FR 2120126 A1 19720811 FR 7147378 A 19711229 71 47378 2120126 1 la présente invention concerne de nouvelles chromones possédant une activité anti-allergique, des procédés pour les préparer et des compositions les contenant. Les chromones peuvent être représentées par l'une des deux 5 formules suivantes : 0 0 Y 0 0 dans laquelle E est un radical aryle portant éventuellement un ou plusieurs substituants, thiényle, furyle ou pyridyle et Y est un radical hydroxyalkylène inférieur, et dans laquelle E^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle in-20 férieur ou aryle portant éventuellement un ou plusieurs substituants ou un groupe hétérocyclique, E^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, Y^ est un radical albylène inférieur ou hydroxyalkylène inférieur, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et E^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 25 inférieur ou aryle portant éventuellement un ou plusieurs substituants, ou un groupe aralkyle inférieur. On a constaté que les chromones répondant aux formules (X) et (I') possèdent une activité anti-allergique et peuvent être utiliséeqdans les traitements thérapeutiques ou préventifs de 30 l'asthme. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre-de composant actif, une chromone répondant à l'une des formules (I) et (I') et des véhicules pharmaceutiquement acceptables et constituanfcdes agents thé-35 rapeutiques et préventifs pour l'asthme. L'invention a en outre pour objet des procédés pour préparer les nouveaux composés selon les formules (I) et (I'). Les procédés selon l'invention peuvent être définis par les deux schémas suivants i 0 0 - Y1 - Z - R5 71 47378 scaatà i 2120126 O — Y* - 0 10 COCH- H (i) E-COOH |lU ' ou m réactif dérivé d'un tel acide (ii) Acide 0 (^ - Y — 0 0 XU UX ; Lli 15 dans lequel Y' est un radical hydroxyalkylène inférieur dont le groupe hydroxy peut être éventuellement protégé par un groupe protecteur et E et Y sont tels que définis plus haut. SCHEMA II 0 OH 20 25 30 35 X - Y^ - Z - - ï!, - z - S}} [iv] Ijl H Y1 - Z - S' il' v v B2* dans lequel Z est un reste d'acide, Y'est un radical alkylène inférieur ou un radical hydroxyalkylène inférieur dont le groupe hydroxy peut éventuellement être protégé.paï un groupe protec-40 teur, S'^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur 71 47378 2120126 3 ou aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants ou un groupe aralkyle inférieur, alors que , Bg, , Z et sont tels que ci-dessus définis, à la condition que si R'^ est un atome d'hydrogène, le groupe -Z-R'^ puisse être protégé par un groupe 5 protecteur éventuel. La partie alkyle inférieur dans les radicaux alkyle inférieur et dans les radicaux aralkyle inférieur, des formules ci-dessus, œb avantageusement un radical d'hydrocarbure aliphatique monovalent contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple 10 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle isobutyle, t-butyle pentyle, hexyle, cyelohexyle etc., mais on préfère un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone. La partie aryle appropriée dans les radicaux aryle et aral kyle inférieur des formules ci-dessus peut être un hydrocarbure 15 aromatique monovalent ne contenant pas plus de 10 atomes de carbone, par exemple le radical phényle, tolyle, naphtyle,-etc.. Le groupe aryle précité peut porter un ou plusieurs substituants convenables tels qu'aleoxy inférieur (méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 20 hexyloxy etc), un groupe halogène (chlore, brome, iode ou fluor) un groupe carboxy, un gïoupe carboxy estérifié (méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxy-carbonyle, phényloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle etc) ou un groupe analogue. 25 Gomme partie alkylène inférieur appropriée dans les radi caux alkylène inférieur et hydroxyalkylène inférieur des formules indiquées, on peut mentionner les hydrocarbures aliphatiques divalents de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthylène, éthylène, méthyléthylène, propylène, butylène, éthylbutylène, 30 pentylène, hexylène, etc., mais de préférence, un alkylène inférieur de 1 à 4 atomes de carbone. Dans les formules précédentes, le groupe alê.oxy inférieur peut être un radical alc:oxy de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-35 butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc., mais on préfère un radical al-coxy inférieur de 1 à 4- atomes de carbone. Un groupe hétérocyclique convenable, dans les formules indiquées, peut être un groupe hétéromonocyclique insaturé contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, 40 (par exemple pyridyle, furyle, pyrimidinyle, éthiényle, etc.) 71 47378 4 2120126 ou un groupe analogue. Un reste d'acide convenable dans les formules peut être» par exemple, un résidu provenant d'un acide tel que l'acide chlo-rhydrique, suifurique, broMiydrique ou iodhydrique ou un résidu 5 d'un aulfate d'alkyle, d'un acide toluène sulfonique, d'un acide benzène-suifonique, d'un carbamate de dialkyle etc. Un groupe protecteur approprié pour le groupe hydroxy dans les formules peut être, par exemple, un groupe tétrahydropyrrmyle. dihydropyranyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, t-butyle, ben-10 zyle, acyle, par exemple, alcoxycarbonyle, tel que méthoxycarbo-nyle et éthoxycarbonyle, haloalcoxycarbonyle tel que 2-trichlor-étlioxycarbonyle et 2-tribrométhoxycarbonyle, benzoyle, 2-(benzyl-oxycarbonyl)benzoyle, etc) et autres groupes analogues. Un groupe de protection possible pour le groupe mercapto 1^ dans ces formules peut être, par exemple, un groupe tétrahydro-pyranyle, dihydropyranyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, t-butyle, benzyle, p-méthoxybenzyle, trityle, acyle £par exemple, alSoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle, haloalkyle tel que 2-trichloréthoxycarbonyle et tribrométhoxy-20 carbonyle, benzoyle, 2-(benzyloxycarbonyle)-bertzoyle, benzyloxy-carbonyle, etc.Jet autres groupes analogues. Pour préparer un composé de formule (I), on peut faire réagir un composé de formule (II) avec un acide carboxylique de formule (III) ou un dérivé réactif d'un tel acide, en présence 25 d'un catalyseur basique, puis faire réagir le composé résultant avec un acide. Le plus souvent, on effectue la réaction au sein d'un solvant inerte. On peut préparer l'un dès composés de départ de formule (II), à savoir le 1,3-bis(3-hydroxy-2-acétylphénoxy)-2-hydroxy-30 propane, par le procédé décrit dans le brevet belge n° 678.175 et on peut préparer par une technique analogue d'autres composés de formule (II). A titi?e de dérivés réactifs convenables pour le composé (13$, on peut mentionner les halogénures d'acide (par exemple 35 chlorures d'acide, bromures d'acide etc.), les esters d'acide, (par exemple, les esters méthylique, étbylique, propylique, iso-propylique, cyanométhylique, p-nitrophénylique, pentachloro-phénylique, 2,4,5-trichlorophénylique etc.) et autres dérivés analogues, 40 Un catalyseur basique convenable pour la réaction peut 71 47378 5 2120126 être, par exemple f un métal alcalin (lithium, sodium, potassium etc.), un alcoolate de métal alcalin (méthylate ou éthylàte de lithium, méthylate ou éthylàte de sodium, propylate ou isopro-pylate de sodium, méthylate ou éthylate de potassium, méthylate 5 de calcium, de magnésium ou d'aluminium etc.), des amides de métaux alcalins, (par exemple les amides de lithium, de sodium- ou de potassium) des hydrures de métaux; alcalins (par exemple des hydrures de lithium, de sodium, de potassium etc), un réactif-de Grignard (par exemple le "bromure d'éthyl-magnésium, le bromu-10 re d'isopropyl-magnésium, le bromure de diéthylamino-magnésium, le bromure de diisopropylamino-magnésium, le "bromure de mésityl— magnésium etc), un composé de trityle et .de métal alcalin (par exemple trityl-lithium, trityl-sodium, trityl-potassium etc) ou autres composés analogues. 15 Comme solvants appropriés pour la réaction, on peut citer le benzène, le toluène, l'éther, l'alcool, la pyridine et d'autres solvants inertes. Quand le composé (II) ou son dérivé réactif est liquide, on peut opérer même en l'absence d'un solvant. La température de la réaction n'est pas spécialement critique 20 et peut varier entre la température ambiante et une température élevée. On fait réagir le produit de réaction ainsi obtenu avec l'acide, par exemple l'acide iodhydrique, chlorhyclrique, brom-hydrique, acétique, sulfurique, etc. On peut effectuer la réac-25 tion en utilisant deux ou plusieurs acides en même temps et/ou un solvant tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, etc). La température n'est pas limitée mais on opère normalement à tiède ou à chaud. Quand on utilise le composé (II) dans lequel Y' est un ra-30 dical hydroxyalkylène inférieur dont le groupe hydroxy est protégé par un groupe de protection, ce dernier est éliminé pendant le déroulement de la réaction avec l'acide. On peut préparer lê composé de formule (I') en faisant réagir une5-hydroxychromone de formule (IV) avec un composé de 35 formule (V) et soumettre, le cas échéant, le composé résultant (VI) à une réaction d'élimination pour faire disparaître le groupe de protection. On peut préparer la 5-hydroxy-2-méthylchromone, c'est-à-dire l'un des composés (IV), par le procédé décrit dans Chemical 40 Abstracts, 52, 2002c (1956) et on peut préparer d'autres compossè 71 47378 2120126 6 (IV) par une technique analogue. La réaction du composé (IV) avec le composé (V) est avantageusement opérée en présence d'une hase telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (de sodium, de potassium etc.), un hydroxyde 5 d'un métal alcalino-terreux (de calcium, de magnésium, etc.), un carbonate de métal alcalin (de sodium, de potassium etc.), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple, de calcium, de magnésium, etc.), un carbonate hydrogéné de métal alcalin (par exemple le carbonate hydrogéné de sodium ou de potassium 10 etc.) ou autres bases analogues. On peut utiliser un mélange de plus de deux bases. Pour éliminer le gaz tel que le gaz chlorhy-drique qui se forme pendant la réaction, on a intérêt à opérer en introduisant de l'air ou un gaz inerte, tel que l'azote, dans le réacteur. On peut effectuer cette réaction dans un solvant, 15 tel qu'un solvant organique, par exemple le diméthylformamide, le diméthylsulf oxyde, la 1-méthylpipéridinone, la 1-méthyl-pyrolidinone etc. ou d'autres solvants organiques inertes comme le benzène, le dioxanne, le n-hexane, l'acétone etc.. La température de la réaction n'est pas spécialement critique et on opère 20 habituellement à tiède ou à chaud. Quand le composé résultant (¥1) contient un groupe hydroxy ou mercapto qui est protégé par un groupe de protection, on soumet le composé à une réaction d'élimination pour libérer le groupe protecteur. On opère cette réaction par la voie classique, 25par exejrçple par décomposition par un acide, réduction catalyti-que etc.. Le choix; de la réaction dépend de la nature du groupé protecteur. La décomposition avec un acide est l'un des procédés les plus fréquents et on le préfère pour libérer le groupe protecteur tel que le groupe tétrahycLropyranyle, dihydropyranyle, 30 triméthylsilyle, triéthylsilyle, benzyloxycarbonyle, alfioxycar-bonyle, 2-benzyloxycarbonyle, benzoyle, diphénylméthyle, triiyle, t-butyle, etc. Parmi les acides, on choisit, de préférence, l'acide fluorhydrique, bromhydrique, chlorhydrique, formique, trifluoracétique etc. Le choix; de l'acide dépend de la nature de 35 la réaction. On effectue fréquemment la réaction de décomposition dans un solvant organique hydrophile, dans l'eau ou dans un mélange d'eau et de solvant. On effectue la réduction catalytique pour libérer le groupe protecteur tel que le groupe benzyloxy-carbonyle, benzyle, benzyle substitué etc. Le catalyseur préféré 40 est un catalyseur au palladium bien que d'autres catalyseurs 71 47378 2120126 7 soient utilisables. D'autre part, la libération d'un groupe protecteur tel qu'un groupe alCoxycarbonyle substitué par un halogène ou un groupe benzoyle, peut se faire par traitement avec un métal lourd et avec un alcoolate, respectivement,, 5 les chromones selon les formules (I) et (ï5) possèdent une activité anti-allergique et peuvent servir coeius médicament pour 1e traitement de l'asthme. Dans ce qui suit, on indique ' les résultats des essais réalisés avec certains composés représentatifs selon l'invention. 1O Procédure d'essai On a provoqué une anaphylaxie cutanée passive par injection intraveineuse d'un antigène (albumine d'oeuf) ohea sous forme d'un mélange émulsionné dans 0,5 2*1 de l'adjuvant complet de Freund, cette injection se faisant dans les coussi-25 nets plantaires des rats. Après 9 à 12 jours, on a obtenu le sérum et on l'a conservé à -35°G)* Résultats de l'essai quantité de Inhibition Composé colorant (tf) (%) 30 1,3-bi s(2-phénylchrcmon-5- yloxy)-2-hydroxypropane 1,1 81,4 1,3-bis 2-(2-furyl)chromon— 5-yloxy -2-hydroxypropane 2,6 55,9 5-(2-éthoxyéthyloxy)-2 phénylchr o mone 2,7 54,3 35 Témoin 5,9 On voit donc que les composés de chromones de formules (I) et (I') constituent un anti-allergique efficace» On peut administrer ces produits par les procédés usuels en doses unitaires ordinaires ou en combinaison avec des véhi-30 cules pharmaceutiques usuels pour provoquer une activité anti 71 47378 g 2120126 allergique chez l'homme. C'est ainsi qu'on peut utiliser les composés sous forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent le composé actif en mélange avec un véhicule pharmaceutique organique ou minéral' convenant pour des applications par voie 5 entérale ou parentéraie. L'administration pa^oie orale, sous forme de comprimés, de capsules ou d'un liquide (suspension, solution ou émulsion) ainsi que l'administration par injection sont des techniques recommandées. Si l'on prépare des comprimés avec les ingrédients actifs, on peut utiliser des liants et des 10 agents de désintégration usuels qu'on emploie pour les médicaments administrés par. doses unitaires. Parmi les liants, on peut mentionner le glucose, le lactose, la gomme d'acacia, la gélatine, le mannitol, les pâtes amylacées, le trisilicate de magnésium et le talc. Les agents de désintégration peuvent être l'ami-15 don de mais, la kératine, la silice colloïdale, ou l'amidon de pomme de terre. Pour les administrations sous forme liquide, on utilise les véhicules liquides usuels. La dose ou quantité thérapeutiquement efficace des composés (I) ou (I') pour l'homme peut varier entre de larges limites, 20 par exemple entre environ 10 et 1000.mg par jour pour un adulte. La valeur supérieure de la dose n'est limitée que par l'ampleur de l'effet désiré et par des considérations économiques. Pour des administrations par voie orale, on utilise environ 1 à 30 mg de l'agent thérapeutique par dose unitaire. Pour les injections, 25 chaque dose injectable peut contenir 1 à 10 mg du principe actif. Bien entendu, la dose du principe actif peut varier considérablement, par exemple selon l'âge du patient et l'ampleur de l'effet thérapeutique désiré. L'expression "véhicule pharmaceutique" englobeefes substances non thérapeutiques qu'on utilise couram-30 ment pour des médicaments en doses unitaires, notamment des: charges, diluants, liants, lubrifiants, agents de désintégration et solvants. Naturellement, on peut administrer l'ingrédient actif, c'est-à-dire le composé pur, sans aucun véhicule pharmac e ut i que. 35 11 est également avantageux d'administrer cet ingrédient actif en mélange avec d'autres agents thérapeutiques, tels que destro nchodilatateurs. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée : 7147378 g 2120126 TCXiarPIE 1 A un mélange agité de 3,0 g de 1,3-bis(3-hydroxy-2-acétyl-phénoxy)-2-(2-t étrahydropyi?a:nyloxy)propane et 25 crn^ de benzoate d'éthyle, on a ajouté peu à peu 3 g d'hydrure de sodium à tempé-5 rature ambiante et on a ensuite chauffé le mélange agité pendant 15 heures à environ 100°C. On a versé le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on a lavé la solution aqueuse avec de l'éther, puis on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué. On a ext irait à l'éther les précipités jaunâtres, on a lavé la couche 10 éthérée avec de l'eau, on a séché et éliminé le solvant par dis-tillation. On a dissous le résidu dans un mélange de 50 cnr dé méthanol et 5 cm? d'acide chlorhydrique concentré, on a soumis le mélange au reflux pendant 20 minutes, on a concentré, dissous le résidu dans du méthanol et laissé la solution au repos pendant 15 16 heures. On a recueilli les précipités par filtration et on a recristallisé dans un mélange de chloroforme et de méthanol, ce qui a donné 0,7 g d'aiguilles incolores de 1,3-bis(2-phénylchro-mon-5-yloxy)-2-hydroxypropane, PJF. 218-220°0. Analyse pour C^H^O? 20 Calculé : C 74-,43 ; H 4,54 Trouvé : C 74-,04 j H 4,47 Par le procédé décrit dans cet exemple 1, on a également préparé les composés suivants : (1) le 1,3-bis [2-(3,4,5-triméthoxyphényl)chromon-5-yloxy J -2-hydroxypropane tétrahydraté, P.F. 166-167°C. obtenu par réaction de 1,3-bis(3-hydroxy-2-acétylphénoxy)-2-(2-tétrahydro-pyranyloxy)propane avec du 3,4,5-triméthoxybenzoate d ' éthyle (2) le 1,3-bis j2-(2-thiényl)chromon-5-yloxyj-2-hyiroxypropane mono-hydraté, P.P. 187-188°C. obtenu par réaction de 1,3-bis ( 3-hydroxy-2-ac étylphénoxy) -2- ( 2-t étr ahydr opyr anyloxy )propane avec du thiophène-2-carboxylate d'éthyle (3) le 1,3-bis [2-(2-furyl)chromon~5-yloxy] -2-hydroxypropane hémi-hydraté, P.F. 224-226°C. obtenu par réaction de 1,3-bis(3-hydroxy-2-ac étylphénoxy ) -2- ( 2-t étr ahydr opyranyloxy) -propane avec du furanno-2-carboxylate d'éthyle. EXEMPLE 2 On a ajouté goutte à goutte une solution de 2,2 g de 1,3-bis ( 3-hydroxy-2-ac étylphénoxy) -2- ( 2-t étr ahydr opyranyloxy)pr opane et 1,6 g de pyridine-4-carboxylate d'éthyle dans de la pycidine ■x 40 à une suspension agitée de 1,5 g d'hydrure de sodium dans 20 cnr 71 47378 1Q 2120126 de pyridine sèche et 021 a chauffé pendant 1 heure le mélange agité, à une température d'environ 100-110°C. On a versé le mélange de réaction dans de l'eau, on a lavé la solution aqueuse avec de l'éther à deux reprises, on a acidifié avec de l'acide acéti-5 que et on a extrait avec de l'éther- On a lavé la couche éthérée avec de l'eau, puis avec Une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, encore une fois avec de l'eau, on a séché et on a éliminé le solvant par distillation. On a ajouté au résidu 50 cm^ de méthanol et 5 crn^ d'acide chlorhydrique, on a soumis le mélange 10 au reflux pendant 10 minutes, on a recueilli les précipités par filtration et on les a mis en suspension dans de l'eau. On a alcalinisé la suspension aqueuse avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on a recueilli les précipités par filtration, on a recristallisé dans du méthanol aqueux et on a obtenu ^5 0,8 g d'une poudre jaunâtre de 1,3-bis[Î2-(4-pyridyl)chromon-5-yloxyj-2-hydroxypropane dihydraté, P.F. 165-167°C. Analyse pour C^ÏÏ2207N2 ' ^2° Calculé ; C 65,26 ; E 4,59 j S 4,91 Trouvé : C 65,04 ; H 4,65 ï W 4,86 20 EXEMPLE 5 On a chauffé pendant 10 heures au bain—marie à 100°C, un mélange agité de 9,5 g de 5-hydroxy-2-phénylchromone, 9,3 g de 1-phénoxy-2-brométhane, 6,6 g de carbonate de potassium anhydre et 100 cnr de diméthylformamide. On a versé le mélange dans de 25 l'eau glacée pour le refroidir, on a extrait la solution aqueuse avec du chloroforme, on a lavé la couche chloroformée avec de l'eau, on a séché et éliminé le solvant par distillation. On a recristallisé le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on a obtenu 4,5 g de paillettes brun-pâle de 5-(2-phénoxyéthoxy)-2-phényl-30 chromone, P.P. 196-197°C. Analyse pour Cg^H^gO^ Calculé : C 77,08 ; H 5,06 Trouvé : C 76,74 ; H 5,12. - Par un procédé analogue à celui de l'exemple 3, on a prépa-35 ré les composés suivants : (1) le 2- 2-(2-phé nylchromon-5-yloxy )éthoxy} benz oate de méthyle, P.P. 160-161°C. obtenu par réaction de la 5-hydroxy-2-phényl-chromone avec du. 2-(2-brométhoxy)benzoate de méthyle (2) la 5-(2-phénoxyéthoxy)-2-(2-thiényl)chromone, P.P. 173-174,5 40 °C obtenue par réaction de 5-hydroxy-2-(2-thiényl ) chromone 71 47376 ^ 2120126 avec du "ft-phénoxy-2-brométh.ane. (3) la 5-(2-éthoxyéthoxy)-2-(2-thiényl)chromone, P.P. 111-113°C obtenue par réaction de 5-hydroxy-2-(2-thiényl)-chromone avœ du 1-éthoxy-2-brométhane. 5 (4) la 5-(2-phénylthioéthoxy)-2-ph.énylchromone, P.P. 170-171oC« obtenue par réaction de 5-hydr oxy-2-phényl-chromone avec du 1 -phénylthio-2-brométhane. EXEMPLE 4 On a soumis au reflux pendant 90 minutes un mélange- agité 10 de 730 mg de 5-hydroxy-2-phénylchromone, 700 mg de 1 -ph.énoxy-2-brométhane, 460 mg de carbonate de pot as siuin&nhyàre et 7 cm^ de diméthylformamide, avec barbotage d'azote gazeux. On a versé le mélange dans de l'eau glacée, recueilli les précipités par fil-tration, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans de l'a-15 cétate d'éthyle, ce gui a donné des cristaux de 5-(2-phénoxy-éth.oxy)-2-phényl-chromone, P.P. 196-197°G. Par un procédé analogue à celui de l'exemple 4, on a préparé les composés suivants : (1) la 5~(2-éthoxyétho:xy)-2-phénylchromone, P.P. 94-96°C. obte-20 nue par réaction de 5~hydroxy-2-phénylchromone avec du 1- éth.oxy-2-brométhane. (2) la 5-(2-phénoxyéth.oxy)-2-méthylchromone, P.P. 142-144°C. obtenue par réaction de 5~hydroxy-2-méthylchromone avec le 1-phénoxy-2-brométhane. 23 EXEMPLE 5 On a chauffé pendant 3 heures, sur bain d'huile à 120°C, avec barbotafee d'azote gazeux, un mélange agité de 480 mg de 5-hydroxy-2-phénylchromone, 1,0 g de 1-phénoxy-2-triméthylsilyloxy-3-chloro-propane, 300 mg de carbonate de potassium anhydre et 30 5 cm^ de diméthylformamide. On a versé le mélange dans de l'eau glacée et extrait la solution aqueuse avec du chloroforme. On a lavé la couche chloroformée avec de l'eau, éliminé le solvant par distillation, dissou» le résidu dans un mélange>-de 15 cet de méthanol et 3 cm^ d'acide chlorhydrique concentré et on a traité 33 le mélange au reflux pendant 4 heures. On a distil-lé le solvant et extrait le résidu avec du chloroforme. On a lavé la couche chloroformée avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis de nouveau avec de l'eau, on a séché et on a distillé le solvant. On a recristallisé le résidu dans 40 un mélange de benzène et d'éther de pétrole et on a obtenu 71 47378 12 2120126 300 mg de cristaux de 5-(3-phénoxy-2-hydroxypropoxy)-2-phényl-chromone, P.P. 132-133°C. Analyse pour 024H20°5 Calculé : C 74:^1 j H 5,19 5 Trouvé : C 74-', 31 j H 5» 09 Par un procédé analogue à celui de l'exemple 5» on a préparé les composés suivants : (1) la 5-(2-hydroxyéthoxy)-2-phénylchromone, P.P. 123,5-124,5°C obtenue par réaction de 5-hydroxy-2-phénylchromone avec 1- 10 ( 2-tétrahydropyranyloxy) -2-brométh.ane, (2) la 5-(2-hydroxyéthoxy)-2-(2-thiényl)chromone, P.P. 160-161,5 °C. obtenue par réaction 5-hydroxy-2-(2-thiényl)chromone avec 1-(2-tétrahydropyranyloxy)-2-brométhane. (3) la 5-(3-éthoxy-2-hydroxypropoxy)-2-phénylchromone, P.P. 85-15 86,5°Ci obtenue par réaction de•5-hydroxy-2-phénylchromone avec 1-éthoxy-2-(2-tétrahydropyranyloxy)-3-chlDropropane. EXEMPLE 6 Par une technique analogue à celle des exemples 3» 4 et 5, on a préparé les. composés suivants : 23 (1) Acide 2- [2-(2-phénylchromon-5-yloxy)éthoxy] benzoïque, P.P. 184-185,5°C. (2) 7-Jnéth.oxy-5~(2-phénoxyéthoxy)-2-phénylchromone, P.P. 156 -157,5°C. (3) 5-(2-éthylthioéthoxy)-2-phénylchromone, P.P. 110 -111°C. 25 (4) 5-(2-benzyloxyéthoxy)-2-phâîy3û'hromone, P.P. 102-103°C (5) 5-(2-éthoxyéthoxy)-2-(3-pyridyl)chromone, P.P. 121-123°C. (6) 5-(2-phénoxyéthoxy)chromone, P.F. 100-101°C. (7) 5-(2-éthoxyéthoxy)chromone, P.E. (4mmHg) 183°C. (8) 5-(2-éthoxyéthoxy)-2-(3-chlorophényl)chromone, P.P. 127 r 30 128,5°C. EXEMPLE 7 Une composition appropriée pour comprimés comprend : Grammes (1) 1 » 3-his(2-phénylchromon-5-yloxy)-2- hydroxypropane 1 (2) Lactose 70 (3) Amidon 5 (4) Stéarate de magnésium 2 On prépare 100 comprimés dont chacun contient 10 mg de l'ingrédient actif. 71 47378 15 2120126 EXEMPLE 8 Une composition appropriée pour comprimés comprend : (1) 5-(2-éthoxyéthoxy)-2-phénylchromone 2 g (2) Mannitol 90 S 5 (3) Amidon 6 S (4) Stéarate de magnésium 2 g On prépare 100 comprimés dont chacun contient 20 mg de l'ingrédient actif. 71 47378 14 2120126 BEVEKDIOATIONS 1. Composé répondant à l'une des formules (I) et (I') ci- après : O O Y •O O 5 rA(A/ L X/\)y^R et O 0 10 2 (I') dans lesquelles, E est un radical aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants, ou un radical thiényle, furyle ou pyridyle; 15 Y est un radical hydroxyalkylène inférieur ; R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants ou un groupe hétérocyclique; Rg est un atome d'hydrogène ou un radical a? coxy inférieur; Y^ est un radical alkylène inférieur ou hydroxyalkylène inférieur; Z est 20 un ttome d'oxygène ou de soufre; et R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou aryle pouvant porter 1 ou plusieurs substituants ou un radical aralkyle inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qull répond à la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R est un radical 25 aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants, thiényle, furyle ou pyridyle et Y est un radical hydroxy-alkylène inférieur. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un radical phényle, 3,4,5-^i'iiaéthoxyphényle, thiényle, furyle ou pyridyle et Y est un radical 2-hydroxypropylène. 30 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I'), dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants ou un groupe hétérocyclique, R^ est un atome d'hydrogène ou un radical a] Qoxy inférieur, Y^ est 35 un radical alkylène inférieur ou hydroxy-alkylène inférieur, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants ou un radical aralkyle inférieur. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce 40 que est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, phényle, 71 47378 2120126 15 chlorophényle, thiényle, ou pyridyle, R^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, Y^ est un radical éthylène ou hydroxy-propylène, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R^ est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, phényle, carboxyphényle, 5 méthoxycarbonylphényle ou "benzyle. 6.. Procédé de préparation d'un composé selon la formule (I) dans laquelle R est un radical aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants, thiényle, furyle ou pyridyle et Y est un radical hydroxyalkylène inférieur, caractérisé en ce qu'on fait 10 réagir un composé de formule (II) CH^CO— O - Y' - 0 COGH, l3 (II) 15 HO 0H dans laquelle Y' est un radical hydroxyalkylène inférieur dont le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe protecteur, avec un acide carboxylique de formule (III) R-COOH (III) 20 dans laquelle R est tel que défini précédemment, ou un dérivé réactif de cet acide, en présence d'un catalyseur basique, après quoi on fait réagir le composé résultant avec un acide. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I1) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle in-25 férieur ou aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants ou un groupe hétérocyclique, Rg est un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, Y^ est un radical alkylène inférieur ou hydroxy-alkylène inférieur, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur 30 ou aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants ou un radical aralkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV): 0 OH 35 (TV dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule V: X - Y^ - Z - R'3 (V) 40 dans laquelle X est un résidu acide, Y'^ est un radical alkylène 71 47378 16 2120126 inférieur ou hydroxyalkylène inférieur dont le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe protecteur, R'^ est ion atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou aryle pouvant porter un ou plusieurs substituants ou un radical aralkyle inférieur et 5 Z est tel que défini plus haut, à la condition que lorsque R'^ est un atome d'hydrogène, -Z-R'^ puisse être protégé par un groupe protecteur; et, si nécessaire, on soumet le composé de formule (VI): 10 (VI) dans laquelle R^, Z et R'^ sont tels que définis plus 15 haut, à une réaction d'élimination. ■ 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins l'un des composés selon les formules (i) et (I') et un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour ces composés.