FR 2115437 A1 19720707 FR 7142463 A 19711126 71 42463 1 2115437 La présente invention concerne de nouveaux diméthyl-6 a > là a stéroîdes, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Ces diméthyl-6a ,l6a stéroïdes répondent à la formule 5 générale I : CH.pOR 1 ^ C=0 CH3 15 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, X représente un atome d'halogène et Y représente un groupe p -halogénométhylène dont l'atome 20 d'halogène présente un poids atomique égal ou inférieur à celui de X, un groupe p-hydroxyméthylène ou un groupe carbonyle. Il convient que le radical acyle H dérive d'un acide acceptable du point de vue physiologique. Les acides préférés 25 sont les acides carboxyliques organiques contenant jusqu'à 15 atomes de carbone. Ces acides peuvent être également insaturés, ramifiés, polybasiques ou porter des substituants usuels, par exemple des groupes hydroxy, oxo ou amino ou des atomes d'halogènes. Le groupe R peut également dériver d'acides cycloaliphati-30 ques, aromatiques, aromatiques aliphatiques mixtes ou hétérocycli-ques, lesquels peuvent également porter des substituants appropriés. Parmi ces acides, on citera entre autres l'acide formique, l'acide acétique,,l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique, l'acide caproîque, l'acide oenanthique, 35 l'acide undécylique, l'acide triraéthylacétique, l'acide diéthylè-ne-acétique, l'acide tert-butylacétique, l'acide phénylacétique, l'acide cyclopentylpropionique, l'acide oléique, l'acide lactique, les acides mono-, di- et tri-chloracétiques, l'acide amino-acétique, les acides diéthylamino-, pipéridino- et morpholino-40 acétiques, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide benzoîque 71 42463 2 2115437 et l'acide nicotinique. Par ailleurs, R peut dériver d'un acide minéral usuel, tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, Pour la préparation de composés hydrosolubles, on peut convertir des aminoacylates substitués, tels que des diéthyl-5 amino-, pipéridino- et morpholino-acétates, en sels formés par addition avec des acides, ou convertir des esters sulfuriques ou phosphoriques acides en sels de métaux alcalins. L'invention comprend également un procédé de préparation de ces diméthyl-6 a> 16 a stéroîdes de formule générale I, procédé 10 caractérisé en ce que l'on fixe un halogène, de l'acide hypo-chloreux ou de l'acide hypobromeux, de manière connue, sur la double liaison £9(11) d'un diméthyl-6 a ,16 a stéroîde répondant à la formule générale II : ch2or 15 c=0 20 ch- (II) 0 ? dans laquelle R a la même signification que dans la formule I et C2 ; _ représente une liaison simple ou double, de manière 25 à obtenir les chloro-9 a ou bromo-9 tx hydroxy-11 p stéroîdes de formule I, si on le désire on transforme ceux-ci en les époxydes-9, 11 p correspondants, après quoi on ouvre le cycle époxyde à l'aide d'acide fluorhydrique ou d'acide chlorhydrique, on déshydrogène une liaison simple Cg C-^ éventuellement 30 présente dans le corps de départ par fermentation avec un microorganisme usuel pour la déshydrogénation en A''", on oxyde si on le désire un groupe hydroxy-11 p en groupe oxo, et on saponifie si on le désire un groupe hydroxy-21 estérifié, après quoi on le réestérifie éventuellement. 35 Pour fixer l'halogène sur la double liaison û9(u), on dispose de toute une série de modes opératoires. Ainsi par exemple, on peut fixer directement, par addition sur la double liaison, des halogènes eux-mêmes, comme le chlore ou le brome, ou des composés des halogènes entre eux, comme le monofluorure 40 de chlore ou le monofluorure de brome, ou l'halogène de 71 42463 3 2115437 polyhalogénures, conne la triicdure de potassium ou la dichlorure d ' iociobenzène. La fixation des halogènes s'effectue rarticulièrement bien lorsqu'on fait egir simultanément sur les IS v ^ -stéroîdes à la 5 fois de l'halogène polorisé positivement et de l'halogène polarisé négativement. Parmi les réactifs donnant le l'halogène polarisé positivement, on cirer? par exemple des halogéno-acylimides, comme les halogénosuccinir.ides, des halogeno-acylamides, par exenple les halogcno-acétamides, ou les halogènes 10 libres. Comme réactifs donnant o.e l'halogène négatif, on citera par exemple les halogénures d'hyarogène ou des halogénures de métaux alcalins, en particulier les halogénures de lithium, par exemple le chlorure et le bromure de lithium. La fixation des halogènes sur 1s double liaison du 15 steroîde s'effectue toujours par fixation de l'halogène chargé positivement en position 9 et de l'halogène chargé négativement en position 11 de la molécule. 5r raison de 1'électro-négativité différente des halogènes, bien connue, la poids de l'halogène en position 9 ne peut jamais être inférieur à celui de l'halogène 20 en position 11. La fixation de l'halogène sur la double liaison /S 9(11) s'effectue de préférence à des températures de -75 à +50°C. La fixation de l'acide hypochloreux nu de l'acide hypobromsux sur la double liaison AC(U] apprécié consiste à traiter la double liaison - par des réactifs qui, en présence d'eau et en milieu de réaction acide, libèrent de l'acide hypochloreux ou de l'acide hypobromeux dans le cours ue la réaction, c'est-à-dire en v-rtioulier des réactifs 3^ qui donnent des cations halogènes et par exemple la dibromométnyl-hydantoîne, les K-halogéno-acylar..i vjp , en particulier le lï-chloro-ou le W-bron;o-acétaniùe, ou les ::-k?logénc-acylitûJe3, en particulier le M-fcrono- ou le r-chloro-suceinir.:iae. Lorsque les produits de l'intention '.p.; ' or. chercha à oc tenir 35 finalement sont des composés fluor-s en '? et ->u' on a fixé l'hypohalogénite sur la double liaison 9,11, or. corr/e."tit, de manière également connue, le groupement bromo-(ou chloro)-9a hydroxy-11 g en cycle époxy-9,11, par exemple par traitement à l'aide de réactifs basiques, comme l'hydroxyde de sodium, 40 l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, l'acétate de 71 42463 4 2115437 potassium, la pyridine, etc., de préférence à chaud, après quoi on transforme le cycle oxydo-9,11 en groupement hydroxy-11 (3 fluoro-9 a à l'aide d'acide fluorhydrique. De manière analogue, lorsqu'on le désire, on peut transformer les bromo-9 a hydroxy-11 5 p stéroîdes de formule I en chloro-9 a hydroxy-11 (3 stéroîdes, à condition naturellement d'ouvrir le cycle époxyde.à l'aide d'acide chlorhydrique et non à l'aide d'acide fluorhydrique. Lorsque le produit de départ contient une liaison simple C? u _ C-, , il faut déshydrogéner cette liaison par fermentation. Al 10 avec un microorganisme usuel pour les déshydrogénations en L.\ . Parmi les microorganismes qui conviennent à l'utilisation dans ce stade opératoire, on citera tout particulièrement Bacillus lentus, en particulier Bacillus lentus ATGG 13.605, et Arthrobacter simplex, en particulier Arthrobacter simplex ATCC 6.946. 15 La déshydrogénation microbioloqique est effectuée selon des modes opératoires.connus, en culture submergée, aérobie. La transformation du substrat introduit en solution ou en suspension est suivie par chromatographie en couche mince d'extraits d'échantillons. Lorsque la fermentation est terminée, on 20 extrait le produit de l'invention du bouillon de culture à l'aide d'un solvant approprié non miscible à l'eau et on isole le produit de l'extrait, par exemple par évaporation, en terminant par des opérations de purification connues en soi, telles que la recristallisation et/ou la chromatographie sur gel de silice. 25 Pour la préparation de composés oxo-11 de formule générale I, on oxyde les hydroxy-11 p stéroîdes correspondants de manière connue, par exemple à l'aide d'acide chromique. Pour la saponification des composés acyloxylés en position 21, on peut faire appel aux modes opératoires connus, par exemple à une saponifi-30 cation à l'aide d'alcoolates alcalins.dans l'alcool ou à l'aide de solutions aqueuses d'hydroxydes ou de carbonates alcalins. L'estérification des groupes hydroxyles libres en position 21 s'effectue selon les modes opératoires connus, par exemple par action d'anhydrides ou d'halogénures d'acides sur l'hydroxy-35 21 stéroîde en présence de catalyseurs basiques tels que la pyridine, la lutidine, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, etc. Les composés de départ de formule générale II .peuvent être préparés par déshydratation des hydroxy-lla ou -11 p acyloxy-21 40 diméthyl-6 a , 16 a prégnadiène-4 diones-3,20 connues ou de leurs 71 42463 5 2115437 dérivés en (brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° 1 240 860 et premier fascicule publié de la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° 1 909 152). La déshydratation peut être réalisée par traitement à chaud de ces hydroxy-5 11 acyloxy-21 stéroîdes, de manière connue en soi, par un chlorure d'acide tel que le chlorure de méthane-suifonyle, en présence de bases organiques et de diméthi^lformamide. Les diméthyl-6 a , 16 a stéroîdes (I) qui font l'objet de l'invention se signalent par une très bonne activité anti-10 inflammatoire. Comparativement aux substances connues présentant une activité anti-inflammatoire, ils possèdent un avantage : ils se distinguent par un faible effet secondaire thymolytique. L'activité anti-inflammatoire des composés de formule I a été mise en évidence dans l'essai usuel de l'"oedème de la patte". 15 Pour cet essai, on utilise des rats SPF d'un poids de 130 à 150 grammes. On injecte à ces rats, dans la patte postérieure droite, en vue de produire le foyer inflammatoire, 0,1 ml d'une suspension à 0,5$ de Mycobacterium butyricum (obtenue auprès de la firme américaine DIFCO). Avant injection, on a mesuré le volume de la 20 patte des rats. Vingt-quatre heures après l'injection, on mesure à nouveau le volume de la patte, la différence représentant l'importance de l'oedème. On administre alors aux animaux, par voie sous-cutanée ou orale, des doses variées des substances antiinflammatoires. Vingt-quatre heures plus tard, on détermine à 25 nouveau le volume de la patte. A partir des résultats obtenus, on dresse les courbes de régression. Sur ces courbes, on détermine la dose, en mg par kg de poids du corps, provoquant une diminution de 50$ de l'oedème (valeur DE^q). Pour la détermination de l'effet thymolytique, on a.dréna-30 lectomise des rats SPF d'un poids d'environ 70 à 90 g sous narcose par l'éther. Les animaux sont placés par groupes de 6, chaque groupe recevant pendant 3 jours une dose sous-cutanée ou perorale quotidienne variable de la substance d'essai. Le 4ènie jour, les animaux sont sacrifiés et on pèse le thymus. Les poids 35 des thymus permettent de dresser les courbes de régression sur lesquelles on détermine également la dose (mg par kg de poids du corps) provoquant une diminution de 50$ environ du poids du thymus (valeur DE^q). 71 42463 6 2115437 Les résultats rapportés dans le tableau ci-après mettent en évidence l'activité pharmacologique supérieure des composés selon l'invention comparativement à un agent anti-inflammatoire connu du commerce, la fluoro-6 a dihydroxy-11 p , 21 méthyl~l6 a 5 pregnadiène-1,4 dione-3,20 . D2,n, essai de DEcr,, essai de Substance 50 l'oedème 50 thymolyse S.C. P.O. S.C. P.O. 10 I fluoro-6a dihydroxy- 1,64 5,02 0,28 0,50 11- p ,21 méthyl-16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 (témoin) II fluoro-9 a dihydroxy- 0,11 0,087 0,04 0,055 11- p ,21 diméthyl-o 15 a ,16 a pregnadiène- 1,4 dione-3,20 III chloro-9 a dihydroxy- 0,22 1,10 0,10 0,10 11-p ,21 diméthyl-6 a ,16a pregnadiène-1,4 dione-3,20 20 Comme les composés selon l'invention se distinguent par une forte activité anti-inflammatoire et une dissociation très favorable entre l'activité anti-inflammatoire recherchée et l'effet secondaire thymolytique indésirable, ils conviennent remarquablement bien, en combinaison avec les exipients usuels en pharmacie, 25 au traitement par exemple des affections suivantes • a) an application locale : dermatiteS de contact, ëczémas des types les plus divers, névrodermites, erythrodermies, brûlures du premier degré, prurits vulvaire et anal, acné rosacée, érythème cutané, psoriasis, lichen plan et lichen 30 verruqueux, b) par voie orale : polyarthrites aigucis ou chroniques, névro- dermite, asthme, rhume des foins, etc. La préparation des compositions thérapeutiques s'effectue de la manière usuelle, par transformation des substances actives, à 35 l'aide d'additifs appropriés, de véhicules et de substances aromatisantes, en les formes d'application recherchées, par exemple des comprimés, des dragées, des capsules, des solutions, des pommades, etc. La concentration de ces compositions pharmaceutiques en substance active dépend de la forme 71 42463 7 2115437 d'application. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Dans ces exemples les indications de parties et de s'entendent en poids, sauf indication contraire. 5 EXEMPLE 1.- a) On dissout 6,5 g de dihydroxy-11a -21 diméthyl-6 a 5 16a pregnadiène-1,4 dione-3,20 dans 65 rnl de diméthylformamide, on ajoute 13 ul d'anhydride acétique et 650 mg d'acétate de plomb II et on agite 2 h à température ambiante. 10 On introduit ensuite goutte à goutte le mélange de réaction sous agitation dans 300 ml d'une solution à 10/S d'acétate de sodium, on poursuit l'agitation pendant 1 h, on essore le produit précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide à 60°C. On obtient 6,5 g d'hydroxy-lla acétoxy-21 diméthyl-6 a » 16 a 15 prégnadiène-1,4 dione-3,20 à l'état de produit brut présentant un point de fusion de 160 à 164°C ; la r^cristallisation dans l'éther isopropylique donne 5,1 g de produit pur fondant à 170-171°C. b) On dissout 5,3 g d'hydroxy-11a acétoxy-21 diméthyl-6 a ,l6a 20 pregnadiène-1,4 dior.e-3,20 dans 25 m 1 de pyridine sèche et on ajoute goutte à goutte, sous agitation, en refroidissant à Q°C environ, 3 ml de chlorure de méthane sulfonyle. On poursuit l'agitation pendant 30 mn â 0°C puis 90 mn entre +10 et +2u°G et on coule le mélange de réaction, goutte à goutte, dans un 25 mélange de 600 ml d'eau glacée et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange pendant 1 h, on essore le produit qui s'est séparé et on le sèche à 40°C sous vide. On obtient 6,3 g de méthylène sulfonyloxy-11 a acétoxy-21 diméthyl-6 a ,16 a pregnadiène-1,4 dione-3,20 à l'état de produit brut fondant 30 à 174-175°C. c) On dissout 6,3 g de méthylène sulfonyloxy-11 a acétoxy-21 diméthyl-6 a ,16 a pregnadiène-1,4 dione-3,20 dans 120 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 11,5 g d'acétate de sodium anhydre et on chauffe à l'ébullition sous agitation pendant 6 h 35 en atmosphère d'azote. On distille ensuite sous vide, â une température de bain d'environ 60°G, 50 ml environ d'a.ide acétique glacial, on coule le résidu goutte à goutte dans 600 ml environ d'eau glacée et on agite le mélange pendant encore 1 heure. On essore le produit qui a précipité, on le lave à l'eau 40 jusqu'à neutralité et on le sèche sous vide à 40°C. On obtient 71 42463 8 2115437 4,9 g d'acétoxy-21 diméthyl-6 a , 16 a prégnatriène-1,4,9 (11) dione-3,20 à l'état de produit brut fondant à 158-l63°C. d) On dissout 6,2 g d'acétoxy-21 diméthyl-6 a, 16a prégnatriène-l,4,9(H) dione-3,20 dans 120 ml de tétrahydro-5 furanne pur et on ajoute en atmosphère d'azote, à 20°C environ, goutte à goutte, 50 ml d'acide perchlorique normal. On ajoute ensuite par portions 9,1 g de N-bromosuccinimide, on agite le mélange pendant encore 30 mn à 20°C et on y ajoute, par portions, une solution de 8,6 g de sulfite de sodium dans 1,1 litre d'eau 10 glacée. On poursuit l'agitation du mélange pendant encore 1 h, on essore le produit qui a précipité, on y ajoute de l'eau et on le dissout dans 120 ml de chloroforme, La phase chloroformique est lavée à l'eau à deux reprises, séchée sur sulfate de sodium et traitée sous agitation au charbon actif pendant encore 30 mn 15 à température ambiante. On filtre le charbon et on concentre la phase chloroformique sous vide à 30°C. On recristallise le résidu dans un mélange chloroforme-éther isopropylique ; on obtient 5,8 g de bromo-9 ahydroxy-11 p acétoxy-21 diméthyl-6a , 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,9 se décomposant à 163-164°C. 20 EXEMPLE 2.- a) A 5,8 g de bromo-9 a hydroxy-11 p acétoxy-21 diméthyl-6 a, I6a prégnadiène-1,4 dione-3,20 on ajoute 10,6 g d'acétate de potassium anhydre et 50 ml d'éthanol et on chauffe à l'ébullition sous agitation pendant 1 h 30 en atmosphère d'azote. Lorsque la 25 réaction est terminée, on refroidit le mélange à température ambiante, on le coule dans 600 ml d'eau glacée et on agite pendant 1 h. On essore le produit qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide à 40°C. On obtient 4,4 g d'acétoxy-21 époxy-9,11 p diméthyl-6 a , 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 à 30 l'état de produit brut fondant à 170-173°C. b) On ajoute par portions, sous agitation, 4,4 g d'acétoxy-21 époxy-9,11 3 diméthyl-6 a , 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans un mélange refroidi à 20°C de 15 ml de HF liquéfié et 15 ml de diméthylformarnide. On poursuit l'agitation du mélange de 35 réaction pendant 48 h à 0°C puis on le coule goutte à goutte, sous agitation, dans un mélange de 600 ml d'eau glacée et 60 ml d'ammoniaque concentrée. On agite le mélange pendant 1 h, on essore le produit qui a précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche à 40°C sous vide. Le produit brut est 40 recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène-éther 71 42463 9 2115437 isopropylique ; on obtient 4,5 g de fluoro-9 a hydroxy-11 p acétoxy-21 diméthyl-6 a , 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 fondant à 213-216°C. EXEMPLE 3.- 5 On dissout 2,2 g de fluoro-9 a -hydroxy-11 p acétoxy-21 diméthyl-6 a ,16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 120 ml de méthanol anhydre, on ajoute sous agitation 610 mg de méthylate de sodium et on agita en atmosphère d'azote pendant 10 mn à température ambiante. On ajoute ensuite au mélange 0,6 ml d'eau, on 10 agite 5 mn, on neutralise dans l'acide acétique glacial et on concentre sous vide à 40°C. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave la phase d'acétate d'éthyle à l'eau à deux reprises, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide à 40°C. On recristallise le produit brut dans le mélange 15 acétone-éther isopropylique ; on obtient 1,6 g de fluoro-9 rc dihydroxy-11 p , 21 diméthyl-6 et ,16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 fondant à 214-2l6°C. EXEMPLE 4.- A 0,5 g de fluoro-9 oc dihydroxy-11 p ,21 diméthyl-6 a ,16 a 20 prégnadiène-1,4 dione-3,20, on ajoute 2 ml de pyridine et 0,5 ml d'anhydride caproîque et on agite 3 h à température ambiante. On coule ensuite le mélange de réaction dans 50 ml d'eau, on extrait par le chlorure de méthylène, on lave la phase chloro-méthylénique à l'eau, on la sèche sur sulfate do sodium et on la 25 concentre à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice à l'aide d'un gradient d'acétone-hexane ; on obtient 420 mg de fluoro-9 a hydroxy-11p hexanoyloxy-21 diméthyl-6a , 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 sous forme d'un sirop. 30 EXEMPLE 5.- A 0,3 g de fluoro-9 a dihydroxy-11p -21 diméthyl-6 a, 16oc prégnadiëne-1,4 dione-3,20, on ajoute 2 ml de pyridine et 0,5 ml de chlorure de benzoyle et on agite 3 h à température ambiante. En terminant comme décrit dans l'exemple 4, on obtient 35 0,23 g de fluoro-9 a hydroxy-11 p benzoyloxy-21 diméthyl-6a ,16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 sous forme d'un sirop. EXEMPLE 6.- A 2,2 g d,acétoxy-21 diméthyl-6 a , 16 a prégnatriène-1,4,9(11) dione-3,20, on ajoute 60 ml de tétrahydrofuranne, 40 4,5 g de N-chlorosuccinimide et 25 ml d'acide perchlorique N et 71 42*63 10 2115437 on agite pendant 3 h 30 à 30°C. Un coule ensuite le mélange de réaction dans l'eau glacée, on essore le précipité et on le redissout dans le chlorure de méthylène. On lave la phase chlorométhylénique à neutralité et on la concentre à sec sous 5 vide. Le résidu est recristallisé dans 1'acétone-hexane ; on obtient la chloro-9a hydroxy-11 p acétocy-21 diméthyl-6 et > 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 se décomposant entre 219 et 221°C. EXEMPLE 7.- On met en suspension 1,9 g de chloro-9 a -hydroxy-11 p-10 acétoxy-21 diméthyl-6a , 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 20 ml de chlorure de méthylène et 20 ml de méthanol, on refroidit le mélange à 0°C environ, on ajoute une solution de 120 mg d'hydroxyde de potassium dans 4 ml de méthanol et on poursuit l'agitation pendant 10 mn. On neutralise ensuite le mélange à 15 l'acide acétique, on le dilue par le chloroforme, on lave la phase chloroformique à l'eau et on l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est recristallisé dans 1'acétone-hexane ; on obtient la chloro-9 dihydroxy-11 p ,21 diméthyl-6- a ,16 oc prégnadiène-1,4 dione-3,20 se décomposant à 232-234°C. 20 EXSiiPLE 8.- On dissout 800 mgde chloro-9 a dihydroxy-11 p ,21 diméthyl-6 a ,16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 8 ml de pyridine, on refroidit le mélange à -10°C, on ajoute goutte à goutte, 0,96 ml de chlorure d'acide isobutyrique et on conserve pendant 60 h à 25 0°C environ. On coule ensuite le mélange de réaction dans l'eau glacée, on essore le produit qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide à 40°C. Le produit brut est recristallisé dans 1'acétone-hexane ; on obtient la chloro-9 a hydroxy-11p isobutyryloxy-21 diméthyl-6a ,l§x prégnadiène-1,4 dione-3,20 30 fondant à 207-208°C. EXEMPLE 9.- On dissout 0,5 g d'acétoxy-21 diméthyl-6 a , 16 a prégna-triène-l^,9(H)dione-3,20 dans 20 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2 g de chlorure de lithium et on refroidit à 0°C 35 environ. On ajoute ensuite à ce mélange une solution de 198 mg de M-chloro succinimide et 52 mg d'HCl dans 0,5 ml de tétrahydro-furanne et on agite pendant 4 h 30 à température ambiante. On précipite le produit par l'eau glacée, on l'essore et on le dissout dans le chlorure de méthylène. On lave la phase chloro-40 méthylénique à l'eau jusqu'à neutralité, on la concentre sous 71 42463 11 2115437 vide et on recristallise le résidu dans le mélange éther-pentane. On obtient la dichloro-9 a , 11 3 acétoxy-21 diméthyl-6 a ,16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 fondant à l80-l8l°C. BXEMPLZ 10.- 5 Ou saponifie 300 mg de dichloro-9 a , 11 3 acétoxy-21 diméthyl-6 x ,16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20 comme décrit dans l'exemple 7. On obtient la diçhloro-9 oc ,11 P -hydroxy-21 diméthyl-6 & ,16 & prégnadiène-1,4 dione-3,20 se décomposant à 205°C. 10 EXEMPLE II.- a) On chauffe au bain-marie scus agitation pendant 1 h 20? sous atmosphère d'azote, un mélange de 5,6 g d'hydroxy-ll 3 acétoxy-21 diméthyl-6 oc , 16« prégnène-4 dione-3,20, 26 ml de diméthylformamide, 5,5 ml de pyridine et 2,6 ml de chlorure de 15 méthane sulfonyle. Lorsque la réaction est terminée, on coule le mélange dans l'eau, on essore le produit qui a précipité et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice à l'aide d'un gradient d'acétone-hexane. On obtient 3,20 g d'acétoxy-21 diraétnyl-6 a , 16 a prégna-20 diène-4,9 (11)dione-3,20 qu'on dissout dans 60 ml de tétrahydro-furonne. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 25 ml d'acide perchlorique N ; on ajoute ensuite 4,55 g de N-bromosuccinimide. On agitu le mélange pendant 30 mn, on le coule dans une solution de 4,3 g dv; sulfite de sodium et 25 500 ml d'eau glacée et on agite pendant encore 1 h. On essore le produit précipité et on le sèche à 30CC sous vide. On obtient 3,0 g de bromo-9- oc hydroxy-11 3 acétoxy-21 diméthyl-6ct ,16a prégnène-4 dione-3,20 qu'on met en suspension dans 25 ml d'éthanol ; à cette suspension, on ajoute 5 g d'acé-30 tate de potassium anhydre. On chauffe ensuite le mélange de réaction en atmosphère d'azote sous agitation pendant 1 h 30 à l'ébullition, on laisse refroidir et on coule dans 300 ml d'eau glacée. Un agite le mélange pendant 1 h, on essore le produit qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à 40°C sous 35 vide. L'acétoxy-21 époxy-9,113 diméthyl-6 a , lÉoc prègnène-4 dione-3,20 (2,2 g) obtenue ci-dessus est ajoutée par portions dans un mélange de 7,5 ml de HF liquide et 15 ml de diméthylformamide, refroidi à -20°C. On agite pendant 2 jours à 0°C et 40 on coule dans une solution de 30 ml d'ammoniaque concentrée dans 71 42463 12 2115437 de l'eau glacée. On essore le produit qui a précipité, on le lave à l'eau ; le produit brut est recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique ; on obtient 2,1 g de fluoro-9 a hydroxy-11p acétoxy-21 diméthyl-6 a ,16 a prégnène-4 5 dione-3,20 fondant à 198-200°C. 4 b) On ensemence un Erlenmeyer de 2 litres garni de 5U|J ml d'un milieu aqueux stérile à 1,5$ de peptone, 1,2$ de liqueur de macération de mais et 0,2r/o de MgSO^ à l'aide d'une culture lyophilisée de Bacillus lentus (ATCC 13.805) et on agite pendant 10 48 heures à 30°C, à 145 tours/minute. On inocule 250 ml de cette suspension de bactéries dans un récipient de fermentation en verre de 20 litres contenant 14,75 litres d'une solution nutritive stérilisée à 0,1$ d'extrait de levure, 0,5$ de liqueur de macération de maïs et 15 O,0u5/3 de sucre d'amidon et on fait fermenter pendant 24 h à 29°C sous une aération de 15 1 d'air par minute à la vitesse d'agitation de 220 tours/mn. On transfère 0,5 litre de ce bouillon de fermentation préalable dans un fermenteur en verre de 20 1 contenant 8 1 de 20 milieu stérilisé de même composition. La fermentation principale est réalisée dans les mêmes conditions techniques que la fermentation préalable. Après 6 h de phase de croissance, on ajoute 2 g de fluoro-9 hydroxy-11 p acétoxy-21 diméthyl-6 , 16 a prégnène-4 dione-3,20 dans 40 ml de diméthylformamide et 25 on fermente. Après environ 24 h, on agite le bouillon de culture, d'abord avec 4 1 de méthylisobutylcétone puis à deux reprises avec 3 1 à chaque fois de méthylisobutylcétone. Les extraits combinés sont concentrés sous vide à 30-35°C dans un évaporateur à circulation puis amenés à sec sous vide à 1'évaporateur 30 rotatif à une température de bain maximale de 40°C. Le résidu est débarrassé de l'agent anti-mousse par lavage avec une petite quantité d'hexane froid puis recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient la fluoro 9 a dihydroxy-11 (3 ,21 diméthyl-6 a , 35 l6a prégnadiène-1,4 dione-3,20 fondant à 213-215°C. EXEMPLE 12.- On dissout 200 mg de fluoro-9 a -hydroxy-11p acétoxy-21 diméthyl-6 a, 16a prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 12 ml d'acétone à 96$, on ajoute 137 mg de N-bromacétamide et on laisse 4^ reposer 3 h 30 à température ambiante. On coule ensuite le 71 42463 13 2115437 mélange de réaction dans 60 ml d'eau et on l'extrait par le chlorure de méthylène. On lave la phase chlorométhylénique à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide. Le produit brut est recristallisé à 5 plusieurs reprises dans un mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique ; on obtient la fluoro-9- a -acétoxy-21 diméthyl-6 a ,16 a prégnadiène-1,4 trione-3,11,20 fondant à 202-204°C. 71 42463 14 2115437 REVENDICATIONS 1. Diméthyl-6 oc,l6a stéroîdes répondant à la formule générale I CH-OR 5 C = 0 — CH3 (I) CH3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, 15 X représente un atome d'halogène et Y représente un groupe p-halogénométhylène dont l'atome d'halogène a un poids atomique égal ou inférieur à celui de X, un groupe p -hydroxyméthylène ou un groupe carbonyle. 2. Stéroîde selon la revendication 1 pris dans l'ensemble 20 comprenant les corps suivants : - la bromo-9 a hydroxy-11p acétoxy-21 diméthyl-6 a , 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20, - la fluoro-9a hydroxy-11 p acétoxy-21 diméthyl-6 a , 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20, 25 - la fluoro-9 a dihydroxy-11p -21 diméthyl-6 a , 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20, - la fluoro-9 a acétoxy-21 diméthyl-6a ,16 a prégnadiène-1,4 trione-3,11,20, - la chloro-9 a hydroxy-11 pscétoxy-21 diméthyl-6 a ,16 a 30 prégnadiène-1,4 dione-3,20, - la chloro-9 a dihydroxy-11 p ,21 diméthyl-6 a >16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20, - la chloro-9 a hydroxy-11 p isobutyryloxy-21 diméthyl-6 a , 16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20, 35 - la dichloro-9 oc >H p scétoxy-21 diméthyl-6 a >16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20, - la dichloro-9 a ,11 p hydroxy-21 diméthyl-6 a ,16 a prégna-diène -1,4 dione-3,20, - la fluoro-9 a hydroxy-11p hexanoyloxy-21 diméthyl-6 a >16 a 40 prégnadiène-1,4 dione-3,20, 71 42463 15 2115437 - la fluoro-9 a hydroxy-11 p benzoyloxy-21 d.imêthyl-6 oc ,16a prégnadiène-1,4 dione-3,20, - l'acétoxy-21 diméthyl-6ct sl6a prégnetriène-l,4,9(ll) dione-3,20 et 5 - l'acétoxy-21 époxy-9,11 pdiméthyl-6 a ,16 a prégnadiène-1,4 dione-3,20, 3. Procédé de préparation de diméthyl-6 oc ,16 a stéroîdes selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fixe un halogène, de l'acide hypochloreux ou de l'acide hypobro-10 meux sur la double liaison ^9(11) ^'un diméthyl-6 a ,16 a stéroîde de formule générale II : CH2CR C=0 15 20 dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1 et -C2 _C^ représente une lirison simple ou double, de manière à obtenir un chloro-9 a ou broao-9 a hydroxy-11p 25 stéroîde de formule I, si on le désire on transforme celui-ci en 1'époxyde-Ç,11p correspondant, après quoi on ouvre le cycle époxyde par l'acide fluorhydrique ou l'acide chlorhydrique, on déshydrogène une liaison simple -C2 1éventuellement présente dans le produit de départ par fermentation avec un 30 microorganisme usuel pour une déshydrogénation en on oxyde si on le désire un groupe hydroxy-11 p en groupe oxo et on saponifie si on le désire un groupe hydroxy estérifié en position 21 et, lorsqu'on le désire, on le réestérifie. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en c- que 35 pour la fixation d'un halogène, on utilise un réactif fournissant un cation halogène et un réactif fournissant un viiic halogène qu'on fait agir simultanément sur la double liaison A ^ . 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la fixation d'un acide hypohalogéneux s'effectue à l'aide de 40 réactifs fournissant des cations halogènes. 71 42463 16 2115437 6. Procédé selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que l'on utilise, comme réactif fournissant un cation halogène, un halogène libre, un halogéno-acylimide, de préférence un halogeno-acétamide, ou un halogéno-acylimide, de préférence 5 un halogénosuccinimide. 7. Procédé selon la revendication 45 caractérisé en ce que l'on utilise, comme réactif fournissant un halogène négatif, un halogénure d'hydrogène ou un halogénure alcalin, de préférence un halogénure de lithium. 10 Ô. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que l'addition d'un halogène sur la double liaison A 9(11) s'effectue à une température comprise entre -75 et +50°C. 9. Procédé selon la revendication 4? caractérisé en ce que 15 l'on déshydrogène un groupement Cg . j, C-^ saturé présent dans le corps de départ par fermentation avec Bacillus lentus ou Arthrobacter simplex. 10. Médicaments utiles notamment comme agents antiinflammatoires, caractérisés en ce qu'ils renferment un composé 20 selon l'une des revendications 1 et 2.