FR 2110430 A1 19720602 FR 7137011 A 19711014 71 37011 1 2110430 La présente invention concerne un procédé de préparation de composés chimiques utiles pour abaisser la teneur en lipides sanguins et en particulier en lipoprotéines contenant du cholestérol et en triglycérides chez les animaux à sang chaud, par administration orale, 5 A ce jour, les acides dibenzo/d,j|A/l,3/dioxocine-carboxyliques-6 de formule 10 15 COOH 20 25 30 35 dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène; ainsi que les sels convenant en pharmacie de ces acides obtenus par action de bases organiques ou minérales, ainsi que les esters alkyliques inférieurs correspondants, qui abaissent la teneur des lipides sanguins, n'ont pu être préparés qu'avec de faibles rendements généralement d'environ 5 à 15% de la théorie. Le procédé de l'invention permet d'obtenir ces composés avec des rendements élevés. Selon le procédé de l'invention, on prépare les acides dibenzo-/d,£//l,3/dioxocine-carboxyliques et leurs sels en faisant réagir un sel alcalin de méthylène-2,2' bisphénol, par exemple le méthylène-2,2' bis(chloro-4 phénol), avec au moins deux équivalents d'un dichloroacétate dans un solvant tel qu'un alcool hydrocarboné aliphatique saturé comportant de 2 à 4 atomes de carbone, de l'eau ou du diméthylformamide. Bien qu'on puisse ajouter au début de la réaction deux équivalents ou plus de dichloroacétate alcalin, dans un mode préférentiel de réalisation de l'invention, on introduit au départ dans le mélange réactionnel un équivalent du dichloroacétate alcalin puis on ajoute un ou plusieurs équivalents de dichloroacétate alcalin environ 24 à 48 heures après le début de la réaction. Le procédé de l'invention permet d'obtenir le composé avec des rendements de 60 à 90% ou plus et généralement de 85% ou plus. 71 37011 2 2110430 On prépare les sels de bisphénol et d'acide dihalogénoacétique par addition in situ d'une base. On peut utiliser diverses bases par exemple le carbonate de potassium, le sodium métallique, l'hydrure de sodium ou l'amidure de potassium. La plupart de ces bases forment des alcoolates alcalins 5 par réaction avec le solvant alcoolique avant qu'il y ait interaction des composés réagissants. On préfère comme base le carbonate de potassium. On doit ajouter suffisamment de base pour neutraliser la totalité des fonctions phénol et acide carboxylique. Lorsqu'on utilise le carbonate de potassium, on préfère ajouter un excès du double. 10 La température réactionnelle correspond au point d'ébullition du solvant et il est nécessaire d'agiter énergiquement. La durée réactionnelle varie entre environ 2 et 6 jours et est généralement d'environ 4 jours. Si on le désire, on peut ajouter des quantités catalytiques d'iodure de potassium au mélange réactionnel. 15 Gomme exemples de solvants appropriés, on peut citer l'éthanol, le n-propanol, 1'isopropanol, le n-butanol et le tert-butanol, ainsi que l'eau et le diméthylformamide. On peut préparer les esters alkyliques inférieurs correspondants en estérifiant les acides dibenzo_/d,^//_l,^/dioxocine-carboxyliques avec des 20 alcools aliphatiques inférieurs selon des techniques générales connues. ^ Les acides dibenzo/d,.g//l,3/dioxocine-carboxyliques, leurs sels et leurs esters abaissent le taux des lipides sanguins et en particulier des lipoprotéines contenant du cholestérol et des triglycérides, chez les animaux à sang chaud et sont utiles au traitement des hyperlipidémies telles qu'on 25 en rencontre chez les malades atteints d'affections cardiovasculaires et en particulier d'athérosclérose qui peuvent provoquer des affections coronaires et des accidents vasculaires cérébraux. Ces dernières années les affections cardiovasculaires ont été la cause principale de décès aux Etats-Unis d'Amérique. Les statistiques de mortalité montrent que les diverses affections 30 cardiovasculaires, les phénomènes d'athérosclérose des vaisseaux coronaires ou cérébraux provoquent une grande quantité de décès. Il existe une corrélation étroite entre les taux élevés de cholestérol et de triglycérides plasmatiques et le développement de l'athérosclérose. Par conséquent, pour traiter les affections caractérisées par des teneurs élevées en lipides sanguins telles 35 que les affections coronaires et les accidents vasculaires cérébraux, il est souhaitable de ramener à la normale les taux de cholestérol et de triglycérides. 71 37011 3 2110430 D'autres caractéristiques et avantages .de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. Dans ces exemples sauf indication contraire, les parties et pourcentages sont exprimés en poids. 5 EXEMPLE 1 Préparation de l'acide dichloro-2,10 12H-dibenzo/d,_g//_l,3/dioxocine-carboxylique-6 On ajoute 48 g (0,372 mole) d'acide dichloroacétique à un mélange de 100 g (0,372 mole) de méthylène-2,21 bis(chloro-4 phénol) et 206 g (1,488 mole) 10 de carbonate de potassium dans 1500 ml d'alcool isopropylique anhydre. On chauffe le mélange à reflux en agitant énergiquement pendant 30 heures puis on refroidit pendant une demi-heure,après quoi on rajoute 48 g (0,372 mole) d'acide dichloroacétique. On chauffe à reflux le mélange réactionnel obtenu en agitant énergiquement pendant 64 heures. On chasse l'alcool isopropylique 15 par distillation à la pression atmosphérique et on le remplace progressivement par de l'eau jusqu'à ce que la température réactionnelle atteigne 100°C. Après addition de 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10%, on chauffe le mélange à reflux pendant une heure et on le refroidit pendant une nuit. On sépare par filtration le précipité obtenu, on le met en suspension 20 dans 1000 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 27» et on filtre. On combine le précipité humide à 1500 ml d'eau auxquels on ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% jusqu'à obtention d'une acidité forte et on agite à la température ambiante pendant deux heures pour obtenir le produit désiré qu'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour 25 obtenir 103,0 g de produit désiré. Rendement 85%; p.f. 226-235°C (décomposition). EXEMPLE 2 Préparation de l'acide dichloro-2,10 12H-dibenzo/d,g//l,3/dioxocine-carboxylique-6 30 A un mélange de 100 g (0,372 mole) de méthylène-2,2' bis(chloro-4 phénol) et 206 g (1,488 mole) de carbonate de potassium dans 1500 ml d'alcool isopropylique anhydre, on ajoute 96 g (0,744 mole) d'acide dichloroacétique. On chauffe le mélange à reflux en agitant énergiquement pendant 94 heures. On chasse l'alcool isopropylique par distillation sous pression atmosphérique 35 et on le remplace progressivement par de l'eau jusqu'à ce que la température réactionnelle atteigne 100°C. Après addition de 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10%, on chauffe le mélange à reflux pendant une heure et on le refroidit pendant une nuit. On sépare par filtration le précipité 71 37011 4 2110430 obtenu, on le met en suspension dans 1000 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 2% et on filtre. On combine le précipité humide à 1500 ml d'eau auxquels on ajoute une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique jusqu'à réaction fortement acide et on agite à la température ambiante pendant 5 2 heures pour obtenir le produit désiré, qu'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 75,0 g du produit désiré. Rendement 62%; p.f. 242-248°C (décomposition). EXEMPLE 3 10 Préparation comparative d'acide dichloro-2,10 12H-dibenzo/d,g//l,3/dioxocine-carboxylique-6 A une solution de 41,4 g (0,30 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 200 ml d'eau, on ajoute 27,0 g (0,10 mole) de méthylène-2,2' bis(chloro-4 phénol) et 13,0 g (0,10 mole) d'acide dichloroacétique. On chauffe 15 à reflux le mélange réactionnel pendant 15 heures. On refroidit la solution dans un bain glacé et on filtre le précipité obtenu puis on le sèche à l'air. On met le solide en suspension dans 100 ml d'eau et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré en agitant. Après une nuit de repos, on filtre le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche, on le recristallise dans l'acétate 20 d'éthyle et on le sècbe sous vide pour obtenir 4,5 g du produit désiré. Rendement 13,8 %; p.f. 242-246°C (décomposition). EXEMPLE 4 Préparation de l'acide tétrachloro-2,4,8,10 12H-dibenzo/d,g//l,3/dioxocine-25 carboxylique-6 A un mélange agité de 31,7 g (0,094 mole) de méthylène-2,2' bis(dichloro-4,6 phénol), 52,0 g (0,376 mole) de carbonate de potassium, 5,0 g (0,030 mole) d'iodure de potassium et 500,0 ml de n-propanol, on ajoute à la température ambiante 12,1 g (0,094 mole) d'acide dichloroacétique. On 30 chauffe le mélange réactionnel à reflux en agitant énergiquement pendant 24 heures, après quoi on rajoute 12,1 g (0,094 mole) d'acide dichloroacétique. On chauffe le mélange à reflux en agitant pendant 72 heures. On chasse le n-propanol par distillation en le remplaçant progressivement par de l'eau. On maintient le mélange aqueux à reflux pendant 2 nouvelles heures et on le 35 refroidit. On recueille le précipité et on le lave par une solution aqueuse à 2% d'hydroxyde de potassium. On met ensuite le précipité en suspension dans 100 ml d'eau et on ajoute une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un mélange fortement acide. On recueille le précipité, on le lave soigneusement à l'eau et on le sèche dans une étuve sous vide pour 71 37011 5 2110430 obtenir 30,3 g d'un solide blanc (p.f. 246-250°C. Rendement 82%) qu'on recristallise dans un mélange de toluène et d'acétone pour obtenir le produit désiré (p.f. 258-260°C (décomposition)). 5 EXEMPLE 5 Préparation du tétrachloro-2,4,8,10 12H-dibenzo/d,g//l,3/dioxocine-carboxylate-6 de méthyle On chauffe à reflux pendant une heure puis on laisse refroidir un mélange de 21,0 g (0,053 mole) d'acide tétrachloro-2,4,8,10 12H-dibenzo/d,^/-10 /1,3/dioxocine-carboxylique (pi.f. 246-250°C avec décomposition) 500 ml de méthanol et 5,0 ml d'acide sulfurique concentré. On sépare le produit cristallin et on le recristallise dans un mélange 1/1 de méthanol et d'acétone pour obtenir 15,7 g du composé désiré. Rendement 72% p.f. 184-186°C. 15 dichloroacétique améliore la synthèse du composé. De façon illustrative, la réaction de l'acide dichloroacétique avec le méthyiène-2,2' bis(chloro-4 phénol) forme le composé de l'invention en passant par un intermédiaire figurant dans la réaction ci-dessous. Il est inattendu que l'utilisation de 2 équivalents ou plus d'acide 20 Cl Cl 25 30 Cl 35 V COOH Cl 71 37011 2110430 On voit que l'intermédiaire peut réagir avec une autre molécule d'acide dichloroacétique ou avec une autre molécule de bisphénol, ce qui dans les deux cas forme des produits différents du produit désiré. Donc, précédemment on utilisait des quantités équimoléculaires des composés réagissants et on évitait d'utiliser un excès de l'un ou l'autre. Cependant, l'utilisation d'un excès de dichloroacétate alcalin selon l'invention entraîne une augmentation considérable du rendement en produit. 10 15 20 25 EXEMPLE 6 Activité hypolipidémiante de l'acide dichloro-2,10 12H-dibenzo/d,_g//.l,3/-dioxocine carboxylique-6 chez le jeune rat On laisse de jeunes rats mâles de souche Wistar pesant au départ 170 g environ avoir libre accès à une alimentation à laquelle on a ajouté la quantité indiquée du composé étudié. On prépare l'alimentation en versant une solution dans l'éthanol du composé à un aliment du commerce le Purina Lab Chow et en mélangeant soigneusement et en laissant s'évaporer le solvant. On fournit cette alimentation pendant 11 jours à des groupes d'animaux. On donne à un groupe témoin la même alimentation à l'exception du composé étudié. A la fin de la période de traitement, on saigne tous les rats par y ponction cardiaque et on détermine la teneur en cholestérol et en triglycérides avec un AutoAnalyzer Technicon. Les résultats figurent dans le tableau I. TABLEAU I % administré dans l'alimentation Consommation mg/kg(a) Cholestérol plasmatique Triglycérides plasmatiques Réduc- mg/100 ml(b) tion % mg/100 ml Réduction % 30 35 0,005 0,025 0,10 0 4,8 26,5 89,0 0 60,1 - 3,0 53,5 - 2,3 45,9 - 2,6 65,1 - 2,4 7,7 17,8 29,5 37,1 + 4.3 34.5 - 6,5 15.6 ± 2,1 98,5 - 6,5 62,3 65.0 84.1 (a) Déterminée par mesure de la consommation alimentaire. (b) Moyenne + erreur standard de la moyenne. D'autres composés ayant la formule développée précédemment indiquée possèdent également un pouvoir hypolipidémiant. Il semble que les doses cliniques utiles des médicaments soient comprises entre environ 100 mg et 4 g par jour pour un adulte et de préférence entre 50 mg et 1 g par jour. 71 37011 7 2110430 On préfère l'administration orale bien que les voies d'administration parentérales ne soient pas exclues. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 71 37011 8 2110430 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule 5 10 X Y COOH dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sel alcalin d'un méthylène-2,2' bisphénol avec 2 équivalents ou plus d'un acide dihalogénoacétique ou d'un ^ de ses sels alcalins en présence d'un solvant choisi parmi un alcool hydrocarboné aliphatique saturé comportant de 2 à 4 atomes de carbone, l'eau et le diméthylformamide. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un équivalent d'acide dichloroacétique au début de la réaction et en ce qu'on 20 ajoute un ou plusieurs équivalents supplémentaires de cet acide au mélange réactionnel 24 à 48 heures environ après le début de la réaction. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est l'isopropanol. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les 25 composés réagissants sont les sels formés in situ d'un méthylène-2,2' bisphénol et d'un acide dihalogénoacétique. COPY