FR 2111678 A1 19720609 FR 7136965 A 19711014 71 36965 i 2111678 10 30 La présente invention se rapporte à un procédé perfectionné de préparation d'une substance antibiotique et concerne, notamment, un nouveau procédé pour produire des pénicillines. Les pénicillines pouvant être produites par le procédé qui fait l'objet de la présente invention répondent à la formule générale (i) suivante : R3 ! I R - (C) - C0NH- i n R2 ^ CH3 (I) CH„ 3 COOH 1 2 dans laquelle R et R re présentent soit un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, aryloxy, cycloalkyle, ou un groupe hétérocyclique 3 substitué ou non-substitué, soit conjointement un cycle, et R désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, amino, alkylamino, azido, 15 alkyloxy, alkylthio, benzyloxycarbonyle, benzhydroxycarbonyle ou alkoxycarbo-nyle et n étant le chiffre 0 ou 1. Certaines pénicillines, telles que, par exemple, 1' 25 Parmi les procédés actuellement connus pour préparer ces pénicillines, on peut citer, par exemple, le procédé Schotten-Baumann qui consiste à dissoudre le sel d'un métal alcalin de l'acide 6-aminopénicillanique ayant pour formule: S CH„ HJ_, /"V 3 , > 2 I T\CH„ (II) (V _N 3 COOH dans l'eau, et à faire réagir des halogénures acides avec celui-ci, ou bien, un procédé selon lequel on dissout un sel de triaIkylamine de formule générale (il) dans un solvant organique, et le fait réagir avec les dérivés réactifs d'un 35 acide carboxylique en présence d'un agent de liaison d'acide. Toutefois, du fait que le procédé Schotten-Baumann est généralement exécuté en milieu alcalin, la cissi0n du cycle p -lactame instable dans la molécule du composé (II) est incorporée dans le composé résultant (I), ce qui diminue considérablement sa pureté, en abaissant en même temps le rendement. 40 D'autre part, étant donné que la réaction dans un solvant non-aqueux du sel de 71 36965 2 2111678 trialkylamine, utilisé comme matière de départ selon la formule (il) est uniforme, bien que son rendement soit faible et que les substances de cission du cycle p -lactame sont incorporées dans le produit, des étapes compliquées deviennent nécessaires pour séparer et raffiner le produit résultant, ce qui 5 rend très difficile l'exécution de ce procédé sur une échelle industrielle. Par ailleurs, on connaît un procédé pour obtenir avec un bon rendement le composé de formule (î) en dissolvant le composé de la formule (II) dans un solvant non-aqueux de façon à prévenir le clivage du cycle p -lactame du composé de la formule (II) selon la réaction d'acylation qui suit, sauf s'agissant 10 d'un sel de trialkylamine. Plusieurs rapports ont été publiés concernant ce procédé. Parmi ceux-ci, on peut citer un procédé pour protéger le groupe carboxylique de l'acide 6-aminopénicillanique au moyen d'un groupe trialkylsilyle (Ann.673,166-170 (1964); un procédé pour protéger à la fois le groupe carboxylique et le groupe amino de l'acide 6-aminopénicillanique au moyen d'un 15 groupe trialkylsilyle (brevets japonais n° 4064/65 et 8353/65; brevet belge n° 615 344 (1962); brevet américain n° 3 249 622 (1966) ). Selon ces procédés, le composé de formule (II) protégé par le groupe trialkylsilyle présente de bonnes propriétés de dissolution par divers solvants et son élimination après l'acylation est très aisée, cependant que le rendement 20 en produit recherché est excellent. Toutefois, ces procédés connus exigent des réactions avec des quantités excessives de chlorure de trialkylsilyle, de N-triméthylsilyldiéthylamine, d'hexaméthyldisilazane, etc..., dans un solvant approprié, à une température comprise entre 60 et 90° C ou même supérieure pendant un temps relativement 25 long avec le composé de la formule (il) afin de préparer les dérivés trialkylsilyle du composé de la formule (il) et le rendement en produit n'est pas toujours bon, à quoi s'ajoute que le composé de la formule (il) est dissous par chauffage, avec pour résultat que ces procédés ne sont rien d'autre que des procédés dangereux du point de vue industriel. 30 A la suite de nombreuses recherches sur le groupe de protection qui permet au composé de la formule (II) d'être dissous facilement dans un solvant non-aqueux et qui est facile à préparer et à éliminer après la réaction d'acylation, la Demanderesse a trouvé qu'un groupe silyle contenant, au moins, une liaison C-0-Si constitue un groupe de protection très supérieur à ceux ne 35 contenant qu'une liaison C-Si comme c'est le cas du chlorure de trialkylsilyle classique. En conséquence, l'un des buts de la présente invention est de fournir un procédé perfectionné pour produire des pénicillines. Un autre but de l'invention est d'apporter un procédé d'acylation de 40 l'acide 6-aminopénicillanique afin de produire des pénicillines dans des 71 36965 2111678 . conditions industriellement avantageuses. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé pour protéger l'acide 6-aminopénicillanique avec un composé silyle dont la molécule contient au moins une liaison C-O-Si et pour éliminer ce groupe de protection après 5 l'acylation afin de produire des pénicillines. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront au fur et à mesure de la description qui va suivre. Selon le procédé de l'invention, des pénicillines sont produites en faisant réagir le sel d'une aminé tertiaire de l'acide 6-aminopénicillanique de 10 la formule (il) avec des silylhalogénures de formule générale suivante : R4 R5^——-^-SiX (III) 15 20 R6 ' 4 5 dans laquelle R et R , qui peuvent etre identiques ou différents, désignent un groupe alkyle, haloalkyle, aryle, aralkyle, alkyloxy, haloalkyloxy, alkoxy-alkyle, aryloxy, aralkyloxy ou un atome d'halogène, R désigne un groupe alkyloxy, aryloxy, haloalkyloxy ou aralkyloxy, et X désigne un atome d'halogène, puis à faire réagir le produit obtenu ci-dessus en présence d'un agent de liaison d'acide avec les dérivés réactifs d'un acide carboxylique ayant la formule générale suivante : R2 ! I R (C) COOH (IV) I n 25 ^3 dans laquelle les symboles ont la même signification que dans la formule précédente, puis on solvolyse le produit. Le sel d'amine tertiaire de formule (II) utilisé dans l'invention comprend, par exemple, le sel de trialkylamine, le sel de N-méthylpipéridine, le 30 sel de N-méthylmorpholine, etc... Les silylhalogénures de formule générale (III) comprennent le dichlorure de monométhylmonométhoxysilyle, le dichlorure de chlorométhyl(méthoxy)-silyle, le dichlorure de diméthoxysilyle, le chlorure de triméthoxysilyle, le chlorure de diméthylmonométhoxysilyle, le dichlorure de monométhylmonoéthoxysilyle, le 35 dichlorure de diêthoxysilyle, le chlorure de triéthoxysilyle, le dichlorure de dibutoxysilyle, le chlorure de tributoxysilyle, le dichlorure de bis(p -chlo-roéthoxy)silyle. le chlorure de tris (p -chloroéthoxy)silyle, le dichlorure de phénylméthoxysilyle, le dichlorure de diphénoxysilyle, le dichlorure de dibenzyl-oxysilyle, etc... 40 Comme exemples d'acides carboxyliques de formule générale (IV) on peut 71 36965 4 2111678 citer, par exemple, l'acide phénylacétique, l'acide g^-phénoxyacétique, l'acide 0^ -phénoxypropionique, l'acide o^-phénoxybutyrique, l'acide diphénoxyacétique, l'acide diphénylacétique, l'acide naphtylacétique, l'acide naphthoxyacétique, l'acide oC-aminophénylacétique, l'acide Ok-chlorophénylacétique, l'acide g(-bro-5 mophénylacétique, l'acide oC-azido-phénylacétique, l'acide mandélique, l'acide fC -méthylthiophénylacétique, l'acide est un acide L'agent de liaison acide de cette réaction comprend les trialkylamines, les N,N-dialkylaniline, la pyridine et ses homologues, la quinoline et ses homologues, les N-alkylmorpholine, les N-alkylpipéridine, etc... et, en parti-35 culier, la pyridine, les picolines, les lutidines, la N,N-diméthylaniline, etc.. Dans l'exécution du présent procédé, on dissout le sel d'aminé tertiaire du composé de formule (il) dans un solvant approprié, tel que, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure d'éthylène, le trichloroéthane, le trichlène, 1'acétonitrile, l'acétone 40 le tétrahydrofuranne, le dioxane, 1'éthylèneglycoldiméthyl-éther, le diméthyl- 71 36965 5 2111678 , formamide, le diméthylacétamide, etc... et on ajoute cette solution à la solution contenant de 0,5 à 1,5 mole et une quantité légèrement en excès d'un agent de liaison d'acide à une température inférieure à 60° C. La réaction progresse très rapidement pour donner un gel ou une solution 5 jaune clair transparente. Comme solvant du composé de formule (III) on peut utiliser le benzène, le toluène, le xylène, l'acétate d'éthyle, etc..., en plus des solvants mentionnés ci-dessus. Ensuite, on incorpore dans le mélange, pendant le refroidissement ou à la température ambiante, les dérivés réactifs composés de la formule (IV), puis 10 on ajoute une petite quantité d'eau et d'un alcool tel que, par exemple, l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool propylique, l'alcool butylique, etc... de façon à décomposer les dérivés silyle. Cette solvolyse est généralement exécutée à la température ambiante, ou avec un léger refroidissement, pendant que les hydrogènes actifs du groupe 15 carboxylique ou du groupe amino sont régénérés. Il est très intéressant de noter que la quantité de composé de formule (III) utilisée par l'invention est extrêmement faible, s'élevant entre 0,5 et 1,5 mole par rapport au composé de la formule (II) en vue de permettre la si-lylation et que la réaction avec les dérivés réactifs du composé de la formule 20 (IV) a pour effet une acylation avec un rendement élevé, cependant que les groupes silyle peuvent être facilement éliminés par la décomposition résultant de l'addition du solvant. Etant donné que le composé de formule (III) se décompose en présence d'une légère quantité d'eau dans le système de réaction, on utilise le composé de 25 formule (III) avec un léger excès, plutôt que la quantité moléculaire correspondante. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouges du produit^intermédiaire est mesuré en ajoutant un solvant qui ne dissout pas un halogénohydrate de 1'aminé tertiaire, tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le dioxane, etc..., en vue d'éliminer le sel d'amine de trialkyle. Il en résulte que les 30 raies d'absorption au voisinage de 1600 cm ^ s'évanouissent et qu'une nouvelle forte bande d'absorption fondée sur l'ester de l'acide carboxylique apparaît au voisinage de 1720 cm ^ et, en conséquence, on suppose que la position réactive du composé de formule (III) vis-à-vis du composé de formule (II) est le groupe carboxylique. Toutefois, il n'est pas indispensable d'éliminer l'halo-35 génohydrate de 1'aminé tertiaire dans l'exécution de la présente invention. Le procédé ainsi obtenu représente un progrés par rapport à la technique connue, son rendement étant excellent comparativement aux procédés classiques et permet d'obtenir des produits purs. Comme il a été mentionné ci-dessus en détail, la présente invention ap-40 porte un procédé pour produire des pénicillines en utilisant un agent de 71 36965 6 2111678 silylation entièrement nouveau, auparavant inconnu, de manière à protéger le composé de formule (II) à l'aide du groupe silyle et à permettre une silylation avec des quantités moléculaires presque correspondantes, procédé qui est simple dans son exécution, a un rendement élevé, permet d'obtenir des produits très 5 purs et a une grande valeur du point de vue industriel. Les exemples qui suivent, qui n'ont bien entendu aucun caractère limitatif, feront mieux comprendre les particularités de l'in\ention : EXEMPLE 1 On dissout 1,16 g de dichlorure de méthylméthoxysilyle dans 20 ml de 10 chlorure de méthylène, et on y ajoute 2,4 g de N,N-diméthylaniline en refroidissant avec de la glace. On ajoute cette solution à un mélange de 3,2 g de sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique, 1,2 g de N,N-diméthyl-aniline et 10 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. Après l'addition, on remue le mélange à la température de 30 à 40° C pendant 10 à 15 15 minutes, puis on y ajoute 30 ml de benzène, ce qui produit un gel blanc. Ensuite, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel une solution de 3 ml de chlorure de méthylène et de 2,2 g de chlorure d' *34 -phénoxypropionyle tout en refroidissant dans la glace. Après avoir remué pendant environ 30 minutes, on porte le mélange à la température ambiante, puis on le fait encore réagir 20 entre 30 et 35° C pendant deux heures, ce qui donne une solution jaune clair. A ce mélange on ajoute 2 ml d'alcool n-butylique, puis on laisse réagir pendant 30 minutes. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau glacée, dont le pH a été réglé à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Après avoir lavé la couche 25 organique avec une solution saline saturée, on ajoute du sulfate de magnésium et on sèche. On filtre la couche organique et on y ajoute une solution aqueuse concentrée de 1,2 g d'acétate de potassium, tout en refroidissant dans la glace, afin de produire progressivement un dépôt de cristaux blancs. On recueille ces cristaux et on les lave avec de l'acétone. On obtient ainsi 3,93 g (98 %) de 30 sel potassique de phénoxyéthylpénicilline. En recristallisant celle-ci à partir d'une solution aqueuse d'acétone, on obtient 3,85 g (95 %) de cristaux blancs se décomposant à 220°C. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouges et le chromatogramme en couche mince du produit sont identiques à ceux de l'échantillon de référence. 35 EXEMPLE 2 On procède comme dans l'exemple 1, dans les mêmes conditions de réaction, sauf qu'on utilise 2,6 g de chlorure de triméthoxysilyle au lieu du dichlorure de méthylméthoxysilyle et on obtient 3,85 g (95 %) de sel de potassium de phénoxyé thylpénicilline. 40 71 36965 2111678 EXEMPLE 3 On procède comme dans l'exemple 1, dans les mêmes conditions de réaction, sauf qu'on utilise 1,5 g de dichlorure de (£-chloroêthoxy)méthylsilyle au lieu de dichlorure de méthylméthoxysilyle et on obtient 3,45 g (86%) de cristaux 5 bruts du sel potassique de la phénoxyëthylpénicilline. En les recristallisant à partir d'une solution aqueuse d'acétone, on obtient 3,2 g de produit pur. EXEMPLE 4 On dissout 1,99 g d'acide x-phénoxypropionique dans 15 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute 1,31 g de triéthylamine à la température ambiante. 10 On refroidit cette solution et on y ajoute goutte à goutte 1,4 g de chloro- carbonate d'éthyle entre-15 et -12°C, puis on fait réagir le mélange à la même température pendant une heure, avant de le refroidir à -20°C. D'autre part, on dissout 1,16 g de dichlorure de méthyl-méthoxysilyle dans 20 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à cette solution 2,4 g de N,N-diméthylaniline, tout en 15 refroidissant dans la glace. Au mélange, on ajoute, à la température ambiante, un mélange de 3,2 g de sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique, 20 ml de chlorure de méthylène et 1,2 g de N,N-diméthylaniline. Après avoir remué le mélange entre 30 et 40°C pendant 10 minutes, on y ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle, puis on le refroidit à -20°C. On incorpore ensuite l'anhydride 20 acide mixte précédemment préparé, puis on laisse réagir le mélange entre-10° et 0°C pendant 30 minutes, puis entre 0°C et 25°C pendant deux heures. Quand la réaction est achevée, on ajoute au mélange 2 ml de n-butanol et on le laisse réagir à la température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute de l'eau glacée au mélange et on règle le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 25 10 % avant de laver convenablement la couche organique avec de l'eau salée saturée, et de sécher avec du sulfate de magnésium. On recueille la opuche organique et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 10 ml d'acétate de butyle et 3 ml d'acétone, ainsi que 1,2 g d'acétate de potassium finement pulvérisé, puis on remue le mélange. Ainsi, des 30 cristaux blancs se déposent après la dissolution. On recueille ces cristaux et on lave avec de l'acétone, et on obtient ainsi 4,02 g (1007«) de cristaux bruts du sel de potassium de la phénoxyëthylpénicilline. Après recristallisation dans une solution aqueuse d'acétone, on obtient 3,7 g (93 °L) du produit recherché qui se décompose à 220° C. 35 EXEMPLE 5 On dissout 1,16 g de dichlorure de méthylméthoxysilyle dans 20 ml de chlorure de méthylène et à cette solution, on additionne 2,4 g de N,N-diméthyl-aniline, tout en refroidissant dans la glace. Au mélange résultant, on ajoute, à la température ambiante, un mélange de 3,2 g du sel de triéthylamine de 40 l'acide 6-aminopénicillanique, 1,2 g de N,N-diméthylaniline et 10 ml de chlorure 71 36965 8 2111678 de méthylène, puis 30 ml d'acétate d'éthyle, produisant ainsi un gel blanc. On ajoute ensuite à ce mélange, goutte à goutte, 2,4 g de chlorure de phénoxy-butyryle dans 3 ml de chlorure de méthylène tout en refroidissant dans la glace. Après avoir agité pendant environ 30 minutes, on fait réagir le mélange 5 à la température ambiante pendant 1 heure, entre 30 et 35° C pendant deux heures, puis on y ajoute 2 ml de n-butanol à la température ambiante ,avant de remuer pendant encore 30 minutes. On ajoute la même quantité d'eau glacée à la solution de réaction et on règle le pH du mélange à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, tout en refroidissant dans la glace, et on obtient ainsi une couche orga-10 nique qu'on lave convenablement avec de l'eau. Après avoir séché cette couche organique avec du sulfate de magnésium, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 10 ml d'acétate de butyle et 3 ml d'acétone ainsi que 1,2 g d'acétate de potassium finement pulvérisé. Des cristaux blancs se déposent ainsi progres-15 sivement, après la dissolution de ce mélange. On recueille ces cristaux et on les lave convenablement avec de l'acétone, ce qui donne 3,6 g (87 %) de phénoxypropylpénicilline. Après recristallisation à partir d'une solution aqueuse d'acétone, on obtient des cristaux blancs se décomposant à 215° C. Le spectre d'absorption infra-rouge du produit est identique à celui de l'échan-20 tillon de référence. EXEMPLE 6 On dissout 1,9 g de dichlorure de diméthoxysilyle dans 20 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à cette solution 2,4 g de N,N-diméthylaniline, tout en refroidissant dans de la glace. A ce mélange, on ajoute un mélange de 3,2g 25 de sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique, 1,2 g de N,N-diméthyl-aniline et 10ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, puis 30 ml de benzène, afin d'obtenir un gel blanc. On ajoute ensuite à ce mélange, goutte à goutte, une solution composée de 5 ml de chlorure de méthylène et de 2,66 g de chlorure de 3-phényl-5-méthyl-4-isoxazolylcarbonyle en refroidissant 30 dans de la glace. Après une réaction d'environ 30 minutes, on porte le mélange à la température ambiante et on le fait réagir entre 30° et 35° C pendant 3 heures. A ce mélange, on ajoute 2 ml de n-butanol à la température ambiante, puis on remue pendant 30 minutes. On ajoute la même quantité d'eau au mélange de réaction, puis on règle le pH de ce dernier à 2 au moyen d'une solution 35 à 10 % d'acide chlorhydrique, tout en refroidissant dans de la glace, et on obtient ainsi une couche organique qu'on lave convenablement avec de l'eau. On évacue le solvant par une distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 10 ml d'acétate de butyle, 3 ml d'acétone et 3 gouttes d'eau, ainsi que de la poudre fine d'acétate de sodium, et on obtient,après dissolution , un 40 dépôt de cristaux. On recueille les cristaux ainsi déposés et on les lave 71 36965 2111678 convenablement avec de l'acétone, ce qui donne 3,75 g (85 %) de cristaux blancs bruts du sel de sodium de méthyl-phénylisoxazolylpéhicilline. Après recristallisation à partir d'une solution aqueuse d'acétone, on obtient des cristaux blancs dont le point de décomposition se situe entre 188 et 190° C. Le spectre d'ab-5 sorption infra-rouge de ce produit est identique à celui de l'échantillon de référence. EXEMPLE 7 On dissout 1,2 g de dichlorure de méthylméthoxysilyle dans 20 ml de chlorure de méthylène et à cette solution, on ajoute 2,4 g de N,N-diméthyl-10 aniline en refroidissant dans de la glace. Au mélange, on ajoute un mélange de 3,2 g de sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique, de 1,2 g de N,N-diméthylaniline et de 10 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, pour obtenir un gel blanc. Ensuite, on ajoute lentement, goutte à goutte, 3,5 g de chlorure de 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-5-isoxazolylcarbonyle dans 15 5 ml de chlorure de méthylène. Après une réaction d'environ 30 minutes, on porte le mélange à la température ambiante puis on le fait réagir entre 30 et 35°C pendant 3 heures. Au mélange de réaction, on ajoute à la température ambiante, 2 ml de n-butanol, puis on remue pendant 30 minutes. On ajoute ensuite de l'eau et on règle le pH à 2 avec une solution à 10 % d'acide chlorhydrique. Après 20 avoir convenablement lavé la couche de chlorure de méthylène avec de l'eau, on évacue le solvant par une distillation sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 10 ml d'acétate de butyle, 3 ml d'acétone et 3 gouttes d'eau, ainsi qu'un gramme d'une fine poudre d'acétate de sodium. Après dissolution, il se forme un dépôt de cristaux blancs. On recueille les r.ristaux ainsi déposés et on les 25 lave convenablement avec de l'acétone, pour obtenir ainsi 4,2 g (83%) de cristaux blancs bruts du sel de sodium de la méthyldichlorophénylisoxazoïyipénicil-line. Après recristallisation dans une solution aqueuse d'acétone, on obtient 3,8 g du produit recherché qui se présente sous la forme de cristaux blancs se décomposant entre 220 et 222°C. 30 EXEMPLE 8 On dissout 1,34 g de dichlorure de méthylméthoxysilyle dans 25 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à cette solution 2 g de N,N-diméthylaniline en refroidissant dans de la glace. Au mélange, on ajoute un mélange de 3,68g du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique, de 1,3 g de N,N-35 diméthylaniline et de 12 ml de chlorure de méthylène, puis on remue le mélange entre 30 et 40°C pendant 10 minutes, avant d'ajouter 30 ml d'acétate d'éthyle pour produire un gel. un refroidit le mélange à -5°C. D'autre part, on met en suspension 3,8 g de N-(méthoxycarbonylpropen-2-yl)- c(-aminophénylacétate de potassium dans 27 ml d'acétate d'éthyle et on y ajoute 2 gouttes de N-méthyl-40 morpholine tout en refroidissant dans de la glace, puis on incorpore,goutte à 71 36965 2111678 goutte, 1,52 g de chlorocarbonate d'éthyle dissous dans 3 ml d'acétate d'éthyle. En remuant pendant 60 minutes, on obtient un anhydride acide mixte. On ajoute l'anhydride ainsi obtenu à la solution précédemment préparée tout en refroidissant dans de la glace, et on fait réagir à la même température 5 pendant deux heures. On recueille par filtration la fraction insoluble, et on concentre le filtrat sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 4,5 ml d'eau et 30 ml de méthylisobutylcétone puis on règle le pH.du mélange à 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on laisse reposer pendant 15 minutes. On recueille ainsi une couche aqueuse dont on règle le pH entre 5 et 5,2 avec de 10 la triéthylamine, tout en refroidissant. On recueille les cristaux qui se déposent et on les lave convenablement avec de l'eau froide. On obtient ainsi 2,9 g (62 %) de cristaux blancs de trihydrate de D-(-) o( -aminobenzylpénicilli-ne. Le spectre d'absorption infra-rouge de ce produit est identique à celui 15 de l'échantillon de référence, La titration et une analyse quantitative biologique du produit montre qu'il titre 773 mcg titres/mg. EXEMPLE 9 On dissout 1,34 g de dichlorure de méthylméthoxysilyle dans 25 ml de chlorure de méthylène et on ajoute, goutte à goutte, à cette solution 2 g de 20 N,N-diméthylaniline tout en refroidissant dans de la glace. A ce mélange, on ajoute un mélange de 3,68 g du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique, 1,3 g de N,N-diméthylaniline et 12 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante et après avoir remué le mélange entre 30 et 40°C pendant 10 minutes, on y incorpore 30 ml d'acétate d'éthyle pour produire un gel blanc. 25 On maintient celui-ci entre -45 et -40°C. D'autre part, on met en suspension 3,62 g de N-(N,N-diméthylaminocarbonyl-propen-2-yl)- c*. -aminophénylacétate de sodium dans 30 ml de chlorure de méthylène et on refroidit le mélange à -40°C. On ajoute ensuite à ce mélange deux gouttes de N-méthylmorpholine et goutte à goutte 1,52 g de chlorocarbonate 30 d'éthyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. En outre, on remue le mélange à la même température pendant 90 minutes et on obtient ainsi un anhydride acide mixte. On incorpore cet anhydride à la solution précédemment préparée et on fait réagir le mélange à -40°C pendant une heure, à-30°C pendant 30 minutes, puis à 0°C pendant 30 minutes. On filtre le mélange de réaction et on concentre 35 le filtrat à basse température sous pression réduite, puis on élimine le chlorure de méthylène par distillation. Au résidu, on ajoute 4,5 ml d'eau et 30 ml de méthylisobutylcétone pour le dissoudre. On règle le pH du mélange à 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on laisse reposer pendant 15 minutes. On recueille ainsi une couche aqueuse dont on règle le pH entre 5 et 5,2 avec de 40 la triéthylamine, tout en refroidissant. On recueille les cristaux qui se déposent 71 36965 2111678 dans ces conditions et on les lave avec une quantité convenable d'eau froide, ce qui permet d'obtenir sous la forme de cristaux blancs du trihydrate de D-(-)- ^ -aminobenzylpénicilline. Quand on recristallise ces cristaux par une procédure classique, on obtient 3,2 g (68,5%) de cristaux blancs. L'analyse 5 quantitative biologique du produit montre qu'il titre 770 mcg titres/mg. EXEMPLE 10 On refroidit à 0°C un mélange de 3,17 g du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique, 2,4 g de N,N-diméthylaniline et 20 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à ce mélange, goutte à goutte, une solution de 1,4 g 10 de dichlorure de méthylméthoxysilyle, 2,4 g de N,N-diméthylaniline et 10 ml de chlorure de méthylène en l'espace de 15 minutes. On fait ensuite réagir ce mélange pendant 30 minutes, puis on y incorpore peu à peu 2,2 g de chlorhydrate de chlorure de D—(—)— ^-aminophénylacétyle et fait réagir le mélange à 0°C pendant 14 heures. Au mélange de réaction, on ajoute 14 ml d'eau puis, après 15 l'avoir remué pendant 10 minutes, on recueille une couche aqueuse dont on règle le pH à 5 avec de la triéthylamine tout en refroidissant. On recueille les cristaux qui se déposent et on les lave avec une solution aqueuse d'acétone à 50 puis avec de l'acétone, pour obtenir des cristaux blancs de trihydrate de D-C-)- & -aminobenzylpénicilline. 20 Une analyse quantitative biologique du produit montre qu'il titre 875^*g titres/mg. EXEMPLE 11 On procède comme dans l'exemple 10, dans les mêmes conditions, sauf qu'on utilise 3,1g de dichlorure de dibenzyloxysilyle au lieu de dichlorure de méthyl-25 méthoxysilyle et on obtient 2,6 g (64,57») de cristaux blancs de trihydrate de D(-)- ^-aminobenzylpénicilline. ^ EXEMPLE 12 A une solution de 3,17 g de sel de triéthylamine de l'acide tj-amino-pénicillanique, 2,4 g de N,N-diméthylaniline et 20 ml de chlorure de méthylène, 30 on ajoute lentement, goutte à goutte, un mélange de 2,1 g de dichlorure de phénylméthoxysilyle, 2,4 g de N,N-diméthylaniline et 10 ml de chlorure de méthylène à 0° C. Après avoir remué à la même température pendant 30 minutes, on ajoute lentement, goutte à goutte, à ce mélange, une solution dans le chlorure de méthylène de 3,1 g de chlorure de 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-35 isoxazolylcarbonyle et on fait réagir le mélange à 0° C pendant 8 heures. Après avoir ajouté 2 ml d'eau au mélange de réaction, on remue ensuite pendant 30 minutes, on verse le mélange dans 20 ml d'eau glacée, puis on règle le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on recueille ainsi une couche organique qu'on lave convenablement avec de l'eau avant d'éliminer le solvant par une 40 distillation sous pression réduite. En procédant ensuite comme dans l'exemple 7, 71 36965 2111678 on obtient 3,85 g (75%) de cristaux blancs du sel de sodium de la méthyldichloro-phénylisoxazolylpénicilline, qui se décomposent entre 222 et 223°C. EXEMPLE 13 On procède comme dans l'exemple 10, dans les mêmes conditions, sauf qu'on 5 utilise 2,8 g de dichlorure de diphénoxysilyle à la place du dichlorure de méthylméthoxysilyle et on obtient 2,82 g (70%) de cristaux blancs de trihydrate de D(-)- ^-aminobenzylpénicilline. Une analyse quantitative biologique montre que le produit titre 840 //g titres/mg. EXEMPLE 14 10 On procède comme dans l'exemple 10 dans les mêmes conditions de réaction, sauf qu'on utilise 1,8 g de dichlorure de chlorométhyl(méthoxy)silyle à la place du dichlorure de méthylméthoxysilyle et on obtient 2,65 g (65,5 %,) de cristaux blancs de trihydrate de D(-)- (A -aminobenzylpénicilline. L'analyse quantitative biologique du produit montre qu'il titre 874^g titres/mg. 20 25 30 71 36965 U 2111678 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de pénicillines répondant à la formule suivante : R2 t I 1 R (C) -C0NH n N- cooH R 1 2 dans laquelle R et R représentent soit un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, 10 aryle, aralkyle, aryloxy, cycloalkyle ou un groupe hétérocyclique substitué ou 3 non substitué, soit, conjointement, un cycle; R désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, amino, alkylamino, azido, alkyloxy, alkylthio,benzyloxycarbonyle, benzhydroxycarbonyle, ou alkoxycarbonyle et où n est le chiffre 0 ou 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de l'acide 15 6-aminopénicillanique avec des sifylhalogênures ayant pour formule: R4 5\ . R SiX R6 4 5 dans laquelle R et R , qui peuvent etre identiques ou différents, désignent un groupe alkyle, haloalkyle, aryle, aralkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkyloxy-alkyle, aryloxy, aralkyloxy ou un atome d'halogène, R^ désigne un groupe alkyloxy, aryloxy, haloalkyloxy ou aralkyloxy et X désigne un atome d'halogène afin de protéger le groupe carboxyle de l'acide 6-aminopénicillanique en formant \ un groupement anhydride acide mixte, puis à faire réagir le produit obtenu ci-dessus en présence d'un agent de liaison d'acide avec les dérivés actifs d'un acide carboxylique ayant la formule suivante : R2 ! I R (C) - COOH C R 12 3 dans laquelle R , R et R et n ont la meme signification que ci-dessus, puis en solvolysant le produit pour en éliminer le groupe de protection du groupe carboxyle. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'aminé tertiaire de l'acide 6-aminopéni6illanique est un sel de trialkylamine. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le silyl- 71 36965 4 2111678 - halogénure est choisi dans le groupe comprenant le dichlorure de méthylméthoxysilyle, le chlorure de triméthoxysilyle, le dichlorure de (P -chloroéthoxy) méthylsilyle, le dichlorure de diméthoxysilyle, le dichlorure de dibenzyloxy-silyle, le dichlorure de phénylméthoxysilyle, le dichlorure de diphénoxysilyle 5 et le dichlorure de chlorométhyl (méthoxy) silyle. 4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide carboxylique est choisi dans le groupe comprenant l'acide c*. -phénoxypropionique, l'acide oC -phénoxybutyrique, l'acide 3-phényl-5-méthyl-4-isoxazolyl-carboxyli-que, l'acide 3-(2,6-dichlorophényl)~5-méthyl-4-isoxazolylcarboxylique, l'acide 10 N-(méthoxycarbonylpropen-2-yl)--aminophénylacétique, l'acide N-(N,N-diméthyl-aminocarbonylpropen-2-yl)- -aminophénylacétique^etl'acideeC-aminophénylacétique. 5.- Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'on exécute la réaction entre l'acide 6-aminopénicillanique et le silylhalogénure en présence d'un agent de liaison d'acide à une température inférieure à 60°C. 15 6.- Procédé selon la revendication 1 ou 5, caractérisé en ce qu'on choisit l'agent de liaison d'acide dans le groupe formé par les N,N-dialkylaniline. 7.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la solvolyse par addition d'eau et d'alcool à la pénicilline dont le groupe carboxyle est protégé par un groupe silyle. 20 8.- Procédé selon la revendication 1 ou 7, caractérisé en ce qu'on exécu te la solvolyse à la température ambiante ou sous un léger refroidissement. 9.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on choisit l'alcool dans le groupe comprenant l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool propylique et l'alcool butylique.