FR 2118100 A1 19720728 FR 7145099 A 19711215 71 45099 1 2118100 La présente invention concerne de nouveaux thio-esters dérivant de l'acridane, leur préparation et les médicaments qui en conti^nn3nt. Ces composés, qui sont doués de précieuses pro-5 priétés parmacologiques, répondent à la .formule I 10 (i) Alk Alk dans laquelle et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, 15 un radical alkyle linéaire ou ramifié, qui contient de 1 à 5 atomes de carbone, l'un de ces substituants pouvant également porter un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle, halogéno-alkyle, alcoxy 20 ou amino, ou forment ensemble un hétéroçycle avec l'atome d'azote qui les porte et éventuellement avec un autre hétéro-atome, A représente un radical alkylène linéaire ou ramifié,qui peut aussi être relié, par une éventuelle chaîne 25 latérale, à l'un des radicaux ^ et R2 e"^ former ainsi un cycle, les abréviations "Alk" désignent chacune un radical alkyle contenant de 1 à 4- atomes de carbone et X,,, X2, - et sont également des sels d'addition formés par ces thio-35 esters (I) avec des acides minéraux ou organiques. Toutefois, l'invention ne comprend pas les deux composés suivants : l'ester P-diméthylamino-éthylique de l'acide diméthyl-9,9 acridane-thioearboxylique-10 et 40 Ie méthane-suifonate de l'ester (3-diétkylamino-éthylique 71 45099 2 2118100 10 15 20 25 30 de l'acide diméthyl-9,9 ar.r:i' ane- thiocarboxylique-10, qui sont déjà connus mais donjon n'a encore jamais signalé les propriétés pharmacologiques. Conformément à l'invention on prépare les composés (I) en faisant réagir un dérivé de 11acridane répondant à la formule Alk avec une aminé répondant à la 35 40 formules dans lesquelles X représente le radical d'un composé capable de former des dérivés fonctionnels avec des acides carboxyliques et Y représente un groupement X' - S - A-(où X' désigne un radical pouvant s'éliminer avec X dans les conditions de la condensation), ou X désigne un groupement -3 - k - halogène et Y désigne alors un atome d'hydrogène, et, si on le désire,en transformant le composé obtenu, qui répond à la formule I, en l'un de ses sels d'addition avec Un acide minéral ou organique. On recommande le mode d'exécution suivant du procédé de l'invention : transformer d'abord un amino-mercaptan approprié, par une méthode connue, en un thiolate métallique, par exemple le tniolate de sodium correspondant, puisseondenser celui-ci, éventuellement en présence d'une bane mjnéràleou organique, avec le chlorure de l'acide dialky1-9,9 acridane-carboxylique-10 correspondant. La Demanderesse a trouvé que les thio-esters et leurs sels d'addition d'acides, obtenus conformément à l'invention, ont de précieuses propriétés pharmacodynamiques. Tout en n'ayant qu'une toxicité extrêmement faible dis exercent un effet anticataleptique et trémolytique si bien qu'ils ouvrent d'intéressantes perspectives pour le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens, en particulier les syndromes parkinsoniens d'origine médicamenteuse 71 45099 3 2118100 plus spécialement ceux qui sont liés à l'emploi de certains neuroleptiques ( phé noth î a z iriepat» exemple ). Les sels d'addition d'acides, surtout ceux qui dérivent d'acides organiques, tels que l'acide succinique, 5 l'acide malique ou des acides alcane-sulfoniques, se signalent fréquemment, par rapport aux bases libres correspondantes, en ce qu'ils sont beaucoup mieux résorbés dans le tractus gastro-intestinal. Q,ue certains dérivés de 1 ' acridane porteurs 10 d'une chaîne latérale basique en position 10 aient des propriétés pharmacologiques n'est pas un fait nouveau. C'est ainsi que le brevet suisse 42C 150 décrit des dialkylamino-10 dialkyl-9,9 acridanes ayant un puissant effet antidépresseur: ces composés ont trouvé des applications en thérapeutiaue 15 comme médicaments psychotropes. L'essai type auquel on a recours pour étudier les effets antidépresseurs repose sur l'inhibition de la ptôse provoquée par la tétrabénazine. Les essais effectués par la demanderesse ont mis celle-ci devant une situation aussi intéressante qu'inattendue : contrairement aux amino-20 alkyl— acridanes mentionnés, les substances obtenues conformément à l'invention font preuve d'une activité relativement faible dans l'essai destiné à mettre en evidence l'antagonisme à l'égard de la tétrabénazine mais ils exercent une forte action trémolytique et anticataleptique alors que cette 25 dernière action, pour les substances de comparaison citées,vient loin derrière l'action antitétrabénazine. Il était impossible _ de prévoir que l'introduction d'un radical d'acide carbothioïque dans la chaîne latérale conduirait à une telle inversion des activités. 30 Pour illustrer l'état de choses exposé ci-dessus on a rassemblé, dans le tableau II (cf. infra), des résultats d'essais comparatifs. Les substances essayées, qui sont désignées par des numéros conventionnels, sont des esters de l'acide diméthyl-v,9 acridane-carboxylique-IO et de thiols 35 de formule HS-CH^-CH^-B, dont certains sont à l'état de sels. Le groupement basique terminal B (ainsi que l'acide dans le cas d'un sel d'addition) et le point de fusion de la substance correspondante sont indiqués dans le tableau I suivant. , ka substance I o 876 figurant dans le tableau est présentée ici pour la première fois comme possédant des propriétés pharmacologiques mais était déjà connue en soi. 71 45099 4 2118100 ÏABLiiAU I I\f° de la Groupement Acide formant Point de substance B le sel d'ad— fusion dition 5 r.o 87b -W(ch5)2 110,5 - 111 °C Mo 1284 -N ^3 112 - 113°C Mo 1285 127 " ^GH3 Lo 1289 -N 10 ^ CH0 - CrHt- CH^SO^H 161 - 162°C 2 6 5 3 3 Jo 1297 -*Q-0CH3 111 °C /—\ Mo 1303 -N^ N - CHj 128°C /C2H5 rîo 1314 —N HCl _ /]46oC 15 ^ch2 - C6H5 /CH, Mo 1315 -N 76 - 77°C \nrr ChL,-/ \ A-0CH, > Lo 1321 _N(CH3)2 HOOC-CH2CH2-COOH 112 - 113°G 20 i,:0 1323 -l/ ^ CH^SOjH 149 - 150°C Mo 1360 -N(CH5)2 C^SO^H 147 _ 150°0 On donne,dans lo tableau II, les valeurs obtenues avec les composés cités dans le tableau I et égalenent, à titre comparatif, celles que l'on a obtenues avec la dimétacrine (c ' est-ràr-dire le 25 -dimétiiylaminopropy 1—10 diméthyl-9,9 acridane, cf. brevet suisse 420 150 déjà cité), le sulfate d'atropine et quatre antiparkinsoniens bien connus. TABLEAU II Substance Toxicité DL.^. 50 en mg/kg sur la souris par la voie orale Lsl DE^q en mg/kg, par la voie orale Action tré-molytique sur la souris M Action cataleptique sur le rat (si Ptôse chez le rat -LdL__ iVydriase chez la souris __LeL_. Sialorrhée chez la souris if 1 a» e» f • b • c • h-> 4> Ul O •vD l.o 876 920 14 . 30 180 74 25 i:o 1284 620 61 150 > 400 82 i'".o 1285 16C0 42 90 254 61 ho 1289 3300 42 150 130 > 6C0 218 ! o 1297 850 45 80 170 73 Lo 1308 740 50 120 500 82 i-o 1314 30L0 45 1C0 500 » 500 (susp.) > 100 » '580 ko 1315 21C0 100 500 K'to 1321 13C0 22 85 88 25 i' iO 1323 1650 56 110 115 32 iwo 1360 env. 1400 22 • 95 90 78 56 dimétacrine 17C0 62 ■> 150 6,6 930 > 500 sulfate d'atropine 560 2,8 40 50 0,9 0,28 bromhydrate d' étybenzatropine 86 15 40 7 2,8 caramiphène 485 43 47 135 16,5 trihexyphénidyle 365 21 29 23,5 5,2 orphénadrine 310 53 64 66 30 > 052 dd8 514 930 0;i6 X) 4 2 6 68 2 > 5 (>1b6 667) 60 9C0 1 5^9 985 2.925 85 CCÛ 1,26 2,61 534,5 73,23 180 *) Comparaison impossible avec les autres valeurs car, la substance étant trop peu soluble,la toxicité a été déterminée sur une suspension. ro OD O O 71 45099 6 2118100 Les valeurs numériques données dans les colonnes (b) à (f) reposent sur la détermination des effets suivants : (b) inhibition du tremblement provoqué par 1'oxotrémorine (voir Jahn et v/agner-Jauregg dans Arzneimittelforschung 5 15, 534 (1965)); (c) inhibition de la catalepsie provoquée par la perphénazine, d'après Taeschler et al., Schweiz. lied. Wochenschrift 92. 1542 (1962); (d) inhibition de la ptôse provoquée par la tétrabénazine, 10 selon G-iurgea et al., Med. exp. 9, 249 (1963); (e) et (f) mydriase et inhibition de la sialorrhée, qui sont des effets secondaires gênants des substances essayées, selon Hausler et Jahn, Arzneimittelf orschung 1_5, 878 (1965) et Richter, Acta pharmacol. et toxicol. 24, 243 (1966). 15 Les quotients figurant dans la dernière colonne du tableau indiquent chacun le rapport entre, d'une part, la relative à l'effet anticholinergique central, qui est une propriété recherchée pour un produit devant servir d'antiparkinsonien, et, d'autre part, la DL^q et les DE^q 20 relatives à l'action atropinique périphérique, qui est un effet secondaire inopportun- Ces quotients montrent la nette supériorité des substances obtenues conformément à l'invention sur les antiparkinsoniens connus mentionnés à titre comparatif. Dans le cas de la dimétacrine, qui est chimiquement voisin, 25 le quotient en question est certes du même ordre de grandeur que pour les composés de la présente invention ; mais la différence par rapport à la dimétacrine, en ce qui concerne la qualité de l'action, est évidente si l'on considère ïe quotient obtenu à partir des relatives à l'action anti- 30 cholinergique centrale et à l'action anti-dépressive : IIo 876 ::o 1289 Mo 1360 dimétacrine sulfate d'atropine î>.c 2,3 48,5 23,2 1409,1 2,24 35 Ces résultats montrent que la composante psychotrope, qui n'est pas absolument indispensable pour un antiparkinsonien, est beaucoup plus faible pour les produits de 71 45099 7 2118100 l'invention que pour la dimétacrine, ce qui est assez surprenant. Le médicament qui fait l'objet de l'invention peut être présenté sous la forme d'unités de prise. Une capsule contiendra par exemple 25 rng du composé îio 1289. 5 On pourra prescrire jusqu'à 6 de c^s capsules par jour. Les exemples suivants illustrant la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. jiXEislPLE 1 : A une solution de 7,3 g de pipéridino-2 éthane-thiol ^0 dans 150 ml d'éther on ajoute une suspension de 2,6 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 50 ml d'éther anhydre. Après avoir fait bouillir pendant 1 heure on refroidit le mélange réactionnel à 0°, après quoi on y ajoute 13,5 g de chlorure de l'acide dim.éthyl-9,9 acridane-carboxylique-10 (préparé à partir du diméthyl-9,9 acridane et du phosgène, selon le brevet suisse K° 426 821) et on chauffe pendant encore 6 heures à la température d'ébullition. Après refroidissement à la température ambiante on sépare par filtration le chlorure de sodium qui a précipité, cela au moyen d'un buchner garni de "Filterzell". 20 IL apparaît aussitôt dans le filtrat, lorsqu'on continue de refroidir, le diméthyl-9,9 (pipéridino-2 éthylthio-carbonyl)-10 acridane sous la forme d'une base cristall-isée de haute pureté. Le point de fusion est de 127-125° et le rendement de 92 %. 25 Si, au lieu du pipéridino-2 éthane-thiol-1, on utilise une quantité correspondante de (méthoxy-4 pipéridino)-2 éthane-thiol-1 (corps qui bout à 90-105° sous 0,05 torr et que l'on peut obtenir par exemple à partir de quantités équivalentes de m'5thoxy-4 pipéridin^ et de suif Tire d'éthylène 50 Par ébullition pendant 4 heures 'lans du dioxanne absolu) on arrive, de la même façon, au diméthyl-9,9 ïméthoxy-4 pipéridino)-2 éthylthio-carbonylJ-10 acridane fondant à 111°. On obtient de manière analogue, en utilisant le pyrrolidino-éthane-thiol ou le morpholino-éthane-thiol, 35 respectivement l'ester dérivant du pyrrolidino-éthane-thiol et de l'acide diméthyl-9,9 acridane-carboxylique-10 (dont le chlorhydrate fond à 1^9—190') ou l'ester dérivant du morpholino-éthane-thiol et de l'acide diméthyl-9,9 acridane-carboxylique-10 71 45099 8 2118100 (qui fond à 112-113°). £XJ3.:FL£ 2 ; A partir de 9,1 g de (benzyl-méthyl-amino)-2 éthane-thiol, de 2,6 g d'hydrure de sodium à 50 % et 13,5 g 5 de chlorure de l'acide diméthyl-9,9 acridane-carboxylique-10 on obtient, en opérant comme à l'exemple 1, l'ester correspondant que l'on fait passer de la solution éthérée à la phase aqueuse au moyen d'acide méthane-suifonique 0,5 N» On alcalinise cette phase aqueuse avec de l'ammoniaque aqueuse 10 concentrée, ce qui a pour effet de faire précipiter l'ester basique. On extrait cet ester au moyen de chlorure de méthylène. La phase organique fournit, après avoir été séchée et concentrée, 19,5 g de l'ester formé par le (benzyl-méthyl-amin^-2 éthane-thiol et l'acide diméthyl-9,9 acridane-carboxy-15 lique-10 sous la forme d'une huile visqueuse, à partir de laquelle on obtient, par traitement avec de l'acide méthane-suif onique alcoolique, le méthane-suifonate correspondant qui fond à 161-162°. Le rendement est de &3 %. lour préparer le (benzyl-méthyl-amino)-2 éthane-20 thiol servant de corps de départ on peut faire bouillir la benzylméthylamine et le sulfure d'éthylène pendant 3 heures dans du dioxanne absolu et purifier le produit par distillation. Il bout à 96-97° sous 0,0b torr, il a un indice de réfraction njj égal à 1,54-5 et une densité à 20° de 1,007» 25 Dans des conditions analogues on obtient, en utilisant le N-(chloro-4- benzyl)-N-mêthyl amino-2 éthane-thiol (corps qui bout à 135-14-5° sous 0,02 torr, qui présente un 20 indice de réfraction égal à 1,5508 et que l'on prépare à partir de la (chloro-4- benzyl)-méthyl-amine et du -sulfure 30 d'éthylène), le £_[N-(chloro—4- benzyl)-N-méthyl amino]-2 éthylthio-carbonylj -10 diméthyl-9,9 acridane fondant (à l'état de base libre) à 74-,5-75° et, lorsqu'on utilise le (méthyl-4-pipérazino)-2 éthane-thiol (corps qui bout à 109° sous 15 torrs et qui se prépare à partir de la méthyl-1 pipérazine et 35 du sulfure d'éthylène), le [.(méthyl-4- pipérazino)-2 éthylthio-carbcnyJ-10 diméthyl-9,9 acridane, qui fond à 128° à l'état de base libre . Lorsqu'on utilise, comme aminomercaptan, le diméthylamino-éthane-thiol on obtient de même le (diméthyl-amino-2 éthylthio-carbonyl)-10 diméthyl-9,9 acridane qui, à l'état de base libre, fond à 110,5-111° et, à l'état 4-0 71 45099 C 2118100 d'éthane-sulfonate, à 14-7-150°. .-in opérant de manière analo- ue on obtient d'autres thio-esters et sels de tiiio-es ters, notamment les suivants : le £ [N-(chloro-2 benzyl)-ii-méthyl aninoJ-2 éthylthio-carbonylj -5 10 diméthyl-9,9 acridane, qui fond à 77-79°, le chlorhydrate du (pipéridino-2 éthylthio-carbonyl)-10 chloro-2 diméthyl-9,9 acridane, sel qui fond à 237-259°, le chlorhydrate du (diéthylainino-2 éthylthio-carbonyl)-10 chloro-2 diméthyl-9,9 acridane, sel qui fond à 23o-240°, 10 le chlorhydrate du [(diméthylamino-2 propyl-1 thio)-carbonyl]-10 diméthyl-9,9 acridane, sel qui fond à 240-244°, le chlorhydrate du [(pipéridino-2 propyl-1 thio)-carbonyl]-10 diméthyl-9,9 acridane, sel qui fond à 225-226° et l'hydrogéno—tartrate du [(N-benzyl-F-éthyl amino)-2 éthylthio-15 carbonylJ-10 diméthyl-9,9 acridane, sel qui fond à 154-136°. 71 45099 10 2118100 „ 1.— médicament utilisable notamment pour le traitement des syndromes parkinsoniens, surtout des syndromes parkinsoniens d'origine médicamenteuse, médicament caractérisé 5 en ce qu'il renferme, à titre de substances actives, un thio-ester répondant à la formule I 10 15 20 25 30 (I) Alk Alk dans laquelle R/j et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle linéaire ou ramifié, qui contient de 1 à 5 atomes de carbone, l'un de ces substituants pouvant également porter un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène et/ou par un radical alkyle, halogéno-alkyle, alcoxy et/ou amino, ou formant ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote qui les porte et éventuellement avec un autre hétéro-atome, A représente un radical alkylène linéaire ou ramifié, qui peut aussi être relié, par une éventuelle chaîne latérale, à l'un des radicaux R^ et R2 et former ainsi un cycle, les abréviations "Alk" désignent chacune un radical --alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et , X2, ^ e"k ^4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio inférieur éventuellement halogéné, un radical aryle, un groupe amino ou^un groupe cyano, 35 ou un sel d'addition d'un tel composé avec un acide minéral ou organique. 71 45099 11 2118100 2.— Thio-esters dérivant d ' acides acsridane-carbo-thioïques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule représentée à la revendication 1, dans laquelle les symboles R,j, Rg, A, 'klk", X^, Xg, X,. et X^ ont les significations 5 données dans cette même revendication 1, à l'exception ? -de l'ester P-diméthylamino-éthylique de l'acide diméthyl-9,9 acridane-carbothioïque-10 et -du méthane-suifonate de l'ester P-diéthylamino-éthylique de l'acide diméthyl-9,9 acridane-carbothioïque-10. 10 5-- Composé selon la revendication 2, pris dans l'ensemble comprenant : le (pipéridino-2 éthylthio-carbonyl)-10 diméthyl-9,9 acridane et son méthane-suifonate, le [(méthoxy-4 pipéi-idino)-2 éthylthio-carbonyl]-10 diméthyl-9,9 acridane, 15 le (pyrrolidino-2 éthylthio-carbonyl)-10 diméthyl-9,9 acridane et son chlorhydrate, le (morpholino-2 éthylthio-carbonyl)-10 diméthyl-9,9 acridane, le [(N-benzyl-N-méthyl amino)-2 éthylthio-carbonylj-10 diméthyl-9,9 acridane et son méthane-suifonate, 20 le { [N-(chloro~4- benzyl)-N-méthyl amino]-2 éthylthio-carbonylj-10 diméthyl-9,9 acridane, le [(méthyl-4- pipérazino)-2 éthylthio-carbonyl]-10 diméthyl-9,9 acridane, le ^[N— (chloro-2 benzyl)-îî-néthyl aminoJ-2 éthylthio-carbonylj -25 1u diiriéthyl-9,9 acridane, le chlorhydrate du (pipéridino-2 éthylthio-carbonyl)-10 chloro-2 diméthyl-9,9 acridane, le chlorhydrate du (diéthylamino-2 éthylthio-carbonyl)-10 chloro-2 diméthyl-9,9 acridane, 30 le chlorhydrate du [(diméthylamino-2 propyl-1 thio)-carbonyl]-10 dimé thyl-9,9 acridane, le chlorhydrate du C(pipéricino-2 propyl-1 tLio)-carbonyl]-10 diméthyl-9,9 acridane, l'hydrogéno-tartrate du [(N-benzyl-N-éthyl amino)-2 éthylthio-35 carbonyl]-lO diméthyl-9,9 acridane, le chlorhydrate du { [N-benzyl-K-éthyl amino]-2 éthylthio- carbonylj -10 diméthyl-9,9 acridane et le £[N-(méthoxy-4- benzyl)-N-méthyl amino]-2 éthylthio-carbonylj 10 diméthyl-9,9 acridane. 71 45099 12 2118100 4.- ilédicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, l'ester 3-diméthy1amino-éthylique de l'acide diméthyl-9,9 acridane-c ar b o t hi o ï que -1O. 5 5-- Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, le méthane-suif onate de l'ester (3-diéthylamino-éthylique de l'acide diméthyl-9,9 acridane-carbothioïque-10. 6.- Procédé de préparation des composés selon 10 l'une des revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réa:ir un dérivé d'acridane répondant à la formule II COX 15 20 (II) Alk Alk avec une aminé répondant à la formule III Y - N (III) 2 formules dans lesquelles X désigne le radical d'un composé capable de former des dérivés fonctionnels avec des acides carboxyliqueset Y représente un groupement X' - S - A — (où X' représente un radical pouvant s'éliminer avec X 25 dans les conditions de la condensation), ou X désigne un groupement -S - A - halogène et Y représenta alors un atome d'hydrogène, et, si on le désire, on transforme le composé obtenu, qui répond à la formule I, en un sel d'addition avec un acide minéral ou 30 organique. 7«- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on part d'une aminé répondant à la formule III dans laquelle R^ représente un radical alkyle inférieur et R2 représente un radical phénylalkyle ..dont le noyau porte éventuellement 35 un atome d'halogène et/ou un radical alkyle, halogéno-alkyle, alcoxy et/ou amino, ou R^-( et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un noyau hétérocyclique qui renferme éventuellement un autre hétéro-atome et/ou qui porte éventuellement des substituants• 71 45099 13 2118100 8.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on isole le thio-ester obtenu sous la forme d'un sel avec un acide dicarborylique éventuellement porteur d'un groupe hydroxy ou avec un acide alcane-sulfonique.