FR 2119015 A1 19720804 FR 7146183 A 19711222 71 46183 2119015 L'invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridine N-substitués utiles en thérapeutique de formule; ch-ch,,-ch7 /"A z \__y (i) 10 ainsi que leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, dans laquelle Y représente un radical oxy, thio ou sulfonyle, R"*" un atome d'hydrogène ou un radical chloro, méthyle ou méthoxy et Z représente un groupe bivalent choisi parmi un groupe de formule : ,2 15 (1) dans laquelle représente un radical hydroxy, cyano, carbamido, propionyloxy 20 ou acétyle et R^ un radical diméthylamino, pipéridino, morpholino, phényle, phényle substitué ( le substituant étant un radical chloro, méthyle ou trifluoro-méthyle) ou acétylamino, de formule: 25 (2) et de formule; 30 (3) Y -n ■ h ch-r c = 0 35 dans laquelle Q représente un radical oxy ou thio et R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou phényle. 71 46183 2119015 On prépare les composés de formule (l) selon les procédés suivants: (a) en faisant réagir un composé de formule: ch-ch^-ch.-x l| 2 2 n î 5 1 (II) 2 1 dans laquelle X représente un atome ou un radical réactifs tels qu'un atome d'ha-10 logène, un radical méthylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy ou tolylsulfonyloxy, avec un composé de formule: s'il est nécessaire en présence d'un agent désacidifiant et d'un accélérateur 20 de condensation, généralement à une température de 20 à 150°C pendant une durée de 5 à 10 h. Le solvant peut être l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le xylène, la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, ou un de leurs mélanges. L'agent désacidifiant peut être l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le méthy-25 late de sodium, l'éthylate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la pyridine ou la triéthylamine. L'accélérateur de condensation peut être un iodure alcalin tel que l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium, (b) Pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle Z représente 15 HN (III) On conduit généralement cette réaction dans un solvant, 30 3 ' (R représentant un groupe diméthylamino, pipéridino ou morpholino) on fait réagir un composé de formule 35 (IV) 71 46183 J 2119015 avec un cyanure de formule Me CN (V) dans laquelle Me représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin, avec une aminé de formule 3 ' 5 HN R (VI) On conduit généralement la réaction dans un solvant inerte tel que l'eau, un alcool (tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol), le tétrahydro-furanne, le dioxanne, ou un de leurs mélanges à une température comprise entre 10 la température ambiante et le voisinage du point d'ébullition du solvant utilisé pendant une durée de 3 à 25 h. Cependant, on conduit de préférence la réaction dans un solvant tel que l'ea'.uun alcool ou un de leurs mélanges. (c) pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle Z représente 15 w CONII, ■' v 3 ' •RJ 3 ' 20 (R ayant la même définition que ci-dessus) on hydrolyse un composé préparé selon le procédé (b) ci-dessus. On conduit par exemple l'hydrolyse en utilisant une quantité molaire supérieure de 5 à 20 fois la quantité stoechiométrique d'acide sulfurique à 70 à 95% en chauffant à 60 - 95LC pendant 30 mn à 3 h. 25 (d) pour obtenir les composés de formule (i) dans laquelle Z représente \/H (X^ représentant un atome d'hydrogène, un radical chloro, méthyle ou trifluoro-méthyle), on fait réagir un composé de formule (IV) ci-dessus avec un composé de Grignard de formule 35 x2^ (V'i 1) dans laquelle Hal représente un halogène. 71 46183 2119015 10 15 On conduit la réaction selon le procédé classique utilisé pour les réactions de Grignard, c'est-à-dire en mélangeant un composé de formule (IV) et un composé de formule (VII) préparé à partir d'un halogénure de phényle ou de phényle substitué et de magnésium métallique dans un solvant inerte tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique ou isopropylique du diéthylèneglycol, puis en chauffant le mélange obtenu entre 20"C et le point d'ébullition du solvant utilisé pendant 2 à 30 h puis en décomposant le produit réactior.nel par un acide dilué ou une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On peut s'il est nécessaire utiliser un autre solvant inerte tel que le benzène, le xylène, l'hexane ou le cyclohexane. On peut par exemple préparer les composés de départ (II) et (IV) selon les procédés suivants: 0 ûCXr- 25 30 35 0.) Hal-Mg(CH2)30CH2- (2) HO ,CH2CH2CH2OCH2 (1) HX (X=Halogène) Hal-Mg -4 H0 A CH2— Y (2) HX HOAc O0CH. ' '0CH„ «y H0 ,CH CH CH 0CH„ 0CH. -h2o 71 46183 5 2119015 15 20 25 CHCH2CH2-Hal 10 Composés de départ (II) och. -CX 0CH3 -h2o CH-CH2-CH2- N och- OCH, OC,_Xr" Hydrolyse ch-ch2—ch2 : 0C.c"^Cn" ch„— y Composés de départ (IV) On peut citer comme référence: 30 pour le procédé (1) le brevet canadien n° 717 977 et Chem. Ab. Vol. 64 3443b pour le procédé (2) J. Org. Chem. Vol. 27, 4134 (1962). On peut transformer les composés de formule (I) en sels résultant de l'addition d'acides avec divers acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, ou divers acides organiques tels que l'acide 35 oxalique, maléique, fumarique, citrique, tartrique, méthanesulfonique. Les composés de formule (I) et leurs sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie possèdent d'excellentes actions pharmacologiques telles que la suppression de' la motilité spontané et la potentialisation de la \ réserpine comme le montrent les essais suivants. 71 46183 2119015 On conduit les essais selon les modes opératoires suivants: Suppression de la motilité spontanée On mesure la suppression de la motilité spontanée en utilisant la technique à la cellule photoélectrique décrite par P. B. Dews dans "British 5 Journal of Pharmacology" vol.8 p. 46 et suivantes (1953). La technique est la suivante: On maintient dans un compartiment chaque groupe constitué de 5 souris mâles (souche dd pesant 20 à 25 g). 40 mn après administration intrapéritonéale des composés étudiés on détermine la motilité spontanée pendant 20 mn. La DE^q 10 correspond à la dose nécessaire à la suppression à 50% de la motilité spontanée. Les résultats figurent dans le tableau I. TABLEAU I 15 Composé DE,_Q(mg/kg de poids corporel) A 1,25 - 2,5 B 0,63 - 1,25 20 D 0,31 - 0,63 E 2,5 - 5,0 G 2,5 - 5,0 25 Potentialisation de la réserpine. On détermine la potentialisation de la réserpine selon la technique décrite par M.D. Aceto dans "Toxicology and Applied Pharmacology" vol. 7, pages 329 et suivantes (1965). La technique est la suivante: 30 mn après administration orale des composés étudiés à des souris 30 femelles (souche dd pesant 20 à 25 g, chaque groupe étant constitué de 4 souris) on injecte par voie intrapéritonéale 10 mg/kg de poids corporel de réserpine. On t détermine le degré de blépharoptose des deux yeux 15, 60, 120 et 180 mn après administration de la réserpine. La DP^q est la dose efficace produisant une potentialisation de l'effet de la réserpine de 30 % 15 mn après l'administration 35 de la réserpine. Les résultats figurent dans le tableau II. 71 46183 2119015 TABLEAi: II Composé DP^q (mg/kg de poids corporel) A 0,63 -1,25 B 0,31 -0,63 C 1,25 -2,5 E 0, 63 -1.25 F 0,31 -1,25 G 0; 31 -0,63 Dans le tableau ci-dessus les composés A, B, C, ... G) étudiés sont les suivants; A r Dichlorhydrate de _/ (carbamevl-q. pipéridino-4 pipéridino)-3 propy-lidène/-ll dihydro-6,11 dibenzo^ b,€i/ oxépîne hémydraté. B : Chlorhydrate de J_ (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propylidène/-ll dihydro-6,11 dibenzo_/b,_e/oxépine. C : Dichlorhydrate de chloro-L[ (carbamoyl-4 pipéridino-4 pipéridino)-3 propylidène/-ll dihydro-6,11 dibenzo/b5e/oxépine héinihydraté. 1) : Chlorhydrate de ^(hydroxy-4 p-chlorophényl-4 pipéridino)-3 propyli-dène/~ll dihydro-6,11 dibenzo/b,e/oxépine hémihydraté. E : Dichlorhydrate de £ (carbamoyl-4 morpholino-4 pipéridino)~3 propy-lidène/-ll dihydro-6,11 dibenzo_/ b,e/oxépine hémihvdraté. F : Chlorhydrate de /(dioxo-2,4 méthyl-3 triaza-1,3,8 spiro/4,5/ décyl-8) -3 propylidèn£/-ll dihydro-6,11 dibenzo/b,^/ oxépine. G : Chlorhydrate de Athia-l oxo-3 diaza-4.,8 spiro/4,j>/ décyl-8)-3 propylidèn£/~ll dihydro-6,11 dibenzo/^ b,e/oxépine. Les essais et en particulier ceux indiqués ci-dessus montrent que les composés (l) de l'invention et leurs sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie peuvent être administrés de façon sûre comme agents psychotropes dans le traitement de la schizophrénie, de psycbonévroses, de la psychose maniaque dépressive et similaires sous forme d'une préparation pharmaceutique associée à un support ou un adjuvant approprié et classique, par voie orale, sans toxicité vis-à-vis du malade. Chez l'homme adulte la dose orale journalière du composé (I) oi-d'un de ses sels est comprise entre 30 et 200 mg. bad orfginâilT 71 46183 2119015 Les préparations pharmaceutiques peuvent être classiques telles que des comprimés, des capsules, des poudres, des granulés, etc. Des exemples de formulations pharmaceutiques contenant les composés (i) de l'invention ou leurs sels résultant de l'addition d'acides sont les suivantes: 5 (1) on prépare des comprimés à 5 mg et 25 mg à partir des compositions suivantes: Comprimé à 5 mg Comprimé à 25 mg Composé E 5mg 25 mg Lactose 62 64 Cellulose microcristalline 10 15 Méthylcellulose 1 1 Amidon 7 10 Talc 4 4 Stéarate de magnésium 1 1 90 mg 120 mg (2) On prépare une poudre à 10% correspondant à la composition suivante: 20 Composé E 10% Lactose 69 Amidon 20 Méthylcellulose 1 25 30 Total 100% D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. EXEMPLE 1 On chauffe à 110 - 112cC en agitant pendant 6 h un mélange constitué de 7,5 g de (bromo-3 propyiidène)-ll dihydro-6,11 dibenzo/b,e/ oxépine, 6 g de carbamoyl-4 pipéridino-4 pipéridine, 4,9g de carbonate de potassium, 30 ml de toluène et 30 ml de diméthylformamide. On ajoute alors de 1 'eau froide au mélange >5 réactionnel, on extrait l'ensemble au toluène et on lave à l'eau. On extrait la couche de toluène par l'acide chlorhydrique dilué et on alcalinise l'extrait par du carbonate de potassium en refroidissant. On extrait par le chloroforme 1'huile-brune libérée, on sèche l'extrait et on chasse le chloroforme par distillation. 71 46183 2119015 On dissout dans l'éthanol le résidu obtenu qui est semblable à une gelée et on introduit du gaz chlorhydrique dans la solution. On recueille les cristaux précipités et on les purifie dans l'éthanol aqueux en obtenant du dichlorhydrate de _/( carbamoyl-4 pipéridino-4 pipéridino)-3 propylène/-ll dihydro-6,11 dibenzo/b,^/ 5 oxépine hémihydraté fondant à 283"C (décomposition). EXEMPLE_2 On chauffe à 110 - 120JC en agitant pendant 6 h un mélange constitué de 7 g de (bromo-3 propvlidène)-11 dihydro-6,11 dibenzo/b,jî/oxépine, 5,1 g d'hydro-xy-4 phényl-4 pipéridine, 4,6g de carbonate de potassium, 30 ml de toluène et 30ml 10 de diméthylformamide. Après refroidissement on ajoute de l'eau au mélange réac-tionnel et on extrait l'ensemble au toluène et on lave à l'eau. On ajoute alors à la couche de toluène 20 ml d'acide chlorhydrique à 5/é, On sépare par décantation l'huile semblable à une gelée qui est libérée et on la dissout dans le chloroforme. Après séchage, on chasse le chloroforme par distillation. On dissout 15 le résidu dans 30 ml d'acétone et on laisse reposer la solution dans une pièce froide pour provoquer la cristallisation. On purifie les cristaux obtenus dans le propanol-2 en obtenant du mono chlorhydrate de !_ (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propylidène/-ll dihydro-6,11 dibenzo/b^e/ oxépine fondant à 212 - 213cC. EXEMPLES 3 à 26 20 D'autres exemples de composés (I) et de sels résultant de l'addition d'acides en dérivant qu'on peut obtenir à partir d'un composé (il) et d'un composé (III) comme décrit dans les exemples 1 ou 2 figurent dans les tableaux suivants : Des exemples de composés (I) dans lesquels Z représente 25 suivants: R sont les Exemple Y R^ R2 R^ Sel et point de fusion (°C) 30 0 h -c0nh„ -N^ CH„ CR„ ,2RC1;256-257 (décomposition) 35 o -ch3 -conh2 0 -cl -c0nh„ ,2HCl 1/2H2Û;256 (décomposition) ,2HC1 I/2H2O;280-281 (décomposition) 71 46183 2119015 12 3 Exemple Y R R R Sel et point de fusion (rC) 3 2 5 25 O 6 0 -OCH -CONH N. ) ,2HC1;269 (décomposition) 0 H -CONH., -l/ \) j2HC1 1/2 H„0; 255-256 Z. v / / \ f (décomposition) •/ \ 0 -Cl -CONH -N 0 ,2HC1 1/2 HO;264 (décomposition) 9 S H -CONH2 -N > ,2HC1 274-275; (décomposition) 15 A~~\ 10 S H -C0NH2 -N^ Q j2HC1 1/2 H20;261 (décomposition) 11 S02 H -C0NH2 -N O ,2HC1 1/2 H20;279-280 (décomposition) 20 12 OH -OH 13 0 H -OH \) ,HCl;198-200 y* , HCl 1/2 H20;174-176 \\ 14 0 -CH3 -OH -// jHCl; 159 30 y y t 15 0 -OCHj -OH _// \V ,HCl;156 (décomposition) 16 S H -OH ,HC1; 120 35 17 S H -OH ' H3 ,HCl;159-160 71 46183 2119015 5 10 Exemple y r1 r2 r3 Sel et point de fusion (cC) 18 so2 h -0h ,HCl;105 19 0 h -cn O ,HCl;245-247 20 0 h -coch3 -o jHCl 1/2 propanol-2;220-222 21 0 h -cooc?h5 -nhc0ch3 j Ht, 1; 231-232 (décomposition) 15 20 Un exemple de composé (I) dans lequel Z représente 0 I! ,C——N - CH. 'N C = 0 h est le suivant: Exemple Y R1 Sel et point de fusion (JC) 25 22 0 H ,HCl;298 (décomposition) Des exemples de composés (L) dans lesquels Z représente 30 -CH. - R 'N ■ h C = 0 sont les suivants: 71 46183 2119015 Exemple Y R1 Q R4 Sel et point de fusion (°C) 23 0 H s H ,HCl;290 (décomposition) 5 24 0 H 0 -ch3 ,HCl;212-215 (décomposition) 25 0 H s -o maléate; 180-181 (décomposition) 10 26 S H 0 ~CH3 ,HCl; 183 (décomposition) EXEMPLE 27 On chauffe à 70"C en agitant pendant 24 h un mélange constitué de 6,6g de _/(oxo-4 pipéridino)-3 propylidè.ne/-ll dihydro-6,11 dibenzo_/b,ja/oxépine, ^ 2,6g de cyanure de potassium et 4,8g de chlorhydrate de pipéridine dans 10 ml d'eau et 40 ml d'éthanol. Après refroidissement on chasse le solvant par distillation sous vide et on dissout le résidu dans 100 ml de toluène puis on le lave à l'eau. On sèche la couche de toluène sur sulfate de magnésium anhydre puis on chasse le toluène par distillation. On dissout le résidu semblable à une gelée constitué de 7,2g de ]_ (cyano-4 pipéridino-4 pipéridino)-3 propylidène/-ll dihydro-6,11 dibenzo_/b,e/ oxépine brute ainsi obtenu dans 50 ml d'acide sulfu-rique à 85% en chauffant. On chauffe la solution à 75 - 95°C pendant une heure. Après refroidissement on ajoute cette solution à 200 g de glace et on neutralise par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait par le toluène 25 l'huile libérée, on lave la couche de toluène à l'eau on la sèche et on chasse le toluène par distillation. On dissout le résidu dans l'éthanol et on introduit dans la solution du gaz chlorhydrique. On recueille les cristaux précipités et on les purifie dans l'éthanol aqueux en obtenant 3,7g de dichlorhydrate de /(carbamoyl-4 pipéridino-4 pipéridino)-3 propylidèn£/-ll dihydro-6,11 dibenzo/b,e/ 30 oxépine hemihydraté fondant à 283°C (décomposition), t En reprenant le procédé de l'exemple 27 mais en utilisant des quantités équivalentes des composés de départ appropriés (IV), (V) et (Vl), on obtient les composés (l) semblables aux produits des exemples 1, 3 et 11 ci-dessus. EXEMPLE 28 35 On ajoute une solution de 16 g dë /oxo-4 pipéridino)-3 propylidènj|/-ll dihydro-ô,11 dibenzo/b,^/ oxépine dans 50 ml de tétrahydrofuranne entre 10 et 20°6, 71 46183 2119015 à une solution de bromure de phényl-roagnésium dans le tétrahydrofuranne préparée à partir de 10,5g de bromure de phényle et de 1,6g de magnésium métallique dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange obtenu à la température ambiante puis on le chauffe à reflux pendant 2,5 h. Après refroidissement on ajoute 5 au mélange réactiontiel 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la couche huileuse supérieure par le toluène. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre. On dissout l'huile résiduelle dans le benzène et on ajoute à la solution 30 ml d'acide chlorhydrique à environ 5%. On agite le mélange pour libérer le chlorhydrate semblable à une gelée. On 10 sépare par décantation les phases de benzène et d'eau et on dissout le résidu semblable à une gelée dans le chloroforme. Après séchage on chasse le chloroforme par distillation, on ajoute au résidu une petite quantité d'acétone et on laisse reposer dans une pièce froide. On recueille les cristaux ainsi formés et on les purifie dans une solution aqueuse d'acétone en obtenant 15 12g de chlorhydrate de _/(hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propylidène/-l.l dihydro-6,11 dibenzo/b,e/oxépine fondant à 212-213cC. En opérant selon le procédé de l'exemple 28 mais en utilisant des quantités "équivalentes des composés de départ appropriés (IV) et (Vil), on prépare également les composés (I) identiques aux produits des exemples 2 ec. 12 à 18 ci-dessus. 20 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 71 46183 2119015 15 25 30 REVENDICATIONS 1. Dérivés de pipéridine N-substitués caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 10 dans laquelle Y représente un radical oxy, thio ou sulfonyle, R^ représente un atome d'hydrogène, un radical chloro, méthyle ou méthoxy et Z représente un groupe bivalent choisi parmi le groupe de formule : ,2 (1) 2 dans laquelle R représente un radical hydroxy, cyano, carbamido, propionyloxy, 3 ou acétyle et R représente un radical diméthylamino, pipéridino, morpholino,iiTéq/Te, phényle substitué (le substituant étant un radical chloro, méthyle ou trifluoro-20 méthyle) ou acétylamino, (2) et (3) 4 CH - R ■ C =0 dans laquelle Q représente un radical oxy ou thio et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou phényle. 2. _/( carbamoyl-4 pipéridino-4 pipéridino)-3 propylidène/-ll dihydro-6,11 dibenzo_/b, e/oxépine selon la revendication 1. 35 3./Thydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propylidène/-ll dihydro-6,11 diben- zoh>,&! oxépine selon la revendication 1. 4. Chloro-2 /(carbamoyl-4 pipéridino-4 pipéridino)-3 propylidène7-ll dihydro-6,11 dibenzoAb,£/oxépine selon la revendication 1. 71 46183 2119015 5. _/(hydroxy-4 p-chlorophényl-4 pipéridino)-3 propylidène/-ll dihydro-6,11 dibenzo_/b,e/ oxépine selon la revendication 1. 6. /(carbamoyl-4 morpholino-4 pipéridino)-3 propylidène/-ll dihydro-6,11 dibenzo_/b, e/oxépine selon la revendication 1. 5 7. _/(dioxo-2,4 méthyl-3 triaza-1,3,8 spiro/4,5/ décyl-8)-3 propylidène/-ll dihydro-6-11 dibenzo/b,^/ oxépine selon la revendication 1. 8. _/(thia-l oxo-3 diaza-4,8 spiro_/4,5/décyl-8)-3 propylidène/-ll dihydro-6,11 dibenzo_/b,j;/ oxépine selon la revendication 1. 9. Nouveaux médicaments utiles notamment corane psychotropes caractérisés 10 en ce qu'ils consistent en un dérivé de pipéridine N-substitué selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de leurs sels convenant en pharmacie résultant de l'addition d'acides. 10. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 9. 15 11. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des composi tions selon la revendication 10, sous forme de comprimés, capsules, poudres ou granulés, la dose d'administration journalière de l'ingrédient actif étant comprise entre 30 et 200 mg pour l'homme adulte.