FR 2135295 A1 19721215 FR 7215931 A 19720504 72 15931 1 2135295 La présente invention concerne des dérivés thiazolinyliques et thiazinyliques de benzimidazoles ayant la formule développée dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alcoxy inférieur, aralkyle, aryle, aryle substitué, acyle, aroyle, (alkyl inférieur)thio, aryloxy, arylthio, trifluoromé- 15 thyle, nitro, un atome d'halogène, un groupement cyano,thiocyanate, amide, amide substitué (r38nh- où r3 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, aryle ou alkylaryle), aminé, aminé substitué , dialkylaminoalkyle, alkyloxy- ou aryloxycarbonyle 0 ti 3 4 4 20 fl 0—C—), carboxyle, ester carbamate (-NHC00R où R est un groupement alkyle, arylalkyle, aryle ou aryle substitué), C P carbamoyle ou thiocarbamoyle (R -MïO-, Q est un atome 0 ou S et R^ est un groupement alkyle, aryle ou cycloalkyle), R*" est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, arylalkyle, 25 cycloalkyle, aryle, alkylaryle, acide alcanolque,/(-R*')n, COOH où R est un groupement alkylène contenant de 1 à environ 6 atomes de carbone et n^ est égal à 0 ou 17 , un atome d'halogène ou un groupement hétérocyclique contenant un, deux ou 2 trois hétéro-atomes tels que les atomes N, 0 et/ou S, R est 30 un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, arylalkyle, aryle ou (alkyl inférieur)aryle; n est égal à 1 ou 2. Le groupement .^5^ représente un cycle à 5 ou 6 maillons S N 35 contenant 3 ou 4 atomes de carbone, respectivement, où les 2 ou 3 atomes de carbone supplémentaires (non représentés) peuvent comprendre un substituant autre que l'hydrogène comme indiqué précédemment. 72 15931 2 2135295 Les grouperaient s alkyle inférieur représentés par le groupement R ci-dessus comprennent des groupements hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone, comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropy-5 le, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, hexyle, heptyle, etc. Les groupements alkyle inférieur peuvent comprendre comme substituants l'un quelconque des groupements aryle mentionnés ci-après ainsi qu'un halogène. Le groupement alkylène représente un groupement bivalent 10 correspondant aux groupements alkyle ci-dessus. Le groupement cycloalkyle contient de trois à environ huit atomes de c arbone et est par exemple le groupement cyclo-propyle, cyclobutylë, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle. 15 Le groupement alcoxy ou cette partie du groupement alcoxy— carbonyle comprend les groupements à chaîne droite ou ramifiée ayant au plus sept atomes de carbone, correspondant aux groupements alkyle ci-dessus, par exemple les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Le groupement aryloxy 20 ou cette partie du groupement aryloxycarbonyle comprend l'un quelconque des groupements aryle indiqués ci-après. Le terme halogène comprend chacun des quatre halogènes, mais le fluor et le chlore ont la préférence. Les groupements amide substitués R3$NH- où R3 peut être 25 un groupement alkyle inférieur, arylalkyle, alkylaryle ou aryle, où les groupements alkyle inférieur et aryle sont tels que définis ici, peuvent être représentés par les groupements méthylamide, éthylamide, isopropylamide, heptylamide, phénylamide, benzylamide et naphtylamide. 30 Les groupements aminé substitués comprennent les groupements mono- ou di-alkyl inférieur-, arylalkyl-, (alkyl inférieur)aryl-ou arylamine dans lesquels les groupements alkyle inférieur et aryle sont tels que définis ici, ainsi les groupements méthylamine, éthylamine, isopropylamine, heptylamine, diméthylamine, diéthyl-35 aminé, éthylméthylamine, butylméthylamine, éthyl i-propylaminé, aniline, benzylâmine, diphénylamine, naphtylamine, et N-méthyl-N-phénylamine, etc. Le terme "aryle" représente les systèmes cycliques aromatiques monocycliquœ ou bicycliquœ monovalents tels que les cycles 40 phényle ou naphtyle. Ces groupements aryle peuvent comprendre, 72 15931 3 2135295 comme substituants, les halogènes, les groupements nitro, trifluorométhyle, alcoxy, acide alcano!Sque, amide ou amide substitué tels que définis ci-dessus ou les groupements alkyle mentionnés précédemment. 5 Les groupements acyle et aroyle considérés ici dérivent d'acides carboxyliques hydrocarbonés ayant moins de dou.se atomes de carbone, que l'on peut représenter par les exemples des acides alcanoîques inférieurs (par exemple acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, triméthylacétique et caproique), 10 des acides alcénoiques inférieurs (par exemple acides acrylique, méthacrylique, crotonique, 3-butènoïque et sénécioîque), des acides aryl-carboxyliques monocycliques (par exemple acides bensoïque et toluique), des acides aryl-alcanoïques inférieurs monocycliques /par exemple acides phénacétique, /i-phénylpropionique, 15 oc-phénylbutyrique, et 5- (p-méthylphényl) pentanoîqu§7, des acides cycloalkyl carboxyliques (par exemple acide cyclobutane carboxylique, acide cyclopentane carboxylique et acide cyclohexane carboxylique), des acides cycioalcényl-carboxyliques (par exemple acide 2-cyclo-butère carboxylique et acide 3-cyclopentène carboxylique), des 20 acides cycloalkyl- et cycloalcényl-alcémoi'queB inférieurs /par exemple, acides c^clohe: Les groupements R^ peuvent comprendre des groupements hétérocycliques tels que groupements thiényle, furyle, chloro-25 furyle, dichlorofuryle, pyrryle, pyridyle, coumarinyle, thiacou-marinyle, thiazolyle, isothiazolyle et .imidazolyle. En outre, le groupement R"*" peut être un groupement pipérazinyle, alkyl— pipêrazinyle ou pyrazinyle. Le groupement hétérocyclique peut, si en le désire, être 30 substitué sur un atome de carbone par un groupement hydrocarbure inférieur tel qu'un groupement alkyle inférieur. Les exemples de composés entrant dans le cadre de la présente invention comprennent les composés suivants donnés dans le Tableau A ci-après, mais sans se limiter à eux : 35 72 15931 4 2135295 20 tableau a (R) n ,N 1 1 I Z r n r 10 1. h cbl 2. Cl (5) -CH2 TA 15 3. n02 §5) 1 ch(ch3)2 4. CH3 (5,6) 2 c_h„ 2 D 25 5. ch30 (4) 30 6. ncs- (5) ch30cnh (6) 35 8. h 40 r\ Cl 1 h N O och- 72 15931 5 2135295 o It 9. CH3OC-NH- (5) T&FT.kau A (suite) n R1 H Z -N 10. Br (5) 1 C3H7 10 11. N(CH3)2 (6) Br -N CH. 15 12. I (5) S 20 13. Cl (4,7) CH, S N 25 O If 14. C2H5C- (5) CHU / \ 30 15. c6H5S- N 35 16. 40 f S (5) 17. CH30 (5,6) 1 CH2^ s H S N C6H5 72 15931 6 2135295 TABLEAU A (Suite) R n r 18. cn (4) 19. c6h5ch2 (5) ch(ch3)2 H s n c6h5 10 20. CF3 (6) / \ • f 15 21. cghgo (5) 20 22. Cl- // \ (5) 1 O -CE^COOH bH, 25 / \ 23. ch3 -(' >- (6) 1 CCI- 24. 30 c2h5> c3h7 N' "(CH2)2" (5) 1 35 25 * ^s00" (6) 26. cgh^i^ocnh- (5) 1 40 \S ^ s et 72 15931 2135295 r O H 5 27. ch3nhcnh- (6) xv®0" 10 28. 15 30. ch30 (6) 20 ch2- 25 31. 32. cf- 30 s- 33. 35 CH. 34. cn (6) TABLEAU A (Suite) n 29. (ch3)2 ch- (5) 1 (5) 1 R 7 "n "n h c6h5 ch2cooh Cl C6H5-CH2- z s n c6h5 s n s n 40 72 15931 8 2135295 10 36. (CH3)2N-(CH2)3-NH (5) 1 N 15 37. CH3C0NH (6) 20 NO, J Y 25 On peut préparer les composés de Formule I en transformant tout d'abord le benzimidazole (il) en son sel (III) en utilisant des hydrures métalliques tels que l'hydrure de sodium, des amidures métalliques,, tels que l'amidure de sodium, des alkylates de métaux alcalins . tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium ou le butylate de sodium, ■•H €> (r) n 35 (II) (III) On peut effectuer la réaction ci-dessus dans divers solvants aprotiques tels que les hydrocarbures aromatiques, par exemple benzène, toluène ou xylène, ou les éthers tels que l'éther éthylique ou le glyme (diméthyl éther de l'éthylène glycol), à 40 des températures allant d'environ 0° à environ 150° pendant des 72 15931 9 2135295 durées d'environ une heure à vingt-quatre heures. Il est souhaitable d'utiliser un léger excès de la base; ainsi le rapport molaire du benzimidazole II à la base peut aller d'environ 1:1 à environ 1:2. 5 On fait réagir le sel (III) avec un inofchioci"anate ô'haloslkyle aliphatique (IV) pour obtenir une thiourée (V) qui subit une alkylation intritmoléculaire pour donner le benzimidazole (I) . 15 (III) (IV) 30 20 25 (R) n N '^R1 (V) où X est un atome cl ou Br et la partie (VI) HS ** N X (qui relie R N et X) dans la formule développée IV représente une chaîne à 2 ou 3 atomes de carbone dont un atome de carbone peut comprendre „2 un substituant R autre que l'hydrogène. Le rapport molaire du benzimidazole (III) à 1*isothiocyanate d'haloalkyle (IV) peut aller de 1:1 à 1:5. La durée de réaction 35 peut varier d'environ 1 à environ 10 heures à des températures d'environ 35° à environ 150°. La préparation de divers benzimidazoles fait l'objet d'une bonne documentation dans l'ouvrage de Weissberger "The chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and its Derivatives", Inter-40 science Publishers, Co., New York, 1953. Il est bien entendu que l'on peut utiliser les benzimidazoles 72 15931 10 2135295 non substitués (III)-, c'est-à-dire où R est l'hydrogène, pour former les composés de Formule I et ensuite on peut introduire n'importe lesquels des autres groupements R dans le cycle benzimidazole à la place de un ou deux atomes d'hydrogène, 5 en utilisant les procédés classiques comme le verra l'homme de 1'art. On peut facilement synthétiser les isofchiocyan&î-.as d'halo alkyle (IV) à partir de leurs haloalkyl aminés (VII) correspondantes et de thiophosgène : 10 HJ. CSCl, base (IV) 15 (VII) D'autres voies conduisant aux composés de formule développée (IV) sont décrites dans l'ouvrage de Houben-Weyl "Methoden der orqanischen Chemie, Vol. 9^, G. Thieme Verlag Stuttgart, 1955. Les benzimidazoles contenant un hydrogène de groupement 2q imine libre sont virtuellement des systèmes tautomères, différant par la position de l'hydrogène du groupement imine —^ comme on le voit ci-après ( A B). Ces benzimidazoles réagissent co.Time des mélanges tautomères des deux formes possibles. On n'obtient pas nécessairement les produits de la réaction (C et D) 25 en quantités égales mais dans des proportions qui diffèrent d'un composé à l'autre, selon les substituants et les conditions de réaction ayant un effet marqué sur 1'évolution de la réaction. 30 ■ N H R £*■ w 35 40 —N À R (D) 72 15931 11 2135295 Les exemples de benzimidazoles (XI) servant de matières premières que l'on peut utiliser ici comprennent les composés suivants : TABLEAU B (R) n 10 CH. n r 1. 5-N02 o 2 * 5-C6H52- 15 3. 5-' C6H5®2 1 1 H Cl C6H5 4. 5,6-di-CH3 C6H5CH2- 20 5. 5-C4H9-0-C C^COOH CH„ 25 6. 5- 0 s». rt „N-C C6H5C2H4~ 7. 5—NO, 30 _// \ CH. 8. H C6H13 35 9. 5-C2H50 CH- 10. 7—CN 11. 5-CH3S 40 1 1 F Br 72 15931 12 2135295 12. 13. 5,6-di-Cl 5-F TABLEAU B (Suite) n 2 1 R H Cl 14. 5—CF. // \ —C_H-COOH 3 6 10 15. 5—CF. 16. 15 17. 6-CcH_S-6 5 O 5—CcHcC-6 5 -ch2cooh -N O « 20 18. 6—C,H_CNH 6 5 19. 6-cgh5ch2ocnh C6H5 N S j- 25 Les exemples d'isocyanates d'haloalkyle aliphatiques que l'on peut utiliser ici comprennent les composés suivants : SCN-CftjCE^Br 30 SCN-CH2CH2CH2C1 SCN-CH2CH-Br 35 40 '/ V SCN— CELjCH—Cl C NO, 72 15931 13 SCN-Ci^ -CH-CH2Br 5 Les composés de Forraule I forment des sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables avec les acides minéraux 10 et les acides organiques, ces sels d'addition d'acide constituent fréquemment des moyens intéressants pour isoler les produits des mélanges de réaction par formation du sel dans un milieu dans lequel il est insoluble. On peut ensuite obtenir la base libre par neutralisation, par exemple par une base comme 15 l'hydroxyde de sodium. On peut alors de nouveau obtenir tout autre sel en partant de la base libre et de l'acide minéral appropriés. A titre illustratif on peut citer les halohydrates, en particulier les chlorhydrates et bromhydrates qui ont la préférence, les sulfates, nitrates, phosphates, oxalates, tar-20 trafces, maléates, fumarates, citrates, succinates, méthanesulfonates, benzènesulfouates, toluènesulfonates, etc. Les benzimidazoles décrits ici ont une activité anthelmin-thique et sont utiles dans le traitement et /ou la prévention de l'helminthiase, maladie parasitaire qui cause une infection 25 étendue et souvent sérieuse chez les animaux domestiques tels que porcs, chevav-x, bétail, moutons et chèvres.Dans le traitement des animaux domestiques, on peut mélanger les composés avec un porteur non toxique, comestible pour obtenir un supplément alimentaire que l'on incorpore ensuite à la nourriture de l'animal 30 à la concentration désirée, ou bien on peut administrer les composés sous forme de dose unitaire qui, dans le cas des animaux domestiques de grande taille, sont sous la forme de bols, ou bien on peut les administrer sous forme d'une potion liquide. Sinon, on peut ajouter les sels solubles dans l'eau 35 ou une poudre dispersable, mouillable contenant l'agent anthel-minthique à l'eau que boivent les animaux. La dose préférée pour traiter une infection helminthique dépend à un degré élëvé du benzimidazole particulier que l'on utilise, de la sévérité de l'infection et de l'espèce particulière 40 d'animal à traiter. En général, les benzimidazoles manifestent 72 15931 2135295 une activité anthelminthique lorsqu'on les administre aux animaux à la dose quotidienne d'environ 50 à environ 300 mg par kilogramme de poids corporel de l'animal. On préfère les utiliser dans la gamme de 100-200 mg par kilogramme de 5 poids corporel et par jour. On peut administrer les composés en une seule dose ou les séparer en plusieurs doses plus petites. Si l'on veut, on peut étendre la durée du traitement sur plusieurs jours auquel cas la dose quotidienne optimale peut être diminuée. Lorsque les composés doivent être utilisés essentiellement comme 10 agents prophylactiques pour prévenir ]e s infections helminthiques, la dose quotidienne préférée est naturellement plus faible que la dose thérapeutique et est située de préférence dans la gamme d'environ 10-70 mg par kilogramme de poids corporel. On peut incorporer les benzimidazoles à l'alimentation des animaux, 15 et on préfère cette méthode d'administration lorsque les composés doivent être utilisés à titre prophylactique,auquel cas on les incorpore à l'alimentation à des concentrations telles que l'animal consomme quotidiennement d'environ 10 à environ 70 mg de benzimidazole par kilogramme de poids corporel. 20 Les moyens utilisés pour administrer ces benzimidazoles aux animaux ne sont pas essentiels, et toutes les méthodes actuellement en usage ou possibles pour traiter les animaux •iiLfectés par des parasites, ou susceptibles de l'être, sont satisfaisantes. Lorsqu'on utilise ces substances à titre 25 thérapeutique pour traiter une infection installée, il est commode de les administrer sous une forme de dose unitaire telle qu'une capsule, un bol, un comprimé, ou une potion liquide. On notera que toutes ces méthodes concernent l'administration par voie orale, étant donné que celle-ci constitue la manière la 30 plus efficace de traiter.les appareils gastrique ou intestinal envahis par les vers. Lorsque les benzimidazoles doivent être administrés sous forme de dose unitaire, on utilise habituellement des capsules, bols ou potions contenant la quantité voulue d'agent anthelmin-35 thique répartie dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On prépare ces formes en mélangeant intimement et uniformément l'ingrédient actif avec des diluants, des agents de mise en suspension, des charges, des agents de désagrégation et/ou des liants tels que amidon, lactose, talc, stéarate de magnésium, 40 gomme végétale, etc, tous appropriés et finement divisés. On peut 72 15931 15 2135295 faire varier largement ces formulations de dose unitaire en ce qui concerne leur poids total et leur teneur en agent anthelminthique, en fonction de facteurs comme le type d'animal hôte à traiter, la dose désirée, la sévérité et le type d'infec-5 tion parasitaire. Pour les animaux de grande taille tels que moutons, porcs ou bétail, on peut utiliser des bols pesant jusqu'à 15 grammes, bien que l'on préfère utiliser des bols pesant de 2 à 10 grammes contenant de 1 à 5 grammes de l'agent anthelminthique. Ces bols, ainsi que les comprimés de taille 10 plus faible, contiennent des liants et des lubrifiants, et on les obtient par des techniques connues dans cet art. on prépare facilement les capsules en mélangeant 11 ingrédient actif avec un diluant comme l'amidon ou le lactose et en en remplissant les capsules. 15 Pour traiter les animaux infectés à l'aide d'une potion, on mélange les benzimidazoles avec un agent de mise en suspension tel que la bentonite et on ajoute le produit solide à l'eau juste avant l'administration. Les potions préférées selon cette invention contiennent environ 5-50% en poids de benzimidazole. 20 Les benzimidazoles décrits ici peuvent également être administrés comme constituants de la nourriture des animaux ou dissous ou mis en suspension dans l'eau de boisson. Selon l'invention, il est fourni de nouvelles compositions alimentaires et de suppléments alimentaires où les composés de Formule I 25 sont présents comme ingrédient actif anthelminthique. Ces compositions renferment les benzimidazoles intimement dispersés ou mélangés avec un porteur ou un diluant inerte, c'est-à-dire qui n'est pas réactif vis-à-vis du benzimidazole et qui peut être administré en toute sécurité aux animaux. Le porteur ou 30 le diluant de préférence est ou peut être un ingrédient de la ration de 1'animal. Dans les compositions de supplément alimentaire l'ingrédient actif est présent en quantité relativement grande .. Ces suppléments conviennent pour être ajoutées à la nourriture 35 soit directement soit après une étape intermédiaire de dilution ou de mélangeage. Les exemples de porteurs ou de diluants adaptés à ces compositions sont des porteurs solides pouvant être ingérés par voie orale ainsi les graines de distillerie séchées, la farine de maïs, la farine de citrus, les résidus de fermentation, les 40 coquilles d'huîtres broyées, l'argile Attapulgite, les issues de 72 15931 16 2135295 blé, les solubles de mélasse, la farine de rafle de mais, les substances végétales comestibles, la farine de soja décortiqué grilléetles mycéliumsantibiotiques, les gruaux de soja, la pierre à chaux broyée, etc. On disperse ou on mélange intimement 5 les ag ents anthelminthiques dans tout le porteur inerte solide par des méthodes telles que écrasement, agitation, broyage, ou par mélangeage en tonneau . En choisissant les diluants appropriés et en modifiant le rapport du porteur à l'ingrédient actif, on peut préparer des compositions d1une concentration 10 voulue quelconque. Les formulations contenant d'environ 5% à environ 50% en poids, et de préférence d'environ 10 à 30% en poids, d'ingrédient actif sont particulièrement appropriées à être ajoutées aux animaux. Le composant actif est normalement dispersé ou mélangé uniformément dans le diluant mais dans 15 certains cas il peut être adsorbé sur le porteur. On prépare les suppléments alimentaires en mélangeant uniformément les benzimidazoles appropriés avec le porteur ou les porteurs. Ces suppléments sont ajoutés à la nourriture finie de l'animal en une quantité appropriée pour donner la 20 concentration finale désirée pour juguler ou traiter l'helminthiase par l'intermédiaire de la ration alimentaire de l'animal. Bien que la concentration préférée dans l'aliment dépende du composé particulier que l'on utilise, les composés anthelminthiques de cette invent ion sont normalement donnés comme aliments à 25 des taux de 0,10-2,0% dans l'alimentation. Une méthode avantageuse pour administrer les conposés de cette invention aux animaux donû les aliments sont commodément mis sous forme de boulettes, ainsi aux moutons, consiste à les incorporer directement aux boulettes. Par exemple, on incorpore facilement les 30 benzimidazoles à des boulettes de luzerne convenables du point de vue nutritif (ceci pendant l'opération de mise sous forme de boulettes) à des concentrations de 1,1 à 11 grammes par kilogramme de boulettes pour utilisation thérapeutique, et à des concentrations plus faibles pour utilisation prophylactique, 35 et on donne ces boulettes comme nourriture aux animaux infestés par les vers. Sinon, on peut incorporer les benzimidazoles dans les blocs de sel (que lèchent les animaux) à n'importe quelle concentration voulue (il est commode d'utiliser les concentrations de 5-25% en poids). Les animaux de grande taille comme les 40 moutons, le bétail et les chèvres, reçoivent alors les agents 72 15931 17 2135295 anthelminthiques avec leur sel. Les composés de benzimidazole de l'invention sont également utiles comme agents anti-inflammatoires. On peut les utiliser pour diminuer l'inflammation, la gonflement, la douleur et 5 la raideur des articulations chez les espèces mammifères, par exemple dans les états tels que le rhumatisme articula5.re (arthrite rhumr,'coîde) . Les composés de Formule I peuvent , pour être utilisés selon la pratique pharmaceutique acceptée, être mis sous des formes de dose orale telles que comprimés, capsules, 10 élixirs ou poudres pour être administrés à raison d'environ 100 mg à 2 g par jour, de préférence 100 mg à 1 g par jour en deux à quatre doses séparées. Les exemples suivants illustrent plus en détail l'invention et en représentent les modes de réalisation préférés. 72 15931 18 2135295 exemple 1 1- (2-Thiazolin-2-yl)benzimidazole A une solution de 6 g de benzimidazole dans 12 5 ml de glyme sec on ajoute 1,5 g d'hydrure de sodium, et on agite le 5 mélange pendant une nuit. On ajoute ensuite en une seule fois 6,0 g d'isothiocyanate de 2-chloroéthyle et on continue à agiter à 40° pendant u.ie heure. On chasse le solvant sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On sépare par filtration le solide résultant et on le cristallise dans le cyclohexane pour obtenir 10 6,7 g, p.f. 81-83°. Calculé pour ClgHgN3S-s C = 59,10 ; H = 4,47 ; N = 20,67. Trouvé : C = 59,19 ? H = 4,52 ; N = 20,86. exemple 2 1-(2-Thiazolin-2-yl)—2-méthvl-5(et 6)-nitrobenzimidazole 15 A une solution de 3,2 g de 2-méthyl-5-nitrobenzimidazole dans environ 100 ml de glyme sec on ajoute O,92 g d'hydrure de sodium (dispersion dans l'huile minérale à 50 %) . Après avoir agité une heure à la température ambiante on ajoute 2,4 g d'isothiocyanate de 2-chloroéthyle dans 5 ml de glyme et on porte 20 au reflux pendant 1,5 heure. On évapore le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. On sépare le solide formé par filtration et on le cristallise dans le cyclohexane pour obtenir 3,5 g de mélange d'isomères, p.f. 150-180°. Calculé pour chhioN4°2S s C = 5°'37 - H = 3,86 ; N = 21,36. 25 Trouvé î C = 50,56 ; H = 3,87 ; N = 21,48. exemple 3 1-(5.6-Dihvdro-4H-l.3-thiazin-2-vl)benzimidazole A une solution de 4,3 g de benzimidazole dans 100 ml de glyme sec on ajoute 1,7 g d'hydrure de sodium (dispersion dans l'huile 30 minérale à 50 %) et après avoir agité pendant une heure on ajoute 1,7 g d'isothiocyanate de 3-bromopropyle. On porte le mélange au reflux pendant deux heures. On évapore le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. On sépare le solide résultant par filtration et on le cristallise dans le cyclohexane pour obtenir 3,0 g, 35 p.f. 91-93°. Calculé pour ciihhn3s * C = 60,81 ; H = 5,11 ; N = 19,34. Trouvé Î C = 60,61 ; H = 5,17 : N = 19,36. 72 15931 19 2135295 EXEMPLE 4 1-(2-Thiazolin-2-yl)2-(4-thiazolvl)benzimidazole A une solution de 3 g de 2- (4-thiazolyl)benzimidazole au reflux dans 400 ml de glyme sec on ajoute prudemment 0,7 g 5 d'hydrure de sodium (dispersion dans l'huile minérale à 50 %) et on porte le mélange au reflux pendant deux heures. Après ce temps, on ajoute 1,8 g d*isothiocyanate de 2-chloroêthyle dissous dans 5 ml de glyme. Après ?,75 heure de reflux on filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide. On lave le résidu 10 à l'éther de pétrole (30-60°) et on cristallise le résidu non dissous dans un mélange chloroforme/éther éthylique, pour obtenir 1,5 g, p.f. 109-111°. Calculé pour ci3Hi0N4S * c = 54,52 ; H = 3,52 ; N = 19,56. Trouvé : C = 54,27 ; H = 3,45 r N = 19,74. 15 EXEMPLE 5 1-(2-Thiazolin-2-vl)-5,6-dichlorobenzimidazole A une solution de 3 g de 5,6-dichlorobenzimidazole dans 125 ml de glyme on ajoute 0,94 g d'hydrure de sodium (dispersion dans l'huile minérale à 50 %) et on agite le mélange pendant 20 1,5 heure. Oi: ajoute une solution de 2,4 g d'isothiocyanate de 2-chloroêthyle dans 5 ml de glyme sec et on porte le mélange de réaction au reflux pendant 1,5 heure. On évapore le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. Abandonné à lui-même le résidu se solidifie et on le sépare par filtration. La chromatographie 25 sur alumine neutre (activité IV) donne, par élution par l'éther éthylique, 1,8 g, p.f. 150-154°. Calculé pour C^H^C^S : C = 44,13 ; H = 2,59 ; N = 15,50. Trouvé : C — 44,41 ; H = 2,80 ; N = 15,32. EXEMPLE 6 30 5(et 6)-Méthvl-1-(2-fhiazolin-2-yl)-benzimidazole On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 24,4 g (0,20 mole) de m-toluidène diamine et de 13,8 g (0,30 mole) d'acide formique dans 200 ml de HCl 4N. On alcalinise ensuite le mélange de réaction refroidi avec NH^OH concentré, puis on 35 enlève l'huile brune qui se sépare et on la lave avec de l'eau. Ensuite on cristallise cette huile brute dans E^O pour obtenir 14,9 g (50 %) de 5-méthylbenzimidazole, p.f. 105-109°. A une solution de 4,0 g (0,03 mole) de 5-méthylbenzimidazole dans 200 ml de glyme sec on ajoute 1,1 g de NaH, et on agite la 40 suspension pendant une heure à la température ambiante, 72 15931 20 2135295 moment auquel le dégagement de a cessé. On ajoute à ce mélange 3,7 g (0,03 mole) de cr^HjCE^NCS, et on porte le mélange résultant au reflux pendant 2 heures. Ensuite on élimine le solvant par distillation sous vide ce qui laisse une huile brun 5 foncé. On recristallise cette huile dans 1^0 pour obtenir 2,0 g (31 %) de composé indiqué dans le titre, p.f. 75-102°. Calculé : C = 60,83 ; H = 5,35 ; N = 19,34. Trouvé : C = 61,01 ; H = 5,21 ; N = 19,07. EXEMPLE 7 10 5(et 6)-Nitro-1-(2-thiazolin-2-vl)benzimidazole En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le benzimidazole par 3,3 g (0,02 mole) de 5-nitro-benzimidazole, on obtient 4,6 g (rendement de 93 %) du composé du titre, p.f. 160-190°. Deux recristallisations dans le benzène 15 donnent un échantillon analytique, p.f. 227-230°. Calculé î C = 48,37 y H = 3,25 ; N = 22,56. Trouvé î C = 48,66 ; H = 3,46 ; N = 22,79. EXEMPLE 8 5.6-Diméthvl-l-(2-thiazolin-2-vl)benzimidazole 20 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, -liais en remplaçant le benzimidazole par 4,4 g (0,03 mole) de 5,6-dimëthy1-benzimidazole, on obtient 6,4 g (93 %) du composé du titre, p.f. 125-129C,C. La recristallisation dans l'hexane donne un échantillon analytique, p.f.,132-133°C. 25 Calculé : C = 62,32 ; H =5,66 ; N = 18,16. Trouvé : C = 62,18 ; H =5/80 ; N = 18,31. EXEMPLE 9 5(et 6)-Chloro-1-(2-thiazolin-2-vl)benzimidazole En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en 30 remplaçant le benzimidazole par 3,1 g (0,02 mole) de 5-chloro-benzimidazole, on obtient 4,2 g (rendement de 88 %) du composé du titre, p.f. 100-115°. Calculé : C ~ 50,55 ? H = 3,39 ; N = 17,68. Trouvé : c = 50,27 ; H = 3,55 ; N = 17,97. 35 EXEMPLE 10 5(et 6)-Chloro-1- (5,6-dihydro-4H-l,3-thiazin-2-yl)benzimidazole En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le benzimidazole par 3,1 g (0,02 mole) de 5-chloro-benzimidazole et en utilisant 3,6 g (0,02 mole) d'isothiocyanate 72 15931 21 2135295 de 3-bromopropyle, on obtient 4,5 g d'une huile brune que l'on purifie en la faisant passer sur une colonne d'alumine (activité IV) en utilisant l'éther éthylique comme solvant pour obtenir 2,2 g (44 %) d'une huile incolore, qui se solidifie au repos. On lave le 5 solide à l'éther de pétrole pour obtenir un échantillon analytique du composé indiqué dans le titre ci-dessus, p.f. 52-63°. Calculé : C = 52,51 ; H = 4,00 r N = 16,69. Trouvé î C = 52,24 ; H = 3,96 ; N = 16,43. EXEMPLE 11 10 Chlorhydrate de 1-(5,6-dihvdro-4H-1.3-thiazinvl)-2-(4-fhiazolyl)-benzimidazole. A une solution de 4 g de 2-(4-thiazolyl)benzimidazole au reflux dans 400 ml de glyme sec on ajoute prudemment 0,5 g d'hydrure de sodium et on porte le mélange au reflux pendant cinq 15 heures. Après ce temps, on ajoute 3,6 g d'isothiocyanate de 3-bromopropyle dans 5 ml de glyme et on poursuit le reflux pendant 19 heures. On évapore le solvant et on transforme l'huile restante en chlorhydrate tout d'abord en la dissolvant dans le mêthanol pris en ajoutant une solution éthérée d'acide chlorhydrique. 20 On sépare par filtration le solide formé et ou le recristallise dans un mélange éthanol-éther éthylique pour obtenir 3,0 g du composé du titre, p.f. 174-176°. Calculé pour ci4Hi3^4®2î c= 49,92 ; H = 3,89 ; N = 16,64. Trouvé ï C » 50,09 ; H = 3,83 ; N = 16,89. 25 EXEMPLE 12 à 62 En suivant le mode opératoire des Exemples 1 à 11 mais en changeant le composé de benzimidazole représenté dans la colonne 1 du Tableau I ci-après et 1'isothiocyanate d'haloalkyle aliphatique représenté dans la colonne 2, on obtient le produit représenté 30 dans la colonne 3. Dans les cas où le benzimidazole utilisé comme matière première est monosubstitué et comporte un substituant en position 5 ou 6, 3e produit alors indiqué dans la colonne 3 est constitué du tautomère 6 ou du tautomère 5 respectivement ; dans 35 les cas où le benzimidazole servant de matière première est monosubstitué et comporte un substituant en position 4 ou 7, le produit alors représenté dans la colonne 3 est constitué du tautomère 7 ou du tautomère 4, respectivement. TABLEAU I Ex. R(position) No. n r 1 12 13 h H C6H5 H3CT~\ 14 H 15 CH3 (5) 16 N02 (5) J CE. O Colonne 2 Colonne 3 Isothioc/anate d ' haloal ky le (R). n -N il ^ r" 2 R' R2^- •VI ro i-* ui vo oj i—^ M to SCN-CH2-CH2-Br IV) 1-^ v*j Ul ro vo VJl TABLEAU I (Suite) Colonne 1 Ex. no. R(position) n 17 Cl (5,6) 18 H 19 CH3OCONH (5) 2 1 2-naphtyle 3-pyridyle C„Hc o 5 20 CH3C0EH (6) V V-OCH, 21 CcHcCHo0C0NH (5) 1 6 5 2 22 C-H-CONH (5) 1 6 5 23 C2H5CONH (5) 1 CH. C6H5 -CTi2C6H5 24 C2H5OCONH (5) 25 H 26 (C2H5)NH (6) 27 H 28 CN (6) 29 N02 (5) C9H19 C6H5 CH-, CH2C1 -Oh°2 ■f. VI Colonne 2 Colonne 3 ro S'^Sî j-A 2 VO SCN-CH2--CH2-Br R U4 SCN-CH2CH2CH2-C1 S^ o (O OJ SCN-CH2CH2CH2-Br ro h-* KJ] ro vo VJl n n TABLEAU 1 (Suite) Colonne 1 Ex. R(position) n R^ No. 3C N02 (5) 1 31 h 32 h - h no2 -O-01 £> 33 h - ch2 a' /" n°2 •O /x ^ ■ CBL.COOH 34 h 35 ch3 (4) 1 ch2n(ch3)2 36 Cl (5) 1 CH2CN CN 37 H 38 n02 1 c02ch3 Colonne 2 Colonne 3 1^5 SCN-CH2CH2CH2-Br '6 5 SCN-CH2-CH2Br r u1 VD VjJ O A SCN-CBL CHC1 i , c 4— - C-Hc 6 5 s' v a. s n scn-çhch2c1 L_J_ch. ch 3 s scn-ch2ch2c1 i i •tfc 3 IV) scn-ch2ch2ci f—' (^4 a. ^ SCN-CH~CH0Br f f VO ^ ^ VJ1 Tableau I (Suite) Colonne 1 Ex. R(position) No. 39 h n r: C4H9 40 Br (5) O 41 C2H5OC-CH2 (6) 42 H 1 1 Br H \o/ 43 h -/î ^I-CH. 44 45 H h 'w u 46 H •n"^-co2ch3 SCN-CHCHUBr . ^ scn-ch2ch2ci SCNCH2CH2C1 "5 5 ù S^N S' S C6H5 C6H5 Colonne 2 Colonne 3 ro r2— VO VJ4 N> SCNCH2CH2Ca2Br IJ SCHCH20H2C32C1 SCNCH2CH2CHBr ro SCNCH2CH2Ç3C1 " ^ C.He V*l Ln A. ^ s tst vo SCNCH2CH2C 32Br 1^^ VJ1 72 15931 26 2135295 Ex. R(position) Ho. 56 cf3 (5) CF3 (6) 57 -scn (5) 58 nh2 (5) 59 (ch3)2 —n-ch2- (6) 0 60 chgoc (5) 0 61 CgHgOC (6) 62 -cooh (5) 63 ch3 (5) O 64 c2h5nhc (6) s 65 cghgnhc (5) Tableau I (Suite) Colonne 1 2 I 1 -ch2cooh xc2h5 1 i a i cl 1 h 1 h 1 Br 1 ch3 :olonne 2 Colonne 3 |>o M1 VJ1 r2 vo VjJ I-* SCHCH2CH2CH23r scnch2ch2ch2c3 scnch2ch2c1 o N) -J IV> II II . Ul ro SCNCH0CH0"3r " VO 2 2 Tableau I (Suite) Colonne 1 Ex o R(position) n R^. No. 66 cn (5) 1 cghg 67 (CH3)2N(CH2)2NH (6) 1 C2H5 68 CgH5-C- (5) 1 CH2Cl 0 69 C-Hc-CNH (5) 1 C-H..COOH 5 5 3 6 70 C2H50CNH (6) 1 C4Hg 71 cp3 (5) 1 H 72 ch3c (5) H Colonne 2 Colonne 3 fO SCNC32CH2Br scnch2chci ï02 SCNCH2CH2Br SCNCH-CHBr ^ i '6 5 SCNCH2CH2CHC1 o m Ul 72^ VO V>l i\ °2o c-h- c6"5 S^N ro cd fO en O u. 6 5 C6:V Ul ro . vo SCNCH2CHCH2Br S^tp VJï CH_ Ex. R(position) Ko. Tableau I (Suite) Colonne 1 n r Colonne 2 Colonne 3 R* i\3 h-* Ul VO uj i-* 0 II 73 CH3CNH (6) H SCNCH2CH2CH2Br s'Sr u (+) : Dans la formule développée en tête de la colonne 3, le groupement (R)n et sa position, ainsi que le groupement R sont les mêmes que dans la cclonne 1. to vo IV) ul ro vo ui 72 15931 2135295 REVENDICATION S 1. Composé de formule développée 5 (R) n R 1 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aralkyle, aryle, aryle substitué, aryloxy, acyle, aroyle, (alkyl inférieur}-thio, arylthio, trifluorométhyle, nitro, un atome d'halogène, un groupement cyano, 15 thiocyanate, aminé, amide, aminé substitué , amide substitué, dialkylaminoalkyle, carboxyle, alkyloxy- ou aryloxycarbonyle, ester qui est un carbamate, carbamoyle ou thiocarbamoyle ; R"'" est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, arylalkyle, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, acide alcanoîque, un atome 20 d'halogène ou un groupement hétérocyclique contenant un, deux ou trois hétéro-atomes; R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, aryalkyle, aryle ou alkylaryle; et le groupement Jl représente un cycle à 5 ou 6 maillons; n est égal à 1 ou 2; et ses sels d'addition d'acide. 2. Composé selon la revendication 1, ayant la formule développée 30 35 72 15931 31 2135295 3. Composé selon la revendication 1, ayant la formule développée (R) n "N N " " R S^^N 10 4. Composé selon la revendication 1, ayant la formule développée 15 -N N 5. Composé selon la revendication 1, ayant la formule 20 développée NO- "N •N- CH, 25 S N et/ou son tautomère portant un groupement N02 en position 6. 6. Composé selon la revendication 1, ayant la formule 30 développée N >N 35 N 72 15931 32 2135295 7. Composé selon la revendication 1, ayant la;/ formule développée (R). 10 8. Composé selon la revendication 1, ayant la formule développée Cl _ 15 9. Composé selon la revendication 1, ayant la formule 20 développée 25 et/ou son tautomère porte un groupement CH-, en position 6. 10. Procédé de préparation d'un composé selon la revendica-30 tion 1, ayant la formule développée (R). R 35 où R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aralkyle, aryle, aryle substitué, aryloxy, 40 acyle, axayle(alkyl inférieur)thio, arylthio, trifluorométhyle, 72 15931 33 2135295 nitro, un atome d'halogène, un groupement cyano, thiocyanate, aminé, amide, aminé substitué , amide substitué, dialkylamino-alkyle, carboxyle, alkyloxy- ou aryloxycarbonyle, ester qui est un carbamate, carbamqyle ou thiocarbamoy.le; R"'" est un atome 5 d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, arylalkyle, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, acide alcanoîque, un atome d'halogène ou un groupement hétérocyclique contenant un, deux 2 ou trois hétéro-atomes; R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, arylalkyle, aryle, ou alkylaryle; et le A groupement ^ n représente un cycle à 5 ou 6 maillons; n est égal à 1 ou 2; et de ses sels d'addition d'acide, qui consiste à faire réagir un benzimidazole de formule développée 10 15 20 dans laquelle R, n et R ont les mêmes définitio ns que précédemment, avec une base pour former un sel de formule développée 25 0 et à faire réagir le sel avec un isothiocyanate d'haloalkyle 30 aliphatique. 11. Composition anthelminthique comportant un benzimidazole tel qu'il est défini dans l'une des revendications 1 à 9 et un porteur.