FR 2116517 A1 19720713 FR 7143419 A 19711203 71 *3419 -1- 2116517 15 20 25 30 35 40 La. présente invention est relative à des nouveaux dérivés de la N(6)-aralcoyl-adénosine, qui répondent à la formule générale I ci-après : CO-R-, 10 (I) HO-H 2C /\ H OH OH dans laquelle Rn représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou une fonction hydroxyie, Rg représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical aicoyle ou aleoxy-, ou encore une fonction hydroxyie, R^ représente ine fonction hydroxyie ou amzïie, ou un groupement alcoxy-, alcoylamino- ou dialcoylamino-, et X représente un radical alcoylidène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone; l'invention est également relative aux sels physiologlqueraent inoffensifs de ces dérivés, aux procédés de préparation de ceux-ci, à leur utilisation pour la préparation de médicaments, ainsi qu'aux préparations pharmaceutiques contenant des dérivés de l'adénosine répondant à la formule générale I ci-dessus. La Demanderesse a trouvé que les nouveaux composés de formule générale I conformes à la présente invention, présentent des actions extraordinairement bonnes sur la circulation, et provoquent par ailleurs, un abaissement considérable du taux des lipides du sérum. L'on prépare les composés qui répondent à la formule générale I ci-dessus, conformément à la présente invention : a) soit en faisant réagir, d'une manière connue en elle-même, des purine-ribosides qui répondent à la formule générale II ci-après: 71 43419 2116517 ho—hgc (ii) 10 15 ho oh dans laquelle : « la arôme signification que ci-dessus, et Z représente un atowe d'halogène ou un groupement mereapto-réactif, avec des aminés qui répondent à la foi^mil» générale III ci-après 20 co-r-, (iii) dans laquelle : X, R_ et R-. ont la même signification que ci-dessus, 2 3 éventuellement en protégeant de façon intermédiaire les fonctions 25 hydroxyie du reste glueidique ; b) soit en chauffant des dérivés N^-substitués de l'adénosine, qui répondent à la formule générale IV ci-après : NH 30 35 (IV) ho oh 71 43419 -3- 2116517 dans laquelle : X, R^, R^ et R^ ont la même signification que.ci-dessus, ou leurs dérivés dont les fonctions hydroxyie du reste glucidique" sont protégées, en solution alcaline et en saponifiant éventuelle-5 ment ensuite en milieu aciae, les groupements protecteurs, après quoi l'on transforme éventuellement les composés de formule générale I dans lesquels R^ représente un groupement alcoxy-, à la manière usuelle en composés dans lesquels R^ est une fonction hydroxyie ou aminé ou un groupement alcoylamino-, et l'on transforme les compo-10 sés de formule I obtenus en leurs sels physiologiquement inoffensifs, si on le désire. Comme radicaux alcoyle et alcoxy-, l'on a de préférence recours à des radicaux alcoyle et alcoxy- inférieurs. Les groupements mercapto- réactifs sont en particulier 15 constitués par les groupements méthylmercapto- et benzylmercapto-. Comme groupements de protection intermédiaires, les dérivés acyle, les acétals et les cétals cycliques conviennent particulièrement bien. Les groupements acyle sont de préférence saponifiés en milieu alcalin, tandis que les acétals ou les cétals cycliques peuvent être 20 séparés en milieu acide, de préférence à l'aide d'acide formique ou d'acides minéraux dilués. L'on prépare les composés de formule IV utilisés comme substances de départ, en faisant réagir l'adénosine ou ses dérivés acyle, ou encore les acétals ou les cétals correspondants, avec des 25 agents usuels de N-alcoylation. L'on met en oeuvre de préférence des substances qui répondent à la formule générale V ci-après : r2 dans laquelle : X, Rg et R^ ont la même signification que ci-dessus, et Y représente un radical réactif tel que des atomes 35 d'nalogene, des radicaux suifonyle aliphatiques ou aromatiques, etc... . Une variante préférée de ce procédé consiste à renoncer à isoler les substances de formule IV, à ajuster le pH de la solution de manière à rendre cette dernière faiblement alcaline, et à chauffer 40 pendant un temps bref. L'on obtient de cette manière, directement 71 43419 2116517 les substances de formule I ou les dérivés acyle, ou encore les acétals ou les cétals, correspondants, qui sont ensuite séparés à l'aide de bases ou d'acides, pour aboutir aux dérivés d'adénosine libres. 5 Lors de la réaction des dérivés de formule II de purine- ribosides avec les benzylamines de formule III, les substances sont de préférence chauffées conjointement- dans un solvant et traitées à la manière usuelle. La transformation ultérieure de composés de formule générale 10 I dans lesquels R^ représente des radicaux alcoxy-, en composés dans lesquels R^ représente des fonctions hydroxyie , est réalisée par saponification alcaline ; l'on obtient les composés dans lesquels R^ représente des fonctions aminé ou alcoylamine, par réaction avec de l'ammoniaque ou des alcoylamines. 15 L'on obtient les sels pharmacologiquement assimilables, en procédant à la manière usuelle, par exemple par neutralisation des composés de formule I avec des acides organiques^minéraux non toxiques tels que, par exemple, l'acide crilorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide 20 acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide malique,■ l'acide salicylique, l'acide malonique, l'acide maléique ou l'acide succinique. Les nouvelles substances de formule I conformes à la présente invention êt leurs sels peuvent etre administrés par voie orale 25 et par voie parentérale, sous forme liquide ou solide. A cet égard, toutes les formes d'administration usuelles entrent en ligne de compte, par exemple les comprimés, les capsules, les dragées, les. sirops, les suspensions, les solutions, etc... . L'on utilise de préférence de l'eau comme milieu d'injection, après lui avoir 30 ajouté les additifs usuels des solutions d'injection, notamment des agents stabilisants, des unisseurs et des tampons. Parmi de tels additifs, l'on compte, par exemple, ^Fes tampons de tartrate et de citrate, l'éthanol, les agents complexants (tels que l'acide éthylènediaminetétracétique et les sels non-toxiques de ce dernier ), 35 les polymères de poids moléculaire élevé (telsque l'oxyde de poly-éthylène liquide) pour effectuer la régulation de la viscosité. Les véhicules liquides des solutions d'injection doivent être stériles et sont de préférence introduits dans des ampoules. Les véhicules solides ■ ont, par exemple, l'amidon, le lactose, le mannitol, la 40 méthylcellulose, le talc, les silices à taux de dispersion élevé, 71 43419 -5- 21Î6517 des acides gras de poids moléculaire élevé (tels que l'acide stéarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales, les polymères solides de poids moléculaire élevé (tels que les poly-5 éthylèneglycols) ; les préparations qui conviennent à l'administra tion par voie orale peuvent éventuellement contenir des agents aromatisants et édulcorants. La préparation des composés conformes à la présente invention sera décrite de façon plus détaillée dans les exemples qui 10 vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 N(6)-(3-éthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine L'on chauffe à reflux durant 4 heures, dans 75 ml d'alcool 15 2,86 g de 6-chloro-9-(/5-D-ribofuranosyl)-purine, 2,35 S de cnlorhy drate de 3-éthoxy-carbonyl-benzylamine et 5*5 ml de triétiiylamine. L'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé au bout d'une nuit, et on le recristallise dans de l'alcool. L'on obtient 3*3 g (77 % de la théorie) de N(6)-(3-éthoxycarbonyl-benzyI}-20 adénosine qui fond à 130-135°C- EXEMPLE 2 N(6)-(3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine L'on chauffe à 60°C, dans 100 ml d'eau, 2,86 g de 6-chioro 9-(J}-D-ribofuranosyl)-purine et 2,80 g de chlorhydrate de 3-éthcxy 25 carbonyl-2-méthyl-benzylamine. L'on ajoute goutte-à-goutte à ce mélange, 3,3 ml de triéthylamine, si bien que la solution demeure constamment faiblement alcaline (à pH 8 environ). Au bout d' 1 heu re et demie environ, l'on ajoute 20 ml d'éthanol et on laisse reposer pendant une nuit. L'on sépare par essorage le précipité qui 30 s'est déposé et on le recristallise dans de l'alcool. L'on obtient 1*6 g (36 % de la théorie) de N(6)-(3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine qui fond à 138-139°C ; l'on peut encore isoler 2 g du composé, des eaux-mères. EXEMPLE 3 35 N(6)-(4-méthoxycarbonyl-phénéthyi)-adénosine L'on chauffe à reflux durant deux heures, dans 100 ml d'isopropanol, 8,5 g de triacétyl-6-chloro-9-(p-D-ribofuranosyl)-purine, 4,95 g de chlorhydrate de 4-métnoxycarbonyi-phénéthylamine et 5,0 g de triéthylamine. Apres refroidissement, l'on ajoute 40 300 ml d'éther au milieu réactionnel et l'on sépare par essorage 71 43419 -6- 2116517 le précipité qui s'est déposé. On lave le filtrat à l'aide de 100 ml d'eau, on le sèche et on l'évaporé. L'on dissout le résidu d'évaporation dans 150 ml de méthanol et l'on ajoute 1 ml de solution 1 N de méthylate de sodium, à cette solution. L'on sépare par 5 essorage le précipité qui se dépose au bout de deux heures et on le recristallise dans du méthanol auquel on a ajouté une faible quantité de diméthylformamide. L'on obtient 4,0 g (53 % de la théorie) de N(6)-(4-méthoxycarbonyl-phénéthyl)-adénosine qui fond 3,2 g de 2,6-dichloro-9-( M -ribofuranosyl)-purine, 2,4 g de chlorhydrate de 4-éthoxy-carbonyl-benzyxamine et 4,0 g de triéthyl-15 aminé. L'on concentre ensuite sous vide et l'on reprend le résidu par du benzène. On lave la phase benzénique à l'aide d'eau, on la sèche et on l'évaporé. On recristallise le résidu à deux reprises dans un mélange d'alcool et d'eau. L'on obtient 1,0 g (22 % de la théorie) de N(6)-(4-éthoxy-carbonyl-benzyl)-2-chloro-adénosine 20 qui fond à l88-190°C. a) la N(6)-(3-méthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine qui fond à 95-97*0 (rendement obtenu : 85 % de la théorie), en faisant réagir la 6-chloro-9-(/5-D-ribofuranosyl)-purine avec le chorhydrate de b) la N(6)-(2-éthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine qui fond à 105-107°C (rendement obtenu:47 % de la théorie), en faisant réagir la 6-chloro-9- (P-D -ribofuranosyl)-purine avec le chlorhydrate de 2-éthoxycarbonyl-benzylamine ; JO c) la N(6)-(4-éthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine (point de fusion : 151-153°C ; rendement : 70 % de la théorie), en faisant réagir la 6-chioro-9-(/5-D-ribofuranosyl)-purine avec le chlorhydrate de 4-éthoxycarbonyl-benzylamine ; d) la N(6)-(3-isopropoxycarbonyl-benzyl)-adénosine (point de fu- 35 sion : 8l-83°C ; rendement : 64 % de la théorie) en faisant réagir la 6-chloro-9-(/î-D-ribofuranosyl)-purine avec le chlorhydrate de 3-isopropoxycârbonyl-benzylamine ; e) la N(6)-(5-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benz'yl)-adénosine (point de fusion : l64-l65°C ; rendement : 59 % de la théorie) en faisant 40 réagir la triacétyl-6-ehloro-9-(/8-D-ribofuranosyl)-purine avec 10 L'on obtient de la même manière : 3-méthoxycarbonyl-benzylamine ; 71 43419 -> 2116517 le chlorhydrate de 5-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzylamine ; f) la N(6)-(3-éthoxycarbonyl-phénéthyl)-adénosine .(point de fusion: lj57-138°C ; rendement : 65 % de la théorie), en faisant réagir la 6-chloro-9-(j3-D-ribofuranosyl)-purine avec le chlorhydrate de 5 3-éthoxycarbonyl-phénéthylamine ; g) la N(6)-(4-éthoxy'carbonyl-phénéthyl)-adénosine (point de fusion: 176-177°C ; rendement : 62 % de la théorie), enfkisant réagir la triacétyl-6-chloro-9-(£-D-ribofuranosyl)-purine avec le chlorhydrate de 4-éthoxycarbonyl-phénéthylamine ; 10 h) la N(6)-(4-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine (point de fusion : 150-151°C ; rendement:65 % de la théorie), en faisant réagir la triacétyl-6-chloro-9-($-D-ribofuranosyl)-purine avec le chlorhydrate de 4-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzylamine ; i) la N(6)-(3-éthoxycarbonyl-benzyl)-2-chloro-adénosine (point de 15 fusion:I67-I69°C ; rendement : 30 % de la théorie), en faisant réagir la triacétyl-2,6-dichloro-9-(£-D-ribofuranosyl)-purine avec le chlorhydrate de 3-éthoxycarbonyl-benzylamine ; j) la N(6)-(4-méthoxycarbonyl-phénéthyl)-2-chloro-adénosine (point de fusion : 197-198°C ; rendement : 74 % de la théorie), en fai-20 sant réagir la triacétyl-2,6-dichloro-9-(^-D-ribofuranosyl)- purine avec le chlorhydrate de 4-méthoxycarbonyl-phénéthylamine; k) la N(6)-(3-éthoxycarbonyl-benzyl)-2-bromo-adénosine (point de fusion : l63-l65°C ; rendement : 68 % de la théorie), en faisant réagir la triacétyl-2-bromo-6-chloro-9-(/S-D-ribofuranosyl)-25 purine avec le chlorhydrate de 3-éthoxycarbonyl-benzylamine ; l) la N(6)-(4-éthoxycarbonyl-phénéthyl)-2-bromo-adénosine (point de fusion : 174-176°C ; rendement : 65 % de la théorie), en faisant réagir la triacétyl-2-bromo-6-chloro-9-(j3-D-ribofuranosyl)-purine avec le chlorhydrate de 4-éthoxycarbonyl-phénéthylamine ; 30 m) la N(6)-(3-éthoxycarbonyl-benzyl)-2-hydroxy-adénosine (point de fusion : 168-170°C ; rendement : 18 % de la théorie), en faisant réagir la 2-hydroxy-6-benzylmereapto-9-(/&-D-ribofuranosyl)-purine avec le chlorhydrate de 3-éthoxycarbonyl-benzylamine ; n) la N(6)-(2-éthoxycarbonyl-phénéthyl)-adénosine (point de fusion: 35 107-109°C ; rendement : 23 % de la théorie), en faisant réagir la triacétyl-6-chloro-9-(JÎ-D-ribofuranosyl)-purine avec le chlorhydrate de 2-éthoxycarbonylphén3thylamine. exemple 5 N(6)-(4-carboxy-benzyl)-adénosine 40 L'on dissout 2,0 g de N(6)-(4-éthoxyearbonyl-benzyl)- 71'43419 -8- 2146517 adénosine (obtenue conformément à l'Exemple 4c) dans 10 ml de méthanol. L'on ajoute à cette solution, une solution de 0,52 g d'hydroxyde de potassium dans 1 ml d'eau. On laisse reposer le mélange durant deux jours à ,1a température ambiante, et l'on chauf-5 fe ensuite encore une demi - heure à reflux. L'on concentre alors sous vide et l'on dissout ±e résidu dans de l'eau. L'on filtre la solution aqueuse et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. L'on sépare par filtration le précipité jaune pâle qui se dépose, et l'on poursuit sa purification par dissolution dans de 10 l'ammoniaque dilué et par précipitation par de l'acide acétique. L'on obtient finalement 1,6 g (85 % de la théorie) de N(6)-(4-carboxy-benzyl)-adénosine qui fond à 250-251°C. EXEMPLE 6 N(6)-(3-carboxy-2-méthyl-benzyl)-adénosine 15 L'on chauffe à reflux durant une heure 2,0 g de N(6)- (3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine (obtenue conformément à l'Exemple 2) dans 50 ml d'eau avec 0,5 g d'hydroxyde de potassium. L'on acidifie ensuite par de l'acide chlorhydrique 2N et l'on sépare par essorage le précipité qui s'est déposé. Après recristal-20 lisation dans 100 ml de méthanol, l'on obtient 1,5 g (80 % de là théorie) de N(6)-(3-c»rboxy-2-méthyl-benzyl)-adénosine qui fond à 204-206°C. , L'on obtient de la même manière, par saponification : a) La N(6)-(2-carboxy-benzyl)-adénosine qui fond à 150-151°C, à 25 partir de la N(6)-(2-éthoxycarbonyl -benzyl)-adénosine (cf. l'Exemple 4b\ avec un rendement de 17*5 % de la théorie ; b) la N(6)-(3-carboxy-benzyl)-adénosine qui fond à 240°C (en se décomposant), à partir de la N(6)-(3-méthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine (cf. l'Exemple 4a), avec un rendement de 84 % de la 30 théorie ; c) la N(6)-(5-c*rboxy-2-méthyl-benzyl)-adénosine qui fond à 274°C (en se décomposant), à partir de la N(6)-(5-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine (cf. l'Exemple 4e), avec un rendement de 95 % de la théorie ; 35 d) la. N(6)-(3-carboxy-phénéthyl)-adénosine, qui fond à 205°C (en se décomposant), à partir de la N(6)-(3-éthoxycarbonyl-phénéthyl)~ adénosine (cf. l'Exemple 4f), avec un rendement de 70 % de la théorie ; e) la N(6)-(4-carboxy-phénéthyl)-adénosine, qui fond à 207-208°C,. 40 à partir de la N(6)-(4-méthoxycarbonyl-phénéthyl)-adénosine 71 43419 -9- 2116517 (cf. Exemple J>), avec un rendement de 85 $ de 1r théorie ; f) la N(6)-(4-carboxy-2-méthyl-benzyl)-adénosine qui fond à 26j>°G (en se décomposant), à partir de la N ( 6 ) - ( 4« éïhoxycarbony 1-2-méthyl-benzyl)-adénosine (cf. l'Exemple 4b), ave- - un rendement 5 de 86 % de la théorie ; g) 1* N(6)-(3-carboxy-beiizyl)-2-chloro-adénosine, qui fond à 250°C (en se décomposant), à partir de la N(6)-(3-éthcx.ycarfcon3rl-benzyl)-2-chloro-adénosine, avec un rendement do 40 % us la théorie. 10 EXEMPLE 7 N(6)-(3-carbamoyl-benzy1)-ad énosine L'on chauffe à reflux durant 3 heures dans 100 ml d'isopro panol, 8,2 g de triacétyl-6-chloro~9~(/3-D-ribofuranosyl)-purine, 4,1 g de chlorhydrate de 3-carbamoyl-benzyl«unine et 5>5 nil de tri-15 éthylamine. Apres addition de 3 mi supplémentaire '7-' triéth'rls.^lme l'on fait bouillir une nouvelle fois pendant 2 heures. L'or: ooncer/-ensuite sous vide, l'on reprend le résidu par -l ; cv..?.oroforr.« st or: lave la solution à plusieurs reprises à l'aide J ' «.u, Apre,; çéohntr* l'on élimine le chloroforme sous vide 11 3 'l: ~ :t le t4 EXEMPLE 8 N(6)-(3-carbamoyl-phénéthyl)-adénosine L'on dissout 2,0 g de N(6)-(3-é t/iOxycarbo.nyl)-phénérh»'?.-adénosine (obtenue conformément à l'Exemple 4f} rien™ 200 ml -.le 30 méthanol, et l'on chauffe cette solution durant lr heures ? l'autc-clave à 120°C, après lui avoir ajouté 50 g d'ammoniaque. L'on concentre ensuite la solution jusqu'à un volume d'environ 100 .ml. Le produit se sépare sous forme de cristaux que l'on essore. L'on obtient 1,2 g (64 % de la théorie) de N(6)-(3-2arbamc-yl-phénéthyl)-35 adénosine,qui fond à lo2-i64°C. L'on obtient de la même manière, à partir de la N(t>)~ (2-éthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine (cf. l'Exemple 4b} et de l'ammoniaque, la N(6)-(2-carbamoyl-benzyl)-adénosine qui fond à 130°C (en se décomposant) ; le rendement de l'opération est de 40 22,5 % de la théorie. 71 43419 -10- 2116517 EXEMPLE 9 N(6)-(4-carbamoyl-benzyl)-2-chloro-adénosine L'on maintient 4,5 g de triacétyl-2,6-dichloro-9-(/3- D-ribofuranosyl)-purine, 2,8 § de chlorhydrate de 4-carbamoyl-5 benzylamine et 4 g de triéthylamine durant 24 heures à la température ambiante, dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu, après quoi l'on chauffe à reflux durant deux heures. L'on poursuit le traitement à la maniéré usuelle et l'on ajoute au résidu, du méthanol saturé d'ammoniaque. Après avoir laissé reposer le milieu iéaction-10 nel durant une nuit, on le concentre et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'eau. L'on obtient 1,0 g (23 % de la théorie) de N(6)-(4-carbamoyl-benzyl)-2-chloro-adénosine qui fond à 190-I92*C. L'on obtient de la même manière : 15 a) la N(6)~(4-carbamoyl-benzyl)-adénosine, qui fond à l8l-l83°C, à partir de triacétyl-6~chIoro-9-(0-D-ribofuranosyl)-purine et de chlorhydrate de 4-carbamoyl--benzylamine, avec un rendement de 80 % de la théorie ; o) à partir de triacétyl-6-chloro~9-(^-D-ribofuranosyl)-purine et 20 de chlorhydrate de 5-c*rbamoyl-2-méthyl-benzyiaraine, avec un rendement de 59 % de la théoriSj la N(6)-(5-t-;arbamoyl-2-méthyl-benzyl)-Adénosine qui fond à 220-222* C ; a) à partir de la triacétyl-6-ohioro--^-(/5-D-ribofuî*anoayl)-purin« et du chlorhydrate de 4-carbanioy] -phénét.hylamine, avec un ren-25 dement ds 44 % de la théorie, la N(6)-(4-carbamoyl-phénéthyl)-adénosine, qui fond à 203-204*0 ; d) à partir de la triacétyl-6-chloro-9-(j3-D-ribofuranosyl)-purine et du chlorhydrate de 3-Garbaaoy1-2-méthyl-benzylaminé, avec un rendement de 40 % de la théorie, la N(6)-(3-earbamoyl-2- 30 méthyl-benzyl)-adénosine, qui fond à 235-237°C ; e) à partir de la triacétyl-6-chloro~9-(£-D-ribofuranosyl)-purine et du chlorhydrate de 4-carbamoyl-2-méthyl-benzylamine, avec un rendement de J1 % de la théorie, la N(6)-(4-carbamoyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine, qui fond à 144-146°C ; 35 f) à partir de la triacétyl-2,6-dichloro-9-(j8-D-ribofuranosyl)-purine et du chlorhydrate de 4-carbamoyl-phénéthylamine, avec un rendement de 27 % de- la théorie, la N(6)-(4-carbamoyl-phénéthyl)-2-chloro-àdénosine, qui fond à 135-138°C ; g) à partir de la triacétyl-2-bromo-6-ehloro-9-(jS-D-ribofuranosyl)-40 purine et du chlorhydrate de 4-carbamoyl-benzylamine, avec 71 43419 -11- 2116517 un rendement de 64 % de la théorie, la N(6)-(4-carbamoyl-benzyl)- 2-bromo-adénosine qui fond à 210-212°C ; h) à partir de la 2-hydroxy-6-benzylmercapto-9-(j3-D-ribofuranosyl)-purine et du chlorhydrate de 4-carbamoyl-benzylamine, avec un 5 rendement de 14 % de la théorie, la N(6)-(4-carbamoyl-benzyl)-2-hydroxy-adénosine qui fond à l85-l88°C. EXEMPLE 10 N(6)-(2-méthylaminocarbonyl-benzyl)-adénosine L'on maintient durant 3 heures à 40°G, la solution de 10 2,0 g de N(6)-(2-éthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine (obtenue conformément à l'Exemple 4b) dans 50 ml d'une solution aqueuse à 30 % de méthylamine. L'on concentre ensuite sous vide et 1'on .recristallise le résidu dans 15 ml d'eau à laquelle ont été ajoutées 3 gouttes de lessive de soude. L'on obtient au total, après traitement des eaux-15 mères, 1,45 g (75 % de la théorie) de N(6)-(2-méthylaminocarbonyl-benzyl)-adénosine qui fond à 114-115°C. EXEMPLE 11 N(6)-(3-méthylaminocarbonyl-phénéthyl)-adénosine L'on dissout 2,0 g de N(6)-(^- ' éthôxycarbonyl-phénéthyl)-20 adénosine (obtenue conformément à l'Exemple 4f) dans 50 ml d'une solution méthanolique à 30 % de méthylamine. L'on abandonne le mélange durant 6 jours à la température ambiante. L'on évapore ensuite celui-ci sous vide et l'on recristallise le résidu dans 100 ml de méthanol. L'on obtient 1,5 g (78 % de la théorie) de N(6)-(3-25 méthylaminocarbonyl-phénéthyl)-adénosine qui fond à 130-132°C. L'on obtient de la même manière, à partir de méthylamine et : a) de N(6)-(3-méthoxyearbonyl-benzyl)-adénosine (cf. l'Exemple 4a), avec un rendement de 90 % de la théorie, la N(6)-(3-méthylamino- ■ carbonyl-benzyl)-adénosine qui fond à 158-l60°C ; 30 b) de N(6)-(4-éthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine (cf. l'Exemple 4c), avec un rendement de 83 % de la théorie, la N(6)-(4-méthylamino-carbonyl-benzyl)-adénosine qui fond à 165-167°C ; c) de la N(6)-(3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine (cf. l'Exemple 2), avec un rendement de 30 % de la théorie, la N(6)- 35 (3-méthylaminocarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine qui fond à 192-194°C ; d) de la N(6)-(4-étnoxycarbonyl-phénéthyl)-adénosine (cf. Exemple 4g), avec un rendement de 53 % de la théorie, la N(6)-(4-métnyl-aminocarbonyl-phénéthyl)-adénosine qui fond à 110-112°C ; 40 e) de la N(6)-(4-éthoxycarbonyl-phénétnyl)-2-bromo-adénosine (cf. 71 k3hl9 -12- 2116517 10 15 20 1-'Exemple 4f), avec un rendement de 40 % de la théorie, la N(6)-(4-méthylaminocarbonyl-phénéthyl)-2-bromo-adénosine qui fond à 186-187°C. L'on obtient les chlorhydrates d'alCQxycarbonyl-benzylamine utilisés comme matériau de départ, à partir des alcoxycarbonyl-anilines correspondantes, par introduction d'une fonction nitrile conformément à la méthode de SANDMEYER, suivie d'une hydrogénation à l'aide de charbon palladié. Les dérivés caçbamoyle ou alcoyl-carbamoyle sont obtenus par hydrogénation des carbamoyl-benzo-nitriles ou des alcoylcarbamoyl-benzonltriles correspondants, ou par traitement des chlorhydrates d'alcoxyoarfeonyl-benzylamine par de l'ammoniaque ou par des aminés. L'on obtient les chlorhydrates d'alcoxycarbonyl-phénéthyl-amine par hydrogénation catalytique des benzylcyanures d'alcoxy-carbonyle, que l'on peut obtenir à partir de benzylhalogénures d'alcoxycarbonyle et de cyanure de sodium ou de potassium. Les dérivés carbamoyle correspondants sont préparés conformément à l'un des procédés mentionnés plus haut. Les amino-chlorhydrates utilisés en tant que composés de départ de formule III, ont été réunis dans le Tableau I ci-dessous: TABLEAU I Désignation Point de fusion en °C . du chlorhydrate 2 -é thoxy c arb.ony 1 - benzyl aminé 186-188 25 3-éthoxycarbonyl-benzylamine 158-160 3-méthoxycarbonyl-benzylamine 177-179 3-iBoçpopoxycarbonyl-benzylamine 150-152 4-éthoxycarbonyl-benzylamine 251-253 3-carbamoyl-benzylamine 205-206 30 .4-carbamoyl-benzylamine 255-257 3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzylamine 192-194 4-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzylamine 226-228 5-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzylamine 221-222 35 3-carbamoyl-2-méthyl-benzylamine 4-carbamoyl-2-méthyl-benzylamine 300 (en se décomposant) 215-218 5-carbamoyl-2-méthyl-benzylamine 3-é thoxy carbonyl-phénéthylgimine 260 (en se décomposant) H3-115 4-méthoxycarbonyl-phénéthylamine 228-229 4-éthoxycarbonyl-phénéthylamine 195-196 40 4-carboxy-phénéthylamine 298-299 4-carbamoyl-phénéthylamine 262-264 71 43419 -13- 2116517 compte-RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES DERIVES DE LA N(6)-ARALC0YL-ADEN0SINE CONFORMES A LA PRESENTE .INVENTION L*adénosine administrée par voie intraveineuse à des mammifères, et notamment à des êtres humains, provoque une vaso-5 dilatation. En particule^, cet effet est remarquable dans le systeme vasculaire coronarien, dans lequel la vaso-dilatation provoquée par l'administration de l'adénosine entraîne une augmentation marquée de la circulation sanguine /BERNE, BLACKMAN et GARDNER, J. Clin. Invest. 36, 1101 (1957J7* Toutefois, en raison de la désamination ±0 rapide de l1adénosine, cet effet est extrêmement fugace. Les dérivés N(6)-substitués de l'adénosine exercent également un effet de vaso-dilàtation coronaire marqué, d'une spécificité élevée, mais contrairement à l'adénosine, cet effet est prolongé. Pour comparer l'efficacité des nouvelles adénosines N(6)-15 substituées conformes à la présente invention sur la circulation sanguine dans le système coronaire, avec celle de substances connues, 1 ' la N(6)-benzyladénosinej, qui a déjà été décrite dans la littérature /J.k. MONTGOMERY et aî., J.org. Chem. 28, 2304 (1963j/, a été choisie comme composé de comparaison. 20 Une augmentation de la circulation sanguine dans le système coronaire, à condition qu'il n'y ait pas de changement^ significatif dans la consommation d'oxygène du myocarde, a pour effet de diminuer réciproquement la différence d'oxygène artério-veineux coronaire. Cette diminution de l'extraction d'oxygène du sang entraîne une 25 alimentation supplémentaire d'oxygène, c'est-à-dire une amélioration de l'alimentation en oxygène du myocarde, qui est le but ultime que l'on cherche à atteindre avec tous les agents de dilatation du système coronaire. Dans le but d'obtenir une base exacte d'évaluation des résul-30 tats des essais effectués, la diminution de la différence d'oxygène artério-veineux coronaire (au moment de l'effet maximum ) est donnée en volumes# comparés à la valeur initiale. Plus la valeur de la diminution est élevée, plus l'augmentation de l'alimentation en oxygène du système coronaire est significative • 35 Les essais ont été effectués en utilisant 32 chiens non- anesthésiés, en bonne santé, dont chacun pesait de 12 à 16 Kg, et en mettant en oeuvre le processus d'expérimentation de RAYFORD, HUVOS et GREGG décrit dans Proc. Soc. exp. Biol. Med. 113, 876 (1963)-Des sondes ont été implantées chirurgicalement dans le sinus coro-40 narius, l'aorte et la veine cave des animaux, ce qui a permis de 71 43419 -14- 2116517 déterminer photométriquement la différence de la saturation artério-veineuse coronaire ^RINKMAN, Arch. Chir. Neerl. 1_, 177 (19^9.17 et de convertir les valeurs obtenues, à partir des valeurs effectives de l'hémoglobine, en les volumes# correspondants. Les composés ont 5 été administrés par voie intraveineuse à raison des quantités indiquées dans le Tableau II ci-après, dans 1 ml d'une solution à 5 % de "LUTROL-9" (qui est un oxyde de polyéthylène liquide de poids moléculaire de l'ordre de 400, fabriqué par la BASF de Ludwigshafen) dans ynô s'oîutiôn aqufruw - à 5,5'# de glucose. 10 Les composés utilisés dans l'expérimentation sont réunis dans le Tableau II ci-après dans lequel les résultats de l'expérimentation sont donnés en termes de diminution de la déplétion de l'oxygène coronaire induite par les composés utilisés dans l'expérimentation. 15 II ressort du Tableau II que les nouveaux composés confor mes à la présente invention possèdent des propriétés marquées de dilatation du système coronaire, qui sont supérieures à celles du composé A connu, c'est-à-dire supérieures à celles de la N(6)-benzyl-adénosine. TABLEAU II VJ M Composé N° Nom du composé Dosage en mg/kg par voie i .v. Diminution de la déplétion de l'oxygène coronaire * •r* KM A N(6)-benzyl-adénosine 0,4 2,5 4?* M 1 N(6)-(4-carboxy-phénéthyl)-adénosine 0,2 3,3 vo 2 N(6)-(4-méthoxycarbonyl-phénéthyl)-adénosine 0,4 6,3 3 N(6)-(4-éthoxycarbonyl-phénéthyl)-adénosine 0,4 6,2 4 N(6)-(4-carbamoy1-phénéthyl)-adénosine 0,2 5,2 5 N(6)-(4-méthylaminocarbonyl-phénéthyl)-adénosine 0,2 7,8 6 N(6)-(4-ethoxycaroonyl-phénethyl)-2-bromo-adénosine 0,4 3,0 7 N(6)-(4-méthylaminocarbonyl-phénéthyl)-2-bromo-adénosine 0,2 5,3 8 N(6)-(4-carbamoyl-benzyl)-2-bromo-adénosine 0,4 3,7 M Ul 1 9 N(6)-(2-carboxy-benzyl)-adénosine 0,2 7,4 10 N(6)-(2-carbamoyl-benzyl)-adénosine 0,4 7,0 1 i- N(6)- (3-carbamoyl-benzyl )'-adénosine 0,4 7,9 12 N(6)-(5-carbamoyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine 0,4 7,1 13 N(6)-(2-méthylaminocarbonyl-benzyl)-adénosine 0,4 12,7 14 N(6)-(3-carboxy-benzyl)-adénosine 0,4 7,2 15 N(6)-(3-méthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine 0,4 7,6 16 N(6)-(3-méthylaminocarbonyl-benzyl)-adénosine 0,4 8,8 17 N(6)-(3-carboxy-2-méthyl-benzyl)-adénosine 0,4 8,1 PO +■* 18 N(6)-(3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine 0,2 9,7 . 19 N(6)-(3-méthylaminocarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine 0,2 10,2 h* os VJI h* 20 N(6)-(3-c arboxy-phéné thyl)-adénoslne 0,2 3,1 21 N(6)-(3-éthoxycarbonyl-phénéthyl)-adénosine 0,2 6,0 NJ TABLEAU II (suite) Composé N° Nom du composé Dosage en Diminution de la mg/kg par déplétion de 1'oxygène vole i.v. coronaire* 22 N(6 - 3-carbamoyl-phénéthyl)-adénosine 0,2 7,5 23 N(6 - 3-méthylaminocarbonyl-phénéthyl)-adénosine 0,2 7,7 24 N(6 - 3-isopropoxycarbonyl-benzyl)-adénosine 0,4 5,5 25 N(6 - 3-carbamoyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine 0,2 9,5 26 N(6 - 4-éthoxycarbonyl-2-méthylsbenzyl)-adénosine 0,4 . 4,1 27 N(6 - 4-carbamoyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine 0,2 8,1 28 N(6 - 4-oarbamoyl-benzyl)-2-hydroxy-adénosine 0,4 3,9 29 N(6 - 3-éthoxyoarbonyl-benzyl)-2-hydroxy-adénosine 0,4 7,1 30 N(6 - 4-carbamoyl-phénéthyl)-2-chloro-adénosine 0,4 9,2 31 N(6 - 3-carboxy-benzyl)-2-ohloro-adénosine 0,4 3,2 32 N(6 - [2-éthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine 0,4 5,9 33 N(6 - 3-éthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine 0,4 5,7 34 N(6 - 4-éthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine 0,4 3,5 35 N(6 - 4-carbamoyl-benzyl)-adénosine 0,2 6,2 36 N(6 - 4-carboxy-benzyl)-adénosine 2,0** 1,9 37 N(6 - 4-méthylaminocarbonyl-benzyl)-adénosine 0,4 3,3 38 N(6 - 4-carbamoyl-benzyl)-2-ohloro-adénosine 0,4 5,7 39 N(6 - 2-éthoxycarbonyl-phénéthyl)-adénosine 0,4 6,6 * Au moment de l'effet maximum, en volumes#, comparés aux valeurs initiales ** Administration par voie orale 71 43419 -17- 2116517 Les nouveaux composés de formule I conformes à la présente invention, ainsi que leurs sels, peuvent être administrés par voie orale et par voie parentérale, en mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutique liquide ou solide. Dans ce cas, l'on peut utiliser toutes les formes usuelles d'administration, par exemple les comprimés, les capsules, les dragées, les sirops, les solutions, les suspensions et analogues, selon les formules et dans les conditions qui ont été mentionnées plus haut. L'on comprendra aisément que la description et les exemples qui précèdent sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent pas une limitation, et que d'autres modes de réalisation de l'objet de l'invention peuvent venir à l'esprit des techniciens en la matière, tout en demeurant dans l'esprit et dans le cadre de la présente invention. 71 43M9 -18- 2116517 10 15 20 25 30 35 REVENDICATIONS 1- Nouveaux dérivés de N(6)-aralcoyl-adénosine caractérisés par la formule générale I ci-après : R CO-R 3 ^N (I) H0-H2C w OH OH dans laquelle : R-^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou une fonction hydroxyie, Rg représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy- ou encore une fonction hydroxyie, R^ représente une fonction hydroxyie ou aminé ou un groupement alcoxy-, alcoylamino- ou dialcoylamino-, et X représente un radical alcoylidène à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et sels physiologiquement inoffensifs de ces nouveaux dérivés. 2- Nouveau dérivé de la N(6)^aralcoyl-adénosine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)-(3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine. 3- Nouveau dérivé de la N(6)-$ralcoy.l-adénosine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)-(3-méthylaminocarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine. 4. Nouveau dérivé de la N(6)-aralcoyl-adénosine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)-(3-carbamoyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine. 5. Nouveau dérivé de la N(6)-aralcoyl-adénosine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)- 40 (4-carbamoyl-2-raéthyl-benzyl)-adénosine. 71 43419 -19- 2116517 10 15 20 25 30 6. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des purine-ribosides qui répondent à la formule générale II ci-après : Z R iix> HO-HgC (II) HO OH dans laquelle : R^ a la même signification que ci-dessus, et Z représente un atome d'halogène ou un groupement mercapto-réactif, avec des aminés qui répondent à la formule générale III ci-après : h2n-x CO-R, (III) dans laquelle : x, Rg et R^ ont la même signification que ci-dessus, éventuellement en protégeant de façon intermédiaire les fonctions hydroxyie du reste glucidique. 7. Procédé de préparation de composés de formule .générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe en solution alcaline des dérivés n^-substitués de l'adénosine qui répondent à la formule générale IV ci-après : 71 43419 -20- 2116517 dans laquelle : 10 X, R1, R2 et R^ ont la même signification que ci-dessus, ou les dérivés de ceux-ci dont les fonctions hydroxyie du reste glucidique sont protégées, en ce que l'on saponifie ensuite éventuellement les groupements de protection, en milieu acide, après quoi l'on transforme éventuellement les composés de formule géné- 15 raie I dans lesquels R^ représente un groupement alcoxy-, d'une manière usuelle, en composés dans lesquels R^ représente une fonction hydroxyie ou aminé ou un groupement alcoylamino-. 8- Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et J, caractérisé en ce que l'on transforme les composés de formule I 20 obtenus en leurs sels physiologiquement inoffensifs, en mettant en oeuvre les procédés de salification usuels. 9- Utilisation de substances répondant à la formule générale I, selon la revendication 1, et/ou de leurs sels physiologiquement inoffensifs, pour la préparation de médicaments doués d'une activi- 25 té sur la circulation sanguine et d'une activité d'abaissement du taux de lipides du sérum. 10- Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent des composés de formule générale I, selon la revendication 1, et/ou des sels physiologiquement inoffensifs de ces composés. 30