FR 2115408 A1 19720707 FR 7142288 A 19711125 71 42288 1 2115408 Cette invention concerne des nouvelles uréidocéphalosporines hétérocycliques de formule générale O II _ NH-C—NH- I R-(CH~) —CH—C—Z II 0 ou un carboxylate, un ester d'alkyle inférieur, ou un ester 10 d1acyloxyméthyle de celles-ci,où R est un radical furyle, pyridyle, pyrryle, ou thiényle ou bien l'un de ces mêmes radicaux substitués par un atcane d'halogène, un radical nitro, (alkyl inférieur)sulfonyle ou arylsulfonyle; n est égal à o, 1 ou 2, et Z est le reste de l'acide 7-aminocéphalosporani3ue 15 ou de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique. Les composés de la présente invention sont des agents antibactériens efficaces et sont utiles dans le traitement de nombreuses infections à Gram-négatifs et à Gram-positifs. Ces composés sont utiles comme désinfectants et également comme suppléments nutri-20 tionnels de l'alimentation des animaux. Les dérivés de l'acide 6-aminopénicillanique et de l'acide 7-aminocéphalosporanique sont connus et ont été décrits comme agents antibactériens. Cependant, il existe un besoin continuel de nouveaux agents antibactériens qui sont efficaces contre de 25 nouveaux organismes Gram-Positifs et Gram-négatifs, qui sont efficaces contre des organismes résistants ou bien peuvent être utilisés lorsque les bactéries développent une résistance aux agents antibactériens connus, ou bien qui sont particulièrement efficaces contre certains organismes dont il est difficile de 30 venir à bout. On peut préparer les composés de la présente invention à partir d'un aldéhyde hétérocylique de formule R(CH2)nCH0 (I) 35 où R est un radical furyle, furyle substitué, pyridyle, pyridyle substitué, pyrryle, pyrryle substitué, thiényle, ou thiényle substitué, et n est égal à 0, 1 ou 2. Les substituants peuvent Stre des atomes d'halogène, des radicaux nitro, (alkyl inférieur)-sulfonyle ou aryl sulfonyle, de préférence phényl sulfonyle. 40 La partie alkyle du substituant (alkyl inférieur)sulfonyle 71 42288 2 2115408 peut contenir de 1 à 4 atomes de carbone. L'aldéhyde hétérocyclique (I) est tout d'abord transformé en un acide aminé par des méthodes bien connues, par exemple par la méthode de Strecker qui est une méthode de synthèse 5 des acides aminés, bien connue , Ann.75, 27 (1850); 91, 349 (1854). Cette méthode consiste à faire la synthèse des acides a-aminés par réaction simultanée des aldéhydes avec 1* ammoniac et l'acide cyanhydrique,suivie de l'hydrolyse des amino nitriles résultants. 10 Appliquée aux aldéhydes hétérocycliques (I) de la présente invention, la réaction se présente de la manière suivante % E(CH2>nCH0 -fjS- 15 ;(CH2)n( NHL ~ i CHCN NHo -> R (CI^ ) nCHC02H En outre, il est possible d'utiliser diverses variantes bien connues de la synthèse de Strecker.Par exemple, la variante d'Erlenmeyer : NH2 NH2 20 ;(CH2)n' CHO + NH„ R(CH2)nCH0H 2) R (CH2} nCHC02H' la variante de Tiemann OH 25 R(ch2)nC^° + HCN ^ R(CH2)nCHCN + 30 NH. > R(CH-) CHCN ^ il H20/H ou OH" ™2 R (CH2)nCHC02H la variante deZelinsky-Stadnikoff NH. 35 R(CH0) CHO + NH.C1 + KCN > R(CH„) CHCN «in 4r a n H20/H y i 40 R (CHj ) nCHC02H 71 42288 3 2115408 et la variante de Bucherer : NH, 1) FTPtvT (NH>)pCO^ R(CH2)nCHO 2) R(CH2)nCHCN — R (Cr^ ) nCH-NH 3 1 XC=0 CO-NH 10 ^O/H* * nh2 R (CH^ ) nCHC02H On fait alors réagir l'acide aminé de formule ic NH0 15 | 2 R (CB^ ) n-CH-C02H II obtenu par une méthode appropriée quelconque, par exemple, une des méthodes décrites précédemment, avec un cyanate de 20 métal alcalin ou un cyanate de métal alcalino-terreux pour former un composé a-uréido de formule O !{ NH-C-NH- 25 I III R(CH-) —CH—CO~H 2. n i Cette réaction a lieu lorsqu'on traite une suspension aqueuse de l'acide oc-aminé par le cyanate de métal alcalin ou alcalino-2^ terreux. Par acidification par l'acide chlorhydrique on précipite 1'acide «-uréido avec un bon rendement. On transforme une solution de l'acide a-uréido dans un solvant organique contenant une tri-(alkyl inférieur)aminé en un anhydride mixte carbonique ou autre (IV) en traitant par un réactif générateur d'anhydride, 35 par exemple un ch]oroformate d'alkyle inférieur, un chloroformate d'aryle ou un halogénure d'acyle, à des températures réduites valant d'environ 0°C à environ -20°C. En faisant réagir à température réduite l'anhydride mixte (IV) avec l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) ou l'acide 40 7-aminodésacétoxycéphalosporanique (7-ADCA) on maintient les 71 42288 4 2115408 composés de la présente invention. On fait précipiter le produit en acidifiant. Sinon, on peut obtenir un composé de formule V en transformant un composé de formule III en un ester activé ou en faisant 5 réagir un composé de formule III avec un agent activateur du groupement carboxyle, tel que par exemple dicyclohexylcarbodiimide ou bisimidazole carbonyle, et en associant ensuite la forme activée du composé de formule III avec le 7-ACA ou le 7-ADCA. Dans certains cas, chose qui sera évidente à l'homme del'art, 10 on peut activer le groupement carboxyle par transformation en un halogénure d'acide, par exemple le chlorure, ou en un azide avant d'associer au 7-ACA ou au 7-ADCA. On peut obtenir des informations plus détaillées sur les groupements activateurs du groupement carboxyle en se rapportant aux ouvrages classiques 15 sur la synthèse des peptides, par exemple, Bodanszky et al., "Peptide SLynthesis", Interscience, 1966. Sinon, on peut utiliser, pour acyler le 7-ACA ou le 7-ADCA, l'acide a-aminé (il) obtenu, par exemple en soumettant un aldéhyde hétérocyclique à la réaction de Strecker ou à une 20 de ses variantes. On fait ensuite réagir le dérivé résultant de la réaction de l'acide a-aminé avec le 7-ACA ou le 7-ADCA (VI) avec un cyanate de métal alcalin ou un cyanate de métal alcalino-terreux en présence d'eau pour obtenir les composés (V) de la présente invention. 25 L'acide a-aminé (II) ou l'acide a-uréido (III) obtenus se présentent : sous une forme racémique d'isomères optiques d et 1. Il est généralement possible de dédoubler ces composés en utilisant les bases (ou les acides) optiquement pures en employant les méthodes connues dans la technique, par exemple comme il est 30 décrit par L. Velluz, "Substances naturelles de synthèse", 9_, pages 119-174 (1954), ou E.L. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds", Chapitre 4, McGraw-Hill Book Co., N.Y. (1962). On peut ensuite associer l'acide d ou 1 pur résultant à la partie 7-ACA ou 7-ADCA. C'est généralement l'association faite avec 35 la forme d qui conduit au produit plus actif. Lorsqu'on prépare les composés de la présente invention selon la suite de réactions où on acyle un acide a-aminé avec le 7-ACA ou le 7-ADCA, il peut être souhaitable de protéger le groupement a-amine pendant la réaction d"acylation au moyen 40 d*un groupement protecteur du groupement aminé, ces groupements 71 42288 3 2115408 protecteurs du groupement aminé sont bien connus dans la technique et sont décrits, par exemple, par Bodanszky et al., "Peptide Synthesis", (voir ci-dessus). Des exemples spécifiques de méthodes d'acylation du 7-ACA 5 ou du 7-ADCA sont exposés, par exemple dans le brevet néerlandais n° 6.812.382, dans le brevet belge n° 675.298 ainsi que dans les articles suivants : Spencer et al., j. Med. Chem.., 9 , 746 (1966); Ryan et al., ibid. 12, 310 (1969). 10 Un schéma réactionnel d'ensemble de • la préparation des composés de la présente invention est représenté ci-dessous ? R est défini comme précédemment et Z est le reste du 7-ACA ou du 7-ADCA : 71 42288 6 2115408 NH. IMCHJ^-CHO B(CH2)n-CH-002H 3) I- 10 15 ™2 R-(CH2) n-CH-C-Z VI 20 25 cyanate alcalin ou alcalino-terreux/fc^O 30 II cyanate alcalin ou alcalino-terreux/fe^O O II NHC-NH2 R-(CK^ )n-CH-C02H III 1) tri-(alkyl inférieur)aminé 2) réactif générateur d1 anhydride 0 II 35 NH-C-NH2 R- (CEL, ) —CH-C—OCR1 ^ n II l| O o ZH 0 11 NH-C-Nttg R-(CEL) -CH-C-Z 11 il O IV 71 42288 7 21 15408 On obtient les carboxylates des composés (V) de la présente invention en faisant réagir le groupement carboxyle de la partie 7-ACA ou 7-ADCA avec un ion générateur d'un sel, par exemple un métal alcalin tel que sodium ou potassium, ou un métal 5 alcalino-terreux tel que magnésium ou calcium, ou un métal du groupe IIIA tel que aluminium, ou le radical d1une base organique tel que dibenzylamine, N,N-dibenzyléthylènedioamine ou d'autres bases organiques connues pour former des sels avec les acides céphalosporaniques. 10 On peut obtenir les esters d'alkyle inférieur en estérifiant le groupement carboxyle de la partie 7-ACA ou 7-ADCA par un halogénure d'alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone. Le groupement ester résultant est ensuite formé par un radical tel que les radicaux méthyle, éthyle, 15 propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, néopentyle, hexyle, 2-méthylhexyle ,heptyle, etc. On peut obtenir les esters d'acyloxyméthyle selon des méthodes connues, par exemple une méthode qui est une adaptation de la méthode de Daehne et al., j. Med. Chem. 13, 607 (1970), 20 en faisant réagir le groupement carboxyle ou un sel métallique de celui-ci et de la partie 7-ACA ou 7-ADCA, avec un halogénure de formule 0 II X—CH2-O-C—R' 25 dans laquelle R' peut être un radical alkyle inférieur ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un radical phényle ou phényl-alkyle inférieur, et X est un atome de chlore ou de brome. Donc, les composés appropriés comprennent le chlorure d'acétoxyméthyle, le 30 chlorure de propionyloxyméthyle, le chlorure de butyryloxystéthyle, le chlorure de pivaloyloxyméthyle, le chlorure de valéryloxyméthyle, le chlorure de benzyloxyméthyle, et le chlorure de phènacétoxyméthyle, etc. On notera que certains des composés de cette invention existent 35 sous divers : états de solvatation ainsi que sous différentes formes optiquement actives. Les différentes formes ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de cette invention. Les composés de cette invention ont un large spectre d'activité antibactérienne vis-à-vis à la fois des organismes 40 Grain-positifs et Gram-négatifs tels que Staphylococcus aureus, 71 42288 8 2115408 Salmonella schottmuelleri, groteus vulgaris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes.Qn peut les utiliser comme agents antibactériens de manière prophylactique, par exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, ou bien autrement 5 pour combattre les infections dues à des organismes tels que ceux qui ont été nommés ci-dessus, et généralement on peut les utiliser d'une manière similaire à la céphalo&porine c, la céphalothine et les autres céphalosporines. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou un de ses sels physio-10 logiquement acceptables chez diverses espèces animales à la dose d'environ 1 à 200 mg/kg par jour, par voie orale ou paren-térale, en une seule dose ou en deux à quatre doses séparées pour traiter les infections d'origine bactérienne. On peut incorporer jusqu'à environ 600 mg d'un composé de 15 formule I ou d'un de ses sels dans une forme posologique orale telle que comprimés, capsules ou élixirs ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile préparé selon la pratique pharmaceutique classique. Dans les compositionscfe nettoyage ou de désinfection, 2o par exemple pour les hangars ou le matériel de laiterie, on peut utiliser une concentration d'environ 0,01 à 1% en poids de ces composés soit . mélangés avec des porteurs classiques inertes secs ou aqueux, soit en suspension ou en solution dans ces mêmes porteurs, pour faire une application par lavage ou 25 par pulvérisation. Ils sont également utiles comme suppléments nutritionnels dans l'alimentation animale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter à eux. Toutes les températures sont données en degrés 30 centigrade. 71 42288 9 2115408 EXEMPLE 1 Acide/7- 2-uréido-2-(2-furyl)acétamido/céphalosporanique On fait réagir du furfural avec du cyanure d'ammonium préparé in situ à partir de chlorure d'ammonium et de cyanure 5 de sodium. On hydrolyse 1'amino nitrile résultant pour obtenir l'acide furyl-2-(2-amho)acétique. On traite une suspension du dernier composé (0,10 mole) dans 150 ml d'eau par 8,1 g de cyannte de potassium. On chauffe le mélange résultant à environ 80°C pour obtenir une solution limpide que l'on aban-10 donne ensuite à la température ambiante pendant environ 24 heures. L'acidification à pH 3,5-5 par l'acide chlorhydrique fait précipiter le composé a-uréido.On transforme une solution contenant 0,10 mole de l'acide a-uréido dans '.00 ml d'acétone contenant 10,1 g de triéthylamine à une température d'environ 15 0°C à environ -20°C en anhydrique carbonique mixte en la traitant par 10,8 g de chloroformate d'éthyle pendant environ 30 minutes. On ajoute à la solution d'anhydride mixte une solution froide (environ -10°C) de 27,2 g d'acide 7-aminocéphalospcranique dans400 ml de mélange 1:1 d'acétone 20 et d'eau contenant 10,1 g de triéthylamine et on agite vigoureusement le mélange réactionnel à environ 0°C pendant approximativement 30-45 mimâtes. On réduit le volume de la solution en évaporant la majeure partie de l'acétone à pression réduite à la température ambiante ou au-dessous. Par acidification 25 on précipite le composé indiqué dans le titre. EXEMPLES 2-44 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le furfural par une quantité équivalente de l'aldéhyde hétérocyclique indiqué dans la colonne I, on obtient l'uréidocé-30 phalosporine hétérocyclique indiquéedans la colonne II. Exemple I II 2 2-pyrrolecarbcxaldéhyde acide 7-/2.-uréido-2-(2-pyrryl) - acétamido/céphalosporanique 3 4-chloro-2-pyrrolecar— acide 7—/2-uréidc>-2- (4-chloro-2— 35 boxaldéhyde pyrryl)acétamido/céphalosporanique 4 5-chloro-2-pyrrolecar- acide 7-^2-uréido^2-(5-chloro-2-boxaldéhyde pyrryl)acétamido/céphalosporanique 40 5 4-bromo-2-pyrrolecar- acide 7-/2-uréido-2-(4-bromo-2- boxaldéhyde pyrryl)acétamido7céphalospo- ranique 71 42288 10 2115408 10 15 20 25 30 50 Exemple I 6 5-bromo-2-pyrrolecar-boxaldéhyde 7 4-nitro-2-pyrrolecar-boxaldéhyde 8 5-nitro-2-pyrrolecar-boxaldéhyde 9 3-pyrrolecarboxaldéhyde 10 5-chloro-2-furaldéhyde 11 P-bromo-2-furaldéhyde 12 5-iodo-2-furaldéhyde 13 4,5-dibromo-2-furaldé-hyde 14 5-nitro-2-£uraldéhyde 15 5-méthylsulfonyl-2-furaldéhyde 16 5-phénylsulfonyl-2-furaldéhyde 17 3-furaldéhyde 18 4-chloro-3-furaldéhyde 2-pyridylcarbcxaldéhyde 4-chloro-2-pyridylcar-boxaldéhyde 3-pyridylcarboxaldéhyde 4-chloro-3-pyridylcar-boxaldéhyde 5-chloro-3-pyridylcar-boxaldéhyde 24 5-bromo-3-pyridylcar-boxaldéhyde 35 19 20 40 21 22 45 23 II acide 7-J/2-uréid 71 42288 11 2115408 10 15 20 25 30 Exemple 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 II 4-pyridylcarboxaldéhyde 35 37 40 45 38 39 40 41 42 acide 7-/2-uréido-2-(4-pyridyl)-acétamido/céphalosporanique 2-thiophènecarboxaldéhyde acide 7-/2-uréido-2-(2-thiophèn) acétamidç/céphalosporanique 3-chloro-2-thicphène-carboxaldéhyde 50 5-chloro-2-thiophènecarboxa ldéhyde 3-bromo-2-thiophène-carboxaldéhyde 4-bromo-2-thiophène-c arbo xaldéhyde 5-bromo-2-thiophène-c arboxald éhyde 3-nitro-2-thicphène-carboxaldéhyde 4-nitro-2-thiophène-carboxa ldéhyde 5-nitro-2-thiophènecarboxa ldéhyde 3-thiophènecarboxa1-déhyde 2-bromo-3-thiophène-carboxaldéhyde 4-bromo-3-thiophène-carboxaldéhyde 2,5-dibrcmo-3-thiophène-carboxaldéhyde 5-nitro-3-thiophène-carbcxaldéhyde 2-méthylsulfonyl-3-thiophènecarboxaldéhyde 2-pyrid ine-2-acétaldéhyde 2-pyrryl-2-acétaldéhyde acide 7-^2-uréido-2^(3-chloro-2-thiophène)acétamido/céphalospc-ranique acide 7-/2-uréido-2^(5-chloro-2-thiophône)acétamido/céphalosporanique acide 7-/2-uréido-2_^(3-bromo-2-thiophène)acétamido/céphalosporanique acide 7-^2-uréido-2j^(4-bromo-2-thiophène)acétamido/céphalosporanique acide 7-ji/2-uréido-22i(5-bromo-2-thiophène)acétamido/céphalosporanique acide 7-/2-uréido-2_^( 3-nitro-2-thiophène)acétamido/céphalosporanique acide 7-/2-uréido-2^(4-nitro-2-thiophène)acétamido/céphalosporanique acide 7-/2-uréido-22:(5-nitro-2-thiophène)acétamido/céphalosporanique acide 7-/^T-uréido-2- (3-thiophèn) acétamido/céphalosporanique acide 7-J/2-uréido-2j^(2-bromo-3-thiophène)acétamido/céphalospc-ranique acide 7-/2-uréido-2^(4-bromo-3-thiophène)acétamido/céphalospc-ranique acide 7-/2-uréido-2-(2_, 5-dibrcmo 3-thiophène)acétamido/céphalospo ranique acide 7-J/2-uréido-2-(5-nitro-3-thiophène)acétamido/céphalosporanique acide 7-/2-uréido-2-(2-méthy;lsul fonyl-3-thiophène)acétamido/-céphalosporan ique acide 7-/2-uréido-3-(2-pyridyl)-prcpionamido/céphalosporanique acide 7-/2-uréido-3-(2-pyrryl)-propionamido/céphalosporanique 71 42288 12 2115408 Exemple I II 43 3-thiophène-2-acétaldéhyde acide 7-^-uréido-3- (3-thiophèn) -propionamido/céphalosporanique 44 3-furyl-2-acétaldéhyde aeide 7-/2-uréido-3-(3-furyl)-5 propionamido/céphalosporanique EXEMPLE 45 Acide 7-/2-uréido-2-(2-furyl)acétamido/désacétoxycéphalosporanique On prépare le produit indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 si ce n'est que l'on utilise 10 l'acide 7-aminodésacétcxycéphalosporanique (21,4 g) au lieu de l'acide 7-aminocéphalosporanique. EXEMPLES 46-89 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 45 mais en remplaçant le furfural par une quantité équivalente de l'aldéhyde 15 hétérocyclique indiqué dans la colonne I, on obtient l'uréido- désa^étoxycéphalosporine hétérocyclique indiquéedans la colonne II. I II Aldéhyde hétérocyclique Exemple de l'Exemple ; 20 46 1 acide^ 7-/2-uréido-2-(2-furyl) acéta- mido/-désacétoxycéphalosporanique 47 2 acide 7.-/2-uréido-2-(2-pyrryl) acé- tamido/-désacétoxycéphalosporani-que 25 48 3 acide 7-/2-uréido^2-(4-chloro-2- pyrryl)-acétamido/désacétoxycépha-losporanique 49 4 acide 7-/2-uréido^- (5-chloro-2- pyrryl)-acétamido/désacétoxycépha-30 losporanique 50 5 acide 7-/2-uréido^-(4-bromo-2- pyrryl)-acétamidç/désacétoxycé-phalosporanique 51 6 acide 7-/2-uréidc^2-(5-bromo-2- 35 pyrryl)-acétamido/désacétoxycépha- losporanique 52 7 acide 7-/2-uréido-2_-(4-nitro-2- pyrryl)- acétamido/désacétoxycé-phalosporanique 40 53 8 acide 7-/2-uréidc_^2- (5-nitro-2- pyrryl)-acétamido/désacétoxycépha-lospcranique 54 9 acide 7-/2-uréidc-2-(3-pyrrvl) acétamido/-désacétoxycéphalospo-45 ranique 71 42288 13 2115408 i n Aldéhyde hétérocyclique Exemple de 1'Exemple : 55 10 acide 7-/2-uréido-2-(5-chloro-2-5 furyl)-acétamido/désacétoxycépha- losporanique 56 11 acide 7-/2-uréido^2-(5-bromo-2- furyl) -acétamidr^/désacétoxycépha-losporanique 10 57 12 acide 7-/2-uréido.-2-(5-iodo-2- furyl)-acétamido/désacétoxycépha-losporanique 58 13 acide 1-/2-uréido-2.- (4, 5-dibromo- 2-furyl)-acétamido/désacétoxycé-15 phalosporanique 59 14 acide 7-/2-uréid;o-2-(5-nitfo-2- furyl)-acétamidç/désacétoxycépha-losporanique 60 15 acide 7-/2-uréido-2-(5-méthylsul-20 fonyl-2-furyl)acétamido/désacéto xycéphalcsporanique 61 16 acide 7-/2-uréido-2-(5-£hénylsul- fonyl-2-furyl)acétamido/désacéto-xycéphalcsporanique 25 62 17 acide 7.-/2-uréido-2-(3-furyl) acé- tamido/-désacétoxycéphalospcra-nique 63 18 acide 7-/^--uréidç)-2-(4-chloro-3- furyl)-acétamido/désacétoxycépha-30 losporanique 64 19 acide 7-/2-uréido-2-(2-pyridyl) acétamido/-désacétoxycépha3 ospo-ranique 65 20 acide 7-/2-uréido-2^-(4-chlcrc-2-35 pyridyl)-acétamido/désacétoxycé- phalcsporanique 66 21 acide 7-/2-uréido-2-(3-pyridyl) acétamido/-désacétoxycéphalospo-ranique 40 67 22 acide 7-/2-uréido-2^-(4-chlorc—3- pyridyl)-acétamido/désacétoxycé-phalosporanique 68 23 acide 7-/2-uréido-2-(5-chloro-3- pyridyl)-acétamido/désacétoxycé-45 phalosporanique 69 24 acide 7-/2-uréido-2-(5-bromo-3- pyridyl)-acétamido7désacétoxycé-phalcsporanique 70 25 acide 7-/2-uréido-2-(4-pyridyl) 50 acétamid^7-désacétoxycéphalospo- ranique 71 42288 14 2115408 i ii Aldéhyde hétérocyclique Exemple de l'Exemple ; 71 26 acide 7-/2"-urëido-2-(2-thiophèn) 5 acétamido7-désacétoxycéphalospc- ranique 72 27 acide 7-/2-uré ido-2-_(3-chlcro-2- thicphène)-acétamido/désacétoxycé• phalosporanique 10 73 28 acide 7-/2-uréido-2-j5-chloro-2- thiophène)-acétamido/désacétoxycé-phalosporanique 74 2 9 acide 7-/2-uréido-2-(3-bromo-2- thiophène)-acétamido/désacétoxy-15 céphalosporanique 75 30 acide 7-/2-uréido-2-(4-bromo-2- thicphène)-acétamidç7désacétoxy-céphalosporanique 76 31 acide 7-/2-uréidc-2-J_5-bromo-2-20 thiophène)-acétamido/désacétoxy- céphalosporanique 77 32 acide 7-/T-uréido-2-J_3-nitro-2- thiophène)-acétamido/désacétoxycé-phalosporanique 25 78 33 acide 7-/2-uréido-2-_(4-nitro-2- thiophène)-acétamido/désacétoxy-céphalosporanique 79 34 acide 7-/2-uréido-2-(5-nitro-2- thiophène)-acétamido7désacétoxy-30 céphalosporanique 80 35 acide 7-/2-uréido-2-(3-thiophèn) acétamido/-désacétoxycéphalosporanique 81 36 acide 7-/2f~uréido-2-_(2-bromo-3-35 thiophène)-acétamido/désacétoxycé- phalosporanique 02 37 acide 7-/2-uréido-2-J_4-bromo-3- thiophène)-acétamido/désacétoxycér phalosporanique 40 83 38 acide 7-/2-uréido-2-(2_, 5-dibromo- 3-thiophène)acétamido/désacétoxy-céphalosporanique 84 39 acide 7-/2-uréido-2-{5-nitro-3- thiophène) -acétamido/clésacétoxy-45 céphalosporanique 85 40 acide 7-/2-uréido-2-(2-méth^lsul- sonyl-3-thiophène)acétamido/désa-cétoxycéphalosporanique 86 41 acide 7-^-uréido-3-(2-pyridyl) 50 . propionamido7désacétoxycéphalos- poranique 71 42288 15 2115408 i ii Aldéhyde hétérocyclique Exemple de l'Exemple ; 87 42 acide 7-/2-uréido-3-(2-pyrryl) 5 propionamido/désacétoxycéphalos- poranique 88 43 acide 7-/2-uréido-3- (3-thiophèn) propionamido/désacétoxycéphalos-poranique 10 89 44 acide 7-/2-uréido-3-(3-furyl) propionamidçj/-cépha losporanique EXEMPLE 90 On prépare une poudre stérile à reconstituer, destinée à être utilisée par voie intramusculaire, à partir des ingrédients 15 suivants qui sont destinés à 1000 flacons contenant chacun 250 mg d'ingrédient actif : acide 7-/2-uréido-2-(2-furyl)acétamido/- céphalosporanique, sel de Na, stérile 250 g poudre de lécithine, stérile 50 g 20 carboxyméthylcellulose sodique, stérile 20 g On mélange aseptiquement les poudres stériles, on en fait aseptiquement plusieurs portions que l'on met aseptiquement dans les flacons stériles que l'en scelle. L'addition, à chacun des flacons, de 1 ml d'eau pour injection fournit une suspension 25 pour injection intramusculaire. EXEMPLE 91 On mélange les ingrédients suivants r acide 7-/uréido-2-(2-pyrryl)acétamido/-céphalosporanique 250 g 30 lactose 56,9 g stéarate de magnésium 3,1g On subdivise le mélange d'ingrédients et on en emplit 1000 capsules de gélatine N°2 contenant chacune 310 mg du mélange avec 250 mg de substance active. 35 EXEMPLE 92 On prépare des comprimés à partir des ingrédients suivants : acide 7-/2-uréido-2-(4-chloro-2-pyridyl)-acétamido/céphalosporanique 5 kg polyvinyl pyrrolidone 360 g 40 lactose 780 g talc SO g stéarate de magnésium 80 g On mélange la substance active au lactose et on en fait 71 42288 16 2115408 des granulés avec une solution éthanolique de la polyvinyl pyrrolidone. On tamise la matière humide, puis on la sèche à 45°. On tamise la matière séchée et onïincorpore au talc et au stéarate de magnésium. On comprime le mélange dans une machine 5 à faire les comprimés pour obtenir 10.000 comprimés pesant chacun 630 mg et contenant 500 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 93 Ester pivalovloxvméthvligue de l'acide 7-/2-uréido-2-(2-furyl) acétamido/-céphalosporanigue lO On combine du pivalate de chlorométhyle (20millimoles) à du produit de l'Exemple 1, 0,4 ml d'une solution aqueuse d'iodure de sodium à 5%, et 170 ml d'acétone. On ajoute 2,0 g (20n&llimoles) de triéthylamine et on agite le mélange pendant 10 heures, ensuite on porte au reflux pendant une heure. On 15 refroidit le mélange de réaction et on le concentre sous vide. On partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé pour obtenir le produit brut qui- se présente sous la forme d'une poudre 20 lorsqu'on fait une trituration par l'éther. EXEMPLE 94 Acide 7-/2-uréido-2-(2-furyl)acétamido/'désacétoxvcéphalosporanique ester pivaloyloxyméthyligue On prépare le composé cité dans le titre en suivant le 25 mode opératoire de l'Exemple 93 si ce n'est que l'on remplace le 7-ACA par une quantité équivalente de 7-ADCA. EXEMPLE 95 Acide 7-/2"-uréido-2-(2-furyl) acétamido/céphalosporanique, ester méthyligue 30 On traite une solution 0,1 molaire du composé de l'Exemple 1 dans le diméthoxyéthane par un excès de diazométhane éthéré, L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse un dépôt constitué par le composé cité dans le titre. EXEMPLE 96 35 Acide 7-/2-uréido-2-(2-pyrryl)acétamido/céphalosporanigue, ester méthylique Cta prépare le composé cité dans le titre en suivant le mode opératoire de 11Exemple 95 mais en remplaçant l'acide céphalosporanique de cet exemple par le produit final de l'Exemple 2. 71 42288 17 2115408 EXEMPLE 97 Acide 7-/Z-uréido-2-(2-pyridyl)acétamido/céphalosporanique, ester méthvlicrue On prépare le composé cité en titre en suivant le mode 5 opératoire de l'Exemple 95 mais en remplaçant l'acide céphalosporanique de cet exemple par le produit final de l'Exemple 19. EXEMPLE 98 Acide 7-/2-uréido-2-(2-thiophèn) acétamido/céphalosporanique, este*: méthvlique 10 On prépare le composé cité en titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 95 mais en remplaçant l'acide céphalosporanique de cet exemple par le produit final de l'Exemple 26. EXEMPLE 99 Acide 7-/2-uréido-2-(2-furyl)acétamido/désacétcxycéphalosporanique, 15 ester méthvlique On prépare le composé cité en titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 95 mais en remplaçant l'acide céphalosporanique de cet exemple par le produit final de l'Exemple 45. EXEMPLE 100 20 Acide 7-/2-uréidc-2-(4-chloro-2-pyrryl)acétamido/désacétoxycéphalo-sporanique, ester méthvlique On prépare le composé cité en titre en suivant le- mode opératoire de l'Exemple 95 mais en remplaçant l'acide céphalosporanique de cet exemple par le produit final de l'Exemple 48. 25 EXEMPLE 101 Acide 7-/2-uréido-2-(3-pyrryl)acétamido7désacétoxycéphalosporanique, ester méthvlique On prépare le composé cité en titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 95 mais en remplaçant l'acide céphalo-30 sporanique de cet exemple par le produit final de l'Exemple 54. EXEMPLE 102 Acide 7-/2-uréido-2-(2-thiophèn)acétamido/désacétoxvcéphalospora-nique, ester méthyligue On prépare le composé cité en titre en suivant le mode 35 opératoire de l'Exemple 95 mais en remplaçant l'acide céphalosporanique de cet exemple par le produit final de l'Exemple 71. 71 42288 18 2115408 REVENDICATIONS 1. Composé de formule 0 1 5 NHC-NH2 R(CH~) -CH-C-Z 2 n # O ou bien un carboxylate, un ester d'alkyle inférieur ou un ester lO d'acyloxyméthyle de celui-ci, où R est un radical furyle, pyridyle, pyrryle ou thiényle ou bien un dérivé substitué par un halogène, un radical nitro, (alkyl inférieur)sulfonyle ou arylsulfonyle de ces mêmes radicaux; n est égal à 0,1 ou 2, et Z est le reste de l'acide 7-aminocéphalosporanique ou de l'acide 7-aminodésacétoxy-15 céphalosporanique. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel n est égal à O. 3. Intermédiaire des composés selon la revendication 1 ou 3, ayant la formule 20 || NHC-NHj R- (CH2 ) n-ilH-C02H ont les mêmes définitions que dans la des composés selon la revendication 1 ou 2, 0 1 NH—C—NH_ I R-(CH0) —CH-C—OCR' ^ n II I! o o dans laquelle R et n ont les mêmes définitions que dans la revendication 1 ou 2 et R* est un radical alkyle inférieur 35 ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, pbényle ou phényl-alkyle inférieur. 5. Composition comprenant un composé selon la revendication 1 ou 2, associé à un porteur pharmaoautiqueinent acceptable. dans laquelle R et n 25 revendication 1 ou 2. 4. Intermédiaire ayant la formule 30 71 42288 19 2115408 6. Méthode de préparation d'un composé de formule O i, NHC-NHL I 2 R(CH0) -CH-C-Z 2* n n ou d'un carboxylate,d'un ester d'alkyle inférieur ou d'un ester d'acyloxyméthyle de celui-ci où R est un radical furyle,pyridyle, pyrryle ou thiényle ou bien un dérivé substitué par un halogène, 10 un radical nitro, (alkyl inférieur)sulfonyle ou arylsulfonyle de ces 7-amino- iaSnies radicaux; n est égal à 0,1 ou 2, et Z est le reste de l'acide/ céphalosporanique ou de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique, qùi consiste à faire réagir un acide aminé de formule 15 ^2 RÉCH^CHCX^H, ou ion dérivé N-protégé de celui-ci, avec l'acide 7-aminocéphalos-poranique ou l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique pour 2o former un composé de formule NH_ ) R—(CH0) -CH-C-Z , 2 n II 0 25 et à faire réagir ce dernier composé avec un cyanate alcalin ou alcalino-terreux en présence d'eau. 7. Méthode de préparation d'un composé de formule O 30 11 JU NHC-NH„ i R(CH~) —CH—C—Z n If O ou d'un carboxylate;d'un ester d'alkyle inférieur ou d'un ester 35 d'acyloxyméthyle de celui-ci, où R est un radical furyle, pyridyle, pyrryle ou thiényle ou bien un dérivé substitué par un atome d'halogène, un radical nitro, (alkyl inférieur)-sulfonyle ou arylsulfonyle de ces mêmes radicaux; n est égal à O, 40 1 ou 2, et Z est le reste de l'acide 7-aminocéphalosporanique 71 42288 20 2115408 ou de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique, qui consiste à faire réagir un composé de formule O II NH-C-NH- 5 | * R- (CEL ) —CH-C—OCR1 ^ n H H O 0 dans laquelle R et n ont les mêmes définitions que précédemment 10 et R' est un radical alkyle inférieur ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, phényle ou phényl-alkyle inférieur, avec l'acide 7-aminocéphalosporanique ou l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospo-ranique. 8. Composition de traitement d'une infection bactérienne 15 chez un organisme hôte, qui comprend une quantité efficac® d'un composé selon la revendication 1 ou 2.