FR 2132189 A1 19721117 FR 7211055 A 19720329 72 11055 i 2132189 Cette invention concerne des nouveaux acides et esters isoxazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, ainsi que leurs sels-Ces nouveaux composés ont la formule générale 5 (I) N' R., R. COOR 10 0 dans laquelle chacun de R et R1 est un atome d'hydrogène ou R, un groupement alkyle inférieur. Le groupement azoté basique -N / 2 est une partie aminé acyclique dans laquelle chacun de R2 et R3 15 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, phényle substitué (c'est-à-dire que le noyau phényle contient un ou deux substituants simples, par exemple atome d'halogène, de préférence chlore, ou groupement trifluoro-méthyle), phényl-alkylène inférieur ou di-Calkyl inférieur) 20 amino-alkylène inférieur (de préférence un seul de ceux-ci). Le groupement azoté basique peut également constituer un hétérocycle à 3, 5 ou 6 chaînons dans lequel un autre atome d'azote est présent, c'est-à-dire un groupement aziridinyle, pyrrolidine, pipéridine, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle 25 ou pipérazinyle, dont chacun peut également porter comme substituant un groupement hydroxy-alkyle inférieur ou un ou deux groupements alkyle inférieur. Les symboles ont les définitions suivantes dans la formule I et tout au long de ce mémoire descriptif. 30 Checun de R et R^ est un atome d'hydrogène ou un grou pement alkyle inférieur. Le groupement azoté basique ^ /r2 35 est un groupement aminé acyclique dans lequel chacun de R^ et R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle, phényle substitué (c'est-à-dire que le noyau phényle contient un ou deux substituants simples tels que halogène ou groupement trifluorométhyle), phényl-alkylène inférieur ou di-(alkyl inférieur) amino-alkylène inférieur (de préférence il n'y a qu'un seul de ces substituants). Ce groupement basique peut également constituer un hétérocycle ayant 3, 5 ou 6 chaînons et comportant un 72 11055 2 2132189 autre atome d'azote, en particulier, le groupement aziridinyle, pyrrolidine, pipéridine, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou piperazinyle, dont chacun peut également porter comme substituant un groupement hydroxy-alkyle inférieur ou un ou deux groupements 5 alkyle inférieur. C'est-à-dire que chacun de R^ et R^ est un atome d'hydrogène, un groupement R4, R^ phényle(où chacun de R^ et R^. est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement trifluorométhyle), phényl-alkylène inférieur, ou di-(alkyl inférieur) amino-alkylène inférieur ou bien R2 et R3 pris ensemble 10 avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment l'un des hétérocycles mentionnés précédemment ou bien le dérivé Rg-mono-substitué ou Rg, R_,-disubstitué (où R^ et R^ sont les groupements substituants alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle inférieur en plus de l'hydrogène). 15 Les groupements alkyle inférieur et alkylène inférieur dans tous les groupements précédents sont des groupements hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à huit atomes de carbone tels que les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle,etc. Les quatre membres les plus 20 inférieurs ont la préférence. Les groupements benzyle et phènéthyle sont les groupements phényl-alkylène inférieur préférés. Les quatre halogènes sont possibles, mais le chlore a la préférence. On prépare les nouveaux composés de formule I en partant des composés de formule 25 ..... (jj) 0-alkyle mferxeur R. 1 -COOR 30 ou des composés de formule X (III) 35 R. 1 COOR 40 dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome. 72 11055 3 2132189 On prépare ensuite lesproduits de formule I en partant des composés soit de formule II soit de formule III par réaction avec 1'aminé primaire ou secondaire appropriée de formule 5 (IV) / 2 hn 'R3 On effectue cette réaction en traitant les réactifs soit à la température ambiante soit à une température élevée. Dans certains 10 cas il peut être avantageux d'utiliser un autoclave. Les nouveaux composés de formule II se forment selon la série de réactions suivante. Dans les formules développées les symboles ont les mêmes définitions que celles données précédemment. 15 On fait réagir un 5-aminoisoxazole de formule R-. - (V) I I N Q' ^NH2 20 (obtenu en faisant réagir le 3-iminobutyronitrile avec l'hydroxy-lamine selon le mode opératoire décrit dans Ann. Chem. 624, 22 (1959)) avec un ester d'acide aIcoxyméthylène malonique de formule 25 (VI ) c00_a lkYle Alkyl-0-CH=C CQO-alkyle en chauffant à une température d'environ 120°C. On cyclise le composé résultant de formule 30 R1 (VII) ^COO-alkyle HH-CH=C ^^COO-a Iky le 35 dans un solvant organique inerte tel que le diphényl éther à environ 2300-260°C tout en chassant par distillation l'alcool formé, ce qui donne un composé de formule II avec un groupement hydroxy en position 4. On alkyle ensuite celui-ci en le traitant par un halogénure d'alkyle dans un solvant organique inerte tel 72 11055 4 2132189 quediméthylformamide en présence d'un carbonate de métal alcalin pour obtenir un composé de formule II. Sinon, au lieu d'alkyler le composé 4-hydroxylé mentionné précédemment, on peut porter ce composé 4-hydroxylé au reflux 5 pendant plusieurs heures avec un halogénure de phosphore comme 1 *oxychlorure de phosphore pour obtenir un intermédiaire de formule III. Sinon, au lieu de cyclisation de l'ester éthylique de l'acide malonique de formule VII dans un solvant organique inerte ÎO à environ 230°-260°C, ce produit subit également une' cyclisation à l'aide d'oxychlorure de phosphore en donnant l'intermédiaire de formule III. Les composés de formule I forment des sels qui font également partie de cette invention. Les sels comprennent les sels d'ad-15 dition d'acide, en particulier les composés non toxiques, physiologiquement acceptables. Les bases de formule I forment des sels par réaction avec divers acides minéraux et organiques en donnant des sels d'addition d'acide comprenant, par exemple, les halohydrates (en particulier chlorhydrates et bromhydrates. 20 les sulfates, les nitrates, les phosphates, les oxalates, les tartrates,les malates,les citrates,les picrates, les acétates, les ascorbates, les succinates, les arylsulfonates comme les benzènesulfonates,2es toluènesulfonates,les alcanesulfonates comme les méthanesulfonates,lescyclohexanesulfamates, etc. Les 25 sels d'addition d'acide constituent fréquemment un moyen commode pour isoler le produit, par exemple on forme et on précipite le sel dans un milieu approprié où le sel est insoluble, ensuite après séparation du sel, on neutralise par une base comme l'hydro-xyde de baryum ou 1'hydroxyde de sodium, pour obtenir la base 30 libre de formule I. On peut alors former d'autres sels à partir de la base libre par réaction avec un équivalent d'acide. Les nouveaux composés de cette invention sont des dépresseurs du système nerveux central et peuvent être utilisés de la même manière que le chlordiazépoxyde comme agents tranquillisants ou agents 35 d'ataraxie pour réduire l'anxiété et les états de tension, par exemple chez la souris, le chat, le rat, le chien et les autres espèces mammifères. Dans ce but on peut administrer un composé ou un mélange de composés de formule I-, ou un de ses sels d'addition d'acide non toxique, physiologiquement acceptable, par voie 40 orale ou parentérale sous une forme posologique classique telle 72 11055 5 2132189 que comprimé/ capsule, forme injectable, etc. Une seule dose, ou de préférence 2 à 4 doses quotidiennes séparées, données sur la base d'environ 1 à 50 mg par kilogramme par jour, de préférence environ 2 à 15 mg par kilogramme par jour, sont 5 appropriées. On peut formuler celles-ci de manière classique sous une forme posologique orale ou parentérale en associant environ 10 à 250 mg par unité de dose avec un véhicule, un excipient, un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un parfum, etc., tous classiques, comme le • requiert la pratique 10 pharmaceutique habituelle. Le nouveau composé augmente également la concentration intracellulaire en adénosine-3',5' monophosphate cyclique, et ainsi on peut donc l'administrer d'environ 1 à 100 mg/kg/jour, de préférence d'environ 10 à 50 mg/kg, en une seule dose ou en deux 15 à quatre doses séparées sous des formes posblogiques classiques de voie orale ou parentérale -telles que celles décrites précédemment pour alléger les symtômes de l'asthme. Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degré centigrade. 20 EXEMPLE I 4-n-Butylamino-5-éthoxycarbonvl-3-mét~hvlisoxazolof/3,4-b/pvridine a) ^ster diéthylique de l'acide (3-méthyl-5-isoxazolyl) aminométhylènemalonique On chauffe 112,5 g-de 3^méthyl-5-atrtinoisoxazdle (1,14 mole) 25 et 248 g d'ester diéthylique d'acide éthoxyméthylènemalonique (1,14 mole) en agitant pendant 45 minutes à 130°. Après ce temps, on place - l'éthanol sous pression réduite. Le résidu se solidifie par refroidissement et on le recristallise dans l'éthanol, p.f. 134-136°, rendement 245 g (80%). : 30 b) 5-Bthoxvcarbonyl-4-hydroxy-3-méthylisoxazolo/3,4-b/- pyridine On indroduit rapidement 50 g d'ester diéthylique d'acide (3-méthyl-5-isoxazolyl)aminométhylènemalonique (0,19 mble) dans 250 ml de diphenyl éther sous reflux énergique. Après 7 minutes, 35 on refroidit"rapidement le mélange de réaction. On sépare le solvant par distillation sous vide et le résidu huileux cristallise après addition de 100 ml de méthanol. La recristallisation dans le méthanol donne 20 g (48-%) dé 5-ëthoxycarbonyl-4-hydroxy-3-méthyli'soxazolo/3,4-b7-pyridine, p.f.' 150-152°. 72 11055 6 2132189 c) 4-Ethoxy^5-éthoxycarbonyl-3 -méthylisoxa zolo/3,4-b?-pyridine On dissout 22,2 g de 5-éthoxycarbonyl-4-hydxoxy-3-méthylisoxa-zolo-/3,4-b/pyridine (0,1 mole) dans 150 ml d'éthanol et on ajoute 28 g de carbonate de potassium (0,2 mole) et 31 g d'icdure 5 d'éthyle (0,2 mole). On chauffe le mélange en agitant pendant 6 heures. On filtre la solution chaude et on évapore le solvant. P^rcristallisation dans le méthanol le résidu huileux donne 18,2 g de 4-éthoxy-5-éthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo-i/3,4-b7pyridine, (73%), p.f. 62°. 10 d) 4-n-Butylamino-5-éthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo-/3,4-b/ pyridine On dissout 25 g de 4-éthoxy-5-éthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo /3,4-b7-pyridi.ne (0,113 mole) dans 100 ml de benzène et après avoir ajouté 8 g de n-butylamine (0,23 mole) on porte au reflux 15 pendant 12 heures. On chasse le solvant par distillation et on recristallise la 4-butylamino -5-éthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo ^3,4-b7pyridine résiduelle dans l'éther de pétrole, p.f. 60°, rendement 23,5 g (85%). On obtient le chlorhydrate de 4-n-butylamino-5-éthoxycarbonyl-20 3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine en ajoutant une solution alcoolique de gaz chlorhydrique à une solution du produit ci-dessus. EXEMPLES 2-6 On porte au reflux pendant 4 heures à 120-130° 50 g de 5-éthoxycarbony1-4-hydroxy-3-méthylisoxazolo-/3,4-b/pyridine 25 (0,225 mole) dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore. Après ce temps, on chasse l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide et on neutralise soigneusement le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium saturée. On extrait la 4-chloro-5-ëthoxy-carbonyl-3-méthylisoxazolo/^3,4-b7pyridine 3 fois avec 100 ml de 30 chloroforme. On sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de sodium, on l'évaporé à sec et on recristallise le résidu solide dans l'éthanol, p.f. 92-94°, rendement 36 g (66%). On ajoute goutte à goutte 24 g de 4-chloro-5-éthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo-^3,4-b7pyridine (0,1 mole) dans 100 ml de 35 tétrahydrofuranne à 100 ml d'une solution contenant 0,1 mole d'aminé. Après l'addition, on porte le mélange aa reflux pendant deux heures en agitant continuellement. En refroidissant à la température ambiante et en ajoutant 200 ml d'éther on obtient un précipité blanc que l'on sépare par filtration. On évapore le filtrat à sec 40 et on recristallise la 5-éthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo/3,4-b7- 72 11055 7 2132189 pyridine résiduelle substituée en position 4. On prépare les composés suivants par le mode opératoire précédent en utilisant 1'aminé appropriée : -"R2 N 10 H3C '•R. COOR Exemple R p.f. Rendement % -CH„ CH_- "C2H5 139 e 70 15 20 4 H H -C2H5 "C2H5 138-140ft 59 92-93 ° 33 25 6 r NN CH_ -(CH2)3-N CH. H H -H 259e 89 -C2H5 154-156° 68 30 35 EXEMPLE 7 4-Anilino-5-carboxv-3-méfhvlisoxazolo/3.4-b/pvridine On traite 5 g (0,0168 mole) de 4-anilino-5-éthoxycarbonyl-3-méthyl-isoxazolo/3,4-b7pyridine (préparéedans le mode opératoire donné dans l'exemple Id avec de l'aniline au lieu de butylamine) „ en agitant, par 2 g d'hydroxyde de potassium (O,035 mole) dans 30 ml d'éthanol pendant 10 heures à 40°. On élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans lO ml d'eau. La 4-anilino-5-carboxy-3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine précipite lorsqu'on acidifie la solution par l'acide acétique; Une recristallisation dans l'acide acétique en donne 4 g (83%)? p.f. 261°. 72 11055 8 2132189 On obtient les autres produits suivants en remplaçant le 3-méthyl-b-aminoisoxazole dans la partie d ou la butylamine dans la partie d de l'Exemple 1 par le 5-aminoisoxazol ou un autre produit analogue substitué en 3 ou par l'aminé 5 appropriée, respectivement : R- 10 Exemple R, n / \ /As r„ coor / JSJ 15 8 9 c2h5 c2h5 h c2h5 -nh2 /C2H5 -n ^C2H5 20 10 h CH3 -n / ch-, ch. 25 11 ch- ch_ / C5H11 -n C5H11 12 ch_ ch_ -nh-c.h-6 5 30 13 h h /" -n 14 h ch. -hO 35 15 ch, CH, -N 16 C2H5 ch., "n -N \ / 72 11055 2132189 Exemple r N V 17 C2H5 ch. ^c2h4oh 10 15 18 19 20 21 h h C2H5 C2H5 h C2H5 h h -nhch. H -n-c2h4n(c2h5)2 -nhch2ch2 -n ch. -ch. •ch: 22 c,hc h -n N 72 11055 10 2132189 REVENDICATIONS 1. Composé de formule D /R2 R, N N R3 -coor 10 dans laquelle chacun de R et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, chacun de R^ et R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, R^,R5-phényle, phényl-alkylène inférieur, di-(alkyl inférieur) amino-alkylène inférieur ou bien R2 et R^ pris 15 ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un des hétérocycles Rg, R^-aziridinyle, Rg,R^-pyr-rolidine, Rg, R7-pipéridi.ne, Rg,R7~pyrazolyle, Rg,R?-pyrimi-dinyle, Rg,R^-pyridazinyle ou Rg,R^-pipérazinyle, chacun de R^ et R^est un atome d'hydrogène, d'halogène ou 20 un groupement trifluorométhyle, et chacun de Rg et R^ est un atome d!hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle inférieur, et ses sels d'addition d'acide. 2. Composé selon la Revendication 1, dans lequel chacun 25 de R, R^, R2 et R^ est un groupement aXkyle inférieur. 3. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène et chacun de R, R^ et R^ est un groupement alkyle inférieur. 4. Composé selon la Revendication 3, dans lequel R est un 30 groupement éthyle, R^ est un groupement méthyle et R^ est un groupement butyle. 5. Le sel d'addition d'acide d'un composé selon la Revendication 4. 6. Composé.selon la Revendication 1, dans lequel chacun de 35 R et R2 est un atome .d'hydrogène, R^ est un groupement méthyle et R^ est un groupement phényle. 7. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R est un groupement éthyle, R^ est un groupement méthyle, R^ est un atome d'hydrogène et R2 est. un groupement (trifluorométhyl) phényle. 40 8. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R est un 72 11055 11 2132189 groupement éthyle, R. esc, un groupement méthyle, R„ est un groupe- JL ^ ment dichiorophényle et R^ est un atome d'hydrogène. 9. Composé selon la Revendication 1, dans lequel R est un groupement éthyle, R^ est un groupement méthyle, R2 est un grou- 5 pement di(alkyl inférieur)amino (alkylène inférieur) et R^ est un atome d'hydrogène. 10. Composé selon la Revendication 9, dans lequel le groupement R^ est un groupement diméthylaminopropyle. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule 10 R, MF 15 N' COOR dans laquelle chacun de R et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, et chacun de R^ et R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, R4,R^-phény1e, 20 phényle-alkylène inférieur, di-(alkyl inférieur)amino-alkylène inférieur ou bien R2 et R^ pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment l'un des hétérocycles Rg,R^-aziridinyle, Rg,R^-pyrrolidine, Rg,R^-pipéridine, Rg,R^-pyrazolyle, Rg,R^-pyrimidinyle, Rg,R^-pyridazinyle ou Rg,R^-piperazinyle, 25 chacun de R^ et R^ est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement trifluorométhyle, et chacun de Rg et R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle inférieur, et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 30 R-, V "COOR 35 '0" N' dans laquelle X est un groupement alcoxy inférieur, un atome de chlore ou de brome et R et R^ ont les mêmes définitions que précédemment, avec une aminé de formule 72 11055 12 2132189 HN ^R3 dans laquelle et R^ ont les mêmes définitions que précédemment, 5 et si on le désire, on fait réagir le produit de ladite réaction avec un acide minéral organique pour former son sel d'additon d'acide. 12. Procédé selon la Revendication 11, pour préparer un composé dans lequel chacun de R, R^'R2 e*" R3 est un 9'roUPement 10 alkyle inférieur. 13. Procédé selon la revendication 11, pour préparer un composé dans lequel R^ est un atome d'hydrogène, chacun de R, R^ et R3 est un groupement alkyle inférieur. 14. Procédé selon la Revendication 11, pour préparer un 15 composé dans lequel R est un groupement éthyle, R^ est un groupement méthyle, R3 est un groupement butyle et R2 est un atome d'hydrogène. 15. Procédé selon la Revendication 11, pour préparer un composé dans lequel chacun de R et R2 est un atome d'hydrogène, 20 R^ est un groupement méthyle et R3 est un groupement phényle. 16. Procédé selon la Revendication 11, pour préparer un composé dans lequel R est un groupement éthyle, R^ est un groupement méthyle, R^ est un atome d'hydrogène et R2 est un groupement (trifluorométhyl)phényle. 25 17. Procédé selon la Revendication 11, pour préparer un composé dans lequel R est lih groupement éthyle, R^ est un groupement méthyle, R2 est un groupement dichlorophényle et R^ est un atome d'hydrogène. 18. Procédé selon la Revendication 11, pour préparer un 30 composé dans lequel R est un groupement éthyle, R^ est un groupement méthyle, R2 est un groupement di(aIkyl inférieur) amino (alkylène inférieur) et R^ est un atome d'hydrogène. 19. Procédé selon la Revendication 11, pour préparer un composé dans lequel R2 est un groupement diméthylaminopropyle, 35 R est un groupement éthyle, R^ est un groupement méthyle et R3 est un atome d'hydrogène- 20. Composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la Revendication 1. Été