FR 2112503 A1 19720616 FR 7139810 A 19711105 71 39810 t 2112503 La pi éaeni,e inveni>.».uii cijc j. „ la st-tie du prégnane ayant une activité anesthésique intéressante. On sait, depuis longtemps, qu'un certain nombre de stéroïdes provoquent une profonde déprecsi on du système T3P.rvenx central et 5 agissent, du point de vu* j.hatvs>thé si que*.; ou hypnotiques. Ces compas»'., oui faii l'otjet d-. aosibituâtà études dans le but de trouver ues ânesthési ornes pouvant x emplac ,;r des substances telles que la thiopentone sodium qu'on uiili.se n^rnalement mais dont on sait bien qu'elle est accompagnée d'un certain degré de 10 risques et d'inconvénients. La littérature montre que de ^rès nombreux stéroïdes ont été étudiés à cet égard. On trouvera des analyses et descriptions de certains des travaux effectués dans, par exem pie: "Methods in Hormone Kesearch" (édité par Ralph I. Dorfman, Vol. III, Partie A, Aîademic Press, Londres et Nev York 1964, pages 415-15 475); H. Vitzel, Z.Vitamin Hormon-Fermentforsch 1959, 10,46-74; H. Selye, Endocrinology, 1942, 30, 437-453; S.K.Frgdor et al., J.Pharma col.Exptl. Therap., 1957, 119;299-309 et Atkinson et al., J.Ned.Chem (965, 8(426-432. Un examen approfondi de la littérature indique que, d'une façon 2D générale, les stéroïdes anesthésiques possèdent une médiocre activité et/ou de longs temps d'induction, On a également remarqué que ces composés provoquent divers effets secondaires indésirables tels que paresthésie, et altération des veines. D'une façon générale, les stéroïdes possédant une activité anesthésique décrits à ce jour sont 25 des dérivés de prégnane relat,i vemeiit simples, souvent hydroxylés en position 3, la tendance générale ayant été, dans ce dernier cas, d' étudier les composés 3/^—hydroxyliques de préférence aux composés 3â-hydroxyliques. La Demanderesse a maintenant découvert que certains composés de 30 la série du prégnane, qui possèdent, entre autres, une structure 4 3c 4 Les 3c>(-hydroxy-A-pré^nanes précités peuvent être caractérisés, d'une façon générale, comme étant des stéroïdes de la série du prég-35 nane ayant des propriétés anesthésiques et peuvent être caractérisés en outre, comme possédant un groupe hydroxy en la configuration c* à la position 3, un groupe acétyle en configuration /3 à la position 17, un atome d'hydrogène en configuration X à la position 17, une * BAD ORIGINAL. ! 71 39810 2 2112503 double liaison entre les positions 4 et 5 et soit deux atomes d'hydrogène soit un groupe oxo en position 11. Par l'expression "de la série du prégnane" on entend ici englober non seulement des composés ayant la structure cyclique classique 5 du prégnane mais également les composés 19-nor correspondants, la présence ou l'absence d'un groupe méthyle en position 10 ayant peu d' influence sur les propriétés anesthésiques. 4 Les 30t-hydroxy-A -prégnanes anesthésiques définis ci-dessus se sont révélés provoquer l'anesthésie avec des temps d'induction géné-10 ralement courts, l'action anesthésique, lorsque la dose est appropriée, étant, d'une façon générale, instantanée ; c'est ainsi que les composés sont d'excellents anesthésiques pour provoquer une anesthé-sie qui doit être maintenue, par exemple, par un anesthésique pour inhalation tel que l'éther, l'halothane, le protoxyde d'azote, le 15 trichloréthylène, etc.. Toutefois, les composés sont capables de maintenir l'anesthésie et l'analgésie à un degré suffisant pour permettre d'effectuer diverses opérations chirurgicales sans l'aide d'un anesthésique pour inhalation, le degré d'anesthésie requis étant maintenu, si nécessaire, par des administrations répétées (ou même par ad-20 ministration continue). En outre, les anesthésiques selon l'invention provoquent, d'une façon générale, des effets secondaires minimes, par comparaison avec les anesthésiques stéroïdiens précédemment décrits. L'invention vise en outre les 30t-esters des composés de 3&-hy-4 droxy-A. -prégnane définis ci-dessus, en particulier les esters alca-25 noyliques inférieurs, par exemple, contenant jusqu'à 5 atomes de carbone dans le groupe alcanoyle. Ces esters peuvent également être des esters contenant un ou plusieurs substituants dans la partie alcanoyle, par exemple des atomes d'halogène, des groupes carboxy, etc.. D1 une façon générale, la période d'induction d'un ester en 3 est plus 30 longue que celle d'un composé3Q(-hydr oxylique correspondant. On peut considérer aussi bien les composés 30 4 35 Les composés de 3 Ot-hydroxy- A -prégnane définis ci-dessus ainsi que les esters en 30(- correspondants sont désignés collectivement, 4 ci-après, comme anesthésiques de type A -prégnane 3^-oxygéné . 4 Les anesthésiques de type A -prégnane 3cC-oxygéné peuvent con- BAD ORIGINAL 71 39810 3 2112503 tenir une autre substitution, par exemple en position 16, étant bien entendu qu'il est exclu qu'il y ait substitution par des groupes conférant une action physiologique différente. 1 ' crrroe exemples d'autres substituants pouvant être présents, canne indiqué ci-dessus, on citera des groupes alcoyle et particulië-5 rement alccyle inférieur, par exemple un grcupe methyle en position 16, ou un groupe alcoyle, alcoxy inférieur, par exemple un groupe méthoxy, ou un atone d'halogène, par exemple chlore ou brome, à la position 2. 4 - - Les anesthésiques de type /v -prégnane 3-oxygene peuvent etre présentes carme il convient, suivant les pratiques pharmaceutiques connues, à l'aide d'un 10 ou plusieurs véhicule(s) ou excipients(s) pharmaceutique(s). Par le terme "pharmaceutique" tel qu'utilisé ici, on entend aussi bien les applications en médecine humaine et vétérinaire. Aux fins d'anesthësie, les stéroïdes sont administrés par injection, et c'est ainsi que, selon l'un de ses aspects, l'invention a pour objet une corposition anesthésique à administrer par voie parentérale, cctnprenant 4 15 un anesthésique de type a -prégnane -oxygène tel que défini ci-dessus, dans un véhicule acceptable par voie parentérale. 4 Les anesthésiques précités, de type .3 -prégnane 3v-oxygéné, sont des ccuposés nouveaux. On a décrit un composé radiactif de ce type, la 3x'-hydroxy-prègn-4-ène-20-one, marquée à l'aide d'isotope 14c ou 3^ (Steroids", 1970, page 20 589), mais il est bien entendu que la présente invention ne concerne que les catçosés dans lesquels les atones présents dans la molécule sont dans leur abondance isotopique normale, de sorte que le produit n'est pas significativement radio-actif. Des composés anesthésiques particulièrement utiles, selon l'invention, emple du type précité, et X représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo. D'une façon générale, les composés 11-oxo présentent de meil-30 leures propriétés anesthésiques, des points de vue temps d'induction et/ou degré d'action que le composé correspondant, insubstitué en 11. La 3\'-hydroxyprègn-4-ène-ll ,20-dione, en vertu de ses excellentes propriétés anesthésiques et de sa courte période d'induction est 71 39810 4 . un composé selon l'invention qui est particulièrement préférable. Beaucoup des anesthésiques de type A ^-prégnane 3«*-oxygéné décrits ci-dessus sont peu solubles dans l'eau» Toutefois, la Demanderesse a découvert qu'on peut, pour l'administration parentérale, les 5 préparer dans une solution aqueuse d' un "• agent tensio-actif non-ionique acceptable par voie parentérale. Les agents tensio-actifs non-ioniques utilisés selon l'invention sont, d'une façon générale, ceux de type hydrosoluble, ayant,de manière appropriée, une valeur d'équilibre hydrophile/lipophile, ou 10 EHL, d'au moins 9, de préférence d'au moins 12 environ et, avantageusement, d'au moins 13 environ. Il est préférable que la valeur d'EHL de l'agent tensio-actif soit non supérieure à 15 environ, bien qu'elle puisse, par exemple, être aussi élevée que 18. Il va de soi que l'agent tensio-actif doit être physiologiquement compatible, c' 15 est-à-dire ne doit, par lui-même, provoquer aucun effet secondaire physiologiquement inacceptable aux posologies utilisées chez les espèces à traiter (chez l'homme ou l'animal). On trouvera des exemples d'agents tensio-actifs utilisables selon l'invention parmi les agents tensio-actifs non-ioniques suivants et les classes suivantes 20 d'agents tensio-actifs ; Dérivés polyoxyéthylés d'huiles glycéridi-ques grasses (de à, ^q) comme» Par exemple, l'huile de ricin, contenant de 35 à 45 groupes oxyéthylène par mole d'huile grasse. Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 10 à 30 groupes polyoxyéthylène) d'alcools à longue chaîne (contenant, par exemple, de 12 à 18 25 atomes de carbone). Ethers depolyoxyéthylene -polyoxypropylêne contenant de 15 à 35 et de 15 à 30 groupes oxyéthylène et oxypropylène, respectivement. Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 6 à 12 groupes oxyéthylène) d' alcoyl phénols dont le groupe alcoyle contient de préférence de 6 à 30 10 atomes de carbone. Esters polyoxyéthylés (contenant de 15 à 30 groupes oxyéthylène) d'acides gras (par exemple de C ^ à C^g) d'anhydrides d'alcools de sucres, par exemple sorbitan ou mannitan. Aicanoyl mono- et di-al-canolamides à longue chaîne (par exemple de à C^), dont les 35 portions alcanoliques contiennent, par exemple de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple les lauroyl mono- et di—éthanolamides. Esters de polyéthylène glycol (contenant de 6 à 40 motifs oxyde d'éthylène) d' acides gras à longue chaîne (contenant, par exemple, de 12 à 18 ato 71 39810 5 2112503 mes de caioone/, par exemple in ue pui^3'fciiyj.Oiie glycol (contenant, par exemple, 8 nrotifs oxyde d'éthylène). Comme exemples d'agents tens,i -actif-s nonuni c|u = des types précités, utilisables selon 1 ' i;±v-./ ■. ' «n, ju ci ce..Mi 3 - Le Cremophor El , ux.0 .:u i • r ■ :jo.I 'oxyé &hyi c- contenant environ 40 motifs oxyde d ' > i .ny j èus ,.-ar me tij" t-.i iglycériie j - le Tween 80, monooléate de sorbitan polyoxyéthyle.no, contenant environ 20 (motifs oxyde d'éthylène; - le Tween 60, monostéarate de ^orbitan polyoxyéthyléné, conte-10 nant environ 20 motifs oxyde d'éthylène, et - le Tween 40, monopalmitate de sorbitan polyoxyéthyléné, contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène. On utilise ici l'expression "solutions" pour décrire des liquides qui ont l'aspect de solutions vraies et, - -nsi, sont optiquement 15 limpides et capables, par exemple, de passer ? travers un filtre micro-poreux, que les solutions soient, ou nor, des solutions vraies dans le sens chimique classique, et indépendamment de leur caractère stable ou métastable. C'est ainsi ace le stéroîde peut être accompagné de micelles. Les solutions selon l'invention, quelle que soit 20 leur nature physique précise, se comportent comme des solutions vraies, dans la pratique, pour 1'injection par voie intraveineuse. La proportion d'agent tensio-actif à utiliser dans les compositions selon l'invention dépend de sa nature et de la concentration en stéroîde désirée dans la composition finale. 25 Dans les compositions préférées selon l'invention, la proportion d'agent tensio-actif est d'au moins 5;-, en poids et, avantageusement, supérieure à 10>- en poids. (Jne proportion d'agent tensio-actif de 2 et même jusqu'à 50^ en poids. Les proportions d'agent tensio-ac-30 tif sont exprimées en poids, par rapport au volume total de la composition. Il va de soi que la proportion de stéroîde qui est dissoute dans la solution aqueuse selon l'invention dépend de la nature de l'agent tensio-actif utilisé, et de sa quantité, -l'une façon générale, la 35 composition contient au moins 1 mg/ml de stéroîde et on peut préparer des solutions contenant par exemple jusqu'à 7 mg/ml de stéroîde ou même 10 mg/ml. Selon un procédé de préparation des olutions selon l'invention, RAD ORIGINAL 71 39810 6 2112503 on dissout tout d'abord le stéroîde dans l'agent tensio-actif choisi, par exemple, en chauffant, et on obtient ainsi une solution qu'on dissout dans l'eau. Ou bien, on peut dissoudre le stéroîde dans un solvant organique volatil ayant avantageusement un point d'ébulli-5 tion inférieur à 80°C environ et qui est miscible avec l'agent tensio-actif, par exemple une cétone aliphatique inférieure volatile comme l'acétone ou la méthyl éthyl cétone ou un hydrocarbure halogène volatil comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On ajoute ensuite l'agent tensio-actif à cette solution, on élimine le sol-10 vant organique par évaporation, par exemple en faisant passer un courant de gaz inerte dans la solution (de l'azote, par exemple), puis on mélange la solution ainsi obtenue de stéroîde dans l'agent tensio-actif avec de l'eau. On peut également préparer les solutions en secouant le stéroï-15 de avec une solution aqueuse de l'agent tensio-actif. Dans tous les cas, des essais simples permettent de déterminer la proportion relative d'agent tensio-actif nécessaire. D'une façon générale, les solutions anesthésiques selon l'invention sont administrées par injection intraveineuse bien que, dans 20 certains cas, comme on le sait bien dans la technique de l'anesthésie, il puisse être préférable d'effectuer une injection intramusculaire, par exemple lorsqu'il s'agit de jeunes enfants. Comme il est habituel lorsqu'il s'agit d'anesthésiques, la quantité de stéroîde utilisée pour provoquer l'anesthésie dépend du poids 25 de l'individu à anesthésier. Pour l'administration par voie intraveineuse chez l'homme moyen, une dose de 0,45 à 3,5 mg/kg s'avère habituellement satisfaisante pour provoquer l'anesthésie, la dose préférable étant de 0,7 à 2,5 mg/kg. D'une façon générale, une dose d'environ 1,35 mg/kg est très satisfaisante. Il va de soi que la dose 30 variera dans une certaine mesure, suivant l'état physique du malade et suivant le degré et le temps d'anesthésie nécessaires, comme bien connu dans la technique. C'est ainsi qu'il est possible, en ajustant la dose, d'obtenir une durée d'anesthésie variant d'environ 10 minutes jusqu'à une heure, ou plus. Si on veut maintenir une anesthésie 35 prolongée, on peut utiliser des doses répétées des solutions selon 1' invention, ces doses répétées étant généralement du même ordre que la dose initiale, ou plus faibles. Ou bien, on peut entreprendre une administration continue, à raison, par exemple, de 0,09 à 1,8 mg/kg/ 71 39810 7 2112503 minute. Lorsque les solutions anesthésiques sont administrées par voie intramusculaire, il est, d'une façon générale, nécessaire d'utiliser des doses plus élevées. 5 La Demanderesse a découvert qu'on peut, de façon appropriée, 4 préparer les anesthésiques de type A -prégnane 3^-oxygéné par déplacement nucléophile du substituant 3^ dans un 3-stéroîde correspondant . Le substituant en 3/3 du j^-stéroïde utilisé dans ce procédé 10 doit être capable de subir un déplacement nucléophile par un groupe hydroxyle ou un groupe acyloxy et, ainsi, le !>Ç> -stéroîde contiendra en position 3 un substituant en configuration /3 alicyliquement rempla-cable , par exemple un groupe 3/9-hydroxy, un éther, ester carboxyli-que ou sulfonyloxy éther d'un tel groupe 3/^-hydroxy ou un atome d' 15 halogène (par exemple de chlore ou de brome). Les esters.du groupe 3/î-hydroxy sont, de façon appropriée, des esters acyliques ou sul-fonyliques, les esters acyliques contenant, d'une façon générale, au moins un substituant retirant des électrons, ce qui facilite le déplacement du groupe acyloxy. Les acides utilisables pour la prépara-20 tion de ces esters acyliques allyliques sont de préférence des acides acétiques ÙL-substitués ou des acides benzoïques substitués sur le noyau, dans chaque cas un substituant au moins retirant des électrons. Comme exemples particuliers d'acides appropriés on citera les acides haloacétiques, l'acide méthoxyacétique, les acides alcoyl 25 thioacétiques, l'acide cyanoacétique, l'acide glyoxylique, l'acide phénylglyoxylique, les acides phénylglyoxyliques substitués, par exemple substitués par un ou plusieur(s) atome(s) d'halogène (F, Cl, Br ou I), groupe(s) méthoxy ou méthylejou les acides benzoïques substitués par des substituants 4-méthyle, 2- ou 3-chloro ou bromo, 2-, 30 3- ou 4-nitro, ou 3,5-dinitro, 2-, 3- ou 4-trifluorométhyle, 2-earba-moyle, 2-, 3- ou 4-carboxyle estérifié ou 4-cyano. Les 3/^-sulf onyloxy stéroïdes utilisables pour préparer les composés 3-hydroxy selon l'invention sont, de manière appropriée, des esters d'acides alcoyl ou aryl sulfoniques. L'acide méthane sulfoni-35 que et l'acide p-toluène sulfonique sont les acides sulfoniques préférés . Le substituant en 3/3 préférable à utiliser dans la réaction d* hydrolyse est un groupe 3^-dichloroacétoxy,, 71 39810 S , 2112503 Pour préparer les composés 3&-hydroxyXiques, la réaction de déplacement est, d'une façon générale, une réaction d'hydrolyse et peut, de manière appropriée, être effectuée en solution aqueuse, de préférence à un pH de 4 à 8, avantageusement à un pH de 5 environ. 5 Afin d'améliorer, d'une façon générale, la solubilité des stéroïdes présents dans le milieu réactionnel, on peut utiliser un solvant organique miscible avec l'eau, par exemple l'acétone ou le tétrahydro-furane. On peut tamponner le mélange réactionnel afin de maintenir son 10 pH dans des limites désirées, les systèmes tampon préférés étant les systèmes connus au phosphate, au borate, à l'acétate et au for-miate. Au lieu d'utiliser un système tampon, on peut procéder en ajustant de temps en temps le pH à l'aide d'un alcali faible, par exem— 15 pie une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On peut effectuer l'hydrolyse à température ambiante bien que, d'une façon générale, il soit préférable d'opérer à température élevée, par exemple à la température de reflux du milieu réactionnel. Selon un autre procédé permettant d'effectuer l'hydrolyse dési-20 rée en utilisant un système non tamponné, on soumet le 3/^-stéroxde à un déplacement hydrolytique dans une solution aqueuse d'un solvant organique fortement polaire, par exemple le diméthyl formamide, le diméthyl acétamide ou la N-méthyl pyrrolidine. On effectuera avantageusement cette réaction à température élevée, par exemple entre 75°C 25 et la température de reflux du solvant utilisé. Les 3o(-hydroxyprégn-4-ènes résultant du procédé décrit ci-dessus peuvent être purifiés de manière classique, par exemple par ehroma-tographie ou cristallisation. Dans le cas de composés insubstitués en 11, le procédé de sépa-30 ration à la digitonine de R. Schoenheimer et E.A. Evans Jr. (J.Biol. Chem., 1936, 114 , 567 et J.Amer .Chem.Soc.. 1936, 5J3, 182) pour séparer les 3 Dans ce dernier procédé, on fait réagir le mélange avec de la 35 digitonine dans l'éthanol aqueux. Cela a pour résultat la formation d'un complexe insoluble avec le composé 3^-hydroxy, laissant le composé 3 71 39810 9 2112503 On peut préparer les anes thésio aes de type 3-*5i~aeyiùxy- iX^-prég-nane à partir des 30U-hydr oxvpr égn-'i~ènes correspondants, par exemple par acylaiion, de manière '-opuue, i vrm façon r-rnéi: le, ."1 est préférable d'effectuer ] 'acyjgii or, L'agent acylant peut, par exemple, être l'anhydride ou un ha-10 logénure (de préférence le chlorure) de l'acide carboxylique correspondant. D'une manière générale on effectue l'acylation en présence d'une base organique tertiaire, par exemple la pyridine» la 4-méthyl pyridine ou la N-méthyl morpholine. On peut également préparer les anesthésiq^os de type ?0{—acyloxy 4 15 A -prégnane par déplacement direct ■''un stéroîde correspondant , substitué en 3/5 . C'est ainsi, par exemple, qu'on peut faire réagir un 3/3_hydrocarbosulfonyloxyTjrégn-4-ène correspondant avec l'acide carboxylique approprié en solution dans un milieu solvant, pour obtenir le composé 3 Les composés substitués en 2/*- précités peuvent être préparés BAD ORIGINAL^ 71 39810 10 2112503 à partir du canposé 2/, 34-épaxy-5x'-hydraxy correspondant, tcut d'abord en ouvrant le cycle épaxyde de manière connue,par réaction avec un ccnposé de fontule R^H ou 2 un canposé fournissant un anian R et un cation, aminé lorsqu'un dérivé métallique du groupe K-hydroxy se forme d'abord,d'un traitement avec une source de protons pour régénérer le groupe 3 C'est ainsi,par exemple, qu'on peut préparer la 3K-hydroxy-2£-méthoxy-prègn-4-ène-20-one à partir du carposé 2^,'3p(-épo3^-5«(-hydraxy correspondant, par réaction avec du méthanol effectuée à l'aide d'un catalyseur acide (l'acide pouvant être l'acide sulfurique ou généralement un acide de Lewis) ; après avoir protégé le groupe 3. 4 ne le carposé A qu'on peut ensuite hydrolyser (de préférence dans des conditions basiques,par exemple avec KOH) en le ccnposé 3K-hydroxy cherché. En général, les 3fi-acylaxy-prëgn-4-ënes utilisés comte substances de départ pour la préparation des ccnposés 3 jI-hydroxy selon l'invention sont eux-mêmes des carposés nouveaux et peuvent être préparés, par exemple, par acylation du 3^-hydroxy-prègn-4-ène correspondant. Il convient d'effectuer l'acylation dans des conditions analogues à celles décrites ci-dessus à propos de l'acylation des catposés 34-hydroxy correspondants. On peut également préparer les esters 3ji-sulfonyloxy de manière analogue, en utilisant, par exemple, un halogénure d'hydrocartoosulfonyle, notamment le chlorure de p-toluène sulfonyle ou le chlorure de méthane suif onyle, des aminés tertiaires telles que la pyridine, la triéthylamine, les N-alcoylmorpholines peuvent avantageusement être présentes. Dans la mesure où ils ne sont pas connus, les 3Ar-hydraxy-prègn-4-ènes peuvent être préparés par les procédés classiques auxquels on fait appel pour la préparation de ccnposés analogues connus. Plusieurs de ces prodédés sont illustrés dans les exemples ci-dprès. Les exemples et préparations qui suivent sont donnés à titre d'illustration non limitative de l'invention. Toutes les températures sont en °C et, sauf autre indication, tous les pouvoirs rotatoires ont été déterminés dans le chloroforme à une concentration d'environ 1% pds/vol. La chrcmatographie préparative sur couche mince est effectuée sur gel de silice. Pétrole indique de l'éther de pétrole ( -cC .60-80°C) . Exemple 1 3 ^-Hydroxyprègn-4-ëne-20-one a) Par action Ai N, N-dinéthylformamide sur le 3/î-dichloroacétate On chauffe à 112°, pendant 30 minutes, une solution de 3#-dichloroacé-toJ{yprêgn-4-êne-20-one (500 mg) dans du N,N-dintëthylformamide pur (5 ml), avec de l'eau (0,25 ml) . On dilue le mélange à l'eau et on extrait à l'éther. 71 39810 ,, 2112503 Par évaporation sous vide, les extraits donnent un solide semi-cristallin (420 mg). La ehromatographie en couche mince (C.C.M.) montre que cette substance est un mélange de 3GU et 3^-alco ois isomères et d'une substance insaturée (produit principal). On sépare le mélange d'alcools du composé insaturé par 5 C.C.M. préparative (2 plaques développées au benzène, puis trois fois à l'aide d'un mélange benzène-acétate d'éthyle 10/1). On sépare le mélange d'alcools (135 mg) par une autre C.C.M. préparative (plaque développée huit fois à l'aide d'un mélange benzène-acétate d'éthyle 8/1). On isole la substance de la bande la 10 plus polaire, on la cristallise dans un mélange éther (contenant un peu d'acétone)-pétrole , obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, (35 mg), sous la forme de grandes aiguilles, p.f. 130-131°, +222" (ç, 0,8). b) Far action d'un tampon à l'acétate pH 5 sur le 3/^-dichloroacétate 15 On traité une solution de 3^_dichloroacétoxyprégn-4-ène-20-one (1,3 g) dans l'acétone (78 ml) par une solution 0,1M de tampon à 1' acétate à pH 5 (26 ml) et on chauffe le solution au reflux pendant 15 minutes. On élimine une partie (environ 20 ml) de l'acétone sous vide, à environ 30°, et on dilue la solution à l'eau jusqu'à ce que 20 la cristallisation débute. On place le mélange dans un réfrigérateur pendant une heure. La C.C.M. montre que la substance cristalline (265 mg) isolée par filtration est un mélange des 3&- et 3/3-alcools. On dilue le filtrat avec un volume d'eau important, et on sature le mélange aqueux avec du chlorure de sodium. On extrait à 1'éther, ob-25 tenant ainsi un solide cristallin (650 mg) que la C.C.M. montre être un mélange des 3oi- et 5&-alcools. Par séparation des 33- et 5"X-alcoo3s par C.C.M. préparative (3 plaques développées trois fois à l'aide d' un mélange benzène-acétate d'éthyle 10/1) suivie de cristallisation de la substance de la bande appropriée dans un mélange d'éther (con-30 tenant un peu d'acétone)-pétrole on obtient le composé nommé dans le titre (247 mg), sous la forme de grosses aiguilles, p.f. 130-131° Z^l7d -225°. c) Par action d'un tampon à l'acétate à pH 5 sur le dichloroacétate. à l'aide du procédé de séparation à la digitonine 35 On dissout 15,8 g de 3/>-dichloroacétoxyprégn-'r-ène-20-one dans 960 ml d'acétone et on ajoute du tampon à l'acétate à pH 5 (0,1M; 320 ml). On chauffe la solution au reflux pendant 15 minutes, puis on élimine environ 250 ml d'acétone par évaporation, et on ajoute de 71 39810 12 2112503 l'eau jusqu'à ce que la cristallisation débute. On place le mélange dans un réfrigérateur pendant une heure, puis on extrait par 1'éther l'huile qui s'est séparée. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'une hui-5 le qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice. On réunit les fractions contenant un mélange de 3CMiydroxy et de 3^-hydroxy—prégn—4—ène—20—one, on évapore et on obtient un solide huileux (environ 8g). On dissout le solide dans l'éthanol à 95$ chaud et on le traite par la digitonine (16 g) dans I'éthanol à 95$ chaud. 10 On laisse le mélange refroidir pendant deux heures, puis on évapore sous vide à 35°. On obtient ainsi un solide qu'on extrait en continu par l'éther chaud, et on évapore l'extrait qui fournit 4,7 g de 3 Hydrolyse de la 3/3-dichloroacétoxy-prégn-4-ène-20-one 25 Essai Poids de 1' ester de départ Solvant ml. Tampon^* al. pH2* Temps (minu-tes) Tem— * péra-ture °C 3^-OH % 4 30 35 1 2 3 4 5 6 7 50 mg 50 mg 25 mg 25 mg 25 mg 50 mg 25 mg MeOH Acétone MeOH Acétone Tétrahy- drofura- ne Acétone Acétone 3 3 1,5 1,5 1,5 3 1,5 Acétate Acétate Formiate Formiate Formiate Acétate K2C°35. 1 1 0,5 0,5 0,5 1 5 5 5 5 5 6 11 10 15 10 10 10 180 30 R R R R R 40 R 6 60 7 55 50 50 17 8 5 mg Acétone 0,3 K2C°35. 11 U.N. T.A. 7,5 9 5 mg Acétone 0,3 NaHC03 * 8 U.N. T.A. 38 Hydrolyse de la 3/3-hydroxyprégn-4-ène-20-one 10 10 mg Acétone 1 Formiate 0,5 5 360 U.N. R T. A. 2 40 11 10 mg Acétone 1 Formiate 0,5 3 360 R 15 71 39810 13 2112503 1. Préparé en amenant» du U, «pi ou du i&u^fîa 0,au pH voulu, respectivement à l'aide d'acide acétique ou formique. 2. pH avant dilution par le sol va,' ■ . 3. R = Reflux; T.A. - Tf.mp? r a tv-i-:■ o;nl eau jusqu'à dissolution complexe. Exemple 2 3oC-Acétoxypr égn-4-ène-20-oue 10 On agite 499 mg de 3»-hydroxyprégn-4-ène-20-one, 2 •.«j d'anhydri de acétique, 2 ml de pyridine et j ml de chlorure de méthylène, à température ambiante, pendant une nuit. On dilue la solution avec 100 ml de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on sèche sur sulfar-te de sodium et on évapore jusqu'à qu'il reste une huile qu'on 15 recristallise dans le méthanol, obr-tiant ainsi le composé nommé dans le titre (221 mg) sous la forme de plaques incolores, p.f. 97-100°, /'e jU £~j + j C, 77,1; II, 9,6/j). Exemple 3 20 3 On agite ensemble 499 mg de 30u-hydroxyprégn-4-ène-2Q-one, 2 ml de pyridine, 2 ml d'anhydride propionique et 5 ml de chlorure de méthylène, à température ambiante, pendant 48 heures. On évapore le solvant et on ajoute encore 2 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride pro-25 pionique. On agite le mélange à température ambiante, pendant six heures, puis on verse sur de l'eau glacée et extrait à l'aide d'un mélange éther-acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore, obtenant ainsi une gomme qu'on purifie par CCN préparative sur gel de silice dans un mélange acétate 30 d'éthvle- pétrole et recristallisation dans un mélange métha- nol-éther, ce qui permet d'obtenir le composé nommé dans le titre (284 mg), sous la forme de cristaux incolores, p.f. 72-75 +280°. (Trouvé: C, 77,1; H, 9,7. Calculé pour ^2Alll>603 (372>53) : C, 77,3; H, 9,7%). 35 Exemple 4 3-Hémisuccinate de 3oc-hydroxyprégn-4-ène-^0-one On agite 511 mg de 3«.-hydroxyprégn~i-ène-20-one, 517 mg d'anhydride succinique et 5 ml de pyridine, à température ambiante, pendant i BAD ORJGINAU ) 71 39810 14 2112503 4 jours. On verse la solution sur de l'eau glacée, on neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et on extrait à l'aide d'un mélange éther-acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore; il reste une gomme qu'on puri-5 fie par CCM préparative sur gel de silice dans un mélange butan-2-one/éthanol/ammoniaque 0,880 : 65/15/28 et recristallisation dans le méthanol aqueux, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (238 mg) sous la forme de gros morceaux incolores, p.f. 124-126°, IPJ-q + 248°, (Trouvé: C, 71,6; H, 8,7. Calculé pour C25H3605 (416,54) 10 C, 72,0; H, 8,7$). Exemple 5 3tt-Acétoxyprégn-4-ène-11,20-dione On refroidit à 0° un mélange de 500 mg de 30t-hydroxyprégn-4-ène-11,20-dione dans 5 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute 2 ml 15 de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique. On agite le milieu réactionnel à température ambiante, pendant 24 heures, puis on le dilue à l'aide de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore, ce qui donne une huile jaune qu'on purifie par CGM préparative sur silice dans un mélange acétate d'éthyle 2. - pétrole et recristallisation dans un mélange acétate d* éthyle- pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le ti tre (330 mg) sous la forme de longues aiguilles incolores, p.f. 98-99°, + 334,5°. (Trouvé: C, 74,0; H, 8,4. Calculé pour ^23^32^4 (372,49): C, 74,2; H, 8,6$). 25 Exemple 6 3d-Propionvloxyprégn-4-ène-11,20-dione On agite 391 mg de 3 Exemple 7 3-Hémisuccinate de 3o(-hydroxyprégn-4-ène-11.20-dione On agite 263 mg de 3 BAD ORK3INAL 71 39810 15 2112503 d'anhydride succinique dans 5 ml de pyridine, à température ambiante, pendant 5 jours. On ajoute encore 217 mg d'anhydride succinique et on agite la solution pendant encore 6 jours, puis on la verse sur de l'eau, on neutralise à l'acide chlorhydrique dilué et on extrait par 5 1'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore, ce qui donne une gomme blanc-sale qu'on purifie par CCÎ, nrénarative sur silice dans un mélange butan-2-one/étha-nol/ammoniaque 0,880 : 68/15/28 et recristallisation dans un mélange éther-méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (120 10 mg) sous la forme de gros morceaux brun pâle , p.f. 145—149°, Z*7D + 218°. (Trouvé: C, 69,7; II, 7,8. Calculé pour (430,5) : C, 69,8; H, 7,95'/»). Exemple 8 3ol-Chloroacétoxyprégn-4-ène-11.20-dione 15 On traite 100 mg de 3tt-hydroxyprégn-4-ène-11,20-dione dans 5 ml de chlorure de méthylène et 0,05 ml de pyridine par 0,05 ml de chlorure de chloroacétyle. On abandonne le mélange réactionnel pendant une heure à température ambiante. On lave la solution organique à 1' eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore 20 à vide. On recristallise le résidu dans un mélange étheryêthe' de pétrde (4SP-60°), obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (101 mg) sous la forme de bâtonnets, p.f. 107—108°. Z^LZjj 1,6) + 334,5°. (Trouvé: C, 67,7; H, 7,7; Cl, 8,5. Calculé pour C23H31Cl04 (406,94): C, 67,9; H, 7,7; Cl, 8,7$). 25 Exemple 9 3 On chauffe une solution de 3/^-dichloroacétoxy-prégn-4-ène-11,20-dione (1,5 g) dans l'acetone (90 ml) avec 35 ml de solution 0,1-M de tampon à l'acétate à pH 5, au reflux, pendant 1,25 heure. On évapore 30 la solution à température ambiante jusqu'à ce que le produit commence à cristalliser. On dilue le mélange à l'eau, on sature avec du chlorure de sodium et on extrait par 1'éther. On lave soigneusement les extraits éthérés à l'eau et on évapore sous vide, ce qui donne le produit brut. On sépare ce mélange par C.C.M. préparative (six 35 plaques de 20 x 40 cm, développées trois fois à l'aide d'un mélange benzène-acétate d'éthyle 3/1), obtenant ainsi 475 mg du composé nommé dans le titre. Par recristallisation dans un mélaaage éther (contenant un peu d'acétone)-éther de pétrole on obtient le composé pur, BAD ORIGINAL] 71 39810 16 2112503 nommé dans le titre (372 mg), sous la forme de prismes, p.f. 138-141°, Z°L7d + 261,8° (£, 0,7). (Trouvé: C, 76,3; H, 9,0. C&ïculé pour C2iIÎ3ot^3 C, 76,3; H, 9,l5?b). On obtient également une seconde récolte (43 mg) de produit pur. 5 Exemple 10 3oL-Hvdroxy-2 A-méthoxypr égn-4-ène-20-one On dissout 3,5 g de 3 Les Préparations suivantes décrivent la préparation de composés intermédiaires utilisés pour préparer les composés selon l'invention. 25 Préparation 1 3ft-Dichloroacétoxyprégn-4-ène-20—one On traite une solution de 3^3—hydroxyprégn-4-ène-20-one (Gut, J. Or g. Chem.. 1956, 21_, 1327) (2,19 g, environ 7 mmoles) dans le chlorure de méthylène sec (27,0 ml) par la pyridine sèche (0,62 ml; envi-30 ron 7,6 mmoles) et le chlorure de dichloroacétyle (0,74 mlj environ 7,6 mmoles) à 0°. On maintient le mélange à 0° pendant 2,5 heures, on lave le chlorure de méthylène à l'eau (jusqu'à ce que les lavages soient neutres), on sèche et évapore sous vide, ce qui donne l'ester brut (3,01 g). On cristallise cette substance dans un mélange éther— 35 pétrole, obtenant ainsi le dichloroacétate (2,1 g) sous là. forme de prismes, p.f. 122° 47,7° (ç., 1,3, acétone) (Trouvé: C, 64,9; H, 7,8; Cl, 16,6. Calculé pour C23H32C12°3 ^427»4^ : C> 64»65ï H, 7,55; Cl, 16,6$). 71 39810 17 2112503 Préparation 2 3^-hydro*yprè#n-''i ;-ne-ll, 20-ài me a) 20,20"Ethvlènedioxyi:yegn-' -ène 3 ,1l-diene On dissout 8,8 g it : 1 - v-:l. - ^té.. vno • 150 - .o méthanol chaud et ssc et, à. la u li. ., '.'r-. t •••; ■". •• pyrr-tli- 5 dine. En rtfi oidlôô^.it. ' •» '0' » ué.'.aïige -onnel dé pose un précipité cristaj.ij.fl orangé pâle. Au bout ie '"pv: heures on sépare le précipité qu'on sèche sur fcvdroxyde de potassium, sous vide, obtenant ainsi 9,2 g de i-(pvr^ôlidin-1-yl )pr - -diène-11, 20—dione sous forme che vide, o! J Pliant -liru;3 le chlo— 15 rure d'èniminiuui sous 1\ forme d ' v ;• -ol.iùe .w^rpht itii dégénère en ffomiae au r^pos. On dissout le chlorure d'ènîminium dans de 1'éihylène glycol sec (250 ml) avec de l'acide p-toluène suifonique (300 mg), et on évapore lentement la solution sons vide, pendant deux heures. Il res-30 te une solution visqueuse qu'on verse sur une solution de carbonate de potassium (15 g) dans de l'eau (1 litre), on filtre le précipité blanc sale, on sèche sur bydroxvde de potassium, sous vide, obtenant ainsi le cétal nommé dans le titre, (7,9 g), sous la forme d'un solide blanc pulvérulent, p.f. 145-150°, 25 b) 3/^Hvdr oxypréçn-4-ène-i1,20-dion- On dissout 4,45 g de 20,20~éthylr;nedioxy--3/^-hydrcxypr égn-4-ène-11-one dans 300 ni d'-ilcool, 1* ml d'acétone et 3 5 ml d'eau et, en agitant, on ajoute à la sol ut i or. 10 ni d'acide pvruvique à 50-60Jo. On agite la solution a température ambiante, pendant 72 heures, puis 30 on l'amène à pH 7 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de potassium à !0;.. On évapore le mélange à environ 200 ml, on ajoute 200 ml d'eau et on extrait ie précipité par 1 ' éther. x^ar évaporation de l'extrait éthéré séché on obtient un solide blanc-sale qu'on recristallise dans le méthanol, ce qui donne le composé nommé dans 35 le titre (3,77 g) sous la forme de plaque; incolores, p.f. 154-158°. Préparation 3 3/^-Hvdroxvpr égn-4-ène-1 1 f 20-dione (a) 11ci-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)prégna-3,5-diène-20-one BAD OniCMAlT] 71 39810 18 2112503 On traite une solution de 1 l0(-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione (11,0 g; 0,3 mole) dans le méthanol chaud (200 ml) (sous azote, en agitant fortement) par la pyrrolidine (2,7 g; 3,17 ml; 0,85 mole). On laisse la solution refroidir lentement à température ambiante. Au 5 bout de 2 heures, environ, à température ambiante, on filtre le mélange, obtenant ainsi l'ènamine (10,13 g) sous forme d'aiguilles jaune pâle, p.f. 165-168°, décomp., Z°L7D -114,3° (c, 1,3)Àmax. 240 et 273 nm)(£ 6.230 et 4.830)(Trouvé: C, 77,5; H, 9,3; N, 3,3. Calculé pour C25H3?02N (383,6): C, 78,3; H, 9,7; N, 3,65$.) 10 b) 20.20-Ethylènedioxy-lIW-hydroxyprégn-4-ène-3-one On fait barboter du chlorure d'hydrogène sec dans une solution de 1l0l-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)-prégna-3,5-diène-20-one (9,85 g) dans de 1'éther sec (100 ml) avec du chloroforme sec (100 ml), pendant 15 minutes. On traite le mélange à l'eau (150 ml) et on lave la phase 15 aqueuse avec des quantités supplémentaires d'éther. On lyophilise la solution aqueuse, obtenant ainsi le chlorure d'èniminium sous la forme d'un solide amorphe (dégénère au repos, en donnant une gomme), A max. 277 nm (£ 19.280). Une solution du composé ci-dessus dans le benzène (200 ml) et 20 avec 3e l'éthylène glycol (65 ml) est distillée à pression normale. Après élimination d'environ 100 ml de benzène, on ajoute encore 150 ml de benzène avec 300 mg d'acide p-toluène sulfonique anhydre . On chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures, en recueillant l'eau dans un séparateur Dean-Stark. On élimine le benzène sous vide, et on 25 dilue le résidu avec de l'eau (500 ml) contenant du carbonate de potassium (15 g). On agite le mélange à température ambiante, pendant 1,5 heure, et on isole le produit brut par filtration. On filtre cette substance (8,0 g, après séchage à l'air), dans un mélange chloro-forme-éther (1/1; 100 ml), sur une courte colonne d'alumine basique 30 de qualité IV (afin de séparer les impuretés polaires). Par élimination du solvant sous vide et cristallisation du résidu, deux fois, dans l'acétone, on obtient 5,0 g, sous forme de bâtonnets, p.f. 195-197°, du cétal. A7d + 89,7° (c_, 1,2 )^max. 240 nm 15.470) (Trouvé: C, 73,6; H, 35 9,2. Calculé pour C^ILj^ (374,5) : C, 73,75; H, 9,15?;). (c) 20.20-Ethylènedioxyprégn-4-ène-3.11-dione On ajoute une solution de 20,20-éthylènedioxy-1loUhydroxypréga-4-ène-3-one (4,5 g) dans la pyridine sèche (25 ml) à un mélange de BAD ORIGINAL 1 u 71 39810 19 2112503 trioxyde de chrome (4,5 g) dans la pyridine (35 ml). Au bout de 2 heures à température ambiante, on traite le mélange par le méthanol (20 ml) et, 30 minutes plus tard, on élimine les solvants sous vide, à 50° environ. On extrait soigneusement la poudre résiduelle par 1* 5 éther. On filtre la solution éthérée à travers un peu de kieselguhr et on évapore sous vide, ce qui donne la cétone (4,17 g) sous la forme d'aiguilles. Par cristallisation d'une partie (200 mg) du produit dans un mélange acétone-pétrole, on obtient le composé nommé dans le titre (136 mg), à l'état pur, sous forme d'aiguilles fines, p.f. 153-10 156° décomp., + 206°f A. max. 236 nm ( E 15.460), (Trouvé: C, 73,6; H, 8,6. Calculé pour ^23^32^4 C, 74,15; H, 8,65/0). Préparation 4 3/3-Hvdr oxypr égn-4-ène-11 ,20-dione 15 On traite une solution de 20,20-éthylènedioxyprégn—f-ène-3,11- dione (3,75 g; environ 10 mmoles) dans le méthanol sec (260ml), à température ambiante, par le borohydrure de sodium (0,385 g; environ 11 mmoles). On ajoute le borohydrure de sodium en six portions (en agitant fortement le mélange), en une heure. Au bout d'encore 40 mi-20 nutes à température ambiante on dilue soigneusement la solution à 1' eau (afin d'assurer lacristallisation) et on isole le produit par filtration. On lave cette substance à l'eau et on sèche sous vide, ce qui donne le 3/^-alcool (3,26 g) sous forme de plaquettes, p.f. 144-146°, {j&ïJ-q + 115,8° (£, 1;1) (Trouvé: C, 73,5; H, 9,0. Calculé 25 pour C23H3404 (374,5) : C, 73,75; H, 9,15$). On dissout le composé ci-dessus (3,1 g) dans une solution à 0,08/c d'acide oxalique dans l'éthanol (200 ml) et on conserve la solution à température ambiante pendant 4,5 jours. La C.C.M. effectuée au bout de ce temps indique que l'hydrolyse est incomplète. On traite 30 le mélange à l'eau (1 ml) et on le maintient à 40° pendant 18,5 heures. On amène la solution à pH 7 à l'aide d'hydroxyde d'ammonium et on chasse l'éthanol sous vide. On répartit le résidu entre de 1* eau et de 1'éther et on lave la phase aqueuse avec des quantités supplémentaires d'éther et d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits 35 organiques, on lave à l'eau, sèche et évapore sous vide. On cristallise le solide résiduel (2,9 g) dans un mélange acétone-pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (1,93 g) sous la forme de prismes, p.f. 156-158°, IPLJ-q +191° (£, 0,7) (Trouvé: C, 76,1; H, 9,4. BAD ORIGINAI^ 71 39810 "" 20 — 2112503—■ Calculé pour (330,5)s C, 76,3; H, 9,15«. Préparation 5 3/^-Dichloroacétoxyprégn-4-ène-11 ,20-dione On traite une solution de 3^-hydroxyprégn-4-ène-11,20—dione 5 (1,65 g; 5 mmoles) dans le chlorure de méthylène sec (20 ml) à 0° par la pyridine sèche (0,45 ml; 5,5 mmoles) et le chlorure de diehlo-roacétyle (0,53 ml; 5,5 mmoles) et on abandonne le mélange à température ambiante pendant environ une heure. On lave la solution organique (additionnée d'encore 100 ml dè~chlorure" de méthylène) à 1* 10 eau, à neutralité, on sèche et on évapore sous vide. On cristallise le résidu (2,2 g) dans un mélange éther (contenant un peu d'acétone) -pétrole, obtenant ainsi le dichloroacétate (1,65 g) sous la forme de plaquettes, p.f. 130—131°, £Ô^J-q + 99° (c, 0,8). Préparation 6 3OU5ol—Dihydroxy-2fi-méthoxyprégnane—20—one 15 On dissout 500 mg de 2d,3 50 ml de méthanol sec et on ajoute 0,1 ml d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à température ambiante, on verse sur une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait par le chloroforme. Par cristallisation dans un 20 mélange acétate de méthyle-éther de pétrole^ on obtient le composé nommé dans le titre (380 mg), p.f. 182-184°, + 80° (Trouvé: C, 70,6; H, 10,1. Calculé pour s C, 70,7; H, 10,0$). Préparation 7 25 3ot-Acétoxy-5(A-hvdroxy-2/^-méthoxyprégnane-20-one On dissout 1,3 g de 3ct,5t*-dihydroxy-2P-méthoxyprégnane-20-one i dans 20 ml de pyridine et on ajoute 10 ml d'anhydride acétique; on laisse le mélange réactionnel reposer à température ambiante pendant 21 heures, on verse sur une solution glacée d'acide chlorhydrique 2N, 30 on sépare le précipité blanc par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche (980 mg). Par cristallisation dans du méthanol aqueux on obtient le composé nommé dans le titre, p.f. 168-171°, +72°t (Trouvé: C, 70,9; H, 9,6. Calculé pour C^^H^gO^ : C, 70,9; H, 9,450. 35 Les exemples non limitatifs suivants illustrent des conpositions thérapeutiques suivant l'invention. 71 39810 pi 2112503 Exemple 11 On dissout 0,066 g do 3^-hyJs >^progn- ï-èris-l 1,2C» iione dans 4 ml d'acétone à 20° et •>; ^vlul-ioi. à 2 g di. Cremophor EL à 20°; t. .. iw: 4;-.:.' ; ■iiK.ger^'. té. «>. 'limiii? 1* acétone à. l'aide à'i:,, '■ jv , r£u ■ > :c On dissout O. 03? p de ^ot—hydroxyprépn—4— kf--20- r-rio 1 ans 4 ml >1 acétone à 20° et on ajoute la 50lut.i en. ainsi Vhf.enue à : q de Cremophor EL à 20°; gt on ag^.te jurrn» 'À homogénéité. On élimine l'acétone à l'aide d'un fort courant d'aicie et on lilue la solution ainsi obtenue avec de l'eau distillée stérile contenant 0,050 g de chlorure de sodiuo, jusqu'à obten+ -> or d'un volume final fie 10 ml. BAD OR1G1NAU 71 39810 22 2112503 REVENDICATIONS 1.UnstéroTde de la série du prégnane possédant un groupe hydro-xy en configuration c* à la position 3, un groupe acétyle en configuration^ à la position 17, un atome d'hydrogène en configuration 5 à la position 17, une double liaison entre les positions 4 et 5 et soitdeux atomes d1 hydrogène soit un groupe oxo à la position 11, ou un 3ti-ester d'un tel stéroîde. 2. Un stéroîde suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu ' il est représenté par la formule; 10 çh3 CO dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle et X 15 représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo. 3. Un stéroîde suivant la revendication 2, caractérisé en ce que X représente un groupe oxo. 4. Un stéroîde suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est un ester 3$(-alcanoylique con- 20 tenant jusqu'à 5 atomes de carbone dans le groupe alcanoyle. 5. La 3o(i-hydroxy-prégn-4-ène-20-one dont les atomes sont dans leur abondance isotopique normale. 6. La 3ol-hydroxy-prégn-4-ène-11,20-dione, la 3^-acétoxy-prégn-4-ène-20-dione, la 3 25 cinate de 3:v-hydroxyprégn-4-ène-20-one, la 3o(-acétoxypr égn-4-ène-11,20-dione, la 3Cy-propionyloxyprégn-4-ène-11,20-dione, le 3-hémi-succinate de 3*-hydroxyprégn-4-ène-11,20-dione, la 30(-chloroacétoxy-prégn-4-ène-11,20-dione et la 3X-hydroxy-2^-méthoxyprégn-4-ène-20-one. 30 7. Un procédé de préparation d'un stéroîde suivant la revendi cation 1, caractérisé en ce qu'on effectue un déplacement nucléophile d'un substituant alkyliquement remplaçable en configuration^ à la position 3 d'un 3/^-stéroïde correspondant, par un groupe hydro-xy ou un groupe ester. 35 8. Un procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que BAD ORIGINAL 71 39810 23 2112503 le substituant remplaçable est le groupe 3^-hydroxy, un éther, ester carboxylique ou sulfonyloxv ester d'un tel groupe 3^5-hydroxy, ou un atone d 'haï ogène. 9. Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que 5 le substituant remplaçable est un groupe ester acylique contenant au moins un substituant retirant des électrons. 10. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à. 9, pour la préparation d'un composé 3^*-hydr oxylique, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction par hydrolyse. 10 11. Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on fait subir au 3^-stéroîde un déplacement hydrolytique dans une solution aqueuse d'un solvant organique fortement polaire. 12. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 9, pour la préparation d'un 33^-acyloxy stéroîde, caractérisé en ce 15 qu'on fait réagir le 3/*-stéroïde avec un acide carboxylique en solution. 13. Un procédé pour la préparation d'un 35k.-acyloxy stéroîde suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie un 3îX— hydroxystéroïde afin d'obtenir le 30t—acyloxy stéroîde cherché. 23 14. Un procédé de préparation d'un stéroîde sui.ant la revendi- 2 cation 1. présentant un substituantR «.en 2 - caractérisé en ce ' v epoxyaicrue qu'on réalise l'ouverture du cycle/du composé 2J, 3*-époxy-5x-hydr oxy 2 correspondant par réaction avec un composé de formule E H ou un coin— 2 posé fournissant un anion R et un cation, suivie, lorsqu'on ob-25 tient d'abord un dérivé métallique du groupe 3"X-hydroxy, de traitement à l'aide d'une source de protons afin de régénérer le groupe 3».-hydroxy et obtenir le composé 3^-hydroxy correspondant, présentant un substituant en 2, ce dernier produit étant ensuite déshydraté en les positions 4,5, le groupe 3^-hydroxy étant sous forme protégée 30 au cours de la déshydratation. 15. Des stéroïdes lorsqu'ils sont préparés nar un procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 14. 16. Une composition pharmaceutique com renant un stéroîde de la série du prégnane possédant un groupe hydroxy en configuration à 35 la position 3, un groupe acétyle en configuration/^ à la position 17, un atome d'hydrogène en configuration Sx à la position 17, une double liaison entre les positions 4 rt 5 et soit deux atomes d'hydrogène soit un groupe oxo en position 11, ou un 3 BAD 0R!fW.*Tj 71 39810 2À 2112503 ainsi qu'un ou plusieurs véhicule(s) ou excipient(s) pharmaceutique-mont acceptable(s). 17. Une composition suivant la revendication 16, sous la forme d'une composition anesthésique utilisable pour l'administration par 5 voie parentérale, caractérisée en ce que le véhicule ou excipient est un véhicule acceptable par voie parentérale. 18. Une composition suivant la revendication 16 ou 17, caractérisée en ce que le stéroîde est la 3ok-hydroxyprégn- 10 19. Une composition suivant la revendication 17 ou 18, caracté risée en ce que le stéroîde est dans une solution aqueuse d'un agent tensio-actif non-ionique acceptable par voie parentérale. BAD ORIGINAL *