentés de dihydroimidazobenzazine ■ que l'on peut préparer directement. On peut préparer les dérivés de dihydroimidazobenzazine et de dihydropyrimidobenzazine de formule I par cy-clisation (de façon connue en soi) d'un réactif.hydroxy-alcoyla-mino hétérocyclique approprié. La réaction se déroule via le composé chloroalcoylamino hétérocyclique correspondant qui peut 20 être isolé ou non, conformément à l'équation suivante 25 A ï N - (CH ) I ^ | | 2 n ^ 8-NH(GH2)nOH C-H^CH^Cl C = N dans laquelle A représente le radical d'un noyau benzazine comme défini à la formule I, tandis que n représente 2 ou 3« la transformation du composé hydroxyalcoylamino en un composé chloroalcoylamino peut être effectuée par chauffage à reflux, par exemple, à 105°C, pendant une période allant jusqu'à 5 heures, avec 30 un excès d'oxychlorure de phosphore. A titre de variante, on peut chauffer à reflux le composé hydroxy-alcoylamino, par exemple, à 79°C pendant une période allant jusqu'à 5 heures avec du chlorure de thionyle. La cyclisation du produit intermédiaire chloroalcoylamino peut être effectuée par traitement en solution 55 aqueuse ou en solution alcoolique aqueuse avec du carbonate de potassium (éventuellement après le traitement initial avec de l'hydroxyde d'ammonium) ou avec de l'hydroxyde de sodium ou encore par chauffage à reflux avec des essences industrielles méthylées. 72 04622 26 2125378 Le réactif hyctr -alcoylaniac- est ; abituel-lement obtenu en faisant réagir un composé chloro hétérocycli-que correspondant avec une hydroxy-alcoylamine, le composé chloro hétérocyclique lui-même étant obtenu à partir d'un amide cy-5 clique, par exemple, par chauffage à reflux avec du chlorure de phosphoryle. C'est ainsi que toute la réaction depuis l'amide cyclique jusqu'à la benzazine peut être représentée par l'équation suivante : JS N N 10 A/ | => A/ A^|| ^ CO ^C Cl C-NH(CH2)n OH " 15 | « iS || ^ C - ÏT ^ C-NH(CH2)nCl D'après l'équation ci-dessus, on comprend aisément que le nouveau procédé de la présente invention consti-20 "tue un progrès considérable dans la technique en ce sens qu'il permet de préparer certaines dihydroimidazobenzazines par une seule étape réactionnelle, de la manière suivante : m N - (CHp)p \ CO C = N Le nouveau procédé est illustré danB les exemples 1 à 6 ci-après, tandis que la cyclisation précitée du composé hydroxy-alcoylamino est illustrée dans les exemples 7 3° à 15. On peut également préparer les dihydroimidazo-isoquinoléines et les dihydropyrimido-isoquinoléines de formule I en faisant réagir (de façon connue en soi) une isocouma-rine avec un mono-sel d'éthylène-diamine ou de propylène-dia-35 mine d'un acide fort, par exemple, le monotosylate d'éthylène-diamine ou le monotosylate de propylène-diamine (sous forme d'un mélange 1 : 1 de propylène-diamine et de ditosylate de propylène-diamine, en raison de l'instabilité du mono-sel). La réaction décrite à l'exemple 25 peut être représentée comme 72 04622 27 2125378 suit : 10 15 20 25 30 (0H2)n R-, où n représente 2 ou 3- Le sel et 1'isocoumarine peuvent êtfe utilisés dans un rapport molaire de 2 à 10 : 1, de préférence, de 5:1. On effectue avantageusement la réaction en absence d'un solvant et à une température de 180 à 240°G pendant' une période de 4 à 5 heures. Un autre procédé de préparation des dihydroi-midazoisoquinoléines et des dihydropyrimido-isoquinoléines de formule I est la nouvelle réaction d'un acide phénacylbenzoïque ou d'un de ses esters avec un mono-sel d'éthylène-diamine ou de propylène-diamine d'un acide fort, par exemple, le monotosylate d'éthylène-diamine ou le monotosylate de propylène-diamine (sous forme d'ran mélange 1 : 1 de propylène-diamine et de son sel ditosylate). La réaction qui est illustrée dans les exemples 23 et 24, peut être représentée comme suit : ÏT C02R' GH^COR^ (CH2)n K, où -C02R* représente un groupe ester ou d'acide carboxylique, R2 représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux substituants inertes dans les conditions réactionnelles adoptées, n représente 2 ou 3 et le noyau cyclique est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux inertes dans les conditions réactionnelles. 40 Le sel et l'ester ou l'acide benzoîque peu- 72 04622 28 2125378 10 20 25 30 35 vent être utilisés dans un rapport molaire de 2 à 10 : 1, de préférence, de 5 : 1. On effectue avantageusement la réaction en absence d'un solvant et à une température de 180 à 240°C pendant une période de 3 à 5 heures. On peut préparer des imidazobenzazines de formule I de façon connue en soi en chauffant à reflux un réactif a-chloro hétérocyclique approprié avec un diméthyl-acétal ou un diéthyl-acétal d'aminocétaldéhyde dans un solvant à point d'ébullition tel que le diglyme ou le dioxanne pendant une pé>-riode pouvant atteindre 24 heures. La réaction se déroule en deux stades cimrne le montre l'équation suivante : N N N z1 ^ ^ > XC Cl ^ CNHCH0CH (0CH-,)0 ^ /C 15 ^ ^ ^ \ïï./ Dans certains cas, en particulier lorsqu'on utilise du diglyme comme solvant, le produit intermédiaire subit spontanément la deuxième étape, mais on chauffe habituellement le produit intermédiaire à reflux avec un acide fort avant la cyclisation. Les exemples 17 à 20 illustrent ce procédé. Un autre procédé en vue d'obtenir les imidazobenzazines de formule I consiste à soumettre la dihydroimidazo-benzazine correspondante à une déshydrogénation. De nombreux procédés appropriés sont connus pour effectuer cette déshydrogénation. L'exemple 21 décrit un exemple d'un procédé approprié dans lequel on utilise du charbon palladié à 5 % comme catalyseur dans -un solvant approprié à point d'ébullition élevé, é-"— ventuellement en présence d'un accepteur d'hydrogène. L'homme de métier reconnaîtra d'autres procédés de préparation des composés de formule I.'En particulier, on peut adopter des techniques classiques pour préparer des sels d'addition acide et des dérivés d'ammonium quaternaire des composés, de même que pour transformer lesdits sels ou dérivés en d'autres sels ou dérivés ou en une base libre. L'invention est illustrée par les. exemples suivants. Exemple 1 Hydromaléate de l,2-dihydroimidazo/*~l,2-a7quiiioléine Pendant 6 heures, on chauffe, à 24C°C, Ç,5 g 72 04622 29 2125378 de 2-hydroxyquinoléine avec 30 g (soit un excès de 100 %) de monotosylate d'éthylène-diamine. On refroidit le mélange réactionnel et on l'extrait avec 300 ml d'acide chlorhydrique dilué. On filtre la solution, on la rend basique à un pH de 10 5 et on l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait, on le sèche et l'évaporé à sec. On dissout le résidu huileux dans du chloroforme et on le traite avec du chlorure d'hydrogène éthé-ré. Par filtration, on sépare le précipité solide jaune, on le lave, on le sèche et le dissout dans de l'eau. On rend la solu-10 tion basique et l'on répète le procédé d'extraction (rendement en base brute : 6,3 g). On dissout la base brute dans de l'é-ther (légère quantité insoluble) et l'on traite la solution avec 6,8 g (soit un équivalent) d'une solution d'acide maléique dans environ 120 ml d'éther. 15 Par filtration, on sépare le solide jaune for mé et on le recristallise dans de 1'isopropanol pour obtenir des cristaux jaune pâle d'hydromaléate de 1,2-dihydroimidazo 1,2-a/quinoléine d'un point de fusion de 282 - 283°C (décomposition). 20 Exemple 2 2,3-dihydroimidazo/~ 2,l-a7phtalazine Pendant 6 heures, on chauffe, à 220°G, un mélange intime de 20 g (0,137 mole) de phtalazone et de 60 g (environ 0^25 mole) de monotosylate d'éthylène-diamine. On refroi-25 dit le mélange réactionnel et on le dissout dans 300 ml d'acide chlorhydrique dilué chaud. On extrait plusieurs fois la solution acide refroidie avec du chloroforme, puis on la rend basique avec une solution d'hydroxyde de sodium. On dissout l'huile précipitée dans 300 ml de chloroforme, on la lave avec 30 de l'eau et on la sèche (sulfate de magnésium anhydre). On filtre la solution et on la traite avec du chlorure d'hydrogène éthéré. Par filtration, on sépare 9 s du solide brun précipité que l'on recristallise deux fois dans des essences industrielles méthylées (charbon), pour obtenir des cristaux jaune pâle 35 du chlorhydrate de 2,3-dihydroimidazo/~2,1-aTphtalazine d'un point de fusion de 337 - 339°G- Exemple 3 6-phényl-2,3-dihydroimidazo/" 2,l-a7phtalazine Pendant 20 heures, on chauffe, à 240°C, un 40 mélange intime de 22,2 g (0,1 mole) de phényl-phtalazone et de 72 04622 30 2125378 47 g (0,2 mole) de monotosylate d'éthylène-diamine. On refroidit le mélange réactionnel et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué chaud (3 fois 100 ml). On refroidit l'extrait et on le filtre, puis on rend le filtrat "basique avec 5 une solution d'hydroxyde de sodium. On recueille le précipité formé et on le sèche, (rendement : 22,8 g), puis on le recristallise dans 800 ml de cyclohexane et ensuite, dans du benzène, pour obtenir des cristaux jaunes de 6-phényl-2,3-dihydroimidazo /~2,l-a7phtalazine d'un point de fusion de 156 - 157°0. 10 Exemple 4 Chlorhydrate de 2,3-dihydroimidazo/"1,2-f7ohénanthridine Pendant 14 heures, on chauffe, à 230°C, 8 g de phénanthridone avec 20 g (soit un excès de 100 %) de monotosylate d'éthylène-diamine. On extrait le mélange réactionnel 15 refroidi avec environ 400 ml d'acide chlorhydrique dilué chaud, puis on le refroidit et le filtre. On rend le filtrat basique avec une solution d'hydroxyde de sodium, puis on sépare la base brute par filtration, on la lave et la sèche (rendement : 7»3g 81 %, 94- % calculés sur la phénanthridone ayant réagi). On pu-20 rifie un échantillon de la base libre par cristallisation dans du cyclohexane, pour obtenir des cristaux jaunes d'un point de fusion de 129 - 130°. On dissout la base brute dans environ 100 ml de chloroforme, puis on la filtre à travers des "Hyflo". On traite le filtrat avec du chlorure d'hydrogène éthéré et un 25 excès d'éther. Par filtration, on sépare le solide blanc précipité et on le recristallise dans des essences industrielles méthylées (charbon), pour obtenir des cristaux blancs du chlorhydrate de 2,3-dihydroimidazo/" l,2-f7phénanthridine d'un point de fusion d'environ 355°C (décomposition). 30 Exemple 3 On prépare les composés suivants en faisant réagir un carbamide cyclique approprié avec du monotosylate d'éthylène-diamine par des procédés pratiquement analogues à ceux décrits dans l'un ou l'autre des exemples 1 à 4 : le chlorhydrate de 4-phényl-l,2-dihydroimidazo/~l,2-a7quinoléi-ne (point de fusion : 327 - 334-°C) ; la 6(p-chlorophényl-)-2,3-dihydroimidazo/~2,l-a7phtalazine (point de fusion : 161 - 162°C) ; la 6(m-chloro-p-mét]b.ylphényl)-2,3-dihydroimidazo/"2,l-ajphtala-40 zine (point de fusion : 155 - 158°) et 72 04622 31 2125378 le chlorhydrate de 2,3-dihydroimidazo/" 2, l-a/i s o quinoléine (point de fusion : 305 - 307°C) ; la 2,3-dihydroimidazo/^,l-a7phtalazine (point de fusion : 105 -107°C) ; 5 le chlorhydrate de 7-chIoro-2,3-dihydroimidazo/~2,l-a7phtalazi-ne à une molécule d'eau (point de fusion : 353 - 360°C). Exemple 6 Chlorhydrate de 7-bromo-2,5-dihydroimidazo/~1,2-f/ phénanthri- dine Pendant 7 heures, on chauffe, à 260°C, 19 g. (0,07 mole) de bromophénanthridone brute avec 80 g (0,34-5 mole) de monotosylate d1éthylène-diamine. On refroidit le mélange réactionnel et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué chaud (5 x 150 ml), puis on le filtre à chaud. Par filtration, 25 on sépare les cristaux formés lors du refroidissement, on les sèche (rendement : 6,2 g) et on les recristallise dans de l'eau (charbon) pour obtenir des cristaux jaunes du chlorhydrate de 7-bromo-2,3-dihydroimidazo/~l,2-f7phénanthridine (5»2 g) d'un point de fusion de 330 - 333°C. 2Q On obtient 4-,9 g supplémentaires du produit en rendant basiques les liqueurs mères provenant de l'extraction acide et en faisant bouillir l'huile formée avec 500 ml d'acide chlorhydrique dilué, puis en filtrant la solution chaude. On recueille les cristaux formés lors du refroidissement et 25 on les recristallise, dans de l'eau (charbon), pour obtenir le chlorhydrate de 7-bromo-2,3- Exemple 7 2-(2-hydroxyéthylamino)-4—phénylquinazoline Pendant 9 heures, on chauffe à reflux 24- g (0,1 mole) de 2-chloro-4~phénylquinazoline dans 100 ml de dio-xanne sec avec 12,2 g (0,2 mole) d'éthanolamine. On refroidit le mélange réactionnel et on l'évaporé en un faible volume sous pression réduite. On traite le résidu avec du chloroforme et on lave les extraits combinés et filtrés ("Hyflo") (150 ml), 40 puis on les sèche (MgSO^). Par évaporation, on obtient 28 g 04622 32 2125378 d'une huile que l'on utilise directement lors de l'étape suivante. Par granulation d'un échantillon de cette huile dans de l'éther, puis par cristallisation dans de l'isopropanol, on obtient un échantillon pur de 2-(2-hydroxyéthylamino)-4-phé-nylquinazoline d'un point de fusion de 128 - 130°. 2-(2-chloroéthylamino)-4-phénylquinazoline On ajoute prudemment 150 ml d'oxychlorure de phosphore à 28 g du composé hydroxyéthylamino brut. Lorsque la violente réaction exothermique cesse, on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, on le refroidit et on le verse sur de la glace et une solution d'hydroxyde d'ammonium. On extrait le mélange basique avec du chloroforme (3 x 300 ml) pour obtenir, lors de 1'évaporation des extraits lavés et séchés, 17»5 g d'un produit solide que l'on utilise sans purification lors de l'étape finale. Chlorhydrate de l^-dihydro-jp-phénylimidazo/^l,2-a7 quinazoline à deux molécules d'eau Pendant deux heures, on chauffe à reflux 17 g du produit provenant de l'étape précédente dans 30 ml d'essences industrielles méthylées. On filtre la matière insoluble de la solution chaude et, au filtrat chaud, on ajoute de l'éther de pétrole d'un point d'ébullition de 40 - 60°. On recueille les cristaux formés et on les recristallise dans un mélange d'essences industrielles méthylées et d'éther de pétrole (point d'ébullition : 40 - 60°). On laisse s'équilibrer le produit pendant 2 jours dans un dessiccateur au-dessus de l'eau, puis on le laisse reposer dans des conditions atmosphériques pendant une semaine, pour obtenir des cristaux jaunes du chlorhydrate de l,2-dihydro-5-phénylimidazo/~l,2-a7quinazoline à deux molécules d'eau (point de fusion : 301 - 306°C). Exemple 8 l-(3-hydroxypropylamino)phtalazine On mélange. 42 g de 1-chlorophtalazine brute avec 60 g (environ 3 moles) de 3-propanolamine et on laisse reposer pendant une nuit. Pendant 5 heures, au bain-marie, on chauffe la solution visqueuse formée, puis on la traite avec 250 ml d'eau et on l'extrait continuellement avec du chloroforme pendant 8 heures. Le solide obtenu lors de 1'évaporation de l'extrait de chloroforme est utilisé directement lors de l'étape suivante. 72 04622 35 2125378 Chlorhydrate de 2H-3 «4-dihydropyrimido/" 2, l-a7frhtalazine à deux molécules d'eau On traite prudemment 20,9 g de l-(3-hydroxy-propylamino)phtalazine "brute avec 50 ml d'oxychlorure de phosphore. Lorsque la violente réaction exothermique cesse, on ajoute 50 ml supplémentaires d'oxychlorure de phosphore, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures, on le refroidit et le verse sur de la glace et une solution d'hydroxyde d'ammonium. On rend environ 2 1 des liqueurs ammoniacales basiques avec 500 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium, puis on extrait le mélange obtenu avec du chloroforme. En évaporant les extraits séchés, on obtient 14 g d'une huile rouge qui- se solidifie pendant une nuit. On absorbe le résidu dans du chloroforme et on le traite avec une solution de chlorure d'hydrogène éthérée, ainsi qu'un excès d'éther sec. On recueille le précipité blanc et on le cristallise dans 75 ml d'essences industrielles méthylées. Rendement : 8,4 g. Il se forme des aiguilles blanches qui s'hydratent rapidement lorsqu'on les laisse reposer et l'on atteint l'état d'équilibre en laissant reposer les cristaux broyés au-dessus de l'eau pendant 7 jours, pour obtenir le chlorhydrate de 2H-3,4-dihydropyrimido /"2,l-a7phtalazine à deux molécules d'eau d'un point de fusion de 282 - 284°C. Par un procédé analogue, on prépare le composé 6-phényle correspondant et on l'isole sous forme de sa base libre d'un point de fusion de 116 - 118°. Exemple 9 6-/"5-hydroxypropylamino7phénanthridine Pendant 11 heures, on chauffe à reflux 19,8 g de 6-chlorophénanthridine dans 100 ml de dioxanne sec avec 14 g (2 moles) de 3-aminopropanol. On évapore le mélange réactionnel à sec et l'on absorbe l'huile résiduelle dans 200 ml de chloroforme. On lave la solution de chloroforme avec une solution saturée de chlorure de- sodium, puis on la sèche (KgSO^). Par évaporation, la solution de chloroforme donne 23,6 g d'un résidu solide jaune de 6-/~3-hydroxypropylamino7phénanthridine que l'on utilise directement lors de l'étape suivante. En cristallisant un petit échantillon dans du benzène, on obtient des cristaux de 6-/"3-hydroxypropylamino7phénanthridone d'un point de fusion de 134 - 135°• 72 04622 J4 2125378 ê.~ZT 3-chloropropylamino"/phénanthridine Pendant 6 heures, on chauffe à reflux 21,6 g de 6-/" 3-hydroxypropylamino7phénanth.ridine brute dans 100 ml d1oxychlorure de phosphore. On refroidit la solution et, tout 5 en agitant, on la verse sur de la glace et line solution d'hydroxyde d'ammonium. On laisse s'échauffer le mélange à la température ambiante, puis on l'extrait avec du chloroforme (3 x 200 ml). On lave la solution de chloroforme avec de l'eau, on la sèche sur du MgSO^ et on l'évaporé à sec, pour obtenir 19 »5 S 10 d'un résidu huileux de 6-/~3-chloropropylamino7phénanthridine que l'on utilise sans purification complémentaire lors de l'étape suivante. Chlorhydrate de 2H-3»4~dihydropyrimido/" 1,2-a7 phénan-thridine à une molécule d'eau 15 On traite 19,5 S de 6-/"3-chloropropylamino7 phénanthridine brute avec 220 ml d'une solution alcoolique à 50 % d'hydroxyde de sodium 1,25 N. On fait bouillir la solution à reflux pendant 2 heures, puis on la refroidit et l'acidifie avec 60 ml d'acide chlorhydrique 5 N et ensuite, on l'é-20 vapore à sec, puis on absorbe le résidu dans de l'eau. On rend la solution basique avec une solution saturée de carbonate de potassium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche organique, on la sèche sur du MgSO^ et on l'évaporé en un résidu huileux. On dissout l'huile dans du chloroforme et on 25 la traite avec une solution de chlorure d'hydrogène éthéré, ainsi qu'un excès d'éther sec. On élimine le solide précipité, on le traite avec de l'eau et on le filtre. On rend le filtrat basique et on l'extrait avec du chloroforme. On reforme le chlorhydrate par le procédé ci-dessus et on le recristallise dans un mélange d'essences industrielles méthylées et d'éther pour obtenir des cristaux blancs du chlorhydrate de 2H-3,4—di-hydrop'yrimido/~l,2-a7 phénanthridine à une molécule d'eau d'un point de fusion de 285 - 29Q°C (ramollissement à 250°). Exemple 10 55 Chlorhydrate de 3H-4,5-dihydroindéno/~l,2,3-de7pyrimido 2,l-a7-phtalazine à une molécule d'eau On traite 16 g de 3-(3-hydroxypropylamino) indéno/" 1,2,3-de7phtalazine avec 100 ml d'oxychlorure de phosphore. Lorsque la réaction exothermique cesse, on chauffe rin le mélange à reflux pendant 2,5 heures. On verse la solution 72 04622 35 2125378 refroidie sur de la glace et une solution d'hydroxyde d'ammonium, puis on rend le mélange basique avec une solution saturée de carbonate de potassium. Par extraction dans du chloroforme, on obtient 16,4 g d'une huile qui se solidifie lorsqu'on la 5 laisse reposer. On absorbe le solide dans du chloroforme et l'on traite la solution avec du chlorure d'hydrogène éthéré, ainsi qu'un excès d'éther sec. Gn recueille le solide jaune précipité et on le recristallise dans environ 800 ml d'essences industrielles méthylées. On laisse reposer le produit au-dessus de 10 l'eau pendant 4 jours, afin d'obtenir le chlorhydrate de 3H-4,5-dihydroindéno/~l,2,3-dè7pyrimido/" 2,l-a7phtalazine à une molécule d'eau d'un point de fusion de 34-5 - 550°G. Exemple 11 3,4-dihydroimidazo/~ 2, l-a7indérLo/* 1,2,3-de7pht alazine 15 Pendant 1,5 heure, on chauffe à reflux 12,6 g de 3-(2-hydroxyéthylaniino)indéno/7l,2,3-de7phtalazine dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore. On refroidit le mélange réactionnel qui a précipité un solide jaune, puis on le verse sur de la glace et une solution d'hydroxyde d'ammonium. On rend le mélan-20 ge agité davantage basique avec 200 ml d'une solution de carbonate de potassium, puis on extrait les liqueurs avec du chloro- » forme. En évaporant les extraits séchés, on obtient 10 g d'un solide jaune que l'on absorbe dans du chloroforme et que l'on traite avec du chlorure d'hydrogène éthéré et un excès d'éther 25 sec. On recueille le solide précipité, on le sèche et le traite avec 500 ml d'eau. Après filtration, on rend la solution basique avec une solution de carbonate de potassium, puis on recueille le solide jaune et on le sèche. On recristallise le produit brut dans du benzène pour obtenir des cristaux jaunes de 30 314-dihydroimidazo/~2,l-a7indéno/"l?2,3-de7phtalazine d'un point de fusion de 176 - 178°C. Exemple 12 2-bromo-6-chlorophénanthridine Pendant 5 heures, on chauffe à reflux 63 g 35 (0,23 mole) de 2-bromophénanthridone dans 200 ml de chlorure de phosphoryle. On ajoute lentement le mélange refroidi à un mélange de glace et d'ammoniaque, puis on recueille le précipité, on le lave et le sèche. On utilise directement le solide brut (67 g) lors de l'étape suivante. On obtient un échantillon ana-40 lytique par recristallisation dans 20 parties d'acétone, pour 72 04622 36 2125378 obtenir des aiguilles blanches de 2-bromo-6-chlorophénanthridi-ne d'un point de fusion de 167 - 168°. 2-bromo-6-(5-hydroxypropylamino)phénanthridine Pendant 16 heures, on chauffe à reflux 50 g 5 (0,17 mole) du composé chloré brut avec 25,6 g (0,34- mole) de propanolamine dans 250 ml de dioxanne sec. On concentre le mélange réactionnel et l'on traite le résidu avec de l'eau. Par filtration, on sépare le solide obtenu, on le lave, on le sèche et on le recristallise dans 10 parties d'essences industrielles 10 méthylées, pour obtenir 34-,7 g de cristaux blancs de 2-bromo-6-(3-hydroxypropylamino)phénanthridine. On obtient un échantillon analytique en chauffant à reflux une portion (1 g) de cette matière avec de l'acide chlorhydrique (4-0 ml d'une solution 2,5 N dans de l'alcool aqueux à 50 %)• 15 On refroidit la solution, on la filtre et l'on rend le filtrat basique. On recristallise le solide obtenu dans de l'acétone pour obtenir des cristaux blancs d'un point de fusion de 172 - 174-°. Chlorhydrate de 8-bromo-2H-5,4—dihydropyrimido/1,2-f7 20 phénanthridine Pendant 16 heures, on chauffe à reflux 33*1 g (0,1 mole) du composé hydroxypropylamino partiellement purifié avec 150 ml de chlorure de phosphoryle» On verse la solution refroidie sur un mélange de glace et d'ammoniaque, puis on rend 25 le mélange agité davantage basique avec une solution saturée de carbonate de potassium. On recueille le précipité, on le lave et le sèche. On chauffe à reflux 30 g (97 %) de la base brute avec 900 ml d'acide chlorhydrique 2N. On refroidit le mélange et l'on recueille le solide, on le sèche et on l'extrait avec JO de l'eau dans un appareil de Soxhlet pendant 16 heures. On refroidit l'extrait aqueux et on le filtre, puis on lave le solide obtenu, on le sèche et le recristallise deux fois dans 25 parties d'essences industrielles méthylées pour obtenir des aiguilles blanches du chlorhydrate de 8-bromo-2H-3,4—dihydropy-35 rimido/" 1,2-f7phénanthridine d'un point de fusion de 34-1 - 34-3° ' Exemple 13 6-(3-hydroxypropylamino)-2-nitrophénanthridine On prépare ce composé essentiellement par le même procédé que celui adopté pour le composé 2-b±?omo (voir pré 4-0 paration de l'exemple 12). Rendement brut : 89 %. On obtient 72 04622 37 2125378 10 15 20 25 30 35 40 un échantillon analytique par recristallisation dans 100 parties d'acétone. Point de fusion : 212 - 214°. Chlorhydrate de 2H-3,4-dihydro-8-nitropyrimido /" 1,2-f7phénanthridine à une molécule d'eau On prépare ce composé par le même procédé que celui adopté pour le composé 8-bromo (voir exemple 12).On prépare le chlorhydrate on chauffant à reflux 46,8 g de la "base brute dans 500 ml d'acide chlorhydrique dilué. On recristallise le solide recueilli à partir du mélange refroidi dans 3,5 1" d'eau (charbon) et on le laisse s'équilibrer à la température ambiante sous une atmosphère humide pendant 3 jours. On obtient des plaques jaunes du chlorhydrate de 2H—3,4-dihydro-8-nitrophénanthridine à une molécule d'eau. Point de fusion : 344 - 345°. Exemple 14 6-(2-hydroxyéthylamino)-2-nitrophénanthridine Pendant 11 heures, on chauffe à reflux 53,1 g de 6-chloro-2-nitrophénanthridine et 25,1 g d'éthanolamine dans 250 ml de dioxanne. On recueille le solide obtenu en traitant le mélange réactionnel évaporé avec de l'eau, puis on le lave et le sèche. Par cristallisation dans du 2-éthoxyéthanol, on obtient la 6-(2-hydroxyéthylamino)-2-nitrophénanthridine d'un point de fusion de 246 - 249°. Chlorhydrate de 2,3-dihydro-7-nitroimidazo/"1,2-f7phé-nanthridine à une molécule d'eau Pendant 22 heures, on chauffe à reflux 54-,6 g du composé hyaroxyéthylamino brut avec 200 ial de chlorure de phosphoryle. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de la glace et de l'ammoniaque, puis on rend le mélange basique avec une solution saturée de carbonate de potassium. On recueille le solide obtenu et on le fait bouillir pendant 16 heures avec . 600 ml d'acide chlorhydrique dilué, puis on filtre le mélange refroidi. En cristallisant 32 g du solide obtenu dans 1500 ml d'eau (charbon), on obtient des plaques jaunes du chlorhydrate de 2,3-dihydro-7-nitroimidazo/* l,2-f7phénanthridine à une molécule d'eau. Point de fusion : 346 - 34-7°. Exemple 15 On prépare les composés suivants par cyclisa-tion d'un réactif hydroxyalcoylaminohétérocyclique approprié en suivant des procédés pratiquement analogues à ceux décrits 72 04622 38 2125378 10 15 20 dans les exemples 7 à 14 : le chlorhydrate de 6-phényl-lH-2,3-dihydropyrimido/fl,2-a7 quinazoline (point de fusion : 338 - 34-2°C) ; la 7-(p-chlorophényl)-2H-3,4-dihydropyrimido/72»l-a7 phtala- zine (point de fusion : 166°C) ; le chlorhydrate de 6-phényl-lH-2,3-dihydropyrimido/~l,2-a7 quinoléine (point de fusion : 290-294°C) ; la 5-pb-ényl-lH-2,3-dihydropyrimido/" 1,2-a/quinoxaline (point de fusion : 146 - 147°G ; la 8-chloro-2H-3,4-dihydropyrimido/' l,2-f7phénanthridine (point de fusion : 130 - 132°C). Exemple 16 Chlorhydrate de 2H-3,4-dihydropyrimido/"2,1-a/isoqui-noléine à deux molécules d'eau On traite prudemment 27 »9 g de l-(3-hydroxy-propylamino)isoquinoléine avec 100 ml de chlorure de thionyle (refroidi dans un bain de glace). On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures et l'on éminine le chlorure de thionyle en excès au moyen d'une pompe à eau.. On ajoute le résidu solide à un mélange de 42 g de carbonate de potassium, de 500 ml d'eau et de 500 ml d'alcool, puis on agite le mélange pendant 5 heures. Par extraction dans du chloroforme, on obtient une huile que l'on redissout dans 200 ml de chloroforme et que l'on traite avec du chlorure d'hydrogène éthéré et un 2^ excès d'éther sec. On purifie le chlorhydrate brut successivement par traitement à l'eau, extraction dans du chloroforme, traitement basique, réextraction et reformation du chlorhydrate. Par cristallisation dans du méthanol on obtient le chlorhydrate de 2H-3,4-dihydropyrimido/"2,l-a7 isoquinoléine à deux molécules d'eau (point de fusion : supérieur à 360°C). Exemple 17 Chlorhydrate de 6-phénylimidazo/~2,1-a/ phtalazine Pendant 24 heures, on chauffe à reflux 24 g (0,1 mole) de l-chloro-4-phénylphtalazine et 21 g (0,2 mole) de diméthylacétal d'anino-acétaldéhyde dans 100 ml de diglyme. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans de l'eau. On recueille le précipité et on le chauffe à reflux pendant 2 heures avec 500 ml d'acide chlorhydrique dilué. On évapore le mélange à sec et l'on fait bouillir le résidu avec 700 ml d'eau (charbon). On cristallise le solide obtenu par évaporation de l'extrait aqueux filtré, dans des essences industrielles méthy- 30 40 72 04622 59 2125378 lées pour obtenir des cristaux blancs du chlorhydrate de 6-phé-nylimidazo/~2,l-a7phtalazine d'un point de fusion de 268 - 273°- Exemple 18 Imidazo/""2,l-a7indéno/~ 1,2,3-de7pht alazine Pendant 17 heures, on chauffe à reflux 18,6 g de 3-chloroindéno/" 1,2,3-de7phtalazine avec 16,4- g (2 moles) de diméthylacétal d'aminoacétaldéhyde dans 100 ml d'éther diméthy-lique de diéthylène-glycol. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans de l'eau, puis on recueille le solide précipité et on le lave. On chauffe le solide humide avec de l'acide chlorhydrique dilué (3 x 200 ml) et l'on filtre le mélange refroidi. On rend le filtrat basique avec une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, puis, par filtration, on sépare le solide formé, on le lave et le sèche. On recristallise 17 g du produit brut dans 600 ml d'essences industrielles méthylées (charbon), pour obtenir des cristaux jaunes d'imidazo/"2,l-a7 indéno/1,2,5~de7 phtalazine d'un point de fusion de 212 - 213°. Exemple 19 Chlorhydrate d'imidazo/"l,2-f7phénanthridine à deux molécules d'eau Pendant 18 heures, on chauffe à reflux 187,5g (0,88 mole) de 6-chlorophénanthridine et 184-,4 g (1,76 mole) de diméthylacétal d'aminoacétaldéhyde dans 600 ml de diglyme. On évapore le mélange réactionnel en une huile épaisse que l'on chauffe avec 600 ml d'acide chlorhydrique chaud 2 N. On verse la solution chaude dans 2 1 d'eau et on la laisse refroidir. On porte le filtrat à un pH de 7 avec de l'ammoniaque concentrée, puis on recueille le solide formé, on le lave et le sèche. On fait bouillir le solide brut avec un mélange de 300 ml d'acide chlorhydrique 5N et de 2 1 d'eau pendant 5 heures, puis on le refroidit. En rendant la solution filtrée basique, on obtient un solide qu'on lave et sèche. Cn fait bouillir 122 g de la base brute avec 800 ml d'essences industrielles méthylées (charbon) et on la laisse refroidir. On traite la solution agitée avec environ 200 ml d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène, puis on filtre le mélange épais.Par portions, on ajoute le solide obtenu au filtrat en ébullition et l'on traite la solution avec du charbon. Au filtrat chaud, on ajoute 900 ml de pétrole léger (point d'ébullition : 40 - 60°), puis on recueille les 72 04622 4-0 2125378 cristaux formés, on les sèche dans un dessiccateur et on les laisse s'équilibrer au-dessus de l'eau pendant 7 jours, pour obtenir des cristaux blancs du chlorhydrate d'imidazo/" 1,2-f7 phe nanthrine à deux molécules d'eau. Point de fusion : 256-260°C.0n 5 obtient une deuxième récolte par évaporation des liqueurs mères et par une recristallisation dans le même solvant. Cn prépare le composé 7-bromo correspondant de la même manière à partir de 2-bromo-u-chlorophananthridine. Par cristallisation dans des essences industrielles méthylées, on obtient des cristaux blancs du 10 chlorhydrate de 7-bromoimid&zo/~ 1,2-f7phénanthridine à deux molécules d'eau.Point de fusion : 273 - 277°- EXEI'IPLE 20 On prépare les composés ci-après en faisant réagir un réactif a-chloro-hétérocyclique approprié avec du diméthylacétal 15 d'aminoacétaldéhyde par des procédés pratiquement analogues à ceux décrits dans l'un ou l'autre des exemples 16 à 19 ; l'hydromaléate de 5-phény1-imidazo/" l,2-a7quinoléine (point de fusion : 164 - 166°C) ; le chlorhydrate de 4-phényl-imidazo/~~l,2-a7'quinoléine à une mo-20 lécule d'eau (point de fusion : 225-229°C); le chlorhydrate d,imidazo/~2,l-a7isoquinoléine à une molécule d'eau (point de fusion : 264 - 273°C) ; le chlorhydrate d'im:'-dazo/~l,2-a7quinoxaline (point de fusion f 267 - 268°C); 25 la 4-phényl-imidazo/l,2-a7quinoxaline (point de fusion : 154 -• 137°C) ; le chlorhydrate de 5-phényl-imidazo/" 1,2-a/quinazoline à une molécule d'eau (point de fusion : environ 275°C, décomposition); le chlorhydrate de 6-(p-méthoxyphényl)-imidazo/~2,l-a7phtala-y0 zine (point de fusion : 268 - 271°C) ; le chlorhydrate de 6-(p-chlorophényl)-imidazo/" 2,l-a/phtalazine (point de fusion : 255 - 260°C) ; le chlorhydrate de 6-(m-chloro-p-méthylphényl)imidazo/~2,l-a7-phtalazine (point de fusion : 285 - 287°C); 35 l'imidazo/"l,2-c7quinazoline (point de fusion : 148-148,5°C) ; l'hydromaléate d'imidazo./"l,2-ç7 quinazoline (point de fusion : 195 - 198°C) ; l'hydromaléate de 5-ph-ényl-imidazo/" l,2-ç7quinazoline (point de fusion : 159 - 162°C). 72 04622 41 2125378 Exemple 21 Chlorhydrate d'imidazo/"1,2-f7phénanthridine Pendant 24- heures, on agite à reflux 16 g de 2,3-dihydroimidazo/~l,2-f7phénanthridine, 11,5 g (équimolaire) 5 de cinnamate de méthyle et 6 g de charbon pàlladié à 5 % dans 200 ml de p-cymène. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre à travers du "Hyflo", on lave le catalyseur avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on extrait les filtrats combinés avec de l'acide chlorhydrique dilué (3 x 100 ml). On lave l'ex-10 trait acide avec 100 ml de chloroforme et on le rend basique avec une solution saturée de carbonate de potassium. On extrait le mélange basique avec du chloroforme (3 x 100 ml) et on lave l'extrait, on le sèche et l'évaporé à sec. On cristallise une portion du résidu dans de l'acétone pour obtenir des cristaux 15 rouges de la base libre. Point de fusion : 14-0 - 14-1°. On dissout 12 g de la base brute dans 100 ml de chloroforme et on traite la solution avec du chlorure d'hydrogène éthéré et un excès d'éther. On recristallise le solide blanc précipité dans un mélange d'essences industrielles méthylées et de pétrole lé-20 ger (point d'ébullition : 40 - 60°), pour obtenir des cristaux blancs de chlorhydrate d'imidazo/T.,2-f7phénanthridine. Point de fusion : 256 - 260°C. Exemple 22 En adoptant pratiquement le même procédé que 25 celui décrit à l'exemple 21, on prépare les composés suivants : la 5,6-diphénylimidazo/"2,l-a7isoquinoléine (point de fusion : 241 - 243°C) ; le chlorhydrate de 5-phénylimidazo/"2,l-a7isoquinoléine (point de fusion : 290 - 292°C). JO Exemple 23 5-phényl-2,5-dihydroimidazo/"2,l-a7isoquinolél- ne Pendant 6 heures, dans un balloii ouvert, on chauffe, à 240°C , un mélange intime de 9 6 d'acide o-phénacyl-benzoïque et de 44 g (5 équivalents) de monotosylate d'éthylène-diamine. On traite le résidu solide avec de l'eau et on le filtre, on absorbe le précipité dans du chloroforme, on le lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et de l'eau. En évaporant l'extrait séché, on obtient un solide que l'on cris-zn tallise dans du cyclohexane pour obtenir la 5-phényl-2,3-dihy- 72 04622 42 2125378 droimidazo/" 2,l-a7~isoquinoléine (point de fusion : 147 - 149°C} Exemple 24 Chlorhydrate de 2H-3,4-dihydro-5-phényl-pyrimido/""2,l-a/ isoguinoléine à une demi-molécule d'eau 5 Pendant 3 heures et demie, dans un ballon ou vert, on chauffe, à 180 - 220°C, un mélange agité de 12 g d'acide o-phénacylbenzoïque,de 56,8 g (2,5 équivalents) de ditosy-late de propane-diaminé et de 9,25 g (2,5 équivalents) de pro-pane-diamine. On sépare le mélange réactionnel refroidi entre-10 l'eau et le chloroforme, puis on lave l'extrait de chloroforme avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et de l'eau. Par évaporation de l'extrait séché, on obtient une huile que l'on absorbe dans du chloroforme et que l'on traite avec du chlorure d'hydrogène éthéré et de l'éther sec. On dissout le chlorhydra-15 te dans de l'eau et on règle le pH de la solution à 7 avec une solution d'hydroxyde d'ammonium 10 N. Après extraction continue avec de l'éther (6 heures), on effectue un traitement basique et une extraction avec du chloroforme. On traite l'extrait de chloroforme séché avec du chlorure d'hydrogène éthéré et de 20 l'éther sec, puis on cristallise le précipité dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir le chlorhydrate de 2H-3,4-di-hydro-6-phényl-pyrimido/" 2,l-a7isoquinoléine à une demi-molécule d'eau (point de fusion : 302 - 305°C)* Exemple 25 25 5,6-diphényl-2,3-dihydroimidazo/" 2,l-a7isoquinoléine Pendant 4 heures, dans un ballon ouvert, on chauffe, à 180- 240°C, un mélange intime de 29,8 g de 3,4-di-phényl-isocoumarine et de 118 g (5 équivalents) de monotosylate d'éthylène-diamine. On broie le solide obtenu lors du refroi-50 dissement à la température ambiante et on l'agite avec de l'eau. Par filtration, on obtient un résidu solide que'l'on absorbe dans du chloroforme et qu'on lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et de .l'eau. Par évaporation de l'extrait séché, puis par cristallisation dans du méthanol, on obtient 2,5 la 5,6-cLiph.ényl-2,3-dihydroimidazoj/72,1-a/ isoquinoléine (point de fusion : 247 - 249°C). Exemple 26 En adoptant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 24, on prépare les composés suivants : 72 04622 « 2125378 le chlorhydrate de 5-(p-ky isoquinoléine (point de fusion supérieur à 360°C) ; le chlorhydrate de 6,7-diphényl-2H-3,4-dihydrop;yrimido/2,l-a7 isoquinoléine (point de fusion : 34-0 - 342°C). 5 Dans les exemples suivants, relatifs à des compositions jjharmaceutiques, l'expression "médicament" est u-tilisée pour désigner le composé 5,6-diphényl-2,3-dihydroimida-zo£ 2 ,l-a7isoquinoléine. Evidemment, ce composé peut être remplacé dans 10 ces compositions par n'importe quel autre composé de formule I, par exemple, par 1'imidazo/" 1,2-c/quinazoline. Comme on le sait dans la technique, il peut être nécessaire ou souhaitable de procéder à des réglages de la quantité de médicament suivant le degré d'activité de ce dernier. 15 Exemple 27 mg/comprimé Médicament 15 Lactose 86 Amidon de maïs (séché) 4-5,5 20 Gélatine 2,5 Stéarate de magnésium 1 On transforme le médicament en poudre que l'on fait passer à travers un tamis "britannique n° 10C, puis on mélange convenablement avec du lactose et une partie de l'ami-25 don de maïs passant tous deux à travers un tamis britannique n° 44. On transforme les poudres mixtes en une masse avec une solution chaude de gélatine préparée en agitant de la gélatine dans del'eau et en chauffant pour former une solution 30 à 10 % en poids/poids. On transforme la masse en granules en la faisant passer à travers un tamis britannique n° 12 et l'on sèche les petits granules à 40°C. On granule à nouveau les granules séchés en les- faisant passer à travers un tamis britannique n° 14, on ta-55 mise le reste de l'amidon à travers un tamis à 44 mailles, tandis que l'on tamise le stéarate de magnésium à travers un tamis à 60 mailles, on ajoute ces produits et on les mélange convenablement. On presse les granules pour former des com-40 primés pesant chacun 150 mg. 72 04622 44 2125378 15 Exemple 28 Formulation de comprimés mg/comprimé Médicament 100 5 Lactose 39 Amidon de maïs (séché) 80 Gélatine 4 Stéarate de magnésium 2 Exemple 29 10 Le procédé de préparation est le même que celui décrit à l'exemple 16. Exemple 30 Formulation de capsules mg/capsule Médicament 250 Lactose 150 On fait passer le médicament et le lactose à travers un tamis britannique n° 44 et l'on mélange convenablement la poudre avant de la verser dans des gélules dures d'une 20 dimension appropriée et contenant chacune 400 mg de la poudre mixte. Exemple 31 Suppositoires mg/suppositoire 25 Médicament 50 Huile de théobrome 950 On transforme le médicament en poudre et on le fait passer à travers un tamis britannique n° 100, puis on le triture avec de l'huile de théobrome fondue à 45°C, pour 30 former une suspension uniforme. On agite convenablement le mélange et on le verse dans des moules ayant chacun une capacité nominale de 1 g, pour former des suppositoires. Exemple 32 Cachets 35 ms/cachet Médicament ' 100 Lactose 400 On fait passer le médicament à travers un tamis britannique n° 40 , on le mélange avec du lactose préa-40 lablement tamisé à travers un tamis à 44 mailles, puis on 72 04622 45 2125378 verse le mélange dans des cachets d'une dimension appropriée et contenant chacun 500 mg. Exemple 35 Injection intramusculaire (suspension dans un véhicule 5 aqueux mg Médicament 10 Citrate de nodium 5,7 Carboxyméthylcellulose de sodium (de faible viscosité) 2 Para-hydroxybenzoate de méthyle 1,5 Para-hydroxybenzoate de propyle 0,2 Eau pour injection 1 ml On mélange le citrate de sodium et la carboxyméthylcellulose de sodium avec une quantité d'eau suffisante pour injection à 80°C. On refroidit le mélange à 50°C, puis on ajoute le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxyben-zoate de propyle et ensuite, le médicament préalablement broyé et tamisé à 300 mailles. Lors du refroidissement, on complète le volume de l'injection et on la stérilise par chauffage dn autoclave; 72 04622 46 2125378 20 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, en association avec un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable, un ingrédient actif choisi parmi les dérivés de "benzazine répondant à la formule X : 10 dans laquelle X - Z représente un noyau répondant à la \.y / formule lia ou à la formule Ilb, condensé sur le noyau de "benzazine Q lia N N Ilb N X C I I Q représente -CHgCH^-, -CH2CH2CH2- ou -CH=CH- ; U et W représentent indépendamment N ou CR, mais au moins l'un deux représente CR ; R représente l'hydrogène, un radical aryle ou un radical di-25 valent réuni au noyau de benzazine pour former une structure de noyau carbocyclique aromatique condensée sur ledit noyau et, lorsque la formule contient deux radicaux R, ces deux radicaux peuvent être identiques ou différents ; et dans laquelle le noyau polycyclique et 50 n'importe quel radical aryle ou radical divalent représenté par R sont facultativement substitués par un ou plusieurs radicaux substituants qui sont "pharmaceutiquement compatibles" (dans le sens donné dans la présente demande) avec la molécule non substituée ; et parmi les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et les dérivés d'ammonium quaternaire desdits dérivés de benzazine. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de benzazine 40 es"t u*1 dérivé de benz diazine répondant à la formule la : 72 04622 47 2125378 la dans laquelle X — Z répond à la définition de la revendi- cation 1, et R représente l'hydrogène, un phényle, un phényle facultativement substitué par tin ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy, halogène, halogéno-alcoyle, hydroxy, hydroxy-alcoyle, alcoylthio, alcoylsulfinyle ou alcoyl-sulfonyle, où chacun desdits groupes alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical divalent réuni au noyau benzdiazine, pour former un dérivé indéno-benzdiazine répondant à la formule Iaa : Iaa J. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé de benzazine répond à la formule Ib : Ib dans laquelle X - N/ Z est conforme à la définition de la revendication 1, et fl^ et R^ représentent indépendamment l'hydrogène ou lin phényle facultativement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy, halogène, halogéno-alcoyle, hydroxy, 72 04622 48 2125378 hydroxy-alcoyle, alcoylthio, alcoyl-sulfinyle ou alcoyl-sulfo-nyle, où chaque groupe alcoyle contient 1 à 4- atomes de carbone, ou bien et Rg représentent ensemble un radical divalent réuni au noyau de benzazine pour former un dérivé répondant à la formule Ibb : 10 Ibb R, 15 20 25 50 55 dans laquelle R^ représente un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy, halogène, halogéno-alcoyle ou nitro, comme substituants facultatifs du noyau benzène condensé sur ledit noyau benzazine, 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de benzazine est un dérivé de benzdiazine répondant à la formule le : le où Z Z répond à la définition de la revendication 1 et R représente l'hydrogène ou un phényle facultativement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy, halogène, halogéno-alcoyle, hydroxy, hydroxy-alcoyle, alcoylthio, alcoyl-sulfinyle ou alcoyl-sulfo-nyle, où chacun desdits groupes alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone. 5. . Dérivé de benzazine caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 72 04622 49 2125378 ou son sel d'addition d'acide ou son dérivé d'ammonium, quaternaire , où - X — Z représente un noyau répondant à la formule lia ou II"b condensé sur le noyau benzazine : 10 ■ N Q H ^ I Ha N , II C Ilb 15 20 25 30 -ch2ch2ch2- ou -ch=ch Q représente -CHgGH^-, U et W représentent indépendamment N ou CE, mais au moins 1'un d'eux représente CE ; et E représente l'hydrogène ; un phényle facultativement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle, alcoxy, halogène, halogéno-alcoyle, hydroxy, hydroxy-alcoyle, alcoylthio, alcoyl-sulfinyle ou alcoyl-sulfonyle, où chacun desdits groupes alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ; ou un radical divalent réuni au noyau benzazine pour former une structure de noyau car-bocyclique aromatique condensée sur ledit noyau et, lorsque la formule contient deux radicaux R, ces radicaux E peuvent être identiques ou différents ; à l'exception des dérivés de benzazine répondant aux formules suivantes : D dans laquelle Q représente -CH2CH2- ou -CH •= CH-, lorsque R représxnte l'hydrogène ; E 55 2) 40 dans laquelle Q représente -CH2CH2CH2- ou -CH = CH-, lorsque R^ et R2 représentent chacun l'hydrogène ; 72 04622 50 2125378 3) 10 15 4) 5) 20 dans laquelle R^ représente un phényle lorsque R2 représente l'hydrogène dans laquelle R^ représente un phényle lorsque R2 représente l'hydrogène, ou dans laquelle R^ et R2 représentent chacun l'hydrogène ; dans laquelle Q, représente -CHgCBg ou -CH2CH2CH2- lorsque R représente l'hydrogène ou un phényle; 6) 25 dans laquelle Q représente -ŒLj-CEj-ou -CH=CH-, lorsque R représente l'hydrogène ; 30 7) 35 dans laquelle Q représente -CH2CH2~ oui-GH^CH2GH2- lorsque R représente un phényle ou un phényle substitué. 6. Dé-rivé de benzdiazine , caractérisé en ce qu'il répond à }.a formule la, ou son sel -d'addition d'acide : 72 04622 51 2125378 10 N7 où - X ~2 répond à la définition de la revendication 5 et E représente un phényle facultativement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, halogène, halogéno-alcoyle, alcoylthio ou alcoxy, où chacun desdits groupes alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ; X un radical divalent réuni au noyau benzdiazine pour former un dé-15 rivé d1indéno-benzdiazine répondant à la formule Iaa 20 25 Iaa où, sauf lorsque - X Z représente IT ■ w XD ou 50 35 N ji » 1 I l1 hydrogène. 7. périvé de benzazine caractérisé en ce qu'il répond à la forirule ib, ou son sel d'addition d'acide, 40 Ib 72 04622 52 2125378 OÙ _ Z Z répond à la définition de la revendication 5, \ / et ët 1*2 représentent ensemble un radical divalent réuni au noyau benzazine pour former un dérivé répondant à la formule Ibb : 10 15 20 Ibb, dans laquelle R^ représente un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy, halogène, halogéno-alcoyle ou nitro, comme substituants facultatifs dans le noyau benzène condensé sur ledit noyau benzazine ; ou R^ et R^ représentent indépendamment l'hydrogène ou un phényle facultativement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy, halogéno, halogéno-alcoyle ou alcoylthio, où chaque groupe alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, sauf que, lorsque - Z Z représente N/ s? ou 25 7 | l'un des radicaux R^ et R2 n'est pas 1'hydrogène, et lorsque Z X représente Z >0 ou R^ n'est pas un phényle. î 35 Imidazo(l,2-a)quinoxaline, de formule VIIc, ou son sel d'addition d'acide : 72 04622 53 2125378 VIIc où E représente l'hydrogène ou un phényle. 9. 5-phényl-imidazo(l,2-c)quinazoline de 10 fortmulB VIIIc, ou son sel d'addition d'acide 15 VIIIc 20 25 10. 2H-3,4—dihydropyrimido(l,2-c) quinazoline, ou son sel d'addition d'acide. 11. Procédé de préparation d'une 2,3-dihydro-imidazo-benzazine, répondant à la formule I (c'est-à-dire dans laquelle Q, représente -CE^CB^-) ou d'un sel d'addition d'acide de ce composé, caractérisé en ce que l'on chauffe ensemble un monosel d'éthylène-diamine avec un acide fort et un amide cyclique répondant à la formule IX : 30 IX 35 dans laquelle l'un des symboles X' et Y' représente C = 0 ou C = S ; et l'autre représente :5rNH, U et W répondent à la définition de la revendication 1, sauf que, lorsque U représente CE et que W représente N, E n'est pas l'hydrogène, et dans laquelle le noyau polycyclique et tout groupe aryle ou radical divalent représenté par E sont facultativement substitués par un ou plusieurs radicaux substituants qui sont inertes 72 04622 212E378 dans les conditions de réaction appliquées, en ce qu'ils n'empêchent pas la formation du noyau X Z condensé. 5 12. Procédé selon la revendication 11, carac térisé en ce que l'on chauffe le sel d'éthylène-diamine et l'amide cyclique en l'absence d'un solvant à une température au moins égale à celle à laquelle fond le mélange réactionnel. 13- Procédé de préparation d'une 2-3-dihydro-10 imidazo- ou 3,4-dihydropyrimidino-isoquinoline répondant à la formule I, caractérisé en ce que l'on chauffe ensemble un monosel d'éthylène- ou propylène-diamine avec un acide fort et un acide phénacylbenzoïque ou un ester de cet acide, répondant à la formule : 15 20 COgE» 2COE2 dans laquelle -COgE' représente un acide carboxylique ou un groupe ester et R2 représente un radical aryle , ,et dans laquelle le noyau benzène ou le radical phényle sont facultati-25 vement substitués par un ou plusieurs radicaux substituants qui sont inertes dans les conditions de réaction appliquées. 14> Procédé selon la revendication l-J, caractérisé en ce que l'on chauffe les réactifs en l'absence de solvant, à une température comprise entre 180 et 240°C.