FR 2113786 A1 19720630 FR 7040966 A 19701116 70 k0966 1 2113786 la présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Monsieur CLEMENCE François et Mademoiselle LE MARTBEÏ Odile, a pour objet des dérivés de l'acide diphényl propargylacétique. L'invention a plus précisément pour objet les ami des de l'acide 5 diphényl propargylacétique de formule générale I : jT\ Il f1?2 ^r3 ^ ^ C-N-gb-CH2n ^ f~~\/ ^ CILj—C=CH W ^ (D dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, représente un atome d'hydrogène, représente un radical alcoyle comportant de 10 1- à 4 atomes de carbone et représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralcoyle ou bien -IrlcH^-CE^—forme un hétérocycle azoté compor- K % tant 6 chaînons ou bien -CH-CHg-B- forme un hétérocycle azoté compoi»- A, tant 6 chaînons ou bien encore —N forment un hétérocycle azoté sv 15 comportant 5 ou 6 chaînons et comprenant éventuellement un autre hétéroatome, ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique. Parmi les représentants de cette famille on citera plus particulièrement î - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-(diéthylamino éthyl) acétamide et 20 son chlorhydrate ; - le 2,2-diphényl 2-propargyl (2'-méthyl phénéthyl ami.no éthyl) méthyl acétamide et son chlorhydrate ; - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-méthyl N-(j3-pyrrolidino éthyl) acétamide et son chlorhydrate ; 25- le 2,2-diphényl 2-propargyl N—(1"-éthyl 3'-pipéridyl) acétamide et son chlorhydrate ; - la N'-benzyl N-(2,2-diphényl pent-4-yne oyl) pipérazine et son chlorhydrate. Les composés de formule générale I manifestent des propriétés 30 pharmacologiques remarquables. Ils se distinguent en particulier par des propriétés analgésiques très intenses. Ils possèdent en outre 70 40966 2 2113786 des propriétés potentialisatrices de l'action des neuro-sédatifs très intéressantes. Grâce à leur toxicité très atténuée, ils peuvent être ajoutés aux barbituriques ou aux neuroleptiques sans risque d'effets secondaires gênants. 5 l'invention s'étend aussi aux compositions renfermant au moins un composé de formule générale I, seul ou associé à tm composé neurosédatif et un excipient inerte adapté à l'administration par voie parenté.rale, buccale ou rectale. Gomme composé neuro-sédatif on pourra choisir pair exemple, le 5-allyl 5~( 1 '-méthyl butyl) 10 barbiturate de sodium, l'acide 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique, la 2-méthyl 3-o-chlorophényl quinazoline 4-one et le dicarbamate de 2-méthyl 2-propyl 1,3-propane diol. Les compositions peuvent être conditionnées sous forme de suspensions ou de solutions injectables, de comprimés nus ou enrobés, 15 de gélules, de capsules, de sirops ou de suppositoires. Les compositions peuvent renfermer en outre d'autres principes actifs comme par exemple un hypnotique, un antalgique, un antipyrétique, ou un agent assurant une meilleure diffusion dans l'organisme ou une meilleure pénétration dans les tissus. 20 Les compositions de l'invention renferment un ou plusieurs aroides de l'acide diphényl propargylacétique à des doses pouvant aller de 0,05 g à 0,25 g. La posologie utile journalière s'échelonne entre 0,1 get 1 g chez l'adulte en fonction de la voie d'administration et de l'indication thérapeutique. 25 En outre, les compositions renfermant un ou plusieurs composés de formule générale I,un neuro-sédatif, un hypnotique ou un neuroleptique contiennent des proportions variables de principes actifs pouvant aller de une partie de composés de formule générale I pour 10 parties de neuro-sédatif ou d'hypnotique ou de neuroleptique 30 à une partie de composés de formule générale I pour 0,5 partie de neuro-sédatif, d'hypnotique ou de neuroleptique. D'une manière préférée, mais non limitative, on peut préconiser des associations renfermant une partie d'amide de l'acide diphényl propargylacétique pour 5 parties d'un barbiturique ou une partie 35 d'amide de l'acide diphényl propargylacétique et 3 à 8 parties d'un hypnotique tel que la mécloqualone ou la méthaqualone ou le dicarbamate de 2-méthyl 2-propyl propane 1,3-diol. L'invention comprend encore un procédé d'obtention des composés de formule générale I. Ce procédé, illustré par le schéma joint en 40 annexe,est caractérisé essentiellement en ce que l'on traite un 70 40966 5 2113786 ester de l'acide diphényl acétique de formule générale II s dans laquelle R^ représente un radical alcoyle ou un radical araleoyle par un agent basique alcalin du type hydrure, amidure ou dialcoyl 5 amidure, puis par le dérivé propargylique du type X-Cï^-CsCH ou ArSO^CHg-CSCH, X représentant un atome de chlore, brome ou iode et Ar un noyau aromatique pour obtenir l'ester de l'acide diphényl propargylacétique de formule générale III ï ^ COOfi^ ^CI^-CteCH (III) 10 que l'on saponifie selon les méthodes usuelles pour obtenir l'acide diphényl propargylacétique que l'on transforme en dérivé fonctionnel tel qu'ester, chlorure d'acide, anhydride d'acide ou anhydride mixte, condense ce dérivé fonctionnel sur un composé diaminé de formule générale IV î 15 fl?2 K, hn-CH-C^-N x r4 (IV) dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, représente un atome d'hydrogène, R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente un radical alcoyle compor-20 tant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical • araleoyle ou bien -fr-CHg-CHg-N- forme un hétérocycle azoté compor— r -r_ 12 13 tant 6 chaînons ou bien -CE-CH^-N- forme un hétérocycle azoté compor- 70 40966 4 2113786 h-, tant 6 chaînons ou "bien encore -N, ;forment un hétérocycle azoté V' comportant 5 ou 6 chaînons et comprenant éventuellement un autre hétéroatome, pour obtenir l'amide de l'acide diphényl propargylacétique de formule générale I que l'on salifie, le cas échéant, 5 par action d'un acide minéral ou organique. Un mode opératoire actuellement préféré consiste à traiter le diphényl acétate de benzyle par 1'amidure de sodium puis par le bromure de propargyle pour obtenir le diphényl propargyl acétate de benzyle que l'on saponifie par la potasse, transforme l'acide 10 diphényl propargylacétique formé en chlorure d'acide diphényl propargylacétique par action du chlorure de thionyie,puis condense ce dérivé fonctionnel sur un composé diaminé de formule générale IV : J1^2 Z"*3 H (IV) dans laquelle Rj, Bg, et R^ conservent les mêmes valeurs que 15 dans la formule générale I, pour obtenir l'amide de l'acide diphényl propargylacétique de formule générale I que l'on transforme,le cas échéant,en chlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique. les esters de l'acide diphényl acétique de formule générale II, utilisés au départ du procédé, peuvent être préparés par une méthode 20 analogue à celles décrites dans le Beilstein,tome 9,page 673. l'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, l'acide diphényl propargylacétique et ses esters de formule générale III : (III) 25 dans laquelle R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical araleoyle, plus particulièrement le diphényl propargyl acétate de benzyle. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois 70 40966 5 2113786 la limiter. Partie expérimentale : Exemple 1 : Acide diphényl propargylacétique Stade A : Di£hén2;l_j)ro£arg2;l_acéta^e_de benzyle 5 On mélange -une suspension de 164,2 g d'amidure de sodium dans 1,400 1 d'éther avec une solution de 604 g de diphényl acétate de benzyle (obtenu selon le procédé décrit par M. VAILLANT, Ami. Chimie Paris, £,5-49,1954) dans 2 1 d'éther et porte au reflux pendant 6 heures ; on refroidit à 0°C, ajoute une solution de 237,8 g de 10 bromure de propargyle dans 1,200 1 de benzène en maintenant la température à 0°C et laisse le mélange réactionnel.en contact pendant une nuit ; on lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité de3 eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec s eus vide ; on obtient 630 g de diphényl 15 propargyl acétate de benzyle (rendement 93%) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Le produit se présente sous forme d'un liquide jaune, soluble dans l'acétone, l'éther et le toluène, peu soluble dans l'éthanol et insoluble dans l'eau. 20 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 3tad£ B : Acide di£h£n^l_pro^arg2;lac_étique On mélange une solution de 205 g de potasse en pastilles dans 400 cm3 d'eau et 1 800 cm3 d'éthanol avec une solution de 630 g de 25 diphényl propargyl acétate de benzyle dans 2 700 cm3 dréthanol et chauffe au reflux pendant 3 heures ; on laisse en contact pendant une nuit, évapore l'éthanol sous vide et ajoute 4 1 d'eau ; on élimine l'acool benzylique formé par extraction à l'éther, traite la phase aqueuse au noir, amène à pH = 1 par addition d'acide 30 chlorhydrique et extrait à l'éther ; on lave la phase éthérée à l!eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide j après recristallisation du résidu dans le toluène, on obtient 194 g d'acide diphényl propargylacétique, sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'éther, le méthanol et 35 l'acétone, peu solubles dans le toluène, insolubles dans l'eau, fondant à 175°C. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 2 : 2.2-diphényl 2--propargyl N-diéthylamino éthvl acétamide '-0 et son chlorhydrate 70 40966 6 2113786 1® Chlorure d'acide 2,2-diphényl 2-propargylacétique On mélange, sous agitation et en refroidissant, 15 g d'acide 2,2-diphényl 2-propargylacétique et 60 cm3 de chlorure de thionyle et chauffe lu suspension à 50°G pendant une heure quinze minutes ; on 5 ramène à la température ambiante, évapore l'excès de chlorure de thionyle, extrait à l'éther et évapore à sec ; on obtient 16,8 g de chlorure de l'acide 2,2-diphényl 2-propargylacétique. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 10 2e Condensation On dissout les 16,8 g de chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 60 cm3 de benzène et ajoute, sous agitation et en maintenant la température à 15°C, une solution de 6,85 g de diéthylaminoéthylamine dans 60 cm3 de benzène ; on agite à température ambiante pendant sept 15 heures et laisse en contact pendant trente-six heures ; on décante la phase benzénique que l'on extrait à l'eau ; on ajoute au résidu huileux et aux phases aqueuses réunies 35 cm3 de solution aqueuse de carbonate de potassium à 20 # et 60 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de 20 lavage, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on ajoute à 14,3 g du résidu huileux, de l'acide chlorhydrique puis 400 cm3 d'éther ; on décante l'éther, dissout le précipité à chaud dans l'acétate d'éthyle puis dans la méthyléthyl-cétone, ajoute 35 cm3 de solution aqueuse de carbonate de potassium 25 à 20 fo et 60 cm3 d'eau ; extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir et évapore à sec ; on obtient ainsi 11,7 g de 2,2-diphényl 2-propargyl N-diéthyl-amino éthyl acétamide sous forme d'une huile. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la 30 littérature. On ajoute à 11 g de 2,2-diphényl 2-propargyl N-diéthylamino éthyl acétamide la quantité théorique d'acide chlorhydrique en solution éthanolique titrant 0,031 mole, évapore l'éthanol, ajoute de l'éther, décante l'éther et recristallise le précipité dans la 35 méthyléthylcétone ; on obtient 9,05 g de chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl N-diéthylamino éthyl acétamide, sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'eau et le chloroforme, assez solubles dans l'éthanol, peu solubles dans le benzène, insolubles dans l'éther, fondant à 144,5°. 40 Analyse : C2j3-2Q^2®' ~ ^84,94 Calculé : d 71,76 7,4 Cl% 9,21 W° 7,28 70 40966 7 2113786 Trouvé : 71,6 7,4 9,4 7,4 Spectre I.R.— KBr Pics à 3 320, 3 230, 2 940, 2 660 et 1 660cm^1 - 1 520cm"1. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 5 la littérature. Exemple 3 : 2.2-diphényl 2-propargyl (2t-méthyl phénétylamino éthyl) méthyl acétamide et son chlorhydrate On dissout,à 15°C,135 g de chlorure de l'acide diphényl propargylacétique dans 500 cm3 de benzène, ajoute une solution de 10 91,35 g de H-méthyl W-méthyl phényl éthyl éthylène diamine (obtenue selon le procédé décrit dans le brevet spécial de médicament n° 5901M) dans 500 cm3 de benzène et agite pendant 4 heures 20 minutes ; on essore les cristaux, lave à l'éther et sèche pendant 3 heures à l'étuve sous vide ; on reprend les cristaux dans 15 650 cm3 de solution aqueuse à 10 $ de carbonate de potassium, ajoute 1 1 d'éther et agite jusqu'à dissolution complète; on extrait la couche aqueuse à l'éther, réunit les solutions éthérées, les lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on empâte les cristaux dans l'éther de pétrole, 20 essore et sèche sous vide pendant 3 heures; après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 141 g de 2,2-diphényl 2-propargyl (2'-méthyl phénéthylamino éthyl) méthyl acétamide fondant à 70°C. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 25 On dissout les 141 g de base dans 760 cm3 d'éthaaol, refroidit à +10°C, ajoute 78,38 cm3 de solution éthanolique d'acide chlorhydrique 4,3 N et agite pendant 15 minutes à +10°C puis pendant 3 heures à température ambiante ; on concentre jusqu'à cristallisation, essore, lave les cristaux à l'éthanol froid , puis à 30 l'éther et sèche sous vide ; après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 123 g de chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl (2'-méthyl phénéthylamino éthyl) méthyl acétamide, sous forme de cristaux incolores solubles dans le méthanol, l'éthanol, le chloroforme et l'acétone, peu solubles dans le benzène, insolubles 35 dans l'eau et l'éther, fondant à 151°C. Analyse : = 461,03 Calculé Ï C/o 75,55 Bg 7,21 Olfo 7,69 H# 6,08 70 40966 8 2113786 Trouvé ï 75,60 7,2 8 6,1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 4 : 2,2-diphényl 2-propargyl N-méthyl N-(P-pyrrolidino éthyl) 5 acétamide et son chlorhydrate On dissout 18,40 g de chlorure de l'acide diphényl propargylacétique (obtenu selon le procédé décrit dans le stade 1° de l'exemple 2) dans 50 cm3 de benzène, ajoute une solution de 6,41 g de N-pyrrolidino N'-méthyl éthylène diamine dans 50 cm3 de benzène 10 en maintenant la température à +15°C, ajoute 30 cm3 de benzène, agite pendant 3 heures à température ambiante et laisse en contact pendant une nuit ; on filtre, ajoute au précipité 200 cm3 d'eau et 60 cm3 d'une solution aqueuse à 20 $ de carbonate de potassium de manière à amener le pH à 10, extrait à l'éther, lave les phases 15 éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec. On obtient ainsi 12 g de 2,2-diphényl 2-propargyl R-méthyl N-(p-pyrrolidino éthyl) acétamide fondant à 80° C. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 20 la littérature. On dissout 11 g de la base dans 45 cm3 d'éthanol, ajoute la quantité théorique d'acide chlorhydrique en solution éthanolique, essore, recristallise le précipité dans l'éthanol et obtient 10,45 g de chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl N-méthyl ÏT-(p-pyrrolidino 25 éthyl) acétamide sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'eau et le chloroforme, assez solubles dans le méthanol, peu solubles dans l'éthanol, insolubles dans l'éther et le benzène, fondant à 232°G. Analyse î Cg^&jgïïgO, HC1 = 396,94 30 Calculé î C$ 72,61 7,36 Cl# 8,93 7,06 Trouvé î 72,8 7,4 9,1 7,2 Spectre U.V. - Ethanol Max. à 255 nm B J* = 10,6 l cm Max. à 260 mil E = 11,6 i cm * 35 Spectre I.R. Pics à 3 230, 2 960, 2 580, 2 460, 1 640 et 1 500Cm~1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 70 40966 9 2113786 Exemple 5 : 2.2-diphényl 2-propargyl H-( 1 "-éthyl 3t-pipérid.yl) acétamide et son chlorhydrate On dissout 10,13 g de chlorure de l'acide diphényl propargylacétique dans 35 cm3 de benzène, ajoute une solution de 4,58 g de 5 1-éthyl 3-aminopipéridine dans 35 cm3 de benzène et agite pendant 2 heures 30 minutes en maintenant la température à +15°C ; on laisse en contact pendant 54 heures et filtre ; on ajoute au précipité 100 cm3 d1 eau et 30 cm3 de solution aqueuse à 20 $ de carbonate de potassium de façon à avoir pH = 10 ; on extrait à l'éther, lave les 10 phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on obtient ainsi 11 g de ^2-diph.ényl 2-propargyl N-(1"-éthyl 3'-pipéridyl) acétamide sous forme d'une huile incolore. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 15 la littérature. On dissout la base dans 400 cm3 d'éther, fait passer un-courant d'acide chlorhydrique gazeux, filtre et obtient, après recristal— lisation dans l'éthanol, 9 g de chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl 1T-(1"-éthyl 31-pipéridyl) acétamide sous forme de 20 cristaux incolores solubles dans le chloroforme et l'acétone, assez solubles dans le méthanol, peu solubles dans l'eau et l'éthanol, insolubles dans l'éther et le benzène, fondant à 230°C. Analyse : Cg^H^OÏ^» HC1 = 395,94 Calculé : 096 72,80 ^ 7,13 Cl% 8,95 W° 7,07 25 Trouvé : 72,5 7,3 8,9 6,9 Spectre U.V. — Ethanol Max. à 262,5 nm ®1cm=^*^ Spectre I.R. - KBr Pics à 3 420, 3 300, 2 950, 2 620, 2 540, 1 670, 1 540, 1 440 et 30 710 cm_1. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 6 ï N'-benzyl N-(2.2-diphényl pent-4-yne oyl) pipérazine et son chlorhydrate 35 On dissout 9,5 g de chlorure de l'acide diphényl propargyl acétique dans 30 cm3 de benzène, sous agitation et én maintenant la température à +15°C, ajoute une solution de 5,28 g de 1-benzyl pipérazine dans 30 cm3 de benzène et maintient l'agitation pendant 3 heures à température ambiante ; on laisse en contact pendant une 40 nuit et filtre ; on ajoute au précipité 200 cm3 d'eau, 30 cm3 de 70 40966 10 2113786 solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium, extrait à l'éther puis au chloroforme, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre, évapore à sec et recristallise le résidu dans l'héxane ; on obtient ainsi 7 g de 5 N'-benzyl N-(2,2-diphényl pent-4-yne oyl) pipérazine. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. On dissout 6,85 g de la base dans 500 cm3 d'éther, ajoute la quantité théorique d'acide chlorhydrique en solution éthanolique 10 (0,061 mole), filtre et recristallise le précipité dans la méthyl— éthylcétone ; on obtient 6,28 g de chlorhydrate de N'-benzyl N-(2,2-diphényj. 2-pent 4-yne oyl) pipérazine sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'éthanol et le méthanol, insolubles dans l'eau, l'éther et le benzène, fondant à 200°C environ. 15 Analyse î 0201320^0, H01 = 444,98 Calculé : Gfo 75,57 Efo 6,57 Cl% 7,97 H# 6,30 Trouvé t 75,1-74*9 6,8-6,5 8,2 6,3 Spectre U.V. - Ethanol Max. à 258 nm E ]7°m =15 20 Spectre I.R. - KBr Pics à 3 310, 2 500, 1 640, 1 420 et 700cm~1. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Etude pharmacologique du chlorhydrate de 2.2-diphénvl 2-propargyl 25 N-diéthylamino éthyl acétamide : 1° Potentialisation du temps de sommeil t la potentialisation du temps de sommeil a été déterminée par les tests à l'amytal, au sécobarbital, à la méthaqualone et à la mé cloqualone. 30 Ces tests sônt pratiqués sur des lots de souris mâles pesant 20 g environ ; on administre le composé hypnotique à une dose provoquant un temps de sommeil de 25 à 35 minutes environ, en suspension dans l'eau gommée et par voie orale. Simultanément, on administre le chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl N-diéthylamino éthyl 35 acétamide, en suspension dans l'eau gommée, aux doses de 10,20 et 30 mg/Kg, également par voie orale et on note l'augmentation du temps de sommeil. Les résultats obtenus sont réunis dans les tableaux suivants. 70 40966 11 2113786 POTENTIALISATION DU SECOBARBITAL /B'-allyl 5-(1 '-méthyl butyl) barbiturate de sodiu^ "Voie Orale Produit Temps de latence Temps de sommeil Sécobarbital - 50 mg/kg 7 mil 30 mn Sécobarbital - 50 mg/lsg + Produit étudié - 10 mg/kg 7 ran 73 mn + 143 % Sécobarbital - 50 mg/kg + Produit étudié - 20 mg/kg 7 mn 82 mn + 173 io Sécobarbital - 50 mg/kg + Produit étudié - mg/kg 5 mn 151 mn + 403 fo 5 POTENTIALISATION DE L1AMOBARBITAL (Acide 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique ) Voie Orale Produit Temps de latence Temps de sommeil Amobarbital - 100 mg/kg 9 mn 24 mn Amobarbital - 100 mg/kg + Produit étudié - 10 mg/kg 9 mn 32 mn + 33 1o Amobarbital - 100 mg/kg + Produit étudié - 20 mg/kg 9 mn 31 mn + 29 1o Amobarbital — 100 mg/kg Produit étudié - 30 mg/kg 12 mn 64 mn + 167 f" 70 40966 1 2113786 POTENTIALISATION DE LA KECLOgMiQgB (2—méthyl 3-o-chlorophényl quinazoline 4-one) Yoie Orale Produit Temps de latence Temps de sommeil Mécloqualone - 80 mg/kg 10 mn 27 mn Mécloqualone - 80 mg/kg + Produit étudié - 10 mg/kg 7 mn 47 mn + 74 f Mécloqualone — 80 mg/kg + Produit étudié - 20 mg/kg 8 mn 93 mn + 244 fo Mécloqualone - 80 mg/kg Produit étudié - 30 mg/kg 8 mn 120 mn + 344 f> POTENTIALISATION DE. LA METHAQ.UALONE 2-méthyl 3-o-tolyl quinazoline 4-one Yoie Orale Produit Temps de latence Temps de sommeil Méthaqualone - 100 mg/kg 7 mn 36 mn Méthaqualone - 100 mg/kg + Produit étudié - 10 mg/kg 9 mn 25 mn Méthaqualone - 100 mg/kg + Produit étudié - 20 mg/kg 8 mn 48 mn + 33 f Méthaqualone - 100 mg/kg + Produit étudié - 30 mg/kg 9 mn 57 mn + 58 fo 70 40966 " 2113786 Etude pharmacologjque du chlorhydrate de 2,2—diphényl 2-propargyl là'- -méthyl phénéthyl amino éthyl) méthyl acétamide : Activité analgésique : 1c Stimulus thermique : 5 L'appareil est constitué par un récipient plongé dans un bain- marie, à la température de 65°C. Les souris y sont placées une par une et on chronomètre pour chaque animal le temps d'apparition du réflexe de sensation à la douleur (lèchement des pattes antérieures, saut). Chaque essai est accompagné d'un essai sur un lot témoin. 10 Le produit étudié est administré par voie sous-cutanée aux doses de 20, 100 et 500 mg/Kg ; les animaux sont testés 45 minutes après l'injection du produit. On détermine pour chaque lot la moyenne du temps de réaction,et on exprime les résultats en pourcentage d'augmentation du temps de réaction. 15 Le tableau suivant réunit les résultats obtenus î Doses Pourcentage d'augmentation du temps de réaction. 20 mg/Kg 20 100 mg/Kg 73 500 mg/Kg 88 2° Stimulus chimique ï On emploie une solution d'acide acétique à 3 /«. la dose déclenchant le syndrome dans ces conditions,est de 0,2 cm3/20 g. 20 Les analgésiques sont administrés une demi-heure avant l'in jection intrapéritonéale d'acide acétique. On- note le nombre d'animaux protégés, c'est-à-dire ne présentant aucune réaction dans les heures suivant l'injection. le produit étudié, utilisé en suspension aqueuse, a été admi— 25 nistré par voie sous-cutanée, aux doses de 10, 20, 100 et 500 mg/Kg. Las résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport aux témoins: Doses Pourcentage de protection 10 mg/Kg 27 20 mg/Kg 80 100 mg/Kg 85 500 mg/Kg 86 70 40966 14 2113786 On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié exerce une activité analgésique importante quel que soit le stimolua utilisé. Détermination de la toxicité aiguë : La détermination de la toxicité aiguë a été effectuée sur des 5 lots de souris mâles de souche SWI3S pesant 20 g environ, auxquelles on a administré le chlorhydrate de 2,2-diphén$l 2-propargyl ÎJ-diéthylamino éthyl acétamide en suspension dans l'eau gommée, par voie orale à des doses croissantes. Les animaux ont été mis en observation pendant 72 heures. 10 Dans ces conditions, la dose létale 50 fo (DL^q), calculée selon la méthode de KARBER, est de 720 mg/Kg. Dans les mêmes conditions expérimentales, la dose létale 50 % du chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl (2*-méthyl phénéthyl amino éthyl) méthyl acétamide est de 233 mg/Kg par voie 15 intrapéritonéale et de 2 g/Kg par voie sous-cutanée. 70 40966 15 2113786 SÏTlilSIOiïIOHS 1.■ les arnides de l'acide diphéaylpropargyl acétique de formule générale I : . 0 R-j R2 t3 . Ê-iT-CH-CH2ïï'^3 JQ/ OH2-C=GH 5 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ représente un atome d'hydrogène, R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical h "b jO araleoyle ou bien -IT-CEL-CH_-Iï- forme un hétérocycle azoté compor- ■ ^ 1 "D ^ "O » ' R„ -R, | 2- | 3 tant 6 chaînons ou bien -CH-CH^N- forme un hétérocycle azoté compor-* R , un/ tant 6 chaînons ou bien encore -M" ; forme/hétérocycle azoté R4 comportant 5 ou 6 chaînons et comprenant éventuellement un autre hétéro atome, ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou 15 organique. 2. Les dérivés selon la revendication 1. dont les noms suivent : - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-(diéthylaminoéthyl) acétamide et son chlorhydrate ; - le 2,2-diphényl 2-propargyl (2'-méthylphénéthylaminoéthyl) 20 méthylacétamide et son chlorhydrate ; - le 2,2-diphényl 2-propargyl Is-méthyl S"-(p-pyrrolidinoéthyl) acdtaniide ot son chlorhydrate ; - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-( 1 "-éthyl S'-pipéi'idyl) acétar.;ido et son chlorhydrate ; 25 - la tf'-bcnzyi 21-(2,2-diphényl pent-4-yne oyl) pipérazine•et son chlorhydrate. 3. A titre de nddieaaicût les composée selon les revendications 1. oï 2, thérapeutiquement actifs. " ' 4» Les compositions pharmaceutiques renfermant"au moins un composé 30 ,selon la revendication 3, associé à un excipient inerte adapté à 70 40966 2113786 l'administration par voie parentérale, buccale ou rectale. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1., caractérisé en ce que l'on traite un ester de l'acide diphényl acétique de formule générale II : II dans laquelle R^ représente un radical alcoyle ou un radical araleoyle par un agent basique alcalin du type hydrure, amidure ou dialcoyl amidure, puis par le dérivé propargylique du type XCHg-CWJH ou ArSO^CH^-CsCH, X représentant un atome de chlore, 10 fcrome ou iode et Ar un noyau aromatique pour obtenir l'ester de l'acide diphénylpropargyl acétique de formule générale III : v—' ni que l'on saponifie selon les méthodes usuelles pour obtenir l'acide diphénylpropargyl acétique, que l'on transforme en dérivé 15 fonctionnel tel qu'ester, chlorure d'acide, anhydride d'acide ou anhydride mixte, condense ce dérivé fonctionnel sur un composé diaminé de formule générale IV : H1 R0 I/ HN-0H-CHo-r „ 4 IV dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical 20 alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène, R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente tua radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical R —————H i1 l3 25 araleoyle ou bien H-CH2-CH2-N- forme un hétérocycle azoté compor- 70 40966 17 2113786 Ro fi* i r tant 6 chaînons ou bien -CH-CHg-N- forme un hétérocycle azoté comportant 6 chaînons ou bien encore - forme un hétérocycle a- zcté comportant 5 ou 6 chaînons et comprenant éventuellement un 5 autre hétéro atome, pour obtenir l'amide de l'acide diphényl-propargyl acétique de formule générale I, que l'on salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1., caractérisé en ce que l'on traite le diphényl acétate de benzyle 1Q par 1'amidure de sodium puis par le bromure de propargyle pour obtenir le diphénylpropargyl acétate de benzyle que l'on saponifie par la potasse, transforme l'acide diphénylpropargyl acétique fos-mé en chlorure d'acide diphénylpropargyl acétique par action du chlorure de thionyle, puis condense ce dérivé fonctionnel sur un 15 composé diaminé de formule générale IT : f 1 /E2 ^ HS-CH-CH2-ïï' E4 IV dans laquelle E^, R,,, R^ et E^ conservent les mêmes valeurs que dans la formule générale I, pour obtenir l'amide de l'acide diphényl propargyl acétique de formule générale I, que l'on transforme, 20 cas échéant, en chlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique. 7. l'acide diphénylpropargyl acétique et ses esters de formule générale III : Os rv 0 II -0ec ' ch2-c=ch iii 15 dans laquelle R^, représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical araleoyle et plus particulièrement le diphénylpropargyl acétate de benzyle.