FR 2132372 A1 19721117 FR 7211614 A 19720331 72 11614 i 2132372 L'invention a pour objet des sulfamides de formule -CHR3-CHR4-NHR5 (I) le cas échéant sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides, ainsi que leur utilisation à des buts thérapeutiques. Dans la formule I et dans celles qui vont suivre, 10 -R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou,conjointement avec R2, un groupe tétra- ou pentaméthylène, -R2 représente un radical alcoyle inférieur ou, conjointement avec R^, un groupe tétra-ou pentaméthylène; -R-j représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy; 15 -R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle et -R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectili-gne ou ramifié, qui peut aussi être substitué par un reste hété-rocyclique, ou un groupe aralcoyle ou aryloxyalcoyle, dont le 20 groupe aryle peut être également substitué. Les composés selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de racémates, le cas échéant de paires d'antipodes dias-téréoisomères, et sous des formes optiquement actives. Le reste R^ peut désigner par exemple en général, outre 2 5 l'atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, phénoxy ou naphtyle, par un groupe hétérocyclique penta-ou hexagonal ou par un groupe 7-théophylline; les radicaux phényle et phénoxy en particulier peuvent encore être substitués de leur 30 côté par un radical hydroxyméthyle et/ou méthoxy. Ui groupe cte composés particulièrement intéressant est constitué par ceux des composés selon l'invention dans lesquels représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle et, conjointement avec R^, un groupe tétra- ou pentaméthylène, R2 représente un radical méthy-35 le ou, conjointement avec R^, un groupe tétra- ou pentaméthylène et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoyle comportant de 1 a 6 atomes, de préférence de 2 à 5 atomes, de carbone et substitué par un groupe phényle, phénoxy, hydroxyphényle, hydro-40 xyphénoxy, méthylphényle, méthylphénoxy, méthoxyphényle, méthoxy- 72 11614 2 2132372 phénoxy, naphtyle ou succinimide. On peut fabriquer les nouveaux composés par mise en oeuvre des procédés suivants : 1. Elimination des substituants Rg et/ou Ry d'un composé de formule : V ^ A ^n-so^-nh——chr„-chr „ -nx 2 ^ (II) R2 „ - R6 10 dans laquelle R^ à R^ ont les significations sus indiquées, Rg représente un groupe de protection éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse et R^ représente un groupe de protection éliminable par hydrolyse, hydrogénolyse, transestérification ou par 15 des agents capables de décomposer les éthers, et dans laquelle l'un ou l'autre des substituants Rg et R^ peut représenter aussi un atome d'hydrogène. Les groupes éliminables par hydrogénolyse sont surtout le radical benzyle et des radicaux benzyle substitués. On élimine 20 ces groupes par hydrogénation en présence de catalyseurs d'hydrogénation courants, par exemple le nickel Raney, le platine ou le palladium. Parmi les groupes éliminables par hydrolyse ou par transes térification avec des alcools, on peut citer par exemple les 25 groupes acétyle ou benzoyle. On les élimine au moyen d'eau ou par transestérification avec des alcools inférieurs en présence de substances catalytiques, comme les acides ou les bases. Dans la mesure ou R^ représente un groupe éliminable par décomposition d'un éther, par exemple un groupe alcoyle ou ben-30 zyle, on effectue cette décomposition avec des moyens courants, surtout avec des hydracides halogénés concentrés. Des groupes benzyle et benzyle substitué sont éliminés avec une facilité toute particulière.Lorsque la molécule comporte deux groupes de protection, on peut éliminer ceux-ci, le cas échéant, soit en 35 une seule phase opératoire, soit successivement. 2. Pour fabriquer des composés, dans lesquels R^ représente le groupe hydroxy, on a recours à la réduction de cétones de formule : 72 11614 3 2132372 R, r, ^n-so2-nh- HO-4 -chr4-nhr5 (III) effectuée de façon habituelle à l'aide d'hydrogène et de catalyseurs d'hydrogénation (par exemple le nickel Raney, le platine, le palladium) ou à l'aide d'hydrures, notamment le borohydrure de sodium. 10 3. Pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, on a recours à une amination. avec réduction de composés de formule: R„ 15 20 25 R. r, n-s0? -nh—^-c0 (iv) à l'aide d'aminés de formule H^NR^ en présence d'hydrogène et de catalyseurs d'hydrogénation (par exemple le nickel Raney, le platine ou le palladium) ou d'hydrures, notamment le borohydrure de sodium. 4. Pour fabriquer des composés de formule: R. ;n-s02-nh- Ro -chr-—chr.—nh-ch R9 (v) 30 dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ représente un radical alcoyle, le cas échéant ramifié, qui peut être substitué par un groupe hétéro-cyclique ou par un groupe aryle ou aryloxy, substitués éventuellement de leur côté, on a recours à 1'alcoylation d'une aminé de formule : r„ 35 " n—s0„—nh— —chr —chr. —nh, hc- (VI) à l'aide de cétones ou aldéhydes de formule: 72 11614 2132372 ^8 0 = C\ (VII) 9 On effectue cette alcoylation ou amination avec réduction 5 de façon habituelle en présence d'hydrogène et de catalyseurs d'hydrogénation (par exemple le nickel Raney, le platine ou le palladium) ou à l'aide d'hydrures réducteurs. On dédouble, si on le désire, les composés formés selon les procédé 1.-4., en leurs antipodes optiques ou, le cas échéant, 10 en des paires d'antipodes diastéréo-isomères à l'aide des techniques habituelles. Lorsque les produits de réaction formés primitivement consistent en bases, on peut les convertir, si on le désire, en leurs sels d'addition avec des acides, lorsqu'ils consistent en sels d'addition avec des acides, on peut les conver-15 tir, si on le désire, en les bases libres correspondantes ou en sels d'addition avec d'autres acides, notamment avec des acides thérapeutiquement préférés. Les composés selon l'invention constituent des produits pharmaceutiques de grande valeur ou des produits intermédiaires 20 pour la fabrication de telles substances pharmaceutiques. Ils agissent en particulier par dilatation des vaisseaux périphéri-que^et par régulation de la tension sanguine et on peut les utiliser pour améliorer l'activité cardiaque et comme substances bronchospasmolytiques. Cette amélioration de l'activité cardia-25 que ne s'accompagne pas d'une augmentation de la fréquence cardiaque, gênante pour la thérapie. Ainsi,le l-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonami dans le cas de la souris, une augmentation de l'irrigation san-35 guine des vaisseaux capillaires. Dans les essais effectués sur le chien anesthésié en injection intra-veineuse, on constate un effet dilatateur prolongé dans la région de l'artère fémorale ainsi qu'une diminution notamment de la tension diastolique, une diminution de la fréquence cardiaque et une augmentation de la 40 force de contraction myocardiaque. 72 11614 2132372 On utilise les substances- actives en les administrant, associées aux adjuvants courants de la pharmacie galénique, sous les formes habituelles de médicaments, par exemple sous forme de tablettes, dragées, capsules, poudres, pommades, teintures, solu-5 tions injectables ou aérosols. La dose unitaire est de 0,05 - 100 mg en fonction du mode d'application, des indications thérapeutiques et de la nature de la substance active. Pour l'administration orale,(tablettes,dragées, capsules ) , la dose unitaire se situe en principe entre 2 et 10 80 mg,de préférence entre 5 et 20 mg. La dose parentérale pour la dilatation des vaisseaux peut varier entre environ'0,5 et 20 mg. On applique les substances sous forme d'aérosols, avantageusement au moyen de dispositifs doseurs qui délivrent par course une dose unitaire d'environ 0,05 - 2 mg de substance active. 15 On fabrique les préparations pharmaceutiques, contenant, comme substance active, un composé selon l'invention, conformément aux exemples suivants: Tablettes. substance active selon l'invention 0,010 g 20 acide stéarique 0,006 g glucose 0,584 g 0,600 g On mélange les composants et on transforme le mélange de façon habituelle en tablettes de la composition susindiquée.Pour 25 l'utilisation comme produit bronchospasmolytique, on peut mettre en oeuvre la substance active en une quantité comprise entre 2 et 80 mg en augmentant ou en diminuant la quantité de glucose en conséquence. Pommades. 30 quantité en g.pour substance active selon l'invention 100 g. de pommade 0,200 acide chlorhydrique fumant 0,011 pyrosulfite de sodium 0,050 mélange d'alcool cétylique et d'alcool stéaryli'que à parties égales 18,OOO vaseline blanche 5,000 huile de bergamote synthétique 0,075 eau distillée q.s.p.f. 100500 - On prépare à partir des composants une pommade selon la 40 technique habituelle. 72 11614 6 2132372 Aérosol pour inhalations » Composition: ' substance active selon l'invention ~ 0,.20 partie lécithine de soja 0,05 partie 5 mélange de gaz entraîneur (Frigène 11,12 et 114) q.s.p.f. 100,00 parties On introduit la préparation de préférence dans des récipients pour aérosols pourvus d'une soupape doseuse. On règle le dispositif de telle façon qu'il délivre par course 0,05-2,0 mg 10 de substance active. Pour des doses plus élevées de l'intervalle susàndiqué, on prépare des mélanges à teneur en substance active plus élevée (allant jusqu'à environ 9%). Les exemples suivants décrivent, de façon plus détaillée, les procédés de fabrication des substances actives selon l'in-15 vention. EXEMPLE 1. Le 1-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl)-1-hydroxy-2-(l-phénoxyisopropylamino)éthane (Me 693). On fait réagir, à la température de 20"C, 155 g de 4-20 benzyloxy-3-aminoacétophénone dissoute dans 750 ml de pyridine avec 110 g de diméthylaminosulfochlorure pour former 215 g de 4-benzyloxy-3-diméthylaminosulfonamidoacétophénone de P.F: 109"C (après recristallisation dans de l'éthanol). On fait réagir 87 g de cette substance, à la température 25 de 60°C, dans 435 ml de chloroforme avec 12,5 ml de brome, puis on évapore le chloroforme et on fait cristalliser le résidu dans de 1'isopropanol. On fabrique ainsi 81 g de 4-benzyloxy-3-diraé-thylaminosulfonamido - a) -bromacétophénone (P.F.: 110'C), dont on fait réagir 40 g dans 150 ml d'acétonitrile avec 30,2 g de 30 1—phénoxyisopropylamine. On essore le produit de réaction, on en extrait avec de l'eau le bromhydrate de 1-phénoxyisopropylamine formé et on réduit dans de l'éthanol la l-(4-benzyloxy-3-diméthyl- excès de boro- 35 hydrure de sodium en les l-(4-benzyloxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl )-1-hydroxy-2-(1-phénoxyisopropylamino)-éthanes isomères. On dissout les bases diastéréo-isomères isolées dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute la quantité calculée d'une solution éthé-rée d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 48% de l'un des 40 composés diastéréo-isomères sous forme de chlorhydrate de P.F.: 155-156°C. 72 11614 7 2132372 On hydrogène 11 g du chlorhydrate dans HO ml de méthanol avec du nickel Raney comme catalyseur jusqu'à absorption de l'équivalent d'hydrogène. Le chlorhydrate de 1-C4-hydroxy-3-diméthylaminosulf onamidophényl )-l-hydroxy-2-C1-phénoxyisopropylamino)-5 éthane formé présente, après recristallisation dans de l'isopropa-nol, le P.F.: 186°C. En opérant comme dans l'exemple 1, on fabrique à partir de la 4-benzyloxy—3-diméthylsulfonamidophényl- co -bromacétophé— none, en utilisant les aminés susindiquées, les produits suivants: 72 11614 Formule générale: 8 -TABLEAU I- 2132372 (CH3)^l-S02-NH HO CH(0H)-CH2-NHR5 10 Aminé mise en oeuvre Rr Sel Pp. Code avec f °Cl a)(CH3)3C-NH2 -c(ch3)3 CH, 15 | b) ch3-co-o _i y ch2-c-nh2 Ah, *) 20 ^ ÇH3 ^ Vch2-ch2-c-nh2 CH3 ch3 -c-ch2_^f~\joh ch3 ch, i 3 -c-ch2-ch2 ^ ch3 25 CH, /—\ ! 3 d) fi ch2-ch2-c-nh2 ch3 ch, -C-CKp-CHp I hc1 hc1 kc1 CH, o HC1 -i-H20 208 183 198- 201 90 Me 658 Me 748 Sm 590- Sm 629 avec décomposition •) Le groupe acéty.le de l'exemple 2 s'élimine par l'action du boro-30 hydrure de sodium. EXEMPLE 2. Le l-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl)-l-hydroxy-2-éthylaminoéthane (Me 652). 35 On fait réagir, à la température de 40°C, 21,4g de 4- benzyloxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl- uj -bromacétophénone dans 60 ml d'acétonitrile avec 13,5 g de N-benzyl-N-éthylamine, on élimine par essorage le brorahydrate de N-benzyl-N-éthylamine, 72 11614 9 2132372 on évapore 1 *acétonitrile et on'dissout la 4-benzyloxy-3-diméthyl aminosulfonamido- CO -N-benzyl-N-éthylaminoacétophénone formée dans 14C ml de méthanol. Après addition de 70 ml d'eau, de 5 ml d'acide chlorhydricue concentré, de 10 ml d'une solution aqueuse 5 de chlorure de palladium à 2% et de charbon actif, on hydrogène à la température de 6C°C et sous une pression de 5 atmosphères jusqu'à élimination des deux groupes benzyle, puis on hydrogène le chlorhydrate de 4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamido- CO -éthylaminoacétophénone isolée (P-.F.,après recristallisation dans C de l'éthanol : 182°C) dans du méthanol avec du Pt02 comme catalyseur à la température ambiante et sous la pression normale en le chlorhydrate de l-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophé-nyl)-l-hydroxy-2-éthylaminoéthane de P.F.(après recristallisation dans de l'éthanol): 183°C. 5 Suivant le procédé de l'exemple 2, on fabrique également les composés suivants: 72 11614 10 2132372 tableau 11 5 Formule générale: 10 R1 ^N-S0o-NH R ^ 2 2 HO CH0H-CH2-NH-R5 H- Sel avec PF. Code Remar a) ch3 ch3 -ch3 hcl U O 192 Me 642 b) ch3 ch3 -ch(ch3)2 hc1 186 Me 651 c) ch3 ch3 -ch(ch3)- -ch2 °h c6h5cooh 170 Ke 695 (i) d) ch3 ch3 -ch2-ch2- -ch3 HCl 191 Me 733 e) y- ch3 ch3 .ch2-ch2 N 0^ HCl 206 Me 747 f) H ch3 -C2h5 HCl 171 Me 742 (2) g) ?H3 , N- » -CCH2)4- -?-CH2-{ \_0H c6h5cooh 110 Me 749 (?) ' CH3 ^ h) -(ch2)4- -C2H5 ch, j 3 HCl 146 Me 741 (4) i) Cïiv -1 CH3 ~ch2-ch2- HCl ■145-146 Sm 59^ 15 20 25 30 Remarques : 1) Le benzoate transsude à partir de 140*0; 35 2) La 4-benzyloxy-3-méthylaminosulfonamido- (^y-bromacotophë- none pressente, aprf-s recristal 1 isation dans de l'éthanol, le P.P.: 113,5*C. 72 11614 ii 2132372 3) Le benzoate transsude à partir de 90°C. 4) La 4-benzyloxy-3-pyrrolidinosulfonamido- u> -bromacétaphé-none présente, après recristallisation dans de l'éthanol, le P.F: 75°C« _ EXEMPLE 3. * . . . ' , 2-arànoéthâœTBfe 7^^hydroxy-3-dimethYlamln°suI;f0na^0Ptenyl)-l-tydn»y- On fait réagir 10,7 g de 4-benzyloxy-3-diméthylaminosulfo- namido-CA> -bromacétophénone dans 100 ml d'éthanol avec une solution de 2,5 g d'azoture de sodium dans 7,5 ml d*eau pour former le 4-benzyloxy-3-diméthylaminosulfonamido- CO -azxdoacétophénone (P.F.,après recristallisation dans du méthanol : ST*CJ. On hydrogène l'azide dans de l'acide acétique cristallisable avec du charbon palladié comme catalyseur en le bromhydrate de 4—hydroxy—3— diméthylamino—suifonamido- tO - aminoacétophénone de P.F., après 15 recristallisation dans un mélange méthanol/acide acétique cristallisable: 192°C. On réduit 2 g de 1 *aminocétone dans 30 ml de méthanol avec du Pt02 comme catalyseur en le bromhydrate de l-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl)-l-hydroxy—2-aminoéthane qui présente le P.F.: 190°C. 20 EXEMPLE 4. Le 1-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl)—1-hydroxy -2-aminopropane(Me 684). On fait réagir 22 g de 4-benzyloxy-3-diméthylaminosulfo-namido-a-bromopropiophénone de P.F.: 98°C avec 19,7 g de dibenzyl-25 aminé dans 100 ml d'acétonitrile pour former la 4-benzyIoxy-3-diméthylamino-sulfonamido-or-dibenzylaminopropiophénone de P-F: 119"C. On réduit 1•aminocétone dans de l'éthanol avec un excès de borohydrure de sodium en 1-(4-benzyloxy-3-diméthylaminasulfonamidophényl )—1-hydroxy—2—dibenzylarninopropane de P.F: 156°C. On 30 débenzyle 1 *aminoalcool dans du méthanol avec du charbon palladié comme catalyseur en l-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl )-l-hydroxy-2-aminopropane et on isole la substance à l'état de benzoate de P.F.: 165°C, après recristallisation dans de l'éthanol . 35 EXEMPLE 5. Le l-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl-2-amino-propane (Me 715). On transforme par hydrogénation en présence de nickel Raney à une température comprise entre 40 et 60°C et sous une 40 pression de 5 atmosphères 9 g de l-(4-hydroxy-3-diméthylamino-sulfonamidophényl)-propane-2-one (P.F.,après recristallisation 72 11614 12 2132372 dans de l'éthanol: 121"C) dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 10 ml d'ammoniaque en l-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl )-2-aminopropane qui présente, sous la forme de son chlorhydrate, un P.F. de 199°C, après recristallisation dans de l'acide 5 acétique cristallisable. EXEMPLE 6. Le l-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl)-2- aminoéthane (Me 673). On convertit 22,2 g de chlorhydrate de cyanure de 4-10 hydroxy-3-aminobenzyle de P.F.: 232°C en cyanure de 4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidobenzyle de P.F.: 162°C et on hydrogène celui-ci dans du méthanol avec du nickel Raney comme catalyseur et en présence d'ammoniaque en 1-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfo-namidophényl)-2-aminoéthane qu'on isole sous forme de chlorhydra-15 te de P.F.: 157°C. D'une façon analogue à celle utilisée dans les exemples susindiqués, on fabrique également les composés du tableau suivant : 72 11614 13 2132372 -TABLEAU III- N° R1 R 2 R3 R4 R5 Sel avec 1 ch3 ch3 oh c2k5 ch2-ch2 1/2 h2s04 ^ P 2 H ce(ch3)2 OH H ch(ch3)-ch2 c2h5 c2k5 ok K c ( ch3 ) 2-ch2-o_^^ HCl 4 n-C4Hg n-c4hg oh h ch2-ch:r_^^_och3 HCl 5 c2h5 CH3 OH ck3 c(ch3)3 1/2 h2s0^ 6 (CK 2>5 OH j. « ch ( ch- ) -ch2-c ch3so3h 7 CH^ ch3 H K CH( CH3 ) -CH2-0 OH HCl 8 CH3 ch3 OH h CH( CH3 ) -CH2-0 0CH3 KCl 9 ck3 ch3 OH CH, 3 c ( ch3) 2-ch2-ch2_^^ ch3 KCl Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire,toutes les variantes. 72 11614 14 2132372 -REVENDICATIONS-1.- Composés de formule générale: R1 v\N-SO2-NH-, /' R2 HO ' dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou, conjointement avec R2, un groupe tétra- ou pentaméthylène,R2 représente un radical alcoyle inférieur ou, 10 conjointement avec R^, un groupe tétra- ou pentaméthylène.R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié, qui peut aussi être substitué par un reste hétérocy- 15 clique, ou un groupe aralcoyle ou aryloxyalcoyle, dont le groupe aryle peut être également substitué, sous la forme des racémates, le cas échéant des paires d'antipodes diastéréo-isomères, et des antipodes optiques ainsi que des sels d'addition correspondants avec des acides. 20 2.- Le 1-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophényl)-1-hy-droxy-2-(1-phénoxyisopropylamino)éthane et ses sels d'addition avec des acides. 3.- Préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent une quantité efficace d'au moins l'un des 25 composés selon la revendication 1. 4.- Préparations pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées par le fait qu'elles contiennent de 0,05 à 100 mg d'un composé selon la revendication 1, associé à des adjuvants habituels. 30 5.- Procédé de fabrication des composés selon la revendication 1,lequel procédé est caractérisé par le fait que:a) on élimine d'un composé de formule: Ri - 5 S02—CHR3—CHR4—(II) 35 R2 II i R R? dans laquelle. % représente un groupe de protection éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse et R^ représente un groupe de protection 72 11614 15 2132372 10 éliminable par hydrolyse, hydrogénolyse, transestérification ou par des agents capables de décomposer les éthers, et dans laquelle l'un ou l'autre des substituants Rg ou R^ peut représenter aussi un atome d'hydrogène, le ou les groupes de protection simultanément ou, le cas échéant, successivement ou b) pour fabriquer des composés selon l'invention, dans lesquels R^ représente le groupe hydroxy, on réduit des cétones de formule: R1 ^n-s02-nh-~f/^^—co-chr „ -nhrr r~ (III) ou c) pour fabriquer des composés selon l'invention, dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène, on effectue l'amination avec 15 réduction de composés de formule: r, ^n-so2-nh- 20 (iv) à 1 'aide d'aminés de formule FL^NR^ et d'agents de réduction appropriés ou d) pour fabriquer des composés de formule: 25 r, ^n-s0o-nh— ^ 2 .chr 3-chr4-nh-ch ,/R8 \ (v) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical 30 alcoyle inférieur et R^ représente un radical alcoyle, le cas échéant ramifié, qui peut être substitué par un groupe hétérocy-clique ou par un groupe aryle ou aryloxy, substitués éventuellement de leur côté, on alcoyle sous des conditions de réduction et en présence d'un agent de réduction approprié une aminé de 35 formule: R. ~n—s0„—nh— 2 ho— 40 _chr3-chr4-nh2 (vi) 72 11614 16 2132372 à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone de formule: (VII) et en ce qu'on dédouble, si on le désire, les produits formés selon les procédés a)-d) en les antipodes optiques ou, le cas échéant, en les paires d'antipodes diastéréo-isomères et en ce qu'on convertit des bases formées primitivement en leurs sels d'addition avec des acides et des sels d'addition avec des acides formés primitivement en les bases libres correspondantes ou en sels d'addition avec d'autres acides. 6.- Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisés en ce qu'on formule des composés selon la revendication 1 avec des produits auxiliaires habituels.