FR 2111970 A1 19720609 FR 7139079 A 19711029 71 39079 i. 2111970 La présente invention se rapporte à de nouveaux acides 6-acylaminopénicillaniques et à leur production. Les acides 6-acylaminopénicillaniques selon la présente invention peuvent être représentés par la formule : 5 R-ÇH-CONH H-CH=N-R' \00E (I) 0 10 dans laquelle R est le groupe phényle ou thiényle et R' est un groupe earbocyclique ou hétérocyclique substitué ou non substitué. R1 peut être un groupe aromatique ou non aromatique et monocyclique ou polycyclique. Des exemples de l'hétéroatome sont l'azote, 15 l'oxygène, le soufre, etc.... Ainsi, le groupe earbocyclique ou hétérocyclique comprend spécifiquement un groupe monocarbocyclique un groupe biearbocyclique nonagonal ou décagonal tel que le groupe naphtyle, tin groupe monohétérocyclique pentagonal ou hexagonal tel 20 que le groupe thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, furyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyranyle, morpholyle, pipérazyle ou pipéridino et analogues. Des exemples des substituants qui peuvent être présents sur le noyau earbocyclique ou hétérocyclique sont un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode, le fluor), un 25 groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, pro-pyle, isopropyle, butyle), un groupe alkényle inférieur (par exemple le groupe allyle, propényle), un groupe alcoxy inférieur (par exemple le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy), un groupe alkyl(infé-rieur)thio (par exemple le groupe, méthylthio, éthylthio, propylthio) 30 le groupe nitro, amino, un groupe alkyl(inférieur)amino (par exemple le groupe méthylamino, éthylamino, propylamino), un groupe di-alkyl(inférieur)amino (par exemple le groupe diméthylamino, diéthyl-amino, dipropylamino, méthyléthylamino), le groupe carboxyle, un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle (par exemple, le groupe méthoxy-35 carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle), le groupe carbamoyle, un groupe haloalkyle inférieur (par exemple le groupe chlorométhyle, chloroéthyle, bromoéthyle)x un groupe aryle (par exemple le groupe phényle, naphtyle), etc.... Le terme "inférieur" utilisé ci-dessus en relation avec la partie alkyle ou alkényle est destiné à se rap-40 porter à des groupes ayant 1 à 8 atomes de carbone, de préférence 1 Le groupe carbocyclique ou hétérocyclique représenté par pentagonal ou hexagonal tel que le groupe phényle ou cyclohexyle, COÊv 71 39079 2. 2111970 à 4- atomes de carbone. Le nombre de substituants sur les noyaux carbocycliques ou hétérocycliques peut être de un ou davantage. Les sels des acides 6-acylaminopénicillaniques (I) sont également compris dans le domaine de la présente invention. Des 5 exemples de ces sels sont des sels minéraux tels que les sels de sodium, de potassium, de calcium et d'ammonium, des sels d'aminés organiques, tels que les sels de diéthylamine, de triéthylamine, de N,N-dibenzyléthylènediamine, de diéthanolamine, de pyrrolidine, de morpholine et de procalne, des sels d'acides minéraux tels que 10 le chlorhydrate, le sulfate et le phosphate, des sels d'acides organiques tels que l'acétate, le propionate, le benzoate, le lactate, le maléate, le benzènesulfonate, le 3-naphtalènesulfonate et le mé-thanesulfonate et analogues. Jusqu'à présent, on a produit divers dérivés de pénicil-15 line semi-synthétiques, dont certains sont de grande valeur comme agents antimicrobiens ayant un large spectre antimicrobien. Ces acides 6-acylaminopénicillaniques (I) et leurs sels non toxiques ont également un large spectre antimicrobien et présentent de fortes activités antimicrobiennes contre divers microorganismes, en 20 particulier des bactéries gram-positives et gram-négatives. Par rapport à des dérivés de pénicilline semi-synthétiques connus, actuellement disponibles sur le marché, tels que l'aminobenzylpénicilline (c'est-à-dire 1'acide 6-(D-a-aminophénylacétamido)pénicillanique), la puissance antimicrobienne des composés de la présente invention 25 est presque d'un niveau égal, mais leur action ou leur sort dans l'organisme vivant (in vivo) est beaucoup plus favorable. En outre, les composés de l'invention présentent des activités antimicrobiennes appréciables contre diverses souches résistant aux antibiotiques connus. De plus, ils sont relativement stables aux acides, et, en 30 conséquence, ils peuvent être administrés non seulement par injection mais aussi par voie orale de la même manière que des dérivés classiques de pénicilline. Ainsi, les acides 6-acylaminopénicillaniques (I) et leurs sels non toxiques sont utiles comme médicaments contre les infections pour les êtres humains et les animaux. Pour 35 l'administration aux animaux ou aux êtres humains, les acides 6-acylaminopénicillaniques de la présente invention, ainsi que leurs sels non toxiques, peuvent être préparés sous forme de compositions pharmaceutiques d'une manière classique, avec des supports connus, pharmaceutiquement acceptables tels que le talc, l'amidon, le glu-40 cose, le lactose, le sucrose et analogues. 71 39079 3. 2111970 10 Les acides 6-acylaminopénicillaniques (I) peuvent être préparés par divers procédés dont deux exemples typiques sont décrits ci-dessous. PROCEDE I L'acide 6-acylaminopénicillanique (I) est préparé en faisant réagir un composé ayant la formule : COOH (II) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, sous forme libre ou sous forme de sel, avec un produit réagissant ayant la formule : X-CH=N-R' (III) dans laquelle X est un groupe alcoxy inférieur (par exemple le grou-15 pe méthoxy, éthoxy, propoxy) ou un groupe trihalogénométhyle (par exemple le groupe trichlorométhyle, trifluorométhyle) et R' est tel que défini ci-dessus, d'ordinaire dans un solvant inerte (par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dichlorométhane, le chloroforme, le dioxane, l'acétone, la diméthylformamide, la pyridine). 20 Des exemples de sels du composé (II) sont le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de triéthylamine, le sel d'acide 3-naphtalène-sulfonique, etc.... L'utilisation du produit réagissant (III) suivant une quantité équimolaire ou supérieure par rapport au composé (II) est favorable. Le milieu réactionnel qu'on préfère est un sol-25 vant alcoolique. La réaction est normalement réalisée à une température allant de -50 à 80°C, de préférence en refroidissant avec de la glace, tout en agitant. Quand le produit réagissant (III), dans lequel X est un groupe trihalogénométhyle, est employé, on peut exiger, pour achever la réaction, une température supérieure et un ■50 temps plus long. L'acide 6-acylaminopénicillanique produit (I) peut être isolé à partir du mélange réactionnel par des modes opératoires connus. Selon le mode opératoire employé pour l'isolement, le produit peut être obtenu sous forme libre ou sous forme de sel. Le produit réagissant (III) peut être préparé, par exem--55 pie, en faisant réagir une aminé ayant la formule : R'-NH2 dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, avec un ester orthoformi-que ou du chloral anhydre, à une température allant de 50 à 160°C. PROCEDE II L'acide 6-acylaminopénicillanique (I) est préparé en fai-sant réagir l'acide 6-aminopénicillanique ayant la formule : 71 39079 t. 2111970 r s H^H N 5 0 'COOH (IV) sous forme libre ou sous forme de sel, avec un produit réagissant ayant la formule : R-CH-COOH 10 où R et R' sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif, d'ordinaire dans un solvant inerte (par exemple l'eau, l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, le tétra-hydrofurane, le dioxane, la diméthylformamide, la diméthylacétami-15 de, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde). Des exemples de sels du composé (IV) sont le sel de sodium, le sel de triéthylamine, etc.... Des exemples de dérivés réactifs du produit réagissant (v) sont un halogénure d'acide, un azothydrure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte, un ester 20 actif (par exemple l'ester p-nitrophénylique, l'ester de N-hydroxy-succinimide), un thicester actif, un anhydride de thioacide actif, une amide active (par exemple l'amide d'imidazole, l'amide de tri-azole), etc.... Quand le produit réagissant (V) lui-même est employé, la présence d'ion agent de condensation approprié, tel que la dicy-25 clohexylcarbodiimide, l'imine de cétène ou un sel d'isoxazolium,. dans le système réactionnel est favorable. En outre, le produit réagissant (v) peut êtr-e d'abord mis à réagir avec du phosgène et l'anhydride de N-carboxyacide résultant peut être utilisé dans la réaction avec le composé (IV). La réaction est d'ordinaire réali-30 sée à une température allant de -50 à 50°C. L'isolement de l'acide 6-acylaminopénicillanique produit (I) à partir du mélange réactionnel peut être réalisé par des modes opératoires connus. Selon le mode opératoire pour l'isolement, le produit peut être obtenu sous forme libre ou sous forme de sel. 35 Le produit réagissant (v) peut être préparé, par exemple, en faisant réagir l'acide a-aminophénylacétique ou l'acide a-amino-thiénylacé tique avec le produit réagissant (III) dans un solvant à proton (par exemple'le méthanol, l'éthanol), à une température de -30 à +30°C. 40 L'acide 6-acylaminopénicillanique (I) ainsi produit ou COPY 71 39079 5. 2111970 son sel peut être transformé en tout autre sel non toxique par un mode opératoire classique en soi. Comme on l'a indiqué ci-dessus, les acides 6-acylaminopénicillaniques (I) et leurs sels non toxiques selon la présente 5 invention sont utiles comme agents antimicrobiens présentant une action favorable dans un organisme vivant. Dans le test in vitro selon un procédé classique de dilution de milieu liquide, les composés de 1'invention - présentent généralement les concentrations d'.inhibition minima suivantes : 10 par exemple 0,1 à 0,78 yç /ml contre le Staphylococcus aureus ; 6,25 à 50 ^ /ml contre l'Escherichia coli ; 1,56 à 3,13 /ml contre le Proteus. Ces valeurs sont sensiblement égales à celles données par un dérivé, de pénicilline semi-synthétique bien connu, • c'est-à-dire 1'aminobenzylpénicilline. Ainsi, leur puissance anti-15 microbienne est aussi intense et leur spectre antimicrobien est aussi large.que pour l'aminobenzylpénicilline. Quand on l'administre à des rats par voie intramusculaire, par exemple, le niveau de sérum du sel de sodium de D-a-[N-(6-méthyl-2-pyridyl)formamidino]-benzylpéniGilline (voir exemple 5) 20 est presque deux fois celui de l'aminobenzylpénicilline (voir tableau A). En outre, par exemple, le sel de sodium de D-a-(N-2-py-rimidylformamidino)-benzylpénicilline (voir exemple 6) donne des niveaux de sérum bien plus favorables que 11aminobenzylpénicilline, par administration sous-cutanée ou par voie orale à des souris (voir 25 tableau B) et par voie sous-cutanée à des rats (voir tableau c). En outre, par exemple, le niveau de bile de ce sel de sodium de D-a- (N-2-pyrimidylformamidino)-benzylpénicilline, par administration à des rats par voie sous-cutanée, est plus de trois fois celui de 1'aminobenzylpénicilline (voir tableau D). De plus, par exemple, 30 la quantité excrétée de ce sel de sodium de D-a-(N-2-pyrimidylfor-mamidino)-benzylpénicilline, sous forme active, dans l'urine par administration orale à des rats est inférieure à la moitié de celle de 1'aminobenzylpénicilline (voir tableau E). Les tableaux suivants présentent les faits mentionnés ci-dessus (les composés ex-35 périmentaux n° 5 et 6 correspondent respectivement à ceux des exemples 5 et 6 tels que décrits ci-après). COPY 71 39079 s- 2111970 Tableau A : Niveau de sérum chez les rats Composé expérimental ïv iveau de sérum V/ml) 0,5 h 1 h 2 h 3 h 4 h n° 5 39,0 41,5 3^,0 19,0 10,8 Aminobenzylpénicilline 20,3 8,3 2,3 0 0 Procédé expérimental : rats mâlesde souche Wistar ; 50 mg/kg (par voie intramusculaire) ; déterminations des essais biologiques en u-tilisant le Streptococcus hemolyticus ; moyenne de 5 rats. Tableau B ; Niveau de sérum chez les souris 15 Composé expérimental Niveau c le sérum ( Y/ml ) 0,5 h 1 h 1,5 h 2 h 4 h n° 6 Par vpie sous- cutanée 33,0 27,0 32,0 24,5 6,6 7,8 4,4 0 Aminobenzylpénicilline n° 6 Par voie orale 5,1 3,6 7,0 1,7 Aminobenzylpénicilline Prbcédé expérimental : souris mâles de souche ICR ; 50 mg/kg (par 20 voie sous-cutanée ou par voie orale) ; déterminations des essais biologiques en utilisant le Streptococcus hemolyticus ; moyenne de 5 souris. Tableau C : Niveau de sérum chez les rats 25 Composé expérimental Niveau c Le sérum ( v/ml ) 1/3 h 2/3 h 1 h 2 h 3 h n° 6 74,0 35,5 11,5 2,55 0 Aminobenzylpénicilline 69,0 34,5 15 5,47 0 Procédé expérimental : rats mâles de souche Wistar ; 50 mg/kg (par 30 voie sous-cutanée) ; déterminations des essais biologiques en utilisant le Streptococcus hemolyticus ; moyenne de 5 rats. Tableau D : Niveau de bile chez les rats 35 Composé expérimental Niveau de bile ( V/ml ) 0-0,5h 0,5-lh l-2h 2-3h 3- -4h 4-6h n° 6 216 290 127 41,9 8j 2 1,22 Aminobenzylpénicilline 72 92 38 17,8 1, ,7 0 Procédé expérimental : rats mâles de souche Wistar ; 20 mg/kg (par voie sous-cutanée) ; déterminations des essais biologiques en uti-lisant le Streptococcus hemolyticus ; moyenne de 3 rats. 71 39079 7. 2111970 Tableau E ; Excrétion urinaire c-hegg l3s rats Composé expérimental Excré t Lon urinaire (%) 0-6 h '6-24 h Total N° 6 13,58 2,62 16,20 Aminobenzylpénicilline 6,26 0,86 7,12 Procédé expérimental : rats mâles de souche V/istar ; 50 mg/kg (par voie orale) ; déterminations des essais biologiques en utilisant le Streptococcus hemolyticus ; moyenne de 5 rats. Les exemples suivants servent à illustrer la présente 10 invention sans aucune limitation. EXEMPLE 1 Dans une solution, agitée et refroidie par de la glace, de 6-(D-a-aminobenzylacétainido)psnioillsnate de sodium (0,5 g) dans l'éthanol (30 ml), on ajoute du N-phénylformimidate d'éthyle (point 15 d'ébullition 117 à ll8°C/40 mm Hg ; n25 1,5248 j 0,3 g), et le mélange résultant est agité en refroidissant, par de la glace pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est concentré en dessous de 20°C jusqu'à 10 ml. Après addition d'ime grande quantité d'éther, les cristaux précipités sont rassemblés par filtration, lavés avec de 20 l'éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous vide pour donner le D-a-(N-phénylformamidino)-benzylpénieillanate de sodium (0,64 g). L'analyse quantitative du produit par iodométrie révèle une pureté de 66 %. EXEMPLES 2 A 13 25 De la même manière que dans l'exemple 1, oh obtient les produits suivants : . Exemple n° Composé de départ Produit réagissant Produit 30 Nom T3 1? x • (°c/. mm Hg) n26 D Nom Pureté (*) 35 2 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénicilli-ne N-2-méthoxy-phénylformi-midate d'éthyle 96,5 -98,5/2 1,5332 Sel de Na de D-a-(N-2-mé-thoxyphényl-formamidino) -benzylpéni-cilline 60 40 3 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénicilli-ne N-2-pyridyl- formimidate d'éthyle 110 -111,5/ 27 ' , 1,5275 Sel de Na de D-a-(N-2-py-ridylforma-midino)-ben-zylpénicilline 77 71 39079 8" 2111970 5 4 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénicilline N-3-pyridyl- formimidate d'éthyle 126,5-128/ 25 - 28 (45) 1,5284 Sel de Na de D-a-(N-3-py- ridylforma- midino)-ben- zylpénicilli- ne 71 5 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénicilli-ne N-(6-méthyl-2-pyridyl)-formimidate d'éthyle 115 -118/24 (ng4) 1,5207 Sel de Na de D-a-[N-(6-mé-thyl-2-pyri-dyl)forœami-dino]-benzyl-pénicilline 74 10 6 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénicilli-ne N-2-pyrimi-dylformimi-date d'éthyle 139 -141/26 Sel de Na de D-a-(N-2-py-riraidylforma-midino)-ben-zylpénicilline 70 15 7 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénicilli-ne N-pipéridi-noformimi-date d'éthyle 92,5/ 27,5 Sel de Na de D-a-(N-pipéri-dinoformami-dino)benzyl-pénicilline 70 20 8 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénieilli-ne N-(3-méthyl-2-pyridyl)-forraimidate d'éthyle 115 - 116,5/ 20 (n^'5) 1,5233 Sel de Na de D-a-[N-(3- méthyl-2-py- ridyl)forma- midino]-ben- zylpénicilli- ne 75 25 9 Sel de Na de D-a-aminobenzylpénicilline N-4-pyridyl-formiraidate d'éthyle 125 -127/23 c^7> 1,5265 Sel de Na de D-a-(N-4-py- ridylformaai- dino)benzyl- pénicilline 85 30 10 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénicilli-ne N-(5-chloro-2-pyridyl)-formimidate d'éthyle (p.p.) 40 - 43 Sel de Na de D-a-[N-(5- ehloro-2-py- ridyl)forma- midino]-ben- zylpénicilli- ne 63 35 11 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénicilline N-2-thiazo-lylformimi-date d'éthyle i 114 -116/24 /«24 \ ( D ) 1,5408 Sel de Na de D-a-(N-2-thia-zolylformami-dino)-benzyl-pénicilline 90 1 71 39079 9- 2111970 12 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénicilli-ne N-2-tétrazo-lylformimida-te d'éthyle (p.p.) 123 -125 Sel de Na de D-a-(N-2-té- trazolylfor- mamidino)- benzylpéni- cilline 50 13 Sel de Na de D-a-aminoben-zylpénicilli-ne N-2-triazi-nylformimi-date d'éthyle 128 -131/22 Sel de Nà de D-a-(N-2-tri-azinylforma-midino)-ben-zylpénicilline 80 EXEMPUS 14 Un mélange de D-a-aminobenzylpénicillanate de sodium (0,25 g) et de N-(P,p,P-trichloroéthylidène)-aniline (point d'ébul-lition 105°C/6,5 mm Hg ; 3 ml) est agité entre 70 et 75°C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi, et on y ajoute une ■*■5 grande quantité d'un mélange d'éther et de n-hexane. Les cristaux précipités sont séparés par centrifugation et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous vide, pour donner le D-a-(N-phénylformamidi-no)-benzylpénieillanate de sodium (0,05 g). Le produit fournit une tache identique à celle de l'exemple 1 au moyen de la chromatogra- on phie en couche mince. EXEMPLE 15 Dans une suspension de D-a-(N-phénylformamidino)-phényl-acétate de sodium (point de fusion 234 à 238°C (décomposition); 1,38 g) dans du chlorure de méthylène (25 ml), on ajoute goutte à ^ goutte du chlorocarbonate d'éthyle (0,54 g), tout en agitant à -10°C. Après 50 minutes, on y ajoute une suspension d'acide 6-amino-pénicillanique (1,08 g) dans de la triéthylamine (1,01 g) et du chlorure de méthylène (50 ml), et le mélange résultant est agité à 0°C pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute de l'éther au mélange réactionnel, et les cristaux précipités sont séparés par filtration. Le filtrat est concentré à sec, et le résidu est dissous dans de l'acétone, Après addition d'une solution de 2-éthylhexanoate de potassium dans du n-butanol, le précipité est rassemblé par filtration et séché sur du pentoxyde de 35 phosphore sous vide pour donner le D-a-(N-phénylformamidino)-benzyl-pénicillanate de potassium (0,75 g). L'analyse quantitative du produit par iodométrie révèle une pureté de 75 %. - EXEMPLE 16 Dans une suspension de D-cc-(N-2-pyridylformamidino)-phé- 71 39079 10. 2111970 nylacétate de sodium (point de fusion 2J1 à 2J>6°C (décomposition) ; 13,8 g) dans du chlorure de méthylène (250 ml), on ajoute goutte à goutte du chlorocarbonate d'éthyle (5,4 g) à 0°C, tout en agitant. Une heure après avoir terminé l'addition, on ajoute au mélange réac-5 tionnel en refroidissant une solution d'une quantité équimolaire de sel de .triéthylamine d'acide 6-aminopénicillanique dans du chlorure de méthylène (3OO ml), et le mélange résultant est agité à 0°C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est filtré, et le filtrat est concentre à sec à la température ambiante, sous pression rédui-10 te. Le résidu est dissous dans l'acétone, et on y ajoute une solution de 2-éthylhexanoate de potassium dans du n-butanol. Les cristaux précipités sont rassemblés par filtration et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous vide pour donner le D-oc-(N-2-pyridyl-formamidino)-benzylpénicillanate de potassium (5,8 g). L'analyse 15 quantitative du produit par iodométrie révèle une pureté de 64 fh. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 20 71 39079 ii. 2111970 REVENDICATIONS I - Acide 6-acylaminopénicillanique, caractérisé en ce qu'il a la formule : dans laquelle R est le groupe phényle ou thiényle et R' est un grou-10 pe carbocyelique ou hétérocyclique substitué ou non substitué,et ses sels non toxiques. 2 - Acide 6-acylaminopénicillanique .selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le groupe phényle et R" est le groupe phényle, ou en ce que R est le groupe phényle et R1 est le groupe 15 2-méthoxyphényle, ou en ce que R est le groupe phényle et R' est le groupe 2-pyridyle, ou en ce que R est le groupe phényle et R' est le groupe 3-pyridyle, ou en ce que R est le groupe phényle et R' est le groupe 6-méthyl-2-pyridyle, ou en ce que R est le groupe phényle et R' est le groupe 2-pyrimidyle, ou en ce que R est le groupe phé-20 nyle et R' est le groupe pipéridino, ou en ce que R est le groupe phényle et R' est le groupe 3-méthyl-2-pyridyle, ou en ce que R est le groupe phényle et R' est le groupe 4-pyridyle, ou en ce que R est le groupe phényle et R' est le groupe 5-chloro-2-pyridyle, ou en ce que R est le groupe phényle et R' est le groupe 2-thiazolyle, 25 ou en ce que R est le groupe phényle et R' est le groupe 2-tétrazo-lyle, ou en ce que R est le groupé phényle et R' est le groupe 2-triazinyle. 3 - Acide 6-acylaminopénicillanique selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe hétérocyclique ou carbo- 30 cyclique aromatique substitué ou non substitué. 4 - Procédé de préparation d'un acide 6-acylaminopénicillanique et de ses sels non toxiques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule : 5 40 dans laquelle R est le groupe phényle ou thiényle, sous forme libre 71 39079 12. 2111970 ou sous forme de sel, avec un produit réagissant ayant la formule : X-CH=N-R' où R1 est un groupe carbocyelique ou hétérocyclique substitué ou non substitué et X est un groupe alcoxy inférieur ou un groupe 5 trihalogénomé thyle. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans un solvant inerte. 6 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température allant de -50°C à 10 80°c. 7 - Procédé de préparation d'un acide 6-acylaminopénicillanique et de ses sels non toxiques selon la revendication 1, caractérisé en ee qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule : x5 20 sous forme libre ou sous forme de sel, avec un produit réagissant ayant la formule : R-CH-COOH NH-CH=N-R' 25 où R est le groupe phényle ou thiényle et R' est un groupe earbocyclique ou hétérocyclique substitué ou non substitué, ou son dérivé réactif, 8 ~ Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans un solvant inerte. 30 9 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise entre -50 et 50°C. 10 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend tin acide 6-acylaminopénicillanique ou son sel non 35 toxique selon la revendication 1, en tant qu'ingrédient actif, et un support pharmaceutiquement acceptable. 11 - Utilisation d'un acide 6-§.cylaminopénicillanique ou de son sel non toxique selon la revendication 1, en tant qu'agent antimicrobien.