FR 2132762 A1 19721124 FR 7212289 A 19720407 72 12289 1 2132762 15 20 25 30 L'invention a pour objet de nouvelles 1,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépine-2-ones substituées de formule générale : N /'//^ssssn i !l i 8 i -S — n 4\ 3 ch . i 2/ / v- / / N/ xn "S '3 r2 10 (I) R dsnr laquelle - représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle rec- j. tiligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - R^ représente un radical phényle, subtitué le cas échéant en position ortho par un atome d'halogène, le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou un radical a-pyridyle et - R^ représente un atome d'halogène ou le groupe nitro ou trifluorométhyle. L'invention vise en outre un procédé pour la fabrication de composés de formule générale : R. N -N i R, \ ( / V CH, (I) dans laquelle - R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - R^ représente un radical phényle, substitué le cas échéant en position ortho par un atome d'halogène, le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou un radical a-pyridyle et - R-, représente un atome d'halogène ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, par arviation ou hétéroarylation de composés de formule générale: (II) R. •i C d a n - uelle R.) et R^ ont les significations susindiquées, au COPY 72 12289 2 2132762 moyen d'un halogénure d'aryle de formule générale : R2 X (III) dans laquelle a la signification susindiquée et X désigne un atome d'halogène. 5 On effectue l'arylation en présence de cuivre et d'un acé tate alcalin par chauffage, le cas échéant dans un autoclave. Il s'est avéré avantageux d'utiliser, comme additif, des sels de cuivre-I, l'oxyde de cuivre ou une base organique faible telle que la pyridine et/ou de mettre en oeuvre un solvant ne réagis-10 sant pas avec les composants de la réaction, comme le xylène, l'éther diméthylique de diéthylèneglycol, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. Selon le procédé décrit ci-dessus, on peut fabriquer par exemple les composés finals suivants : 15 la 8-chloro-5-méthyl-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, la 5-éthyl-8-chloro-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, la 8-bromo-5-méthyl-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-20 2-one, la 5-méthyl-8-nitro-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, la 5-méthyl-l-phényl-8-trifluorométhyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-di azépine-2-on e, 25 la 5-éthyl-1-phényl-8-trifluorométhyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazépine-2-one, la 8-chloro-l-phényl-5-propyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, la 8-chloro-5-isopropyl-l-ph.ényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazé-30 pine-2-one, la 5-n-butyl-8-chloro-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, la 8-chloro-5-méthyl-l-(o-nitrophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazépine-2-one, 35 la 8-chloro-5-méthyl-l-(o-trifluorométhylphényl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, la 8-chloro-5-méthyl-ct-pyridyl-l, 3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépine-2-one, la 8-chloro-5-isopropyl-a-pyridyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazé-40 pine-2-one' Ê 72 12269 3 2152752 la 5-méthyl-8-nitro-l-a-pyridyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazé-pine-2-one, la 8-bromo-5-méthyl-l-a-pyridyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazé-plne-2-one, 5 la 8-chloro-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, 1a 8-chloro-5-méthyl-l-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, la 8-trifluorométhyl-l-(o-chlorophényl )-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazépine-2-one. 10 Les composés de formule générale XX, servant de produits initiaux, sont accessibles par exemple selon le schéma de réactions suivant : (II) . Suivant ce schéma, on acyle, de façon habituelle, un composé de formule IV, par exemple par chauffage des réactifs en présence d'une base, on dissout le composé résultant de formule 30 V dans un solvant approprié et on effectue sa cyclisation par addition d'ammoniaque. Les composés selon l'invention constituent des médicaments de grande valeur présentant des propriétés psychosédatives ou anticonvulsives. Parmi ces composés, il convient de signaler 35 en particulier ceux, dans lesquels représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 un radical phényle substitué en position ortho par le groupe nitro ou un radical oc-pyridyle et R^ un atome d'halogène ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, et ceux dans lesquels R^ représente un radical 40 alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 un radical â 72 12289 4 2132762 phényle, substitué le cas échéant en position ortho par le groupe trifluorométhyle et le groupe nitro. On propose , pour l'utilisation des nouveaux composés de formule générale I, des doses unitaires de 0,5—50 mg, de préfé— 5 rence de 1-25 mg, et des doses journalières de 5-150 mg. On peut utiliser les composés selon l'invention, soit seuls, soit en combinaison avec d'autres substances actives selon l'invention, soit en combinaison avec des substances actives d'un effet pharmacologique différent, comme des produits spasmolyti-10 ques ou psychotropes. Parmi les formes pharmaceutiques d'administration appropriées, on peut citer 3es tablettes, capsules, suppositoires, solutions, potions, émulsions ou poudres dispersa— bles. On peut fabriquer les tablettes par exemple en mélangeant la ou les substances actives avec des adjuvants connus, par exem-15 pie des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des produits désintégrants comme l'amidon de maïs ou l'acide alginique, la fécule de pommes de terre ou la gélatine, des produits facilitant le glissement comme le stéarate de magnésium ou le talc, et/ou des substances 20 produisant un effet de dépôt comme le carboxypolyméthylène, la carboxyméthylcellulose, 1'acétatophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. On peut fabriquer aussi des tablettes constituées de plusieuis couches. 25 D'une façon analogue, on peut fabriquer des dragées en re couvrant des noyaux, fabriqués de la même façon que les tablettes, de substances utilisées habituellement dans l'enrobage de dragées, par exemple le kollidon ou gomme-laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour produire un effet 30 de dépôt ou pour éviter des incompatibilités, on peut aussi fabriquer des noyaux constitués de plusieurs couches. De même, on peut, pour produire un effet de dépôt» former des enrobages de dragées constitués également de plusieurs couches en utilisant les adjuvants mentionnés ci-dessus à propos des tablettes-35 Les potions à base des substances ou combinaisons de subs tances selon l'invention peuvent contenir, comme additif, un édulcorant comme la saccharine, un cyclamate, la glycérine ou le sucre, ainsi qu'un correctif de la saveur, par exemple des arômes comme la vanilline ou l'extrait d'oranges. Elles peuvent conte-40 nir en outre des agents stabilisants des suspensions ou des épais— ê 72 12.259 5 2132762 sissants comme la carboxyméthylcellulose sodique, des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras avec de l'oxyde d'éthylène ou des substances de conservation comme des p-hydroxybenzoates . nue, par exemple par addition de substances de conservation comme les p-hydroxybenzoates, ou de produits stabilisants comme les sels alcalins de l'acide éthylènediaminetétracétique et on les introduit dans des flacons pour injections ou dans des am-10 poules. On peut fabriquer les capsules contenant une ou plusieurs substances actives ou combinaisons de substances actives en mélangeant les substances actives avec des supports inertes comme le lactose ou le sorbitol et en scellant le mélange dans des 15 capsules de gélatine. On peut fabriquer des suppositoires appropriés,par exemple en mélangeant la ou les substances ou combinaisons de substances actives avec des excipients prévus à cet effet, comme des graisses neutres ou le polyéthylèneglycol ou ses dérivés. 20 Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'invention d'une façon plus détaillée. EXEMPLE 1 - 8-chloro-5-méthyl-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one . 25 On dissout 10 g de 8-chloro-5-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépine-2-one dans 100 ml de diméthylacétamide, on ajoute 10 g de cuivre, 10 g d'acétate de potassium et 35 ml de bromo-benzène et on chauffe le mélange, en agitant énergiquement, durant quatre heures à 140°C. Puis on essore, on lave le dépôt sur 30 filtre avec du chlorure de méthylène et on évapore le filtrat sous vide. On triture le résidu de 1'évaporation avec de l'acide chlorhydrique 2N. On élimine le résidu insoluble et on ajoute au filtrat de l'ammoniaque jusqu'à réaction alcaline. On essore le précipité qui s'est formé, on le dissout dans de l'acétate 35 d'éthyle, on concentre la solution et on provoque la cristallisation par addition d'éther isopropylique. Rendement: 11,8 g = 86 % de la théorie ; P.F. 171-172°C. On prépare la 8-chloro-5-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodia-zépine-2-one servant de produit initial de la façon suivante : 40 a) On dissout 10 g de 2-amino-4-chloroacétophénone dans un 5 On fabrique les solutions injectables de façon en soi con- 72 12289 6 *"• 1 V07^n é. 1.5Z/ ot . mélange de 100 ml de dioxanne absolu et de 10 g de pyridine et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 10 g de bromure de bromacétyle dans 20 ml de dioxanne. On chauffe le mélange durant 2 heures à une température comprise entre 45 et 50°C et on 5 poursuit le traitement de la façon habituelle ; à l'aide d'éther isopropylique,won fait cristalliser la 2-bromacétylamido-4-chloracétophénone formée. Rendement : 98,9 % ; P.F. 110-112°C. b) On dissout 10 g de 2-bromacétylamido-4-chloracétophéno-ne dans 120 ml de méthanol et on ajoute une solution de 30 ml 10 d'ammoniac liquide dans du méthanol. On laisse reposer la solution limpide durant deux heures à la température ambiante, puis on l'évaporé sous vide et on recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique. On produit ainsi 6,7 g (=94% de la théorie) de 8-chloro-5-15 méthyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one de P.F. 203-204°C. D'une façon analogue à celle de l'exemple 1, on fabrique encore les produits suivants : Exemple R,, R, R~ P.F. °C n° J 20 2 CH3 Cl 162 - 169 3 CH3 r^V • Cl 146 - 148 4 CH0 r |T Cl 176 - 178 J k^\N02 5 C2H5 i i| Cl 15 6 - 158 25 6 CH3 a CF3 133 - 135 7 CH I 1 Cl 138 - 141 3 X/xIF o 8 C2H5 J^JJ CF3 111 - 112 Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques modes de présentation pharmaceutique. 30 1. Dragées Un noyau de dragée contient : a) 8 chloro-5-méthyl-l-phényl-l,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazépine-2-one 5,0 mg lactose 28,5 mg 35 amidon de maïs 15,0 mg gélatine 1»0 mg stéarate de magnésium 0 » 5 mg 50,0 mg OPY 72 12289 b) 8-chlcro-5-méthyl-l-a-pyridyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one lactose amidon de maïs 5 gélatine stéarate de magnésium c) 5-méthyl-l-phényl-8-trifluorométhyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one 10 lactose amidon de maïs gélatine stéarate de magnésium 15 Fabrication - On granule, à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10 %, le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de maïs à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille, on sèche le produit formé à 40°C et on le fait passer 20 à nouveau à travers un tamis. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on pastille ce mélange- On recouvre de façon habituelle les noyaux ainsi formés d'un enrobage qu'on applique au moyen d'une suspension aqueuse de sucre, dioxy-de de titane, talc et gomme arabique et on polit les gradées 25 finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids final d'une dragée : 100 mg. 2. Suppositoires Un suppositoire contient : a) 8-bromo-5-méthyl-l-phényl-l,3-dihydro-30 2H-1,4-benzodiazépine-2-one masse pour suppositoires (par ex. Witepsol 45, un mélange de triglycérides) b) 5-méthyl-8-nitro-l-phényl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 35 masse pour suppositoires (par ex. Witepsol 45, un mélange de triglycérides) Fabrication - On incorpore# à l'aide d'un homogénîseur plongeant, la substance finement pulvérisée à la masse pour suppositoires fon-40 due et refroidie jusqu'à 40°C et on verse le mélange à la température de 35°C, dans des moules légèrement refroidis au préalable. r i ^ "7 " r~-£ i ^ L. i K '• 5,0 mg 28,5 mg 15,0 mg 1,0 mg 0,5 mg 50,0 mg 5 ,0 mg 28,5 mg 15,0 mg 1,0 mg 0,5 mg 50,0 mg 5,0 mg 1695,0 mg 5,0 mg 1695,0 mg 72 12289 8 2132762 Les composés de formule générale I» en particulier ceux cités nommément» présentent chez la sourisj le rat> le chat et le vison de façon typique les effets des tranquillisants mineurs. Ils exercent un bon effet sédatif sans perturbation notable de 5 la coordination motrice et se distinguent a ce sujet d'autres tranquillisants mineurs tels que le Diazepam. En outre» on constate dans les essais correspondants (électrochoc» antagonisme du pentétrazol et antagonisme de la trémorine) un effet anti-convulsif prononcé. Le comportement conditionné du rat (dispo-10 sitif expérimental selon Geller) fait apparaître des effets indiscutables. Les composés inhibent d'une façon univoque le grand paroxysme généralisé déclenché par une irritation du noyauamygdaiien. Chez le vison» on constate un effet typique d'apprivoisement. Tous les composés selon l'invention présentent 15 dans les essais sur la souris une très faible toxicité aigiïe. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède» l'invention ne se limite nullement à ceux de ces modes d'application et de réalisation qui ont été spécialement envisagés ; elle en embrasse» au contraire toutes les va-20 riantes. 72 12289 9 O A 7T7 ' 52 i DJ REVENDICATIONS 1. Nouvelles 1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-ones substituées de formule générale : R. (I) 10 dans laquelle -R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle recti-ligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, -R2 représente un radical phényle, substitué le cas échéant en position ortho par un atome d'halogène, le groupe nitro ou tri-15 fluorométhyle, ou un radical a-pyridyle et —R^ représente un atome d'halogène ou le groupe nitro ou tri-fluorométhyle. 2. Composés de formule générale 20 (I) 25 dans laquelle - R^ représente un radical alcoyl rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente le radical o-nitrophényle ou a-pyridyle et - Rg représente un atome d'halogène ou le groupe nitro ou 30 trifluorométhyle. 3. Composés de formule générale : î1. 5 35 N 4\ 3 CH0 ( I ) ^ 0 dans laquelle - R^ représ portant de 1 à 4 atomes de carbone , R^ représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié com- 72 12289 1C 2132762 10 15 20 25 - R2 représente un radical phényle, substitué le cas échéant par le groupe trifluorométhyle, et - représente le groupe nitro. 4. Procédé de fabrication de composés de formule générale: R. (I) dens laquelle - R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone , - R2 représente un radical phényle, substitué le cas échéant en position ortho par un atome d'halogène, le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou un radical a-pyridyle, et - R^ représente un atome d'halogène ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on effectue une arylation ou hétéroarylation de composés de formule générale : (IX) R^ ont les significations susindiquées, au moyen d'un halogénure d'aryle de formule générale dans laquelle R^ et ^ (III) dans laquelle R2 a la signification gusindiquée et X désigne 30 un atome d'halogène. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction en présence de cuivre et d'un acétate alcalin, le cas échéant avec addition de sels de cuivre-I ou d'oxyde de cuivre, la réaction étant au sein du diméthyl- 35 acétamide. 6. Médisament psychosédatif et anticonvulsif pour le traitement des états de crainte et de tension comprenant dans sa substance active au moins un composé de formule générale I en combinaison avec les adjuvants et/ou excipients ha- 40 bituels. 7. la 8-chloro-5-méthyl-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazépine-2-one . 72 12289 11 2132762 8. La 8 bromo -5-méthyl-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazépine-2 -one. 9. La 8-nitro-5-méthyl-l-phényl- 1,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazépine-2 -one. 5 10. La 8-trifluorométhyl-5-méthyl-l-phényl-l,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazépine-2-one. 11. La 8-chloro-5-méthyl-l-(o-nitrophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one . 12. La 8-chloro-5-méthyl-l-oc-pyridyl-l, 3-dihydro-2H-l,4-10 benzodiazépine-2-one. 13. La 8-bromo-5-méthyl-l-oc-pyridyl-l, 3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépine-2-one. 14. La 8-nitro-5-méthyl-l-a-pyridyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one. 15 15. La 5-éthyl-8-chloro-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo- dia zépine-2-one. 16. La 8-chloro-l-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-1-one.