FR 2135339 A1 19721215 FR 7216200 A 19720505 72 16200 1 2135339 La présente invention concerne la nouvelle série d'esters de pénicillines, leurs sels et leur procédé de préparation. Les nouveaux esters de pénicillines selon l'invention répondent à la formule générale R. 10 15 20 25 30 35 V CH=N Y 0*C H I c' VH3 CH CH R.CONH S v CH 0 1 0=C N ch3 f2 0 CH», / 0 dans laquelle R^ et R2 représentent chacun un radical alkyle*en C^-Cg, un radical cycloalkyle ou (cycloalkyl en C^-C^p-alkyle, ou bien R^ et R£ pris ensemble avec l'atome d'azote représentent un noyau hétérocyclique ayant 4 à 8 atomes de carbone. En particulier, R^ et Rg peuvent être identiques ou différents et représentent, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec.butyle, tertiobutyle, l'un des radicaux ;h?xyl^ isomères j un radical cyiopentyle, cyclohexyle, adamantyle'j bicyclo{2.2.2) octyle , cyclopenténjrle ou cyclohexényle, eyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclopentényléthyle, cyclohexénylméthyle, etc. , ou bien R1 et ^2 Pr^s ensM',''e avec l'atome d'azote représentent des radicaux hétérocycliques ayant 4 à 8 atomes de carbone et contenant éventuellement d'autres hétéroatomes, tels que S, 0 ou N, formant un noyau plus ou moins hydrogéné tel que papéridino, morpholino, hexahydro-lH azépino ou hexahydro (2H)-azocino. , Les radicaux R-^ et R^ peuvent en outre être substitués par des atomes d'halogène, un groupe alkyle, hydroxy, alkoxy, alkylthio, ou acyle, un groupe carboxyç carbalkoxy, carbamyle, carb&mido, cyano ou sulfonyle, ou un groupe amino ou amino substitué. représente un des radicaux connus dans les pénicillines naturelles, biosynthétiques et semi-synthétiques. Ces radicaux comprennent, par exemple, les suivants : benzyle, phénoxyméthyle, diméthoxy-2,6 phényle, a-azidobenzyle, oc-aminobenzyle, a-carboxybenzyle, oc-phénoxyéthyle, a-phénoxypropyle, 72 16200 2 2135339 phényl-3 méthyl-5 isoxazolyle-4, chloro-2 phényl-3 méthyl-5 isoxazolyle-4, dichloro-2,6 phényl-3 méthyl-5 isoxazolyle-4, chloro-2 fluoro-6 phényl-3 méthyl-5 isoxazolyle-4, éthoxy-2 naphty]e-l,(thiényl-2 ou -3) méthyle et a-^guanyl-3) u£éido-l7benzyle. 5 Les sels des nouveaux composés sont les sels d'acides inorganiques et organiques pharmaceutlquement acceptables, tels que les acides chlarhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, citrique, fumarique, maléique, p-(N,N-dipropylsulfamiyl) benzoîque, et les analogues. Lorsque R^, R2 ou R^ contient des atomes asymétriques, les^composés 10 de l'invention existent sous différentes formes diastérérolsomères, et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention, La forme sous laquelle les composés sont obtenus dépend de 1'énantiomère des produits de départ et du procédé utilisé pour la préparation des composés. Les mélanges de diastéréoisomères peuvent Être séparés par cristallisation fractionnée 15 ou par d'autres procédés connus. Contrairement aux acides amidinopénicillaniques et à certaines pénicillines libres, les composés de l'invention sont efficacement absorbés dans le tube gastro-intestinal et, après l'absorption, ils sont rapidement transformés en pénicillines libres et acides amidinopénicillaniques 20 correspondants, soit spontanément, soit sous l'influence des enzymes présents dans l'organisme. Par administration orale, les nouveaux esters de l'invention donnent des concentrations élevées des pénicillines libres et acides amidinopénicilla-niques correspondants dans le sang et dans les tissus, en raison de l'absorption 25 efficace combinée avec une hydrolyse rapide dans l'organisme,de sorte que l'on peut combattre une infection à large spectre du fait que les amidino-pénicûLines possèdent un effet antibactérien puissant,en particulier contre les bactéries gram négatives, La demanderesse a également découvert que, par les concentrations 30 élevées simultanées de ces deux types d'antibiotiques, on obtient un effet synergique (par exemple, par administration du composé de formule I dans lequel représente un radical hexaméthylèneimine et est un radical benzyle). Les composés de formule I sont bien tolérés et on les administre 35 dans la pratique, soit tels quels,soit, de préférence, sous forme de l'un de leurs sels en mélange avec des supports et/ôù des agents auxiliaires et sous n'importe quelle forme pharmaceutique de présentation appropriée pour 72 16200 3 2135339 l'utilisation orale, telle que tablettes, pilules ou dragées, ou bien on peut en remplir des récipients médicaux, tels que les capsules ou, pour les suspensions, des fléco. ns . On peut utiliser, pourpréparer la composition, des supports pharmaceutiques solides ou liquides organiques ou inorganiques 5 appropriés pour l'administration orale. Les supports appropriés comprennent la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, la gomme, les polyalkylèneglycols et d'autres supports connus pour les médicaments. Le sel préféré des esters est le chlorhydrate, mais on peut utiliser comme mentionné ci-dessus des 10 sels d'autres acides organiques ou inorganiques. En outre, les compositions peuvent contenir d'autres constituants pharmaceutiquement actifs qui peuvent être avantageusement administrés conjointement avec l'ester dans le traitement de maladies infectieuses. On peut préparer les composés de l'invention par divers procédés. 15 Dans le premier procédé, on fait réagir un sel de pénicilline de formule générale 20 GH3 II 0=C N CH "COOX dans laquelle est tel que défini ci-dessus et X représente un cation tel que potassium, sodium, ammonium ou trialkylammonium, avec un composé 25 de formule générale YCH2C1 III dans laquelle Y représente un atome de brome ou d'iode ou un groupe alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple diméthylformamide ou acétone, à température ambiante 30 ou légèrement élevée, pour obtenir "un composé de formule générale R -CONH ? ? ^-GHt •CH3 IV 0=C N CH 35 **C00CH2C1 dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus. 72 16200 4 2135339 10 15 On fait ensuite réagir le composé de formule IV avec un sel d'un composé de formule générale Rl ^ H H S- H N-CH=N o=c H I I à- CH„ ■CH CH.. *C00X dans laquelle R^, R2 et X sont tels que définis ci-dessus, à température ambiante ou légèrement élevée, et on obtient un composé de formule I. Les composés de formule V sont décrits dans la demande de brevet français n° 70/40428 déposée par la demanderesse. Dans un second procédé, on fait réagir un composé de formule V avec un composé de formule III dans les conditions analogues à celles décrites pour la réaction entre II et III pour obtenir un nouveau composé de formule générale 20 25 30 35 N-CH=N V 0=C „^H3 \CH„ I CH.. VI "C00CH2C1 dans laquelle et R2 sont tels que définis ci-dessus. Ces composés intermédiaires sont des composés nouveaux intéressants dans la préparation des composés de l'invention et font également partie de l'invention. La réaction entre un composé de formule II et un composé de formule VI, dans des conditions analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction entre les composés IV et V, donne un composé de formule I. Dans un troisième procédé, on fait réagir un composé de formule générale VNHx 0=C f 6- ,CH„ N, CH CH C00X VII dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur tel que trityle, carbobenzoxy ou analogues, avec un composé de formule IV pour obtenir un composé de formule générale 72 16200 5 2135339 10 15 20 25 30 35 r4nh> o=c R_C0NH 0=C VIII CH3 ?H2 dans laquelle R^ et sont tels que définis ci-dessus. Les conditions réactionnelles sont semblables à celles décrites pour la réaction entre les composés de formule IV et V. Les composés de formule VIII sont décrits dans la demande de brevet français n° 71/10360 déposée par la demanderesse. Dans le cas où R^ représente.un atome d'hydrogène, on peut utiliser directement les intermédiaires de formule VIII dans l'étape suivante, et si R^ représente un groupement protecteur,celui-ci est d'abord éliminé, par exemple, par hydrogénation ou hydrolyse. Dans l'étape suivante, on fait réagir les composés de formule VIII (R^=H) avec un dérivé réactif d'un amide ou thioamide de formule générale Rl\ IX N-CH=R_ dans laquelle R-^ et R^ sont tels que définis ci-dessus et R^ représente un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir les composés de formule I. Les composés de départ de formule IX sont connus ou on peut les préparer par des procédés connus dans les ouvrages généralement utilisés. On peut transformer les amides de formule IX par des procédés connus en dérivés réactifs, tels qu'halogénures d'amide, complexes amide-sulfate de dialkyle ou acétals d'amides. Les halogénures d'amide utilisés sont de préférence lîs chlorures ou bromures, et on peut les préparer en traitant les amides par des agents halogénants. On préfère utiliser des agents halogénants qui forment dans la réaction des sous-prcduits gazeux, tels que phosgène, halogénures d'oxalyle, ou halogénures de thionyle, mais on peut également 72 16200 6 2135339 utiliser d'autres agents halogénants. On peut effectuer la réaction dans des solvants organiques anhydres inertes, par exemple éther ou toluène, dans lesquels l'halogénure d'amide est dans la plupart des cas insoluble et d'où on peut l'i^pler par filtration lorsque la réaction est terminée. Les halogénures d'amide sont hygroscopiques et assez instables, et on les utilise donc de préférence dans l'étape suivante sans purification. On peut préparer les complexes amide-sulfate de dialkyle en traitant les amides par un sulfate de dialkyle, de préférence sulfate de diméthyle, dans des conditions bien connues. En traitant les complexes amide-sulfate de dialkyle par des alcoolates inférieurs de sodium, tels que méthylate de sodium, il se forme des acétals d'amides de formule générale' dans laquelle R-^ et R2 sont tels que définis ci-dessus et Rg représente un groupe alkyle inférieur, que l'on peut également utiliser dans l'étape suivante. Lorsqu'on utilise comme produits de départ des thioamides, on peut former un dériv é -réactif sous forme de complexe thioamide-halogénure d'alkyle par traitement avec des halogénures d'alkyle, par exemple un iodure d'alkyle inférieur. Cette réaction est bien connue dais la littérature chimique. Les conditions réactionnelles pour la réaction entre le dérivé d'amide et le composé de formule VIII dépendent des constituants de réaction utilisés dans le procédé. Lorsqu'on utilise des acétals d'amide dans la réaction avec les composés de formule VIII, la température de réaction dépend des constituants de réaction. La réaction s'effectua dans des solvants organiques inertes, par exemple 1'éther. Lorsqu'on utilise des halogénures d'amide, des complexes amide-sulfate de dialkyle ou thioamide-halogénure d'alkyle, on peut également effectuer la réaction dans des solvants organiques inertes anhydres et exempts de traces d'alcools, de préférence le chloroforme, dans lesquels les constituants de réaction sont solubles, mais on peut aussi bien utiliser des solvants dans lesquels les produits de départ sont insolubles, par exemple"Véther. On effectue la réaction en refroidissant et en présence d'au moins un équivalent d'une base tertiaire, par exemple triméthylamine, triéthylamine, N,N-diisopropyléthylamine ou N-méthyImorpholine. Dans le cas où l'on utilise IXa R, 2 f 72 16200 7 2135339 10 15 20 25 30 35 un équivalent de 1'aminé tertiaire, on obtiait le produit de réaction sous forme de sel lorsqu'on utilise l'halogénure d'amide et sous forme d'esters libres de formule I lorsqu'on utilise les complexes amide-sulfate de dialkyle et thioamide-halogénure d'alkyle. Les temps de réaction dépendent des réactifs, de,la température et des solvants utilisés dans le procédé. Selon un autre mode de de mise en oeuvre, on fait réagir un composé de formule VI ci-dessus avec un composé de formule VII ci-dessus dans les mêmes conditions que décrites ci-dfffesus pour la réaction entre les composés de formule IV et VII, pour obtenir un composé de formule générale R. \ N-CH=N F 'CH (y"" ^c^ ~3 ^CH R.HN ? 4 0=C I C 1 N S CH "~^C=0 rcH3 1 L f*2 X ^0 C=0 dans laquelle Rp R2 et R^ sont tels que définis ci-dessus. Dans le cas où est différent de l'hydrogène, ce groupement protecteur dot être éliminé et ensuite le produit de réaction de formule X (R^=H) est acylé avec un dérivé réactif d'un acide R^-COOH dans lequel R^ est tel que défini ci-dessus, pour obtenir les composés de l'invention. Ce procédé d'acylation est bien connu d'après la préparation d'autres pénicillines semi-synthétiques. Les exemples suivants illustrent 1'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Benzvlpénicillanate d'(hexahvdro-lH azépinométhvlèneamino)-6 pénicillanoyloxv-méthyle. A une suspension de 3,5 g d'hexahydro-lH azépinométhylèneamino)-6 pénicillanate de sodium dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 3,8 g de benzylpénicillanate de chlorométhyle. Après agitation à la température ambiante pendant 65 h, on dilue le mélange par 200 ml d'acétate d'éthyle 72 16200 8 2135339 et on lave par trois fois 25 ml d'eau. On extrait la phase organique par l'acide chlorhydrique dilué à pH 2,5. On sépare la phase aqueuse et on alcalinise par addition de bicarbonate de sodium. Il se sépare une huile que l'on reprend dans l'acétate d'éthyle et on sèche la solution et on 5 l'évaporé à siccité sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme d'une poudre amorphe. Le sepctre de KM tCDCl^ , avec le TMS comme étalon interne), présente des pics à 8 = 1,47 (s), 1,65 (s), 1,58 (m), 3,37 (m), 3,63 (s), 4,38 (s), 4,40 (s), 5,08 (dd), 5S4 - 5,8 (m), 5,87 (s), 6,20 (d), 7,32 (s) et 7,59 (d) 10 ppm. Le spectre IR (CHC1 ) présente de fortes bandes à 1773, 1673 et 1630 cm"1. f J On prépare les produits de départ utilisés dans l'exemple ci-dessus de la manière suivante : Acide (hexahydro lH-azépinométhylèneamino)-6 pénicillahique dihydraté. A. Hexaméthvlèneiminoformaldéhyde-diméthylacéta1 15 On le prépare à partir du complexe N-formylhexaméthylèneimine- sulfate de diméthyle par réaction avec le méthylate de sodium selon le procédé de Bredereck et coll. (Chem. Ber. 101, 41 (1968)). E. 83-84°C/12 mmHg. B. Acide (hexahydro lH-azépinométhylèneamino)-6 pénicillanique dihydraté. 20 On ajoute lentement une solution de 4,1 g de l'acétal d'amide ci-dessus dans 100 ml d'éther à une solution de 6,8 g d'amino-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans 100 ml d'éther à -30°C en agitant. La température s'élève à 0°C en une demi-heure. On ajoute 300 ml d'eau. On continue à agiter pendant 10 mn, puis on sépare la phase aqueuse, on extrait par 25 1'éther et on lyophilise. On recristallise le produit solide dans un mélange méthanol-acétone. F. 135-142°C, décomposition. (Hexahydro lH-azépinométhylèneamiro)-6 pénicillanate de sodium. A une solution de 13,3 g d'acide (hexahydro lH-azépinométhylèneamino)-6 pénicillanique dihydraté dans 120 ml de diméthylformamide, on ajoute 3,7 g 30 de carbonate de sodium. Après agitation à la température ambiante pendant 10 mn, le produit désiré cristallise. On sépare les cristaux par filtration et on les traite par 110 ml d'éthanol absolu. On sépare par filtration la matière inorganique et on ajoute au filtrat 110 ml d'éther, ce qui fait cristalliser le sel de sodium désiré. On sépare les cristaux par filtration 35 et on les utilise dans l'étape suivante sans autre purification. Benzylpéncillanate de chlorométhyle. A une suspension de 44 g de benzylpénicillanate de triméthylammonium dans 400 ml de diméthylformamide, on ajoute 40 ml de chloroiodométhane. 72 16200 9 2135339 Après agitation pendant une nuit, on dilue le mélange avec 1200 ml d'acétate d'éthyle et on extrait, par deux fois 400 ml d'eau, 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 2 % et, enfin, deux fois 200 ml d'eau. On sèche la phase organique et on l'évaporé sous vide pour obtenir le benzylpénicillanate de chlorométhyle sous forme d'une huile visqueuse foncée que l'on peut utiliser dans l'étape suivante sans nouvelle purification.' On purifie un échantillon de l'ester brut par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (élution par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 7:3) et on recristallise le benzylpénicillanate de chlorométhyle pur ainsi obtenu dans un mélange éther^-éther de pétrole pour obtenir des - «20 cristaux incolores, F. 92-93°C. /K_/p = + 179,8° (c = 1, CHCl^). Le spectre IR (dans le KBr) présente de fortes bandes à 1785, 1770, 1655, 1547, 1303, 1139, 1118 et 712 cm"1. Le spectre RMN (dans CDClg) avec le TMS comme étalon interne présente des signaux à 6 = 1,51 (s), 3,64 (s)> 4,41 (s), 553 (d, J=5), 5,68 (dd, J=5, J=9), 5,69 (d, J = 6), 5,85 (d, J=6), 6,2 (d, J=8-9)s et 7,35 (s) ppra. EXEMPLE 2 Chlorhydrate d'(hexahydro 1.H-azépinotnéthvlèneamino)-6 pénicillanovloxyméthyle. On extrait une solution de benzylpénicillanate d'(hexahydro 1H-azépinométhylèneamino)-6 pénicillanoyloxyméthyle dans 1'acétate d'éthyle par l'acide chlorhydrique dilué (pH = 2,5). On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise pouf obtenir le composé désiré sous forme d'une poudre amorphe incolore, EXEMPLE 3 Phénoxvméthylpénicillanate d'(hexahydro lH-azépinométhvlèneamlno)-6 pénicillanovloxyméthyle On obtient ce composé comme décrit à l'exemple 1 en utilisant le phénoxyméthylpénicillanate de chlorométhyle au lieu du benzylpénicillanate. de chlorométhyle. Le spectre de RMN ^dans CDCl^, avec le TMS comme étalon interne), présente des pics à 6 = 1,51 (s), 1,53 (s), 1,60 (s), 1,67 (s), 1,6 (m), 3,38 (m), 4,41 (s), 4,50 (s), 4,58 (s), 5,11 (dd), 5,3-5,8 (m), 5,90 (s), 6,8-7,6 (m) et 7,65 (d) ppm. Les spectre IR (dans CHCl^) présente de fortes bandes à 1768, 1685 et 1625 cm'1. Préparation du produit de départ : Phénoxvméthylpénicillanate de chlorométhyle A une solution de 70 g de phénoxyméthylpénicilline et 29,4 ml de triéthylamine dans 250 ml de diméthylformamide, on ajoute 80 ml de chloro- 72 16200 10 2135339 iodométhane, et on agite le mélange pendant 3 h 30 à la température ambiante. On dilue ensuite le mélange par 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'éther, on filtre et on lave le filtrat par trois fois 250 ml d'eau, 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux 0,5 M et deux fois 100 ml d'eau. 5 On sèche la phase organique et on l'évaporé sous vide pour obtenir l'ester brut sous forme d'une gonS^ brunâtre que l'on peut utiliser dans l'étape suivante sans nouvelle purification. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de phénoxvméthylpénicillanate d'(hexahydro lH-azépinométhvlène-10 amino)-6 pénicillanoyloxyméthyle On extrait une solution d'(hexahydro lH-azépinométhylèneamino)-6 pénicillanoyloxyméthyle dans l'acétate d'éthyle par l'acide chlorhydrique dilué (pH 2,5). On lyophilise la phase aqueuse pour obtenir le composé désiré sous forme de poudre amorphe. 15 EXEMPLE 5 (Hexahydro lH-azépinométhvlèneamino)-6 pénicillanate de chlorométhyle k une suspension de 0,5 g d'(hexahydro lH-azépincméthylèneamino)-6 pénicillanate de sodium dans 5 ml de diméthyl/formamide, on ajoute 1 ml de chloroiodométhane. Après agitation à la température ambiante pendant 3 h 30, 20 on dilue le mélange par 25 ml d'acétate d'éthyle et on lave jpar trois fois 5 ml d'eau. On extrait la phase organique par l'acide chlorhydrique dilué (pH*^"2,5). On sépare la {hase aqueuse et on l'alcalinise par addition de bicarbonate de sodium. Il se sépare une huile que l'on reprend dans l'acétate 25 d'éthyle et on sèche la solution et on l'évaporé à siccité sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme d'une huile jaune. Le spectre RMN (dans CDCl^, avec le TMS comme étalon interne), présente des pics à S * 1,55 (s), 1,68 (s), 1,62 (m), 3,45 (m), 4,42 (s), 5,20 (dd), 5,52 (d), 5,70 (d), 5,87 (d) et 7,66 (d) ppm. 30 EXEMPLE 6 Benzylpénicillanate d'(hexahvdro lH-azéplnométhylèneamino)-6 pénicillanoyloxyméthyle On agite une solution de 0,1 g d'(hexahydro lH-azépinométhylèneaminci)- 6 pénicillanate de chlorométhyle dans 2 ml de diméthylformamide à la 35 température ambiante avec-0,1 g de benzylpénicillanate de potassium pendant 65 h. On dilue le mélange avec 8 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec trois fois'2 tnl d'eau. On sèche la phase organique et on l'évaporé à siccité sous i 72 16200 11 2135339 vide pour obtenir une poudre amorphe. Par chromatographie en couche mince sur gel de silice (HF254) fabriqué par la société Merck, dans les systèmes solvants suivants, le produit présente les valeurs de R^ suivantes : I n-butanol-acide acétique-eau (4:1:1) = 0,45 5 II 11-butanol-acide acétique-eau (4:1:5), (couche supérieure) Rf = 0,42 III acétate de n-butyle-n-butanol-acide acétique-eau- solution tampon au phosphate 1/15M (pH 5,8) (80:15:40:5:24) Rf = 0,27 Ces valeurs de R£ sont identiques à celles d'un échantillon authentique. EXEMPLE 7 A. Benzylpénicillanate d'amino-6 pénicillanoyloxyméthyle A une suspension de 1,2 g d'amino-6 pénicillanate de potassium dans 20 ml dé diméthylformamide, on ajoute ls8 g de benzylpénicillanate de chlorométhyle. Après agitation à la température ambiante pendant 48 h, on dilue le mélange avec 80 ml d'acétate d'éthyle et on la lave avec trois fois 10 ml d'eau. On extrait la phase organique par l'acide chlorhydrique dilué, (pH 2,5). On alcalinise la phase aqueuse par addition de bicarboidze 2q de sodium. Il se sépare une huile que l'on reprend dans l'acétate d'éthyle. On sèche la solution et on l'évaporé à siccité sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme d'une poudre amorphe. Le, spectre de RMN (dans CDCl^, avec le TMS comme étalon interne) présente des pics à S = 1,45 (s), 1,50 (s), 1,63 (s), 2,25 (bs), 3,63 (s), 25 4,42 (s), 4,58 (d), 5,4 - 5,8 (m), 5,87 (s) et 7,33 (s) ppm. B. Benzylpénicillanate d'(hexahydro lH-azépinométhvlèneamino>-6 pénicillanoyloxyméthyle A 1,3 g de formylhexaméthylèneimine.dans 25 ml d'éther anhydre à 0,5°C, on ajoute lentement 0,85 ml de chlorure d'oxyalyle dans 5 ml 30 d'éther anhydre en agitant. On agite le mélange pendant 2 h 30 à 0-5°C. On sépare par filtration le chlorure d'amide formé et on le lave à 1'éther anhydre. On le conserve dans un exsiccateur. On ajoute lentement 180 mg du chlorure d'amide brut dans 3 ml de chloroforme anhydre à une solution de 560 mg de benzylpénicillanate d'amino-6 35 pénicillanoyloxyméthyle et 0,28 ml de triéthylamine dans 3 ml de chloroforme anhydre à -40°C en agitant. On agite la solution jaune pendant une demi-heure à -20°C et la température s'élève à 0°C en 15 mn. On sépare le solvant 72 16200 12 2135339 sous vide et on triture le résidu avec 5 ml d'acétone. Après filtration et évaporation sous vide, on reprend le résidu huileux dans 25 ml d'éther et on extrait par 125 ml d'acide chlorhydrique dilué (pHrv2,5). On filtre la phase aqueuse et on alcalinise (pH~^7s5). On sépare par filtration 5 le solide formé et on le lave à l'eau. Par chromatographie en couche mince dans les systèmes solvants décrits à l'exemple 6, le produit présente des valeurs de identiques à celles d'un échantillon authentique. EXEMPLE 8 10 En suivant le procédé décrit à l'exemple 1 et en remplaçant le benzylpénicillanate de chlorométhyle par les esters de chlorométhyle de la /tchloro-2 fluoro-6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-4/pénicilline et la D(-) a-azidobenzylpéncilline, respectivement, on prépare le /{chloro-2 fluoro-6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-4 pénicillanate d'(hexahydro 1H-15 azépinométhylèneaminci>-6 pénicillanoyloxyméthyle et le D(-) oc-azidobenzyl- pénicillanate d'(hexahydro lH-azépinométhylèneamino)-6 pénicillanoyloxyméthyle. On isole les composés sous forme de poudres amorphes, qui ont les spectres IR et RMN attendus. Préparation des produits de départ : 20 On prépare les esters de chlorométhyle comme décrit à l'exemple 1 pour le benzylpénicillanate de chlorométhyle. EXEMPLE 9 Dichlorhvdrate de D(-) oc-aminobenzvlpénicillanate d'(hexahvdro IH-azépino-méthylèneamino)-6 pénicillanoyloxyméthyle 25 On place une solution de 5,1 g de D(-) a-aminobenzylpénicillanate d'(hexahydro lH-azépinométhylèneaminci>-6 pénicillanoyloxyméthyle dans 100 ml d'acétate d'éthyle dans un ballon tricol de 500 ml muni d'un tube d'introduction et d'un tube de sortie du gaz, d'une électrode de verre au calomel, d'une ampoule à brome et d'un agitateur magnétique. On ajoute 100 ml d'eau et on 30 purge le système par l'azote. On ajoute 3 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon et on fait barboter dans la suspension un oourant d'hydrogène en agitant, en maintenant un pH de 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 1,0 N. Lorsque la consommation d'acide a cessé, on sépare le catalyseur par filtration. On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise 35 pour obtenir le composé désiré sous forme d'un produit amorphe incolore. Les spectres IR et RMN confirment que la réaction attendue a eu lieu. 72 16200 13 2135339 EXEMPLE 10 /£o-chlorophényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-47pénicillanate de /(N-éthyl N-iso-propylamlno) méthylèneamino/-6 pénicillanoyloxymëthyle En suivant le procédé décrit à l'exemple 1, on prépare le composé ci-dessus à .pai^ir du/"(N-éthyl N-isopropylamino) méthylèneamino7-6 pénicillanate de sodium et du /Io~chlorophényl>-3 méthyl-5 isoxazolyl-47pénicillanate de chlorométhyle. Le composé est isolé sous forme d'une poudre amorphé. Préparation des produits de départ : On prépare le /^N-éthyl N-isopropylamino) méthylèneamino7-6 pénicillanate de sodium de manière analogue à 1'(hexahydro IH-azépinométhylèneamincO-ô pénicillanate de sodium (voir exemple 1). On prépare le /{o-chlorophényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-47pénieillanate de chlorométhyle de manière analogue au benzylpénicillanate de chlorométhyle (voir exemple 1). Le composé est isolé sous forme d'une poudre amorphe. EXEMPLE 11 Benzylpénicillanate d'(hexahydro (%H)-azocinométhylèneamino)-6 pénicillanoyloxyméthyle On prépare ce composé à partir de 1'(hexahydro 6>H)-azocinométhylène-amino)~6 pénicillanate de sodium et du benzylpénicillanate de chlorométhyle en suivant le procédé de l'exemple 1. On l'obtient sous forme d'une poudre amorphe. Préparation des produits de départ : On prépare 1'(hexahydro C2H)-azocinométhylèneamino)-6 pénicillanate de sodium de manière analogue à 1'(hexahydro lH-azépinométhylèneamino)-6 pénicillanate de sodium (voir exemple 1). 72 16200 14 2135339 REVENDICATIONS 1. Nouveaux esters de pénicillines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle et R2 représentent chacun un radical alkyle en C^-Cg, un radical cycloalkyle ou un radical (cycloalkyl- en C-j-C^C)) a*-kyle ou hi-eïi et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote représentent un noyau hétéarkcyclique ayant 4 à 8 atomes de carbone, R^ représente l'un des radicaux'connus dans 20 les pénicillines naturelles, biosynthétiques et semi-synthétiques. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote forment un noyau hexahydro iH-azépine, et R^ est tel que défini ci-idessus. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R^ 25 représente un radical benzyle, et R-^ et R2 sont tels que définis ci-dessus. 4. Composésselon la revendication lai 2, caractérisés en ce que représente un radical phénoxyméthyle et R-^ et R2 sont tels que définis d-dessus. 5. Composés selon l'une quelconque des rerendications 1 à 4, caractérisés en ce qu^ils-sont choisis parmi le benzylpénicillanate d'hexahydro lH-azépino- 30 méthylèneamino-6 pénicillanoyloxyméthyle, le phénoxyméthylpénicillanate d'hexahydro lH-azépinotnéthylèneamino-6 pénicillanoyloxyméthyle, le /Xchloro-2 fluoro-6 phényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-4/ pénicillanate d'hexahydro 1H-azépinométhylèneamino-6 pénicillanoyloxyméthyle, le D(-) oc-azidobenzylpénicil-lanate d'hexahydro lH-azépinométhylèneamino-6 pénicillanoyloxyméthyle, le 35 D(-) oc-aminobenzylpénicillanate d'hexahydro lH-azépinométhylèneamino-6 pénicillanay^oxyméthyle et son dichlorhydrate, le /{o-chlorophényl)-3 méthyl-5 isoxazolyl-4/ pénicillanate de (N-éthyl, N;isopropylamino)méthylèneamino-6 pénicillanoyloxyméthyle et le benzylpénicillanate d'(hexahydro (2l0-azocino) méthylèneamino-6 pénicillanoyloxytnéthyle. 72 16200 15 2135339 6. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de pénicilline de formule générale R^CONH^f 0=c II ~~c00x ^ dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus et X représente un cation avec un composé de formule générale , 15 20 25 30 35 ych2ci III dans laquelle Y représente un atome de chrome ou d'iode ou un groupe alkyl-sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, pour obtenir un composé de formule générale r3-conh> H I c f 0i— c C ---£> r n ce •ch3 'ch, IV •c00ch2c1 dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus que l'on fait réagir avec un sel de pénicilline de formule générale jCH. 1">^N-CH=N. ? ^2 ^ 0=c '•-coox dans laquelle R^, R2 et X sont tels que définis ci-dessus. 7. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'onfeit réagir un composé de formule générale V avec un composé de formule III, tels que définis dans la revendication 6, pour obtenir un composé de formule générale R, —-H-CH»lC r T S ■ / -3 R„ ■ou * 1 f " ^CH VI o?c n ch ^-£00CH2C1 dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis ci-dessus, que l'on fait réagir avec un sel de pénicilline de formule II tel que difini ci-dessus. 72 16200 16 2135339 10 15 20 25 8. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale VNH- f "Ç o=c 5 i G ^H3 VII CH "C00X dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, avec un composé de formule IV tel que défini ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale r3conh VIII dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, que l'on utilise directement dans l'étape suivante dans le cas où représente un atome d'hydrogène et si R^ représente un groupement protecteur, après élimination de celui-ci, et on la fait réagir avec un dérivé réactif d'un amide ou thioamide de formule générale 30 -N-CH=Rc IX Rn dans laquelle R^ et R2 soit tels que définis ci-dessus et R,. représente un atome d'oxygène ou de soufre. 9. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VII avec un composé de formule VI pour obtenir un composé de formule générale 72 16200 17 2135339 10 N-CH=N ? f ^ CH. 2 9 9 ^^CR 3 0=C c CH '- X I iS f2 ■ I o 0=C N — CH ~~^C=0 dans laquelle Rp et R^ sont tels qve définis' ci-dessus, que l'on utilise directement dans l'étape suivante si R^ représente un atome d'hydrogène et5 si R^ représente un groupement protecteur, après élimination de celui-ci, et on acyle le composé" .de formule X avec un acide de formule R^-COOH dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus ou l'un de ces dérivés réactifs. 15 10. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule générale VI obtenu au cours du procédé selon la revendication 7. 11. Nouveaux antibiotiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en pënicillanates d'aminométhylèneamino-6 pénicillanoyloxyméthyle selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 20 12. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contien nent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la re-ve ndication 11. 13. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 12.