FR 2137671 A1 19721229 FR 7216531 A 19720509 72 16531 1 2137671 La présente invention concerne de nouveaux naphtylalkylène lactamimides substitués et plus particulièrement ces nouveaux composés possédant une ou plusieurs activités hypoglycémique, anticoagulante ou diurétique. 5 Les nouveaux composés de l'invention correspondent à la formule générale suivante : R2 I dans laquelle chaque symbole R représente un atome d'hydrogène, un radical 15 halogéno, tel qu'un radical chloro, fluoro, ou bromo, un radical trifluoro-raéthyle, un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical nitro, les symboles R pouvant être identiques ou différents ; Y représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée comportant 20 de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement substituée par un radical phényle ou phényle substitué, les substituants du radical phényle étant choisis parmi les radicaux halogéno tels que les radicaux fluoro, chloro, bromo ou iodo ou un radical alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone; 2 R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant 3 25 de 1 à 4 atomes de carbone; R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical halogéno tel qu'un radical chloro, fluoro, bromo ou iodo; et n est un nombre entier de 3 à 11. Les sels résultant de l'addition d'acides à ces composés, convenant en pharmacie ainsi que les isomères optiques séparés appropriés entrent 30 également dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention sont de nouveaux composés possédant une ou plusieurs activités biologiques qui les rendent utiles en pharmacie. Les composés de l'art antérieur les plus proches semblent correspondre, à une catégorie d'iminopyrrolidines et d'iminopyrrolines substituées décrite 35 dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.109.848, n° 3.121.093 et n° 3.132,151. On indique dans ces brevets que ces composés sont utiles comme fongicides, aphicides et miticides. 72 16531 2 2137671 Par souci de simplicité et d'uniformité, on a représenté et dénommé tous les composés de l'invention comme des composés imino-2 perhydroazacarbocycliques substitués correspondant à la formule I.On sait cependant que les composés de ce type, lorsqu'ils sont sous forme de sels résultant de l'addition d'acide,peuvent également être représentés par la forme tautomère illustrée par la formule II suivante 10 „ anion © (II) 15 20 Cette tautomérie a été étudiée par R. Kwok et P. Pranc, J. Org. Chem. 32, 740 (1967). On peut nommer de façon différente les structures correspondant à cette formule. En solution dans les conditions d'utilisation thérapeutique, la proportion de chaque forme tautomère ou de la délocalisation de la charge entre les deux atomes d'azote dépendent de nombreux facteurs tels que la nature des substituants, le pH du milieu et similaires. On peut représenter l'équilibre par la formule III suivante 25 30 anion o ( (III) La présente description concerne les composés représentés ou dénommés sous l'une ou l'autre des formes tautomères. Les composés préférs de l'invention sont des composés du type suivant : 35 (CV„ ci») 72 16531 3 2137671 3 où chaque symbole R a la signification précédemment indiquée, R représente un atome d'hydrogène, X un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle ou phényle substitué par un halogène ou un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 3 atomes de carbone et n est 5 un nombre entier de 3 à 6. Chacun des symboles R dans les composés de formules I, II, III et IV ci-dessus représente soit un atome d'hydrogène soit un radical halogéno tel qu'un radical chloro, bromo, fluoro, un radical trifluorométhyle, un radical alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 12 atomes de carbone tel 10 que par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, octyle, décyle, dodécyle et similaires, un radical nitro ou alkoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone tel que par exemple un radical méthoxy, éthoxy, ou propoxy. Les symboles R peuvent être identiques ou différents et peuvent être situés en une position appropriée quelconque du radical naphtyle. 15 Le symbole Y dans les composés des formules I, II et III ci- dessus représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone telle que par exemple une chaîne méthylène, éthylidène, éthylène, propylidène, butylidène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, méthyl-2 tétraméthylène, éthyl-2 tétraméthylène, méthyl-3 pentaméthylène 20 et similaires; ou de tels radicaux alkylènes substitués par un radical phényle ou phényle substitué dont les substituants sont choisis parmi un radical halogéno tel que par exemple un radical chloro, fluoro, bromo ou iodo, ou un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 3 atomes de carbone tel qu'un. radical méthyle, éthyle ou propyle. 2 25 Le symbole R , dans les formules I, II et III représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle. 3 Dans les formules I, II et III, le symbole R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de 30 carbone tel que par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle ou un radical halogéno tel que par exemple un radical chloro, fluoro, bromo ou iodo. La fonction alkylène lactamimide, c'est-à-dire R2 ! des formules I, II et III ou 72 16531 4 2137671 H -CH-N=(T (CH ) 2 n R" de la formule IV peut être fixée dans une position quelconque du cycle naphtalène. 10 On peut citer comme exemples de composés de l'invention : le chlorhydrate d'hexahydro (naphtyl-1 méthylimino)-2 azépine, le chlorhydrate d'hexahydro/^(méthyl-2)naphtyl~l méthylimino/~2 azépine, le chlorhydrate de j_ (naphtyl-1)-l éthylimino__/~2 pipéridine, le chlorhydrate de ]_ (naphtyl-1)-1 éthylimino/-2 octahydroazocine, 15 le (bromo-6 méthoxy-2 naphtyl-1 méthylimino)-2 azacyclotridécane, et le chlorhydrate de j_ (diméthyl-5,8 naphtyl-1)~1 éthylimino_/-*2 hexahydroazépine. On peut citer comme exemples de composés préférés, le chlorhydrate d'hexahydro_/ (naphtyl-l)-l éthylimino__/-2 azépine, le chlorhydrate de ]_ (naphtyl-2)-l éthylimino__/-2 hexahydroazépine, 20 le chlorhydrate de j_ (chloro-4 naphtyl-1)--1 éthylimino/-2 hexahydroazépine, le chlorhydrate de //diméthyl-5,8 naphtyl-l)-l éthylimino_/-2 hexahydroazépine, le chlorhydrate de j_ méthyl-2 (naphtyl-1)-l propylimino_7-2 hexahydroazépine, le chlorhydrate de lévo_/ (naphtyl-l)-l éthylimino_/-2 octahydroazocine, le chlorhydrate d'hexahydro/_ (o-méthyl- Les sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie des composés basiques de l'invention dérivent des acides minéraux ou organiques appropriés quelconques. Des exemples d'acide s minéraux appropriés 30 sont l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique et similaires. Des exemples d'acides organiques appropriés sont les acides carboxyliques tels que l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, benzoîque, hydroxybenzoîque, phényl-35 acétique, cinnamique, salicylique, phénoxy-2 benzoîque et similaires ou d'acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, hydroxy-2 éthane-sulfonique et similaires. 72 16531 5 2137671 La demanderesse a découvert que les nouveaux composés de l'invention, y compris les sels résultant de l'addition d'acides et éventuellement les isomères optiques séparés possèdent une ou plusieurs activités hypoglycémiante, anticoagulante et diurétique et qu'on peut 5 les utiliser sous forme de préparations pharmaceutiques les contenant et convenant à l'administration orale ou parentérale. La quantité de composé dans la dose unitaire peut varier dans une gamme étendue de façon à apporter 1,0 mg/kg à environ 100 rag/kg de poids corporel du malade par dose pour obtenir l'effet désiré . On peut obtenir l'effet désiré par exemple 10 chez un sujet de 70kg en administrant 25 à 500 mg de l'ingrédient actif 1 à 4 fois par jour ou plus, L'utilité des composés de l'invention est illustrée par les faits suivants. Le composé de l'exemple 1 provoque in vitro l'inhibition à 80% de l'agrégation des plaquettes provoquée par l'adénosine diphosphate 15 dans un plasma humain riche en plaquettes lorsqu'on ajoute lOO^xg du composé par ml de plasma. Lorsqu'on administre par voie orale 25 mg/kg de poids corporel du composé de l'exemple 13 à des rats, le pourcentage d'excrétion urinaire mesuré en ml augmente de 203% en 5 h par rapport à un groupe témoin. Lorsqu'on ajoute le troisième composé de l'exemple 5 à des rats à la 20 concentration de 50 mg/kg de poids corporel on obtient une diminution de 38% du glucose plasmatique par rapport aux témoins. On prépare les composés de l'invention en faisant réagir un excès d'un lactime-éther de formule : 25 S ^ . Alkyle inférieur-0-C (Ç^) (V) 30 à une aminé primaire de formule suivante : (VI) 35 comme décrit par R.E. Benson et T.L. Cairns, J. Am. Chem. Soc., 70, 2115-8 3 (1948). Les divers symboles, c'est-à-dire n, R , R et Y ont les significations précédemment indiquées et le radical alkyle inférieur peut être un 72 16531 6 2137671 radical méthyle, éthyle ou similaires. On peut conduire la réaction en présenle ou non d'un solvant. Lorsqu'on utilise un solvant, on préfère un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol; cependant, on peut également utiliser d'autres solvants tels que le benzène, le toluène et 5 similaires. On peut ajouter au mélange réactionnel un catalyseur basique ou acide tel qu'une aminé tertiaire ou de l'acide chlorhydrique. En général, on préfère utiliser dans la réaction le chlorhydrate de 1'aminé. La température réactionnelle peut varier entre -40°C et 180°C st la température préférée est comprise entre environ 15 et environ 25°C. La durée réactionnelle 10 varie d'environ 1 h à environ 60 jours selon la température de la réaction, 1'aminé primaire réagissante et plus particulièrement le degré d'empêchement stérique de 1'aminé car les aminés à empêchement stérique élevé réagissent très lentement. On peut préparer les lactime-éthers utiles dans cette réaction 15 à partir des lactames correspondants du commerce selon les procédés connus dans l'art. Par exemple en faisant réagir un lactame approprié avec le sulfate de diméthyle dans un solvant tel que le benzène, le toluène et le xylène ou similaires à la température de reflux du solvant pendant 2 à 24 h, on obtient 1'O-méthyllactime-éther correspondant. 20 On peut préparer selon plusieurs procédés connus les aminés utiles dans l'invention qu'elles soient sous forme de bases libres ou de chlorhydrates. Par exemple, un procédé particulièrement utile est la réaction de Leuckart dans laquelle on chauffe le dérivé de naphtone approprié avec du formiate d'ammonium à une température d'environ 180 à 200°C pendant 2 à 25 12 h pour obtenir l'amine désirée. On peut obtenir le dérivé de naphtone par réaction classique de Friedel-Crafts du naphtalène substitué de façon appropriée avec un halogénure d'acyle approprié, ou par réaction de Grignard d'un halogénure approprié d'alkyl- ou d'aryl-magnésium avec un naphtalène-nitrile. On peut également réduire in situ le complexe de Grignard ainsi formé 30 avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium en aminé, ce qui évite la réaction de Leuckart. De façon semblable, on peut conduire la réaction ci-dessus en utilisant des thiolactime-éthers connus tels que le S-méthylthiocaprolactime (H. Behringer et H. Meier, Ann. 607, 67-91 (1957)) ou en utilisant des 35 thiolactames et dans ce dernier cas il peut être avantageux d'utiliser un catalyseur tel que de l'oxyde de mercure ou d'argent ou un cyanure (J.A. Gautier et J> Renault, C.R. Acad. Sci., 234, 2081 (1952)). 72 16531 7 2137671 On peut également préparer les composés de l'invention m utilisant un complexe d'un lactame apptoprié avec de 1'oxychlorure de phosphore, du phosgène, un éthérat de trifluorure de bore, du sulfate de diméthyle, un hydracide halogéné ou une combinaison de deux ou plusieurs de ces composés 5 réagissants. Cette réaction a été étudiée par H. Bredereck dans une série d'articles dans Chem, Ber., 1953-1968, en particulier dans le volume 94, 2278 (1961) et le volume 9J_, 1403 (1964). On fait réagir le complexe formé avec une aminé primaire appropriée décrite précédemment dans un solvant hydrocarboné aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ou un 10 polyhalogénure d'alkyle tel que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachloroéthylène ou similaires. La température réactionnelle est limitée par le point d'ébullition du solvant, cependant, dans certains cas, on a avantage à conduire la réaction à la température ordinaire ou en refroidissant entre 0 et -40°C selon les composés réagissants. 15 On peut également obtenir les composés de l'invention comportant une partie pentaméthylèneimine par hydrogénation catalytique d'un dérivé approprié d'aminopyridine comme décrit par T.B. Grave, J. Am. Chem. Soc. 46, 1460 (1924), M. Freifelder et coll., J. Org. Chem. 29, 3730 (1964) et L. Birkofer, Ber. T5_. 429 (1942). 20 D 'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. EXEMPIE 1 Chlorhydrate d'hexahydro/(naphtyl-1)-l éthylimino/-2 azépine. 25 On agite à la température ordinaire pendant 3 jours un mélange de 50,0 g de chlorhydrate d'^-(naphtyl-l)éthylamine et 37,0 g d'0-méthyl-caprolactime dans 200 ml d'éthanol anhydre. On filtre le précipité formé, on le recristallise dans l'éthanol anhydre etcn le sèche en obtenant 33,0 g du produit désiré. F. 251,5-252,5°C. 30 On prépare également le produit désiré à partir de la base libre de 1'aminé par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique au mélange - réactionnel formant ainsi in situ le chlorhydrate. EXEMPLE 2 O-méthylvalérolactime. 35 On ajoute goutte à goutte à une solution chauffée à reflux de 100 g (1,01 mole) de valérolactame dans 350 ml de benzène anhydre, 125 g (0,99 mole)de sulfate de diméthyle. Après une nuit de chauffage à reflux du mélange, on le traite avec une solution saturée en carbonate de potassium, on le sèche et on évapore le solvant. On distille le produit sous 20 mm Hg. 40 E. 55-57°C. 72 16531 8 2137671 EXEMPLE 3 On reprend le mode opératoire de l'exemple 2 en remplaçant le valérolactame par la quantité moléculaire équivalente de butyrolactame (pyrrolidone-2), d'énantholactame ou de caprylolaetame en préparant les 5 composés suivants : O-méthylbutyrolactime, E.65-67°C (100 mm Hg). O-méthylénantholactime, E. 48-53°C (2,0 mm Hg). 0--méthylcaprylolactime, E. 44-46°C (0,5 mm Hg) EXEMPLE 4 10 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant 1'o(-naphtyl-l)éthylamine par les quantités molaires équivalentes de naphtyl-1 méthylamine ou de méthyl-2 méthylamine-1 napthalène en préparant les composés suivants: Chlorhydrate d'hexahydro(naphtyl-1 raéthylimino)-2 azépine. F. 214-214,5°C. Chlorhydrate d'hexahydro£ (méthyl-2) naphtyl-1 méthylimino_7-2 azépine 15 F. 223-227,5°C. EXEMPLE 5 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1 et en remplaçant 1'0-méthylcaprolactime par une quantité équimoléculaire d'0-méthylvalérolactime, d'O-méthylbutyrolactime ou d'O-méthylénantholactime, on prépare les composés 20 suivants : Chlorhydrate de j_ (naphtyl-l)-l éthylimino_7-2 pipéridine. F. 258 -2 5 9°C. Chlorhydrate de t_ (naphtyl-l)-l éthylimino_7-2 pyrrolidine. F. 300-300,5°C. Chlorhydrate de j_ (naphtyl-l)-l éthylimino_7~2 octahydroazocine. F. 234-235,5°C. EXEMPLE 6 25 Chlorhydrate de ! (naphtyl-l)-l éthylimino/-2 azacyclotridécane. A une solution de 21,7 g d'azacyclotridécanone-2 dans 200 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 15,3 g d'oxychlorure de phosphore. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 4 h à l'abri de l'humidité atmosphérique après quoi on ajoute 17,1 g d'oc-(naphtyl-1)éthylamine. 30 On poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 1 h puis à reflux pendant 4 h. Après une nuit de repos, on lave le mélange à la soude 2N et on le traite à l'acide chlorhydrique 2N, ce qui provoque la formation de chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On recristallise le produit obtenu dans l'acétone et des mélangesde 35 méthanol et d'acétone pour obtenir le produit désiré. F. 217-219°C. EXEMPLE 7 Chlorhydrate de / (naphtyl-1)-1 éthylimino/-2 octahydroazonine. En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 72 16531 9 2137671 mais en remplaçant l'O-méthylcaprolactime par la quantité molaire équivalente d'O-méthylcaprylolactime on obtient le produit désiré. On obtient également ce composé selon le procédé de l'exemple 6 en remplaçant 1'azacyclotridécanone-2 par la quantité molaire équivalente d'azacyclododécanone-2. 5 EXEMPLE 8 ' En reprenant le mode opératoire de l'exemple 6, mais en remplaçant 1'azacyclotridécanone-2 par la quantité molaire équivalente de chloro-3 caprolactame ou de méthyl-1 pipéridone-2 on obtient les composés suivants : 10 Chlorhydrate de chloro-3/ (naphtyl-1)-1 éthylimino_/-2 hexahydroazépine. Chlorhydrate de méthyl-1/ naphtyl-1)-l éthy1imino7-2 pipéridine. EXEMPLE 9 Chlorhydrate de / (naphtyl-2)-l éthylimino/~2 hexahydroazépine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en 15 remplaçant l'o(-(naphtyl-1) éthylamine par la quantité molaire équivalente d'(X-(naphtyl-2) éthylamine ]_ A.W. Ingersol et coll., J. Am. Chem. Soc., 58, 1808-1811 (1936)_7 on obtient le produit désiré, F. 251-252°C. EXEMPLE 10 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, en remplaçant 20 1 'o(-(naphtyl-1) éthylamine par la quantité moléculaire appropriée de nitro-5 méthylamino-1 naphtalène j_ P. Kristian et coll. Czech. Chem. Commun. 30, 3658-63 (1965)_/ ou de méthoxy-4 o(-méthylnaphtalèneméthylamine J_ B. Day et S. Rajagopalan, Arch. Pharm., 277, 359-74 et 377-98 (1938)_/j on obtient les composés suivants : 25 Chlorhydrate d'hexahydro/_ (nitro-5 naphtyl-l)méthylimino_/-2 azépine. Chlorhydrate d'hexahydro/ (méthoxy-4 naphtyl-1)-1 éthylimino_/-2 azépine. EXEMPLE 11 Chlorhydrate de / (méthoxy-6 naphtyl-1)-2 éthylimino/-2 pipéridine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, en remplaçant 30 1'ÎX—(naphtyl-1) éthylamine et l'O-méthylcaprolactime par les quantités moléculaires équivalentes de méthoxy-6 éthylamino-1 naphtalène (S.V. Kessar et coll., Tetrahedron Letters 1965, 3245) et d'0-méthylvalérolactime, on obtient le produit désiré. EXEMPLE 12 35 Chlorhydrate de (bromo-6 méthoxy-2 naphtyl-1 méthylimino)-2 azacyclotridécane. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 6 en remplaçant 1 '(X-(naphtyl-1) éthy lamine par la quantité molaire équivalente de bromo-6 méthoxy-2 méthylamino-1 naphtalène (R.D. Haworth et coll.; J. Chem. Soc. 1952, 2857-8) on obtient le produit désiré. 72 16531 10 2137671 EXEMPLE 13 Chlorhydrate de / (chloro-4 naphtyl-l)-l éthylimino/-2 hexahydroazépine. (A) On chauffe lentement à 150-155°C en agitant, un mélange de 50,0 g de chloro-4' acétonaphtone-1' qu'on a préparé selon le procédé décrit 5 par D.î. Mowry et coll.. J. Am. Chem, Soc.; 68, 1105 (1946), et 49,0 g de formiate d'ammonium. Lorsque le moussage initial a cessé on élève là température du bain chauffant à 180~195°C pendant 5 h. Après refroidissement on traite le mélange avec plusieurs portions d'eau puis de benzène. On ajoute au résidu 31 ml d'acide chlorhydrlque concentré. On chauffe le mélange à reflux pendant 1 h, 10 on le refroidit et on le neutralise avec une solution à 40% d'hydroxyde de sodium. On extrait par l'éther le produit qui est la chloro-4 (B) On agite à la température ordinaire pendant 3 jours, un 15 mélange de 24,2 g de chlorhydrate de chloro-4 o(-méthylnaphtyI-l méthylamine et 12,7 g d'0-méthylcaprolactime dans 50 ml d'éthanol anhydre. Le mélange devient tout d'abord homogène puis il se forme un précipité qu'on recristallise dans un mélange d'acétonitrile et de méthanol pour obtenir le produit désiré. F. 263-265°C. 20 EXEMPLE 14 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 13, en remplaçant seulement la chloro-4'acétonaphtone-1' par les quantités molaires équivalentes de fluoro-4' acétonaphtanone-1' (S. Berkovic, Israël J. Chem. 1, 1-11 (1963)) ou de fluoro-7' acétonaphtone-1' (E. Jensen, Israël J. Chem. 3>, 79-82 (1965)) 25 on obtient les composés suivants : Chlorhydrate de j_ (fluoro-4 naphtyl-1)-1 éthylimino_/-2 hexahydroazépine. Chlorhydrate de J_ (fluoro-7 naphtyl-1)-1 éthylimino_/-2 hexahydroazépine. EXEMPLE 15 • Chlorhydrate de / (diméthyl-5,8 naphtyl-1)-1 éthylimino/-2 pipéridine. 30 (A) A une solution fortement agitée de 50,0 g de chlorure d'alu minium anhydre dans 225 ml de tétrachlorure de carbone refroidi à 0-10°C on ajoute goutte à goutte 29,4 g de chlorure d'acétyle puis 50,0 g de diméthyl-1,4 naphtalène. On agite le mélange pendant 4 h puis on le verse sur de la glace et de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la phase organique, on la lave avec 35 de l'acide chlorhydrique 2N et une solution à 10% de carbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore lé solvant. On distille l'huile obtenue sous 0,5 mm de Hg, E. 145-165°C, en obtenant la diméthyl-5',8' 72 16531 ii 2137671 acétonaphtone-1' qu'on transforme en chlorhydrate de triméthyl-0(,5,8 méthyl-ajnino-1 naphtalène, F. 270-271°C selon la réaction de Leuckart comme décrit dans l'exemple 13 (A). (B) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 13(B), en 5 remplaçant seulement l'O-méthylcaprolactime et le chlorhydrate de chloro-4 o^-méthyl naphtyl-1 méthylamine par les quantités molaires équivalentes d'OHsïéthylvalérolactlme et de chlorhydrate de triméthyl-ûf,5,8 méthylamino-1 naphtalène, on obtient le produit désiré, F. 205-207°C (décomposition). EXEMPLE 16 10 Chlorhydrate de / (dlméthyl-5,8 naphtyl-l)-! éthylimino7-2 hexahydroazépine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 15 (B) en remplaçant seulement 1'O-méthylvalérolactime par la quantité molaire équivalente d'O-méthylcaprolactime on obtient le produit désiré; F. 265-267°C (décomposition). 15 EXEMPLE 17 Chlorhydrate de / (dodécyl-4 naphtyl-1)-l éthylimino/-2 hèxahydroazépine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 15(A) en remplaçant le diméthyl-1,4 naphtalène par la quantité molaire équivalente de (naphtyl-l)-l dodécane (D.G. Anderson et coll. J. Chem. Soc. 1953, 443-450) 20 on obtient le chlorhydrate de dodécyl-4 iX-méthylnaphtalèneméthylamine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 13(B) en remplaçant le chlorhydrate de chloro-4 (X-méthylnaphtyl-l méthylamine par la quantité molaire équivalente de chlorhydrate de dodécyl-4 o(-méthylnaphtalène-méthylamine on obtient le produit désiré. 25 EXEMPLE 18 Chlorhydrate de / méthyl-2 (naphtyl-1)-1 propylimino/~2 hexahydroazépine. On prépare un réactif de Grignard à partir de 31,8 g de tournures de magnésium et de 161,0 g de bromure d'isopropyle dans 250 ml d'éther anhydre. À ce réactif on ajoute goutte à goutte 50,0 g de cyano-1 30 naphtalène dans 800 ml de toluène anhydre. Lorsque la réaction exothermique a cessé, on chauffe le mélange jusqu'à ébullition du toluène et évaporation totale de l'éther. On chauffe le mélange à reflux pendant une nuit, on le refroidit et on ajoute avec précaution 600 ml d'acide chlorhydrique 6N. On chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 6 h et on sépare la phase orga- 35 nique. On distille le produit brut obtenu à partir de la phase organique sous 0,6 ma de mercure, E, 160-170°C en obtenant 56,2 g de méthyl-2 propio-25 naphtone-1*, n^ = 1,5925, qu'on transforme en chlorhydrate d ' o 72 16531 12 2137671 : En reprenant le mode opératoire de l'exemple 13(A) en remplaçant le chlorhydrate de chloro-4 £>i-méthyl naphtyl-l néthylamine par la quantité molaire équivalente de chlorhydrate d' 5 EXEMPLE 19 Chlorhydrate d'hexahydro/ (trifluorométhyl-2 naphtyl-l)-! éthylimino/-2 azépine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 18, on prépare la trifluorométhyl-2' acétonaphtone-1' à partir de trifluorométhyl-2 naphto-nitrile-1 !_ L. Yagupol'skii et Yu Fialkov, Zhur. Obschei Khim 29^ 3082 (1959)J 10 et on la transforme en chlorhydrate d'c(-méthyltrifluoroinéthyl~2 méthylamino-1 naphcalène selon le mode opératoire de l'exemple 13(A). Selon le procédé de l'exemple 13(B), en remplaçant le chlorhydrate de chloro-4 of-méthyl naphtyl-1 méthylamine par la quantité molaire équivalente de chlorhydrate dV-méthyltri-fluorométhyl-2 méthylamino-1 naphtalène, on obtient le produit désiré. 15 EXEMPLE 20 Chlorhydrate d'hexahydro/ (naphtyl-1)-1 pentylimino7-2 azépine. En reprenant le mode opératoire de 1'exemple 18, et en utilisant le bromure de buty1-magnésium, on prépare la n-butyl naphtyl-1 cétone, E. 185-189°C (0,5 mm Hg) qu'on transforme ensuite en chlorhydrate d'c Selon le mode opératoire de l'exemple 13(B) en remplaçant le chlorhydrate de chloro-4 (X-méthyl naphtyl-1 méthylamine par la quantité molaire équivalente de chlorhydrate d'ex -n-butyl naphtyl-1 méthylamine, on obtient 25 le produit désiré, F. 200-201°C. EXEMPLE 21 Chlorhydrate d'hexahydro/ (n-hexyl-6 naphtyl-2)-! hexylimino/-2 azépine. On reprend le mode opératoire de l'exemple 13(A) en remplaçant la chloro-4' acétonaphtone-1' par la quantité molaire équivalente de n-pentyl 30 n-hexyl-6 naphtyl-2 cétone (B. Bannister et B. Elsner, J. Chem. Soc. 1951, 1061), on obtient le chlorhydrate de n-hexyl-6 CK-n-pentyl naphtyl-2 méthylamine. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, en remplaçant le chlorhydrate dW-(naphtyl )-éthylamine par la quantité molaire équivalente de chlorhydrate de n-hexyl-6 c^-n-pentyl naphtyl-2 méthylamine, on obtient le produit désiré. 35 EXEMPLE 22 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, en remplaçant l''ol-(naphtyl-1 )éthylamine par les quantités molaires équivalentes de /3-isopropyl 72 16531 13 2137671 éthylamiiio-l naphtalène (H. Pacheco et R. Gaige, Bull. Soc. Chim. France 1965, 861-868) et de pentylamino-1 naphtalène / C. Skinner et coll. J. Am. Chem. Soc. /9, 2843-6 (1957)_/ on obtient les composés suivants : Chlorhydrate d'hexahydro/ isopropyl-2 (naphtyl-l)-2 éthylimino_/-2 azépine; 5 Chlorhydrate d'hexahydro/ (naphtyl-1)-5 pentylimino_7~2 azépine. EXEMPLE 23 Chlorhydrate de tert.-butyl-5 hexahydro/ (naphtyl-1)-1 éthyllmlno^-2 azépine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 6 en remplaçant 1'azacyclotridécanone-2 par la quantité molaire équivalente de tert.-butyl-5 10 caprolactame, on prépare le produit désiré, F. ^300°C. EXEMPLE 24 Chlorhydrate de / o(-(fluoro-4 naphtyl-1) benzylimino/-2 hexahydroazépine. (A) A du bromure de fluoro-4 naphtyl-l magnésium préparé à partir de 2,7 g de tournures de magnésium et de 25,0 g de bromo-1 fluoro-4 naphtalène 15 dans 100 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 9,6 g de benzonitrile. On chauffe le mélange à reflux pendant une heure et on laisse reposer une nuit. On ajoute le mélange hétérogène obtenu de sel de cétimine par portions à une suspension de 4,2 g d'hydrure d'aluminium-lithium sous 500 ml d'éther anhydre et on agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant une nuit. On décompose 20 ensuite le mélange en ajoutant avec précaution en 4 h 4,2 ml d'eau, 4,2 ml d'hydroxyde de sodium 3N et 12,6 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité minéral obtenu et on le lave à l'éther. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2N et on recueille le précipité obtenu et on le recristallise deux fois dans 1'isopropanol en obtenant 14,0 g de chlorhydrate 25 d'o{-]_ fluoro-4 naphtyl)-l__/benzy lamine, F. 290-292°C (décomposition), (B) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorhydrate d'cx-(naphtyl-l)éthylamine par la quantité molaire équivalente de chlorhydrate d'o(-/ (fluoro-4 naphtyl)-l_/benzylamine, on obtient le produit désiré, F. 278-279°C (décomposition). 30 EXEMPLE 25 Chlorhydrate de / (Qt—/ fluoro-4 naphtyl)l/benzyl)imino/-2 pipéridine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate d'o^-(naphtyl-l)éthylamine et l'O-méthylcaprolactime par les quantités molaires équivalentes de chlorhydrate d't*.-/ (fluoro-4 naphtyîMA 35 benzylamine et d'0-méthylvalérolactime,on obtient le produit désiré,F. 197-199°C. EXEMPLE 26 _ _ Chlorhydrate d'hexahydro / (o-méthyl-of-/ naphtyl-l/benzyl)imino/-2 azépine. (A) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 24(A) mais en remplaçant le bromure de fluoro-4 naphtyl-1 magnésium par une quantité 72 16531 14 2137671 > appropriée de bromure de naphtyl-1 magnésium préparé à partir de bromo-1 naphtalène et de trournures de magnésium et en remplaçant également le benzo nitrile par une quantité appropriée d'o-méthylbenzonitrile on prépare le chlorhydrate d'o-méthyl- o(-(naphtyl-l)benzylamine. 5 (B) On laisse reposer à la température ordinaire pendant 3 jours en agitant de temps en temps une suspension de 14,2 g de chlorhydrate d'o-méthyl~o(-(naphtyl-l)benzylamine dans 27 ml d'O-méthylcaprolactime. On ajoute une petite quantité d'éthanol anhydre pour permettre l'agitation du mélange. Après refroidissement, on recueille le solide obtenu, on le lave 10 à l'éther, on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétone pour obtenir le produit désiré, F. 290-292°C (décomposition} EXEMPLE 27 Chlorhydrate d'hexahydro/ (o-méthyl-p(-/ naphtyl-2/benzyl)imino/~2 azépine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 26(A) mais en 15 remplaçant le bromo-1 naphtalène par une quantité appropriée de bromo-2 naphtalène, on obtient le chlorhydrate d'o-méthyl-of-(naphtyl-2)benzylamine qu'on utilise à la place du chlorhydrate d'o-méthyl-^-(naphtyl-l)benzyl-amine de l'exemple 26(B) pour obtenir le produit désiré, F. 308-309°C. Bien entendu diverses modifications peuvent Être apportées 20 par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exenples non limitatifs sans sortir du cadre de l'inven tion. 72 16531 15 2137671 i REVENDICATIONS 1 - Composé de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical halogéno, tri- fluorométhyle, alkyle en C^ à al^oxy en ^ Cj2 ou n^tro! ^ représente une chaîne alkylène comportant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être substituée par un radical phényle ou phényle substitué dont les substituants 15 sont choisis parmi les radicaux halogéno, ou alkyle inférieur comportant de 2 1 à 3 atomes de carbone; R représente un atome d'hydrogène ou un radical 3 alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone; R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou halogéno; et n est un nombre entier de 3 à 11, ainsi que leurs sels 20 résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente -^H- et X représente un radical alkyle inférieur comportant 2 3 de 1 à 5 atomes de carbone, R représente' an atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène et n est un nombre entier de 3 à 6. 25 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X représente un radical méthyle. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 5 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce 30 qu'il est l'hexahydro/ (naphtyl-l)-l éthylimino_7-2 azépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 6 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est le j_ (naphtyl-2)-1 éthylimino_7-2 hexahydroazépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 35 7 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est la j_ (naphtyl-1)-1 éthylimino/-2 octahydroazocine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 72 16531 16 2137671 8 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est la j_ (chloro-4 naphtyl-.l)~l éthylimino_/-2 hexahydroazépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 9 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce 5 qu'il est la ]_ (diméthyl-5,8 naphtyl-l)-l éthylimino__/-2 hexahydroazépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 10 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par la l_ méthyl-2 naphtyl-1)-1 propylimino__/-2 hexahydroazépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 10 Hx~ C°mPosé selon la revendication 1, caractérisé en ce i que X représente -CH- et X représente un radical phényle ou phényle substitué dont les substituants sont des radicaux halogéno ou alkyle inférieur comportant 2 3 de 1 à 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène et n est un nombre entier de 3 à 6. 15 12 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est l'hexahydro/ (o-méthyl-^--_/ naphtyl-l_/benzyl)imino_/--2 azépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 13 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est la ]_ (ot-/. fluoro-4 naphtyl-l_/benzyl)imino_/-2 pipéridine ou un de ses 20 sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 14 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un excès d'un lactlme-éther de formule avec une aminé primaire de formule dans laquelle R et Y ont la même définition que dans le produit désiré ou un de ses sels. 72 16531 17 2137671 15 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents hypoglycémiants, anticoagulants et diurétiques, caractérisés en ce qu'ils . consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 16 - Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle 5 contient comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 15. 17 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 16 pourl'administration orale ou parentérale, la dote journalière d'administration de l'ingrédient actif étant comprise entre envi- 10 ron 0,1 mg/kg de poids corporel et environ 100 mg/kg de poids corporel.