FR 2128584 A1 19721020 FR 7207448 A 19720303 72 07448 1 2128584 La présente invention concerne certains composés organiques hétérocycliques que l'on peut appeler pipéridines substituées, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, l'invention concerne en particulier de nouveaux composés de pipéridine doués d'activi-5 té physiologique, qui sont particulièrement efficaces comme agents anti-arj'thiniques et anti-sérotonine, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. L'invention concerne aussi des composés chimiques intermédiaires intéressants pour la préparation des composés de pipéridine. l'invention concerne, en outre,des composi-10 tions pharmaceutiques contenant les pipéridines comme ingrédients actifs, que l'on peut administrer à des mammifères pour engendrer des effets anti-sérotonine et anti-arythmiques-, les agents qui antagonisent la sérotonine sont intéressants en "biologie expérimentale et pour le traitement de divers trou-15 blés physiologiques tels que la migraine, les tumeurs engendrant de la sérotonine, la toxémie accompagnant la grossesse, l'avor-tement normal et le traitement de diverses réactions inflammatoires et allergiques. Les composés appelés méthysergide et ly-sergide sont des agents anti-sérotonine "bien connus. D'autres 20 antagonistes de la sérotonine qui ont été mentionnés dans la littérature antérieure correspondante sont le 2'-(3-diméthylamino-propylthio)cinnamanilide et les composés apparentés décrits par Erapcho et collaborateurs, "J. Med. Chem.", 6, 219 (1963) ; 376 (1964) ; % 809 (1966) et 1_2, 164 (1969). 25 Plusieurs substances chimiques sans relation structurale ont été utilisées pour le traitement de l'arythmie cardiaque ; voir A. Burger, "Médicinal Chemistry", 3ème édition, pages 1082-1085 (ï/iley). L'un des médicaments les plus importants pour le traitement clinique des troubles du rythme cardiaque est la 30 quinidine. Un autre agent chimique qui a été utilisé comme antiarythmique est l'amide de la procaïne, qui sert à l'anesthésie locale. D'autres agents anti-arythmiques sont la lidnocaïne et la diphénylhydantoïne. Aucun de ces composés nrest apparenté par sa structure aux pipéridines de la présente invention. 35 L'invention concerne un composé choisi dans le groupe com prenant des pipéridines substituées répondant à la formule : 72 07448 2 2128584 [dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle in- 2 férieur en C, à C ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe 4- -z alkoxy inférieur en C- à C. ; R est un groupe alkyle inférieur 4 en a ; E est un atome dlhydrogéné, un groupe alkyle inférieur en à C^, ou un groupe dialkylearboxamido dont les deux groupes alkyle ont 1 à 4 atomes de carbone ; R^ est choisi entre un groupe alcanoyle inférieur en à C^, un groupe alcanesulfo-nyle inférieur en à ou l'un des groupes : 0 li c- 0 f! CII=C - C- et R 7 0 tl C (R^est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C, 7 10 à ; R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe ami- no, hydroxy, acétoxy, alkylthio en C. à C., alkoxy en C. à C, et 7 atome i 4 14 lorsque R est un/ d'hydrogène ou un groupe alkoxy, le noyau phénylique peut porter jusqu'à deux autres substituants alkoxy en C.| à C^)]; ainsi que leurs sels non toxiques acceptables du 15 point de vue pharmaceutique. les substances de formule I sont des composés nouveaux, doués de propriétés pharmacologiques intéressantes, qui permettent de les utiliser comme médicaments de synthèse. En particulier, 72 07448 3 2128584 les pipéridines substituées de formule I sont intéressantes comme agents anti-sérotonine et/ou anti-arythmiques dans des tests pharmacologiques normalisés, chez les mammifères. Un effet antiarythmique peut être produit chez les mammifères par adminis-5 tration de composés de formule I (dans laquelle est un radical cinnamoyle à substituant R^, comme indiqué par la formule la, ou un radical benzoyle à substituant S , comme indiqué par la formule Ib). L'invention concerne également un procédé de préparation 10 de composés de formule I au moyen de nouvelles o-aminophénéthyl-pipéridines de formule II qui sont des agents chimiques intermédiaires de production des composés de formule I. Dans les composés caractérisés par les formules generales •i I et II données ci-dessus, le substituant R désigne un atome c 15 d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Le substituant R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, tandis que R est un substituant alkyle inférieur. Le substituant R^" représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un substituant dialkylearboxamido dont les deux groupes alkyle sont 20 des groupes alkyle inférieurs. 5 Le substituant R représente des radicaux choisis parmi les radicaux alcanoyle inférieurs en à 0^, des radicaux alcane-sulfonyle inférieurs en à C^, et les radicaux 72 07448 4 2128584 o h CH-C-C,- R "2-thiophene-carbonyle" ■"Cinnamoyle" "Benzoyle" 10 le symbole E représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle 7 inférieur et R est choisi entre l'hydrogène, des halogènes, des groupes amino, hydroxy, alkylthio inférieurs, acétoxy, alkoxy in- * V férieurs en à C^, et lorsque E est ua atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, le groupe benzoyle peut éventuellement porter jusqu'à deux autres substituants alkoxy inférieurs. Il y a lieu de remarquer que les expressions "alkyle inférieur " et "alkoxy inférieur " utilisées dans le présent mémoire désignent des chaînes carbonées qui renferment des radicaux carbonés à chaîne droite ou ramifiée en à C^. Des exemples de ces radicaux comprennent des chaînes carbonées qui peuvent être des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 1-butyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle et tertio-butyle. Les composés auxquels on attribue une préférence particu-15 lière pour leur grande activité anti-sérotonine sont les composés de formule la : la 1 o A C dans laquelle R , E , R , E et E ont les définitions données ci-dessus pour la formule I. Ces composés sont illustrés par le composé préféré appelé 2,-[2-(l-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]cinna-20 manilide0 72 07448 5 2128584 les composés de l'invention auxquels on attribue une préférence particulière pour leur forte activité anti-arythmique sont ceux de formule Ib : 1 2 *3 A- 7 (dans laquelle R , R , R , R et R ont les définitions données 5 ci-dessus pour la formule I).Des exemples de ces composés comprennent les composés préférés appelés 4-méthoxy-2'~[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]benzanilide, 2'-[2-(l -méthyl-2-pipéridyl)éthyl]-3,4,5-triméthoxybenzanilide et 2'-[2-(1-iaéthyl-2-pipéridyl)éthyl]-2-thiophènecarboxanilide. 10 Un autre groupe de composés préférés comprend ceux qui sont 12 4 caractérisés par la formule- Ib dans laquelle R , R et R dési- 3 7 gnent de l'hydrogène, R est un groupe méthyle et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy. les o-aminophénéthylpipéridines de formule II sont consi-15 dérées comme représentant un autre aspect de la présente invention. Elles sont particulièrement intéressantes à utiliser comme composés chimiques intermédiaires dan^La préparation de composés de formule I. Outre le fait qu'ils conviennent particulièrement comme composés intermédiaires déterminants dans la préparation 20 de composés de formule I, certains des représentants tels que la 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine sont doués de propriétés anti-arythmiques. Il est évident pour des spécialistes en ce domaine que les composés de formule I et de formule II existent sous au moins une 30 forme stéréoisomère racémique, parce qu'ils présentent un atome 72 07448 2128584 asymétrique de carbone (la position 2 du noyau de pipéridine). Chaque fois que le substituant n'est pas de l'hydrogène, un autre atome asymétrique de carbone (la position 5 du noyau de pipéridine) est présent et il existe deux formes racémiques. 5 Ce mélange de racémates peut être divisé en composés racémiques individuels sur la base de différences physico-chimiques telles que les différences de solubilité, par exemple par cristallisation fractionnée de la base ou de ses sels d'addition d'acides ou par chromatographie. 10 II y a lieu de remarquer-que l'expression "sels non toxi ques d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique" utilisée dans le présent mémoire désigne une combinaison de composés de la présente invention avec des acides minéraux ou organiques relativement non toxiques. Des exemples d'acides 15 convenables que l'on peut utiliser comprennent les acides sul-furique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfamique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, para-toluène-sulfonique, acétique, lactique, succinique, maléique, mucique, tartrique, citrique, gluconique, benzoîque, cinnamique, iséthio-20 nique, et les acides apparentés. Les composés caractérisés par la formule I déploient chez les mammifères une activité anti-arythmique intéressante. Ces effets anti-arythmiques sont mis en évidence dans des tests phar-macologiques normalisés effectués in vitro et in vivo. 25 Chez le chien, paijfexeraple, l'arythmie due à un courant électrique ou à l'aconitine est Inhibée par l'administration orale ou parentérale des pipéridines de formule I, conformément au test suivant conduit in vivo. On ouvre la cage thoracique d'un chien anesthésié suivant 30 "l'axe longitudinal, et on dégage les appendices auriculaires droit et gauche par de petites fentes ménagées dans le péricarde. On fixe des électrodes enregistreuses bipolaires aux surfaces auriculaires et on fixe un morceau d'étoffe propre de 4 x 4 mm à la surface de l'appendice auriculaire droit. On effectue des 35 enregistrements témoins de diverses fonctions cardiaques, à savoir la pression sanguine de l'artère fémorale et 3.es électrogrammes auriculaires droit et gauche. On provoque ensuite une 72 07448 2128584 arythmie auriculaire en disposant 3 à 5 gouttes d'une solution d'aconitine sur l'étoffe qui est fixée à l'oreillette droite. On obtient, en moins d'une minute,un rythme auriculaire rapide et irrégulier. Pendant toute la durée de l'expérience, on dispo-5 se,à des intervalles de 10 minutes, 2 à 3 nouvelles gouttes d'aconitine. Le composé d'essai est administré par voie intraveineuse 5 minutes après l'apparition de l'arythmie et on poursuit l'infusion à faible vitesse jusqu'à ce qu'on obtienne une dose efficace qui rétablit le rythme cardiaque normal. 10 L'administration par voie intraveineuse d'une quantité de 0,8 mg/kg de 4-méthoxy-2'-[2-(l-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]-benzanilide, composé préféré de la présente invention, suffit pour rétablir efficacement le rythme cardiaque normal en cas d'arythmie provoquée par l1aconitine chez le chien. Un agent 15 anti-arythmique bien connu tel que la quinidine, administrée de la même manière, est efficace à une dose de 6,0 mg/kg. Lorsque l'arythmie est provoquée par un courant électrique, la dose efficace de 4-méthoxy-2'~[2~(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyljbenza-nilide est de 1,9 mg/kg. Dans des conditions analogues, la dose 20 efficace de quinidine est de 14 Kg/kg» L'administration par voie intraduodénale de 4-méthQxy-2t-[2-(1-méthyl-2 -pipéridyl)éthyl]benzanilide, qui permet de mesurer 1'effficacité par voie orale, permet de combattre l'arythmie provoquée par l'aconitine chez le chien à une dose inférieure à 25 10 mg/kg, tandis que la dose efficace de quinidine nécessaire pour inhiber l'arythmie provoquée par l'aconitine est supérieure à 14 mg/kg. Un autre test in vivo implique l'inhibition de l'arythmie provoquée par le chloroforme chez la souris, conformément à la 30 méthode de J. W. Lawson décrite dans " J. Pharmacol. Exp. Therap." 160, 22 (1968). L'administration par voie intrapéritonéale de 4-méthoxy-2'-[2-(l-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]benzanilide à la souris inhibe l'arythmie provoquée par le chloroforme à une dose DE^o de 7,1 mg/kg comparativement à une dose LE^q de 83 35 pour la quinidine. Un test in vivo qui démontre les effets anti-arythmiques des composés -de la présente invention utilise l'oreillette du T- 72 07448 2128584 lapin. Dans ce test, l'oreillette gauche est placée dans la solution de Chenoweth. chauffée à 30°C et irriguée avec un mélange à 95 % d'oxygène et 5 i° d'anhydride carbonique. I/1 extrémité inférieure de l'oreillette est attachée à un petit crochet fixé 5 dans le bain et 1'extrémité supérieure est reliée à un transducteur qui enregistre les contractions. L'oreillette est stimulée par un courant électrique à un rythme de base de 30 par minute, en utilisant des impulsions d'ondes oarrées d'une durée de 10 millisecondes, à 1,2-1,5 fois la tension de seuil. Un composé 10 d'essai est introduit dans le bain et le test est répété après un intervalle de 5 minutes. On obtient une relation entre la dose et la réponse en utilisant d'autres doses du composé d'essai. La force d'un agent d'essai peut être exprimée par la concentration efficace donnant 50 fo de l'augmentation maximal e 15 de la période réfractaire mesurée de l'oreillette, en régime constant. Cette valeur est appelée Dans le test in vitro portant sur l'oreillette du lapin, la dose CE^ de 4-méthoxy-2'-[2-(l-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]-benzanilide est de 2,4 microgrammes par ml, tandis que la valeur 20 pour la quinidine est de 18,0 microgrammes par ml. Des exemples de composés de l'invention doués de propriétés anti-arythmiques particulièrement convenables comprennent les composés suivants : 2'—[2—(1-méthyl-2 -pipéridyl)éthyljbenzanilide, 25 4-hydroxy-21 — [2—(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]benzanilide, 4-chloro-21-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]benzanilide, 4-amino-2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyljbenzanilide, 4-acétoxy-2 * —[2—(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyljbenzanilide, 2 * — [2—(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]-3,4,5-triméthoxybenzanilide, 30 2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]-2-thiophènecarboxanilide, 2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthylJméthanesulfonanilide, 2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyllacétanilide, 2'—[2—(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]formanilide, 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine, 35 21 — [2—( 1 -méthyl-2-pipéridyl)éthyl]cinnamanilide. Les composés de formule la et de formule Ib sont caractérisés comme étant des agents anti-sérotonine particulièrement 72 07448 ' 2128584 intéressants, ce que l'on peut démontrer par le test portant sur l'utérus de la femelle du rat. Conformément à ce test, l'une des cornes utérines est mise en suspension dans une solution oxygénée de sel à 30°C. les contractions de ce tissu sont ensuite enre-5 gistrées et le composé d'essai est introduit à des concentrations variables dans le "bain de manière à déterminer la concentration capable de réduire de 50 fa l'effet spasmogène de 0,04 microgramme par ml de sérotonine. Cette valeur est appelée Le 2'-[2-(l-méthyl-2-pipéridyl)étliyl]-cinnamanilide est un 10 composé anti-sérotonine préféré de la présente invention qui a une valeur CI^q de 0,00185 microgramme par ml. Une autre substancer éférée, le 4-méthoxy-2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl] benzanilide, a une valeur CI^ de 0,0046 microgramme par ml. Les agents anti-sérotonine appelés lysergide (LSD) et méthysergide 15 ont une valeur ^50 Q'012 respectivement 0,0025 microgramme par ml. Les composés anti-arythmiques et anti-sérotonine de l'invention sont utilisés en thérapeutique chez les ma,mmifères par administration systémique d'une dose efficace non toxique des 20 pipéridines de formule I allant d'environ 0,01 à 20 mg/kg de poids corporel du mammifère ou de préférence de 0,1 à 10 mg/kg. Les formes orale et parentérale sont des formes acceptables d'administration systémique. Dfc3 exemples d'administrations pa-rentérales comprennent les administrations intramusculaire, in-25 traveineuse, intrapéritonéale et sous-cutanée. La posologie des agents thérapeutiques de formule I de l'invention varie avec la forme d'administration et le composé particulier qui est choisi. Généralement, le composé est administré à une dose sensiblement inférieure à sa dose optimale. Ensuite, la dose est élevée par 30 petites portions jusqu'à ce que l'effet optimal correspondant aux circonstances ait été atteint. On constate généralement que, lorsque la composition est administrée par voie orale, de plus grandes quantités de l'agent actif sont requises pour produire le même effet qu'une plus petite quantité administrée par voie parenté-35 raie. Généralement, les composés de l'invention sont très avantageusement administrés à une concentration qui donne,en général, des résultats efficaces sans exercer d'effets secondaires nuisibles. 72 07448 10 2128584 L'activité anti-sérotonine du 2*—[2—(1-méthyl-2-pipéridyl)-éthy1]cinnamanilide peut aussi être démontrée chez la souris conformément à la méthode de S. J. Corne et collaborateurs décrite daiis "Brit. J. Pharmacol." 20, 106 (1963). Ce test est "basé 5 sur la transformation du 5-hydroxytryptophane en sérotonine dans le cerveau chez des souris qui ont été préalablement traitées avec un inhibiteur de mono-amine-oxydase. Suivant la voie d'administration et la durée du prétraitement, on obtient les valeurs de DEj-q suivantes : voie sous-cutanée, 4,3 mg/kg (prétrai-10 tement de 30 minutes), 10 mg/kg (prétraitement de 60 minutes) ; voie intrapéritonéale, 21 mg/kg (prétraitement de 60 minutes). Ces valeurs supportent en leur faveur la comparaison avec celles que l'on obtient avec le méthyldopa, inhibiteur de sérotonine connu, qui a une DE^q par voie intrapéritonéale de 37 mg/kg (pré-15 traitement de 60 minutes). Lorsque les composés de l'invention sont utilisés comme agents anti-sérotonine ou anti-arythmiques, on peut les administrer à des mammifères,seuls ou en combinaison avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. La proportion du véhi-20 cule pharmaceutique se détermine par la solubilité et la nature chimique du composé et par la voie choisie d'administration, dans la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés, comprimés enrobés ou capsules renfermant des excipients tels que l'amidon, 25 le lait, le sucre, certains types d'argile, la gélatine, l'acide stéarique ou ses sels tels que le stéarate de magnésium ou de calcium, le talc, les graisses ou les huiles végétales, des gommes, des glycols et d'autres excipients connus. On peut les administrer par voie orale sous la forme de solutions qui peuvent 30 contenir des agents colorants et des substances aromatiques, ou bien on peut les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on peut les utiliser sous la forme d'une solution stérile. Ces compositions pharmaceutiques sont 35 préparées au moyen de procédés classiques. Une forme posologique unitaire recommandable contient un véhicule pharmaceutique et le composé doué d'activité thérapeuti- 72 07448 n 2128584 que en quantité suffisante pour que la dose anti-sérotonine ou anti-arythmique efficace non toxique soit d'environ 0,01 à 20 mg/kg du poids corporel du mammifère traité. Les compositions peuvent être adaptées de façon avantageuse 5 pour fournir une dose fixe contenant 1 à 500 mg et de préférence 5 à 100 mg d'ingrédient actif. La préparation des composés de formule I conformément au procédé de l'invention est effectuée d'après l'équation 1. Equation 1 + R X -> Formule I + HX Formule II 10 dans laquelle R^, R^, R^, R^ et R^ ont les définitions données n 5 11 V n ci-dessus, à condition que lorsque R. est un groupe R -benzoyle, 7 R représente également un groupe "ïI09", mais non un groupe MHg ou Les composés dans lesquels R est un groupe "iTO^ sont transformés en composés de formule I dans laquelle R^ est un 7 15 groupe "UHg", par hydrogénation. Les composés dans lesquels R est un groupe "acétoxy" sont transformés en composés de formule 7 I, dans laquelle R' est un groupe "0H", par hydrolyse. Le symbole "X" représente un halogénure d'un, radical R -carbonyle ou sul-fonyle, ou bien R et X représentent en association un anhydride. 20 Des exemples de corps réactionnels R X que 1'on peut fai re réagir avec des o-aminophénéthylpipéridines de formule II comprennent les suivants : anhydride acétique-formique, anhydride acétique, 25 anhydride n-propionique, r 72 07448 2128584 anhydride n-butyrique, anhydride isobutyrique, anhydride benzoîque, 'chlorure d'acétyle, 5 chlorure de propionyle, chlorure de butyryle, chlorure de méthanesulfonyle, anhydride méthanesulfonique, anhydride éthanesulfonique, 10 chlorure d'isopropylsulfonyle, chlorure de n-butanesulfonyle, chlorure de 4-méthoxyberizoyle, chlorure de 3,4,5-triméthoxyb enz oyl e, chlorure de 3,5-diméthoxybenzoyle, 15 chlorure de 2-méthoxybenzoyle, chlorure de 2-chlorobenzoyle, chlorure de 3-acétoxybenzoyle« la réaction a lieu lorsque les corps réactionnels sont mis en contact et mélangés dans un solvant organique inerte uti-20 lise comme milieu réactionnel. Des exemples de solvants organiques inertes que l'on peut utiliser comme milieux réactionnels comprennent l'éther, le "benzène, le toluène, l'acétonitrile, des hydrocarbures halogènes tels que le chloroforme, etc. Chaque fois qite que des halogénures réactionnels tels/le chlorure d'acétyle, etc., 25 sont utilisés, il est désirable d'ajouter un accepteur de gaz halogénhydrique,tel que la triéthylamine,au mélange réactionnel. On préfère particulièrement la pyridine 'comme milieu réactionnel, du fait qu'elle convient à la fois comme solvant et comme accepteur d'acide, la température à laquelle la réaction est conduite 30 n'est pas déterminante, bien qu'on préfère la température ambiante, du point de vue de la commodité et de la facilité des opérations, les proportions exactes des corps réactionnels à utiliser ne sont pas déterminantes. Toutefois, étant donné que les o-aminophénéthylpipéridines de formule II et les" corps réaction-35 nels R X sont consommés en proportions équimolaires, les corps réactionnels sont utilisés de préférence dans ces proportions. La réaction est généralement terminée au bout d'environ 1 à 24 heures en fonction de la température réactionnelle qu'on utilise. 13 72 07448 2128584 le produit peut être commodément séparé du mélange réactionnel par concentration de ce mélange sous pression réduite, dissolution du résidu dans de l'eau et addition à la solution d'une base telle qu'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de 5 carbonate de sodium ou potassium, pour rendre le mélange fortement basique. le produit peut ensuite être séparé par extraction avec un solvant hydrocarboné halogéné, l'éther, le benzène, l'acétate éthylique, etc. Généralement, le produit peut être purifié par recristallisation dans des solvants organiques tels 10 que l'éther isopropylique, l'heptane, le méthanol, l'éthanol, l'alcool Isopropylique, l'acétate éthylique, .l'e'au, l'acétone, etc., ou bien-il peut être transformé en un sel d'addition d'acide. Comme autres moyens de purification, on indique 1a. chromato-graphie, par exemple la chromatographie en couche mince ou sur 15 colonne. la transformation des substances caractérisées par la formule I en sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique est effectuée.par mélange des bases de formule I avec à peu près un équivalent chimique de l'un quelconque des 20 divers acides mentionnés ci-dessus. Généralement, les réactions sont conduites dans un solvant inerte. A titre d'exemples de solvants convenables, on mentionne l'éthanol, le benzène, l'acétate éthylique, l'éther et les hydrocarbures halogénés. La synthèse des nouvelles o-aminophénéthylpipéridines in-25 termédiaires de formule II débute par la préparation de 2-styryl-pyridines de formule III que l'on obtient conformément au procédé de L. Horwitz, "J. Org. Chem.2j_, 1039 (1956) par réaction 2 4 d'un R -o-nitrobenzaldéhyde et d'une R -2-méthylpyridine. Comme indiqué dans l'équation 2, les nitro-2-styrylpyridines de for-30 mule III sont réduites en une o-aminophénéthylpyridine de formule IV. On préfère que la réduction soit effectuée par catalyse dans un solvant, en utilisant,comme catalyseur, le palladium fixé sur du carbone. A titre d'exemples de solvants convenables, on mentionne des alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, 35 l'isopropanol, etc. 72 07448 .4 2128584 Equation 2 R Formule III Les o--aminophénéthylpyridines de formule IV sont ensuite formylées de manière à "bloquer 1'alkylation de 1'aminé aromatique 3 lorsque le substituant R est introduit par quaternisation de l'azote de la pyridine avec un R -halogénure. Cette transformation des o-aminophénéthylpyridines de formule IV en dérivé for-myle de formule V est illustrée par l'équation 3 et elle est conduite de préférence avec l'anhydride acétique-formique. Equation 3 Formylation R--> NIICHO Formule IV Formule V 10 L'équation 4 illustre 1'alkylation d'une pyridine de for mule V avec un iodure d*alkyle pour former un sel de pyridinium x de formule VI, Suivant le substituant R désiré, on utilise des halogénures alkyliques tels que 1'iodure d'éthyle, le "bromure d'éthyle, 1!iodure de n-propyle, le 2-iodopropane, le 1-iodobuta-15 ne, le 1-iodo-2-méthylpropane, le 1-chloro-2-méthylpropane, le 15 72 07448 2128584 2-iodo-2-méthylpropane, etc. L'alkylation est effectuée dans un solvant inerte tel que l'acétone, l'acétonitrile, etc. Equation 4 -NHCHO Formule Y R3~halogénur R © halogénure 'NHCHO • Formule VI Des composés de formule VI sont transformés en phénéthyl-5 pipéridines de formule VII par réduction conformément à l'équation 5. la réduction est effectuée par catalyse avec le platine cornue catalyseur dans un solvant convenable tel qu'un alcanol inférieur. Les phénéthylpipéridines de formule VII peuvent aussi être obtenues par réduction tout d'abord avec des borohydrures 10 métalliques tels que le borohydrure de sodium ou de potassium ? pour former une tétrahydropyridine qu'on réduit ensuite par des procédés catalytiques bien connus en pipéridines de formule VII. Par exemple, la réduction de 1'iodure de 5-diéthylcarbamyl-2-(o-formamidophénéthyl)-l--méthylpyridinium avec le borohydrure 15 de sodium en solution dans le méthanol donne le ïï",ïf-diéthyl-6-(o-formamidophénéthyl)-1-méthyltétrahydropyridine-3-carboxamide qu'on hydrogène ensuite dans l'éthanol avec un catalyseur au palladium à 10 fixé sur du carbone. Il y a lieu de remarquer que les composés de formule VII représentent les produits de 20 formule I de l'invention dans lesquels R* est un atome d'hydro-gène et R est un groupe formyle. 1 c 72 07448 2128584 Equation 5 "réduction" halogénure NHCHO ■NHCHO Formule VI Formule VII Des exemples des formanilides de formule VII comprennent les composés suivants : 2 «-[2-(1-méthyl-2 -pipéridyl)-éthyl]formanilide, 5 2'-[2-( 5~méthyl-1 ~méthyl-2-pipérid.yl)éth.yl]f ormanilide, 21 - [ 2- ( 5-n-"butyl-1 -méth.yl-2-pipéridyl ) éthyl ]f ormanilide, 21 - [ 2- ( 1 -isopropyl-2-pipéridy3-) éthyl ]f ormanilide, 2'-[2-(1-n-hutyl-2-pipéridyl)éthyl}formanilide, 4 '-méthoxy-2'-[2-(l~méthyl-2-pipéridyl)éthyl]formanilide, 10 4 ' -n-but oxy-2 '-[2-(1 -mé thyl-2-pip ér idyl ) éthyl ] f ormanilide, 4 ' -isopropoxy-21 -[2- ( 5-isopropyl-1 -méthyl-2-pyr.idyl) éthyl ]f ormanilide j N,N-diméthyl-6-(o-f ormamidophénéthyl)-1-méthylpipéridine-3-carboxamide, 15 N,N-diéthyl-6-(o-formamidophénéthyl)éthyl- carboxamide, N,N-di-n-butyl-6-(o-formamidophénéthyl)-1-méthylpipéridine-3-carboxamide, N, N-diéthyl-6-(2-f ormamido-5-niéthoxyphénéthyl)éthyl-carboxamide. Si les o-aminophénéthylpyridines de formule IV sont acy-20 lées avec des halogénures d'alcanoyle tels que le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure d1isobutyryle, le chlorure de butyryle, etc., et qu'on répète les réactions successives illustrées par les équations 3 à 5, on obtient les pro- *1 duits de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène et 5 25 R est un groupe alcanoyle. Des exemples d'alcanoylanilides de formule I ainsi formés comprennent les composés suivants : 17 72 07448 2128584 21 -[ 2- ( 1 -méthyl-2-pipéridyl) éthyl]acétanilide, 41-méthoxy-2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl3 acétanilide, 2'-[2-(1-n-butyl~2-pipéridyl)éthyl]acétanilid e, 21—[2—(5-éthyl-1-mgthyl-2 -pipéridyl)éthyl]acétanilide, 5 N,lf-diéthyl-6-(o-acétamidophénéthyl)-1-méthylpipéridine-3-carboxamide, 21—[2—(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]butyranilide, 2 !-[2-(1 -nié thyl-2-pipér idyl ) éthyl ]-2~rriéthylpropioiianilide, 4'-n-butoxy-2l-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]propionanilide. 10 l'hydrolyse acide des formanilides de formule YII ou des alcanoylanilides analogues donne des o-aminophénéthylpipéridi- 1 nés intermédiaires de formule II dans laquelle B. est un atome d'hydrogène. Des exemples de o-aminophénéthylpipéridines que l'on peut obtenir de cette manière comprennent les composés sui-15 vants : 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine, 2-(o-aminophénéthyl)-1,5-diméthylpipéridine, 2-(o-aminophénéthyl)-5-éthyl-1-méthylpipéridine, 2-(o-aminophénéthyl)-5-n-butyl-1-méthylpipéridine, 20 2-(o-aminophénéthyl)-1-is opropylpipéridine, 2-(o-aminophénéthyl)-1-n-butylpipéridine, 2-(2-amino-5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine, 2-(2-amino-5-n-butoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine, 2-(2-amino-5-isopropoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine, 25 6-(o-aminophénéthyl)-N,ïï-diméthyl-1-méthylpipéridine-3-carboxa-mide, 6- ( o-aminophénéthyl ) -II, lT-diéthyl-1 -méthylpipéridine-3-carboxa-mide, 6-(o-aminophénéthyl)-F,N-di-n-butyl-1-méthylpipéridine-3-30 carboxamide, 6- ( 2-amino-5-méthoxyphénéthyl ) -ÎT, N-diéthyl-1 -méthylpipéridine- 3-carboxamide. la réduction de certains des composés de formule YII avec l'hydrure de lithium et d'aluminium donne des o-aminophénéthyl- ■î 35 pipéridines intermédiaires de formule II dans laquelle R est un groupe alkyle. Des exemples de o-(N-alkylaminophénéthyl)pipéridines que l'on peut obtenir de cette manière comprennent les composés suivants : 72 07448 2128584 2-(o-méthylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine, 2-(o-méthylaminophénéthyl)-1,5-diméthylpipéridine, 2-(o-méthylaminophénéthyl)-5-éthyl-1-méthylpipéridine, 2-(o-méthylaminophénéthyl)-5-n~butyl-1-méthylpipéridine, 5 2-(o-méthylaminophénéthyl)-1-isopropylpipéridine, 2-(o-méthylaminophénéthyl)-1-n-butylpipéridine, 2-(2-méthylamino-5-méthoxyphénéthyl)-1 -méthylpipéridine, 2-(2-méthylamino-5-n-hutoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine, 2-(2-méthylamino-5-isopropcxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine, 10 2-(o-éthylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine, 2- ( 2-éthylaiaino-5-méthoxyphéné thyl ) -1 -méthylpipéridine, 2-(2-éthylaminophénéthyl)-1-n-butylpipéridine, 2-(2-éthylaminophénéthyl)-5-éthyl-1-méthylpipéridine, 2-(2-n-butylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine, 15 2-(2-isobutylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine, 2-(2-n-propylamino-5--n-butoxyphénéthyl)-1 -méthylpipéridine. Les iodures de pyridinium de formule VIII préparés à partir de l'aldéhyde aromatique et du sel de 2-alkylpyridinium correspondants, conformément à la méthode de L. Horwitz,"J. Org. Chern.1,' 21, 1039 (1956), sont réduits conformément à la méthode de A. P. 25 Phillips, "J. Am. Chem. Soc.", 22.» 1850 (1950). La réduction ca-talytique est,de préférence,conduite en présence d'un catalyseur au platine en solution méthanolique. 20 Formule VIII Formule IX 72 07448 " 2128584 Une variante du procédé de préparation de composés de for-Ci dans : l'équation 7. mule II dans laquelle R est un groupe alkyle, est illustrée par Equation 7 Formule X Formule XI 5 I/1alkylation par voie de réduction de o-aminophénéthylpipéridi-nes de formule X avec un aldéhyde tel que l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, le n-butyraidéhyde, 11isobutyraldéhyde ou une •j cétone telle que l'acétone ou la butanone, donne des R -amino-phcnéthylpipéridines de formule XI. Ce procédé est bien connu 10 des spécialistes en ce domaine ; voir "Synthetic Organic Chemistry", Wagner et Zcok, Wiley, 19-53, page 662. l'invention est illustrée par les exemples suivants,donnés à titre non limitatif. Exemples de formes préférées de réalisation 15 Exemple 1 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine Une suspension de 40,5 g (0,11 mole) d'iodure de 2-(o-ni-trostyryl)-1-méthylpyridinium préparé conformément au procédé décrit par L. Horwitz dans "J. Org. Chem." 21_, 1039 (1956) dans 20 200 ml d'éthanol, est hydrogénée dans un appareil d'hydrogénation de Parr en présence de 0,3 g d'oxyde de platine utilisé comme catalyseur, tout en maintenant une température de réaction d'environ 50 à 75°C. Lorsque l'absorption d'hydrogène cesse (environ 3 heures),le mélange à réduire est filtré, le filtrat est 25 évaporé et le résidu résultant est repris dans 500 ml d'eau. La 20 72 07448 2128584 solution aqueuse est alcalinisee avec de l'hydroxyde de sodium à 40 fo et extraite avec plusieurs portions de 200 ml d'éther. On rassemble les phases d'extraction à l'éther, on les lave à l'eau,- on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on chas-5 se l'éther par évaporation. Par distillation du résidu ainsi obtenu, on obtient 20,8 g (rendement de 87 i<>) de 2-(o-amino-phénéthyl)-1-méthylpipéridine sous la forme de la base ayant un point d'é'bullition de 121-125°C sous un vide de 0,04 mm. Analyse : C i<> H fo 3tf 10 Calculé pour C^H: 77,01 10,16 12,83 Trouvé : 76,68 9,83 12,76 Par traitement de la base avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on obtient le dichlorhydrate de 2-(o-amino-phénéthyl)-1-méthylpipéridine (cristallisé dans un mélange de 15 méthanol et d'éther isopropylique), fondant à 268,5-271,5°C (valeurs corrigées). Analyse : C % H ^ H $ Calculé pour C^H^Cl^ : 57,73 8,31 9,62 Trouvé : 57,67 8,22 9,60 20 la 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine est douée de propriétés anti-arythmiques et a une valeur CE^ de 44 microgrammes par ml dans le test décrit ci-dessus portant sur l'oreillette du lapin. Exemple 2 25 2-(o-méthylaminophénéthyl)-!-méthylpipéridine (a) 2-(o-aminophénéthyl)pyridine On réduit une solution de 94,3 g (0,42 mole) de 2-(o-nitro-styryl)pyridine dans 400 ml d'éthanol sur un appareil d'hydrogénation de Parr en utilisant 2 g de palladium à 10 ^ fixé sur 30 du carbone, comme/catalyseur, pour obtenir la 2-(o-aminophénéthyl)- pyridine fondant à 59-61°C. On isole ce produit de la manière usuelle en séparant le catalyseur et en évaporant le solvant éthanolique. (b) 2-(o-formamidophénéthyl)pyridine 35 On prépare un mélange d'anhydride acétique-formique en mé langeant 140 ml d'anhydride acétique et 70 ml d'acide formique. On ajoute à ce mélange 59 g (0,3 mole) de 2-(o-aminophénéthyl)-pyridine qu'on ajoute en une seule portion sous agitation énergi— 72 07448 21 2128584 que à 25°C. Au bout de 15 minutes, on dilue la solution avec 450 ml d'eau et on la concentre sous vide. On reprend le résidu résultant dans un litre d'eau qu'on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 50 fi, La solution alcalinisée est extraite au 5 chloroforme, l'extrait chloroformique est lavé à l'eau, déshydraté sur du sulfate de magnésium, et le chloroforme utilisé comme solvant est évaporé. Par cristallisation du résidu dans l'acétate isopropylique, on obtient 57 g (rendement de 83 fi) de 2-(o-formamidophénéthyl)pyridine fondant à 78-81°C (valeurs non cor-10 rigées). Un échantillon analytique (obtenu par recristallisation dans l'acétate d'isopropyle) a un point de fusion corrigé de 83-83,5°C. Analyse : 0 fi H fi M" fi Calculé pour C^H^J^O : 74,31 6,24 12,38 15 Trouvé : 74,56 6,25 12,45 (c) iodure de 2-(o--formamidophénéthyl)"1 -méthylpyridinium On chauffe au reflux pendant 20 heures une solution de 55 g (0,243 mole) de 2-(o-formamidophénéthyl)-pyridine et de 38 g (0,268 mole) d1iodure de méthyle dans 500 ml d'acétone. On re~ 20 froidit le mélange à 5°C et on le filtre pour obtenir 82 g (92 fi) de 1'iodure de pyridinium ayant un point de fusion de 199,5-201,5°C. Analyse : C fi H fi H fo Calculé pour C^H^I^O : 48,92 4,65 7,61 25 Trouvé ; 48,74 4,83 7,65 (d) 2'-[2-(1-méthyl-2 -pipéridyl)éthylIformanilide ' Par réduction de 1'iodure de 2-(o-formamidophénéthyl)-1-méthylpyridinium comme décrit dans l'exemple 1 pour 1'iodure de 2-(o-nitrostyryl)-1-méthylpyridinium, on obtient le 21 — [2—(1 — 30 méthyl-2-pipéridyl)-éthyl]formanilide qu'on purifie par cristallisation dans l'éther isopropylique ; le produit (rendement de 79 f) fond à 81-84,5°C (valeurs corrigées). Analyse : C fo H fi 1T fo Calculé pour C^H^h^O : 73,13 9,00 ' 11,37 35 Trouvé : 73,12 8,75 11,31 ( e ) 2- (o-méthylaninophénéthyl )-1 -méthylpipéridine On ajoute goutte à goutte une solution de 20 g (0,0815 mole) de 2'-[2~(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]formanilide dans 100 ml de 72 07448 2128584 tétrahydrofuranne à un mélange sous agitation de 4,4 g (0,11 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Orybhauffe le mélange au reflux pendant 75 minutes, on le refroidit et on l'hydrolyse par additions successives de 4,4 ml 5 d'eau, 4,4 ml d'hydroxyde de sodium à 15 $ puis 13,2 ml d'eau. On filtre le mélange hydrolysé, on lave le résidu de filtration avec une portion de 50 ml de tétrahydrofuranne et on concentre le filtrat sous vide, le résidu ainsi obtenu donne,par distillation,! 6, 6 g de 2-(o-méthylaminophénéthyl)-1 -méthylpipéridine 10 ayant un point d'ébullition de 150-155°C sous un vide de 0,05 mm de mercure. Exemple 5 2-(2-amino-5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine (a) 2t-(2-amino-5-méthoxyphénéthyl)pyridine 15 Par réduction de 2-(2-nitro~5-méthoxystyryl)pyridine comme décrit dans l'exemple 2 (a) pour la 2-(o-nitrostyryl)pyridine, on obtient la 2-(2~amino-5-méthoxyphénéthyl)pyridine ayant un point de fusion de 77,5-78,5°C (valeurs corrigées) sous la forme du monohydrate, par recristallisation dans un mélange d'acétate 20 isopropylique, d'éthanol et d'eau. Analyse : 0 f E f N f Calculé pour 01 ^ gl^O.I^O : 68,27 7,37 11 ,37 Trouvé : 68,04 7,30 11,30 (b) 2- ( 2--f ormamido-5-méthoxyphénéthyl) pyridine 25 Par formylation de 2-(2-amino-5-méthoxyphénéthyl)pyridine comme décrit dans l'exemple 2 (b) pour la 2-(o-aminophénéthyl)-pyridine, on obtient la 2-(2-formamido-5-méthoxyphénéthyl)-pyridine en un rendement de 71 f>. Un échantillon analytique obtenu par cristallisation dans l'acétate isopropylique a un point 30 de fusion de 93,5-94°C (après correction). Analyse : C fo H fo H fo Calculé pour ci5HigIir202 : 70,29 6,29 10,93 Trouvé : 70,28 6,51 10,98 (c) iodure de 2-(2-formamido-5-méthoxyphénéthyl)-1 -méthyl-35 pyridinium 1'iodure de pyridinium est obtenu par traitement de 2-(2-formamido-5-méthoxyphénéthyl)pyridine avec 1'iodure de méthyle conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 2 (c) pour 23 72 07448 2128584 la 2-(o-formamidophénéthyl)pyridine. 1'iodure de 2-(2-formamido- 5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpyridinium analytiquement pur est obtenu en un rendement de 95 f> et à un point de fusion de 184-186,5°C (après correction). Analyse : 0 f> H f> ÎJ fo Calculé pour 0^ gH1 gINgOg : 48,25 4,81 7,04 Trouvé : 48,18 4,84 7,16 (d) 2-(2-araino-5-méthoxyphénéthyl)-1 -méthylpipéridine Par réduction catalytique d1iodure de 2-(2-formamido-5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpyridinium. comme décrit dans l'exemple 1 pour l1iodure de 2-(o-nitrostyryl)-1-méthylpyridinium; on obtient la 2-(2-formamido-5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine. Cette substance est déformylée dans une solution méthanolique de gaz chlorhydrique 1ïT et donne la 2-(2-amino-5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine. Un autre procédé de préparation de.2-(2-formamido-5-inéthoxy-phénéthyl)-1-méthylpipéridine consiste à réduire 1'iodure de 2-(2-formamido-5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpyridinium d1abord avec le borohydrure de sodium pour obtenir la 2-(2-formamido-5-méthoxy-phénéthyl)-1 -méthyltétrahydropyridine, qu'on réduit ensuite par voie catalytique avec du palladium fixé sur du carbone. Ce mode opératoire est décrit dans l'exemple 4 (d). Exemple 4 6-(o-aminophénéthyl)-H, îT-diéthyl-1-méthylpipéridine-3-carboxamide (racémate A et racémate B) (a) II.N-diéthyl-6-(o-nitrostyryl)nicotinamide . Par réaction de 41,7 g (0,276 mole) de o-nitrobenzaldéhyde avec 53,1 g (0,276 mole) de U,]J-diéthyl-6-méthylnicotinamide en présence d'anhydride acétique (56,3 g, 0,552 mole) conformément au procédé de L. Horwitz, "J. Org. chem.", 21, 1039 (1956), on obtient 67,4 g (75 f>) de N,lï-diéthyl-6-(o-nitrostyryl)nicotina-mide» Par cristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le nicotinamide analytiquement pur ayant un point de fusion de 145~147°C (après correction). Analyse : G f> E f N f Calculé pour C^H^ÎT^O^ : 66,44 5,89 12,92 Trouvé : 66,62 6,01 12,68 . 24 72 07448 2128584 ("b) 6-(o-aminophénéthyl)-N.F-diéthylnicotinamide le F,ïI-diéthyl-6~(o-nitrostyryl)nicotinamide (16,3 g, 0,05 mole) réduit dans 150 ml d'éthanol en utilisant 0,1 g de palladium à- 10 fo fixé sur du carbone, comme catalyseur, conformément 5 aù mode opératoire décrit dans l'exemple 2 (a) pour la 2-(o-aminophénéthyl)-pyridine, donne le 6-(o-aminophénéthyl)-H",N-di-éthylnicotinamide sous la forme de la hase, l'addition d'une solution éthanolique de gaz chlorhydrique au nicotinamide sous la forme de la hase dans l'éthanol donne le dichlorhydrate de 6-(o-10 aminophénéthyl)-N,IT-diéthylnicot±namide fondant à 224-226°C (après correction). Analyse : C fo H fo ST f> Calculé pour C] gïî^Cl^O : 58,38 6,80 11,35 Trouvé : 58,21 6,86 11,31 15 (°) iodure de 5-diéthylcarbamyl-2~(o-formamldophénétfayl)-1- méthylp.yridinium Par formylation de 6-( o-aminophénéthyl )-M, N-diéthylnicoti-namide comme décrit dans l'exemple 2 (h) pour la 2-(o-formamidophénéthyl) pyridine, on obtient le 6-(o-formamidophénéthyl)-H,H-20 diéthylnicotinamide qui est ensuite méthylé comme décrit dans l'exemple 2 (c) pour 1'iodure de 2-(o-formamidophénéthyl)—1-méthylpyridinium, et on obtient 1'iodure de 5-diéthylcarbamyl-2-(o-forinamidophénéthyl)-1 -méthylpyridinium. On utilise ce produit dans l'étape suivante, sans autre purification. 25 (d) N«H-diéthyl-6-(o-formamidophénéthyl)-!-méthylpipéridine- 3-carboxamide On ajoute line solution d'hydroxyde de sodium à 50 f> (9,6 g, 0,12 mole) dans 45 ml d'eau à une solution de 46,7 g (0,1 mole) d1iodure de 5-diéthylcarbamyl-2-(o-formamidophénéthyl)-1-méthyl-30 pyridinium dans 300 ml de méthanol. On ajoute 4,56 g (0,12 mole) de borohydrure de sodium par portions sous agitation au mélange réactionnel. Au bout de 2 heures, on évapore le mélange et on ajoute 500 ml d'eau au résidu résultant. On extrait ce mélange à l'éther, on lave à l'eau les phases d'extraction à l'éther, on les 35 déshydrate sur du sulfate de magnésium et on évapore l'éther. le résidu résultant, consistant en H",N-diéthy 1-6-(o-formamidophénéthyl )-1-méthyltétrahydropyridine-3-carboxamide, hydrogéné 25 72 07448 2128584 dans un appareil de Parr dans 200 ml d'éthanol en présence de 4 g de palladium à 10 fi fixé sur du carbone, comme catalyseur, à une température de 50-70°C, donne le ET,JS-diéthyl-6- (o-formamidophénéthyl )-1 -méthylpipéridine-5-carboxamide. 5 (e) 6-(o-aminophénéthyl)-N.H-diéthyl-1-méthylpipérldine- 5-carhoxaraide On hydrolyse le IT,R-diéthyl-6-(o-f ormamidophénéthyl)-"!-méthylpipéridine-3~carboxamide en 6- (o-aminophénétliyl) -IF, H-di~ éthyl-1-méthylpipéridine-3-carboxamide comme décrit dans l'exem-10 pie 3(d) pour la 2-(o-méthylaminophénéthyl)-1 -méthylpipéridine. (f) Séparation dix 6-(o-aminophénéthyl)-H.U-diéthyl-1-méthylpipéridtr.e-3-carboxamide en racémate A et racémate B On dissout 11 g de 6-(o-aminophénéthyl)-II,ïT-diéthyl-1 -méthylpipéridine-3-earboxamide "brut contenant un mélange à 1:1 15 de racémate A et de racémate B, obtenu dans les étapes précédentes par réduction de E,lT-diéthyl~6-(o-formamidophénéthyl)-1-méthylpipéridine-3-carboxa.mide, dans 50 ml de "benzène et on charge la solution sur une colonne chromâtographique de 4 cm de diamètre garnie, à une hauteur de 45 cm, de gel de silice (300g, 20 particules de 0,074 à 0,149 mm). On élue la colonne avec les combinaisons suivantes de solvant, en recueillant des fractions de 100 ml : fractions 1-2, benzène ; fractions 3-39, acétate éthyli-que-éthanol à 7:3,plus 0,2 fo d'hyûroxyde d'ammonium à 58 % ; fractions 40-70, acétate éthylique-éthanol à 1:1 plus 0,5 fi d'hy-25 droxyde d'ammonium à 58 fi ; fractions 71-78, éthanol plus 0,5 fi d'hydroxyde d'ammonium à 58 fi. On rassemble les fractions 13 à 44 et on les concentre pour obtenir environ 4 à 5 g de racémate A pur, sous la forme d'une huile. Par évaporation des fractions 55-72 rassemblées, on obtient 3,2 g de racémate B pur sous la 30 forme d'une huile. Exemple 5 2-(o-aminophénéthyl)-5-éthyl-1-méthylpipéridine (racémate A et racémate B) (a) 5-éthyl-2-(o-nltrostvryl)pyridine 35 la réaction de 100 g de o-nitrobenzaldéhyde (0,66 mole) avec 80 g (0,66 mole) de 5-éthyl-2-méthylpyridine en présence d'anhydride acétique (135 g, 1,32 mole) conformément au procédé 26 72 07448 2128584 de L. Horwitz, "J. Org. Chem.", 21,, 1039 (1956),donne 54,4 g (32 fo) de 5-éthyl-2~(o-nitrostyryl)pyridine. Un échantillon analytique obtenu par cristallisation dans l'éther isopropylique a un point de fusion de 52,5-54,5°C (après correction). 5 Analyse : 0 fo H f N f Calculé pour C^H^Ï^ : 70,85 5,55 11,02 Trouvé ? 71,01 5,40 10,96 ("b) 2-(o-aminophénéthyl)-5-éth.ylpyrldine Par réduction de 5-éthyl-2-(o-nitrostyryl)pyridine comme 10 décrit dans l'exemple 2 (a) pour la 2-(o-nitrostyryl)pyridine, on obtient la 2-(o-aminophénéthyl)-5-éthylpyridine ayant un point de fusion de 5*2, Ç - 53, S" °C (valeurs corrigées) après cristallisation dans un mélange d'éther isopropylique et d'heptane. (c) 5--éthyl-2~( o-f ormamidophénéthyl) pyridine 15 Par réaction de 2-(o-aminophénéthyl)-5-éthylpyridine avec l'anhydride acétique et l'acide formique conformément au mode opératoire décrit dans 1'exemple 2 (b) pour la 2-(o-aminophénéthyl) pyridine, on obtient le produit formylé, à savoir la 5-éthyl-2-(o-formamidophénéthyl)-pyridine, que l'on peut cristalliser 20 dans l'éther isopropylique et qui fond à 62-63,5°C (valeurs corrigées). .Analyse : C f H f> U fo Calculé pour C^H^^O : 75,56 7,13 >11,02 Trouvé : 75,53 7,07 10,96 25 (&) -iodure de 5-éthyl-2-(o-formamidophénéthyl)-1-méthyl pyridinium Par réaction de 5-éthyl-2-(o-formamidophénéthyl)pyridine avec 1'iodure méthylique dans l'acétone conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 2 (c) pour la 2-(o-formamidophéné-30 thyl)pyridine, on obtient,en un rendement de 74 ^>1'iodure de 5-éthyl-2-(o-formamidophénéthyl)-1-méthylpyridinium analytique-ment pur ayant un point de fusion de 134,5-136,5°C. Analyse : c fo H fo N f0 Calculé pour C^H^Iiy) : 51 ,53 5,34 7,07 35 Trouvé : 51,79 5,35 s,84 72 07448 2128584 (e) 5-éthyl-2-(o-formamidophénéthyl)-!-méthylpipéridine Par réduction d'iodure de 5-éthyl-2-(o-formamidophénéthyl)- 1-méthylpyridinium comme décrit dans l'exemple 4 (d) pour le IT, 1T- d i é thy 1- 3 - c ar"b oxamid e correspondant, on obtient la 5-éthyl- 2-(o-formamido-phénéthyl)-1-méthylpipéridine consistant en un mélange à 1:1 du racémate A et du racémate B. (f) Séparation de la 2-(o-aminophénéthyl)-5-éthyl-1-méthylpipéridine en racémate A et racémate B On isole le racémate B du mélange des racémates A et B de 5-éthyl-2-(o-formamidophénéthyl)-!-méthylpipéridine par traitement de 19,8 g du mélange avec 9,15 g (0,0723 mole) d'acide oxalique dihydraté dans 200 ml d'éthanol, ce qui donne 14,3 g d'une substance solide cristalline (sel d'acide oxalique) fondant à 166-170°C. Par cristallisation de cette substance dans l'éthanol, on obtient sélectivement 8,2 g du racémate B de 2-(o-for-mamidophénéth3>i)-5-éthyl-1 -méthylpipéridine sous la forme du sel d'acide oxalique fondant à 174-176°C. Analyse : C f> H fo F f> Calculé pour : 62,62 7,74 7,69 Trouvé : 62,45 7,46 7,76 le sel d'acide oxalique de la 2-(o-formamidophénéthyl)-5-éthyl-1-méthylpipéridine (racémate B) est transformé ei/oase libre par traitement avec l'hydroxyde de~ potassium. l'hydrolyse de la base libre formamido est effectuée par agitation avec 125 ml de gaz chlorhydrique en solution méthanoli-que IN pendant 24 heures. Par concentration du mélange méthanoli-que sous vide, on obtient un résidu qu'on reprend dans l'eau et qu'on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 50 f. Par extraction à l'éther du mélange alcalinisé et concentration de la phase d'extraction à l'éther, on obtient 5,5 g de la base libre du racémate B de 2-(o-aminophénéthyl)-5-éthyl-1 -méthylpipéridine. la liqueur-mère du sel d'acide oxalique, qui reste après isolement de la 2-(o-foi^mamidophénéthyl)-5~éthyl-1 -méthylpipéridine (racémate B) et qui est enrichie en 2-(o-formamidophénéthyl)-5-éthyl-1-méthylpipéridine (racémate A) est transformée en base libre. Par déformylation de 6,7 g de la 5-éthyl-2-(o-formamido- sous la forme de la base, phenethyl) -1 -methylpipéridirie, jaans 250 ml de gaz chlorhydrique 28 72 07448 2128584 méthanolique 1îl, on obtient 5,1 g de chlorhydrate fondant à 235-238°C. Ce sel cristallisé sélectivement dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique donne 4,4 g de substance qu1on-transforme ensuite en base libre, et on obtient ainsi 3,3 g 5 de 2~(o-aminophénéthyl)-5-éthyl-1-méthylpipéridine (racémate A) sous la forme d'une huile. Exemple 6 2-fo-isopropylaminophénéthyl)-1 -méthylpipéridine On hydrogène sous pression de 2,8 bars un mélange de 10 0,01 mole de 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine, 2,40 ml (0,03 mole) d'acétone, 0,63 ml (0,01 mole) d'acide acétique et 0,25 g d'oxyde de platine dans 100 ml d'éthanol absolu jusqu'à ce que 0,01 mole d'hydrogène ait été absorbée.On filtre le mélange réactionnel, on acidifie le filtrat avec une solution 15 éthanolique de gaz chlorhydrique et on l'évaporé à sec sous pression réduite pour obtenir la 2-(o-isopropylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine sous la forme du dichlorhydrate. A titre de variante, on peut filtrer le mélange réactionnel et le concentrer pour obtenir la 2'-(o-isopropylaminophénéthyl)-l-méthyl-20 pipéridine sous la forme d'un acétate. En opérant d'une manière analogue et en utilisant d'autres o-aminophénéthylpipéridines, on peut préparer d'autres 2-(o- alkylaminophénéthyl)~1-méthylpipéridines. , „ . ^ chlorhydrique La bs.se libre est isolée du sel d'addition d'acide/ou du .acétique 25 sel d'addition d'acide/par des procédés normaux, bien connus des spécialistes en ce domaine. Par exemple, le dichlorhydrate de 2-(o-isopropylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine est dissous dans l'eau, et la solution est neutralisée avec de l'hydroxyde de sodium. La base libre est extraite du mélange avec un solvant 30 non miscible,tel que l'éther ou l'acétate éthylique. Par concentration du mélange extrait, on obtient la base libre isolée. Exemples 7-24 Autres o-aminophénéthylpipéridines En utilisant les modes opératoires des exemples 1 à 6, 35 on obtient d'autres o-aminophénéthylpipéridines qui sont intéressantes pour la préparation des composés de formule I. Des exemples des o-aminophénéthylpipéridines de la présente invention 29 72 07448 2128584 sont énumérés sur le tableau I, en même temps que les matières premières et le numéro de l'exemple dans lequel le mode opératoire est décrit. Il est évident pour des spécialistes en ce domaine que dans de nombreux cas, on peut préparer une o-amino-5 phénéthylpipéridine particulière par plusieurs procédés. Ainsi, par exemple, la 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine obtenue dans l'exemple 1 peut être préparée conformément au procédé de l'exemple 3 par hydrolyse de 2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]-formanilide que l'on obtient à partir de 2-(o-nitrostyryl)pipé-10 ridine. A TABLEAU I Autres o-aminorhénéthylpipéridines *«■4 K) O ->4 -t* oo Exemple H R R" Matières premières Mode opératoire (N° o de l'exemple) 7 8 9 10 11 h h h h h h h h (ch^)pcho h cel OH, CH. CH. OH, ch„ -C4ïï9 (ch3)2ch ch(ch3)2 coit(ch3)2 2,5-diméth.ylpyridine et o-nitrobenzaldéhyde 5-n~butyl-2-méthylpyridine et o-nitrobenzaldéhyde 5-isopropyl-2-méthylpyridine et o-nitrobenzaldéhyde 5-isopropyl-2-méthylpyridine et 2-nitro-5-isopropoxy-bensaldéhyde o-nitrobenzaldéhyde et N,N-d imé t hy1-6-mé thylnic ot inamid e 5 5 5 5 SJ ho OO en co 45» Exemple R^ R^ 12 H H 13 H CH,0 3 14 H n-C4Hg° 15 H H 16 H H 17 H CH-0 3 18 ' CH, H 3 19 n—C^Hg H TABLEAU I (Suite) --4 3 4 ^ R R Matières premières Mode opéra- toire (N° ^ de l'exemple) ^ CH_ C0N(n-C-HQ)? o-nitrobenzaldéhyde et U,1T- 4 -J5* di(n-butyl)-6-méthylnico- 00 tinamide CH„ CH_ 2,5-diméthylpyridine et 2- 5 nitro-5-méthoxybenzaldéhyde CH., H 2-méthylpyridine, 2-nitro- 3 5-n-butoxybenzaldéhyde et iodure de méthyle n-C,Hg H 2-méthylpyridine, o-nitro- 3 ^ benzaldéhyde et 1 -iodo- -1- butane (CH^),C H 2-méthylpyridine, o-nitro- 3 benzaldéhyde et 1-iodo~2-méthylprcpane (OH3) CH H 2-méthylpyridine, 2-nitro- 3 5-méthoxybenzaldéhyde et 2-iodopropane CH, CH,, 2,5-diméthylpyridine, o- 2 J nitrobenzaldéhyde ^ CH„ H 2-méthylpyridine, o-nitro- 2 7"! benzaldéhyde et chlorure qo de butyryle OO TABLEAU Exemple R1 R2 R5 R4 20 CH, CH,0 CH, H 3 3 3 21 H H. (CH3)2CH H 22 b2H5 H CH^ H 23 (CH3)2CH CH^O CH3 H 24 CH, CH,0 CH, C0Hc 3 3 3 2 5 (Suite) Matières premières 2-méthylpyridine et 2-nitro- 5 -mé thoxyb enzald éhyd e iodure de 1-isopropyl-2-méthylpyridinium et o-nitrobenzaldéhyde 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et acétal-déhyde 2-(2-amino-5-méthoxyphéné-thyl)-1-méthylpipéridine et acétone 5-éthyl-2-méthylpyridine et 2-nitro-5-méthoxy"benzaldéhyde K> O ">4 Mode opéra- qj toire (N° de l'exemple 2 1 tu ro K) OO Cn OO -f* 33 72 07448 2128584 Exemple 25 2 ' - T 2- ( 1 -iséthyl-2-T)ipéyidyl ) éthyl ] clrmamanilide On ajoute 6,0 g (0,036 mole) de chlorure de cinnamoyle à une solution de 7,8 g (0,036 mole) de 2-(o-aminophénéthyl)-1-5 méthylpipéridine dans 100 ml de pyridine en une seule portion, sous agitation énergique. On continue d'agiter pendant 3 heures puis on concentre sous vide la solution de pyridine. Le résidu qu'on obtient est repris dans 150 ml d'eau et alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium à 40 La solution alcalinisée est 10 extraite avec plusieurs portions de 200 ml d'éther, que l'on rassemble, qu'on lave à l'eau, qu'on déshydrate sur du sulfate de magnésium, -et qu'on débarrasse,par évaporation_,de l'éther utilisé comme solvant. Le résidu ainsi obtenu cristallise et est en outre purifié par cristallisation dans de l'éther isopropyli-15 que, ce qui donne 8,7 g (rendement de 70 cfi) de 2'-[2~(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]cinnamanilide analytiquement pur fondant à 101,5-103,5°C (température corrigée) Analyse : C fa H fi ï f0 Calculé pour C23H28N2° : 79,27 8r10 8,04 20 Trouvé : 79,24 8,35 8,09 72 07448 34 2128584 Exemple 26 mucate de 2'-f2-( 1-mothyl-?-plpéridyl)éthyll-g-méth.vlcinnatnaniliàe En remplaçant le chlorure de cinnamoyle de 1*exemple 25 par un équivalent molaire de chlorure d1a~méthylcinnamoyle, on obtient 5 la phényléthylpipéridine substituée sous la forme de la ba.se libre. Le mucate est préparé par dissolution de la base-libre dans du méthanol et addition d'acide mucique à la solution méthanolique jusqu'à ce que l'acide mucique solide ne se dissolve plus. L'acide mucique non dissous est éliminé par filtration et le filtrat est 10 concentré. Le résidu est cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate éthylique en donnant le mucate de 2I-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl) éthyl 1-c-oéthyl-ciniiaiïtanilide analytiquement pur ayant/ de fusion de 154,5 à 156»5GC (décomposition) (valeur corrigée). Analyse : C fi H fi N 15 Calculé pour 0^11^1^.1/2 CgH^Og : 69,35 7,54 5,99 Trouvé : 69,25 7,59 5,89 Exemple 27 • mucate de N-tcéth.yl-2t-[2( 1-aéthyl-2--pipérldyl)-éthyl]cinnamanilide En remplaçant par un équivalent molaire de 2-(o-méthylamino~ 20 phénéthyl)~1~métbylpipéridine la 2~(o-aminophénéthyl)--1-méthylpipéridine de l'exemple 25, on obtient le N-méthyl-2'~[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]cinnamalaéhyde. On prépare le mucate conformément à 1*exemple 26 et on le cristallise dans du méthanol pour obtenir le mucate de N-méthyl-2,-[2-(1-méthyl-2-p.ipéridyl)éthyl]-cinnamanilide analytiquement pur en un rendement de 38 fi, ce composé ayant un point de fusion de 174-176°C (valeur corrigée). Analyse : G fi H fi N fi Calculé pour C^H^NgO. 1/2 CgH^Og : 69,35 7,54 5,99 Trouvé : 69,38 7,56 5,97 30 Exemple 28 4'-méthoxy-2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]cinnamanilide En remplaçant par un équivalent molaire de 2-(2-amino-5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine la 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine de l'exemple 25, on obtient la phénéthylpipéridine 35 sous la forme de la base libre. On obtient le 4'-ifléthoxy-2'- [2~(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]cinnamanilide analytiquement pur .brute par cristallisation de la base libre/dans l'acetate isopropylique ; 25 72 07448 35 2128584 . le composé a un point de fusion de 126,5-127»5°C (valeur corrigée). Analyse : C H $> F Calculé pour C24H30N202 : 76,15 7,99 7,40 Trouvé : 76,37 7,93 7,36 5 Exemple 29 mucate de 6-(o-cinnamidophénéthyl)-F,F-diétbyl-1-méthylpipéridine-3-carboxamide (racémate A) La réaction du racémate A de 6-(o-aminophénéthyl)-F, F-diéthyl-1-méthylpipéridine-3-carboxamide (5,1 g, 0,16 mole) 10 obtenu dans l'exemple 4(f) avec 3,2 g (0,19 mole) de chlorure de cinnamoyle dans 70 ml de pyridine,conformément au procédé de l'exemple 25,donne 7*3 g de pipéridine-carboxamide sous la forme de la base libre. La base libre donne le mucate par réaction avec l'acide mucique dans le méthanol bouillant. Ce mucate soluble dans 15 le méthanol est dissous dans ce dernier et précipité dans la solution par addition d'éther isopropylique. Par cristallisation dans un mélange d1éthanol et d'éther isopropylique, on obtient 3,4 g de mucate de 6-(o-cinnamidophénéthyl)-F,F~diéthyl-l-méthylpipéridine-3-carboxamide hydraté avec de lîeau et fondant à 79-110°C. 20 Analyse : - • - _ C $> H Calculé pour CggH^ï^Og. 1/2CgH1()08.1/2Hg0 : 64,45 7,50 7,27 Trouvé : 64,38 7,6'9 6,89 Par cristallisation de cette substance dans le méthanol; on obtient un mucate solvaté au méthanol. Le produit de solvatation 25 au méthanol est séparé par séchage à 82°C sous vide pendant 24 heures pour former un produit exempt de méthanol ayant un point de fusion de 117-120°C (valeur corrigée). Exemple 30 cinnamate de 6-(o-cinnamidophénéthyl)-F,F-diéthyl-1-méth.ylpipéri-30 dine-3-carboxamide (racémate B) Par réaction du racémate B de 6-(o-aminophénéthyl)-F, F-diéthyl-1-méthylpipéridine-3-carboxamide (4,1 g, 0,13 mole) obtenu dans l'exemple 4(f) avec 2,6 g (0,015 mole) de chlorure de cinnamoyle dans 40 ml de pyridine conformément au procédé de 35 l'exemple 25, on obtient 6,0 g de la base libre. On reprend cette dernière dans 100 ml d'éthanol et on traite la solution avec 1,98 g (0,013 mole) d'acide cinnamique. Le sel d'acide cinnamique 72 07448 36 2128584 du 6-(o-cinnamidophénéthyl)-N,N-diéthyl-1-méthylpipéridine-3-carboxamide est précipité dans la solution éthanolique par addition d'éther isopropylique, ce qui donne 5,3 g d'une substance solide ayant un point de fusion de 156-160°C. 5 Par cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique, on obtient le racémate B analytiquement pur qui a un point de fusion de 158-164DC (valeur corrigée). Analyse : C fi H fi N f Calculé pour C^H^J^O^CgHgOg : 74,59 7,61 7,05 10 Trouvé : 74,33 7,89 7,07 Exemple 31 chlorhydrate de 2'-f2-(5-éth.yl-1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]cinnamani-lide (racémate A) Par réaction de 3,3 g (0,0134 mole) de 2'-(o-aminophénéthyl) -5~éthyl~1-méthylpipéridine obtenue dans l'exemple 5(f) avec 15 2,7 g (0,016 mole)', de chlorure de cinnamoyle dans 50 ml de pyridine conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 25, on obtient 4,2 g de chlorhydrate fondant à 184-186°C. Par cristallisation du sel dans l'isopropanol, on obtient 3,6 g (65 fi) de chlorhydrate de 2'-[2-(5-éthyl-1-méthyl-2-pipéridyl)-éthyl]cinnamaldéhyde 20 (racémate A), fondant à 184-187°C (valeur corrigée). Analyse : C f H f> N fo Calculé pour C^H^Cliy) : 72,70 8,05 6,78 Trouvé : 72,82 8,37 6,45 Exemple 32 25 2' —T 2-(5-éth.yl-1-méthyl-2-pipéridyl) éthyl]cinnamanilide hydraté (racémate B) le racémate B de la 5-éthy1-2'-(o-formamidophénéthyl)-1-méthylpipéridine sous la forme de la base libre (5,5 g, 0,0224 mole) obtenue dans l'exemple 5(f)donne par réaction avec 4,1 g (0,0246 30 mole) de chlorure dé cinnamoyle dans 75 ml de pyridine conformément au mode opératoire de l'exemple 25, le racémate B de 2'-[2-(5-éthyl-1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]cinnamanilide. On purifie cette substance par cristallisation dans" l'acétone contenant des traces d'eau et on obtient 3,4 g d'hydrate de 2'-[2-(5-35 éthyl-1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]cinnamanilide fondant à 91-98°C (valeur corrigée). 72 07448 37 2128584 Analyse : C £ H $ F £ HgO # Calculé pour C25E32K20.H20 : 76,10 8,69 7,10 4,57 Trouvé : 76,24 8,47 7,19 4,29 Bsemples 55-54 Autres cinnamanilides et formani]ides On prépare les cinnamanilides et les formanilides énumérés sur le tableau II à partir des corps réactionnels mentionnés conformément aux modes opératoires décrits dans les exemples 25 à 32, comme cela est évident pour les spécialistes en ce domaine. TABLEAU II Autres cinnamanilides et formanilides 35 36 Exemple R 33 R' CH, CH, H H R" C0Hr- n-C,Hn0 CH-2 5 4 9 3 34 C2H5 n-C4Hg0 CH3 ^-c4h9 (CH3)2CH K H 4 R 5 -CH=CH-0 H H H -CH=CH-0 H H Corps réactionnels K> O —4 -fc* Js» 00 2- ( 2-éthylamino~5-n-"butoxy~phénéthyl) ~ 1-méthylpipéridine et chlorure de cinnamoyle 2- ( 2-éthylamiho-5-n-'buto3cyphénéthyl) -1 -méthylpipéridine et acide formique-anhydride acétique 2-(o-méthylaminophénéthyl)-1-n-butylpipéridlne et chlorure de cinnasioyle 2- ( o-méthylaminophénéthyl) -1.-ieopropyl-pipéridine et acide formique-anhydride acétique OJ 03 ro K) oo en co TABLEAU" II (Suite) Exemple R1 R2 m? R4 R5 37 n- ■°4E9 H CH, 3 H -CH=CH-0 38 n- ■°4S9 H CH, H H 39 H H CH, 3 CH5 -CH=CH-0 40 H H CH, 5 CH, H 41 H H CH, 3 n—C4H9 -CH=CH-J0 42 H H CH, 5 *-c4Hg. H 43 H (CH3)2CHO CH, 5 (CH3)?CH -CH=CH-0 CO Corps réactionnels 2-(2-n-butylaminophénéthyl) -1 -méthylpipéridine et chlorure de cinnamoyle O 2-( 2-n-butylaminophénéthyl) -1 -niéthylpipéridine ^ et acide formique-anhydride acétique 2-(o-aminophéné thy1)-5-méthyl- 1-méthylpipéridine et chlorure de cinnamoyle 2-(o-aminophénéthyl)-5-méthyl-1-méthylpipéridine et acide formique-anhydride acétique 2-(o-aminophénéthyl)5-n~buty1- 1-méthylpipéridine et chlorure de cinnamoyle 2-(o-aminophénéthyl)-5-n-butyl-1-méthyl-pipéridine et acide formique-anhydride acétique 2- ( 2-amino-5-isop3ropoxyphénéthyl) -5-isôpropy1-1-méthylpipéridine et chlorure de cinnamoyle lO N) OO Cn oo A TABLEAU II (Suite) Exemple R 1 R" R" R' 44 H (CH3)2CH0 CH^ 45 46 47 48 49 H H H H CH, H H H H CH-0 3 CH, CH, CH, (CH3)2CH H CH3 CON(CH3)2 -CH=CH-$ C0N(CH3)2 . E C(OT(n-C4Hg) 2 -CH=CH-$ COIT(n-C4Hg)2 H CH3 CON(C2H5)2 -CH=CH-0 Corps réactionnels 2- ( 2-amino-5-isopropoxyphénéthyl)-5-isopropyl-1~méthylpipéridine et acide formique-anhydride acétique 6~( o-aminophénéthyl) -ÏT,N- diméthyl-1 -mé thylpipéridine-3-carboxamide et chlorure de cinnamoyle 6-(o-aminophénéthyl)-M* K-diméthyl-1-méthylpipéridine-3-carboxamide et acide formique-anhydride acétique 6-(o-aminophénéthyl)-N,N-di-n-butyl-1-méthylpipéridine-3-carboxamide et acide formique-anhydride acétique 6-( o-aminophénéthyl-H, N-dï-n-butyl-1 -méthylpipéridine-3-carboxamide et acide formique-anhydride acétique 6-(2-méthylamino-5~méthoxy- phénéthyi)-N,K-diéthyl-1-méthylpipéridine- 3-carboxamide et chlorure de cinnamoyle -4 K) O ■^1 CO •Ê» O io K> 00 en oo TABLEAU II Exemple .. R"1 '. R2 50 CH, 5 51 H 52 n-C4H9 53 H 54 H CH3 COIT(C2H5)2 OH3 H OH, H .3 CH, ■ H CH, H 3 ch3Q H H H H (Suite) 5 K> R Corps réactionnels **•4 K> O H 6-(2-méthylamino-5~niétho:xyphénéthyl)- ^-4 K, îî-diétliyl-1 -méthylpipéridine-3- -fc» carboxamide et acide formique-anhydride acétique 00 -C=CH-0 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine A tt et chlorure de c-éthylcinnanoyle °2a5 -C=CK~0 2- ( 2-n-butylamino ph érié thyl ) -1 -mé thylpip é-q jj xidine et chlorure de a~éthylcinnamoyle -C=CH-$ 2~(~aminophénéthyl) -1 -méthylpipéridine n-C^Hg e " chlorure de a-n-butyl-cinnamoyle -C-CH-0 2-(o-amûiophénéthyl)-1-méthylpipéridine CH(CH,)2 cklorure ds a-isopropylcinnamoyle KJ K> C» en co 72 07448 42 2128584 Exemple 55 Mucate de g'-f2-( 1-métbyl-2"piporld.yl)éth.yl~l-2~thiophènecarboxani~ 11 de On ajoute 11,7 g (0,08 mole) de chlorure de 2-thiophènecarbo-5 nyle en une seule portion à 10,0 g (0,046 mole) de 2-(o-amino~ phonéthyl)-1-méthylpipéridine dans 50 ml de pyridine sous agitation. On agite le mélange pendant 0,5 heure et on le concentre sous vide pour obtenir un résidu qu'on reprend dans 50 ml d'eau et on alcalinisé la solution (pH 9-10) avec du carbonate de potas-10 siunu On extrait le mélange aqueux avec de l'éther, on lave la phase d'extraction à l'éther avec de l'eau et, après séchage sur du sulfate de magnésium; on la concentre pour obtenir le thio-phènecarboxanilide sous la forme base. Le mucate est préparé en dissolvant la base libre dans 15 l'éthanol et en ajoutant de l'acide mucique à la solution éthanolique jusqu'à ce que l'acide mucique solide ne se dissolve plus. On sépare par filtration l'acide mucique insoluble et on dilue le filtrat éthanolique avec de l'acétate, éthylique jusqu'à ce qu'un trouble apparaisse. On obtient ainsi 14,0 g du mucate qui 20 cristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate éthylique en donnant 6,4 g de 2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]-2-thiophène-carboxanilide analytiquement pur, fondant à 143,5-146°C (valeur corrigée). Analyse : C?ÉH?SN?&S# 25 Calculé pour C^H^NgOS. 1/2 CgH^Og : 60,95 6,74 6,46 7,40 Trouvé : 60,83 6,57 6,43 7,22 Exemples 56-64 Autres thiophènecarboxanilides En remplaçant par la 2-(o-aminophénéthyl)pipéridine appro-30 priée la 2-(o-aminophénéthyl)~1-méthylpipéridine de l'exemple 55, on prépare les thiophènecarboxanilides du tableau III. Exemple R^ R2 R^ 56 CH_ H CH_ 3 3 57 Û-C/EL H CH- 4 y 5 58 H CH-0 CH, 3 3 59 H n-C,HnO . CH- 4 9 3 60 H H n-C^Hg. TABLEAU III Autres thiophènecarboxanilides ■ffS-Ô R1 0 -4 hO O -fc» .fc* 00 R Corps réactionnels H H H H H 2-(o-méthylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et chlorure de 2-thiophènecarbonyle 2-(2-n-butylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et chlorure de 2-thiophénylcarbonyle 2-(2-amino-5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine et chlorure de 2-thiophènecarbonyle 2-(2-amino-5-n-but oxyphéné thyl)-1-mé thylpipéridine et chlorure de 2-thiophènecarbonyle 2-( o-aminophénéthyl)-1 -n-^butylpipéridine et chlorure de 2-thiophènecarbonyle t-O K> 00 Ln co 45. Exemple R2 61 H H CH„ 5 62 • H H CH, 3 63 H (CH5)2CHO CH^ 64 H H CH, 3 TABLEAU XII (Suite) K> R4 Corps réactionnels o --4 CH, 2-(o-aminophénéthyl)-5-méthy1-1-méthylpipéri- ^ dine 'ët. chlorure de 2-thiophènecarbonyle QO n-C .Hg 2- ( o-aminophénéthyl )'-5-n-butyl-1 -méthylpipéri dine et chlorure de. 2-thiophènecarbonyle H 2-(2-amino-5-isopropoxyphénéthyl)-1-méthylpipé ridine et chlorure de 2-thiophènecarbonyle COÏ^CgH,-) p 6-( o-aminophénéthyl)-U,N-diéthy 1-1-méthylpipéri- ^ dine-3-carboxamide et chlorure de 2-thiophène-carbonyle K) K) OO Ln OO 45. AM 72 07448 2128584 Exemple 65 Mucate de 2l~\2~( 1-méthyl-2-pipériflyl)éthyl~l-acétanilide En remplaçant par un équivalent molaire de chlorure d'acétyle le chlorure de cinnamoyle de l'exemple 25, on obtient le 5 2'-[2-(1-méthyl-2 -pipéridyl)éthyl]acétanilide sous la forme de brute la base litoV. La base libre est transformée en mucate cristallin conformément au mode opératoire de l'exemple 26 et cristallisée dans l'éthanol pour donner le mucate de 2'-[2-(1~méthy1-2-pipé-ridyl)éthyl]acétanilide analytiquement pur, fondant à 173,5-10 174,5°C (valeur corrigée). Analyse : G f H fo 1 fo Calculé pour C16H24ÎT20.1/2C6H1008 : 62,44 8,00 7,66 Trouvé : 62,47 . 8,29 7,79 Pour obtenir le mucate de 2I~[2~(1-méthyl-2-pipéridyl)~ 15 éthyl]acétanilide, on peut également procéder de la façon suivante : on fait réagir 12,6 g (0,05 mole) de 2-(o~acétamido~ phénéthyl)r!,yridine obtenue comme décrit par 1). H. Hey et J. M. 0sbond,"J. Chem. SocJ', 3170 (194-9), avec 7,9 g (0,055 mole) d'iodure de méthyle dans 100 ml d'acétone conformément au mode 20 opératoire de l'exemple 2(c), ce qui donne 11,5 g (60 f>) d'iodure de 2-(o-acétamidophénéthyl)pyridinium fondant à 229,5-231,5°C (valeur corrigée) (après cristallisation dans l'éthanol). Analyse : - C f> II f H f> Calculé pour C16H1gIN20 : 50,37 5,01 7,33 25 Trouvé : 49,97 4,84 7,22 Par réduction d'iodure de 2-(o-acétamidophénéthyl)pyri-dinium dans l'éthanol, en présence d'oxyde de platine utilisé comme catalyseur conformément au mode opératoire de 1*exemple 1, on obtient la base libre pipéridylique qu'on transforme ensuite 30 en mucate de 2J-[2-(1~méthyl-2-pipéridyl)éthyl]aeétanilide?conformément à l'exemple 26. Exemple 66 6-(o~acétamidophénéthyl)-ir,K-diéthyl-1-méthylpipéridine-5-carbo-xamide (racémate A et racémate B) 35 Par acylation de 6-(o-aminophénéthyl)-F,U-diéthylnico- tinamide dans le chloroforme avec l'anhydride acétique, on obtient le 6-(o-acétamidophénéthyl)-ÎT,H~diéthylnicotinamide qu'on méthyle •tO 72 07448 2128584 avec de 1'iodure méthylique dans l'acétone conformément au mode opératoire de l'exemple 2(c), ce qui donne l'iodure de 2-(o-acé-tamidophénéthyl)-5-diéthylcarbamyl-1-méthylpyridinium. Par passage d'une solution aqueuse de l'iodure de 2-(o-acétamidophénéthyl)-5 5-diéthylcarbamyl-1-méthylpyridinium sur une colonne d'échange ionique "Dowex 21-K" (particules de 0,297 à 0,149 mm), sous la forme Cl"", on obtient le chlorure de 2-(o-acétamidophénéthyl)-5-diéthylcarbamyl-1-méthylpyridinium qu'on isole par concentration de la solution aqueuse. 10 Par réduction du chlorure de 2-(o~acétamidophénéthyl)~5- diéthylcarbamyl-1-méthylpyridinium dans l'éthanol conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient un mélange de deux racémates (racémate A et racémate B) de 6-(o-acétamido-phénéthyl)-U,E-diéthyl~1-méthylpipéridine-3-carboxamide, qu'on 15 sépare par chromâtographie de la façon suivante. On garnit une colonne chromatographique (4 cm de diamètre) à une hauteur de 45 cm avec 300 g de gel de silice (particules de 0,074 à 0,149 mrc, Davison Chemical Company, qualité 923) sous la forme d'une suspension dans le benzène. On charge sur la colonne, dans 50 ml 20 de benzène, un mélange de racémates A et B de 6-(o-acétamidophé-néthyl)~B,N-diéthyl-1-méthylpipéridine~3-carboz:amide (10,8 g). On recueille les fractions suivantes de 100 ml : fractions de 1 à 3, benzène ; fractions 4 à 43, éthanol-acétate d'éthyle 3:7 + 0,2 fo de NÏÏ^OH à 58 f> ; fractions 44-70, éthanol-acétate 25 éthylique 1:1 + 0,5 fa de KH^OH à 58 fo • fractions 71 à 84, éthanol + 0,5 f° de NH^QH à 58 fo. On rassemble les fractions 5-36 et on les évapore pour obtenir 2,4 g du racémate A chromatographi- ' quement pur (couche mince). On rassemble les fractions 55-84 et on les évapore pour obtenir 5,9 g de racémate B. On purifie 30 davantage les racémates A et B par distillation dans un sublima-teur sous un vide de 0,2 mm de mercure. Les valeurs analytiques, le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont conformes, pour le racémate A et le racémate B. 35 Analyse : C fo H f N fo Calculé pour C^H^ÏI^O^ : 70,16 9,26 11,69 Trouvé pour le racémate A : 70,51 9»40 11,82 Trouvé pour le racémate B : 70,03 9,44 11,75 4/ 72 07448 2128584 Un autre procédé de préparation des racémates A et B de 6~ ( o-acétamidophéné thyl) -If, H-diéthyl-1 -méthylpipéridine-3-carbo-xamide consiste à faire réagir l'anhydride acétique avec les racémates A et B de 6-(o-aminophénéthyl)-ÏT,l-diéthy 1-1 -méthyl-5 pipéridine-3-carboxamide obtenus dans l'exemple 4(f). Exemples 67-75 Autres alcanoylanilides les alcanoylanilides énumérés sur le tableau IV sont préparés à partir des corps réactionnels mentionnés conformément 10 aux modes opératoires des exemples 25-32, d'une manière évidente pour un spécialiste en ce domaine. / Exemple R~* R2 R? 67 CH, H CH, 3 3 68 n-C^Hg H CH3 69 H CH,0 CH, 3 3 70 H '.H n-°4H9 T TABLEATJ 17 Autres alcanoylanilides K> O -fc> -fc* 00 R F/ H H H H CH,C0 3 CH,C0 3 Corps réactionnels 2-(o-méthylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et anhydride acétique 2-(2-n-butylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et anhydride acétique CH,CQ 2-(2-amino-5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine et anhydride acétique CH,C0 2-(o-aminophénéthyl)-1-n-butylpipéridine et anhydride acétique -n ce SJ mI K) 00 LT» 00 Exemple R^ R2 R^ R4 71 72 73 74 75 H H H H H H H H CH, C„Hr-3 2 5 CH3 . COÎT(C2H5)2 CH, H 3 CH, H 3 H n-C4HgO CH^ H TABLEAU 17 (Suite) 5 K) R Corps réactionnels O CH,CO 2-(o-aminophé:néthyl)-5-éthyl-1-méthyl- *-J pipéridine et anhydride acétique CH,CO 6-(o-aminophénéthyl)-N,N-diéthyl-1-méthyl- 00 pipéridine-3-carbcxamide et anhydride acétique CH,(CH2)2CQ 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et anhydride n-butyrique (CH,)2CHC0 2-(o-am.inophénéthyl)-1-méthylpipéridine et anhydride isobutyrique CH,CH2C0 2-(2-amino-5-n-butoxyphénéthyl)-1-méthyl pipéridine et anhydride propionique hO K) OO Cn CO 45. 50 72 07448 2128584 Par réduction d'alcanoylanilides avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, on obtient des 2-(o-alkylaminophénéthyl)-1-alkyl- pipéridines intermédiaires que l'on peut acyler ou sulfonyler pour obtenir d'autres produits de l'invention. Par exemple, la ,du 1 5 réduction d'alcanoylanilides/ tableau IV dans lesquels R est un atome d'hydrogène, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 2(e), avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, donne les composés suivants : 2-(2~éthylamino-5-méthoxypliénéthyl)-1-méthylpipéridine, 10 2-(o-éthylaminophénéthyl)-1-n-butylpipéridine, 2-(o-éthylaminophéné thy1)-5-éthy1~1~mé thyIp ipéridine, 2-(2-n-butylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine, 2- ( o-isobutylaminophénétbyl)' -1 -mé thy lp ipéridine, 2-(2-n—propylamino-5-n-butoxyphénéthyl)-1-méthyl- 15 pipéridine Exemple 76 2 ' ■-[" 2- ( 1 -met hyl-2-pipér idyl) éthyl 1-méthanesulfonah ilid e Par réaction de 5,7 g (0,05 mole) de chlorure de méthane-sulfonyle avec 3,8 g (0,045 mole) de 2-(o-aminophénéthyl)-1-20 méthylpipéridine dans 75 ml de pyridine conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 25, on obtient 5j6 g (41 f) de 2'-[2-(1-mé thyl-2-p ip é ridy1)éthyl]méthane suifonanilide analyt i-quement pur (cristallisé dans l'éthanol), fondant à 91,5-93°C (valeur corrigée). 25 Analyse : C fo R fo fo Calculé pour C^EÛ^N^O^S . 60,78 8,16 9»45 Trouvé : 60,55 8,12 9»54 Exemples 77-86 Autres aleanesulfonanilides 30 Les aleanesulfonanilides énumérés sur le tableau V sont préparés à partir des corps réactionnels indiqués conformément aux modes opératoires des exemples 25-32, d'une manière évidente pour un spécialiste en ce domaine. Exemple R^ R2 R^ R^ 77 CH3 H CH^ H 78 n-C^Hg H CH^ H 79 H CH^O CH^ H 80 H H n-C^Hg H • 81 H H OH, CH, 3 3 TABLEAU 7 Autres aleanesulfonanilides N—ïr R1 ^4 K) O —J -fc» -D> 00 R" Corps réactionnels CH,SQp 2-( o-méthylaminophénéthyl)-1 -méthylpipéridine et chlorure vji de métha.nesulfonyle -1" OH^SO'g 2-(2-n-butylaminophénéthyl)--1 -méthylpipéridine et chlorure de méthanesulfonyle CEjSOg 2"-(2-cmino-5-œ.éthoxyphénéthyl)-1 -méthylpipéridine et chlorure de méthsnesulfonyle CH,S02 2-(o-aminophénéthyl)-1 -n-butylpipéridine et chlorure de mé-^ thanesulfonyle OH^SOg 2-( o-aminophénéthyl)-5-méthy 1-1-méthylpipéridine et chlorurée de mé thanesulfonyle K> NJ 00 Cn 00 45» Exemple R1 R2 R^ R4 82 H H CH, C-Hr- 3 2 5 83 H H . CH, H 3 84 H H CH, H 3 85 H n-C^HgO CH^ H 86 H H CH3 C0N(C2H5)2 •—l K) TABLEAU V (Suite) ° — ■—| -t* •fc* s> „ OO Rr Corps réactionnels QU go ( o-arainophénéthyl )-5~éthyl-1 -méthylpipéridine "3 2 et chlorure de raéthsnesulfonyle CH,(CH2)S02 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et chlorure de n-butanesulfonyle (CH,) 2CHS02 2-(o-3Tr/inophénéthyl)~'1-taéthylpipéridine et chlorure de isopropanesulfonyle CH,( CH2) 2S02 2-( 2-a.nino~5-n-butoxyphénéthyl)-1 -méthylpipéridi-^ ne et chlorure de n-propanesulfonyle CH,S02 6-(o-aminophénéthyl)-N,N~àiéthyl-1 -méthylpipéri- w ^ àina-3-carboxamide et chlorure de méthanesulfo nyle hO K> OO Ln OO ■fc* 72 07448 " 2128584 Exemple 87 4-amino-2 '- [ 2- ( 1 -me th.yl-2-pipéridyl) éthyl ]benzanilide Par réaction de 6,5 g (0,035 mole) de chlorure de 4-nitro-benzoyle et de 6,0 g (0,0275 mole) de 2-(o-aminophénéthyl)-1-5 méthylpipéridine dans 35 ml de pyridine, conformé nient au mode opératoire décrit dans l'exemple 25, on obtient le 2'-[2-(l-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]-4-nitrobenzanilide. Par cristallisation dans l'acétate éthylique, on obtient une substance analytiquement pure fondant à 162-163,5°C. 10 Analyse : C f> . H fa ET f> Calculé pour : 68,64 6,86 11,44 Trouvé : 68,58 6,84 11,30 Par réduction de 6,5 g (0,018 mole) de 2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]-4-nitrobenzanilide dans 100 ml d'éthanol, en 15 utilisant 2 g de catalyseur à 10 f> de palladium fixé sur du carbone conformément à l'exemple 2(a),. on obtient le 4—amino-2'-[2~(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]benzanilide. Par cristallisation du produit dans l'acétonitrile, on obtient la substance analytiquement pure fondant à 147-148,5°C {valeur corrigée). 20 Analyse : C f> H fo ÏT fo Calculé pour C^H^Ï^O : 74,74 8,07 12,45 Trouvé : 74,75 8,06 12,47 Exemple 88 4-acétoxy-2'-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyllbenzanilide 25 Par réaction de 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine avec le chlorure de p-acétoxybenzoyle dans la pyridine, conformément à l'exemple 1, on obtient le 4-acétoxy-2'-[2-(1-méthyl-2-pipé-ridyl)éthyl]benzanilide. le produit analytiquement pur est obtenu par cristallisation dans l'éther isopropylique et fond à 88-108°C 30 (valeur corrigée). la largeur de la gamme d'ébullition de la substance analytiquement pure est due à un polymorphisme. Analyse : C fo E fa N fo Calculé pour Cg^HggNgO^ : 72,60 7» 42 7» 36 Trouvé : 72,79 7,38 7,31 72 07448 54 2128584 Exemple 89 4-h.ydrox.v-21 - [ 2- ( 1 -méthyl-2-pipéridyl) éthylIbenzanilide On agite une suspension de 4'-acétoxy-2'-[2-(1-méthyl-2-pipé-ridyl)éthyl]benzanilide dans de l'hydroxyde de sodium 1N jusqu'à 5 ce que la dissolution s'effectue. On ajuste le pH de la solution aqueuse à 9 avec de l'acide chlorhydrique 6N et il se forme un précipité huileux qu'on extrait à l'acétate éthylique. le produit isolé par élimination de l'acétate éthylique utilisé comme solvant est cristallisé dans l'éthanol en donnant le 4-hydroxy-10 2'-[2~(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]benzanilide analytiquement pur, fondant à 178,5~182,50C (valeur corrigée). Analyse : G fo H fo N fo Calculé pour G21^26®2®2 : ,74» 52 7,74 8,28 Trouvé : 74,59 7,47 8,31 15 Exemples 90-111 Autres benzanilides les bensanilides énumérés sur le tableau VI et le tableau VII sont préparés conformément aux modes opératoires des exemples 25-32 et 87-89, comme cela est évident pour un spécialiste en 20 ce domaine. Exemple R R R R 90 CH, H CH- H 3 3 91 n-C,Hn H CH, H 4 9 3 92 H CH-0 CH, H 3 3 93 H n-C^HgO CH3 H TABLEAU 71 Autres benzanilide s K) O -t» 00 Ar °6H5 c6h5 V'5 C6H5 Corps réactionnels 2-1o-méthylaminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et chlorure de benzoyle 2-(2-n-butylaminophénéthyl)-1-mé thylpip éridine e t chlorure de benzoyle 2-( 2-amino-5-méthos:yphénéthyl)-1 -méthylpipéridine et chlorure de benzoyle 2-(2-amino-5-n-but oxyphé néthy1)-1-méthylpip éridine et chlorure de benzoyle U1 Uï tsj K> 00 U"l 00 TABLEAU Exemple R 94 H 1 JT H R n-C4H9 H R Ar °6H5 95 96 97 98 99 100 H H CH, H H CH, H H CH, CH, °6H5 H H H H CH, CH, H H CH_ n-G4H9 G6H5 H H H H p-n-C4H9~S-C6H5 *~C4Hg~0-C6H4 (CH3)2CH0 (CH3)2CH0 n-C4H9° n-C.H 0 4 9 n-C^O (Suite) Corps réactionnels -^1 2-(o-aminophénéthyl)-1-n~butylpipéri- ^ dine et chlorure de benzoyle q 2-(o-aminophénéthyl)-5-mé thyl-1-méthyl- js» pipéridine et chlorure de benzoyle 4^ 2-(o-aminophénéthyl)-5-n-butyl-1-méthylpipéridine et chlorure de benzoyle 2-(o-aminophénéthyl)-1-mé thylpipéridine et chlorure de p-n-butylthiobensoyle 2-(o-aminophéné t hy1)-1-mé thylp ip éridine et m-n-butos:ybenzoyle 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et chlorure de 3,5-diisopropoxybenzoyle 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et chlorure de 3»4,5-tri-n-butoxybenzoyle ■oi 0\ hO «J K3 œ en CD 45" TABLEAU Exemple R1 R2 B? R4 Ar 101 H H CH3 H p-E-CgH^ 102. H H CH3 C0N(C2H5)2 CgH5 103 H CEjO CH3 H p-I®20gH4 71 (Suite) Corp3 réactionnels 2-(o-aminophéné thyl)-1-méthylpipéridine et chlorure de 4-fluorobenzoyle 6-( o-aminophénéthyl) -N, 3\T-diéthyl-1 -méthyl-pipéridine-3-carboxamide et chlorure de benzoyle 2-(2-amino-5-méthoxyphénéthyl)-1-méthylpipéridine et chlorure de p-nitrobenzoyle --4 K> TD 4^ 45» 00 VJl —J tO K) 00 en oo 45. TABLBATJ "VII Autres benzanilides Point de Anal.vs e Exemple Nom chimique . Ar • fusion, °G 104 ■■2,-[2-(1-méthyl-1~pipéridyl) éthyl]- 85,5-87 benzanilide 105 4-chloro-2'-[2-(1-méthyl-2-pipéri- 130-131 dyl)éthyl]benzanilide CH3S 106 4-(méthylthio)-2,-[2-Cl-méthyl-2- -O 145-145,5 pipéridyl)éthyl]benzanilide 107 4-méthoxy»-2,-[2-( 1-méthyl-2-pipéri~ /)■ dyl)éthyl]benzanilide Calculé Trouvé 0 78,22 C 78,41 H 8.13 H 8,13 N 8,69 • N 8,68 c- 70,67 C 70,84 K 7,06 H 7,05 K 7,85 N 7,84 C. 71,70 C 71,86 H 7,66 C 7,59 N 7,60 7,54 C 74,96 C 74,91 H 8,01 H 7,83 N 7,95 N 7,90 Exe ta' pie Nom chimique 108 3-méthos:y-21-[2-( 1-méthyl-2-pipé-ridyl)é thyl]benzanilide 109 3»4-dimétho:sy-2,-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl]benzanilide 110 maléate'acide de 3»5-diméthoxy~2*-[ 2- ( 1 -mé thy l-2~pipér idyl). éthyl] benzanilide 111 mucate de 2'-[2-(1-méthyl-2-pipé-ridy1)é thyl]3,4,5-triméthoxy-benzanilide hydraté TABLEAU VII (Suite) Point de Analys e Ar ch3o Cr ch3o CHaO CH30-f^r- OCHs CH©Q CH3O1 I USXQilj ' Calculé Trouvé ^4 S3 124,5-126,5 C 74,96 C 75,16 O H 8,01 H 7,94 *-4 N 7,95 . N 7,88 -C* 123-124 ,5 C 72,22 C 72,12 CO H 7,91 H' 7,88 N 7,32 N 7,39 140,5-1^2 C 65,04 C 65,00 H 6,87 H 6,93 N 5,62 N 5,65 115-122 C 60,54 ' C 60,33 • ■ H 7,34 H 7,21 N 5,23 N 5,18 VJI KO K> K3 OO Ln OO 72 07448 60 2128584 Exemple 112 Compositions pharmaceutiques les pipéridines substituées caractérisées par la formule I sont formulées avec des véhicules acceptables du point de vue 5 pharmacologique pour former des compositions intéressantes dans la présente invention. On donne ci-après des exemples particuliers de compositions pharmaceutiques : A. Comprimés - les pipéridines- de formule I sont formulées en comprimés conformément à 1* exemple suivant : 10 Substance Quantité 4-mathoxy-2,-[2-(1-méthyl-2-pipéridyl)- éthyl]benzanilide 50,0 g stéarate de magnésium 1,5 g amidon de maïs 12,4- g 15 amidon àe mais prégélatinisé 1,3 g lactose 185,0 g Les substances indiquées ci-dessus sont mélangées dans un mélangeur à deux coquilles, puis granulées et transformées en comprimés pesant 250 mg chacun. Chaque comprimé contient 50 mg 20 d'ingrédient actif. Le comprimé peut être un comprimé sécable en quatre quarts, en sorte qu'on peut aisément obtenir une dose de 12,5 mg d'ingrédient actif. B. Capsules - Les pipéridines de formule I sont formuleen cr capsules conformément à l'exemple suivant : 25 Substances Quantité Ingrédient actif 125 mg Lactose 146,0 mg Stéarate de magnésium 4,0 mg Les substances indiquées ci-dessus sont mélangées dans un 30 mélangeur à deux coquilles, puis introduites dans des capsules de gélatine dure N0 1. Chaque capsule contient 125 mg d'ingrédient actif. Ç. Solution pour administration intraveineuse - Les pipéridines substituées caractérisées par la formule I sont formulées 35 pour l'administration parentérale conformément à l'exemple suivant. Une solution stérile qui convient pour l'injection intraveineuse est préparée en dissolvant 10,0 g de 4-méthoxy-2'-[2-(1-méthyl- 72 07448 61 2128584 2-pipéridyl)éthylJbenzanilide dans une quantité minimale d'acide chlorhydrique 0,5N. le pH de cette solution est ajusté a 4,3 avec de l'hydroxyde de sodium 0,1ÏT et la solution est diluée à un volume total de 1000 cl avec une solution de chlorure de sodium. La solution est stérilisée par passage sur un filtre bactériologique et introduite dans des conditions aseptiques dans des ampoules stériles de 10 ml. Chaque millilitre de solution contient 10 mg d1 ingrédient actif, à savoir le 4-métho2:y-2t-[2-(l-niéthyl-2-pipéridyl)éthyl]benzanilide. 72 07448 62 EEVEimiCATIOIB 2128584 1. Procédé de préparation d'un composé de formule : 1 • [dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 2 ~ inférieur en à ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe 5 alkoxy inférieur en C, a C. ; R^ est un groupe alkyle inférieur 4 ' * en à ; R est un atome d1hydrogène, un groupe alkyle inférieur en 0.. à 0.} ou un groupe dialkylearboxamido "dont les deux 5 groupes alkyle ont 1 à 4 atomes de carbone ; R est choisi entre un groupe alcanoyle inférieur en 0^ à C^, un groupe alcanesulfo-10 nyle inférieur en 0^ à ou l'un des groupes: O _ C- \ // 0 -CH= C- C-R6 et (R est un atome d'hydrogéné ou un groupe alkyle inférieur en C1 à ; R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe amino, hydroxy? acétoxy, alkylthio en à C^, alkoxy en à et lorsque tJ est un/a^êyclrogène ou un groupe alkoxy, le noyau 15 phénylique . peut porter jusqu'à deux autres substituants alkoxy en C.j à G^) ]et de leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : 72 07448 63 2128584 (dans laquelle R^, R^, R? et R^ ont les définitions données ci-dessus) avec un composé de formule : R5 X 5 >■ / dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, à condition 5 7 7 5 que lorsque R est un radical R -benzoyle, R représente,en outre, un groupe NOg» mais ne puisse pas représenter un groupe îîH^ ou OH, et X est un halogénure ou un radical R^-carbonyle ou-sulfonyle ; 5 ou bien R X represente un anhydride. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en outre 10 par le fait que la réaction est conduite en présence d'un solvant organique inerte » 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en outre par le fait que les corps réactionnels sont présents en proportions cquimolaires. 15 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en outre par le fait que les composés dans lesquels R' est un groupe ÏT0? 7 sont transformés en composés de formule I dans laquelle R est un groupe KHg, par hydrogénation. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en outre 7 20 par le fait que les composés dans lesquels R est un groupe acétoxy sont transformés par hydrolyse en composés de formule I 7 dans laquelle R est un groupe OH. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en outre par le fait que les composés de formule II sont préparés 25 par traitement d'un composé de formule : 72 07448 64 2128584 Rc III 2 4- (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) par des étapes successives comportant une première réduction, une formylabion, une alkylation et une seconde réduction pour former un composé répondant à la formule : R •R 4 N r3 NHCHO VII 2 3 4 5 (dans laquelle R , R et R ont les définitions données ci-dessus). acide puis par traitement de ce composé de formule VII par hydrolyse/pour •j former le composé de formule II,dans laquelle R est un atome d'hydrogène,ou par réduction pour former le composé de formule ■| II dans laquelle R est un groupe alkyle. 10 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en outre par le fait que la première étape de réduction donne un composé de formule : 72 07448 2128584 8. Procédé selon la revendication. 6, caractérisé en outre par le fait que l'étape de formylation donne un composé de formule: Kc 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en outre par le fait que l'étape d1alkylation donne un composé de formule : "NHCHO q halogénure Formule VI 10 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en outre par le fait qu'on acyle le composé de formule IV avec des halo-génures dJalcanoyle, puis on conduit lea opérations de formylation, alkylation et réduction pour obtenir le composé de formule I. 11. Procédé de préparation de composés de formule II, -j comme définie ci-dessus, mais dans laquelle R est un atome d'hydrogène, procédé caractérisé par le fait qu'on soumet à une réduction un composé de formule : s- R'-i- R 9 0 1 Formule VIII 72 07448 66 2128584 12. Procédé de préparation de composes de formule II, _» .ci-dessus, i comme définie/mais dans laquelle R est un groupe alkyle, procédé caractérisé par le fait qu'on soumet à une alkylation par voie de réduction un composé de formule : 5 13. Composé caractérisé par le fait qu'il est l'une des pipéridines substituées de formule : [dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en à C^ ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur en à C^ ; R^ est un groupe alkyle inférieur 10 en C.| à C^ ; R^" est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C.j à C^, ou un groupe dialkylearboxamido dont les deux groupes alkyle ont 1 à 4 atomes de carbone ; R^ est choisi entre un groupe alcanoyle inférieur en C^ à C^, un groupe alcanesulfo-nyle inférieur en C^ à C^ ou l'un des groupes-: 72 07448 67 2128584 g (R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en CL 7 à ; R' est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe amino, hydroxy, acétoxy, alkylthio en.C, à C,, alkoxy en C, à G. 7 .atome i 4- 14 et lorsque R' est un/d'hydrogene ou un groupe alkoxy, le noyau 5 phénylique peut porter jusqu'à deux autres substituants alkoxy en C.j à C4)]ce composé se présentant également sous la forme de ses sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 14. Composé caractérisé par le fait qu'il est choisi dans le groupe des o-aminophénéthylpipéridines de formule : 10 (d'ans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle A 2 inférieur en C, à C, ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe inférieur 1 4 x , ■ x alkoxy/en C^ a C^ ; R est un groupe alkyle inférieur en C^ a et R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C^ C^ ou dialkylearboxamido dont les deux groupes alkyle ont l.à 4 15 atomes de carbone), ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition d'acides. 15. La 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthylpipéridine et son dichlorhydrate .