FR 2129953 A1 19721103 FR 7110150 A 19710323 71 10150 1 2129953 5 leur préparation et les compositions thérapeutiques qui les contiennent» Dans la formule générale (i), A représente un radical divalent qui répond à l'une des formules suivantes : dans laquelle n est un nombre entier compris entre 2 et 4 inclusivement, 10 -CH(R1)-CH(Pv2)- ou -CH(H3)-CH(R4)-CH(R5)- dans lesquelles P^, R2, Pv3> et Rj, identiques ou différents, représentent un atone d'hydrogène ou un radical raéthyle, hydroxyméthyle ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, mais ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène, 15 -CH2-CHOH-CH2- , -CH2-CO-CH2- , -CH2-CH=N- ou -CH2-lî(E6)-CH2- dans laquelle Rg représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy ou un radical dialcoylaniino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle. 20 et les formes optiquement activas des produits de formule générale (I) qui présentent un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention concerne également les formes racémiques Selon l'invention, les produits de formule générale (i) peuvent être préparés par action du sulfhydrate de sodium (HaSH) préparé in situ sur un produit de formule générale : 25 (II) dans laquelle A est défini couse précédemment et 2. représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou le radical benzyle» Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le méthanol et à une température comprise entre 0 et 50°C. 71 10150 2 2129953 Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale : s-a À m' (iii) \/ dans laquelle À et R sont définis comme précédemaent, sur un dérivé du nitro-5 thiazole de formule générale : (IV) dans laquelle X représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène. Généralcrient la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un éther corme le tétrahydrofuranne, un alcool conoe le méthanol ou un 10 hydrocarbure aromatique courue le benzène à une température comprise entre 15°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel» Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la distillation, la cristallisation ou la chroaatographie. 15 Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des propriétés thérapeutiques particulièrement intéressantes : ils se sont montrés actifs coune antibilharziens, antitrichomonas, antiamibiens et antiiaicrobiens . Les compositions médicinales contenant les produits de formule 20 générale (l) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions sont de préférence utilisées par voie orale. Corme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces 25 compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Corane compositions liquides pour administration orale, on peut 30 utiliser des émulsions pharaaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels 71 10150 3 2129953 que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. En médecine humaine, les produits selon l'invention peuvent être 5 utilisés pour lutter contre la bilharziose due à Shistosoma mansoni ou à Kaematobium japonicum à des doses journalières comprises entre 10 et 50 mg/Icg par voie orale. Ces doses peuvent être renouvelées à intervalles réguliers de plusieurs jours ou plusieurs semaines pour aboutir à une élimination complète du parasite. 10 D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge,du poids, du degré d'infes-tation et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être aise en pratique. 15 Exemple 1 - Dans une solution de 0,01 mole de raéthylate de sodiura dans 25 cra3 de méthanol on fait barboter de 1'hydrogène sulfuré jusqu'à neutralité à la t^ymolphtaléine. On ajoute ensuite 2,5 g de raéthylthio-2 (nitro-5 thiazolyl-2)-l /\2-imidazoline finement pulvérisée puis on agite pendant 20 16 heures à une température voisine de 20°C. La suspension est filtrée. Le solide est lavé par 25 cm3 de méthanol puis séché sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 2 g de (nitro-5 taiazolyl-2)-l imida-zolidinethione-2 fondant à La uéthylthio-2 (nitro-5 thiazolyl-2)~i A.2-imidazo1ine, 25 utilisée comm„ produit de départ, peut Être préparée do la façon suivante : A une solution de 2,3 g de raéthylthio-2 /\2-fciidazoline dans 25 cm3 de méthanol, on ajoute, en une seule fois, 2,1 g de brorao-2 nitro-5 thiazole puis chauffe pendant 1 heure au reflux. ApriS refroidissement, le précipité obtenu est séparé par filtration. On obtient ainsi 30 1,2 g de raéthylthio-2 (nitro-5 thiazolyl-2)-l /\2-imidazoline fondant à 190°C« Exemple 2 - Dans une solution de 0,1'v mole de méthylate de sodium dans 400 cra3 de méthanol, on fait barboter de l'hydrogène sulfuré jusqu'à neutralité à la thymolphtaléine. On ajoute 45 g de benzylthio-2 (nitro-5 thiazo-35 lyl-2)-l /\2-iraidazoline fincisent pulvérisée puis on agite pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. La suspension est filtrée, puis le solide 71 10150 2129953 est lavé par 100 cïi3 de méthanol. On obtient ainsi 2C g de (nitro-5 thiazolyl-2)-l imidazolidinethione-2 fondant à 27'PC.» La benzylthio-2 (nitro-5 thiazolyl-2)-l Ak2-imidazoline, fondant à 160°C, qui est utilisée corame produit de départ, peut être préparée en 5 faisant réagir I5'i g de benzylthio-2 /\2-imldazoline sur C4 g de bromo-2' nitro-5 thiazole. Exemple 3 - On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 500 mg de taatiore active ayant la composition suivante î 10 - (nitro-5 thiazolyl-2)-l imidazolidinethione-2 ... 500 mg - amidon de blé ... 150 mg - silice colloïdale ... 'tO mg - stéarate de magnésium ... 10 ng 71 10150 5 2129953 revendications 1 - Nouvelle thiourée cyclique caractérisée en ce qu'elle répond à la formule 5 dans laquelle A représente un radical divalent ayant l'une des formules suivantes : dans laquelle n est un nombre entier compris entre 2 et 4 inclusivement, -GH(R1)-CH(R2)- ou -GH(R3)-CH(R4)-CH(R5)- dans lesquelles R , R2, R^ R,. et 10 R^, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, hydroxyméthyle ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, mais ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène, -CH2-CH0H-CH2- , -CH2-C0-CH2- , -CH2-CH=H- ou -CH2-îî(R6)-CH2- dans laquelle Rg 15 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy ou un radical dialcoylaniino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir le sulfhydrate de sodium (HaSH) préparé 20 in situ sur un produit de formule générale : dans laquelle A est défini comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou le radical benzyle. 3 - Composition médicinale caractérisée en ce qu'elle contient comme produit 25 actif au moins l'un des produits selon la revendication 1. générale S II o2h-