FR 2126214 A1 19721006 FR 7204817 A 19720214 72 04817 2126214 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du d,1-alpha-tocophérol. On sait préparer le d,1-alpha-tocophérol par condensation de la triméthylhydroquinone et du phytol ou de ses dérivés, 5 en présence de solvants et d'un agent de condensation acide. Selon les procédés connus, le catalyseur acide utilisé peut être soit un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, le tribromure de bore, etc., soit un acide minéral fort tel que l'acide sulfu-rique, l'acide chlorhydrique, etc., soit encore un acide organique 10 fort tel que l'acide p-toluènesulfonique. Le procédé selon l'invention pour la fabrication du d,1-alpha-tocophérol par condensation de la triméthylhydroquinone avec un phytol en présence d'un agent de condensation acide et d'un solvant est essentiellement caractérisé par le fait que l'on 15 utilise comme agent de condensation acide à la fois un acide de Lewis et au moins un acide fort. On a en effet constaté, selon l'invention, que si, contrairement aux procédés connus pour la fabrication du d,1-alpha-tocophérol, on réunit deux agents de condensation acides déjà 20 proposés individuellement pour cette condensation, on obtient tan produit de qualité supérieure. D'une manière inattendue, les agents de condensation réunis agissent en synergie et conduisent à la formation d'un produit d'une qualité supérieure à celle que l'on obtient en utilisant séparément l'un quelconque d'entre eux. 25 Dans ce procédé perfectionné, on introduit de la tri méthylhydroquinone et un solvant organique inerte dans un récipient de réaction en même temps qu'un mélange d'au moins un acide de Lewis et d'au moins un acide minéral fort ou un acide organique fort et l'on chauffe à reflux. On ajoute alors lentement de l'iso-30 phytol et, l'addition terminée, on chauffe à reflux la masse réac-tionnelle pendant une durée suffisante pour la formation du d,1-alpha-tocophérol. Le cas échéant, on peut ajouter de l'anhydride acétique pour obtenir de l'acétate de d,1-alpha-tocophéryle. Le procédé selon l'invention a notamment pour avantage que la 35 synthèse s'effectue essentiellement en un seul temps et que l'on obtient avec un bon rendement un d,1-alpha-tocophérol d'excellente qualité. Dans la réalisation de l'invention, le phytol utilisé peut être le phytol ordinaire, l'isophytol, le phytadiène, le 40 chlorure de phytyle, le bromure de phytyle, l'acétate de phytyle, 72 04817 s 2126214 l'éther de phytyle et de méthyle, des dérivés du phytol, par exemple des phytols substitués, et d'autres produits analogues. Selon un mode de réalisation préféré, on utilise l'isophytol. Les solvants organiques inertes utilisables pour la 5 mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont les solvants dont le point d'ébullition est inférieur à celui de chacun des réactifs et à celui du produit désiré. Des solvants inertes appropriés comprennent les hydrocarbures aliphatiques de 5 à. 12 atomes de carbone ou davantage, tels que le n-heptane, des acides carboxyli 15 Le catalyseur de condensation acide doit nécessairement, dans le procédé selon l'invention, être constitué par une combinaison de deux acides dont l'un doit être un acide de Lewis et-l'autre, un acide fort qui peut être organique ou minéral. Des acides dè Lewis appropriés comprennent le trifluoru-20 re de bore, le tribromure de bore, le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, le chlorure de zinc et le complexe de tri-fluorure de bore et d'acide phosphorique. L'acide de Lewis préféré selon l'invention est le chlorure de zinc. Des acides forts appropriés comprennent l'acide sulfu-25 rique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide para-to-luènesulfonique, le bisulfate de sodium et leurs mélanges. Des acides forts préférés sont l'acide sulfurique, l'acide para-toluè-nesulfonique et le bisulfate de sodium. On préfère plus particulièrement utiliser comme acide fort le bisulfate de sodium. 30 Les proportions respectives des différents réactifs sont d'environ 0,9 à 1,1 mole (et, de préférence, environ 1,0 mole) de triméthylhydroquinone pour environ 0,9 à 1,1 mole (et, de préférence, 1,0 mole) de phytol simple ou substitué que l'on fait réagir en présence de 0,1 à 1,5 mole (et, de préférence, 0,35 à 35 0,75 mole) de l'ensemble des agents de condensation acides. La quantité de solvant présent peut varier, la quantité minimum qui est nécessaire étant celle qui est suffisante pour que la réaction ait lieu. Le rapport de l'acide de Lewis à l'acide fort doit être compris entre 1 à 3 moles d'acide de Lewis pour 1 mole d'acide 40 fort. D'une manière générale, on obtient tin produit de moindre 72 04817 3 2126214 qualité si la quantité d'acide fort est supérieure à la quantité de l'acide de Lewis. Lorsque le mélange d'agents de condensation acides est constitué par exemple par du chlorure de zinc et du bisulfate de sodium, il peut être préférable que les rapprots 5 molaires soient de 1,0 mole de triméthylhydroquinone, 1,0 mole d'isophytol et 0,575 mole du mélange d'agents de condensation acides dont les constituants sont 0,3675 mole de chlorure de zinc et 0,2075 mole de bisulfate de sodium. La quantité de mélange d'agents de condensation acides à utiliser peut varier quelque peu 10 suivant la durée de réaction désirée. C'est ainsi que l'on peut utiliser davantage de mélange d'agents de condensation acides lorsque l'on désire une réaction relativement rapide, mais le maximum préféré est de 0,75 mole. Inversement, on peut utiliser une quantité relativement faible de mélange d'agents de- condensa-15 tion acides si l'on désire ralentir la réaction, bien que le minimum préféré soit de 0,35 mole. Le mode opératoire consiste d'une manière.générale à charger la triméthylhydroquinone dans un récipient de réaction en même temps que le mélange d'agents de condensation acides et 20 le solvant, à chauffer ensuite le mélange à 50-150°C et à ajouter lentement, en l'espace de 2 à 6 heures, l'isophytol. On continue ensuite à chauffer la masse réactiannelle h 50-150°Ç pendant 6 à 24 heures. Lorsque la réaction est terminée, on peut, si on le désire, purifier la masse par distillation. L'un des résultats 25 intéressants et inattendus de l'utilisation du mélange d'agents de condensation acides est que le d,1-alpha-tocophérol ainsi obtenu est d'une pureté d'environ 80 à 95 ce qui satisfait aux spécifications pour l'incorporation à la nourriture animale. La purification n'est donc nécessaire que si le produit doit satisfaire 30 aux spécifications du codex américain ("National Pormulary"). Selon une variante, on peut ajouter de l'anhydride acétique pour obtenir de l'acétate de d,1-alpha-tocophéryle. Les exemples suivants, non limitatifs, permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en pratique. . 35 Sauf indication contraire, toutes les proportions et tous les pourcentages sont exprimés en poids et toutes les températures en degrés Celsius. EXEMPLE 1 On introduit dans un ballon de 1 litre à trois tubulures 40 62,6 g (0,4 mole) de triméthylhydroquinone d'une pureté de 98#, 72 04817 4 2126214 20,0 g (0,147 mole) de chlorure de zinc, 10,0 g (0,083 mole) de bisulfate de sodium et 240 cnr de benzène. La première tubulure du ballon est munie d'un thermomètre, la seconde d'un agitateur mécanique et la troisième est reliée à un appareil de distillation 5 Deah-Stark qui est lui-même relié à un réfrigérant à reflux. On chauffe le ballon contenant les produits indiqués ci-dessus jusqu'à léger reflux (74-76°C). On ajoute alors lentement, en l'espace de deux heures et demie, 127,4 g (0,4 mole) d'isophytol d'une pureté de 96,1$. On chauffe ensuite à reflux le mélange réactionnel 10 à 84-86°C pendant l6 heures, puis on laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute alors 85,0 g (0,83 mole) d'anhydride acétique, on chauffe à nouveau à reflux et l'on maintient à cette température pendant six heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec 200 cm^ d'une solution à 10# de chloru-15 re de sodium et l'on répète le lavage à deux reprises avec 160 cnr^ de solution à 10# de chlorure de sodium. On sèche alors la couche organique sur NagSO^ et l'on évapore le solvant à 60-70°C. Le produit restant pèse 197*8 g et il est constitué, comme l'indique un dosage par chromatographie en phase gazeuse, par de l'acétate 20 de d,1-alpha-tocophéryle d'une pureté de 89,5#. Ceci correspond à 93>6# du rendement théorique. EXEMPLE 2 On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant tous les produits dans les mêmes proportions, avec cette différence qu'au 25 lieu de bisulfate de sodium, on utilise 3,7 g d'acide sulfurique concentré. On obtient ainsi un rendement de 89*5# en acétate de d,1-alpha-tocophéryle à 80# de pureté. EXEMPLE 3 On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant tous les 30 produits dans les mêmes proportions, avec cette différence qu'au lieu de bisulfate de sodium, on utilise 8,0 g d'acide para-toluène-suif unique. On obtient ainsi, avec un rendement de 91,0#,de l'acétate de d,1-alpha-tocophéryle à 86,3# de pureté. EXEMPLE 4 35 On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant tous les produits dans les mêmes proportions, avec cette différence qu'au lieu de bisulfate de sodium, on utilise 20 cnr^ d'acide chlorhydri-que à 37#. On obtient ainsi, avec un rendement de 68#, de l'acétate de d,1-alpha-tocophéryle à 64# de pureté. 72 04817 5 2126214 Résumé des résultats des exemples 1 à 4 Le tableau suivant permet de comparer les résultats fournis par l'utilisation de divers acides forts en combinaison avec un acide de Lewis (chlorure de zinc) dans la réalisation du 5 procédé selon l'invention. acide fort rendement # pureté % bisulfate de sodium 93*6 89,5 acide para-toluènesulfonique 91*0 86,3 acide sulfurique 89,5 80 10 acide chlorhydrique 68,0 64,0 Il ressort du tableau ci-dessus que le bisulfate de sodium fournit un produit de qualité supérieure et que l'acide para-toluènesulfonique et l'acide sulfurique fournissent des produits d'une qualité acceptable. Avec chacun de ces trois acides 15 combinés a un acide de Lewis, on obtient donc des résultats supérieurs à ceux fournis par les procédés connus, étant donné qu'on obtient un produit de . grande pureté et que le pourcentage du rendement réduit les pertes en matière première qui se produisent dans bon nombre des procédés connus. 20 EXEMPLE 5 Dans un ballon de réaction, on introduit 62,6 g de triméthylhydroquinone, 20,0 g de chlorure de zinc, 2-,0 g de bisulfate de sodium et 240 cm-^ de benzène et l'on chauffe à reflux (8Q-85°C). On continue de chauffer et on ajoute, en- l'espace de deux heures, 25 127,4 g d'isophytol. On continue de chauffer à reflux la masse de réaction pendant quinze heures, puis on refroidit pour obtenir le d,1-alpha-tocophérol. EXEMPLE 6 Dans un ballon de réaction, on introduit 30,9 g de tri- ■ 30 méthylhydroquinone, 10,0 g de chlorure de zinc, 4,0 g d'acide p-toluène suif onique et 80 em-^ de benzène et l'on chauffe à reflux (80-85°C). Tout en maintenant le mélange à la température de reflux, on ajoute, en l'espace de deux heures, 57*0 g d'isophytol. On continue alors de chauffer à reflux le mélange réactionnel 35 pendant quinze heures puis on refroidit. Le produit ainsi obtenu est le d,1-alpha-tocophérol. 72 04817 6 2126214 BEVENDI CATIONS 1.- Procédé de fabrication du d,1-alpha-tocophérol, du genre comprenant la condensation de la triméthylhydroquinone avec un phytol en présence d'un agent de condensation acide et d'un 5 solvant inerte, caractérisé par le fait que l'on utilise comme agent de condensation acide un mélange constitué par un acide de Lewis et au moins un acide fort. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ledit acide de Lewis est le chlorure de zinc. 10 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acide fort est formé d'au moins un corps choisi dans le groupe comprenant le bisulfate de sodium, l'acide sulfurique, l'acide paratoluènesulfonique et leurs mélanges. 4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par 15 le fait que l'acide fort est le bisulfate de sodium. 5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acide de Lewis est le chlorure de zinc et que l'acide fort est le bisulfate de sodium. 6.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par 20 le fait que l'on condense environ 1,0 mole de triméthylhydroquinone avec environ 1,0 mole d'isophytol en présence d'environ 0,35 à. environ 0,75 mole du mélange d'agents de condensation acides. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le rapport entre les agents de condensation acides 25 utilisés conjointement est d'environ 1 à environ 3 mots d'acide de Lewis pour environ 1 mole d'acide fort. 8.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir de l'anhydride acétique avec le d,1-alpha-tocophérol pour former l'acétate de d,1-alpha-tocophé- 30 ryle.