FR 2134435 A1 19721208 FR 7214422 A 19720424 72 14422 1 2134435 La présente invention se rapporte à des dérivés du benzo-furanne doués d'activités pharmacologiques notamment de propriétés fibrinolytiques ou antifibrinolytiques ainsi qu'à leurs sels d'addition non toxiques. 5 L'invention se rapporte également à la préparation de ces dérivés du benzofuranne. Les composés pharmacologiquement actifs faisant un des objets de la présente invention sont des dérivés benzofuranniques correspondant à la formule générale : dans laquelle R-j représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié 15 contenant de 1 à 8 atomes de carbone, cyclohexyle, phényle, méthyl-^f phényle ou chloro-^- phényle, R£ représente pyridyl-4 ou le dérivé N-oxyde correspondant et R^ représente hydrogène, hydroxy, méthyle,méthoxy, chlore ou brome, ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces dérivés. 20 La présente invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif au moins un des dérivés tels que définis dans la formule I ou un des sels d'addition non toxiques de ces dérivés, en association avec un véhicule pharmaceutique approprié. La présente invention se rapporte également au 25 procédé de préparation de ces compositions pharmaceutiques ou vétérinaires. Tous les dérivés N-oxydes de l'invention sont des composés nouveaux et beaucoup parmi les autres composés sont également nouveaux. Pour ce qui concerne les dérivés qui figurent dans la littérature, aucune 30 activité pharmacologique ne leur a été attribuée. L'invention se rapporte, en conséquence, également à de nouveaux dérivés du benzofuranne correspondant à la formule I, dans laquelle les valeurs de R-], R2 et R^ sont telles que, lorsque R2 représente un radical pyridyl-^f et Rj représente l'hydrogène, R-j est 35 autre qu'un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, n-butyle ou phényle et lorsque Rg représente un radical pyridyl-^ et Rj représente hydroxy, méthyle, méthoxy, chlore ou brome, R-j est autre 72 14422 2 2134435 qu'un groupement alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou n-butyle, ainsi qu'ans sels à^sààiticm non taxiqaes ^értvéff. Comme indiqué précédemment on a constaté que les dérivés du benzofuranne de l'invention possèdent de remarquables propriétés fibrino-5 lytiques ou antifibrinolytiques. Enfin, la présente invention se rapporte à une méthode de traiter un organisme humain ou animal de façon à induire la fibrinolyse ou combattre des syndromes fibrinolytiques. Ces activités s'exercent non seulement au niveau de la paroi 10 vasculaire mais encore au niveau plasmatique, ce qui différencie les composés de la présente invention des nombreuses substances connues qui possèdent des propriétés fibrinolytiques ou antifibrinolytiques telles que par exemple, l'acide nicotinique, l'o-((3-hydroxy-éthyl)-rutoside, l'éthyl-tri-0-benzyl-3,5,6 D-glucofuranoside et l'acide £-aminocaproïque. 15 Ces propriétés sont susceptibles de rendre les composés fibrinolytiques de l'invention particulièrement utiles dans le traitement des désordres veineux et des états thrombo-emboliques (associés ou non à une hyperlipidémie) et les composés antifibrinolytiques utiles dans le traitement des syndromes fibrinolytiques aigus, subaigus, latents ou 20 locaux. Des syndromes fibrinolytiques peuvent notamment se présenter dans des cas tels que ceux repris ci-dessous à titre d'exemples : Aigu : chirurgie générale, obstétrique. Subaigu : hémopathies, cancer, choc, infections aiguës, cardiopathies 25 cyanogènes, anévrisme, cirrhose. Latent : polyglobulisme, thr'ombocythémies, insuffisances hépatiques. Local : chirurgie thoracique, urologie, chirurgie orthopédique. En ce qui concerne plus particulièrement les états thrombo-emboliques, la technique de traitement actuellement utilisée repose sur 30 l'emploi des anticoagulants. Ce type de médication, bien que satisfaisant jusqu'à un certain degré, n'est pas sans présenter un certain danger. Dans son ouvrage intitulé "Biologie des Hémorragies et des -Thromboses" (Masson & Cie. 1966), C. EABY souligne ce problème lorsqu'il aborde le traitement des maladies cardrovascuiaires. Il-écrit notamment à propos 35 des anticoagulants : "-Insuffisants, ils sont inefficaces et apportent une sécurité illusoire. -Excessifs, ils deviennent dangereux et provoquent des complications 72 14422 3 2134435 hémorragiques parfois mortelles. -Mal choisis, ils risquent d'être en même temps inutiles et nocifs." Plus loin dans son ouvrage, le même auteur recommande : "Pour lutter contre les thromboses constituées ou en évolution, la théra-5 peutique la plus logique consisterait à utiliser des produits directement thrombolytiques ou capables d'intensifier le système lytique physiologique..." De ceci on peut légitimement conclure que 1'agent idéal pour combattre les états thrombo-emboliques, qu'ils soient latents, évolutifs 10 ou déjà constitués, serait une substance capable d'exercer une double action à savoir : -la dissolution complète du thrombus in situ. -la prévention de formation de nouveaux thrombi sans influencer la coagu-labilité du sang. 15 Différents essais entrepris avec les composés de l'invention indiquent que ceux qui appartiennent à la catégorie des fibrinolytiques possèdent ces propriétés. Effectivement, on a observé que les composés fibrinolytiques de l'invention exercent un effet dissolvant direct sur les thrombi au 20 niveau même de la paroi vasculaire et, à un degré moindre, au niveau du milieu plasmatique sanguin. De plus, on a constaté que ces composés n'exercent aucune action anticoagulante et ne potentialisent pas d'effets anticoagulants existants. En même temps, ils créent dans le flux sanguin, des conditions 25 qui tendent à prévenir la formation de thrombi. On a également découvert que l'action des composés de l'invention qu'ils soient fibrinolytiques ou antifibrinolytiques est rapide, intense et de longue durée. Finalement, même après une période d'administration assez prolongée on a observé aucun signe d'accoutumance. 30 Des essais pharmacologiques ont été entrepris en vue de mettre en évidence les activités fibrinolytique ou antifibrinolytique des composés de formule I. A cet effet, on a adopté la méthode de Todd (J. Pathol. Bacter. £8, 281, 1959) adaptée à la veine cave inférieure du rat comme décrit dans Arzn. Forschung, 20, 358, 1970. 35 Dans ces essais, on a utilisé une dose unique de 100 mg/kg de chaque composé à étudier, administré par voie intrapéritonéale. Des rats mâles pesant 150 à 200 g et à jeun depuis 2^ heures 72 14422 k 2134435 ont été repartis en deux groupes. On a administré aux animaux du premier groupe la dose du composé à étudier indiquée précédemment. Les animaux de l'autre groupe, qui constituait le groupe témoin, ont été traités exactement de la même façon que les animaux du premier groupe à l'excep-5 tion du composé à étudier qui a été remplacé chez les animaux témoins par une quantité équivalente de l'excipient ou diluent utilisé dans la dose. Après 40 minutes, on a sacrifié les animaux traités en même temps que les animaux témoins. Les veines ont été immédiatement prélevées, rincées à l'eau physiologique et coupées à congélation à 20 microns. 10 Sur chaque préparation, on a réalisé un film de fibrine obtenu par le dépôt d'une solution de fibrinogène bovin riche en plasminogène, et d'une solution de thrombine. Les préparations ont toutes été incubées à 37 °C pendant 30 minutes, cette période s'étant révélée au cours d'essais préliminaires 15 comme la période d'incubation la plus adéquate. Toutes les préparations ont alors été fixées au moyen d'une solution neutre à 10# de formol, colorées à 1'hématoxyline de Harris et montées à la gélatine. L'examen microscopique a permis de distinguer trois degrés de réaction : Valeur = 0 : le film de fibrine était intact. 20 Valeur = 1 : les plages de lyse au niveau de 1'endothélium étaient disséminées. Valeur = 2 : les plages de lyse étaient plus importantes et plus ou moins confluantes. Valeur =3:1a fibrine en contact avec 1'endothélium était 25 complètement lysée. L'index fibrinolytique représente la moyenne des valeurs obtenues pour chaque incubation. On a enregistré les résultats suivants. Ces résultats expriment en pourcents les variations de l'index fibrinolytique des groupes 30 d'animaux traités par rapport à celui des animaux témoins, fin résultat positif indique un degré d'activité fibrinolytique alors qu'un résultat négatif indique un degré d'activité antifibrinolytique. 72 14422 5 2134435 Bi ï?2 E3 Activité (#) : éthyle pyridyl-4 hydrogène + 110 : n-butyle pyridyl-4 hydrogène + 61 : éthyle pyridyl-^f chlore - 12 5 éthyle pyridyl-4 N-oxyde hydrogène + 72 : n-propyle pyridyl-4 hydrogène + 83 : éthyle pyridyl-4 méthyle + 67 : éthyle pyridyl-^ brome + 13 : 10 isopropyle pyridyl-^ hydrogène + 176 : méthyl-2 propyl-1 pyridyl-4 hydrogène + 51 : diméthyl-2,2 propyl-1 pyridyl-A- hydrogène + 1k : méthyl-3 butyl-1 pyridyl-A- hydrogène 00 j-+ 15 phényle pyridyl-^f hydrogène - 35 : chloro-^ phényle pyridyl-^ hydrogène - k2 : butyl-2 pyridyl-^f hydrogène + 21 : méthyl-^f phényle pyridyl-4 hydrogène + 21 : pentyl-2 pyridyl-^ hydrogène + 8 *: 20 pentyl-3 pyridyl-4 hydrogène + 66 i heptyl-'f pyridyl-^ hydrogène - 8 i n-hexyl pyridyl-4 hydrogène + 115 : n-octyl pyridyl-^f hydrogène + 37 : cyclohexyl pyridyl-4 hydrogène + 112 : 25 méthyle pyridyl-'f méthoxy - hO : Le Tableau précédent montre que le composé le plus actif comme fibrinolytique est la pyridyl-^(isopropyl-2)-3 benzofuryl cétone ci-après dénommé Composé A alors que la pyridyl-Mp-chloro-phényl-2)-3 benzofuryl cétone est le plus actif comme antifibrinolytique. 72 14422 6 2134435 Des essais pharmacologiques ultérieurs ont été entrepris suivant la technique de Todd de façon à mettre en évidence le degré d'activité exercée à différents temps après l'administration. On a administré par voie intrapéritonéale à un groupe de rats, 5 une dose unique de 100 mg/kg du Composé A, puis on a sacrifié les animaux à différents temps après l'administration. Ce test a révélé que l'activité du Composé A était significative après 15 minutes, atteignait son maximum après kO minutes et avait disparu après 90 minutes. On a également administré la même dose unique par voie intra-10 gastrique à un groupe de rats et on a poursuivi le même processus. Ce test a démontré que, suivant ce mode d'administration, l'activité du Composé A était significative 2 heures après l'administration, atteignait son maximum après 5 heures et avait disparu après 15 heures. Le même test pratiqué sur rats, par voie intramusculaire, avec 15 une dose de 50 mg/kg a montré que l'activité du Composé A était significative après une heure et demie, atteignait son maximum après deux heures et demie et avait disparu après quatre heures. A des fins de comparaison, on a entrepris un test similaire, par voie intrapéritonéale, sur rats, en utilisant les substances suivantes 20 reconnues comme ayant, aux doses indiquées, des propriétés fibrinolytiques chez l'être humain : On a sacrifié les animaux à différents temps jusque 60 minutes après l'administration et on constaté qu'aucune des substances précitées n'avait provoqué d'augmentation de l'index fibrinolytique à la fin de la 30 période de 60 minutes, alors que les dérivés de l'invention, et en particulier le Composé A, avaient montré une augmentation appréciable de leur index fibrinolytique après bO minutes. On a également effectué des tests en vue -d'étudier la relation dose/effet des composés de l'invention en ce qui concerne leur activité 35 au niveau de la paroi vasculaire. Dana ce cas, les composés ont été administrés à des rats par voies intrapéritonéale et intragas-trique. On a divisé les animaux en différents groupes qui ont reçu Substance o-(|3-hydroxy-éthyl)-rutoside éthyl-tri-0-benzyl-3i5 D-glucofuranoside 25 acide nicotinique 50 mg/kg (toxique aux doses supérieures) Dose unique 600 mg/kg 500 mg/kg 72 14422 7 2134435 différentes doses des composés à étudier. Quarante minutes après l'administration, on a sacrifié tous les animaux qui avaient reçu les composés par voie intrapéritonéale. Dans le cas du Composé A, on a trouvé que l'activité était significative à 0,8 mg/kg et qu'elle croissait progressivement pour atteindre son maximum aux environs de 10 mg/kg. Les animaux qui avaient reçu les composés par voie intragastrique ont tous été sacrifiés 5 heures après l'administration. Dans ce cas, on a trouvé qu'en ce qui concerne le Composé A, l'activité était significative à 1 mg/kg et croissait progressivement pour atteindre son maximum à 12,5 mg/kg. Dans une autre série de tests, où l'on a administré à des rats 50 mg/kg du Composé A chaque jour durant trois mois, on a trouvé que l'index fibrinolytique, qui s'était élevé rapidement jusque 170^, est resté à ce niveau pendant toute la période de trois mois. Ce résultat montre que l'action est continue et ne tend pas à disparaître à la différence des autres substances ayant des propriétés fibrinolytiques, telles que l'acide nicotinique, dont l'action disparait après deux ou trois jours. Différents tests tels que le test du temps de Howell, le test de tolérance à l'héparine et le test du temps de Quick ont montré que les composés de l'invention n'exercent pas d'influence sur la coagulation sanguine. Aucune potentialisation des effets des anticoagulants n'a été observé. Des composés de formule I exercent également un effet fibrinolytique au niveau du plasma, ce qui a été mis en évidence, in vitro, sur du plasma humain selon la technique de Von Kaulla (J. Med. Chem. 8^, 164, 1965). A cet effet, on a préparé des caillots dans des conditions standardisées à partir de plasma humain recalcifié. On a introduit ces caillots dans des solutions du Composé A de plus en plus diluées et tamponnées à 37°C. On a examiné les caillots des différentes solutions après 24, 48 et 72 heures et on a noté le degré de décomposition. A la concentration de 20 m.mole/ml, il y avait lyse des caillots après 48 heures. Suivant le même test, on a trouvé que l'acide nicotinique, 1'éthyl-tri-0-benzyl-3»5j6 D-glucofuranoside et 1'o-(p-hydroxy-éthyl)-rutoside étaient inactifs» Le test de l'euglobulin lysis time et le test des plaques 72 14422 8 2134435 d'Astrup expérimentés in vivo sur le chien non anesthésié ont montré que les composés de l'invention sont particulièrement' actifs au niveau du plasma animal. On a trouvé, par exemple, qu'une dose journalière de 100 mg/kg du Composé A administrée- par voie intragastrique à cinq chiens 5 non anesthésiés a provoqué une activité fibrinolytique de 189,2% dans le test de l'euglobulin lysis time et de 113,2# dans le test des plaques d'Astrup comparativement aux mêmes tests pratiqués sur le sang des mêmes animaux avant de recevoir le composé. Ces résultats ont été confirmé ultérieurement sur d'autres 10 chiens par thrombélastographie sur la fraction euglobulinique du plasma. D'autres essais pharmacologiques ont permis de déterminer le degré d'activité fibrinolytique à différents temps après l'administration selon la technique de Fearnley [Clin. Sci. , _1_6, 6k$ (1957)]. On a pratiqué ce test sur des rats qui ont reçu une dose unique 15 de 50 mg/kg du Composé A sous la forme d'une suspension à 1# dans la gomme arabique. On a trouvé, de cette façon, que l'activité du Composé A était significative après 20 minutes, atteignait son maximum après ko minutes et avait disparu après 80 minutes. On a également entrepris des essais sur rats en vue d'étudier 20 la relation dose/effet des composés de l'invention au niveau du plasma. On a divisé les animaux en plusieurs groupes qui ont reçu différentes doses intrapéritonéales des composés à étudier. Quarante minutes après l'administration, on a sacrifié les animaux et on a trouvé que l'activité fibrinolytique au niveau du plasma, dans le cas du Composé A, était 25 significative aux environs de 6 mg/kg pour augmenter progressivement et atteindre son maximum à 25 mg/kg. En ce qui concerne plus particulièrement la dissolution des thrombi in situ, on a pratiqué des essais sur chiens auxquels on a provoqué artificiellement un thrombus. A cette fin, on a utilisé la 30 méthode décrite par Eoschlau et Coll. dans Canad. J. Biochem» Physiol., kO, 1919 (1962). Selon cette technique, on met à nu sous anesthésie, l'artère fémorale et on réduit le courant sanguin d'environ deux tiers par une ligature. On place ensuite une pince à environ trois centimètres en amont de la ligature. On implante une aiguille dans l'artère entre la 35 pince et la ligature et on fait passer un mandrin émoussé par le creux de l'aiguille. On érode alors la totalité de l'intérieur de la paroi artérielle au moyen du mandrin que l'on retire ensuite avec l'aiguille. 72 14422 9 2134435 On enlève la pince et on suture la blessure. Après 48 heures on anesthésie de nouveau l'animal et on vérifie la présence du thrombus après quoi on enlève la ligature. On ne retient que les animaux présentant un thrombus occlusif pour la suite de l'expérience. On administre le composé à 5 étudier par voie orale, dès que le thrombus s'est formé. Après un nombre donné de jours, on sacrifie l'animal et on enlève la portion d'artère dans laquelle se situe le thrombus. On soumet alors le thrombus à une coloration histologique au moyen de fuchsine paraldéhyde qui permet d'apprécier avec précision l'état du thrombus provoqué. 10 Dans les essais expérimentaux sur le thrombus pratiqués dans le cadre de l'invention, on a trouvé que leifarombus était complètement dissous par une dose journalière par voie orale de 100 mg/kg du Composé A administrée durant une période de 10 jours tandis que le même résultat était obtenu avec 25 mg/kg du Composé A administrés oralement durant une 15 période de 20 jours. On a également étudié, par voie intragastrique, les effets des composés de formule I sur le taux de lipides circulants chez les rattes ovariectomisées. Des tests pratiqués avec le Composé A à la dose de 50 mg/kg ont permis de constater une diminution significative de la concen-20 tration des glycérides du sang. Des tests de toxicité entrepris sur rats et souris par voies intrapéritonéale et intragastrique ont révélé pour le Composé A, une LD^q de 950 mg/kg par voie intrapéritonéale et de1100 mg/kg par voie intragastrique chez le rat. Chez la souris, les résultats étaient respec-25 tivement de 550 mg/kg et de 1500 mg/kg pour le même Composé A. Puisque la dose normale pharmacologiquement active est d'environ 100 mg/kg, on peut conclure que les doses toxiques dépassent de loin cette valeur, ce qui offre une très grande marge de sécurité. Les compositions pharmaceutiques et vétérinaires selon l'in-30 vention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, elles peuvent prendre la forme, par exemple, d'une capsule, d'un comprimé, d'une pilule, d'une poudre ou d'un sirop pour l'administration orale ou d'une solution stérile pour l'administration 35 parentérale. Suivant le mode d'administration choisi, les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en 72 14422 10 2134435 mettant en association au moins un des composés de la formule I ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, talc, stéarate de 5 magnésium, silice colloïdale, acide alginique, gélatine, polyvinylpyr-rolidone, stéarate de polyoxyéthylèneglycol ou propylèneglycol. Les dérivés du benzofuranne représentés par la formule I peuvent être préparés, selon l'invention, au moyen d'un procédé connu, tel qu'en faisant réagir, en présence de chlorure d'aluminium et de pré-10 férence dans un milieu inerte, tel que, par exemple, le sulfure de carbone ou le dichloréthane, le chlorhydrate du chlorure d'isonicotinoyle ou le N-oxyde du chlorure d'isonicotinoyle, avec un dérivé approprié du benzofuranne représenté par la formule générale : 15 R^-y\ II .-H-, w dans laquelle R Les composés de départ de formule II sont des produits connus 20 ou peuvent être préparés par des procédés connus comme décrit dans,J. i Chem. Soc. 3688 (1955). Les sels d'addition non toxiques des composés de formule I peuvent être préparés en traitant la base libre au moyen d'un acide approprié, de préférence, en présence d'un milieu organique tel que, par 25 exemple, le benzène ou le tetrahydrofuranne. Les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires de l'invention sont préparées suivant des procédés connus caractérisés en ce qu'on met en association avec des excipients pharmaceutiques appropriés au moins un des dérivés définis dans la formule I ou un sel non toxique de 30 ce dérivé, les excipients pharmaceutiques pouvant être sélectionnés, par exemple, parmi ceux énumérés ci-dessus. L'invention sera illustrée par les Exemples suivants : EXEMPLE 1 Préparation de la pyridyl-4(isopropyl-2)-3 benzofuryl cétone et de son 35 chlorhydrate. . • Dans un ballon de un litre à trois tubulures muni d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre plongeant, d'une ampoule à brome et 72 14422 11 2134435 d'un agitateur mécanique, on introduit 200 ml de dichloréthane sec, k-3 g (0,253 mole) du chlorhydrate de chlorure d'isonicotinoyle et 63,5 g de chlorure d'aluminium anhydre. Tout en agitant vigoureusement, on abaisse la température jusque 10°C au moyen d'un bain de glace. On introduit 5 alors, goutte à goutte, par l'ampoule, 27,3 g (0,17 mole) d'isoprôpyl-2 benzofuranne tout en maintenant la température aux environs de 10°C. On agite ensuite la solution pendant 22 heures à température ambiante puis on décompose le complexe, ainsi formé, par 200 ml environ d'une solution aqueuse à 20# d'acide chlorhydrique. Durant cette opération, on maintient 10 la température du milieu réactionnel en dessous de 30°C, On verse alors le mélange réactionnel dans un bêcher contenant environ 500 g de glace et on alcalinise le milieu par addition, sous agitation, d'une solution aqueuse à 50# de soude caustique. Durant cette opération, on maintient la température du milieu réactionnel en dessous de 30°C. On redissout 15 ensuite l'hydroxyde d'aluminium, qui a précipité, par addition d'une quantité supplémentaire de la solution aqueuse à 50# de soude caustique. On décante la phase organique et on extrait deux fois la phase aqueuse au moyen de dichloréthane. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau puis on les sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le 20 dichloréthane sous pression réduite et on distille le résidu huileux sous haut vide. De cette manière, on obtient 25,7 g d'une huile très visqueuse qui bout à 135-145°C sous 0,001 mm Hg, ce qui représente un rendement de 59,6#. Le produit résultant c'est-à-dire la pyridyl-Misopropyl-2)-3 25 benzofuryl cétone cristallise au repos. P.F. 108°C (après recristallisation dans 1'isopropanol). On prépare le chlorhydrate en dissolvant tout d'abord dans l'éther la base libre obtenue comme décrit précédemment, puis en introduisant de l'acide chlorhydrique gaseux dans la solution résultante. Oh 30 complète la précipitation du chlorhydrate en ajoutant une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. On filtre le produit formé qu'on lave ensuite sur filtre avec de l'éther. Après séchage sous vide, on recristallise le chlorhydrate dans un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et d'isopropanol. 35 De cette manière, on obtient 20,5 g du chlorhydrate de la pyridyl-Misopropyl-2)-3 benzofuryl cétone, ce qui représente un rendement de 80#. 72 14422 12 2134435 P.F. 165°C (décomposition). . D'une manière analogue à celle décrite jrrécré'dennirent!, art a préparé les composés suivants au départ des produits indiqués : Point de fusion 5 A partir du méthyl-2 benzofuranne : pyridyl-4(méthyl-2)-3 benzofuryl cétone 80°C A partir du méthyl-2 méth.oxy-5 benzofuranne : pyridyl-4(méthyl-2 méthoxy-5)-3 benzofuryl cétone 45°C A partir du éthyl-2 benzofuranne : 10 pyridyl-4(éthyl-2)-3 benzofuryl cétone 60°C (chlorhydrate : 145°C) A partir de éthyl-2 méthyl-5 benzofuranne : chlorhydrate de pyridyl-4(éthyl-2 méthyl-5)-3 benzofuryl cétone 170°C 15 A partir de éthyl-2 chloro-5 benzofuranne : pyridyl-4(éthyl-2 chloro-5)-3 benzofuryl cétone 98°C A partir de éthyl-2 bromo-5 benzofuranne : pyridyl-4(éthyl-2 bromo-5)-3 benzofuryl cétone 90°C A partir de n-propyl-2 benzofuranne : 20 pyridyl-4(n-propyl-2)-3 benzofuryl cétone P.E. 145-150°C (0,005 mm Hg) A partir de n-butyl-2 benzofuranne : pyridyl-4(n-butyl-2)-3 benzofuryl cétone 52°C A partir de (butyl-2)-2 benzofuranne : 25 chlorhydrate de pyridyl-4[(butyl-2)-2]-3 benzofuryl cétone 183°C A partir de (propyl-1 méthyl-2)-2 benzofuranne : chlorhydrate de pyridyl-4[(propyl-1 méthyl-2)-2]-3 benzofuryl cétone 132°C 30 A partir de (pentyl-2)-2 benzofuranne : chlorhydrate de pyridyl-4[(pentyl-2)-2]-3 benzofuryl cétone 142°C A partir de (pentyl-3)-2 benzofuranne : pyridyl-4C(pentyl-3)-2]-3 benzofuryl cétone P.E. 185-200°C 35 (0,01 mm Hg) A partir de (butyl-1 mêthyl-3)-2 benzofuranne : pyridyl-4C(butyl-1 méthyl-3)-2]-3 benzofuryl cétone P.E. 160-170°C (0,001 mm Hg) 72 14422 13 2134435 A partir de (propyl-1 diméth.yl-2,2)-2 benzofuranne : pyridyl-4[(propyl-1 diméthyl-2,2)-2]-3 benzofuryl cétone 5 A partir de (heptyl-4)-2 benzofuranne : pyridyl-4[(heptyl-4)-2]-3 benzofuryl cétone A partir de cyclohexyl-2 benzofuranne : chlorhydrate de pyridyl-4(cyclohexyl-2)-3 10 benzofuryl cétone A partir de phényl-2 benzofuranne : pyridyl-Mphényl-2) -3 benzofuryl cétone A partir de (méthyl-4 phényl)-2 benzofuranne : pyridyl-4C(méthyl-4 phényl)-2]-3 benzofuryl cétone 13 A partir de (chloro-4 phényl)-2 benzofuranne : pyridyl-4C(chloro-4 phényl)-2]-3 benzofuryl cétone A partir de n-hexyl-2 benzofuranne : chlorhydrate de pyridyl-4(n-hexyl-2)-3 benzofuryl cétone 120°C A partir de n-octyl-2 benzofuranne : 20 chlorhydrate de pyridyl-4(n-octyl-2)-3 benzofuryl cétone 120°C EXEMPLE 2 Préparation du N-oxyde de la pyridyl-4(éthyl-2)-3 benzofuryl cétone. Dans un ballon de 500 ml à trois tubulures muni d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre plongeant, d'une ampoule à brome et 25 d'un agitateur mécanique, on introduit 175 ml de dichloréthane 360,14,6 g (0,10 mole) d'éthyl-2 benzofuranne et 24,5 g (0,15 mole) de N-oxyde du chlorure d'isonicotinoyle. On agite le mélange qu'on, refroidit ensuite à la température de 5°C au moyen d'un bain de glace. Par petites portions, on ajoute 37,5 g de chlorure d'aluminium en prenant soin de maintenir la 30 température du milieu entre 10 et 15°C. On poursuit l'agitation pendant 24 heures à 20°C. On refroidit le mélange au moyen d'un bain de glace et on hydrolyse le complexe réactionnel avec une solution d'acide chlorhydrique à 20#. On extrait la phase organique au dichloréthane, on la lave à l'eau puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre et on '35 évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise ensuite le résidu solide dans 1'isopropanol. De cette manière on obtient 5,1 g de N-oxyde de la pyridyl-4(éthyl-2)-3 benzofuryl cétone, ce qui représente un rendement de 19,1#. P.E. 175-180°C (0,001 mm Hg) P.E. 165-170°C (0,001 mm Hg) 195°C 112°C 120°C 120°C 72 14422 14 2134435 P.F. 135°C. EXEMPLE 3 On a préparé des comprimés selon des techniques pharmaceutiques connues, par compression des ingrédients suivants sous la forme de poudres non granulées : Comprimé A pyridyl-4(isopropyl-2)-3 benzofuryl cétone Cellulose microcristalline Lactose 10 Polyvinylpyrrolidone Silice colloïdale Talc Stéarate de magnésium Acide alginique 15 Comprimé B pyridyl-4(isopropyl-2)-3 benzofuryl cétone Lactose Amidon de maïs 20 Gélatine Acide alginique Stéarate de magnésium Comprimé C 25 pyridyl-4(isopropyl-2)-3 benzofuryl cétone Lactose Amidon de maïs Polyvinylpyrrolidone Amidon de carboxyméthylcellulose sodique 30 Talc Silice colloïdale Stéarate de magnésium mg par comprime 100 65 145 15 2 7 5 11 350 mg mg par comprimé 100 134 54 4 6 2 300 mg mg par comprimé 200 110 50 12 16 8 1 - 3 400 mg 72 14422 2134435 REVENDICATIONS 1) Composés pharmaceutiques ou vétérinaires ayant une activité fibrinolytique ou antifibrinolytique et correspondant à la formule générale : R: r \/\y "E1 ainsi que leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R 2) Composé pharmaceutique ou vétérinaire selon la Revendication 1 répon-15 dant à la formule pyridyl-4(isopropyl-2)-3 benzofuryl cétone ainsi que ses sels d'addition non toxiques. 3) Composé pharmaceutique ou vétérinaire selon la Revendication 1 répondant à la formule pyridyl-4(p-chloro-phényl-2)-3 benzofuryl cétone et ses sels d'addition non toxiques. 20 4) Composition pharmaceutique ou vétérinaire ayant une activité fibrinolytique ou antifibrinolytique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un des composés.faisant l'objet de la Revendication 1 ou un sel d'addition non toxique de ce composé, ledit composé ou sel étant sélectionné suivant le cas en fonction de 25 son activité fibrinolytique ou antifibrinolytique.' 5) Composition pharmaceutique ou vétérinaire ayant une activité fibrinolytique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif la pyridyl-4(isopropyl-2)-3 benzofuryl cétone ou un sel d'addition non toxique de cette cétone. 30 6) Composition pharmaceutique ou vétérinaire ayant une activité antifibri-nolytique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif la pyridyl-4(p-chloro-phényl-2)-3 benzofuryl cétone ou un sel d'addition non toxique de cette cétone. 7) Procédé de préparation de composés pharmaceutiques ou vétérinaires 35 ayant une activité fibrinolytique ou antifibrinolytique et correspon dant à la formule générale : 72 14422 16 2134435 -H; sa/ -r„ 10 ainsi que leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 8 atomes de carbone, cyclohexyle, phényle, méthyl-4 phényle ou chloro-4 phényle, représente pyridyl-4 ou le dérivé N-oxyde correspondant et Rj représente hydrogène, hydroxy, méthyle, méthoxy, chlore ou brome caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence de chlorure d'aluminium, le chlorhydrate du chlorure d'isonicotinoyle ou le N-oxyde du chlorure d'isonicotinoyle avec un dérivé du benzofuranne représenté par la formule générale : -✓v 15 II \A/ -Bi dans laquelle R-j et Rj ont la même signification que dans la formule générale I les cétones ainsi obtenues étant ensuite mises en réaction, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique pour obtenir 20 le sel d'addition non toxique désiré. 8) Procédé suivant la Revendication 7 pour la préparation de composés pharmaceutiques ou vétérinaires ayant une activité fibrinolytique caractérisé en ce que R-j représente isopropyle, R2 représente pyridyl-4 et R^ représente l'hydrogène. 25 9) Procédé suivant la Revendication 7 pour la préparation de composés pharmaceutiques ou vétérinaires ayant une activité antifibrinolytique caractérisé en ce que R-j représente chloro-4 phényle, R2 représente pyridyl-4 et Rj représente 1'hydrogène. 10) Procédé suivant les Revendications 7 à 9 caractérisé en ce que la 30 réaction entre les dérivés d'isonicotinoyle et les composés de la formule générale II a lieu dans un milieu inerte tel que, par exemple, le sulfure de carbone ou le dichloréthane. 11) Nouveaux dérivés du benzofuranne correspondant à la formule générale : 35 r2 SA/ -Ri 72 14422 17 2134435 ainsi que leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R-j représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 8 atomes de carbone, cyclohexyle, phényle, méthyl-4 phényle ou chloro-4 phényle, R2 représente pyridyl-4 ou le dérivé N-oxyde correspondant et Bjj représente hydrogène, hydroxy, méthyle, méthoxy, chlore ou brome étant entendu que lorsque R2 représente un radical pyridyl-4 et R^ représente l'hydrogène, R-] est autre qu'un groupement alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, n-butyle ou phényle et lorsque R2 représente un radical pyridyl-4 et R^ représente hydroxy, méthyle, méthoxy, chlore ou brome, R-] est autre qu'un groupement alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou n-butyle. Procédé de préparation de nouveaux dérivés du benzofuranne correspondant à la formule générale : r3 -A -R 2 w -et ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R-j représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 8 atomes de carbone, cyclohexyle, phényle, méthyl-4 phényle ou chloro-4 phényle, R2 représente pyridyl-4 ou le dérivé N-oxyde correspondant et Rj représente hydrogène, hydroxy, méthyle, méthoxy, chlore ou brome étant entendu que lorsque R£ représente un radical pyridyl-4 et R-j représente l'hydrogène, R-j est autre qu'un groupement alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, n-butyle ou phényle et lorsque R2 représente un radical pyridyl-4 et R^ représente hydroxy, méthyle, méthoxy, chlore ou brome, R R II dans laquelle R>| et Rj ont la même^ signification que dans la formule générale I les cétones ainsi obtenues étant ensuite mises en réaction, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique pour obtenir 72 14422 18 2134435 le sel d'addition non toxique désiré. 13) Procédé suivant la Revendication 12 caractérisé err trer qne la"réaction entre les dérivés d'isonicotinoyle et les composés de la formule générale II a lieu dans un milieu inerte tel que, par exemple, le 5 sulfure de carbone ou le dichloréthane. 14) Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique ou vétérinaire ayant une activité fibrinolytique ou antifibrinolytique caractérisé en ce qu'on met en association avec des excipients pharmaceutiques appropriés au moins un dérivé du benzofuranne correspondant à la 10 formule générale : R: -C-Rn W"*1 15 dans laquelle R/j représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 8 atomes de carbone, cyclohexyle, phényle, méthyl-4 phényle ou chloro-4 phényle, représente pyridyl-4 ou le dérivé N-oxyde correspondant et R^ représente hydrogène, hydroxy, méthyle, méthoxy, chlore ou brome ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé 20 ledit dérivé ou sel étant sélectionné suivant le cas en fonction de son activité fibrinolytique ou antifibrinolytique. 15) Procédé suivant la Revendication 14 pour la préparation d'une composition pharmaceutique ayant une activité fibrinolytique caractérisé en ce que le dérivé du benzofuranne est la pyridyl-4(isopropyl-2)-3 25 benzofuryl cétone ou un sel d'addition non toxique de cette cétone. 16) Procédé suivant la Revendication 14 pour la préparation d'une composition pharmaceutique ayant une activité antifibrinolytique caractérisé en ce que le dérivé du benzofuranne est la pyridyl-4(p-chloro-phényl-2)-3 benzofuryl cétone ou un sel d'addition non toxique de cette 30 .cétone. 17) Procédé suivant la Revendication 14 caractérisé en ce que les excipients pharmaceutiques sont sélectionnés parmi le groupe comprenant le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la silice colloïdale, l'acide alginique, la gélatine, le polyvinylpyrrolidone, le stéarate 35 de polyoxyéthylèneglycol et le propylèneglycol. 18) Méthode de traiter un organisme humain ou animal de façon à induire la fibrinolyse ou combattre des syndromes fibrinolytiques caractérisée 72 14422 19 2134435 en ce qu'on administre au sujet atteint une composition pharmaceutique ou vétérinaire ayant comme principe actif au moins un des composés faisant l'objet de la Eevendication 1 ou un sel d'addition non toxique du composé, ledit composé ou sel étant sélectionné suivant le cas en 5 fonction de son activité fibrinolytique ou antifibrinolytique. 19) Méthode de traiter un organisme humain ou animal de façon à induire la fibrinolyse caractérisée en ce qu'on administre au sujet atteint une composition pharmaceutique ou vétérinaire ayant comme principe actif la pyridyl-Misopropyl-2)-\3 benzofuryl cétone ou un sel d'addi- 10 tion non toxique de cette cétone. 20) Méthode de traiter un organisme humain ou animal de façon à combattre des syndromes fibrinolytiques caractérisée en ce qu'on administre au sujet atteint une composition pharmaceutique ou vétérinaire ayant comme principe actif la pyridyl-4(p-chloro-phényl-2)-3 benzofuryl 15 cétone ou un sel d'addition non toxique de cette cétone.