FR 2137149 A1 19721229 FR 7117509 A 19710514 71 17509 2137149 La. présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Monsieur Pierre Henri DERIBLE et Monsieur Jean-Paul LAVAUX, a pour objet de nouveaux (pipéridyl-4 oxy) alkanols et leurs esters, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : R R I HH y-0 - CH - (CH2)n - CH - 0 - A (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl renfermant au plus 4 atomes de carbone, n peut prendre les va-10 leurs 0, 1 ou 2, et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical - CO R^ dans lequel R^ représente un^poîyméthoxyphényl ou un radical alkyl renfermant au plus 18 atomes de carbone et pouvant comporter une double liaison ou un radical oxy ( - 0 - ). L'invention a également pour objet le procédé de préparation 15 des nouveaux (pipéridyl-4 oxy) alkanols et de leurs esters de formule (1), procédé caractérisé en ce que l'on réduit un acétal cyclique de la benzylpipéridone de formule : /E w0-™. 20 °6H5 * 0H2 " N\ X (0V.i (2) ■ CH ^R dans laquelle R et n ont la signification indiquée ci-dessus, par action d'hydrure double de lithium et d'aluminium et de chlorure 25 d'aluminium en milieu anhydre, suivie d'une hydrolyse, puis que l'on fait agir sur le produit de formule : R R / \ I I C6H5 - CH2 - ^ J-0 - CH - (CH2)n - CH - OH (3) 3° ainsi obtenu, soit de l'hydrogène gazeux en présence d'un cataly- -seur à base de palladium, et que l'on isole le produit de formule (1) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, ainsi obtenu, soit un chlorure d'acide de formule Cl - CO R^ dans laquelle R^ a 35 la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule : R R CgH5 - CH2 - / ^-0 - CH - (CH^ - CH - 0 - C0R1 (4) 71 17509 2 2137149 dans laquelle R, R^ et n ont la signification déjà indiquée, puis que l'on fait réagir le produit de formule (4) avec de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de palladium, et que l'on isole le produit de formule (1), dans laquelle A représente un ra-5 dical - CO R^, ainsi obtenu. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits intermédiaires nouveaux, les J_ (benzyl-1 pipéridyl-4) oxy_7 alkanols et leurs esters répondant à la formule : R R 10 CgH5 - CH2 - / ■ ^>-0 - CH - (CH2)n - CH - 0 - A (5) dans laquelle R, n et A" ont la signification déjà indiquée ci-dessus o Les (pipéridyl-4 oxy) alkanols et leurs esters, de formule 15 (1), sont des corps très utiles, notamment à titre d'amines secondaires, pour la préparation de nouvelles substances plus particulièrement destinées à la.thérapeutique humaine ou vétérinaire. Dans des conditions préférentielles, le procédé de préparation ci-dessus décrit est mis en oeuvre de la façon suivante : 20 a) On ajoute le produit de formule (2) au mélange d'hydrure double de lithium et d'aluminium et de chlorure d'aluminium, mis en suspension dans l'éther anhydre et on laisse en contact pendant 1 à 5 heures à une température comprise entre 15° C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Ensuite on hydrolyse avec pré-25 caution par addition d'eau le complexe formé, puis on alcalinise le milieu réactionnel à l'aide d'hydroxyde de sodium et on isole le composé de formule (3) par des moyens usuels tels qu'une extraction suivie d'une distillation. b) L'hydrogénation des produits de formule (3) ou (4) à l'aide 30 d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de palladium est de préférence effectuée en mettant en suspension ces produits dans l'éthanol absolu, puis en agitant cette suspension en atmosphère d'hydrogène en présence de palladium déposé sur charbon (teneur en palladium comprise entre 1 % et 10%). On opère avantageu- 35 sement à une pression d'hydrogène comprise entre la pression ordi- o naire et 10 kg/cm et à une température comprise entre 30° C et 70° C. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on sépare le catalyseur âe la phase organique par filtration et on 71 17509 3 2137149 isole le composé de formule (1) à partir de cette phase organique par des moyens usuels ; on peut par exemple éliminer l'éthanol et distiller. c) La réaction du composé de formule (3) avec le chlorure d'a-5 cide Cl - CO peut être, de préférence, réalisée comme suit : on dissout le composé de formule (3) et de la triéthylamine dans du benzène ; on ajoute goutte à goutte le chlorure d'acide Cl - CO R^ à cette solution, tout en maintenant le récipient dans un bain de glace. On laisse reposer la solution à la température ambiante de 10 24 à 48 heures, puis on élimine par essorage le précipité formé. On lave le filtrat benzénique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On fait évaporer la solution benzénique, puis on distille le résidu. On isole le composé de formule (4),ainsi obtenu,dans le distillât. 15 Les composés de formule (2) nécessaires à la mise en oeuvre de l'invention peuvent être, lorsqu'ils ne sont pas connus, préparés en faisant réagir un diol de formule : 20 HO - CH / (0H2)n (6) HO - CH ^ R dans laquelle R et n ont la signification indiquée, sur la benzyl-1 25 pipéridone-4 en présence d'acide chlorhydrique,selon des procédés connus en eux-mêmes. Les nouveaux produits répondant à la formule (1) ci-dessus présentent des propriétés très intéressantes car la fonction aminé secondaire de la pipéridine est susceptible de réagir avec des sub-30 stances diverses. C'est ainsi que l'on a pu mettre en réaction les produits de formule (1) avec des halogéno-alkyl-10-phénothiazines pour obtenir des dérivés d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phéno-thiazine, dérivés qui se sont révélés être d'utiles médicaments. Ces dérivés font l'objet d'une demande de brevet déposée en France 35 par la demanderesse ce même jour, sous le titre : "Nouveaux dérivés d'(alkoxy-4 pipéridino-alkyl)-10 phénothiazines et leurs sels, procédé de préparation et application à titre de médicaments". ' Par exemple, par action de la (chloro-3 propyl)-10 phé-nothiazine sur le (pipéridyl-4 oxy)-2 éthanol (décrit dans l'exem-40 pie 1 ci-après), en présence de triéthylamine, on a obtenu 71 17509 4 2137149 1' [f(hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino_/-3 propylj-10 phénothiazine que l'on a ensuite salifiée à l'aide d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate ainsi obtenu s'est révélé notamment doué de propriétés antihistaminiques remarquables puisque, par 5 exemple, il antagonise l'action de l'hi3tamine sur l'iléon isolé de cobaye (technique de Magnus) à la dose de 5 x 10""^® g/l. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de la présente invention,, EXEMPLE 1 - (Pipéridyl-4 oxy)-2 éthanol. 10 a) r (Benzyl-1 -pipéridyl-4) oxy 7-2 éthanol - Dans un ballon tricol de 2 1, on introduit 106,8 g (0,8 mole) de chlorure d1 aluminium puis en refroidissant énergiquement, 800 ml d'éther anhydre. Après avoir agité pendant heure, on a-joute une suspension de 7»6 g (0,2 mole) d'hydrure de lithium et 15 d'aluminium dans 200 ml d'éther anhydre. Après avoir agité pendant \ heure, on ajoute goutte à goutte une solution de 93,2 g (0,4 mole) de benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /~4,5_7 décane dans 400 ml d'éther anhydre. On agite encore pendant 2 heures à température ambiante après la fin de l'addition. On re-20 froidit énergiquement puis on ajoute très doucement 1 1 d'eau. On alcalinise le mélange avec 90 g d'hydroxyde de sodium en pastilles. ■ On décante 1'éther puis on extrait de nouveau la phase a-queuse à 1*éther. On sèche les phases éthérées réunies, on évapore 1'éther et on distille le résidu. On obtient 63 g (67 %) de /"(ben-25 zyl-1 pipéridyl-4) oxy_7-2 éthanol sous forme d'une huile claire. on Eb0,1 = 140° ° 5 nD 1»633 Analyse : NOg N Calculé io i 6,0 30 Trouvé fo : 5,9 b) (Pipéridyl-4 oxy)-2 éthanol - On dissout 48 g (0,204 mole) de /~(benzyl-1 pipéridyl-4) oxy_7-2 éthanol dans 500 ml d'éthanol absolu. On fait agir de l'hydrogène à 50° C en présence de 5 g de palladium sur charbon à 5 ^ 35 jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore l'éthanol et on distille le résidu. On obtient 22 g (74 %) de (pipéri-dyl-4 oxy)-2 éthanol sous forme d'une huile incolore qui cristallise au refroidissement. 71 17509 5 2137149 On laisse recristalliser le produit dans le cyclohexane. F K = 72° C Analyse : N02 5 C H N Calculé io z 57,9 10,4 9,7 Trouvé % : 57,5 10,5 9,8 c) le benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /"~4,5_7 décane peut être obtenu comme suit : 10 Dans un ballon tricol de 2 1 équipé d'une entrée de gaz et d'un séparateur de type Dean & Stark, on mélange 68,3 g (1,1 mole) d'éthylèneglycol et 1 1 de benzène anhydre. On chauffe à l'ébullition pour éliminer l'eau éventuellement présente puis on ajoute 189 g (1 mole) de benzyl-1 pipéridone-15 4. On poursuit le chauffage à l'ébullition, tout en faisant passer dans la.solution un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec, jusqu'à ce qu'on ait recueilli 18 ml (1 mole) d'eau (ce qui demande environ 6 h). Après refroidissement, on essore le précipité obtenu, on le 20 lave avec du benzène et on le laisse recristalliser dans l1éthanol absolu. On obtient 213 g (79 %) de chlorhydrate de benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /~4,5J décane sous forme de cristaux blancs. F K e 262 0 C On met le produit précédent en suspension dans 1 1 d'éther 25 anhydre puis on fait passer pendant 4 h un courant d'ammoniac. On sépare par filtration le solide restant et on évapore 1'éther. On obtient 178 g (76 % calculé à partir de la benzyl-1 pLpéridone-4) de benzyl-8 dioxa-1 ,4 aza-8 spiro J_ 4,5J décane sous forme d'une huile ambrée claire qui cristallise en glacière (F N Calculé % ; 6,0 Trouvé % : 6,0 "EXEMPLE 2 s (Pipéridyl-4 oxv)-3 propanol. • 35 a) f~(Benzvl—1 pipéridyl-4) oxv 7-3 propanol - En opérant comme dans l'exemple 1 a) mais er. utilisant 98,8 g (0,4 mole) de benzyl-9 dioxa-1,5 aza-9 spiro j_ 5,5_7 undé-cane, on obtient 48 g (48 %) de /"(benzyl-1 pipéridyl-4) osy_7-3 propanol sous forme d'une huile claire. 71 17509 6 2137149 Eb0yt » 160® C, ngu«tr55t Analyse : H,^ îTOg. lî Calculé io : 5,6 5 Trouvé % : 5,7 b) (Pipérid.vl-4 oxy)-3 propanol - En opérant comme dans l'exemple 1 b) mais en utilisant 47,5g (0,19 mole) de /" (benzyl-1 pipéridyl-4) oxy_7-3 propanol, on obtient 22,2 g (73 $) de (pipéridyl-4 oxy)-3 propanol sous forme d'u-10 ne huile incolore» Eb0,oi - H2- C, nj° - 1,488 Analyse : Cg N02 C H N Calculé f 0 : 60,3 10,8 8,8 15 Trouvé $ » : 60,4 10,7 9,0 c) le benzyl-9 dioxa-1,5 aza-9 spiro /~5,5_7 undécane peut être obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 c) mais en utilisant 83,6 g (1,1 mole) de propanediol-1 ,3 : on obtient 180 g (73 % calculé à partir de la benzyl-1 pipéridone-4) de benzyl-9 dioxa-1,5 aza-9 20 spiro /~5,5_7 undécane sous forme d'une huile ambrée claire qui cristallise en glacière (F Analyse : 0^ H^ N02 N Calculé % : 5,7 25 Trouvé fo : 5,6 EXEMPLE 3 - (Pipéridvl-4 oxy)-2 diméthvl-1.2 éthanol. a) f~(Benzyl-1 pipéridyl-4) oxy 7-2 diméthyl-1,2 éthanol -En opérant comme dans l'exemple 1 a) mais en utilisant 130,6-g (0,5 mole) de benzyl-8 dioxa-1,4 diméthyl-2,3 aza-8 spiro 30 / 4,5_7 décane, on obtient 83,3 g (63 %) de /""(benzyl-1 pipéridyl-4) oxy_7-2 diméthyl-1,2 éthanol sous forme d'une huile claire. Eb0,oi = 150° - 155° C, n^° = 1,521 Analyse : C g N02 N 35 Calculé fc : 5,3 Trouvé i» 1 5,5 b) (Pipéridyl-4 oxy)-2 diméthyl-1 .2 éthanol - Sri opérant comme dans l'exemple 1 b ). mais, en utilisant 83,3 g 71 17509 7 2137149 (0,315 mole) de /"(benzyl-1 pipéridyl-4) oxy_7-2 diméthyl-1,2 éthanol, on obtient après recristallisation dans le cyclohexane 37,5 g (75 #) de (pipéridyl-4 oxy)-2 diméthyl-1,2 éthanol sous forme de cristaux blancs. 5 F E «= 88° C Analyse : Cg g NOg C H N Calculé % : 62,4 11,1 8,1 Trouvé # î 62,2 10,9 8,0 10 c) le benzyl-8 dioxa-1 ,4 diméthyl-2,3 aza-8 spiro / 4,5_7 décane peut être obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 c) mais en utilisant 99,1 g (1,1 mole) de butylèneglycol : on obtient 200 g (77 % calculé à partir de la benzyl-1 pipéridone-4) de benzyl-8 dioxa-1 ,4 diméthyl-2,3 aza-8 spiro / 4,5J décane sous forme d'une 15 huile ambrée claire. Analyse : C^g H2^ U02 ÏF Calculé % : 5,4 Trouvé $ : 5,6 20 EXEMPLE 4 - (Pipéridyl-4 oxv)-4 butanol. a) /~(Benzyl-1 pipéridyl-4) oxy 7-4 butanol - En opérant comme dans l'exemple 1 a), mais en utilisant 110 g (0,421 mole) de benzyl-10 dioxa-1,6 aza-10 spiro /"5,6_7 do-décane, on obtient 71,5 g (65 7°) de /"(benzyl-1 pipéridyl-4) oxy_7-25 4 butanol sous forme d'une huile claire. ïb0>05 - 165= 0 Analyse : C^ H2^ N02 N Calculé 56 : 5,3 30 Trouvé $ : 5,6 b) (Pipéridvl-4 oxy)-4 butanol - En opérant comme dans l'exemple 1 b) mais en utilisant 82,9 g (0,314 mole) de /"(benzyl-1 pipéridyl-4) oxy_/-4 butanol, on obtient 34,1 g (61 %) de (pipériûyl-4 oxy)-4 butanol sous forme 35 d'une huile incolore. EbQ 05 » 120° C, n^2 « 1,486 Analyse : Cg g N02 C H N Calculé : 62,4 11,1 8,1 40 Trouvé % î 61,9 11 ,2 8,0 « 71 17509 8 2137149 c) le benzyl-10 dioxa-1,6 aza-10 spiro J_ 5,6J dodécane peut être obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 c) mais en utilisant 57,6 g (0,64 mole) de butanediol-1,4 : on obtient 139,6 g (92 % à partir de la benzyl-1 pipéridone-4) de benzyl-10 dioxa-1,6 aza-10 5 spiro /~5»6_7 dodécane sous forme d'une huile ambrée claire qui cristallise en glacière» Point de fusion instantané : 52° C Analyse : ^2 N 10 Calculé io % 5,4 Trouvé ; 5,2 EXEMPLE 5 - Acétate de (pipérid.vl-4 oxy)-2 éthyle. a) Acétate de /""(benzyl-1 pipéridyl-4) oxy 7-2 éthyle - A une solution de 47 g (0,2 mole) de j_ (benzyl-1 pipéridyl-15 4) oxy_7-2 éthanol, préparée selon l'exemple 1 a), et de 20,2 g (0,2 mole) de triéthylamine dans 300 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à 20*0 à l'aide d'un bain de glace extérieur, 15,6 g (0,2 mole) de chlorure d'acétyle. On laisse au repos à la température ambiante pendant 48 h puis on essore le préci-20 pité formé. On lave le filtrat benzénique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. Après séchage et éva-poration de la solution benzénique, on distille le résidu et on obtient 36,5 g (66 fc) d'acétate de l_ (benzyl-1 pipéridyl-4) oxy_/-2 éthyle sous forme d'une huile claire. 25 Eb0>1 = 160° - 170° C ; n20 = 1,512 Analyse : C^g HNOj C H N Calculé % ï 69,3 8,4 5,1 Trouvé io : 68,7 8,4 4,9 30 b) Acétate de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthyle - On dissout 36,4 g (0,131 mole) d'acétate de J_ (benzyl-1 pipéridyl-4) oxy_7-2 éthyle dans 200 ml d'éthanol absolu. On fait agir de l'hydrogène à 50° C en présence de 3,5 g de palladium sur charbon à 5 i» jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit 35 absorbée. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore 1'éthanol et on distille le résidu. On obtient 18,2 g (74 %) d'acétate de (pipéridyl-4 oxy)-2 éthyle, sous forme d'une huile claire. Eb0fi = 102° C ; n20 » 1,4665 71 17509 9 2137149 Analyse : Cg NO^ C H N Calculé # : 57,7 9,2 7,5 Trouvé : 57,5 9,2 7,5 5 EXEMPLE 6 - OntaTmate de (pipérid.vl-4 oxy)-2 éthyle. A une solution de 47 g (0,2 mole) de [_ ("benzyl-1 pipéridyl-4) oxy_J7-2 éthanol, préparée selon l'exemple 1 a), et de 20,2 g (0,2 mole) de triéthylamine dans 300 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant à 20°Cà l'aide d'un bain de glace 10 extérieur, 32,4 g (0,2 mole) de chlorure d'octanoyle. On laisse au repos à température ambiante pendant 24 h puis on essore le précipité formé.. On lave le filtrat benzénique recueilli avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. Après séchage et évaporation de la solution benzénique, on dissout le rési-15 du obtenu dans 300 al d*éthanol absolu. On fait agir de l'hydrogène à 50° C en présence de 4,5 g de palladium sur charbon à 5 % jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore l1éthanol et on distille le résidu. On obtient 35*5 g (64 $>) d'octanoate de (pipéridyl-4 20 oxy)-2 éthyle sous forme d'une huile claire. ^EbQj1 - 150° - 156° C ; n^0 « 1,464 Analyse : Hgg NO^ C H S Calculé % : 66,4 10,8 5,2 25 Trouvé % : 66 ,0 10,7 5,3 71 17509 10 2137149 EEVïMDICAÎIOirS 1. (Pipéridyl-4 oxy) alkanols et leurs esters, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale î R R / \ I I 5 HN ^>-0 - CH - (CH2)n - CH - 0 - A (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl renfermant au plus 4 atomes de carbone, n peut prendre les râleurs 0, 1 ou 2, et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un radi-10 cal - C0 R.j dans lequel R^ représente un radical polyméthoxyphényl ou un radical alkyl renfermant au plus 18 atomes de carbone et pouvant comporter une double liaison ou un radical oxy ( - 0 - ). 2. Procédé de préparation des (pipéridyl-4 oxy) alkanols et de leurs esters, tels que définis dans la revendication 1, caractérisé 15 en ce que l'on réduit un acétal cyclique de la benzylpipéridone de formule : /R X0 CH X „ eu 0 CH ^"R dans laquelle R et n ont la signification déjà indiquée dans la revendication 1, par action d'hydrure double de lithium et d'aluminium et de chlorure d'aluminium en milieu anhydre, suivie d'une 25 hydrolyse, puis que l'on fait agir le produit de formule : R r CgH5 - CH2 - N^ ^-0 - CH - (CH2)n - CH - 0H (3) 30 ainsi obtenu, soit avec de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de palladium pour obtenir -un produit de formule (1) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, soit avec un chlorure d'acide de formule Cl - C0 R^ dans laquelle R^ a la signification déjà indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de 35 formule : R R / \ | I CgH5 - CH2 - N^ ^-0 - CH - (CH2)n - CH - 0 - C0R1 (4) 71 17509 n 2137149 dans laquelle R, R^ et n ont la signification déjà indiquée, et qu'enfin on fait agir le dit produit de formule (4) avec de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de palladium pour obtenir un produit de formule (1) dans laquelle A représente un ra-5 dical - CO R.j. 3. A titre de produits intermédiaires nouveaux, les £~{benzyl-1 pipéridyl-4) oxyJ alkanols et leurs esters répondant à la formule: R R 10 CgH5 - CH2 - - CH - (CH2)n - CH - 0 - A (5) dans laquelle R, n et A ont la signification indiquée à la revendication 1.