FR 2127011 A1 19721013 FR 7203598 A 19720203 72 03598 i 2127011 La présente invention concerne des compositions ayant un effet physiologique rafraîchissant sur la peau et les muqueuses de l'organisme, en particulier, le nez, la bouche, la gorge et les voies gastro-intestinales. 5 i1 effet physiologique rafraîchissant du menthol sur la peau et les muqueuses de la bouche est bien connu et on utilise couramment ce produit comme arôme (le menthol est un des constituants principaux de l'essence de menthe poivrée) dans les aliments, les boissons, les dentifrices, les collutoires, etc. et comme consti-10 tuant d'une grande diversité d'articles de toilette, de liniments et de lotions à usage local, le menthol constitue également un additif connu du tabac produisant une sensation fraîche dans la bouche. Il est bien établi que l'effet rafraîchissant du menthol est 15 un effet physiologique dû à l'action directe du menthol sur les terminaisons nerveuses de l'organisme humain, détectant la chaleur ou le froid et n'est pas dû à la chaleur latente d'évaporation. Il semble que le menthol agisse comme un stimulus direct sur les récepteurs de froid des terminaisons nerveuses qui stimulent à 20 leur tour le système nerveux central. Bien que le menthol soit un rafraîchissant physiologique bien connu, dans certaines compositions, son emploi est limité par sa forte odeur de menthe et sa volatilité relative. L'invention concerne des compositions pouvant être ingérées, 25 utilisées localement et autres, capables d& stimuler les récepteurs sensibles au froid du système nerveux de l'organisme humain, en créant ainsi une sensation de fraîcheur souhaitable, ainsi qu'un procédé de stimulation de ces récepteurs pour créer cette sensation de fraîcheur. 30 D'autres caractéristiques et avantages de l'invention res- sortiront de la description détaillée qui suit. Les nouveaux composés de l'invention ont un effet rafraîchissant physiologique net et possèdent peu ou pas d'odeur, ont une volatilité relativement faible. 35 Les composés de l'invention sont des p-menthanes 3-substitués de formule : (I) . / X Y 72 03598 2 2127011 dans laquelle X représente un atome d1 hydrogène ou un radical hydroxyle ; et Y, lorsque X représente un atome d'hydrqgène, représente un groupe -CHOHR' ou -OC^EL^OH, où R1 représente un atome d'hydrogè-5 ne ou un radical aliphatique comportant jusqu'à 8, et de préférence jusqu'à 4* atomes de carbone, et_n est un nombre entier compris entre 1 et 4 ; et Y, lorsque X représente un radical hydroxyle est un radical aliphatique comportant jusqu'à 8, et de préférence, jusqu'à 4 10 atomes de carbone. Dans la définition ci-dessus, aliphatique est pris au sens large et désigne tout radical droit, ramifié, ou cyclique ne comportant pas d'insaturation aromatique, tel que les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcényle, cycloalcényle, alkynyle, hydro-15 xyalkyle, acyloxyalkyle, alcoxyalkyle, alcoxy, aminoalkyle, acy-laminoalkyle, carboxyalkyle, alkylcarboxyalkyle, et similaires. L'invention concerne également des compositions, en particulier, des compositions pouvant être ingérées et des compositions pour usage local, capables de stimuler les récepteurs sensibles 20 au froid du système nerveux de l'organisme humain, constituées d'une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid et d'un de ses supports, le stimulant étant constitué d'ion ou plusieurs des p-menthanes 5-substitués précédemment indiqués. On peut citer comme exemples de compositions entrant dans 25 le cadre de l'invention : 1) Des compositions comestibles constituées d'une base comestible, d'un arôme ou d'un colorant, et d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid précédemment défini. 2) Des boissons constituées d'une base potable, d'un arôme 30 ou d'un colorant et d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid précédemment défini. 3) Des lotions constituées d'un support aqueux, alcoolique ou aqueux et alcoolique, d'un adjuvant choisi parmi un colorant, un antiseptique ou -un parfum, et un stimulant des récepteurs 35 sensibles au froid, précédemment défini. 4) Des dentifrices constitués d'un abrasif, d'un détersif ou d'un agent moussant, et d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, comme précédemment défini. 5) Des préparations de toilette telles que des savons ou des 40 crèmes constituées d'une base oléagineuse et d'un stimulant des 72 03598 3 2127011 récepteurs sensibles au froid, comme précédemment défini. 6) Des préparations pharmaceutiques constituées d'un antiacide et d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid comme précédemment défini. • 5 7) Des articles de toilette tels que des tissus de démaquil lage et des cure-dents, constitués d'un support imprégné ou enduit d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, comme précédemment défini. 8) Des tabacs imprégnés d'un stimulant des récepteurs sensi-10 bles au froid, comme précédemment défini qu'on peut mâcher, fumer ou inhaler. 9) Des filtres pour tabac constitués d'un filtre fibreux ou poreux imprégné d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, comme précédemment défini. 15 On peut facilement préparer les p-menthanes 3-substitués "de l'invention selon des procédés classiques. On peut préparer les carbinols de formule I, où X représente un atome d'hydrogène et Y un radical -CHOÏÏR' par réduction d'un p-menthane substitué par un carbonyle en position 3. Par exemple, 20 on peut réduire l'acide p-menthane 3-carboxyliquë en le faisant réagir avec l'hydrure d'aluminium-lithium pour obtenir le 3-hy-droxyméthyl p-menthane. On peut préparer les composés dans lesquels R' représente un radical aliphatique par réduction de la cétone correspondante, par exemple,, la p-menthyl~5 méthylcétone 25 pour former le 3-(1-hydroxyéthyl)-p-menthane. On peut préparer les hydroxyéthers de formule I, où X représente un atome d'hydrogène et Y un radical -OG^Hg^OH par réaction d'un oxyde d'alkylène avec le menthol ou par réduction d'un groupe acide carboxylique. 30 On peut préparer les composés hydroxylés tertiaires de formu le I, où X représente un radical hydroxy et Y un radical aliphatique par réaction du menthane avec un réactif de (xrignard R'îigHa, dans lequel R" a la même définition que ci-dessus et Ea représente un atome d'halogène, ou avec un composé organo-lithique R'Li. 35 D'autres procédés de préparation des composés de l'invention sont évidents pour l'homme de l'art. Les composés xitilisés comme stimulants des récepteurs sensibles au froid de l'invention présentent une isomérie'géométrique et optique, et selon les matières premières et les procédés utili-40 sés pour leur préparation, peuvent être isomériquement purs, 72 03598 4 2127011 c'est-à-dire, constitués d'un seul isomère géométrique ou optique ou peuvent être des mélanges d'isomères géométriques ou optiques. Gomme on le sait, la structure fondamentale du p-menthane est constituée d'une molécule de structure cliaise qui peut exister 5 sous forme cis ou trans. La substitution en position 3 donne naissance à quatre isomères géométriques selon que la substitution est axiale ou équatoriale sur 1'isomère cis ou trans, les rapports des quatre isomères étant les mêmes que ceux du menthol au néomenthol, isomenthol, néoisomenthol. £n général, dans les composés où 10 X représente un atome d'hydrogène et T représente -CHOHR' ou -OC Hg OH, les carboxamides substitués en position équatoriale ont un effet réfrigérant supérieur à celui des composés axiaux et sont préférables. La substitution dans la position 3 de la structure du p-mentha-13 ne donne également naissance à une isomérie optique, chacun des quatre isomères géométriques précités existant sous les formes d, 1 et dl. Dans la plupart des cas, on observe que la forme 1 a un effet réfrigérant physiologique supérieur à celui de la forme d, et dans certains cas, cette différence est très nette. 20 La sensation de fraîcheur créée par les composés de l'inven tion sur la peau et les muqueuses, par exemple à l'intérieur de la bouche, varie en intensité et en durée d'un composé à l'autre. Lorsque 2 représente un atome d'hydrogène, X représente de préférence un groupe -OC^Hp^QH, en particulier un groupe 2-hydro-25 xyéthoxy ou un groupe -CHGER1 dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C^, en particulier un groupe méthyle. Lorsque X représente un radical hydroxyle, ï représente de préférence un radical alkyle en 0^ à ou un radical alcényle 30 en C^ à C^. Des composés caractéristiques convenant à l'invention figurent dans le tableau I. 72 03598 5 2127011 x -ch20h -choecil -chchc2h5 -CHOHC^Hy -chohg^hg -och2ch2oh -och2oh(ch5)oh -CH3 -C3H^(n) -ch2ch=ch2 -G4H9(H) 15 les stimulants des récepteurs sensibles au froid de l'inven tion sont utiles dans une grande diversité de compositions susceptibles d'être consommées ou appliquées à l'organisme humain. De façon générale, on peut diviser ces compositions en compositions comestibles et en compositions à usage externe, ces deux termes 20 étant pris dans leur sens le plus général. On entend ici par comestible, non seulement les aliments et les boissons qu'on introduit dans la bouche et qu'on avale, mais également d'autres compositions ingérées pour des raisons autres que leur valeur nutritive par exemple, les comprimés facilitant la digestion, les prépa-25 rations anti-acides, les laxatifs, etc. les compositions comestibles comprennent également des compositions qui sont introduites dans la bouche, mais qu'on n'avale pas nécessairement telles que le chewing-gum. On entend par compositions à usage externe, non seulement les compositiaas telles que les parfums, les poudres et 50 les autres articles de toilette, lotions, liniments, huiles et pommades qu'on applique à la surface du corps humain pour des raisons médicales ou autres, mais également les compositions qu'on applique ou qui, lors de leur utilisation normale, viennent au contact des muqueuses internes de l'organisme telles que celles du 35 tiez, de la bouche ou de la gorge, par application ou inhalation directe ou indirecte, telles que les pulvérisations pour le nez et la gorge, les dentifrices, les collutoires et les gargarismes. On entend également par compositions à usage externe, des articles de toilette tels que les tissus de démaquillage et les cure-dents» 40 Une autre catégorie de compositions entrant dans le cadre de TABLSâU I X h tl 5 Tl Il -tl II 10 oh II tt n 19 72 03598 6 2127011 l'invention est constituée par le tabac et des articles correspondants tels que les filtres pour pipes et cigarettes, en particulier, les bouts filtres pour cigarettes. Les compositions de l'invention contiennent une quantité de 5 p-menthane 3-substitué suffisante pour stimuler les récepteurs sensibles au froid des zones de la peau ou des muqueuses avec lesquelles les compositions viennent au contact, et produire ainsi la sensation de fraîcheur désirée. Comme indiqué, la durée et l'importance de la sensation de fraîcheur varient d'un composé à l'autre, 10 et par conséquent, la quantité de stimulant utilisé dans chaque composition varie considérablement. A titre indicatif, avec les composés de l'invention les plus actifs, on obtient une sensation de fraîcheur nette qui, dans certains cas, peut durer plusieurs heures, en appliquant à la peau des quantités aussi faible que 15 0,05 ml. d'une solution à 0,2 % en poids de l'ingrédient actif dans l'éthanol. Pour les composés les moins actifs, on n'obtient un effet rafraîchissant net qu'en utilisant des solutions plus concentrées, par exemple à 5jO /a en poids ou plus d'ingrédient actif. Il convient également de noter que ces tests cutanés sont 20 quelque peu subjectifs, certains individus ressentant une sensation de fraîcheur plus ou moins importante que d'autres lorsqu'on les soumet au même test. Pour réaliser les compositions de l'invention, on incorpore généralement le p-menthane 3-substitué à un support qui peut être 25 totalement inerte ou qui peut être constitué d'autres ingrédients actifs ou en contenir. On peut utiliser une grande diversité de supports selon l'utilisation à laquelle on destine la composition, ces supports étant constitués de solides, de liquides, d'émulsions, de mousses et de gels. Des supports caractéristiques des p-mentha-50 nés 3-substitués sont des solutions aqueuses ou alcooliques ; les huiles et les graisses telles que les huiles hydrocarbonées, les esters d'acides gras, les alcools à longue chaîne, et les huiles de silicone ; des solides finement divisés tels que l'amidon ou le talc ; des matières cellulosiques telles que les tissus de papier ; 35 le tabac ; des hydrocarbures à bas point d'ébullition et des hydrocarbures halogénéa utilisés comme propulseurs des aérosols ; des gommes et des résines naturelles ou synthétiques. Dans la plupart des compositions selon l'invention, le support est constitué en partie ou en totalité d'un ou plusieurs des 40 adjuvants suivants : un agent anti-acide, un antiseptique ou un 72 03598 7 2127011 analgésique, un arôme, un colorant, un parfum ou un agent tensio-actif. On peut citer coii^e exemples illustrs.tixs de coiapositions dans lesquelles on peut incorporer les conposés de l'invention : 5 1) Des compositions comestibles ou buvables telles que des boissons alcooliques et non alcooliques, des confiseries, du cliewins-jim, des cachous, des crèmes glacées, des gelées. 2) Des articles de toilette tels que des lotions de rasage, des savons à barbe, des crèmes et des mousses, des eaux de toi- 10 lette, des déodorants et des produits contre la transpiration, des eaux de Cologne solides, des savons de toilette, des huiles et sels de bain, des shampooings, des crayons à lèvres, des huiles pour cheveux, des talcs, des crèmes pour visage, des crèmes pour mains, des lotions solaires, des tissus de démaquillage, des 15 dentifrices, des cure-dents, des dentifrices liquides, des toniques capillaires, des gouttes oculaires. 3) Des médicaments tels que des pommades antiseptiques, des pommades antihémorroïdales, des liniments, des lotions, des agents anti-congestifs, des agents anti-irritants, des préparations 20 anti-acides et favorisant la digestion, des analgésiques oraux. 4) Des préparations à base de tabac telles que des cigares, des cigarettes, du tabac pour la pipe, dû tabac à chiquer et à priser, des filtres pour tabac, en particulier des bouts filtrants pour cigarettes. 25 5) Des compositions diverses telles que des compositions adhésives solubles dans l'eau pour les enveloppes, les timores-poste, les étiquettes adhésives, etc. Des préparations particulières selon l'invention sont décrites plus en détail ci-après. 30 Composition comestibles et buvables. Les compositions comestibles et buvables de l'invention contiennent les p-menthanes 5-substitués en combinaison avec un support comestible et généralement, un arôme ou un colorant. L' effet particulier des p-menthanes 3-substitués de l'invention est 35 de créer une sensation de fraîcheur dans la bouche et dans certains cas, même dans l'estomac, par conséquent, les composés de l'invention sont particulièrement utiles dans les confiseries à base de sucre telles que les chocolats, les bonbons, les pastilles de menthe, les crèmes glacées, les gelées et les chewing- 40 gums. On réalise ces confiseries selon les techniques et les 72 03598 8 2127011 recettes ordinaires qui sortent donc du cadre de l'invention. On ajoute le p-menthane 3-substitué à la composition dans le stade approprié en quantité suffisante pour que le produit final possè- i de l'effet rafraîchissant désiré. Gomme précédemment indiqué, la 5 quantité varie selon le composé particulier, le degré d'effet rafraîchissant désiré et la force des autres arômes de la composition. De façon générale, des quantités comprises dans la gamme de 0,1 à 10 % en poids par rapport à la totalité de la composition conviennent. 10 II en va de même pour les "boissons. De façon générale, les composés sont utiles dans les boissons non alcoolisées telles que les jus de fruit, les limonades, les boissons à base de cola, etc..., mais on peut également les utiliser pour les boissons alcoolisées. La quantité de composé utilisée est généralement 15 comprise dans la gamme de 0,05 à 5 par rapport au poids total de la composition. Articles de toilette. En raison de la sensation de fraîcheur apportée à la peau, les p-menthanes ^-substitués de l'invention sont particulièrement 20 utiles dans une j^-nde diversité de préparations et d'articles de toilette. Les préparations particulières figurent ci-après à titre d'exemples. Les composés de l'invention sont particulièrement utiles dans les lotions après rasage, les eaux de toilette, etc. où on les 25 utilise dans des solutions alcooliques ou aqueuses et alcooliques qui contiennent généralement un parfum ou un antiseptique doux ou les deux. La quantité de composé entrant dans la composition est généralement comprise dans la gamme de 1,0 à 12 % par rapport au poids total de la composition. 30 On utilise également les composés de l'invention dans les savons, shampooings, huiles de bain, etc... en combinaison avec une huile, une graisse ou un agent tensio-actif naturel ou synthétique tel qu'un sel d'acide gras ou un sel de laurylsulfate, ces compositions contenant généralement^ aussi une huile essentiel-35 le ou un parfum. Les compositions de savon sont constituées par des savons de toute nature tels que les savons de toilette, les savons à barbe, les mousses à raser, etc. 12n général, on introduit dans la composition de 1,0 à 16,0 % en poids de composé actif. 40 Une autre catégorie de compositions de toilette dans les 72 03598 9 2127011 quelles on peut incorporer les p-menthanes 3-substitués de l'invention est constituée par les crèmes et les émollients cosmétiques, qui sont généralement formés d'une émulsion de base et éven tuellement de divers ingrédients tels qu'une cire, un conserva-5 teur, un parfum, des antiseptiques, des astringents, des pigments etc. Ici également, on réalise ces compositions, à l'exception de l'incorporation du p-menthane 3-substitué, généralement à une concentration de 1,0 à 20,0 c/o en poids, de façon classique. Des compositions pour l'hygiène buccale contenant les stimu-10 lants des récepteurs sensibles au froid de l'invention sont les collutoires, les gargarismes et les dentifrices. Les collutoires et gargarismes sont généralement constitués d'une solution aqueuse, alcoolique, ou aqueuse et alcoolique d'un antiseptique qu'on colore souvent ou qu'on aromatise pour la rendre agréable au goût 15 et à laquelle on ajoute de 0,10 à 2,0 % en poids d'un p-menthane 3-substitué de l'invention. Les compositions dentifrices peuvent être solides, en poudre ou liquides, et sont généralement constituées d'une matière abra-sive ou polissante finement divisée telle que de la craie précipi 20 tée, de la silice, du silicate de magnésium, de l'hydroxyde d'alu minium ou d'autres matières semblables bien coruaues dans l'art et d'un agent détersif ou moussant. On peut également incorporer des ingrédients tels que des arômes et des colorants, des antiseptiques, des lubrifiants, des épaississants, des émulsifiants ou des 25 plastifiants. Un exemple caractéristique de pâte dentifrice à laquelle on peut incorporer les p-menthanes 3-substitués de l'invention pour donner une sensation de fraîcheur dans la bouche, est la suivante : Ingrédients % pondéral 30 Oraie précipitée 20 Silice fine 15 Carbonate de magnésium 4 Phosphate dicalcique 6 Agent tensio-actif 35 (p.ex. arylsulfonate alkylé) 8 G-lycérolé d'amidon 18 Huile minérale 1 Lucilage 4 Sirop 12 40 Glycérine 12. 72 03598 10 2127011 On ajoute généralement à de telles compositions de 1,0 à 4,0 % en poids de p-menthane 3-substitué par rapport à la totalité de la composition. « Médicaments. 5 £n raison de leur effet rafraîchissant sur la peau et les muqueuses de la bouche, de la gorge et du nez, et des voies gas-tro-intestinales, on peut utiliser les p-menthanes 3-substitués de l'invention dans divers médicaments administrés par voie orale, pulvérisations pour le nez et la gorge, et compositions à 10 usage externe, en particulier, lorsqu'on désire lutter contre l'irritation. Sn particulier, on peut incorporer les composés de l'invention à des médicaments anti-acides et facilitant la digestion tels que ceux à base de bicarbonate de sodium d'oxyde de magnésium, de carbonate de calcium ou de magnésium, d'hydroxyde d' 15 aluminium ou de magnésium ou de trisilicate de magnésium. Dans de telles compositions, on ajoute généralement de 0,10 à 2,0 % en poids de composés. On peut également incorporer les p-menthanes 3-substitués dans des compositions analgésiques administrées par voie orale 20 contenant par exemple de l'acide acétylsalicylique ou ses sels, et des médicaments provoquant une décongestion nasale,-en particulier, ceux contenant de l'éphédrine. Préparations de tabac. On peut incorporer les agents rafraîchissants de l'invention 25 directement à du tabac, pour qu'il donne une sensation de fraîcheur lorsqu'on le fume, mais sans apporter l'odeur forte caractéristique associée au tabac et aux cigarettes mentholés. Ces compositions ont une durée de conservation prolongée contrairement aux produits mentholés. Cependant, les composés de -l'invention 30 sont particulièrement utiles dans les filtres pour pipes ou cigarettes, et en particulier, dans les cigarettes à bouts-filtres. On imprègne simplement le tampon de matière filtrante qui peut être constituée d'une quelconque des matières connues telles que l'acétate de cellulose, le papier, le coton, l'ot. -cellulose ou 35 des fibres d'amiante, d'une solution de l'agent rafraîchissant et on sèche pour déposer l'agent rafraîchissant dans le tampon filtrant. Lorsqu'on fume la cigarette, elle provoque une sensation rafraîchissante agréable dans la bouche. Une quantité d'agent rafraîchissant aussi faible que 0,02 mg. est efficace. 40 Les composés et compositions de l'invention sont illustrés 72 03598 ii 2127011 par les exemples suivants dans lesquels toutes les températures sont exprimées en °C. EXEMPLS I Savon à barbe en aérosol. 5 On réalise une composition de savon à barbe en aérosol selon la formule suivante : Acide stéariaue 6,3 % Acide laurique 2,7 % 'ïriéthanolamine 4,6 % 10 Carboxyméthylcellulose sodique 0,1 % Sorbitol 5»0 70 Parfum 0,4 % Eau qsp. 100 • On prépare la composition en fondant les acides dans l'eau, 15 en ajoutant la triétlianolamine, en refroidissant, et en ajoutant les autres constituants. On ajoute alors au mélange 4,0 % de 3-hy-droxyméthyl p-menthane par rapport au poids total. On conditionne ensuite la composition dans un emballage pour aérosol, en utilisant comme propulseur, du butane sous pression. 20 lorsqu'on l'utilise pour le rasage, cette composition provo que une sensation fraîche sur le visage. âSŒKPLE II Lotion après-rasage. On prépare une lotion après rasage ayant la composition 25 suivante en dissolvant les ingrédients dans le liquide, en refroidissant, et en filtrant : Ethanol dénaturé 75 50 70 Phtalate de diéthyle 1,0 70 Propylèneglycol 1,0 % 50 Acide lactique 1,0 > Parfum 3,0 % Eau qsp. 100. On ajoute à cette lotion de base, 4,0 >0 en poids de 3-hy-droxyméthyl p-menthane par rapport au poids total. 35 Lorsqu'on applique cette lotion sur le visage, on observe un effet rafraîchissant après un bref délai. •3"h'.;,;PT,TI III Eaude toilette• On prépare une eau de toilette ayant la composition sui- 40 vante : 72 03598 12 2127011 Ethanol dénaturé 75,0 c/° Parfum 5 >0 % Eau qsp . 100 . On. ajoute à cette composition, 3,0 % par rapport au poids 5 total de 3-C2-hydroxy n-propyloxy) p-menthane. Gomme dans le cas de la lotion après-rasage, on observe un effet rafraîchissant très net sur la peau lorsque l'effet rafraîchissant attribuable à l'évaporation du support alcoolique a disparu. 10 KXKfiPLE IY Composition déodorante. On prépare une composition déodorante permettant de réaliser un aérosol sous pression avec un propulseur approprié, ayant la composition suivante : 15 Ethanol dénaturé "96,9 % Hexachlorophène 2,0 % Llyristate d'isopropyle 1,0 c/q Parfum 0,1 °/o On ajoute à la composition, 1,3 en poids de 3-allylmenthol. 20 L'application à la peau de cette composition provoque une sensation de fraîcheur nette. TTCKf.-pLE Y Shampooing. On disperse 10 g. d'éther de laurylsulfate de sodium dans 25 90 g. d'eau en utilisant un agitateur à grande vitesse. On ajoute à la dispersion, 3,3 > en poids de 3-( 1-bydroxyéthyl) p-menthane. Le lavage de Xa chevelure avec ce shampooing provoque une sensation rafraîchissante sur le cuir chevelu. T'TXTif.iPIiE YI 30 Eau de Cologne solide. On prépare one eau de Cologne solide selon la recette suivante : Ethanol dénaturé 74,5 °/° Propylèneglycol 3,0 % 35 Stéarate de sodium 5,0 % Parfum 5,0 c/o Eau qsp . 100. On dissout le stéarate de sodium en l'agitant dans un mélange chaud d'éthanol, de propylèneglycol et d'eau. On ajoute le parfum 40 à la solution, puis 3,0 % d1 éthylmenthol, et on laisse refroidir 72 03598 13 2127011 le mélange sous forme d'un "bloc cireux. Lorsqu'on l'applique sur le front, on obtient un effet rafraîchissant prolongé. EXEMPLE VII 5 Collyre. On prépare un collyre contenant les ingrédients suivants : Hamamélis 12,95 % Acide borique 2,00 % Borate de sodium 0,50 % Allantoïne 0,05 % Acide salicylique 0,025% Chlorobutol 0,02 % Sulfate de zinc 0,004% Eau qsp. 100. 15 On ajoute à la composition, 0,006 % par rapport au poids total, de 5-(2-hydroxyéthoxy) p-menthane. Lorsqu'on l'utilise comme bain d'oeil, on observe une sensation de fraîcheur sur le globe oculaire et les paupières. EXEMPLE VIII 20 Collutoire. On prépare une solution concentrée de collutoire ayant la composition suivante : Ethanol 5,0 % Borax . 2,0 % 25 Bicarbonate de sodium ~ 1,0 % Glycérol 10,0 % Arôme 0,4 % Thymol 0,03% Eau qsp. 100. 50 On ajoute à la composition, 0,1 % de 3-allylmenthol. Lorsqu'on le dilue avec environ 10 fois son volume d'eau, et qu'on l'utilise pour se rincer la bouche, on constate une sensation de fraîcheur prolongée. EXEMPLE IX 35 Pat e dent if rie e. On mélange, avec un mélangeur, les ingrédients suivants : Phosphate dicalcique 48,0 % Laurylsulfate de sodium 2,5 % Glycérol 24,8 % Carboxyméthylcellulose sodique 2,0 % 40 Arôme d'agrume 1,0 % 72 03598 14 2127011 Saccharinate de sodium 0,5 % Eau qsp. 100. Lorsque le mélange est presque terminé, on ajoute dans le mélangeur, 0,5 % en poids de J-Cl-iiydroxyéthyl) p-menthane. 5 Lorsqu'on l'utilise comme pâte dentifrice, on observe une sensation de fraîcheur dans la bouche. EXEMPLE X Cure-dent. On imprègne la pointe d'un cure-dent en bois, d'une solution 10 alcoolique de concentration suffisante pour déposer 0,08 mg. de 5-(2-hydroxyéthoxy) p-menthane. On sèche alors le cure-dent imprégné. Lorsqu'on le place sur la langue, on n'observe aucun goût, cependant après un bref délai, on constate une nette sensation de fraîcheur. 15 KXWPLE XI Boisson non alcoolisée. On prépare une boisson non alcoolisée concentrée ayant la composition suivante : Jus d'orange pur 60,0 % 20 Saccharose 10,0 % Saccharine 0,2 % Arôme d'orange 0,1 % Acide citrique 0,2 % Dioxyde de soufre traces 25 Eau qsp. 100. On ajoute au concentré 0,05 % de 3-hydroxyméthyl p-menthane. On dilue le concentré avec de l'eau et on le goûte. On obtient une saveur d'orange laissant une sensation fraîche agréable. EXEMPLE XII 30 £onbons. On fait fondre soigneusement ensemble, en présence d'une trace d'eau, 99,5 % de saccharose et 0,5 % d'acide citrique. Juste avant de couler la masse fondue, sur une plaque froide, on y mélange 1,5 % de méthylmenthol. On coule alors la masse fondue. On r 35 obtient des bonbons provoquant une sensation nette de fraîcheur dans la bouche. EXEMPLE XIII Bonbons à la menthe. On ajoute à 40°C., de l'eau à du sucre glace pour former une 40 pâte dure. On mélange à la pâte 0,05 % de 3-(l-hydroxy n-propyl) 72 03598 15 2127011 p-menthane et on laisse reposer le mélange. On obtient une masse sucrée molle, produisant dans la bouche, la sensation de fraîcheur caractéristique de la menthe poivrée, mais ne possédant ni la saveur, ni l'odeur de la menthe. Chewing-gum. On lave à l'eau courante, pendant 168 heures, des tablettes de chewing-gum du commerce pour éliminer tous les arômes solubles dans l'eau. Après ce lavage, la base du chewing-gum ne présente 10 ni saveur ni odeur de menthe détectables. On malaxe alors la base du chewing-gum avec 5,0 % de 3-éthylmenth.ol. lorsqu'on le compare à la base de chewing-gum extraite à l'eau, le produit final ne présente aucune modification appréciable de saveur, mais produit dans la bouche, line nette sensation de fraîcheur. 15 -RYmTPT.T: YV Tabac pour cigarette. On pulvérise du tabac pour cigarette d'une marque du commerce avec une solution dans l'éthanol de 3-méthylmenthol et on l1 utilise pour rouler des cigarettes contenant environ chacune 4-0 20 microgrammes de composé actif, lorsqu'on fume cette cigarette, imprégnée, on constate la sensation de fraîcheur dans la bouche caractéristique des cigarettes mentholées, mais aucune odeur autre que celle normalement associée au tabac. 25 Bouts, filtres de cigarettes. On imprègne le bout filtre de cigarettes d'une marque du commerce d'une solution dans l'éthanol de 3-(2-hydr oxy éthoxy) p-menthane, en quantité suffisante pour déposer dans le filtre 0,02 mg. de composé actif, lorsqu'on fume ces cigarettes à bout 30 imprégné, on observe une sensation de fraîcheur nette dans la bouche. 5 EXEiiiPlE XIV EXEMP1E XVI EXElâPlE XVII On broie ensemble les ingrédients suivants 35 Carbonate de magnésium Sorbitol Saccharine Talc 49,5 % 49,4 % 0,1 % 1,0 % Pendant le broyage, on ajoute au mélange 0,5 % de 3-hydroxy-40 méthyl p-menthane. Après mélange, on réalise des comprimés de 0,5g. 72 03598 16 2127011 Lorsqu'on avale ces comprimés, après un bref délai, on observe une nette sensation de fraîcheur dans l'estomac. EXEMPLE XVTII Pommade_antise^ti^ue. 5 On prépare une pommade ayant la composition suivante : bromure de cétyltriméthyl-ammonium 4,0 ïo Alcool cétylique 6,0 % Alcool stérylique 6,0 % Paraffine blanche 14,0 yô 10 Huile minérale 21,0 % Eau qsp. 100. On mélange les constituants, on chauffe à 40°C., et on émul-sifie avec un mélangeur à grande vitesse. On ajoute pendant le mélange 0,5 % de 3-méthylmenthol. 15 Lorsqu'on applique la pommade à la peau, elle provoque une nette sensation de fraîcheur. ZXTMPLE XIX On prépare un liquide de démaquillage ayant la composition 20 suivante : Laurylsulfate de triéthanolamine 1,0 % Glycérol 2,0 % Parfum 0,95% Eau qsp. 100. 25 On ajoute à ce liquide, 1,0 % de 3-(2-hydroxyéthoxy) p-men thane. On trempe dans ce liquide, un tissu en papier. Lorsqu'on frotte la peau avec le tissu imprégné, on observe après un bref délai, une sensation de fraîcheur. Les exemples ci-dessus illustrent la gamme de composés et 50 de compositions entrant dans le cadre de l'invention, mais n'ont aucun caractère limitatif. De nombreux autres composés répondant à la formule générale conviennent tout aussi bien dans les compositions des exemples I à XIX, et l'effet physiologique rafraîchissant obtenu avec les composés de l'invention rend leur 35 utilisation souhaitable dans une grande diversité de compositions où un tel effet est utile. 72 03598 17 2127011 BEffEHDICATIQHB 1. Composition capable de stimuler les récepteurs sensibles au froid du système nerveux de l'organisme humain, contenant une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au 5 froid et un de ses véhicules, caractérisée en ce que ce stimulant est un p-menthane 3-substitué de formule : hydroxyle ; et Y, lorsque X représente un atome d'hydrogène, re-10 présente un groupe -CHOHR* ou -OC^jL^OE, dans lequel E' représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique comportant jusqu'à 8 atomes de carbone, et n est Ton nombre entier compris entre 1 et 4- ; et Y, lorsque X représente un radical hydroxyle, est 15 tin radical aliphatique comportant jusqu'à 8 atomes de carbone. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que X représente un atome d'hydrogène et Y un groupe -OC^H^OH ou -CHOHR', E' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en à C^, et n est égal à 1 ou 2. 20 3» Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que X représente un radical hydroxyle et Y un radical alkyle en C1 à C^ ou alcényle en C^ à C^. 4-. Composition pouvant être ingérée capable de stimuler les récepteurs sensibles au froid des terminaisons nerveuses de la 25 bouche et des voies gastro-intestinales, caractérisée en ce qu* elle contient un support comestible et une quantité efficace d* un stimulant des récepteurs sensibles au froid selon la revendication 1. 5- Composition pour application locale à l'organisme humain 50 capable de stimuler les récepteurs sensibles au froid des terminaisons nerveuses de la peau, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un support convenant en pharmacie et d'une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, selon la revendication 1. 35 6. Tissu de démaquillage, caractérisé en ce qu'il est cons 72 03598 18 2127011 titué d'un support fibreux imprégné d'un liquide contenant une quantité efficace d'un' stimulant des récepteurs sensibles au froid selon la revendication 1. 7. Filtre pour tabac, caractérisé en ce qu'il est constitué 5 d'un tampon filtrant imprégné d'une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid selon la revendication 1. 8. Préparation de tabac, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un tabac imprégné d'une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid selon la revendication 1. 10 9. Cure-dent enduit ou imprégné d'une quantité efficace d' un stimulant des récepteurs sensibles au froid selon la revendication 1. 10. Composition comestible, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une base comestible, d'un arôme ou d'un colorant et 15 d'au moins un composé choisi parmi : le 3- ( 2-hydroxyéthoxy) p-menthane ; le 3-hydroxyméthyl p-menthane ; le 3-méthylmenthol. 11. Boisson, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une 20 base potable, d'un arôme ou d'un colorant et d'au moins un des composés choisi parmi : le 3-(2-hydroxyéthoxy) p-menthane ; le 3-hydroxyméthyl p-menthane ; le 3-méthylmenthol. 25 12. Lotion, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un support aqueux, alcoolique ou aqueux et alcoolique, d'un adjuvant choisi parmi un colorant, un antiseptique et un parfum, et au moins un composé choisi parmi : le 3-(2-hydroxyéthoxy) p-menthane ; 30 le 3-hydroxyméthyl p-menthane ; le 3-méthylmenthol. 13* Dentifrice, caractérisé en ce qu'il est constitué d'un abrasif, d'un détersif ou d'un agent moussant, et d'au moins un composé choisi parmi : 35 le 3-(2-hydroxyéthoxy) p-menthane ; le 3-hydroxyméthyl p-menthane ; le 3-méthylmenthol. 14. Préparation de toilette, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une base oléagineuse et d'au moins un des composés 40 choisi parmi : 72 03598 19 2127011 le 3-(2-hydroxyéthoxy) p-menthane ; le 3-hydroxyraéthyl p-menthane ; le 3-méthylmenthol. 15« Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle 5 est constituée d'un anti-acide et d'au moins un composé choisi parmi : le 3-(2-hydroxy.éthoxy) p-menthane ; le 3-hydroxyméthyl p-menthane ; le 3-méthylmenthol. 10 16. Tissu de démaquillage, caractérisé en ce qu'il est cons titué d'un support fibreux imprégné d'au moins tin des composés suivants : le 3-(2-hydroxyéthoxy) p-menthane ; le 3-hydroxyméthyl p-menthane ; 15 le 3-méthylmenthol. 17» Article ou composition contenant du tabac et au moins un composé choisi parmi : le 3-(2-hydroxyéthoxy) p-menthane ; le 3-hydroxyméthyl, p-menthane ; 20 le 3-méthylmenthol. 18. Composition de savon, caractérisée en ce qu'elle contient vm agent tensio-actif et au moins un composé choisi parmi : le 3-(2-hydroxyéthoxy) p-menthane ; le 3-hydroxyméthyl p-menthane ; 25 le 3-méthylmenthol. 19. Procédé pour stimuler les récepteurs sensibles au froid du système nerveux de l'organisme humain, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre au contact des récepteurs sensibles au froid une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au 30 froid selon la revendication 1.