FR 2134586 A1 19721208 FR 7215023 A 19720427 72 15023 2134586 La présente invention est relative à de nouveaux composés organiques et plus particulièrement à de nouvelles 6-phényl-4H~s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépines substituées en position 1, ainsi qu'à un procédé pour les produire. 5 Les nouveaux composés et leur procédé de production peu vent être illustrés de la fagon suivante : 10 15 20 35 72 15023 2 2134586 15 de 1'éthyle, du chlore, du fluor ou du brome, X désigne le fluor, le brome ou le chlore, X" représente le brome ou le chlore, R', R" et R"* représentent un alkyle en C^-C^, R^ désigne de l'hydrogène ou un alkyle en C^-C^, R^# R^# R^ et R,_ sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles en C^-C^ , les halogènes, 20 les radicaux nitro, cyano, trifluorométhyle, et les radicaux al-koxy, allcylthio, allcylsulfinyle et alkylsulfonyle, où les fragments carbonés comportent de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, et désigne l'hydrogène, le méthyle ou 1*éthyle. Le procédé de la présente invention comprend le traite-25 ment d'une 5~phényl-3E-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine- (I) choisie avec un halogénure d'halo- ou dihaloacyle dans un solvant en présence d'une base pour donner la 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/ benzodiazépine substituée en 1 correspondante. Les composés substitués en 1 »dans lesquels le substituant est R^ I " 30 X-C - H où X représente le chlore ou le brome et R^ a la définition donnée précédemmente peuvent être traités avec du cyanure de sodium pour donner l'analogue cyanure (III), ou bien on peut les traiter avec une dialkyl-35 aminé pour obtenir le composé 1-(dialkylamino)alkyle IV, ou bien encore on peut les traiter avec un alkyl mercaptan peur obtenir un composé 1-alkylthioalkyle (V). Les alkyles inférieurs de 1 à 3 atomes de carbone inclu 72 15023 2134566 sivement sont exemplifiés par le méthyle, l'éthyle, le.propyle, et Ieisopropyle. Le fragment carboné des radicaux alkoxy, alkylthio, alkyl-sulfinyle et alkylsulfonyle est également formé par un alkyle de 1 5 à 3 atomes de carbone inclusivement, tel que ci-deesus. Le terme "halogène" englobe ici le fluor, le chlore et le brome. Les nouveaux composés de la formule II ainsi que leurs sels d'addition d'acide, ont des effets sédatifs, des effets tranquillisants et des effets de relaxation des muscles chez les mam-10 mifères et les oiseaux. Les sels d'addition d'acide des composés de la formule II, englobés dans le cadre de l'invention , sont les chlorhydrates, les bromhydrates , les iodhydrates,les sulfates, les phosphates, les cyclohexane sulfamates, les méthane sulfonates, etc, préparés 15 en faisant réagir un composé de la formule II avec.la quantité calculée stoechiométriquement de lucide acceptable pharmacologiquement choisi. Les effets sédatifs de la 8-chloro-l-(chlorméthyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine sont illustrés par 20 les essais suivants réalisés sur des souris. Essai à la cheminée : (Med. Exp. 4_, 11 , 1961) Le dosage efficace dans le péritoine pour 50% des souris (EDest de 25 mgr/kg. L'essai détermine l'aptitude des souris à grimper dans un cylindre de verre vertical et à en sortir en 30 25 secondes. Au dosage efficace, 50% de souris ne parviennent pas à le faire. Essai en vase j Des souris placées dans des vases de Pétri (diamètre de 10 cm, hauteur de 5 cm, partiellement garnis de copeaux de bois) 30 grimpent et sortent en un temps très court, lorsqu'elles ne sont pas traitées. Des souris restant dans le vase pendant plus de 3 minutes sont un signe qu'il y a un effet tranquillisant. La valeur EDj_q est égale à la dose du composé d'essai, à laquelle 50% des souris restent dans le vase. La valeur ED_^ (administration 50 35 par le péritoine) dans cet essai est de 20 mgr/kg. Essai sur colonne : La souris non traitée quitte la colonne en moins d'une minute pour redescendre sur le fond de sa cage. Des souris tran- 72 15023 2134586 quillisées resteront sur la colonne pendant plus d'une minute. La valeur ED (administration dans le péritoine) est de 20 mgr/kg. 50 Essai d'antagonisme contre la nicotine : On injecte à des souris d'un groupe de 6, le composé 5 d'essai, à savoir la 8-chloro-l-(chlorométhyl)-6~phényl-4H-s- triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine. Après une période de 30 minutes, on injecte du salicylate de nicotine (2 mgr/kg) aux souris, y. compris à des souris témoins (non traitées). Les souris témoins montrent une stimulation excessive, à savoir (1) des convulsions 10 continues, suivies par (2) des contractions des extenseurs toniques, puis (3) la mort. Un dosage dans le péritoine de 3,6 mgr/kg du composé essayé protège 50% des souris contre les cas (2) et (3)'. Antagonisme à la strychnine (sous forme de sulfate) : Le dosage efficace ED^Q de 8-chloro-l-(chlorométhyl)-6-15 phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,47benzodiazépine est de 25 mgr/kg par voie orale chez les souris. L'essai consiste à administrer par voie orale à des groupes de six souris, le composé essayé, à savoir la 8-chloro-l-(chlorométhyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/ benzodiazépine , puis après 30 minutes, à injecter dans le péri-20 toine 3mgr/kg de sulfate de strychnine. Les survivants après 4 heures sont une preuve de l'activité du composé à titre d'agent de relaxation des muscles et d'agent antispasmodique. Une dose de 3 mgr/kg de sulfate de strychnine est normalement fatale pour toutes les souris témoins. 25 Les composés suivants ont une valeur ED„ (lors d'une 50 injection dans le péritoine) telle que donnée ci-après. ED5q, en mgr/kg Composes ; Çh V C Ni 8-chloro-l-(dichlorométhyl)-6-phényl-4H-s-30 triazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine 1,6 1,4 3,5 1,4 8-chloro-l- (a-chloroéthyl)-6-phényl-4H-s- triazolo/4,3-a7/ï*47benzodiazépine 4 0,8 4,5 0,9 Ch = essai à la cheminée V = essai en vase 35 C = essai sur colonne Ni = essai d'antagonisme à la nicotine (3) Les formes pharmaceutiques envisagées dans le cadre de l'invention sont constituées par des compositions pharmaceutiques 72 15023 2134586 convenant pour une adminsitration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple des tablettes, des sachets de poudre, des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables stériles, des suppositoires, de bougies, etc 5 Des diluants convenables, comme des hydrates de carbone (lactose), des protéines, de lipides, du phosphate de calcium, de l'amidon de maîs, de l'acide stéarique, de la méthylcellulose, etc, peuvent être employés non seulement comme véhicules mais aussi pour des besoins d'enrobage. On .peut utiliser des huiles, par exemple de 10 l'huile de copra, de l'huile de sésame, de l'huile de tournesol, de l'huile de coton, de l'huile d'arachide , etc, pour préparer des solutions, ou des suspensions du médicament actif. On peut aussi ajouter des agents adoucissants, colorants et aromatisants. Pour les mammifères et les oiseaux, on peut préparer des 15 prémélanges alimentaires avec l*amidon, de la farine d'avoine, du poisson séché, de la farine de poisson, de la farine de blé,etc. Comme tranquillisants, on peut utiliser les composés de formule II en des dosages de 0,5 à 25 mgr/kg dans des préparations pour administration orale ou dans des préparations injectables, 20 comme décrit précédemment, pour soulager la tension et l'anxiété chez les mammifères ou les oiseaux, par exemple dans l^fcas d'animaux devant voyager. On peut préparer d'autres sels d'addition d'acide des composés de la formule II, comme les sels d'addition d'acide fluo-25 sLLisique, qui sont intéressants comme composés miticidès , ou les trichloroacétates qui sont utiles comme herbicides contre le sorgho d'Alep, l'herbe des Bermudes, le Vulpin jaune, le Vulpin vert et le chiendent ordinaire. On prépare les matières de départ de la formule I de l'in 30 vention, par exemple en faisant&éagir une 5-phényl-3H~l,4-benzo-diazépin-2-yl-thione avec de l'hydrazine et de la manière expliquée encore dans la Préparation 1. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on traite une 5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-yl~hydrazine I avec un 35 halogénure d'acyle de la formule : R Ç) i° 3 . X-C - C - X' H dans laquelle R est choisi dans le groupoèomprenant l'hydrogèna le méthyle, l'éthyle, le fluor, le chlore et le brome, X représente 72 15023 2134586 le fluor, le chlore ou le brome, et X' représente le chlore ou le brome, à 15-30°C pendant là 3 heures. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant, tel que de l'acide acétique ou propio-nique. A la fin de la période de réaction à une température de 5 15-30°C, on neutralise le mélange de réaction avec d^d'acétate de sodium ,du carbonate de sodium ou du bicarbonate de sodium, et on chauffe de préférence au reflux. Après reflux pendant 1 à 5 heures, on refroidit le mélange , et on récupère et purifie le produit par des méthodes classiques, par exemple par neutralisation, extrac-10 tion, cristallisation ou chromatographie. Le produit ainsi isolé est une 1-(haloalkyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,47benzodia-zépine (II). Si le composé II est une 1-(eu monohaloalkyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzodiazépine, dans laquelle l'halogène 15 est le chlore ou le brome (Ha) ,il peut être converti en un composé 1-(cx-cyanoalkyl) III, ou en un composé 1-(a-dialkylamino^l-kyl) IV, ou encore en un composé 1-(a-alkylthioalkyl) V par une réaction de substitution. A titre d'exemple, on peut convertir le composé lia en un composé III avec un cyanure de métal alcalin, 20 tel que du cyanure de sodium ou de potassium, dans un solvant organique, tel que du sulfoxyde de diméthyle ou du diméthylformamide, à une température de 25-100°C. Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, on utilise du sulfoxyde de diméthyle , du cyanure de sodium en une quantité de 5 à 15% supérieure à la quan-25 tité stoechiométrique calculée , et une température comprise entre 75 et 90°C. On récupère le produit III par des procédés classiques, tels qu'une extraction, une chromatographie ou:,1 une recristallisation. La phase de passage de lia à IV est généralement mise en 30 oeuvre en faisant réagir un composé de la formule lia avec une dialkylamine avec ou sans solvant. Si on utilise un solvant, tel que du tétrahydrofuranne, du dioxane, du diméthylformamide, du diéthylformamide, ou un alkanol inférieur, on peut employer un catalyseur, tel que de l'iodure de sodium. On peut cependant utili-35 ser ce même catalyseur lorsqu'il n'y a pas de solvant particulier autre qu'un excès de la dialkylamine. On réalise la réaction à des températures de 25-125°C pendant 6-19 heures. On récupère le produi IV par des méthodes habituelles, par exemple extraction,recristalli 72 15023 2134586 sation ou chromatographie. La réaction de passage de lia à V est mise en oeuvre en laissant réagir un composé de la formule lia avec un alkyle inférieur thiol, par exemple du méthyl, éthyl, propyl, ou isopro pyl 5 thiol en présence d'une base, par exemple un hydroxyde, un alcoola-te ou un hydrure de métal alcalin, comme 1'hydroxyde, le méthylate ou l'éthylate de sodium ouè potassium, l'hydrure de sodium ou de potassium, etc. On utilise de préférence, à 25-50°C, sur une période 1 à 5 heures, des solvants , comme le tétrahydrofuranne, le 10 dioxane, le diméthylformamide, le diéthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle, ou bien le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol . On récupère le produit V par des procédés classiques, par exemple par extraction, recristallisation ou chromatographie. Les Exemples et Préparations suivants illustrent les pro-15 cédés et les produits de la présente invention, sans constituer pour autant une limitation quelconque de celle-ci. Préparation 1 7-Chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine On traite un mélange soumis à agitation de 7-chloro-l,3-20^ dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione (50 gr; 0,174 molè) et de méthanol (1700 ml) avec de 1'hydrate d'hydrazine (34,9 gr) , et on l'abandonne alors à la température ambiante pendant 1 heure 45 minutes. On y fait barboter un lent courant d'azote durant cette période. On concentre la solution résultante sous vide à 25-30°C. 25 On mélange le résidu ainsi obtenu avec de l'eau et on extrait avec du chloroforme . On sèche l'extrait sur du carbonate de potassium anhydre et on concentre sous pression réduite à l'évaporateur rotatif de manière que le chloroforme soit remplacé par de l'acétate d'éthyle. On cristallise le.mélange résultant a 4°C pour donner 30 26,6 gr de 7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine é^'un point de fusion de 184-186°C et 3,64 gr de ce même produit, d'un point de fusion de 204-211°C (60%). Ce composé se décompose par chauffage dans des solvants en un produit inconnu, d'un point de fusion de 261-262°C. On cristallise l'échantillon analytique dans 35 l'acétate d'éthyle et il a un point de fusion de 217,5-219°C. Analyse : Calculé pour C: 63,27; H: 4,60; Cl: 12,45; N: 19,68 Trouvé : C: 63,30; H: 4,52; Cl: 12,46; N: 18,86 72 15023 2134586 Les thiones de départ de l'invention, à saVoir les 1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thiones substituées ou non, sont décrites par G.A.Archer et L.H. Sternbach £j. Org. Chera. 29, 231,(1964) et brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.422.091 ]7 5 On prépare ces composés par la réaction des 1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-ones substituées ou non connues par chauffage avec du pentasulfure de phosphore dans de la pyridine pendant environ 45 minutes (Archer et consort, ibidem). EXEMPLE 1 10 8-chloro-l-(chlorométhyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/ben-zodiazépine On ajoute de la 7-chloro-5-phényl-3H-l,4~benzodiazépin-2-yl hydrazine (14,2 gr; 0,05 mole) lentement à de l'acide acétique (150 ml) avec refroidissement externe. On ajoute alors une 15 solution de chlorure de chloroacétyle (5,65 gr) dans de l'acide acétique (75 ml) sur une période de 10 minutes , et on agite la solution rouge à la température ambiante pendant une heure et demie on traite avec de l'acétate de sodium (4,1 gr), on agite à nouveau pendant 30 minutes et on soumet alors à reflux pendant 3 heures 20 15 minutes. On refroidit ce mélange, on le déverse dans de l'eau glacée et on le concentre à un faible volume. On le dilue alors avec de l'eau, on neutralise avec du bicarbonate de sodium et on ex trait avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre, on concentre et on chromatographie le résidu 25 sur gel de silice (1kg) avec 1% de méthanol-99% de chloroforme. Le produit obtenu de la colonne est cristallisé dans du EtOAc pour donner 6,36 gr de 8-chloro-l-(chlorométhyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/3,3-a//ï,47benzodiazépine. L'échantillon analytique à un point de fusion de 183-186,5°C. 30 Analyse : Calculé pour Cx7Hi2C"'"2N4 C: 59,49; H: 3,53; Cl: 20,66; N: 16,33 Trouvé :C: 59,59; H: 3,31; Cl: 20,21; N: 16,42 EXEMPLE 2 8-Chloro-l-(dichlorométhyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/ 35 benzodiazépine On ajoute cfe la 7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine (2,85 gr; 0,01 mole) sous azote avec agitation et refroidissement à de l'acide acétique (30 ml) . On traite ce mélange 72 15023 9 2134586 goutte à goutte à la température ambiante avec une solution de chlorure de dichloroacétyle (1,47 gr; 0,01 mole) dans de l'acide acétique (25 ml), on agite pendant une heure et demie, on traite avec de l'acétate de sodium (0,82 gr; 0,01 mole), on agite pendant 5 30 minutes et on soumet à reflux pendant 4 heures. On refroidit, ensuite, on déverse dans de l'eau et on concentre sous vide à un petit volume. On neutralise celui-ci avec du bicarbonate de sodium et on extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec une solution diluée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de 10 magnésium anhydre et on concentre. On cristallise le résidu dans de l'éther pour obtenir 1,95 gr (51,3%) de 8-chloro-l-(dichloro-méthyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,47benzodiazépine d'un point de fusion de 193-196°C (décomposition). On cristallise ^échantillon analytique dans du chlorure de méthylène-éther éthylique et il 15 a un point de fusion de 196,5-198°C. Analyse : Calculé pour ci7H2.1 C: 54,06; H: 2,94; Cl: 28,17; N: 14,84 Trouvé : C: 54,11; H: 2,97; Cl: 27,72; N: 15,00 EXEMPLE 3 20 8-Chloro-l-(bromométhyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzo-diazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on fait réagir de la 7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec du chlorure de bromoacétyle et, après une heure et demie, avec de 25 l'acétate de sodium, puis on soumet à reflux pour obtenir la 8-chloro-l-bromométhyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazé-pine. EXEMPLE 4 8-Chloro-l-(a-chloroéthyl)-6-phényl-4H-s-triàzolo/4,3-a//l,4/ben-30 zodiazépine On ajoute de la 7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine (2,85 gr; 0,0i mole) sous azote avec refroidissement et agitation, à de l'acide acétique glacial (30 ml) . On ajoute alors goutte à goutte une solution de chlorure de 2-chloro-35 propionyle dans de l'acide acétique (15 ml), et on agite la solution rouge résultante à la température ambiante pendant une heure et demie, puis oi)traite avec de l'acétate de sodium (0,82 gr; 0,01 mole), on agite pendant 30 minutes supplémentaires et on soumet k 72 15023 2134586 alors à reflux pendant 2 heures. On refroidit ce mélange , on le déverse dans de l'eau glacée et on concentre à un petit volume. On neutralise la solution résiduelle avec du bicarbonate de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait 5 sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (400 gr) avec 1% de méthanol-99% de chloroforme. On cristallise le produit ainsi obtenu dans une petite quantité d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,39 gr de 8-chloro-l- (ct~chloroéthyl) -6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/ 10 benzodiazépine d'un point de fusion de 153,5-156,5°C. Analyse : Calculé pour C, JH,„C1„N., lo -L4r A Q C: 60,52; H: 3,95; Cl: 19,85; N: 15,68 Trouvé : C: 60,34; H: 4,07; Cl: 19,81; N: 15,65 EXEMPLE 5 15 8-Fluoro-l- (dibromométhyl) -6- (o-chlorophényl) -4H-'s-tr iazolo /4,3-a//l,4/benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 2, on fait réagir de 7-fluoro-5-(o-chlorophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec du chlorure de dibromoacétyle et, après 1,5 heure avec de 20 l'&cétate de sodium, puis on soumet le mélange à reflux pour obtenir la 8-fluoro-l- (dibromométhyl) -6-(o-chlorophényl) -4H-s-triazolo /3,3~a//l,4/benzod iazép ine. EXEMPLE 6 7,8-Dicyano-l-(a-chloroéthyl)-6-(o-bromophényl)-4H-s-triazolo 25 /4,3-a//l,4/benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on fait réagir de la 6,7-dicyano-5-(o-bromophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec du chlorure de a-chloropropionyle et, après 1,5 heure, avec de l'acétate de sodium, puis on source t à reflux pour obtenir 30 la 7,8-dicyano-l- (a-chloroéthyl)-6-(o-bromophényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//ï,4/benzod iazép ine. EXEMPLE 7 8-Chloro-l-(chlorométhyl)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/3,3-a/ /ï,4/benzod iazép ine 35 De la manière décrite dans l'exemple 1, on fait réagir de la 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydra-sihe avec du chlorure de chloroacétyle et, après 1,5 heure,avec de l'acétate de sodium, puis on sounet le mélange à reflux pour 72 15023 11 2134586 obtenir la 8-chloro-l- (chlorométhyl)-6- (o-chlorophényl.) -4H-s~teiazolo /4,3-a//l,4/benzodiazépine. EXEMPLE 8 8,10-Diraéthyl-l- (fluorométhyl) -6-/p- (méthylthio) phényl7-4H-s-tria-5 zolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on fait réagir de la 7,9-diméthyl-5-/p-(méthylthio)phényl/-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec du bromure de fluoroacétyle et, après 1,5 heure, avec de l'acétate de sodium, puis on soumet le né lange à reflux 10 pour obtenir la 8,10-diméthy1-1-(fluorométhyl)-6-/p-(méthylthio) phényl7-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzodiazépine. EXEMPLE 9 8-Chloro-l-(a-fluoroéthyl)-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo /4,3-a7/l/4/benzodiazépine 15 De la manière décrite dans l'exemple 1, on fait réagir de la 7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec du chlorure de a-fluoropropionyle et, après 1,5 heure, avec de l'acétate de sodium, puis on soumet le mélange à reflux pour obtenir la 8-chloro-l-(a-fluoroéthyl)-6- (2,6-difluoro-20 phényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzodiazépine. EXEMPLE 10 8-Nitro-l-(bromoéthyl)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/benzod iazép ine De la manière décrite dans l'exemple 1, on fait réagir 25 de la 7-nitro-5-(o-chlorophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec du bromure de bromoacétyle et, après 1,5 heure, avec de l'acétate de sodium, puis ou soumet à reflux pour obtenir la 8-nitro-1-(bromométhyl)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,47 benzodiazépine. 30 EXEMPLE 11 l-Dichlorométhyl-7-trifluorométhyl-9-propylsulfonyl-6-(p-éthoxy-phényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,47benzod iazépine De la manièredécrite dans l'exemple 1, on fait réagir de la 6-trifluorométhyl-8-propylsulfonyl-5-(p-éthoxyphényl)-3H-1,4-35 benzodiazépin-2-yl hydrazine avec du chlorure de dichloroâcétyle et, après 1,5 heure, avec de l'acétate de sodium, puis on soumet à reflux pour obtenir la 1-(dichlorométhyl)-7-trifluorométhyl)-9-pro-pylsulfonyl-6-(p-éthoxyphényî-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazé- 72 15023 2134586 pine. EXEMPLE 12 8-Chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,47benzodiazépine-l-acé-tonitrile 5 A une solution agitée de cyanure de soâ ium (0,108 gr; 0,0022 mole) dans du sulfoxyde de diméthyle sec (2,4 ml), on ajoute sous azote et avec agitation de la 8-chloro-l-(chlorométhyl)-6- phény1-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï/47benzodiazépine (0,686 gr; 0,002 mole) dans un bain maintenu à 84°C . Il en résulte immédiatement 10 une solution rouge. Après 28 minutes, on refroidit le mélange et on le déverse dans de l'eau, puis on extrait le produit brut avec du chloroforme. On lave les extraits avec une solution de saumure, on sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on concentre pour obtenir un résidu qui est recristallisé dans de l'acétate 15 d'éthyle-hexanes skellysolves B /décoloration de la solution avec du charbon activé (Darco)_7/ pour obtenir 0,214 gr de 8-chloro-6- phényl-4H-s-triazolo/4,3a-//ï,47benzodiazépine-l-acétonitrile d'un point de fusion de 199,6-200,5°C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 198°C. 20 Analyse : Calculé pour C,„H,^C1N_ lo JL C: 64,77; H: 3,63; Cl: 10,62; N: 20,98 Trouvé : C: 64,52; H: 3,86; Cl: 10,51; N: 20,95 De la même manière , de la 1-bromotré thyl-8-chloro-6-phé-nyl-4H~s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine peut être condensée 25 avec du cyanure de potassium dans du sulfoxyde de diméthyle pour obtenir la 8-chloro-6-phényl-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/benzod iazépi-ne-l-acétonitrile. EXEMPLE 13 8-Chloro-l-/(diéthylamino)méthyl7-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a/ 30 /l,4/benzodiazépine On ajoute de la 8-chloro-l-(chlorométhyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ïf47benzodiazépine (343 mgr; 0,001 mole) à une solution de diéthylamine (1 ml) dans du diméthylformamide sec (5 ml) et on agite le mélange à la température ambiante sous azote pendant 35 4 heures 30 minutes. On ajoute 50 mgr (îiodure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures 30 minutes, puis on chauffe à 100-111°C pendant 6 heures. On déverse alors dans de l'eau glacée et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait à 72 15023 2134586 l'eau, on sèche sur carbonate de potassium anhydre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle-hexanes Skellysolve B pour obtenir 0,277 gr de 8-chloro-l-/"diéthyl-amino)méthyl/-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,47benzodiazépine d' 5 un point de fusion de 128,5-131,5°C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 131,5-132,5°C. Analyse : Calculé pour C-. 66,39; H: 5,84; Cl: 9,33; N: 18,44 Trouvé : C: 66,20; H: 6,06; Cl: 9,29; N: 18,55 10 De la manière décrite dans l'exemple 13, on prépare des 8-chloro-l-/(diméthylamino) ou (dipropylamino)méthyl/-6-phényl-4H-s-triazolo 15 EXEMPLE 14 8-Chloro-l-(éthylthio)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzodiazép ine On chauffe à 50°C une 8-chloro-l-(chlorométhyl)-6-phény 1-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine dans du tétrahydrofuranne 20 et on y ajoute de l'éthyl mercaptan dans du dioxane et de 1'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol. On poursuit le chauffage pendant 4 heures, on refroidit ensuite le mélange, on Iç^erse dans de lleau et on extrait au chloroforme. On sèchë les extraits au chloroforme sur du carbonate de potassium anhydre, on évapore sous vide et le 25 résidu résultant est cristallisé et recristallisé dans de l'acétate d*éthyle-hexanes Skellysolve B pour donner la 8-chloro-l-(éthylthio) -6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine. EXEMPLE 15 8-Trifluorométhyl-l-(propylthio)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo 30 /4,3-a/^ï,4/benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 14, on chauffe une solution de 8-trifluorométhyl-l-(chlorométhyl)-6-(o-chlorophényl)- . 4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine avec du propanethiol et de l'hydroxyde de sodium pour obtenir la 8-trifluorométhyl-l—(propyl-35 thio)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,47benzodiazépine. On peut faire réagir les nouveaux: composés de la formule IX et les composés des formules III, IV et V ,avec les acides choisis, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique^ 72 15023 14 2134586 f phosphorique, tartrique, citrique, lactique, cyclohexanesulfamique toluènesulfonique, et d'autres acides encore, pour obtenir les sels d'addition d'acide correspondants, qui sont acceptables du point de vue pharma.cologique. Cette réaction est menée sous des conditions courantes dans des solvants, tels que de l'éther, du dioxane, du tétrahydrofuranne, etc, à la température ambiante, et on récolte les sels précipités résultants par filtration. On peut utiliser ces sels à la place de la base libre pour les mêmes besoins pharmaceutiques que ceux cités précédemment. 72 15023 15 2134586 REVEND XCAT IONS 1.Nouvelles 6-phény 1-4H-s-triazolo/4,3~a.//ï,4/benzodiazé-pines substituées en position 1, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule : 10 15 dans laquelle Rq est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le méthyle, l'éthyle, le fluor, le chlore et le brome, X représente le fluor, le brome ou le chlore, R^ désigne l'hydrogène ou un alkyle en C2~C3* R2'R3' R4/ et R5 sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles en Cj-C3* les halogènes, les radi- 20 eaux nitro, cyano, trifluorométhyle, et les radicaux alkoxy, alkyl-thio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle, oû. le fragment carboné comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement. 2. Composé suivant l^bevendication 1, caractérisé en ce Rq, R^, R2/ Rg/ et R,_ représentent de l'hydrogène, R^ représente 25 8-chloro, X désigne le chlore, de sorte que ce composé est par conséquent la 8-chloro-l-(chlorométhyl)-6-phényl-4H-s-triazolo /4,3-a//ï,47benzod iaz ép ine. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Rq, R^,. Rg et R5 représentent de l'hydrogène, Xdésigne le 30 brome , R^ représente 8-chloro, d^éorte que ce composé est la 8-chloro-l- (bromométhyl)-6-phény1-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzo-diazépine. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X et Rq représentent du chlore, R^ représente 8-chloro et R^, 35 R2, Rg/ et R^ sont de l'hydrogène, de sorte que ce composé est la 8-chloro-l-(dichlorométhyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3a7/ï/4/benzod iazépine. 5. Composé suivant la revendication 1 .,dans lequel X re 72 15023 2134586 présente le chlore, Rq est le méthyle, R^ représente 8-chloro et R^, R2' R3 et R5 son** l'hydrogène, de sorte que ce composé est la 8-chloro-l- (cx-chloroéthyl) -6-phény 1-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l, 4/benzod iazépine. 6. Procédé de production d'un composé répondant à la formule : R„ • N H \ // 10 15 ^ 1 1 dans laquelle Rq est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le méthyle, l'éthyle, le fluor , le chlore et le brome, X désigne le brome ou le chlore, R désigne l'hydrogène ou un alkyle en 1 / C^-Cg, et R^, Rg, R^ et R,_ sont choisis dans le groupe comprenant 20 l'hydrogène, les alkyles en ^es halogènes, les radicaux nitro> cyano, trifluorométhyle, et les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle, où les fragments carbonés sont de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, caractérisé en ce qu'on traite une 5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin -2-yl--hydrazine de la 25 formule I NH-NH; FU R 30 dans laquelle R^, R^, R^, R^ et R^ ont la définition précédente, 35 dans un solvant organique, avec un halogénure d'acyle choisi répondant à la formule X' R -Ac c-x« H 72 15023 2134586 dans laquelle Rq et X ont la définition précédente et X' représente le chlore ou le br'ome, en présence d'une base. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la matière de départ est la 7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodia-zépin -2-yl hydrazine et la base est l'acétate de sodium.