FR 2132356 A1 19721117 FR 7211565 A 19720331 72 11565 1 2132356 La présente invention concerne la production de compositions en comprimés pharmaceutiques à forte dose. L'invention concerne en particulier un procédé de préparation de comprimés pharmaceutiques contenant l'antibiotique D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate 5 de pivaloyloxyméthyle, sans utiliser d'agents de transformation en granulés ni de liants. X,a B-ce-aminobenzylpénicilline est connue comme agent antibactérien et agent thérapeutique jiour les animaux, y compris les êtres humains, dans le traitement de maladies infectieuses dues à 10 des bactéries Gram-positives et Gram-négatives. L'une des difficultés de l'utilisation de la D-a-aminobenzylpénicilline pour le traitement d'infections réside dans le fait que ce composé est absorbé de façon assez peu efficace lorsqu'il est administré par voie orale, comparativement à l'administration par voie parentérale, et on ob-15 tient, par èxemple, des taux sanguins bien plus forts et une meilleure restitution dans l'urine après l'administration par voie parentérale, comparativement à l'administration par voie orale. En utilisant la D-a-aminobenzylpénicilline sous la forme de son ester de pivaloyloxyméthyle, on a constaté qu'il est;possible d'obtenir 20 des taux sanguins plus forts, par administration par voie orale. Dans l'industrie pharmaceutique, il est bien connu que très peu de substances cristallines ou en poudre se prêtent à une transformation directe en comprimés convenables, sur. un appareillage automatique de production. Pour, qu'une substance solide puisse être 25 convenablement transformée en comprimés par compression directe, cette substance doit avoir la forme physique convenable, elle doit être sèche et doit pouvoir s'écouler librement, et elle doit posséder des qualités satisfaisantes de liaison pour former une masse cohérente lorsqu'elle est comprimée, sans coller au poinçon et 30 aux matrices des machines de production de comprimés. Certaines substances ont les propriétés mentionnées ci-dessus et peuvent être transformées directement en comprimés, sans autre traitement. Toutefois, dans la plupart de ces substances, une ou plusieurs de ces caractéristiques manquent, et un traitement spécial doit 35 être effectué avant la compression. Ce traitement spécial consiste habituellement on une granulation de la matière solide par mélange avec un liant ou un agent de granulation dissous ou dispersé dans 72 11565 2 2132356 un solvant convenable. Dans un procédé de granulation, les agents de granulation "collent" les particules les -unes avec les autres en réduisant ainsi l'interface entre les surfaces et l'air. Ces 5 agents comprennent des gommes, une pâte d'amidon, des substances filmogènes et la gélatine. Du fait de la nature de ces agents de granulation et attendu qu'ils agissent en enrobant les particules de médicament, ce type de traitement entraîne invariablement des variations des caractéristiques de dissolution. Les caractéristi-10 ques de dissolution de médicaments hydrophobes, peu solubles, sont habituellement améliorées par les techniques classiques de "granulation", parce que le mécanisme appliqué dans ces cas est la réduction de l'interface entre le médicament et l'air et un remplacement de cette interface par une interface entre le médicament 15 et l'agent de granulation et une interface entre l'agent de granulation et l'air. Le résultat net est un mouillage plus rapide de le la surface par/milieu de dissolution et, par conséquent, une plus grande vitesse de dissolution. Toutefois, avec une substance solu-ble telle que le D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxy-20 méthyle, l'addition d'agents de granulation tend à réduire la vitesse de dissolution. En tant qu'opération de production, la granulation présente l'inconvénient d'être difficile à régler, et la variation d'un lot à un autre est courante dans de nombreuses opérations pharma-25 ceutiques. Cette variation peut se manifester par divers paramètres importants tels que la durée de la désintégration, la vitesse de dissolution,la dureté des comprimés, la friabilité, etc. Cette variation peut avoir des conséquences indésirables in vivo, notamment si l'obtention de taux sanguins rapides et prévisibles du 30 médicament administré revêt une importance primordiale, comme dans le cas d'infections aiguè's. Lorsqu'un médicament peut entraîner une gêne gastrique, telle que vomissement, douleur abdominale, douleur épigastrique et aigreurs d'estomac, et lorsqu'il est irritant pour les membranes muqueuses, le comportement reproductible 35 prévisible de la forme posologique est tout aussi important. L'invention est basée sur la découverte du fait que le D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle peut être 72 11565 3 2132356 préparé sous la forme d'un comprimé à forte dose au moyen d'un procédé n'utilisant pas d'agents de granulation, de liants ou de charges, de manière à éliminer les problèmes associés avec ces additifs. 5 Dans le procédé de la présente- invention, la densité appa rente du D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pyvaloyloxyméthyle est élevée et les propriétés de cohérence sont modifiées par un traitement de recristallisation partielle au moyen d'un alcool ; la substance traitée est ensuite séchée, subdivisée en particules 10 dont les diamètres ont la distribution requise, mélangée avec un lubrifiant pour formation de comprimés, et le mélange est transformé en comprimés sur un appareillage classique, puis enrobé d'une pellicule au moyen de procédés bien connus en pratique. Le D-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle uti-15 lisé dans lë procédé de la présente invention peut être préparé conformément au procédé décrit par -Daehne et collaborateurs, dans "J. Med. Chem." JI3, 607 (1970).. Conformément au procédé de la présente invention, l'alcool est ajouté sous agitation au D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de 20 pivaloyloxyméthyle solide. Parmi les alcools que l'on peut utiliser dans la pratique de l'invention, on indique les alca-nols inférieurs en C.j à Cg tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le tertio-butanol, etc. L'alcool utilisé dans le procédé de l'invention peut contenir jusqu'à 5 i° 25 d'eau, sans que ceci affecte le procédé ou le comprimé produit. L'alcool est ajouté lentement à un débit de 50 à 200 ml/mn. La quantité d'alcool que l'on peut utiliser peut varier de 0,5 à 2 litres d'alcool par 3»5 kg de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle. La durée totale du mélange, y compris l'ad-30 dition de l'alcool, -peut varier de 10 à 25 minutes. L'addition et le mélange de l'alcool sont effectués aux températures ambiantes. Après que l'alcool et le D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle ont été mélangés, on fait passer le mélange à travers un tamis pour éliminer toutes les parties agglomérées 35 de grand diamètre. Il convient d'utiliser un tamis ayant une ouverture de maille de 6,35 à 12,7 mm*. 72 11565 4 2132356 la matière contenant l'alcool est ensuite séchée par cLes procédés classiques pour éliminer l'alcool. Il est préférable de sécher la matière au-dessous de 35 °C pendant 16 à 48 heures pour empêcher la décoloration. On peut utiliser un lit fluidisé à une 5 température de 50°C, pourvu que la durée de séchage n'excède pas 2 à 4 heures. Un four à courant d'air forcé ou un four à vide peut être utilisé à 35°C pendant 16 à 48 heures. Après le séchage, la matière rendue compacte peut être amenée à traverser un tamis ; il convient d'utiliser un tamis ayant une ouverture efficace de 10 maille de 0,0686 à 0,127 mm, de préférence 0,109 mm. Après élimination de l'alcool et broyage, le D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle rendu compact a une densité apparente de 0,410 à 0,640 g/ml ; la matière première a habituellement une densité apparente inférieure à 0,2 g/ml. 15 Le D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle rendu compact est ensuite additionné d'un lubrifiant. On préfère utiliser comme lubrifiant le stéarate de magnésium ; toutefois, on peut recourir à d'autres lubrifiants qui sont habituellement utilisés dans la préparation de compositions pour la formation 20 de comprimés, tels que le talc, le stéarate de calcium, l'acide stéarique. La substance rendue compacte et le lubrifiant sont mélangés, habituellement pendant environ 3 à 15 mn, pour produire ■ la composition de la présente invention qui peut ensuite être transformée directement en comprimés. On a constaté qu'il est 25 possible d'utiliser dans le procédé de la présente invention une quantité de 10 à 100 g de lubrifiant par 3,5 kg de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle. Pour la production de comprimés, le mélange de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle rendu compact et 30 d^un lubrifiant^peut être transformé en comprimés sur un équipement classique.. Un comprimé peut aussi être enrobé avec toutes-compositions classiques de formation de pellicules utilisées en pratique. EXEMPLE 1 35 On prépare de la manière suivante un lot de 10 000 comprimés de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle enrobés d'une pellicule. On place 3580 g de D-(-)-a-aminobenzylpénicilli- 72 11565 5 2132356 nate de pivaloyloxyméthyle. clans le récipient d'un mélangeur pla- j* notaire de capacité convenable. On ajoute lentement 1 litre d'éthanol absolu tout en mélangeant à vitesse moyenne pendant une période de 10 mn . la matière solide contenant l'alcool est séchée 5 dans un lit fluidisé à 50°C pendant 2 heures, après quoi on la fait passer à travers un tamis 11. On la charge de nouveau dans le mélangeur planétaire dans lequel on ajoute 40 g de stéarate de magnésium et on agite le mélange à une vitesse moyenne pendant 5 mn. On forme des comprimés de 6,35 x 15,08 mmx,\ pesant chacun 10 362 mg et contenant 358 mg de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle et 4 mg de stéarate de magnésium, sur une machine classique, puis on les enrobe d'une pellicule d'une manière bien connue dans ce domaine. EXEMPLE 2 15 On prépare un lot de 20 000 comprimés contenant chacun 179 mg de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle décrit conformément au mode opératoire/dans l'exemple 1, a la différence que les comprimés pèsent chacun 181 mg. Outre le médicament, chaque comprimé contient 2 mg de stéarate de magnésium. On enrobe 20 ensuite les comprimés d'une pellicule, de la manière classique. EXEMPLE 3 On prépare un lot de 5000 comprimés contenant chacun 716 mg de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, à la différence 25 que les comprimés pèsent chacun 724 mg. Outre le médicament, chaque comprimé contient 8 mg de stéarate de magnésium. Les comprimés sont ensuite enrobés de la manière classique. EXEMPLE 4 On prépare de la manière suivante un lot de 560 comprimés 30 de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle revêtus d'une pellicule. On charge 25C g de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle dans le récipient de capacité convenable d'un mélangeur planétaire. En mélangeant à faible vitesse, on ajoute lentement 150 ml d'isopropanol jusqu'à ce qu'un produit •35 granulé dense/6 ïiumide soit formé. La masse contenant l'alcool est amenée à traverser à l'état humide un tamis en acier inoxydable de 2,00 mm d'ouverture de maille, et séchée au four à 32°-34°C 72 11565 6 2132356 pendant 16-18 heures. On fait ensuite passer la substance sèche à travers un tamis en acier inoxydable de 0,84 mm d'ouverture de maille. On charge de nouveau la matière dans le mélangeur planétaire en ajoutant 2,25 g de stéarate de magnésium, et on agite le mélange pendant 2 mn. On forme des comprimés pesant 375 mg et contenant 371 mg de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle et 4 mg de stéarate de magnésium, sur un appareillage classique et, finalement, on les enrobe d'une pellicule d'une manière bien connue dans ce domaine. 72 11565 7 2132356 RE VEKDIC A TI01'IS 1. Procédé de préparation d'un comprimé pharmaceutique à forte dose de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle, caractérisé par le fait qu'il consiste : (a) à ajouter 5 un alcanol inférieur à un antibiotique solide et à mélanger ces composants ; (b) à sécher le mélange contenant l'alcool pour éliminer lralcanol inférieur ; (c) à mélanger du stéarate de magnésium avec la matière séchée de l'étape précédente ; et (d) à transformer en comprimés le mélange de stéarate de magnésium et 10 de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à accroître la densité apparente du D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle en ajoutant un alcanol inférieur à l'antibiotique solide, en mélangeant les ingré- 15 dients et en séchant le mélange pour éliminer l'alcanol inférieur. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'alcanol inférieur est l'éthanol ou l'iso-propanol. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le 20 fait qu'on utilise 0,5 à 2 litres d'isopropanol par 3,5 kg de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise 10 à 100 g de stéarate de magnésium par 3»5 kg de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle. 25 6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on utilise 0,5 à 2 litres d'alcanol inférieur par 3,5 kg de D-(-)-a-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle.