FR 2112222 A1 19720616 FR 7134983 A 19710929 71 34983 2112222 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés 5 de la pipéridine répondant à la formule I "(CH.,) k n 10 15 20 (I) dans laquelle n signifie 1 ou 2, R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore eu le groupe trifluorométhyle et représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 ne pouvant représenter un groupe alcoxy que lorsque n signifie 2, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on déshydrate des composés de formule II 25 30 35 (II) dans laquelle R^, Rg et n ont les significations déjà données,. COPY 71 34983 2 2T12222 et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5 tuée en milieu fortement acide, c'est-à-dire à une valeur de pH de 1 ^ 4>de préférence à une vaxeur de pH de 1 à 2. Le milieu acide sulfurique, l'acide acétique ou 1'oxychlorure de phosphore. On opère avantageusement à une température comprise entre 50 et 150°, 10 de préférence à environ 100°, et, si nécessaire, dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène. habituelles les composés de formule I ainsi obtenus. Si on le 15 désire, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques approprié; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. 20 départ, sont des composés nouveaux. Ils font partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-dessous. La déshydratation des composés de formule II est effec- peut être obtenu en utilisant l'acide chlorhydrique, l'acide On isole ensuite et on purifie selon les méthodes Les composés de formule II, utilisés comme produits de Pour préparer les composés de formule II, on fait réagir des composés de formule III 25 (III) 30 R. 2 0 dans laquelle R^, Rg et n ont les significations déjà données, avec des composés de formule IV 35 (formule IV voir page suivante) 71 34983 2112222 ( rv ; 5 dans laquelle Y représente le lithium ou "an groupe de formule -Mg-X dans laquelle X représente le brome ou le chlore, et on hydrolyse le produit de la réaction. La réaction est effectuée avantageusement à une tempéra 10 ture comprise entre -20 et +20°, dans un solvant; organicus inerte, de préférence dans l'éther diéthyliquè ou le tétraàydï-o~ furanne anhydres. L'hydrolyse subséquents du produit de la réaction peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple à une température d'environ 0° et sous des conditions 15 pratiquement neutres, en utilisant par exemple une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent -nsuic être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Si Oi„ désire, on peut transformer les composés de formule II en leurs 20 sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formule IV peuvent être obtenus en faisant réagir par exemple le lithium ou le magnésii;m avec une solution éthérée d'un composé de formule V 25 (V) 30 dans laquelle X a la signification déjà donnée. Si on le désire, on peut isoler et purifier selon les méthodes habituelles les composés de formule IV ainsi obtenus. Les composés de formule III, utilisés comme produits 35 de départ, sont des composés nouveaux. Ils font partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation décril 71 34983 4 2112222 10 ci-après. Pour préparer les composés de formule III, on cyclise des composés de formule VI (VI) dans laquelle n, R^ et R^ ont les significations déjà données et Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe hydroxy ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsqu'on utilise un acide ou un ester comme composé 15 de formule VI, on effectue avantageusement la condensation au moyen d'un acide minéral fort, comme par exemple l'acide sulfuri-que ou, de préférence, l'acide polyphosphorique, et à une température comprise entre environ 70 et 120°, de préférence comprise entre 80 et 100°. Si on le désire, on peut utiliser un solvant, 20 comme par exemple un hydrocarbure aliphatique ou aromatique tel que le benzène, le toluène ou le pentane. La durée de la réaction peut varier par exemple entre 1 et 5 heures. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide comme composé de formule VI, on effectue avantageusement la condensation 25 en traitant le composé par un catalyseur de Friedel-Crafts, de préférence le chlorure stannique ou le chlorure d'aluminium, et en hydrolysant ensuite le produit de la réaction. La condensation avec le catalyseur de Friedel-Craftsest effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte, de préférence dans un éther, 350 comme par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou dans un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, comme par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le pentane ou l'hexane, et à une température comprise entre -10 et +20°, de préférence comprise entre -5 et +10°. On opère avantageusement pendant une 35 durée variant entre 1 et 5 heures. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par 71 34983 5 2112222 traitement avec un acide aqueux, tel que l'acide chlorhydrique, avantageusement à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, et pendant environ 1 à 24 heures. Lorsque n signifie 1, on utilise 5 de préférence un halogénure d'acide comme composé de formule VI. Les composés de formule III ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule Via 15 dans laquelle R^, Rg et n ont les significations déjà données, peuvent être obtenus par réduction des composés de formule VII dans laquelle n, R^ et R2 ont les significations 25 ou par réduction des composés de formule VIII 0 dans laquelle n, Rx et R2 ont les significations déjà données. La réduction des composés de formule VII ou des com-35 posés de formule VIII est effectuée avantageusement par hydrogénation catalytique dans un solvant organique inerte, comme par déjà donnees, (VIII) 71 34983 6 2112222 exemple tin alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol. On opère de préférence en présence d'un catalyseur au palladium, comme par exemple le palladium sur charbon contenant de 5 à 30# de palladium, de pré-5 férence 10$, et en présence d'un acide minéral fort, comme par exemple l'auide sulfurique ou un acide halogénohydrique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. L'hydrogénation est effectuée avantageusement à une température comprise entre 20 et 80°, de préférence comprise entre 25 et 35°» et sous une 10 pression d'hydrogène comprise entre 2,38 et 6,8 atmosphères. La durée de la réaction sera avantageusement comprise par exemple entre 2 et 24 heures. Les composés de formule VI ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. 15 Pour préparer les produits de départ de formule VII et VIII, on traite des composés de formule IX 20 (IX) R,- N - Ç 3 H l dans laquelle n, R-^ et R2 ont les significations déjà données et 25 R, représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 3 carbone, par une base forte,et on fait réagir ensuite le produit de la réaction avec un acide minéral fort. Le traitement par une base forte est effectué avantageusement à une température comprise entre 60 et l80°, de préfé-JO rence comprise entre 70 et 100°, et dans un solvant inerte, par exemple dans l'eau ou dans un solvant organique comme par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol. Comme bases fortes appropriées, on peut citer les hydrures ou les hydroxydes de 35 métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme par exemple l'hydrure de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou 71 34983 7 2112222 l'hydroxyde de calcium. On opère avantageusement pendant une période de 12 à 48 heures. Le traitement ultérieur du produit de la réaction par un acide est effectué avantageiiseraent à une température comprise entre -10 et +15°» de préférence comprise 5 entre -5 et 10°, dans un solvant tel que ceux déjà mentionnés pour le traitement des composés de formule IX par la base forte, Comme acides appropriés, on peut citer l'aeic* sulfurique, l'acide phosphorique et les acides halogénohydriques tels que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique. 10 La réaction fournit un mélange les composés de for-r.ralï VII et VIII, à partir duquel on peut, si on le désire, isoler et purifier chacun des composés selon les aïétiiodes habituelles, Il est avantageux cependant d'utiliser directement le mélange ainsi obtenu pour préparer les composés de formule VI. 15 Les composés de formule IX, utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus en faisant réagir dans un solvant organique inerte des composés ûz formule X 20 (X) dans laquelle n et R2 ont les significations déjà données, 25 des composés de formule XI avec (XI) 350 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, et en hydrolysant le produit de la réaction. La réaction est effectuée avantageusement sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. Comme solvant 35 organique inerte approprié, on peut citer les éthers tels que 1'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, et les hydrocarbures 71 34983 8 2112222 aliphatiques ou aromatiques tels que l'hexane, l'heptane, le benzène ou le toluène. On opère avantageusement à une température comprise entre -60 et +10°, en particulier entre -60 et -40°, de préférence à environ -50°, et pendant 1 à 3 heures. L'hydrolyse 5 subséquente peut être effectuée avantageusement en utilisant l'eau et en opérant à une température comprise entre environ -10 et +10°. Les composés de formule IX ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. 10 Les composés de formule VI dans laquelle Z représente un groupe alcoxy, peuvent être obtenus par exemple par estérifi-cation de l'acide correspondant selon la méthode de Fischer. Les composés de formule VI dans laquelle Z représente un atome d'halogène, peuvent être obtenus par exemple en traitant l'acide 15 correspondant par un agent d'halogénation, tel que le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore, avantageusement dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther ou un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène, le pentane, l'hexane, 1'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne; 20 on opère avantageusement à une température comprise entré 50 et 150°, de préférence comprise entre 70 et 90°, et pendant 1 à 5 heures. Les composés de formule X et XI, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des métho-25 des connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 30 1,2,5 > 7-tétrahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)pléiadène a) a-(l,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-l-naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide Dans un ballon muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on introduit, à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, 40 g 35 (0,28 mole) d'o-méthyl-N-méthylbenzamide et 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le ballon est plongé dans un bain de glace et 71 34983 2112222 refroidi à me température intérieure de 5°. Tout en agitant et en maintenant la température en-dessous de 8°, on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'environ une heure, 380 ml d'une solution 1,6 M de n-butyl-lithium (0,6l6 mole) dans de l'hexane et on 5 agite pendant une heure à 5°, le sel de dilithium rouge ainsi obtenu. Le ballon ost ensuite plongé dans un bain d'acétone et de neige carbonique et refroidi à une température intérieure de -60°. Tout en maintenant le mélange réactionnel à une température comprise entre -60 et -50°, on ajoute goutte à goutte, en 10 l'espace d'environ 45 minutes, une solution de 41 g (0,28 mole) de 3>4-dihydro-l(2H)-naphtalénone dans 140 ml de tétrahydrofuran-ne anhydre. On agite le mélange réactionnel ainsi obtenu pendant une heure à -60°, on laisse la température remonter à 0° en l'espace d'une heure et on traite par 200 ml d'eau tout en main-15 tenant la température en-dessous de 10°. On lave à l'eau le précipité qui s'est formé et on le sèche. On obtient ainsi l'a-(1,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-l-naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide fondant à 204-206°. b) Acide a-(l,2,3,4-tétr^ydro-l-hydroxy-l-naphtyl)-o;toluique 20 et spiro[isochromarme-l-one-3:l_^-lV2i3J4itétrahydroriaphtalène] Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on introduit, à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, 1,7 litre d'éthanol, 166 g d'hydroxyde de potassium en pastilles (2,96 moles) et, par por-25 tions, 166,7 S (0,57 mole) d'a-(l,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-l-naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide. On chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 48 heures et on le refroidit à une température intérieure de 0°. Tout en maintenant la têmpérature en-dessous de 20°, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré 30 jusqu'à atteindre une valeur de pH égale à 2. On sépare par fil-tration le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'éthanol puis avec de l'eau et on le sèche. On obtient ainsi l'acide a-(1,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-l-naphtyl)-o-toluique fondant à 132-1330. On évapore sous pression réduite les filtrats éthano-35 liques, on dissout le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène, on lave la solution de chlorure de méthylène à 2 re 71 34983 10 2112222 prises avec chaque fois 200 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé. On obtient ainsi, à l'état brut, le spiro[isochromanne-l-one-3:l '-l',2i3*41tétrahydro-naphtalêne]. 5 c) Acide a-(l,2,3»4-tétrahydro-l-naphtyl)-o-toluique (l,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-l-naphtyl)-o-toluique et de 30 g (0,114 mole) de spiro[isochromanne-l-one-3:l '-l',2i3i4-tétrahydro-naphtalène] dans 1 litre d'éthanol contenant 18,1 g de palladium 10 sur charbon (à 10# de palladium) et 9,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On hydrogène le mélange dans un appareil de Parr, à une température de 25° et sous une pression d'hydrogène de 3,75 atmosphères jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le mélange afin d'éliminer le catalyseur et on évapore 15 le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu d'évapo-ration dans du chlorure de méthylène, on lave la solution de chlorure de méthylène une fois avec 200 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé. On obtient ainsi l'acide a-(l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-o-toluique fondant 20 à 103-107°. d) 1,2,3,12a-tétrahydro-7(12H)pléiadénone On dissout un mélange de 30 g (0,106 molo) d'acide a- i) Dans un ballon muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on introduit, à la température ambiante et sous atmosphère 25 d'azote, 10,6 g (0,04 mole) d'acide a-(l,2,3,4-tétrahydro- 30 35 l-naphtyl)-o-toluique et 100 ml de benzène anhydre. Tout en agitant et en maintenant la température en-dessous de 30°, on ajoute par portions 8,3 g (0,04 mole) de penta-chlorure de phosphore. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, on le refroidit à une température intérieure de +5° et on y ajoute goutte à goutte une solution de 10,4 ml (0,088 mole) de chlorure stanni-que dans 100 ml de benzène, tout en veillant à ce que la température ne dépasse pas 8°. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 8°, on ajoute 20 g de glace et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré, on 71 34983 2112222 chauffe au reflux pendant une demi-heure et on agite pendant 18 heures à la température ambiance. On sépare les phases et on lave la phase aqueuse une fois avec 100 ml de benzène. On réunit les phases organiques, on 5 lave la solution globale avec 100 ml d'eau, 50 ml d'une solution aqueuse à 10% de cai-bonate de sodium, à nouveau avec 50 ml d'eau puis avec yù al ci'ar^ solution aqueuss saturée de chlorure de sodium. On sèche la paase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on 1'évapora. 10 On obtient ainsi la l,2,3,I2a-tétrahydro-7(12H)-pléiadé- none fondant à 64-66°. ii) Dans un ballon muni d'un agitateur, d'-.m réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on introduit, sous atmosphère d'azote, 10,6 g (0,04 mole) d'aaide a-(I,2,3,4-15 tétrahydro-l-naphtyl)-o-toluique et 50 g d'acide poly- phosphorique. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 90° et on le verse, tout en agitant, sur 100 g de glace pilée. On extrait le mélange réactionnel a/ec de l'éther diéthylique, on sèche les extraits éthérés sur 20 sulfate de magnésium et on les évapore. On obtient ainsi la l,2,3,12a-tétrahydro-7(12H)-pléiadénone fonaant à 64-66°. En procédant de manière analogue mais en remplaçant l'acide o-toluique par l'ester méthylique correspondant, on ob-25 tient le même produit. e) lJ2,3,7,12,12a-hexahydro-7;(l2méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène:; 7-ol Dans vin ballon muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on in-30 troduit, à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, 3»65 g de magnésium métallique activé et 15 ml de tétrahydro-furanne anhydre. On ajoute un cristal d'iode et 0,5 ml de bromure d'éthyle,ce qui provoque un vigoureux dégagement d'hydrogène. Tout en agitant, on ajoute une solution de 20 g (0,15 mole) 35 de 4-chloro-N-méthyl-pipéridine fraîchement distillée dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à une vitesse telle que le mélange 71 34983 12 2112222 demeure en ébullition. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel pendant encore une heure à 1'ébullition, on le refroidit à une température intérieure de 5° et on y ajoute goutte à goutte une solution de 18,6 g (0,075 mole) de 1,2,3,12a-5 tétrahydro-7(12H)-pléiadénone dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, tout en maintenant la température en-dessous de 10°. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante et on élimine le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans 100 ml de benzène, 10 on refroidit la solution benzénique à 10° et on y ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 50 ml d'eau. On filtre le précipité gélatineux qui s'est formé et on le lave à 2 reprises avec 100 ml de benzène. On réunit les phases organiques, on lave la solution globale à 2 reprises avec chaque fois 200 ml d'acide chlorhydrique 15 2N , on alcalinise la solution chlorhydrique avec de l'hydroxyde de potassium solide et en extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé. On traite le résidu d'évaporation par une solution éthanolique d'acide maléique, on 20 recueille par filtration le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans de l'éthanol bouillant. On obtient ainsi le maléate du l,2,3,7,12,12a-hexahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène-7-ol fondant à 210-211° (avec décomposition), f) l,2,3,7-tétrahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)pléiadène 25 On refroidit à 0° une solution de 347 mg (0,001 mole) de 1,2,3,7,12,12a-hexahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)pléiadène- 7-ol (préparé à partir d'une solution aqueuse du maléate par traitement avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium) dans 1,5 ml d'acide acétique glacial et on y fait barboter pendant 5 minutes 30 de l'acide chlorhydrique gazeux. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,3 ml d'anhydride acétique et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On verse en agitant le mélange sur de la glace pilée, on l'alcalinise fortement par addition d'hydroxyde de potassium solide et on l'extrait à 2 reprises avec chaque 35 fois 50 roi de benzène. On lave la solution benzénique à 2 reprises avec chaque fois 15 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium 71 34983 2112222 15 20 et on l'évaporé sous pression réduite. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans de 1'éther de pétrole bouillant, on obtient le l,2,3,7-tétrahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)~ pléiadène fondant à 115-117°. Exemple 2 a) On procède comme décrit à l'exemple la). mai.=; on rem place la 3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone par une quantité à peu près équivalente de produits de départ indiqués ci-après, ce qui donne les composés de formule IX suivants: 10 Produits de départ 3,4-dihydro-6-méthyl-l(2H) naphtalénone 6-chloro-3,4-dihydro-l(2H) naphtalénone 6,7,8,9-1 étrahydro-2-méthoxy-5-benzocyclohepténone 6,7»8,9-tétrahydro-2-tri- fluororaéthyl-5-benzocyclo- hepténone 6,7,8,9-tétrahydro-5-benzo-cyclohepténone Produits finals de formule IX a-(1,2,3,4-tétrahydro-I-hydroxy-6-méthyl-l-naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide a-(6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-l-naphtyl) -N-méthyl-o-toluamide a-[6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-2-méthoxy-5(5H)-benzocyclohepté-nyl]-N-méthyl-o-toluamide a-(6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-2-trifluorométhyl-5(5H)-benzo-cycloheptényl)-N-méthyl-o-toluamide a- ( 6,7,8,9- té trahyo.ro- 5-hy dr oxy-S^HO-benzocycloheptényl^N-méthyl-o-taluamide, P = 143-144° 25 30 En procédant comme décrit à l'exemple la), mais en utilisant à la place du o-méthyl-N-méthyl-benzamide les produits de départ Indiqués ci-après en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés de formule IX suivants: Produits de départ 2-méthy1-4-trifluorométhyl-N-méthylbenzamide 4-chloro-2-méthyl-N-éthyl-benzamide Produits finals de formule IX a-(1,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-1-naphtyl)-4-trifluorométhyl-N-méthyl-o-toluamide 4-chloro-a(1,2,3,4-tétrahydro-1-hydroxy-l-naphtyl)-N-éthyl-o-toluamide 35 b) En procédant comme décrit à l'exemple lb), mais en remplaçant 1'a-(1,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-l-naphtyl)-N-méthyl-o-toluamide par une quantité à peu près équivalente des composés 71 34983 14 2112222 de formule IX obtenus sous a), on obtient les composés de formule VII et VIII suivants î - l'acide a-(l,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-6-méthyl-l-naphtyl)-o-toluique et le spiro[isochromanne-l-one-3:1'-6'-raéthyl-1',21, 5 3 ' » 4 '-tétrahydro-naphtalène], - l'acide a-(6-chloro-l,2,3,4-tétrahylro-l-hvdroxy-l-naphtyl)-o-toluique et le spiro[isochromanne-l-one-3:l'-6'-chloro-i',2',3', 4'-tétrahydrc naphtalène], - l'acide a-(6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-2-méthoxy-5(5H)-benzo-10 cycloheptényl)-o-toluique et la spiro[2-méthoxy-6,7,8,9-tétra- hydro-5H-benzocycloheptène-5:3'-isochromanne-l'-one], - 1'acide a-(6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-2-trifluorométhyl-5(5H)-benzocycloheptényl)-o-toluique et la spiro[2-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-5:3'-isochroraanne-l'-onel 15 - l'acide a-(6,7,8,9-tétrahydro-5-hydroxy-5(5H)-benzocyoloheptényl) -o-toluique, F = 154-155°, et la spiro[6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-5:3'-isochromanne-l'-one], F= 106,5-108,5°» - l'acide a-(l,2,3,4-tétrahydro-i-hydroxy-l-naphtyl)-4-trifluoro-méthyl-o-toluique et le spiro[6-trifluorométhyl-isochromanne- 20 l-one-3:l'-1',2',3',4'-tétrahydro-naphtalène], - l'acide 4-chloro-a-(l,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-l-naphtyl)-o-toluique et le spiro[6-chloro-isochromanne-l-one-3:1'-1',2 ',3', 4'-tétrahydro-naphtalène]. c) En procédant comme décrit à l'exemple le), mais en 25 remplaçant l'acide a-(l,2,3,4-tétrahydro-l-hydroxy-l-naphtyl)-o-toluique et le spiro[isochromanne-l-one-3:l'-l',2',3',4'-tétra-hydro-naphtalène] par line quantité à peu près équivalente du mélange de composés de formule VII et VIII obtenu sous b), on obtient les composés de formule Via suivants: 30 - l'acide a-(1,2,3,4-tétrahydro-6-méthyl-l-naphtyl)-o-toluique, - l'acide a-(6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-o-toluique, - l'acide a-(6,7,8,9-tétrahydro-2-méthoxy-5(5H)-benzocyclohepté-nyl)-o-toluique, - l'acide a-(6,7,8,9-tétrahydro-2-trifluorométhyl-5(5H)-benzo-35 cycloheptényl)-o-toluique, 71 34983 15 2 î12222 - l'acide a-(6,7*8,9-téUrahydro-5(3H)-oenz^yy eionept.éïiyl} -o-toluique, P = 135-137°, - 11 acide a-(1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl}-4-tri fluoromé thy1-o-toluique et 5 - l'acide 4-chloro-a-(l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyI)-o-toluique. d) En procédant comme décrit à l'exercple ld) (i) ou (ii), mais en remplaçant l'acide a-(I,2,3,4-téfcrahydro-l-naphtyi)~o-toluique par une quantité à peu près équivalence de composés de formule Via obtenus sous c), on obtient les composés de formule 10 III suivants: - la l,2,3,12a-t4trahydro~5-méthyl-7(12H)-plëiadéncne, - la 5-chloro-l,2,3,12a-tétrahydro-7(12H}-pléiadsnone, - la l,2,3,4,13,13a-hexahydro-6-méthox.y-3H-dibenso [b,ef jheptalène-8-one, 15 - la l,2,3,4,13,13a-hexahydro-6-trifluoroméi;hyl-8H-diberiZo[b,j heptalène-8-one, - la 1,2,3,4,13,13a-hexahydro-8H-dioenzo(b,efjheptalène-S-one , F = 103-104,5°, - la l,2,3,12a-tétrahydro-10-trifluorométhyl-7(12H)-pléiadénone et 20 - la 10-chloro-l,2,3,12a-tétrahydi'G-7(12H)-pleiadanone. e) En procédant comm^ décrit à 1!exemple le), mais en remplaçant la l,2,3,12a-tétrahydro-7(12H)-pleiadéncne par une quantité à peu près équivalente de composés de formule III obtenus sous d), on obtient les composés de formule II suivants: 25 - le l,2,3,7,12,12a-hexahydro-5-méthyl-7-(l-niét;hyl-4-pipéridyl}-pléiadène-7-ol sous forme de maléate, - le 5-chloro-l,2,3,7,12,12a-hexahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène-7-ol sous forme de maléate, - le 1,2,3,4,13,13a-hexahydr0-8-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6-méthoxy- 30 8H-dibenzo[b,ef]heptalène-8-ol sous forme de maléate, - le l,2,3,4,13,13a-hexahydro-8-(l-méthyl-4-pipéridyl)-6-trifluo-rométhyl-8H-dibenzo[b,ef]heptalène-8-ol sous forme de maléate. - le l,2,3,4,13,13a-hexahydro-8-(l-méthyl-4-pipéridyl)-8H-dibenzo[b,ef]heptalène-8-ol sous forme de maléate, 35 - le l,2,3,7,12,12a-hexahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-I0-trifluo~ rométhyl-pléiadène-7-ol sous forme de maléate et 71 34983 16 2112222 -le 10-chloro-l, 2,3,7,12,12a-hexahydro-7- (-1 -méthyl-4-pipéridyl ) - pléiadène-7-ol sous forme de maléate. f) En procédant comme décrit à l'exemple lf), mais en remplaçant le 1,2,3,7,12,12a-hexahydro-7-(1-méthyl-4-pipéridyl)-5 pleiadène-7-ol par une quantité à peu près équivalente de composés de formule II outenus sous e), on obtient les composés de formule I suivants: - le l,2,3,7-tétrahydro-5-méthyl-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléia-dène, 10 - le 5-chloro-l,2,3,7-tétrahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléia-dène, - le 1,2,3,4-tétrahydro-8-(l-méthyl-4-pipéridyl)-6-méthoxy-8H-dibenzo[b,ef]heptalène, - le 1,2,3,4-tétrahydro-8-(l-méthyl-4-pipéridyl) -6-trif luoromé thyl-15 8H-dibenzo[b,efJheptalène, - le 1,2,3,4-tétrahydro-8-(l-méthyl-4-pipéridyl)-8H-dibenzo[b,ef] heptalène, - le l,2,3,7-tétrahydro-7-(l-niéthyl-4-pipéridyl)-10-trifluoro-méthyl-pléiadène et 20 - le 10-chloro-l,2,3,7-tétrahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène. Les composés de formule I et II n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par de précieuses 25 propriétés pharmacologiques, notamment par une action anti-convulsivante. L'action anti-convulsivante a été mise en évidence, chez la souris, par l'activité inhibitrice qu'exercent les composés de l'invention sur les crampes provoquées par des substan-30 ces chimiques, comme par exemple la strychnine ou le pentétrazole. On opère selon la méthode décrite par M.J. Orloff et coll. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 70, 254 (191)-9). Administrés par voie intrapéritonéale à la dose de 25,6 mg/kg, les composés de formule I et les composés de formule II font preuve d'une action anti-35 convulsivante. Cette action est particulièrement marquée pour le 1,2,3,7,12,12a-hexahydro-7-(1-méthy1-4-pipéridy1)-pléiadène-7-ol. 71 34983 17 2112222 Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50# s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et 5 H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (1941)]. La DL^Q ainsi obtenue est de 68,8 mg/kg pour le l,2,3,7jl2,12a-hexahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène-7-ol et de 233*3 mg/lcg pour le 1,2,3,7-tétrahydro-7-(1-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadëne. 10 Les composés de formule I et les composés de formule II peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme anticonvulsi-vants. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise environ entre 350 et 2000 mg, que l'on administrera de préférence 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant 15 environ de 80 à 1000 mg de substance active, ou sous forme d'une préparation retard. En tant que médicaments, les composés de formule I et les composés de formule II peuvent être administrés pa;r voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de 20 compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'adminis-25 tration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme 30 excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, 1'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les 35 comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance 71 34983 18 2112222 active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé- Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, 5 l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes 10 solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents 15 de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc.. 20 Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3# d'un liant (par exemple 25 la gomme adragante), de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1# de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés 30 peuvent être administrés sous forme de bases libres ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes, sont ceux formés par exemple avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-35 drique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide maléique, l'acide fumarique, 71 34983 19 2112222 l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide succ.inique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique ou 1'acide benzènesulfonique. Parmi les composés de formule I et de formule II, les composés préférés sont ceux dans lesquels et R? représentent chacun un atome d'hydrogène et n signifie 1. Exemples de compositions pharmaceutiques: 1) Comprimés 1,2,3,7-tétrahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl) 10 pléiadène 10 mg Gomme adragante 2 mg Lactose 79,5 mg Amidon de maïs 5 mg Talc 3 mg 15 Stéarate de magnésium 0,5 mg Pour ion comprimé pesant 100 mg 1,2,3,7,12,12a-hexahydr0-7-(1-méthy1-4- pipéridyl)-pléiadène-7-ol 10 mg 20 Gomme adragante 2 mg Lactose 79,5 mg Amidon de maïs ÇZ J> mg Talc 3 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg 25 Pour un comprirré pesant 100 mg 2) Capsules 1,2,3,7,12,12a-hexahydro~7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène-7-ol 10 .mg Support inerte solide 30 (amidon, lactose, kaolin ...) 190 mg Pour une capsule pesant 200 mg 71 34983 20 2112222 REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des dérivés de la pipéridine répondant à la formule I 5 R. 1 (I) R, 10 15 dans laquelle n signifie 1 ou 2, R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de jhlore ou le groupe trifluorométhyle et R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rg ne pouvant 20 représenter un groupe alcoxy que lorsque n signifie 2, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on déshydrate des composés de formule II dans laquelle R^, R2 et n ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I 35 ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. II) CH. '3 71 34983 21 2112222 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on déshydrate les composés de formule II en milieu fortement acide. 3.- Un procédé de préparation des dérivés de la pipéridine répondant à la formule II 10 15 20 (II) dans laquelle n signifie 1 ou 2, représente un atome d'hydrogène.- de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à h atomes de carbone, R2 ne pouvant représenter un groupe alcoxy que lorsque n signifie 2, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique inerte, des composés de formule III 25 30 35 (III) dans laquelle R^, Rg et n ont les significations déjà données, avec des composés de formule IV f5 A (IV) 71 34983 22 2112222 dans laquelle Y représente le lithium ou un groupe de formule -Mg-X dans laquelle X représente le chlore ou le brome, et on hydrolyse le produit de la réaction, et on transforme éventuellement les composés de formule II en leurs sels d'addition d'acides. 4.- Un procédé de préparation des composés répondant à la formule III w« 10 i n k ' (m) dans laquelle n signifie 1 ou 2, R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle 15 et R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ ne pouvant représenter un groupe alcoxy que lorsque n signifie 2, caractérisé en ce qu'on cyclise les composés de formule VI 20 (VI) 25 "2 ' Z jf 0 dans laquelle n, R^ et R2 ont les significations déjà données et Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe hydroxy ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 30 5'- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation au moyen d'un acide minéral fort, lorsqu'on utilise un acide ou un ester comme composé de formule VI. 6.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé 35 en ce qu'on effectue la condensation au moyen d'un catalyseur de Friedel-Crafts, lorsqu'on utilise un halogénure d'acide 71 34983 23 2112222 comme composé de formule VI. 7-- Un procédé de préparation des composés réponcîant à la formule Via (Via) 10 dans laquelle n signifie 1 ou 2, R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite contenant, de 1 à 4 atomes de carbone, R2 ne 15 pouvant représenter un groupe alcoxy que lorsque n signifie 2. caractérisé en ce qu'on réduit des composés de formule vil 20 25 (VII) dans laquelle n, R^ et R2 ont les significations déjà données, ou des composés de formule VIII 30 35 (VIII) dans laquelle n, R.^ et R2 ont les significations déjà données. 8.- Un procédé selon la revendication 7* caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par hydrogénation dans un solvant organique inerte et en présence d'un catalyseur et Ik 71 34983 24 2112222 35 d'un acide minéral fort. 9.- Les dérivés de la pipéridine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) 10 dans laquelle n signifie 1, représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle et R2 15 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Le l,2,3,7-tétrahydro-5-méthyl-7-(l-méthyl-4-20 pipéridyl)-pléiadène, le 5-chloro-l,2,3,7-tétrahydro-7-(l- inéthyl-4-pipéridyl)-pléiadène, le l,2,3,7-tétrahydro-7-(l-raéthyl-4-pipériayl)-10-trifluorométhyl-pléiadène et le 10-chloro-l,2,3,7-tétrahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux 25 ou organiques. 11.- Le l,2,3,7-tétrahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 12.- Les dérivés de la pipéridine caractérisés en 30 ce qu'ils répondent à la formule I (I) 71 34983 25 2112222 dans laquelle n signifie 2, R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle et R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à 5 chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 13.- Le l,2,3*4-tétrahydro-8-(l-méthyl-4-pipéridyl)-6-méthoxy-8H-dibenzo[b,efJheptalène et le 1,2,3,4-tétrahydro- 10 8-(l-méthyl-4-pipéridyl) -6-trifluorométhyl-8H-dibenzo[b,ef] heptalène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 14.- Le l,2,3,4-tétrahydro-8-(l-méthyl-4-pipéridyl)-8H-dibenzo[b,efJheptalène et les sels que ce composé forme 15 avec des acides minéraux ou organiques. 15.- Les dérivés de la pipéridine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II V'2>n r'l 20 (II) 25 y CK dans laquelle n signifie 1, R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle et R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le 30 groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 16.- Le l,2,3,7,12,12a-hexahydro-5-méthyl-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène-7-ol, le 5-chloro-l,2,3*7*12,12a-35 hexahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)pléiadène-7-ol, le 1,2,3,7, 12,12a-hexahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-10-trifluorométhyl- 34983 2112222 pléiadène-7-ol et le 10-chloro-l,2,3,7,12,12à-hexahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène-7-°l* et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 17.- Le l,2,3,7,12,12a-hexahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-pléiadène-7-ol et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 18.- Les dérivés de la pipéridine caractérisés CH3 dans laquelle n signifie 2, R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle et R2 représente un atome d'hydrogène,de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle ou -un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 19.- Le l,2,3»4,13,13a-hexahydro-8-(l-méthyl-4-pipéridyl)-6-méthoxy-8H-dibenzo[b,ef]heptalène-8-ol et le 1,2,3,4,13,13a-hexahydro-8-(l-méthyl-4-pipéridyl)-6-trifluoro-méthyl-8H-dibenzo[b,ef]heptalène-8-ol, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 20.- Le l,2,3»Ail3jl3a-hexahydro-8-(l-méthyl-4-pipéridyl)-8H-dibenzo[b,ef]heptalène-8-ol et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 21.- Les composés répondant à la formule III (formule III voir page suivante) 71 34983 27 2112222 20 ;'ni) dans laquelle n signifie 1, R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle, et Eg re-10 présente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 22.- La l,2,3,12a-tétrahydro-5-méthyl~7(12H)-pléiad2-none, la 5-chloro-l,2,3,12a-tétrahydro-7(12H)-pléiadénone, la 15 1,2,3,12a-tétrahydro-10-trifluorométhyl ~-7(l2H)-pléiadénone ^-a 10-chloro-1,2,3,12a-tétrahydro-7(12H)-pléiadénone. 23.- La 1,2,3,12a-tétrahydro-7(12H)-pléiadénone. 24.- Les composés répondant à la formule III (T. II) 25 dans laquelle n signifie 2, R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle et R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore,.le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite 30 contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 25.- La l,2,3,4,13,13a-hexahydro-6-méthoxy-8H-dibenzo [b,ef]heptalène-8-one et la 1,2,3,4,13,13a-hexahydro-6-trifluoro-méthyl—8H-dibenzo[b,ef]heptalène-8-one. 26.- La l,2,3,4,13,13a-hexahydro-8H-dibenzo[b,efJhepta-35 lène-8-one. 71 34983 28 2112222 27«- Les composés répondant à la formule Via 5 R HO-C (Via) 0 dans laquelle n signifie 1 ou 2, représente un atome d'hydro-10 gène, de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle et R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ne pouvant représenter un groupe alcoxy que lorsque n signifie 2. 15 28.- L'acide a-(l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-o-tolui- que, 1'acide a-(l,2,3,4-tétrahydro-6-méthyl-l-naphtyl)-o-toluique 11 acide a- (6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-o-toluique, 1'acide a-(6,7»8,9-tétrahydro-2-méthoxy~5(5H)-benzocycloheptényl) o-toluique, 1'acide a-(6,7,8,9-tétrahydro-2-trifluorométhyl-5(5H) 20 benzocycloheptényl)-o-toluique, l'acide a-(6,7*8,9-tétrahydro-5(5H)-benzocycloheptényl)-o-toluique, l'acide a-(1,2,3,4-tétra-hydro-l-naphtyl)-4-trifluorornéthyl-o-toluique et l'acide 4-chloro a-(1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-o-toluique. 25 pipéridine spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 à 20, à titre de principes actifs de médicaments. anticonvulsivante, et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine tel que spécifié j50 à l'une quelconque des revendications 9 à. 20, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. anticonvulsivante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre 35 de principe actif, le l,2,3,7-tétrahydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl) pléiadène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel accepta29.- L'application en thérapeutique des dérivés de la 30.- Un .médicament exerçant, notamment, une action 31.- Un médicament exerçant, notamment, une action 71 34983 29 2112222 ble du point de vue pharmaceutique. 32.- Un médicament exerçant, notamment, une action anticonvulsivante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le l,2,j5,7,12,12a-hexahydro-7-(l-méthyl-4-5 pipéridyl)-pléiadène-7-ol, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point ae vue pharmaceutique. 3J>>- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés de la pipéridine spécifiés à l'une quelconque des 10 revendications 9 à 20, en association avec les excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.