FR 2135262 A1 19721215 FR 7215716 A 19720503 72 15716 1 2135262 La présente invention concerne des dérivés de la céphalo- . -sporine et un procédé de leur préparation. ïïn groupe récent d'antibiotiques à spectre large constituant les céphalosporines répond à la formule I suivante : 10 15 20 / s \ Q - C0 - BH - CH - CH CHr 0 = c ■J C - CH„ - 0 - CE c l COOM dans laquelle Q, représente un radical organique quelconque, comme c'est le cas dans des centaines d'exemples de l'art antérieur, M représente un cation convenant en pharmacie et R représente un hydrocarbure. Ce groupe a pris récemment une importance de tout premier plan en raison de ses propriétés antibactériennes exceptionnelles. On connaît diverses modifications du fragment fondamental mais à ce jour on n'a pas réussi à plaoer un radical danB la position 4 du fragment de céphalosporine. L'invention concerne un procédé de préparation de composés de type céphalosporine correspondant à la formule II : 25 35 II 1 2 dans laquelle R et R représentent un atome d'hydrogène, un radioal 30 acyle, alkyle, triphénylméthyle ou triméthylsilyle ; ou R2 1 I 3 R -N représente ensemble un groupe amide cyclique ; R^ représente un radical alkyle, aralkyle, méthyl-3 N-pyridinium ou un radical de formule : -chgocr 6 72 15716 2 2135262 dans laquelle R^ représente un radical alkyle ou phényle ; R^" reprd~cntc un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, triméthylsilyle, aryle, un cation métallique, un sel d'ammonium, un sel d'aminé ou un radical alkyle ou aralkyle X-substitué dans lequel X représente un 5 radical amino, nitro, alcoxy, halogéno, initini» ou trifluorométhyle ; 5 R représente un radical alkyle, aralkyle, arylalcoxyalkyle ou un radical alkyle ou aralkyle T-substitué dans lequel Y représente un radical ainfoo, alkylamino, nitroalcoxy, halogéno, trifluorométhyle, carboxy, carboxamido, tosylate y r bro&yliSte - onnamine tquatéraaire. 10 Dans l'invention un radical acyle correspond à : (a) R7 r8-c(ch„) co- lq 2 n R 7 8 9 où r , R et R représentent un atome d'hydrogène, tin radical alkyle, 15 cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcadiényle, alcoxyalkyle, alcoxy- -alcoxyalkyle, thiényle, thiényle substitué, phényle, phényle substitué, phénoxy, phénoxy substitué, amino, nitrohalogéno, mercapto, alkyl--mercapto, alkylmercaptoalkyle, phénylthio et phénylthio subBtitué, les substituants des radicaux thiényle, phényle, phénoxy et phénylthio 20 pouvant être un ou plusieurs des radicaux alkyle, alcoxy, halogéno, nitro, amino et trifluorométhyle et n est égal à 0 ou à un nombre entier de 1 à 4. "î 0 "10 (b) R C0- où R représente un atome d'hydrogène, un radical amino, phényle, phényle substitué, alcoxy, thiényle, thiényle substitué, 25 phénoxy, alkylthio, phénoxy substitué, p-alcényle, (3-alkylthioalcényle, p-alcoxyalcényle et p-alcényloxyalkyle, dans lequel les substituants des radicaux thiényle, phényle et phénoxy peuvent être un ou plusieurs des radicaux alkyle, alooxy, halo, nitro, amino et trifluorométhyle. Dana l'invention, les radicaux alkyles comportent de un à six 30 atomes de carbone. Il en est de même des termes contenant l'affixe alkyle tels que le radical aralkyle qui désigne ici un radical aryle lié à xin radical alkyle comportant de un à six atomes de carbone. Dans l'invention, le radical aryle désigne un radical phényle ou a ou p-naphtyle. 35 On prépare les composés de l'invention en faisant réagir une quantité environ équimoléculaire d'un S-oxyde dérivant de la céphalo--sporine correspondant à la formule III : 72 15716 3 2135262 m booR4 10 avec un composé de formule R5Z 15 20 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus et Z représente un groupe mobile caractéristique tel qu'un radical iodo, chloro, bromo, tosy--late, broBylate, aminé quaternaire, etc. pour former un composé de formule IV : IV C00R4 On conduit la réaction ci-dessus en présence d'une base qui enlève un proton en position 2 formant ainsi un anion dans la fraction 25 céphalosporine. De façon générale, on peut utiliser une hase minérale ou organique forte telle que l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, le t-butylate de potassium, le triphénylméthyl-sodium, le méthylate de sodium, le triton-p. On réduit ensuite l'intermédiaire de formule IV selon des 30 procédés connus (voir Kaiser et coll., J. Org. Chem., , 2430 (1970)) pour obtenir le composé de formule V : 35 72 15716 4 2135262 10 12 3 4 5 dans lequel E , E , R , E et E ont la même définition que ci-dessus. L'hydrolyse de ce composé donne l'acide amino-7 céphalosporanique correspondant de formule VI : R2 R1-N— ^ N VI R5 R5' ■ COOH 12 3 S dans laquelle R et R représentent un atome d'hydrogène et Ry et Ry ont la même définition que ci-dessus. On peut ensuite àcyler oe composé selon des procédés connue 15 dans l'art pour préparer les nouveaux composés utiles en particulier ceux d acyle. 1 2 ceux dans lesquels R représente un atome d'hydrogène et R un radical Les intermédiaires préférés de l'invention correspondent à la formule III oi-deBSUS. 20 On prépare les composés de formule IV ci-deBBUS en faiBant réagir un composé de formule III avec un composé R^Z en présence d'une baBe telle qu'un hydruire de métal aloalin (comme l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium), un hydroxyde de métal aloalin (tel que l'hydro--xyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium ou 1'hydroxyde de lithium), 25 un alcoolate de métal alcalin (tel que l'éthylate de sodium ou le t-butylate de potassium), le triton-p, etc. en présence d'un solvant organique aromatique tel que le benzène, le toluène, le ohlorobenzène, le méthoxybenzène, etc. ; des Bolvants éthérés tels que l'éther, le diméthoxyéthane, et le tétrahydrofuranne, des solvants alcooliques 30 tels que le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol et le t-butanol et d'autres composés courants tels que 1'acétonitrile, le nitrométhane, le diméthylformamide et l'acétone, et leurs mélanges. On conduit cette réaction à une température d'environ -20°C à +50°C et de préférence de -10°C à environ +10°C. Il convient de noter qu'on peut utiliser 35 des bases plus faibles lorsqu'on opère aveo des températures plus élevées en obtenant le même résultat. On obtient ainsi les nouveaux intermédiaires de formule IV qu'on isole de façon classique. On réduit les composés en les traitant dans un Bolvant organique inerte viB-à-vis 72 15716 5 2135262 de l'agent réducteur tel que le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, etc. avec un équivalent de trichlorure de phosphore ou d'un halogénure d'acyle puis en faisant passer le composé sur de la poudre de zinc à des températures d'environ -20°C à environ +30°C en 5 obtenant les composés désirés de formule V. Comme précédemment indiqué on peut utiliser un équivalent d'une hase pour réaliser la substitution 5 4 de R en position 4« Cependant, si. R représente tin atome d'hydrogéné, on préfère utiliser deuz équivalents de base pour 1'alkylation. 1 2 On peut acyler les composé VI dans lesquels R et R représentent 10 des atomes d'hydrogène qui constituent des intermédiaires nouveaux, selon l'un des procédés suivants : (a) Réaction du composé de formule générale VI avec un chlorure d'acide, un anhydride d'acide, un ester actif ou un azide. (b) Réaction du composé de formule générale VI avec un acide 15 carboxylique activé par réaction avec un earbonyl-diimidazole, le dicyclohexylcarbodiimide ou un activateur similaire ; on peut utiliser de plus un anhydride mixte d'un acide correspondant au groupe acyle désiré et d'un autre acide, 1'anhydride mixte étant formé séparément ou in situ par réaction de l'acide correspondant au groupe acyle désiré 20 avec un halofôrmiate d'alkyle, la réaction avec l'anhydride mixte étant de préférence conduite en solution dans un solvant anhydre inerte en présence d'un agent fixant les acides tel qu'une aminé tertiaire. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs 25 exemples de réalisation. EXEMPLE 1 Préparation du S-oxyde de diméth.vl-5.4 •phénoxyacétamido-7A2-cé"phème--carboxylate-4 de méthyle. On dissout 2,64 mmoles de suifoxyde de méthyl-3 phénoxy-30 -acétamido-7 A3"céphèmecarboxylate-4 de méthyle (voir le brevet néerlandais n° 69/10 830) dans 20 ml de diméthylformamide et on refroidit à 0°C. On ajoute 2,64mmoles d'iodure de méthyle et 2,64 mmoles d'hydrure de sodium dans l'huile minérale. Après 2,5 heures d'agitation à 0°C la matière première est totalement consommée et la chromatographie en 35 couche mince montre un produit principal. On arrête brusquement la réaction avec de l'eau et on extrait le produit par l'acétate d'éthyle. On lave trois fois à l'eau la couche organique. On cristallise le produit dans le chloroforme et l'éther. 72 15716 * 2135262 EXEMPLE 2 S-oxyde de diméthyl-5 - 4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 -le p-méthoxybenzyle. On reprend le mode opératoire précédent en utilisant 2,64 —.oie! de S-oxyde de phénoxyacétamido-7 céphalosporanate de p-méthoxybenzyle pour obtenir le produit désiré. EXEMPLE 5 S-oxyde de l'acide diméthyl-5.4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarbo--xylique-4. On traite une solution de 1 mmole du produit de l'exemple 2 et 1 mmole d'amide dans 5 ml de chloroforme avec 1 ml d'acide trifluoro--acétique à la température ordinaire pendant 1 heure. On évapore la solution sous pression réduite puis on traite le produit par un mélir.fa d'acétate d'éthyle et d'eau auquel on a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour obtenir un pH de 7>5- On sépare alors la couche aqueuse, on lui ajoute de l'acétate d'éthyle frais et on acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On Bêche alors sur sulfate de sodium la couche d'acétate d'éthyle, on filtre et on évapore pour faire déposer le produit. EXEMPLE 4 Diméthlvl-5-1-A-' tihénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de p-méthoxy--benzyle. On traite une solution de 1 mmole du produit de l'exemple 2 avec 1 mmole de trichlorure de phosphore dans 20 ml de chlorure de méthylène à reflux pendant 10 minutes. On lave la solution refroidie obtenue avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé sous pression réduite pour déposer le produit. EXEMPLE 5 Acide diméthyl-5.4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylique-4. En utilisant le produit de l'exemple 4 comme le substrat de l'exemple 3 on obtient le produit désiré. EXEMPLE 6 Amino-7 diméthyl-5.4 A2-céphèmecarboxylate-4 de p-méthoxybenzyle On traite une solution du produit de l'exemple 4 (7>8 mmoles) dans 200 ml de benzène anhydre contenant 2,2 g de pyridine à 65 - 5*^ avec 5»9 g de pentachlorure de phosphore pendant 2 heures. Apres refroidissement on ajoute avec précaution 420 ml de méthanol. Après 10 heures on chasse les solvants sous pression réduite et on traite* bad original copy 72 15716 7 2135262 10 15 20 ■ 25 50 le résidu par un mélange 1/1 de tétrahydrofuranne et d'eau pendant 2 heures puis on évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On ajuste le pH de la solution à 7 » 5 et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite pour déposer le produit. EXEMPLE 7 Acide amino-7 diméthyl-5.4 A2-cét)hèmecarfcoxyliaue-4. a) On met en suspension 1 g du produit de l'exemple 6 dans 30 ml d'eau et on ajuste le pH à 3*0 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Après avoir agité pendant une nuit, on sépare le produit par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. b) On traite 7,8 mmoles du produit de l'exemple 5 avec 7,8 mmoles de pyridine et 7»8 mmoles de triméthylchlorosilane dans 250 ml de benzène, puis, en reprenant le mode opératoire de l'exemple 6 avec 2,2 g de pyridine et 5,9 g de pentachlorure de phosphore, à "f* 65 - 5°G pendant 2 heures, puis on ajoute 420 ml de méthanol à la solution refroidie. Après 10 heures, on chasse les solvants sous pression réduite. On traite le résidu par 100 ml d'eau et de l'acide formique jusqu'à pH de 3,0 pendant 2 heures à la température ordinaire en ajustant le pH à 5,0 en continu s'il est nécessaire. On sépare le produit par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. EXEMPLE 8 Phénylacétamido-7 diméthyl-5.4 A2-cénhèmecarboxylate-4 de p-méthoxy--benzyle. On dissout 5,25®*éq d'amino-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylate-4 de p-méthoxybenzyle dans 50 ml de chloroforme et on refroidit au bain glacé sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite 5,25m. éq de triéthylamine puis 5,25m.éq de chlorure de phénylacétyle. On laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures au bain glacé sous atmosphère d'azote. On dilue la solution avec du chloroforme, on lave avec une solution aqueuse à pH 7,2, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec pour obtenir 1,7m.éq du produit désiré. EXEMPLE 9 Acide T>hénylacétamido-7 diméth.vl-5i4 A2~cé-phèmecarboxylique-4. a) On traite le produit de l'exemple 7 en solution avec la triéthylamine dans un mélange 1/1 d'eau et d'acétone à 0°C avec un équivalent de chlorure de phénylacétyle, en ajoutant la triéthylamine pour maintenir le pïï entre 6,5 et 7,5* Lorsque le pH ne varie plus, bad original c0py 72 15716 8 2135262 on évapore l'acétone sous vide, et on extrait par l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique avec du sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite pour déposer le produit. 5 b) En traitant le phénylacétamido-7 diméthyl-3,7 A2-céphème- -carboxylate-4 de p-méthoxybenzyle dans le benzène avec 2,1 mmoles d'anisole et 3,5 mmoles d'acide trifluoroacétique pendant 6 heures, on extrait le produit désiré de la solution acide avec un bon rendement. EXEMPLES 10 à 32. 10 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 9a et en rempla çant le chlorure d'acide par une quantité équivalente da ceux des acides carboxyliques suivants s acide a-(chloro-2 phénoxy)propionique, acide a-(sulfamyl-4 phénoxy) n-butyrique, acide a-(diméthoxy-3,4 phénoxy) n-pentanoïque, acide a-(méthyl-3 phénoxy)isovalérique, acide a-(méthyl-15 -thio-4 phénoxy)propionique, acide a-(diméthylamino-4 phénoxy) n-hexanoïque, acide a-(méthoxy-2 phénoxy) n-décanoïque, acide oc-(di--chloro-2,4 phénoxy)phénylacétique, acide oc-(nitro-2 phénoxy) p-phényl-■çrop ionique, acide a-(acétamido-2 phénoxy)^ -phénylbutyriquè, acide a-(diméthyl-2,4 phénoxy) n-butyrique, acide phénoxy)phénylacétique, acide a-(diéthylamino-2 phénoxy) isovalérique, acide a-(dichloro-3,5 phénoxy) isohexanoïque, acide a-(cyclohexyl-4 phénoxy)propionique, acide ct-phénoxyisovalérique, acide a-phénoxy n-décanoïque, acide a-phénoxy ï-phénylbutyrique, acide ct-(benzyl-2 25 phénoxy) n-butyrique, acide a-(trifluorométhyl-2 phénoxy) propionique et acide a-(fluoro-4 phénoxy)propionique, on obtient respectivement les produits t\2 suivants : l'acide [a-(chloro-2 phénoxy)propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(sulfamyl-4 phénoxy) n-butyramido]-7 cLiméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide 30 [«-(diméthoxy-3,4 phénoxy) n-pentanoamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-(méthyl-3 phénoxy)isovaléramido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(méthylthio-4 phénoxy)propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(diméthylamino-4 phénoxy) n-hexanoamido]-7 diméthyl-3,4 35 A 2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(méthoxy-2 phénoxy) n-décano--amido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(di--chloro-2,4 phénoxy)phénylacétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--earboxylique-4, l'acide [a-(nitro-2 phénoxy) p-phénylpropionamido]-7 72 15716 9 2135262 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(acétamido-2 phénoxy) X'-phénylbutyramido]-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(diméthyl-2,4 phénoxy) n-tutyramido]-7 diméthyl-3,4 A 2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(isopropyl-4 phénoxy) propiona-5 -mido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmec art>oxyli que-4, l'acide [a-(bromo-3 phénoxy) n-butyramido]-7 diméthyl-3>4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(iodo-2 phénoxy) phénylacétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-(diéthylamino-2 phénoxy) isovaléramidoj-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(dichloro-3,5 10 phénoxy)isohexanoamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(cyclohexyl-4 phénoxy)propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [«-phénoxyisovaléramido]-7 • diméthyl-3,4 A2-céphèmecarhoxylique-4, l'acide [a-phénoxy n-déeano--amidoJ-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-phénoxy 15 y-phénylbutyramido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(benzyl-2 phénoxy) n-butyramido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-(trifluorométhyl-2 phénoxy)propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4 et l'acide [a-(fluoro-4 phénoxy) propionamidol-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4• 20 EXEMPLES 33 à 62 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 9a et en remplaçant le chlorure d'acide par les quantités équivalentes de cemx.desaeides carboxyliquee suivants : acide a-phénylthiopropionique, acide a-para--nitrophénylthiopropionique, acide a-parachlorophénylthiopropionique, 25 Sçhénylthiobutyrique, acide a-phénylthiocaproïque, acide a-phényl- -thioisovalérique, acide a-(tert-butyl-4 phénylthio)propionique, acide a-o-tolylthiopropionique, acide a-o-nitrophénylthiopropionique, acide a-p-chlorophénylthiobutyrique, acide a-(trifluorométhyl-3,4,5 phényl--thio)propionique, acide a-(trifluorométhyl-3 phénylthio)butyrique, 30 acide a-p-bromophénylthioisovalérique, acide a-p-phénylphénylthio--propionique, acide a-(méthoxy-4 phénylthio)caproïque, acide a-(cyclohexyl-4 phénylthio)butyrique, acide œ-phénylthio a-cyclohexyl--acétique, acide a-phénylthio a-cyclopentylacétique, acide a-(di--chloro-2,4 phénylthio)caproïque, acide a-(diisoamyl-2,4 phénylthio) 35 propionique, acide a-(benzyl-4 phénylthio)propionique, acide a-(sulfa--myl-4 phénylthio)butyrique, acide a-(allyloxy-2 phénylthio)propionique, acide a-(allyl-4 phénylthio)isovalérique, acide a-(diméthylamino-4 phénylthio)propionique, acide a-(dichloro-2,5 phénylthio)butyrique, acide a-(iodo-2 phénylthio)propionique, acide a-(acétamido-2 phénylthio) 72 15716 10 2135262 propionique, acide a-(diéthylamino-4 phénylthio) propionique et acide a-(fluoro-3 phénylthio)butyrique, on obtient respectivement l'acide (a-phénylthiopropionamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-p-nitrophénylthiopropionamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide (a-p-chlorophénylthiopropionamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-phénylthiobutyramido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (oc-phénylthiocapro--amido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-phényl--thioisovaléramido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(tert-butyl-4 phénylthio)propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème-carboxylique-4, l'acide (a-o-tolylthiopropionamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, 1'acide (a-o-nitrophénylthiopropionamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-p-chlorophénylthic--butyramido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(tri--chloro-3,4,5 phénylthio)propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxyliqué-4, l'acide [a-(trifluorométhyl-3 phénylthio)butyramidoJ-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-p-bromophénylthio--isovaléramido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-p-phénylphénylthiopropionamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxy--lique-4, l'acide [a-(méthoxy-4 phénylthio)caproamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [oc-(cyclohexyl-4 phénylthio) butyramido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-phénylthio a-cyclohexylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxy--lique-4, l'acide (a-phénylthio a-cyclopentylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(dichloro-2,4 phénylthio) caproamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [cc-(diisoamyl-2,4 phénylthio)propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [ot-(benzyl-4 phénylthio)propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(sulfamyl-4 phénylthio)butyramido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(allyloxy-2 phénylthio)propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(allyl-4 phénylthio)isovalé--ramido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique~4, l'acide [a-(diméthylamino-4 phénylthio) propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-(dichloro-2,5 phénylthio)butyramido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4,l,acide [a-(iodo-2 phénylthio) propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(acétamido-2 phénylthio)propionamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème-carboxylique-4, l'acide [a-(diéthylamino-4 phénylthio)propionamido]-7 bad original copy 72 15716 11 2135262 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(fluoro-3 phényl- -thio )hutyramido ]-7 diméthyl-3 >4 A2-céphèmecarboxylique-4° EXEMPLES 65 à 76 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 9a, en remplaças chlorures 5 -çant le chlorure d'acide par une quantité équivalente du chlorhydrate des acides carhoxyliques suivants : acide D,L a-amino (thiényl-3) acétique, acide a-amino (éthyl-5 thiényl-2)acétique, acide a-amino (méthyl-5 thiényl-2)acétique, acide a-amino (tert-tmtyl-5 thiényl-2) acétique, acide a-amino (diméthyl-2,5 thiényl-3)acétique, acide 10 a-amino(chloro-5 thiényl-2)acétique, acide a-amino(hromo-5 thiényl-2) acétique, acide a-amino(phényl-5 chloro-3 thiényl-2)acétique, acide a-amino(diméthyl-3,5 thiényl-2)acétique, acide a-amino(cyclohexyl-5 thiényl-2)acétique, acide a-amino(diéthylamino-5 thiényl-2)acétique, acide a-amino(méthylsulfonyl-4 thiényl-2)acétique, acide a-amino 15 (éthylthio-3 thiényl-2)acétique, acide a-amino(cycloheptyloxy-4 thiényl-2)acétique, on obtient respectivement l'acide D,L [a-amino (thiényl-3)acétamido]-7 diméthyl-3,4 À2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino(éthyl-5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino(méthyl-5 thiényl-2) 20 acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino(tert-"butyl-5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-amino(diméthyl-2,5 thiényl-3)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino(chloro-5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide 25 [a-amino(bromo-5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-amino(phényl-5 chloro-3 thiényl-2) acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide [a-• amino(diméthyl-3,5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-amino (cyclohexyl-5 thiényl-2) 30 acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino (diéthylamino-5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-amino(méthylsulfonyl-4 thiényl-2) acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino (éthylthio-3 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème-35 -carboxylique-4, l'acide [a-amino (cycloheptyloxy-4 thiényl-2) acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4 EXEMPLES 77 à 99 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 9a en utilisant une quantité équivalente des chlorures des acides carhoxyliques suivants COPV 72 15716 12 2135262 acide a-amino p-chlorophénylacétique, acide a-amino p-méthoxyphényl--acétique, acide L-(+) a-aminophénylacétique, acide a-amino diéthyl--amino-4 phénylacétique, acide a-amino trifluorométhyl-4 phénylacétique, acide a-amino dibromo-2,4 phénylacétique, acide a-amino nitro-2 5 phénylacétique, acide a-amino méthyl-3 phénylacétique, acide a-amino sulfamyl-4 phénylacétique, acide a-amino iodo-2 phénylacétique, acide a-amino tert-butyl-4 phénylacétique, acide a-amino acétamido-2 phényl--acétique, acide a-amino nitro-3 phénylacétique, acide a-amino diméthoxy-3,4 phénylacétique, acide a-amino diméthylamino-4 phényl-10 -acétique, acide a-amino dichloro-2,4 phénylacétique, acide a-amino isopropyl-4 phénylacétique, acide a-amino hromo-3 phénylacétique, acide a-amino iodo-3 phénylacétique, acide a-amino diéthylamino-2 phénylacétique, acide a-ami no trifluorométhyl-2 phénylacétique, acide a-amino fluoro-4 phénylacétique et acide a-amino trifluorométhyl-3,4,5 15 phénylacétique,on obtient respectivement : l'acide (a-amino p-chloro--phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarj3oxylique-4> l'acide (a-amino p-méthoxyphénylaoétamido)-7 diméthyl-3i4 A2-céphèmecarbo--xylique-4, l'acide (L-(+) a-aminophénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-amino diéthylamino-4 phényl-20 -acétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-amino trifluorométhyl-4 phénylacétamido)-7 diméthyl-3>4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide (a-amino dibromo-2,4 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-amino nitro-2 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide 25 (a-amino méthyl-3 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide (a-amino sulfamyl-4 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-amino iodo-2 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-amino tert-butyl-4 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphème-30 -carboxylique-4, l'acide (a-amino acétamido-2 phénylaoétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-amino nitro-3 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-amino diméthoxy-3,4 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide (a-amino diméthylamino-4 phénylacétamido)-7 35 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-amino dichloro-2,4 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-amino isopropyl-4 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide (a-amino bromo-3 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (a-amino iodo-3 72 15716 13 2135262 phénylacétamido)-f diméthyl-3,4 A2-oéphèmecarhoxyli que-4 5 l'acide (a-amino diéthylaniino-2 phénylacétamido)-7 diméthyl-3>4 A2-céphème--carboxylique-4> l'acide (a-amino trifluorométhyl-2 phénylacétamido)-7 diméthyl-3j4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (a-amino fluoro-4 5 phénylacétamido)-7 diméthyl-3>4 A.2-céphèmecarboxyliç[ue-4 et l'acide (a-amino trifluorométhyl-3>4»5 phénylacétamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4. EXEMPLES 100 à 170 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 9a en utilisant 10 une quantité équivalente des chlorures d'acides carhoxyliques suivants : chlorure de henzoyle, chlorure de dinitro-3>5 henzoyle, chlorure de chloro-2 henzoyle, chlorure de méthyl-2 henzoyle, chlorure d'amino-4 henzoyle, chlorure de nitro-4 henzoyle, chlorure d'hydroxy-4 henzoyle, chlorure de triméthoxy-3»4» 5 henzoyle, chlorure de méthyl-4 henzoyle, 15 chlorure de chloro-4 henzoyle, chlorure de diehloro-3,4 henzoyle, chlorure de nitro-3 henzoyle, chlorure de triméthoxy-2,4*6 henzoyle, chlorure d'hydroxy-2 henzoyle, chlorure d'éthoxy-4 henzoyle, chlorure de diméthoxy-2»6 henzoyle, chlorure de triméthyl-2,4»6 henzoyle, chlorure de dichloro-2,6 henzoyle, chlorure de diéthoxy-2,6 henzoyle, 20 chlorure de dihutoxy-2,6 henzoyle, chlorure de dihenzyloxy-2,6 henzoyle, chlorure de triméthoxy-2,3»6 henzoyle, chlorure de tribromo-2,4»6 henzoyle, chlorure de dipropoxy-2,6 henzoyle, chlorure de diméthoxy-2,6 méthyl-4 henzoyle, chlorure de diéthyl-4j6 méthoxy-2 henzoyle, chlorure d'éthoxy-6 méthoxy-2 henzoyle, chlorure de méthylthio-2 henzoyle, 25 chlorure de benzylthio-2 henzoyle, chlorure de phénoxy-2 henzoyle, chlorure de phényl-2 henzoyle, chlorure de méthoxy-2 henzoyle, chlorure de sulfamyl-4 henzoyle, chlorure de diméthoxy-3>4 henzoyle, chlorure de méthoxy-4 henzoyle, chlorure de méthyl-3 henzoyle, chlorure de diméthylamino-3 henzoyle, chlorure de méthoxy-2 henzoyle, chlorure de 30 chloro-2 triméthoxy-3»4>5 henzoyle, chlorure de dichloro-2,4 henzoyle, chlorure de nitro-2 benzoyle, chlorure de méthylamino-4 benzoyle, chlorure d'acétamido-2 benzoyle, chlorure de diméthyl-2,4 benzoyle, chlorure de triméthyl-2,4»5 benzoyle, chlorure d'isopropyl-4 benzoyle, chlorure de bromo-3 henzoyle, chlorure d'iodo-2 benzoyle, chlorure 35 d'éthylamino-2 benzoyle, chlorure de dihydroxpS,5 tenzoyle, chlorure d'hydroxy-4 méthoxy-3 benzoyle, chlorure d'allyl-4 benzoyle, chlorure d'allyloxy-4 benzoyle, chlorure de trifluorométhyl-2 benzoyle, chlorure, de fluoro-4 benzoyle, chlorure de phénylthio-2 benzoyle, chlorure de benzyl-2 benzoyle, chlorure de dihydroxy-2,6 benzoyle, chlorure de 72 15716 14 2135262 diacétoxy-2,6 benzoyle, chlorure de diméthylthio-2,6 henzoyle, chlorure de trinitro-2,4»6 henzoyle, chlorure de diacétamido-2,6 henzoyle, chlorure de dihromo-2,6 henzoyle, chlorure de diméthyl-2,6 henzoyle, chlorure de diéthyl-2,6 henzoyle, chlorure de diisopropyl-2,6 benzoyle, 5 chlorure de diallyloxy-2,6 benzoyle, chlorure de bromo-3 diméthoxy-2,6 benzoyle, chlorure de chloro-4 diméthoxy-2,6 benzoyle, chlorure de chloro-2 nitro-6 benzoyle et chlorure d'hydroxy-2 méthoxy-6 benzoyle, on obtient respectivement l'acide benzamido-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4» l'acide (dinitro-3,5 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-10 céphèmecarboxylique-4, l'acide (chloro-2 benzamido)-7 diméthyl-3,4 À2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (méthyl-2 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (amino-4 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (nitro-4 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (hydroxy-4 benzamido)-7 diméthyl-3»4 15 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (triméthoxy-3,4» 5 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (méthyl-4 benzamido)-7 diméthyl-3>4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (chloro-4 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (dichloro-3>4 benza--mido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (nitro-3 20 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (triméthoxy-2,4»6 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (hydroxy-2 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» 1' acide (éthoxy-4 benzanido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4 l'acide (diméthoxy-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarbo-25 -xylique-4» l'acide (triméthyl-2,4»6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique4»l'acide (dichloro-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide ^diéthoxy-2,6 benzamido)-7 diméthyl-^4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (dibutoxy-2,6 benzamido)-7 di--méthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (dibenzyloxy-2,6 30 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (tri--méthoxy-2,3»6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (tribromo-2,4»6 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarbo--xylique-4» l'acide (dipropoxy-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (diméthoxy-2,6 méthyl-4 benzamido)-7 35 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (diéthyl-4,6 méthoxy-2 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèniecarboxylique-4, l'acide (éthoxy~6 méthoxy-2 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (méthylthio-2 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'aci--de (benzylthio-2 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, I bad original copy 72 15716 is 2135262 l'acide (phénoxy-2 benzamido)-7 diméthyl-3>4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (phényl-2 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxyliçiue-4, l'acide (méthoxy-2 henzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarhoxylique-4» l'acide (sulfamyl-4 henzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4, 5 l'acide (diméthoxy-3»4 henzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarbo- -xylique-4» l'acide (méthoxy-4 henzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4» l'acide (méthyl-3 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (diméthylamino-3 henzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarhoxyligue-4, l'acide (méthoxy-2 henzamido)-7 diméthyl-3,4 10 A2-céphèmecarhoxyli l'acide (dichloro-2,4 henzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarhoxylique-4, l'acide (nitro-2 henzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (méthylamino-4 henzamido)-7 diméthyl-3>4 A2~céphèmecarboxylique-4» l'acide (acétamidoS 15 henzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (diméthyl-2,4 henzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (triméthyl-2,4»5 henzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxy--lique-4, l'acide (isopropyl-4 henzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide (hromo-3 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphème-20 -carboxylique-4» l'acide (iodo-2 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphème-carboxylique-4» l'acide éthylamino-2 henzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (dihydroxy-2,5 benzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarhoxylique-4> l'acide (hydroxy-4 méthoxy-3 henzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, 1'acide (allyl-4 henzamido)-7 25 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4> l'acide (allyloxy-4 henzamido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (trifluorométhyl-2 benzamido)-7 diméthyl-3,4^2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (fluoro-4 benzamido)-7 diméthyl-3>4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (phényl--thio-2 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide 30 (benzyl-2 benzamido)-7 diméthyl-3,4 À.2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (dihydroxy-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (diacétoxy-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique4 l'acide (diméthylthio-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide (tri.nitro-2,4,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 35 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (diacétamido-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (dibromo-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (diméthyl-2,6 benzamido)-7 diméthyl-5,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (diéthyl-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (diisopropyl-2,6 COPV 72 15716 16 2135262 benzamido)-7 diméthyl-3,4 À2-céphèmecarboxylique-4, l'acide (diallyl--oxy-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecàrboxylique-4, l'acide (bromo-3 diméthoxy-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 Â2-céphèmecarboxylique4 l'acide (chloro-4 diméthoxy-2,6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide (chloro-2 nitro-6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique4 efc l'acide (hydroxy-2 méthoxy-6 benzamido)-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4• EXEMPLES 171 à 181 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 9a, en utilisant une quantité équivalente des chlorures d'acides carhoxyliques suivants : chlorure de (nitro-4 phényl) acétyle, chlorure de'(bromo-4 phényl) acétyle, chlorure de (tert-butyl-4 phényl) acétyle, chlorure de (trifluorométhyl-4 phényl) acétyle, chlorure de (fluoro-3 phényl) acétyle, chlorure de (sulfamyl-4 phényl) acétyle, chlorure de (benzyl-2 phényl) acétyle, chlorure de (méthoxy-3 phényl) acétyle, chlorure d'(lodo£ phényl) acétyle, chlorure de (diéthylamino-3 phényl) acétyle, et chlorure de (diisoamyl-2,4 phényl) acétyle, on obtient respectivement : l'acide [a-(nitro-4 phényl)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(bromo-4 phényl)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-(tert-butyl-4 phényl)acétamido]~7 diméthyl-3>4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide [a-(trifluorométhyl-4 phényl) acétamido]-7 diméthyl-3,4 A.2-céphèmecarboxylique-4» l'acide [a-(fluoro-3 phényl)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(sulfamyl-4 phényl) acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxy--lique-4, l'acide [a-(benzyl-2 phényl) acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-(méthoxy-3 phényl) acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [ EXEMPLES 182 à 196 En reprenant le mode opératoire de 1'exemple 9a et en utilisant une quantité équivalente des chlorures d'acides carhoxyliques suivants : chlorure de diphényl-3,5 isoxazole-4 carbonyle-4, chlorure de méthyl-3 phényl-5 isoxazole-4 carbonyle-4, chlorure de diméthyl-3)5 isoxazole-4 carbonyle-4s chlorure de benzyl-5 méthyl-3 isoxazole-4 carbonyle-4, chlorure de méthyl-3 styryl-5 isoxazole-4 carbonyle-4» chlorure de tert-butyl-5 phényl-3 isoxazole-4 carbonyle-4, chlorure 72 15716 2135262 de (furyl-2)-5 méthyl-3 isoxazole-4 carbonyle-4» chlorure de méthyl-3 (diméthyl-3'»5' isoxazolyl-4')-5 isoxazole-4 carbonyle-4» chlorure de méthyl-3 (thiényl-2)-5 isoxazole-4 carbonyle-4» chlorure de (p-chloro--phényl)-3 méthyl-5 isoxazole-4 carbonyle-4} chlorure de méthyl-3 méthylthio-5 isoxazole-4 carbonyle-4» chlorure de (p-chlorophényl)-5 méthyl-3 isoxazole-4 carbonyle-4» chlorure de méthyl-3 (o-nitro--phényl)-5 isoxazole-4 carbonyle-4» chlorure d'isopropyl-5 méthyl-3 isoxazole-4 carbonyle-4 et chlorure de méthyl-5 (p-chlorophényl)-3 isoxazole-4 carbonyle-4» on obtient respectivement l'aeide (diphényl-3»5 (isoxazolyl-4) carbonylamino)-7 diméthyl-3»4 A2-céphème--carboxylique-4» l'acide (méthyl-3 phényl-5 O-Soxazolyl-4) carbonyl--amino)-7 diméthyl-3»4 A2-eéphèmecarboxylique-4» l'acide (diméthyl-3»5 (Lsoxazolyl-4) carbonylamino)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarhoxylique-4» l'acide (benzyl-5 méthyl-3 (isoxazolyl-4) carbonylamin o)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» 1 ' acide (méthyl-3 styryl-5 (isoxazolyl-4) carbonylamino)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (tert-butyl-5 phényl-3 (isoxazolyl-4) carbonylamino)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide ((furyl-2)-5 méthyl-3 (isoxazolyl-4) carbonylamino)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide (méthyl-3 (diméthyl-3' >5' isoxazolyl-4')-5 (isoxazolyl-4) carbonyl-amido)-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxyliq.ue-4, l'acide [méthyl-3 (thiényl-2)-5 (isoxazolyl-4) carbonylamido]-7 diméthyl-3»4 A2-céphème-oarboxylique-4» l'acide [(p-chlorophényl)-3 méthyl-5 (isoxazolyl-4) carbonylamido]-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide [méthyl-3 méthylthio-5 (isoxazolyl-4) carbonyiamido]-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide [(p-chlorophényl)-5 méthyl-3 (isoxazolyl-4) carbonylamido]-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide [méthyl-3 (o-nitrophényl)-5 (isoxazolyl-4) carbonylamido]-7 diméthyl-3»4A2-céphèmecarboxylique-4» l'acide [isopropyl-5 méthyl-3 (isoxazolyl-4) carbonylamido]-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4 et l'acide [méthyl-5 (p-chlorophényl)-3 (isoxazolyl-4) carbonylamido]-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4. EXEMPLES 197 à 210 En reprenant le mode opératoire de 1'exemple 9a en remplaçant le chlorure d'acide par une quantité équivalente des chlorures d'acides carboxyliques suivants : chlorure d'a-(thiényl-3)glycyle» chlorure d'a-(éthyl-5 thiényl-2) glycyle, chlorure d'ct-(méthyl-5 thiényl-2)glycyle, chlorure 72 15716 16 2135262 d'a-(tert-butyl-5 thiényl-2)glycyle, chlorure d'à-(diméthyl-2,5 thiényl-3)glycyle, chlorure d'a-(chloro-5 thiényl-2)glycyle, chlorure d'a-(hromo-5 thiényl-2)glycyle, chlorure d'a-(phényl-5 chloro-3 thiényl-2)glycyle, chlorure d'à-(diméthyl-3>5 thiényl-2)glycyle, 5 chlorure d'a-(cyclohexyl-5 thiényl-2)glycyle, chlorure d'a- (diéthylamino-5 thiényl-2)glycyle, chlorure d'à-(méthylsulfonyl-4 thiényl-2)glycyle, chlorure d'a-(éthylthio-3 thiényl-2)glycyle, et chlorure d'à-(cycloheptyloxy-4 thiényl-2)glycyle, on obtient respectivement : l'acide D,L [a-amino (éthyl-5 thiényl-2)acétamido]-7 10 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino (thiényl-3) acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino (méthyl-5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3>4 A2-céphème-carboxylique-4, l'acide [a-amino (tert-butyl-5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 &2-céphèmecarboxylique-4, l'aeide [a-amino (diméthyl-2,5 15 thiényl-3)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino (chloro-5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-amino (bromo-5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino (phényl-5 chloro-3 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylique-4» 20 l'acide [a-amino (diméthyl-3,5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino (cyclohexyl-5 thiényl-2) acétamido]-7 diméthyl-3f4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino (diéthylamino-5 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3»4 A2-céphème--carboxylique-4, l'acide [a-amino (méthylsulfonyl-4 thiényl-2) 25 acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4, l'acide [a-amino (éthylthio-3 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique4 et l'acide [a-amino (cycloheptyloxy-4 thiényl-2)acétamido]-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylique-4 EXEMPLES 211 à 215 30 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1 et en rempla- -çant l'iodure de méthyle par une quantité équivalente des composés suivants : éther de benzyle et de chlorométhyle, dichlorométhane, chlorure de N,N-diméthylaminométhyle, chlorure de benzyle, chlorure de benzylidène, on obtient les produits suivants : S-oxyde de méthyl-3 35 benzyloxyméthyl-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de méthyle S-oxyde de méthyl-3 chlorométhyl-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de méthyle ; S-oxyde de méthyl-3 (N,H-diméthylaminométhyl)-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de méthyle ; S-oxyde de méthyl-3 benzyl-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphème- 72 15716 2135262 -carboxylate-4 de méthyle et S-oxyde de méthyl-3 phénylGhlorométhyl-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de méthyle. EXEMPLES 216 à 221 En reprenant le mode opératoire de 1'exemple 1, en remplaçant le sulfoxyde.de méthyl-3 phénoxyacétamido-7 A3-céphèmecarboxylate-4 de méthyle par une quantité équivalente de suifoxyde d'acétoxyméthyl-3 phénoxyacétamido-7 A3-céphèmeearboxylate-4 de méthyle qu'on fait réagir avec l'iodure de méthyle, l'éther de benzyle et de chlorométhyle, le dichlorométhane, le chlorure de N,H-diméthylaminométhyle, le chlorure de henzyle ou le chlorure de henzylidène on obtient : le S-oxyde d'acétoxyméthyl-3 méthyl-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphème--carboxylate-4 de méthyle, le S-oxyde d'acétoxyméthyl-3 benzyloxy-méthyl-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de méthyle, le S-oxyde d'acétoxyméthyl-3 chlorométhyl-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de méthyle, le S-oxyde d'acétoxyméthyl-3 (ïT,N-diméthylaminométhyl)-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de méthyle, le S-oxyde d'acétoxyméthyl-3 benzyl-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de méthyle et le S-oxyde d'acétoxyméthyl-3 phénylchlorométhyl-4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de méthyle. Les composés de l'invention possèdent un pouvoir antibiotique. Ils sont actifs contre des micro-organismes tels que Staphylococcus aureus et Streptococcus pyrogenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens en prophylaxie, par exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection ou pour lutter contre les infections dues aux organismes précités et en général on peut les utiliser comme la céphalothine, la céphalexine, la céphaloridine et autres céphalosporines Par exemple on peut utiliser un composé de formule I chez diverses espèces animales à la dose journalière de 0,1 à 100 mg/kg. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 72 15716 20 2135262 EEVEKBICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule : E1 R2-îf- o ^ s\^i3 R5 ,COOR4 12 dans laquelle R et R représentent un atome d'hydrogène, un radical 12 10 acyle, alkyle, triphénylméthyle et triméthylsilyle, R R N représente x ensemble un amide cyclique ; R représente un radical alkyle, aralkyle, méthyl-3 M-pyridinium ou un radical de formule 0 11 6 15 -CïïgOCR dans laquelle R^ représente un radical alkyle ou phényle j R4 repré--sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, triméthyl--silyle, aryle, un cation métallique, un sel d'ammonium, un sel d'aminé, un radical alkyle X-substitué ou aralkyle X-substitué danB 20 lesquels X représente un atome d'haLogène, un radical amino, nitro, • ■ "5 alcoxy ou trifluorométhyle ; R représente un radical alkyle, aralkyle, arylalcoxyalkyle, alkyle Y-substitué ou aralkyle Y-substitué dans lesquels Y représente un radical amino,alkylamino, nitro, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, carboxy, carboxamido, tosylate, brosylate ou aminé 2 5 quat ernaire. 1 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 2 3- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R et R4 représentent un atome d'hydrogène. 30 4- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est le diméthyl-3>4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylate-4 de p-méthoxybenzyle. 5- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est l'acide diméthyl-3»4 phénoxyacétamido-7 A2-céphèmecarboxylique-4. 35 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est 1 'ajn.ino-7 diméthyl-3»4 A2-céphèmecarboxylate-4 de p-méthoxy--benzyle. 7• Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est le phénylacétamido-7 diméthyl-3,4 A2-céphèmecarboxylate-4 de p-méthoxybenzyle. 72 15716 21 2135262 8. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il eBt l'acide phénylacétamido-7 diméthyl-3,4 À2-céphèmecarhoxylique-4. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B? représente un radical acétoxyméthyle„ 10. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : 10 15 20 25 dans laquelle R^, R2, R^ et R4 ont la même définition que dans la formule du produit désiré avec un composé de formule : R5Z c ... dans laquelle R a la même définition que dans le produit désiré et Z représente un groupe mohile. 1 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R 1 et R représentent un atome d'hydrogène. 13. 1 Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R , 24 » ... R et R représentent un atome d'hydrogéné. 14. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un S-oxyde de formule i 30 COOR 35 1 2 *5 A dans laquelle R , R , R et R ont la même définition que dans la formule du composé désiré avec un composé de formule : R5Z I 72 15716 22 2135262 c dans laquelle R à la même définition que dans le composé désiré et Z représente un groupe mobile, en formant un S-oxyde intermédiaire de formule : 10 et en réduisant le groupe oxyde de l'intermédiaire pour former le produit désiré. 15- Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule : 15 ~ 12 dans laquelle R et R représentent un atome d'hydrogène, un radical • - 12 acyle, alkyle, triphénylméthyle et triméthylsilyle, R R N représente 25 ensemble un amide cyclique ; R^ représente un radical alkyle, aralkyle, méthyl-3 N-pyridinium ou un radical de formule 0 H 6 -CH20CR° 30 dans laquelle R^ représente un radical alkyle ou phényle ; R4 repré--sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, triméthyl--silyle, aryle, un cation métallique, un sel d'ammonium, un sel d'aminé, un radical alkyle X-substitué ou un radical aralkyle X-substitué dans lesquës X représente un radical amino, nitro, alcoxy, C 35 halogéno, et trifluorométhyle ; R^ représente un radical alkyle, aralkyle, arylalcoxyalkyle, alkyle Y-substitué et aralkyle Y-substitué dans lesquels Y représente un radical amir», alkylaminOj nitro, alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, carboxy, carboxamido, tosylate, brosylate ou aminé quaternaire. 72 15716 25 2135262 16. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibiotiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon la revendication 1. 17- Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles 5 contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 16. 18. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 17» caractérisées en ce que la dose journalière d'administration de l'ingrédient actif est comprise entre 0,1 à 100 10 mg/kg.