FR 2124157 A1 19720922 FR 7104382 A 19710210 71 04382 1 2124157 La présente invention a pour objet de nouveaux aminoalcools aromatiques utilisables comme médicaments pour leurs propriétés antisérotonine et anti-inflammatoires. On connaît déjà de nombreux aminoalcools aromatiques doués de propriétés thérapeutiques. Gomme tels, on peut citer tout particulièrement l'isoprénaline, substance qui possède des propriétés {3-sympathicomimétiques « Ce type de produits a été plus spécialement étudié dans la recherche de médicamentc broncholytiques possédant un minimum d'effets secondaires sur le système cardiovasculaire. Or il a été trouvé, conformément à la présente invention faite dans les services de la FRANÇAISE DES MATIERES COLORaITTES S. a. que des actions antisérotonine et anti-inflammatoires remarquables peuvent être obtenues avec les nouveaux amino-alcools aromatiques de formule générale : OH CH - CH. /) H„il /%/^ CF, 2 3 dans laquelle R^ et R£ représentent des atomes d'hydrogène >îu des restes alkyle ou aralkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote -un hétérocycle Ces composés peuvent être préparés en traitant par le brome la trifluorométhyl-3 nitro-5 acétophénone en solution dans un solvant inerte, en transformant la trifluorométhyl-3 nitro-5 bromo-acétophénone ainsi obtenue par réduction en tri-fluorométnyl-3' nitro-5' phényl-2 hydroxy-2 bromo-1 éthane, en condensant ensuite ce composé avec une aminé de formule R^-NH-Rg, dans laquelle R^ et R£ ont les mêmes significations que ci-dessus et en transformant le composé de formule : - N / 1 \ R, (I) 71 04382 2 2124157 par réduction catalytique en composé de formule (I), par exemple, en présence de platine ou de palladium comme catalyseur. La trifluorométhyl-3 nitro-5 acétophénone utilisable comme matière premiere de départ pour la réalisation du 5 procédé selon l'invention est un produit chimique nouveau ; elle fait partie en tant que tel de l'invention, jile peut être préparée par réaction organo-magnésienne à partir du chlorure de trifluorométhyl-3 nitro-5 benzoyle. Les produits formés intermédiairement dans le procédé de préparation des composés 10 de formule (I) sont également nouveaux et font partie de 1'invention. Les exemples suivants, dans lesquels les parties indiquées s'entendent en poids, sauf mention contraire, illustrent 1'invention sans la limiter : 15 Exemple 1 - Préparation de la nitro-5 trifluorométhyl-3 acétophénone. A/ On chauffe à reflux pendant 4 heures, un mélange comprenant 235 parties d'acide nitro-5 trifluorométhyl-3 ben-zoïque, 200 parties en volume de benzène, 475 parties en 20 volume de chlorure de thionyle et 1 partie en volume, de pyri-dine. Après élimination du chlorure de thionyle et du benzène le chlorure de l'acide trifluorométhyl-3 nitro-5 benzoïque est distillé sous vide. PE/16-17 larr : 136-137°C. 228 parties de ce chlorure sont mises en solution dans 900 parties en 25 volume d'éther. B/ On prépare d'autre part, le dérivé magnésien du malonate d'éthyle et de l'alcool éthylique. A cet effet, on 71 04382 5 2124157 dissout 24 parties de tournures de magnésium dans 45 parties en volume d'éthancl en présence de 2,3 parties en volume de tétrachlorure de carfcene. Il se ferme de lf éthylate de magnésium. Dès l'attaque- du magnésium en coule 675 parties en vo-5 l'urne d'éther de manière à maintenir le reflux puis ajoute un mélange comprenant 157,5 parties de malonate d'éthyle, 40 parties en volume d'éthanol et 150 parties en volume d'éther. On maintient le reflux pendant 2 heures. 0/ On ajoute peu à peu la solution du chlorure de 10 nitro-5 trifluorométhyl-3 benzoyle. Il apparaît un précipité. On ajoute à 10°C une solution de 112,5 parties d'acide sulfuri-que dans 90C parties en volume d'eau. Le précipité se dissout. La phase aqueuse est éliminée, la phase éthérée lavée à l'eau jusqu'à neutralité. Après évaporation, on obtient-15 comme résidu l'ester éthylique de l'acide trifluorométhyl-3 nitro-5 benzoylacétique. Cet ester est soumis à hydrolyse et décarboxylation de la manière suivante : au résidu visqueux obtenu sont ajoutées 585 parties en volume d'acide sulfurique, 90 parties en volume d'acide acé-20 tique et 90 parties en volume d'eau. Le mélange est porté au reflux ; la température s'élève jusque 104-106°C. Elle est maintenue à cette valeur durant 2 heures. Après refroidissement, extraction à 1'éther, lavages alcalins et neutres, 1'éther est évaporé et le résidu distillé. On obtient 137 parties du pro-25 duit cherché. Pii/0,2 Torr : 124-128°C. Analyse pour CgHgF^ITO^ C% Igfe M, Calculé 46,36 2,59 6,01 Trouvé ...... 46,10 2,44 5,67 .Exemple 2 - Préparation de la nitro-5 trifluorométhyl-3 30 bromo-acétophénone 165 parties de nitro-5 trifluorométhyl-3 acéto- 71 04382 4 2124157 phénone sont mises en solution dans 700 parties en volume de tétrachlorure de carbone. On chauffe à 60°C et coule peu à peu 115 parties de brome en une heure. On place alors le contenu du réacteur sous courant d'azote de manière à éliminer l'acide 5 bromhydrique formé (durée 2 à 3 heures). La solution organique est alors lavée à l'eau jusqu'à neutralité ; après séchage on obtient un liquide iuileux qui cristallise dans le mélange éther/éther de pétrole 1/2, Après recristallisation dans le même milieu on obtient 160 parties de nitro~5 trifluorométhyl 10 -3 bromo-acétophénone sous forme de prismes blancs. PF : 55°C (Maquenne)» Analyse pour CgH^F^BrNO^ ; Calculé Trouvé C% 34,63 34,79 15 Efo 1,60 1,63 Nf. 4,48 4,58 Exemple 3 - Préparation du nitro-5' trifluorométhyl-3' phényl -2 hydroxy-2 bromo-1 éthane 58 parties de trifluorométhyl-3 nitro-5 bromo-20 acétophénone sont mises en solution dans 400 parties en volume de méthanol en présence de 6,5 parties de chlorure d'ammonium. On amène la température entre 10 et 12°C et introduit par portions en une heure, en agitant, 7,6 parties de borohydrure de sodium tout en maintenant sous un courant d'air comprimé. 25 La solution rouge se décolore lentement par agi tation à température ambiante. Le pH est alors amené à neutralité par addition d'acide chlorhydrique concentré. Après fil-tration et concentration, le résidu est repris à l'eau et extrait à 1'éther. La couche éthérée est séchée sur sulfate de 30 sodium et évaporée. On obtient 52 parties de la bromhydrine (teneur en chromatographie gaz-liquide : 95^). 71 04382 5 2124157 Exemple 4 - Nitro-5' trifluorométhyl-3' phényl-2 hyâroxy-2 H-(t.butyl)é thylamine Une solution de 170 parties de nitro-5' trifluoro-méthyl-3' phényl-2 hydroxy-2 bromo-1 éthane dans 500 parties en 5 volume de toluène est portée à reflux pendant 3 heures en présence de 136 parties en volume de tertiobutylamine. Après fil-tration et évaporation du toluène on reprend le résidu à 1'éther, filtre à nouveau un peu de bromhydrate de tertiobutylamine, lave la phase étnérée à l'eau, sèche et forme le chlorhydrate de 10 trifluorométhyl-3' nitro-5' phényl-2 hydroxy-2 F-(t."butyl) éthylamine par passage d'un courant d'acide chlorhydrique. le précipité recristallise dans le mélangé éthanol/éther. PE (Kofler) : 193°C. Analyse pour C. ,H, „P,N50-,01 15 ' Calculé Trouvé Ofc 45,55 45,52 H fo 5,29 4,94 N % 8,17 8,24 Cl e/o 10,34 10,28 20 Exemple 5 - Préparation de 1'amino-5' trifluorométhyl-3* phényl-2 hydroxy-2 N-(t.bùtyl)é thylamine 87 parties de chlorhydrate de nitro-5' trifluorométhyl-3' phényl-2 hydroxy-2 (tertiobutyl)éthylamine sont mises en solution dans 500 parties en volume de méthanol et 25 hydrogénées à la pression atmosphérique et à température ambiante en présence de 0,87 partie d'oxyde de platine. 16.000 parties en volume d'hydrogène environ sont utilisées. La réaction est légèrement exothermique, -iprès filtration et évaporation sous vide, on recristallise le résidu dans le mélange éthanol/ 30 éther de pétrole. On obtient 65 parties du monc-chlorhydrate du produit cherché. PE (Kofler) : 205°C. Analyse pour C.j ^E^q^^^CI Calculé Trouvé C >6 49,92 50,20 H fo 6,44 6,38 35 W/c 8,95 8,55 0156 11,33 11,28 71 04382 6 2124157 Dichlorhydrate PP : 230°C (décomposition). Les caractéristiques et analyses d'autres produits selon l'invention, préparés suivant les procédés des exemples 4 et 5 avec d'autres aminés que la i-ï.(t.butvl)aminé, sont don-5 nées dans le tableau ci-dessous, dans lequel c et t signifient "calculé" et "trouvé" respectivement. Composé de f ormule M N 1 H? Pp °C C H N Cl (II) chlorhydrate diéthylamine 160 c 45,55 t 45,62 5,30 5,32 8.17 8.18 10,34 10,64 (I) dichlorhydrate diéthylamine 220 c 44,71 t 44,79 6.06 6.07 8,02 8,09 20,30 19,87 (II) chlorhydrate pipéridine 210/ 211 c 47,39 t 47,40 5,11 5,58 7,89 7,63 9,99 9,93 (II) chlorhydrate morpholine 200 c 43,76 t 43,88 4,52 4,60 7,85 7,90 i i i (II) chlorhydrate isopropyl-amine 160 c 43,70 t 43,55 4.89 4.90 8,49 8,52 i 10,80 10,71 (I) chlorhydrate isopropyl-amine 190 c 48,24 t 48,50 6,07 6,20 9,37 9,10 11 ,89 11,91 | (I) base- phénéthyl-amine 103 c 62,95 t 62,90 5,90 5,90 8,65 8,68 (II) chlorhydrate phénétyl-amine 192 c 52,25 t 52,50 4,63 4,61 7,15 7,20 9,08 9,27 71 04382 7 2124157 PROPRIETES TOXICOIO&IOlLjR KT PBaBHACOLOSIQUBS les toxicités aiguës et les syinptomatologies des produits suivants selon l'invention ont été déterminées chez la souris CD 1 par voies i.v. et orale, leurs DL 50 sont ras-5 semblées dans le tableau ci-dessous. 10 15 Dans l'ensemble la symptomatologie induite "aux doses toxiques ou» subtoxiques'est au type "dépresseur respiratoire" et la mort intervient au cours d'une crise convulsive asphyxique. 20 les propriétés pharmacologiques essentielles de ces produits sont décelées par les tests d'étude des antisérotonines, des analgésiques antithermiques anti-inflammatoires, des anti-convulsivants et des anesthésiques locaux, I - Activité antisérotonine 25 l'activité antisérotonine des produits a été mise en évidence par les tests suivants in vitro et in vivo selon FANCHaMPS a., DOEPFNUR y., î/EIDîI&N H, and CïSHLET'j?I A,, Schw. Med. Wschr., 90, 104-0 (1960). - In vitro : Technique du spasme de l'utérus isolé de rate , jO provoqué par la sérotonine* Produit Toxicités aiguës - DI 50 Cmg/kg) i.v. "p.o. Chlorhydrate d'amino-3' trifluo-A rornéthy1-5' phényl-2 hydroxy-2 N-tertiobutyl 'ôthylanine 1 50 216 Chlorhydrate d'amino-31 trifluo-B rométhyl-5' phényl-2 hydroxy-2 K-isopropyl uthylanine 60 env. 280 Amino-31 trifluorométhy1-5' C phényl-2 hydroxy-2 N-phénéthyl éthylamine - env. 130 f 71 04332 8 2124157 — In vivo : Technique de l'oedème de la patte du rat provoqué par la sérotonine. Produit in vitro utérus de rate CE.50 (me/1) rat oedème à la sérotonine DE.50 (mg/kg) p.o. A env. 0,015 env. 10 B env. 0,070 env. 14 II. Activités anti-inflammatoires Les activités anti-inflammatoires ont été étudiées au moyen des techniques suivantes : - Test à la phénylbenzoquinone chez la souris selon SIEG-MJED 10 S., CaDMJS R., and LU G., Proc. Soc. exp. Biol. Med., 9£, 729 (1957). - Abcès à la carrageenine chez le rat : BENITZ K.F., and HALL L.M., iirch. int. Pharmacodyn., 144. 185 (1963). - Oedème de la patte du rat à la carrageenine : wINDER C.V., 15 WAX J., BURR V., jiiiN M. and ROSIERE C.E., Arch. int. Pharmacod., 116, 261 (1958). - Erytlième au rayonnement ultra-violet chez le cobaye : WINTER C.A., RI3LEY E.a. aç.d FlTS;3 G-.rf., Proc. Soc. exp. Biol. Med., 544 (1963). Produit I Souris Rat ^Cobaye Phénylbenzo-quinone DA 50 (rng/kg) p.o. Abcès à la carrageenine DE 50 (mg/kg) p.o. 1 Oedème à } -rythème la carragee-j aux U.V. nine DE.50 i Dji.50 (mg/kg) p .c .|(qs; /kg)p.o A env. 30 env. 60 env. 100 env. 75 B env. 20 env. 100 env. 75 env. 60 71 04382 9 2124157 Ces deux produits exercent, chez la souris, le rat et le cobaye p.o., des activités anti-inflammatoires assez voisines. APPLICATIONS jIJ TLrauJPffJTIQu.* HOîlalffii Les produits selon l'invention peuvent être utilisés ' en thérapeutique humaine par exemple comme agents antisérotonine et anti-inflammatoires. Ils peuvent être administrés avec un véhicule pharmaceutiquemont acceptable sous forme de comprimés, dragées, capsules, cachets, etc... ou encore soxis forae d'ampoules injectables ou de suppositoires. Selon les cas, la dose quotidienne se situe entre 150 et 1500 mg. 71 04382 10 2124157 BiSVENDICATIOMS 1°) Les composés de formule générale : dans laquelle'R.| et R^ représentent des atomes d'hydrogène ou des restes alkyle ou aralkyle ou forment ensemble avec 5 l'atome d'azote un hétérocycle ainsi que les sels des dits composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2°) Procédé pour la préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite avec le brome la trifluorométhyl-3 nitro-5 acétophénone, 10 transforme la trifluorométhyl-3 nitro-5 bromo-acétophénone ainsi obtenue par réduction en trifluorométhyl-31 nitro-5' phényl-2 hydroxy-2 bromo-1 éthane, condense ensuite ce composé avec une aminé R^-NH-Rg, danslaquelle R^ et R,> ont les mêmes significations que ci-dessus et transforme le composé 15 de formule : OH ainsi obtenu en composé de formule (I) par réduction cata-lytique. 3°) La trifluorométhyl-3 nitro-5 acétophénone, la trifluorométhyl-3 nitro-5 bromo-acétophénone, le trifluorométhyl-31 20 nitro-5' phényl-2 hydroxy-2 bromo-1 éthane et les composés de formule (II) ci-dessus utilisables pour la préparation des composés revendiqués sous 10).