FR 2111758 A1 19720609 FR 7137139 A 19711015 71 37139 2111758 La présente invention est relative à de nouveaux acides glyco-syl pantothéniques ainsi qu'à un procédé pour leur production. Les acides glycosyl pantothéniques de la présente invention sont représentés par la formule CEj ifoch, - c -* I CEj chconhch2 ch2 cooh ' 2 or où l'un des radicaux R?" et R^ désigne de l'hydrogène et l'autre 10 est un groupe (3-D-ribofuranosyle, (3-D-glucopyranosyle, (3-D-galacto-pyranosyle, p-cellobiosyle ou p-maltosyle. Les présents composés sont nouveaux et formés de deux types, c'est-à-dire, les acides 2'-0-((3-glycosyl)-D-pantothéniques ayant la formule suivante (I-A) et l'acide 4'-0-(£-glycosyl)-û-pantothéniqué ayant la formule 15 (I—B) suivante : hoch, ch., I c - I CH0 chc0nhch2 ch2 cooh 083 (i-a) 20 30 35 R^OCH, ch. . J c i ch. chc0mhch2 ch2 cooh oh (I-Bj 25 40 où R et R sont des groupes (3-D-ribofuranosyle, (3-D-glucopyrano-syle, (3-D-galactopyranosyle, p-cellobiosyle ou (3-maltosyle. Les deux types de composés sont constitués par une poudre hy-groscopique et solubles dans l'eau, le méthanol, l'éthanol, la py-ridine, etc., mais sont insolubles dans le benzène, l'éther éthy-lique, le chloroforme, etc. Les composés conformes à l'invention sont des dérivés de l'acide D-pantothénique et présentent une activité physiologique analogue à celle de l'acide D-pantothénique. Ils présentent par exemple un effet régulateur sur le métabolisme des micro-organismes. L'activité physiologique des présents composés est supérieure à celle du D-pantothénate de calcium. Ils présentent par exemple une activité qui est de plusieurs fois à cent fois supérieure à celle du D-pantothénate de calcium sur les souches appartenant à l'espèce lactobacillaceae. En outre, les composés selon l'invention sont beaucoup plus résistants aux alcalis, plus résistants aux acides et à la chaleur que l'acide D-pantothénique. En conséquence, les 71 37139 2 2111758 présents composés sont utiles pour diverses applications, comme par exemple dans des médicaments, des produits cosmétiques, des additifs alimentaires, des additifs pour l'alimentation du bétail, des additifs pour les milieux de culture de micro-organismes, etc. 5 Comme exemples préférés des composés selon l'invention, on peut mentionner l'acide 2'-0-(j3-D-glucopyranosyl)-D-pantothénique, l'acide 2'-0-((3-cellobiosyl)-D-pantothénique, l'acide 4'-0-((3-D-gluco-pyranosyl)-D-pantothénique, l'acide 4T-0-(p-D-ribofuranosyl)-D-pantothénique, 1 ' acide 4 '-0- ( (B-D-galactopyranosyl )-D-pantothénique, 10 l'acide 4,-0-((3-cellobiosyl)-D-pantothénique, et l'acide 4T-0-(p-maltosyl)-D-pantothénique. Parmi .ces composés, on préfère l'acide 4,-0-((3-D-glucopyrano-syl)-D-pantothénique, étant donné qu'il présente des activités physiologiques supérieures vis-à-vis de certains micro-organismes. 15 Pour déterminer les activités physiologiques dés composés selon l'invention, les essais suivants ont été effectués. I. Activité physiologique sur lactobacillaceae Essai A : Activité de l'acide 4T-0-(f2—D-glucopyranosyl)-D-pantothénique sur 20 la souche WNB - 75. A-l Milieu de base (double force). D-glucose 1,0 en poids/volume D-fructose 1,0 " Extrait de levure 1,0 25 Polypeptone 1,0 KH2P0^ 0,1 ' " NaCl 0,025 " CaCl2.2H20 0,025 " KgS0^.7H20 0,025 " 30 KC1 0,025 " MnSO^ 0,006 " Ces composés ont été dissous dans de l'eau désionisée et on a réglé le pH de la solution résultante à 5*0. On a utilisé la solution ainsi préparée comme milieu de base. 35 A-2 Procédé d'essai. Au milieu de base, on a ajouté de l'acide 4*-0-(p-D-glucopyra-nosyl)-D-pantothénique dans la quantité indiquée dans le tableau 1 et ensuite on a stérilisé le milieu à 120°C pendant 5 minutes. On a alors recouvert la surface du milieu dé paraffine liquide. On 40 a inoculé la souche WNB—75 au milieu et on a fait incuber à 30°C h ii 71 37139 3 2111758 pendant 4 jours. Le nombre de cellules ayant crû a été mesuré au moyen d'un comptage de colonie sur une plaque d'Agar en fonction du temps. La souche WNB-75 est une souche connue appartenant à l'espèce Lac-5 tobacillaceae et décrite dans "Agr.Eiol.Chem.", Vol.27, N° 8, pages 590 à 595 (1963). Les résultats sont indiqués dans le tableau 1. A titre de comparaison, on a ajouté du D-pentothénate de calcium au même milieu de base que- ci-dessus et on a cultivé la souche de la même manière que ci-dessus. Les résultats sont également in-10 diqués dans le tableau 1. A-3 Résultats Tableau 1 Composé Quantité Nombre de cellules (cells/ml) examiné ajoutée (microgr/ Durée d'incubation (heure) à 30°C. 15 ml) —————— 0 24 48 72 96 20 Témoin 0 10 7 8 10 3 Composés( 0,25 10 5xl02 3x105 l,4xl07 4x108 de l'in-( Q 1 vention ( 0,1 10 7x10 4xl0p é xlO 5, 6x10' D-panto-( 0,5 10 2x10 2 8xl02 l,5xl03 6 xl0: thénate ( I A de cal- ( 5,0 10 1,3x10 2x10 9 xlO 3 xlO' cium Les résultats des essais ont montré que l'acide 4'-0-( (3-D-gluco-25 pyranosyl)-D-pantothénique.est capable de produire la croissante de la souche WNB-75 à une concentration dé de celle du D-pantothénate de calcium. En d'autres termes, le premier composé a une activité qui est 100 fois celle de ce dernier produit. Essai B : Activités des autres composés de l'invention sur la 30 souche WNB-75. B-l Procédé d'essai On a ajouté chacun des composés de l'invention indiqués ci-dessous au même milieu de base que celui utilisé pour l'essai A et on a cultivé la souche WNB-75 de la même manière que celle de l'essai 35 A pour déterminer les activités physiologiques des présents composés par rapport à celle du D-pentothénate de calcium. On a exprimé les activités physiologiques des composés examinés en activité relative en effectuant ainsi une comparaison avec l'activité du D-pentothénate de calcium, qui est définie comme ayant la valeur un. 40 Les résultats sont indiqués dans le tableau 2. 71 37139 4 2111758 B-2 Résultats. Tableau 2 Composé examiné Activité (unités/ac.D-pant) D-pantothénate de calcium 1 5 Acide 2'-0-(p-D-glucopyranosyl)-D- pantothénique 5 Acide 2,-0-O-cellobiosyl)-D- pantothénique 20 Acide 4'-0-((3-galactopyranosyl)-D- pantothénique 5 10 Acide 4'-0-(p-D-cellobiosyl)-D- pantothénique 20 Essai C : Activités physiologiques sur la souche Leuconostoc citrovorum ML-34» C—1 Procédé d'essai 15 Au même milieu de base que celui utilisé dans l'essai A, on a ajouté de l'acide 4*-0-(|3-D-glucopyranosyl)-D-pantothénique dans la quantité indiquée dans le tableau 3 et on a cultivé la souche Leuconostoc citrovorum ML-34 de la même manière que dans l'essai A pour déterminer le nombre de cellules ayant crû. Les résultats 20 sont indiqués dans le tableau 3 lequel, à titre de comparaison, comprend d'autres résultats d'essais obtenus de la même manière que ci-dessus en utilisant le D-pentothénate-de calcium. La souche Leuconostoc citrovorum est une souche connue appartenant à Lacto-bacillaceae et est décrite dans "Am J.Enol.Viticult.", vol.11, 25 1-4 (i960) - J.L.Ingraham, R.H.Vaughn et G.M.Cooke et vol.11, 59-63 (i960), R.B.Webb et J.L.Ingraham. C-2 Résultats. Tableau 3 Composé Quantité Nombre de cellules (cells/ml) examiné ajoutée ^ (microgr./ Durée d'incubation (heures) à 30°C ml). 0 24 48 72 96 7 11 6 5xl03 l,8xl05 7x107 lxlO5 5 xlO7 6xl08 8xl02 1,lxl03 2x103 l,7xl04 2 xlO7 4xl08 cium ( Témoin 0 10 15 Composés ( 0,05 10 9x10 de l'in- ( vention ( 0,1 10 4x10 D-pento- ( 0,5 10 3x10 thénate- ( de cal- ( 5,0 10 5x10 71 37139 5 2111758 II. Activités physiologiques sur le rat Procédé dfessai Une alimentation animale en poudre "CA-1" {marque de commerce produit de Japan Clea Co ), contenant 80 mg/kg de D-pentothénate de 5 calcium a été renforcée par 1 mg et 5 mg d'acide 4T-0-((3-D-gluco-pyranosyl)-D-pantothénique par kg de l'alimentation. Deux autres types d'alimentation ont été préparés à titre de comparaison en complétant la même alimentation ("CA-l") par 50 mg et 100 mg de D-pentothénate de calcium par kg de cette alimentation. Chacune 10 des alimentations ainsi préparées a été donnée à 10 rats SD-JCL mâles, âgés de 3 semaines. Les rats étaient libres de prendre cette nourriture et de l'eau et on a pesé les rats chaque jour. Le poids moyen des 10 rats de chaque groupe est indiqué dans le tableau 4. 15 Tableau 4 Composé Quantité Jours écoulés depuis le début de l'expé- examiné ajoutée rience (mg/kg 0 10 20 30 (fo par rapport aliment. ) au témoin) 20 Témoin 48 106 194 292 (100) Composés ( 1 48,5 126,5 221,5 328 (112,33) de l'in- ( vention ( 5 48,75 119,25 214,5 321,5 (110,10) D-panto- ( 50 47,5 111,5 199,5 292,5 (100,17) thénate ( 25 de cal- ( 100 47,5 118 215,25 '320,75 (109,85) cium Les résultats de l'expérience montrent que l'augmentation de poids par exemple dans le cas de 1 mg du présent composé par kg d'alimentation était supérieur de 36 g (c'est-à-dire une augmenta-30 tion de 12,3 fi) par rapport à la moyenne du témoin. Ceci dépasse le résultat obtenu avec une alimentation complétée par du D-pentothénate de calcium et montre que le D-pentothénate de calcium peut être remplacé par une quantité plus petite du présent composé. Le lot complet d'animaux était dans un état normal et sain. 35 Les composés selon l'invention peuvent être préparés au moyen de divers procédés. Selon l'un des procédés préférés pour la préparation du composé représenté par la formule I-A ci-dessus, on fait réagir du 4'-0-acyl-D-pantothénate d'alcoyle représenté par la formule II ci-dessus, par exemple, avec un halogénure d'un sucre acy-40 lé de manière à produire le 4'-0-acyl-2'-0-(0-acyl-p-glycosyl)-D- 71 37139 6 2111758 10 15 pantothénate d'alcoyle intermédiaire représenté par la formule III ci-dessous (désigné ci-dessous comme "intermédiaire -A1") et l'intermédiaire A"*" ainsi obtenu est alors soumis à une réaction de désacylation et de désalcoylation de manière à produire l'acide A'-0-(p-glycosyl)-D-pantothénique (I-A). Ge procédé est désigné ci-dessous comme "procédé - A" et les réactions qui y interviennent sont représentées par les équations réactionnelles suivantes : CH0 I 3 Ac0CHo - C - CHCONHCH, 2 I I CH„ OH ch2 coor- +ACR3.X AcOCH, (II) CH.. I 3 c - I CH^ (III) CHC0NHCH, 0R3Ac CH2 COOR^ 20- 25 30 35 Désacylation et désalcoylation h0ch2 CH-I * G CH 3 (I CHC0NHCHo CH0 COOH OR A) 40 O où R-^ a la même signification que ci-dessus, Ac est un groupe acy-le tel qu'un acétyle ou benzoyle, X est un atome d'halogène et R^ est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone. Dans le procédé - A ci-dessus, le 4'-0-acyl-D-pantothénate d'alcoyle (II) utilisé comme produit de départ est connu dans la technique et aisément préparé par condensation thermique de 2-0-benzyl-D-pantolactone et de l'ester alcoylique de (3-alanine, acylation du groupe hydroxyle en C-4' du produit de condensation résultant et ensuite débenzylation par hydrogénation catalytique. Les esters d'alcoyle ci-dessus de l'acide acyl pantothénique (II) comprennent les esters méthylique, éthylique, propylique, isopropylique et butylique, l'ester préféré étant l'ester éthylique. Les halogénures des sucres acylés utilisés comprennent les chlorures et les bro-mulres des dérivés acylés de D-ribofuranose, D-glucopyranose, D-galactopyranose, D-cellobiose ou D-maltose. La réaction des esters d'alcoyle de l'acide acyl pantothénique (II) avec un halogénure de sucre acylé peut être effectuée dans le 71 37139 7 2111758 premier stade dans un solvant tel que du nitrométhane, du benzène, du toluène, du chloroforme, etc. LThalogénure du sucre acylé peut être utilisé en quantité stoechiométrique ou en excès, de préférence dans un excès de 10 à 50 io. Le solvant peut être utilisé tout 5 seul ou en mélange avec un autre solvant en une proportion de 10 à 50 fois le poids des esters de départ (II). Pour neutraliser l'hy-dracide formé, on peut ajouter un accepteur d'acide au système ré-actionnel. Des exemples d'accepteurs d'acide sont Hg(CN)2, AggCO^, AgO, AgClO^, AgBF^, etc., celui qu'on préfère étant Hg(CH)2» La 10 quantité de l'accepteur d'acide utilisé peut varier dans de larges limites, mais habituellement, on l'utilise dans une proportion comprise entre la quantité équimoléculaire et un grand excès par rapport à la mole de l'halogénure de sucre acylé. Là température ré-actionnelle préférée peut être comprise entre 80 et 110°G, bien 15 que la réaction ait lieu à une température inférieure avec une vitesse diminuée et à une température supérieure avec une réaction secondaire indésirable. Au système réactionnel, on peut ajouter comme promoteur de la réaction, des agents de déshydratation tels que CaSO^, etc. en une quantité de 1 à 10 fois le poids de l'ester 20 de départ (II). Il est préférable d'effectuer la réaction dans une atmosphère sans vapeur d'eau, par exemple dans de l'air séché ou dans une atmosphère de gaz inerte. En général, la réaction est terminée en l'espace d'environ 5 à 20 h et on peut ainsi obtenir l'intermédiaire - A1, c'est-à-dire le 4'-0-acyl-2'-0-(0-aeyl-f3-25 glycosyl)-D-pantothénate d'alcoyle (III). L'intermédiaire - A"*" peut être isolé comme requis du mélange réactionnel résultant, par exemple par filtration de ce mélange réactionnel, concentration du filtrat sous pression réduite, dissolution du mélange concentré dans le benzène ou d'autres solvants non polaires, lavage de la 30 solution benzénique par une solution aqueuse d'halogénure alcalin et ensuite par de l'eau, concentration du mélange lavé, le mélange concentré étant ensuite soumis à une chromatographie sur line colonne de gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans un rapport en volume de 1 : 1. 35 L'intermédiaire -A"*" est soumis ensuite à une réaction de désacylation et de désalcoylation tel quel dans le mélange réactionnel résultant de la réaction formant le premier stade ou postérieurement s'il est isolé. La réaction formant le deuxième stade, c'est-à-dire la réaction de désacylation et de désalcoylation de l'in-40 termédiaire-A1 (III) ainsi obtenu peut être effectuée dans un sol- 71 37139 2111758 vant organique tel que du méthanol, de l'éthanol ou un alcool ali-phatique inférieur analogue en présence d'un catalyseur. Le solvant peut être utilisé en une quantité de 5 à 10 fois le poids de 1*intermédiaire -A"*". Des exemples de catalyseurs sont BafOCH^Jg» 5 NaOGH^, NH^, Ba(0H)£ etc. et ils peuvent être utilisés en un faible excès molaire, de préférence en un excès de 1 dixième par rapport à l'intermédiaire -A1. Il est préférable d'effectuer la réaction à une température de 0 à 30°C, étant donné que des réactions secondaires indésirables sont favorisées à une température élevée. 10 La réaction peut être effectuée dans une atmosphère débarrassée de la vapeur d'eau, telle que de l'air sec ou une atmosphère de gaz inerte. La réaction est habituellement terminée en l'espace d'1 à 24 heures selon les modes opératoires utilisés et on obtient l'acide 2'-0-((3-glycosyl)-D-pantothénique (I-A). Le produit désiré 15 (I-A) ainsi obtenu peut être isolé par exemple en ajoutant de l%au au mélange réactionnel résultant, en faisant passer le mélange à travers une colonne constituée par une résine échangeuse d'anions sous forme OH, telle que "Dowex 1 x 8" (marque de commerce, Dow Chemical Co, U.S.A.), en lavant la résine échangeuse d'ions 20 par de l'eau en éluant cette résine par un éluant tel que l'acide acétique et en lyophilisant la solution de manière à obtenir le produit désiré (I-A) sous forme d'une poudre hygroscopique blanche. Un autre type de produit, l'acide 4'-0-(f3-glycosyl)-D-pantothénique de l'invention, représenté par la formule I-B peut aussi 25 être préparé par divers procédés. Selon l'un des procédés préférés on fait d'abord réagir le 2'-0-benzJ;l-D-pantothénate de benzyle ayant la formule IV ci-dessous avec l'halogénure de sucre acylé de manière à obtenir le 2'-0-benzyl-4T-0-(0-acyl-p-glycosyl)-D-pan-tothénate de benzyle ayant la formule (V) ci-dessous (désignée ci-30 dessous comme intermédiaire -B"*"). L'intermédiaire-B^ (V) est ensuite hydrogéné en présence de catalyseur de manière à produire l'acide 4'-0-'0-acyl-p-glycosyl)-D-pantothénique ayant la formule o (VI) (désigné ci-dessous comme intermédiaire-B ) et l'intermédiai- 2 * re-B (VI) ainsi obtenu est finalement soumis à une réaction de 35 désacylation et on obtient ainsi l'acide 4T-0-((3-glycosyl)-D-pan-tothénique désiré ayant la formule I-B. Le procédé ci-dessus est désigné ci-dessous comme procédé I-B et les réactions qui y interviennent sont représentées par les équations suivantes : 71 37139 9 2111758 CH- 10 15 30 35 40 h0ch2c ch-, + AcR^I chconhch2ch2coobz OBz (IV) R^AcOCH. CH- C (V) CH- CH- +H, R Ac-0CHoC - CH- CHC0NHCHoCHoC00Bz | /C OBz CHC0NHCH2CH2C00H OH (VI) CH., I -* Désacylation ^ROCH^C - CHCONHCH2CH2COOH 20 'CE, OH (I-B) 25 où Bz représente un groupe benzyle et R2*", Ac et X ont les mêmes significations que ci-dessus. Dans le procédé -1B, le 2'0-benzyl-D-pantothénate de benzyle (IV) utilisé comme matière de départ est connu dans la technique et peut être préparé, par exemple par condensation thermique de 2-0-benzyl-D4pantolactone et de p-alanine benzyl ester. Les halogé-nures de sucrés acylés utilisés sont les mêmes que dans le procédé A ci-dessus. Dans le procédé IB, la réaction entre le 2'-0-benzyl-D-panto-thénate de benzyle (IV)- et 1'halogénure de sucre .acylé peut être effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites dans le premier stade du procédé - A. L'intermédiaire -B1 (V) obtenu dans ce stade, peut être isolé du mélange réactionnel résultant, par exemple par filtration du mélange réactionnel, centration du filtrat, dissolution dti liquide concentré dans le benzène, lavage de la solution par une solution aqueuse d'halogénure de potassium et ensuite par une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite par de l'eau, concentration du liquide lavé sous pression réduite et finalement chromatographie du liquidé concentré sur une 71 37139 10 2111758 colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme contenant 2, 5 % en volume d * éthanol. Dans le deuxième stade, 1'intermédiaire-B1 (V)~est dissous dans un solvant organique et on agite la solution en présence d'un ca-5 talyseur dans une atmosphère d'hydrogène gazeux, pour la réaction de réduction. Les solvants utilisés comprennent de l'acide acétique, du méthanol, de 1'éthanol, etc. Ces solvants peuvent être utilisés tout seuls ou en mélange l'un avec l'autre en une quantité de 2 à 10 fois le poids de l'intermédiaire-B1. Dans la réaction 10 ci-dessus, des catalyseurs conventionnels de réduction, tels que du noir de palladium, du charbon-palladium, de l'oxyde de platine, etc. peuvent être utilisés en une quantité de 1 à 100 $ en poids, par rapport au poids de 1'intermédiaire-B1. De préférence, la réaction peut être effectuée à température ambiante dans une atmos-15 phère d'hydrogène, bien que des températures élevées et/ou des pressions accrues soient également applicables. La réaction est- habituellement terminée en l'espace de 5 a 10 heures et on peut o ainsi obtenir 1'intermédiaire-B ayant la formule (VI). L'interné-diaire-B (VI) ainsi obtenu peut être isolé du mélange réactionnel 20 résultant, en soumettant par exemple le mélange réactionnel à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un, mélange de CHCl^, CH^OH et CH^COOH dans un rapport en volume de 95 : 4 : 1 ou un mélange de CHCL^ et C2H^0H dans un rapport en volume de 95 : 5 et en faisant ensuite recristalliser la substance 25 résultante dans l'éther. 2 Dans le troisième stade, 1'intermédiaire-B est désacylé, de manière à obtenir le composé recherché 1-B. Les conditions de désacylation sont les mêmes que celles décrites dans la réaction de désacylation et de désalcoylation du deuxième stade du procédé A 30 ci-dessus. L'acide 4'-0-((3-glycosyl)-D-pantothénique (I-B) ainsi obtenu peut être isolé du mélange réactionnel de la même manière que dans le cas du composé (I-A) obtenu par le procédé A ci-dessus. Selon un autre procédé préféré pour la préparation de l'acide 35 4'-0-(p-glycosyl)-D-pantothénique (I-B) de l'invention, on fait d'abord réagir du D-pantothénate d'alcoyle ayant la formule VII ci-dessous, avec un halogénure de sucre acylé de manière à obtenir le 4»-0-(0-acyl-(3-glycosyl)-D-pantothénate d'alcoyle ayant la formule VIII ci-dessous et on soumet ensuite le 4'-0-(0-actl-p-glyco-40 syl)—D—pantothénate d'alcoyle (VIII) à une réaction de désacylation 71 37139 11 2111758 et de désalcoylation en obtenant ainsi l'acide 4'-0-(f3-glycosyl)-D-pantothénique (1-B) désiré. Ce procédé est désigné ci-dessous comme "procédé -2B" et les réactions qui y interviennent sont représentées par les équations suivantes : r CH 5 1 fi H0CHoC - CHC0NHCHo CH0 COOR 2| , 2 2 CH3 OH (VII) CH3 10 + AcR^.X > s4 Ac-OGH2C - CHC0NHCH2CH2C00R6 CRj OH (VIII) 15 pu Désacylation , 3 et désalcoylation^ r4qCH . c - CHC0NHCHoCHoC00H iC j | tL CH^ OH (I-B) 20 où R4, Ac et X ont les mêmes significations que ci-dessus et R^ est un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone. Dans le procédé -2B ci-dessus, le D-pantothériate d'alcoyle comprend l'ester éthylique, propylique, isopropylique ou butylique de l'acide D-pantothénique, et les halogénures des sucres acylés uti-25 lisés comprennent les chlorures et les bromures des dérivés acylés de D-ribofuranose, D-glucopyranose, D-galactopyranose, D-cellobiose et D-maltose. Les conditions réactionnelles devant être appliquées dans la réaction constituant le premier stade entre le D-pantothénate d'al-30 coyle (VII) et l'halogénure de sucre acylé sont les mêmes que celles décrites en ce qui concerne la réaction entre le 4'-0-acyl-D-pantothénate d'alcoyle (II) et l'halogénure de sucre acylé dans le procédé-A ci-dessus. Le 4'-0-(0-acyl-@-glycosyl)-D-pantothénate d'alcoyle (VIII) peut être isolé de la même manière que l'intermé-35 diaire-A1 résultant du premier stade du procédé A. La désacylation et la désalcoylation subséquentes du 4T-0-(0-acyl-p-glycosyl)-D-pantothénate d'alcoyle peut être effectuée de la même manière que la désacylation et la désalcoylation de 1'intermédiaire- A1 dans le procédé A ci-dessus et on peut ainsi obtenir 40 l'acide 4'-0-((3-glycosyl-D-pantothénique (I-B) désiré. L'acide 71 37139 2111758 4,-0-(|3-glycosyl)-D-pantothénique peut être isolé de la même manière que décrit ci-dessus. L'invention sera maintenant expliquée plus en détail à l'aide des exemples non limitatifs suivants. 5 Exemple 1 : On a dissous 2,9 g de 4'-0-acétyl-D-pantothénate d'éthyle dans 20 ml d'un mélange sec de nitrométhane et de benzène dans un rapport en volume de 2 : 1. Au mélange résultant, on a ajouté 3,8 g de HgtCN^ séché et 7,0 g de CaSO^ activé sous forme de poudre et 10 on a agité le mélange résultant à température ambiante pendant 1 heure. Au mélange, on a en outre ajouté 7,0 g de bromure de tétra-0-acétyl-D-glucypyranosyle et on a chauffé le mélange à 80 à 100°C pendant 20 heures. 15 Après refroidissement, on a filtré le mélange réactionnel résultant et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a dissous le liquide concentré dans du benzène de manière à obtenir 100 ml d'une solution benzénique et on a lavé-la solution au moyen d'une solution aqueuse de bromure de potassium et ensuite à l'eau. 20 Le liquide lavé a été évaporé à siccité.sous pression réduite et on 1'a ensuite soumis deux fois à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans un rapport en volume de 1 : 1 avec obtention de 4'-0-acétyl-2'-0- (0-acétyl-(3-D-glucopyranosyl )-D-pantothénate 25 d'éthyle. Le rendement était de 42 fo. Les essais de rés.onance nucléaire magnétique (R.N.M.) effectués sur le produit résultant dans CDŒL^ ont donné les résultats suivants : Spectre de résonance nucléaire magnétique ( 5 , ppm) : 30 0,92 (3H,s), 1,02 (3H,s), 1,30 (3H, t, J=7cps), 2,0-2,1 (5 x Me), 2,53 (2H, t, 7 = 7 cps), 3,5 - 5,3 U), 6,93 (lH,t). On a dissous 1,3 g de 4,-0-acétyl-2'-0-(0-acétyl-{3-D-glucopy-ranosyl)-D-pantothénate d'éthyle ainsi obtenu dans 30 ml de métha-35 nol sec. A la solution, on a ajouté 10 ml de solution de BatOCH^^ 0,4 N dans le méthanol tout en refroidissant avec de l'eau glacée et on a laissé le mélange résultant séjourner à 0°C pendant 24 heures. Au mélange réactionnel résultant, on a ajouté 20 ml d'eau et on a fait passer le mélange à travers une colonne 40 de "Dowex 1 x 8" (marque de commerce, résine échangeuse d'ions de 71 37139 13 2111758 la Dox Chemical Co, Etats-Unis d'Amérique, utilisée sous forme OH). Après lavage à l'eau, on a élué le produit par de l'acide acétique 0,5 N et on a lyophilisé de manière à obtenir 0,77 g d'acide 2'-0-(p—D-glucopyranosyl)-D-pantothénique, sous forme d'une poudre 5 hygroscopique. Le rendement était de 95 %• La détermination du spectre de R.N.M. du produit résultant dans D20 et son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. ( 5 , ppm) : 0,88 (6H, s), 2,58 ( 2H, t, J=7cps), 10 3,1 - 3,8 (m), 3,87 (1H, s), 4,38 (lH,d,J=6cps). Analyse élémentaire : C H N Trouvé : 47,29 % 7,06 % 3,61 % Calculé pour C^H^O^N : 47,24 % 7,14 $ 3,67 % 15 Exemple 2 A 30 ml de benzène, on a ajouté 2,9 g de 4'-0-acétyl-D-panto-thénate d'éthyle et 3,8 g de Hg (CH)2 sec et on a chauffé le mélange en agitant, de manière à évaporer 20 ml de benzène. Ensuite, on a ajouté 20 ml de benzène sec au mélange et après évaporation 20 du benzène avec l'eau sous forme de mélange azéotropique, on a ajouté 20 ml de nitrométhane sec. Au mélange résultant on a ajouté 7,0 g de bromure de O-acétyl-a-D-glucopyrânosyle et on a chauffé le mélange au reflux sous agitation pendant 20 heures. On a soumis le mélange résultant aux mêmes stades de purification que 25 ceux de l'exemple 1 et on a ainsi obtenu, 1,3 g de 4'-0-acétyl-2'-0-(0-acétyl-(3-D-glucopyranosyl)-D-pantothénate d'éthyle. Le rendement était de 21 %. La détermination du spectre de résonance nucléaire magnétique du produit résultant a donné les mêmes résultats que ceux indiqués 30 dans l'exemple 1. Le produit résultant a été hydraulisé et isolé de la même manière que dans l'exemple 1 et on a obtenu l'acide 2'-0-((3-D-gluco-pyranosyl)-D-pantc±hénique. La détermination du spectre de résonance nucléaire magnétique du produit a donné les mêmes résultats 35 que dans l'exemple 1. • Exemple 3 A 30 ml d'un mélange sec de nitrométhane et de benzène dans un rapport en volume de 2 : 1, on a ajouté sous agitation 2,9 g de 4*-0-acétyl-D-pantothénate d'éthyle, 3,8 g de Hg (CH)2 et 7,0 g de 40 bromure de O-acétyl-a-D-glucopyranosyle. On a chauffé au reflux 71 37139 2111758 le mélange résultant en agitant pendant 24 heures. On a soumis le mélange réactionnel résultant aux mêmes stades de purification que ceux de l'exemple 1 avec obtention de 0,19 g de 4'-0-acétyl-2*-0-(0-a c é ty 1- (3- D-glucopyranosyl)-D-panto thé nat e d'éthyle. 5 La détermination du spectre de résonance nucléaire magnétique du produit résultant a donné les mêmes résultats que dans l'exemple 1. On a hydraulisé le produit résultant et on a effectué l'isolement de la même manière que dans l'exemple 1 avec obtention d'aci-10 de 2'-O-(p-D-glucopyranosyl)-D-pantothénique. La détermination du spectre de résonance nucléaire magnétique a donné les mêmes résultats que dans l'exemple 1. Exemple 4 On a préparé le 4'-0-acétyl-2'-0-(0-acétyl-(3-cellobiosyl)-D-15 panthoténate d'éthyle et on a isolé de la même manière que dans l'exemple 1, sauf que l'on a utilisé 4,9 g de 4'-0-acétyl-D-panto-thénate d'éthyle, 4,3 g de Hg (CHjg et 12 g de bromure de hepta-0-acéthyl-a-cellobiosyle. Le rendement était de 38 fo, La détermination du spectre de résonance nucléaire magnétique 20 dans CDCl^ du produit résultant a donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (6, ppm) : 0,89 (3H,s), 0,97 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7cps), 2,0 - 2,2 (7 xCH3), 2,55 ( 2H, t, J=7cps), 3,5 - 5,3 (m), 6,8 (1H,t). 25 On a dissous 0,4 g de 4'-0-acétyl-2'-0-(0-acétyl-f3-cellobiosyl)-D-pantothénate d'éthyle dans 15 ml de méthanol sec. A la solution, on a ajouté 0,5 ml d'une solution de BatOCH^^ 0,4N en solution dans du méthanol, tandis qu'on refroidissait à l'eau glacée, et on a laissé séjourner le mélange résultant à 0°C pendant 24 heures. 30 On a traité le mélange réactionnel résultant de la même manière que dans l'exemple 1, avec obtention de 0,23 g d'acide 2'-0-(j3-cellobiosyl)-D-pantothénique. Le rendement était de 95 c/°• La détermination du spectre de R.N.M. du produit résultant dans a donné les résultats suivants : 35 Spectre de R.N.M. ( 0,88 (6H, s), 2,59 (2H, t, J=7cps), 3,20 - 4,00 (m), 4,35 - 4,54 (2H, m). Exemple 5 On a dissous 6,0 g de 2'-0-benzyl-D-pantothénate de benzyle 40 dans 50 cm d'un mélange sec de nitrométhane et de benzène dans ion 71 37139 15 2111758 rapport en volume de 2 : 1. A la solution obtenue, on a ajouté 5,1 g de Hg(CH)2 et 10 g de CaSO^ activé sous forme de poudre et on a agité le mélange à température ambiante pendant 1 heure. Au mélange, on a en outre ajouté 8,2 g de bromure de tétra-0-acétyl-5 ct-D-glucopyranosyle et on a chauffé au reflux le mélange pendant 10 heures. Après refroidissement, on a filtré le mélange réactionnel résultant et on a lavé le résidu au benzène. On a mélangé le liquide lavé au filtrat et on a concentré le mélange sous pression réduite. 10 On a dissous le liquide concentré dans du benzène, de manière à obtenir 100 ml de solution benzénique et on a lavé cette solution par une solution aqueuse de bromure de potassium et ensuite par une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin par de l'eau. On a séché le liquide lavé au moyen de KgG0^ et on a con-15 centré sous pression réduite avec obtention d'une substance huileuse de couleur jaune-brun. On a alors soumis la substance huileuse à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec obtention de 6,0 g de 2'-0-benzyl-4'-0-(0-acétyl-|3-D-glucopyranosyl)-D-pantothénate de benzyle. Le rendement était de 40 20 La R.N.M. du produit résultant dans CBCl^ a donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (5 , ppm) : 0,87 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,98 (4 x CH-j), 2,53 (2H, t, J=6cps), 3,1 - 4,7 (m), 25 5,05 (2H, s), 7,25 (10 H). On a dissous 6,0 g de 2'-0-benzyl-4T-0-(0-acétyl-(3-D-glucopyra-nosyl)-D-pantothénate de benzyle dans 30 ml d'acide acétique et on a ajouté alors à la solution 1,0 g de noir de palladium. On a agité violemment le mélange résultant dans une atmosphère d'hydrogène 30 gazeux à température ambiante pendant 8 heures pour obtenir sa réduction catalytique. Après filtration et concentration, on a soumis le mélange réactionnel résultant à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de CHCl^, CH^OH et GH^COOH dans un rapport en volume de 95 î 4:1 ou un 35 mélange de CHCl^ et CgH^OH, dans un rapport en volume de 95 : 5 et on a ensuite fait recristalliser dans l'éther avec obtention d'acide 4'-0-(tétra-0-acétyl-|3-D-glucopyranosyl)-D-pantothénique. Le rendement était de 85 /ô. La détermination de R.N.M. du produit résultant dans CDCl^ a 40 donné les résultats suivants : 71 37139 2111758 Spectre de R.N.Mo (5 , ppm) : 0,91 (3H, s), 0,97 (3H, s), 2,0 - 2,1 (4 x CH3), 2,6 (2H, t, J=6cps), 3,1 - 5,3 (m), 7,00 (1H, m). 5 On a dissous 2,3 g d'acide 4'-0-(tétra-Q-acétyl-(3-D-glucopyra-nosyl)-D-pantothénique dans 30 ml de méthanol sec. A la solution, on a ajouté 15 ml d'une solution de Ba (OCH^Jg 0,4N dans du méthanol tout en refroidissant à l'eau glacée et on a laissé séjourner le mélange résultant à 0°C pendant 24 heures. Au mélange réaction-10 nel résultant, on a ajouté 20 ml d'eau et on a fait passer le mélange à travers une colonne de "Dowex 1 x 8" (marque de commerce, la même que dans l'exemple 1). Après lavage à l'eau, on a élué le produit à l'acide acétique 0,5N et on a lyophilisé avec obtention de 1,5 g d'acide 4f-0-((3-D-glucopyranosyl)-D-pantothénique sous 15 forme d'une poudre hygroscopique blanche. Le rendement était de 94 La détermination de R.N.M. du produit résultant dans DgO et son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (&, ppm) : 20 0,88 (3H, s), 0,94 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=6 cps), 3,2 - 3,9 (m), 4,03 (1H, s), 4,37 (1H, d, J=6 cps). Analyse élémentaire : C H N 25 Trouvé : 47,29 1° 7,12 jé 3,80 % Calculé pour ci5H27010N : V7,24 % 7,14 % 3,67 % Exemple 6 On a préparé le 2'-0-benzyl-4'-0-(0-acétyl-p-cellobiosyl)-D-pantothénate de benzyle e£ on l'a isolé de la même manière que 30 dans l'exemple 5, excepté qu'on a utilisé 4,0 g de 2'-0-benzyl-D-pantothénate de benzyle, 2,6 g de poudre de Hg(CN)2 et 7,0 g de bromure de hepta-O-acétyl-a-cellobiosyle. Le rendement était de 40 / 0. La détermination de R.N.Mo du produit résultant dans CûGL^ a 35 donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (6 , ppm) : 0,85 (3H, s), 0,94 (3H, s), 2,02 ( 7 x CH3), 2,53 (2H, t, J=6cps), 3,1 - 5,2 (m), 7,27 UO H). 40 On a dissous 1,5 g de 2'-0-ben3yl-4,-0-(0-acétyl-p-cellobiosyl)- 71 37139 2111758 D-pantothénate de benzyle dans 10 ml d*éthanol et à la solution, on a ajouté 0,3 g de noir de palladium. On a soumis le mélange à une réduction catalytique de la même manière que dans l'exemple 5 avec obtention de 0,7 g d'acide 4'-0-(0-acétyl-(3-cellobiosyl)-D-5 pantothénique ayant un point de fusion de 100 à 115°C. Le rendement était de 85 fi* La détermination de R.N.M. du produit résultant dans CDCl^ a donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (S , ppm) : 10 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 2,03 (7 x 2.57 (2H, m), 3,74 (s), 3,4- 5,3 (m). On a dissous 0,55 S d'acide 4,-0-(0-acétyl-|3-cellobiosyl)-D-pantothénique dans 20 ml d'éthanol sec. A la solution, on a ajouté 2,5 ml d'une solution de BaCOCH^g 0,4N dans du méthanol, tout en 15 refroidissant à l'eau glacée et on a3aissé le mélange résultant séjourner à 0°C pendant 24 heures. On a traité le mélange réactionnel résultant de la même manière que dans l'exemple 1, avec obtention de 330 mg d'acide 4'-0-((3-cellobiosyl)-D-pantothénique. Le rendement était de 93 fi* 20 La détermination de R.N.M. du produit résultant dans DgO et son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. ( S, ppm) : 0,89 (3H, s), 0,92 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=6 cps), 3,2 - 3,9 (m), 25 4,02 (1H, s), 4,36 (lH,d, J=6 cps), 4,48 (1H, d, J=6 cps). Analyse élémentaire : C H N Trouvé : 46,60 fi 7,00 fi 2,57 fi 30 Calculé pour C^H^yO-^^N, CgH^OH: 46,85$ 7,35 fa 2,38 fi Exemple 7 On a ajouté 4,0 g de 2'-0-benzyl-D-pantothénate de benzyle, 2,8 g de Hg(CH)g et 10 g de CaSO^ à 40 ml d'un mélange de nitrométhane et de benzène dans un rapport en volume de 3 : 1 et on a 35 agité le mélange à température ambiante pendant 2 heures» A la solution résultante, on a ajouté 4,8 g de chlorure de tri-O-benzoyl-D-ribofuranosyle en solution dans 20 ml de benzène et on a alors chauffé lentement au reflux le mélange résultant pendant 20 h. en agitant. 40 Après refroidissement, on a filtré le mélange réactionnel ré 71 37139 18 2111758 sultant et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a alors dissous le liquide concentré dans du benzène et on a alvé la solution benzénique obtenue avec du KBr 1 M et ensuite à l'eau et on a concentré sous pression réduite. On a soumis le produit con-5 centré à une chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen de chloroforme contenant 1 fa d'éthanol avec obtention de 8,7 g de 2'-0-benzyl-4,-0-(tri-0-benzoyl-(3-D-ribofuranosyl)-D-pan-tothénate de benzyle, qui constitue un produit de condensation quelque peu impur. 10 On a alors soumis le produit obtenu à une réduction catalytique dans 15 ml d'acide acétique, en présence d'hydrogène gazeux, en utilisant 1 g de noir de palladium comme catalyseur. On a alors soumis le produit résultant à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange de chloroforme, de méthanol et 15 d'acide acétique dans un rapport en volume de 96 : 3 S 1* On a ensuite fait recristalliser la substance résultante dans un mélange d'éther-éther de pétrole, avec obtention de 5,2 g d'acide 4'-0-(tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-D-pantcthénique. Rendement : 78 fa. 20 La détermination de R.N.M. du produit résultant dans CDCl^ et son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (6 , ppm) : 0,99 (6H, s), 2,59, 3,58, 4,13, 4,67, 5,32, 5,73, 7,0 - 8,2. 25 Analyse élémentaire : • C H N Trouvé : 63,32 % 5,69 CÂ 2,17 % Calculé pour C^H^O^N : 63,34 % 5,62 $ 2,11 c/a On a dissous 3,2 g du produit ainsi obtenu dans 10 ml d'un mé-30 lange de CHgClg et de méthanol dans un rapport en volume de 1 : 4 et on a refroidi la solution à 0°C, puis on a ajouté 15 ml de NaOCK^ 0,5N à la solution. On a alors laissé séjourner la solution à température ambiante pendant 30 heures. Après neutralisation et concentration subséquente sous pression réduite, on a in-35 troduit le produit résultant dans 30 ml d'une solution aqueuse dont on a éliminé l'acide benzoi'que par extraction à l'étber. On a alors traité le produit sur une colonne de "Dowex 1 x 8" (marque de commerce, identique à l'exemple 1) et on a alors lavé à l'eau, puis on a élué par de l'acide acétique 0., 5N et on a lyophilisé 40 avec obtention de 1,6 g d'acide 4f-0-((3-D-ribofuranosyl)-D-panto- BAD ORIGINAL 71 37139 19 2111758 thénique huileux. Rendement : 94 %• La détermination de R.N.M. du produit dans D^O et son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (S , ppm) : 5 0,94, 0,99, 1,02, 2,58 (2H, t, J=7cps), 3,25 - 3,95 (m), 4,02 (s), 4,05 - 4,32 (m) 4,97. Analyse élémentaire : C H N 10 Trouvé : 47,29 7,28 £ 3,88 £ Calculé pour * 47,86 % 7,17 $ 3,99 $ Exemple 8 De la même manière que dans l'exemple 5, on a préparé le- 2'-0-benzyl-4'-0-(0-acétyl-(3-D-galactcpyranosyl)-D-pantothénate de ben-15 zyle qu'on a soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans un rapport en volume de 6 : 4 et on a obtenu 2,15 g d'un produit purifié en utilisant 2,0 g de 2'-0-benzyl-Û-pantothénate de benzyle, 1,9 g de Hg(CN)2 et 3,5 g de bromure de tétra-O-acétyl-a-D-galacto-20 pyranosyle. Rendement : 59 >• On a dissous 2,15 g de 2'-0-benzyl-4'-0-(0-acétyl-(3-D-galacto-pyranosyl)-D-pantothénate de benzyle ainsi préparé dans 5 ml d'acide acétique, et on a ajouté 0,2 g de noir de palladium à la solution résultante. On a alors soumis cette solution à une réduc-25 tion catalytique de la même manière que dans l'exemple 5 et on a purifié ensuite par une chromatographie sur tua gel de silice avec du chloroforme contenant 5 % d'éthanol, et on a obtenu 1,5 g d'acide 4,-0-(0-aeétyl-(3-D-galactopyranosyl)-D-pantothénique . Rendement : 93 30 On a dissous 1,5 g de ce produit dans 30 ml de méthanol sec et on a ajouté 10 ml de BafOCH^Jg 0,4N à la solution, celle-ci étant maintenue"à 0°C. On a laissé séjourner le mélange à 0°C pendant 24 heures. On a traité la solution réactionnelle de la même manière que dans l'exemple 5, avec obtention de 850 mg d'acide 4'—0— ((3— 35 D-galactopyranosyl)-D-pantothénique. Rendement : 82 $* La détermination de R.N.M. du produit résultant dans DgO et son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (5 , ppm) : 0,87 (3H, s), 0,93 (3H, s) 40 2,58 (2H, t, J = 7cps), 3,3 - 4,0 (m), 71 37139 2111758 4,04 (1H, s), 4,32 (1H, d, J=7cps). Analyse élémentaire : C H N Trouvé : 47,40 % 7,17 $ 3,64 $ 5 Calculé pour C^H^O^N : 47,24 % 7,14 ch 3,67 % Exemple 9 De la même manière que dans l'exemple 5, on a préparé le 2'-0-benzyl-4'-0-(0-acétyl-(3-maltosyl)-D-pantothénate de benzyle, qu'on a alors purifié par une chromatographie sur une colonne de gel de 10 silice avec du chloroforme contenant 2,5 l/ô d'éthanol et on a obtenu 3,1 g de produit purifié, en utilisant 3,2 g de 2'-0-benzyl-D-pantothénate de benzyle, 2,1 g de HgtCKf)^ sous forme de poudre et 5,6 g de bromure de hepta-O-acétyl-a-maltosyle. Rendement : 38 %, On a dissous 3,1 g de 2'-0-benzyl-4'-0-(0-acétyl-(3-maltosyl)-D-15 pantothénate de benzyle dans 7 ml d'acide acétique et on a ajouté 0,2 g de noir de palladium à la solution. De la même manière que dans l'exemple 5, on a soumis la solution résultante à une réduction catalytique et ensuite à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange de CHCl^, CH^OH et CH^COOH dans 20 iin rapport ën volume de 95 : 4 : 1 avec obtention de 1,6 g d'acide 4'-0-(0-acétyl-(3-maltosyl)-D-pantothénique . Rendement : 63 fo» On a dissous 1,2 g de ce produit dans 50 ml de méthanol sec et on a refroidi la solution à 0°C puis on a ajouté 4 ml de NaOCH^ 0,5N à la solution. On a laiséé séjourner le mélange à température 25 ambiante pendant 3 heures. Après addition de 20 ml de H^O, on a purifié le produit réactionnel au moyen d'une colonne de "Dowex 1x8" (marque de commerce - même produit que dans l'exemple 1), de la même manière que dans l'exemple 5» On a alors soumis le produit purifié à une lyophilisation avec obtention de 700 mg d'acide 4'-30 O-(p-maltosyl)-D-pantothénique. Rendement : 89 %• La détermination de R.N.M. du produit résultant dans D20 et son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. ( 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 35 2,58 (2H, t, J=7cps), 3,2 - 4,0 (m), 4,01 (1H, s), 4,37 (1H, d, J=7cps), 5,31 (1H, d, J=3cps). Analyse élémentaire : C H N Trouvé : 46,48 fb 6,88 $ 2,54 ufa 40 Calculé poixr C^ : 46,40 c]o 6,86 % 2,58 fo 71 37139 21 2111758 Exemple 10 A 30 ml de benzène sec, on a ajouté 3,35 g de D-pantothénate de méthyle et 4,0 g de Hg(CE)2. Au mélange résultant, on a ajouté goutte à goutte en ô heures sous agitation et chauffage au reflux, 5 10 g de bromure de 2,3,4,6-tétra-0-benzoyl-a-D-glucopyranosyle en solution dans 100 ml de benzène. On a continué à chauffer au reflux le système réactionnel sous agitation pendant 2 heures. Après refroidissement, on a filtré le mélange réactionnel résultant. On a lavé le résidu au benzène et après mélange de la li-10 queur de lavage avec le filtrat, on a soumis 1e- mélange obtenu à une concentration sous pression réduite. On a dissous le concentré dans 100 ml de benzène et on l'a lavé avec une solution aqueuse de bromure de potassium, ensuite, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau. On a séché la solu-15 tion benzénique lavée au moyen de carbonate de potassium et on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis la solution concentrée à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme contenant 2,5 c/° en volume d'éthanol avec obtention de 4,0 g de 4'-0-(2,3,4,6-tétra-0-benzoyl-|3-D-glucopyra-20 nosyl)-E-pantothénate de méthyle. Le spectre de R.N.M. du produit résultant dans CDCl^ et son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (b , ppm) : 0,85 (6H, s), 2,44 (2H, t, J=7cps), 25 3,23 - 3,95 (m), 4,50 - 4,95 (m), 6,02 - 5,57 (rn), 7,20 - 8,10 (20 H, m). Analyse élémentaire : C H N Trouvé : 64,96 cjo 5,65 /o 1,77 $ 30 Calculé pour ^^25^14^ : 65,09 .% 5,59 % 1,73 % -On a dissous 1,6 g de 4'-0-(2,3,4,ô-tétra-O-benzoyl-jB-D-gluco-pyranosyl)-D-pantothénate de méthyle dans 5 ml de dichlorométhane, auquel on a en outre ajouté 15 ml de méthanol sec. On a ajouté 6 ml de NaOCH^ 0,5N à la solution et ensuite, on a laissé séjour-35 ner cette solution à 20°C pendant 24 heures. Après refroidissement et neutralisation à l'acide chlorhydrique, on a fait passer le mélange réactionnel résultant à travers une colonne de "Dcwex 1 x 8" (marque de commerce — même produit que dans l'exemple 1). Après lavage à l'eau, on a élué le produit par de-l'acide acétique 40 0,5N et on a lyophilisé de manière à obtenir 0,58 g d'acide 4T- 71 37139 22 2111758 0-(p-D-glucopyranosyl)-D-pantothénique sous forme d'une poudre hygroscopique. Rendement : 90 %. La détermination du spectre de R.N.K. du produit résultant dans DgO et son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : 5 Spectre de R.N.M. (5 , ppm) : 0,88 (3H, s), 0,94 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=6cps], 3,2 - 3,9 (m), 4,03 (1H, s), 4,37 (1H, d, J=6 cps). Analyse élémentaire : 10 G H N Trouvé : 47,28 % 7,11 % 3,80 $ Calculé pour C]_5H27^10N : 47,24 $ 7,14 % . 3,67 % Exemple 11 A 50 ml de benzène sec, on a ajouté 7,0 g de D-pantothénate de 15 méthyle et 8,5 g de HgtCH)^. Au mélange résultant, on a ajouté goutte à goutte en l'espace de 10 heures sous agitation et en chauffant au reflux 13,0 g de bromure de 2,3,4,6-tétra-0-acétyl-ct-D-glucopyranosyle en solution dans 150 ml de benzène et on a encore chauffé au reflux sous agitation pendant 2 heures le sys-20 tème réactionnel. On a traité le mélange réactionnel résultant de la même manière que dans l'exemple 10 et on l'a soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme contenant 4,0 % en volume d'éthanol et on a obtenu 3,27 g de 4*-0-(2,3,4,6-25 tétra-O-acétyl-p-D-glucopyranosyl)-D-pantothénate de méthyle. La détermination de R.N.M. du produit résultant dans CDCl^ et son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (6 , ppm) : 0,90 (3H, s), 0,98 (3H, s), 30 1,96 - 2,12 (4 x CH^CO), 2,55 (2H, t, J=6cps), 3,20 - 5,20 (m), 3,68 (3H, s). Analyse élémentaire : C H N Trouvé : 51,11 fo 6,67 % 2,49 fî> 35 Calculé pour ^24^37^14^ * 51,15 % 6,62 °/b 2,49 % On a dissous 200 mg de 4*-0-(2,3,4,6-tétra-0-acétyl-(3-D-gluco-pyranosyl)-D-pantothénate de méthyle dans 5 ml de méthanol. On a ajouté 1 ml de BafOCH^ 0,4N à la solution refroidie par de la glace et ensuite on a laissé la solution séjourner à 0°C pendant 40 24 heures. 71 37139 2111758 Après dilution par 10 ml d'eau, on a traité le mélange réactionnel résultant de la même manière que dans l'exemple 10, et on a obtenu 127 mg d'acide 4'-0-(p-D-glucopyranosyl)-D-pantothénique. La détermination de R.N.M. du produit résultant dans CDCl^ et 5 son analyse élémentaire ont donné les résultats suivants : Spectre de R.N.M. (6, ppm) : 0,88 (3H, s), 0,94 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6 cps), 3,2 - 3,9 (m), 4,03 (1H, s), 4,37 (1H, d, J=6 cps). 10 Analyse élémentaire G H N Trouvé : 47,27 7,12 fo 3,78 c/o Calculé pour Gi5H27^10^ * 47,24 7,14 % 3,67 °/o 71 37139 * 2111758 REVENDICATIONS 1 - Acide glycosyl pantothénique caractérisé par la formule CH^ RL0CHo - C - CHoC0NHCHoCH„C00H ^ || CH3 OR où l'un des radicaux R^" et R^ est de l'hydrogène et l'autre est un groupe p-D-ribofuranosyle, p-D-glucopyranosyle, p-D-galactopyra-nosyle, p-cellobiosyle ou p-maltosyle. 10 2 - Acide glycosyl pantothénique selon la revendication 1, ca- 1 2 ractérisé en ce que R est de l'hydrogène et R est un groupe p-D- glucopyranosyle ou p-cellobiosyle. 3 - Acide glycosyl pantothénique selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe p-I>-ribofuranosyle, p-D-glu- 15 copyranosyle, p-D-galactopyranosyle, p-cellobiosyle ou p-maltosyle 2 et R est de l'hydrogène. 4 - Acide glycosyl pantothénique selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est un groupe p-D-glucopyranosyle. 5 - Procédé de préparation d'acide 2'-0-(p-glycosyl)-D-panto-20 thénique caractérisé en ce qu'on soumet un 4'-0-acyl-2'-0-(0-acyl- p-glycosyl)-D-pantothénate d'alcoyle à une désacylation et à une désalcoylation de manière à produire l'acide 2'-0-(p-glycosyl)-D-pantothénique et en ce qu'on sépare le produit résultant du mélange réactionnel. 25 6 - Procédé de préparation d'acide 2'-O-(p-glycosyl)-D-pantothénique caractérisé en ce qu'on fait réagir un 4'-0-acyl-D-panto-thénate d'alcoyle avec un halogénure de sucre acylé de manière à produire un 4'-0-acyl-2'-0-(0-acyl-p-glycosyl)-D-pantothénate d'alcoyle, on soumet le produit obtenu à une désacylation et à une 30 désalcoylation de manière à obtenir l'acide 2'-0-(p-glycosyl)-D-pantothénique et on sépare le produit résultant du mélange réactionnel . 7 - Procédé de préparation d'acide 4'-0-(p-glycosyl)-D-panto-thénique caractérisé en ce qu'on soumet l'acide 4*—0—(0—acyl—p— 35 glycosyl)-D-pantothénique à une désacylation de manière à obtenir l'acide 4'-0-(p-glycosyl)-D-pantothénique et on sépare le produit résultant du mélange réactionnel. 8 - Procédé de préparation d'acide 4*-0-(p-glycosyl)-D-panto-thénique caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation de 2'—0— 40 benayl-4'-0-(0-acyl-p-glycosyl)-D-pantothénate de benzyle de ma- 71 37139 2111758 nière à obtenir l'acide 4T-0-(0-acyl-p-glycosyl)-D-pantothénique, on soumet le produit obtenu à une désacylation de manière-à obte- i nir l'acide 4'-0-(p-glycosyl)-D-pantothénique et on sépare le produit résultant du mélange réactionnel. 5 9 - Procédé de préparation d'acide 4'-0-(p-glycosyl)-D-panto-thénique, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2'-0-benzyl-D-pantothénate de benzyle avec un halogénure de sucre acylé, de manière à obtenir le 2'-0-benzyl-4-0-(0-acyl-p-glycosyl)-D-pantothé-nate, de benzyle, on effectue l'hydrogénation du produit obtenu de 10 manière à obtenir l'acide 4'-0-(0-acyl-p-glycosyl)-D-pantothénique, on soumet le produit résultant à une désacylation avec obtention d'acide 4*-0-(p-glycosyl)-D-pantothénique et on sépare le produit obtenu du mélange réactionnel. 10 - Procédé de préparation d'acide 4'-0-(p-glycosyl)-D-panto-15 thénique caractérisé en ce qu'on fait réagir le D-pantothénate d' alcoyle avec un halogénure d'un sucre acylé, de manière à obtenir 4'-0-(0-acyl-p-glycosyl)-D-pantothénate d'alcoyle, on soumet le produit résultant à une réaction de désacylation et de désalcoylation avec obtention d'acide 4'-0-(p-glycosyl)-D-pantothénique et 20 on sépare ce produit du mélange réactionnel. 11 - Composition caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité physiologiquement efficace d'acide glycosyl pantothénique selon la revendication 1.