FR 2111945 A1 19720609 FR 7138776 A 19711028 71 38776 2111945 La présente invention s. trait h des dérivés de phénylalanine et à "un procédé pour la préparation de ces dérivés. Les dérivés de phénylalanine fournis par la présente invention sont des composés do la forr.ule générale 12 "5 dans laquelle R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou deux des 1_ 2 "'7 symboles R' , R et R;, pris ensemble, représentent un groupe alcoylbne, R^ représente un groupe hydroxy , alcozy ou phénylaleoxy en in groupa eunino qi peut être suestitui b 6 7 10 par de l'alcoyle et R , R et R représentent cha cun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, nitro, cyano ou alcoylthio, et dans laquelle les deux groupes hydroxy phénoliques désignés par (H0)2 sont présents en position ortho l'un 15 par rapport h. l'autre et les groupes aliphatiques 1 7 R -R ou les portions aliphatiques des groupes 17 R -R contiennent chacun jusqu'à 18 atomes de carbone, à condition que les composés soient présents sous la 13 5 7 forme L, lorsque R -R et R -R représentent chacun 20 un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe hy droxy, et les sels correspondants. Les dérivés de phénylalanine préférés de cette invention sont ceu;: qui sont présents sous la for.ie L ou DL. 71 38776 2 2111945 Les groupes aliphatiques s tic sien :.;ionnés peuvent *tre ?) chaîne droite ou ratifiée. Les groupsw alcoyle contiennent de préférence jusqu'à. 7 ator.es de carbone, tels qo tels que le,'5 groupes pentainélhylèrio et hexcjnétbylkne, Lg.'.~ groupes alccxy contiennent de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, tels que les groupes méthoxy, i:;opropo;;y, n-hexyln;;y et n-heptyloxy. L'atome d'halogb-ne peut être un atome do 10 fluor, de chlore, de brome ou d'iode, le chlore et le brome étant préférés. Les composés de la formule I forment des sels avec des bases , par exemple les sels disodiques, dipotassiques et diammoniques. 15 Un groupe préféré des dérivés de phénylalanine de la présente invention comprend les composés de la formule I dans laquelle R"*" représente un atome d'hydrogène ou le groupe mé-2 3 5 7 thyle, R , R et R -R représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe hydroxy et les deux groupes hydroxy 20 phénoliques sont présents en position 3,4* et les sels correspondants . Comme dérivés de phénylalanine intéressants fournis par l'invention on peut citer : La N-benzyloxycarbonyl-L-dopa [îT-benzyloxycarbonyl-L-3-25 -(3,4-dihydroxyphényl)-fjlanine] de mémo que son ester raéthylicue et benzylique et la. î7-benzyloxycarbonyl-L-"'/-méthylàopa et les sels de ces composés. Le procédé selon la présente invention pour la prépara-30 tien des dérivés de phénylalanine, c'est-à-dire des composés de la formule I et de leurs sels, est, caractérisé en ce qu'on 71 38776 2111945 soumet un cor^Iexo d'acide borique d'un composé do la forrra] I ou un col covrofspord?.» !: a une hydrolyse acide, ou en ce qt C3térix'ie un no.ide de lo fernulc générale R2 H1 C C CGOH n ^ (II) (H0)^__-/ ^3 jiKCOOCHg- dans laquelle R^-R-"*, R^-R^ et (uO^ ont la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant, ou en ce qu'on soumet un ester de la formule générale R sR (HO). 7 R2 R1 I I •C C COR 40 R^ HHCOOCH, / \ (m) dans laquelle R^-R^, R^-R^ et (HO^ ont la même signification que ci-dessus et R^ représente un groupe alcoxy ou phénylalcoxy, ou un sel correspondant & une hydrolyse basique doues ou à un traitement avec de l'ammoniac ou avec une alcoyl- ou dialcoylamine, ou en ce qu'on traite un isocyanate de la formule générale 71 38776 2111945 (HO) •CCR 41 (IV) NCO dans laquelle R"1" et (KO)„ ont la nême signification ,50 DS0 _70 que ci-dessus, R' R et R représentent chacun un atone d'hydrogène ou. d'halogène ou un groupe 41 alcoyle, alcoxy, cyano ou alcoylthio et R représente un groupe hydroxy, alcoxy, phénylalcoxy ou dialcoylamino, ou un sel correspondant avec de l'alcool benzylique, ou en ce qu'on soumet un ester d'acide malonique de la fornule générale (R 0) (V) 10 dans laquelle R^-R^ ont la nêne signification que Q ci-dessus et R représente un groupe alcanoyle inférieur ou benzoyle, à une hydrolyse basique douce et h. une décarboxylation consécutive, ou en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale COR (VI) 71 38776 ' 2111945 dans laquelle R1'-!?''" ut (H0)o ont la mGme significut; que ci-dcc-sus, ou un sel correspondant dans un milieu aqueux h. un pH supérieur à environ 10 avec un agent fourni ?.sant le groupe b en ssyloxy esrbo nylo, et en ce qu'en transforme, le cas échéant, le produiL'obtenu en u : sel ; où dans las-dites fornule s les groupes aliphatiques R~-R^, R5°-R70, R40 et R4^ ou les portions aliphatiques des groupes E~-R^, R^-R70, R4"0 et R^1 contiennent chacune jusqu'à. 18 atomes de carbone et où pour la préparation d'un composé de la formule I dan 13 5 7 laquelle R -R' et R -R représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe hydroxy, la forme L de la substan ce de départ est employée eu la forme L est isolée du produit obtenu, le complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant utilisé comme substance de départ seloii un mode d'exécution du présent procédé peut être préparé comme suit : Une solution, d'un dérivé de dihydroxyphénylalanine de la formule VI ci-dessus ou d'un sel correspondant est traitée avec de l'acide borique ou un borate, le pH étant maintenu au moins à. environ 7. On utilise de préférence le borax, mais on peut aussi utiliser d'autres sels de l'acide borique, tels que les metaborales fie métal al.câlin (par exemple -Le mét^corate de sodium) et les oenlaborate-s de métal alcalin (par exemple le pentaborate de potassium). On utilise de préférence comme solvant de l'eau, mais on peut aussi utiliser des mélanges d'eau avec un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, le suifoxyde de diméthyle et le diméthylformamide. Le traitement est effectué de préférence à une température entr O o environ 0 et environ 70 , Le traitement est effectué de préférence en maintenant le pli entre 7 et 15 ; ceci est effectué d'une manière appropriée p?.r addition d'alcali caustique ou 71 38776 6 2111945 d'une base organique toile que la triitbvla^ir.c eu la pyr:'idir.o. Par réaction. d'un dérivé do ciiiiyr.ro;-:;,-"chéryl^.l;;.nine de la formule VI ou d'un cel corrospondar:t avec l'ac.ido borique ou avec un borate de la manière suodéorite, or., obtient un 5 corùplfize d'acide boriques d'un cvr-ycsc de If. .fcrûtvic VI ou d'un sel correspondait dans Inquel las deux groupée. hydroxy phénoliques sont estr'riiiés avec de l'acide borique-. Ce complexe d'acide borique est ensuite traité avec un agent fournissant le groupe benzyloxycarbonyle. On obtient ainsi la substance de 10 départ désirée, c ' est-è.-dire un complexe d'acide borique d'un, composé de la formule! ou d'un sel correspondant. Ce traitement peut être effectué sous les conditions généralement employées pour les réactions d.'acylation, P-r exemple, le complexe d'acide borique obtenu peut être traité avec l'ha-15 logénure d'acide correspondant, de préférence le chlorure ou le bromure, ou avec l'anhydride d'acide ou l'azide d'acide correspondant. Selon un autre processus, le complexe d'acide borique peut être traité avec un ester activé. Le résidu acide de l'ester activé fournit le groupe benzyloxycarbonyle 20 qui doit être introduit. Par exemple, on peut utiliser un ester de l'acide correspondant avec le K-hydroxy-succinimide, le ÎT-hydroxyphtalimide ou le p-nitrophénol. Le milieu,la température et le pH employés pour l'introduction du groupe benzyloxycarbonyle sont de préférence les mêmes que dans la 25 préparation d'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule VI, La préparation d'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant est effectuée de préférence in situ à partir d'un dérivé de phénylalanine de 30 la fornule VI, Le complexe d'acicle borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondent obtenu est employé de préférence directement en solution, c'est-à-dire sans isolement, dans l'hydrolyse acide suivant le procédé de cette invention. L'hydrolyse acide d'un complexe d'acide borique d'un 35 composé de la formule I ou d'un sel correspondant est effectuée 71 38776 7 2111945 de prof..''ronce on solution. De préféronce, une solution aqueuse ljasicue préparée: comme décrit ci-clos?.-: s est sT:iiéei un pli d' environ 1 ?•. 4 c-.roo un agent acide. le complexe d'acide borique est air.îii clivé et le composé désiré de la for.nule I est obtenu, 5 Comme agonto acides, on préfère uti] irer des acvdcs ninéraux, tels que 1 'acide suifuriqae, l'neidc ch.lorh;.-drique, l'acide phosphori-que etc., niais on peut aussi utiliser des acides organiques, te]s que des acidcs alcanecarboxyliques mono- ou polybasiques (par exemple l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide tri-10 chloroacétique, l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide oxalique). On peut utiliser les mêmes solvants et les mêmes températures que dans la préparation du complexe d'acide borique d'un composé de la formule VI. L'hydrolyse acide d'un complexe d'acide borique d'un 15 composé de la formule I fournit une phénylalanine sélectivement IT-benzyloxycarbonylée de la fornule I d'une manière particulièrement simple. Les groupes hydroxy phénoliques présents dans le complexe d'acide borique sont protégés contre l'attaque par l'agent fournissant le groupe benzoyloxycarbonyle et, dans 20 une large mesure, contre l'oxydation par l'oxygène atmosphérique. L'estérification d'un acide de la formule II suivant un autre mode d'exécution du présent procédé peut être effectuée, par exemple, par réaction avec le composé diazo correspondant (par exemple le diasométhane, le diasoéthane etc.). La réaction 25 est effectuée de préférence en présence d'un, solvant organique inerte, tel que l'étlier, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthy'lf ormamide, le chlorure de méthylène ou l'acétace d ' é-thyle et b. une température entre environ 0° et le point d ' é-bullition du mélange réactionnel. L'estérification d'un acide 30 de la formule IJ peut aussi être effectuée par traitement avec une base, en particulier avec une case organique substituée, telle que la triéthylamine ou la di.cyclchexyle.mine, et par réaction consécutive du sel obtenu aveu un composé de In formule R^Z ou (R'^CO^,, II1' représentant un groupe alcoyle ou phényialcoyle 35 et Z un atome ou un groupe sortant (par exemple, un atome d'halogène en particulier un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe 71 38776 8 2111945 suifor.yloxy substitue, tel qu'un groupe th?.:.n.3sulfonyloxy, bensènesulf onylexy, toluène nul f or.ylcxy eu p-brcrnobcr.^èna-sulfonyloxy). Cette réaction est effectives de préférence en pré g once d'un, solvant or^aniquo .inerte ; par exemple dans le diméthylf ormi-midc, le suifoxyde de ài;.;éthyls ou le tétrahy-drofuvene. Le. réaction eot effectuée de -:réfcrenco ?■ une tempe-rature entre environ 0° et le pojnt d1ébullition du mélange réactionnel. L'estérification d'un acide de la fornule II peut aussi être effectuée par réaction avec 1'alcool correspondant, en particulier en présence d'un catalyseur acide tel eue l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p~tcluènesulfonique, ou le chlorure de thionyle. On utilise de préférence un grand excès d'alcool, celui-ci servant simultanément de solvant, La température n'est pas critique nais elle se situe de préférence entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. L'hydrolyse basique douce d'un ester de la formule III conformément à un autre mode d'exécution du présent procédé pour obtenir un acide correspondant de la formule I est effectuée de préférence par traitement d'une solution aqueuse ou alcanolique inférieure d'un ester de la formule III, éventuellement en mélange avec un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, avec une base inorganique diluée (par exemple de la soude caustique, de la potasse caustique ou de l'ammoniac) ou avec un hydroxyde d'ammonium quaternaire, tel que l'hydroxyde de tétraméthylammonium. On réalise les conditions basiques douces pour l'hydrolyse en utilisant la base organique ou l'hydroxyde d'ammonium quaternaire en un excès ne dépassant pas environ 50# et en effectuant 1'hydrolyse h une température entre environ 0° et 50°. L'hydrolyse basique douce peut aussi être effectuée en utilisant des bases organiques non quaternaires, telles que la triéthylanine aqueuse ou la pyridine aqueuse ; dans ce cas, on peut utiliser un grand excès de ces bases. Le traitement d'un ester de la formule III avec de l'ammoniac ou une alcoylamine ou dialcoylanine de manière à fournir un amide correspondant de la formule I peut être effectué, par 71 38776 2111945 czù;iple, dcns un solvorganique inerte (p•-\r exemple- un aloanol inférieur, le tétral.yd rofurane, le dic-xano eu. le sulfcxj-ùe de d.i.mé thyle ), le cas échéant, le traitement peut être effec a-.d en utilisant un ^r'-id excès à ' ammcirvae ou 5 d ' aminé, ce'..te dernière servant o.'.m;iitané:;enb de eolvont. J.-j kraitc-.rI' est effectué le nréf éreue:- è '.me ter''éreture O g enbre environ -40" et -rU;u . Lorsou 1 on utilise de j.'ammoniac ou une as;3 ne voici;lie, on a intérêt à effectuer le traitement dan3 un système cloo ; par exemple jusqu1 ?.•. 50 atmosphères. 10. Les iGocyanate::. de la fornule IV employés cojrxce EUbstancte do départ dans un autre node d ' éxecution du présent procédé peuvenb être préparés, par exemple, par réaction d'un halogénure de benzyle substitué d'une manière correspondante dar.fj lequel les deux groupes hydroxy phénoliques sont protégés 15 par des groupes benzyle avec un sel de cetal alcalin (par exemple le sel de r»odiun) d'un ester d'acide malonique substitué d'une manière correspondante dans un solvant organique inerte (par exemple un alcanol, le benzène ou .le dimathylfomamide ) à température élevée. Le produit réactionnel obtenu est ensuite 20 soumis à une hydrogénation catalytique (par exemple à l'aide d'hydrogène et de palladium) de manière à éliminer les groupes protecteurs benzyle. Par traitement du produit obtenu avec une quantité h. peu près équimolaire d 'hydrasine, l'un des deux groupes ester est transformé en le groupe nydrazide. Un hy-25 drapide acide ainsi obtenu est alors transformé par traitement avec le nitr.ite de sodium, en l'azide d'acide correspondant qui est transformé en l'isocyanate correspondant de la formule IV -/il , " - ~ , - - -, J.éiÇ U0_l_LC- ii 1 1' ' S V: jf chauffage dans un solvant inerte. Si on désire un acide correspondant 30 eu un amieo correspondante de la formule IV, le groupe ester restant dans'1'hydraside d'acide susmentionné est clivé d'une manière connue par saponification et, le cas échéant, l'acide obtenu peut être transforma en le àialcoylamide correspondant d'une manière connue en soi par anidation. Les 35 hydrasides d'uciae ainsi obtenus sont transformés on les isoeyanates c o rr e s pond ant s de la formule XV comme décrit ci-dessus , 71 38776 10 2111945 Le traitement à1 \m de In formule IV avc-c l'alcool bensylique est effectué du préférence darr. an solv.vnt organ: que inerte, tel "ne le bo ••rïrvï 5 le toluène, le furane ou un alcnnol inférieur. Le traitement est ef. . O U V. .6 préférence b. r:r: température entre environ 0° et le point d ' ébull i tion du aélan--«. Les esters d'acide malonique de la fornule V employés comme substance de départ dans un autre rr.cde d'exécution du présent procédé peuvenb être préparés, par exemple, par con-10 densation d'un halogénure de benzyle substitué d'une manière correspondante dans lequel les deux groupes hydroxy phénoliques sont protégés par les grcapes acyle appropriés avec un sel de métal alcalin, de préférence le sel de sodium, d'un ester d'acide benzyloxycarbcnyle-amino-malonique dans un solvant organique 15 inerte (par exemple dans le suifoxyde de diméthyle ou le diraéthyl-formamide). L'hydrolyse basique douce d'un ester d'acide malonique de la formule V est effectuée de préférence avec une base inorganique diluée, telle que de la soude caustique, de la 20 potasse caustique ou de l'ammoniac, ou avec un hydroxyde d'ammonium quaternaire, tel que l'hydroxyde de tétraméthyl-ammoniun. Un alcanol intérieur tel que l'éthanol, le tétra-hydrofurane aqueux ou le dioxane aqueux est utilisé de préférence comme solVant. L'hydrolyse est effectuée dans des 25 conditions douces de sorte que le groupe benzyloxycarbonyle n'est pas attaqué. A cet effet on effectue l'hydrolyse à une température de préférence entre environ 0 et environ 50° et en utilisant un excès ne dépassant pas plus d'environ 10 à 20# de base inorganique par groupe ester devant être 30 hydx'olysé. Selon qu'on utilise environ 3 moles ou 4 moles de base inorganique par mole d'ester d'acide malonique de départ de la formule V, 1 ou 2 groupes -C0R^U sont transformés en groupes carboxy, le3 groupes hydroxy phénoliques estérifiés étant simultanément transformés dans chaque cas en les groupes hydroxy 35 libres. 71 38776 ii 2111945 L'acide libre obtenu par neutralisation du cel obtenu est ensuite décarboxyie, Cet te décarboxylation est 'effectuée de préférence par cli auffage h. e?iviron 50°-150° dans un solvant organique inorte (par ezenipls, le tétrolïydrofujx.ne, le clicxar.e, 5 le culfoxyde de diméthyle, le diînitiiylf ornanid», le toluène ou un alcmol inférieur) ou dans do 1 'o;-.n, éventuellement en présence d'une qvu-xntito cataly tique d'un acide suifonique, tel que l'acide p-tolubnesulfonioue. Le cette manière un groupe carboxy est clivé et, selon la quantité de base inorganique 10 utilisée dans l'hydrolyse susmentionnée, on obtient un ester ou un acide de la formule I. La réaction d'un composé de la formule VI avec un agent fournissant le groupe benzyloxycarbonyle conformément à un autre mode d'exécution du présent procédé peut être effectuée, par 15 exemple, en présence d'une base aqueuse, telle que de l'alcali caustique (par exemple de la soude caustique ou de la potasse caustique) à un pli supérieur h 10 en utilisant un halogénure d'acide correspondant, de préférence le chlorure, l'azide d'acide ou l'anhydride d'acide à une température entre 0° et 70°. Lorsque 20 -COR représente un groupe ester, celui-ci est transformé en le groupe carboxy dans cette réaction. Les composés de la formule I contiennent un groupe ÎT-ben-zyloxycarbonyle qui peut être clivé sous des conditions fortement acides,en particulier & des températures élevées. A propos de ce 25 groupe, on prendra soin dans l'élaboration du produit du présent précédé que le produit ne soit pas fortement acidifié ou fortement acidifié et chauffé, parce que des conditions fortement acides, en particulier lorsqu'elles sont combinées à. des températures élevées, peuvent provoquer un clivage partiel ou complet du 30 groupe M-ttnzyloxycarbonyle avec une réduction consécutive dans le rendement. Les racémates de la formule I peuvent être dédoublés , par exemple en soumettant un acide de la formule I à une cristallisation fractionnée avec une base optiquement active telle 35 que la quinine, la brucine, la déhydroabiéthylamine, la (+)- ou 71 38776 2111945 (-)éphéo riuf: eu la (•;•)- eu 1 •: , <> reut ce r-, ;;.U;3i 0:' 1 ci s ry: •. on lioiinvi, des substances du oépti-rt o;-! i']1 '.e:r-*•; L?s d lj rivés dv p-ién/la] : n. :■ :io .• r- '•sr: : e ;j invont io\ • : •. i. ; r.L •.. : cour: <>; ' v r.c us ] " :'c r: L) p r ;rr-; ; : h c ci;iv.i. :;6 r.'v . - ,• ..'tcd. v •• , j ri proses tonï. do iriultlpli--:, acviens :ur le &y..-tiivj nsrvLUU'.. Ils posr.v.-rifint en particulier des propriétés hy r oxenvivzs, ar.t ipi r é t, iq-: ie ? et anti-Par-uinson. 10 Les nouvelles substance:: ds 1 ' invont J on peuvent être transformée.'; en préparations wéà j.cancnteuces centerant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté b. 1 ' administration entérale ou parentérale. Coraae 15 véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagis s. ont pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, lo lactose, l'aniden, le stéarate de aagnosiun,le talc, les huiles végétales, les polyalcoylènos glycols, la vaseline et les autres véhicules 20 d'usage dans les préparations u:édi.car.enteuses, Ces préparations peuvent se présenter sous force solide, par exer.:pio de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou énulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou 25 peuvent contenir des substances auxilliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsi-fication. iille peuvent également contenir d«s sels régularisant la pression osnotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles, 30 Une unité de dosage phar;raceutiqvo peut contenir d'une manière appropriée environ 10 mg b. environ 1000 ag d ' ingrédient actif (c'est-à-dire un dérivé de phénylalanine fourni par 1'invention). Les préparations pharmaceutiques peuvent aussi contenir 71 38776 l'5 2111945 un ou plusieurs inhibiteurs de clécarbrxyla se périphérique. Lans ce cas une quantité pi-va petite 0 1 .hv'rév.j. ont fictif ptat ôtre administrée. Co:;:;n3 tels inhibiteurs ;i.o décjc-:bc:-:ylase, en peur. u'tilir.'>r toutes les substances ph&.v,r.ac,iati?'.:.o:v.ent tolérablos 5 qui inhibent la déoarboxylasc dans Z.es or^Lm'jz extra-cérébraux et ompè ohc;r:t ai a si la déoarboxy laim do 11 i.-v^réJient actif dann C 0 î_» C x't v- J.Î10 ►.*> • Un composé do la formule générale dans laquelle P représente un atome d'hydrogène 10 ou un groupe amino(alcanoyle inférieur) qui peut être substitué par de l1 hydroxy et n désigne 2 ou 3, ou un sel pharrcaceutiquement acceptable correspondant peut être utilisé comme inhibiteur de dccarfcoxylase. Coœme exemples de 15 tels inhibiteurs de décarboxylase, on peut citer : 1 2 le 1T -D,L-séryl-N -(2 , 3, ^-trihydroxybenzyl)-hydrazide , -T ^ le Nx-L-séryl-i\'"~ (2 , ?. 4-trihydro;-:yb£?:zyl )~hydrazide, le j^-^lycyl-:^-(2,3,4-trihydroxybon:;yi)-hydraside, le N^-l), L- tyrosy 1—17^— (2,3,4-trihyd r exybenzyl )-hydraz ide ou 1 ? 20 le N -L-tyrosyl-'i"-(2, 3, 4-trihydroxyoenzyl )-hyrirazido ou un sel phor mac■?utique ne;11 acceptable; d'un do ces composé. Comme autres inhibiteurs de décarbcxylase appropriés on neut citer, par exemple , la brn~yl:.dénacétophcnonc, la L-5-(3, 4-dihydrcxyphényj.)-2-méti)yl-alanine et les composés 25 de la formule générale 71 38776 xA 2111945 dans laquelle Q représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. lorsque les préparations pharmaceutiques contiennent un inhibiteur de décarboxylase, la proportion en poids d'ingrédient actif par rapport à l'inhibiteur de décarboxylase comporte d'une manière appropriée environ 1:1 à 10:1. Lorsque les préparations pharmaceutiques contiennent un inhibiteur de décarboxylase, 11 inhibiteur de décarboxylase peut être mélangé avec l'ingrédient actif et/ou avec les supports ou les préparations peuvent être préparées par compression de l'ingrédient actif , éventuellement avec un support, de manière à fournir un noyau. Ce noyau est pourvu d'un revêtement résistant au suc gastrique , ce revêtement étant lui même recouvort d'une couche externe qui contient l'inhibiteur de décarboxylase. De cette manière on obtient une préparation pharmaceutique qui, après administration orale, libère d'abord l'inhibiteur de décarboxylase, puis l'ingrédient actif, l'inhibiteur de décarboxylase étant libéré de préférence environ 30 h. 60 minutes avant .l'ingrédient actif. Ce processus s'est montré particulièrement approprié. Dans le cas de l'administration parentérale, on administre de préférence d'abord l'inhibiteur de décarboxylase, de préférence par voie intraveineuse , puis on administre l'ingrédient actif environ 30 h. 60 minutes plus tard. Dans le traitement du parkinsonisme, l'ingrédient actif, éventuellement en combinaison avec un inhibiteur de décarboxylase 71 38776 2111945 r-c-u„ etre a..e:n.n:is ioil oralement aoi 1". uarentora- lerx'Vi;, d'ur •o priée par vc i^trav" . La. d ' .v- ."édient actif -itsc'cv^ iKj" leur 0."co de e'v-'' v-.. eae rav-'. Iculie:/, .a £é:\érr-l, env ■'"1 T • ' J -- ^ env : r-;. • A ,p a ' ir;;ré lie e :.c ti :.', e \ cart: ce : ter env L •• ',r j., à envi l'on > g d'ingreàient actif, ;a.e-i s-.dain.iG cr«s Ox'Slç^OiH par jour» D.--.nfi le cas de 1 ' ad.'.inisti'ation intravoinsuse, la quantité d 'ingrédiciit actif adninictrée par jour peut se si tuer enl:~o environ 10 sç et environ 2 g, en particulier à environ 1 g, 0 Ooar^e il a déjà été mentionné, la quantité d ' ingrédient actif devant Ctre administrée peut être diminuée par 11 administration combinée de celui-ci avec un inhibiteur de décarboxylase périphérique, Pour une toile administration combinée, on utilise d'une nantira, appropriée des quantités d'.ingrédients actifs qui 5 se situent dans la. partie inférieure des domaines susmentionnés. Par exemple, on peut administrer ora2 créent par jour 1 g d'i ngi é— dient actif, et 100 sig d!un inhibiteur c!o décarboxylase (rapport 10:1) ou 500 12g d'ingrédient actif et 500 mg d'un inhibiteur de décarboxylase (rapport 1:1), 0 Ir administration est effectuée d'une manière appropriée en do-s oc indiviou elles réparties sur toute la journée. Ainsi que des expériences sur des rats l'ont montré, les dérivés de phénylalanine de la présente invention sont résorbés oralement et mata'oolisés en dopamine ou analogues de dopoxrdne. 5 C'est ocurçuoi ils sont appropriés pour agir favorablement sur des maladies humaines dues à un nanque de dopamine, par exemple la maladie de Parvinson. Bxemole 1 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la II-benz.yloxycarbonyl-L— dopa (préparée coma-e décrit ci-apr&s) est amenée au pK 1 avec de l'acide 71 38776 2111945 suli'uriov.o ur.p.cwx 6M sous rcfroiù .loyerre-;.à la glc.oc et d.^ns une atmosphère d'argon, puis extraite à eu:; fois 1000 ni d'éther (c!r,.cvte l'ois). Les extraits erg an.in 1,5 3 sont lo.v La solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la îT-benzyloxycarbonyl-L-dopa utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit : 77 g (0,391 mole) de L-dopa sont ajoutés, avec agitation sous une atmosphère d'argon, h une suspension de 140 g (0,367 mole) de borax dans 700 ml d'eau. Le mélange est agité pondant 15 minutes, puis amené au pH 9 avec de la soude caustique aqueuse 2N. 77 g (0,453 mole) de chlorure de benzyloxycarbonyle sont ensuite ajoutés par portions d'environ 4 ml pendant 3 heures entre 0° et 10°, le pH du mélange étant maintenu entre 9 et 9,5 par addition de soude caustique aqueuse 2N. Après l'addition, le mélange est refroidi à 0° et séparé par filtration d'une petite quantité de substance non dissoute. Le filtrat est extrait 2 fois avec 500 ml d'éther chaque fois. Les extraits d'éther sont lavés avec 100 ml d'eau, puis jetés, La solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la N-benzyloxycarbonyl-L-dopa est utilisé dans le procédé sans isolement du produit. Exemple 2 . . Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la IT-benz;y lcxycarbonyl-DL- 71 38776 2111945 (préparée comme décrit ci~o.pri\s ) est acidifies au ph 1 avec de l'acide sulfuriquo 6'! cous wie s.-::^->?pnbve d ' ; rgcn * On extrait alors d fois avosc chaque rois 300 ni d'acétatc u 'éth.yle. La piovganique. «si; defisénhee sur le mélange sulfata do sodium/ ij charbon do bois activé, nt évaporée à 40°/l2 ïorr, Aprfci: deosico/sicn "ous trî:--; r;;-.-v. i.mo a 50°, on obtient la I7-ben-;ylo;:y cambonyi-DL~;v--méthyldo^:_ souo forme d'une huile foncée. La solution alcalino acueu:c contenant le complexe 10 d'acide borique de ].a Lr-ben'-:ylo::,yc:arbcnyl-"OI..-^-rriéti*)ylcIopa. utilisée comme substance de départ peut être préparée ccmne suit : 42,2 g (0,20 mole) de DL- Exemple 3 Un mélange de 33,1 G de :î-be r." y 1 oxycarbonyl-J.-clorv , 19,6 ml de dicyclohexy.la~ir.e, 17,1 g de bromure de benzyle et 150 ml de dimétir,iformamide absolu,est agité à la tempéra-30 ture ambiant* pendant 14 heures, le bromhydrate de dicyclc-hexylani ne qui précipite esc séparé par filtrat ion. Le filtrat est évaooré à 40°/'l2 Torr. Le rosir]u est réparti entre 900 ml d'acétate d'éthyle et 2 00 ml d'eau. La phase aqueuse est séparée 71 38776 2111945 et extraite à nouveau avec 200 ml c'acétat': à ' é vh;/.liî. I.'c extraits organicuo.:; sont l.-.vés 2 is avec 100 îr.I d1-cite chloï ■hydi — «A G ' e t-_x , 2 fois avec '100 V'. ' ' ■ '.Ï. L' j cL i . i. j avec 100 r_1 cl ' i .me solution saturée ùe bio arboivtte de. sodium et 2 fois ! ?-VeC 100 ml d ' f-.vu , puis cov>":;jr.é 3 et, après ùossica- tion sur du su! li'ato de sor-i i;;n, concentrés h. 4 0 " /12 T 0-r. L'c es 11 bsnaylique de la Jï-beacy 1 ox.vcarbonyont obtenu gous forme d'une masse vitreusi* ; [>J ^ = -7,3° (c - r;S clans le méthancl ). Exemple 4 La quantité calculée d'une solution éthérée de diazo-méthane est ajoutée goutte à goutte pendant 1 heure h la température ambiante à une solution de 33,1 g de N-benzyloxy-carbonyl-L-dopa dans 100 ml d'éther. 2 cil d'acide acétique glacial sont alors ajoutés. La solution est extraite avec une solution saturés de bicarbonate de sodium et, après decoication sur du sulfate de sodium, évaporée ci 40°/l2 Torr. avec addition de toluène. On obtient l'ester méthylique de la IT-benzyloxy-carbonyl-L-dopa. Exemple 5 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la H-benzyloxycarbonyl-D,l-^-(3,4-dihydroxy-phényl)- ,yî>-triméthylalanine restante est recristalliséc dans le mélange acétate d'éthyle/toluène. On obtient des cristaux incolores fondant à 194-197°. 71 38776 19 2111945 la solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la IM^&n^yioxyearl-cnyl-Vj/L-'--(5\4-dibydroxy-phdnylr- ,î-~trir.cti17la.larino utilisée oom^e substance de départ peut être préparée ccirao cuit : 50 il (C,2095 olc ) de D, T,3 , , ,p--triméthylalanine est utilisée dans le procédé sans isolement du produit. Los dérivés de phénylalanine suivants peuvent être pré-pores d'une manière semblable à celle décrite dans le premier paragraphe de cet exemple : N-benzyloxycarbonyl-3,4-dihydroxy-6-bromo-L-phényl« alanine (solide vitreux violet, point de fusion du dérivé de diacét.yle ; 113°-li4° > v- = -31,9" ) (c = YA dans le méthanol) La IT-benzyloxycarboir; 1-2 , 3-d:ihydroxy~D, L-phénylalanine fondant à 139°-141°o Exemple 6 Une solution alcalins aqueuse conteront le complexe d'acide borique de la tf-benzylcxycarbonyl-5-méthoxy-DL-dopa 71 38776 2111945 (préparée c.o.zv.o -1 écr.it ci-après) eut uoi.'.iil'ico au ?. de l'acids chicrhyârioue 2U sous. uno .Vv;.'.:oMpii:'tro d'ar/"n, puis c-xtra.ito J fois avec de l'ace te te d ' é"Jv- le. Les extraits ornant que r sont lavés 2 foie avec de l'eau et 3 fois avec une solution saturé q de chlorure de coùiu^., desséchés •>:ur du sulfate ds magnésium et concentrés s eus prose; ion réduite, Après re cr la tnll ioation davj3 le aélaaige acétate d'éthyle/éther, on obtient la IT-bensyloxy- O 0 carbony.l-5-méthoxy-DL-dopa fondant à 164 -165 . La solution alcaline aqueuse du complexe d'acide borique de la K-benf'-yloxycarbonyl-5-néthoxy-DL-dopa utilisée coano substance de départ peut être préparée comme suit : 6 g de chlorure de benzyloxycarbonyle sont ajoutés goutté à goutte pendant 2 heures à 5° ci un mélange de 12,3 g de borax, 54 ml d'eau, 10 ml de soude caustique 2iT et 7,7 g de chlorhydrate de 5-néthoxy-DL-dopa, le pH du mélange étant maintenu entre 9,0 et 9,5 par addition simultannée de soude caustique 2N, Le mélange est alors agité à la température ambiante pendant 2 heures, puis extrait 2 fois avec de l'éther. La phase aqueuse qui contient le complexe d'acide borique de la I'î-benzyloxycarbonyl-5-3éthoxy-DL-dopa est utilisée dans le procédé sans isolement du produit. Exemple 7 Lorsque dans l'exemple 6 en utilise le chlorhydrate de 5-méthyl-DL-dopa au lieu du chlorhydrate de 5-méthoxy-DL-dopa, les conditions étant pour le reste semblables, on obtient la N-benzyloxycarbonyl-5-niéthyl-BL-dopa sous ferme d'un solide vitreux violet. La structure fixée est on accord avec le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse. Exemple A On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants 71 38776 2111945 l'î-ber.zy] o:tycarbonyl-L-dnpa 3.00 r;:g lactore 61 is.~ scn•;.«or» do r.als 30 ng pcl^/inylp^ rrclidcne 4 m;: 5 talc • 5 ras L* ingrédient actif c-tt KélangcS au lactose et h. 1 ' a&idon de jnâ'j.rj et granulé après addition d'une solution de polyvinyl-pyrrolidone dans 40 nil d 'éthar.ol, 7jO granulal ost dessochd b, 30°, nélc.r.£é avec le talc et mis 30115 fora© de comprimés. 10 Poids d1 un comprimé 200 ng Teneur on ingrédient actif d'un comprimé 100 ;.ig ETCoraple B On prépare des capsules de gélatine contenant les ingrédients suivants : 15 !T--b&nzyloxyc.arbonyl-DL-'Wméthylûopa 50 ng rcannitol 98,5 mg acide stéarique 1,5 mg Les ingi édionts semt mélangés d'une manière homogène et verséa dans des capsules de gélatine à l'aide d'une machine 20 de capsulation. Poids d'une captulo 150 ng Teneur en ingrédient actif d'une capsule 50 ng 71 38776 22 2111945 «g»sia)tmro:3 XI V '.-v* -i - «-« rlfi oT '■ ■% "| ry • i>v^x ... t -, % > \ O Mi ' • w uu xilv> v* _i_» v '. \.) ..iUxv-' ■ i COR + -, (I) 7. KHCC0CH2 J \ 12 3 ' dans laquelle R , R et R représentent chacim un I atome d hydrogène ou un groupe alcoyle où. deux des 1 p 3 'symboles R , R' et R , pris ensemble, représentent ' A 5 un groupe alcoylene, B' reprosente un groupe hydroxy, alco: ou phénylalcoxy ou tm groupe amino qui peut être substitué 5 6 7 par de l'alcoyle et R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alcoyle, alcoxy, nitro,cyano ou alcoylthio, et dans 10 laquelle les deux groupes hydroxy phénoliques dési gnés par (110)2 sont présents en position ortho l'un par rapport à l'autre et les groupes aliphatiques 17 R -R ou les portions aliphatiques des groupes 1 7 R -R contiennent chacun 'jusqu 'à 18 atomes de carbone, 15 à condition que les composés soient présents/sous la 1 5 5 7 forme L lorsque R -R et R -R représentent chacun un atone d'hydrogène et R^ représente un groupe hydroxy, et leurs sels. 20 2. La IT-benzyloxycarbony]- 3. Les dérivés de phénylalanine suivant la revendication 1 ou 2, sous la forme L ou DL. 4. La il-bensyloxycarbonyl-L-dopa et ses sels = 71 38776 2111945 b. ir-r,.--: o pour la de dérives ûc al ani.no de 1.?. Formule r'nérale n6 P^k^f f //^ \ c O- (i;o) * NÏÎCOOCII^' (D 1 ? ^ dans laquelle R' , II' et R^ représentent chacun un atone d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou deux des "" 1 2 v- 5 synboles R , R' et R"1, pris ensemble, représentent; A un groupe alcoyiène, R représente un groupe hydroxy, alco: ou phénylalcoxy ou un groupe amino qui peut être substitué 5 6 7 par de l'alcoyle et R , H et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe 10 alccyle, alcoxy, nitre, cyano ou alcoylthio, et dans laquelle les deux groupes hydroxy phénoliques désignés par (HO^ sont présents en position ortho l'un par rapport à. l'autre et les groupes aliphatiques 17~* R -R ou les portions aliphatiques des groupes 1 7 15 R -R contiennent chacun jusqu'à. 13 ator.es de carbone, à condition que les composés soient présents sous la 1 3 5 7 forme L, lorsque R -R et R -R représentent chacun un atone d'hydrogène et R^ représente un groupe hydroxy, 20 et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on sour.et un complexe d'acidc borique à'un composé de la formule I ou un sel correspondant à une bydrolyre acide, ou en ce qu'on estérifie un acide de la formule générale R6 r,5ri, -7 (II) 71 38776 2111945 c\;"aïî3 laquelle rV'-R-'', R^-R ' ot onl la r.r.r-'o fi signxfioation que ci-dessus, ou un sel correspondant, ou en co qu'on soumet un ester do la fcrr; vile R (H0)2C -R7 I R2 R1 ■C COR 40 R-' NHCOOCH *.//■ \ (III) dans laquelle R^-R^, R^-R^ et (HO)^ ont la même signification que ci-dessus 'et R^ représente un groupe alcoxy ou phénylalcoxy, ou un sel correspondant à une hydrolyse basique douce ou à un traitement avec de l'ammoniac ou avec une alcoyl- ou dial-10 coylamine, ou en ce qu'on traite un isocyanate de la formule générale R 60 R^ (H0)2 \r7° I M CH.— C COR A. (IV) co dans laquelle R"*" et (HO)p ont la même signification . -, ^50 -60 , ^'70 , 4 , que ci-aessus, R , it et R représentent cnacun un atcmo d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe 15 alcoyle, alcoxy, cyano ou alcoylthio et R^ représente un groupe hydroxy, alcoxy, phénylalcoxy ou dialcoylaniino, 71 38776 2111945 2\i un ciel sorreopoiuiiiut avec de l'.-.-lcool 'oonc;y ligue, eu en ou' en sour.ot. un ester c ;u:iae îcialcni'U'.o oe -.a icr-iUJ.1 séné raie R60 «50,—i-, -~70 2'v,/ ' _ ù CIL C0IÎS"W I /, o -c 00";: NKCOOC (V) dans laquelle R^-R70 enf la nx-iue signiiication que ci-dessus c-t R® représente un {.croupe alcanoyle inférieur ou benzeyle, à une hydrolyse basique douce et à une d.éc&rbcxyl&t ion consécutive, ou en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale COR * (VI) dans laeuelle R1-!*7 et (II0)„ ont la nêne signification que ci-dessus, eu un sel corres*.>oi:clant dans un uiiisu aquçuz à. un p:I superj.our à environ 10 avec un a^ont fcurni:-?saut le groupe benzyloxycarbonyle , et en co qu'on transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel ; ou dans lesciteo formules les groupes aliphatiques 1 et II"""" ou les ■sortions alinha- ,1 .// ..50 ,.70 zn 'H ,11 — , ticue.*, do* groupes "r-R7, R*'0-''.7", R4u et R4i contiennent chacune jusqu'à 13 aterje* de carbone et eu, pour la préparation d'un composé de la formule I dans 71 38776 2111945 laquollo R^-R"' et R^-R' représentent chacun ivi aton A cl'hydreg£ne ot R'r représente xir. groupe hydroxy, la forraft L fie la nwv.rjtar.fîs de déprrt o:'t orr,i nyra ou 1 forme L est isolée du proiuib obtenu. 6. Un procédé suivant la revon--'icaticn 5, caractérisé en ce qu'on -utiliso un complexe d'acide borLque d'-jn composé de la formule I ou un sel correspondant on une substance do départ d'une de g formules III à YI ou un sel correspondent, 1 2 " 5 7 dans lesquels R représente le groupe méthylo, R , R^, R -R' , „50 o70 . , , ^ , x j ,>40 et R -K représentent chacun un atome a '.hyaro^bne et R ou A 1 R'''" représente un groupe hydroxy et les de ut: groupes hydroxy phénoliques sont présents en position 3,4. 7. Un procédé suivant la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce qu'on utilise la forme L ou DL d'une substance de départ ou en ce que la foras L ou DL est isolée du produit obtenu» 8. Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant eu une substance de départ d'une des formules II ?i VI ou un sel correspondant, 13 5 7 cq 70 dans lesquels R -R , R -R et R'' -R représentent chacun un atome d'hydrogène et R4^ ou R4"*" représente un groupe hydroxy et les deux groupes hydroxy phénoliques sont présents en position 3,4 et dans lesquels soit la forme L de la substance de départ est employée soit la forme L est isolée du produit obtenu, 9. Un procédé suivant l'une des revendications 5 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise une solution d'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I eu d'un sel c orre s pondant. revendication 5, caractérisé aqueuse et que cette solution 4 avec un agent acide. 10. Un procédé suivant la en ce qu'on utilise une solution est amenée, t. un pli d'environ 1 h 71 38776 27 2111945 II. Procédé pour la pr-vj^ration H6 5 _l ' 7 R2 H1 ^^C-0—i—COÏi" „ (X) (h°)2 \=/ . NfiCOOCHg 12 3 dans laquelle R , R et R représentent chacun un atone d'hydrogène ou un groupe alcoyle cù. deux des ,1 tZ ,3 5 symboles R , R et R , pris ensemble, représentent . 4 un groupe alcoylene, R represente un groupe hydroxy, alco: ou phénylalcoxy ou un groupe amino qui peut être substitué 5 6 7 par de l'alcoyle et R , R et R représentent chacun un atonie d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe 10 alcoyle, alcoxy, nitrojcyano ou alcoylthio, et dans laquelle les deux groupes hydroxy phénoliques désignes par (HO)^ sont présents en position ortho l'un par rapport à l'autre et les groupes aliphatiques 17 ' R -R ou les portions aliphatiques des groupes 1 7 15 R -R contiennent chacun jusqu'à 18 atomes de carbone, ou de sels de ces composes, dar-s lesquels complexes les deux groupes hydroxy phénoliques désignés par (lîO)^ son-;; estérifiés avec de l'acide borique, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on traite un composé de 20 la formule générale R6 b^7 f t ^ c—c—coa^ (vi) (HO >&=/ j,5 )$2 71 38/76 ( 2111945 dans laquelle R -i ou un sel correspondant avec de l'acide bcrique ou un borate tout en maintenant le pH au moins à environ 7 et en ce qu'on traite 5 le complexe d'acide borique obtenu avec un agent fournissant le groupe benzyloxycarbonyle, le pH étant r.aintenu au moins b. environ 7. 12. Un procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise u:ie substance de départ de la formule VI 10 ou un sel correspondant, dans lesquels R"*" représente un atcr.e 2 3^57 d'hydrogbne ou le groupe inéthyle, R , R et R -R représentent chacun un atone d'hydrogène et R4 représente un groupe hydroxy et les deux groupes hydroxy phénoliques sont présents en position 3,4. • 15 13. Un procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise une substance de départ de la formule VI ou un sel correspondant, caractérisé en ce que R^" représente un atone d'hydrogène . 14. Un procédé suivant l'une des revendications 11 h. 13, 20 caractérisé en ce qu'on utilise la fomo L ou DL de la subs- ■ tance de départ. 15. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendicat 5 à 14, les complexes d'acide borique des composés de la formule 25 générale R5 R, R2 R1 'V~l~Vlî7 T C c cor'* . , (I) ^ • r R^ I\fIGOCGII.-)~ 71 38776 ]2 2111945 danr. lacuolle R R" et RJ représentent- chacun un atorrio d'hydrogbne ou un groupe alcoyle ou. Jouir de:: *12''' symboles R", R et R', pris ensemble, représentent un groupe alcoylbne, R4 représente un groupe hydroxy. alcoxy 5 ou. phénylalcoxy ou un groupe araino qui peut être substitué ^6 7 par de l'alcoyle et IV, R et R représentent cha- cun un atome d ' hydrogbne ou d ' halogbne, ou un groupe alcoyle, alcoxy, nitro, cyo.no ou alcoylthio, et dans laquelle les deux groupes hydroxy phénoliques desi- 10 • gnés par (HO)^ sont présents en position ortho l'un par rapport b. l'autre et les groupes aliphatiques 1 7 R "-R ou les portions aliphatiques des groupes R^-R' contiennent chacun jusqu'à 18 atomes de carbone, ou do sels de ces composés, 15 16. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des" revendicatic 5 b. 14, les complexes suivant la revendication 15, caractérisés en ce que R"*" représente un atome d'hydrogbne ou le groupe néthyle, ^ R 1 A R , R et R -R représentent chacun un atome d'hydrogbne et R 20 représente un groupe hydroxy et les deux groupes hydroxy phénoliques sont présents en position 5>4. 17, A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendication 5 h 14, les complexes suivant la revendication .16, caractérisé 25 en ce que R"'" représente un atone d'hydrogbne, 18, A titre de produits .industriels nouveau:-: convenant notaient ôans un procédé do préparation se.].or l'une des revendicatior 5 b. 14, les cor,pley.es suivant 1 'une des revendications 15 b 17, sous la ï.crv:0 L ou DL, ;30 19, Les produits obtenus suivant le procédé d'une des revendi cations 5 b 14. 20, A titre: oe n:édlca:.ïents neuve?/..';:, le:> 00:1:0 osé s selon l'une 71 38776 30 2111945 des revendic&ticns 1 à 4. 21. Compositions ayant une action hypotensive, antipin tique et anti-Parkinson, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une des revendications 1 à 4, ainsi qu'un 5 véhicule ou support pharmaceutique. . 22. Compositions suivant la revendications 21, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 10 à 1000 mg de substance active par unité de dosage. 23. Compositions suivant la revendication 22, caracté-10 risées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsi les, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 24. Procédé pour la fabrication de préparations ayaht une action hypotensive, antipirétique et anti-Parkinson, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 est 15 mélangé en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatible usuellement utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 25. Application des composés suivant l'une des revendications 1 à 4 comme agents hypotensifs, antipirétiques et anti-20 Parkinson. "