FR 2121372 A1 19720825 FR 7100283 A 19710107 71 U026J 1 2121372 La présente invention concerne des (nitrofuryl acrylidène) hydrazines substituées, leurs procédés de préparation et leurs applications. Elle est aussi relative à l'obtention de produits de départ et de produits intermédiaires dans la synthèse de nouvelles hydrazines. 5 Les composés de l'invention sont utilisables dans le domaine des antibactériens. Certains nitrofurannes sont connus et utilisés en pharmacie et en art vétérinaire, tels notamment la N - (furfurylidène-2) amino-3 oxazolidone-2, désignée sous la marque commerciale "Furoxone" et la N - (furfurylidène-2) amino-3 hydantoïne, couramment désignée sous la 10 marque commerciale "Furadoïne". Ces produits utilisés en pharmacie présentent cependant des inconvénients, tels un effet émétique. Les nouveaux nitrofurannes de l'invention en plus d'une notable activité antibactérienne pour une toxicité du même ordre que 15 celle de la "Furoxone" et nettement inférieure à celle de la "Furadoïne", possèdent le très grand avantage de ne pas etre émétiques. Les (nitrofuryl acrylidène) hydrazines de l'invention sont représentées par la formule (I) G - (NH -CH - CO) - NH - N = CH - CH = CH - n ~ \ ^ 2 - NO, 20 dans laquelle n = 1 ou 0 ; G est un radical furoyle, thénoyle, nitrothénoyle ou carbo~ benzoxy ; et fî, quand n = 1, est l'hydrogène, un radical méthyle, 25 butyle, isobutyle, S (furoyl-2) aminobutyle, "benzyle, hydroxyméthyle et p-hydraxybenzyle. Il est possible d'obtenir ces nouvelles hydrazines par réaction de la nitro-5.furyl-2 acroléine avec un hydrazide représenté par la formule G - ( NH - CH - CO ) - NH - NH2 (II), dans laquelle n, 30 k G et R ont les mêmes significations que dans la formule I. Ces hydrazines peuvent être obtenues par condensation à chaud, en milieu solvant organique. La présente invention concerne également de nouveaux hydra— 35 zides substitués, utilisables notamment comme intermédiaires de synthèse des composés selon la formule I, et représentés par la formule G - (NH - CH - CO) - NH - NH_ (II') | n 2 R dans laquelle n = 1 ou 0 COPY 71 00283 2 2121372 G est un radical furoyle, thénoyle, nitrothénoyle ou carbobenzoxy -sauf quand R est l'hydrogène, un radical hydrozyméthyle ou p-hydroxybenzyle - ; et H est l'hydrogène, un radical méthyle, butyle, isobutyle, hydrozyméthyle, p-hydroxybenzyle, benzyle ou furoylbenzyle. Ces hydrazides peuvent être obtenus par réactions de l'hydrazine avec un ami noeater de formule : s - hh - ph - c02c2h5 (iii) Selon une variante, le procédé peut être mis en oeuvre en présence 10 d'une quantité catalytique d'acide, tel l'acide acétique, La présente invention est aussi relative à certains nouveaux aminoesters, utilisables notamment comme intermédiaires dans la synthèse des hydrazides et hydrazines, précédemment décrits. Ces aminoesters sont représentés par la formule : 15 G - NH - CH - CCLC H (ni*) i 5 dans laquelle G est un radical furoyle - quand R est un radical méthyle, (furoyl-2) aminobutyle ou p-hydroxybenzyle - thénoyle - quand R est l'hydrogène, un radical butyle ou isobutyle -, nitrothénoyle - quand R est un radical hydroxy-20 méthyle ou benzyle -, ou carbobenzoxy quand R est un radical isobutyle. Ces aminoesters de l'invention peuvent être obtenus par réaction d'un aminoester de formule H^N — CH — CO^C^H^ (IV) avec un chlorure d.'acide A de formule G - Cl, dans lesquelles G et R ont les mêmes significations que dans 25 la formule (III'), en présence d'un agent alcalin. Selon des variantes de l'invention l'agent alcalin est minéral ou organique, tel le carbonate acide de sodium, la triéthylamine, la pyridine. Les nouvelles (nitrofurylacrylidène) hydrazines se distinguent par leur aptitude à inhiber la croissance des bactéries. Cet effet s'étend aux 30 organismes gram-positifs et gram-négatifs. Les recherches biologiques ont fait apparaître l'importance de la nature du groupe protecteur G, de la formule générale I. L'effet de ces groupements peut être classé dans l'ordre suivant : 35 CH20C0- C0 71 00283 3 2121372 Depuis, il a été constaté qu'il est avantageux de choisir 1'hétérocyclique porteur du groupe NO^ -j participant à la formation de la base Schiff,dans la famille des furannes et des thiophènes, l'activité biologique étant totalement perdue lors de leur remplacement par 5 l'isostère : le pyrrole. Les /"N1 - (nitro~5'thénoyl-2') N2 - (nitro-5" - fuxjyl-2" acrylidène)_/ - hydrazine et /~N - (nitro-5' thénoyl-2' glycyl) N -(nitro-5" furyl-2" acrylidène)J hydrazine, constituent des principes actifs particulièrement remarquables. 10 Ces deux produits possèdent une activité "in vitro" identi que à celle de la "Furoxone", pour une toxicité égale. En outre, fait particulièrement important, ces principes actifs sont dépourvus d'effet émétique sur le chien, même à la forte dose. Les médicaments de l'invention sont peu toxiques, la plus 15 forte dose tolérée par des souris par voie orale est au moins de J.200 mg/kg. Les résultats des essais pharmacologiques sont consignés dans les tableaux I et II suivants. Dans le tableau I le témoin désigne la "Furoxone" et dans 20 le tableau II il désigne la "Furadoïne'.' Les coefficients antibactériens ont été déterminés in vitro dans le majorité des cas sur des souches d'E. COLI spécifiques. TABLEAU I - Exemple Coefficient antibactérien DL 50-kg P.O.souris Témoin 100 25 Ex. 1 0 Ex. 2 106 3.200 mg Ex. 3 115 • >3.200 mg Ex. 4 120 in vitro >3.200 mg 73 iu vivo 30 Ex. 5 175 >3.200 mg Ex. 7 58 >3.200 mg Ex. 8 75 >3.200 mg Ex. 9 118 >3.200 mg Ex. 10 97 >3.200 mg 35 Ex. 12 120 >3.200 mg Ex. 13 113 >3.200 mg Ex. 14 94 >3.200 mg Ex. 15 >.100 sur germes Gram positifs > 3.200 mg Ex. 16 95 3.200 mg 40 TABLEAU II - Exemple Coefficient antibactérien DL 50-kg P.O. Souris Témoin 100 Ex. 6 115 >3.200 mg Ex. 11 140 3.200 mg La dose journalière suffisante pour obtenir le résultat 4-5 thérapeutique désiré sur l'homme varie de 10 à 500 mg environ. L'administration de ces composés est facile : les doses pharmaceutiques peuvent être formulées de la manière usuelle, à l'aide des excipients et adjuvants courants sous forme de poudres, suspensions, d'onguents et de comprimés, etc... 71 00283 h 2121372 Il est donné ci-après des exemples qui illustrent l'inventicn à titre non limitatif. Exemple 1 - 2 N -£ thiényl-2 acétylJ N -/ nitro-5' pyrrolylidène-2'J - hjdrazine : 20 25 35 O- CH2C0NH - N = CH -O _N02 10 s N H G11H10N4°3S M = 278,28 On dissout 3,9 g ( ) de (thiényl-2 acétyl) hydrazide dans 32 ml de méthanol, puis on additionne 3i5 g ( —tît ) de nitro-5 15 ^ pyrrole-2 aldéhyde dans 35 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux 5 heures. Après refroidissement, addition d'éther, puis refroidissement dans l'armoire frigorifique, on obtient : 1er jet : 3>6 g - jaune F = 188 - 190°C, 2ème jet : 1,7 g - jaune F = 190 - 192°C. Le rendement est de 5,3 g soit 76 % (R. th = 6,95 g)» Le 1er jet, après deux recristallisations, dans l'isopro-panol, et séchage à 50°C, sous vide poussé, fond à 192-194°C. Analyse pondérale : C % H % N % S % Calculé : 47,46 3,62 20,13 - 11,52 Trouvé : 47,37 3,65 19,92 11,66 Exemple 2 - N1 -^~N' -furoyl-2' (-) alanyl^ N2 -^nitro-5" furyl-2"-acrylidène J -30 hydrazine : ch3 - CONH - CH - C0NH - N = CH - CH = CH -AI IJ- N02 C15H14N4°6 M = 346,29 71 00283 5 2121372 10 15 30 35 a) N - furo^l-2 (i) - alanine éthylester : ... C10H13NO4 - GONH - GH - C0_C_H_ M = 211,20 c d ? On dissout 23,4 g ( ) ae (1) alanine éthylester, dans 100 ml de benzène sec. On additionne 20,3 g ( = 20,22 g ) de triéthylamine, tQoX puis goutte à goutte 26,1 g ( —j=— ) de chlorure de furoyle. La température s'élève de 22 à 35°C, il y a une précipitation de cristaux de (-) C+) Cl —. N - Après essorage, lavage à l'eau et séchage, et H d'autre part évaporation du solvant, on obtient avec un rendement quantitatif 4-2,2 g de produit F = 68~71°C. Après deux recristallisations (di isopropyléther) le point de fusion est de 72-73°C. Analyse pondérale : C % H % N % Calculé : 56»85 6,20 6,63 Trouvé : 56,83 6,19 6,58 b) N^_-furoyl-2'_(-)_alanyl_7 - hydrazide : CH, CRH.„N,0, 20 | 3 8 11 3 3 O - C0NH - CH - C0NH - NH M = 197,19 On chauffe à reflux, pendant 5 heures : 21,1 g ( ) ,je N-furoyl (^) alanine éthylester, 20,2 g ( = 20 g) NH.-NH-, H0 à 25 c. c. à. 98 % et 0,5 ml d'acide acétique. Après évaporation à sec, on disperse sous éther le résidu huileux obtenu, qui se solidifie. On obtient avec un rendement quantitatif un produit blanc F = 115-120°C, qui fond à 132-133°G, après deux recristalisations dans l'isopropanol. Analyse pondérale : C % H % N % Calculé : 48,72 5,62 21,31 Trouvé : 48,61 5,77 21,17 c) N1 - £ N* -furoyl-2_(i)_alanyl_7_N2_-_/^n.itro-5"_furyl-2^l_-_acryli-dène J hydrazine : 16 g ( = 9,85 g) de N1 - /~N' - furoyl (-) alanyl_7 mol hydrazide, dans 120 ml de méthanol et 8,4 g ( 2q = ®i35 g) de nitro—5 furyl-2 acroléine, dans 63 ml de tétrahydrofuranne, sont chauffés 71 00283 6 2121372 10 ensemble, à reflux, pendant une heure. Après concentration à mi-volume, refroidissement dans l'armoire frigorifique, essorage, lavage à l'iso-propanol puis à l'éther, on obtient avec un rendement de 80,5 % (R. th = 14,65 g) 11,8 g de produit, de point fusion 192-195°C (décomp). Après recristallisation dans l'acétone le point de fusion est de 197,5 -198,5°C avec décomposition. Analyse pondérale : Calculé Trouvé C % 52,02 51,96 h % 4,07 4,13 n % 16,18 16,07 Exemple 3 - 1 2 N -carbobenzoxyglycyl/ N -/^nitro-5 ' furyl-2' acrylidène J - hydrazine : 15 20 25 30 35 \ y -. ch20c0nh-ch2-c0nh-n=ch-ch=ch - - n0, C17H16N4°4 M = 372,33 On dissout à la température ambiante 7 g ( ^1^8 ) de n1 -(n' - carbobenzoxyglycyl) - hydrazide, dans 80 ml de méthanol. Puis, on introduit goutte à goutte 5,3 g ( lpp"g ) de nitro-5 furyl-2 acroléine dans 53 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux pendant 1 heure, on concentre à mi—volume. Il se produit une cristallisation, on essore et lave à l'éther les cristaux formés. On obtient 8,7 g de cristaux fondant à 159-160°C, avec un rendement de 74,2# (R. th = 11,7 g)« Après recristallisation (méthanol) le point de fusion est inchangé. Analyse pondérale : Calculé Trouvé c % 54,83 5^,92 h % ^,33 4,38 n % 15,04 15,06 Exemple 4 - ^ N' -thénoyl-2' glycyl_7 N2 - / nitro-5"_-furyl-2^_acrylidène hydrazine : -conh-ch2-conh-n=ch-ch=ch - - n0, C14H12N4°5S M = 3^8,33 *7 • / i, w» U id v. • 7 2121372 a) N - thénoyl - 2 glycocollate d'éthyle - CONH - CH. - CO_C_Hc d d. d j G9H11N03S M. = 213,24 Méthode A - A 14,2 g ( S2i.) de glycocollate d'éthyle en solution dans ' —-î mol 70 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte : 20,2 g („ „) de chlorure de l'acide thiophène-2 carboxylique. On agite une heure à la température ambiante, puis on verse le mélange dans de l'eau glacée. Essorage 1er 10 jet : 19,4 g coloré. F. = 86~88°C. Les eaux mères, extraites à l'acétate d'éthyle, fournissent un 2ème jet : 6 g coloré F. = 86-88°C. Eendement : 25,4 g = 86,4 % (rendement théorique = 29,4 g). Méthode B - A une solution de 21,1 g ( ) de chlorhydrate de glycocol- ♦ *i 15 late d'éthyle, dans 150 ml d'eau, contenant 25,3 g ( ) de CO ÏÏNa, on 'mol ajoute simultanément, sous bonne agitation : 24,1 g ( ^ ^ ) de chlorure de l'acide thiophène-2 carboxylique, et 38 ml d'une solution aqueuse !_ _ -I contenant 12,7 g ( ^ ^ #=) de CO^HNa. La durée d'addition est de 15 minutes. -On chauffe à 50°C pendant une heure. Il précipite un solide à 20 la fin de l'addition. Après essorage, lavage à l'eau, on obtient 25,5 g = 79 % (rendement théorique : 32,2 g) de produit coloré, F. = 88-90°C. Après recristallisation (di isopropyléther + acétate d'éthyle), on obtient un produit blanc F. = 90-90, 5°C. Analyse pondérale : 25 C % H % N % s % - Calculé : 50,70 5,20 6,57 15,04 Trouvé : 50,72 5,23 6,54 14,99 - l/NH 3.400 cm 1 - \) CH = CH (thiophène) 3.120 cm 1 30 1 0 0 (ester) 1.740 cm"1 - 1/ CO (amide conjugué) 1.650 cm 1 b) ■ rN'-thénoyl-21 _giyçyi^7_- hydrazide : 35 - CONH - CH2 - CONH - NH^ On mélange 21,3 g ( mol 10 C7ÏÏ9N3°2S M. = 199,22 ) de N-thénoyl-2 glycocollate d'éthyle, 20 g ( mo1 = 20 g) d'hydrazine à 98 30 ml d'isopropanol et 0,4 ml d'acide acétique. Il se produit un échauffement, suivi de cristallisation. On 71 00283 8 2121372 20 35 laisse à température ambiante pendant quelques heures puis dans l'armoire frigorifique. Après essorage, lavage à l'éther, on obtient : 19,3 g = 97 % (rendement théorique : 19,9 g) de solide fondant = 176-177CC. Après recristallisation (eau) et séchage à 100°C, sous vide, 5 F. = 178-179°C. Analyse pondérale : G % H % N $ S % Calculé : 42,20 4,53 21,10 16,10 Trouvé : 42,29 4,60 21,05 16,16 10 - NH 3.300 cm"1 - V CO (conjugué) I.63O - 1.650 cm"1 - \) C0 1.670 cm"1 - V CH = CH (thiophène) 3.O8O cm"1 - V C = C (thiophène) 855 cm"1 - 1.030 cm"1 - 1.060 cm"1 15 c) n2_-_£N^-thénoyl-2^ glycyl_7_N^ - /"nitro-5" furyl-2" acrylidène^ - hydrazine : On dissout à 60°C, 8 g ( = 7,95 g) de N1 - O'-thénoyl-2' glycyl_7 - hydrazide dans 200 ml d'éthylène glycol. On introduit à la température de 50°C, 6,8 g ( ) de nitro-5 furyl-2 acroléine, dans 68 ml de tétrahydrofuranne. La cristallisation se produit quelques minutes après l'addition. On chauffe à 50°C pendant 30 minutes. Après essorage et lavage à l'éther, on isole 13,8 g de solide F. = 233 - 4°C (décomposition) avec un rendement de 99,3 % (R. th = 13,9 g). Après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et éther, le 25 point de fusion est de 233°C (décomp.) Analyse pondérale : C % H % Yi % S % Calculé : 48,27 3,47 16,08 9,20 Trouvé : 48,19 3,43 15,98 9,30 30 - \> NH 3.380 cm"1 - C0 1.690 cm*"1 - \} C0 Conjugué 1.645 cm"1 C-N02 1.510 et 1.550 cm"1 - \) fi l» 1.020 cm"1 9 Exemple 5 - N1 — ^nitro-51 thénoyl-2' glycyl_7 N2 - /~nitro-5" - furyl-2" acrylidène J - hydrazine : 71 OC?--1 9 2121372 30 - conh-ch-—conh—n=ch—ch=ch 2-C;uhh-N =uh-C;H=UU-,\^ C -no2 ClifH11N50?S M = 393,33 *j a) N - /~Nitro-5' thénoyl-2' glycyl_7 - hydrazide : no. -I VsW - conh-ch _-conh-nh 2 2 2 H = 244,22 On dissout : 21,2 g ) de Nitro-5 thénoyl-2 glycocol- -jO # 12,15 late d'éthyle, dans 480 ml de méthanol, on ajoute à la solution à la température de 5°C très lentement : - 12,8 g ( Sjp = 12,5 g) de NH2-NH2, H20 à 98 % dans 40 ml méthanol. On refroidit le mélange à 0°C et on continue d'agiter 2 15 heures à cette température» 4-5 minutes après le début du refroidissement, il y a cristallisation. Après essorage (difficile) en présence d'éther, on obtient : 1er jet : 11,5 g, jaune, F. = 186-187°C 2ème jet : 4,8 g, jaune, F. = l89°5-190°C.Le rendement est de 16,3 g = 80,5 % (rendement théorique : 20 g). 20 Après deux recristallisations (eau), F. = 190°5-191°C. Analyse pondérale : C % H# N# S % Calculé : 34,42 3,30 22,94 13,13 Trouvé : 34,55 3,34 22,90 13,25 25 - V NH 3*300 cm"1 - M CO 1.680 cm"1 - \/ CO conjugué 1.640 cm"1 - 1/ no2 1.580 cm"1 b) N1-/"nitro-5' thénoyl-2' glycyl_7 N2 - /"nitro-5" furyl-2n acrylidène J hydrazine - On dissout à la température de 60°C : 6,1 g ( ) de N1 £nitvo-5' thénoyl-2' glycyl_7 - hydrazide, dans 200 ml d'éthylène glycol. On introduit dans la solution à la même température : 4,2 g 35 ( ) de nitro-5 furyl-2 acroléine, dans 42 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe à 60°C pendant une heure. On observe une précipitation de cristaux rouges, après refroidissement. (Dans certains cas, au bout 71 00283 10 2121372 10 15 d'une demi-heure de chauffage)» Après essorage, lavage à l'eau, on obtient 8,1 g /"E. = 82,6 % (rendement théorique : 9,84 gJ de produit orangé, F. = 217-218°G Après recristallisation (8,1 g dans 875 ml d'acétate d'éthyle) et séchage à poids constant, à 140°C, sous vide poussé, F. = 222-224°C (décomp.). Analyse pondérale : - \) CO " NO - 1/ C - N - \J NH Calculé Trouvé C % 42,76 42,70 1.720 cm""1 1.650 cm"1 .-1 -1 1.550 cm 1.370 cm 3.250 cm H % 2,81 3,04 N % 17,81 17,78 S % 8,15 8,09 OH (C0 de l'hydrazide énolisé C0 conjugué é-i=N- ) -1 20 - V 3.100 cm —1 30 35 - v/ V 3.150 cm -1 Exemple 6 : ^ - C (thénoyl-2' ) N2 - (pj-tro-5" furyl-2"-acrylidène) J - hydrazine : S' C J C0NH-N =CH-CH=CH O- NO. 12H9N3°4S M = 291,27 On dissout 14,2 g ( ) de N1 - (thénoyl-2') hydrazide, brut, dans 140 ml de méthanol. On y ajoute goutte à goutte : 16,7 g mol ( rjQ~~ ) de nitro-5 furyl-2 acroléine, dans 167 ml de tétrahydrofuranne. La solution est chauffée à reflux pendant une heure. On observe une cristallisation, 5 minutes après la fin de l'addition. On obtient, après refroidissement un 1er jet de 16,9 g de cristaux jaunes F. = 219-220°C (décomp.). Après concentration des eaux mères, on obtient un 2ème jet de 1,1 g (jaune) F» = 219-220*0 (décomp.) et un 3ème jet de 3,5 g (brun) 71 ÛC2 11 2121372 10 15 20 25 30 35 F. = 212-213°C (décomp.). Rendement : 21,5 g = 72,6 % (rendement théorique : 29,1 g). Après recristallisation (alcool + diméthylformamide à 80°C), F. = 219-220°C (décomposition). 5 Analyse pondérale : Calculé Trouvé C % 49,48 49,50 3.280 cm H % 3,11 3,14 -1 n % 14,43 14,36 s % 11,01 11,12 -1 - y nh - 1/ N02 1.540 cm - CO (conjugué) 1.650 cm Exemple 7 - N1_-_/^nitro-5' furyl-21 acrylidèneJ N2 - /~Na A NC - difuroyl-2" — (-)_l2syl_ï7_-_h2drazine : - CH=CH—CH=N—NH-CO-CH-(CH2)^-NHCO- NHCO— u C23H23N5°8 M = 497,45 a) Na , NC - difuroyl-2' lysine éthylester 0 - C0NH-(CH2)if-ÇH-C-0CoH 2"5 NHCO-I C18H22N2°6 M = 362,38 On dissout 24,7 g ( mol 10 ) de bichlorhydrate de lysine 25,4 g ( ) de CO HNa. On y 26 g ( mol ) ,je chlorure de 3 furoyle et 50 ml d'une solution aqueuse de 16,8 g ( mol ) de co^HNa. La éthylester, dans 200 ml d'eau contenant ajoute sous forte agitation, simultanément durée d'addition est de 20 minutes. On chauffe à 50°C pendant une heure, puis on extrait à l'acétate d'éthyle, évaporé à sec, le résidu huileux obtenu se solidifie lentement. Le rendement est de 22,9 g = 63 % (rendement théorique :36,2 g) en solide blanc F. = 101-102°C. Analyse : 71 00203 2121372 10 C % H % N % Calculé : 59,65 6,12 7,73 Trouvé : 59,70 6,16 7,85 - ^NH (large) 3*300 cm"1 « M CO ester 1.74-0 cm"1 - CO amide 1.650 cm"1 - ^CH = CH (furanne) 3.060 - 3.120 cm"1 - \) çi 1.020- 1.080 cm"1 b ) N1 - ^Na, NS - difuroyl-21 (-)lyByl_7-hydrazlde : C16H20N4°5 - CONH - CH - (CH2)^ - NHCO CONH - NH£ ^ M = 348,35 On chauffe pendant 5 heures 16,1 g ( ^£i ) n(Xî ne - difuroyl» 15 2 (-) lysine éthylester, en solution dans l'isopropanol, 10,2 g ( ~ 10 g) NH2 - NH2, H20 à 98 £, 0,5 cc acide acétique. On évapore à sec et disperse le résidu sous éther, on obtient 16 g, R. = 92 % (rendement théorique 17,35 g) en produit blanc à 155-158°C. Après recristallisation (éthanol) F. = 161-1Ô2°C. 20 Analyse : C % H % N % Calculé : 55,17 5,78 16,08 Trouvé : 55,12 5,80 16,04 - \J NH 3.350 cm*"1 25 - \) CO (large) 1.630 - 1.670 cm"1 - \J CH2 2.950 cm"*1 c) N1- ^"nitro45 furyl-2' acrylidène,/ N2 /"Ne - difuroyl-2" - (-) lys y 1^7 *» hydrazine : Suivant les conditions de l'exemple 3 à partir de 8,7 g 30 ( ) dé N1 - /~Na, NS - difuroyl-2' (i) lysyl_7 hydrazide, dans 80 ml de méthanol, on obtient 11,6 g = 93 % (rendement théorique : 12,4-5 g), de solide F. = 205-210°C. Après recristallisation (diméthylformamide tiède + éther), F. = 212-213°C. Ce produit existe vraisemblablement sous deux formes, car, 35 après la première recristallisation, le point de fusion tombe à 179-180°C. En recristallisant ce produit dans les mêmes conditions, on arrive à F. = 212-213°C. 71 002i 13 2121372 10 15 20 25 30 35 Analyse : C % H % N % Calculé : 55,52 4,66 14,08 Trouvé : 55,45 4,63 14,17 - \J NH 3.380 cm" - O 2.940 cm" - \) HC=CH \/ 3.120 cm" - 1.020 cm" •1 - \J CO (hydrazide énolisé 1.700 cm" % OH | ' 1.650 cm" (conjugué) - C = N) - V no2 1.550 -1 cm Exemple 8 - 1 +2 N -_^carbobenzoxy_(-2_lfucyl y_N - ^nitro-5 furyl-21 acrylidène J hydrazine : CH20C0NH-ÇH-G0NH-N=CH-GH=CH- K y°\ CH3 CH3 -NO, C21H24\°6 M = 428,43 a) N_-_(-2_carbobenz°xy (-) leucine éthylester : -CH_0C0NH-CH-C0_C_H_ 2 | -2 2 5 CH~ I 2 /CH\ CH CH, 3 3 C16ÏÏ23N04 M = 293,34 : 39,1 g ( ) de chlorhy- On dissout au voisinage de 0 drate de (-) leucine éthylester, dans 100 ml d'eau contenant : 33,5 g ( ) de CO HNa. On y ajoute simultanément : 34 g ( mol ) de chlorure 2,5 3 mol de carbobenzoxy et 50 ml d'une solution aqueuse de 16,7 g ( . ^ de CO^HNa. L'addition terminée, on continue d'agiter 10 minutes à la température ambiante. L'huile formée est extraite à l'éther et distillée. Le rendement est de 37,3 g = 63,6 % (rendement théorique : 58,6 g), en produit huileux, jaune. P.E. q 37-0 4 = 138°-139°5 C. 71 00283 2121372 La chromatographie en phase vapeur révèle la présence de 20 % d'impuretés volatiles. - ^ NH 3.350 cm"*1 - U CO (large) 1.730 cm""1 5 b) N-carbobenzoxy (-) leucyl-hydrazide : fi CH20C0NH-JH-C0NH-NH2 G1ifH2iN303 v=-/ ?H2 M = 279,33 CH / \ 10 CH3 CH3 29,3 g ( ) de N-carbobenzoxy (-) leucine éthylester, 320 ml d'éthanol, 20,4 g ( - 20 g) d'hydrate d'hydrazine à 98 % et 0,5 ml d'acide acétique, sont abandonnés à la température ambiante pendant 48 heures,puis on évapore à sec. Le résidu est lavé à l'eau et 15 extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther, il reste une huile que l'on dessèche sous vide poussé. Le rendement est de 12,3 g = 44,2 % (rendement théorique : 27,9 g) en produit fondant à 104-105°C. Après recristallisation (oxyde de propylène-heptane /~2 : 1.7 ), F. = 105-108°C. 20 Ce produit n'est pas analytiquement pur et est utilisé tel quel. - V NH2 3.240-3.340 cm"1 - V CH = CH (benzène) 3«050 cm"1 - \J C0 (amide) 1.650 cm"1 25 - \) C0 (Cbo) 1.730 cm"1 1 + 2 c) N - /"carbobenzoxy (-) leucyl_7 N - /"nitro-5 furyl-2' acrylidène_7 hydrazine : A 14 g ( SSi = 13,96 g ) de carbobenzoxy (i) leucyl- hydrazide, dans 80 ml de méthanol, on additionne 8,4 g ( # ) de nitro-5 furyl-2 acroléine, dans 84 ml de tétrahydrofuranne. La cristallisation se produit avant la fin de l'addition. On chauffe à reflux pendant 1 heure, puis concentre à mi-volume. A la température ambiante on ajoute de l'éther, on refroidit et on obtient 10,9 g Z"E. = 88 % (rendement théorique : 12,4 g)_J de solide jaune, F. = 142-145°C. 35 Après recristallisation (éthanol) F. = 145°5 - 146°C. Analyse : C % H % N % Calculé : 58,87 5,64 13,08 30 71 0Q2fr 15 2121372 10 Trouvé - \J NH - \J CO - \J NO. 58,75 3.320 cm 1.690 cm 5,71 13,12 -1 -1 1.520—1.550 cm -1 Exemple 9 - N1 /~N' - (thénoyl-2') (-) leucyl_7 N2 - /"nitro-5" furyl-2" acrylidène7 hydrazine. CH, CH, 3\ / 5 CH CH. -CONH — iïH — CONH - N = CH-CH = CH - - NO. 15 C18H20V5S a) N_- ^thénogl-2)__(-) leucine éthjlester : CH, - CH - CH, 3 I 3 fz - CONH - CH - CO-C-Ht-2 2 5 M = kOktk} C13H19N03S M = 269,34 20 25 30 35 Méthode A - A partir de l'amino ester libre. Suivant les conditions de l'exemple 4, avec un rendement de 67,6 % on obtient un produit qui distille P-E.q ^ = 133-136°C, puis se solidifie, F. = 62-64°C. Méthode B - A partir du chlorhydrate de (i) leucine éthylester. Suivant les conditions de l'exemple 4, avec un rendement de 89,4 on obtient un solide blanc F = 66-67°C, le produit distille, P.E. = 135~137°C. Chromatographie en phase vapeur : C.P.V. (colonne = S.E. 30 ; T = 215°C - V NH 3.300 cm -1 H2 = 50 cc/mn) : pureté = 100 % - \J CH = CH (thiophène)3-100 cm - \J CO 1.720 cm"1 b) N1 - Z~N' - (thénoyl-2O : CH, - CH - CH, iH, l2 M = 255,33 ^ On laisse à la température ambiante pendant 48 heures : 13»5 g ( = 13,45 g) de N-thénoyl-2 (i) leucine éthylester, 220 ml C H „N 0 S 11 17 3 2 - CONH - ÎH - CONH - NH. d'éthanol, 10,2 g ( = 10 g) de NH2-NH2, H20 à 98 % et 0,5 ml 71 00283 16 2121372 d'acide acétique. Par évaporation à sec, on obtient un résidu huileux qui additionné d'éther, cristallise en donnant 10 g = 79 % (rendement théorique : 12,7 g), de solide fondant à 145-147°C. Après recristalli— sation (éthanol), F. = 146-147°C. 5 Analyse : C % E % N % & % Calculé : 51,75 6,71 16,46 12,56 Trouvé : 51,78 6,65 16,40 12,59 - f NH 3.200 cm"1 10 - \) CH=CH (thiophène) 3.120 cm"1 - l/ CO 1.660 cm"1 - \) C - N 1.370 cm"1 c) N1 thénoyl-2,') (-) leucyl J N2 - (nitro-5" furjl-2" acryli dène J - hydrazine : IWWIil IMWI I II II II — — >1 15 Suivant les conditions de l'exemple 8, à partir de : 6,4 g ( = 6,38 g) de N1 - /~N' - (thénoyl-2') (i) leucyl J - hydrazide. Après un chauffage à reflux pendant 2 heures, concentration à mi-volume, addition d'éther, et cristallisation à la température ambiante, on obtient un 1er jet de 5,5 g de solide jaune F. = 189~190°C et un 2ème jet 20 de 2,7 g de solide jaune F. = 177-179°C. Le 2ème jet recristallisé (méthanol) fournit 1,3 g de produit. F. = 193-194°C. Rendement 6,8 g =67,5 % (rendement théorique : 10,1 g). Après recristallisation (méthanol), F. = 194°5-195°C. Analyse : 25 G % H % N % S % Calculé : 53,46 4,98 13,86 7,92 Trouvé : 53,50 5,01 13,79 8,00 - l^NH 3.340 cm"1 - ^ C0 (conjugué) 1.640 cm"1 - 0 C0 1.690 cm"1 30 35 -1 - SJ N02 1.520-1.540 cm Exemple 10 - *1 + 2 N - /~N' - carbobenzoxy (-) séryl_7 N - /"nitro-5' furyl-21 ac hydrazine CH_0C0NH-CH—C0NH-N= CH-CH = CH- G18H18N4°7 - N0 2 r " 2 ch2oh 1CT 2 -M = 402,35 On dissout, en tiédissant : 10 g ( ^) de N-carbobenzoxy 71 00263 2121372 (-) séryl hydrazine, dans 200 ml méthanol. On additionne à la température de 50°C, 6,7 g ( ) de nitro-5 furyl-2 acroléine, dans 51 ml tétrar hydrofuranne. Après chauffage à reflux pendant 2 heures, concentration au tiers du volume initial, addition d'éther et une nuit dans l'armoire 5 frigorifique, on obtient 10,8 g = 67,5 % (R. th. = 16 g) de produit fondant à 150-151°G. Après recristallisation (éthanol), F. = 151-152°C. Analyse : C % H % N % Calculé : 53,73 4,50 13,93 Trouvé : 53»90 4,67 13,98 10 - V NH 3.420 cm"1 - 1/ CO 1.700 - 1.730 cm"1 Vi N02 1.560 cm -1 Exemple 11 -N1 — Cni fimm mm tmmmimmi tmmrni 15 hydrazine a) Nitro-5 thioghène-2 carboxylate d'éthyle : Ij2_- /^nitro-5'_thénojl-2' J7" — N2 - /" nitro-5" furjl—2" acrylidène_7 0 ^pHoNr 0/-S conh-n=ch-ch=ch-\0/-no2 m12 C7H7N04® 20 ""2 C00C2H5 m = 201ï1g On dissout 17,4 g ( = 17,'31 g) d'acide nitro-5 thiophène carboxylique dans 85 ml d'éthanol absolu. On fait passer dans la solution bouillante un courant d'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation, pendant 5 heures. On évapore à sec, puis on lave le résidu solide avec 25 une solution de bicarbonate de sodium. On essore, lave à l'eau. Après séchage, on obtient 17,7 g de produit jaune de point de fusion F. = 63-65°^, le rendement est de 88 % (rendement théorique = 88 %). On prépare le N^ (nitro-5' thénoyl-2') hydrazide par réaction de l'hydrazine avec le. nitro-5 thiophène-2 carboxylate d'éthyle. 30 b) on dissout : 6,3 g (^f^1 = 6,25 g) de n1 - /"nitro-5' thénoyl-2' ] - hgjrazide, dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec. On additionne 5,6 g ( —yy = 5,55 g) de nitro-5 furyl-2 acroléine dans 56 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux 1 heure, 25 minutes après le début du chauffage, la cristallisation commence, essorage, lavage à l'éther et séchage. On obtient 7,9 g (R* 70 % - R. Th. = 11,2 g) de solide jaune F. = 235-236°C. La recristallisation (diméthylformamide, tiède + éther), laisse le point de fusion inchangé. Analyse : G % H % N % S % Calculé : 42,85 2,40 16,66 9,53 Trouvé : 42,8? 2,37 16,58 9,45 71 00263 18 2121372 Spectre- I»E 10 ? ■4: * CO 1.650 cm"1 C-N02 1.560 cm"1 C = N - 1.630 cm"1 u 1.030 - t.075 cm"1 Exemple 12 - N1- /Xthénoyl-2*) Nor ( - ) leucylJ-N2 -Z~Nitro-5"-furyl-S* acrylidène^-hydrazine - î15 n ^ O-1 Xg/^CONH - CH - CONH - N = CH - CH = CH/\ A-NO ,5 °1fftcW " " 404'43 a) Nor (-) leucine éthylester : CHj 20 2 - CH - cOgO^ CqH17N02 H = 159,22 On met en suspension 66 g ( ~i- ) ( î ) de Nor leucine dans 375 ml d'éthanol absolu. On introduit dans le mélange, à l'ébullition, de l'HCl gaz pendant 6 heures (jusqu'à saturation). On évapore à sec, puis le traitement est 25 répété avec de l'éthanol frais. Après une nouvelle évaporation à sec, le chlorhydrate brut est traité avec du chloroforme, saturé de NH^. Par distillation, on obtient 38,7 g liquide incolore - P*E»2-| = 1°2 - 103°C, après redistillation P.E.^Q= 98-99°C. C.P.V. = 100 Analysa : 30 C E% N % Calculé : 60,34 10,76 8,80 Trouvé : 60,30 10,80 8,75 NH2 3.300 - 3.400 cm"1 CO 1.740 cm-1 35 C\1.170 cm"1 0 b) (N-thénoyl-2*)ffor (-) leucine éthylester ; 71 0C2o." 2121372 CH, 10 15 20 25 30 35 CONH - CH - C02C2H5 G13H10N03S M = 269,34 On dissout 15» 9 -g ( ) de Nor (i) leucine éthylester dans 50 ml de pyridine, puis on introduit 14,7 g ( = 14,65 g ) de chlorure de l'acide thiophène-2 carboxylique. On laisse le mélange 1 heure à la température ambiante. On le verse dans de l'eau glacée. L'huile formée, cristallise, rapidement. On obtient, 24 g d'un produit jaune clair, de point de fusion F. = 80-8l°C, avec un rendement de 80,7 % (R. th. = 26,9 g). Après recristallisation (acétate d'éthyle), le point de fusion = 8l-82°C. Analyse : ?! C % S % N % S % Calculé : 57,97 7,11 5,20 11,90 Trouvé : 57,91 3.340 cm" 7,12 5,21 12,01 CH = CH 3.100 cm" CO (ester) = 1.760 cm" CO (amide conjugué) il • CT\ S cm * C = C 1.031 cm et 740 cm" c)N1_- (thénoyl-2')_Nor_(~2_leu£yl-7 - hydrazide : CH il il ' Il r \A 1 2 3 b CONH - CH - CONH - NH_ C. H NO-S 11 17 3 2 M = 255,33 13,5 g ( ^ = 13,45g) On chauffe à reflux,pendant 5 heures *1 4- de N - £thénoyl-2_7 Nor (-) leucine éthylester 20 ml d'isopropanol, 10,2 g ( = 10 g) de NH2-NH2 , H20 à 98 % et 0,5 ml d'acide acétique Le mélange réactionnel brut additionné d'éther abandonne 11,5 g de cristaux blancs^ de point de fusion F. = 116—118°C. B = 90 % (R. th. = 12,8 g). Après recristallisation (isopropanol), le point de fusion F. = 127-128°C. Analyse 71 00283 20 2121372 10 15 20 25 35 C % H % N % S % Calculé : 51,75 6,71 16,46 12,56 Trouvé : 51,77 6,69 16,47 12,54 NH "•*1 3.300 cm (un seul pic) C0 (conjugué) 1.640 cm*"1 CO 1.670 cm""1 d) N1 £ (thénoyl-2') - Nor (i) leucylJ - N2 - £nitro-5" furjl-2" acrylidène J - hydrazine : 8,5 g ( ) de N1 - /"(thénoyl-2') Nor (-) leucylJ - 30 hydrazide dans 180 al méthanol, et 5,6 ( ) de nitro—5 furyl—2 acroléine, dans 56 ml tétrahydrofuranne, sont chauffés à reflux pendant 2 heures. Après concentration à mi volume, on obtient en deux jets : 7,7 g de produit de point de fusion F. = 188°-192°C. H. = 57,5 % (R. th. = 13,4 g). Après deux recristallisations (acétate d'éthyle) le point de fusion F. = 200°-201°C (décomp.). Analyse : C % H % H % S # Calculé : 53,46 4,98 13,86 7,92 Trouvé : 53»44 5,01 13,79 7,86 Sgectre I.R. : £ NH CO (conjugué) ? ?0 3«300 cm 1.640 cm 1.680 cm -1 -1 -1 1.020 cm -1 Exemple 13 : A p H - ^"nitro-5' furyl-2' acrjlidèneJ - N - /~(N"-carbobenzoxy) (+) 30 tyrosyl^/ - hydrazine : N0. 0 AA CH =CH~CH=N—NH-C0-CH-NH0C0CH G24H22N4°7 M = 4?8,%4 71 002!.'" 2121372 On dissout à 70°c, n g ( S|à - 10)97 g ) de (H- Cbo (i) tyrosyl) hydrazide, dans 180 ml d'éthylèneglycol, puis on introduit 5,6 g ( ) de Nitro-5 furyl-2 acroléine, à la température de 6o°C, dans 56 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe 2 heures à 60°C, puis on 5 ajoute de l'eau jusqu'à formation d'un trouble. Il se forme un solide jaune impur, que l'on sépare par essorage. On obtient 16,3 g de produit (R. th. = 16,1 g) de point de fusion F. = 123-125°C. Après recristallisation dans 150 ml méthanol, on obtient Rt.= 9,1 g = 56,5 % (R. th. = 16,1 g) un produit de point de fusion F. = 182-183°C. Après une deu-10 xième recristallisation dans le méthanol le point de fusion est de 184-185°C. Analyse : G % H % N % Calculé : 60,24 4,64 11,70 15 Trouvé : 60,20 4*63 11,66 OH 3«600 - 3*400 cm-1 (large) NH 3.240 C0 (amide) = 1.690 cm**1 CO = 1.740 cm"1 C-N02 = 1.520 - 1.550 cm"1 20 25 50 1.015 - 1.075 cm"1 Exemple 14 - N1 - £ N'-furo£l-2' (1) tyrosjl _7_N2_-_/^nitro-5"_furyl-2^_acrjlidènej[7_-hydrazine : CONH - jîH - CONH - N = CH - CH = CHA^^A^ G21H18N4°7 M = 438,38 a) N-furoyl-2' (-) tyrosine_méthylester : 35 ci5ïïI5N05 M = 289»27 71 06213 2121372 25 30 35 Ç1 xf CO ~ NH - 2 3 eH2 A 6E On dissout entre 0° et + 5°C, 23,2 g ( —• = 23,16 g) de chlorhydrate de tyrosine méthylester, dans 100 ml d'eau, contenant 33,5 g 10 ( m°Q ) de CO^HNa. On ajoute sous agitation, simultanément : 13 g ( ) de chlorure de furoyle et 8,5 g ( ) ^e cO^HNa, dans 85 ml d'eau. On chauffe à 50°C pendant 1 heure, le produit s'agglomère et se solidifie à la fin du chauffage. Après essorage, lavage à l'eau, on obtient 24,6 g de produit légèrement coloré, de point de fusion 15 117-119°C, avec un rendement 85,4 % (H. th. 28,9 g). Après recristallisation (acétate d'éthyle + traces d'hexane), le point de fusion s'élève à 123—125°C. Analyse : 20 C % H % N % Calculé : 62,29 5,22 4,84 Trouvé : 62,24 5,20 4,77 A* OH 3.680 - 3.400 cm"*1 (large) [FI 745 -1 cm CO (ester) 1.740 cm"1"1 880 —1 cm CO wm'X (amide 1.640 cm ° 1 .020 -1 cm conjugué) E C02CH 1 .170 •»1 cm b) N^_ (~2_tyrosyl_7 -_hydrazi.de •* G - COHH - p - CONH - NH 2 C14H15N3°4 M = 289,28 On laisse à la température ambiante pendant 48 heures : 14,5 g ( ^§77 7^ ) de N-furoyl (i) tyrosdne méthylester, dans 220 al alcool (tiédir pour dissoudre)t 10,2 g ( —j- = 10 g) de NH^-NH^, H^O à 98 %t Qt5 ml d'acide acétique» Il y a cristallisation et après un bref 71 ÛÛ2C3 23 2121372 séjour dans l'armoire frigorifique et addition d'éther, on essore 10,2 g de produit blanc, S. = 70,6 % (R. th. = 14,45 g), de point de fusion F. = 174-175°C. Après recristallisation dans 1'éthanol le point de fusion est de 175,5-176°C. 5 Analyse : Calculé Trouvé C % H % N % 58,12 5,22 14,52 58,10 5,30 14,48 - 3-400 -1 cm -1 X cm -1 P OH = 3.6 10 NH = 3.3 CO (conjugué) 1.6 c) N1 - /~N' - furoyl-2^ (-^tyrosyl J - N2 - £ nitro-5" furyl-2" acrylidèneJ hydrazine : On dissout à la température de 60°C, 14,5 g ( ""gq ) N1 -15 /~N'-furoyl-2' (-) tyrosylJ - hydrazide dans 320 ml d'éthylène glycol. On y introduit à une température inférieure à 60°Ct 8,4 g ( ) de nitro-5 furyl-2 acroléine, dans 84 ml tétrahydrofuranne. Après un chauffage à 80°C pendant 4 heures, on évapore le tétrahydrofuranne sous vide. 20 Par essorage (difficile) et après lavage à l'eau on sépare un solide jaune de point fusion F. = 192-194°C. Après recristallisation (eau-diméthylformamide 1 :1), F. = 229-230°C, R. = 12,4 g = 57 % (R. th. = 21,6 g). Analyse : 25 C % H % ' N % Calculé : 57,55 4,13 12,77 Trouvé : 57,53 4,14 12,79 p OH 3.540 cm"'' (pointu) CO = 1.680 cm 1 UNH 3*300 ci"1 CO (conjugué) = 1.650 cm" CH = CH 3.120 cm"1 J| H = 1.020 cm" 1.080 cm* 750 cm 880 cm" Exemple 15 - 35 N1 - /"N1 - (nitro-51_thénoyl-2^_(i)_phénylalanyl-7_-_N2_-_/^nitro-5^ furyl-2" -acr2lidène_i7_-_hydrazine 71 0028: 2* 2121372 •U N02 3 CONH - pH - CONH - N = CH-CH= CH 0 NO. fH2 10 r) a) N_-_/^nitro-5_^ thénoyl-2_|___/_)_phéiiyl alanine éthylester : ,JX G21H17N5°7S M = 483,45 NO-^X/^CONH - CH - CO_C_Hc 2 g | 2 2 5 CH_ I 2 15 C16ÏÏ16N2°5S M = 348,37 On dissout 19,3 g C =$0 de (-) phényl alanine éthylester, 20 dans 150 ml de pyridine. On ajoute par pëtites portions : 19,2 g ifioX ( —^ = 19,15 g) chlorure de nitro-5 thénoyl-2. Après agitation à la température ambiante, pendant 1 heure, refroidissement dans l'eau glacée, essorage et lavage à l'eau, on isole 29 g de produit ayant un point de fusion F. = 150-151°G, avec un rendement de 83,5 % (Ht. th. = 34,8 g). 25 Après recristallisation dans l'éthemol le point de fusion est de F. = 150-151°C. Analyse : C % H % N % S % Calculé : 55,16 4,63 8,04 9,20 30 Trouvé : 55,18 4,59 8,02 9,22 V NH 3.300 cm"1 C-N02 1.560 cm'1 CO (ester) 1.740 - 1.750 cm""1 (dédoublé) ^ M CO (amide conjugué) 1.630 cm b) N2_Z^N_!__(nitro-5^_théno2l-2_!_)_(i)_phén2lalanyl J_ - hydrazide : 35 S4H14N4O4S M = 334,34 71 00263 25 2121372 N/ f NO_ Y CONH - CH - CONH - NH_ C d | C On dissout 20,8 g ) de N1 « /"N' - (nitro-51 thénoyl- 2') (i) phényl-alanine éthylester, dans 175 ml de tétrahydrofuranne, et 10 175 ml de méthanol. Puis on -introduit lentement, à la température am- IQOX biante (en 1 heure environ) 9,2 g ( •=—=>_ = 9 g) d'hydrate d'hydrazine à 98 %% en solution dans 30 ml de méthanol. On laisse à la température ambiante,pendant 48 heures, puis on chauffe à reflux pendant 1 heure. Après concentration à mi-volume, puis addition d'éther, on isole un 15 1er jet de 11 g de produit jaune, F. = 190-192°C, et 2ême jet de 3,4 g de produit jaune de point de fusion F. = 180-185°C. Après recristallisation des 14,4 g dans 650 ml d'éthanol, on obtient 8 g Ht. = 40 % (Rt. th. = 20 g), de produit jaune F. = 206-208°C, à la suite d'une seconde recristallisation dans 1'éthanol le point de fusion est de 214-20 216°C. Analyse : C# H % N Calculé : 50,29 4,20 16,76 9,61 Trouvé : 50,27 4,18 16,79 9,64 25 c) N1 - £N'- (nitro-5' thénayl-2' (-) phénylalanyl,/ - N2 - /~nitro-5" furyl - 2" acrylidène J - hydrazine : On dissout, à l'ébullition : 10,1 g ( ) de N1 - - (nitro-5' thénoyl-2') (i) phénylalanylJ - hydrazine, dans 280 ml de mol tétrahydrofuranne. On y ajoute, goutte à goutte 4,9 g ( ) de nitro-5 30 furyl-2 acroléine, dans 49 ml de tétrahydrofuranne. Après 2 heures de chauffage à reflux, on évapore à sec, puis on recouvre d'éther. On isole 13 g de produit jaune de point de fusion F. = 131-133°C, avec un rendement de 89 % (Rt. th. 14,6 g). Après recristallisation (éthanol-diméthylformamide 1 : 1 et traces d'eau), le point 35 de fusion F. = 221,5-222°C. Analyse : C % H % N % S# Calculé : . 52,18 3,54 14,49 6,63 71 00283 2121372 10 15 Trouvé : 52,20 3,57 14,50 6,62 NH 3.280 cm"1 C~N02 1.540-1550 cm"1 CO 1.680 cm""1 GO (conjugué) 1.630 cm Exemple 16 - N1jT (nitro-5* furyl-2' acrylidène) N2 - (N'-nitro-5'1. thénoyl-2") (^) sérylJ - hydrazine : n n NO- CH = CH - CH = N - NH - C0 - CH - NHCCTN^ANO O ' S CH20H ù C15H13»5°8S M = 423,35 a) N - (nitro-5' thénoyl-2') (-) sérine éthylester : jfï NO-, >\/v CONH - ÇH - C0„C„Hc î2 -y CONH - fH -CH20H C10H12N2°6S M = 288»28 On dissout au voisinage de 0° : 33,8 g ( ) de chlorhy- 20 drate de (-) sérine éthylester, dans 100 ml d'eau contenant, 33,5 g ( ) de CO^HNa sec. On ajoute simultanément, sous agitation 38,4 g ( % ) de chlorure de nitro-5 thénoyl-2,et 85 ml d'une solution aqueuse qoX de 16,7 g ( —7=— ) CO^HNa. Après chauffage à 50°C pendant 1 heure, lavage à l'eau, et séchage, on isole 39,3 g de produit cristallin de point de 25 fusion F. = 112—115°C, Rt.=68 % (Ht. th. = 57,6 g), les eaux-mères, acidulées, fournissent 4,2 g de produit blanc, de point de fusion F = 154-156°C, ne contenant pas de fonction alcool, ni aminé. Le produit principal recristallisé (éthanol) possède un point de fusion F. = 126-127°C. 30 Analyse : G % H % N % S % Calculé : 41,66 4,19 9,71 11,12 Trouvé : 41,68 4,20 9,69 11,14 I.R. /J OH 3-550 cm"1 35 r—H Nïï 3.340 cm"1 D CH s CH 3.100 cm"1 CO 1.730 cm"1 C - N0_ 1.540 cm"*1 71 002 b"' 2121372 10 C = C 1.040 cm"1 1 + b) N - /"nitro-5' thénoyl-2' (-) sérjlJ - hydrazide : _ n02 n/ c0nh - ch - conh - nh_ • s i 2 ch2oh c8H10N4°5S M = 27k*25 On dissout : 14,4 g ( ) de N1 - (nitro-5' thénoyl-2') (-) sérine éthylester, dans 200 ml de méthanol. On ajoute, à la température de 5°C, très lentement 7,7 g = 7,5 g ) de NH^NH^ H^O à 98 % dans 24 ml de méthanol. Après l'addition, on refroidit le mélange à 0°C et on continue de l'agiter pendant 2 heures. On le laisse à la température 15 ambiante pendant 48 heures. Après essorage et lavage à l'éther on isole Et. = 13,1 g = 95,6 % (Rt. th. = 13,7 g) de produit fondant à 189°C. Après recristallisation dans l'eau le point de fusion est de 190°C (décomp.). Analyse : • 20 C % h % n % a % Calculé : 35,03 3,67 20,47 11,69 Trouvé : 35,05 3,69 20,50 11,79 y) oh 3.600-3.400 cm"1 C0 (conjugué) 1.640 cm" . nh 3.300 cm"1 25 co 1.670 cm"1 c) n1 — £(nitro-51 furyl-2' - acrylidène) n - (n' - nitro-5M-thénoyl- 2") (-) séryl^7_-_hydrazine : On dissout à 60°C : 9,2 g ( ) de N1 - /"nitro-5' thénoyl-2' (-) sérylJ - hydrazide, dans 210 ml d'éthylène glycol. On ajoute à 30 la solution 5,6 g ( = 5,56 g ) de nitro-5 furyl-2 acroléine, dans 56 ml de tétrahydrofuranne. Après 2 heures de chauffage à 60°C, le tétrahydrofuranne est chassé sous vide et le résidu est additionné d'eau. Il cristallise 12,1 g de produit fondant à 217°C avec décomposition Rt. = 85 % (Rt. th. = 14,1 g). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 35 - diméthylformamide £2 : 1_7 le point de fusion F. = 217°C (décomp.). Analyse : 71 00283 28 2121372 Calculé : Trouvé : V* OH 3.520 cm"*1 NH 3.320 cm""1 C % H % 42,56 3,09 42,58 3,13 CO 1.700 cm"1 CO 1.650 cm"*1 (conjugué) n % a % 16,55 7,57 16,50 7,60 CsN 1.630 cm"1 C-N02 1.540 cm"1 71 0026" 29 2121372 revehdxcatioks 1. (Nitrofuryl acrylidène) hydrazines substituées, caractérisées en ce qu'elles sont représentées par la formule : - NO, G - ( NH - ÇH - CO) - NH - N = CH - CH = CH - - , - - ■ h ^ 2 dans laquelle n = 1 ou O ; G est un radical furoyle, thénoyle, nitrothénoyle ou carbobenzoxy, et R quand n = 1,est l'hydrogène, un radical méthyle, butyle, isobutyle, 10 ô-(furoyl-2) - aminobutyle, benzyle, hydroxyméthyle et p-hydroxybenzyle. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la nitro—5 furyl—2 acroléine avec un hydrazide représenté par la formule : G - ( NH - CH - CO) - NH - NH_ l n 15 H dans laquellenrG et ont les mimes significations que dans la revendication 1. 3« Hydrazides substitués, utilisables notamment comme intermédiaires de synthèse de composés selon la revendication 1, caractérisés 20 en ce qu'ils sont représentés par la formule : G - NH — CH - CO - NH - NH_ i 2 R dans laquelle G est un radical furoyle,thénoyle, nitrothénoyle, ou carbobenzoxy- sauf quand R est l'hydrogène, un radical hydroxyméthyle ou 25 hydroxybenzyle-, et R est l'hydrogène, un radical méthyle, butyle, isobutyle, hydroxyméthyle, p-hydroxybenzyle, benzyle ou 6 - (furoyl-2)-aminobutyle. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'hydrazine avec un amino— 30 ester représenté par la formule : G - NH - ÇH - C0_C_Hc [2^5 dans laquelle G et R ont les mêmes significations que dans la revendication 3' 35 5. Aminoesters utilisables notamment comme intermédiaires de synthèse de composés selon les revendications 1 et 3, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule : G - NH - GH - CO-C-Hj. à 225 71 002b: 2121372 dans laquelle G est un radical furoyle quand B est un radical méthyle, 6 (furoyl-2) aminobutyle ouphydroxybenzyle-, thénoyle - quand B est l'hydrogène, un radical butyle ou isobutyle-, nitrothénoyle - quand B est un radical hydroxyméthyle ou benzyle-, ou carbenzoxy quand R est un 5 radical isobutyle. 6. Procédé de préparation des esters selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un aminoester de formule : ïï2N - CB - C02C2H5 B 10 avec un chlorure d'acide de formule G - Cl, dans lesquelles B et G ont les mêmes significations que dans la revendication 5* en présence d'un agent alcalin. 7. Médicament utilisable notamment à titre de bactéricide, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif une (nitrofuryl 15 acrylidène) hydrazine selon la revendication 1. 8. Médicament bactéricide, selon la revendication 7, carac-térisé en ce qu'il contient comme principe actif la N - (jiitro~5' thénoyl-2 O N — £iiitro—5" furyl-2" acrylidène J - hydrazine. 9. Médicament bactéricide, selon la revendication 8, carac- 20 térisé en ce qu'il contient comme principe actif la N1 - (nitro-5' thénoyl-2' glycyO N - /nitro-5" furyl-2" acrylidène J hydrazine. 10. Procédé de préparation du nitro-5 thiophène-2 carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir à chaud l'acide nitro-5 thiophène-2 carboxylique et 1'éthanol en présence d'acide chlorhy- 25 drique gazeux.