FR 2119074 A1 19720804 FR 7146462 A 19711223 71 46462 i 2119074 La présente invention concerne "un procédé de production de dérivés de céphalosporine, et plus particulièrement un procédé de production d'au moins l'un des deux dérivés de céphalosporine, représentés respectivement par les formules suivantes 10 ENH. Eîffl. CH2ogh5 et COOH C00H (I) (II) 15 (dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle) ou d'au moins l'un de leurs sels, ce procédé consistant à faire réagir des composés de céphalosporine de formule générale 20 25 EJJH 000H (III) (dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, et X est un atome d'hydrogène ou d'halogène) ou "bien un sel de ces composés, avec du méthanol, en présence d'un composé de cuivre 30 divalent. Jusqu'ici, on connaissait certains dérivés de céphalosporine montrant une activité antibactérienne excellente ainsi qu'une -capacité satisfaisante d'absorption et de distribution dans le corps humain, et des dérivés de céphalosporine, tels que la 35 céphalotine, la céphaloridine et la céphalexine sont actuellement utilisés. Parmi ces composés, il a été mentionné que l'acide 7— (D_2'-amino-21-phénylacétamido)-3-méthoxyméthyl-3-céphem-4-car~ boxylique était le plus précieux dans le traitement de diverses infections par administration orale. Parmi les procédés de la 40 technique antérieure pour la production d'un composé 3-méthoxy- 71 46462 2 2119074 méthylé de ce genre, on peut citer par exemple (1) la bromuratioii des dérivés de 3-méthyl-céphalosporine qui peuvent être préparés à partir de pénicilline ou de céphalosporine C et l'alcoxylation des dérivés 3-bromométhylés ainsi obtenus (voir par exemple la 5 demande de "brevet néerlandaise n° 69.02013) et (2) l'hydrolyse chimique ou enzymatique des 3-acétoxyméthyl-céphalosporines et 1' alkylatian des composés 3-hydroxy-méthylés ainsi obtenus (voir par exemple la demande de brevet belge n° 719710). Toutefois, dans ces procédés, il faut protéger le groupe carboxyle en 10 position 4 et ils demandent donc des opérations assez longues. En outre, la bromuration du procédé (l) est facilement accompagnée du déplacement de la double liaison de la position 3 à la position 2, tandis que le procédé (2) est difficilement applicable aux composés contenant un cycle J3-Iactame chimiquement actif et des 15 groupes carboxyliques. En raison de ces inconvénients, les procédés connus ne donnent qu'un, rendement général très médiocre et ne sont donc pas entièrement satisfaisants au point de vue industriel. Il a été constaté que les composés métlicx^métiiylés (I) peuvent. 20 être obtenus avec un rendement élevé quand on fait réagir les composés IT-osydés (III) avec du méthanol en présence d'un composé de cuivre divalent. Quand on utilise une quantité relativement faible d'un composé divalent dans cette réaction, il se produit parfois des composés 25 exométhylés (II) qui sont des sous-produits, qu*on peut isomériser en composés méthoxyméthylés (I) et qui sont utiles comme composés intermédiaires pour 1'obtention d'autres dérivés de céphalosporine. Ces procédés sont entièrement dépourvus des inconvénients que possèdent les procédés classiques mentionnés ci-dessus et per-30 mettent d'obtenir les composés désirés sans difficulté, et ceci avec une pureté élevée et un bon rendement. la présente invention a pour objet : - un procédé industriel nouveau de production de composés méthoxyméthylés (I) ; 35 - l'obtention de composés exométhylénés (II) qui peuvent être convertis en composés méthoxyméthylés (I) et des procédés de production de tels composés exométhylénés (II). Conformément à la présente invention, on a également mis au point un procédé de production de composés méthoxyméthylés (I), 40 qui consiste à isomériser les composés exométhylénés (II). 71 46462 2119074 D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortir ont au cours de la description qui va suivre. Les composés de départ utilisés dans la présente invention, c'est-à-dire les composés N-oxydés (III) peuvent être obtenus, Par exemple, en faisant réagir un composé de formule 10 R-ÏÏTL cr jiï (17) fJ-CHjOOOCH^ COOH (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle), ou 15 bien un sel de ce composé, avec un composé de formule 20 X HS- 00 0 25 (dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou d'halogène) ou bien des sels de ce composé (voir demande de brevet n° 71.28089). Dans les composés de formule (I) à (17), le groupe acyle est un groupe dérivé d'un acide carboxylique ou d'un acide car-30 boxylique substitué et peut être n'importe lequel de ceux qui constituent le groupe U-acyle des composés connus de la céphalosporine ou de la pénicilline. Parmi ceux-ci, les groupes acyle représentés par la formule 35 R1 ^HCO- r2// où R^" est un radical phényle, phénoxy, cyclohéxènyle, thiényle ou p 40 3-amin0-3-carb02ypr0pyle et R est *un atome d'hydrogène ou un 71 46462 4 >119074 groupe aminogène ou sulfo sont préférables. Des exemples sont les radicaux 5-amino-5-carboxyvaléryle, thiénylacétyle, phényl-glycyle,&-suifophénylacétyle, pyridylthioacétyle , cyclohexènyl-glycyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle,a -phénoxypropionyle et 5 o( -phénoxybutyryle. En outre, le radical acyle comprend les radicaux 2,6-diméthosybenzoyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl-carbonyle, 3-o-cîilorophényl-5-méth.yl-4-isoxazolylcarbonyle, 3-( 2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolylcarbonyle, 2,2-diméthyl-5-oxo-4-phényl-l-imidazolydinyle, t et r azolylac étyle, 10 ^-éthylsulfonyléthoxycarbonyle,P-phénylsulfonyléthoxycarbonyle, acylaminométhylphénylacétyle, etc... le symbole X dans la formule (V) représente un atome d'hydrogène ou d'un halogène comme le chlore, le brome, etc... les composés répondant aux formules (I) à (IV) peuvent également se présenter sous forme d'un sel, 15 avec par exemple le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium, l'aluminium, la triéthylamine, etc... les dérivés de céphalosporine de formule (I) et/ou (II) selon la présente invention peuvent être obtenus en faisant réagir des composés de formule (III) avec du méthanol, en présence 20 de composés divalents du cuivre. Sa ce qui concerne les composés divalents du cuivre qui peuvent être choisis dans le procédé de la présente invention, on peut utiliser des dérivés minéraux et organiques du cuivre comme le chlorure euivrique, le bromure cuivrique, le fluorure cuivrique, 25 le nitrate cuivrique, le sulfate cuivrique, le borate cuivrique, le phosphate cuivrique, le cyanure cruivrique, le formiate cuivrique, l'acétate cuivrique, le propionate cuivrique, le citrate cuivrique, le tartrate cuivrique, le benzoate cuivrique, le salicylate cuivrique, etc... En plus des composés mentionnés 30 ci-dessus, on peut également utiliser n'importe quel composé divalent du cuivre à condition qu'il n'ait pas d'effet nuisible sur la réaction selon la présente invention. Oes composés divalents du cuivre sont de préférence utilisés en une quantité d'une demi-mole ou plus sur la base des composés M-oxydés de 35 départ (III). Quand la quantité des composés divalents du cuivre par rapport à la quantité des composés B-oxydés augmente, la production de composés méthoxyméthylés (I) augmente. Quand on utilise plus de 2 moles d'un composé divalent du cuivre par rapport à un composé N-oxydé (III), on peut espérer obtenir exclusivement 40 les composés méthoxyméthylés.'Dans certains cas, en outre, on obtient 71 46462 5 2119074 le produit désiré plus régulièrement quand on exécute la réaction en utilisant deux ou plus de deux composés divalents du cuivre, en combinaison avec d'autres composés métalliques tels que le chlorure de zinc et le chlorure de fer ou en présence de ces 5 autres composés. La réaction selon la présente invention peut être mise en oeuvre dans un excès (en volume) de méthanol, auquel cas, ce dernier se comporte également comme un solvant. Sien entendu, on peut également utiliser n'importe lequel des solvants ordi-10 rtaires, à condition qu'il n'ait pas d'effet nuisible sur la réaction ; à titre d'exemples de solvants qui conviennent, on peut citer les solvants organiques tels que des éthers (par exemple tétrahydrofurane, dioxane, etc...) ou l'acétone, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc..., et divers 15 mélanges de tels solvants. Quand la température et le temps de la réaction dépendent uniquement de facteurs tels que le type et la quantité des composés N-oxydés (III), du composé divalent du cuivre et du solvant, etc..., la réaction est généralement conduite à une température comprise entre 0 et 80°C et mieux 20 encore entre 0 et 40°C, pendant un temps variant entre quelques minutes et plusieurs jours, de préférence entre 5 minutes et 5 heures. En choisissant une combinaison appropriée de conditions réactionnelles dans les intervalles indiqués ci-dessus, les 25 composés méthoxyméthylés (I) et les composés exométhylénés (II) ainsi que leurs sels peuvent être obtenus sélectivement ou sous forme d'un mélange. Les composés exométhylénés ainsi obtenus (II) peuvent être isomérisés en composés méthoxyméthylés (I). 1'isomérisation a 30 lieu facilement en présence de catalyseurs acides, par exemple d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-rique, ou en présence d'acides sulfoniques organiques comme l'acide toluène-sulfonique, etc..., et d'une résine d'acide sul-fonique, etc... La réaction peut être mise en oeuvre au sein de 35 solvants ordinaires qui ne compromettent pas la réaction d'isomérisation et à une température habituellement inférieure à la température ambiante. Généralement, la réaction est terminée en quelques minutes à plusieurs jours. Quand on obtient un mélange des composés méthoxyméthylés (I) 40 et des composés exométhylénés (II), on peut isoler chaque type de BAD ORIGINAL. 2119074 composé par "un procédé classique, par exemple, par chromâtogra-phie sur colonne, extraction, précipitâtion au point isoélectrique, partage à contre-courant, recristallisation, etc... Il est avantageux de faire appel au procédé d'isomérisation mentionné ci-dessus, 5 pour obtenir les composés méthoxyméthylés (I) à partir du mélange. Selon la présente invention, on peut obtenir les composés méthoxyméthylés (I) sous une forme très pure et avec un rendement global satisfaisant en deux opérations seulement, à partir des composés 3-acétoxyméthylés correspondants» En ce qui concerne 10 les composés exométhylénés (II) pouvant être obtenus selon la présente invention, ils sont également utiles comme composés intermédiaires dans la synthèse de nouveaux dérivés de céphalosporine. Il est bien entendu que les exemples qui vont suivre sont 15 donnés uniquement à titre illustratif et non limitatif de la portée de la présente invention. Dans le présent exposé, les parties sont des parties en poids sauf mention contraire, et la relation existant entre "parties" et "parties en volume" correspond à celle qui existe entre les 20 grammes et les millilitres. EXEMPLE 1 Dans 50000 parties en volume de méthanol anhydre, on dissout 247 parties de 7-(2,-thiénylacétamido)-3-(2"-pyridylthiométhyl-l"-oxyde)-céphem-4-carboxylate de sodium et, tout en agitant à la 25 température ambiante, on ajoute 134 parties de chlorure cuivrique à la solution résultante. On agite encore le mélange pendant 15 minutes et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 5000 parties en volume d'une solution 30 aqueuse saturée de chlorure de sodium et 1000 parties en volume d'acide chlorhydrique à 2 /«, puis on extrait le mélange avec 1000 parties en volume d'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation. On ajoute 2000 parties en volume d'une solution 35 aqueuse à 0,35 fo d'hydrogèno-carbonate de sodium au résidu ainsi obtenu. On fait passer la solution résultante à travers une colonne garnie d'une résine de polystyrène (Amberlite XAD-II) et on recueille les fractions concernant le 7-(21-thiénylacétamido)-3-40 méthoxyméthyl-3-céphem-4-carb.oxylate de sodium et le 7-(2'-thiényl acétamido)-3-exométhylène-4-méthoxy-cépham-4-carbosylate de sodium 71 46462 bA0 original 71 46462 7 2119074 La lyophilisation des fractions donne 75 parties du premier composé et 75 parties du second composé. Le spectre d'absorption ultra-violet (eau) du premier composé montre une absorption du cycle -céphem à 260 mp.. Le spectre 5 de résonance magnétique nucléaire (I^O, 100 Me) montre un singulet dû aux protons du groupe 3-méthoxy à 3,52 ppm, un quadruplet AB dû aux protons du groupe 2-méthylène à 3,69 ppm, un singulet dû aux protons du groupe 2-méthylène du cycle thiophène à 4,14 ppm un singulet dû aux protons du groupe 3-méthylène à 4,42 ppm, des 10 doublets (Jg y = 4 eps) dûs aux protons des carbones en positions 6 et 7 à 5,37 et 5,84 ppm, et un multiplet dû aux protons du cycle thiophène à 7,28 - 7,60 ppm. Le spectre d'absorption ultra-violet (eau) de ce dernier composé montre un maximum d'absorption à 237 œp. et ne montre pas 15 d'absorption dûe à un cycle A^-céphem à 260 rrp.. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (DgO, 100 Me) montre un singulet dû aux protons du groupe 4-méthoxy à 3,60 ppm, un quart et AB dû aux protons du groupe 2-méthylène à 3,75 ppm, un singulet dû aux protons du groupe 2-méthylène du cycle thiophène à 4,16 ppm, 20 un singulet large dû aux portons du groupe 3-exométhylène à 5,59ppm, et un multiplet pouvant être attribué aux protons du cycle thiophène à 7,26-7,58 ppm. EXEMPLE 2 Dans 30000 parties en volume de méthanol anhydre, on dissout 25 247 parties de 7-(2'-thiénylacétamido)-3~(2"-pyridylthiométhyl-l"-Oxyde)-3-céphem-4-carboxylate de sodium et, tout en agitant à la température ambiante, on ajoute 100 parties d'acétate cuivrique à la solution résultante. On agite encore le mélange pendant 30 minutes et on traite le mélange réactionnel de la même manière 30 que dans l'exemple 1. On sèche la couche d'acétate d'éthyle résultante et on la traite par du diazométhane. On concentre la couche d'acétate d'éthyle et on verse le produit concentré sur la colonne garnie de silice, après quoi, on élue avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle. On recueille les fractions 35 contenant du 7-(2'-thiénylacétamido)-3-méthoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de méthyle et du 7-(2'-thiénylacétamido)-3-exométhy-lène-4-méthoxy-cépham-4-carboxylate de méthyle, après quoi, on chasse le solvant par distillation. On obtient le premier composé avec un rendement de 79 parties et le second avec un rendement de 40 73 parties. 71 46462 8 2119074 Le premier composé a un pûint de fusion de 169 - 171°C et un poids moléculaire de 382 déterminé au spectromètre de masse (poids moléculaire théorique 382). Analyse élémentaire (i°) : Calculé pour ^gH^gH^O,^ : 5 ^ C 50,24 ; H 4,74 ; I 7,32 ; Trouvé : C 50,10 ; H 4,78 ; H 7,71. Le spectre d'absorption infrarouge (solution dans le chloroforme) 1 -î montre des absorptions à 1785 cm" ( |3 -lactame), 1725 cm" (ester —1 3-méthylique) et 1100 cm" (groupe méthoxy). Le spectre d'absorp-10 tion ultra-violet (dans le méthanol) montre une absorption dûe au 'Z cycle A -céphem à 260 mp. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (deutério-chloroforme, 100 Me) montre un singulet dû aux protons du groupe 3-méthoxy à 3,32 ppm, un singulet large dû aux protons du groupe 2-méthylène à 3,50 ppm, un singulet dû aux 15 protons de l'ester 4-méthylique à 3,84 ppm, Tin singulet dû aux protons du 2-méthylène dans le cycle thiophène à 3,86 ppm, un singulet large dû aux protons du 3-méthylène à 4,28 ppm, un doublet (Jg_y = 4 eps) dû aux protons du carbone en position 6 à 4,95 ppm, un doublet-doublet ( = 4 eps, = eps) dû aux protons 20 du carbone en position 7 à 5,28 ppm et un multiplet dû aux protons du cycle thiophène à 6,95 - 7,28 ppm. Ce dernier composé a un poids moléculaire de 382 (poids moléculaire théorique 382) déterminé au spectromètre de masse. Le spectre d'absorption infra-rouge (dans le chloroforme) montre 25 des absorptions à 1780 cm""'" ( B -lactame), 1760 cm""'" (ester 4- —1 —1 méthylique), 1100 cm" (groupe méthoxy) et 930 cm" (groupe 3- exométhylène). Le spectre d'absorption ultra-violet (dans le méthanol) montre un maximum d'absorption à 233 mp. et ne montre pas l'absorption caractérisant le cycle A ^-céphem a 260 mp.. Le 30 spectre de résonance magnétique nucléaire (deutério-chloroforme, 100 Me), montre un singulet dû aux protons du groupe 4-méthoxy à 3,22 ppm, un quart et AB dû aux protons du groupe 2-méthylène à 3,25 ppm, un singulet dû à l'ester 4-méthylique à 3,81 ppm, un singulet dû aux protons du groupe 2-méthylène du cycle thiophène 35 à 3,86 ppm, un doublet (Jg_y = 4 eps) dû aux protons du carbone en position 6 à 5,02 ppm, un quartet AB dû aux protons du 3-exo- méthylène à 5,50 ppm, un doublet-doublet (J^ g = 4 eps, J7-NH = 9 eps) dû aux protons du carbone en position 7 à 5,60 ppm et un multiplet dû aux protons du cycle thiophène à 6,94 - 7,32 ppm. 71 46462 9 2119074 EXEMPLE 3 Dans 30000 parties en volume de méthanol anhydre, on dissout 247 parties d'acide 7-(2'-thiénylacétamido)-3-(2"-pyridylthio-méthyl-l"-oxyde)-3-céph.ein-4-carboxylique, après quoi, on ajoute 5 80 parties de sulfate cuivrique. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure et on traite le mélange réac-tionnel de la même manière que dans l'exemple 1. Ce procédé donne le (2 *-thiénylacétamido)-3~méthoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium et le 7-(2'-thiénylacétamido)-10 3-exométhylène-4-méthoxycépham-4-carboxylate de sodium, qui sont respectivement identiques aux substances obtenues dans l'exemple 1 avec un rendement de 68 parties pour le premier et de 66 parties pour le second. EXEMPLE 4 15 Dans 30000 parties en volume de méthanol, on dissout 1990 parties de 7-(2'-thiénylacétamido)-3-(2"-pyridylthiométhyl-1"-oxyde)-3-céphem-4-carbosylate de sodium, après quoi on ajoute 1660 Parties de chlorure cuivrique. On agite le mélange à 24°C pendant 30 minutes. On introduit 20 ensuite l'hydrogène sulfuré gazeux dans le mélange réactionnel pendant 15 minutes, et on sépare les matières insolubles par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, après quoi, on extrait la solution résultante à l'aide d'une solution aqueuse 25 à 5 7° d'hydrogèno-carbonate de sodium. On acidifie la couche aqueuse en ajoutant de l'acide chlorhydrique dilué, puis on la traite par l'acétate d'éthyle. Après avoir séché la couche d'acétate d'éthyle, on chasse le solvant par distillation, ce qui donne 1000 parties de 7-(2'-thiénylacétamido)-3-méthoxyméthyl-3-30 céphem-4-carboxylate de sodium qui est identique au produit obtenu dans l'exemple 1. EXEMPLE 5 A une suspension de 2,37 parties"d'acide 7-(2'-thiénylacétamido ) -3-( 2 ,l-pyridylthiométhyl-l,,-oxyd e ) -3-céphem-4-carboxy-35 lique dans 50 parties en volume de méthanol, on ajoute 1,27 partie de cuivre-diméthoxy• On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite à température ambiante. On extrait le 40 résidu à trois reprises en utilisant chaque fois 50 parties en 71 46462 10 2119074 volume d'une solution 0,1m de phosphate de sodium. On acidifie l'extrait combiné en ajoutant de l'acide chlorhydrique dilué, après quoi on extrait à trois reprises en utilisant chaque fois 50 parties en volume d'acétate d'éthyle. 5 On lave les couches combinées d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche ensuite sur du sulfate de magnésium» Après élimination-de l'acétate d'éthyle par distillation, on obtient 0,79 partie de 7-(2'-thiénylacétamido )-3-exométhylène-4-méthoxycépham-4-carboxylate de sodium, 10 qui est identique au sel obtenu dans l'exemple 1. exemple: 6 Dans 10000 parties en volume de méthanol, on introduit 580 parties de trifluoracétate d'acide 7-(2'-amino-2'-phényl-acétamido)-3-(2"-pyridylthiométhyl-l"-oxyde)-3-céphem-4-carboxy~ 15 lique et 400 parties de chlorure cuivrique, puis on agite le mélange à 27°C pendant 30 minutes. Après avoir introduit de l'hydrogène sulfuré gazeux dans le mélange réactionnel, on sépare les matières insolubles par filtration. Oh concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans une solution 20 aqueuse à 5 /° d'hydrogéno-carbonate de sodium. On fait passer la solution résultante à travers une colonne garnie d'une résine de polystyrène (Amberlite, XAD-II), et on recueille les fractions contenant le 7-(D-2'-amino-2'-phénylacétamido)-3-exométhylène-4-méthoxycépham-4-carboxylate de sodium. Après lyophilisation des 25 fractions ainsi combinées, on obtient 190 parties de 7-(D-2'-amino-2'-phénylacétamido)-3-ex0méthylène-4-méth02y-cépham-4-Carboxylate de sodium. Analyse élémentaire (%) : Calculé pour C^H^gH^O^SNajO^B^O : 30 C 50,00 ; H 4,69 ; N 10,29 ; Trouvé : C 50,52 ; H 4,60 ; N 10,18. Le spectre de résonance magnétique (D20, 100 Me), montre un singulet dû aux protons du groupe 2-méthylène à 340 ppm, un singulet dû aux protons du groupe méthoxy à 3,56 ppm, un singulet 35 large dû aux protons du groupe 3-exométhylène à 5,54 ppm, des doublets dûs aux protons du carbone en positions 6 et 7 à 5,28 et 5,78 ppm, respectivement, et un singulet dû aux protons du cycle phényle à 7,63 ppm. Le spectre d'absorption U.V., (eau) de ce composé ne montre pas d'absorption à 260 mp. pouvant être attri-40 buée au cycle à ^-céphem. BAD ORIGINAL 71 46462 ii 2119074 EXEMPLE 7 A 500 parties en volume de méthanol, on ajoute 5,86 parties de 7-/2 '-(N-tertio-butoxycarbonylamino)~2'-(l"-cyclohexènyl) acétami do_7-3-(2'"-pyridylthiométhyl-l"'-oxyde)-3-céphem-4-car-5 boxylate de sodium et 2,7 parties de chlorure cuivrique. On agite le mélange à 40°C pendant 2 heures. On introduit de l'hydrogène sulfuré gazeux dans le mélange de réaction et on sépare les matières insolubles par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'acétate 10 d'éthyle, après quoi, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium. On chasse l'acétate d'éthyle par distillation, ce qui laisse tin résidu huileux. On ajoute au résidu huileux un mélange de 24 parties d'acide trifluoracé-15 tique et de 6 parties d'anisole, puis on laisse le mélange reposer à température ambiante pendant 5 heures. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite et on dissout le produit concentré dans une solution aqueuse à 5 5» d'hydrogéno-carbonate de sodium. On fait passer la solution résultante à travers une 20 colonne garnie d'une résine de polystyrène (Amberlite XAD-III) et on recueille les fractions contenant le 7rr/2'-amino-2 cyclohexényl)acétamidoi_7-3-méthoxyméthyl-3-céphem-4-carboa5ylate de sodium. Après lyophilisation de la fraction combinée, on obtient 0,72 partie de 7-/2»-amino-2'-(l"-cyclohexényl)acétamido_7-25 3-méthoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium. Le spectre d'absorption U.V (dans l'eau) de ce composé montre un maximum d'absorption à 259mu. Le spectre d'absorption ÏÏ.R. (EBr) montre une absorption à 7,3yu (lactame). EXEMPLE 8 30 Dans 2000 parties en volume de méthanol, contenant 2 i<> d'acide chlorhydrique, on dissout 100 parties de 7-(2*-thiénylacétamido)-3-exométhylène-4-méthoxycépham-4-carboxylate de sodium et on laisse la solution reposer à 60°G pendant 6 heures, après quoi, on chasse le méthanol par distillation à une température infé-35 rieure à 20°C et sous pression réduite. On dissout le résidu dans 3000 parties en volume d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium. On ajoute 2000 parties en volume d'éther anhydre à la couche d'acétate d'éthyle, puis on 40 introduit une solution isopropanolique de 2-éthylhexanoate de 71 46^62 12 2119074 sodium jusqu'à ce que la précipitation cesse. On recueille le précipité et on le lave avec de 1'éther anhydre, ce qui donne 35 parties de 7-(2"-thiénylacétamido)-3-méthoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, qui est identique à 1'échantillon obtenu 5 dans l'exemple 1. "RTRMPT /R 9 Dans 50000 parties en volume de méthanol, on ajoute 614 parties de 7-/ÏÏ-2' -(tertio-butoxycarbonylamino)-2 ' -phénylacétamido__7-3-(2"-pyridyIthiométhyl-1"-oxyde)-3-céphem-4-carboxylate de sodium 10 et 268 parties de chlorure cuivrique. On agite le mélange à 50°0 pendant 3 heures. Après avoir introduit de l'hydrogène sulfuré gazeux dans le mélange réactionnel pendant 15 minutes, on filtre pour séparer le sulfure cuivrique. On condense le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans une solution aqueuse 15 à 5 f° d'hydrogéno-carbonate de sodium.. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. Après lavage avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium. On ajoute du 2-éthylhexanoate de potas-20 sium à la couche d'acétate d'éthyle, jusqu'à ce que la précipitation s'arrête. On recueille le précipité, ce qui donne 320 parties de 7-/ÏÏ-21-(tertio-butoxycarbonylamino)-2'-phénylacétamido_7-3-méthoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de potassium. 25 d'acide trifluoracétique et on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute à la solution 50000 parties en volume d'éther absolu et on recueille le précipité qu'on dissout ensuite dans une petite quantité d'une solution aqueuse à 5 % d'hydrogéno-carbonate de sodium. On fait passer la 30 solution à travers la colonne garnie de résine de polystyrène (Amberlite XAD-II) et on obtient 103 parties de 7-(D-2'-amino-2'-phénylacétamido)-3-méthosyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodiumo Analyse élémentaire : On dissout le sel de potassium dans 5000 parties en volume Calculé pour C^H^^SlTaoO^HgO 35 C 49,99 ; H 4,93 ; N 10,28 ; Trouvé : C 50,07 ; H 4,91 ; N 10,18. 40 le spectre d'absorption ultra-violet (dans l'eau) de ce composé montre un maximum d'absorption à 259( è = 7507) et le spectre HMPT (D^O, 100 Me) montre un singulet aux protons du groupe 3-méthoxy à 3,46 ppm, un quadruplet AB dû aux protons du 71 46462 13 2119074 groupe 2-méthylène à 3,57 ppm, un singulet dû aux protons de la portion méthylène du groupe 3-métho3yméthyle à 4,36 ppm, deux doublets dûs aux protons du carbone en positions 6 et 7 à 5,31 et 5,92 ppm respectivement (= 4 eps), et un singulet dû aux protons du noyau aromatique à 7,75 ppa - *bad original» 71 46462 14 2119074 - REVENDICATIONS -1.- Procédé de production de deux dérivés de céphalosporine représentés respectivement par les formules suivantes RNH- RNH- 10 -CHgOCH^ COOH .=CH„ COOH (dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle) ou d'un sel de tels composés, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de céphalos-15 porine de formule (dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et X représente un. atome d'hydrogène ou d'un halogène), ou "bien un sel d'un 25 tel composé, avec du méthanol, en présence d'un, composé divalent du cuivre. 2.- Procédé de production d'un dérivé de céphalosporine selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le symbole R représente un. groupe de formule 30 R1-CH-C0- R 35 (dans laquelle R^ est un groupe phényle, thiényle ou cyclohexényle et représente un atome d'hydrogène ou uxl groupe amino). 3<>- Procédé de production d'un dérivé de céphalosporine selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le composé divalent du cuivre est le chlorure cuivri-40 que, l'acétate cuivrique, le sulfate cuivrique ou le cuivre-dimé-thoxy. - - BAD ORIGINAL 10 71 46462 15 2119074 4.- Procédé de production, d'un dérivé de céphalosporine de formule R-NH- CH.OCH, 2 3 COOH (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle) ou d'un sel d'un tel dérivé, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à isomériser un composé de formule 15 20 R-MH- =CH„ CH_0 nC00H 3 25 30 35 (dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus) ou "bien un sel d'un tel composé, en présence d'un catalyseur acide. 5.- Composé de formule =CH„ COOH (dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe acyle) ou un sel d'un tel composé. 6.- Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que R représente un groupe de formule - ÇH - 00 - 40 dans laquelle R^ est un groupe phényle, cyclohexényle ou thiényle et Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe amino. 71 46462 2119074 7.- Acide 7-(2'-thiénylacétamido)-3-exométhylène-4-méthoxy-cépham.-4-carboxylique. 8.- Acide 7-(D-2'-amino-21-phénylacétamido J-S-exométhylène^-méthozycéphani^-carboxyliçiue . 9.- Acide 7-/2'-amino-21-(l"-cyclohexényl)acétamido_7-3-méthoxyméthyl-3-c éphem-4-carboxylique.