FR 2115194 A1 19720707 FR 7140916 A 19711116 71 40916 1 2115194 La présente invention concerne une composition pour le traitement d'affections pulmonaires (par exemple l'asthme et la bronchite chronique) au moyen d'inhalations, elle a trait notamment à une composition pour un tel traitement comprenant un dérivé de 5 théophylline, cette composition étant contenue dans un récipient résistant à la pression. L'invention se rapporte également à un procédé pour la préparation de cette composition. Des essais ont été réalisés antérieurement pour que le groupe théophylline puisse être utilisé pour le traitement d'affec-10 tions pulmonaires au moyen d'inhalations sous la forme de préparations appelées aérosols. A cet effet, des dérivés spéciaux de théophylline ont été combinés avec de3 promoteurs de solution, en vue d'obtenir des solutions qui peuvent être employées dans les préparations d'aérosols. Il y a lieu de remarquer que le 15 besoin d'ajouter des promoteurs de solution à des compositions d'aérosols en vue d'obtenir des solutions qui peuvent être dispersées comme un aérosol, constitue un inconvénient. Ges additions sont indésirables du point de vue médical et entraînent des coûts accrus pour la préparation des compositions. 20 L'invention crée une composition qui forme une solution sans l'addition de promoteurs de solution tout en maintenant les excellentes propriétés thérapeutiques des dérivés de théophylline. L'invention est caractérisée en ce que la composition devant être contenue dans un récipient résistant à la pression, renferme 25 de 0,5 à 5 % de 7-( P-hydroxypropyl)-théophylline, de 0,5 à 5 % d'eau, de 5 à 4-0 % d'un alcool inférieur ayant de 2 à 3 atomes de carbone et de 50 à 93 % d'un propulseur. La présente invention utilise une technique connue de préparation de solutions conçues pour la pulvérisation, car la substan-30 ce active est mélangée avec un alcool inférieur, avec de l'eau et avec un propulseur suivant des proportions appropriées (voir le brevet américain No 2 858 691). En liaison avec l'invention, d'autres dérivés de théophylline ainsi que la théophylline elle-même ont été éprouvés en tant qu'ingrédients dans la composition 35 connue par le brevet américain Ko 2 868 691. Sous ce rapport on a trouvé que le chlorhydrate de théophylline ne forme pas une solution avec le mélange d'eau, d'alcool inférieur et de propulseur suivant les proportions utilisées dans l'invention à des valeurs de pH acceptables du point de vue thérapeutique. Le dé 71 40916 2 2115194 rivé 2-3-dlhydroxypropyle de théophylline n'est pas capable de former une solution en utilisant la technique connue. La 7-( 0 -hydroxypropyl)-théophylline est une substance connue (voir le répertoire MERCK des Produits Chimiques et des 5 Médicaments, 7ème édition RAHWAY N.J. USA page 544). Cependant, ce produit n'a pas été utilisé entièrement dans les préparations d'inhalations» La raison pour laquelle ce composé a été trouvé approprié pour la préparation d'une inhalation réside probablement en ce que le radical 2-hydroxypropyle divise le système 10 d'électrons de la molécule de théophylline suivant me façon appropriée qui est en contraste avec les autres effets résultant de la transformation en la forme de sel» Comme alcools inférieurs contenant de 2 à 3 atomes de carbone, on peut mentionner l'alcool éthylique et 1'isopropanol» 15 Comme propulseurs on doit prévoir des propulseurs liquides non toxiques qui peuvent être des hydrocarbures aliphatiques inférieurs saturés à substituants fluor et/ou chlore, notamment des alcanes ne contenant pas plus de deux atomes de carbone, au moins un atome de fluor et leurs mélanges. Les composés particulière-20 ment convenables sont représentés par le dichlorodifluorométhane (Fréon 12) et le dichlorotétrafluoroéthane (Fréon 114). La composition comprend de 0,5 à 5 % de 7-(0 -hydroxypropyl)-théophylline, par exemple de 0,7 à 4 %, notamment de 1 à 4 % de 7-( 0 -hydroxypropyl)-théophylline et en particulier de 1 à 3 %• 25 La composition comprend de 0,5 à 5 % d'eau, de préférence, 0,6 à 3 % d'eau. La composition comprend de 5 à 40 % d'un alcool inférieur ayant de 2 à 3 atomes de carbone, de préférence, de 12 à 25 % de cet alcool. 30 La composition comprend de 50 à 93 % d'un propulseur, par exemple, de 67 à 86 % de ce propulseur. La composition peut donc renfermer de 1 à 4 % de 7-(P -hydroxypropyl) -théophylline, de 0,6 à 3 % d'eau, de 12 à 25 % d'un alcool inférieur ayant de 2 à 3 atomes de carbone et de 67 à 86 % 35 d'un propulseur. Le propulseur peut, par exemple, être un mélange de dichlorodifluorométhane et de dichlorotétrafluoroéthane. A titre d'exemple, la teneur en dichlorodifluorométhane peut être de 40 à 60 % et la teneur en dichlorotétrafluoroéthane peut être de 25 à 40 %, 71 40916 5 2115194 calculée par rapport à toute la composition. L'invention se rapporte également à un procédé pour la préparation d'une composition destinée au traitement d'affections pulmonaires au moyen d'inhalations, dans lequel un dérivé de 5 théophylline est transformé dans un récipient résistant à la pression, qui consiste à mélanger 0,5 à 5 % de 7-(0 -hydroxypropyl) -théophylline dans un ordre arbitraire avec 0,5 à 5 % d'eau, 5 à 40 % d'un alcool inférieur ayant de 2 à 3 atomes de carbone et 50 à 93 % d'un propulseur, et à transformer le mélange ainsi 10 obtenu dans le récipient résistant à la pression. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants dans lesquels les quantités des matières sont exprimées en pourcentage en poids par rapport à la composition totale. EXEMPLE I 15 On prépare un mélange des ingrédients suivants : 7-( P-hydroxypropyl)-théophylline 1g eau 1 g alcool éthylique 2p g dichlorodifluorométhane Jusqu'à 100 g 20 Le mélange obtenu est une solution limpide et durable. Il est transformé dans un récipient résistant à la pression qui est fermé par une soupape d'obturation- La préparation obtenue est très appropriée comme agent d'inhalation pour le traitement des affections pulmonaires. En déchargeant la composition du réci-25 pient, on obtient un aérosol qui fournit des particules ayant d'excellentes propriétés de résorption dans les voies respiratoires. EXEMPLE II On prépare un mélange des ingrédients suivants : 50 ?-( P-hydroxypropyl)-théophylline 1 g eau 4 g alcool éthylique 30 g dichlorodifluorométhane Jusqu'à 100 g Le mélange obtenu a de bonnes propriétés pour la thérapeutique 35 au moyen d'inhalations. 71 40916 «■ 2115194 EXEMPLE III On prépare ion mélange des ingrédients suivants : 7-( P-hydroxypropyl)-théophylline 1 g eau 1,5 g alcool éthylique 20 g dichlorodifluorométhane 32 g dichlorotétrafluorométhane jusqu'à 100 g Le mélange obtenu a de bonnes propriétés pour la thérapeutique au moyen d'inhalations. 10 EXEMPLE IV On prépare Tin mélange des ingrédients suivants : 7-( P-hydroxypropyl)-théophylline 1 g eau 3 g alcool éthylique 30 g 15 dichlorodifluorométhane 48 g dichlorotétrafluoroéthane jusqu'à 100 g Le mélange obtenu a de bonnes propriétés pour la thérapeutique au moyen d'inhalations. EXEMPLE V 20 On prépare ion mélange des ingrédients suivants : 7-( P-hydroxypropyl)-théophylline 1 g eau 1,5 g alcool éthylique 20 g dichlorodifluorométhane 48 g 25 dichlorotétrafluoroéthane jusqu'à 100 g Le mélange obtenu a les mêmes propriétés excellentes que celles indiquées à l'exemple I. Le mélange est transformé en une préparation destinée à des inhalations. Comme à l'exemple I, l'aérosol formé lors de la 30 décharge du mélange fournit des particules d'une dimension et d'une composition telles (humide et sèche) que lors de l'inhalation, elles sont transportées par l'air pour pénétrer dans les passages étroits des voies respiratoires où elles sont principalement résorbées. 71 40916 5 2115194 Une recherche sur la répartition de la dimension des particules de l'aérosol déchargé à l'aide d'un dispositif de choc à cascade appelé CI-S-6, indique que 80 % des particules ont un diamètre inférieur à 5/ua. 5 EXEMPLE VI On prépare un mélange des ingrédients suivants î 7-( P-hydroxypropyl)-théophylline 4,5 g eau 2,0 g alcool éthylique 23,5 g 10 dichlorodifluorométhane 70,0 g Le mélange obtenu a de bonnes propriétés pour la thérapeutique au moyen d'inhalations. 71 40916 6 2115194 REVENDICATIONS 1 - Composition pour le traitement des affections pulmonaires au moyen d'inhalations, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,5 à 5 % de 7-( P -hydroxypropyl)-théophylline, de 0,5 à 5 % 5 d'eau, de 5 à 40 % d'un alcool inférieur ayant 2 à 3 atomes de carbone et de 50 à 93 % d'un propulseur, cette composition étant contenue dans un récipient résistant à la pression adapté pour la décharger par pulvérisation, les valeurs indiquées ci-dessus étant des pourcentages en poids. 10 2 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'alcool inférieur est un élément choisi à partir du groupe comprenant l'alcool éthylique et l'alcool isopropylique. 3 - Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, ca-_ ractérisée en ce que le propulseur est un mélange de dichloro- 15 difluorométhane et de dichlorotétrafluoroéthane, la teneur en dichlorodifluorométhane étant de 40 à 60 % et la teneur en dichlorotétrafluoroéthane étant de 25 à 40 %. 4 - Procédé de préparation d'une composition destinée au traitement d'affections pulmonaires au moyen d'inhalations, dans 20 lequel un dérivé de théophylline est transformé dans un récipient résistant à la pression, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger 0,5 à 5 % de 7-( P -hydroxypropyl)-théophylline suivant un ordre arbitraire avec 0,5 à 5 % d'eau, 5 à 40 % d'un alcool inférieur ayant 2 à 3 atomes de carbone et 50 à 93 % d'un propul- 25 seur, et à transformer le mélange ainsi obtenu dans un récipient résistant à la pression.