FR 2118060 A1 19720728 FR 7144705 A 19711213 71 khi05 t 2118060 La présente invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule générale : 10 C=N C-ch2CH2-N (I) dans laquelle -N Q représente un radical hétéroeyclique monocyclique ou 15 palycyclique éventuellement substitué contenant au moins un groupe carbonyle voisin de l'atome d'azote. ^ A titre d'exemple de radicaux représentés par -N Q on peut citer les radicaux succinimido, glutarimido. phtalimido, norbornène-5 endodi-carboxinido~2,3,dihydro-3.4 oxo-4 benzotriazine-l3233 yle-3 et dihydro-3,4 20 oxo-4 quinazolinyb-3. Le radical quinazolinyle peut éventuellement être substitué par exemple par un atome de brome sur les positions 5 à 7, et un radical méthyle ou phényle en position 2. D'autres radicaux représentés par -N Q comprennent les radicaux dihydro-334 oxo--3 2H-benzoxazine-l,4 yls-4 et aihydro-2,3 oxo-3 2H-benzothlazlne-l34 j3bt-4 et les dérivés (o-chlorobenzyli-25 dène)-2, chloro-6, chloro-6 méthyl--2. bromo-6, éthyl-2, méthyl-2, diméthyl-2,2, carboxyméthyl-2 et carboxyméthyl-2 méthyl-6 correspondants ; oxo-2 indolyle-l contenant éventuellement un substituant oxo, phényle ou benzylidène en position 3 ; tétrahydro-4,5,6,7 dioxo-4,6 méthyl-3 lsothiazolo_/5,4-d/pyrimidinyle-5 ; têtrahydro-1,2,3,4 dioxo-1,3 isoquinoléinyle-2, cyano-3 dihydro-1,2 oxo-1 30 quinoléinyle-2j dihydro-9,10 dioxo-5,10 oxa-4 aza-9 pyréiiy le-9, carboxy-3 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 jle-l et oxo-4 pyridopyrimidinyle-3 ; ces derniers radicaux contenant de préférence un substituant méthyle en position 2 et éventuellement d'autres groupes méthyle sur le cycle pyridine ou pyrimi-dine du radical. On peut citer à titre d'exemple de ces radicaux pyrimido-35 pyrimidinyle-3 les radicaux suivants : dihydro-3,4 oxo-4 triméthyl-2,6,8 pyrido/3 j4-d./pyrimidinyle-3, méthyl-2 oxo-4 pyrido-3,2 d-pyrimidinyle-3 et méthyl-2 dihydro-3,4 oxo-4 pyrido-3,2 d-pyrimidinyle-3. 71 44705 2 2118060 10 15 20 25 On peut préparer les composés de formule I en mettant en contact un composé de formule générale : 30 35 0S=N c-ch2ch2-n (II) dans laquelle Z est un atome de chlore ou un groupe hydroxy avec un composé de formule générale : dans laquelle -N ho-n q est tel que défini ci-dessus. (III) Lorsque dans la formule II, Z est un radical hydroxy, c'est-à-dire qu'on utilise l'acide de formule III comme composé de départ, la réaction s'effectue en présence d'un agent déshydratant approprié. Les agents déshydratants convenables comprennent les carbodiimides aromatiques, tels que diphényl-carbodiimide et les carbodiimides aliphatique^ tels que diéthylcarbodiimide et, de préférence, dicyclohexylcarbodiimide. D'autres agents déshydratants qui peuvent convenir comprennent des bases, telles que le carbonate de sodium et les acides tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique et l'acide toluène-sulfonique. D'autres agents déshydratants possibles comprennent l'anhydride trifluoracétique et l'éthérate de trifluorure de bore. Le temps, la température et la pression ne sont pas des facteurs essentiels pour la mise en oeuvre de cette réaction ; cependant, on effectue de préférence la réaction initialement à une température faiblement élevée par exemple entre 40 et 60°C et avantageusement sous la pression atmosphérique. Les temps de réaction varient entre 3 h et 3 jours selon la température particulière et les réactifs utilisés. Les solvants appropriés sont les solvants aprotiques, c'est-à-dire les solvants rie contenant pas d'atome d'hydrogène acide, capables de dissoudre l'acide de formule II à la température utilisée, tel que diméthylformamide, diméthyl-acétamide et hexaméthylphosphorotriamide. 71 44705 3 2118060 Lorsque dans la formule II, Z est un atome de chlore, c'est-à- dire que le produit de départ est le chlorure d'acide, on effectue avantageusement la réaction en présence d'une base appropriée. Les bases préférées pour cette réaction comprennent-les aminés tertiaires aliphatiques ou aroma-5 tiques par exemple N-méthylmorpholine, triéthylamine, pyridine et picoline. On effectue avantageusement la réaction sous la pression atmosphérique à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux pendant une durée de 5 mn à 24 h. Cependant, le temps de la température et de la pression ne sont pas des facteurs essentiels pour la mise en oeuvre de 10 la réaction. Les solvants appropriés sont les solvants aprotiques, par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide, hexaméthylphosphorotriamide, diméthyl-sulfoxyde, tétrahydrofuranne, acétonitrile, benzène et les analogues. dans laquelle Z est un atome de chlore, à partir de l'acide correspondant de 15 formule II, par réaction avec le chlorure de thionyle dans un solvant inerte, tel que tétrahydrofuranne, éventuellement en présence de diméthylformamide. Le chlorure d'acide de formule II est particulièrement utile sous forme de sels halohydrates, en particulier de son chlorhydrate. Ce chlorure d'acide est également le produit de départ de choix lorsque le composé N-hydroxy de formule 20 III contient des substituants réactifs, par exemple des groupe carboxyméthyle ou carboxy. A titre d'exemple de composés N-hydroxy de départ contenant ces substituants, et qui sont par conséquent très avantageusement utilisés dans la réaction avec le chlorure d'acide de formule II, on peut citer l'acide 2H-benzothiazine-l,4 acétique-2, l'acide méthyl-6 2H-benzothiazine-l,4 acétique-25 2, et l'acide dihydro-1,2 hydroxy-1 oxo-2 naphtyridine-1,8 carboxylique-3. formule I par une suite de réactions utilisant un sel d'addition d'acide par exemple le chlorhydrate, du chlorure de l'acide phényl-4 pipêridineeârboxyli-que-4 comme produit de départ. On met en contact ce composé avec le composé 30 N-hydroxy de formule III ci-dessus dans un solvant organique approprié, tel que diméthylformamide, tétrahydrofuranne ou toluène, de préférence en présence d'une base telle que la triéthylamine. On obtient un composé de formule générale : On prépare avantageusement le produit de départ de formule 13, Si on le désire, on peut également préparer les composés de 35 (IV) 0 71 44705 4 2118060 25 dans laquelle -N ô est tel que défini ci-dessus, et on le met en contact avec un composé deformule générale : c=n -ch2ch2-x (v) 10 dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou dïode ou un radical méthanesulfonyloxy ou toluène suifonyloxy, pour obtenir le composé désiré de formule I. On met en oeuvre cette étape réactionnelle dans un solvant organique approprié par exemple un hydrocarbure aromatique, tel que benzène, toluène ou 15 xylène, ou une alcanone inférieure. De préférence,on effectue la réaction en présence d'une quantité appropriée d'une base convenable, par exemple un carbonate de métal alcalin, tel que carbonate de sodium, ou une aminé tertiaire aliphatique ou aromatique,telle que triéthylamine ou pyridin^ pour fixer l'acide libéré pendant la réaction. La présence d'une quantité catalytique d'iodure de potassium 20 est également souhaitable. Un autre moyen pour obtenir les composés de l'invention consiste à mettre en contact l'acide phényl-4 pipéridine carboxylique-4 avec un composé de formule générale : x-ch2ch2-x (vi) dans laquelle x est tel que défini ci-dessus pour obtenir un composé de formule générale : 30 X-CH2CH2-N (VI1) dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, que l'on fait réagir avec le 35 composé N-hydroxy approprié de formule III en présence d'un agent déshydratant convenable^ en particulier un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On obtient un composé de formule générale : 71 44705 2118060 10 15 x-ch2ch2~n > C-O-N^"^ 0 dans laquelle x et -O sont tels que définis ci-dessus, que l'on fait réagir ensuite avec un composé de formule générale : (IX) dans laquelle M est un ion de métal actif. Les atomes de métaux actifs appropriés comprennent les atomes de métaux alcalins, tels que sodium, potassium et lithium. 20 Les bases libres de formule I donnent avec les acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables des sels d'addition d'acide? qui sont équivalents aux bases libres pour les buts de l'invention. Ces acides comprennent les acides inorganiques, tels qu'acidœ chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique et sulfaraique et les acides organiques,tels 25 qu'acide acétique, citrique, lactique, maléique, malique, succinique, tartrique, cinnamique, benzolque, gluconique, ascorbique, salicylique, éthane disulfonique, fumarique, glycolique et les analogues. Les composés selon l'invention possèdent des propriétés pharma-cologiques intéressantes. Ils sont par exemple des agents antidiarrhéiques 30 puissants. Il sont également capables de combattre les gmiptômes dus à la suppression de substances produisant une intoxication psychotropique chronique. En outre, les composés de l'invention possèdent une aztivi té variée analgésique, antiprotozoaire , anti-bactérienne , anti-fongique et anti-helmintique. Les propriétés antidiarrhéiques des composés de l'invention sont 35 illustrées en particulier dans les essais suivants par l'activité du chlorhydrate de N-/fKcyano~3 diphényl-3,3 propyl)~l phényl-4 pipéridine-4 carbonylox^/succinimide et du chlorhydrate 71 44705 6 2118060 Essai du repas au charbon. On fait préalablement jeûner pendant 18 h des souris pesant 18-24 g et on leur administre par voie orale- 0,3 ml d'une suspension contenant 10 % de charbon de bois et 5 % de gommeardjique. On administre les composés 5 à essayer par voie intragastrique 1 h avant le repas au charbon de bois. 1 h 1/2 après l'administration du repas, on sacrifie les souris à l'éther et on isole leurs tubes gastro-intestinaux. On mesure la distance parcourue par une partie du repas au charbon de bois du pylore vers le caecum pour chaque souris et on l'exprime en pourcentage de la distance totale. On essaie 10 chaque composé à 3 doses, à savoir 0,3 mg et 0,6ng et 1,2 mg à des groupes de 5 souris par dose. Parallèlement à chaque groupe d'essai, on administre de l'eau salée seulement à des groupes témoins de souris. Essai de la diarrhée induite par l'huile de ricin. 15 On fait jeûner pendant une nuit des rats Charles River mâles en leur laissant boire de l'eau à volonté. On administre oralement les composés à essayer à 0,1 mg/kg, dans l'eau salée normale, tandis que l'on donne seulement de l'eau salée aux témoins. On distribue les rats au hasard en deux groupes de traitement et un groupe témoin, contenant chacun 10 rats. 1 h après l'admi-20 nistration du composé, on administre par voie intragastrique à chaque rat 1 ml d'huile de ricin. On observe ensuite la présence ou l'absence de diarrhée chez les rats 1 h après l'administration de l'huile de ricin. Pour le traitement de la diarrhée, les nouveaux composés de l'invention peuvent être combinés avec des supports pharmaceutiquement acceptables 25 pour donner des compositions pharmaceutiques nouvelles. La concentration de l'ingrédient actif dans la composition n'est pas essentielle mais elle est de préférence de 1 à 80 %. On peut administrer ces compositions par voie orale, sous des formes appropriées telles que tablettes, pastilles, capsules, dragées, pillules, poudres, solutions, suspensions et sirops. A titre de support pharma-30 ceutiques acceptables, on peut citer les capsules de gélatine; les sucres, tels que lactose ou saccharose; les amidons, tels qu'amidon de maïs ou amidon de pomme de terre; les dérivés de la cellulose, tels que carboxyméthylcellulose sodique, éthylcellulose, méthylcellulose ou acétophtalate de cellulose; la gélatine; le talc; les phosphates de calcium, tels que phosphate dicalcique 35 ou phosphate tricalcique; le sulfate de sodium; le sulfate de calcium; la polyvinylpyrrolidone; la gomme arabique; l'alcool polyvinylique; l'acide stéarique;. les stéarates de métaux alcalino-terreux, tels que stéarate de magnésium; les huiles,telles qu'huile d'arachide, huile de coton, huile de 71 44705 7 2118060 sésame, huile d'olive, huile de maïs, huile de théobroma; l'eau; la gelose; l'acide alginique et l'alcool benzylique ainsi que d'autres substances non toxiques compatibles utilisées dans les formulations pharmaceutiques. On peut utiliser les composés de l'invention pour produire 5 un effet anti-diarrhéique chez les mammifères par administration des compositions de l'invention contenant une quantité thérapeutiquement efficace de l'ingrédient actif. Le terme "quantité thérapeutiquement efficace" s'entend pour désigner la quantité d'ingrédient actif qui produit un effet anti-diarrhéique, c'est-à-dire qui inerse, inhibe ou empêche la diarrhée. Pour un 10 sujet particulier, la quantité d'ingrédient actif à utiliser peut varier avec le sujet traité, la gravité de la diarrhée et l'ingrédient actif particulier utilisé. La quantité thérapeutiquement efficace d'un ingrédient actif particulier peut être déterminée par comparaison de sa puissance avec celle d'un composé classique connu pour lequel on connaît la dose thérapeutique. 15 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1. On dissout 24,5 g d'acide ïKcyano-3 diphényl-3,3 propyl)-20 phényl-4 pipéridine carboxylique-4 dans 225 ml de diméthylformamide redistillé en chauffant à environ 60°C. On ajoute en agitant à la solution chaude 9,0 g de N-hydroxysuccinimide recristallisé, puis 12,4 g de dicyclohexylcarbodiimide. Un précipité apparaît par refroidissement à la température ambiante. On agite la suspension à la température ambiante en conditions anhydres pendant environ 25 36 h puis on refroidit à environ 5°C et on filtre pour séparer le précipité. On dilue le filtrat avec environ 400 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. On sépare alors la couche organique et on la lave 3 fois à l'eau, en ajoutant du chlorure de sodium solide si nécessaire pour briser l'émulsion formée. On sèche la solution sur silfate de sodium anhydre et on la concentre partiel-30 lement jusqu'à ce qu'il se forme un précipité. Par filtration et recristallisation du précipité dans un mélange tétrahydrofuranne-éther isopropylique, on obtient le N-/N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyl-oxy-4/succinimide, F environ 156,5-157,5°C. On acidifie le filtrat d'acétate d'éthyle par l'acide chlorhydrique concentré dans 1'isopropanol, on dilue 35 par l'éther éthylique jusqu'à début de précipitation et on refroidit. On filtre le précipité, on le recristallise dans un mélange d'isopropanol et cFéther isopropylique et on sèche à environ 110°C sous pression réduite pendant environ 16 h. On obtient ainsi le chlorhydrate de N-/N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)- 71 44705 8 2118060 phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/succinimide, F environ 242-244°C, avec dégagement de gaz. On dissout 1,35 g de N-/N-(cyaho-3 diphényl-3,3 propyl)-phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/succinimide dans 20 ml de dichlorométhane 5 et on ajoute ensuite une solution de 0,37 g d'acide glycolique dans 10 ml de dichlorométhane tiède. On filtre la solution résultante et on dilue par l'éther et on sèche sous vide le semi-solide ainsi obtenu jusqu'à obtenir un solide. On obtient le bis-glycolate de N-/N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/succinimide hémihydraté, F environ 80-85°C, 10 avec décomposition. EXEMPLE 2. On dissout 2,12 g d'acide N-(cyano-3 diphényl-3 propyl)phényl-4 pipéridine carboxylique-4 dans 65 ml de diméthylformamide redistillé en 15 chauffant à environ 60°C. On ajoute en agitant à la solution tiède 0,82 g de N-hydroxyphtalimide puis 1,16 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange résultant à la température ambiante avec un piège à chlorure de calcium puis on refroidit et on filtre. On dilue le filtrat par l'eau et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la couche d'acétate d'éthyle, on sèche 20 sur carbonate de potassium et on concentre partiellement jusqu'à ce qu'il se forme un précipité. Par filtrations et cristallisations répétées du précipité dans un mélange de chloroforme et d'hexane , on obtient le N-/N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4Vphtalimide, F environ 156,5-157,5. On acidifie le filtrat d'acétate d'éthyle par l'acide chlorhydrique 25 concentré dans 1'isopropanol, on dilue par l'éther isopropylique jusqu'au point de début de précipitation et on refroidit. On filtre le précipité, on recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther isopropylique et on sèche : on obtient le chlorhydrate de N-/N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/phtalimide, solvaté par 1'isopropanol, F environ 30 151-153°G avec décomposition. EXEMPLE 3. On dissout 2,12 g d'acide N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-phényl-4 pipéridine carboxylique-4 dans 60 ml de diméthylformamide redistillé 35 tiède. On ajoute ensuite à cette sdution 0,82 g d'hydroxy-3 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 puis 1,16 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite la solution résultante à la température ambiante en conditions anhydres pendant environ 24 h ; un précipité apparaît après environ 1 h. On refroidit la suspension 71 44705 9 2118060 à environ 5°C, on sépare le précipité par filtration et on dilue le filtrat avec 100 ml d'eau et on extrait 2 fois avec des portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On combine les couches d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on concentre à environ la moitié du 5 volume par évaporation sous courant d'azote et on filtre. On acidifie ensuite la solution dans l'acétate d'éthyle par l'acide chlorhydrique concentré dans l'alcool isopropylique, on dilue par l'éther éthylique et on refroidit. Il se forme un précipité que l'on recristallise dans un mélange d'alcool isopropylique et d'ëther isopropylique puis on sèche sous vide à environ 110°C. 10 On obtient ainsi le chlorhydrate de /N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4, F environ 208-210°C, avec décomposition. Si l'on répète le procédé ci-dessus en remplaçant l'hydroxy-3 3H-benzotriazine-l, 2,3 one-4 utilisé ci-dessus par le N-hydroxy- norbornène-5 15 endodicarboximide-2,3 , on obtient le chlorhydrate de N-_/N-(cyano~3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/norbornène-5 endodicarboximide-2,3, solvaté par 1'isopropanol. Ce produit mousse à environ 151°C. De manière semblable, en remplaçant l'hydroxy-3 3H-benzotriazine-20 1,2,3 one-4 par 0,65 g de N-hydroxyglutarimide et en opérant sensiblement comme décrit ci-dessus, on obtient le chlorhydrate de N-_/N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényI-4 pipéridine carbonyloxy-4/glutarimide, F environ 238-244°C, avec dégagement gazeux. 25 EXEMPLE 4. Lorsqu'on répète sensiblement le procédé décrit «u premier paragraphe de l'exemple 3 en remplaçant l'hydroxy-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4 par des quantités équivalentes d'hydroxy-4 2H-benzothiazine-l,4 one-3 (4H), de chloro-6 hydroxy-4 méthyl-2 2H-benzoxazine-l,4 one-3(4H), d'hydroxy-1 30 indolinone-2 et d'hydroxy-3 méthyl-2 pyrido_/3,2~d/pyrimidinone-4, on obtient les chlorhydrates de /N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/-4 méthyl-2 2H-benzoxazine-l,4 one-3(4H), de _/N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/-l indolinone-2 et de _/N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/-3 35 méthyl-2 pyrido/3,2-d/pyrimidinone-4, respectivement. 71 44705 10 2118060 EXEMPLE 5. A une solution de 2,12 g d'acide N-(cyano~3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carboxylique-4 dans 60 ml de diméthylformamide redistillé tiède, on ajoute 0,81 g d'hydroxy-3 3H-quinazolinone-4 puis 1,16 g 5 de dicyclohexylcarbodiimide. On agite la solution résultante à la température ambiante en conditions anhydres pendant 24 h ; un précipité apparaît après environ 1 h. On refroidit la suspension à environ 5°C et on sépare le précipité par filtration. On dilue le filtrat par l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle par l'eau, on sèche sur 10 sulfate de sodium anhydre, on concentre à environ la moitié du volume par évaporation sous courant d'azote puis on filtre. On acidifie la solution dans l'acétate d'éthyle par l'acide chlorhydrique concentré dans l'alcool isopropylique, on dilue par l'éther isopropylique et on refroidit. On filtre le précipité qui se forme et on le sèche. On obtient ainsi le chlorhydrate hémi-15 hydraté de /N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/-3 3H-quinazolinone-4, F environ 237-238,5°C. EXEMPLE 6. On met en suspension 2,12 g d'acide N-(cyano-3 diphényl-3,3 20 propyl)phényl-4 pipéridine carboxylique-4 dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre et à 0,5-1,0 ml de diméthylformamide redistillé anhydre. On ajoute goutte à goutte une solution de 5 ml de chlorure de thionyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre ce qui donne une solution limpide après l'addition d'environ 2 gouttes. On agite la solution résultante à la température ambiante 25 en solutions anhydres pendant environ 5 mn puis on chauffe au reflux pendant 15 mn. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à un résidu solide et on sépare l'excès de chlorure de thionyle par addition de 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on concentre encore à siccité. On reprend le résidu, c'est-à-dire le chlorhydrate du chlorure de N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-30 phényl-4 pipéridine carbonyl-4 dans 15 ml de diméthylformamide anhydre, on traite par 1 g de diéthylamine puis 0,82 g de N-hydroxyphtalimide dans 5 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 2 heures, puis on dilue par 50 ml d'eau et on extrait 2 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques, on 35 lave à l'eau, on sèche et on l'acidifie par l'acide chlorhydrique concentré dans l'alcool isopropylique. Par addition d'éther isopropylique et refroidissement on obtient un précipité que l'on recristaltt.se dans un mélange d'alcool 71 44705 11 2118060 isopropylique et d'éther Isopropylique contenant du carbone décolorant. On obtient ainsi le chlorhydrate de N-j_ N{cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/phtalimide, solvaté par l'alcool isopropylique, F environ 151 - 155°C, avec dégagement gazeux. 5 Si l'on répète le procédé décrit ci-dessus, en remplaçant le N-hydroxy phtalimide par une quantité équivalente de N-hydro>çysuccinimide, on obtient le chlorhydrate de N-/_ N-(cyano~ 3 diphényl-3,3 propyl)phényl~4 pipéridine-carbonyloxy-4/succinimide, F environ 242-244°C avec dégagement gazeux. Ue manière semblable lorsque l'on remplace le N~hydroxyphtalimide 10 utilisé ci-dessus par une quantité équivalente d'hydroxy-3 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 en répétant sensiblement le procédé décrit dans le premier paragraphe du présent exemple on obtient le chlorhydrate de J_ N-(cyano-3 diphényl -3,3 pi-.>pyl)phén\ 1-4 pipéridinecart.or,> lc-xy--4/-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4, F environ 208-210'"C avec décomposition. 15 De manière semblable en répétant le procédé décrit dans le premier paragraphe du présent exemple, mais en utilisant une quantité équivalente de N-hydroxy-norbornène-'j endodicarboximide-2,3 au lieu du N-hydroxy-phtalimide, on obtient le chlorhydrate de N/ N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/norbornène-3 eridodicarboximide-2,3, solvaté 20 par l'alcool isopropylique, moussant à environ 15l°C. De la même manière en remplaçant le N-hydroxy-phtalimide utilisé dans le procédé du premier paragraphe ci-dessus par la quantité équivalente de N-hydroxy glutarimlde et en répétant sensiblement le procédé décrit ci-dessus on obtient le chlorhydrate de N/ N-(cyano~3 diphényl-3,3 propyl)phényl-25 4 pipéridinecarhonyloxy-4/glutarimide, F environ 238-244°C avec dégagement gazeux. Exemple? En répétant le procédé de l'exemple 6, et en remplaçant le N-hydroxy-30 phtalimide par une quantité équivalente d'hydroxy-3 3H-quinazolinone-4; on obtient après acidification par l'acide chlorhydrique concentré dans l'alcool isopropylique une solution que l'on dilue par l'éther isopropylique, et on refroidit, On filtre le précipité formé et on le sèche pour obtenir le chlorhydrate hémi-hydràté de / N-(cyano;-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 35 pipéridinecarbonyloxy -4/-3 5H~quinazolinone--4, F environ 237-238,5°C. De manière semblable en remplaçant le N-hydroxy-phtalimide utilisé dans le premier paragraphe de l'exemple 6, par des quantités équivalentes 71 44705 a 2118060 d'hydroxy-4 2H-benzothiazine-l,4 one-3 (3H), de chloro-6 hydroxy-4 méthyl-2 2H-benzoxazine-l,4 one-3 (4H), d'hydroxy-1 indolinone-2 et d'hydroxy-3 méthyl-2 pyrido/_ 3,2-d/pyrimidinone-4 et en répétant sensiblement le procédé décrit à l'exemple 6, on obtient les chlorhydrates de J_ N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl) 5 phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/-4 2H-benzothiazine-l,4 one-3-&H); de chloro-6 ]_ fKcyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/méthyl-2 2H-benzoxazine-1,4 one-3 4H, de j_ N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/1 indolinone-2 et de ]_ N 10 Exemgle_8 A une suspension de 7,8 g de chlorhydrate du chlorure d'acide phényl-4 pipéridinecarboxylique-4 dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre,on ajoute lentement en agitant 6,0 g de triéthylamine puis on ajoute une solution de 3,5 g 15 de N-hydroxysuccinimide (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange réactionnel en conditions anhydres pendant environ 1 heure et demie puis on filtre et on dilue par 100 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on sèche et on concentre pour obtenir un résidu de N(phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4) suçcinimide brut. 20 On combine ce résidu avec 7,7 g de bromo-4 diphényl-2,2 butyronitrile, 3,5 g de carbonate de sodium et quelques cristaux d'iodure de potassium dans 100 ml de méthyl-4 pentanone-2, puis on chauffe au reflux pendant environ 75 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 50 ml d'eau. On sépare la couche'Organique on la lave à l'eau, on la sèche et on la concentre. On dissout 25 le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle contenant du charbon décolorant et on filtre. On ajoute un excès de 10% d'acide chlorhydrique concentré dans l'alcool isopropylique et on refroidit la solition par addition d'éther éthylique jusqu'au point de précipitation conmençante. On recristallise le précipité solide dans un mélange d'alcool isopropylique et éther isopropylique pour obtenir le 30 chlorhydrate de N~AHcyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-^/ succinimide, F environ 242-244°C avec dégagement gazeux. En remplaçant le N-hydroxysuccinimide utilisé ci-dessus par une quantité équivalente d'hydroxy-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4 mais en remplaçant sensiblemnt le procédé décrit dans le paragraphe ci-dessus, on obtient le 35 chlorhydrate de J_ N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/ 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4, F environ 208-210°C avec décomposition. 71 44705 13 2118060 De manière semblable, en répétant sensiblement le procédé décrit au premier paragraphe et en remplaçant le N-hydroxysuccinimide par une quantité équivalente de N-hydroxyphtalimide, on obtient le chlorhydrate de Nj_ N (cyano-3 diphénvl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/phtalimide, 5 solvaté par l'alcool isopropylique^ F environ 151-152°C avec décomposition. De manière semblable, en répétant le procédé décrit dans le premier paragraphe ci-dessus, mais en remplaçant le N-hydroxvsuccinimide par une quantité équivalente de N-hydroxy-endonorbornène-5 dicarboxymide-2,3, on obtient le chlorhydrate de NV_ flKcyano-3 diphényl-3,3 propyî phényl-4 pipéridinecarbonyl-10 oxy-4/norbornène-5 endodicarboxymide-2,3, solvaté par l'alcool isopropylique, moussant à environ 151°C. lie manière semblable en répétant sensiblement le procédé décrit au premier paragraphe, mais en remplaçant le N-hydroxysuccinimide par une quantité équivalente de N-hydroxyglutarimide, on obtient le chlorhydrate de 15 N-/ tK cyano-3 diphénvl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/glutarimide, F 238-234°C avec dégagement gazeux. Exemgle9 On répète le procédé de l'exemple 8 en remplaçant le N-hydroxysuc-20 cinimide utilisé dans le premier paragraphe par une quantité équivalente d'hydroxy-3 3H quinazolinone-4 on obtient après acidification par l'acide chlorhydrique concentré dans l'alcool isopropylique une solution que l'on dilue par l'éther isopropylique et on refroidit. On filtre le précipité formé et on le sèche pour obtenir le chlorhydrate hémihydraté de J_ N-(cyano-3 diphényl-3,3 25 propyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/~3 3H quinazolinone-4, F environ 237-238,5°C. De manière semblable en remplaçant dans le procédé de l'exemple 8, le N-hydroxysuccinimide utilisé dans le premier paragraphe par des quantités équivalentes d'hydroxy-A 2H-benzothiazine-l,4 one-354H, de chloro-6 hydroxy-4 30 méthyl-2 2H--benzoxazine-l,4 one-3-(4H) d'hydroxy-l indolinone-2 et d'hydroxy-3 méthyl -2 pyrido-/^ 3,2-d/pyrimidinone-4, on obtient les chlorhydrates de j_ N(cyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/-4 2H-benzothiazine-l,4 one-3-ftH), de chloro-6 [_ N(cyano~3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridinecarb-nyloxy-4/-4 méthyl-2 2H-benzoxasine-l ,4 one-3-(4H), de ]_ îKcyano-3 diphényl-3,3 35 propyi) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/-l indolinone-2 et de J_ N(cyano-3 diphényl-3,3 piopyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxv-4/-3 méthyl-2 pyrido/_ 3,2~d/ pyrimidinone-4, respectivement. 71 44705 14 2118060 Exemple 10 On chauffe au reflux 6,03 g d'acide phényl-4 pipéridinecarboxylique-4, 10 g de dibromure d'éthylène et 7 g de carbonate de sodium avec quelques cristaux d'iodure de potassium dans 100 ml de méthyl-4 pentanone-2 pendant 5 environ 36 heures. On refroidit le mélange et on le dilue avec 50 ml d'acide acétique à 10%. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre pour obtenir une solution contenant l'acide N(bromo-2 éthyl) phényl-4 pipéridinecarboxylique-4. On ajoute à cette solution 5,0 g d'hydroxy-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4 puis 6,5 g de dicyclohexylcarbo-10 diimide. On agite la suspension résultante à la température ambiante en conditions anhydres pendant environ 20 heures puis on refroidit et on filtre pour séparer la matière solide. On lave le filtrat à l'eau, on sèche et on concentre pour obtenir la J_ N(bromo-2 éthyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/-3 3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4. 15 A une solution de 6,0 g de diphénylacétonitrile dans 50 ml de benzène anhydre on ajoute 1,3 g d'amidure de sodium. On chauffe la suspension au reflux en agitant pendant environ 3 heures et en balayant avec un lent courant d'azote. On refroidit alors le mélange réactionnel et on ajoute une solution de la ]_ N(bromo-2 éthyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/-3 3H-benzotriazine^ 20 1,2,3 one-4 préparée ci-dessus dans 50 ml de benzène anhydre. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures environ puis on refroidit et on dilue par l'eau. On sépare la couche organique, on la lave 2 fois à l'eau, on sèche et on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré dans l'alcool isopropylique. Par addition d'éther éthylique et refroidissement on obtient 25 un précipité que l'on recristalise dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique contenant du charbon décolorant, puis on sèche à environ 110°C pendant environ 5 heures. On obtient ainsi le chlorhydrate de ]_ N(cyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/3 3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4, F environ 208-210°C avec décomposition. 30 Exemgle 11 Lorsqu'on remplace dans le procédé de l'exemple 10, l'hydroxy-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4 par une quantité équivalente de N-hydroxysuccinimide on obtient le chlorhydrate de N/ N(cyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéri-35 dine carbonyloxy-4/succinimide, F environ 242-244°C avec décomposition. De manière semblable en remplaçant dans le procédé de l'exemple 10 l'hydroxy-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4 par une quantité équivalente de 71 44705 15 2118060 N-hydroxyphtalimide on obtient le chlorhydrate de N/ N(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/phtalimide, solvaté par l'alcool isopropylique, F environ 151-153°C avec décomposition. De manière semblable, en répétant le procédé décrit à l'exemple 10 5 mais en utilisant une quantité équivalente de N-hydroxy-endonorbornène-5 dicar-boximidé-2,3 au lieu de l'hydroxy-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4 on obtient le chlorhydrate de N/N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridine carbonyl-oxy-4/norbornène-5 endodicarboxymide-2,3, solvaté par l'alcool isopropylique, moussant à environ 151°C. 10 De manière analogue en remplaçant dans le procédé de l'exemple 10 l'hydroxy-3 3H benzotriazine-1,2,3 one-4 par une quantité équivalente de N-hydroxyglutarimide, on obtient le chlorhydrate de N-/ lKcyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/-glutarimide, F environ 238-244°C, avec dégagement gazeux. 15 De manière semblable en remplaçant dans le procédé de l'exemple 10, l'hydroxy-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4 par des quantités équivalentes d'hydroxy-4 2H~benzothiazine-l,4 one-3-(4H), de chloro-6 hydroxy-4 méthyl-2 2H-benzoxazine-1,4 one-3-(4H), d'hydroxy-l indolinone-2 et d'hydroxy-3 méthyl-3 pyrido]_ 3,2-dj pyrimidinone-4, on obtient les chlorhydrates de j_ N-(cyano-3 diphényl-3,3 20 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/-4 2H-benzothiazine-l,4 one-3-(4H), de chloro-6 j_ N(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/ méthyl-2 2H-benzoxazine-l,4 one-3-(4H), de ]_ N(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/-l indolinone-2 et de 3/_ N(cyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/méthyl-2 pyrido/ 3-2-d/pyrimidinone-4 respec-25 tivement. Exemgle_12 En remplaçant dans le procédé de l'exemple 10, l'hydroxy-3 3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 par une quantité équivalente d'hydroxy-3 2H-quinazolinone-4 30 on obtient après acidification par l'acide chlorhydrique concentré dans l'alcool isopropylique une solution que l'on dilue par l'éther isopropylique et que l'on refroidit. On filtre le précipité formé et on le sèche pour obtenir le chlorhydrate hémihydraté de j_ N(cyano~3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridinecarbonyl-oxy-4/-3 3H-quinazolinone-4, F 237-238,5°C 71 44705 16 2118060 Exemple 13 A 7 g d'acide N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carboxylique-4 en suspension dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 5 ml de diméthylformamide distillé, on ajoute 8 ml de chlorure de thionyle dans 5 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite la solution limpide résultant * à la température ambiante en conditions anhydre pendant environ 5 minutes, puis on chauffe au reflux pendant 15 minutes, et on concentre à siccité. On ajoute au résidu un égal volume des tétrahydrofuranne et on met en contact le mélange résultant avec un courant d'azote et on élimine le solvant par distillation 10 sous vide. On triture le résidu par le tétrahydrofuranne froid puis on filtre. On concentre le filtrat à siccité à la température ambiante eh atmosphère d'azote. On filtre le résidu solide avec de l'éther anhydre et on sèche à la température ambiante sous vide pour obtenir le chlorhydrate du chlorure d'acide N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridinecarboxylique-4 , F environ 15 169-171°C, avec décomposition. Exemgle_14 On dissout 200 mg d'un composé caractéristique de l'invention par exemple le chlorhydrate deïh]_ fKcyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine-20 carbonyloxy-4/succinimide ou le chlorhydrate de J_ cyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4, dans 165 ml d'alcool. On ajoute à la solution résultante 450 ml de glycérol. On agite vigoureusement le mélange en ajoutant 1,0 ml de parfum de cerise et suffisamment d'une solution de sorbitol pour amener le volume total à 1000 ml. On ajuste 25 le pH à 8,5-9,0 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium ou de potassium et on filtre le liquide. On obtient ainsi un liquide ayant une concentration en ingrédient actif de lmg/5 ml. En répétant le procédé ci-dessus, mais en utilisant 500 mg de l'ingrédient actif 175 ml d'alcool, 450 ml de glycérol, 1,5 ml de parfum de cerise 30 et suffisamment de solution de sorbitol pour amener le volume total à 1000 ml on obtient un liquide ayant une concentration en ingrédient actif de 2,5 mg/5 ml. Exemple 15 On mélange 2,5 g d'un composé caractéristique de l'invention, par 35 exemple le chlorhydrate de N/ N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-phényl-4 pipé-ridinecarbonyloxy-4/succinimide ou le chlorhydrate de f_ N(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4, avec 71 44705 17 2118060 37,19 g de saccharose en poudre et 22,05 g d'amidon de maïs, puis on tamise et on mélange à nouveau. On granule le mélange avec 0,63 g de polyvinylpyrro-lidone dans l'éthanol puis on sèche et on tamise. On ajoute 0,63 g de stéarate de magnésium et on mélange à nouveau le produit puis on le presse en comprimés 5 de taille appropriée. On tient ainsi un lot de 1000 comprimés contenant 2,5 mg d'ingrédient actif par comprimé. Lorsqu'on répète le procédé ci-dessus, en utilisant 1 g de l'ingrédient actif, 38,69 g de saccharose en poudre, 22,05 g d'amidon de maïs, 0,63 g de polyvinylpyrrolidone et 0,63 g de stéarate de magnésium, on obtient un lot 10 de 1000 comprimés contenant 1,0 mg d'ingrédient actif par comprimé. jjj Lorsqu'on répète le procédé du premier paragraphe de cet exemple en utilisant 2,5 g d'ingrédient actif préalablement mélangé avec 25 mg de sulfate d'atropine, 37,165 g de saccharose en poudre, 22,05 g d'amidon de maïs, 0,63 g de polyvinylpyrrolidone et 0,63 g de stéarate de magnésium on obtient un lot 15 de 1000 comprimés contenant 2,5 mg d'ingrédient actif et 0,025 g de sulfate d'atropine par comprimé. Exemgle_16_ On mélange 1,0 g d'un composé caractéristique de l'invention par 20 exemple de chlorhydrate de N/ N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridine carbonyloxy-à/succinimide ou le chlorhydrate de J_ N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/-3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4, et 249 g d'amidon de mais, on tamise, on mélange à nouveau et on rempli avec le mélange des capsules en gélatine dure n°2 à la main ou la machine en utilisant 250 mg 25 de mélange par capsule. On obtient ainsi un lot de 1000 capsules contenant l,0mg d'ingrédient actif par capsule. En répétant le procédé ci-dessus, avec 2,5 g de l'ingrédient actif et 247,5 g d'amidon de maïs, on obtient un lot de 1000 capsules contenant 2,5mg d'ingrédient actif par capsule. 71 kk7Q5 18 2118060 0-y_0-ç-!-ç_è_lï-0_s 1, Nouveaux N/ N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridine-carbonyloxy-4/amides caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 10 c=n c-ch2ch2-n. 15 20 25 30 dans laquelle représente un radical hétéro cyclique, monocyclique ou polycyclique condensé éventuellement substitué contenant au moins une fonction carbonyle voisine de l'atome d'azote, et leurs sels d'addition d'acide. .— 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que -îï Q représente un radical succinimido, glutarimido, phtalimido, norbornàne-5 endo-dicarboximido-2,3, dihydro-3,4 oxo-4 benzotriazine-1,2,3 yl-3 ou dihydro-3,4 oxo-4 quinazolinyle-3. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ils consistent en Nf_ îKcyano-3 diphényl-3,3 propyl) phényl-4 pipéridine carbonyloxy-4/ succinimide et son chlorhydrate. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'ils consistenten ]_ N-(cyano-3 diphényl-3,3 propyl)phényl-4 pipéridinecarbonyloxy-4/ -3 3H-benzotriazine-l,2,3 one-4 et son chlorhydrate. 5. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication! caractérisé en ce que l'on met en contact un composé de formule générale 35 ii 71 44705 19 2118060 dans laquelle Z est un atome de chlore ou un groupe hydroxy, avec un composé de formule générale HO m dans laquelle -îî^ est tel que défini ci-dessus, avec la condition supplémentaire que lorsque Z est un radical hydroxy ou effectue la réaction en présen-10 ce d'un agent déshydratant approprié. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en contact un composé de formule générale 15 iv 20 dans laquelle -N générale Q est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule 25 30 Ç===N c-ch2-ch2~x v dans laquelle X représente un atome de chlore de brome ou d'iode ou un radical méthanesulfonyloxy ou toluènesulfonyloxy. 7. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, 35 caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de formule générale : 71 44705 20 2118060 x-ch2ch2-n Vï dans laquelle X et -Ns sont tels que définis ci-dessus avec un composé 10 de formule générale : 15 VII 20 dans laquelle M est un ion métallique actif. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 pour la préparation des composés selon la revendication 2. 9. Procédé selon la revendication 5 pour préparer les composés selon les revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide carboxylique 25 de formule II et on effectue la condensation en présence de dicyclohexylcarbodiimide. 10. Procédé selon la revendication 5 pour préparer les composés selon les revendications 3 et 4 caractérisé en ce qu'on utilise le composé de formule II,dans laquelle Z est un atome de chlore, 30 11. Procédé selon la revendication 6 pour préparer les composés seLon les revendications 3 et 4, caractérisé en ce que X représente un atome de brome. 12. Procédé selon la revendication 7 pour préparer les composés selon les revendications 3 et 4 caractérisé en ce que X est un atome de brome. 13. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agenis antidiarrhéiques 35 caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 14.Compositions thérapeutiques utiles en médecine humaine et en médecine vétérinaire caractérisées en ce qu'ellesc contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 13 en combinaison avec un 71 kh705 2118060 support pharmaceutiquement acceptable. . 15. Formes pharmaceutiques d'administrations des compositions selon la revendication 14 caractérisées en ce qu'elles consistent en comprimés, pastilles, capsules, dragées, pilules, poudres solutions, suspensions et sirops et autres formes appropriées pour l'administration orale.