FR 2138003 A1 19721229 FR 7217588 A 19720517 72 17588 1 2138003 Cette invention concerne des acides et esters 1-alkyl-1,4-diftydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxyliques, et leur préparation Les composés de l'invention sont des 1-R^-l,4-dihydro-3-(COGR)-4-OXO-5(ou6)-R'-7-PY-quinoléines où R^ est un groupement 5 alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou haloalkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou CI^OAc où Ac est un groupement alcanoyle inférieur ou benzqyle, R' est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, et PY est un groupement 10 Q-l-(O)n~4(3 ou 2)-pyridyle, Q-l-Q'-4(3 ou 2)-pipéridyle ou 1-(alkyl inférieur)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyle où n est égal à zéro ou un, Q représente l'hydrogène ou bien de un à quatre substituants sur les atomes de carbone disponibles sur les groupements pyridyle ou pipéridyle,autres que celui relié à l'ato-15 me de carbone de quinoléine en7,choisis entre ceux indiqués pour la Formule I ci-après (c'est-à-dire R2, R3, R,. et Rg) et Q' est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur. Les composés de l'invention ont des propriétés antibactériennes, telles que déterminées par les méthodes d'évaluation classiques de l'acti-20 vité antibactérienne, et sont donc utiles comme agents anti-bactériens . Les composés préférés de l'invention sont les acides et esters l,4-d:Lhydro-l-(alkyl inférieur)-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxyliques de Formule I dans laquelle R^ est un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, ou haloalkyle inférieur, R est un atome d'hy-35 drogène, un groupement alkyle inférieur ou CI^QAc où Ac est un groupement alcanoyle inférieur ou benzoyle, R' est un atome d'hydrogène ou un substituant qui est un halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est égal à zéro ou 1, et chacun de R„, R~, Rc et R-. est choisi entre l'hydrogène, les £ o O O 40 groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, 72 i?58ê 2 2138003 hydroxy, alcanoyloxy inférieur, hydroxyméthyle, aminométhyle, (alcanoyl inférieur)-aminométhyle, aminé, formyle, cyano, car-bamyle, carboxy et carbalcoxy inférieur. Chacun des termes "alkyle inférieur", "alcoxy inférieur" — 5 et "alcanoyle inférieur11;-—tels qu'ils sont utilisés précédemment— et tout au long de la description et des revendications, par exemple tels qu'ils sont utilisés dans la définition de R^, R^, R(. et Rg de la Formule I ou bien, dans le cas de "alkyle inférieur", dans la définition de R, R^ ou R', représente des grou-10 pements alkyle, alcoxy ou alcanoyle ayant de un à six atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes droites ou ramifiées, parmi lesquelles, à titre d'illustration mais sans apporter de limi-tau.''._/i- à la gêrA?alifc£ précédante, on peut mentionner lea groupements suivants ; méthyle, éthyle, n-propyle, 2-butyle, isobutyle et 15 n-hexyle pour les groupements alkyle inférieur; méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, isobutoxy, n-amoxy et n-hexoxy pour les groupements alcoxy inférieur; et formyle, acétyle, propionyle (n-propanoyle), isobutyryle (2-méthyl-n-propanoyle) et caproyle (n-hsxanoyle) pour les groupements alcanoyle inférieur. 20 Le terme "carbalcoxy inférieur", tel qu:il est utilisé précédemment et tout au long de la description et des revendications, par exemple tel qu'il est utilisé dans la définition de R2, R3, Rç. ou Rg de la Formule I, représente un groupement carbalcoxy où la portion alcoxy peut être à chaîne droite ou rami-25 fiée et possède de un à six atomes de carbone, comme le représentent les groupements carbométhoxy, carbéthoxy, carbisopropoxy, carbo-n-propoxy, carbo-n-butoxy et carbo-n-hexoxy. Chacun des termes "hydroxyalkyle inférieur" et "haloalkyle inférieur", tels qu'ils sont utilisés précédemment et tout au 30 long de la description et des revendications, par exemple tels qu'ils sont utilisés dans la définition de R^ de la Formule I, représente un groupement hydroxyalkyle ou haloalkyle ayant de deux à six atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes droites ou ramifiées et dont au moins deux atomes de carbone 35 séparent le groupement hydroxy ou halo de l'atome d'azote du cycle du noyau quinoléine, et parmi ces groupements on peut mentionner à titre d'illustration mais sans limiter les généralités indiquées précédemment, les groupements suivants : 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 4-hydroxy-40 butyle, 3-hydroxybutyle, 5-hydroxyamyle et 6-hydroxyhexyle pour 72 17588 3 2138003 le groupement hydroxyalkyle inférieur; et 2-chloroéthyle, 2-bromoéthyle, 3-iodopropyle, 2-chloropropyle, 4-fluorotutyle, 5-iodoamyle et 6-chlorohexyle pour le groupement haloalkyle inférieur. 5 Le terme "halo", tel qu'il est utilisé précédemment et tout au long de la description et des revendications, par exemple tel qu'il est utilisé dans la définition de Q, R2, R3, R,., Rg ou R' de la Formule I ou dans la définition de R^ en tant que groupement haloalkyle inférieur, représente un atome de chlore, 10 de brome, d'iode ou de fluor. Un procédé de production d'une 1-R^-l, 4-dihydro-3-(COOR)-4--oxo~5(ou 6)-R'-7-FY-quinoléine, où R^ est un groupement alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou haloalkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R' 15 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, PY est un groupement Q-l-(0)n~4(3 ou 2)-pyridyle où n est égal à 0 ou 1 et Q représente de un à quatre substituants choisis contre ceux indiqués pour la Formule II ci-après, c'est-à-dire désignés par R2, R^j Rg et RgVÇjui con-20 siste à faire réagir la 1,4-dihydro-3-(C00E) -i-oxo-5 (ou 6)-R'-7—FY—quinolé ine correspondante avec un agent d'alkylation (fournissant urï groupement alkyle inférieur)pour apporter le. substituant R^ en position 1. La préparation des composés préférés illustrés par la 25 Formule X précédente consiste à faire réagir la 1,4-dihydro-3-(COŒl)-4-i-oxow7-(4~pyridyl)quinoléine correspondante, représen- 35 dans laquelle R, R", R2, R3, R,., Rg et n ont les significations indiquées précédemment par la Formule I (si ce n'est que R est limité à l'hydrogène ou à un groupement alkyle inférieur et R2, R3, Rj. et Rg ne comprennent pas les groupements amino-40 méthyle ou aminé), avec un agent d'alkylation (fournissant •— 72 17583 4 2138003 un groupement alkyle inférieur), de préférence l'ester d'alkyle inférieur d'un acide fort, c'est-à-dire d'un acide qui est pratiquement totalement dissocié en solution aqueuse. On effectue la préparation des composés de l'invention 5 dans lesquels R^ est un groupement hydroxyalkyle inférieur ou haloalkyle inférieur soit directement en utilisant un agent d'alkylation substitué par un groupement hydroxy ou halo, ou par étapes, comme r.ljLus-'ira ei-c.p—ès. Une préparation par étapes, qui est commode, pour préparer les composés de 10 1-(hydroxyalkyle) conaste à faire réagir la 1,4-dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(ou 6)-R'^7-PY-quinoléine avec un agent de vinyloxyalky-lation, par exemple un halogénure de vinyloxyalkyle, pour préparer le composé de l-(vinyloxyalkyle) correspondant que l'on traite ensuite par un agent capable de couper les éthers vinyliques, 15 par exemple un agent acide aqueux, par exemple l'acide acétique aqueux, pour former le composé de 1-(hydroxyalkyle) correspondant. De même,, on peut préparer le composé de 1-(haloalkyle) par halogénation, par exemple, à l'aide d'un halogénure d'acyle, par exemple chlorure de thionyle, du composé de 1-(hydroxyalkyle) 20 correspondant» On prépare les composés de l'invention dans lesquels R est un groupement CE^OAc en faisant réagir l'acide 1-R^-l,4-dihydro-4~oxo-5 (ou 5) -P.' -7-PY-3-ijuinoléinecarboxylique correspondant, où Ac, R, R' et PY sont définis ci-dessus, avec un alcanoate . 25 inférieur d'halométhyle ou un benzoate d'halométhyle en présence d'un accepteur d'acide, par exemple un bicarbonate alcalin. Les composés intermédiaires, c'est-à-dire la 1,4-dihydro-3-(QOOR)-4-OXO-5(ou 6)-R'-7^PY quinoléine, où R est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R' est l'hydrogène, un halo-30 gène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, PY est un groupement 0-1- (O) n~4 (.3 ou 2)-pyridyle où n est égal à O ou 1 et Q a la même définition que pour la Formule I mais exclut les groupements aminométhyle et aminé, existent sous des formes tautomères, c'est-à-dire comme le réprésente la Formule 35 il, sous forme des 1,4-dihydro-3-(COOR)-4-oxo-7-PY-quinoléines de Formule III et/ou des 3-(COOR)-4-hydroxy-7-PY-quinoléines de Formule IIIA, représentées de la manière suivante 72 17588 5 2138003 H III IIIA 10 dans lesquelles PY est un groupement l-(0)n-2-R2~3-R3-5-Rg-6-Rg-4-pyridyle comme il est représenté précédemment dans la Formule II où R, R', r2, R^, R,_, R^ et n ont les significations données pour la Formule I. Les mesures du spectre infrarouge, faites dans un mélange avec le bromure de potassium, ou en solu-15 tion chloroformique ou dans une suspension d'huile minérale, indiquent l'existence de manière prédominante de la forme structurale III et on a préféré utiliser les noms basés sur la formule développée III, bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont envisagées. 20 De même, les composés de !-/_ 2 (ou 6)-hydroxy-5 (3 ou 2)- pyridyle/ de l'invention sont des formes tautomères des composés . de l-/_ 1/ 2 (ou 1, 6}-dihydro-2 (ou 6)-oxo-4(3 ou 2}-pyridyle/ correspondants; cependant, par raison de commodité, on désigne ici ces composés sous le nom de composés de 2-hydroxypyridyle 25 plutôt que de composés de 1,2-dihydro-2-oxopyridyle, bien que l'on présume que la dernière forme structurale soit celle qui existe de manière prédominante. Donc, comme il est illustré ci-après, pour nommer ces composés on utilise la formule développée IVA de composé 2-hydroxy-4-pyridyle (substituant en 7) de pré-30 férence à la formule développée IV de composé 1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyle, bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux formules développées sont envisagées pour ces composés 35 H-N r N \ J A N " V 40 O IV OH IVA 72 17583 6 2138003 On prépare les l-R^-l,4-dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(ou 6)-R ' -7-PY-quinoléines dans lesquelles R-^ est un groupement alkyle inférieur, R est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R' est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe-5 ment alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, et PY est un groupement Q-l-Q'-4(3 ou 2)-pipéridyle où Q représente de un à quatre substituants choisis entre ceux indiqués précédemment pour la Formule I, c'est-à-dire comme r2, R3, R,. et Rg, et Q' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, en faisant 10 réagir les composés de 7-/ 4(3 ou 2)-pyridyl/ ou bien 7-/ 1-(alkyl inférieur )-4-(3 ou 2)-pyridinium./ correspondants avec 1'hydrogène dans des conditions d'hydrogénation catalytique en utilisant un catalyseur approprié, par exemple l'oxyde de platine. 15 on prépare les 1-R^-l,4-dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(ou 6)- R' 1- (alkyl inférieur) -1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl/quino- léines dans lesquelles R^ est un groupement alkyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, et R' est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle 20 inférieur ou alcoxy inférieur, en faisant réc^glr les composés de 7-j/ 1-(alkyl inférieur)-4-pyridinium/ correspondants avec un agent oxydant doux, par exemple un ferricyanure alcalin. Entrent dans le cadre de 1'invention les sels cationiques d'acides 3-carboxyliques des acides 1,4-dihydro-l-(alkyl infé-25 rieur)-4-OXO-5(ou 6)-R'-7-PY-3-quinoléinecarboxyliques décrits précédemment ayant la Formule I dans laquelle R est l'hydrogène. Les types de sels préférés sont ceux ayant des cations qui n'augmentent pas la toxicité du composé dans son ensemble vis-à-vis des organismes animaux. Ceux-ci comprennent les sels des 30 métaux alcalins, par exemple les sels de sodium ou de potassium; les sels des métaux alcalino-terreux, par exemple les sels de magnésium ou de calcium; et, les sels d'ammonium ou d'aminé organique, par exemple les sels de diéthanolamine ou de N-méthyl-glucamine. Bien que les sels acceptables du point de 35 vue médical aient la préférence, d'autres sels et tous les sels cationiques entrent dans le cadre de cette invention. Tous ces sels, y compris ceux qui ont des cations toxiques, sont utiles pour caractériser les acides libres et comme intermédiaires dans la purification des acides libres. On prépare les sels à 40 partir des acides par réaction avec une base cationique. 72 17588 7 2138003 Les composes de l'invention dans lesquels n est égal à zéro, tels que représentés par les composés de Formule I, sont utiles à la fois sous la forme base libre et sous la forme de sels d'addition d'acide; et les deux formes entrent dans le 5 cadre de.1'invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme d'utilisation plus commode; et dans la pratique, l'emploi de la -forme sel revient par nature à l'emploi de la forme base. Les acides qui peuvent être utilisés pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui 10 donnent, lorsqu'on les combine avec la base libre, des sels acceptables du point de vue médical, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal aux doses médicinales des sels, de sorte que les propriétés antibactériennes bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient 15 pas altérées par des effets secondaires imputables aux anions. Dans la pratique de cette invention, on a trouvé commode de préparer les sels qui sont des chlorhydrates. Cependant, d'autres sels appropriés acceptables du point de vue incdical compris dans le cadre de l'invention sont ceux qui dérivent d'acides 20 minéraux conno l'acide bromhydrique, l'acida iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfamique, et l'acide sulfurique; et des acides organiques comme l'acide acétique, l'aciae citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 25 benzènesulfonique, l'acide p-coluènesulfonique, l'acide quini-que, etc., donnant le bromhydrate, 1'iodhydrate, le nitrate, le phosphate, le.sulfamate, l'acétate, le citrate, tartrate, le lactate, le méthanesulfonate, 1'éthanesulfonate, le benzène-sulfonate, la p-toluènesulfonate et le quin?.te, respectivement. 3Q, . On prépare les sels d'addition d'acide desdits composés basiques soit en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou une solution alcoolique aqueuse contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, soit en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant 35 organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Bien que les sels desdits composés basiques, qui sont acceptables du point de vue médical, aient la préférence, tous les sels d'addition d'acide entrent dans le cadre de cette in-40 vention. Tous les sels d'addition d'acide sont utiles comme 72 17583 8 2138003 sources de la forme base libre même si le sel particulier en soi n'est désiré que comme produit intermédiaire comme par exemple lorsque le sel n'est formé que pour faire une purification ou une identification, ou lorsqu'il est utilisé comme'in-5 termédiaire dans la préparation d'un sel acceptable du point de vue médical par un procédé par échange d'ions. Les sels d'ammonium quaternaire des 1,4-dihydrc-l-(alkyl inférieur)-3-(COOR)-4-OXO-5(ou 6)-R'-7-PY-quinoléines précitées, comme il est illustré par les composés de Formule I, sont 10 utiles pour l'identification ultérieure desdits composés et, sont égalemant utiles comme intermédiaires. Par exemple, les sels de l-/_ 1-(alkyl inférieur)-pyridinium/ de"Formule I où n est égal à zéro, sont utilisés dans la préparation des analogues de 7-/ 1-(alkyl inférieur)-pipéridyle/ ou de l-/_ 1,2-dihydro-15 1-(alkyl inférieur)-2-oxo-4-pyridyle/ correspondants et les sels de !-/_ 1-alcoxy inférieur ) -pyridinium/ de Formule I où n est égal à 1 sont utilisés dans la préparation des composés de 7-/ 2-cyanopyridyle/ correspondants de Formule I où n est égal à zéro. On obtient les sels d'ammonium quaternaire " en faisant 20 réagir la for-ne base libre du composé de Formuie I ou son pyridyl-N-oxyde avec un ester d'alkyle inférieur, d'alcényle inférieur ou de benzyle d'acides minéraux ou d'acides sulfoni--que? organiqv.es, commf des composés tels que chlorure de méthyle, bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, 25 chlorure de propyle, bromure d'isobutyle, chlorure d'allyle, bromure d'allyle, sulfate de méthyle, benzènesulfonate de méthyle, p-toluènesulfonate de méthyle, chlorure de benzyle, bromure de benzyle, etc.On prépare les 3els d'ammonium quaternaire en mélangeant la base libre ou son N-oxyde et les esters 30 d"alkyle inférieur, d'alcényle inférieur ou de benzyle dans un solvant organique inerte dans les conditions de la" réaction, par exemple l'éthanol, le méthanol, l'éther, 1'acétonitrile, etc. On peut chauffer pour faciliter la réaction, bien que la formation du sel ait habituellement lieu facilement" à la tempé-35 rature ambiante. Le sel d'ammonium quaternaire "se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. On met en oeuvre le procédé de préparation des composés de l'invention généralement en faisant réagir la 1,4-dihydro-3-(COOR)-4-OXO-5(ou 6)-R'-7-PY-quinoléine intermédiaire telle 40 que définie précédemment, comme il est illustré par les composés 72 17588 9 2138003 de Formule il, de préférence avec l'ester d'alkyle inférieur d'un acide minéral fort ou d'un acide organique sulfonique, ledit ester ayant la formule R^-An, dans laquelle An est l'anion d'un acide minéral fort ou d'un acide organique sulfonique, 5 par exemple, anion, chlorure, bromure, iodure, sulfate, méthane-sulfonate, benzènesulfonate ou paratoluènesulfonate, et R^ a la signification indiquée précédemment pour la Formule I. On préfère le chlorure, le bromure ou 1*iodure car il est facile ds se procurer les halogénures d'alkyle inférieur nécessaires; IO et on effectue la réaction de préférence en présence d'un accepteur d'acide. L'accepteur d'acide est une substance basique qui forme d^ préférence des sous-produits librement solùbles dans l'eau facilement séparables du produit de la réaction, comprenant par exemple 1'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le 15 carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les alkylates de sodium, les alkylates de potassium, l'aiûidure de sodium, etc. Le but de l'accepteur d'acide est dé fixer l'acide halohydrique (ou HAn) qui est éliminé au cours do la réaction. On peut effectuer la réaction soit en présence soit en absence 20 de solvant approprié, mais de préférence dans un solvant tel que alcanol inférieur, acétone, dioxanne, diméthylformamide, dimèthylsulfoxyde, ou mélange de solvants, par exemple mélange d:eau et d'aicc.nol inférieur. On effectue généralement la réaction à une température comprise entre environ la température airibian-25 te (environ 25°C) et 150°C, de préférence en chauffant au bain de sapeur dans un mélange de diméthylformamide et de carbonate de potassium anhydre sous agitation. Lorsque R est un groupement alkyle inférieur, c'est-à-dire lorsque l'intermédiaire est un 1,4-dihydro-4-oxo-5(ou 6)-R'-30 7-FY-3-quinoléinecarboxylate d'alkyle inférieur, il est commode d'effectuer la réaction en chauffant l'ester de quinoléine avec l'ester d'alkyle inférieur d'un acide fort, de préférence un halogénure d'alkyle inférieur, dans un solvant non aqueux, par exemple le diméthylformamide, en présence de carbonate de 35 potassium anhydre pour obtenir le 1,4-dihydro-l-(alkyl inférieur)-4-OXO-5(ou 6)-R'-7-FY-3-quinoléinecarboxylate d'alkyle inférieur correspondant. Si on désire obtenir le produit final sous forme acide, il est facile d'hydrolyser l'ester d'alkyle inférieur en le chauffant avec une solution aqueuse d'hyc'r oxyde 40 de potassium ou de sodium pour obtenir l'acide 1,4-dilydro-l- 72 17588 2138003 10 (alkyl inférieur)-4-oxo-S(ou 6)-R'-7-PY-3-quinoléinecarboxyli-que. Sinon, on peut, mais avec des rendements inférieurs, alkyler directement l'acide 1,4-diïiydro-4-oxo-5(ou 6)-R'-7-FY-3-quinoléinecarboxylique comme il est décrit précédemment de 5 préférence en utilisant un alcanol inférieur aqueux, par exemple l'éLhanol, comme solvant et un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de potassium. On peut réaliser les modes opératoires précédents en utilisant comme agent alkylant, à la place de l'ester d'alkyle infé-10 rieur R^-An, l'ester d'hydroxyalkyle inférieur ou d'haloalkyle inférieur correspondant pour obtenir les composés 1-R-^ où R^ est un groupement hydroxyalkyle inférieur ou haloalkyle infé-rierr„ Sinon, on prépare les composés de 1-(hydroxyalkyle inférieur) et de 1-(haloalkyle inférieur) par étapes comme il est 15 décrit précédemment et comme il est illustré ci-après dans la description d'exemples spécifiques. On prépare les acides 1,5-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxyliques intermédiaires et les esters d'alkyle inférieur de Formule II par les procédés généralement connus, 20 par exemple en faisant tout d'abord réagir une 4-(3-amino-5-R'-phényl)-2-R2-3-R3-5-R5-S-R6-pyridine, où R*, R2, R3, r5 et Rg sont déf.-'.nis comme /la formule I à l'exception du groupement aminé ou e.minométhyle, avec un éthoxyméthylènemalonate de di-(alkyle inférieur) pour former le 3-(2-R2-3-R3~5-R,.-6-25 Rg-4-pyridyl)-5-R'-anilinométhylèneméilonate dé di- (alkyle inférieur) correspondant, que l'on cyclise ensuite par chauffage dans un solvant approprié, par exemple Dowtlierm A (mélange eutectique de diphényle et de diphényl éther) ou huile minérale pour former le 1, 4-dihydro-4-oxo-5 (ou 6) -R ' -7- (2-R2-3-R3~5-R,--30 6-Rg-4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'alkyle inférieur que l'on peut facilement hydrolyser en acide correspondant par hydrolyse acide ou alcaline. Les 4-(3-amino-5-R'-phényl)-2-R2-3-R3-5-Rj_-6~Rg-pyridines sont soit généralement connues soit préparées par diverses méthodes illustrées ci-après dans 35 les exemples. Les composés de 7-/ 3(ou 2)-pyridyle/ correspondants se préparent de la même manière. On prépare facilement les N-oxydes des composés de 11inven tion, par exemple des composés de Formule I, c'est-à-dire ceux où n est égal à un, en faisant réagir les composés correspon-40 dants où n est égal à zéro avec un agent oxydant capable de 72 175-88 ii 2138003 transformer les pyridines en N-oxydes de pyridine, par exemple un agent oxydant tel que peroxyde d'hydrogène ou un peracide tel que acide perbenzoïque, acide 3-chloroperbenzoïque, acide peracétique, acide trifluoroperacétique, acide performique, 5 acide perphtalique, ou d'autres agents oxydants. Sinon, on peut préparer les produits finals de l'invention par divers procédés utilisant d'autres 1-(alkyl inférieur)-3-(COOR)-1,4-dihydro-4-oxo~5(ou 6)-R'-7-PY-quinoléines dans lesquelles R est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur. 10 Donc? les composés de Formule i sont également utiles dans la préparation d'autres composés de Formule I où un ou plusieurs d*î R~. R-., R,- et R- ont une signification différente. Par exem- j D O pie, ces procédés sont illustrés comme il suit par les transformations effectuées dans le substituant 7-(4-pyridyle) comme 15 iÂ suit •* en faisant réagir un N-oxyde de 7--(4-pyridyle) avec pour le sulfate de diméthyle/forp^a: le méthosulfate de 7-(1-méthoxy-4-pyridiniura) que l'on fait-réagir avec un cyanure alcalin, par exemple NaCN, pour obtenir le composé d\ 7-(2-cyano-4-pyri.dyle) correspondant ; en hydrolysant le composé de 7-(2-20 cyano-4-pyri'V 1 e ) avec une base aqueuse pour onteni: le composé de 7-(2-carboxy-4-pyridyle); en faisant.une alcanoylation avec réduction ai composé de 7-(2-cyano-4-pyridyle) pour obtenir le composé du 2- (alcanoyl i-iférieur- aminoinéthyl)-4-pyridyle/ que l'on peut hydrolyser pour obtenir le composé de 7-(2-amino-25 méthy 1-4;: •pyridyle) ; en faisant réagir le N-oxyde de 7-(2, 6- dijrtithyl-4-pyr.'.uyl,e) avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur pour obtenir le composé de 7-(2-alcanoyl inférieur-.roîyxnéthy 1 - 6 -mé thy 1 -4 -py r i dy 1 e ) que l'on peut hydrolyser en composé de 7 \(2-hydroxyméthyl-6-méthyl"4-pyridyle) ; en faisant 30 réagir le N-oxyde de 7-(2-hydroxyméthyl-6-méthyl-4-pyridyle) avec un anhydride d'acide aluanoïque inférieur pour obtenir le composé de 7-/ 2,6-bis-(alcanoyl inférieur-ox^méthyl)-4-pyridyle/ que l'on peut-hydrolyser en composé/7-/ 2,6-bis-(hydroxy-méthyl) -4-pyridyle/; en faisant réagir le composé de 35 7-(2 oyano-4-pyridyle) avec l'acide polyphosphorique pour obtenir le composé de 7-(2-carbamyl-4-pyridyle)? en faisant réagir le composé de 7-(2-carhamyl-4-pyridyle) avec le tétraacétate de plomb et la triéthylamine pour obtenir le composé de 7-(2-amino-4-pyridy-le) ; en faisant réagir le N-oxyde de 7-(4-40 pyridyle), c'est-à-dire le même que le composé de 7-(l-oxydo-4- 72 17588 12 2138003 pyridyle), avec un anhydride d'acide alcanoîque inférieur pour obtenir le composé de !-/_ 2-(alcanoyl inférieur-oxy) -4-pyridyle/ que 1'on hydrolyse par un acide minéral aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique, pour obtenir le composé de 7-(2-hydroxy-5 4-pyridyle); en faisant réagir le composé de 7-(2-hydroxy-4-pyridyle) avec un agent d'alkylation (fournissant un groupement alkyle inférieur), par exemple diazoalcane inférieur ou alkyia-te alcalin inférieur pour obtenir le composé de l-/_ 2-(alcoxy inférieur)-4-pyridyle/; en halogénant le composé de 7-(2-10 hydroxy-4-pyridyle) pour obtenir le composé de 7-(2-halo*-4-pyridyle). Les structures moléculaires des produits finals et des: intermédiaires de l'invention sont déterminées par leur mode.de synthèse, et confirmée" par la correspondance existant entre les 15 valeurs calculées et trouvées pour les analyses élémentaires pour les exemples représentatifs et par analyses spectrales infrarouges, ultraviolettes et de RMN. Les acides 1,4-dihydro-l-R^-4—oxo-5(ou S)-R'-7-pyridyi-3--quinoléinecarboxyliques et les esters d'alkyle inférieur de 20 l'invention, par exemple les composés de Formule I, testés selon les méthodes normalisées de détermination bactériologique in vitro possèdent une activité antibactérienne, par exemple vis-à-vis des organismes tel^ que Scaphylococcus aureus. Pseudomonas aerucrinosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli et Proteus 25 vulgaris, à des concentrations comprises dans la gamme d'environ O, Ox à 250 jLig par ml. De même, lesdits composés da cette invention, testés selon les méthodes classiques de détermination bactériologique in vive chez la souris se sont révélés avoir une activité importante vis-à-vis des bactéries,par exemple 30 Staphvlococcus aureus, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae, lorsque ces composés sont administrés par voie orale et/ou sous-cutanée à des doses situées dans la gamme d'environ 3 à 200 mg par kg par jour pendant 7 à 13 jours. Les exemples suivants illustrent plus en détail 1'invention 35 sans toutefois la limiter à eux. 72 17583 13 2138003 IA. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléine-carboxy 1 icrue - A une suspension agitée contenant 5,1 g d'hydrure de sodium à 57 % dispersé dans l'huile minérale et 150 ml de diméthylformamide on ajoute, par portions, 32,6 g de 1,4-dihydro-5 4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle /tautomère du 4-hydroxy-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle7 puis on ajoute 18,7 g d'iodure d'éthyle. On chauffe le mélange de réaction résultant sur un bain de vapeur pendant trois heures en agitant et ensuite on le concentre sous vide pour éliminer le 10 solvant. On secoue bien le résidu semi-solide avec un mélange de chloroforme et d'eau, et on sépare par filtration une petite quantité de solide brun amorphe. On sépare les couches et on évapore la couche chloroformique sous vide pour chasser le chloroforme. Au résidu huileux comportant le l-éthyl-l,4-dihydro-15 4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle on ajoute un excès .de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % et d'éthanol, et on chauffe la solution sur un bain de vapeur pendant 45 minutes pour hydrolyser l'ester éthylique en acide carboxylique correspondant. On dilue la solution alcaline à un volume d'environ 20 500 ml avec de l'eau, on ajoute du charbon décolorant et on filtre le mélange. On neutralise le filtrat avec de l'acide acétique ce qui entraîne la séparation de l'acide carboxylique sous forme d'un solide. On recueille le solide et on le sèche sur évaporateur rotatif. On porte le solide à l'ébullition avec 25 de l'éthanol, on refroidit la solution et on recueille le solide résultant. On recristallise le solide dans le diméthylformamide (environ 150 ml) en utilisant du charbon décolorant. On refroidit le filtrat, on le dilue avec environ un demi-volume d'éthanol et on recueille le produit cristallisé qui s'est séparé, on le 30 recristallise encore dans le diméthylformamide et on le sèche sous vide pour obtenir 4,3 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, p.f. 272-273°C. La recristallisation ultérieure de ce composé dans le diméthylformamide en porte le point de fusion à 2 90°C. 35 On prépare l'acide 1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl)-3- quinoléinecarboxylique intermédiaire précédent en trois étapes en partant de la 4-(3-nitrophényl)pyridine selon le mode opératoire décrit ci-après dans les Exemples 1B, le et 1D. IB. 4-(3-Aminophényl)pyridine - on porte au reflux, en 40 agitant, un né lange contenant 250 ml d'éthanol, 50 ml d'eau, 72 17588 2138003 13 ml d'acide acétique et 30,6 g de poudre de fer. On élimine la chaleur et on ajoute au mélange, par portions et en agitant, 35,0 g de 4- (3-nitrophényl)pyridine à une vitesse telle que le mélange de réaction soit au reflux. Lorsqu'on a fini d'ajouter 5 le réactif, on porte le mélange de réaction au reflux pendant encore trois heures. On ajoute alors au mélange lentement 15 g de carbonate de sodium solide puis de la terre d'infusoires. On agite le mélange résultant pendant quinze minutes et on le filtre à chaud, on lave le gâteau de filtration avec de l'éthanol chaud. 10 On concentre sous vide le filtrat et les liquides de lavage réunis. On lave le solide restant à l'eau, on le recueille et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétonitrile pour obtenir 25,0 g de 4-(3-aminophényl)pyridine, p.f. 162-164°C. le. 3-(4-Pyridvl)anilinométhvlènemalonate de diéthvle - On 15 chauffe à 135°C un mélange contenant 2 5,0 g de 4-(3-aminophényl) -pyridine et 31,8 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, et on maintient à cette température pendant cinq minutes. On chasse l'éthanol et on utilise la substance restante qui est le 3-(4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle directement 20 dans la préparation suivante (Exemple 1D). En essayant une autre fois cette préparation (Exemple 1C), on chauffe un mélange contenant 112 g de 4-(3-aminophényl)pyridine et 148 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle pendant huit minutes à 130°C, on le refroidit à environ 110°C et on ajoute 100 ml d'alcool isopropy-2 5 lique. On traite la solution résultante par le cyclohexane jusqu'à ce qu'elle soit presque trouble, on la traite par le charbon décolorant, on la filtre et on la refroidit. On recueille le solide qui se sépare pour obtenir 205 g de 3-(4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle, p.f. 86-88°C. 30 1D. lt4-Dihvdro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxvlate d'éthvle - On chauffe jusqu'à ébullition deux portions de 2 50 ml de Dowtherm A (mélange eutéetique de diphényle et de diphényl— éther). A chaque portion on ajoute 25 g de 3-(4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle et on maintient 1'ébullition 35 pendant douze minutes, puis on laisse le mélange de réaction refroidir. A chaque mélange refroidi contenant des cristaux on ajoute un volume équivalent de n-hexane et on recueille la substance cristalline, on les rassemble et on lave bien avec l1éther pour obtenir 32,6 g de 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-40 3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 242-245°C avec décomposition. 72 17588 15 2138003 2. l-Ethyl-i,4-dihydro-4-oxo-7-(4-oyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle - a 100 g de l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle en suspension dans un litre de diméthylformamide on ajoute 165 g de carbonate de potassium 5 anhydre. On chauffe le mélange à 60°C et après avoir agité à cette température pendant quinze minutes, on ajoute 52,5 g de sulfate de diéthyle et on agite le mélange résultant à 60°C pendant une heure. On chasse le diméthylformamide sous vide à 60-65°C et on agite le résidu pendant dix à quinze minutes avec de l'eau 10 froide et on recueille le solide. On reprend le solide par un mélange d'eau et de chloroforme. On sépare la couche chloroformique et on évapore le chloroforme sous vide. On dissout l'huile restante dans environ un litre d'alcool isopropylique, on traite la solution chaude par un charbon décolorant et on filtre, puis 15 on refroidit le filtrat. On recueille le précipité cristallin résultant- pour obtenir 49 g de l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. Un petit échantillon du produit fond à 169-170,5°C après recristallisation dans l'alcool isopropylique et séchage à la température ambiante. 20 On transforme facilement un échantillon dcî l'ester précédent en acide carboxylique correspondant par hydrolyse alcaline de la manière suivante : on agite vigoureusement sur un bain de 'vapeur pendant une heure un mélange contenant 41 g de 1-éthyl-"î;4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle 2 5 et 400 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10 %. Au riiélange de réaction chaud on ajoute du charbon décolorant, t>n filtré ' le mélange et on acidifie prudemment le filtrat avec 'l'acide acétique glacial jusqu'à un pH de 6, puis on laisse refroidir. On recueille le solide chaud résultant, on le lave à 3d'iîieau et on le sèche à 60°C pour obtenir 33 g d'acide l-éthyl-l,4-dihyârô-4-6xo-7-(4-pyridyl)-3~quinoléinecarboxylique, p.f. 284-2'86°C. ' 3.'Acide 1,4-dihydro-4-oxo-l-n-propyl-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique - On chauffe en agitant sur un bain de 35 vapëii.r pendant quinze minutes un mélange contenant 29,4 g de l,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 300 ml de diméthylformamide et 41,4 g de carbonate de potassium anhydre, oh refroidit à 60°C, on traite par 13,5 g de bromure 'de n-propyle et on maintient le mélange résultant à 60-65°C pendant 40 trois heures en agitant. On concentre le mélange de réaction sous 72 17588 16 2138003 vide et on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme. On ajoute 200 ml d'eau a la solution chloroformique ; on agite bien le mélange et on le filtre pour séparer une petite quantité de solide ; et on sépare alors les couches. On lave la couche chloroformique 5 avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide pour éliminer le chloroforme. On traite la substance huileuse comportant le l,4-dihydro~4-oxo-l~n-propyl-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle comme dans l'Exemple 1A en utilisant un excès de solution aqueuse d'hydroxyde 10 de sodium à 10 % et d'éthanol, et on chauffe le mélange résultant sur un bain de vapeur pendant quarante-cinq minutes pour hydrolyser l'ester éthylique en acide carïjoxylique correspondant. On dilue la solution alcaline comme dans l'Exemple 1A avec de l'eau, on ajoute du charbon décolorant, et on filtre le mélange. On neutra-15 lise le filtrat avec de l'acide acétique ce qui entraîne la précipitation de l'acide carboxylique. On recristallise le précipité deux fois dans le diméthylformamide, on le lave successivement avec du diméthylformamide froid, de l'acétonitrile et de 1'éther, puis on le sèche sous vide à lOO°C pour obtenir 11,1 g d'acide 20 l,4-dihydro-4-oxo-l~n-propyl-7- (4-pyridyl) -3-qui.noleinecarboxylique, p.f. 295-2973C avec décomposition* 4. Acide 1,4-dihydro-l-méthyl-4-oxo~7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxyligue - On prépare l'acide mentionné, 7,8 g, p.f. 329-330°C avec décomposition, en suivant le mode opératoire 2 5 décrit dans l'Exemple 3 en utilisant 2 5,0 g de 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 2 50 ml de diméthylformamide, 34,2 g de carbonate de potassium anhydre, 10,75 g de sulfate de diméthyle et en recristallisant dans le diméthylformamide. 30 5A. Acide l-éthyl-l,4-dihvdro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3- qùinoléinecarboxvlicrue - A un mélange vigoureusement agité chauffé sur un baiiMtiarie à 60°C et contenant 2 5,5 g de 1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 2 50 ml de diméthylformamide et 36,0 g de carbonate de potassium 35 anhydre on ajoute 13,4 g de sulfate de diéthyle. On agite le mélange résultant à 60°C pendant trente minutes et ensuite on le concentre sous vide pour chasser le diméthylformamide. On reprend le résidu solide restant dans le chloroforme chaud, on filtre le mélange pour séparer la matière insoluble et on lave cette 40 dernière par le chloroforme. On lave à l'eau le filtrat et les 72 17588 17 2138003 liquides de lavage au chloroforme réunis et on chasse le chloroforme sous vide. On reprend le résidu contenant le l-éthyl-l,4-dihydro-4—oxo—7-(3-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle par 75 ml d'éthanol chaud et on ajoute à la solution 25 ml de 5 solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 35 % et 25 ml d'eau. On chauffe la solution sur un bain de vapeur pendant une heure et ensuite on laisse l'éthanol s'évaporer. On dilue la solution restante par un égal volume d'eau et on acidifie la solution avec de l'acide acétique. On recueille le solide résultant, 10 on le lave successivement avec de l'eau et de l'éthanol et on le recristellise deux fois dans le diméthylformamide en utilisant du charbon décolorant à chhque fois pour obtenir 9,0 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-quinolé inecarboxylique, p,f. 268-269°C avec décomposition. 15 On prépare le l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-quinoléine carboxy la;te d'éthyle intermédiaire précédent en deux étapes en partant de la 3-(3-aminophényl)pyridine selon le mode opératoire décrit ci-après dans les Exenç>les 5B et 5C. 5B. 3-(3-Pvridvl)anilinométhylènemalonate de diéthyle - On 20 chauffe à 135° un mélange contenant 17,3 g de 3-(3-aminophényl)-pyridine et 22,6 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on maintient cette température pendant environ cinq minutes ce qui entraîne le dégagement d'éthanol. Au refroidissement il cristallise du 3-(3-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle. 2 5 On recristallise une petite partie de cet intermédiaire dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'isopropyle en utilisant du charbon décolorant pour obtenir le produit purifié fondant à 84-86°C. On utilise le reste de la substance dans la préparation suivante (Exemple 5C) sans purification ultérieure. 30 5C. 1.4-Dihvdro—4-?dxo-7- (3-pyridyl) -3-quinoléinecarboxylate d'éthyle - On mélange le 3-(3-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle préparé dans 1'Exemple 5B avec 3 50 ml de Dowtherm A ; on chauffe le mélange à 1'ébullition, on le fait bouillir pendant douze minutes et on le laisse refroidir ce qui entraîne la 35 cristallisation d'un solide. On dilue le mélange avec un égal volume d'éther. On recueille le solide et on le lave à 1'éther pour obtenir 25,5 g de l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 253-256°C. 6A. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,6-diméthvl-4-pyridyl)-40 4-oxo-3-quinoléinecarboxylique - On agite sur un bain de vapeur 72 17588 18 2138003 pendant trente minutes un nié lange contenant 7,9 g de 1,4-dihydro-7- (2,6-diméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 70 ml de diméthylformamide et 3,38 g de carbonate de potassium anhydre ; on ajoute 10 ml d'iodure d'éthyle ; on chauffe le 5 mélange de réaction sur le bain de vapeur pendant trois heures et demie en agitant et ensuite on l'abandonne au repos pendant une nuit à la température ambiante. On concentre le mélange de réaction sous vide pour éliminer le solvant et 1'iodure d'éthyle en excès. On reprend le résidu restant par le chloroforme chaud, et on filtre 10 la solution chaude et on évapore le filtrat sous vide pour éliminer le chloroforme. On ajoute 75 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à lO % au résidu semi-solide. On chauffe la solution alcaline sur le bain de vapeur pendant deux heures, on la traite par le charbon décolorant et on la filtre. On 15 neutralise le filtrat par l'acide acétique, on recueille le précipité résultant, on le sèche à l'air et on le recristallise une fois dans 1'acétonitrile en utilisant du charbon décolorant et une fois dans le diméthylformamide en utilisant du charbon décolorant pour obtenir 1,9 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-20 (2,ô-diméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique, p.f. 282-284°C avec décomposition. On prépare le l,4-dihydro-7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire précédent en deux étapes comme il est décrit ci-après dans les Exemples 6B et 25 6C en partant de 4-(3-aminophényl)-2,6-diméthylpyridine. 6B. 3-(2,6-Diméthvl-4-pyridvl)anilinométhylènemalonate de diéthvle - On chauffe à 135°C un mélange contenant 5,5 g de 4-(3-aminophényl)-2,6-diméthylpyridine et 6,05 g d'éthoxy-méthylènemalonate de diéthyle, on le maintient à cette température 30 pendant cinq minutes et ensuite on le laisse refroidir pour obtenir 10,2 g de 3-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle, que l'on utilise directement dans la préparation suivante (Exemple 6C). 6C. 1,4-Dihvdro-7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-3-quinoléine-3 5 carboxylate d'éthyle - A 100 ml d'un mélange eutectique de diphényle et diphényléther (Dowtherm A) on ajoute 10,2 g de 3-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle ; on porte le mélange à 1'ébullition pendant vingt-cinq minutes et ensuite on le laisse refroidir. Au mélange refroidi contenant des , 40 cristaux on ajoute un volume équivalent de n-hexane et on 72 17588 2138003 recueille le solide cristallin, puis on le lave bien à 1'éther pour obtenir 7,9 g de 1,4-dihydro~7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. ^320°C avec décomposition. 7A.. 7-/3,5-Bis- (éthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-pyridyl7-l- 5 éthvl-1/4-dihydro-4-oxo-3-quinolé inecarboxylate d'éthyle - A un mélange agité contenant 12,54 g de 7-/3,5-bis-(éthoxycarbonyl)-2,6-diméthy1-4-pyridyl7-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 125 ml de diméthylformamide et 11,51 g de carbonate de potassium anhydre chauffé à 60°C au bain-marie on ajoute goutte à 10 goutte, en l'espace d'environ cinq minutes, 4,63 g de sulfate de diéthyle. Ensuite on porte le mélange de réaction à 60°C en agitant pendant une heure, on le laisse refroidir et on le filtre. On évapore lê filtrat sous vide à 60°C ; on reprend le résidu par le chloroforme et on le filtre ; on lave la solution chloroformique 15 à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la traite par le charbon décolorant et on la filtre, et on évapore le filtrat pour obtënir une huile que l'on fait cristalliser. Après une heure de recristallisation dans l'acétate d'isopropyle n'éliminant pas là matière de départ non entrée en réaction, 20 on mélange l£ solide cristallin avec 11,51 g ae carbonate de potassium anhydre, 125 ml de diméthylformamide et 1 g de sulfate de diéthyle_-et on chauffe le mélange en agitant à 60°C pendant soixante- minutes et on traite de nouveau comme précédemment. Après avoir essayé de purifier, sans' succès, le solide cristallin 25 résultant en le recristallisant dans l'acétate d'isopropyle, on le recristallise dans 1'acétate d'éthyle pour obtenir 8,57 g de 7-/^3,5-iis (éthoxycarbonyl)-2~, 6~diméthy 1-4-pyridyl7-l-éthy 1-1,4-dihydro-4-oxo—3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 179-181°C. ?.. ' On prépare le 7-/3,5-bis (éthoxycarbonyl) -2,6-diméthy 1-4- 30 pyridyl7-l>4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire précédent en deux étapes en partant de -la 4-(3-aminophényl)-3,5-bis(éthoxycarbonyl)-2,6-diméthylpyridine selon le mode opératoire décrit dans les Exemples 7B et 7C. 7B. 3-/3,5-Bis(éthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-4-pyridyl7-35 anilinométhylènemalonate de diéthvle - On porte à 105°C un mélange "contenant 21,3 g de 4- (3-aminophényl) -3, 5-bis (éthoxycarbonyl) -2,6-diméthylpyridine et 13,42 g d'éthoxymethylènemalonate de diéthyle, ce qui entraîne une réaction exothermique portant la »température à 12 5°C. Ensuite on chauffe le mélange de réaction 40 à 125°C pendant plusieurs minutes et on le laisse refroidir. 72 17588 2138003 On obtient ainsi 32,4 g de 3-/3,5-bis(éthoxycarbonyl)-2,6-diméthy1-4-pyridyl7anilinométhylènemalonate de diéthyle, sous forme d'une huile, que l'on utilise directement dans la préparation suivante (Exemple 7C). 5 7C. 7-/3,5-Bis(éthoxycarbonyl)-2,6-diméthy1-4-pyridyl7- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle - A 400 ml de Dowtherm A à l'ébullition on ajoute, en agitant, 32,4 g de 3-/3,5-bis(éthoxycarbonyl)-2,6-diméthy1-4-pyridyl7anilinométhylène-malonate de diéthyle et on fait bouillir le mélange résultant, 10 en agitant, pendant vingt-cinq minutes et ensuite on le laisse refroidir. On ajoute un volume équivalent de n-hexane et on refroidit le mélange dans un bain de glace. On recueille le solide résultant, on le lave successivement avec du n-heptane et de 1'éther, on le sèche, on le recristallise une fois dans l'acéto-15 nitrile et ensuite on le recristallise dans l'acétone pour obtenir 7,0 g de 7-/3,5-bis (éthoxycarbonyl) ?--2,6-diméthy 1-4-pyridy 17-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxyla te d'éthyle, p.f. 235-239°C. On obtient également une seconde récolte de 2,68 g de ce composé, p.f. 230-235°C. 20 8A. 1-Ethyl-l,4-dihydro-7-(2-méthvl-4-pyridyl)-4-oxo-3- auinoléinecarboxvlate d'éthyle - On porte à 60°C dans un bain-marie^ en agitant, un mélange contenant 19,5 g de 1,4-dihydro-7-(2-méthyl- 4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 200 ml de diméthylformamide et 26,3 g de carbonate de potassium anhydre, 25 et au mélange agité maintenu à 60°C on ajoute, en l'espace d'environ cinq minutes, 10,74 g de sulfate de diéthyle. On agite le mélange de réaction à la même température pendant deux heures et-demie et ensuite on l'évaporé sous vide. On reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d'eau ; on sépare la couche 30 chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, et on la traite par le charbon décolorant et on filtre ; puis on évapore le filtrat pour chasser le chloroforme. Le semi-solide résiduel se solidifie lorsqu'on fait une trituration avec l'éther. On purifie le solide par recristallisation dans 1'acétonitrile, 35 en faisant une seconde recristallisation dans la méthyl-isobutyl-cétone et en dissolvant ensuite dans le dichlorure de méthylène, en traitant par le charbon décolorant et en filtrant, en répétant le traitement au charbon, et ensuite en évaporant le filtrat jaune résultant pour obtenir 5,33 g de l-éthyl-l,4-dihydro-■ 40 7-(2-méthy1-4-pyridy1)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 72 17588 21 2138003 p.f. 185 -188°C. On prépare le 1,4-dihydro-7- (2-méthyl-4-pyridyl) -4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle en sept étapes en partant de la 2,6-diméthy1-4-(3-nitrophényl)pyridine comme il est décrit ci-après 5 dans les Exemples 8C-8I. On transforme facilement le produit précédent de l'Exemple 8A en acide 3-quinoléinecarboxylique correspondant comme il est décrit dans l'Exemple 8B. 8B. Acide l-éthyl-l,4-dihvdro-7-(2-méthv1-4-pyridyl)-4-oxo-10 3-quinoléinecarboxylique - On porte au reflux, en agitant, un mélange contenant 7,99 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-méthy1-4-pyr idyl) -4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 100 ml d'eau et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite au reflux pendant 30 minutes. On filtre le mélange de réaction chaud ce qui entraîne 15 rapidement la séparation d'aiguiller. On évapore le mélange sous vide jusqu'à obtention d'un petit volume et on recueille le solide. On recristallise le solide dans le méthanol (environ ISOO ml), on ajoute de 1'éther au filtrat chaud jusqu'à formation d'un léger trouble, et ensuite on laisse la solution refroidir. 20 On recueille te produit cristallin pour obtenir 6,26 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-méthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxy lique, sous forme de son chlorhydrate, p.f. 302-303°C avec décomposition. 8C. N-oxyde de 2,6-diméthv1-4-(3-nitrophényl)pyridine - A un 25 mélange sous agitationcortenar_c 34,0 g de 2,6-diméthy1-4-(3-nitro— phényi)pyridine et 149 ml d'acide acétique on ajoute 45 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % et on chauffe le mélange de réaction résultant sur un bain de vapeur pendant trois heures, ensuite on le laisse refroidir ce qui entraîne la séparation du produit 30 cristallin. On dilue le mélange avec de l'eau ; on recueille le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir 38,3 g de N-oxyde de 2,6-diméthy1-4-(3-nitrophényl)pyridine, p.fv 235-238°C. 8D. 6-Méthvl-4-(3-nitrophényl)pyridine-2-méthanol - On porte 35 au reflux une portion de 157 ml d'anhydride acétique, on élimine la chaleur, et à l'anhydride chaud on ajoute lentement, en agitant, 38,3 g de N-oxyde de 2,6-diméthy1-4-(3-nitrophényl)-pyridine. On maintient le mélange au reflux pendant trente minutes et ensuite on le laisse refroidir. On ajoute de l'éthanol pour 40 décomposer l'anhydride acétique en excès et on évapore la 72 17588 22 2138003 substance sous vide. On laisse l'huile restante contenant la 2-acétoxyméthy1-6-méthy1-4-(3-nitrophényl)pyridine au reflux pendant une heure avec 160 ml d'acide chlorhydrique concentré et on évapore le mélange sous vide. On reprend le résidu par l'eau 5 et on traite la solution résultante par le charbon décolorant, puis on filtre. On répète le traitement par le charbon encore deux fois. On alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On recueille le précipité jaune, on le lave à l'eau et on le recristallise dans un mélange 1:1 de méthanol : eau (environ 10 trois litres) en utilisant du charbon décolorant, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir 21,0 g de 6-méthyl-4-(3-nitrophényl)-pyridine-2-méthanol, p.f. 152-155°C. 8B. 6-Méthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine-2-aldéhyde - on maintient au reflux, en agitant, un mélange contenant 21,0 g de 15 6-méthy1-4-(3-nitrophényl)-pyridine-2-méthanol, 520 ml de chloroforme et 41,7 g de bioxyde de manganèse activé, avec un séparateur d'eau en continu fixé au récipient de réaction. Après six heures de reflux, on a recueilli la quantité d'eau théorique. On filtre le mélange de réaction à chaud et on lave le gâteau de 20 filtration avec 400 ml de chloroforme chaud. On traite la filtrat et les liquides de lavage réunis avec du charbon décolorant, on filtre le mélange, et on évapore le filtrat pour obtenir un solide que l'on recristallise ensuite dans l'acétone (environ deux litres) en utilisant du charbon décolorant pour obtenir 15,9 g de 25 6-méthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine-2-aldéhyde, p.f. 193-195°C. 8F. 2-Méthyl-4- (3-nitrophényl)pyridine - On balaye avec de l'azote un mélange agité contenant 18,9 g de 6-méthyl-4-(3-nitro-phényl)pyridine-2-aldéhyde, 150 ml de Dowtherm A et 1,89 g de palladium sur charbon à 10 % et on chauffe ce qui entraîne un 30 rapide dégagement de gaz à 150°C. Ensuite on porte le mélange à 190°C, en agitant, et on le maintient à cette température pendant vingt minutes jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé. On laisse le mélange de réaction refroidir, ensuite on le dilue avec du benzène et on filtre le mélange. On extrait le filtrat 35 par de l'acide chlorhydrique 3N, on extrait l'extrait acide par du benzène et on rejette l'extrait benzénique. On traite la solution acide par le charbon décolorant et on le filtre. On alcalinise le filtrat avec une solution d'hydroxyde d'ammonium concentras et on extrait par le chloroforme le solide blanc qui 40 s'est séparé. On sèche l'extrait chloroformique sur sulfate de 72 17588 23 2138003 magnésium anhydre, on le traite par le charbon décolorant, on le filtre, et on évapore le filtrat sous vide, puis on sèche le résidu solide dans un four à vide pour obtenir 4,30 g de 2-méthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine. 5 8G. 4-(3-Aminophénvl)-2-méthylpvridine - On hydrogène sous pression un mélange contenant 15,7 g de 2-méthy1-4-(3-nitrophényl)-pyridine, 600 ml de diméthylformamide et 0,59 g de palladium sur charbon à lO %, la quantité théorique d'hydrogène étant consommée en environ une heure. On filtre le mélange de réaction et on 10 évapore le filtrat. On reprend le résidu cristallin par le laéthancl ; on traite la solution méthanolique par le charbon décolorant et on la filtre ; on évapore le filtrat pour obtenir 13,0 g de 4-(3-aminophényl)-2-méthyIpyridine, p.f. 105-111°C. 8H. 3- (2-Méthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle -15 On porte à environ 100°C un mélange contenant 14,9 g de 4-(3- aminaphényl).-2-méthyIpyridine et 17,7 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle ce qui donne lieu à une réaction exothermique, et on élimine la source de chaleur. Lorsque la température est de nouveau tonibée à lOO°C, on chauffe le mélange de réaction et on 20 maintient la température entre 115 et 125°C pendant environ cinq minutes.. Au refroidissement on obtient le 3-(2-méthy1-4-pyr idyl) anilinométhylènemalonate de diéthyle, sous forme d'une huile, que l'on utilise directement dans l'Exemple 81. 81. 1,4-Dihydro-7-(2-méthv1-4-pyridyl)-4-oxo-3~quinoléine-25 carboxylate d'éthyle - A 300 ml de Dowtherm A à 1'ébullition on ajoute le produit de l'Exemple 8H et on poursuit 1'ébullition pendant douze minutes. On refroidit alors le mélange de réaction, on le dilue avec un volume équivalent de n-hexane, et on recueille le précipité, on le lave bien à 1'éther pour obtenir 30 21,8 g de l,4-dihydro-7-(2-méthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxy late d'éthyle. 9. N-Oxvde de l'acide l-éthyl-l,4-dihvdro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylicrue - On chauffe sur un bain de vapeur pendant trois heures un mélange contenant 8,3 g d'acide 1-éthyl-35 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, 100 ml d'anhydride acétique et du peroxyde d'hydrogène à 30 %, et on concentre ensuite sous vide. On fait bouillir le solide restant avec 100 ml de diméthylformamide et on l'abandonne au repos jusqu'à ce qu'il soit froid. On recueille le solide et on le 40 lave successivement avec du diméthylformamide et de 1'acétonitrile 72 17588 24 2138003 pour obtanir 7,0 g de N-oxyde de l'acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, p.f. 30l-302°C. On réunit ce produit avec une portion de 3,1 g du même produit préparé de la même manière et on purifie ultérieurement de la 5 manière suivante : on dissout les 10,1 g de produit dans 60 ml d'acide formique chaud et on filtre la solution chaude sur un entonnoir de verre fritté. On dilue le filtrat à 200 ml avec da 1'acétonitrile ce qui entraîne la séparation du produit sous forme d'aiguilles cristallines blanches que l'on recueille et que 10 l'on sèche dans un four à vide à 80°C pour obtenir 3,5 g de N-oxyde de l'acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, p.f. 307-30S°C avec décomposition. 10. N-Oxyde du 1-éthv1-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-guinoléinecarboxylate d'éthyle - On agite pendant deux heures à 15 la température ambiante v>n mélange contenant 18,0 g de 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-jyri dy1)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 12,2 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 85 % et 2 50 ml de dichlorure de méthylène. On concentre le mélange de réa-jtion sous vide et on £ 11. 7-(2-Cyano-4-pvridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-guino-léinecarboxylate d'éthyle - On porte au reflux, en agitant, un 30 mélange contenant 9,2 g de N-oxyde de l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 6,3 g de sulfate de diméthyle et 25 ml d'acétonitrile. On ajoute encore 2 g de sulfate de diméthyle et on maintient le reflux pendant encore trente-cinq minutes. On refroidit le mélange de réaction et on 35 recueille le solide, on le lave à 1'acétonitrile et on le sèche sous vide. On met le solide, soit le méthosulfate de 4-(3-carbéthoxy-l-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinolyl)-N-méthoxy-pyridinium, en suspension dans 75 ml d'eau et à cette suspension agitée on ajoute 9,75 g de cyanure de potassium dans 50 ml d'eau. 40 Au repos il se sépare le 7-(2-cyano-l,2-dihydro—l-méthoxy- 72 17583 25 2138003 4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, sous forme d'un solide blanc, que l'on recueille et qu'on lave à l'eau. On met le solide en suspension dans le méthanol et on concentre le mélange sous vide. On fait bouillir le résidu 5 ivec 300 ml d'acétonitrile et on refroidit. On recristallise le solide qui se sépare dans un mélange de diméthylformamide et d'acétonitrile pour obtenir 7,0 g de 7-(2-cyano-4-pyridyl)-1-éthy1-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 253-256°C. Une recristallisation de nouveau dans les mêmes 10 solvants porte le point de fusion à 2 58-261°C. 12. Acide 7- (2-carboxy-4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxy 1 .".crue - On chauffe au bain de vapeur, en agitant pendant trente minutes,un mélange contenant 7,0 g de 7-(2-oyano-4-pyr idyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléine-15 carboxylate d'éthyle, 20 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à-10 % et 30 ml d'eau, puis l'on maintient au reflux pendant 90 minutes. On dilue le mélange de réaction avec un égal volume d'eau et on le filtre. On acidifie le filtrat avec de l'ac.Me acétique et on recueille le solide séparé, on le lave à 20 l'eau et on 1® sèche à l'air. On fait bouillir le solide avec 5C ml d'acide acétique, on refroidit le mélange et on recueille le solide. On recristallise le solide dans le diméthylformamide pour obtenir 5,3 g du produit désiré cor-tenant un peu de substance de départ non entrés en réaction. On dissout ce solide dans 50 ml 25 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 % et on maintient la solution résultante au reflux pendant une heure, puis on filtre. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué au filtrat ; on recueille le solide séparé et on le lave à l'eau. On dissout le solide humide dans environ 75 ml de diméthylformamide • on chauffe la 30 solution pour chasser l'eau par ébullition et on la filtre • puis on ajoute un égal volume d'éthanol au filtrat. On recueille le solide séparé et, lorsqu'on trouve qu'il contient du diméthylformamide, on le dissout dans de l'hydroxyde d'ammonium dilué. On filtre la solution basique et on ajoute de l'acide chlorhydrique 35 dilué au filtrat. On recueille le solide blanc séparé et on le sèche sous vide pour obtenir 4,0 g d'acide 7-(2-carboxy-4~pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-o-xo-3-carboxylique, p.f. 246-247°C avec décomposition. 13. N-Oxyde de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-40 4-OXO-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle - On agite à la température 72 17588 26 2138003 ambiante un mélange contenant 23,8 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 300 ml de dichlorure de méthylène et 15,2 g d'acide 3-chloro-perbenzoïque à 85 % pour obtenir une solution limpide que l'on 5 abandonne au repos pendant cinq heures. Ensuite on laisse le solvant s'évaporsr pendant la fin de semaine. On lave le solide restant avec de 1'éther, on le recristallise dans une petite quantité de diméthylformamide, on le lave successivement avec de l'acéto-nitrile et de 1'éther, et on le dissout dans le chloroforme chaud. 10 On traite la solution chloroformique chaude par le charbon décolorant, on filtre le mélange, on concentre le filtrat sous vide, et on recristallise le solide restant dans le diméthylformamide pour obtenir 15,8 g de N-oxyde de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 15 p.f. 225—230°C. 14. N-Oxvde de l'acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,6-diroéthy1-4-pyr idyl) -4-OXO--3 -quinolé inecarboxy lique - On maintient au reflux, en agitant, pendant trente minutes, un mélange contenant 7,3 g de N-oxyde de l-éthyl-l,4-dihydro-7- (2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-20 3-quinoléinec^rboxylate d'éthyle, 50 mi d'eau t=t 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après environ dix minutes de reflux il se sc'pare un solide cristallin. On refroidit le mélange de réaction chaud, on recueille le sol5.de et on le lave à l'eau. On traite le solide par 1600 ml de méthanol bouillant et on filtre 25 la solution chaude. On concentre le filtrat à un volume de 800 ml que 1'on refroidit. On recueille le solide séparé, on le recristallise dans le diméthylformamide et on le sèche à 100°C pour obtenir 3,8 g de N-oxyde de l'acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique, 30 p.f. 295-296°C avec décomposition. 72 17588 • 27 2138003 15. Acide l-éthyl-l, 4-dihydro-7- (2-hydroxyroéthyl-6-méthyl-4-pyridyl) -4-qxo-3-cruinoléinecarboxylique - On porte au reflux une portion.de 30 ml d'anhydride acétique, on diminue la chaleur et on ajoute, par portions, en agitant, 10,0 g de N-oxyde de 5 l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxy late d'éthyle. On maintient ensuite le mélange de réaction au reflux pendant 30 minutes, on le refroidit et on le concentre ensuite sous vide. On ajoute au résidu 20 ml de méthanol que l'on chasse ensuite sous vide. On ajoute 50 ml d'acide chlorhy-10 drique 6N au résidu contenant le 7-(2-acétoxyméthyl-6-méthyl-4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, on maintient la solution au reflux pendant une heure, on la laisse refroidir et on la concentre sous vide. On fait solidifier le résidu gommeux par trituration avec de l'éthanol 15 chaud. On reprend le solide dans l'eau, on traite la solution aqueuse par le charbon décolorant et on filtre. On ajoute une solution aqueiise d'acétate de sodium au filtrat. On recueille le solide résultant, on le lave à 1'eau, on le sèche à 11 air et on le dissout dans 400 ml d'éthanol bouillant. On traite la 20 solution éthP.iialique chaude par le charbon décolorant et on la filtre. On concentre le filtrat à un volume d'environ 250 ml et ensuite on le refroidit. On recueille le précipité résultant èt on le reçri£tallise successivement dans 1'acétonitrile . (environ 300 ml) en utilisant du charbon décolorant, le méthanol 25, (environ 500 ml) et ensuite 1 ' acétonitrile pour obtenir 0,8 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-hydroxyméthyl-6-méthyl-4-pyridyl)-4-oxc-3-quinoléinecarboxylique, p.f. 250-251°C avec décomposition. 16. 7-(2-Acétamidoniéth.vl-4-pvridvl)-1-^.thyl-l,4-dihydro-4-30 oxo-3-cfuinoléi-*ecarboxylate d'éthyle - On traite sous pression par l'hydrogène dans une secoueuse de Parr pendant huit heures à 500C un mélange contenant 3,47 g de 7-(2-cyano-4-pyridyl)-1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 100 ml d'anhydride acétique, 2 g d'acétate de sodium anhydre et 35 environ un quart de cuillère à thé de nickel de Raney. On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat sous vide. Oïx lave le résidu solide avec de l'eau et on extrait par le diméthylformamide chaud. On concentre sous vide l'extrait fait avec le diméthylformamide pour obtenir un solide. On recris-40 tallise le solide dans l'éthanol et on le sèche sous vide pour 72 17588 28 2138003 obtenir 2,2 g de 7-(2-acétamidométhyl-4~pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 197-199°C. 17A. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-guinoléinecarboxylique - On prépare ce produit, 14,O g, 5 p.f. 239-241°C, suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 en utilisant 40,4 g de 1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 55 g de carbonate de potassium anhydre, 400 ml de diméthylformamide et 21,2 g de sulfate de diéthyle pour obtenir tout d'abord le l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-10 7-(2-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle que l'on hydrolyse ensuite avec 50 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et on acidifie le mélange avec de l'acide acétique, comme dans l'Exemple 3 pour obtenir l'acide 3-quinoléinecarbo2 On prépare le 1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire précédent en deux étapes 20 en partant de la 2-(3-aminophényl)pyridine s On le prépare ccrame dans l'Exemple le en utilisant 38,1 g de 2-(3-aminophényl)pyridine et 48,5 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. 17C. 1,4-Dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate 30 d'éthyle - On le prépare (41,3 g) en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1D en utilisant le 3-(2-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle préparé dans l'Exemple 17B et 700 ml de Dowt.herm A. 17D. Acide 1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-quinoléinecar-35 boxvlique - On agite sur un bain de vapeur pendant environ trente minutes un mélange contenant 10,3 g de 1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et 100 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10%, on le traite par le charbon décolorant et on le filtre. On acidifie.le 40 filtrat par l'acide acétique, on recueille le solide séparé, on 72 17588 29 2138003 le lave successivement avec de l'eau et de l'éthanol et ensuite on le recristallise plusieurs fois dans le diméthylformamide et on le sèche dans un four à vide à 100°C pour obtenir 5,4 g d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, 5 p.f. 273-274°C avec décomposition. 18. Méthochlorure de l'acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridvl) -3-cruinoléinecarboxvlique - On maintient au reflux en agitant,pour effectuer la dissolution,un mélange contenant 16,2 g de l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléine-10 carboxylate d'éthyle et 250 ml d'acétonitrile et à la solution chaude on ajoute, en agitant, 20 ml d'iodure de méthyle. On maintient le mélange au reflux en agitant pendant trente minutes et- ensuite on le concentre sous vide. On reprend le résidu solide par l'eau chaude (environ 300 ml) et on le fait passer 15 sur une colonne (2 x 30 cm) de résine échangeuse d'ion fournissant des ions chlorure (IRA-400) et on réalise l'élution de la colonne avec le méthanol. On concentre le filtrat méthanolique çous vide et on traite le solvant restant par 125 ml d'éthanol absolu et 125 ml d'acide chlorhydrique 6N. On maintient le mé-20 lange résultant au reflux pendant quatre heures et ensuite on le concentre sous vide. On recristallise le résidu solide dans l'eau en utilisant du charbon décolorant, on le sèche sous vide, et on le fait bouillir a—ec ÎOO ml de diméthylformamide pour éliminer un peu de la couleur jaune. Après avoir séché le solide 25 cristallin restant sous vide, on obtient 13,3 g de méthochlorure d'acide i-é-vhyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quino-léii-ecarboxylique, p.f. 282-284°C. On peut encore appeler ce composé par le nom de chlorure de 4-(3-carboxy-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo--7-quinolyl) -l-méthylpyridiniuiru 30 19. Méthiodure de l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)- 3-quinoléinecarboxylate d'éthyle - On maintient au reflux, en agitant, un mélange contenant 9,66 g d'éthy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et 150 ml d'acétonitrile et on ajoute lo ml d'iodure de méthyle à la solu-35 tion limpide résultante. On maintient le mélange réagissant résultant au reflux en agitant pendant une heure et on le refroidit. On recueille le solide séparé, on le recristallise dans l'eau (environ 60 ml), on le lave successivement à l'éthanol et à 1'éther, et on le sèche sous vide pour obtenir 40 13,3 g de méthiodure de l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)- 72 17588 30 2138003 3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 270-272°C avec décomposition, que l'on désigne encore sous le nom d'iodure de 4-(3-carbéthoxy-l-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinolyl)-1-méthylpyri-dinium. 5 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 19 mais en utilisant, à la place de 1*iodure de méthyle, la quantité équivalente molaire correspondante d'iodure d'éthyle, de bromure d'allyle ou de chlorure de benzyle, on obtient 1'iodure de 4-(3-carbéthoxy-l-éthyl—1,4-dihydro-4-oxo-7-quinolyl)-1-éthyl- de 10 pyridinium, le bromure/4—(3-carbéthoxy-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-quinolyl)-1-allylpyridinium ou le chlorure de 4-(3-carbéthoxy-l-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinolyl)-1-benzylpyri-dinium correspondants. 2QA. 1-Ethyl-l,4-dihvdro-7-(l-roéthvl-4-pipéridyl)-4-oxo-3-15 CTuinoléinecarboxvlate d'éthyle - On traite un mélange contenant 4,64 g de méthiodure de l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)- 3-quinoléinecarboxylate d'éthyle , 200 mg d'oxyde de platine et 90 ml de diméthylformamide dans des conditions d'hydrogénation catalytique à 70°C pendant cinq heures en utilisant une pression 20 initiale d'hydrogène de 42 atmosphères. On filtre 1 On répète la préparation précédente en utilisant 12,9 g de méthiodure de l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4— pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 500 mg d'oxyde de platine et 35 300 ml de diméthylformamide pour obtenir 3,2 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(1-méthy1-4-pipéridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 181-183°C. 20B. Acide l-éthyl-l.4-dihydro-7-(1-méthy1-4-pipéridyl)- 4-OXO-3-quinoléinecarboxy1ique - On maintient au reflux pendant 40 une heure un mélange contenant 4,2 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7- 72 17588 2138003 31 (l-mêthyl-4-pipériâyi)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et 50 ml d'acide chlorhydrique 6N et ensuite on l'abandonne au repos pendant une nuit à la température ambiante. On concentre le mélange de réaction sous vide et on triture le solide res-5 tant avec de l'alcool isopropylique, on le recueille et ensuite on le recristallise dans de l'éthanol à 95% pour obtenir 2,7 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(l-méthyl-4-pipéridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxyUque, sous forme de son chlorhydrate, p.f. 290-292°C avec décomposition. 10 21. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pipéridyl)-3- cminoléinecarboxylique - On traite un mélange contenant 16,1 g de l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 125 ml d'éthanol absolu, 3 ml d'acide acétique et 150 mg d'oxyde de platine dans des conditions d'hydrogéna-15 tion catalytique à 65°C pendant cinq heures en utilisant une pression initiale de 34 atmosphères. On filtre le mélange de réaction pour éliminer le catalyseur; on concentre le filtrat à un volume de 50 ml et on y ajoute un mélange contenant 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 75 ml d'eau ce qui entraîne 20 la séparation d^un solide. On maintient le mélange au reflux en agitant pendant trois heures et on refroidit le mélange de réaction. On isole par filtration le solide qui se sépare et on concentre le filtrat pour éliminer le solvant. On fait bouillir ia substance gommeuse restante avec de 11 alcool isopropylique 25 pour obtenir un solide que l'on recriscallise dans le méthanol pour"obtenir 5,2 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pipéridyl)-3-quinoléinecarboxylique, p.f. 303-306°C. 22A. 1,4-Dihvdro-l-(2-hydroxyéthyl)-4-OXO-7-(4-pyridyl)-3-quinoléxnecarboxylate d ' éthyle - A une solution chaude conte-30 nant 26,2 g de 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-l-(2-vinyloxyéthyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle dans 50 ml d'acide acétique on ajoute 5 ml d'eau et on chauffe la solution de réaction sur un bain de vapeur pendant une heure. On concentre la solution de réaction sous vide pour éliminer les liquides; on met le solide 35 restant en suspension dans l'eau et on recueille le solide. On recristallise le solide dans le diméthylformamide et on le sèche pour obtenir 18,0 g de 1,4-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 154-156°C. On prépare le l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1-(2-40 vinyloxyéthyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire 72 17588 32 2138903 précédent comme il est décrit dans l'Exemple 22B. 22B. 1.4-Dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1-(2-vinyloxyéthyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle - On agite sur un bain de vapeur pendant une heure un mélange contenant 37 g de 1,4-5 dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 28,0 g de carbonate de potassium anhydre et 250 ml de diméthylformamide. Au mélange agité on ajoute 13,8 g de chlorure de 2-vinyloxyéthyle et on chauffe le mélange de réaction résultant sur un bain de vapeur en agitant pendant trois heures et demie 10 et on le filtre à chaud. On refroidit le filtrat et on recueille le solide qui s'est séparé, on le recristallise deux fois dans le diméthylformamide, on le lave à l'éthanol, et on le sèche sous vide à 80°C pour obtenir 26,2 g de 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1-(2-vinyloxyéthyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 15 p.f. 190-192°C. 23. Acide 1,4-dihvdro-l-- (2-hydroxyéthvl)-4-oxo-7-(4-pyridyl)- 3-quinoléinecarboxy1ique - On chauffe sur un bain de vapeur pendant deux heures un mélange contenant 4,2 g de 1,4-dihydro-1-(2-hydroxyéthyl)-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate 20 d'éthyle, 15 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10% et 15 ml d'eau, et on le filtre. On ajoute au filtrat assez d'acide chlorhydrique pour obtenir un pH d'environ 6,2? on fait digérer le mélange sur le bain de vapeur et on recueille le solide; on lave le solide successivement à l'eau., à l'éthanol, on 25 le sèche, on le recristallise dans un petit volume de diméthylformamide et on le sèche pour obtenir 2,63 g d'acide 1,4-dihydro-1-(2-hydroxyéthyl)-4-OXO-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, p.f. 285-287°C. 24. 1-(2-Chloroéthvl)-1,4-dihydro-4-oxr—7-(4-pyridyl)- 30 3-quinoléineca^borryla^e- d ' éthyle - A une solution sous agitation rapide de 15,0 g de 1,4-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle dans 800 ml de chloroforme or ajoute 17 ml de chlorure de thionyle. On maintient le mélange au reflux pendant cinq heures en agitant; 35 pendant cette période un goudron qui s'est formé initialement disparaît et il se sépare un solide. On recueille ce solide, on le lave avec du chloroforme, et on le sèche pour obtenir 17,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle sous forme de son chlorhydrate. On 40 met celui-ci en suspension dans l'eau et on neutralise 72 17588 33 2138003 approximativement le mélange d'aspect gélifié résultant à l'aide de KOH à 10%. On chauffe le mélange sur le bain de vapeur tout en ajustant le pH à environ 7-7,5 et ensuite on le filtre à chaud. On recristallise le gâteau de filtration (humide) deux 5 fois dans l'éthanol pour obtenir, après séchage, 11,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle sous forme d'un solide crème de point de fusion mal défini, 25. Acide l-(2-chloroéthvl)-1.4-dihvdro-4-oxo-7-(4-pvridvl)-10 3-quinoléinecarboxy1ique - On chauffe sur un bain de vapeur pendant quatre-vingt-dix minutes un mélange contenant 11, 2 g de 1-(2-chloroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 200 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique 6N. On lave bien le solide que l'on a recueilli par filtra-15 tion du mélange de réaction chaud tout d'abord avec de l'eau et ensuite avec de l'éthanol, et on le sèche sous vide à 70°C pour obtenir 11,1 g d'acide 1-(2-chloroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, sous forme de son chlorhydrate, p.f. supérieur à 300°C. 20 26A. 7-(2-Chloro-6-méthvl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoléinecarboxylate d'éthyle - On le prépare en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 2,en utilisant une quantité équivalente molaire correspondante de 7-(2-chloro-6-méthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle 25 au lieu da 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. On prépare le 7-(2-chloro-6-méthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire précédent en six étapes en partant du 3-nitrofcenzoylanétonitrile selon le 30 mode opératoire décrit dans les Exemples 26B à 26F. 26B-.. 2-Hydroxy-6-méthvl-4-(3-nitrophényl)pyridine - A un mélange contenant 76,0 g de 3-nitrobenzoylacétonitrile et 125 ml d'acétone on ajoute environ 50 g d'acide polyphosphorique et on brasse le mélange jusqu'à ce qu'il soit intimement mélangé. 35 on ajoute ensuite encore 1200 g d'acide polyphosphorique et on chauffe le mélange de réaction résultant en agitant à environ 70°C pendant environ dix minutes et ensuite on chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure. Au mélange de réaction chaud on ajoute prudemment goutte à goutte encore 35 ml d'acétone et 40 on chauffe le mélange de réaction en agitant en laissant la 72 17588 34 2138003 température de réaction monter doucement jusqu'à environ 140°C pendant une durée de vingt minutes. On refroidit le mélange de réaction jusqu'à environ 90°C et on l'ajoute soigneusement, en agitant, à sept litres d'un mélange de glace et d'eau. On 5 agite le mélange résultant jusqu'à ce que l'excès d'acide polyphosphorique soit hydrolysé et on recueille le solide précipité en filtrant le mélange sur deux grands entonnoirs de verre fritté. On maintient tout le solide au reflux avec assez de diméthylformamide pour obtenir un volume total d'environ 2200 ml 10 pour dissoudre tout le solide et on chauffe la solution résultante pendant environ une heure, ce qui entraîne la concentration du volume de la solution à environ 100 ml. on refroidit la solution résultante et ensuite on la refroidit dans une boîte de glace. On met le solide qui se sépare en suspension dans de 15 l'eau chaude, et on sépare l'eau par filtration, et on la jette. On met de nouveau le solide en suspension dans 1'eau chaude, on filtre le mélange et on sèche le solide sous vide sur anhydride phosphorique à 25°C pour obtenir 34 g de 2-hydroxy-6-"iéthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine, p.f. 285,5-288°C. 20 26C. 4- (3-Aminophényl) -2-hydroxy-6-méthvlpyridj.ne - On traite un mélange contenant 28,75 g de 2-hydroxy-6-méthyl-4-(3-nitro-phényIpyridine), 300 ml de diméthylformamide et 2,25 g de catalyseur /€sè constitué de palladium sur charbon à 10% dans des conditions d'hydrogénation catalytique utilisant une pression 25 initiale d'hydrogène de 2,8 atmosphères. Lorsque la réduction est achevée, on filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur qu'on lava, successivement avec le diméthylformamide et ensuite le méthanol. On concentre le filtrat et les liquides de lavage réunis sous vide pour éliminer les solvants. On dissout 30 le résidu dans 100 ml de méthanol chaud, on filtre la solution chaude, on concentre le filtrat à un volume d'environ 100 ml et on le refroidit. On recueille le précipité solide résultant, on le lave avec un peu de méthanol et on le sèche à l'air pour obtenir 17,0 g de 4-(3-aminophényl)-2-hydroxy-6-méthyl-pyridine, 35 p.f. 229,5-231°C. 26D. 3-(2-Hvdroxy-6-méthvl-4-pyridvl)-anilinométhylènemalonate de diéthyle - On mélange intimement un mélange contenant 20,0 g de 4-(3-aminophényl)-2-hydroxy-6-méthyIpyridine et 21,75 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et ensuite on le 40 chauffe à environ 120-130°C pendant environ une heure jusqu'à 72 17588 35 2138003 ce que tout l'éthanol formé par la réaction se soit dégagé. On refroidit le mélange de réaction et on dissout le résidu restant dans 325 ml d'acétonitrile chaud. On concentre la solution chaude à un volume d'environ 110 ml, on la refroidit et 5 on la conserve dans une boîte de glace. On recueille le précipité cristallin résultant, on le lave avec une petite quantité d'éther et on le sèche à l'air pour obtenir 33,2 g de 3—(2— hydroxy-6-méthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle, p.f. 171-173,5°C. IO 26E. 1.4-Dihvdro-7-(2-hvdroxy-6-roéthvl-4-pyridvl)-4- oxo-3-cruinoléinecarboxylate d'éthyle - On prépare 21,6 g de ce produit en suivant le mode opératoire décrit dans 1'Exemple 1D en utilisant 25 g de 3-(2-hydroxy-6-méthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle et 200 ml de Dowtherm A. 72 17588 36 2138003 26F. 7-(2-çhloro-6-méthyl-4-pyridyl)-1,4-dihvdro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle - On chauffe dans un bain de vapeur pendant une heure un mélange contenant 1,62 g de 1,4-dihydro-7-(2-hydroxy-6-méthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate 5 d'éthyle, 20 ml d'oxychlorure de phosphore et 1 ml de diméthylformamide, puis on le chauffe sous vide pour éliminer l'excès d'oxychlorure de phosphore et de solvant. On dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique successivement avec 100 ml d'eau glacée et 100 ml d'une solution 10 aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium, puis on la chauffe sous vide pour éliminer le chloroforme. On dissout le résidu solide dans 125 ml d1acétonitrile chaud et on filtre la solution chaude. On concentre le filtrat à un volume de 30 ml en le chauffant sur une plaque chaude et on le refroidit. On recueille le précipité 15 solide, on le lave avec un minimum d'acétonitrile et on le sèche à l'air, ce qui fournit 1,12 g de 7-(2-chloro-6-méthyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 172,5-175°C. 27. Acide 7-(2-chloro-6-méthvl-4-pvridvl)-1-éthvl-l.4-dihvdro-20 4-oxo-3-quinoléinecarboxvliaue - On chauffe dans un bain de vapeur pendant environ quinze minutes un mélange de 1 g de 7-(2-chloro-6-méthyl-4-pyridyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboj 35 28. Acide 7-(2-aminométhvl-4-pyridvl)-l-éthyl-l,4-dihydro- 4-oxo-3-quinoléinecarboxylique. On obtient cet acide sous forme de son chlorhydrate en chauffant à reflux 1,89 g de 7-(2-acétyla-minométhy1-4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarbo-xylate d'éthyle avec 60 ml d'acide chlorhydrique en solution 40 aqueuse 3N pendant vingt-quatre heures, en filtrant le mélange 72 17588 37 2138003 réactionnel et en concentrant le filtrat par évaporation sous vide pour éliminer l'excès d'acide chlorhydrique ainsi que l'éthanol et l'acide acétique formés pendant la réaction. On recristallise le produit en le dissolvant dans une quantité minimale d'eau chaude 5 et en ajoutant de l'éthanol chaud à la solution chaude; on obtient 800 mg, p.f. 241-244°C. 29. 7-(2-Carbamvl-4-pyridvl)-1-éthvl-l.4-dihvdro-4-oxo-3-quinoléinecarboxvlate d'éthvle. On chauffe pendant deux heures et demie à 95-100°C un mélange contenant 1,0 g de 7-(2-cyano-4-10 pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et 10 ml d'acide polyphosphorique. On refroidit la solution de réaction à environ 50°C et on la verse dans 40 ml d'eau froide en agitant. On recueille le solide précipité, on le lave successivement avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate 15 de sodium et de l'eau, on le sèche à l'air, on le recristallise dans du dinjéthylformamide, on le lave successivement avec de l'acétonitrile et del'éther et on le sèche, ce qui fournit 610 mg de 7-(2-carbamyl-4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle, p.f. 244-245°C. 20 30. Acide 7-(2-amino-4-pyridyl)-1-éthvl-l,4-dihydro-4-oxo- 3-quinoléinecarboxylique. On ajoute à 0,05 mole de 7-(2-carbamyl-4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle dans 200 ml C.e diméthylformamide, 0,05 mole de tétraacétate de plomb, puis 15 rai de triéthylamine, d'où s'ensuit une réaction 25 exothermique. On laisse le mélange réactionnel au repos pendant environ trente minutes; on élimine les solvants par distillation sous vide; et on traite le résidu par de l'acide chlorhydrique 3N froid. On filtre le précipité de dichlorure de plomb. On fait bouillir le filtrat pendant une heure, puis on le concentre sous 30 vide pour éliminer l'acide chlorhydrique et pour obtenir l'acide 7-(2-amino-4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarbo-xylique sous forme de son chlorhydrate. 31. 7-(2-Acétoxy-4-pyridyl)-1-éthvl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quino-léinecarboxylate d'éthvle. On chauffe à reflux pendant deux heures 35 un mélange contenant O,9 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(l-oxydo-4- pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et 10 ml d'anhydride acétique et on élimine le solvant sous vide. On ajoute au résidu 3 ml d'éthanol et on élimine l'éthanol par distillation sous vide. On dissout le solide restant dans 10 ml d'acétate d'isopropyle 40 chaud et on refroidit la solution. On recueille le solide séparé. 72 17588 38 2138003 et on le sèche, ce qui fournit environ 200 mg de 7-(2-acétoxy-4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. 32. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-hydroxy-4-pyridyl)-4-oxo-5 3-quinoléinecarboxylique. On chauffe à reflux en agitant pendant une heure un mélange contenant 13,3 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(l-oxydo-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d1éthyle dans 100 ml d'anhydride acétique. On concentre sous vide le mélange réactionnel et on traite le produit huileux avec 25 ml 10 d'éthanol. On chauffe la solution résultante sous vide pour éliminer l'éthanol et pour laisser le 7-(2-acétoxy-4-pyridyl)-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle que l'on chauffe au reflux pendant trois heures avec un excès d'acide chlorhydrique aqueux dilué. On recueille le solide séparé, on le lave succés-15 sivement avec de l'eau et de l'éthanol, et on le recristallise deux fois dans du diméthylformamide en utilisant du charbon décolorant et deux fois dans de l'acide acétique en Utilisant du charbon décolorant, ce qui fournit 4,6 g de l'acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-hydro3{y-4-pyridyl) -4-oxo-3-quinolé inecarboxy lique, 20 p.f. 304-306°C avec décomposition. On obtient poar ce produit un point de fusion de 308-309°C avec décomposition lorsqu'on emploie la purification supplémentaire suivante. On reprend un échantillon dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium; on traite la solution avec du charbon décolorant et on la filtre; 25 et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille le précipité solide, on le lave partaitement avec de l'eau distillée et on effectue une distillation azéotropique du solide humide avec du xylène pour éliminer l'eau. On recueille le solide, on le lave successivement avec da 11acétonitrile et 30 de 1*éther, on le sèche sous vide à 100°C et on le recristallise dans le diméthylformamide. 33. 1-Bthyl-l,4-dihvdro-7-(2-méthoxy-4-pyridyl)-4-oxo-3-quino-léinecarboxylate de méthyle. On ajoute à 10 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-hydroxy-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique 35 en suspension dans 200 ml de chloroforme, un excès de diazométhane en solution dans de l'éther. On agite la suspension pendant vingt-quatre heures; on filtre la solution résultante presque limpide; et on évapore le filtrat pour éliminer les solvants et pour obtenir le produit, le l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-méthoxy-4-pyridyl)-4-oxo-40 3-quinoléinecarboxylate de méthyle. 72 17588 39 2138003 34. 1-Ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarbo-xvlate d'éthyle. On chauffe dans un bain de vapeur pendant trente minutes un mélange contenant 50 g de l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoiéinecarboxylate d'éthyle, 900 ml de diméthyl-5 formamide et 60 g de carbonate de potassium anhydre. A cette solution sous agitation et chauffée sur un bain de vapeur, on ajoute goutte à goutte pendant 60 à 90 minutes une solution contenant 51 g de tosylate d'éthyle dans 150 ml de diméthylformamide. On chauffe en agitant le mélange réactionnel pendant environ lO deux heures, puis on le filtre. On chauffe le filtrat sous vide pour éliminer le diméthylformamide et on reprend le résidu dans du chloroforme. On lave la solution chloroformique avec de l'eau, puis on l'évaporé sous vide pour éliminer le chloroforme. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique, ce qui fournit 15 33,4 g de l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 169-172°C. 35^ 1-Ethyl-l.4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate de sodium. On ajoute à un mélange contenant 15,02 g d1 acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyrid^l)-3-quinoléinecarbo-20 xylique et 300 ml de méthanol, une solution da 2,75 g de méthylate de sodium dans 50 ml de méthanol. On filtre le mélange et on traite le filtrat avec environ 2 ml d'eau, et on le refroidit. Ou recueille le précipité cristallin, on le lave avec du méthanol absolu et on le sèche à 70°C, ce qui fournit 9,5 g de 1-éthyl-25 l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate de sodium, p.f. 260-261°C. 36. Méthanesulfonate de l'acide 1-éthvl-l,4-dihvdro-4-oxo- 7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique. On ajoute à 2,94 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique 30 dans 50 ml de méthanol, 6,96 g de l'acide méthanesulfonique; on chauffe à reflux le mélange résultant puis on le traite par 50 ml d'eau pour permettre la dissolution. On traite la solution chaude avec du charbon décolorant et on la filtre. On laisse le filtrat refroidir à la température de la p.èce, et on recueille 35 le sel cristallin qui précipite, on le lave parfaitement avec de l'éthanol absolu et on le sèche pour obtenir le méthanesulfonate de l'acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique. 37. 7-(2-uhlcro-4-pyridvl)-1-éthvl-l,4-dihydro-4-oxo-3-40 quinolé inecarboxylate d'éthyle. On chauffe à reflux en agitant 72 17588 40 2138003 pendant environ huit heures un mélange contenant 600 g de 1-éthyl-1,4-dihydro-7-(2-hydroxy-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et 5,0 ml d'oxychlorure de phosphore; on élimine par distillation sous vide la plus grande partie de l'excès d'oxychlo-5 rure de phosphore; et on ajoute au résidu de la glace pilée. On ajoute peu à peu au mélange froid une solution d'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce que le mélange soit basique. On laisse le mélange froid reposer pendant environ 90 minutes ; on ajuste le pH à environ 8 et on recueille le solide. On dissout le solide 10 dans du chloroforme. On sépare la couche chloroformique d'une petite quantité de couche aqueuse, on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on la concentre sous vide pour éliminer le chloroforme. On cristallise le résidu dans de 1'acétonitrile en utilisant du charbon décolorant et on le sèche sous vide à 40°C, 15 ce qui fournit le 7-(2-chloro-4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. 38. Acide l-éthvl-7-(2-formvl-6-méthvl-4-pyridvl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxvligue. On chauffe à reflux un mélange contenant 5 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-hydroxyméthyl-6- 20 méthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique, 200 ml de chloroforme et 15 g de bioxyde de manganèse activé, en agitant et en ayant monté au récipient de réaction un séparateur d'eau continu. On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant environ six heures, temps au bout duquel on a recueilli la quantité théorique 25 d'eau. Puis on filtre le mélange réactionnel pendant qu'il est chaud et on lave le gâteau de filtration avec du chloroforme chaud. On traite le filtrat et les liquides de lavage réunis au charbon décolorant, on filtre le mélange, et on évapore le filtrat sous vide ce qui fournit le produit, l'acide l-éthyl-7-(2-30 formyl-6-méthyl-5-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarbo-xylique. 39. Acide 3-éthvl-7-(2,6-diéthvl-4-pvridvl)-1.4-dihvdro-4-oxo-3-quinoléinecarboxvliaue. On prépare cet acide en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 6A, en utilisant une quantité 35 d'équivalent molaire correspondante de 7-(2,6-diéthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle à la place du l,4-dihydro-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. On prépare le 7-(2,6-diéthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire selon les modes 40 opératoires décrits dans les Exemples 6B et 6C, en partant d'une 72 17588 41 2138003 d'une quantité d'équivalent molaire de 4-(3-aminophényl)-2,6-diéthyl-pyridine à la place de la 4-(3-aminophényl)-2,6-diméthylpyridine. 40. l-ethyl-l,4-dihydro-7-(2-méthyl-l-oxydo-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthvle. On agite à la température de la 5 pièce pendant quatre heures un mélange contenant 17,38 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-méthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléine-car-bo:xylate d'éthyle, 12,4 g d'acide 3-chloroperbenzoîque à 85% et 125 ml de chloroforme. Après addition d'1 g supplémentaire d'acide 3-chloroperbenzoïque, on chauffe le mélange réactionnel 10 sur un bain de vapeur en agitant pendant une heure. Puis on élimine le chloroforme par distillation sous vide, ce qui fournit un résidu huileux et épais qui se solidifie au repos. On dissout le solide dans 500 ml de tétrahydrofuranne; on traite le mélange {contenant plusieurs grammes de solides insolubles) avec du 15 charbon décolorant et on le filtre; et on élimine le solvant par distillation sous vide. L'huile résiduelle se solidifie quand on la triture avec de 1'éther. On recristallise le solide dans de 1'acétronitrile, on l'extrait par 300 ml de tétrahydrofuranne chaud, on le recristallise deux fois dans de 1'acétonitrile et 20 une fois dans de la méthylisobutylcétone (environ t-OO ùil), ce qui fournit sous forme de cristaux jaunes pâles, 4,0 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7- (2-méthyl-l-oxydo-4-pyridyl) -4-oxo-3-quinoléinecarboxy-late d'éthyle, p.f. 197-200°C. 41. Acide 1-éthvl-l.4-dihvdro-7-(2-hvdroxvméthvl-4-pvridvl)-4-25 oxo-3-quinoléinecarboxvliaue„ On prépare cet acide suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 15 en utilisant une quantité d'équivalent molaire correspondante de l,4-dihydro-7-(2-méthyl-l-oxydo-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle à la place da composé correspondant de 7-(2,6-diméthyl-l-oxydo-4-pyridyle). 30 On obtient d'abord comme dans l'Exemple 15 le 7-(2-acétoxyméthyl-4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle correspondant et on hydrolyse ensuite ce composé de 7-(2-acétoxyme-ty 1-4 -pyridyle) en le chauffant à reflux en utilisant de l'acide chlorhydrique 3N comme dans l'Exemple 15, ce qui fournit ledit 35 composé de 7-(2-hydroxyméthyl-4-pyridyle). 42. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-méthoxy-4-pyridyl)-4-oxo- 3-quinoléinecarboxy1ique. On prépare cet acide sous forme de son chlorhydrate en hydrolysant le l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-méthoxy- 4-pyridyl)-4-OXO-2-quinoléinecarboxylate ,ae méthyle avec de l'acide 40 chlorhydrique aqueux suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 8B. 72 17588 42 2138003 43. Acide 7-(2-chloro-4-pvridvl)-1-éthvl-l.4-dihvdro-4-oxo-3-quinoléinecarboxvlique. On obtient cet acide sous forme de son chlorhydrate en hydrolysant le 7-(2-chloro-4-pyridyl)-1-êthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarbo:xylate d'éthyle par l'acide 5 chlorhydrique aqueux selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 8B. 72 17588 43 2138003 44A. 1,4-Dihydro-1-méthyl-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarb&xylate d'éthyle. On obtient 14,5 g de ce produit de point de fusion 215-217°C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 2, et en utilisant 16,1 g de l,4-dihydro-7-(2,6-5 diméthyl-4~pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 156 ml de diméthylformamide, 16 g de carbonate de potassium anhydre, 3,4 ml d'iodure de méthyle, en chauffant pendant une heure sur un bain de vapeur et en cristallisant dans un mélange alcool isopropylique-éther. 10 44B. Acide 1,4-dihydro-1-méthy1-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4- oxo-3-quinoléinecarboxylique. On prépare 11,8 g de ce produit de point de fusion supérieur à 315°C, en suivant le mode opératoire d'hydrolyse alcaline de l'Exemple 2, et en utilisant 14 g de 1,4-dihydro-l-méthyl-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléine-15 carboxylate d'éthyle, 5 g d'hydroxyde de sodium, 200 ml d'eau et en chauffant pendant une heure sur un bain de vapeur. On transforme un échantillon de cet acide en son chlorhydrate comme dans l'Exemple 8B et on le recristallise dans de l'acide chlorhydrique 6N, p.f. ^>-335°C. 20 45A. 1-Ethy1-7-(2,6-diéthvl-4-pyridyl)-l,4-dihydrç-4-oxo-3- quinoléinecarboxylate d'éthyle. On prépare 14 g de ce produit de point de fusion 135-137°C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 8A, et en utilisant 16,8 g de 7-(2,6-diéthy1-4-pyridyl) -l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxy late d'éthyle^ 16,8 g 25 de carbonate de potassium anhydre, 250 ml de diméthylformamide, 5,5 ml d'iodure d'éthyle, en chauffant pendant trente minutes sur un bain de vapeur et en triturant le produit avec de 1'éther. 45B. Acide l-éthyl-7-(2,6-diéthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique. On chauffe sur un bain de vapeur 30 un mélange contenant 14 g de l-éthyl-7-(2,6-diéthy1-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et 50 ml d'une solution aqueuse 6N d'hydroxyde de potassium, pendant environ une heure jusqu'à ce que tout le solide soit dissous. On refroidit le mélange à la température de la pièce et on le 35 filtre. On acidifie le filtrat et on recueille le solide marron jaune résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche,ce qui fournit 11,5 g d'acide l-éthyl-7-(2,6-diéthy1-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique, p.f. 210-212°C. On prépare le 7-(2,6-diéthy1-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-40 quinoléinecarboxylate d'éthyle utilisé dans l'Exemple 45A, en 72 17588 44 2138003 sept étapes en partant du 3-nitro-benzaldéhyde comme-il est décrit ci-dessous dans les Exemples 45C à 451. 45C. 2 16-Diéthyl-l ,4-dihydro-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridine-dicarboxylate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant six heures 5 une solution contenant 135 g de propionylacétate d'éthyle, 70,5 g de 3-nitro-benzaldéhyde, 260 ml d'éthanol et 4.5 ir.l d'hydroxyde d'ammonium concentré, puis on la concentre sous vide sur un bain de vapeur. On cristallise la substance huileuse restante dans 1'éther, ce qui fournit 85 g de 2,6-diéthy1-1,4-10 dihydro-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle, p.f. 126-128°C. On prépare le l,4-dihydro-2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle, 82 g, point de fusion 158-160°C, comme ci-dessus mais en utilisant 106 g de propionyl-15 acétate de méthyle, 60 g de 3-nitrobenzaldéhyde, 34 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, 240 ml de méthanol et on chauffe à reflux pendant cinq heures. 45D. 2,6-:3iéthyl-4- ( 3-nitrophényl) pyridine-3 ,5-dicarboxylate de diéthyle. On chauffe en agitant sur un bain de vapeur pendant 2o une heure un mélange contenant 60 g de 2,G-diethyl-l,4-dihydro-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle et 600ml d'acide nitrique 4N, .on le neutralise prudemment avec du carbonate de potassium solide, et on le refroidit dans un bain de glace. On recueille le solide jaune qui se sépare et qui commence à 25 fondre, mais on le traite à ce moment là avec un mélange d'eau et de chloroforme et on agite vigoureusement le mélange. On sépare la couche chloroformique et on l'évaporé sous vide pour éliminer le chloroforme,ce qui fournit 59,6 g d'une huile jaune. On dissout l'huile dans de 1'éther et on la traite avec un 30 excès de chlorure d'hydrogène dans 1'éther et on la laisse au repos à la température de la pièce pendant environ une heure. On recueille le produit cristallin résultant, on le lave à 1'éther et on le sèche sous vide à 60°C, ce qui fournit 40 g de chlorhydrate de 2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de 35 diéthyle, p.f. 111-114°C. On prépare le 2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle, 108 g, sous forme d'une huile jaune, en suivant le mode opératoire précédent mais en utilisant 120 g de 1,4-dihydro-2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxy-40 late de diméthyle et 1200 ml d'acide nitrique aqueux 4N. 72 17588 45 2138003 45E. Acide 2,6-diéthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylique . On chauffe à reflux en agitant sur un bain de vapeur pendant cinq heures un mélange contenant 50 g de chlorhydrate de 2,6-diéthyl-4-(3-nitrophényl)-3, 5-pyridine-5 dicarboxylate de diéthyle, 200 ml d'éthanol, 60 ml d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium et ÎOO ml d'eau. On élimine l'éthanol sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau. On traite la solution aqueuse par du charbon décolorant et on la filtre. On acidifie le filtrat, et on recueille le 10 solide résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide, ce qui fournit 3o,5 g d'acide 2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylique, p.f230°C. On chauffe à reflux en agitant pendant quatre heures un mélange contenant 108 g de 2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)-3,5-15 pyridinedicarboxylate de diméthyle, 60 g d'hydroxyde de sodium, 2oo ml dréthanol et 500 ml d'eau, et on le laisse au repos à la température de la pièce pendant toute une nuit. On élimine l'éthanol par distillation sous vide et on F.cidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique equeux dilué, on recueille le 20 solide, on le lave avec de l'eau et on le sèche souo vide, ce qui fournit 71 g d'acide 2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylique que l'on utilise sans purification supplémentaire dan/3 l'étape suivante de décarboxylation. 45F. 2,6-Diéthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine. On ajoute en 25 agitant à 1000 ml de Dowtherm A (aélange eutectique de diphényle et d'éther diphéiiylique) à 180°C, 42 g d'acide 2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylique pendant une période de deux minutes, puis pendant quinze minutes, on porte le mélange réactionnel à une température de reflux supérieure à 250°C. On 30 continue à agiter sous reflux pendant quinze minutes. On refroidit le mélange réactionnel à la température de la pièce, on le filtre et on extrait le filtrat par de l'acide chlorhydrique 6N. On alcalinise l'extrait acide avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait le produit huileux avec de 1'éther. On traite l'extrait 35 éthéré par de l'acide chlorhydrique en solution dans l'éthanol; on recueille le précipité et on le sèche, ce qui fournit 16 g de chlorhydrate de 2,6-diéthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine, p.f. 222-225°C. Dans un autre essai de la préparation précédente utilisant 40 75 g d'acide 2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridine- 72 17588 46 2138003 dicarboxylique et 1500 ml de Dowtherm A, on extrait le mélange réactionnel filtré avec 4 parties de 300 ml chacune d'acide chlorhydrique 6N, on réunit les extraits acide et on les alcalinise par de l'hydroxyde d'ammonium. On reprend le produit huileux 5 résultant dans de l'éther et «sn sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre, on la concentre par évaporation pour éliminer 1'éther, obtenant de ce fait 27 g de 2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)pyridine sous forme d'une huile. 10 45G. 4-(3-itoinophényl)-2,6-diéthyIpyridine. On agite un mélange contenant 36 g de 2,6-diéthy1-4-(3-nitrophényl)pyridine, 0,5 g d'oxyde de platine et 225 ml d'acide acétique, avec de l'hydrogène sous pression pendant environ quatre-vingt dix minutes, temps au bout duquel environ 85% de la quantité théorique 15 d'hydrogène a été absorbé. On filtre 3e catalyseur et on évapore le filtrat sous vide, ce qui fournit une huile que l'on cristallise dans de l'acide chlorhydrique en solution dans du méthanol, ce qui fournit 35,6 g de dichlorhydrate de 4-(3-aminophényl) -2 ,6-diéthy Ipyridine, p.f. 300°C. 20 45H. 3-(2,6-Diéthy1-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle. On chauffe à 135-140"C pendant une heure >m mélange contenant 27,5 g de 4-(3-aminophényl)-2,6-diéthyIpyridine et 29,5 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, on le refroidit à la température de la pr.èce et on le dissout dans un mélange 25 d'éther et de n-hexane. On filtre la solution sur un tampon de terre d'infusoires et on évapore le filtrat à siccité, ce qui fournit une huile brune qui se solidifie, fournissant ainsi 38 g de 3-(2,6-diéthy1-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle, p.f. 65-67°C. 30 451. 7- (2 ,6-Diéthyl-4-pyridyl) -1,4-d5.hvdro-4-oxo-3-quinoléine— carboxylate d'éthyle. On ajoute à 350 ml de Dcwtherm A à 1"ébullition, en agitant,38 g de 3-(2,6-diéthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle; on continue 1'ébullition en agitant pendant douze minutes, puis on refroidit le mélange réactionnel à la 35 température de la pièce. On recueille le solide qui se sépare et on le cristallise dans le diméthylformamide, ce qui fournit 30 g de 7-(2,6-diéthy1-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléine-c arboxylate d ' éthyle, p.f. 300° C. 46A.. 7-(2,6-Diéthyl-4-pyridvl)-1,4-dihydro-1-méthyl-4-oxo-3-40 quinoléinecarboxylate d'éthvle. On agite sur un bain de vapeur pendant 30 minutes un mélange contenant 18 g de 72 17568 2138003 47 7-(2,S-diéthyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle, 18 g de carbonate de sodium anhydre et ÎOO ml de diméthylformamide. Puis on ajoute 3,4 ml d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange sur un bain de vapeur en 5 agitant pendant encore trente minutes. On évapore le mélange réactionnel à siccité et on reprend le résidu par un mélange d'eau et de chloroforme. On sépare la couche chloroformique et on l'évaporé sous vide pour enlever le chloroforme. On cristallise le résidu dans 1'éther, ce qui fournit 16,5 g 10 de 7-(2,6-diéthy1-4-pyridyl)-1,4-dihydro-l-méthyl-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 215-217°C. 46B. Acide 7^(2,6-diéthvl-4-pyridyl)-1.4-dihydro-l-méthyl-4-oxo-3--guinoléinecarboxy 1 ique. On prépare 11,5 g de ce produit de point de fusion 250-252°C, par hydrolyse alcaline comme dans 15 l'Exemple 3, en utilisant 16 g de 7-(2,6-diéthyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-1-méthy1-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 5 g d'hydroxyde de sodium, 200 ml d'eau, et en purifiant le produit en le mettant en suspension dans du méthanol chaud. On prépare son chlorhydrate, 10,1 g, point de fusion 300°C avec 20 décomposition, en dissolvant le produit da.is 150 ml d'acide chlorhy3rique ,aqueux 6N à l'ébullition, en diluant la solution avec du méthanol chaud, en laissant la solution chaude refroidir à la température de la pièce, en recueillant le solide cristallin, en le lavant avec du méthanol et en le séchant sous 25 vide à 80°C. 4 7A, 1,4-Dihydro-7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-l-n-propyl-3-quinoléinecarboxylate d ? éthyle. On prépare 14 g de ce produit de point de fusion 135-136°C, comme dans l'Exemple 3, en utilisant 16,9 g de 1,4-dihydro-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléine-30 carboxylate çl'éthyle, 16 g de carbonate de potassium anhydre, . 150 ml de dimëthyliîoriaamAde, 9 g d'iodure de n-propylé, en chauffant pendant une heure sur un bain de vapeur et en le recristallisant dans 1'éther. 47BAcide 7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l-35 n-propyl-3-quinoléinecarboxylique. on prépare 10,5 g de ce produit de point de fusion 233-235°C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, et en utilisant 14 g de . 7-(2,6-diméthy1—4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l-n-propyl-3-quinoléinecarboxy] "ate d'éthyle, 5 g d'hydroxyde de sodium, 200 ml 40 d'eau, et en chauffant pendant quatre-vingt dix minutes sur un 72 17588 48 2138003 bain de vapeur. On le purifie par transformation en son chlorhydrate par l'acide chlorhydrique 6N, en lavant le sel avec du méthanol, en retransformant le chlorhydrate en sa forme acide libre en traitant une solution d'hydroxyde dé 5 sodium de ce sel par de l'acide acétique, en recueillant le produit, en le lavant avec de l'eau et en le séchant sc^s vide à 80°€. 48A. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-5-méthyl-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinolé inecarboxy lique. on prépare 8,1 g de ce produit de. point 10 de fusion 250°C avec décomposition, comme dans l'Exemple 2, en utilisant 14 g de 1,4-dihydro-5-méthy1-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 4,2 g d'iodure d'éthyle, 15 g de carbonate de potassium anhydre, 200 ml de diméthylformamide, ce qui fournit d'abord son ester éthylique que l'on hydrolyse 15 ensuite par 100 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium comme dans l'Exemple 2. On prépare le l,4-dihydro-5-méthyl-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire en deux étapes en partant de la 4-(3-amino-5-mêthylphényl)pyridine comme décrit 20 ci-dessous dans les Exemples 48B et 48C. 48B. 5-(4-P~/ridyl)-m-toluidinométhylènemalonate de diéthyle. On chauffe dans un bain d'huile à 120-140°C pendant deux heures un mélange contenant 28 g de 4-(3-amino- 5-méthylphényl)pyridine et 30 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle puis on le refroidit 25 à la température de la pièce. On cristallise l'huile brune dans un mélange n-hexane-éther, ce qui fournit 37 g de 5-(4-pyridyl)-m-toluidinométhylènemalonate de diéthyle, p.f. 95-97°C. On peut préparer la 4-(3-amino-5-méthylphényl)pyridine précédente selon le mode opératoire connu en deux étapes de 30 Haworth et al (j. chem. Soc. 1940, page 349), en préparant la 4-(3-aminophényl)pyridine mais en utilisant des quantités d'équivalent molaire correspondantes de chlorure de 3-nitro-5-rc.êthy 1 phényldiazonium et de pyridine pour obtenir la 4- (5-méthyl-3-nitrophényl)pyridine, puis réduire ce composé nitré par le 35 chlorure stanneux et l'acide chlorhydrique concentré, ce qui fournit la 4-(3-amino-5-méthylphényl)pyridine. 48C. l,4-Dihydro-5-méthyl-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthvle. On fait bouillir pendant 15 minutes une solution contenant 18 g de 5-(4-pyridyl)-m-toluidinométhylène-40 malonate de diéthyle et 150 ml de Dowtherm A, puis on la refroidit 72 17588 49 2138003 à la température de la pièce. On recusille le solide marron jaune qui se sépare, on le lave avec de 1'alcool isopropylique et on le cristallise dans le diméthylformamide, ce qui fournit 12,5 g de l,4-dihydro-5~méthyl-4—oxo-7—(4-pyridyl)-3-quinoléine-5 carboxylate; d'éthyle, p.f. 280°C avec décomposition. 49A. l-Ethyl-l,4-dihydro-7-(2,5-diméthyl-4-pyridyl}-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthvle. On obtient 14,6 g de ce produit de point de fusion 157-158°C en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1A, en utilisant 36,2 g de l,4-dihydro-7-(2,5-ÎO diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 28 g de carbonate de potassium anhydre, 8,8 ml d'iodure d'éthyle, 400 ml de diméthylformamide, et en recristallisant dans l'acétate d1éthyle. 49B. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,5-diméthyl-4-pyridyl)-4-15 oxo-3-quinoléinecarboxylique.On prépare 22,0 g de son chlorhydrate, point de fusion 300°C, par hydrolyse acide comme dans l'Exemple 8B, en utilisant 24,5 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,5-diméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éLhyle, lOO ml d'acide chlorhydrique 6N, en chauffant pendant cinq heures 20 et demie sur bain de vapeur et en recristallisant dans l'eau en utilisant du charbon décolorant. On prépare le l,4—dihydro-7-(2,5-diméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3~qv.inoléineoarboxylate d'éthyle intermédiaire précédent utilisé dans l'Exemple 49A en cinq étapes, en partant de l'a-(3-nitro-25 benzoyl)propionitrile comme décrit ci-dessous dans les Exemples 49C d 49G. 49C. 3,6-Piméthy1—4-(3-nitrophényl)-2(1H)pyridone. On chauffe à 70"C en agitant un mélange contenant 400 g d'acide polyphosphorique et 40,8 g d'a-(3-nitrobenzoyl)propionitrile. 30 Après environ cinq minutes, on verse en agitant 50 ml d'acétone et après encore cinq minutes, on chauffe le mélange réactionnel sur bain de vapeur en agitant pendant environ deux heures et vingt minutes. On verse lentement la solution de réaction chaude en agitant dans deux litres d'eau. Puis on ajoute peu à peu 35 350 ml d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium et de glace; on continue à agiter pendant environ trente minutes. On recueille le solide résultant, on le lave avec de l'eau, on le triture avec du méthanol et on le recristallise dans environ 300 ml de diméthylformamide, ce qui fournit 27,4 de 40 3,6-diméthy1-4-(3-nitrophényl)-2(1H)-pyridone,p.f. 284-286°C. 72 17588 50 2138003 49D. 2-ChIoro-3.6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine. On chauffe à 155-160°C, pendant trente minutes en agitant, un tube à dessication étant monté au récipient de réaction, un mélange contenant 82,7 g de 3,6-diméthy1-4-(3-nitrophényl)-2(1H)-5 pyridone et 185 ml de dichlorure phénylphosphonique. Puis on abaisse graduellement la température à environ 140°C et on continue à chauffer pendant un total d'environ quatre heures. Puis on verse le mélange réactionnel en agitant dans environ dPux litres d'eau. On rend fortement basique le mélange résul-10 tant avec de l'hydroxyde d'ammonium, en ajoutant de la glace si nécessaire pour garder la température en-dessous d'environ 40°C, et on continue à agiter pendant environ trente minutes. On recueille le solide et on le dissout dans environ 500 ml de chloroforme. On traite la solution chloroformique avec du 15 charbon décolorant et du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on concentre le filtrat par évaporation à siccité. On recristallise le solide résultant dans l'acétate d'éthyle, ce qui fournit 76,0 g de 2-chloro-3,6-diméthyl-4-(3-nitrophênyl) pyridine, p.f. 138-140°C. 20 49E. 4- (3-aminophényl) -2 , 5-diméthylpyrid:L.-.e. On. effectue 1 'hydrogénation catalytique pendant deux heures d' un mélange contenant 94,5 g de 2-chloro-3,6-diméthy 1-4-(3-niti.ophényl)-pyridine, 3,3 g de palladium à 10% sur du charbon et 850 ml de diméthylformamide, en partant d'une pression initiale 25 d'hydrogène de 17,7 atm. On ajoute 5 g supplémentaires de palladium à 10% sur du charbon et on continue l'hydrogénation pendant encore quatre heures. Puis on ajoute 140 ml de triéthylamine et 12 g de palladium à 10% sur du charbon, et on continue l'hydrogénation pendant encore sept heures, en 30 chauffant le mélange réactionnel jusqu'à environ 43°C. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat. On dissout l'huile restante dans du chloroforme. On lave la solution chloroformique trois fois avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide 35 pour éliminer le chloroforme. On dissout l'huile restante dans de l'éther? on dilue la solution éthérée à un volume d'environ 180 ml et on la refroidit. On recueille le solide cristallin, on le lave avec de l'éther glacé et on le sèche, ce qui fournit 49,8 g de 4-(3-aminophényl)-2,5-diméthyIpyridine, p.f. 90-92°C. 40 on obtient également une seconde récolte de 9,0 g, p.f.89-90°C. 72 17588 51 2138003 49F. 3-(2,5-Diméthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle. On prépare 76,4 g de ce produit de p.f. 86-87°C, comme dans l'Exemple 5B, en utilisant 58,5 g de 4-(3-aminophényl)-2,5-diméthyIpyridine, 65,0 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle 5 et en cristallisant le produit huileux avec de l'éther. 49G. 1,4-Dihydro-7-(2,5-diméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléine-carboxylate d'éthvle. On prépare 36,4 g de ce produit sous forme d'un solide granuleux brun clair, comme dans l'Exemple 5C, en utilisant 47,8 g de 3-(2,5-diméthyl-4-pyridyl)anilinométhylène-10 malonate de diéthyle, 1700 ml de Dowtherm A, en chauffant à 1!cShullitioii pendant sept minutes, en ajoutant 100 ml d'huile de paraffine, en laissant le mélange se refroidir en agitant, en recueillant le produit solide, en le lavant avec du benzène, en le triturant avec du benzène à 1'ébullition, et en le séchant 15 sous vide à 60°C pendant la nuit. 5QA.. 1-Ethy 1-1,4-dihydro-7- (2, 3-diméthyl-4-pvridyl) -4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. On prépare 5,6 g de ce produit de p.f. 157-159°C,, en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 34, en utilisant 22,0 g de 1,4-dihydro-7-(2,3-diméthyl-4-20 pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecGrboxylate d'éthyle, 325 ml de diméthylformamide, 24 g de carbonate de potassium anhydre, 20 g de tosylate d'éthyle dans 75 ml de diméthylformamide que l'on ajoute sur une période de quarante-cinq minutes, et en solidifiant le produit huileux par trituration avec de l'acétate 25 d'isopropyle. 50B. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,3-diméthvl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique. On prépare 3,0 g de ce produit de p.f. 326-328°C avec décomposition, comme dans l'Exemple 8B, en utilisant 5,1 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,3-diméthyl-4-pyridyl)-30 4-oxo—3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 50 ml d'acide chlorhydrique 6N, en chauffant à reflux pendant quatre heures et en séparant le produit coirane suit. On concentre sous vide le mélange réactionnel; en reprend le résidu solide dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium; on traite la solution avec du charbon 35 décolorant et on la filtre; et on neutralise le filtrat avec de l'acide acétique dilué, on recueille le solide blanc résultant, on le lave successivement avec de l'eau distillée, de l'éthanol et de l'éther; et on le recristallise dans le diméthylformamide. On prépare le 1,4-dihydro-7-(2,3-diméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-40 quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire utilisé dans 72 17588 52 2138003 1'Exemple 50A en cinq étapes, en partant du 3-nitrobenzoylacétoni-trile, comme décrit dans les Exemples 50C à 50G. 5OC. 6-Hydr :xy-2,3-diméthyl-4- (3-nitrophény3)pyridine . On ajoute à un mélange agité contenant 19,0 g de 3-nitrobenzoylacéto • 5 nitrile et 60 ml de 2-butanone, 140 g d'acide polyphosphorique que l'on a chauffé à 70°C. On chauffe le mélange réactionnel srr un bain de vapeur pendant une heure, on le chauffe jusqu'à 125°C en dix minutes et on le maintient à 125°C pendant cinq minutes. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau en 10 agitant. On recueille le précipité solide et on extrait le filtrat avec du chloroformel On dissout par chauffage le solide recueilli, dans l'extrait chloroformique. On sépare les couches. On filtre la couche chloroformique et on concentre le filtrat sous vide pour éliminer le chloroforme. On met en 15 suspension le résidu partiellement cristallisé,dans 75 ml d'éthanol et on recueille le solide. On concentre le filtrat et on reprend le résidu mi-huileux mi-gornmeux par 50 ml d'acétonitrile et on refroidit la solution. On recueille le produit séparé et on le réunit au solide précédént obtenu 20 précédemment du mélange éthanolique. On recristallise les solides réunis dans le diméthylformamide, ce qui fournit 8,2 g de 6-hydroxy-2,3-diméthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine, p.f.270-271°C. On obtient après séparation et recristallisation dans le diméthylformamide une seconde récolte pesant 1,9 g, ayant également 25 un p.f. de 270—271°C. 50D. 6-C~r.loro-2,3-diméthy1-4- (3-nitrophér?.yl) pyridine. On chauffe à 165-175°C pendant une heure un mélange contenant 8,9 g de 6-hydroxy-2,3-diméthy1-4-(3-nitrophényl)pyridine et 19 ml de dichlorure phénylphosphonique. On refroidit la solution de réaction résultante à 80°C et on la verse dans de l'eau. On agite la solution aqueuse et on làlcanilise avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On recueille le précipité résultant, on le lave avec de l'eau et on le reprend dans du chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de sodium 35 anhydre, on filtre le mélange et on évapore le filtrat, ce qui fournit un solide blanc. On recristallise le solide dans ÎOO ml d'acétate d'isopropyle, ce qui fournit 6,5 g de 6-chloro-2,3-diméthy1-4-(3-nitrophényl)pyridine, p.f. 167-169°C. 50E. 4-(3-aminophényl)-2,3-diméthyIpyridine. On effectue 40 l'hydrogénation d'un mélange contenant 8,0 g de 72 17588 53 2138003 6--chloro-2,3-diméthy 1-4- (3-nitrophényl) pyridine, 100 ml de diméthylformamide et 0,4 g de palladium à 10% sur du charbon, jusqu'à ce que trois équivalents d'hydrogène aient été absorbés. On ajoute au mélange réactionnel 11 ml de triéthylamine, et 5 1,5 g supplémentaire de palladium à lo% sur du charbon; on continue l'hydrogénation jusqu'à ce qu'un équivalent supplémentaire d'hy'. rogène ait été absorbé. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à un résidu huileux. On ajoute au résidu de l'eau et une 10 solution diluée d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution alcaline avec du chlorure de méthylène; on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre; on concentre le filtrat sous vide jusqu'à un solide jaune pâle; et on recristallise le solide dans l'acétate d'isopropyle, ce qui fournit 15 2,4 g de 4-(3-aminophényl)-2,3-diméthyIpyridine, p.f. 140-142°C. Dans un autre essai utilisant 21,7 g de 6-chloro-2,3-diméthy1-4-(3-nitrophényl)pyridine,270 ml de diméthylformamide, 3,8 g de palladium à 10% sur du charbon, 30 ml de triéthylamine (en ajoutant la triéthylamine et les 2,7 g du palladium à 10% 20 sur du charbon après que trois équivalents d'hydrogène n*1'!: été absorbés, comme ci-dessus), on obtient 12,9 g de 4-(^-aminophényl)-2,3-diméthylpyridine, p.f. 143-144,5°C. 50F. 3- (.?, 3-Diméthy 1-4-pyridyl) anilinométhylènemalonate de diéthvle. On prépare 27,6 g de ce produit de p.f. 74-76°C, comme 25 dans l'Exemple 6B, en utilisant 16,7 g de 4-(3-aminophényl)-2,3-diméthyIpyridine, 19,5 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et en recristallisant dans 3u n-hexane contenant environ 10% d'éther. 50G. l,4-Pihvdro-7-(2,3-diméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quino-30 léinecarboxvlate d'éthvle. On prépare 22,0 g de ce produit de p.f. 269—271°C, comme dans l'Exemple 6C, en utilisant 27,6 g de 3-(2,3-diméthy1-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle et 275 ml de Dowtherm A. 51A. 1-Ethy1-1,4-dihydro-7-(2,3,5-triméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-35 3-quinoléinecarboxylate d'éthvle. On prépare 21 g de ce produit de p.f. 226-228°C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 8A, en utilisant 33,6 g de l,4-dihydro-7-(2,3,5-tri-méthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 250 ml de diméthylformamide, 27,6 g de carbonate de potassium anhydre, 40 15,6 g d'iodure d'éthyle et en recristallisant dans un mélange 72 17588 54 2138003 c'hloroforme-n-hexane. 51B. Acide éthyl-l,4-dihvdro-7- (2,3,5-triméthyl-4-pyridyl) -4-oxo-3-quinoléinecarboxylique. On prépare 13,0 g de ce produit de p.f. 277-279°C avec décomposition, en suivant le mode opératoire 5 décrit dans l'Exemple 8B, en utilisant 19,0 g de l-éthyl-l,4- dihydro-7-(2,3,5-triméthyl-4-pyridyl)-4~oxo-3-quinoléinecarboxylate d't.cïiyle, 150 ml d'acide chlorhydrique 6N, en chauffant sur un bain de vapeur pendant quatre heures, en neutralisant le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de sodium et du bicarbonate de 10 sodium aqueux, en recueillant le produit et en le cristallisant dans un mélange chloroforme-n-hexane. On prépare le 1,4-dihydro-7-(2,3,5-triméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire utilisé dans l'Exemple 51A, en six étapes, en partant de 1'a-bromo-3-nitro-15 propiophénone comme décrit dans les Exemples 51C à 5lH. 51C. 2-(3-Nitrobenzoyl)propanenitrile. On ajoute 400 ml de diméthylsulfoxyde à une solution contenant 80,4 g de cyanure de potassium dans 160 ml d'eau maintenue à environ 25°C par un refroidissement externe. On ajoute lentement et en agitant à 20 la solution résultante maintenue à environ 25°(J par un refroidissement externe, 103,2 g d'a-bromo-3-nitropropiophénone. Puis on agite le mélange réactionnel toute la nuit (environ quinze heures) à la i.^u.pérature de la pièce, et on l'ajoute ensuite à un mélange contenant 2 litres de glace et d'eau et 100 ml 25 d'acide chlorhydrique. On décante l'eau et on reprend le produit restant dans de l'acétate d'éthyle. On filtre la solution résultante et on lave successivement le filtrat avec de l'eau et une saumure, on le sèche et on l'évaporé sous vide pour éliminer 1"acétate d'éthyle. On reprend le résidu dans du 30 benzène chaud, on filtre le mélange benzénique pendant qu'il est chaud et on refroidit le filtrat. Puis on traite la solution benzénique avec du charbon décolorant, on filtre le mélange, on ajoute du n-hexane au filtrat et on laisse la solution résultante au repos dans une chambre froide toute la nuit. 35 On recueille le précipité résultant et on le sèche, ce qui fournit 64 g de 2-(3-nitrobenzoyl)propanenitrile, p.f. 7l-73°C. 72 17588 2138003 51D. 3,5,6-Triméthyl-4-(3-nitrophényl)-2(1H)-pyridone - On ajoute à 2400 g d'acide polypho^horique chauffé à 60°C, 243 g de 2-(3-nitrobenzoyl)propanenitrile et on chauffe le mélange à 90°C. On ajoute lentement en agitant au mélange chaud, 2 95 g de 2-butanone 5 pendant environ trente minutes et on continue à chauffer sur le bain de vapeur pendant quinze minutes jusqu'à ce qu'on obtienne une solution et que la température interne monte à environ 116°C (en enlevant le bain de vapeur quand la température atteint environ 105°C). On verse le mélange réactionnel dans 12 litres d'eau 10 et on ajoute un excès d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium (2lOO ml) en refroidissant. Après décantation de l'eau, on ajoute une quantité minimale d'acétone pour dissoudre la majeure partie de la substance. Puis on ajoute une quantité d'eau équivalente à environ trois fois la quantité de solution 15 d'acétone et on agite le~mélange.On recueille le solide et on le met en suspension dans de l'acétone chaude. On refroidit le mélange et on le filtre, ce qui fournit 115 g de 3,5,6-triméthyl-4-(3-nitrophényl)-2(1H)-pyridone, point de fusion 259-261°C. On purifie davantage un échantillon de ce produit en le cristallisant 20 dans du diméthylformamide, ce qui fournit un solide blanc sale, point de fusion 266-267°C. - 51E. 2-Chloro-3,5,6-tr iméthyl-4-(3-nitrophényl)-pyrid ine -On chauffe dais un bain d'huile à 155-150°C pendant quatre-vingt-dix minutes un mélange contenant 113 g de 3,5,6-triméthyl-4-(3-25 nitrophényl)-2(1H)-pyridone et 240 ml de dichlorure phénylphospho-nique. On laisse le mélange réactionnel refroidir puis on le verse dans 2600 ml d'eau en agitant. On alcalinise fortement la solution résultante avec une solution d'hydroxyde d'ammonium en refroidissant extérieurement. On agite le mélange résultant pendant trente 30 minutes à la température de la pièce. On recueille le précipité, on le sèche, on le recristallise dans un mélange chloroforme-n-hexane et on le sèche dans une étuve sous vide à 60°C, ce qui fournit 92 g de 2-chloro-3,5,6-triméthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine, point de fusion 207-208°C. 35 51F. 4-(3-Aminophényl)-2,3,5-triméthylpyridine - On hydrogène à la température de la pièce pendant deux heures un mélange contenant 46 g de 2-chloro-3,5,6-triméthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine, un litre d'acétate d'éthyle et environ 2,0 g de palladium à 10% sur du charbon sous une pression d'hydrogène de 2,7 atmosphères. 40 Puis on ajoute au mélange réactionnel 325 ml de triéthylamine et 72 17588 56 2138003 davantage (environ 4,0 g) de palladium à 10% sur du charbon et on continue l'hydrogénation sous une pression d'hydrogène de 2,7 atmosphères, à la température de la pièce pendant deux heures. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur, 5 et on concentre le filtrat sous vide pour éliminer le solvant, ce qui fournit ,sous forme d'un solide blanc sale, 37 g de 4-(3-aminophényl)-2,3,5-triméthyl-pyridine. 51G. 3-(2,3,5-Triméthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle. On prépare 106 g de ce produit de point de fusion 10 112-114°C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 5B, en utilisant 72 g de 4-(3-aminophényl)-2,3,5-triméthylpyridine, 73,5 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et, en chauffant pendant 15 minutes à 130°C et en recristallisant dans le cyclohexane. 51H. 1,4-Dihydro-7-(2,3,5-triméthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-15 guinoléinecarboxylate d'éthyle. On prépare 12 g de ce produit de point de fusion 281-282°C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 81, en utilisant 30 g de 3-(2,3,5-triméthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle, 1200 ml de Dowtherm A, en lavant le produit avec du n-hexane et en le séchant. On 20 effectue 3 synthèses similaires supplémentaires, obtenant ainsi 48 g du produit, point de fusion 281-282°C. 52A. l-Ethyl-l,4-dihydro-7-(3-méthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. On prépare o,S g de ce produit de point de fusion 162-163°C, comme dans l'Exemple 34, en utilisant 25 15,S g de l,4-dihydro-7-(3-méthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 275 ml de diméthylformamide, 18,2 g de carbonate de potassium anhydre, 15,5 g de tosylate d'éthyle dans 45 ml de diméthylformamide, en recristallisant deux fois dans 1'acétonitrile et une fois dans l'acétate d'isopropyle. 30 52B. Chlorhydrate de 1' acide l-étliyl-l,4-dihydro-7-(3-méthyl- 4-pyridyl) -4-oxo-3-quinoléinecarboxy 1 icpie. On prépare 560 mg de ce produit de point de fusion 284-287°C avec décomposition, comme dans l'Exemple SB, en utilisant 1,02 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(3-méthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinolëinecarboxylate d'éthyle, 5,0 ml 35 d'acide chlorhydrique concentré, 15 ml d'eau, en chauffant à reflux pendant trois heures et en recristallisant deux fois dans un mélange éthanol-éther. On prépare en six étapes le 1,4-dihydro-7-(3-méthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire utilisé 40 dans l'Exemple 52A, en partant de la 1-(2-furyl)-3-(3-nitrophényl)- 72 17588 2138003 57 2-propèn-l-one comme décrit ci-dessous dans les Exemples 52C à 52H. 52C. 2,6-Bis(2-furyl)-3-méthyl-4-(3-nitrophényl)-pyridine. On chauffe à reflux en agitant pendant quatre vingt -^dix minutes un mélange contenant 341 g de 1-(2-furyl)-3-(3-nitrophényl)-2-5 propèn-l-one, 174,1 g de 2-(n-propanoyl)furanne, 1050 g d'acétate d'ammonium et 2800 ml d'acide acétique, on laisse le mélange refroidir quelque peu et on l'évaporé sous vide, ce qui fournit un résidu solide huileux qui cristallise en refroidissant. On ajoute au résidu cristallin 4 litres d'eau et on extrait le mélange 10 avec du chloroforme. On évapore la solution chloroformique sous vide pour éliminer le chloroforme et on recristallise deux fois le résidu solide résultant dans 1'acétonitrile, ce qui fournit 119,1 g de 2,6-bis (2-furyl) -3-méthyJ.-4-(3-nitrophényl) -pyridine, p.f. 199-201,5°C. 15 52D. Acide 3-méthyl-4-(3-nitrophényl)-2,6-pyridinedicarboxylique. lentement en agitant On ajrcifce/3 une solution à l'ébullition contenant 52,5 ml d'acide nitrique, 77,5 ml d'eau et 125 mg de vanadate d'ammonium, 5,0 g de 2,6-bis-(2-furyl)-3-méthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine, puis 52,5 ml d'acide nitrique, 77,5 ml d'eau et 125 mg de vanadate 20 d'ammonium. On continue à chauffer à 1'ébullition le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de vapeur brune. On sépare une petite quantité de solide noir et on évapore la solution de réaction à siccité. On ajoute 200 ml d'eau au résidu et on élimine l'eau par évaporation. On traite le résidu avec 25 une petite quantité d'eau et on recueille le solide et on le reprend dans de l'hydroxyde d'ammonium aqueux dilué. On ajoute de l'acide chlorhydrique à la solution et on recueille le solide qui se sépare, on le lave avec de l'eau puis avec un petit volume d'acétone, et on le sèche, ce qui fournit 2,S9 g d'acide 3-méthyl-4- 30 (3-nitrophényl)-2,6-pyridinedicarboxylique, p.f. 232-235°C avec décomposition. 52E. 3-Méthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine - On chauffe à 220°C un mélange contenant 2,49 g d'acide 3-méthyl-4-(3-nitrophényl)-2,6-pyridinedicarboxylique et 30 ml de Dowtherm A, d'où il s'ensuit un 35 violent dégagement de gaz (gaz carbonique). On continue à chauffer à 220°C pendant environ trente minutes jusqu'à ce que le dégazement de gaz cesse. On laisse le mélange réactionnel refroidir et on le filtre. On extrait le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 3N. On lave ..l'extrait acide avec de l'éther et on l'alcalinise avec 40 cfe l'hydroxyde d'ammonium. On extrait le précipité jaune résultant 72 17588 58 2138003 avec du chlorure de méthylène. On concentre l'extrait sous vide, ce qui fournit une huile jaune qui cristallise par refroidissement. On recristallise la substance cristalline dans llalcool isopropylique, ce qui fournit 1,55 g de 3-méthyl-4-(3-nitrophényl)-5 pyridine, p.f. 87-89°C. 52F. 4-(3-Aminophényl)-3-méthylpyridine. On obtient 15,83 g de ca produit de point de fusion 128-130°C, par hydrogénation catalytique comme dans l'Exemple 8G, en utilisant 23,4 g de 3-méthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine, 200 ml de diméthylformamide, 10 2,0 g de palladium à 10% sur du charbon et en recristallisant dans l'acétate d'isopropyle. On obtient également une seconde et une troisième récoltes de 2,1 g et 0,61 g fondant respectivement à 126-12S°C et 125-128°C. 52G. 3-(3-Méthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle . On prépare 23,6 g de ce produit de point de fusion 87-90°C, comme dans l'Exemple 8H, en utilisant 18,1 g de 4-(3-aminophényl)-3-méthylpyridine, 21,6 g d'éthpxyméthylènemalonate de diéthyle et en recristallisant dans un mélange éther-n-hexane. 52H. l,4-Dihydro-7-(3-méthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléine-20 carboxylate d!éthyle. On prépare 15,S g ds ce produit comme dans l'Exemple 81, en utilisant 26,1 g de 3-(3-méthyl-4-pyridyl)-anilinométhylènemalonate de diéthyle, 260 ml de Dowtherm A et en chauffant à 1'ébullition pendant vingt minutes. 53. Acide 7-(2,6-diméthyl-4 -pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-qui-25 noléinecarboxylique. On chauffe en agitant dans un bain de vapeur pendant une heare un mélange contenant 20 g de 7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4~oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 6 g d'hydroxyde de sodium, 200 ml d'eau et 50 ml de méthanol. On ajoute du charbon décolorant ou mélange réactionnel chauffé 30 que l'on filtre ensuite, on chauffe le filtrat dans un bain de vapeur et on acidifie la solution chauffée avec de l'acide acétique. On recueille le précipité et on lave le résidu avec de l'eau distillée et du méthanol, ce qui fournit 13,5 g d'acide 7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3~quinoléinecarboxyli-35 que, p.f. supérieur à 300°C. 54 . Acide 1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -3-cruinoléinecarboxy-licfue. On chauffe à reflux en agitant jusqu'à obtenir une solution limpide, un mélange contenant 17 g de. 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl) 3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 300 ml d'eau et 25 ml d'une 40 solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium. On enlève la source 72 17588 59 2138003 de chaleur et on ajoute goutte à goutte 30 ml d'acide acétique glacial en agitant pendant une période d'environ 10 minutes. On recueille le précipité du mélange chaud, on le lave avec de l'eau chaude, on le lave plusieurs fois avec du méthanol, on le 5 recristallise dans le diméthylformamide, on le lave successivement avec du diméthylformamide et du méthanol, et on le sèche sous vide à 00°C pendant cinq heures, ce qui fournit 12 g d'acide 1,4-dihydro-4-OXO-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, p.f. supérieur à 300°C. 55A. Chlorhydrate de l'acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-méthyl-10 5-pyr idy1)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique. On prépare 2,3 g de ce produit de point de fusion 277-280°C avec décomposition, par étapes comme dans les Exemples 8A et 8B, en utilisant d'abord 9,2 g de l,4-dihydro-7-(2-méthyl-5-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle, 75 ml de diméthylformamide, 8,3 g de carbonate 15 de potassium anhydre et 5,1 g de sulfate de diéthyle, ce qui fournit le l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-méthyl-5-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, que l'on transforme ensuite en chlorhydrate d'acide 3-quinoléinecarboxylique correspondant, en utilisant 30 ml d'acide chlorhydrique dilué comme, dans l'Exemple 8B. 20 On prépare le 1,4-dihydro-7-(2-méthyl-5-pyridyl)-4~oxo-3- quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire utilisé dans l'Exemple 55A, en deux étapes, comme décrit ci-dessous dans les Exemples 55B et 55C. 55B. 3-(2-Méthyl-5-pyridyl)anilinométhylènemalonate de 25 diéthyle. On prépare 16,6 g de ce produit comme dans l'Exemple 8H, en utilisant 8,5 g de 5-(3-aminophényl)-2-méthyIpyridine et 10,0 g d*éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. On utilise l'intermédiaire cristallin directement dans l'Exemple 55C On peut préparer la 5-(3-aminophényl)-2-méthyIpyridine 30 précédente selon le mode opératoire connu en deux étapes de Haworth et al. (J. Chem. Soc. 1940, page 349) en préparant la 4-(3-aminophényl)pyridine mais en utilisant des quantités d'équivalent molaire correspondantes de chlorure de 3-nitrophényldiazonium et de 3-méthylpyridine, de façon à obtenir la 2-méthyl-5-(3-35 nitrophényl)pyridine, puis à réduire ce composé nitré avec du chlorure stanneux et de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui fournit la 5-(3-aminophényl)-2-méthylpyridine. 72 17588 eo 2138003 55C. 1 ,4-Dihvdro--7- (2-méthyl-5-pyridyl) -4-oxo-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle. On prépare 9,2 g de ce produit comme dans l'Exemple 81, en utilisant 16,6 g de 3-(2-méthyl-5-pyridyl) -anilinométhylènemalonate de diéthyle, 170 ml de Dowtherm A et deu?; 5 volumes d'éthanol pour diluer le mélange réactionnel refroidi. On lave le solide recueilli avec de l'éther, on le sèche sous vide et on 1'utilise directement dans l'Exemple 55A. 72 17588 si 2138003 56A. 1—Ethvl—1,4—dihydro—6—méthoxv-7—(2.6-diméthvl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. On prépare 18,5 g de ce produit de point de fusion 195-197°C, comme dans l'Exemple 5A, en utilisant 22 g de 1,4-dihydro-C-méthoxy-7-(2,6-dimêthy1-4-pyridyl)-5 4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 25 g de carbonate de potassiiiui anhydre, 200 ml de diméthylformamide, 5,8 ml d*iodure d'éthyle et en cristallisant dans un mélange alcool isopropylique-n-hexane. 563. Acide 1-éthvl-l,4-dihydro-6-méthoxv-7-(2,6-diméthy1-10 4-pyxidyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxyligue. On prépare 15,3 g de ce produit de point de fusion supérieur à 320°C avec décomposition, comme dans l'Exemple 5A, en utilisant 18 g de l-éthyl-l,4-dihydro-6-méthoxy-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et 200 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de 15 sodium, en chauffant le mélange dans un bain de vapeur pendant deux heures, en filtrant le mélange réactionnel, en acidifiant le filtrat refroidi avec de l'acide acétique, en recueillant le solide, en le lavant avec de l'eau puis en le séchant sous vide à 80°C. 20 On prépare en sept étapes le 1,4-dihydro-6-métl-oxy-7-(2 r 6- diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire précédent utilisé dans l'Exemple 56A, en partant du 2-méthoxy-5-nitrobenzaldéhyde, comme décrit ci-dessous dans les Exemples 56C à 561. 25 56C. 1,4-Dihydro-4- (2-mé'choxy-5-nitr ophényl) -2 ,6-diméthy 1- 3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle. On prépare 70,5 g de ce composé de point de fusion de 202-205°C, comme dans l'Exemple 45Ç en utilisant 102 g de 2—méthoxy—5-nitrobenzaldéhyde, 300 ml de méthanol, 132 g d1acéto-acétate de méthyle et 50 ml d'hydroxyde 30 d'ammonium concentré. 56D. 4- (2-Méthoxv-5-nitrophényl)-2,6-diméthy1-3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle. on prépare 110,5 g de ce composé de point de fusion 166-168°C, comme dans l'Exemple 45D, en utilisant 133 g de 1,4-dihydro-4-(2-méthoxy-5-nitrophény1)-2,6-diméthy1-3,5-35 pyridinedicarboxylate de diméthyle, 1300 ml d'acide nitrique 4N, en alcalinisant le mélange réactionnel avec l'hydroxyde d'ammonium, en recueillant le produit solide, en le lavant avec de l'eau, en le séchant et en le recristallisant dans l'alcool isopropylique. 56E. Acide 4-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-diméthvl-3,5-40 pyr id inedicarboxylique. On prépare 110,5 g de ce produit de 72 17588 62 2138003 point de fusion "^>280°C avec décomposition, comme dans l'Exemple 45E, en utilisant 140 g de 4-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-diméthy1-3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle, 200 ml de méthanol, 200 ml d'une solution aqueuse à 35 % d'hydroxyde de 5 sodium, en chauffant à reflux pendant deux heures et demie, en laissant le mélange réactionnel au repos pendant quinze heures supplémentaires et en séparant le produit comme dans l'Exemple 45E. 56F. 4- (2-Méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-diméthylpyridine. On prépare 45,5 g de ce produit de point de fusion 165-167°C, comme 10 dans l'Exemple 45F, en utilisant 107 g d'acide 4-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-diméthy1-3,5-pyridinedicarboxylique, 1500 ml de Dowtherm A et en cristallisant dans le mélange alcool isopro-pylique-n-hexane. 56G. Chlorhydrate de 4-(5-amino-2-méthoxyphénvl)-2,6-diméthvl-15 pyridine. On prépare 45,2 g de ce produit de point de fusion^>250°C avec décomposition, comme dans l'Exemple 45G, en utilisant 50 g de 4- (2-méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-diméthylpyridine, 200 ml d'acide acétique, 0,7 g d'oxyde de platine et en cristallisant dans 1'alcool isopropylique. 20 56H. 4—Méthoxy-3-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-anilinométhylène malonate de diéthyle. On prépare 47 g de ce produit de point de fusion 133-135°C, comme dans l'Exemple 45H, en utilisant 37 g de chlorhydrate de 4-(5-amino-2-méthoxyphényl)-2,6-diméthylpyridine, 48 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, en chauffant 2 5 pendant deux heures à 100-120°C et en cristallisant dans un mélange alcool isopropylique-n-hexane. 561. 1.4-Dihvdro-G~méi:1îoxv-7~ (2.6«dlroéthyl«»4— pyr Idyl) -4-oxo- 3-cruinoléinecarboxylate d'éthyle. On prépare 31,4 g de ce produit de point de fusion 290°C avec décomposition, comme dans 30 l'Exemple 451, en utilisant 42 g de 4-méthoxy-3-(2,6-diméthy1- 4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle, 500 ml de DowthermA et en recristallisant dans le diméthylformamide. 57A. Acide 7-(3,5-dicarboxy-2,6-diméthy1-4-pyridyl)-1-éthyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxvlique. On prépare 35 27,5 g de ce produit de point de fusion ^^"290°C avec décomposition, par étapes,comme décrit dans les Exemples 45A et 45B, en utilisant d'abord 46 g de 7-(3,5-dicarbométhoxy-2,6-diméthy1-4-pyridyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 40 g de carbonate de potassium anhydre, 300 ml de 40 diméthylformamide et 10 ml d'iodure d'éthyle, ce qui fournit 72 17588 es 2138003 le 7-(3,5-dic arboraéthoxy-2,6-diméthy1-4-pyridyl)-1-éthy1-6-fluoro- 1.4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle que l'on hydrolyse ensuite comme dans l'Exemple 45B en utilisant 200 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et en chauffant 5 pendant deux heures. On prépare en cinq étapes le 7-(3,5-dicarbométhoxy-2,6-dimé thy1-4-pyridyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléine-carboxylate d'éthyle intermédiaire utilisé dans l'Exemple 57A, en, partant du 2-fluoro-5-nitrobenzaldéhyde comme décrit ci-dessous 10 dans les Exemples 57B à 57F. 57B. 4-(2-Fluoro-5-nitrophényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthy1- 3.5-pyridinedicarboxylate de diméthyle. On prépare 105 g de ce composé de point de fusion 175-180°C, comme dans l'Exemple 45C, en utilisant 91 g de 2-fluoro-5-nitrobenzaldéhyde, 152 g d'acéto- 15 acétate de méthyle, 300 ml de méthanol, 120 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et en chauffant à reflux pendant trois heures. 57C. 4-(2-Fluoro—5-nitrophénvl)-2,6—diméthy1—3.5-pyridinedicarboxylate de diméthyle. On prépare 110,5 g de ce produit de point de fusion 95-97°C, comme décrit dans l'Exemple 45D, en 20 utilisant 121 g de 4-(2-fluoro-5-nitrophényl)-1,4-dihydro-2,6-diiaéthy 1-3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle, 120Q ml d'acide nitrique 4N et en cristallisant dans l'éther. 57D. 4-(5-Amino-2-fluorophényl)-2,6-diméthy1-3,5-pyridine-dicarboxvlate de diméthyle. On prépare par hydrogénation cataly-25 tique 50 g de ce composé de point de fusion 123-125°C, comme dans 1'Exemple 45G, en utilisant 66 g de 4-(2-fluoro-5-nitro-. phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthy1-3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle, 150 ml d'acide acétique, 0,5 g d'oxyde de platine et en le cristallisant dans le mélange n-hexane-alcool isopropylique. 30 On prépare facilement les dérivés de 1'aminé précédente portant sur l'azote un groupement alcanoyle inférieur par réaction avec un anhydride alcanoïque inférieur en présence d'une base, par exemple la pyridine, comme illustré dans la préparation suivante du composé N-acétyle. On laisse au repos toute la nuit 35 (environ quinze heures) à la température de la pièce une solution contenant 74 g de 4-(5-amino-2-fluorophényl)-2,6-diméthy1-3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle, 200 ml de pyridine et 200 ml d'anhydride acétique, puis on la verse sur de la glace pilée. Après fusion de la glace, on recueille le filtrat blanc, on le 40 lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui fournit 73 g de 72 17588 64 2138003 4-(5-acétamido-2-fluorophényl)-2,6-diméthy1-3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle, p.f. 139-141°C. 57E. 3-(3,5-Dicarbométhoxy-2,6-diméthvl-4-pyridvl)-4-fluoro-anilinométhvlènemalonate de diéthyle. On prépare 13,5 g de ce 5 produit de point de fusion 100—102°C, comme dans l'Exemple 45H, en utilisant 9,6 g de 4-(5-amino~2-fluorophényl)-2,6-diméthy1-3,5-pyridine et 7 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, et en cristallisant dans un mélange alcool isopropylique-n-hexane. 57F. 6-(3,5-Dicarbométhoxy-2,6-diméthy1-4-pyridyl)-6-fluoro-lO 1,4-dihydro-4—oxo-3-quinoléinecarboxylate d1éthyle. On prépare 53 g de ce composé de point de fusion 248-250°C, comme dans l'Exemple 451, en utilisant 70 g de 3-(3,5-dicarbométhoxy-2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-fluoroanilinométhylènemalonate de diéthyle, 50 ml de Dowtherm A et en recristallisant dans l'alcool 15 isopropylique. 58. 1-Ethy1-1,4-dihydrQ-4-OXO-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate de pivaloyloxyméthyle. On chauffe dans un bain de vapeur pendant une heure un mélange contenant 14,7 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, 20 15,1 g de pivalate de chlorométhyle, 15 g de bicarbonate de potassium et 12 5 ml de diméthylformamide. On verse le mélange réactionnel dans environ 500 ml de glace et d'eau, et on extrait la couche aqu^ur^e avec du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique deux fois avec de l'eau, on le sèche sur du carbonate 25 de potassium anhydre, on le traite avec du charbon décolorant et on le filtre. On concentre le filtrat sous vide pour éliminer le chloroforme. On recristallise le résidu solide dans l'acétate d'.éthyle en utilisant du charbon décolorant, on le lave parfaitement avec de l'acétate d'isopropyle et on le sèche à 60°C sous 30 vide pendant quatre heures, ce qui fournit 11,5 g de 1-éthy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate de pivaloyloxyméthyle, p.f. 188-190°C. 59. 1-Ethy1-1,4-dihydrQ-4-OXO-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate de benzoyloxyméthyle. On prépare 10 g de ce produit 35 de point de fusion 159-160°C, comme dans l'Exemple 58, en utilisant 14,7 g d'acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, 15,0 g de bicarbonate de potassium, 15 ml de benzoate de chlorométhyle, 125 ml de diméthylformamide, en cristallisant une fois dans l'acétate d'éthyle et une fois 40 dans l'alcool isopropylique en utilisant du charbon décolorant. 72 17588 es 2138003 60. 1-Ethy1-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-1-méthy1-2-oxo-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. On ajoute à une suspension contenant 21,4 g d1iodure de 4-(3-carbéthoxy-1-éthy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-quinoléyl)-1-méthylpyridinium dans 100 ml d'eau 5 froide,32,9 g de ferricyanure de potassium dans 100 ml d'eau froide et 8,0 g d'hydroxyde de sodium dans 2 5 ml d'eau, en ajoutant de la glacé pour maintenir la température de la réaction . entre 0 et 5°C. On agite le mélange réactionnel froid pendant une heure puis on l'extrait trois fois avec du chloroforme. 10 On lave l'extrait chloroformique avec une saumure saturée et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore la solution chloroformique, ce qui fournit un solide jaune que l'on recristallise dans environ 50 ml d'acétonitrile, ce qui fournit 1,2 g de l-éthyl-l,4-dihydro-7-(l,2-dihydro-l-méthyl-2-oxo-15 4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 208-210°C. Des .techniciens habituée aux modes opératoires d'essais antibactériens peuvent faire facilement la détermination réelle des données antibactériennes numériques définies pour un composé particulier de l'invention par des modes opératoires connus 20 d'essais normalisés, sans avoir besoin d'aucune expérimentation poussée. On peut préparer les composés de cette invention pour leur utilisation des modes opératoires pharmaceutiques conventionnels s c'est-à-dire en les dissolvant ou en les mettant en 25 suspension dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple une solution aqueuse d'alcool, de glycol, ou d'huile, ou une émulsion huile-eau, pour une administration parentérale ou orale ; ou en les incorporant sous forme de dose-unité comme des comprimés ou des capsules pour une administration orale soit 30 seuls soit en combinaison avec des adjuvants conventionnels, par exemple le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, etc. 72 17588 66 2138003 REVENDICATIONS 1. 1-Rj-1,4-B ihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(ou 6)-R'-7-PY-quinoléine dans laquelle R^ est un groupement alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou haloalkyle inférieur, R est un atome d'hydro- 5 gène, un groupement alkyle inférieur ou CH^OAc où Ac est un groupement alcanoyle inférieur ou benzoyle, R' est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, et PY est un groupement Q-l-(O)n~4(3 ou 2)-pyridyle, Q-l-Q'-4(3 ou 2)-pipéridyle ou 1-(alkyl inférieur)-l,2-dihydro-2-oxo-4-10 pyridyle, où n est égal à zéro ou 1, Q représente un hydrogène ou de un à quatre substituants sur les atomes de carbone disponibles du groupement pyridyle ou pipéridyle autres que celui relié à l'atome de carbone de la quinoléine en 7, lesdits substituants étant choisis entre les groupements alkyle inférieur, alcoxy 15 inférieur, halo, hydroxy, (alcanoyl inférieur)oxy, hydroxyméthyle, aminométhyle, (alcanoyl inférieur)aminométhyle, aminé, formyle, cyano, carbamyle, carboxy et carbalcoxy inférieur et Q' est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ; sel d'addition d'acide d'un composé dans lequel n est égal à zéro ; ou sel 20 cationique d'un composé dans lequel R est un atome d'hydrogène. 2. Composé selon la revendication 1, de Formule I 25 (O) v n^- dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou CH20Ac où Ac est un groupement alcanoyle inférieur ou benzoyle, R' est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement 35 alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R^ est un groupement alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou haloalkyle inférieur, n est égal à zéro ou 1, et chacun de R^, R^, R^ et Rg est choisi entre l'hydrogène, et les groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, hydroxy, (alcanoyl inférieur)oxy, hydroxyméthyle, amino-40 méthyle, (alcanoyl inférieur)aminométhyle, aminé, formyle, cyano, 72 17588 67 2138003 carbamyle, carboxy et carbalcoxy inférieur. 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel chacun de R et R' est l'hydrogène, n est égal à zéro, et chacun de R3 et R^ est l'hydrogène, R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, 5 carboxy ou hydroxyalkyle, et Rg est un groupement hydroxy ou alkyle inférieur. 4. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléine-c arboxy1ique. 5. Acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2,6-diméthy1-4-pyridyl)-4-oxo-10 3-quinoléinecarboxylique ; acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-méthy1- 4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique ; acide 7-(2-carboxy-4-pyridyl)-l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique ; acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-hydroxyméthy1-6-méthy1-4-pyridyl)- 4-oxo-3-^quinoléinecarboxylique ; acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-15 (l-méthyl-4-pipéridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique ; acide 1,4-dihydro-1- (2-hydroxyéthyl)-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique ; acide 1-(2-chloroéthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique ; acide l-éthyl-l,4-dihydro- 5-roëthyl-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique ; acide 20 l-éthyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique ; ou acide l-éthyl-l,4-dihydro-7-(2-méthy1-5-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique. 6. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, ou d'un de ses sels d'addition d'acide ou d'un sel cationique 25 d'un composé dans lequel R est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre/im procédé d'alkylation fournissant le radical R^ une 1,4-dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(ou 6)-R'-7-PY-quin"léine, dans laquelle R est limité à l'hydrogène ou à un groupement alkyle inférieur, PY est limité à un groupement 30 Q-i-(o)n~4(3 ou 2)-pyridyle et Q en tant que substituant est limité à un groupement alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, hydroxy, (alcanoyl inférieur)oxy, hydroxyméthyle, (alcanoyl inférieur) aminométhyle, formyle, cyano, çarbamyle, carboxy ou carbalcoxy inférieur -, et lorsqu'on désire préparer un composé 35 dans lequel PY est un groupement Q-l-Q'-4(3 ou 2)-pipéridyle et Q' est l'hydrogène, à faire réagir le composé obtenu avec l'hydrogène dans des conditions d'hydrogénation catalytique ; et lorsqu'on désire préparer un composé dans lequel PY est un groupement 1- (alkyl inférieur)-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyle ou 40 Q-l-Q'-4(3 ou 2)-pipéridyle et Q' est un groupement alkyle 72 17588 es 2138003 en dérivé quaternaire inférieur, à transformer/la base libre obtenue où n est égal à zéro, pour former le sel de 7-/1-(alkyl inférieur)pyridinium7 correspondant et à faire réagir le dernier composé avec un agent oxydant dôux ou avec l'hydrogène dans des conditions d'hydrogé- 5 nation catalytique, respectivement ; et lorsqu'on désire préparer un composé dans lequel R est un groupement CE^OAc, à faire réagir le composé obtenu où R est l'hydrogène avec Hal-CI^OAc en présence d'un accepteur d'acide ; lorsqu'on désire obtenir un composé dans lequel Q est un substituant aminométhyle, à 10 hydrolyser le composé obtenu où Q est un substituant (alcanoyl inférieur)aminé ; lorsqu'on désire obtenir un composé dans lequel Q est un substituant aminé, à faire réagir un composé où Q est un groupement carbamyle avec le tétra-acétate de plomb et la triéthylamine • si on le désire, à faire réagir le composé obtenu '•"5 où n est égal à zéro avec un agent oxydant capable d'oxyder une pyridine en N-oxyde de pyridine ; si on le désire, à hydrolyser le composé obtenu dans lequel R est un groupement alkyle inférieur pour former le composé où R est l'hydrogène > si on le désire, à faire réagir le composé obtenu dans lequel R est l'hydrogène 20 avec une base cationique pour préparer un sel cationique ; et si on le désire, à transformer la base libre obtenue dans laquelle n ©st égal à zéro en un de ses sels d'addition d'acide. 7. 1,4-Dihydro-3- (COOR)-4-oxo-5-(ou 6)-R'-7-PY-quinoléine dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle 25 inférieur et PY est un groupement Q-l-(0)r-4(3 ou 2)-pyridyle, n est égal à zéro ou 1, et Q représente l'hydrogène ou de un à quatre substituants sur les atomes de carbone disponibles du groupement pyridyle autres que celui relié à l'atome de carbone de quinoléine en 7, lesdits substituants étant choisis entre les 30 groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, hydroxy, (alcanoyl inférieur)oxy, hydroxyméthyle, (alcanoyl inférieur)-aminé, formyle, cyano, carbamyle, carboxy et carbalcoxy inférieur. 8. Composé de Formule II R 35 O COOR (O) n H II 40 7„ 17t- 2138003 72 17588 69 dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R' est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est égal à zéro ou 1, et chacun de R2, R^/ R^ et R^ est choisi entre l'hydrogène et les 5 groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, hydroxy, (alcanoyl inférieur)oxy, hydroxyméthyle, (alcanoyl inférieur)-aminométhyle, formyle, cyano, carbamyle, carboxy et carbalcoxy inférieur. 9. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 7, 10 caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser un 3-PY-5-R'-anilinométhylènemalonate de di (alkyle inférieur) et,si on le désire, à hydrolyser l'ester d'alkyle inférieur obtenu pour former l'acide (R est un atome d'hydrogène) correspondant. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle 15 comporte on composé selon l'une des revendications 1 à 5, et un porteur pharmaceutique.