FR 2132769 A1 19721124 FR 7212301 A 19720407 72 12301 1 2132769 la présente invention a trait à des dérivés de dibenzo-cyclohoptèno, En particulier, l'invention a trai.lv à des dérivés de méthivnodibenrîocyclGheptène et à un procédé pour leur préparation. Les dérive':; de méthanodibenzocyclûheptène de la présente invention sont des composés de la formule générale dans laquelle A représente une liaison directe ou un groupe alcoylèn'e"ou alcénylène- contenant Jusqu'à 3 1 2 atomes de carbone 5 R et R représentent chacun un atome 1 2 d'hydrogène ou un groupe alcoyle et R" et E , pris ensemble avec l'atome d'asote auquel ils sont attachéss représentent un noyau hétéroeyclique qui peut contenir un atome d'oxygène ou un autre atome d'azote éventuellement substitué par un groupe alcoyle ou hydroxy-alcoyle, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe aleoxy, ou, lorsque A représente un groupe alcoylène ou aloényibne, R^ peut aussi représenter un groupe rt A hydroxy, ou R et R , pris ensemble, représentent un 5 6 groupe oxo, R et R représentent chacun un atome d'hy- 7 drogène ou d'halogène et k représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, dos isOiuci'Gô géoi'-étï iques et/ou optiques correspondants et des sels desdits composés et isomères. Un aspect particulier de la présente invention a trait aux dérivés de i.,éxha:aodibenKocyclohcptène susmentionnés dans BAD ORIGINAL 72 12301 o 2132769 lesquels» au cas où A représente un groupe jr,étîiylène, au moins un dos groupes lPy R^, R^ et R^ représente autre chose qu'un atone 1 2 d'hydrogène et/ou R et R } pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique 5 qui contient un autre atome d'azote qui est substitué par un groupe alcoyle ou hydroxy-alcoyle. Selon un mode d'exécution préféré de la présente invention, A représente un groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à ? 3 atones de carbone. Selon un autre mode d'exécution préféré R~ 10 représente un groupe alcoyle. On préfère aussi les dérivés de 3 4 méthanodïbenzocycloheptène dans lesquels R et R , pris ensemble, représentent un groupe oxo. Dans un mode d'exécution particuliè-renient préféré, A représente un groupe méthylène. De la manière la plus préférée, R"*" représente un. atome d'hydrogène ou un groupe 2 15 méthyle. D'une manière analogue, R représente de la manière la plus préférée un groupe méthyle. Les dérivés de méthanodïbenzocycloheptène dans lesquels R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène sont aussi les plus préférés. Telle qu'elle est utilisée dans cette description, l'expres-20 sion "alcoyle" (seule ou dans une combinaison telle que "alcoxy") a trait à des groupes hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, etc. Lorsque A représente un groupe alcoylène, celui-ci peut être à chaîne droite ou ramifiée. Le groupe aUcénylène 25 est à chaîne droite. Le noyau hétérocyclique formé à partir de R1' 2 ' et de R avec l'atome d'azoté auquel ils sont attachés est dérivé d'hétérocyclcs à 5 ou à 6 membres contenant 1 ou 2 atomes d'azote ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène, tel que, par exemple, les groupes pyrrolidino, pipérazino, pipéridino, morpholino etc. L'ex-30 pression "halogéno" comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. L'expression "acyloxy" a trait à des radicaux d'acide carboxylique aliphatiauo a chaîne droite et à chaîne ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, tels que les groupes acé-toxy, propionyloxy etc., et' a des radicaux d'acide carboxylique 35 aromatiques, tels que les groupes benzoyloxy, toluoyloxy etc. L'expression "atome ou groupe sortant" comprend des atomes d'halogène 72 12301 2132769 des groupes arylsulfobyloxy, tels que 1g groupe tosyloxy, des growpes r.lcoylp.vJ 'Vr.yl.cxy te3 s que le -groupe mésyloxy, des groupe aroylo::y tels que le groupe ber-zcyloxy et des groupes aloanoyloxy* L1 expression "groupes protecteurs" comprend des groupes acyle, tels que le groupe acétylie, des groupées carbalcoxy, tels que le groupe earbc-r"-:-iho>;y{ des groupes carhophénylnleoxy, tels que le groupe earlrjpbénylv*éthcxy , des groupes .arylsulfonyloxy, tels que 1 groupe tonyloxy, des groupes alcoyloulfonyloxy, tels que le groupe mésylozy, le groupe phtaloyle et le grouj>e "bcnzyle, L'expression "sels" désigne à la fois des sels d'addition d'acide et des sels quaternaires, le procédé de la présente invention pour la préparation des dérivés de méthsnedibenzocycloheptène susmentionnés (c'est-à-dire des composés de la formule I, des isomères géométriques et/ou optiques correspondants et des sels desdits composés et isomères) est caractérisé en ce que a) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle A représente un groupe alcoylène ou aieényloue contenant *Z jusqu'à 3 atomes de carboro, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et R^ représente un atosme d'hydrogène ou un groupe alcoxy, on fait réagir un composé de la formule générale II dans laquelle Û~ représente un groupe alcoylène ou alcérylène contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, 2 représente un atome ou un groupe sortant, R'-> repré- y» sente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R' représente un atone d'hydrogène ou un groupe alcoxy f\ T7 R' et R ont la né^e signification que ci-dessus repreucr R^ et vJ ont la i: ORIGINAL 72 12301 4 2132769 avec une aminé de la formule générale i'1 /L III - H-N \-2 dans laquelle R"1" et ont la rt-cme signification que ci-dossus, ou b) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle À représente un groupe alcoylène ou aleénylune contenant jusqu'à 3 atomes de carbone (un groupe méthylène était présent ■5 dans la position voisine do l'atome d'azote), R représente un atome d ' hyd rog?-ne ou un groupe alcoyle et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcozy ou hydroxy, on réduit un amide groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à 2 rz atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène g ou un groupe alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, hydroxy ou acylozy, ou "5 Q R et Ru, pris ensemble, représentent un groupe ozo, n n r /" t~t et R , R , R , S et R ont la racme signification que ci-dessus. avec un hydrure laét&llique complexe en le composé amino correcpon-dant, ou 72 12301 2132769 c) pour la. préparation d'un composé de la formule I dans laquelle R"1 représente vin atome d'hydrogL-ne, représente un groupe y: métbyle, R représente un atone d'hydrogène ou un groupe alcoyle et .représente un ato;;..e d'hydrogène ou un groupe alcoxy ou, 4 lorsque A représente un groupe alcoylène ou alcénylène, R peut aussi représenter un groupe hydroxy, on réduit un ester d'acide carbaraique de la formule générale A—Mi—COOR ' p7 10 $ bP 10 15 •z dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et R-' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy ou, lorsque A représente un groupe alcoylène ou alcénylène, R^ peut aussi représenter un "5 Q groupe hydroxy ou acyloxy, ou R et R , pris ensemble, représentent un groupe oxo, R1(^ représente un groupe 5 6 7 alcoyle et R , R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un hydrure métallique complexe en le composé méthylamino correspondant, ou d) pour la préparation d'un composé de la formule I dans 12 A-NH-COOH ' J H R.^V VI 72 12301 6 2132769 dans laquelle R', R + , R'', R0, R^ et A cnt la même signification que ci-densus, en le composé amino corresponciant,ou e) pour la préparation d'un compose do la formule I dans laquelle A représente un groupe alcoylène contenant jusqu'à 3 atomes •z de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy ou hydroxy, 1 2 R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hy- "5 f drogène ou un groupe alcoyle, à condition que lorsque R représente un groupe o.lcoyle un groupe méthylène est présent dans la position voisine à l'atome d'azote, on traite un composé de la formule générale 3 3 ? dans laquelle B représente un des groupes A -R et À "V *1 A -KO^, R représente un atonie d'hydrogène ou un groupe alcoxy ou hydroxy, R1'' représente un atome d'hy- 12 drogène ou un groupe alcoyle, R représente un des groupes -CII^N-R15-CH=N-0H et -C~Iî, R15 représente un •7 groupe alcoyle, représente un groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à 2 atomes de carbone et A^ représente un groupe alcénylène contenant jusqu'à ç> 6 7 3 atomes de carbone et R , R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un agent réducteur, ou f) pour la préparâtion d'un composé de la formule I dans laquelle r'^ représente un atome d'hydrogéné ou un groupe alcoyle, BAD ORIGINAL 72 12301 7 2132769 li' roprtL un atone o. ' jivdrC'.,tr>e ou cua groupe; alcoxy ou hydroxy et A représente un groupe alcoylène contenant jusqu'à 3 atoaos de carbone- (un groupe néthylène ou methyns étant présent dans la position voisino de l'atone d'azote),- on effectue .1 'amination t> rêanotrice d'un coEïporé ae la ïornule générale -~h5 r ^ H R E1- VIII dans laque.1 le R"^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle (A" et R *t pris ensenblcf présentant ~r. 5 6 7 ">1 au moins 2 atoir.es do carbone) et R' , R , R , R , R"" 2 et A ont la mène signification oue ci~dcssus, 10 avec une anine de la formule III ci-dessuo en prénence d'hydrogène activé cata.l ytiquement} ou g) pour la préparation d'un composé do la formule 1 dans laquelle R et R représentent chacun un atone d'hydrogéné et, _ 3 p lorsque A représente une liaison directe> RJ' et R" représentent 15 chacun un atoœe d'hydrogène ou un groupe alcoyle, on réduit un coroposé de la fornulo générale IX BAD ORIGINAL 72 12301 8 2132769 dans laquelle , R^, R^s R^, ot A ont la luftiuo signifioatJon que ci-dessus à condition eus, lorsouo A représente une liaison directe, R"*" et p/~ représentent chacun un atepe d'hydrogène ou un groupe alcoyle, 5 en le composé lacthylbr.e correspondant, ou h) pour la préparation d'un composé de la formule I dans la-3 / quelle R et R1", pris ensemble, représentent un groupe oxo et, 1 2 lorsque A représente une liaison directe, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, on oxyde un 10 composé hydroxy de la formule générale 1 2^67 dans laquelle R , E , E , R , R et À ont la môme signification que ci-dessus à condition que, lorsque A 1 2 représente une liaison directe, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, 15 en le composé oxo correspondant, ou i) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle A représente un groupe alcoylène ou alcénylène contenant 1 2 jusqu'à 3 atones de carbone, R"'et R représentent chacun un atome ■5 d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R représente un atome d'hydre-A 20 gène et R' représente un groupe hydroxy, on réduit un composé oxo de la formule générale BAD ORIGINAL1 4 72 12301 2132769 1 /E'" A HS XI 1 2 dans laquelle R' et R' représentent chacun un atome à1 hydrogène ou un groupe alcoyle et R^, R^, R^ et A"1" ont la même signification que ci-dessus f en le composé hydroxy correopondant, ou j) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle A représente un groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et représente un groupe hydroxy, on soumet un. éther de la formule générale ' ,1 ' XII H R dans laquelle R représente un groupe alcoyle et R , R^f R'J, R5. R^. R^ et A"'" ont la même signification que ci-dessus, à un clivage éther, ou k) pour la préparation d'un composé de la formule I dans la-quelle R représente un atone d'hydrogène ou un gioupe alcoyle et R^ représente un atome d'hydrogène et, lorsque A représente uns 72 12301 12, liaison directe R • et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, on élimine par réduction l'atome ou le groupe sortant désigné par X dans un composé de la formule générale -R' XIII H R dans laquelle R"1", R0-, R , u , A et X ont la 1 „2 0,3f R5f e6> r7| même signification que ci-dessus, à condition que, lorsque A représente une liaison directe, R"*" et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, ou 1} pour la préparation d'un composé de la formule I dans la- rz a 10 quelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène et,.lors- 1 2 que A représente une liaison directe R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, on sépare par clivage hydrogénolytique le groupe thiocétal dans un composé de la formule générale 3 5 XIV n if r17 1 f\ 17 dans 1 o mie lie R ot R f pris GnsemblR. représentent T 2 S un groupe thiocétal ouvert ou cyclique et R", R , R , R^, R^ et A ont la même signification que ci-dessus à condition que, lorsque A représente une liaison directe, 1 O R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un BAD ORIGINAL 72 12301 n 2132769 g~ou-..c ^ I i p.r v • J CUv ' - .1- C'1 ^ 012. j e) son ci1 u:î cou&q~;6 de la forînule dans la- Civslle rc icv>iï un tk obc d'hydrogîLrs, on sépare par clivage Te grovr-o proto-rtour ûana un conroosé de la for&ule générale À~l'y 'R 19 zv -R" H H- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un n o groupa ■-.le-oyle et R" ' représente un atome d 1 hydrogène ou un groupe alcoxy ou, lorr-qu* A représente tin groupe alcoylène ou alcénylène, R' peut aussi représenter *5 —18 un groupe hydroxy ou aeyloxy, ou R et R prie en- 2 semble, représentent un groupe oxo, R" représente un 19 atone d'hydrogène ou un groupe aleoylc et R repré- 1 Q eento un groupe protecteur eu R" et R 5 blo, représentent un groupe protecteur, et R . et A ont la même signification eue ci-deosus, ou n) poire la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle ii-> représente un ator.e d-'hydrogène ou un groupe alcoyle et 4 R représente un etono d1 hydrogène, et, 1 ors que A représente une 1 ? li^icon c,i?:_ovr;, R" et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe,- alcoyle - on effectue le êl.iv agis réducteur dis groupe hydroxy dars un eo^pocc de la forraule générale BAD ORIGINAL 72 12301 12 2132769 R H OII XVI dans laquelle R"*", R^, R'^, R^, R^, R^ et; À ont la mémo signification que ci-dessus à condition eue, lorsque A 12, représente une liaison directe, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, ou o) pour la préparation d'un, composé de la formule I dans la- 1 2 quelle R représente un groupe alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, on alcoyle un composé de la formule générale /H dans laquelle R'^f R^, R^, R*3, R^, R^ et A ont la même signification que ci-dessus, h 11 atome d ' az.ote, ou p) pour la préparation d'un compose de la formule I dans laquelle R1 représente un. ator-r? d'hydrogène et R^ représente un groupe 72 12301 rs 2132769 méthyle, on dé^éthyle un composé de la formule générale R -R- XVIII dans laquelle E^. , R^, , R"^ et À ont la même signification que ci-dessus, et q ) le cas échéant, on sépare les isomères géométriques et/ou optiques d'un mélange isomère obtenu, et r) le cas échéant, on transforme un composé ou un--isomère obtenu en un sel. la réaction d'un composé de la formule II avec une aminé de la fornule III est effectuée selon des méthodes connues5. d'une manière appropriée en présence d'un excès de 11aminé de. la formule III ; dans ce cas cette aminé peut aussi servir de solvant. Cependant, la réaction peut aussi ctre effectuée dans un solvant organique inerte, tel eu'un hydrocarbure (par exemple le benzènef ou le toluène), un hydrocarbure chloré (par exemple le chlorure de méthylène), un éther (par exemple l'éther diéthylique) etc. l'excès de l'aminé de la formule III peufc aussi servir coiome agent fixant l'&.otde. Cependant, d'autres bases peuvent aussi être utilisées à cet effet ; par exemple le carbonate de potassium, le carbonate de sodium etc. I-a température et la pression no sont pas critique et on préfère effectuer la réaction à une température entre environ 0° et la température do'reflux du mélange réaction-nel. lorsqu'on utilif-e une smiiie gazeuse 'de la formule ITI, la 72 12301 14 2132769 réaction est effectuée d'une manière appropriée à une pression de 1-100 ' atmosphères » Lorsque f. d'autre part, on utilise une aminé liquide de la formule III, la réaction est effectuée, pour des raisons de commodité, à la pression noriaale. ester d'acide carbamiaue de la formule V peut être effectuée selon des méthodes connues avec un hydrure métallique complexe, de préférence svec 1'hydrure de lithium-aluminium. La réduction est effectuée .dans un solvant organique inerte, de préférence 10 de 1'éther diéthyliaue ou du tétrahyurofurane, et à une température entre 0° et la température de reflux du mélange réaction-nel, de préférence à la température de reflux. La décarboxylation d'un acide earbamique de la formule VI se fait lentement au repos, plus rapidement lorsqu'on chauffe et 15 spontanément lorsqu'on acidifie. Le traitement d'un composé de la formule VII. avec un agent réducteur peut être effectué selon des méthodes connues, d'une manière appropriée en utilisant de l'hydrogène activé par catalyseur, par exemple en présence de palladium, de platine ou de 20 nickel Raney. Ce traitement est effectué de préférence dans un solvant organique, tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le sec.-butanol) et à une température entre la température ambiante et environ 100°. Le traitement peut aussi être effectué sous une pression de 1 à 25 100 atmosphères. Un composé de la formule VII peut aussi être traité avec un hy&rure métallique complexe, de préférence 1:hydrure de lithium-aluminium, dans un solvant organique inerte, de préférence 1*éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, à une température entre 0° et la température de reflux du mélange. 30 Le cas échéant, les composés de la formule VII peuvent aussi être réduits par traitement avec un métal approprié. L'amination réductrice d'un composé de la formule VIII avec une aminé de la formule III en présence d'hydrogène activé cata-lytiquement est effectuée ~elon des méthode connues, de préférence 5 La réduction d'un amide d'acide de la formule IV ou d'un 72 12301 15 2132769 en presenes de ijic-.'C.l -R'aie->. dc.n.% un solvant organique tel qu'un alcariol -,;ç prof: ?. cï!.ae le néthano3., à me température entrn .1- teapévKtu •;:* arbimvte et environ 100° et à une pression de 3. h. 3.00 atmosphères. 5 la réductien. c 'uu composé dâ :»o formule IX est effectuée selon dos B.éthc L'oxydation f? 'un conposé hydroxy de la formule X est aussi effectuée d'une nziAl-vo connue» Ainsi, l'oxydation peut être effectuée r?:?.oc du po5.vi.-:ij.£8nc.te de potassium dans un milieu alcalin ou en utilisant mi o:iyde do chrome, ce préférence le trioxyde de 20 chrome, dans un soldant tel que la pyridiae, l'acide acétique glacial, l'acétone, l'eau etc.*, ou des isélangeo correHpendants, de préférence daaiî de l'acétone aqueux avec addition d'acide sulfurique à une iewpératiuo entre environ -20° et la température jyabiante. l'oxydation peut aussi être effectuée avec le 25 dicyclo.br.xylearbodi.ir.'.ide et l'acide phosphoriçue dans du. frolfoxyde de diméthyle à la température ambiante. La réductior- d'un composé oxo de la formule XI est effectuée selon de.? méthodes Cvïiuues. La réduction est effectuée d'une ma~ niàro appropriés ave o de l'hydrn^ne activé c.»tc; Xyti^uewent en 30 présence de p3 ai inc., do paDadiu^ ou de' nickel' Jfcvney dam-; un solvant or^aniouc tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le néthanol ou l'éthanol) et à une température entre la température ambiante et environ 100°. La réduction peut aussi etre effectuée bous une pression de 1 h ICO at'yiosphyros. Un composé de "ia formule 35 XI peut aussi être réduit avec un hydrure métallique complexe, de BAD ORIGINAL 72 12301 16 2132769 préférence l1hydrure de lithiu~-r.3.ujsiniija ou le borîxyàrure do sodium. Lorsqu8on utiJ.iKe de l'hydrure de 3.ith.lt'.in-t-.3.i;rainiusi> il est coîaîâod'o. d'effectuer la réduction dens un solvant organique inerte j de préférence 1 ' éther diéthyliaue ou le iétrahydr-ofur£-.ne, 5 et b. une te«tïjsva-fcu}'3 entre la température oiabianto et la température de reflux du mélasse. Lo?-£;uu'on uti3J.sc- du borhydrur'-de sodium, on peut effectuer la réduction dcjis un alcanol inférieur (par exemple le méthanol ou l'éthano3.), dcj;o un. mélange d'un alcanol inférleur et de l'eau ou dans un éther (p&r cxcr.rie 10 l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane ou le dioxane) et à une température entre 0° et 50°. Le clivage éther d'un éther de la formule XII est effectué d'une manière connue en utilisant un acido minéral, de préférence l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydriqus. Le clivage éther est 15 effectué d'une manière appropriée en utilisant de l'acide bromhydrique ou de l'acide iodhydrique constamment bouillant dans de l'acide acétique glacial à la température de reflux du mélange, L'élimination réductrice de l'atome sortant ou du groupe sortant dans un composé de la formule XIII est effectuée selon des 20 méthodes connues ; par exemple, à. 3,'âide d'hydrogène activé cata-lyt.iquement en présence d'un catalyseur, tel que le platane, le palladium ou le nickel Eaney dans un solvsixt organique, tel qu'un alcsnol inférieur (de préférence le méthanol ou l'éthanol) ou un éther (par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane etc.) à une 25 température entre la température ambiante et environ 100° et une pression de 1 à 100 atmosphères. Lorsque X représente un atome d'halogène, l'élimination réductrice peut aussi être effectuée avec un hydrure métallique complexe, de préférence 1'hydrure de lithium-aluminiuia, dans un solvant organique inerte, de préférence 30 l'éther diéthyliq-ae ou le tétruhydrofurane, et è. une tempérât* re entre 0° et la température de reflux du mélange. L'élimination réductrice peut aussi être effectuée en. présence d'un métal réducteur, tel que du zinc dans un solvant protique, tel nue l'acide acétique glacial ou. lleau ou un mélange de ceux-ci, le cas échéant 35 avec addition d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique à une température entre la température ambiante et la température 1 ÔAD ORIGINAL 72 12301 »■ 2132769 de reflux du mélange. Le clivage hydrogénolytique d'un groupe thjoeétal dans un coaposé de la formai e XIV est effectué d'une manière connue avec du nickel lïaney dans un solvant polaire (par exemple l'acétone ou l'éthaiiol) et à uns température entre la température ambiante et la température de reflux du mélange, de préférence à la température de reflux. Le clivage du groupa protecteur dans un composé de la formul XV est effectué, selon le groupe protecteur présent, à l'aide de diverses méthodes connues. Lorsque le groupe protecteur est un groupe acyle, carbalcoxy ou carbophénylalcoxy, le clivage est effectué dans des conditions usitées pour l'hydrolyse acide, ou pour l'hydrolyse alcaline\ par exemple en présence d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, d'acide acétique, d'hydroxyde de sodium ou d1hydroxyde de potassium, à une température entre environ 50° et la température de reflux du mélange. On préfère cependant une hydrolyse alcaline, La séparation par clivage des groupes protecteurs contenant du soufre, tel qu'un groupe alcoylsulfonyle ou arylsulfonyle, peut être effectuée, par exemple, avec de l'acide brorJi3rdrique dans de l'acide acétique glacial en.présence d'un phénol ou avec un métal alcalin dans un alcanol h point d1ébullition élevé (par exemple sodium dans le butanol). D'une manière appropriés, on effectue le clivage à une température entre environ .50° et la température de reflux du mélange. Un groupe protecteur contenant du soufre peut a*assi être séparé par clivage avec un métal alcalin, de préférence le sodium, dans de 1*ammoniac liquide. Lorsque le groupe protecteur est le groupe benzyle, celui-ci est aussi de préférence séparé par clivage soit en utilisant un métal alcalin, tel que le sodium ou le lithium dans de l'ammoniac liquide soit par hydrogénolyse . Le groupe plitaloyle peut être séparé par clivage selon des méthodes connue?! à l'aide d'hydrate d'..hydrassine dans .un solvant organique inerte, de préférence l'éthanol ou le chloroforme» à une température entre erviron —10° et la température de reflux du mélangef de préférence à environ la température ambiante. BAD ORIGINAL ' 72 12301 ia 2132769 La séparation réductrice du groupe hydroxy dans un composé de la formule XVI peut être effeeutéo, par exemple, danr; les conditions décrites ci-dessus pour le clivage d'un groupe sortant X dans des composés de la formule XIII, Selon, un autre aspect, 5 le groupe hydroxy peut aussi être clivé avec de l'acide iodhydriquo et du phosphore rouge dans un solvant organique» tel que l'acidc acétique glacial ou l'anhydride acétique et à une température entre la température ambiante et la température de reflux du mélange. 10 La IT-alcoylation d'un composé de la formule XVII est ef fectuée selon, des méthodes connues ; par exemple par réaction d'un composé de la formule XVII avec xm lialogénure d'alcoyle ou un sulfate d'alcoyle en présence d'un agent fixant l'acide (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, 15 etc.) dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure chloré (par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène), un éther (par exemple 1'éther dicthyliquc ou le diexane), le dimé-thylformamide ou le suif oxyde de diraéthyle ; dans ce cas xm excès du composé de la formule XVII peut aussi servir d'agent 20 fixant l'acide. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée à une température entre environ 0° et 50°. Les composés de la formule XVII peuvent, par exemple, aussi être alcoylës par réduction à l'aide d'xœ aldéhyde (par exemple l'aldéhyde formique, l'acétaldéhyde etc, ) dans de l'acide formique 25 à. une température d'environ 100°. La déméthylation d'un composé de la formule XVIII est effectues selon des méthodes conijUSSc £>©loii un a^peGi- p^.r iij.uiu.icj c— ment préféré, un composé de la formule XVIII est traité avec xm halogénure de cyanogène,de préférence le bromure de cyanogène. 30 La réaction est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure (par exeople le benzène), xm hydrocarbure chloré (par exemple le chlorure de méthylène), un éther (par exemple 1'éther diethylique ou le tétrahydrofurane) etc. et à une température entre la température ambiante et la tempé-35 rature de reflux du mélange. Le composé N-cyano-N^rcéthylamino ainsi obtenu est ensuite hydrolysé dans un milieu alcalin ou BAD ORIGINAL | 72 12301 19 2132769 acide d'une lj.-:. cq.vsmc } oa ob biont aias? le coupon d rr-ono-icothyAr^rino oorxe-por-àuut. Loasqus l'jç-àrolyoo &at effectuée dons un milieu acide, on obtient un *el d'audition d'acide correspondant* Confurné:a:;nt à un autre ar.pc-ct, Icn eonpc-Eos âo la f orr:u? o P7IJI 5 peuvent être ddnethylén pa-.* réaction danô un solvant organique inerte à point d!di>allitio;i élwd (pcx exemple le toluène} le xylfcne eto) à une teapératere e.-?J;?*iï environ 50° ci- 3_a tea::pdrafcure de reflux du raélmv-ode prdforca.ec à la température du. reflux, avec un ester d'acide halo6éno:rora;ique ; il y a formation du 10 carbamte correspo/alr-ï:t, la portioù ^Icooliçuo do 11 ester d'acide ha3xx£criofo?.aoiqt'!C crt d drivée do préférence d'ita alcanol inférieur (par exemple le n;éthanol» 3 *éthanol ou 1'isopropanol) ou d'un phényl-(nlcanol infariour) (par exemple 3.'alcool benKyl.1o.uc). L'atome d'balc^eve e&t de m-éfârozce- ur> atours de chlore. Le 15 carbamute ainsi obtenu est ensuite hydrolyse dans un milieu alcalin ou acide d'une ma-iit-ro connus- j par &xeuple, on utilisant de l'hy-droxyde do potasniïui dans du.-buta.no! ou on utilisant de l'acide broxhydrique dana de l'acide acétique glacial h une température entre environ 50? et la température de reflux du molanga. 20 Les corapor.éa do la fornule I st leurs sels peuvent ôtre sé pares en leurs ia ordres géométriques,. Lea Méthodes de séparation sont connues. On profère séparer lea i,sonores géométriques:; par cristallisation fractionnée des sels d'oddit-ion d'acide dans un solvant (par exeriplo l'acétone ou un aloanol infériexir) ou dans 25 un raélango do Boivents(par cxoc,p3.e réthanol/éTher diéthyliquo). Lf»n conponé'B de 3.a formule- I et leurs sePs sont obtenus couc for;:,e do ruod^ateo, Dh raeés;ato peut être dédoublé en ecc iaoH&rcs optiques C1 uae r-srrloro conauo ; par exemple, par réaction avec des aoiden o^t-jqueiasnt rot-ifs, toi que l'acide tartxique 30 ou 3.'ctei'iO Cc.;^p}irui-;Uifoulquu et pc.r erJ lallis; bion couv-uu-livc, Los substances cio dép>û: fc du présent procédé do jr.£:ao que lea intorînédJ airc.o de ce procédé peuvent ôtre cdporéu er« leurs inor&rtîr; ^éoréxr:; qroa et/c'J ontiquec, va entte z:aï)ibrs? le procédé peut (:i-Ta. réalisé en util!' aut Ses au-.-tances de départ u»3.for.cies 35 du point de vue réorî'ot^iqv-e ou optiqun. BAD ORIGINAL 72 12301 20 2132769 Les composés ce la formule 1 sont "basiques et peuvent Être transformés en 3 .OÎ'-^C GCj.Î3 d.*ci(iu. à. fcioii d'acide, Con^e tels sois on peut citer, par exemple, les sels.. forr-éa avec dcc acides or^anique tel que l'acide oxalique„ l'acide citrique, 3.'acide acétique, l'ae de lactique, 1 ' acide- inaléique et l'acido tartrique, et avec don acides inor^aur- les composes de la formule I peuvent être transformés en les sels quaternaires par réaction d'une Banièro connue avec un agent d1 alcc-ylation (par exemple l'iodure de méthyle, le p-toluène sulfonate de néthyle etc.) dans un solvant organique (par exer-ip3.e 1'acétonitrile, xm alcanol inférieur ete*) à une température entre la température ambiante et 100°. Les composés de la formule II dans laquelle A1 n'est pas ramifié en la position a peuvent être préparés, par exemple, h partir d'un acide carboxylique de la formule générale a2~cooii dans laquelle B"5, R^", fi">, B**, R^ et A2 ont la môrae signification que ci-dessus. Ainsif un acide carboxylique de la forsulc XIX dans laquelle H"' représente un utero d'hydrogène ou un groupe alccylc et R/f représente un atone d'hydrogène ou un groupe alcoxy peut être réduit" avec un hydrure de métal complexe, de préférence l'hydrure de BAD ORIGINAL 72 12301 21 2132769 lithiuc-aluminiu-a, dans tm solvant organique inerte, de préférence l1 éther diéthy.'! içue ou le tétrohydrofursne, et à une température entre 0° et la température de reflux du mélange,de préférence à la température de reflux, do manière à fournir l'alcool correspondant et le gx'jxipv hydroxyle pont Ôtre transformé d'une manière connue en un atore ou en un. groupe X .sortant. Ls réaction d'un alcool résultant avec un composé qui introduit un atome ou un groupe X sortant, tel qu'un lialogénure de phosphore (par exemple le tritroaur© de phosphore), un halogénure de p-toluèncsulfonyle (par exorple le chlorure de tosyle) etc,, est effectuée d'une manière appropriée dans un solvan.t tel que, par exemple, 3-'éther, la pyrSdine ou des mélanges de ceux-ci à une température entre -20° et la température ambiante. les composés de la formule II dans laquelle est ramifié en la position a peuvent être préparés, par exemple, par réaction _ p d'un composé de la formule Vil! dans laquelle A " représente une liaison directo ou un groupe méthylène} 11"*"1" représente un atome d'hy drogène ou un groupe alcoxy et R^' représente un atome d'hydrogène 2 ou un groupe méthyle (h condition que, lorsque A représente un groupe méthylène, R"1"^ représente un atome d'hydrogène) avec du bromure de méthyle-maguésium dans un solvant organique inerte (par exemple l'éthc-r diéihyligue, le tétrahydrofurane et-c* ) et par transformation du groupe hydroxy dans le produit en un atome sortant ou en un groupe X sortant comme décrit ci-dessus. Les acides carboxy3.iques de la formule XIX sont connus et peuvent être préparés facilement d'une manière analogue à ClCS COlilOO,~JéS GOîim-lS* Jls 7j0"UYSIl"fc. OXO!TiJ}^LO f T}j?S?"P2i2?CS par réaction d'un dérivé d'anthracène de la formule générale r ,7 r XX -r" r ,3 7 dans laquelle R' représente un atome d'hydrogéné ou '5 5 6 un groupe acyloxy et R' , Il et P. ont la même signi.fi- BAD ORIGINAL 72 12301 22 2132769 cation que ci-dessus, avec un composé de la forr-ule HC=sC—CUOH XXI à. l'aide d'une réaction de Diels-Aldor de manière à fournir un composé de la formule générale XXII 5 dans laquelle R"1, R^, R^ et R'7 ont la même signifi cation que ci-dessusf et par addition d'acide bromhydrique sur la double liaison du produit obtenu soit dans un solvant polaire tel que l'acide acétique glacial soit dano un solvant non polaire, tel que le 10 toluène, avec formation d'un composé de la formule générale R'7 ^ fi 7 • ...... dans laquelle R'-', R% R" et R' ' ont la rceme signiîxoa- tion que ci-dessus. Lorsque l'addition est effectuée dans de l'acide acétique 72 12301 23 2132769 glr1, c:. ol--i\. ;it vu produit irans h->.Ll onae, alora qui:s lorsque l'addition. 1 slfeotuéts dans du toluèi'C t on obtient un nolsnge conton-mt t::r-enti'.ll'-a.en s du proluit ciîî avec une petite quariti-tu de produit v.rcno. 5 Les comaoséiï Co la xei'nulo XXIII ainsi otte-nus sont ensuite réarrangé;? dar.îi un s c-lvant polairst toi çus l'acétone, 1 'e&u, un alcanol :bd:é:;aLeuv-, u.n acide es.rboxyi ic. ac ou des mélangea cor-j ...■ '.1:-- f Ce yr'iï'.r(i7)CQ à ans un nél.-r-i^e (l'acétone et d ' , en préf-esee d'un p^c.--i fixant 1 'h C00H 51f R I- XXIV -E5 H 1 f* R20 20 dans laquelle R représente un groupe hydroxy, alcoxy 15 ou aleaneyloxy et R'-', R^, et R7 ont la E&me signiî.ic-'-.tion eue ci~2coaus, PO / Le substituait R~" dépend du solvaat utilisé étant donné que. aprie lo réarrange.-/.t en position 11, il y a formation d'un ion oerberi'-ii in toi jaéû Aa'irc qui est stabilisé par substitution 20 par le solvant - Les cnr.-oopfir; de la forv-uln XXIV peinent être trensxorinés faeiileacnt en acides earbosy lieues* de la formule X.UC. Ainsi, par ezo^pl c t le:; ?.c5dcp carbcrylicpaes de la formule XIX dans laquelle A" représente un groupe alcorjî.ne ou alcénylène contenant juaqu'à 25 2 atomes de eaxuene r,:.uvent Gt.ro obtenue par prolongation do 3a chaîne BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 O de coiâponcD (îc la fory.ralo XXIV. lorsque A'" rt prose:. l.c va ft-roii; ^ alcoylène j. mv composé do la for:-u:Ie XXIV H'iit, par .• tran/rPomé d'une manière connue v.vec du chlorure de i.hionyle en un solvant or^rî-lqv-e inerte, d'uns intmitrc .".npropriée en prér> neo 5 cï'tioe base (par* ero-iple lo. pyriùJ.ua, la pyp^iùino , lu tric tnyI r-.--;. ints etc.) et à une tertpératv>re entre 0° et la teiupér;.-turc de reflux du mélsnge .de -■ préférence à la température ambiante, on un chlorure d'acide correspondant d'un coziporé de la formule XXTV et celui-ci peut être tre ité dans • un solvant organique inerte (par exemple 10 l'éther 'diéthy] ique ) avec un excos de âiocoséthane de manière- à fournir une dia^oeétone correspondante. Une Aiazocétone peut alors être réa7-raP;'_('-!? avec un cataly^Kur, tel que- de l'argent en un cétene qui ent hydrolyoé par l'eau ; on obtient airsa l'acide ? carboxylique déliré. loraque A " .représente un groupe alcénylîme, 15 un conposë de l'a forera]e XXIV peut, par exemple, être estorifié en présence de quantités catalytiques d'un acide minéral (par exemple d'acide chlorhydrique ou d'acide eulfurioue) avec un alcanol inférieur et l'ester obtenu peut ensuite être réduit dans xm solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure (par 20 ©xeœpie le pwntane, l'ncxane, 1 'buptone, le bensùne etc. ou un mélange correspondant ) avec lfhydrure do diinobutyl-alurainiurc à basse température, de préférence à environ -90° ; on obtient ■ainsi un aldéhyde correspondant. Un aldéhyde peut alors, par exemple, être traité avec un diéthylphospboaate de earbalcoxy-25 méthyle (obtenu à partir d'un ester d'acâde a-halogénocarboxylique .. _ _• et d'un phosphate de triéthyle) en présence d'une base, telle qu'un alcoolate d'alcali ou l'asidure de eoditun, dans un solvant, tel qu'un alcanol inférieur, le tétrabydrofurano, l'o-ther diéthylique etc: on obtient ainsi un enter insaturé en a,p. 30 Cet ester peut aussi être obtenu rai- une réaction de Refornâtsky en passant par un ester p-hydro>:y correspondant» L'hydroxyle d'un ester a,p-inraturé fournit un acide earboxylieue âérirc de la. formule XIX. Les acides carboxylique s de la formule XIX dans laquelle 35 R' et R ' t pris ensemble, représentent un groupes oxo peuveni être obtenus, oar exemple, à partir de composés de la formule 3 * 20 XXIV dano laquelle R' représente un atoiao d 'hydrogène et R BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 représente un groupa hydroxy psa- oxydation avec, par exemplej le permanganate de potassium. L'oxydation j-cut être effectuée comme décrit ci—dessus pour le mode d'exécution (h) du procédé susmentionné . 3 Les aoldcc corboxyliçues ao la formule XiX dans laquelle; R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par exemple. à partir de composés de la formule XXIY dans laquelle '5 ? O R' représente un atome d1hydrogène et R" représente un groupe acyloxy par clivage hydrogénolytique du groupe acyloxy, Le clivage peut être effectué coBime décrit ci-dessus pour le mode d'exécution (k) du procédé susdécrit. 7 Les aci.des carboxyliques de la formule XIX dans laquelle R' représente un groupe hydroxy peuvent être obtenus par hydrolyse •7 des composés de la formule XXIY dans laquelle R' représente un groupe acyloxy. Les amidures d1 acide de la formule I? peuvent être préparés b partir des acides carboxylique fi correspondants de la formule XIX qui, le cas échéant, ont été acylés au préalable en position 11 corne décrit ci-dessus. Ainsi, par exemple, un acide carboxylique peut ôtre transformé comme décrit ci-dcssus avec du chlorure de thionyle en toi chlorure d'acide et l'halogénure d'scide peut être traité avec une aminé de la formule III dans un solvant organique inerte (par exemple benzène ou dioxane) et à une température entre .environ 0° et la température ambiante de manière à fournir un amide d'acide correspondant. Les esters d'acide carbamique de la formule V et les acides carbamiques de la formule 71 peuvent être préparés à partir des chlorures d'acide décrits ci-den&us. Ainsi, un chlorure d'acide peut être traité à environ 0°, de préférence dans un système à de m: phases (par exemple benzène/eau.) avec l'aside de sodium et l'azide obtenu peut être réarrangé dans un solvant organique inerte (par exemple le benzène, la toluène etc.) et à une température entre environ la température ambiante et la température de reflux du mélange en un isooyanate correspondant « L'aleoolyse d'un iso- BAD ORIGINAL 72 12301 26 2132769 cyanate fourni t un- ester d'acide carbamique désiré. L'hydrolyse d'un isocyanate fournit un acide carbamiçue corresponAoat de j.a formule VI» Les composés de la formule YII peuvent être préparés, par 5 exemple, par réaction d'un composa de la formule YIII avec l'hydroxy lamine ou une aminé priciaire d'une manière cormue dans un solvant, tel qu'un alcanol inférieur, de préférence avec addition d'acétate de sodium, et à une température entre environ la température ambiante et la température de reflux du mélange, de 10 préférence à la température de reflux. Les nitriles correspondants peuvent, par exemple, être préparés à partir des oxymes correspondants ou des amides d'acide correspondants par clivage de l'eau en utilisant, par exemple, du pentoxyde de phosphore à une température entre environ 50° 15 et 150°. Les composés nitro peuvent, par exemple, être préparés par réaction d'un aldéhyde de la formule YIII avec du nitro-méthane. sente un atome d'hydrogène peuvent être préparés, p£.r exemple, 20 à partir des ha-logénures d'acide des acides carboxylique de la formule XIX par réduction avec de l'hydrogène activé catalyti-queiiient en présence d'un catalyseur de palladium désactivé avec, par exemple, un composé contenant du soufre, dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure. Les composés de la 25 formule YIII dans laquelle R"^' représente un groupe alcoyle peuvent être préparés par réaction d'un lialogénure d racide avec-un composé organique de cadmium dans un solvant organique inerte (par exemple le benzène, le toluène etc.) et à une température entra la température ambiante et la température de reflux du 30 mélange. Les composés de la formule IX peuvent être préparés, par exemple, à partir de composés de la formule X par oxydation du groupe ll~hyâroxy comme décrit ci-dcssus. BAD ORIGINAL 72 12301 " 2132769 Los eo;oG fcj 5rc ."y do la formule X dans laquelle A représente u.i c-up;. C!ooy.v-i.eu a.'.Cc:iylur.c; contenant jusqu'à 3 ator.es de c aviser.:? pvn.-;^'«* •a coriHjf^Kinciar't la forr-i-éio VI ds_n.fi laquelle R représente un atovis d'hydre;-.; ne et R^' représcct;- un groupe hydroxy, et j le cas 15 échéc-ut, on alocylant 3 e groupe anino -druis lo produit résultant ccrrre décrit cî~5.ersus pour la mede d'exécution (o) du procédé susdéerit* loo oor-rosés de 3.a £orrau3.e XI pc-ovcrt ôtre préparée, par ___ exe:*p2e, h partir du. composé de la formule VI dans laquelle R" et 20 r/*", pris Rns?;:n-'Le s représentent ur. groupe o:co et A représente un groupe alct^-lcne ou alcénylen? contoxmut jusqu'à 3 ateroos de carbone. Le groupa aiaino peutle cas échéant, être alcoyle cormae décrit ci~dessus pour Ici code à 'e/.ccution (o) du procodé sus— ment ion! é. 25 Les éti"/.fs do. la formule ÏÏJ peuvent être-- préparés, à partir do composés do la forsulc II dan? laçuollc R'4 représente nri f.rni.jpr C - rr'V'çt"? on **v >; c3.~docsu.Gc Les co-pesés de Is formule XIII peuvent être préparés h 30 partir t- sortc-:rjT.« Los oo'Hùr-.céfi de 3.a foro^ule XIV peuvent Être préparés, par ezer;r..1.e, à partir de cc-posés do .la fornulo IX par réaction avec daD original 72 12301 28 2132769 un thiol, de préférence 1'éthane-dithiol, dans un solvant organique (par exemple l'acide acétique glacial, le chloroforme etc) en présence d'un acide de Lewis (par exemple le trifluorure de bore) ou d'acide chlorhydrique à. une température entre environ -10° 5 et la température ambiante. Les composés de la formule XV" peuvent être préparés selon les modes d'exécutions (g)-(l), (n) et (o) du procédé qui précède en introduisant au préalable un groupe protecteur dans les substances de départ de ces modes d'exécution du procédé. L'introduc-10 tion du groupe protecteur dans ces modes d'exécution du procédé est avantageuse lorsque des conditions brutales sont utilisées ou lorsqu'on désire obtenir des aminés secondaires conformément au mode d'exécution (o). Les composés obtenus portant un groupe hydroxy en la position 11 peuvent, le cas échéant, être estérifiés 15 comme décrit ci-dessus ou éthérifiés selon des méthodes connues. L'éthérification est effectuée d'une manière appropriée dans un solvant organique inerte,(par exemple le benzène, le toluène, le xylène etc) à une température entre environ 50° et la température de reflux du mélange en utilisant un halogénure d'alcoyle 20 en présence d'une base (par exemple un alcoolate de métal alcalin, l1hydrure de sodium). Comme exemple de groupe protecteur approprié, on peut citer un groupe carboxy estérifié, tel que le groupe carbométhoxy, carbéthoxy, carboisopropoxy, carbophénoxy et carbobenzoxy. On 25 effectue l'introduction du groupe carboxy estérifié,par exemple, par réaction avec un ester d'acide halogénoformique correspondant, tel qu'un ester d'acide chloroformique. Cette, réaction est' effeotuée de préférence dans un solvant inerte (par exemple le chloroforme, le xylène ou le toluène) à. une températiire entre environ la tem-30 pérature ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Il est conseillé d'ameuter un agent fixant l'acide (par exemple la triéthylamine ou la pyridine) au mélange réactionnel. La réaction se fait alors particulièrement rapidement, dans certains cas même à la température ambiante, 35 Un autre groupe protecteur approprié est un groupe acyle 29 72 12301 2132769 dérivé d'un acide carboxylique inférieur (par exemple le groupe acétyle, isobutyryle, behsoyle ou phénylacétyle). l'introduction d'un tel groupe protecteur est effectué, par exemple, par réaction avec le chlorure d'acétyle ou 1'anhydride acétique, d'une manière 5 appropriée en présence d'un agent fixant 1'acide (par exemple la triéthylanine ou la pyridine), la réaction peut être effectuée à line température entre environ la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, bien que la température ambiante soit souvent suffisante, 10 Comme autres groupes protecteurs appropriés, on peut citer les groupes arylsulfonyloxy et alcoyj-sulfonyloxy. l'introduction d'un tel groupe protecteur est effectuée, par exemple, par réaction avec du chlorure de tosyle dans de la p3rridinee la réaction peut être effectuée à une température entre environ 0° et 100°, 15 Comme autres groupes protecteurs appropriés, on peut citer le groupe benzyle et le groupe phtaloyle. l'introduction de ces groupes protecteurs est effectuée avantageusement par réaction d'un composé de la formule II avec une aminé protégée d'une manière appropriée de la formule III (par exemple la raétbylbenzyl- 20 aminé, la benzylaraine, le phtalimidure de potassium) comme décrit ci-dessus pour le mode d'exécution (a) du procédé su.sdécrit. lorsqu'on utilise le phtalimidure de potassium, on préfère effectuer la réaction dans un solvant organique inerte (par exemple le benzène, le toluène etc.). 25 les composés de la formule XVI peuvent être préparés, par exemple, d'une manière analogue aux composés fie la formule X, Cependant, dans ce cas, les substances de départ dans lesquelles B? représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle sont utilisées. 30 les composés de la formule XVII peuvent être préparés d'une manière appropriée à partir d acides carbamique s de la formule "VI par décarboxylation et, le cas échéant, alcoylation consécutive„ les composés de la formule XVIII peuvent être préparés, par 72 12301 30 213276.9 exemple, à partir d'esters d'acide carbamique de la formule Y par réduction et méthylation consécutive, le cas échéant, le groupe 11-hyaroxy peut ôtre acylé ou oxydé avant la méthylation, les substances de départ utilisées dans le procédé précédent sont nouvelles et font partie de la présente invention, les dérivés de méthanodibensocycloheptène fournis par la présente invention peuvent être utilisés comme agents antidépressifs, antineuroleptiques et anticonvulsifs. On met en évidence l'activité antidépressive lorsqu'on administre le dérivé à tester à -, des groupes comprenant chacun 5 rats en trois doses de 50 mg/lcg p.o, chaque fois (deux fois le jour avant l'expérience et 1 fois le jour de l'expérience), 6 heures après la dernière administration, on donne aux rats une injection sous -cutanée de 20 mg/kg de chlorhydrate de 2-hydroxy-2-éthyl-3-isobutyl-9,10-diméthoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-ll bH-benzo[ajquinolizine. On administre le même dosage à un groupe de 5 rats qui n'ont pas été traités au préalable. On observe les symptômes centraux et périphériques, tels qu'ils sont caractéristiques pour des antidépressifs tricycliques [voir Ann. 1T. Y. Acad. Sci. £6, 279 (1962)], On observe en particulier la motilité, la sensibilité au stimulus, le comportement de recherche, de même que l'abolition de la ptôse, les changements sont exprimés à l'aide de chiffres selon un schéma d1 évaluation. les dérivés du tableau I présentent dans le test précédent une activité antidépressive forte qui se traduit par une motilité caractéristique fortement «levée une sensibilité au stimulus, un comportement de recherche de même qu'une abolition complète de la ptôse, les pourcentages fournis sont basés s~a.r la valeur obtenue avec 11 amitriptyline (amitriptyline = 100/6). 72 12301 ?1 2132769 Tableau Dérivé activité en ? ou l'activité de 11amitriptyline 5 chlorhydrate de syn-10 « 11-dinyd ro- -IT-méthjO.™ 5,10-méthar!O-5H»dibenao [a, d]-cy cloheptène-12-méthylamine 240 10 chlorhydrate d ' ant i-10,1.1-d ihydro-N-méthy 1-5,10-néthano-5H~dib9nzoLa,d]-cycloheptène~. 12-méthylamine 185 chlorhydrate de syn-10,ll-dihydro»N,N-dimé-thyl-5,10-riiéthano~5H-dibenzo [ a, d ]-cyclo-heptène-12-méthylamine 170 15 chlorhydrate d1 anti-10,ll-dihydro-IT,N-diméthyl-5,10-raéthano-5H-dibenso [a, d]-cycloheptfene-12 —béthylamine 170 chlorhydrate de 12~anti~[(diméthylamino)-méthy1J-5,10-d ihydro-5.10-méthano-llH-dibenao[a,d]cycloheptén-ll-one 165 20 chlorhydrate de l2-s3rn-[ (diméthylamino)-méthyl]-5,10-dihydro-5 f10-méthano-llH-dibenzo[a,d]cycloheptén-ll-one 155 ' 25 chlorhydrate d'anti-10fll-dihydro-N-méthy1- 5,10-méthano-5H-diberizo[af.d]-cyûloheptén-12~ aminé 130 30 chlorhydrate d1anti-10,ll~dihydr o-ïï,a-diméthyl-5,10-Eéthano~5H-dibenzo[a,d]-cycloheptén-12~ méthylamine ozalate d ' anti-10,11-dihydr o-îT, N, 11-trimethy1-5,10-méthano-5H-dibenao[a,d]cycloheptène-12-méthylamine (1:1) 150 240 chlorhydrate d'anti~10,ll~dihydro~5,10-méthano-5H-dibenao[a,d]cycloheptène-12-méthylamine 185 35 chlorhydrate d1 anti-10, ll-dihydro»E~méthyl~5,10-méthano-5H-dibenzo[a.d]-cycioheptén-12~éthylamine 100 chlorhydrate d'anti-10,Il--dihydr o-ïff N-d iéthyl-5110-méthano-5ÏI-dibeniso[ a, d ]-c3rcloheptène-12-méthylamine 150 40 chlorhydrate d'anti-3-chloro-10,11-dihydro-îï- . méthy1-5,10-raéthano-5H-dibenzo[a,d Jcycloheptène-12-méthylamine 145 72 12301 2132769 Les tonicités de.; dérivée de niéthanodiK.r-xo-yeXohepLtiie fournis par la présents invention sont environ 1g5; JiJîr.es ou légèrement plus favorables que les toxicités de 1 'air-itriptyline, Léo dérivés de iséthanodibensocy clo-jeptèns ûe 1 '.invention 5 peuvent être transformés on prépare.tions înédicaaonfceuses -contenant la îrabstance active en iûclfmge avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, Bolide ou liquide, adapté à 11 administration entérale ou parentéraie, Comiac véhicule b pharmaceutiques» on peut utiliser des subs tances qui ne réagissent 10 pos avec les composés nouveau::, par exemple l'eau, la gélatine, les comiaes, le lactose, 1*amidon, le stéarate de n-agnésiusi, le talc, les huiles végétales, les polyalcoyleneglycols, la vaseline et .les autres véhicules d'usage clans 1er. préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, 15 par exemple de comprimés, dragées» suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou énral-sionn. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxilliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsi-20 fication. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression o&motique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Des formes d_e dosage pharmaceutiques appropriées contiennent environ 1 à 200 mg d'un dérivé de méthanedibenzoeyeloheptène 25 fourni par l'invention. Un dosage oral approprié se situe entre environ 0,1 mr/kg par jour et environ 5 mg/lcg par jour. Un dosage parenté-raie ppprnpri é se situe entre environ 0.01 ing/'-g psr iniir et environ 0,5 ^g/kg par jour. Les dosages peuvent cependant être inférieurs ou supérieurs, selon les besoin de chaque cas particu-30 lier. Les exemples suivants illustrent le procédé fourni par l'invention. L'éther cité dans les. exemples est 1'éther diéthyiiquc, Dans 3e cas ^e dérivés oyn, le substituent- sur l'atone C12 est aligné avec le noyau benzénique, dont les atomes de carbone sont 35 caractérisés par les nombres 1 à 4. BAD ORIGINAL 72 12301 ^ 2132769 KxcKïnl/: : Un n-élai^e de 3.0, 6 g (0,04 mole) d'acide 'anti~3.0fH-àihy&ro~ 11-OXO--5 f 10'-i=::''î.:-.'aio-DH- îo juycj oL■-vto.no—3.2~earboxyliciu-; t 3.00 g d'as-i'igr.'.r.s de &:5nc, 3.20 j*l de toluène, 3.20 ni d'acide acé- 5 tique glacial ob 120 xsl d'acide chlcrhydriouo concentré est chauffé fous reflux perdant 40 heures,, le ia£L&n&e est alors filtré, le filtrat est dilué croc 1000 roi d'eau et extrait doux fois avec 200 ml d'éther chaque fois. Les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, desséché» et évaporés à sec. Par cristallisation du 10 résidu dano le wéJaDge acétone/hernie, on obtient l'acide anti-10,11—a ihjdro--!; j. 10-iEGtba3io-5H-d5.benzo[ a, (5 ] cy clohep t ène-12-carbo-xylique fondant h 177C>-1?B°. Uno so3.ution de 5 i?l (0,068 isole) de chlorure de thionyle dans 10 ml d ' éther abso3.» est ajoutée goutte à goutte avec agi-15 tation à une suspension de 7,5 g (0,03 irole) d'acide anti-10,11-dih^dro-5,10-i.;étb.;.'.uo-5n~d :i.bsnso[ a. ,.d ] ey clofccp tène-1?-carboxylique dans 3.00 ml. d 1 é Iher absolu et 2 gouttes de pyridinc absolue. Lorsque 1'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 3 heure!; b 3a température ambiante. Le solvant et l'excès 20 de chlorure de thiony 3e sent alors évaporés sous pression réduite et le chlorure d'acide brut est dissous dans 70 nsl de dioxane et ajouté goutte à goutte à une solution de 4,7 g (0,15 mole) de reéthylazsir.o dans 30 al de dio^cce. Lorsque l'addition est terminée, le nid3.angc est laissé au repos pendant 3.5 minutes à 25 la leîfipératuru ambiante, puia ver né sur de la glacet acidifié avec do l'acide chlorhydriaue et extrait deux fois avec 200 nû. d1 éther charu-3 fois. Les extraits d'éther non! lavée avec de l'eau, desséchés et évaporés à sec. Par cristalj.itation du résidu dans le mélange acétone/hexano, on obtient l'acide de l'acide anti-30 10, ll--di.hyâx-o-''r~!r,éthyl"-;j çl0-séthr'".o-' 5H-dd bons o[a, d ]cy cloheptèrie- 12-caï-bo>;ylicucv fondant b. 234(,~235°. Une solution de 2,6 g (0,03. isole ) d'anide.de 3. 'acide acti-3.0 j .11—d ibydro~-;7-- icéthyl-5 » 10~;uéttono-5ïï-à [e,d jcyclohoptèno- 3.2~carbo.:y3 Loue dans 100 ral de te Irahydrofurane absolu est ajoutée BAD ORIGINAL 72 12301 J" 2132769 goutte à goutte avec agitation à la température ambiante à une suspension de 0,5 g (0,01.5 molo) d'hydrure de lithium-aXuainiuas dans 20 ml de t étrahydr o f ur ane absolu. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé nous reflux pondant 20 heures. Après refroidissement à 0°, l'excès d'hydrure de lithii-un-aliiminiuiu est décomposé avec de 1'éther humide et de l'eau. Le précipité qui se ferme est séparé par filtration et le filtrat est extrait deux fois avec 3.00 ni d'éther chaque fois. Les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, desséchés et évaporés; on obtient ainsi 1 ' anti-10,11-dihydr o-lf-méthyl-5 f 10-métfcano-5H-d ibenzo [ a, d ] -cycioheptène-12-méthylamine brute sous forme d'une huile incolore. L'aminé obtenue selon le paragraphe précédent est dissoute dans de l'éthanol et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. L'éther est alors ajouté et le chlorhydrate brut est séparé par filtration. Par cristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient le chlorhydrate de 1 'anti-10,ll-diliydro--N-raéthyl-5,lO-méthano~5H~d ibenzo [ a, d ] cyclohep tène--12-méthy lamine fondant à 253°-235°. Exemple 2 Une solution de 7 g (0,027 noie.) de la lactone de l'acide syn-10,11-dihydro~ll~hydroxy-5,10~séthano-5H~dibenzo[ ad, ] cyclo-heptène-12-carboxylique dans 1000 ni d'éthanol est hydrogénée en présence de 0,5 g de charbon palladié à 5$ sous la pression normale. Lorsque la consommation d'hydrogcnc est terminée, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est cristallisé dans le mélange chlorure de œéthylène/hexane ; on obtient ainsi 3. ' acide syn-10,ll-dibydro-5,X0~Kéthano~5II-dibenzo[a,d]-cycloheptbne-12-carboxylique fondant à 221°-222,5°. Une solution de 2,4 ml (0,03 reole) de chlorure de thionyie dans 200 al d'éther absolu est ajoutée goutte à goutte avec agitation à une suspension de 5 g (0,02 molo) d'acide syn-10,11-dihydro-5»10-méthano-5H-diuenso[a,d]cycloheptène-12-carboxylique BAD ORIGINAL 72 12301 " 2132769 d.nr-h ?- r/J n.i à' cth.e-r absolv. et 2 £ou lies de pyridine rbsolue. lorsque l'iv.v::' J,:lon cci ternis.':-;} le juélnn - est a,p.t6 pondant encore 3 herre •• le ter.p'ruLar;: t-,:!-lente. La aolvant et 11 exots de chlorure de 11:. 3o^vie r.c-ut alors évaporés sous pression réduite et [3 "lo yj.ne r-rni «iJotti-T frji-iie à -^cutto h v.'.y aoli.-/: Lc-:.x usitée- de 5 S (0,16 mole- ) de jr-ï5 «hyl! 3.00 lui ci t# dio::m.'C à la tu.-perahïrs ambir-ntH, Loj-al'addition. c-st tciv:inéo, le mélasse ost agitée- pendant encore 15 r.in*o tes, pu:?o vorpé d?? ->fj de l'eau glacée et extrait 3.0 dr:;:" foir, avec 500 2:1 de chloroforme chaque fois. Lou extraits de eh3 or Dior?;* sont 1.Wes «nocessi vro:.-Gnt avoc de l'acide clilor-hydri que dilr.o, nne solution oati-.~ éc do bicarbonate de potassium et de 3'es-u, dncccchéî. et évaporé.-.» à scc; o:.: obtient ainsi l'acide de 1'. .e ! de syn~-10,3J.~ô:iLyd:i. o-'I-nc'thy3.-5 >3.0-î.'iétbe.no-^I-'*dib6riEoi a.d]~ 15 cyclehe^: lune'~i?-carborylleu.e fondait à 2ly°-220°. tih« solutioa de 5 g (0,019 'AGle) d'an:ide de 3.'acide syn~ 10,ll--d:U:yd? o- ::;.rth;yl---5 A0Huéti:r.nc-~5,Iî-dibenK-o[a,d Jcy^Lohepibas-lP-carLo.-.yliqvx- dan;, 150 ni de té Irahydrofurane absolu g est ajoutée goutta L gouti',* avec agitation h la température aiatiaîïte h une 20 suspc.:-v.ic::> do 1 g (0,026 noie) d*hydrure de lithiuru-eluîniniun' dans >0 i:l de té\;rshydxofurare absolu. Lorsque l'addition est terrain iat le r-.^lnnyo est chauffé à reflux pendant 1? heure?s» Après refroidi::s-:- onr b 0°f l'excès d'hydrure de lith3usi-alumi-niun est (îgco.t\;o.'.c avec de l'éther humide et de l'eau» Le précipité 25 qui se forne esi fci-jjfirç par filtration et le filtrat eut extrait deux fois avec 200 ni d'éther chavo.e fois. Les extraits d'éther sont i avés avec de 11 eau, desséchés et évaporés ; on obtient ainsi If. r.yn. 10r j 11.=dirycU-e JT'-^éihyl ~5f 20 i'.éiv ano>--5H- chibonsc!a:id J-cyc.loh-;:iiti-?-'3P--rxthyl.*i5vi.n-; sous fume d'une huile incolore. 30 3-' w.-.znv iù.» ijë.l'.vi le u- 'î'ti^rapliO prc'oodoal- c-st dissout-:: dans «> 1 ' ctUoi-vél - BAD ORIGINAL 72 12301 » 2l327éç) Exemple 5 Une solution de 7 Ml (0,094 mole) ûc chlorure do thionyle dans 30 ml d'éther absolu oat ajoutée goutte à goutte aveo agitation à une suspension de 10 g (0,058 mo.'l BAD ORIGINAL 72 12301 71 2132769 Exemple 4 7,8 g (0,023 j'-.o-Ts) d 'anii-l2~[ (àir.éthylajr.nno)-Kéthy3.J~5,10-dibyàro-5,10--'méthcjac~llJi-diDenr.o [a-, d]cycJ ofceptén~ll~ol "brut sont dissous dans 200 al d'acétone et traités goutte à goutte à 0e avec, une solution de réactif do Jonc» (préparé à partir de 26,7 g de trioxyde do ohrone dano 30 al d'eau et 23 ml d'acide sulfuriqus concentré et amené à 100 ni avec: de l'eau) jus au ' à ce qu'il n'y ait plus décoloration, du mélanç?;» Le mélange est alors versé sur de la gla.ee , rendu alcalin avec de lrhydroxyde de sodium et extrait deux fois avec 200 jal d'éther chenus fois. Les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, dessécher et évnporés ; on obtient ainsi la 12~anti~[ (diméthyla/cino )»néth.yl]~5. 10-dihydro-5,10-raotliano-lin~dibenso[a,d]cycloheptén*-ll~one brute sous forme d'une hu'i.lo iiÀCC-Loree La cétoamine préparés coinr-;© décrit C'ano le paragraphe précédent est dissoute dans de l'éthanol et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique éthsnolique. L'étlicr est alors ajouté et le chlorhydrate brut est séparé par filtration» Par cristallisation dans le uiélango éthanol/éther, on obtient le ehlorhydrats.de 12-anti-[ (dinétbylanino )~néthyl]~5,10-dibyàro~5 , 10-mé tlutno-llH-dibonso[a,d]oycîlohoptén~ll-one fondant à 271-273°. Exemple 5 A partir do 4,9 g (0,03.8^ wole) d'acide syn-10,11-dihydro-ll-oxo-5,10-;1-éthano~t3H-dibenzo [a, d]cyelohcptbne"12-carboxylique on obtient coasse décrit dans 11 exemple 3 l'aiaide de l'acide cyn-10; 11-àihyâro-R, !ï~d3 méthyl-ll-oxe--5,lO-métijono-ÇH- dibenzo [ a, d]■-cyclo.hep'Lèn^-12-oartoxyliGue» Par réduction de l'f-îoide d'acide avec 1'hydrure de lithiu^-aluiainiun co^.:^ décrit dans 1 'exemple 3, on obtient le 12-syn--[ (ai:;>éthylamino)-métrylj-5,l(>'-dihydro-t>î10-EKthaj.o-llîI-di'bonso[a,d]cyelohcptén-U-ol souo forne de cristnu-c BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 incolores fendant à 155°~160° (agglomération). L ' hydroxy lamine précédente est dissoute dans de l'ét-hanol et traitée avec xm excès d'acide chlorhydrique éthanolique. L'éther est alors ajouté et le chlorhydrate brut est séparé par filtration» Par cristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient le chlorhydra ta d e 12-syn~ [ ( d isîéthylamino )-r*othyl ]-5 ? 10-dihydro-5,10-Eéthano-"llîi-cl.ibenso[as d]cycloheptén-ll~ol fondant à 252°~253°. Exemp3-e 6 A part3r de 4,9 g (0,017 mole) de 12-syn-[(diméthylamino)-méthyl ]-5 f 10-ô.ihydro~5 » 10-méthano-llH~dibenzo[a}d ] cj'dohept én-ll-ol, on peut obtenir comme décrit dans 1 'exemple 4, la 12-syn--[(diméthy1-araino )-Bjéthyl]-5»10-dihv dro-5 , 10-.méthano~llH~dibenKo[ a; d ] cyelo-heptén-ll-one fondant à 255° (décomposition). la cétoamine précédente est dissoute dans de l'éthanol et tra.itc-e avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. L'éther est alors ajouté et le chlorhydrate brut est séparé par filtration. Par cristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient le chlorhydrate de 12-syn~[ ( dJjrûé thy lamino )-méthyl]-5» 10-dihydro-5,10-méthano-llII-dibeng;o[a,d]cycloheptén-ll-one fondant à 260° (décomposition). Exemple 7 Une solution de 5 ml (0,068 mole) de chlorure de thionyle dans 30 ml d1éther absolu est ajoutée goutte à goutte avec agitation à une sur-pension de 8,6 g (0,0344 mole) d'acide anti-10,11— dihydro-5,îO-iAûthano-5H~dibenzoLa,d]eyelohoptîme-12-carboxylique dans 100 rnl d'éthsr absolu et 2 gouttes de pyridine absolue. lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 3 heures à la température ambiante, le solvant et l'excès de chlo BAD ORIGINAL 72 12301 39 2132769 rure Ce thicnyle est alors évaporé ecus pression réduite et le calorie-.,, d'acide brut e-st dissous dans 100 ml de benabne et ajouté goutte à goutte avec agitation à ur.o solution de 7 B (0,156 mole} de âiiiothylci-iiiit; dans 100 Kl de "benzène. Lorsque-l'addition 5 e:i toindnée, lo nélcnec est a^ité pendant encore 15 minât «s h la température ambiante. puis versé svir de lo glace „ acidifié avec de 3.'acide chlorhydr:ique dilué ot extrait deux fois avec 3.00 ial d1 éther chaoua fois, les; extraits d'éfche i* sont lavés avec do l'eau, desséchés et évaporés U sccj on obtient &5.nsi l'amide de 10 1 'acide anti-10tll~clih,vdro~H,?T-dir.éthy3.-«5,10~niéthano-5H'»-dibenzo -[a f d]cyo3.ohc}.>tène-12--er.rboxyljïer.o brut. L'aEd.de do l'acide est dis&o^s dans 100 si ds tétrah^drofiuane absolu et la solution ainsi obtnnuo est ajoutée goufcte à goutte avec agitation h une suspens ion oe 1,8 g ( 0,04-7 mole) d'hydrure de lithiiynr-alu3.iniv«i 3.5 dans 100 d do tétrarydroi'ura'.ie absolu.» Lorsque l'addition est terïïiinéef le mélange cet chaufié b reflux pendant 20 heures. Après refroidi,--sesent h 0°, l'excès d'hydrure de lithium-alumi-nixra est décomposé ovoc do l'éther IiuïtJô'o et de 11 eau. Le précipité qui co forme est séparé par filtration et rincé avec de 20 l'éther. La phase aqueuse du filtrat est séparés et extraite avec 100 j/il d'éther,: Les solutions d'other corbânées .sont lavées avec de l'eaxi, desséchées et évaporées } on obtient 1'anti-10,11-dibydr o-ïT, K-fl iï'îéthyl-5 f 10-3*éthano~5K~dibenso[ a f d ] cycj-oheptène-12-aétbylf.înirje bru'ce sous force d'une huile incolore. 25 L'ïî^ine préparée contas décrit dans le paragraphe précédent est dissoute cl; ns l'dthnnol et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique cih&rsoiiçue. L'otbor est alors ajouté et le chlorhydrate brut nst séparé par filtration. Par cristallisation dans le isélango cthcnol/ot.l;cr, oh 'obtient le chlorhydrate de l'anti-30 10 j ll-dihydro~JJ. îT-àiué thy 3.-5 f 10-néthano-5H-dibenzo[ a, d] cyc.1.chep-tène~12~a£ 13iyjanine fondant à 2!yjù-26l° „ Ezensplo 8 A partir de 5 g (0,02 &o3c) d'acide anti-10,ll-dihydro-5,10- B^roRlGlNAL 72 12301 40 2132769 néthano-!jE-4il>en7,o[a,d]cyclohe'n6yn«-12~-carboxyliçtue, on peut obtenir oor.:."2 décrit dan a H 1 nrenplo 7* en rorap.laçr.nt la diraéthylanine par la diéthyli-Tnine. l'aide de l'acride jmt-i-10çll— dihydro-H. I'-d ictiiyl-5 f j.O-r.'é th-; no-SB-dibenso [a,d] cyclohepl *:?;o-12-5 car "b oxy licvo fondant à 1>2 °-J 0 c Par x*éduetioa de 1'apj.de d'acide procèdent et trarcforsia-tion do la base rcsultâote en le chlorhydrate coKr-3 décrit dans l'exemple 7* on obtient le chlorhydrate d'anti-10s11-dihyôro-*N,^-diéthyl-5 * XO-séthano-SH-dibonso[ a, d ] cy clohspt èn«--12-mdthy 3.a3iiiic 10 fondent à 210,5«>-211,5°. Exenip] e 9 A partir de 4f5 g (0,018 mole) d'acide syn-10,ll-dihydro-5,3.0-Méthano-5H-dibensofa,d]c5'Clchept?ine~12~oarboxylique, on peut obtenir coi:>sie décrit dan a l'exemple 7 le chlorhydrate de' syn-n0,31-15 dihydro-ïï, ]v-d.ij.-éthyl-5,3.0-métbano~5Iï-dibenzo[ a, d ] cy c lohe p t ?■ ne--12 -méthylamine fondant- à 252o-2530. Exemple 3.0 2 g (0,003 mole) d'acide syn-X0,ll-dih;ydrO"5,10-iaét}xane~ 5H-dibenso f a, d ] cy clolioptène-12-car'boxy lique Boni dissous dans 20 40 ml d'éther absolu et traités avec 2 gouttes de pyridine absolue, Une solution de 1 ml (0?0125 mole) de chlorure de thionyle dans 10 roi 4'éther absolu est ajoutée goutte à goutte avec agitation à cotte solution. Lorsque 1!addition est terminées le mélange est agité pendant encore 3 heures à 3a température 25 aViiuiaiilê. iw sjo3.vuuI el l'exoou de chlox-ure de thionyle sont aloi-s évaporés sous pression réduite et le chlorure d'acide brut est dissous dans 50 ml de benzène et ajouté goutte à goutte avec agitation à une solution de 0,931 g (0,025 me3.e) de BAD ORIGINAL 72 12301 1 213276'$ diakocéthano dano 100 ni d ' éther- ù une torapcrature entre 0° et 5°« Lorsçwo l'addition est t^rninéo, on laisse le mélange au' repos pendant 15 heures b. le. température ambiante. La solution jaune est ensuite évaporée à £*ec souo pression réduite à une teapé-5 ratury e:rbx- 10" ét le ré:-:'An cristallin jattne de la diasccétono eut dinnous dano 50 ni de inéthanol, la .solution est traitée stsc 0,5 g d'oxyde d'argent et chauffés à reflux penîl&ïiu 20 meutes,. /Lpr^s une deuxi&ae addition de 0,5 g d'oxj-de d'argent, .le nélange est de nouveau chauffé cous reflux pendant 10 40 ninuteSc lyr-tz refroidissement, le précipité est séparé par filtration et le filtrat ont évaporé à sec sous pression réduite» Par cristallisation dans le Biélarc& acdtono/hoxane, on obtient 1 'aciilo eyn-10;XX-dihydrû-5s 10-mét'hano-ÇH-dibsnsoLa,d}cycloheptëii-12-yl-acétique fondant à 1S3°~195CI* 15 Une wolut.ion de 2 al (0,02b mole) de chlorui'e de thionyle dans 20 ml d1éther absolu est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 55$8 g (0f015 Biole) d'acide syn-10,H«-diIiydro-5* 10~ iaétitunu~5îi-clibo:"iî^o[s.,d]cyolohoptéji-12-yl-acétique daiis 100 ml d'éther absolu et 2 gouttes de pyridine absolue. Lorsque l'ad-20 dition est terminée, le mélange est agité pendant encore 3 heures a la température ambiante, Le soient et l'excès de chlorure de thionyle sont alor-p évapores sous pression réduite et le chlorure d'acide brut est dissous dans 50 ral de benz&no et ajo;v'cé goutte à goutte avec agitation à une .solution de 5 g 25 (0,36 mole ) de inétnylaKinti dans .100 ral de dioxe.no c Lorsque l'addition est terninée, le mélange est agité pendant encore 30 ninutes à la température anbiante, puis versé sur de la glace, aoiditjé avec (»•". l'nnide nh'i orbyô y ri que ot e-'trnit 2 fois avec 200 ni d'éth-r chaque fois. Les extraits d'éther sont lavés 30 avec de 1 • car., desséchés et évaporés à sec| on obtient ainsi lrai;ddo de l'aoidn eyn-10#!J..-àihydro~ï?~r^thyl~5flO-îi.otliano-52--dxbcnrio[afd 1 cycXcheptc'n-lS-yl-acétiqiïe fondant à 162-1630. une solution «o >,8 g (0,014 noie) d'asude de l'acide fi-ya-10,1 i.-ôiliydro-:r-Hdtbyl~5,10-rcéthar.o-5H-c!.ibensoLafd]cyçloheptén-."l2-25 yl-aoéiiqac da-is 100 r.JL du tétrahydrofarfin absolu est ajoutée goutte à go'xti" avec eg:; t-ation L 1-:, température ambiante à une BAD ORIGINAL 72 12301 li o 2132769 suspension de 1 g (0,026 molo) û!hydrure: de lithrhr^a3.un1.niia-40 ni de tétrahydrofurane absolu. Lorsque l'addition est termina-3, le aélange est chauffe & reflux pouvant 20 hourya « Atxrôs refroidis-sor^nt h. 0°, .'L'excès de l'hydrure de lithiuœ-alurdui'u'n est décora-5 posé avec de X'ctbor hu.iide et Oe "l ' eau, 1 précipité qui se ferrie eoi séparé par filtruiion et le filtrat e&t extrait deux fois avec 200 ml d'éf'^r chaque» fois. les extraits d!éther sont lavés avec de l'eau, desséchés et évaporés ; on obtient ainsi la sya-10,11-dihydr o-H-mo thy 1-5 » lCMaéthano-511-di'benzo [a,d] cy clohept én-12-3.0 étbylamine boiî-s forme d'urne huile incolore, L'amins obtenue selon le paragraphe précédent est dissoute dans de l'éthanoD. et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. L'éther est alors ajouté et le chlorhydrate brut est séparé par filtration. Par cristallisation dons le mélange 15 éthanol/éther, on obtient le chlorhydrate de syn~10,ll-dihydro~ H-métbyl-5,10-méthano-5H-dibe»7.o[a,d]cycloheptén-12-éthylamine fondant k 204c-206°c Exemple 11 A partir de 3 g (0,012 mole) d'acide anti-10,11-dihydro~ 20 5,10"méthano~5H~dibenzo[a, d]cycloheptène~12~carboxy3 ique, on peut obtenir comme décrit dans l'exemple 10 l'acide anti-10,11-d j.hydro~5f 3.0-pqéthano—5H~diben^o[a,â ]cyclobeptén-12-yX-aeétique fondant à 14 6°-143°." 2 g (0,0076 molo) de l'acide acétique substitué obtenu 25 suivant le paragraphe précédent sont transformés comme décrit dans l'exemple 10 en l'anide de 11 acide• c.nti-10,ll-dihydro-F-méthyl~5,10~:i;«thano~5H-dibenso[a,d jcycloheptéî>-12~yl-acoticue mi i. aprbs cristalli sati on dans le nîéXan^r; obi orof or^e / nth «r*, fond h. 177°-.17S°. BAD ORIGINAL 72 12301 ^ 2132769 Par réducUo» do 1'amide d'acide obtenu suivant le para— graphe prcc ^îet conversion de la bacs obtenue en le chlorhydrate corv-o décrit 3.'eyeirnl? 10, on obtient le chlorhydrate d ' anti-10,3J -c iby-i r o-IT~r->r ih.yl~'5, IC-iaétiiano-t'H-di'benzo [ a, d ] cyolo- heptcn-12-ythy.'U.:';j h6 fondant à 228c-?:30°« Exemple 12 A parti;- de .5 g (0,019 ïiojo) d'acide anii-10,ll~dihydro~ 5 ^lO-Eétbano-ÇIJ-'àibQnsûi a ; d]cyclohf :ptéû~12~yl-acétique, on peut obtenir co-isie décrit dans l'exemple 10, par réaction avec la 10 Par réduction de 1'amide d'acide précédent et transformation, de la s résultante on lo chlorhydrate ookdo décrit dans 1 'ex~ 15 emple 3 0, on obtiont le chlorhydrate d1 an.ti-10,11-dihy dro~I7,K-diracthyl-»5,10-.'néthi«2o-5ïî~dibenso[a,ûlcyclohcptén-12~étby3.,?.r3ine qui, cpràs cristallisation dans lo mélange othanol/éther, fond à 244°-246°. Exemple 13 20 Uns solution de 2,5 ral (0,029 aole) do chloruro de thionyle donc 20 si d'ether absolu ont ajoutée goutte à goutte avec agitation à line cuoprnoion do 2,5 g (0*01 molo) d'acidc ant±-10,l±~ dlliyor-c-o, 10-r:ct:-,nriO- !;r.-àibcinzo[a>^]cycj.ohcptbnO"-12'-carbozyiiquo ri3 00 m1 d 1 é i-Uur absolu oc 2 goutter de pyridine absolue. Z'j Iiorpouo 3 1 addition opt; tc™rànéop 1s raélange est agité pendant encore.- 3 heures à la teiupératimî awbianfce, 'Le solvant ot l'excès de clû.orurc do tbicnylo sont alors évaporés bous pression réduite et l'acide n\lo-rhydrinue brut est dissous dans Tj0 ml do BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 benzène et traité goutte à goutte à 0° avec agitation avec une solution de 2,5 g (0,039 isole) d1 azide de sodiurc dans 10 ml d ' on obtient un résidu cristallin de l'ester de l'acide car-basique. Une solution de l'ester de l'acide carbamique obtenu cornus décrit dans le paragraphe précédent dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,7 g 15 (0,02 mole) d'hydrure de lithium-alumziiiuia dans 30 ml de tétrahydrofurane absolu. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé à reflux pendant 6 heures. Après r-efroidisseicent à 0°, 1'excès d'hydrure de lithium-aluminium est décomposé avec de 1'éther humide et de l'eau. Le précipité qui se forme est 20 séparé par fiJtration et lavé avec 200 ir.l d'éther, La phase- organique du filtrat est séparée, la phase aqueuse est extraite avec 100 ni d'éther et les solutions combinées d'éther sont lavées avec de l'eau, desséchées et évaporées ; on obtient ainsi 1 ' ant i-10, ll--dihydro-]T"inéthyl~5 f 10-m é t h a n o 5 K~ à 3 b c n ?, o [ a-, d ] cyclo-25 heptén-12~a;aine brut: sous foriae d'une huile incolore. L'aminé obtenue suivant le paragraphe précédent est dissoute dans de 1 o wxiO.nO- L et traitée avec un excès d'acide chlorh,yurique éthanolique. L'éther est alors ajouté et le chlorhydrate brut est séparé par filtration. Après cristallisation dans le mélange 50 éthanol/éther, on obtient le chlorhydrate d 'anti-10,.1 l~dihydro~ N-Eéthyl-5>10-rnéthanO"5H-dibcnzo[a,d]cycloheptcn-i2«aînino fondant h 265°-266°. BAD ORIGINAL 72 12301 213276.9 Exemple 14. Une solution de 5 ml (0,058 mole) de chlorure de thionyle dans 30 ni d'éther absolu est ajoutée; goutte à goutte avac agitation à vinc suspension de 5 g (0,02 aolo) d'acide anti-10,11-5 dihydro-5,10-rméihanû~5K-dihenso[a, d]cye3_oheptène-~12--ear-boxylique dans 150 ml d'éther absolu et 5 gouttes de pyridine absolue, lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 3 heux-es à la température ambiante« Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont al or a évaporés sous pression réduite 10 et le chlorure d'acide brut est dissous dans 100 ml de benzène absolu et ajouté goutte à goutte à une solution agitée de 2,2 g (0,025 irole) de roorpholine dans 100 ml (3e benzène. Lorsque l'addition ost terminée, le mélange est agité pendant encore 3 heures à la température ambiante, puis versé dans de l'eau 15 glacée et, extrait deux fois avec 200 jal d1 éther chaque fois* Les oxtra.it-s d'éther sont lavés successivement- avec de l'acide chlorhydrique lïï, de l'hydroxyde de sodium HT et de l'eau, desséchés et évaporés à sec. Par cristall.ication dans le méJ.ange acétone/hexaae, on obtient la 4~C (10tll.--dihydro~5fI0--méthano~5H-20 dibenzo[a,d ]eyclohoptén-12-'anti-yl )earbonyl J?morpholine fondant à 179°-101°. Une so.lu.tion de l'amide d'acide obtenu convie décrit dans le paragraphe précédent dar.s 50 ml de tétrahydrofiu-ane absolu est ajoutée goutte à goutta avec agitation à une suspension de 25 1,8 g (0,047 mole) d'hydrure de litMu^-alumiiiium dans 3.00 ml de tétrahydrofurane absolu» Lorsque l'addition est terminée; le mélange est agit5 pendant encore 12 heures à 50°. Après refroidissement à 0°. l'excès d'hydrure -de lithium-aluminium est décomposé avec de l'éthex- hurude et d.e l'eau» Le précipité 30 qui se forme est séparé par filtration et lavé avfcc 200 ml d'éther, La phase aqueuse du filtrat est séparée et extraite avec 200 ml d1éther. Les solutions d'éther combinées sont lavées avec de l'eau, desséchées et évaporées ; on obtient ainsi la 4-[~ ( 10, 3.1~d ibydr o-5 > lOnae th;.«rio~5H-dibe2îi o [ a ,0. ] oy cloheptéii-12-35 anti-yl)méthylJT-morpholine sous forme d'une huile incolore. BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 l'aminé obtenue suivant le paragraphe précèdent est cli&soute dans de 1 'éthanol et traître avec un exc-t-s d'acldc chlorhydriqu-.? éthanoliquec T.1 é+hev est a") orr-s ajouté et le ohl ovhydr'aie "brut est séparé p' r filtration» Par cristallisation dans le mélange 5 éthanol/éther, oïl obtiens le chlorhydrate de A~L (10, ll~dihyd.ro-5,10"iséthanO"5iI~dibe;iv;o [a, d ]cyc."l ohaptén-12-anti-yl )ïcéthyl_/-~~ morpholinc fondant; à 280-281°« Exemple 15 Une solution de 5 ml (0.068 mole) de chlorure de thionyle 10 et de 30 ml d'éther absolu est ajoutée goutte à goutte avec agitation à une suspension de 5 g (0,02 mole) d'acide anti-10., 11-dihyd ro-5,10-méthano~5H-dibeu55G[ a, d ] cycloheptène--12-carboxylique dans 150 ml d'éther absolu et 5 gouttes de pyridine absolue. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant 15 encore 3 heures à la température ambiante. Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont alors évaporés sous pression réduite et le chlorure d1 acide brut est dissous dans 100 ml de benzène absolu et ajoute goutte à goutte h. une solution agitée de 2,5 g (0,025 mole) de méthy1-pipérazine dans 100 ml de benzène. Lorsque 20 l'addition est terminée, le méJ.ange est agité pendant encore 3 heures h la température ambiante, puis versé dans de l'eau glacée et extrait deux fois avec 200 ml d'éther chaque fois. Les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, desséchés et évaporés à sec; on obtient ainsi la 1~£*(10,11-dihydro-5,10-25 méthano- 5H-dibenzo[ a, f à jcyclohcpton-12-anti-yl ) carbonyl_7—' mathyl-pipérazine. Une solution de 1'amide d'acide obtenu comme décrit dans le paragraphe précédent dans 100 ml de tétrahydrofurane absolu est ajoutée goutte à. goutte avec agitation h. une suspension de 30 1,8 g (0,047 mole) d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurano absolu. Lorsque l'addition est terminée, le mélange" est agité pendant encore 5 heures à 50°. Après refroidissement à 0°, l'excès d'hydrure de lithium-aluminium est décomposé BAD ORIGINAL 72 12301 '*7 2132769 avec rte 1' £i.hsr hunide et de l'eau. Le précipité oui se forse est séparé par filtration et lavé avec 300 «al d'éther. lu phase aqueiice du filtrat est séparée ub extraite avec 100 ml d'éther. les solution" d'éther combinées sont lavéos avec de l'eau, dec-5 séchêës et évaporées ; on obtient ainsi le. l-/~(!0fll-dihydro-5,10-mdthgr>c—5-!'I-iibei?"-o[ a » d ]cyclcbsptér---l?-an ti-yll )œéthyl J~ 4~nétbyl-pipéra:-;ine bous forme d'une huile incolore-« L'aminé obtenn coEne décrit dan;" le paragraphe précédant est dissoute- dtas de 11 éthanol et traitée avec un excès d'acide 10 chlorhydrique éthanolique. L'éther eat tOoro ajouté et le di-chlorhydrat-.ï brut est séparé j'-ar filtration. Par cristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient le dichlorhydrato de 1-/" ( 10,11-dihyôro-5,10-riéthano-!>II-dibenno[a,d]cycioheptén-12~ anti-yl)nét})ylJ7-4--ïiuthyl~piporaaino fondant à 268°~269°* 15 Exemple 16 Une solution de 3 nil (0,040 mole) de chlorure de thionyle dans 20 El d'éther absolu eat ajoutée goutte à goutte avec agitation à une auspenyion de 3 g (0,01? eoIo ) d 'acide anti-10,11-dibyci ro-5,10-&éi,hano-5H--dibensb |. u,d] cyclohep bène-12-carboxyliquo 20 dans 100 ni d'éther absolu et 5 gouttes de pyridine absolue. Lorn- f que l'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 3 b Givre s à la température ambiante. Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle &ont alors évaporé?: aous pression réduite el le chloruré d'acide brut etl ûisseus dai-s 100 ;>■! de tç;ns-ne 25 absolu et ajeuté goutte à goutte h une solution agitée de 1,7 g (0-013 wole) de K,-(p~hj'droxyétiiyl)-pipsrn.?.ine dans 100 ni de bcnat*nc;e Icrrsqu? l'addition eut terminée, le mélange est arrité pondant encore 5 heures à la température ambiante, puis verre dano de l'er-u placée et extrait deux fois îwec 200 ral d'éther 30 chaque fois. Txo extraite d'éther fient lavés avec de l'eau, desséchés et évaporée à :.oc; on obtient ainsi le 4-/f ( 10,ll-dih>-5.x'0-5,10- rùcthann ^Il-dibonsoi a, d ] oy clob.ept-én--12 -ant i-yl} carbony! J -1-p.i.pcrasin~ éthanol. BAD ORIGINAL 72 12301 48 2132769 Une solution de 1*amide d'acide obtenu suivant le paragrnphe précédent dans 50 ml de tétrabydrofurano absolu est ajoutée goutte à goutte avec agitation à une suspension de 1 g (0,029 mole) d'hydrure de lithium-aluminiun dans 50 ml de tétruhydrofuranG 5 absolu, lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 5 heures à 50°. Après refroidissement à 0°, l'excès d'hydrure de lithium-aliîiainium est décomposé avec de 3.1 et.h.or humide et de l'eau. Le précipité qui se forme est séparé par filtration et lavé avec 200 ml d'éther. La phase aqueuse du filtrat 10 est séparée et extraite avec 200 ml d'éther. Les solutions d'éther combinées sont lavées avec de l'eau, desséchées et évaporées ; on obtient ainsi le 4-/~ ( 10,11-dihydro~5,10-méthano-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptcn-12-anti~yl)-méthylJ-1-pipérazin -éthanol sous forme d'une huile incolore. 15 L' aminé obtenue suivant le paragraphe précédent est dissoute dans 1'éthanol et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. L'éther est alors ajouté et le dichlorhydrate brut est séparé par filtration. Après cristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient le dichlorhydrate du 4-/~ (10,11-dihydro-20 5,10-méthano-5H-dibenso[a,d]cycloheptén-12-anti-yl)méthylJ-1-pipérazine-éthanol fondant à 267°-268°. Exemple 17 3 g (0,012 mole) d'acide anti-3.0,ll~dihydro-5»3-0-inéthano-5H-âibenso[a,djcycloheptène-12-carbozylique sont dissous dans 30 eû 25 de tétrahydrofurane absolu et ajoutés goutte à goutte à une suspension de 0,8 g (0,02 mole) d'hydrure de lithiusi-aliuainiuia dans 20 ml de tétrahydrofurane absolu à 0°. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé sous reflux pendant 3 heures. Après refroidissement du mélange, l'excès d'hydrure de lithium-30 aluminium est décomposé avec de l'éther huraide et une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le précipité résultant est filtré et le filtrat est lavé avec de l'eau, desséché et évaporé h sec. Par cristallisation du résidu dans le mélange éther/hexane, on BAD ORIGINAL ' 72 12301 49 2132769 obtient 1 ' anti-10, ll-o ihvd.ro~5,10-m 61 h a n o ~ 5 d ib e il z- o [ a, d] cyclohept è».e-12~rié thanol fondant à 124°-125>°. 0,3 ral (3 œnolca ) de tribrorcure de phosphore sont ajoutés goutte à go\3.vto à -70° avec agitation à une solution de 2,0 g (8,3 jsmolcs) d'anti-10,ll~dihydro~5»10-îaôthano-5H-di'benso[a,d]~ cyeloi i e ptène-12-néthanol dans 50 ml d1éther absolu. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 3 heures à -70°. On ajoute alors environ 5 g glace et on agite le mélange pendant encore 1 heure. La phase organique est séparée, lavée rapidement avec une solution saturée de bicarbonate de -sodium et de l'eau, desséchée et évaporée ; on obtient ainsi une huile incolore. Par filtration de cette huile sur du gel de silice, on obtient le brcraure d1 anti-10,11-dihydro-5,10-mé'thano-5H~dibenzo~ [a,dJcycl0heptèn0"X2«-méthyle fondant à 89°-91°. 0S5 g (1,7 omoles) de bromure de trans-10,11-dihydro-5,10-méihaao-5H-dibenzo[ a, d ] cy cloheptène-12~Eiéthyle sont dissous dans 30 ral de benzène, et. après addition de 1 g (32 maoles) de raothylamine dans 20 ni d 1 alcool t le mélange est chauffé à 100° pendant 12 heures dans un tiibe scellé. Le mélange -est refroidi, versé sur de la glace et, après acidification avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec 100 ml d'éther. La phase aqueuse est rendue alcaline avec de 11hydroxyde de sodium, dilué et extraite deux fois avec 100 ml d1éther chaque fois, les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, desséchés et évaporés à sec. L'aminé ainsi obtenue sous forme d'une huile est transformée en son chlorhydrate de la manière habituelle et, après cristallisation dans le luélange éthanol/éther, on obtient le chlorhydrate d! anti-10 , 11-dihydro-ïT-méthy 1-5, lO-ndthano-ÇH-dihenao [a, d ] oycloheptèae-12-nd-fchylRsrine fondant à 235°~237°. Exemple 18 Un mélange de 22 P 5 g (0,11 sole) de- 2-chloro-anthracèno, 10,4 g (0,105 mole) de propiolate d'éthyle et 120 ml de xylène. BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 est chauffé sous reflux pendant 7 jours» Après refroidissement, le mélange eat filtre et le filtrat est évapore sous pression réduite, le résidu est dissous dans 40 ml de méthanol, traité avec 100 ml d'une solution aqueuse d ' hydroxy de de sodium, à 18 ~p 5 et chauffé sous reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le .mélange est .dilué avec de l'eau et extrait avec 100 ml d'éther. la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite avec de 1'éther. les extraits d'éther sont lavésf desséchés et évaporés à sec. Par cristallisation du résidu dans 10 de 1'éthanol, on obtient l'acide 2-chloro-9,10-éthéno-9,10-dihydro-anthra.cène-ll-~carboxylique fondant à 214°~218°. Une solution de 68 g (0f24 mole) d'acide 2-chloro-9,10-éthéno~9»10~dihydro-antljracèiie~ll-carboxylique dans 700 ml d'une solution à 30-33$ d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique 15 glacial est agitée à la température ambiante pendant 12 heures; il y a ainsi séparation d'acide 2-chloro-12-bromo-9,10-éthano-9,lO-dihydro-anthracène-ll-carboxylique » Ce produit brut est séparé par filtration et lavé avec un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole (1:4). On obtient ainsi un produit fondant à 245°-255° 20 (décomposition). Une solution de 16 g (0,094 mole) de nitrate d'argent dans 15 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à une solution de 32 g (0,088 mole) d'acide 2-chloro-12-bromo-9,10-éthano-9,10-dihydro-anthracène-ll-carboxylique dans 600 ml d'acétone à la température 25 ambiante et avec agitation ; il y a séparation d'un précipité de bromure d'argent, lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 10 heures à la tempéra.ture ambiante, le précipité est alors séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite, le résidu c-st dissous dans de 30 1'éther et lavé avec de l'eau. Par dessication et évaporation de la solution d'éther, on obtient l'acide anti-3-chloro-ll-hydro.xy-10, 11-dihydro-5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d ] c-yoloheptène-12-c?rboxylique sous forme d'une huile visqueuse» Une solution de 26 g (0,084 mole) de l'acide anti-3-cliloro-35 11-hydroxy-10,ll-diliydro-5,10-méthano-5H-dibenzo[a fd]cycloheptène- BAD ORIGINAL 72 12301 51 2132769 12-carboxylieue brut précédent dans 500 ni d'une solution d'hydrozy-de de sodium IN est chauffée h 100° et traitée par portions avec agitation* avcc 20 g (0,12? mole) de permanganate de potassium. Lorsque 1 'addition est terminée-, le mélange est chauffé pendant 5 encore une heure. L1 excès de permanganate de potassium est alors réduit en dicxyde de manganèse avec une solution de sulfite de sodium et le diozyde de manganèse est séparé par filtration. Après refroidissement, le filtrat est acidifié avec do l'acide chlorhydrique et 1'acâds anti-3-chloro-ll~oxo-10»ll-dihydro-5,10-10 méthrmo~5H'~dibenso[a,d]eycloheptène-12~carboxylique qui se, sépare est filtré. Le produit brut est dissous dans environ 2 litres d1éther et la solution est concentrée jusqu'à cristallisation commençante. .Le produit ainsi obtenu fond o P.85° (décomposition ) c Un mélange de 17 g (0,057 mole) d'acide anti~3-cb.loro-.ll~ 15 o: Après refroidissement- le mélange est décanté à partir du zinc, 20 le zinc est lavé avec du toluène et les solutions, sont diluées avec de l'eau. La phase toluène est séparée, lavée avec de l'eau* desséchée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans le mélange éther/éther de pétrole t on obtient ainsi l'acide anti-3~ehloro-10, ll-dihydro-5,10~méthano«5H-dibenzo [a,d] cycloheptfc-ïi8-12-car~ 25 boxylique fondant à 230c-235°» line solution do 5 ral (0,068 mole) cle chlorure de thionyle rl ny. *%Q ml Cl1 cVollOi"" 9_"bO.Lll OS~fc P ~ j OùO ,8. 8.V0C tation à une suspension de "5,7 g (0,02 mole) d'acide- anti-3-chloro-10, ll-dihydro-5,10-mé thano~5ïï~dibo.riso [a t d ]cycloheptèns~ 30 l2-carbo>:y3.j cv.z dans 1 [j0 ml ci'oiner absolu 0 u 5 gouttes cic p.y— ridine absolue. Lorsque l'addition est terminée, lo mélange est agité pendant- encore 3 heures à la tenpérsture ambiante. Le solvs&it ot l'excès de chlorure do thionyle sent alors évaporés sous x'rccsion réduite et le chlorure d'acide brut est dissous 35 dans 100 ml de bensène absolu et ajouté goutte à goutte à mie solution agitée de 4,7 g (0,15 noie) de méthylamine dans 50 ml de BAD ORIGINAL 72 12301 * 2132769 dioxane, lorsque l'addition est terminée, le mél^a^e est agite pendant encore 15 minutes a la température ambiante, puis verso sur de la glace, acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait deux fois avec 200 ml d ' éther chaque fois., les extraits d*éther sont levés avec de l'eau, desséchés et évaporés h nec ; on obtient ainsi 1'amide de 1 'acide ant3-3~chXoï*o~10,ll~dibyàro~ E-méthyl-5,10-méthano~5H~uibe:m-:.û[ a, d ] cycloheptèns-12- carboryli que brut fondant à 248°-250°. 5,6 g (0,019 mole) de l'amide de l'acide ari.t;i-3~chloro-10,ll-dihydro-N~raéthyl-5»10-ttéthano-5H~dibenao[a,d]cycl0heptîhie-i2-'car~ boxylique brut sont dissous dans 100 ail de tétrahydrofurane absolu et ajoutés goutte à goutte avec agitation h line suspension de 1 g (0,026 mole) d'hydrure de lithium-aluminium dans 30 ml de tétrahydrofurane absolu. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé sous reflux pendant 12 heures. Apres refroidissement à 0°, l'excès d'hydrure de lithium-aluminium est décomposé avec de 1'éther humide et de l'eau, le précipité résultant est filtré et le filtrat est extrait deux fois avec 200 ml d'éther chaque fois, les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, de .s séché s et évaporés ; on obtient ainsi l'anti-3-ehloro-10,ll-dihydro-K~3ïîéthyl-5, IQ-méthano-ÇH-d ibenzo [ a, d ] eycloher>tène-12~ méthylamine sous forme d'une huile incolore. l'aminé préparée comme décrit dans le paragraphe précédent est dissoute dans de 1'éthanol et traitée avec un exc&s d'acide chlorhydr ique éthanolique» l'éther est alors ajouté et le chlorhydrate brut est séps.ré par filtration,, Par cristallisation dans le mélange éthanol/étheT*. on obtient lo cb 1 nrhyd rat fi d'nnti—3— chlor o-10, ll-dihydro~lT~méthyl--5 * lC-méthano-5K-dibenso [ a, d ] cyclo-heptène-12-méthylamine fondant à 200°~210° (décomposition). Exemple 19 A partir de 0,8 g (3,2 maoles) d'acide syn~10,11-d5hydro-5,10-métha:ao-'5K-dibenîio [a,cl ]cyc3.oheptène-12~carbozylique et de BAD ORIGINAL 72 12301 53 2132769 0,75 ml (0,01 mole) de chlorure de thionyle, on peut obtenir comme décrit dans l'oxenple 2 le chlorure d'acide correspondant. Ce chlorure d'acide ont disscïto dans 20 ml de benzène absolu et ajouté goutte à. goutte avec agitation h 2 g d 'ammoniac dans 50 ml de boiisène. Après agitation pondant 12 hourns, le mélange est versé sur de la glace et extrait avec de l'éther. les extraits d * éther sont lavés avec une solution diluée d'hydroxyde de sodiunf de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, desséché?, et évaporés à sec. Par cristallisation du résidu dans le mélange chlorure de méthylène/étho.r» on obtient l'amide de l'acide syn-0.0,11-dihydro-5, 10-méthano-5K~dibenzo [a,d]cycloiieptène-12-earboxylique fondant à 192(>-193°. Une solution de 0,7 g (2,8 mmoles) d'amide de l'acide syn-10,ll-dâ hydro-5,10-méth an o - 5 H- d ib e n a o [ a, d ] cy clohept^.rae-12-carboxy-lique dans 50 ml de tétrahydrofur&ne absolu est ajoutée goutte h goutte avec agitation h une suspension de 0,2 g (5Ç3 roinoles) d'hydrure de lithivum-aluminiiim dans 20 ml de tétrahydrofurane absolu. lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé sous reflux pendant 12 heures. Après refroidissement à 0°, l'exebs d'hydrure de lithium-aluminium est déconroosé avec de 1'éther humide et de l'eau, le précipité eèt séparé par filtration et le filtrat est extrait avec de 1'éther. les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, desséchés et évaporés, le résidu est trarîté avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et le chlorhydrate brut est cristallisé dans le mélange'éthanol/éther« On obtient le chlorhydrate de la syn-10,ll~dihydro~5,X0~méthano~5H--diben2;o~ [afdJcycloheptène~12~mothylamine fondant à 283°-285°. Exemple 20 D'une pan;îbre analogue h celle décrite dans l'exemple 19c on obtient b partir de 5 g (0,02 mole) de l'acide anti-10,ll-dihydro-5 , 10-r-éthanû~5ii~-diberi3o [a,d] cyoloiieptène~12~carboxylicme 1'amide de l'acide aati~10,11-dihydro-5,10~aéthano-5H~dibenzo-[a,d]cyclohoptène-12~carbo>:ylique fondant à j_64°-164° (à partir BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 du mélange chlorure de méthylène/éther ). Par réduction do l'amide d.' acido précédent et tranaforMation de la "base résultante en le chlorhydrate, on obtient le chlorhydrate: de 1 ' &nti-10,11-dihycir o-5 *10-méthaîio~[jiI-dibeniîoL a »d ] cyclohep i*fcne~ 5 12~raéthylamine fondant à 260°-262°. Exemple 21 8 g (0,03 mole) d'acide anti~XQ,11-dihydro-ll-exo-hydroxy~ 5,10-mé thano-5II~dibenzo[a, d ]cyclohcptènc~12--carboxylique sont dissous dans 20 ml de diméthylforiaamide et, après addition de 10 25,5 g (0,18 mole) d'iodure de méthyle et de 27,7 g (0,12 mole) d'oxyde de cuivre, agités à la température ambiante pendant 12 heures» Le mélange est alors traité avec de l'eau et extrait avec de 1'éther. les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, desséchés et évaporésj on obtient ainsi un résidu eirstallin 15 d'anti-10,ll-dihydrQ-ll-exo-méthoxy-5,10~méthano~5îl-d ibenzo[a,d]-cy c lo lie p t è ne—12—c arb oxy lato de méthyle. Cet ester est dissous dans une solution 2îT méthanolique d'hydroxyde de potassium et chauffé sous reflux pendant 2 heures. Le mélange est dilué avec de l'eau, le méthanol est évaporé sous pression réduite et la 20 solution restante est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite avec d.e l'éther. Après lavage, dessication et évaporation des extraits d'éther, on obtient l'acide anti-10,11-dihydr o-ll-exo-méthoxy~5 «10-méthano~ 5H-dibenzo [ a,d]cyc-loheptène-12-carboxylique fondant à 235o~240°. 25 A partir de 6,5 g (0,023 mole) d'acide anti-10,11-dihydro™ ll-exo-méthoxy-5,10-méthano-5H-dibenzo [a, d ]cy cloheptèrie-12~car-boxylique et de 5 ml (0,068 mole) de chlorure de thionyle on obtient d'une manière analogue à celle décrite dans 1'exemple 1 le chlorure d'acide correspondant. Ce chlorure d'acide est disccur; 30 dans 50 ml de benzène et ajouté goutte à goutte avec agitation à la température ambiante à une solution de 4»5 g (0,15 mole) de méthylamine dans 100 ml de benzène. Lorsque l'addition est BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 terminéef le mélange est sgiUe pendant encore 20 minutes à la tempérât;.re au-lant:;, puis versé sur de la glace et extrait arec du chlorof orr.c r Les extraits de chloroforme sont lavés avec une solution de b.'.eav'i.or-aio do sodium, do l'acide chlorhydrique dilue 5 et cle 3. 'eau, chés -H évaporés à soc. Par cristallisation dano lo mâlr^^o acétono/hesane, on obtient l'airdde de l'acide anti-10, 11~S ihy «1 ro~îT~: uHhyl-ll-exO'~iaé th.o^y~5 910-aé thono-îjH-dibonsot.ajd jcy\;lohopt^us-'12-cartcnylique fondant à 2?.2°~225°. Une solution de 5f9 g (0,022 mole) à'amide de l'acide axrî i-10,l.'.i~diivdrO"I:;~r^éti-i^l~ll~c:ro-motho"y~5»10~i!i6thano«»5E~ dibennoi a,à Jt-y o3.oh5pi;ne~ 12~carbo::ylique dt-ns 3.00 ml de tétra-hydrofurane abBO.Iu c-sl ajoutée goutte à goutte avec agitation à une s\ir.pc.nsion do 3.;0 g (0,047 noie) d'hydrure de lithiua-altua:lu:lu*a uuns 50 nO. do tétrabydx-ofurane absolu, .Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chaufi'-i sous refl.ux pendant 12 heures. Api-ùp refroidisservent du mélange à 0°, l'excès d'hydrure de lit h i\33n>-ali'2iiniu/a est décomposé avec de 1'éther humide et du l'eau. Le orée!plié résultant est filtré et le filtrat est extrait avec de l'éther .....Les extraits dr éther sont lavés, desséches et évapor-ls on obtient oir.si 1 'anti-10,ll~d.ihydr o-ll-cxo-métlxo:*y-îî-actl-jy.l-'5}lc'--~ctl2aao~'5}i--d:lben20l.&y Exemple 22 2,0 c (0 Emo3.es) d'acide anti-10.13.-3ihydro~5,10-.séthano-30 5iî~di'berKo[ 10 15 20 25 BAD ORIGINAL 72 12301 r.A 2132769 absolu et ajouté goutte à goutte avec agitation à 0° à 2g (31 iûjaoles) d'aside de sodium daus 10 lal d'eau, Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité nendant encore 2 heures h. 0°, la phase organique est séparée et desséchée à 0° pen.îe.nt 5 10 heures sur du chlorure de calcium. La solution Lorixénique desséchée est chauffée doucement sous reflux, puis chauffée pendant encore environ 2 heures jusqu'à ce ç;ue le dégageront d'aaote cesse. Le bensène est évaporé sous pression réduite ; on obtient ainsi le 12-isocyanate d!anti-10,ll-dihydro-5,10-10 méthano-5IÏ-dihenzo[a,d ]eycloheptène cristallin, 1 g (4 Emoles) de 12-ioseyanate d'anti-10,3.1-d ihydro-5,10-méthano-5Ii-dxbenzo[afd]cycloheiitèno est chauffé sous reflux pendant 12 heures dans un mélange de 50 ml d'acide suifurique 2N", 10 ml d'acide acétique glacisl et 50 ml de benzbne. le 15 mélange est versé dans de la glace et extrait avec 50 ml d'éther. La phase aqueuse est rendvie alcaline avec une solution diluée d'hydroxyde de; sodium et extraite avec de l'éther. Par lavage, dessication et évaporotion des extraits d1éther, on obtient 1'anti-10 ,ll-dihydro-5>10-méthano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-12«aminé 20 sous forme d1une huile incolore qui est transformée en le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthanolique de la manière habituelle. Par cristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient le chlorhydrate de 1 ' anti-10, ll-dihydro-5,10-métliano-5H~dibonao[ a f d ]cycloheptén-12-amine fondant à 272°-274°. 25 Exemple 23 Une solution de 15 g (0,06 mole) d'acide anti-10,ll-dâhydro 5,10-méthano-5H-dibenzo j a,à]cycloheptène-12-carboxylicue dans 30 ml de tétrahydrofurane absolu est ajoutée goutte à goutte à 0° h nriR KUf-srï:'-nr.î fin dfi L p- fO.l renl fi ^ d 1 riTrlvïî'PR fis T i thiiîm—ij— •- J. > y .... , J/ ' " " • " - 30 minium dans 20 ml de tétrahydrofurane absolu. Lorsque 3.'addition est terminée, le mélange est chauffé sous reflux pendant: 3 heures. Le mélange est alors refroidi et l'excès d'hydrure de lithium-aluminium est décomposé avec de 1'éther humide et de l'eau. Le BAD ORIGINAL 72 12301 st 2132769 précipité résultant est sépare par filtration et lavé avec de 1'éther, la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, desséchée et évaporée„ Par cristallisation du résidu dans le mélange éther/hexans, on obtient 11 anti-10, H~&il\yclr 0-5,10-iaéthano-5H-di'b5nso!.a,d]cyclohcptène-12-Méthanol fondant à 124°~125°. 30 g (0,3.5 mole) de dicyclohexylearbodiiside et 2f5 g (0,025 mole) d'acide phosphorique cristallin sont ajoutés à une so3.ution de 12 g (0,05 mole) d'anti-10,13.-dihydr o~5* 10-jaéthano~5H-diben2o L a, d ] cyclohept èn.e-12-aéthanol dans 300 ml de suifoxyde de dirasthyle. le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Une -solution de 5 g (Of055 mole) d'acide oxalique dans 30 eû. de méthanol est alors ajoutée et le mélange est agité pendant encore 0,5 heure» Après addition de 100 mil. d'eau, 3.'urée résultante ect filtrée et le filtrat est extrait avec de 3.'éther. les extraits d'éther sont lavés, desséches et évaporée. Par- cr le t ail is a t i on du résidu dans le mélange chlorure do néthylbno/hexano, on obtient lrant1-10,.ll-dihydro-5 110-méthano-5H-diben.zo [a, d ] cycloheptfcne-12~carboxaldéhy&c fondant à 95°-98û. Une so3.ution de 6,5 g (0,028 250le) d'anti-10,11-dihydr0-5,10-méthano-5H~dil»eiiao [a, d J cyclohept ène~12-c:&rboxald éhydo dans 100 ml de tétrahyàro£urane absolu est ajoutée goutte à goutte entre -10° et -5° à 15 elL d'une solution agitée 3îf de chlorure de méthyl~magnésium dans du tétrahydrofurane (0,054- mole) Lorsque l'addition est terminée, le mélange eut agité pendant encore 15 minute;-: à la température ambiante, puis versé sur de la glace à laquelle on aegouté une petite quantité d'acide chlor-hydrique diluo, extrait avec de l'éther. Les extraite d'éthor aont lavés avec de l'eau» desséchés et .évaporés j on obtient ainsi 3.'anti--10,ll"dihydro--fë"-Héthyl-5»1C—iaéthano~5K-diben&«o[a,d]-cyolohsptfeno-12-iaéthanol brut qui est •uniforme d'après 3a chre'-iatographie sur couche mince. Une quantité suffisante de réactif de Jones (obtenu h partir de 26.7 g de trioxyde de chrorae dano 30 ni?, d'eau ot de 23 ml d'acide snlfuriouo concentré amené à 100 iôl avec de l'eau) esi; ajoutée goutte à goutte à 3.'alcool "bru BAD ORIGINAL 72 12301 58 2132769 à 0° avec agitation de corte qu'une couleur jaune orangé persiste, l'excès de réactif de Jones est décomposé avec do 1'éthanol et, après addition de 100 ml d'eau, le mélange est extrait avec de 1*éther. les extraits d'éther sont Ifrvés. desséchés et évaporés à sec. Par cristallisation du résidu dans le mélange chlorure de méthylène/herars, on obtient la j_ anti-10,ll«diii;'dro-5,10-métJiciio-ÇH-dibenzo[a,à]oyeloheptén-12-yl _7-méthyl-cétone fondant h. 105-107°. Un mélange de 4,1 g (0,0165 mole) de anti-10,ll-dihycTro-5,10-mé thano-5H-dibenzo [ a, d ] cyclohept én-12«ylj7~£ié thy 1-c étone, 80 ml de pyridine absolue et 5*0 g (0,072 mole) de chlorhydrate d ' hydroxy lamine est chauffée sous reflux pondant 5 heures. La pyridine est alors évaporée sous pression réduite, le résidu est dissous dans de 1'éther, la solution d'éther est lavée avec de l'eau, desséchée et évaporée à sec. Par cristallisation du résidu dans le mélange éther/pentane, on obtient la Canti-10,ll-dihydro-5 , 10-mé thano-=5H-dibcnso [a, d ] cyclohcpté»-12~yl_7-mdthyl~ cétoxime fondant à environ 150°. 2 g (0,0075 mole) de /~anti-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5II-dibenzo [ a, d ] cyclohe ptcn-12-yl Jméthyl-c ét oxime s ont dis s ous dans 100 ml de méthanol et hydrogénés en présence de nickel Ranejr* Lorsque la consommation d'hydrogène est terminée f le catalyseur est séparé par filtration, le méthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu est dissous dans do 1'éther. La solution d'éther est extraite avec de l'acide chlorhydrique dilué c La phase aqueuse est rendue aiealise avec une solution a «n,,/. ;a f ~ A «3 «î t- 4 ^ T t £ J-"U —. T ^ . l.ucîu u i3ju.u'/-.(yuv:î clo ci* l».1- o _l cî.vv*u uxs j. c; jjf-b extraits d'éther sont lavés, desséchés et évaporés à sec. Par cristallisation du résidu dans le pentane, on obtient 1'anti-10, ll~d ihydr o--a~inéthy 1-5,10-méthanc-5H-dibenso [a, d] cyclcheptèiie™ J2-méthylamine fondant à 101°-102°. BAD ORIGINAL 72 12301 59 2132769 exemple 24 5,3 g (0,C?8 -mole) de ■ £anti-10, ll^ihydro~5,10-néthano-5E-dibe»iîo{ a, d ]ny elohcjtén~12~yl J'-iné thyv -cétone sont dissous daiio 200 ml ae *;Jth.nn:>l ot, après addition de 1 g (0,032 mole) 5 de nétJj^la:'.;;".?. ï ûo 1 g de nickel Haney, i2e sont hydrogénés pendant 18 heures à $GP et à uuo pression de 100 atmosphère». Apres refroid-lasern-jat du mélange à la température sablante, le oat&lyaeur est sépare par filtration, le solvant est évaporé sous prer.;;.::i on réduite et lo rér.idu ect dissous dans l'éfcher. La 10 solution éthérée est extraite avec de l'acide chlorhydrique dilué» La plicioo aaueur.s est rendue alcaline avec une solution diluée d'hydroxy de de sodium et extraite avec de 1'éther. Par lavage- , défalcation et évaporution des aytraits d'éther- on obtien i; 1 ' anti-10, ll-*d bydro-lT, cc-o lnéthyi-5, lO-néthano-ÇH-» 15 dihe^;.:o[afd joycloiïepti.ne-J 2--:aéthyJaairie cous forme d'une huile incolore oui est tranofornée en le chlorhydrate avec de l'acide clilox-]jydritfae éth&nolioue de la n&nifere habituelle , Par cristal— linatioa du chlorhydrate brut da:o.rï le mélange éthanol/éther, on obtient le chlorhydrate de 1'anti-10,ll-dihydro~B,a-diméthyl-20 5,lC~s:éth£'.no-o2-àibenso[a,d]cycloheptène-l2-:;iethylaraine fondant à 225g-'228° (décomposition). Exemple 25 0,5 g (1,8 irjnoles) d'anti-12~[(diriél;hylamino)méthyl]'-5f10-dihydro-5,10 tic. shano~2llï-dibeni:o[ a,d]cycloheptén-ll-one sont 25 discouG dan» un r:-é3.ange de 10 i»l de xylene > 10 ml d'acide acétique glacr'al et 10 ::.l d'acide chlorhydrique concentré et, après addition de 5 g d'ans-lgrr.-e de zine, chauffés sous reflux pendant 12 heures. Lu mélange cal refroidi, le aine est séparé -par filtration, le nélsnrre esl verôé sur de la gluce, rendu alcalin avec une solution 30 ai ,1-aoe d'hydrcc.yde de sodium et extrait avec de l'éther. Par lavage, âea^icaWon et é^pporation des extrait» ô 1 étbor» on obtient BAD ORIGINAL, 72 12301 2132769 11 anti-10, ll~aihydro-B, îï-diméthyl-5 » lCMséthano--5H~d±benz o[a,d]~ cyclohept&ne--12-méthyl&ffiine scus forae d'une huile incolore qui est trsnofornée en le chlorhydrate de la manière habituelle. Par cristal! is&tion du. chlorhydrate brut dans le mélenge éthanol/othe on obtient le chlorhydrate de 1 *anti-lO,ll~dihydre~I?fïî-dimétkyl-5,10-mét}iano-5Ii~dibeîiso[a,d]cyeloheptène-12~méthylL}?âr.e fondant à 258°-260°-, Exemple 26 1,5 g (5,35 jsaoles) d'anti-10,11-dihydro-ll-exo-méthoxy-N-méthyl-5 ,10-aéthano-5H~dibenzo[a,d]cycloheptène-l?-mcthylamirie sont dissous dans 30 ml d'acide bronhydrioue à A-&?' et chauffés à reflux pondant 1 heure. Le mélange est versé sur de la glace, rendu alcalin avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et extrait avec de 1'éther. Par lavage, deasication et évaporation des extraits à*éther, on obtient un mélange de deux aminée. Par séparation à l'aide d'une colonne chi'omatographique sur dix gel de silice avec de 1'éther, on obtient l'anti—ll-bromo-lO,11-dihydro—îï-iaéthyl-5»10-aéthano-5H-dibenso[ a, d ] cycloheptfene-12-méthylamine fondant à 101°-1020 [le chlorhydrate fond à environ 255° (décomposition)] et 1 'anti-10,ll-dihydro~ll~exo-bydroxy~N-méthy 1-5,10-siéthano-5iî«âiben^o[ajd3cycloheptbne>-12-iaéthy lamine fondant à 174°-177°. Exemple 27 On fait passer 1 'acide chlorhydrique gazeux h travers un mélange, refroidi à 0°, de 1,0 g (3,G naaoles) d'anti-12— C 1 r: in c; ta i i tt a L \U.JUUCÎ Ulijr OJUj J-J — J f Jt- W— vt JLA0.J- V4.JL \Jm~ J f WAXtCi.iVy--_J_-J.XX—- .1. r [a,d J eyelobeptén-ll-one dans 30 al de chloroforme et 10 ml d'éthanethlol pendant 6 heures avec agitation. On laisse le mélange au repos à la température ambiante pendant 12 heures BAD ORIGINAL 2132769 et on évapore ensuite à sec. Par cristallisation du résidu dans 11étherf on obtient 1'anti-5',10'-dihydro-H,H-diBétbyl-spiro-L 1,3~d ithi olan~2,111 -t?, 10-iaétîiano~llH~di'bcnr;o [a, d ] cycloheptène .7' 12'-méthylamine foiio.i>.nt l 2?00-271û. 5 ïïne solution de 400 Kg (1,4 moles) d !anti--5 ' * 10'-d ihydr o-- ÎT,N-din.ôthyl- f.o:;ro--/~lf3~dith.iolutj.-~2,11 r-5f lO-roéthano-llH-_dibenr.o [a, dJcyeloheptène J^-12 ' Haéthylanine dans 50 mi d'éthanol est chauffé sous reflux soxis une atmosphère û'aaote pendant 2 heures en présence de 5 G c"!s nickel Raney. Après'refroidissement 10 du Eélange, le catalyseur est séparé par filtration et le solvant est évaporé. Le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique éthanolique de la manière habituelle et le chlor-hydrate brut est cristallisé dans -le mélange éthanol/éther» On obtient le chlorhydrate cl1 anti-10,11-dihydro-xî, M-diméthyl~5,10-15 iriéthano-5H-dii;en^o|. a, d ]cyeloheptanc™12-méthylamine fondant à 259°-26l°. Exemple 28 5 S (0,018 mole) d'anti-12~[(dimétby lemino)métbyl]~'5,10-dihydro~5,10-reéthajio-133-diberjzo[asd]cycloheptén-ll-one dans 20 80 ml d'éther absolu sont ajoutés goutte à goutte avec agitation h la température ambiante à une solution de Grignard préparée à partir de 1,5 g (0,06 ato:.:s gramme) de mangccium et 9,9 g (0,0? mole) ci1 iodurs de méthylec Lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé à reflux pendant, 5 heurs,?. Le mélange re~ 25 froidi est verso sur de la glace qui a été mélangé^ avec environ 3.0 g de chlorure d1 aamonir-a, rondo, alcalin avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et extrait avec de 1'éther» La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, desséchee et éva'ocroo ; en obtient ainsi 1 ' nnti-10,ll=dihyâro~H,xi,ll-triaéthyl— 30 11-hyû ro;-:y™5 f lC.-méthano-~5w-dib-en^o [a ,d ] cycloheptène~12- méthylamine. Un échantillon de cette amine est transformée en le chlorhydrate de la manière habituelle et, après cristallisation dans le mélange éthonol/é ther, il fond h. 2540~2!?60. 72 12301 bad original 72 12301 62 2132769 3,4 g (0,012 noie) d'anti-10,ll-dihydro-ïî,I\T,ll-tri:aéthy 1-ll-hydroxy~5 > 10-métbeno~5H~dibonr,o[ a, d ] C3H3loheptène~12~mé thy lamine sont dissolus dans 50 ml d'acide acétique glacial et;, après addition de 3,1 g (0,1 atone gramma ) de phosphore rouge et 16 ml d'acide iodhydrique b 577-> dans de l'acide acétique glacial, chauffés sous reflux pendant 3 heures, lo mélange chaud est alors filtré et le résidu est lavé avec de l'eau chaude. Après refroidiSBor.umt le filtrat est rendu alcalin avec une solution concentrée d'hy-droxyde de sodium et extrait avec du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec une solution de thiosulfate de sodium et une solution de chlorure de sodium saturée; desséchée et évaporée j on obtient ainsi 1 ' anti-10,11-dihyd ro-ifj lî, 13-tri-méthy 1-5 » 10-méthano-5H-dibenzo[ a, d ] cyeloheptène-12~j»«5thy lamine sous forme d'une huile incolore. Cette aininc est dissoute dans de l'acétone, traitée avec de l'acide oxalique dans de l'acétone et le précipité résultant est séparé par filtration. Par cristal* lisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient l'oxalate d ' anti-10,ll-dihydro-îïfN, 11-triméthy 1-5,10-méthano~5IÏ-dibenso~ [a,d]eycloehtpène -12«méthylamine (1:1) fondant à 173°-180°, Exemple 29 Un mélange de 0,75 g (3 nanoles) d1anti-10,11-dihydro-N-mé thy 1-5,10-méthano-5H~dibenzo[a,d J cyclohentèné-12-méthylaiairie, 7,5 ml d'acide formique et 0,45 ml d'une solution de formaline à 355$ est chauffée à 90-100° pendant 12 heures. Le mélange réactionnel refroidi est rendu alcalin et .extrait avec de 1'éther. Les extraits d'éther sont lavés, desséchés et évaporés; on obtient une huile qui est transformée en le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Par cristallisation du chlorhydrate brut dans le mélange éthanol/éther on obtient le chlorhydrate de 1r anti-10,11-d ihydr o-I! « lî-diméthyl-5 ; 10-mothano-5E~ dibenzofa,d]cyc]oheptèrie~12--méthylamine fondant à 259°~26l°. BAD ORIGINAL 63 72 12301 213-2769 Exemple 30 Une solution de 1,4 ç (5,3 ir.uo.los) d' t ajoutée goutte à goutte 5 avec agitation h ui:c. solutioa de 1,6 g do chlorofo/noiaté d'éthyla dans 10 îal de bensène absolu, lorsque: l'addition est terminée, le Ecllanyc est chauffe à reflus: perdant 20 hoiu-cs. Aprt-s re~ froii disse-;';nt, lo Solange tôt diilué avec du bcn&fene et extrait avec de l'acide chlo vhydrique diluée la phase organique est 10 séparée, lavée avec de l'eau, dcss-Scbcc et évaporée ; on obtient a in ci 1 'anti-10, ll~dihydrc»W~:méthyl"T^ carbétbory-5,3 O^aéthano^h-dibem-oL^ ;d joyeloh;.ptHne~12Haéthyla,:.:i ne brute dette a&ine est dissoute dans 25 ni de n-butanol et, après addition de 1,4 g (5,6 KEio.l as ) d'ayu;-oicyde de potassiun, chauffée à reflux pendant 15 17 b.eux*es avec agitation dans une at?,tOfcphère d! azote « le mélange refrc^d.i est dilue avec du benzène ot extra!b avec de l'aeice ohlorhydrique dilué. 1g phase aqueuse est séparée, rendue alcaline avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et extraite avec de l'etber, les extraits d'cther sont .1 avés avec de l'eau, dos-20 séehés et évapores ot 1'huile résultante est traitée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Par cristallisation dans le mélange othanol/éther, on obtient "1e chlorhydrate d1 anti~10,13.-dihydro-H-Kiéthyl-5,10-E.»tha.no-'5]I~diben3o[a,d]cyclohep.tèTie-12~jr.ét]iylaffiinG fondant b 230°-232°. o Y' 50 Exemple 31 9,6 g (0,0*!-5 sole.) do (diéthyl"ho^phonn)»-acéS;ate d'éthyla dans 50 ::il de x c t :t aiiydr of ;ie absolu, sont ajoutés goutte à /çout î-c-à ur,-=j suspension r.;;iléo de 1,6 g (0,04 :aolo) d'ainidure de sodiv.-:-dor-s 50 ni ce totrahydrofr""r_,ne absolu» lorsque l'addition est terminée, le i--yl:-.y-^e est a^ité "oencîant abc or e 1 heure 1/2 ?- 60° « Aprbs refroidissenent du mélange à une température entre «5° et 0e', BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 une solution de 4,7 g (0,02 molo) d'auti~10,ll-dihydro~5,lO-uuihfno-5n~ditenao[ avd |cycloheptène-12~earboxaldchyâo dar-s 50 ml de téb-t-bydrofurane absolu est ajoutée goutte à gouiio. Loruq.ua l'aôdition. est terminée, le mélangé eau chauffé pendr.nt 2 heures à 40°~50c, 5 Lo mélange est alors refroidi à 0° et traité avec irt;-; «oluticn saturée de chlorure de sodium. Après extraction avv-c de l'éther, et lavagej dessicafcion et évaporaticr. des extraits d'éther, on obtient 11 anti-10, ll-dihydro-5,10-mothano-5H-dibenzo[ a,d ]pyclo~ heptén~12-acrylate d'éthyle sous forme'd'une huile incolore. 10 Cet ester eot dissous dans une solution 2î 2,8 g (0,01 mole) d'acide anti-10,ll-dihydro-5,10-méthano-20 5H-dibenso[a,d |cycloheptén~12-acrylique sont dissous dans 100 ml de diozane et hydrogénés en présence de 0,2 g de charbon palladie. Lorsque la consommation d'hydrogène est terminée, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé h sec ; on obtient ainsi l'acide anti-10,11-dihydro-5510~métbanO"5H-- dibenKO-25 [a,d]oyoloheptène-12-pi-opionique fondant à 169°-170,5°. 2,8 g (0,01 mole) d'acide anti-10,ll-dihydro-5,10-méthano- |T "LT •% V *-» r» I «-» "1 /* In v\ J- ^ - v. /\ T O (*\ -vt -î /\ v\ 4 v\ -i- -4- >>o v* « -f-* v\ JXiT~\JL V \_ u- J V. J V- j «y.LV.'iruJ JL.C- "~y.xX V A.* i.>VXi Kf Vi O.J..» O J_ Ui i'.i' :H» L.J.J. le chlorure d'acide avec 1,4 ml. (0,02 mole) de chlorure do thionyle d'une manière analogue à. celle décrite dans l'exemple 1. 30 Ce chlorure d'acide est dissous dans 50 ml de benzène ot ajouté goutte à goutte avec agitation à une solution de 1,2 g (0,04 mole) do méthylamine dans 40 ml de bensène. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 30 minutes, puis versé sur de la glace et extrait avec de 1'éther. Les extraits d1éther sont 35 lavés successivement avec: de l'acide chlorhydrique dilué, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, desséchés et évaporés; BAD ORIGINAL 72 12301 65 2132769 on obtient ainsi 1 • &iside de l'acide anti-10,ll~dihydro—3>l--raéthy3.-5110~inot'->snc-5H~à ibcnr-,o[ a, d ] cyclohoptbne-12-propioniquo. brut. Une solution de. 2,3 g (0,009S noie) d'amide de l'acide anti-J ,10-;n6 Ihano-ixii-â ibonso [ a, â ] cy c3 o-~- 5 heptèno~l^-^ropii>r.io-ae brut dano 100 ml d'éther absolu est ajoutée goutte à goutte arec agitai ion à une suspension de 0,76 g (0,02 molo) d'hydrure do litbiun-c.lvu"p.inixïu dans 50 ni d'éther absolu, lorsque l'addition est terminée, le Mélange est chauffe à reflux pendant 1?. heures. Après refroidissement d'à mélange, l'exebs d'hy-^ 10 drure de lithiun-aluminiurj est décomposé avec de l'éther humide et de l'eau, la phase organique est séparée, lavée avec de 1'eau, desséchée et évaporée. Lf anti-10,11-àihydro-îi-méthy1-5, 10-mé'thaiio*-5H-dibcn«oLs,d]cyoloheptbno-12-propylamine résultante est transformée en le chlorhydrate de la manière habituelle avec de l'acide 15 cklorhydrirue éthanolique. Par cristallisation dans le mélange éthanol/éther, cm obtient le chlorhydrate de 1'anti-10,.ll-dihydro-F-r-iétL.yj-5 >10-Két';ano-«5n-dibenzo[a,d jcycloheptbne-12-propylanine fondent h 183&-ltH°. Exemple 32 20 Une solution de 1 g (3,8 jamolos) d'acide anti-10111-dihydro- 3JL-exo-hy5.rox^-5,10-méthaco~5'ï~d ïbenso[â, d ] cycloheptène-12-carboxy.'l icme dans 20 ml de pyridine absolue et 0,75 ml (7,5 mmoles) d'anhydride acétique est agitée pendant 4 heures à la teppére'-Vii^mbit.'nie, T 30 Une solution de 1 g '(3,3 mmoles) d'acide anti-ll-exo-acétoxy- 10, H- aihydro-b, 10-mé thaiio-ôH-d ibenzo [ a, d ].cy clûheptene-12-earbo;-:y-lioue doîvs 30 ml d'éther absolu 'et 5 gouttes de pyridine' absolue BAD ORIGINAL 72 12301 66 2132769 est traitée avec 0,75 ml (0,01 mole) de chlorure de thionyle et agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont évavoxéB sous pression réduite et le chlorure d'acide brut est dissous dans 50 ral de benzène et ajouté goutte a goutte à environ 3 g (0,067 moJo) de dinothyl-amiae dans 50 ml de bensène. Lorscuo l'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 30 minutes. Le mélange est alors versé sur de la glace, acidifié avec de l'acide chlcrhydricue dilué et extrait avec de 1'éther. Les extraits d'éther sont lavée, desséchés et évaporés à sec. Par cristallisation du résidu dans 1e mélange chloroforr»e/éthor( on obtient l'amide al'acide anti-ll-e7;o~acétoxy~3-0,ll-dihydro-KfN-diméthyl--!>,10-rûéthaixo-5K-dibenzo-[ a, d]cycloheptène~12'-carboxylique fondant h 218°-220°. Une solution de 0,8 g (2,4 mmoles) d'amide de l'acide anti-ll~exo~acétoxy~10,11-dihydro-N, ]\T-dimétbyl~5,10~méthano~5H~d:i.benzû~ [ a, d ]cycloheptbne-12-carLoxylique dans 20 ml de tétrahydrofurane absolu est ajoutée goutte à goutte à -10° à une suspension agitée de 200 mg (5,3 mmoles) d1hydrure de lithium-aluminium dans 20 ml d'éther. lorsque l'addition est terminée, le mélange est chauffé doucement b. la température ambiante, puis chauffé à reflux pendant encore 5 heures. Après refroidissement du mélange, l'exebs de 1'hydrure do lithium-aluminium est décomposé avec de 1'éther humide .et de l'eau et le précipité résultant est séparé par filtration. La phase éther est séparée, lavée avec de l'eau, desséchée et évaporée à sec. Par cristallisation du résidu dans le mélenge éther/hexane, on obtient 1 'anti-10,11-dihydro-îT,Iv-diméthyl-ll~ exo-hyàroxy-5,10~méthano-5H~dlbenzo[ a, d] cycloheptbno-12-méthy 1-sjuino oncl jc è, ^*"-16 5 ^ • Une solution de 0,5 g (l»8 mmole) d'anti-10,11-dihydro-i,T,lT~dirûéthyl-ll-exo-hydroxy-5,10-3aétha,no--bn-dibenso[ a,d]cyclo-heptbne-12~méthylamine dans 20 ml de pyridine absolue est traitée avec 0,38 g (3,6 mmoles) d'anhydride acétique. On laisse le mélange au repos pendant 24 heures à la température ambiante, puis on le verse sur de la glace. Le mélange est rendu alcalin avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et extrait avec de 1'éther,. Les extraits d'éther sont lavés, desséchés et évaporés BAD ORIGINAL 72 12301 b/ 2132769 à. aec. l'r.v ci*icial2? sution du résidu dans 1g mdlis.r>£c éther/hex&zie, on ob tic:-:. à. ' : rti-3.1- •orc~-acéto:?y~10, ll-dioydro-'Zï,JT-diaétbyl-S, 10-néthuno[a,d jeyclohept&ne~0.2~r.:Hhylaî3:in6 fondant à igo0-!^!0. 5 0,5 r: (1,55 moles) d!anti-ll-exo-aoétcry"o.o.i:u.dihydro- 1-5 A0~^thano--5H"-a:LLen^c[a fd]oyclob.'-;jitènG--12--r.éthyl~ antre pont âiosoun 100 ni d'éthanol et hydrogénés perdent 12 J-yiiroD c:.i présence de chn.roon. pall&dié sous uiic pression de 100 atmosphère à 50°. 1-3 catalyseur o.\>t séparé par filtration, 10 le filtre ù est évaporé à sec. et le résidu cristalJ.in est traité avec de 1'acide chlcrlydrioue éthanoliqueAprès évaporai;:?on de l'e::cer d'acide chloré ; driçue éthanolique „ le résidu obtenu est crx;Vt£OJ.:luc dans le uéluztgo éthanol/éther et fournit le chlorhydrate d * &>iti-3.0, ll~dihydro~;"%î:~d±ffiéth;>Tl-5,10-ffiéthano-5n~dibenzo-15 Leloyclolie;otbiie-12~r.étl'.ylaja:lr;i6 fondant à 259°~26l°e exe-o^-le '-yj 1*5 S (5,6 Enio3.es) do trlbromure de phosphore sont ajoutée goutte à cor.tte à la température ambiante à une solution agitée de 4,5 g (0,03,6 îaolw) d'ant5-0.2--'[(diiaétliylaiaino)aéthyl]-iO,ll~ 20 dihydro-5,30~:néthtoao-~5H~dibonsoLo,d]cyelcI^ptcn~ll~éiiSo~ûl dans 100 ial d'éther absolu et 5 goutter de pyridine absolue. lorsque l'addition est tcrnin'e, le zaelasge est agité pendant encore 12 heures à la ton?crc-.t"i-c ambiante« le Eiéian^e est alors -versé dans de la ^luce, rendu alcalin avoc de l'hydroxyde de sodium 25 dilué et extrait avec de 1'éther. Les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau,, desséchés et évaporés \ on obtient ainsi ujrio huile incolore oui eut filtrée sur du gel do silice avec de l'éther. Par évaporat:; on du filtrat et cristallisation du résidu à partir de l'é'her. on obtient 1 'anti~10-exo-brorao-10,11~ 30 di,',5drc-JTfI7.-âir.éthy3.'-5,10™not'':a>io-5H-dibenz;o[a,d]cycloheptlne-l2~riéthylar!xro ford'-rt à 28°-100°. 2 g (0,0058 noie) d'axiti-ll-e^o-brono-lOj 11-dihydro~î BAD ORIGINAL 72 12301 68 2132769 diméthyl~5,10~néthano~5K~dibon^o[a,d jcycloheptène~12"V:dittylar'Mu:: sont dissous dans 100 ml de dioxane et hyàro^éaés à la te/oscra I.irre ambiante en présence d ' err.-i.ron 2 g de nickel linn&y. Lorsque la consossiation d 1 hydrogène est terminée, le catalyseur est separ;' 5 par filtration. ot le filtrat est évaporé nous pression réduite, Le résidu huile-os est traité avcc do l'aeido -chlcrhyclriçue éthanolique. et évaporé b. sec. Par criîstuHisation du résidu dans lo mélange -éthanol/dther, on obtient le chlorhydrate d'auti-lO,!!-dihydro-îï, H-dijaéthyl-5 > 10-aéthano~5H-dibeni;o[ a,d] cycl ohopt&nc-10 12-méthylamine fondant à 253°-254°. Exemple 34 A) 0,5 g (1,7 mmoles) de brorcure d1 anti-10,ll~dihydro-5,10-méthano-5H-dibc-nzo[a,d]cycloheptèîie-12-mé thyle sont dissous dans 30 cil de benzène et, après addition de 0,36 g (3 mr-oles) de 15 F-benzylméthylazaine, chauffés à reflux pendant 5 heures. Le mélange refroidi est extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué et la phase aqiieuse est rendue alcaline. Par extraction avec de 1'éther et lavage, dessication et évaporation des extraite d'éther,. on obtient l'anti~îT-benzyl~10,il~dihydro~N-méthyl~5.10~ 20 méthe.no-5n~diberiso[ a, d ] cycloheptène -12~raé thy lapine bous forme d'une huile incolore. Lo chlorhydrate préparé à partir de l'emine précédente de la manière habituelle* fond à 195°-19S°f après cristallisation dans le mélange acétone/éther. b) 1 g (4 zaaoies) d'acide anti-10.il-dihydro-5f 10-mé tiiano-25 5H-d j.benzo [ a, d ] cycloheptène-12~oarbo:x:ylique est transformé en le chlorure d'acide avec 0,75 ni (0,01 mole) de chlorure de thionyle. 1,2 g (10 cnaoles) de IJ-bexi2,ylniéthylairtine sont ajoute a goutte à goutte avec agitation à la température ambiante à une solution de l'acide chlorhydrique précédent dans le "ocnsàne et 30 le mélange est agité pendant r-ncore 12 heures. Le mélange est alors versé sur de la glace à laquelle on a ajouté -une petite quantité d'acide chlorhydrique dilué et extrait avec de l'étlier. Par lavage, dessication et évaporation des extraits d'cther, on ' BAD ORIGINAL 72 12301 69 2132769 obtient l'ardue âe l'acide anti-Iï~bon3yl~10,ll~dihyàro'~iï-£iétl:!yl-5 ; 10-mé t3iano-5Ii~âiûCrïXi>oL a,d J cyeloheptène—12-»c&..r'bo^ryliquo sous forme d'vjio huile incolore. Une solution de 1,5 g (5,7 mmoles) do 15amide de l'acide anti~I^be:n2yl--0.0,X3.~dihydro« J^-méthyl-o,10-méthano~5Ji-diber>soi.&,c ]-cyelohox-'uwne~l2"C^.rboxylioue brut dans 50 ml r]'éther est ajoutée goutte à goutte à la température ambiante à une«suspension agitée de 150 Kg (4 mmoles) d'hydrure de lithium~alti;ainium dans 20 ml d'éther absolu, lorsque 3.'addition est terminée, le mélange est agité pondant encore 1 heure à la température ambiante, L'excès d'hydrure de lithii'oa-aluminium est alors décomposé avec de l'éther humide et de 1'eau et le précipité résultant est séparé par filtrats on, lia phase éther est séparée et lavée avec de l'eau. Après dessication et évaporation de la phase organique, on obtient 1 "•miti--^r'-bonsyl~10,3Ll-dihydro~H~méthyl-5 > 10~msthaiio«5H-=-dibenzo~ [ a, d}c3rcXoh.eptènc~12-méthy lamine oous forme d'une huile incolore , le chlorhydrate préparé h partir do 1 ' amSno précédente do la manière usuelle fond à 195°~-!-98° après cristallisation dans le mélange.acétone/éther. 1 g (3 mmoles) d'antt-lT-bsnsy3.-10,ll-dihydro-II-niéthyl-5,10-méthano-5H-dibenso[a,d]cycloheptbne-12~méthylanine est dissous dans 100 ml d'acide acétique glacial et hydrogéné en présence de charbon palladié. lorsque la consommation d'hydrogène est terminée, le cato.lyseur est filtré et 3.e filtrat est évaporé sous pression réduite, l'huile restante est traitée avec do l'aeido cb3 orhydrique éthanolique, Par cristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient le chlorhydrate dlanti~3.0,13.-dihydro~i-~méiiiyl-5, 10--méthano~5H~dibenso f a,d}cyclohepte:ae~12-métliylamine fondant à 232°~234°. Exemple 35 } Un mélange de 0,4 g (0,0012 mole) de bromure d'anti-10,ll-dihydro-5 , 10~r.éthano~5H~dibenso[a,d]cycloheptène~12-méthyle, 20 ml BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 de d imé tiiy Iformanide et 0,2 g (0,0012 xaole) da phtalimidure de potassix.ua est agité pendant 12 heureo à 40°. Lo mélange est alore versé dans de l'eau et extrait avec du chloroforme. Les extraits de chloroforne sont lavéo avec de l'eau, desséchés et évaporée. Le ro^jj.O-i.i r» c x.lI \: ~ o.'A ^*--1 u.0 o. >. J. . o 'j lîV'-o o_o jl ' o unoj. et l'éiuat est évaporé j or» obtient ainei le II-/' ( 10,ll~dihydro~ 5 , 10-mé ti\?ji0-5H~dibenz0 [ a, d ] cycloheptc-n-12-anti'-yl ) -Biéthyl J-phtalimide«, 0,15 g (0,4 mmole) de IT-/7 ( 10s3l~dihydro~5,10-méthEno-5II~ 10 d ibenzo [ a, d ] cycloheptén-12-anti-yl )méthy 1 j^-phtalirnide sont a j s en suspension dans 20 ml d'éthanol et, après addition de 0,1 ml d'hydrate d'hydrazine, chauffés sous- reflux pendant 4 heures. Le mélange est alors acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et chauffé pendant un temps court. Après refroidissement, le 15 mélange est eztra.it avec de l'éther. La phase aqueuse est rendue alcaline et extraite avec de 1'éther. Par lavage, dessication et évaporation des extraits d'éther, on obtient 1'anti-10,11-dihydro-5,10-méthano-5H~dibenzo[a,d]cycloheptène-12-raétbylamine sous forme d'une huile incolore-qui est transformée en le chlorhydrate 20 avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Par cristallisation dans le mélange éthanol/éther, on obtient le cblohrvarate d'anti-10,ll-dihydro-5 f10-méthano-5H-dibonzo[a,d]cycloheptène-12-méthylamine fondant à 260c-262c.(décomposition). Exemple 36 25 Une solution de 4,5 g (0,015 mole) d'anti-10,11-dihydro- 5,10-méthano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepl;én-12-acrylate d'é thy le dans 100 ml d'éther absolu est ajoutée goutte à goutte à -30° à une suspension agitée de 1,4 g (0,036 mole) d'hydrure de lithium-aluirânium et 1 g (0,0076 mole) de chlorure d'aluminium dans 100 ml 30 d'éther absolu. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agitée pendant encore 15 minutes à -30°. L'excès d'hydrure de lithium-aluminium et le chlorure d'aluminium est alors décomposé-avec de 1'éther humide et de l'eau, le précipité résultant est BAD ORIGINAL 72 12301 71 2132769 séparé r?r filtration et lave avec do 1'éther. La solution d'éther est avec ne l'eav, desséeheo et évaporée ; on obtient ainsi le 10, ii~dibydro-5> 10-;r.éthano~5Ii-dibenso[a,d]cycloheptén-12~ anti-yl J^S-tranis-propén-l-ol sous forme d'une huile incolore. 5 Une .solution de Oy2fi ml (2,5 rmcv.es) de tribromure de phos phore dans 10 ni d'éther absolu est ajoutée goutte à goutte ù -70° à une solution es 2 g (7,6 moles) de 3-/~ 10,ll-dihydro-5? 10-ffiéihan0"5H~dibcns0 [a, d ] e;\'elohoptén~12-anti»yl J7-2~trans-propén~l~ ol dan'; 50 ni d'éther ah?olu et 5 gouttes de pyridine» lorsque 10 l'addition est terminée, .le raélarge est agité pendant encore 15 minutes à -70e, puis chauffé douc-jr.ont à la température ambiante, le mélange est -versé sur de la glace et extrait avec de l'éther» Les extraits d'élhor sont lavés, desséchés et évaporés. L'huile incolore restante est filtrée à travers du gel de silice avec 15 le mélauge hexane/étiier et l'éiuat est évaooré à sec. Par cristallisation du résidu dans le nélarge chlorui'e de méthylène/ hexane, on obtient l'a ati-12- ( 3~t>ro:no~ti'a»s--propényl )~10,11-dihydro- 5,10~n:othano~5K-- 20 Une solution d'environ .1 g (22 moles ) de diméthy lamine dans 50 ml de honore est ajoutée goutte à gotitte avec agitation à la température anbiante à une solution de 1,3 g (4 œiaoles ) d1 anti-12- ( 3-bromo-trane~proponyl )~10 f ll-dihydro-5 * 10-inéthano-5IÎ-dibcnso[a,d j'-ryeloheptène dans .100 al de benzène absolu. Lors-25 que 1'addition est terminée, le nélange est agité pendant 15 minutes. Le mélange est alors verso sur tîe la glace et extrait avec de 1'éther. Les extraits d'éther sont lavés, desséchés et évaporés à sec. Par cristallisation du résidu dans de 1'éther. on obtient 1 'anti-10,11-dïhyàrû~I'?,IT-diiréthyl~5jlO-aéthanp--5H-30 dibensofa,d |cyclohc?ptène~32-trans-allylaniiîie fondant à S9°~101°. Le chlorhydrate correspondant est préparé par traitement de I'trône urccédnn-e arec de l!aoiô.e chlorhydriq\ie éthanolique. Par cr i stallinat ion d? or lo r.é3 ange éthanol/ether, on. obtient le ch.! orhi'dratc d 'antx-10,11-dihjârc-îî,if-diir.é thyl-5 t 10r-n«thaiîO-35 5H- -d i bons o [ r., d j cy c 3 cfcc p t b n -12 - t r a r-/:. -allyle win e fondant à 2380*-°40G BAD ORIGINAL 72 12301 7 o c 2132769 (décojsposition). Exenple 37 200 mg d'un mélange 1:1 de chlorhydrat e d1 r nt i-10,ll-&ibydro-N-méthyl-5 > 10~!iiéthano~5H-*diuenao[ a,d Jcyclohep lî'V lanii/e 5 et de chlorhydrate rie syn~10fll-dihydro~H-'i3éthyi~:>r3XM^éthr\no~5-?I--âi"benso[a,r'l]cyclohsptèîie-12-EéthylaiDine a ont die cous dans de 1'éthanol bouillant, puis refroidie doucement. 11 y a ainsi cristallisation de 50 rng do chloi'hydratc de ■ syn--10,ll-diiiyâro-H-iné thyl-5*10-inntL:ino-5H-diL^n2o[ a, d ] cycloheptèn:;--12-iaé thy lamine « 10 On peut encore obtenir 20 mg de ce chlorhydrate par concentration de la liqueur mère et cristallisation. la liqueur mère est traitée avec du pentane jusqu'à apparition d'un trouble, puis laissé au repos afin eue la cristallisation puisse se faire. On obtient ainsi 30 mg de chlorhydrate 15 d ' anti-10,13,-dihydro-N-méthyl-5,10-mé thano~5H~d.ibenzo[ a, d]cyclo-heptène-12-i2éthy lamine. On prépare des comprimés pesant 200,0 mg et contenant les ingrédients suivants ; 20 chlorhydrate d ' anti-10, ll-dihydro-iI-méthyl-5,10- on prépare les coraprinés en mélangeant intiutmewt les ingrédients Exemple A méthan0"5H-dibenao[a,d jcyclohcptène-12 néthylamine lactose amidon de mais talc 25,00 ng 13-0,00 Eg 61,00 : 5,40 rg 0,60 ~g 25 stéarate de magnésium BAD ORIGINAL 72 12301 73 2132769 et en pressant le délurée cous l'orne 6e comprimés pesant chacun 200 les cotaprjjc.és sont onsuity revêtus avec de l'éthyl-cellnlose et de la cire végétale. Exemple B On propare des capsules contenant les ingrédients chlorhydrate d'anti-10,11-d ihydro-IT-méthyl-5,10-méthano~î>K-diber!so [a, d lcyeloheptène~12-Ecth->rla,mine lactose amidon de mais talc on prépare les capsules en mélangeant l'ingrédient actif, le lactose et l'amidon do mais dano un mélangeur approprie, en faisant passer le mélange à travers uns troyouoo, en ramenant le mélange broyé dans le nélangeur, en ajoutant le talc et en versant le mélange résultant dano des capsules de gélatine dure à l'aide d'une raachine appropriée. suivants 25,00 mg 141,00 mg 30,00 mg 4,00 mg BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 revendications 1. Composés cle la formule générale R r3 r21" ( dans laquelle A représente une liaison directe ou un groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à 3 1 2 atomes de carbone, R et R représentent chacun un atome 1 2 d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique qui peut contenir un atome d'oxygène ou un autre atome d'asote éventuellement substitué par un groupe alcoyle ou hydroxy- 'T alcoyle, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, ou, lorsque A représente un groupe alcoylène ou alcénylène, R^ peut aussi représenter ma groupe hydroxy, ou R? et -R^, pris ensemble, représentent un 5 S r groupe oxo, R et R représentent chacun un atome d'hy- ,4 7 drogène ou d'halogène et R'"représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, les isomères géométriques ct/ou optiques correspondants et des sels desdits composés et isomères. 2. Dérivés de méthanedibenzoeyeloheptène suivant la revendication 1, caractérisés en ce que, dans le cas où A représente -un 3 4-5 6 groupe méthylène, au moins un des groupes R , R , R et R repré- 1 2 sente autre chose qu'un atome d'hydrogène et/ou R et R , pris BAD ORIGINAL 72 12301 75 2132769 enscribls avec l'at-uae d'ascts auquel ils sont attachés, représentent un noye.u hétérocyclique contenant- un antre atone d'azote qui est mi'ost > tué j;r ; y* un groupe alcoyle ou hydroxy--alcoyle t 3. Dérivés de raéthanod! bensocycloiieptène , suivant la reven-5 dieation 1, caractérisée en ce que A représente un groupa alcoylène ou aleénylhne contenant jusqu'à 3 atome» de carbone, 4. Dérivés do r.éthano&ibcnzooyelohopt6ne5 salivant la revendication 3t- caractérisés en co "que A représente un groupe méthylène, 10 5. Dorivcu de îaéthauocl:lbenaocyolohept&ne suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en co que R"*" représente un 2 a tore d'hydrogène ou un groupe alcoyle et R' représente un groupe alcoyle, f C, Dérivés de ^éthanodibonaoeyclcheptène suivant l'une des 15 revendicat i on a 1 à 5, caractérisés en ce que R^ représente un groupe néthyle. 7» Dérivés do laéthanodibensocyelobeptène suivant l'une des revendications 1 h 6, caractérisés en ce que R1 représente un atone d'hydrogène ou un groupe méthylec 20 8. Dérivés do nethanodibenzocyelnheptene suivant l'une des revendications 1 b. 6, caractérisés en ce que R**" et R" représentent chacun un groupe méthyle. 9. Dérivés de ;v,étbanodiben£-ocycloheptbne suivant l'une des revend!cat! on* 1 à 4, caractérisés en ce que R"1" et R4"? pris en-25 geable avec l'atone d'azote auquel ils sont attachés, représentent un groupe nerphelino, jT--bydrozyé i-hylpipéra^ino ou K-sdthylpipcra^ino« 10» Dérivés de méthanodibenzocycloheptbne .suivant j.'une di Lcations 1 a 9, car-actér:i k. blef représentent un groupe oxoc ?> ^ revendications 3- à 9, caractérisés en ce que R' et ïï % pria ensw- BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 11. Dérivas do riéthcnodibonî;ocycloheptl-ue suivant l'uno ries revendications 1 h 9, caractérisés en co que R^ f.t R4 représentent chacun un atome d'hydrogène. 12. Anti--10,ll-âihydrc-N~:iiéthyI-5 >10-r^iharsG~5H---dib£nso~ 5 [a,à]cyc-iohGptène-'X2-Biétiiylaruin6. 13. Sj^n-lO, 11-d ihydr o~ÎT-néthy 1-5,10-méthauo-5H--di'benso-[a,d] cycloheptènc-12-inéthyXarcino » 14 • Anti-10 f ll-dihydro-N, N-d iiaétliyl-5»3.0-néthsno--5H~ dibenzo[a, d ] cyclni icptène-12-EdthylaTCine, 10 15. Syn-10,11-dihydro-N,N-dinuthyl-5t10-raéthanc:-5II- dibenzo [ a, d ] cyclohept ène-12-niéthy! aminé. 16. Anti-10,11-dihydro-K,N-diéthyl-5,10~msthano~5H~ dibenao [ a f d J cy c 1 oh a p t bne -12 -rsé t hy 1 &:r.ine » 17. 4~C (10jll-dihydro-5 f10-Tiiéthano-5n-dihen2o[afd]-15 cycloheptén-12~anti~yl)-méthyl _7-morpholine. 18. Syn-10,ll-dihydro-5 »10-méthano-5H-dibcnzo[a,d]~ cycloheptène-12-:;iéthylamine, 19. Anti-10f 11-dihydro-5 » 10-néthanc-5H~dbenzo[a, d ]-cy clo] j eptl'iie-12«cc thy lamine « OH C? A v* 4- ■? j. .1 O .. I Mi v\ ^ ' 4-1-i-rT "î (-! TA A T-vf»*»3 ^ '"i ^ "1 O— t_ vy t_ Vf rfJL A A U «4. .i-« - L \ *"*• -l-illL* VJ_I J» J.U!JU.XiO / ""l'iV- W.1 J.J1 -4. J * - ^ « .A \ W*. .i_'- Wi vJ — J J J. w méthano-llîl-dibeniio [ a f d ] cycloheptén-ll-ol« 21. Syn-12-[ (dimétfcylamino)-iaéthyl]-5,10-dihydro-5 > 10-méthano-llE-dibciiî: c [ a, d ] cyclohept én-ll-ol. 22. Anti-12-•[ (diméthylamino)-Eothyl J-5, 1C- -dihydro-5 > 10-25 méthano-llH-dibenso[a,d]cyclchcptén-ll-one. 23. Syn-12-[ (dimdtbylaiaino)-méthyl]~5 » 10~âihydro-5> 10- BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 me tbano-llll-d ibenzo [a f d ]cycloheptén-ll-orie, 24» fiyn-lOf 13,-gihydro-Iï-^athyl-'-S flO-mé1;hfin.o~5H-dibenzQ-[a,d] cycloho;p-i;fen~12---c tiîj* lariine. 25. Anti~10,11-dihydr o«I^-r.ïét}jy3-5,lO^aéthmiO-SH-dibeïiao-[a,d] cyclohept é.u-12-étbylaiaine. 26. Anti-10fll-dihydro-K, N~diméthyl~5 f 10-îaéthand-5H-dibenso[af d }cyclohcptén~3.2--éthyXar!iiiie. 27. Anti-10,ll"-djhydro-lf>'-iriOthyl~5fl0™]iiéthano-5ïï-dibeiiso--[a, d ]cyclo}ieptén-12-aiiiino. 28. l~/~ (3.0,13.'-dihydro-5f3 Q-méihano-5Iï~dibonao[a,d cyclohoptén~12-an.ti~yl ) -méihyl tliyl-pipéraz ine. 29. 4~Z~ (10,ll-dihydro-5 f 10-aéthav.o-5H~dibenEo[a,d]-cy clohept én-3 2~anti~yl )-méthyl J - l~p ip é r a k i n — éthex>o3.c. 30. Anti-3-chloro-10,11-dihydro-IT-ncthy 1-5110-méthano- 5'JÏ-dibenzo [ a, d ] eyclob epi-èu e-12-Kiéthylanine. 31. Anti-10f ll-dihydro-ll-c:-:o-méthozy-II-mdthyl-5,10-méthano--5H"dibe.rj.so[ a, d ] cycloheptèns-3.2"-E.é'thy3.aînine e 32. Anti-10,ll-dihydro-5,10-mothano-5K-dibonzc[a,d]-cyc3.ohoptén-12-amine. 33. Anti-10, ll-dihydro-a-:?id1;hyl-"5,10~néthano-»5H~diberiSo-[ a,d]cycloheptone-12-iv'.éthy3.aniine, 34. Anti-10,ll-dihydro-ïï, œ-d:u3éthyl-5,10-io.éthar.o~5H-dibenzo[ a,d] cyclohei>tbnG-12-méthylaBiine. 35. Anti-10,11-d "ï hydre~13 •=ftxo~bydrcxy-~J^méthyl---5,10- méth;;no-'5H--dibCu.zo[ a,d ]cyclohept'éne-3-2-néthy lamine . BAD ORIGINAL^ 72 12301 2132769 36 « Anti-10,11-dihydro~N,II, ll-triméthyl~5,lO-méthano~5H -dibenzo[ a, d ] cycloheptène-12~méthylamine„ 37. Anti-10,ll-dihydro-N--méthyl-5,10-Kf5thano-5H-dibGn2o~ [ a, d ] cycloheptt'ne~12~propy lamine. 38. Anti-10, ll-dihydro-lî,îï-dimét-hyl-5,10-iaéthano-5H~ dibenzo[ a ,d ] cycloheptène-12—trans-allylsinine. 39. Un procédé pour la préparation de dérivés de métliano-dibenzocycloheptène de la formule générale A~N i 10 15 20 dans laquelle A représente une liaison directe oxi un groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à 3 1 2 atomes de carbone, R et R représentent chacun un atome 1 2 d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique qui peut contenir un atome d'oxygène ou un autre atome d'azote éventuellement substitué par un groupe alcoyle ou hydroxy-*5 alcoyle, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe » alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, ou, lorsque A représente un groupe alcoylène ou alcénylène, peut aussi représenter un groupe *5 4 / hydroxy, ou R et R , pris ensemble, représentent un ç~ £ groupe oxo, R et R représentent chacun un atome d'hy- BAD ORIGINAL 72 12301 79 2132769 1 drojène ou d'halogvne et R rcpréaeniv xm ato;se d'hydrogène ou un groupe hydre;;?} des iso-TV^éorJtriqxsev, et/ou optique-; correspondants ot des solo doscl:iir: eanpo::éa et 3 «omères „ lequel procédé est earac™ 5 térisé en co que a) pour la préparation d'tva compose de la formule I dcns laquelle A représente? un groupe aie oyions ou alcénylène contenant •z - jusqu'à. ô.Lor..os de e&rbor.e, représeute un atoae d'hyuiogène ou un. grouj';> alccylc et représente un atonie d'hydrogène ou un 10 groupe aloo:::y, on l'ait réagir un oosaposK de la formule générale dans laquelle A"*" représente an groupe alcoylène ou alcénylène contenant, jusqu'à 5 atome b de carbone, X 3 représente un ator;.-. ou un grouos sortantr R' repré- . 4 sente un 'rions d1 hydrogéné ou un groupe alcoyle, E' 15 repréfjeni.-o xxc. atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy et R-% Rb et llJ ont la" Eêtvs--signification que ci-dessus* avec v.ne anine de In formula générale y*1 II—TI III Nr 2 1 ? danh laquelle R et R" ont la ïi&se signification oue ci-dessus, 20 ou BAD ORIGINAL 72 12301 2132769 "b) pour la préparation d'un composé de la forruln I dans laquelle A représente lia groupe al^oylene ou e.lcéi:ylèns eonïosv IV 2 dans laquelle A " représente une liaison directe ou un groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à 2 *5 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou ma groupe alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, hydroxy ou acyloxy ou "*> 8 R' et R , pris ensemble, représentent un groupe oxo, T O C *7 et R , R , R , R et R' ont la même signification que ci-dessus, avec un hydrure métallique complexe en le composé amino correspon dsnt ? ou c) pour la préparation d'un composé de la formule I dans la- X 2 quelle R représente 'an atome d'hydrogène, R représente un group méthyle, R^ représente im atone d'hydrogène ou un groupe alcoyle et R^ représente un atorae d'hydrogène ou un groupe aleoxy ou. lorsqxie A représente un groupe alcoylène ou alcénylène, R^ petit aussi représenter un groupe hydroxy, on réduit un ester d'acide carbamique de la formule générale BAD ORIGINAL 72 12301 m 2132769 a-kk-côoh. H R J R V dans laquelle H représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et représente un atome d ' hydrogène ou un groupe alcoxy ou? lorsque A représente un groupe o alcoylène ou alcénylène, peut aussi représenter un .3 ,9 groupe hydroxy ou acyloxy ou R et R" , pris ensemble, représentent un groupe oxo, R"*"^ représente un groupe {- g rj alcoyle et R, R et R ont la môme signification que ci-dessus- avec un hydrure métallique complexe en le composé méthylaraino correspondant, ou' d) pour la préparation d'un composé de la formule I dans 1 2 laquelle R et R représentent chacun, un atome d'hydrogène, c décarboxyle un acide carbamique de la formule générale il—Mi—GOOH J H lî-p R VI dans laquelle R"*, R**. R^ et A ont la même signification que ci-dessus, en le composé amino correspondant, ou 72 12301 2132769 e) pour la préparution d'ion composé de la formule I dans la-quelle A représente un groupe alcoylène contenant jusqu'à 5 atomes •z de carbonc, P/ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy ou hydroxy, 1 , 2 5 R représente un atome d'hydrogène et R représenta xm atome d'hydrogène ou un groupe alcoylet b condition que,lorsque R2 représente vin groupe alcoyle, un groupe méthylène est présent dans la position voisine à l'atome d'asote, on traite un composé de la formule générale b- 3 1? 10 dans laquelle B représente un des groupes A -R et a 1 -j A -NCL, R représente un atome d'hydrogène ou un "5 groupe alcoxy o.u hydroxy, R" représente un atome d'hy- 12 drogène ou un groupe alcoyle, R représente un des groupes -CPI-II-R1^, ~CH=N-0H et R1^ représente un 15 groupe alcoyle, P? représente un groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à 2 atomes de carbone et A^ représente un groupe alcénylène contenant jusqu'à p* /" rr 3 atomes de carbone et R , R et R ont la même signification que ci-dessus, 20 avec un agent réducteur, ou f) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R^" représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcory ou hydroxy et A représente un groupe alcoylène contenant jusqu'à 3 atomes de 25 carbone (un groupe méthylène ou méthyne étant présent dans la position voisine de l'atome d'aaote), on effectue l'amination BAD ORIGINAL 72 12301 63 2132769 réductrice d'un cosr'o'^d do la formule aérai® 2 3 4 /T—OOP VIII don;.; l.'îqnûle R ' rop? éBOnie rm atome d'hydrogène ou 2 14 mi groupe alcoyle. (A et R , pris ensemble, présentant au plus 2 atomes de cartons) ût R,:>, R5, R6, R7, R11 2 et A ont la r.fes signification que ci-dessus, avec ur>9 an**ne de la forrule TU. ci~clesînis en présence d'hydrogène activé cii/lalytiqueiic-ni-s ou g) pour- la préparai-ion. d'un coiaposé de la formule I dans •A A ^ lacnolie R et E* représentent' chacun un atorae d1 hydrogéné ot? 1 2 ✓ lorsque A représente une' liaison diructe, R et R représentent chacun un atoi.ie d * hydrogène ou un groupe alcoyle, on réduit un coiaporîc do la formule générale P r G 7 dans laquelle R* t R", RJf R R et A oat la la&ne ri^oifi cation que ci-desaus à condition que, lorsque 1 ? A représento une liaison ôireci-.o, R et R*"" représentent chacun un atone d'hydro^bne ou un groupe alcoyles BAD ORIGINAL 72 12301 84 2132769 en le composé méthylène correspondant, ou h) pour la préparation d'un composé de la formule I dans la 3 4 / quelle R et R, pris ensemble, reprssenvent un groupe oxo ot,r 1 ? " - lorsque a représente uno liaison dxreete, iî et >i~ reprer,ontont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, on o>:ydc un composé Iiydroxy de la formule générale -b if- A-N ôrv/' laciuelle R p R et A ont la racine signification que ci-dessus à condition que, lorsque A 1 2 représente une linirr-on directe, E. et E représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, en le composé oxo correspondant, ou i) pour la préparation d'un composé de la formule I dans laquelle A représente un groupe alcoylène ou alcénylène contenant 1 2 jusqu'à 3 atomes de carbone, R et R représentent chacun un atome "5 d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R représente un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe hydrcîiy » on rcdi . U Uj.1 V- de la formule générale a1 —n -r ,1 \K.^ R ! a / 7 f Y ^ XI -R' \x o BAD ORIGINAL 72 12301 of5 2132769 "1 ° dans lrj.que3.Ie E.'"" et R,£L représentent chacun un atorae d'hydrogène ou vu groupe alcoylc et R'', et k?~ rïtfc 1 F> c*'} i*Yi în?*?/» r» -i —..--i cnoiQ en le compo«-' hydroxy correspond.--nt, ou j) pour la préparation d'im composé de la formule I dans laquelle A représente un groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à 5 atof-68 de carbone, R représente un atome d'hydrogène-■ou un groupe alcoyle et lï^ représente un gi'oupe hydroxy, on soumet un éther de la formule généra3.e 15 1 dans laquelle R représente un groupe alcoyle et E , R^, R'^, R^, R^f R^ et A"^ ont la même signification que ci-dessus, à un clivage éther, ou k) pour la préparation d'un composé de la formule I dans la- •7 quelle RJ représente un atome d'hydrogène ou un groupe -alco.yle et R^ représente un atome d'hydrogène et, lorsque A représente une ~\ O liaison directe, R et R" représentent chaeim un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, on élimine par réduction l'atome ou le group sortant désigné par X flans un composé de la formule générale BAD ORIGINAL 72 12301 86 2132769 A~N /r H' R XIII dans laquelle R1, R' R,5e R5. R6, R* A et X ont la même signification que ci-dessus, à condition que, lors- 1 2 que A représente une liaison directe, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, ou 1) pour la préparation d'un composé de la formule I dans la-**5 4. quelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène et, lors- 1 2 que A représente une liaison directe, R et R représentent chacun un atome à'hydrogène ou un groupe alcoyle, on sépare par clivage 10 hydrogénolytique le groupe thiocétal dans un composé de la formule générale A-N XIV 15 dans laquelle R et R , pris ensemble, représentent 12 5 un groupe thiocétal ouvert ou cyclique et R , R , R , fi 1 R , R et A ont la même signification que ci-dessus à condition que, lorsque A représente une liaison directe. 72 12301 0«~7 d; 2132769 1 2 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, en présence de nickel Eaney on, m) pour la préparation d'un composé de la formule I dans la-5 quelle R1 représente un atome d'hydrogène, on sépare par clivage le groupe protecteur dans un composé de la formule générale 49 a—n XV 10 15 dans laquelle B? représente un atome d'hydrogène ou un 18 groupe alcoyle et R ■ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, ou, lorsque A représente un groupe ^ ILS alcoylène ou alcénylène, R peut aussi représenter •z i g un groupe hydroxy ou acyloxy, ou R et R ,, pris en- ? semble, représentent un groupe oxo, R"" représente un atorae d'hydrogène ou un groupe alcoyle et R"^ repré- 2 1° sente un groupe protecteur ou R" " et R" "% pris enseni- 5 t_, i ble, représentent un groupe protecteur„ et R"7, R . it et A or ■ r? rir^rr.» 3 *1 .r~yi ~ :ic-c que c i-de s sus, ou n) pour la préparation d'un composé de la forrrole I dans 3a- V quelle R-J représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et 20 R^" rer-res^nte v.r: at-oir." d'hydrogène,- et # lorsque rep^érse'nte une 1 o liaison directe, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, on effectue le clivage réducteur du group-; hydroxy dans un composé de la formule générale bad orig1nau 72 12301 88 2132769 r 6 " -îf a—13 H R « ^OH XVI ou d&ns laquelle R"*", R2, R'^, R^, R^, R7 et A ont la même signification que ci-dessus à condition que, lorsque A 1 2 représente une liaison directe, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, o) pour la préparation d'izn composé de la formule I dans la- 1 2 r quelle R représente un groupe alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, on alcoyle un composé de la formule générale XVII H R^ B dans laquelle R'2, R5, R4, R5, R6, R7 et A ont la même signification que ci-dessus, à l'atome d'azote, ou p) pour la préparation d'un composé de la formule I dans la- BAD ORIGINAL 72 12301 89 2132769 1 - ? quelle R représente un a.tome d'hydrogène et R représente un g] méthyle, on dé.iéthyle un c-osposo de la formule générale dans laquelle I? f R^, R^, R7, R~^® et A ont la même signification que ci-dessus, 5 et q) le cas échéant, on sépare les isomères géométriques et/ou optiques d'un mélange isomère obtenu, et r) le cas échéantt on transforme un composé ou un isomère obtenu en un sel. 10 40. Un procédé suivant la revendication 39, caractérisé en ce que le procédé est effectué selon le point a), b), c), d) e), f), h),'i), j), k), 3.), n), o), p), q) ou r) de la revendication 39 ou en ce que la procédé est effectué suivant le point g) et la réduction est effectuée avec de l'amalgame de zinc et de 15 l'acide chlorhydrique,ou le procédé est effectué suivant le point m) et un composé de la formule XV, dans laquelle R" représente un atome d1hydrogène ou un groupe alcoyle et R1^ représente un 2 J O groupe protecteur ou R" et R , pris ensemble, représentent le groupe phtaloyle, est utilisé comme substance de départ. 20 41. Un procédé suivant l'une des î-evendications 3S et 40, caractérisé en ce que, dans le cas oîi A représente un groupe BAD ORIGINAL 72 12301 90 2132769 méthylène, s.u moins un des groupes iP, R4, R^ et R^ représente 1 2 autre chose qu'un atome d'hydrogène et/ou R et II , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un noyau hétérocyclique qui contient un autre atome d'azote qui est 5 substitué par un groupe alcoyle ou hydroxy-alcoyle. 42. Un procédé suivant l'une des revendications 39 à 41, caractérisé en ce que A représente un groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à 3 atomes de carbone. 43* . Un procédé suivant la revendication 42, caractérisé en 10 ce que A représente un groupe méthylène, 44. Un procédé suivant 3.'une des revendications 39 à 43, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un p groupe alcoyle et R" représente un groupe alcoyle. 45. Un procédé suivant l'une des revendications 39 à 44, 2 15 caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle. caractérisé en ce que R"*" représente un atome d'hydrogène ou 46. Un procédé suivant l'une des revendications 39 à 45, risé en ce ( un groupe méthyle, 47. Un procédé suivant l'une des revendications 39 à 46, r: méthyle. 1 2 20 caractérisé en ce que R et R représentent chacun un groupe 48. Un procédé wiiivant l'une des revendications 39 à 43» 1 2 caractérisé en ce que R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un groupe morpholino, 25 N-hydroxyméthyl-pipérasino ou H-méthylpipcrazino, 49. Un procédé suivant l'une des revendications 39 à 48, T 4 caractérisé en ce que R"5 et R^, pris ensemble, représentent un groupe oxo, 50. Un procédé suivant l'une des revendications 39 à 43, BAD ORIGINAL 72 12301 91 2132769 s f ^ 4 csractérû bé en ce que R-' et R représentent chacun un atorae d'hy drogcnc. 51. Un procédé suivant l'une des revendications 39 et 40, 2 caractérisé en co que Â représento un groupe méthylène,' R représente un groupe aéthyle et R"1", II"', Pé% R', R*5 et R' représentent chacun un aton-.e d'hydrae^ne. 52. Un vvooécê cuivant 3 'une des rovendicat?ons 3e) et 40, 1 -j caractérise en ce que A représente un groupe nethylène, R et R' ^456 ' représentent chaeun un groupe né^hyle et E' f R , R , R et R 10 représentent chacun un atone d1hydrogèneo 53» Un procédé suivant l'une des, revendicatâona 39 et 40, caractérisé en ce que A représente un groupe sdthylbne9 r"1" et l\~ représentent ehecun un groupe" étl-yle et P/s R4, R"\ R^ et Rf représentent chacun un atone d'hydrogène £. 54. Un procéd é suivant l'une des revendications 39 et' 40, ,12 c&ractérisé on ce que Â représente un groupe méthylène, R et R , pris ensemble. avec 1: atorae d'azote auquel ils sont attaches, re 3 4 5 6 7 présentent un groupe morpholino et R , R', R , R et R représen chacun un atone d'hydrogène. 20 55. Un procédé suivant l'une des revendicationb 39 et 40, ■> 1 2 caractérisé en ce que A représente un groupe méthylène et R , R ■z /. r £ 7 R-% R ,R , R" et R représentent chacun \m atome d'hydrogO Z' B, 56, Un procédé- suivant la revendication 41» caractex-iae en 12, ce que A représente un groupe méthylène, R et R représentent A v 25 chacun m groupe méthyle-, R représente un groupe hydroxy, et RJ, R-% R"' et rJ représentant chacun un atoae d'hydrogène 57. Un procédé suivant la revendication 419 caractérisé en ce eue A représente un groupe méthylène, P."" et R* représentent ■se A - f chacun un groupe :néthyle, RJ et K ; pris eneembD-e, représentent 5 6 7 30 un groupe o:-:o et R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène . BAD ORIGINAL 72 12301 »2 2132769 58. Un procédé suivant lu revendication 41, ear^etérisé en ce que A re proscrite un. groupe éthylèue, R~ représente un groupe i a t.: f methyle et , k^, 11', R , R et R représentent chacun un ato:;,e d'hydrogène, 59. Un .procédé suivant la revendication 41, csrRcterieé en ce que A représente un groupe éthylène, R et R'" ï eprésenteu-! chacun un ~ioupe méthyle et R'", R: , R'1, RJ et R! représentent chacun un .vlozs d'hydrogène. 60, ",7ji procédé suivait la revendication .11, caractérisé représente uno li t i ~^3 t>4 , 6 7 d'hydrogè 2 10 en ce que ... représente uno riarson cnrtc;,e, R représenté un groupe méthyle et Lt R-:s R-^f R^ ot R' représentent chacun un atome Si, Jn procédé suivant la revendication 41. caractérisé en t p ' ce que À un groupe me IhylAne, R^ et h", pris ensemble 15 ave? l'ai:/: a ■: roi': euquol il.™ £crd a t. trenés, représentent un. groupe -• . ..••,-vyrp-j.peJ:anino et R", R , d," , R et n représentent chacun us reone a:hydrogène, 6c., ..n yiocêàé suivant la revendication 41, caractérisé en 1 2 ce que A représente un groupe méthylène, R et R", pris ensemble 20 avec l'acre d ' aaoto auquel ils sent- a b tachés, représentent un groupe N-h/droryé Uiyl-pipérasino et R-', R^, R**, et R^ représentent craorn an atone d'hydrogène. 63. Un procédé suivant la revcnlication 41» caractérisé 2 en ce que A renrésente un groupe méthylène, R représente un .'5 25 groupe méthyle, R représente un atone do chlore en position 3 1 ^ *7 et R", R '} R"% 1" et Ti ' représentent chacun un atouo d'hydrogène, 6r, Un procédé suivant la revendication 41, caractérisé 2 en ce que d. représente un groupe? réthyl'ne, R représente un^ groupe mérhyle, R^ représente un groupe néthoxy et RJ", , R* , Rfe n 30 et R représentent chacu.n un atone d'hydrogène, 65, Un procéué suivant la revendication 41- caractérisé en et 0AD ORIGINAL J 72 12301 93 2132769 eue A représente une liaison directe et r*1, R2, R5, r4, R5, R6 et R7 représentent chacun tin atoKe d'hydrogène. 66. Un procédé suivant la revendication 41? caractérisé en ce que A représente un groupe méthylène substitué par du lié thy le et R"*", R£~, R^, i/' s R^ et R7 représentent chacun un atome d1 hydrogène. 67. Un procédé suivant la revendication 41, caractérisé en ce que A représente un groupe méthylène substitué par du méthyle, R2 représente un groupe méthyle et R"*", R~ f R^"s RJ „ R^ et .R7 repréoentent chacun Uii ator.e d1 hydrogène «. 68. Un procédé suivant la revendie&ticn 41, caractérisé en 2 v ce que A représente un groupe méthylène, R représente un groupe a ^ 7 r g 17 méthyle, R représente un groupe hydroxy et R , R^, R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène. 69. Un procédé suivant la revendication 41, caractérisé en 1 P "5 ce que A représente un groupe méthylène, R*", R" et R représentent chacun un groupe alcoyle et Ir f R~\ R^ et R7 représentent chacun un atone a'hydrogène«. 70. Un procédé suivant la revendication 41, caractérisé en 2 ce que A représente un groupe propylène, R représente un groupe méthyle et R"*", R-5, R^, R^, R^ et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. 71. un procédé suivant la revendication 41, caractérisé en 1 2 ce que A représente un groupe S t y-propylidène f R et R repré- 3 4 5 6 7 sentent chacun un groupe néthyle et R , R , R , R et R repré™ sentent chacun un atome d'hydrogène c. 72. A titre de produits industriels ïiotLVp^^ convenant notamment dans un procédé de préparation selon/ des revendications 39 à 71, les composés de la formule générale 72 12301 uil 2132769 H E' E p t *5 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alc 5 6 ou un groupe alcoxy, R et R représentent chacun un ■7 atome d'hydrogène ou d'halogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, A représente \in groupe alcoylène ou alcénylène contenant jusqu'à 3 atomes de carbone et X représente un atome ou un groupe sortant, et les isomères géométriques et/ou optiques correspondants. 10 73. A titre de produits industrie3„s nouv-ppi^xa convenant notamment dans un procédé de préparation aelor/ des revendications 39 à 71, les amides d'acide de la formule générale a2 -co-n -h1 , \ o H' R-' Ru 1 2 dans laquelle R et R représentent chacun tm atome 12 d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou R et R , pris 72 12301 95 2132769 ensec.'bls, avec l'atcs d'asoto auiaol ils sont attaché repreïïc-:itô/-3 un nojzxi hotcrocyolians çui peut contenir un atoao d!cnyaèno ou tua autre a-corae d'azote substitué éventuellement per un groupe alcoyl'.s ou hydroayalcoyi: Fa' représente un atonie d bLydro^ciio ou un groupe- alcoyl I:v roprésonte vxi atc-sis d! hydrogène ou un groupe aioo:::y liydrcccy ou acylo:,:y5 eu h' et if, pris ensenc-le} ropré--sontoiru un rrcv-po oxoj «st si" représentent chacun -.m atoi:;e à 'hyô?^:,ùr.o ou un aïens d'halogène, ï;' represe^t p un s,to:-::.e d'i'-ydro-pène ou un groupe hydroxy et A" représenta uno iiaieen directs ou un groupe alcoylène ou hono ^onvonant .j-u,c;u!à £ aâor.'n do oarbc-î:eç nt lo;.; :ïrob o 'o :..y,r:lqu^h et/ou optiques oerresponôaniàe 74. A titre ao sr'r.-3uits iniumtriols no-*-' çaun oonvonsnt ■ih une notaji^iout dans no pre^oc-i do p;-sn:a•.'c.t-io:-. oodav/deo r; o-oidicodi:.; ; 9 à d. . d V"; '• ' ...•: -• "... :: • . do la - •• r: o • 'd'-h-' d •-. à-mbOGûs:'° i - ou — - >v. ^ o?.;/ v *? . . . .. - - ; %. .? - m'.-o v vn* •- <> .• ~ i .. ,u v d .do^na ,r Q a ao.ao da.a- ùrcoooo ou ao aroms alcoay, eu, d or&oao â roprôpoad;o o un ;o:-coa ahocyl-dne oxx aie6nyhène5 da peut; aussi . ^ - 'd représenter un "coupe hydroxy ou aey.iony -,6 prio ei-tr;esir:l$, représentent un groupe oxo, a' ex a rc-or^entent cl:o.cun un atome â'hydrogène- ou d'hoior^no BAD OBIG1NAL 72 12301 96 2132769 7 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et R"1"^ représente un groupe alcoyle, et les isomères géométriques et/ou optiques correspondants. 75 o A titre de produite industriels nouvconvcréant 5 no fcaœment dans un procédé de prépara tiozi selon/der; revend i cat iona 39 à 71, len acides carbamiqurs de la formule générale A—îîll—COOTI dans laquelle A représente ime liaison directe ou un groupe.alcoylène ou alcénylène.contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, R'' représente un atome d'hydro-gène ou un groupe alcoyle et Rv .représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy ou, lorsque A repré-sente un groupe alcoylène ou alcénylène, R peut aussi représenter un groupe hydrory, ou R'' et R^, pri3 ensemble, représentent un groupe oxo, R"* et R6 représentent chacun un atome d'-hydrogène ou un atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, et les isomères géométriques ot/ou optiques correspondant. 76» A titre de produits industriels nouveaux convenant * l'une notamment dans - un pxocédé de préparation seloi/ des revendications 20 39 à 71, itsa composés de la îoriauie générale 10 15 BAD ORIGINAL 72 12301 9i 2132769 'Z dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène 11 ou un groupe alcoyle, R représente un atome dhydrogène ou un groupe alco:cy ou hydroxy, et R^ repré- 7 sentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, R 5 représente xm atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et B représente un des groupes et A^-ïïO^ « R12 représente un des groupes -Ctt=N-R^^, -CH=N-OH et ix j -C=N> R représente un groupe alcoyle3 A représenté im groupe alcoylbno ou alcénylène contenant jusqu'à 2 10 atomes de carbone et h*' représente un groupe alcénylène contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, et 3.es isomères géométriques et/ou optiques correspondants. 77. A titre de produits industriels nouveg,!^g onvenant notarament dans un procédé de préparation scion Aes revendication 15 39 71 f le? copïposéf) de la i'or^u'lo gémérale r" 2 i4 A -COR BAD ORIGINAL 72 12301 93 2132769 10 dans laquelle R,y représente un atonie d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R ~ représente un atome d'hydrogène ou * 5 6 un groupe alcoxy ou hydroxy, R et R représentent n chacun un s.tome d'hydrogène ou d1 halogène, R repré~ p sente un atome d!hydrogène ou un groupe hydroxy, A*-représente une liaison directe ou un groupe alcoylène ou aieénylène contenant jusqvi'à. 2 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe p A. alcoyle (A et R % pris ensemblef contenant au plus 2 atomes de carbone), et les isomères géométriques et/ou optiques correspondants. 78. A titre de produits industriels nouv^vg^convenant notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 39 à 71, les composés de la formule générale R 15 20 1 2 dans laquelle R et R représentent chacun un atome 1 2 d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou R et R , pris ensemble avec l'atonie d'azote auquel ils sont attachés, représentent xm noyau hétérocyclique qui peut contenir un atorae d'oxygène ou un autre atome d'aaote éventuellement substitué par un groupe alcoyle ou hydroxy- 3 . s aloo^le, R! repréveille un «.Luiue d 4i,y drogène ou un 5 6 groupe alcoyle, R et R représentent chacan un atoae ~ 7 d'hydrogène ou d'halogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, X représente un atome BAD ORIGINAL 72 12301 99 2132769 ou un groupe eort&nt et A représente* une liaison diree-te ou un groupe alccylèae ou alcénylène contenant jusqu'r- 3 atoass de carbonef les iecvsfcrc.n géométriques «t/'ou optiques correspondant et les 5 sels doficlits co..ipcsés ot isomères». 79. A titre de produits industriels Kovr.rsç^econvenant notaient dans un prooédo de préparation seio»/des revendications 39 à 71» les co:.:ro;';cs de la formule générale i 2 dans laquelle. R et E. représentent chacun un atome 1 ? 10 d'hyclroj&îîe ou un groupe alcoyle ou R et E , pris en semble avec l'atome d'aaote auquel ils sont attachée, représentent un noyau hcStorocyclicue qui peut contenir im ato'-n ri ' o~y,~è-nc ou un unt-ro d'a^oto éventuel lement uuljrjti'L-ué par un groupe alcoyle ou hydroxy-i~ G 15 alccylct R" et li représentent chacun un atone d'hy- '7 drogue ou un afcorae d4ialogèn^> R' représente un ato^e 3 6 IV d'Iiyt-x-oène ou un groupe !,y',ro^jrJ, F. " et R~ , pris, ensemblef représentent un groupe thiocétal ouvert-ou ovnl "i r;i:r-s «t- A ^rr-ré^f-in-fr» v~.n 1 n~- r-n~t ni rac. i.f ou un - ' j- " 20 groupe alcoylène ou aloér.ylkr.e contenant jusqu'à 3 atomes de carbone f 3 en isoiioros g eor:_é trique et/ou. optiques oorrespondant «t les BAD ORIGINAL 72 12301 100 2132769 sels desdits composés et isomères. 80. A titre de produits industriels nouveaux convenant lrune notamment dans un procédé de préparation selon/des revendication' 39 à. 71, les composés de la formule générale A-N /r 19 H R" V8 dans laquelle A représente une liaison directs ou un groupe alcoylène ou alcénylène, contenant jusqu'à-3 atome3 de carbone, R"' représente xm atome d'hydrogène ou xm groupe alcoyle, R représente xm.-,atome,.d'hydrogène ou xm groupe alcoxy ou, lorsque A représente un groupe 18 alcoylène ou alcénylène, R peut aussi représenter 3 3 8 un groupe hydroxy ou acyloxy, ou R et R" , pris en- 5 6 /■ semble, représentent un groupe oxo, R et R représentent chacun xm atome d'hydrogène ou d'halogène, *7 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy p et R" représente xm atome d'hydrogène ou un groupe lû alcoyle et R J représente un groupe protecteur ou 2 19 R" et R , pris ensemble, représentent un groupe protecteur, les isomères géométriques et/ou optiqxxcs correspondants et les sels desdits composés et isomères. d'une Gl. Les produits obtenus suivant le procédé/ùe» revonoioc — tiGns 39 à 71. l'xxne 82. A titre de médicaments nouveaxxx, les composés selon/des revendications 1 à 38. BAD ORIGINAL 72 12301 101 2132769 83. Compositions ayant action antidépressive, anti- neurolepfcicue et anticonvulsfive., ,caractérisées en. ce qu'elles l'une comprennent un composé suivant/des revendications 1 à 38 ain3i qu'un véhicule ou srpport pharmaceutique. 5 84. Compositions suivant la revendication 83, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 mg à 200 rng de substance active par unité de dosage,. 85. Compositions suivant la revendication 84, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, 10 cachets s suppositoires, ovules, ampoules, etc c 86. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action antidépressive, antineuroleptique et anticonvulsive caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 38 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports 15 solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 87. Utilisation de composés suivant l'une des revendica-20 tions 1 à 38 comme agents antidépressifs, antineuroleptiques et anticonvulsifs. BAD ORIGINAL