FR 2130390 A1 19721103 FR 7209420 A 19720317 72 09420 1 2130390 L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide 4-(4-biphénylyl)-butyrique de formule générale I, -ch2-ch2-coor4 dans laquelle - A représente l'un des groupes -CH2- , ^CHOH— ou ^.C=0 , 10 - représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou encore, lorsque R2 et Rg ne désignent pas simultanément des atomes d'hydrogène, un radical méthyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, nitro ou amino, ce dernier pouvant être substitué 15 ie cas échéant par un groupe acyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, étant éntendu qu'au moins l'un des substituants de R^ à R3 doit être différent d'un atome d'hydrogène et - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec des bases minérales et organiques, leurs esters avec des alcools aliphatiques inférieurs et,leurs lactones lorsque A représente, dans la formule sus-indiquée, 25 le groupe ^CHOH- . L'invention vise également des procédés de préparation des composés sus-indiqués. Les nouveaux composés présentent des propriétés pharmacolo-giques très précieuses ; ils exercent en particulier un très 30 bon effet antiphlogistique et inhibiteur de prolifération. On prépare des composés de formule générale I substitués en position 4 par le groupement oxo, dans lesquels R2 ne représente pas un groupe amino libre et R^ et R2 ne désignent pas simultanément des atomes d'hydrogène, en acylant, en présence d'ui COPV 72 09420 2 2130390 acide de Lewis un biphényle substitué de formule générale II, (II) dans laquelle à R^ ont les significations susindiquées, avec l'anhydride succinique ou avec un halogénure d'un ester d'acide succinique de formule générale III , Hal-CO-CH2-CH2-CO-QR4 (III) 10 dans laquelle R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et "Hal" désigne un atome de chlore, de brome ou d,iode. On effectue la réaction en général à des températures comprises entre O et 80*C en utilisant, comme solvant, l'un des 15 solvants habituels pour des réactions de ce genre , par exemple le nitrobenzène, le sulfure de carbone ou des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène ou le trichloréthylène ou encore des mélanges de ces hydrocarbures chlorés. Comme acides de Lewis, on peut utiliser par exemple 20 le chlorure d'aluminium anhydre, le trifluorure de bore, le chlorure de fer-III anhydre, le tétrachlorure d'étain ou le chlorure de zinc anhydre. La réaction terminée, on traite le mélange résultant suivant les méthodes habituellement utilisées dans les réactions de Friedel-Crafts, par exemple en versant le mélange, 25 en agitant, dans un mélange glace/acide chlorhydrique. Lorsque le produit ainsi formé consiste en un composé substitué en position 4 par un groupe oxo, de formule générale I, dans laquelle R^ représente un radical alcoyle, on peut, si on le désire, le convertir ultérieurement par saponification à l'aide d'un acide ou 30 d'une base en acide 4-oxo-butyrique correspondant de formule générale I * On peut préparer des acides 4-oxobutyriques de formule générale I, dans laquelle R2 représente le groupe nitro en position 4', par nitration d'un composé de formule générale IV , 35 c-ch2-ch2-coor4 (iv) 72 09420 3 2130390 dans laquelle et R4 ont les significations susindiquées. On effectue la nitration au moyen de mélanges habituellement utilisés à cet effet, par exemple à l'aide de mélanges sul-fonitriques, à des températures comprises entre -30 et +30°C. On peut préparer des composés substitués en position 4 par un groupe oxo de formule générale I, dans laquelle R2 représente le groupe amino, par réduction d'un composé de formule générale V , io „ , —c-ch2-ch2-coor4 (V) dans laquelle R^ et R^ ont les significations susindiquées. On effectue la réduction par exemple au moyen d'hydrogène 15 activé par catalyse, par exemple au moyen d'hydrogène sous une pression de 5 atmosphères à la température ambiante et en présence de nickel Raney. Le composé nitré de formule V utilisé pour cette réduction est accessible par exemple de la façon décrite ci-dessus . 20 On peut préparer les mêmes composés,dans lesquels R2*NH2, également par décomposition hydrolytique, par exemple au moyen de potasse, des composés acétamidés correspondants de formule générale Va , 25 (Va) dans laquelle R^ et R4 ont les significations susindiquées et "Ac" représente un groupe acyle. Les composés de formule géné-30 raie Va de leur côté sont accessibles par condensation des composés acétamidés correspondants de formule générale ii avec des composés de formule générale iii selon la réaction de Friedel-Crafts. D'un autre côté, on peut également convertir les composés aminés, obtenus à partir des composés nitrés de 35 formule générale V, à l'aide d'agents d'acylation courants en composés acylaminés correspondants. La préparation de composés de formule générale I, dans laquelle A représente le groupe -CHg-, s'effectue avantageusement par réduction des acides carboxyliques ou dérivés d'acides car-40 boxyliques suivants : 72 09420 4 2130390 Les acides 4-(4-biphénylyl)-butanoïque ou -buténoïque substitués en position * par un groupe hydroxy ou oxo, par exemple les acides 4-(4-biphénylyl)-4-oxobutyriques ou leurs esters de formule générale VI (VI) R ou les acides 4-(4-biphénylyl)-4-oxocrotoniques ou leurs esters 10 de formule générale VII 20 ï -CH=CH-COOR. (VII) 4 x2 "3 15 ou les acides 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxybutyriques ou leurs esters de formule générale VIII , (f \ Ù y——CH—CH2 —CH2 —COOR^ (VIII) R1 I I R2 R3 dans lesquelles R^, R2» R3 et ont les significations susindiquées . On effectue la réduction de préférence au moyen d'hydrogène 25 activé par catalyse et avantageusement dans lia solvant polaire, comme l'acide acétique cristallisable, en présence d'un acide fort, par exemple l'acide perchlorique ou l'acide orthophospho-rique, à des températures comprises entre 0 et 50"C, mais de préférence à la température ambiante, et sous une pression d'en-30 viron 1 à 1,5 atmosphère ; mais on peut faire également agir l'hydrogène sous une pression plus élevée. Les catalyseurs qui se sont révélés particulièrement avantageux pour cette réduction sont le sulfate de baryum palladié et le charbon animal palladié. Lorsque R2 , dans l'un des composés de formules générales VI à 35 VIII , représente un groupe nitro, celui-ci est réduit sous les conditions de réaction en groupe amino. On peut réduire également des composés de formules générales VI à VIII au moyen d'hydrogène naissant. La méthode qui s'est révélée particulièrement avantageuse à cet effet est celle 40 de Clemmensen, c'est-à-dire la réduction à l'aide de zinc amalga- 72 09420 5 2130390 né en présence d'acide chlorhydrique aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique concentré, à des températures inférieures ou égales au point d'ébullition du solvant utilisé. XI est dans ce cas avantageux d'ajouter au mélange réactionnel un solvant organi-5 que, par exemple du toluène ou du tétrahydrofuranne. Lorsque dans l'un des composés à groupes carbonyle en position 4 de formules générales VI à VIII représente un groupe nitro, celui-ci est réduit sous les conditions de réaction en groupe amino. Les composés de formule générale VI peuvent être également 10 réduits selon la méthode de Wolff-Kishner dont la variante découverte par Huang-Minlon convient d'une façon toute particulière ; on chauffe vm composé de formule générale VI avec de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant approprié, comme le diéthylène glyrol; en présence d'un hydroxyde alcalin, comme la soude, à des tempé-15 ratures comprises entre 70 et 250°C ; on peut alors isoler à partir du mélange réactionnel un sel alcalin ou, après acidification, un acide libre de formule générale I, dans laquelle A représente le groupe -CH2~ . Un autre agent réducteur entrant en ligne de compte pour des 20 composés de formules générales VI à VIII est 1*acideiadhydrique. On effectue la réaction dans un solvant polaire, comme l'acide acétique cristallisable, en présence d'acide iodhydrique et, le cas échéant, en présence de phosphore rouge à des températures supérieures à la température ambiante, de préférence à la 25 température d'ébullition du solvant utilisé. La réaction term.i= née, on élimine, par exemple au moyen de thiosulfate de sodium, l'iode éventuellement formé. Pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle A représente le groupe -CH2-, R^ a la signification sus-30 indiquée, Rg représente un atome d'hydrogène et R2 représente le groupe nitro en position 4', il faut donc procéder d'une façon différente. Dans ce cas, on effectue la nitration d'un composé de formule générale IX , 35 40 h2-ch2-ch2-coor4 (IX) dans laquelle R^ et R^ ont les significations susindiquées. On effectue la nitration de préférence avec de l'acide nitrique fumant à des températures comprises entre O.et 50°C, de préférence à des températures comprises entre 25 et 30°C, en 72 09420 6 2130390 utilisant comme solvant par exemple 1*acide acétique cristallisable; mais on peut également utiliser pour la réaction des mélanges adLde nitrique/acide suifurique ou acide nitrique/anhydride acétique. On peut également préparer les composés de formule générale 5 X, dans laquelle A représente le groupe ^CHOH- par réduction de composés de formule générale X, dans laquelle A représente le groupe ^C=0, c'est-à-dire en partant de dérivés d'acide 4—(4 biphénylyl)-4-oxobutyrique de formule générale VI, i 10 —c-ch^-ch^-coor. w W • (vi) IR2 'R3 dans laquelle R^ à R^ ont les significations sus-indiquées. Les acides 4-hydroxybutyriques et leurs esters de formule générale I, ce^ derniers en présence de faibles quantités d'un acide 15 ou d'une base, se transforment, en particulier à l'état dissous, facilement par élimination spontanée d'eau, en leurs lactones de formule générale la // \ R- —1- » \ • / - (la) 20 \ R2 k3 (voir aussi H. Krôper dans Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie VI/2, page 571, Edition Thieme, Stuttgart (1963)). Inversement, il est facile de convertir les lactones de for-nule générale la en leurs acides de formule générale I, dans la-25 quelle A représente le groupe ^CHOH- ; par chauffage des lactones. avec des quantités équivalentes d'hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux, on les ouvre rapidement. A partir des sels on forme, en les acidifiant avec précaution, les acides 4-hydroxy- butyriques lâhœs» On effectue la réduction de composés de formule générale VT 30 au moyen d'hydrures complexes, comme par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le borohydrure de potassiun et l'hydrure d'aluminium et de lithium. La réduction au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium ne convient que pour les acides carboxyliques de formule générale VI, dans laquelle le subs-35 tituant R2 a-les significations sus-indiquées, exceptées celles d'un groupe nitro ou cyano, car les groupes nitro et cyano peuvent éventuellement, eux aussi, subir la réduction. On effectue la réduction au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant ou un agent de suspension approprié à cet effet, par 40 exemple dans du tétrahydrofuranne, à des températures comprises COPY 72 09420 7 2130390 entre -40 et 0°C. Lorsqu'on effectue la réduction à 1' aide de borohydrures alcalins, il est avantageux de mettre en oeuvre les sels des acides de formule générale VX ; on dissout dans ce cas les sels dans un solvant approprié, comme par exemple dans 5 des alcools, dans des mélanges eau-alcools ou dans de l'eau, et on les réduit à des températures comprises entre -15 et 100°C, de préférence entre O et 45°C. On peut également réduire les composés de formule générale VI à l'aide d'un alcool primaire ou secondaire en présence d'un 10 alcoolate, par exemple à l'aide d'isopropylate d'aluminium en présence d'isopropanol, à des températures supérieures à la température ambiante, de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé ; il est alors avantageux d'éliminer du mélange réactionnel par distillation continue la cétone formée, 15 par exemple l'acétone. Le produit de réaction résultant consiste le plus souvent en un mélange des acides hydroxybutyriques de formule générale I et des lactones de formule générale la, ces dernières pouvant être facilement isolées à partir du mélange ou converties en acides correspondants. 20 II est toutefois également possible de réduire les composés de formule générale VI au moyen d'hydrogène activé par catalyse, mais on doit alors tenir compte du fait que des groupes nitro, renfermés dans la 'molécule, subiront également la réduction. On effectue la réduction avec l'hydrogène activé par catalyse avan-25 tageusement en présence de sulfate de baryum palladié dans une solution aqueuse alcaline dans une atmosphère d'hydrogène sous une pression de 0,1 à 5 atm. et à des températures comprises entre O et 50°C, de préférence à la température ambiante. On peut également effectuer la réduction en présence de nickel Raney 30 ou de cobalt Raney à des températures supérieures à 50°C et en utilisant, comme solvant, par exemple l'acétate d'éthyle, le méthanol, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On peut également réduire des composés de formule générale VI à l'aide d'hydrogène naissant. Ainsi, on peut réduire des 35 composés de formule générale VI, dans laquelle les substituants R^ à Rg ont "les significations susindiquées, exceptées celles d'un atome de chlore ou de brome et d'un groupe cyano et nitro, par action de sodium métallique sur un alcool comme l'éthanol à des températures inférieures ou égales à la température d'ébulli-40 tion de l'alcool utilisé. On peut encore réduire des composés de copv 72 09420 s 2130390 formule générale VI, dans laquelle les substituants R^ à R^ ont les sigrifications susindiquées à l'exception de celles d'un atome de brome et d'un groupe cyano et nitro, par exemple par action de copeaux de magnésium sur un alcool, par exemple sur le 5 méthanol, à la température ambiante. Un autre procédé convenant à la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle R2 ne représente pas un groupe nitro et A représente le groupe ZHCHOH- , consiste à réduire des acides 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxycrotoniques ou leurs esters de 10 formule générale X , « :h-ch=ch-coor. 4 (x) dans laquelle R^, R2, R3 et R^ ont les significations susindiquées, et leurs sels avec des bases minérales ou organiques. On effectue la réduction au moyen d'hydrogène activé par 20 catalyse dans des solvants appropriés, par exemple dans de l'alcool, dans de l'eau ou dans des mélanges eau-alcool. Des alcools particulièrement appropriés sont le méthanol, l'éthanol ou l'iso-propanol. Comme catalyseurs, on utilise de préférence le nickel Raney, le cobalt Raney ou des catalyseurs au platine ou au pal-25 ladium. On effectue la réduction à des températures comprises entre O et 80°C, de préférence à la température ambiante,et de préférence avec de l'hydrogène sous une pression de 1 à 5 atmosphères. On prépare des composés de formule générale I, dans laquelle Rg représente le groupe amino libre et A représente le groupe 30 3^CHOH-, par réduction de composés de formule générale I, dans laquelle R2 représente le groupe nitro, A représente le groupe ^CHOH- et R^, R^ et R^ ont les significations susindiquées . On effectue la réduction avantageusement au moyen d'hydrogène activé par catalyse, par exemple au moyen d'hydrogène sous 35 une pression de 5 atm., à la température ambiante et en présence de catalyseurs tels que par exemple le nickel Raney ou le cobalt Raney. La réduction est également réalisable au moyen d'hydrogène naissant produit par l'action d'ion métal, comme par exemple le zinc, sur un acide, comme par exemple l'acide acétique. 40 On peut ensuite convertir, si on le désire, les acides de 15 72 09420 9 2130390 formule générale I, dans laquelle A représente le groupe -CH^-ou ^CO, préparés selon l'un des procédés susindiqués, eu leurs esters de formule générale I» On effectue l'estérification selon l'une des méthodes d* estérification habituelles, avec un 5 alcool correspondant de préférence en présence d'un acide forts par exemple en présence d'acide sulfurique concentré. Au contraire, lorsqu'on obtient des composés de formule générale I, dans laquelle R^ représente un radical alcoyle, on peut éliminer ce dernier par saponification avec des acides ou 10 avec des bases. On peut par exemple effectuer la saponificaticii par un bref chauffage dans une solution méthanoliqae de potasse et précipiter ensuite l'acide libre par acidification. On peut, si on le désire, convertir selon des techniques en elles-mêmes connues les composés de formule X dans laquelle 15 R^ représente un atome d'hydrogène, résultant d'une des réactions précédentes, en leurs sels physiologiquement supportables, par exemple en leurs sels alcalins ou alcalinoterreux ou en leurs sels avec des bases organiques. Comme bases organiques, on peut utiliser par exemple la cyclohexylaminé, 1'isobutylaffiine, 20 la morpholine, 1'éthanolaminé, la diéthanolamine et la diméth^L-aminoéthanol• Les substances initiales de formule générale XI S JiîL COÏiiiUSB dans la littérature ou sont accessibles par des méthodes analogues à celles décrites dans la littérature, par exemple sel on la 25 méthode de Gomberg et Bachmann (voir publication récapitulatif de W. Bachmann et R. Hoffmann, Organic Reactions II, page 224 (1944)) à partir de sels de phényldiazonium substitués de façon correspondante et de benzène en présence de solutions d'hydroxy-des alcalins, d'hydroxyde de calcium et d'acétates d'alcalins 30 (voir également J. Elks, H. W. Haworth et D. H. Hey, J. Chem. Soc. [Londres] 1940, page 1284) ou selon la variante indiquée par J» Cadogan (J. Chem. Soc. [Londres] 1962, page 4257) à partir d'anilines substituées de façon correspondante et de benzène en présence d'esters d'acide nitreux avec des alcools aliphatiques. 35 Selon la première de ces méthodes, on a produit les compo sés suivants : le 2-chloro-biphényle, P.E.^ mm ^ 136-138°C ; le 4-chloro-biphényle, P»E«12 mm Rg 157-162°C,P.F. 71-72°C ; le 4-brorao-biphényle, P.F. 90*C ; 40 le 2,4-difluoro-biphényle, P.F. 58-60°C ; 72 09420 10 2130390 10 le 3,4-dichloro-biphényle, 4 ^ Hg 122-124*C (voir aussi G.H. Beaven et aL, J. Chem. Soc. [Londres] 1961, 2749) ; le 2,5-dichloro-biphényle, P.E.n n_ u 93-96#C u, u / mm ng (voir aussi H. Weingarten, J. Org. Chem. 2_7, 2024 [1962] ); le 2,4-dichloro-biphényle, p'E-0,06mmHg 97-98°c» (voir aussi G.H. Beaven et al. , J. Chem. Soc. [Londres] 1961, 2749); le 2-nitro-biphényle, P.F. 37°C ; le 3-nitro-biphényle, P.F. 6l*C ; le 2-nitro-4-chloro-biphényle» P.E.- c „ 140-141°C, P.F. 54- u,o mm ng 56°C ; le 2-?néthyl-4-chloro-biphényle, P.E.0 _ „ 92°C, o,6 mm ng (voir aussi E.H. Huntress et M.K. Seikel, J. Amer. Chem. Soc. 61, 820 [1939] ) ; 15 le 2 méthvl-5-chloro-biphényle, p.E.Q 4 mm Hg 82-84°C . Selon la seconde des méthodes susindiquées, on a produit les composés suivants : le 2-nitro-4-m4thylbiphényle, P.E.QfQ2 mm Rg 114-117°C ; le 2,4-difluoro-biphényle, P.F. 58-60cC. 20 On peut cependant produire des biphényles substitués par des atomes d'halogènes également selon la méthode de T. Sandmeyer à partir d1aminobiphényle par diazotation et échange des groupes diazonium contre des atomes d'halogène (voir aussi C.S. Marvel et S.M. Me. Elvain, Org. Synth. 3, 33 (1923)). De cette façon, 25 on a fabriqué par exemple les composés suivants : le 2-chlorobiphényle à partir de 2-aminobiphényle ; P.E.. _ „ 150-155°C, et /îommiig le 2-bromobiphényleà partie de 2-aminobiphényle ; P.E.^^ ^ mmHg : 100-102*C 30 Pour produire des biphényles substitués par des atomes de fluor, il est avantageux d'effectuer la décomposition thermique des tétrafluoroborates du composé diazoïque formé de façon intermédiaire à partir d'aminobiphénylène [voir aussi G. Schiemann et W. Roselius, Ber. dtsch. Chem. Ges. 62, 1805 (1929) ou la 35 publication récapitulative de A. Roe, Org. Reactions V; 193-228, J. Wiley and Sons, New York (1949)]. On a produit de cette façon par exemple les composés suivants : le 2-fluoro-biphényle, P.F. 73e C ; le 4-fluoro-biphényle, P.F. 75-76°C ; 40 le 2-fluoro-4-chloro-biphényle, P.F. 40-41°C ; le 2-chloro-4-fluoro-biphényle, P.E.^ . _ „ 68-72#C . o,x mm ng 72 09420 ii 2130390 Les composés de formule générale III sont accessibles par exemple à partir de mono-esters de l'acide succinique par réaction avec du trichlorure de phosphore, avec du pentachlorure de phosphore ou avec du chlorure de thionyle. 5 On peut produire les substances initiales de formules générales IV et V de la même façon que celles de formule générale II. On peut former, comme on l'a déjà indiqué, les substances initiales de formule générale VI, par exemple par acylation 10 (selon Friedel-Crafts) de dérivés de biphényle de formule générale II, substitués de façon correspondante, au moyen d'anhydride succinique en présence d'acides de Lewis, comme par exemple le trifluorure de bore ou le chlorure d'aluminium anhydre. On peut ensuite, si on le désire, convertir selon des techniques 15 connues, les acides ainsi formés de formule générale II en leurs esters. On peut former les composés initiaux de formule générale VII, par exemple par réaction de biphénylméthylcétones, substituées de façon correspondante, avec l'acide glyoxylique hydraté 20 en présence d'un agent de condensation acide, de préférence en présence d'acide formique ou acétique. On a formé de cette façon par exemple les composés suivants : l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphén&yl)-4-oxocrotonique, P.F. 167°C ; l'acide 4- (4 '-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxoc:rofconfcue , P.F. 191-193'C; 25 l'acide 4-(2—chloro—4—biphénylyl)-4-oxocrotonigue,P.F. 162,5-164,?Ç Pour la préparation des composés initiaux de formule générale VIII, on peut utiliser par exemple les procédés suivants : on réduit à des températures supérieures à la température ambiante, de préférence à la température d'ébullition du solvant mis 30 en oeuvre, à l'aide d'un alcool primaire ou secondaire et en présence d'un alcoolate, par exemple au moyen d*isopropylate d'aluminium et d'isopropanol, des acides 4-(4-biphénylyl)-4-oxobutyriques ; il est avantageux d'éliminer dans ce cas du mélange réactionnel, par distillation continue, la cétone formée, 35 par exemple l'acétone. On a préparé de cette façon, par exemple les composés suivants : le 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de sodium, P.F. double : 90-95"C et 130-133°C (recristallisé dans de Héthanol); 72 09420 i 2130390 Le 4-(2*-4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de cyclo- hexylamine, P.F. 157-159*C (recristallisé dans de l'eau) ; le 4-(4*-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de cyclohexylaminé, P.F. 175-177°C . 5 On peut produire les substances initiales consistant en acides 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxycrotoniques de formule générale X par réduction d'acides 4-oxocrotoniques de formule générale VU, indiquées* On effectue la réduction par exemple à l'aide d'un alcool primaire ou secondaire en présence d'un alcoolate, par 15 exemple à l'aide d'isopropylate d'aluminium en présence d'iso- propanol, à des températures supérieures à la température ambiante, de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé, et, d'une façon avantageuse, en éliminant du mélange réactionnel par distillation continue la cétone formée, par exemple 20 1'acétone # On a formé selon cette méthode, par exemple les composés initiaux suivants : 1'acide 4-(2 *-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique, P.F. du sel sodique 230-232*C ; 25 l'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique , P.F. du sel avec 1'isobutylaminé : 157-159*C ; l'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique, P.F. 165-166*C ; 1'acide 4-(4'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique, 30 P.F. 185-186*C ; l'acide 4-(2' ,4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique, P.F. 113-115'C ; l'acide 4-(3',4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique , P.F. du sel avec la cyclohexyla»ine, 182-183°C ; 35 1 « acide 4-(4'-chloro-2'-cyano-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique, P.F. du sel avec la cyclohexylamine 188-189°C Comme on l'a déjà indiqué dans le préambule, les composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes, en particulier un effet antiphlogistique et 40 antiprolifère,et se distinguent d'autres produits antiphlogisti- 72 09420 13 2130390 ques connus par une intensité d'action constante de plus longue durée. Pour l'essai de l'effet antiphlogistique on a utilisé par exemple les composés suivants : 5 A = acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique, B = 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de cyclohexyi-amine, C = 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de cyclohexyl-amine, 10 D = 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de cyclohexylaminé, E = 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-butyrate de cyclohexylamine, F = 4-(2'-fluoro-4-biphënylyl)-butyrate de cyclohexylamine, G = 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate de cyclohexylamine, 15 H = 4-(2'-chloro-4-biphënylyl)-butyrate de cyclohexylamine, I = 4-(4'-nitro-4-biphénylyl)-butyrate de cyclohexylamine, et J = 4-(2'-nitro-4'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de cyclohexylamine , K m 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'isopropyle , en déterminant, après les avoir administrés par voie orale, leur 20 action antiexsudative par rapport à l'oedème au kaolin provoqué sur l'extrémité postérieure du rat (voir Hillebrecht dans Arznei-mittelforschung 4, 607-614 - 1954). On a effectué la mesure selon la méthode de Doepfner et Cerletti (Ont.Arch.Allergy.a. appl. Immun. 12, 89-97 - 1958) et on a déterminé graphiquement 25 la dose qui provoque dans chaque cas une réduction du gonflement de 35% (DE35). On a calculé la toxicité aiguë d'après les essais effectués sur le rat (temps d'observation 15 jours), en partie à titre d'orientation, et la DL^Q suivant le pourcentage des animaux 30 morts durant la période d'observation après administration des différentes doses (voir J. Pharmacol. exper. Therap. 96, 99 1949) . Les résultats obtenus sont représentés dans le tableau suivant : 72 09420 2130390 Substance mg/kg per os DL50 mg/kg per os Animaux morts A 38 675 B 30 > 500 0 sur 5 C 66 1 340 0 41 1 570 E 66 > 1 000 3 sur 10 F 37 > 500 0 sur 10 G 27 > 1 000 1 sur 10 H 50 > 1 000 2 sur 10 I 30 > 1 000 0 sur 10 J 62 2 000 5 sur 10 K 25 1 600 L'exemple suivant illustrera la fabrication des composés initiaux . EXEMPLE A . 15 Le 4-(4?-fluoro-4-biphényllyl)-4-oxocrotonate d'éthyle • a) La 2-bromo-4'-(4-fluorophényl)-acétophénone A une solution de 51,7 g (0,3 mole) de 4-fluorobiphényl et de 66,6 g (0,33 mole) de bromure de bromacétyle dans 150 ml de chlorure d'éthylène, on ajoute,par portions et en refroidissant 20 avec un mélange de glace et de sel, 44 g (0,33 mole) de chlorure d'aluminium. Après agitation durant deux heures à la température ambiante, on ajoute de la glace et du chlorure de sodium, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évaporé. On re-25 cristallise le résidu dans 250 ml de tétrachlorure de carbone. Rendement 53 g (60 % de la théorie) ; P.F. 102-103°C. b) Le 4-(4'-fluoro-4-biphénylvl)-4-oxocrotonate d'éthyle. On chauffe, jusqu'à ébullition, un mélange de 18,5 g (0,0538 mole) de triphényl-carbéthoxy-méthylènephosphorane dans 260 ml 30 de benzène absolu. On ajoute 7,6 g (0,026 mole) de 2-bromo-4'-(4-fluorophényl)-acétophénone et on poursuit, en agitant, l'ébulli-tion durant deux heures. On élimine ensuite par essorage le bromure de triphénylcarbéthoxyméthylphosphonium précipité ; on ajoute au filtrat limpide 4,35 g (0,026 mole) de bromacétate d'éthyle 35 destiné à fixer la triphénylphosphine et on fait bouillir à nouveau durant 2 heures. Après refroidissement, on filtre, on évapore le filtrat et 72 09420 15 2130390 on recristallise le résidu d'abord dans du méthanol et ensuite dans du cyclohexane. Rendement : 4,2 g (54 % de la théorie) ; P.F. 115-117*C. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront la fabri-5 cation des produits finals. EXEMPLE 1 L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique . A une solution de 12 3,2 g (0,716 mole) de 2-fluorobiphényle (P.F. 72"C) et de 71,6 g (0,716 mole) d'anhydride succinique 10 dans 1200 ml de chlorure de méthylène, refroidie à 0#C, on ajoute par portions et en agitant 286 g (2,14 moles) de chlorure d'aluminium, en veillant à ce que la température ne dépasse pas + 5°C . L'addition terminée, on continue à agiter durant 5 heures 15 à la température ambiante, puis on verse le mélange dans 5 litres d'eau glacée additionnée de 500 ml d'acide chlorhydrique concentré ; on essore le précipité formé et on le lave sur filtre avec de l'eau et ensuite avec 500 ml d'éther. On dissout ensuite le résidu de filtration dans 2,5 litres d'acétate d'éthyle, on fil-20 tre la solution sur du charbon et on concentre le filtrat jusqu'à un volume de 800 ml. L'acide se sépare alors par cristallisation. Après refroidissement, on essore les cristaux formés (94 g), de P.F. 161-162*C, et on concentre la liqueur-mère jusqu'à un 25 tiers de son volume. On obtient ainsi une seconde fraction d'acide (37g) de P.F. 160-161°C. Le rendement total en acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique est de 131 g (67,3 % de la théorie). Le sel de l'acide avec de 1'isobutylaminé, précipité dans 30 de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol absolu, fond à 130°C. Pour précipiter le sel avec la diéthanolaminé, on dissout l'acide dans de l'acétone ; on ajoute la quantité calculée de diéthanolamine et ensuite de l'acétate d'éthyle jusqu'à appari-35 tion d'un trouble. On abandonne le mélange au repos et, après un certain laps de temps, le sel se sépare par cristallisation ; après recristallisation dans de l'acétone, il fond à 93—94°C. Le sel avec la cyclohexylamine fond à 147-149"C et celui avec la morpholine fond à 126-127°C. 72 09420 16 2130390 EXEMPLE 2 L' acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutvrigue . A partir de 53,3 g (0,4 mole) de chlorure d'aluminium anhydre et de 75 ml de chlorure d'éthylène, on prépare une suspension 5 dans aquelle on introduit, en agitant, tandis que la température s'accroît jusqu'à 25-30*C, 20,0 g (0,2 mole) d'anhydride succinique. On refroidit le mélange avec de l'eau glacée ; on ajoute,en agitant, 37,7 g (0,2 mole) de 2-chloro-biphényle (P.E. „ : 136-138°C) dissous dans 25 ml de chlorure d'é- /11 mm ng 10 thylène et on continue à agiter durant 6 heures à la température ambiante. On laisse ensuite reposer le mélange durant environ 15 heures, puis on décompose avec de la glace et 60 ml d'acide chlorhydrique concentré. On élimine le chlorure d'éthylène par distillation à la vapeur d'eau, on recueille le produit de 15 réaction sur un entonnoir-filtre ; on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on sèche. Rendement : 57,3 g (99 % de la théorie); P.F. : 165-170*C. On purifie l'acide brut par recristallisation dans 150 ml d'acide acétique cristallisable. Rendement 48,7 g (84,3 % de la 20 théorie) ; P.F. 174-175#C . EXEMPLE 3 .— L'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrlque . On met en suspension, en agitant, 133,4 g (1 mole) de chlorure d'aluminium anhydre dans un mélange de 210 ml de trichloré-25 thylène et de 40 ml de nitrobenzène. On ajoute 50,0 g (0,5 mole) d'anhydride succinique et ensuite, à la température de 20*C, une solution de 94,4 g (0,5 mole) de 2-chloro-biphényle dans 30 ml de trichloréthylène. On agite le mélange durant 5 heures à la température ambiante, puis on le laisse reposer durant 5 jours, 30 au bout desquels on décompose avec de la glace et de l'acide chlorhydrique et on élimine les solvants organiques par entraînement à la vapeur d'eau. On purifie le résidu cristallin par recristallisation dans 200 ml d'acide acétique cristallisable. Rendement 76,5 g (53 % 35 de la théorie). P.F. 172-174°C. EXEMPLE 4 L*acide 4-(2'-bromo-4-biphényli3-)-4-oxobutvrique . Fabriqué conformément à l'exemple 2, à partir de 2-bromo-biphényle . Rendement: 49 % de la théorie, P.F. 168-170*C. 40 P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 131-132*C. 72 09420 17 2130.390 EXEMPLE 5 L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrioue . Fabriqué conformément à l'exemple 2 à partir de 4-fluoro-biphényle avec un rendement de 88,3 %, P.F. 177-178*C. 5 P.F. du sel avec la cyclohexylamine: 172-173®C. EXEMPLE 6 L' acide 4-(4'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrigue . Fabriqué conformément à l'exemple 2, à partir de 4-chloro-biphényle avec un rendement de 87 %. P.F. 138*C. P.F. du sel 10 avec la cyclohexylamine : 188-190*C. EXEMPLE 7 .- L'acide 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrigue . Fabriqué conformément à l'exemple 2 à partir de 4-bromo-biphényle avec un rendement de 35 %, P.F. 205-206*C . P.F. du 15 sel avec la cyclohexylamine : 187°C . EXEMPLE 8 .- L'acide 4-(2' .4'-difluoro-4-biphénylvl)-4-oxobutyrigue . Fabriqué conformément à l'exemple 2 à partir de 2,4-difiu^ro-biphényle avec un rendement de 97 %, P.F. 136-137*C, P.F. du sel 20 avec la cyclohexylamine : 140-142"C (recristallisé dans un mêlait-ge acétate d'éthyle/méthanol = 1:1) . EXEMPLE 9 .- L* acide 4-(2'-chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrigue . Fabriqué conformément à l'exemple 2 à partir de 2-chloro-4-25 fluorobiphényle avec un rendement de 82 %, P.F. 161-162#C (recristallisé dans un mélange benzène/acétone = 9:1). P.F. du sel avec la cyclohexylamine: 131-132"C, (recristallisé dans de l'acétone). EXEMPLE 10 .- 30 L'acide 4-(2'-fluoro-4'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxo-butyrigue. Fabriqué conformément à l'exemple 2 à partir de 2-fluoro-4-chlorobiphényle, avec un rendement de 54 %. P.F. 153-155°C (recristallisé dans de l'acide acétique cristallisable). P.F. du sel avec la cyclohecylamine : 152-154°C (recristallisé dans de 35 1'isopropanol). EXEMPLE 11 .- L'acide 4-(3'.4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrigue . Fabriqué conformément à l'exemple 2 à partir de 3,4-dichlo-robiphényle avec un rendement de 74 %. P.F. 161-162°C (recristal-40 lisé dans du chlorure d'éthylène). P.F. du sel avec la cyclo- 72 09420 18 2130390 hexylamine : 165-166cC (recristallisé dans de l'isopropanol). EXEMPLE 12 L'acide 4-(2',5'-dichloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrigue . On le fabrique conformément à l'exemple 2 à partir de 2,5-5 dichloro-biphényle avec un rendement de 70 %, P.F. 186®C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine 138-138*C . EXEMPLE 13 L'acide 4-(2',4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrigue . On le fabrique conformément à l'exemple 2 à partir de 2,4-10 dichlorobiphényle avec un rendement de 74 9». P.F. 152->153°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 158-159°C. EXEMPLE 14 .- L'acide 4-(2'-nltro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique . Dans une solution de 79,6 g (0,4 mole) de 2-nitrobiphényle 15 et de 40,0 g (0,4 mole) d'anhydride succinique dans 400 ml de chlorure d'éthylène, on introduit, à une température comprise entre 0 et +58C, par portions et en agitant 160 g (1,2 mole) de chlorure d'aluminium. L'addition terminée, on continue à agiter durant quatre heures à la température ambiante, puis on ver-20 se le mélange réactionnel dans de l'eau glacée additionnée d'acide chlorhydrique . On sépare la phase organique, on la dilue avec de l'éther et on l'extrait avec trois portions de 100 ml chacune d'une solution de carbonate de sodium à 5 %. En acidifiant ensuite la solution aqueuse alcaline avec de 25 l'acide chlorhydrique dilué, on précipite l'acide 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique qu'on essore. Il fond, après recristallisation dans de l'isopropanol, à 154-156°C. Le rendement est de 22,5 g (19 % de la théorie). Le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate 30 d'éthyle et recristallisé dans de l'acétone, fond à 124-125'C . EXEMPLE 15 .- L'acide 4-(3'-nltro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrigue . Dans une suspension de 235 g (1,76 mole) de chlorure d'aluminium anhydre dans 800 ml de chlorure d'éthylène, on introduit 35 à une température de 10 à 15®C, goutte à goutte et en agitant, une solution de 87,5 g (0,44 mole) de 3-nitrobiphényle et de 48,5 g (0,48 mole) d'anhydride succinique dans 1000 ml de chlorure d'éthylène. On agite le mélange réactionnel durant 16 heures à la température ambiante, puis durant 30 minutes à la tem- 40 pérature de 40°C et, enfin, durant 30 minutes à température de 65"C. 72 irnzu L IOUOÏU Après refroidissement, on décompose avec de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du c&lorure de méthylène. On extrait les phases organiques réunies avec une solution 5 de carbonate de sodium concentrée ; on acidifie les extraits au carbonate de sodium ; on sépare par filtration le produit de réaction précipité et on le recristallise dans de 1'acétonitrile. P.F.: 149-150°C. Rendement : 31% de la théorie. Le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de 11acétone 10 et recristallisé dans de l'isopropanol, fond à 172-174°C. EXEMPLE 16 - L'acide 4-(4'-chloro-2'-nitro-4-biphënylyl)-4-oxobutyrigue. On le fabrique conformément à l'exemple 15 à partir de 2-nitro-4-chlorobiphényle. P.F. du sel avec la cyclohexylamine 15 (recristallisé dans de l'isopropanol): 147-148°C. Rendement : 28% de la théorie. EXEMPLE 17 - L'acide 4-(2'-nitro-4'-méthy1-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 15 à partir de 20 2-nitro-4-méthylbiphényle. Rendement : 16% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (recristallisé dans de l'isopropanol): 143-144°C. EXEMPLE 18 - L'acide 4-(2'-méthyl-4'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. 25 On le fabrique conformément à l'exemple 2 à partir de 2-méthyl-4-chlorobiphënyle. Rendement : 78% de la théorie. P.F., après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle : 154°C. EXEMPLE 19 - L'acide 4-(2'-méthyl-5'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. 30 On le fabrique conformément à l'exemple 2 à partir de 2-méthyl-5-chlorobiphényle. Rendement : 70% de la théorie. P.F.: 151-152°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, reprécipité dans de l'acétate d'éthyle : 124-125°C. 35 EXEMPLE 20 - L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. On introduit à la température de 10°C, dans l'espace de 15 minutes et en agitant, 26,6 g (0,2 mole) de chlorure d'aluminium pulvérisé dans un mélange de 17,2 g (0,1 mole) de 2-fluorobiphé-40 nyle et de 16,4 g (0,1 mole) de chlorure de fi-carbéthoxypropionyle 72 09420 20 2130390 (chlorure de succinate d'éthyle) dans 200 ml de chlorure d'éthylène et on chauffe le mélange durant 3 heures à la température de 60*C. On laisse ensuite reposer le mélange réactionnel durant plusieurs heures, puis on le verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhy-5 trique, on ajoute 200 ml d'éther, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, puis avec une solution d'hydrogénocàrbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. On la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On distille le résidu huileux sous vide et on obtient 23,1 g (77% de la théorie) de 4-(2*-fluoro-4-biphé- 10 nylyl)-4-oxobutyrate d'éthyle de P.E. /r. . „ : 190-192°C qui, au /vj,4 mm ng bout d'un certain temps, se solidifie par cristallisation et qui, après recristallisation dans de l*éther de pétrole, fond à 56-58*C. Lorsqu'on utilise le chlorure de succinate de propyle, on forme de la même façon le 4-(2*-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de 15 propyle de P.F. (après recristallisation dans de l'éther de pétrole} 53-54"C. Par saponification des esters de façon habituelle avec une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium à 2056,on forme l'acide de 4-(2 '-fluoro-4-biphénylyl )-4-oxobufcyrique de P.F. 160-161 °C. En mettant en oeuvre le chlorure de succinate de méthyle, 20 on fabrique le 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4—oxobutyrate de «éthy— le de P.F. (après recristaHisation dans du méthanol) : 78-79*C • Par mise en oeuvre du chlorure de succinate d'isopropyle, on forme, en opérant de la même façon, le 4—(2'-fluoro-4-biphénylyl) -4-oxobutyrate d'isopropyle. EXEMPLE 21 - 25 L'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. On fabrique conformément à l'exemple 20, à partir de 2-chloro-biphényle et de chlorure de succinate de méthyle, le 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de méthyle de P.F.:67-69°C. Par hydrolyse alcaline, conformément à l'exemple 20, on le 30 convertir en l'acide nommé dans le titre qui, après recristallisation dans du chlorure d'éthylène, fond à 174-175°C. Rendement : 82% de la théorie. EXEMPLE 22 - L'acide 4-(2',3'-dichloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. 35 On le fabrique conformément à l'exemple 2 à partir de 2,3-dichloro-biphényle. P.F.:171°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisë dans un mélange acétate d'ëthyle/éthanol absolu : 136-137°C (avec décomposition) . 72 09420 51 2130390 EXEMPLE 23 - L'acide 4-(4'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. On dissout 16 g (0,06 mole) d'acide 4-(4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dans 300 ml d'acide sulfurique concentré et on ajci,-5 te, à la température de 0°C, goutte à goutte et en agitant g (0,065 mole) de nitrate de potassium dissous dans 60 ml d'^cif-sulfurique concentré. On continue à agiter durant 2 heures S la température ambiante, puis on verse le mélange réactionnel danc de l'eau glacée. On essore le précipité formé et on le recrl«sta?,-10 lise dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4 g d'acide 4-(4'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique de P.F.: 173®C, dont le sel avec la cyclohexylamine fond à 27®C avec décomposition. EXEMPLE 24 - 15 L'acide 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. On hydrogène, à la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères dans un autoclave de Parr, 6 g (0,02 mole) d'acide 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dissous dans JQP ml d'ëthanol en présence de 2 g de nickel Raney servant de cataly • 20 seur. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogSne, on élimine par essorage le catalyseur et par distillation sous vide le solvant. On dissout l'huile qui forme le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on filtre la solution sur du charbon animal * l'aide de cyclohexylamine, on précipite le sel de l'acide 4-(2'-25 amino-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique avec la cyclohexylamine qui fond, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/ isopropanol, à 150-152°C (avec décomposition). Le rendement est de 3 g. EXEMPLE 25 - 30 L'acide 4-(2'-fluoro-4'-nltro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Dans une solution refroidie de 27,0 g d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dans 500 ml d'acide sulfurique concentré, on fait tomber à une température de 0 à 5°C, goutte à goutte et en agitant une solution de 12,5 g de nitrate de potas-35 sium dans 150 ml d'acide sulfurique concentré. L'addition terminée, on continue à agiter durant 2 heures, puis on verse le mélange sur de la glace et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on le filtre sur du charbon, on évapore le solvant et on recristallise le 40 résidu dans de l'isopropanol. L'acide 4-(2'-fluoro-4'-nitro-4- 72 09420 22 2130390 biphénylyl)-4-oxobutyrique ainsi formé fond à 162-164#C. Son sel avec la cyclohexylamine fond à 166°C avec décomposition. EXEMPLE 26 - L'acide 4-(4'-amlno-2'-flùoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrigue. 5 On hydrogêne dans un autoclave de Parr à la température am biante et sous une pression de 5 atmosphères, 4,5 g d'acide 4-(2'-fluoro-4'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dissous dans 200 ml d'éthanol en présence de 2,5 g de nickel Raney servant de catalyseur. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, 10 on élimine le catalyseur par essorage et on concentre la solution jusqu'à un quart de son volume. On essore les cristaux d'acide 4-(4'-amino-2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique qui se séparent lors du refroidissement et on les recristallise dans de l'é-thanol. Ils fondent à 184-185°C avec décomposition. 15 Le sel avec la cyclohexylamine fond, après recristallisa tion dans de l'éthanol absolu,à 169-170#C avec décomposition. EXEMPLE 27 - L'acide 4-(2'-amlno-4-blphénylyl)-4-oxobutyrique. On chauffe au bain-marié bouillant durant 2 heures un 20 mélange de 1,5 g d'acide 4-(2'-acétamido-4-biphénylyl)-4- oxobutyrique et de 15 ml d'une solution de potasse à 15%, puis on le verse dans de l'eau. On le rend faiblement acide au moyen d'acide acétique dilué et on extrait avec de l'ëther. On évapore la solution éthërée, on dissout le résidu dans de l'ëther et, 25 par addition d'une solution ëthérëe de chlore, on précipite le chlorhydrate d'acide 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique de P.F. : 217°C (avec décomposition). Le sel de l'acide 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique avec la cyclohexylamine fond à 151°C avec décomposition. 30 EXEMPLE 28 - L'acide 4-(4'-amino-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. On dissout 10 g (0,0334 mole) d'acide 4-(41-nitro-4-biphé-nylyl)-4-oxobutyrique dans 200 ml d'éthanol et, après addition de 3 g de nickel Raney servant de catalyseur, on effectue l'hydro-35 génation à la température ambiante sous une pression de 5 atmosphères. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on ajoute du dioxanne. On dissout, en chauffant légèrement, les cristaux formée et on élimine par essorage le catalyseur et par distillation sous vide le solvant. 40 On obtient ainsi 8,5 g d'acide 4-(4'-amino-4-biphénylyl)- 72 09420 23 2130390 4-oxobutyrique (décomposition à partir de 234°C). Pour convertir l'acide en son sel avec la cyclohexylamine, on le dissout dans du dioxanne et on ajoute la quantité calculée de cyclohexylamine. On recristallise le précipité formé dans de l'ëthanol. Le sel 5 fond alors à 192°C avec décomposition. EXEMPLE 29 - Le 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'éthyle. On le fabrique conformément à l'exemple 20 à partir de 4-fluorobiphényle et de chlorure de £-carbétoxypropionyle. P.F. 10 (après recristallisation dans du méthanol) : 99-100°C. EXEMPLE 30 - L'acide 4-(4'-chloro-2'-cyano-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 2 à partir de 4rchloro-2-cyanobiphényle avec un rendement de 34%. P.F. (après 15 recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/acétone =1:1): 208-209°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 155-156°C (avec décomposition) . EXEMPLE 31 - 20 L'acide 4-(4'-acétamido-3'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 2 avec un rendement de 86% à partir d'anhydride succinique et de 4-acétylamino-3-bromobiphényle de P.F. : 157-159°C (fabriqué à partir de 4-amino-3-bromobiphényle de P.F.: 62-65°C et d'anhydride acétique). P.F. 25 de l'acide : 213-214°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans de l'acétone) : 155-156°C. EXEMPLE 32 - L'acide 4-(4'-amino-3'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. 30 On le fabrique conformément à l'exemple 27 avec un rendement de 58% par saponification d'acide 4-(4'-acétamido-3'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. : 184-185°C. EXEMPLE 33 - L'acide 4-(2'-acétamido-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. 35 On fait bouillir à reflux durant 2 heures 7,5 g (27,8 moles) d'acide 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dans 100 ml de benzène avec 5 g d'anhydride acétique. Après refroidissement, on essore le précipité et on le fait bouillir avec de l'éthanol absolu. Rendement : 3 g ; P.F.:206-207°C. 72 09420 24 2130390 EXEMPLE 34 - Le 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'éthyle. On fait bouillir à reflux durant 5 heures un mélange constitué de 15,0 g (0,0552 mole) d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-5 oxobutyrique, de 150 ml d'éthanol et de 2,25 ml d'acide sulfurique concentré, puis on verse le mélange, en agitant, dans 1 kg d'eau glacée et on extrait à épuisement avec un total de 500 ml d'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, puis avec une solution saturée d'hydrogënocarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. jq On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le résidu fond, après recristallisation dans de l'ëther de pétrole, à 58°C. Rendement : 11,55 g (70% de la théorie). EXEMPLE 35 - L'acide 4-(2'-cyano-4-biphënylyl)-4-oxobutyrique. 15 On le fabrique conformément à l'exemple 2 à partir de 2-cyanobiphényle (P.P.: 38-40°C). P.F. : 183-185°C (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle). Rendement : 32% de la théorie. EXEMPLE 36 - 20 L'acide 4-(3'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 2, à partir de 3-fluoro-biphényle (P.E. /n : 71-740C). P.F. : 149-151°C. /0,0b mm Hg Rendement : 24% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation 25 dans de l'acétate d'éthyle par addition de méthanol) : 147-149°C. EXEMPLE 37 - L'acide 4-(3'-chloro-4-biphënylyl)-4-oxobutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 2 à partir de 3-chlorobiphényle (P.E.^q ^ ^ 115-117°C). P.F., après recris-3q tallisation dans de l'éthanol, 146-147°C. Rendement : 55% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle par addition de méthanol) : 156-157°C. EXEMPLE 38 - 35 L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On hydrogène dans un autoclave de Parr â la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères 5,0 g (0,018 mole) d'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dans 50 ml d'acide acétique cristallisable additionnés de 1,5 ml d'acide perchlo-40 rique en utilisant, comme catalyseur, 1,5 g de sulfate de baryum 72 09420 25 2130390 palladié à 5%. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine par essorage le catalyseur et par distillation sous vide le solvant. On ajoute de l'eau au résidu, on sépare ce dernier 5 par essorage et on le lave avec de l'eau. On purifie l'acide ainsi formé en le dissolvant dans de l'éther, en filtrant la solution sur du charbon animal, en séchant le filtrat et en évaporant le solvant. Après recristallisation dans du cyclohexane, l'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique fond à 119-120°C. 10 Le rendement est de 4,0 g (62,2% de la théorie). Le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/ éthanol, fond â 175-176°C. EXEMPLE 39 - 2 5 L'acide 4- (4 '-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. A une solution de 12,3 g (42,7 mmoles) d'acide 4-(4'-chlo-ro-4- biphénylyl)-4-oxobutyrique dans 150 ml d'acide acétique, on ajoute 4 ml d'acide orthophosphorique à 89% et on effectue l'hydrogénation à la température ambiante et sous une pression de 2 On obtient ainsi 9,5 g du sel avec la cyclohexylamine de P.F. : 187-190°C. L'acide libre fond à 136-137°C. Rendement : 62,5% de la théorie. 30 EXEMPLE 40 - L'acide 4-(21,4'-difluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 38 à partir d'acide 4-(2',4'-difluoro-4-biphënylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 39% de la théorie; P.F. (après recristallisation dans du cyclo-35 hexane) : 76-77°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol = 9 : 1):127-128°C. EXEMPLE 41 - 40 L'acide 4-(2'-chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 38 à partir d'aci 72 09420 26 2130390 de 4— (2 *-chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement: 84% de la théorie. P.F. (après recristallisation dans un mélange éther de pétrole/cyclohexane) : 8l-82°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 148-149°C (après re-5 cristallisation dans un mélange acétate d'êthyle/méthanol=9:l). EXEMPLE 42 - L'acide 4-(2'-fluoro-4'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 38 à partir d'acide 4-(2'-fluoro-4'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 10 6o% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans de l'isopropanol) : 134-135°C. EXEMPLE 43 - L'acide 4-(3',4'-dichloro-4-biphénylyl)-butyrique. 15 On le fabrique conformément à l'exemple 38 à partir d'acide 4-(3',4*-dichloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 62% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans de l'isopropanol) : 167-168°C. 20 EXEMPLE 44 - L'acide 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-butyrique. On hydrogène dans un autoclave de Parr à la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères, 6 g (0,02 mole) d'acide 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dissous dans 60 ml 25 d'acide acétique cristallisable additionnés de 2,5 ml d'acide perchlorique en présence de 2,5 g de sulfate de baryum palladié à 5% en tant que catalyseur. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine par essorage le catalyseur et par évaporation le solvant, 30 on dissout le résidu dans de l'eau et on recouvre cette solution d'une couche d'éther. On amène ensuite, par addition d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, le pH de la solution aqueuse à environ 5, puis on sépare la solution éthérée, onlave avec de l'eau et on l'évaporé. Le résidu consiste en acide 4-(2'-amino-4-35 biphénylyl)-butyrique que l'on convertit dans de l'ëther en son sel avec la cyclohexylamine. Ce sel, recristallisé dans du chlorure de méthylène et ensuite dans un mélange acëtone/éther, fond à 123-126°C. EXEMPLE 45 - 40 L'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. 72 09420 27 2130390 A une solution de 17,8 g (59 immoles) de 4-(2'-chloro-4-biphënylyl)-4-oxobutyrate de méthyle dans 150 ml d'acide acétique anhydre, on ajoute 4 ml d'acide perchlorique d'environ 70% et on effectue l'hydrogénation en traitant le mélange à la température 5 ambiante durant 8 heures avec de l'hydrogène sous une pression de 5 atmosphères en présence de 4 g de sulfate de barytim palladié à 5%. On élimine ensuite le catalyseur, on évapore la solution avec précaution sous vide, on reprend le résidu dans de l'eau et on extrait avec du chlorure d'éthylène. De la phase organique, on ex-10 trait l'acide carboxylique avec du carbonate de potassium et on le libère par acidification. On le reprend dans de l'éther, on sèche la solution éthérêe et on distille sous un vide élevé (P.E /n nQ „ : 186-190°C ; rendement : 62% de la théorie).L'aci-/U,Uo mm ng de 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique présente, après recristal-!5 lisation dans un mélange cyclohexane/benzine, P.F. de 61,5-63°C. Son sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'isopropanol, fond à 140°C. (A partir de la partie neutre de la solution au chlorure d'éthylène, on isole le 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrate de 20 méthyle de P-E^q Q6 ^ Hg: 153°C, qu'on peut convertir par saponification avec un hydroxyde alcalin en acide carboxylique libre susindiqué). EXEMPLE 46 - L'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. 25 On hydrogène à la température ambiante avec de l'hydrogène sous une pression de 5 atmosphères et en présence de sulfate de baryum palladié à 5% 18,6 g d'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique (obtenu à partir de 20 g du sel sodique par acidification et extraction avec de l'acétate d'éthyle) dissous 30 dans 200 ml d'acide acétique cristallisable additionnés de 2 ml d'acide perchlorique. Après filtration, on évapore le solvant et on ajoute de l'eau au résidu obtenu. On essore l'acide cristallin et on le sèche. P.F., après recristallisation dans de l'éther de pétrole : 35 60-61°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, après recristallisation dans de l'eau : 143-144°C. Rendement : 70% de la théorie. EXEMPLE 47 - L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. 40 On hydrogène 13,7 g (0,05 mole) d'acide 4-(2'-fluoro-4- 72 09420 28 2130390 biphênylj'l)-4-oxocrotonique dissous dans 100 ml d'acide acétique cristallisable additionnés de 2 ml d'acide perchlorique, en présence de 4 g de sulfate de baryum palladié à la température ambiante et sous pression normale jusqu'à ce que, après absorption 5 de 3 moles d'hydrogène, la réaction s'arrête. Après filtration, on évapore la solution sous vide, on partage le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle et on évapore la phase à l'acétate d'éthyle. Traité avec du cyclohexane, le résidu devient cristallin. P.F. : 65-66°C. 10 Le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acéta te d'éthyle, fond à 130-132°C. Rendement : 11,1 g (61,4 % de la théorie). P.F. du sel sodique : 139-141°C. P.F. du sel avec l'isobutylamine, après recristallisation dans 15 de l'acétate d'éthyle : 92-93°C. EXEMPLE 48 - L'acide 4-(2',4'-dichloro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 46 à partir d'acide 4-(2',4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. Rendement: 20 50% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, après recristallisation dans de l'eau : 154-155°C. EXEMPLE 49 - L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. 25 A 20 g de zinc amalgamé (Org. Syntheses, Coll. Vol. III, 786), on ajoute 15 ml d'eau, 35 ml d'acide chlorhydrique concentré, 50 ml de toluène et 10 g d'acide 4-(4*-fluoro-4-biphénylyl) -4-oxobutyrique et on fait bouillir le mélange à reflux et en agitant durant 3 heures, puis on ajoute encore 10 ml d'acide 30 chlorhydrique et on continue l'ébullition sous les conditions sus-indiquées durant encore 3 heures. On élimine ensuite par essorage le zinc non attaqué et on extrait le filtrat avec de l'ëther. Le résidu obtenu après éva-poration de l'éther consiste, après recristallisation dans du 35 cyclohexane, en 7,5 (79% de la théorie) d'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique incolore de P.F. : 118-120°C. 72 09420 29 2130390 EXEMPLE 50 - L'acide 4-(2'-bromo-4-biphënylyl)-butyrique. On chauffe en agitant un mélange de 6,6 g (0,018 mole) de 4-(2*-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'éthyle (P.F.: 61-62°C), 5 de 3 g d'hydrate d'hydrazine à 100% et de 100 ml de diéthylène-glycol à 100°C durant 20 minutes, puis on ajoute 5 g de potasse pulvérisée et on continue à agiter et à chauffer à faible reflux durant 5 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, 10 on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on reprend le précipité formé dans de l'ëther. On lave la solution éthërée avec de l'eau, on la sèche et on élimine le solvant. On dissout le résidu obtenu dans de l'acétone et, par addition de cyclohexylamine, on précipite le sel correspondant de l'acide 4-(2'-bromo-4-15 biphénylyl)-butyrique qui, après recristallisation dans de l'acétone, fond à 148-149°C. Le P.F. de l'acide libre se situe, après recristallisation dans du cyclohexane, à 63°. EXEMPLE 51 - L'acide 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique. 2o On le fabrique conformément à l'exemple 50 à partir de 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'éthyle de P.F.: 116-117°C. P.F. de l'acide 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique : 140°C. Rendement : 86% de la théorie. 25 P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 187°C. EXEMPLE 52 - L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. Dans 15 ml d'acide acétique cristallisable, on fait bouillir à reflux durant 10 heures 1,50 g (0,005 mole) de sel sodique 30 de l'acide 4-(4'-fluoro-4-biphênylyl)-4-hydroxybutyrique et 25 ml d'acide iodhydrique (d = 2,00), puis on verse le mélange réactionnel dans une solution de 5 g d'hydrogénosulfite de sodium dans 400 ml d'eau et on essore le produit incolore précipité. L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique ainsi obtenu fond, après 35 recristallisation dans du cyclohexane, à 119-120°C. Le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle, fond à 177°C. Le rendement est de 1,3 g. EXEMPLE 53 - L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. 40 On fait bouillir à reflux durant 12 heures,en agitant, une 72 09420 30 2130 39 u solution de 1,10 g (0,004 mole) d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl) -4-oxocrotonique dans un mélange de 10 ml d'acide acétique cristallisable et de 20 ml d'acide iodhydrique, puis on verse la solution dans 200 ml d'eau, on décolore avec de 1'hydrogénosulfite 5 de sodium et on extrait avec deux portions d'éther de 100 ml chacune. On lave la solution éthérée avec de l'eau et on évapore le solvant. On fait bouillir le résidu solide obtenu dans 150 ml de cyclohexane. On élimine le produit de départ non attaqué par filtration et on évapore la solution au cyclohexane jusqu'à sic-10 cité. On dissout le résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle et, par addition de cyclohexylamine, on précipite le sel de l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique avec la cyclohexylamine qui, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/' éthanol, fond à 132-134°C. Rendement : 0,60 g. 15 EXEMPLE 54 - L'acide 4-(2'-fluoro-4'-amino-4-biphënylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 44 à partir d'acide 4-(2'-fluoro-4'-nitro-4-biphénylyl—4r-oxobutyrique. P.F. du chlorhydrate : 170°C (avec décomposition). 20 EXEMPLE 55 - L'acide 4-(4'-nitro-4-blphënylyl)-butyrique. Dans une suspension de 14,4 g d'acide 4-(4-biphénylyl)-butyrique dans 72 ml d'acide acétique cristallisable, on fait tomber goutte à goutte et en agitant à la température de 24 à 27°C 25 24 ml d'acide nitrique fumant (d=l,52), opération au cours de laquelle l'acide de départ se dissout. On continue à agiter durant 5 minutes, puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait avec du benzène. On lave la phase benzénique avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé. On dissout le résidu dans 30 100 ml d'acétone et on ajoute 6,8 ml de cyclohexylamine. Le sel avec la cyclohexylamine se sépare par cristallisation et fond à 159-161°C. On le recristallise dans 200 ml d'isopropanol P.F.: 160-161°C. P.F. de l'acide libre, recristallisé dans du tétrachlorure 35 de carbone : 124°C. EXEMPLE 56 - L'acide 4-(4'-amino-4-biphénylyl)-butyrique. On hydrogène à la température de 40°C et sous une pression de 5 atmosphères 4 g d'acide 4-(4'-amino-4-biphénylyl)-4-oxobuty-40 rique dissous dans un mélange de 240 ml d'acide acétique cristalli 72 09420 31 2130390 sable et de 1 ml d'acide perchlorique en utilisant comme catalyseur 1 g de sulfate de baryum palladié. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine par essorage le catalyseur et par distillation sous vide le solvant. On dissout le rësi-5 du formé, en chauffant légèrement, dans de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite la solution à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche et on lave le solvant. On obtient ainsi l'acide 4— (4 * — amino-4-biphénylyl)-butyrique qu'on convertit dans de l'acétate d'éthyle par addition de cyclohexylamine en son sel avec la cy-10 clohexylamine. Ce sel fond, après recristallisation dans de l'isopropanol, à 188-190°C. Le rendement est de 4 g. EXEMPLE 57- L'acide 4-(4'-chloro-2'-méthyl-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 38 par réduction 15 de l'acide 4-(4'-chloro-2'-méthyl-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique avec un rendement de 76%. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle) : 145,5-147°C. EXEMPLE 58 - 20 L'acide 4- (4'-amino-3'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique. A 8 g de zinc amalgamé, on ajoute 6 ml d'eau, 14 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 ml de toluène et 4 g d'acide 4— (4' — amino-3'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique et on fait bouillir le mélange à reflux et en agitant durant 6 heures. On ajoute alors 25 10 ml de dioxanne et on sépare la couche constituée par le mélange toluène/dioxanne. On élimine le solvant par distillation et on ajoute de l'eau au résidu obtenu. On recouvre le mélange aqueux d'une couche d'éther et on amène, à l'aide d'une solution d'hydro-génocarbonate de sodium, le pH de la solution aqueuse à 6. Puis, 30 on sépare la solution éthërëe, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On dissout le résidu constitué par de l'acide 4-(4'-amino-3'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique, dans de l'acétate d'éthyle et, par addition de cyclohexylamine, on le convertit en son sel avec 35 la cyclohexylamine. Rendement : 25% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 182°C (avec décomposition). EXEMPLE 59 - L'acide 4-(4'-acétamido-3'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique. A 10 g de zinc amalgamé, on ajoute 7,5 ml d'eau, 17,5 ml 40 d'acide chlorhydrique concentré, 50 ml de toluène, 30 ml de dioxan- 72 09420 32 2130390 ne et 5 g d'acide 4-(4'-acétamido-3'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique et on fait bouillir le mélange à reflux, en agitant 4 heures. On le laisse ensuite reposer durant environ 15 heures à la température ambiante, puis on essore les cristaux formés et on 5 les recristallise dans de l'acétate d'éthyle. L'acide 4-(4'-acéta-mido-3'-bromo-4-biphénylyl)-butyrique ainsi obtenu fond à 155-156°C. Rendement : 35% de la théorie. Le sel avec de la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle, présente un P.F. : 179-180°C. 10 EXEMPLE 60 - L'acide 4-(3'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 46 à partir d'acide 4-(3'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 147-148°C. Rendement : 41% 15 de la théorie. EXEMPLE 61 - L'acide 4-(2',3'-dichloro-4-biphénylyl)-butyrique. On le fabrique conformément â l'exemple 49 à partir d'acide 4-(2',3'-dic&loro-4-biphënylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 97% 20 de la théorie. P.F. (après recristallisation dans un mélange éther de pétrole/cyclohexane) : 70-71°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 163-165°C. EXEMPLE 62 - L'acide 4-(2'-fluoro-4-blphénylyl)-4-hydroxy-butyrique. 25 On dissout 45,9 g (0,169 mole) d'acide 4-(2'-fluoro-4- biphénylyl)-4-oxobutyrique dans une solution de 11,2 g de potasse dans 450 ml d'eau chauffée à 35°C. On ajoute à cette solution, en agitant, une suspension de 6,4 g (0,169 mole) de fluoroborure de Nsodium dans de l'eau et on agite jusqu'à réduction complète 30 qui est atteinte après 3 heures au plus tard. Pour isoler le produit de réaction on acidifie, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on précipite dans la phase â l'acétate d'éthyle, après l'avoir lavée et séchée, l'acide hydroxybutyrique sous la forme de son sel avec la cyclohexylamine, qu'on recristallise 35 dans de l'ëthanol. P.F. : 174-175°C. Rendement : 41 g (65% de la théorie). P.F. de l'acide libre, recristallisé dans du benzène:120- 122°C. P.F. du sel avec 1'isobutylamine, recristallisé dans de l'i-4Q sopropanol : 125-127*0. 72 09420 33 2130390 P.F. du sel avec la morpholine, recristallisé dans de l'iso propanol : 108-110°C. P.F. du sel de sodium, recristallisé dans de l'éthanol : 222-224°C. 5 EXEMPLE 63 - L'acide 4-(2t-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement 55% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans 10 de l'eau : 157-158°C. P.F. du sel avec 1'isobutylamine, recristallisé dans de l'isopropanol : 131-133°C. P.F. double du sel de sodium, recristallisë dans de l'éthanol : 90-95°C et 130-133°C. 15 EXEMPLE 64 - L'acide 4-(2'-bromo-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(2'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 162-163°C. Rendement 20 53,4% de la théorie. EXEMPLE 65 - L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. 25 P.F. du sel avec la cyclohexylamine,recristallisé dans de l'eau : 175-177°C. Rendement : 54% de la théorie. EXEMPLE 66 - L'acide 4-(4'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 30 4-(4'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisë dans de l'eau : 185-186°C. Rendement : 61% de la théorie. EXEMPLE 67 - L'acide 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. 35 On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(4'-bromo-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement 70% de la théorie. P.F. : 127°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine :193°C EXEMPLE 68 - L'acide 4-(2',4'-fluoro-4-biphënylyl)-4-hydroxybutyrique. 40 On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 72 09420 34 2130390 4-(24'-difluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. (après recristallisation dans un mélange cyclohexane/acëtate d'éthyle = 4 : 1) : 111-112,50C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (recristallisé dans un mélange acétone/acétate d'éthyle =1:2) : 5 160-16l°C. EXEMPLE 69 - L'acide 4-(2'-chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(2'-chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. (après 10 recristallisation dans un mélange benzène/éther de pétrole =3:2): 78-79°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine (après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol = 1 : 1):161-162°C. EXEMPLE 70 - — | 15 L'acide 4-(2'-fluoro-4-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 â partir d'acide 4-(2'-fluoro-4'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 69% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine ; recristallisé dans de l'isopropanol : 165-167°C. 20 EXEMPLE 71 - L'acide 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 62,5% de la théorie. P.F. : 114-115°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 25 170°C (avec décomposition). EXEMPLE 72 - L'acide 4-(4'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(4'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 45% de la 30 théorie. P.F. : 153°C (avec décomposition).P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 178-179°C (avec décomposition). EXEMPLE 73 - L'acide 4- (4'-chloro-2'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 35 4-(4'-chloro-2'-nitro-4-biphënylyl)-4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisë dans de l'isopropanol : 171-172°C. Rendement : 46% de la théorie. EXEMPLE 74 - L'acide 4-(2'-nitro-4'-méthy1-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. 40 On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 72 09420 35 2130390 4-(2'-nitro-4'-mêthyl-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 68% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'isopropanol: 156-157°C. EXEMPLE 75 - 5 L'acide 4-(5'-chloro-2'-méthyl-4-biphënylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(5'-chloro-2'-méthyl-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 901 de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisë dans de l'acétate d'éthyle : 114-115°C. 10 EXEMPLE 76 - L'acide 4-(3'-nitro-4-biphënylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(3'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 41% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisë dans 15 de l'isopropanol : 161-162°C. EXEMPLE 77 - La X -(2'-fluoro-4-biphénylyl)-^-butyrolactorPet l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On chauffe avec reflux au bain-marie bouillant, en utilisant 20 un réfrigérant descendant, un mélange de 9 g (0,03 mole) de 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'éthyle dans 150 ml d'isopro-panol absolu et de 6,2 g (0,03 mole) d'isopropylate d'aluminium, fraîchement distillé, jusqu'à ce que, dans le distillât, on ne puisse plus déceler de l'acétone. On évapore ensuite l'isopropa-25 nol sous vide, on recouvre le résidu subsistant d'éther, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à réaction acide. On sépare ensuite la solution éthérêe et on la lave avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau. On recristallise le résidu solide, obtenu après évaporation du solvant dans du 30 cyclohexane. On obtient ainsi 6 g (78% de la théorie) de Y -(2'-fluoro-4-biphénylyl)-)(-butyrolactone incolore de P.F.: 74-75°C. On chauffe 1 g (0,0039 mole) de la lactone durant 10 minutes dans un bain-marie bouillant avec 10 ml d'éthanol et 10 ml 35 d'une solution de soude à 20%, puis on dilue avec 200 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide fornique à 20%. Il se sépare alors l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique, qui fond à 119-120°C. Le point de fusion à l'épreuve de mélange avec l'acide fa-40 briqué selon l'exemple 62 ne présente pas de dépression. Le sel 72 09420 36 2130390 de l'acide avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle, fond à 173-174°C avec décomposition. EXEMPLE 78 - La % -(4'-fluoro-4-biphénylyl)-tf-butyrolactone, de P.F. 135-137°C, 5 et à partir de cette lactone, 1'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique dont le sel avec la cyclohexylamine fond à 174-176°C. On fabrique ces deux substances conformément à l'exemple 77 à partir de 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de méthyle. 1° EXEMPLE 79- L'acide 4-(4'-fluoro-4-blphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On dissout 5,0 g (0,0184 mole) d'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl) -4-oxobutyrique dans une solution de 0,81 g (0,0202 mole) de soude dans 2Q0 ml d'eau et on effectue l'hydrogénation à la tem-15 pérature ambiante sous une pression d'hydrogène de 5 atmosphères et en présence de 1,5 g de sulfate de baryum palladié à 5%. L'absorption d'hydrogène terminée, on dissout par chauffage le sel de sodium de l'acide hydroxybutyrique qui s'est séparé par cristallisation et on élimine le catalyseur par essorage. Par acidifi-20 cation du filtrat, on obtient l'acide libre, qu'on précipite à partir d'une solution acétonique, sous forme du sel avec la cyclohexylamine de P.F.: 175-176°C. Rendement : 4,7 g (68,5% de la théorie). EXEMPLE 80 - 25 L'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. Dans une suspension de 0,20 g (0,005 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu, on introduit goutte à goutte à la température de -20°C et dans l'espace de 60 minutes, en agitant et en refroidissant, une solution de 30 2,75 g (0,01 mole) d'acide 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu. L'addition terminée, on continue à agiter à la température de -20°C durant 4 heures, puis on verse le produit de réaction dans de l'eau glacée, on acidifie le mélange avec de l'acide sulfurique à 50%, on l'alcalinise 35 ensuite au moyen d'une solution de soude à 20% et on ajoute de l'acide formique jusqu'à réaction acide. Il se forme alors un précipité pâteux qu'on reprend dans de l'éther. On évapore l'éther et on dissout le résidu cristallin dans de l'acétone. Par' addition de cyclohexyl- 72 09420 37 2130390 aminé à cette solution, on précipite le sel de l'acide 4-(4'-fluoro -4-biphênylyl)-4-hydroxybutyrique avec la cyclohexylamine qui, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol absolu, fond à 176-177°C avec décomposition. Rendement 2,2 g. 5 EXEMPLE 81 - L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. Dans une solution de 3,14 g (0,01 mole) de 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de propyle dans 150 ml d'éthanol à 90%. chauffée à ëbullition, on introduit par portions dans l'espace de 10 90 minutes, en agitant énergiquement, 0,69 g (0,03 atome-gramme) de sodium. Quand la totalité de sodium est dissoute, on ajoute 400 ml d'eau, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'éther. On sèche la solution éthérée et on l'évaporé. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisë dans 15 de l'éthanol : 174-175°C. EXEMPLE 82 - L'acide 4-(2',4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 79 à partir d'acide 4-(2',4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 70% 20 de la théorie.P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'eau : 168-169°C. EXEMPLE 83 - L'acide 4- (4 '-chloro-2 '-cyano-4-biphénylyl) -4-hydroxybutyricrue. On dissout 9,90 g (0,0316 mole) d'acide 4-(4'-chloro-2'-25 cyano-4-biphënylyl)-4-hydroxycrotonique dans 500 ml d'acétate d'éthyle sec et on effectue l'hydrogénation en présence de 2,50 g de nickel Raney à la température ambiante avec de l'hydrogène sous une pression de 5 atmosphères jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène. On filtre ensuite, on lave le filtrat avec deux por-30 tions d'acide chlorhydrique à 1% de 100 ml chacune, puis avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide.On dissout le résidu huileux de coloration jaunâtre dans de l'acétate d'éthyle et on le convertit par traitement avec la quantité équimoléculaire de cyclohexylamine en sel correspondant. On 35 obtient ainsi 6,15 g de cristaux incolores qui, après recristallisation dans un mélange acétone/acétate d'éthyle =1:1, fondent à 168-169°C. EXEMPLE 84 - L'acide 4-(3',4'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. 40 On le fabrique conformément à l'exemple 83 à partir du sel 72 09420 38 2130390 sodique de l'acide 4-(3 'A '-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique dans du méthanol- Rendement : 62% de la théorie. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisë dans de l'eau : 158-159°C. EXEMPLE 85 - 5 L'acide 4-(2-chloro-4-blphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 79 à partir d'acide 4-(2-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. (après recristallisation dans un mélange cyclohexane/éther): 87-88°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans un 10 mélange acétone/acétate d'éthyle : 156-157°C. EXEMPLE 86- L'acide 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On hydrogène 6 g (0,02 mole) d'acide 4-(2'-nitro-4-biphénylyl) -4-hydroxybutyrique (P.F.:114-115°C), dissous dans 60 ml de métha-15 nol, à la température ambiante et sous une pression normale en utilisant 0,6 g de dioxyde de platine comme catalyseur. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine par essorage le catalyseur et par ëvaporation le solvant. Le résidu se solidifie après un certain temps. On le recristallise dans du 20 méthanol et on obtient ainsi l'acide 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique de P.F. : 102-103°C. Le sel avec la cyclohexyleimine, précipité dans de l'acétate d'éthyle et recristallisë dans un mélange acétate d'ëthyle/isopro-panol, fond à 157-158°C avec décomposition. 25 EXEMPLE 87 - L'acide 4-(2'-fluoro-4'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique et la /-(2'-fluoro-4'-nitro-4-blphénylyl)-V -butyrolactone. On travaille comme dans l'exemple 77, mais en mettant en oeuvre, comme produit initial, l'acide 4-(2'-fluoro-4'-nitro-4-30 biphénylyl)-oxobutyrique. On obtient à côté de l'acide 4-(2'-fluoro -4'-nitro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique qu'on isol^à partir de la solution du produit de réaction dans de l'acétate d'éthyle, par précipitation avec de la cyclohexyleimine sous forme de son sel avec la cyclohexylamine de P.F.: 152-153°C (avec décomposition), de 35 la y~(2'-fluoro-4'-nitro-4-biphénylyl)-^-butyrolactone de P.F.: 94°C qu'on obtient à l'état pur par ëvaporation du filtrat de la solution de la substance dans l'acétate d'éthyle et recristallisation du résidu obtenu dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle. EXEMPLE 88 - 40 L'acide 4-(4'-amino-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. 72 09420 39 2130390 On dissout 6g (0,02 mole) d'acide 4-(4'-nitro-4-biphénylyl) -4-hydroxybutyrique dans 200 ml de méthanol et on effectue l'hydrogénation à la température ambiante et sous une pression de 5 atmosphères en utilisant, comme catalyseur, 3 g de nickel Raney. 5 Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine le catalyseur par essorage et le solvant par ëvaporation. L'acide 4-(4'-amino-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique qui constitue le résidu fond, après recristallisation dans du méthanol, à 145°C avec décomposition. 10 Le sel avec la cyclohexylamine, précipité dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol absolu,forkîà 17f?Caœcdécomposition. Rendement : 5,5 g. Exemple 89 - L'acide 4-(3',4',difluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxyfautyrique. 15 On le fabrique conformément à l'exemple 83 à partir du sel avec la morpholine de l'acide 4-(3',4'-difluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique dans du méthanol. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, recristallisé dans de l'eau : 170-171°C. Rendement : 44% de la théorie. 20 EXEMPLE 90 - L'acide 4-(21-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On saponifie 5,44g(0,02 mole) deV-(2'-chloro-4-biphénylyl) - -butyrolactone de P.E. /n , TT : 212-213°C en la faisant J / 0 , 3 mm Hg bouillir durant 2 heures dans 50 ml de méthanol additionné d'une 25 solution de 1 g de soude dans 2 ml d'eau. Ensuite, on évapore, on partage le résidu entre de l'acide chlorhydrique dilué et de l'acétate d'éthyle et on précipite, dans la solution à l'acétate d'éthyle, après l'avoir lavé et séché, le sel avec la cyclohexylamine qui, après recristallisation dans de l'eau, fond à 158-30 159°C. Rendement : 5,8 g. EXEMPLE 91 - L'acide 4-(4'-chloro-2'-mëthyl-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 par réduction d'acide 4-(4'-chloro-2'-méthyl-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique de 35 P.F. : 153-154°C à l'aide de borohydrure de sodium avec un rendement de 96%. P.F. du sel avec la cyclohexylamine {recristallisé dans un mélange chlorure d'ëthylène/acétate d'éthyle =5:1) : 139-140°C. EXEMPLE 92 - 4 0 L'acide 4-(4'-amino-3'-bromo-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. 72 09420 40 2130390 On le fabrique conformément à l'exemple 62 par réduction d'acide 4-(4'-amino-3'-bromo-4-biphênylyl)-4-oxobutyrique avec un rendement de 67%. P^F.: 112-113°C (avec décomposition). P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 183°C. 5 EXEMPLE 93 - L ' acide 4- (2 '-acétamicLo-4-biphénylyl) -4-oxobutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir de 2-acétamidobiphényle de P.F. : 120-121°C et d'anhydride succinique dans du chlorure d'éthylène. P.F.: 205-206°C. P.F. du sel avec 10 la cyclohexylamine : 209-210°C. EXEMPLE 94 - Le 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'isopropyle. On le fabrique conformément à l'exemple 34 à partir d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique et d'isopropanol. 15 P.F., après recristallisation dans un mélange cyclohexane/ëther de pétrole : 65-66°C. EXEMPLE 95 - L'acide 4-(2'-cyano-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'aci-20 de 4-(2'-cyano-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexyleimine, précipité dans de 1'.acétate d'éthyle par addition de 15% de méthanol : 167-168*C. Rendement : 94% de la théorie. EXEMPLE 96 - 25 L'acide 4-(3'-chloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(3'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, précipité dans de l'acétate d'éthyle par addition de méthanol : 160-161°C. Rendement : 65% 30 de la théorie. EXEMPLE 97 - L'acide 4-(2',3'-dichloro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrlque. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(2',3'-dichloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 75% 35 de la théorie. P.F. : 134-135°C (avec décomposition).P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 158°C (avec décomposition). EXEMPLE 98 - L'acide 4-(21-acétamido-4-blphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 40 4-(2'-acétamido-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique de P.F. : 208-210°C. 72 09420 41 2130390 P.F. du sel avec la cyclohexylamine : 143°C. P.F. du sel avec 1'isobutylamine : 125-126°C. Rendement : 60% de la théorie. EXEMPLE 99 - L'acide 4-(4'-acétamido-3'-bromo-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrigus. 5 On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4- (4 '-acétamido-3 ' -bromo-4-biphënylyl) -4-oxobutyrique. P.erdemenJ: 53% de la théorie. P.F.: 125-126°C. P.F. du sel avec la cyclohexylamine, après recristallisation dans de l'éthanol : 165-167°C. 10 EXEMPLE 100 - L'acide 4- (2-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 62 à partir d'acide 4-(2-fluoro-4-biphënylyl)-4-oxobutyrique. Rendement : 74% de la théorie. P.F. après recristallisation dans du benzène : 133-135°C. 15 EXEMPLE 101 - L'acide 4-(2,2'-difluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. On le fabrique conformément à l'exemple 1 à partir de 2,2'-difluorobiphényle de P.F.: 116-ll8°C et d'anhydride succinique. Rendement : 97% de la théorie. P.F.,après recristallisation dans 20 un mélange de tëtrachloromëthane et de benzène : 91-93°C. EXEMPLE 102 - Le 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrate d'éthyle. A une solution de 15 g (0,05 mole) de 4-(2'-fluoro-4-biphë-nylyl)-4-oxobutyrate d'étyle dans 100 ml de méthanol, on ajoute, 25 à une température comprise entre 0 et 5°C et en agitant, 1,9 g (0,05 mole) de borohydrure de sodium. L'addition terminée, on continue S agiter durant 15 minutes à la température de 0°C, puis on verse le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On essore le précipité formé et on le dissout 30 dans de l'éther. On lave la solution êthérée avec une solution d'hydrogënocarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. Le résidu consiste en une huile qui passe à l'état cristallin en se solidifiant. La substance fond, après recristallisation, dans du cyclohexane, à 61-62°C. Rendement : 12 g 35 (79% de la théorie). EXEMPLE 103- Le 4 -(2'-fluoro-4-biphënylyl)-butyrate de méthyle. On hydrogène, à la température ambiante et sous pression atmosphérique, 13,3 g (0,049 mole) d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphê-40 nyly1-4-hydroxycrotonique dans 100 ml de méthanol en présence de 72 09420 42 2130390 1 g de charbon animal palladié à 10%. Après filtration, on évapo re le solvant et on chromatographie le résidu huileux sur 360 g de silicagel (Merck, granulométrie : 0,05-0,2 mm, degré d'activi té : 1) au moyen de benzène/acétate d'éthyle =2 : 1. On obtient avec les premières fractions 5,4 g d'ester sous forme d'une huile présentant la valeur : 0,8 (plaques de silicagel du commer ce, benzène/acétate d'éthyle =2 : 1). EXEMPLE 104 - Le 4-(4'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate de méthyle. On le fabrique conformément à l'exemple 20 à partir de 4-fluoro-biphényle et de chlorure de p-carbéthoxypropionyle. Rendement : 76% de la théorie. P.F., après recristallisation dan: du cyclohexane : 106-108°C. EXEMPLE 105 - Le 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrate d'éthyle. On le fabrique conformément à l'exemple 20 à partir de 2-chlorobiphényle et de chlorure de J? -carbéthoxypropionyle. P.F. : 50-52°C. 72 09420 43 2130390 En vue de leur utilisation pharmaceutique, on peut faire entrer les nouveaux composés de formule générale I, le cas échéant en combinaison avec d'autres substances actives, dans les modes de préparation pharmaceutiques habituels. On les administre 5 en doses unitaires de 50 à 400 mg, de préférence de 80 à 300 mg, en doses journalières de 100 à 1.000 mg. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques formes de préparation pharmaceutique. EXEMPLE I - 10 Tablettes contenant 200 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphënylyl)-4-oxobutyrique. Composition : 1 tablette contient : - substance active 200,0 mg 15 - amidon de maïs 97,0 mg - polyvinylpyrrolidone 10,0 mg - stéarate de magnésium 3,0 mg 310,0 mg Procédé de fabrication 20 On granule le mélange de la substance active et de l'amidon de maïs à l'aide d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone à 14% à travers un tamis de 1,5 mm ; on sèche le produit formé â la température de 45°C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis susindiqué. On mélange le granulé ainsi formé avec le 25 stéarate de magnésium et on transforme le mélange en tablettes par compression. Poids d'une tablette : 310 mg. Poinçon : 10 mm, plat. Au lieu de la substance active susindiquée, on peut mettre en oeuvre aussi une quantité égale d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphé-3 0 nyly1)-butyrique. EXEMPLE II - Dragées contenant 300 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrigue. Composition : 35 1 noyau de dragée contient : - substance active 300,0 mg - amidon de maïs 70,0 mg - Gélatine 8,0 mg - talc 18,0 mg 40 ~ stéarate de magnésium 4,0 mg 400,0 mg II. \J / -r t--y) 44 i Q U □ vj Procédé de fabrication : On granule le mélange de la substance active avec l'amidon de maïs à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10% à travers un tamis de 1,5 mm ; on sèche le produit formé à la tempé-5 rature de 45°C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis susindiqué. On mélange le granulé ainsi formé avec le talc et le stéarate de magnésium et, à partir de ce mélange, on forme des noyaux de dragées par compression. Poids du noyau : 400,0 mg. Poinçon : 11 mm, concave. 10 On recouvre les noyaux de dragées, de la façon connue, d'un enrobage constitué essentiellement de sucre et talc, et on polit les dragées finies au moyen de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 580 mg. Au lieu de la substance active susindiquée, on peut aussi 15 mettre en oeuvre une quantité égale d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. EXEMPLE III - Capsules de gélatine contenant 200 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. 20 Composition : 1 capsule de gélatine contient : - substance active 200,0 mg - amidon de maïs 190,0 mg - Aérosil 6,0 mg 25 - stéarate de magnésium 4,0 mg Procédé de fabrication 400,0 mg On mélange les substances intimement et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de grandeur 1. Contenu d'u-30 ne capsule : 400 mg. Au lieu de la substance active susindiquée, on peut mettre en oeuvre aussi une égale quantité d'acide 4-(2'-fluoro-4- biphénylyl )-butyrique. EXEMPLE IV - 35 Suppositoires contenant 300 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl) -4-oxobutyrique. Composition : 1 suppositoire contient : - substance active 300,0 mg 40 - masae pour suppositoire (par 1.450,0 mg exemple celle connue sous la , -cr, n marque Witepsol W 45) 1.750,0 mg 72 09420 45 2130390 Procédé de fabrication : On incorpore, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, la substance active finement broyée à la masse pour suppoEitcir".;; fondue et refroidie jusqu'à 40°C, et on verse la masse résultante 5 dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids cl'nn suppositoire : 1,75 g. Au lieu de la substance active susindiquéef or; peut aettre en oeuvre aussi une égale quantité d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. 10 EXEMPLE V - Ampoules contenant 150 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4 -oxobutyrique. Composition : 1 ampoule contient : 15 - substance active 150,0 mg Procédé de fabrication : On met la substance en suspension dans l'eau et on la fait 20 entrer en solution par addition de soude. On amène la solution au pH 9 et on complète le volume. Filtration stérile : filtre microporeux. Conditionnement : ampoule de 3 ml. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. 25 Au lieu de la substance active susindiquée, on peut mettre en oeuvre aussi de la même façon l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphê-nylyl)-butyrique. EXEMPLE VI - Suspension contenant,par 5 ml, 200 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-30 biphénylyl)-4-oxobutyrique ou 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. Composition : - NaOH IN q.s.p.f. - eau distillée q.s.p.f pH = 9,0 3,0 ml 35 - substance active -sulfosu ccinate de dioctyle sodique - acide benzoïque - cyclamate de sodium - acide silicique commercialisé 4,0 g 0,02 g 0,1 g 0,2 g 40 sous la marque Aérosil - polyvinylpyrrolidone - glycérine - arôme de grape-fruit 1/0 g 0,1 g 25,0 g 0,1 g 72 09420 46 2130390 - eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication : Dans l'eau chauffée à 70°C, on dissout successivement le sulfosuccinate de dioctylei sodique, l'acide benzoïque, le cycla-5 mate de sodium et la polyvinylpyrrolidone. On ajoute ensuite la glycérine et l'Aérosil, puis on refroidit jusqu'à la température ambiante et, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, on met en suspension dans ce mélange la substance active finement pulvérisée. Finalement, on aromatise et on ajoute de l'eau jusqu'au 10 volume indiqué. 5 ml de la suspension contiennent 200 mg de substance active. EXEMPLE VII - Dragées contenant 25 mg d'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrlque. 15 Composition : 1 noyau de dragée contient : - substance active 25,0 mg - lactose 55,0 mg - amidon de maïs 37,0 mg 20 ~ polyvinylpyrrolidone 2,0 mg - stéarate de magnésium 1,0 mg 120,0 mg Procédé de fabrication On granule le mélange de la substance active et de l'amidon 25 de maïs à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 8% à travers un tamis de 1,5 mm, on sèche le granulé à la température de 45°C, puis on le fait passer par un tamis de 1,0nnu On mélange le granulé ainsi formé atoec le stéarate de magnésium et, à partir de ce mélange, on forme des noyaux de dragées par 30 compression. Poids d'un noyau : 120 mg. Poinçon : 7 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées ainsi fabriqués ,selon des techniques connues,d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire 35 d'abeilles. Poids d'une dragée : 170 mg. Au lieu de la substance active susindiquée, on peut mettre en eouvre aussi une égale quantité d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique. EXEMPLE VIII - 40 Suppositoires contenant 25 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl) : 1 72 UV4zu 47 x. I ^ u » V - butyrique. Composition : 1 suppositoire contient : - substance active 25,0 mg 5 - masse pour suppositoires (par exemple celle connue sous la marque WitepsolW45) 16 7 5 , 0 mg 1700,0 mg Procédé de fabrication : 10 On incorpore à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, la substance active finement broyée à la masse pour suppositoires, fondue et refroidie jusqu'à 40°C, et on verse la masse résultanté à 36°C dans cfes meules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,7 g. 15 Au lieu de la substance active indiquée, on peut mettre en oeuvre aussi une égale quantité d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphé-nyly1)-4-oxobutyrique. EXEMPLE IX - Ampoules contenant 50 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-20 hydroxybutyrique. Composition : 1 ampoule contient : - substance active 50 mg - sorbitol 160,0 mg 25 - NaOh IN q.s.p.f. pH = 8,0 - eau distillée q.s.p.f. 2,0^ml Procédé de fabrication : On met la substance active en suspension dans l'eau et on la solubilise à l'aide de soude. Ensuite, on dissout dans cette 30 solution le sorbitol, on amène le pH de la solution à 8 et on ajoute de l'eau jusqu'au volume indiqué. Filtration stérile : filtre microporeux. Conditionnement : ampoule de 2 ml. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. 35 Au lieu de la substance active susindiquée, on peut mettre en oeuvre aussi une égale quantité d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphé-nylyl)-butyrique. EXEMPLE X - Capsules de gélatine contenant 25 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-40 biphénylyl)-4-oxobutyrique. Composition : 72 09420 48 2130390 1 capsule contient : - substance active 25,0 mg - amidon de maïs séché 175,0 mg 200,0 mg 5 Procédé de fabrication : On mélange intimement les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine, grandeur 4. Contenu d'une capsule : 200mg. Au lieu de la substance active susindiquée, on peut mettre en 10 oeuvre aussi une égale quantité d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphé-nylyl)-butyrique. EXEMPLE XI - Suspension contenant, par 5 ml, 25 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique. 15 Composition : - substance active 0,5 g - sulfosuccinate de dioctyle sodique0,01 g - acide benzoïque 0,1 g - cyclamate de sodium 0,2 g 20 - silicate d'aluminium et de magnésium colloïdal tel que celui commercialisé sous la marque Veegum 0,5 g - acide silicique tel que celui 25 commercialisé sous la marque Aérosil 0,5 g - polyvinylpyrrolidone 0,1 g - glycérine 10,0 g - arôme de bananes 0,1 g 30 - eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication : Dans environ 15% de la quantité nécessaire d'eau, on dissout le sulfosuccinate de dioctyle sodique, puis on met en suspension dans cette solution la substance active finement pulvérisée. Dans 35 le reste de l'eau, chauffée à 80°C, on met en suspension le Veegum et 1'Aérosil, puis on introduit dans cette suspension successivement l'acide benzoïque, le cyclamate de sodium, la polyvinylpyrrolidone et la glycérine. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante, on l'aromatise et on y introduit, en 40 agitant, la suspension de la substance active. Finalement, on homogénéise la préparation. 5 ml de la suspension contiennent 25 mg de substance active. 72 09420 49 2130390 Au lieu de la substance active susindiquée, on peut mettre en oeuvre aussi de la même façon l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphé-nylyl)-butyrique. EXEMPLE XII - 5 Tablettes contenant 200 mg d'acide 4-(2'-fluoro-4-biphënylyl)-butyrique. Composition 1 tablette contient : - substance active 200,0 mg 10 - p-éthoxy-acétanilide 200,0 mg - lactose 75,0 mg - amidon de maïs 100,0 mg - polyvinylpyrrolidone 20,0 mg - stéarate de magnésium 5,0 mg 15 600,0 mg Procédé de fabrication : La fabrication s'effectue de la même façon que celle de l'exemple I. Poids d'une tablette : 600 mg. Poinçon : 13 mm, plat. 20 Au lieu de la substance active susindiquée, on peut faire entrer dans la composition de la même façon aussi l'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-5-oxobutyrique, 1'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique ou n'importe quel autre acide butytique de formule générale I. 72 09420 50 2130390 REVEMDICATIOHS 1. Nouveaux dérivés de l'acide 4-(4-biphénylyl)-butyrique de formule générale I R2 R3 dans laquelle -A représente l'un des groupes -Œ^-jI^CHOH ou ^C=0 , •10 - représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou encore, lorsque Rg et ne désignent pas simultanément des atomes d'hydrogène, un radical méthyle, - R£ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, nitro ou amino, ce dernier pouvant être substitué le cas 15 échéant par un groupe acyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone , - R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, étant entendu qu'au moins l'un des substituants de à Rj doit être différent d'un atome d'hydrogène, et 20 - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone , ainsi que leurs sels avec des bases minérales ou organiques, leurs esters , et lorsque A représente le groupe r= CHOH-, leurs lactones. 25 2. Nouveaux acides 4-(4-biphény^î-4-oxobutyriques de for mule générale I et leurs sels avec des'bases minérales ou organiques physiologiquement supportables. 3. Nouveaux acides 4-(4-biphénylyl)-butyriques de formule générale I et leurs sels avec des bases minérales ou organiques 30 physiologiquement supportables. 4. Nouveaux acides 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxybutyriques de formule générale I, leurs sels avec des bases minérales ou organiques physiologiquement supportables ainsi que leurs lactones correspondantes. 35 5. Nouveaux composés de formule générale I, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'halogène et Rg, R3, Rj et A ont les significations définies dans la revendication 1. 6. Nouveaux composés de formule générale I, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'halogène et R^ un atome d'hydrogène et R^, R^ et A ont les significations indiquées dans la 40 72 09420 51 2130390 revendication 1. 7. Composés de formule générale I, caractérisée en ce que R2 représente un atome d'halogène en position 2 du reste biphénylyfe représente un atome d'hydrogène et R^, R^ et A 5 ont les significations indiquées dans la revendication 1. 8. L'acide 4-(2 *-fluoro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 9. L'acide 4-(2'-nitro-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 10 10. L'acide 4-(2'-chloro-4-biphényl)-4-hydroxybutyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 11. L'acide 4-(2 *-fluoro-4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques . 12. L'acide 4-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique et ses 15 sels avec des bases minérales ou organiques. 13. L'acide 4-(2'-amino-4-biphénylyl)-4-oxobutyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 14. L'acide 4-(4'-nitro-4-biphénylyl)-butyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 20 15. L'acide 4-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 16. Procédé de préparation de nouveaux acides 4-(4-biphé-nylyl)-4-oxobutyriques, de leurs sels avec des bases minérales ou organiques et de leurs esters de formule générale I , 30 dans laquelle A représente le groupe S>C=0 et les substituants R^ à R4 ont les significations indiquées dans la revendication 1, lequel procédé est caractérisé par le fait que, pour préparer des composés de formule générale I dans laquelle ne représente pas un groupe amino et R^ et R2 ne désignent pas simultané-35 ment des atomes d'hydrogène, on effectue l'acylation dans un solvant et en présence d'un acide de Lewis d'un biphényle de formule générale II , 72 U9420 52 2130390 10 15 20 25 (II) dans laquelle les substituants à R^ ont les significations susindiquées, à l'aide d'anhydride succinique ou d'un halogénure d'un ester d'acide succinique de formule générale III, Hal-CO-CH2-CH2-CO-OR4 (III) dans laquelle R4 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et "Hal" désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou, pour préparer des composés de formule générale I dans laquelle R2 représente le groupe nitro en position 4', on effectue la nitration d'un composé de formule générale IV , ï -ch2-ch2-coor4 (iv) dans laquelle R^ et R4 ont les significations susindiquées, ou pour préparer des composés de formule générale I dans laquelle R2 représente le groupe amino, on réduit, dans un solvant, un composé de formule générale V, -ch2-ch2-coor4 30 (v) dans laquelle R^ et R4 ont les significations susindiquées, ou, pour préparer des composés de formule générale I dans laquelle R2 représente le groupe amino, on élimine par hydrolyse, en présence d'une base ou d'un acide, le groupe acyle d'un composé de formule générale Va , 35 -ch2-ch2-coor4 (Va) NH-Ac dans laquelle R^ et R4 ont les significations susindiquées et "Ac" représente un groupe acyle et en ce qu'on effectue ultérieurement l'acylation, si on le désire, des composés obtenus de formule générale I, dans laquelle R2 représente le groupe 72 09420 53 2130390 10 30 35 amino et/ou en ce qu'on convertit, si on le désire, en leurs acides des composés de formule générale I dans laquelle représente un radical alcoyle et/ou en ce qu'on transforme ultérieurement, si on le désire, en leurs esters avec des alcools comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou en leurs sels avec des bases minérales ou organiques des composés de formule générale I dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène. 17. Procédé de préparation de nouveaux acides 4-(4-biphé~ nylyl)-butyriques et de leurs esters ou de leurs sels avec des bases minérales ou organiques de formule générale I, R- a - ch_—œl—coor„ 2 2 4 (I) 2 3 15 dans laquelle les radicaux R^ à R^ ont les significations indiquées dans la revendication 1 et A représente le groupe -CH^- , lequel procédé est caractérisé par le fait que : a) on réduit dans un solvant un acide 4-(4-biphénylyl)-4» oxobutyrique ou ses esters de formule générale VX 20 c-ch2-ch2-coor4 (VI) 2 3 ou un acide 4-(4-biphénylyl)-4-oxocrotonique ou ses esters de 25 formule générale VII ch-ch-coor, (VII) '2 3 ou un acide 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxybutyrique ou ses esters de formule générale VIII , oh \ Ù — -ch2-ch2-coor4 (VIII) dans lesquelles R i , R2 » R3 et R4 ont les significations susindiquées ou que 72 09420 54 2130390 10 15 20 25 30 35 b) pour préparer des composés de formule générale I dans laquelle R^ et R^ ont les significations susindiquées, R2 représente le groupe nitro en position4* et R^ représente un atome d'hydrogène, on effectue la nitration d'un composé de formule générale IX, ch2 -ch2 -ch2 -coor4 CIX) dans-laqueïï-e R^ et R^ ont les significations susindiquées, et que, lorsque dans le composé de formule I obtenu représente un radical alcoyle, on élimine celui-ci ultérieurement, si on le désire,par hydrolyse alcaline ou acide et/ou,lorsque dans le composé de formule I obtenuR^ représente un atome d'hydrogène, on convertit ce composé, si on le désire, en un sel physiologiquement supportable,avec une base minérale ou organique, ou en un ester de formule générale I. 18. Procédé de préparation de nouveaux acides 4-(4-biphé-nylyl)-4-hydroxybutyriques, de leurs sels avec des bases minérales ou organiques et de leurs esters de formule générale I , R2 R3 dans laquelle les radicaux R^ à R^ ont les significations susindiquées et A représente le groupe i3choh- , ainsi que de'leurs lactones de formule générale la » (la) -ch -ch„-c00r. 2 2 4 (I) 2 "3 lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on réduit un acide 4-(4-biphénylyl)-4-oxobutyrique de formule générale VI , C-CH2-CH2-C00R4 (VI) 2 3 dans laquelle R^ à R4 ont les significations susindiquées, ou, pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle A représente le groupe choh- et le substituant R4 ne représente pas le groupe nitro, on réduit au moyen d'hydrogène activé 72 09420 55 2130390 par catalyse un acide 4-(4-biphénylyl)-4-hydroxycrotonique ou ses esters de formule générale X, OH 1 10 dans laquelle à R^ ont les significations susindiquées, ou, pour préparer un composé de formule générale I dans laquelle le radical R2 représente le groupe amino libre et A désigne le groupe CHOH-, on réduit un composé de formule générale I dans laquelle R2 représente le groupe nitro, A représente le 15 groupe Ti:CHOH- et les substituants R^, R^ et R^ ont les significations indiquées dans la revendication 1, et en ce qu'on convertit ultérieurement, si an le désire, un tel composé de formule générale I en sa lactone de formule générale la ou, si l'on a obtenu une lactone de formule générée la, on hydrolyse 20 celle-ci ultérieurement en l'acide correspondant de formule générale I, et/ou on hydrolyse ultérieurement, si on le désire, un composé correspondant de formule générale I, dans laquelle R^ représente un radical alcoyle, en l'acide correspondant de formule générale I et/ou , si l'on a obtenu un composé de for-25 mule générale X, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, on convertit ce composé, si on le désire, soit en un sel physiologiquement supportable avec une base minérale ou organique, soit en un ester de formule générale I. 19. Médicaments, notamment pour le traitement d'inflamma-30 tions rhumatismales, contenant un dérivé d'acide 4-(4-biphény!$D -butyrique de formule générale I conjointement avec un excipient courant inerte.