FR 2133763 A1 19721201 FR 7213244 A 19720414 72 13244 2133763 : La présente invention concerne un nouveau procédé'pour la préparation de la 2,2'-anhydrd-( 1 - -D-arabinofuranosyl) cytosine, représentée par la formule suivante : NHC 10 N ~ u i- !" • ': N 15 NOCH, 2 /0 \ HO à partir de la cytidine. Plus particulièrement, la présente invention concerne un 20 procédé pour obtenir,d'une manière aisée et peu coûteuse, à une échelle industrielle, de la 2,2 '-anhydr o-( 1 - -D-arabinofura-nosyl)cytosine dont on s'attend à ce qu'elle soit utile comme médicament, en tant qu'agent chimiothérapeutique vis-à-vis de l'herpès simple (herpes simplex) et du virais de la vaccine 25 (vaccinia virus ) et en tant qu'agent thérapeutique anti-• • lèucémique moins toxique, ce composé .pouvant- aussi être utilisé comme substance de départ nécessaire à la production de divers dérivés de la cytidine, par exemple la 1- ^-D-arabinofuranosyl-cytosine qui est utilisée dans la thérapie anti-leucémique„ 30 On a déjà rapporté jusqu'à présent divers procédés de synthèse de la 1- £ -D-arabinofuranosyl-cytosine, tel que par exemple l'e''procédé '"de l.K, Ogil'viê £can.~'Jo Chem 3, ■; Vol ^ORIGINAL 72 13244 21337Û3 d'un substituant protecteur et l'élimination de celui-ci sont nécessaires; de plus, les réactifs utilisés pour la réaction sont coûteux et le rendement en la 2,2'-anhydro-(1- jl -D-arabinofuranosyl)-cytosine est très faible. Récemment Ichino 5 et al. (Tetrahedron Letters, 1970, page 867) ont décrit un procédé simple de production de la 2,2'-anhydro-(1-£ -D-arabinofuranosyl) cytosine qui comprend le traitement de la cytidine par un réactif de Vilsmeier-Haark formé à partir d'un chlorure d'acide tel que le chlorure dethionyle, l'oxy-10 chlorure de phosphore ou le phosgène, et du diméthylformamide. Cependant, même le procédé de Ichino et al. présente des inconvénients tels que le rendement de réaction est très faible et qu'il est très difficile de séparer et de purifier le produit recherché à cause de la présence de nombreux sous-15 produits. Ainsi, le procédé de Ichino et al. ne constitue pas nécessairement une méthode avantageuse. C'est par conséquent un but de la présente invention que d'éviter les difficultés rencontrées jusqu'à présent dans les procédés de l'art antérieur pour la production de la 20 2,2'-anhydro-(l-ji -D-arabinofuranosyl)cytosine. Un autre but de la présente invention consiste en la mise au point d'un procédé simple et non coûteux pour la production de la 2,2'-anhydro-(1-jl -D-arabinofuranosyl)cytosine» Encore un autre but de la présente invention consiste à 25 préparer un composé nouveau qui est la 2',3'-0-sulfinylcytidine D'autres buts, caractéristiques et avantages de la présente invention appraîtront au cours de la description ci-après. A la suite d'études très diverses, il a été trouvé par 30 la demanderesse que les inconvénients précités des procédés de l'art antérieur n'étaient pas rencontrés si l'on produisait la 2,2'-anhydro-(l-|^ -D-arabinofuranosyl)cytosine à partir de la cytidine en passant par l'intermédiaire de la 2',3'-0-sulfinylcytidine„ 35 Plus particulièrement, la présente invention concerne un nouveau procédé pour la production de la 2,2'-anhydro-(1-^-D-arabinofuranosyl)cytosine, représentée par la formule suivante 72 13244 3 2133763 NH„ 10 HOCH, \ ■ 0 N N ^ 0 15 HO ce procédé comprenant les étapes consistant : a. à faire.réagir la cytidine avec le chlorure de thionyle dans un solvant organique polaire et à hydrolyser le composé résultant pour produire le composé nouveau qu'est la 2',3'-0-sulfinylcytidine, représentée par la formule suivante 20 25 30 et nh2 J, E ) ^ v N NOCH, 0 \ 0 0 Ns =i 0 b„ à chauffer la 23'-0-sulfinylcytidine résultante dans 35 un milieu aqueux acide„ 72 13244 4 2133763 Dans la première étape du procédé de la présente invention, la 2 's3 '-0-sulfinylcytidine, qui n'a jamais été mentionnée dans la littérature, est obtenue avec un rendement élevé. Les solvants organiques polaires qui peuvent être utilisés dans 5 la première étape comprennent les nitriles tels que l'acétonitrile, le propionitrile, etc..», les composés nitro tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le nitropropane, le nitrobenzène, etc.so; les éthers cycliques tels que le dioxane, le tétrahydrofurane, etc„„., et les hydrocarbures 10 halogénés tels que le dichloréthane, le trichloréthane, etc„„. Les cétones tels que l'acétone, etc.00î les aminés faiblement basiques telles que le diméthylformamide, etc„.. et les aminés basiques telles que la pyridine, etc0„., ne constituent pas les solvants que l'on préfère, en raison du fait qu'ils 15 provoquent la formation de sous-produits et par conséquent qu'ils réduisent extrêmement le rendement en la 2', 3'-0-sulfinylcytidine désirée» La quantité de solvant organique polaire utilisée dans la première étape est de 0,5 à 5 litres et de préférence de 2 à 3 litres, par mole de cytidine 20 initialeo On préfère ne pas utiliser une quantité de solvant organique polaire plus élevée que celle qui est nécessaire, puisque une telle quantité plus grande non seulement réduit la solubilité de la cytidine initiale dans le milieu réactionnel, en réduisant ainsi le rendement de la réaction, 25 mais rend aussi difficile la séparation du produit désiré, à savoir la 2', 3'-0-sulfinylcytidine. La quantité de chlorure de thionyle à utiliser dans la première étape est de une mole ou plus, et de préférence 2 à 5 moles, par mole de la cytidine initiale. L'utilisation 30 d'une plus grande quantité de chlorure de thionyle n'a pas d'effet spécial sur la réaction, mais ne constitue pas un processus préféré, puisqu'une telle quantité plus élevée non seulement est inéconomique, mais aussi rend difficile la purification de la 2', 31-0-sulfinylcytidine désirée. 35 On fait réagir la solution d'un mélange de cytidine et de chlorure de thionyle dans le solvant organique polaire, à une température de -20°C à +30°Co Si la température de 72 13244 5 2133763 réaction est plus élevée qu'il n'est désiré, des sous-produits sont formés et le rendement en*la 2',3'-0-sulfinylcytidine est réduit d'une manière remarquable» La durée de réaction de la première étape est déterminée, 5 d'une manière appropriée, en fonction des autres conditions de réaction, telles que par exemple la quantité de chlorure de thionyle utilisée, la température de réaction, etc„..,; cependant une durée de 0,5 à 5 heures est habituellement suffisante. 10 Le liquide obtenu par la réaction est ajouté à de l'eau froide pour que s'effectue l'hydrolyse. Si nécessiare, on peut ajouter un alcali tel que l'hydroxyde de sodium afin de neutraliser la solution aqueuse. Après maintien de ladite solution aqueuse au repos pendant toute une nuit dans une 15 pièce froide, on recueille par filtration les cristaux qui se sont séparés et on les sèche. Ainsi, on peut obtenir la 2',3'-0-sulfinylcytidine sous la forme d'une base libre ou sous la forme de son chlorhydrate. La 2',3'-0-sulfinylcytidine ainsi isolée constitue un 20 produit intermédiaire dans le procédé de la présente invention; des explications à son sujet sont données dans les dessins ci-joints dans lesquels : - là figure 1 représente une courbe de titration obtenue par alcalimétrie des cristaux de 2',3'-0-sulfinylcytidine, le 25 pH étant porté en ordonnées et le nombre de millilitres de NaOH en abcisses; - la figure 2 représente le spectre d'absorption infrarouge du chlorhydrate-de 2',3'-0-sulfinylcytidine; - la figure 3 représente le spectre d'absorption infra-30 rouge du chlorhydrate de cytidine; et- - la figure 4 représente le -spectre d'absorption ultraviolette de la 2',3'-0-sulfinylcytidine (courbe en trait continu) et de la cytidine (courbe en trait discontinu), lesquels spectres sont obtenus dans une solution d'acide 35 chlorhydrique de pH égale à 2,0v 72 13244 6 2133763 La 2',3'-0-sulfinylcytidine constitue un composé nouveau qui n'a jamais été décrit dans la littérature. Par exemple, le chlorhydrate de 2',3'-0-sulfinylcytidine obtenu dans l'exemple 1 présente les"caractéristiques suivantes et est 5 considéré comme étant du chlorhydrate de 2',3'-O-sulfinyl-(1-^-0-ribofuranosyl) cytosine. (1) Les valeurs résultant de l'analyse élémentaire sont les suivantes et sont en accord avec les valeurs théoriques pour le chlorhydrate de 23'-0-sulfinylcytidine. 10 Valeurs trouvées : C: 33,3%; H:. 3,7%; N: 12,3%; S: 9,3%; Cl: 10,5% Valeurs calculées d'après la formule CgH^OgN^SjHCl: C: 33,2%; H: 3,7%; N: 12,9%; S: 9,8%; Cl: 10,8% 15 (2) La courbe de titration obtenue par alcalimétrie du produit, qui est représentée sur la figure 1, montre que ce produit est bien le chlorhydrate» (3) Dans le spectre d'absorption infrarouge du produit, qui est représenté sur la figure 2, on trouve une absorption 20 due à S=0 au voisinage de 1010, 1021 et 1053 cm"'1 et une absorption intense caractéristique d'un sulfite contenant un noyau hétérocyclique à cinq chaînons dans le voisinage de 1201, 1205 et 1210 cm"1. (4) Par chromatographie sur papier j_ rapport isopropanol/ acétate d'ammonium 1 M (pH 4,0) = à 7/3)j, on obtient une simple tache pour égale à 0,68 (dans la cytidine, est égal à 0,51). (5) Dans le spectre d'absorption ultraviolette du produit, qui est représenté sur la figure 4, la longueur d'onde 30 d'absorotion maximale ( À est de 278 ml* (à pH = 2,0) "*■ ni 3.x j tandis que la longueur d'onde d'absorption minimale ( A minj est de 241 (à pH =2,0).. On va maintenant expliquer la: seconde étape dans laquelle la 2,2'-anhydro-(1- p -D-arabinofuranosyl)cytQsine 35 est produite- à partir de la 2',3!-0-sulfinylcytidine obtenue dans la première étape » ' jtÉ 72 13244 7 o 1 ~Z "ZI^ ~2 éLLÙD/OD La 2,21-anhydrq-(1-Jî -D-arabinofuranosyl)cytosine peut être produite avec un très haut rendement en chauffant dans l'eau la 2',3'-0-sulfinylcytidine obtenue dans la première étape, La 2',3'-0-sulfinylcytidine est particulièrement 5 instable vis-à-vis des alcalis et forme divers sous-produits„ Par conséquent, il est nécessaire d'ajuster le pH de la solution aqueuse à 6,0 ou à une valeur inférieure, et de préférence entre 2,0 et 5,0, lorsqu'on chauffe la 2',3'- 0-sulfinylcytidine dans lreau pour obtenir la 2,2'-anhydro-10 (1-jl -D-arabinofuranosyl)cytosine. De plus, lorsqu'on utilise un solvant pour la réaction de la seconde étape, la température de réaction doit être au moins égale à 50°C et de préférence comprise entre 70 et 90°C. La quantité d'eau utilisée comme solvant pour la réaction 15 de la seconde étape n'est pas critique» Cependant l'utilisation d'une quantité d'eau plus grande qu'il n'est nécessaire n'est pas économique puisque le solvant doit être retiré, par exemple par concentration, lorsqu'on purifie et isole la 2,21-anhydro-( 1 - fi -D-arabinofuranosyl)cytosine. 20 Le liquide obtenu par cette réaction, qui contient la 2,2'-anhydro-( 1 - fl -D-arabinofuranosyl)cytosine, peut être directement refroidie pour faire précipiter les cristaux dudit composé. Selon une variante, après élimination du solvant, par exemple par concentration, on ajoute un alcool 25 tel que le méthanol pour séparer lesdits cristaux. Il va sans dire que les première et seconde étapes précitées peuvent être effectuées d'une manière continue, sans isolement de la 2',3'-0-sulfinylcytidine obtenue dans la première étape, si les conditions de réaction sont choisies 30 d'une manière appropriée. Le procédé de la présente invention est très avantageux d'un point de vue commercial puisque la 2,2'-anhydro-(l-|J -D-arabinofuranosyl)cytosine peut être obtenue à partir de la cytidine avec un rendement élevé par un processus très simple. 35 De plus, la 2,2'-anhydro-(1-jl -D-arabinofuranosyl)cytosine obtenue par le procédé de l'invention peut être transformée en 1- ji -D-arabinofuranosylcytosine par une méthode usuelle telle que l'hydrolyse dans la solution aqueuse d'un alcali„ 72 13244 8 2133763 Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif pour illustrer la présente invention» Exemple 1 - On ajoute 72 ml (1 mole) de chlorure de thionyle et 60 g 5 de cytidine à 500 ml d'acétonitrile. On fait réagir le mélange à 5°-7°C pendant environ 5 heures, sous agitation. Au début, la cytidine est en suspension dans le milieu de réaction, mais ensuite la suspension se transforme en une solution claire de teinte jaune pâle uniforme au fur et à mesure de la progression 10 de la réaction» Le liquide de réaction ainsi obtenu (taux de transformation en 2'3'-0-sulfinylcytidine : 97,5%) est ajouté à environ 1,5 litre de glace fondante» On fait passer de l'air à travers le mélange pendant 1 heure, sous agitation» Après maintien au repos du mélange pendant toute une nuit dans 15 une pièce froide, on recueille par filtration les cristaux qui se sont ainsi séparés et on les sèche, ce qui donne 61,5 g de cristaux de chlorhydrate de 2',3'-0-sulfinylcytidine (pureté : 99,4%)» Le filtrat contient, à l'état dissous, 12,2 g de 2',3'-0-sulfinylcytidine » 20 Exemple 2. Le liquide de réaction (contenant 68,1 g de 2',3'-0-sulfinylcytidine) obtenu de la même manière que dans l'exemple 1 est ajouté à 1,5 litre d'eau. Le pH du mélange est ajusté à 4,8 par addition d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N, à 10°C 25 sous agitation» Après maintien du mélange au repos pendant toute line nuit dans une pièce froide, on recueille par filtration les cristaux qui' se sont ainsi séparés et on les sèche,ce qui donne 54,8 g de 2',3'-0-sulfinylcytidine (pureté : 97,8%)» 50 Exemple 3» On ajoute 36 ml (0,5 mole) de chlorure de thionyle à 700 ml de nitrométhane, puis on ajoute, sous agitation, 0,07 g (0,25 mole) de cristaux de cytidine. On fait réagir le mélange à 10°C pendant 2 heures. Le liquide de réaction est 35 ajouté .à environ 2 litres d'eau. Le pH de l'hydrolysat liquide est ajusté à 3,5 par addition d'une $>lution d'hydroxyde de sodium - 1 N» On ajoute ensuite de l'éthanol» Après maintien du mélange ■,JÉ 72 13244 9 2133763 au repos pendant toute une nuit dans une pièce froide, on recueille par filtration les cristaux qui se sont ainsi séparés et on les sèche, ce qui donne 49,5 g de cristaux de 2',3'-0-sulfinylcytidine (pureté : 98,9%)0 Le filtrat contient, à 5 l'état dissous, 17,4 g de 23'-0-sulfinylcytidine„ Exemple 4. On ajoute 72 ml de chlorure de thionyle et 61 g de cytidine à 700 ml de dichloréthane» On fait réagir le mélange à 5°C pendant 5 heures» Le liquide de réaction est ajouté à 10 environ 1 litre de glace fondante. Le pH du mélange est réglé à 4,0 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium» On élimine le dichloréthane par concentration à une température de 30°C ou à une température inférieure sous pression réduite. Par maintien du mélange concentré au repos 15 pendant toute une nuit dans une pièce froide, on recueille par filtration les cristaux qai se sont ainsi séparés et on les sèche, ce qui donne 50,3 g de cristaux de 2f,3r-0-sulfinylcytidine (pureté : 98,1%). Exemple 5g 20 A 500 ml d' propionitrile, on ajoute 36 ml de chlorure - de thionyle et 60 g de cytidine» On fait réagir le mélange à 5°C pendant 3 heures» Le liquide de réaction est traité de la même manière que dans l'exemple 1, ce qui donne 59,5 g de cristaux de chlorhydrate de 2',3'-O-sulfinylcytidine (pureté : 25 98,9%)» Exemple 6» On répète le processus de l'exemple 3, en remplaçant toute-• fois les 700 ml de nitrométhane par 1 litre de iiitrobenzène » On obtient ainsi 47,3 g de cristaux de 23'-0-sulfinylcytidine 30 (pureté : 98,5%). •' Exemple 7. On répète le processus de l'exemple 1, excepté que l'on remplace les 500 ml d'acétonitrile par 500' ml de nitrobenzène. On obtient ainsi 60,5 g de cristaux de chlorhydrate de 2',3'-0-35 sulfinylcytidine ayant une pureté de 97,3%» Le taux de conversion en 2',3'-0-sulfinylcytidine est de 96,8%» 72 13244 10 2133763 Exemple 8. On met en suspension dans 100 ml d'eau, 33 g de cristaux de chlorhydrate de 2',3'-0-sulfinylcytidine (pureté : 99,4%), tels qu'ils sont obtenus dans l'exemple 10 On ajoute à la ^ suspension, pour régler son pH à 5,0, une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium. Ainsi, le chlorhydrate de 2',3'-0-sulfinylcytidine initial est-complètement dissous. La solution est chauffée à 80°C pendant 4 heures. Le pH du liquide de réaction diminue progressivement au fur et à -jq mesure de l'avancement de la réaction pour atteindre 3,0 au bout d'environ 1 heure. Par chromatographie sur papier, on voit que le produit consiste principalement de 2,2'-anhydro-(1-ji -D-arabinofuranosyl)cytosine. Par mesure de la densité optique du produit, on trouve que le taux de transformation ^ en 2,2'-anhydro-(1- ^-D-arabinofuranosyl)cytosine est supérieur' à 95%. Le mélange réactionnel ainsi obtenu est concentré jusqu'à siccité à une température inférieure à 40°C et on y ajoute ensuite 200 ml d'éthanol. On recueille par filtration les cristaux qui sont ainsi séparés et„on les sèche, 2Q ce qui donne 27,9 g de cristaux de sulfate de 2,2'-anhydro-(1-^ -D-arabinofuranosyl)cytosine (pureté : 95,7%). Exemple 9. On ajoute goutte à goutte, à 10°C et sous agitation, 54 g de chlorure de thionyl©4 une suspension de 60 g de 25 cytidine dans un litre de tétrahydrofurane. On fait réagir le mélange pendant environ 2,5 heures. Le mélange réactionnel (taux de conversion en 2',3'-0-sulfinylcytidine : 95,4%) est ajouté à 2 litres de glace fondantë pour réaliser l'hydrolyse. On ajoute ensuite une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium 30 1 N pour ajuster le pH du mélange à 4,0. On chauffe le mélange à 90°C pendant 1 heure. Après refroidissement, le-mélange réactionnel chauffé, contenant 48,5 g de 2,2'-anhydro-(1-Q-D-arabinofuranosyl)cytosine (taux de transformation de la 2',3'-0-sulfinylcytidine : 93,8%) est ensuite passé à travers 35 une colonne garnie de 350 ml de "Amberlitè 200" (type H) (désignation commerciale d'une résine échangeuse de cations fabriquée par Rohm & Haas Co., U.S.A.) et on lave ensuite 72 13244 n 0"ï ,1a résine au moyen d'une solution de chlorure de sodium 0,3 M0 On recueille des fractions contenant la 2,2'-anhydro-(l-^-D-arabinofuranosyl)cytosine éluée, on les concentre et on les traite ensuite de la même manière que dans l'exemple 8, ce 5 qui donne 51,8 g de cristaux de chlorhydrate de 2,2'-anhydro-(1-jl -D-arabinofuranosyl)cytosine (pureté : 98,4%)» Le point de fusion est de 262»264°C (avec décomposition)„ Exemple 10. On met en suspension, dans 100 ml d'eau, 33 g de chlorhy-10 drate de 2',3'-0-sulfinylcytidine tel qu'il est obtenu dans l'exemple 1. On traite la suspension de la même manière que dans l'exemple 8, sans neutralisation par l'hydroxyde de sodium0 On obtient ainsi un mélange réactionnel contenant la 2,2'-anhydro-(1- -D-arabinofuranosyl)cytosine (taux de 15 transformation en ce composé : 97,1%). On fait passer le mélange réactionnel résultant à travers une colonne garnie de 200 ml de "Amberlite 93" (type acide acétique) qui est la désignation commsrciale d'une résine échangeuse d'ions fabriqué par Rohm & Haas Co., Le liquide passé et les liquides 20 de lavage à l'eau sont recueillis, concentrés jusqu'à siccité et ensuite traités de la même manière que dans l'exemple 8„ On obtient ainsi 21,5 g de cristaux d'acétate de 2,2'-anhydro-(1-|> -D-arabinofuranosyl)cytosine ayant une pureté de 99,4%» Exemple 11 » 25 On met en suspension, dans environ 70 ml d'eau, 33 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 2',3'-0-sulfinylcytidine. Le pH de la suspension est ajusté à 4,0, avec chauffage à 90°C. La suspension est chauffée pendant environ 2 heures. Le pH du liquide de réaction résultant (taux de transformation en 30 2,2'-anhydro-(l--D-arabinofuranosyl)cytosine : 96,1%) est ajusté à 2,0 par addition d'une petite quantité d'acide sulfurique* Le liquide de réaction est traité de la même manière que dans 1'exemple% ce qui donne 28,3 g de cristaux de sulfate de 2,2'-anhydro-(l-£ -D-arabonifuranosyl)cytosine 35 (pureté : 96,9%), 72 13244 12 2133763 Exemple 12. On met en suspension, dans environ 100 ml d'eau, 29 g (0,1 mole) de 2',3'-0-sulfinylcytidine. Le pH de la suspension est ajusté à 5,0 par addition d'hydroxyde de sodium-, La 5 suspension est chauffée à 70°C pendant 5 heures, Le liquide de réaction résultant est refroidi à 5°C„ Le pH du liquide de réaction est ensuite ajusté à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique. Le liquide de réaction est concentré jusqu'à siccité à une température de 40°C ou moins. On ajoute environ 10 150 ml d'éthanol. On chauffe le mélange sous reflux. On recueille par filtration les cristaux qui se sont ainsi séparés et on les sèche, ce qui donne 21,4 g de cristaux de chlorhydrate de 2,2'-anhydro-(1-,3-D-arahinofuranosyl)cytosine, dont la pureté est 98,1% et le point de fusion 260-265°C 15 (avec décomposition). Bien entendu, l'invention n'est nullement ljmitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits 20 ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. 72 13244 13 2133763 -REVENDICATIONS- 1.- Procédé de production de la 2,21-anhydro-(1-D-arabinofuranosyl)cytosine, représentée par la formule : N NH A* N' 10 15 H0CHo n caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la cytidine avec le chlorure de thionyle dans un solvant organique polaire, à hydr o lô'ser le composé résultant de façon à donner la ;0 21,3'-0-sulfinylcytidine représentée par la formule : ÎÎH, HOCH, N 0 N ,0 \ 30 0 0 0 35 72 13244 14 2133763 et à chauffer ensuite ladite 23'-0-sulfinylcytidine dans un milieu aqueux acide. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique polaire est choisi dans le groupe 5 formé par les nitriles, les composés nitro, les éthers cycliques et les hydrocarbures halogénés. 3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on utilise le chlorure de thionyle à raison de 1 à 5 moles par mole de cytidine initiale. 10 4.- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction entre la cytidine et le chlorure de thionyle est effectuée à une température comprise entre -20°C.et 30°C. 5.- Procédé selon l'une des revendications précédentes, 15 caractérisé en ce que le chauffage de la 2',3r-0-sulfinylcytidine dans le milieu aqueux acide s'effectue à un pH compris entre 1,0 et 5,0. 6.- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le chauffage de la 2'-3'-0-sulfinylcytidine 20 dans le milieu aqueux acide s'effectue à une température de 50 à 90°C. 7.- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que, sans isoler la 2'-3'-0-sulfinylcytidine intermédiaire, on obtient la 2,2'-anhydro-1-|? -D-arabinofurano- 25 syl)cytosine par chauffage du produit liquide résultant de l'hydrolyse précitée. 8o- Produit nouveau, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2'-3'-0-sulfinylcytidine représentée par la formule : 30 HOCH 35 NHL 0 72 13244 15 2133763 9.- Produit obtenu selon le procédé de l'une quelconque dss revendications 1 à 7. 10.- Procédé de préparation du produit de la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la cytidine avec le chlorure de thionyle dans un solvant organique polaire et à hydrolyser le composé résultant.