FR 2118031 A1 19720728 FR 7144506 A 19711210 71 44506 2118031 La présente invention concerne de nouvelles cétones bis-basiques dérivées du xanthène et de la xanthène-9-one, leur procédé de préparation et leurs utilisations en thérapeutique en tant qu'agents antiviraux. Les composés selon l'invention existent sous la forme base libre et sous la forme de sels d'addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ces deux formes entrent dans le cadre de l'invention; sous la forme basique, les composés répondent à la formule: 10 Formule I dans laquelle Z représente l'oxygène ou H^; chacun des symboles A représente une 15 chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone environ, et chacun des symboles Y représente: i 2. (A) le groupe ~N 20 que sa position 1; ou bien .R3 rX (B) le groupe -N (CH.,) / 1 n dans lequel n est un nombre entier dont la valeur va de 4 à 6 et R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur contenant de 25 1 à 4 atomes de carbone environ, et peut être relié à l'un quelconque des atomes de carbone du groupe hétérocyclique; ou bien (C) le groupe -N X dans lequel X est l'oxygène ou un groupe NR dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de'1 à 4 30 atomes de carbone environ. Les composés de l'invention sont des xanthènes lorsque Z représente et des xanthène-9-ones lorsque Z représente l'oxygène; on le comprendra plus clairement à l'examen des formules respectives II et III ci-après dans lesquelles A et Y ont les significations indiquées plus haut 35 H R Formule II 71 44506 rt £ 2118031 Formule III 0 tl 5 Le groupe cétonique basique, c'est-à-dire le groupe -C-A-Y de la formule I, peut être relié au système tricyclique du xanthène et de la xanthène-9-one par remplacement de l'un quelconque des 4 atomes d'hydrogène du cycle benzénique auquel il est fixé. Ainsi donc, l'un des groupes se trouve dans l'une quelconque des positions 1 à 4 du système tricyclique et l'autre dans 10 l'une quelconque des positions 5 à 8. De préférence, l'un des groupes cétoniques basiques est en position 2 et l'autre en position 7 du système tricyclique. L'examen de la formule I, tenu compte de la signification des différents symboles , montre que les composés selon l'invention peuvent possé- r1 der des structures dans lesquelles Y est le groupe -N>^^2 comme il apparait plus 15 en détails dans la formule IV ci-après, ou bien dans lesquelles Y est le groupe or R -N (CH„) / 2 n comme il apparaît plus clairement dans la formule V ci-après, ou bien encore Y est le groupe précédentes -N \_ X, comme dans la formule VI qui fait suite aux 20 Formule IV 25 Formule V 30 35 Formule VI Dans les formules IV, V et VI ci-dessus, les divers symboles Z, 12 3 R , R , R , X et n ont les significations indiquées plus haut. 71 44506 3 2112031 Chacun des symboles A des formules IV, V et VI représente un groupe alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone environ et qui peut être à chaîne droite, comme par exemple le groupe -CE^-CCï^)^- dans lequel m est un nombre entier dont la valeur va de 0 à 5, ou à chaîne ramifiée. Les 5 deux symboles A peuvent représenter des groupes alkylène identiques ou différents mais de préférence, ces groupes sont identiques. Parmi les groupes alkylène susceptibles d'être représentés par les symboles A, on citera par exemple les groupes méthylène, 1,2-éthylène, 1,3-propylène, 1,4-butylène, 1,5-pentylène, 1,6-hexylène, 2-méthyl-l,4-butylène, 2-éthyl-l,4-butylène, 3-méthyl-l,5-penty-10 lène et les groupes analogues. , Chaque groupeannno des composés de formule IV, c ' est-rà-dire chaque R groupe -N-d%j2 Peut être primaire, secondaire ou tertiaire. Chacun des symbo- 1 2 ' les R et R. représente individuellement un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 6 atomes de carbone environ, un radical cycloalkyle 15 contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical alkényle contenant de 3 à 6 atomes de carbone et portant 1'insaturation vinylique dans une position autre que sa position 1. De préférence, chacun des groupes amino représenté par la r1 formule -K^tj2 est un groupe amino tertiaire. L'expression "alkyle inférieur" telle qu'elle est utilisée 20 en référence aux composés de formule IV, s'applique à des chaîne alkyle droites ou ramifiées contenant de 1 à 6 atomes de carbone environ. Parmi les radicaux alkyle inférieur susceptibles d'être représentés par chacun des symboles R''" et 2 R dans les composés de formule IV, on peut citer entre autres les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, n-amyle, isoamyle, n-hexyle 25 et les groupes analogues. Parmi les groupes cycloalkyle susceptibles d'être représentés 1 2 par chacun des symboles R et R dans les composés de formule IV, on citera entre autres les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. 12 Lorsque R ou R de la formule IV représentent un groupe alké- 30 nyle, 1'insaturation vinylique est dans une position différente de la position 1 du groupe alkényle. Parmi les groupes alkényle susceptibles d'être représentés 12 par R ou R , on citera entre autres les groupes allyle, 3-butényle, 4-hexényle et les groupes analogues. Chaque groupe hétérocyclique de la formule V, c'est-à-dire 35 R3 /OT , chaque groupe de formule -N CCH^^ peut consister en un groupe monocyclique hétérogène tel que ceux qu'on considère en général comme équivalents à des groupes di(alkyle inférieur) amino dans l'art pharmaceutique; le groupe monocyclique hété 71 4^506 4 2118031 rogène peut être substitué. Ces groupes hétérocycliques des composés de formule V peuvent être pentagonaux, hexagonaux ou heptagonaux, c'est-à-dire que n peut pre:.-v.: 3 une valeur de 4, 5 ou 6. Le symbole R peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 4 atomes de carbone environ. Parmi les groupes hétérocycliques susceptibles R3 d'être représentés par chacun des symboles -N ^®2^n 0n c^tera entre autrî?:- les groupes pipéridino, pyrrolidino, 4-méthylpipéridino, 3-méthylpipéridino, 4-tert.-butylpipéridino et les groupes analogues. 10 Le groupe hétérocyclique de la formule VI, c'est-à-dire le groupe représenté par le symbole X contient, en plus de l'atome d'azote représenté, un second hétéroatome: en effet X représenté l'oxygène ou un 4 4 groupe NR . R peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant de là 4 atomes de carbone environ, 15 Parmi les groupes hétérocycliques susceptibles d'être représentés par le sytalv. u- -N^ X on citera entre autres les groupes morpholino, pipérazino, N-(alkyle inférieur) pipérazino, par exemple N-méthyl- ou N-éthyl-pipérazino, et les groupes analogues. - Parmi les composés basiques de l'invention répondant à la 20 formule I.on peut citer le 2,7-bis(diméthylaminoacétyl)xanthène, le 2,7-bis (diéthylaminoacétyl)xanthène, le 2,7-bis_/2-(N-méthylcyclohexylamino)acétyl/ xanthène, le 2,7-bis-(pipéridinoacétyl)xanthène, le 2,7-bis(morpholinoacéty xanthène, le 2,7-bis(3-diéthylaminopropionyl)xanthène, le 2,6-bis-diéthyl-aminoacétyl)xanthène, le 2,7-bis(4-diéthylaminobutyryl)xanthène, le 2,7-bis 25 (4-pipéridinobutyryl)xanthène, le 2,7-bis(4-morpholinobutyryl)xanthène, le 3.6-bis(3-pipéridinopropionyl)xanthène, le 2,7-bis(5-diméthylaminovaléryl) xanthène, le 2,7-bis(5-pipéridinovaléryl)xanthène, le 2,7-bis(5-diallylamir • valéryl)xanthène, le 2,6-bis_/4-(N-méthylpipérazino)butyryl/xanthène, la 2.7-bis(diméthylaminoacétyl)xanthène-9-one, la 2,7-bis(4-pipéridinobutyryl)-30 xanthène-9-one, la 2,7-bis(5-pipéridinovaléryl)xanthène-9-one, la 3,6-bis _/2-(4-propylpipéridino)acéty_l/xanthène-9-one et les composés analogues. Les composés basiques de l'invention donnent avec des acides minéraux ou organiques quelconques appropriés des sels acceptables pour l'uf-V';: pharmaceutique. Parmi les acides minéraux qui conviennent, on citera par exemple 35 les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, et phosphorique. Parmi ies acides organiques qui conviennent, on citera par exemple des acides .carboxv-liques comme les acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruviq:ic-. malonique, succinique, fumarique, malique, tar.trique, citrique, ascorbique, maléiquë, hydroxymaléique, benzoique, hydroxybenzoique, phénylacétique, cin":- BAD ORIGINAL 71 44506 5 2118031 inique, salicylique, 2-phénoxybenzo±que et les acides analogues, des acides suifoniques comme les acides méthane sulfonique, 2-hydroxyéthane sulfonique et les acides analogues. On peut former des sels avec 1 ou 2 moles d'acide et ces sels peuvent être hydratés ou pratiquement anhydres. 5 La demanderesse a trouvé que les composés selon l'invention possédaient des propriétés efficaces d'inactivation ou d'inhibition sur une grande variété de virus et pouvaient donc être utilisés comme agents antiviraux.. Ces composés permettent de prévenir ou d'inhiber efficacement les symptômes caractéristiques de maladies à virus chez un, patient, sous des formes d'admi-10 nistration et à l'état de compositions thérapeutiques très variées. On peut. lès administrer pour exploiter leurs propriétés antivirales par des moyens per-— mettant de soumettre le patient ou le patient et un virus à l'effet des consti tuants actifs. Le traitement peut être réalisé de nombreuses manières et dans des conditions variées, par exemple par simple administration du composant 15 actif au patient. L'administration peut être réalisée avant l'infection par un virus, c'est-à-dire en prophylaxie, ou après l'infection, c'est-à-dire en thérapeutique. Ainsi, chez des patients traités par les composants actifs, la multiplication des virus est inhibée, que l'infection atteigne le patient avant ou après le traitement par les composants actifs. De même, 1'administra-20 tioh par des voies variées des composants actifs à un patient avant ou après l'infection par un virus empêche ou inhibe la multiplication des virus et l'apparition des diverses conditions pathogènes caractéristiques du virus particulier. L'expression "infection" doit être comprise simplement comme l'atteinte du patient par un virus pathogène. L'expression "patient" s'applique à des 25 humains ou à des animaux capables d'induire la formation de l'interféron et de servir de support à la multiplication d'un virus. Cette expression s'appliquera de préférence à un animal, et plus particulièrement à sang chaud ou de la classe des mammifères, et aux êtres humains. Mais en dehors des animaux et dés êtres humains, il existé d'autres milieux pouvant servir d'"hôtes" à des 30 virus variés et qu'on peut traiter à l'aide des composés actifs selon l'invention, et en particulier des matières biologiques viables telles que celles susceptibles d'être utilisées dans la production de vaccin% par exemple des cultures de tissus, entre autres de tissus rénaux, de tissus pulmonaires ou des . cellules d'amnios, des embryons, par exemple du fluide allantoîque de poulets; 35 les animaux susceptibles d'être traités avec des médicaments selon l'invention sont par exemple des animaux à sang chaud comme les mammifères ou les oiseaux, y compris les souris, les rats, les cobayes, les gerbilles et les furets. Le mode d'activité des composants actifs n'est pas connu de manière rigoureuse. Entre autres, les composants actifs induisent la formation 71 44506 6 "v* 2118031 d'interféron lorsqu'on soumet .un patient ou un hôte à leur activité. L'interfé-ron est une substance antivirale connue qui entre en jeu dans l'inhibition de la multiplication des virus en présence d'une cellule hôte. Certains des virus sensibles à une inhibition de la multiplication par l'interféron sont décrits 5 dans l'ouvrage de Horsfall et Tamm "Viral and Rickettsial Infections of Man", 4ème édition (1965), J.B. Lippencott Company, pages 328-329. Les composés selon l'invention peuvent être administrés à des animaux, par exemple à des animaux à sang chaud et en particulier aux mammifères, pour prévenir ou inhiber des infections provoquées par des picornavirus, 10 par exemple 1'encéphalomyocardite; des myxovirus, par exemple l'Influenza Aj (Jap/305); des arbovirus, par exemple le virus Semliki forest; les virus du groupe de l'Herpès, par exemple Harpes simplex; et les virus de la variole, par exemple le virus Vaccinia IHD. Lorsque ces composés sont administrés avant l'infection, c'est-à-dire en prophylaxie, l'administration est de préférence réalisée dans 15 un délai de 0 à 96 h avant infection de l'animal par le virus pathogène. Lorsqu'on les administre en thérapeutique, pour l'inhibition d'une infection, l'administration s'effectue de préférence 1 jour ou 2 environ après l'infection par le virus pathogène. La dose administrée dépend du type du virus, du patient, de son 20 âge, de son état de santé, de son poids, du degré de l'infection, du type du traitement concurrent éventuel, de la fréquence du traitement et de la nature de l'effet recherché. Ainsi par exemple, une posologie quotidienne des composants actifs comporte en général une quantité pouvant aller de moins de 0,1 à plus de 500 mg environ par kg de poids. On peut par exemple administrer par voie 25 intraveineuse des doses de 0,1 à 10 mg/kg environ; par voie intrapéritonéale, des doses de 0,1 à 50 mg/kg environ; par voie sous-cutanée, de 0,1 à 250mg/kg environ; par voie orale, de 0,1 à 500 mg/kg et de préférence d'environ I à 250mg/kg; par instillation intranasale, dé 0;1 à 10 mg/kg environ; et en aérosol, de 0,1 à 10 mg/kg environ du poids du patient. 30 Les nouveaux composés, accompagnés de véhicules pharmaceutiques classiques, peuvent être employés sous forme de doses unitaires, par exemple de doses solides, entre autres de comprimés ou de capsules, ou sous forme de solutions, suspensions ou élixirs liquides pour l'administration orale et l'injection ou de solutions, suspensions, émulsions et sous des formes analogues 35 liquides pour l'usage parentéral. La quantité du composant actif dans chaque dose diffère en général selon le type de la dose unitaire, le type du patient et son poids. Ainsi, chaque dose unitaire peut contenir moins de 2,0 mg environ jusqu'à plus de 3 g de composant actif dans une quantité appréciable d'un véhicule COPY 71 44506 2118031 pharmaceutique non toxique susceptible d'être administré par voie orale ou d'être appliqué localement, ou encore d'être administré par voie buccale ou parentérale. Le véhicule pharmaceutique peut consister, comme on l'a 5 déjà indiqué, en un liquide stérile tel qu'une eau ou une huile, additionnée ou non d'un surfactif. Parmi le" huiles utilisables, on citera les huiles de pétrole, les huiles d'origine animale, végétale ou synthétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame et les huiles analogues. D'une manière générale, l'eau, le sérum physiologique, les 10 solutions aqueuses de dextrose et de sucres apparentés et les glycols comme le propylène glycol ou le polyéthylène glycol, constituent les véhicules liquides préférés, en particulier pour les solutions injectables. Des solutions injectables stériles telles que des solutions dans du sérum, par exemple du sérum physiologique, contiennent habituellement d'environ 0,5 à 25 et de préférence 15 d'environ 1 à 10% en poids du composant actif. L'administration orale peut être réalisée à l'aide d'une suspension ou d'un sirop approprié dans lequel le composant actif représente habituellement d'environ 0,5 à 10% et de préférence 1 à 5% du poids total. Dans de telles compositions, le véhicule pharmaceutique peut être un véhicule 20 aqueux, par exemple de l'eau aromatisée, un sirop ou un mucilage pharmaceutique; on peut également ajouter un agent de suspension permettant d'agir sur la viscosité, par exemple un silicate de magnésium et d'aluminium, de la carboxyméthyl cellulose ou une substance analogue, ainsi qu'un tampon, un préservateur, etc. Les composants actifs peuvent également être .mélangés à l'ali-25 mentation animale ou introduits dans l'eau de boisson des animaux. Pour la plupart des applications, on utilise d'environ 0,0001 à 0,1% du composant actif par rapport au poids total das aliments. Cette proportion est de préférence de 0,001 à I 0,02% en poids. Le choix de l'alim'ent particulier fait partie des connaissances normales en la matière et dépend naturellement de la nature de l'animal, des 30 conditions économiques, des matières naturelles dont on dispose et de la nature - de l'effet recherché. Les composants actifs peuvent être mélangés à des concentrés alimentaires animaux appropriés à la préparation et à la vente aux fermiers ou aux éleveurs de bétail, pour l'addition aux proportions appropriées à la nourri-35 ture des animaux. Ces concentrés peuvent contenir habituellement d'environ 0,5 à 95% en poids du composant actif en mélange avec une matière solide à l'état de fine division, de préférence une farine, par exemple de la farine de blé, de mais, de soja ou de coton. Selon l'animal traité, l'adjuvant solide'peut consister COPY 71 44506 5 2118031 en une céréale broyée, du charbon de carbonisation, de la terre à foulon, des coquilles d'huîtres, et des adjuvants analogues. On peut également utiliser de l'attapulgite et de la bentonite à l'état de fine division. Les compositions alimentaires et les concentrés alimentaires 5 peuvent en outre contenir d'autres composants usuels pour ces produits. Parmi les autres additifs particulièrement importants, on citera des protéines, des hydrates de carbone, des graisses, des vitamines, des substances minérales, des antibiotiques, etc. Pour l'utilisation en aérosol, les composants actifs peuvent 10 être introduits dans un récipient aérosol sous pression avec un propulseur gazeux ou liquéfié comme le dichlorodifluorométhane, l'anhydride carbonique, l'azote, le propane, etc, et des adjuvants usuels tels que des tiers solvants, des agents mouillants, selon les nécessités ou la volonté du fabricant. Les surfactifs (Kirk et Othmer, Encyclopedia of Chemical 15 Technology, 1954, volume 13, page 513) en particulier les agents émulsifiants et dispersants, qu'on peut utiliser dans les compositions de l'invention sont par exemple des sulfates d'alcools gras comme le lauryl sulfate de sodium, des sulfo-nates aromatiques ou aliphatiques comme l'huile de ricin sulfonée, et des agents émulsifiants ou dispersants non ioniques comme les alkyl polyglycol éthers à 20 haut poids moléculaire, par exemple les dodécyl polyglycol éthers contenant d'environ 25 à 75 atomes de carbone. Un mode d'administration apprécié pour les composés selon l'invention (composants actifs) consiste en une administration parentérale effectuée par exemple à l'aide d'une composition injectable liquide dans les conditions 25 normales, en administration intramusculaire ou sous-cutanée par exemple. Dans ces compositions, la quantité de composant actif peut varier d'environ 0,05 à 20% en poids et de préférence d'environ 0,1 à 10% en poids. Pour réduire au minimum ou supprimer l'irritation au site d'injection, les compositions pour l'usage parentéral peuvent contenir un surfactif non ionique, par exemple un surfactif 30 présentant un équilibre hydrophile-lipophile d'environ 12 à 17. Ces formulations peuvent consister en solutions, suspensions ou émulsions dans des véhicules pharmaceutiques liquides classiques, par exemple dans des liquides stériles tels quç l'eau, le sérum, les solutions aqueuses de dextrose, de glucose ou de sucres apparentés. La quantité de surfactif peut varier d'environ 5 à 15% • 35 du poids de la composition totale. Le composé actif, à l'état de base ou sous forme d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique, peut représenter une proportion très variable, par exemple une proportion d'environ 0,05 à 20% du poids de la composition. De préférence, le composé actif est à l'état de base. Le ou les autres composants de ces formulations peuvent consister en un véhicule phar 71 44506 2118031 10 15 maceutique liquide, par exemple du sérum physiologique,- seul ou accompagné d'excipients classiques pour les compositions injectables. Le surfactif peut consister en un composé unique possédant l'équilibre hydrophile-lipophile indiqué ci-dessus ou en un mélange de 2 ou plusieurs surfactifs, le mélange possédant alors l'équilibre hydrophile-lipophile indiqué. Les surfactifs ci-après constituent par exemple des produits utilisables dans ces compositions : (A) les dérivés polyoxyéthylénés des esters de sorbitanne et d'acides gras, par exemple la série de surfactifs vendus dans le commerce sous la marque générale TWEEN. par la firme Atlas Powder Company, entre autre le TWEEN 80 et les surfactifs analogues. (B) les adducts à haut poids moléculaire de l'oxyde d'éthy-lène sur une base hydrophobe formée elle-même par condensation de l'oxyde de propylène sur le propylène glycol par exemple le PLURONIC F-68 de la firme Wyandotte Chemical Company. Le surfactif préféré est le "Polysorbate 80" de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, qui est un monooléate de sorbitanne polyoxy-éthyléné. L'un des modes opératoires utilisés pour la préparation des composés selon l'invention est illustré par le schéma de réaction ci-après 20 25 30 Réaction 1 Hal-A-C' + Y-H 2 C-A-Y Formule I Dans ce schéma, Z, A et Y ont les significations indiquées en introduction, et chacun des symboles Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. Les dérivés de bis-(oméga-alkanoyl)xanthène servant de produits 35 de départ et dans lesquels les substituants sont en position 2 et 7, Z représentant H23 peuvent être préparés par acylation du xanthène selon Friedel Crafts. Parmi les agents acylants susceptibles d'être utilisés, on citera entre autres le chlorure de chloracétyle , le bromure de bromâcétyle, le chlorure de 3-chloropro- 71 44506 10 2116031 pionyle, le chlorure de 4-chlorobutyryle, le chlorure de 5-chlorovaléryle, le chlorure de 5-chloro-4-méthylvaléryle, le chlorure de 5~chloro-3-méthylvaléryle et les composés analogues. Il est clair que la réaction d'acylation peut être effectuée 5 dans des solvants variés et catalysée par différents acides de Lewis. On peut faire varier la température et la durée de réaction de manière à parvenir aux conditions de réaction optimales. Un mode opératoire préféré consiste à combiner un équivalent du xanthène avec 2,5 équivalents d'un agent acylant dans le chlorure de méthylène en faisant suivre d'une addition par portions de 10 chlorure d'aluminium. On maintient le mélange de réaction au-dessous de 0°C sous agitation permanente. Lorsque les additions sont terminées, on peut porter la température à 25-40°C pendant une durée de 12 à 36 heures. Le mélange de réaction est ensuite traité de la manière usuelle : on décompose le complexe par un mélange^HCl/eau glacée. Le produit obtenu est recristallisé dans le chlorure 15 de méthylène, le chloroforme ou un liquide analogue. On peut opérer selon des variantes, par exemple ajouter l'agent acylant et l'acide de Lewis dans l'ordre inverse, ou ajouter l'hydrocarbure aromatique et l'acide de Lewis dans l'ordre inverse. Le dérivé halogène le plus réactif, c'est-à-dire le bis-(oméga-iodoalka-noyl)xanthène peut être préparé à partir du dérivé bis-chloré correspondant par 20 un échange d'halogène dans les conditions observées en général pour la réaction de Conant-Finkelstein. Le second réactif de départ est l'ammoniaque ou une aminé; on peut utiliser par exemple l'ammoniaque elle-même ou un composé constituant une source potentielle d'ammoniaque et par exemple 1'hexaméthylène tétramine et les 25 composés analogues; on peut également utiliser des aminés primaires comme l'éthy-lamine, la propylamine et les composés analogues; des aminés secondaires comme la diéthylamine, la dibutylamine, la pipéridine, la 4-méthylpipéridine, la morpholine, la pipérazine, la N-éthylpipérazine et les composés analogues. L'amination des bis-(oméga-halogénoalkanoyl)xanthènes peut être 30 effectuée dans des conditions variées. Ainsi par exemple, on peut chauffer le dérivé du xanthène avec un grand excès de 1'aminé, cet excès servant de milieu de réaction et d'agent neutralisant pour l'hydracide halogéné. Ce mode opératoire convient tout particulièrement lorsqu'on travaille avec des aminés classiques dont l'excès peut être éliminé facilement du mélange de réaction, par 35 exemple par distillation sous pression réduite ou par lavage à l'eau. On peut également chauffer un équivalent du dérivé de xanthène avec 4 équivalents de llaminé dans un solvant choisi parmi de nombreux qui conviennent, par exemple des solvants aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène et les solvants 71 44506 11 2118031 10 15 20 25 30 35 analogues? des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne et les solvants analogues; des cétones comme l'acétone, la butanone et les cétones analogues; des solvants neutres comme le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le suifoxyde de diméthyle et les solvants analogues, tous ces solvants pouvant également être utilisés en mélange avec de l'eau. La réaction entre le dérivé du xanthène dans lequel l'halogène est le chlore et 1'aminé est fréquemment favorisée par l'addition d'iodure de sodium ou de potassium en quantités cataly-tiques -ou:en quantités théoriques. Dans certains cas, il peut être avantageux d'utiliser 2 équivalents seulement de l'amine par équivalent du bis-(oméga-halogéno-alkanoyl)xanthène, en ajoutant comme agent neutralysant de l'hydracide halogéné un excès d'une base minérale telle que du carbonate de sodium ou du carbonate de potassium en poudre. Normalement, la réaction dure de 12 h à 2 semaines à des températures1 de -30 à +150°C. Lorsqu'on utilise des aminés volatiles, il est recommandé d'effectuer la réaction sous pression dans un réacteur ou autoclave approprié. La réaction d'animation peut également être effectuée sur un dérivé du composé de xanthène, par exemple un cétal de xanthène ou de xanthène-9-one, qu'on pëut préparer par réaction du bis-(oméga-halogénoalkanoyl)xanthène ou de la bis-(oméga-halogénoalkanoyl)-xanthène-9-one avec un excès d'orthoformiate d'éthyle en présence d'un catalyseur acide comme l'acide chlorhydrique, en une durée de plusieurs jours, dans un solvant polaire tel que l'éthanol, le tétrahydrofuranne et les solvants analogues. L'aminocétal obtenu est hydrolysé par un acide dilué à chaud, ce qui donne le composé de l'invention. Les composés de formule I dans laquelle A est une chaîne . alkylène de 3 à- 6 atomes de carbone et Z représente peuvent également être préparés par-action d'un réactif de Grignard sur un bis-ester ou sur un bis-amide de xanthène, conformément à la réaction suivante: Réaction 2 + XMg(CH2)pY 0 n 3a W = CN: 0 " " 7 3b W = COR •R H H Y(CH_) -C 2 P C- ( CH„ ) Y 2 p 71 44506 12 2118031 Dans le schéma ci-dessus, R"' et R^ représentent des atomes 5 6 d'hydrogène ou_des radicaux alkyle inférieurs, ou bien l'ensemble -NR R forme un groupe monocyclique hétérogène saturé, par exemple un groupe pipéridino ou pyrrolidino; R^ peut représenter un radical alkyle inférieur à chaîne droite 5 ou ramifiée ou un groupe aryle, par exemple phényle, benzyle ou analogues; X représente le brome ou le chlore, p est un nombre dont la valeur va de 3 à 6 et Y peut prendre l'une quelconque des significations indiquées précédemment sauf un groupe contenant un atome d'hydrogène fixé à l'atome d'azote. L'addition du réactif de Grignard 4 est effectuée à basse tempé-10 rature, entre -70 et 0°C. Lorsque cette addition est terminée, la réaction 2 s'effectue en une durée de 1 à 24 h à une température de 0 à 80°C. Le réactif de Grignard 4 peut être préparé par action d'un halogénure d'aminoalkyle de formule XCCH^pY dans laquelle X, p et Y ont les significations indiquées ci-dessus, sur le magnésium. 15 Les bis-amides et bis-esters de xanthène, 3ji et 3b peuvent être préparés par des procédés connus à partir des bis-acides de xanthène correspondants. Ceux-ci peuvent être obtenus entre autres par réduction des bis-acides de xanthène-9-one correspondants par des procédés connus, par exemple par réduction selon Wolff-Kishner ou par réduction avec le sodium et 20 l'alcool. Les bis-acides de xanthène-9-one peuvent être préparés par oxydation des diméthylxanthènes correspondants j_ T. Sengoku J. Pharm. Soc. Japan 53, 962 (1933); M. Schopff, Ber. 25, 3647 (1892_)_/, ou par oxydation de composés analogues cycliques supérieurs à cycles condensés l_ 0. Kruber, Ber. 74B, 1688 (1941^/, ou par l'oxydation, connue d'une manière générale, d'un dérivé diacétylé corres-25 pondant par 1'hypochlorite ou un réactif analogue. Les composés de formule I,dans laquelle A représente -CH^CH^,- et Y possède l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus sauf un groupe contenant 2 atomes d'hydrogène sur l'atome d'azote,peuvent également être préparés par la réaction de Mannich illustrée par le schéma ci-après: 30 Réaction 3 35 ych2ch2c ch2ch2y 8 71 44506 13 2118031 En combinant un équivalent du composé 6 et deux équivalents ou plus du composé 2 avec trois équivalents ou plus de formaldéhyde 7, la réaction s'effectue en une durée de 1 à 24 heures dans des solvants tels que l'eau, l'acide acétique, l'éthanol, le butanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et les solvants 5 analogues et à des températures équivalentes à la température de reflux du solvant. Dans cette réaction, on peut utiliser deux sources de formaldéhyde. Avec une solution aqueuse de formaldéhyde, la réaction peut être effectuée dans une suspension du composé 6; mais on peut également ajouter un tiers solvant comme le méthanol pour opérer en milieu homogène. Lorsque la source de formaldéhyde 10 est le paraformaldéhyde, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel que ceux mentionnés ci-dessus. Il est quelquefois avantageux d'ajouter un léger excès d'acide chlorhydrique pour favoriser la dépolymérisation du paraformaldéhyde, durant la réaction ou à la fin de la réaction. L'aminé secondaire, composé 2, .utilisée dans la réaction 15 peut être ajoutée à l'état de chlorhydrate ou à l'état de base libre; dans ce dernier cas, on forme le chlorhydrate in situ par addition d'acide chlorhydrique. Parmi les aminés secondaires utilisables, on citera entre autres la diméthylamine, la dibutylamine, la pipéridine, la 4-méthylpipéridine, la morpholine, la N-éthyl-pipérazine et les composés analogues. 20 Le composé de diacétyl xanthène, 6, peut être préparé par une acylation du xanthène selon Friedel-Crafts ou par réaction de Grignard entre un bis-amide de xanthène 3_a ou un bis-ester de xanthène 3b avec un halogénure de méthylmagnésium. Les bis-amides et bis-esters de xanthène peuvent être obtenus par des procédés mentionnés ci-dessus. 25 D'autres composés de formule I dans laquelle Z représente l'oxy gène peuvent être préparés par oxydation des composés cétoniques bis-basiques de xanthène correspondants, selon la réaction ci-après: Réaction 4 H H Formule III 71 44506 14 2118031 Cette réaction d'oxydation peut être effectuée à l'aide d'un bichromate comme le bichromate de sodium ou de potassium, servant d'agent oxydant. La réaction s'effectue en une durée de 15 mn à 6 h à une température de 80 à 120°C. La quantité d'agent oxydant est limitée à la proportion théorique 5 nécessaire pour oxyder le groupe 9-méthylène du dérivé de xanthène. Les solvants qui conviennent à l'utilisation dans cette conversion sont par exemple l'eau, l'acide acétique, le tert.-butanol et les composés analogues, isolément ou en combinaison entre eux. Ainsi par exemple, on peut combiner 3 moles du dérivé de xanthène de formule II, en solution dans l'acide acétique, avec 4 moles de 10 bichromate de sodium et porter au reflux pendant une durée de 1 à 3 heures: on obtient le dérivé de xanthène-9-one correspondant de formule III. Les composés de formule I dans laquelle Y représente -NH^ et Z représente k représentant un radical alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, peuvent être préparés par la réaction 15 suivante: Réaction 5 30 11 8 Dans ce schéma, R représente un radical alkyle inférieur. L'hydrolyse et la décarboxylation du dérivé bis-phtalimidé, le composé 10, peuvent être effectuées dans des solvants tels que l'eau, un alcool inférieur 35 comme l'éthanol, le n-butanol et des alcools analogues, en présence d'acide acétique ou d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et les acides analogues, isolément ou en mélange entre eux. La réaction s'effectue dans des durées de 5 mn à 48 h à des températures équivalentes à la température de reflux du solvant. 71 44506 ^ 2118031 Le dérivé bis-phtalimidé, composé 10, peut être préparé par une condensation J_3. Shivers et Collaborateurs, J. Am. Chem. Soc., 6j?, 119 (1947^_/ d'un ester phtalimidoalkylique avec un bis-ester alkylique inférieur de xaiithène dont la préparation a été décrite plus haut. 5 L'oxydation par des procédés décrits plus haut du composé 10 en le dérivé de xanthénone correspondant, suivie d'une hydrolyse et d'une décarboxy-lation telles que décrites ci-dessus, donne les composés de formule I dans laquelle Z représente l'oxygène, Y représente NH^ et n a une valeur de 2 à 6, Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 10 la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 2,7-bis(4-chlorobutyryl)xanthène A un mélange de 91,1g (0,5 mole) de xanthène, 176,3g (1,25 mole) 15 de chlorure de 4-chlorobutyryle et 3 litres de chlorure de méthylène sec, refroidi à -20°C, on ajoute lentement, en une demi-heure, 146,7g (1,1 mole) de chlorure d'aluminium, en maintenant la température au-dessous de -10°C. On laisse le mélange de réaction revenir lentement à la température ambiante puis on porte au reflux pendant 4 h et on refroidit à nouveau à température ambiante. On décompose 20 le mélange en le coulant avec précaution dans 2 litres d'eau glacée, et on sépare les couches..La couche aqueuse est à nouveau extraite par le chlorure de méthylène. On combine les extraits chlorométhyléniques et on évapore à petit volume puis on refroidit. On filtre la substance solide et on la recristallise dans 1'acétone; on obtient le produit recherché fondant à 131-132°C. 25 EXEMPLE 2 2,7-bis(3-chloropropiony1)xanthène On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace le chlorure de 4-chlorobutyryle par 158,5g (1,25 mole) de chlorure de 3-chloropro-pionyle; la substance solide est recristàllisée dans la butanone; le produit fond 30 à 180,5-làl°C. EXEMPLE_3 2,7-bis(2-chloracétyl)xanthène On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace le chlorure de 4-chlorobutyryle par 141,2g (1,25 mole) de chlorure de 2-chloracétyle; 35 la substance solide est recristallisée à deux reprises dans l'acétone; le produit fond à 200-20l°C. 71 44506 16 2118031 EXEMPLE 4 2,7-bis(5-chlorovaléryl)xanthène On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace le chlorure de 4-chlorobutyryle par 194g (1,25 mole) de chlorure de 5-chlorova-5 léryle; le produit fond à 134-135°C. EXEMPLE_5 2,7-bis(4-chloro-l,l-diéthoxybutyl)xanthène On agite pendant 24 h dans un flacon bouché un mélange de 31,3 g (0,08 mole) de 2,7-bis(4-chlorobutyryl)xanthène, 32,6g (0,22 mole) 10 d'orthoformiate de triéthyle, 300 ml d'éthanol absolu sec et 5 ml d'HCl éthano-lique. On décompose le mélange de réaction par le méthylate de sodium. On filtre la solution, on évapore le filtrat à sec sous vide; on obtient ainsi le produit recherché à l'état de résidu huileux. EXEMPLE_6 15 2 t7-bis(3-chloro-l,l-diéthoxypropyl)xanthène On agite pendant 6 jours dans un flacon bouché un mélange de 20 g (0,055 mole) de 2,7-bis(3-chloropropionyl)xanthène, 20g (0,135 mole) d'orthofor-miate de triéthyle, 5 ml d'HCl dans l'éther et 400 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange de réaction est décomposé par l'éthylate de sodium dans" l'éthanol. On 20 filtre la solution et on évapore le filtrat à sec sous vide; le produit recherché est isolé à l'état de résidu huileux. EXEMPLE_7 2,7-diacétylxanthène-9-one A une solution de 133,1g (0,5 mole) de 2,7-diacétylxanthène dans 25 3 litre d'acide acétique glacial, on ajoute lentement, en 1 h 30 mn, 149,0g (0,5 mole) de bichromate de sodium. On agite le mélange pendant 2 h à température ambiante puis on chauffe au bain-marie pendant 4 heures; on refroidit et on coule dans 9 litres d'eau. On sépare la matière solide par filtration et on recristallise dans le benzène; le produit fond à 226-228°C. 30 EXEMPLE 8 2,7-bis(2-bromacétyl)xanthène-9-one A un mélange bouillant de 178,7g (0,8 mole) de bromure cuivrique dans 500 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution bouillante de 56,1 g (0,2 mole) de 2,7-diacétylxanthène-9-one dans 2 litres de chloroforme. On agite 35 le mélange au reflux pendant 6 h et on filtre à chaud. On évapore le filtrat à volume final de 500 ml et on refroidit. On sépare la matière solide par filtration et on la recristallise dans la butanone; le produit fond à 209-210°C. 71 44506 17 2118031 EXEMPLE_9 Oïl suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace le chlorure de 4-chlorobutyryle par l'équivalent molaire approprié de chlorure de 4-chlorovaléryle ou de chlorure de 4-chloro-2-méthylbutyryle qu'on peut 5 préparer respectivement par traitement de la y-valéroiactone et de l'cs-méthyl-y-butyrolactone par le chlorure de thionyle et le chlorure de zinc anhydre /O. Wheeler et E. de Rodriguez, J. Org. Chem. 29_, 1227 (19642./; on obtient ainsi les composés suivants: le 2,7-bis(4-chlorovaléryl)xanthène 10 le 2 j 7-bis(4-chloro-2-méthylbutyryl)xanthène. EXEMPLE 10 2,7-bis(4-pipéridinobutyry1)xanthène On porte au reflux sous agitation pendant 2 h 30 mn, un mélange de 19,6g (0,05 mole) de 2,7-bis(4-chlorobutyryl)xanthène, 34,Og (0,4 mole) de 15 pipéridine, 16,6g (0,1 mole) d'iodure de potassium et 200 ml de butanone. On coule le mélange de réaction dans 1000 ml d'eau et on filtre le précipité; on recristallise dans le mélange chlorure de méthylène-acétone, puis dans l'acétone. Le produit fond à 115-117°C. EXEMPLE 11 20 Dichlorhydrate du 2,7-bis(2-diéthylaminoacétyl)xanthène A une solution de 200 ml de diéthylamine dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 33,5g (0,10 mole) de 2,7-bis(2-chloracétyl)xanthène et 2 g d'iodure de potassium, en chauffant. On laisse le mélange de réaction reposer pendant 7 jours, puis on filtre et on concentre le filtrat. On dissout le 25 t produit concentré dans le tétrahydrofuranne, on filtre et on acidifie le filtrat jusqu'à virage du Rouge Congo par HC1 dans l'éther. On filtre le précipité, on le recristallise dans l'éther éthylique, l'éthanol et la butanone et on le sèche sous vide; le produit fond à 164-167°C (décomposition). EXEMPLE_12 30 Dichlorhydrate du 2,7-bis-(pipéridinoacétyl)xanthène A une solution de 200 ml de pipéridine dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 33,5g (0,1 mole) de 2,7-bis(2-chloracétyl)xanthène et 2 g d'iodure de potassium, en chauffant. On laisse le mélange de réaction reposer pendant 7 jours, on filtre, on évapore le filtrat à sec; le résidu est traité par 35 un acide dilué et filtré. On alcalinise le filtrat et on extrait le produit huileux par le chlorure de méthylène. On acidifie la solution chlorométhylénique par H.C1 dans l'éther; on obtient un produit huileux qu'on cristallise dans le mélange méthanol-éther éthylique; on termine par un séchage sous vide. Le produit fond à 260-262°C. 71 44506 18 2118031 EXEMPLE 13 Dichlorhydrate hydraté du 2,7-bis/3-(diéthylamino)propionyl/xanthène On laisse reposer pendant 3 jours un mélange de 18,2g (0,05 mole) de 2,7-bis(3-chloropropionyl)xanthène, 2 g d'iodure de potassium, 100 ml de 5 diéthylamine et 100 ml de tétrahydrofuranne, puis on filtre. On évapore le filtrat à sec; on traite le résidu par HCl à 10% et on filtre. On alcalinise le filtrat, on l'extrait par le chlorure de méthylène et on traite par HCl dans l'éther. On filtre le précipité, on le recristallise dans le mélange méthanol-éther éthylique et on hydrate dans une chambre à humidité constante;le produit 10 fond à 184,5-185,5°C. EXEMPLE 14 2,7-bis/4-(diéthylamino)butyryl/xanthène On place dans une bombe un mélange de 31,3g (0,08 mole) de 2,7-bis(4-chlorobutyryl)xanthène, 2 g d'iodure de potassium et 90 ml de 15 diéthylamine et on chauffe au bain-marie pendant 24 h. Après refroidissement, on coule le contenu dans 300 ml d'eau et on extrait le précipité par le chlorure de méthylène; on acidifie jusqu'à virage au Rouge Congo par HCl dans l'éther; on obtient le dichlorhydrate du produit recherché. Ce dichlorhydrate est dissous dans l'eau; on filtre et on alcalinise le filtrat par NaOH à 20%. On filtre 20 le produit, on chromatographie sur alumine en éluant à l'hexane, on recristallise dans l'heptane et on sèche sous vide. Le produit fond à 63-65°C. EXEMPLE_15 Dichlorhydrate du 2,7-bis/ 2-(diméthy 1amino)acéty1/xanthène A un mélange refroidi à la glace de 33,5 g (0,1 mole) de 2,7-25 bis(2-chloracétyl)xanthène, 2g d'iodure de potassium dans 150 ml de tétrahydrofuranne, placé dans une bombe de Paar, on ajoute une solution refroidie à la glace de diméthylamine dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On ramène le mélange à.température ambiante et on agite pendant 7 jours: on filtre et on évapore à sec. On dissout le résidu dans HCl à 10%, on filtre et on alcalinise le filtrat. 30 On extrait la matière solide par le chlorure de méthylène, on acidifie jusqu'à virage du Rouge Congo par HCl dans l'éther, on filtre, on recristallise deux fois dans le mélange méthanol-éther éthylique et on sèche; le produit fond à plus de 350°C. EXEMPLE 16 35 2,7-bis(4-morpholinobu tyry1)xanthène On chauffe pendant 24 h, sous agitation, dans une bombe de Paar, à 110°C, un mélange de 43,2g (0,08 mole) de 2,7-bis(4-chloro-l,1-diéthoxybutyl) xanthène, 2 g d'iodure de potassium, 100 ml de morpholine et 100 ml de tétrahydro- / - - - ~ r*-* 7i '44506 2118031 19 furarme. Après refroidissement, on filtre le mélange et on évapore le filtrat, à sec. On refroidit le résidu, on le dissout dans 300 ml d'HCl à 10% et on porte au reflux pendant 1 h. On refroidit la solution , on filtre, on alcalinise le filtrat et on l'extrait au chloroforme; on évapore 5 l'extrait chloroformique à sec et on recristallise le résidu à deux reprises dans un mélange benzène/ heptane, 1:4. Le séchage sous vide donne le produit recherché fondant à 110-111,5°C. EXEMPLE_17- 2,7-bis/ 5-diàllylamino)valéryl/xanthène 10 On chauffe sous agitation à 120°C pendant 24 h un mélange de 41,9g (0,1 mole) de 2,7-bis(5-chlorovaléryl)xanthène, 2 g d'iodure de potassium 100 ml de diallylamine et 200 ml de tétrahydrofuranne. Après refroidissement, on filtre.le mélange de réaction et on évapore le filtrat à sec. On refroidit le résidu; on le dissout dans HCl à 10%, on extrait par l'éther éthylique et 15 on.alcalinise. On extrait le produit par le chlorure de méthylène, on l'évaporé à sec,' on le recristallise 6 fois dans l'heptane et on sèche sous vide. Le produit fond à 54-55°C. EXEMPLE_18 • Dichlorhydrate hydraté du 2,7-bis/ 2-(N-ntéthylcyclohexylamino)acétyl/xanthène 20 On laisse reposer pendant 7 jours à température ambiante un mélange dé 33,5g (0,1 mole) de 2,7-bis(2-chloracétyl)xanthène, 2 g d'iodure de potassium, 50,6g (0,5 mole) de N-méthylcyclohexylamine et 500 ml de tétrahydrofuranne, puis on filtre. On évapore lé filtrat à sec et on refroidit le résidu; on redissout dans HCl à 5% et on filtre. On alcalinise le filtrat et on 25 extrait le produit par le chlorure de méthylène; on évapore à petit volume, on refroidit et on acidifie jusqu'à virage du Rouge Congo par HCl dans l'éther. On filtre la matière solide et on la recristallise 4 fois dans le mélange méthanol éther éthylique. Après séchage sous vide et hydratation dans une chambre à humidité constante, on obtient le produit recherché, fondant à 203-206°C. 30 EXEMPLE_19 .2,7-bis/5-(diméthylamino)valéry1/xanthène On chauffe.sous agitation à 100°C pendant 72 h un mélange de 20 g (0,048 mole)de 2,7-bis(5-chlorovaléryl)xanthène, 2g d'iodure de potassium, 200 ml de diméthylamine aqueuse à 40% et 100 ml de tétrahydrofuranne. Après 35 refroidissement, on évapore l'excès de diméthylamine et le tétrahydrofuranne. On laisse=refroidir, on filtre le précipité et on recristallise à 2 reprises dans l'heptane; on termine par un séchage; le produit fond à 126,5-128,5°C. 71 44506 20 2118031 EXEMPLE 20 Dichlorhydrate hydraté du 2,7-bis(2-morpholinoacétyl)xanthène Oïl laisse reposer pendant 7 jours à température ambiante un mélange de 22,7g (0,068 mole) de 2,7-bis(chloracétyl)xanthène, 2g d'iodure 5 de potassium, 200 ml de morpholine et 500 ml de tétrahydrofuranne, puis on filtre. On évapore à sec et on refroidit le résidu, on le dissout dans HCl dilué et on filtre. On alcalinise le filtrat et on extrait le produit par le chlorure de méthylène. On évapore l'extrait à petit volume, on refroidit et on acidifie jusqu'à virage du Rouge Congo par HCl.dans l'éther. On filtre le précipité et 10 on le recristallise 3 fois dans le mélange méthanol-éther éthylique. Après séchage sous vide et hydratation dans une chambre à humidité constante, on obtient le produit recherché fondant à plus de 350°C. EXEMPLE 21 On suit le mode opératoire de l'exemple 10, mais on remplace 15 le 2,7-bis(4-chlorobutyryl)xanthène par l'équivalent molaire de 2,7-bis (4-chlo-rovaléryDxanthène ou de 2,7-bis(4-chloro-2-méthylbutyryl)xanthène; on obtient les composés suivants: le 2,7-bis(4-pipéridinovaléryl)xanthène le 2,7-bis(4-pipéridino-2-méthylbutyryl)xanthène. 20 EXEMPLE 22 On suit le mode opératoire de l'exemple 10, mais on remplace la pipéridine par la quantité équivalente de N-méthylpipérazine, de 4-méthylpi-péridine, de 4-propylpipéridine ou de pyrrolidine respectivement; on obtient les composés suivants: 25 le 2,7-bis_/4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)butyry_l/xanthène, le 2j7-bis_/4-(4-méthylpipéridino)butyryl/xanthène, le 2,7-bis/4-(4-propylpipéridino)butyryl/xanthène, , le 2,7-bis(4-pyrrolidinobutyryl)xanthène. EXEMPLE 23 30 2,7-bis(5-pipéridinovaléryl)xanthène On chauffe sous agitation à 100°C pendant 24 h un mélange -de 30 g (0,07 mole) de 2,7-bis(5-chlorovaléryl)xanthène, 2 g d'iodure de potassium, 100 ml de pipéridine et 200 ml de tétrahydrofuranne. Après refroidissement, on évapore le tétrahydrofuranne et on coule le mélange dans l'eau. On filtre la 35 matière solide et on la recristallise à 2 reprises dans l'heptane; après séchage à 80°C sous vide, on obtient le produit recherché fondant à 129-130°C. nw 71 44506 2118031 21 • EXEMPLE_24 2,7-bis(2-diéthylaminoacétyl)xanthène-9-one A un mélange de 2,7-bis(2-bromacétyl)xanthène-9-one et de tétrahydrofuranne, refroidi à -20°C, on ajoute de la diéthylamine également 5 refroidie à -20°C. On maintient le mélange de réaction à la même température pendant 24 h, puis on laisse revenir lentement à température ambiante et on conserve pendant 5 jours. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec. On redissout le résidu dans HCl dilué, on filtre et on alcalinise le filtrat en maintenant la température du mélange au voisinage de 0°C. On extrait par 10 le chlorure de méthylène et on acidifie l'extrait au Rouge Congo. On filtre la matière solide et on recristallise dans le mélange méthanol-éther éthylique; on obtient le produit recherché. EXEMPLE 25 2,7-bis(4-pipéridinobutyryl)xanthène-9-one 15 A une solution de 9,8 g (0,025 mole) de 2,7-bis(4-pipéridinobu- tyryl)xanthène dans 300 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 9,8g (0,033 mole) de bichromate de sodium, en une demi-heure. On agite le mélange pendant 1 h 30, on porte au reflux pendant 1 h, puis on évapore presque à sec, on refroidit, on dilue à l'.eau et on alcalinise par de l'ammoniaque à 28%, On extrait la matière 20 solide par du chlorure de méthylène, on chromatographie sur alumine en éluant au chlorure de méthylène, on recristallise dans l'heptane et on sèche sous vide à 60°C; le produit fond à 93-95°C. EXEMPLE_26 2,7-bis(5-pipéridinovaléryl)xanthène-9-one 25 On suit "le mode opératoire de l'exemple 25, mais on remplace la 2,7-bis(4-pipéridinobutyryl)xanthène par 25,8g (0,05 mole) de 2,7-bis(5-pipé-ridinovaléryl)xanthène et on utilise 600 ml d'acide acétique glacial et 19,7g (0,066 mole) de bichromate de sodium; la matière solide obtenue est récristallisée dans le mélange bénzène-heptane. Le produit fond à 109-110°C. 30 EXEMPLE_27 4,5 -b i s ( 4 -d iméthylaminobu tyry1)xanthène A. On part de l'acide 9-oxoxanthène-4,5-dicarboxylique qui a été préparé par oxydation au permanganate de potassium de la 4,5-diméthyl-xanthène-9-one correspondante /M. Schopff, Ber, Z5, 3647 (1892)_/; on réduit 35. cet acide en acide xanthène-4,5-dicarboxylique par une réduction de Wolff-Kishner (N.Ishikawa,- Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi 17, 553-6 -1959); CA 54:450/. L'acide xanthène dicarboxylique est converti en xanthène-4,5-dipipérididepar des techniques classiques. 71 44506 22 2118031 B. A une solution refroidie de chlorure de 3-(diméthylamino) propyl magnésium, préparée à partir de 12,1 g (0,5 mole) de magnésium et 60,8g (0,50 mole) de chlorure de 3-(diméthylamino)propyle dans 500 ml de tétrahydro-fijrame,on ajoute goutte à goutte 23,6g (0,1 mole) de xanthène-4,5-dipipéridide. On 5 ramène lentement le mélange de réaction à température ambiante et on agite pendant 24 h. On décompose le complexe de Grignard par traitement du mélange avec une solution de chlorure d'ammonium et on isole le produit. EXEMPLE_28 3,6-bis(4-diméthylaminobutyry1)xanthène 10 On suit le mode opératoire de l'exemple 27A pour préparer le xanthène-3,6-dipipéridide à partir de la 3,6-diméthylxanthène-9-one /O.Weber, Ber. 25, 1745 (1892)_7. On observe ensuite le mode opératoire de l'exemple 27B, mais on remplace le xanthène 4,5-dipipéridide par l'équivalent molaire de xanthène-3,6-di-15 pipéridide; on obtient le produit recherché. EXEMPLE_29_ 2,6-bis(4-diméthylaminobutyryl)xanthène On part de l'acide xanthène-2,6-dicarboxylique qu'on prépare par réduction selon Wolff-Kishner de l'acide 9-oxoxanthène-3-carboxylique 20 (A. Goldberg et A. Wragg. J. Ghem. Society, 1958, 4277) en faisant suivre d'une réaction de Friedel-Crafts avec du chlorure d'oxalyle; on transforme cet acide en xanthène-2,6-dipipéridide par des techniques classiques. On observe ensuite le mode opératoire de l'exemple 27B, mais on remplace le xanthène-4,5-^dipipéridide par l'équivalent molaire de xanthène-2,6-dipL-25 péridide; on obtient le produit recherché. EXEMPLE_30 Dichlorhydrate hydraté du 2,7-bis(3-diéthylaminopropionyl)xanthène On porte au reflux sous agitation pendant 15 mn un mélange de 12,7 g(0,0477 mole) de 2,7-diacétylxanthène (Ng. D. Xuong et Ng. Ph. Buu-Hoi, 30 J. Chem. Soc. 1952, 3741), 10,8g (0,0985 mole) de chlorhydrate de diéthylamine, 4,7g (0,156 mole) de paraformaldéhyde et 50 ml d'alcool isoamylique. On refroidit le mélange de réaction, on le traite par l'éther anhydre, on filtre la matière solide et on la recristallise d'abord dans le mélange chloroforme-acétate d'éthyle puis dans le mélange méthanol-éther anhydre; on obtient le produit recherché. 35 EXEMPLE 31 Dichlorhydrate du 2,7-bis(4-aminobutyryl)xanthène On traite le 2,7-bis(4-phtalimidobutyryl)xanthène, préparé à partir du chlorure de 4-phtalimidobutyryle et du xanthène par le procédé de SS. Cheng 71. 44506 23 2118031 et collaborateurs, J. Med. Chem. _9, 945 (1966), par 700 ml d'acide acétique glacial chaud après quoi on ajoute peu à peu, sous agitation, 200 ml d'HCl concentré. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 h en faisant passer en permanence un courant d'HCl gazeux au travers du mélange. On agite le mélange 5 de réaction au reflux pendant 24 h, on refroidit et on termine de la manière habituelle. 71 44506 24 2118031 suivante: REVENDICATIONS 1. Composés répondant, à l'état de base libre, à la formule 0 n C-A-Y '0' dans laquelle Z représente l'oxygène ou chacun des symboles A représente un radical alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone environ et chacun des symboles Y est choisi parmi: 10 (A) le groupe -NC^2 dans lequel R*" et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone environ, cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, alkényle de 3 à 6 atomes de carbone et portant 1'insaturation vinylique dans une position différente de sa position 1; ou bien 3 rX (B) le groupe -N (CH„) dans lequel n est un nombre entier 3 V ' n dont la valeur va de 4 à 6 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone environ et qui peut être relié à l'un quelconque des atomes de carbone du groupe hétérocyclique; ou bien 20 (C) le groupe -N -X dans lequel X représente l'oxygène ou NR , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone environ et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 25 ^ 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels l'un des groupes -C-A-Y est en position 2 du cycle xanthène et l'autre en position 7 de ce cycle. 3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels chacun -r1 des symboles Y représente le groupe -N^^D2. 4. Composé selon la revendication 3, : le 2,7-bis_/ 4-(diéthyl-30 amino)butyry_l/xanthène, et ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 5. Composé selon la revendication 3 : le 2,7-bis_/ 2-(diéthyl-amino)acétyl/xanthène, et ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 35 6. Composé selon la revendication 3 : le 2,7-bis/ 2-(diméthyl- amino)acétyl/xanthène, et ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 71 44506 „ - " 2118031 7. Composés selon la revendication 2, dans lesquels chacun r3 nf . des symboles Y représente un groupe -N . 8. Composés selon la revendication 7, dans lesquels n est un 5 nombre égal à 5. 9. Composés selon la revendication 2, dans lesquels chacun o 10. Composés selon la revendication 9, dans lesquels X représente l'oxygène. 10 11. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Z représente des symboles Y représente un groupe ■n q 12. Composés selon la revendication 11, dans lesquels l'un des groupes -C-A-Y est en position 2 du cycle xanthène et l'autre en position 7 de ce cycle. 15 13. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Z repré sente l'oxygène. 14. Composés selon la revendication 13, dans lesquels l'un des groupes -C-A-Y est en position 2 du cycle xanthène et l'autre en position 7 de ce cycle. 20 15. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant un dérivé du xanthène de formule: H H 25 A -0" avec line aminé Y-H, en présence d'une base, A et H ayant les significations indiquées dans la revendication 11 et Hal représentant le chlore, le brome ou l'iode. 16. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 30 13, caractérisé en ce que l'on oxyde le groupe méthylène en position 9 d'un composé du xanthène de formule: H H 35 par la quantité théorique d'un anion bichromate, À et Y ayant les significations indiquées dans la revendication 13. 71 44506 26 2118031 17. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des infections à virus, les composés selon l'une quelconque des revendication 1 à 14, 18. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14. 19. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 18.