FR 2115357 A1 19720707 FR 7141921 A 19711123 1 71 41921 2115357 La présente invention a trait à. de nouveaux dérivés d'acide nicotinique de la formule générale dans laquelle R représente un atome d1halogène en position 5 ou 6, un groupe amino en position 4 ou 5 un groupe alcoyle inférieur en position 4 ou 5, et à leurs sels avec des "bases. Ainsi, les nouveaux composés de l'invention font partie d'un groiipe consistant en les acides 6-halogéno-2-hydroxy-nicotiniques, en l'acide 4-amino-2-hydroxy-nicotinique, en les acides 2-h.ydroxy-4-(alcoyle inférieur)-ni-10 cotinique, en les acides 2-hydroxy-5-(alcoyle inférieur)-nico-tiniqueset en les acides 5-halogéno-2-hydroxy-nicotiniques et en leurs sels avec des bases. Ces composés présentent des propriétés hypolipémiantes. Depuis que l'on sait que l'acide nicotinique est un agent 15 hypolipémiant efficace et réduit la cholestérolémie et la lipi-démie, on sait aussi que son utilisation est accompagnée d'effets secondaires, tels que la vasodilatation. De tels effets secondaires sont très indésirables étant donné que les agents hypolipémiant s sont normalement employés pendant des périodes pro-20 longées, les composés de l'invention étant des agents hypoli-pémiants beaucoup plus efficaces que l'acide nicotinique, ils peuvent être administrés en des doses telles que les effets secondaires indésirables sont évités. 71 41921 2 2115357 Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" désigne un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; le groupe méthyle est préféré. Le terme "halogène" ou "halogéno" désigne l'atome de chlore, çLe brome, de fluor ou d'iode ; le 5 chlore eôt préféré. Les composés préférés de l'invention sont l'acide 6-chloro- 2-hydroxy-nicotinique, l'acide 5-chloro-2-hydroxy-nicotinique et 1'ac ide 2-hydr oxy-5-nié thyl-nic ot inique. Les composés de l'invention, par exemple l'acide 6-chloro-10 2-hydroxy-nicotinique, l'acide 4-a.m.ino-2-hydroxy-nicotinique, l'acide 2-hydroxy-4-méthyl-nicotinique, l'acide 2-hydroxy-5-niéthyl-nicotinique et l'acide 5-chloro-2-hydroxy-nicotinique, peuvent être préparés selon des méthodes connues dans la chimie de la pyridine. Ainsi un acide 6-halogéno-2-hydroxy-nicotinique peut 15 être obtenu par remplacement de.l'atome d'halogène en position 2 d'un acide 2,6-dihalogéno-nicotinique par un groupe hydroxy. Le remplacement peut être effectué par hydrolyse de l'acide 2,6-dihalogéno-nicotinique avec une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, tel que 1'hydroxyde de sodium, à la température 20 de reflux du mélange réactionnel, par acidification du mélange réactionnel avec un acide, par exemple un acide halogènehydrique tel que l'acide chlorhydrique, puis par récupération du produit final. Lorsqu'on utilise dans ce procédé comme substance de départ l'acide 2,6-dichloro-nicotinique, on obtient l'acide 6-chloro-25 2-hydroxy-nicotinique. L'acide 4-amino-2-hydroxy-nicotinique peut être préparé par hydrogénation du N-oxyde de l'acide 2-hydroxy-4-nitro-nico-tinique qui peut être obtenu par traitement de la 2-hydroxy-3-méthyl-pyridine avec un agent oxydant de manière à fournir le 30 N-oxyde correspondant, par traitement du N-oxyde avec le mélange acide nitrique/acide sulfurique de manière à fournir le 2-hydroxy- 3-méthyl-4-nitro-pyridine-ïï-oxyde et par oxydation de ce dernier t N-oxyde de manière à fournir le N-oxyde de l'acide 2-hydroxy- 4-nitro-nicotinique. 71 41921 2115357 L'acide 4-amino-2-hydroxy-nicotinique peut aussi être obtenu par traitement de l'acide 4-chloro-2-hydroxy-nicotinique avec de 1'ammoniac. Un acide 2-hydroxy-4-(alcoyle inférieur)-nicotinique peut 5 être préparé par remplacement de l'atome de chlore d'un acide 4-chloro-2-hydroxy-nicotiniaue par un groupe alcoyle inférieur* On peut effectuer ce remplacement en traitant l'acide 4-chloro-2-hydroxy-nicotinique avec un bromure d'alcoyle inférieur-lithium ou un bromure d'alcoyle inférieur-magnésium. 10 On peut aussi préparer un acide 2-hydrox.y-4- (alcoyle in férieur )-nicotiniqu e en transformant le groupe amino d'un acide 2-amino-4-(alcoyle inférieur)-nicotinique en le groupe hydroxy. Ceci peut par exemple être effectué avec du nitrite de sodium. On peut préparer un acide 2-hydro:-:y-5-(alcoyle inférieur)- 15 nicotinique en transformant une 2-hydrcxy-3-bromo-5-(aieoyle inférieur )-pyridine. On peut effectuer cette transformation en traitant la 2-hydroxy-3-bromo-5-(alcoyle inférieur)-pyridine avec le n-butyl-lithium dans un solvant inerte, par exemple le tétrahydrofurane. 20 Un acide 2-hydroxy-5-(alcoyle inférieur)-nicotinique peut aussi être obtenu par hydrolyse d'une 2-hydroxy-3-cyano-5~(alcoyle inférieur)-pyr.idine avec un acide. On peut obtenir la substance de départ 3-cyano en traitant la 2-amino-3~bromo-5-(alcoyle inférieur )-pyridine avec du nitrite de sodium. 25 On peut obtenir un acide 5~halogéno~2-hydroxy-nicotinique en remplaçant le groupe amino de 1'acide 2-hydroxy-5-amino-nicotinique par un atome d'halogène. Ainsi on peut préparer un acide 5-halogéno-2-hydroxy-nicotinique, par exemple en traitant l'acide 2-hydroxy~5~amino-nicotinique avec le nitrite de sodium, le mé- 30 lange acide c-hlorhydrique/chlorure cuivreux ou le mélange acide bromhydrique/bromure cuivreux, de préférence à une température inférieure h 0° et en récupérant ensuite le produit final désiré. 71 41921 2115357 L'invention a aussi trait aux sels des dérivés d'acide nicotinique susmentionnés qui sont préparés par réaction avec une base. On peut utiliser toute base formant un sel avec un acide carboxylique. Les sels utilisés pour l'administration thérapeuti-5 que doivent être des sels d'une base présentant un cation phar-maceutiquement acceptable non-toxique. Comme exemples.de telles bases, on peut citer des hydrox.ydes de métal alcalin et des hy-droxydes de métal alcalino-terreux, des carbonates etc., par exemple 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde 10 de calcium, le carbonate de calcium etc., l'ammoniac, dé.s aminés primaires, secondaires et tertiaires,, telles que des mono-,des di-ou des tri-alcoylamines,par exemple la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine etc., et des aminés hétérocycliques contenant de l'azote, par exemple la pypéridine etc. 15 Un nombre appréciable d'hommes de sciences s'occupant du problème de l'athérosclérose sont d'avis que le cholestérol et d'autres lipides jouent un rôle dans le développement de l'athérosclérose, une dégénérescence graisseuse de la paroi interne des artères ; étant donné que la cholestérol et divers autres lipides 20 sont synthétisés par divers organes du corps, les composés qui inhibent la synthèse et/ou réduisent la cholestérolémie et le taux sérique d'autres lipides'sont considérés comme étant efficaces pour empêcher le développement de l'athérosclérose. D'une manière inattendue, on a découvert que certains dérivés de l'acide 25 nicotinique, comme décrit ici, sont des agents hypolipémiants très efficaces. Ainsi, les composés de l'invention et leurs sels formés avec des bases pharmaceutiquement acceptables peuvert être utilisés sous forme de préparations pharmaceutiques pour le traite-30 ment et la prévention de l'athérosclérose. A cet effet, les présents composés peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, "adapté à l'administration 35 entérale "ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut COPV 5 71 41921 2115357 utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, j>ar exemple, l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules 5 d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir 10 des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d1émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons. la quantité de médicament actif présent dans l'une des 15 formes de dosage susdécrites est variable. On préfère cependant fabriquer des capsules ou des comprimés contenant entre environ 10 mg et environ 100 mg du composé de la formule I ou une quantité équivalente d1 un sel pharmaceutiqueraen t acceptable forir.é avec une base. Pour l'administration parentérale on préfère, par exem- 20 pie avec l'acide 6-chloro-2-hydroxynicotinique, préparer une solution contenant entre environ 0,5 mg/ml et environ 5,0 mg/rnl dudit composé, ou une quantité équivalente d'un sel pharmaceutique ment acceptable avec ■une base. la fréquence de l'administration d'une telle forme de 25 dosage à des animaux h. sang chaud dépend de la quantité de composé actif présente et des besoins de l'animal à sang chaud. Dans des circonstances normales, une quantité entre environ 0,25 mg/lcg et environ 2,5 mg/kg d'un composé de la formule I peut être administré chaque jour en plusieurs doses. Un régime appro-30 prié comprend, par exemple avec l'acide 6-chloro-2-l3ydroxy-nioo-tinique, 10 mg trois fois par jour, les dosages susmentionnés ne sont donnés qu'à titre d'exemples. COPY 6 71 41921 2115357 Exemple 1 Préparation de l'acide 6-chloro-2-hydroxy~nicotinique Un mélange de 6 g d'acide 2,6-dichloro-nicot.inique et de 78 ml d'une solution de ïfaOH 211 est chauffé à reflux pendant 2 5 heures, refroidi et acidifié avec 17 ml d'HOl ION. Le mélange est refroidi pendant 30 minutes dans un bain de glace et le solide est filtré et lavé avec de l'eau. Le solide est trituré dans 25 ml d'éthanol chaud, filtré et lavé avec de l'éthanol chaud. Le solide insoluble dans l'éthanol (point de fusion à, 296-298°; 10 déc.) est recristallisé dans 1500 ml du mélange éthanol:eau (1:2 ; volume :volume) ; on obtient ainsi l'acide 2-chloro~6~hydroxy~ nicotinique fondant à 300-302° (déc.). Le filtrat éthanolique à partir du solide, fondant à 296-298° (déc.), est évaporé à sec et le solide est trituré dans l'éther, filtré, lavé avec de 15 l'éther et recristallisé dans 20 ml d'éthanol ; on obtient ainsi l'acide 6-chloro-2-hydroxy-nicotinique fondant à 218-220° (déc.). Exemple 2 Préparation de l'acide 2-hydroxy-5-méthyl~nicotinique Une solution de 5,0 g de 2-hydroxy-3-bromo-5-méthyl-pyridine 20 dans 75 ml de tétrahydrofurane et 50 ml d'éther est ajouté goutte à goutte pendant 15 minutes à. une solution agitée de 5,8 g de n-butyl-lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane et 70 ml de pen-tane. La température s'élève à 40°. Le mélange est agité pendant 10 minutes, refroidi h 20°, et on fait barboter CO^ pendant 10 25 minutes. Le mélange est décomposé avec de l'eau et de l'acide chlorh.ydriq.ue dilué. La phase aqueuse est concentrée en un petit volume, refroidie et le produit brut qui se forme est cristallisé à partir de l'éthanol ; on-obtient ainsi l'acide 2-hydroxy~5-méthyl-nicotinique fondant h 270-271°. 7 71 41921 2115357 Exemple 3 Préparâtjon de l'acide 2-hydr oxy-5-méthyl-nic o t injg ue Un mélange de 114 g de 2-amino-3-bromo-5~méthyl-pyridine, 73 g de cyanure cuivreux et 570 ml de diméthylformaniide est chauf-5 fé à reflux pendant 3 heures l/2. Le mélange réactionnel chaud est versé dans 6 litres d'eau, après quoi il y a formation d'un solide tanné. Celui-ci est filtré, lavé avec de l'eau et agité pendant 10 minutes avec 2 litres d'hydroxyde d'ammonium concentré. Le mélange résultant est extrait avec 3 litres de chloroforme et 10 le chloroforme est évaporé de manière à fournir 84 g de solide. Celui-ci est recristallisé dans 1400 ml d'eau bouillante ; on obtient ainsi 30 g de 2-amino-3-cyano~5-méthyl~pyridine fondant à 159-162°. Après une seconde cristallisation d'un échantillon, le point de fusion s'élève à 3.62-163°« 30 g de 2-amino-3-cyano~ 15 5-méthyl-pyridine sont dissous dans une solution chaude de 700 ml d'eau et de 70 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute de la glace pour amener le volume à 1 litre et la température à 30°, On ajoute avec agitation une solution de 56 g de nitrite de sodium dans 150 ni d'eau pendant 10 minutes ; il y a formation de solide. 20 Le mélange est agité pendant encore 10 minutes à 3*0-35°, chauffé à 70° pendant 15 minutes, et refroidi vigoureusement dans un bain de glace. La 2-hydroxy-3-cyano-5-méthyl-pyridine est filtrée, lavée avec de l'eau et desséchée (rendement 18,9 g, point de fusion à 231-233°). Par cristallisation d'un échantillon dans l'eau, 25 le point de fusion s'élève à 233-235°. A une suspension de 18,9 g de 2-liydroxy-3-cyano-5-méthyl-pyridins dans 130 ml d'eau, on ajoute 130 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe la solution résultante h reflux pendant 2 heures 1/2. La solution est refroidie, traitée avec de l'ammoniac concentré jvisqu'au pE 3 et re-30 froidie vigoureusement. Le solide est filtré, lavé avec de l'eau, desséché à l'air et cristallisé à partir de 2,5 litres d'éthanol bouillant (charbon de bois) ; on obtient des plaquettes incolores d'acide 2-hydrozy-5~mé thy1-nicotinique fondant à 270-271° et ayant un spectre infra-rouge identique à celui de la substance obtenue 35 dans l'exemple 2. 71 41921 8 Exemple 4 2115357 Préparation de l'acide 5-chloro-2-hydrox:f-xiicotinique Une "bouillie de 24,7 g d'acide 2-hydroxy~5-amino-nicotini-que dans 111 ml d'acide chlorhydtique concentré est agitée, re-5 froidie h. -5° et une solution de 16,2 g de nitrite de sodium dans 40 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte pendant 15 minutes, la température réactionnelle étant maintenue entre -5° et -2°. la bouillie est agitée à -5° pendant encore 15 minutes, puis versée doucement pendant une période de 10 minutes dans une solution 10 agitée de 18,3 g de chlorure cuivreux dans 100 ml d'acide chlor-hydrique concentré refroidi à 5°, la température étant maintenue entre 5° et 15°» La bouillie est alors agitée' à la température ambiante pendant 2,5 heures, et le solide est filtré, lavé deux fois avec 20 ml d'eau, puis avec 20 ml d'éthanol et desséché. Le 15 produit brut est recristallisé d'abord dans de l'éthanol, puis dans de l'eau ; on obtient des aiguilles jaunes d'acide 5-chloro-2-hydroxy-nicotinique fondant à 266°-268°. Exemple 5 Prénaration de l'acide 2-hydroxy-4-méthyl-nicotinique 20 Une solution de 0,76 g d'acide 2-amino-4-méthyl-nicotinique dans 15 ml d'acide sulfurique 225" est traitée avec une solution de 0,76 g de nitrite de sodium dans 2,6 ml d'eau. On observe un dégagement vigoureux après quoi un solide se forme. La température s'élève à 45°. 25 La solution est chauffée h. 55° pendant 5 minutes ; puis refroidie. Le solide est lavé avec de l'eau et desséché à l'air ; point de fusion à 238-239°". L'acide 2-hydroxy-4-méthyl-nicotinique fond à 246-^47° après recristallisation dans de l'eau. L'acide 2-amino-4-méthyl-nicotinique utilisé comme substance COPY 71 41921 .2115357 de départ dans le procédé ci-dessus peut être obtenu coranc suit : 5 g d ' air.ide 3-carbozy-4-nithyl-pyridine-2~caiibozylique sont dissolus dans 100 ml d'une solution à 5$ d1 hydroxyde de sodium. Une solution de 5,2 g d'hydroxyde de sodium, 125 ml d'eau et 5 3,5 ni de brome est ajoutée à la première solution. le mélange est chauffé pondant 1 lie are sur un bain de vapeur, refroidi à 25° et on fait barboter le dioxyùe de soufre dans la solution pendant 30 minutes, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu solide est dissous dans 400 ml d'alcool éthviique 10 bouillant et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite à 100 ml et le précipité résultant est lavé avec de l'-lcool éthylique et recueilli par filtration. Le produit brut pèse 1,54 g et fond k 233-234° (déc.). La substance est recristallisée dans 12 ml d'eau bouillante (charbon de bois). L'acide 2-amino-4-méthyl-15 nicotinique pèse 1,16 g (point de fusion h 244,5-245°, décomposition). L'amide 3-carboxy-4-méthyl~pyridino~2~carboxylique utilisée comme substance de' départ dans la préparation de l'acide 2-amino-4-méthyl-nicotinique ci-dessus peut être obtenu comme suit : 20 Un mélange de 14,19 g d'acide 4-méthylquinolinique et de 75 ml d'anhydride acétique est placé sur un bain d'huile à 50° et chauffé avec agitation à. 125°. On maintient le mélange réactionnel à 120° pendant 25 minutes, on laisse refroidir, puis on élimine l'anhydride acétique sous pression réduite. 25 Le solide résultant est dissous dans 300 ml de benzène bouillant, puis refroidi à 19°. On fait barboter le gaz ammoniac d_ans la solution pendant 25 minutes, la solution étant maintenue entre 18 et 22°, Le solide gélatineux résultant est filtré, lavé avec eu 30 benzène et desséché à. l'air pendant 1/2 heure. Le solide est alors dissous dans 80 ml d'eau et environ 1 g de charbon de bois activé est ajouté. La solution ambrée est filtrée et le pH est amené à une valeur entre 0,7 et 0,8 avec environ 17 ml d'acide F copv . 10 71 41921 2115357 chlorh.ydriq.ue 6N. La solution est refroidie dans un bain de glace et saturée avec de 1'azote pendant 20 minutes. Les solides sont recueillis par filtration et desséchés à l'air ; on obtient 5,13 g d'amide 3-carboxy-4-Eiéthyl-pyridine-2~carboxylique fondant à 5 136-137°. Exemple 6 Préparation de l'acide 4-amino-2-hydroz7,r-nicot inique et de son sel de sodium Une partie de l'acide 4-chloro-2-hydroxy~nicotinique est 10 chauffée dans un tube scellé avec 20 parties d'ammoniac aqueux à 28fo à 175° pendant 6 heures ; on obtient après évaporation et cristallisation du résidu l'acide 4-amino-2-hydroxy-nicotinique. Une solution aqueuse d'acide 4-8,mino-2~hydroxy-nicot inique est chauffée avec un équivalent d'hydroxyde de sodium dans de 15 l'eau. La solution est évaporée à sec et le résidu est cristallisé dans une petite quantité d'eau ou d'alcool aqueux. Exemple 7 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants Par comprimé 20 acide 2-hydroxy-5-méthyl-nicotinique 100 mg lactose . 202 mg amidon de mais 80 mg amidon de mais préhydrolysé 20 mg stéarate de calcium ' . 8 mg 25 Poids total 410 mg 71 41921 2115357 On obtient les comprimés ci-dessus en mélangeant l'acide 2-hydroxy-5~méthyl-nicotinique, le lactose, l'amidon de mais et l'amidon de mais préhydrolysé, en granulant le mélange avec de l'eau, en desséchant, en mélangeant avec le stéarate de calcium 5 et en pressant sous forme de comprimés. Exemple 8 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants Par CQatsr.imé acide 6-chloro-2-hydroxy-nicotinicme 10 lactose amidon de mais amidon de mais prégelatinisé stéarate de calcium Poids total 200,0 ng 15 On obtient les comprimés ci-dessus en nélangeant l'acide 6-chloro-2-hydroxy-nicotinique, le lactose, l'amidon de mais et l'amidon de mais pi-égélatinisé, en mélangeant le mélange, en humidifiant et en granulant, en mélangeant avec le stéarate de calcium et en pressant sous forme de comprimés. 20 Exemple 9 10,0 mg 129,0 mg 50,0 mg 8,0 mg 3,0 mg On prépare des capsxzlcs contenant les ingrédients suivants 71 41921 12 2115357 Par capsule acide 6-chloro-2-hydroxy-nicotinique 25,5 eg lactose - 159,5 mg amidon de mais 30,0 mg 5 talc . 5,0 mg Poids total 220,0 mg On obtient les capsules ci-dessus en mélangeant l'acide 6-chloro-2-hydroxy-nicotinique, le lactose et l'amidon de mais, en mélangeant le mélange, en mélangeant avec le talc et en 10 versant dans des capsules de gélatine dure. Exemple 10 On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants : chaque ml d'ampoule contient : par ml 15 acide 6-chloro-2-hydroxy-nicotinique 5,1 mg méthyl-parabène 1,8 mg propyl-parabène 0,2 mg acide chlorhydrique q.s. pH 4,5 eau pour injection q.s. ad 1 ml 20 Processus (pour 10.000 ml) : Dans un récipient de verre ou revêtu de verre on chauffe 8.000 ml d'eau pour injection à 90°, puis on refroidit à 50-60°. 18 g de méthyl-parabène et 2 g de propyl-parabène sont ajoutés et dissous avec agitation. On laisse alors la solution refroi-25 dir à la température ambiante. 51,0 g d'acide 6-chloro-2-hydroxy-nicotinique sont ajoutés sous une atmosphère d'azote et agités jusqu'à dissolution complète. On ajoute alors l'acide chlorhydrique sous forme d'une solution IN jusqu'il ce que le pH ait atteint 13 71 41921 2115357 4,5 plus ou moins 0,2. On ajoute suffisamment d'eau pour injection de manière à avoir un volume total de 10.000 ml. La solution est filtrée, versée dans des ampoules de grandeur appropriée, gazéifiées avec de l'azote et scellées. Les ampoules sont mises 5 à l'autoclave pendant 30 minutes. 14 71 41921 2115357 REVENDICATIONS 1. Dérivés d'acide nicotinique de la formule générale R /COOH -OH " I dans laquelle R représente un atome d'halogène en position 5 ou 6, un groupe amino en position 4, ou un groupe alcoyle en position 4 ou 5, 5 et leurs sels avec des bases. 2. L'acide 6-chloro-2-hydroxy-nicotinique et ses sels avec des bases. 3. L'acide 2-hydr oxy-5~mé thyl-nic otinique et ses sels avec des bases. 10 4. L'acide 5-chldro-2-hydroxy-nicotinique et ses sels avec des bases. 5. Procédé pour la préparation de dérivés d'acide nicotinique de la formule générale R I 15 dans laquelle R représente un atome d'halogène en position 5 ou 6, un groupe amino en position 4, ou un groupe alcoyle inférieur en position 4 ou 5»- i 15 71 41921 2115357 et de leurra sels avec des bases, par des méthodes connues dans la chimie de la pyridine. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'atome d'halogène en position 2 d'un acide 2 ,.6-dihalogéno- 5 nicotinique est remplacé par un groupe hydroxy, un acide 6-halo-géno-2-hydroxy-nicotinique étant ainsi obtenu. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé ence que le remplacement sst effectué par hydrolyse de l'acide 2,6-d ihaiogéno-nico t inique avec uns. case. 10 8. Procédé suivant l'une des revendications 6 et 7S carac térisé en ce que l'acide 2,6-dichloro-nicotiniq.ue sst hydrolyse avec line base. 9. Procédé suivant la revendication 5» caractérisé en ce que le E-oxyde de l'acide 4-nitro-»2-hydn,cx"~nicotiniqt,:3 cet hy~ 15 drogéné de manière h fournir 1 ' acide vini-^ue 10. Procède suivant la revendicat ica 5» c->.raotsrisé en es que l'acide 4-chloro-2-hydroxy-nicotinique est transformé en l'a-cicl e 4-amino-2-hydrozy~nicotixj'iqiie. 11. Procédé suivant la revendication 1C, caractérisé en ce 20 que la transformation est effectuée par traitement de l'acide 4-chloro-2-hydroxy-nicotinique avec de 1'ananoniac. 12. Procédé suivant la revendication 5? caractérisé en ce que l'atone de chlore de l'acide 4-chlGro-2-hydroxy-nicotinique est remplacé par un groupe alcoyle inférieur. 25 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que ledit remplaceront est effectué par traitement de l'acide 4-chloro-2~kydroxy-nicotiniçue avec un bromure d'alcoyle inférieur lithium eu un bromure d! alcoyle inférieur-i^arnésium. 14. Procédé suivant la revendication 5» caractérisé en ce 16 71 41921 2115357 que le groupe amino d'un acide 2-amino~4-(alcoyle inférieur)-nicotinique est transformé en un groupe hydroxy. 15. Procédé suivant la revendication 5» caractérisé en ce qu'une 2-hydroxy-3-bromo-5-(alcoyle inférieur)-pyridine est trans-5 formée en l'acide 2-hydroxy-5-(alcoyle inférieur)-nicotinique. 16. Procédé suivant la revendication 15» caractérisé en ce que la transformation est effectuée par traitement de la 2-hydroxy-3-bromo-5-(alcoyle inférieur)-pyridine avec le n-butyl-lithium et le dioxyde de carbone. 10 17. Procédé suivant la revendication 5» caractérisé en ce qu'une 2-hydroxy-3~cyano-5-(alcoyle inférieur)-pyridine est hy~ drolysée de manière à fournir un acide 2-hydroxy-5-(alcoyle inférieur )-nicotinique. 18. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce 15 que le groupe amino de l'acide 2-hydroxy-5-amino-nicotinique est transformé en un atome d'halogène. 19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que la transformation est effectuée par traitement de l'acide 2-hydroxy-5-amino-nicoti"nique avec du nitrite de sodium, le mé- 20 lange acide chlorhydrique/chlorure- cuivreux ou le mélange acide bromhydrique/bromure cuivreux. 20. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 5 à 19. 21. À titre de médicaments nouveaux, les composés selon 25 les revendications 1 à 4. 22. Compositions ayant une action pharmacodynamique, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendication 1 à 4 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 23. Compositions suivant la revendication 22, caractérisées 71 41921 " . 2115357 en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 10 à 500 mg de substance active par unité de dosage. 24. Compositions suivant la revendication 23, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, 5 cachets, suppositoires, ovules ampoules etc. 25. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action pharmacodynamique, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 est mélangé,en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, 10 inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 26. Utilisation de composés suivant l'une des revendications 1 à 4 comme agents pharmacodynamiques.