FR 2132396 A1 19721117 FR 7211727 A 19720404 72 11727 1 2132396 10 Trois composés de la classe des biguanides substitués sont déjà utilisés pour le traitement du diabète sucré. Ce sont le 1-butyl biguanide, le 1- ( (3 -phénéthyl)-biguanide (phtoformine) et le 1,1-diméthylbiguanide(metformine). Ces trois composés n'ont malheureusement qu'une faible marge thérapeutique et ils sont mal tolérés par la voie gastro-intestinale. La Demanderesse a maintenant trouvé que des biguanides 1,2-substitués de formule générale I : ■vi R - N- C- HH-C - ITEL H II N HH r2 15 provoquent une baisse de glycémie égale ou supérieure à celle constatée avec les produits commerciaux précités et qu'ils les surpassent de plusieurs fois par leur marge thérapeutique, Ainsi la DL^q du 1-butylbiguanide pour la souris est de 346 mg/kg alors que les 20 1,2-biguanides selon l'invention sont tolérés sans dommage à des doses de 2 g/kg. L'invention concerne en conséquence des biguanides substitués de formule générale I f1 25 | R. - H- C- KH-C-BR," I, 1 r. n 2 n m I R2 30 dans laquelle représente un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, qui a de 1 à 12 atomes de carbone et qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, ou un reste 35 aryle ou aralkyle du type X (CEJ * 2 n 72 11727 2 2132396 dans lequel n est un nombre égal à zéro, à 1 ou à 2 et î représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R'^ représente un atome d'hydrogène ou un resté hydrocarboné saturé ou insaturé, droit ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes 5 de carbone, ou bien, R^ et R'^ forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle qui peut être interrompu par un ou plusieurs autres hétéro-atomes , et R^ représente un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne 10 droite ou ramifiée, de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, un groupe cyclo- • alkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle contenant au total de 2 à 12 atomes de carbone ou un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, - 15 et leurs sels formés par addition avec des acides minéraux et organiques. l'invention comprend également des procédés de préparation de ces composés. les composés sont isolés à l'état de mono-sels ou de di-sels 20 d'acides minéraux. Les bases libres de formule I peuvent être obtenues à partir de ces sels sous l'action d'une base forte ; les bases libres peuvent être transformées, si on le désire, en d'autres sels sous l'action des acides correspondants. Les composés selon l'invention sont préparés par l'un des" 25 procédés suivants : a) On fait réagir : - soit une thio-urée de formule générale II : f1 R. - IT-C-BH-R- II, 30 1 !l 2 s dans laquelle R^, R* ^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, en présence d'un métal ou d'un oxyde métallique, - soit une isothio-urée de formule générale III 35 R*1 R - N- C- îT-R0 III, 1 i 2 S-CH3 72 11727 3 2132396 dans laquelle , R' et ont les significations indiquées ci-dessus, en présence d'une aminé tertiaire, - soit un carbodiimide de formule générale IV R1 - N = C = H - R2 IV, 5 dans laquelle R^ et R2 ont les significations indiquées ci-dessus avec la guanidine ou un sel de la guanidine. b) On fait réagir - soit une guanylthio-urée de formule générale V R0 - NH - C - ML - C - V, 10 2 II II 2 S NH dans laquelle Rg a la signification indiquée ci-dessus, ou l'un de ses sels, en présence d'un sel de métal lourd et éventuellement en présence d'une aminé tertiaire, 15 - soit une guanylisothio-urée de formule générale VI R0 - NH - 0 = N - C - KEL VI, 2 i il 2 s-gh, m 3 dans laquelle Ej a la signification indiquée ci-dessus, ou l'un de 20 ses sels, avec une aminé répondant à la formule générale VII R1 - HH - R\ VII, dans laquelle R^ et R'^ ont les significations indiquées ci-dessus. c) On fait réalir à une température élevée une cyanoguanidine 25 de formule générale VIII : !1 R -N-C-KH-CH VIII, 1 11 N I 30 R2 dans laquelle R^, R'^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, avec un sel d'ammonium, dans un solvant à haut point d'ébullition. Si on le désire, les sels d'addition obtenus par les procédés 35 a) à c) sont transformés en bases libres de formule I par action d'une base forte, les bases libres peuvent ensuite être transformées en sels d'addition par action d'acides minéraux ou organiques. 72 1T727 4 2132396 les réactions a) et b) sont en général effectuées dans des solvants. On citera par exemple des alcools, comme le méthanol, l!éthanol,le n-propanol, l'isopropanol ou 11éthylène-glycol ; des éthers cycliques, comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; des 5 hydrocarbures, comme le nitrobenzène ou l'anisole ; le diméthyl-formamide et le diméthylsulfoxyde ; et l'eau également. On peut aussi utiliser des mélanges de solvants. Parmi les métaux ou oxydes métalliques utilisés dans la réaction d'une thio-urée avec la guanidine selon le procédé a), on peut 10 citer le nickel de Raney, l'oxyde de plomb et l'oxyde de mercure, la durée de réaction est fonction de la température, laquelle peut varier dans des limites étendues. On peut opérer à température ambiante ou à chaud, par exemple à une température de 30 à 180°C. La réaction d'une isothio-urée avec la guanidine selon le 15 procédé a) est effectuée en présence d'une aminé tertiaire à chaud, plus particulièrement entre 100 et 150°C. Les aminés tertiaires utilisables sont toutes les aminés tertiaires connues, par exemple la triéthylamine, la triméthylamine 1 ' éthyl-diisopropylamine,1 ' aza-bicyclononane, la pyridine, la 20 quinoléine, etc... De même, dans la réaction d'une guanylthio-urée avec une aminé selon le procédé b), l'addition d'une aminé tertiaire e'st recommandée. Le sel de métal lourd utilisé dans la réaction d'une guanyl-25 thio-urée selon le procédé b) est par exemple le nitrate d'argent ou le chlorure mercurique. la réaction s'effectue dans un domaine de température de -50 à +100°C, de préférence d'environ -20 à +50°C Lorsqu'on doit faire réagir un carbodiimide avec la guanidine selon le procédé a) ou une guanylisothio-urée avec une aminé selon 30 le procédé b), il faut opérer à chaud, de préférence à des températures pouvant atteindre le point d'ébullition du solvant ou mélange de solvants utilisé. Les biguanides obtenus à partir d'un carbodiimide ne peuvent être que 1,2-disubstitués. Selon le procédé c) conforme à l'invention, on fait réagir une 35 cyanoguanidine (VIII) avec un sel d'ammonium dans un solvant à haut point d'ébullition, à chaud. Les sels d'ammonium sont par exemple le chlorure, le nitrate, le sulfate, le phosphate, etc. 72 11727 5 2132396 Parmi les solvants à haut point d'ébullition, on peut citer le nitrobenzène, l'anisole, le diméthylsulfoxyde, 1'orthodichloro-benzène et l'hexaméthylphosphorotriamide. La réaction s'effectue à des températures supérieures à 100°C et de préférence entre 110 5 et 150°0. Les biguanides 1,2-substitués selon l'invention provoquent une baisse de glycémie au moins aussi forte que celle atteinte avec les biguanides connus, substitués en position 1, Mais les composés selon l'invention ont un avantage sur les produits connus : ils 10 sont moins toxiques. Pour la détermination de la toxicité selon Kârber (L. Hier. G-rundlagen der experimentellen Arzneimittelforschung, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart (1965). 77-79), on a dissous les sels d'acides dans l'eau et on les a administrés par voie orale à des 15 doses variables à des lots de 3 souris. Cinq jours après l'administration, on a compté les animaux survivants. Dans le tableau ci-après, on rapporte comparativement les valeurs de DL^q de quelques uns des composés selon l'invention et celles de la phenformine et du 1-butylbiguanide. Ces valeurs sont rapportées dans tous les cas 20 à la base libre. 25 30 Les composés selon l'invention ou leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être administrés par la voie orale. 35 Pour former les sels on utilisera des acides organiques ou minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane-suifonique, r— — .... — S u bs t a n c e DLcn en 50 £/k%7 1,2-di-isopropylbiguanide > 2 1-éthyl-2-n-butylbiguanide > 2 1-éthyl-2-( p -phényl-éthyl)- biguanide 2,834 1,1,2-triéthylbiguanide > 2 1-méthyl-2-n-propyl-biguanide > 2 phenformine 0,55 1-butyl-biguanide 0,346 72 11727 6 2132396 l'acide p-toluène-suifonique, l'acide naphtalène-1,5-disulfonique : l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide iaaléique et l'acide nicotinique. Les substances actives peuvent être mises sous la forme de 5 préparations pharmaceutiques telles quelles ou après adjonction de. additifs, excipients et substances aromatisantes usuelles en galénique ; on peut ainsi les mettre sous la forme de' poudres, de comprimés, de dragées, de capsules, de pilules, de suspensions ou de solutions. 10 Les unités de prise appropriées, telles que les dragées et le.-: comprimés, contiennent de préférence de 5 à 200 mg de substance active. Les exemples suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les indications de parties et de fo s'entendent en poids 15 sauf mention contraire. EXEMPLE 1.- Bromhydrate du 1.2-di-isopropylbiguanide On ajoute 22,9 g (240 millimoles) de chlorhydrate de guanidine dans 240 ml d'éthanol absolu à une solution de 5,52 g (240 milli-20 moles) de sodium dans 240 ml d'éthanol absolu. On centrifuge le chlorure de sodium qui a précipité, on décante la solution de guanidine et on y ajoute sous agitation 38,4 g (240 millimoles) de di-isopropyl-thio-urée et 110 g (500 millimoles) d'oxyde jaune de mercure. On agite pendant 60 heures, on filtre, on ajoute de 25 l'acide bromhydrique à 64$ jusqu'à pH 4 et on concentre à volume final d'environ 150 ml à la température de 35°0. Le produit cristallin brut est lavé à l'éthanol froid et recristallisé une fois dans l'éthanol chaud. Rendement : 17,6 g (28 $ de la quantité théorique) de produit 30 fondant à 247-248°C. EXEMPLE 2.- Bromhydrate du 1.2-di-éthylbiguanide Le composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 mais à partir de la diéthylthio-urée. 35 Rendement : 32$ de la quantité théorique ; le produit fond à 204°C après recristallisation dans l'éthanol. 72 11727 7 2132396 EXEMPLE ?. Chlorhydrate du 1.2-di-n-butylbiguanide On chauffe au reflux pendant 16 heures 0,715 g (7,5 millimoles) de chlorhydrate de guanidine, 1,54 g (10 millimoles) de di-n-butyl-5 carbodiimide, 5 ml d'eau et 15 ml de méthanol. Après évaporation, on reprend le résidu huileux par 15 ml d'eau et on extrait à trois reprises par 20 ml d'éther à chaque fois afin d'éliminer la 1,2-di-n-butyl-urée formée en sous-produit. La phase aqueuse est additionnée d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 4 ; on 10 provoque la cristallisation par évaporation. Le produit brut fondant à 102-105°C contient encore du chlorhydrate de guanidine et de petites quantités de 1,2-di-n-butyluroe. On le met en suspension dans le chloroforme sec, on filtre le chlorhydrate de guanidine résiduel, on évapore la solution chloroformique et on recristallise 15 le résidu sous vide dans l'acétonitrile. Rendement : 0,42 g, soit 23$ de la quantité théorique. Le produit fond à 131-133°C. EXEMPLE 4.- Chlorhydrate du 1.2-di-n-but.ylbiguanide 20 On dissout 1,88 g (10 millimoles) de 1,2-di-n-butyl-thio-urée dans 10 ml d'éthanol absolu et on chauffe 12 heures à l'autoclave à 90°C avec un excès (4,7 g) de chlorure de méthyle. Après refroidissement, on évapore à sec ; au chlorhydrate de 1,2-di-n-butyl-S-méthyl-isothio-urée ainsi obtenu, on ajoute 0,95 g 25 (10 millimoles) de chlorhydrate de guanidine et 20 ml de triéthyl-amine et on chauffe 6 heures à l'autoclave à 120°C. On évapore le produit brut à sec et on agite le résidu solide à trois reprises avec 20 ml de chloroforme s?c à chaque fois. On évapore les extraits chloroformiques et on recristallise le résidu solide dans 30 l'acétonitrile. Rendement : 1,13 g, soit 45$ de la quantité théorique. Le produit fond à 131-132°C près recristallisation dans l'acétonitrile . EXEMPLE 5.- 35 Nitrate du 1-éthyl-2-(2-méth.,-Jmtyl)-biguanide Or? dissout à chaud 17,? g (100 millimoles) de 1-éthyl-3-guanyl-thio-izréedans 400 ml d'éthanol, on ajoute à 10°C 19,2 g (220 millimoles) de 2-méthyl- .tylamine et on refroidit à 0-5°C. 72 11727 8 2132396 On ajoute en 1 heure à 15°C 38 g (220 millimoles) de nitrate d'argent dans 1.400 ml d'éthanol et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante, l'excès d'ions argent est éliminé à l'état de sulfure par I^S et le filtrat est concentré à 5 sec. Le produit brut est recristallisé dans une petite quantité d'eau, puis dans l'acétonitrile. Rendement : 8,7 g, soit 33$ de la quantité théorique. Le produit fond à 133,5-134,5°C. EXEMPLE 6.-10 Nitrate du 1.1 -diméthyl-2-éthyl bi aniarn p. Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 5 à l'aide de la diméthylamine. Rendement : 36fo ; le produit fond à 159-160°C après recristallisation dans l'éthanol. 15 EXEMPLE 7.- Nitrate du 2-méthyl-1,1-diéthylbiguanide Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 5 mais à partir de la 1-méthyl-3-guanyl-thio-urée et de la diéthylamine . 20 Rendement : 6$ ; le produit fond à 133°C après recristallisa tion dans le mélange acétonitrile-éther. EXEMPLE 8.- Nitrate du 2-éthyl-1 -méthvl-1-isopropylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui 25 de l'exemple 5 à l'aide de la méthylisopropylamine. Rendement : 27% ; le produit fond à 161-162°C après reeris-tallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 9.- Nitrate du 2 -méthy 1- 1 -méthyl-1 -•phénylbi^ua.nide 30 On dissout à chaud 16,3 g (100 millimoles) de carbonate de 1-méthyl-3-guanyl-thio-urée dans 400 ml d'éthanol, on ajoute à 10°C un mélange de 10,7 g (100 millimoles) de N-méthylaniline et 12,1 g (120 millimoles) de triéthylamine et on refroidit a 0-5°C. On ajoute ensuite 220 millimoles de nitrate d'argent et on termine 35 comme décrit dans l'exemple 5. Le nitrate de triéthylammonium formé comme sous-produit reste en solution à la recristallisation de sorte qu'on l'élimine facilement du mélange de réaction. 72 11727 9 2132396 Rendement : 32$ ; le produit fond à 188°C après recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 10.- Nitrate du 1-méthyl-2-(2-méthylbutyl)-biguanide 5 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir de la 1-méthyl-3-guanyl-thio-urée et de la 2-méthyl-butylamine. Rendement : 51 $ ; le produit fond à 88-90°C après recristallisation dans l'acétonitrile. 10 EXEMPLE 11.- Nitrate du 2-méthyl-1 -(•p-chloro'phényl)-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir de la 1-méthyl-3-guanyl-thio-urée et de la p-chlorophénylaniline. 15 Rendement : 24$ ; le produit fond à 136-137°C après recris tallisation dans l'eau. EXEMPLE 12.- ITitrate du 2-méthyl-1 - ( -p-chlorobenzyl) -biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui 20 de l'exemple 5 à partir de la 1-méthyl-3-guanyl-thio-urée et de la p-chloro-benzylamine. Rendement : 8$ ; le produit fond à 152°C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 13.- 25 Nitrate du 2-méthyl-1-( P -phényléthyl)-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir de la 1-méthyl-3-guanyl-thio-urée et de la p-phényléthylamine. Rendement : 27$ ; le produit fond à 117-118°C après recris-30 tallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 14.- Nitrate du 1.1,2-triéthylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de la diéthylamine. 35 Rendement : 22$ ; le produit fond à 183-184°C après recris tallisation dans l'éthanol. 72 11727 10 2132396 EXEMPLE 15.- Nitrate du 2-éthyl-1 .1 -di-n-pro-pylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de la di-n-propylamine. 5 Rendement : 38% ; le produit fond à 166-167°C après recris tallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 16.- Fitrate du 2-éthyl-1,1-di-n-butylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à 10 celui de 11 exemple 5 à 11 aide de la di-n-but y lamine. Rendement : 50$ ; le produit fond à 140°C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 17.- Witrate du 1.1-diéthyl-2-allylbiguanide 15 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir de la 1-allyl-3-guanylthio-urée et de la diéthylamine. Rendement : 8$ ; le produit fond à 154°C après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'essence de pétrole. 20 EXEMPLE 18.- Nitrate du 1-éthyl-2-n-propylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de la n-propylamine. Rendement : 11$ ; le produit fond à 134°C après recristallisa-25 tion dans l'acétonitrile. EXEMPLE 19.- Mtrate du 1-éthyl-2-cyclopropylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de la cyclopropylamine. 30 Rendement : 29$ ; le produit fond à 118-119°C après recris tallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 20.- Eitrate du 1-éthyl-2-n-butylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui 35 de l'exemple 5 à l'aide de la n-butylamine. Rendement : 28$ de la théorie ; le produit fond à 99°C après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. 72 11727 n 2132396 La recristallisation dans l'éthanol en présence d'une petite quantité d'acide nitrique concentré donne le dinitrate fondant à 164-165°C. EXEMPLE 21 5 Nitrate du 1 -éthyl-2-sec -butylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de la sec-"butylamine. Rendement : 20$ ; le produit fond à 183°C après recristallisation dans l'acétonitrile. 10 EXEMPLE 22.- Nitrate du 1-éthyl-2-isobutylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de 1'isobutylamine. Rendement : 18$ ; le produit fond à 138-139°C après recris-15 tallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 23.- Nitrate du 1 -éthyl-2-tert-butylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de la tert-butylamine. 20 Rendement : 35$ ; le produit fond à 186°C après recristalli sation dans l'éthanol. EXEMPLE 24.- Nitrate du 1 -éthyl-2-isopentylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui 25 de l'exemple 5 à l'aide de l'isopentylamine. Rendement : 13$ ; le produit fond à 120-122°C après recris— tallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 25.- Nitrate du 1-éthyl-2-cyclopentylbiguanide 30 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de la cyclopentylamine. Rendement : 13$ ; le produit fond à 157-158°C après recristallisation dans l'eau. EXEMPLE 26.-35 Nitrate du 1.2-di-n-propylbiguanide Ce composé est prépare par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de la 1-n-propyl-3-guanyl-thio-urée et de 72 11727 12 2132396 la n-propyl-amine. Rendement ; 52$ ; le produit fond à 137°C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 27.-5 Nitrate du 1-nr-propyl-2-isopropylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir de la 1-n-propyl-3-guanyl-thio-urée et de 1'is opropylamine. Rendement : 26$ ; le produit fond à 178°C après recristallisa— 10 tion dans l'éthanol. EXEMPLE 28.- CTitrate du 2-éthyl-1-(p-chlorophényl)-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de la p-chloraniline. 15 Rendement : 18$ ; le produit fond à 148-149°C après récris-- tallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 29.- Nitrate du 2-éthyl-1-( -p-chlorobenzyl) -biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui 20 de l'exemple 5 à l'aide de la p-chlorobenzylamine. Rendement : 25$ ; le produit fond à 157-158°C après recristallisation dans 1'éthanol. EXEMPLE 50.- Nitrate du 2-éthyl-l-( P -phényléthyl)-biguanide 25 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à l'aide de la p-phényl-éthylamine. Rendement : 14$ ; le produit fond à 118-119°C après recristallisation dans 1'éthanol. EXEMPLE 31.-30 Chlorhydrate du 1-éthyl-2-n-butylbiguanide On dissout à chaud 29,3 g (165 millimoles) de carbonate de 1-éthyl-3-guanyl-thio-urée dans 300 ml d'éthanol et on refroidit à température ambiante. On ajoute en une fois 33 ml (330 millimoles de n-butylamine, puis goutte à goutte, en une demi-heure à une 35 température maximale de 30°C, une solution de 45 g (165 millimoles) de sublimé dans 150 ml d'éthanol. On poursuit l'agitation pendant 30 mn à température ambiante, on sépare le sulfure de mercure par 72 11727 15 2132396 centrifugation et on concentre la solution alcoolique jusqu'à consistance sirupeuse. On recristallise dans 100 ml d'acétonitrile bouillant en traitant au charbon. 5 Rendement : 37% • le produit fond à 132-133°C après recris tallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 32.- ïïitrate du 2-n-butyl-1-(p-chlorophényl)-biguanide Ce composé est préparé par tin mode opératoire analogue à celui 10 de l'exemple 5 à partir du carbonate de 1-n-butyl-3-guanyl-thio-urée et de la p-chlorophénylaniline► Rendement : 50$. Le produit fond à 156-157°C après recristallisation dans l'acétonitrile. Le carbonate de 1-n-butyl-3-guanyl-thio-urée a été préparé 15 à partir de l'isothiocyanate de butyle et du chlorhydrate de guanidine selon un procédé décrit dans la littérature antérieure. Rendement : 33$. Le produit fond à 82-83°C. EXEMPLE 55.- Chlorhydrate du 1-éthyl-2-n-hexylbiguanide 20 On dissout à chaud 17,7 g (100 millimoles) de carbonate de 1-éthyl-3-guanyl-thio-urée dans 400 ml d'éthanol, on ajoute à 10°C 22,2 g (220 millimoles) de n-hexylamine et on refroidit à 0-5°C. On ajoute en une heure à une température maximale de 15°C 38 g (220 millimoles) de nitrate d'argent dans 1.400ml d'éthanol et on pour-25 suit l'agitation pendant une demi-heure à température gmbiante. L'excès d'ions argent est éliminé à l'état de sulfure par H^S ; le filtrat est concentré jusqu'à consistance huileuse, dissous dans un peu d'eau et passé sur une colonne de 220 g d'un éçhangeur d'anions fortement basique (éçhangeur d'ions III de la firme 30 Merck AG-) sous la forme 0H~. On élue par 500 ml d'eau, op. concentre à sec, puis on amène à sec à plusieurs reprises en présence de 100 ml de cyclohexane afin d ' éliminer la n-hexylamine en excès. La base libre pure du 1-éthyl-2-n-hexylbiguanide est transformée en chlorhydrate à l'aide de la quantité calculée d'acide chlorhy-35 drique normal ; ce chlorhydrate cristallise lorsqu'on évapore la solution aqueuse. Rendement : 23$. Le produit fond à 124-125°C après recristallisation dans l'acétonitrile. 72 11727 14 2132396 EXEMPLE M.- Chlorhydrate du 1-méthyl-2-n--prop.vlbi,saianide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 33 à partir du carbonate de 1-méthyl-guanyl-5 thio-urée et de la n-propylamine. Rendement : 29$. Le produit fond à 178-179°C après recristallisation dans l'éthanol, EXEMPLE 55.- Chlorhydrate du 1-méthyl-2-n-butylbiguanide. 10 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 33 a partir du carbonate de 1-méthy1-3-guanylthio-urée et de la n-butylamine. Rendement : 70$. Le produit fond à 134°C après recristallisation dans 1'isopropanol. 15 EXEMPLE 56.- Chrorhydrate du 1-méthy1-2-n-hexylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 53 à partir du carbonate du 1-méthyl—3-guanyl-thio-urée ■ et de la n-hexylamine. 20 Rendement : 13$. Le produit fond à 112-115°C après recris tallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 57.- Chlorhydrate du 1 -éth.yl-2-allylbiguanxde Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui 25 de l'exemple 55 à partir de l'allylamine. - Rendement : 54$. Le produit fond à 155-156°C après recristallisation dans 1'isopropanol. EXEMPLE 58.- Chlorhydrate du 1 -aIlyl-2-cyclopro-pylbiguanide . 50 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 55 à partir du carbonate de 1-allyl-3-guanyl-thio-urée et de la cyclopropylamine. Rendement ;28 f>. Le produit fond à l64-l65°C après recristallisation dans l'acétonitrile 35 EXEMPLE 39.- Iodhydrate du I-éthyl-2-isopropylbiguanide On agite à 30°C pendant 48 heures puis à l'ébullition pendant 2 heures, 9,2g (30 millimoles)d'iodhydrate de 2-méthyl-l-éthyl-3-guanyl-iso-thio-urée avec 30ml d'eau et 11,8g (200millimo]gs) 72 11727 15 2132396 d'isopropylamine. On chasse l'excès d1isopropylamine, le mëthyl-mercaptan et l'eau. Au résidu huileux, on ajoute 2 ml d'une solution aqueuse concentrée d'iodure de sodium puis une quantité d'eau suffisante pour clarifier la solution, le produit cristallise au 5 repos au réfrigérateur ; on le recristallise dans le mélange acétone-essence de pétrole. Rendement : 3,05 g, soit 32$ de la quantité théorique ; le produit fond à 167-168°C. EXEMPLE 40.-10 Nitrate du 1-méthyl-2-éthylbiguanide On chauffe sous agitation pendant 48 heures à 130°C, 2,52 g (20 millimoles) de 1-méthyl-2-éthyl-3-cyanoguanidine, 1,76 g (22 millimoles) de nitrate d'ammonium et 25 mg d'acide p-toluène sulfo-nique dans 15 ml de nitrobenzène sec. La solution refroidie est 15 agitée à deux reprises avec 25 ml d'eau à chaque fois. Les phases aqueuses combinées sont agitées avec de l'éther afin d'éliminer le nitrobenzène entraîné. On concentre la phase aqueuse à sec et on dissout l'huile résiduelle dans un peu d'éthanol chaud. Après un repos de plusieurs jours à température ambiante, le nitrate de 20 1-méthyl-2-éthylbiguanide cristallise. Rendement : 0,9 g, soit 22$ de la quantité théorique ; le produit fond à 140°C après recristallisation dans le méthanol. EXEMPLE 41.- Chlorhydrate du 1.2-diallylbiguanide 25 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 33 à partir du carbonate du 1-allyl-3-guanyl-thio-urée et de 1'allylamine. Rendement : 37$ ; le produit fond à 147-148°C après recristallisation dans 1'isopropanol. 30 EXEMPLE 42.- Niurate du 2-méthyl-1,1-di-n-propylbiguanide Ce compose est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir du carbonate du 1-méthyl-3-guanyl—thio-urée et de la di-n-propylamine. 35 Rendement : 40$ ; le produit fond à 161-162°C après recristal lisation dans l'acétonitrile. 72 11727 16 2132396 EXEMPLE 43.- Nitrate du l,l-diéthyl-2-n-propylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire- analogue à celui, de l'exemple 5 à partir du carbonate de l-n-propyl-3-guanyl-thio-5 urée et de la diéthylamine. Rendement : 17 %'} le produit fond à 178-179°C après recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE ''4.- Chlorhydrate du l-éthyl-2-n-heptylbiguanide 10 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 33 à l'aide de la n-heptylamine. Rendement: 57 %•, le produit fond à 122-123°C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 45.- 15 Gnlorhydrate du l-méthyl-2-n-heptylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 33 à partir du carbonate du l-méthyl-3-guanyl-thio-urée et de la n-heptylamine. Rendement : 65 % ; le produit fond à 111-112°C après recris-20 tallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 46.- Chlorhydrate du l-éthyl-2-n-pentylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 33 à l'aide de la n-pentylamine. 25 Rendement : 15 % ; le produit fond à 120-121°C après recris tallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 47.- Chlorhydrate du lTméthyl-2-n-pentylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à ce-30 lui de l'exemple 33 à partir du carbonate du 1-méthyl-3-guanyl-thio-urée et de la n-pentylamine. Rendement : 30 % ; le produit fond à 117-ll8°C après recristallisation dans un mélange acétonitrile/éthanol, 5:1. EXEMPLE 48.- 35 Nitrate du 2-éthyl-l,1-pentaméthylène-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de 1'exemple 5 à partir de la pipéridine. Rendement: 33 le produit fond à 172°C après recristallisa-ticn dans l'acétonitrile. 72 11727 17 2132396 EXEMPLE 49.- Chlorhydrate du 1 -méthyl-2-cyclopro-pylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 35 a partir du carbonate de 1-méthyl-3-guanyl-thio-urée 5 et de la cyclopropylamine. Rendement : 52$. Le produit fond à 185-184°C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 50.- Chlorhydrate du 1 -méthyl-2-all.vlbiguanide 10 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 35 a partir du carbonate du 1-méthyl-5-guanyl-thio-urée et de l'allylamine. Rendement : 61$. Le produit fond à 172-175°C après recristallisation dans 1'isopropanol. 15 EXEMPLE 51.- Chlorhydrate du 1-propyl-2-allyl-biguanide Ce composé est préparé par tin mode opératoire analogue à celui de l'exemple 55 à partir du carbonate du 1-n~propyl-3-g«anyl-thio-urée et de l'allylamine. 20 Rendement : 51$. Le produit fond à 164-166°C après recristal lisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 52.- Hitrate du 2-éthyl-1.1-di-n-pentyl-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui 25 de l'exemple 5 à partir de la di-n-pentylamine. Rendement : 58$. Le produit fond à 122-123°C après recristallisation dans un mélange eau/isopropanol, 95:5. EXEMPLE 55.- Chlorhydrate du 1 -éthyl-2-n-oct.ylbiguanide 30 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 33.à partir de la n-octylamine. Rendement : 35$. Le produit fond à 115—116°0 après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 54.-35 ïïitrate du 2-méthyl-1.1-di-n-butylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir de la di-n-butylamine. 72 11727 18 2132396 Rendement : 41$. le produit fond à 122°C après récristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 55.- Nitrate du 1 -n-propyl-2-n-butylbi,scuanide 5 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir du carbonate du 1-n-propyl-3-guanyl-thio-urée et de la n-butylamine. Rendement : 21$. Le produit fond à 122-123°C après recris— \ tallisation dans l'acétonitrile. 10 EXEMPLE 56.- Nitrate du 2-méthyl-1.1-di-n-pentylbiguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir du carbonate de 1-méthyl-3-guanyl-thio-urée et de la di-n-pentylamine. 15 Rendement : 39$. Le produit fond à 137-138°C après recris tallisation dans l'eau. EXEMPLE 57.- Nitrate du 1-méthyl-2-isopropylbiguanide Ce composé est préparé par tin mode opératoire analogue à celui 20 de l'exemple 5 à partir du carbonate de 1-méthyl-3-guanyl-thio-urée et de 1'isopropylamine. Rendement : 48$. Le produit fond à 137-138°C après recristallisation dans un mélange acétonitrile/isopropanol, 70:30. EXEMPLE 58.- 25 Nitrate du 2-éthyl-1,1-tétraméthylène biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir de la pyrrolidine. Rendement : 28%. Le produit fond à 146-147°C aprè3 recristallisation dans l'éthanol. 30 EXEMPLE 59.- ffitrate du 2-éthyl-1,1-diméthylène biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 3 à partir de l'aziridine. Rendement : 18$. Le produit fond à 161-162°C après recristal-35 lisation dans l'éthanol. EXEMPLE 60.- Chlorhydrate du 1 -é bh.yl-2-( 2-méthoxyéthyl)-biguanide 72 11727 19 2132396 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 55 à partir de la 2-méthoxyéthylamine. Rendement : 38$. Le produit fond à 124-125°C après recristallisation dans l'acétonitrile. 5 EXEMPLE 61.- Chlorhvdrate du 1 -éthyl-2- ( 5-mé thoxyprp-pyl)-"biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 33 à partir de la 3-méthoxypropylamine Rendement : 52$. Le produit fond à 119-120°C après recristal-10 lisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 62.- Mtrate du 1-méthy 1-2-(5-butoxypropyl)-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir du carbonate de 1-méthyl-5-guanyl-thio-15 urée et de la 3-n-butoxy-n-propylamine. Rendement : 65$. Le produit fond à 116—117°C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 65.- Chlorhydrate du 1-éthyl-2-(2-éthoxyéthyl)-biguanide 20 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 35 à partir de la 2-éthoxyéthylamine. Rendement : 75$. Le produit fond à 84°C après recristallisation dans un mélange acétonitrile-éther. EXEMPLE 64.- 25 Chlorhydrate du 1-éthyl-2-(6-méthoxyhexyl)-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 33 à partir de la 6-méthoxyhexylamine. Rendement : 60fi. EXEMPLE 65.- 30 2-Ethyl-1 , 1-di-éthoxyéthylbiguanide. base libre Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 55 à partir de la di-éthoxyéthyl-amine. La solution aqueuse de la base libre éluée de 1'éçhangeur d'ions cristallise à la concentration. 55 Rendement : 57$. Le produit fond à 64-68°C après recristalli sation dans l'acétonitrile. 72 11727 20 2132396 EXEMPLE 66.— Nitrate du 1 -éthyl-2-n-butoxybiguanide .• Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir de la O-butyl-hydroxylamine« 5 Rendement : 9$. Le produit fond à 174-176°C après recristal lisation dans une solution aqueuse de NaNO^. =--- EXEMPLE 67.- Chlorhydrate du 1-éthyl-2-trifluoréthyl-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui 10 de l'exemple 33 à partir du chlorhydrate de trifluoréthylamine. Rendement : 29$. Le produit fond à 184-185°C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 68.- Nitrate du 1 -éthyl-2-heptafluorobutyl-bjguanide. 15 Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir de l'heptafluorobutylamine. Rendement : 45$. Le produit fond à 136-139°C après "recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 69.- 20 Chlorhydrate du 2-éthyl-1-méthyl-1-trifluoréthyl-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analôgue'à celui de l'exemple 33 à partir de la méthyl-trifluoréthylamine. Rendement : 17$. EXEMPLE 70.- 25 Chlorhydrate du 1-butyl-2-trifluoréthyl-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 33 à partir du carbonate de 1-butyl-3-guanyl-thio-urée et de la trifluoréthylamine. Rendement : 377". Le produit fond à 144-146°C après recristal-30 lisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 71.- Nitrate du 1-méthyl-2-heptafluorobutyl-biguanide Ce composé est préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 5 à partir du carbonate de 1-méthyl-3-guanyl-35 thio-urée et de l'heptafluorobutylamine. Rendement : 22$. Le produit fond à 78-80°C après recristallisation dans le chloroforme. 72 11727 21 2132396 REVENDICATIONS 1. Biguanides substitués qui répondent à la formule générale I t 1 5 R.-N-C-MH-C-BBL I, fl I! 2 n m I R2 dans laquelle ;0 R.j représente un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement porteur d'un ou plusieurs atomes de fluor, ou représente un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone ou un reste aryle ou aralkyle du type 15 > X (CH2)n 25 où n désigne un nombre égal àO, à 1 ou à 2 et X un atome d'hydrogène ou d'halogène, 20 r / R'^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone, ou encore R. et R'. forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétéro-1 1 cycle qui peut être interrompu par un ou plusieurs autres hétéroatomes, et R^ représente un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone et qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou représente un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes 30 de carbone, un groupe alcoxyalkyle contenant au total de 2 à 12 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels formés par addition avec des acides minéraux ou organiques. 35 2. Composé selon la revendication 1,pris dans l'ensemble comprenant : le bromhydrate du 1,2-di-isopropyl-biguanide, 72 11727 22 2132396 le bromhydrate du 1,2-diéthyl-biguanide, le chlorhydrate de 1,2-di-n-butyl-biguanide, le nitrate du 1-é thyl-2-(2-méthylbutyl)-biguanide, le nitrate du 1,1-diméthyl-2-éthyl-biguanide, 5 le nitrate du 2-méthy1-1,1-diéthyl-biguanide, le nitrate du 2-éthyl-l-méthyl-1-i-propyl-biguanide, le nitrate du 2-méthyl-l-méthyl-l-phényl-biguanide, le nitrate du 1-méthyl-2-(2-méthyl-butyl)-biguanide, le nitrate du 2-méthyl-l- (p-chloro-phényl)-biguanide, 10 le nitrate du 2-méthyl-l-(p-chloro-benzyl)-biguanide, le nitrate du 2-méthyl-l-(p -phényl-éthyl)-biguanide, le nitrate du 1,1,2-triéthyl-biguanide, le nitrate du 2-éthyl-l,I-di-n-propyl-biguanide, le nitrate du 2-éthyl-l,1-di-n-butyl-biguanide, 15 le nitrate du 1,l-diéthyl-2-allyl-biguanide, le nitrate du l-éthyl-2-n-propylbiguanide, le nitrate du l-éthyl-2-cyclopropylbiguanide, le nitrate du l-éthyl-2-n-butylbiguanide, le nitrate du l-éthyl-2-sec-butyl-biguanide, 20 le nitrate du l-éthyl-2-isobutyl-biguanide, le nitrate du l-éthyl-2-tert-butyl-biguanide, le nitrate du l-éthyl-2-isopentyl-biguanide, le nitrate du l-éthyl-2-cyclopentyl-biguanide, le nitrate du 1,2-di-n-propyl-biguanide, 25 le nitrate du l-n-propyl-2-isopropyl-biguanide, le nitrate du 2-éthyl-l-(p-chloro-phényl)-biguanide, le nitrate du 2-éthyl-l-(p-chlorobenzyl)-biguanide, le nitrate du 2-éthyl-l-( p -phényl-éthyl)-biguanide, le chlorhydrate du l-éthyl-2-n-butyl-biguanide, 30 le nitrate du 2-n-butyl-l-(p-chlorophényl)-biguanide, le chlorhydrate du l-éthyl-2-n-hexylbiguanide, le chlorhydrate du 1 -méthyl-2-n-propyl-biguanide, le chlorhydrate du l-méthyl-2-n-butyl-biguanide, le chlorhydrate du l-méthyl-2-n-hexyl-biguanide, '35 le chlorhydrate du l-éthyl-2-allyl-biguanide, le chlorhydrate du l-allyl-2-cyclopropyl-biguanide, l'iodhydrate du l-éthyl-2-isopropyl-biguanide, 72 11727 23 2132396 le nitrate du l-méthyl-2-éthyl-biguanide, le chlorhydrate du 1,2-di-allyl-biguanide, le nitrate du 2-méthyl-l,l-di-n-propyl-biguanide, le nitrate du 1,1-diéthyl-2-n-propyl-biguanide, 5 le chlorhydrate du l-éthyl-2-n-heptyl-biguanide, le chlorhydrate du l-méthyl-2-n-heptyl-biguanide, le chlorhydrate du l-éthyl-2-n-pentyl-biguanide, le chlorhydrate du l-méthyl-2-n-pentyl-biguanide, le nitrate du 2-éthyl-l,1-pentaméthylène-biguanide, 10 le chlorhydrate du l-méthyl-2-cyclopropyl-biguanide, le chlorhydrate du l-méthyl-2-allyl-biguanide, le chlorhydrate du l-propyl-2-allyl-biguanide, le nitrate du 2-éthyl-l,l-di-n-pentyl-biguanide, le chlorhydrate du l-éthyl-2-n-octyl-biguanide, 15 le nitrate du 2-méthyl-l,1-di-n-butyl-biguanide, le nitrate du l-n-propyl-2-n-butyl-biguanider le nitrate du 2-méthyl-l,1-di-n-pentyl-biguanide, le nitrate du l-méthyl-2-iso-propyl-biguanide, le nitrate du 2-éthyl-l, 1-tétraméthylène-biguanide, 20 le nitrate du 2-éthyl-l,1-diméthylène-biguanide, le chlorhydrate du l-éthyl-2-(2-méthoxy-éthyl)-biguanide, le chlorhydrate du 1-éthyl-2-(3-méthoxypropyl)-biguanide, le nitrate du 1-méthyl-2-(3-butoxypropyl)-biguanide, le chlorhydrate du l-éthyl-2-(2-éthoxy-éthyl)-biguanide, 25 le chlorhydrate du 1-éthyl-2-(6-méthoxy-hexyl)-biguanide, le 2-éthyl-l,1-di-éthoxyéthyl-biguanide, base libre, le nitrate du l-éthyl-2-n-butoxy-biguanide, le chlorhydrate du l-éthyl-2-trifluoréthyl-biguanide, le nitrate du l-éthyl-2-heptafluoro-butyl-biguanide 30 le chlorhydrate du 2-éthy1-1-méthyl-1-trifluoréthyl-biguanide le chlorhydrate du l-butyl-2-trifluoréthyl-biguanide, le nitrate du l-méthyl-2-heptafluorobutyl-biguanide. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir avec la guanidine 35 ou un sel de la guanidine - soit une thio-urée de formule générale II 72 11727 24 2132396 !1 R - N - C - m - R 1 II d LL' 5 dans laquelle R^, R'^ et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 1, en présence d'un métal ou d'un oxyde métallique, - soit une isothio-urée de formulé général III R1, 1 10 R1-U-Ç = 1T-R2 III, S-CH, D dans laquelle R^ , R' ^ et ont les significations indiquées dans la revendication 1, en présence d'une ami rie tertiaire, 15 - soit un carbodiimide de formule générale IV R1 - F = C = lï - R2 17, dans laquelle R1, et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 1, 20 et on traite éventuellement le sel obtenu par une base forte pour libérer la base libre de formule I et/ou on traite la base libre obtenue par -un acide minéral ou organique pour obtenir un sel. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir avec une aminé 25 de formule générale 711 R1 - MH - R^ ni, dans laquelle R^ et R'^ ont les significations indiquées à la revendication 1, - soit une guanyl-thio-urée de formule générale V R0 - HH - C - NH - C - MH_ 7, 2 II ' I! 2 s m 30 dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1, ou l'un de ses sels, en présence d'un sel de métal lourd et, si on 35 le désire, en présence d'une aminé tertiaire, - soit -une guanyl-isothio-urée de formule générale 71 72 11727 25 2132396 R- - IIH - 0 = H - 0 - KH, VI, 2 I II 2 S-CH, HH J dans laquelle a la signification indiquée ci-dessus, ou l'un de 5 ses selsj et on traite éventuellement le sel obtenu par une base forte pour obtenir la base libre de formule I ou on traite la base libre obtenue par un acide minéral ou organique pour obtenir un sel. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 10 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir à chaud une cyanoguanidine de formule générale VIII R -N-C-HH-CN VIII ' Il î E2 dans laquelle R^, R'^ et R2 ont les significations indiquées à la revendication 1, avec un sel d'ammonium dans -un solvant à haut point d'ébullition, et on traite éventuellement le sel obtenu par 20 une base forte pour obtenir la base libre de formule I ou on traite la base libre obtenue par un acide minéral ou organique pour obtenir un sel. 6. Médicaments utilisables notamment pour le traitement du diabète, médicaments caractérisés en ce qu'ils renferment, à titre 25 de substance active, l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1 et 2.