FR 2126334 A1 19721006 FR 7206063 A 19720223 72 06063 i 212633^ La présente invention a pour objet de nouveaux composés stéroïdiques portant un groupe méthylène en 15 Les 15a,16or-méthylène-stéroïdes en question répondent à la formule générale I dans laquelle IL] désigne tan atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, saturé ou non, et représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle. Le radical alkyie inférieur contient de préférence de un à quatre atomes de carbone et est de préférence un radical méthyle, éthyle, vinyle ou éthynyle. Le radical acyle oxo ou amino ou des atomes d'halogènes«On peut également envisager des acides cycloaliphatiques, des acides .aromatiques, des acides mixtes à la fois aromatiques et aliphatiques ou des acides hétérocycliques, qui peuvent également être substitués de la manière habituelle. On citera plus précisément, coimiie acides organiques convenables, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique, l'acide caprpïque, l'acide oenanthique, l'acide undécylique, l'acide triméthylacétique, l'acide diéthyl-acétique, l'acide tert-butyl-acétique, l'acide phényl-acétique, l'acide cyclopentylpropionique, l'acide oléique, l'acide lactique,lracide monochloracétique, l'acide dichloracé-tique, l'acide trichloracétique, l'acide amino-acétique, 72 06063 2 2126334 l'acide diéthylamino-acétique, l'acide pipéridino-acétiquer l'acide morpholino-acétique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide benzoïque et l'acide nicotique. On peut en outre faire appel aux acides minéraux habituels, par 5 exemple à l'acide sulfurique et à l'acide phosphorique. Pour préparer des composés solubles dans l'eau on peut transformer des esters dérivant- d'acides aminés substitués, tels que des diéthylamino-acétates, des pipéridino-acétates et des morpholino-acétates, en leurs 10 sels d'addition avec des acides, ou encore transformer des esters sulfuriques ou phosphoriques en sels de métaux alcalins correspondants. Les composés répondant à la formule générale I ont de précieuses propriétés thérapeutiques. C'est ainsi 15 qu'ils ont une grande activité androgène et qu'ils présentent une bonne dissociation entre celle-ci et l'activité anabolisante, ainsi que le montrent les résultats des essais indiqués ci-dessous, essais dans lesquels on a utilisé, à titre d'exemples, la 17f3-hydroxy-15oc,16a-20 méthylène-4—androstène-3-one (II) et la 17P-acétoxy-15oc,16oc-méthylène-4-androstène-3-one (III) et, comme composé de référence, la mestérolone (I). Ces résultats expérimentaux ont été obtenus par l'essai bien connu portant sur l'action anabolisante et l'action androgène, sur le rat im-25 mature castré (tableau I) et par l'essai , également bien connu , de la crête du poussin, effectué sur des poussins âgés de 1 jour (tableau II), après administration par la voie orale. (Voir Tableau I page suivante) 72 06063 2126334 TABIuiflU I Activité anabolisante et androgène Durée de l'application : 12 jours. 5 N° du compo Composé Dose en mg par Poids des 100 mg organes en mg pour de poids corporel sé animal et par jour Vésicules séminales Prostate i.-uscle releveur de l'anus témoin non-traité 6 10 17 10 I mestérolone 30 16 25 33 10 9 14- 23 3 6 10 19 II 17P-hydroxy-15ct, 16a-méthy- 30 34 50 30 15 1ène-4—andro s t ène - 10 15 29 20 3-one 3 8 17 17 III 17P-acétoxy-15a,16oc-mé thy- 30 28 44 25 lène-4—andros- 10 12 25 20 20 tène-3-one 3 8 17 19 72 06063 4 2126334 Q!ABLjSÂU II Essai de la crête du poussin Durée de l'application : 7 jours. 3J° du composé Composé Poids de I pour une 3 mg la crête en >oids corpore dose par ani de 1 mg ■ mg par g de 1 mal èt par jour 0,3 mg témoin non-traité 0,35 I mestérolone 0,70 0,65 0,56 II 17P-hydroxy-15a,16a-méthy-lène-4- andros-tène-3-one 1,33 1,24 0,85 III 17P-acétoxy-15a,16a-méthy-lène-4-andros-tène-3-one 1,47 1,11 0,68 Les composés qui font l'objet de l'invention 20 se signalent en outre par le fait qu'ils ne provoquent que de très légers effets secondaires indésirables. Ils peuvent donc être utilisés par exemple pour le traitement des maladies ou des états suivants : baisse de la capacité fonctionnelle chez l'homme d'âge moyen ou du troisième âge ; troubles du 25 coeur et de la circulation ; faiblesse sexuelle ; hypogonadisme; convalescence ; épuisement général ; maladies infectieuses chroniques,telles que l'asthme ; états cachectiques, par exemple cachexies d'origine tumorale ; traitement d'accompagnement de la radiothérapie ; anémies; ostéoporose ; maladies 30 chroniques du foie et des reins; myodyatrophie, etc. La posologie est fonction de la gravité du cas. 72 06063 5 2126334 Pour fabriquer les spécialistes pharmaceutiques on procède comme à l'accoutumée, c'est-à-dire qu'on mélange les substances actives avec des additifs appropriés, des excipients et , s'il y a lieu, des correcteurs de goût et on met les mélanges sous les formes de présentation voulues, telles que comprimés, dragées, capsules, solutions, etc. La concentration de la substance active dans cee formulations dépend de la forme d'application. Pour préparer les nouveaux 15a,16a-méthylène-stéroï-d«3 (I) on a de préfé.rence recours à un procédé connu qui est caractérisé en ce que l'on oxyde le groupe .hydroxy-en 3 d'un composé répondant à la formule générale II dans laquelle R/| et ont les mêmes significations que dans la formule I et dans laquelle C/j- - -0^- - -0^ représente le groupement 0^- Cg ou 0^ 0^ Cg, et , si on le désire, on estérifie un groupe hydroxy libre en 173. L'oxydation du groupe hydroxy en 3 en groupe oxo en 3 se fait par des méthodes connues. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, oxyder les corps de départ (II) au moyen d'alcoolates d'aluminium en présence d'une cétone. Pour cette réaction, qui est connue sous le nom d'oxydation d'Oppenauer, on utilise de préférence des alcoolates d'aluminium dérivant d'alcools secondaires ou tertiaires, tels que l'isopropylate d'aluminium ou le tert-butylate d'aluminium, ou encore le phénolate d'aluminium,et des cétones aliphatiques ou isocycliques inférieures,telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la cyclopentanone ou 72 06063 6 2126334 la cyclohexanoneJ3'il y a une double liaison dans le corps de départ celle-ci mi^re en A^ au cours de l'oxyda-tion d'Oppenauer. Les corps de départ(II) peuvent également être oxydés au moyen de l'acide chromique, auquel cas on 5 utilise de préférence, comme solvants, des acides carboxy-liques inférieurs,tels que l'acide acétique . Lorsqu'on part de composés (II) qui comportent déjà la double liaison A^ on peut aussi faire appel à d'autres procédés pour oxyder le groupe hydroxy en 3, ainsi 10 que cela est bien connu- Comme procédés d'oxydation de ce genre mentionnons par exemple : - l'oxydation au moyen de l'oxyde de manganèse-(IV) dans un solvant inerte, tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène, le dioxanne ou le tétra-15 hydrofuranne ; - l'oxydation tu moyen du i-f-chlorosuccinimide dans des solvants polaires, tels que l'acétone, le dioxanne, le tétra-hydrofuranne, la pyridine ou le diméthylformamide,et - l'oxydation au moyen de la 1,2-dichloro-5»6-dicyano-20 benzoquinone dans des solvants, tels que le trutanol tertiaire, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Une autre possibilité pour oxyder le groupe hydroxy en 3» le cas échéant en isomérisant simultanément la double liaison A5, consiste à faire appel à des procédés micro-25 biologiques. On citera par exemple l'oxydation par fermentation des corps de départ avec Flavobacterium dehydrogenans, dans les conditions habituelles de fermentation. L'estérification du croupe hydroxy en 17 se fait également par des méthodes connues. On peut par exemple es-30 térifier le groupe hydroxy en 17 au moyen de chlorure d'acides ou d'anhydrides d'acides en présence de catalyseurs d'estéri-fication acides ou basiques, tels que le chlorure d'hydrogène, 1'acide sulfurique, 1'acide p-toluène-sulfonique, 1'acide trifluoracétique, la pyridine, la collidine ou la lutidine. 35 Cette estérification se fait déjà, on le sait, à basse température , mais de préférence à des températures qui ne soient pas inférieures à -20°. L'estérification a cependant lieu aussi à la température ambiante ou encore à • température élevée, de préférence à des températures ne dépassant pas 40 100°. 72 06063 7 2126334 Les corps de départ (II ) dans lesquels désigne un radical alkyle inférieur, saturé ou non, se préparent de préférence par alkylation d'une 3(3-acyloxy-15a, 16oc-méthylène-5-androstène-17-one (dont le radical acyloxy provient de pré-5 férence d'un acide carboxylique inférieur contenant de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple de l'acide acétique, de l'acide propionique, de l'acide butyrique, de l'acide triméthyl-acétique ou de l'acide benzoïque) avec un alkyl- magnésien. Par'klkyl- magnésien" on entend généralement un halogénure 10 d'alkyl-magnésiumà .radical alkyle inférieur, saturé ou non. Cette alkylation» généralement connue sous le nom de réaction de Grignard, est effectuée , nul ne l'ignore, en présence d'un éther, tel que l'éther diéthylique, l'éther di-isopropy-lique, l'éther di-n-butylique ou le tétrahydrofuranne. Si le 15 radical alkyle insaturé à introduire est un radical alcynyle-1 1'alkyl-métal peut également être un acétylure de métal alcalin, par exemple un acétylure de lithium, de sodium ou de potassium. Cette éthynylation se fait, on le sait, dans l'ammoniac ou dans des aminés, telles que 1'éthylène-diamino ; 20 plus précisément on fait réagir les composés 17-oxo correspondants, en présence d'alcoolates dérivant d'alcools tertiaires, ave c 1'ac étylène. Les composés 17a-éthynyliques (II) peuvent être transformés, par hydrogénation, en les l7a-vinyl-stéroïdes ou 25 les l7a-éthyl-stéroïdes (II) correspondants. Pour cette hydrogénation il est préférable de faire réagir les composés 17a-éthynyliques avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, ainsi que cela est bien connu. Comme catalyseurs d'hydrogénation, on utilisera par exemple des catalyseurs 30 au palladium ou des catalyseurs à l'oxyde de platine. Lors de l'alkylation des 3p-acyloxy-15a, 15a-méthylèae-5-androstène-17-one le radical alkyle se place de façon stéréo-spécifique av^c la configuration 72 06063 8 2126334 L'imem;ion concerne donc également un procédé en plusieurs étapes permettant de préparer des 15oc,16a-méthylène-stéroïdes répondant à la formule générale la H» 1 CH. (la) dans laquelle représente un radical alkyle inférieur, saturé ou non, et R£ désigne un atome d'hydrogène ou un ra-10 dical acyle, procédé selon lequel : - on fait agir -un métal-alkyle à radical alkyle saturé ou insaturé sur une 33-acyloxy-15a,16a-méthylène-5-androstène-17-one, - si on le désire on hydrogène un éventuel radical alcy-15 nyle en 17a, - on oxyde le groupe hydroxy en 3 contenu dans le composé ainsi formé qui répond à la formule générale lia 20 r —R' ,_::ch2 (Ha) dans laquelle R'^ a la même signification que dans la formule la, - et enfin, si on le désire, on estérifie un groupe 25 hydroxy libre en 17a. Les corps de départ (II) pour lesquels R^ est un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réduction de la 15cc, 16a-méthylène-A—androstène-3,17-dione avec des hydrures métalliques complexes. Ces derniers sont par exemple le tétra- 72 06063 9 2126334 10 hydruroborate de sodium, le tétrahydruro-aluminate de lithium et le tris-^ert-butyloxy)-hydruro-aluminate de lithium. lors de la réduction de la 15a,16a-méthylène-4—an-drostène-5,17-dione avec des hydrures métalliques complexes il se forme stéréo-spécifiquement le composé hydroxylé en 17p. Là encore on peut s'étonner de. la stéréo-spécificité de la réaction. En effet, l'atome d'hydrogène introduit prend 3a configuration cis par rapport au groupe 15ot, 15a-méthylène et l'on était conduit à prévoir que ce groupe méthylène , du fait de l'empêchement stérique, gêne l'introduction d'un atome d'hydrogène en 17oc. Par conséquent, l'invention concerne également un procédé en plusieurs étapes permettant de préparer des 15a,16a-méthylène-stéroxdes répondant à la formule générale Ib 15 OS». -"CH. (Ib) , 20 25 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, procédé selon lequel on réduit la 15a,16a-méthylène-4-andros tène-3,17-dione au moyen d'hydrures métalliques complexes, on oxydo le groupe hydroxy en 3 du composés ainsi formé, qui répond à la formule générale Ilb OH :ch. (Hb) et, si on le juge bon, on estérifie le groupe hydroxy libre en 170. 30 les 3P-acyloxy-15a,16oe-méthylène-5-androstène-17-ones et la 15a,15a-méthylène-4-androstène-3,17-dione, composés qui 72 06063 2126334 servent de corps de départ pour les synthèses à plusieurs étapes dont il vient d'être question et qui n'ont encore jamais été décrits, peuvent être préparées par exemple de la manière exposée ci-dessous : 5 A 8,0 g de 17a-hydroxy-5(3-acétoxy-5,15-prégnadiène- 20-one on ajoute 160 ml de tétrahydrofuranne et 16 g de tris-tert-butyloxy-hydruro-aluminate de lithium et on agite pendant 1 heure à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée légèrement acidifiée par un 10 acide minéral, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on lave la phase de chlorure de méthylène avec de l'eau, on la sèch.e et on la concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éther di-isopropylique et l'on obtient ainsi 6,2 g de 3(3-acétoxy-5,15-prégnadiène-17a,20 £ -diol 15 fondant à 168,5 - 170Ot; On chauffe à reflux pendant 4 heures 6,0 g de 3P-acétoxy-5,15-prégnadiène-17a,20 J-diol dans 120 ml d'éther absolu et 120 ml d'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol absolu avec 9,7 ml d'iodure de méthylène et 12 g d'un alliage 20 de zinc et de cuivre. On élimine ensuite par filtration la matière minérale et on la lave avec du chlorure de méthylène. On lav'e la phase organique avec "une solution de chlorure d'ammonium et avec dé l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éther di-25 isopropylique et l'on obtient ainsi 4,6 g de 33-acétoxy-15a,16a-méthylène-5-prégnène-17a,20 |-diol fondant à 182-202°. A 3,0 g de 33-acétoxy-15a, 1ba-méthy1ène-5-prégnène-17a,20 | -diol dans 150 ml d'acétone on ajoute 3,75 ml d'un mélange suifochromique (préparé à partir de 26,7 g d'anhydride 30 chromique et de 23 ml d'acide suifurique concentré, puis dilution à l'eau jusqu'à 100 ml)et l'on agite pendant 15 minutes à 0°. On introduit ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé, on le lave et on le sèche. On chromatographie le produit brut 35 sur une colonne de gel de silice, on le recristallise dans l'étaer di-isopropylique et l'on obtient 1,2 g de 30-acétoxy-15a,16a-méthylène-5-androstène-17-one fondant à 153-154°. A 1,1 g de 3P-acétoxy-15a,16a-méthylène-5-andros-tène-17-one on ajoute 22 ml de méthanol, 2,2 ml d'eau et 1,1 g 40 de carbonate de potassium et on chauffe à reflux pendant 1 heure. 72 06063 n 2126334 On. neutralise ensuite le mélange avec de l'acide acétique, on l'introduit dans de l'eau glacée, on sépare le précipité par essorage, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient '980 mg de 33-hydroxy-15oc,16a-méthylène-5-androstène-17-one 5 sous la forme d'un produit brut. A 900 mg de 33-hydroxy-15oc,16a-méthylène—5-andros-tène-17-one sous la forme du produit brut, on ajoute 45 ml de toluène absolu, 1,8 ml de cyclohexanone et uhe solution de 1S0mg d'isopropylate d'aluminium dans 12 ml de toluène absolu et on 10 chauffe le mélange réactionnel pendant 45 minutes de telle façon qu'il perde peu à peu dv solvant par distillation. On dilue ensuite le mélange réactionnel par du benzène, on lave la phase organique avec de l'acide sulfurique et avec de l'eau et on chasse le solvant par un traitement à la vapeur d'eau. 15 On sépare par essorage le précipité qui s'est formé, on le sèche et on le recristallise dans l'éther di-isopropylique . On obtient ainsi 720 mg de 15a, 16oc-méthy 1 ène-4-androstène-3,17-dione fondant à 191-194°. Les exemples suivants illustrent la présente inven-20 tion. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 ; A 700 mg de 15oc,16a-méthylène-4-androstène-3,17-dione on ajoute 50 ml de tétrahydrofuranne et 2,75 mg de tris-tert-butyloxy-hydruro-aluminate de lithium et on agite pendant 25 1 heure à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée légèrement acidifiée par un acide minéral, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on lave la phase chlorure de méthylène avec de l'eau, on la sèche, on la concentre sous pression réduite et l'on obtient 30 ainsi 690 mg de 15a,16oc-méthylène-4-androstène-3 5 ,173-diol à l'état de produit brut. A 690 mg de 15a,16a-méthylène-4-androstène-3J ,173-diol on ajoute 35 ml de dioxanne absolu et 690 mg de dichloro-dicyano-benzophénone et on conserve le mélange pendant 16 heures 35 à la température ambiante. Après cela, on verse ce mélange dans une solution saturée d'bydrogéno-carbonate de sodium, on extrait avec du chloroforme, on lave la phase chloroformique avec de l'eau, on la concentre et l'on obtient la 173-hydroxy-15 72 06063 12 2126334 Elle fond à 198,5-202° après avoir été recristallisée dans 11ét îer di-iso propylique« A 500 mg de 170-hydroxy-15a,16a—méthylène-4-andros— tène-3-one on ajoute 2 ml de pyridine absolue et 1 ml d'ahhy-5 dride acétique et on conserve le mélange réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante. On verse ensuite ce mélange dans de l'eau glacée, on sépare le précipité par essorage, oa. le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans l'éther di-isopropylique. On obtient 360 ml de 170-10 acétoxy-15a,16a~méthylène-4-androstène-3--one fondant à 1û0,5 -182°. EXEMPLE 2 : A 350 mg de 170-hydroxy-15a,16a-méthylène-4~ androstène-3-one on ajoute 1,4 ml de pyridine absolue et 0,7 ml 15 d'anhydride propionique et on laisse reposer le mélange pendant 2 jours à la température ambiante. On verse ensuite ce mélange dans de l'eau glacée, on sépare le précipité par essorage, on le lave à l'eau, on le sèche et l'on obtient 370 mg de 17 (3-propionyloxy-15a, 16a-méthylène-4-andros tène-3-20 one, fondant , après cristallisation dans l'hexane,à 121-122°. EXEMPLE 3 : A 470 mg de 170-hydroxy-15a,16a-méthylène-4— androstène-3-one on ajoute 2 ml de pyridine absolue et 1 ml d'anhyd ide oenanthique et on chauffe à 125° pendant 90 mi-25 nutes. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau et on chasse le solvant par entraînement à la vapeur d'eau. Après cela, on extrait la phase aqueuse avec du ôhlorure de méthylène, on sèche la phase chlorure de méthylène, on la concentre sous pression réduite et l'on obtient 510 mg de 30 17(3-heptanoyloxy-15a, 16a-méthylène-4-androstène-3-one sous la forme d'une huile. EXEMPLE 4 : On dissout 400 mg de 170-hydroxy-15a, 16cx-méthy-lène—4-androstène-3-one dans 2 ml de pyridine absolue, 1 ml 35 de chlorure de l'acide caprique et 2 ml de benzène absolu et on conserve le tout pendant 20 heures à 5°« Après avoir fait subir au mélange réactionnel le traitement omplémentaire décrit à l'exemple 3, on obtient 450 mg de 170-décanoyloxy-15a,16a-méthylène-4-androstène-3-one sous la forme d'une 40 huile. 72 06063 13 2126334 EXEMHjE 5 : A 300 mg de 17P-hydroxy-15a, "16a-méthylène-^-androstène-J-one on ajoute 1,5 ml de pyridine absolue et 0,75 ml d'anhydride de l'acide cyclopentylpropionique et on chauffe le 5 mélange pendant 3 heures à 125°. Après avoir soumis le mélange réactionnel à -un traitement complémentaire identique à celui qui a été décrit à l'exemple 5, on obtient 320 mg de 170-(3 '-cyclopentylpropionyloxy)-15a,16a-méthylène-4~androstène-3-one. 10 EMELE 6 : On dissout 1,0 g de 3P-acétoxy-15a,16a-méthylène-5-androstène-17-one dans 60 ml de benzène absolu. On introduit la solution dans une solution de Grignard que l'on a préparée à partir de 1 g de tournure de magnésium, 2,97 ml d'-iodure 15 de méthyle et 40 ml d'éther absolu et on agite pendant 4 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite au mélange réactionnel une solution saturée de chlorure d'ammonium , on sépare la phase aqueuse et on l'extrait à l'éther. On. lave à l'eau les phases organiques réunies , on sèche et on concentre. 20 On obtient 950 mg de 17a-méthylr-15a, 16a-mé thyl ène-5-andros tène-30,170-diol. A 900 mg de 17a-méthyl-15a-16a-méthylène-5-andros-tène-3P,170-diol on ajoute 45 ml de toluène absolu, 1,8 ml de cyclohexanone et une solution de 180 mS d'isopropylate d'alu-25 minium dans 2 ml de toluène absolu et on chauffe pendant 45 minutes de telle façon que le solvant s'échappe lentement par distillation. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec du benzène, on lave les phases organiques avec de l'acide " sulfurique dilué et avec de l'eau et on chasse les solvants 30 par entraînement à la vapeur d'eau. Après cela, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau, on le sèche et on obtient 800 mg de 17P-hydroxy-17a-méthyl-15oc,16a-méthylène-4-androstène-3-one fondant à 169 - 171° (cristallisation effectuée dans l'éther di-isopropylique). 35 EXEMPLE 7 : On introduit un courant d'acétylène dans une solution de Grignard, refroidie à 0°, que l'on a préparée à partir de 1,0 g de tournure de magnésium, 3,25 ml de bromure d'éthyle et 15 ml de tétrahydrofuranne absolu. On ajoute ensuite à cette 40 solution, goutte à goutte, une solution de 2 g de 30-acétoxy- 72 06063 "14 2126334 15a,16a-méthylène-5-andrcstène-17-one dans 40 ml de tétra-hydrofu3?a:rme absolu , après quoi on agite le mélange pendant 5 heures à la température ambiante. Ayant effectué, sur le mélange réactionnel, un traitement complémentaire identique 5 à celui de l'exemple 6, on obtient 1,9 g de 17a-éthynyl-15a,16a-méthylène-5-androstène-33,17P-diol. On oxyde 900 mg de 17a~éthynyl-15a,16a-méthylène-5-androstène-3p,17P-diol, comme décrit à l'exemple 6, avec la cyclohexanone et 1'isopropylate d'aluminium. Après avoir 10 soumis le mélange réactionnel à un traitement complémentaire identique à celui de l'exemple 6 et avoir chromatographié le produit brut obtenu sur une colonne de gel de silice, on obtient 500 mg de 170-bydroxy-17a^éthyriyl-15a,16a-méthylène-4-androstène-3-one qui, après cristallisation dans l'éther di-15 isopropylique, fond à 214,5 - 216,5°. EXEMPLE 8 : En utilisant 900 mg du catalyseur de Lindlar (à base de palladium) on hydrogène 900 mg de 17a-éthynyl-15a,16a-méthy-lène-5-androstène-3P,17P-diol dans 150 ml de benzène dépourvu 20 de thiophène avec 2 équivalents d'hydrogène. On élimine ensuite le catalyseur par filtration, on concentre la solution à siccité et on obtient le 17a-éthyl-15a,16a-méthylène-5-androstène-3P,17P-diol. Le 17a-éthyl-15a,16a-méthylène-5-androstène— 25 3P,17P-diol obtenu est oxydé , comme décrit à l'exemple 6, avec la cyclohexanone et 1'isopropylate d'aluminium. Après avoir effectué un traitement complémentaire identique à celui de l'exemple 6 et avoir chromatographié le produit brut obtenu sur une colonne de gel de silice, on obtient 520 mg de 30 17 p-hydroxy-17a-éthyl-15a,16a-méthylène-4-androstène-3-one qui, recristallisé dans l'éther di-isopropylique, fond à 186,5 - 188°. 72 06063 15 2126334 1.- EE7ESDICAIIOÏÏS Méthylène—stéroïdes répondant à la formule générale I (I) dans laquelle E^ désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, saturé ou non, et représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle. 10 2.- Stéroïde selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : la 17 P-hydr oxy-17a-éthyny1-15a,16a-méthylène-4—androstène-3-one, la 17 P-hydr oxy-17a-éthyl-15a,16a-mé thylène-4—andr ostène-15 3-one, la 17 (3-hydr oxy-17 a-mé thyl-15a, 16a-mé thyl ène -4- andr o s t ène -3-one, la 17P-hydroxy-15a,1oa-méthylène-4— androstène-3-one, la 17P-acétoxy-15a,16a-méthylène-4—andr ostène—3-one, 20 la 17P-propionyloxy-15a,16a-méthylène-4—androstène-3-one, la 17 p-heptanoyloxy-15a, 16a-mé thyl ène—4-androstène—3-one, la 17(3—décanoyloxy-15a,16a-méthylène-4-androstène-3-one et la 17P-(3'-cyclopentylpropionyloxy)-15a,16a-méthylène-4—andros tène—3-one. 25 3»- Médicaments renfermant , à titre de substance active, un ou plusieurs des composés stéroxdiques selon l'une des revendications 1 et 2. 72 06063 16 2126334 4.- Procédé de préparât ion .de 15a,16a-méthylène-stéroïdes selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on oxyde le groupe hydroxy en 3 d'un composé répondant à la formule générale II OH, 10 (II) dans laquelle R^ et R2 ont les significations données à la revendication I et C;[ G,. représente le groupement 30 0 4- 0 p. Cç- ou le groupement -Cr Cg, et, si on le désire, on estérifie un groupe hydroxy libre en 17(3. 15 5*- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu1on oxyde le groupe hydroxy en 3 avec un alcoolate d'aluminium en présence d'une cétone. 6.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on oxyde le groupe hydroxy en 3 au moyen de la 20 dichloro-dicyano-benaoquinone- 7-- Procédé de préparation de certains des composés selon la revendication 1, en l'espèce les 15a,16a-méthylène-stéroïdes répondant à la formule générale la 25 (la) dans laquelle R1^ représente un radical alkyle inférieur, saturé ou non et R2 un atome d'hydrogène ou. un radical acyle, procédé caractérisé en ce qu'on fait agir-un alkyl-métal à radical alkyle saturé ou insaturé sur une 3P-acyloxy-15a,16a-méthylène-5-androstène-17-one , si on le désire on hydrogène 72 06063 17 2126334 un éventuel radical alcynyle en 17a, on oxyde le groupe hydroxy en 3 présent dans le composé ainsi formé, qui répond à la formule générale Ha -R' "OH, (lia) dans laquelle R'^j a la signification donnée ci-dessus, et, si on le désire, on estérifie un groupe hydroxy libre en 10 17a. 8.~ ^Procédé selon la revendication 7» caractérisé en ce qu'on oxyde le groupe hydroxy en 3 au moyen d'un alcoolate d'aluminium en présence d'une cétone. 9«- Procédé de préparation de certains des composés 15 selon la revendication 1, en l'espèce les 15a,16a-méthylène-stéroxdes répondant à la formule générale Ib 20 (Ib) dans laquelle Rg désigne ion atome d'hydrogène ou un radical acyle, procédé caractérisé en ce qu'on réduit la 15a,16a-méthylène-^—androstène-3,17-dione au moyen d'un hydrure métallique complexe, on oxyde le groupe hydroxy en 3 présent dans 25 le composé ainsi formé, lequel répond à la formule générale Ilb (voir formule page suivante) 72 06063 2126334 OH et, si on le souhaite, on estérifie le groupe hydroxy libre 5 en 17(3. 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise le tris-1ert-buty1oxy-hydrur o-aluminate de lithium comme hydrure métallique. 11.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé 10 en ce qu'on oxyde le groupe hydroxy en 33 au moyen de la di-chloro-dicyano-benzoquinone.