FR 2134486 A1 19721208 FR 7214626 A 19720425 72 14626 1 2134486 La présente invention concerne des composés ïietéro-cycliques et elle a plus particulièrement•trait à de nouveaux dérivés de pyridoquinoléine, dc-ués d'activité inhibitrice contre les effets qui suivent la combinaison d'anticorps du type de réagi ne et de lerxs antigènes. Les dérivés de pyridoqtiinoléine de la présente invention répondent à la foxvaile : R'^GQ (I) dans laquelle le noyau benzénique A représente un groupement de formule : (II) ou "COR (III) ou •OH COR (IV) BAD OFUGifoAt 72 14626 2134486 10 (a des formules II à IV désigne la liaison ooumune entro le noyau de nyridine et le noyau benzénique A de la formule I, R désigne un grc.upe hydroxy :ou un radical alkoxy en 0^ a Cg et le noyau benzénique B peut éventuellement porter un substituant choisi entre un groupe alkyle en C, à G^, groupe cycloalkyle en à Cg, un groupe alkoxy en à Cg ou un groune phénoxy et des atomes d'halogènes et des radicaux 2 3 - 2 3 JHR R dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène et R est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle en C„ à Gfi, 2 3 ou bien R et R s'associent avec l'atome adjacent dJazote pour former un radical hétérocyclique saturé pentagonal à heptagonal renfermant de l'azote ou bien, dans le cas de la formule II ou IV, le noyau benzénique B peut éventuellement porter uxl radical alkylénique en ou C^), ces composés se "1 5 présentant également sous la forme de leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, les composés tels que la 3,8-dicarboxy-4,7-dihydroxy-1,1O-phénanthroline, la 3,8-diéthoxycarbonyl-4,7--dihydroxy-1 ,1 O-phénanthroline, le sel disodique de la 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-1,7-phénan-20 throline et la 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-1,7-phénanthroline et leurs esters dialkyliques en G^ à Cg étant exclus. les spécialistes en ce domaine remarqueront que les dérivés de pyridoquinoléine de l'invention consistent en composés répondant aux formules générales : COR (V) 25 (dérivés'de 1,7-phénanthroline) OH OH COR (VI) (dérivés de pyrido/ 3,2-g7quinoléine) BAD ORIGINAL 72 14626 2134486 R1CO (VII) OH -COR-1 (dérivés de 1,1O-phénanthroline), •j B et R ayant les définitions données ci-dessus. Il y a lieu de remarquer que les composes de l'invention / " peuvent exister sous une forme quinolone tautomère, par exemple dans le cas des composés V, la forme tautomère répondant à la formule : COR (VIII) H Toutefois, par commodité, les composés de la présente invention seront tous considérés comme les dérivés de 4-hy- 10 droxyquinoléine dans le. présent mémoire. •] lorsque R désigne un radical alkoxy en à. Cg, il représente de préférence un radical méthoxy ou éthoxy» le noyau B peut éventuellement porter un substituant choisi par exemple entre des groupes méthyle, n-butyle, n-per.tyle, éthoxy, 15 phénoxy, amino, acétamido, morpholino et hexahydroazepine-1-yle et des atomes de fluor, de chlore et de brome. A titre de variante, dans le cas des composes de formule V ou VII (c'est-à-dire lorsque le noyau A répend, respectivement, à la formule II ou IV), le noyau B peut éventuellement porter 20 un radical trimétbylène ou tétraméthylène (dans ces cas, naturellement, ce noyau B est condensé avec ledit radical). les-sels convenables de l'invention, lorsque les composés de formule I sont suffisamment basiques, sont des sels d'addition d'acides minéraux ou organiques donnant des anions BAD ORIGINAL 72 14626 4 2134486 non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des tartrates ou des citrates. Des sels convenables de l'invention, lorsque les composés de formule I sont suffisamment acides, c'est-à-dire t 5 lorsque R désigne un radical hydroxy, comprennent des sels qui contiennent un cation non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique. On mentionne par exemple des sels d'ammonium, de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux ou d'aluminium, ou des sels de bases organiques! non toxiques acceptables 10 du point de vue pharmaceutique, par exemple la triéthanolamine, la ST-méthylglucamine|ou 1 ' éthylène-diamine. les sels de métaux alcalins, par exemple un sel de sodium, constituent des sels particulièrement appréciables. les composés préférés de l'invention sont la 3,9-di-15 carboxy-4,10-dihydroxy-6-n-pentyl-1,7-phénanthroline, la 3,9-dicarboxy-4,1Q-dihydroxy-6-méthyl-1,7-phénanthroline et la 3,8-dicarboxy-4,7-dihydroxy-5-méthyl-1,1O-phénanthroline et leurs sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. 20 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle ■] A a la définition donnée ci-dessus et R représente un radical alkoxy en à Cg, par exemple un radical méthoxy ou éthoxy, et de leurs sels non toxiques acceptables du point de vue 25 pharmaceutique, procédé qui consiste à cycliser un dérivé diaminobenzénique de formule : NH-CH=C ( COR' ), i B -NH~CH=C(C0R-*) (IX) ou NH-CH=C(C0R- )2 NH-CH=C(COR" )2 (X) 72,4626 ' J,31486 ; dans laquelle désigne un radical alkoxy en C^ à Cg et B a la définition donnée ci-dessus. la cyclisation peut être conduite par chauffage du composé de formule IX ou X à 230-250°C, par exemple par chauffage dans 5 de l'éther diphénylique ou de 1 'a-chloronaphtalêne à 230-250°C ou par réaction du composé de formule IX ou X avec l'acide polyphosphorique à 130-180°C, par exemple à 150°C. A titre de variante, la cyclisation peut être effectuée par réaction du composé de formule IX ou X avec un Qxyhalogénure de phosphore, 10 par exemple 1'oxychlorure de phosphore ou un trihalogénure ou pentahalogénure de phosphore, cette réaction étant suivie, le cas échéant,d'une hydrolyse de tout dérivé 4-halogéno qui s'est formé, pour obtenir le dérivé 4-hydroxylique correspondant . la réaction impliquant un oxyhalogénure, un trihalo-15 génure ou un pentahalogénure de phosphore peut être conduite dans un diluant ou un solvant organique, par exemple le toluène, et elle peut être accélérée ou achevée par chauffage. Suivant les proportions du composé intermédiaire (c'est-à-dire le composé de formule IX ou X) et de lloxyhalogénure de phosphore qu'on 20 utilise, le produit peut être ou bien un dérivé 4-hydroxylique, ou bien un dérivé 4-halogéno. Ce dérivé 4-halogéno peut être hydrolyse ensuite en dérivé 4-hydroxylique correspondant, dans des conditions acides ou basiques. Il y a lieu de remarquer que la cyclisation du composé 25 de formule IX donne des produits correspondants de formules V et VI, tandis que la cyclisation du composé de formule X donne un produit correspondant de formule VII. les matières premières de formule IX et X peuvent être • obtenues par réaction du dérivé diaminobenzénique approprié de 30 formule : (XI) ou (XII) 72 14626 6 2134486 (dans laquelle B a la définition donnée ci-dessus) avec un composé de formule : fî4.CH=C(COR4)2 (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus). Cette réac-5 tion est conduite a une température modérément élevée, par exemple entre 80 et 110°C. Selon une autre d^fees particularités, l'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle R désigne un radical hydroxy, procédé qui consiste à hydrolyser 10 un ester alkylique correspondant. L'hydrolyse peut être effectuée à titre facultatif en présence d'un solvant organique tel que le méthanol. A titre d'exemple convenable d'agent hydrolytique, on peut mentionner, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que 1'hydroxyde 15 de sodium, ou de potassium ou un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, évèntuellement en présence d'acide acétique. Lorsque le noyau benzénique B de la matière première porte un substituant alcanoylamino, cette hydrolyse peut produire, entre autre, la transformation de ce substituant en un radical 20 amino (-NI^). les spécialistes en ce domaine remarqueront sans difficulté que les sels de ltinvention peuvent être obtenus par des procédés généraux bien connus. L'activité susmentionnée des composés de la présente 25 invention a été mise en évidence par leur aptitude à inhiber, chez le rat, ltanaphylaxie cutanée passive provoquée par des anticorps du type réagine,vis-à-vis de l'albumine d'oeuf, en utilisant B. pertussis comme adjuvant. Il s'agit d'un test pharmacologique connu. L'activité des composés individuels 30 de l'invention dans le test dépend de leur structure chimique précise, mais d'une façon générale, les composés déploient leur activité dans le test à une dose comprise dans la gamme de 5 à 20 mg par kg. On n'a observé aucun effet toxique ni effet secondaire indésirable avec les composés. 35 Lorsqu'on utilise un composé de l'invention chez un " 14626 ' 2134486 mammifère à sang chaud, par exemple un être humain, pour le traitement d'une maladie ou d'un syndrome qui est déclenché par une réaction antigène-anticorps, par exemple l'asthme allergique, le rhume des foins, l'urticaire ou une maladie 5 auto-immunisante, il est recommandai)le d'administrer ce composé par inhalation à une dose de 0,03 mg/kg à 3 mg/kg à des intervalles appropriés, par exemple à des intervalles de six heures au cours d'une journée. A titre de variante, le composé peut être administré par voie intraveineuse à une 10 dose journalière totale d'environ 100 mg par kg. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenaat un composé de formule I, dans lequel le noyau benzénique A représente un groupe de formule II, III ou IY, et a des formules II à IV désigne la liaison 15 commune entre le noyau de pyridine et le noyau benzénique -•| ' A de la formule I, R désigne un radical hydroxy ou alkoxy en C1 à Cg et le noyau benzénique B peut éventuellement porter un substituant choisi entre un groupe alkyle en C^ à Cg, un groupe cycloalkyle en C^ à Cg, un groupe alkoxy en C^ à Cg 20 et un groupe phénoxy et des atomes d'halogènes, et les radicaux 2 3 2 3 HR R dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène et R est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle en C„ à C,, ou 2 3 bien R et R s'associent avec l'atome adjacent d'azote pour former un radical hétérocyclique saturé pentagonal à heptago-25 nal contenant de l'azote, ou bien, dans le cas de l^ormule II ou IV, le noyau benzénique B peut éventuellement ■ porter un radical alkylénique en C^ ou C^ , ou un sel non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, et un diluant ou véhicule inerte non toxique, acceptable du 30 point de vue pharmaceutique. les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être obtenues par des procédés bien connus en utilisant des diluants ou des véhicules classiques. - les compositions pharmaceutiques de l'invention se pré-35 sentent, de préférence, sous une forme qui. convient pour l'administration par inhalation. Des compositions convenables con- 72 i 2134486 sistent en un mélange de 1'ingrcâaient actif et d'un diluant ou véhicule solide, par exemple le lactose, le mélange étant sous la forme de fines particules qui conviennent pour l'administration au moyen d'un dispositif pour l'inhalation de poudre. 5 A titre de variante, les compositions peuvent être administrées par inhalation sous la forme d'une suspension ou d'une solution dans un liquide convenable, par exemple de l'eau ou un milieu aqueux ou non aqueux, en utilisant un nébuliseur ou un récipient de pression de type classique. 10 Les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent aussi des formulations injectables, par exemple des compositions qui conviennent pour l'administration intraveineuse, telles qu'une solution' ou une suspension aqueuse stérile. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent 15 contenir, en plus d'un composé de formule I ou d'un sel non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique, de ce composé, un ou plusieurs ingrédients actifs connus choisis entre des stimulants P-adrénergiques, tels que 1'isopr^naline, l'adrénaline, 1'orciprénaline et 1'isoéthacine, ou un sel d'ad-20 dition d'acide acceptable du point de vue pharamaceutique de l'un de ces composés, par exemple un sulfate, et des prosta-glandines douées d'activité bronchodilatatoires, par exemple la prostaglandine ou E2, et des inhibiteurs de phospho-diestérase choisis parmi les composés suivants : 25 (a) 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]- pyrazine ; (b) 2-amino-4,6-di-C^ _^-alkyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidines,' par exemple 2-amino-6-méthyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[1,5-a]- 30 pyrimidine ; (c) théophylline et 3,5-di-C^ ^-alkylxanthines apparentées ; et (d) 6,8-di-C.j ^-alkyl-5,6-dihydro-5-oxo-s-triazolo-[4,3-c]-pyrimidines, par exemple 5,6-dihydro-5-oxo-6,8-di-n- 35 propyl-s-triazolo[4,3-c]-pyrimidine. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir 1 à 50 $ en poids d'un composé de formule I ou d'un 72 14626 2134486 sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. L'invention est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1 5 On chauffe 3 g de 3,9-diéthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-6- n-pentyl-1,7-phénanthroline avec de l'hydroxyde de potassium méthanolique (30 ml d'une solution à 20 ^ en poids/volume)au reflux pendant 7 heures. On chasse le méthanol par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu autant que pos-10 sible dans l'eau bouillante (100 ml), on filtre le mélange et on acidifie le filtrat à un pH égal à 4 avec de l'acide acétique cristallisable. Le mélange résultant est filtré, le résidu solide est cristallisé dans le dimethylsulfoxyde et les cristaux sont lavés à l'éthanol chaud. On obtient ainsi la 15 3,9-dicarboxy-4,10-.dihydroxy-6-n-pentyl-1 ,7-phénanthroline fondant à 340-342°C (décomposition). La 3,9-diéthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-6-n-pentyl-1,7-phénanthroline utilisée comme matière première est obtenue de la façon suivante : 20 On chauffe sous pression réduite au bain-marie bouillant pendant une heure 13,3 ml d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et 4,8 g de 2,4-diamino-1-n-pentylbenzène. On refroidit le mélange et on le filtre, et on cristallise le résidu solide de [ 2,4-b is-( j3 (3-diéthoxycarb onylvinyla mino ) -1 -n-pentylbenzène ] 25 dans de l'éthanol, ce composé ayant après cristallisation un point de fusion de 107-108°C. On ajoute cette substance cristalline à 200 ml d'éther diphénylique bouillant et on maintient le mélange au point d'ébullition jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de libération d'éthanol (environ 20 minutes). On refroidit le 30 mélange et on le filtre, et on cristallise le résidu solide dans de l'éthanol. On obtient ainsi la 3,9-diéthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-6-n-pentyl-1,7-phénanthroline fondant à 272-273°C. Le 2,4-diamino-1-n-pentylbenzène utilisé dans la préparation du dérivé 6-n-pentylique est obtenu de la façon suivante : 35 On agite par secousses une solution de 10 g de 2,4- dinitro-1-n-pentylbenzène dans 100 ml d'éthanol en présence d'hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique en présence de palladium fixé sur du charbon (0,5 g, 5 io en poids/poids) utilisé comme catalyseur. Lorsque la quantité 72 14626 10 2134486 théorique d'hydrogène (5,2 l) a été absorbée, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On utilise le résidu de 2,4-diamino-1-n-pentylbenzène (dérivé diacétylique, point de fusion 200-202°0, cristallisé dans du 5 méthanol aqueux) directement dans la réaction avec l'éthoxy-méthylènemalonate de diéthyle. Le 2,4-dinitro-1 -n-pentylbenzène est obtenu lui-même de la façon suivante : On ajoute progressivement 40 ml d'acide nitrique fumant 10 (d =1,5) à du n-pentylbenzène sous agitation et en refroidissant de manièrg que la température reste inférieure à 5°C. Lorsque l'addition est terminée,on agite le mélange à 30°0 pendant 90 minutes, puis on le verse dans de l'eau glacée et on extrait l1huile résultante avec de l'éther. Le produit d'extrac-15 tion à l'éther est lavé successivement avec de l'eau, une solution saturée de carbonate de sodiuta et de l'eau. La solution dans l'éther est déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée, et le solvant est éliminé par distillation. Le résidu (29 g) est agité énergiquement cependant qu'on ajoute lentement 20 90 ml d'acide nitrique fumant (d = 1,5), et qu'on laisse la température s'élever à 60°C sans refroidir extérieurement. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange et on le chauffe à 45-50°C pendant deux heures. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on extrait l'huile à l'éther et on lave la phase 25 d'extraction à l'éther successivement avec de l'eau, une solution de carbonate de sodium et de l'eau. La solution dans l'éther est déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée, et le solvant est éliminé par distillation. L'huile résiduelle est soumise à uné distillation fractionnée sous pression réduite, 30 qui permet d'obtenir le 2,4-dinitro-1 -n-pentylbenzène bouillant à 150-156°C/0,7 mm. Exemple 2 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme matière première le 2,4-diamino-toluène 35 et on obtient la 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-6-méthyl-1,7-phénanthroline fondant à 358-360°C (après cristallisation dans l§Ôiméthylsulfoxyde et lavage à l'éthanol chaud). 72 14626 11 2134486 Exemple 3 On chauffe au reflux pendant 10 heures, une solution de 4 g de 6-chloro-3,9-diéthoxycarbony1-4,10-dihydroxy-1 ,7-phénanthroline dans un mélange d'acide acétique crisfcallisable 5 chaud (40 ml) .et d'acide chl or hydrique chaud (50 ml, 3W). On refroidit le mélange puis on le filtre et on cristallise le résidu solide dans du dimethylsulfoxyde. On obtient ainsi la 3,9-dicarboxy-6-chloro-4,lO-dihydroxy-1,7-phénanthroline sous la forme d'un hémihydrate fondant au-dessus de 345°C. 10 La 6-chloro-3,9-diéthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1,7- phénanthroline utilisée dans le mode opératoire décrit ci-dessus est obtenue au moyen du procédé décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant le 2,4-diamino-1-chlorobenzène à la place du 2,4-diamino-1-n-pentylbenzène. On obtient ainsi la 6-chloro-15 3,9-diéthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1,7-phénanthroline sous la forme d'un hémihydrate fondant à 312-314° C (décomposition) (après cristallisation dans la pyridine). Exemple 4 On ajoute 8 g de 2,4-bis-(|3f3-diéthoxycarbonylvinylamino)~ 20 1-phénoxybenzène à 100 ml d'éther diphénylique bouillant et on maintient le mélange au point d'ébullition jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de libération d'éthanol (environ 10 ml). On refroidit le mélange et on l'ajoute à 500 ml d'éther de pétrole (bouillant dans la gamme de 60-80°C), puis on le 25 filtre. On cristallise le résidu solide dans de l'éthanol, et on obtient ainsi la 3,9-diéthoxycarbonyl-4,-10-dihydroxy-6-phénoxy-1,7-phénanthroline fondant à 181-182°C. Le 2,4-biSï-(PP-diéthoxycarbonylvinylamino.)-1 -phénoxybenzène utilisé comme matière première est obtenu de la façon 30 suivante : On chauffe au bain-marie bouillant pendant 3 heures 4,4 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et'2,1 g d'éther de 2,4-diaminophéîiyl-phényle. On triture l'huile résiduelle avec de l'éther puis on la filtre, et on cristallise le résidu 35 solide dans de l'éthanol» On obtient ainsi le 2,4-bis-(PP- diéthoxycarbonylvinylamino)-1-phénoxybenzène fondant à 124-125°C. BÀD ORIGINAl 72 14626 12 2134486 Exemple 5 On répète les modes opératoires décrits dans l'exemple 4 en utilisant comme matière première la phénylènediarnine appropriée, et on obtient les composés suivants : 5 3,9-diéthoxycarb onyl-4,10~dihydroxy-6-morpholino-1 ,7-phonan-throline fondant à 298-300°C (décomposition) (cristallisation sous la forme d'un hémihydrate dans l'éthanol) à partir du 2,4-diamino-1~morpholinobenzène ; 6-éthoxy-3,9-diéthoxycarbony1-4,1 0-dihydroxy-1,7-phénanthroline 10 fondant à 162-164°C (cristallisation dans la pyridine) à partir du 2,4-diaminophénétole. Le 2,4-diamino-1-morpholinobenzène utilisé dans le mode opératoire décrit ci-dessus est obtenu de la façon suivante : en présence, d'hydi^gène , , , On agite par secousses /me suspension cre 5 g de 4-(2,4- 15 dinitrophényl)-morpholine dans 125 toi d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique en présence d'un catalyseur consistant en palladium fixé sur du charbon (0,5 g 5 en poids/poids). Lorsque la quantité théorique d'hydrogène (2,9 1) a été absorbée, on filtre le mélange et on évapore 20 le filtrat à sec sous pression réduite. Le résidu de 2,4- diamino-1-morpholinobenzène (point de fusion 126-128°C, cristallisé dans le benzène et l'éther de pétrole bouillant à 40-60°C) est utilisé directement pour la réaction subséquente avec 1'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. 25 Exemple 6 On répète le mode opératoire décrit dans 1'exemple 3 en utilisant comme matière première la 3,9-diéthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-6-morpholino-1,7-phénanthroline et on obtient ainsi la 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-6-morpholino-1,7-phénanthroline 30 fondant à 354-356°C (décomposition). De même, en utilisant la 3,9-diéthoxycarbony1-4,10-dihydroxy-6-phénoxy-1,7-phénanthroline comme matière première, on obtient la 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-6-phénoxy-1,7-phénanthroline fondant au-dessus de 350°C. 35 De même en utilisant comme matière première la 3,9- diéthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-6-éthoxy-1,7-phénanthroline, on obtient la 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-6-éthoxy-1,7- l BAD ORIGINAL 72 14626 15 2134486 phénanthroline fondant à 334 -336°C (décomposition). Exemple 7 On répète les modes opératoires décrits dans les exemples 4 et 3 en utilisant comme matière première le 2,4-diamino-1-5 hexahydroazépinylbenzène et on obtient ainsi la.3,9-dicarboxy-6-hexahydro-azépin-1-yl-4,tO-dihydroxy-1,7-phénanthroline fondant à 293-295°C (décomposition) (cristallisée dans le diméthylsulfoxyde et lavée successivement avec de l'éthanol et du chloroforme). 10 Exemple 8 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 en utilisant la 3,7-diéthoxycarbonyl-4,8-dihydroxy-9,lO,11,12-tétrahydrobenzo-[f] [1,7]-phénanthroline (point de fusion 300°C, cristallisée dans le diméthylsulfoxyde), et on obtient 15 ainsi la 3,7-dicarboxy-4,8-dihydroxy-9,10,11,12-tétrahydro-benzo[f][1,7]phénanthroline fondant au-dessus de 340°C. L'ester utilisé comme matière première est préparé par cyclisation du bis-anile (point de fusion 129-130°C, cristallisé dans l'éthanol) obtenu à partir de 5,7-diamino-1 ,2,3,4-20 tétrahydronaphtalène et d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Exemple 9 - - On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 en utilisant le 3,4-bis-(P|3-diméthoxyearbonylvinylamino)-1-n~ 25 butylbenzène comme matière première à la place du 2,4-bis-({3{3-diéthoxycarbonylvinylamino)-1-phénoxybenzène et on obtient ainsi la 5-n-butyl-3,8-diméthoxycarbonyl-4,7-dihydroxy-1 ,10-phénanthroline fondant à 206-208°C (après cristallisation dans l'acétate de méthyle). 30 Le 3,4-bis-(f3f3-diméthoxycarbonylvinylamino)-1-n-butyl benzène utilisé comme matière première est obtenu au moyen du mode opératoire décrit dans l'exemple 4, mais en utilisant le 3,4-diamino-1-n-butylbenzène et le méthoxyméthylènemalonate de diméthyle à la place de l'éther 2,4-diaminodiphénylique 35 et de 1'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. On obtient ainsi le 3,4-bis-$ P-diméthoxycarbonylvinylamino ) -1 -n-butylbenzène fondant à 129-130°C (après cristallisation dans le méthanol). H 72 14626 2134486 Exemple 10 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 mais on utilise le 1-acétamido-2,4-bis-(PP-diméthoxycarbonyl-vinylamino)-benzène comme matière première à la place du 5 2,4-bis-(PP-diéthoxycarbonylvinylamino)-1 -phénoxybenzène et on obtieit ainsi la 6-acétamido-4,1O-dihydroxy-3,9-diméthoxy-carbonyl-1,7-phénanthroline fondant à 242-244°C (décomposition) (après cristallisation dans la pyridine). Le 1 -acétamido-2,4-bis-(PP-diméthoxycarbonylvinylamino)-10 benzène utilisé comme matière première est obtenu au moyen du procédé décrit dans l'exemple 4, mais en utilisant le 1-acétamido-2,4-diaminobenzène et le méthoxyméthylènemalonate de diméthyle à la place de l'éther 2,4-diaminodiphénylique et de 1'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. On obtient ainsi 15 le 1 -acétamido-2,4-bis-(PP-diméthoxycarbonylvinylamino)-benzène fondant à 218-220°C (après cristallisation dans le 2-éthoxy-éthanol). Exemple 11 On répète le mode opératoire de l'exemple 3 en utilisant 20 la 6-acétamido-4,10-dihydroxy-3,9-diméthoxycarbonyl-1,7- phénanthroline à la place de la 6-chloro-3,9-diéthoxycarbony1-4,10-dihydroxy-1,7-phénanthroline, et on obtient ainsi la 6-amino-3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-1,7-phénanthroline fondant au-dessus de 360°C. 25 Exemple 12 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, mais on utilise la 3,8-diéthoxycarbonyl~4,7-dihydroxy-5-méthy1-1,1O-phénanthroline à la place de la 6-chloro-3,9-diéthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1,7-phénanthroline, et on obtient 30 ainsi la 3,8-dicarboxy- 4,7-dihydroxy-5-méthy1-1 ,10-phénanthroline fondant à 304-306°C (décomposition) (après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde et la lavage à l'éthanol chaud). La 3,8-diéthoxycarbonyl-4,7-dihydroxy-5-méthyl-1,10-phénanthroline utilisée dans le mode opératoire décrit ci-dessus 35 est obtenue comme indiqué dans l'exemple 1, mais en utilisant le 3,4-diaminotoluène à la place du 2,4-diamino-1 -n-pentylbenzène. On obtient ainsi la 3,j?-diéthoxycarbonyl-4,7-dihydroxy- 72 14626 1" 2134486 5-méthy1-1,1O-phénanthroline fondant à 27S-280°C (après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde). Exemple 13 Ou répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 5 en utilisant la 3,7-diéthoxycarbonyl-4,6-dihydroxy-1O-méthyl-pyrido-[3,2-g]-quinoléine à la place de la 6-chloro-3,9-&iéthoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1 , 7-phenant-hroline. On obtient ainsi la 3,7-dicarboxy-4,6-dihydroxy-10-méthylpyrido-[3,2-g]-quinoléine sous la forme d'un monohydrate fondant au-dessus 10 de 360°C. La 3,7-diéthoxycarbony1-4,6-dihydroxy-1O-méthylpyrido-[3,2-g]-quinoléine utilisée dans le procédé de l'exemple ci-dessus est obtenue comme indiqué dans l'exemple 1, mais en utilisant le 2,6-diaminotoluène à la place de 2,4-diamino-15 1-n-pentylbenzène. On obtient ainsi [en passan1?£>ar le 2,6-bis-(PP-diéthoxycarbonylvinylamino)-toluène fondant à 129-130°C, l'ester cyclisé 3,7-diéthoxycarbonyl-4,6-dihydroxy-1 0-méthyl-pyridine[3,2-g]-quinoléine sous la forme d'un monohydrate fondant au-dessus de 360°C. 20 Exemple 14 On chauffe au reflux pendant 10 heures 5 g de 3,8-diéthoxy-carbonyl-4,7-dihydroxy-1,1O-phénanthroline dans un mélange de 250 ml d'acide acétique cristallisable chaud et de 70 ml d'acide chlorhydrique 3IT. On filtre le mélange, on ajoute 25 environ 10 ml d'acide chlorhydrique concentré au résidu solide (point de fusion supérieur à 360°C) et on évapore le mélange résultant à sec dans une coupelle ouverte au bain-marie bouillant. On cristallise le résidu solide dans du diméthylsulfoxyde et on le lave à l'éthanol chaud. On obtient ains^a 3,8-dicarboxy-30 4,7-dihydroxy-1,1O-phénanthroline fondant au-dessus de 360°G. Le spectre infrarouge du produit est identique à celui que l'on obtient par hydrolyse alcaline déprite dans l'exemple 15. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'hydroxyde de potassium deutéré n'est pas modifié par l'addition de 35 l'échantillon préparé par hydrolyse alcaline dans 1'exemple 15, et il concorde avec la structure indiquée ci-dessus ; spectre de résonance magnétique nucléaire (dans 5,6 $ de KOD) : un seul 72 14626 16 2134486 maximum (8,76A .) pour H^ et Hg ; un seul maximum (8,1? A) pour H[-et Hg Exemple 1 5 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 5 1 ,7 g de 3,'8-diéthoxycarbony 1-4,7-dihydroxy-1 ,1 O-phénanthroline et de 50 ml d'hydroxyde de potassium à 5 % en poids/volume. On refroidit la solution, on l'acidifie à un pH égal à 1 avec de l'acide chlorhydrique (10 % en poids/volume), on la filtre et on recouvre le résidu solide (fondant au-dessus de 360°C) 10 d'acide chlorhydrique concentré, dans une coupelle ouverte. On évapore le mélange à sec au bain-marie mouillant et on lave le résidu avec de l'eau, puis on le sèche. On obtient ainsi la 3,8-dicarboxy-4,7-dihydroxy-1,1O-phénanthroline fondant au-dessus de 360°C. 15 Exemple 16 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 à la différence qu'on utilise le 1-chloronaphtalène comme solvant pendant la cyclisation, à la place de l'éther diphénylique. On obtient ainsi la 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-6-méthyl-1,7-20 phénanthroline fondant à 358-360°C (après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde et lavage à l'éthanol chaud). Exemple 17 On dissout 0,55 g de 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-6-méthyl-1,7-phénanthroline dans 6 ml de solution d'hydroxyde de sodium 25 0,5H, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué pour ajuster le pH de la solution à 7. On filtre la solution, on dilue le filtrat avec 10 ml d'éthanol et on filtre le mélange résultant, le résidu solide est successivement lavé à l'éthanol et à l'éther et déshydraté à 100°C sous vide. On obtient le sel 30 disodique de la 3,9-dicarboxy~4,1 0-dihydroxy-6 -méthyl-1 ,7-phénanthroline sous la forme d'un monohydrate soluble dans l'eau et donnant une solution de pH égal à 7. Exemple 18 On mélange intimement 20 g du sel de sodium de la 3,9-35 dicarboxy-4,'10-dihydroxy-6-méthyl-1 ,7-phénanthroline (tamisée sur un tamis N° 90 (Norme British Standard 410 ; 1962)) et 15 g de lactose (tamisé sur un tamis ÎJ° 90 comme défini ci-dessus. 72 14626 17 2134486 On obtient ainsi une formulation en poudre qui convient pour l'inhalation, à des fins médicinales. 72 14626 2134486 REVENDICATIONS 1 . Nouveau dérivé de pyridoquinoléine, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (I) (dans laquelle le noyau benzénique A représente un groupement de formule : (II) ou COR (III) ou (IV) COR 72 14626 2134486 (a des formules II à IV désigné la liaison commune entre le noyau 1 de pyridine et le noyau "benzénique A de la formule I, R désigné un groupe hydroxy ou un radical allcoxy en C^ à Cg et le noyau benzénique B peut éventuellement porter un substituant choisi 5 entre un groupe alkyle en C1 à Cg, un groupe cycloalkyle en C, à Cr, un groupe alkoxy en C, à Cr ou un groupe phénoxy, des .2 5 2 atomes d'halogènes et/des radicaux TIR R dans lesquels R est un atome drhydrogène et R est un atome d'hydrogène ou un radi- 2 3 cal alcanoyle en C^ à Cg, ou bien R et R s'associent avec 10 l'atome adjacent d'azote pour former un radical hétérocyclique saturé pentagonal à heptagonal contenant de l'azote ou bien, dans le cas de la formule II ou IV, le noyau benzénique B peut éventuellement porter un radical alkylène en C^ ou C^), ce composé se présentant également sous la forme d'un sel non 15 toxique acceptable du point de vue pharmaceutique, à l'exclusion de la 3,8-dicarboxy~4,7-dihydroxy-1,1O-phénanthroline, de la 3,8-diéthoxycarbonyl-4,7-dihydroxy-1,1O-phénanthroline, du sel disodique de la 3,9-dicarboxy-4,l0-dihydroxy-1,7-phénanthroline et de la 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-1,7-phénanthroline et 20 de leurs esters de dialkyle en C^ à. Cg. 2. Dérivé de pyridoquinoléine, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule I dans laquelle le noyau benzénique A désigne un groupe de formule II, III ou IV, et a des formules II à IV désigne la liaison commune entre le noyau de pyridine 25 et le noyau benzénique A de la formule I, R désigné un radi-hvdroxy ou , . ,- cal/alkoxy en C^ a Cg et le noyau benzenique B peut éventuellement porter un substituant choisi entre un groupe alkyle en C.j à. Cg, un groupe cycloalkyle en C^ à CV, un groupe alkoxy en C, à Or ou un groupe phénoxy, des atomes d'halogèneset des -2 3 2 3 30 radicaux M R dans lesquels R et R désignent de l'hydrogène ? 3 ou bien R " et R s'associent avec l'atome adjacent d'azote pour former un radical hétérocyclique saturé pentagonal ou hexagonal contenant de l'azote, ou bien dans le cas de la formule II ou IV, le noyau benzénique B peut éventuellement porter un 35 radical alkylène en C„ ou C., ce composé se présentant également j 4 sous la forme d'un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique, à l'exclusion d,ë la 3,8-dicarboxy-4,7-dihydroxy~ 15 72 14626 20 2134486 1 ,10-phénanthroline, de la 3,8-diéthoxycarbonyl-4,7-dihydroxy-1,10-phénanthroline, du sel disodique de la 3,9-dicarboxy-4,1O-dihydroxy-1 ,7-phénanthroline et de la 3,9-dicarboxy-4,10~dihydroxy-1,7-phénanthroline et de leurs esters de dialkyle en à Cg. 5 3. La 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-6-n~pentyl-1,7-phénan throline ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharraa-centique de ce composé. 4. La 3,9-dicarboxy-4,10-dihydroxy-6-méthyl-1,7-phénanthroline ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique 10 de ce composé. 5. La 3,8-dicarboxy-4,7-dihydroxy-5-méthyl-1,10-phénanthroline ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 6. Procédé de préparation de composés suivant la revendica-tion 1, dans la formule desquels R désigne un radical alkoxy en c1 à CgJ ., procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à cycli-ser un dérivé diaminobenzénique de formule : NH- CH=C ( COR-^ ) NH-CH=C ( COR- ). (IX) ou NH-CIi=C(COR- ), NH~CH=C(C0R- ), (X) (dans laquelle R^" désigne un radical alkoxy en C^ à Cg et B a la définition donnée dans la revendication 1 ). 72 14626 21 2134486 7. Procédé de préparation de composés suivant la reven- i dication 1 dans Informulé, desquels R désigne un radical hydroxy, procédé caractérisé ' par le fait qu'il consiste à hydrolyser un ester alkylique correspondant. 5 8. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule I (dans laquelle le noyau benzénique A désigne un groupe de formule II, III ou IV, et a des formules II à IV désigne la liaison commune entre le noyau de pyridine et le noyau benzénique A de la formule I, ■] - 10 R désigne un radical hydroxy ou alkoxy en C^ à. Cg, et le noyau benzénique B peut éventuellement porter un substituant choisi entre un groupe alkyle en C^ à Cg, un groupe cycloalkyle en C, à C,, un groupe alkoxy en C, à C, ou un radical phénoxy, p b 2 3 2 des atomes d'halogènes et des radicaux ffî R dans lesquels R 3 15 désigne un atome d'hydrogène et R est un atome d'hydrogène ou - N 2 3 un radical alcanoyle en C^ à Cg, ou bien R et R s'associent avec l'atome adjacent d'azote po.ur former un radical hétérocyclique saturé pentagonal à heptagonal contenant de l'azote, ou bien, dans le cas de la formule II ou IV, le noyau benzé-20 nique B peut éventuellement porter un radical alkylenique en C^ ou C^) ou un sel non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique, de ce composé, et un diluant ou véhicule inerte non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 9. Composition suivant la revendication 8, caractérisée 25 par le fait qu'elle contient, outre un composé de formule I ou un sel non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique, de ce composé, un ou plusieurs ingrédients actifs connus choisis entre des stimulants |3-adrénergiques, des prostaglan-dines douées d'activité bronchodilatatoire et des inhibiteurs 30 de phosphodiestérase choisis entre les composés suivants : (a) 3-a cétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a] pyrazine ; (b) 2-amino-4,6-di-C1 _^-alkyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo-[1 ,:5-a]-pyrimidines ; 35 (c) théophylline et 3,5-di-C^_^-alkylxanthines apparentées ; et (d) 6,8-di-C.]_/j-alkyl~5,6-dihydro-5-oxo-s-triazolo[4,3-c]-pyrimidines.