FR 2137585 A1 19721229 FR 7216234 A 19720505 72 16234 2137585 La présente invention concerne de nouveaux di-N-oxydes de 2-formyl-3-carboxamido-quinoxalines, un procédé pour leur préparation, leur utilisation comme médicament, en particulier comme agent antibactérien, et comme additif à des aliments pour le bétail. 5 On a déjà préparé une série de 1,4-di-N-oxydes de quinoxalines par exemple par condensation de composés diacétylés avec des orthophénylène-diamines et oxydation subséquente à l'aide de peracides (cf. par exemple J.A. Silk, J. Çhera. Soc., 2058, (1956)). Les composés selon l'invention ne peuvent pas être préparés 10 par les procédés connus. Et on ne connaît pas de procédé analogue; au procédé selon l'invention. Les composés selon l'invention répondent à la formule y R2 15 ^ CO-N CH=Z 20 dans laquelle 1 2 R et R , identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou des restes aliphatiques ou cycloaliphatiques éventuellement substitués, 1 2 R et R pouvant également former, avec l'atome d'azote d'amide, un cycle pentagonal à heptagonal susceptible de contenir, comme autre hétéroatome, 25 l'oxygène ou le soufre, Y " 3 Z représente le groupe "«N0H- ou le groupe : =N-NH-C-R dans lequel Y représente l'oxygène, le soufre ou le groupe imino, et 3 R représente 30 (a) le groupe : -NH-N dans lequel et R^, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou des restes aliphatiques ou cycloaliphatiques éventuellement substitués, à moins que 35 5 6 r et R ne forment ensemble et avec l'atome d'azote d'aminé un cycle pentagonal à heptagonal susceptible de contenir, comme autre hétéroatome, l'oxygène ou le soufre, 72 16234 2137585 10 15 20 (b) le groupe R 5 6 dans lequel R et R ont la signification indiquée ci-dessus, 44 (c) le groupe -OR dans lequel R représente un reste alkyle éventuellement substitué, ou bien (d) un groupe alkyle ou (e) le reste phényle ou (f) le reste pyridyle. Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule I par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un diluant, en présence d'une aminé primaire ou secondaire, dans un intervalle de température d'environ 0 à 50°C, des di-N-oxydes de 2-bis-halogénométhyl-3-carboxamido-quinoxalines de formule générale II : (II) dans laquelle 25 X représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome et 1 2 R et R ont les significations indiquées en référence à la formule I, avec 1'hydroxylamine ou avec des composés de formule générale III Y 30 35 h2n-nh-c~r~ (III) dans laquelle Y et R ont les significations indiquées en référence à la formule I. Les composés de formule I possèdent de fortes propriétés antimicrobiennes et des propriétés qui permettent leur utilisation en tant qu'additifs à des aliments pour le bétail. IF est tout à fait surprenant que la réaction selon l'invention donne les composés de formule I car 1'état antérieur de la technique aurait pu faire penser que les composés de formule II réagiraient avec les aminés primaires ou secondaires mises en oeuvre avec formation d'aminals. 72 16234 2137585 10 En outre, il est tout à fait surprenant, et on ne pouvait pas prévoir, que les composés de formule II ne réagiraient avec 1'hydroxylamine ou des composés de formule III qu'en présence d'une aminé primaire ou secondaire et d'eau pour donner les nouveaux composés de formule I. En l'absence d'amine primaire ou secondaire et d'eau, il ne se produit aucune réaction, dans les conditions spécifiées, entre les composés de départ des formules II d'une part et ceux de formule III ou 1'hydroxylamine d'autre part. Le procédé selon l'invention donne les composés de formule I dans une réaction régulière avec de bons rendements et dans de bons états de pureté. Le cours de la réaction peut être représenté par le schéma ci-après en référence aux conçosés de départ de formule IV et V : 15 C0NHCH„ CH2C12 + H2N-NHC00CH3 2(CHq),NH (H^)2 -2(CH3)2NH . HCl 20 25 IV C0NHCH„ ■CH=N-NH-C00CH„ 30 35 Dans la formule II, les restes aliphatiques éventuellement 12 5 6 substitués représentés par R , R , R et R sont de préférence des restes alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence de 1 à 6 et plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone. On citera par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n- et iso-propyle, n-, iso- et tert.-butyle, n- et iso-pentyle et n- et iso-hexyle. Parmi les restes cycloaliphatiques éventuellement substitués repré-X 2 S 6 sentés par R , R > R et R , on apprécie plus particulièrement les restes cycloalkyle. Ces restes contiennent de 3 à 7, de préférence 5, 6 ou 7 atomes de carbone. On citera par exemple les restes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. 72 16234 4 2137585 Les restes aliphatiques ou cycloaliphatiques représentés par 12 5 6 R , R , R et R peuvent porter un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux substituants. Ces substituants sont de préférence des groupes OH ou alkoxy contenant de préférence de 1 à 4, plus particulièrement 1 ou 2 atomes de carbone, 1 2 5 6 Les hétérocycles formés éventuellement par R , R , R et R et l'atome d'azote d'amine ou d'amide contiennent 5, 6 ou 7 sommets dans le cycle. En dehors de l'atome d'azote d'amine ou d'amide, ces hétérocycles peuvent contenir encore, conrne autre hétéroatome, un atome de soufre ou d'oxygène; dans le cas du cycle hexagonal, l'atome d'oxygène ou de soufre se trouve de préférence en position para de l'atome d'azote d'amine ou d'amide. Parmi les hétérocycles, on citera les cycles pyrrolidine, pipéridine, morpholine et thiomorpholine. 4 Le reste alkyle éventuellement substitué représenté par R contient de préférence de 1 à 4, plus particulièrement 1 ou 2 atomes de carbone. 4 Le reste alkyle représenté par R peut également porter un ou plusieurs, de préférence 1 ou 2 substituants. Ces substituants sont de préférence des groupes OH ou alkoxy contenant plus spécialement 1 à 4, et en particulier un ou 2 atomes de carbone. 3 Le resté alkyle représenté par R contiendra de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples de restes alkyle susceptibles d'être représen- 3 4 tés par R et R on citera les restes méthyle, éthyle, n- et iso-propyle, n-, iso- et tert.-butyle. 3 Lorsque R représente un reste pyridyle, il peut être fixé en position 2, 3 ou 4 par rapport à l'atome d'azote pyridique. On mettra de préférence en oeuvre les composés de formule II 1 2 dans lesquels R et R , identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou cyclohexyle éventuellement substitué 1 2 par un groupe OH ou un groupe-OCH^ ou dans lesquels R et R forment ensemble et avec l'atomie d'azote d'amide un cycle pyrrolidine, pipéridine ou morpholine, et les composés de formule III dans lesquels Y représente l'oxygène ou le soufre 3 4 4 R le groupe le groupe OR dans lequel R est un reste alkyle à 1 ou 2 atomes de carbone éventuellement substitués par un groupe OH, le reste pyridyle ou le reste morpholine, ou 1'hydroxylamine. Les di-N-oxydes de 2-bis-halogénométhyl-3-carboxamido- quinoxalines de formule II qu'on utilise conformément à l'invention sont 72 16234 5 2137585 connus ou peuvent être obtenus selon des procédés connus par halogénation de di-N-oxydes de 2-méthyl-3-carboxamido-quinoxalines. Les di-N-oxydes de bis-chlorométhyl-3-carboxamido-quinoxalines peuvent être obtenus par exemple par chloruration des di-N-oxydes de 2-méthyl-3-carbôxamido-quinoxalines dans 5 l'acide acétique à une température d'environ 80 à 85°C (cf. brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.557.109). On citera à titre d'exemples les composés définis dans le tableau I ci-après. Les diluants utilisables sont tous les solvants organiques inertes 10 et de préférence les solvants organiques polaires. On citera par exemple des alcools aliphatiques inférieurs contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone comme le méthanol, l'éthanol, des nitriles aliphatiques inférieurs comme 1'acétonitrile, le diméthylformamide et leurs mélanges avec l'eau. La réaction peut être effectuée à des températures d'environ 15 0 à 50°C, de préférence de 10 à 20°C. On peut opérer à pression normale ou supérieure à la normale. En général cependant, on opère à pression normale. Dans la mise en oeuvre du procédé selon 1'invention, on utilise de préférence, pour 1 mole du composé dihalogénométhylé de formule II, 20 d'environ 1 à 2 moles du composé de formule III ou d'hydroxylaminé, et de préférence environ 2 moles d'une aminé primaire ou secondaire quelconque. La quantité d'amine utilisée peut varier dans des limites étendues. La nature de cette aminé primaire ou secondaire n'a que peu d'importance dans la réussite de la réaction. On peut utiliser des aminés primaires ou secondaires 25 aliphatiques, araliphatiques ou mêmes aromatiques. On utilise de préférence des aminés primaires ou secondaires aliphatiques inférieures, par exemple la méthylamine, 1'éthylamine, la propylamine, la diméthylamine, la méthyléthylamine, 1'éthylpropylamine et la diéthylamine. Les aminés peuvent éventuellement être injectées à l'état gazeux dans la solution de réaction, mais on peut 30 également les utiliser à l'état de solutions aqueuses. Pour la réussite de la réaction, il est avantageux d'opérer en présence d'eau, de préférence de 0,1 à 50, plus particulièrement de 1 à 20 % en poids d'eau par rapport au poids du solvant. Mais des quantités catalytiques d'eau peuvent déjà avoir un effet favorable sur la réaction. 35 Le procédé selon l'invention est de préférence mis en oeuvre de la manière suivante; on met en suspension le composé de formule générale II dans l'un des diluants mentionnés ci-dessus, on ajoute 1'hydroxylamine ou l'hydrazine de formule III et l'eau, puis on introduit goutte à goutte, éven 72 16234 2137585 tuellement en refroidissant, une quantité voisine de la quantité calculée d'une aminé primaire ou secondaire. Les composés selon l'invention susceptibles d'être obtenus de cette manière sont isolés par des techniques connues. Les composés selon l'invention possèdent de fortes activités 5 chimiothérapiques et en particulier de fortes activités àntibactériennes. Leur activité s'étend à des bactéries gram-positives et gram-négatives, parmi lesquelles on citera les familles, espèces et genres de bactéries énumérés ci-après : les Enterobactériaceae, par exemple Escherichiae, en particulier 10 Escherichia coli, Proteae, par exemple Proteus vulgaris, Proteus mirabilis} Proteus morganii, Proteus rettgeri, des Klebsiellae, par exemple Klebsiellae pneumoniae, des Salmonelleae, des Pseudomonadaceae, par exemple Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas, par exemple Aeromonas liquefaciens, des Clostridies, par exemple Clostridium botulinum, Clostridium tetani, des Cocci, en particulier 15 des Staphylocoques, par exemple St.aphylococcus aureus, des Streptocoques, par exemple Streptococcus pyogenes, des Entérocoques par exemple Strèptococcus faecalis, des îfycoplasmes, par exemple Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, des mycobactéries, des Pasteurelles comme Pasteurella multocida, Bordetella, par exemple Bordetella bronchiseptica. 20 Par conséquent, les composés selon l'invention peuvent être utilisés en médecine humaine ou vétérinaire, par exemple comme désinfectants intestinaux. Ils peuvent être mis sous les formes pharmaceutiques usuelles selon des techniques connues en soi. 25 On peut les utiliser tels quels ou en combinaison avec des véhicules solides, semi-solides ou liquides inertes et non toxiques, acceptables pour l'usage pharmaceutique. Parmi les formes d'administration, en combinaison avec divers véhicules non toxiques inertes, on citera des comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des granulés, des suppositoires, des solutions, 30 suspensions et émulsions aqueuses, des émulsions, suspensions et solutions non aqueuses, des sirops, des pâtes, des pommades, des crèmes, des lotions, des poudres et des formes analogues. L'expression "véhicule" s'applique à des diluants solides, semi-solides ou liquides, des matières de charge et des produits auxiliaires de formulation. 35 Le ou les composés à activité thérapeutique sont de préférence présents à une concentration d'environ 0,1 à 99,5, plus spécialement d'environ 0,5 à 90 % du poids du mélange total. 72 16234 2137585 Parmi les véhicules solides, semi-solides ou liquides, on citera par exemple : l'eau, des solvants organiques non toxiques, par exemple des solvants paraffiniques (entre autres des fractions de pétrole), des huiles végétales (par exemple l'huile de noix, l'huile de sésame), des 5 alcools (par exemple l'alcool éthylique, la glycérine) des glycols (par exemple le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol); des farines minérales naturelles (par exençle les kaolins, les argiles, le talc, la craie), les farines minérales synthétiques (par exemple les silices à haute dispersion, les silicates), les sucres (par exemple le sucre de canne, le lactose et le 10 sucre de raisin); des agents émulsifiants, par exemple des agents émulsifiants non ioniques et anioniques (entre autres des esters polyoxyéthyléttés d'acides gras, des éthers polyoxyéthylénés d'alcools gras, des alkylsulfonates et des arylsulfonates), des agents dispersants (par exemple de la lignine, des lessives sulfltiques, de la raéthylcellulose, de l'amidon et de la polyvinylpyrrolidone), 15 et des lubrifiants (comme le stéarate de magnésium, le talc, l'acide stéarique et le laurylsulfate de sodium). Ces substances peuvent être utilisées isolément ou en combinaison entre elles pour la formulation. Four l'administration orale, les comprimés, dragées, capsules 20 granulés, solutions et formes analogues peuvent naturellement contenir, en dehors des véhicules spécifiés ci-dessus, des additifs tels que le citrate de sodium et le phosphate dicalclque, des agents édulcorants, des colorants et/ou des agents aromatisants. L'invention comprend également des compositions thérapeutiques 25 consistant en un ou plusieurs composés de formule I ou contenant au moins 1'un des composés de formule I, et dans lesquelles la substance active est à l'état de doses unitaires. Cela indique que la composition est à l'état de parties individuelles contenant chacune une dose unitaire ou 2, 3 ou 4 doses unitaires, 30 ou une demie, un tiers ou 1/4 de dose unitaire. Si cela devait faciliter l'administration, les compositions pourraient également contenir d'autres multiples ou fractions d'une dose unitaire ou consister en d'autres multiples ou fractions d'une dose unitaire. Les composés selon l'invention peuvent également être présents 35 dans les compositions thérapeutiques en mélange avec d'autres substances actives connues. 72 16234 2137585 Les substances actives selon l'invention peuvent être utilisées de la manière habituelle. L'administration est de préférence orale ou parenté-raie. En général, il s'est avéré avantageux, pour parvenir à des résultats efficaces, d'administrer des quantités d'environ 1 à 100, de préférence 10 à 5 80 mg par kg de poids du corps et par 24 heures. Il peut dans certains cas cependant être nécessaire de s'écarter des doses indiquées ci-dessus, en fonction de la nature et du poids du sujet, de la nature et de la gravité de la maladie, du type de la composition thérapeutique, de son mode d'administration et du délai dans lequel l'administration est réalisée. 10 Ainsi, dans quelques cas, on peut parvenir aux résultats recherchés avec des quantités inférieures à la quantité minimale spécifiée ci-dessus alors que dans d'autres cas, on devra dépasser la limite supérieure spécifiée ci-dessus. En dehors de leur bonne activité antibactérienne, les composés 15 selon l'invention possèdent également des propriétés qui permettent leur utilisation comme additif à des aliments pour le bétail. L'administration de ces composés actifs conduit à une croissance accélérée, à une augmentation de poids accélérée et à une meilleure exploitation de la nourriture. Les composés actifs peuvent être mélangés de la manière habituelle à un aliment quelconque 20 et/ou à l'eau de boisson pour être administrés aux animaux. Naturellement, on peut aussi les mélanger à des concentrés alimentaires, à des préparations contenant des vitamines et/ou des substances minérales. Les composés selon l'invention sont de préférence ajoutés en proportions d'environ 1 à 200 parties par million, plus particulièrement 10 à 50 parties par million, aux aliments, 25 à des compositions alimentaires ou à l'eau de boisson. Cependant, on peut être amené à augmenter ou à abaisser la concentration de la substance active selon la nature des animaux, leur âge et les conditions générales de l'élevage. On obtient des résultats particulièrement favorables dans l'accélération de la croissance et l'exploitation des aliments à l'élevage de jeune animaux tels que 30 des veaux, des cochons de lait ou des volailles, par exemple des poussins. On a mis en évidence la forte activité antibactérienne des composés selon l'invention répondant à la formule I dans des essais in vitro dont les résultats sont rapportés ci-après : essais in vitro 35 Dans le tableau II ci-après, on a rapporté les concentrations minimales d'inhibition de quelques composés de formule I vis-à-vis de diverses bactéries. Dans tous les cas, la concentration minimale d'inhibition a été déterminée par l'essai de dilution en série. 10 15 25 30 72 16234 9 2137585 Les milieux nutritifs utilisés étaient les suivants : 1) infusion de cervelle et de coeur 2) milieu complet 3) milieu résistant aux sulfonamides 4) milieu PPLO 5) milieu Tb 6) milieu à base d'oeuf LBwenstein-Jensen. Les bonnes propriétés des composés selon l'invention comme additifs à des aliments pour le bétail ressortent des essais d'alimentation dont les résultats sont rapportés dans le tableau III ci-après. Les animaux d'essais étaient des poussins en cage auxquels les aliments (aliment complet pour poussins) et l'eau ont été donnés à volonté. Les substances actives ont été introduites dans l'aliment sous forme de fine division à l'aide d'une machine à mélanger. Pour chaque groupe d'essai on a utilisé douze animaux. Les exenqjles suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. 20 EXEMPLE 1 35 Di-N-oxyde-(l,4)-de la 2-formyl-carbométhoxyhydrazone-3-méthyl-amino-carbonyl-quinoxaline. 0 f C0NHCH3 CH=N-NHC00CH3 A une suspension de 30,2 g (0,1 mole) de di-N-oxyde-(1,4)-de la 2-dichlorométhyl-3-méthylamino-carbonyl-quinoxaline et 10 g (0,11 mole) d'hydrazinocarbonate de raoncSméthyle dans 120 ml d'alcool et 10 ml d'eau, on ajoute lentement, goutte à goutte, sous agitation, 20 g (0,2 mole) de solution aqueuse à 45 % de diméthylamine. Au bout de 5 h, on essore; on obtient 25 g (78,5 % de la théorie) de di-N-oxyde-(l,4)- de 2-formyl-carbométhoxyhydrazine-3-méthyl-amino-carbonyl-quinoxaline à l'état de cristaux jaunes qui fondent à 228°C (décomposition) après reprécipitation dans l'acide acétique. 72 16234 io 2137585 Analyse élémentaire : C^H^N^O,. (319) Calculé : C 49,0 H 4,0 N 21,9 % Trouvé : C 48,8 H 4,0 N 21,9 1. Le di-N-oxyde de 2-dichlorométhyl-3-carboxy-méthylamido-quinoxaline de formule : .co-nhch3 10 nécessaire comme composé de départ, a été obtenu de la manière suivante : dans une solution de 466 g (2 moles) de di-N-oxyde de 2-méthyl-3-carboxy-15 méthylamido-quinoxaline dans l'acide acétique, on injecte lentement à 80-85*0 340 g de chlore. On refroidit ensuite à +15°C et on essore le précipité. On obtient 480 g (80 %) de di-N-oxyde de 2-dichlorométhyl-3-carboxy-méthylamido-quinoxaline à l'état de cristaux jaunes qui fondent à 185°C après reprécipitation dans le méthanol. 20 Analyse élémentaire : C^jHgC^NgO^ (302) Calculé : C 43,7 H 2,98 Cl 23,6 % Trouvé : C 43,2 H 3,1 Cl 23,1 % Les autres composés dichlorés nécessaires comme produits de 22 départ peuvent être obtenus par un mode opératoire analôgue. Les composés énumérés dans le tableau .ci-après ont été obtenus par un mode opératoire analogue 3. celui de l'exemple 1. 30 R Exemple n° N R 35 ^.CH vch 2 N\^ 3 N-NH-C0-0CH3 203-204 3 N 3 2 2 72 16234 2137585 .r1 Exemple n° N ^R CH3 N 4 \ n-nh-c0-0-cohc 174-76 3 5 ch3 5 n^ n-nh-co-nh2 217-218 CH3 ch3 ^ 6 n-nh-co-n 0 180 ^CHj \ / .ch n-nh-co-/^ 205-206 XCH0 \rr/ CH_ / 3 N\ H3 o c noh 182 ch, / 3 n-nh-cs-nh. 230 \ch3 10 N > N-NH-CO-OCH3 222-223 c2h5 11 nc n-nh-co-och3 221-222 ^2H5 12 f N-NH-CO-OCH3 203-206 13 NHCH3 N-NH-C0-0CH3 228 14 NH-CH2-CH2-OH N-NH-CO-OCH3 220 15 NH-C3H? N-NH-C0-0CH3 215 ■© 16 nh- n-nh-c0-0ch3 223 :mp! 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 16234 12 .2137585 n p.f. (°c) ch. nh-ch \cH„ n-nh-co-och,, 226 nh-C2H5 nhch- nh-ch2-ch2-oh O NHC2H5 NHC3H7 ch„ nh-ch: n-nh-co-och, noh noh n-nh-co-och3 noh noh noh 227 243 230 236-238 217-220 224 241 ch- nhch, n-nh-c-o-ch,-ch„-0h 219 11 i £ 0 nhch, nh-ch2-ch2-oh nh-ch2-ch2-oh n-nh-c-0c„he h ^5 0 n-nh-c-0c,h Il *■ 3 0 219-220 203-204 n-nh-c-0-ch_-ch_-0h 214-215 Il Le 0 nh-ch2-ch2-0h n-nh-c-n il > 0 190-193 nh-ch2-ch2-och3 nh-ch2-ch2-och3 n-nh-c-och, Il J 0 n-nh-c-oc.h. Il A J 0 229 219 nh-ch2-ch2-och3 noh 210 72 16234 2137585 Exemple n° 33 nh-ch2-ch2-och3 34 C2H5 C2H5 35 36 /—N N 0 w o 37t P.F. (°C) n-nh-c-0-ch2ch20h 218 NOH 200-202 noh 212 noh 200-201 noh 210-211 72 16234 14 2137585 TABLEAU * CH2C12 R R ch„ C2H5 ch„ C2H5 O c C3H7 C3H7 i.-C3H7 C2H4OH i.-C3H7 c2h4oh h CH, /~\ n s \__/ h h h h h c2h5 c3h7 i.-C3H7 c2h4oh C2H40GH3 72 16234 2137585 15 TABLEAU II Concentrations minimales d'inhibition. In vitro, en mlcrogrammes/ml de milieu. Ex. Klebsiella Staphylococcus Streptococcus- Eschérichia Proteus n° 63 8085 aureus 133 pyogenes W coli 165 A 261 vulgaris species 10 100 100 100 100 - - 11 100 100 100 100 - - 12 100 100 10 100 100 - 13 ... 100 10 100 100 100 100 100 14 - 100 100 100 - - 15 100 100 100 10 100 100 - 16 - 100 100 100 - - 17 100 10 100 100 100 100 - 18 100 10 100 100 100 100 100 19 100 100 100 100 100 100 100 20 - - - - 21 - - - - - - 22 - - - - - - 23 - 100 100 - - - 24 - - - - - - 25 - - - - - - 26 100 10 100 100 100 - 27 - 100 - 100 - - 28 - - - - - - 29 - - - - - - 72 16234 2137585 TABLEAU II (suite 1) Concentrations minimales d'inhibition, in vitro, en microgrammes/ml de milieu. Ex. Pseudomonas aeruginosa n° species Clostridium tetani botulinum MS Mycoplasma S, gran Pasteurella multocida ATCC 10 10 10 100 10 10 1 11 10 10 100 10 10 1 12 10 10 100 10 10 1 13 100 100 100 100 100 100 100 14 100 100 100 100 100 100 15 100 100 100 100 100 100 16 100 100 100 100 100 100 17 100 100 100 100 100 100 18 100 100 100 100 100 100 19 100 100 100 100 100 100 20 100 100 100 100 100 100 21 100 1 10 1 0,1 10 22 100 1 100 10 10 10 23 100 1 100 100 1 . 100 24 100 1 100 100 1 100 25 100 1 100 100 1 100 26 100 1 100 100 0,1 100 27 100 100 100 100 100 100 28 100 100 100 100 100 100 29 100 100 100 100 100 100 72 16234 2137585 TABLEAU II (suite 2) Concentrations minimales d'inhibition, in vitro, en microgramme/ml de milieu. Ex. Alcaligenes Bordetella Aeromonas Mycobacterium o faecalis bronchiseptica liquefaciens species n ATCC 10 100 100 100 100 11, 100 100 100 100 12 100 100 100 100 13 100 100 100 100 14 100 100 100 15 100 100 100 100 16 100 100 100 17 100 100 100 100 18 100 100 100 100 19 100 100 100 40-100 20 100 100 100 100 21 100 100 1 100 22 100 100 0,1 100 23 100 100 100 100 24 100 100 100 100 25 100 100 100 26 100 100 100 27 100 ÎOO 100 28 100 100 100 29 100 100 100 40 TABLEAU III Essai d'alimentation de poussins avec le composé de l'exemple 20. Concentration de la substance active, en ppm Poids initial moyen de chaque animal en grammes Poids moyen des animaux en grammes au bout de 14 j : 28 j Augmentation absolue de poids, en g, par animal au bout de 14 j ; 28 j Augmentation de poids relative en %, au bout de 14 j : 28 j --4 O k> uj 42» Essai 1 Témoins Essai 2 0 50 59,3 59,3 170,8 335,2 179,2 346,6 111,5 275,9 119,9 287,3 100,0 100,0 107,4 104,1 oo Témoins 0 10 20 59,1 59,1 59,1 168,3 351,6 173,3 358,3 175,8 360,0 109,2 292,5 114,2 299,2 116,7 300,9 100,0 100,0 104,5 102,2 106,8 102,8 (JJ Cn 00 en 72 16234 19 2137585 REVENDICATIONS 1. à la formule : Di-N-oxydes de 2-formyl-3-carboxamido-quinoxalines répondant 10 15 20 R CO-N' CH=Z dans laquelle: 1 2 R et R , identiques ou différents , représentent l'hydrogène ou des restes aliphatiques ou cycloaliphatiques éventuellement substitués, à mqins que 1 2 R et R ne formait msembîè et avec l'atome d'azote d'amide un cycle pentagonal à heptagonal susceptible de contenir, comme autre hétéroatome, l'oxygène ou Y fi -,3 le soufre, et Z représente le groupe =N0H ou le groupe : =N-NH-C-R~/ , dans lequel Y représente l'oxygène, le soufre ou le groupe imino, et 3 R représente (a) le groupe ^D5 -nh-n 'RJ -r6 dans lequel R"* et R^, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou des restes aliphatiques ou cycbaliphatiques éventuellement substitués, à moins que R5 et ne fonrent ensemble et avec l'atome d'azote d'amine un cycle pentagonal à heptagonal susceptible de contenir, comme autre hétéroatome, l'oxygène ou le soufre, 25 (b) le groupe ,R n- dans lequel R"* et R® ont la signification indiquée ci-dessus, (c) le groupe -0R^, 4 30 dans lequel R représente un reste alkyle éventuellement substitué, (d) un groupe alkyle, (e) le reste phényle ou (f) le reste pyridyle. 2. Procédé de préparation de di-N-oxydes de 2-formyl-3-carboxamido- 35 quinoxalines de formule' : 1 0 aSw- co |^~~~-CE=Z -R "R 72 16234 20 2137585 dans laquelle : 1 2 R et R , identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou des restes aliphatiques ou cycloaliphatiques éventuellement substitués, à moins que R*" et R?neforment ensemble avec l'atome d'azote d'amide un cycle pentagonal et heptagonal susceptible de contenir, comme autre hétéroatome, l'oxygène ou le soufre, et c Il 3 Z représente le groupe =N0H ou le groupe =N-NH-C-R , dans lequel Y représente l'oxygène, le soufre ou le groupe imino, et 3 R représente : 10 (a) le groupe -NH-N .R5 R6 dans lequel R"* et R^, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou des 15 restes aliphatiques ou cycloaliphatiques éventuellement substitués, à moins que R^etR^ne forment ensemble et avec l'atome d'azote d'amine un cycle pentagonal à heptagonal susceptible de contenir,comme autre hétéroatome, l'oxygène ou le soufre, (b) le groupe 20 ^R5 -N ^R6 dans lequel R^ et R^ ont la signification indiquée ci-dessus, 4 4 (c) le groupe -OR , dans lequel R représente un reste alkyle éventuellement 25 substitué, (d) un groupe alkyle, (e) le reste phényle, ou (f) le reste pyridyle, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir dans un diluant, en 30 présence d'une aminé primaire ou secondaire, dans un intervalle de température d'environ 0 à 50°C, des di-N-oxydes de 2-bis-halogénométhyl-3-carboxamido-quinoxalines de formule générale : 35 72 16234 2137585 dans laquelle X représente un halogène, et 1 2 R et R ont la signification indiquée ci-dessus, avec 1'hydroxylamine ou des composés de formule générale : 5 Y " 3 h2n-nh-c~r 3 dans laquelle Y et R ont les significations indiquées ci-dessus. 3. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents 10 antibactériens, les composés selon la revendication 1. 4. Compositions thérapeutiques contenant, comme constituant actif, au moins un composé selon la revendication 1. 5. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 4. 15 6. Aliments pour animacc et concentrés d'aliments pour animaux, caractérisés en ce qu'ils contiennént au moins un composé selon la revendication 1. 7. Préparations contenant des vitamines et/ou des sels minéraux, pour administration à des animaux, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé selon la revendication 1. 20 8. Utilisation des composés selon la revendication 1, comme agent d'accélération de la croissance et de valorisation des aliments chez des animaux.