FR 2116583 A1 19720713 FR 7144211 A 19711209 71 4421 1 21 16583 La présente r.r.venti::n concerne des nouveaux composés qui, ourre qu'ils sent utiles comme intermédiaires dans un nouveau procédé réalisable industriellement pour préparer le S-énantiomère biolcgiquement actif -d'un 3-2-4— (3-amino substitué-5 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazcle, possèdent des propriétés pharmac ologi que s. Le procédé principal consiste à faire réagir un 1,2,5-thiadiazole, structure I, avec une alcamine optiquement active présentant la configuration gauche (S), structure II, en vue 10 de former le produit III dans la configuration gauche. Le composé de structure I ou le composé de structure II contient un groupe hydroxyle réactif ou un de ses sels de métal alcalin; la réaction peut donc être illustrée par le schéma suivant : OH- 15 X ~r. tt—H . X-Tj n~ 0-CH„CHCHJŒÏY S £ + R -alcamine j. El' I S-II S-III 20 dans lequel R ou R est le groupe hydroxyle réactif ou un de ses sels de métal alcalin, le métal alcalin étant de préférence le sodium ou le potassium. Quand R est HO ou (métal alcalin—0-), R est alors du chlore; quand R est OH ou un de ses sels, R est alors le dérivé sulfonate ou époxyde de 1'alcamine, X dans les 25 structures ci-dessus est du chlore, un radical alcoyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, le radical phényle, benzyle, mor-pholino, pipéridyle, hydroxypipéridyle, ou un groupe E-alcoyl-inf-pipérazinyle; et Y est un radical alcoyle inférieur à chaîne 30 droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone qui est éventuellement hyjiroxy-substitué. Quand dans le schéma de réaction ci-cessus, R dans le thiadiazole I est du chlore, la R -alcamine est alors avantageusement (A) un S-1 -(Y-amino) -2,3-dihydroxypropd.ne eu un ce ses 35 dérivés tel que, (B) une (S)-oxazolidine de structure : HOCH, -CE I | 2 0 N-Y Nx' 71 44211 -2- 2116583 dans laquelle Y est tel que précisé ci-dessus et Z est le reste de n'importe quel aldéhyde connu; qui peut être utilisé dans la synthèse de 1'oxazolidine, ou (C) le S-2,2*-méthylène-bis-3-(Y-amino)-1,2-propanediol. On peut modifier le procédé ci-dessus, en faisant réagir la S-oxazolidine avec un cyanimide de structure : X'-C-CN m 10 en vue de former, in situ, le produit X1 —C—G—0—0Ho—CH CHq n il 2 i i 2 ÏÏH m 0 N-T \ y CH 15 f Z qui, lorsqu'on le traite avec le mono- ou le dichlorure de soufre, donne l'intermédiaire thiadiazolique : X» -C —C 0—-0Ho CH 0Ho 20 II H 2 I I 2 UN 0 N-T I Z 25 En ajoutant une base à une solution de ce produit, on obtient le produit S-III dans lequel X1 est le rad£ëal-.j&§rp]ao-lino, pipéridyle, hydroxypipéridyle ou N-alcoyl-inf.pipérazi-nyle. On met avantageusement en oeuvre le procédé ci-dessus en présence d'un solvant organique, le diméthylform'ami de et l'acé- 30 tate d'éthyle convenant tout particulièrement; et «soit en refroidissant, soit en chauffant, de préférence à une température comprise entre 0 et 100°C environ. On prépare le cyanimide au moyen de méthodes connues en faisant réagir le cyanogène avec la morpholine, la pipéridine, l'hydroxypipéridine ou une N- 35 alcoyl-inf.pipérazine. Quand R dans le réactif thiadiazolique I est un groupe hydroxy, le groupe hydroxyle de la R -alcamine s'active alors en formant un groupe facilement déplaçable, tel qu'un sulfonate du 71 44211 -ù- 2116583 dihydroxypropane ou des oxazolidin.es mentionnés ci-dessus, ou encore en formant une structure époxyde. Quand R dans le composé I est du chlore, et que R dans le composé II est le groupe hydroxyle réactif, on prépare le produit optiquement actif, S-III, en faisant réagir le thiadia-zole I et la S-aieamine, S-II, en présence d'une hase forte. On effectue de préférence la réaction à la température ambiante, bien que le mélange réactionnel puisse être chauffé si on le désire jusqu'à la température de reflux, ou peut être refroidi jusqu'à 0°C. Il est avantageux d'utiliser un solvant des réactifs, et on peut utiliser à cet effet n'importe quel solvant ordinaire, des solvants qui conviennent étant des solvants neutres polaires tels que le diméthylf ormamide (DMÏ1), le diméthyl-sulfoxyde (BMSO), le tétrahydrofurane (THE), 1'hexaméthyl-phosphoramide (HMD), les alcanols inférieurs, et autres solvants analogues. On a déterminé que le butanol tertiaire qui est facilement disponible et relativement bon marché convient tout particulièrement comme solvant de ces intermédiaires. Les bases fortes recommandées pour être utilisées dans la réaction sont les alcoxydes de métaux alcalins ou les hydroxydes de métaux alcalins, et de préférence les alcoxydes ou les hydroxydes de sodium ou de potassium, ou l'hydrure de sodium. Quand la base libre S-III est obtenue sous forme d'une huile, on peut préparer la matière cristalline en formant le sel au moyen de méthodes connues. Les sels appropriés sont ceux obtenus avec des acides minéraux ou des acides organiques, tels que par exemple le sel chlorhydrate, le sel sulfate, le sel maléate acide ou autre sel -ff1 acide minéral ou organique désiré. - - •- Quand R dans le composé I est le groupe hydroxyle réac-tif, ou son sel de métal alcalin, et que R est un groupe hydroxyle activé, on assemble avantageusement les réactifs en les combinant en présence d'un solvant en vue de former le produit voulu, S-III. On peut si on le désire, chauffer le mélange réactionnel jusqu'à l^température de reflux et utiliser n'importe quel solvant organique habituel, les solvants convenant tout particulièrement étant les solvants neutres polaires, tels que DMF, DïvlSO, THF, HKP, les alcanols inférieurs en et autres solvants analogues. 71 44211 -4- 2116583 La matière première thiadiazolique I, dans laquelle R est (a) du chlore (et le substituant en position 3 est le groupe morpholino, pipéridyle ou pipérazinyle) ou (b) un groupe hydroxyle (et le substituant en position 3 est X, qui est tel que 5 précisé ci-dessus), peut être préparée au moyen d'un nouveau procédé qui est une autre caractéristique de l'invention. En utilisant ce procédé, et quand R dans le thiadiazole I est du chlore, on fait réagir le 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole avec la morpholine ou la pipéridine ou la pipérazine choisie, de préfé-10 rence par un chauffage à une température comprise entre environ 80 et 150°C, et, mieux, à 100°C environ, en vue de produire la 3-morpholino-(pipéridyl- ou pipérazinyl)-4—chloro-1,2,5-thia-diazole. Bien qu'on utilise la morpholine, la pipéridine ou la pipérazine, en excès pour leurs propriétés solvantes, on peut 15 utiliser à cet effet d'autres solvants organiques appropriés. On peut également utiliser le procédé ci-dessus pour remplacer le substituant 3-chloro par le groupe (|3,f3 '-dihydroxy)-diéthylamino qui peut être cyclisé ensuite en donnant le substituant morpholino désiré par réaction avec moins d'un équivalent 20 d'un halogénure de sulfonyle, puis par traitement avec une base, soit à la température ambiante, soit par chauffage environ jusqu'à la température d'un bain-marie bouillant. On peut utiliser dans ce but n'importe quel halogénure de sulfonyle connu, et de préférence ceux du type décrit précédemment pour préparer les 25 suifonyloxy-alcamines. Les bases recommandées sont pratiquement toute substance basique, bien que des bases azotées organiques telles que la pyridine, la lutidine et autres bases organiques analogues se sont révélées particulièrement appropriées. On peut former le groupe 3-morpholino d'une façon similaire dans le pro-30 duit final S-III, quand X est du chlore. Pour préparer la matière de départ thiadiazolique I dans laquelle R est un groupe hydroxyle, on combine le 3-X-4-chloro-1,2,5-thiadiazole avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de sodium dans un solvant organique 35 tel qu'un alcanol inférieur en ou une solution aqueuse d'alcanol contenant jusqu'à 50 % de H^O ou de DMSO. Un chauffage entre environ 50 et 100°C ou jusqu'à la température de reflux facilite la réaction. Par refroidissement et acidification de la solution. avec une solution concentrée d'acide minéral, le 3-X-4-- 71 44211 2ï 16583 hydroxy-1,2,5-thiadiazole précipite et peut être récupéré par des méthodes classiques. Ces nouveaux procédés de préparation du 3-iuorpholino-(pipéridinyl ou pipérazinyl)-4-chIorc-1,2,5-thiadiazole et du 3-X-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole produisent le composé désiré avec un rendement très élevé. >1 On peut préparer les H'-alcanines ayant la configuration gauche S-II, au moyen d'un nouveau procédé qui constitue une autre caractéristique de l'invention. La demanderesse a déterminé que le S-1,2-dihydroxy-3-amino(ou substitué-amino) propane peut être obtenu en un seul stade et avec un très bon rendement par une alcoylation réductive de l'amine choisie avec le glycéraldéhyde. Le succès de ce procédé ne pouvait pas être prévu d'après les enseignements de la technique antérieure qui précise que le glycéraldéhyde se cyclise en présence d'une base. On a constaté, toutefois, qu'on peut réaliser 1'alcoylation réductive en hydrogénant un mélange de l'amine choisie, du glycéraldéhyde et d'un catalyseur d'hydrogénation. On réalise avantageusement l'hydrogénation sous une pression de 1 à 10 atmosphères environ. On peut utiliser n'importe quel solvant, et plus particulièrement le tétrahydrofurane, le méthanol, un mélange de benzène et de méthanol, et autres solvants analogues. Les catalyseurs appropriés sont le platine, le nickel Saney et le palladium. Bien que suivant la présente invention, on utilise une aminé de structure YKH^ e"t Ie 2-glycéraldéhyde, il est préférable de pouvoir alcoyler par réduction une aminé telle que l'ammoniac, une aminé primaire ou secondaire, ou un hétérocycle azoté de structure o®. avec le glycéraldéhyde par le nouveau procédé de l'invention. On prépare le S-1,2-dihydroxy-3-amino-(ou amino substi-tué)-propane ayant un groupe hydroxyle activé par réaction avec n'importe quel halogénure de sulfonyle connu et plus particulièrement disponible dans le commerce. Comme l'halogénure de sulfonyle active le groupe hydroxyle et que la fraction sulfonyle est éliminée ultérieurement, on peut utiliser n'importe quel halogénure de sulfonyle particulier pour former le dérivé sulfonyl-oxy du S-1,2-dihydroxy-3-amino-(ou amino substitué)-propane. En pratique, on utilise, à cet effet, les halogénures de sulfonyle 71 44211 -c— 2 ] 16583 disponibles dans le commerce et bon marché, et ceux-ci entrent dans la classe des halogénures d'alcoylsulfonyle, et des halogénure s de benzène-suifonyle dans lesquels la fraction benzène peut être éventuellement substituée avec un ou plusieurs substi-5 tuants semblables ou différents tels qu'un radical alcoyle inférieur, ou alcoxy inférieur, un halogène, un radical amino ou nitro, Parmi les halogénures de sulfonyle disponibles dans le commerce, pouvant être utilisés dans ce dessein, on peut citer le chlorure de méthanosulfonyle, le chlorure de benzènesulfonyle, 10 le chlorure de nitrobenzène-sulfonyle, le chlorure de bromo- benzènesulfonyle, le chlorure de chlorobenzènesulfonyle, le chlorure de toluènesuifonyle, le fluorure de toluènesulfonyle, le chlorure de trichlorobenzènesulfonyle, le chlorure de tribromo-benzènesulfonyle, le chlorure de fluorobenzènesuifonyle, le 15 chlorure de 4—chlcro-2-(ou 3)-nitrobenzènesulfonyle, le chlorure d'hexadécanesuifonyle, le chlorure de 2-mésitylènesuifonyle, le chlorure de méthoxybenzènesuifonyle, etc... On prépare les S-oxazolidines en faisant réagir le S-1,2-dihydroxy-3-amino-(ou amino substitué)propane ou le S-1-20 sulfonyloxy-2-h*-drcxy-3-amino-(ou amino substitué)propane avec n'importe quel aldéhyde, ZCEO, en vue de produire la S-oxazoli-aine de structure : S^-C-CE—CE CE~ c i , * 2p 0 N-Y N / CE dans laquelle 3 est de l'hydrogène ou le groupe sulfonyle. >0 L'aldéhyde utilisé dans xa préparation de 11oxazolidine n'est pas critique car on peut utiliser n'importe quel aldéhyde pour former JL ci S "C"113TB C ~f C ique qui ultérieurement est ouverte par \ / nyarciyse afin a'elisiner le groupe CE fourni par l'aldéhyde. Z 15 Fratiqu visent, on peut utiliser n'importe quel aldéhyde disponible :.~n£ le commerce et .en marché et parmi ceux-ci on peut citer les aldéhydes aiiphaticues, alicycliaues, aromatiques ou heterocycliques, rels que les alcoyl-inférieur-aldéhydes, le 71 44211 -7- 2116583 Taenzaldéhyde, les phényl-alcoyl-inf.aldéhydes, etc.. la fraction phényle des derniers aldéhydes ayant éventuellement un ou plusieurs substituants semblables ou différents, tels qu'un halogène, un radical alcoyle inférieur, halogéno-alccrle, amino, 5 acylamino, mono- ou di-alcoylamino, nitro, alcoxy, phénalcoxy, halogènalcoxy ou hydroxy, un aldéhyde hétérocyclique ayant éventuellement des substituants tels qu'un halogène, un radical alcoyle inférieur, phénalcoyle, etc.. Parmi les nombreux aldéhydes qui peuvent être utilisés, on peut citer 1'acétaldéhyde, 10 le propionaldéhyde, le butyraldéhyde, le phénylacétaldéhyde, 1'anisaldéhyde, le benzaldéhyde, le mésitaldéhyde, le tolualdé-hyde, le furfural, etc...Comme mentionné ci-dessus, R peut être de l'hydrogène ou un alccyl-, aryl- ou aralcoyl-sulfonate du type décrit ci-dessus et convenant pour préparer les dérivés 15 sulfonyle du S-1,2-dihydroxy-3-amino-(ou amino substitué)propane. Quand R0 est de l'hydrogène, on peut préparer le suifonate de la 5-hydroxyméthyloxazolidine en faisant réagir 1'halogénure de sulfonyle désiré pratiquement de la même manière que décrite ci-dessus. c:0 On prépare les S-2,3-époxy-1-amino-(ou amino substitué) -propanes en traitant un *1-sulfonyloxy-2-hydroxy-3-amino-(ou amino substitué)propane avec une base forte. On peut faire réagir l'époxyde soit sous la forme d'une base libre, soit sous la forme d'un de ses sels, avec le 1,2,5-thiadiazole, en vue de 25 donnez le produit S-III. k nouveau, la nature du sel n'est pas critique. On peut utiliser des acides minéraux ou des acides organiques pour préparer le sel du composé époxyde, et on utilise habituellement de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfu-rique, de l'acide maléique, ou de l'acide D-10-camphor-sulfo-30 nique. les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Préparation du 3-5-X-4-[_3-(Y-amino)-2-hydroxypropoxyJ-1,2,5-thiadiazole par l'intermédiaire du 3-X-4-chloro-1,2,5-thia- 35 diazole Exemple "1 Opération A : Préparation de la S-(-)-e;Iycolamine On agite un mélange de butylamine tertiaire (37*44- S, 71 44211 -8- 2116583 0,513 mole), de méthanol (150 ml) et de palladium à 5 % sur du charbon (1,0 g), dans une bombe à hydrogénation sous une pression d'hydrogène de 3 atmosphères. On ajoute en une heure pendant l'hydrogénation une solution de D-glycéraldéhyde (15 g) 5 dans du méthanol (60 ml). Après addition, on agite le mélange pendant encore 15 heures. On élimine par filtration le catalyseur et on évapore sous vide le solvant, on obtient la S-(-)-1,2-dihydroxy-3-butyl-tert.aminopropane [S(-)-glycolamine] sous la forme d'une huile que l'on cristallise en la triturant avec 10 de l'éther; on obtient 11,0 g de produit (rendement de 4-5 %) qui fond à 80-82°C [a]D t -30,1 (solution aqueuse de HC1 1N). En remplaçant la butylamine tertiaire utilisée dans l'opération A par une quantité équivalente d'isopropylamine, de 2,2-diméthylpropylamine et de 1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamine, 15 puis en procédant pratiquement comme décrit dans l'opération A, on obtient respectivement : le S-1,2-dihydroxy-3-isopropylaminopropane, le S-1,2-dihydroxy-3-(2,2-diméthylpropylamino)-propane, et le S-1,2-dihydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)propane. 20 On peut également préparer la S-(-)-glycolamine par la méthode suivante : Préparation de la S-(-)-glycolamine à partir de l'i sopropyli- dène-D-glycéraldéhyde On ajoute pendant line heure durant l'hydrogénation, 25 0,276 mole d'isopropylidène-D-glycéraldéhyde dans 35 ml de té- trahydrofurane froid, en le refroidissant dans un bain de glace, à un mélange de 103 ml de butylamine tertiaire, 103 ml de méthanol et 7,2 g de palladium à 5 % sur du charbon dans un appareil d'hydrogénation sous une pression d'hydrogène de' 3 atmosphères. 30 On hydrogène le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On élimine ensuite par filtration le catalyseur et on le lave avec du méthanol (52 ml) puis on traite les filtrats combinés avec de l'acide chlorhydrique 6N (350 ml) tout en les refroidissant. On distille ensuite le 35 mélange jusqu'à ce qu'on atteigne une température de vapeur de 98 - 1°C, puis on le chauffe au reflux pendant une heure. On refroidit ensuite la solution à 0°C et on la traite avec des pastilles d'hydroxyde de sodium (140 g) tout en maintenant la 71 44211 -9- 2116583 température en dessous de 35°C. On traite ensuite le mélange avec de l'eau (140 al> st on l'extrait 4 fois avec 175 ml de chlorure de méthylène. On sèehe les extraits combinés sur du sulfate de magnésium et on les évapore jusqu'à ce qu'on obtienne 5 une bouillie cristalline épaisse que l'on balaye rapidement deux fois avec de l'éther (50 ml) et que l'on filtre à 0-5°C. Après séchage sous vide à 35°C, on obtient 28,5 g (70 %) de S-(-)-giycolamine. Une autre méthode pour préparer la S-(-)-glycolamine 10 est décrite dans l'exemple 6. Opération B : Préparation du 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole On ajoute goutte à goutte 100,0 g (0,545 mole) de 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole, en 30 minutes, à 105-110°C, à 224 ml 15 de morpholine (2,58 moles). Après addition, on agite le mélange pendant 2 heures à 105-1'l0oC, puis on le refroidit à 15°C et on le fixe avec de l'eau (250 ml). On acidifie ensuite ce mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré (250 ml), ce qui fait qu 'une huile insoluble cristallise rapidement en une masse 20 solide épaisse. Quand la cristallisation est complète, on filtre le solide et on le lave à l'eau, puis on le sèche à 35°C sous vide, on obtient ainsi 125,5 g (95 %) de 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole, qui fond à 43~45°C. En remplaçant la morpholine dans la réaction ci-dessus 25 par une quantité équivalente de îï-méthylpipérazine, de pipéridine et de 4-hydroxypipéridine, puis en utilisant pratiquement la même méthode, on obtient, respectivement : le 3-(4-méthylpipérazinyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole, le 3-pipéridyl-4-chloro-1,2,5-thiadiazole, et 30 le 1-(4-hydroxypipéridyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole. Opération C : Préparation du S-(-)-3-morpholino-4-(3- butyl-tert-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et de son sel maléate acide. On chauffe au reflux sous une atmosphère d'azote, un 35 mélange de 20,57 g de 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et de 14,72 g de S-(-)-glycolamine dans c.u butanol tertiaire anhydre (50 ml). On ajoute en portions de 10 ml une solution de butylate tertiaire de potassium dans du butanol tertiaire (100 mL 71 44211 -10- 2116583 d'une solution 1M ou équivalent), puis on chauffe au reflux le mélange pendant 10 minutes entre les additions. Après la dernière addition, on chauffe au reflux le mélange pendant encore 10 minutes, puis on le refroidit à 60°C, et on le traite avec 5 de l'acide chlorhydrique 6N (50 ml) que l'on ajoute en un mince courant, tout en refroidissant convenablement le mélange. On ajoute encore 50 ml d'eau et on évapore sous vide le butanol tertiaire, on obtient un résidu dJhuile et d'eau. On extrait ce résidu avec une fois 50 ml et une fois 20 ml de chlorure de 10 méthylène, et on lave à contre-courant les couches organiques combinées avec deux fois 50 ml d'acide chlorhydrique 4-ÏT. On alca-linise les couches acides combinées avec un excès de carbonate de potassium (environ 80 g) et on les extrait avec deux fois 50 ml d'éther. On lave les couches d'éther combinées avec deux 15 fois 20 ml d'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide, on obtient 13,7 g de S-(-)-3-morpholi-no-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole sous la forme d'une huile. On dissout cette huile dans 50 ml de tétrahydrofurane, 20 on la traite avec du charbon (1,5 g), on la filtre et on lave le gâteau de filtre avec 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute à cette solution de l'acide maléique j_5,0 g, 1 mole équivalent par mole de S-(-)-3-morpholino-4-(4-butyl-tert.amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole] dissous dans 25 ml de tétrahydro-25 furane.On ensemence ensuite le mélange et on lui fait subir un vieillissement à 25°C pendant une heure. On sépare par filtra-tion le sel maléate acide cristallisé, on le lave avec du tétrahydrofurane, et on le sèche sous vide à 50°0, on obtient ensuite 7,3 g du maléate acide de S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.-30 amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, qui fond à 195-198°C (échantillon introduit à 190°C et chauffé à raison de 3°/minute). i-a^4.05 = -12° (C = 4, dans HC1 1N), poids équivalent : 429-431 (titré avec une base), calculé : 432. En remplaçant l'acide maléique utilisé dans le procédé 35 ci-dessus, par de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide tartrique, ou autre acide désiré, on obtient le sel acide correspondant. Quand on utilise l'acide sulfurique dans le rapport d'une mole d'acide poux 2 moles de thiadiazole, on 71 44211 -11- 2116583 obtient le sel sulfate de S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, qui fond à 253,5-254°C, [a]^ = -13,&° (0-1, dans H01 1ÏÏ). En utilisant des quantités des deux réactifs suivants : 5 1) le 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et le S-1,2-dihy-droxy-3-isopropylaminopropane, 2) le 3-(4-méthylpipérazinyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et la S-(-)-glycolamine, 3) le 3-pipéridyl-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et le S-1,2-dihydro-10 xy-3-isopropylaminopropane, 4) le 3-pipéridyl-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et la S-(-)-glycol-amine, et 5) le 3-(4-hydroxypipéridyl)-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et la S-(-)-glycolamine 15 équivalentes à la quantité utilisée dans l'opération C, puis en procédant comme décrit dans l'opération C, on obtient respectivement : 1) le S-3-morpholino-4-(3-i s opropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et son sel maléate acide, 20 2) le S-3-(4-méthylpipérazinyl)-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole et son sel maléate acide, 3) le S-3-(pipéridyl-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et son sel maléate acide, 4) le S-3-pipéridyl-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-25 1,2,5-thiadiazole et son sel maléate acide, et 5) le S-3-(4-hydroxypipéridyl)-4-(3-butyl-tert.amino)-2-hyaroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole et son sel maléate acide. Exemple 2 Opération A : Préparation de la S-3-butyl-tert.-5-30 hydroxyméthyloxazolidine On chauffe au reflux un mélange de 29,4 g de S-(-)-glycolamine (0,2 mole) et de 20 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde (solution à 37 %) et de 80 ml de benzène, tout en éliminant continuellement l'eau pendant 2 heures. On évapore 35 ensuite sous vide le solvant (sous une pression de 15 mm), et on distille le résidu huileux, il bout à 80-82°C (sous une pression de 0,5 mm), on obtient ainsi 29,9 g (94 %) de S-3-butyl-tert.-5-hydroxyméthyloxazolidine. t 71 4421 1 -12- 2116583 Opération B : Préparation du S-(-)-3-morpholino-4—(3-butyl-tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et de son sel maléate acide On agite à 25°C pendant 16 heures, un mélange de 2,05 g 5 (10 millimoles) de 3-morpholino-4--chloro-1,2,5-thiadiazole, 10 millimoles de S-3-butyl-tert.-5-hydroxyméthyloxazolidine et de butylate tertiaire de potassium dans du butanol 'tertiaire (11,7 ml de 0,885 N, 10 millimoles). On évapore ensuite le solvant sous vide et on traite le résidu avec 20 ml d'acide chlor-10 hydrique IN. On chauffe le mélange à 65°C pendant une demi- heure, puis on le refroidit à 25°0 et on l'extrait avec de l'éther.' On alcalinise la couche aqueuse avec du carbonate de potassium, puis on l'extrait avec de l'éther. On lave à l'eau les extraits, on leséèche et on les évapore jusqu'à ce qu'on ob-15 tienne un résidu huileux de S-(-)-3-morpholino-4—(3-butyl-tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. On transforme cette -huile dans 10 ml de tétrahydrofurane en maléate acide cristallin en la traitant avec une quantité équivalente d'acide maléique en procédant comme décrit dans l'exemple 1, opération B; on ob-20 tient avec un rendement de 30 % le maléate acide du S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. Exemple 3 Opération A : Préparation de la S-2-isopropyl-3-butyl-25 tert.-5-hydroxyméthyloxazolidine On chauffe au reflux un mélange de 10 g (68 millimoles) de S-(-)-glycolamine dans de l'isobutyraldéhyde fraîchement distillé (50 ml), tout en éliminant continuellement l'eau pendant 2 heures. On élimine ensuite sous vide le solvant et on distille 30 le résidu huileux. On obtient une tête de distillation de 0,85 g de produit qui bout à 70-75°C (sous une pression de 0,1 mm) qui est de la S-2-isopropyl-3-butyl-tert.-5-hydroxyméthyloxazolidine 98 % pure, quand on l'analyse par chromatographie sous pression de vapeur (vpc). 35 Opération B : Préparation du S-(-)-morpholino-3-(3- butyl-tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5 -thiadiazole et de son sel maléate acide. On obtient ce produit avec un rendement de 35 % en 71 44211 _1 2116583 procédant comme décrit dans l'exemple 2, opération B, excepté qu'on remplace 1'oxazoiidine utilisée dans l'exemple 2, opération B, par 10 millimoles de B-2-isopropyl-3-butyl-tert.-5-hydroxy-méthyloxazoiidine. 5 Exemple 4 Opération A : Préparation de la S-2-phényl-3-butyl-tert. -5-hydroxymé thyl oxazoiidine On chauffe au reflux pendant 6 heures, un mélange de 20 g de S-(-)-glycolamine (0,136 mole), >0 ml de benzaldéhyde 10 (288 millimoles) et 30 ml de benzène, tout en éliminant l'eau qui se forme dans un appareil de Dean-Stark, rempli,de benzène. On maintient la température du mélange de la réaction à 110-113°C pendant toute la durée de la réaction. On élimine sous vide (sous une pression de 'i5 mm) le benzène, et on élimine par 15 distillation sous une pression de 0,1 mm l'excès de benzaldéhyde. L'huile résiduelle (31,9 c, rendement 99 %) analysée par chromatographie en phase vapeur est de la S-2-phényl-3-butyl-tert. -5-hydroxyméthyloxazolidine 90 % pure, et elle peut être utilisée directement dans le stade suivant. Si on le désire, on 20 peut distiller 1'oxazoiidine (1C5-108°C, sous une pression de 0,002 mm) afin de donner un produit pur à 96 %. Opération B : Préparation du S-(-)-3-morpholino-4- (3-butyl- tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1 ,2,5-thiadiazole et de son sel maléate acide. 25 On prépare le produit ci-dessus avec un rendement de 50 % en procédant comme décrit dans l'exemple 2, opération B, excepté qu'on remplace 1'oxazoiidine par 10 millimoles de S-2-phényl-3-butyl-tert.-5-hydroxyméthyloxazolidine. On peut faire réagir n'importe quel cvutre aldéhyde, et 30 en particulier (bien que cela ne soit pas nécessaire) n'importe quel aldéhyde disponible dans le commerce mentionné ei-dsssus, avec un S-1,2-dihydroxy-3-amino (ou amino substitué)propane ou un S-1-sulfonyloxy-2-hydroxy-3-amino(ou amino suDstitué)propane par la méthode illustrée dans l'opération A des exemples 2, 3 35 ou 4, en vue de produire 1*oxazoiidine désirée que l'on fait réagir ensuite avec le 1,2,5-thiadiazole approprié comme décrit dans l'exemple 2, opération B, ou dans l'exemple 9, opération B, en vue d'obtenir le produit S-III. A 71 4421 1 .14- 21 16583 Exemple 5 Opération A : Préparation du S-2,2'-méthylène-bis-3-butyl-tert.-amino-1 ,2-propènediol (S-bisamine) 5 On prépare une solution de 6,0 g (0,031 mole) de 2,5- méthylène-D-mannitol dans 75 ml de méthanol anhydre, et on la refroidit à 0-5°C. On agite cette solution tout en ajoutant 13,7 g (0,031 mole) de tétraacétate de plomb, et tout en maintenant la température à 10°0 environ. Après avoir ajouté l'oxy-10 dant, on fait subir au mélange un vieillissement à 10°C pendant une heure, et à ce stade un essai au papier d'iodure et d'amidon montre que l'oxydant a été complètement utilisé. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0°C, puis on ajoute 7,2 g (0,066 mole) de chlorure de tétraméthyl ammonium. On fait subir 15 un vieillissement au mélange réactionnel à 0-5°C pendant encore une heure, pu: s on le filtre à froid. On lave le gâteau de filtrat! on avec deux fois 10 ml de méthanol anhydre refroidi au préalable, on combine les filtrats et on les ajoute goutte à goutte à un mélange de butylamine tertiaire (11,3 g» 0,155 mole) 20 dans du méthanol anhydre (12 ml), tandis qu'on l'hydrogène à une pression initiale de 2,81 kg/cm sur du palladium fixé sur du charbon (1,2 g à 5 %)• La vitesse d'addition est telle que l'addition dure environ 1 heure. On poursuit la réduction jusqu'à 1 heure après que l'absorption de l'hydrogène a cessé 25 (en général 6-10 heures, en tout). On élimine ensuite par fil-tration le mélang-e réactionnel afin de séparer le catalyseur, on lave le catalyseur avec 20 ml de méthanol anhydre puis on évapore sous vide les filtrats combinés jusqu'à un volume de 25 ml environ. On traite ce résidu avec une solution de carbo-30 nate de sodium (14,8 g, 0,14 mole) dans de l'eau (75 ml) et on extrait ensuite la solution avec trois fois 30 ml de chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de magnésium, évapo-ration des extraits de chlorure de méthylène sous vide, laissant une huile incolore visqueuse qui se cristallise lentement, 35 on obtient 8.?5 g (92,5 % de rendement) de S-2,21-méthylène-bis-3-butyl-tert.-amino-1,2-propènedio^ (S-bisamine) qui, tel qu'indiqué par vpc, est pure à 95 %• Un échantillon obtenu par recristallisation dans du n-heptane fond à 62-63,5°C. 71 44211 -15- 2116583 Analyse : Calculé pour C^H^ÎT^O^ : C 58,78 ; H 11,18 ; N 9,14 ; trouvé : C 58,59 ; H 10,90 ; N 9,52. Opération B : Préparation du S-(-)-5-morpholino-4-(3-butyl-tert. aïïilno-2-hydroxypropyl)4 ,2,5-5 thiadiazole et de son sel maléate acide On refroidit à 0°C une solution de 2,06 g (0,01 mole) de 3-morpholino-4-chloro-1,2,5-thiadiazole et de 1,53 g (0,005 mole) de S-bisamine dans 15 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute à la solution 0,21 g d'hydrure de sodium (0,005 mole de 10 NaH à 56,8 %). On continue à agiter, tout en maintenant la température entre 0 et 5°0. Quand un papier imprégné de phtaléine de phénol indique 1*absence de base forte, on ajoute une deuxième fois 0,21 g d'hydrure de sodium. Une heure après, on fixe la réaction sur 30 ml d'acide chlorhydrique 4,OB' et on l'extrait 15 avec deux fois 50 ml d'éther. On chauffe ensuite au reflux la solution aqueuse pendant deux heures, puis on la refroidit, et on amène la solution à environ pE 9 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré, puis on l'extrait avec 3 fois 40 ml de chlorure de méthylène.Après séchage sur du sulfate de magnésium, et éva-20 poration sous vide, on obtient 2,29 g (rendement : 72,5 %) de S-(-)-3-morpholino-4-(3-buty1-tert.amino-2-hydroxyprop oxy)-1,2,5-thiadiazole. On le transforme en son sel maléate acide en le traitant par de l'acide maléique (0,85 g, 0,0073 mole) dans du tétrahydrofurane (3 ml) en procédant pratiquement comme dé-25 crit dans l'exemple 2, opération B; on obtient 21,4 g (49,5 %) de maléate acide de S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. Exemple 6 On chauffe au reflux pendant une heure et demie, une 30 solution de 2,5 g (0,0059 mole) de maléate de S-bisamine (ou sa base libre), préparé comme décrit dans l'exemple 5, opération A, dans 15 ml d'acide chlorhydrique 4,011. On refroidit la solution limpide à 0°C, et en la rend basique avec de l'eau ammoniacale concentrée, puis avec 8 g d'hydroxyde de sodium. On extrait en-35 suite cette solution avec 5 fois 25 ml de chlorure de méthylène puis on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium, et on les concentre sous vide jusqu'à ce qu'on obtienne 1,47 g (85 %) de S-(-)-glycolamine incolore qui fond à 81,5-83°C. ï fY' y ' 71 4421 1 -16- 2116583 Exemple 7 Opération A : Préparation du S-(-)-glycolamine-1-toluènesulfonate On traite une solution de S-(-)-glycolamine (4,0 g), 5 préparée comme décrit dans l'exemple 1, opération A, et de chlorhydrate de pyridine (3,14 g) dans de la pyridine (8 ml), avec 5,3^ g de chlorure de p-toluènesuifonyle. On agite le mélange pendant une demi-heure à 25-30°C, puis on le verse dans 50 ml d'eau froide. On traite la solution avec 1,92 g de carbonate de 10 potassium puis on évapore sous vide la pyridine à une température comprise entre 55 et 60°C. On traite le résidu aqueux avec 4,5 g de carbonate de potassium, et on extrait le mélange avec 50 ml de chlorure de méthylène. Par évaporation de l'extrait sec, on obtient 6,2 g (rendement 75 %) de S-(-)-glycolamine-1-15 toluènesuifonate [S-(-)-1-toluènesuif.onyloxy-2-hydroxy-3-butyl-tert.aminopropane] qui fond à 91-93°C. En remplaçant la S-(-)-glycolamine et le chlorure de p-toluènesulfonyle par des quantités équivalentes des deux réactifs suivants : 20 1) le S-1,2-dihydroxy-3-isopropylaminopropane et le chlorure de benzènesulfonyle, 2) le S-1,2-dihydroxy-3-(2,2-diméthylpropylamino)propane et le chlorure de méthylsuifonyle et/ou autre chlorure d'alkyl-inf.suifonyle, 25 3) le S-1,2-dihydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)-propane et le chlorure de p-chlorophénylsulfonyle, on obtient respectivement : 1) le S-1-benzènesulfonyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 2) le S-1-méthylsulfonyloxy-2-hydroxy-3-(2,2-diméthylpropyl-30 amino)propane ou autre dérivé alkyl-inf.suifonyloxy, et 3) le S-1-(p-chlorophénylsulfonyloxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)propane. N'importe quel autre halogénure de sulfonyle, et en particulier (bien que cela ne soit pas nécessaire), n'importe 35 quel halogénure de sulfonyle disponible dans le commerce et mentionné ci-dessus peut être utilisé en donnant les mêmes résultats satisfaisants dans le procédé illustré dans cet exemple, opération A, pour réagir avec n'importe quel S-1,2-dihydroxy-3- 7 1 44 2 ! î i\ amino (ou amino substî t-TTé^r-ro.T^.rîe » ou S-S-hy^rQxyméthyloxazoli-» dine désiré pour produire leurs dérivés suifonylexr. qui par réaction avec le 1,2.5-thiadiazcle approprié obtenu dans l'opération C de cet exemple, ou l'opération B de l'exemple 9, donne 5 le produit S-III. Opération B : Préparation du 3-morpholino-4~hydroxy- 1,^,5-thiadiazole On ajoute 125-5 5 de J-mo^phclino-^-chloro-ls2,5-thiadiazole préparé comme décrit dans l'exemple 1, opération B, 10 dans 1 litre d'hydroxyde de sodium 2,5N dans 100 ml de diméthyl-sulfoxyde. On chauffe au reflux le mélange tout en agitant pendant environ 3 heures, puis on refroidit 1». solution à 15°C et on l'acidifie avec 250 ml d'acide chlorhydrique concentré. On élimine par filtration à 15°G la matière qui a précipité et on 15 la transforme convenablement en une bouillie avec de l'eau. On sèche ensuite la matière salies :h,sor|l4. un poids constant, et on obtient ainsi 108,7 g de -i-no-4-hydroxy-1,2,5-thia diazole, qui fond à 198-200°0 (^éconposition). Opération C : Préparation du S-(-)norpholino-^—-(5-butyl-20 tert.amino-2 -hvdr top oxy 5-thi adiazole On ajoute à 3;45 g (11,45 mill.iœoles) de 3-=(-)-glycol-amine-1-toluènesulfonate, une solution de méthylate de sodium 0,805N dans du méthanol (15 ra.1) à 0°C, On agite le mélange pendant 15 minutes à C-5°C, on le traite avec 4,29 g d?- 3-morpho-25 lino-4—hydroxy-1,2,5-thiadiazole, puis on le chauffe au reflux pendant 16 heures. On évapore le solvant sous vide et on traite le résidu avec un excès de carbonate de potassium On extrait l'huile insoluble avec de l'éther, on sèche les extraits d'éther et on les évapore, on obtient avec un rendement de 35 fs 30 le S—(—)-3-morpholino-4-(5-butyl-tert.amino—f-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. En remplaçant le S-(-)-glycolamine-1-toluènesulfonate et le 3-morpholino-'4—hydroxy-1,2,5-thiadiasole utilisés dans l'opération G, par des quantités équivalentes des deux réactifs 35 suivants : 1) le 3- ( -) -glycolamine-1 -toluène suif onate et 3 oro -4-h.Td roxy-1,^,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin. II 71 44211 -18- 211 6bbJ 3 2) le S-1-benzènesulfonyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane et le 3-chloro-4~hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 3) le S-1-benzènesuifonyloxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane 5 et le 3-éthyl-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 4) le S(-)-glycolamine-l-toluènesulfonate et le 3-éthyl-4-hydro-xy-1 ,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 5) le S-1-(p-chlorophénylsulfonyloxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-10 1-hydroxyéthylamino)-propane et le 3-éthyl-4-hydroxy-1,2,5- thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 6) le S-1-benzènesulfonyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaTninopropane et le 3-éthoxy-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 15 7) le S(-)-gj-jcolamine-1 -toluènesulfonate et le 3-éthoxy-4— hydroxy-1 ■,-4>-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 8) le S-1-métnylsulfonyloxy-2-hydroxy-3-(2,2-diméthylpropyl-amino)-propane ou autre dérivé alkyl-inf.suifonyloxy et le 3-éthoxy-^--nydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal al- 20 câlin, 9) le £-1-benzènesuif onyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane eu le 3-pàinyj.- 4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole ou son sel de métal dicùiii.., 10) le S ( -) lycolamine-l -toluène suif onate et le 3-phényl-4-- 25 hydx'oxy-1,5-thiadiazole ou son sel de métal alcalin, 11) le £(-;-gxycciaiuine-'';-toluènesulfonate et le 3-benzyl-4~ hydroxy-1,^,5-thiaiiazole ou son sel de métal alcalin, et en procédant pratiquement comme décrit dans l'opération C de l'exemple 7, on obtient respectivement : 30 1) le S-jp-cnxcro-^-(3-bUûyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1 ,2,5-trtiadi azole, 2) le 3~3-ciiioro-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5- thiadiazole , 3) le c-3-n? tli,y ~~4 i3-_L3cpropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-35 th.-Lad.iaz cli, 4) le 3-3~éthyl-4—(3-butyi-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole , 71 44211 2116583 5) le 3-3-éthyl-4-1_3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)-2-hydroxypropoxy]-1,2,5-thiadiazole, 6) le S-3-éthoxy-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 5 7) le S-3-éthoxy-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 8) le S-3-éthoxy-4-L3-(2,2-diméthylpropylamino)-2-hydroxy-propoxy]-1,2,5-thiadiazole, 9) le S-3-phényl-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-10 thiadiazole, 10) le S-3-phényl-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 11) le S-3-benzyl-4—(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 15 Exemple 8 Opération A : Préparation du D-10 camphor-sulfonate de S-(-)-2,3-époxy-1-butyl-tert.amino-propa-ne On traite une solution de 2,0 g (0,0066 mole) de 20 S-(-)-glycolamine-1-toluènesulfonate, préparé comme décrit dans l'exemple 7* opération A, dans du benzène anhydre (30 ml) avec t,39 g (0,0073 mole) de méthylate de sodium frais. On fait digérer ce mélange pendant 2 heures et demie à la température ambiante, puis on le filtre afin de le débarrasser des matières 25 insolubles; ces matières insolubles étant ensuite lavées avec du benzène (10 ml). On traite les filtrats combinés avec une solution d'acide D-10-camphor-sulfonique (1,62 g, 0,0070 mole) dans 10 ml d'acétone, puis on les ensemence avec un cristal de sel époxyde partiellement dédoublé et on l'évaporé jusqu'à un 30 volume de 20 ml sous une atmosphère inerte; on obtient 0,95 g (rendement 38,5 %) de D-10-camphor-sulfonate de S(-)-2,3-époxy-1-butyl-tert.aminopropane, qui fond à 141-142°C. En remplaçant le S-(-)-glycolamine-1-toluènesulfonate utilisé dans l'opération A par une quantité équivalente de : 35 1) 3-1-benzènesulfonyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 2) 3-1-méthylsuifonyloxy-2-hydroxy-3-(2,2-diméthylpropylamino)-propane ou autre dérivé alkyl-inf.suifonyloxy, et 3) S-1-(p-chlorophénylsulfonyloxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)propane, 71 44211 -20- 211ôbbd et en procédant pratiquement comme décrit dans l'opération A, on obtient respectivement : 1) le D-10-camphor-sulfonate de S-2,3-époxy-1-isopropylami no-propane, 5 2) le D-10-camphor-sulfonate de S-2,3-époxy-1-(2,2-diméthyl-propylamino)propane, et 3) le D-10-canrph.or-sulf onate de S-2,3-époxy-1-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)-propane. On peut préparer d'autres sels organiques ou minéraux 10 de ces époxydes en remplaçant l'acide D-10-camphor-sulfonique par n'importe quel acide désiré, tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique, maléique, tartrique ou autre acide choisi, et ces sels ainsi que d'autres sels peuvent être utilisés dans l'opération suivante pour préparer le S(-)-5-morpholino-3-(3-butyl-15 tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,4-thiadiazole. Opération B : Préparation du S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert* amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et de son sel maléate acide» On ajoute 0,92 g (0,0025 mole) de D-10-camphor-sulfo-20 nate de S(-)-2,3-époxy-1-butyl-tert.aminopropane à un mélange du sel de sodium de 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole (0,52 g, 0,0025 mole), (préparé en traitant le 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole avec une solution d'hydroxyde de sodium dans du méthanol), et 0,47 g (0,0025 mole) de 3-morpholino-25 4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole dans 2 ml de diméthylsuifoxyde anhydre. On agite le mélange à la tençérature ambiante pendant environ 4 jours puis on le fixe sur 35 ml d'eau et de glace. On amène ensuite la solution à environ pH 9 avec du carbonate de sodium et on l'extrait avec 3 fois 40 ml de chlorure de méthy-30 lène. On réépuise les extraits de chlorure de méthylène avec de l'eau distillée (20 ml). Après séchage sur du sulfate de magnésium et évaporation sous vide, on obtient 0,47 g (rendement 60 %) de S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole. On fixe ce produit dans du tétra-35 hydrofurane (8 ml) et on l'ajoute à une solution d'acide maléique (0,28 g, 0,0025 mole) dans du tétrahydrofurane (3 ml). Après lui avoir fait subir un vieillissement à 25°C pendant une heure, on récupère le précipité résultant, et on le sèche 71 44211 2116583 sous vide, on obti S-(-)-3-morptiol'i no-21—'' ^-buf/rl -+- T*-h. p-rri -i r1 „n p-y-rrr. p Q-sry ) —^ 2,5 thiadiazole. En rempilant le sel D-"^-camphorsttlf onate de £-(—)-2,3-époxy-1-butyl- tert. cTlnoprop**:*. ufciliré dans l'opération B par la même quantité moléculaire do £-(-)-£,3-époxy-1-butyl-tert.amino-propane et en procédant comme décrit, on obtient un rendement équivalent «n S - ( -N -? -F«3rçb.ol* no*-4-« (3-butyl-tert. amino 2-hyd roxy-propoxy ) -1 ,2 }5-tM?d3 az-1 - On obtient d'autres ^-^-"'orr.hc11.ne—zi--(5-affiino-substitué 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadip.aole? et leur sel maléate acide, quand on remplace le D-1 o-caj«?b«r-stïlf or-e.te de 8--(~)-2,3-époxy-1—butyl—aroincpro-r-aïi 1) le I)-10-camphorsulfonate fi*- ,3— 4p~-xy---'1—iscpropylaminopro— pane, 2) le S-2,3-époxy-1-(2,2-diEéth~? propy"! amino)propane D-10-camphor, et 3) le D-1O-eamphcrsulfonate de £-2,3-époxy--1-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylann ro)propane, on obtient ainsi, respectivement t 1 ) le S-3-mornholino-4-(3-isopropylsinir;o-2-hyd:eoxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 2) le S-3-morpholinc~4-Î3-(2,2-diBiéthylrrcpylpmno) -2-hydroxy-P'rcpoxyj -1, 2,5—thia^iazcle, et 3) le £-3-morpholino-4— :1 -dii^éthyl-2-hydr c:^y4trylamino) -2 -hydroxypropoxyJ-1, ? s ^-tbisdiasole* Exemple 9 Opérât! on A : Préparation de 1° S-3»-"bf.txl-tert»-5~ (benzènesulf onyloxyméthyDoxazolidijjLe On ajoute 10 millimoles de chlorure de benzène-sulfonyle à une solution de 1s59 g (10 millimoles-} •■'.n S-3==butyl" tert. -5-hydroxyméthyloxazolid.ine , préparée ce:?:." f.éeri b dans l'exemple 2, opération A, dans 3 ml de pyridi^s .-t agite le mélange pendant 1 heure environ à 25°0, On aj' -s 20 ml d'éther, ce qui fait précipiter le chlorhydrate de £-3-but:rl-tert.-5-(benzènesulfonyloxyméthyl)-cxaZ'-*lidine-, que l'on élimine 71 44211 -22- 2116583 par filtration que l'on lave convenablement avec de l'éther et que l'on sèche sous vide à 4-Q°C. On obtient le même produit oxazoiidine en remplaçant la S-(-)-glycolamine utilisée dans 1Texemple 2, opération A, 5 par une quantité équivalente de S-1-benzènesulfonyloxy-2-hyd^oxy 3-butyl-tert. aminopropane , puis en procédant pratiquement comme décrit dans le stade A de l'exemple 2. En remplaçant le chlorure de benzènesulfonyle utilisé dans 1'opération A par 10 millimoles de chlorure de p-tolylsulfo 10 nyle, de chlorure de p-nitro-benzènesulfonyle et de chlorure de p-bromobeczènesuifonyle, on obtient respectivement : la S-3-butvl-tert.-5-(p-toluènesulfonyloxyméthyl)-oxazoiidine, qui fond à 14-3,5-14-5° C, rendement 83,5 %, la S-3-butyl-tert.-5-(p~nitrobenzènesulfonyloxyméthyl)-oxazoli-15 dine, rendement 98 %, la S-3-butyl-tert.-5-(p-bromobenzènesulfonyloxyméthyl)-oxazoiidine, qui fond à 118-120°C, rendement 95 %• Opération B : Cn dissout 10 millimoles de S-3-butyl-tert.-5-(benzène-kO suifonyloxymétny•/;-oxazoiidine, dans 12 ml de benzène, et 0,9 ml de tétrahydrofur'îne. On ajoute 10 millimoles du sel de sodium du 3-morpholinc-'i— hydroxy-1,2,5-thiadiazole et on chauffe au reflux le mélange pend an r. 16 heures. On extrait ensuite le mélange réactionnel av«c 3 fois 10 ml d'acide chlorhydrique 1N, on alcali- 25 nise la couche aqueuse avec de l'ammoniac, et on l'extrait avec 3 fois 10 ml de ben?ène. On sèche les extraits de benzène combinés et cn les évapore, on obtient le S-(-)-3-morpholino-4~(3-butyl-tert.-ami.no-2-hydrcxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. On transforme ce produit en maléate acide en le traitant avec de l'acide 30 maléique dans du tétrahydrofurane, en procédant pratiquement comme décrit dans l'exemple 1, opération C, en vue de produire, avec un rendement de 32 % le maléate acide du S-(-)-3-morpholino 4-(3-buty1-1 e rt.ami no-2-hydroxyprop oxy)-1,2,5-thi adi az ole. Kn remplaçant la 3-3-butyl-tert.-5-(benzènesuifonyloxy-35 méthyl)-oxazoiidine utilisé dans l'opération B par une quantité équiinolécul aire de : 5-3-buty!-tert.-5-(p-toluène suif onyloxymé thyl)oxazoiidine, S-3-butyl-tert,-5-(p-nitrobenzènesuifonyloxyméthyl)oxazoiidine, et fekE 71 44211 -^3- l I 1 DS33 S-3-butyl-tert.-5-(p-bromobenzènesulf onyloxyméthyl) oxazoiidine, et en procédant pratiquement comme décrit dans l'opération B ci-dessus, on obtient la base libre et le sel maléate acide du S-(-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert. amino-2-hydroxypropoxy)-* 5 1,2,5-thiadiazole avec pratiquement le même rendement. Les exemples suivants illustrent les modifications apportées dans les procédés principaux de l'invention dans lesquels on cyclise le groupe 3-(j3 ,p 1 -dihydroxy)diéthylamino â la place du substituant morpholino (exemple 10) et dans lesquels 10 le noyau thiadiazolique est synthétisé pendant que l'on prépare le produit S-III ayant un 3-X1-substituant du type décrit précédemment (exemple 11). Exemple 10 Opération A : Préparation du 3-f(B«6*-dihydroxy)di-15 éthylaminol4-(3-butyl-tert.-ami no-2- hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole On chauffe à 125-135°C pendant 4 heures un mélange de 1,0 mole de chlorhydrate de S-3-chloro-4- (3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et 20 moles de diéthanolamine, 20 puis on le refroidit pendant 16 heures. On sépare le chlorhydrate de diéthanolamine précipité et on concentre sous vide le filtrat en une huile. On agite l'huile avec un mélange d'éther et une solution aqueuse de carbonate de sodium. Après séparation, on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium et on l'éva-25 pore, on obtient le S-3-j_ ([3,(3 '-dihydroxy)diéthylamino]-4-(3-butyl-tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole brut. Opération B : Préparation du S-3-morpholino-4- (3-butyl-tert. amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole 30 On prépare une solution de 1 mole du produit ainsi obte nu dans 335 ml d'éther et dans 85 ml de pyridine anhydre, puis on la refroidit à 5°C. On ajoute ensuite goutte à goutte pendant 3 heures, tout en maintenant la température à 5°G, 0,33 mole de chlorure de benzènesulfonyle* On continue à agiter pendant en-35 core une heure. Cn extrait ensuite la solution plusieurs fois avec de l'eau et on sèche la couche organique sur du sulfate de sodium. Par concentration de la couche organique sous vide, on obtient une gomme visqueuse. On dissout la gomme dans 0,45 mole 71 44211 -24- 2116583 de 2,6-lutidine et on la chauffe pendant une heure. Par évapora-tion sous vide de l'excès de 2,6-lutidine, on obtient un résidu gommeux. On agite ce résidu avec un mélange de 300 ml d'éther et de 300 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium. 5 Après séparation et séchage, on évapore la couche d'éther, et on obtient le S-3-morpholino-4- (3-butyl-tert.amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole. En remplaçant le S-3-chloro-4- (3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole utilisé dans l'opération A, 10 par n'importe quel autre S-3-chloro-4-|_3-(Y-ami,no)-2-hydroxy- propoxy]-1,2,5-thiadiazole, puis en procédant pratiquement comme décrit dans les opérations A et B, on obtient le S-3-morpholi-no-4-j_3-(Y-amino)-2-hydroxypropoxy]-1,2,5-thiadiazole correspondant dans lequel Y représente un des groupes identifié précé-15 demment. Exemple 11 On traite une solution de 5»2 g de cyanogène (0,1 mole) dans 60 ml de DU1 avec 8,7 g de morpholine (0,1 mole). On agite la solution pendant une heure à 25°C et on ajoute 23,5 S de S-2-20 phényl-3-butyl-tert.-5-hydroxyméthyloxazolidine (0,1 mole). On fait passer de l'acide chlorhydrique sec dans la solution à 25°G jusqu'à ce que 4,0 g (0,11 mole) soient absorbés. Après avoir agité pendant 2 heures, on ajoute 24- ml de monochlorure de soufre (0,3 mole) pendant 10 minutes à 20-25°C. On agite le mélange 25 pendant 4 heures à 25°C, on le verse dans 600 ml d'eau, et on élimine par filtration le soufre précipité, et on chauffe le filtrat à 60°C pendant une demi-heure. On extrait le mélange avec 2 fois 50 ml d'éther et on rend fortement alcaline la couche aqueuse avec un excès de carbonate de sodium. On extrait 30 le mélange à nouveau avec 2 fois 100 ml d'éther, puis on lave à contre-courant les extraits d'éther avec 2 fois 25 ml d'eau. On élimine l'éther par évaporation sous vide, et on dissout le résidu huileux, obtenu, le S-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole dans 50 ml de tétrahydro-35 furane. On traite cette solution avec une solution de 11,6 g d'acide maléique et 40 ml de tétrahydrofurane et on fait subir au mélange un vieillissement à 20°C pendant 3 heures. On filtre le sel maléate précipité, on le lave avec du tétrahydrofurane et on le sèche sous vide à 50°C. 71 44211 2116583 En remplaçant ia morpîioline utilisée dans le procédé ci-dessus par une qudtîiiiuè équivalence ue pipéridine, de 4— hydroxy-pipéridine, ou ae N-mèthylpipérazine, on obtient respectivement : 5 le 3-pipéridyl-4—(3-butyl-tert.amino-^-hydx'oxypropoxjO-l ,2,5-thiadiazole , le 3-(4~hydroxypipéridyl)~4--(3-bucyi-T;ex't;.aaino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole, et le 3-N-méthylpipérazinyl-4—(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-10 1,2,5-thiadiazole. Il est bien entendu que nsimporte quelle autre oxazoiidine de structure : H0-CKo-GE——CH.-, î \* 15 G. N-Y \ peut remplacer celle utilisée dans l'exemple 11 et donner le S-3-X'-4— (3-(Y-amino)-2-hydr oxyprop oxy)-1,2,5-thi adi azole. 20 Cn a déterminé que les composés S-3-X-4--[3-(Y-amino)-2- hydroxypropoxy]-1,2,5-thiadiazole préparés par le procédé de l'invention ainsi que leurs sels présentent des propriétés de blocage adrénergique et qu'ils sont ainsi intéressants pour soigner l'angine de poitrine. Etant donné cette propriété, les 25 produits optiquement actifs sont intéressants pour contrôler la tachycardie qui peut être occasionnée par des médicaments (comme par l'isoprotérénol) ou prcvaguée par des conditions physiologiques. Les produits optiquement actifs en particulier sous la 30 forme de leurs sels peuvent être préparés sous forme de présentations pharmaceutiques pouvant être administrées par voie orale ou parentérale, et également être combinées avec d'autres ingrédients actifs pour être administrées simultanément. La préparation de formulations appropriées des composés optiquement 35 actifs ou de leurs sels n'offre aucune difficulté particulière et les méthodes en général utilisées à cet effet-a "vxl sont connues des spécialistes dans ce domaine, conviennent parfaitement. Des doses unitaires de 2 à 10 mg environ peuvent être fournies 71 44211 -26- 2116583 pour que le médecin ajuste symptomatiquement la dose de substances optiquement actives en fonction de l'âge et de l'état du malade. 5 maceutiques appropriées contenant comme ingrédient actif le maléate acide de S(-)-3-morpholino-4—(3-butyl-tert. amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. On prépare chaque composition au moyen de méthodes classiques, et les quantités indiquées sont pour chaque dose unitaire. On peut également formuler de façon 10 semblable les autres produits optiquement actifs préparés comme décrit ci-dessus. Solution injectable Ci-après sont donnés des exemples de compositions phar- 15 Composé actif Chlorure de sodium Eau distillée 9 mg q.s. pour 1,0 ml 1 mg Capsules Composé actif Stéarate de magnésium Lactose U.S.P. 5 mg 2,0 mg 19,3 mg 71 44211 -£7- 2116583 - REVSKDICATIOMS - 1 - A titre de médicament nouveau, un S-1,2-dihydroxy-3_(Y-amino)propane dans lequel Y est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant éventuellement un substituant hydroxyle. 5 2 - Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est le S(-)-1,2-dihydroxy-3-tert.butyl-aminopropane. 3 - A titre de médicament nouveau, un S-3-Y-5-hydroxyméthyloxazolidine dans laquelle Y est un radical alcoyle à chaî- 10 ne droite ou ramifiée ayant éventuellement un substituant hydroxyle. 4 - Un médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé est la S(-)-3-tert.butyl-5-hydroxyméthyloxazolidine. 15 5 - A titre de médicament nouveau, un S-1-suifonyloxy- 2-hydroxy-3-(Y-amino)propane dans lequel Y est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant éventuellement un substituant hydroxyle. 6 - Un médicament selon la revendication 5, caractérisé 20 en ce que le composé est le S-1-suifonyloxy-2-hyaroxy-3-tert.-butylaminopropane. '7 - A titre de médicament nouveau, une S-3-Y-5-suifonyl-oxyméthyloxazolidine dans laquelle Y est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant éventuellement un substituant £5 hydroxyle. 8 - Un médicament selon la revendication 7» caractérisé en ce que le composé est la 5-tert.butyl-5-sulfonyloxyméthyl-oxazolidine. 9 - A titre de médicament nouveau, une oxazoiidine 30 optiquement active de configuration gauche et ayant la structure X» - G - G - 0 - GEu. - CH0 GEU il II *\ \ * ImE EH 0 N-Y CH t 35 z dans laquelle X1 est un radical morpholino, pipéridyle, hydroxy-pipéridyle ou lî-alcoyl.inf .pipérazinyle ; Y est un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée éventuellement subs 71 44211 -28- 2116583 titué par un groupe hydroxy; et Z est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoyle inférieur. 10 - Un médicament selon la revendication 9» caractérisé en ce que X* est le radical morpholino. 5 11 - A titre de médicament nouveau, un S-2,2*-méthylène- bis-2-(Y-amino)-1,2-propanediol, dans lequel Y est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un groupe hydroxy. 12 - Un médicament selon la revendication 11, caracté-10 risé en ce que le composé est le S-2,2'-méthylène-bis-3-hutyl- tert.amino-1,2-propanediol. 13 - Une composition pharmaceutique contenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 12, conditionné au poids médicinal»