FR 2119067 A1 19720804 FR 7146445 A 19711223 71 4644S -1- 2119067 la présente invention concerne une nouvelle classe da composés chimiques qu'on peut décrire d'une manière générale comme des 2-ami nométhyl-4- ,6-dihalogénophénols substitués et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Elle a aussi 5 pour but de décrire de nouveaux procédés pour la préparation des 2-aminométhyl-4,6-dihalogénophénols substitués. Les études pharmacologiques indiquent que les présents produits sont des agents diurétiques et salurétiques efficaces qui peuvent être utilisés dans le traitement de conditions asso-10 ciées à la rétention d'électrolytes et de fluides et à l'hypertension. Quand ils sont administrés à des doses thérapeutiques dans des véhicules classiques, les présents produits réduisent efficacement la quantité d'ions sodium et chlorure dans le corps, abaissent les excès dangereux de quantités de fluides à des'ni-15 veaux acceptables et, en général, atténuent les conditions habituellement associées à l'oedème et à l'hypertension. Les 2-ami nométhyl-4,6-dihalogénophénols substitués de la présente invention sont des composés ayant la formule développée suivante : 1 dans laquelle X est un radical alcoyle, par exemple alcoyle 30 inférieur comme méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, etc, ou alcoxy, par exemple alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, 2 4- n-propoxy, n-butoxy, etc, ou hydroxy; X et X sont des halogènes identiques ou différents choisis parmi le chlore, le brome, l'iode ou le fluor, etc, et X^ est de l'hydrogène, un radical alcoyle, 35 par exemple alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, etc, ou alcoxy, par exemple alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, n-propoxy, n-butoxy, etc. Sont inclus aussi, les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, de préférence 71 46445 «*> —£1 — 2119067 les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables dérivés d'un acide non toxique pharmaceutiquement acceptable comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide suifurique, l'acide méthanesulfonique, 5 l'acide iséthionique et les acides du même genre; des sels peuvent être préparés aussi à partir des bases de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et les bases du même genre. ïïn mode de réalisation préféré de la présente invention "10 concerne les 2-ami nométhyl-4-,6-dihalogénophénols disubstitués en 3,5 ayant la formule développée suivante : OH 20 5 dans laquelle X est un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, eto, ou alcoxy inférieur comme méthoxy et les radicaux n du même genre; X est un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, etc, ou alcoxy inférieur comme méthoxy et les ra-25 dicaux du même genre et X^ et X® sont des halogènes comme le chlore, le brome, l'iode ou le fluor, etc; et leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Cette classe de composés présente une-activité diurétique et saluréti-que particulièrement bonne et représente un sous-groupe préféré 30 de composés selon la présente invention. Les 2-aminométhyl-4,6-dihalogénophénols substitués (I) peuvent être préparés par l'un des deux procédés suivants : (1) on traite un 3,5-dihalogéno-2-hydroxy-N-(benzyle substitué)-carboxamide substitué (II) avec une solution aqueuse en présence 35 d'un catalyseur ou (2) on soumet une 2-hydroxy-3,5-dihalogéno-benzaldoxime (III) à une réduction. Le premier des procédés mentionnés ci-dessus pour préparer les 2-aminométhyl-^,6-dihalogénophénols substitués (I) de la bad original 71 46445 -5- 2119067 présente invention comprend le traitement d'un [3,5-dihalogéno-2-hydroxy-ïï-(benzyle substitué)]carboxamide substitué (II, ci-après) avec une solution aqueuse en présence d'un acide, de préférence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide 5 bromhydrique, l'acide suifurique, l'acide iodhydrique, etc; en plus des acides minéraux, des bases peuvent être utilisées aussi, par exemple les bases de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodim, l'hydroxyde de potassium, etc. Tout solvant qui est inerte ou sensiblement inerte envers les corps en réaction peut être 10 utilisé, comme l'éthanol, l'acide acétique, etc. La réaction peut être conduite à une température comprise entre 20°C environ et 110°C environ pendant un laps de temps compris entre 15 minutes environ et 5 heures environ;toutefois, la réaction est généralement conduite à la température de reflux du solvant particulier 15 utilisé pendant un laps de temps compris entre une heure environ et une heure et demie environ. L'équation suivante illustre cette réaction utilisant un acide minéral, HR , comme catalyseur : OH OH OH 4- ( ® 1® 4- [ pHHR . 17 CH-NH 1 CH0HH0 2 hr1/h2o r V 2 5 —^ y Y 22 > x3 /W X1 X2 25 II Ib 12 3 4- où X , X , et X sont tels que définis ci-dessus; R est un radical acyle, par exemple formyle, halogénoacétyle comme chloro-30 acétyle et les radicaux du même genre, carbamoyle, aroyle monocyclique comme benzoyle et les radicaux du même genre, aroyle monocyclique hydroxylé comme o-hydroxybenzoyle et les radicaux du même genre ou trihalogénométhylcarbonyle comme trichlorométhyl-carbonyle et les radicaux du même genre et R w est l'anion déri-35 vé d'un acide, par exemple d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sul-furique, etc. Le produit est habituellement obtenu sous la forme d'un sel d'addition d'acide et 1'aminé libre peut être produite par des techniques connues de neutralisation. 71 46445 2119067 10 Le deuxième procédé pour préparer les 2-aminométhyl-4,6-dihalogénophénols substitués (I) de la présente invention consiste à soumettre une 2-hydroxy-3,5-dihalogénobenzaldoxime substituée (III, ci-après) à uhe réduction, par exemple par hydrogénation comme une hydrogénation catalytique utilisant un métal noble comme le rhodium, le ruthénium, etc, de préférence sur un support comme du carbone ou un support du même genre. La réduction est généralement conduite en utilisant comme solvant un alcanol inférieur comme l'éthanol, le méthanol ou un alcool du même genre en présence d'un acide minéral comme l'acide sulfu-rique et les acides du même genre. L'équation suivante illustre ce procédé : ïî=N0H Réduction HR' -5> © 1 © CH0NH,R 1 1^ * X1 •CHgBBg 20 III Ib 1 -rr2 3 4 1 où X , Jr, X , X et E u sont tels que définis ci-dessus. Le produit est habituellement obtenu sous la forme d'un sel d'addition d'acide et 1'aminé libre peut être produite par des tech-25 niques connues de neutralisation. Les [3,5-dihalogéno-2-hydroxy-ÎT-(benzyle substitué)]-carboxamides substitués (II, ci-dessus) utilisés comme matières de départ dans la préparation des 2-aminométhyl-/l-,6Tdihalogéno-phénols substitués (I) sont préparés en traitant un 2,4-dihalogé-30 nophénol substitué de manière appropriée (IT, ci-après) avec un N-hydroxyméthylcarboxamide, par exemple la N-hydroxyméthylurée, un 2-halogéno-N-hydroxyméthy1acétamide comme le 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide et les composés du même genre, un N-hydro-xymétbyl arylcarboxamide monocyclique comme le N-hydroxyméthyl-35 benzamide et les composés du même genre, le N-hydroxyméthyl- salicylamide et les composés du même genre ou un N-bydroxyméthyl trihalogéno-acétamide comme le N-hydroxyméthyltrichloro-acétamide et les composés du même genre en présence d'un acide minéral fort 71 46445 -5- 2119067 comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et les acides du même genre. On peut conduire la réaction en utilisant comme solvant un excès de l'acide minéral utilisé ou avec un solvant qui est inerte ou sensiblement inerte envers les corps en réaction utilisés, par exemple un alcanol inférieur comme l'éthanol et les alcools du même genre ou un acide alcanoïque inférieur comme l'acide acétique et les acides du même genre. L'équation suivante illustre ce procédé 10 15 hoch2nhr Xe CHINER cL IV II 20 25 35 où X^, 2 3 4- X , X-% X et R sont tels que définis ci-dessus. Les 2-hydroxy-3,5-dihalogénobenzaldoximes substituées (III, ci-dessus) utilisées dans le deuxième des procédés mentionnés ci-dessus peuvent être préparées en traitant un 2-hydroxy-3,5-dihalogénobenzaldéhyde substitué (V, ci-après) avec un halo-génhydrate d'hydroxylamine comme le chlorhydrate d'hydroxylamine et les composés du même genre en présence d'une base comme l'acétate de sodium et les composés du même genre. La réaction est conduite commodément au point d'ébullition du solvant particulier utilisé. L'équation suivante illustre ce procédé : 30 CHO HOÏÏH, CH=ÏT0H V III 71 46445 -6- 2119067 10 où X , 2, x- 3 4 v et X sont tels que définis ci-dessus. Les 2,4-dihalogénophénols substitués (IV) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus, par exemple en traitant soit un phénol substitué monohalogéné (VI) soit un phénol n'ayant pas de substituants halogéno (VII) avec un agent d'halogénation comme le chlorure de sulfuryle, le chlore gazeux, le brome, l'iode en présence d'oxyde mercurique ou d'une matière du même genre. N'importe quel solvant qui est inerte ou sensiblement inerte envers les corps en réaction peut être utilisé, comme le chloroforme, le benzène et les solvants du même genre. L'équation suivante illustre ce procédé : 15 20 Agent d'halogénation VII VI Agent d'halogénation 25 30 IV où X1, X2, X5 et X^ sont tels que définis ci-dessus. Les 2-hydroxy-3,5-dihalogénobenzaldéhydes substitués (Va) utilisés dans la préparâtiondes 2-hydroxy-3,5-dihalogéno-35 benzaldoximes substituées (III) peuvent être préparés en traitant un 2-hydroxybenzaldéhyde substitué de façon appropriée (VIII) avec un agent d'halogénation comme du chlorure de sulfuryle, du chlore gazeux, du brome, etc, dans un solvant inerte comme le 71 46445 -7- 2119067 10 15 chloroforme, le benzène, etc. L'équation suivante illustre le procédé pour introduire deux substituants halogéno identiques; toutefois, il y a lieu de comprendre que les 2-hydroxybenzaldéhydes ayant déjà un substituant halogéno dans l'une des positions 2 4 X et X peut être traité d'une manière similaire pour donner des 2-hydroxy-3,5-dihaloeénobenzaldéhydes dans lesquels les subs- 2 ' 4 tituants halogéno X et X sont différents. OH CHO Agent d'halogénation ,1 * z3/ VIII Va 12 3 où X , X et I sont tels que définis ci-dessus. 20 Les exemples qui suivent illustrent les 2-aminométhyl- 4,6-dihalogénophénols substitués (I) de la présente invention et les procédés par lesquels ils sont préparés. Toutefois, les exemples sont seulement illustratifs et il sera évident pour l'homme de l'art que tous les produits englobés par la formule I 25 ci-dessus peuvent aussi être préparés d'une manière analogue en substituant les matières de départ appropriées à celles spécifiées dans les exemples. Exemple 1 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-5-méthylphénol 30 Etape A 2-chloro-N-(3 « 5-dichlor o-2-hydroxy-6-mé thylb en zyl ) -acétamide Un mélange bien pulvérisé de 2,4-dichloro-5-méthylphénol (8,85 g, 0,05 mole) et de 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide (6,15 g, 0,05 mole) est ajouté, par portions, tandis qu'on agite * 35 et qu'on refroidit de manière à maintenir la température interne au-dessous de 20°C, à de l'acide sulfurique concentré (50 cm^). Le mélange est ensuite agité à 25°C environ pendant 20 heures, versé sur de la glace (200 g environ) pour donner du 2-chloro- 71 46445 -8- 2119067 N-(3,5-dichloro-2-hydroxy-6-méthylbenzyl)acétamide brut. Etape B : Chlorhydrate de 2-aminométhyl-3-iaéthyl-4 On dissout du 2-chloro-N-(3,5-dichloro-2-hydroxy-6-5 méthylbenzyl)acétamide dans de l'éthanol absolu (100 cm^) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (30 ci^). Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure 1/2, refroidi à -20°C et le précipité est recueilli, lavé avec de l'éthanol absolu et séché à 60°C. La matière solide séchée est recristallisée à partir d'un 10 mélange d'éthanol absolu et d'acide chlorhydrique concentré (2:9) pour donner 3,7 g de chlorhydrate de 2-ami nomé thyl-4,6-di chloro-3-méthylphénol, point de fusion 260-260,5°C. Analyse élémentaire pour CgH^C^NO .HC1 : Calculé : C 39,62; H 4,16; N 5,78; 15 Trouvé : C 39,87; H 4,30;'N 5,76. Exemple 2 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichlororésorcinol Etape A : 2-chloro-H-(3 « 5-dichloro-2,6-dihydroxybenzyl ) -acétamide 20 En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, Etape A, et en substituant du 4,6-dichlororésorcinol (8,95 g, 0,05 mole) au 2,4-dichloro-5-méthylphénol décrit dans cet exemple, on obtient du 2-chloro-N-(3,5-dichloro-2,6-dihydroxy-benzyl)acétamide brut (12,65 g), point de fusion 170-178°C. La 25 recristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (1:1 ou 2:1) donne du 2-chloro-N-(3,5-dichloro-2,6-dihydroxybenzyl)-acétamide sensiblement pur, point de fusion 190,5-191°C. Analyse élémentaire pour C^HgCl^NOj : Calculé : C 37,99; H 2,83; N 4,92; 30 Trouvé : C 38,34; H 3,11; N 4,89. Etape B : Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichlororésorcinol On chauffe au reflux du 2-chloro-N-(3,5-cLichloro-2,6-dihydroxybenzyl)acétamide (4,26 g, 0,015 mole) dans un mélange d'éthanol (40 cm^) et d'acide chlorhydrique concentré (20 cm^) 35 pendant 1 heure 1/2 pour obtenir 21,2 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichlororésorcinol, point de fusion 250-251°C. Analyse élémentaire pour C^HyClgNOg: Calculé : C 34,39; H 3,30; N 5,73; Trouvé : C 34,63; H 3,52; N 5,82. 71 46445 -9- 2119067 Exemple 5 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diéthylphénol Etape A : 4—chloro-3,5-diéthylphénol On dissout du 3,5-diéthylphénol ("16,0 g, 0,106 mole) 5 dans du chloroforme (100 cm^). A cette solution, on ajoute, à 20°C, en agitant, du chlorure de sulfuryle fraîchement distillé (14,8 g, 0,1 mole) dans du chloroforme (20 cm^). On agite le mélange pendant 20 heures à 20°C. On évapore le solvant et on maintient l'huile résiduelle à -25°C pendant 20 heures et elle 10 se solidifie. On recristallise la matière solide à partir de li-groïne pour obtenir 11,2 g de 4-chloro-3,5-diéthylphénol, point de fusion 58-62°C. Pour analyse, un petit échantillon est recristallisé à partir d'hexane pour donner du 4-chloro-3,5-diéthyl-phénol sensiblement pur, point de fusion 63-64°C. 15 Analyse élémentaire pour G10H13C1° : Calculé : C 65,04; H 7,09; Trouvé : C 64,96; H 7,07. Etape B : 4 ,6-dichloro-3 « 5-diéthylphénol On dissout du 4-chloro-3,5-diéthylphénol (10,64 g, 20 0,058 mole) dans du chloroforme (30 cm ). La solution est chauffée à l'ébullition et du chlorure de sulfuryle fraîchement distillé (8,1 g, 0,06 mole) dans du chloroforme (10 cm^) est ajouté goutte à goutte tandis qu'on agite. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures et ensuite on ajoute du chlorure du 25 sulfuryle supplémentaire (4,58 g, 0,034 mole). On continue le chauffage au reflux pendant 2,5 heures et ensuite on maintient le mélange à 20°C pendant 20 heures. L'évaporation du chloroforme laisse une matière solide qui est recristallisée à partir de ligroïne pour donner 6,28 g de 4,6-dichloro-3,5-diéthylphénol, 30 point de fusion 46-48°C. Etape C : Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-di é thylphé nol Un mélange de 4,6-dichloro-3,5-diéthylphénol (2,77g, 0,0125 mole) et de 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide est ajouté, 35 avec agitation, en une période de 10 minutes à une solution d'acide sulfurique concentré (10 cm^) dans de l'acide acétique (20 cet). La température interne est maintenue au-dessous de 20°C par refroidissement externe. Le mélange est agité à 20°C 71 46445 -10- 2119067 pendant 18 heures 1/2 et ensuite versé dans de l'eau glacée. La couche aqueuse est décantée de la gomme blanche qui se sépare. La gomme est lavée par décantation et dissoute dans de l'éthanol 3 3 (30 cm ). On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (20 cm ) 5 et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange de réaction est évaporé à sec sous pression réduite. La matière solide résiduelle est recristallisée à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré (2:1) et ensuite à partir d'isopropanol pour donner 0,6 g de chlorhydrate de 2-amino-10 méthyl-4,6-dichloro-3;5-diéthylphénol, point de fusion 200-201°C. Analyse élémentaire pour C^H^ClgNO.HCl : Calculé : C 46,42; H 5,67; N 4,92; Trouvé : C 46,16; H ' 5,87; N 4,80. En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans 15 l'Exemple 3, Etape A, et en substituant au 3,5-diéthylphénol décrit une quantité équimolaire de 3,5-di-isopropylphénol, de 3,5-di-n-butylphénol, de 3,5-di-n-propoxyphénol et de 3,5-di-n-butoxyphénol, on obtient, respectivement, du 4-chloro-3,5-di-isopropylphénol, du 4-chloro-3,5-di-n-butylphénol, du 4-20 chloro-3,5-di-n-propoxyphénol et du 4-chloro-3,5-di-n-butoxy-phénol qui, quand ils sont substitués au 4—chloro-3,5-diéthylphénol et l'Exemple 3, Etape B, et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit, donnent, respectivement, du 4,6-dichloro-3,5-diisopropylphénol, du 4,6-dichloro-3,5-di-n-butylphénol, du 25 4,6-dichloro-3,5-di-n-propoxyphénol et du 4,6-dichloro-3,5~di-n-butoxyphénol, composés qui, quand ils sont substitués au 4,6-dichloro-3,5-diéthylphénol de l'Exemple 3, Etape C, et qu'on suit sensiblement le mode opératoire décrit, donnent, respectivement, du chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diisopropyl-30 phénol, du chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-di-n-butylphénol, du chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-di-n-propoxyphénol et du chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-=-di chloro-3,5-di-n-but oxyphénol. Exemple 4 35 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dibromo-3 On ajoute du 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide (2,5 g, 0,02 mole) à une solution refroidie de 2,4-dibromo-3,5-diméthyl-phénol dans un mélange d'acide acétique (32 cm^) et d'acide sul- 71 46445 -11- 2119067 furique concentré (8 cm ). Le mélange est&aintenu à 20°G pendant encore 45 minutes et ensuite il est versé dans de l'eau glacée. La matière solide blanche qui se sépare est lavée à l'eau et séchée à l'air. Le 2-chloro-N-(3,5-dibromo-2-hydroxy-4,6-diméthyl-5 benzyl)acétamide brut est ajouté à une solution d'éthanol (75 cm^) et d'acide chlorhydrique concentré (10 cm^). Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. La matière solide qui se sépare au refroidissement est recristallisée à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré (10:1 environ) pour 10 donner 2,1 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dibromo-3,5-diméthylphénol, point de fusion > 310°C. Analyse élémentaire pour C^H^B^NO.HCl : Calculé : C 31,29; H 3,50; N 4,05; Trouvé : C 31,19; H 3,58; N 4,02. 15 Exemple 5 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4.6-dichloro-5.5-diméthylphénol En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'Exemple 4 et en substituant du 2,4-dichloro-3,5-diméthylphénol (5,7 g, 0,03 mole) au 2,4-dibromo-3,5-diméthylphénol décrit, on 20 obtient, après recristallisation à partir d'un mélange d'éthanol à 90 % et d'acide chlorhydrique concentré (30:1), 3,8 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthylphénol, point de fusion 267-271°C. Analyse élémentaire pour CgH^ClgNO.HCl : 25 Calculé : C 42,13; H 4,71; H 5,46; Trouvé : C 42,48; H 4,79; N 5,47» Exemple 6 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3-éthyl-5-méthyl-phénol 30 En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'Exemple 4 et en substituant du 2,4-dichloro-5-éthyl-3-méthyl-phénol (4,1 g, 0,02 mole) au 2,4-dibromo-3,5-diméthylphénol décrit, on obtient, après recristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré (1:1), 3,75 g de 35 chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3-éthyl-5-méthyl-phénol, point de fusion 233-234°C (déc.). Analyse élémentaire pour C^qH^CI^NO.HCI : Calculé : C 44,39; H 5,22; H 5,18; Trouvé : C 44,50; H 5,15; N 5,23. 71 46445 -12- 2119067 Exemple 7 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-bromo-4-chloro-3,5-diméthylphénol En suivant sensiblement le-mode opératoire de l'Exemple 5 4 et en substituant une quantité équimolaire de 2-bromo-4-chloro-3,5-diméthylphénol au 2,4-dibromo-3,5-diméthylphénol décrit, on obtient, après recristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré (25:1), 3,1 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-bromo-4-chloro-3,5-diméthylphénol, point de 10 fusion 253-255°C. Analyse élémentaire pour C^H^^BrClNO.HCl : Calculé : C 35,91; H 4,02; N 4,65; Trouvé : C 35,91; H 4,08; N 4,71. ■ Exemple 8 15 Chlorhydrate de 2-affli.nométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol Etape A : 2,4-dichloro-3,5-diméthoxyphénol On dissout du 4-chloro-3,5-diméthoxyphénol (7,04 g, 0,037 mole) dans du chloroforme (100 cm^) et on ajoute du chlorure de sulfuryle (2,43 g, 0,018 mole) par portions en agitant 20 à la température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C et on continue l'agitation et le chauffage pendant 17 heures. On évapore le chloroforme pour obtenir un résidu jaune qui se solidifie par agitation et refroidissement. La recristallisation à partir de ligroïne donne 5,49 g de 2,4-dichloro-3,5-dimé-25 thoxyphénol, point de fusion 93-97°C. Analyse élémentaire pour C8H8C12°3: Calculé : C 43,08; H 3,61; Trouvé : C 43,15; H- 3,62. Etape B : Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-5,5-30 diméthoxyphénol Un mélange bien pulvérisé de 2,4-dichloro-3,5-diméthoxyphénol (5,49 g, 0,025 mole) et de 2-chloro-N-hydroxyméthyl-acétamide (3,04 g, 0,025 mole) est ajouté lentement à 20°C à un mélange agité d'acide acétique (45 cm^) et d'acide sulfurique con-35 centré (5 cm^) en une période de 20 minutes. Le mélange est agité pendant 2 heures et ensuite versé dans de l'eau glacée. La gomme blanche qui se sépare est agitée avec de l'eau glacée fraîche et se solidifie bientôt, Le 2-chloro-N-(3,5-dichloro-2-hydroxy-4,6- 71 46445 -13- 2119067 diméthoxy'benzyl)acétamide brut est recristallisé une fois à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (3:4) et ensuite - dissous dans un mélange d'éthanol (50 cm^) et d'acide chlorhydrique concentré (15 cm^). La solution est chauffée au reflux pendant 2 heures 1/2 5 et est ensuite évaporée à sec. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré (4:1) et ensuite à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther pour donner 1,35 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol , point de fusion 172-173°C. 10 Analyse élémentaire pour C^H^C^NOj.HCl : Calculé : C 37,47; H 4,19; Cl 36,86; F 4,85; Trouvé : C 36,65; H 4,37; Cl 37,12; ÏT 4,86. En suivant sensiblement le mode opératoire de l'Exemple 8, Etape A, et en substituant au 4-chloro-3,5-diméthoxyphénol dé-15 crit une quantité équimolaire de 4-fluoro-3-méthylphénol, on obtient du 2-chloro-4-fluoro-5-méthylphénol qui, quand il est substitué au 2,4-dichloro-3,5-diméthoxyphénol de l'Exemple 8, Etape B, et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit, donne du chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-chloro-4-fluoro-5-méthylphénol. 20 Exemple 9 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-5-éthyl-3-méthylphénol Du 2,4-dichloro-3-éthyl-5-méthylphénol (4,1 g, 0,02 mole) dans un mélange d'acide acétique (20 cm^) et d'acide sulfurique concentré (10 cm^) est traité avec du 2-chloro-N-hydroxyméthyl-25 acétamide (2,47 g, 0,02 mole). Après 4 heures, le mélange est versé dans de l'eau glacée (400 cm^). La matière solide qui se sépare est lavée à l'eau, séchée à 60°C et dissoute dans un mélange d'éthanol (20 cm^) et d'acide chlorhydrique concentré (10 cm^). Après chauffage au reflux pendant 90 minutes, le mélan-30 ge est refroidi. Les aiguilles incolores qui se séparent sont recristallisées à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré (4:1) pour donner 2,6 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-5-éthyl-3-méthylphénol, point de fusion 267-268°C. 35 Analyse élémentaire pour C^qEi^ jC^NO.HCl : Calculé : C 44,39; H 5,22; IT 5,18; Trouvé : C 44,35; H 5,26; N 5,20. 71 46445 -14- 2119067 Exemple 10 Chlorhydrate de 2-arni nométhyl-4,6-dichloro-3 «5-diéthoxyphénol Etape A : Chlorhydrate de 4-chloro-3,5-diéthoxyphénol On dissout du 3,5-diéthoxyphénol (20,59 g, 0,113 mole) 5 dans du chloroforme (100 ci^) et du chlorure de sulfuryle fraîchement distillé (15>3 g, 0,113 mole) dans du chloroforme 3 N (50 cm ) est ajouté goutte à goutte tandis qu'on agite à 20-55°C et le mélange est ensuite conservé à 20-25°C pendant 42 heures. L'évaporation du chloroforme laisse une huile brune qui est dis-10 tillée à la vapeur d'eau pour élimination de l'isomère 2-chloro. On recueille 5 litres de distillât à la vapeur d'eau. Le résidu de distillation est refroidi et la matière solide blanche formée est recueillie, séçhée et recristallisée à partir d'un mélange de benzène et d'hexane (2:1) pour donner du chlorhydrate de 4-15 chloro-3,5-diéthoxyéthanol, point de fusion 107,5-109°C. Analyse élémentaire pour C^qH^CIO^ : Calculé : C 55,43; H 6,05; Trouvé : C 55,61; H 6,00. Etape B : 2,4-chloro-3,5-diéthoxyphénol 20 On dissout du chlorhydrate de 4-chloro-3,5-diéthoxy- phénol (8,4 g, 0,039 mole) dans du chloroforme (100 cm^) et le mélange est chauffé à 11ébullition. Du chlorure de sulfuryle (fraîchement distillé (5,4 g, 0,04 mole) dans du chloroforme (10 cm. ) est ensuite ajouté goutte à goutte pendant 10 minutes. 25 La chaleur de réaction maintient le mélange réactionnel bouillant durant l'addition. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 10 minutes supplémentaires et maintenu à 20-25°C pendant 40 heures. Le chloroforme estévaporé et le résidu est recristallisé à partir d'éther de pétrole bouillant à de basses tempéra-30 tures pour donner 5,03 g de 2,4-dichloro-3,5-diéthoxyphénol, point de fusion 61-62°C. Analyse élémentaire pour G10H2G12°3: Calculé : C 47,83; H 4,52; Trouvé : C 47,86; H 4,82. 35 Etape C : Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diéthoxyphénol En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'Exemple 4 et en substituant du 2,4-dichloro-3,5-diéthoxyphénol 71 46445 -15- 2119067 au 2,4-dibromo-3,5-diméthylphénol décrit, on obtient, après recristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré (6:1), 0,53 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl -4, 6-dichloro-3 ,5-diéthoxyphénol , point de fusion 195-5 196,5°C. Analyse élémentaire pour C^H^NO^ .HC1 : Calculé : C 41,73; H 5,09; N 4,42; Trouvé : C 41,81; H 5,05; H 4,10. Exemple 11 10 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-bromo-4-chloro-3,5-diméthoxyphénol Etape A : 2-bromo-4-chloro-3,5-diméthoxyphénol Du brome (7,99 g, 0,05 mole) dans du chloroforme (25 cnr) est ajouté rapidement à une solution agitée de 4-chloro-"•5 3,5-diméthoxyphénol (9,43 g, 0,05 mole) et de chloroforme (150 cm^) à 20°C environ. Le brome est fixé immédiatement par addition. On continue l'agitation pendant 1/2 heure, puis le chloroforme est éliminé pour donner une huile brune qui est distillée à 132°C-135°C/0,1 mm pour donner du 2-bromo-4-chloro-3,5-diméthoxy-20 phénol. Cette huile visqueuse incolore se solidifie et est recristallisée à partir de benzène-hexane pour donner 2,58 g de 2-bromo-4-chloro-3,5-diméthoxyphénol sensiblement pur, point de fusion 64-65°C. Analyse élémentaire pour CgHgBrClQ^ : 25 Calculé : C 35,92; H 3,01; Trouvé : C 36,14; H 3,05-Etape B : Chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-bromo-4-chloro-3«5-diméthoxyphénol Un mélange bien pulvérisé de 2-bromo-4-chloro-3,5-di-30 méthoxyphénol (2,58 g, 0,097 mole) et de 2-chloro-N-hydroxy-méthylacétamide (1,19 g, 0,097 mole) est ajouté par portions à 20°C à un mélange agité d'acide acétique glacial (25 cm^) et d'acide sulfurique concentré (2,5 cm^) en une période de 10 minutes. Le mélange est agité pendant 3 heures et ensuite versé 35 dans de l'eau glacée. Le 2-chloro-N-(3-bromo-5-chloro-4,6- diméthoxybenzyl)acétamide qui se sépare est agité avec de l'eau glacée fraîche, mais ne se solidifie pas. La gomme brute est dissoute dans de l'éthanol absolu (20 cm^) et chauffée au reflux 71 46445 -16- 2119067 ■Z avec de l'acide chlorhydrique concentré (15 cnr) pendant '3 heures 1/2, puis évaporée à sec. Le résidu est trituré avec de l'éther, puis recristallisé à partir d'un mélange d'alcool isopropylique et d'éther pour donner 0,6 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-5 bromo-4-chloro-3,5-diméthoxyphénol, point de fusion 155-156°C. Analyse élémentaire pour C^H^BrClNOj.HCl : Calculé : C 32,46; H 3,63; N 4,21; Trouvé : C 32,15; H 3,81; N 4,07. En substituant au 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide de 10 l'Exemple 11, Etape B, une quantité équimolaire de N-hydroxy-méthylurée, de N-hydroxyméthylbenzamide, de N-hydroxyméthyl-salicylamide, de N-hydroxyméthyltrichloro-acétamide ou de N-hydroxyméthylformamide et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit, on obtient de la N-(3-bromo-5-chloro-2-hydroxy-15 4,6-diméthoxybenzyl)urée, du N-(3-bromo-5-chloro-3-hydroxy- 4,6-diméthoxybenzyl)benzamide, du N-(3-bromo-5-chloro-2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzyl)salicylamide, du N-(3-bromo-5-chloro-2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzyl)trichloroacétamide et du N-(3-bromo-5-chloro-2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzyl)formamide, respec-20 tivement, composés qui par traitement à l'acide chlorhydrique concentré donnent du chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-bromo-4-chloro-3,5-diméthoxyphénol. Exemple 12 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-chloro-6-iodo-3«5-diméthylphénol 25 Un mélange bien pulvérisé de 4-chloro-2-iodo-3,5- diméthylphénol (3,10 g, 0,011 mole) et de 2-chloro-N-hydroxy-méthylacétamide (1,35 g, 0,011 mole) est ajouté par portions à 20°C à tin mélange agité d'acide acétique glacial (25 cm ) et d'acide sulfurique concentré (2,5 cm^) en une période de 10 mi-30 nutes. Le mélange est agité pendant trois heures et ensuite versé dans de la glace et de l'eau pour donner du 2-chloro-Nr-(5-chloro-2-hydroxy-3-iodo-4,6-diméthylbenzyl)acétamide brut qui est dissous dans dol'éthanol absolu (30 cnr'). On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (15 cm^) et la solution est chauffée 35 au reflux pendant 3 heures et ensuite évaporée à sec. Le résidu est trituré avec de l'éther et la matière solide obtenue est re-cristallisée à partir d'un mélange d'alcool isopropylique et d'éther pour donner du chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-chloro-6-iodo-3,5-diméthylphénol. 71 46445 -17- 2119067 En substituant au 4-chloro-2-iodo-3,5-diméthylphénol de l'Exemple 12 une quantité équimolaire de 2-chloro-4-iodo-3,5-diméthylphénol ou de 4-bromo-2-iodo-3,5-diméthylphénol et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit, on obtient, res-5 pectivement, du 2-chloro-N-(3-chloro-2-hydroxy-5-iodo-4,6-dimé-thylbenzyl)acétamide et du 2-chloro-N-(5-bromo-2-hydroxy-3-iodo-4,6-diméthylbenzyl)acétamide qui par traitement avec de l'acide chlorhydrique concentré donnent, respectivement, du chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-chloro-4-iodo-3,5-diméthylphénol et du chlorhy-10 drate de 2-aminométhyl-4-bromo-6-iodo-3,5-diméthylphénol. Exemple 13 2-aminométhyl-4-,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol et chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol Etape A : 3,5-dichloro-4,6-diméthoxysalicylaldéhyde 15 Du chlorure de sulfuryle (80,0 g, 0,593 mole) dans du chloroforme (50 cm. ) est ajouté goutte à goutte en une période de 1 heure à une solution chauffée au reflux de 4,6-diméthoxysalicylaldéhyde fraîchement distillé (44,9 g, 0,247 mole) dans du chloroforme (200 cnr). Après addition de la moitié de la solution 20 de chlorure de sulfuryle, une matière solide précipite; elle se redissout quand on continue l'addition de la solution de chlorure de sulfuryle. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures. On ajoute du chlorure de sulfuryle supplémentaire (3,33 g) et le mélange est chauffé pendant une heure supplémen-25 taire et ensuite agité à 20-25°C pendant 16 heures. Le chloroforme est évaporé et le résidu de matière solide gommeuse est humidifié avec de l'éther de pétrole bouillant à basse température. Par trituration, il se forme du 3,5-dichloro-4,6-diméthoxy-salieylaldéhyde solide (49,6 g, point de fusion 105-116°C°). Un 30 échantillon pour analyse est recristallisé successivement à partir d'un mélange d'acide acétique et d'eau (3:1) et à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (3:2) et ensuite sublimé à 100°C (0,1 mm) pour donner du 3,5-dichloro-4,6-diméthoxysalicylaldéhyde sous la forme d'une matière solide jaune pâle,point de fusion 35 121-123°C. Analyse élémentaire pour C^HgC^O^: Calculé : C 43,06; H 3,21; Trouvé : C 43,19, H 3,07- 71 46445 -18- 2119067 Etape B : 5 %5-dichloro-4,6-diméthoxysalicylaldoxime IHi 3,5-dichloro-4,6-diméthoxysalicylaldéhyde (4-9,6 g, 0,198 mole) est dissous dans de l'éthanol bouillant (500 cm^) dans un ballon à fond rond de 1 litre équipé d'un condenseur 5 à reflux, d'un entonnoir à robinet et d'un agitateur. A la solution agitée chauffée au reflux, on ajoute par portions une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (27,5 g, 0,396 mole) et de trihydrate d'acétate de sodium (53,8 g, 0,396 mole) dans de l'eau (100 crn^). Un précipité se forme et on ajoute de l'eau supplémen-10 taire (25 cm^) pour le redissoudre. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. On ajoute ensuite environ 2 g de charbon décolorant et le mélange est chauffé au reflux pendant encore 1/2 heure, filtré pour élimination du charbon et on chasse l'éthanol par distillation jusqu'à ce que la solution devienne trouble. On 15 verse la solution dans de l'eau (300 cm^) pour précipiter la 3,5-dichloro-4,6-diméthoxysalicylaldoxime sous la forme d'une matière solide beige qui est recueillie et séchée dans l'air. Le produit brut est recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (3:2) pour donner 27,1 g de 3,5-dichloro-4,6-diméthoxysalicyl-20 aldoxime, point de fusion 171-174°C. Pour analyse, un échantillon est recristallisé trois fois encore à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther (3:2) pour donner le produit sous la forme d'une matière solide jaune pâle, point de fusion 173-175°C. Analyse élémentaire pour C^H^C^NO^: 25 Calculé : C 40,63; H 3,41; N 5,26; Trouvé : C 40,77; H 3,44; N 5,15. Etape C : 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol On dissout de la 3,5-dichloro-4,6-diméthoxysalicylaldoxi-me (39,8 g, 0,15 mole) dans un mélange d'éthanol absolu (500 cm^) 30 et d'acide sulfurique concentré (40 cet) et on l'hydrogène sur un catalyseur rhodium sur carbone (5 %, 3 g) sous une pression ini-tiale d'environ 2,8 kg/cm . Après deux heures, on ne note plus de chute de pression. Le mélange de réaction est filtré à travers de la terre d'infusoires et le filtrat est évaporé à sec sous pres-35 sion réduite pour donner de l'hydrosulfate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol sous la forme d'une huile jaune pâle qui se solidifie bientôt en une masse de très petites aiguilles incolores. Cette matière solide est dissoute dans de l'eau 71 46445 -19- 21 19067 ■Z (600 cm ), la solution est filtrée et rendue basique avec une solution à 28 % d'hydroxyde d'ammonium pour donner du 2-aminométhyl -4,6-dichloro-3 ,5-diméthoxyphénol sous la forme d'une poudre de couleur crème qui est mise à digérer avec deux portions 5 de 250 cm d'éthanol absolu pour donner 34,4 g de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol sous la forme d'une poudre blanche. Un petit échantillon est recristallisé à partir d'éthanol pour analyse, point de fusion 165-166°C. Analyse élémentaire pour C^H^^G^NO^ : 10 Calculé : C 42,88; H 4,40; N 5,56; Trouvé : C 42,99; H 4,39; N 5,58. Etape D : Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol Du 2-aminométhyl-4,6- dichloro-3,5-diméthoxyphénol 15 (34,4 g) est mis en suspension dans de l'éthanol absolu (150 cm^) et le mélange est agité et chauffé au bain-marie bouillant. Une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique (30 crn^) est ajoutée jusqu'à dissolution de la matière solide. La solution chaude est filtrée, le filtrat est refroidi et on ajoute de l'é-20 ther anhydre (1,5 cm^). Le mélange est maintenu à 5°C environ jusqu'à ce que la précipitation soit complète. La matière solide est recueillie et séchée sous pression réduite sur de l'anhydride phosphorique pendant 3 heures pour donner 32,5 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol, point de fu-25 sion 174-175°C. En substituant au 4,6-diméthoxysalicylaldéhyde de l'Exemple 13, Etape A, une quantité équimolaire de 4,6-diméthylsalicyl-aldéhyde et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit, on obtient du 3,5-dichloro-4,6-diméthylsalicylaldéhyde qui, 30 quand il est substitué au 3,5-dichloro-4,6-diméthoxysalicylaldé-hyde de l'Exemple 13, Etape B, et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit, donne de la 3,5-dichloro-4,6-diméthyl-salicylaldoxime, composé qui, en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'Exemple 13, Etape C, est transformé en 35 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthylphénol qui, si on le désire, peut être transformé, selon le mode opératoire de l'Exemple 13, Etape D, en chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthylphénol. 71 46445 -20- 2119067 Les nouveaux composés de la présente invention soùt des agents diurétiques et salurétiques qui peuvent être administrés à une grande variété de doses thérapeutiques dans des véhicules classiques, par exemple par' administration orale sous la forme 5 d'un comprimé ou par injection intraveineuse, Egalement, on peut faire varier entre de larges limites la dose quotidienne des produits, de 5 à 2.000 mg. Le produit est de préférence administré en doses subdivisées sous la forme de comprimés marqués contenant 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 et 500 milligrammes du principe actif 10 pour le réglage symptomatique des doses au patient à traiter. Ces doses sont très inférieures à la dose toxique ou mortelle des produits qui peuvent être administrés à aine dose journalière totale comprise entre 100 mg et 2.000 mg dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 15 Une forme de dosage unitaire appropriée des produits de la présente invention peut être administrée en mélangeant 50 milligrammes d'un 2-aminométhyl-4,6-dihalogénophénol substitué (I) ou d'un sel approprié d'un tel composé avec 149 mg de lactose et 1 mg de stéarate de magnésium et en plaçant les 200 mg de mélange 20 dans une capsule en gélatine n° 1. D'une manière similaire, en utilisant une^>lus grande quantité du principe actif et moins de lactose, on peut réaliser d'autres formes de dosage dans des capsules en gélatine n° 1 et, s'il est nécessaire de mélanger ensemble plus de 200 mg d'ingrédients, on peut utiliser des cap-25 suies plus grosses. On peut préparer des comprimés, des pilules ou d'autres présentations en doses unitaires désirées pour incorporer les composés de la présente invention par des techniques classiques et, si on le désire,- on peut incorporer ces composés dans des élixirs ou des solutions injectables par des techniques 30 bien connues des pharmaciens. Il est compris aussi dans le cadre général de la présente invention de combiner deux composés ou plus de la présente invention dans une forme de dosage unitaire ou de combiner un ou plusieurs des composés de la présente invention avec d'autres agents 35 diurétiques et salurétiques ou avec d'autres agents thérapeutiques et/ou nutritifs désirés sous la forme de doses unitaires. L'exemple suivant est inclus pour illustrer la préparation d'une forme de dosage représentative : 71 46445 -21- 2119067 Exemple 14 Capsules remplies à sec contenant 50 mk de principe actif par capsule Par capsule 5 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro- 5,5-diméthoxyphénol 50 mg Lactose 149 mg Stéarate de magnésium 1 mg Capsule (Grosseur n° 1) 200 mg 10 Le chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5- diméthoxyphénol est réduit à l'état d'une poudre n° 60 et ensuite on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers une toile filtrante n° 60 sur la poudre et les ingrédients combinés sont mélangés pendant 10 minutes et introduits dans une 15 capsule en gélatine sèche n° 1. Des capsules remplies à sec similaires peuvent être préparées en remplaçant l'ingrédient actif de l'exemple ci-dessus par l'un quelconque des autres nouveaux composés de la présente invention. 20 II sera évident d'après la description précédente que les 2-aminométhyl-4,6-dihalogénophénols substitués (I) de la présente invention constituent une classe intéressante de composés qui n'ont pas été préparés antérieurement. Il est évident aussi que les procédés décrits dans les exemples ci-dessus sont seulement 25 illustratifs et qu'on peut y apporter toutes variantes sans sortir pour autant du cadre général de l'invention. 71 46445 -22- 2119067 - REVENDICATIONS -1 - Un procédé pour préparer un composé de la formule 10 .ch2nh2 et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, où X est un radical alcoyle, alcoxy ou hydroxy; X2 et X^ sont des halo-gènes et X est de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoxy; 15 caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : 20 ch2nhr 25 dans laquelle x'', X2, X^ et X^ sont tels que définis ci-dessus et E est un radical acyle, avec une solution aqueuse en présence d'un acide ou d'une base. 2 - Un procédé selon la revendication 1 pour préparer un composé de la formule : OH 30 35 ch2nh2 5 et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, où 71 46445 -23- 2119067 7 est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; X' est un 6 8 radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et X et X sont des halogènes; caractérisé en ce qu'on traite un composé de la f ormule : 10 CHgRHE 15 25 dans laquelle X , X 7 8 X' et X sont tels que définis ci-dessus 20 et R est un radical formyle, halogéno-acétyle, carbamoyle, aroyle monocyclique ou trihalogénométhylcarbonyle avec une solution aqueuse en présence d'un acide ou d'une base. 3 - Un procédé selon la revendication 2 pour préparer un composé de la formule CH2NH2 dans laquelle x5 est un radical méthyle, éthyle ou méthoxy; 7 6 8 30 X' est un radical méthyle, éthyle ou méthoxy et X et X sont du chlore, du brome ou de l'iode; caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : 35 CHgïïHR 71 46445 -24- 2119067 dans laquelle X?, X rp g X et X sont tels que définis ci-dessus et R est un radical formyle, halogéno-acétyle, carbamoyle, aroyle monocyclique ou trihalogénométhylcarbonyle avec une solution aqueuse en présence d'.un acide ou d'une base. 5 4 - Un procédé selon la revendication 3 pour préparer le chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol, caractérisé en ce qu'on traite du 2-chloro-N-(3,5-dichloro-2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzyl)acétamide avec une solution aqueuse en présence d'un acide minéral. 10 5 - Un procédé selon la revendication 3 pour préparer le chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-5-éthyl-3-méthyl-phénol, caractérisé en ce qu'on traite du 2-chloro-N-(3,5-dichloro-4-éthyl-2-hydroxy-6-méthylbenzyl)acétamide avec une solution aqueuse en présence d'un acide minéral. 15 6 - Un procédé selon la revendication 3 pour préparer le chlorhydrate de 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthylphénol, caractérisé en ce qu'on traite du 2-chloro-H"-(3,5-dichloro-2-hydroxy-4,6-diméthylbenzyl)acétamide avec une solution aqueuse en présence d'un acide minéral. 20 7 - Un procédé pour préparer un composé de la formule : 25 CHglïHR 30 1 2 dans laquelle X est un radical alcoyle, alcoxy ou hydroxy; X 4 3 et X sont des halogènes et X est de l'hydrogène ou un radical t alcoyle ou alcoxy et R est un radical acyle; caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : OH 35 71 46445 -25- 2119067 dans laquelle , X2, X^ et X^ sont tels que définis ci-dessus avec un N-hydroxyméthylcar"boxamide en présence d'un acide minéral. 8 - Un procédé selon la revendication 7 pour préparer 5 un composé de la formule OH C 15 dans laquelle 1r est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; J? est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, 6 8 X et X sont des halogènes et R est un radical formyle, halogé-no-acétyle, carbamoyle, aroyle monocyclique ou trihalogénométhylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la for-20 mulo : OH 5 6 7 8 30 dans laquelle X , X , X' et X sont tels que définis ci-dessus avec un N-hydroxyméthylcarboxamide en présence d'un acide minéral . 9 - Un procédé selon la revendication 8 pour préparer un composé de la formule : 71 46445 -26- 2119067 C ^ 10 dans laquelle 1r est un radical méthyle, éthyle ou méthoxy; 7 6 8 X' est un radical méthyle, éthyle ou méthoxy, X et X sont du chlore, du "brome ou de l'iode et E est un radical formyle, halogéno-acétyle, carbamoyle, aroyle monocyclique ou trihalogénométhylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de 15 la formule : OH dans laquelle X^, X^, et X^ sont tels que définis ci-dessus 25 avec un N-hy dr oxymé thylc arb oxamide en présence d'un acide minéral. 10 - Un procédé selon la revendication 9 pour préparer le 2-chloro-N-(3,5-dichloro-2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzyl)-acétamide, caractérisé en ce qu'on traite du 2,4—dichloro-3,5-diméthoxyphénol avec du 2-chloro-ÎT-hydroxyméthylacétamide en 50 présence d'un acide minéral. 11 - Un procédé selon la revendication 9 pour préparer le 2-chloro-M-(3,5-dichloro-4-éthyl-2-hydroxy-6-méthylbenzyl)-acétamide, caractérisé en ce qu'on traite du 2,4-dichloro-3-éthyl-5-méthylphénol avec du 2-chloro-ÏT-hydroxyméthylacétamide 35 en présence d'un acide minéral. 12 - Un procédé selon la revendication 9 pour préparer le 2-chloro-N-(3,5-dichloro-2-hydroxy-4,6-diméthylbenzyl)-acétamide., caractérisé^ ce qu'on traite du 2,4-dichloro-3»5- 71 46445 -27- 2119067 diméthylphénol avec du 2-chloro-B"-hydroxyméthylacétamide en présence d'un acide minéral. 13 - Un procédé pour préparer un composé de la formule: 10 OH ch2ïjh2 et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, ou X 2 4 est un radical alcoyle, alcoxy ou hydroxy; X et X sont des ha-3 15 logènes et 1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoxy; caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule : 20 CH=1Ï0H 25 12 3 4 dans laquelle X , X , Xy et X sont tels que définis ci-dessus, à une réduction. 14 - Un procédé selon la revendication 13 pour préparer un composé de la .formule : 30 OH CH-NH- eL ^ 35 5 et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, où 1r n est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, X' est un 71 46445 -28- 2119067 ÇL Q radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et X et X .sont des halogènes, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule : CH=NOH 10 dans laquelle X^, X^, J? et X® sont tels que définis ci-dessus à une réduction. 15 - Un procédé selon la revendication 14 pour préparer 15 le 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3»5-diméthoxyphénol, caractérisé en ce qu'on hydrogène de la 3,5-dichloro-4,6-diméthoxysalicyl-aldoxime en présence de rhodium. 16 - Un procédé selon la revendication 14 pour préparer le 2-aminométhyl-4,6-dichloro-3,5-diméthoxyphénol, caractérisé 20 en ce qu'on hydrogène de la 3,5-dichloro-4,6-diméthylsalicyl-aldoxime en présence do^hodium. 17 - Un procédé pour préparer un composé de la formule 25 30 X X' OH Xe CH=N0H dans laquelle X est un radical alcoyle, alcoxy ou hydroxy; 2 4- 3 X et X sont des halogènes et 1r est de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoxy; caractérisé en ce qu'on traite un com- 35 posé de la formule 71 46445 -29- 2119067 CHO 10 15 12 3 4- dans laquelle X , X , 1r et X sont tels que définis ci-dessus avec un halogénhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base. 18 - Un procédé selon la revendication 17 pour préparer un composé de la formule ; OH r8 CH=N0ÏÏ 20 30 5 dans laquelle 1r est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy infé-n rieur; X' est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur 6 8 x et X et X sont des halogènes, caractérisé en ce qu'on traite 25 un composé de la formule OH X1 8 X x6 CHO 35 dans laquelle X^, X^, et X® sont tels que définis ci-dessus avec un chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base. 19 - Un procédé selon la revendication 18 pour préparer la 3,5-dichloro-4,6-diméthoxysalicylaldoxime, caractérisé en 71 46445 -30- 2119067 10 ce qu'on traite du 3,5-dichloro-4,6-diméthoxysalicylaldéhyde avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base. 20 - Un composé de la formule : ' OH ch2hh2 15 20 dans laquelle X est un radical alcoyle, alcoxy ou hydroxy; 2 11 3 X et X^" sont des halogènes et Jr est de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoxy et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 21 - Un composé selon la revendication 20 de la formule: ch2NH2 25 30 35 X 5 dans laquelle 1r est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy 7 ✓ inférieur; X' est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et X^ et X8 sont des halogènes, et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 22 - Un composé selon la revendication 21, caractérisé 5 , , n en ce que 1r est un radical méthyle, éthyle ou méthoxy; X' est un radical méthyle, éthyle ou méthoxy et X^ et X8 sont du chlore du brome, de l'iode ou du fluor. 23 - Un composé selon la revendication 22, caractérisé en ce que X^ et X^ sont des radicaux méthoxy et que X^ et X® sont du chlore. 71 46445 -31- 2119067 24 - Un composé selon la revendication 22, caractérisé 5 fi 7 en ce que Jr est un radical méthyle; X est du chlore; X' est g un radical éthyle et X est du chlore. 25 - Un composé selon la revendication 22, caractérisé 5 en ce que X^ et X^ sont des radicaux méthyle et X^ et X8 sont du chlore. 26 - Un composé de la formule OH 15 X2 1 2 dans laquelle X est un radical alcoyle, alcoxy ou hydroxy; X 4 3 et X sont des halogènes et Jr est de 1'hydrogéné ou un radical alcoyle ou alcoxy et R est un radical acyle. 20 27 - Un composé selon la revendication 26 de la formule OH 5 30 dans laquelle 1. est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy 7 inférieur; £ est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy infé- £* Q rieur et X et X sont des halogènes et R est un radical formyle halogéno-acétyle, carbamoyle, aroyle monocyclique ou trihalogéno méthylcarbonyle. 35 28 - Un composé selon la revendication 27, caractérisé 5 ,7 en ce que 1r est un radical méthyle, éthyle ou méthoxy; X' est 6 8 un radical méthyle, éthyle ou méthoxy et X et X sont du chlore du brome, de l'iode ou du fluor. 71 46445 -32- 2119067 29 - Un composé de la formule OH CH=FOH 1 2 10 dans laquelle X est un radical alcoyle, alcoxy ou hydroxy; X 4 3 et X sont des halogènes et 1r est de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoxy. 30 - Un composé selon la revendication 29 de la formule; OH 15 20 CH=N0H X" dans laquelle X^ est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, X^ et X8 sont des halogènes et X? est un radical alcoyle 25 inférieur ou alcoxy inférieur. 31 - Un composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que X^ et X^ sont des radicaux méthoxy et X^ et X8 sont du chlore. 32 - Un composé selon la revendication 30, caractérisé c rp 6 8 30 en ce que Xr et X' sont des radicaux méthyle et que X et X sont du chlore. 33 - Un composé de la formule : 35 CHO 71 46445 -33- 2119067 5 dans laquelle Jr est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy g g rp inférieur, X et X sont des halogènes et X' est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur. 34 - Un composé selon la revendication 33, caractérisé en ç- o 5 en ce que X^ et X' sont des radicaux méthoxy et que X et X sont du chlore. 35 - Un composé selon la revendication 33, caractérisé Cl) rr Q en ce que Jr et X' sont des radicaux méthyle et que X et X sont du chlore. "10 36 - Une composition pharmaceutique utile dans le trai tement de l'oedème et de l'hypertension qui comprend de 100 mg à 500 mg d'un composé de la formule : 0H 15 ~ ^2^2 X4 /K „ CHANEL 20 ^ X1 X2 1 2 dans laquelle X est un radical alcoyle, alcoxy ou hydroxy; X 4 3 et X sont des halogènes et est de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoxy, ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, et un véhicule pharmaceutiquement 25 acceptable. 37 - A titre de médicament nouveau, convenant au traitement de l'oedème et de l'hypertension, un composé selon l'une des revendications 20 à 25.