FR 2134540 A1 19721208 FR 7214835 A 19720426 72 14835 2134540 la présente invention concerne des dérivés 5-nitro-furylés substitués d'aminopyrimictines et des procédés pour l'obtention de ces composés de formule générale I : R R, o2n- V N" 1 V'4 yK 5 6 J. jt (i) dans laquelle : 5 R-j est un groupe, alcoyle inférieur, Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcényl infé-10 rieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur ou un groupe hydroxy, et R^ a la signification de R^ sauf un groupe hydroxy, ou bien e"t ensemble représentent une chaîne polyméthy- • 15 lénique ayant 4 à 6 atomes de carbone, qui peut éventuellement être interrompue par un atome d'oxygène, leurs 5-N-oxydes ou les sels d'addition d'acide des composés de formule I ou de leurs 5-W-oxydes. 20 les désignations alcoyle inférieur, alcényle infé rieur, alcoxy inférieur, hydroxyalcoyle inférieur et alcoxy (inférieur)alcoyle inférieur sont pour les symboles R^, R^, R-, et R. définies comme suit : 3 4 Les groupes alcoyle inférieur à R^ sont par 25 exemple des groupes méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle et quand R^ ou R^ représente un groupe hydroxyalcoyle inférieur, ce sont par exemple des groupes hydroxyméthyle, hydro- 72 14835 2134540 xyéthyle, hydroxy-n-propyle ou hydroxyisopropyle. Quand et représentent un groupe alcényle inférieur, ils peuvent représenter le groupe vinyle, allyle ou crotonyle et quand ils représentent un groupe alcoxyalcoyle inférieur ils peuvent 5 être les groupes méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, méthoxy-n-propyle, méthoxyisopropyle, éthoxyméthyle, éthoxyéthyle, éthoxy-n-propyle, éthoxyisopropyle, n-propoxyméthyle, n-pro-poxyéthyle, n-propoxy-n-propyle, n-propoxyisopropyle, isopro-poxyméthyle, isopropoxyéthyle, isopropoxy-n-propyle ou iso-10 propoxyisopropyle. Les substituants R^ et R^ qui représentent ensemble une chaîne polyméthylénique ayant 4-6 atomes de carbone, qui peut éventuellement être interrompue par un atome d'oxygène, peuvent avec l'atome d'azote adjacent représenter, sous forme d'un radical N-RR-R^, un groupe pyrrolidino, mor-15 pholino, pipéridino ou azépino„ Les sels d'addition d'acide, qui peuvent aussi être utilisés comme intermédiaires, par exemple pour la purification des composés libres (par exemple par transformation d'un composé libre en un sel, isolement du sel et remise en liberté 20 du composé libre à partir du sel), ou dans des buts d'identification (par exemple les picrates), sont en premier lieu des sels d'addition d'acide non toxiques pharmaceutiquement utilisables comme les sels formés avec les acides anorganiques, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfuri-25 que, phosphorique, nitrique ou perchlorique, ou avec les acides organiques comme les acides carboxyliques ou sulfoni-ques aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiques-ali-phatiques ou hétérocycliques-aliphatiques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, 30 lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, pyruviaue, phénylacétique, benzoîque, 4-aminobenzoîque, anthranilique, 4-hydroxybenzoïque, salicy-lique, 4-aminosalicylique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique, éthylènesulfoni-35 que, halobenzènesulfonique, toluènesulfonique, naphtalènesul-fonique, sulfanilique ou N-cyclohexylsulfamique. Les sels d'acide comme ceux qu'on a cités ci-dessus sont préparés de 72 14835 3 2134540 la façon usuelle, par exemple par traitement des composés libres avec un acide ou avec un échangeur d'ions approprié. Dans le présent mémoire, pour des raisons de clarté, la formule générale I est valable pour tous les composés, mais il y a lieu de signaler que, pour les composés de formule I et leurs 5-N-oxydes, dans le cas où R^ ou R^ ou tous deux représentent de l'hydrogène, il existe des composés tautomères qui sont représentés partiellement par le schéma suivant. ✓H (o)i •e:2O a /jr V^\/ i (8)1 h '0- r ■keO 72 14835 2134540 Le proton déplaçable peut se trouver en position 2, 5 ou 7 du système cyclique. Dans le cas où. R^ représente un groupe hydroxy, il s'agit pour les composés tautomères l(b), l(c) et l(d) de composés de 4-hydroxylamine. 5 Les 5-N-oxydes qui dérivent de la formule I peuvent de façon analogue être représentés par exemple par la suite de formules qui suit. Il faut mentionner en outre que les composés de formule I dans lesquels R^ représente un groupe hydroxy sont aussi en équili-10 bre tautomère avec les N-oxydes correspondants à l'atome d'azote voisin en position 4, comme on peut le représenter par le schéma qui suit. 72 14835 6 2134540 Les composés de formule générale I, leurs 5-N-oxydes et leurs sels possèdent des propriétés antibactériennes, anti-mycotiques, antimycoplasmiques, antihelminthiques, antiprotozoaires, ' coccidiostatiques , trypanocides et antimalariques 5 importantes en médecine humaine et vétérinaire et particulièrement précieuses du fait de leur vaste spectre d'action contre les mieroorganismes. Les composés sont de valeur spéciale dans le traitement des infections des tractus urinaire et intestinal. Les compensés préférentiels, qui possèdent des 10 propriétés antimicrobiennes particulièrement marquées, sont les composés de formule générale I et leurs 5-N-oxydes dans lesquels est un groupe alcoyle inférieur, en particulier le groupe méthyle ou éthyle, Rg est de l'hydrogène et R^ et R^ sont également de l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-15 rieur, en particulier un groupe méthyle ou éthyle. L'activité ântibactérienne est démontrée par une série de tests pharmacologiques. Par exemple les composés 4-amino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/— 3,4d_7pyrimi-dine-5-oxyde, 4-amino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol 20 3,4d_7pyrimi'dine et 1-méthyl-4-méthylamino-3-(5-nitro-2- furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine présentent des propriétés inhibitrioes marquées de la croissance sur des cultures de bactéries à l'égard de souches de Staphylococcus aureus, Eschericia coli, Klebsiella pneumonia, Salmonella typhi et 25 autres souches, en employant des doses comprises entre 0,1 et 10,0 M g/ml, en particulier entre 1,0 et 10,0 /tg/ml. Il faut en outre signaler que par exemple les composés 4-amino- 72 14835 2134540 10 15 1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~ 3,4d_7pyrimidine-5-oxyde et 4-diméthyla,iiino-1-méth.yl-3-(5-Eitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine présentent in vivo une activité curative marquée par administration orale à des souris ayant reçu une infection létale de Staphylococcus aureus. La toxicité des composés cités est extrêmement basse, comme on a pu le constater par exemple sur la souris. Les composés actifs, lors de l'administration interne, comme par exemple pour le traitement d'injections des tractus intestinal et urinaire, sont administrés à des doses qui dépendent de la nature de l'infection, de l'espèce, de l'âge, du poids et surtout de l'état de l'individu à traiter. En général la dose journalière pour l'administration orale varie entre 1 et 100 rag/kg pour les mammifères. Les dérivés 5-nitrofurylés d'aminopyrazolpyrimidines de formule générale I et leurs 5-N-oxydes sont préparés en faisant réagir un composé de formule générale II : o2n- \ x W (il) R-, dans laquelle : R1 et R2 ont les significations données pour la 20 formule I, et x représente un radical transformable en groupe amino, avec une aminé de formule générale III : R. NH (III) R 4 72 14835 2134540 de préférence dans un solvant organique inerte, comme par exemple l'acétate d'éthyle, de préférence à la température de reflux du solvant et en transformant éventuellement le composé de formule I obtenu en le 5-N-oxyde correspondant ou 5 en transformant en un sel, si on le désire, un composé de formule I ou le 5-N-oxyde correspondant. Un radical X transformable en un groupe amino est en premier lieu un groupe hydroxy estérifié réactif, comme un groupe hydroxy estérifié par un acide anorganique ou orga-10 nique fort, de préférence un acide halohydrique, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique (c'est-à-dire un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, brome ou iode), ou l'acide sulfurique, ou un aeide sulfonique organique fort, comme les acides sulfoniques aromatiques forts, 15 par exemple les acides benzène-suifonique, 4-bromobenzènesul-fonique, ou 4-toluènesulfonique. Mais le radical X peut aussi être un groupe mercapto libre ou éthérifié, comme un groupe alcoyl(inférieur)mercapto, par exemple méthylmercapto, ou un radical arylalcoyl(inférieur)mercapto, par exemple benzyl-20 mercapto, ou encore un groupe hydroxy approprié, comme un groupe alcoxy inférieur, par exemple méthoxy ou éthoxy, ou un groupe arylalcoxy inférieur, par exemple benzyloxy, un groupe ammonium, comme un groupe arylalcoyl(inférieur)ammonium, par exemple triméthylammonium, un groupe sulfonyle, comme un 25 groupe alcoyl(inférieur)sulfonyle, par exemple un groupe méthylsulfonyle, ou le groupe cyano. La transformation des produits de départ ci-dessus en les produits finals désirés est réalisée par un traitement avec l'ammoniac ou un agent donnant de l'ammoniac ou avec une 30 aminé primaire ou secondaire, si on le désire en excès, en opérant de préférence à température élevée. Les réactions ci-dessus sont conduites de préférence en présence de solvants ou de diluants, si on le désire en présence d'un catalyseur ou d'un agent de condensation, sous 35 pression élevée et/ou en atmosphère de gaz inerte, comme l'azote. Les composés de formule générale II, dans lesquelles 72 14835 9 2134540 X est un atone de chlore sont des composés nouveaux et présentent des propriétés antimicrobiennes. Quand on fait réagir un composé de formule II avec une hydroxylamine de formule R^-BHOH, le groupe actif X réagit 5 avec 1'hydroxylamine avec séparation de HX, ce qui conduit à un composé de formule I, dans lequel représente un groupe hydroxy. De préférence on emploie dans cette réaction l'alcool méthylique comme solvant. La transformation facultative de composés de formule 10 générale I en un 5-N-oxyde est réalisée en oxydant un composé de formule générale I au moyen d'un peroxyde„ Par exemple la réaction peut se produire en employant le peroxyde d'hydrogène dans un solvant approprié, comme par exemple l'acide acétique, ou en employant un peracide organique, comme par exemple 15 l'acide peracétique qui peut aussi être employé simultanément comme solvant. De même on peut aussi employer un hydroperoxyde d'amyle en présence de pentachlorure de molybdène. Les produits de départ de formule générale II dans lesquels X représente un atome d'halogène, sont obtenus en 20 faisant réagir un composé de formule générale IV 0 !! avec un agent de chloruration ou de bromuration, si on le désire en présence d'un accepteur de proton. De préférence on emploie comme agent de chloruration un agent contenant du phosphore, de préférence en présence d'un accepteur de proton. 72 14835 10 2134540 10 De préférence la chloruration ou la bromuration des composés de formule générale IV est conduite en présence de diméthyl-amine comme accepteur de proton en utilisant 1'oxychlorure de phosphore cornue agent d'halogénation. Comme autres agents d'halogénation on peut employer aussi le pentachlorure de phosphore, 1'oxybromure de phosphore ou le pentabromure de phosphore. Comme température modérée on peut citer le domaine allant de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel. les produits de départ de formule IV sont obtenus par exemple en faisant réagir des composés de formule générale V : (V) 15 arec un anhydride d'acide (RgCOjgO ou un chlorure d'acide (ï^COCl) en présence d'un catalyseur acide ou basique pour donner un intermédiaire de formule VI : ON (VI) NHCOR, R, 72 14835 2134540 et en cyclisant ensuite l'intermédiaire obtenu en l'isolant préalablement ou non. les composés de formule générale V sont connus et sont décrits dans le brevet sud-africain N0 70/1303. Selon un autre procédé, les composés de formule générale I dans laquelle Rg e-fc R3 SOÏ1"fc de l'hydrogène et R^ représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxyalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur sont obtenus en faisant réagir un composé de formule générale YII : eu (VII) L C = C' -OR -H dans laquelle : R et R.j représentent un groupe alcoyle inférieur, avec une aminé de formule générale VIII : R4 - NH2 (VIII) et éventuellement en transformant un composé de formule I obtenu en le 5-N-oxyde correspondant et, si on le désire, en transformant le composé de formule I obtenu ou un 5-N-oxyde correspondant en un sel d'addition d'acide. De préférence on conduit cette réaction en faisant réagir un composé de formule VII avec une solution hydroalcoolique d'une aminé de formule VIII à une température dans le domaine compris entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Si R^ représente aussi de l'hydrogène on peut utiliser comme base de l'ammoniac ou un composé donnant de l'ammoniac dans les conditions de la réaction, comme par 72 14835 2134540 exemple l'hexamine. Les composés de formule VII sont des composés connus et peuvent être obtenus par une série de réactions en partant de nitrofurylnitrilimines de formule générale IX : 5 dans laquelle : R1 a la signification précédente. La réaction de ce dernier composé avec le dinitrile malonique conduit à des composés de formule générale V, o2N- -0- ■ON (V) SHr qui sont décrits dans le brevet sud-africain 70/1303. 10 Les composés de formule VII peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale V par réaction avec un orthoester R2-C(0R)^, l'alcanol se formant dans la réaction étant éliminé par voie chimique ou physique. L'élimination de l'alcanol dans une réaction continue peut être obtenue par 72 14835 13 2134540 10 voie chimique, par exemple en conduisant la réaction en présence d'un anhydride d'acide carboxylique, par exemple l'anhydride acétique, ou par voie physique, par exemple en distillant l'alcanol qui se forme. Dans le cas où les réactifs sont liquides, la réaction peut être conduite en l'absence d'un solvant. Si, toutefois, les deux réactifesont solides, ou si on le désire, la réaction peut être conduite en présence d'un solvant anhydre, ne réagissant pas. Selon un autre procédé, les composés de formule générale I, dans lesquels R1 représente un groupe- alcoyle et R2, R^ et R^ sont de l'hydrogène, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule V, avec le formamide, de préférence à la température du reflux. Selon l'invention on peut aussi préparer les 5-N-oxydes des composés de formule I, dans lesquels R^ est un groupe alcoyle inférieur et R2,- R^ et R^ sont de l'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule générale YII, 1 72 14835 2134540 dans laquelle : R et R.j représentent un radical alcoyle inférieur avec l'hydroxylamine dans un solvant approprié, par exemple dans l'éthanol aqueux. 5 En raison de leurs propriétés antimicrobiennes, les composés de formule générale I, leurs 5-N-oxydes et leurs sels d'addition d'acide peuvent servir à la protection de substances hydrophobes ou d'autres substances organiques de poids moléculaire élevé qui sont sujettes à la décomposition 10 par les bactéries ou autres microbes, par contact, imprégnation ou autre traitement, les composés trouvent aussi un emploi comme additifs favorisant la croissance dans les aliments pour les animaux auxquels ils sont ajoutés dans une quantité de 5 à 500 ppm. 15 Selon l'invention on obtient aussi une composition thérapeutique qui consiste en une quantité efficace de composés de formule générale I (cf. supra), de leurs 5-N-oxydes ou de leurs sels d'addition d'acide et d'un support solide ou d'un diluant liquide pharmacologiquement acceptable. 20 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent au moins un composé de formule générale I (cf. supra) comme substance active en même temps qu'un support pharmaceutique usuel. La nature du support dépend du domaine d'emploi. Pour l'emploi externe, par exemple pour la désinfec-25 tion de la peau saine, comme aussi pour la désinfection des plaies et pour le traitement des dermatoses et des affections des muqueuses qui sont causées par des bactéries, on emploie en général des pommades, des poudres et des teintures. Les bases de pommades peuvent être anhydres, par exemple des 30 mélanges de lanoline et de vaseline, ou bien il peut s'agir d'émulsions aqueuses dans lesquelles la substance active est en suspension. Comme supports pour les poudres conviennent par exemple les amidons, comme l'amidon de riz qui peuvent être rendus plus légers par exemple par addition d'acide silicique 35 fortement dispersé ou plus lourds par addition de talc. Les teintures contiennent au moins une substance active dans l'éthanol aqueus, en particulier à 45-75 auquel on ajoute, 72 14835 2134540 si on le désire, 10 - 20 $ de glycérine. En particulier pour la désinfection de la peau saine on euploie des solutions qui sont préparées à l'aide de polyéthylèneglycols et d'autres solubilisants usuels et éventuellement d'agents émulsionnants. 5 La teneur en substance active des compositions pharmaceutiques pour l'usage externe est comprise en général entre 0,1 et 5 f°° Pour la désinfection de la bouche et de l'arrière-bouche, ce qui convient ce sont d'une part des gargarismes ou des concentrés pour les préparer, en particulier des solutions 10 alcooliques contenant 1 - 5 i° de substance active auxquelles on peut ajouter de la glycérine ou des parfums, et, d'autre part, des pastilles à sucer, c'est-à-dire des produits solides ayant de préférence une teneur relativement élevée en sucre ou substance analogue et une teneur relativement faible en subs-15 tance active, par exemple 0,2 - 20 $ en poids avec les additifs usuels, comme des liants et des parfums. Pour la désinfection de l'intestin et le traitement par voie orale des infections du tractus urina ire on emploie en particulier des médicaments Solides, comme des comprimés, 20 des dragées et des capsules qui contiennent de préférence entre 10 $ et 90 io d'une substance active de formule I (cf. supra) pour permettre l'administration de doses journalières comprises entre 0,1 et 2,5 g pour les adultes et de doses réduites pour les enfants. Pour l'obtention de comprimés et 25 de noyaux de dragées on associe les composés de formule générale I avec des supports solides pulvérulents, comme le lactose, le saccharose, la sorbite, l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre ou l'amylopectine, les dérivés cellulosiques ou la gélatine, de préférence en ajoutant des agents de glisse-30 ment comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylèneglycols de poids moléculaire approprié. On revêt ensuite les noyaux de dragées par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir aussi par exemple de la gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane, ou 35 avec une laque dissoute dans des solvants ou mélanges de solvants très volatils. A ces revêtements on peut ajouter des colorants par exemple pour caractériser des dosages différents 72 14835 2134540 de substance active. Des capsules de gélatine molles et autres capsules fermées consistent par exemple en un mélange de gélatine et de glycérine et peuvent contenir par exemple des mélanges d'un composé de formule I avec un polyéthylèneglycol. 5 Des capsules contiennent par exemple des granulés d'une substance active avec des supports solides pulvérulents, comme par exemple le lactose, le saccharose, la sorbite, la mannite ; des amidons comme l'amidon de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, des dérivés cellulosi-10 ques et de la gélatine ainsi que du stéarate de magnésium ou de l'acide stearique. Dans toutes leurs formes d'emploi les composés de formule I (cf. supra) peuvent être présents comme seules substances actives, ou bien être associés à d'autres substan-15 ces connues pharmacologiquement actives, en particulier à des antibactériens, des antimycotiques ou autres antimicrobiens, par exemple pour en élargir le domaine d'emploi. Ils peuvent par exemple être associés au 5,7-dichloro-2-méthyl-8-quino-léinol ou d'autres dérivés du 8-quinoléinol, à la sulfaméra-20 zine ou au sulfafurazole ou autres dérivés de la sulfanilide, au chloraphénicol ou à la tétracycline ou autres antibiotiques, au 3,4',5-tribromosalicylanilide ou autres salicylanilides halogénés, aux carbanilides halogénés, aux benzoxazoles ou benzoxazolones halogénés, aux polychlorohydroxydiphénylmé-25 thanes, aux halogéno-dihydroxy-diphényl-sulfures, au 4,4'-dichloro-2-hydroxy-diphényl-éther ou au 2',4,4'-trichloro-2-hydroxydiphényléther ou autres polyhalogénohydroxydiphényl-éthers ou à des composés quaternaires bactéricides ou à certains dérivés dithiocarbamiques comme le tétraméthyl-thiuram 30 disulfure. On peut aussi utiliser des supports qui possèdent en eux-mêmes des propriétés pharmacologiques favorables, par exemple du soufre comme base de poudre ou du stéarate de zinc comme composant de base de pommades. L'invention propose aussi un procédé de protection 35 de substances organiques sujettes à une détérioration sous l'action des bactéries ou autres microbes, procédé caractérisé en ce qu'on traite ces substances avec un composé de formule 72 14835 2134540 générale I (cf. supra). La substance organique peut être par exemple un matériau polymère naturel ou synthétique, une substance contenant des protéines ou des hydrates de carbone ou un matériau fibreux ou textile naturel ou synthétique 5 obtenu à partir de ces substances. Egalement selon l'invention on obtient une composition h ajouter à l'alimentation animale qui contient un nitrofuryl-pyrazole de formule générale I (cf. supra) en quantité suffisante pour favoriser la croissance de l'animal nourri 10 avec la composition en question. Les exemples a) et b) qui suivent illustrent l'obtention de quelques formes d'application typiques mais qui ne sont pas les seuls modes de réalisation. a) 250,0 g de substance active sont mélangés avec 550,0 g 15 de lactose et 292,0 g d'amidon de pomme de terre, le mélange est humidifié avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et granulé à travers un tamis» Après séchage on ajoute 60,0 g d'amidon de pomme de terre, 60,0 g de talc, 10,0 g de stéarate de magnésium et 20,0 g d'acide 20 silicique colloïdal et on presse le mélange en 10 000 comprimés pesant chacun 125 mg et contenant 25 mg de substance active, les comprimés pouvant comporter une rainure de rupture pour ajuster le dosage avec plus de précision. 25 b) A partir de 100,0 g de substance active, 379>0 g de lactose et une solution alcoolique de 6,0 g de gélatine on prépare un granulé qu'on mélange après séchage avec 10,0 g d'acide silicique colloïdal, 40,0 g de talc, 60,0 g d'amidon de pomme de terre et 5,0 g de stéarate de magné-30 sium et on en fait 10 000 noyaux de dragées. Ceux-ci sont recouverts ensuite d'un sirop concentré préparé à partir de 533,5 g de saccharose cristallisé, 20,0 g de gomme laque, 75,0 g de gomme arabique, 250,0 g de talc, 20,0 g d'acide silicique colloïdal et 1,5 g de colorant, puis 35 séchés. Les dragées obtenues pèsent chacune 150 mg et contiennent chacune 10 mg de substance active. 72 14835 2134540 Les exemples qui suivent illustrent l'obtention des nouveaux composés de formule générale I, mais ne doivent d'aucune façon limiter l'étendue de l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius. 5 EXEMPLE 1 Un mélange de 20,0 g de 4-cyano-5-éthoxyméthylène-amino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazole, 200 ml d'éthanol et 100 ml d'ammoniaque concentrée (poids spécifique 0,88) est chauffé à reflux pendant une heure puis refroidi. Le 10 produit cristallin est séparé, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans le diméthylformamide on obtient la 4-amino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~ 3,4d_7pyri-midine ayant un point de décomposition de 305°. Sur la base des déterminations caractéristiques du 15 spectre de résonance magnétique nucléaire (acide trifluoracé-tique), on peut donner les valeurs suivantes : cAppm). 8,75 (2 H, s, échangeable), 8,70 (1 H, s), 7,60 (1 H, d), 7,44 (1 H, d), 4,26 (3 H, s)„ EXEMPLE 2 20 De la façon décrite dans l'exemple 1, on emploie dans les mêmes conditions opératoires comme produit de départ le 4-cyano-5-(1-éthoxyéthylidèneamino)-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazole au lieu de 4-cyano-5-éthoxyméthylèneamino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazole. On obtient la 4-amino-25 1,6-diméthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~ 3,4d_7pyri®idine ayant un point de décomposition supérieur à 300°. Les bandes caractéristiques du spectre de RMN (acide trifluoracétique) sont : cf(ppm)0 8,51.(2 H, s, échangeable), 7,65 (1 H,d), 7,45 (1 H 30 d), 4,23 (3 H, s), 2,83 (3 H, s). EXEMPLE 3 a) A un mélange de 5,0 g de 1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine-4(5H)-one et 100 ml d'oxy chlorure de phosphore on ajoute lentement 48,0 g de N,N-35 diméthylaniline. Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures, refroidi et versé avec précaution sur 1,0 kg de glace pilée. Le produit cristallin est séparé, lavé à l'éther et 72 14835 19 2134540 séché. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient la 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol /~3,4d_7pyrimidine fondant à 195°. b) Un mélange de 1,0 g de 4-chloro-1-méthyl-3-5 (5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/ 3,4d_7pyrimidine et 100 ml . d'éthanol sec saturé de gaz ammoniac est chauffé pendant 3 heures à 130° sous 7 atmosphères dans une bombe cylindrique, puis refroidi, le produit cristallin est séparé, lavé à l'eau et séché. .Après recristallisation dans le 10 diméthylformamide on obtient la 4-amino-1-méthyl-3-(5-nitro- 2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine ayant- Un point de décomposition de 305° et qui est identique au produit de l'exemple 1. EXEMPLE 4 15 a) On opère comme dans l'exemple 3a), mais au lieu de la 1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/_3,4â_7pyri®i- dine-4(5H)-one on emploie comme produit de départ la 1,6-diméthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/ 3,4d_7pyrimidine-4 (5H)-one dans les mêmes conditions opératoires. Le produit 20 cristallin est s-éparé, lavé à l'eau et séché. Après recris-talisatioh :lans l'acétate d'éthyle on obtient la 4-chloro-1,6-diméthyl-3-{5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~~3 ^dj/py^i^idine fondant à 212°. b) On opère comie dans l'exemple 3b) mais, au lieu 25 de 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7 pyrimidine, on emploie comme produit de départ la 4-chloro-1,6-diméthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine dans les mêmes conditions opératoires. Le produit cristallin est séparé, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation 30 dans le diméthylformamide on obtient la 4-amino-1,6-diméthyl- 3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine ayant un point de décomposition supérieur à 300° et qui est identique au produit de l'exemple 2. EXEMPL3 5 35 a) On opère comme dans l'exemple 3a), mais au lieu de la 1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/ 3>4d_7pyrimi-dine-4(5H)-one, on emploie comme produit de départ la 6-éthyl- 72 14835 20 2134540 1-méthyl-3-(5-n itro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimid ine-4 (5H)-one dans les mêmes conditions opératoires. Le produit cristallin est séparé, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient la 4-chloro-5 6-éthyl-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyri-midine fondant à 165°= b) On opère comme dans l'exemple 3b mais au lieu de 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/ 3 > 4d_7 pyrimidine, on emploie comme produit de départ la 4-chloro-10 6-éthyl-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~~3,4d_7pyri-midine dans les'mêmes conditions opératoires. Le produit cristallin est recristallisé dans le diméthylformamide et on obtient la 4-amino-6-éthyl-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/"~3,4d_7pyrimidine ayant un point de décomposition de 15 294°. Bandes caractéristiques du spectre de RMÎT (acide trifluoracétique) : «/'(ppm). 8,50 (2 H, s, échangeable), 7,60 (1 H, d), 7,50 (1 H, d), 4,28 (3 H, *b), 3,08 (2 H, q), 1,51 (3 H, t). 20 EXEMPLE 6 a) On opère comme dans l'exemple 3a) mais, au lieu de 1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine-4(5H)-one, on emploie comme produit de départ la 6-isopropyl-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine-4 25 (5H)-one dans les mêmes conditions opératoires. Le produit cristallin est séparé, lavé à l'éther de pétrole (P. Eb. 60 -80°) et séché. Après recristallisation dans un mélange 1 : 3 (en volume) de toluène et éther de pétrole (P. Eb. 60 - 80°) on obtient la 4-chloro-6-isopropyl-1-méthyl-3-(5-nitro-2-30 furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine fondant à 112°. b) On opère comme dans l'exemple 3b), mais au lieu de 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/ 3,4d_7 pyrimidine, on emploie comme produit de départ la 4-chloro-6- isopropyl-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7 35 pyrimidine dans les mêmes conditions opératoires. Le produit cristallin est recristallisé dans le diméthylformamide et on obtient la 4-amino-6-isopropyl-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)- 72 14835 2134540 1H-pyrazol/ 3,4d_7pyrinidine ayant un point de décomposition de 230°. Les bandes caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (acide trifluoracétique) sont : 5 û^(ppm)„ 8,47 (2 H, s, échangeable), 7,63 (1 H, d), 7,47 (1 H, d), 4,27 (3 H, s), 3,11 (1 H, septet). EXEMPLE 7 Un mélange de 5,0 g de 5-amino-4-cyano-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol et 10 ml de formamide est chauffé 10 pendant 30 minutes sous violente agitation, puis refroidi. Le produit est séparé et on détermine par ohromatographie en couche mince qu'on a obtenu la 4-amino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/ 3,4d_7pyrimidine qui est identique au produit de l'exemple 1. 15 EXEMPLE 8 a) A un mélange de 5,0 g de 1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine-4(5H)-one et 100 ml d'oxychlorure de phosphore on ajoute lentement 48,0 g de ÎT,ÎT-diméthylaniline. Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 20 heures, refroidi et versé avec précaution sur 1,0 kg de glace pilée. Le produit cristallin est séparé, lavé à l'éther et séché. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient la 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol /~3,4d_7pyrimidine fondant à 195°. 25 b) Un mélange de 10,0 g de 4-chloro-1-méthyl-3- (5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~*3,4d_7pyrimidine, 6,0 g de dimé-thylamine et 600 ml d'acétate d'éthyle est chauffé à reflux pendant 30 minutes, refroidi et filtre. Le filtrat est extrait trois fois avec 100 ml d'eau chaque fois. La phase organique 30 séparée est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec. Le produit cristallin obtenu est séparé, lavé à l'alcool et séché. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient la 4-diméthylamino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/ 3,4d_7pyrimidine fondant à 161°. 35 EXEMPLE 9 En opérant comme dans l'exemple 8b), on obtient en employant la 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol 72 14835 22 2134540 3,4d_7pyrimidine et une quantité équivalente de pyrrolidine au lieu de diméthylamine dans les mêmes conditions de réaction, la 1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-4-pyrrolidine-1H-pyrazol /~3,4d_7pyrimidine fondant à 185°. 5 EXEMPLE 10 En opérant comme dans l'exemple 8b), on obtient en employant la 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol L 3,4d_7pyrimidine et une quantité équivalente de pipéridine au lieu de diméthylamine dans les mêmes conditions opératoires, 10 la 1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-4-pipéridine-1H-pyrazol/~3,4d_7 pyrimidine fondant à 184°. EXEMPLE 11 En opérant comme dans l'exemple 8b), on obtient en employant la 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1II-pyrazol 15 L 3,4d_7pyrimidine et une quantité équivalente de morpholine au lieu de diméthylamine dans les mêmes conditions opératoires, la 1-méthyl-4-morpholine-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/— 3,4d_7 pyrimidine fondant à 211°. EXEMPLE 12 ' 20 En opérant comme dans l'exemple 8b), on obtient en employant la 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol L 3,4d_7pyrimidine et une quantité équivalente de diéthanola-mine au lieu de diméthylamine dans les mê'ies conditions opératoires, la 4-(di-2-hydroxyéthylamino)-1-méthyl-3-(5-nitro-25 2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine fondant à 168°., EXEMPLE 13 Un mélange de 10,0 g de 4-cyano-5-éthoxyméthylène-amino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazole et 100 ml d'une solution éthanolique de méthylamine à 33 i° est chauffé à 30 reflux pendant 30 minutes, puis refroidi. Le produit cristallin est séparé, lavé à l'éther, puis séché. Après recristallisation dans le diméthylformamide on obtient la 4-méthylamino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/ 3,4d_7pyrimidine fondant à 208°. 35 EXEMPLE 14 En opérant corn-ne dans l'exemple 13, on obtient en employant, la 4-cyano-5-éthoxyméthylèneamino-1 -méthyl-3-' 72 14835 23 2134540 (5-nitro-2-furyl)-pyrazol/ 3,4d_7pyrimidine et une quantité équivalente de diéthylamine au lieu de diméthylamine dans les mêmes conditions opératoires, la 4-éthylamino-1 -méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/ 3,4d_7pyrimidine fondant à 240°= 5 EXEMPLE 15 En opérant comme dans l'exemple 13, on obtient en employant la 4-cyano-5-éthoxyméthylèneamino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol/ 3,4d_7pyrimidine et une quantité équivalente d'éthanolamine au lieu de méthylamine et dans les 10 mêmes conditions opératoires, la 4-(2-hydroxyéthylamino)-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine fondant à 212°. EXEMPLE 16 En opérant comme dans l'exemple 13» on obtient en 15 employant la 4-cyano-5-éthoxyméthylèneamino-1-méthyl-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine et une quantité équivalente de 3-rcéthoxypropylamine au lieu de méthylamine et dans les mêmes conditions opératoires la 4-(3-méthoxypro-pylamine)-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~ 3,4d_7 20 pyrimidine fondant à 173°. EXEMPLE 17 En opérant comme dans l'exemple 13, on obtient en employant la 4-cyano-5-éthoxyméthylèneamino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine et une quantité 25 équivalente d'allylamine au lieu de méthylamine et dans les mêmes conditions opératoires la 4-allylamino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine fondant à 177°. EXEMPLE 18 En opérant comme dans l'exemple 8b) on obtient en 30 employant la 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol 3,4d_7pyrimidine et une quantité équivalente de méthylamine au lieu de diméthylamine et dans les mêmes conditions opératoires, la 4-méthylamino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/"3,4d_7pyrimidine fondant à 280° et qui est identique 35 au produit obtenu dans l'exemple 13. EXEMPLE 19 a) 5,0 g de 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)- 72 14835 24 2134540 1H-pyrazol/~3,4d_7pyriraiâine sont ajoutés par petites portions à une solution de 10,0 g de méthylmercaptan dans un solvant formé de 5,0 g d'hydroxyde de potassium et 30 ml de méthanol. Le mélange est chauffé à reflux pendant 30 minutes, puis refroidi. Le produit cristallin est séparé, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation on obtient la 1-méthyl-4-méthylmercapto-3-( 5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol]_ 3,4d_7pyrimi-dine. b) Un mélange consistant en 3,0 g de1-méthyl-4-mé-thylmercapto-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/ 3,4d_7pyrimidine, 50 ml d'une solution éthanolique de méthylamine à 33 $ et 20 ml d'acétate d'éthyle est chauffé à reflux pendant une heure puis refroidi. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient la 4-méthylamino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine fondant à 280°, identique au produit obtenu dans l'exemple 13. EXEMPLE 20 On laisse reposer pendant 3 jours à la température ambiante un mélange d'une solution de 2,0 g de 4-amino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine dans 100 ml d'acide acétique glacial et 10 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 $ en poids. Le mélange réactionnel est évaporé à sec, le produit est séparé, lavé à l'acide acétique et séché. Après recristallisation dans l'eau, on obtient le 4-amino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7 pyrimidine-5-oxyde fondant à 285°. Les bandes caractéristiques du spectre de résonance nucléaire (acide trifluoracétique) sont : oP(ppm). 8,53.(1 H, s, échangeable) ; 8,25 (1 H, s) ; 8,00 (1 H, s, échangeable) ; 7,17 (1 H, d) ; 6,95 (1 H, d) ; 3,70 (3 H, s). Le spectre IR montre les bandes suivantes : 3490, 1640, 1572 cm~1(nujol). EXEMPLE 21 Un mélange consistant en 14,4 g de 4-cyano-5-éthoxyméthylèneamino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazole, 3,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 150 ml d'éthanol et 72 14835 2134540 10,0 ml d'une solution aqueuse contenant 2,0 g d'hydroxyde de potassium est chauffé à reflux pendant une heure, puis refroidi. Le produit cristallin obtenu est séparé par filtration, lavé h l'éthanol et séché, Après recristallisation dans l'eau 5 on obtient le 4-amino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol L 3,4d_7pyrimidine-5-oxyde fondant à 285°. Le point de fusion, les spectres IR et les spectres de RM sont identiques à ceux du produit obtenu dans l'exemple 20. EXEMPLE 22 10 a) A une solution qui contient 1,4 g de 4-chloro- 1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine dans 600 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 0,7 g d'hydroxyla-mine déshydratée dans 50 ml de méthanol à une température de 30° et on laisse le mélange reposer pendant 30 minutes à la 15 température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé doucement pendant encore 15 minutes à reflux, puis refroidi. Le produit cristallin obtenu est lavé à l'éther puis séché. Après recristallisation dans le diméthylformamide on obtient la 4-hydroxyamino-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7 20 pyrimidine fondant à 294°• Les bandes caractéristiques du spectre de RMN (dans l'acide trifluoracétique) sont : cT (ppm). 8,73 (1 H, s) ; 7,53 (1 H, d) ; 7,36 (1 H, d) ; 4,30 (3 H, s). 25 Les bandes caractéristiques du spectre IR sont : 3300, 1655, 1595 cm-1(nujol). b) A un mélange de 5,0 g de 1-aéthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimidine-4(5H)-one et 100 ml d'oxy-chlorure de phosphore, on ajoute lentement 48,0 g de N,N-dimé-30 thylaniline. Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures, refroidi et versé sur 1,0 kg de glace pilée. Le produit cristallin obtenu est séparé, lavé à l'éther et séché. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient la 4-chloro-1-méthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyrazol/~3,4d_7pyrimi-35 dine fondant à 195°. 72 14835 2134540 revendications 1. Dérivés 5-nitrofurylés de formule générale I : r, r, o2n- Y 3 r " 5î 2 6 N 1 / (D N-/ XN- L R, dans laquelle : R^ est un groupe alcoyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxyalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcoxy (inférieur)alcoyle inférieur ou un groupe hydroxy, et R^ a la même signification que R^, sauf un groupe hydroxy, ou bien R^ et R^ représentent ensemble une chaîne polyméthy lénique ayant 4 à 6 atomes de carbone, qui peut éventuellement être interrompue par un atome d'oxygène, leurs 5-N-oxydes ou les sels d'addition d'acide des compo sés de formule générale I ou de leurs 5-N-oxydes. 2. Dérivés 5-nitroflurylés de formule générale I, selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ est un groupe 72 14835 2134540 alcoyle inférieur, R2 est de l'hydrogène et R^ et R^ sont de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, leurs 5-N-oxydes et leurs sels d'addition d'acide. 3. Dérivés 5-nitrofurylés de formule générale I, selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ est un groupe méthyle ou éthyle, Rg est de l'hydrogène et R^ et R^ sont de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, leurs 5-N-oxydes et leurs sels d'addition d'acide. 4. Procédé de préparation de dérivés 5-nitrofurylés de formule générale I : R, R, n o2n- *2 1 \N n (I) Rr r., dans laquelle : R.j est un groupe alcoyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxyalcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcoxy(infé-rieur)alcoyle inférieur ou un groupe hydroxy, et R^ a la même signification que R^, sauf un groupe hydroxy, ou bien R_ et R, forment ensemble une chaîne polyméthyléni- 3 A que ayant 4 à 6 atomes de carbone, qui peut être interrompue par un atome d'oxygène, de leurs 5-N-oxydes ou des sels d'addition d'acide des 72 14835 28 2134540 10 composés de formule générale I ou de leurs 5-N-oxydes, caractérisé en ce que : a) on fait réagir un composé de formule générale II o2n- 0- (ii) vXA i r- R., dans laquelle : R^ et R2 ont la signification donnée pour la formule I, et X représente un radical transformable en groupe amino, avec une aminé de formule générale III : r. 5\ nh (iii) R, b) on fait réagir en solution hydro-alcoolique un composé de formule générale VII : 72 14835 2134540 dans laquelle : R et R.j représentent un groupe alcoyle inférieur, avec une aminé de formule YIII : R4 - NH2 (VIII) 5 dans laquelle : R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxyalcoyle inférieur, un groupe alcé-nyle inférieur ou un groupe alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, 10 c) on fait réagir un composé de formule générale V o2n- CH 0- (V) -N- L nh, dans laquelle : R.j représente un groupe alcoyle inférieur, avec du formamide et qu'éventuellement on transforme le produit en le 5-N-oxyde correspondant ou, si on le désire, 15 qu'on transforme un composé de formule générale I obtenu ou le 5-N-oxyde correspondant en un sel d'addition d'acide. 5. Variante du procédé de préparation d'un 5-N-oxyde d'un composé de formule générale I, dans laquelle R^ est un groupe alcoyle inférieur, et Rg, R^ et R^ sont de l'hy-20 drogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale VII : 72 14835 2134540 dans laquelle : R et R.j représentent un groupe alcoyle inférieur, avec 11hydroxylamine et que, si on le désire, on transforme le 5-U-oxyde obtenu en un sel d'addition d'acide. 5 6. Préparations pharmaceutiques à propriétés antimicrobiennes caractérisées par une teneur en l'un des composés de formule générale I selon la revendication 1 en association avec des supports et/ou agents de dilution appropriés. 7« Traitement d'infections d'origines diverses par adminis-10 tration orale ou topique d'une quantité thérapeutiquement active de l'un des composés de formule générale I, selon la revendication 1.