FR 2137844 A1 19721229 FR 7217077 A 19720512 72 17077 1 2137844 L'invention a pour objet de nouveaux acides hydroxycroto— niques de formule générale: CH - COOH (I) 10 dans laquelle: -R représente un radical alcoyle ramifié ou rectiligne comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle penta-,hexa-ou heptagonal, qui peut être substitué le cas échéant par un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou par un 15 groupe cyano, ou qui désigne un radical pyrrolidino ou pipéridino ou le groupe allyloxy et -X représente un atome d'halogène ou le groupe nitro, cyano ou méthoxy, ainsi que leurs deux antipodes optiquement actifs, et leurs sels avec des bases minérales* 20 Elle vise également des procédés de préparation des susdits dérivés. On peut préparer les nouveaux composés par réduction des acides oxocrotoniques de formule générale II 25 - CH = CH - COOH (II) 30 dans laquelle les substituants R et X ont les significations sus-indiquées. On effectue la réduction avantageusement à l'aide d'hydru-res métalliques complexes, de préférence à l'aide de borohydrure 35 de sodium, dans un solvant approprié. Les solvants utilisés de façon préférentielle sont l'éthanol, l'eau ou un mélange des deux. On effectue la réduction à des températures comprises entre -20 et + 100"Ct de préférence à des températures comprises entre 0 et + 60"C. 40 D'autres agents de réduction qui se sont révélés également 72 17077 2 2137844 bien appropriés sont les borohydrures de lithium ou de potassium de même que des hydrures complexes d'aluminium, comme l'hydrure d'aluminium et de lithium, ou des hydrures complexes d'alcoxyalu-minium, comme le bis-(2-méthoxy—étftoxy)-dihydroaluminate de so-5 dium. Lorsqu'on met en oeuvre des hydrures d'aluminium complexes ou des hydrures d'alcoxyaluminium, on travaille dans des solvants non-hydroxylés, inertes, de préférence dans de l'éther ou dans du tétrahydrofuranne et, de préférence, à des températures comprises entre -20 et + 60°C. 10 La réduction à l'aide d'aluminium activé ou d'aluminium amalgamé dans un solvant hydraté, par exemple dans de l'éther humide, donne également de bons résultats; on effectue alors la réduction de préférence à la température ambiante. Il est également possible d'effectuer la réduction à l'aide d'alcools en pré-15 sence d'alcoolates de métaux, de préférence d'alcoolates d'aluminium, par exemple à lraide d'isopropanol en présence d'isopropy-late d'aluminium, à des températures supérieures à la température ambiante, de préférence à la température d'ébullition de l'alcool mis en oeuvre, et au mieux, en éliminant du mélange réactionnel, 20 de façon continue, la cétone formée, par exemple l'acétone, par distillation. On peut dédoubler ultérieurement si on le désire, le composé de formule générale I ainsi fabriqué en ses deux antipodes optiquement actifs au moyen de techniques courantes telles que la 25 cristallisation fractionnée de son sel avec une base auxiliaire, par exemple par cristallisation fractionnée de son sel avec la (-)-cinchonidine dans de l'acétone ou de son sel avec la (-)-a-phényléthylamine dans de l'eau. On peut convertir, si on le désire, les composés de formu-le générale I selon des techniques courantes en leurs sels avec des bases minérales ou organiques. Parmi les bases qui se sont avérées appropriées, on peut citer des bases alcalines ou alcali-noterreuses, comme le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'ammoniaque, ou des aminés, comme 35 par exemple la cyclohexylamine, la morpholine, la pipérazine, le 2-diméthylaminoéthanol, le l-amino-2-propanol,l'éthanolamine ou la diéthanolamine. Les produits initiaux de formule générale II sont accessibles par exemple à partir d'acétophénones de formule générale 40 III ; 72 17077 3 2137844 (m) X par réaction avec l'acide glyoxylique ou l'un de ses dérivés de formule générale XV î 10 Rl°\ J/CH—COOR 3 (IV) r2O dans laquelle les substituants R^ et R2, qui peuvent être identi-15 ques ou différents l'un de l'autre, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou, conjointement, un radical alcoylène et le substituant Rg désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. On effectue la réaction en présence d'un agent de condensa-20 tion acide, par exemple l'acide acétique ou formique, avantageusement avec un léger excès d'acide glyoxylique ou d'un dérivé de formule générale III, de préférence dans un solvant, comme par exemple le dioxanne, ou l'éther diméthylique d'éthylèneglycol, et à des températures comprises entre 50 et 200"C, de préférence en-25 tre 80 et 120'C. Les composés de formule générale I et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes; ils présentent en particulier un effet antiphlogistique et en outre également un effet béchique. 30 On a vérifié l'effet antiphlogistique par exemple selon la méthode de Hillebrecht (voir Arzneimittelforschung 4,607-614 [1954] et selon la méthode de Winter et collaborateurs(voir Proc. Soc. ex.Biol. Med.111,544-547 [1962] en déterminant les valeurs numériques selon la méthode de Doepfner et Cerletti (voir Int. 35 Arch.Allergy and Appl.Imraun.12,89-97 [ 1958]\ On a vérifié l'effet béchique selon la méthode de Engel-horn et Puschmann (voir Arzneiraittelforschung J;3, 474-480 [1963]). Les exemples suivants, non limitatifs, décrivant dans la partie A la préparation des produits de départ et dans la partie 40 B la préparation des produits finals, sont destinés à faire mieux 72 17077 4 2137844 comprendre l'invention. A. L'acide 4(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-4-oxocrotonique. A une solution de 134,0 g (0,566 mole) de 3'-chloro-4•-cyclohexyl-acétophénone P.E./1,5 mm de Hg: 135-139°C) dans 700 ml 5 d'acide formique, on ajoute 55,0 g (0,598 mole) d'acide glyoxylique hydraté et on fait bouillir le mélange à reflux. Au bout de 24 heures, on ajoute à nouveau 5,5g.(0,06 mole) d'acide glyoxylique hydraté et on fait bouillir à nouveau durant 24 heures. Après ce laps de temps, l'acide 4-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-2-0 hydroxy-4-oxobutyrique, qui constitue le produit intermédiaire, n'est plus décelable par chromatographie en couche mince. On laisse alors refroidir le produit de réaction, on le verse, en agitant, dans 3 litres d'eau glacée et on dissout le précipité dans de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique une fois avec 5 de l'eau, puis on la sèche sur'du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évaporé sous vide. En triturant le résidu avec un mélange éther de pétrole/cyclohexane =1 ï 1, on le fait cristalliser.On essore les cristaux et on effectue une nouvelle récristallisation dans un mélange benzène/cyclohexane =1 ï 5. On obtient ainsi 40,3 0 g de cristaux de couleur jaune-pâle et de P.F.j 112-113°C. Lorsqu'on utilise, commé solvant, l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide phosphorique. à 85% en présence de dioxanne et, comme agent de condensation, un mélangé acide chlorhydrique concentré dioxanne, un mélange acide sulfurique à 80%/dioxanne 5 ou un mélange acide oxalique/dioxanne, on obtient des résultats analogues. On produit, d'une façon analogue, les composés suivants: L'acide 4-(4-cyclohexyl-3-fluoro-phényl)-4-oxocrotonique, P.F:111-112°C (recristallisation: cyclohexane). 0 L'acide 4-(3-bromo-4-cyclohexyl-phényl)-4-oxocrotonique, P.F.:120—121°C (recristallisation:cyclohexane,à l'aide de charbon actif)• L'acide 4-(4-cyclohexyl-3-méthoxy-phényl)-4-oxocrotonique, P.F.:160-161°C (recristallisation: benzène)* 35 L'acide 4-(3-chloro-4-cyclopentyl-phényl)-4-oxocrotonique, P.F.:l27-128°C(recristallisation:cyclohexane). L'acide 4-(3-chloro-4-cycloheptyl-phényl)-4-oxocrotonique, huile —1 % —1 jaune, spectre IR, bandesC = 0 à 1710 cm et à 1675 cm r bande C=C à 1600 cm"1. 40 L'acide 4-(4-cyclohexyl-3-nitro-phényl)-4-oxocrotonique, 72 17077 2137844 P.F.:158-160°C (recristallisation:tétrachlorométhane). L'acide 4-(4-isopropyl-3-nitro-phényl}-4-oxocrotonique, P.F.:155-156'C (recristallisation:acétate d'éthyle). L»acide 4-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-4-oxocrotonique, 5 P.F.:120°C (recristallisation:éther diisopropylique). L • acide 4- ( 3_chloro-4-pyrrolidino-phényl ) -4-oxocrotonique, P.F.:210°C. L'acide 4-(4-allyloxy-3-chloro-phényl)-4-oxocrotonique, huile très visqueuse de couleur jaune. 10 Spectre IRlBandes OH—à 3200 - 2300 cm"1 bandes CO-à 1710 cm-1, 1660 cm"1 Spectre UV; 270 - 300 n®. L'acide 4-(4-tert.butyl-3-nitro-phényl)-4-oxocrotonique P.F.: 157 - 158-C. 15 L'acide 4-(4-terfc»butyl-3-chloro-phényl)-4-oxaarôtonique, P.F.:123—124*C irecristallisation: benzène). L * acide 4—( 3—bromo-4-ter t.buty1-phény1)-4-oxocrotonique,huile visqueuse de couleur brun-jaune. Spectre IR—: bandes C » 0 à 1710 cm 1 et à 1675 c» 20 L'acide 4-(4-ffiéfchy 1—3-nitro-phényl)-4-oxocrotonique P.F. ; 124* 126*C. L * acide i-chlaro—4-méthyl-phényl ) -4-oxocro tonique P.F.: 146—14T*C (recristallisation:acétate d'éthyle, à l'aide de charbon acfcUF) -25 L'acide 4-( 3-brcœc*-4-métîîyl-phényl )-4-oxocrotonique, P.F. : 152-153*C (recristallisation : acétate d'éthyle, à l'aide de charbon actif). L'acide 4-.(4s«c«tautyl-3-chloro-phényl ) - 4-oxocro tonique, P.F. 109-110'C, recristallisation : cyclohexane. 30 L'acide 4-(3-bromo—4—sec.butyl-phényl)-4-oxocrotonique P.F. : 103—1jE>4*C (recristallisation : cyclohexane). L'acide 4—(4—isobutyl-3-nitro-phényl)-4-oxocrotonique P.F.:92*C- L ' acide 4—(3-eh3oro-4-isobutyl-phényl ) -4-oxocrotonique 35 P.F.:113-114°C (recristallisation : cyclohexane,à l'aide de charbon actif). L'acide 4-(3-bromo-4-isobutyl-phényl)-4-oxocrotonique, P.F.; 126—127*C (recristallisation: cyclohexane). L'acide 4-[4-(4-heptyl)-3-nitro-phényl]-4-oxocrotonique, huile 40 visqueuse de couleur brun-rouge. 72 17077 6 2137844 L'acide 4-L3_ch2oro-4-(4-heptyi}-phëny 1 ]-4-oxocrotonique, huile très visqueuse de couleur jaune. Spectre IRî bandes C =0 à 1710 et à 1675 cm""1 L'acide 4-[3-bromo-4-(4-heptyl)-phényl]-4-oxocrotonique, huile 5 visqueuse de couleur brun-jaune, Spectre IR : bandes C ® 0 à 1710 et à 1675 cm"1. L'acide 4-(3-cyano-4-cyclohexy1-phényl)-4-oxocrotonique P.F.: 182 - 183°C (recristallisation : acétate d'éthyle). L*acide 4-[3-chloro-4(1-cyano—cyclohexyl)-phényl]-4-oxocrotonique 10 P.F.;177 - 178°C (recristallisation : cyclohexane/acétate d'éthyle ■ 1/1. L» acide 4-(3-chloro-4—isoprppyl-phényl)-4-oxocrotonique P.F. 121 - 129"C (recristallisation : benzène). L'acide 4-(3-bromo-4-isopropy1-phényl)-4-oxocrotonique, produit 15 visqueux qui se transforme lentement en une masse cristalline de couleur jaune. Spectre IRî bandes C s 0—à 17QQ et à 1670 cm"1 bandes 0H—à 1100 — 25-00 cm""1. L'acide 4—(3-chloro-4—butyl-phényl)—4-oxocrotonique,huile très 20 visqueuse de couleur jaune . Spectre IR: bandes C * 0 à 1710 et à 1675 cm"1. L•acide 4-(3-bromo-4-cycl0heptjrl—phényl)-4-oxocrotonique, huile très visqueuse de couleur jaune Spectre IRî bandes C = 0 à 1710 et à 1675 cm"1. 25 L'acide 4-(3-chloro-4-tert—pentyl—phényl)-4-oxocrotonique, huile très visqueuse de couleur jaune Spectre IRîbandes C= 0 à 1710 et à 1675cm"1 L'acide 4-(4-cycloheptyl—3—nitro-phényl)-4-oxocrotonique, huile très visqueuse de couleur jaune 30 L « acide 4-[3-chloro-4-(1-méthyl-cyclopentyl)-phényl]-4-oxocrotonique, huile visqueuse de couleur jaune Spectre IRîbandes C=0 à 1710 et à 1675 cm"1 L'acide 4-[3-chloro-4-(l-méthyl-cyclohexyl)-phényl]-4-oxocrotonique 35 P.F.: 168 - 169°C L'acide 4—[3-méthoxy-4-(1-méthyl-cyclohexyl)-phényl]-4—oxocrotonique P.F. 86 - 88°C L'acide 4-[4-(1-méthyl-cyclohexyl)-3-nitro-phényl]-4-oxocrotonique 40 P.F.: 143 - 145°C(recristallisation: tétrachlorométhane). 72 17077 B. EXEMPLE 1. L> acide 4—(chloro-4—cyclohexyl—phényl)-4—hydroxy— crotonique. On dissout 62,0 g (0,212 mole) d'acide 4-(3-chloro-4-5 cyclohexylphényl)-4-oxocrotonique dans une solution de 11,9 g (0,212 mole) de potasse dans 700 ml d'eau. En maintenant la température entre 0 et 5®C, on ajoute en 2 portions, à une heure d'intervalle, 3,88 g (0,103 mole) de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante durant environ 14 heures, 10 puis on extrait la solution, devenue incolore, deux fois avec chaque foia-^300 ml d'éther. Après élimination des extraits éthé-rés, on acidifie la phase alcaline aqueuse avec de l'acide formi-que à 50%, on reprend l'acide 4-(3-chloro-4—cyclohexylphényl)-4-hjrdroxycrotoniquequi se sépare alors dans de l'éther, on lave la 15 solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la traite avec du charbon actif et on la filtre. On évapore ensuite le solvant sous vide et on fait cristalliser le résidu en le triturant avec de l'éther de pétrole.. P.F. :102-103 Pau: dissolution de l'acide dans de l'acétone et addition d'une quantité équimoléculaire de morpholine, on forme le sel correspondant qui fond à 135-136°C. D'une façon analogue, on peut fabriquer les sels suivants: 25 Le sel avec le l-amino-2-propanol.P.P.: 125-127"C(recris- tallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol * 1/1). Le sel avec la cyclohexylaminé.P.F: 189-190°C ( avec décomposition) (recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ méthanol « 1/1). 30 L*hémi-sel avec la pipérazine.P.F: l67-l68aC(recristalli- sation dans le mélange acétate d'éthyle/méthanol =4/1). Le sel de sodium, recristallisé dans le mélange acétone/ méthanol/éther » 9/1/4, commence à suinter avec noircissement à 224-226°C et fond à 233- 238°C. 35 EXEMPLE 2.- L'acide 4-(4-çyçlohexyl-3-fluoro-phény1)-4-hydroxy-crotonique. Fabriqué à partir d'acide 4-(4-cyclohexyl-3-fluoro-phényl) 4-oxocrotonique,conformément à l'exemple 1. P.F.: 102-103#C* 40 P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 194-195°C. 21378kk 72 17077 8 2137844 (recristallisationiacétate d'éthyle/méthanol =1/1, à l'aide de charbon actif). EXEMPLE 3.— L'acide 4-(3-bromo-4-cyclohexyl-phényl)-4-hydroxy-crotonique. 5 L'acide 4-(3-bromo-4-cyclohexyl-phényl)4-oxocrotonique,conformément à l'exemple 1. P.F. de l'acide libre: 121-123°C. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 184-185°C (avec décomposition). 10 EXEMPLE 4.- L'acide 4-(4-cyclohexyl-3-méthoxy-phényl)-4-hydroxy-crotonique. L » acide 4-(4-cyclohexyl-3-méthoxy-phényl)-4-oxocrotonique,conformément à l'exemple 1. P.F. de l'acide libre: 180-181°C(recristallisation:acétate d'éthy-15 le/cyclohexane » 1/1 à l'aide de charbon actif. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 190-191°C (avec décomposition) • EXEMPLE 5.- L»acide 4-(3-chloro-4-cyclopentyl-phényl)-4-hydroxy-crotonique. 20 Fabriqué à partir d'acide 4-(3-chloro-4-cyclopenty1-phényl)-4-oxocrotonique,conformément à l'exemple 1. P.F. de l'acide libre: 86 - 87°C (recristallisation : cyclohexane) P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 183 - 184°C recristallisation: acétate d'éthyle additionné d'une faible quan-25 tité d'isopropanol). EXEMPLE 6.- L'acide 4-(3-chloro-4-cycloheptyl-phényl)-4-hydroxy-crotonique. L'acide 4-(3-chloro-4-cycloheptyl-phényl)-4-oxocrotonique conformément à l'exemple 1. 30 P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 179 - 180°C ( recristallisation: méthanol/acétone = 1/1). EXEMPLE 7.- L'acide 4-(3-chloro-4-plpéridino-phényl)-4-hydroxy-crotonique. L'acide 4-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)—4-oxocrotonique,confor-35 mément à l'exemple 1. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine : 173°C (recristallisations: éthanol puis isopropanol/éthanol= 1 à l'aide de charbon actif). EXEMPLE 8.- L'acide 4-(3-chloro-4-pyrrolidino-phényl)-4-hydroxy-40 crotonique. 72 17077 9 2137844 L• acide 4-( 3-chloro-4-pyrrolidino-phényl )-4-oxocrotonique» conformément à l'exemple 1. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 172 - 173°C (recristallisation: éthanol/éther, à l'aide de charbon actif). 5 EXEMPLE 9.- L'acide 4-(4-allvloxy-3-chloro-phényl)-4-hydroxycro-tonique. Fabriqué à partir d'acide 4-(4-allyloxy-3-chloro-phényl)-4-oxocro-tonique,conformément à l'exemple 1. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 166-167°C après recristal-10 lisations successives dans acétate d'éthyle/éthanol, isopropanol et éthanol/acétate d'éthyle. P.F. de l'acide libre: 76 - 77°C. EXEMPLE 10.- L'acide 4-(4-ter»butyl-3-chloro—phényl)-4-hydroxy-crotonique. 15 Fabriqué à partir de 4-(4-ter -butyl-3-chloro-phényl)-4-oxocroto— nique,conformément à l'exemple 1. P.F. de son sel avec la cyclohexylamineï 177 - 178°C (recristalli-satlop.: acétone/méthanol » 1/1). EXEMPLE 11.- L'acide 4-(3-bromo-4-ter-butyl-phényl)-4-hydroxycroto-2Q nique. Fabriqué à partir d'acide 4-(3—bromo-4—ter-butyl-phényl)-4—oxocro— toniquerconformément à l'exemple 1. PmFm. de son sel avec la cyclohexylamine: 175-176°C (après recris— tallisation dans de 1 *isopropanol). 25 EXEMPLE 12L'acide 4-(3—chloro-4-méthy1-phényl)-4-hydroxycroto-nique. Fabriqué à partir d'acide 4-(3-chloro—4-méthy1—phényl)-4-oxocrofca— nique? conformément à l'exemple 1. PJ". de 1 ' acide? libre: 109 - 110°C (recristallisation : benzène) 30 P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 176 - 177°C (recristalli— sation:éthanol)• EXEMPLE 13.-» L'acide 4—(3-bromo-4-méthyl-phényl)-4-hydroxycrotoni— gue. Fabriqué à partir d'acide 4-(3-bromo-4-phényl)-4—hydroxycrotoni-35 que? conformément à l'exemple 1. de l'acide libres 113 - 114°C (recristallisation: benzène) P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 170 - 171°C EXEMPLE 14.- L'acide 4-(4-sec -butyl-3-chloro-phényl)-4-hydroxy-crotonique. 40 Fabriqué à partir de 4-(4-sec.-butyl-3-chloro-phényl)-4-oxocroto- 72 17077 10 2137844 nique. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 170 - 171°C (après recristallisation dans de 1 *isopropanol à l'aide de charbon actif). EXEMPLE 15.- L'acide 4-(3-bromo-4-sec-buty1-phényl)-4-hydroxy. ro-5 tonique » Fabriqué à partir d'acide 4—(3-bromo-4—sec.-butyl-phényl)-4-oxocro tonique. P.F. de son sel avec la clohexylamine: 172 _ 173°C ( après 2 recristallisations dans de 1 * isopropanol, à l'aide de charbon actif). EXEMPLE 16.- L'acide 4- (3—chloro-4-isobutyl-phényl)-4-hydroxycro- Fabriqué à partir d'acide 4—(3-chloro-4-isobutyl-phényl)-4-oxocrotonique, conformément à l'exemple 1» P.F. de l'acide librer 83 — 84*C 15 P.F. d® son sel avec la cyclohexylamine î 172 - 173*C. EXEMPLE 17.- L'acide 4-(3-bromo-4-jsobutyl-phényl)-4-hydroxycrotonique . Fabriqué à partir d'acid» 4—( 3—bramo—4-isobutyl-phényl)-4-oxocrotonique, conformément à l*ex*mple 1. 2Q P.F, de l'acide libre: 90 _ 92°C P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 170 - 171°C ( recristallisation: acétate d'éthyle/méthanol =1/1). EXEMPLE 18.- L'acide 4—[4-(4hepty3>-3-nitro-phényl]-4-hydroxy-crotonique. 25 Fabriqué à partir d'acide 4-[4-(4—heptylï—3—nitro-phényl]-4-oxo-crotonique»conformément à l'exemple !• P.F. de l'acide libres 123 - 125"C P.F. de sort sel avec la cyclohexylamine: 158 - 159°C (recrista2Li-sation:acétate d'éthyle/méthanol = 1/1. 30 EXEMPLE 19.- L'acide 4-[3-chloro-4-(4-heptyl)-phényl]-4-hydroxycr otonique « Fabriqué à partir d'acide 4-[3-chloro-4-(4-heptyl)-phényl]-4-oxocro tonique» conformément à l'exemple 1. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine 184 - 185°C (recristalli-35 sation: acétate d'éthyle/méthanol = 1/1. EXEMPLE 20.- L'acide 4-{3-brom&4-(4-heptyl)-phényl] -4-hydroxyero-tonlque. Fabriqué à partir d'acide 4-[3-bromo-4-(4-heptyl)-phényl]-4-oxocro tonique» conformément à l'exemple 1. 40 P.F. de son sel avec la cyclohexylamines 174 - 175°C (recristalli 72 17077 11 2137844 sation : acétate d•éthyle/méthanol = 1/1. EXEMPLE 21. - L'acide 4-(4-cyclohexyl-3-iodo-phényl)-4-hydroxy-crotoniquè. Fabriqué à partir d'acide 4-(4-cyclohexyl-3-iodo-phényl)-4-oxocro-5 tonique, conformément à l'exemple 1. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine : 193-194°C'. (^cristallisation : acétate d ' éthyl e/méthanol = 2/1). P.F. de l'acide libre : 122-123°C (recristallisation : éther de pétrole/acétate d'éthyle = 40/60). 10 EXEMPLE 22. - L'acide 4-(3-cyano-4-cyclohexyl-phényl)-4-hydroxycro- tonique. Fabriqué à partir d'acide 4-(3-cyano-4-cyclohexyl-phényl)-4-oxocrotonique, conformément à l'exemple 1. P.F. de l'acide libre : 119-120°C (recristallisation : acétate 15 à'éthyle/cyclohexane = 1/1). P.F. de son sel avec la cyclohexylamine : 193-194°C (recristallisation : acétate d'éthyle/méthanol = 95/5). EXEMPLE 23. - L'acide 4- Ç3-chloro-4-(1-cyano-cyclohexyl)-phényl]-4-hydroxycrotonique. 20 Fabriqué à partir d'acide 4-t3-chloro-4-{1-cyano-cyclohexyl)-phénylU-4—oxocrotonique, conformément à l'exemple 1. P.F. de l'acide libre : 165-167°C (recristallisation : acétate d'éthyle/cyclohexane =1/1). P.F. de son sel avec la cyclohexylamine : 165-167°C (avec décom-25 position) (recristallisation : acétate d'éthyle/méthanol = 1/1). EXEMPLE 24. - L'acide 4-(3-chloro-4-isopropyl-phényl)-4-hydroxycro toni que. Fabriqué à partir de 4-(3-chloro-4-isopropyl-phényl)-4-oxocrotonique, conformément à l'exemple 1. 30 P.F. de 1'acide libre : 77-78°C. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine : 180-181°C. (après 2 recristallisations dans un mélange acétone/fnéthanol = 1/D. 72 17077 12 2137844 tonique» Fabriqué à partir d'acide 4-(3-bromo-4-isopropyl-phényl)-4-hydroxy— crotonique, conformément à l'exemple 1. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 180 - 181°C ( recristal-5 lisation: éthanol). EXEMPLE 26.- L»acide 4-(3-chloro-4-butyl-phényl)-4-hydroxycroto-nique. Fabriqué à partir d'acide 4-(3-chloro-4-butyl-phényl)-4-©xo-crotonique,conformément à l'exemple 1. 10 P.F. de son sel avec la cyclohexylamine 162 - 164°C (recristallisation: éthanol ) . EXEMPLE 2 7.- L « acide 4-( 3-bromo'-4-cycloheptyl-phényl ) -4-hydroxy-crotonique. Fabriqué à partir d'acide 4-(3—bromo-4-cyclohepty1-phényl)-4-15 oxocrotonique conformément à l'exemple 1. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 184 - 185"C (recristal-lis a tion: éthanol /acétate d'éthyle =1/1. EXEMPLE 2 8,- L'acide 4-(3-chloro-4-tert -pentyl-phényl)-4-hydroxy-crotonique. 20 Fabriqué à partir d'acide 4-(3-chloro-4-tert -penty1-phényl)-4-oxocrotonique, conformément à l'exemple 1. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 174 - 176°C. (après2 recristallisations dans acétate d'éthyle/éthanol=1/1). EXEMPLE 29«- L'acide 4-(4-cyçloheptyl-3-nitro-phényl)-4-hydroxy-25 crotonique. Fabriqué à partir d'acide 4-(4-cycloheptyl-3-nitro-phényl)-4-oxocrotoniquer conformément à l'exemple 1. P.F. de l'acide libre: 110 - 112°C. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 174 - 175°C (recristalli— 30 sation:éthanol/acétate d'éthyle = 1/1. EXEMPLE 3 0«— L »acide 4-Ç3-çhloro-4-(1-méthyl-cyclopentyl)phényl1 -4-hydroxycro tonique. Fabriqué à partir d'acide 4-[3-chloro-4—(1-méthyl-cyclopentyl)-phényl]-4-oxocrotonique,conformément à l'exemple 1. 35 P.F de son sel avec la cyclohexylamine: 172 - 173°C (recristallisation: isopropanol ) . EXEMPLE 3 1.- L'acide 4-Ç3-chloro-4-( 1-méthyl-cyclohexyl)-phényl] -4-hydr oxyçeotonique . Fabriqué à partir d'acide 4-[3-chloro-4-(1-méthyl-cyclohexyl)-40 phényl]-4-oxocrotonique,conformément à l'exemple 1. 72 17077 13 2137844 P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 106 - j7'C EXEMPLE 32.- L «acide 4-Ç3-méthoxy—4-( 1-méthvl-cyclohexyl )-phényl] -4-hydroxycrotonique. 5 Fabriqué à partir de 4-[3-méthoxy-4-(1-méthyl-cyclohexyl)-phényl] -4-oxocrotonique,conformément à 1*exemple 1. P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 169 - 170°C (après 2 recristallisations dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol = 7/1 à l'aide de charbon actif). 10 EXEMPLE 33.- L'acide 4-(4-cyclohexyl-3-nitro-phényl)-4-hydroxy-crotonique. Dans un ballon, muni d'un réfrigérant descendant, on chauffe, en agitant continuellement, un mélange de 32,0 g (Q,Î06 oole) d'acide 4-(4-cyclohexyl-3-nitro-phény1)-4-oxocrotonique,de 15 25,1 g (0,123 mole) d'isopropylate d'aluminium et de 250 ml d'iso-propanol anhydre de manière à distiller lentement un mélange composé d'acétone et le moins possible d'isopropanol. On poursuit le chauffage en ajoutant» par intermittence, de nouvelles quantité® d*isopropanol, jusqu'à ce que, au bout d'environ 20 heures, 2G on ne décèle plus d*acétone dans le diartillat par la réaction avec la 2,4-dinitrophénylhydrazine, ni de produit initial dans le mélange réactionnel pardiroraatographie en couche mince. On évapore ensuite 1'isopropanol, on ajoute au résidu 200 ml d'eau et de l'acide chlorhydrique à 5% jusqu'à réaction faiblement acide et 25 on essore le précipité formé qui consiste en un produit cristallin de couleur brun-clair. On le dissout dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la traite avec du charbon actif et on élimine le charbon actif par filtration et le solvant par éva— 30 poration. Le résidu, recristallisé dans le mélange cyclohexane/ benzène =1/1, fond a 106- 107°C. En ajoutant à la solution de l'acide dans de l'acétone la quantité équimoléculaire de cyclohexylamine, on forme le sel correspondant qui fond, après recristallisation dans le mélange 35 acétate d*éthyle/méthanol = 1/1, à 175-176°C. EXEMPLE 34.- L'acide 4-(4-isopropyl-3-nltro-phényl)-4-hydroxycro-tonique. Fabriqué à partir d'acide 4-(4-isopropyl-3-nitro-phényl)-4-oxocrotonique, conformément à l'exemple 3-3• 40 P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 167 - 168*C (recristalli 72 17077 2137844 sation:isopropanol) EXEMPLE 35«- L'acide 4-(4-tert -butyl-3-nitro-phényl)-4-hydroxy-crotonique» Fabriqué à partir d'acide 4—(4-ter t —butyl-3-ni tro-phényl )-4-oxoeroto-5 nique,conformément à l'exemple 33. P.F. de son sel avec de la cyclohexylamine:147 - 148°C (recristallisation: acétone» EXEMPLE 36.— L'acide 4-(4-méthyl-3-nitro-phényl)-4-hydroxycrotonique» 10 Fabriqué à partir d'acide 4-(4-méthyl—3-nitro-phényl)-4-oxocrôtonique, conformément à l'exemple 33» P.F» de l'acide libre:l2i - 124*C P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 157 - 158°C (recristallisation: acétone, à l'aide de charbon actif)» 15 EXEMPLE 37.- L * acide 4-( 4-.igobutyl-3-nitro-phényl)-4-hydroxycro-tonlque. Fabriqué à partir d'acide 4-(4-isobutyl-3-nitro-phényl)-4-oxocro-tonique,conformément à 1*exemple 33»- P.F. de son sel avec la cyclohexylaminés 1&0,5 - 161,5°C (après 2 20 recristallisationsdans de 1»acétone à l'aide de charbon actif. EXEMPLE 38.- L'acide 4-[4-(1-méthyl-cyclohexyl)-3-nitro-phényl]-4-hydroxycro tonique. Fabriqué à partir d'acide 4-[4-(1-méthyl-cyclohexyl)-3-nitro-phényl] —4-oxocro tonique, conformément à l'exemple- 33. 25 P.F. de son sel avec la cyclohexylamine: 154 - 155°C ( après 2 recris-tallisationsdans de l'acétone). EXEMPLE 39.- L'acide 4-(3-chloro-4-cyclohatyl-phényl)-4-hydroxycro-tonique. On dissout 5,9g (0,02 mole) d'acide 4-(3-chloro-4-cyclo-30 hexylphényl)-4-oxocrotonique dans 350 ml d'éther et on ajoute 3 g d'aluminium amalgamé. On ajoute ensuite 3 ml d'eau dont on règle l'arrivée de façon à entretenir une réaction régulière. On complète la réaction en agitant encore durant 16 heures à la température ambiante, puis on ajoute, en refroidissant, 100 ml d'acide sulfu-35 rique à 10%, on sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et on l'évaporé. Le résidu consiste en une masse qu'on fait cristalliser en la triturant avec de l'éther de pétrole. P.F.:102- 103®C (recristallisation cyclohexane/éther de pétrole = 3/1,à l'aide de charbon actif). Rendement:4,05 g. 40 EXEMPLE 40.- L'acide 4-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-4-hydroxy- 72 17077 15 2137844 crotonique. Dans une solution de 6,3g (0,214 mole) d'acide 4-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-4-oxocrotonique dans 200 ml de tétrahydrofu-ranne absolu, on fait tomber, à la température de 10°C, goutte à 5 goutte et en agitant, une solution de 15,9 g de bis-(2-méthoxy-éthoxy)-dihydroaluminate de sodium (à 70% dans du benzène) et, l'addition terminée, on continue à agiter durant 90 minutes à une température de 15 à 20°C. On verse ensuite le mélange réactionnel dans environ 300 ml d'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlo-10 rhydrique à 5% et on extrait avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vide. On obtient ainsi 4,9g d'un résidu qu'on dissout dans une faible quantité de benzène. On verse cette solution dans une colonne de 3 cm de diamètre contenant 200 g de 15 silicagel (0,2-0,5 mm) et on élue en commençant avec du benzène. En poursuivant ensuite l'élution avec le mélange benzène/acétate d'éthyle «4/1, on obtient le composé désiré. P.F.:102 - 103°C (recristallisation cyclohexane/benzène =3A). Rendement:2,69 g. 20 EXEMPLE 4.1.- L ' acide 4- ( 3-chloro-4-cyclohexyl-phényl ) -4-hydroxy-crotonique. On introduit, à la température de -10"C et dans l'espace de 30 minutes, une suspension de 1,43 g (0,0377 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 25 goutte à goutte et en agitant, dans une solution de 22,1g (0,075 mole) d'acide 4-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-4-oxocrotonique dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On laisse ensuite le mélange revenir à la température ambiante, on continue à agiter durant 30 minutes, puis on ajoute 200 ml d'eau glacée et 50 ml 30 d'acide sulfurique à 50%. Après transvasement du mélange dans une ampoule à décanter, on ajoute 200 ml d'éther, on agite énergique-ment et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse encore 2 fois avec chaque fois 200 ml d'éther, on sèche les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium et on élimine 35 le solvant. On dissout le résidu huileux dans 200 ml d'acétone, on ajoute 7,44 g (0,075 mole) de cyclohexylamine et on chauffe le mélange à reflux durant 30 minutes. Après refroidissement, on essore la masse cristalline jaunâtre qui s'est séparée, on la met en suspension dans 200 ml d'eau, on acidifie avec de l'acide chlo-40 rhydrique à 5% et on extrait avec deux portions d'éther de 250 ml 72 17077 16 2137844 chacune. On lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On obtient ainsi 4,1 g d'acide 4-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-4—hydroxycrotonique de P.P.: 102— 103°C (recristallisation cyclo— 5 hexane/benzène = 3/1, à l'aide de charbon actif). les composés de formule générale I dans les modes de préparation pharmaceutiques habituels. La dose unitaire pour des adultes est de 50 à 300 mg, de préférence de 75 à 150 mg, et la dose journa-10 lière est de 50 à 600 mg. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques modes de préparation pharmaceutiques. EXEMPLE I. Tablettes contenant lOO mg de 4-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl5-4-hydr oxy cr o tonique . 15 Composition:1 tablette contient: acide4-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-4- 100,0 mg hydroxycrotonique amidon de maïs - 97,0 mg polyvinylpyrrolidone 10,0 mg 20 stéarate de magnésium 3,0 mg pyrrolldone à 14% le mélange de la substance active avec l'amidon 25 de maïs à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille. On sèche le produit résultant à la température de 45°C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis susindiqué. On mélange ensuite le granulé formé avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange en tablettes par compression. 30 Poids d'une tablette: 210 mg; poinçon: 10 mm, plat. EXEMPLE II. Dragées contenant 100 mg de 4-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-4- hydroxycrotonique. Composition: 35 1 noyau de dragée contient: acide 4-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-4- 100,0 mg hydroxycrotonique. amidon de maïs 70,0 mg gélatine 8,0 mg 40 talc 18,0 mg Pour l'utilisation pharmaceutique, on peut faire entrer stéarate de magnésium 200,0 mg 4,0 mg 72 17077 17 2137844 Procédé de fabrication: On granule à ïaide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10% le mélange de la substance active avec l'amidon de maïs à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille. On sèche le 5 produit résultant à la température de 45"C et on le fait passer a nouveau à travers le tamis susindiqué. 0n mélange le granulé formé avec le talc et le stéarate de magnésium et on transforme le mélange en noyaux de dragées par compression. Poids d'un noyau de dragée: 200 mg; poinçontll mm,concave. 10 On recouvre les noyaux de dragées de façon connue d'un en robage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée: 380 mg. EXEMPLE III. 15 Capsules de gélatine contenant 200 mg de 4-(3-chloro-4—cycloheptyl -phényl)-4-hydroxycrotonique. Composition: 1 capsule de gélatine contient: acide 4-(3-chloro-4-cycloheptyl-phényl)-4-hydroxy-2Q crotonique amidon de maïs acide silicique tel que celui connu sous la marque aérosil stéarate de magnésium 25 Procédé de fabrication: On mélange intimement les substances susindiquées et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de grandeur 1. Contenu d'une capsule:400 mg. âO EXEMPLE IV. Suppositoires contenant 200 mg de 4-(3-chloro-4-cycloheptyl)— phényl)-4-hydroxycrotonique. li^u^ptfs^ifeïre contient: 35 acide 4-(3-chloro-4-cycloheptyl)-phényl)-4- hydroxycrotonique 200,0 mg masse pour suppositoires,par exemple celle connue sous la marque Witepsol W 45 1.450,0 mg 1.650,0 mg 40 Procédé de fabrication: On incorpore, à l'aide d'un homogénéiseur plongeant,la 200,0 mg 190,0 mg 6,0 mg 4,0 mq 400,0 mg 72 17077 18 2137844 substance active finement pulvérisée à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C, puis on verse la masse, à la température de 38"C, dans des moules légèrement refroidis au préalable. 5 Poids d'un suppositoire: 1,65 g. EXEMPLE V. Ampoules contenant 150 mg de 4-(3—cyano-4-cyclohexyl-phényl)-4-hydroxycrotonique. 1 ampoule contient: 10 acide 4-(3-cyano-4-cyclohexyl—phénylï-4-hydroxy- crotonique 150,0 mg NaQHIN q.s.p.f. pH= 9,0 eau distillée q.s.p.f. 3,0 ml Procédé de fabrication: "15 On met la substance en suspension dans de l'eau et on la fait passer en solution par addition de soude. On ajuste le pH de la solution à 9 et oit ajoute de l'eau jusqu'au volume indiqué. Fiitration stérilisante: filtre en forme de membrane (dialyse). Conditionnement: ampoules de 3 ml» 20 Stérilisation: 20 minutes à 120°C. EXEMPLE VI. Suspension contenant 200 mg de 4—(3—cyano-4-cyclohexy1-phényl)-4- hydroxycrotonique par 5 ml. . Compositions 25 acide 4-(3-cyano-4-cyclohexyI-phényl>-4-hydroxy- crotonique 4,0 mg sulfosuccinate de dioctyle sodique (SSDQS) 0,02 g acide benzoïque 0,1 g eyclamate de sodium 0,2 g 30 aérosil 1,0 g poliviriylpyrrolidone 0,1 g glycérine 25,0 g arôme de pamplemousse 0,1 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml 35 Procédé de fabrication: Dans l'eau chauffée à 70°C, on dissout successivement le SSDOS, l'acide benzoïque, le cyclamate de sodium et ïa polyvinyl-pyrrolidone, puis on ajoute la glycérine et 1'aérosil et on refroidit jusqu'à la température ambiante. Dans le mélange ainsi 40 formé, on met en suspension à l'aide d'un homogénéiseur plongeant 72 17077 2137844 la substance active finement pulvérisée, on aromatise et on ajoute de l'eau jusqu'au volume indiqué. 5 ml de suspension contiennent 200 mg d'acide 4-(3-cyano-4-cyclo-hexyl-phényl)-4-hydroxycrotonique. 72 17077 20 2137844 On a soumis les substances suivantes à des essais relatifs à leurs propriétés pharmacologiques: A= le sel de l'acide 4-(3-cyano-4-cyclohexyl-phényl)-4-hydroxy-crotonique avec la cyclohexylamine, 5 B= le sel de l'acide 4-(3-chloro-4-cycloheptyl-phényl)-4-hydroxy-crotonique avec la cyclohexylamine, C= le sel de l'acide 4-(4-cyclohexyl-3-nitro-phényl)-4-hydroxy-crotonique avec la cyclohexylamine, D= le sel de l'acide 4-(3-bromo-4-isobutyl-phényl)-4-hydroxy-10 crotonique avec la cyclohexylamine, E= le sel de l'acide 4-(4-cycloheptyl-3-nitro-phényl)-4-hydroxy-crotonique avec la cyclohexylamine, F= le sel de l'acide 4-( 3-bromo-4-cycloheptyl-phényl )-4-hydroxy-crotonique avec la cyclohexylamine et 15 G= le sel de l'acide 4-(4-cyclohexyl-3-iodo-phényl)-4-hydroxy-crotonique avec la cyclohexylamine. a) On a vérifié l'effet antiphlogistique des substances en question en déterminant leur action anti-exsudative sur l'oedème provoqué sur l'extrémité postérieure du rat, une fois par le 20 kaolin selon la méthode de Hillebrecht (Arzneimittelforschung 4, 607-614 (1954) et une autre fois par la carraghénine selon la méthode de Winter et collaborateurs (Proc.Soc. exper.Biol.Med. 111,544-547 (1962) et en essayant chaque substance à raison d'au moins 3 doses,administrées chacune à au moins 10 animaux par voie 25 orale. On a mesuré l'effet selon la méthode de Doepfner et Cerlet-ti (Int.Arch.Allergy a.appl.Immun.12, 89-97(1958)) et on a déterminé graphiquement la dose provoquant une diminution de 35%(DE2g) du gonflement correspondant. 30 Le tableau ci-dessous représente les résultats de ces essais: Substance Oedème au kaolin Oedème à la carraghénine DE^mg/kg per os DE^mg/kg per os A 30 27 B 60 52 35 C 33 45 D 44 62 E 36 74 F 27 52 G 48 35 72 17077 21 2137844 b) On a essayé l'effet ulcérogène des substances en question sur des rats des deux sexes (1 : 1) présentant des poids entre 130 et 150 g. On a administré aux animaux à l'aide de la sonde oesophagienne durant 3 jours consécutifs, une fois par jour et à 5 des doses différentes, les substances sous la forme de préparations obtenues par malaxage avec de la méthylcellulose (1%). On a tué les animaux 4 heures après la dernière administration et on a recherché les ulcères formés à la surface de l'estomac et du duodénum. A partir du pourcentage d'animaux qui présentaient après 10 les différentes doses au moins un ulcère stomacal, on a calculé une DE5q selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (voir tableau ci-dessous). c) On a déterminé la toxicité aiguë des substances en question en administrant au moins 3 doses de chacune des substances 15 à des groupes d'au moins 10 rats et on a calculé selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon la DL50> c'est-à-dire la dose administrée par voie orale, qui provoque, dans un espace de 15 jours,la ■tort de 50% des animaux. Substance Toxicité aiguë sur le rat Effet ulcérogène sur le rat 20 DL^Qiag/kg per os ^*5Q m A 2600 325 B 1050 ^ 200 (ulcères chez 6 animaux sur 20) C 2000 400 (ulcères chez 5 25 animaux sur 20) D 1800 (sur 10 ani maux aucun ne mecart) 350 E 2640 P 1080 400 (ulcères chez 7 30 animaux sur 20) G 958 A/ 350 H ressort de ce qui précède que les composés selon l'invention présentent un très bon effet anti—phlogistique pour une toxicité algue et un effet ulcérogène très faibles. 72 17077 2137844 .REVEftDïCATIONS- 1. Nouveaux acides hydroxycrotoniques de formule générale I H (I) 10 dans laquelle: -R représente un radical alcoyle ramifié ou rectiligne comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle penta-, hexa ou heptagonal, gui peut être substitué le cas échéant, par un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone 15 ou par un groupe cyano, ou qui désigne un radical pyrrolidono ou pipéridino ou le groupe allyloxy et -X représente un atome d'halogène ou le groupe nitro, cyano ou méthoxy, ainsi que leurs sels avec des bases minérales ou organiques = 20 2.)L tacide 4-(3-chlora-4—cyclohexyl-phényl)-4-hydroxycrotonique et ses sels avec des bases minérale® ou organiques. 3.)L•acide 4-(3-chloro-4«K:yclohepty1—phényl)-4-hydroxycrotonique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 4. )L » acide 4—( 3—brome» ««4 ■cyclohexyl—phényl ) -4-hydr oxycr otonique 25 et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 5.)L » acide 4-(3-chloro-4—pipéridino-phényl)-4-hydroxycrotonique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 6.)L«acide 4-(4-cyclohexyl~3-nitro-phényl)-4-hydroxycrotonique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 30 7.)L'acide 4-(3-cyano—4-cyclohexyl—phényl)-4-hydroxycrotonique et ses sels avec des bases minérales ou organiques. 8. Procédé de préparation de nouveaux acides hydroxycrotoniques de formule générale I 35 H C - CH = CH - COOH OH (D X 40 dans laquelle: 72 17077 23 2137844 -R représente un radical alcoyle ramifié ou rectiligne comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle penta-,hexa ou heptagonal, qui peut être substitué,le cas échéant par un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou 5 par un groupe cyano, ou qui désigne un radical pyrrolidino ou pipéridino ou le groupe allyloxy et, —X représente un atome d'halogène ou le groupe nitro,cyano ou méthoxy ainsi que leurs sels avec des bases minérales ou organiques f lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on réduit 10 un acide oxocrotonique de formule générale II: dans laquelle les substituants R et X ont les significations sus-indiquées et qu'on convertit ensuite, le cas échéant, un composé . 20 de formule générale I ainsi fabriqué en «es sels au moyen de bases minérales ou organiques. 9. Préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles renferment au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8,associé à des excipients et adjuvants 25 habituels* 10. Médicaments,notamment antiphlogistiques et anti-tussif caractérisés par le fait qu'ils contiennent, en tant que substance active au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, la dose poeologique quotidienne étant de 50 30 à 600 mg. 0 (II) 15 X