FR 2137587 A1 19721229 FR 7216237 A 19720505 72 16237 i 2137587 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'alcanolamines exerçant un effet de "blocage p-adrénergique. La présente invention a donc pour objet de nouveaux dérivés d'alcanolamines de formule ï 5 R2A-0 ^ 0CH2.CHOH. CH^HR1 10 oîi représente un radical alkyle, hydroxyalkyle ou cycloalkyle comptant jusque 6 atomes de carbone, R représente le radical cyano ou un radical acyle comptant jusque 6 atomes de carbone, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical 15 alkyle, alkényle, alkoxy ou alkényloxy comptant jusque 6 atomes de carbone et A représente un radical alkylene comptant jusque 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Il convient de noter que les dérivés d'alcanolamines de l'invention possèdent un atome de carbone asymétrique, à savoir 20 l'atome de carbone du radical -CH0H- de la chaîne d'alcanolamine latérale et ils peuvent donc être isolés en leurs énantiomorpLâs optiquement actifs. Au moins l'un de ces énantiomorphes et éventuellement les deux exercent un effet de blocage {3-adrénergi-que. Il convient donc de noter que la présente invention a pour 25 objet tant le racémique du dérivé d'alcanolamine que l'un quelconque de ses énantiomorphes exerçant tin effet de blocage {3-adré nergique. Il convient également de noter que l'effet de blocage p-adrénergique se retrouve le plus souvent dans l'énantiomorphe de configuration absolue "SM au niveau du radical -CH0H-. 30 De préférence, le radical alkyle ou hydroxyalkyle que peut représenter le symbole R"'" compte 3 ou ^ atomes de carbone et est ramifié au niveau de l'atome de carbone en a. Le symbole R1 petit, par exemple» représenter un radical isopropyle, s-butyle, t-butyle, 2-hydroxy-l-méthyléthyle, 2-hydroxy-l,1-diméthyléthyle, 35 cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Une signification appropriée pour R représentant un radical acyle est le radical acétyle ou propionyle. Une signification appropriée pour R^ représentant un ato me d'halogène est, par exemple, l'atome de fluor, de chlore, de *f0 brome ou d'iode. 72 16237 2137587 Une signification appropriée pour R représentant un ra-dical alkyle, alkényle, alkoxy ou alkényloxy est, par exemple, le radical méthyle, éthyle, n-propyle, allyle, méthoxy, isopropoxy ou allyloxy. 5 Le radical alkylène représenté par A peut comprendre 1 à atomes de carbone. One signification appropriée pour A est, par exemple, le radical méthylène, triméthylène, tétraméthylène, pen-taméthylène ou éthylidène (^CH-CH^). Un sel d'addition d'acide convenable d'un dérivé d'alca-10 nolamine de l'invention est,-par exemple, un sel formé avec un acide inorganique, coorne un chlorhydrate, bromhydrate, phosphate ou sulfate, ou un sel formé à partir d'un acide organique, comme un oxalate, lactate, tartrate, acétate, salicylate, citrate, benzoa-te, p-naphtoate, adipate ou l,l-méthylène-bis(2-hydroxy-3-naphtoa-15 te),ou encore un sel formé avec une résine synthétique acide, par exemple un polystyrène sulfoné tel que celui vendu sous le nom de "Zeo-Karb" 225. Des dérivés d'alcanolamines préférés de l'invention sont ceux répondant à la formule ci-dessus, ou R1 représente le radical 20 isopropyle ou t-butyle, R2 représente le radical cyano, R^ représente l'atome d'hydrogène et A représente un radical alkylène en chaîne droite de 3 a 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Des dérivés d'alcanolamines spécifiques de l'invention 25 sont ceux indiqués aux exemples ci-après. Parmi ceux-ci, les composés préférés en raison de leur haute activité de blocage p-adré-nergique sont le l-o-(3-cyanopropoxy)phénoxy-3-isopropylamino-2-propanol, le l-m-(3-cyanopropoxy)phénoxy-3-isopropylamino-2-pro-panol et le l-p-(3-cyanoprdpoxy)phénoxy-3-isopropylamino-2-propa-30 nol, de même que leurs sels d'addition d'acides. Les dérivés d'alcanolamines de l'invention peuvent être obtenus par tout procédé connu pour la production de composés chimiques analogues. Suivant un autre aspect, l'invention a donc pour objet un 35 procédé pour produire les dérivés d'alcanolamines de l'invention, suivant lequel on assemble successivement par synthèse chimique les cinq radicaux suivants : (i) un radical alkylène de formule : • ^ R2-A- *t0 où R et A ont les significations qui leur ont été données ci- 72 16237 3 2137587 dessus; (ii) tin radical phénoxy de formule ï où a la signification qui lui a été donnée ci-dessus; 10 (lii) un radical comptant trois atomes de carbone oxygéné ae formule OR3 -ch2Jh.ch2- 15 où R^ représente l'atome d'hydrogène ou un radical protecteur; (iv) un radical imino de formule : , -NR6r où R représente l'atome d'hydrogène ou un radical protecteur, et (v) un radical -R"*", tel que défini ci-dessus; 20 après quoi,si R^ et/ou R^ représentent des rauieaux protecteurs,on élimine le ou les radicaux protecteurs. Les divers stades de synthèse peuvent être exécutés dans un ordre quelconque, comme décrit ci-après . (a) On peut mettre un phénol de formule : R2-A-0. 30 où R2, R^ et A ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, à réagir avec un dérivé à trois atomes de carbone oxygéné, par exemple un composé de formule : ^0 OR^ 35 X \ I ch2— ch.ch2z ou ych2.ch.ch2z où B? a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, Y représente un radical éliminable et z représente le radical hydroxyle ou un radical éliminable. Si z représente le radical hydroxyle, kO on fait réagir le composé intermédiaire résultant avec un réactif 72 16237 2137587 remplaçant le radical hydroxyle primaire z par un radical éliminable Y. Enfin, on met le produit résultant, qui est un composé de formule : R2-A-0 och2x o 0 10 où R , R° et A ont les significations qi;i leur onj été données ci-dessus et X représente un radical de formule -CH'-NCH2 ou -CH(OR^).CHgY, où R^ et Y ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, ou qui consiste en un mélange de tels composés lorsque R-* représente l'atome d'hydrogène et que X a les deux si-15 gnifications indiquées ci-dessus, à réagir avec une aminé de formule R^R^NH, où R"'" et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, ou avec un précurseur d'une telle aminé, (b) On fait réagir un dérivé à trois atomes de carbone oxygéné, par exemple un composé de formule : 20 .0 OR** / \ I CH2 - CH.CÏÏ2Z ou YCH2.CH.CH2Z où R-\ Y et Z ont les significations qui leur ont été données ci- 1 O 7 És dessus, avec une aminé de formule R R HH, où R et R ont les si-25 gnifications qui leur ont été données ci-dessus, ou avec un précurseur d'une telle aminé, puis,si Z représente le radical hydroxyle, on fait réagir l'intermédiaire résultant avec un réactif qui remplace le radical hydroxyle primaire Z par un radical éliminable Y et enfin on met le produit résultant,qui est un composé 30 de formule XCHg.ïIR^R^, où R1, R^ et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, ou qui consiste en un mélange de tels composés lorsque R"*" représente l'atome d'hydrogène et que X a les deux significations indiquées ci-dessus, à réagir avec un phénol de formule : 35 R2-A-0 *+0 où R2, R^ et k ont les significations qui leur ont été données ci- 72 16237 2137587 dessus. Une signification convenable pour Y ou pour Z lorsqu'il représente un radical éliminable est, par exemple, un atome d'halogène tel que l'atome de chlore ou de brome ou un radical sul-5 fonyloxy, par exemple un radical alcanesulfonyloxy comptant jusque 6 atomes de carbone ou un radical arènesulfonyloxy comptant jusque 10 atomes de carbone, comme le radical méthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy ou toluène-p-sulfonyloxy. Un réactif convenable permettant de remplacer le radical 10 hydroxyle primaire Z par un radical éliminable Y est, par exemple, un agent d'halogénation, comme un halogénure de thionyle tel que le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle, ou un agent de sulfonation, comme un halogénure d'alcanesulfonyle ou un halogénure d'arènesulfonyle tel auele chlorure de méthanesuifonyle, le 15 chlorure de benzènesulfonyle ou le chlorure de toluène-p-sulfony-le. La réaction faisant intervenir un phénol comme réactif peut être exécutée en présence d'un agent accepteur d'acide, par exemple d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde 20 de sodium ou d'une base organique telle que la pipéridine. En variante, il est possible de partir d'un dérivé de métal alcalin du phénol, comme le dérivé de sodium ou de potassium. La réaction peut être exécutée dans un diluant ou solvant tel que le méthanol ou l'éthanol et peut être accélérée ou amenée à son ter-25 me sous l'effet de la chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébullition du solvant ou diluant. La réaction faisant intervenir une aminé de formule R^R^NH peut être exécutée à la température ambiante ou bien peut être accélérée où amenée à son terme sous l'effet de la chaleur, 30 par exemple par chauffage jusqu'à une température de 90 à 110°C et peut être exécutée sous la pression atmosphérique ou sous une pression plus élevée, par exemple par chauffage dans un récipient scellé, la réaction pouvant avoir lieu dans un diluant ou solvant inerte tel que le méthanol ou l'éthanol ou dans un excès de 35 l'amine de formule R^R^NH, où R1 et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dêssus. Un précurseur convenable de l'amine de formule R1R6îîH •j z! "r /T n ^ est, par exemple, une urée de formule R R N.C0.1IR R , où R et R ont les significations qui leur ont été données plus haut. La M> réaction faisant intervenir une urée peut être exécutée dans un 72 16237 2137587 diluant ou solvant à point d'étrallition élevé tel que la tétra-line, la décaline ou le benzonitrile et peut être exécutée à une température de 150 à 220°C. (c) On peut exécuter les réactions décrites en (a) et ("b)ci- 5 dessus, mais en prenant un phénol de formule : 10 R- où IP a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et R représente l'atome d'hydrogène ou un radical protecteur, en remplace ment du phénol de formule : 15 R2-A-0 20 Le radical protecteur R éventuel est éliminé et le produit résultant, qui est un composé phénolique de formule : 25 0CH2»CH0H.CH^NHR - où R1 et R 3 ont les significations qui leur ont été données ci-30 dessus, ou un de ses sels métalliques, est mis à réagir avec un composé de formule : ' R2-A-Y où R , A et Y ont les significations qui leur ont été données ci-dessus,. 35 Un..sel métallique approprié du composé de départ est, par exemple, un sel de métàl'alcalin tel que le sel de sodium ou le-sel de thallium. Lorsque la réaction n'est pas exécutée à partir d'un sel métallique, elle peut se faire en présence d'un agent accepteur d'acide. La réaction peut être exécutée dans un *fO diluant ou solvant tel que l'éthanol ou le diifléthylformamide et 72 16237 2137587 peut être accélérée eu amenée à son ternie sous l'effet de la chaleur, par exemple par chauffage jusqu'à une température atteignant ljO°C. (d) Il est possible d'exécuter la succession de réactions 5 décrites en (a),, (b) ou (c) ci-dessus,mais en prenant une aminé de formule R^IIH^ plutôt qu'une aminé de formule R^R^HH et il est donc évident que l'amine est l'ammoniac lorsque R^ représente l'atome d'hydrogène. Le radical R"*" peut alors être introduit au cours d'un stade distinct, par exemple soit par réaction des pro-10 duits obtenus au terme des réactions décrites en (a), (b) ou (c) ci-dessus avec un composé de formule R^Y, où R"*" et Y ont les significations qui leur ont été données plus haut, soit,lorsque R^ représente l'atome d'hydrogène, par réaction en milieu réducteur du produit obtenu au terme des réactions décrites en (a), ^b) ou 15 (c) ci-dessus avec un composé carbonylé de formule R^.CO.R , où R^ représente un radical alkyle et R^ représente un radical alkyle r? O ou alkyle substitué ou bien où R' et R° forment avec l'atome de carbone adjacent tin radical cycloalkyle tel que le radical -CHR^R^ résultant ait la signification qui a été donnée ci-20 dessus à î^. Un composé particulièrement approprié de formule R^Y est le bromure d'isopropyle. La réaction faisant intervenir un composé de formule R^Y peut avantageusement être exécutée en présence d'une base telle que le carbonate de sodium ou de potassium, dans 25 un diluant ou solvant tel que l'éthanol ou 1'isopropanol, à une température élevée, par exemple à la température d'ébullitlon du diluant ou solvant. Un milieu réducteur approprié pour la réaction faisant intervenir le composé carbonylé est celui résultant de la présen-30 ce d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du palladium ou du platine, dans un diluant ou solvant inerte, par exemple dans un ou plusieurs^solvants choisis parmi l'eau, l'éthanol et un excès du composé carbonylé pris comme réactif, ou bien de la présence d'un borohydrure de métal alcalin tel que le bo-35 rohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de lithium dans un diluant ou solvant inerte, par exemple dans un ou plusieurs solvants choisis parmi l'eau, le méthanol, l'éthanol et un excès du composé -carbonylé pris comme réactif. Il convient de noter que, lors-que dans la formule du composé de départ R représente le radical hO cyano ou que R^ représente un atome d'halogène ou un radical alké- 72 16237 2137587 nyle ou alkényloxy, le milieu réducteur ne résulte de préférence pas de la présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogé-nation pour empêcher que le radical R ou R° soit modifié par l'hydrogénation catalytique. 5 (e) On peut préparer un composé dans la formule duquel R^ et/ou R^ représentent des radicaux protecteurs en exécutant la série de réactions décrites en (a), (b), (c) ou (d) ci-dessus. En variante, on peut introduire un radical protecteur convenable de la manière habituelle dans un composé intermédiaire à tout stade pré-10 cédant le stade final. Une signification appropriée pour R*1" représentant un radical protecteur est, par exemple, un radical éliminable par hy-drogénolyse, comme un radical a-arylalkyle, a-arylalkoxycarbony-le ou a-arylalkoxyméthyle tel que le radical benzyle, benzyloxy-15 carbonylé ou benzyloxyméthyle. Une signification appropriée pour R^ représentant un radical protecteur est, par exemple, un radical éliminable par hy- )j drogénolyse, tel que défini pour R , ou un radical acyle, par exemple un radical aleanoyle comptant jusque 20 atomes de carbone 20 ou un radical aroyle comptant jusque 10 atomes de carbone ou encore un radical oc-alkoxyalkyle (c'est-à-dire un radical formant un radical acétal avec le radical à trois atomes de carbone oxygéné), tel que le radical tétrahydropyrannyle. Une signification appropriée pour R^ représentant un ra-25 dical protecteur est, par exemple, un radical éliminable par hy-drogénolyse, comme défini pour R**", ou un radical acyle, comme défini pour R^, ou encore un radical carbamoyle, comme un radical de formule -C0NHR1, où R1 a la signification qui lui a été donnée plus haut. c? 6 30 En variante, Ry et'R peuvent constituer ensemble un ra dical protecteur protégeant tant l'atome d'oxygène que l'atome d'azote. Un tel radical protecteur peut être, par exemple, le radical carbonylé formant,avec l'atome d'oxygène et l'atome d'azote adjacents et deux des atomes de carbone du radical à trois 35 atomes de carbone,un cycle d'oxazolidinone, ou bien ce radical protecteur peut être un radical de formule -CHR^, où R^ représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle comptant jusque *f atomes de carbone, ou bien un radical aryle comptant jusque 10 atomes de carbone qui forme avec l'atome d'oxygène et l'atome ^0 d'azote adjacents et deux des atomes de carbone du radical à trois 9 72 16237 2137587 atomes de carbone, un cycle d'oxazolldine. Le radical protecteur éliminable par hydrogénolyse que peut représenter R , ïr ou R peut être éliminé, par exemple, par hydrogénation catalytique, entre autres par hydrogénation en pré-5 sence de charbon palladié comme catalyseur dans un diluant ou solvant inerte tel que l'éthanol ou l'éthanol aqueux. Le procédé peut être accéléré ou amené à son terme par addition d'un catalyseur acide, comme l'acide chlorhydrique ou oxalique. Le radical acyle protecteur R^ ou R^ ou le radical ear- 10 bamoyle protecteur R^ ou encore le radical carbonylé protecteur ç 6 formé par R^ et R ensemble peut être éliminé par hydrolyse en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, dans un diluant ou solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou un de leurs mélanges. c- 6 15 Le radical a-alkoxyalkyle protecteur Ry ou R ou le radi cal R^CH- protecteur formé par R^ et R^ ensemble peut être éliminé par hydrolyse en présence d'un acide tel qu'un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique aqueux, l'hydrolyse pouvant être exécutée à une température atteignant 100°C. 20 Un procédé préféré de production des dérivés d'alcanol amines de l'invention comprend la réaction d'un composé de formule : R2-A-0 25 ou R3 35 oîi R2, R3 et A ont les significations qui leur ont été données plus haut (ces deux types de composés pouvant s'obtenir par réaction du phénol correspondant avec l'épichlorhydrine), avec une aminé de formule r1NH2, ou R1 a la signification qui lui a été donnée plus haut. On peut obtenir les énantiomorphes optiquement actifs des kO dérivés d'alcanolaaines de l'invention par résolution de la manière och2 . ch - ch2 72 16237 10 2137587 habituelle du racémique correspondant. On peut exécuter la résolution en faisant réagir le dérivé d'alcanolamine racémique avec un acide optiqiiement actif, puis en exécutant une cristallisation fractionnée du mélange diastéréo-5 Isomère des sels résultants à partir d'un .diluant ou solvant tel que l'éthanol et enfin en libérant le dérivé d'alcanolamine optiquement actif de son sel par réaction avec une base. Un acide optiquement actif approprié est, par exemple, l'acide (+)-0,0-di-p-tdLuoyltartrique ou (-)-0,0-di-p-tdLuoyltartrique. 10 La résolution peut être facilitée par addition,au dérivé d'alcanolamine partiellement résolu à l'état de base libre obtenu après une cristallisation fractionnée unique du mélange diastéoré-isomère de sels, d'un agent de solubilisation, par exemple une aminé primaire telle que l'allylamine, dans un diluant ou solvant 1? relativement non polaire tel que l'éther de pétrole. Le dérivé d'alcanolamine de l'invention sous forme de base libre peut être converti en un sel d'addition d'acide par réaction avec un acide de la manière habituelle. Comme on l'a déjà indiqué, les dérivés d'alcanolamines de 20 l'invention et leurs sels d'addition d'acides exercent un effet de blocage (3-adrénergique. Cette activité peut être déterminée par l'inversion de la tachycardie induite par l'isoprénaline chez le rat et le chat qui est un essai normalisé de détermination de l'activité de blocage p-adrénergique. Les dérivés d'alcanolamines pré-25 férés de l'invention sont deux à cinq fois plus actifs comme agents de blocage p-adrénergique que le Practolol. Aux doses de dérivé d'alcanolamine de l'invention assurant un blocage 0-adrénergique efficace chez le rat et le chat, on ne constate aucun symptôme de toxicité. 30 De plus, certains des dérivés d'alcanolamtoes de l'inven tion ont une activité de blocage p-adrénergique sélective, comme on peut le démontrer par la relative absence d'antagonisme à la vasodilatation induite par l'isoprénaline chez le chat ou au soulagement induit par l'isoprénaline lors d'un bronchospasme induit 35 par l'histamine chez le cobaye. Les composés.qui manifestent cet effet sélectif ont un degré de spécificité plus élevé pour le blocage des p-récepteurs cardiaques que pour celui des p-récepteurs des vaisseaux sanguins périphériques et du muscle bronchial. Ainsi, il est possible de choisir pour un tel composé une dose pour la-**0 quelle il bloque l'effet inotrope et chronotrope. cardiaque d'une 72 16237 2137587 catécholamine /comme l'isoprénaline, c'est-à-dire le l-(3,1f-di-hydroxyphényl)-2-isopropylaminoéthanol/, mais ne bloque pas la relaxation du muscle lisse de la trachée induite par l'isoprénaline ni l'effet vasodilatateur périphérique de l'isoprénaline. Du 5 fait de cette action sélective, on peut avantageusement utiliser un de ces composés avec un bronchodilatateur sympathomimétique comme l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'adrénaline ou l'éphé-drine, pour le traitement de l'asthme et d'autres maladies obstruc-tives des voies aériennes dans la mesure où le composé sélectif 10 inhibe en substance les effets non recherchés de stimulation du coeur par le bronchodilatateur,mais n'empêche pas l'effet thérapeutique avantageux du bronchodilatateur. Les dérivés d'alcanolamines de l'invention peuvent être administrés aux animaux à sang chaud, y compris à l'homme, sous 1? forme de composition pharmaceutique comprenant comme agent actif au moins l'un des dérivés d'alcanolamines de l'invention ou de leurs sels d'addition d'acides en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les composés de l'invention se présentent avantageuse-20 ment, par exemple, sous forme de comprimés, de capsules, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses à injecter, de poudres dispersables ou de compositions à pulvériser pour aérosol. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir, outre 25 le dérivé d'alcanolamine de l'invention, un ou plusieurs médicaments choisis parmi les sédatifs tels que la phénobarbitone, le méprobamate, la chlorpromazine et les sédatifs du type de la benzodiazépine, comme le chlordiazépoxyde et le diazépame; les va-sodilatateurs tels que le trinitrate de glycéryle, le tétranitra-30 te de pentaérythritol et le dinitrate d'isosorbide; les diurétiques tels que le chlorothiazide; les hypotenseurs tels que la ré-serpine, la béthanidine et la guanéthidine; les dépresseurs du myocarde texsquela quinidinej les agents utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson tels qu? le benzhexol; les agents 35 cardiotoniques tels que les préparations de digitaline; et les bronchodilatateurs sympathomimétiques tels que l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'adrénaline et l'éphédrine. Pour le traitement des maladies cardiaques telles que l'angine de poitrine et l'arythmie cardiaque ou le traitement de M) l'hypertension chez l'homme, les dérivés d'alcanolamine s doivent 72 16237 2137537 être administrés en une dose orale totale de 20 à 600 r;:g par jour, en prises espacées de 6 à 8 heures, ou en une dose intraveineuse de 1 à 20 mg. Des doses à usage oral préférées sont les comprimés ou capsules contenant 10 à 100 mg et de préférence 10 ou 50 mg d'agent 5 actif. Des doses à usage intraveineux préférées sont les solutions aqueuses stériles du dérivé d'alcanolamine ou d'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques contenant 0,05 à 1% et plus particulièrement 0,1$ poids/volume d'agent actif. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les 10 exemples suivants. EXEMPLE 1.- 0n agite à la température ambiante pendant 2b heures un mélange de 1,3 g de cyanure de 3-(p-hydroxyphénoxy)propyle, de 50 ml d'eau, de 0,35 g d'hydroxyde de sodium et de 20 ml d'épi-15 chlorhydrine. On ajoute au mélange 20 ml de chloroforme et on sépare la phase organique qu'on lave à l'eau, puis qu'on sèche et qu'on évapore à siccité. On chauffe à 95-100°C pendant 2*+ heures un mélange de 1,0 g de l'époxyde résultant et de *+0 ml d'isopropylamine. On 20 évapore le mélange à siccité et on soumet le résidu à un partage entre ^-0 ml de chloroforme et ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On sépare la phase aqueuse acide qu'on alcalinise au moyen de carbonate de sodium solide, puis on extrait le mélange à deux reprises avec *+0 ml à chaque fois de chloroforme. On sèche les ex-25 traits combinés et on les évapore à siccité sous pression réduite, puis on convertit la base libre huileuse résiduelle en son oxalate par réaction avec de l'acide oxalique en solution éthérée. On cristallise le sel dans l'acétone pour obtenir ainsi l'hydrogé-nooxalate du 1 -p - ( 3 - cyanopropoxy)phénoxy-3-isopropylamino-2-propa-30 nol fondant à 91-9k°C. EXEMPLE 2.- On répète les opérations de l'exemple l,mais en prenant de la l-(p-hydroxyphénoxy)acétone au lieu de cyanure de 3-Cp-hy-droxyphénoxy)propyle et de la t-butylamine au lieu d'isopropyl-35 aminé,en maintenant le mélange d'époxyde et de t-butylamine a la température ambiante pendant 60 heures. On obtient ainsi 1'oxalate du l-p-(2-oxopropoxy)phénoxy-3-t-butylamino-2-propanol fondant à 199-202°C (après cristallisation dans l'éthanol). EXEMPLE 3.- kO On chauffe au reflux pendant 17 heures un mélange de 1,65g 72 16237 2137587 de cyanure de ^(p-hydroxyphénoxyîbutyle, de 10 ml d'épichlorhy-drine et d'une trace de pipéridine, puis on élimine par évapora-tion sous pression réduite la pipéridine ainsi que l'épichlorhy-drine en excès. On dissout le résidu huileux qui consiste en un 5 mélange de 1,2-époxy-3-p-(l On répète les opérations de l'exemple 3,mais en remplaçant l'isoprcpylamine par l'amine convenable pour obtenir ainsi l'oxalate du l-p-(H-cyanobutoxy)phénoxy-3-t-butylamino-2-propanol fondant à 191-193°C, l'oxalate du l-p-(if-cyanobutoxy)phénoxy-3-cy-25 clopropylamino-2-propanol fondant à 120-122°C et l'oxalate du 1-p-(Vcyanobutoxy)phénoxy-3-(1j1-diméthy1-2-hydroxyéthyl)amino-2-propanol fondant à 110-112°C. EXEMPLE 5.- On répète les opérations de l'exemple l,mais en rempla-30 çant le cyanure de 3-(p-hydroxyphénoxy)propyle par le phénol convenable pour obtenir ainsi l'hydrogénooxalate du l-p-(5-cyanopen-tyloxy)phénoxy-3-isopropylamino-2-propanol fondant à 139-1^1°C ; le l-/~lf-(3-cyanopropoxy)-2--méthoxyphénoxy_J7-3~isopropylaiaino-2-propanol (sous forme d'une huile dont on ne peut obtenir aucun 35 sel cristallin et dont la structure est confirmée par la spectro-scopie de résonance magnétique nucléaire ainsi que par la spectro-métrie de masse) et l'oxalate du 1-/"2-bromo-¥-(**-cyanobut oxy)-phénoxy„7-3- isopropylamino-2-propanol fondant à 97-100°C. On peut obtenir les divers phénols de départ de la maniè-re suivante . 72 16237 2137587 Cyanure de ^-fn-hvdroxyphénoyy^r-entyle On chauffe au reflux dans une solution éthanolique pendant 3 heures un mélange de p-benzyloxyphénol, de cyanure de 5-bromopentyle et d'éthylate de sodium. On obtient ainsi le cyanu-5 re de 5-(p-benzyloxyphénoxy)pentyle fondant à 72-75°C« On agite en présence d'hydrogène et de charbon palladié à 5$ comme catalyseur une solution de ce composé dans l'éthanol à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. On obtient de la sorte le cyanure de 5-(p-hydroxyphénoxy)pentyle fondant à 62-63°C 10 après cristallisation dans le toluène. Cyanure de 3-(i+-hydroxy-3-inéthoxy'phénoxy),pro,pyle On peut obtenir ce composé fondant à 59-60°C après cristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole à partir de 3-méthoxy-^t-benzyloxyphénol et de cyanure de 3-t>romopropyle 15 d'une manière semblable à celle décrite au paragraphe précédent. Le cyanure de 3-(l*~'benzyloxy-3-méthoxyphénoxy)propyle intermédiaire fond à 69-70°C après cristallisation dans l'éthanol. Cyanure de tt-(3-bromo-îf-hydroxyphénoxy)butyle On brome du cyanure de ^f-Cp-hydroxyphénoxy )butyle au 20 moyen de brome en solution dans du chlorure de méthylène à la température ambiante. On obtient ainsi le cyanure de 1f-(3-bromo-lt-hydroxyphénoxy)butyle fondant à 66°C après cristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 6.- 25 On répète les opérations de l'exemple l,mais en rempla çant le cyanure de 3-(p-hydroxyphénoxy)propyle par du cyanure de 3-(o-hydroxyphénoxy)propyle. On obtient ainsi le l-o-(3-cyano-propoxy)phéno2y-3-isopropylainino-2-propanol fondant à 86-87°C après cristallisation dans l'éthanol. 30 On peut obtenir le cyanure de 3-(o-hydroxyphénoxy)propyle fondant à 68-70°C après cristallisation dans l'éthanol à partir d'o-benzyloxyphénol et de cyanure de 3-bromopropyle avec hydrogé-nolyse du composé intermédiaire par un procédé semblable à celui décrit à la deuxième partie de l'exemple 5» 35 EXEMPLE 7.- On répète les opérations de l'exemple l,mais en remplaçant le cyanure de 3-(p-hydroxyphénoxy)propyle par du cyanure de 3-(m-hydroxyphénoxy)propyle. On obtient ainsi l'hydrogénooxalate du l-m-(3-cyanopropoxy)phénoxy-3-isopropylamino-2-propanol fondant *t0 à 131-132°C après cristallisation dans l'éthanol. 72 16237 2137587 On peut obtenir le cyanure de 3-(m-hydroxyphénoxy)propy-le de départ fondant à 73-7lf0C après cristallisation dans l'eau par réaction du résoreinol avec le cyanure de 3-bronopropyle en solution acétonique en présence de carbonate de potassium anhydre et d'une trace d'iodure de potassium. 1C 12 16237 2137587 1.- Dérive- d 'alcanolamine de xorraile : R2-A-C) 5 0 CH2.. CHOH. CHgNHR1 R3 où R1 reorésente un radical alkyle, hydroxyalkyle ou cyclot-l'cvle 2 comptant jusque 6 atomes de carbone, R représente le radicai.^cya-10 no ou un radical acyle comptant jusque 6 atomes de carbone, R"' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alkenyle, alkoxy ou alkényloxy comptant jusque 6 atomes de carbone et A représente un radical aliçylene comptant jusque 6 atomes de carbone, et ses sels d'addition d'acides. 15 2.- Dérivé d'alcanolamine suivant la revendication 1, dans la formule duquel R représente le radical isopropyle, s-bu-tyle, t-butyle, 2-hydroxy-l-méthyléthyle, 2-hydroxy-l,1-diméthyl- éthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, ? ^ R représente le radical cyano, acétyle ou propionyle, R repré-20 sente l'atome d'hydrogène, de l'ivor, de chlore, de brome ou d'iode ou le radical méthyle, éthyl'-v :>-propyle, allyle, méthoxy, iso-propoxy ou allyloxy et A repres-, : le radical méthylène, trirr.é-thylène, tétraméthylèhe, perrcaraélhylwne ou éthylidène, et ses sels d'addition d'acides. 25 3.- Dérivé d'alcanolanine suivant la revendication 1, dans la formule duquel R1 représente le radical isopropyle ou p 0 t-butyle, R" représente le radical cyano, RJ représente l'atome d'hydrogène et A représente un radical alkylène en chaîne droite de 3j ^ ou 5 atomes de carbone, et ses sels d'addition d'acides. 30 lf.- Le l-o-(3-cyanopropoxy)phénoxy-3-isopropylamino-2- propanol, le l-m-(3-cyanopropoxy)phénoxy-3-isopropylamino-2-propa-nol, le l-p-(3~cyanopropoxy)phénoxy-3-isopropylamino-2-propanol et leurs sels d'addition d'acides. 5.- Sel d'addition d'acide suivant l'une quelconque des 35 revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate, du bromhydrate, du phosphate, du sulfate, de l'oxalate, du lactate, du tartrate, de l'acétate, du salicylate, du citrate, du benzoate, du p-naphtoate, de l'adipate ou du 1,1-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate) ou bien d-un sel formé avec une résine synthé-*f0 tique acide. 72 16237 " 2137587 6.- Procédé de production d'un dérivé d'alcanolamine ou d'un de ses sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5» caractérisé en ce qu'on assemble succèssive- • ment par synthèse chimique les cinq radicaux suivants : * 2 5 (i) un radical alkylène de formule R (il) tin radical phénoxy de formule : -0 10 R- (iii) un radical de trois atomes de carbone oxygéné de formule: 0R^ 1 15 -ch2.ch.ch2- oti R^ représente l'atome d'hydrogène ou tin radical protecteur, (iv) un radical imino de formule -NR^-, où représente l'atome d'hydrogène ou un radical protecteur, et 1 12"^ (v) un radical -R , où R , R , RJ et A ont l'une quelconque 20 des significations qui leur ont été données dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, çf £ après quoi, si R-7 et/ou R représentent des radicaux protecteurs,on élimine le ou les radicaux protecteurs et ensuite on peut soumettre le racémique du dérivé d'alcanolamine résultant à la résolu-25 tion en ses énantiomorphes optiquement actifs et/ou, si le produit se trouve à l'état de base libre, on peut le convertir en un sel d'addition d'acide par réaction avec un acide. 7.- Procédé de production d'un dérivé d'alcanolamine ou d'un de ses sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des 30 revendications 1 à 5» caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : R2-A-0v j v ^0^ y— 0CH2 . CH - GH, 35 4~ ou 72 16237 où R2, R3 et A ont l'une quelconque des significations qui leur ont été données dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, avec une aminé de formule R^NEU, où R1 a la signification qui lui a été donnée dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, après 10 quoi on peut soumettre le racémique du dérivé d'alcanolamine résultant à la résolution en ses énantiomorphes optiquement actifs et/ou, si le produit se trouve à l'état de base libre, le convertir en un sel d'addition d'acide par réaction avec un acide. 8.- Composition pharmaceutique,caractérisée en ce 15 qu'elle comprend comme agent actif au moins un dérivé d'alcanolamine ou un de ses sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 9.- Composition suivant la revendication 8, caracté-20 risée en ce qu'elle contient, outre le dérivé d'alcanolamine, un ou plusieurs médicaments choisis parmi les sédatifs, les vasodila-tateurs, les diurétiques, les hypotenseurs, les dépresseurs du myocarde, les agents utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson, les agents cardiotoniques et les bronchodilatateurs 25 sympathomimétlques. R2-A-0, 18 2137587 \\ 0CH2.CH0H.CH2C1