FR 2122587 A1 19720901 FR 7202069 A 19720121 72 02069 1 2122587 La présente invention concerne de nouveaux composés acides dérivés d'indène substitué et des procédés pour les préparer. Plus particulièrement, elle concerne des composés ayant la formule générale suivante : dans laquelle ï est un groupe alcénylène, 0, S ou -NR, où R peut être de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle ou aryl-alcoyle ; n est 1 ou 2 ; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, halogé-noalcoyle, alcényle-ou alcynyle ; R5 Peuven"fc être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbami-do, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, alcényloxy, acyle, alcényle ou alcynyle ; Rj est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsufonyle ; Rg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle ; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dial-coylamirioalcoylamino, aminoalcoylamino ou OMe où Me est un (I) (Âp est un groupe aryle ou hétéroaryle ; 72 02069 2 2122587 cation. Le noyau d'indène peut être substitué dans la position 1 par un système à noyau arylique comme le benzène, le naphtalène ou le biphényle ou par un système à noyau hétéro-5 arylique comme un pyrrole, furanne, thiopiiène, une pyridine, un imidazole, une pyrazine, un thiazole, etc, qui contient un substituant alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle et peut être encore substitué par un halogène (chlore, fluor ou brome), un groupe hydroxy, alcoxy (méthoxy, éthoxy, propoxy, etc) ou un 10 groupe halogénoalcoyle (fluorométhyle, chloroéthyle, trifluo-rométhyle, etc). Les composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : Acide 5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl-15 benzylidène)-3-indényloxyacétique Acide 5-fluoro-2-méthyl-1 — (4- * -méthylsulfinylbenzy-lidène)-3-indényloxyac ét i que Acide 5-chloro-2-méthy1-1-(41-méthylsulfinylbenzy-lidène)-3-indényloxyacétique 20 Acide 5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4-,-méthylsulfinyl- benzylidène)-3~indénylthioacétique Acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzy-lidène)-3-indénylthioacétique Acide 5-allyloxy-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylben-25 zylidène)-3-indénylthioacétique Acide 5-diméthylamino~2-méthyl-1(4f-méthylsulfinyl-benzylidène)-3-indénylthioacétique H-/~5,6-difluoro-2-méthyl-1(4*-méthylsulfinylbenzy-1id ène)-3-indényl_7-N-méthylglyc ine 30 S-/~5-fluoro-2-méthyi-1-(4T-niéthylsulfinylbenzyli- dène )-3-indényl__7-N-méthylglycine N-/~5 $6-difluoro-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzy- lidène)-3-indényl_7-glycine et les amides, esters et sels pharmaceutiquement acceptables 35 correspondants. Il y a lieu de noter que les composés de la présente invention peuvent être isomérisés pour donner leurs isomères cis " °206' ' 2,22567 et trans par les procédés bien connus de l'homme de l'art. Il y a lieu de noter aussi que l'isomère cis des composés de la présente invention est sensiblement plus actif que l'isomère trans. 2n conséquence, il est bien entendu que chaque fois que 5 dans la présent-, description et les revendications annexées il est question des composes de la présente invention, il y a lieu de comprendre que cela englobe non seulement les composés eux-mêmes, mais aussi leurs isomères géométriques (cis, trans). Il sera évident aussi pour l'homme de l'art que les 10 dérivés d'alcoylsulfinyle de la présente invention sont des mélanges racémiques d'énantiomorphes optiquement actifs qui peuvent être dédoublés en leurs formes (+) et (-) par des techniques bien connues de l'homme de l'art. L'homme de l'art comprendra aussi que certains des 15 composés de la présente invention sont polymorphes et ont des structures cristallines, des points de fusion et des caractéristiques de solubilité différents. la présente invention concerne aussi un procédé pour traiter la douleur, la fièvre ou l'inflammation chez des pa-20 tients en utilisant un composé de formule I, en particulier un composé spécialement préféré comme constituant actif. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation et en atténuant la douleur dans des maladies comme le 25 rhumatisme articulaire, 1'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés de formule I ont aussi une activité antipyrétique et analgésique et seront administrés et utilisés de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que 30 s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme décrit ci-après. Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention s'effectue en administrant par voie topique, orale, rectale ou parentérale aux patients une composition 35 d'un compost de formule I, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. 72 02069 + 2122587 Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide» les exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, le gélatine, le talc, le stérotix, l'acide stéarique, le stéarate 5 de magnésium, la terra alba, le saccharose, la gélose, la pectine, le cab-o-sil et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. L'une manière similaire, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice telle que du 10 monostéarate de glycéryle ou du distéarate de glycéryle isolément ou avec une cire. Diverses formes pharmaceutiques des compositions thérapeutiques utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent pren-15 dre la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop, d'une solution aqueuse ou d'une suspension 20 liquide» On peut préparer des suppositoires d'une manière classique en mélangeant les composés de la présente invention avec un excipient non irritant approprié qui est solide à la température ambiante, mais liquide à la température rectale. De telles matières sont le beurre de cacao et le polyéthylène-25 glycol. Des gels et des lotions pour application topique peuvent être préparés de manière classique. Les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention sont administrés en quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire 30 l'inflammation. Avantageusement, les compositions contiendront l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de formule I, à raison de 0,1 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 5 mg à 3,5 g par patient et par jour), de préférence à raison de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par 35 jour (de 50 mg à 1 g par patient et par jour). Le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un 7! 020M ' 2,22587 composé de formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés ci-dessus à titre d'exemples. Les composés de formule I et en particulier les composés spécialement 5 préférés seront administrés à raison de 0,1 à 50 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour. L'effet antiinflammatoire le plus rapide et efficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 10 15 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien que des plages préférées de dosage soient indiquées, les doses pour un patient particulier quelconque dépendent de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des 15 médicaments seront pris en considération par ceux qui ont l'expérience de l'utilisation thérapeutique d'agents médicinaux, en particulier de ceux de formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, 20 les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulière. Dans la préparation des composés acides indényloxy de la présente invention, la matière de départ est une indane-1,3-dione qui est préparée par la réaction d'un phtalate de 25 diméthyle avec un propionate d'alcoyle. On fait réagir l'indane-1,3-dione avec de 1'éthylène-glycol et un halogénure de benzyl-magnésium pour produire la 3-benzylidène-1-indanone correspondante qui est transformée en l'indényloxyacétate (ou autre ester) correspondant dans du diméthoxyéthane. L'indonyloxyacétate 30 est ensuite transformé en l'acide libre. Les composés acides indénylthio de la présente invention sont préparés par la réaction d'une 3-benzylidène-1-indanone avec du chlorure de thionyle suivie de la réaction. avec un thioglycolate tandis que les dérivés de glycine sont 35 préparés par la réaction d'un dérivé de 3-benzylidène-1-indano-ne avec du chlorure de thionyle, suivie d'une réaction avec une glycine. 72 02069 « „ Bien que les synthèses décrites produisent des esters des acides de la présente invention certains esters désirés sont obtenus plus facilement en formant un ester simple de l'acide final, en l'hydrolysant pour former l'acide libre et en le re-5 estérifiant. Les esters simples d'alcoyle inférieur ou de ben-zyle sont habituellement ceux utilisés dans la synthèse des composés. D'autres esters sont plus avantageux du point de vue de l'utilité thérapeutique des composés, comme ceux de méthoxy-méthyle, de diméthylaminoéthyle, de diéthylaminoéthyle, de 10 diméthylaminopropyle, de diéthylaminopropyle, de N-pyrrolidinyl-éthyle, de ÎT-pipéridinyléthyle, de N-morpholinyléthyle, de N-éthyl-2-pipéridinyléthyle, de N-pyrrolidinylméthyle, de N-mé-thyl-2-pyrrolidinylméthyle, de 4-méthyl-1-pipérazinyléthyle, de méthoxyéthyle, d•éthoxyéthyle, etc. On les prépare très 15 facilement à partir de l'alcool correspondant et de 1'indényl acide. Les amides, tant l'amide simple que les amides substitués, sont préparés à partir des indényl acides et des aminés correspondantes. Sont spécialement utiles du point de vue thé-20 rapeutique, le morpholide, le bis(hydroxyéthyl)amide et les amides du même genre. De même, on obtient des sels en neutralisant les indényl acides avec des bases ou par métathèse d'autres sels. Sont spécialement utiles, les sels métalliques tels que les sels 25 de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux et les sels d*ammonium quaternaire, qui sont solubles dans l'eau, mais les sels de métaux lourds comme de fer, d'aluminium, etc, sont utiles aussi pour certaines applications. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien 30 comment l'invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE 1 A. 5.6-difluoro-2-méthylindane-1,3-dione A du 4,5-difluorophtalate de diméthyle (230,17 g, 1,0 mole) et du propionate d'éthyle (153,2 g, 1,55 mole) on 35 ajoute du sodium (27,6 g, 1,2 mole). On chauffe lentement le mélange à l'ébullition et au reflux pendant 4 heures. Le mélange est refroidi à la température ambiante et mis en bouillie avec 72 02069 2122587 10 15 20 25 30 de l'hydroxyde de sodium (1 ïî, 1 litre), filtré et lavé à l'eau. Le résidu est repris dans un mélange éther-acide sulfurique 2 2J, la couche éthérée est lavée à l'eau, avec une solution saturée de sel, séchée (Mg30^), cchcentrée et distillée pour donner de la 5,6-diflaoro-2-méthylindane-1,3-dione, B. 5 .6-difluoro-3.3-éth.ylènedioxy-2-méthyl-1 -indanone L'indanone (137,3 g, 0,7 mole) provenant de l'exemple 1-A, de I'éthylène-glycol (43»3 g» 0,7 mole), du benzène (500 cm^) et de l'acide p-toluènesulfonique (200 g) sont chauffés au reflux jusqu'à ce que le volume théorique d'eau soit éliminé au moyen d'un séparateur Dean-Stark. Le mélange est refroidi à 0°C, on ajoute de la glace (50 g) et on le neutralise avec une solution à 5 io de bicarbonate de sodium. Les couches sont séparées, la couche aqueuse est lavée au benzène, l'extrait benzénique est séché (MgSO^) et concentré. Le concentré est distillé sous vide pour donner de la 5,6-difluoro-3,3-éthylènedioxy-2~méthyl-1-indanone. En utilisant les conditions et techniques de réaction de l'exemple 1, Parties A et B, on transforme les phtalates suivants en indanones. Les phtalates forment des diones dissymétriques, dont chacune forme deux composés éthylènedioxy. On sépare ces deux composés par chromatographie sur des colonnes d'alumine qui donnent des quantités approximativement équimolaires des isomères 5 et 6. Produit A 5-fluoro-2-méth-1 indane-1,3-dione Matière de départ 4-fluoro-phtalate de diméthyle 4-fluoro-5-méthoxy-phtalate de diméthyle 4-cyano-phtaIate de diméthyle 5-méthoxy-6-fluo-ro-2-méthylindane-1,3-dione 5-cyano-2-méthyl-indane-1,3-dione 35 Produit B 5-fluoro et 6-fluoro-3,3-éthylènedioxy-2-méthyl-1-indaaone 5-méthoxy-6-fluoro-et 5-fluoro-6-métho-xy-3»3-éthylènedioxy-2-méthyl-1-indanone 5-cyano- et 6-cuano 3,3-éthylènedioxy-2-méthyl-1-indanone 72 02069 8 2122587 Matière de départ 4-allyloxyphtalate de diméthyle Produit A 5-allyloxy-2-méthylindane-1,3-dione Produit B 5-allyloxy et 6-allyloxy-3,3~éthylè-nedioxy-2-méthyl)-1 -indanone 4-chloro-phtalate de diméthyle 5-chloro et 6-chloro-3,3-éthylènedioxy-2-méthyl-1-indanone 5-chloro-2-méthylindane-1,3-dione C, cis- et trans-5,6-difluoro-3»3-éthylènedioxy-2- 1 o méth.yl-1 - (4 * -méth.ylthiobenzylidène ) -indène Une solution de bromure de 4-méthylthiobenzylmagnésium est préparée à partir de bromure de 4-méthylthiobenzyle (108,6 g, 0,5 mole) dans de l'éther (1 litre) par la technique de recyclage de Rowlands et autres (Srignard Reactions of Nonmetallic 15 Substances, M. Kharash et 0. Reinmuth, Prentice Hall, 1954-, pages 23-24). On ajoute goutte à goutte cette solution à une solution rapidement agitée de 5»6-difluoro-3,3-éthylènedioxy-2-méthyl-1-indanone (120,1 g, 0,5 mole) provenant de l'exemple 1-B dans de l'éther (2 litres) à 0°C à un débit tel que l'essai 20 de G-ilamn concernant le réactif de G-rignard libre ne soit jamais positif. A la fin de la période d'addition, le mélange est chauffé à 20-25°C et maintenu à cette température pendant 2 heures» Le mélange est refroidi à 5-10°C, on arrête la réac-tion par addition de 700 cnr de solution saturée de chlorure 25 d'ammonium, on filtre, la solution éthérée est lavée à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchée (MgSO^)» Le mélange éthéré est concentré à 1500 cm^, on ajoute de la pyridine (150 cm^), le mélange est refroidi à -10°C et on ajoute du chlorure de thionyle (71,4 g» 0,6 mole) goutte à gout-30 te en agitant. Une fois l'addition terminée, on laisse réchauffer spontanément le mélange à la température ambiante et on le verse dans de l'eau et de la glace (2 kg)„ Après mélange soigneux, les couches sont séparées, la couche éthérée est lavée à l'eau, séchée (MgSO^) et concentrée sous la pression atmosphéri-35 que, puis sous vide. Le résidu est chromatographié sur du gel de silide et élué avec du chloroforme méthanolique pour donner les "0M6" » 2,22587 cis- et trans-5.6-difluoro--3»5-étliylèneaio.x:y-2-méthyl-1-(4t-méthylthiobenzylidène)-indane et ces composés sont recristallisés individuellement à partir d'acétate d1 éthyle-n-hexane» D. cis-5,6-difluoro-2-méthyl-3-(41-méthylthiobenzy-5 lidène)-1-indanone Le cis-cétal (108,7 g, 0,3 mole) de l'exemple 1-C dans de l'acide acétique à 75 (2 litres) est chauffé pendant 20 minutes au bain-marie bouillant. Le mélange est concentré sous vide à environ un quart du volume initial et le concentré 10 est dilué avec un volume égal d'eau et traité par extraction à l1acétate d'éthyle (3 x 750 cm^). L'extrait à l'acétate d'éthy-le est traité par extraction à l'eau, avec une solution à 5 $ de carbonate de sodium et avec une solution saturée de sel. L'extrait à l'acétate d*éthyle est séché (MgSO^) et concentré à 15 sec sous vide. Le résidu est cristallisé à partir d'acétone-n-hexane pour donner de la cis-5.6-difluoro-2-méthyl-5~(4*-méthylthiobenzylidène)-1-indanone. E. cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4,-méthylthiobenzy-lidène)-3-indényloxyacétate d'éthyle 20 Â un mélange d'indanone (73*3 g» 0,2 mole) provenant de l'exemple 1-D dans du diméthoxyéthane (733 cm'*), on ajoute progressivement, en agitant à 10-15°0, une suspension d'hydrure ■ de .sodium exempte d'huile (4>8 g, 0,2 mole). Quand le dégagement d'hydrogène est terminé, on ajoute goutte à goutte du bro-25 moacétate d'éthyle (33»4 g, 0,2 mole) en agitant à 15-20°C. On chauffe lentement le mélange à 60°0 en l'agitant et on le maintient ainsi pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à 20°C, dilué avec précaution avec de l'eau (750 cm^) et traité par extraction au benzène (3x1 litre). L'extrait benzénique est 30 lavé à l'eau, avec une solution saturée de sel, séché (MgSO^) et concentré à sec sous vide. Le résidu est cristallisé et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner du > cis-5.6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3-indé-nyloxyacétate d'éthyle. 35 F. Acide cis-5>6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène )-3-indénylox.vacétique Un mélange de çis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4ï-méthyl- 72 020M 2122587 thiobenzylidène)-3-indényloxyacétate d'éthyle (39,0 g, 0,1 mole) et d*hydroxyde de sodium (l I, 300 cm-*) est chauffé au reflux sous azote tandis qu'on agite pendant 2 heures. Le mélange est refroidi, dilué avec de l'eau et acidifié avec de l'acide acé-5 tique à 50 Le mélange est filtré, le précipité est lavé à l'eau et séché dans de l'air à 25°0 10 G. Acide cis-5.6-dif luor o-2-méthyl-1 (4 ' -méthylsulf i- n.ylbenzylidène )-3-indén.vloxyacétique Du trihydrate de métaperiodate de sodium (11,3 g» 0,0422 mole) dans de l'eau (85 cm'') est ajouté à de l'acide çis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3~indé-15 nyl-oxyacétique (3»74 g, 0,01 mole) dans du méthanol (240 cm^) et de l'acétone (10 cm'*) à la température ambiante. Le mélange est agité pendant toute une nuit, après quoi il reste seulement une trace de matière de départ et seulement une trace- de sulfone a été formée. Le mélange est concentré à un petit volume, dilué 20 avec de l'eau et filtré. Le précipité est bien lavé à l'eau, séché dans l'air, puis sous vide à 50°C et recristallisé à partir d'aoétate d'éthyle-n-hexane pour donner de l'acide cis-5.6-difluoro-2-méthyl-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényloxy- aoétique. 25 En utilisant les conditions et techniques de réaction de l'exemple 1, parties C à G-, on prépare les acides indényloxy acétiques suivants : Matière de départ Produit 5-fluoro- et 6-fluoro- acides cis-5-fluorO' et 6-fluoro- 30 3»3-éthylènedioxy-2- 2-méthyl-1-(4*-méthyl-sulfinyl- méthyl-1-indanone benzylid ène)-3-ind ényloxyacétiques 5-méthoxy-6-fluoro- et acides cis-5-méthox.v-6-fluoro et 5-fluoro-6-méthoxy-3,3- 5-fluoro-6-méthoxy-2-méthyl-1-(4,'- éthylènedioxy-2-méthyl- méthylsulfinylbenzylidène)-3-indé- 35 1-indanone nyloxyacétiques 72 020M " 2,22587 Matière de départ Produit 5-cyano et 6-cyano-3,3- acides cis-5-cyano et 6-cyano-2- éthylènedioxy-2-méthyl- méthyl-1-(4 *-méthylsulfinylbenzy- 1-indanone lidène)-3-indényloxyacétiques 5 5-allyloxy et 6-alIyloxy- acides cis-5-all.yloxy et 6-allyloxy 3,3-éthyIènedioxy-2- -2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzy- méthyl-1-indanone lidène)-3-indényloxyacétiques 5-chloro et 6-chloro-3,3- acides cis-5-chloro et 6-chloro-2-éthylènedioxy-2-méthyl-1- méthy1-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli-10 indanone dène)-3-indényloxyacétiques EXEMPLE 2 Acide trans-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(41-méthylsulfi- n.ylbenzylidène)-5-indényloxyacétique Quand du trans-5,6-dif luoro-3 » 3-éth.ylènedioxy-2-15* méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-indane (36,2 g, 0,1 mole) est traité par les procédés des exemples -1-D à 1-G-, on obtient de l'acide trans-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylben-zylidène)-3-indényloxyacétique. EXEMPLE 3 20 A. cis-3-chloro-516-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène )-indène A de la cis-5.6-dif luor o-2-méthy 1-3-( 4-1-méthylthio-benzylidène)-1-indanone (73»3 g> 0,2 mole) dans du benzène (250 cm^), on ajoute du chlorure de thionyle (29,7 g, 0,25 mole) 25 dans du benzène (100 cm^). Cn chauffe lentement le mélange au reflux en l'agitant et on continue à la chauffer au reflux pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à 20°C et versé dans de l'eau et de la glace (1 kg). On sépare les couches, la couche benzénique est lavée à l'eau et avec une solution saturée de 30 sel, séchée (IlgSO^) et concentrée à sec sous vide» Le résidu est cristallisé à partir d'acétate d1éthyle-n-hexane pour donner du cis-3-chloro-5,6-difluoro-2-inéthyl-1-(4*-méthylthiobenzylidène )-indène . B s çis-3-chloro-5,6-dif luoro-2-méthyl-1-(4'-Giéthyl- 35 suifinylbenzylidène)-indène Le produit (3,35 g, 0,01 mole) de l'exemple 3-A est " 020" " 2,22587 transformé par le procédé de l'exemple 1-G en cis-3-chloro~5,6-difluora-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-indène„ G. Acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfi- nylbenzylidène ) -3-indén.ylthioacétique 5 A du thioglycolate de méthyle (0,212 g, 0,002 mole) dans du méthanol absolu (20 em^), on ajoute du méthylate de sodium (0,108 g, 0,002 mole) et le mélange est concentré à sec sous vide» le résidu est mis en bouillie avec du diméthoxy-éthane (20 cm^) et on y ajoute du cis-3~chloro-5 » 6-difluoro-2-10 méthyl-1-^-méthylsulf inylbenzylidène )-indène (0,701 g, 0,002 mole). En agitant le mélange, on le chauffe au reflux en 30 minutes et on maintient le chauffage au reflux pendant 4 heures, Le mélange est porté à sec sous vide, dilué avec de l'hydroxyde de sodium (0,1 F, 30 cm^) et chauffé de nouveau au reflux pen-15 dant 1 heure. Le mélange est refroidi à 20°C, acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et filtré» Le résidu est séché dans l'air et cristallisé à partir d'acétone-n-hexane pour donner de l'acide cis-5 20 En utilisant les conditions et techniques de réaction des exemples 3-A, 3-B et 3-C, on obtient les acides indényl-thioacétiques suivants : Matière de départ Produit cis-5 ou 6-fluoro-2~ acide cis-5 ou 6-fluoro-2-méthyl-1- 25 méthyl-3-(4'-méthyl- (4*-méthylsulfinylbenzylidène)-3- thiobenzylidène)-1- indénylthioacétique indanone cis-5 ou 6-cyano-2-méthyl acide cis-5 ou 6-cyano-2-méth-1--3-(4'-méthylthiobenzyli- 1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)-30 dène)-1-indanone 3-indénylthioacétique cis-5 ou 6-allyloxy-2- acide cis-5 ou 6-allyloxy-2-méthyl-méthyl-3-(4'-méthylthio- 1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-3~ benzylidène)-1-indanone indénylthioacétique cis-5 ou 6-diméthylamino- acide cis-5 ou 6-diméthylamino-2-35 2-méthyl-3~(4,-méthylthio- méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzy-benzylidène)-indanone lidène)-3-indénylthioacétique 72 02°" " 2,22587 EXEMPLE 4 Acide cis-5 »6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène )-5-indényl)bêta-tJaiopropionique En utilisant du bêta-mercaptopropionate de méthyle 5 (24,0 g, 0,002 mole) dans le procédé de l'exemple 3-0 avec du cis-3-chloro-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4-méthylsulfinylbenzyli-dène)-indène (0,701 g, 0,002 mole), on obtient de l'acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indé-nyl-bêta-thiopropionique. 10 EXEMPLE 5 H-/~" cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(41 -méthylsulf inylbenzylidène )-3-indényl 7-N-méthylglycine A du sarcosinate de méthyle (0,206 g, 0,002 mole) dans de la pyridine (20 cm^), on ajoute du c is-3-chloro-5.6-15 difluoro-2-méthyl-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)-indène (0,701 g, 0,002 mole). Le mélange est mis sous azote et chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange est concentré à sec sous vide, on ajoute de l'acide chlorhydrique (6 I, 20 cm^) et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures. Le mélange 20 est de nouveau concentré à sec sous vide, le résidu est repris dans de l'hydroxyde de sodium 2 | et traité par extraction au benzène. On sépare les couches, la phase aqueuse est traitée par extraction deux fois encore avec des volumes égaux de benzène. La phase aqueuse est portée au pH 6 avec de l'acide chlo-25 rhydrique et le mélange est adsorbé sur une résine échangeuse d'ions (IR-120 sur le cycle H^O). Le produit est élué de la résine avec de l'hydroxyde d'ammonium (1 |[), l'éluat est concentré à sec sous vide et le résidu est cristallisé à partir d'isopropanol-eau pour donner de la 3f-/~cis-5«6-difluoro-2— 30 méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl_7-ÎT-méthyl-glycine. En utilisant les conditions et techniques de réaction de l'exemple 5, on obtient les composés suivants : Matière de départ Produit 35 cis-5-chloro-5 ou 6- &-/~cis-5 ou 6-fluoro-2-méthyl~1- fluoro-2-méthyl-1-(4'- (4 *-méthylsulf inylbenzylidène)-3- méthylsulfinylbenzyli- indényl_7-ftf-méthylglycine dène)-indène 72 02069 2122587 10- 15 20 25 30 35 Matière de départ cls-3-chloro-5 ou 6-cyano -2-méthyl-1- (4 '-méthylsulf inylbenzylidène)-in-dène cis-3-ohloro-5 ou 6-ally-loxy-2-méthy1-1-(41-méthylsulf inylbenzylidène )-indène Produit N-/ cis-5 ou 6-cyano-2-méthyl-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl__7-îî-méthylglycine N-/ cis-5 ou 6-allyloxy-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylid ène)-3-indényl_7-N-méthylglycine H-/~cis-5 ou 6-diméthylamino-2-méthyl-1-(4 *-méthylsulf inylbenzy-méthylsulfinylbenzylidène) lidène)-3-indényl_7-ïT-méthylglycine -indène) cis-3-chloro-5 ou 6-dimé-thylamino-2-méthyl-1- (4* - EXEMPLE 6 A. N-benzyl-N-/-cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4 *-méthyl-sulfinylbenzylidène)-3-indényl 7-glycine Par le procédé de l'exemple 5» on condense de l'ester d'éthyle de N-benzylglycine (0,387 g, 0,002 mole) avec du cis-3-chloro-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -indène (0,701 g, 0,002 mole) pour obtenir de la N-benzyl-N-J_ cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1 -(4 * -méthylsulf inylbenzylidène ) -3-indényl_7-glycine. B» N-/~~cis-5,6-difluoro-2-méthy1-1-(4'-méthylsulfinyl-benzylidène)-3-indényl 7-gl.ycine Une solution de N-benzyl-N-/~cis-5.6-difluoro-2-méthyl-1-(4r-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl_7-glycine (0,465 g, 0,001 mole) dans de l'acide acétique (20 cm'5) est hydrogénée sur un catalyseur à 5 $ de palladium sur du carbone (0,3 g) à la température ambiante (25°0) et sous une pression p de 3,16 kg/cm . On arrête l'hydrogénation quand la quantité fixée est de 0,001 mole. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré pour donner de la N-/~cis-5.6-difluoro-2-méthyl-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl_7-glycine. En utilisant les conditions et techniques de réaction des exemples 6-A et 6-B, on obtient les composés suivants : 72 02069 15 2122587 10 15 20 25 Matière de départ cis-3-chloro-5 ou 6-fluoro-2-méthyl-1-(4*-méthylsulfi- nylbenzylidène)-3-indène cis-3-chloro-5 ou 6-méthyl-1—(41-méthylsulf inylbenzylidène )-3-indène cis-3-ohloro-5 ou 6-allyloxy-2-méthyl-1-(4 *-méthylsulf inylbenzylidène )-3-indène cis-3-chloro-5 ou 6-diméthylamino-2-mét'hyl-1 - ( 41 -méthylsulf inylbenzylidène ) -3- Lndène Produit 6-A N-benzyl-N-/ ois-5 ou 6-fluoro-2-:aé-thyl-1-(4'-méthyl- . suifinylbenzylidène )-3-indényl_7-glycine N-benzyl-ïï-/—cis-5-ou 6-cyano-2-méthyl _1_(41-méthylsulf i-nylbenzylidène)-3-indényl .7- glycine N-benzyl-K-/ cis-5-ou 6-allyloxy-2-mé-thyl-1-(41-méthyl- Produit 6-B U-/ cis-5 ou 6-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène )-3-in-dényl_7-glycine N-/ cis-5 ou 6-cyano-2-méthyl-1-(41-méthylsulf inyl-benzylidène)-3-in-dényl_7-glycine l-/~cis-5 ou 6-allyloxy-2-méthyl- 1-(41-méthylsulf i-sulfinylbenzylidène) nylbenzylidène.)-3--3~indényl_7-glycine indényl_7-glycine IT-benzyl-IT-/~cia-5 K-/ cis-5 ou 6-di- ou 6-diméthylamino- méthylamino-2-mé- 2-méthyl-1-(41-mé- thyl-1-(4'-méthyl- thylsulfinylbenzyl- suifinylbenzylidène) idène)-3-indényl_7- -3-indényl_7-glyci- glycine ne 35 EXEMPLE 7 A. cis-5,6-difluoro-2-méth.yl-1-(4'-méthylthiobenzylidène )-3-indén.yIoxy-bêta-propionate d ' éthyle Par le procédé de l'exemple 1-E, on condense la cis-5,6-difluoro-2-méthyl-3-(4*-méthylthiobenzylidène)-1-indanone-de l'exemple 1-D avec du bêta-bromopropionate d'éthyle (36,2 g) (0,2 mole) pour obtenir le composé désiré. B. icide ois-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(41-méthylsulfi-nylbenzylidène)-3-indényloxy-bêta-proT)ionique Du ois-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène )-3-indényloxy)-bêta-propionate d'éthyle (40,4 g, 0,1 mole) est transformé par les procédés des exemples 6 et 7 pour donner le composé désiré. 72 02069 16 ■ 2122587 EXEMPLE 8 N~/~cis-5,6-difluoro-2-méthy1-1-(4'-méthylsulfinylben- zylidène)-3-indényl 7-bêta-alanine De la N-méthyl-bêta-alanine (26,2 g, 0,002 mole) et 5 du cis-5-chloro-5«6-difluoro-2-méthyl-1-(4*-méthylsulfinylben-zylidène)-indène (0,701 g, 0,002 mole) sont condensés par le procédé de l'exemple 5 pour donner la matière désirée. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient les composés suivants : 10 Matière de départ Produit cis-3-chlorc-5 ou 6- N-/~cis-5 ou 6-fluoro-2-méthyl-1~ fluoro-2-méthyl-1-(4*- (4 *-méthylsulfinylbenzylidène)-3-méthylsulfinylbenzyli- indényl_7-N-méthyl-bêta-alanine dène)~indène 15 cis-3-chloro-5 ou 6- K-/~cis-5 ou 6-cyano-2-méthyl-1- cyano-2~méthyl-1-(4f- (4 *-méthylsulfinylbenzylidène)-3~ méthylsulfinylbenzyli- indényl_7-N-méthyl-bêta-alanine dène)-indène cis-5-chloro-5 ou 6- N-/~cis-5 ou 6-allyloxy-2-méthyl- 20 allyloxy-2-méthyl-1- 1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)- (41-méthylsulf inylben- 3-indényl_7-N-méthyl-bêta-alanine zylidène)-indène cis-3-chloro-5 ou 6- N-/~cis-5 ou 6-diméthylamino-2- diméthylamino-2-méthyl- méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzy-25 1-(4'-méthylsulfinyl- lidène)-3-indényl_7-N-méthyl-bêta- benzylidène)~indène alanine EXEMPLE 9 A. N-benzyl-H-/~cis-5 « 6-difluoro-2-méthyl-1-(4'- méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl 7-bêta-alanine 30 Par le procédé de l'exemple 5» de l'ester d'éthyle de N-benzyl-bêta-alanine (0,414 g, 0,002 mole) est condensé avec du cis-5-chloro-5t6-difluoro-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène )-indène pour donner le composé désiré. B0 N-/~cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(41-méthylsulfi- 35 nylbenz.ylidène)-3-indényl 7-bêta-alanine De la N-benzyl-N-/~c is-5.6-dif luor o-2-méth.yl-1 - ( 4 * - 72 02069 17 2122587 15 20 25 méthylsulf inylbenzylidène) -3-ind ényl/~-bêta-alan-ine (0,001 mole) est transformée par le procédé de l'exemple 6-B pour donner le composé désiré. 10 30 35 Matière de départ cis-3-chloro-5 ou 6-fluoro-2-méthyl-1 -(4 '-méthylsulfi-nylbenzylidène)-indène cis-3-chloro-5 ou 6-cyano-2-méthyl-1-(4 «-méthylsulfi-nylbenzylidène)-indène c is-3-chloro-5 ou 6-allyloxy-2-mé-thyl-1-(41-méthylsulf inylbenzylidène) -indène cis-3-chloro-5 ou 6-d iméthylamino-2-méthyl-1-(4 *-méthylsulf inylbenzylidène ) -indène EXEMPLE 10 A. 3-hydroxy-4-méthylthiobenzaldéhyde De 1'o-hydroxythioanisol (0,35 mole) dans du chlorure de méthylène (200 cm^) est ajouté à du chlorure d'aluminium anhydre (66,67 g, 0,5 mole). Le mélange est agité et refroidi tandis qu'on ajoute goutte à goutte de l'oxyde de dichloromé-thyle et de méthyle. Une fois la dissolution terminée, le mélange est agité pendant 15 minutes à la température ambiante. Produit A H-benz.yl-/~cis-5 ou 6-fluoro-2-méthyl-1-(4'-[né-thyls ulfi nylben-zylidène)-3-indé-nyl_7-bêta-alanine N-benz.yl-/~ cis-5 ou 6-cyano-2-mé-thyl-1-(4*-méthyl-sulfinylbenzylidè-ne )-3-indényl__7~ bêta-alanine H-benzyl-/~~cis-5 ou 6-allyloxy-2-méthyl-1-(4'-mé-thy1sulfinylben-zylid ène)-3-indé-nyl_7-bêta-alanine ïï-benzyl-/-cis-5 ou 6-diméthylamino -2-méthyl-1-(4 *-méthylsulfinylbenzylidène )-3-indé-nyl_7-bêta-alanine Produit B lî—cis-5 ou 6-fluoro -2-méthyl-1-(4 *-méthylsulf inylbenzylidène ) -3-ind ényl_7-bêta-alanine N-/~cis-5 ou 6-cyano- 2-méthyl-1-(4'-méthylsulf inylbenzylidène ) - 3-indényl_7-bêta-alanine N-/~cis-5 ou 6-ally-loxy-2-méthyl-1-(4'-méthy1s ulfinylbenzy1-idène)-3-ind ényl_7-bêta-alanine Jjf-/~ois-5 ou 6-dimé-thylamino-2-méthyl-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène )-3-indé-nyl_7-bêta-alanine 72 02069 ,8 2122587 La phase liquide est décantée dans de la glace et de l'eau (300 g) et le chlorure d,aluminium n'ayant pas réagi est lavé au chlorure de méthylène jusqu'à ce que les liquides de lavage soient incolores» On combine les liquides de lavage et la 5 matière décantée. Les couches sont séparées et la couche organique est lavée avec une solution saturée de carbonate de potassium, séchée (MgSO^) et distillée pour donner du 3-hydro-xy-4-méthylthiobenzaldéhyde. B. cis- et trans-5,6-difluoro-3,3-éthylènedioxy-2-10 méthyl-1-(3 *-hydroxy-4 *-méthylthio benzylidène)- indane . Une solution de bromure de 3-hydroxy-4-méthylthio-benzylmagnésium est préparée à partir de bromure de 3-hydroxy-4-méthylthiobenzyle (C,5 mole) dans de l'éther (1 litre) par 15 le procédé de recyclage de Rowlands et autres (G-rlgnard Reactions of Uonmetallic Substances, M» Kharash etO» Reinmuth, Prentice Hall, 1954, pages 23 et 24). On ajoute cette solution goutte à goutte à une solution rapidement agitée de 5,6-difluo-ro-»3î'3-éthylènèdioxy-2-méthyl-1-indanone (120,1 g, 0,5 mole) 20 provenant de l'exemple 1-B dans de l'éther (2 litres) à 0°C à un débit tel que l'essai de Gilman concernant le réactif de G-rignard libre ne soit jamais positif. A la fin de la période d1addition, le mélange est chauffé à 20-25°0 et maintenu à cette température pendant 2 heures. Le mélange est refroidi * 25 à 5-10°0, on arrête la réaction par addition de 700 cur de solution saturée de chlorure de sodium, on filtre, la solution éthérée est lavée à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchée (MgSO.). Le mélange éthéré est concen- 7 . T tré à 1 500 cm , on ajoute de la pyridine C150 cmp), on refroi-30 dit le mélange à -10°C et on ajoute du chlorure de thionyle (71,4 g, 0,6 mole) goutte à goutte en agitant. Une fois l'addition terminée, on laisse réchauffer le mélange spontanément à la température ambiante et on le verse dans de l'eau et de la glace (2 kg). Après mélange énergique, on sépare les couches, 35 la couche éthérée est lavée à l'eau, séchée (MgSO^) et concentrée sous la pression atmosphérique, puis sous vide. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice et élué avec du chlo 72 02069 .» 8, roforme méthanolique pour donner du cis et du trans-5 » 6-difluo-ro-3,3-éthylènedioxy-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthylthiobenzylidène )-inda ne et ces composés sont recristallisés individuellement à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane. 5 0. cis-5 « 6-difluoro-2-méthyl-3-(3*-hydroxy-41-méthylthiobenzylidène )-1-indanone Le cis-cétal (0,3 mole) de l'exemple 10-B dans de l'acide acétique à 75 °fi (2 litres) est chauffé pendant 20 minutes au bain-marie bouillant. Le n.élange est concentré sous 10 vide au quart environ du volume initial et le concentré est dilué avec un volume égal d'eau et traité par extraction avec de l'acétate d'éthyle (3 x 750 cm-*). L'extrait à l'acétate d'éthyle est traité par extraction à l'eau, avec une solution à 5 fi de carbonate de sodium, à l'eau et avec une solution sa-15 turée de sel. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché (MgSO^) et concentré à sec sous vide. Le résidu est cristallisé à partir d'acétone-n-hexane pour donner de la cis-5.6-difluoro-2~ méthyl-3-(31-hydroxy-41-méthylthiobenzylidène)-1-indanone. D. cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(31-hydroxy-41-méthyl- 20 thiobenzylidène)-3-indényloxyacétate d'éthyle A un mélange d'indanone (0,2 mole) provenant de l'exemple 10-D dans du diméthoxyéthane (733 cm^), on ajoute progressivement en agitant à 10-15°C une suspension d'hydrure de sodium exempt d'huile (4,8 g, 0,2 mole). Quand le dégagement 25 d'hydrogène est terminé, on ajoute goutte à goutte du bromoacé-tate d'éthyle (33,4 g, 0,2 mole) en agitant à 15-20°C. On chauffe lentement le mélange à 60°C en l'agitant et on le maintient ainsi pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à 20°C, •2 dilué avec précaution avec de l'eau (750 cm ) et traité par 30 extraction au benzène (3x1 litre). L'extrait benzénique est lavé à l'eau, avec une solution saturée de sel, séché (MgSO^) et concentré à sec sous vide. Le résidu est cristallisé et recristallisé à partir d'acétate d1éthyle-n-hexane pour donner du cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(31-hydroxy-4'-méthylthioben-35 zylidène)-3-indényloxyacétate d'éthyle. 7? 02069 20 11 UZ 2122587 E» Acide cis-5.6-difluoro-2-ïïiéth.yl-1-(3"-hydroxy-4t-méthylthiobenzylidène ) -3-ind én.yloxyac et ique Un mélange de cis-5 » 6-difluoro-2-méthyl-l~(31 -hydroxy-4'-méthylthiobenzylidène)-3-indényloxyacétate d'éthyle (0,1 5 mole) et d'hydroxyde de sodium (1 N, 300 cm^) est chauffé au reflux sous azote tandis qu'on agite pendant 2 heures. Le mélange est refroidi, dilué avec de l'eau et acidifié avec de l'acide acétique à 50 >£. Le mélange est filtré, le précipité est lavé à l'eau et séché dans l'air à 25°0o Le résidu est 10 recristallisé à partir d'acétone-n-hexane pour donner de l'acide cis-5.6-difluoro-2-méthyl-1-(31-hydroxy-4'-méthylthioben-zylidène)-3-indényloxyacétique. I, Acide cis-5.6-d if luor o-2-méth.vl-1 - ( 5 * -hydroxy-41 -méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique 15 Du trihydrate de métaperiodate de sodium (11,3 g, 0,0422 mole) dans de l'eau (85 cm^) est ajouté à de l'acide cls-5,6-d ifluoro-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4 *-méthylthiobenzylidène )-3-indényloxyacétiaue (0,01 mole) dans du méthanol (240 cm^) et de l'acétone (10 çm^) à la température ambiante. Le 20 mélange est agité pendant toute une nuit, après quoi il reste seulement une trace de aatière de départ et seulement une trace de sulfone s'est formée. Le mélange est concentré à un petit volume, dilué avec de l'eau et filtré. Le précipité est bien lavé à l'eau, séché dans l'air, ensuite sous vide à 50°C et 25 recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner de l'acide cis-5 » 6-d if luor o-2-méth.yl-1 - (31 -h.ydroxy-4 ' -méthyl-sulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique„ En utilisant les conditions et techniques de réaction de l'exemple 10, Etapes A à E, quand on utilise de l'o-chloro-30 thioanisol, de 1'o-bromothioanisol et de 1'o-cyanothioanisol, on obtient de l'acide cis-5 » 6-difluoro-2-méthyl-1-(31-chloro-4*-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique, de l'acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(3'-bromo-4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique et de l'acide cis-5 » 6-dif luoro-2-méth.yl-1-35 (3'-cyano-41-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique, respectivement. 72 02069 21 2122587 EXEMPLE 11 A. o -(b ê ta-hydroxyéthox.v)-th.ioaniso 1 On dissout de l'o-hydroxythioanisol (14,1 g, 0,1 mole) dans de l'éthylate de sodium (6,8 g, 0,1 mole)^!!11?'éthanol ab-5 solu (100 cm^) et on agite la solution tout en ajoutant du chlorure de bêta-hydroxyéthyle (8,1 g, 0,1 mole). Le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 2 heures et refroidi. On extrait 1'o-(bêta-hydroxyéthoxy)-thioanisol. En utilisant les mêmes conditions et techniques de 10 réaction, quand on fait réagir de 1*o-hydroxythioanisol avec du chlorure de bêta-hydroxyméthyle, du chlorure de bêta-hydroxy-propyle ou du chlorure de bêta-hydroxybutyle, on obtient de l'o-(bêta-hydroxyméthoxy)-thioanisol, de l'o-(bêta-hydroxypro-poxy)-thioanisol et de 1*o-(bêta-hydroxybutoxy)-thioanisol, 15 respectivement. B. Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(5t-bêta-hydroxv-éthoxy-4*-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-ox.yacétique ; On fait réagir le produit de l'exemple 11-A par les 20 procédés des exemples 10-A, 10-B et 10-C pour obtenir de l'acide cis-5-f luoro-2-méth.yl-1 -(3 * -bêta-hydrox.yéthoxy-41 -léthyl-sulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique. On peut faire réagir de cette manière les autres thioanisols de l'exemple 11-A pour former l'acide indényloxy 25 acétique correspondant. EXEMPLE 12 A. o-(bê ta-chl or o é thoxy ) -thi oani s o 1 On chauffe au reflux de 1'o-(bêta-hydroxyéthoxy)-thioanisol (0,1 mole) dans un excès de chlorure de thionyle et 30 on évapore à sec le produit pour obtenir de 1'o-(bêta-chloro-éthoxy)-thioanisol. D'une manière similaire, on peut chauffer au reflux d'autres o-(bêta-hydroxyalcoxy)-thioanisols avec d'autres halo-génures de thionyle pour obtenir 1'o-(bêta-halogénoalcoxy)-35 thioanisol approprié, comme par exemple 1'o-(bêta-bromoéthoxy)-thioanisol, 1'o-(bêta-chloropropoxy)-thioanisol ou l'o-(bêta-bromobutoxy)-thioanisol. * 72 02069 » 587 B. Acide çis>-5-fluoro-2-métliyl-1-(3,-bêta-ciiloro-éthoxy-4' -méthylsulf inylbenzylidène )-3-indényl- oxyaoétique On fait réagir le produit de l'exemple 12-A par les 5 procédés des exemples 10-A, 10-B et 10-C pour obtenir de l'acide cis-5-fluoro-2-méth.yl-1~(3t-bêta-cialoroéthoxy-4'~méthyl~ sulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique. On peut faire réagir de cette manière les autres thio-anisols de l'exemple 12-A pour former 1*acide indényloxyacéti-10 que correspondant. EXEMPLE 13 A. o-éthoxythioanisol On agite de l'o-chlorothioanisol (15,85 g, 0,1 mole) en le chauffant au reflux dans du nitrobenzène contenant de la 15 poudre de cuivre (100 mg) et de l'éthylate de sodium (6,8 g, 0,1 mole) pendant 2 heures. Le produit est distillé à la vapeur d'eau et le distillât est séché et soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite pour donner de 1'o-éthoxythioanisol. 20 En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de 1'o-chlorothioanisol avec du méthylate de sodium, du propylate de sodium et du t-butylate de sodium, on obtient de l1o-méthoxythioanisol, de l'o-propoxy-thioanisol et de l'o-.t-butoxythioanisol, respectivement. 25 B. Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1 --(31-éthoxy-4'-méthylsulf inylbenzylidène )-3-indénylacétlque On fait réagir le produit de l'exemple 13-A par les procédés des exemples 10-A, 10-B et 10-C pour obtenir de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-éthoxy-4*-méthylsulfinylben-30 zylidène)-3-indényloxyacétique. On peut faire réagir de cette manière les autres thio-anisols de l'exemple 13-A pour former l'acide indényloxyacétique correspondant. EXEMPLE 14 35 cis-5-fluoro-2-méth,yl-1-(4*-méthylsulf inylbenzylidène) -3-indényloxyacétate de méthyle On dissout de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(41- 72 02069 « 2122587 méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique (0,03 mole) dans du méthanol (50 cm^), on ajoute de l'acide sulfurique concentré (1,0 cm^) et le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange est refroidi versé dans de l'acétate 5 d'éthyle et traité par extraction successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de sel. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché (MgSO^), concentré à sec et le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane. 10 EXEMPLE 15 cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-fluoro-4'-méthylsulfinyl- benzylidène)-3-indénylthioacétamide On chauffe de l'acide cis-5-fluoro~2-méthyl-1-(31-fluoro-4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylthioacétique 15 (0,01 mole) avec du chlorure de thionyle (5 cm^) pendant 25 minutes. On refroidit le mélange à 25°C et on le verse avec agitation dans une solution concentrée glacée d'ammoniac. L'ami-de précipité est lavé à l'eau, séché et recristallisé à partir de méthanol-eau pour donner du ois-5-fluoro-3-méthyl-1-(31-20 fluoro-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylthioacétamide. D'une manière similaire, quand on remplace l'ammoniac par une quantité équivalente des aminés suivantes, on obtient les amides correspondants. Morpholine 25 Diméthylataine Ethanolamine Benzylamine ]ff,K-diéthyléthylènediamine Benzylglycinate 30 Pipéridine Pyrrolidine N-méthylpipérazine II-phénylpipérazine N-hydroxyéthylpipérazine 35 Pipérazine Diethylamine Diéthanolamine 72 02069 24 2122587 Aniline p-éthoxyaniline p-chloroaniline p-fluoroaniline 5 p-trifluorométhylaniline \ Butylamine Cyclohexylamine Méthylamine D-glucosamine 10 Tétra-o-acétyl-d-glucosamine B-galactosylamine D-mannosylamine N,N-diméthylglycine amide N,N-dibutylglycine amide 15 N-méthyl-2-aminométhylpipéridine N-méthyl-2-aminométhylpyrrolidine Bêta-éthoxyéthylamine Di-bêta-éthoxyéthyl)aminé Bêta-phènéthylamine 20 Alpha-phènéthylamine Dibenzylamine D-mannosamine EXEMPLE 16 cis-5-fluoro-2-méth.yl-1-(4'-méthylsulf inylbenzyl- 25 idène)-3-indényloxyacétate de t-butyle On ajoute de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4r-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique (0,01 mole) à de l'isobutylène (30 cm^) et de l'acide sulfurique concentré (0»1 ci'), On enferme le mélange de manière étanche et on le 30 secoue à 25°0 pendant 18 heures, on le refroidit à 0°C et on le verse dans un entonnoir à décantation contenant de l'éther (50 cm^), de l'eau (25 cm^), de la glace (25 cnr*) et de l'hydroxyde de sodium (1,0 g). On sépare les couches, la couche aqueuse est traitée par extraction à l'éther (2 x 40 cm**), les 35 extraits éthérés sont lavés à l'eau et avec une solution saturée de sel et séchés (MgS0^)„ L'extrait éthéré est concentré à sec et le résidu est cristallisé à partir d'acétate d*éthyle-n-hexane pour donner le composé désiré. 72 02069 25 2122587 EXEMPLE 17 £is-5-allyloxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène )-3-indénylthioacétate d'ammonium A de l'acide cis-5-allylox.y-2-méthyl-1 -(4*-méthyl-5 suifinylbenzylidène)-3-indénylthioacétique (0,001 mole) dans du méthanol (10 cm**), on ajoute de l'ammoniac méthanolique 2 (1 N, 1 cnr). Le mélange est évaporé à sec pour donner le composé désiré. EXEMPLE 18 10 cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène )-3-indényloxyacétate de calcium A une bouillie d'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4t-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique (0,002 mole) •Z dans de l'eau (10 cm ), on ajoute de l'oxyde de calcium hydra-15 té (0,076 g, 0,001 mole) et on agite le mélange pendant 15 minutes. Le mélange est concentré à sec sous vide, mis en bouillie avec du méthanol (10 cnr) et de nouveau concentré à sec pour donner le composé désiré. EXEMPLE 19 20 c is-5-chloro-2-m.éthy 1-1 -(4f -méthylsulf inylbenzylidène) -3-indényloxyacétate d'aluminium A une solution de tert-butylate d'aluminium (0,246 g, ■7 0,001 mole) dans de l'éther (50 cnr), on ajoute de l'acide cis-5-chloro-2-méthyl-1-(4 *-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-25 oxyacétique (0,003 mole) dans de la pyridine (50 cnr*) en agitant à 10°C. Le mélange est concentré à sec sous vide pour donner le composé désiré. EXEMPLE 20 cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) 30 -3-indényloxyacétate de sodium A de l'acide cis-5-fluoro-2-méthy1-1-(4'-méthylsulfi-nylbenzylidène)-3-indénylthioacétique (0,001 mole) dans du méthanol, on ajoute du méthylate de sodium méthanolique (0,1 N, 10 cnr*). Le mélange est concentré à sec sous vide pour donner 35 le composé désiré. 72 02069 26 2122587 EXEMPLE 21 £is-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène )-3-indényIoxyacétate de méthox.yméthyle De l'oxyde de chlorométhyle et de méthyle (0,055 mole) 5 est ajouté à une suspension d'acide cis-5-allyloxy-2-méth.vl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényloxyacétique (0,05 mole) et de carbonate de potassium anhydre (0,15 mole) dans 250 cm^ d*acétone anhydre. On agite le mélange pendant toute une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'oxyde d'éthyle (200 cm^ 10 environ) et on filtre le mélange. Le filtrat est lavé une fois •x avec 100 cm d'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Il est ensuite filtré et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est chromatographié sur 200 g d'alumine lavée à l'acide, en utilisant une combinaison éther-éther de pétrole (variant de 15 10 à 60 /o en volume d'éther) comme éluant, pour donner du cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl-oxyacétate de méthoxyméthyle. EXEMPLE 22 çis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzyl-20 idène)-3-indénylox.yacétate de bêta-diéthylaminoéthyle Une solution de 0,0054 mole de IjN'-dicyclohexylcar-bodiimide dans 6 cnr de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à une solution d'acide eis-5-allylox.v-2~méthyl-1-(p-méthylsulf1-nylbenzylidène)-3-indényloxyacétique (0,005 mole) et de 2-dié-25 thylaminoéthanol (0,0054 mole) dans 17 cm^ de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est agité à la température ambiante pendant toute une nuit. La dicyclohexylurée est éliminée par filtration et on ajoute au filtrat 2 cnr d'acide acétique glacial. Après abandon du mélange pendant une heure, il eët filtré et on ajoute 3 30 au filtrat 200 cnr d'éther. La solution est ensuite traitée par 3 extraction trois fois avec 100 cm de HOl 2,5 H et les extraits sont combinés, lavés deux fois avec 100 cnr d'eau pour éliminer les traces de l'amine de départ, séchée sur du carbonate de potassium anhydre, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu 35 huileux est du cis-5—alIyloxy-2-méthyl-l-(p-méthylsulfinylbenzylidène )-3~indényloxyacétate de bêta-diéthylaminoéthyle. 72 02069 27 2122587 Quand, on utilise du 2-diméthylaminoéthanol, du 3-diméthylamino-1-propanol, du 3-diéthylamino-1-propanol, de la N-bêta-hydroxyéthylpipéridine, de la N-bêta-hydroxyéthylpyrro-lidine, de la N-hydroxyméthylpyrrolidine, de la E-méthyl-2-5 hydroxyiréthylpyrrolidine, de la îî-éthyl-2-hyâroxyméthyl-pipéri-dine, de la 1-bêta-iiydroxyéthyl-41-méthy lpipérazine ou de la 2J-bêta-hydroxyéthyl morpholine dans le mode opératoire ci-dessus à la place du 2-diéthyléthanol, on obtient les esters correspondants de bêta-diméthylaminoéthyle, de gamma-diméthyl-10 aminopropyle, de gamma-diéthylaminopropyle, de bêta-N-pipéridi-nyléthyle, de bêta-N-pyrrolidinyléthyle, de ïf-pyrrolidinylmé-thyle, d'alpha'-(1'-méthylpyrrolidinylméthyle), de 4-méthyl-1-pipérazinyléthyle, de N-éthyl-2-pipéridinyléthyle et de N-mor-pholinyléthyle. 72 02069 28 2122587 REVENDICATIONS o Un composé de la formule : dans laquelle X est un groupe alcénylène, 0, S ou -NR, où R peut être de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle ou arylalcoyle ; n est 1 ou 2 ; R.j est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle ou alcynyle ; R2, R5, R^ et R^ peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitroT amino, acylamino alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle alcoylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, al-cényloxy, acyle, alcényle ou alcynyle ; ^r) est un groupe aryle ou hétéroaryle ; R^ est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle ; Rg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle ; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N- 72 02069 29 2122587 morpholino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dial-coylaminoalcoylamino, aminoalcoylamino ou OMe où Me est un cation. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que est un groupe phényle. 5. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est un groupe alcénylène, O ou S ou -Ï1R où R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phényle ou ben-zyle ; n est 1 ou 2 ; R.j est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur R R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur R^ est de l'hydrogène ; R^ est un halogène ou un groupe allyloxy, alcoxy ou di(alcoyle inférieur) amino ; Rçj et Rg sont de l'hydrogène ; R^ est un groupe (alcoyle inférieur) sulfinyle ou (alcoyle inférieur)suifonyle ; Rg est de l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy alcoxy inférieur ou halogénoalcoyle inférieur ; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, aminoalcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoylaminoalcoylamino, aminoalcoylamino ou OMe où Me est un cation. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que M est un groupe hydroxy. 5. Les isomères cis et trans d'un composé selon la revendication 4. 5. Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est 0 ; n = 1 ; R^ est de l'hydrogène ; R2 est un groupe méthyle ; R^ est de l'hydrogène ; R^ est du fluor ; R^ et Rg sont de l'hydrogène ; 72 02069 30 2122587 Rrj est un groupe méthylsulfinyle ; Rg est de l'hydrogène ; et M est un groupe hydroxy. . Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est S ; n = 1 ; R.j est de l'hydrogène ; Rg est un groupe méthyle ; R^ est de l'hydrogène ; R^ est du fluor ; R^ et R^ sont de l'hydrogène ; Rj est un groupe méthylsulfinyle ; Rg est de l'hydrogène ; et M est un groupe hydroxy. . Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est -HR où R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phényle ou benzyle ; n = 1 ; R.j est de l'hydrogène ; R2 est un groupe méthyle ; Rj est de l'hydrogène ; R^ est du fluor ; Rçj et Rg sont de l'hydrogène ; Rj est un groupe méthylsulfinyle ; Rg est de l'hydrogène ; et M est un groupe hydroxy. . Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est O ; n = 1 ; R.j est de l'hydrogène ; R2 est un groupe méthyle ; R^ est de l'hydrogène ; R^ est du chlore ; R ^et Rg sont chacun de l'hydrogène ; R^ est un groupe méthylsulfinyle ; Rg est de l'hydrogène ; et M est un groupe hydroxy. 72 02069 31 2122587 10. Un composé selon la revendication 4» caractérisé en ce que X est S ; n = 1 ; R.j est de l'hydrogène ; R2 es"fc un groupe méthyle ; Rj est de l'hydrogène ; R^ est un groupe allyloxy ; R^ et Rg sont de l'hydrogène ; Rrj est un groupe méthylsulfinyle ; Rg est de l'hydrogène ; et M est un groupe hydroxy. 11. Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est 0 ; n = 2 ; R^ est de l'hydrogène ; Rg est un groupe méthyle ; R^ est de l'hydrogène ; R^ est du fluor ; R^ et Rg sont de l'hydrogène ; R^ est un groupe méthylsulfinyle ; Rg est de l'hydrogène ; et M est un groupe hydroxy. 12. Un procédé pour la préparation de composés de la formule : R2 X(CH2)nC0M -R. 1 R5 çh 6 R, 7 dans laquelle 72 02069 2122587 X est un groupe alcénylène, 0, S ou -IIR, où R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle ou arylalcoyle ; n est 1 ou 2 ; R.j est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle ou alcynyle ; Rg, Rj, R^ et Rcj peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylami-no, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sul-famyle, alcoylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, alcényloxy, acyle, alcényle ou alcynyle ; est un groupe aryle ou hétéroaryle ; Ry est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle ; Rg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle ; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoylaminoalcoylamino, aminoalcoylamino ou OMe où Me est un cation ; caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : (a) faire réagir un acide indénylacétique avec un aldéhyde et (b) oxyder l'acide 1-alcoylathiobenzylidène-3-indénylacé-tique résultant. » A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de 1*inflammation, un composé selon la revendication 1. Médicament selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant : (a) l'acide 5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène )-3-indényloxyacétique ; (b) l'acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène )-3—indényloxyacétique ; (c) l'acide 5-chloro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène )-3-indényloxyacétique 72 02069 2122587 (d) l'acide 5»6-dilluoro-2-méthyl-1-(4,-mé'fcliylsulfinylbenzyl-idène)-3-indénylthioacétique; (e) l'acide 5-fluoro-2-méthyl-1-■(4,-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique; (f) 1'acide 5-allyloxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indénylthioacétique ; (g) l'acide 5-diméthylaraino-2-méthyl-1-(4«-méthylsulfinylbenzylidène )-3-ind ényl thioacétique ; (h) la H-/ 5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzyl-idène)-3-indényl_7-N-méthylglycine ; (i) la II-/ 5-fluoro-2-méthyl-1-(4,-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl_7-N-méthylglycine ; (j) la H-/ 5,6-difluoro-2-méthy1-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène )-3-indényl_7-glycine.