FR 2118119 A1 19720728 FR 7145227 A 19711216 71 if 5227 1 2118119 La présente invention concerne des composés de la série du prég-nane ayant une activité anesthésique intéressante. On sait, depuis longtemps, qu'un certain nombre de stéroïdes provoquent une profonde dépression du système nerveux central et 5 agissent,pharmacodynamiquement, comme des anesthésiques ou hypnotiques. Ces composés ont été l'objet d'études considérables pour tenter de découvrir des anesthésiques permettant de remplacer des substances telles que la thiopentone sodium, normalement utilisée mais dont on sait bien qu'elle est accompagnée d'un certain degré de ris-10 ques et d'inconvénients. La littérature montre que de très nombreux stéroîdes ont été étudiés à cet égard. On trouvera des revues et descriptions de quelques uns des travaux effectués, par exemple, dans l'ouvrage "Methods in Hormone Research" (Publié par Ralph I.Dorfman, Vol.III, Partie A, Academic Press, Londres et New York, 1961, pages 15 415-475); dans les ouvrages et articles de: H. Vitzel, Z. Vitamin Hormon-Fermentforsch 1959, 10., 46-74; H. Selye, Endocrinology, 1942, 30. 437-453; S.K. Figdor et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 119. 299-309 et Atkinson et al., J. Med. Chem. 1965, Une étude très complète de la littérature indique que, d'une fa-20 çon générale, les stéroîdes anesthésiques possèdent une médiocre activité et/ou de longues périodes d'induction. On a également, avec ces composés, remarqué divers effets secondaires indésirables tels que paresthésies et détérioration des veines. Les stéroïdes possédant une activité anestiîésiqœ qui ont été décrits à ce jour sont, d'une 25 façon générale, des dérivés du prégnane relativement simples, souvent hydroxylés en position 3, la tendance générale ayant été, dans ce dernier cas, d'étudier les composés 3^3-hydroxyliques plutôt que les composés 3x-hydroxyliques. La Demanderesse a maintenant découvert que certains nouveaux 30 composés de la série du 5x-prégnane possédant, entre autres, une structure 3^-hydroxy-21-acyloxy-11,20-dioxo et qui sont plus particulièrement décrits ci—après ont des propriétés anesthésiques remarquables. Les 3">-hydroxy-21-acyloxy-11 ,20-dioxo-5 *.-prégnanes précités 35 peuvent être caractérisés, d'une façon générale, comme étant des stéroïdes de la série du 5x-prégnane ayant des propriétés anesthésiques et peuvent être caractérisés, en outre, comme possédant un atome d' hydrogène en 17À ainsi qu'un groupe de formule -XR en position 21, 71 45227 2 2118119 dans laquelle XR représente un groupe de formule —OCOIt, —OCOOR, —OCOSR ou —OCONHR et R représente (a) un groupe solubilisant contenant un atome d'azote basique (par exemple un groupe hydrocarboné tel qu'un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle substitué par un groupe ami-5 no, qui peut faire partie d'un groupe hétérocyclique; ou un groupe hétérocyclique azoté); (b) un groupe nitrobenzyle, (c) un groupe alcoyle inférieur (de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple) lorsque X n'est pas —0C0—; ou (d) un groupe haloalcoyle, particulièrement un groupe haloalcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. 10 Par "série du prégnane" on entend englober non seulement les composés ayant la structure cyclique classique du prégnane mais également les composés 19—nor correspondants, la présence ou l'absence d'un groupe méthyle en position 10 ayant peu d'influence sur les propriétés anesthésiques. 15 Les anesthésiques de type 3'>"-hydroxy-21 -acyloxy-prégnane défi nis ci-dessus se sont avérés provoquer l'anesthésie avec des périodes d'induction habituellement courtes, l'action anesthésique, aux doses appropriées, étant d'une façon générale instantanée; c'est ainsi que les composés sont d'excellents anesthésiques pour provoquer une anes-20 thésie qui doit être maintenue, par exemple par un anesthésique pour inhalation tel que l'éther, l'halothane, le protoxyde d'azote, le trichloréthylène, etc.. Toutefois, les composés sont susceptibles de maintenir l'anesthésie et l'analgésie à un degré suffisant pour permettre d'effectuer diverses opérations chirurgicales sans l'aide d* 25 un anesthésique pour inhalation, le degré d'anesthésie nécessaire étant maintenu, si nécessaire, par administration répétée (ou même par administration continue). En outre, d'une façon générale, ces anesthésiques selon l'invention provoquent des effets secondaires minimes, par comparaison avec les anesthésiques stéroïdiens précédem— 30 ment décrits. Les nouveaux composés selon l'invention peuvent également servir d'agents solubilisants pour la 3à-hydroxy-5'xi-prégnane-11 ,20-dione, un anesthésique stéroïdien, de manière analogue aux composés 21-acyloxy décrits dans le brevet belge 752 165 de la Demanderesse. 35 C'est ainsi que la Demanderesse a découvert qu'il est possible, dans certains cas, de préparer des solutions de 3-x-hydroxy-5\-prégna-ne-11,20-dione, par exemple dans des solutions aqueuses d'agents ten-sio—actifs acceptables par voie parentérale contenant, comme promo— 71 45227 3 2118119 teur de solubilité, un composé selon l'invention. La 3A-hydroxy-21-iodoacétoxy-5*-prégnane-11,20-dione est un exemple important d'un tel promoteur de solubilité. De cette manière, la solubilité de la 34-hydroxy-5t-prégnane-11,20-dione peut être accrue de plusieurs fois. 5 Les composés 3o Les dérivés de 3X-hydroxy-5^-prégnane-11,20-dione ayant un 10 groupe -XR en position 21 sont des composés selon l'invention particulièrement intéressants comme anesthésiques. Un groupe de composés particulièrement préférables, selon 1* invention, est celui des composés ci-dessus dans lesquels XR est un groupe -0C0R. 15 II est préférable, particulièrement lorsque XR est 0C0R, que R soit un groupe alcoyle inférieur ( de C^ à C,_ ), un groupe phényle ou un groupe benzyle, chacun de ceux-ci étant substitué par au moins un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire; comme exemples de ces groupes alcoyle on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, buty-20 le et pentyle substitués par au moins un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire. Le substituant amino est, de façon appropriée, 12 12 un groupe de formule -NR R dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ( de C. à C.), ou bien, considérés en- 1 2 25 semble et avec l'atome d'azote adjacent.R et R représentent un groupe hétérocyclique de 5 à 6 chaînons qui peut contenir d'autres hétéroatomes, par exemple un groupe pipérazino ou morpholino qui peut éventuellement être substitué par au moins un groupe alcoyle (par exemple alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthy-30 le); comme exemples de ces groupes on citera un groupe amino, un groupe méthylamino, un groupe diméthylamino, un groupe éthylamino, un groupe diéthylamino ou un groupe N-méthylpipérazino. Il existe encore un autre groupe de composés préférés selon 1' invention, ceux dans lesquels R représente un groupe pyridyle (par 35 exemple pyrid-3-yle). On comprendra que les substituants amino permettent la formation de sels d'addition avec des acides tendant à améliorer l'hydroso-lubilité du stéroîde. Ces sels sont les chlorhydrates, bromhydrates, 71 45227 4 2118119 su^lfates, p-toluène sulfonates, méthane sulfonates, citrates, tar-trates et phosphates ainsi que d'autres sels formés avec des acides pfyysiologiquement compatibles. Comme exemples de groupes R à substitution amino, on citera les 5 groupes aminométhyle, p-aminobenzyle, diméthylaminométhyle, diéthyl aminométhyle, morpholinométhyle. Les anesthésiques de type 3-'X-hydroxy-21-acyloxy-prégnane peuvent contenir d'autres substitutions, par exemple en position 16. Comme exemples de substituants pouvant être présents en position 16 on ci-10 tera un ou deux groupes alcoyle, particulièrement alcoyle inférieur (contenant par exemple de 1 à 6 atomes de carbone), par exemple des groupes méthyle. Les composés selon l'invention peuvent, par exemple, également présenter une substitution en position 2jfy t par exemple par un 15 groupe acyloxy contenant de 1 à 9 atomes de carbone, un groupe éther ou thioéther (c 'est-ïj.-dire le reste d'un alcool, d'un phénol ou d'un thiol) contenant par exemple de 1 à 9 atomes de carbone (par exemple méthoxy), un groupe alcoyle ou cycloalcoyle contenant notamment jusqu'à 9 atomes de carbone, un groupe aryle (par exemple phényle), un 20 groupe aralcoyle (par exemple benzyle), un groupe hydroxy, un groupe thiocyanato, un groupe nitro-oxy ou un atome d'halogène. Comme exemples de substituants acyloxy (qui peuvent etre saturés ou insaturés) on citera des groupes alcanoyloxy inférieur (de C^ à C^) (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple 25 de chlore, groupes alcoxy inférieur, amino et amino substitués), des groupes aroyloxy (par exemple benzoyloxy) ou aralcanoyloxy (par exemple phénylacétoxy). Les substituants éther, qui peuvent être saturés ou insaturés, comprennent des groupes alcoxy inférieur (de C^ à Cg)> alcénoyloxy inférieur (par exemple allyloxy), cycloalcoxy (par exem-30 pie cyclohexyloxy), aryloxy^ (par exemple phénoxy) et aralcoxy (par exemple benzyloxy). Les groupes thioéther correspondant aux groupes oxygénés qu'on vient de citer sont représentatifs des substituants 2|^-thioéther. Ou bien, le substituant en 2^ peut être un groupe azido, sulfonyl-35 oxy (par exemple tosyloxy) ou un groupe acylthio. Comme exemples de groupes alcoyle, on citera particulièrement les groupes alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle et t-butyle. 71 45227 5 2118119 Comme exemple de groupe cycloalcoyle on citera un groupe cyclohexyle. Comme exemples de substituants alcanoyloxy en 2fî on citera les groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, pipéridinoacétoxy, mor-pholinoacétoxy, diéthylaminoacétoxy et chloroacétoxy. Comme exemples 5 de groupes alcoxy inférieurs, cri citera les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy et t-butoxy ainsi que les composés thio correspondants tels que les substituants aieoyl(inf.)thio, par exemple. Les substituants alcoxy inférieurs et alcoylthio inférieurs en 10 position 2fi peuvent eux-mêmes être substitués, par exemple par un ou plusieurs atome(s) d'halogène (par exemple de chlore), groupes alcoxy inférieur, carboxyle estérifié (par exemple éthoxycarbonyle), hy-droxy, amino ou amino substitué (par exemple morpholino) ou acyloxy substitué ou insubstitué (par exemple morpholinoacétoxy, chloroacé-15 toxy ou diéthylaminoacétoxy) ou hétérocyclique (par exemple tétra-hydrofuranyle). Les groupes alcoyle, cycloalcoyle et aryle peuvent également etre substitués. Les composés particulièrement préférés, selon l'invention, en vertu de leurs excellentes propriétés anesthésiques, sont î le 20 chlorhydrate de 21-aminoacétoxy-35 -prégnane-11 ,20-dione, la 21 — chloroacétoxy-3X-hydroxy-5X-prégnane-11,20-dione, la 3x-hydroxy-21-iodoacétoxy-5o(-prégnane-11,20-dione, la 3a(-hydroxy-21-morpholino -25 acétoxy-5-X-prégnane-11,20-dione, la 3.X-hydroxy-21 -diméthylaminoacé-toxy-5>\-prégnane-11,20-dione (et son citrate^ la 21 -diéthylamino-acétoxy-3,;>(-hydroxy-5X-prégnane-11,20-dione (et son citrate) ainsi que la 21 -diéthylaminoacétoxy-3 -x-hydr oxy-2/i-méthoxy-5J(-pr égnane-11, 20-dione. 30 Les anesthésiques de type 3";{-hydroxy-21-acyloxy-prégnane peuvent être mis sous toute forme appropriée, suivant les pratiques pharmaceutiques (et par "pharmaceutiques" on entend ici désigner les pratiques tant applicables à l'homme qu'à la médecine vétérinaire) généralement connues, à l'aide d'un ou plusieurs véhicule(s) ou exci-35 pient(s) pharmaceutiques. Aux fins d'anesthésie, les stéroïdes sont administrés par injection, et, ainsi, selon un de ses aspects, l'invention vise une composition anesthésique pour l'administration par voie parentérale, comprenant, à titre de principe actif, un anesthé- 71 45227 6 2118119 sique de type 3^-hydroxy-21-acyloxy-prégnane tel que défini ci-dessus dans un véhicule acceptable par voie parentérale. Si les anesthésiques de type 3X-hydroxy-21-acyloxy-20-oxo-prég-nane décrits ci-dessus sont suffisamment solubles dans l'eau (par 5 exemple les sels et particulièrement les citrates précités), on peut les présenter en solutions aqueuses (par exemple sous forme de solutions isotoniques stériles). Si les anesthésiques de type 3)(-hydroxy-21-acyloxy-20-oxo-prég-nane décrits ci-dessus sont médiocrement hydrosolubles, on peut les 10 présenter, pour l'administration par voie parentérale, dans une solution aqueuse d'un agent tensio-actif non-ionique acceptable par voie parentérale. Ces agents tensio-actifs peuvent également être utilisés même lorsque le stéroxde est suffisamment hydrosoluble, car ils peuvent réduire le risque de thrombophlébite. 15 Les agents tensio-actifs non-ioniques utilisés pour les buts vi sés par l'invention sont, d'une façon générale, ceux de type hydroso— lubie, ayant de façon appropriée une valeur d'EHL (équilibre hydro-phile/lipophile) d'au moins 9, de préférence d'au moins 12 et, avantageusement, d'au moins 13, environ. Il est préférable que la valeur 20 d'EHL de l'agent tensio-actif ne soit pas supérieure à 15 environ, bien qu'elle puisse, par exemple, être aussi élevée que 18. L'agent tensio-actif doit naturellement être physiologiquement compatible, c1 est-à-dire ne provoquer par lui-même aucun effet secondaire physiologiquement inacceptable aux doses utilisées chez l'espèce à traiter 25 (homme ou animal). Les agents tensio-actifs utilisables selon l'invention se trouvent, par exemple, parmi les agents tensio-actifs et classes de tensio-actifs suivants: - Dérivés polyoxyéthylés d'huiles glycéridiques grasses (de C^ a C20)» P&r exemple l'huile de ricin, contenant de 35 à 45 et même jus- 30 qu'à 60 groupes oxyéthylène par mole d'huile grasse. - Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 10 à 30 groupes polyoxyéthy-lène) d'alcools à longue chaîne (contenant, par exemple, de 12 à 18 atomes de carbone). - Ebhere de polyoxyéthyléné -polyoxypropylenè contenant de 15 à 35 35 groupes oxyéthylène et de 15 à 30 groupes oxypropylène. Ethers polyoxyéthylénés (de 6 à 12 atomes de carbone) d'alcoyl phénols dont les groupes alcoyle contiennent de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. 71 45227 7 2118119 - Esters d'acides gras (par exemple de à. C^g) polyoxyéthylés (contenant de 15 à 30 groupes oxyéthylène) d'anhydrides d'alcools de sucre , par exemple de sorbitan ou de mannitan. - Alcanoyl (à longue chaîne, par exemple de à C^) mono— et di-5 alcanolamides (dont les fractions alcanoliques contiennent par exemple de 1 à 5 atomes de carbone), par exemple les lauroyl mono- et diéthanolamides. - Esters polyéthylène glycoliques (contenant de 6 à 40 motifs oxyde d'éthylène) d'acides gras à longue chaîne (par exemple de 12 à 18 10 atomes de carbone) tels que le mono-oléate de polyéthylène glycol (contenant par exemple 8 motifs oxyde d'éthylène). Comme exemples d'agents tensio-actifs non-ioniques des types précités, utilisables selon l'invention, on citeras le Cremophor EL, huile de ricin polyoxyéthylée contenant environ 40 motifs oxyde d1 15 éthylène par motif triglycéride; le Tveen 80, mono-oléate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène; le Tveen 60, monostéarate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène; et le Tveen 40, monopalmitate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylè-20 ne. On utilise ici l'expression "solutions" pour désigner des liquides qui ont l'aspect de solutions vraies et sont ainsi optiquement transparents et capables de passer, par exemple, à travers un filtre micro-poreux, que ces solutions soient des solutions vraies 25 dans le sens chimique classique du terme , ou non, et que ces solutions soient stables ou métastables. C'est ainsi que le stéroïde peut être associé à des micelles. Les solutions selon l'invention, quelle que soit leur nature physique précise, se comportent comme des solutions vraies pour les buts pratiques de l'injection intraveineuse. 30 La proportion d'agent tensio-actif à utiliser dans les composi tions selon l'invention dépend de sa nàture et de la concentration en stéroïde désirée dans la composition finale. Dans les compositions préférées selon l'invention, la proportion d'agent tensio-actif est de préférence d'au moins 5% en poids et, 35 avantageusement, supérieure à 10$, en poids. Il s'est avéré qu'une proportion d'agent tensio-actif de 20$ en poids était très ap propriée, mais on peut utiliser jusqu'à 50$. Les proportions d'agent tensio-actif sont exprimées en poids, par rapport au volume total de 71 45227 8 2118119 la composition. On comprendra bien que la proportion de stéroïde qui est dissoute dans la solution aqueuse selon l'invention dépend de la nature et de la quantité de l'agent tensio-actif utilisé. D'une façon générale, 5 la composition contient au moins 1 mg/ml de stéroïde et on peut préparer des solutions contenant, par exemple, jusqu'à 7 mg/ml de stéroïde et même 10 mg/ml. Selon un mode de préparation des solutions selon l'invention, on dissout tout d'abord le stéroïde dans l'agent tensio-actif choisi, 10 par exemple en chauffant, et on dissout la solution résultante dans de l'eau. Ou bien, on peut dissoudre le stéroïde dans un solvant organique volatil ayant avantageusement un point d'ébullition inférieur à 80°C environ, qui est miscible avec l'agent tensio-actif, par exemple une cétone aliphatique inférieure volatile telle que l'acétone 15 ou la méthyl éthyl cétone, ou un hydrocarbure halogéné volatil tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 1' agent tensio-actif à cette solution, on élimine le solvant organique par évaporation, par exemple en faisant passer un courant de gaz inerte (tel que l'azote) dans la solution, et on mélange avec de 1' 20 eau la solution ainsi obtenue de stéroïde dans i'agent tensio-actif. On peut également préparer les solutions en secouant le stéroïde avec une solution aqueuse de l'agent tensio-actif. Dans tous les cas, des essais simples permettent de déterminer les proportions relatives d'agent tensio-actif nécessaires. 25 Les solutions anesthésiques selon l'invention sont, d'une façon générale, administrées par injection intraveineuse bien que, comme on le sait dans la technique de l'anesthésie, 1' injection intramusculaire puisse être préférable dans certains cas, par exemple chez les jeunes enfants. 30 Comme il est habituel dans le cas d'anesthésiques, la quantité de stéroïde utilisée pour provoquer l'anesthésie dépend du poids de l'individu à anesthésier. Pour l'administration par voie intraveineuse chez l'homme moyen, une dose de 0,5 à 30 mg/kg s'avère en général satisfaisante pour provoquer l'anesthésie, la dose préférée étant de 35 0,7 à 20 mg/kg. Il va de soi que la dose variera dans une certaine mesure suivant l'état physique du malade et suivant le degré et le temps d'anesthésie nécessaires, comme bien connu dans la technique. C'est ainsi qu'il est possible, en ajustant la dose, d'obtenir des COPY 71 45227 9 2118119 durées d'anesthésie variant d'environ 10 minutes à une heure, ou plus. Si on désire maintenir une anesthésie prolongée, on peut utiliser des doses répétées des solutions selon l'invention, ces doses répétées étant ou du même ordre ou plus faibles que la dose initiale. 5 Ou bien, on peut entreprendre une administration continue, par exemple à raison de 0,09 à 14 mg/kg/min. Lorsque les solutions anesthésiques sont administrées par voie intramusculaire, des doses plus élevées sont habituellement nécessaires. 10 Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être préparés par tout procédé approprié. C'est ainsi que, d'une façon générale, on peut préparer les composés selon l'invention par un procédé consistant à estérifier un stéroïde de la série du 5X-prégnane ayant un groupe 3^-OH ou OH protégé, un atome d'hydrogène en 10 ou un groupe 15 méthyle en 10, un groupe 11-oxo, un atome d'hydrogène en 17 La Demanderesse a découvert, par exemple, qu'on peut préparer les composés, de façon appropriée, à partir des composés 21-chloro, 20 21-bromo ou 21-iodo. La Demanderesse préfère procéder par la voie d' un intermédiaire 21-bromo qui peut être préparé à partir de 3,x-hydro-xy-5x-prégnane-11,20-dione. On effectue la bromation, par exemple, à l'aide de brome moléculaire, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, avantageusement à une température de —10 à +30°C. Il est 25 préférable d'effectuer la réaction en présence d'un catalyseur tel que le chlorure d'acétyle ou le bromure d'hydrogène dans l'acide acétique. On peut ensuite convertir le composé 21-halogéno en le composé 21-acyloxy désiré, par réaction avec un sel de l'acide carboxylique correspondant (c'est-à-dire un sel fournissant un anion XR ), tel qu' 30 un sel de métal alcalin (par exemple le sel de potassium) ou un sel d'aminé tertiaire, de manière appropriée un sel de N-méthylmorpholi-ne ou de N-éthylpipéridine ou un sel de trialcoyl ammonium (par exemple le sel de triéthylammonium). Il est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant, par exemple l'acétone ou le méthanol, avan-35 tageusement en milieu anhydre. Un autre procédé consiste à acyler le composé 21-hydroxy correspondant ayant un groupe 3«-hydroxy protégé', afin d'introduire le groupe XR- en position 21 et à déprotéger le groupe 3o(-hydroxy du COPY 71 45227 10 2118119 composé 21-acyloxy obtenu. On. peut préparer le composé 21-hydroxy, protégé en 3x , par exemple en protégeant tout d'abord le groupe 3rA-hydroxy du composé 3'Â-hydroxy, insubstitué en 21, correspondant, puis en acylant la posi-5 tion 21, par exemple à l'aide d'un tétraacylate de plomb (tel que le tétraacétate de plomb) comme décrit dans le brevet belge 752 I65. Ou bien, on peut tout d'abord convertir le composé 3 afin d'obtenir le composé 21-hydroxy, protégé en 3o un substituant protecteur qui peut être éliminé, par exemple, en milieu acide, réducteur ou autre, mais qui est stable, par exemple, en milieu alcalin (c'est-à-dire qu'il doit être stable dans les conditions qui hydrolysent le groupe 21-acyloxy), par exemple un substi-20 tuant 3 3o(-nitrate. Il est préférable que l'hydrolyse du composé 21-acyloxy protégé en 3a , afin d'obtenir le composé 21-hydroxy correspondant, soit effectuée en milieu basique, par exemple en présence de carbonate acide de potassium ou de sodium, de manière appropriée en présence 25 d'un solvant, par exemple le méthanol, l'éthanol ou le tétrahydrofu-ranne. Le produit résultant est réestérifié pour introduire le groupe -XR en position 21 et le substituant protecteur en 3t Il est préférable d'effectuer 1'estérification en utilisant 1' anhydride ou un halogénure , par exemple le chlorure, de l'acide dé-30 siré de formule HXR, de préférence en présence d'une aminé tertiaire (par exemple la pyridine, la collidine ou la diméthylaniline) qui peut également servir de solvant pour la réaction. Le groupe protecteur en position 3ipeut être éliminé de manière classique; on peut choisir des conditions qui n'affectent pas le res-35 te de la molécule. C'est ainsi, par exemple, lorsque le groupe 3X-hydroxy est protégé par la formation d'un nitrate , le groupe nitrate peut être éliminé par hydrolyse acide du composé, par exemple à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse, ou par réduction,en 71 45227 n 2118119 utilisant, par exemple, du zinc et de l'acide acétique, ou par hydrogénation catalytique, en utilisant du charbon palladié comme catalyseur . Les composés selon l'invention dans lesquels R représente un 1 2 5 groupe alcoyle substitué par un groupe de formule —NR R peuvent être préparés, de façon appropriée, en faisant réagir le composé 21-acyloxy correspondant ayant un groupe 21-acyloxy portant un substituant aisément éliminable, par exemple un atome d'halogène, avec une 1 2 aminé de formule HNR R , de préférence en milieu anhydre. C'est ain- 1 1 10 si que le groupe 21-acyloxy peut être un groupe R X dans lequel R est, par exemple, un groupe alcoyle inférieur (de C^ à C^) portant un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, par exemple un groupe iodoacétoxy. D'une façon générale, on effectue la réaction dans un solvant organique, par exemple un solvant éthéré tel que 1* 15 éther diéthylique et/ou un solvant hydrocarboné halogéné tel que le chlorure de méthylène. Il convient d'effectuer la réaction à température ambiante, environ. Les composés 21-haloacyloxy utilisés dans la réaction ci-dessus, qui sont eux-mêmes des composés selon l'invention, peuvent être pré-20 parés par des procédés connus, par exemple par des procédés analogues à ceux décrits ci-dessus à propos de la préparation d'autres composés 21-acyloxy selon l'invention. Il est préférable, d'une façon générale, d'utiliser un composé 21-iodoacyloxy dans la réaction 12 avec l1aminé de formule HNR R et il s'est avéré approprié, par ex-25 emple, de tout d'abord préparer le composé 21-chloroacyloxy correspondant et de convertir ensuite ce composé en le composé 21-iodoacyloxy, par des procédés appropriés, par exemple par réaction avec un iodure, de préférence un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de sodium. 30 Les composés selon l'invention dans lesquels XR est un groupe alcoxycarbonyloxy inférieur peuvent être préparés par réaction du composé 21-hydroxy correspondant avec un haloformiate d'alcoyle, de préférence en présence d'un agent de fixation des acides (par exemple la pyridine). 35 Les composés selon l'invention dans lesquels XR est -0C0SR ou -0C0NHR sont préparés, de manière appropriée, en faisant tout d'abord réagir le composé 21-hydroxy correspondant, protégé en 3o(, avec un halogénure de carbonyle (de préférence le phosgène), en présence d' 71 45227 12 2118119 un agent de fixation des acides (par exemple la pyridine), puis en faisant réagir le produit avec un thiol (RSH), ou une aminé (RNH^). On peut ensuite déprotéger le produit afin de régénérer le groupe 3c(-hydroxy. 5 Les composés selon l'invention dans lesquels R représente un groupe aralcoyle ou aryle substitué par un groupe amino peuvent être préparés par des procédés connus. La Demanderesse a trouvé que, d' une façon générale, il convient de préparer ces composés par réduction du composé nitro-aralcoylique ou nitro-arylique correspondant, 10 par exemple à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement. Le cataly-, seur est de préférence un catalyseur à base de métal du groupe du platine, avantageusement un catalyseur au palladium, par exemple du charbon palladié. On effectue généralement la réaction dans un solvant, par exemple un acylate inférieur d'alcoyle inférieur, de préférence 1' 15 acétate d'éthyle, un alcanol inférieur (par exemple l'éthanol) ou un solvant éthéré (par exemple le tétrahydrofuranne). Les composés ni'.tro aralcanoyloxy nécessaires à la réaction ci-dessus, par exemple les composés 21-nitrophénacétoxy ou 21-nitroben-zoyloxy peuvent être préparés par des procédés connus, par exemple 20 par acyloxylation du compose 21-chloro, 21-bromo, 21-iodo ou 21-hydroxy correspondant par un acide nitrophénylacétique, un acide nitro-benzoïque ou un de leurs dérivés activés, par exemple un de leurs anhydrides ou halogénures d'acide. On peut également faire appel à d'autres procédés de préparatim 25 des composés 21-acyloxy. C'est ainsi qu'une 21-acyloxy-5 Il est préférable d'effectuer la réduction par l'iridium en préparant tout d'abord un système réducteur catalysé par l'iridium, 35 à partir d'un sel d'iridium ou d'un acide iridique tel que l'acide chloroiridique par exemple, d'un ester d'acide phosphoreux (par exemple le phosphite de triméthyle), d'eau, et d'un milieu réactionnel organique (par exemple un alcool tel que 1'isopropanol). Ce système 71 45227 13 2118119 réducteur est ensuite de préférence neutralisé par une base organique (par exemple la triéthylamine) puis mis à réagir avec le stéroïde. Si le composé final désiré contient un groupe libre, celui- 5 ci peut être protégé en cours de préparation, par exemple par un groupe benzyloxycarbonyle, et le groupe protecteur peut ensuite être éliminé, par exemple par hydrogénolyse catalytique. Par exemple, on peut faire réagir un acide benzyloxycarbonyl aminé, sous forme de sel, avec un composé 21-hydroxy ou 21-halo (de 10 préférence iodo) correspondant, de la manière habituelle, afin d' acyler la position 21, et on peut ensuite réduire l'ester obtenu, par exemple en présence de charbon palladié comme catalyseur, afin d' éliminer le groupe benzyloxycarbonyle. On peut effectuer la substitution dans la molécule de stéroïde 15 de manière classique, avant ou après formation du groupe acyloxy en position 21. On peut réaliser la substitution en position 2/3 par exemple par la voie du composé 2c*,3i-époxy correspondant. On peut préparer le composé époxy lui-même en déshydratant tout d'abord un composé 3^-hydroxy afin d'obtenir le composé A correspondant (par 20 exemple en tosylant tout d'abord le groupe hydroxy puis en éliminant les éléments de l'acide p-toluène sulfonique du produit), puis en 2 traitant le composé A par un peracide afin de former le cycle 2v, 3^ époxydique. Un substituant en 2/3, Z, peut ensuite être introduit et le groupe 3x-hydroxy peut être régénéré en faisant réagir le 25 composé 2 ^, 3 époxy avec un composé de formule ZH ou un composé fournissant un anion Z~ et un cation, puis, lorsqu'on obtient tout d'abord un dérivé métallique du groupe 3^-hydroxy, par traitement avec une source de protons. Les 3^«-hydroxy-21 -chloro- et 21 -iodo-5vU-prégnane-11 ,20-diones 30 citées ci-dessus comme intermédiaires pour la préparation des composés selon l'invention sont elles-mêmes des composés nouveaux et constituent encore un autre aspect de l'invention. Ces composés possèdent des propriétés anesthésiques similaires à celles des autres composés substitués en 21 de l'invention, et peuvent être utilisés 35 et présentés de manière similaire. Les composés 21-iodo peuvent être préparés à partir des composés 21-bromo correspondants, par réaction avec un iodure de métal alcalin, par exemple 1'iodure de sodium, de préférence dans un sol 71 14 2118119 vant cétonique, par exemple l'acétone. Ou bien, on peut préparer un composé 21—iodo par réaction d'un composé 21-hydroxy correspondant avec un iodure de métal alcalin. On peut obtenir les composés 21-chloro par réaction des composés 21-iodo correspondants avec un 5 chlorure de métal alcalin, par exemple le chlorure de lithium, de préférence dans un solvant cétonique tel que l'acétone. Ou bien, on peut préparer un composé 21-chloro à partir d'un composé 21-hydroxy correspondant, en préparant tout d'abord un dérivé 21-mésyloxy puis en faisant réagir avec des ions chlorure afin de remplacer le grou-10 pe mésyloxy par un groupe chlorure. Cette séquence réactionnelle peut être effectuée en faisant réagir le composé 21-hydroxy sur le chlorure de méthanesuifonyle. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Toutes les températures sont indiquées en 15 °C. Par "pétrole" on veut désigner 1'éther de pétrole (éb. 60-80°). Les pouvoirs rotatoires ont été déterminés en solution chloro— formique à une concentration d'environ 1$ pds/vol, sauf autre indication. Les chromatographies en couche mince préparatives (CCM pré-paratives) sont effectuées sur gel de silice. 20 Exemple 1 3*'-Hvdroxy-21 -p-nitrophénylacétoxy-5*-prégnane-11 ,20-dione On agite 2 g de 3?-hydroxy-5A-prégnane-11,20-dione, dans 14 ml de méthanol,à 30°, avec 3 gouttes de chlorure d'acétyle. Au bout de 2 minutes, on ajoute, goutte à goutte, 0,38 ml de brome dans 9 ml de 25 méthanol. L'addition du brome prend 25 minutes. On verse la solution sur de l'eau (300 ml), en agitant, et on recueille le produit, on le lave et le sèche à la pompe , obtenant ainsi 2,7 g d^ 21-bromo-3cx-hydroxy-5*-pr égnane-11,20-dione brute. On chauffe cette substance et 27,2 g d'acide p-nitrqphénylacétique au reflux, avec de l'acétone 30 sèche (100 ml) contenant de la triéthylamine sèche (13,8 ml).Au bout de 4 heures, on verse la solution sur 500 ml de chloroforme, on lave à l'aide de bicarbonate de sodium saturé (2 x 200 ml) et à l'eau (3 x 200 ml), on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore jusqu* à obtention d'une huile brune. On la triture avec du pétrole léger 35 (éb. 40-60°) et on purifie le résidu par CCM préparative, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre sous la forme d'une écume blanche (1,33 g) qui cristallise dans un mélange chloroforme/éther sous la forme d'un solide blanc (1,12 g), p.f. 166-190° (dec),/o 71 45227 15 2118119 Exemple 2 21 -p-Aminophénylacétoxy-3j;-hydroxy-5 x.-prégnane-11 «20-dione On agite 512 mg de 3x-hydroxy-21-p-nitrophénylacétoxy-5^—prég-nane-11,20-dione et 200 mg de charbon palladié à 5°/°, dans 25 ml d' 5 acétate d'éthyle, avec de l'hydrogène, à température et pression ambiantes. Lorsque 70 ml d'hydrogène ont été absorbés, on sépare le catalyseur, on lave à l'acétate d'éthyle, on réunit les filtrats et on évapore jusqu'à l'obtention d'une écume. La purification par CCM préparative donne le comyosé nommé dans le titre (325 mg) sous forme 10 d'une écume; ls*Jjj + 76°. Exemple 3 21-Nicotinate de 3c On chauffe une solution de 21-bromo-3c(-hydroxy-5d-prégnane-11, 20-dione (1 g) dans l'acétone (25 ml) au reflux avec de l'acide ni-15 cotinique (7,8 g) et de la triéthylamine (5,4 ml) pendant une heure. On évapore le mélange jusqu'à obtention d'un résidu qu'on dissout dans de 1'éther et de l'acétate d'éthyle. On lave la solution à lr eau, à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 1$ et à nouveau à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore jusqu'à obtention 20 d'une mousse (860 mg). La purification par CCM préparative, suivie de cristallisation dans le chloroforme et le benzène, donne le composé nommé dans le titre (416 mg) sous forme de plaques blanc teinté; p.f. 208-211° (déc.); Z°L7D + 110»5°. Exemple 4 25 21-Chloroacétoxy-3îX-hvdroxv-5^-prégnane-11.20-dione (a) On introduit lentement de l'acide nitrique fumant (20 ml), en agitant, dans de l'anhydride acétique (45 ml) à -5°. On ajoute une solution de 21-acétoxy^ûf-hydroxy-S^-prégnane-l 1,20-dione (10 g) dans du chloroforme (40 ml) et on a,gite le mélange à -5°. Au bout d'une 30 heure, on neutralise le mélange à pli 4 à l'aide d'une solution d'hy— droxyde de sodium 2N, puis on extrait par le chloroforme. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore, obtenant ainsi la 21-acétoxy-3o(-nitro-oxy—5o(-prégnane-11,20-dione sous forme d'un résidu. 35 (b) On chauffe une solution de ce résidu, dans du méthanol (600 ml) et du tétrahydrofuranne (400 ml), au reflux, avec une solution aqueuse de bicarbonate de potassium à 10$ (56 ml), sous azote, pendant 30 minutes. On neutralise le mélange à l'aide d'acide acétique cristalli— 71 45227 16 2118119 sable et on évapore. On lave une solution chloroformique du résidu à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore, obtenant la 21 —hvdroxv—3*-nitro-oxy-5x-prégnane-11«20-dione sous forme de résidu. (c) On traite une solution de 21-hydroxy-3ix-nitro-oxy-5'A-prégnane- 5 11,20-dione (500 mg) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml), à 0°, par une solution d'anhydride chloracétique (1 g) dans la pyridine sèche (0,5 ml) à 0°. On laisse le mélange s'échauffer à température ambiante. Au bout de 10 minutes, on dilue la solution àl'éther, on lave à l'acide chlorhydrique dilué, à l'aide d'une solution saturée de 10 bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore. Par cristallisation dans le chloroforme et 1'éther on obtient 446 mg de 21 -chloroacétoxv-3ot-nitro-oxv—5^-prégnane-11.20-dione sous forme de bâtonnets jaune pâle, p.f. 137-138°, +90°. (d) 21-Chloroacétoxv-3>-hydroxy-5^—prégnane-11.20-dione 15 On agite une solution de 21-chloroacétoxy-3d-nitro-oxy-5iA-prég- nane-11,20-dione (300 mg) dans l'acide acétique cristallisable (10 ml) avec de la poudre de zinc (1 g) pendant une heure à 20°. On filtre le mélange. On lave le zinc au chloroforme puis on réunit les filtrats, on lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicar-20 bonate de sodium et à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore. Par cristallisation dans l'acétone et 1'éther on obtient le composé nommé dans le titre (142 mg) sous forme d'aiguilles incolores; p.f. 144-147°; +110°. Exemple 5 25 3x-Hydroxv-21 -iodoacétoxy-5'^-prégnane-11 .20-dione On chauffe de la 21 -chloroacétoxy-3oc-hydroxy-5o Exemple 6 3*--Hvdroxy-21 -N.N-diméthylaminoacétoxv-5^-prégnane-11 ,20-dione On traite une solution de 21-iodoacétoxy—3^-hydroxy—5^—prégnane— 71 ^5227 2118119 11,20-dione (700 mg) dans 11éther sec (20 ml) et le chlorure de méthylène sec (10 ml), par la diméthylamine (2,5 ral), à température ambiante. Au bout de 15 minutes on dilue le mélange à l'éther, on lave à l'eau, sèche (Na^SO^) et évapore jusqu'à obtention d'une mous-5 se. La purification par CCM préparative, suivie de cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole, donne le composé nommé dans le titre (85 mg), p.f. 147-149°; Zl7D + 92°» Exemple 7 3^Hvdroxy-21-morpholinoacétoxv-5^-prégnane-11 ,20-dione 10 On traite une solution de 21-iodoacétoxy-3 i-hydroxy-5>(-prégnane- 11,20-dione (750 mg) dans l'éther sec (20 ml) et le chlorure de méthylène sec (20 ml) par la morpholine (1 ml), à température ambiante. Au bout de 10 minutes, on dilue le mélange au chloroforme, on lave à l'eau, sèche (Na2S0^) et évapore jusqu'à obtention d'une mousse. 15 La purification par CCM préparative suivie de cristallisation dans 1' acétate d'éthyle et le pétrole donne le composé nommé dans le titre (343 mg) sous forme de plaques incolores, p.f. 131—133 °5 IAJ-q +87,5». Exemple 8 3«-Hydroxy—21-/ N-méthyl—pipérazinoacetox^;~—5^-prégnane-11,20-dione 20 On traite une solution de 21-iodoacétoxy-3^-hydroxy-5^-prégnane— 11,20-dione (180 mg) dans l'éther sec (20 ml) et le chlorure de méthylène sec (5 ml) par la N-méthylpipérazine (0,5 ml). Au bout de 18 heures, on dilue le mélange à l'éther, on lave à l'eau, on-sèche (Na2S0^) et on évapore. La purification par CCM préparative suivie 25 de cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole donne le composé nommé dans le titre (80 mg), p.f. 158-163°; Lï*J-q + 83°. Exemple 9 (a) 21-Ethoxvcarbonyloxy—3x'-nitro-oxy-5-^-prégnane-11 ,20-dione On traite une solution de 21-hydroxy-3*-nitro-oxy-5^~prégnane-30 11,20-dione (500 mg) dans le chlorure de méthylène sec (10 ml) et la pyridine sèche (1 ml), par le chloroformiate d'éthyle (0,11 ml), à 0°. Au bout de 25 minutes, on dilue le mélange au chloroforme, on lave à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore jusqu'à obtention d'une moussa Par cristallisation dans le chloroforme et l'éther on obtient le 35 composé nommé dans le titre (487 mg) sous forme d'aiguilles incolores p.f. 159-161°; /ÔL7d + 94°. (b) 21-Ethoxvcarbonvloxy-3'X.-hydroxv-5'X-prégnane-11,20-dione On agite une solution de 21-éthoxycarbonyloxy-3*-nitro-oxy-5- 71 45227 18 2118119 prégnane-11,20-dione (350 mg) dans l'acide acétique cristallisable (12 ml) avec de la poudre de zinc (1,2 g) à 19°, pendant 1,25 heure. On filtre le mélange et on lave le zinc au chloroforme. On réunit les filtrats, on lave à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on évapore jusqu' 5 à obtention d'une mousse. Par cristallisation dans l'acétone et 1' éther on obtient le composé nommé dans le titre (227 mg) sous forme de bâtonnets incolores, p.f. 176-179°; +98°. Exemple 10 (a.) 3^-Hydroxy-21 -iodo-5 wprégnane-11 .20-dione 10 On traite une solution de 21-bromo-3N—hydroxy-5Wprégnane-11,20- dione (0,4 g) dans l'acétone (4 ml) par l'iodure de sodium (0,4 g). On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 30 minutes, on refroidit et répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on évapore. On recristallise 15 le résidu( 387 mg) dans 1'acétone/éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,2 g) sous forme d'aiguilles blanches, p.f. 127°, /~_7d + 102°. (b) 21-Chloro-3^-hydroxv-5- On traite une solution du 21-iodure ci-dessus (0,4 g) dans 1' 20 acétone (16 ml) par le chlorure de lithium anhydre (0,5 g). Puis on chauffe le mélange au reflux pendant une heure, on refroidit et répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on évapore. Par recristallisation du résidu dans un mélange acétone/éther de pétrole on obtient le compo-25 sé nommé dans le titre (170 mg) sous forme de prismes blancs, p.f. 141°; Z^_7d + 1040 (£ 1»7). (c) 21-Benzvloxvcarbonvlaminoacét oxy-3>—hydr oxv—5X—pr égnane-11.20-dione On chauffe une solution du 21-iodure ci-dessus (300 mg) et de 30 N-benzyloxycarbonylglycine (336 mg) et de triéthylamine (0,18 ml) dans l'acétone (13 ml), au reflux, pendant une heure au bout de laquelle la CCM (chloroforme-acétone 4/1) indique que l'iodure a été complètement consommé. On élimine l'acétone sous vide à 30° et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave 35 l'acétate d'éthyle à l'eau, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche et concentre, obtenant ainsi 1'ester sous forme d'écume (0,373 g), £l"^7j) + 71° (£ 0,9). (d) Chlorhydrate de 21-aminoacétoxy-3c(—hydroxy-5-y-prégnane-11 .20-. 71 45227 19 2118119 dione On agite une solution de l'ester ci-dessus (327 mg) dans le dioxanne (10 ml) et l'acide chlorhydrique 0,1N (6,1 ml) avec du charbon palladié à 5$ (0,15 g), sous hydrogène, pendant 2 heures. On 5 filtre la solution sur kieselguhr et on lyophilise le filtrat. On ajoute de l'eau au résidu éclaté (250 mg) et on. filtre la solution louche sur kieselguhr, on lyophilise et on obtient le chlorhydrate de glycinate sous forme d'un solide amorphe jaune pâle (224 mg), r(D20, 100 MHz) 5,07 (singulet correspondant à 2 protons; C-21 Ii^), 10 5,95 (singulet correspondant à 2 protons; COCH^N*^), 6,03 (étroit multiplet correspondant à un proton; C-3 H), 9,04 (singulet correspondant à 3 protons; C-19 ) et 9,44 (singulet correspondant à 3 protons C-18 H-^), 'v max.(Nujol) 3360 (0H + ^0), 1755 + 1218 (ester) et 1700 cm ^ (cétone). L'électrophorèse à pH 1,9 indique un consti-15 tuant cationique révélé par le réactif à 1'iodoplatinate de potassium. Exemple 11 21-Diéthylaminoacétoxv-3»x-hydroxy-5a(-pr égnane-11 .20-dione On traite une solution de 3*-hydroxy—21-iodoacétoxy—5x-prégnane-20 11,20-dione (870 mg) dans le chlorure de méthylène sec (20 ml) par la diéthylamine (1 ml) à température ambiante. Au bout de 20 minutes, on dilue le mélange au chloroforme, on lave à l'eau, sèche (^2^0^) etévapcre, obtenant ainsi ine mousse (800 mg). La purification par CCM préparative suivie de cristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'éther 25 de pétrole (éb. 60-80°) donne le composé nommé dans le titre.(313 mg) sous forme d'aiguilles blanc teinté, p.f. 129-134°; + 86°. Exemple 12 21 -Di éthylaminoacétoxy-3o(-hydr oxy-2//'-méthoxy-5,x-pr égnane-11 .20-dione On ajoute été l'acide nitrique fumant (13,0 ml), avec précaution, 30 à de l'anhydride acétique (52 ml) à une température inférieure à -5° et on ajoute, lentement, une solution de 21-bromo-3^-hydroxy-2/7-méthoxy-5a-prégnane-11,20-dione (5,5 g) dans le chloroforme (52 ml). On agite le mélange réactionnel à moins de -5° pendant une heure, on l'ajoute à la pipette dans 200 ml d'hydroxyde de sodium 2N 35 refroidi et on extrait par le chloroforme, lave à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche (Na2S0^) et évapore. On traite le résidu par le benzène, on élimine le solvant sous vide et on obtient ainsi 6,1 g de 21-bromo-2/3-méthoxy-3 '* - 71 45227 20 2118119 nitro-oxy-5tf-prégnane-11,20-dione brute. On chauffe le composé bromé (6,1 g) au reflux avec de l'acétate de potassium sec (9,4 g) dans l'acétone sèche (120ml), en agitant. Au bout de 3,5 heures, on verse la solution sur du chloroforme, on 5 lave à l'eau, sèche (Na^SO^) et évapore, obtenant ainsi la 21-acéto-xy-2/^-méthoxy-3o(-nitro-oxy-5,x-prégnane-11,20-dione cristalline brute. On hydrolyse le produit total dans 250 ml de méthanol, sous azote,en. agitant, avec 12ml de bicarbonate de potassium à 10$. Au bout de 30 minutes, et au bout de 60 minutes, on ajoute du méthanol (60 ml) et 10 du bicarbonate de potassium à 10^o (6 inl). Au bout de 2,5 heures, on ajuste la solution à pH 5 à l'aide d'acide acétique cristallisable, et on verse sur de l'eau, en agitant. On recueille la 21-hydroxy-2/3-méthoxy-3î(-nitro-oxy-5-^-prégnane-11 ,20-dione brute (5,3 g) par fil-tration au bout d'une heure, et on sèche sous vide. On la dissout 15 dans le tétrahydrofuranne sec (112 ml) et on ajoute, à 0°, une solution d'anhydride chloracétique (11,0 g ) dans le tétrahydrofuranne sec (17 ml) et la pyridine (6 ml). On laisse le mélange venir à la température ambiante et, au bout de 15 minutes, on dilue la solution à l'éther, on lave à l'acide chlorhydrique 2N, à l'aide d'une solu-20 tion saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore, obtenant ainsi 5,4 g de 21-chloroacétoxy-2/2-méthoxy-3oc'-nitro-oxy-5oC-pr égnane-11 ,20-dione. On agite ce produit, dans 1' acide acétique cristallisable (180 ml),avec de la poudre de zinc (18 g), pendant une heure. On sépare l'excès de zinc par filtration 25 et on lave au chloroforme. On lave la solution chloroformique à 1' eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche (Na2$0^) et on évapore. On purifie le produit par CCM préparative, avec du chloroforme comme solvant, obtenant ainsi 1,6 g de 21-chloroacétoxy-3o(-hydroxy-2/3-méthoxy-5X-prégnane-11 ,20-30 dione. On chauffe le 21-chloroacétate (1,0 g), dans l'acétone (50 ml), au reflux, avec de l'iodure de sodium (1,0 g) pendant une heure. On concentre le mélange réactionnel, on sèche (Na2S0^) et on évapore, obtenant ainsi 1,1 g de 3o(-hydroxy-21-iodoacétoxy-2^-méthoxy-5o 71 45227 21 2118119 ainsi une mousse. On la purifie par CCM préparative, dans des parties égales d'acétate d'éthyle et d'acétone, obtenant ainsi 0,3 g du composé nommé dans le titre, sous forme d'une mousse, ^ +96° (c 0,97). 5 Exemple 13 Citrate de 21-diéthylaminoacétoxy-3»-hydroxy-5x-prégnane-11.20-dione On traite une solution de 21-diéthylamicoacétoxy-3o£-hydroxy-5ûC-prégnane-11,20-dione (46,16 mg) dans l'éthanol absolu (0,5 ml) par une solution aqueuse d'acide citrique 0,1M (1 ml). On élimine 1' 3 éthanol par évaporation et on lyophilise la solution résultante. On ajoute de l'eau (2,5 ml) et on laisse reposer la solution légèrement louche obtenue, à température ambiante, pendant plusieurs heures. On filtre la solution et on dilue le filtrat à l'eau, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre sous forme d'une solution aqueuse à 10 5 mg/ml, par rapport à la base stéroïde libre. Le pH de la solution est de 3,51. Exemple 14 Citrate dé 3i*-hydroxy-21-diméthvlaminoacétoxy-5ot-prégnane-11 .20-dione On le prépare comme décrit à l'exemple précédent, mais à partir 3 de 3oUhydroxy-21-diméthylaminoacétoxy-5a-prégnane-11,20-dione (43,36 mg), obtenant ainsi le composé nommé dans le titre sous forme de solution aqueuse, pH 3,50, contenant 10 mg/ml du composé, par rapport à la base stéroïde libre. On peut utiliser les solutions aqueuses des citrates décrits aux 5 exemples 13 et 14 directement comme anesthésiques. On donnera ci-dessous d'autres exemples de préparations pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention, aux exemples 15 et 16. Exemple 15 On dissout 0,03 g de 21-éthoxycarbonyloxy-3x-hydroxy-5X-prég-) nane-11,20-dione dans 2 ml d'acétone. On ajoute cette solution à 2 g de Cremophor EL à 20°C, et on agite jusqu'à homogénéité. On élimine l'acétone à l'aide d'un fort courant d'azote. On dilue la solution à l'eau distillée stérile contenant 0,05 g de chlorure de sodium, afin d'obtenir un volume final de 10 ml. 5 Exemple 16 On dissout 0,03 g de 21-p-aminophénylacétoxy-3 ^-hydroxy-S^-prégnane-l 1,20-dione dans 2 ml d'acétone. On ajoute la solution ainsi obtenue à 2 g de Cremophor EL à 20°C et on agite jusqu'à homogénéité. 71 45227 22 2118119 On élimine l'acétone à l'aide d'un fort courant d'azote. On dilue la solution à l'eau distillée stérile contenant 0,05 g de chlorure de sodium, jusqu'à obtention d'un volume final de 10 ml. PREPARATIONS 5 ( 1 ) 3ix-Hydroxy-2A-méthoxv-5a-prégnane-11 ,20-dione On dissout 200 mg de 2il,3X-époxy-5:x-prégnane-11,20-dione dans 20 ml de méthanol sec et on ajoute 0,1 ml d'acide sulfurique concentré. On agite la solution à température ambiante pendant 20 minutes, puis on verse sur de l'eau (125 ml), obtenant ainsi un précipité cris-10 tallin blanc qu'on filtre et sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore, ce qui donne 175 mg de composé nommé dans le titre, p.f. 163-164°, fP-J-Q + 109°. (2 ) 21 -Bromo-3'.X-hydroxv-2 A-méthoxy-5x-pr égnane-11 ,20-dione On traite une solution de 3o(-hydrbxy-2/3-méthoxy-5:X-prégnane-11 , 15 20-dione (2g) dans le méthanol (15 ml) par l'acide bromhydrique dans l'acide acétique cristallisable (3 gouttes). On agite le mélange à température ambiante et on ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, 530 mg de brome dans 1,45 ml de méthanol. On agite le mélange pendant encore 30 minutes, on le verse sur de l'eau, on agite, filtre, lave 20 à l'eau et sèche. La purification par CCM préparative suivie de cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole donne 250 mg de composé nommé dans le titre sous forme de plaques incolores; p.f. 185-188°, ZpL7d + 104°. 71 45227 /. 23 2118119 REVENDICATIONS 1. Stéroïdes de la série du 5^,-prégnane possédant un groupe 3o(-hydroxy, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en 10, un groupe 11-oxo, un atome d'hydrogène en 17 10 2. Un stéroïde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que XR est un groupe -OCOR. 3. Un stéroïde suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R est un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes do carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle, chacun de ces groupes étant substitué 15 par au moins un groupe amino. 4. Un stéroïde suivant la revendication 3, caractérisé en ce 12- 1 que le groupe amino répond à la formule —NR R dans laquelle R et 2 R peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone 20 ou, considérés ensemble et avec l'atome d'azote adjacent, représentent un groupe hétérocyclique à 5 où 6 chaînons qui peut contenir d' autres hétéroatomes ou porter des substituants. 5. Un stéroïde suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le groupe amino est un groupe amino insubstitué ou un groupe d:l- 75 méthylamino, diéthylamino ou morpholino. 6. Un stéroïde suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R représente un groupe pyridyle. 7. Un stéroïde suivant l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'un sel du stéroïde 30 formé avec un acide physiologiquement compatible. 8. Un stéroïde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe haloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone. 9. Un stéroïde suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il possède de l'hydrogène ou un ou 35 -deux groupes alcoyle en position 16 et/ou un atome d'halogène ou d' hydrogène ou un groupe acyloxy, éther, thioéther, alcOyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hydroxy, thiocyanato ou nitro-oxy en position 2/3 , 71 45227 24 2118119 10. Composés suivant la revendication 1, qui sont la 21 p-amino phénylacétoxy-, la 21-éthoxycarbonyloxy-, la 21-chloroacétoxy-, la 21-iodoacétoxy-, la 21-morpholinoacétoxy-, la 21-diméthylaminoacé-toxy- et la 21-diéthylaminoacétoxy-3(\-hydroxy-5 5 dione ou le chlorhydrate de 21-aminoacétoxy-3°(-hydroxy- 5 P1*® gnane -11,20-dione. 11. Composés suivant la revendication 1, qui sont : la 21-dié-thylaminoacétoxy-3aC-hydroxy-2/é?-méthoxy-50 10 3°C-hydroxy-5°(-prégnane-11,20-dione . 12. Une composition pharmaceutique comprenant un stéroïde suivant la revendication 1 associé à un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques. 13. Une composition suivant la revendication 12, sous la forme 15 d'une composition anesthésique à administrer par voie parentérale, dans laquelle le véhicule est un véhicule acceptable par voie parentérale . 14. Une composition suivant la revendication 13, sous la forme d'une solution aqueuse d'un agent tensio-actif non-ionique accep- 20 table par voie parentérale. 15- Une composition suivant la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que le stéroïde est présent en une quantité de 1 à 10 mg/ml. 16. Un procédé de préparation d'un stéroïde suivant la revendi-25 cation 1, caractérisé en ce qu'on estérifie un stéroïde correspondant possédant un groupe 3°(-hydroxy ou 3«(-hydroxy protégé et un groupe 21-hydroxy ou un substituant en 21 aisément éliminable, introduisant ainsi un groupe XR (dans lequel X et R sont tels que définis à la revendication l) en position 21. 30 17* Un procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'on acyle le composé 21-chloro-, 21-bromo ou 2l-iodo correspondant avec un sel d'un acide de formule HXR dans laquelle X et R sont tels que définis à la revendication 1. 18. Un procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce 35 qu'on acyle le composé 21-bromo correspondant avec un sel de métal alcalin ou d'aminé tertiaire d'un acide de formule RC00H. 19- Un procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'on acyle un 21-hydroxy stéroïde correspondant, ayant un groupe 3°(-hydroxy protégé, par un anhydride ou halogénure d'un acide de 40 formule HXR, puis on régénère le groupe 3°(-hydroxy. 71 45227 25 2118119 20. Un procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que le groupe 3o(-hydroxy protégé est un groupe 3 5 tion. 21. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 16 à 18, pour la préparation d'un stéroïde suivant la revendication 1, dans lequel R est un groupe alcoyle substitué par un groupe amino 12 de formule -NR R tel que défini à la revendication 3, ce procédé 10 étant caractérisé en outre en ce qu'on fait réagir un composé suivant la revendication 1, ayant un groupe 21-acyloxy portant un 1 2 substituant aisément éliminable, sur une aminé de formule HNR R . 22. Un procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que le groupe 21-acyloxy est un groupe 21-iodoacétoxy. 15 23- Un procédé suivant la revendication 16, pour la préparation d'un stéroïde suivant la revendication 1, dans lequel R est un groupe iodoalcoyle, caractérisé en outre en ce qu'on fait réagir un stéroïde tel que défini à la revendication 1, dans lequel R est un groupe chloroalcoyle, sur un iodure. 20 24. Un procédé suivant la revendication 17, pour la préparation d'un stéroïde suivant la revendication 1, dans lequel RX est un groupe alcoxycarbonyloxy inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un stéroïde correspondant, possédant un groupe 21-hydroxy, sur un haloformiate d'alcoyle inférieur. 25 25. Un procédé suivant la revendication 16, pour la préparation d'un stéroïde suivant la revendication 1 dans lequel R représente un groupe aralcoyle ou aryle substitué par un groupe amino, caractérisé en ce qu'on réduit le composé nitro-alcoylique ou nitro-arylique correspondant. 30 26. Un procédé suivant la revendication 16, pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1 dans lequel XR est -0C0SR, caractérisé en ce qu'on fait réagir un stéroïde tel que défini à la revendication 1 et possédant un groupe 21-hydroxy et un groupe 3°(-hydroxy protégé sur un halogénure de carbonyle en présence d'un 35 agent de fixation des acides, on fait réagir le produit avec un thiol de formule RSH et on régénère le groupe 3°(-liydroxy. 27. Un procédé suivant la revendication 16, pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1 dans lequel XR est -0C0NHR, caractérisé en ce qu'on fait réagir un stéroïde tel que défini à la 40 revendication 1 et possédant un groupe 21-hydroxy et un groupe 3°£- 71 26 2118119 hydroxy protégé sur un halogénure de carbonyle en présence d'un agent de fixation des acides, on fait réagir le produit avec une aminé de formule RNH2 et on régénère le groupe 3^-hydroxy. 28. Un procédé de préparation d'un stéroïde suivant la reven-5 dication 1, caractérisé en ce qu'on réduit stéréospécifiquement un stéroïde tel que défini à la revendication 1 et possédant un groupe 3-oxo, formant ainsi un groupe ^Mf-bydroxy. 29. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 16, 17 ou 19, pour la préparation d'un stéroïde suivant la revendication 10 1, dans lequel R contient un groupe NHg libre, caractérisé en ce qu'on fait réagir un stéroïde tel que défini à la revendication 1 et possédant un groupe 21-halo ou 21-hydroxy sur un acide ou sel portant un groupe amino protégé et on déprotège l'ester aminé protégé obtenu. 15 30. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 16 à 29, caractérisé en ce que le produit 21-acyloxy porte un substituant basique et est converti en un sel d'addition avec un acide par réaction avec un acide, ou en ce que le produit 21-acyloxy porte un groupe carboxyle et on le fait réagir avec une base afin d'obte-20 nir un sel de celui-ci. 31. Un stéroïde lorsqu'il est préparé par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 16 à 30. 32. Les 21-chloro- et 21-iodo-30(-hydroxy-50(-prégnane-ll,20-diones. 25 33. Un procédé de préparation de la 21-chloro-3^-hydroxy-5o(- prégnane-11,20-dione, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé 21-iodo correspondant sur un chlorure de métal alcalin. 34. Un procédé de préparation de la 21-iodo-3C(-hyd^oxy-5û(-prég-nane-11,20-dione, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé 21-30 bromo ou hydroxy sur un iodure de métal alcalin. 35- Une composition suivant l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisée en ce qu'on utilise la 21-chloro ou 21-iodo-30(-hydroxy-5D(-prégnane-11,20-dione à la place d'un stéroïde suivant la revendication 1.