FR 2117951 A1 19720728 FR 7144085 A 19711208 71 44085 2117951 L'invention concerne des combinaisons synergiques antimicro-biaanes d'acide octanohydroxamique et d'acide décanohydroxaînique, ainsi que leur application à des milieux antimicrobiens. Par une publication de H. Kittagawa dans "Journal of the pharmaceutical Society of Japan". année 1965 (85)» pa^es 869 sq., il est déjà connu que les acides hydroxamiques à longue chaîne ont une activité antimicrobienne. Pour l'utilisation dans les agents antimicrobiens qui entrent en contact avec le corps humain -comme les détergents et cométiques -ils sont particulièrement intéressants^ en raison de leur bonne compatibilité physiologique. Malheureusement, leur efficacité antimicrobienne n'est satisfaisante qu'à de fortes concentrations et, en particulier, ils présentent une faiblesse notable vis-à-vis du Pseudomonas aeruginosa, de sorte que, pour cette raison, ils ne peuvent souvent pas être utilisés comme substance active antimicrobienne. C'est pourquoi on s'est efforcé d'obtenir un accroissement de l'activité antimicrobienne de ces produits sans amoindrir leurs autres propriétés avantageuses, en particulier leur bonne compatibilité physiologique. La Demanderesse a maintenant établi que l'on peut obtenir une amélioration considérable de l'efficacité antimicrobienne, en particulier aussi contre le Pseudomonas aeruginosa, lorsqu'on utilise une combinaison synergique d'acide octanohydroxamique et d'acide décanohydroxamique en un rapport de poids compris entre 1 : 10 et 10 : 1, de préférence entre 1: 5 et 5 î 1. Cet accroi-sement synergique d'activités s'observe aussi bien vis-à-vis des bactéries que des champignons et on obtient surtout une amélioration notable du spectre d'activité. Cet accroisement synergique de l'action des substances associées selon l'invention est d'autant plus surprenante qu'antérieurement, avec des associations d'autres acides hydroxamiques tels que les acides laurohydroxamique et c-yristohydroxamique5 on n'a pu constater aucune influence réciproque sur l'activité. Pour l'application à des milieux ou agents antisiicrobiens, on peut incorporer la combinaison de substances selon 1 * invention à des compositions liquidesf pâteuses ou solides» par exemple des suspensions aqueuses, des émulsions, des solutions dans des solvants organiques ou des huiles, pommades, crèmes, bâtons, poudres;9 savons, pâtes dentrifices, eaux dentifrices, désodorants qui peuvent constituer des détergents, agents généraux st spéciatas ds soin de la peau et d'autres compositions coeaétiques. Mais on 71 44085 2117951 peut également utiliser avantageusement la combinaison de substances actives selon l'invention. Dans les milieux antimicrobiens servant au lavage, au rinçage, au nettoyage, à la désinfection et à la conservation des textiles, des planchers, des installations 5 et instruments hospitaliers ainsi qu'aux entreprises telles que les laiteries, les brasseries et les blanchisseries. La teneur des milieux antimicrobiens en combinaison de substances actives selon l'invention est de 0,1 à 10 $, de préférence 0,5 à 5 ^ ei poids. Etant donné sa bonne activité antimierobienne son spectre 10 d'activité amélioré et sa bonne compatibilité physiologique, la combinaison selon l'invention convient aussi particulièrement bien à la conservation des adjuvants pour textiles, cuir et papier, des adhésifs, des peintures, des huiles de forage et de toutes espèces de compositions cosmétiques. Pour cette application, il est 15 à conseiller d'ajouter 0,05 à 1 $ et de préférence 0,1 à 0,5 f° en poids. Dans les compositions dont il est vraisemblable que l'utilisation entraîne l'action d'ions de métaux alcalino-terreux ou de métaux lourds, par exemple les agents de lavage, de rinçage et de 20 nettoyage, il est indiqué d'ajouter des complexants tels que l'acide éthylènediaminetétraacétique, l'acide nitrilotriacétique, éventuellement sous la forme de leurs sels de sodium, pour ne pas subir une perte d'activité antimicrobienne. Dans bien des cas, en ajoutant de tels complexants qui présentent au test de Hampshire 25 un pouvoir de fixation de carbonate de calcium supérieur à 230 mg/g de complexant, on peut même obtenir un nouvel accroissement d'activité. On peut préparer les substances à combiner, selon l'invention, de façon connue dans la littérature, en faisant réagir à la tempé-30 rature ambiante les esters éthyliques d'acides carboxyliques correspondants sur le chlorhydrate d'hydroxylamine en présence de méthoxyde de sodium, en un rapport d'équivalence. On trouve de plus amples détails sur la préparations, dans une publication de Yosiyuki Inoue et Hanzaburo Yukawa dans le "Journal of the Agricul-35 tural Chemical Society" du Japon, 16 (1940), pages 504 à 509 (cité dans Chemical Abstracts 194» colonne 730). Selon les indications de ce texte, on prépare, l'acide octanohydroxamique à partir de l'ester éthylique, de l'acide caprylique, et l'acide décanohydroxa-mique à partir de l'ester éthylique de l'acide caprique. 40 Les caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront 71 44085 3 2117951 des exemples détaillés qui vont suivre. Pour déterminer les concentrations d'inhibition de l'acide octanohydroxamique et de l'acide décanohydroxamique à associer et aussi des combinaisons synergiques de ces produits, on utilise le 5 test dit de la boîte. Ce test constitue une variante du test de dilution servant à déterminer l'activité microbiostatique, qui est décrit dans les directives pour l'essai de désinfectants chimiques de la Deutsche Gesellschaft fur Hygiene und Mikrobiologie ; dans les méthodes d'essai préalable des milieux et dans différents 10 essais, on peut avantageusement utiliser les procédés appliqués aux milieux nutritifs liquides qui sont indiqués dans ces directives. l'avantage des milieux solides est évident , en particulier dans l'essai d'activité de substances vis-à-vis des champignons. Pour obtenir les concentrations d'essai désirées, on mélange 15 desquantités mesurées de solutions des substances ayant des concentrations appropriées et des quantités mesurées d'agaragar liquéfié au bouillon ou au moût de bière, dans des boîtes de Pétri stériles. Les quantités des solutions introduites à la pipette sont de 0,1 à 1 ml au maximum ; le volume total contenu dans les 20 boîte de Pétri après mélange avec le milieu nutritif est de 10 ml. Après la solidification du milieu nutritif, on ensemmence la surface avec la suspension de germes d'essai dans le bouillon ou le moût, o qui contient environ 10 germes par millilitre. L'incubation se fait à 37°C et à 30°C à l'étuve et dure 8 jours. Ensuite, on établit quel-25 le est la concentration de substances incorporée au milieu nutritif qui arrive encore tout juste à inhiber complètement la croissance des germes. Cette valeur ainsi déterminée est appelée concentration d'inhibition. Les recherches s'effectuent dans les intervalles de concentration suivants : 30 5 000, 4 000, 3 000, 2 500, 2 000, 1 500, 1 000, 750, 500, 400, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50, 40, 30, 25, 20, 15,-10 parties par million. Dans ce test en boîtes, on a déterminé, pour les substances actives individuellement et pour leurs combinaisons, les concen-35 trations d'inhibition indiquées au Tableau suivant. Substance A : acide hydroxamique, Substance B : acide décanohydroxamique. TABLEAU :Concentration d'in-jhibition, substance :Af parties par mil- ilion • • Concentration d'inhibition, substance B, parties par million » • : Concentration d'jn-rhibition, A + B, [parties par millto Rapport A : B Germe essayé : • : 500 • • • • 750 100 200 + + 250 100 1 2 2,5 1 Staphylococcus : aureus : • • • • • • • 250 + 25 10 1 • : 250 500 25 + 150 1 : 6 Escherichia coli : • • • • » 50 + 50 1 1 • : 3 000 • • • 2 500 100 500 + + 1 000 750 1 1 10 1,5 Pseudomonas s aeruginosa : • • • • 1 000 + 500 2 1 • : 750 250 250 + 50 5 1 Aspergillus niger: • • 150 + 75 2 1 • • • 100 + 100 1 1 • : 100 100 50 + 25 2 1 Pénicillium spec.: « • 25 + 50 1 2 • • : : « « « 40 + 40 1 1 71 kkù85 5 2117951 On indique ci-après des compositions de quelques agents antimicrobiens. Pommades antimicrobienne acide octanohydroxamique 1 partie en poids acide décanohydroxamique 4 " vaseline alba q.s. pour 100 " acide octanohydroxamique 0,5 acide décanohydroxamique 3,5 tO oléate de décyle 15»0 mélange en dispersion colloïdale comprenant 90 parties d'alcool en C,., à C.R et 10 parties de sulfate de sodium d'un alcool en C^g à C^g 26 eau 55 15 Crème antimicrobienne huile minérale 45»65 cire d'abeilles 5»0 " blanc de baleine 6,0 alcool cétylique 1,0 20 lanoline 1,0 eau 40,0 parfum 0,1 acide octanohydroxamique 1,0 acide décanohydroxamique 0,25 25 Poudre antimicrobienne acide octanohydroxamique 1,5 acide décanohydroxamique 1»5 talc de Yenise q.s pour 100,0 Poudre dentifrice antimicrobienne 30 carbonate de calcium précipité 92,5 savon en poudre 5»0 éthylènediaminetétraacétate de sodium 2,0 acide octanohydroxamique 0,3 acide décanohydroxamique 0,2 35 Pâte désinfectante pour lavage des mains laurylsulfate de sodium 40 monoéthanolamide d'acide gras de coco 3 pierre ponce finement broyée 48 nitrilotriacétate de sodium 2 40 acide octanohydroxamique acide décanohydroxamique A n tî 71 kU085 6 2117951 Agents de récurage antimicrobien doâécylbenzènesulfonate (30 $ de substance détersive) 20,0 parties en poids sulfate de sodium 2,0 " 5 pierre ponce finement broyée 7,0 " poudre fine de quartz 64,0 " nitrilotriacétate de sodium 2,0 " acide octanohydroxamique 2,5 " acide décanohydroxamique 2,5 M 10 Agent de lavage antimicrobien dodécylbenzènesulfonate 24,0 " tripolyphosphate de sodium 40,0 " sulfate de sodium 14,0 " verre soluble 6,0 " 15 éthylènediaminetétraacétate de sodium 3,0 " acide octanohydroxamique 2,0 " acide décanohydroxamique 1,0 " eau 10,0 n Shampooing antiseptique 20 Sel de sodium de sulfate d'éther laurylique (27 à 28 fo de substance 41,0 " détersive) diéthanolamide d'acide gras de coco 5,0 " acide éthylènediaminetétraacétique 1,0 " acide octanohydroxamique 1,0 " 25 acide décanohydroxamique 1,0 " parfums 0,1 " eau 50,9 " Dans les recettes suivantes, la combinaison de substances actives selon l'invention que l'on ajoute sert à préserver les 30 produits contre l'attaque des bactéries et des champignons. Crème de jour et lotion acide octanohydroxamique 0,02 " acide décanohydroxamique 0,1 " oléate de décyle 10,0 " 35 huile minérale 10,0 M glycérol à 28° Baumé 4,0 " mélange en dispersion colloïdale de 90 parties d'alcool en à C^ et 10 parties de laurylsulfate de sodium 15,0 " 40 eau 60,88 " 71 44085 2117951 Shampooing acide octanohydroxamique 0,025 partie en poids acide décanohydroxamique 0,075 " sel de sodium de sulfate d'éther laurylique (27 à 28 $ de substance 5 détersive) 40,0 " diéthanolamide d'acide gras de coco 6,0 " acide éthylènediaminetétraacétique 2,0 " eau 51,9 Shampooing en émulsion 10 acide octanohydroxamique - 0,1 " acide décanohydroxamique 0,2 " laurylsulfate de sodium (90 % de substance détersive) 10,0 " diéthanolamide d'acide gras de coco 3,0 " stéarate d'éthylèneglycol 2,0 " ^ acide éthylènediaminetétraacétique 1,0 " chlorure de sodium 1,0 " eau 82,7 Shampooing au jaune d'oeuf acide octanohydroxamique 0,05 w 20 acide décanohydroxamique 0,1 " mélange de sulfates d'alcool gras en C.J2 à C^g (40 % de substance détersive) 44,0 " jaune d'oeuf liquide technique 2,0 " 25 acide éthylènediaminetétraacétique 1,0 " chlorure de sodium 0,3 " eau 52,55 " Bain de mousse acide octanohydroxamique 0,1 " 30 acide décanohydroxamique 0,2 " sel de sodium de sulfate d'éther laurylique (27 à 28 % de substance détersive) 69,0 " diéthanolamide d'acide gras de coco 5,0 " acide éthylènediaminetétraacétique 2,0 " 35 eau 23,7 L'avantage que l'on peut obtenir grâce à la combinaison de substances actives selon l'invention provient du fait que, en raison de la grande activité et de son large spectre d'action, même avec de faibles concentrations, elle communique aux agents ainsi 40 préparés une protection sûre contre les bactéries, aussi bien 71 44085 8 2117951 gram+ que gram", et contre l'attaque des champignons. Un avantage particulier est la bonne compatibilité physiologique de la combinaison de substances selon l'invention, qui permet d'éliminer les effets secondaires nuisibles ou désagréables qui peuvent se produire avec les agents de lavage du corps et les autres compositions cosmétiques. 71 44085 9 2117951 REVENDICATIONS 1.- Combinaisons synergiques antimicrobiennes de substances actives, caractérisées par le fait qu'elles sont formées d'acide octanohydroxamique et d'acide décanohydroxamique, en un rapport 5 de poids compris entre 1 : 10 et 10 : î, de préférence entre 1 : 5 et 5 : 1. 2— Application des combinaisons selon la revendication 1 à des agents antimicrobiens à des concentrations de 0,1 à 10 % et de préférence de 0,5 à 5 $ en poids. 10 3.- Application des combinaisons selon la revendication 1 comme conservateurs à des concentrations de 0,05 à 1 #, de préférence de 0,1 à 0,5 ^ en poids.