FR 2117894 A1 19720728 FR 7143246 A 19711202 71 klïkS i. 2117894 La présente invention a pour objet des dérivés de la , (pipéridine-4-spiro)-5-oxazolidinone de formule (I),illustrée au dessin annexé, dans laquelle R est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle, alcényle, alcynyle et le radical phényle, R1 et 5 R2 sont choisis indépendamment 1'un de 1'autre parmi 1'hydrogène 3 4 et les radicaux alcoyle, W et R sont choisis indépendamment 1 ua de l'autre parmi l'hydrogène, les halogènes et les radicaux alcoyle 1 p R et R n'étant pas tous deux de l'hydrogène quand les deux conditions suivantes sont réalisées simultanément : R est de l'hydro-10 gène et R^ et R^ sont tous deux de l'hydrogène ou un halogène, R"*" et R^ considérés ensemble forment un radical -(CH0) - dans lequel c n n est choisi parmi 0 et 1, entre les atomes de carbone qui les 0 "Z portent, et R et considérés ensemble forment un radical choisi parmi un atome d'oxygène, un pont méthylène, éthylène et -OCH-,, I 15 Rd R^ étant choisi parmi l'hydrogène et un radical alcoyle, entre les atomes de carbone qui les portent. On a trouvé que les dérivés qui comprennent l'enchaînement (II) illustré à la Fig. 2 du dessin annexé, à savoir un groupe 20 phénoxy relié à l'atome d'azote pipéridinique d'un groupe (pipéri-dinyl-4-spiro)-5-oxazolidinone par un pont éthane tétryle jouissent de propriétés pharmacoiogiques intéressant surtout le système car-dio-vasculaire. Parmi les dérivés de formule (I) qui possèdent tous cet 25 enchaînement caractéristique figurent notamment ceux illustrés à la Fig. 3 du dessin annexé par les formules la, Ib, et Ic_, A représentant chaque fois un groupe (pipéridinyl-4-spiro)-5-oxazoli- dinone et R^ ayant la signification indiquée plus haut. Dans la 1 2 formule la, R et R sont choisis parmi l'hydrogène et un radical 30 alcoyle et B? est choisi parmi l'hydrogène, un radical alcoyle et p un halogène. Dans la formule Ib, R est choisi parmi l'hydrogène et un radical alcoyle et n est zéro ou 1. Dans la formule Ic_, R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle et 3 est choisi parmi un atome d'oxygène, un pont méthylèr.-,-: 35 éthylène et -OCH- , R^ étant choisi parmi l'hydrogène et un radical I 5 R alcoyle. 71 43246 2. 2117894 Quand R est un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle, c'est avantageusement un radical inférieur, ayant notamment de 1 1 IT à 6 atomes de carbone. Les autres radicaux alcoyle (R à R^) sont de préférence des radicaux inférieurs, notamment des radicaux ayant 5 de 1 à 4 atomes de carbone, et mieux des radicaux méthyle. Pour préparer les dérivés (i), on peut condenser une (pipéridine-4-spiro)-5-oxazolidinone de formule (III) sur un composé de formule (IV), ces deux formules étant illustrées à la Fig. 4 du dessin annexé. Dans ces formules, les symboles R et R"*" à R^ ont 10 les significations indiquées ci-dessus lors de la définition des dérivés (I) et X est un halogène, habituellement du chlore ou du brome. Les réactifs comportant un excès du composé (IV) sont en général chauffés à une température comprise entre 100 et 150°C, 15 sans solvant, ou au sein d'un solvant (une cétone saturée, comme la méthyléthylcétone, un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou le xylène, ou tout autre solvant inerte tel que le diméthyl-formamide, etc.). L'excès du composé (IV) est d'environ 5 à 30 % mais il peut également être utilisé comme solvant et dans ce cas 20 on en utilise davantage, par exemple le double de la quantité stoé-chiométrique. La réaction est facilitée par l'addition d'un accepteur de l'acide halohydrique formé (tel qu'un carbonate ou un bicarbonate alcalin), et par addition d'iK qui remplace l'halogène X du dérivé 25 (IV) par de l'iode, plus réactif. On trouvera un procédé de préparation des oxazolidinones (III) dans le brevet français n° 1 544 728. Quant aux composés halogénés (IV), ils peuvent être préparés (Fig. 5) à partir des alcools correspondants (IVa), lesquels 30 sont eux-mêmes obtenus de la manière suivante : (a) Quand R1 est de l'hydrogène, par réduction d'un acide (IVb) par LiAlH^ dans un milieu solvant, tel que le tétrahydro-furanne ou l'éther, à l'ébullit-ion; (b) Quand R^ est alcoyle, notamment méthyle, par conden-35 sation d'un phénol de formule (IVç_) sur une alcoyl-cétone X-CH-CO-R"*", X étant un halogène, en présence de carbonate de métal 1 p R alcalin, notamment de carbonate de sodium pour obtenir une cétone (iVd), qui, réduite catalytiquement par l'hydrogène en présence de palladium, fournit l'alcool (IVa) cherché. 71 43246 3. 2117894 L'alcool (IVa) est ensuite transformé en le composé halogène (IV) rie la manière classique, par exemple par réaction sur un halogénure de thionyle 50Xo, notamment le chlorure de thionyle, dans un solvant inerte, de préférence en présence d'une aminé ter-S tiaire, telle que la pyridine ou la ^iméthylaniline. Un certain nombre d'alccoj a {IVa) ou même de composés halogènes (IV) ont déjà été décrits :ans 3a littérature. Leurs références bibliographiques sont mentionnées ci-après à propos de chacun des exemples concrets de préparation des dérivés (l) donnés 10 ci-dessous à titre illustratif. Les méthodes utilisées dans ces divers exemples peuvent être étendues sans difficultés particulières à la préparation d'autres composés halogénés (IV). EXEMPLE 1. H1 = R2 = R3 ~ H R - Ie- 9,2 g (0,05 mole) d'éthyl-^ oxo-2 oxa-1 diaza-3*8 spiro Z~4,5_7 décane, 10,96 g (0,07 mole) de chlorure de j3 -phénoxyéthyle (Lauer et Spielman - J. Amer. Chem. Soc. 1933 - 55. - 1572) et 5*9 g (0,07 mole) de CO^NaH sont portés à reflux dans 200 ml de méthyl-éthylcétone, pendant trente heures. Le mélange est filtré à chaud 20 et le filtrat, évaporé à sec. Le résidu est dissous dans HC1 dilué, extrait à l'éther et la phase aqueuse est aloalinisée. Le précipité formé est essoré, lavé, séché et cristallisé dans l'isopropanol. F(tube) : 138-139°C (isopropanol) Analyse : Calculé % : C - 6V,08 H : ",95 N : 9*20 25 Trouvé # : 67,4 8,1 9*2 EXEMPLE 2. Rx = R2 = H R5 - CH^ Rk = CH^. (en 6) R = C (a) Préparation du (diméthyl-2,6 phénoxy)-2 éthanol (IVa). 60 g (0,33 mole) d'acide diméthyl-2,6 phénoxyacétique 30 (cf. HAYES et BRANCH - J. Amer. Chem. 3oc. 19'i3 - 65 - 1555)» sont dissous dans 750 ml d'éther anhydre et ajoutés à 22,8 g (0,6 mole) de LiAlH,, dans 100 ml d'éther refroidi à 10°0. L'ensemble est chauffé à reflux pendant sept heures, refroidi et hydrolysé par 150 ml de solution aqueuse saturée de CINa. La phase éthérée est 35 séparée, lavée à l'eau, sécnée et évaporée. On obtient 53 g (Rendement : 95 %) du produit cherché. ) "• 65°C Analyse : Calculé 56 ; G = 72,26 H = 8,-49 Trouvé % : C = 72,3 H = 8,5 71 43246 4. 2117894 (b ) Chlorure de (diméthyl-2,6 phénoxy)-2 éthyle (IV). 38,8 g (0,35 mole) de chlorure de thionyle sont ajoutés à un mélange refroidi à 0°C de 52,3 S (0,31 mole) de (diméthyl-2,6 phénoxy)-2 éthancl, 27,6 g (0,35 mole) de pyridine et 300 ml 5 de toluène. Après ébullition à reflux vingt-quatre heures, la solution est refroidie, diluée avec 100 ml d'eau et extraite à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu huileux : 45,7 g (Rendement : 78 %) est distillé. Eb. 73°C/0,35 mm de Hg. 10 Analyse : Calculé % : Cl = 19*20 C =■ 65,04 H = 7,09 Trouvé % : Cl = 18,9 C = 65,0 H = 6,9 (c) Préparation du dérivé (i) correspondant. 9,2 g (0,05 mole) du dérivé (III) (R = C^), 11 g (0,06 mole) de chlorure de (diméthyl-2,6 phénoxy) éthyle et 5>05 g (0,06 15 mole) de CO^HNa sont chauffés ensemble pendant dix-sept heures à 140°C. La masse réactionnelle refroidie est acidifiée par 60 ml d'HCl 3N, lavée à l'éther, puis aloalinisée par NH^OH. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché sous vide et recristallisé dans l'isopropanol. ) : 129 °C (isopropanol). 20 Analyse : Calculé % : 68,64 H = 8,49 N = 8,43 Trouvé % : 68,8 H : 8,5 N = 8,5 EXEMPLE 3. Rx = H R2R^ = CHgO R4 = H R = 10 g (0,055 mole) du dérivé (III) (R = ^H^) et 20 g (0,11 25 mole) de chlorométhyl-2 benzodioxanne-1,4 (V.G. AFRIKYAN et N.G. NONEZYAN - Chem. Abstr. 1968 - 68 - 105118b) sont chauffés ensemble pendant vingt heures à 120-130°C. La masse réactionnelle refroidie est acidifiée par une solution éthérée anhydre d'HCl. Le précipité formé est essoré, redissous dans l'eau, alcalinisé et la base li-30 bérée est séparée par filtration et cristallisée dans le dioxanne. F(inst ) : 213°c (dioxanne). Analyse : Calculé % : C = 65,06 H = 7,29 N = 8,43 Trouvé % : C - 64,9 H = 7,3 N = 8,9 EXEMPLE 4. 35 Ri = H R2 - CH^ R^ = R4 = H R = C2H5 18,4 g (0,1 mole) du dérivé (III) (R : C^), 20,5 g (0,12 mole) de chlorure de phénoxy-2 propyle (IRWIN et HENNION - J. Amer. Chem. Soc. 1941 - - 858), 10 g (0,12 mole) de CO^HNa et 1 g 71 43246 5. 2117894 d'iodure de potassium sont chauffés ensemble à 140°C pendant neuf heures. Le mélange refroidi est trituré avec 100 ml d'HCl 2,5 N et 150 ml d'éther. Après séparation de l'éther, la phase aqueuse, ainsi que le produit insoluble qu'elle contient, sont alcalinisés 5 par NH^OH. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché sous vide et recristallisé dans 1 ' isopropanol. ^ ' 138°C (isopropano Analyse : Calculé % : C = 67,89 H = 8,23 N : 8,80 Trouvé % : C = 67,5 H = 8,6 N = 8,9 Au tableau I ci-dessous on rapporte les propriétés phy-10 siques et les analyses élémentaires d'autres dérivés (l), ainsi que les rendements avec lesquels ils ont été obtenus. Exen pie N 0 1- R1 f R2 » RV r R3 » R21" TABLEAU r Ctes physiques | °C (Solvant.de [. ;Rende- raent % CALCULE A NA L Y S E s % TROUVE R cristallisation C H N .Cl 1 C H N 5 H -CH0- H coH^ F(tube):168-70 68 68,33 7,64 8,86 68,3 7,8 8,9 2 2 5 (isopropanol) 6 H -CH0-CHL- H CoHi- F(inst.): 174 72 69,06 7,93 8,48 69,6 8,6 8,6 2 eî 2 5 (isopropanol) 7 H -CHo0- H H F(inst.): 170 49 63,14 6,62 9,21 63,3 7,0 9,2 2 (isopropanol) 8 H -ca-,0- H CH, F(inst.): 146 40 64,13 6,97 8,80 64,1 7,4 8,7 3 (isopropanol) 9 H -0- H CPHc F(inst.): 182 55 64,13 6,97 8,80 64,3 7,4 8,8 ^ 5 (isopropanol) 10 CH-, H H H C~H_ F(inst.): 142 46 67,89 8,23 8,80 67,8 8,7 8,9 3 2 5 (isopropanol) 11 CH5 H CH3 CH3 C2H5 Chlorhydrate 40 62,73 8,16 7,32 62,8 M 7,3 en o (acétonitrile) F(tube):230-2 avec déc. 12 H -0-ÇH- H CpHc F(inst.): 157 65,87 7,56 8,09 66,05 7,77 8,03 T CH-x (isopropanol) y (R.-=CH,) 5 3 13 H -0-CHg H F(inst.): l8l 69,45 6,36 7,36 69,23 6,34 7,22 (r5=h) D 5 (isopropanol) 14 H H Cl Cl(6) CpHn F(inst.): 125 54,70 5,94 7,51 19 54,88 6,0 7,56 (acétonitrile) puis iso propanol ) Cl M -C-fO .c» 0\ a- ro 18,85 £ 00 VD 71 i»32*»6 2117894 Les composés chlorés (IV) de départ de l'exemple 5 et des exemples 7 et 8 sont décrits respectivement par H. NORMANT - C.R. Acad. oci. 1944 - 218 - 683, et par V.G, AFRIXYAN et N.G. NONEZYAN (op. cité). v Les acides (IVbJ de départ- des exemples 6 et 9 sont décrits respectivement par J. AUG3TEIN et 30II. - J. Med. Chem. 1968 - 11_ 844 et par J.N. GARDNER et G.L. WILLEY - Chem, Abstr. 1967 - 66_ -75987y. Ils sont transformés en les composés chlorés (IV) correspondants par le procédé indiqué en référence à la Fig. 5. 10 L'alcool (IVa) correspondant au dérivé (I) de l'exemple 10 est décrit par G.P. McSWEENEY et coll. J. Chem. Soc. 1952 - 37. Traité par le chlorure de thionyle, il donne le composé chloré correspondant. L'alcool correspondant au dérivé (l) de l'exemple 13 a été préparé en suivant la technique décrite par G.P.McSWEENEY 15 On donne ci-dessous des résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les dérivés (I). Etude toxicologique. Dérivé de l'exemple 1 : DL^ appr.-ii 300 mg/kg I.P. (souris) DL100 = 96 mg/kg I.V. (cobaye) 20 Dérivé de l'exemple 2 : — 50 à 100 mg/kg I.P. (souris) Dérivé de l'exemple 3 : DL^q^» 300 mg/kg I.P. (souris) Dérivé de l'exemple 4 : DL^(^> 300 mg/kg I.P. (souris) Dérivé de l'exemple 7 : DL^q^> 300 mg/kg I.P. (souris) Etude pharmacologique. 25 Les activités tensionneiles (sur le lapin, le chat ou le chien) ont été mesurées sur des animaux normaux anesthésiés au nembutal, et sous respiration artificielle. L'antagonisme vis à vis de l'hypertension adrénalinique a été évalué, chez le chat ou le chien anesthésié, sous respiration 30 artificielle. Deux injections I.V. d'adrénaline (2,3/1 g/kg) à quinze minutes d'intervalle, permettant de mesurer la réponse de l'animal à l'adrénaline. Le produit essayé ensuite administré par voie I.V., suivi, cinq minutes après, d'une nouvelle injection d'adrénaline dont l'effet est comparé à celui des deux premières 35 injections. Sur le chien anesthésié au nembutal et sous respiration 71 43246 8. 2117894 artificielle, on observe : - la fréquence cardiaque, d'après l'ECG enregistré; - l'amplitude des contractions cardiaques, enregistrée à l'aide d'une jauge de contrainte cousue sur le ventricule droit; 5 - le débit coronaire mesuré au rotamètre, en établissant une circulation extra-corporelle entre le sinus coronaire et la veine jugulaire; - le débit fémoral mesuré soit au rotamètre, en réalisant une circulation extra-corporelle sur le trajet de l'artère fémo- 10 raie, soit par détermination de la pression de perfusion de l'artère fémorale, à débit constant. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II ci-dessous. Dérivé Action sur la tension normale TABLEAU II. Actions cardiovasculalres chez le chien Inhibition de uc x c — xemple Dose Fréquence Amplitude Débit Débit adrénalinique N° mg/kg Lapin Chat Chien cardiaque cardiaque coronaire fémoral Chat Chien "0,05 I.V. - - - +25# +30# ++ - - 1 0,1 I.V. -30$ -35$ ~0 +28# +26# +30# inversion -0,5 I.V. -30# inversion (lh30) o ~ 1 I.V. -30# - -50 # d _ 5 I.V. -70# - inversion (2h) r-i O 0 1 I.V. -20# -10# +20# ++ -50# -6o# 3 o O \Jî I.V. -37 % -25# 0 0 ++ inversion -22# +33# (2h) - _0,1 I.V. inversion + 6$ (2h30) 4 ~o,i I.V. 0 - -50 # _o,5 I.V. -19# +11$ _ inversion (lh) f; "0,1 I.V. -10# + - inversion O J- I.V. -35# ""0,01 I.V. 0 +30# +25# ++ - - 0,05 I„V. £^0 - inversion ( 0,1 I.V. CL0 inversion -43# (2hr J>,5 I.V. - 12 0,1 I.V. inversion 13 0,25 I.V. inversion •vj -P" OJ fO Os VD N) t-A h-* VJ 00 71 43246 10. 2117894 Il découle des essais ci-dessus que les dérivés (I; sont capables de supprimer l'action hypertensive de l'adrénaline à des doses où ils n'exercent qu'une action hypotensive faible ou nulle chez des animaux normaux. Cette action adrénoly tique s'exerce au 5 niveau des vaisseaux et permet d'obtenir une nette augmentation du débit sanguin, à des doses ne manifestant aucune toxicité, ni pour le myocarde, ni pour le système nerveux central. Ces propriétés justifient l'emploi de ces produits en thérapeutique : - comme vasodilatateurs périphériques dans la maladie de 10 Raynaud, les artérites; - comme vasodilatateurs des vaisseaux cérébraux dans les affections cérébrovasculaires (vertiges, céphalées, cérébrosclérose ) ; - dans les attaques d'hypertension paroxistique et les 15 maladies cardiovasculalres, en s'opposant aux troubles tensionnels ou du système cardiaque provoqués par des décharges d'adrénaline. Les dérivés I peuvent être utilisés sour forme de bases libres, ou de sels plus hydrosolubles, obtenus par addition avec 20 des acides minéraux ou organiques, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique, l'acide maléique, l'acide lactique, l'acide acétique, l'acide oxalique, etc. 25 II est avantageux de présenter la composition thérapeutique suivant l'invention sous une forme pharmaceutique administrable par voie orale ou parentérale, par exemple sous la forme de comprimés, gélules ou pastilles dans lesquels le principe actif est associé à un excipient, de préférence aromatisé, ou sous la forme de 30 solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant de 1 à 10 % de principe actif. 71 432«»6 11. 2117894 REVENDICATIONS l. Composés de formule : r3 R r rj ! "I •o-ch-ch-N' -1-CC r~y \ / )h7-NH fi) dans laquelle R est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle, 12 alcényle, alcynyle et le radical phényle, R et R sont choisis 5 indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène et les radicaux 3 4 alcoyle, R et R sont choisis indépendamment 1 un de l'autre par- •j Q mi l'hydrogène, les halogènes et les radicaux alcoyle, R et R n'étant pas tous deux de l'hydrogène quand les deux conditions suivantes sont réalisées simultanément : R est de l'hydrogène et R? et 10 R sont tous deux de l'hydrogène ou un halogène, R"*" et R^ considé- 15 rés ensemble forment un radical - dans lequel n est choisi parmi 0 et 1, entre les atomes de carbone qui les portent, et R et 3 R considérés ensemble forment un radical choisi parmi un atome d'oxygène, un pont méthylène, éthylène et -OCH- , R^ étant choisi r5 parmi l'hydrogène et un radical alcoyle, entre les atomes de carbone qui les portent. 2. Composés selon la revendication 1, de formule. : ?3 R2 R1 -CH-CH-N /0-C0 dans laquelle R est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle, 1 2 20 alcényle, alcynyle et le radical phényle, R et R sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène et les radicaux ^4 - » » alcoyle, R et R sont, choisis indépendamment 1 un de 1 autre parmi 1 2 l'hydrogène, les halogènes et les radicaux alcoyle, R et R n'étant pas tous deux de l'hydrogène quand les deux conditions suivantes 71 43246 12. 2117894 sont réalisées simultanément : R est de l'hydrogène et R^ et R^ sont tous deux de l'hydrogène ou un halogène. 3. Composés selon la revendication 1, de formule : ^ CH-N H-NH dans laquelle R est choisi parmi 1 hydrogéné, les radicaux alcoyle, 5 4 alcényle, alcynyle et le radical phényle, R est choisi parmi 1 hy- 2 drogène, les halogènes et les radicaux alcoyle, R est choisi parmi l'hydrogène et un radical alcoyle et n est choisi parmi 0 et 1. 4. Composé selon la revendication I, de formule : R \ / CH-CH-N RJ o-co 'H-NH dans laquelle R est choisi parmi 1 hydrogéné, les radicaux alcoyle, 4 alcényle, alcynyle et le radical phényle, R est choisi parmi 1 hydrogène, les halogènes et les radicaux alcoyle, R1 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alcoyle et B est choisi parmi un atome d'oxygène, un pont méthylène, éthylène et -O-ÇH- , R^ étant choisi r5 parmi l'hydrogène et un radical alcoyle. 15 5- Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est choisi parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupe phényle, R"*" et 2 R sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène "5 4 et les radicaux alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ et R 20 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les halogènes et les radicaux alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, 1 2 R et R n'étant pas tous deux de l'hydrogène quand les deux conditions suivantes sont réalisées simultanément : R est de l'hydrogène et R^ et R^ sont tous deux de l'hydrogène ou un halogène, R''" et R^ 25 considérés ensemble forment un radical dans lequel n est choisi parmi 0 et 1, entre les atomes de carbone qui les portent, 2 3 et R et R considérés ensemble forment un radical choisi parmi un atome d'oxygène, un pont méthylène, éthylène et -OCH- , R^ étant I 5 choisi parmi l'hydrogène et un radical alcoyle R ayaat de 71 i.3246 13. 2117894 1 à 4 atomes de carbone, entre les atomes de carbone qui les portent. 6. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense une (pipéridine-4-spiro)-5-oxazolidinone de formule : -CG (III) H-NH sur un composé de formule (IV) -CH-X 12 3 les symboles R, R , R , R et données R ayant les significations 10 à la revendication 1 et X étant un halogène. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un excès du composé de formule (IV), à une température comprise entre 100 et 150°C. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que 15 l'on opère en présence d'un accepteur d'acide. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'iodure de potassium. 10. Un médicament ayant notamment une action vasodilatatrice et adrénolytique, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de 20 principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels non toxiques.