FR 2110217 A1 19720602 FR 7135694 A 19711004 71 35694 1 2110217 La présente invention concerne de nouveaux composés organiques et elle a trait en particulier à un nouveau 2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide substitué sur l'atome de carbone en position 1, les sels d'addition d'acides 5 acceptables du point de vue pharmacologique de ce composé, et un procédé permettant de l'obtenir. Les produits nouveaux et le procédé permettant de les obtenir peuvent être illustrés par le schéma suivant : H dans lequel est choisi entre des groupes alcényle en à 10 Cg, cycloalkyle en à Cg,et halogénalkyle dont le groupe alkyle comprend deux à six atomes de carbone, et l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ; R2, R^, R^ et R^ sont choisis entre un atome d'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs en à Çy le fluor, le chlore, le brome, un groupe cyano ou trifluoro-15 méthyle et Rg est un atome d'hydrogène ou tin groupe alkyle en C1 à C^. Le procédé de la présente invention consiste à traiter une 1,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine (I) avec un corps réactionnel choisi entre un isocyanate d'alkyle, un iso-20 cyanate d'halogénalkyle et tua isocyanate de cycloalkyle, dans un solvant organique inerte, pour former le carboxamide de formule II donnéeci-dessus. Les composés de formule II sont transformés en sels d'addition d'acides par réaction du carboxamide avec la quantité 71 35694 2 2110217 stoechiométrique d'acide, c'est-à-dire un équivalent de composé II par équivalent d'acide. De préférence, la réaction est conduite dans un milieu anhydre et avec l'acide anhydre, par exemple le gaz chlorhydrique ou le gaz bromhydrique dissous dans du 5 méthanol ou de l'éthanol. D'autres acides intéressants comprennent les acides sulfurique , acétique , tartrique , lactique, maléique, citrique et cyclohexane-sulfamique. Les groupes alkyle inférieurs en à comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. 10 Les groupes alcényle inférieurs en à Cg comprennent les groupe allyle, crotonyle, 5-pentène-1-yle, 2-pentène-1-yle, 2-hexène-1-yle, 3-hexène-1-yle, 4-hexène-1-yle, 3-heptène-1-yle, 5-oetène-1-yle, 2-méthyl-3-heptène-1-yle, 3-octène-2-yle, 4-hexène-3-yle, etc. 15 Les groupes halogénalkyle inférieurs en C2 à Cg comprennent les groupes 2-chloréthyle, 2-chloropropyle, 4-chlorobutyle, 5-bromopentyle, 4-iodopentyle, 3-fluoropropyle, 3-bromhexyle, 5-chloropentyle, 2-iodéthyle, etc. Les groupes cycloalkyle intéressants comprennent les 20 groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclbhexyle. Les nouveaux composés de formule II, y compris leurs sels d'addition d'acides, exercent un effet sédatif, tranquillisant et de relaxation musculaire chez les mammifères et les oiseaux. 25 Les sels d'addition d'acides des composés de formule II conformes à la présente invention, comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, phosphates, cyclohexane-sulfamates,acétates,lactates,tartrates, citrates, méthane-sul-fonates, etc., préparés par réaction d'un composé de formule I 30 avec la quantité stoechiométrique de l'acide choisi, acceptable du point de vue pharmacologique. Les effets sédatifs du N-allyl-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide sont illustrés par les essais suivants, effectués sur des souris. 35 Test de la cheminée : [Med. Expï 4, 11 (1961)] : la dose intrapéritonéale efficace pour 50 % des souris (DE,.-) est de 0,8 mg/kg. Ce test détermine l'aptitude de souris à grimper le long d'un cylindre vertical de verre et à en sortir en moins 71 35694 3 2110217 de 30 secondes. A la dose efficace, 50 # des souris ne parviennent pas à sortir. Test de la boîte : Des souris placées dans des boîtes de Pétri (10 cm de diamètre, 5 cm de hauteur, partiellement enfouies 5 dans des copeaux de bois), s'échappent très rapidement en grimpant lorsqu'elles ne sont pas traitées. Des souris restant dans la boîte pendant plus de trois minutes dénotent une tranquillisâtion. La dose est égale à la dose du composé d'essai à laquelle 50 f<> des souris restent dans la boîte. La dose DE__. (adminiatra- pu 10 tion intrapéritonéale], dans cet essai, est de 0,8 mg/kg. Test du support : La souris non traitée quitte le support en moins d'une minute pour redescendre au fond de la cage d'essai. Des souris tranquillisées restent sur le support pendant plus d'une minute. La dose DE^Q (administration intrapéritonéale) 15 est d'environ 0,8 mg/kg. Test d'antagonisme à la nicotine : On injecte à des souris (d'un groupe de six souris) le composé d'essai, à savoir le N-allyl-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. 30 minutes plus tard, on injecte aux souris, y 20 compris les souris témoins (non traitées), 2 mg/kg de salicylate de nicotine. Les souris témoins montrent une sur-.stimulation, c'est-à-dire (1) des convulsions continues suivies (2) de spasmes des extenseurs, lesquels sont suivis (3) de la mort. Une dose intrapéritonéale de 0,18 mg/kg du composé d'essai protège 50 i» 25 des souris contre (2) et (3). Antagonisme à la strychnine (sous la forme du sulfate) : La dose efficace DE^Q du N-allyl-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide est de 5,6 mg/kg par voie orale chez les souris. L'essai consiste à administrer 30 par voie orale à des groupes de six souris, le composé d'essai, à savoir le N-allyl-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide, et à injecter 30 minutes plus tard, par voie intrapéritonéale, 3 mg/kg de sulfate de strychnine, les animaux qui survivent au bout de quatre heures démontrent 35 l'activité du composé comme agent de relaxation musculaire et agent anti-spasmodique. Une dose de 3 mg/kg de sulfate de strychnine est ordinairement mortelle pour toutes les souris témoins. 71 35694 4 2110217 Les composés suivants ont les doses (par injection intrapéritonéale) indiquées sur le tableau donné ci-après : DE50 (mg/kg) Composé Ch B S Ni 5 N-allyl-7-cyano-2,3-dihydro-2-o zo-5-phény1-1H-1,4-benzodi- azépine-1-carboxamide 16 6,3 9 4,5 N-crotyl-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phény1-1H-1,4-benzodiazé-10 pine-1-carboxamide 3,1 2 4 1,6 N-(2-chloréthyl)-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4- benzodiazépine-1-carboxamide 76,3 3»5 4 0,3 7-chloro-N-cyclopropyl-2,3-dihy-15 dro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-ben- zodiazépine-1-carboxamide 7 2,8 7 3 7-chloro-N-cyclohexyl-2,3-dihy-dro-2-oxo~5-phényl-1H-1,4-ben- zodiazépine-1-carboxamide 28 159 7200 8,4 20 Ch = test de la cheminée B = test de la boîte S = test du support Ni = test d'antagonisme à la nicotine (3). Les formes pharmaceutiques entrant dans le cadre de la 25 présente invention comprennent des compositions pharmaceutiques qui conviennent pour l'administration par voies orale, parentérale et rectale,par exemple des comprimés, enrobés et non enrobés, des dragées. des paquets de poudre, des cachet^ des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables stériles, deqéupposi-30 toires, des bougies, etc. On peut utiliser comme véhicules, ou à des fins d'enrobage, des diluants ou véhicules convenables, tels que des glucides (lactose ), des protéines, des lipides, le phosphate de calcium, l'amidon de mais, l'acide stéarique, la méthylcellulose, etc. Des huiles, par exemple l'huile de 35 noix de coco, l'huile de sésame, l'huile de carthame, l'huile de graine de cotonnier, l'huile d'arachide, peuvent être utilisées pour préparer des solutions ou suspensions du médica 71 35694 5 2110217 ment actif. Des agents édulcorants, des colorants et des substances modifiant le goût peuvent aussi être ajoutés . Pour les mammifères et les oiseaux, on peut préparer des mélanges alimentaires préalables, avec de l'amidon, de la farine d'avoine, du poisson 5 séché, de la farine de poisson, de la farine de blé, etc. A titre de tranquillisants, les composés de formule II peuvent être utilisés à des doses de 0,2 à 20 mg/kg dans des préparations orales ou injectables, comme décrit ci-dessus, pour soulager la tension et l'anxiété chez les mammifères ou 10 les oiseaux, comme c'est le cas, par exemple, lorsqu'on fait voyager des animaux. On peut préparer d'autres sels d'addition d'acides des composés de formule II, par exemple les sels d'addition d'acide fluorosilicique, qui sont intéressants comme composés antimites, 15 ou bien les trichloracétates intéressants comme herbicides dans la lutte contre le sorgho d'Alep, l'herbe des Bermudes, le vulpin jaune et le vulpin agreste, ainsi que le chiendent commun. Les matières premières de la formule I de la présente invention, à savoir les 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazé-20 pine-2-ones substituées ou non substituées sont connues. Les composés suivants de formule I sont des exemples de matières premières. 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; 6-chloro-1,3-dihydro-5-(m-bromophényl)-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one j 25 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2- one ; 8-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2- one ; 7-bromo-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2- 30 one ; 7-nitro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; 7-chloro-1,3-dihydro-5-(3,4-diméthylphényl)-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one ; 1,3-dihydr0-5-(2-méthyl-4-chlorophényl)-2H-1,4-benzodia-35 zépine-2-one ; 9-bromo-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2- one ; 7-méthyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1.,4-benzodiazépine-2- one î 71 35694 6 2110217 ' 9-nitro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2- one ; 7-fluoro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2- one ; 5 7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodia- zépine-2-one ; 9-trifluorométhyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one ; 8-cyano-1,3-dihydro-5-ph.ényl-2H-1,4-benzodiazépine-2- 10 one ; 9-cyano-1,3-dihydro-5-[p-(trifluorométhyl)phényl]-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; 7,9-dichloro-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; 15 6,8-dichloro-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4- benzodiazépine-2-one ; 7-iodo-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-one ; 3-méthyl-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodia- 20 zépine-2-one ; 7-fluoro-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one ; 3-méthyl-1,3-dihydro-5-(p-fluorophényl)-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one ; 25 7-nitro-1,3-dihydro-5-(2,4-diodophényl)-2H-1,4-benzo- diazépine-2-one ; 7,8-dinitro-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one ; 7-bromo-1,3-dihydro-5-(o-bromophényl)-2H-1,4-benzodia- 30 zépine-2-one j 7-méthyl-1,3-dihydro-5-(3,5-dichlorophényl)-2H-1,4-ben-zodiazépine-2-thione ; 7-cyano-1,3-dihydro-5-(2,4-dibromophényl)-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one ; 35 3,6,8-triméthyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4- benzodiazépine-2-one ; 7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; 71 35694 7 2110217 6,7-difluoro-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one ; 6-éthyl-1,3-dihydro-5-(2,4-dipropylphényl)-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one ; 5 6,8-diéthyl-1,3-dihydro-5-(m-éthylphényl)-2H-1,4-benzo- diazépine-2-one ; 3-propyl-6-nitro-1,3-dihydro-5-(o-cyanophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; etc. 10 Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on fait réagir une 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (I) choisie, dans un solvant organique inerte, par exemple le diéthylène-glycol, le benzène, le toluène, le xylène, le cyclohexane, et, de préférence dans un éther tel que le tétrahy-15 drofuranne, 1'éther diéthylique, 1*éther dipropylique, 1'éther dibutylique, avec 1'isocyanate choisi. Les isocyanates choisis comprennent les isocyanates d'allyle, de crotyle, de 3-pentényle, de 3-hexényle, de 4-heptényle, de 4-octényle, de 2-chloréthyle, de 2-brométhyle, de cyclopropyle, de cyclobutyle, de cyclopentyle, 20 de cyclohexyle, etc. Dans la forme préférée de mise en oeuvre de l'invention, la réaction est conduite dans une atmosphère d'azote, à la température de reflux du mélange, mais non au-dessus de 125°C, et avec 1'isocyanate choisi en excès, par exemple de 5 à 15 fois la quantité stoechiométrique requise. Lors-25 que la réaction est terminée, le mélange est évaporé, de préférence sous vide, et le produit résultant est purifié par des procédés classiques, par exemple par extraction, recristallisation, chro-matographie, etc. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés 30 à titre non limitatif. Exemple 1 N-allyl-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. On agite au reflux pendant 21,5 heures une solution de 35 5,42 g (0,02 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et 11,7 ml(l6,6 g, 0,2 mole) d'isocyanate d'allyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne, sous atmosphère d'azote. 71 35694 2110217 On évapore la solution à sec sous vide et on la purge avec du toluène pour obtenir une gomme de couleur jaune. On dissout ml de cette gomme dans 100 /2-propanol, on filtre la solution à chaud, on la concentre à 50 ml et on la refroidit pour obtenir 4,76 g 5 (67,5 i°) d'aiguilles blanches soyeuses de N-allyl-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide fondant à 102-105°C. Analyse : 0 Calculé pour C^gH^gClN^Og : 64,52 4,56 9,99 11,88 10 Trouvé.: 64,47 4,77 9,96 12,03 Exemple 2 7-chloro-1-(2-chloréthylcarbamoyl)-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. On agite sous atmosphère d'azote à la température am-15 biante pendant 89 heures, une solution de 5,42 g (0,02 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et de 7,4 g (0,07 mole) d'isocyanate de 2-chloréthyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne, puis on chauffe au reflux pendant encore 96 heures. On ajoute périodiquement un supplément d'isocyanate 20 de 2-chloréthyle (25 g au total). On évapore la solution sous vide, en terminant avec une pompe à vide poussé. , et on obtient 8,0 g d'une gomme.. On chromâtographie cette gomme sur 80C,0 g de silice et on procède à l'élution avec de l'acétate éthylique à 50 io dans le cyclohexane. On recueille 31 fractions de 100 ml. 25 Les fractions 13 à 17 donnent une substance solide jaune par évaporation, substance que l'on recristallise dans du 2-propanol pour obtenir 2,5 g (33 $) de cristaux blancs de 7-chloro-1-(2-chloréthylcarbamoyl)-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one fondant à 110-112°C. 30 Analyse : C Calculé pour C18H15C1N302 ; 57,44 3,98 18,88 11,17 Trouvé : 57,70 3,91 19,09 11,17 Exemple 3 7-chloro-N-crotyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazé-35 pine-1-carboxamide. On agite au reflux sous atmosphère d'azote pendant 84 heures une solution de 5,42 g (0,02 mole) de 7-chloro-1,3- 71 35694 2110217 9 dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et 9,45 g (0,0973 mole) d1isocyanate de crotyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne. On évapore la solution à sec sous vide (pour finir avec une pompe à vide poussé ) à 60°C, et on obtient une substance gommeuse 5 ou vitreuse de couleur jaune clair. On dissout cette substance dans du chloroforme, on mélange la solution avec 10 g de silice, on l'évaporé et on la fait passer sur une colonne de 500,0 g de silice imprégnée de benzène. On élue la colonne avec 44 portions de 100 ml de méthanol à 5 f° dans le benzène. Les fractions 29 à 10 33 inclus sont rassemblées et évaporées à sec (5,7 g). On fait bouillir le résidu avec du cyclohexane, on filtre pour éliminer la matière première et on évapore à un faible volume pour obtenir au repos une substance solide cristalline. On répète encore deux fois la cristallisation fractionnée dans le cyclohexane pour 15 obtenir 1,7 g (23 f°) de cristaux blancs de 7-chloro-N-crotyl- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide fondant à 114-116°C. Analyse : C%H$C1$N% Calculé pour C^H.,gClN^ : 65,31 4,93 9,64 11,42 20 Trouvé : 65,46 4,87 9,68 11,11 Exemple 4 N-allyl-7-cyano-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote, en agitant, 25 un mélange de 2,1 g (0,01 mole) de 7-cyano-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 5,8 ml d'isocyanate d'allyle et 50 ml de tétrahydrofuranne. La substance solide se dissout aussitôt. Périodiquement, on ajoute un supplément d'isocyanate d'allyle jusqu'à ce qu'on^ait ajouté un volume total d'environ 30 40 ml. Après chauffage au reflux pendant 68 heures et repos pendant trois jours à la température ambiante, à environ 22-25°C, il ne reste que des traces de matière première. On évapore la solution à sec sous vide et on ajoute du toluène, puis on obtient par évaporation un résidu solide cristallin. On dissout ce 35 résidu dans 100 ml de 2-propanol, on filtre la solution à chaud et on la concentre à 70 ml. Après refroidissement, on recueille les cristaux résultants et après séchage, on obtient 2,6 g (75 f°) de cristaux jaunes de N-allyl-7-cyano-2,3-dihydro-2-oxo- 71 35694 10 2110217 5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide fondant à 137,5-139°C (décomposition). Analyse : G fo H % N $ Calculé pour C20H16^4^2 69,74 4,68 16,27 5 Trouvé : 69,55 4,61 16,66 Exemple 5 7-chloro-N-cyclopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzo-diazépine-1-carboxamide. A - Isocyanate de cyclopropyle. 10 On refroidit à environ 5° une suspension de 35,8 g (0,55 mole) d'azide de sodium déshydraté dans 200 ml d'éther diméthylique de triéthylène-glycol (triglyme), dans un ballon d'un litre, équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un entonnoir à robinet et d'une colonne de Vigreux, solidaire d'un 15 ballon à deux tubulures refroidi à la neige carbonique, et on ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote, en 10 minutes, à 0-5°C, 52,25 g (0,5 mole) de chlorure de cyclopropyl-carbonyle (point d'ébullition 100-117°C). Après agitation à 0-25°C pendant une heure, on chauffe lentement le mélange au bain-marie. 20 A environ 55°C, de l'azote commence à se dégager, puis il se dégage rapidement à 70-103°C. On chauffe ensuite le ballon au à. bain d'huile /171°C et le produit est distillé sous un vide de 56 mm de mercure. Le distillât est redistillé dans une colonne de 17,8 centimètres (garnie d'hélices de 3,175 mm), ce qui 25 donne 25,67 g (62 $) d'isocyanate de cyclopropyle sous la forme d'un liquide bouillant à 87°C (pression atmosphérique) ; r^6 = 1,4210 ; d^4 « 1,00. Analyse : C fi H % N fi Calculé pour C^NO : 57,82 6,07 16,86 30 Trouvé : 57,02 6,06 17,00 B - 7-chloro-N-cyclopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. On agite sous atmosphère d'azote au reflux pendant 5 jours_, une solution de 4,07 g (0,015 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-35 phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-one et 15 g (15 ml ; 0,18 mole) d'isocyanate de cyclopropyle (ajouté en trois portions au début, au bout d'un jour et au bout de trois jours). On évapore la solution à sec sous vide, on ajoute du toluène et on évapore pour 71 35694 n 2110217 obtenir une gomme. On place cette gomme sur une colonne de 500 g de silice et on procède à l'élution avec du méthanol à 1 $ dans le chloroforme. On rassemble les fractions 23 à 26 (100 ml chacune) de la colonne, on les évapore et on les recristallise dans 5 le cyclohexane, puis dans le 2-propanol, ce qui donne 1,7 g (32 io) de cristaux blancs de 7-chloro-N-cyclopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide fondant à 142-144°C en se décomposant avec formation d'une mousse; la masse fondue se resolidifie à environ 146°C et fond de nouveau 10 à 211-213°. Un échantillon analytique fond à 146-148°C et fond de nouveau à 213,5-214,5°C. Analyse : G io H io Cl# N i> Calculé pour C., gH^ClN^ : 64,50 4,56 10,02 11,88 Trouvé : 64,42 4,49 10,13 11,81 15 Exemple 6 7-chloro-N-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzo-diazépine-1-carboxamide. On agite au reflux pendant 6 jours une solution de 5,42 g (0,02 mole) de 7-chloro-2,3-dihydro-5-phényl-1H-1,4-benzodiazé-20 pine-2-one et 9,77 g (0,078 mole) (10 ml) d'isocyanate de cyclo-hexyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Au bout d'un jour, deux jours, trois jours et quatre jours, on ajoute un supplément de 10 ml d'isocyanate de cyclohexyle. On évapore le mélange à sec sous un vide inférieur à 1 mm de mercure. On ajoute du xylène et 25 on l'évaporé sous vide. On dissout le résidu dans 185 ml de 2-propanol et on filtre à chaud ; le filtrat résultant est refroidi en donnant 3,65 g (46 $) de cristaux jaune pâle de 7-chloro-ïï-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzo-diazépine-1-carboxamide fondant à 134,5-136°C. 30 Analyse : C # H i Cl# N # Calculé pour C^H^CIN^ : 66,75 5,60 8,95 10,61 Trouvé : 66,71 5,64 9,12 10,66 Exemple 7 N-(3-pent ényl)-7-méthyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1 H-1,4-35 benzodiazépine-1-carboxamide. En procédant comme indiqué dans l'exemple 1, on peut chauffer-de la 1,3-dihydro-7-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one en solution dans le tétrahydrofuranne avec de 1'isocyanate 71 35694 12 2110217 de 3-pentényle pour obtenir le N-(3-pentényl)-7-méthyl-2,3-d ihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. Exemple 8 N-(3-hexényl)-7,9-dichloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorophényl)-5 1 H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. En procédant comme indiqué dans l'exemple 1, on peut chauffer la 1,3-dihydro-7,9-dichloro-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one en solution dans le tétrahydrofuranne avec l'isocyanate de 3-hexényle pour obtenir le N-(3-hexényl)-7,9-10 dichloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorophényl)-1H-1,4-benzodiazépine- 1 -carboxamide . Exemple 9 N-(4-oetényl)-7-fluoro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-fluorophényl)-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. 15 En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on peut chauffer la 1,3-dihydro-7-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one en solution dans le tétrahydrofuranne avec l'isocyanate de 4-octényl^)our obtenir le N-(4-octényl)- 7-fluoro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-fluorophényl)-1H-1,4-benzodia-20 zépine-1-carboxamide. Exemple 10 8-cyano-1-(3-chloropropylcarbamoyl)-1,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1 H-1,4-benzodiazépine-2-one. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 2, 25 on peut chauffer la 1,3-dihydro-8-cyano-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one en solution dans le tétrahydrofuranne avec l'isocyanate de 3-chloropropyle pour obtenir la 8-cyano-1-(3-chloro-propylcarbamoyl)-1,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazé-pine-2-one. 30 Exemple 11 7-iodo-(4-bromobutylcarbamoyl)-1,3-dihydro-5-(o-fluoro phényl)-1H-1,4-benzodiazépine-2-one. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 2, on peut chauffer la 1,3-dihydro-7-iodo-5-^-fluorophényl)-35 2H-1,4-benzodiazépine-2-one en solution dans le tétrahydrofuranne avec 1'isocyanate de 4-bromobutyle pour obtenir la 7-iodo-(4-bromobutylcarbamoyl)-1,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-1H-1,4- 71 35694 13 2110217 benzodiazépine-2-one. Exemple 12 7-trifluorométhyl-(4-chloropentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-(o- chlorophényl)-1H-1,4-benzodiazépine-2-one. 5 En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 2, on peut chauffer la 1,3-dihydro-7-trifluorométhyl-5-(o-chlorophé- v .en solution nyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one/dans le tétrahydrofuranne avec la 4-(chloropentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-(o-chloropentyl)-1H- 1,4-benzodiazépine-2-one. 10 Exemple 13 6,8-diéthyl-(6-iodohexylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-(m-éthylphényl)-1H—1,4-benzodiazépine-2-one. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 2, on peut chauffer la 1,3-dihydro-6,8-diéthyl-5-(m-éthylphényl)-15 2H-1,4-benzodiazépine-2-one en solution dans le tétrahydrofuranne avec l'isocyanate de 6-iodhexyle pour obtenir la 6,8-diéthyl-(6-iodohexylcarbamoyl)-2,3-dihydro-5-(m-éthylphényl)-1H-1,4-benzo-diazépine-2-one. Exemple 14 20 N-crotyl-7-bromo-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on peut chauffer la 1,3-dihydro-7-bromo-5-ph.ényl-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one en solution dans le tétrahydrofuranne, avec 25 l'isocyanate de crotyle pour obtenir le H-crotyl-7-bromo-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. Exemple 15 [(5-bromohex-2-yl)carbamoyl]-3-méthyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-fluorophényl)-1H-1,4-benzodiazépine-2-one. 30 En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 2, on peut chauffer la 1,3-dihydro-3-méthyl-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one en solution dans le tétrahydrofuranne avec l'isocyanate de (5-bromohex-2-yle) pour obtenir la [(5-bromohex-2-yl)carbamoyl]-3-méthyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-35 1H-1,4-benzodiazépine-2-one. Exemple 16 N-cyclopropyl-6,7-difluoro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorophényl)- 71 35694 14 2110217 1 H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide, En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 5, on.peut chauffer la 1,3-dihydro-6,7-difluoro-5-(o-chlorophényl)-ej 2H-1,4-benzodiazépine-2-one en solution dans le tétrahydrofuranne avec l'isocyanate de cyclopropyle pour obtenir le H-cyclo-propyl-6,7-difluoro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorophényl)-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. Exemple 17 10 6,8-diéthyl-1-(3-chloropentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5- (m-éthylphényl)-1H-1,4-benzodiazépine-2-one. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 2, on peut chauffer la 1,3-dihydro-6,8-diéthyl-5-(m-éthylphényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one en solution dans le tétrahydrofuranne 15 avec l'isocyanate de 3-chloropentyle pour obtenir la 6,8-diéthyl-1 -(3-chloropentylcarbamoyl)-2,3-dihydro-2-oxo-5-(m-éthylphényl)-1H-1,4-benzodiazépine-2-one. En procédant de la matière indiquée dans les exemples précédents, on peut obtenir d'autres 2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-20 1,4-benzodiazépine-1-carboxamidesde formule II, en faisant réagir une 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one I avec un isocyanate d'alcényle, d'halogénalkyle ou de cycloalkyle comme décrit. Des exemples de composés que l'on peut ainsi préparer comprennent les suivants : 2 5 N-allyl-3-propyl-6-nitro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-cyano- phényl)-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide ; N-(3-hexényl)-3,6,8-triméthy1-2,3-dihydro-2-oxo-5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide ; N-(3-heptényl)-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-(3,4-30 diméthyl-phényl)-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide ; N-(3-octène-6-yl)-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide ; N-cyclopropyl-7-fluoro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide } 35 S-cyclobutyl-8-cyano-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H- 1,4-benzodiazépine-1-carboxamide ; N-cyclohéxyl-9-cyano-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-[p-trifluorométhylphényl]-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide ; IT-cyclopentyl-2, 3-d±'hydro-2-oxo-5-phényl-1 H-1 ,4-benzo-40 diazépine-1-carboxamide ; 1 - ( 3-iO'dobutylcarbomoyl ) -7,9-dichloro-2, 3-dihydro-2-oxo 71 35694 2110217 15 5-(o-chlorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; 1-(4-fluoropentylcarbamoyl)-3-méthyl-1,3-cLihydro-2-5-(o-fluorophényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; etc. 71 35694 2110217 16 REVENDICATIONS 1. Nouveau 2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazé-pine-1-carboxamide, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (II) : 5 (dans laquelle R-j est choisi entre des groupes alcényle en C^ à Cg, des groupes cycloalkyle en C^ à Cg, et des groupes halogénalkyle dont le groupe alkyle comprend 2 à 6 atomes de carbone, et l'halogène est un atome de fluor, chlore, brome ou iode, RR^, R^ et sont choisis entre l'hydrogène, des groupes alkyle en C1 10 à Cj, le fluor, le chlore, le brome, le groupe cyano et le groupe trifluorométhyle ; et Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^ à C^), ces composés existant également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 15 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R^ est un groupe allyle, R2 est un radical 7-chloro, R^, R^, Rj. et Rg désignent de l'hydrogène et le composé est donc le N-allyl-7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodia-zépine-1-carboxamide. 20 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R^ est un groupe crotyle, est un radical 7-chloro, R^, R^, Rj. et Rg désignent de l'hydrogène et le composé est donc le 7-chloro-N-crotyl - 2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzo-diazépine-1-carboxamide. 25 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par 71 35694 17 2110217 le fait que R1 est un groupe allyle, R£ es"fc un radical 7-cyano, R^, R^, R,. et Rg désignent de l'hydrogène et le composé est donc le N-allyl-7-cyano-2,3-dihydroxy-2-oxo-4-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. 5 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R^ est un groupe cyclopropyle, R^ est un radical 7-chloro , R,, R , RK et R^ désignent de l'hydrogène et le composé 34^ est donc le 7-chloro-N-cyclopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. 10 6. Composé suivant la revendication 1, carectérisé par le fait que R1 est un groupe cyclohexyle, R2 est un radical 7-chloro , R^, R^, R^ et Rg désignent de l'hydrogène et le composé est donc le 7-chloro-N-cyclohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépine-1-carboxamide. 15 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R^ est un groupe 2-chloréthyle, R^ est un radical 7-chloro , Ry R^, R^ et Rg désignent de l'hydrogène et le composé est donc la 7-chloro-1-(2-chloréthylcarbamoyl)-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 20 8. Procédé de préparation d'un 2,3-dihydr0-2-oxo-5- phényl-1H-1,4-benzodiazépire-1-carboxamide de formule (II) : H 0=C-N-Ri (dans laquelle R^ est choisi entre des groupes alcényle en C^ à Cg, des groupes cycloalkyle en C^ à Cg et des groupes halogénalkyle dont le groupe alkyle est en C^ à Cg et l'halogène est un 25 atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode; R2, R^, R^ et R^ sont choisis entre l'hydrogène, des groupes alkyle en C^ à C^, 71 35694 18 2110217 le fluor, le chlore, le brome, un groupe cyano ou trifluorométhyle et Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C^), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter une 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de formule (I) : 5 (dans laquelle I^, R^, R^, R^ et Rg ont les définitions données ci-dessus) avec un corps réactionnel choisi entre des isocyanates d'alcényle, des isocyanates d'halogénalkyle et des isocyanates de cycloalkyle, dans un solvant organique inerte, de préférence le tétrahydrofuranne, entre 0 et 125°C, pour former le carboxamide 10 de formule II donnée ci-dessus. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que la réaction est conduite à la température de reflux du mélange. 10. Médicament consistant en l'un des composés définis 15 dans l'une quelconque des revendications 1 à 7.