FR 2126247 A1 19721006 FR 7205751 A 19720221 72 05751 1 2126247 La présente invention est relative à de nouvelles pyri-dazinones, à un procédé pour les obtenir et à des compositions pharmaceutiques en contenant» la demanderesse a découvert, conformément à l'invention, 5 que certaines pyridazinones possèdent une activité ànti-hyperten-sive très marquée dans certains cas et n'entraînent pas d'aussi nombreuses réactions secondaires que celles pouvant être associées à l'emploi de médicaments anti-hypertensifs connus» la présente invention a pour objet des composés de formu-10 le générale s dans laquelle X représente un atome de chlore ou de fluor9 un groupe alcoxy ou alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe hydroxyméthyle, cycloalkyle, cycloalcoxy, aryloxy, hydio-xyle,amino substitué ou non, pipéiidinoymorphclino9 pyrrolidino, 20 1,2,3,6~têtrahydropyriâino, 4-/ 3~azabicyclo~(3,2,2)-nonyleJ7s ou 4-(pipérazine-1-yle) ou 4~( pipérazin-1-yle 4-substitué) de for-mule ; /r_~\ H-H N- 25 \ / dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à 1-5 atomes de carbone, aryle, aryle substitué, aralkyle, cinna-= myle, acyle, éthoxy-carbonyle, aroyle ou arc-yle .. substitué et n 30 est un nombre entier allant de 1 à 5, excepté que lorsque n est égal à 1» X n'est pas un groupe alkyle possédant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoxy possédant 1 ou 2 atomes de carbcœ ou un atome de chlore en position 4® ou un groupe amino ou amino acylé en position 2S, 3' ou 4' et que lorsque n est égal à 2, 35 les groupes X ne peuvent pas être tous deux des radicaux méthyle ou tous deux des radicaux méthoxy en position 2' et 5', X ne pouvant pas non plus, dans ce cas, représenter des atomes de chlore dans les positions 2' et 4' à la fois ou les positions 3' 72 05751 2 2126247 et 4' à la fois et que lorsque il est égal à 3> les substituantsX ne peuvent ouas trois être des radicaux méthoxy. Une sous-classe préférée de composés selon l'invention , est celle formée par les substances dans lesquelles X représente 5 un groupe pipéridino ou morpholino ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 12 atomes de carbone, avec les conditions précitées. Comme composés spécifiques préférés selon l'invention, on peut citer ceux dont la préparation est décrite dans les exemples, ^es composés tout particulièrement préférés selon l'invention som: 10 les suivants i 6-(o-méthoxyphényl)-4 , 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, (exemple 1) 6-(p-pipéridinophényl)-4,5-dihydro~3(2H)-pyridazinone (exemple 2) 15 6-(p-morpholinophény1)-4,5-dihydro-3(2E)-pyridazinone (exemple 3 ), 6- ( o-é thoxyphényl)-4 , 5-dihy dr o-3 ( 2H)-pyridazinone (exemple 7), et 6- (p-hexyloxyph ény]y-4} 5-dihydro-3 ( 2H) -pyridazinone , 2° (exemple 8). Parmi les composés précités, ceux mentionnés en seconde et dernière places sont particulièrement intéressants. Les composés selon l'invention peuvent se préparer selon divers procédés. Selon un de ces procédés, l'acide benzoylpro-pionique substitué en position 3 apparenté II peut être chauffé avec de l'hydrazine hydratée de la façon indiquée ci-dessous s - .H„0 a)—coch2ch2cooh —^> 25 30 (ii) Cette réaction-peut s'effectuer en chauffant les constituants ensemble, de préférence en solution dans des conditions' convena-^ blés, par exemple au reflux et en récupérant le produit par refroidissement lorsqu'il cristallise. On peut alors le séparer et le recristalliser si on le souhaite. Selon d'autres procédés, convenant à là production de composés dans lesquels X représente un groupe alcoxy, l'hydroxy-40 phényl pyridazinone apparentée peut être alkylée directement en 72 05751 ' 2126247 utilisant un agent d'alkylation tel qu'un halogénure d'alkyle en présence d'un agent fixant les acides, comme suit % i'alkylation en question peut commodément s'effectuer en chauffant le composé hydroxyphénylique avec l'agent d'alkylation dans 10 des conditions de reflux, en présence d'un agent fixant les acides. Comme agents alkylants convenables on peut citer, par exemple, le 1-bromopropane, le 1-bromohexane, le l-iodo-3-méthylbu-tane et des halogénures d®alkyle similaires. Des agents fixant les acides convenables englobent les hydroxydes de métaux alca-15 lins ou les carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de potassium. Ainsi qu'on le comprendra parfaitement bien, l'hydroxy-phénylpyridazinone est un composé selon l'invention et, par conséquent, le second procédé constitue une transformation subséquent 20 te à la première (I 5 X=OH).De même, des esters 3~(benzoyl p-subs-titué)propioniques des acides II dans lesquels X représente line partie basique ou hétérocyclique, peuvent se préparer à partir d'esters des acides (II | X=p-fluoro) par réaction de ces composas sur la base ou la base hétérocyclique" appropriée. 25 L'acide II apparenté utilisé comme matière de départ peut se préparer selon un certain nombre de procédés-comprenant, par exemple, la réaction de Friedel Crafts entre l'éther phény-lique substitué de façon appropriée et l'anhydride succinique, la réaction d'un phénol sur l'anhydride succinique et le chloru-30 Te d'aluminium, la déméthylation du p-méthoxy acide, la réaction du dialcoxy-benzène sur ae l'anhydride succinique et du chlorure d'aluminium et la réaction de fluorobenzène sur les mêmes réactifs. Ces réactions conviennent à la production des ortho et/ou para-acides. Les méta-acides peuvent se préparer selon des 35 procédés classiques et partant de la nitration d'acide 3-p-ben--zoylpropionique de façon à obtenir le m aitro acide qui peut être réduit en m-amino acide, lui-même diazoté de façon à donner le m-chloro acide ou le m-hydroxyacide, ce dernier pouvant alors être alkylé en m-alcoxy acide. Les composés selon l'invention 40 peuvent se présenter sous des formes convenant à l'administra- 72 05751 4 2126247 tion, en association avec un véhicule ou excipient pharmaceuti-quement acceptable et l'invention englobe aussi les compositions pharmaceutiques contenant des composés selon l'invention» les ■compositions pharmaceutiques en question peuvent se présenter 5 sous toute forme souhaitée et peuvent être des liquides, des semi-solides ou des solides. Comme liquides, elles peuvent prendre la forme de solutions injectables dans lesquelles le véhicule est l'eau apyrogène stérile. Elles peuvent aussi se présenter sous la forme de liquides convenant à l'administration ora-10 le, par exemple, d'élixirs ou de sirops qui peuvent contenir les adjuvants habituels. Elles peuvent aussi se présenter sous la forme de capsules. Les compositions pharmaceutiques peuvent éga-lement se présenter sous la forme solide, les comprimés étant particulièrement avantageux dans ce cas. la dose appropriée des 15 composés actifs selon 1'invention varie de 20 à 200 mg par jour et la composition pharmaceutique peut être réalisée de façon à fournir la totalité ou une partie de cette dose sous forme de dose unitaire. 12S exemples qui suivent illustrent l'intention sans 20 pour autant la limiter. EXEMPLE 1 6- ( p-c.yclopentylphényl ) -4 ? 5=dihydro~5 ( 2H ) -pyridazinone On a traité une solution d'acide 3-(p-cyclopentylbenzoyl)propio-nique (4,9 g)dans de l'éthanol chaud (50 ml) par de l'hydrazine 25 hydratée (1,. i g) et on a chauffé le mélange au bain de vapeur pendant 1 heure. On a recueilli la matière cristalline incolore qui s'était séparée et on l'a recristallisée dans de l'éthanol de façon à obtenir le produit'(4,2 g) sous forme de grandes aiguilles incolores, P.P. 191~192°C. 30 D'une façon analogue, on a obtenu les substances sui vantes par la réaction de l'acide benzoylpropionique substitué de façon appropriée sur de l'hydraeine hydratée s 6~(p-phénoxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.F. 147-148°C 35 6-(p-cyclohexylphényl)~4,5-dihydro-3(2IÏ)-pyridazinone, P.P. 201-203°C 6-(p-hydroxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone,P.F. > 300 °C 6-(o-hydroxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone , P.P. 216-217°C 72 05751 5 2126247 6-(p-butoxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.F» 136— 137°C 6-(p-fluorophényl-4,5~dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 196-198°C 6-(o-méthoxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 120-5 122°C 6-(m-hydroxyphényl)-4»5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 260-263°C 6-(m-méthoxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 129-131 °C 10 6-(3,4-diméthoxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 169-170°C 6-(3 » 4-dihydroxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 305°C (avec décomposition) 6-(2,5-dihydr oxyphényl) -4,5-dihydr o-3 (2H)-pyridazinone, P.P. 15 289-291°C . 6-(2-hydroxy-5-méthoxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 198-200°C 6-(2-hydroxy-4-méthylphényl)-4,5=dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 209-210°C 20 6-(2-méthoxy-4-méthylphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 142-143°C . EXEMPLE 2 6- ( p-pipérldinophényl ) -4 » 5-dihydro-^3 ( 2H ) -pyridazinone (a) 3-(p-fluorobenzoyl)propionaté de "mtthyle 25 On a traité une solution d'acide 3-(p-fluorobenzoyl)pro- pionique (58,8 g) dans du méthanol anhydre (250 ml) par de l'acide sulfurique concentré (3t2 ml) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 10 heures. On l'a ensuite concentré jusqu'à un volume de 100 ml, on. l'a refroidi et dilué 30 par de l'eau glacée. On a recueilli le solide ainsi obtenu et on l'a cristallisé dans de la ligroïne de façon à obtenir l'ester (59,7 g) P.P. 48-50°C. (b) 3-(p-pipéridinobenzoyl)propionate de méthyle °n a traité une solution de 1'ester ci-dessus (42,0 g) 35 dans au suifoxyde de diméthyle (150 ml) par de la pipéridine (17,0 g), et le traitement étant suivi d'un traitement au carbonate de potassium anhydre (27,6 g), puis on a agité le mélange et on l'a chauffé à 100°C pendant 30 heures. On a ensuite re= froidi le mélange et on l'a versé dans de l'eau glacée (1 litre) 72 05751 e 2126247 et on a recueilli le solide précipité, on l'a convenablement lavé avec de l'eau froide et on l'a séché. (Rendement : 51 »7 g, P.]?. 67-69°C). On l'a purifié par cristallisation dans du méthar-■nol de façon a obtenir l'ester sous forme de fines aiguilles 5 jaune-citron pâle. P.P. 72-73°C. (c) Acide 3-(p-pipéridinobenzoyl)propionique On a traité une solution de l'ester précité(20 g) dans de l'éthanol (100 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium (4,0 g) dans de l'eau (100 ml) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 6 heures. On l'a ensuite concen-10 tré jusqu'à la moitié du volume original de façon à chasser la plus granae partie de l'éthanol, on l'a dilué avec de l'eau (150 ml), on l'a refroidi et extrait par de l'éther de façon à éliminer tout ester non entré en réaction. On a ajusté le pH de; la couche aqueuse à 4-5 par l'addition d'acide chlorhydrique di-15 lué (3N) et on a recueilli le solide précipité pour le laver ensuite avec de l'eau glacée. On a cristallisé le produit dans de l'éthanol aqueux de façon à obtenir l'acide (17 g) , p.p. 150-151°G. (d) 6~(pipéridinophényl)-4.5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 20 On a traité une solution d'acide 3-(p-pipéridinobenzoyl)- propionique(7,1 g)dans de l'éthanol (65 ml) par de l'hydrazine hydratée (1,5 g) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 3 heures. On l'a ensuite refroidi et on a recueilli le solide pour le laver ensuite avec un peu d'éthanol. On a 25 cristallisé le produit dans un mélange d'éthanol et de 1,2-di-chloréthane de façon à obtenir le produit indiqué dans le titre (5 g), P.P. 242-244°C. On a obtenu le produit avec un rendement plus faible en- chauffant du 3-(p-pipéridinobenzoyl)propionate de méthyle g) et de 30 l'hydrazine hydratée (1,1g) dans de l'éthanol (50 ml) à la température de reflux pendant 3 heures. EXEMPLE 5 6-(p-morpholinophényl)-4 » 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (a) 3-(p-morpholinobenzoyl)propionate de méthyle ^ On a traité une solution de 3-(p-fluorobenzoyl)propionate de méthyle (42,0 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (150 ml) par de la morpholine (17,4 g), ce traitement étant suivi d'un trai 72 05751 7 2126247 tement au carbonate de potassium anhydre (27,6 g) et on a agité et chauffé le mélange à 100°C pendant 30 heures. On l'a ensuite refroidi, versé dans de l'eau glacée (1 litre) et on a recueilli le solide précipité pour le laver ensuite avec de l'eau froi-5 de et le sécher. On a cristallisé deux fois le produit dans du méthanol afin d'obtenir l'ester (23,1 g), P.P. 120-121°C. (b) Acide 3-(p-morpholinobenzoyl)propionique. On a traité ur.e solution de l'ester ci-dessus(19,4 g dans de l'éthanol (100 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium (4*0 g) dans de l'eau 10 (100 ml) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 6 heures. On l'a alors concentrée jusqu'à environ un tiers du volume original, on l'a dilué avec de l'eau (150 ml) et on l'a extraite par de l'éther de façon à éliminer tout ester non entré en réaction. On a ajusté le pH de la couche aqueuse à 2 15 par l'addition d'acide chlorhydrique 3N, si bien que la précipitation s'opéra. On a recueilli le solide, on l'a lavé avec de l'eau froide et on l'a séché. La cristallisation dans de l'éthanol a permis d'obtenir l'acide pur (15,5 g), P.P. 167-168°C. (c) 6 - (p-morpholinophényl )-4,5=dihydro-3 (2H)-pyridazinone 20 On a traité une solution d'acide 3-(p-morpholinobenzoyl)- propionique (11,7 g) dans de l'éthanol chaud (150 ml) par de l'hydrazine hydratée (2,5 g) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 4 heurgs. On l'a refroidi et on a recueilli le produit solide (11,0 g ; P.P.-226-229°C). On a 25 cristallisé ce dernier dans un mélange d'éthanol (100 ml) et de 1,2-dichloréthane (150 ml) de façon à obtenir le produit sous forme d'aiguilles incolores possédant un p.P. de 225-228°G. On a préparé les produits suivants d'une façon similaire à partir de la réaction d'une aminé appropriée sur du 3-(p-flu-30 orobenzoyl)propionate de méthyle,suivie d'une hydrolyse et d'un traitement par de l'hydrazine hydratée s 6 ^p-C3-azabicyr>l o/"^ „2o?_7-n)nyl)phénylJ' -4,5-dihydro~3(2H)-pyridazinone, P.P. 273-275°C 6-/~p-(4-méthylpipérazinyl)phényl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi-35 none hémihydratée, P.P. 223-224°C 6-/~p-(1,2,3,6-tétrahydropyridino)phényl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 222-228°C (avec décomposition) 6-/~p-pyrrolidinophényl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 296°C (avec décomposition) 72 05751 8 2126247 6- /~p-(4-benzylpipérazin-1-yl)phényl_7-4,5'-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 180-182°C 6-/~p-(4-benzoylpipérazin-1-yl)phényl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 264-265°C 5 6~/""p-(4-phénéthylpipérazin-1-yl)phényl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 255-257°C 6-/~p-(4-phénylpipérazin-1-yl)phényl_7-4 , 5-dihydro-3( 2H ) -pyridazinone, P.P. 296-297°C - 6-/"p-(4-éthoxycarbonylpipérazin-1-yl)phényl_7-4 » 5-dihydro-3(2H)-10 pyridazinone, P.P. 221-222°C - 6-/~p-(4-o-méthoxyphénylpipérazin-1-yl)phényl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 217-218°C 6-^~p-(4-p-méthoxyphénylpipérazin-1-yl)phényl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 264-266°C 1 5 6-/~p-(4-tolylpipérazin-1-yl)phényl__7-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinone, P.P. 268-270°C 6-/~p-(4-o-éthoxyphénylpipérazin-1 -yl)phényl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 218-219°C 6-/"p-{4-étnylpipérazin-1 -yl)phényl_7-4,5-dihydro-3 (2H)-pyrida-20 zinone, P.P. -224-225 °C 6-/~p-||—p entylpipérazin-1 -yl ) phényl_7-4,5-dihydro-3 ( 2H ) -pyridazinone, P.P. 184-185°C EXEMPLE 4 6-(p-propoxyphényl)-4»5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 25 (a) 3-(p-propoxy"benzoyl)propionate d'éthyle A une solution de 3-(p-hydroxybenzoyl)propionate d1éthyle (31,0 g) dans de l'acétone (300 ml) on a ajouté du carbonate de potassium anhydre (15,2 g) et 1-bromopropane (17,2 g) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 12 heu-30 res. On l'a ensuite refroidi, versé dans de l'eau glacée (1 litre) et on a isolé l'huile à l'aide de bichlorure de méthylène. On a purifié le produit par distillation sous pression'réduite et il présentait alors un P.E. de 168-1706C à 0,2 mm;nD2^'^ = 1,5200. 35 (b) Acide 3-(p-propoxybenzoyl)propionique Ce produit a été préparé avec un rendement de 90 # par hydrolyse des esters précités avec de l'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux et le produit obtenu présentait un P.P. de 116-117°C. 72 05751 9 2126247 (c) 6-(p-propoxyphényl ) -4 , 5-dihydro-5 (2H ) -pyridazinone Cette substance a été préparée avec un rendement de 83 $ par réaction de l'acide précité sur de l'hydrazine hydratée de la façon décrite dans les exemples précédents et le produit obte-5 nu présentait un P.P. de 154-155°C après cristallisation dans de 1'éthanol. On a préparé d'une façon similaire par la réaction de l'halogénure d'alkyle approprié sur du 3 (p-hydroxybenzoyl)propio-nate d'éthyle, suivie d'une hydrolyse et d'un traitement par de 10 l'hydrazine hydratée : 6-(p-isopropoxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 174-175°C 6-/~p-(3-aéthylbutoxy)phényl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone P.P. 126-127°C 15 6-(p-hexyloxyphényl)-4,5-dihydro-3("2H)-pyridazinone, P.P. 110-111°C 6-/~p-(1-éthylpropoxy)phényl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 127-128,5°C 6-(p-n. octyloxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 20 120-121°C O 6-(p-n. nonyloxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 125-126,5°C • • 6-(p-décyloxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 130- 132°C - - — 25 6-^>(1~4thylbut oxy ) phényl_7-4,5 -dihydro-3 ( 2H ) -pyridazinone, P. P c 109-111°C 6-(p-dodécyloxyphényl N-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 105-135°C 6-(p-heptyloxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 106-30 107°C EXEMPLE 5 6-(p-propoxyphényl)-4 » 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone On a traité une solution de 6-(p-hydroxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (7,7g)s dans de l'éthanol (80 ml) 35 contenant de l'hydroxyde de sodium (1,7 g) par du 1-bromopropane (5,4 g) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 2 heures et demie. On a recueilli le solide qui s'était séparé par refroidissement et on l'.a recristallisé dans de l'éthanol de façon à obtenir la pyridazinone (4,4g), P.P. 154- 72 05751 2126247 155°C. Le produit était identique à celui préparé selon un autre procédé (exemple 4)o EXEMPLE 6 ■ 6'-(p-cyclohexyloxyphényi)-4 8 5-dihydro-3(2H) -pyridazinone 5 (a) Acide 3-(p-cyclohexyloxybenzoyl)propionique On a agité à 0°C une solution d'anhydride succinique (20 g) et de phénoxycyclohexane (35>1 g) dans du 1,2-dichlor-éthane (250 ml) et on l'a traitée par du chlorure d'aluminium anhydre pulvéruleat (58,2 g) et on a poursuivi l'agitation pen-10 dant 5 heures à 0-5°C. On l'a ensuite soigneusement versée sous agitation dans de l'eau glacée (1 l) contenant de l'acide chlor-hydrique concentré (100 ml). On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec de l'eau et on l'a extraite par une solution d'hydroxyde de sodium (8 g) dans de l'eau (250 ml). On a ajusté 15 l'extrait alcalin à un pH de 4-6 par l'addition d'acide chlorhy-drique dilué de façon à obtenir le produit (6,8 g), P.F. 190-192°G après cristallisation dans du méchanol aqueux, (b) 6-(p-cyclohexyloxyphényl)-4 « 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone Ce composé a été préparé avec un rendement de 80 # par 20 réaction de l'acide précité sur de l'hydrazine hydratée dans de l'éthanol à la température de reflux pendant 4 heures. Il possédait un P.P. supérieur à 300°C après cristallisation dans un mélange d'éthanol (2 volumes) et d'isopropanol 0 volume). On a préparé les composés suivants de façon analogue par 25 réaction de l'éther phénylique approprié sur de l'anhydride succinique suivie du traitement par de l'hydrazine hydratée : 6-{p-pentyloxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone P.P. 124-126 3C 6-^)-hexyloxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone P.P. 110-30 111°C EXEMPLE 7 " 6-(o-éthoxyphényl)-4« 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (a) 5-(o-hydroxybenzoyl)propionate d'éthyle On a traité une solution d'acide 3-(o-hydroxybenzôyl)-35 propionique (18,8 g) dans de l'éthanol (120 ml) par de l'acide sulfurique concentré (1 ml) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 12 heures. On l'a refroidie, versée dans de l'eau glacée (350 ml) et on a isolé un solide huileux à l'aide de chloroforme. On l'a purifié (18,6 g) par distilla 72 05751 2126247 tion sous pression réduite et le produit possédait alors un P.E„ de 112-113°C à 0,1 mm ; J^24'5 = 1 ,5301c (b) 3-(o-éthoxybenzoyl)propionate d ' éthyle On a préparé ce composé avec un rendement de 58 $ par 5 alkylation de l'ester précédent sur du bromure d'éthyle en solution éthanolique en présence d'un équivalent d'hydroxyde de potassium. Le composé obtenu possédait un point d'ébullition de 135-136°0 à 0,15 mm ; n^52'5 = 1,5119. (c) Acide 3-(o-éthoxybenzoyl)propionique 10 On a préparé cette substance avec un rendement de 80 fo par hydrolyse de l'ester précité avec de l'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux à 50 $ et le produit obtenu possédait un P.P. de 125-127°C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux. 15 (d) 6-(o-éthoxyphényl)-4 > 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone On a obtenu ce composé avec un rendement de 88# par réaction d'acide 3-(o-éthoxybenzoyl)propionique sur de l'hydrazine hydratée à la température de reflux pendant 6 heures et le produit obtenu possédait un P.P. de 137-139°C après cristallisation 20 dans de l'éthanol. On a préparé d'une façon analogue,en utilisant du bromure d'hexyle au lieu de bromure d'éthyle, le composé suivant s 6-(o-hexyloxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P.P. 75-77 °C 25 EXEMPLE 8 6-(5-amlno-4-méthoxyphényl)-4 » 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (a) Acide 3-(5-amino-4-méthoxyb enz oyl)propionique On a ajouté une solution d'acide 3-(4-méthoxy-3-nitro-benzoyl) propio.nique (10,5 g) en solution dans de l'ammoniaque 91 30 (150 ml) en une fraction à une solution agitée chaude.(90°C) de sulfate ferreux hydraté (90 g) dans de l'eau (210 ml) et on a poursuivi l'agitation "pendant 10 minutes supplémentaires. On a filtré le mélange chaud à travers de l'Hyflo et on a concentré le filtrat jusqu'à obtenir oui volume de 50 ml pour le neutraliser 35 ensuite.avec de 1.'acide acétique. On a refroidi le mélange, on a recueilli le solide précipité et on l'a purifié par cristallisation dans du méthanol dilué de façon à obtenir 1'aminé, (5,5 g) P.P. 136-137°C. 72 05751 12 2126247 (b) 6- (3-amino-4-méthoxyphényl)-4,5-dihydro-3 ( 2H)-pyrid azinone On a préparé cette substance avec un rendement de 95 # par réaction d'acide 3-(3-amino-4-méthoxybenzoyl)-propionique .avec de l'hydrazine hydratée en solution éthanolique à la tempé-5 rature de reflux pendant 5 heures. Ce composé possédait un P.P. de 218-220°C après cristallisation dans de l'éthanol. EXEMPLE 9 6-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-4,5-dih.ydro-3 (2H)-pyridazinone (a) Acide 3°( 3-chloro-4-méthoxybenzoyl)propionique 10 On a diazoté une solution d'acide 3-(3-amino-4-méthoxy- benzoyl)propionique (5 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré (25 ml) à 0°C par l'addition d'une solution de nitrite de sodium (1,54 g) dans de l'eau (5 ml). On a ajouté la solution dia-zoxque sous agitation à une solution contenant du sulfate de cui-15 vre hydraté (6,3 g) et du chlorure de sodium (5,4 g) dans de l'eau (20 ml) à laquelle on avait ajouté une solution contenant du métabisulfite de sodium (1,4 g) et de l'hydroxyde de sodium (0,9 g) dans ae l'eau (10 ml). On a chauffé le mélange au bain de vapeur pendant 30 minutes de façon à provoquer la séparation 20 d'un solide- On a refroidi le mélange, on a recueilli le solide et on a lavé ce dernier avec de l'eau froide. On l'a cristallisé dans du méthanol de façon à obtenir 4,2 g de produit possédant un P.P. de 187-189°C. (b) 6-6-chloro-4-méthoxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 25 On a préparé ce composé avec un rendement de 84 i<> par réaction d'acide 3-(3-chloro-4-méthoxybenzoyl)propionique sur de l'hydrazine hydratée en solution éthanolique à la température de reflux pendant 5 heures. Le produit obtenu possédait un P.P. de 194-195°C après cristallisation dans de l'éthanol. 30 EXEMPLE 10 6-(3-acétamido-4-méthoxyphényl)-4 »5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (a) Acide 3-(3-acétamido-4-méthoxybenzoyl)propionique On a traité un mélange d'acide 3-(3-amino-4-méthoxyben-zoyl)propionique (15,61 g) par de l'anhydride acétique (7,14 g) ^ avec de l'acide sulfurique concentré (2 gouttes) et on a chauffé le mélange au bain de vapeur pendant 3 heures. On a ensuite refroidi et décomposé par l'addition de glace. On a recueilli le solide obtenu et on l'a cristallisé dans du méthanol de façon à obtenir 10,5 g de produit possédant un P.P. de 184-185°C. 72 05751 13 2126247 lb) 6-(3-acétamido-4-méthoxyp]iényl )-4 « 5-dihydro-5(2H)--pyridazinone On a obtenu ce composé avec un rendement de 90 $ par réaction d'acide 6-(3~acétamido-4-méthoxybenzoyl)-propionique sur 5 de l'hydrazine hydratée en solution éthanolique à la température de reflux pendant 5 heures, le produit obtenu possédait un P.P. de 240-241°C après cristallisation dans de l'éthanol» EXEMPLE 11 6- ( 4-hydroxy-5-méthoxyphény!l)-4,5-dihydro-3 ( 2H ) -pyri dazinone 10 (a) Acide 3-(4-hydroxy-3-méthoxybenzoyI)propionique On a ajouté de l'hydrogénosuccinate de guaïacol (11,2 g) à line suspension de chlorure d'aluminium anhydre (15,5 g) dans du 1,2-dichloréthane (30 ml) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 24 heures. On l'a ensuite refroidi 15 et versé dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique, on a séparé la couche organique et on a cristallisé la matière solide résiduelle dans du méthanol dilué de façon à obtenir le produit (5 g), P.P. 174-175°Co (b) 6-fi-hydroxy-3-méthoxyphény1)-4.5-dihydro-3(2H)-pyri dazinon e 20 On a obtenu ce composé avec un rendement de 95 f° en chauffant l'acide précité avec de l'hydrazine hydratée en solution éthanolique pendant 5 heures. La produit obtenu possédait un P.P. de 209-210°C après cristallisation dans de l'éthanol. EXEMPLE 12 25 6-(3-hydroxyméthyl-4-méthoxyphény1)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (a) 3-(3-chlorométhyl-4-méthoxybenzoyI)propior.ate de méthyle On a traité une solution de 3-(4-méthoxybenzoyl)»propio-nate de méthyle (40 g) dans du chloroforme (100 ml) par du para-formaldéhyde (15 et du chlorure de zinc'anhydre (10 g). On 50 l'a refroidie a. une température variant de 0 à -4°C, on l'a agitée et on a fait passer un lent courant d'acide chlorhydrique dans le mélange jusqu'à ce qu'il fût saturé. On a poursuivi l'agitation pendant 30 minâtes supplémentaires à la température ambiante puis on a versé le mélange dans de l'eau froide et on a 35 isolé la couche organique, on l'a lavée intimement avec de l'eau froide et on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre. On a chassé le solvant par distillation et on a purifié le solide obtenu par cristallisation dans du méthanol. ■L,e produit (25 g) 72 05751 14 2126247 possédait un P.P. de 78-80°C. (b) Acide 3-(3-h.ydroxyméthyl-4-niéthoxybenzoyl)propionique On a chauffé le composé chlorométhylé précécent (6,75 g) avec une solution d'hydroxyde de potassium (5,6 g) dans de l'eau 5 (30 ml) à 100°C pendant 4 heures. On l'a ensuite refroidie et acidifiée comme indiqué par le papier au zouge Congo par l'addition d'acide chlorhydrique. On a cristallisé le solide résultant dans du méthanol de façon à obtenir 2;1 g de produit possédant un P.P. de 217-218°C. 10 (c) 6-(5-hydroxméthyl-4-méthoxyphényl)-4 » 5-dihydro-3(2H)-pyrldazinone On a traité une solution de l'acide précité (2,38 g) dans de l'éthanol (120 ml) par de l'hydrazine hydratée (1,1 g) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 5 heures. 15 Le produit a cristallisé par refroidissement et présentait un P.P. de 207-208°C après cristallisation dans de l'éthanol. On a obtenu 1,2 g du produit. EXEMPLE 13 Chlorhydrate de 6-(p-pipérazin-1-yl)phényl-4,5-dihydro-3(2B)-20 pyridazinone (a) 3-/ p-(4-éthoxycarbonylpipérazin-1-yl)-benzoyl 7propionate de méthyle On a préparé cet ester avec un rendement de 43 # par réaction de 3-(p-fluorobenzoyl)propionate de méthyle sur de la 25 1-éthoxycarbonyl pipérazine dans du sulfoxyde de diméthyle en présence de carbonate de potassium à 100°C pendant 30 heures* Le produi+ présentait un P.P. de •119-120°C (dans du méthanol). (b) Chlorhydrate d'acide 3-(4-pipérazin-1-yl)benzoylpropio-nique 30 Ce produit a été préparé par hydrolyse de l'ester préci té avec 2 équivalents molaires d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux à 50 cette opération étant suivie dé la concentration et de l'acidification à l'aide d'acide chlorhydrique„ On a obtenu un rendement de 67 en produit qui possédait un P.F» 35 de 255-2ii60C (dans du méthanol). ( c) Clxlurhydrate de 6"(p"pipéraain-1 -yl )yhényl-4» 5-aiii.yu.ru--5(25)—pyridazinone T\ ri -yo /-« 1 T /-» -f- "î AV| O 7- 0"K-f-r,r>VÎ £1 -rr c "J 1 J O T*> ■+- théorique par réaction du chlorhydrate d'acide précité sur 2 éauî-valents molaires d'hydrazine hydratée en solution éthanolique à 40 la température de reflux pendant 5 heures. Le produit possédait 72 05751 15 2126247 un P.F. d 326-327°C (avec décomposition) (dans du 2~méthoxyétha-nol ). EXEMPLE 14 6-(2,4-diéthoxyphény1)-4 » 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 5 (a) Acide 3-(2,4~diéthoxybenzoyl)propionique On a dissous un mélange de m-diéthoxybenzène (22 g) et d'anhydride succinique (15 g) dans du 1,2-dichloréthane et l'on a agité la solution ainsi obtenue et on l'a traitée par du chlorure d'aluminium, pulvérulent (30 g), ajouté graduellement en 10 l'espace d'une heure sous refroidissement externe pour maintenir la température réactionnelle à 10°C. On a agité le mélange réactionnel pendant 1 heure supplémentaire, on l'a versé dans de l'eau et on a chassé le solvant par ébullition. On a cristallisé la suspension huileuse résiduelle par agitation et refroidisse-15 ment et on a recueilli le solide pour le sécher ensuite (rendement 15,5 g). Le produit possédait un P.P. de 139-141°C après cristallisation dans du toluène. (b) 6-(2,4-diéthoxyphényl)-4 « 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone On a traité une solution de l'acide précité (8,0 g) dans 20 de l'éthanol chaud (80 ml) par de l'hydrazine hydratée (1,8 ml) et on a chauffé la solution à la température de reflux pendant 4 heures. On a recueilli le produit qui s'était séparé lors du refroidissement du mélange réactionnel, et on l'a lavé avec du méthanol. Le produit obtenu possédait "un P-»-F. de 148-150°C après 25 cristallisation dans de l'éthanol (rendement ; 5,5 g). EXEMPLE 15 6-(o-propoxyphényl-4» 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (a) Acide 3-(o-propoxybenzoyl)propionique On a dissous de 1 'acide3-(o=hydroxybenzoyl)propionique 30 (14,6 g) dans du n-butanol (300 ml) contenant de l'hydroxyde de potassium à 85 i<> (10 g) et on a traité la solution ainsi obtenue par du 1-bromopropane (24*6 g) et on a chauffé le mélange à la température de reflux pendant 4 heures. On l'a ensuite refroidi, filtré de façon à séparer le bromure du potassium et on a lavé 35 le filtrat avec de l'eau froide» On a chassé le butanol par éva-poration sous pression réduite et on a distillé l'huile résiduelle sous une pression de 0,3 mm de façon à recueillir la fraction bouillant à 160-180°C (16,4 g). On a dissous cette fraction dans du méthanol (50 ml), on a traité la solution par une solution à 72 05751 16 2126247 20 io d'hydroxyde de sodium (20 ^l) et on l'a chauffée au bain de vapeur pendant 30 minuteso On a chassé le méthanol par ébullition et on a dilué le résidu avec de l'eau (250 ml) et on l'a acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique. On a recueilli l'acide précipité 5 et on l'a cristallisé dans du méthanol à 50 Le produit obtenu présentait un P.F. de 77-79°C (rendement : 13,3 g)» (b) 6-(o-propoxyphényl)-4 » 5-dihydro-3(2H)-pyridazinone On a obtenu ce composé avec un rendement de 90 # par réaction de l'acide précité sur de l'hydrazine hydratée de la fa-10 çon décrite dans les exemples précédentso Le produit obtenu présentait un PoF. de 117,5-119,5°C, après cristallisation dans du méthanol aqueux. De façon similaire on a préparé de la 6-(o-pentyloxyphé-nyl-4,5-iihydro-3(2H)-pyridazinone (P.F. 50-52°C après cristalli-15 sation dans du méthanol aqueux) à partir de 1-bromopentane au lieu de 1-bromopropane. 72 05751 17 2126247 REVENDICATIOHS 1.-Composés de la formule générale suivante ( I) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de fluor, un 10 groupe alcoxy ou alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe hydroxyméthyle, cycloalkyle, cycloalcoxy, aryloxy, hydro-xyle, amino substitué ou non, pipéridino, morpholino, pyrolydinq 1,2,3s 6-tétrahydropyridino, 4-/=3=azabicyclo- (3,2,2) -nonylejf, ou 4-(pipérazine-1-yle) ou 4-(pipérazin-1-yle 4-suhstitué) de formule î ^ Ny 15 E-ï N- W dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à 1-5 atomes de carbone, aryle, aryle substitué, aralkyle, cinna-myle, acyle, éthoxy-carbonyle, aroyle ou arcyle substitué et n 20 est un nombre entier allant de 1 à 5,excepté que lorsque n est égal à 1, X n'est pas un groupe alkyle possédant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoxy possédant 1 ou 2 atomes de carbone ou 1 atome de chlore en position 4' ou un groupe amino ou amino acylé en position 2', 3' ou 4' et que lorsque n est égal à 2, les 25 groupes X ne peuvent pas être tous deux des radicaux méthyle ou tous deux des radicaux méthoxy en position 2' et 5', X ne pouvant pas non plus dans ce cas représenter des atomes de chlore dans les positions 2' et 4' à la fois ou les positions3' et 4' à la fois et que lorsque n est égal à 3, les substituants X ne peuvent 30 tous trois être des radicaux méthoxy. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que X est un groupe pipéridino ou morpholino ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 12 atomes de carbone. 3«- 6-(o-méthoxy-phényl)-4;5-dihydro-3(2Hpyridazinone. 35 4.- 6-(p-pipéridinophényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, 5.- 6-(p-morpholinophény3)-4s5-dihydro-3 (2H)-pyridazinone. 6.- 6-o- éthoxyphényl ) 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone. 72 05751 18 2126247 7- - 6-(p-hexyloxyphényl)-4, 5-dihydro-3(2H)-pyridazincns> 8.- Composés, en substance, tels que décrits dans les exemples spécifiques, autres que ceux des revendications 3 à 7 (a) on fait réagir un acide benzoylpropionique de formule s coch2ch2cooh 10 dans laquelle X et n possèdent les significations indiquées dans la revendication 1, sur de l'hydrazine hydratée ou (b) on fait réagir une hydroxyphényl pyridazinone de formule; 15 (oh)n 20 dans laquelle n possède les significations indiquées dans la revendication 1, sur un halogénure d'alkyle de formule XHal où X possède les significations précitées, en présence d'un agent fixant les acides. 10.=- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en 25 ce que l'acide apparenté en (a) se prépare par la réaction d'un composé de formule s C0CH2CH2C00R 30 P' dans laquelle R est un groupe alkyle, sur un composé XH' où X représente un groupe basique ayant les significations indiquées dans la revendication 1, et hydrolyse subséquente de l'ester. 11.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 35 9 et 10, caractérisé en ce que l'acide II spécifié sous (a), est un ortho et/ou un para acide et se prépare par s (a) réaction de Friedel urafts entre l'éther phénylique substitué de façon convenable et l'anhydride succinique, 72 05751 19 2126247 (b) réaction d'un phénol sur de l'anhydride svccinique et du chlorure d'aluminium, (c) déméthylation du p-méthoxy acide. 5 (d) réaction du dialccxybenzène sur de l'anhydride succinique et du chlorure d'aluminium. (e) réaction eu fluorobenzène sur de l'anhydride succinique et du chlorure d'aluminium. 10 12.» Procédé suivant l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisé en ce que l'acide II spécifié sous (a) est un méta acide et se prépare par la nitration d'acide 3-p-benzoyl-propionique, réduction du nitro acide obtenu et diazotation de 1' amino acide de façon à obtenir le m-chloro ou le m-hydroxy acide 15 avec alkylation subséquente de ces derniers si on le souhaite. 13^- Composé obtenu selon le procédé suivant l'une quelconque des revendications 9 à 12. 14.- Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé suivant l'une quelconque 20 des revendications 1 à 8 et 13, en association avec un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 15." Compositions suivant la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme solide. 16.- Compositions suivant la revendication 15, caracté-25 risées en ce qu'elles se présentent "sous-la_-forme de comprimés, contenant 20 à 200 mg d'ingrédient actif ou une fraction de cette quantité. 17.- Procédé de traitement d'un patient souffrant d'hypertension ou susceptible de souffrir d'hypertension, caractérisé 30 en ce qu'on lui administre une quantité efficace d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou une composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 14 à 16. 18.- Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en 35 ce que la quantité efficace varie „de 20 à 200 mg par jour.