FR 2132136 A1 19721117 FR 7210851 A 19720328 72 10851 1 2132136 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyridine, leurs sels ainsi que des préparations pharmaceutiques qui les contiennent. De plus, la présente invention concerne un procédé pour leur préparation. 5 Les composés nouveaux selon la présente invention présentent la formule générale suivante : .jO—Î-O-* R1 dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl.e, p 10 R représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin, un groupe alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et substitué par un groupe hydroxyle, un groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué par un atome d'halogène, et 15 A représente un groupe -(CH2)n~ ou un groupe hydro carbone non saturé contenant 2 atomes de carbone, et n a la valeur 0, 1 ou 2, à la condition que lorsque R1 ne représente pas l'hydrogène si n = 0 et qu'en même temps p R représente un groupe méthyle. 20 Les composés nouveaux de formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides peuvent se préparer conformément au procédé selon la présente invention par réaction d'un dérivé de pyridine de formule générale II : G - R5 (II) ii 0 dans laquelle : r ■ 72 10851 2 2132136 R1 et A ont les mêmes significations que ci-dessus et R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino ou bien un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant entre 1 et 4 atomes de carbone ou bien l'un de leurs sels d'addition avec un acide, avec un dérivé de pipérazine de formule générale III : hQ>- •R (III) 2 dans laquelle R 'a la même signification que ci-dessus, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide et, si on le désire, 10 on transforme le composé de formule générale I contenant un p atome d'hydrogène comme substituant R en un composé de formule générale I contenant un atome de métal alcalin comme subs- p tituant R . On peut transformer ce composé, si on le désire, par réaction avec des agents d'alcoylation ou d'a-ralcoylation 15 en un composé de formule générale I contenant un groupe alcoyle avec 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et substitué par un groupe hydroxyle, un groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué par un atome 2 d'halogène comme substituant R . 20 Si le composé obtenu, de formule générale I, est une base libre, on peut la transformer en un sel d'addition avec un acide par réaction avec un acide ou bien, si on le désire, on peut transformer le sel d'addition avec un acide de façon en elle-même connue, en base libre par sa réaction 25 avec une base forte, ou bien on peut transformer le sel d'addition avec un acide en un autre sel d'addition "avec un acide par sa réaction avec un autre acide. Les bases libres qui présentent'la formule générale I peuvent être purifiées avant la formation des sels, de pré-30 férence par recristallisation ou distillation sous vide, mais on peut aussi utiliser les bases brutes de formule générale I lors de la formation de sels. I 72 10851 3 2132136 Si les composés de formule générale II dans laquelle r' représente un groupe hydroxyle, amino ou alcoxy, contenant entre 1 et 4 atomes de carbone sont utilisés comme matière première, on fait de préférence réagir ces composés à tempéra-5 ture de 140-250°C avec les composés de formule générale. III. On peut effectuer la réaction en l'absence d'un quelconque solvant ou bien en présence d'un solvant à point d'ébullition élevé comme l'éthylène glycol, la formamide, la diméthyl-for-mamide, l'alcool benzylique ou le diphényle. 10 Si l'on part, au cours de la préparation des composés de formule générale I, de composés de formulé générale II qui 2 contiennent un atome d'halogène comme substituant R , on conduit alors de préférence la réaction entre 0 et 100°C, en l'absence d'un solvant quelconque ou bien dans un solvant neutre 15 comme l'éther, le dioxane, le benzène ou le tétrachlorure de carbone. Les matières premières qui présentent les formules générales II et III sont des composés connus (voir le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 415 785 ; J. Chem. Soc. 1927. 20 47 ; 1959. 3634 ; C. A. 5954 (1951) ; £L> 617 (1953). Les composés nouveaux selon la présente invention se sont avérés être des agents anti-dépressants d'une valeur thérapeutique considérable. Des composés de structure similaire sont décrits dans la littérature technique en un unique 25 endroit (Pharmacia (Bucarest) .10, 35, 81 (1962) ; C.A. 58. 522, 11359 (1963). On prépare les composés connus par réaction de N-méthyl-pipérazine et de chlorures d'acide nicotinique ou d'acide is'onicotinique et on a étudié leur effet cardiovascu-laire. Conformément aux expériences de la Demanderesse, ces 30 composés connus n'ont aucun effet anti-dépressant appréciable. Les composés nouveaux de formule générale I présentent selon lesessais pharmacologiques un puissant effet antagoniste de la tétrabénazine et de la réserpine. Les données des effets et de la toxicité des dichlo-35 rhydrates des composés qui présentent la formule générale I sont résumés par le tableau I. Les données correspondantes pour le composé connu, le 5-(T*-diméthylamino-propylidène)- 72 10851 4 2132136 dibenz-(a,d)-1,4-cycloheptadiène (Amitryptiline) présentant un effet anti-dépressant, sont présentées à titre comparatif. Ces essais ont été conduits chez la Souris. Les composés sont administrés oralement. 5 TABLEAU I Composé (Exemple N° ) DL50 mg/kg DE50 Effet antagoniste de la tétrabena-zine mg/kg Effet antagoniste de la réserpine 10 1 3000 22,5 200 2 3000 60 >400 3 1000 12,5 20,5 4 3000 47,5 140 5 1200 31 18 15 6 3000 20 200 7 1225 env. 200 115 8 860 25 39 9 860 25 39 10 3000 17 190 20 11 3000 15 >400 12 3000 11 200 13 3000 18 200 14 700 12,5 12 15 360 30 30 25 16 680 70 47 17 680 200 100 18 435 20 >100 19 600 1,1 27 20 210 env. . 50 50 30 21 2200 35 120 22 1100 23,5 108 23 400 43 100 24 520 52 60 25 760 47 44 35 26 210 env. 40 env. 40 27 1500 130 120 Amitryptiline 185 13 65 72 10851 5 2132136 l'indice thérapeutique (DL^q/DE^q) d'une partie des composés qui présentent la formule générale I est plus favorable et-est dans certains cas, d'un ordre de grandeur supérieur à celui du composé utilisé comme comparaison. De plus, les 5 composés de formule générale I présentent un effet inhibiteur de la catalepsie, d'anesthésie locale et/ou sédatif. Conformément à une autre caractéristique de la présente invention, on dispose de compositions pharmaceutiques comportant comme composant actif au moins l'un des composés 10 de formule I, en mélange avec des excipients et véhicules pharmaceutiquement appropriés. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être solides, par exemple des comprimés, des pilules, des capsules, des suppositoires, des dragées ou bien des liquides comme des 15 solutipns, des émulsions, des préparations injectables, les compositions peuvent convenir à l'administration orale, rectale ou parentérale. Les véhicules peuvent être des substances classiques organiques et minérales comme l'amidon, le stéarate de magné-20 sium, le talc, la stéarine, des polyaleoylène glycols, le carbonate de magnésium, l'eau, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des adjuvants comme des agents émulsionnants, stabilisants, aromatisants, de désagrégation et des agents mouillants, etc. 25 En plus des composés de formule I, elles peuvent comporter d'autres composés thérapeutiquement actifs. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent se préparer selon les procédés habituels en eux-mêmes connus de l'industrie pharmaceutique, 30 par mélange du composant actif avec des véhicules et/ou des excipients pharmaceutiques appropriés, solides ou liquides organiques ou minéraux et, si on le désire, avec d'autres composés thérapeutiquement actifs. La dose des composés selon la présente invention pour 35 adultes peut varier entre environ 20 mg et 450 mg environ par jour. 72 10851 6 2132136 La présente invention sera plus amplement expliquée à l'aide des exemples qui vont suivre, qui ne sont donnés qu'aux seules fins d'illustration et qui ne doivent pas être considérés comme limitant le cadre de la présente invention. 5 EXEMPLE 1 Préparation de N-picolinoyl-pipérazine On conserve pendant 25 heures à 135-145°C, le mélange de 27,4 g (0,2 mole) d'ester méthylique d'acide picolinique (ou de 30,2 g, 0,2 mole d'ester éthylique d'acide picolinique 10 ou de 35,8 g, 0,2 mole, d'ester n-butylique d'acide picolinique) et de 51,6 g (0,6 mole) de pipérazine anhydre, après quoi on chasse par distillation l'excès de pipérazine sur bain d'huile à 240°C. On fractionne le résidu par distillation sous vide de 0,1 mm de Hg. De la sorte, on obtient 21-23 g (55-60 #) 15 de N-picolinoyl-pipérazine de point d'ébullition (sous 0,1 mm Hg) de 152-155°C. Le produit cristallise au repos. Point de fusion 72-73°C. Données d'analyse (poids moléculaire 191,24). Calculé : H = 21,97 trouvé : N = 21,65 $>. 20 Le dichlorhydrate de N-picolinoyl-pipérazine cris tallin blanc fond après recristallisation dans le méthanol à 210°C avec décomposition. Données d'analyse : (poids moléculaire : 264,17). Calculé : N .= 15,91 1° ; Cl » 26,84 ; 25 trouvé : N = 15,95 1> ; Cl - 26,36 . EXEMPLE 2 Préparation de N-(6-méthyl-picolinoyl)-N'-méthyl-pipérazine. On chauffe au reflux pendant 20 heures sur un bain 30 d'huile à 170-200°C, le mélange de 33,0 g (0,2 mole) de l'ester éthylique d'acide 6-méthyl-picolinique (ou de 38,6 g, 0,2 mole, d'ester n-butylique d'acide 6-méthyl-picolinique) et de 20,0 g (0,2 mole) de N-méthyl-pipérazine, après quoi on distille le mélange par fractionnement sous pression de 0,4 mm Hg. On ob-35 tient couTie produit principal 19»5-22 g (45-50 $>) de N-(6-mé-thyl-picolinoyl)-N'-méthyl-pipérazine huileuse, jaune clair. Données d'analyse (poids moléculaire = 219,29) : 72 10851 7 2132136 Calculé : N = 19,16 JÉ ; Trouvé : N = 19,10 Après recristallisation dans l'éthanol le dichlorhy-drate de lî-Cô-méthyl-picolinoyIJ-Iî'-méthyl-pipérazine cristal-5 lin blanc fond à 247-248°C avec décomposition. Données d'analyse (poids moléculaire = 292,22), Calculé : N = 14,38 $ ; Cl = 24,27 $ ; trouvé : N = 14,28 JÉ ; Cl = 24,27 EXEMPLE 3 10 Préparation de N-nicotinoyl-fl'-benzyl-pipérazine. On chauffe dans un appareil de distillation pendant 20 heures sur bain d'huile à température de 160-170°C le mélange de 27,4 g (0,2 mole) d'ester méthylique d'acide nicoti-nique (ou de 35,8 g (0,2 mole) d'ester n-butylique d'acide 15 nicotinique) et de 35,2 g (0,2 mole) de H-benzyl-pipérazine-, puis pendant encore 20 heures sur bain d'huile à température de 200-210°C. Finalement oh distille le mélange par fractionnement sous pression de 0,4 nna Hg. On obtient de la sorte 35,5-37 g (63-66 #)de N-nicotinoyl-N'-benzyl-pipérazine jaune 20 clair visqueuse et huileuse cristallisant en blanc au repos. Données d'analyse (poids moléculaire = 281,36) : Calculé : N = 14,92 + ; trouvé : N = 15,10 #. Après recristallisation dans l'éthanol, le dichlo-25 rhydrate cristallin blanc obtenu de N-nicotinoyl-N'-benzyl- pipérazine fond à 233-235°C, avec décomposition. Données d'analyse : Poids moléculaire 354,29 ; Calculé : N = 11,86 JÉ ; Cl = 20,01 % ; trouvé : N = 11,58 $ ; Cl = 19,88 30 EXEMPLE 4 Préparation de N-isonicotinoyl-pipérazine. On ajoute à une solution de 17,2 g (0,2 noie) de pipérazine anhydre dans 200 ml de benzène, par portions, à 5-10°C, en un laps de 30-60 minutes, 17,85 g (0,1 mole) de 35 chlorhydrate du chlorure d'acide isonicotinique. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant une heure, puis on le refroidit et on le rend alcalin par addition d'une solution 72 10851 8 2132136 de 10 g de soude dans 60 ml d'eau. On sépare la phase benzéni-que qui contient le produit désiré et on chasse le benzène par distillation. On distille le résidu par fractionnement sous vide. On obtient de la sorte 11.,8 g (62 $>) de N-isonicotinoyl-5 pipérazine jaune clair, visqueuse, huileuse dont le point d'ébullition est de 166-1670C/0,25 mm Hg. Données de l'analyse: poids moléculaire 191,24. Calculé : N = 21,97 ; trouvé : N = 21,54 10 On peut purifier le dichlorhydrate de N-isonicoti- noyl-pipérazine par mise en suspension dans 1'isopropanol chaud. Le produit purifié fond à 256-258°C avec décomposition. Données de l'analyse : Poids moléculaire : 264,17. Calculé : N = 15,91 # ; Cl = 26,84 £ ï 15 trouvé : N » 15,76 % ; Cl - 26,13 j>. EXEMPLE 5 Préparation de H-isonicotinoyl-N'-benzyl-pipérazine. On ajoute à une solution de 35,2 g (0,2 mole) de N-benzyl-pipérazine dans 300 ml de tétrachlorure de carbone, par 20 portions à 5-10°C en un laps de une heure, 35,7 g (0,2 mole) du chlorhydrate de chlorure d'acide isonicotinique, après quoi on porte le mélange au reflux pendant 2 à 3 heures. La substance précipitée, presque blanche, cristalline, est principalement constituée par le dichlorhydrate de N-isonicotinoyl-N*-25 benzyl-pipérazine. En raison du fait que la recristallisation du produit est compliquée, on effectue sa purification comme suit : On rend le mélange alcalin avec une solution de 20 g de soude dans 75 ml d'eau, après quoi on sépare et évapore la 30 phase organique. On distille le résidu par fractionnement sous vide. On obtient comme distillât principal 38 g (68 #) de N-isonicotinoyl-N'-benzyl-pipérazine jaune clair huileuse; une partie seulement de ce produit cristallise. Point d'ébullition 219-222°Ç/2,5 mm Hg. Données d'analyse : Poids moléculaire 35 281,36. Calculé : N » 14,92 trouvé : N = 14,74 72 10851 9 2132136 Après recristallisation dans l'éthanol, le dichlorhydrate de N-isonicotinoyl-N'-benzyl-pipérazine fond à 197— 198°C. Données d'analyse : Poids moléculaire = 354,29. Calculé : N = 11,86 ^ ; Cl =20,01 £ 5 trouvé : N = 11,80 $ ; Cl = 19,22 . EXEMPLE 6 Préparation de N-nicotinoyl-pipérazine. On porte au reflux pendant 20 heures sur bain d'huile à 150-160°C le mélange de 8,6 g (0,1 mole) de pipérazine anhy-10 dre et de 12,2 g (0,1 mole) d'amide d'acide nicotinique. On gratte de temps à autre la pipérazine sublimée dans le ballon. On distille ensuite le mélange par fractionnement sous pression de 0,25 mm Hg. On obtient de la sorte 6,9 g (36 #) de N-nicotinoyl-pipérazine jaune clair, huileuse dont le point d'ébul-15 lition est de 168-169°C/0,25 mm Hg. Données d'analyse : Poids moléculaire = 191,24. Calculé : N = 21',97 ; trouvé : N = 22,15 #. Après recristallisation dans l'éthanol, le dichlo-20 rhydrate de N-nicotinoyl-pipérazine blanc fond à 220-222°C avec décomposition. Données d'analyse : Poids moléculaire = 264,17. Calculé : N = 15,91 ; 01 = 26,84 # ; trouvé : N = 15,98 £ ; Cl = 26,19 TOnBMPT/R 7 25 Préparation de N-isonicotinoyl-N'-(p-chlorobenzyl)- pipérazine. On conserve pendant 5 heures à 200°C le mélange de 12,3 g (0,1 mole) d'acide isonicotinique et 21,05 g (0,1 mole) de N-(p-chlorobenzyl)-pipérazine, après quoi on distille le 30 mélange par fractionnement sous vide. On obtient de la sorte 25,2 g (80 $) de N-isonicotinoyl-N'-(p-chlorobenzyl)-pipérazine jaune clair, visqueuse dont le point d'ébullition est de 245-251°C/0,9 mm Hg. Données d'analyse : Poids moléculaire = 315,81. 35 Calculé : N = 13,30 trouvé : N = 13,17 $> ; Cl = 11,21 72 10851 10 2132136 Il n'y à pas de modification considérable du rendement si on conduit la réaction dans l'éthylène glycol chaud ou le diméthylformamide. Après recristallisation dans l'éthanol, le dichlorhydrate cristallin blanc de N-isonicotinoyl-N'-(p-chloro-benzyl)-pipérazine fond à 235-236*0 avec décomposition. Données d'analyse : poids moléculaire : 388,74 ; Calculé : N - 10,81 + ; Cl - 27,36 £ ; trouvé : N = 10,60 # ; Cl = 27,18 i>. EXEMPLE 8 Préparation de N-picolinoyl-N'-benzyl-pipérazine. On conserve pendant 5 heures à 160-170°C le mélange de 15,95 g (0,1 mole) de chlorure d'acide picolinique et de 17,6 g (0,1 mole) de N-benzyl-pipérazine. On dissout le aono-chlorhydrate de N-picolinoyl-N'-benzyl-pipérazine obtenu dans 200 ml d'éthanol absolu chaud et on acidifie la solution à 50-70#C avec de l'éthanol absolu saturé d'acide chlorhydrique. On règle le pH de la solution au papier indicateur. On conëerve le mélange pendant plusieurs heures en réfrigérateur après quoi on filtre les cristaux qui se sont séparés, on lave avec 2 x 20 ml d'éthanol et on sèche. De cette façon, on obtient 20,3 g (58 $>) de dichlorhydrate de N-picolinoyl-N'-benzyl-pipérazine, fondant à 214-215°C avec décomposition. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, le point de décomposition s'élève à 216-217°C. Données de l'analyse : poids moléculaire : 354,29 Calculé : N = 11,86 ; Cl = 20,01 ; trouvé : N » 11,91 # ; Cl = 19,70 56. Le maléate de N-picolinoyl-N'-benzyl-pipérazine (C.jyH.jgN^O.-C^H^O^) fond à 169-170°C tandis que le fumarate de N-picolinoyl-N'-benzyl-pipérazine (C-jyH^NjO.C^H^O^) fond à 165°C. EXEMPLE 9 Préparation de N-picolinoyl-N'-benzyl-pipérazine. On ajoute à une solution chaude de 19,1 g (0,1 mole) de N-picolinoyl-pipérazine (prépare selon le procédédécrit à l'exemple 1) dans 150 ml de dioxane absolu, 2,3 g de sodium métal en poudre, par portions en agitant, en un laps de 1 heure 72 10851 11 2132136 On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant un jour. On ajoute goutte à goutte en un laps de une heure 0,1 mole de chlorure de benzyle au N-picolinoyl-pipérazine-sodique obtenu en refroidissant de l'extérieur avec de l'eau, après 5 quoi on réchauffe le mélange à 1'ébullition. On filtre le chlorure de sodium qui se sépare, on chasse le solvant et on distille le résidu par fractionnement sous vide. De la sorte on obtient 18,2 g (65 5») de N-picolinoyl-N'-benzyl-pipérazine avec point de fusion de 218-220°C/0,1 mm Hg. Le produit est 10 identique au produit de l'exemple 8. EXEMPLES 10 à 17 On prépare les composés énumérés au tableau II conformément au procédé décrit dans les exemples précédents. tableau ii hO N° d'exemple Position de la chaîne latérale sur le noyau pyridine R1 R2 Selon l'exemple n° Rendement * Point d'ébullition de la base mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate, °c (solvant de recristallisation) 10 2 ch, h 1 55-60 137-139/0,05 160-162 „ (b) 11 2 h ch3 2, 7 45-50, 66 130-133/0,1 202-204 d. (e) 12 2 h oh2-ch2-oh • 2, 7 50-55, 61 209-212/0,4 210-213 d. (c) 13 2 ch^ ch2-ch2-oh 2 45-50 197-199/0,2 222-223 (c) 14 2 ch,, ch2-c6h5 2, 3 70-75, 73 240-242/0,8 200-202 (c) 15 2 h ch2-(p-ci)-06h4 2, 8 45-50, 83 253-256/0,8 242-243 d. (c) 16 2 oh, ch2-(p-ci)-c6h4 2 60-65 252-253/0,6 220-230 (c) 17 3 H ch2-(p-ci)-c6h4 2, 6 45-50, 74 257-259/0,6 226-227 d, (c) M Remarques : d = décomposition ; (b) = recristallisation : on dissout le produit dans le méthanol puis on précipite avec de l'acétone ; K> (c) = recristallisé dans l'éthanol à 96 ^ ^ (d) » recristallisé dans l'éthanol absolu. IO U> o- 12 10851 13 2132136 EXEMPLE 18 Préparation de N-(pyridyl-2-acét.yl)-N'-méthyl-pipé-razine. On porte au reflux sur bain d'huile à 180-200°C 5 pendant 10 heures le mélange de 30,2 g (0,2 mole) d'ester mé-thylique d'acide pyridyl-2-acétique (ou de 38 g, (0,2 mole) d'ester n-butylique d'acide pyridyl-2-acétique) et de 20 g (0,2 mole) de N-méthyl-pipérazine, après quoi on distille le mélange par fractionnement sous pression de 0,2 mm Hg. On 10 obtient de la sorte 22-24 g (50-55 $>) de N-(pyridyl-2-acétyl)-N'-méthyl-pipérazine jaune clair, huileuse. Données d'analyse : poids moléculaire = 219,29, Calculé : N = 19,16 £ ; trouvé : N = 19,19 15 Le dichlorhydrate de N-(pyridyl-2-acétyl)-N'-méthyl- pipérazine fond après recristallisation dans l'éthanol à 96 ^ à 176-177°C. Données d'analyse : poids moléculaire = 292,22 ; Calculé : N - 14,38 f, ; Cl = 24,27 # ; trouvé : N = 14,23 1° \ Cl = 23,98 20 EXEMPLE 1Q Préparation de N-(pyridyl-4-acétyl)-H1-benzyl-pipérazine. On chauffe pendant 20 minutes sur un bain d'huile à 180-200°C le mélange de 30,2 g (0,2 mole) d'ester méthylique 25 d'acide pyridyl-4-acétique et 35,2 g (0,2 mole) de ïï-benzyl-pipérazine, après quoi on distille le mélange par fractionnement sous vide en atmosphère d'azote. De la sorte, on obtient 28,3 g (48 i°) de N-(pyridyl-4-acétyl)-N'-benzyl-pipérazine jaune, visqueuse, huileuse, avec un point d'ébullition de 241-30 244°C/1 mm Hg. Données d'analyse : poids moléculaire : 295,39. Calculé : N = 14,23 $ ; trouvé : N = 14,21 $. On met en suspension le dichlorhydrate de ÏÏ-(pyridyl-4-acétyl)-N'-benzyl-pipérazine dans 1'isopropanol chaud pour la 35 purification. Le produit purifié fond à 222-223°C avec décomposition. Données d'analyse : poids moléculaire = 368,62 ; Calculé : N = 11,41 1> ; Cl = 19,25 0 ; Trouvé : N = 11,69 $ ; Cl = 19,65 ?2 10851 14 2132136 le maléate de N-(pyridyl-4--acétyl)-N'-benzyl-pipérazine (C.jgHg.jNjO.C^H^O^) fond à 142°C tandis que le fumarate de N-(pyridyl-4-acétyl)-Iir,-pipérazine (C^gHg^jO.C^H^O^) fond à 197°C avec décomposition. 5 EXEMPLE 20 Préparation de N-(p.yridyl-3-acétyl)-N'-(p-chloro-benzyl)-pipérazine. On conserve pendant 5 heures à 160-170°C dans un appareil ouvert le mélange de 17»35 g (0,1 mole) du chlorhy-10 drate d'acide pyridyl-3-acétique et de 21,05 g (0,1 mole) de N-(p-chlorobenzyl)-pipérazine. On dissout le monochlorhydrate de N-(pyridyl-3-acétyl)-N'-(p-chlorobenzyl)-pipérazine obtenu dans 400 ml d'éthanol absolu chaud. On règle le pH de la solution à 2-3 et à température de 50-70#C, avec de l'éthanol 15 absolu saturé d'acide chlorhydrique, après quoi on refroidit le mélange à 5-8°C. On filtre le produit précipité, on lave avec 2 x 20 ml d'éthanol absolu et on sèche. De la sorte, on obtient 32,1 g (80 $) de dichlorhydrate de N-(pyridyl-3-acétyl)-N*-(p-chlorobenzyl)-pipérazine blanc cristallin, avec un point 20 de fusion de 241-243°C, avec décomposition. Données d'analyse : Poids moléculaire 402,77. Calculé : N = 10,43 # ; Cl = 26,41 * ; trouvé : N = 10,13 $ ; Cl = 26,31 EXEMPLE 21 25 Préparation de N-(pyridyl-5-acryloyl)-N'-méthyl- pipérazine. On charge dans un appareil muni d-'un élément de distillation, 29,8 g (0,2 mole) d'acide pyridyl-3-acrylique et 25 g (0,25 mole) de N-méthyl-pipérazine et on chauffe le 30 mélange pendant 3 heures sur un bain d'huile à 230°C. On conserve ensuite le mélange à 100-130°C sous pression de 1-2 mm Hg pour éliminer l'excès de N-méthyl-pipérazine et l'eau formée au cours de la réaction. On obtient de cette façon 42,9 g (93 i°) de N-(pyridyl-3-acryloyl)-N'-méthyl-pipérazine jaune, 35 huileuse, brute. Données d'analyse : poids moléculaire : 231,30. Calculé : N = 18,17 # ; trouvé : N = 17»82 72 10851 15 2132136 On transforme la N-(pyridyl-3-acryloyl)-N'-méthyl-pipérazine brute ainsi obtenue en son dichlorhydrate. Après recristallisation dans l'éthanol à 80 on obtient un produit cristallin blanc fondant à 268-269°C avec décomposition. 5 Données d'analyse : poids moléculaire : 304,23» Calculé : N = 13,81 96 ; Cl = 23,31 1° ; trouvé : N = 13,70 # ; Cl « 23,54 EXEMPLE 22 Préparation de N-(pyrid.vl-2-acétyl)-ITt-benzyl-10 pipérazine. On ajoute à une solution de 17,6 g (0,1 mole) de N-benzyl-pipérazine dans le benzène, par portions en agitant à 5-10°C, en un laps de 30-60 minutes 19,25 g (0,1 mole) de chlorhydrate du chlorure de pyridyl-2-acétyle. On fait bouillir 15 pendant une heure le mélange réactionnel puis on refroidit et on le rend alcalin avec une solution de 10 g d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau. On sépare la phase benzénique qui contient le produit désiré, puis on chasse le benzène par distillation et on distille le résidu par fractionnement sous 20 vide. De cette façon on obtient 12,7 g (43 $) de N-(pyridyl-2-acétyl)-N'-benzyl-pipérazine huileuse, jaune verdâtre, avec un point d'ébullition de 222-225°C sous 3 mm Hg. Données d'analyse : poids moléculaire : 295,39. Calculé : N = 14,23 # i 25 trouvé : N = 14,30 f°. Le dichlorhydrate de N-(pyridyl-2-acétyl)-H'-benzyl-pipérazine cristallin blanc fond après recristallisation dans l'éthanol à 190-192°C avec décomposition. Données d'analyse : poids moléculaire 368,32. 30 Calculé : N= 11,41$; Cl = 19,25 f ; trouvé : N = 11,16 £ s Cl = 18,80 f°. EXEMPLE 23 Préparation de N-(pyrid.yl-4-acét.yl)-N'-méthyl-pipé-razine. 35 On porte au reflux pendant 20 heures sur un bain d'huile à 150-160°C, le mélange de 10,0 g (0,1 mole) de N-méthyl-pipérazine et de 13,6 g (0,1 mole) de pyridyl-4-acéta- 72 10851 16 2132136 mide, après quoi on distille le mélange par fractionnement sous vide. De cette façon, on obtient 14,7 g (67 #) de N-(pyridyl-^-acétylJ-N'-méthyl-pipérazine huileuse, avec un point d'ébullition de 179-181°C/0,4 mm Hg ; lecomposé cris-5 tallise au repos. Données d'analyse : poids moléculaire = 2-19,29. Calculé : N = 19,16 i> ; trouvé : N = 18,84 $. Le dichlorhydrate de N-(pyridyl-4-acétyl-)-N'-méthyl-10 pipérazine blanc cristallin fond après recristallisation dans l'éthanol à 175-177°C. Données d'analyse : poids moléculaire : 292,22. Calculé : H = 14,38 # ; Cl = 24,27 £ ; trouvé : N = 14,35 * ; Cl - 24,09 15 EXEMPLES 24 à 27 On prépare les composés énumérés au tableau III conformément au procédé décrit dans les exemples précédents : TABEEAU III *sl V N° de l'exemple Position de la chaîne latérale sur le noyau pyridine A r2 Selon 1 'exemple N® Rendement * Point d'ébullition de la base mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate, *0 (solvant de recristallisation) 24 3 -ch2- -ch5 18 13 35-40 67 179-181/0,4 228-230 d. (d) 25 3 -ch2- -ch2-c6h5 20 21 70 ■95 point de fusion: 93-94 248-250 d. (a) 26 4 -ch2- -0H2-(p-G1)-C6H4 18 19 30-35 52 260-263/0,7 282-283 d. (d) 27 3, -ch2ch2- -ch3- 21 22 95 57 huile 95-96 d. (a)13- O 00 en Remarques : d » décomposition ; (a) = recristallisé dans l'éthanol à 96 # ; ^ (b) = recristallisé dans l'éthanol absolu ; —» . , oj (XX) = produit contenant deux moles d'eau de cristallisation ;le dichlorhydrate exempt d'eau de cristallisation fond à 180®C. OJ , O- ' 72 10851 18 2132136 REVEHDICAIIOHS 1. Dérivés de pyridine de formule(I) et leurs sels d'addition avec des acides dans laquelle : 1 - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, - R représente un atome d'hydrogène, un atome d'un içétal alcalin, un groupe alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoyle substitué par un groupe hydroxyle êt contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué par un atome d'halogène, et -A représente un élément choisi parmi les groupes ~(cHg)n-et des groupes hydrocarbonés non saturés contenant 2 atomes de carbone, et - n représente un nombre entier O, 1 ou 2, à la condition que la signification de R1 soit autre que l'hydrogène si n s O et qu'en même temps R représente un groupe méthyle. 2. Procédé de préparation de dérivés de la pyridine de formule I et leurs sels d'addition avec-des acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de pyridine de formule générale II : A - C - R3 !f 0 (II) 10851 19 2132136 dans laquelle : - R^ et A ont les mêmes significations que ci-dessus, et * - R représente un élément choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, amino et un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un dérivé de pipérazine de formule générale : (III) p dans laquelle R a la même signfication que ci-dessus. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé de pyridine de formule II est utilisé sous la forme d'un sel d'addition avec un acide. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé de pipérazine de formule.III est utilisé sous la forme d'un sel d'addition avec un acide. Procédé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que le composé obtenu de formule générale I contenant un atome d'hydrogène comme R est transformé en un composé de formule générale I contenant un atome de métal alcalin 2 comme R . Procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé obtenu de formule générale I conte- p nant un atome d'hydrogène comme R avec un métal alcalin. Procédé selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisé en ce qu'on transforme le composé obtenu de formule géné- 2 raie I contenant un atome de métal alcalin comme R par réaction avec un agent d'alcoylation, ou d'aralcoylation, en un composé de formule générale I contenant un groupe alcoyle avec 1 à 3 atomes de carbone, alcoyle substitué par un groupe hydroxyle avec 1 à 3 atomes de carbone, benzyle et benzyle substitué par un atome d'halogène, comme 2 substituant R . 72 10851 20 2132136 8. Procédé selon l'une des revendications 2 à 7, caractérisé en ce qu'on transforme la base libre obtenue de formule générale I en un sel d'addition avec un acide, par réaction avec un acide. 5 9. Procédé selon l'une des revendications 2 à 8, caractérisé en ce qu'on transforme le sel d'addition avec un acide de la base de formule I en base libre par réaction avec une base forte. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on 10 transforme le sel d'addition avec un acide obtenu en un autre sel d'addition par réaction avec un autre acide. 11. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de pyridine de formule générale II, dans laquelle R1 et A ont les mêmes significations que 15 ci-dessus et R représente un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe amino, avec un dérivé de pipéra- p zine de formule générale III dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, sans solvant. 20 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un solvant à température de 140-250°C. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on choisit le solvant parmi l'éthylène glycol, le formamide, 25 l'alcool benzylique et le diphényl. 14. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé dérivé de pyridine de formule 1 générale II dans laquelle R et A ont les mêmes signifi- ■K cations que ci-dessus, et R^ represente un atome d'halo-30 gène, avec un dérivé de pipérazine de formule générale III. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en l'absence de solvant. 16. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce 35 qu'on conduit la réaction dans un solvant à température de 0-100°0. 72 10851 2132136 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'éther, le dioxane, le benzène et le tétrachlorure de carbone. 18. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles 5 comportent comme composant actif l'un au moins des composés de formule générale I, en mélange avec un-véhicule et/ou des excipients pharmaceutiques appropriés, liquides ou solides. 19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18, 10 caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme de com primés, pilules, dragées, suppositoires, capsules, solutions, émulsions, suspensions ou préparations injectables. 20. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 18 et 19, caractérisées en ce qu'elles comportent 15 en plus du composé de formule I au moins un autre composé thérapeutiquement actif. 21. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 18 à 20, caractérisé en ce qu'on mélange un ou plusieurs composés de formule I 20 avec des véhicules et/ou excipients pharmaceutiques appropriés organiques ou minéraux, solides ou liquides. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'on mélange un autre composé pharmaceutiquement actif au mélange des composés de formule I et des véhicules 25 et/ou excipients. 25. Composés selon la revendication 1, préparés selon le procédé de l'une des revendications 2 à 17. 24. Compositions pharmaceutiques préparées selon le procédé de l'une des revendications 21 ou 22.