FR 2121849 A1 19720825 FR 7201242 A 19720114 72 01242 2121849 10 15 20 25 La présente invention concerne des dérivés de composés du groupe des aralcoylamines. Plus spécialement, ladite invention concerne des dérivés, substitués ou non, de phénéthyl-benzylamines, phénéthyl-phénéthylamines, ainsi que leurs dérivés N-substitués correspondants tels que leurs dérivés N-alcoylés et N,lï-dialcoylés. La présente invention concerne également les nouveaux procédés et les nouveaux produits intermédiaires utilisés dans la préparation de ces nouvelles aralcoylamines, les préparations pharmaceutiques à base desdites nouvelles aralcoylamines, ainsi que les méthodes de traitement et de prévention des arythmies cardiaques utilisant les nouveaux composés et/ou les préparations pharmaceutiques, contenant lesdits composés, décrites plus loin. Les nouveaux composés conformes à la présente invention sont des dérivés 1,2-diarylés de l'éthane dans lesquels l'un des substituants aryliques est un noyau aromatique ayant au moins l'un de ses hydrogènes remplacé par un radical amino-alcoylique à chaîne droite ou ramifiée, ou un radical hétérocyclique aminé, et dans lesquels l'autre substituant est un noyau homocyclique ou hétérocyclique du groupe des substituants arylés, arylés substitués, hétérocycliques et hétérocycliques substitués. La structure des composés conformes à la présente invention correspond à la formule suivante : Ar^ - CH2 - CH2Ar2 dans laquelle Ar^ est un substituant phénylalcoylamino substitué ou non et Ar2 est un noyau aromatique arylique substitué ou non. Une classe préférée de composés selon la présente invention est représentée, du point de vue structure, par des aralcoylamines de formule 30 35 CH2CH2 'S, (0Ho) -N v 2'm v R, ou v d-m GH2GH2- dans lesquelles : m est un nombre entier allant de 1 à 4 inclusivement; un ou plusieurs des hydrogènes des groupes méthylène 72 01242 2121849 (CHg) peuvent être remplacés par un substituant alcoylique inférieur; ^2 e"t sont similaires ou non et sont soit l'hydrogène, soit un radical alcoyle (ayant, de préférence, de 1 à 6 atomes de carbone), alcoyle à chaîne ramifiée, alcényle, alcynyle 5 (contenant chacun, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone), ou encore peuvent être réunis ensemble ou, éventuellement, peuvent être liés par un atome de carbone, d'azote, d'oxygène ou de soufre à l'un des substituants méthyléniques formant pont entre le noyau aromatique et le radical amino, de façon à constituer un 10 noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes tel que 1-pipéridyle, 1- pyrrolidinyle, 1-morpholinyle, 4-thiomorpholinyle ou -1-(alcoyle inférieur)-4-pipérazinyle, et spécialement phényle ou phényle substitué, hétérocyclo-aromatique, ou un dérivé partiellement ou complètement réduit de ceux-ci. 15 Un groupe préféré de tels composés comprend les déri vés dans lesquels un ou plusieurs des hydrogènes de l'un des noyaux aromatiques, ou des deux, est remplacé par un substituant tel qu'un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe 20 perfluoro-alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou phényle substitué, un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoro-acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone,un groupe amino, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino ayant jus-25 qu'à 8 atomes de carbone, un groupe acylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoracylam1.no ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe aieoylsuifonylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un hydroxyle, un groupe alcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes 30 de carbone, un groupe perfluoralcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical cyano, carboxy ou carbamoyle, un groupe alcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 9 atomes de carbone, un groupe earbalcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical mer-35 capto, un groupe alcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoralcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoralcoylsuifonyle ayant jusqu'à 4 atomes 72 01242 2121849 de carbone, un groupe suifamoyle, un groupe alcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialcoylsulfa-moyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone. Chaque noyau peut porter plusieurs de ces substituants; ceux-ci sont représentés par 5 X ou X1 dans les formules. Un groupe particulièrement préféré de composés compris dans le cadre de la présente invention est représenté par la formule : 10 25 50 35 E. ^ i R- N- ch2ch2 Rc 15 20 dans laquelle : R^ et R^ sont des substituants alcoyle inférieurs ayant de 1 à 5 atomes de carbone; R2 et R^ sont soit l'hydrogène, soit un radical alcoyle (ayant, de préférence, de 1 à 6 atomes de carbone), alcényle, alcinyle (contenant chacun, de préférence, de 1 à 6 atomes de carbone), ou peuvent être réunis par un atome de carbone, d'azote, d'oxygène ou de soufre de façon à former un hétérocycle à 5 ou 6 atomes (tel que 1-pipéridyle, 1-pyrrodinyle, 4-morpholinyle, 4-thiomorpholinyle ou 1-alcoyle inférieur-4-pipérazinyle). Des exemples typiques des composés entrant dans le cadre de la présente invention sont les suivants : 2-(4-bromo-phénéthyl)-benzylamine, 2-(4-bromophénéthyl)phénéthylamine, 2-phénéthylbenzylamine, 2-phénéthyl-phénéthylamine, a,a-diméthyl-4-phénéthyl-benzylamine, a,a-diéthyl-4-phénéthyl-benzylamine, a,a-di-n-propyl-4-phénéthyl-benzylamine, a,a-diméthyl-4-phénéthyl-phénéthylamine, a,a-diéthyl-4-phénéthyl-phénéthylamine et dérivés H-(alcoyl inférieur) et N,îr-di(alcoyl inférieur) correspondants de ces composés dans lesquels les substituants alcoyle sont identiques ou différents. Des représentants caractéristiques de ces composés en sont les dérivés N-méthylés, N-éthylés, N-propylés, N-butylés, N,N-diméthylés, N,N-diéthylés, N,N-dipropylés, N-méthyl-N-éthylés, N-éthyl-N-propylés et N-méthyl-N-propylés. Les composés ci-dessus mentionnés possèdent, tant 72 01242 2121849 sous forme de base libre que sous forme de sels, de précieuses propriétés pharmacologiques. En particulier, ils ont été reconnus posséder unoâctivité anti-arythmique. On a trouvé que l'administration de composés conformes à la présente invention (repré-5 sentés par les formules ci-dessus) a pour effet de prévenir l'arythmie chez les animaux^ dans des conditions qui provoquent habituellement le développement de l'arythmie chez l'animal dans 100 % des cas. Il a été constaté en outre que l'administration des 10 composés conformes à la présente invention arrête une arythmie préexistant chez l'animal traité et assure la reprise du rythme cardiaque normal. A titre d'agents anti-arythmiques, ces composés peuvent être administrés par voie buccale ou parentérale. Les formulations pour leur administration peuvent être préparées 15 de manière usuelle, en utilisant les véhicules et excipients pharmaceutiques classiques. Les sels d'addition acide non toxiques utilisables comme constituants dans les compositions fournies par la présente invention sont les sels formés par réaction de quantités équiva-20 lentes d'un composé aminé répondant aux formules ci-dessus et d'un acide pharmacologiquement acceptable aux doses considérées. Des sels du composé ci-dessus qui sont utilisables sont les sels de l'aminé avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfu-rique, phosphorique, fumarique, acétique, propionique, lactique, 25 gluconique, maléique, suceinique, tartrique et analogues. Les sels formés par ces acides avec la base aminée sont utilisables comme constituant actif des compositions dans la méthode conforme à la présente invention. Les doses quotidiennes sont basées sur le poids de 30 l'animal soumis aux essais et varient entre environ 1,00 et 100,00 mg/kg pour les animaux adultes. Ainsi, une dose unitaire basée sur une administration à raison de 4 fois par jour est comprise entre environ 2,5 mg et 250 mg pour un chien de 10 kg, et une dose quotidienne pour un chien de 10 kg peut varier entre 35 environ 10 et 1000 mg. Pour de plus grands animaux, jusqu'à 100 kg et plus, on utilise des dosages proportionnels, basés sur le poids de l'animal. Des formes de doses unitaires appropriées destinées à l'administration des compositions utilisées dans la 72 01242 ~5~ 2121849 méthode conforme à la présente invention sont par exemple des comprimés, capsules (qui peuvent être avantageusement conçues pour effet soit immédiat soit retardé), sirops, élixirs, solutions pour administration parentérale et analogues. Ces formes 5 de dosage contiennent, de préférence, par unité, un ou plusieurs multiples de la dose unitaire désirée en association avec le diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable nécessaire pour la préparation de la dose unitaire. Les composés représentés par les formules structu-10 relies ci-dessus peuvent être préparée comme figuré ci-dessous : s \ \ \ \ 72 01242 -6- 2121849 SCHEMA I ^V X. CH2CH2 (CIL-j-CN m-1 X ^V- .X" X — ■CH2CH2 (CiLj)CON * ^m-1 NR3 X la -X M CH2CH2 X (CH2)-NH2 m II X CH2-CH2— X' ^ /E2^ (CH2)-NN ^ m R, 5 t 'III X CH2-CH2 X JE' > X- ^ N»-GH2-CH2 —S x> (CH9)-NÏÏ-C=0 m A R. (CH2)NHA1c m IV (+ Ce stade peut comprendre une variante homologue comportant la conversion du substituant cyano en dérivé carboxylé correspondant par le processus d'hydrolyse classique, la réduc- 72 Û1242 ~7~ 2121849 tion en groupe -CH^OH au moyen de l'hydrure de lithium-alu-minium, 1'halogénation en groupe -CH2Br et le traitement par l'ion cyanure pour l'obtention de l'homologue immédiatement supérieur). 5 Dans ces formules : est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur(de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence); ^2 et peuvent être identiques ou différents et sont soit l'hydrogène, soit un radical alcoyle (ayant, de préfé-10 rence, de 1 à 6 atomes de carbone), aralcoyle (benzyle ou phéné-thyle, de préférence), alcényle, ou alcynyle, ou encore peuvent être liés ensemble, ou avec l'un des carbones méthyléniques formant pont entre le substituant amino et le noyau phényle, par l'intermédiaire d'un atome d'azote, oxygène ou soufre de façon à 15 former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes, tel que : imida-zolinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, thiomorpholi-nyle ou (alcoyle inférieur)-pipérazinyle; X et X' sont soit l'hydrogène ou un halogène (chlore ou fluor), soit un radical alcoyle (ayant, de préférence, de 1 à 20 6 atomes de carbone), alcoxy (ayant, de préférence, de 1 à 5 atomes de carbone), perfluoralcoyle (trifluorométhyle, par exemple), alcoylmercapto (ayant, de préférence, de 1 à 6 atomes de carbone), alcoylsulfonyle (ayant, de préférence, de 1 à 6 atomes de carbone), diaieoylsuifamoyle (ayant, de préférence, de 2 à 8 atomes 25 de carbone), etc ; m est un nombre entier de 1 à 4- inclusivement; Aie est un alcoyle (de préférence, un alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone). Conformément au procédé selon la présente invention, 30 on réduit, au moyen d'un hydrure de métal alcalin, un benzonitrile substitué ou non, ou l'amide substitué correspondant la, ayant un substituant phénéthyle, de manière à former la benzylamine correspondante [2-phénéthyl-benzylamine, 2-phénéthyl-phénéthylamine, 2-(4-bromophénéthyl)-benzylamine ou 2-(4-bromophénéthyl)-phéné-35 thylamine, par exemple). La réduction s'effectue de préférence en mettant en contact le nitrile I ou l'amide la avec l'hydrure de lithium-aluminium, en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofurane, l'éther, ou autres solvants classi 72 01242 2121849 quement employés dans cette technique. De préférènce, cette réduction est effectuée en présence de chlorure d'aluminium et d'un éther, compatible avec le chlorure d'aluminium, comme solvant. La température à laquelle lgi»éduction est effectuée n'est pas 5 cruciale, mais il est préférable d'adopter des températures voisines de la température ordinaire, et le domaine de 0 à 50°C donne satisfaction. Le composé benzylami.no obtenu est aisément récupéré en utilisant des techniques classiques. Dans la préparation d'homologues supérieurs du compo-10 sé benzylamino, le benzonitrile substitué intermédiaire (I), ou lin composé convertible en celui-ci, est transformé, en utilisant des méthodes de réaction classiques, de façon à produire le composé homologue désiré. Ainsi, le benzonitrile intermédiaire (I) est hydrolysé, en acide benzoïque correspondant. L'acide ou l'es-15 ter ainsi obtenu est ensuite réduit, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, de manière à obtenir l'alcool benzylique correspondant, qui est isolé conformément à des procédés classiques et traité par un halogénure d'hydrogène tel que l'acide bromhydrique aqueux pour fournir 1'halogénure de benzyle correspondant, et par 20 exemple un halogénure de benzyle de formule : 25 CH2Hal VI 30 On purifie le produit ainsi obtenu en utilisant des techniques usuelles et on le traite par le cyanure de potassium, complétant ainsi la conversion du benzonitrile intermédiaire (I) en son homologue immédiatement supérieur, le phénéthylphényl-acétonitrile. 35 Le N-(phénéthylbenzyl)-formamide correspondant (IV), ou ses homologues supérieurs dans lesquels R^ est l'hydrogène, se préparent par formylation du composé benzylamino (II), en employant des condition et réactifs classiques tels que l'acide 72 01242 "9- 2121849 formique ou ses esters. Le formamide obtenu peut être isolé de façon usuelle. La N,N-diméthylamine (III), dans laquelle E2 e"^ E^ représentent chacun le radical méthyle, se prépare aisément par traitement de 1'aminé primaire (II) par le formaldéhyde et 5 l'acide formique, conformément à la modification connue de Eschweiler-Clarke de la réaction de Leuckart. La récupération de la N,îT-diméthylamine s'effectue de manière usuelle. La ïï-méthyl-benzylamine, représentée par (V) dans laquelle Aie est un méthyle, peut être préparée soit par réduction du ïï-(phénéthényl-10 ou phénéthynyl-benzyl)-formamide correspondant (IV) soit par mono-désalcoylation de la N.11—diméthylaminé correspondante (III) dans laquelle E2 et E^ représentent chacun un radical méthyle. La réduction du dérivé formamidométhylique s'effectue en utilisant l'hydrure de lithium-aluminium dans les conditions indiquées 15 plus haut pour la réalisation de la réduction du benzonitrile correspondant (I). De même, la àésalcoylation de la F,N-diméthyl-amine (III) peut s'effectuer de manière connue, et par exemple par traitement par le bromure de cyanogène suivi de l'hydrolyse de la cyanamide intermédiaire ou par traitement par un haloformiate 20 suivi de l'hydrolyse de l'uréthane intermédiaire ainsi obtenue. Dans l'un et l'autre cas, le composé désiré peut être isolé en utilisant des techniques classiques. Les N-(alcoyle inférieur)-amines" et les N,ï!-di(al-coyle inférieur)-amines correspondant aux composés (IV) et (III), 25 respectivement, se préparent de même à partir de 1*aminé primaire correspondante (II) par des méthodes analogues. Ainsi, 1'aminé primaire (II) est traitée par un anhydride ou halogénure d'acide àliphatique inférieur (ayant de 2 à 5 atomes de carbone), par exemple par le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique, le chlo-30 rure de propionyle, le chlorure de butyryle ou le chlorure de va= léryle, pour donner le IT-alcanoylamide correspondant à (IV), tel que, par exemple, le N-acétyl-, II-propionyl-, U-butyryl- ou lî-valéryl-amide. L'amide ainsi obtenu est réduit en N-(alcoyle inférieur)-benzylamine correspondante (V) de la manière décrite 35 pour le benzonitrile correspondant (I), c'est-à-dire par réduction au moyen d'hydrure de lithium-alturinium. Les aminés secondaires (V) obtenues de cette façon sont les dérivés 1-alcoylés inférieurs des 2-phénéthylbenzylamines, tels que, par exemple, 72 01242 -10- 2121849 les dérivés N-éthylés, N-propylés, N-butylés et N-amylés. Les aminés tertiaires correspondantes (III), c'est-à-dire les dérivés N,N-dialeoylés inférieurs, se préparent à partir des aminés secondaires en répétant le procédé utilisé pour la préparation des 5 aminés secondaires. Ainsi, les amides des aminés secondaires sont préparés et réduits par l'hydrure de lithium-aluminium de façon à donner les aminés tertiaires correspondantes, telles que, par exemple, les dérivés N,N-diéthylés, N-éthyl-N-méthylés, N,N-di-propylés, N,N-dibutylés et N,N-diamylés correspondants des phéné-10 thylbenzylainines substituées ou non. Selon une variante du procédé de préparationRdes composés de formule (III), dans laquelle le groupement -N-CR2 représente un radical 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridyle, 4-morpêolinyle, 4-thiomorpholinyle ou 1-(alcoyle inférieur)-^—pipérazinyle, on 15 condense l'amine primaire avec un composé a,o>-dihalogéné tel que le bromure de tétraméthylène, le bromure de pentaméthylène, l'éther p,p'-dichlorodiéthylique, le sulfure de |3,(3'-dichloro-diéthyle, ou une N-alcoyl-p,p'-dichlorodiéthylamine. Selon une autre variante du procédé de préparation 20 des produits benzylaminiques primaires, secondaires et tertiaires conformes à la présente invention, un halogénure phénéthyl-benzylique de formule (YI) ci-dessous est converti par réaction avec l'ammoniac ou une aminé de façon à donner l'amine primaire, secondaire ou tertiaire correspondante (III A) comme indiqué ci-25 dessous : 30 ch2-ch2 35 CHgHal (VI) f EL ch2nn H, (IIIA) Hal, F-2, Rj, X et X' ayant, dans ces formules, la signification 72 01242 -11- 2121849 indiquée précédemment. De cette façon, on obtient, en plus des dérivés N-alcoylés et N,N-dialcoylés des phénéthylbenzylamines substituées ou non ou de leurs homologues supérieurs énumérés plus haut, les composés correspondants dans lesquels l'azote 5 aminique constitue une partie d'un hétérocycle tel qu'un noyau pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle ou 1-(alcoyle inférieur)-4—pipérazinyle. Dans une méthode formant variante, les composés d,ct-disubstitués (c'est-à-dire dialcoylés) correspondants se préparent 10 par des procédés partant d'un composé diarylalcoylique bromé ou iodé. Les composés obtenus conformément aux procédés suivants sont, par exemple, les a,a-diméthyl-, a,a-diéthyl-, a,ct-dipropyl-, a-méthyl-a-éthyl-, a-méthyl-a-propyl-, a-éthyl-a-propyl-, a-méthyl-a-butyl-, et a-méthyl-a-isopropyl-phénéthylbenzylamines. 15 Leurs dérivés N-alcoylés ou N,N-dialcoylés correspondants (par exemple les dérivés N-méthylés, N-éthylés, N-propylés, N-butylés, N,N-diméthylés, N,N-diéthylés, N,N-dipropylés, N-méthyl-N-éthylés, N-méthyl-N-propylés, N-méthyl-N-butylés et N-éthyl-N-propylés) se préparent par des méthodes décrites plus haut pour la conver-20 sion de la benzylamine en dérivés N-alcoylés ou N,N-dialcoylés c orre sp ondant s. Dans le procédé, schématisé ci-dessous : 72 01242 -12- 2121849 OH2-OH2- Br IIA ^ GH2-ch2- MgBr HA, oh2-ch2 ~~| V oh ch2-0h2- V?-R5 eh C=0 i h (^SNr_CH2-CH2- >/ N> iia-, R4-ç-R5 hh2 de préparation des composés a,a-dialcoyl-substitués de la benzylamine, un dérivé diary1-alcoylique 3- ou 4-bromé est traité par le magnésium en milieu anhydre, de façon à former uniéactif de Gri-gnard IIA^, qui est traité à son tour par une cétone aliphatique telle que l'acétone, la diéthyl-cétone, la di-n.propyl-cétone ou une cétone mixte telle que, par exemple, la méthyl-éthyl-cétone, la méthyl-propyl-cétone, la méthy1-buty1-cétone, 1'éthyl-propyl-cétone ou la méthyl-isopropyl-cétone, pour fournir, après hydrolyse, l'alcool benzylique correspondant IIA2 contenant des subs- 72 01242 ~1î" 2121849 tituants alcoyle fixés sur le carbone carbinolique (alcoolique) de l'alcool benzylique. En variante, on traite l'acétopliénone 3'- ou 4'-alcoylphénylée par un réactif de Grignard à alcoyle inférieur de façon à obtenir, après hydrolyse, l'alcool a,a-dialcoyl-5 benzylique. Selon une autre variante, le réactif de Grignard IIA^ est carbonaté de manière à donner, après hydrolyse, l'acide ben-zoïque correspondant. Cet acide est estérifié et traité par un réactif de Grignard d'alcoyle inférieur pour fournir, après hydrolyse, l'alcool a,a-dialcoylbenzylique. 10 L'alcool tertiaire est ensuite, utilisé dans une ré action de Eitter, laquelle comporte un ré-arrangement d'un produit de départ constitué par un carbinol tertiaire ou une olé-fine. Ce produit de départ est mélangé avec de l'acide cyanhy-drique dans l'acide sulfurique, formé de préférence par un mé-15 lange de cyanure de sodium dans une solution d'acide sulfurique aqueux à 50-90 % ou autres mélanges minéraux ou organiques forts de celui-ci. La réaction s'effectue en un temps de 15 minutes à environ 24 heures, et de 9 heures de préférence, à 0-50°C. Lorsque le 2-[(4-phénéthyl)-phényl]-propanol-2 est mis en contact 20 avec un mélange de cyanure de sodium et d'acide sulfurique dans l'acide acétique comme solvant pendant un temps de 1 à 12 heures à 50°G, le produit obtenu est le formamide intermédiaire qui est aisément hydrolysé en composé conforme à la présente invention. Le formamide intermédiaire produit dans la réaction précé-25 dente est également accompagné de quantités isolables d'un éthane substitué correspondant portant un groupe isopropényle à la place du groupe a,a-diméthylformamide. Ce composé substitué isopropény-lique peut être soumis de même à l'action de l'acide cyanhydrique pour donner 1'a,a-diméthylformamide intermédiaire désiré. 30 Le carbinol intermédiaire utilisé dans la réaction ci-dessus peut, de même, être converti en halogénure tertiaire correspondant, lequel est aminé en utilisant soit l'ammoniac liquéfié, soit des solutions alcooliques d'ammoniac afin d'obtenir le composé désiré. 55 Conformément à encore un autre mode de réalisation de la présente invention, les composés comportant une benzylamine a,a-disubstituée par un alcoyle inférieur peuvent être préparés à partir du composé non saturé par hydrogénation catalytique de 72 01242 "14~ 2121849 la triple liaison, conformément à la formule suivante : ri, E. 2N e, N-0- I er B, H, E. CH^ ""^^2 ^ '*N,^S| v —* 4Hi~^ v dans laquelle I^, E^, E^ et E^ sont tels qu'indiqué plus haut. 10 Les composés acétyléniques utilisés comme produits de départ dans ce procédé d'hydrogénation catalytique se préparent par réaction d'un phénylacétylide cuivreux convenablement substitué avec une N-formyl-a,a-dialcoyl-4-iodo-benzylamine afin de former une N-formyl-a,a-dialc oyl-4—(phényléthynyl)-benzyl-15 aminé qui, à son tour, est soit hydrolysée soit réduite au moyen d'hydrure de lithium-aluminium pour donner respectivement une a,a-dialcoyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine ou la N-méthyl-a,a-dialcoyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine correspondante, comme illustré dans les préparations suivantes : 20 Préparation 1 - Chlorhydrate d'à,a-diméthyl-4-(phényléthynyl)- benzylamine A. 4-Iodobenzoate d'éthyle On fait bouillir à l'ascendant pendant 5 jours une solution de 100 g (0,403 mol) d'acide p. iodobenzoïque dans 25 600 cm d'éthanol absolu contenant 30 cm d'acide sulfurique concentré. La solution refroidie est versée sur 350 g de glace et neutralisée au moyen d'une solution saturée de carbonate de sodium. L'huile qui se sépare est extraite avec 6 portions de 150 cm d'éther. On réunit ces extraits éthérés, on les lave à l'eau, 30 on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les filtre. L'évaporation de l'éther laisse 131,3 g de 4-iodobenzoate d'éthy-le, sous forme d'une huile mobile, limpide, chromât©graphiquement pure. B. Alcool a,a-diméthyl-4-iodobenzylicme 35 On introduit dans une fiole sèche une solution de 2,76 g de 4-iodobenzoate d'éthyle dans 10 d'éther. Cette solution est refroidie au bain de glace et agitée. On ajoute, en un temps de 5 minutes, 26,5 cm d'une solution éthérée 1,52 M de 72 01242 ~15~ 2121849 "bromure de méthylmagnésium. On agite la solution pendant 3 heures en la maintenant dans le bain de glace, puis on ajoute goutte à goutte 6 cm d'eau en poursuivant l'agitation. On filtre la solution et on lave le gateau avec six portions de 20 cm^ d'éther. 5 Les phases éthérées réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrées. L'élimination de l'éther laisse l'alcool a, cx-dimé thyl-4-iodobenzyli que sous forme de liquide limpide, jaune clair. Lorsque la manipulation précédente est répétée en met-10 tant en réaction le 4-iodobenzoate d'éthyle avec le bromure d'éthyl-magnésium ou le bromure de n.propyl-magnésium, les composés obtenus sont respectivement l'alcool a,a-diéthyl-4-iodobenzy-lique ou l'alcool a,a-di(n.propyl)-4-iodobenzylique. C. N-f ormy1-a,a-diméthy1-4-i odob enzylamine 15 On introduit dans une fiole 19 cm^ d'acide acétique gla cial. La fiole est refroidie dans un bain de glace, et l'acide acétique forme un magma cristallin. On introduit en un temps de 30 minutes, en agitant, 4,18 g de cyanure de sodium pulvérisé. A ce mélange de cyanure on ajoute en un temps de 15 minutes, en 20 poursuivant l'agitation, une solution pré-refroidie de 10,3 cm^ d'acide sulfurique concentré dans 9,5 cm^ d'acide acétique glacial* On retire le bain de glace et on ajoute, en 10 minutes, 19,92 g d'alcool a,a-diméthyl-4-iodobenzylique. On agite la suspension blanche pendant 90 minutes, puis on l'abandonne au repos 25 pendant une nuit à la température ordinaire. On verse le mélange 3 3 réactionnel sur environ 100 g de glace, 100 cnr d'eau et 100 cm d'éther. Le mélange est neutralisé avec du carbonate de sodium solide. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec deux portions de 100 cm^ d'éther. On réunit toutes les phases éthérées 30 on lave trois fois à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre. L'évaporation de l'éther laisse 18,17 g d'une huile rougeâtre qui cristallise au repos. Ce solide est trituré avec de l'hexane chaud et filtré, donnant ainsi la N-formyl-a,a-diméthyl-4-iodobenzylamine sous forme de solide 35 gris clair. Ce produit peut être recristallisé dans un mélange benzène-cyclohexane, ce qui donne des aiguilles blanches, P.F. 121-125°C. En répétant la manipulation ci-dessus, mais en utili 72 01242 -16~ 2121849 sant, au lieu de l'alcool a,a-diméthyl-4-iodobenzylique, soit l'alcool a,a-diéthyl-4-iodobenzylique soit l'alcool a,a-di(zi. propyl)-4-iodobenzylique, on obtient alors la N-formyl-a,a-diéthyl-4-iodobenzylamine ou la N-formyl-a,a-di(n.propyl)-4-5 iodobenzylamine correspondante. D. N-formyl-a,a-diméthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine On introduit dans un ballon une solution de 1,0 g de N-formyl-a,a-diméthyl-4-iodobenzylamine dans 14 cm^ de pyridine. On agite la solution sous atmosphère d'azote. On ajoute à cette 10 solution 0,57 g â.e phénylacétylure cuivreux et on chauffe le mélange au bain d'huile à 120°C. Au début, le mélange constitue une suspension jaune, mais, en l'espace de 1,5 heure, on obtient une solution homogène jaune ambre foncé. On chauffe le mélange réactionnel à 120°G pendant 10 heures. Après refroidissement, le mé-15 lange est versé dans 150 cm^ d'eau et extrait avec trois portions de 75 cm^ d'un mélange éther benzène 1:1. On réunit les extraits, on les lave avec deux portxons de 50 cm d'acide chlorhydrique dilué, deux portions de 50 cm^ de soude caustique à 5 deux portions de 100 cnr d'eau, et on les sèche sur du sulfate de ma-20 gnésium anhydre. Après filtration et évaporation du solvant, il reste 0,78 g de N-formyl-a,a-diméthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine sous la forme d'une huile limpide qui cristallise au repos. Le produit peut être recristallisé dans l'isopropanol, P.F. 135-141°C. 25 On répète l'opération en utilisant, au lieu de N- formyl-a,a-diméthyl-4-iodobenzylamine, les N-formyl-a,a-diéthyl-4-iodobenzylamine ou N-formyl-a,a-di(n.propyl)-benzylamine correspondantes, avec pour résultat l'obtention de N-formyl-a,a-diéthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine ou de N-formyl-a,a-di(n. 30 propyl)-4-(phényléthynyl)-benzylaminé. Ë. Chlorhydrate d'à.a-dimé thyl-4-(phényléthynyl)-benzyl- aminé On fait bouillir, en agitant, pendant 2,5 heures, un mélange de 0,50 g de N-formyl-a,a-diméthyl-4-(phényléthynyl)- 3 3 35 benzylamine, 10,7 cm d'acide acétique glacial, 6,7 cm d'eau et 1,07 cm d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la solution à siccité, et on obtient ainsi le chlorhydrate d'à,a- 72 01242 2121849 diméthy1-4-(phényléthynyl)-benzylamine sous forme d'un solide brun clair. On fait recristalliser le produit dans un mélange alcool isopropylique-méthanol-éther, ce qui donne le chlorhydrate d'a,a-diméthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine pur, P.P. 275-278°C 5 (déc.). Analyse : Calculé pour C^gNCl : C 75,13; H 6,68; N 5,15; Cl 15,04; Trouvé : C 74,18; H 6,77; H 5,50; Cl 1.3,11. Si l'on répète l'opération précédente en utilisant, au 10 lieu de N-formyl-a,a-diméthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine, les N-formyl-a,a-diéthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine ou N-formyl-a,a-di(n.propyl)-4-(phényléthynyl)-benzylamine correspondantes, on obtient respectivement 1'a,a-diéthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine et l'a,a-di(n.propyl)-4-(phényléthynyl)-benzylamine. 15 Préparation 2 - Chlorhydrate de N,a,q-triméthyl-4-(phényléthynyl)' benzylamine On place dans une fiole sèche une solution de 2,92 g de N-formyl-a,a-diméthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine dans 50 cm de benzène. On agite cette solution. D'autre part, on ■z 20 dilue avec 50 cnr de benzène une solution benzénique de 6,6 g d'une solution de "Ked-Al" à 70 %; on ajoute goutte à goutte cette solution, en 50 minutes environ, à la solution de N-formyl-a,a-diméthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine. Le produit de la réaction est hydrolyse par l'eau et extrait à fond avec un mélange 25 solvant benzène-éther à 1:1. Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés, et le solvant est évaporé, donnant 5,54 g d'une huile. Celle-ci est dissoute dans l'éther et traitée par l'acide chlorhydrique éthanolique. On recueille le précipité et on le fait recristalliser dans 1'alcool, ce qui 50 donne le chlorhydrate de N,a,a-triméthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine, P.F. 266-268°C. Analyse Calculé pour C^E^N.HCl : C 75,64; H 7,05; N 4,90 Trouvé ' : C 75,72; H 6,90; N 4,76» 35 Si l'on répète l'opération ci-dessus en utilisant comme autres produits de départ soit la lï-f ormyl-a,a-diéthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine soit la lî-formyl-a,a-di(n.propyl)-4-(phényléthynyl)-benzylamine, on obtient respectivement l'a,a- 72 01242 -18- 2121849 diéthyl-N-méthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine ou la N-méthyl-a,a-di(n.propyl)-4-(phényléthynyl)-benzylamine. Préparation 3 Si l'on répète la Préparation 1 en utilisant les produits de départ indiqués ci-dessous, on obtient respectivement les composés également indiqués ci-dessous : Carbinol de départ Phénylacétylure Produit amino obtenu cuivreux 10 B/. C-OH Er Ax Csc-Cu y^\-C K2$-C R 'X 15 S4 X méthyle hydrogène il ti n 11 ti I! 11 H 11 éthyle n n n it 11 11 it 11 11 tl 11 X' 3-fluoro- 4—fluoro 2-méthoxy 3-éthoxy 4-méthoxy 2-méthyle 3-méthyle 4-méthyle 4-éthyle 2-hydroxy 3-hydroxy 4-hydroxy 3-fluoro 4-fluoro 2-méthoxy 3-éthoxy 4-méthoxy 2-méthyle 3-méthyle 4-méthyle 4-éthyle 2-hydroxy 3-hydroxy 4-hydroxy R^ et R5 méthyle n éthyle f! X hydrogène n tt n ti tt tt » si Tl tt n tt n it tt tt tt ti 11 tt x« 3-fluoro 4-fluoro 2-méthoxy 3-éthoxy 4-méthoxy 2-méthyle 3-méthyle 4-méthyle 4-éthyle 2-hydroxy 3-hydroxy 4-hydroxy 3-fluoro 4-fluoro 2-méthoxy 3-éthoxy 4-méthoxy 2-méthyle 3-méthyle 4-méthyle 4-éthyle 2-hydroxy 3-hydroxy 4-hydroxy 72 01242 -19- 2121849 R4. ®t Rpj X R4. et X X1 méthyle 3-fluoro hydrogène méthyle 3-fluoro hydrogène ■ï 4-fluoro tt tt 4-fluoro tt n 2-méthoxy tt tt 2-méthoxy tt n 3-éthoxy tt tt 3-méthoxy tt n 4-méthoxy tt tt 2-méthyle tt n 2-méthyle tt tt 3-méthyle tt M 3-méthyle 11 tt 4-méthyle tt II 4-méthyle tt tt 4-méthyle tt II 4-éthyle » tt 4-éthyle tt II 2-hydroxy tt tt 2-hydroxy tt It 3-hydroxy rr tl 3-hydroxy n II 4-hydroxy tt tt 4-hydroxy tt II hydrogène 4-méthyl-sulfonyle tt hydrogène 4-méthyl-sulfonyle II It 4-méthyl-mercapto tt tl 4-méthyl-mercapto tl tl 4-trifluo-ro-méthyle tt II 4-trifluo-ro-méthyle Certains des autres composés de départ du procédé con-20 forme à la présente invention, à savoir les arylalc oylphényl-nitriles et les arylalcoylarylamides contenant des substituants I et ï' dans les noyaux aromatiques, soit sont des composés connus, soit peuvent être préparés à partir des composés halosubs-titués correspondants par remplacement de l'halogène par un radi-25 cal cyano par réaction avec le cyanure cuivreux dans la pyridine. D'autres composés substitués de façon analogue peuvent être préparés conformément au schéma ci-dessous : 72 01242 -20- 2121849 SCHEMA II COOH X CHO ^^V-CH2C00H X X "Vj CH - C_^X Y V .X» A 10 Y = CN ou Br Vf CH = CH./X "X1 B 15 H. /Ve X 20 -C H. -X' C Dans ce cas, un benzaldéhyde cyano- ou bromo-substitué connu est condensé avec un acide phénylacétique de manière à 25 donner, comme premier composé intermédiaire A, l'acide phényl-cinnamique substitué de façon appropriée. Ce dernier est, à son tour, converti, par décarboxylation, en l'intermédiaire stilbé-nique désiré. Ce composé stilbénique, sous forme trans, est alors hydrogéné catalytiquement pour fournir le composé C, un dérivé 30 de l'éthane ayant un substituant aryle fixé à chaque carbone de l'éthane. A chacun des stades du procédé décrit ci-dessus, les intermédiaires utilisés dans la préparation du produit de départ dans lequel 2 ®st le brome peuvent être convertis en composé correspondant dans lequel j est le radical cyano par traitement par 35 le cyanure cuivreux. Exemple 1 - 2-(4-bromophénéthyl)-ff-méthylbenzylamine A» 2-(4-bromophén éthy1)-N-méthylbenz ami de On fait bouillir pendant 18 heures environ, sous agi- 72 01242 -21- 2121849 tatxon, 15 g (0,049 mol) d'acide 2-(4-bromophenethyl)-benzoxque 3 3 avec 30 cm de chlorure de thionyle et 250 cm de "benzène sec. On évapore, sous pression réduite, le solvant et l'excès de chlorure de thionyle, et on débarrasse le résidu des dernières traces 5 de chlorure de thionyle par addition deux fois répétée de benzène sec suivie d'évaporation sous pression réduite. Le chlorure d'a-cide huileux résiduaire est dissous dans 50 cm d'acétone et la solution est ajoutée goutte à goutte, en agitant, à 65 cm de méthylamine aqueuse à 40 % et 25 cm^ d'eau. Un précipité blanc 10 se sépare, mais il se redissout lorsqu'on chauffe le mélange à l'ébullition pendant 30 minutes. Par refroidissement, le produit cristallise; il est recueilli et lavé à l'eau; P.P. 138-141°C. Deux recristallisations dans un mélange méthanol-acétone-éther donnent un échantillon pur, P.P. 142-143°C. 15 Analyse : Calculé pour C^gH^BrlTO : C 60,39; H 5,07; N 4,40; Trouvé : C 60,51; H 4,74; N 4,37- B. 2-(4-bromophénéthyl)-K-méthylbenzylamine On pèse, en atmosphère d'azote, 1,52 g (0,04 mol) 20 d'hydrure de lithium-aluminium, on le transfère dans une fiole pour réaction sous courant d'azote, et on le met en suspension dans 25 cm^ d'éther absolu. On ajoute goutte à goutte une solu-tion de 5,34 g (0,04 mol) de chlorure d'aluminium dans 60 cm d'éther absolu. Le mélange, contenant un précipité blanc, est 25 agité pendant quelques minutes à la température ordinaire, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 6,36 g (0,02 mol) de 2-(4-bromophénéthyl)-N-benzylbenzamide dans 1,5 litre d'éther absolu. On agite le mélange à l'ébullition pendant environ 18 heures. Après refroidissement, l'hydrolyse est effectuée par 30 addition goutte à goutte de 40 cm^ d'eau. Après décantation de la couche éthérée et lavage du précipité gélatineux avec deux portions d'éther bouillant, on met le précipité en suspension dans 40 csr de lessive de soude à 40 % et 160 ciir d'eau. On extrait le mélange à plusieurs reprises avec un mélange benzène-35 éther (1:1). L'évaporation sous pression réduite, des solvants contenus dans les extraits organiques lavés et séchés laisse le produit sous forme de résidu huileux. On convertit la base en chlorhydrate en chlorhydrate par traitement d'une solution étha- 72 01242 2121849 nolique par un léger excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Une dilution par l'éther précipite le chlorhydrate, P.P. 200-202°C. Une recristallisation dans un mélange méthanol absolu-éther absolu donne un échantillon pour analyse, P.P. 199-200°C. 5 Analyse : Calculé pour C^gH^gBrN.HCl : C 56,41; H 5,62; N 4,11; Trouvé : C 56,71; H 5,42; N 4,08. La hase peut être convertie en (-)tartrate par traitement d'une solution éthérée par un léger excès d'acide (-)tar-10 trique dans l'éthanol absolu. Le (-)tartrate précipite. P.F. 15Q»5 151,5°C. Des recristallisations répétées dans un mélange éthanol absolu-éther absolu donnent un produit purifié, P.P. 151,5-152,5°C. Analyse : 15 Calculé pour C^H^BrlT.C^HgOg : C 52,87; H 5,32; Br 17,59; Trouvé : C 52,39; H 5,18; Br 17,29. Exemple 2 - N-mé thy1-2-phén éthylb enzy1aminé On agite avec de l'hydrogène, sous la pression ordinaire, à 25°C, sur 400 mg de palladium à 10 % sur charbon, une 20 solution de 2,0 g (0,00657 mol) de chlorhydrate de 2-(4-bromo-phénéthyl)-Iî-méthylbenzylamine dans 200 cm^ d*éthanol absolu additionné de 1 cnr de triéthylamine, jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite, et on 25 fractionne le résidu entre de la lessive de soude et un mélange éther-benzène 1:1. L1évaporation des solvants contenus dans l'extrait organique lavé et séché laisse le produit sous forme de résidu huileux. La base huileuse est convertie en chlorhydrate par traitement d'une solution dans l'éthanol absolu par un léger 30 excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Une dilution par l'éther absolu précipite le chlorhydrate sous forme de cristaux blancs, P.P. 204-206°C. Après recristallisations répétées dans un mélange éthanol absolu-éther absolu, un échantillon pour analyse fond à 205-206°C. 35 Analyse : Calculé pour C^H^N.HCl : C 73,41; H 7,70; N 5,35; Trouvé : C 73,18; H 7,44} N 5,41. 72 01242 ~23~ 2121849 Exemple 3 - 2-(4-bromophénéthyl)-benzylamine A, 2-(4-bromophénéthyl)-benzamide En suivant, pour l'essentiel, les mêmes procédés que ceux décrits dans l'Exemple 1A, on obtient la 2-(4-bromophéné-5 thyl)-benzamide à partir de l'acide 2-(4-bromophénéthyl)-benzoï-que et de l'ammoniac. Le produit blanc cristallin, P. P. 141-142°C, est recristallisé à plusieurs reprises dans un mélange acétate d'-éthyle-hexane, donnant ainsi un produit purifié, P.F.143-144°C. Analyse : 10 Calculé pour C^H^BrUO : C 59,23; H 4,64; Br 26,27; Trouvé : C 59,33; H 4,55; Br 26,64. B. 2- (4-bromophéné thyl ) -benzylamine En répétant dans les grandes lignes les mêmes procédés que ceux décrits dans l'Exemple 1B, on réduit le 2-(4-bromo-15 phénéthyl)-benzamide en 2-(4-bromophénéthyl)-benzylamine, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium. Le produit, une huile jaune clair, est convertie en chlorhydrate par traitement d'une solution dans l'éthanol absolu par un léger excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Une dilution au moyen d'éther absolu précipite 20 le chlorhydrate sous forme de cristaux blancs, P.P. 189-190°C. Des cristallisations répétées dans un mélange éthanol absolu-éther absolu fournissent un échantillon pour analyse, P.P. 194,5-195,5°C. Analyse : 25 Calculé pour C^H^Brlï.HCl : C 55,15; H 5,25; Br 24,46. Trouvé : C 54,97; H 5,13; Br 24,59. Exemple 4 - 2-(4-bromophénéthyl)-H,F-diméthyl-benzylamine On traite une solution de 3,2 g (0,011 mol) de 2-(4-bromophénéthyl)-benzylamine dans 9 cm^ d'acide formique à 88 % 30 par 2,4 g (0,03 mol) de formaldéhyde à 37 %, et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 18 heures environ. Après addition de 2 cm^ d'acide chlorhydrique concentré, on évapore la solution à siccité, sous pression réduite. On fait dissoudre le sirop résiduel dans 30 cm d'eau, et on rend la solution refroi-35 die fortement alcaline au moyen de lessive de soude à 40 %. On extrait la base au benzène. L1évaporation de l'extrait benzé-nique lavé et séché laisse le produit sous forme de résidu huileux. La base est convertie en chlorhydrate par traitement d'une 72 01242 "24~ 2121849 solution dans l'éther absolu, filtrée, par un léger excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate précipite sous forme de cristaux blancs, P.P. 168-169°C. Des recristallisations répétées dans un mélange éthanol absolu-éther absolu puis dans un 5 mélange alcool isopropylique-éther absolu fotirnissent un produit purifié, P.P. 173,5-174,5°C. Analyse : Calculé pour C17H20BrN.HCl : C 57,56; H 5,97; Br 22,53; Trouvé : C 57,35; H 5,87; Br 22,55- 10 Exemple 5 - 2-(4-bromophénétfayl)-phénéthylamine A. 2-(4-bromophénéthyl)-benzoate d'éthyle On agite et chauffe à l'ébullition une solution de 40 g (0,131 mol) d'acide 2-(4-bromophénéthyl)-benzoïque dans 250 cm d'éthanol absolu, tout en y introduisant de l'acide 15 chlorhydrique, pendant 2 heures. Après l'avoir laissé reposer à la température ordinaire pendant deux jours et demi, on agite à nouveau le mélange à l'ébullition pendant 12 heures et, au cours de ce temps, on fait passer de l'acide chlorhydrique dans la solution pendant 1 heure. On évapore à siccité, sous pression 20 réduite, le mélange (constitué de deux phases) et on fractionne le résidu entre le benzène et l'eau. Les couches benzéniques réunies sont extraites à la lessive de soude à 5 % et ensuite lavées à fond à l'eau et séchées sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant et la distillation du résidu dans 25 le vide donnent le produit sous forme de distillât huileux, Eb. 142°C sous 0,2 mm Hg. Analyse : Calculé pour C^^H^BiK^ '• G 61,27; H 5,14; Br 23,98; Trouvé : C 61,12; H 4,89; Br 23,60. 30 B. Alcool 2-(4-bromophénéthyl')-benzylique On pèse, en atmosphère d'azote, de l'hydrure de lithium-aluminium (3,8 g, soit 0,1 mol), on le transfère dans un ballon sec, balayé par un courant d'azote, et on le met en sus-pension dans 300 cm d'éther absolu. On agite le mélange, à l'é-35 bullition, pendant 30 minutes, puis, après refroidissement à la température ordinaire, on ajoute goutte à goutte une solution de 36,16 g (0,108 mol) de 2-(4-bromophénéthyl)-benzoate d'éthyle dans 100 cm^ d'éther absolu. Le mélange est agité à la tempéra 72 01242 -25- 2121849 ture ordinaire pendant une nuit. On décompose l'excès d'hydrure 3 de lithium-aluminium par addition de 5 cm d'acétate d'éthyle, puis on hydrolyse le mélange par addition de 30 cm de solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la couche éthérée et 5 on extrait à nouveau la couche aqueuse à l'éther. L'évaporation, sous pression réduite, des extraits éthérés réunis, lavés et séchés, laisse le produit sous forme de résidu solide, P.F. 72-75,5°C. Une recristallisation dans un mélange hexane-cyclohexane fournit un produit purifié; P.F. 74-75,5°C. Un échantillon pour 10 analyse fond à 75-76,5°C après recristallisation dans l'hexane, Analyse : Calculé pour C^H^BrO : C 61,87; H 5,19; Br 27,44; Trouvé : C 62,13; H 5,00; Br 27,64-. C. Bromure de 2-(4-bromophénéthyl)-"benzyle 15 On agite pendant 3 heures, à l'ébullition, une sus pension de 28,5 g (0,098 mol) d'alcool 2-(4—bromophénéthyl)-"benzylique dans 150 cm^ d'acide "bromhydrique à 4-8 %. Le mélange refroidi, formé de deux phases, est extrait au benzène. L'évaporation, sous pression réduite, de l'extrait benzénique lavé 20 et séché laisse le produit sous forme de résidu solide, P.F. 63-75°G» Une recristallisation dans l'hexane fournit un produit purifié, P.F. 76-77,5°C. Un échantillon pour analyse fond à 76,5-78°C après une nouvelle recristallisation dans l'hexane. Analyse : 25 Calculé pour C^^H^^Br2 : C 50,88; H 3,98; Br 45,14-; Trouvé : C 51,03; H 3,78; Br 45,21. D. 2-(4-bromophéné thyl )-T>hénylacétonitrile On met en suspension 27,0 g (0,0764 mol) de bromure de 2-(4-bromophénéthyl)-benzyle et 6,2 g (0,0954 mol) de cyanure de 30 potassium dans 180 cm^ d'éthanol à 95 °/° et on agite le mélange à l'ébullition pendant 2 heures. On ajoute 70 cm^ d'éthanol à 95 % et on poursuit l'agitation à l'ébullition pendant 2 heures de plus. On élimine le précipité par filtration et on évapore sous pression réduite le filtrat éthanolique. On dissout l'huile 35 brune résiduelle dans le benzène, on lave la solution à fond avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. L1évaporation du benzène sous pression réduite laisse le produit sous forme d'un résidu huileux jaune foncé qui se transforme lentement 72 01242 ~26~ 2121849 en un solide huileux. Une recristallisation dans un mélange cy-clohexane-éther de pétrole donne un produit purifié, P.P. 59-60,5°C. La chromatographie en phase vapeur indique une pureté d'approximativement 99 %• 5 E. 2-(4-bromophénéthyl)-phénéthylamine On pèse de l'hydrure de lithium-aluminium (0,61 g, soit 0,016 mol) en atmosphère d'azote, on le transfère dans un ballon sec balayé par un courant d'azote et on le met en suspen-sion dans 50 cm d'éther absolu. On agite le mélange à l'ébulli-10 tion pendant 30 minutes, puis on le refroidit à la température ordinaire et on y ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g (0,008 mol) de 2-(4-bromophénéthyl)-phénylacétonitrile dans 30 cm^ d'éther absolu. Après 16 heures d'ébullition à l'ascendant, le mélange refroidi est hydrolysé par additions succes- 3 3 15 sives, goutte à goutte, de 0,7 cnr d'eau, 0,7 cnr de lessive de soude caustique à 20 % et 1,5 cm^ d'eau. On sépare la couche 3 éthérée et on l'agite avec 18 cm d'acide chlorhydrique 3 N. Le chlorhydrate du produit désiré se sépare, P.P. 148-153° (fusion trouble). Des recristallisations répétées dans un mélange 20 éthanol absolu-éther et dans l'eau donnent un produit purifié, P.P. 148-150°C (fusion trouble). Le chlorhydrate est converti en base libre en rendant fortement alcaline sa solution aqueuse. La base huileuse est extraite au moyen de benzène. L'évaporation sous pression réduite, de l'extrait benzénique lavé et séché 25 laisse le produit sous forme de résidu huileux. La base peut être convertie en maléate acide par traitement d'une solution méthano-lique par un léger excès d'acide maléique. Une dilution par l'éther absolu précipite le maléate acide sous forme de cristaux blancs, P.P. 158-160°C. 30 Analyse : Calculé pour C^H^BrH.C^H^O^ ' : C 57,15; H 5,28; Br 19,01; Trouvé : C 57,49; H 5,31; Br 18,93. Exemple 6 - 2-(4-bromophénéthyl)-N-méthylphénéthylamine A. N-f 2-(4-bromophénéthyl)-phénéthyl1-formamide 35 On chauffe à l'ébullition pendant environ 19 heures une solution de 0,60 g (0,00197 mol) de 2-(4-bromophénéthyl)-phénéthylamine dans 20 cm^ de formiate d'éthyle. On évapore la solution à siccité sous pression réduite et on re-dissout le 72 01242 ~27~ 2121849 résidu dans le benzène sec. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le produit sous forme d'huile résiduelle j aune. B. 2-(4-bromophénéthyl)-H-méthylphénéthylamine 5 En suivant, pour l'essentiel, le procédé décrit dans l'Exemple 5 E, on réduit le N-[2-(4-bromophénéthyl)-phénéthyl]-formamide en 2-(4-bromophénéthyl)-lT-méthyl-phénéthylamine. On obtient le produit sous forme d'une huile qui peut être convertie en oxalate acide par traitement d'une solution méthanolique par 10 un léger excès d'acide oxalique. L'oxalate acide se sépare sous forme de cristaux blancs, P.F. 228-230°C. Des cristallisations répétées dans le méthanol fournissent un échantillon pour analyse, P.F. 230,5-231,5°C. Analyse : 15 Calculé pour C^H^BrH.C^O^: C 55,89; H 5,43; Br 19,57; Trouvé : C 56,10; H 5,33; Br 19,28. Exemple 7 - Chlorhydrate d'qta-diméthyl-4-phénéthylbenzylamine Un mélange de 0,45 g de chlorhydrate d'a,a-diméthyl-4-(phényléthynyl)-benzylamine, 61 cm de méthanol absolu et 163 mg 20 de bioxyde de platine comme catalyseur est soumis à une hydrogénation sous 2,8 atm. pendant 1 heure. On cesse l'hydrogénation, on élimine le catalyseur par filtration et le méthanol par évaporation. On fractionne le résidu entre du benzène et une lessive de soude caustique à 10 %. On lave la phase benzénique à fond 25 avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le benzène. On dissout l'huile résiduelle dans l'éther et on la traite par l'acide chlorhydrique éthanolique. Le précipité est recueilli et recristallisé dans l'iso-propanol et l'éther, donnant le chlorhydrate d'à, a-dimé thyl-4-30 phénéthylbenzylamine, P.F. 225-228°C. Analyse : Calculé pour C^B^CIN : C 74,03; H 8,04; ¥ 5,08; Trouvé ::C 73,81; H 8,06; N 4,96. Si l'on répète la manipulation précédente en utilisant 35 les produits obtenus conformément aux Préparations 1, 2 et 3 ci-dessus, on obtient 1'a,a-dialcoyl-phénéthylbenzylamine correspondante. 72 01242 -28- 2121849 - BEYENSICATIOKS - 1 - Procédé de préparation d'une phénylalcoylaralcoyl-amine de formule : 10 X M ■CH2CH2- ✓R, "m R- •x' (CH0)H^ "2 15 20 '25 30 35 dans laquelle : X et X' sont choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, Tin halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, perfluoro-alcoyle inférieur, (alcoyle inférieur)-mercapto, (alcoyle inférieur)-suifonyle ou di(alcoyle inférieur)-sulfamoyle; R2 et R^ sont choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aralcoyle, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, et lorsqu'ils sont pris ensemble ou pris avec l'un des carbones méthyléniques formant pont entre le substituant amino et le noyau phénylique par l'intermédiaire d'un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de carbone, forment un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes choisi dans le groupe constitué par les noyaux imidazolinyle, pipéridyle, pyrrolidi-nyle, morpholinyle, thiomorpholinyle ou (alcoyle inférieur)-pipérazinyle; et m est un nombre entier de 1 à 4- inclusivement, ledit procédé comprenant : (1) La réduction d'un composé choisi dans le groupe constitué de : (a) l'amide substitué de façon correspondante, de formule : ch2ch2- M X' (CHo)-CONHRo * m-1 ^ (b) L'amide substitué de façon correspondante, de formule : 72 01242 2121849 CHgCH,- (ch-)-nh ' m C=0 ' "1 R ' 1 dans laquelle R est l'hydrogène ou un substituant alcoyle 10 inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone; (c) Le phénylalcoylaralcoyl-nitrile substitué de façon correspondante , de formule : 15 - ch2ch2 V (OH-) CN m-1 20 Ou : (2) Le traitement d'un halogénure de phénylaieoylaralcoyle substitué de façon correspondante, ayant la formule : 25 0H2CH2 X» (CH2)—Hal m 30 dans laquelle Hal est un halogène, par un composé choisi dans le groupe de ceux répondant à la formule : R, R, NE 35 Ou : (3) L'alcoylation d'un composé de formule : 72 01242 2121849 x- CH2CH2^ -X» (ch2)-hh2 m de manière à produire le composé N-alcoylé ou N,N-dialcoylé correspondant, 10 ou : (4) L'hydrolyse d'un composé de formule : X- 15 Sx gh2gh2- x' "c-nhcho pour produire le composé correspondant, de formule : 20 x -CHoCH '2 2 25 x' C-NIL i c 2 - Procédé selon la revendication 1, comportant la réduction d'un composé de formule : 30 ch2ch2 x' 35 (ch~)-c0nhbo m-1 ^ (dans laquelle : X est l'hydrogène; X' est un halogène; m est égal à 1; E2 est un substituant alcoyle inférieur) de façon à donner la N-alcoylbenzylamine correspondante, de formule : 72 01242 -31- 2121849 x CH-CH-" ^ 2 M. (GH2)-hhr2 V x' 3 - Procédé selon la revendication 1, comportant la réduction, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, d'un composé 10 de formule : x 15 ch2ch2- x' (cho)-c0nhro 2 m-1 d (dans laquelle : R2 est l'hydrogène; x est l'hydrogène; x' est 20 un halogène; m est égal à 1) de manière à donner la "benzylamine substituée de façon correspondante, de formule : x 25 ch2ch2- (gh2)-nhr2 m 30 4- - Procédé selon la revendication 1, comportant la mise en contact d'un composé de formule : X" 35 ch0ch 2 2 (ch2)-hhr. m c dans laquelle : x est l'hydrogène, x' est un halogène, m est 72 01242 -32- 2121849 égal à 1 et R2 est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, avec un agent de méthylation comportant un mélange de formaldéhyde et d'acide formique. 5 - Procédé selon la revendication 1, comportant la 5 mise en contact d'un composé de formule : ch2ch2' 10 M ■ x' dLj)-Hal m-1 dans laquelle : x est l'hydrogène, x' est un halogène, m est égal à 1, et Hal est un halogène, avec un cyanure de métal alca-15 lin, de façon à donner le composé nitrile correspondant, de formule : 20 X- ch2ch2 (ch0)-cn dm-1 x' 25 et la réduction dudit composé nitrile au moyen d'hydrure de lithium-aluminium de façon à produire le composé correspondant, de formule : 30 ch2ch2 (ch2)bh2 m x' 35 6 - Procédé selon la revendication 1, comportant la ré duction, par l'hydrure de lithium-aluminium, d'un composé de formule : 72 01242 -33- 2121849 X r ch2gh2- (ch5)-m .. . f m c=o É1 x" ' j dans laquelle : E est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, m est 10 égal à 1, X est l'hydrogène et X' est un halogène, de façon à produire le composé substitué de façon correspondante, de formule: 15 0HoCEo x2v^2 (0ho)-mh m Att ch2E^ 20 7 - Procédé selon la revendication 1 comprenant l'hydro lyse d'un composé de formule : An 25 -ch2ch2- V^ x • c-mhcho i Er- poun^roduire le composé correspondant, de formule : 30 x ch2ch2 35 X I" C-NH. dans laquelle X, X', E^ et E^ sont définis comme dans la revendication 1. 72 01242 54 2121849 8 - Composé de formule : x ch2ch2 "(ch?)-u c m R- x' 10 dans laquelle : x et x1 sont choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, perfluoro-alcoyle, alcoylmercapto de 1 à 6 atomes de carbone, aieoylsuifonyle de 1 à 6 atomes de carbone et dialcoylsulfamoyle de 2 à 8 atomes de 15 carbone; R2 et sont chacun du groupe constitué par un hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, aralcoyle, alcényle, alcynyle, et lorsqu'ils sont pris ensemble ou avec l'un des carbones méthyléniques formant pont entre le substituant amino et le noyau phénylique par l'intermédiaire d'un atome d'a-20 zote, d'oxygène, de soufre ou de carbone formant un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes du groupe constitué par les noyaux imi-dazolinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, thiomorpho-linyle ou (alcoyle inférieur)-pipérazinyle; et m est un nombre entier de 1 à 4 inclusivement. 25 9 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 30 oh2OH2 v x' V (ch2)-mhr2 m 10 - Composé de formule : 35 ch2ch2 M X' (cko-coheœu m-1 72 01242 2121849 10 dans laquelle : X et X' sont choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, un halogène, ou un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, perfluoro-alcoyle, alcoyl-mercapto de 1 à 6 atomes de carbone, alcoyl-sulfonyle de 1 à 6 atomes de carbone ou dialcoylsulfamoyle de 2 à 8 atomes de carbone, avec cette condition que l'un au moins des X et X' soit autre que l'hydrogène; E2 es"k choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, aralcoyle, alcényle ou alcynyle et m est un nombre entier de 1 à 4- inclusivement. 11 - Composé de formule : 15 X- CH2CH2- M (CHQ)-ÏÏH m A , C=0 I E» X' 20 dans laquelle X et X' sont définis comme dans la revendication 10 et E^ est l'hydrogène ou un substituant alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 12 - Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 25 30 AN M CH.CH0- £L 2 AN V (CHo)-NH "m CH^ dans laquelle E^ est un alcoyle inférieur. 13 - Composé de formule : 35 CH2CH^-A ^ ■X' (CHQ)-CN (m-1) 72 01242 -36- 2121849 dans laquelle et X* sont définis comme dans la revendication 10. 14- - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : x- ch2ch2- x' 10 (ch2)hh2 m 15 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : x- R -ch2ch2 r 2\ X Rc 20 16 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 25 -ch2ch2 Xi CH, I CH, 30 17 - Composé de formule : ch2ch2- 35 X| (CH2)-Hal m dans laquelle X, X' et m sont définis comme dans la revendication 10. 72 01242 ~57~ 2121849 . 18 - 2-(4-bromophénétliyl) -lï-méthylbenzylamine. 19 - N-méthyl-2-phénéthylbenzylamine. 20 - 2-(4—bromophénéthyl)-benzylamine. 21 - 2-(4-bromophénéthyl)-N,I\T-diméthylbenzylamine. 22 - 2-(4-bromophénéthyl)-phénéthylamine. 23 - 2-(4-bromophénéthyl)-E-méthylphénéthylaminé. 24 - a,a-diméthyl-4-phénéthylbenzylamine. 25 - Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comporte comme agent actif, notamment contre l'arythmie au moins un composé selon l'une des revendications 8 à 24 sous forme de base libre ou sous forme de sel.