FR 2121719 A1 19720825 FR 7200682 A 19720110 72 00682 2121719 La présente invention concerne des composés doués d'activité anti-histaminique, et elle a trait, en particulier,à une classe de nouveaux dérivés gem.-diaryl-éthyléniques substitués, qui ont la propriété d'inhiber les effets de l'histamine au 5 niveau des sites récepteurs dits ", c'est-à-dire ceux qui exercent une influence sur la sécrétion d'acide gastrique, mais qui ont peu ou pas d'aptitude à inhiber les effets de l'histamine au niveau des sites récepteurs dits "ïï^ ", c'est-à-dire ceux qui exercent une influence sur la constriction bronchique. 10 Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale : R R V I Y (I) (dans laquelle R est un radical phényle ou 2-thiényle ; R* est un radical : ou JTjU 2 15 dans lequel R est un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle en C, à C, ; et T représente (A) un groupe aminoalkylidène de formule =CR -alk-NR R , dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, "alk" désigne un groupe hydrocarboné aliphatique saturé divalent en à choisi entre 20 méthylène, éthylidène, propylidène, éthylène, 1- ou 2-méthyléthyl-ène ou triméthylène, à condition que =CR -alk- ne contienne pas 72 UUOBZ 2 2121719 3 4 plus de 4 atomes de carbone, et R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou forment en association avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique saturé ; ou bien (B) -un groupe sminocyclique de formule 5 =CR^-C EL -GH Z ou =C Z dans lequel n est égal à 0-2, r n dri --- ' ^ R est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, à con- 5 dition que ne contienne pas plus de 3 atomes de carbone, et Z est un groupe divalent qui complète un noyau hétérocyclique saturé contenant au moins un atome d'azote et au 10 moins 4 atomes de carbone, cet atome d'azote étant séparé de l'atome de carbone auquel le groupe amino cyclique est attaché, par une chaîne de trois ou quatre atomes de carbone)] et les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés, 15 l'invention concerne les isomères cis et trans indi viduels des composés de l'invention, de même que des mélanges des deux isomères de tout composé donné. Aux fins de la présente invention, les termes "cis" et "trans" qualifiant les isomères désignent des isomères dont le groupe amino-alkyle attaché ç 20 au groupement =CR - dans Y est disposé en cis et respectivement trans par rapport au groupe phényle ou 2-thiényle non substitué désigné par R dans la formule (i), 2 Lorsque R est un groupe alkyle, il peut s'agir d'un groupe alkyle à chaîne droite, mais on préfère un groupe alkyle à a 2 25 chaîne ramifiée. On préfère, notamment que R soit tm groupe tertiobutyle ou néopentyle. Lorsque R^ représente un groupe cycloalkyle, il peut s'agir, par exemple d'un groupe eyclohexyle, 2 et, lorsque R représente un groupe cycloalkylalkyle, il peut s'agir, par exemple, d'un groupe cydopentylméthyle. 30 Lorsque Y est un groupe =CR^-alk-ÎÎR^R^", îP et peuvent représenter chacun, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou bien ils peuvent former en association avec l'atome d'azote, par exemple, un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholi- no, thiomorpholino, pipérazino , perhydroazépino ou perhydrodiazé- 3 4 " 35 pino. Lorsque R et R forment, en association avec l'atome d'azote un groupe hétérocyclique saturé qui contient un autre 72 00682 3 2121719 atome d'azote, cet autre atome d'azote porte de préférence un substituant alkyle inférieur ou benzyle. Lorsque Y représente un groupe -G'R^-C^rL,^-On JL, CT =CR""C^Hgn*- peut être, par exemple un groupe =CH~, =C(CH^)-, 5 =GH-CH2-, =G(CH5)-CH2-, =CH-CIî( CÎL )st} =C (C2H5 ) - ou «CH-CE^Ci^-, et lorsque Y est un groupe =GR^Cr|Epr|-GE ^Z ou un groupe ==C^___Z» le noyau hétérocyclique complété par Z peut être, par exemple, un noyau de pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, azépine ou diazépine, pourvu 10 que tout atome d'azote du noyau soit séparé par 3 ou 4 atomes de carbone de l'atome de carbone auquel Y est attaché. Ainsi, le groupe =GR^-G^II?r|-QH^ Z peut prendre, par exemple, l'une des formes -suivantes : =ch =ch-ch, !h -o h n =ch-ch— I N—I =ch / m \-J 5 =ch-ch2ch2 ch„ nc-ch, l ' ch- h =ch-ch, =ch-ch2ch2 h -O h , =ch-ch, O h 15 tandis que =G_ Z peut prendre, par exemple, la forme d'un groupe 4-pipéridylidène de formule : 72 00682 4 2121719 r~\ =c nu V/ Tout atome d'azote de S est substitué, de préférence avec un groupe alkyle inférieur ou benzyle, tandis que tout atome de carbone de Z peut être substitué avec un groupe alkyle inférieur. 5 Dans le présent mémoire, l'expression "alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention peuvent être préparés à pârtir d'acides qui forment des sels non toxiques d'addi-10 tion contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, 1'iodhydrate, le sulfate ou le bisulfate, le phosphate, le phosphate acide, l'acétate, le maléate, le fumarate, l'oxalate, le lactate, le tartrate, le citrate, le gluconate, le saccharate et le p-toluène-15 sulfonate. Les composés de l'invention peuvent être préparés de diverses façons : (1) Des composés de formule (I) dans laquelle Y désigne 5 3 4 un groupe aminoalkylidene de formule =CR -alk-ITR R , où "alk" 20 désigne un groupe méthylène, éthylidène ou propylidène, c'est-à-dire des composés de formule générale : r r V 5 ^ 6 3 4 r -c-chr nr r -(II) g (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle 5 6 ou éthyle et R et R , en association, ne contiennent pas plus 25 de deux atomes de carbone), peuvent être préparés à partir d'une 72 00682 5 2121719 "base de Mannich de formule 5 I 6 t 4 r-ch-chr nr-r R V 0 ou 1 et du dérive de lithium de R H ou, respectivement, EH, avec déshydratation subséquente, par exemple comme indiqué ci-après : benzène ou respectivement le bromobenzène dissous dans un solvant inerte anhydre, par exemple l^éther. diéthylique, avec un alkyl-lithium, par exemple le n-butyl-lithium, dissous 10 dans un solvant inerte anhydre , par exemple le n-hexane, sous atmosphère d'azote anhydre à basse température, par exemple à 0°C, pour former le dérivé de lithium du benzène substitué ou non substitué de formule : •] 5 Lorsque R ou RH représente 2 ou respectivement, le benzène, on fait réagir un 4-R -bromo- respectivement. 15 Le dérivé de lithium, qui se trouve encore en solution au terme de l'opération précédente, est ensuite amené à réagir 72 00682 6 2121719 avec la base de tëannich de formule î r 0 r1 o \/ ou V tri g î 4 "ï ^ 634 r5-ch-c«r nr^r r -ch-chr nr r respectivement, d'abord à basse température, par exemple à 0°C, puis à la température ambiante, et de l'eau est ajoutée avec précaution au mélange réactionnel. Le carbinol de formule : °H R5-CH-chr6NR^ est ainsi formé, et peut se présenter sous la forme d'une substance solide en suspension, ou bien il peut être dissous en majeure partie dans la phase non aqueuse. S'il s'agit d'une .on 10 substance solide en suspension,/peut la séparer par filtration, la laver, par exemple, avec de l'éther de pétrole, la sécher sous vide et, le cas échéant, la purifier par recristallisation avant l'étape suivante. Si le carbinol est en solution, principalement dans la phase non aqueuse et, dans une plus faible mesure, 15 dans la phase aqueuse, cette dernière est extraite à l'éther diéthylique, et les solutions non aqueuses, par exemple les solutions dans l'éther, sont ensuite rassemblées. La solution dans l'éther est lavée à l'eau, séchée par exemple avec du sulfate de sodium anhydre, puis évaporée pour donner le carbinol 20 brut qui peut ensuite, le cas échéant, être purifié par distillation ou recristallisation avant l'étape suivante. Le carbinol est ensuite dissous dans un milieu déshydratant, par exemple un 72 00682 7 2121719 mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique concentré, et la solution est chauffée au reflux, ce qui provoque la déshydratation en dérivé éthylénique de formule : la solution est ensuite évaporée, alcalinisée avec, par exemple, 5 une solution d'hydroxyde de sodium, puis extraite avec un solvant convenable, par exemple l'éther diéthylique, la solution étant ensuite évaporée pour donner le dérivé éthylénique brut. Ce dernier peut être distillé sous pression réduite s'il est sous la foime d'une huile, ou recristallisé dans un solvant 10 convenable, s'il est sous la forme d'une substance solide, et, le cas échéant, lq^roduit purifié, sous quelque forme qu'il se trouve, peut être transformé par des moyens classiques en un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate qui peut, quant à lui, être recristalldsé dans un solvant convenable. 15 Dans chaque cas, le produit est un mélange des isomères cis et 1 , 2 trans. lorsque R H ou EH représente un 2-S -thiophène ou, respectivement, le-thiophène, on fait réagir le thiophène proprement dit, en solution dans un solvant inerte anhydre, par exemple l'éther diéthylique, avec un alkyl-lithium, par exemple le n-20 butyl-lithium, dissous dans un solvant inerte anhydre, par exemple le n-hexane, sous atmosphère d'azote anhydre à basse température, par exemple à 0°C, pour former le dérivé de lithium du thiophène substitué ou non substitué, de formule respective : R R ,1 ou Li •R ,2 72 00682 8 2121719 On fait ensuite réagir le dérivé de lithium avec la base de Mannich de formules respectives : R ,° R1 .0 V ou \/ R5-CII"CHR6NR-3R4 R5-CH-CHR6NR3R4 et le carbinol résultant, formé par addition d'eau est isolé 5 et déshydraté en dérivé éthylénique désiré de formule : R R1 V 5 ^ 6 3 4 R -C-CIiRNRR dans les conditions décrites ci-dessus pour les réactions correspondantes dans ce procédé. De même, le produit est un un mélange des isomères cis et trans. (2) Des composés de formule (I), dans laquelle 5 3 4 10 Y représente un groupe amino-alkylidène de formule =CR -alk-NR R où "alk" désigne un groupe hydrocarboné aliphatique saturé divalent en CL ou C , les valences libres étant situées sur les atomes différents de carbone, peuvent être préparés par la réaction de VJittig d'un composé cétonique de formule : R R1 V II o 15 avec un mélange réactionnel d'un corps fortement basique, par exemple le n-butyl-lithium, et d'un sel d'amino-alkyl-triphényl- 72 00682 9 2Î21719 phosphonium, par exemple de la façon suivante : Un corps réactionnel fortement basique, par exemple le n-butyl-lithium en solution dans un solvant inerte tel que le n-hexane, est amené Réagir avec un bromhydrate de bromure 5 d'amino-alkyltriphénylphosphonium de formule : Ph^P ® -CHR5-alk-IÎE.V Br ^.HBr (dans laquelle Ph représente un groupe phényle, en suspension dans un solvant inerte anhydre, nar exemple le tétrahydrofuranne, anhydre sous atmosphère d'azote/à une température inférieure à la tempé-10 rature ambiante, par exemple à 0°C. On ajoute à la solution refroidie, sous agitation, une solution de la cetone dans un solvant inerte anhydre, par exemple le tétrahydrofuranne, et on chauffe le mélange au reflux, sous agitation, pendant une période convenable de temps. 15 le produit, qui est un dérivé éthylénique portant des groupes R et R^ sur le même atome de carbone, est isolé par addition d'eau à la solution réactionnelle refroidie, traitement suivant un cycle acide/base entre la phase aqueuse et la phase d'éther, évaporation de la solution anhydre d'éther, trituration du 20 mélange résultant de produits et d'oxyde de triphénylphosphine dans un milieu convenable, par exemple l'éther de pétrole, élimination de l'oxyde de phosphine non dissous par filtration, évaporation du filtrat pour chasser le solvant et, finalement, distillation sous pression réduite pour donner le dérivé éthylé-25 nique, sous la forme d'un mélange à 1:1 des isomères cis et trans de formule : R R1 V e îi 3 4 R5—C-alk-NR R le produit peut être transformé par des moyens classiques en un sel d'addition d'acide, par exemple le maléate, que l'on peut ensuite recristalliser dans un solvant convenable, 72 00682 10 2121719 par exemple toi mélange d'acétate éthylique et d'éther diéthylique. (3) De® composés de formule (I), dans laquelle Y représente ou bien un groupe aminoalkylidène de formule =CR^-alk-IJR^R4, - dans laquelle "alk" représente un groupe hydro-5 carboné aliphatique saturé divalent en 0^ ou ^, les valences libres étant situées sur des atomes différents de carbone, ou bien un groupe amino cyclique de formule =QR^0nHpTi-CH J5, comme défini ci-dessus, ou encore un groupe amin^cyclique de formule =0 également comme défini ci-dessus, peuvent être préparés par 10 réaction d'un composé cétonique de formule : R 0 R1 li 0 avec un réactif de Grignard de formule : HC (R5 )-alk-ÏÏR5R4 ou HC (R^)-C^Hpr|-QH^~^Z 15 MgX KgX ou Xmg-ÇH^^Z (dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode), cette réaction étant suivie d'une déshydratation, par exemple de la façon suivante : 20 le composé cétonique, dissous dans un solvant inerte anhydre, par exemple le tétrahydrofuranne, est ajouté avec précaution à une solution sous agitation du réactif de Grignard dans le même solvant à basse température, par exemple à 0°G. le mélange résultant est chauffé au reflux pendant une période convenable 25 de temps, refroidi et hydrolysé par un excès de solution de chlorure-d'ammonium saturé qu'on ajoute avec précaution. On peut ensuite isoler le carbinol résultant, après extraction dans 72 00682 n 2121719 un solvant convenable, par exemple l'éther diéthylique, et le purifier avant l'étape subséquente de déshydratation ou l'utiliser directement dans cette étape. La déshydratation est avantageusement effectuée dans un milieu d'acide acétique cristallisable et 5 d'acide chlorhydrique concentré, par chauffage au reflux de la solution pendant une période suffisante de temps pour achever la réaction. La solution est ensuite évaporée, alcalinisée avec, par exemple, une solution d'hydroxyde de sodium, et extraite avec 10 un solvant convenable, par exemple l'éther diéthylique. Le dérivé éthylénique brut peut ensuite être isolé par évaporation de la solution et purifié par distillation sous pression réduite puis, le cas échéant, transformé en un sel d'addition d'acide, par exemple le fumarate, par des moyens classiques. Le sel peut 15 ensuite être purifié par recristallisation dans un solvant convenable, par exemple un mélange d'acétate éthylique et d'éther diéthylique. les composés de l'invention, dans lesquels Y est asymétrique, sont formés dans les procédés de préparation 20 indiqués ci-dessus, comme mélanges des isomères cis et trans, et ces formes de tout composé donné, peuvent être séparées le cas échéant. Pour isoler lrisomère cis ou trans d'un produit réactionnel final, ce dernier, sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple le citrate, est généralement soumis à 25 une recristallisation fractionnée dans un solvant convenable, par exemple un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, puis on peut isoler des échantillons purs des isomères cis et/ou trans. Pour isoler l'isomère trans de tout composé donné, le produit sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide 30 minéral, par exemple le chlorhydrate, peut aussi être dissous dans du méthanol désoxygéné et la solution peut être irradiée par la lumière ultraviole11e, à travers un verre au borosilicate, pendant une période de plusieurs heures, pendant laquelle l'isomère cis est transformé en isomère trans en solution. L'isomère trans 35 peut ensuite être isolé et purifié par évaporation à sec de la solution et recristallisation de la substance solide sous la forme d'un sel d'addition d'acide dans un solvant convenable, par exemple 72 00682 12 2121719 un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. L'invention est illustrée par les exemples de préparation suivants, toutes les températures étant indiquées en °C. Exemple 1 5 On ajoute lentement une solution de 0,2 mole de n-butyl-lithium dans du n-hexane à une solution refroidie de 30,8 g (0,2 mole) de 2-néopentyl-thiophène dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre, sous agitation et sous atmosphère d'azote anhydre, et on continue d'agiter pendant encore 15 minutes. 10 On ajoute à la solution sous agitation, à 0°C, une solution de 17,7 g (0,1 mole) de P-diméthylaminopropiophénone dans 20 ml d'éther diéthylique anhydre en une période de 10 minutes, et le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 3 heures, refroidi à 0°C et hydrolysé avec de l'eau qu'on 15 ajoute avec précaution. On sépare la substance solide par filtration, on la lave avec de l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C) et on la sèche pour obtenir 27,3 g (rendement 76 de îT,IT-diméthyl-3-hydroxy-3-phényl-3-(5-néopen-tyl-thién-2-yl)-propylamine brute fondant à 125-127°, dont on 20 transforme une petite portion en maléate qu'on recristallise dans un mélange d'acétate éthylique et d'éther diéthylique, fondant à 140,5-142,5°C. Analyse : 0 JÉ H fo 1T Calculé pour C2()H2gN0S.C4H404 : 64,40 7,43 3,13 25 Trouvé : 64,79 7,63 2,82 On chauffe au reflux le produit de la réaction indiquée ci-dessus, à savoir 20,0 g de H,E-diméthyl-3-hydroxy-3-phény1-3-(5-néopentyl-thién-2-yl)-propylamine, dans un mélange de 100 ml d'acide acétique cristallisable et de 25 ml d'acide 30 chlorhydrique concentré, pendant deux heures. On évapore ensuite la solution, on l'alcalinise par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 5^ et on l'extrait à l'éther diéthylique. On évapore la solution dans l'éther pour obtenir une huile qu'on distille ensuite sous pression réduite pour obtenir 15,5 g 35 (rendement 82 fi) de 3-diméthylamino-1-phényl-1-(5-néopentyl-thién-2-yl)-prop-1-ène bouillant à 147-150°/0,5 mm sous la forme d'un mélange des isomères cis et trans. 72 00682 2î21719 On transforme le produit en son chlorhydrate dont on soumet une partie à une recristallisation fractionnée dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, et on obtient ainsi un échantillon pur du semi-hydrate de l'isomère cis fondant à 5 180-183°. Analyse : C $ H £ N 56 Calculé pour C^H^KS.HCl. 1/2^0 î 66,91 8,14 .3,9 Trouvé î " 67,16 8,22 3,48 La partie restante du chlorhydrate est transformée par 10 irradiation ultraviolette du sel dissous dans du méthanol désoxy-géné, pendant, plusieurs heures, avec évaporation subséquente de la solution à sec et recristallisation de la substance solide dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, en chlorhydrate de l'isomère trans, fondant à 177-178°C. 15 Analyse : C i° K N f* Calculé pour C^B^HS.HCl : 68,66 8,09 4,00 Trouvé î 68,13 8,09 3,63 On prépare les composés suivants au moyen du procédé décrit dans l'exemple 1, à partir de la base de Mannich 20 appropriée et du bromobenzène ou thiophène convenablement substitué ,1e produit final étant isolé comme sel dans chaque cas, et on indique alors l'isomère géométrique. Les isomères cis et trana sont ceux dont le groupe amino-alkyle attaché au groupe =CR- dans Y a la configuration cis ou respectivement trans 25 par rapport au groupe R. î R \/ C II I Exemple R R Isomère Point de géométri- fusion que du sel Analyse (valeurs théoriques entre parenthèses) C fi H 73 N % 3" ^s^ch2C(CH3)3 /*SsS^\CH2C(ch3)3 bCKCH.N 2 V ■CHCH, o maléate cis maléate trans chlorhydrate cis 134-6° 111-3° 219-222° 68,90 7,26 (68,55 7,30 68,65 7,31 (68,55 7,30 70,78 7,82 (79,84 8,27 chlohhy- 193-6 0 drate trans 2,89 3,08) 2,87 3,08) 3,28 3,59) 70,94 8,05 3,36 (70,84 8,27 3,59) TABLEAU (suite) -chch2n(ch3)2 \sv^ •"•s-S/A o .CH2C(CH3)3 .chch2n(ch3>2 «chch2n(ch3)2 h(ch )„ -chch2n(ch3)2 chlorhydrate cis maléate, cis 167,5-168° ■ 110-3° chlorhydrate cis 179-180° chlorhydrate cis chlorhydrate trans * 213-213,5° 189° C fo H °/o 1T 1o 69,36 7,65 3,79 (69,68 7,80 3,87) 67,05 7,29 3,12 (67,08 7,27 3,26) 69,55 7,97 3,88 (69,70 7,80 3,87) 76,06 8,45 3,98 (76,05 8,30 4,43) 75,67 8,27 4,17 (76,05 8,30 4,43) --4 .—» vO K) TABTIBAÏÏ (suite) O O cr- oo N> 8 .C(ch3)3. »chch_n(ch„)ri chlorhydrate 235-9° 233 cis a ■chch, CH2C(CH3)3 o chlorhydrate 177-8° trans chlorhydrate 195-6° cis C fo 76,43 (76,43 H # 8,52 8,55 H % 4,27 4,25) 71,13 8,42 3,60 (71,38 8,48 3,47) 71,30 8,31 3,82 (71,38 8,48 3,47) * Ce composé a été obtenu par cristallisation fractionnée et non par irradiation'ultraviolette. KJ> K) --4 kO 72 00682 17 2121719 Exemple 10 On ajoute une solution de 0,1 mole de. n-butyl-lithium dans le n-hexane en 10 minutes à une suspension sous agitation, de 26,8 g (0,05 mole) de bromhydrate de bromure de 3-pyrrolidi- 5 nopropyltriphénylphosphonium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0°C sous atmosphère d'azote anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on ajoute 12,9 g (0,05 mole) de 2-benzoyl—5-néopentylthiophène dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre (50 ml). Le mélange 10 résultant est chauffé au reflux sous agitation et sous atmosphère heures, d'azote-anhydre-pendant 18/refroiai et versé dans l'eau. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. Après avoir rassemblé la phase organique et les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec de l'acide 15 chlorhydrique dilué, ce qui donne un système à trois phases, dont on soutire les deux phases inférieures, on les alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N et on les extrait à l'éther diéthylique. On lave la phase d'extraction à l'éther avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, 20 on l'évaporé et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°). On sépare par filtration l'oxyde de triphénylphosphine non dissous - et on évapore le filtrat, puis on distille le résidu pour obtenir 14,1 g (rendement de 80 $) de 1-phényl-1-(5-néopentyl -thién-2-yl)-4-pyrrolidinobut-1-ène, 25 sous la forme d'un mélange des isomères cis et trans. Par irradiation ultraviolette d'une solution du produit réactionnel en solution dans le méthanol désoxygéné pendant plusieurs heures, on obtient l'isomère trans qu'on isole par évaporation de la solution et qu'on transforme en citrate, qu'on 30 recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir un produit fondant à 114-117°. Analyse : C $> H N JÊ Calculé pour C^^H^^NS.CgHgO^ : 63,83 7,20 2,57 Trouvé : 63,83 7,28 2,49 35 On prépare les composés suivants au moyen du procédé décrit dans l'exemple 10, à partir de la cétone appropriée et du bromhydrate de bromure d'aminoalkyltriphénylphosphonium,* dans 72 00682 18 2121719 chaque cas, le produit final est isolé sous la forme du sel, et on indique l'isomère géométrique. Les isomères cis et trans 5 sont ceux dont le groupe arainoalkyle attaché au groupe =CR- dans Y est en configuration cis ou respectivement trans par rapport 5 au groupe R de la formule (I). R R V/ 1 C II T Exemple R R' £>el,iso- Point more géo- de métrique fusion Analyse (valeurs théoriques entre ■ -parenthèses) 0 > Ii 5* N ^ 11 1-2 1-3 14 'v.S^A. «chch2ch2n .S^nch2C(CH3)3 r\ ^Xs >cii2CH(CII3)2 -chch2ch2n • ^\s *-0 nCKCHgCHgN r\ r^r-C 3 chlorhy- 158-9° drate * cis .citrate, 121-4° trans citrate, 130-131° trans -M chlorhy- 201-2° ■chchach2n(ch3>a drate, cis 70,94 8,18 3,55 (70,81 8,27 3,59) 63,63 6,87 2,94 (63,24 7,02 2,63) 64,57 6,97 2,38 (64,62 7,05' 2,51) 68,75 8,02 4,02 (68,64 8,06 4,00) * . Obtenu à partir de l'isomère trans par traitement de la base libre avec de l'acide chlorhydrique 5N dans du méthanol 72 00682 20 2121719 Exemple 15 On ajoute une solution de 12,1 g (0,047 mole) de 2-benzoyl-5-néopentylthiophène dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre en 5 minutes à une solution sous agitation de 0,05 mole 5 de chlorure de 1-méthyl-4-pipéridylmagnésium dans du tétrahydrofuranne anhydre à 0°. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant une heure, on le refroidit et on l'hydrolyse en ajoutant avec précaution un excès de solution saturée de chlorure d'ammonium. Par extraction à l'éther suivie d'une 10 évaporation de la solution dans l'éther, on obtient une huile qu'on purifie partiellement par transformation en citrate (10,7 g), suivie d'une alcalinisation. L'huile résultante (7,0 g) est dissoute dans tm mélange de 50 ml d'acide acétique cristallisable et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et la solution est chauffée 15 au reflux pendant une heure. La solution est ensuite évaporée, alcalinisée avec une solution 5 N d'hydroxyde de sodium et extraite à l'éther diéthylique, et l'huile obtenue par évaporation de la solution dans l'éther est distillée en donnant 3*4 g (rendement 21 fo) de 1 -méthyl-4-[ (5-néopentyl-thién~2-yl)phényl-20 méthylène]pipéridine bouillant à 172-174°/0,1 mm. On transforme , ce composé en fumarate qu'on recristallise dans un mélange d'acétate éthylique et d'éther diéthylique pour obtenir un produit fondant à 193-194°. Analyse : G fo H fo N f> 25 Calculé pour C^HggHS.C^H 0^ : 68,55 7,28 3,08 ■Trouvé : 68,48 7,40 3,20 On prépare les composés suivants au moyen du procédé de l'exemple 15, en partant de la cétone appropriée et d'un réactif de Grignard, et dans chaque cas,le produit final est isolé 30 sous la forme du sel indiqué et sous la forme de l'isomère géométrique, indiqué dans le cas des composés de l'exemple 16. Les isomères cis et trans de l'exemple 16 sont ceux dont le c groupe amino-alkyle attaché au groupe =CR - de Y est en configuration cis ouyespectivement, trans, par rapport au groupe R. R .R v/ II Y "h| hO O o o 00 1*0 Exemple R R Sel, isomère géométrique Point de' fusion Analyse (valeurs théoriques entre parenthèses) C fo H f N f 16 a 17 ^s-^CH2C(ch3)3 jj^j'C(CH3)3 «CHCHnCH„N(cH„ )_ maléate , 115-7° " a 3 2 cis N~CH„ maléate, trans chlorhydrate 125- 125.5e 267-9 67,67 7,49 3,08 (67,69 7,50 3,16) 67,53 7,51 3,43 (67,69 7,50 3,16) 77,95 8,3 3,45 (77,6 8,5 3,9 ) K> 72 00682 22 2121719 On a trouvé que les composés de la présente invention sont de puissants antagonistes des sites , c'est-à-dire des inhibiteurs de l'effet de l'histamine au niveau des sites récepteurs "Hg". Ceci a été mis en évidence dans des essais 5 dans lesquels leur effet inhibiteur sur la sécrétion d'acide gastrique provoquée par l'histamine a été mesuré chez des animaux expérimentaux au moyen de la méthode décrite dans "J. Ehysiol." Londres, 162, 152 (1962). Dans cette méthode, des rats anesthésiés sont sensibilisés par injection intraveineuse de carbachol 10 (chlorure de carbamoyl-choline) et on leur injecte ensuite par voie intraveineuse une dose normale d'histaminé, puis on mesure le pH du contenu gastrique pendant une courte période de temps, jusqu'à ce qu'il se stabilise. Le composé d'essai est ensuite administré, également par voie intraveineuse, et le pH du contenu 15 gastrique est mesuré pendant'une autre période de temps, jusqu'à ce que l'effet inhibiteur du composé n'apparaisse plus. On a trouvé une inhibition à 50 $ de l'effet de l'histamine sur le pH, à une dose de 5 mg/kg, pour la plupart des composés de l'invention, tandis que les plus puissants exercent un effet inhibiteur 20 à 100 à la dose de 5 mg/kg et à 90 ou davantage à la dose de 2,5 mg/kg. Les composés les plus puissants sont également efficaces pendant une période de trois heures ou davantage après l'injection. Dans un essai analogue portant sur des chats anesthésiés, de l'histamine est administré ar injection intraveineuse lente 25 et continue avant et pendant l'administration du composé d'essai, en donnant des résultats analogues. On a constaté que les isomères trans sont généralement plus actifs que les isomères cis correspondants pour réduire l'hyper-acidité gastrique, en raison de leur activité d'inhibition 30 des sites Bg. On a également constaté que les composés les plus actifs sont ceux dans lesquels (1) r' est un groupe 5-néopentyl— thién-2-yle, (2) Y est un groupe de formule =CR5-alk-l\[R^R4 3 4 dans laquelle -ER R désigne un groupe diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino ou perhydroazépino et/ou (3) Y est 35 un groupe de formule =CR^-alk-NR^R4 dans laquelle -alk- est un groupe méthylène ou éthylène et R est tin atome d'hydrogène. Les composés les plus actifs de la présente invention comprennent les isomères trans décrits dans les exemples 2, 3, 10 72 00682 « 2121719 et 16. l'évaluation, décrite ci-dessus, des propriétés pharma-cologiques, est principalement basée sur les résultats obtenus dans des tests effectués avec les composés suivants, qui sont des 5 exemples typiques de la présente invention. Dans le cas de chaque composé expérimenté, on indique l'activité du composé 90 minutes après son administration par voie intraveineuse à des rats, à une dose de 5 mg/lcg, pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique provoquée par l'histamine. Pour la plupart des composés actifs, 10 l'activité à la dose de 2,5 mg/kg est également indiquée. Composé Activi té fo Exemple Isomère à 5 mg/kg h 2,5 mg/kg 2 cis 68 - trans 100 • 98 3 cis 25 - trans 1.00 93,5 11 cis 94 - 10 trans 100 100 16 cis 55 - trans 100 92 15 20 A ces doses d'application, aucun des composés expérimentés ne montre de réactions contraires aiguës manifestes. En raison de leur activité d'inhibition des sites Hg, les composés de la présente invention sont intéressants 25 pour réduire l'hyperacidité gastrique et par conséquent pour le traitement d'ulcères simples de l'estomac et d'autres états provoqués ou exacerbés par une hyperacidité gastrique. Ils sont également intéressants pour soulager d'autres états dus aux effets de l'histamine au niveau des sites récepteurs 30 "Hg". 3jes composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un véhicule pharmaceutique choisi compte tenu de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. 72 00682 24 2121719 Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés comprenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose ou en capsules, soit seuls soit en mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de sus-5 pensions contenant des agents modifiant le goût ou la couleur. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration par voie parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir 10 d'autres corps dissous, par exemple des quantités suffisantes de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique. 72 00682 25 21217Î9 REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : R R1 V s Y ' (dans laquelle R est un radical phényle ou 2-thiényle ; R^ 5 est un radical ï oa JT~jL ^ R s ^ 2 dans lequel R est un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl- alkyle en C„ à C,- ; et T représente (A) un groupe amino- 5 3 4 5 alkylidène de formule =CR -alk-NR R , dans lequel R est un 10 atome d'hydrogène ou un radical méthyle -on.éthyle, "alk" désigne un groupe hydrocarboné aliphatique saturé divalent en C.j à C^ choisi entre méthylène, éthylidène, propylidène, éthylène, 1- ou 2-méthyléthylène ou triméthylène, à condition 5 que =CR -alk- ne contienne pas plus de 4 atomes de carbone, *5 4 15 et R et R représentent chacun, un groupe alkyle inférieur ou forment en association avec l'atome d'azote auquel'ils sont attachés, un groupe hétérocyclique saturé ; ou bien (B) un groupe amino-cyclique de formule : =CR^-C H„ -CH Z ou =0 Z dans lequel n est égal à 0-2, n 2n v— 20 R^ est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, à con- dition que =CR -C EL - ne contienne pas plus de 3 atomes de n dx\. carbone, et Z est un groupe divalent qui complète un noyau 72 00682 26 2121719 hétérocyclique saturé contenant au moins un atome d'azote et au moins 4 atomes de carbone, cet atome d'azote étant séparé de l'atome de carbone auquel le groupe amino cyclique est attaché, par une chaîne de trois ou quatre atomes de carbone) j ces 5 composés se présentant également sous la forme de leurs sels d'addi+ion d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que R est un groupe tertiobutyle ou néopentyle. 3. Composés suivant l'une des revendications 1 et 2, 10 caractérisés par le fait que le radical -KR^R4 du groupe Y, lorsqu'il représente un groupe aminoalkylidène de formule 5 3 4 , =CR -alk-NR R , est un radical dimethylamino, diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino ou perhydroazépino. 4. Composés suivant l'une quelconque des revendica-15 tions précédentes, caractérisé§£ar le fait que -alk- du groupe Y, lorsqu'il représente un groupe amino-alkylidène de formule 5 3 4. 5 =CR -alk-ÎTR R , est un radical méthylène ou éthylène et R est un atome d'hydrogène. 5. Composés suivant l'une quelconque des revendications •] 20 précédentes, caractérisé par le fait que R est un groupe 5-néo-pentyl-thién-2-yle. 6. L'isomère trans de l'un quelconque des composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes. 7. Composé caractérisé par le fait qu'il appartient 25 au groupe comprenant le trans-1-phényl-1-(5-néopentyl-thién-2- y])-4-pyrrolidinobut-1-ène, le trans-1-phényl-1-(5-néopentyl-thién-2-yl)-4-diméthylaminobut-1-ène, le trans-1-phényl-1-(5-néopentyl-thién-2-yl)-3-pyrrolidinoprop-1-ène, le trans-1-phényl-1-(5-néopentyl-thién-2-yl)-3-pipéridinoprop-1-ène 30 et le trans-1-phényl-1-(S-néopentyl-thién^-yl)-3-perhydroazé-pinoprop-1-ène, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des 35 revendications précédentes et un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.