FR 2111859 A1 19720609 FR 7138371 A 19711026 71 38371 -1- 2111859 La présente invention concerne les composés de l'acide 7-.amino-8-oxo-5-th.ia-1 -azabicyclo[_4- .2.0] -oct-2-ène-2-carboxy-lique, en particulier les composés de l'acide 7-amino-ceph-3-em-4-carb oxylique de formule H1\ R^ \ CH GH CHg 10 0=0- .OH ^ (I), " G I 0=C-0-R2 15 dans laquelle Rf représente de l'hydrogène ou un groupe protec- A b * teur d1 aminés R^,, et Ry, représente de l1 hydrogéné ou un groupe L ' "H acyle Ac, ou R^ et R° représentent ensemble un groupe protecteur d'aminés bivalent, et RP représente de 1'hydrogène on vu. A reste organique R2 formant avec le groupement -G(=G)-0- ira 20 groupe carboxyle protégé. Un groupe protecteur d'aminés fî^ est un groupe tqu=-plaçable par de l'hydrogène, en premier lieu un groupe acyle depuis un groupe triaryl-méthyle, en particulier le groupe trity;.: : ainsi qu'un groupe organique silyle ou stannyle. Un groupe Ac 25 représente en premier lieu le reste acyle d'un acide organique carboxyliaue ou sulfonique, en particulier le reste acyle d'un acide carboxylique, éventuellement substitué, aliphatique, cyclc-aliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique, aralipha-tique, hétéroeyclique ou hétérocyclique-aliphatique (acide for-30 mi que compris) ainsi que le reste acyle d'un se-iai -dérivé de l'acide carbonique. Un groupe protecteur d'aminés bivalent formé par les A b restes R^ et Rij ensemble, est en particulier le reste aeyle bivalent d'un acide dicarboxylique organique, en premier lieu 35 le reste diacyle d'un acide dicarboxylique aliphatique ou aromatique, puis le reste acyle d'un acide a-aminoacétique contenant un reste substitué de préférence en position a par exemple contenant un reste aromatique ou hétérocyclique, dans lequel le 71 38371 -2- 2111859 groupe amino est relié à l'atome d'azote par un reste méthylène de préférence substitué par exemple par deux groupes alcoyles inférieurs tels que les groupes méthyle. Les restes R^ et R^ peuvent représenter ensemble aussi un reste ylidène organique 5 tel qu'un reste ylidène aliphatique, cycloaliphatique, cyclo-aliphatique-aliphatique ou araliphatique. Un groupe carboxyle protégé de la formule -(/(«CO-O-Rg est en premier lieu un groupe carboxyle estérifié, mais peut aussi représenter un groupe anhydride généralement mixte. A 10 Le groupe R2 peut représenter un reste organique qui forme avec le groupement -C(=0)-0- un groupe carboxyle estérifié de préférence facilement scindable; de tels restes sont par exemple les restes aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloalipha-tique-aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques, en particulier 15 des restes hydrocarbonés éventuellement substitués de ce genre, ainsi que des restes hétérocycliques et hétérocyclique-alipha-tiques. Le groupe R2 peut aussi représenter un reste silyle organique, ainsi qu'un reste organométallique, tel qu'un reste 20 stannyle organique, en particulier un reste silyle ou stannyle substitué par des restes hydrocarbonés éventuellement substitués comme les restes hydrocarbonés aliphatiques. Un reste R2 formant avec le groupement -C(=0)-0- un groupe anhydride de préférence mixte est de préférence le reste 25 acyle d'un acide carboxylique organique, aliphatique, cycloali-phatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique ou d'un semi-dérivé de l'acide carbonique comme un demi-ester de l'acide carbonique. Les termes généraux dans la description qui précède et 30 qui suit ont par exemple les significations suivantes : Un reste aliphatique, y compris le reste aliphatique d'un acide organique carboxylique correspondant, ainsi qu'un reste ylidène correspondant, est un reste hydrocarboné aliphatique monovalent ou bivalent éventuellement substitué, en par-35 ticulier un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcinyle inférieur, alcoylidène inférieur qui peuvent contenir par exemple jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. De tels restes peuvent éventuellement être mono-, di- ou polysubstitués 71 38371 -3- 2111859 par des groupes fonctionnels, par exemple par des groupes hydroxy libres, éthérifiés ou estérifiés, tels que les groupes alcoxy ou mercapto inférieurs, alcényloxy inférieurs, alcoylènedioxy inférieurs, phényloxy ou phénylalcoxy inférieurs éventuellement 5 substitués, alcoylthio inférieurs ou phénylthio ou phénylalcoyl-thio inférieurs, éventuellement substitués, alcoxycarbonyloxy inférieurs ou alcanoyloxy inférieurs, ou halogènes, puis par oxo, nitro, amino éventuellement substitué, par exemple dialcoyl-amino inférieur, alcoylène-amino inférieur, oxaaminoalcoylène-10 amino inférieurs ou azaalcoylène-amino inférieur, puis acylamino, tels qu'alcanoylamino inférieurs, carbamoylamino éventuellement substitués, tiréidocarbonylamino ou guanidinocarbonylamino, azi-do, acyles tels qu'alcanoyles inférieurs ou benzoyle, carboxyles et éventuellement ses dérivés fonctionnels, comme les carboxyles 15 sous forme de sels, carboxyles estérifiés tels que alcoxycarbo-nyles inférieurs, carbamoyle éventuellement substitués tels qu'alcoyl-(inf.)- ou N,N-dialcoyl-(inf.)-carbamoyles, puis uré-idocarbonyles éventuellement substitués, ou guanidinocarbonyles, ou cyano, sulfo et éventuellement ses dérivés fonctionnels, tels 20 que sulfamoyles ou sulfo sous forme de sels. Le reste aliphatique bivalent d'un acide aliphatique carboxylique est par exemple un alcoylène inférieur ou alcény-lène inférieur, qui peut être mono-, di- ou polysubstitué comme un reste aliphatique cité ci-dessus. 25 Un reste cycloaliphatique ou cycloaliphatique-alipha- tique, y compris le reste cycloaliphatique ou cycloaliphatique-allphatique dans un acide carboxylique organique correspondant ou un reste ylidène cycloaliphatique ou cycloaliphatique-aliphatique correspondant, est un reste hydrocarboné mono- ou biva-30 lent cycloaliphatique ou cycloaliphatique-aliphatique éventuellement substitué, par exemple cycloalcoyle ou cycloalcényle mono-, bi- ou polycyclique, puis cycloalcoylidène, resp. cycloalcoyl-ou cycloalcényl-alcoyle ou -alcényle inférieur, puis cyclo-alcoyl-alcoylidène inférieur ou cycloalcényl-alcoylidène infé-35 rieur, dans lesquels le cycloalcoyle ou cycloalcoylidène contient jusqu'à 12, tel que 3-8, de préférence 3-6 atomes dans le cycle, le cycloalcényle contient jusqu'à 12, tel que 3-8, par exemple 5-8, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, ainsi 71 38371 _4_ 2111859 que 1 à 2 doubles liaisons, et la partie aliphatique d'un reste cycloaliphatique-aliphatique peut contenir par exemple jusqu'à 7, de préférence jusqu'à M- atomes de carbone. Les restes cités ci-dessus cycloaliphatiques ou cycloaliphatique-aliphatiques 5 peuvent être mono-, di- ou polysubstitués, si on le désire, par exemple par des restes hydrocarbonés aliphatiques éventuellement substitués, comme les groupes alcoyles inférieurs éventuellement substitués cités ci-dessus, ou par des groupes fonctionnels comme les restes hydrocarbonés cités ci-dessus. 10 Le reste aromatique, y compris le reste aromatique d'un acide carboxylique correspondant, est un reste hydrocarboné aromatique éventuellement substitué, par exemple un reste hydro-carboné aromatique mono-, bi- ou polycyclique, en particulier phényle, ainsi que biphénylyle ou naphtyle qui peut être mono-, 15 di- ou polysubstitué comme les restes aliphatiques ou cycloaliphatiques cités ci-dessus. Le reste aromatique divalent d'un acide carboxylique aromatique est en premier lieu un 1,2-arylène, en particulier 1,2-phénylène, qui peut être mono-, di- ou polysubstitué comme 20 les restes aliphatiques et cycloaliphatiques cités ci-dessus. Le reste araliphatique, y compris le reste araliphatique d'un acide carboxylique correspondant, ainsi qu'un reste ylidène araliphatique, est par exemple un reste hydrocarboné araliphatique éventuellement substitué tel qu'un reste hydrocarboné ali-25 phatique éventuellement substitué présentant par exemple jusqu'à trois restes aromatiques mono-, bi- ou polycycliques éventuellement substitués et est en premier lieu un phénylal-coyle inférieur ou phényl-alcényle inférieur, ainsi que phényl-alcinyle inférieur ou phénylalcoylidène inférieur, de tels 30 restes pouvant contenir 1-3 groupes phényles et être mono-, di-ou polysubstitués, dans la partie aromatique et/ou aliphatique par exemple comme les restes aliphatiques et cycloaliphatiques. Des groupes hétérocycliques, y compris les groupes dans des restes hétérocyclique-aliphatiques, et les groupes 35 hétérocycliques et hétérocyclique-aliphatiques dans des acides carboxyliques correspondants, sont en particulier des restes mono-, bi- ou polycycliques aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thia-diaza-, oxaza-, diaza-, triaza-, ou tétraza-cycliques de carac 71 38371 -5- 2111859 tère aromatique, puis les restes correspondants partiellement ou totalement saturés, ces restes hétérocycliques pouvant être mono-, di- ou polysubstitués par exemple comme les restes cycloaliphatiques cités ci-dessus. La partie aliphatique dans les 5 restes hétérocyclique-aliphatiques a la signification donnée par exemple pour les restes cycloaliphatique-aliphatiques ou araliphatiques correspondants. Le reste acyle d'un semi-dérivé de l'acide carbonique est de préférence le reste acyle d'un demi-ester correspondant, 10 dans lequel le reste organique du groupe ester représente un reste hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou araliphatique ou un reste hétérocyclique-aliphatique, en premier lieu le reste acyle d'un demi-ester de l'acide carbonique et d'un alcoyle inférieur éventuellement substitué par exemple 15 dans la position a ou p, ou un demi-ester de l'acide carbonique d'un alcoyle inférieur ainsi que d'un alcényle inférieurs cycloalcoyle, phényle ou phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitués dans la partie organique. Les restes acyles d'un Dniester de l'acide carbonique sont aussi les restes correspond"ù 20 de demi-esters de l'acide carbonique avec des alcoyle s isf dans lesquels la partie alcoyle inférieure contient un groupe hétérocyclique de caractère aromatique par exemple un des gr-c-:e,9s hétérocycliques de caractère aromatique cités ci-dessus, le ro£= te alcoyle inférieur- ainsi que le groupe hétérocyclique pouvant 25 être substitués. Le reste acyle d'un semi-dérivé de l'acide ear Un alcoyle inférieur est par exemple un groupe méthyle, 30 éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle9 ou tert.-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyls, isohexyle ou n-heptyle; un alcényle inférieur est par exemple un groupe vi-nyle, allyle, isopropényle, 2- ou 3-siéthallyi© ou 3-butényle ; un alcinyle inférieur est par exemple un groupe propargyle où 35 2-butinyle, et un alcoylidène inférieur est par exemple un groupe isopropylidène ou isobutylidène. Un alcoylène inférieur est par exemple un groupe 1,2-éthylène, 1,2- ou 1,3-propylène ou 1,4-butylène; un alcénylène 71 38371 -6- 2111859 inférieur est par exemple un groupe 1,2-éthénylène ou 2-butèn-1,4—ylène. Un cycloalcoyle est par exemple un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, ainsi 5 qu'adamantyle; un cycloalcényle est par exemple le groupe 2-cyclopropényle, 1-, 2- ou 3-cyclopentényle, 1-, 2- ou 3-cyclo-hexényle, 3-cycloheptényle ou 1,4-cyclohexadiényle; et un cycloalcoylidène est par exemple un groupe cyclopentylidène ou cyclo-hexylidène; un cycloalcoyl-alcoyle inférieur ou cycloalcoyl-10 alcényle inférieur est par exemple un groupe cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, ou cycloheptyl-méthyle, -1,1- ou -1,2-éthyle, -1,1-, -1,2- ou -1.,3-propyle, -vinyle ou -allyle; un cycloalcényl-alcoyle inférieur ou cycloalcényl-alcényle inférieur est par exemple un groupe 1-, 2- ou 3-cyclopentényl-, 1-, 15 2- ou 3-cyclohexényl- ou 1-, 2- ou 3-cycloheptényl-méthyle, -1,1- ou 1,2-éthyle, -1,1-, -1,2- ou -1,3-propyle, -vinyle ou -allyle. Un cycloalcoyl-alcoylidène inférieur est par exemple le groupe 3-cyclohexénylméthylène. Un naphtyle est le 1- ou 2-naphtyle; un biphénylyle est par exemple le 4-biphénylyle. Un plié nyl-alcoyle inférieur ou phényl-alcényle inférieur est par exemple le groupe benzyle, 1- ou 2-phényléthyle, 1-, 2- ou 3-piiénylpropyle, diphénylméthyle, trityle, 1- ou 2-riaphtylnéthyle ; styryle ou cinnamyle; un phénylalcoylidène infé-25 rieur est par exemple le groupe benzylidène. Ses restes hétérocycliques sont en premier lieu des tssves hétérocr/clicues de caractère aromatiques éventuellement substitués, par exemple des restes monocycliques monoaza-, .Tionothia- ou monooxacycliques tels que pyrryle , par exemple 50 .2-pyrryle ou. 3-pyrryle, pyridyls, par exemple 2-, 3- ou 4— -pyridyle, puis pyridinium, thiényle, par exemple 2- ou 3-thié-nyle eu furyle, par exemple 2-furyle, des restes bicycliques •jonoasa, aïonocica ou nenothia, cornue indolyle, par exemple 2- ou 3-indolyle, quinoléinyle, par exemple 2- ou 4—quinoléinyle, iso-35 quinoléinyle, par ex-3::pl3 'i-iscquinoléinyle, bensof uranyle, par exemple 2- ou 3-benzofuranyle, ou Lenzothiényle, par exemple 2-ou 3-benzothiényle, des restes monccycliques diaza, triaza, tétraza, thiaza, thiadia,^-:- ou oxaza, comme imidazolyle, par BAD ORIGINAL COpY 71 38371 -7- 2111859 exemple 2-imidazolyle, pyrimidinyle par exemple 2- ou 4-pyrimi-dinyle, triazolyle, par exemple 1,2,4-triazol-3-yle, tétrazolyle, par exemple 1- ou 5-tétrazolyle, oxazolyle, par exemple 2-oxa-zolyle, isoxazolyle, par exemple 3-isoxazolyle, thiazolyle, par 5 exemple 2-thiazolyle, isothiazolyle, par exemple 3-isothiazolyle, ou 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle, par exemple 1,2,4-thiadiazol-3-yle ou 1,3j4-thiadiazol-2-yle, ou des restes bicycliques diaza, thiaza ou oxaza comme benzimidazolyle, par exemple 2-benzimidazo-lyle, benzoxazolyle, par exemple 2-benzoxazolyle, par exemple 2-10 benzoxazolyle, ou benzothiazolyle, par exemple 2-benzothiazo- lyle. Des restes correspondants partiellement ou totalement saturés sont par exemple tétrahydrothiényle comme 2-tétrahydrothié-nyle, tétrahydrofuryle, comme par exemple 2-tétrahydrofuryle ou pipéridyle, par exemple 2- ou 4-pipéridyle. Des restes hétéro-15 cyclique-aliphatiques sont des alcoyles ou alcényles inférieurs contenant des groupes hétérocycliques, en particulier les groupes cités ci-dessus, les groupes hétérocycliques cités ci-dessus peuvent être substitués par exemple par des restes hydrocarbonés éventuellement substitués, en particulier restes alcoyles infé-20 rieurs comme le reste méthyle, ou par des groupes fonctionnels par exemple comme les restes hydrocarbonés aliphatiques. Un alcoxy inférieur est par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec.-butyloxy, tert.-butyloxy, n-pentyloxy ou tert,-pentyloxy. 25 Ces groupes peuvent être substitués par exemple comme dans les groupes halogéno-alcoxy inférieurs, en particulier 2-halogéno-alcoxy inférieurs, par exemple -2,2,2-trichlor-, 2-bromo- ou 2-iodéthdxy. Un alcénylène-oxy inférieur est par exemple le groupe méthylènedioxy, éthylènedioxy ou isopropylidène-dioxy; un cyclo-30 alcoxy, est par exemple cyclopentyloxy, cyclohexyloxy ou adaman-tyloxy, un phényl-alcoxy inférieur, est par exemple benzyloxy ou 1- ou 2-phényléthoxy, ou un hétérocyclyloxy ou hétérocyclyl-alcoxy inférieur par exemple pyridylalcoxy inférieur, tel que 2-pyridylméthoxy, furylalcoxy inférieur, tel que furfuryloxy 35 ou thiénylalcoxy inférieur tel que 2-thényloxy. Un alcoylthio inférieur est par exemple le groupe méthylthio, éthylthio ou n-butylthio; un alcénylthio inférieur est par exemple le groupe allylthio et un phényl-alcoyl-thio COPY 71 38371 -8- 2111859 inférieur est par exemple le groupe benzylthio. Des groupes mer-capto éthérifiés par des restes hétérocycliques ou hétérocyclique-aliphatiques sont en particulier les groupes imidazolyl-thio, par exemple c-imidazolylthio, thiazolylthio, par exemple 2-thiazolylthio, 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolylthio, par exemple 1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, ou 1,p^-thiadiazoi-^-ylthio, ou tétrazolylthio, par exemple 1-méthyl-5-tétrazolylthio. Des croupes hydroxy estérifiés sont en premier lieu les halogènes, par exemple fluor, chlore, brome ou iode, ainsi que des alcanoyloxy inférieurs par exemple acétyloxy ou propionyl-oxy. Un alcoxycarbonyle inférieur est par exemple le groupe méthoxycarbcnyle, é thoxycarbonyle, n-propyloxycarbonyle, iso-propyloxycarbonj-le . tert. -butylcxycarbcnyle ou tert. -pentyloxy-carbonyle. Un U-alccyl-(,inf. )- ou II,U~-dialcoyl-(in£. )-carbamoyle est par exemple le groupe N-méthylcarbamoyle, K-éthylcarbamoyle, N,i.'-diméthyl-carbamoyle, ou N,]\i-diéthyl-carbamoyle; un N-alcoyl-'.iï.f. )-sulfamoyle est par exemple le groupe Ii-méthylsulf amoyle ou i'i ,;.-din.' uhylsulfamoyle. Un carboxyle ou sulfo présent sous forme de son sel alcalin est par exemple un carboxyle ou sulfo sous forme de sel sodique ou potassique. Un alcoylamino inférieur ou dialcoylamino inférieur est par exemple le groupe méthylamino, éthylamino, diméthylamino ou diéthylamino; un alcoyléne-amino inférieur est par exemple le groupe pyrrolidino ou pipéridino; un oxaalcoylène-amino inférieur est par exemple le groupe morpholino, et un azaalcoylène-amino inférieur est par exemple le groupe pipérazino ou 4-méthyl-pipérazino. Un acylamino est en particulier le groupe méthyl-carbamoylamino, uréidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, alcanoylamino inférieur comme acétylamino ou propionylamino, puis phtalimido, ou suifamino éventuellement présent sous forme de sel, par exemple de sodium ou d'ammonium. Un alcanoyle inférieur est par exemple le groupe acé-tyle ou propionyle. Un alcényloxycarbonyle inférieur est par exemple le groupe vinyloxycarbonyle, un cycloalcoxycarbonyle et un phényl- 71 38371 -9- 2111859 alcoxycarbonyle inférieur est par exemple 1'adamantyloxycarbo-nyle, le b en zyloxycarb onyle, diphénylméthoxycarbonyle, ou a-4-biphénylyl-a-méthyl-éthoxycarbonyle. ïïn alcoxycarbonyle inférieur dans lequel 1'alcoyle inférieur contient par exemple un 5 groupe monocyclique, monoaza, monooxa ou monothia-cyclique est par exemple le groupe furylalcoxy-carbonyle inférieur comme le furfuryloxycarbonyle, ou thiénylalcoxycarbonyle inférieur, par exemple 2-thényloxycarbonyle. Un groupe acyle Ac est en particulier le reste acyle 10 d'un acide organique carboxylique ou d'un semi-dérivé de l'acide carbonique contenu dans un N-acyl-dérivé de l'acide 6-amino-pénicillanique ou d'un composé de l'acide 7-amino-cephalo-sporanique qui se trouve dans la nature ou qu'on peut préparer par biosynthèse ou synthèse partielle ou totale, de préférence 15 à activité pharmacologique, ou un reste facilement scindable d'un semi-dérivé de l'acide carbonique. Un reste acyle Ac contenu dans un N-acyl- dérivé phar-macologiquement actif de l'acide 6-aminopénicillanique ou de l'acide 7-amino-céphalosporanique est en premier lieu un gr-orns 20 de formule R11 i 0 il II R (c)_ 0 (IA) , I 25 £HI dans laquelle n représente 0 et R"*' représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné éventuellement substitué cycloaliphatique ou aromatique, ou un reste hétérocyclique éventuellement 30 substitué, de préférence de caractère aromatique, un dérivé fonctionnel d'un groupe hydroxy ou mercapto, de préférence un éther ou un groupe amino éventuellement substitué, ou dans laquelle n représente 1, R"1 représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné éventuellement substitué aliphatique, 35 cycloaliphatique cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique ou un reste éventuellement substitué hétérocyclique ou hétérocyclique-aliphatique, dans lequel le reste hétérocyclique a de préférence un caractère aromatique et/ou un 71 38371 -10- 2111859 atome d'azote quaternaire, un groupe'hydroxy ou mercapto et éventuellement leurs dérivés fonctionnels, de préférence les éthers et esters, un groupe carboxyle et éventuellement ses dé-" rivés fonctionnels, un groupe acyle, un groupe amino éventuelle-5 ment substitué ou un groupe azido, et chacun des restes R et R"*""^ représente de l'hydrogène, ou dans laquelle n représente 1, R^" représente un reste hydrocarboné éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique ou un 10 reste éventuellement substitué hétérocyclique ou hétérocyclique-aliphatique dans lequel le reste hétérocyclique a de préférence un caractère aromatique, R"^ représente un groupe hydroxy ou mercapto et éventuellement leurs dérivés fonctionnels, de préférence éthers, un groupe ami no éventuellement substitué, un 15 groupe carboxyle ou sulfo et éventuellement leurs dérivés fonctionnels, un groupe azido ou un atome d'halogène, et R111 représente de l'hydrogène, ou dans laquelle n représente 1, chacun des restes R1 et R11 est un dérivé fonctionnel, de préférence un éther ou un ester, 20 du groupe hydroxy ou un groupe carboxy et éventuellement un de- III ses dérivés fonctionnels, et R représente de l'hydrogène, ou dans laquelle n représente 1, R*.représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou 25 araliphatique, et R1"*" et R1"1"1 représentent ensemble un reste hydrocarboné éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique ou araliphatique relié par une double liaison à l'atome de carbone, ou dans laquelle n représente 1, et R"1" représente un reste hy-30 drocarboné éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique ou un reste éventuellement substitué hétérocyclique ou hétéro-cyclique-aliphatique dans lesquels les restes hétérocycliques ont de préférence un caractère aromatique, R*"*" représente un 35 reste hydrocarboné éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique, et R111 représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique. COPY 71 38371 -11- 2111859 Dans les groupes acyles cités ci-dessus de la formule IA n représente par exemple 0 et R"*" représente de l'hydrogène ou un groupe cycloalcoyle avec 5-7 atomes dans le cycle éventuellement substitué, de préférence en position 1, par un groupe 5 amino ou un groupe sulfoamino présent éventuellement sous forme d'un sel par exemple alcalin, un groupe cycloalcoyle substitué avec 5-7 atomes de carbone dans le cycle, un groupe phényle, naphtyle ou tétrahycronaphtyle éventuellement substitué de préférence par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, par exemple mé-10 thoxy et/ou un halogène, par exemple chlore, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par exemple par un alcoyle inférieur, par exemple méthyle et/ou phényle qui de leur côté peuvent porter des substituants comme les halogènes, par exemple le chlore tel qu'un groupe 4-isoxazolyle, ou un groupe amino N-^5 substitué par un reste alcoyle inférieur qui peut être substitué éventuellement par exemple par un halogène comme le chlore, ou n représente 1, R"*" représente un groupe alcoyle inférieur substitué par un groupe phényloxy lui-même substitué éventuel2.8~ ment par un hydroxy et/'ou halogène comme le chlore, ou un srr/;; dC amino et/ou carboxyle, puis un groupe alcényle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué par un hydroxy, un halogène comme le chlore et/ou par un groupe phényloxy éventuellement--substitué, un groupe pyridyle, pyridinium, thiényle, 1-imidazo-lyle ou tétrazolyle éventuellement substitués par un amino ou 25 aminométhyle, un groupe alcoxy inférieur éventuellement substitué, un groupe phényloxy éventuellement substitué par exemple par un hydroxy et/ou halogène comme le chlore, un groupe alcoyl-thio inférieur ou alcénylthio inférieur, un groupe, éventuellement substitué par exemple par un alcoyle inférieur, phénylthio, 30 2-imidazolylthio, 1,2,4-triazol-3-ylthio, 1,3,4-triazol-2-yl-thio, 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio, comme le 5-méthyl-1,2,4-thia-diazol-3-ylthio, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, comme le 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio,ou 5-tétrazolylthio comme le '1-méthyl-5-tétrazolylthio, un atome d'halogène, en particulier chlore ou 35 brome, un groupe carboxy et éventuellement ses dérivés fonctionnels, comme alcoxycarbonyle inférieur, nitrile ou carbamoyle éventuellement N-substitué par exemple par un groupe phényle, un groupe éventuellement substitué alcanoyle inférieur ou benzoyle, BAD ORIGINAL _ iCQPY _ 71 38371 -12- 2111859 XX III ou un groupe azido, et E et E représente de l'hydrogène, ou n représente 1, E"^ représente un groupe phényle ou thiényle éventuellement substitué par exemple par un groupe hydroxy et/ou halogène, par exemple chlore, puis un groupe 1,4-cyclo-5 hexadiényle, E11 représente un groupe amino éventuellement substitué, par exemple un groupe carbamoylamino éventuellement substitué comme le groupe guanidinocarbonylamino, ou un groupe sul-famino éventuellement présent sous forme de sel, par exemple alcalin, un groupe azido, un groupe carboxyle présent éventuelle-"10 ment sous forme de sel, par exemple alcalin ou sous forme d'ester, par exemple comme groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe nitrile, un groupe sulfo, un groupe éventuellement substitué alcoxy inférieur ou phényloxy, ou un atome d'halogène, par exemple chlore ou brome, et E"^1 représente de l'hydrogène, I II 15 ou n représente 1, E et E représentent chacun un halogène, par exemple brome ou alcoxycarbonyle inférieur, par exemple méthoxycarbonyle, et E"^^" représente de l'hydrogène, ou n représente 1 et chacun des groupes E"^, E"'"1 et E"^"^ représente un alcoyle inférieur, par exemple méthyle. 20 De tels restes acyles Ac sont par exemple les restes formyle, cyclopentylcarbonyle, a-aminocyclopentylcarbonyle ou a-aminocyclohexylcarbonyle (avec le groupe amino éventuellement substitué par exemple groupe sulfamino éventuellement présent sous forme de sel) ou un groupe amino substitué par un groupe 25 acyle scindable, de préférence facilement, par exemple par traitement avec un agent acide comme l'acide trifluoracétique, ou par un réducteur chimique, comme le zinc en présence d'acide acétique aqueux ou par un reste acyle transformable en un reste facilement scindable, de préférence un reste approprié d'un demi-30 ester de l'acide carbonique comme le trichloréthyloxycarbonyle, 2-brométhoxycarbonyle, 2-iodéthoxycarbonyle, tert.-butyloxy-carbonyle, phénacyloxycarbonyle ou un demi-amide de l'acide carbonique comme le groupe carbamoyle ou N-méthylcarbamoyle, 2,6-diméthoxybenzoyle, tétrahydronaphtoyle, 2-méthoxy-naphtoyle, 35 2-éthoxy-naphtoyle, benzyloxycarbonyle, hexahydrobenzyloxycarbo-nyle, 5-méthyl-3-phényl-4—isoxazolylcarbonyle, 3-(2-chlorphényl)-5-mé thy1-4-i s oxaz olyle arbo ny1e, 3-(2,6-di chlorphény1)-5-mé thyl-^--isoxazolylcarbonyle, 2-chloréthylaminocarbonyle, acétyle, 71 38371 -13- 2111859 propionyle, butyryle, hexanoyle, octanoyle, acrylyle, croto-noyle, 3-butènoyle, 2-pentènoyle, méthoxyacétyle, méthylthio-acétyle, butylthioacétyle, allylthioacétyle, chloracétyle, bromacétyle, dibromacétyle, 3-chlorpropionyle, 3-brompropionyle, 5 aminoacétyle ou 5-amino-5-carboxyl-valéryle (avec un groupe amino éventuellement substitué comme indiqué et/ou un groupe carboxyle ou ses dérivés fonctionnels par exemple sels comme le sel sodique, ou esters comme les esters d*alcoyles inférieurs, par exemple méthyle ou éthyle), azidoacétyle, carboxyacétyle, 10 méthoxycarbonylacétyle, éthoxycarbonylacétyle, bi smé thoxyc arb onyl ■ acétyle, F-phénylcarbamoylacétyle, cyanacétyle, ct-cyanopropionyle 2-cyano-3,3-diméthylacrylyle, phénylacétyle, a-bromphénylacétyle, a-azidopliénylacétyle, 3-chlorphénylacétyie, 4«.aminométhylphényl-acétyle, (avec groupe amino éventuellement substitué comme indi- 15 qué), phénacylcarbonyle, phényloxyacétyle, 4-trifluorméthyl-phényloxyacétyle, benzyloxyacétyle, phénylthiôacéty12, brom-phénylthioacétyle, 2-phényloxypropionyle, a-phény1ozyphéuy 1 -acétyle, a-méthoxyphénylacétyle, a-éthoxyphénylacétyle, a-méthoxy-3,4-dichlorphénylacétyle, a-cyano-phénylacétyle , an 20 ticulier phénylglycyle, 4—hydroxyphénylglycyle, 3-chlor-^-i::-/è.v: ~ xy-phénylglycyle ou 3,5-dichlor-4-hydroxy-phénylglycyle (Iîar:e ces restes le groupe amino peut également être substitué par exemple comme indiqué), puis benzylthioacétyle, benzylthiopro-pionyle, a-carboxyphénylacétyle (avec éventuellement un dérivé 25 fonctionnel du groupe carboxyle comme indiqué ci-dessus), 3-phénylpropionyle, 3-(3-cyanophényl)-propionyle, 4-(3-méthoxy-phényl)-butyryle, 2-pyridylacétyle, 4-amino-pyridinium acétyle (le groupe amino étant éventuellement substitué par exemple comme indiqué ci-dessus), 2-thiénylacétyle, 2-tétrahydrothiénylacétyle, 30 a-carboxy-2-thiénylacétyle ou a-carboxy-3-thiényl-acétyle (avec éventuellement un dérivé fonctionnel du groupe carboxyle par exemple comme indiqué ci-dessus), a-cyano-2-thiénylacétyle, a-amino-2-thiénylacétyle ou a-amino-3-thiénylacétyle (éventuellement avec le groupe amino substitué par exemple comme indiqué), 35 a-sulfophénylacétyle (éventuellement un dérivé fonctionnel du groupe sulfo par exemple comme pour le groupe carboxy), 3-thiényl acétyle, 2-furylacétyle, 1-imidazolylacétyle, 1-tétrazolylacétyle 3-méthyl-2-imidazolylthioacétyle, 1,2,4-triazol-3-ylthioacétyle, 71 38371 -14-- 2111859 1,3,4—triazol-2-ylthioacétyle, 5-méthyl-1,2,4—thiadiazol-3-yl-thioacétyle, 5-méthyl-1,3,4—thiadiazol-2-ylthioacétyle ou 1-méthyl-5-tétrazolylthioacétyle. Un reste acyle Ac facilement scindable, en particulier 5 le reste acyle d'un demi-ester de l'acide carbonique, est en premier lieu le reste acyle d'un demi-ester de l'acide carbonique qu'on peut scinder par réduction, par exemple par traitement avec un réducteur chimique, ou par traitement avec un acide, par exemple avec de l'acide trifluoracétique, tel qu'un reste 10 alcoxycarbonyle inférieur, de préférence ramifié plusieurs fois en position a ou substitué en position a par des restes acyl-carbonyles, en particulier par des restes benzoyles, ou substitué en position 0 par des atomes d'halogènes, par exemple tert.-butyloxycarbonyle, tert.-pentyloxycarbonyle, phénacylcarbonyle, 15 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle ou 2-iodéthoxycarbonyle ou en reste convertissable en ces derniers, comme le 2-chlor- ou 2-brométhoxycarbonyle, puis cycloalcoyloxycarbonyles, de préférence polycycliques, par exemple adamantyloxycarbonyle, phényl-alcoxy-(inf.)-carbonyle éventuellement substitué, en premier 20 lieu a-phénylalcoxy-(inf.)-carbonyle dans lequel la position a est de préférence polysubstituée, par exemple diphénylméthoxy-carbonyle ou ct-4—biphénylyl-a-méthyl-éthoxycarbonyle, ou furyl-alcoxy-(inf.)-carbon,yle, en premier lieu a-furyl-alcoxy-(inf.)-carbonyle, par exemple furfuryloxycarbonyle. 25 Un groupe acyle bivalent formé par les deux restes R,. "b et R^j est par exemple le reste acyle d'un acide alcane-(inf. )-ou alcène-(inf.)-dicarboxylique comme le reste succinyle ou un acide o-aryldicarboxylique comme le reste phtaloyle. Un autre reste bivalent formé par les groupes R^" et *u I 30 R^ est par exemple un reste 1-oxo-3-aza-1,4—butylène contenant en position 2, par exemple un groupe phényle ou thiényle éventuellement substitués, en position 4- un ou de préférence deux groupes alcoyles inférieurs, par exemple 4-,4—diméthyl-2-phényl-1-oxo-3-aza-1,4—butylène. 35 Un reste organique R2 qui forme avec le groupement -C(=0)-0- un groupe carboxyle èstérifié facilement scindable représente par exemple un reste 2-halogéno-alcoyle inférieur R^ dans lequel l'halogène a un poids atomique au-dessus de 19. Un 71 38371 -'15- 2111859 tel reste forme avec le groupement -C(=0)-0- un groupe carboxyle estérifié facilement scindable par traitement avec des agents réducteurs chimiques dans des conditions neutres ou faiblement acides, par exemple avec le zinc en présence d'acide acétique 5 aqueux, ou un groupe carboxyle estérifié facilement transformable en un tel groupe scindable, et est par exemple un reste 2,2,2-trichloréthyle, 2-chloréthyle, 2-brométhyle ou 2-iodéthyle. Un autre groupe R^ qui représente avec le groupement -C(=0)-0 un groupe carboxyle estérifié également facilement 10 scindable par traitement avec un agent réducteur chimique dans des conditions neutres ou"faiblement acides, par exemple le zinc en présence d'acide acétique aqueux, est un groupe arylcarbonyl-méthyle R~ dans lequel le terme aryle représente en particulier un groupe phényle éventuellement substitué, et de préférence 15 phénacyle. A n Le groupe R2 peut aussi représenter le reste R2 qui est un groupe arylméthyle dans lequel le terme aryle signifie en particulier un reste hydrocarboné monocyclique, de préférence aromatique substitué. Un tel reste forme avec le groupement 20 -C(=0)-0- un groupe carboxyle estérifié facilement scindable par irradiation, de préférence avec de la lumière ultraviolette, dans des conditions neutres ou acides. Un tel reste aryle contient comme substituants en particulier des groupes alcoxy inférieurs, par exemple méthoxy (qui dans le reste phényle préféré 25 sont en premier lieu dans les positions 3, 4- et/ou 5) et/ou surtout nitro (dans le reste phényle préféré de préférence en position 2) de tels restes R^ sont en premier lieu les groupes 3- ou 4-méthoxybenzyle, 3,5-diméthoxybenzyle, 2-nitrobenzyle ou 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzyle. 30 Un groupe R^ peut aussi représenter le reste Rg qui forme avec le groupement -C(=0)-0- un groupe carboxyle estérifié facilement scindable dans des conditions acides, par exemple par traitement avec de l'acide trifluor-acétique ou acide for-mique. Un tel reste Rg est en premier'lieu un groupe méthyle qui 35 est polysubstitué par des restes hydrocarbonés éventuellement substitués ou monosubstitué par un groupe aryle carbocyclique présentant des substituants libérant des électrons, ou un groupe hétérocyclique de caractère aromatique ayant des atomes d'oxy 71 38371 -16- 2111859 gène ou de soufre comme chaînons, ou représente dans un reste hydrocarboné polycycloaliphatique un chainon ou dans un reste oxa- ou thiacycloaliphatique le chainon en position de l'atome d'oxygène ou de soufre. 5 Des groupes méthyles Rg polysubstitués préférés sont par exemple les groupes tert.-butyle, tert.-pentyle, benzhydryle, 4,4'-diméthoxy-benzhydryle ou 2-(4-biphénylyl)-2-propyle; un groupe méthyle R^ contenant le groupe aryle cité ci-dessus ou le groupe hétérocyclique, est par exemple le 4-méthoxybenzyle 10 ou 3,4-diméthoxy-benzyle, resp. 2-furyle. Un reste hydrocarboné polycycloaliphatique dans lequel le groupe méthyle R^ représente un chainon de préférence trois fois ramifié, est par exemple le a groupe adamantyle, comme 1-adamantyle, et un reste R^ oxa- ou thia-cycloaliphatique cité ci-dessus est le reste 2-tétrahydro-15 furyle, 2-tétrahydropyranyle ou 2,3-dihydro-2-pyranyle et ses analogues soufrés. À ✓ ' G Le reste R2 peut aussi représenter un reste R2 qui forme avec le groupement -C(=0)-0- un groupe carboxyle estérifié scindable par hydrolyse, par exemple dans des conditions faible- o 20 ment basiques ou acides. Un tel reste R2 est de préférence un reste formant avec le groupement -C(=0)-0- un ester activé, comme le nitrophényle, par exemple 4-nitrophényle ou 2,4-dinitro-phényle, nitrophénylalcoyle inférieur, par exemple 4-nitroben-zyle, polyhalogénophényles, par exemple 2,4,6-trichlorphényle 25 ou 2,3,4,5,6-pentachlorphényle, puis cyanométhyle, ainsi qu'acyl-aminométhyle, par exemple phtaliminométhyle ou succinylimino-méthyle, trityle, ou bis-aryloxyméthyle, par exemple bis-(4- méthoxyphényloxy)-méthyle. A f Le groupe -Rg peut aussi représenter un reste R2 formant 30 avec le groupement -C(=0)-0- un groupe carboxyle estérifié qui est scindable par hydrogénolyse, et est par exemple un reste a-arylalcoyle inférieur éventuellement substitué, par exemple benzyle, 4-méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, benzhydryle ou 4,4- diméthoxybenzhydryle. 35 Le groupe R^ peut aussi être un reste R| forment avec le groupement carboxyle -C(=0)-0- un groupe carboxyle estérifié scindable dans des conditions physiologiques, en premier lieu alcanoyl-(inf.)-oxyméthyle, par exemple acétyloxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle. COPY -17- 71 38371 2111859 A Un reste silyle ou stannyle R2 contient de préférence un reste hydrocarboné éventuellement substitué, aliphatique, cycloaliphatinue, aromatique ou araliphatique, comme les groupes alcoyles inférieurs, cycloalcoyles, phényles ou phénylalcoyles 5 inférieurs, et représente en premier lieu un trialcoylsilyle inférieur, par exemple triméthylsilyle ou trialcoylstannyle inférieur, par exemple tri-n-butyl-stannyle. Un reste acyle formant avec le groupement -C(=0)-0- un groupe anhydride mixte scindable de préférence par hydrolyse, 10 est par exemple le reste acyle d'un des acides organiques carbo-xyliques cités ci-dessus ou semi-dérivés de l'acide carbonique comme les alcanoyles inférieurs, par exemple acétyle, ou alcoxy-carbonyles inférieurs, par exemple éthoxycarbonyle. Les sels sont en particulier les sels de composés de 15 la formule I dans lesquels Rg représente de l'hydrogène et en premier lieu les sels de métaux et d'ammonium, comme les sels de métaux alc.alins ou alcalino-terreux, par exemple sodium, potassium, magnésium ou calcium, ainsi que les sels d'ammonium avec l'ammoniac ou des aminés organiques appropriées, en pre-20 mier lieu les mono-, di- ou polyamines primaires, secondaire.'• ou tertiaires aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiç/u® aliphatiques et araliphatiques, ainsi que les bases hétérocycliques, comme les alcoylamines inférieurs, par exemple triéchy aminé, hydroxyalcoylamines inférieurs, par exemple 2-hydroxy-L5 éthylamine, bis(2-hydroxyéthyl)-amine ou tri(2-hydroxyéthyl)- amine, des esters basiques aliphatiques d'acides carboxyliques, par exemple 4-aminobenzoate de 2-diéthylaminoéthyle, des alcoy-lène-amines inférieurs, par exemple 1-éthyl-pipêridine, des cycloalcoylamines, par exemple bicyclohexylamine ou des benzyl-30 aminés par exemple N,K'-dibenzyléthylènediamine, puis des bases du type pyridine, par exemple pyridine, collidine ou quinoléine Les composés de la formule I dans laquelle par exemple R^ et "H R^ représentent de l'hydrogène ou qui présentent dans un reste I et R^ un groupe basique peuvent également former des sels d'ad-^5 dition d'acides,par exemple avec des acides minéraux, comme l'a cide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou phosphorique ou avec des acides organiques carboxyliques ou sulfoniques, par exemple acide trifluoracétique. Les composés de la formule I dans la- COPY 71 38371 -18- 2111859 a vj quelle R2 représente de l'hydrogène, et R^ et R^ représentent de l'hydrogène, ou contient dans un reste R® et R^ un groupe basique, peuvent aussi se présenter sous la forme d'un sel interne, c'est-à-dire sous forme d'un ion amphotère. 5 Les composés de la formule I présentent des propriétés pharmacologiques précieuses ou peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour de tels produits. Les composés de la formule I dans laquelle R^" représente un reste acyle Ac présent dans des N-acyl-dérivés pharmacologiquement actifs de composés 10 de l'acide 6-amino-péname-3-carboxylique ou 7-amino-ceph-3-em- b * A 4-carboxylique, et R^ représente de l'hydrogène ou un reste Rg organique facilement scindable dans des conditions physiologiques, sont actifs contre les microorganismes comme les bactéries gram-positives par exemple staphylococcus aureus (par 15 exemple sur les souris à des doses d'environ 0,0001 à environ 0,02 g/kg p.o., de préférence environ 0,001 à environ 0,01 g/kg p.o.) et contre des bactéries gram-négatives, par exemple contre Escherichia coli (par exemple sur souris à des doses d'environ 0,001 à environ 0,05 g/kg p.o. de préférence environ 0,005 à 20 environ 0,04 g/kg p.o.), en particulier aussi contre les bactéries pénicillino-résistantes. Les nouveaux produits peuvent donc trouver un emploi dans les préparations à activité antibiotiques. Les composés de la formule I dans laquelle les restes a V a 25 R>j et R^ représentent de l'hydrogène ou dans laquelle R^ représente un groupe protecteur d'aminés différent du reste acyle 1. cité ci-dessus, et R,, représente de l'hydrogène, ou dans la-A b quelle R^ et R^ représentent ensemble un groupe protecteur d'a- mines bivalent et R^ représente de l'hydrogène, ou dans laquelle si TD 50 R,. et R„ ont les significations données ci-dessus, et R^ repré-1 A sente un reste R~ organique formant un groupe carboxyle estérifié, de préférence facilement scindable, sont des produits intermédiaires précieux qui peuvent être convertis d'une façon simple par exemple comme décrit plus loin en les composés cités 35 ci-dessus à activité pharmacologique. Sont particulièrement précieux les composés de la for- Q mule I dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un reste acyle contenu dans les N~aryl-dérivés d^L'acide 6-amino-pénicil- 71 38371 -19- 2111859 lanique ou 7-aminocephalosporanique, en particulier pharmacolo-giquement actifs qu'on peut préparer par fermentation (c'est-à-dire se trouvant dans la nature) ou par biosynthèse ou par synthèse partielle ou totale, ou un reste acyle facilement scin-5 dahle d'un demi-dérivé de l'acide carbonique, représente de l'hydrogène et R0 représénte de l'hydrogène ou un reste organique A #2 qui forme avec le groupement -C(=0)-0- un groupe carboxyle estérifié facilement scindable, par traitement avec de l'eau, avec un agent acide, avec un agent de réduction chimique dans 10 des conditions neutres ou faiblement acides par hydrolyse ou par hydrogénolyse, ou dans des conditions physiologiques, ou un groupe carboxyle estérifié transformable en les groupes carboxyles estérifiés précédents, et représente par exemple un groupe triméthylsilyle, tert.-butyle, diphénylméthyle, 2,2,2-trichlor-15 éthyle, 2-chloréthyle, 2-brométhyle, 2-iodéthyle, phénacyle, 4-méthoxybenzyle, diphénylméthyle, 4,4'-diméthoxy-diphénylmé-thyle, trityle,. bis-(4-méthoxy-phényloxy)-méthyle, 4-nitroben-zyle ou acétonyle, puis les sels de tels composés avec des. groupes salifiables. n 20 En premier lieu dans un composé de la formule I re présente de l'hydrogène ou un reste acyle contenu dans des dérivés N-acyles de l'acide 6-amino^pénam-3-carboxylique ou 7-amino-ceph-3-em-4-carboxylique qu'on peut préparer par fermentation (c'est-à-dire se trouvant dans la nature) ou par biosynthèse, 25 tel qu'un reste phénylacétyle ou phényloxyacétyle éventuellement substitué, puis un reste alcanoyle inférieur ou alcénoyle inférieur éventuellement substitué,par exemple 4-hydroxyphényl-acétyle, hexanoyle, octanoyle, 3-hexènoyle, 5-amino-5-carboxy-valéryle, n-butylthioacétyle ou allylthioacétyle, et en parti -30 culier phénylacétyle ou phényloxyacétyle, un reste acyle présent dans des N-acyl-dérivés très actifs de composés de l'acide 6-aminopénam-3-carboxylique ou 7-amino-ceph-3-em-4-carboxylique comme le reste formyle, 2-chloréthylcarbamoyle, cyanacétyle ou 2-thiénylacétyle, en particulier phénylglycyle, dans lequel phé-35 nyl représente un groupe phényle éventuellement substitué par hydroxy et/ou halogène, par exemple chlore, par exemple phényle ou 3- ou 4-hydroxyphényle, 3-chlor-4-hydroxyphényle ou 3,5-dichlor-4-hydroxyphényle, et dans laquelle le groupe amino est -20- • • 71 38371 2111859 éventuellement substitué et représente par exemple un groupe sulfoamino présent éventuellement sous forme de sel, ou un groupe amino qui contient un groupe carbamoyle éventuellement substitué comme un groupe uréidocarbonyle éventuellement substitué, par X 5 exemple uréidocarbonyle ou N -trichlorméthyluréidocarbonyle, ou un groupe guanidinocarbonyle éventuellement substitué, par exemple guanidinocarbonyle, ou un reste acyle scindable, de préférence facilement, par exemple par traitement avec des agents acides comme l'acide trifluoracétique, ou par des réducteurs 10 chimiques, comme le zinc en présence d'acide acétique aqueux ou un reste acyle convertible en un tel reste acyle, de préférence un reste acyle approprié d'un demi-ester de l'acide carbonique, comme le 2,2,2-trichloréthyloxycarbonyle, 2-chloréthoxycarbonyle, 2-brométhoxycarbonyle, 2-iodéthoxycarbonyle, tert.-butyloxy-15 carbonyle, ou phénacyloxycarbonyle ou un semi-amide de l'acide carbonique tel que carbamoyle ou N-méthylearbamoyle, ou dans lequel le groupe amino est relié à l'atome d'azote du groupe 3-amino par un groupe méthylène contenant éventuellement des alcoyles inférieurs par exemple deux méthyles, puis thiénylgly-20 cyle, comme 2-thiénylglycyle (éventuellement avec le groupe amino substitué par exemple comme indiqué ci-dessus) ou 1-amino-cyclohexylcarbonyle (éventuellement avec le groupe amino substitué par exemple comme indiqué ci-dessus), puis a-carboxy-phényl-acétyle ou a-carboxy-2-thiénylacétyle (éventuellement un dérivé 25 fonctionnel du groupe carboxyle, par exempte sel comme le sel so-dique, ou ester tel qu'un ester d'un alcoyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle ou d'un phénylalcoyle inférieur, par exemple diphénylméthyle) ou a-sulfophénylacétyle (éventuellement un dérivé fonctionnel du groupe sulfo par exemple comme le grou-30 pe carboxyle) ou le reste acyle d'un demi-ester de l'acide carbonique facilement scindable dans des conditions acides, par exemple par traitement avec de l'acide trifluoracétique, ou par réduction, par exemple avec le zinc en présence d'acide acétique aqueux, comme les groupes tert.-butyloxycarbonyle, phénacylcar-55 bonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle ou 2-iodéthoxycarbonyle, ou 2-brométhoxycarbonyle convertible en le précédent , R^ représente de l'hydrogène et R0 représente de l'hydrogène ou un reste Rg qui forme avec le groupement -C(=0)-0- un groupe carbo- 71 38371 2111859 xyle estérifié, facilement scindable, par traitement avec tin agent réducteur chimique dans des conditions neutres ou faiblement acides, avec un agent acide ou, de préférence dans des conditions faiblement basiques par hydrolyse, ou par hydrogénolyse 5 ou dans des conditions physiologiques, et qui est en premier lieu ion méthyle polysubstitué par des restes hydrocarbonés éventuellement substitués, par exemple par des restes alcoyles inférieurs, en particulier tert.-butyle ou diphénylméthyle, ainsi que 2,2,2-trichloréthyle, 2-iodéthyle, ou le 2-chlor- ou 2-brométhyle 10 facilement convertibles en 2-iodéthyle, ou phénacyle, ainsi que 4-méthoxybenzyle, ou 4-nitrobenzyle, puis diphénylméthyle, 4,4' -diméthoxy-diphénylméthyle, trityle ou bis-(4-méthoxy-phényloxy)-méthyle, ainsi qu'acétyloxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle. L'invention concerne en premier lieu des composés de la 15 formule ■k « H./ \ *1 CH CH CH0 " 20 I I I 2 0=0 CH (la) 0 25 f 0=C — 0—R£ dans laquelle RJ| représente de l'hydrogène et RJj représente de l'hydrogène ou un groupe acyle de la formule 0 il 30 Ar - CH - C - (Ib) R dans laquelle Ar représente un groupe phényle, 3- ou 4-hydroxy-phényle, 3-chlor-4-hydroxyphényle, 3,5-dichlor-4-hydroxyphényle 35 ou 2-thiényle, et R représente de l'hydrogène, ou des groupes amino, carboxy ou sulfo, éventuellement protégés, comme acyl-amino, par exemple tert.-butyloxycarbonylamino, 2,2,2-trichlor-éthoxycarbonylamino, 2-iodéthoxycarbonylamino, 2-brométhoxy- 71 38371 2111859 carbonylamino ou 3-guanyluréido, puis suifami no ou tritylamino, ou un carboxy estérifié comme le diphénylméthoxycarbonyle, ou dans laquelle RJj représente le groupe acyle de la formule Ib dans laquelle Ar a la signification donnée ci-dessus, et H est 5 un groupe amino qui est relié à EJj qui représente un groupe aé-, thylène ou isopropylidène, et représente de l'hydrogène, tert.-butyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2-iodéthyle, 2-brométhyle, phénacyle, 2-nitrobenzyle ou 4-méthoxybenzyle puis diphénylméthyle, 4,4'-diméthoxy-diphénylméthyle, trityle ou bis-(4—mé-10 thyloxy-phényloxy)-méthyle, ou les sels de ces composés. On obtient les nouveaux composés de la présente invention d'une façon surprenante quand on oxyde le groupe carbinol en un groupe formyle dans un composé de la 4p-(2-hydroxy-éthyl— thi o ) -1 -(a-phosphoranylidène-carboxy-(protégé ) -méthyl ) -3(3-N-b£- v I 15 N-R^-amino-azétidine-2-one de la formule ' p A E1\ N, 20 25 CEg— CS.^—OH '1 CH CH I I 0=0 ^ (II), C=P~—R, I ^ Ec 0=C_0_ Bg dans laquelle chacun des restes Ra, R^ et RQ représente un reste hydrocarboné éventuellement substitué, et on scinde, si on le 30 désire, dans un composé obtenu le groupe R^" et/ou le reste représentant un groupe acyle Ac ou un groupe protecteur bivalent A b formé par R,| et R^ , et on protège éventuellement dans un composé ainsi obtenu le groupe amino libre, et/ou, si on le désire, on convertit dans un composé obtenu un groupe carboxyle protégé 35 de la formule -C(=0)-0-Rp en le groupe carboxyle libre ou en un autre groupe carboxyle protégé de la formule -C(=0)-0-R2, et on convertit éventuellement dans un composé obtenu le groupe carboxyle libre en un groupe carboxyle protégé de la formula COPY 71 38371 -23- 2111859 -C(=0)-0-R2, et/ou, si on le désire, on convertit un composé obtenu en un autre composé de la formule I, et/ou, si on le désire, on convertit un composé obtenu avec un groupe salifiable en un sel, ou un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel, 5 et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères obtenu en chacun des isomères. Dans le matériau de départ de la formule II chacun des groupes R&, R^ et Rq représente en premier lieu un reste alcoyle inférieur substitué par des groupes hydroxy éventuellement éthé-10 rifiés ou estérifiés, comme les groupes alcoxy inférieurs, et/ou par des atomes d'halogènes, ou par un reste phényle substitué éventuellement par exemple par des restes hydrocarbonés aliphatiques, comme les groupes alcoyles inférieurs, et/ou par des groupes fonctionnels comme les groupes hydroxy éventuellement 15 éthérifiés ou estérifiés, comme les groupes alcoxy inférieurs, ou par des atomes d'halogènes ou groupes nitro. D'une façon surprenante on peut effectuer l'oxydation d'un composé de la formule XIII par traitement avec un composé sulfoxyde organique oxydant en présence'd'agents ayant des 20 propriétés deshydratantes et absorbant l'eau. Comme composés suifoxydes oxydants entrent en ligne de compte en premier lieu les composés suifoxydes aliphatiques comme les suifoxydes d'alcoyles inférieurs, comme les dialcoyl-suifoxydes inférieurs, en premier lieu le diméthylsuifoxyde, ou les alcoylène-sulfoxydes 25 inférieurs, par exemple tétraméthylènesulfoxyde. Comme agents avec des propriétés déshydratantes et absorbant l'eau il faut citer en premier lieu les anhydrides d'acides, en particulier les anhydrides d'acides carboxyliques organiques, aliphatiques ou aromatiques, par exemple anhydrides d'acides alcanecarboxy-30 liques inférieurs, en particulier anhydride acétique, anhydride propionique ou anhydride benzoïque, ainsi que les anhydrides d'acides minéraux, en particulier d'acides phosphoriques, comme le pentoxyde de phosphore. Ces anhydrides, en premier lieu les anhydrides d'acides carboxyliques organiques, par exemple 1'anhy-35 dride acétique, sont utilisés de préférence dans un mélange d'environ 1:1 avec le sulfoxyde oxydant. D'autres agents déshydratants ou absorbant l'eau sont les carbodiimides, en premier lieu le dicyclohexylcarbodiimide, puis diisopropylcarbodiimide, COPY 71 38371 -24- 2111859 10 15 ou les cétène-imines, par exemple diphényl-N-p-tolylcétène-imine; ces réactifs sont utilisés de préférence en présence de catalyseurs acides, comme l'acide phosphorique ou le trifluor-acétate ou phosphate de pyridinium. On peut aussi utiliser le trioxyde de soufre comme agent déshydratant, normalement sous forme de complexe, par exemple avec la pyridine. Généralement on utilise le sulfoxyde oxydant en excès. Les sulfoxydes, liquides dans les conditions opératoires, en particulier le diméthylsulfoxyde, peuvent servir en même temps de solvants; comme solvants on peut utiliser en plus des diluants inertes, comme le benzène ou des mélanges deéolvants. On effectue la réaction d'oxydation ci-dessus, si on le désire, en refroidissant, mais généralement à la température ambiante ou â température légèrement plus élevée par exemple à des températures d'environ -2C° à environ 100°. Le composé carbonyle f on:. ' selon l'invention comme produit intermédiaire de la formule 20 a E, 1\ b/ w CH- >—GH 2 -GH ■ GHO O C=C- N R \ r c=f fin. (Ha) C-C-O-R' 2 50 se cyclise en le compose de l'acide 7-amino-ceph-3-em-4-carboxy-lique désiré de la formule I dans les conditions de la réaction et sans devoir être isolé. Dans le procédé selon l'invention on peut protéger temporairement des groupes fonctionnels libres ne participant pas 55 à la réaction dans les produits de départ, par exemple des groupes hydroxy, mercapto et amino, par exemple par acylation, trity-lation ou silylation, et les groupes carboxyles par exemple par estérification, y compris silylation, de façon connue, et on 71 38371 -25- 2111859 peut les libérer, après la réaction, si on le désire, de façon connue. Dans un composé obtenu on peut scinder un groupe pro-A b tecteur d1aminés E^, resp. E;j, en particulier un groupe acyle 5 facilement scindable, de façon connue, par exemple un groupe tert.-butyloxycarbonyle par traitement avec de l'acide tri-fluoracétique, et un groupe 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, 2-i odé thoxyc arb o ny1e ou phénacyloxycarbonyle par traitement avec un métal ou composé métallique approprié, par exemple le zinc, 10 ou un composé du chrome-II, comme le chlorure ou l'acétate, avantageusement en présence d'un agent libérant de l'hydrogène naissant avec un métal ou composé métallique, d© préférence de l'acide acétique. D'autre part on peut scinder dans un compose obtenu de la formule I dans laquelle un groupe carboxyle 15 _C(=0)-0-E2 représente de préférence un groupe easboxyle protégé par exemple par estérification, y compris silylation ou stan-nylation, par exemple par traitement avec un composé approprié halogénosilicium organique ou halogéno-étain-IV organique eorsie le triméthylchlorsilane ou chlorure de tri-n-butylétain , ts A b 20 groupe acyle E^ ou E^ approprié dans lequel des groupes £©ao;:. panels libres éventuellement présents sont éventuellement pr-oëêg'So par traitement avec un agent formant un halogénure d'imide, pas? réaction de 1'halogénure d'imide obtenu avec un alcool et scission de 1'imino-éther formé, un groupe carboxyle protégé, par 25 exemple par un reste silyle organique pouvant être libéré déjà au cours de la réaction. Les agents formant des halogénures d'imides, dans lesquels l'halogène est fixé à un atome centrale électrophile, sont surtout les halogénures d'acides, comme les bromures d'acides 30 et en particulier les chlorures d'acides. Oe sont en premier lieu les halogénures d'acides minéraux, surtout d'acides phos-phorés comme les oxyhalogénures de phosphore, trihalogénures de phosphore et en particulier les pentahalogénures de phosphore, par exemple oxychlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, 35 et en premier lieu le pentachlorure de phosphore, puis le pyro-catéchyl-trichlorure de phosphore, ainsi que les halogénures d'acides, en particulier les chlorures d'acides soufrés ou d'acides carboxyliques comme le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle. 26 71 38371 " " 2111859 La réaction avec un des agents formant des halogénures d'imides est effectuée de préférence en présence d'une base appropriée, en particulier base organique, en premier lieu une aminé tertiaire, par exemple une mono- ou diamine aliphatique 5 tertiaire comme une trialcoylamine inférieure, par exemple tri-méthyl-, triéthyl- ou éthyldiisopropylamine, puis une N,N,N',N'-tétraalcoyl-(inf.)-alcoylène-(inf.)-diamine, par exemple N,IT,N',N'-tétraméthyll ,5-pentylène-diamine ou N,N,N',N*-tétra-méthyl-1,5-hexylène-diamine, une mono- ou diamine mono- ou bi-10 cyclique, comme une alcoylène-aza-alcoylène- ou oxaalcoylène-amine N-substituée, par exemple N-alcoylée, par exemple-N-méthylpipéridine ou N-méthylmorpholine, puis 2,3,4,6,7,8-hexa-hydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine (diazabicyclononène; DBN) ou une ami ne tertiaire aromatique comme une dialcoyl-(inf.)-aniline, 15 par exemple N,N-diméthylaniline, ou en premier lieu une base tertiaire hétérocyclique mono- ou bi-cyclique comme la quino-léine ou 1'isoquinoléine, en particulier la pyridine, de préférence en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique éventuellement halogéné, par exemple chloré, 20 par exemple le chlorure de méthylène. On peut utiliser des quantités à peu près équimolaires de l'agent formant des halogénures d'imides et de la base; cette dernière peut aussi être présente en excès ou en défaut, par exemple dans une quantité d'environ 0,2 à environ 2 fois ou an un excès de jusqu'à 10 fois, 25 en particulier environ 3-5 fois. La réaction avec l'agent formant des halogénures d'imides est effectuée de préférence en refroidissant, par exemple à des températures d'environ -50°C jusqu'à environ +10°C, mais on peut aussi opérer à plus hautes températures, c'est-à-dire jus-30 qu'à environ 75°C si la stabilité des corps de départ et des produits le permet. L'halogénure d'imide qu'on traite généralement sans isolement, est converti selon l'invention avec un alcool en un iminoéther, de préférence en présence d'une des bases citées. 35 Des alcools appropriés sont par exemple les alcools aliphatiques ainsi qu'araliphatiques, en premier lieu des alcanols inférieurs éventuellement substitués par exemple par des halogènes comme le chlore ou présentent des groupes hydroxy supplémentaires, par copy 71 38371 -27- 2111859 exemple éthanol, n-propanol, isopropanol ou n-butanol, en particulier méthanol, puis 2,2,2-trichloréthanol, ainsi que des phénylalcariols inférieurs éventuellement substitués comme l'alcool benzylique. On utilise généralement un excès jusqu'à 100 5 fois de l'alcool et on opère de préférence en refroidissant, par exemple à des températures d'environ -50°C à environ +10°C. L'iminoéther peut être soumis avantageusement à la scission sans isolement. On peut obtenir la scission de l'iminoéther par traitement avec un composé hydroxy approprié. On uti-10 lise de préférence de l'eau, ou un mélange aqueux d'un solvant organique, comme un alcooi, en particulier un alcanol inférieur, par exemple le méthanol. On opère généralement dans un milieu acide, par exemple à un pH d'environ 1 à environ 5 qu'on peut régler, si c1 est-nécessaire, par addition d'un agent basique, 15 comme un hydroxyde alcalin aqueux, par exemple hydroxyde de sodium ou de potassium, ou d'un acide par exemple d'un acide minéral ou organique comme l'acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide borofluorhydrique, acide trichlor-acétique ou acide p-toluènesulfonique. 20 On effectue le procédé en trois phases décrit ci-àsss-.*- pour Igécission d'un groupe acyle avantageusement sans isoler les produits intermédiaires halogénures d'imides et imino-éthers, généralement en présence d'un solvant organique qui est inerte vis à vis des participants à la réaction tel qu'un hydro-25 carbure éventuellement halogène, par exemple chlorure de méthylène, et/ou sous une atmosphère d'un raz inerte par exemple azote. Si on traite 1'halogénure d'imide obtenu intermédiaire-ment d'après le procédé ci-dessus avec un sel au lieu d'un al-50 cool, comme un sel alcalin d'un acide carboxylique, en particulier d'un acide carboxylique à empêchement: stérique, on obtient un composé de la formule I dans laquelle les deux restes R^ et b * R^ représentent des groupes acyles. Dans un composé de la formule I dans laquelle les deux A b 35 restes R^ et R^ représentent des groupes ac3«Tles on peut éliminer sélectivement l'un de ces proupes, de préférence le groupe le moins empêché stériquement, par exemple par hydrolyse ou amino-lyse. COPY BAD ORIGINAL po 71 38371 " " 2111859 A b Dans un composé de la formule I dans lequel R^ et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote un groupe phtalimido, on peut convertir ce groupe par exemple par hydrazinolyse, c'est-à-dire par traitement d'un tel composé avec de l'hydrazine, en 5 le groupe amino libre. Certains restes acyles d'un groupement acylamino dans les composés obtenus selon l'invention, en particulier le reste 5-amino-5-carboxyvaléryle, peuvent aussi être scindés par traitement avec un agent nitrosant comme le chlorure de nitrosyle, 10 avec un sel d'arènediazonium carbocyclique, comme le chlorure de benzènediazonium, ou avec un agent libérant un halogène positif comme un N-halogéno-amide ou -imide, par exemple N-brom-succinimide, de préférence dans un solvant approprié ou un mélange de solvants, comme l'acide formique avec un nitro- ou 15 cyano-alcane inférieur, par addition au produit de la réaction d'un agent hydroxylé comme l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple méthanol et, si c'est nécessaire, isolement du composé amino libre par les méthodes connues. A Un groupe formyle R^ peut aussi être scindé par traite-20 ment avec un agent acide, par exemple acide p-toluènesulfonique ou acide chlorhydrique, un agent faiblement basique, par exemple ammoniac dilué, ou avec un agent de décarbonylation, par exemple chlorure de tris(triphénylphosphine)-rhodium. A Un groupe triarylméthyle comme le groupe trityle R^ 25 peut aussi être scindé par exemple par traitement avec un agent acide, comme un acide minéral par exemple l'acide chlorhydrique. ✓ fl *h Dans un composé de la formule I dans lequel R^ et R^ représentent de l'hydrogène on peut acyler le groupe amino libre par des méthodes d'acylation connues, par exemple par trai-30 tement avec un acide carboxylique ou un de ses dérivés fonctionnels tels que les halogénures, par exemple fluorure ou chlorure, ou anhydrides (sous lesquels il faut comprendre aussi les anhydrides internes, c'est-à-dire cétènes, ou anhydrides d'acides carbamiqu^bu thiocarbamiques, c'est-à-dire isocyanates 35 ou isothiocyanates, ou des anhydrides mixtes comme ceux qu'on peut former par exemple avec les chloroformiates d'alcoyles inférieurs par exemple d'éthyle, ou chlorure de trichloracétyle) ou avec des esters activés, ainsi qu'avec les dérivés formimino 7? 3837! 211îiSS9 substitués, comme Ivc dérivés H9H-diaéthylsIiloi'foraizaino ou œae K,K -di ac-y lamine K-sufcstitiv? comme un a aniline II 9H-diacylée. On opère. si c'est nécessaire, en présence d5agents de condensation appropriés; quand on utilise des acides par osemple ©n pséseno© î? de carbodiimides comme le dic^clc-hexylcarbodiimide.) quand on utilise des dérivés d'aeiûcs réactifs en pr-êsenso par exemple d'agents basiques comme la trié^r-lanine ou la pyridines et os peut éventuellement parti"- an5-ri do- ssls, par exemple sels d ' ammonium des composés do la :o::r:ulo I dans laquelle E.:, ropré~ 10 sente de l'hydrogène» On peut aussi introduis1® ".n aeyls sa traitant wa composé de la formule I dans laquelle- 3.V oo rsprésente de l'hydrogène, avec un aldéhyde tel qu'un al:7éL*:Als alip^atiç-ao; aromatique ou aralipiietig;î©, -st ®n soylai:-'- 5. ï-fisc •?/;- Sehirf for 15 mée par exemple d'après les méthodes indiv^:-; c- co hydrolysant le produit d'acylation de préféi;cae.c or îoM'ob bciî» tre ou faiblement basiquee On peut introduire le groupe acyle aussi pa:%- v • : peut ainsi introduire par exemple dans un coapo3s fl? '.»:•• 20 I avec un groupe amino libre tm groupe îialogêno-alcsaey''-. " rieur, par exemple groupe orcsacétyle, ou par traiteseui* f "\ -dihalogénure de l'acide carbonique, c ornas le jphosgèae ms f;.o . - . halogénocarbonyle, par exemple groupe chloreas?1îOByle ©t tr-2ul l .• . le composé N~(halcgéno-~alcanoyle-(inf » )-amino, resp. M=(halogL: : 25 carbonyl)-a^inr avec des réactifs d'échange cosam© des composés basiques, par exemple tétrazol, composés•thio9 par exemple 2-mercapto-1 -rséthyl-iœidazol ou sels métalliques, par exemple l'azoturode sodium, resp. alcools comme les alcanols inférieurs5 par exemple tert.-butanol, et arriver ainsi aux composés H-30 al c an oy 1 ar.i n o inférieurs substitués, resp. il - -hvdr oxyc arb onyl «■ amino. On peut aussi traiter par exemple tm composé de la for= mule I dans laquelle R^ représente un groupe glycyle de préfé- i» b rence substitué en position a tel que le phénylglycyle, et B,, représente de l'hydrogène, avec un aldéhyde, par exemple formai^ 35 déhyde ou avec une cétone comme une aleanone inférieure, par exemple acétone et parvenir ainsi à des composés de la formule 1 A b dans laquelle Ryj et R/j représentent ensemble avec l'atome d'azote un reste 5-oxo-1,3-diaza-cyclopentyle substitué de préférence dans la position 4- et éventuellement en position 2. 71 38371 -:â • 21i1859 Dans les deux particip •: . a la réact:.cu o;. ... : - ger pendant la réaction à * acylation les groupes fonctionne. I s libres temporairement de façon connue et les libérer après ]'acy~ lation de façon connue. On peut ainsi protéger de préférence 5 par exemple les croupes amino ou carboxyles dans le rest* ^cyie pendant J a -réaction d'acylation par exemple sous forow de groupes acyl&sino, comme les croupes 2 .2,2-trichlox éventuellement; après conversion iu groupe protecteur, par exemple d'un grei*pe 2-brométhcxj-carbonyle en 2-iodéthoxycarbonyle, par exemple par traitement avec des réducteurs appropriés comme le aine en présence d'acide acétique aqueux, ou par traitement 1^. svec l'acide trifluoracétique, ou par hydrogénolyse des grouper ainsi protégéh. L'acylation peut aussi être effectuée par échange d'un groupe acyle déjà existant avec un autre groupe acyle, de pré-ré rence a empêchement stérique en préparant le composé halogé-2C nure d'imide, -m traitant ce composé avec le sel d'un acide, et en scindan ; - groupe acyle présent dans le produit obtenu, généralement le gx'oupe acyle stériquement le moins empêché, par hydrolyse. fi. De - ï: imposé de la formule I dans laquelle et R^ 2^ x'eprésentfcùj da l'hydrogène on peut aussi protéger le groxipe amino libre par introduction d'un groupe triarylméthyle, par exemple par traitement avec un ester réactif d'un triarylmétha-nol comme le chlorure de trityle, de préférence en présence d'un agent basique comme la pyridine. 30 On peut aussi protéger un groupe amino par introduction d'un groupe sxlyle ou stannyle. On introduit de tels groupes par des méthodfci; connues, par exemple par traitement avec un agent silylant approprié, tel qu'un halogénure de trialcoyl-(inf.)-silyle, par exemple chlorure de triméthylsilyle ou une N-(tri-35 alcoyl-(inf,)-silyl)-aminé éventuellement N-monoalcoylée, N,N-dialcoylée,N-trialcoyl-(inf.)-silylée ou N-alcoyl-(inf.)-N-trialcoyl-(inf.)-silylée (voir brevet anglais 1 073 530), ou avec un agent stannylant approprié comme un oxyde de bis-(tri- 71 38371 -31- 2111859 alcoyl-(inf.)-étain, par exemple l'oxyde de bis-(tri-n-butyl-étain), un hydroxyde de tri-alcoyl-(inf.)-étain, par exemple hydroxyde de triéthyl-étain, un trialcoyl-(inf. )-alcoxy-(inf. )-étain, tétra-alcoxy-(inf.)-êtain ou tétra-alcoyl-(inf.)-étain, 5 ainsi qu'un halogénure de tri-alcoyl-(inf.)-étain, par exemple chlorure de tri-n-butyl-étain (voir par exemple la demande hollandaise 67/17107). Dans un composé de la formule I on peut convertir un groupement de la formule -C(=0)-0-R^ en un autre de cette for-10 mule, par exemple un groupe 2-brométhoxycarbonyle de la formule -C(=0)-0-R^ par traitement avec un sel iodé, comme l'iodure de sodium, en présence d'un solvant approprié, comme l'acétone, en un groupe 2-iodéthoxycarbonyle. Un groupe carboxyle protégé par exemple par silylation, 15 peut être libéré de façon habituelle, par exemple par traitement avec de l'eau ou avec un alcool. Dans un composé de la formule I avec un groupe de formule -C(=0)-0-R^ dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, on peut estérifier le groupe carboxyle libre de façon connue, par 20 exemple par traitement avec un composé diazo, comme un diazo- alcane inférieur, par exemple diazométhane ou diazoéthane ou un phényl-diazo-alcane inférieur, par exemple phényldiazométhane ou diphényldiazométhane, ou par traitement avec un alcool convenant pour une estérification en présence d'un agent d'estérifica-25 tion comme un carbodiimide, par exemple dicyclohexylcarbodiimide ou carbonyldiimidazol, ou par tout procédé connu d'estérification comme la réaction d'un sel de l'acide avec un ester réactif d'un alcool et d'un acide minéral fort, ainsi que d'un acide sulfonique organique fort. D'autre part, on peut convertir des 30 halogénures d'acides, tels que les chlorures (préparés par exemple par traitement avec le chlorure d'oxalyle) ou esters activés (préparés par exemple avec des composée N-hydroxy-azotés) ou des anhydrides mixtes (comme par exemple les anhydrides mixtes formés avec des halogénoformiates d'alcoyles inférieurs, 35 comme le chloroforrniate d'éthyle, ou avec les halogénures d'acides halogénoacétiques comme le chlorure de trichloracétyle) par traitement avec des alcools, éventuellement en présence d'une base comme la pyridine, en les esters. 71 38371 -52- 2111859 On peut préparer des anhydrides mixtes en traitant un composé de la formule I dans laquelle Rg représente de l'hydrogène, et de préférence un sel, en particulier un sel d'un métal alcalin ou d'ammonium, avec un dérivé réactif tel qu'un halogé-5 nure, par exemple chlorure, d'un acide par exemple un halogéno-formiate d'alcoyle inférieur ou chlorure d'acide alcanecarboxy-lique inférieur. Dans un composé obtenu on peut convertir un groupement de la formule -C(=0)-0-R2 en un autre groupe de cette formule, 10 par exemple 2-chloréthoxycarbonyle ou 2-brométhoxycarbonyle de la formule -C(=0)-0-R2 par traitement avec un sel iodé, comme l'iodure de sodium, en présence d'un solvant approprié comme l'acétone, en 2-iodéthoxycarbonyle. On peut former des groupes carboxyles protégés par des 15 groupes silyles ou stannyles de façon connue, par exemple en traitant les composés de la formule I dans laquelle R2 représente de l'hydrogène, ou leurs sels, comme les sels de métaux alcalins, par exemple sels sodiques, avec un agent silylant ou stannylant approprié, comme un des agents silylants ou stanny-20 lants cités ci-dessus, voir par exemple le brevet anglais 1 073 530, resp. la demande hollandaise 67/17107• Dans un composé obtenu selon l'invention de la formule I avec un groupe carboxyle estérifié lequel représente par A exemple un groupe carboxyle estérifié de la formule -C(=0)-0-R2 25 facilement convertible en le groupe carboxyle libre, on peut le convertir en le groupe carboxyle libre de façon connue par exemple selon la nature du reste estérifiant R~, c'est-à-dire un groupement de formule -C(=0)-0-R2 ou -C(=0)-0-R2 par exemple par traitement avec un agent réducteur chimique tel qu'un métal, 30 par exemple le zinc, ou un sel métallique réducteur, comme un sel de chrome-II, par exemple chlorure de chrome-II, généralement en présence d'agents libérant de l'hydrogène naissant avec le métal, comme un acide, en premier lieu l'acide acétique, ainsi qu'acide formique, ou un alcool, de préférence avec addi-35 tion d'eau, un groupement de la formule -C(=0)-0-R2, par exemple par irradiation, de préférence avec de la lumière ultraviolette de longueur d'ondes plus courtes, par exemple en utilisant une lumière ultraviolette au-dessous de 290 myu quand Rg représente 71 38371 -33- 2111859 par exemple un reste benzyle substitué éventuellement en position 3> 4- et/ou 5, par exemple par des groupes alcoxy inférieurs et/ou groupes nitro, ou avec de la lumière ultraviolette de longueur d'ondes plus grande, par exemple'au-dessus de 5 290 Hi/U quand R? est un reste benzyle substitué en position 2 d par un groupe nitro, un groupement -G(=0)~0-R2 par exemple par traitement avec un agent acide approprié, comme l'acide for-mique ou trifluoracétique, éventuellement en ajoutant un composé nucléophile, comme le phénol ou l'anisol, un groupement 10 -C(=0)-C-R2 par hydrolyse, par exemple par traitement avec un agent acide ou faiblement basique aqueux, comme l'acide chlorhydrique ou une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ou un tampon aqueux au phosphate de potassium de pH d'environ 7 à en- f viron 9, et un groupement -C(=C)-0-R2 par hydrogénolyse, par 15 exemple par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de métal noble, par exemple palladium. Un groupe carboxyle protégé par exemple par silylation ou stannylation peut être libéré de façon connue, par exemple par traitement avec de l'eau ou avec un alcool. 20 On peut convertir des composés obtenus les uns en les autres de façon connue. On peut ainsi libérer par exemple der groupes fonctionnels comme les groupes amino acylés ou des groupes carboxyles estérifiés par des méthodes connues, par exemple les méthodes décrites ci-deaais, ou transformer des groupes fonc-.-5 tionnels libres, comme les groupes amino ou carboxy, par des procédés connus, en leurs dérivés, par exemple par acylation, resp. estérification, resp. les substituer. On peut ainsi transformer en un groupe sulfoamino par exemple un groupe amino par traitement avec du trioxyde de soufre, de préférence sous forme 30 d'un complexe avec une base organique comme une triaieoylamine inférieure par exemple triéthylamine. Puis on peut traiter le mélange réactionnel d'un sel d'addition d'acides d'un 4-guanyl-semicarbazide avec du nitrite de sodium avec un composé de la formule I, dans laquelle par exemple le groupe protecteur d'a-mines R^ représente un groupe glycyle éventuellement protégé et convertir ainsi le groupe amino en un groupe guanyluréido. On peut préparer les sels des composés de la formule I de façon connue. On peut ainsi former des sels de composés de 71 38371 2111859 la formule I dans laquelle représente de l'hydrogène, par exemple par traitement avec des composés métalliques, comme les sels alcalins d'acides carboxyliques appropriés, par exemple le sel sodique de l'acide a-éthyl-caproïque, ou avec l'ammoniac 5 ou avec une aminé organique appropriée, en employant de préférence des quantités stoechiométriques ou seulement- un faible excès de l'agent salifiant. Cn obtient des sels d'addition d'acides des composés de la formule I avec des groupements basiques de façon habituelle, par exemple par traitement avec un acide 10 ou avec un échangeur d'anions approprié. Cn peut former des sels internes de composés de la formule I qui contiennent un groupe amino salifiable et un groupe carboxyle libre, par exemple par neutralisation de sels, comme les sels d'addition d'acides, au point isoélectrique, par exemple avec des bases faibles, ou 15 par traitement avec des échangeurs d'ion liquides. On peut convertir de façon habituelle les sels en les composés libres, des sels de métaux et d'ammonium, par exemple par traitement avec des acides appropriés, et des sels d'addition d'acides par exemple par traitement avec un agent basique 20 approprié. Cn peut séparer des mélanges d'isomères obtenus par les méthodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée, chromatographie d'absorption (chromatographie en colonne ou en couche mince) ou par d'autres procédés de séparation, en 25 chacun des isomères. Des racéœates obtenus peuvent être séparés en leurs antipodes de façon habituelle, éventuellement après introduction temporaire de groupements salifiables, par exemple par formation d'un mélange de sels diastéréoisomères avec des agents optiquement actifs formant des sels, séparation du mé-30 lange en les sels diastéréoisomères et conversion des sels séparés en les composés libres, ou par cristallisation fractionnée dans des solvants optiquement actifs. Le procédé comprend aussi les formes d'exécution dans lesquels on utilise comme corps de départ des composés obtenus 35 comme produits intermédiaires et on effectue les phases encore manquantes avec ces produits, ou dans lesquels on interrompt le procédé à n'importe quelle phase. On peut aussi utiliser les corps de départ sous forme de dérivés ou les former pendant la réaction. 71 38371 -35- 2111859 25 On utilise de préférence des corps de départ et on choisit les conditions de réaction de telle sorte qu'on obtient les composés qui sont cités ci-dessus comme préférés. Les produits de départ de la formule II utilisés selon l'invention peuvent être préparés par exemple en convertissant dans un composé de la formule RA R1\ , £-CH2-CH2-0H H1 10 OH CH l • I (III) 0=0 NH le groupe hydroxy en un groupe hydroxy estérifié par le reste 15 acyle de la formule -C(=0)-X dans laquelle X est un groupe hydroxy éthérifié qui forme avec le groupement carbonyle un groupe carboxyle estérifié scindable dans des conditions douces. Le composé ainsi obtenu de la formule pA 0 20 Ki\ ir N .S-CH~-CHo-0-C-X \ ' CH CH 2 2 I I (") 0=C HH est traité avec un composé de la formule• 0 ,f A 0=CH-C-0-R2 (V) 30 ou avec un de ses dérivés réactifs, et dans le composé d'addition de la formule ra 9 R1\ " 35 f 0=0 N N. /S-CHo-CHo-0-C-X pb/ \ / 2 2 K1 CH CH \)H0H (VI) ! A 0=0-0 - 71 38371 -36- 2111859 10 on convertit le groupe hydroxy secondaire en un groupe hydroxy réactif estérifié. On traite l'ester réactif de la formule ■>A .J-, N ^S-CHp-CHp-O-C-X R»/ \ ^ 1 CH—: CH 1 0=c n, a 'CHZ (VII), 0=C—0—RA 15 20 dans laquelle Z est un groupe hydroxy réactif estérifié, en premier lieu un atome d'halogène, en particulier atome de chlore ou de brome ainsi qu'un groupe sulfonyloxy organique, par exemple 4-méthoxyphénylsulfonyloxy ou méthylsuifonyloxy, avec un composé phosphinique de la formule P R R (VIII) 25 30 35 dans laquelle chacun des restes R R^ et Rq a la signification donnée ci-dessus et représente un reste hydrocarboné éventuellement substitué, et on obtient ainsi, si c'est nécessaire après scission des éléments d'un acide de la formule H-Z (IXb) à partir d'un composé sel de phosphonium obtenu comme produit intermédiaire de la formule r: R ] .b/ N, CH -CH 0=C- N, ,S-CH2-CH2-0-C-X R I a CH P®— R, Z€ I D (IXa) , R. 0=C-0 R' ,A 7 i 38371 -27- 2111859 (IX), dans lequel on scinde le groupement carboxyle estérifié —C(=0)—X et on prépare ainsi le produit de départ de la formule 15 II. Dans un composé de la formule III on convertit le groupe hydroxy de façon connue par acylation en le groupe acyl-oxy de formule -0-C(=0)-X, en particulier en un des groupes -0-C(=0)-0-Rj, -0-C(=0)-0-R^, -0-C(=0)-0-R°, -0-C(=G)-Q=eJ et 20 -0-C(=0)-0-R® dans lesquels R^, R^, R°, R^ ou R® ont les significations corréspondantes et représentent en premier lieu les restes 2,2,2-trichloréthyle, phénacyle, 4,5-diméthoxy-2-nitro= benzyle ou rert.-butyle. On peut utiliser les agents d'acylatioa habituels, comme les acides, et en particulier leurs dérivés 25 réactifs, si c'est nécessaire, en présence d'un agent de condensation, c'est-à-dire un acide par exemple'en présence d'un carbo-diimide, et un dérivé d'un acide en présence d'un agent basique, comme une base organique tertiaire, par exemple triéthylaminé ou pyridine. Des dérivés réactifs des acides sont par exemple 30 les anhydrides, y compris les anhydrides internes, comme les cétènes ou isocyanates, ou les anhydrides mixtes, qu'on peut préparer en particulier avec des esters halogénoformiques, par exemple chloroformiate d'éthyle, ou halogénures d'acides halogé-noacétiques, par exemple chlorure de trichloracétyle, puis les 35 halogénures, en particulier chlorures ou esters réactifs, comme les esters d'acides avec des alcools ou phénols contenant des groupements électrophiles, ainsi qu'avec des composés N-hydroxy, par exemple cyanméthanol, 4—nitrophénol ou N-hydroxysuccinimide. le compose phosphoranylidene de la formule R i\ N R. ,b / S-CH2-CH2-0-C-X CH' CH I I 0=0 N R. a C-P-Bb R_ 10 0=0- 0—R A 71 38371 -38- 2111859 On peut aussi introduire le groupe acyle par étapes : on peut ainsi traiter par exemple un composé de la formule III avec un dihalogénure de l'acide carbonique, par exemple phosgène, et convertir le composé ainsi obtenu de la formule IV dans laquelle 5 X représente un atome d'halogène, par exemple atome de chlore; par traitement avec un alcool approprié, par exemple 2,2,2-tri-chloréthanol, tert.-butanol ou phénacylalcool, en le composé désiré de la formule IV. La réaction d'acylation peut être effectuée en présence ou absence de solvants ou mélanges de solvants, 10 si c'est nécessaire, en refroidissant ou en chauffant, en vase clos sous pression et/ou sous gaz inerte par exemple azote, éventuellement par étapes. L'addition du composé ester glyoxylique de la formule V sur l'atome d'azote du cycle lactame d'un composé de la formule 15 IV est effectuée de préférence à température plus élevée, «n premier lieu à environ 50° jusqu'à environ 150°, en absence d'un agent de condensation et/ou sans formation d'un sel. Au lieu du composé ester glyoxylique libre on peut aussi utiliser ses dérivés réactifs de la fonction oxo, en premier lieu un hydrate. On 20 peut éliminer l'eau se formant quand on utilise l'hydrate si c'est-nécessaire, par distillation par exemple azéotropique. On opère de préférence en présence d*un solvant approprié comme par exemple le dioxane ou toluène, ou un mélange de solvant, si on le désire et si c'est nécessaire, en vase clos 25 sous pression et/ou sous gaz inerte, comme l'azote. Dans un composé de la formule VI on peut convertir le groupe hydroxyle libre de façon connue en un groupe réactif hydroxy estérifié par un acide fort, en particulier en un atome d'halogène ou en un groupe sulfonyloxy organique. On utilise 30 par exemple un agent halogénant approprié, comme 1'halogénure de thionyle, par exemple chlorure, un oxyhalogénure de phosphore en particulier le chlorure, ou un halogénure d'halogénophospho-nium, comme lé bromure ou diiodure de triphénylphosphonium, ainsi qu'un halogénure d'un acide sulfonique, comme le chlorure, 35 la réaction étant effectuée de préférence en présence d'un agent basique, en premier lieu d'un agent basique organique, comme une aminé tertiaire aliphatique, par exemple triéthylamine ou diisb-propyléthylamine, ou une base hétérocyclique du type pyridine, 71 38371 -39- 2111859 par exemple pyridine ou collidine. De préférence on opère en présence d'un solvant approprié, par exemple dioxane ou tétra-hydrofurane, ou un mélange de solvant, si c'est nécessaire, en refroidissant et/ou sous un gaz inerte, comme l'azote. 5 Dans un composé obtenu de la formule VII on peut conver tir un groupe estérifié réactif Z de façon connue en un autre groupe hydroxy réactif. On peut ainsi remplacer par exemple un atome de chlore par traitement du composé chloré correspondant avec un réactif bromé ou iodé, en particulier avec un sel bromé 10 ou iodé minéral, comme le bromure de lithium en présence d'un solvant approprié, comme l'éther, par un atome de brome ou d'iode, ou remplacer un groupe sulfonyloxy organique approprié, comme le groupe méthylsuifonyloxy, en présence d'ions halogénés, comme l'ion chlore, par des atomes d'halogène, par exemple ato-15 mes de chlore. La réaction d'un composé de la formule VII avec le composé phosphinique de la formule VIII dans laquelle chacun des groupes R, R. et R représente en premier lieu un reste phé- si d c nyle, ainsi qu'un reste alcoyle inférieur, en particulier le 20 reste n-butyle, est effectuée de préférence en présence d'un solvant inerte approprié, comme un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, par exemple hexane, cyclohexane, benzène ou toluène, ou d'un éther, par exemple dioxane, tétra-hydrofurane ou diméthyléther du diéthylèneglycol, ou d'un mé-25 lange de solvants. Si c'est nécessaire, on opère en refroidissant et/ou sous gaz inerte, par exemple azote. Un composé sel de phosphonium de la formule IXa formé intermédiairement, perd généralement spontanément les éléments de l'acide H-Z (IXb). Si c'est nécessaire, on peut décomposer le 30 composé sel de phosphonium par traitement avec une base faible, comme une base organique, par exemple diisopropyléthylamine ou pyridine et le convertir en le composé phosphoranylidène de la formule IX. La scission du groupe carboxyle estérifié de la formule 35 -C(=0)-X dans un composé de 2aformule IX peut être effectuée de différentes façons selon la nature du groupe X. On peut ainsi scinder un groupement -C(=0)-X dans lequel X représente le o "K groupe de la formule -0-RQ et -0-Rq, par traitement avec un 71 38371 -40- 2111859 agent réducteur chimique. On opère dans des conditions douces, généralement à la température ambiante ou même en refroidissant. Des agents réducteurs chimiques sont par exemple des métaux réducteurs appropriés, ainsi que des composés de métaux, 5 par exemple alliages ou amalgames de métaux, ainsi que des sels métalliques fortement réducteurs. Sont particulièrement appropriés le zinc, les alliages de zinc, par exemple zinc-cuivre ou amalgame de zinc, puis magnésium, qu'on met en oeuvre de préférence en présence d'agents libérant de l'hydrogène, qui peuvent 10 produire avec des métaux, alliages et amalgames de métaux de l'hydrogène naissant, le zinc par exemple avantageusement en présence d'acides, comme les acides organiques carboxyliques, par exemple acides alcane-(inf.)-carboxyliques, en premier lieu acide acétique, ou agents acides, comme le chlorure d'ammonium 15 ou chlorhydrate de pyridine, de préférence en ajoutant de l'eau, ainsi qu'en présence d'alcools en particulier aqueux, comme les alcanols inférieurs, par exemple le méthanol, éthanol ou isopropanol, qui peuvent être employés éventuellement avec un acide organique carboxylique, et des amalgames de métaux alca-J.C lins, comm^l1 amalgame de sodium ou de potassium, ou amalgame d'aluminium, de préférence en présence de solvants humides tels qu'éthers ou alcanols inférieurs. Des sels métalliques fortement réducteurs sont en premier lieu les composés du chrome-II, par exemple chlorure de 25 chrome-II ou acétate de chrome-II, qu'on utilise de préférence en présence de milieux aqueux contenant des solvants organiques miscibles à l'eau comme les alcanols inférieurs, acides carboxyliques comme les acides alcane-(inf.)-carboxyliques ou dérivés tels que les amides éventuellement substitués par exemple par des 3C alcoyles inférieurs, ou éthers, par exemple méthanol, éthanol, acide acétique, diméthylformamide, tétrahydrofurane, dioxane, diméthyléther de 11éthylèneglycol ou du diéthylèneglycol. Dans un composé de la formule IX dans laquelle X représente un reste de la formule -0-R® on peut scinder le groupe 35 de la formule -C(=0)-X par irradiation avec de la lumière, de préférence avec de la lumière ultra-violette. On utilise, suivant le genre des substituants, de la lumière d'ondes plus longues ou plus courtes. Ainsi on scinde par exemple les groupes 71 38371 -41- 2111859 de formule -C(=0)-0-R°, dans lesquels R° représente un reste arylméthyle substitué par un groupe nitro en position 2 du reste aryle contenant éventuellement d'autres substituants comme les groupes alcoxy inférieurs, par exemple groupes méthoxy, 5 en particulier le reste benzyle, par exemple le reste 4,5-di-méthoxy-2-nitro-benzyle, par irradiation avec de la lumière ultra-violette de longueur d'ondes au-deasus de 290 mya, et les groupes dans lesquels R° représente un reste arylméthyle, par exemple benzyle substitué éventuellement en position 3» 4 10 et/ou 5» par exemple par des groupes alcoxy inférieurs et/ou groupes nitro, par irradiation avec de la lumière ultra-violette de longueur d'ondes au-dessous de 290 m^u. On opère dans le premier cas avec une lampe à vapeur de mercure à haute pression en utilisant de préférence du verre Pyrex comme filtre, par 15 exemple dans le domaine principal des longueurs d'ondes d'environ 315 mdans le dernier cas avec une lampe à vapeur de mercure à basse pression, par exemple dans le domaine principal des longueurs d'ondes d'environ 254 myu. La réaction d'irradiation est effectuée en présence 20 d'un solvant polaire ou apolaire approprié ou en présence d'us mélange; les solvants sont par exemple des hydrocarbures éventuellement halogénés comme les alcanes inférieurs éventuellement chlorés, par exemple chlorure de méthylène, ou des benzènes éventuellement chlorés, puis des alcools comme les alcanols in-25 férieurs, par exemple méthanol, ou des cétones comme les alca-nones inférieurs par exemple acétone. On .effectue la réaction de préférence à la température ambiante et, si c'est nécessaire, en refroidissant, généralement sous atmosphère d'un gaz inerte, par exemple azote. 30 Un groupement carboxyle estérifié -C(=0)-0-R^ peut être scindé par traitement avec un agent acide, en particulier avec un acide, comme un acide càrboxylique organique fort, par exemple un acide alçanecarboxylique inférieur éventuellement substitué, contenant de préférence des atomes d'halogènes, 35 comme l'acide trifluoracétique, puis l'acide formique ou un acide sulfonique organique fort, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique. On utilise généralement un excès du réactif acide, liquide dans les conditions opératoires, et on opère à la tempé 71 38371 -42- 2111859 rature ambiante ou en refroidissant, par exemple à environ -20° à environ +10°C. s 6 Un groupement carboxyle estérifié -C(=0)-0-Rq peut être scindé par hydrolyse, selon le reste R® aussi dans des 5 conditions faiblement acide ou faiblement basique, par exemple à un pH d'environ 7 à environ 9, par exemple par traitement avec un acide d'une solution tampon aqueuse'appropriée, par exemple au phosphate, ou avec un bicarbonate d'un métal alcalin, comme un bicarbonate de sodium ou de potassium, en présence 10 d'eau ou de préférence d'un solvant organique, comme le méthanol ou 1'éthanol. Dans un composé de la formule IX les groupes carboxyles estérifiés des formules -C(=0)-X et -C(=0)-0-R2 se distinguent les uns des autres généralement par le fait que dans les condi- 15 tions de la scission des groupes carboxyles estérifiés de la formule -C(=0)-X le groupe carboxyle estérifié de la formule A - -C(=0)-0-R2 reste intact. Si par exemple le groupe carboxyle estérifié de la formule -C(=0)-X représente un groupe carboxyle estérifié scindable par traitement avec un agent réducteur chi-20 mique, comme le zinc en présence d'acide acétique aqueux, par exemple un groupement de formule -C(=0)-0-R* ou -G(=0)-0-R^ dans laquelle R^ est de préférence le reste trichloréthyle, et v O Rq est en premier lieu le groupe phénacyle, le groupe carboxyle estérifié de la formule -C(=0)-0-Rp représente par exemple un 25 groupe carboxyle -C(=0) -O-R2 scindable par traitement avec tin acide approprié comme l'acide trifluoracétique, par exemple pour un groupement de la formule -C(=0)-0-R2 dans laquelle R2 représente de préférence le groupe tert.-butyle. On obtient les produits intermédiaires de la formule 30 III par exemple en convertissant un composé péname-3-carboxy-lique Xa avec la formule RÂ E1\ N. Rb/ 35 1 CH- I 0=C - 40 (X) 71 38371 -t-i- 2111859 dans laquelle R^ représente en premier lieu un groupe acyle Ac, Vv et représente de l'hydrogène, les groupes fonctionnels libres, comme les groupes hydroxy, mercapto et en particulier amino et carboxyles, étant protégés, dans un reste acyle Ac éventuelle-5 ment par exemple par des rroupes acyles resp. sous forme de groupes esters, et RQ représente un groupe carboxyle -C=C) -CH .composé ia) ou un de ses sels, en le composé azide d'acide correspondant de la formule X dans laquelle R représente le reste azidocarbonyle —G( — C^ —II(composé Xb) , en transformant ce y 10 groupe avec élimination d'azote en le composé isocyanate correspondant de formule X, dans laquelle R représente le groupe isocyanato -N=C=C composé "Xc, et en traitant simultanément ou postérieurement avec un composé de la formule H-X (XI) dans laquelle X représente un groupe hydroxy éthérifié, qui repré- 15 sente avec le groupe carbonyle un groupe carboxyle estérifié scindable dans des conditions neutres ou faiblement acides de la formule -C(=0)-X . On obtient ainsi un composé péname de la formule dA 20 1\ .N. A \ /s\ 1 ■ GH- GH CH I 1 V 0=C N yT \ 25 ^CK GH5 (XII), 3 C ME— G —X H O 0 30 dans laquelle on remplace un groupe protecteur d'aminés et/ou R^, par exemple par le procédé décrit ci-dessus, et on introduit, si on le désire, dans le groupe amino libre un groupe protecteur d'aminés scindable dans les conditions de réactions suivantes, par exemple par acylation. Dans un composé -péname ainsi obtenu 35 de la formule 71 38371 -44- 2111859 25 Ei-HNX y\ xch—ch \/ch3 1 1 X 0=0 N. / \ ^CH CII3 (XIII), NH— C-X o 0 10 dans laquelle R° représente de l'hydrogène ou un groupe acyle Acq scindable dans les conditions de la réaction suivante, on peut scinder par traitement simultané ou postérieur avec de 11 eau le groupe hydroxy-carbonyle substitué de la formule -C(=0)-XQ scindable dans des conditions neutres ou faiblement 15 acides, et on peut séparer la 4,4-diméthyl-5-thia-2,7-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-8-one éventuellement obtenue, ou réduire dans celle-ci la double liaison carbone-azote. On obtient ainsi la 3-isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane-7-one de la formule 20 HZG. /CHZ (XIV), 30 Par oxydation du composé de la formule XIV ou de la 3,3-diméthyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane-7-one de la formule H3°\ /0H3 C 35 HN .S (XV) \ X CH—CH I i 0=C NH 71 38371 ■A5- 2111859 10 on parvient, éventuellement après traitement avec de l'eau, au disulfure de bis-(cis-3p-amino-2-oxo-4p-azétidinyle) de la formule Ro\ X R y S S y ^ \ ^ \ / \ / X®o 0 CH CH CH— CH ° Il II (XVI)' 0=C lîH HN C=0 dans laquelle R^ et RQ représentent de l'hydrogène, ou ensemble un groupe isopropylidène ou isobutylidène, ou un sel, en particulier un sel d'addition d'acides. Dans un tel composé, on 15 introduit dans les groupes amino des groupes protecteurs d'aminés R^" et/ou R^, des groupes acyles par exemple par aeyiation, un groupe isopropylidène ou 1-isobutylidène éventuellement formés _ V par R et R étant éventuellement scindé dans les conditions âo r o o la réaction, éventuellement sous forme modifiée. Cn traite le •3 20 composé ainsi obtenu de la formule XVIa, dans laquelle ïC r'e- A b , présente un groupe protecteur d1aminés R^, et RQ represente ûq l'hydrogène ou un groupe acyle Ac, avec de l'oxyde d'éthylèue sn traitant simultanément avec un agent réducteur, et on obtient ainsi le produit intermédiaire de la formule III. 25 Des groupes acyles Ac présents dans les composés de la formule X peuvent représenter tout reste acyle d'acides carboxyliques avec des groupes fonctionnels éventuellement protégés, en premier lieu un reste acyle contenu dans les dérivés N-acylés de composés de l'acide 6-amino-péname-3-carboxylique qu'on peut 30 préparer par fermentation ou par biosynthèse, comme un reste monocyclique, arylacétyle ou aryloxyacétyle, puis un reste alca-noyle ou alcénoyle inférieur éventuellement substitué, par exemple 4-hydroxyphénylacétyle, hexanoyle, octanoyle, 3-hexénoyle, 5-amino-5-carboxy-valéroyle, n-butylthioacétyle ou allylthio-35 acétyle, en particulier le reste phénylacétyle ou phénoxyacétyle, ou alors un reste acyle facilement scindable dans des conditions acides comme un des restes acyles cités ci-dessus de demi-esters de l'acide carbonique. 71 38371 -46- 2111859 La conversion d'un composé, acide Xa ou d'un sel approprié, en particulier le sel d*ammonium, en l'azide d'acide correspondant Xb peut être effectuée par exemple par conversion en un anhydride mixte (par exemple par traitement avec un halogéno-5 formiate d'alcoyle inférieur, comme le chloroformiate d'éthyle, en présence d'un agent basique, comme la triéthylamine) et par traitement d'un tel anhydride avec un azothydrure alcalin, comme 11azothydrure de sodium. Le composé azide d'acide ainsi obtenu Xb peut être converti en absence ou présence d'un composé 10 de la formule XI dans les conditions de réaction par exemple en chauffant, en le composé isocyanate Xc désiré qu'il n'est généralement pas nécessaire d'isoler et qu'on peut convertir en présence d'un composé de la formule XI directement en le composé désiré de la formule XII. 15 Les groupes hydroxy éthérifiés XQ forment avec le grou pement carbonyle un groupe carboxyle estérifié scindahle dans des conditions neutres ou faiblement acides. De tels groupes a "h sont en particulier les groupes de formules -Q-Rq, -0-Rq et -0-R®, dans lesquelles R®, R^ et R^ correspondent aux restes ci-20 dessus R^, R2* On effectue la réaction d'un composé de la formule Xc avec un composé de la formule XI, en particulier avec un halogéno-éthanol R^-OH, par exemple avec le 2,2,2-trichlor- ou 2-brom-éthanol, un arylcarbonylméthanol R^-OH, par exemple phénacyl-25 alcool, ou un arylméthanol R°, par exemple alcool 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzylique, éventuellement dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure halogéné, comme le tétrachlorure de carbone, chloroforme ou chlorure de méthylène, ou dans un solvant aromatique, comme le benzène, toluène ou chlorbenzène, de 30 préférence en chauffant. On peut scinder un groupe acylamino dans un produit intermédiaire de la formule XII dans laquelle Ac représente un groupe acyle contenu dans des dérivés N-acyles de composés de l'acide 6-amino-péname-3-carboxyliques qu'on peut préparer par 35 fermentation ou par biosynthèse, de façon connue, par exemple par le procédé décrit ci-dessus, si on le désire après avoir protégé des groupes fonctionnels dans un reste acyle (par exemple par aeyiation, estérifioation ou silylation) par exemple par 71 38371 -47- 2111859 traitement avec un halogénure d'un acide minéral approprié, comme le pentachlorure de phosphore, de préférence en présence d'agents basiques, comme la pyridine, traitement du chlorure d'imide avec un alcool, comme un alcanol inférieur, par exemple 5 le méthanol, et scission de l'iminoéther dans un milieu aqueux, de préférence dans des conditions acides. On peut scinder le reste acyle d'un demi-ester approprié de l'acide carbonique tel qu'un reste alcoxycarbonyle inférieur scindable dans des conditions acides, par exemple le reste tert.-butyloxycarbonyle, ''O tert.-pentylcarbonyle, adamantyloxycarbonyle ou diphénylméthoxy-carbonyle, par exemple par traitement avec l'acide trifluoracé-tique. Dans un produit intermédiaire de la formule XIII dans laquelle R° représente de l'hydrogène, on peut remplacer cet 15 hydrogène par des groupes acyles facilement scindables dans les conditions postérieures; un tel groupe est par exemple le groupe acyle de la formule -G(=0)-Xq, en particulier des formules -C(=0)-0-R*, -C(=0)-0-R^ ou -C(=0)-0-R° - L'acylation peut être effectuée éventuellement par étapes, par exemple d'a-20 près le procédé décrit ci-dessus. La scission du groupement hydroxycarbonyle substitué de la formule -C(=0)-XQ dans un composé de la formule XIII peut être effectuée d'après le procédé décrit plus haut, qui sera:mo-difié selon la nature du reste XQ, c'est-à-dire un groupe de £5 la formule -C(=0)-0-R^ ou -C(=0)-0-Rb , dans laquelle R® est en premier lieu le groupe 2,2,2-trichloréthyle, 2-iodéthyle ou le groupe 2-brométhyle convertible en le groupe 2-iodéthyle, et R^ est en particulier le groupe phénacyle, éventuellement après conversion d'un de ces groupes comme le groupe 2-brométhyle en 30 2-iodéthyle, par traitement avec des agents réducteurs dans des conditions neutres ou faiblement acides, par exemple zinc en présence d'acide acétique aqueux à 90 %, et un groupe de la formule -C(=0)-0-R° dans laquelle R° représente en premier lieu le groupe 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzyle, par irradiation, 35 de préférence avec de la lumière ultraviolette, en opérant ou isolant en présence d'eau. La 4,4-diméthyl-5-thia-2,7-diàzabicyclo(.4-.2.0]oct-2-ène-8-one formée éventuellement comme produit intermédiaire qui 71 38371 -48- 2111859 est présente en particulier dans la scission non-réductive d'un groupe de la formule -C(=0)-XQ dans le produit intermédiaire de la formule XIII, dans lequel XQ représente le groupe de la formule -0-R^ , puis aussi dans la scission d'un groupe de la 5 formule -C(=0)-XQ dans laquelle XQ représente le groupe de la formule -0-R^, à l'aide d'un sel métallique fortement réducteur, peut être convertie par réduction exhaustive en la 3-isopropyl- 4-thia-2,6-diazabicyclo[3»2.0]heptane-7-one désirée ou être séparée d'un mélange avec cette dernière. On utilise pour la ré- 10 duction de la double liaison carbone-azote dans la 4,4-diméthyl- 5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-8-one de préférence des agents réducteurs chimiques, en premier lieu des métaux ou composés métalliques réducteurs, comme ceux cités ci-dessus, de préférence en présence d'agents libérant de l'hydrogène, en 15 particulier le zinc en présence d'un acide, comme l'acide acétique ou un alcool. Un mélange de la 3-isopropyl-4-thia-2,6-diazabicycloL3»2.0]heptane-7-one et de la 4,4-diméthyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-8-one comme il peut s'en former, en premier lieu, dans la scission réductive du groupe de 20 la formule -0(=0)-Xo dans un produit intermédiaire de la formule XIII, dans laquelle Xq représente un groupe de formule -0-R^, est séparé par des méthodes de séparation connue, par exemple par cristallisation fractionnée, chromatographie d'absorption (chromatographie en colonne ou en couche mince) ou 25 par d'autres procédés de séparation appropriés, en chacun des composés. On effectue l'oxydation des composés des formules XIY et XV à l'aide des agents oxydants utilisés habituellement pour la préparation de composés disulfures, comme l'oxygène ou l'eau 30 oxygénée (de préférence eh présence de sels de métaux lourds, comme les sels du cuivre-II ou du fer-III,par exemple halogénures ou sulfates, comme catalyseurs), halogènes, en particulier l'iode, les hypohalogénites comme les hypohalogénites alcalins, le chlorure de fer-III ou les acylates de métaux lourds, par 35 exemple tétracétate de plomb, généralement en présence d'un diluant approprié comme le benzène, 1'éthanol, l'acétone ou l'acide acétique, et éventuellement en présence d'eau. Généralement on introduit des groupes protecteurs d'à- 71 38371 -4Ç- 2111859 mines d'après le procédé décrit ci-dessus dans les groupes amino du disulfure brut, un groupe acyle par exemple par traitement avec un acide ou un dérivé d'acide, par exemple un halogénure, éventuellement par étapes et/ou en présence d'un agent 5 de condensation ou d'agents basiques, et un groupe triarylméthyle par exemple le groupe trityle, par traitement avec un ester réactif d'un triarylméthanol comme un halogénure de trityle, par exemple chlorure, de préférence en présence d'un agent basique comme la pyridine. On peut scinder préalablement ou si— 10 multanément des groupes isopropylidène ou isobutylidène éventuellement présents. Comme agents de réduction qu'on met en oeuvre simultanément lors du traitement avec l'oxyde d'éthylène d'un composé de la formule XYI dans laquelle représente un groupe protecteur "H 15 d'aminés et Eq représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, entrent en ligne de compte par exemple les agents réducteurs cités ci-dessus. On effectue dans ce cas la réaction en milieu neutre ou faiblement acide. Le zinc en présence d'acide acétique aqueux est particulièrement approprié comme agent réducteur. A 20 toute phase appropriée dans la préparation des produits de départ on peut appliquer des mesures additionnelles grâce auxquelles on peut les transformer.en d'autres produits intermédiaires du même type. Des mesures additionnelles de ce genre sont effectuées par exemple d'après les procédés décrits ci-25 dessus appliqués pour les transformations des corps finaux. Dans un produit de départ de la formule II on peut par exemple A échanger dans un reste 2-brométhyle R2, par èxemple par traitement avec un iodure alcalin comme 1'iodure de sodium, en présence d'un solvant approprié comme l'acétone, l'atome de brome 30 contre un atome d'iode. Dans la préparation des corps de départ on peut protéger, si c'est nécessaire, temporairement des groupes fonctionnels libres qui ne participent pas à la réaction, par exemple des groupes hydroxy, mercapto ou amino par exemple par aeyiation, 35 tritylation ou silylation, et les groupes carboxyliques libres par exemple par estérification, y compris silylation, de façon connue, et on peut libérer ces groupes, après la réaction, si on le désire, de façon connue. 71 38371 -50- 2111859 Les composés utilisables pharmacologiquement de la présente invention peuvent être employés pour l'obtention de préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité active de la substance active, conjointement ou en mélange, avec des ex-5 cipients utilisables pharmaceutiquement, minéraux ou organiques, solides ou liquides, qui se prêtent à l'administration per os ou parentérale. On utilise de préférence des comprimés ou des capsules de gélatine, qui contiennent le corps actif avec des diluants, par exemple lactose, dextrose, sucrose, mannitol, 10 sorbitol, cellulose et/ou glycine, et des agents de glissement, par exemple silice, talc, acide stéarique, ou ses sels, comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou des polyéthylène-glycols. Les comprimés contiennent également des liants, par exemple silicate de magnésium, amidons comme l'amidon de maïs, 15 de blé, de riz ou d'arrow-root, gélatine, gomme adraganthe, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose sodique et/ou poly-vinylpyrrolidone, et, si on le désire, des agents délitants, par exemple amidons, agar-agar, acide alginique ou ses sels, comme l'alginate de sodium, et/ou des agents effervescents ou 20 agents d'absorption, des colorants, condiments ou édulcorants. Les préparations pour injections sont de préférence des solutions isotoniques ou suspensions aqueuses; les suppositoires sont en premier lieu des émulsions ou suspensions de graisses. Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou 25 peuvent contenir des adjuvants, par exemple des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants et/ou des émulsionnants, des solubilisants, des sels pour régler la pression osmotique et/ou des tampons. On prépare les préparations pharmaceutiques qui peuvent contenir, si on le désire, d'autres corps précieux 30 au point de vue pharmacologique, de façon connue, par exemple par les procédés conventionnels de mélangeage, granulation ou dragéification, et elles contiennent d'environ 0,1 % à environ 75 %, en particulier environ 1 % à environ 50 % du corps actif. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. 35 Les températures sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 On laisse reposer un mélange de 0,221 g de a-[4-p-(2-hydroxyéthylmercapto)-2-oxo-3p-(N-phénylacétylamino)-1-azétidi- 71 38371 -51- 2111859 nyl]-a-triphénylphosphoranylidène-acétate de tert.butyle brut dans 5 ml de diméthylsulfoxyde et 5 ml d'anhydride acétique pendant 16 heures à la température ambiante, puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml de to-5 luène; on lave la solution organique trois fois avec des portions de 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu huileux sur 10 g de gel de silice; on élue avec un mélange 4:1 de toluène et acétate d'é-thyle, le 7 P - (N-phénylacétylamino ) -ceph-3-em-4-carboxylate de 50 tert.-butyle désiré de la formule 15 II 0Ho C HN. „ S 2 \ / \ CH— CH CH0 Il I 0=C N CH 20 0=C-0-C(CH5)3 qui se forme par cyclisation de 1'a-[4p-formylméthylmercapto-2-oxo-5p-(N-phénylacétylamino)-1-azétidinyl]-a-triphénylphospho-ranylidène-acétate de tert.-butyle, obtenu intermédiairement et 25 non isolé, de la formule 35 Il •0Ho—C —HN / S-CH0-C 2 \ / 2 \ x x H 30 ch ch l f . 0=c n^ o=p(o6h5)3 0=c—o-c(ch3)5 et qui fond après cristallisation dans l'éther diéthylique à 14-9-151°; = +87° - 2° (c = 0,45 dans chloroforme); chroma- togramme en couche mince (gel de silice) : Rf /u0,48 (système : 71 38371 -52- 2111859 toluène/acétate d'éthyle 1:1); spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans éthanol) 2^8 m u; spectre d'absorption dans max i l'infrarouge (dans chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 3,00 p, 3,48 yi, i?,fo2 yi, 5,81 y» 5,93 p, 6,10 p, 6,6? p, 5 7,15 ii, 7,51 p, 7,70 p, 8,65 et 9,03 p.. Exemple 2 On laisse reposer un mélange de 0,03 S de 7p-(N-phényl-acétylamino-ceph-5-em-4-carboxylate de tert.-butyle et 5 ml d'acide trifluoracétique pendant une heure à la température ambian-10 te. On élimine l'acide trifluoracétique sous pression réduite et on reprend deux fois le résidu avec des portions de 5 ml d'un mélange de benzène et chloroforme en évaporant chaque fois à sec. On chromatographie le résidu sur 5 g de gel de silice et on élue avec du chlorure de méthylène contenant 5 % d'acétone, l'acide 15 7p-(N-phénylacétylamino)-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule 20 25 C=C-0H chromâtogramme en couche mince (gel de silice : développement avec iode) : Rf = 0,47 (système : n-butanol/pyridine/acide acétique/eau 40:24:6:50). 30 Exemple 3 On laisse reposer un mélange de 1,55 g de a-[3P-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycyl)-amino-4a-(2-hydroxy-éthylthio)-2-oxo-1-azétiâinyl]-a-(triphénylphosphoranylidène)-acétate de tert.-butyle brut dans 60 ml d'un mélange 1:1 de 35 diméthylsulfoxyde et anhydride acétique pendant 16 heures à la température ambiante sous azote, puis encore deux heures à 50°. On concentre, reprend dans 500 ml de toluène et on lave trois fois avec des portions de 100 ml d'eau. On sèche la phase orga- 71 38371 b5 2111859 nique sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu sur 120 g de gel de silice et on élue avec un mélange 8:2 de toluène et acétate d'éthyle le 7|3-(N-tert.-butyloxy-c arb onyl -D -a -ph ényl gl y cy 1 ) -ami no-ceph-3 -em-4-c arb oxy lat e de 5 tert.-butyle de la formule 10 15 0 \ IH- (ch5)5c-o-o-m 0 •hn \ ch- I 0=0 - ch ch. ■N ch 0=c -G—G(GE-)~ Le produit cristallise dans un mélange d'éther diéthylique et pentane, F. 159-161° [o.]^ = +29° - 2° (c = 0,21 dans ehlor-o.-?: 20 me); chromatogramme en couche mince (gel de silice; dé->©lop-p-3-ment avec vapeur d'iode) : Rf rv 0,6? (système : toluène/acét r:: d'éthyle 1:1) spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans éthanol) i A.may = 255 m y. ( & = 5^00) : spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans chlorure de méthylène) : bandes caracté-25 ristiques à 2,68 p, 2,89 p, 3,33 p, 5,57 p, 5,79 p, 5,88 p, 6,08 p, 6,22 ]i, 6,70 p, 7,15 V-, 7,28 p, 7,68 u, 8,04 p, 8,64 p, 9,05 v, 9,52 u et 9,79 p. Exemple 4 On laisse reposeij^endant 15 minutes un mélange de 30 0,6367 g de 6p-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycyl)- amino-ceph-3-em-carboxylate de tert.-butyle dans 30 ml d'acide trifluoracétique à la température ambiante. On ajoute 100 ml de toluène et on évapore. On reprend le résidu dans 100 ml d'un mélange 3:1 de toluène et de méthanol et on évapore sous 35 pression réduite et sèche sous grand vide. Le résidu blanc pulvérulent est dissous dans 5 ml de méthanol et on ajoute 13 ml d'une solution à 1 % de triéthylamine dans l'éther diéthylique; il se forme un précipité volumineux. On évapore le solvant sous 71 38371 -54- 2111859 pression réduite, on met le résidu en suspension dans du chlorure de méthylène et on essore. On lave avec environ 150 ml de chlorure de méthylène et on sèche sous UQ&rand vide. On obtient ainsi sous forme d'un ion amphotère l'acide 7p-(D-a-5 phénylglycyl)-aminoceph-3-em-4-carboxylique de la formule 0 \ y CH C HN 10 \ / [ \ 1 a \ NH* CH I 0=C- 15 Poudre amorphe légèrement jaune, chromatogramme en couche mince (gel de silice; développement avec vapeur d'iode) : Ef 0,29 (système : n-butanol/pyridine/acide acétique/eau 40:24:6:30); 20 spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans eau) : A. = 250 m |i ( & = 4300). Exemple 5 On traite une solution de 0,955 g d'acide 7(3-(N-phényl-acétylamino)-ceph-3-em-4-carboxylique dans 60 ml de chlorure de 25 méthylène absolu avec 0,720 g de triméthylchlorsilane et 0,474 g de pyridine absolu. On agite pendant 60 minutes à la température ambiante, on refroidit le mélange à au-dessous de -20° et on ajoute successivement une solution de 3,20 g de pyridine absolue dans 30 ml de chlorure de méthylène absolu 30 et 23,4 ml d'une solution à 8 % de pentachlorure de phosphore dans du chlorure de méthylène absolu. On agite pendant 60 minutes à -10° à -12°; refroidit à nouveau à environ -20° et coule alors 15 ml de méthanol absolu. On agite pendant 25 minutes à -10°, puis pendant 35 minutes à la température ambiante, on 35 ajoute 15 ml d'eau, on élève le pK par addition goutte à goutte de triéthylamine de 1,8 à 2,2 et on agite pendant 20 minutes à la température ambiante. On élève le pH par une nouvelle addition de triéthylamine à 5,8, on agite le mélange contenant S \ CH I N. CH, // CH I 0=C-0Ô 71 38371 -55- 2111859 2 phases pendant 90 minutes en refroidissant dans un bain de glace et on filtre. On lave le résidu du filtre avec du méthanol, du chlorure de méthylène et de l'éther diéthylique et on sèche dans le dessicateur sous vide. Cn obtient ainsi sous forme 5 amorphe l'acide 7p-amino-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule 10 15 H0N C. CH CH CH.-, 0=C N CH \ ^ C 0=C OH On utilise le produit sans purification. Exemple 6 On ajoute à une solution de 1,275 g de l'acide 7p-phénylacétylamino-ceph-3-em-4—carboxylique dans 5 ml de méthanol 20 et 20 ml de dioxane un excès de diphényldiazométhane et on laisse reposer pendant une heure à la température ambiante. On ajoute au mélange coloré en rouge une petite quantité d'acide acétique et on évapore sous pression réduite à sec. Le résidu huileux jaunâtre est repris dans un peu de chlorure de méthylène 25 et on ajoute à chaud de l'éther diéthylique. On filtre le précipité incolore (aiguilles feutrées), on lave à l'éther diéthylique, puis avec du pentane et on sèche; on obtient ainsi le 7f3-phénylacétylamino-ceph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle de la formule 71 38371 -56- 2111859 10 // ^ W "CHp-C-HK ^ N 1b 163,5-164,5' I>]d° = +3°° 1 1 (c = 0,968 dans dioxane); chromatog-ramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,55 (système toluène/acétone 4:1); Rf = 0,35 (système : toluène/acé- 30 On peut obtenir le même produit si on met en oeuvre dans l'exemple 1 au lieu du u-L4|3-(2-hydroxyéthylmercapto)-2-oxo-3f3-phénylacétylamino-1 -azétidinyl] -u.-triphénylphosphorany-lidène-acétate de tert.-butyle, l'ester diphénylméthylique correspondant. 35 On laisse reposer une solution de 0,566 g de 7p-phényl- acétylamino-ceph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 2,5 ml d'anisol et 10 ml d'acide trifluoracétique pendant 20 minutes à la température ambiante puis on évapore à sec en ajou- 71 38371 -57- 2111859 tant plusieurs fois du toluène jusqu'à élimination complète de l'acide trifluoracétique. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse 0,5-molaire de phosphate dipotassique et on sépare les phases. On lave la solution 5 aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle et la solution organique deux fois avec la solution aqueuse 0,5-molaire de phosphate dipotassique. On couvre les solutions aqueuses réunies avec de l'acétate d'éthyle frais et on acidifie avec de l'acide phosphorique à 20 %. On extrait avec l'acétate d'é-10 thyle, on lave la solution organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite à sec. On chromatographie le résidu sur 50 fois son poids de gel de silice (lavé avec de l'acide chlorhydrique concentré) et on élue l'acide 7(3-15 phénylacétylamino-ceph-3-em-4—carboxylique avec du chlorure de méthylène contenant 10-20 % d'acétate de méthyle. Les fractions uniformes au point de vue chromatographique sont cristallisées dans vin mélange d'acétate de méthyle et de cyclohexane; les aiguilles incolores fondent à 190-191°; chromatogramme en couche 20 mince (gel de silice; développement avec vapeur d'iode ou identification sous la lumière ultraviolette) : Ef = 0,58 (système n-butanol/acide acétique/eau 75:7,5:21), Ef = 0,265 (système : n-butanol/éthanol/eau 40:10:50) Ef « 0,53 (système n-butanol/ acide aeétiqu'e/eau 40:10:40), Ef = 0,43 (système acétate d'é-25 thyle/pyridine/acide acétique/eau 62:21:6:11) et Ef = 0,43 (système acétate d'éthyle/n-butanol/pyridine/acide acétique/eau 42:21:21:6:10). Exemple 7 On refroidit à -15° une solution de 1,94 g de 7(3-30 phénylacétylamino-ceph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 100 ml de chlorure de méthylène absolu, puis on ajoute 3,86 ml de pyridine absolue et 31,6 ml d'une solution à 8 % de pentachlorure de phosphore dans chlorure de méthylène et on agite pendant 30 minutes à -10° et pendant 30 autres minutes 35 à -5°• On refroidit la solution jaune-or à -20° et on ajoute 26,8 ml de méthanol absolu assez rapidement pour que la température intérieure no&onte pas à plus de -10°. On agite pendant une heure à -10° puis on laisse reposer pendant une autre heure 71 38371 -58- 2111859 à 25-30°. On ajoute alors en agitant fortement 80 ml d'une solution aqueuse 0,5-molaire de phosphate dipotassique. On amène le pH du mélange à deux phases à 2 en ajoutant goutte à goutte de l'acide phosphorique à 20 %, on agite pendant 20 minutes à 5 la température ambiante et on sépare les phases. On lave la solution aqueuse deux fois avecvdu chlorure de méthylène; on lave les solutions organiques réunies avec deux portions de 20 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant sous pression réduite; on chroma-.10 tographie le résidu huileux sur une colonne de 110 g de gel de silice (teneur en eau 5 %)• On élue avec du chlorure de méthylène du phénylacétate de méthyle, et avec du chlorure de méthylène contenant 3 % d'acétate de méthyle le 7f3-amino-ceph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle de formule qu'on cristallise par dissolution dans une petite quantité de chlorure de méthylène et addition à chaud à la solution d'éther 30 diéthylique (cristaux sous forme d'aiguilles), on lave avec de l'éther diéthylique froid et on sèche, F. 153-154°; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,50 (système : toluène/acétone 4:1), Rf = 0,65 (système toluène/acétone 2:1) et Rf = 0,33 (système toluène/éther diéthylique 1:1), spectre 35 d'absorption dans l'ultraviolet : A-max = 257 m )x ( £ = 8150) et X m^n = 245 m p ( & 15 71 38371 -V3- 2111859 caractéristiques à 2,91 p, 2,97 p, 5,61 p, 5,78 p, 6,11 p, 7,14 p, 8,15 p, 8,29 p, 9,14 p et 9,S3 p (dans chlorure de méthylène et à 2,99 p, 5,^5 p, 5,77 u. 6,CS u, 7,14 p, 7,74 p, 7,84 p, 6,08 p, 8,53 p, 9,1^ p, 9,25 p et 10,35 P- (dans huile 5 minérale). Exemple 8 On verse sur 0,JfcC g de 7p-amino-ceph-em-4-carboxylate de diphénylméthyl, 2 ml d'anisol et 8 ml d'acide trifluoracétique absolu, on laisse reposer la solution limpide pendant 10 mi-10 nutes à la température ambiante et on dilue avec environ 20 ml de toluène absolu. On évapore le mélange sous pression réduite; on reprend encore deux fois le résidu avec du toluène en évaporant chaque fois à sec, et on met en suspension dans 5 ml de méthanol, 5 ml d'éther diéthylique et 0,5 ml d'eau» On amène le 15 pH de la suspension à 3,5 par addition goutte à goutte d'une solution à 5 ^ de triéthylamine dans méthanol; on laisse reposer pendant 30 minutes dans le bain de glace et on filtre le fin précipité sur un filtre en verre fritté approprié. Le résidu du filtre légèrement beige est lavé avec un mélange de méthanol 20 et chlorure de méthylène puis avec de l'éther diéthylique et on sèche sous pression réduite à 35° • L'acide 7p-amino-ceph->3-em-4—carboxylique obtenu sous forme d'une fine poudre microcristalline se décompose à 215°; chromatogramme en couche mince (gel de silice; développement avec iode) : Ef = 0,12 (système : 25 n-butanol/acide acétique/eau 67:10:23), Rf = 0,28 (système : n-butanol/pyridine/acide acétique/eau 40:24:6:30) et Rf = 0,21 (système : acétate d'éthyle/n-butanol/pyridine/acide acétique/ eau 42:21:21:6:10); spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans huile minérale) : bandes caractéristiques à 3,12 p, 3,80 p, 30 4,12 ja (épaulement), 4,92 p, 5,54 ji, 6,05 p (épaulement) , 6,19 p, 6,55 p, 7,05 p, 7,42 p, 8,23 p, 8,79 p, 9,55 p, 12,08 p, 12,69 p et 13,C4 p. Exemple 9 On ajoute à une suspension de 0,070 g d'acide 7P-35 amino-ceph-3-em-4-carboxylique dans 2 ml de chlorure de méthylène absolu 0,031 g de triéthylamine dans 0,35 ml de chlorure de méthylène, on dilue la suspension avec 5 ml de tétrahydro-furane absolu et on agite pendant 30 minutes, de temps en temps dans un bain d'ultrasons. 71 38371 -60- 2111859 On dissout 0,102 g de tert.-buty1oxycarbonyl-D-a-phénylglycine dans 5 ml de chlorure de méthylène absolu, on ajoute 0,040 g de 4-méthylmorpholine et on dilue avec 10 ml d1acétonitrile. On refroidit à -20° et ajoute en agitant 5 0,060 g de chloroformiate d'isobutyle et on laisse réagir pendant 30 minutes à -15°• Après un nouveau refroidissement à au-dessous de -20° on ajoute la suspension laiteuse du sel de tri-éthylammonium de l'acide 7f3-amino-ceph-3-em-4-carboxylique. On agite le mélange pendant 30 minutes à -15°, pendant 30 autres 10 minutes à 0° et finalement pendant 2 heures à la température ambiante. On filtre, lave avec de 1'acétonitrile, chlorure de méthylène et éther diéthylique; on sèche le filtrat, évapore à sec. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et eau et on acidifie le mélange en agitant énergiquement et en refroi-15 dissant à la glace par addition d'acide phosphorique aqueux 5-mol. à pH 2. On sépare la phase organique et on lave quatre fois avec une petite quantité d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Les extraits aqueux sont extraits en retour avec 2 portions d'acétate d'éthyle et on sèche les extraits or-20 ganiques réunis sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 10 g de gel de silice en colonne, (addition de 5 % d'eau). On élue d'abord avec du chlorure de méthylène et du chlorure de méthylène contenant de l'acétone en quantités crois-25 santés, de la tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycine qui n'a pas réagi, puis l'acide 7p-[N-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycyl)-amino]-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule 0 50 fi ^ CH—C—HH o \ / I \ / \ CH, HH CH CH CH0 f 3 I I I I 2 H,C-C-0-C=0 0=C N ^ CH 3 i ~ 35 GH3 | 0=C-0H sous forme amorphe; spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans 71 38371 -61- 2111859 éthanol à 95 %)s X = 252 m m ( S = 5100) 5 spectre â'absorp- HlcuC * tion dans l5infraro*age (dans chlorure de méthylène) s bandes caractéristiques à 5^61 |i, 5î85 Pi 5?92 p et 6S12 chromatogramme en couche mince(gel de silice 6-5 identification avec va= 5 peur d'iode) s Rf = 0,6 - 0S7 (système s n-butanol/acide acétique/ eau 44:12:44)0 Exemple 10 On laisse reposer une solution de 0,02 g de 1°acide 7p-l_N-(N-tert. -butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycyl ) -amino]-ceph-10 3 -em-4-c arboxyli que dans 3 ml d" acide trifluoracétique à la température ambiante pendant-15 minutes. On évapore la solution obtenu dans 1"évaporateur rotatif, on reprend le résidu deux fois avec des portions de 20 ml d'un mélange 1s1 de chloroforme et toluène en évaporant chaque fois à sec pour éliminer totale-15 ment l'acide trifluoracétique et on sèche pendant 16 heures sous un vide de 0,0001 mm Hg» On obtient 1°acide 7P-[^-(D~a-phényl-glycy1)-amino]-c eph-3-em-4-e arb oxyli que sous forme d'une poudre jaunâtre en traitant la solution dans eau et méthanol du sel obtenu avec l'acide trifluoracétique, avec une quantité équi-20 valente de triéthylamine, on évapore et on digère le résidu avec du chlorure de méthylène. Par chromatographie en couche mince et par spectroscopie on constate que le produit est identique avec le produit décrit dans l'exemple 4„ Exemple 11 25 On traite une suspension de 0,20 g de N-(2,2,2-tri- chloréthoxy-carbonyl)-D-a-phénylglycine dans 6 ml d'un mélange 1:1 de tétrahydrofurane et acétonitrile avec 0S085 ml de triéthylamine. Après refroidissement à -10° on coule goutte à goutte, à l'abri de l'humidité, 0,08 ml de chloroformiate d'iso-30 butyle et on agite pendant 15 minutes à -10°0 On coule dans la solution de l'anhydride mixte goutte à goutte une solution composée de 0,160 g d'acide 7f3~amino-eeph-3-em-4-earboxylique et 0,081 ml de triéthylamine dans 2 ml d'un mélange 1:1 d'eau et tétrahydrofurane de telle façon que la température intérieure 35 ne dépasse pas 0°. On agite le mélange pendant 30 minutes à 0° et pendant 90 minutes à la température ambiante, puis on évapore la plus grande partie du solvant organique sous pression réduite» On reprend le résidu avec 5 ml d'une solution aqueuse 095-molaire 71 38371 -62- 2111859 de phosphate dipotassique et dilue avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On filtre les produits non-dissous sur un filtre en verre fritté et sur une préparation de terre d'infusoires. On sépare les couches du filtrat; on extrait en retour la phase organique avec 5 la solution de phosphate dipotassique et on la jette. On lave les phases aqueuses avec de l'acétate d'éthyle, on recouvre avec de l'acétate d'éthyle frais et on acidifie à pH 2 avec de l'acide phosphorique concentré. On sépare la phase organique et on la lave plusieurs fois avecfcine solution aqueuse saturée de chlorure 10 de sodium. On extrait en retour les phases aqueuses deux fois avec des portions de 10 ml d'acétate d'éthyle et on les jette. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de sodium et débarrassées du solvant sous pression réduite. On chromatographie le produit brut sur 10 g de gel de silice. On élue avec 15 un mélange 4:1 de toluène/acétate d'éthyle, de la N-(2,2,2-tri-chloréthoxycarbonyl) -D-cx-phénylglycine non-transformée. On élue avec un mélange toluène/acétate d'éthyle avec des quantités croissantes au-delà du rapport 4:1 d'acétate d'éthyle, l'acide 7(3-[N-(2,2,2-trichloré thoxyc arb onyl ) -D-a-glycyl ] -amino-ceph-3 -20 em-4-carboxylique de la formule 25 30 0 \N '' \ CH— C —HN S NH CH CH CH0 I III Cl5C-CH2-0-C«0 0=C N. CH C^ r 0=C — OH Spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans huile minérale) : bandes caractéristiques à 5,61 5,86 p, 5»92 p. et 6,12 y.; spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans éthanol) = ' max 35 252 m p; chromatogramme en couche mince (gel de silice; développement avec vapeur d'iode) : Rf /u 0,8 (système : n-butanol/ acide acétique/eau 71,5:7*5:21). 71 38371 -63- 2111859 Exemple 12 Gn ajoute à une solution de 0,120 g d'acide 7(3-[lT-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-D-a-phênylglycyl]-amino-ceph-3~ em-4-carboxylique dans 6 ml de diméthylformamide, 10 ml d'acide 5 acétique aqueux à 90 % et 0,6 g de poudre de zinc. On agite pendant une heure à la température ambiante, on filtre la poudre dé zinc qui n'a pas réagi, on lave avec du diméthylformamide et agite le filtrat pendant environ 10 minutes avec 25 ml d'un échangeur d'ions (Dowex 50-16; 20-50 mesh; type acide sulfo-10 nique sous la forme d'ion H). On filtre l1échangeur d'ions et on lave à l'eau. On évapore le filtrat sous un grand vide à une température du bain au-dessous de 30° (évaporateur rotatif) à sec. On dissout le résidu dans 5 ml d'un mélange 8:2 de méthanol et eau, et on amène à pH 4,5 avec une solution à 1 % de triéthyl-15 aminé dans méthanol. On agite pendant une heure au bain de glace, évapore à sec et digère le résidu dans du chlorure de méthylène. On filtre, lave abondamment avec du chlorure de méthylène et sèche dans un grand vide. On obtient ainsi l'acide 7P-(D(ct-phénylglycylamino)-ceph-3-em-4-carboxylique qui est identique 20 avec le produit obtenu d'après le procédé de l'exemple 4. Exemple 13 On peut acyler 1 * acide 7f3-amino-ceph-3-em-4-carboxyligue décrit dans les exemples 5 ou 7 par les procédés généraux suivants et le convertir en les acides 7(3-(N-acylamino)-ceph~3-em-25 4-carboxyliques de la formule 30 Ac HN. \ ^ OH CH CH I I 2 0=C N ^CH (IB) ^ C I COOH Variante A 55 On dissout 0,4 millimole d'un acide [AcOH] dans 4 ml de chlorure de méthylène en ajoutant 0,056 ml (0,4 millimole) de triéthylamine [solution-mère : 28,0 ml (200 millimoles) de triéthylamine, diluée avec du chlorure de méthylène à 100 ml]. » fW» -64- ' • 71 38371 2111859 A la solution refroidie à -15° on ajoute 0,04-52 ml (0,4 millimole) de chlorure de trichloracétyle dans 0,2 ml de chlorure de méthylène [solution-mère 22,6 ml (200 millimoles) de chlorure de trichloracétyle, diluée avec du chlorure de méthylène à 5 100 ml] et on agite pendant 30 minutes à -15°• On ajoute à la solution de l'anhydride mixte [Ac-0-C(=0)-CCl3] une suspension finement dispersée, refroidie à -15° de 0,040 g ^0,2 millimole) d'acide 7p-amino-ceph-4-em-4—carboxylique et 0,056 ml (0,4 millimole) de triéthylamine dans 4 ml de chlorure de méthylène et on "10 vibre pendant 30 minutes à -15° puis pendant 30 minutes à 20° dans un bain d'ultrasons. On évapore la solution, généralement brune, sous pression réduite à sec et on répartit le résidu obtenu entre 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % de phosphate dipotassique (pH 8,9) et 5 ml d'acétate d'éthyle. On amène la 15 phase aqueuse à pH 2,6 avec de l'acide phosphorique aqueux à 20 % et on extrait exhaustivement avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques (30-50 ml) avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu dans un système de solvants appro-20 priés pendant 2-5 heures sur une plaque en couche mince de gel de silice.' Après le séchage de la plaque à la température ambiante sous une atmosphère d'azote on détache mécaniquement de la plaque la zone de gel de silice qui absorbe dans la lumière ultra-violette (254 m ji) et on l'extrait trois fois avec £5 10 à 30 ml d'éthanol ou méthanol. Après évaporation de l'extrait sous pression réduite on obtient l'acide 7p-N-Ac-amino-ceph-3-em-4-carboxylique comme résidu beige ou prèsqu'incolore. Si la plaque de couche mince présente plus d'une zone absorbant dans la lumière ultraviolette on traite chacune des zones séparément 30 comme décrit ci-dessus. On teste un échantillon du matériau résultant des différentes zones dans le test de diffusion sur plaques envers le staphylococcus aureus. On soumet le matériau de la zone la plus active microbiologiquement à une nouvelle séparation préparative en couche mince et on peut ainsi isoler 35 le produit chromatographiquement pur. Variante B On traite 0,2 millimole du sel de sodium d'un acide [AcONa] dans 2 ml de diméthylformamide absolu avec 0,2 milli- 71 38371 -65- 2111859 mole de chlorure de trichloracétyle comme dans la variante A et on traite avec une solution de 0,2 millimole de l'acide 7(3-amino-ceph-3-em-4-carboxylique et 0,2 millimole de triéthylamine dans 2 ml de diméthylformamide comme dans la variante A. 5 Variante C On ajoute un mélange de 0,25 millimole d'un chlorure d'acide j_AcCl] dans 2 ml de chlorure de méthylène à une solution refroidie à -15° de 0,040 g (0,2 millimole d'acide 7(3-amino-ceph-3-em-4-carboxylique et 0,070 ml (0,5 millimole) de 10 triéthylamine dans 5 ml de chlorure de méthylène et on traite et on isole comme dans la-variante A. Exemple 14 Si on utilise dans le procédé de l'exemple 13, variante B, le sel du demi-ester méthylique de l'acide malonique comme 15 matériau de départ acylant, on obtient l'acide 7j3-(N-méthoxy-carbonylacétyl-amino)-ceph-3-em-carboxylique de la formule Ib dans laquelle Ac représente le reste de la formule H,C0-C-CHo-C- 3 I 2 II 20 0 0 et qui dans le chromatogramme en couche mince (gel de silice; système acétate d'éthyle/acide acétique 9:1 a un Rf de 0,5-0,65 spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans méthanol) : Àir|flT à 255 m p.; spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans 25 huile minérale) : bande caractéristique à 5,58 ]*• Exemple 15 Si on utilise dans le procédé de l'exemple 13» variante A, le chlorure de bromacétyle comme matériau de départ acylant on obtient l'acide 7|3-(N-bromacétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxy-30 lique de la fonnule Ib dans laquelle Ac représente le reste de formule Br-0Ho-G- 211 0 35 et qui dans le chromatogramme en couche mince (gel de silice; système : n-butanol/acide acétique/eau 75:7,5:21) a un Sf de 0,25-0,35; spectre d'absorption dans l'ultraviolet (solution aqueuse 0,1-molaire de bicarbonate de sodium) ;Xmay à 254 m u. 71 38371 -66- 2111859 Exemple 16 On traite un mélange de 0,128 g (0,4 millimole) d'acide 7(3-(N-bromacétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxylique dans 0,5 ml de méthanol et 0,047 g (0,5 millimole) de 4-amino-pyridine en 5 présence de 0,048 g (0,5 millimole) de diisopropyl-éthylamine à 40° jusqu'à fin de la réaction, (contrôle à l'aide de la chromatographie en couche mince). On évapore et on soumet le résidu deux fois à la chromatographie préparative en couche mince (gel de silice). L'acide 7P-N-(4-aminopyridinium-acétyl)-amino-ceph- 10 3-em-4-carboxylique de fOImuie /? ^ H2N GH2 G 15 a un Rf de 0,25-0,4 dans le chromatogramme en couche mince (gel de silice:système n-butanol/pyridine/acide acétique/eau 42:24:4:30); spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans eau): ^"max ^ m F' sPec'*::re d'absorption dans l'infrarouge (dans 25 huile minérale) : bande caractéristique à 5,62 y.. Exemple 17 Si on utilise dans l'exemple 13, variante G, le chlorure de phényloxyacétyle comme matériau de départ acylant on obtient 1 ' acide 7(3-(N-phényloxyacétyl-amino) -ceph-3-em-4-carb oxyli que 30 de la formule IB dans laquelle Ac représente le reste de la formule chromatogramme en couche mince (gel de silice : système n-buta-nol/acide acétique/eau 75:7,5:21): Rf = 0,4-0,5. o=c — d5 71 38371 -67- 2111859 Exemple 18 On laisse réagir un mélange de 0,160 g d'acide 7(3-(N-broEacétyl-amino)-ceph-p-ei!i-4—carboxylique, G,C66 g de 4-mercaptopyririine et 0,057 g de diisopropylétiiylamine dans 5 nil 5 de diméthylformamide pendant 4 heures à la température ambiante On évapore, digère le résidu avec un mélange 1:1 d'acétone et éther diéthylique, on filtre et lave à fond. L'acide 7(3-i.N-(4-pyridylthioacétyl)-aminoj-ceph-5-em-4-carboxylique obtenu sous forme amorphe de la formule IB dans laquelle Ac représente le 10 reste de la formule G 15 Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système : n-buta no1/pyridine/acide acétique/eau 42:24:4:30) : Rf = 0,35-0,45; spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans huile minérale) bande caractéristique à 5,62 p. Exemple 19 20 On traite une suspension à 10 % de 0,040 g (0,2 milli mole) d'acide 7p-aDri.no-ceph-3-ein-4-carboxylique et 0,0202 g (0,2 millimole) de triéthylamine dans du chlorure de méthylène avec une solution à 10 % de 0,0218 g (0,26 millimole) de di-cétène dans chlorure de méthylène et on vibre pendant une heure 25 y à 22° au bain d'ultrasons. Après 30 minutes on obtient une solu " tion claire. On isole le produit selon le procédé de l'exemple 13, variante A, et on obtient l'acide 7p-(N-acétoacétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule IB dans laquelle Ac représente le reste de formule 30 H,C-C-0Ho-C- i l 0 0 Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système n-buta-nol/acide acétique/eau 75:7,5:21) : Rf = 0,3-0,4; spectre d'ab-35 sorption dans l'ultraviolet (dans une solution aqueuse 0,1- molaire de bicarbonate de sodium) : à 238 m u et 265 m u. HIqX I Exemple 20 Si on utilise dans le procédé de l'exemple 13, variante A, l'acide cyanacétique comme matériau de départ acylant on 71 38371 68 2111859 obtient l'acide 7p-(N-cyanacétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxy-lique de la formule IB dans laquelle Ac représente le reste de formule nsc-gh2-c- 0 chromatogramme en couche mince (gel de silice, système N-buta-nol/pyridine/acide acétique/eau 38:24:8:30) : Ef = 0,45-0,55; spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans une solution 10 aqueuse 0,1-molaire de bicarbonate ^ max à 254 m p.; spectre d'absorption infrarouge (dans huile minérale) bandes caractéristiques à 4,32 p et 5,60 y. Exemple 21 Si on utilise dans l'exemple 13, variante G, le chlo-15 rure d'a-cyanopropionyle comme matériau acylant on obtient l'acide 7p-(N-u.-cyaRopropionyl)-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule Ib, dans laquelle Ac représente le reste de la formule N ==. C - CH - G - l il 20 CH, 0 3 Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système n—buta-nol/pyridine/acide acétique/eau 38:24:8:30) : Rf = 0,5-0,6; spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans une solution aqueuse 0,1-molaire de bicarbonate de sodium) : yXmax à 255 m p; 25 spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans huile minérale) : bandes caractéristiques à 4,44 |u et 5,62 p. Exemple 22 Si on utilise dans le procédé de l'exemple 13, variante A, l'acide a-cyano-phénylacétique comme matériau de départ acy-30 lant, on obtient l'acide 7p-(N-a-cyano-phénylacétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule IB, dans laquelle Ac représente le reste de la formule 35 \ / (jj—ru 4 chromatogramme en couche mince (gel de silice; système n-buta-nol/acide acétique/eau 75:7,5:21) : Rf = 0,3-0,4; spectre d'ab- 71 38371 -6?- 2111859 sorption dans l'ultraviolet (dans une solution aqueuse 0,1-molaire de bicarbonate de sodium) *Xmax à 260 m p.; spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans huile minérale) : bandes caractéristiques à 4,42pet 5,62 y 5 Exemple 2$ On traite une suspension à 10 % de 0,040 g (0,2 millimole) d'acide 7(3-amino-ceph-3-em-4-carboxylique et 0,0429 g (0,3 millimole) de tri-n-butylamine dans diméthylformamide avec une solution à 10 % de 0,0422 g (0,4 millimole) d'isocyanate de 10 2-chloréthyle dans diméthylformamide et vibre le mélange pendant une heure à 22° au bain d'ultrasons. On opère alors d'après le procédé de l'exemple 13, variante A, et on obtient l'acide 7(3-[N-(2-chloréthylaminocarbonyl) -amino] -ceph-3-®®-4-carboxylique de la formule IB dans laquelle Ac représents le reste de 15 la formule Cl-CH0-CH0-HN-C- * 2 n 0 Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système nol/acide acétique/eau 75:7,5:21) : Ef = 0,4-0,5; spectre d!c: Exemple 24 Si on utilise dans le procédé de l'exemple 13, variante A, l'acide dichloracétique comme matériau de départ acylant, on obtient l'acide 7P~(N-dichloracétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule IB dans laquelle Ac représente le reste de formule C10CH-C- [I 0 Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système n-buta-nol/acide acétique/eau 75:7,5:21) : Hf = 0,50; spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans une solution aqueuse 0,1-mo-35 laire de bicarbonate de sodium) s \ à 253 m ii; spectre d'ab- ZucUC ' sorption dans l'infrarouge (dans huile minérale) : bande caractéristique à 5,67 p» 20 25 30 71 38371 2111859 Exemple 25 Si on utilise dans l'exemple 13, variante C, le chlorure de phénylacétyle comme matériau de départ acylant, on obtient l'acid 7(3-(N-phénylacétylamino)-ceph-3-em-4-carboxy-5 lique de la formule IB dans laquelle Ac représente le reste de la formule Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système n-buta-nol/pyridine/acide acétique/eau 40:24:6:30) : Rf = 0,47. Le composé est identique avec le composé préparé d'après le procédé décrit dans l'exemple 2 selon le chromatogramme en couche mince. 15 Exemple 26 Si on utilise dans l'exemple 13, variante C, le chlorure de thiénylacétyle comme matériau de départ acylant on obtient 1'acide 7P-(N-thiénylacétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxyliques de la formule IB dans laquelle le reste Ac représente le reste 20 de la formule 25 CH 2 f 0 Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système n-buta-nol/pyridine/acide acétique/eau 38:24:8:30); Rf = 0,5-0,6; spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans une solution 30 aqueuse 0,1-molaire de bicarbonate de sodium) : à 237 m m lu Sut ! spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans huile minérale) : bande caractéristique à 5,62 jz. Exemple 27 Si on utilise dans le procédé de l'exemple 13, variante 35 A, l'acide phénylmalonique comme matériau de départ acylant, on obtient l'acide 70-(N-a-carboxy-phénylacétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule IB dans laquelle Ac représente le reste de la formule 71 38371 ~ " 2111859 0=G-0H 5 Dans le chromatogramme en couche mince (gel de silice; système n-butanol/pyridine/acide poétique/eau 40:24:6:30) on observe deux zones: la zone se déplaçant plus rapidement avec Ef = 0,4-0,5 contient l'acide 7p-(phériylacHyl-ai::ino)-ceph-3-em-4-carbo-xylique, etla zone se déplaçant plus lentement avec 0,2-0,3 10 l'acide désiré 7(3 - ( N-ct-c a-rb oxy -phé ny 1 ac é ty 1 -ami n o)-c eph-3-em-4 carboxylique. Exemple 28 Si on utilise dans le procédé de l'sxespl© 13, variante B, le sel sodique de l'acide Dl-a-(N-tert.-butyloxycarbonyl-15 amino)-2-thiénylacétique comme matériau de départ acylant, on obtient 1 'acide 713-LN-^-C^-tert.-butyloxvcarbonyl-amino)-2-thiénylacétyl-amino]-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule IE dans laquelle Ac représente le reste de la formule 20 25 30 35 CH- I NH 1 -G / 0=C-0-C(GH5)5 qu'on purifie par chromatographie en couche mince (gel de silice) et qui a dans le système acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau 62:21:6:11 un Rf de 0,5-0,6. On peut le transformer d'après le procédé décrit dans l'exemple 4 en l'acide 7(3-[_N-(a.-amino-2-thiénylacétyl)amino]-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule IB, dans laquelle Ac représente le reste de la formule S' CH- NH~ 0 Ce corps se présente sous forme d'ion amphotère. Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système acétate d'éthyle/méthyl-éthylcétone/acide formique/eau 50:30:10:10): Rf = 0,4-0,5. 71 38371 -72- 2111859 Exemple 29 On traite une solution de l'acide 7p-(N-bromacétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxylique obtenu d'aorès le procécé décrit dans l'exemple 15 (environ 0,15 millimole) dans 0,3 ml 5 d'une solution de 17,3 ml de diisopropyléthylamine dans 100 ml • de chlorure de méthylène, avec 0,0126 g (0,18 millimole) de tétrazol dans 0,3 ml de diméthylformamide. On laisse réagir pendant 30 minutes à la température ambiante. On traite d'après le procédé décrit dans l'exemple 13 et on obtient l'acide 7p-(N-1-10 tétrazolylacétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule IB dans laquelle Àc représente le reste de la formule N N II 15 °H2_ 0 Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système : n-buta-nol/pyridine/acide acétique/eau (42:24:4:30)): Rf = 0,4-0,5; 20 spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans méthanol) : \max à 255 m p.. Exemple 30 On traite une solution de l'acide 7p-(N-bromacétyl-amino)-ceph-3-em-4-carboxylique obtenu d'après le procédé dé-25 crit dans l'exemple 15 (environ 0,15 millimole) dans 0,3 ml d'une solution de 17,3 ml de diisopropyléthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène, avec 0,0205 g (0,18 millimole) de 2-mercapto-1-méthyl-imidazol dans 0,3 ml de diméthylformamide d'après le procédé décrit dans l'exemple 28 et on laisse réagir 30 pendant 7 heures à 20°, on obtient l'acide 7p-[B-(1-méthyl-2-imidazolylthio-acétyli)-amino]-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule IB dans laquelle Ac représente le reste de la formule S—CH^ C 2 « 0 N^. C COPY 71 38371 -73- 2111859 Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système n-buta-nol/pyridine/acide acétique/eau 42:24:4:30) : Rf = 0,3-0,4; spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans méthanol) : ^ max à 252 11 P" 5 Exemple 31 A une solution refroidie et agitée de 0,100 g du dichlor hydrate de 4-guanylsemicarbazide dans 0,6 ml d'eau on ajoute 0,037 g de nitrite de sodium dans 0,4 ml d'eau. On agite le mélange pendant 10 minutes à 0°, puis on la coule à 0° goutte à 10 goutte dans une solution de 0,173 g d'acide 7p-[N-(D-a-phényl-glycyl)-amino]rceph-3-em-4-carboxylique dans 4 ml d'eau amenée à un pH de 7,5 avec de la triéthylamine. On agite pendant une heure à 0°, on filtre le précipité qui s'est séparé, on lave à l'eau et on sèche. On obtient l'acide 7p-[N-D-a-(3-guanyl-15 uréido)-phényl-acétylamino]-ceph-3-eai-4-carboxylique brut de la formule IB dans laquelle Ac représente le reste de la formule 0 20 fi CH C I HH C NH- C I ~NH2 25 Chromatogramme en couche mince (gel de silice; développement avec vapeur d'iode) : Rf r-» 0,30 - 0,35 (système : n-butanol/aci-de acétique/eau 67:10:23) ; spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans méthanol) X = 252 m ti. max j Exemple 32 30 Quand on utilise l'acide 7p-.[N-(S-a-amino-2-thiényI- acétyl)-amino]-ceph-3-em-4-carboxylique on obtient d'après le procédé de l'exemple 31 sous forme d'une poudre amorphe l'acide 7P-LN-D-a.-(3-gjanyl-uréido)-2-thiénylacétylamino]-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule IB dans laquelle Ac représente le 35 reste de la formule 71 38371 -74- 2111859 ^nh NH C ^nh2 10 -Ebcem-ple 53 On ajoute à une suspension de 0,100 g d"'acide yp—[N— (D-a-phénylglycyl)-amino]-ceph-3-em-4-carboxyli que dans 5 ml de chlorure de méthylène absolu, 0,0354 g de triéthylamine et on agite pendant 10 minutes; la plus grande partie passe en so-15 lution. On refroidit à -5° et on ajoute par portions en tout 0,0652 g du complexe triéthylamine-trioxyde de soufre(F 89-90°). On agite pendant 5 minutes à 0° et pendant deux heures à 20°. On traite la solution avec 0,9 millimoles d'a-éthylhexanoate de sodium et on filtre le produit qui s'est séparé. Après lavage 20 avec du chlorure de méthylène et éther diéthylique, on sèche dans le grand vide le précipité pulvérulent qui contient le sel disodique de l'acide 7|3-[N-(D-a-sulf oamino-phénylacétyl)-aïïiino]-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule IB dans laquelle Ac représente le reste de la formule s OH G NH :S0,H 3 30 • Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système n-buta-nol/acide acétique/eau 71,5:7,5:21) : Rf = 0,10; spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans eau) Xmax = 253 m ji. Exemple 34 Q> C0PY 71 38371 "75" 2111859 laquelle Ac représente le. reste de la formule O OH-i- - ' i NH-SCUH O 10 Exemple 35 On provoque la dissolution d'une suspension de 0,110 g d'acide 7P-amino-ceph-3-em-4-carboxylique dans 2 ml d'eau par addition de 0,0635 g de bicarbonate de sodium et on ajoute goutte à goutte 0,142 g de chlorure de a-sulfophénylacétyle 15' dans 3 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange pendant 1 heure à 0-5°, puis on traite par 1,5 millimole d'a-éthyl-hexanoate de sodium et on filtre le produit qui s'est séparé. Après lavage avec chlorure de méthylène et éther diéthylique on sèche dans le grand vide le produit pulvérulent qui est le sel 20 disodique de l'acide 7P-LN-(a.-sulfo-phénylacétyl)-amino]-ceph- 3-em-4-carboxylique de la formule IB dans laquelle Ac représente le reste de la formule 25 0 CH I S0,H 5 30 Chromatogramme en couche mince (gel de silice: système : n-buta-nol/acide acétique/eau 67:10:23): Rf rJ 0,15-0,25). Exemple 36 On dissout 0,335 g d'acide 7p-(D-a-phénylglycyl)-amino-ceph-3-em-4-carboxylique dans 15 ml d'eau à 5°» on ajoute 35 0,085 g de bicarbonate de sodium, puis 0,030 g de formaldéhyde. On agite pendant 2 heures, on filtre et on lyophilise le filtrat On obtient comme résidu l'acide 7p-(5-oxo-4-phényl-1,3-diaza-1-cyclopentyl)-ceph-3-em-4—carboxylique de la formule COPY 71 38371 -76- 2111859 10 15 20 * -i CH. /"s\ ■ CH CH, N 0 0=C—OH Chromatogramme (gel de silice; système : n-butanol/pyridine/aci-de acétique/eau 4-0:24:6:30) : Rf = 0,35-Exemple 37 On ajoute à un mélange de 1,0 g d'acide 70-(D-a-phényl-glycyl)-amino-ceph-3-em-4-carl)oxylique dans 10 ml d'acétone 0,8 ml de triéthylamine. On agite pendant 24 heures à la température ambiante, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans de l'eau, on amène le pH à 2,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 2-n, on filtre le précipité et on sèche. On obtient comme produit incolore l'acide 7p-(2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-1,3-diaza-1-cyclopentyl)-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule 25 30 I ■>\_ /°\ y—hç N HN- h3C / \ CH, CH* 8' /s\ ÇH CH, C S CH 0=C OH Chromatogramme en couche mince (gel de silice; système : n-buta-35 nol/pyridine/acide acétique/eau 40:24:6:30) : Rf = 0,40. Les produits de départ utilisés dans les exemples précédents peuvent être préparés comme suit : 71 38371 ~77~ 2111859 A : On convertit 15 ml d'un échangeur d'ions du type acide suifonique (forme H ) par traitement avec une solution de 5 eîI de triéthylamine dans 100 ml d'eau en la forme sel de triéthylammonium, on lave la colonne à neutralité avec 300 ml 5 d'eau et on traite avec une solution de 2 g du sel sodique de pénicilline-G dans 10 ml d'eau et on élue ensuite avec de l'eau. On prélève un volume de 45 ml et on lyophilise sous une pression de 0,01 mm Hg. On dissout le sel "brut de triéthylammonium de la pénicilline-G dans le chlorure de méthylène, on sèche la solu-10 tion sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore.* On refroidit à -10° une solution du sel de triéthylammonium de la pénicilline-G ainsi obtenu dans un mélange de 40 ml de chlorure de méthylène et 4-0 ml de tétrahydrofurane et on ajoute lentement en agitant 2,9 ml d'une solution de 10 si 15 de 2 ml de chloroformiate d'éthyle dans le tétrahydrofurane. On agite pendant 90 minutes à -5° à 0° puis on ajoute une solution de 0,395 g d'azothydrure de sodium dans 4 ml d'eau et on agite le mélange pendant 30 minutes à -5° à 0°. On dilue avec 100 d'eau glacée et on extrait trois fois avec des portions de 7" 20 de chlorure de méthylène; on lave les extraits organiques •? :■ ;• "o l'eau, on sèche et on évapore à la température ambiante soiïr pression réduite. On obtient ainsi l'azide amorphe de la pénicilline-G. Spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans chlorux^ de méthylène) : bandes caractéristiques à 3,05 p, 4,71 p, 5,62 p9 25 5,80 p., 5,94 p, 6,69 p et 8,50 \l. On ajoute à une solution de 1,72 g de l'azide de la pénicilline-G dans 30 ml de benzène 1,5 ml de 2,2,2-trichlor-éthanol et on agite pendant 25 heures à 70°. Pendant les 15 premières minutes on observe un dégagement régulier d'azote et 30 après quelques heures le produit se sépare de la solution. On dilue en agitant avec 60 ml d'hexane, on refroidit et on filtre avec 15 minutes. On lave le résidu du filtre avec un mélange 2;1 benzène/hexane et avec de l'éther froid. On obtient ainsi le 2,2-diméthyl-6p-phénylacétylamino-3-(2,2,2-trichloréthoxycarbo-35 nyl-amino)-péname pur qui fond à 223-223,5°; La]])0= +172° (c = 1,018 dans Sthanol); spectre d'absorption dans l'infrarouge élans chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 3,04 p., 5,61 p, 5,77 p, 6,97 p, 6,70 p, 8,30 p, 9,17 p, 9,62 p et 11,85p. 71 38371 2111859 On peut aussi obtenir le produit en chauffant 0,03 g de l'azide de la pénicilline-G dans 2 ml de benzène pendant 20 minutes à 70°, en évaporant le mélange réactionnel sous pression réduite; on obtient le 3-isocyanato-2,2-diméthyl-6p-5 phénylacétylamino-péname; spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 3,06 p, 4,48 p., 5,62 p, 5,96 p 6,70 p.; et on le convertit par traitement avec du 2,2,2-trichloréthanol en le 2,2-diméthyl-6p-phényl-acétylamino-3-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-amino)-péname. 10 On traite une solution de 11,0 g de 2,2-diméthyl-6p- phénylacétylamino-3-(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)-péname dans un mélange de 240 ml de chlorure de méthylène anhydre et 25,6 ml de pyridine sous une atmosphère d'azote à -10° avec 166 ml d'une solution à 10 % de pentachlorure de phosphore 15 dans du chlorure de méthylène et on agite pendant 30 minutes à 0°. On ajoute en refroidissant fortement (-10°) 120 ml de méthanol absolu et on agite encore pendant 2 heures. On ajoute 80 ml d'eau, on amène le pH à 3,5 (mesuré sur des échantillons dilués avec de l'eau) avec environ 9 ml d'une solution aqueuse 20 d*hydroxyde de sodium 2-n et on laisse réagir pendant une heure à 0° et pendant une autre heure à 20°. On verse en agitant sur 500 ml d'une solution tampon aqueuse de phosphate dipotassique 1-m, et amène le pH à 6,5-7,0 par addition d'une solution à 50 % de phosphate tripotassique. On sépare la phase aqueuse et 25 on la lave deux fois avec des portions de 200 ml de chlorure de méthylène. Les trois solutions organiques sont lavées deux fois avec de l'eau, on les réunit, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On reprend le résidu cristallin dans 40 ml d'un mélange benzène/hexane; on 30 refroidit le mélange pendant 15 minutes à 0° et on filtre le précipité. On obtient ainsi le 6p-amino-2,2-diméthyl-3-(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)-péname qui fond à 179-180° (corr.); spectre d'absorption dans l'infrarouge: bandes caractéristiques (dans chlorure de méthylène) à 2,90 p, 5,58 p, 6,62 p, 7,17 p, 35 7,27 p, 8,32 p, 8,46 p., 8,82 \l, 9,25 p et 9,62 p; (dans nujol) à 2,95 li, 5,01 p, 5,11 p, 5,64 p, 5,80 p, 6,55 p, 7,60 p, 7,87 p, 8,00 y, 8,27 p, 8,65 y, 8,70 p, 9,16 p et 9,57 p; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf = 0,17 (dans le système 71 38371 -79- 2111859 toluène/acétone 8:2) et Rf « 0,43 (dans le système toluène/acé-tone 6:4); coloration caractéristique jaune avec ninhydrine-collidine (groupe amino libre). On soumet à une vibration de 45 kHz (ultrasons) un 5 mélange de 0,05 g de 6p-amino-2,2-diméthyl-3-(2,2,2-trichlor-éthoxycarbonylamino)-péname et 0,1 g de poudre de zinc dans 2 ml d'un mélange 1:1 d'acétone et d'eau après addition de 0,2 ml d'acide acétique à 20° pendant une heure, puis on dilue avec 50 ml d'eau. On extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on sèche 10 l'extrait organique sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane et on obtient ainsi la 3-isopropyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo[3 « 2.0jheptane-7-one, î". 151-155°; chromatogramme en couche mince , Rf = 0,17 (sys-15 tème : toluène/acétone 8:2) et Rf = 0,38 (système : toluène/ acétone 6:4). Dans le procédé décrit ci-dessus on peut utiliser à la place de l'acide acétique 0,2 g de chlorure d'ammonium ou 0,2 g de chlorhydrate de pyridine. 20 On traite une solution de 1,64 g de 3-isopropyl-4- thia-2,5-diaza-bicyclo[3«2.0]heptane-7-one dans 33 ml d'un mélan ge 1:1 d'acide acétique et eau en 10 minutes avec 71,7 ml d'une solution d'iode 0,5-n dans éthanol, on laisse reposer pendant une heure et on évapore sous pression réduite. Le résidu séché 25 dans un grand vide avec le disulfure de bis-(cis-2-oxo-3(3-amino-azétidin-4(3-yle) est mis en suspension dans 90 ml d'acétonitrile et traité à 0° avec 4,5 ml de pyridine et 4,5 ml d^chlorure de l'acide phénylacétique. On laisse reposer pendant 15 minutes à 0°'et pendant une heure à la température ambiante et on éva-30 pore sous pression réduite. On triture pendant 30 minutes avec 10 ml d'un mélange 1:1 de dioxane et d'eau et on reprend le résidu dans de. l'acétate d'éthyle; on lave la solution avec une so lution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. Le 35 résidu huileux est chromatographié sur 100 g de gel de silice pur; on élue le disulfure de bis-(cis-2-oxo-3|3-phénylacétyl-amino-4p-azétidinyle) avec un mélange 19:1 d'acétate d'éthyle et d'acétone et on le transforme en une poudre fine amoiphe par 71 38371 -80" 2111859 lyophilisation; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf rJ 0,36 (système : acétate d'éthyle/acétone 1:1); spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans bromure de potassium) : bandes caractéristiques à 3,08 p, 5,62 p, 5,97 p et 6,51 p. 5 On peut aussi préparer le disulfure de bis-(cis-2-oxo-, 3(3-phénylacétylamino-4p-azétidinyle) comme suit : On traite une solution de 0,317 g de 3,3-diméthyl-4— thia-2,6-diaza-bicyclo[3•2.0]heptane-7-one dans 3,0 ml de chlorure de méthylène avec 0,254 g d'iode dans 12 ml de benzène; 10 il se forme immédiatement un précipité volumineux brun. On secoue de temps en temps le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante et on filtre, on lave le résidu du filtre avec du benzène et du pentane. et on le met en suspension dans 8 ml d'acétonitrile. On ajoute à la suspension 2,0 ml de pyri-15 dine et on obtient une solution jaune limpide qu'on refroidit à +10° et à laquelle on ajoute goutte à goutte en agitant 0,4 ml de chlorure de l'acide phénylacétique. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 20 minutes à la température ambiante, puis on concentre sous pression réduite à un poids de 20 1,9 g- On reprend le résidu sirupeux jaune dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 50 ml d'eau, puis on évapore. On cristallise le résidu dans un mélange de méthanol, chlorure de méthylène et hexane. Le disulfure de bis-(cis-2-oxo-3(3-phénylacétylamino-4(3-azétidinyle) fond après recristalli-25 sation dans l'acétone et chlorure de méthylène à 152-155° (produit pur pour analyse : 156,5-158,5°)• On ajoute à une solution de 0,35 g de disulfure de bis-(cis-2-oxo-3P-phénylacétylamino-4p-azétidinyle) dans 16 ml d'un mélange 9:1 d'acide acétique et d'eau à environ 5° environ 3,2 g 30 • d'oxyde d'éthylène, puis 3,5 g de poudre de zinc. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à environ 5° et pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on filtre. On lave le résidu sur le filtre avec de l'acétone et on concentre le filtrat. On reprend le résidu dans environ 150 ml d'acétate 35 d'éthyle et on lave la solution avec 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu ensemble avec un produit brut obtenu de jfàçon COPY 71 38371 2111859 analogue à partir de 0,58 g de disulfure de bis-(cis-2-oxo-3p-phénylacétylamino-4p-azétidinyle) sur 50 g de gel de silice. On élue avec un mélange 19:1 d'acétate d' éthyls/acétcne la 4p-(2-hydroxyéthylthio)-3p-phénylacétylamino-azétidine-2-one sous 5 forme d'un produit uniforme qui fond après cristallisation dans po un mélange acétone et éther diéthylique à 141-142°. LaJj) = +44-° - 2° (c = 0,571 dans éthanol) chromatogramme en couche mince (gel de silice; développement avec l'iode) : Ef 0,45 (système : acétate d'éthyle/acétone 1:1); spectre d'absorption 10 dans 1'infra-rouge (dans huile minérale) : bandes caractéristiques à 3,01 p, 5,68 u, 6,01 fi, 6,43 p. et 6,52 p.. On ajoute à une solution de 0,61 g de 4p-(2-hydroxy-éthylmercapto)-3p-phénylacétylamino-azétidine-2-one dans 10 ml de tétrahydrofurane à 0° goutte à goutte 1,38 g de chlorofor-15 miate de 2,2,2-trichloréthyle dans 5 ml de tétrahydrofurane, puis 1,06 g de pyridine dans 5 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange sous une atmosphère d'azote pendant 15 minutes à 0° et pendant 2 heures à la température ambiante, puis on ajoute 150 ml de chlorure de méthylène. On lave avec une solution 20 aqueuse saturéçde chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 50 fois sa quantité de gel ds silice; on élue la 3P-phénylacé.tylamino-4p-[2-(2,2,2-trichlor™ éthoxycarbonyloxy)-éthyl-mercapto]-azétidine-2-one avec un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et acétate d'éthyle. On 25 obtient le produit après cristallisation et une recristallisation dans l'éther diéthylique sous forme d'aiguilles incolores, F. 99-101°; chromatogramme en-couche mince (gel de silice) : Ef 0,46 (système : acétate d'éthyle; développement avec iode); J_a]p^ = +3° - 2° (c = 0,518 dans chloroforme); spectre d'absorp-30 tion dans l'infrarouge (dans chlorure de méthylène); bandes caractéristiques à 2,88 p., 5,58 yi, 6,64 y., 5,92 y et 6,62 y. On fait bouillir un mélange de 1,0 g de 3p-phényl-acétylamino-4p-[2-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthyl-mercapto]-azétidine-2-one et 3,0 g de l'hydrate de glyoxylate 35 de tert.-butyle dans 50 ml de benzène avec séparation de l'eau pendant 16 heures, puis on refroidit et on lave deux fois avec des portions de 25 ml d'eau distillée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient ainsi l'a-hydroxy-ct-^2-oxo-3p- GOPY 71 38371 -82- 2111859 phénylacétylamino-4p-[2-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthyl-mercapto]-1-azétidinyl^-acétate de tert.butyle qu'on traite sans purification. Le produit brut obtenu ci-dessus est dissous dans 20 ml d'un mélange 1:1 de dioxane et tétrahydrofurane et on ajoute à -10° goutte à goutte 0,54 ml de pyridine dans 2 ml de dioxane et 0,48 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml d'un mélange 1:1 de dioxane et tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 30 minutes à -10° à -5° et pendant une heure sous azote, on filtre le précipité et on évapore le filtrat qui contient l'a-chlor-a-^2-oxo-50-phénylacétylamino-4(3-L2-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-oxy)-éthylmercapto]-1-azétidinyl^-acétate de tert.-butyle; le produit est utilisé à l'état brut. On ajoute à une solution de g du produit brut ci-dessus dans 50 ml d'un mélange 1:1 de dioxane et tétrahydrofurane, 1,15 g de triphénylphosphine et 0,35 ml de pyridine, et on chauffe pendant 2 heures à 50°, puis on évapore à sec. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice pur et on élue avec un mélange 1:1 de toluène et acétate d'éthyle l'a-^2-oxo-3p-phënylacétylamino-4p-[2-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl-oxy)-éthylmercapto]-1-azétidinyl^-a-triphénylphosphoranylidène-acétate de tert.-butyle qui contient comme impureté un peu d'oxyde de triphenylphoaphine et qu'on peut purifier par chromatographie préparative en couche mince'(gel de silice; développement avec iode), Rf ^ 0,57 (système : toluène/acétone 1:1); spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 5,00 p, 3,42 ji, 5,68 p, 5,97 p, 6,10 y. et 6,65 p- On traite un mélange de 0,225 g du produit ci-dessus dans 10 ml d'un mélange 9:1 d'acide acétique et eau avec 5,0 g de poudre de zinc et on agite pendant 45 minutes à 15°• On filtre et évapore le filtrat; on reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d3éthyle et on lave la solution avec 25 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec des portions de 25 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore; on obtient ainsi 1 'u-L4p-(2-hydroxyéthylmercapto)-2-oxo-5p-phénylacétylamino-1-azé tidinyl]-a-triphénylphosphoranylidène- 71 38371 2111859 acétate de tert.-butyle; chromatogramme en couche mince (gel de silice; développement avec iode) : Ef 0,24 (système : toluène/ acctone 1:1). B : A une solution de 10,0 g de 3-i sopropyl-4-thia-2,6- 5 diaza-bicyclo[3.2.0]-heptane-7-one dans 200 ml d'un mélange 1:1 d'acide acétique et eau on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 436 ml d'une solution 0,2-m d'iode dans éthanol, on laisse reposer pendant une heure à la température ambiante et on évapore sous pression réduite. On sèche sous un grand vide le résidu qui 10 contient le disulfure de bis-(cis-3j3-amino-2-oxo-4|3-azétidinyle qu'on traite sans purification. Le produit brut obtenu selon le procédé décrit ci-dessus est dissous dans 200 ml d'un mélange 1:1 de tétrahydrofurane et eau; on ajoute 8,4 ml de triéthylamine et on coule 15 goutte à goutte dans un mélange refroidi à -10° de U-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycine, 8,95 ml de triéthylamine et 8,40 g de chloroformiate d'isobutyle dans 170 ml de tétrahydrofurane. Après une heure à 0° et une autre heure à la température ambiante on concentre le mélange à la moitié de son tc-20 lume et on reprend dans 800 ml d'acétate d'éthyle. On lave d&U3: fois avec des portions de 200 ml d'une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu sur 500 g de gel de silice. On élue le disulfure de bis-£cis-3f3-(ïï-tert.-butyloxy-25 carbonyl-D-a-phénylglycyl)-amino-2-oxo-4p-azétidinyle] avec de l'acétate d'éthyle. Le produit amorphe fond à 163-166° avec décomposition; [ot.]^ = +145° - 1° (c = 0,950 dans chloroforme); chromatogramme en couche mince (gel de silice; développement avec la vapeur d'iode) : Ef pjO,33 (système : acétate d'éthyle); 30 spectre d'absorption dans l'ultraviolet (dans éthanol): Amax = 257 m yi ( S = 2200); spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 2,90 ji, 2,98 p, 3,34 p, 5,63 y, 5,90 p, 6,68 \i, 7,29 p, 8,11 p, 8,58 y. et 9,53 p. 35 On traite une solution de 5,63 g de disulfure de bis- (cis-3p-(W-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phénylgylcyl)-amino-2-oxo-4p-azétidinyle) dans 190 ml d'un mélange 9:1 d'acide acétique et eau avec environ 60 g d'oxyde d'éthylène et 56 g de poudre de 71 38371 -84- 2111859 zinc, et on agite énergiquement pendant une heure à la température ambiante. On filtre et on concentre le filtrat, on reprend dans de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse satu-5 rée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice; on élue avec de l'acétate d'éthyle et on obtient ainsi la 3{3-(N-tert. -butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycyl)-amino-4p-(2-hydroxyéthylthio)-azétidine-2-one qui après cristallisation 10 dans un mélange d'acétone et éther diéthylique fond à 130-131°; 20 Hh [ajjj « -64° 1 2° (c * 0,622 dans éthanol; chromatogramme en couche mince (gel de silice; développement avec vapeur d'iode) : Rf *v 0,47 (système : acétate d'éthyle/acétone 1:1); spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans chlorure de méthylène) : 15 bandes caractéristiques à 2,90 p., 3,00 p, 3,25 p., 3,34 p, 5,61 p. 5,91 p, 6,68 ja, 7,29 p, 8,58 p et 9,02 p. On ajoute à une solution refroidie à 0° de 4,80 g de 3a-(N-tert. -butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycyl)-amino-4(3-(2-hydroxyéthylthio)-azétidine-2-one et 7,74 g de chloroformiate c.0 de 2,2,2-tri chloré thyl e dans 100 ml de tétrahydrofurane en 10 minutes une solution de 5,9 g de pyridine dans 50 ml de tétra hydrofurane, on agite pendant 15 minutes à 0° et pendant 30 minutes à la température ambiante et on concentre. On reprend dans 500 ml de chlorure de méthylène, on lave deux fois avec 100 ml 25 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu sur 300 ml de gel de silice; on élue avec un mélange 4:1 de chlorure de méthylène et acétate d'éthyle la 3p-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycyl)-ami no-4(3 - 2 - ( 2,2,2 - t r i chl or é thoxy c arbonyl oxy ) -é thyl thi 0]-az é ti-30 dine-2-one, chromatogramme en couche mince (gel de silice; développement avec vapeur d'iode) : Rf rv 0,55 (système : acétate d'éthyle) et Rf 0,19 (système toluène/acétate d'éthyle 1:1); spectre d'absorption dans l'infrarouge (chlorure de méthylène): bandes caractéristiques à 3,00 p, 3,35 p, 3,42 p, 5,61 p, 5,66 35 5,85 p, 5,92 p, 6,75 p, 7,06 p., 8,14 p et 8,61 p. On déshydrate un mélange de 13,5 g d'hydrate de glyoxy-late de tert.-butyle dans 160 ml de toluène par distillation d'environ 80 ml de toluène et on l'ajoute à 5,29 g de 3(3-(N- 71 38371 -85- 2111859 tert. -butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycylamino-4p-j_2-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthylthio]-azétidine-2-one et on chauffe pendant 16 heures sous azote à 90°« Après le refroidissement on dilue avec du toluène à un volume de 150 ml; on lave 5 cinq fois avec des portions de 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. Le résidu contient l'a-^3p-(îî-tert. -butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycyl) -amino-4{3-[2-(2,2,2-tri chloré thoxyc arbonyloxy)-éthylthi o]-2-oxo-1-as é tidinyl^-a-hydroxyacétate de tert.-butyle et on l'utilise sans purification. 10 On dissout le produit huileux ci-dessus dans 100 ml d'un mélange 1:1 de tétrahydrofurane et dioxane et on ajoute à environ -5° 2,24 ml de pyridine et en 10 minutes 2,00 ml de chlorure de thionyle dans un mélange 1:1 de tétrahydrofurane et dioxane. Après un repos de 30 minutes à -5° on le sort dit bain réfrigé-15 rant, on agite pendant une heure à la température ambiante, on filtre sur une préparation de terre d'infusoires et on évapore. Le résidu contient l'u,-chlor-a-£3p-(N-tert.-butyloxycarb0nyl-D~ a-phénylglycyl)-amino-40-2-(2,2,2-trichloréthoxyearbonylaxy )== éthylthio]-2-oxo-1-azétidinyl^-acétate de tert.-butyle qu-a-:-. 20 utilise sans purification. On dissout le produit brut ci-dessus dans 100 ml d'-ar, mélange 1:1 de tétrahydrofurane et dioxane, on ajoute 4,86 g de triphénylphosphine et 0,75 ml de pyridine et on chauffe so~ butyle avec un mélange 1:1 de toluène .et d'acétate d'éthyle; chromatogramme en couche mince (gel de silice; développement avec vapeur d'iode) : Bf AJ 0,25 (système : toluène/acétate d'éthyle 1:1); spectre d'absorption dans l'infrarouge (dans chlo-35 rure de méthylène) : bandes caractéristiques à 3,00 p, 3,44 |i, 5,67 p, 5,86 p, 5,92 ji, 6,14 et 6,76 ji. Une solution de 1,74 g du produit ci-dessus dans 65 ml d'un mélange 9:1 d'acide acétique et eau, est traitée avec 12 g 71 38371 2111859 de poudre de zinc et agitée pendant 1 heure à latempérature ambiante. On filtre sur terre d'infusoires et on reprend le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave deux fois avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 ml 5 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient ainsi l'a-[3 15 Exemple 38 On prépare des capsules contenant 0,250 g d'acide 7p-(D-a-phénylglycyl)-amino-ceph-3-em-4-carboxylique comme suit : Composition (pour 100.000 capsules) Corps actif 25.000 g 20 amidon de blé 2.500 g stéarate de magnésium 1.000 g On mélange le produit actif, l'amidon de blé et le stéarate de magnésium et on charge le mélange dans des capsules n° 1. Exemple 39 25 On prépare des capsules contenant 0,5 g d'acide 7(3- (D-a-phénylglycyl)-amino-ceph-3-em-4-carboxylique comme suit : Composition (pour 2.000 capsules) Corps actif 1.000 g polyvinylpyrrolidone 15 g 30 amidon de maïs 115 g stéarate de magnésium 20 g On humecte le corps actif avec une solution de polyvinylpyrrolidone dans éthanol 95 %, on passe le mélange à travers un tamis de 3 mm de largeur de mailles et sèche le granu-35 lat sous pression réduite à 40-50°. On tamise à travers un tamis de 0,8 mm de largeur de mailles, ajoute l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium, mélange et remplit des capsules (taille 0) avec le mélange. 71 38371 -87- 2111859 - nSYEUDICATIONS - 1 - Composés de l'acide 7-amino-ceph-3-em-4—carboxylique de la for-mule 5 R1\ N Q 1 GH GH CH5 I i I 0=G H CH (I) , 10 0=0—0—S2 dans laquelle R? représente de l'hydrogèns ou un groupe protec-A b 15 teur d'amines R,,, et R,, représente de l'hydrogène ou un groupe -A, t) ^ acyle Ac, ou rc^ et R^ représentent ensemble un groupe protecteur d'amines bivalent, et représente de l'hydrogène ou un reste organique formant avec le groupement -G(=0)-Q-=- un groups carboxyle protégé. 20 2 - Composés de la formule I selon la revendication ; dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un reste acyle contenu dans un dérivé E-acyle d'un composé de l'acide 6-amino-pénicillar.ique ou 7-aininocephalosporanique qui se trouve dans la nature ou qu'on peut préparer par biosynthèse ou par synthèse 25 partielle ou totale, ou un reste acyle facilement scindable d'un semi-dérivé de l'acide carbonique, R^ représente de l'hydrogène et R2 représente de l'hydrogène ou un reste organique qui forme avec le groupement carboxyle un groupe carboxyle estérifié facilement scindable par traitement avec l'eau, avec un agent acide, 30 avec un agent réducteur chimique dans des conditions neutres ou faiblement acides, par hydrolyse, par hydrogénolyse ou dans des conditions physiologiques, ou un groupe carboxyle estérifié convertible en le groupe précédent. 3 - Composés de la formule I selon la revendication 1, Q 35 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un reste acyle contenu dans des dérivés N-acyles de composés de l'acide 6-amino-péname-3-carboxylique ou 7-amino-ceph-3-em-4-carboxylique qui se trouvent dans la nature ou qu'on peut préparer par biosynthèse, 71 38371 -88- 2111859 ou un reste acyle se trouvant dans des dérivés N-acyl'es très actifs de composés de l'acide 6-amino-péname-3-carboxylique ou acide 7-amino-ceph.-2-em-4-carboxylique, ou le reste acyle d'un demi-ester de l'acide carbonique scindable dans des conditions 5 acides ou par réduction, RÏj représente de l'hydrogène et R2 représente de l'hydrogène, un reste méthyle polysubstitué par des restes hydrocarbonés éventuellement substitués, le reste 2,2,2-trichloréthyle, 2-iodéthyle, 2-chlor- ou 2-brométhyle, le reste phénacyle, le reste 4-méthoxybenzyle ou 4-nitrobenzyle, 10 le reste diphénylméthyle, 4,4'-diméthoxy-diphénylméthyle, trityle ou bis-(4-méthoxy-phényloxy)-méthyle. 4 - Composés de la formule I selon la revendication 1 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un groupe de la formule 15 0 ! I II R - (C)n - C - (IA) X 20 dans laquelle n est égal à 0 et R représente de 1'hydrogènofcu un reste hydrocarboné éventuellement substitué, cycloaliphatique ou aromatique, ou un reste hétérocyclique éventuellement substitué, de préférence à caractère aromatique, un dérivé fonctionnel d'un groupe hydroxy ou mercapto, de préférence un éther, ou 25 dans laquelle n est égal à 1, R* représente de l'hydrogène ou un reste, éventuellement substitué, aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique ou un reste éventuellement substitué hétérocyclique ou hétérocyclique -aliphatique, dans lequel le reste hétérocyclique a 30 de préférence un caractère aromatique et/ou contient un atome d'azote quaternaire, un groupe hydroxy ou mercapto et éventuellement leurs dérivés fonctionnels, de préférence esters ou éthers, un groupe carboxyle et éventuellement ses dérivés fonctionnels, un groupe acyle, un groupe amino éventuellement subs- II III 35 titué ou un groupe azido, et chacun des restes R et R représente de l'hydrogène, ou dans laquelle n est égal à 1, R^ représente un reste hydrocarboné, éventuellement substitué, aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aroma 71 38371 -89- 2111859 tique ou araliphatique ou un reste, éventuellement substitué, hétérocyclique ou hétérocyclique-aliphatique dont le reste hétérocyclique a de préférence un caractère aromatique, E représente un groupe hydroxy ou mercapto et éventuellement leurs 5 dérivés fonctionnels, de préférence éthers, un groupe çunino éventuellement substitué, ou un groupe carboxyle ou sulfo et éventuellement leura dérivés fonctionnels, un groupe azido ou XXI un atome d'halogène, et R représente de l'hydrogène, ou dans laquelle n est égal à 1, chacun des restes E^" et R^"*" représente 10 un dérivé fonctionnel d'un groupe hydroxy, de préférence un éther ou un ester, ou un groupe carboxyle et éventuellement ses dérivés fonctionnels, et R11'1' représente d© l'hydrogène, ou dans laquelle n est égal à 0, R1 représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné, éventuellement substitué5 aliphatique, 15 cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique5 aromatique ou araliphatique, et R"^ et E"*"^ représentent ensemble un reste hydrocarboné, éventuellement substitué, aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, ou araliphatique relié par une double liaison à l'atome de carbone, ou daas 20 quelle n est égal à 1 et E^" représente un reste hydr oc arborai 0 éventuellement substitué, aliphatique, cycloaliphatique, cyclr-» aliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique ou un reste, éventuellement substitué, hétérocyclique ou hétérocyclique-aliphatique dans lequel le reste hétérocyclique a de préfé- II ^ 25 rence un caractère aromatique, E représente un reste hydrocarboné, éventuellement substitué, aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique, et III E représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné, éventuellement substitué, aliphatique, cycloaliphatique, cycloalipha-30 tique-aliphatique, aromatique ou araliphatique, et E^ et IL) ont les significations données dans la revendication 5 - Composés de la formule 71 38371 -90- 2111859 i\ n S / \ 5 CH CH CH. Il I ' 0=c n / ch CH 2 (la) 0=c—0—R£ 10 dans laquelle RJj représente de l'hydrogène et RJj représente de l'hydrogène ou un groupe acyle de la formule dans laquelle Ar représente un reste phényle, 3- ou 4-hydroxy-20 phényle, 3-chlor-4-hydroxyphényle, 3,5-dichlor-4-hydroxy-phényle ou 2-thiényle, et dans laquelle R représente de l'hydrogène, ou un groupe amino, carboxy ou sulfo, éventuellement protégés, ou dans laquelle R){ représente le groupe acyle de la formule Ib, dans laquelle Ar a la signification donnée ci-dessus, et R re-25 présente un groupe amino qui est relié à RJ| lequel représente un reste méthylène ou isopropylidène, et R£ représente de l'hydrogène, un groupe tert.-butyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2-iodéthyle, 2-brométhyle, phénacyle, 4-nitrobenzyle ou 4-méthoxybenzyle, puis diphénylméthyle, 4,4'-diméthoxy-diphénylméthyle, trityle 30 ou bis-(4-méthoxy-phényloxy)-méthyle. dans laquelle RJ|, Rj|, Ar et R£ ont les significations données dans la revendication 5 et R représente de l'hydrogène, des groupes amino, tert.-butyloxycarbonylamino, 2,2,2-trichloréthoxy-35 carbonylamino, 2-iodéthoxycarbonylamino, 2-brométhoxycarbonyl-amino, guanyluréido, sulfoamino, tritylamino, carboxyle, diphé-nylméthoxycarbonylamino ou sulfo, ou dans laquelle RJj représente le groupe acyle de la formule Ib, dans laquelle Ar a la signifi0. (Ib) r 6 - Composés de la formule la selon la revendication 5 71 38371 -91- 2111859 cation ci-dessus, et R représente un groupe amino qui est relié à RJj lequel représente un groupe méthylène ou isopropylidène. 7 - 7[3-(phénylacétylamino)~ceph-3-eni-4-carboxylate de tert.-butyle. 5 8 - Acide 7p-(N-phénylacétyl-amino)-ceph-3--eia-4-earbo- xylique. 9 - Acide 7 (3 - ami n o -c ep h-3 - eœ -4 -c ar"b oxy 1 i qu e. 10 - 7p-LN-(N—tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phénylglycyl)-amino]-ceph-3-em-4-carboxylate de tert.-butyle. 10 11 - Acide 7p-LN-(B-&-ph.énylglycyl)-amino]-ceph-3-eni-4- carboxylique. 12 - 7p-phénylacétylamino-ceph-3-em-4-carboxylate de " diphénylméthyle. 13 - 7p-amino-ceph-3-em-4-carboxylate de diphé—nyl- 15 méthyle. 14 - Les sels des composés avec des groupes salifiables des revendications 1-6, 8, 9, 11 et 13* 15 - Les sels pharmaceutiquement utilisables des composés avec des groupes salifiables des revendications 1-6, 8 et 11» 20 16 - Préparations pharmaceutiques, caractérisées par une teneur en un des composés décrits dans les revendication? 1-6, 8, 11 et 15. 17 - Procédé de préparation de composés de l'acide 7-= amino-ceph-3-em-4-carboxylique de la formule 25 Ra R, 1\ N f N s CH — CH CH2 l 30 0=0 ^ CD, C I 0=C—0—R~ dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un groupe protec-35 teur R^; et R^ représente de l'hydrogène ou un groupe acyle Ac, ou R^ et R^ représentent ensemble un groupe protecteur d'amines bivalent, et R~ représente de l'hydrogène ou un reste organique R 2 formant avec le groupement -C(=0)-0- un groupe carboxyle pro 71 38371 -92- 2111859 10 15 tégé, ou les sels de tels composés avec des groupes salifisbles, caractérisé en ce qu'on oxyde le groupe carbinol en un groupe formyle dans un composé 4fs-(2-hydroxyéthylthio)-1-(a-phosphora- A b > nylidène-carboxy-(protégé)-méthyl)-3p-N-R^-N-R^-amino-azetidine-2-one de la formule R ,A 1\ N EY\ -GH^-CH,-OH CH' •CH o=c- ■ N R r c=p-! R ,Hb (II), 0=0 - 0-RÎ dans laquelle chacun des restes Ra, R^ et Rc représente un reste 20 hydrocarboné éventuellement substitué, et, si on le désire, on scinde dans un composé obtenu le groupe R^ et/ou le reste R^ représentant un groupe acyle Ac ou un groupe protecteur d'amines A b bivalent formé par R^ et R^, et on protège éventuellement dans un composé ainsi obteni*le groupe amino libre, et/ou, si on le 25 désire, on convertit dans un composé obtenu le groupement carbo-xyle protégé de la formule -C(=C)-0-R2 en le groupe carboxyle libre ou en un autre groupement carboxyle protégé de la formule -C(=0)-0-R2 , et on convertit éventuellement dans un composé obtenu le groupe carboxyle libre en un groupe carboxyle protégé 30 de la formule -C(=0)-0-R2» et/ou, si on le désire, on convertit un composé obtenu en un autre composé de la formule I, et/ou, si on le désire, on convertit un composé obtenu avec un groupe salifiable en un sel ou un sel obtenu en le composé libre, et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères obtenus en cha-35 cun des isomères. 18 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on oxyde avec un composé sulfoxyde organique oxydant en présence d'un agent déshydratant ou absorbant l'eau. 71 38371 -93- 2111859 19 - Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on utilise un composé sulfoxyde aliphatique par exemple un sulfoxyde de dialcoyle inférieur, comme le diméthylsuifoxyde ou un alcoylène-sulfoxyde inférieur, comme le tétraméthylène- 5 sulfpxyde. 20 - Procédé selon l'une des revendications 18 et 19 .caractérisé en ce qu'on utilise comme agents déshydratants ou absorbant l'eau des anhydrides d'acides, par exemple anhydrides d'acide carboxyliques organiques, comme des acides carboxyliques 10 aliphatiques, par exemple acides alcanecarboxyliques inférieurs en particulier anhydride acétique, ou anhydride benzoïque ou anhydrides d'acides minéraux, comme les acides phosphoriques, en particulier le pentoxyde de phosphore. 21 - Procédé selon l'une des revendications 18 à 20, 15 caractérisé en ce qu'on utilise un mélange 1:1 de l'agent d'oxydation sulfoxyde, en particulier diméthylsuifoxyde, et de l'anhydride, en particulier l'anhydride acétique. 22 - Procédé selon l'une des revendications 18 et 19c caractérisé en ce qu'on utilise comme agent déshydratant on 20 absorbant l'eau des carbodiimides ou cétène-imines, comme le dicyclohexylcarbodiimide, de préférence en présence de catalyseurs acides, ou du trioxyde de. soufre, éventuellement sous forme d'un complexe. 23 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 22, 25 caractérisé en ce qu'on scinde dans un composé obtenu de la A formule I le groupe acyle R^. 24 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que dans un composé obtenu de la formule I dans laquelle un groupe carboxyle -0(=0)-0-R2 représente de préférence un 30 groupe carboxyle protégé par exemple par estérification, y compris par silylation, et fi]? représente de l'hydrogène, le A ^ groupe protecteur d*aminé R^ represente un groupe acyle Ac approprié, et en ce qu'on scinde ce groupe par traitement avec un agent formant un halogénure d'imide, par réaction de l'halo-35 génure d'imide formé avec un alcool et par scission de l'imino-éther formé dans un milieu aqueux ou alcoolique.