FR 2121830 A1 19720825 FR 7201130 A 19720113 72 01130 212-1830 La présente invention concerne un dispositif fonctionnant par osmose, de construction simple, capable de libérer des produits ou agents "actifs" à un débit réglé par la pression osmotique, pendant une 5 période de temps prolongée, vers le milieu qui l'entoure. Dans la présente description, on entend par produit ou agent "actif", tout médicament, suivant la définition qui en sera donnée ci-après, toute composition ou substance modifiant d'une manière quelconque une entité 10 biologique, ayant un pouvoir nutritif ou stimulant, ou une action inhibitrice, suppressive ou régulatrice ou autre sur la croissance et le développement de végétaux, ou pouvant être assimilée par un organisme quelconque, par exemple par l'homme, les animaux et les organismes d'un ordre inférieur, 15 pour leur alimentation ou pour régler leur croissance, et toute composition ou substance ayant une ou plusieurs des actions ci-dessus, pouvant être apportée à l'habitat, au milieu ou à l'environnement de ces organismes, ou ayant une autre action quelconque sur un environnement, en parti— 20 culier sur un environnement aqueux. Ainsi, les produits ou agents actifs pouvant être utilisés avec le dispositif selon la présente invention comprennent par exemple, sans que cette liste soit aucunement limitative, ceux qui, d'une manière générale, permettent s 25 1) de prévenir, de soulager, de traiter ou de guérir des états anormaux et pathologiques d'organismes vivants, par exemple en détruisant un organisme parasite ou en limitant les effets de la maladie ou de l'anormalité par une altération chimique de la physiologie de l'hôte ou du parasite, 30 2) de maintenir, d'accroître ou de diminuer,, de limiter ou de supprimer des fonctions physiologiques d'organismes animaux ou végétaux, par exemple des compositions de vitamines, des stérilisants sexuels, des produits inhibant ou favorisant la fertilité ou activant la croissance, etc... 35 3) de diagnostiquer un état physiologique, 4) de contrôler ou de protéger un environnement ou des êtres vivants en mettant hors de nuire d'une manière quelconque, par exemple en attirant, en inhibant, en détruisant en altérant ou en repoussant, ou en retardant leur action, des 40 organismes et micro-organismes, par exemple des appâts qui BAD ORIGINAL 72 01130 2 2121830 peuvent être des aliments ou non ou des leurres, des biocides, pesticides, algicides, parasiticides, rodenticides, insecticides, fongicides etc..., 5) de préserver et de conserver, de désinfecter 5 ou de stériliser des matières quelconques, ou encore 6) de régler et de contrôler ou de modifier un environnement, par exemple en introduisant un catalyseur ou un réactif dans une zone de réaction chimique ou en produisant une réaction chimique quelconque, par exemple une fermentation, 10 y compris la multiplication ou l'atténuation d'un micro-organisme. Les termes "environnement", "milieu" et "habitat", tels qu'ils sont utilisés dans le présent mémoire descriptif, désignent tout lieu ou endroit pouvant être envisagé pour 15 le fonctionnement du dispositif osmotique selon cette invention, ou tout au moins pour sa membrane perméable à l'eau, qui comprend ou qui peut fournir au présent dispositif une quantité d'eau suffisante pour créer la pression osmotique nécessaire, laquelle détermine la force motrice de l'appareil, et naturellement, 20 dans la définition qui a été donnée ci-dessus du produit ou agent actif, une condition implicite est que celui-ci exerce son action en présence d'un tel environnement, milieu ou habitat, ou encore dans un environnement éloigné du lieu d'application ou dans un autre environnement, qui ne doit pas être néees-25 sairement aqueux, comme cela sera décrit et illustré ci-après. Nombreux et variés sont les produits et compositions , appareils et dispositifs de dépôt, d'application, de distribution, ingecteurs et autres, qui sont connus et pour lesquels le temps ou l'espacement de l'administration 30 ou de l'absorption d'un agent actif est réglé par la structure, la disposition ou l'arrangement de plusieurs éléments, de manière qu'une seule administration permette de donner à un système une alimentation progressive mais continue ou entretenue en agent actif, par une libération lente ou différentielle. 35 Cependant, tous ces appareils et dispositifs connus ont un ou plusieurs caractères qui nuisent au réglage du débit de libération entretenue ou différentielle ou qui diminuent les avantages qui sont liés à une administration continue et prolongée de divers agents actifs à l'homme ou à des animaux, ou dans d'autres 40 environnements. BAD ORIGINAL 72 01130 3 2121830 Un dispositif osmotique a aussi été proposé, qui permet de libérer et de fournir une solution d'un médicament à un débit relativement constant. On peut consulter à ce sujet l'article de Rose et Nelson dans la publication 5 Austral J. exp. Biol. 33» pages 415 - 4-20 (1955)« L'injecteur de Rose et Nelson comprend trois compartiments et un système de fixation destiné à maintenir une membrane seibi-perméable, et sa force motrice est déterminée par la pression osmotique créée par une solution aqueuse saturée de rouge Congo, qui 10 est placée contre de l'eau avec l'intermédiaire de la membrane. Cette solution est contenue dans un compartiment en caoutchouc partiellement affaissé et elle est séparée d'un second corapar-timent contenant de l'eau par la membrane semi—perméable qui est en Cellophane. Le sac partiellement affaissé est 15 placé dan a une ampoule de verre et le compartiment du médicament est délimité par l'espace compris entre cette ampoule de verre et le sac contenant la solution de rouge Congo. L'ampoule comporte aussi un moyen destiné à libérer le médicament et lorsqu'on met une solution de médicament dans le compartiment 20 correspondant, de l'eau passe par osmose dans la solution de rouge Congo en dilatant le sac de caoutchouc et en créant ainsi la prssslon nécessaire pour faire sortir le médicament de l'appareil. Toutefois, cet appareil de Rose comporte des 25 inconvénients importants et inhérents qui ont empêché son large accueil par les milieux médicaux. En premier lieu, l'utilisation d'une solution pour véhiculer le médicament ne permet pas une forte concentration de celui-ci dans l'appareil, la solution a tendance à sortir de l'appareil 30 par suintement et de nombreuses substances chimiques s'altèrent à la longue à l'état dissous. En outre le dispositif est peu pratique du fait que la force motrice dépend d'un compartiment d'eau séparé et non du milieu environnant. De plus, il s'agit essentiellement d'un appareil expérimental de 35 recherche , de construction compliquée et qui est pratiquement limité à une solution de rouge Congo pour produire la pression osmotique et à une membrane semi-perméable en Cellophane. On peut consulter aussi à ce sujet les pages 411 à 4-14 de l'article de Rose et Nelson dont on a donné la référence ci-dessus. CAD 72 01130 4- 212.1830 La présente invention a pour objet un dispositif distributeur perfectionné fonctionnant par osmose, de construction simple, procurant tous les avantages pratiques d'une administration continue et prolongée, de divers agents actifs 5 à des animaux, à l'homme ou dans d'autres milieux et environnements, qui permet de remédier aux inconvénients liés aux dispositifs qui ont été proposés jusqu'ici et qui peut contenir de fortes concentrations d'agent actif sans que le produit ait tendance à "suinter" de l'appareil ni à subir une altérait) tion chimique qui diminuerait ses effets, dont la force motrice est déterminée par le milieu qui l'entoure et dont la membrane semi-perméable peut être fabriquée avec des matières nombreuses et variées et avec lequel on peut utiliser des solutions variées de produits dissous efficaces pour 15 créer la pression osmotique motrice, dispositif dont la conception est simple et qui permet de libérer une solution d'agent actif ou un gel ou une composition d'agent actif semi-solide, à un débit réglé et pendant une période de temps prolongée# 20 Dans un mode d'exécution de cette invention, qui est illustré par les figures 1 à 3 du dessin annexé, le dispositif osmotique comprend un logement perméable à l'eau, avantageusement rigide ou conservant sa forme d'une autre manière, logement qui enferme un premier sac flexible 25 en un matériau relativement imperméable, contenant l'agent actif, avantageusement un médicament, de préférence sous la forme d'un gel, d'une pâte ou d'une autre composition semi-solide (bien qu'une solution éventuellement concentrée de l'agent actif puisse parfois suffire), et un second sac ayant 30 une perméabilité à l'humidité réglée et contenant une solution d'un produit efficace pour créer une pression osmotique, qui donne un gradient de pression osmotique lorsqu'elle est placéecontre de l'eau. Le premier et le second sacs sont placés dans le logement perméable à l'eau ou enveloppe poreuse, 35 de manière que l'eau du milieu environnant traverse la paroi de ce logement et pénètre dans la solution du second sac. La solution du second sac augmente alors de volume et exerce ainsi une force sur le premier sac contenant l'agent actif, force qui fait sortir l'agent actif de l'appareil. Pour permettre 4-0 à l'agent actif de sortir du premier sac par la pression 72 01130 5 2121830 produite, ce sac est mûri d'un moyen de libération approprié qui conduit l'agent actif hors du dispositif, par exemple d'un long tube de matière plastique traversant la paroi poreuse ou de fins conduits tubulaires traversant cette paroi. 5 Dans un autre mode d'exécution, qui est illustré par les figures 4 à 9 du dessin annexé, le dispositif osmotique comprend un logement ou compartiment rigide ayant une perméabilité à l'eau réglée et contenant une solution d'un produit efficace pour créer une pression osmotique, qui 10 donne un gradient de pression osmotique lorsqu'elle est placée contre de l'eau. Un sac flexible en un matériau relativement imperméable et contenant l'agent actif, avantageusement un médicament, de préférence sous la forme d'un gel, d'une pâte ou d'une autre composition semi-solide (bien qu'une solution 15 éventuellement concentrée de l'agent actif puisse parfois suffire), est placé dans le logement rigide dont il occupe une partie de l'espace et dans lequel il est disposé de manière que l'eau du milieu environnant diffuse par osmose dans la solution contenue dans ce logement. Cette solution 20 augmente alors de volume en exerçant ainsi une force sur le sac flexible contenant l'agent actif, force qui fait sortir l'agent de l'appareil. Pour permettre à l'agent actif de sortir du sac flexible sous l'action de la pression produite, ce sac est muni d'un moyen de libération quelconque approprié 25 conduisant l'agent hors du dispositif, par exemple d'un long tube de matière plastique traversant la paroi du logement ou de fins conduits tubulaires ou capillaires traversant cette paroi. La description qui va suivre en regard du dessin 30 annexé donné à titre d'exemple non limitatif, fera bien comprendre comment l'invention peut être réalisée. Sur ce dessin î La figure 1 représente une vue en coupe d'un dispositif osmotique selon l'invention. 35 La figure 2 une vue perspective partielle, en partie en coupe, d'un dispositif intravaginal (DIV") comportant les principes du dispositif de la figure 1. La figure 3 représente une figure en coupe d'un autre dispositif osmotique selon l'invention. 72 01130 6 2121830 La figure 4 une vue en coupe d'un dispositif osmotique de base selon l'invention» La figure 4a -une vue par le haut du dispositif de la figure 4. 5 La figure 5 "une vue en coupe d'un autre dispo sitif osmotique selon l'invention. La figure 6 une vue en coupe d'encore un autre dispositif osmotique selon l'invention. La figure 7 "une vue en coupe d'un autre dispo— 10 sitif osmotique selon l'invention. La figure 8 une vue ouverte du dispositif de la figure 7 et la figure 9 représente une vue schématique de la construction et de la fabrication d'encore un autre dispo— 15 sitif osmotique selon l'invention, appelé dispositif "mini-pompe". Dans un mode d'exécution delà présente invention qui est illustré sur la figure 1, le dispositif osmotique 10 comprend un logement perméable à l'eau ou enveloppe poreuse 12 20 avantageusement de nature rigide ou conservant sa forme d'une autre manière, enveloppe qui enferme, suivant une disposition essentiellement parallèle, un premier sac flexible 14 en une matière relativement imperméable et un second sac 16 ayant une perméabilité à l'humidité réglée. Le premier sac 25 flexible 14 contient la composition de l'agent actif 18, de préférence un gel, une pâte ou une autre composition semi-solide, et le second sac 16 contient une solution 20 d'un produit capable de créer une pression osmotique, qui donne un gradient de pression osmotique lorsqu'elle est placée 30 contre de l'eau. Initialement, le sac 16 contiendra avantageusement une solution aqueuse saturée du produit et un excès de ce produit à l'état solide, 22. lin moyen 24 pour la libération de l'agent actif fait communiquer l'intérieur du sac 14 avec l'extérieur du dispositif 10, moyen qui dans 35 le cas présent est constitué par un col terminant l'enveloppe poreuse 12 et une sortie du sac 14, col et sortie qui sont disposés concentriquement. Le sac 16 est de construction fermée, il est partiellement affaissé au début à l'intérieur de l'enveloppe 12 et lorsqu'il est entièrement 40 dilaté, il remplit en totalité l'espace de l'enveloppe. 72 01130 7 2121830 Pour se servir du dispositif de la figure 1 dans lequel les sacs sont disposés parallèlement, ce dispositif, lorsque l'agent actif est un médicament ou tout autre agent destiné à traiter, etc..., un organisme 5 vivant,est inséré ou chirurgicalement implanté dans le corps du sujet, qui pourra être typiquement un mammifère, ou bien il est administré par la voie gastro-intestinale. Une fois en place, le second sac 16 se dilate à la suite de l'absorption de l'eau des tissus ou des fluides de l'organisme 10 par l'intermédiaire de la paroi de l'enveloppe poreuse 12, pour atteindre l'équilibre osmotique, c'est-à-dire un état de transition de 1'hypertonicité à l'isotonicité. A mesure que le sac 16 se dilate, il exerce une pression contre le premier sac flexible 14 contenant le médicament, pression 15 qui fait sortir le médicament 18 du sac 14 par le conduit 24. On obtient ainsi une libération progressive et réglée du médicament ou de tout autre agent semblable, directement vers l'organisme ou l'organe, altéré, pendant une période de temps prolongée. Comme environ la moitié du sac 16 est exposée à 20 l'action de l'humidité, le débit de libération du médicament est relativement rapide, et de plus, le choix d'un véhicule semi solide pour le médicament ou pour tout autre agent actif permet de réduire la sortie de ceux-ci par suintement et d'en mettre de fortes concentrations dans l'appareil. 25 Si l'agent actif est autre qu'un médicament ou un agent semblable ou bien est destiné à être utilisé autrement que dans un organisme vivant, le dispositif est introduit dans le milieu aqueux voulu pour produire l'effet recherché, exactement de la même manière que le serait tout moyen connu 30 pour obtenir un résultat analogue, et cette introduction est en général une simple insertion physique, à laquelle on procède par exemple en plaçant un dispositif contenant un pesticide dans un cours d'eau ou bien un dispositif contenant un catalyseur dans un milieu réactionnel aqueux. 35 Si l'on veut, un long tube de polyéthylène flexible ou autre peut mettre l'intérieur du sac 14 en communication avec l'extérieur du dispositif par l'intermédiaire du col de l'enveloppe 12 et de la sortie du sac 14 (voir la figure 3)• De cette manière, le dispositif peut être 40 placé en un endroit éloigné du lieu d'application voulu, auquel 72 01130 8 2121830 il cédera directement l'agent actif par le tube, ce qui permet de disposer l'appareil dans un milieu aqueux et de libérer l'agent actif dans un autre milieu, ce dernier ne devant pas être nécessairement un milieu aqueux. 5 lia figure 2 représente un dispositif intra— vaginal 30, de forme annulaire, qui permet de libérer une composition médicamenteuse à un débit constant, et qui fonctionne d'après le principe du dispositif osmotique de la figure 1. Ce dispositif intravaginal comprend tin logement 10 perméable à l'eau ou enveloppe poreuse 12, de forme annulaire, de nouveau avantageusement rigide par nature ou conservant sa forme d'une autre manière quelconque, et de nouveau enfermant, disposés parallèlement, un premier sac flexible 14 en une matière relativement imperméable et un second sac 16 15 ayant une perméabilité à l'humidité réglée. Le sac 14 contient le médicament 18, de préférence sous la forme d'un gel, d'une pâte ou d'une autre composition £.emi-solide, et le sac 16 contient la solution 20 du produit capable de créer une pression osmotique, qui donne un gradient de pression osmotique 20 lorsqu'elle est placée contre de l'eau. De préférence, le sac 16 contient une solution saturée du produit et un excès de ce produit à l'état solide, 22, de manière que la solution reste saturée. A certaines distances le sac 14 est muni de fins conduits tubulaires traversant l'enveloppe extérieure 12 25 pour permettre la sortie du médicament, qui sont représentés sur le dessin par les orifices 24. Ces fines connexions tubulaires peuvent avoir par exemple la forme de tétines capillaires dures placées sur le sac 14 et traversant 1*enveloppe 12. 30 On utilise le dispositif intravaginal de la figure 2 en le plaçant autour du col de l'utérus, suivant les techniques habituelles de mise en place d'un anneau cervical, et une fois en place, il libère le médicament ou un mélange de médicaments à un débit constant, réglé de manière précise. 35 On voit ainsi qu'en ce qui concerne son mécanisme, le dispositif intravaginal de la figure 2 est fonctionnellement équivalent au dispositif osmotique de la figure 1. On voit axis si que le principe du dispositif de la figure 1, sur lequel est fondé le dispositif intravaginal 40 de la figure 2 , peut aussi bien s'appliquer d'une manière 72 01130 9 2121830 identique par exemple à un dispositif ayant une dimension, un poids et une forme qui le destinent à être retenu dans le rumen d'animaux ayant plusieurs compartiments stomacaux, tels que les ruminants, pour y libérer un médicament ou un 5 agent semblable à un débit soigneusement réglé. Un dispositif du type de celui de la figure 1 convient admirablement bien pour l'administration continue d'oxytétracycline à du bétail du genre du boeuf, à partir du rumen. Les spécialistes pourront trouver facilement d'autres modifications du principe de base, 10 et si des formes particulières peuvent être imaginées pour des usages particuliers donnés, chacune de ces formes est utilisable dans d'autres milieux. La figure 3 représente un autre dispositif osmotique 40, semblable à celui de la figure 1, sauf que 15 les deux sacs sont disposés concentriquement au lieu d'être disposés plus ou moins parallèlement, cette disposition concentrique étant plus efficace et plus facile à réaliser. Sur la figure 3 un premier sac flexible 14 en une matière relativement imperméable, contenant un ou plusieurs agents 20 actifs 18 en solution éventuellement concentrée ou de préférence à l'état d'un gel semi-solide ou d'une pâte ou d'une crème, dans lesquels ces agents ont été mis en suspension ou dissous, est disposé à l'intérieur d'un second sac 16 ayant une perméabilité à l'humidité réglée, et l'espace annulaire compris 25 entre ces deux sacs est rempli avec la solution 20 du produit capable de créer une pression osmotique, de manière à donner le gradient de pression osmotique nécessaire. Ce produit, qui ne doit pas avoir d'effet préjudiciable sur le médicament ou pour des utilisations semblables, sera de préférence en 30 partie en solution aqueuse et en partie à l'état solide 22. On voit qu'au moment de l'utilisation, à mesure que l'eau est absorbée du milieu aqueux extérieur à travers l'enveloppe poreuse et passe dans l'espace annulaire, la pression ainsi créée fait passer le contenu du sac 14 à l'extérieur du dispo-35 sitif par le long tube de matière plastique 24, à la longueur duquel la diminution de l'effet de suintement qui a été mentionné précédemment est directement proportionnelle. Dans certains cas le dispositif a une densité insuffisante pour pouvoir être maintenu en place à l'endroit 40 voulu et dans ces cas, on peut y adjoindre un poids ou lest. On -n SAO ORDINAL 72 01130 2121830 peut utiliser dans ce but par exemple des fragments ou tampons de fer, de laiton ou de matières céramiques ou des pastilles de minerai de fer, et dans le rumen d'un animal, le poids devra être suffisant pour que la densité de l'ensemble soit 5 supérieur à 1,5. Eventuellement, un élément de séparation en papier poreux, étoffe ou autre, peut être placé entre l'enveloppe externe poreuse et le sac constituant la membrane semi-perméable, ce qui empêche la membrane d'être piquée ou 10 perforée ou de venir en contact trop étroit avec l'enveloppe, en assurant ainsi que la totalité de la membrane sera exposée au milieu aqueux. Le sac imperméable 14 des dispositifs osmotiques des figures du dessin annexé, contenant la composition de 15 l'agent actif, doit être imperméable aussi bien à l'eau qu'aux autres éléments du milieu dans lequel un dispositif de ce type doit être placé, au produit permettant de créer la pression osmotique et aux constituants de la composition de l'agent actif. Des matières typiques avec lesquelles on peut confectionner le 20 sac imperméable comprennent par exemple le polyéthylène, le téréphtalate de polyéthylène (produit Mylar), le chlorure de polyvinyle plastifié, des stratifiés formés de polyéthylène et de feuilles de métaux, le caoutchouc de neoprène, le caoutchouc naturel et le produit Pliofilm, qui est un caoutchouc 25 traité à l'acide chlorhydrique. De telles matières sont en outre flexibles, insolubles et chimiquement compatibles avec l'agent actif qu'elles contiennent et, dans le cas de la libération prolongée d'un médicament ou autre dans le corps d'un organisme vivant, elles sont biologiquement inertes, 30 non-irritantes pour les tissus de l'organisme et non allergiques. La membrane ou second sac 16 peut être formée avec une grande variété de matières perméables ou semi—perméables au solvant constitué par de l'eau mais non au produit dissous, 35 c'est-à-dire avec les matières qui conviennent pour la constitution d'une cellule osmotique. Pour donner les meilleurs résultats, la membrane devra être pratiquement imperméable au produit dissous créant la pression osmotique, de façon à éviter des pertes de ce produit. Des membranes typiques sont des 40 membranes isotropes telles que celles en acétate de cellulose gAD ORIGINAL 72 01130 n 2121830 non-plastifié ou plastifié ou renforcé, en diacétate ou triacétate de cellulose ou en éthyl—cellulose, des membranes anisotropes d'osmose inverse qui sont typiquement en acétate de cellulose, les caoutchoucs de silicones, les polyuréthanes, 5 le caoutchouc naturel et les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle hydrolysés. Les membranes isotropes sont moins imperméables à l'eau que les membranes anisotropes et dans les deux types de membranes, une élévation du degré d'acylation de la cellulose diminue la perméabilité à l'eau. 10 Dans un mode d'exécution particulier, la membrane est une membrane isotrope en acétate de cellulose sans plastifiant, ayant un degré d'acétylation moyen de 2,4-, d'une épaisseur de 75 microns, et laissant passer l'eau à un débit de 70 mg par 2 cm par jour, contre une solution saturee de sulfate de 15 magnésium à la température de 39°C. Ces membranes sont également insolubles et chimiquement compatibles aussi bien avec la solution saline qu'avec l'excès de soluté à l'état solide et avec la matière remplissant l'espace annulaire compris entre les deux sacs (figure 3)» Dans l'administration prolongée 20 de médicaments, elles sont aussi biologiquement inertes, non-irritantes pour les tissus de 1'organismes et elles ne donnent pas d'allergènes. Pour des dispositifs destinés à libérer des agents actifs d'une manière relativement rapide et pendant une période de temps limitée, il est indiqué de 25 choisir des membranes ayant une grande perméabilité à l'eau, tandis que des membranes moins perméables sont utilisées pour fournir des débits plus lents mais pendant des périodes plus longues. Au moins dans le cas du mode d'exécution de la figure 1, pour lequel la force est créée par la dilatation 30 du sac 16, la membrane doit être suffisamment souple pour permettre cette dilatation et la transmission de la force produite. Cela n'est pas nécessaire mais est possible dans le cas du mode d'exécution de la figure 3 j dans ce cas, le sac 16 peut être par exemple plaqué au moins en partie sur l'enveloppe 35 poreuse. Le logement poreux est insoluble aussi et il peut être constitué par une feuille perforée de polystyrène, de polyéthylène, de polypropylène, de chlorure de polyvinyle, de polyméthacrylate de méthyle, etc..., par une feuille de 40 métal perforée, par exemple d'aluminium, de cuivre, d'acier etc., à 72 01130 12 2121830 par un tuyau galvanisé perforé, par une résine époxy renforcée perforée, ou encore par une toile métallique, tm tube- en laiton fritté, un copolymère poreux de styrène et d'acrylonitrile, du polyéthylène fritté poreux etc..., et ce logement, cons— 5 tituant un corps de pompe, n'est pas destiné à jouer le rôle de barrière au transport de l'eau. Pour l'administration prolongée de médicaments, ce logement sera avantageusement aussi biologiquement inerte, non-irritant pour les tissus de l'organisme et ne donnera pas d'allergènes. Dans le mode de 10 réalisation représenté par la figure 2, l'enveloppe 12 de forme annulaire est de préférence en une matière plastique dure et poreuse, dont la face extérieure sera avantageusement lisse pour diminuer les actions irritantes. Il est à noter que ce logement poreux ou enveloppe ne doit être rigide ou 15 conserver sa forme d'une autre manière que dans la mesure nécessaire pour limiter suffisamment l'espace offert aux deux sacs, de manière que lorsque l'un d'eux augmente de volume, la pression nécessaire pour faite sortir l'agent actif soit transmise ou produite contre l'autre. On notera 20 aussi que la présente invention comprend également un dispositif osmotique ne comportant pas un tel logement, dans lequel les sacs sont construits et disposés l'un par rapport à, l'autre de manière à permettre l'établissement et la transmission de la pression, comme par exemple dans le cas d'un ballon 25 conservant sa forme et qui est divisé en deux sacs ou compartiments par un diaphragme souple. Dans ce mode de réalisation, l'agent actif occupe l'une des moitiés du ballon tandis que l'autre moitié contient la solution du produit permettant dé créer la pression osmotique, cette autre moitié étant au 30 moins en partie en une matière semi—perméable» De nombreux autres matériaux, comprenant ceux qui sont biologiquement acceptables, conviennent pour confectionner les diverses parties constituant le dispositif selon l'invention. Ces diverses parties ont été décrites comme étant 35 insolubles dans les conditions d'utilisation et dans le milieu envisagé, mais la présente invention comprend aussi le cas de matériaux qui ne sont insolubles que pendant la période d'util!— cation envisagée, et qui se dissolvent ensuite dans le milieu environnant. Ainsi, cette invention comprend aussi un dispositif 40 qui reste inaltéré par le milieu qui l'entoure à l'endroit où 72 01130 13 2121830 on l'utilise, ou qui n'est que légèrement soluble pendant la période d'utilisation, mais qui, après que l'agent actif qu'il contient a été libéré, se dissout ou s'érode sans laisser de résidus préjudiciables ou un récipient vide à 5 l'emplacement d'utilisation. avec sa propre alimentation en eau ou compartiment d'eau séparé, comme c'est le cas dans la publication de Rose et Nelson dont la référence a été indiquée plus haut. constituant les sacs, ainsi que celle de l'enveloppe poreuse peuvent être très variables et ne limitent pas la présente invention. Toutefois, le sac flexible contenant l'agent actif pourra avoir typiquement une épaisseur de 10 à 1 000 15 microns ou un peu plus et le sac perméable à l'eau une épaisseur de 25 à 250 microns. forme à la conception qui est représentée par. la figure 1, le dispositif, qui comprend -un sac flexible 14- pour l'agent 20 actif, de 50 microns d'épaisseur, et un sac semi-perméable 16 de 75 microns d'épaisseur, tous deux enfermés dans une enveloppe 12 en cuivre poreux, qui a une densité d'au moins 2,77 et les dimensions et normes suivantes : L'invention comprend en outre un dispositif 10 Les épaisseurs relatives des diverses membranes Dans un mode de réalisation particulier, con- 25 30 Diamètre extérieur du dispositif Epaisseur de l'enveloppe poreuse Diamètre intérieur de l'enveloppe poreuse Longueur totale Volume extérieur Volume intérieur Densité de l'ensemble Surface de membrane disponible Volume de l'agent actif Densité de l'agent actif 2,7 cm 0,2 cm 2,3 cm 6,5 cm 40 35 Agent actif : environ 60% de chlorhydrate de tétracycline dispersé à 40% de beurre de cacao; Solution osmotique : solution aqueuse saturée -de sulfate de potassium et contenant -un excès suffisant de sulfate 72 01130 2121830 solide pour maintenir la solution à l'état de saturation pendant une période d'au moins 3 jours. Membrane perméable à l'eauî diacétate de cellulose avec un 5 degré d'acétylation de 2,4. Sac pour l'agent actif ï polyéthylène, permet de libérer 5 g du médicament par jour pendant une période de 3 jours lorsqu'il est placé dans la panse d'un veau de 200 kg où il est retenu, par la voie gastro-intestinale. 10 Dans un autre mode d'exécution de l'invention, qui est illustré par la figure 4, le dispositif osmotique 10 comprend un boîtier ou cartouche rigide 12 dont une partie au moins des parois qui le délimitent ont une perméabilité à l'eau définie, comme cela sera expliqué plus en détail ci— 15 après, boîtier dans lequel - est logé un sac flexible 14 en une matière relativement imperméable, sac qui contient une composition d'agent actif 16 , avantageusement un médicament, de préférence sous la forme d'un gel, d'une pâte ou de tout autre composition semi-solide (bien qu'une solu-20 tion éventuellement concentrée d'agent actif soit parfois suffisante), l'agent actif, s'il s'agit d'un médicament, étant de préférence incorporé dans une phase huileuse, par exemple dans du beurre de cacao» L'espace de la cartouche 12, à part celui qui est occupé par le sac 14 contenant l'agent 25 actif, est occupé par une solution 18 d'un produit permettant de créer une pression osmotique, qui donne un gradient de pression osmotique lorsqu'elle est placée contre de l'eau. L'extrémité ouverte de la cartouche 12 est hermétiquement fermée par un tampon ou coiffe de dégagement 20, 30 rigide et imperméable,et l'extrémité ouverte du sac flexible 14 est fixée concentriquement entre la cartouche et la coiffe (voir aussi la figure 4a). De cette manière, une barrière étanche est maintenue entre la phase d'agent actif 16 contenue dans le sac 14, le fluide osmotique 18 contenu dans 35 la cartouche 12 et le milieu extérieur environnant le dispositif 10, barrière sans laquelle il pourrait se produire des contaminations . La coiffe 20 est de préférence prise et maintenue en place par pression avec le sac 14,soit que les deux soient par avance étroitement unis l'un à l'autre concentriquement, 40 soit qu'ils soient fixés sur le pourtour supérieur interne r BAD QfllGIN A**- 72 01130 15 2121830 de la cartouche 12. Ces trois éléments peuvent aussi être commodément scellés ensemble à chaud et, pour favoriser le maintien de la barrière étanche, une bague de maintien chanfreinée 22, en polycarbonate, peut éventuellement 5 être placée autour de la partie supérieure du dispositif 10. Un moyen 24 pour la libération de l'agent actif met l'intérieur du sac flexible 14 en communication avec l'extérieur du dispositif, ce moyen 24 étant dans le cas présent un conduit capillaire ou une ouverture capillaire prati— 10 quée dans la coiffe 20, qui peut avoir avantageusement un diamètre de l'ordre de 1,5 mm. Pour utiliser ce dispositif osmotique de la figure 4 lorsque l'agent actif est un médicament ou tout autre agent destiné au traitement d'un organisme vivant, 15 on l'insère ou on l'implante chirurgicalement dans le corps de l'organisme, typiquement un mammifère, ou bien on le fait absorber par la voie gastro-intestinale. On peut relire à ce sujet la description précédente concernant l'utilisation du dispositif de la figure 1 .Une fois en place, 20 il absorbe l'eau des tissus ou des liquiàes de l'organisme par la surface de la cartouche 12 qui a la perméabilité à l'eau voulue,pour atteindre l'équilibre osmotique, c'est-à-dire un état de transition entre 1'hypertonicité et l'isotonicité. À mesure que l'eau passe par osmose dans la 25 cartouche 12, le volume de la solution 18 augmente et il s'exerce une pression correspondante contre le sac flexible 14 contenant la composition médicamenteuse 16, pression qui fait sortir le médicament du sac 14 par le conduit 24, à un débit constant qui est réglé par l'osmose, vers le 30 milieu extérieur environnant, ce qui fournit directement à l'organisme ou à son organe atteint, pendant une période prolongée, un apport progressif,constant et réglé, du médicament ou d'un produit semblable. De plus, le choix d'un véhicule semi-solide pour le médicament ou pour tout autre 35 agent actif permet de réduire la sortie de ceux-ci par suintement et d'en mettre de fortes doses dans l'appareil. Le boîtier ou cartouche 12 est conçu de manière qu'une surface donnée de sa paroi soit perméable à l'eau à un débit réglé par osmose, de la surface exté-40 rieure vers le compartiment intérieur . Cette cartouche 72 01130 16 2121830 est d'une construction homogène ou composite et elle comprend avantageusement une membrane semi-perméable constituant la paroi elle-même ou un revêtement de celle-ci, ou encore plaquée sur elle ou disposée d'une autre manière pour 5 accomplir le fonctionnement voulu. La figure 5, par exemple, représente un dispositif osmotique 10 dans lequel la cartouche 12 comprend ■une paroi latérale 30 en matière plastique,cylindrique, rigide et imperméable, et une paroi inférieure 32 formant 10 corps avec la paroi latérale. Dans la paroi inférieure 32 sont pratiqués plusieurs orifices 34 servant de conduits, ayant de préférence un diamètre de l'ordre de 1,5 mm. On voit ainsi que seule la paroi inférieure 32, qui est très poreuse, peut laisser l'eau pénétrer dans l'appareil, la 15 paroi latérale cylindrique 30 restant impénétrable à l'eau. La paroi Inférieure 32 très poreuse n'est destinée en aucune manière à jouer le rôle de barrière au transport de l'eau ou à limiter ce transport. Un disque plat 36 , qui est une membrane ayant une perméabilité à l'eau réglée,est fixé 20 sur la surface supérieure de la paroi perforée 32, membrane qui peut être maintenue en place par exemple au moyen d'un adhésif ou bien qui peut être stratifiée avec la paroi 32 ou coulée à partir d'une solution sur cette paroi, ce qu'on peut réaliser avantageusement en déposant la pellicule 25 circulaire à partir d'une solution dans un solvant d'une matière pouvant former ladite membrane, par exemple une solution à 20% d'acétate de cellulose dans un mélange de 65% d'acétone, 20% d'éthanol et 15% de lactate d'éthyle. Lorsqu'on coule cette pellicule, il faut veiller à ne pas boucher les 30 pores de la paroi 32 et naturellement le joint entre la membrane 36 et la paroi poreuse 32 doit être étanche à l'eau de manière que l'eau ne puisse pénétrer à l'intérieur du dispositif que par diffusion osmotique à travers la membrane 36. On peut noter qu'il est également possible de 35 fixer la membrane 36 au-dessous de la paroi inférieure 32 . La conception qui est représentée sur la figure 5 est en outre exceptionnelle par le fait qu'elle ne nécessite qu'une membrane ayant une surface limitée par rapport aux dimensions d'ensemble de la cartouche, ceci en raison de la 40 grande disponibilité des membranes en acétate de cellulose 72 01130 2121830 très perméablesà l'eau qui sont conçues pour être utilisées dans les opérations d'osmose inverse pour le dessalage de l'eau. Ces membranes, qui sont typiquement et de préférence des membranes anisotropœ, sont très perméables à l'eau 5 (elles permettent des débits de passage d'eau relativement rapides) mais elles sont assez imperméables aux sels, ce qui permet de les utiliser dans des appareils dont la surface d'exposition est relativement faible. L'eau ne pénètre dans le dispositif qu'aux endroits où il y a contact "10 entre la membrane 36 et le milieu environnant extérieur par l'intermédiaire des conduits 34. Facultativement, on peut avantageusement disposer un élément de séparation, par exemple un papier poreux, une étoffe ou autre, entre la paroi inférieure 32 et la membrane 15 36, pour empêcher que la membrane soit piquée ou perforée et qu'elle vienne en contact trop étroit avec la cartouche, ce qui assure que la totalité de la surface de la membrane sera exposée au milieu aqueux environnant, cette dernière possibilité pouvant s'appliquer aussi à un dispositif tel • 20 que celui représenté par la figure 6. De plus, un tel élément de séparation poreux facilite la formation de la membrane par coulage à partir d'une solution en fournissant une surface de coulage toute prête, sans risques de colmater les orifices 34. La figure 6 représente un dispositif osmotique 25 10 avec une membrane 36 doij^t la surface d'exposition est plus grande, ce qui permet d'utiliser un bien plus grand nombre de membranes à parties membranes anisotropes semi-perméables en acétate de cellulose du type employé pour le dessalage de l'eau par osmose inverse. Dans ce mode d'exé— 30 cution, c'est la paroi latérale cylindrique 30, en matière plastique rigide et imperméable, qui comporte les orifices ou conduits 34, ayant de préférence aussi un diamètre de l'ordre de 1,5 mm, et c'est cette paroi perforée 30 qui est étroitement unie, comme dans la figure 5, avec la membrane 35 36, laquelle est dans ce cas cylindrique. Naturellement la présente invention comprend aussi de nombreux types de construction intermédiaires entre ceux des figures 5 et 6, en ce qui concerne la surface d'exposition de la membrane. Dans certains cas encore les dispositifs 40 des figures 4 à 6 ont une densité insuffisante pour pouvoir 72 01130 18 2121830 être maintenus en place à l'endroit voulu. Par exemple, si l'on veut utiliser ces dispositifs dans la panse d'animaux tels que les ruminants, ayant plusieurs poches stomacales leur densité doit être d'au moins 1,5 et dans le cas d'une 5 densité insuffisante, on peut mettre un poids ou lest dans le dispositif, par exemple la bille d'acier 38 de la figure 6, ou encore des fragments ou tampons de fer,- de laiton de matières céramiques, des pastilles de minerais de fer etc. Si l'agent actif est autre qu'un médicament 10 ou un agent semblable ou bien est destiné à être utilisé dans un milieu autre qu'un organisme vivant, les dispositifs des figures 4 à 6 sont aussi introduits dans le milieu 'aqueux voulu pour y produire l'effet souhaité, exactement de la même manière que l'un quelconque des moyens connus 15 pour accomplir un résultat analogue. Cette introduction se fait en général- par simple insertion, par exemple lorsqu'on place un dispositif contenant un pesticide dans un cours d'eau, ou bien un dispositif contenant un catalyseur dans un milieu réactionnel aqueux. 20 Si l'on veut, on peut également faire partir un long tube flexible de polyéthylène ou autre de la coiffe de dégagement, c'est-à-dire de la tête d'expulsion du produit, du dispositif de l'une quelconque des figures 4, 5 et 6, ce qui permet de placer l'appareil en un lieu éloigné du 25 lieu d'application, où le tube amène directement le produit actif. Cela permet de placer l'appareil dans tin milieu aqueux et de libérer le produit actif dans un autre milieu qui peut ne pas être aqueux, la tête d'expulsion du produit peut aussi être munie d'une valve ou soupape, par exemple 30 d'une soupape à bille, pour empêcher le retour du produit actif dans l'appareil ou la pénétration d'autres matières provenant du milieu extérieur environnant. De plus, un dispositif tel que celui de la figure 4, 5 ou G, convient admirablement bien aussi pour 35 l'administration continue d'oxytétracycline à du bétail du genre du boeuf, à partir de la panse, du fait que ces dispositifs peuvent avoir facilement une dimension, un poids et une forme qui font qu'ils sont retenus dans la panse d'animaux à plusieurs poches stomacales pour y libérer un 40 médicament ou un agent semblable à un débit réglé avec 72 01130 19 2121830 précision. Les spécialistes pourront trouver facilement d'autres modifications du principe de base et si des formes particulières peuvent être conçues pour des usages particuliers donnés, toutes ces formes peuvent être utilisées dans 5 d'autres milieux. La membrane 36 des figures 5 et 6, ainsi que la partie des parois délimitant la cartouche 12 de la figure 4, qui a une perméabilité à l'eau définie, peuvent, comme le sac 16 de la figure 1, être en des matières très variées, 10 perméables ou semi-perméables au solvant qui est l'eau mais non au' produit dissous, c'est-à-dire les matières qui conviennent pour la construction d'une cellule osmotique. Pour pouvoir donner les meilleurs résultats, la membrane ne doit pratiquement pas laisser passer le produit 15 dissouè servant à créer la pression osmotique, afin d'empêcher des pertes de ce produit. Des membranes typiques sont des membranes isotropes, par exemple en acétate de cellulose non plastifié, plastifié ou renforcé, en diacétate ou tri--acétate de cellulose ou en éthyl-cellulose, des membranes 20 anisotropes pour osmose inverse qui sont typiquement en acétate de cellulose, les caoutchoucs de silicones, les polyuréthanes, le caoutchouc naturel et les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle hydrolysés, les membranes isotropes étant moins perméables à l'eau que les membranes 25 anisotropes. Dans le cas de ces deux types de membranes aussi, une élévation du degré d'acylation de l'acétate de cellulose diminue la perméabilité à l'eau. Gomme,ainsi qu'il a déjà été dit, la surface de la membrane est relativement limitée dans 1111 dispositif du type de celui de la 30 figure 5, il sera préférable d'utiliser des membranes semi-perméables donnant des débits de passage d'eau assez rapides pour cette catégorie générale de dispositifs,pour lesquels on préfère donc les membranes anisotropes. Une membrane en acétate de cellulose qui convient pour cette surface limitée 35 est celle du type HO 97 Eastman Chemical Products, qui 3 2 donne un débit de passage de 1,5 à 2 cor par cm et par jour à la pression atmosphérique, lorsqu'elle est placée contre une solution saturée de sulfate de potassium à la température de 39°C. Un exemple particulier du dispositif de la figure 5 40 avec une tête d'expulsion du produit en polyméthacrylate de 72 01130 zo 2121830 méthyle ayant un diamètre intérieur de 1,9 cm, peut donner un débit de 4 à 6 cm^ par jour d'agent actif, qui sera avantageusement un médicament. Dans un mode de réalisation particulier d'un dispositif selon la figure la membrane 5 utilisée est une membrane isotrope eh acétate de cellulose sans plastifiant, ayant un taux d'acétylation de 2,4, d'une épaisseur de 75 microns, qui donne un débit d'eau de 70 mg par 2 cm et par jour lorsqu'elle est placée contre une solution saturée du sulfate de magnésium à la température de 10 39°0. Les membranes sont également insolubles et chimiquement compatibles avec la solution saline ainsi qu'avec un excès du produit dissous à l'état solide. Pour l'administration prolongée de médicaments, les membranes sont aussi biologiquement inertes, non irritantes pour les tissus de 15 l'organisme et -non allergériques.Des membranes à grande perméabilité à l'eau sont indiquées pour des dispositifs destinés à libérer des agents actifs assez rapidement pendant une période de temps limitée, tandis que 11 on utilise des membranes moins perméa.bles pour une libération plus 20 lente mais plus prolongée. Le sac imperméable 14 des dispositifs osmotiques des figures 4 à 6 du dessin annexé, contenant la composition d'agent actif, doit aussi être pratiquement imperméable aussi bien à l'eau qu'aux autres éléments du milieu 25 environnant dans lequel on doit placer un tel dispositif, ainsi qu'aux produits dissous créant la pression osmotique et aux constituants de la composition d'agent actif. Des matières typiques pour constituer ce sac imperméable sont par exemple le polyéthylène et le téréphtalate de poly-30 éthylène (produit Mylar), le chlorure de polyvinyle plastifié, les stratifiés constitués.de polyéthylène et de feuilles de métaux, le caoutchouc de néoprène, le caoutchouc naturel et le produit Pliofilm , qui est un caoutchouc traité à l'acide chlorhydrique.Ces matières sont de plus flexibles , 35 insolubles et chimiquement compatibles avec l'agent actif qu'elles contiennent, et, dans le cas de l'administration prolongée d'un médicament ou autre, dans le corps d'un organisme vivant, elles sont biologiquement inertes, non-irritantes pour les tissus de l'organisme et non 40 -allergénique s. La cartouche plastique imperméable 12 des 72 01130 21 2121830 figures 5 et 6, ainsi que les parties imperméables de la cartouche 12 de la figure 4, sont insolubles aussi et peuvent être en polystyrène, polyéthylène, polypropylène, chlorure de polyvinyle, résine époxy renforcée, polyméthacrylate de 5 méthyle, etc.. , en feuilles de métaux,par exemple d'aluminium, de cuivre, d'acier, etc.., en matières galvanisées ou en copolymères styrène/acrylonitrile. naturellement, ce logement ou enveloppe joue le rôle de barrière au transport de l'eau, à part les zones perforées. De nouveau, pour 10 l'administration prolongée de médicaments, il sera avantageusement inerte du point de vue biologique, non-irritant pour les tissus de l'organisme et il ne donnera pas d'allergènes. La tête d'expulsion 20 du produit actif' et la bague de retenue 22 peuvent être en des matières identiques 15 à celles qui sont utilisées pour fabriquer les cartouches 12, du polycarbonate convenant aussi très bien pour la bague 22. Les matières plastiques imperméables ou réfractaires sont particulièrement préférées. De nombreuses autres matières, comprenant celles qui sont biologiquement acceptables, 20 conviennent pour fabriquer les diverses parties constituant les dispositifs des figures 4 à 6 selon l'invention. Ces diverses parties ont été décrites comme étant insolubles dans les conditions et dans les milieux dans lesquels on les utilise, mais cette invention comprend aussi l'utilisa— 25 tion de matières qui ne sont insolubles que pendant la période d'utilisation envisagée et qui se dissolvent ensuite dans le milieu environnant dans lequel se trouve le dispositif, et elle comprend ainsi un dispositif qui reste inaltéré par le milieu qui l'entoure à l'endroit où on l'utilise, 30 ou qui ne s'y dissout que légèrement au cours de la période d'utilisation, et qui, une fois que l'agent actif qu'il contient a été libéré, se dissoudra ou s'érodra sans laisser de résidu préjudiciable ou un récipient vide à l'endroit où il a été utilisé. 35 La présente invention comprend aussi des dis positifs selon las figures 4 à 6 avec leur propre alimentation en eau ou compartiment d'eau séparé, comme c'est le cas dans la publication de Rose et Nelson dont la référence a été donnée plus haut. 40 Les épaisseurs relatives des diverses membranes 72 01130 2121830 20 des dispositifs des figures 4 à 6, ainsi que l'épaisseur des diverses cartouches» peuvent varier beaucoup et ne limitent aucunement l'invention. Toutefois, les cartouches peuvent avoir typiquement une épaisseur de paroi de 10 à 1000 5 microns ou un peu plus, de préférence de 100 à 1000 microns ou un peu plus, et les membranes perméables à l'eau une épaisseur de 25 à 250 nierons. Dans un mode d'exécution particulier, un dispositif selon l'invention, tel que représenté sur les figures 10 7 et 8, comportant une membrane semi-perméable 36 de 75 microns d'épaisseur et tin sac flexible 14 pour l'agent actif, de 50 microns d'épaisseur, et qui a les dimensions et normes suivantes : Diamètre extérieur du dispositif 2,8 cm 15 ^ Epaisseur de la paroi de la cartouche 12 0,3 cm Diamètre intérieur du dispositif 2,2 cm Longueur totale 6,3 cm Volume extérieur 40 cm Volume intérieur 20 car Densité d'ensemble du dispositif 1,5 2 Surface de membrane disponible 2,8 cm Volume de l'agent actif 16 cm^ Densité de' l'agent actif 1,2 Agent actif : environ 60% de chlorhydrate de tétracycline 25 dispersé dans 40% de polyéthylène-glycol, Solution osmotique î solution aqueuse saturée de sulfate de potassium contenant un excès suffisant de sulfate solide pour maintenir la solution et l'état de satu- 30 ration pendant une période d'au moins 3 jours; Membrane perméable à l'eau : diacétate de cellulose ayant un degré d'acétylation de 2,4; Cartouche 12 : polyéthylène mou; 35 Coiffe filetée 32 : polyéthylène mou; Coiffe 20 pour le dégagement de l'agent actif : polyéthylène mou; Sac 14 contenant l'agent actif : polyéthylène; Bague chanfreinée 22 : polycarbonate; 40 Support de membrane 40 : polystyrène; 72 01130 23 2121830 Diamètre de l'orifice de dégainent 24 : Diamètre des orifices de la coiffe 32 : 1,5 mm 1,5 mm 10 15 20 25 30 Diamètre des orifices pratiqués dans le support 40 : 3 mm peut débiter 5 g de médicament par jour pendant une période de 3 jours, lorsqu'il est placé par la voie gastrointestinale dans la panse d'un veau de 200 kg, dans laquelle il est retenu. On peut voir que la conception du dispositif de la figure 7 et de la figure 8 est tout à fait semblable à celle du dispositif de la figure 5j les différences les plus marquées entre les deux étant, pour le dispositif des figures 7 et 8, la construction de la coiffe terminale perforée 32 qui est filtée sur la cartouche 12 et munie d'une bague circulaire en caoutchouc 42 destinée à empêcher les fuites au filtage. La coiffe 32 enveloppe la membrane 36 et le support de membrane 40. Naturellement, plus l'espace libre ou surface ouverte totale des conduits qui sont pratiqués dans la coiffe 32 est grand, plus grande sera la partie de la membrane 36 exposée au milieu aqueux environnant, et plus est grande la surface ouverte des conduits pratiqués dans le support de membrane 40, plus l'eau passera rapidement dans le compartiment 24. Comme dans le cas des dispositifs des figures 5 et 6, on peut de nouveau, facultativement, disposer un élément de séparation, par exemple un papier poreux, une étoffe ou autres, entre le support 40 et la coiffe 32 ou la membrane semi-perméable 36, ou les deux cas à la fois, ceci pour empêcher que la membrane soit piquée ou perforée ou qu'elle vienne en contact trop étroit avec son logement, ce qui assure en même temps que la totalité de la membrane sera exposée au milieu aqueux environnant. Suivant un autre mode d'exécution de la présente invention , qui sera appelé mode d'exécution "à mini-pompe" la figure 9 du dessin annexé représente schématiquement un dispositif osmotique modulaire dont la conception est semblable à celle des dispositifs des figures 4 à 6. Pour la fabrication du sac à médicament BAD ORIGINAL 72 01130 24- 2121830 pour la mini-pompe, correspondant au r»ac 14 de la figure 4, on choisit d'abord un tube de polyéthylène à paroi épaisse, dont la dimension correspond au volume du médicament, deux tubes identiques20aipolyéthylène, de dégagement et de remplissage, 5 pouvant avoir par exemple un diamètre extérieur de 1 mm et un diamètre intérieur de 0,4 mm, et une aiguille ou fil de 0,25 mm par exemple (voir le stade I de la figure 9) • Comme cela est montré au stade II de la figure 95 on place le fil dans les deux tubes de polyéthylène et on dispose 10 l'ensemble dans le sac à médicament. Les tubes sont ensuite scellés à chaud aux deux extrémités du tube de polyéthylène plus large constituant le sac, et le fil est enlevé. Au stade III, le sac est rempli avec la composition de médicament, en solution ou sous une autre forme, au moyen du 15 tube de remplissage. Un tube de trop-plein ajouté retient le médicament qui est déplacé lorsqu'on scelle l'extrémité inférieure du dispositif, tube qui est ensuite enlevé, et le tube de dégagement est scellé à son extrémité. BAD ORIGINAL 72 01130 25 2121830 La préparation finale du médicament est représentée au stade IV de la figure 9, où le tube de remplissage a été sectionné, les divers scellements sont ébarbés pour réduire les dimensions et le tube de libération du médi-. 5 cament est rendu rugueux avec du papier émeri. A ce stade, le sac contenant le médicament est avantageusement éprouvé par simple pression. La mini-pompe est ensuite complétée de la manière indiquée aux stades V à VII de la figure 9. On procède 10 d'abord à un enrobage avec du sel ; à cette fin, on remplit . un moule, qui n'est pas représenté sur la figure, avec un mélange de gélatine et de sel (en entendant par sel tout produit pouvant en solution créer une pression osmotique, produits qui seront définis ci-après), puis on place le sac 15 à médicament dans ce moule et on comprime par un moyen quelconque non représenté, par exemple avec une pince en forme de C, et on congèle le tout, moule, sac et mélange de sel et de gélatine. On enlève ensuite la moitié du moule et on sèche en étuve pendant une nuit l'autre moitié contenant 20 la pompe. Au stade V de la figure est représenté l'aspect de la mini-pompe après cet enrobage. Facultativement, le sac à médicament enrobé de sel peut etre recouvert d'une mince couche de gélatine par simple immersion dans une solution de gélatine et séchage de la couche appliquée 25 pour obtenir un revêtement dur (stade VI), de manière à former une surface lisse mieux susceptible d'être recouverte d'une membrane (stade VII). A cet stade VII, la mini—pompe du stade V ou VI est revêtue d'une couche d'une matière formant une membrane, du type qui a été précédemment indiqué, 30 ce qui peut se faire par exemple par simple immersion dans une solution d'acétate de cellulose, en procédant à plusieurs immersions séparées par des intervalles d'une heure, puis séchage pendant 48 heures environ. La membrane ainsi appliquée est suffisamment rigide par elle-même pour que, lorsque 55 l'eau d'un milieu aqueux extérieur environnant la traverse par osmose et pénètre dans le sel en formant ■une solution qui permet d'établir une pression osmotique, elle puisse résister à l'augmentation de volume qui en résulte à l'intérieur de la mini-pompe et à la force de compression simultanément ^ produite sur le sac flexible contenant le médicament, force 72 01130 2121830 qui fait sortir le médicament ou tout autre agent actif de l'appareil à un débit réglé par l'osmose, pendant une période de temps prolongée. Le dispositif de la figure 9 est utilisé exactement ^ de la même manière que les dispositifs qui ont été précédemment décrits, en offrant les avantages évidents de sa taille plus petite (à titre indicatif, les dimensions de la figure 9 sont à peu près le double des dimensions réelles). Par exemple, l'extrémité lu tube de dégagement de l'agent 10 actif peut être coupas avec un scalpel et le dispositif placé ou implanté dans le milieu où l'on désire que se fasse le dégagement de l'agent actif, ou introduit dans ce milieu par administration. On constate qu'après usage le dispositif s'est entièrement vidé de son contenu. Les diverses matières 15 dont est constituée une telle mini-pompe sont les mêmes que dans le cas des éléments correspondants des dispositifs osmotiques qui ont été décrits précédemment. Tous les médicaments, pour applications locales, ou usages internes, peuvent être placés dans tous les dispo-20 sitifs osmotiques selon la présente invention, le terme "médicament" étant utilisé ici dans son sens le plus large et comprenant toute substance ou composition pouvant exercer une action pharmacologique ou biologique. Des médicaments appropriés pour ces dispositifs 25 comprennent par exemple les suivants, sans que cette liste soit aucunement limitative : 1) Médicaments à base de protéines comme l'insuline ; 2) Agents désensibilisants comme les antigènes du pollen d'ambrosie, des pollens provoquant le rhume des foins, 50 des poussières et du lait ; 3) Vaccins tels que ceux contre la variole, la fièvre jaune, la maladie de Carré, le choléra porcin, la vaccine, la scarlatine et vaccins anti-venimeux, anatoxines de la diphtérie et du tétanos, vaccins contre l'ornithose, la 35 coqueluche, les grippes, la rage, les oreillons, la rougeole, la poliomyélite, la maladie de Hewcastle» 4) Agents anti-infectieux tels qu'antibiotiques, par exemple pénicilline, tétracycline, chlortétracycline, bacitracine, nystatine, streptomycine, néomycine, polymyxine, 4-0 gramicidine, oxytétracycline, chloramphénicol et érythromycine, 72 01130 2121830 sulfonamides tels que par exemple le suifacétamide, le sulfamé-thizole, la suifaméthazine, la suifadiazine, la sulfamérazine et le sulfisoxazole, agents anti-viraux comme l'idoxuridine et autres produits anti-infectieux comme la nitrofuraaone 5 et le propionate de sodium; 5) Anti-allergènes comme l'antazoline, le métha— pyrilène, la chlorphéniramine, la pyrilamine et la prophen-pyridamine; 6) Agents anti-inflammatoires comme 1'hydrocortisone 10 la cortisone, l'acétate d'hydrocortisone, la dexaméthaSone, le 21-phosphate de dexaméthasone, la fluorinolone, la triamci-nolone, la médrysone, la prednisolone, le 21-phosphate de prednisolone et l'acétate de prednisolone; 7) Décongestionnants comme la phényléphr ine, la 15 naphazoline et la tétrahydrozoline; 8) îîyotiques et antichlolinestérases comme la pilocarpine, le salicylate d'ésérine, le carbachol, le fluorophosphate de di-isopropyle, l'iodure de phospholine et le "bromure de démécarium; 20 9) iîydriatiques comme le sulfate d'atropine, le cyclopentolate, 1 ' homatropine, la scropolamine, le tropicami.de 1'eueatropine et l'hydroxy-amphétamine; 10) Sympathominétiques comme 1'épinéphrine ; 11) Sédatifs et hypnotiques comme le pento"barbital 25 sodique, le phénobarbital, le sécobarbital sodique, la codéine, l'cx-bromo-isovaléryl-urée et le carbromal; 12) Psycho-stimulants comme l'acétate de 3-(2-aminopropyl)-indole et l'acétate de 3-(2-aminobutyl)-indole; 13) Tranquillisants comme la réserpine, la chlor-30 promazine et le thiopropazate; 14) Stéroïdes androgènes comme la méthyltestostérone et la fluoxymestérone; 15) Oestrogènes comme l'oestrone, lu 17-P-oestradiol 1'éthynyl-oestradiol et le diéthyl-stilboestérol; 35 16) Agents progestatifs comme la progestérone, le mégestrol, le mélengestrol, la chlormadinone, 1'éthistérone le noréthynodrel, la 19-nor-progestérone, la noréthindrone, la médroxyprogestérone et la 17-a-hydroxy-progestérone; 17) Agents humoraux comme les prostaglandines., 40 par exemple les prostaclandines , PGEg et PGï^; 72 01130 2121830 18) Antipyrétiques comme l'aspirine, le salicylate de sodium et le salicylamide; 19) Antispasmodiques comme l'atropine, la méthan-t hé line, la papavérine et le bromure, de methscopolamine; 5 20) Anti-paludéeis comme les 4-aminoquinoléines, les 8-amino-quinoléines, la chloroqiiine et la pyriméthamine; 21) Antihistaminiques comme la diphenhydraminé, le dimenhydrinate, la tripélennamine, la perphénazine et la carphénazine; 10 22) Tonicardiaques comme 11hydrochlorothieBide, le fluméthiazide, le chlorothiazide et le trolnitrate; 23) Agents intervenant dans la nutrition tels que vitamines, amino acides essentiels et lipides essentiels; 24-) Anti-Parkinsoniens comme la L-dopa ou L—3,4— 15 dihydroxy-phénylalanine ; 25) Agents antihypotenseurs d'étude comme la dopa-mine et le 4—(2-amino-éthyl)-pyrocatéchol. D'autres médicaments ayant la même action ou*une action différente peuvent encore être utilisés dans les 20 dispositifs osmotiques selon la présente invention, ou des mélanges de plusieurs médicaments. Les médicaments peuvent être sous des formes variées, par exemple molécules non chargées, composantes de complexes moléculaires, sels tels que chlorhydrates, bromhydrat6S, sulfates, 25 phosphates, nitrates, borates, acétates, maléates, tartrates, salicylates etc. Dans le cas de médicaments acides, on peut utiliser des sels de métaux, d'aminés ou de cations organiques, par exemple d' ammoniums quaternaires. On peut en outre employer des dérivés simples des médicaments tels qu'éthers, 50 esters, amides etc..., qui ont les- caractéristiques souhaitables de rétention et de libération mais qui sont facilement hydrolysés au pH du corps, par les enzymes, etc... La quantité de médicament que l'on peut mettre dans l'un quelconque des dispositfs osmotiques selon l'in-55 vention peut varier beaucoup suivant le médicament particulier choisi, l'effet thérapeutique recherché et le temps que le médicament met à être libéré, et comme différents dispositifs, de dimensions et de formes diverses, sont destinés à fournir toute une gamme de régimes et de doses pour le 40 traitement de maladies les plus diverses, on ne peut fixer 72 01130 29 2121830 de limite supérieure à la quantité de médicament à placer dans le dispositif, '^uant à la limite inférieure, elle dépend aussi de l'activité du médicament et du temps que demande sa libération. On voit ainsi qu'il n'est guère possible de 5 préciser une gamme de quantités des divers médicaments. La force motrice du dispositif selon l'invention est déterminée par la pression osmotique produite par la solution qu'il contient, solution qui donne un gradient de pression osmotique lorsqu'elle est placée contre de l'eau.Cette 10 solution est le plus avantageusement une solution aqueuse saline saturée et pour maintenir l'état de saturation afin d'obtenir une pression osmotique constante pendant toute la durée d'utilisation de l'appareil, la membrane, sac ou cartouche contenant la solution contiendra aussi tin excès du 15 produit dissous à l'état solide, produit qui peut être choisi parmi des substances variées comme le chlorure et le sulfate de magnésium, le ciilorure de sodium, le sulfate de potassium, le carbonate de sodium, le sulfite de sodium, le sulfate de sodium, le bicarbonate de sodium, le phtalate acide 20 d.e potassium, le bicarbonate de calcium, le phosphate acide de potassium, le raffinose, l'acide tartrique, l'acide succinique, le succinate de calcium, le lactate de calcium et le succinate de magnésium. L'excès du produit à l'état solide. peut être sous forme de particules dispersées ou de préférence 25 sous la forme d'une pastille et, initialement, la solution peut être une solution du même produit ou d'un produit différent de celui qui se trouve en excès à l'état solide. Les présents dispositifs osmotiques peuvent être fabriqués sous toute forme quelconque commode pour leur 5° insertion ou leur implantation dans l'organisme ou pour leur administration par la voie gastro-intestinale ou encore pour l'introduction dans un milieu quelconque. Leurs dimensions peuvent ainsi être très variables et n'ont pas une importance déterminante, les limites inférieures étant dictées par la 55 quantité d'agent actif à fournir au milieu choisi pour obtenir l'action voulue, ainsi que par la forme choisie, par exemple ,dans le cas d'usages particuliers dans le corps, implants, bols, dispositifs intra-utérins et intra-vaginaux et anneaux vaginaux, capsule utérines pour supprimer la 40 fertilité, glandes artificielles, prothèses, ovules vaginaux, 72 01130 30 2121830 suppositoires etc..., et il en est de même pour les limites supérieures. Dans un mode de réalisation particulier, la dimension du dispositif peut être choisie poux libérer 1 à 2 cm^ de 5 la composition médicamenteuse par jour et au total de 5 à 10 cm pendant une période de 5 à 10 jours. Avec un autre choix de membranes plus lentes, la pompe peut libérer le médicament plus lentement, pendant une période pouvant atteindre ou même dépasser un an. Il est préférable que le 10 dispositif et le moyen de libération de l'agent actif permettent d'établir une pression osmotique qui soit au moins 10 fois supérieure à la contre pression produite par la composition de l'agent actif. Ainsi, la présente invention fournit, avec un 15 dispositif fonctionnant par osmose, un moyen sûr pour libérer les produits actifs qu'il contient dans le corps d'un organisme vivant ou dans tout autre milieu, à un débit réglé par osmose et pendant une période de temps prolongée. D'autres avantages primordiaux des présents dispositifs 20 sont leur facilité de construction et le fait qu'ils procurent tous les avantages pratiques d'une administration continue et de longue durée de produits actifs très variés à l'homme, aux animaux et à d'autres milieux, et aussi le fait que le produit actif qu'ils contiennent n'a aucune tendance 25 à en sortir par suintement 72 01130 51 2121830 ILlSVEiîDICA'ÏIOÎÏS 1Dispositif fonctionnant par osmose, destiné à libérer un produit ou agent "actif" qu'il contient, caractérisé en ce qu'il comprend (1) un premier compartiment 5 ayant une perméabilité à l'eau définie et contenant une solution d'un produit pouvant établir une pression osmotique, qui donne un gradient de pression osmotique lorsqu'elle est placée contre de l'eau, et (2) un second compartiment constitué par un sac flexible en une matière relativement 10 imperméable, contenant logent à libérer et pourvu d'un moyen pour la libération de cet agent vers le milieu extérieur au dispositif, le premier compartiment et le sac flexible étant d'une construction telle et étant disposés mutuellement de manière que le sac puisse être comprimé sous l'action 15 d'une élévation du volume du compartiment (1) à la suite d'une absorption d'eau dans ce compartiment, l'agent actif étant ainsi expulsé d'une manière continue du sac flexible par pression,à un débit réglé par l'osmose, pendant une période de temps prolongée, à mesure que l'eau 20 pénètre par osmose dans le dispositif pour atteindre l'équilibre osmotique avec le milieu qui l'entoure, en exerçant une force de compression sur le sac flexible. 2.- Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le compartiment (1) est aussi constitué par un 25 sac ou poche. 3«- Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que les deux sacs sont enfermés dans un logement perméable à l'eau. 4-.- Dispositif selon l'une quelconque des ^even-30 dications précédentes, dans lequel l'agent actif est choisi parmi des médicaments et des substances ayant une action sur les processus vitaux, de préférence sous la forme d'une composition semi-solide. 5«- Dispositif selon l'une quelconque des reven-35 dications précédentes, dans lequel la solution permettant de créer la pression osmotique est une solution aqueuse saline saturée, qui, de préférence, peut contenir un excès du produit dissous à l'état solide. 72 01130 32 2121830 6.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, dans lequel le sac flexible est en polyéthylène, en téréphtalate de polyéthylène, en chlorure de polyvinyle, en un stratifié de polyéthylène et d'une feuille 5 de métal, en caoutchouc de néoprène, en caoutchouc naturel ou en caoutchouc traité à l'acide chlorhydrique. 7.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, dans lequel le second sac est en acétate de cellulose, en caoutchouc de silicone, en polyuréthane, en 10 caoutchouc naturel ou en un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle hydrolysé. 8.— Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il a la forme d'un dispositif intravaginal ou d'un bol vétérinaire. 15 9«- Dispositif selon l'une quelconque des reven dications 3 à 8, dans lequel les deux sacs sont disposés parallèlement ou concentriquement l'un par rapport à l'autre. 10.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le produit choisi pour 20 établir la pression osmotique est choisi parmi le chlorure de magnésium, le sulfate de magnésium, chlorure de sodium, le sulfate de potassium, le carbonate de sodium, le sulfate de sodium, le bicarbonate de sodium, le phtalate acide de potassium, le bicarbonate de calcium, le phosphate acide de 25 potassium, le raffinose, l'acide tartrique, l'acide succinique^ le succinate de calcium, le lactate de calcium et le succinate de magnésium. 11.— Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend une chambre pouvant conserver 30 sa forme et ayant une perméabilité à l'eau définie, qui contient la solution permettant d'établir la pression osmotique, chambre qui renferme le sac flexible dans une disposition telle que l'eau pénétrant du milieu extérieur par les parois perméables de ladite chambre en établissant 35 la pression osmotique, puisse exercer sur ce sac la force nécessaire pour en faire sortir l'agent actif qu'il contient. 12.- Dispositif selon la revendication 11, dans lequel la chambre est constituée par une membrane en une matière choisie parmi l'acétate de cellulose, les caoutchoucs 4-0 de silicones, les polyuréthanes, le caoutchouc naturel et 72 01130 33 2121830 les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle hydrolysés, en particulier par me membrane anisotrope. t