FR 2135066 A1 19721215 FR 7116074 A 19710504 71 16074 2135066 ?0 La présente invention» à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Claude COTREL, Claude JEAHMART et l'layer Naoua îIESSER concerne de nouveaux dérivés de l'isoindoline de formule générale : r-x (i) 10 N - CH. leurs sels d'addition avec les acides» leur préparation et les compositions .médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I)» X représente 3 atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1-à 4 atomes de carbone et alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone* Selon l'invention» les produits de formule générale (X) peuvent être préparés selon l'une des méthodes suivantes : 1° - par action de la méthyl-1 pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale t 15 (II) 0 - CO - 0 - Ar dans laquelle X est défini comme précédemment et Âr représente un radical phényle éventuellement substitué. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que l'acétonitrile et à une température voisine de 20°C, Le carbonate mixte de formule générale (II) peut etre préparé par action d'un chloroformiate de formule générale : Cl - CO - 0 - Ar (III) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un dérivé de 1'isoindoline de formule générale : 71 16074 2 2135066 10 15 \ N / fx. (IV) OH dans laquelle X est défini comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique basique tel que la pyridine et à une température Inférieure à 10°C« 5 Le dérivé de l'isoindoline de formule générale (IV) peut être obtenu par réduction partielle d'une phtalimide de formule générale : (V) . i - 20 25 dans laquelle X est défini comme précédemment. Généralement la réduction s'effectue au tnoyén d'un 4>orohydrure alcalin en solution hydroalcoolique'. La phtalimide de formule générale (V) peut être obtenue par action d'une aminopyridazine sur l'anhydride phtalique. 2° - par action de la chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipéfiazine sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ» d'un dérivé de l'isoindoline de formule générale (IV). Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre, tel que le diméthylformamide, à une température inférieure à 50°C. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable). Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. 71 16074 3 2135065 ' Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvant organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de 5 sa solution et est séparé par filtration ou décantation* Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes* Ils se sont montrés particulièrement actifs cocine tranquillisants et anticonvulsivants* Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 10 10 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants t - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et coll. [J. Pharaacol*, 125, 28 (1959)] - convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards [J* Pharaacol*, 81, 402 (1944)] 15 - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll. [J* Pharma-col*, 106, 319 (1952)] et activité locomotrice selon la technique de Courvoisier [Congrès des tiédecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/13 Juin 1959)]* Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés 20 soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation* Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, 25 propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénylphtalinates, méthylène-bis-p-oxy-naphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides* L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 - A une suspension de 2,08 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute une solution de 10 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, en maintenant la température au 35 voisinage de 27°G. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on ajoute une solution de 7 g de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 15 cm3 de diméthylformamide anhydre, en maintenant la température au voisinage de 30°C. 71 16074 4 2135066 On agite encore pendant une déni-heure après la fin de l'addition puis on verse le mélange réactionnel dans 1000 cm3 d'eau glacée» Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 100 cm3 d'eau» Après séchage on obtient 12,5 g d'un produit fondant à 181-182°C. 5 Par recristallisation dans 150 cm3 d'acétonitrlle contenant 10 % de raéthyl-1 pipérazine on obtient 8,9 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-2 (méthyl-4 pipérazinyi-l) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 183°C» La (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée en ajoutant sous agitation et en maintenant la température au 10 voisinage de 30°C, 2 g de borohydrure de potassium à une suspension de 12,5 g de méthoxy-3 phtalimido-6 pyridazine dans 125 cm3 de méthanol. Après une heure à une température voisine de 20°Cf le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 30 cm3 de méthanol* Après séchage on obtient 10,6 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-2 15 hydroxy-3 iaoindolinone-l fondant à 207°C« La méthoxy-3 phtalimido-6 pyridazine peut être préparée en chauffant à reflux pendant une heure un mélange de 14,8 g d'anhydride phtalique et de 12,5 g d'amino-3 méthoxy-6 pyridazine dans 150 cm3 d'acide acétique* Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 1000 cm3 d'eau 20 glacée* Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 200 cm3 d'eau. Après séchage on obtient 13,6 g de méthoxy-3 phtalimido-6 pyridazine fondant à 206°C. L'amino-3 méthoxy-6 pyridazine peut être préparée selon la méthode décrite par J*H* CLARK et coll., J. Am. Chem. Soc* 80, 980 (1958)* 25 Exemple 2 - A une suspension de 2,64 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 100 cr.i3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute une solution de 13,07 g de (chloro-6 pyridazinyl-3)-2 hydroxy-3 isoindoli-none-1 dans 200 cm3 de diméthylforniamide anhydre, en maintenant la tempé-rature au voisinage de 23°C* Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on ajoute une solution de 8,95 g de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre* On agite encore pendant 30 minutes après la fin de l'addition puis on verse le mélange réactionnel dans 1500 cm3 d'eau glacée. Le produit huileux qui relargue est extrait par 2000 cm3 de chlorure 35 de méthylène. La solution obtenue est lavée par 400 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée à sec sous pression réduite. L'huile obtenue est mise en suspension dans 100 cm3 d'éther de pétrole • Le produit 71 16074 5 2135066 ' qui cristallise est séparé par filtration puis lavé par 60 cm3 d'éther de pétrole» Ce produit est dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthylène* Après élimination d'un léger insoluble par filtration, la solution est versée sur 150 g de gel de silice contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre. On 5 élue ensuite avec 1200 cm3 de chlorure de méthylène, puis 300 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (1-1 en volumes). Ces éluats sont rejetés. On élue ensuite avec 300 cm3 d'un mélange acétate d'éthy1e-méthano1 (l-l en volumes). La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 15 g d'un produit fondant à 170°C. J.0 Par recristallisation dans 200 cm3 d'éthanol* on recueille 8,4 g de (chloro-6 pyridazinyl-3)-2 (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 170°C. La (chloro-6 pyridazinyl-3)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée en ajoutant lentement une solution de 4,05 g de borohydrure de 15 potassium dans 30 cm3 d'eau, à une suspension de 25,9 g de chloro-3 phtalimido-6 pyridazine dans 300 cm3 de dioxanne* Après 17 heures à une température voisine de 23°C on ajoute 400 cm3 d'eau au mélange réactionnel. Le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 50 cm3 d'eau, Après séchage, on obtient 14,9 g de (chloro-6 pyridazinyl-3)-2 h'ydroxy-3 iso-20 indolinone-1 fondant à 250°C« La chloro-3 phtalimido-6 pyridazine peut être préparée en chauffant à 170°C pendant 10 minutes un mélange de 14,8 g d'anhydride phtalique et de 12,95 g d'amino-3 chloro-6 pyridazine dans 130 cm3 d'oxyde de phényle. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à 35°C et on ajoute 100 cm3 25 d'éther anesthésique. On obtient ainsi 17,5 g d'un produit fondant à 186°C. Par recristallisation dans 130 cm3 de dioxanne on obtient 5,1 g de chloro-3 phtalimido-6 pyridazine fondant à 210°C. Par addition de 45 cm3 d'éther anesthésique aux liqueurs mères on obtient un deuxième jet de 4,2 g de chloro-3 phtalimido-6 pyridazine fondant à 210°C. 30 L'amino-3 chloro-6 pyridazine peut être préparée selon la méthode décrite par DRUEY et coll., Helv. Chim. Acta, 37, 121 (1954). Exemple 3 - A une suspension de 1,78 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 65 cn3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute une 55 solution de 7,6 g de (pyridazinyl-3)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 45 cm3 de diméthylformamide anhydre, en maintenant la température au voisinage de 23°C. 71 16074 6 2135066 : Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on ajoute une solution de 6,45 g de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 35 cm3 de diméthylformamide anhydre. On agite encore pendant 30 minutes après la fin de l'addition puis on verse le mélange réactionnel dans 1200 cm3 d'eau glacée. Le produit huileux qui 5 relargue est extrait par 600 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est lavée par 300 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée à sec sous pression réduite* L'huile obtenue est mise en suspension dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé par 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 7,5 g 10 d'un produit "fondant à 177°C* Par recristallisation dans 60 cm3 d'éthanol on obtient 5,1 g de (pyridazinyl-3)-2 (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 180°C. La (pyridazinyl-3)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée eti ajoutant lentement 1,96 g de borohydrure de potassium à une suspension de 13 10,9 g de phtalimido-3 pyridazine dans 110 cm3 de méthanol, en maintenant la température au voisinage de 20°C. Après 30 minutes à 20°C on ajoute 20 co3 d'eau au mélange réactionnel. Le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé par 20 co3 d'eau. Après séchage on obtient 7,5 g de (pyridazinyl-3)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 fondant à 242°C. t 20 x>a phtalimido-3 pyridazine peut être préparée en chauffant à reflux pendant 30 minutes une solution de 14,8 g d'anhydride phtalique et de 9,2 g d'amino-3 pyridazine dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre. Après refroidissement le mélange réactionnel est versé dans 1000 cm3 de benzène. On sépare par filtration 2,8 g d'un produit insoluble puis les 25 liqueurs mères sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). L'huile obtenue est dissoute dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est abandonnée pendant 2 heures à 4°C» Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Après séchage on obtient 7,6 g de phtalimido-3 pyridazine fondant à 172°G. 20 L'amino-3 pyridazine peut être préparée selon la méthode décrite par STECK et coll., J. Amer. Chem. Soc., 76, 4454 (1954). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou un de leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. 35 Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale ou parentérale. 71 16074 7 2135066 Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions» Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylène-glycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 500 mg par jour par voie orale pour un adultei L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple - On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante : 71 16074 8 2135066 (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-2 (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 0,025 g anidon ••• 0,090 g silice précipitée ••• 0,030 g stéarate de magnésium ••• 0,005 g 71 16074 9 2135066 ; REVENDICATIONS 1 - Un dérivé de l'isoindolinone caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : 0 J! H - CH. 3 5 dans laquelle X représente 3 atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides* 10 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la méthyl-4 pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale : 0 0 - CO - O - Ar dans laquelle X est défini comme dans la revendication 1 et Ar représente un 15 radical phényle éventuellement substitué, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide. caractérisé en ce que l'on fait réagir la chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine sur un sel alcalin d'un dérivé de l'isoindoline de formule générale : 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 71 16074 10 2135066 0 dans laquelle X est défini comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide* 4 - Compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique caractérisées en ce qu'elles renferment cocme produit actif au moins un produit selon la revendication 1*