FR 2118960 A1 19720804 FR 7145812 A 19711220 71 45812 i 2118960 La présente invention concerne un procédé de préparation • de 4-arnino-°,5-substitué-N,N-(dialkylalkylènediamine)-benzamides, et de ses sels. Plus spécialement, elle est caractérisée par la réaction directe du N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide sur 5 l'acide 4-amino-~,5-substitué-benzo'ique. Tes composés selon l'invention répondent à la formule : -R-, 10 dans laquelle A est un groupe alkylène de faible poids moléculaire, 15 tel que éthylène, propylène, butylène, isobutylène ; X est un atome d'halogène, tel que F, Cl, Br ou un atome d'hydrogène ; et R^, semblables ou différents, sont un groupe alkyl de faible poids moléculaire, tel que méthyle, éthyle, propyle, et est un groupe alcoxy de faible poids moléculaire, tel que méthoxy, éthoxy, ou un PO groupe hydroxyle, ou un atome d'hydrogène. Dans ces composés sont également inclus les sels des composés répondant à la formule ci-dessus, par exemple, les sels d'acide chlorhydrique, d'acide bromhydria.ue, d'acide iodhydriaue, d'acide tartrique, d'acide acétique, et similaires. 25 Les composés de la présente invention sont pharmacologi- quement actifs, et sont utiles comme analgésiques, sédatifs, neuroleptiques et tranquillisants. Plus particulièrement, le 4-amino-N-(tertiaire aminoalkyl)-benzamide est utile comme anti-arythmique, le o_hydroxy-4-amino-N-(tertiaire aminoalkyl)-benzamide comme anal-"*0 gésique, et le °-méthoxy-4-amino-5-chloro-N-(tertiaire aminoalkyl)-benzamide comme antiémétique. Le procédé est résumé par le schéma réactionnel suivant : COOH ^5 o=p(nhan' *1 -R- 40 N, KT-d ia 1 kv 1 aminoalky lène -phosnhorar.ide f J 3 acide 4-amino-?,5-substitué-benzolque 71 45812 O 2118960 h?po4 / 3 acide phosphorique 4-amino-2,5-subst itué 10 N,N-(dialkylalkylènediamine) benzamide dans lequel A, X, R^, R2 et sont tels que définis ci-dessus. Nous avons utilisé l'expression "2,5-substitué" pour simplifier, bien qu'elle soit impropre dans le cas où X et R, sont en même * J 15 temps l'hydrogène. La réaction du N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide avec l'acide 4-amino-2,5-disubstitué benzoîque peut être faite en chauffant le mélange à 50°-150° C dans un solvant inerte. Comme solvant inerte, on peut utiliser un hydrocarbure aromatique ou 20 aliphatiqûé, tel que le benzène, le toluène, le xylène, l'hexane, l'octane etc. ou le diméthylformamide, le chloroforme, mais on choisit de préférence le benzène ou le toluène. Le N,N-dialkylaminoalkylënephosphoramide peut être utilisé sous forme de sel ou sous forme de base répondant à la 25 formule ci-dessus, mais dans le cas où on l'utilise sous forme de sel, le composé désiré s'obtient alors également sous forme de sel. Le N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide, qui est l'une des matières premières du présent procédé, est un composé nouveau, et peu être obtenu par réaction de N,N-dialkylalkylènediamine avec 30 de 1'oxychlorure de phosphore, le sel ainsi obtenu étant sous forme cristalline, stable. Par exemple, le composé répondant à la formule suivante : /C2H5 o=p(nhch2ch2n ) , 3 hc1 -s x-ys qui est préparé à partir de diéthyléthylènediamine et 1'oxychlorure de phosphore, est un corps cristallisé, stable, blanc, fondant à 155° C. On peut obtenir la base huileuse en alcalinisant les 40 cristaux. 71 45812 2118960 La réaction de préparation de cette matière première nouvelle peut se faire en dissolvant 3 moles de N,N-dialkylalkylè-nediamine dans un solvant inerte, et en y ajoutant 1 mole d'oxychlorure de phosphore, pour soumettre le mélange réactionnel à une 5 température variant de la température ambiante à la température de reflux du solvant. On obtient alors le N,N-dialkylaminoalkylène-phosphoramide, presque quantitativement. Comme solvant inerte utilisable pour cette réaction, on peut utiliser ceux qui sont décrits plus haut, dans le cadre du procédé selon l'invention. 10 Le dérivé d'acide benzoîque qui est une. autre matière première utilisée dans le présent procédé, peut être préparé à partir d'acide p - amino-benzoîque, d'acide p- amino-salicylique ou de leurs dérivés, de façon conventionnelle. Par exemple," l'acide 2-hydroxy-4-amino-5-chlorobenzoîque peut être préparé en faisant 15 réagir l'acide p - amino-salicylique avec un agent spécial de chlo-ration, tel que le chlorure d1iodophényle, le trichlôrure d'iode et le chlorosuccinimide. L'acide 2-alcoxy-4-amino-5-halobenzoîque, peut être préparé en alcoxylant l'acide 2-hydroxy-4-amino-5-halo Le présent procédé a l'avantage de permettre la préparation du composé désiré directement à partir de l'acide 4-amino-25 2,5-substitué-benzoîque, sans protéger le groupe amino en position 4, en utilisant le N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide comme matière première. Il n'était pas connu, à ce jour, que l'on puisse préparer un composé amidé par réaction d'un dérivé de diamine ali-phatique tel que le N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide sur 30 l'acide benzoîque 4-amino substitué, comme dans la présente invention. De plus, bien que le N,N-dialkylaminoalkylènephosphoramide de départ soit un composé nouveau, on peut le préparer aisément par réaction de N,N-dialkylalkylènediamine sur de 11oxychlorure de phosphore ; son sel est parfaitement stable et il n'est pas, en "55 outre, nécessaire de le protéger de l'humidité ; il est facile à manipuler. On peut facilement démontrer la stabilité de la base per se, à la lumière du fait que le composé analogue qu'est l'ami-de hexaméthylphosphorique soit stable, et soit en outre commercia 71 45812 4 2118960 lise comme solvant. Toutefois, même si l'amide hexaméthylphospho-rique est mis à réagir avec de l'acide acétique et de l'acide benzoîque, on n'obtient à l'heure actuelle aucun composé amidé. Il est donc surprenant que les présents inventeurs aient préparé un compo-5 sé amidé, directement en faisant réagir un dérivé de diamine ali-phatique sur un dérivé d'acide benzoîque, et que ce composé soit obtenu avec un bon rendement, une haute pureté, et soit rapidement purifié. Ainsi qu'il est décrit ci-dessus, selon le procédé de la 10 présente invention, il n'est nécessaire ni de protéger le groupe amino en position 4, ni d'activer le groupe carboxyle, et le composé souhaité peut être préparé en peu de temps, dans d'assez bonnes conditions. Le présent procédé est donc très supérieur aux procédés conventionnels, par la simplicité de ses étapes, et par 15 l'abaissement du coût de production. Le présent procédé est illustré par les exemples suivants EXEMPLE 1 1) Préparation du N,N-diéthylaminoéthylphosphoramide On dissout 11,6 g de N,N-diéthyléthylènediamine dans 20 70 ml d'éther et on ajoute 5,1 g d'oxychlorure de phosphore à température ambiante. La réaction est immédiate et des cristaux précipitent. Après avoir ajouté toute la quantité d'oxychlorure de phosphore, on agite le mélange. Après réaction, on filtre le précipité, on le sèche et on obtient 16 g de trichlorhydrate de N,N-25 diéthylaminoéthylphosphoramide, fondant à 155° C. Rt : 96,4 % Analyse élémentaire : C-^g Ng 0 P , 3 HC1 Calculé {%) C = 43,07 H - 9,64 Cl = 21,19 N = 16,7^ P = 6,17 Trouvé ($) C = 43,01 H = 9,85 Cl = 21,25 N = 16,59 P = 5,98 30 Le trichlorhydrate de N,N-diéthylaminoéthylphosphoramide est dissous dans l'eau, et le mélange est alcalinisé par de la soude et extrait au chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau et le chloroforme est distillé pour donner la base de N, N-diéthyl amino -éthylphosphoramide sous la forme d'une huile visqueuse. 35 Analyse élémentaire : C-^g Ng 0 P Calculé {%) C = 55,07 H = 11,55 N = 21,41 P = 7,89 Trouvé (%) C = 55,21 H = 11,80 N = 21,19 P = 7,71 71 45812 5 2118960 2 ) Préparation du 2-méthoxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylamino-éthyl)-benzamide On dissout 39 g de N,N-diéthylaminoéthylphosphoramide dans 500 ml de toluène, et on ajoute 60,5 g d'acide 2-méthoxy-5 4-amino-5-chlorobenzoîque. Le mélange est porté à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on filtre pour séparer le précipité cristallin. On le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 85 g de 2-méthoxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylaminoéthyl)-benzamide. Ht : 95,5 % - F : 145 - 147° C 10 Analyse élémentaire : H?p Cl 02 Calculé {%) C = 56,09 H = 7,40 N = 14,02 Cl = 11,82 Trouvé {%) C = 56,21 H = 7,65 N = 13,97 Cl = l'l,69 EXEMPLE 2 1) Préparation du trichlorhydrate de N,N-diéthyiaminoéthylphospho-15 ramide On dissout 7 g de N,N-diéthyléthylènediamine dans 30 ml de toluène, et on ajoute 3,1 S d'oxychlorure de phosphore. Le mélange est traité de la même façon qu'à l'exemple 1. On obtient 10 g de trichlorhydrate de N,N-diéthylaminoéthylphosphoramide. 20 Rt : 99 % 2 ) Préparât ion du P -méthoxy -4 -amino -5 -chloro - (N ,N-d iéthylaminoéthyl) benzamide On met 25 g de trichlorhydrate de N,N-diéthylaminoéthyl-phosphoramide en suspension dans "*00 ml de toluène, et 'on ajoute 25 30 g d'acide 0-méthoxy-4-amino-5-chloro-benzoîque. Le mélange est porté à reflux pendant environ une heure et refroidi à température ambiante. On ajoute alors 200 ml d'eau au mélange, et on sépare la couche aqueuse. Celle-ci est alcalinisée avec de la soude et le précipité cristallin obtenu est séparé par filtration, puis séché. '0 Rt : 44 g (97,8 %) EXEMPLE 3 On disperse 16,7 g de trichlorhydrate de N,N-diéthyl-aminoéthvlphosphoramide dans du xylène, et on ajoute 13,7 g d'acide p - aminobenzoîque. On porte le mélangé à reflux. Après refroi-75 dissement, on extrait à l'eau. L'extrait est alealinisé, puis extrait au benzène ; on fait ensuite barbotter un courant gazeux d'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate de procainamide. Rt : 25,7 g (95 - F : 168" C 71 45812 6 2118960 EXEMPLE 4 1) Préparation du 2-hydroxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylamino-éthyl)-benzamide On met en suspension 25 g de trichlorhydrate de N,N-5 diéthylaminoéthylphosphoramide dans 300 ml de xylène ; on ajoute 28 g d'acide 2-hydroxy-4-amino-5-chlorobenzolque, préparé par chlor^tion en position 5 d'acide 2-hydroxy-4-aminobenzoîque au moyen de chlorure de cyanuryle. Le mélange est porté à reflux pour donner 39 g de 2-hydroxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylaminoéthyl)-10 benzamide. Rt : 91 % - F : 160° C Analyse élémentaire : C^, H2Q Cl 02 Calculé (#) C = 54,63 H = 7,05 N~= 14,70 Cl = 12,40 Trouvé {%) C = 54,48 H = 7,02 N = 14,57 Cl = 12,35 15 2) Préparation du 2-méthoxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylamino-éthyl)-benzamide On dissout 0,1 mole de potasse dans 200 ml de méthanol, et on ajoute 26,8 g (0,1 mole) de 2-hydroxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylaminoéthyl)-benzamide obtenu en l). A la solution, on 20 ajoute goutte à goutte 12,6 g (0,1 mole) de sulfate diméthylique, en agitant, et en chauffant le mélange. Après refroidissement, le méthanol est distillé, et on ajoute alors de l'eau pour précipiter le produit cherché. On le rec-ristallise dans 1 ' isopropanol pour obtenir 25,5 S de 2-méthoxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylamino-25 éthyl)-benzamide. F : 145 - 147° C. Analyse élémentaire : C^ H22 02 Cl Calculé {%) C = 56,09 H = 7,40 N = 14,02 Cl = 11,82 Trouvé (%) C = 56,20 H = 7,62 N = 13,88 Cl = 11,75 EXEMPLE 5 30 On dissout 11,6 g de N,N-diéthyléthylènediamine dans 100 ml de benzène et on ajoute 5,1 g d1oxychlorure de phosphore à température ambiante. La réaction est immédiate et un précipité apparaît. On ajoute alors 20,2 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoîque et on porte le mélange à reflux. Le mélange réac-35 tionnel est traité de la même manière que dans l'exemple 1-2) et on obtient 28,5 g de 2-méthoxy-4-amino-5-chloro-(N,N-diéthylamino-éthyl)-benzamide. Rt : 95 % 71 45812 • 7 2118960 EXEMPLE 6 On fait réagir 12 g de N,N-diéthylaminoéthylphosphoramide avec 22 g d'acide 2-méthoxy-4-amino-5-bromobenzoîque, dans du benzène, et le mélange réactionnel est traité de la même façon que 5 dans l'exemple 1-2) pour donner 30 g de 2-méthoxy-4-amino-5-bromo-(N,N-d iéthylaminoéthyl)-benzamide. Rt : 96,8 % - F : 135 - 136° C. Analyse élémentaire : C^ H22 Br 02 Calculé (56) C = 48,85 H = 6,44 Br = 23,21 N = 12,21 . 10 Trouvé {%) C = 48,79 H = 6,53 Br = 23,00 N = 12,39 71 45812 8 2118960 REVENDICATIONS l) Un procédé de préparation de 4-amino-2,5-substitué-N,N- (dialkylalkylènediamine)-benzamides répondant à la formule : (I) 10 et ses sels, comprenant la réaction de N,N-dialkylaminoalkylène-phosphoramlde répondant à la formule suivante : /Ri 15 0=P-(NHAN )5 dans laquelle A est un groupe alkylène de faible poids moléculaire, Rl et R2 sont, semblables ou différents, un groupe alkyle de fai-20 ble poids moléculaire ou ses sels, sur un acide 4-amino-2,5-substitué benzoîque, répondant à la formule suivante : COOH 25 30 dans laquelle X est un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy. 2) Un procédé de préparation de 4-amino-2,5-substitué-N,N-(dialkylalkylènediamine)-benzamides de formule (I), caractérisé en 35 ce que l'on fait réagir POCl^ sur une N,N-dialkylalkylènediamine puis, que l'on fait réagir le produit obtenu sur un acide 4-amino-2,5 substitué benzoîque. 3) A titre de produit nouveau, le N,N-dialkylaminoalkylène-phosphoramide obtenu au cours de ce procédé.