FR 2111689 A1 19720609 FR 7136763 A 19711013 71 36763 1 2111689 La présente invention se rapporte à de nouvelles "benzo-diazépines et à leurs sels. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouvelles "benzodiazépines représentées par la formule r. rj- c h0 -ch-ch-c h2 -es ,n 2n _ m 2m 6 » ^ R - G J0C X oh-e r; c=« k' 1 L 3 (I) 10 2 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe nitro ou trifluorométhyle ; représente un groupe pyridyle, cyclohexényle ou ion groupe de formule -©3. dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur ou trifluorométhyle ; R^ A' / ^ représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur s 2Q aryle ou aralkyle ; représente un groupe hydroxy, alkoxy inférieur ou acyloxy représente un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy ou acyloxy ; ou bien R^ et R^ peuvent être réunis en un groupe de formule R9^ R10 R9 ?10 25 0 ■ . CE CH 0 0 0 0 j I Ml 30 ou B h /°\ 0 0 \ / où Rg et représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, acényle inférieur, aryle, aralkyle, cyclo-alkyle ou cycloalkylalkyle ; R-j -j représente un atome d'hydrogène 71 36763 2111689 ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur ; et B représente un atome d'oxygène ou de soufre ; Rg représente un atome d'hydrogène, ou un groupe cyano, acyloxy, alkoxycarbonyle ou un groupe de formule 5 " Z*12 -N , -CO-N^ ou -(A)p-Ru * ^ "r r 1 . 13 13 £où R^ e"t représentent chacun un atome d'hydrogène ou un 10 groupe alkyle inférieur, ou bien R^ et R^ peuvent former un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué conjointement avec l'atome d'azote adjacent, ledit hétérocycle pouvant en outre contenir un ou plusieurs autres hétéroatomës; R^ représente un atome d'hydrogène, ou un groupe acyle, alkyle inférieur, 15 alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, polyhalogénoalkyle ou cyanoalkyle ; A représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou vin groupe sulfinyle ou sulfonyle ; et £ représente 0 ou îj } £_ représente 0 ou 1 ; m représente 0, 1, 2 ou 3 ; et n représente 1, 2, 3 ou 4 ; l'invention concerne 20 également la préparation de ces composés et leur utilisation pharmaceutique. Dans les composés représentés par laformule I sus-indiquée, le terme "halogène" inclut le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Le terme "alkyle" inclut les chaînes hydrocarbonées 25 à la fois à chaîne droite et à' chaîne ramifiée ; le terme "alkyle inférieur" inclut, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et t-butyle ; le terme "alkoxy inférieur" inclut, par exemple, les radicaux mé&qxy,éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy et t-butoxy ; le terme "cycloalkyle" 30 inclut, par exemple, les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-hexyle, et cyclopentyle ; le terme? "cycloalkylalkyle" inclut, par exemple, les/adicaux cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclo-butyléthyle, cyclopentylméthyle , cyclohexylméthyle et cyclohexyl-éthyle ; et le terme "alcényle inférieur" inclut, par exemple, 35 les radicaux vinyle, allyle, butényle et similaires. Le terme "aryle" inclut, par exemple, les radicaux phényle, naphtyle et phényle mono- ou disubstitués, les substituants sur le noyau phé- 71 36763 2111689 nyle pouvant être un halogène comme le chlore, le fluor, le brome ou l'iode, un groupe alkyle inférieur comme le groupe méthyle ou éthyle, un groupe alkoxy inférieur comme le groupe méthoxy ou éthoxy; les groupes nitro ou trifluorométhyle; et le terme 5 "aralkyle" inclut, par exemple, les radicaux benzyle, phénéthyle, P-phénylpropyle et naphtéthyle. Le terme "polyhalogénoalkyle" se rapporte à des radicaux alkyle inférieurs substitués par plus d'un atome d'halogène et inclut, de préférence, des radicaux tels que les groupes trifluorométhyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, 10 2,2,3,3,3-pentaf'Luoropropyle et similaires. Les termes"acyle" et • "acyloxy" auxquels on se réfère ici dérivent de préférence d'acides carboxyliques hydrocarbonés contenant moins de 12 atomes de carbone, qui peuvent être saturés ou non saturés, à chaîne droite , ramifiée, cyclique, hétéroeyclique ou cyclo-aliphatiaue 15 ou être aromatiques, et qui peuvent être substitués par un groupe fonctionnel tel qu'un groupe hydroxy, alkoxy contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, nitro, amino ou halogéno. Les groupe? alkvlène des formules -C EL et -C H0 - .représentent chacun un n d~a m dm r groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 20 atomes de carbone et comprennent, par exemple, les groupes- méthylène, éthylène, 1 -méthyléthylène , 2-méthyléthylène, trifâé-thylène, 1-méthyltriméthylène et 2-méthyltriméthylène. Les benzodiazépinesreprésentées par la formule I sus-indiquée et leurs sels sont des composas nouveaux, La deman-25 deresse a constaté 'de façon surjirenante que les composés représen tés par la formule I et leurs sels pharmaceutiqueiaent acceptables d'acides minéraux et organiques ont des propriétés pharma-cologiques précieuses, en particulier ont" d'excellentes activités tranquillisantes, sédatives, musculo-relaxantes, spasraolytiques 30 et hypnotiques. Par conséquent, un but" de la présente invention est de fournir de nouvelles et utiles benzooiazépines et leurs sels, qui ont d'excellentes propriétés pharmacclogiques. Un autre but est de fournir un procédé de production de ces nouvelles et 35 utiles benzodiazépines et de leurs sels. Un autre but est de four nir une composition pharmaceutique contenant ces nouvelles et utiles benzodiazépines ou leurs sels. D'autres buts et mérites de 71 36763 2111689, la présente invention ressortiront de la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouvelleg-fcenzodiazépines représentées par la formule I et leurs sels d'addition d'acide. ! Suivant la présente invention, les nouvelles benzodiazépi nes représentées par la f ormule I peuvent être préparées par diverses méthodes. L'une de ces méthodes consiste à faire réagir une benzo-' diazépine non substituée en position 1, représentée par la f ormule 10 h ,0 a-o* \CH-R_ (II) G = *2 i0)l 15 dans laquelle R^ , R2, R^ et £.ont les mêmes significations que dans la formule I, avec un ester réactif d'un composé représenté par la formule R. R_ l - I . H0 - °nH2n " ï - ? " °mH2m " S6 20 . h H dans laquelle R^, R,.,^Rg et n ont les significations susindiquées. Des exemples d'esters réactifs sont les esters d'acides halogénhy- . driques tels que les chlorures, bromures et iodures, et les esters d'acides sulfoniques tels que les méthanesulfonates, les p-2^ toluènesulfonates, les (3-naphtalènesulfonates et les trichloro-méthanesulfonates. Des composés préférés de la formule III sont les composés des formules „ 4 ho - cnh2n - ch - cm+1h2(ffl+1} - r6 (Illa) 30 Z y \ 0 0 ho - cnh2n - 6h - 6h - R14, (Illb) et oh oh 1 i ,c ho - c h„ - ch - ch - r. , , (Hic) 35 n 2n 14 dans lesquelles R^, Rg, n et m ont les significations susindiquées,' 71 36763 ' 2111689 30 Z représente un groupe de formule ^ ;io ^ xRio iji /CN > " C* ' Q ou B / s- Rg, R^0, R^ et B ayant les significations susindiquées? et représente un atome d'hydrogène, ou un .groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle ou . aralkyle. .jq On peut effectuer la réaction en faisant réagir un composé de la formule II avec un e ster réactif du composé de la formule III, qui inclut les composés des formules (Ill-a), (III-b) et (Ill-c), en présence d'un agent alcalin, ou en mettant en contact le composé de la formule II avec un agent alcalin, pour for-^ mer le sel d.e métal, puis en mettant en contact le selcls métal résultant avec un ester réactif du composé de la formule III. Des exemples d'agents alcalins utilisables sont les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de--sodium ou l'hydrure de lithium, les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de potassium, les 2q amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, l'amidure de potassium ou l'amidure de lithium, les alkylalcalis comme le butyl lithium, les phénylalcalis comme le phényl lithium, les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium, l'éthyr-late de s.odium, le t-butoxyde de potassium ou similaires, la réac-. 2^ tion peut généralement être effectuée dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques. Des solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène,.le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther diphénylique, le diglyme, le diméthyl-sulfoxyde, la méthyléthylcétone, la N-méthylpyrrolidone et similaires, et les mélanges de ces solvants. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. . On peut aussi obtenir les composés de formule 35 71 36763 6 2111689 10 OH CH2-CH-Cm+iH2(m+1)-il6! . H - C*° /T , jd: >°h-e' C = H" R1 « (o) dans laquelle , R^, Rj» et m ont leà significations susindiquées, et Rg, représente un atome d'hydrogène, ou un groupe cyano, ou un groupe de formule / R12 R12 -N , -C0-N( ou -(A) -Ru V X I 13 k13 où_R. 9, R,,, Eha» ^ £ on''' -^es significations susindiquées, qui sont englobés par la formule I, en traitant une benzodiazépine non substituée en position 1 de la formule II par un composé représenté par la formule ' ' / C«2 Cm+1H2(m+1) "V (IV) 20 N 0 dans laquelle Rg, et m ont les significations susindiquées. On peut effectuer la réaction en faisant réagir un composé de|.a formule II avec un composé de la fonnule IV, en présence d'un agent alcalin, ou en mettant en contact le composé de la f ormule 25 II avec un agent alcalin, pour former leaelde métal, "puis en mettant en contact le sel de métal résultant avec un composé"de la formule IV. Des exemples d'agents alcalins sont l'hydroxyde dë sodium, l'hydroxyde de potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de- lithium, l'hydrure de lithium, le butyl 30 lithium, le phényl lithium, l'hydrure de sodium,- le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le t-butoxyde de polassium et similaires. La réaction peut généralement être effectuée dans un solvant organique ou un mélange de solvants. Des solvants 35 convenables sont le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther diphénylique, le diglyme, le diméthylsulfoxyde, la méthyl- 71 36763 7 2111689 éthylcétone, et similaires, et les mélanges de ces solvants. On peut effectuer la réaction à la température ambiante ou à chaud. La réaction peut être réalisée à la pression atmosphérique ou sous une pression superatmosphérique. 5 On peut aussi obtenir les composés représentés par la formule OH I CH0-CH-C ..H_i- 2 m+1 2 (m+1} . . H - C*° (I"b) gx:; >«3 . R1 ? N [0)\ R2 dans laquelle , R^f i et m ont les significations susindiquéesj 15 qui sont englobés par la formule I, en traitant une benzodiazépine non substituée en position 1 de la formule II par un composé représenté par la formule C^2 7CH- °m+1H2(m+1) " R6". (V) 0 20 25 30 35 dans laquelle m a les«significations susindiquées et Rg„, représente un groupe acyloxy. On peut effectuer la réaction en faisant réagir un composé de la formule II avec un composé de la formule V, en présence d'un agent alcalin, ou en mettant en contact le composé de la formule II avec un agent alcalin pour former le sel de métal, puis en mettant en contact le sel de métal résultant . avec un composé de la formule V.Des exemples d'agents alcalins sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, le butyl lithium, le phényl lithium, le méthùxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le t-butoxyde de potassium et similaires. On effectue généralement la réaction dans un solvant ou un mélange de solvants. Des exemples des solvants utilisables sont le toluène, le xylene, le benzène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, le t-butanol et similaires, et les mélanges de ces solvants. On peut aussi préparer les composés représentés par 71 36763 8 2111689 la formule OH OH t t C H„ -CK-CH-R.., in 2n 14' 1 ^ 0 N - 0 l] ^ CH-R^ (I-G) K ? = 1 k2 (°>jt dans laquelle R^, et n ont les significations susindi quées, et R1 ., représente 'in atome d'hydrogène, ou un groupe 10 } alkyle inférieur, alcényle inférieur, cyoloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle ou aralkyle, qui sont englobés par la formule I, en hyarolysant les coursés représentés par la formule 15 ,IÏ - c' ^ rt O N. CH-Rv (VI) P l ^ !,;l k i0U 2q dans laquelle R^ , R^, R^, ^41 > on"t les significations susindiquées, et Y représente un groupe de formule -CH - CH - , - CE - CH - ou ' - CH - CH - n. / 1 > 1 l 25 0 0H V R4' R5" où R^, et Rp., représentent chacun un groupe acyloxy, ou les sels de ces composes. On peut effectuer l'hydrolyse dans un solvant ou un mélange de solvants, de préférence en présence d'un agent 30 hydrolysant. Des solvants convenables sont l'eau ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, ou les mélanges d'eau et d'un solvant organique tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'iso-propanol), le dioxanne, l'acétone, l'éthylène glycol, le propylène 35 glycol, l'éther monométhylique d'éthylène glycol, l'éther mono-éthylique d'éthylène glycol, l'éther monobutylique d'éthylène glycol, l'éther diméthylique d'éthylène glycol, l'éther diéthylique 71 36763 2111689 d'éthylène glycol, les éthers d'alkyle inférieur de diéthylène glycol, le diméthylsulfoxyde et similaires. Des exemples d'agents hydrolysanis sont les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, les hydroxydes de 5 métaux alcalino-terreux comme l'hydroxyde de "baryum 'et i'hydroxyde de calcium, les carbonates de 'métaux alcalins comme le carbonate de sodium, et le carbonate de potassium,, les alkoxydes de métaux alcalins comme le méthoxyde de sodium et l'éthoxyde de sodium, et les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide brom-10 hydrique, l'acide iodhydrique et l'acide suifurique. On peut généralement effectuer la réaction à la température ambiante, mais la température peut être plus élevée ou plus basse, si cela est nécessaire pour assurer le contrôle désiré de la réaction. On peut aussi préparer le composé de la formule (I-c) 15 en traitant.le composé de la formule VI, dans laquelle T est -CH-GH-, c'est-à-dire un composé représenté par la formule CnH2-n-CH-Wi 4. 20 - • L II t - (VII) ^0 = 2 dans laquelle ,. R^». R^, R^t, et m ont les significations susindiquées, par un acide' carboxylique. ou un anhydride d'acide 25 (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide pr.opio-nique ou l'acide benzoïqué, ou les anhydrides correspondants), puis en hydrolysant le composé résultant en présence d'un-agent hydroly-. sant. On peut aussi préparer les composés de la formule (I-c) 30 en traitant les composés de lajbrmule VII, ou les sels correspondants, par du gel de silice dans un solvant ou un mélange de solvants. Des solvants convenables sont le chlroforme , le benzène, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le-méthanol, l'éthanol, l'eau et similaires, et les mélanges de ces solvants, le 55 solvant- préféré est le chloroforme ou similaire. Le gel cfe silice peut être utilisé suivant un procédé en discontinu ou un' procédé en continu. 71 36763 2111689 Les composés de départ de la formule VII et leur préparation sont décrits dans la demande de brevet britannique n° 38 796/71, déposée le , au nom de la Demanderesse. On peut aussi préparer les composés représentés pai^La formule 0 /\ R6„ jj _ c £Cn_H>-E3 (I~d) E1 R, c = n' 2 dans laquelle , Rg, R^, X et n ont les significations susindiquées et Rg„ représente un groupe de formule R12 -NC - ou - -A-R., . . 15 \p > 14 13 où R.J2» R13» ^14 ^ on^ ■i-es significations susindiquées, qui sont englobés par la formule I, en faisant réagir un composé de la formule vii, dans laquelle R^i est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire 2q un composé représenté par la formule A 0nH2n-0h-0h2 Il - 0^ . NCH-R, (TK-a) s' 3 ?x,~. dans laquelle R^, Rg, R^, i et n ont- les significations susindiquées, avec un composé représenté par la formule 30 R6"H (VIII> dans laquelle Rg„ a les significations susindiquées, ou avec un sel de métal correspondant. On peut effectuer la réaction en faisant réagir le composé de la formule (Vll-a) avec le composé de la formule VIII en 35 présence d'un agent alcalin, ou en mettant en contact le composé de'la formule VIII avec un agent alcalin, pour former le sel de métal, puis en mettant en contact le sel de métal résultant avec le 71 36763 2111689 composé de la formule (Vll-a). Des exemples d'agents alcalins utilisables sont les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, les -hydrures b me tau alcalins, les hydrures de métaux alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, les amidures de métaux aieslins, les amidures de métaux alca3ino-terreux, les alkoxydes de métaux alcalins, les alkoxydes de métaux alcalino-terreux, les alkyl-métaux alcalins et les aryl-métaux alcaline. Les agents alcalins préférés sont le sodium, le potassium, le lithium, l'hydrure de 0 sodium, l'hydrure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le butyllithium, _ et le phényllithium „ La réaction doit être effectuée de préférence dans un solvant organique ou un mélange de solvants. Les solvants convenables sent 5 le méthanol, l'éthanol, l'isopropar.ol, le dioxanne, le.tétrahydro-- furanne, le benzène, le toluène, le xylène , le diméthylformamide, le diglyme, le diméthylsulfoxyde et similaires, et les mélanges d-.-ces solvants. On peut, effectuer la réaction à la température ambiante ou à chaud, à la pression atmosphérique ou sous une pr1..;.: superatrnosphérique. On peut aussi préparer les composés représentés par la formule CL - CH-0 ,/H„, 1 jn 2a q m+1 2^m+1) 6 N - G* (1-e') >CH-R, . 2 dans laquelle , Rg, R*, R^, R^, m et n ont les significations susindiquées, qui sont englobés par la formule I, en faisant réagir un dérivé d'aminocétone re^résenté-par x ormule 14 a f P .Ph-O "M" . —*P / Jn*2n '"m+1 ""2 (ro+1 ) "o (IX) C=0 R1 I R2 71 36763 12 2111689 dans laquelle R1, R2, R^, Rg, m et n ont les significations susindiquées, avec un composé représenté par la formule 5 (X) dans laquelle Rv a les significations susindiquées, cc représente un atojae d'oxygène ou de soufre et (3 représente un groupe car-bonyle ou un groupe de formule P-hal dans laquelle "hal" représente un atome d'halogène, par exemple le chlore, le brome ou 10 l'iode. On effectue la réaction en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Les solvants convenables sont, par exemple, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le chlorure û'éthylè-ne, l'éther, l'éther diisopropy-lique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau, le méthanol, 15 1'éthanol , le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et les mélangesde ces solvants. La réaction est effectuée, en général, en présence d'un acide. L'acide utilisé dans ce procédé est l'acide chlorhydrique,l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, un acide polyphosphorique, le trifluorure 20 de bore ou l'acide par&toluènesulfonique. La réaction est effectuée à une température comprise entre -25°C et environ 120°C, et de préférence entre environ 0°C et environ 30°C. Des températures supérieures' et inférieures aux gammes susindiquées peuvent aussi être employées, mais ;;ont moins préférables. Dans la plupart 25 des cas, la réaction-peut être réalisée à une température égale ou inférieure à la température ambiante. La pression n'est pas critique et le procédé peut être réalisé à la pression atmosphérique, ou sous une pression subatmosphérique ou superatmosphérique. On peut, si on le désire,.réaliser le procédé en atmosphère inerte, 30 par exemple en atmosphère d'azote, d'argon ou similaires. mule (I-e.') en mettant en contact un composé représenté par la formule En outre, on peut aussi préparer les composés de la for- 35 2111689 (xi) dans laquelle , Rg, R^, R^, Rg, m et n ont les significations 10susindiquées, ou un sel d'addition d'acide correspondant, avec un agent oxydant. Des exemples du sel d'addition d'acide sont le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate ou le phosphate, l'agent oxydant a employer dans ce procédé est, par exemple, l'ozone, l'eau oxygénée, un peraçide (par exemple l'acide'perforaique, 15 l'acide peraçétique ou l'acide perbenzoïque), l'acide chromique ou le permanganate de potassium, "liiais il n'est pas limité à ces composés. Généralement, la réaction progresse rapidement à la température ambiante,, mais elle peut être supérieure ou inférieur par exemple comprise entre 0°C et environ *100°C ou le point g! é-"bi 20 lition du solvant., de préférence entre 10°C et 60°C, comme cela esi^iéeessaire pour assumer le contrôle désiré de la réaction, et la température de réaction varie en fonction de l'agent oxydant employé. L'agent oxydant préférable est l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un 25 solvant. Le choix du solvant dépend de l'agent oxydant employé et il est effectué parmi l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide sulfurique et similaires. L'agent oxydant est utilisé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. 1 5) Lorsque l'oxydation est effectuée avec l'acide chromi que en présence d'acide acétique, il est préférable d'utiliser l'acide chromique en une quantité égale à 2-3 fois la quantité équimolaire. On dissout ou met en suspension dans le solvant un dérivé du 2-aminométhylindole et on ajoute l'agent oxydant à la 35 solution ou à la suspension, tout en agitant. Lorsqu'on effectue1 l'oxydation avec l'ozone, on dissout ou on met en suspension le dérivé du 2-aminométhylindole dans le 71 36763 13 fs ^m+1H2(m+1 ) CE-R, i 4 C H0 R, in 2n ,3 . CH-NH, 71 36763 14 2111689 solvant, tel que l'acide formique, l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou similaires, et on fait barboter l'oxygène ozonisé dans la solution ou la suspension, tout en agitant. On peut séparer du mélange réactionnel le dérivé désiré 5 de la benzodiazépine à l'état brut, par extraction, avec ou sans neutralisation préalable, et par évaporation jusqu'à siccité. En outre, on peut aussi préparer les composés de la formule (I-e') en traitant les composés représentés par la formule î6 ^ ® , m+1 ^2 (m+1 ) ch -r., CH? R, ^ZI1^ p 2n j 3 n -go - ch - n "d 15 / "v = 0 dans laquelle R^, Rg, R^, R^, Rg, m et n ont les significations susindiquées, et D ëst un système de protection de l'azote comprenant au moins un groupe facilement éliminable, de façon à éliminer 20 le système B . Ledit système protecteur B est constitué par un groupe ou par des groupes pouvant être facilement éliminés par des méthodes classiques bien décrites dans la littérature. Bes exemples du système protecteur B sont un groupe phtaloyle, un groupe alkylidène inférieur, par exemple isopropylidène, un groupe 25 benzal, un groupe carbobenzoxy et un atome d'hydrogène, c'est-à-dire que - lî P est alors un groupe de formule -N-COO-CHg-^^ ^ et similaires . On effectue l'élimination du système protecteur . en utilisant des méthodes classiques bien connues des techniciens. Par exemple, si B dans la formule XII représente un groupe phtaloyle comme groupe protecteur, on élimine ce groupe en faisant réagir le •■composé XII-avec-un "dérivé d'hydrazine-tel.que l'hydrate d'hydrazine ou la phénylhydrazine, ce qui permet d'obtenir -le composé recherché de la formule (I-e'). La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Bes solvants convenables sont, par exemple, le méthanol, l'éthanol, 1 *isopropanol, l'eau et-les mélanges de ces 30 35 71 36763 15 2111689 solvants. La réaction est effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Si le système D, dans la formule XII,consiste en un groupe 5 carbobenzoxy comme groupe éliminable et en un atome d'hydrogène, on élimine ledit système en utilisant un halogénure d'hydrogène. Des -halogénures d'hydrogène convenables sont le bromure d'hydrogène et le chlorure d'hydrogène. L'halogénure d'hydrogène préféré est le bromure d'hydrogène. L1halogénure d'hydrogène peut être 10 employé sous forme d'un acide halogénhydrique, tel que l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique. La réaction est effectuée dans un solvant ou un mélange de solvants. Des solvants convenables sont le méthanol, l'ethanol, l'acide acétique, l'eau ou similaires, ou un mélange de ces solvants. 15 On effectue la réaction à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé. Le procédé peut soit fournir directement les composés désirés de la formule' (I-e')-, soit conduire à des intermédiaires de formule 20 CH- R, h R, ^n"2n | 25 N -00 - CH - MHg (XIII) 30 35 dans laquelle R^, Rg, R^? R^> Rg? S et n ont les significations susindiquées, intermédiaires qui sont ensuite cyclisés en les composés désires de la formule (I-e'). L'intermédiaire XIII peut être isolé, si on le désire, sous forme d'halogénliydrate, si l'on choisit des conditions de réaction douces.'elles qu'une température de réaction et un temps de réaction appropriés. On peut cycliser le composé de la formule XIII en le composé désiré de la formule (I-e') en le laissant reposer à la température ambiante ou à chaud, dans un solvant convenable, tel que l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou similaires, avec ou sans traitement par une base. 71 36763 16 2111689 On peut obtenir les composés de la formule XII, par exemple, en traitant un composé représenté par la formule R, l 6 C 1 oh-E4 nH2 R, fm+1^2(m+1) ?nH2n (XIV) f r « 5 CH- N D *1 ^ dans laquelle R^, Rg, R^, R^, Rg, m n et D ont. les significations susindiquées, par un agent oxydant. En outre, on peut aussi préparer les composés de la formule (I-e1) en traitant un composé représenté par la formule R, 15 6 j'm+1'^2(m+1 ) CH-R. I 4 fnH2n ' * (XV) N-'CO-CH-N, ■■ Ct K 20 Î^V^C = 0 3 E1 k2 ' dans laquelle R^, Rg, R^, R^, Rg, m et n ont les significations susindiquées, par un agent réducteur convenable. Des exemples d'agents réducteurs sont le chlorure stanneux, le chlorhydrate de 25 zinc, l'amalgame d'aluminium, l'hydrogène en présence d'un catalyseur (par exemple le platine, le palladium et le nickel Ranëy), l'hydrazine en présence de charbon de bois au palladium, l'hydrogène sulfuré, un acide halogénhydrique, un dithionite (par exemple le dithionite de sodium, le dithionite de potassium ou similaires), 30 un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium et similaires. On effectue la réaction en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Le choix du solvant dépend de l'agent réducteur employé et est effectué parmi l'eau, le méthanol, l'étha-nol, l'acide acétique, l'éther, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, 35 l'acétate d'éthyle et similaires. On peut effectuer la réaction à la température ambiante ou à chaud. 71 36763 17 2111689 peut obtenir les composés de départ de la formule XIV, par exemple, en faisant réagir un dérivé d'aminocétone de la formule IX avec un composé de formule B -"CH-OO-hal (xyI) 5 dans laquelle R^ et hal ont les significations susindiquées. Les composés de la formule I, qui sont obtenus par un procédé suivant l'invention, peuvent être convertis en d'autres 10 composés également de la formule I. Par exemple, les composés de la formule (I-e1), dans laouel le R^ est un groupe hydroxy, c'est-à-dire las composés représentés par la formule OH 15 ?nH2n-°H-°»f1H2(aH.1)-H6 ,k - c* P- C = R1 R2 - 20 dans laquelle R^, Rg, R^, Rg, m et n ont les significations su? indiquées, peuvent être convertis en les composés correspondants représentés par la jbrmule ,4' R 25 . ?nH2n:gH-°m+1H2(m+1)-R15 30 35 N - C \CH-R_ (I-h) C = 3 . I ' E2 dans laquelle , Rg, R^, m et n ont les significations susindiquées, R^, est un groupe acyloxy, et R^ représente un atome d'hydrogène, ou un groupe cyano ou acyloxy, ou le groupe de formule R13 13 où R^g' R13» A et £ ont les significations susindiquées, et R^g représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cyclo- 71 36763 18 2111689 10 15 alkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle, aralkyle, trihalogénoalky-le ou cyanoalkyle. On effectue cette conversion en faisant réagir le composé de la formule (I-g) avec un acide carboxylique de formule r4, - h (xvii) dans laquelle R^, a les significations susindiquées, ou avec un dérivé^ réactif d'un tel acide. Des exemples d'un tel dérivé réactif sont l1halogénure d'acide tel que le chlorure d'acide, le bromure d'acide ou l'iodure d'acide, l'anhydride et l'anhydride mixte, et similaires. Des exemples de l'acide carboxylique de la formule XVII sont un acide alcanoïque inférieur (par exemple l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide hexanoïque et l'acide heptanoxque), un acide alcénoïque inférieur, un acide cycloalcane carboxylique, un acide cycloalkylalcanoxque, un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoxque), un acide aryl-alcanoïque inférieur (par exemple l'acide phényl-acetique et l'acide (3-phénylpropionique), un acide aryl-alcénoxque inférieur, un acide aryloxyàlcanoxque, un acide alkoxyalcanoxque, un acide pyriâiua carboxylique, un acide pyridyl-alcanoïque, un 20 acide halogéno-alcanoïque et un acide trihalogéno-alcanoïque, et similaires, La réaction est généralement effectuée en présence d'un solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène, le tétrahydro-furanne, le diméthylformamide ou similaires. On effectue généralement la réaction à la température ambiante ou à chaud. Lorsqu'on 25 effectue la réaction.en utilisant un halogénure d'acide, on peut la réaliser en présence d'un agent se combinant avec les acides. Des exemples d'un tel agent sont une base organique tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine ou la diméthylaniline, et un sel,de métal alcalin d'un acide carboxylique. 30 Les composés représentés par la f ormule ?*' * fnH2n^H-Cm-MH2(m+1)-R17 •N - C*U (I-i) }CH-R, C = / 5 35 -1 71 36763 19 2111689 dans laquelle , Rg, R^, R^, Jt_ , m et n ont les significations susindiquées,et R^ représente un groupe de formule / R12 / ^1 2 -N ^ , -CO-1^ ou -A-R, p N -r ^ "R 1b 5 13 *13 où R^, R^ et A ont les significations susindiquées, et R^g représente un groupe alkyle inférieur," alcényle inférieur, « cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, trihalogéno-alkyle ou cyanoalkyle, ou les sels d'addition d'acide de ces com-^posés, peuvent, être hydrolyses en les composés correspondants représentés par la jbrmule OH t C H0 -CH-C , , H„ /• J . N-R, „ ,n 2n „ m+1 2(m+1) 17 15 (I-j) E, -2 *(0)2, dans laquelle R1 , Rg, R^, R^, i , m et n ont les significations 20 susindiquées. On.effectue l'hydrolyse dans un solvant ou un mélange de solvants, d"e préférence en présence d'un agent hydrolysant. Des solvants convenables sont l'eau ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, ou des mélanges d'eau et d'un'solvant organique tel qu'un alcanol in-2^ férieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol et 1'isopropanol), le dioxanne, l'acétone, l'éthylène glycol, le le propylène glycol, l'éther monométhylique de l'éthylène glycol, l'éther monoéthylique de l'éthylène glycol, l'éther diéthylique de l'éthylène glycol, le diméthylsulfoxyde et similaires. Des exemples d'agents hydrolysants sont un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, un hydroxyde de métal alcalino-terreux cc l'hydroxyde de baryum et l'hydroxyde de calcium, un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de sodium et le carbonate de potassium, un alkoxyde de je- métal alcalin comme le méthoxyde de sodium et l'éthoxyde de sodium, un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide iodfcydrique. On effectue la réaction à la n 36763 . 20 2111689 empérature ambiante ou à chaud. En outre, on peut convertir les composés de la formule (I-c) en les composés correspondants de formule \ 10 g o' no I 1 C H0 -CH - CH - R, . ,n 2n „ * 14 •*° . (I-k) n - g « /w"~"3 \CH-R, 10 / c = n R1 t l2 m dans laquelle R^, Rg, R^, Rg, R-jg» R14'' ^-es signifi cations susindiquées. On effectue cette conversion en faisant ^ réagir le composé de la formule (I-c) avec un composé carbonylé de formule R9 ^>0 = 0- (XVIII) ' R10 20 dans laquelle Rg et R^q ont les significations susindiquées, ou avec un dérivé dialkoxylé correspondant Des exemples de dérivés dialkoxylés sont les composés diméthoxylés comme le 2,2-diméthoxy-propane, les composés diéthoxylés comme le 2,2-diéthoxypropane et les composés méthoxy-éth'oxylés comme le 2-méthoxy-2-éthoxypropane. 25 On effectue de préférence la réaction dans un solvant inerte,-en présence d'un agent déshydratant. Des exemples d'agents déshydratants sont l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, le sulfate de cuivre anhydre ou similaires. Des exemples de solvants inertes sont 30 le toluène, le benzène, le xylène, le dioxanne, le tétrahydro- furanne, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène, le chloro- % forme, le tétrachlorure ob carbone et similaires.On peut employer comme solvants un excès du composé carbcnylé de la formule XVIII ou du dérivé dialkoxylé correspondant. On peut effectuer la reac-35 tion à la température ambiante, mais la température peut être supérieure ou inférieure , si cela est nécessaire pour a ssui'er le contrôle désiré de la réaction. 71 36763 5 10 dans laquelle Rj, Rg, R^, R^i» i. et n ont les significations sus- . indiquées, et Z' représente un groupe carbonyle, ou un groupe de formule dans laquelle rg et r^q ont les significations susindiquées, oi^leurs sels#peuvent être convertis en les composés correspondants de la formule (I-c) par hydrolyse. On effectue 15 l'hydrolyse dans un solvant ou un mélange de solvants, de px-éférence en présence d'un acide. Des solvants convenables soiït l'eau, ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol; ou des mélanges d'eau et d'un solvant organique tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol ou 20 1*isopropanol), le dioxanne, l'éthylène glycol, le propylène glycol, l'éther monométhylique d'éthylène glycol, l'éther mono-éthylique d'éthylène glycol, l'éther ffionobutylique d'éthylène glycol l'éther diméthylique d'éthylène glycol, l'éther diéthylique d'éthylène glycol, un éther d'alkyle inférieur*de diéthyiène glycol, 25 le diméthylsulfoxyde-et similaires. Des exemples d'acides sont les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, ou l'acide iocftjd.rique, et les acides organiques comme l'acide acétique, l'acide oxalique ou l'acide formique. On effectue généralement la réaction à la température ambiante ou à chaud. 30 Les dérivés de la benzodiazépine'ainsi obtenus de la formule I forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement. acceptables avec les acides minéraux organiques pharmaceutique-ment acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, 35 l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide campho-sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide ascorbique, l'acide 21 les composés de formule Z» 0/ v0 I i ?nh2n-® - ch " *14' n- C = N *1 ' 2 2111689 (i-I) 71 36763 lactique et similaires. Les dérivés de la benzodiazépine de la formule I ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme tranquillisants, sédatifs, relaxants musculaires, hyp-5 notiques et anticonvulsifs. Les benzodiazépines ou leurs sels suivant la présente invention peuvent être administrés pai^La .voie parentérale ou par la voie orale en doses thérapeutiques, qui sont ajustées en fonction des besoins individuels, ces doses solides ou liquides étant sous 10 forme de comprimés, dragées, capsules, suspensions, solutions, élixirs et similaires. L'invention est davantage illustrée par les exemples suivants de modes de réalisation préférés, qui sont présentés à titre indicatif et ne doivent pas être considérés comme limitant 15 en aucune façon la portée de l'invention. EXEMPLE 1 Une solution de 5 g de 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaEépine-2-one dans 40 ml de N,N-diméthylformamide est ajoutée à une suspension de.1,3 g de méthoxyde de sodium (fens 40 ml 20 de N,N-diméthylfbrmamide et on chauffe le mélange à 50°-60°C pendant 1 heure. Lorgiiïe le mélange est refroidi, on lui ajoute 3,1 g d1 oc-monochlorhydrine de glycérol dans 20 ml de toluène sec, à uœ température inférieure à 10°C. On agite le mélange résultant à 120°-130°C pendant 12 heures. On refroidit le mélange réactionnel, 25 on le verse dans de l'eau glacée et on le soumet à une extraction par le chloroforme.Oh réunit les extraits chloroformiques et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme et on, soumet la solution à une chromatographie sur gel de silice, en 30 éluant avec de l'acétate d'éthyle, pour obtenir la 1-(|3,Y-dihydro-xy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine~2-one sous forme d'un solide. Une recristallisationckns le mélange alcool isopropylique-éther isopropylique donne des prismes incolor 3 de point de fusion 154°C-155°C. 35 EXEMPLE 2 Une solution de 5 g de 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 40 ml de N,N-diméthylformamide 2111689 71 36763 2111689 est ajoutée à une suspension de 1,3 g de méthoxyde de sodium dans 40 ml de F,N-diméthylformamid§''et le mélange est/éhauffé à 50°C-60°C pendant 1 heure. Une solution de 4 g de chlorure de 2-hydroxy-3-" méthoxypropyle dans 20 ml de N,N-diméthylformamide est ajoutée 5 au mélange ci-dessus et le mélange résultant est agité à 110°-120°C pendant 9 heures, lorsque le mélange est refroidi, on le verse dans de l'eau glacée et on le soumet à une extraction par l'éther. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les séîhe sur sulfate de so-10 dium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme et on le soumet à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec le mélange chloroforme-acétate d'éthyle (1 : 1" en volume) pour obtenir la 1-(P~hydroxy-l)-méthoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-15 one sous forme d'un solide. Une recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique fournit des prismes inco-loresde point de fusion 116°-118°C. EXEMPLE 3 • En utilisant un mode opératoire similaire à celui de 20 l'exemple 2, mais en remplaçant la 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one par la 5-(o-fluorophényl)-7-chloro- 1.3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, on obtient la 1-( (3-hydroxj Y-méthoxy-propyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H- 1.4-benzodiazépine-2-one sous forme d'une/iuile visqueuse incolore, 25 ^ 3450 cm_1 1660 cm_1 (>K-C0-) • De façon similaire, on a obtenu les composés suivants: 1 - ({3-hydroxy-lf-éthoxy-propyl)-5-pv!ényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazépine-2-one, sous forme d'une huile 3450 cm ^ (-0H), 1660 cm-1 (>U-C0-). 30 1-(p-hydroxy-^-éthoxy-propyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, sou^ forme d'une huile, max;01 5450 cm_1 l€5° cm~1 O^-CO-). 1-(|3-àcétoxy-^-méthoxy-propyl)-5-phényl-7-chioro-1 ,3-dihydro-2II-1 , benzodiazépine-2-one, p.f. 121°-123°0. 35 1-(p,Y-diacétoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 139°-141°G. -dihydroxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-ben- 71 36763 24 2111689 zodiazépine-2-one-4-oxyde, p.f. 187°-189°C. EXEMPLE 4 Une solution de 5 g de 5-phényl-7-chloro-1>3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 40 ml de N,N-diméthylformamidê est 5 ajoutée à une suspension de 1,3 g de méthoxyde de sodium dans 40 ml de N,N-dimethylformamide et le mélange est chauffé à 50°-60°C pendant 1 heure, après quoi on lui ajoute 5,2 g de 2-chlorométhyl-1 ,4-benzodioxanne dans 20 ml de toluène sec. On agite le mélange résultant à 100°-120°C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel 10 est ensuite refroidi, versé dans de l'eau glacée et soumis à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans du benzène et on soumet la solution obtenue 15 à une chromatographie sur alumine, en éluant avec du benzène, pour obtenir un solide. Une recristallisation dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropyiique fournit la 1-(a,cf-benzodioxanne-(3-yl-méthyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2K-1,4-benzodiazépine~2-oné, sous forme de prismes incolores de 20 point de fusion 142°-,1_44°C.. EXEMPLE 5 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 4, mais en remplaçant la 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one par la 5-(o-fluorophényl)-7-chloro-25 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, on obtient lâ 1 — (ce,S - benzodioxanne-P-yl-méthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point dé fusion 129°-131°C. EXEMPLE 6 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de 30 l'exemple 4, mais en remplaçant le 2-chlorométhyl-1,4-benzodio-xanne par le 4-chlorométhyl-2,2-diméthyl-1,3-dioxolanne, on obtient la 1-((3,^ -isopropylidcnedioxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 115°-118°C. 35 EXEMPLE 7 A une suspension de 1,23 g de méthoxyde de sodium dans 100 ml de toluène sec, on ajoute 5 g de 5-phényl-7-chloro-1,3- 71 36763 2111689 dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et on chauffe le mélange à 60°C pendant 1 heure. On ajoute au mélange une solution de 4,9 g de glycidyl méthyl éther dans 40 ml de méthanol. On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 6 heures. Le mélange réae-5 tionnel est ensuite refroidi, versé dans de l'eau glacée et soumis à une extraction par l'éther. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme 10 et on soumet la solution à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec le mélange chloroforme-acétate d'éthyle (1 : 1 en volume), pour obtenir la 1-((3-hydroxy-Y-méthoxypropyl)-5-phényl-,.7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, sous forme d'un solide. Une recri^tallisation dans le mélange chlorure de 15 méthylène-éther isopropylique fournit des prismes incolores de point de fusion 116°-118°C. EXEMPLE 8 . . En utilisant un mode opératoire, similaire à celui de l'exemple 7, mais en remplaçant le glycidyl méthyl éther par le . 20 glycidol, on obtient la 1-(p,Tf-dihydroxy-propyl)-5-phényl-7-chlor,>~ • 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 154°-155°C. " EXEMPLE 9 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de 25 l'exemple 7, mais en- remplaçant le glycidyl méthyl éther par le glycidyl éthyl éther, on obtient la 1-((3-hydroxy-X-éthoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, sous - forme d'une huile visqueuse jaune pâle,3450 cm-^ (-0H), a r ÏÏïSLX 1660 cm"1 (>N-C0-). 30 EXEMPLE 10 On ajoute 10 g de 5-phényl~7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one à une suspension de 2,6 g de méthoxyde de sodium dans 200 ml de toluène sec et on agite le mélange à 60°C pendant 1 heure. On ajoute au mélange une solution de 12,8 g de 35 1,2-époxy-3-isopropylamino-propane dans 80 ml de méthanol. On chauffe à reflux le mélange résultant pendant 10 h. Le mélange réac-tionnel est ensuite refroidi- , versé dans de l'eau glacée et 71 36763 2111689 soumis à une extraction par le chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther 5 et on traite la solution avec un excès de chlorure d'hydrogène éthéré, pour obtenir le dichlorhydrate de 1-(|3-hydroxy-?(-isopropyl-amino-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine- . 2-one, sous forme d'une substance hygroscopique. On dissout ce dichlorhydrate dans le mélange acétone-méthanol et on chasse, le 10 solvant sous pression réduite. On répète cette opération plusieurs fois, pour obtenir du monochlorhjd rate cristallin. Une recristallisation dans lg&élange alcool isopropylique-chlorure de méthylène donne du monochlorhydrate de 1-( (3-hydroxy-T-isopropylamino-propyl) -5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H»-1,4-benzodiazépine-2-one, sous 15 forme de prismes incolores de point de fusion 257°"-258°C (avec décomposition). EXEMPLE 11 En utilisant un merde opératoire similaire à' celui de l'exemple 10, mais en remplaçant la 5-phényl-7^chlGro-1,3-dihydro-20 2H-1,4-benzodiazépine-2-one par la 5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, on obtient le monochlorhydrate de 1-(p~hydroxy-^-isopropylamino-propyl)-5-(o-fluorophényl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 239°-242°C (avec décomposition). 25 EXEMPLE 12 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple-7, mais en remplaçant le glycidyl méthyl éther par le méthacrylate de glycidyle, on obtient la l-^^-dihydrŒ^pïxpyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de 30 point de fusion 154°-155°C. EXEMPLE 13 Une solution de 1 g de 1 — ((3rY-époxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1, 3*-dihydro-2H*-1 ,4-benzodiazépine-2-one dans du chloroforme est versée dans une colonne complètement remplie avec 20 g 35 de gel de silice dans du chloroforme, est adsorbée et développée avec du chloroforme, après quoi on laisse reposer la colonne toute la nuit, puis on l'élue avec de l'acétate d'éthyle, pour 71 36763 27 2111689 obtenir un solide, qui est recristallisé dans un mélange d1éther isopropylique et d'alcool isopropylique, pour fournir de la 1 — ((3, )f-dihydroxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2E-1 ,4-benzodiazépine-2-one, sous forme de prismes incolores de point 5 de fusion 154°-155°C. EXEMPLE 14 Une solution de 1 g de 1-0,"Cépoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2~one dans 20 ml.d'acétone est refroidie au-dessous de 10°C et est traitée avec une 10 solution aqueuse d'acide sulfurique à 5%' On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures, puis on le verse dans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de 1'ammoniaque, puis on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le chlorure de méthylène, on les lave avec 15 une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique et recristallisé dans un mélange'd'alcool isopropylique et d'éther isopropyl que, pour donner de la 1-(P,"]f-dihydroxy-propyl)-5-phényl-7-chIor. 20 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine~2-one, sous formecfe prismes incolores de point de fusion 154°-155°C. EXEMPLE 15 On traite une solution de 1 g de 1-((3,T-diacétoxy-propyl) 5-phényl-7-chloro-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 25 15 ml de méthanol avec une solution de 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 1 ml d'eau. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 10 heures. On verse le mélange-réactionneldans de l'eau glacée et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le chlorure de méthylène 30 on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le chlorure de méthylène. On fait cristalliser le > . ..idu dans l'éther isopropylique et on le fait recristalliser dans un mélange.d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique, pour obtenir de la 35 dihydroxy-propyl)-5-phényl-7-ciiloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one, dont on vérifie qu'elle est identique au produit de l'exemple 14. 71 36763 2111689 EXEMPLE 16 Une solution de 2 g de 1 -(p,"|f-époxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1 ,3-dihydro-2hM ,4-bs:isodiazépine-2-one dans 15 al d'acide acétique glacial est chauffée à 70°-80°C pendant 5 heures. On 5 verse le mélange réactionnelcans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthyl-: ne. On réunit les extraits dans le chlorure de méthylène, puis on chasse le solvant sous pression réduite . On dissout le résidudans du méthanol, on traite la solution par 10 une solution de 0,5 g à'hydroxyde de sodium dans 1 ml d'eau, et on agite le mélange résultant à la température ambiante toute la nuit. On verse le mélange réactionneldans de l'eau glacée et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le chlorure de méthylène, on les lave 15 avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le chlorure de méthylène. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique et est recristallisé dans un-mélange-d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique, pour donner de la 1-((3,lf-dihydroxy-propyl)-5-20 phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, dont on constate qu'elle est identique au produit de l'exemple 14. EXEMPLE 17 On ajoute une solution de 1 g de 1 -((3,X-époxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 25 10 ml de méthanol à une su-pension de 0,5' g de méthoxyde de sodium dans 10 ml de toluène. On agite le mélange à 80°-90°C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, versé dans de l'eau glacée, alcalinisé avec de l'ammoniaque, puis il est soumis à un^extraction par l'éther. On réunit les 30 extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant. On dissout le résidu dans du chloroforme et on soumet la solution à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec le mélange chloroformé-acétate d'éthyle (1 : 1 en volume),pour obtenir de la 1-(P-hydroxy-^"-méthoxy-propyl)-5-phényl 35 7-chloro-1,3-dihydro-2II-1,4-benzodiazépine-2-one, sous forme d^un solide. Une recristallisation dans le mélange chlorure de méthylèn éther isopropylique fournit des prismes incolores de point de 71 36763 2111689 fusion 116°-118°C. EXEMPLE 18 Une.solution de 1 g de 1-(|3,}f-époxy-propyl}-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 10 ml d'alcool 5 isopropylique est ajoutée à 3 g d'isopropylamine. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout le résidu dans du ■ chloroforme et on filtre' la solution sur gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et d'éthanol (1 : 1 en volume) 10 comme éluant, pour obtenir de la 1-(p-hydroxy-lf-isopropylamino-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, sous forme d'une huile visqueuse. On dissout cette huile dans l'éther et on traite la solution avec un excès de chlorure d'hydrogène éthéré, pour obtenir du chlorhydrate de 1-((3-hydroxy-Y 15 -isopropylamino-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, sous forme d'une substance hygroscopique. On dissout ce dichlorhydrate dans le mélange acétone-méthanol et on chasse le solvant' sous pression réduite. On répète plusieurs fois cette opération, pour .obtenir le monochlorhydrate cristallin-20 Une recristallisàtion dans le mélange alcool isopropylique-chlorure de méthylène donne du monochlorhydrate de 1-(p-hydroxy-Vl-isopropyl-amino-propyl)-5-phényl-7-chloro-t,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, sous forme de prismes incolores de point de fusion 257°-258°C- (avec décomposition). 25 EXEMPLE 19 En utilisant un mode" opératoire similaire à celui de l'exemple 18,mais en remplaçant la 1-(|3,Y-époxy-propyl)-5-phényl-7-. chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one par la .1-(p,Y-époxy- propyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-30 zépine-2-one, on obtient le monochlorhydrate de 1-((B-hydroxy-4-isopropylamino-propyl)-5-(o-fluorophényl-)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 239°-242°C (avec décomposition). EXEMPLE 20 35 -A unejsolution de 1 g de 2-((3-hydroxy-1$-méthoxy-propyl) amino-5-chloro-benzophénone dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1 g d'oxazolide-2,5-dione. On ajoute au mélange ■10 ml 71 36763 2111689 de chlorure d'hydrogène éthéré, tout en refroidissant, puis on agite le mélange à la température ambiante. On. verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthy-5 lène. On réunit les extraits dans le chlorure de méthylène et on les sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu et on le recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène, pour obtenir de la 1-(P-hydroxy-*)f-méth.oxy-propyl)-5-phényl-10 7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 116°-118°C. EXEMPLE 21 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 20, mais en remplaçant la 2-(p-hydroxy-Y-méthoxy-propyl) 15 amino-5-chloro-benzophénone par la 2-( (3-acétoxy-^-méthoxy-propyl)-amino-5-chloro-benzophénone, on obtient la 1-((3-acétoxy-Y-méthoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 121°-123°C. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire ci-20 dessus, on a obtenu le§ composés suivants : 1-(P,^-Diacétoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 139°C-141°C. 1-( (3-Hydroxy-^-méthoxy-propyl)-5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one", huile visqueuse, \) 25 3450 cm-1 (-0H), 1660 cm-1 (;>N-C0-). 1-(P,X-Dihydroxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 154°-155°C. EXEMPLE 22 Un mélange de 1 g de 2- JV* -( (3-acétoxy-'*£-méthoxy-propyl) -30 N^-(N^-carbobenzoxyglycyl)amidoJ-5-chloro-benzophénone et de 25 ml de bromure d'hydrogène à 20$ dans de l'acide acétique est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau, alcalinisé avec de l'ammoniaque et soumis à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les 35 extraits dans le chlorure de méthylène, on les sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant. Le résidu est cristallisé et recristallisé dans l'alcool isopropylique, pour donner de la 71 36763 31 2111689 1-(p-acétoxy-»-méthoxy-prGpyl)-5-phényl-7-chloro-1,5-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion T21°-125°G. EXEKPL5 25 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de 5 l'exemple 22, mais en remplaçant la 2-jïT -(jB-acétoxy-l^-méthoxy- 12 \ propyl)-N -(N -carbobenzoyyglycy 1 )a.T.idol -5-chloro-benzophénone A -j par la. 2-jjI -({3,Y~diacétoxy-propylj-lI — (ir~-carbobensoxygIycyl) ainido]-5-chlcro-benzophénone, on obtient la 1 -( p^-diacétoxy-propyl) -5-phényl-7-chloro-1 ,5-dihydro-2E-1 ,4-benzodiazépine-2-one de 1 0 point de fusion 139°-141°G. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : 1 - ( P-Hydroxy-)f-m&thoxy-propyl)-5~phényl-7-chloro-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 116°-116°C. 15 1 - ( (3-Hydroxy-îf-r.iéthojry-prûpyl ) -5- ( o-fluoro-phényl) -7-chlcro-'i, 3-dihydro-2H-1,4~benzodiasépine-2-one, huile visqueuse, 5450cm"1 (-0H), 1660 cm-1 (>N-C0-). EXEMPLE 24 A une solution de 1 g de 2-[_iI-phtalimidoacétyl-il-- ( p-ae : 20 xy-X-méthoxy-propyl)-aminoj-5-chloro-benzophénone dans 20 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 0,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 0,5 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on le dilue à l'eau, on 1 '-alcalinise avec de l'ammoniaque 25 et on le soumet à une extraction par l'éther. On réunit les extraits éthérés et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant. Le résidu est cristallisé et recristallisé dans l'alcool isopropylique, pour donner de la 1 -(P-acétoxy-X-raéthoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 30 de point de fusion 121°-123°C. EXEMPLE 25 En utilisant un - mode opérato^- similaire à-celui de - • l'exemple 24, mais en remplaçant la -2-^K-phtalimidoacétyl-H-(|3-acétoxy-^-methoxy-propyl) aminoj -5-chlorc-benz-ophénone par la 55 2-[N-pktalimidoacétyl-II-Cp^-diacé toxy-propyl-asj.no] -5-chloro-benzophénone, on obtient la 1 -(p^-diacétoxy-propylj-S-phényl-?-chloro-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point cfe fusion 71 36763 32 2111689 139°—141 °C. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : 1-( p-Hydroxy-Y-méthoxy-propylJ-iJ-phényl^-chloro-l,3-dihydro-2H-1,4-5 benzodiazépine, p.f. 116°-118°C. 1 - ( P -Dihydroxy-propyl ) -5-phény1-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 154°-155°G. . 1 - ( (3-Hydroxy-^ -méthoxy-propyl) -5-( o-f luoro-phényl) -7-chloro-.1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, huile visqueuse,Vmax°^ 10 3450 cm-1 (-0H), 1660 cm~1 (>-C0-). EXEMPLE 26 On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans une solution agitée de 1 g de chlorhydrate de 1-(|3-acétoxy-l£-méthoxy-propyl)-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole dans 15 ml d'acide acétique, 15 à 20°C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On rassemble les extraits dans le chlorure de méthylène, on les lave avec une solution saturée de chlorure de. sodium, oh les sèche sur sulfate de 20 sodium, puis on chasse le solvant. Le résidu est cristallisé et recristallisé dans l'aicool isopropylique, pour donner de la 1 -( (3-acétoxy-)(-méthoxy-propyl)-5-phény l-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 121°-123°C. EXEMPLE 27 25 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 26, mais en remplaçant le chlrhydrate de 1-(p-acétoxy-X-méthoxy-propyl)~2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole par le chlorhydrate de 1-((3,&-diacétoxy-propyl)-2-aminométhyl-3-phényl- „ 5-chloroindole, on obtient la 1 -(p,l(-diacétoxy-propyl)-5-phény1-30 7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 139°~141°C. % De façon similaire, en utilisant le mode opératoire ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : 1-(p-Hydroxy-Y-méthoxy-propyl)-5-phény1-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-35 benzodiazépine-2-one, p.f. 116°-118°C. 1 -((3-Hydroxy-^-méthoxy-propyl)-5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, huile -gisgueuse, 71 36763 33 2111689 3450 cm"1 (-0H), 1660 cm"1 fcïî-CO-). EXEMPLE 28 A un mélange de 1 g de 2-jN-azidoacétyl-ïï-Cp-acétoxy-^-méthoxy-propylJaminol-S-chloro-benzophénone et de 0,2 g de 5 carbone à 5$ de palladium dans 20 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 0,15 g d'hydrate d'hydrazine dans 5 ml d'éthanol. On agite le. mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures et à 50°C pendant 30 mn. On filtre le mélange réactionnel -et on chas se le solvant.- Le résidu est cristallisé et recristallisé dans 1* 10 alcool isopropylique, pour fournir de la 1-((3-acétoxy-V-méthoxy-propyl)-5-phény1-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 121°-123°C. EXEMPLE 29 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de 15 l'exemple 28, mais en remplaçant la 2-jïï-azidoacétyl-N-(3-acétoxy-^f-méthoxy-propyl)aminoJ-5-chloro-benzophénone par la 2-{jî-azido-acétyl-N-({3,Y-diacétoxy-propyl)amino]-5-chlorobenzophénone, on obtient la 1-(p,^-diâcétoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-onede point de fusion 139°-141°C. 20 De façon similaire, en utilisant le mode opératoire ci- dessus, on a obtenu les composés suivants : 1 -( f3-Hydroxy-)Ç-méthoxy-propyl)-5-pKényl.-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, p.f. 1160-118°C. 1 -((3-Hydroxy-Y-méthoxy-propyl)-5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-1., 3-25 dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, huile visqueuse, 9 4 ' a HlaX 3450 cm"1 (-0H), 1660 cm"1 ON-CO-). EXEMPLE 30 Une solution de 0,9 g de 1 -((3-,Y~dihydroxy-propyl)-5-phény1-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 20 ml 30 d'anhydride acétique est ajoutée à 2 g d'acétate de potassium et on laisse reposer le mélange toute 4la nuit. On verse le mélange réactionnelc&ns de l'eau glacée, on le neutralise avec du carbonate de potassium solide et on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le chlorure 35 de méthylène et on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. Le résidu est cristallisé et recristallisé dans l'alcool isopropylique, pour donner de la 71 36763 34 2111689 1-( (3 ,y-diacetoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, sous forme de prismes incolores de point de fusion 139°-141°C. EXEMPLE 31 5 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 30, mais en remplaçant la 1-((3,V-dihydroxy-propyl)-5-phény1-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one par la 1-( (B-hydroxy-Y-méthoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-V,4-benzodiseÉpine-2-one, on obtient la 1 - ( (3-acétoxy-)f-méthoxy-10 propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 121°-123°C. EXEMPLE 52 % A une solution de 1 g de 1-((3-acétoxy-X-méthoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 15 15 ml de méthanol, on ajoute une solution de 0,25 g d'hydroxyde de potassium dans 1. ml d'eau. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 12 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on le soumet à une extraction par le chlorure d e méthylène. On-réunit les extraits dans le 20 chlorure de méthylène, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le chlorure de méthylène. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique et recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'&her isopropylique, pour donner de 25 la 1-(P-hydroxy-lf-niéthoxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3- ' dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, sous forme de prismes incolores de point de fusion 116°-118°C. EXEMPLE 35 En utilisant un mode opératoire similaire à celui de 30 l'exemple 32, mais en remplaçant la 1-(f3-acétoxy-Y-méthoxy-propyl) 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1t4-benzodiazépine-2-one par la 1-(f3-acétoxy-l£-éthoxy-propyl)-5-phényl-7-ehloro-1,5-dihydro-2H— 1,4-benzodiazépine-2-one, on obtient la 1-(p~hydroxy-Y-éthoxy-propyl)-5-phény1-7-chloro-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 35 sous forme d'une huile visqueuse incolore,\) 3450 cm-1 (-0H), 1660 cm" (-N-C0-). 71 36763 EXEMPLE 54 1 g de 1-(p,>C-dihydroxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one est ajouté à une solution de 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique dans 20 ml de dioxanne, puis 5 on ajoute au mélange 5 ml de 2,2-diméthoxypropane. Le mélange résultant est agité à 5Û°-60°C pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans de l'eau glacée, on l'alca-linise avec de l'ammoniaque, puis on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le 10 chlorure de méthylène et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on ^chasse le solvant. Le résidu est cristallisé et recristallisé dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique, pour donner de la 1-(PyV-isopropylidènedioxy-propyl)-' 5-phényl-7-chloro-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point 15 de fusion 115°-118°C. EXEMPLE 55 1 g de 1-(p,Tf -carbonyldioxy-propyl)-5-phény1-7-chloro-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one est ajouté à une solution . de 10 ml d'acide chlorhydrique 2ÎT- et le mélange est chauffé au 20 bain-marie pendant 5 heures. Le mélange réactionnel çst refroidi, versé dans de l'eau glacée, alcalinisé avec de l'ammoniaque et . soumis à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le chlorure de méthylène et on les sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le chlorure de méthylène. Le résidu 25 est cristallisé et recristallisé..dans .un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique, pour donner la 1-(p,lC-dihydroxy-propyl )-5-phény1-7-chloro-1,5-dihydro-2H-1,4-benz odiaz épine-2-one de point de fusion 154°-155°0. EXEMPLE 36 30 A une solution de 1 g de 1-(P,Y-isopropylidène-dioxy- propyl)-5-phényl-7-chloro-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one « dans 15 ml d'éther monométhylique de .: .1 > nylène glycol, on ajouté 2 g d'acide borique. On agite le mélange résultant à 90°-100°C pendant 1, 5 heure. Le mélange réactionnel est refroidi, versé 55 dans de l'eau glacée, alcalinisé avec de l'ammoniaque et soumis à une extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le chlorure de méthylène et on les sèche sur sulfate 2111689 71 36763 36 2111689 de sodium, puis on chasse le solvant. Le résidu est cristallisé et recristallisé dans un mélange d'alcool isopropylique et d1éther isopropylique, pour donner de la 1-(p,^-dihydroxy-propyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, dont 5 on constate qu'elle est identique au produit de l'exemple 35. 71 36763 37 2111689 revendications 1Benzodiazépines et leurs aels, représentés par la formule Ra rg l 4. » 5 c'h, -ch-ch-c hc -r. jn 2n q m 2m 6 PC'0*- Il / ch-r >C = N 5 *1 i m . 2 10 dans laquelle R^ représente un atome d!hydrogène ou d'halogène, ou un groupe nitro- ou trifluorométhyle ; Rg représente un groupe pyridyle, cyclohexényle ou un groupe de formule ^ dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un atome 8 d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle ou trifluorométhyle 15 R^ représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, aryle ou aralkyle ; R^ représente un groupe hydroxy, alkoxy inférieur ou acyloxy; R^ représente un atome d'hydrogène , ou un groupe hydroxy ou acyloxy ; ou bien R^ et R^ peuvent être réunie ensemble pour former un groupe de formule * 20 \ /io .. h ?io i1 l >c , ■ oh- oh , q ou q'\ °N / î ? jou. rg et r10 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un 25 groupe alkyle inférieur, alcényle.inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; R^ représente un-atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur; et b représente un atome d'oxygène ou de soufr^; Rg représente un atome d'hydrogè ne, ou un groupe cyano, acyloxy, alkoxycarbonyle ou un groupe de 30 formule -"C12 ' ou -(A)p-R14 P 13 Joù. R.J2 et'R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R^g et R^ peuvent former con-^ jointement avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, ledit hétérocycle pouvant en outre contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes; R^ repré 38 71 36763 2111689 sente un atome d'hydrogène, ou un groupe acyle, alkyle inférieur, alcényle inférieur,cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, polyhalogénoalkyle ou cyanoalkyle ; A représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe sulfinyle ou sulfonyle; et 5 £ représente 0 ou ij ; L représente 0 ou 1 ; m représente 0,1,2 ou 3 ; et n représente 1, 2, 3 ou 4. 2.- Benzodiazépines et leurs sels "tels que définis dans la revendication 1, caractérisés en ce que est un atome d'halogène ou un groupe nitro et est placé en position 7 sur le noyau benzéni- 10 que soudé. 3.- Benzodiazépines et leurs sels, représentés par la formule OH ?V^Cm+1H2(m+irR6. " Cf 15 £X0 /CH-R3 (I"a) * k ^ dans laquelle R^, Rg,. R^* - R!3 . R13 où R^» R13» R14' A et £ ont les mêmes significations que dans la 25 revendication 1. 4.- Benzodiazépines et leurs sels, représentés par la formule OH ïH2-®ôCm+1H2(m+1)-0H N - 0^ 30 5 ri k 2 - G' = >H-R* u-b) 35 dans laquelle , Rg, Rj, i et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1* 5.- Benzodiazépines et leurs sels, représentés par la formule 71 36763 2111689 OH OH C H0 -CH-CH-R, .t jn 2n 14 N - c' (I-c) ^ CH-R, . 0 = R, 1 (0)1 5 2 dans laquelle R^, R2, R^, et m ont l&s mêmes significations que dans la revendication 1, et représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle ou aralkyle, et les sels d'addition 10 d'acide correspondants. 6.- Benzodiazépines et leurs sels, tels que définis dans la revendication 5, caractérisés en ce que R2 est un groupe pyridyle ou un groupe de formule /—y *7 15 *8 (dans laquelle R^ et-Rg ont-les mêmes significations que dans la revendication 1 ), R^ est un atome d'hydrogène, et R^j est un. atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, 2q cycloalkylalkyle, phériyle ou aralkyle. 7.- Benzodiazépines et leurs sels, représentés par la formule OH C H0 -CH-CH0-R,„ in 2n ^ 2.6" 25 (I-d) dans laquelle R^, R2, R^, | et û ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et Rg„ représente un groupe de formule 50 12 or -A-R1a 13 dans laquelle R._,'R1~, R,. et A ont les mêmes significations que x le 1 j 14- dans la revendication 1. 8.- Benzodiazépines et leurs sels, tels que définis dans la revendication 7, caractérisés en ce que R^ est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, 71 36763 40 2111689 15 20 25 aralkyle, trihalogsnoalkyle ou cyanoalkyle , et A est un atome d'oxygène ou de soufre. 9.- Benzodiazépines et leurs sels, tels que définis dans la revendication 1, caractérisés en ce qie est un atome d'hydrogène, 5 autrement dit en ce qu'il s'agit des composés représentés par la formule R„ I 4 0 H„ -CH-C , ^H0/ j0-Rc |ïi 2n n m+1 2(m+1 ) 6 ^- C*U fJ s CT >™-r (i_8) 10 /^^C = N ? *1 \ ^ 2 dans laquelle R^, R-=-> ^4» R6' - 0t oirt les m®mes signi fications que dans la revendication 1. 10.- Benzodiazépines et leurs sels, tels que définis dans la revendication 9, caractérisés en ce que Rg est un groupe cyano, acyloxy, alkoxycarbonyle, ou un groupe de formule R R 12 , -co-sr^. 12. ou -(A) -R,,,, P T? p i 13 13 où R^» A et £ ont les mêmes significations que. dans la reven dication 1, et R-j^tt est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, triha-logénoalkyle ou cyanoalkyle. 11.- Benzodiazépines et leurs sels,- représentés par la formule Z / \ 0 0 » i 0 H0 -CH- CH-R,.. in 2n 14' 30 )>CH-R_ ^I_f^ •C = K 5 dans laquelle R^, R£, R^, I et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, R^,eet tel que défini dans la revendi-35 cation 5, et Z représente un groupe de formule 71 36763 41 2111689 Rq /R10 . R9 ?10 B CT , CH - CH , ou " / \ 11 C /\ où Rg, R10' R11 ® on^ mêmeS significations que dans la 5 revendication 1. 12.- Benzodiazépines et leurs sels, tels que définis dans la revendication 11, caractérisés en ce que *Z est un groupe de formule R9 ^R10 ^ C / \ 1Sians laquelle Rg et R^q ont les mêmes significations que dans la - revendication 1. 13»- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des benzodiazépines non substituées en position 1, 15 représentées par la formule H ^ 0 ^ - c c (II) . K i- 2 dans laquelle R^, RR^ et t ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un est-er. réactif d'un composé représenté par la f ormule ^ ^ j4 |5 HO-C H„ - CH - CH - CL - B., (III) n 2n m 2m b 25 dans laquelle R^, R^,- Rg, m et n ont les mêmes significations que dans ]a revendication 1. 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'ester réactif est un ester d'acide halogénhydrique ou un ester d'acide sulfonique. 30 15.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce _ que le composé de la formule III est un composé de formule R4 H0 - °nH2n " ™ " °K+tH2(m+1 ) " E6 f111"5' dans laquelle R^, Rg, m et n ont les mêmes significations que 3.5 dans la revendication 1. 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que Rg dans la formule (IlI-a) est un groupe cyano, alkoxycarbonyle, 71 36763 42 2111689 ou un groupe de formule R R -Sf 12 , -CO-N^ 12 • ou -(A) -Rj4* 15 B15 où R^» *13» A et £ ont les mêmes significations que dans la reven-5 dication 1, et R^n est tel qûè défini dans la revendication 10. 17.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le composé de la formule III est un composé de formule Z / v 0 0 10 H0-CnHan-0H-CH - R14, (Ill-b) dans laquelle R-j^i est tel que défini dans la revendication 5 et n est tel quQ&éfini dans la revendication 1, et Z est telqœ défini dans la revendication 11. 18.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que 15 le composé de la firmule III est un composé de formule .OH OH, HO - C H„ -CH-CH-R.., * (Ill-c) n 2n .14' dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 1, et 20 r-j^i est tel que défini dans la revendication 5* 19.- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels tels que définis dans la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir des benzodiazépines non substituées en position 1 de la formule II telle que définie dans la revendication 13 et dans 25 laquelle Rg est un groupe .pyridyle ou un groupe de formule 8 (dans laquelle R^ et Rg sont tels que définis dans la revendica-jq tion 1), Rj est un atome d'hydrogène, et r-j^i est un atome d'hydrogène, ou un.groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle ou aralkyle, avec un ester réactif du composé de la formule (III-c) telle que définie dans la revendication 18. 20.- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs y. sels tels que définis dans la revendication 3, caractérisé, en ce qu'on traite des benzodiazépines non substituées en position 1 de la formule II telle que définie dans la revendication 13, par un 71 36763 2111689 composé de formule VCH ~ Gm+1H2(m+l)-R6- (IY) ^0 dans laquelle m est tel que défini dans la revendication 1 et Rg, 5 est tel que défini dans la revendication 3. 21Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels tels que définis dans la revendication 4, caractérisé en ce qu'on traite des benzodiazépines non substituées en position 1 de la formule II telle que définie dans la revendication 13, par un 10 composé de formule - -v 0 dans laquelle a est tel que défini dans la revendication 1 et Rgm 15 représente le groupe acyloxy. 22.- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels tels que définis dans la revendication 5, caractérisé en ce qu'on hydrolyse dés composés, ou leurs sels, représentés par la formule 20 ' ^H2n-^14' ~ °* (VI) f Jf ^ CH~R_ E1 l " 25 r2 dans laquelle , Rg, R^, 1 et n sont tels que définis dans la revendication 1, R-j^i est tel que défini dans la revendication 5, et Y représente un groupe de formule - CH - CH - , - CH - CH - ou - CH - CH -N, / Il « » * ^4 « 51 où R^, et Rj_, représentent un groupe c- „^xy. 23.- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels tels que définis dans la revendication 5, caractérisé en ce qu'on traite des composés de formule 35 71 36763 44 2111689 o ?nH2n-°^H-E14' R, I (0) (VII) 10 L1 I R2 dans laquelle R,, ROJ R,, £■ et n sont tels que définis dans la 1 d 3 — — revendication 1, et R^i est tel que défini dans la revendication 5» ou leurs sels, puis en ce qu'on hydrolyse le composé résultant en présence d'un agent hydrolysant. 24.- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels, tels que définis dans la revendication 5, caractérisé: en ce qu'on traite des composés de la formule VII telle que définie dans la revendication 23, ou leurs sels, par du gel de silice. 25.- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels de la formule (I-d) telle que définie- dans/La revendication 7, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule 0 20 ?nH2n^-V, (TO-a) 15 C = N 3 Ri L *(0)£ 2 dans laquelle R^, Rg, R^, i et n sont tels que définis dans la 25 revendication 1, par un com;osé de formule Rg„H (VIII) dans laquelle Rg„ représente un groupe de formule R1? 30 ou - A - R4 . 14 13 % où r.j2' R-j3> r-j4 sont tels que définis dans la revendication 1, ou par un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux de ce composé. 35 26.- Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce que R^ est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, trihalogénoalkyle ou 71 36763 45 2111689 cycloalkyle, et en ce que; A est un. atome d'oxygène ou de soufre. 27.- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels de la formule (I-e) telle que définie dans la revendication 9 et dans laquelle & est 0,.les composés étant alors représentés par la f ormule r4 y2n-^m+1H2(m+1 TR6 N - C*° (i-e1 ) ✓CH-R- 10 ' E2 dans laquelle R^, Rg, R^, R^, Rg, m et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des dérivés d1aminocétone représentés par la formule 15 - ^°-H2„-fe-°m+1H2(,n+1 )"E6 pcTs1 (IX) V É2 dans laquelle R^, Rg, R^, Rg, m et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1,avec un composé représenté par la ^ formule . q R- - CH -- 3 « > a - (X) m—p dans laquelle R^ est tell, que défini dans la revendication 1, a 9(- représente de l'oxygène ou du soufre et (3 représente un groupe carbo- • . V nyle ou un groupe de formule ^ P-hal dans laquelle bal représente un halogène. 28.- Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que le radical Rg des composés des formules (I-e1) et (IX) est un groupe de formule -A-R^ dans laquelle R^ et A sont tels que définis dans la revendication 1. 29.- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels de la formule (I-e1) telle que définie dans la revendication 27, caractérisé en ce qïon met en contact des composés représentés par la formule 71 36763 46 2111689 ?6 fm+1H?(m+1) CH-R, \ 4 ?nH2n R_ (XI) l CH-UH5 R1 dans laquelle R^, Rg, R^, R^, Rg, m et n sont tels que défini b dans 101a revendication 1, ou des sels d'addition d!acide correspondants, avec un agent oxydant. 30.- Procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que le radical Rg des composés d®formules (I-e1) et (X) est un groupe de formule -A-R^ dans laquelle R^ et A sont tels que définis dans la revendication 1. 15 31•- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs sels de la formule (I-e1) telle que définie dans la revendication 27, caractérisé en ce qu'on traite des composés représentés par la formule Rg 20 ■ " ïH"a4 (ni) fnH2n R^ N -00 - CH - 25 R/- ?«° dans laquelle R^, Rg, R^, R^, Rg, m et n ont leB mêmes significations que dans la revendication 1,et Représenté un système de protection de l'azote, de façon à éliminer le système D. 30 32.- Procédé suivant la revendication 31 » caractérisé en ce que le radical Rg des composés desformules (I-e1) et (XI) est un groupe tde formule -A-R^ dans laquelle R^ et A sont tels que définis dans la revendication 1. 33»- Procédé de préparation des benzodiazépines et de leurs 35 sels de la formule (I-e') telle que définie dans la revendication 27, caractérisé en ce qu'on traite des composés représentés par la 71 36763 47 2111689 formule 15 ?6 ^m+1^2 (ffi+1 ) CH- R, i 4 C H„ (XV) In 2n v ' IT - CO - CH - N, I 5 = 0 E3 ' 10 dans laquelle R^, Rg, R^, R^, Rg» m et a sont tels que définis dans la revendication 1, par un agent réducteur. 34.- Procédé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que le radical Rg des composés de formules (I-e1) et (XIV) est un groupe (fe formule -A-R^ dans laquelle et A sont tels que définis dans la revendication 1. 35•- Procédé de préparation de benzodiazépines et de leurs sels représentés par la formule R • ÇnH2n-CH-Cm+1H2(m+l)-R15 4' - C*° ^ 20 fil X CH-R, =s 3 ri • 2 dans laquelle R^, Rg, R^> m et n sont tels que définis dans la revendication 1, R^, représente un groupe acyloxy, et R^ repré-25 sente un atome d'hydrogène , un groupe cyano ou acyloxy, ou un groupe de formule -N "f 12 , -CO-N^ 12 ou -(A) -R, r XR \R P ,6 13 13 30 où. R^g, R^, A et £ sont tels quedéfinis dans la revendication 1, et R^g représente un groupe alkyle i" eur, alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, a'yle, aralkyle, trihalo- génoalkyle ou cyanoalkyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés représentés par la formule 35 71 36763 48 2111689 OH I C H0 -CH C ,,H„, x-Rc ,n 2n m+1 2(m+1) 6 . £.11 rn-ri i , u l .n d-g) N - C^° PC C = N R1 ' *2 ^ CH-R„ / 3 dans laquelle R^, Rg, R^, Rg, m et n sont tels quejtléfinis dans la revendication 1, avec un acide carboxylique de formule 10 R4,H (XVII) dans laquelle R^, est tel que défini ci-dessus, ou avec un dérivé-réactif d'un tel acide. 36.- Procédé suivant la revendication 35» caractérisé en ce que le radical Rfi dans la formule (I-g) est un groupe hydroxy 15 • ou un groupede formule . sf 12 , -, -CO-N^ 12 ou -A'-R.g 13 13 " 20 [où R^ g et R^ sont tels que définis dans la revendication 1, R^ g est tel que défini dans la revendication 35 et A1 représente de l'oxygène ou du soufrej, et R^ dans la formule (I-h) est un groupe de formule /R12 -Nv - > -CO-N^f 12 ou -A'-R1fi 25 ^ p 1° 13 13 où R^2» R16 e^.A' ont les significations susindiquées. 37.- Procédé de préparation 30 OH i-0*° (I~^ ^ CH-R™ '0 = H' 3 «i A2 ^ 49 71 36763 2111689 dans laquelle , Rg» R^> L> S et n sont tels que'définis dans la revendication 1, et R^ représente un groupe de formule . Rj n • R -ÏT , -00-N ^ ^ ou -A-R. o ^ T? R 5 *13 " 15 où R^2* R13' ^ tels que définis dans la revendication 1, et R18 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, trihalogénoalkyle ou cyanoalkyle, caractérisé en ce qu'on hydrolyse des composés 10 représentés par la formule *4' I ÇaH2n-™-0m+1H2(m+irEt7 La-0 ,c (^fîT ;CH-R, 15 = j/ 3 ' », J, *0>l ... dans laquelle R^, Rg» R^» R-jy, , m et n ont les significations susindiquées, et R^, est tel que défini dans la revendication 35 ■\ /10 ' ' C 0' so 25 p2n-CH—iH"R14' (I"k) . N - C^° 1*T > CH-R^ 30 C = N 1 È2 dans laquelle R^, Rg, R^, Rg, R^q» et n sont tels que définis dans la revendication 1, et E^, est tel que défini dans la rëven-dication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule (i-c) telle que définie dans la revendication 5 avec un 35 composé carbonylé de formule 71 36763 2111689 9 ^0=0 (XVIII) s* ■ • R10 dans laquelle Rg et R^q ont les significations susindiquées, ou 5 avec un dérivé dialkoxylé d'un- tel composé carbonylé. 39.- Procédé suivant la revendication 38» caractérisé en ce que le*radical R^4i dans les formules -(ï-k) et (I-c) est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou aralkyle. 10 40.- Procédé de préparation "des benzodiazépines et de leurs sels de la formule (I-c) telle que définie dans la revendication 5, caractérisé en ce qu'on hydrolyse des composés représentés par la ^Formule 15 Z' é\ 0nH2n-0H^H-Eu, Îï-C^-- (i—£) 20 R: ? = N 25 30 :0.„ >H-S3 Y I >(o)jt, R2 dans laquelle , Rg, E^, | et n sont tels que définis dans la revenu dication 1, R.., est tel que défini dans la revendication 5, et Z' fi, représente un groupe carbonyle ou un groupe db formule ^9 dans laquelle Rg et q sont tels qu^iéfinis dans la revendication 1. 41.- Procédé suivant la revendication 40, caractérisé en ce que le radical R^ dans les formules (I-t) et (I-c) est un atome » d'hydrogène et R^« est un atome d'hydrogène, ou un groupe'alkyle inférieur, aryle ou aralkyle. 42.- Procédé suivant la revendication 31 » caractérisé en ce que D représente un groupe carbobenzoxy et un atome d'hydrogène. 43.- Procédé suivant la revendication 31» caractérisé en ce que B représente le radical phtalimido.