FR 2138167 A1 19721229 FR 7218190 A 19720519 72 18190 1 2138167 L'invention due à BERGMEYER Hans Ulrich,NELBOECK-HOCHSTETTER Michael, MICHAL Gerhard, MUHLEGGER Klaus, WEIMANN Gunter, ROESCH Egon, a pour objet de nouveaux purineribofuranoside-35'-cyclophosphates substitués sur l'atome C2 et de formule générale: 15 dans laquelle: -X représente un atome d'halogène,un radical hydrocarbure, un groupe sulfhydryle, thioéther, alcoylsulfoxy ou alcoylsulfonyle ou un groupe amino substitué par un radical hydrocarbure et -R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle. 20 L'invention vise en outre les sels physiologiquement sup portables et un procédé de fabrication de ces composés. Le radical hydrocarbure peut être un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle. L'invention vise en particulier des composés de formule I, 25 dans laquelle X représente: -soit un groupe amino de formule -NR^R2, dans laquelle R^ et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle, R2 pouvant aussi désigner un atome d'hydrogène et R^ et R2 être reliés entre eux 30 par cyclisation, -soit un radical sulfhydryle, alcoylthio ou alcoyle ou un atome d'halogène- Des composés de formule générale particulièrement préférés sont ceux dans lesquels X représente: 35 -1. un groupe amino de formule -NR^R^, dans laquelle R^ et R2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux alcoyle ou cycloalcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, des radicaux aralcoyle comportant, dans le groupe alcoyle, de 1 à 4 atomes de carbone, ou des radicaux aryle ou forment, conjointement 40 avec l'atome d'azote, un noyau hétérocyclique hexagonal ou dans 5 0 II 10 I 72 18190 2 2138167 dans laquelle R2 désigne un atome d'hydrogène. -2. un atome de chlore ou de fluor, -3. un radical sulfhydryle ou alcoylthio comportant de 1 à 6 atomes de carbone, 5 -4. un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de car bone ou -5. un radical méthylsulfonyle ou méthylsulfoxy. On fabrique les nouveaux composés selon l'invention à partir de composés dans lesquels le noyau de cyclophosphate est pré-10 formé. Le procédé de fabrication des composés de formule générale I selon l'invention consiste à faire réagir, à une température inférieure à 0°C, un composé de formule I, dans laquelle X représente un groupe-NH2, avec un nitrite et un acide halogénoborique» 15 de préférence l'acide fluoroborique, et à convertir le cas échéant, selon des techniques connues, le composé résultant de formule I, dans laquelle X représente un atome d'halogène, en un composé de formule I, dans laquelle X représente un radical hydrocarbure, un groupe sulfhydryle, thioéther, alcoylsulfoxy ou alcoylsul-20 fonyle ou un groupe amino substitué par un radical hydrocarbure. A propos.du mode opératoire selon l'invention, à partir du cyclophosphate préformé, on signale qu'il n'était pas prévisible que ce genre de réactions soit réalisable avec des composés à noyau de cyclophosphate préformé. Comparativement aux procédés 25 de fabrication classiques de cyclophosphates qui, à partir du nucléoside modifié, transforment celui-ci par l'intermédiaire du nucléotide en cyclophosphate, le procédé selon l'invention présente l'avantage, non seulement de faire l'économie de plusieurs étapes de synthèse, mais aussi de rendre accessible des composés 30 renfermant des nucléotides modifiés qui ne résisteraient pas aux procédés de cyclisation classiques ou qui, s'ils les supportaient ne seraient obtenus qu'avec des rendements minimes. Le produit de départ pour la réalisation du procédé selon l'invention est constitué par le 2-amino-6-hydroxypurineribofura-35 noside-3' , 5 '-cyclophosphate (=guanosino-3',5«-cyclophosphate)qui est converti de préférence à des températures de 0 à -40°C, en passant par 1'halogénoborate du composé diazoïque correspondant, en 2-halogéno-6-hydroxypurino-3',5 »-cyclophosphate, à partir duquel on forme, par exemple par traitement avec des aminés,alcoo-40 lates, mercaptans ou produits analogues," les dérivés "corresport- 72 18190 3 2138167 dants des C2-purinecyclophosphates. L'équation classique suivante illustre cette réaction, effectuée ici, de la façon préférée susmentionnée, à l'aide du fluoroborate du composé diazoïque: 10 0 0—^ c oh hno2/hbf4 15 Cette réaction est déjà connue pour la guanine et la guano-sine, c'est-à-dire pour les substances de base non phosphorylées. La possibilité de l'appliquer à des composés comportant le noyau 20 de cyclophosphate préformé était, pour les raisons susindiquées, tout à fait inattendue. Selon l'invention, on peut également fabriquer des composés de formule générale I en faisant réagir un composé de formule générale II 25 30 35 ii 40 -soit avec un xanthogénate alcalin dans un solvant organique polaire avec formation d'un composé de formule générale I, dans laquelle X représente un groupe sulfhydryle qui peut être transformé le cas échéant par alcoylation et oxydation subséquente en radical alcpylsulfonyle ou alcoylsulfoxy qui peut par mise en oeu 72 18190 4 2138167 vre des techniques connues, être converti le cas échéant en un groupe amino substitué, -soit avec un o-formiate d'alcoyle, d'aryle ou d'aralcoyle avec formation d'un composé de formule générale I, dans laquelle 5 X représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle. Des composés de formule générale II sont déjà décrits dans la demande de brevet allemand n" P 20 26 040.6. Comme solvant organique polaire, on utilise de préférence un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol. L'alcoyla-10 tion des 2-mercaptans peut s'effectuer à l'aide des agents d'al-coylation habituels, de préférence un iodure d'alcoyle. Le dérivé thioalcoylé ainsi formé peut être converti par oxydation en dérivé alcoylsulfonyle ou alcoylsulfoxyde correspondants. La conversion en dérivé alcoylsulfonyle s'effectue de préférence à l'aide 15 de chlore gazeux. La conversion en dérivé alcoylsulfoxyde s'effectue de préférence à l'aide de brome dans une solution d'hydroxyde de sodium ou à l'aide de periodate alcalin dans une solution aqueuse. Les formules suivantes illustreront ce mode opératoire. 72 18190 5 2138167 10 HjN Œ2 O 0 II KS-CS CR k \ l • HO '■ 6 — P O 1 i OH (D ™i T > -> CH2,0 i /°J IQ Hd o_t_^ o i OH (2) 15 20 25 O HN ,'S|A H3Ch CH2° O °nI \_/ H(J b_ CH (5) P_>0 CH,I v o li HN/' O'> H3CS ^ O (3) O H(j \>- P> O ÔH 30 Aussi bien dans la réaction avec le xanthogénate alcalin que dans celle avec un ester d'acide o-formique, il se produit en premier lieu une cyclisation. On connaît déjà des réactions de cyclisation analogues pour le 5-amino—4-carboxamido-l-ribofu-35 ranosilimidazol (brevets japonais N°s 26 696/65 et 21 230/64). Dans les procédés cornus, il était cependant nécessaire de protéger par des groupes isopropylidèneles groupes -CH fonctionnels en position 2» et 3'. Le procédé selon l'invention permet non seulement de renoncer à ce blocage des groupes -0H, mais il rend 40 aussi possible la réalisation de la réaction dans le sens désiré 72 18190 6 2138167 en dépit de la présence dans la molécule de groupes fonctionnels supplémentaires introduits par l'utilisation d'un cyclophosphate. On sait qu'un reste phosphate,enfermé dans une molécule, a pour effet de bloquer un grand nombre de réactions chimiques qui se 5 produiraient en l'absence de ce reste ou de modifier le sens de ces réactions. La plupart des procédés de bromuration par exemple, applicables avec succès aux bases des nucléosides et aux nucléosi-des eux-mêmes,ne sont pas réalisables avec les nucléotide& De même la réaction bien connue de sulfuration de nucléosides, comme par 10 exemple celle de l'inosine, à l'aide de ?2S5/pyridine n'est pas applicable aux nucléotides. Il s'ajoute encore à cela le fait que la condensation en "trans" du noyau 3',5'-cyclophosphate a pour effet de modifier la configuration stérique du ribose comparativement aux proprié-15 tés structurales du nucléoside et d'exercer ainsi une influence décisive sur les paramètres physico-chimiques. Par ailleurs,la molécule cyclophosphatée contient un groupement fonctionnel dissociable qui réagit souvent d'une façon préférentielle et modifie avant tout les conditions de solubilité comparativement à celles 20 du nucléoside protégé. Le procédé selon l'invention, lorsque le guanosino-3«,5 « -cyclophosphate est utilisé comme produit de départ est mis en oeuvre à des températures de -20 à -30°C. Lorsque le produit initial est constitué par un composé de 25 formule générale II, on met en oeuvre ce dernier de préférence sous forme de sel de tétraalcoylammonium et on effectue la réaction dans un alcool aliphatique inférieur. On utilise à cet effet de façon particulièrement préférée le méthanol ou un mélange de méthanol avec un autre alcool inférieur tel que l'éthanol ou 30 1-' isopropanol. On effectue la réaction à une température au-dessus de l'ambiante, de préférence au-dessus de 10C°C, et sous pression. De préférence on opère dans un autoclave à des températures de 140 à 150°C. Comme xanthogénate alcalin, on met en oeuvre de préférence 35 1'éthylxanthogénate de potassium ou de sodium et comme sels de tétraalcoylammonium, de préférence ceux qui comportent de 2 à 6 atomes de carbone par groupe alcoyle. Dans le cas des conditions spécialement préférées, la durée de réaction dans l'autoclave est d'environ 2 à 10 heures,la 40 transformation optimale étant atteinte normalement déjà après 5 heures. 72 18190 7 2138167 i On décompose le produit résultant de la réaction avec le xanthogénate alcalin par hydrolyse acide ménagée» A partir de l'hy-drolysat, on peut isoler le dérivé 2-mercapto-substitué formé de formule générale I de n'importe quelle façon et on peut le purifier 5 selon l'une des techniques habituelles, par exemple par chromato-graphie sur des échangeurs d'anions. Des échangeurs comportant, comme groupe fonctionnel, le groupe diéthylaminoéthanol (DEAE) se sont révélés particulièrement efficaces. L'éluant qui s'avère particulièrement avantageux avec ces échangeurs est une solution 10 de bicarbonate de triéthylammonium. Le composé 2-mercapto substitué de formule générale I est très sensible aux agents acides, oxydants en milieu alcalin et fortement réducteurs. Le composé 2-mercapto substitué est facilement convertis-15 sable en sulfure d'alcoyle correspondant à l'aide des agents d'al-coylation habituels» On utilise à cet effet de préférence un iodure d'alcoyle, comme par exemple l'iodure de méthyle. Les composés 2-halogénés, de préférence 2-fluorés ou 2-çhlorés, de formule générale I qu'on fabrique de préférence selon 20 le procédé décrit ci-dessus à partir d'un composé de formule I, dans laquelle X représente le groupe -N^, constituant les corps-type préférés pour la fabrication des composés correspondants, dans lesquels X représente un groupe amino substitué par des radicaux hydrocarbure. Ces composés sont également accessibles,bien 25 qu'avec des rendements inférieurs, à partir de l'étape du mercap-tan ou du méthylmercaptan correspondants. Au contraire, on réalise des rendements particulièrement élevés par substitution nucléophi-le à partir des dérivés alcoylsulfonyles ou alcoylsulfoxydes de formule I, de préférence à partir des composés méthylés correspon-30 dants. Par ébullition durant plusieurs heures avec des aminés primaires ou secondaires, le cas échéant dans des solvants comme les alcools inférieurs, le diméthylsulfoxyde ou des produits analogues, on obtient les composés désirés avec de bons rendements* On peut effectuer la réaction à des températures comprises entre 35 environ 50 et 150*^. On effectue la réaction de préférence et de la façon la plus simple à la température d'ébullition de l'amine ou du solubilisant utilisé . Les durées de réaction jusqu'à la disparition complète du composé mis en oeuvre, de formule I, dans laquelle X = atome d'halogène, dépendent du caractère plus ou moins 40 fortement nucléophile du substituant à introduire et varient en 72 18190 8 2138167 ! principe entre environ 1 et 20 heures- On purifie les composés fabriqués par mise en oeuvre des procédés de l'invention suivant l'une des techniques connues-La chromatographie sur des échangeurs d'anions, par exemple du type 5 Dowex 1x2, s'est révélée très avantageuse. On utilise de préférence des échangeurs d'anions sous forme de formiates. On peut, dans ce cas, éliminer des corps étrangers par élution préliminaire avec de l'acide formique dilué et éluer le produit principal avec de l'acide formique plus concentré- On peut ensuite directement 10 évaporer les éluats à l'acide formique ainsi obtenus- Quelques uns des composés selon l'invention cristallisent directement au cours de 1•évaporation, d'autres peuvent être précipités à l'aide de solvants organiques tels que l'acétone- On a caractérisé les composés selon l'invention par l'ana-15 lyse élémentaire, le spectre UV, le spectre RNM, le comportement au cours de la chromatographie sur papier et le comportement au cours de 1 *électrophorèse sur papier- Dans les cas où l'on connaît déjà des nucléosides correspondants, on effectue la dégradation enzymatique du composé selon l'invention à l'aide de phosphodies-20 térase et de phosphatase spécifiques et on compare les propriétés du nucléoside formé avec celles des composés connus- Tous les composés selon l'invention s'avèrent stables vis à vis des phos-phatases acides et alcalines- Les composés selon l'invention constituent des produits 2 5 intermédiaires très précieux pour la fabrication de dérivés de purine-ribofuranosidecyclophosphates avec des bases plurisubsti-tuées.Xls présentent en outre des propriétés pharmacodynamiques de grand intérêt- Ainsi, leur résistance à la dégradation par phos-phodiestérase est considérablement meilleure que celle du guanosi-30 no-3',5'-cyclophosphate, de sorte qu'on atteint des effets d'une durée sensiblement plus longue. Par ailleurs, les composés selon l'invention présentait,par rapport au guanosino-phosphate initial, un pouvoir de pénétration accru à travers les membranes des cellules. 35 Les effets des composés selon l'invention, en principe qualitativement comparables à ceux de 1'adénosino-3*,5*-cyclophosphate et du guanosino-3',5'-cyclophosphate, sont cependant plus différenciés. Ainsi, les composés selon l'invention agissent sur le métabolisme des hydrates de Carbone- Hais ils provoquent 40 en général un accroissement du taux dë glycémie moins prononcé 72 18190 9 2138167 i que les substances physiologiques de base. De même, les autres effets métaboliques sont inférieurs à ceux des substances de base. Ainsi, ils agissent sur la génèse des stéroïdes qui n'est cependant souvent que très faible. Leur influence sur le coeur 5 et la circulation est en général sensiblement plus faible que celle des substances physiologiques de base. Leur effet inhibiteur accentué sur les fibres lisses, notamment leur effet spasmolyti-que, est d'un intérêt tout à fait particulier. Cet effet spas-molytique se manifeste d'une façon particulièrement prononcée au 10 niveau des bronches (effet trachéal). En plus, les composés selon l'invention agissent sur l'équilibre calcique et ils peuvent agir en outre comme nucléotides préformés et présenter de ce fait par exemple un effet antimétabolique sur 1*immunosuppression et sur des tumeurs. 15 Les exemples suivants décrivent l'invention d'une façon plus détaillée. Dans ces exemples, on a utilisé les abréviations suivantes : G-3',5'-MP =guanosino-3',5'-cyclophosphate X-3*,5'-MP =xanthosino-35'-cyclophosphate 20 AICAR-3',5'-MP = 5-amino-4-carboxamido-l-ribofuranosilimidazol 3', 5'-cyclophosphate DMSO =diméthylsulfoxyde DMF =diméthylformamide. EXEMPLE 1.- 25 Le 2-fluoro-6-hydroxy-purineribofuranoside-3',5'-MP Dans 15 ml de HBF^(solution à 35%) refroidi jusqu'à -20°C, contenu dans un ballon de 50 ml, on introduit, en agitant éner-giquement, 735 mg (2 mmoles) de G-3',5'-MP-Na, puis on ajoute dans l'espace de 45 minutes, goutte à goutte à la température 30 de —20°C, une solution de 280 mg de NaNÛ2 (4 mmoles) dans 1 ml de Ï^O. Lors de cette opération, il se produit une légère effervescence et la solution se colore en vert—jaune» Une fois l'addition terminée, on maintient le mélange durant 30 minutes encore à la température de -20°C, puis on amène 35 à l'aide d'eau ammoniacale, avec précaution et en maintenant la température toujours inférieure à -10°C( le pH à 4,5. Le chroma togramme sur p'apier avec l'éluant acétate d'ammonium molaire/ éthanol = 5 : 2 présente à ce Stade 3 taches aux valeurs respectives : G-3',5•-MP = 1,2-fluoro-6-hydroxypurino-3',5'-cyclophos-40 phatfe = 1,11 et X-3',5'-MP = 0,61. On élimine ensuite les sels de 72 18190 10 2138167 la solution en la faisant passer sur du charbon (50 ml) et en éluant avec un mélange éthanol/^O/NH^OH.En général, on convertit, par addition de 1,3 ml (2 mmoles) d'hydroxyde de tétrabutylammonium, le produit brut ainsi obtenu en sel soluble dans du métha-5 nol et, par addition d'aminés primaires ou secondaires, on effectue directement la réaction de substitution. Dans un autre essai, on purifie et on isole le 2-fiuoro-6-hydroxypurino-cyclophosphate suivant la technique de préparation par chromatographie sur silicagel en couche épaisse et développe-10 ment plusieurs fois répété avec le mélange n-butanol/acide acétique cristallisable ï^O = 50 : 15 ; 25. Après élimination, à l'aide de charbon, du silicagel dissous à l'état colloïdal et conversion en sel sodique par passage sur du Dowex 50-Na, on obtient un produit chromatographiquement pur (240 mg = 35% de la théorie). 15 TEMPLE 2.- Le 2-benzylamino-6-hydroxy-purineribofuranoside-3',5 «-MP. On concentre jusqu'à consistance huileuse la solution aqueuse du sel tétrabutylammoniacal de 2-fluoro-6-hydroxypurine-furanosidecyclophosphate obtenue selon l'exemple 1 et on déshy-20 drate l'huile en la traitant une fois avec du méthanol. Ensuite, on la dissout dans 30 ml de méthanol, on ajoute 2,5 ml (20 mmoles) de benzylamine et on chauffe le mélange à reflux durant 3 à 4 heures. On évapore ensuite, on reprend le résidu dans de l'eau et on extrait 2 fois avec chaque fois 20 ml d'éther. On verse la 2 5 phase aqueuse sur une colonne échangeuse d'anions de Dowex 1x2 sous la forme de formiate de 10 cm de longueur et de 1 cm de diamètre, on commence par laver la colonne avec de l'acide formique 1,2 5 molaire, puis on élue le 2-benzylamino-6-hydroxypurineribosi-de-3',5'-MP au moyen d'acide formique 3 molaire. Lors de la 30 concentration de l'éluat jusqu'à un volume de quelques ml,l'acide libre du composé benzylamino-substitué se sépare par cristallisation. Après deux lavages avec un mélange éthanol/^Os 1 : 1 et séchage sur du P2°5 sous vide, on obtient 120 mg du produit signé dans le titre, ce qui correspond à un rendement de 14% de la thé-35 orie par rapport au G-3',5'-MP mis en oeuvre. D'une façon analogue, en mettant en oeuvre la 2—phénylbu-tylamine ou la cyclohexylamine, on fabrique respectivement les composés 2-(2"-phénylbutylamino)-substitué et 2-cyclohexylamino-substitué, correspondants. 40 EXEMPLE 3.- 72 18190 11 2138167 Le 2-mercapto-6-hydroxypurineribofuranoside-3»,5'-MP. La fabrication de ce produit s'effectue à l'aide des composants suivants: Produit I: 8,5 g (26,5 mmoles) d'AICAR-3•,5 «-MP, acide 5 libre; Produit II: 17,2 ml (26,5 mmoles) d'hydroxyde de tétrabu-tylammonium (solution aqueuse à 40%). 42 g (263 mmoles) d'éthylxanthogénate de potassium; 200 ml de méthanol pur pour analyses. 10 On introduit le produit II dans une suspension du produit I dans 100 ml de méthanol et on secoue le mélange énergiquement jusqu'à dissolution du nucléotide (en cas de dissolution incomplète, on ajoute encore quelques ml de base). On évapore ensuite le méthanol jusqu'à formation d'un résidu visqieux qu'on déshydra-15 te par traitement avec du méthanol sec, puis on le reprend dans 200 ml de méthanol, on ajoute la quantité sus indiquée d'éthylxanthogénate de potassium, on secoue le mélange énergiquement et et on l'introduit dans un autoclave de laboratoire d'une capacité de 300 ml. 20 Après chauffage durant 5 heures dans un bain d'huile à une température de 140 à 150°C, on laisse refroidir, on décante le liquide surnageant du sédiment déposé sur les parois de l'autoclave et on l'évaporé. Au résidu sous forme d'huile de coloration brun-foncé, on ajoute le sédiment resté dans l'autoclave enl 35 Pour fabriquer le composé 2-mercapto-substitué pur, on pu rifie la substance brute sur des échangeurs d'ions, par exemple la DEAE—cellulose, en opérant de la façon suivante: on dissout 1,5 g de sel sodique de 2-mercapto-6-hydroxypurineribofuranoside-3',5'—MP, fabriqué à partir de 3 mmoles d'AICAR—3',5'—MP, dans 40 30 ml d'eau et on verse la solution sur une colonne (40 x 3,5 cm) 72 18190 12 2138167 de carbonate de DEAE. Après lavage, on effectue l'élution avec un gradient linéaire (1,5 litre d'eau/1,5 litre de solution 0,3 molaire de bicarbonate de triéthylammonium). Il apparaît un pic très net. On collecte les fractions correspondantes et on les évapore 5 sous vide» En traitant le produit de concentration deux fois avec du méthanol qu'on élimine par distillation et en lyophilisant la solution aqueuse, on obtient 550 mg de produit sous une forme chroma tographiquement pure, ce qui correspond à 48% par rapport au composé mis en oeuvre. Le produit ainsi fabriqué est relativement 10 fragile; en particulier, en milieu acide et en présence de charbon actif, il se décompose rapidement; la chromatographie avec un mélange isopropanol/ammoniaque/eau provoque la décomposition partielle de la substance. EXEMPLE 4.- 15 Le 2-méthylmercapto-6-hydroxypurineribofuranoside—3•,5»-MP. Dans 200 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,2 N, contenue dans un ballon à fond rond de 500 ml,on dissout 25 g de sel sodique de 2-mercapto-6-hydroxypurineribofuranoside-3',5»-MP brut d'une pureté d'environ 75% (environ 50 mmoles dé sel pur), 20 on ajoute 9,4 ml (150 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite le mélange énergiquement durant 2-3 heures; La chromatographie sur papier (système:acétate d'ammonium 1 molaire/éthanol =20 : 50) fait apparaître que la réaction est alors quantitative; quelques impuretés subsistantes sont à attribuer au produit brut mis en 25 oeuvre. On évapore l'excès d'iodure de méthyle sous vide, on amène le pH à-4,5 au moyen de HCl 1 N et on verse la solution sur une colonne de charbon (65 x 4 cm). Après lavage, on élue avec un mélange éthanol/i^O/ammoniaque, on concentre l'éluat, on le transfère sur un échangeur d'anions Dowex 1x2 sous forme chlo-30 rure (dimensions de la colonne : 50 x 3 cm), on lave et on élue avec un gradient linéaire (3 litres d'eau/3 litres de solution de LiCl 1 molaire). On vérifie la pureté des fractions par chromatographie en couche mince (système : silicagel; développement avec isopropanol/NH^OH/I^O =7:1:2), on rassemble les frac— 35 tions correspondantes, on les évapore et on les fait passer sur une colonne (70 x 3 cm) de charbon. On concentre finalement l'éluat jusqu'à un volume de 30 ml qu'on verse dans 50 ml d'acétone, dans lequel le produit désiré précipite. Après séchage sous vide sur du P205' comPosé se présente sous la forme d'un pro-40 duit de couleur beige d'une pureté de'92%. Rendement: 11,1 g = 72 18190 13 2138167 57% de la théorie. Un échantillon du composé, cristallisé à l'état d'acide libre, présente à l'analyse élémentaire les valeurs suivantes: Poids moléculaire C^H ^N^O^PS.H^O = 394,2 5 C calculé 33,5% trouvé 32,9% H calculé 3,8% trouvé 3,8% N calculé 14,2% trouvé 13,8% P calculé 7,9% trouvé 7,9% D'une façon analogue, on fabrique, en remplaçant l'iodure 10 de méthyle par l'iodure d'hexyle, le composé 2-hexylmercapto-subatitué correspondant. EXEMPLE 5.- Le 2-méthylsulfonyl-6-hydroxypurineribofuranoside-3',5•-MP On met en suspension 10 g de 2-méthylmercapto-6-hydroxypu-15 rineribofuranoside-4»,5'-MP-NH^ dans 180 ml de méthanol et on refroidit la suspension dans un bain de glace carbonique/éthanol jusqu'à une température d'environ -20°C, puis on ajoute, en agitant, 60 ml d'acide chlorhydrique et on commence à faire passer dans le mélange un courant ménagé de chlore gazeux. Le produit 20 initial se dissout dans l'espace de 15-30 minutes, tandis que, au bout d'environ 1 heure, le mélange réactionnel prend, en s'épaissis sant, l'aspect d'un gel. Après avoir introduit le chlore durant 1 heure, on arrête le courant de C^, on continue à agiter durant 30 minutes, puis on fait passer durant 20 minutes un courant d'air 25 dans le mélange réactionnel. On le dilue ensuite avec 50 ml de méthanol et on l'amène à un pH de 5 en neutralisant avec précaution au moyen d'une solution méthanolique d'ammoniac (environ 110 ml d'une solution 10 molaire). Durant toutes ces opérations, on maintient la température à environ -20°C. On dissout ensuite, 30 par addition d'eau, le chlorure d'ammonium qui s'est déposé, puis on débarrasse le mélange du sel en le faisant passer par une colonne (50 x 3 cm) de charbon. Fixation: 160.000 unités d'extinction (à 2 56 nm). On effectue l'élution du charbon et on fractionne l'éluat de façon à recueillir séparément la solution d'un pH 35 inférieur ou égal à 7. Cette fraction ne contient que peu d'impuretés, tandis que l'éluat alcalin contient la partie principale des produits secondaires. Dans l'intervalle des pH allant jusqu'à 7, on obtient 151.000 unités d'extinction (à 256 nm). En faisant passer une partie aliquote, contenant 30.000 40 unités d'extinction, sur une colonne de Dowex 50 - Na et en ef 72 18190 14 2138167 fectuant ensuite la précipitation dans de l'acétone, on obtient un rendement de 1,8 g ( 64% de la théorie). L'acide libre présente à l'analyse les valeurs suivantes: Poids moléculaire: C^H^I^OgPS.h^O = 426,2 5 C calculé 31,0%, trouvé 30,4% H calculé 3,5% trouvé 3,5% N calculé 13,1% trouvé 12,7% P calculé 7,3% trouvé 7,1% EXEMPLE 6.- 10 Le 2-sulfoxyméthyl-6-hydroxypurineribofuranoside-3',5 »-MP Dans un ballon à fond rond, on dissout 500 mg (1,25 mmol) de sel sodique de 2-méthylmercapto-6-hydroxypurineribofuranoside-3',5'-MP pur dans 2 5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,2 N dont on a amené, à l'aide de brome, le pH à 7. On laisse le mélan-15 ge réagir durant 5 minutes a la température ambiante, puis on évacue sous vide l'excès de brome; on neutralise ensuite la solution acide au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N jusqu'à pH 7 et on continue à la concentrer jusqu'à un volume d'environ 2 ml. En la faisant tomber alors, goutte à goutte, dans un mélange 20 éthanol/acétone = 1 : 1, on précipite le sel sodique du dérivé 2-sulfoxyméthyl-substitué qu'on purifie (élimination du bromure de sodium) en le précipitant une autre fois d'une façon analogue. Rendement: 410 mg = 77% de la théorie. L'acide libre cristallisé présente à l'analyse les valeurs 2 5 suivantes: Poids moléculaire^^H^N^OgPS.H^Os 410,2 C calculé 32,2% trouvé 31,8% H calculé 3,7% trouvé 3,6% N- calculé 13,6% trouvé 13,1% 30 P calculé 7,6% trouvé 7,6% EXEMPLE 7.- Le 2-hexylamino-6-hydroxypurineribofuranoside-3«,5'-MP. On adsorbe 5 50 mg du produit obtenu selon l'exemple 5 dans une colonne (contenu: 3 ml) sur du Dowex 50_H+ et on lave avec de 35 l'eau. A l'éluat, évaporé jusqu'à siccité, on ajoute 3 ml d'hexy-lamine et on secoue le mélange jusqu'à dissolution, puis on chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on reprend avec 50 ml d'eau, on ajoute, pour faciliter la dissolution, 5 ml de DMS0 et on extrait le mélange deux fois avec chaque fois 30 ml 40 d'éther. On concentre la solution aqueuse. 72 18190 15 2138167 i dans un évaporateur rotatif, on l'introduit dans une colonne (12 x 1 cm) de Dowex 1x2 sous forme formiate et on lave avec de l'eau. On élimine ensuite les impuretés par une élution préliminaire avec de l'acide formique jusqu'à 1,5 molaire, puis, en 5 poursuivant 1'élution avec de l'acide formique 3 molaire, on sépare le produit désiré. Après plusieurs évaporations,destinées à l'élimination de l'acide formique, le produit commence à précipiter sous une forme cristalline- Après centrifugation, on le lave deux fois avec une faible quantité d'éther et on le sèche 10 sous vide. Rendement: 135 mg. On fabrique d'une façon analogue, en mettant en oeuvre de la diméthylamine au lieu de 1'hexylamine, le composé 2-diméthyla-mino substitué. En analysant l'acide libre cristallisé, on obtient les va-15 leurs suivantes: Poids moléculaire: C^gf^^Nç-O^P.f^O = 447,4 C calculé 42,9% trouvé 43,1% H calculé 5,8% trouvé 5,8% N calculé 15,6% trouvé 15,4% 20 P calculé 6,9% trouvé 6,6% EXEMPLE 8.- Le 2-méthyl-6-hydroxypurineribofuranoside-3 *,5'-MP On met en suspension 480 mg (1,5 mmole) d'AICAR—3',5'—MP à l'état d'acide libre dans 6 ml de méthanol et on solubilise la 25 substance par addition de 1,5 mmole d'hydroxyde de tétrabutylam-monium. On évapore ensuite le solvant, on reprend le résidu dans 6 ml de DMF sec et on déshydrate la solution en la traitant 3 fois avec du méthanol absolu. On ajoute à cette solution 12 ml d'orthoacétate de triéthyle et on chauffe le mélange réactionnel 30 à reflux durant 2-4 heures, puis on évapore la solution résultante dans un vide élevé jusqu'à siccité, on dissout le résidu dans une faible quantité d'eau, on dispose la solution sur 3 plaques de silicagel en couche épaisse et on effectue le développement avec le mélange isopropanol/ammoniaque 1^0 = 7 : 1 : 2. Le pro-35 duit désiré est fixé dans la bande la plus forte qu'on isole par grattage et qu'on élue avec de l'eau. Après passage sur du charbon, destiré à l'élimination du silicagel dissous sous forme colloïdale, et lyophilisation subséquente, on obtient 250 mg de 2-méthyl-6-hydroxypurineribofuranoside-3',5*-MP pur sous forme 40 de son sel sodique (correspondant à un rendement de 45% de la 72 18190 16 2138167 i théorie). On fabrique de façon analogue par mise en oeuvre d'ortho-hexylate ou d'orthobenzoate de triéthyle respectivement les composés 2-hexyl-et 2-phényl-substitué correspondants. 5 EXEMPLE 9.- Le 2-chloro-6-hydroxypurineribofuranoside-3 », 5 »-MP. 0n introduit, en agitant, 2 g (5,5 mmoles) de G-3',5'-MP-Na dans 12 ml d'acide chlorhydrique à 30% refroidi jusqu'à 0°C, puis on ajoute, goutte à goutte et dans l'espace de 3 heures, une 10 solution de 760 mg (11 mmoles) de nitrite de sodium dans 2 ml d'eau en maintenant la température de réaction toujours à 0°C. L'addition terminée, on continue à agiter durant encore 1 heure, puis on amène la solution avec précaution et en refroidissant à pH 4 au moyen d'ammoniaque concentrée et on la fait passer sur 15 une colonne (100 ml) de charbon. Après lavage, élution avec un mélange éthanol/ammoniaque/eau et évaporation de l'éluat jusqu'à un volume d'environ 5 ml, on dépose le produit de concentration sur 2 plaques de silicagel en couche épaisse (40 cm, SiO^: 2 mm) et on développe ces plaques 2 fois avec le système n-butanol/acide 20 acétique cristallisable/eau = 50 : 15 : 25. On distingue sous la lumière UV 2 bandes principales dont la supérieure contient le 2—chlorocyclophosphate recherché. 0n enlève cette bande supérieure, on extrait le silicagel 5 à 6 fois avec de l'eau et on fait passer les extraits réunis, pour en éliminer le silicagel 2 5 dissous sous forme colloïdale, à nouveau sur une petite colonne de charbon. Après élution du charbon, passage de l'éluat sur du Dowex 50 Na et lyophilisation, on obtient 650 mg de produit chromatographiquement pur correspondant à 30% de la théorie. Poids moléculaire: 386,3. 30 EXEMPLE 10.- Le 2-anilino-6-hydroxypurineribofuranoside-3 ' , 5 '-MP On convertit 30 mg (0,8 mmole) de sel sodique de 2-chloro-6-hydroxypurinerxbofuranoside-3 ' , 5' -MP à l'aide de Dowex 50 - H en acide libre, on évapore la solution jusqu'à siccité et on ajoute 35 une solution de 2 ml d'aniline dans 5 ml de méthanol. On chauffe ensuite à reflux la solution limpide durant 2 heures au bout desquelles, comme on peut le vérifier par chromatographie sur papier avec le mélange isopropanol/ammoniaque/eau = 7 ; 1 : 2, la réaction est quantitative. On évapore aiors le solvant sous vide,on 40 reprend le résidu dans de l'eau et on extrait 2 fois avec de 72 18190 17 2138167 l'éther. On chromatographle ensuite sur une colonne (10 x 1 cm) de Dowex 1x2 -formiate avec un gradient î^O/acide formique 3 molaire et on obtient le 2-anilino-cyclophosphate sous forme d'acide libre cristallisé. Rendement: 60 mg = 18% de la théorie. 5 EXEMPLE 11.- Le 2-morpholino-6-hydroxypurineribofuranoside-3',5'-MP D'une façon analogue à l'exemple 10, on convertit 300 mg du sel sodique de 2-chloro-6-hydroxypurineribofuranoside-3'-5'-MP transformé en acide libre et traité avec 2 ml de morpholine dans 10 5 ml de méthanol, en l'espace de 2 heures à la température d'é-bullition du mélange quantitativement en le composé correspondant. On sépare le composé du xanthosino-3',5»-MP inaltéré par chromatographie sur papier Whatman-3 MM avec un mélange isopro-panol/ammoniaque/eau =7:1:2; durée de développement : 24 15 heures. Après ce laps de temps, on découpe les bandes ayant atteint un niveau nettement supérieur à celui du xanthosino-3',5 »_ MP, on effectue l'élution du nucléotide avec de l'eau, on fait passer l'éluat sur du Dowex 50 — Na et on lyophilise. Rendement: 200 mg = 61% de la théorie. 20 Le tableau suivant représente les caractéristiques des spectres UV, la mobilité électrophorétique et les valeurs chroma-tographiques des composés décrits dans les exemples ci-dessus. Composé neutre PP Ô,0t> m max. min. 2-fluoro.• • 254 221, 5 2-chloro.• • 255 225 2-mercapto... 280 240, 5 2-méthylmercapto. •. 261,5+ 238, 5 2-sulfoximéthyl... 25 7+ + 234 2-méthylsulfonyl... 256+++ 231, 5 281, 5 265, 5 2-benzylamino... 255,5++ 227 2-benzoylamino• • • 258,5 222 289 274, 5 238,5+ 2-cyclohexylamino... 255 + + 225, 5 2-morpholino... 260+ + 228 2,-hexylamino... 255,5++ 225, 5 2-piperidino... 262 + 231 2-méthyl... 248,5 224 2-diathylamino... 261+ 2 30 2-anilino... 2 74 241 +arrondi dans le spectre UV à 285 nm, ++ arrondi dans le spectre UV à 275 nm, +++ arrondi dans le spectre UV à 250 nm. -TABLEAU- rO acide alcalin HCï 5, IN N£$H C71 N max. min. max. min« 00 (-* 243,5 217,5 254 226 ^ O 251,5 222,5 256 231,5 292 248,5 281 251,5 230 222 264 237 270 245 254+++ 231 256,5++ 229,5 278,5 265 252,5+++ 232,5 256+++ 234 274 245 282 254 t-i CD 283,5 263 281 265,5 261+ 236 261 238,5 265,5 222,5 283 273,5 240+ 262+ 234 260,5 237,5 265,5 236,5 263,5 240,5 261,5+ 233 260,5 237 268 239,5 266 243 250 223,5 255 229 267+ 238 265 243 IO h-* 00 M ON Composé Quotients des spectres U.V nQutir6 âcidfi 250 280 290 250 280 290 Mobil.électrophor. comparativement à A-3',5♦-MP 260 260 260 260 260 260 Chroma toigraphie dans le solvant.A ro CD I-* KO O 2-fluor... 1,20 0,05 0,03 1,37 0,08 0,04 2 0, 33 2-chlor... 0,92 0,29 0,07 1,29 0,47 0,21 1,95 0,29 2-mercapto... 0,75 1,76 1,68 0,66 2,11 2,67 2,18 a 0, 37 2-méthylmercapto... 0,72 0,80 0,55 0,67 0,96 0,66 1,80 0, 27 2-sulfoximéthyl... 0,94 0, 75 0, 50 1,16 0,92 0,80 2,18 0,26 2-méthylsulfonyl..• 1,09 0,94 0,84 1,49 1, 19 1, 17 2,29 0, 34 2-benzylamino... 0,97 0, 68 0,53 0, 72 0, 63 0, 51 0,92 0, 55 2-benzoylamino... 0,89 0,84 0,93 0,83 1,02 0,97 1, 18 a 0,73 2-cyclohexylamino... 0,98 0,62 0,49 0, 70 0, 56 0,48 0,85 0, 71 2-morpholino... 0,77 0,61 0, 52 0,58 0, 78 0, 54 1,46 0, 25 2-hexylamino... 0,97 0, 61 0, 51 0,69 0,58 0, 52 0,81 0, 77 2-piperidino... 0, 79 0, 60 0,45 0, 63 0,77 0, 52 1,03 0, 56 2-méthyl... 1, 38 0,29 0,07 1,18 0,20 0,04 1,18 0, 34 2-diathylamino... 0, 70 0, 57 0,53 0, 52 0, 77 0, 56 0,96 0, 70 2-anilino.•. 0, 58 1, 30 1, 14 0, 65 1,44 1,23 1,00 0, 32 a mélange de Leloir : acétate d' ammonium 1 molaire Solvant A; isopropanol/ammoniaque H2°20 70 10 i-i VD PO 00 ON VJ 72 18190 20 2138167 EXEMPLE 13.- Le 2-n—hexylmercapto-6-hydroxypurineribofuranoside-3',5•-MP On convertit, conformément à l'exemple 4, une quantité de 2,5 g ( correspondant à environ 4 mmoles) de 2-mercapto-6-hydroxy-5 purineribofuranoside 3',5'-MP, en le secouant à la température ambiante durant 48 heures dans un mélange de NaOH 2 N/méthanol avec du bromure de n—hexyle, en dérivé 2—hexylmercapto—substitué. Après isolement de la substance par chromatographie sur du silicagel en couche épaisse suivant la technique de préparation et pas-10 sage subséquent sur du charbon, on obtient 800 mgde sel d'ammonium = 43% de la théorie-EXEMPLE 14.- Le 2-(1-phénylbutyl-(3)-amino)-6-hydroxypurineribofurano-side-3*,5'-MP. 15 On chauffe dans un tube scellé durant 10 heures à 130°C un mélange de O,3 mmole de 2-chloro-6-hydroxypurineribofuranoside à l'état d'acide libre et de 3 mmoles (0,5 ml) de l-phényl-3-aminobutane dans 5 ml de méthanol. La réaction est quantitative. Après évaporation jusqu'à un volume d'environ 3 ml et chromato-20 graphie suivant la technique de préparation sur du papier Whatman 3 MM, on obtient finalement 135 mg de sel sodique =87% de la théorie. EXEMPLE 15.- Le 2-méthylamino-6-hydroxypurineribofuranoside-3',5'-MP. 25 On convertit 77 mg (0,2 mmole) de sel sodique de 2—chloro— 6-hydroxypur ifieribofuranoside-3 » , 5 « -MP pur à l'aide de Dowex 50 forme H en acide libre et, après addition de 2 ml d'une solution de méthylamine à 33% dans de l'éthanol et évaporation, on dissout le résidu dans 4 ml de méthanol. Après chauffage durant 8 heures 30 dans un tube scellé à 80°C, la réaction est quantitative. Après purification par chromatographie sur papier suivant la technique de préparation, on obtient 68 mg de substance en forme de sel sodique,ce qui correspond à un rendement de 90% de la théorie. Les tableaux suivants représentent les propriétés des pro-35 duits fabriqués selon les exemples 13-15. Composé max. neutre PP 0,05 m min. acide HCl 0,1 N max. min. alcalin NaOH O,1 N max. min. vj ro oo l-A vo. o 2-n-hexylmercapto... 2-(l-phénylbutyl-(3)-amino). 2-méthylamino... 262 255"1 254H 237, 5 227,5 225,5 267 261"* 260* 239 234 232 270,5 260, 5 259, 5 245, 5 238, 5 237 + arrondi dans le spectre à 280/285 nm Composé 2-phényl-inosine-3 * : 5•-MP neutre PP 0,05 M max. min. 252 235 . 286 270 + arrondi dans le spectre à 280/285 nm. acide HCl 0,1 N max. min. 259 284 245 271 alcalin NaOH 0,1 N max. min. 263,5+ 251,5 h» Composé Quotients des spectres UV neutre acide 250 280 290 250 280 290 260 260 260 260 260 260 mobil élec- Chromatographie tro.++ a¥?Ç solvant 2—phényl—inosine-3 * ; 5 *-MP 0,99 0,93 0,98 ++ mobilité par rapport à A-3':5'-MP +++ solvant A;isopropanol:NH^:H20 = 7 descendant,15 heures. 0,95 0,99 0,98 ro i-* 00 ON 72 18190 22 2138167 Propriétés pharmacoloqiques. Les propriétés pharmacologiques des composés conformes à l'invention ont été mises en évidence sur les dérivés suivants: a) Le 2-benzylamino-6-hydroxy-purineribofuranoside-3•,5'-MP 5 dont le n° de code est K 134, b) Le 2-méthylmercapto—6—hydroxypurineribofuranoside—3',5•-MP, dont le n" de code est K 208, c) Le 2-benzoylamino-6-hydroxy-purineribofuranoside-3',5•-MP, dont le n° de code est N 220. 10 On a étudié, d'une part, leur activité spasmolytique et, d'autre part, leur activité tendant à faire croître la teneur du sang en stéroxdes. En ce qui concerne tout d'abord les essais relatifs à l'activité spasmolytique, ils ont été effectués sur le muscle 15 trachéen du cobaye et ont permis de constater, pour le composé n°N220, une activité deux fois plus forte que celle de la théo-philline et, pour le composé K 208, une activité quatre fois plus forte- Dans le cadre des essais relatifs à l'augmentation de la 20 teneur en stéroïdes.on a mesuré l'augmentation de la teneur du sang en glucose à la suite de l'administration à des rats d'une quantité de 80 mg des susdits composés par kg de poids du corps, le dosage de cette augmentation étant effectué d'après le procédé de HYVARINEN et al (Clin.Acta, 1_, p. 140 [1962] et on a enregis-25 tré les résultats suivants: Composés examinés Augmentation de la teneur du sang en glucose (en mç^ ml de sang) K 208 + 0,30 K 134 + 0,21 30 N 220 + 0,02 Si l'on compare ces valeurs à celles qui sont obtenues avec des substances connues pour leur faculté d'augmenter la teneur du sang en glucose et avec lesquelles on obtient des accroissements d'environ + 2,0 mg/ml, on constate que l'accroisse-35 ment de la teneur du sang en glucose à la suite de l'administration des composés conformes à l'invention est très faible. Ce qui fait l'intérêt des composés conformes à l'invention, c'est que cette faible augmentation de la teneur du sang en glucose s'accompagne d'une forte augmentation de la teneur du sang en 40 stéroïdes. Cette augmentation a été mesurée par la méthode de 72 18190 23 2138167 J. GUILLEMIN (Clin.Med., _53,p. 830 [1959]) par administration de quantités de 80 mg par kg à des rats. Les valeurs de l'augmentation de la teneur du sang en stéroxdes ainsi enregistrées sont les suivantes: 5 Composés examinés Augmentation de la teneur du sang en stéroxdes K 208 0,25 mq/ml de sang K 134 0,28 mg K 220 0,26 mg 10 A titre de comparaison, on signale que la valeur maximale de l'augmentation de la teneur du sang en stéroxdes qu'il est possible de mesurer par la méthode de GUILLEMIN est de 0,45 mç/ml ce qui montre la grande efficacité dans le domaine considéré des composés conformes à l'invention. 15 II résulte de ce qui précède que les composés conformes à l'invention sont utilisables: -en tant qu'agents spasmolytiques pour le traitement de la toux, de l'asthme et d'autres maladies analogues, -en tant qu'agents propres à accroître la teneur du sang 20 en stéroxdes, c'est-à-dire pour le traitement des états de choc et de "stress". Pour les traitements en question, il est possible d'administrer les composés selon l'invention par voie orale ou intra-péritonéale. 25 Toxicité: aux doses indiquées ci-dessus et mises en oeu vre dans le cadre des essais suspentionnés, on n'a constaté aucune manifestation toxique- Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses 30 modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes . 72 18190 24 2138167 -REVENDICATIONS- 1-- Purineribofuranoside-3',5 »-cyclophosphates de formule générale I n/\N^xÎ (I) 10 0H2C O ! O OH 15 dans laquelle: -X représente un atome d'halogène, un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, sulfhydrile, un groupe thioéther, alcoylsufoxy ou alcoylsulf onyle ou un groupe amino substitué par un radical hydrocarbure et 20 —Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que X représente, -soit un groupe amino de formule-NR1R2> dans laquelle R^ et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux 25 alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle, R2 pouvant aussi désigner un atome d'hydrogène et R^ et R2 être reliés entre eux par cyclisation, -soit un radical sulfïgdryle, alcoylthio ou alcoyle ou un atome d'halogène-30 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que X représente, -1. un groupe amino de formule -NR^R2» dans laquelle R^ et R2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux alcoyle ou cycloalcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, des radi-35 eaux aralcoyle comportant, dans le groupe alcoyle, de 1 à 4 atomes de carbone, ou des radicaux aryle ou forment, conjointement avec l'atome d'azote, un noyau hétérocyclique hexagonal ou dans laquelle R2 désigne un atome d'hydrogène* -2. un atome de chlore ou de fluor, 40 —3. un radical sulfhydryle ou alcoylthio comportant de 1 à 72 18190 25 2138167 10 15 6 atomes de carbone, 4. un radical alcoyle comportant de 1 a 6 atomes de carbone ou 5. un radical méthylsulfonyle ou méthylsulfoxy* et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle. 4.- Procédé de préparation d'un composé de formule générale I selon la revendication 1, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on traite,à une température inférieure à 0°C, un composé de formule I, dans laquelle X représente un groupe -Nh^, avec un nitrite et un acide halogénoborique, de préférence l'acide fluoro-borique.et qu'on convertit, le cas échéant, selon des techniques connues, le composé résultant de formule I, dans laquelle X représente un atome d'halogène, en le composé amino-,thioéther ou sul-fhydryl-substitué correspondant. 5.- Procédé de fabrication d'un composé de formule générale selon la revendication 1, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'.on fait réagir un composé de formule générale II 20 25 0. -CH, P _ 0 _ | O N V \ \ NH, \ N- \NH, (II) JD R- 0H 30 -soit avec un xanthogénate alcalin dans un solvant organique polaire avec formation d'un composé de formule générale I, dans laquelle X représente un groupe sulfhydryle qui peut être transformé le cas échéant par alcoylation et oxydation subséquente en radical alcoylsulfonyle ou alcoylsulfoxy qui peut,par mise en 35 oeuvre de techniques connues, être converti le cas échéant en un groupe amino substitué, soit avec un o-formiate d'alcoyle, d'aryle ou d'aralcoyle avec formation d'un composé de formule générale I, dans laquelle X représente un radical'alcoyle, aryle ou aralcoyle. 40 6.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait 72 18190 26 2138167 qu'on effectue la réaction avec le nitrure à une température comprise entre O et -40°C. 7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé par le fait qu'on fait réagir, à une température de 5 50 à 150°C et de préférence en présence d'un solvant organique,un composé de formule générale selon la revendication 1, dans laquell X représente un atome d'halogène ou un groupe thioéther, sulfhydryle, alcoylsulfoxy ou alcoylsulfonyle, avec une aminé de formule dans laquelle R^ et R2 ont les significations susindi-10 quées. 8.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le composé de formule II sous la forme de son sel de tétraalcoylammonium et dans un alcool aliphatique inférieur de préférence dans du méthanol» 15 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à une température supérieure à 100°C et sous une pression supérieure à la pression atmosphérique. 10.— Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction dans un autoclave à une température 20 de 140 à 150°C. 11.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on convertit le groupe alcoylsulfhydryle en groupe alcoylsul-fonyle par oxydation au moyen de chlore à l'état gazeux dans un milieu acide. 2 5 12.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on convertit le groupe alcoylsulfhydryle en groupe alcoylsulfoxy, par oxydation au moyen de periodate ou d'hypobromite dans un milieu aqueux. 13.- Le 2-benzylamino-6-hydroxy-purineribofuranoside-3•,5•-HP. 30 14.- Le 2-méthylmercapto-6-hydroxypurineribofuranoside-3',5«-HP. 15.- Le 2-benzoylamino-6-hydroxy-purineribofuranoside-3',5'-KP. 16.- Hédicament caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 13 à 15. 35 17.- Médicament spasmolytique et propre à combattre les états de choc et de "stress",caractérisé par le fait qu'il contient une quantité efficace en au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 13 à 15.