FR 2113975 A1 19720630 FR 7140762 A 19711115 71 40762 i 2113975 La présente invention concerne des dérivés de sucres et de la purine qui sont des substances intéressantes comme suppresseurs de laréaction immunologique et comme agents antiviraux, la préparation de ces substances et les médicaments qui les contiennent comme matières actives. Cette invention comprend les composés qui sont caractérisés par la formule générale I ci-dessous ainsi que leurs sels utilisables pour des usages pharmaceutiques, 10 15 e2H0CH2 (I) iVH og/i H \ ; H bH H 20 25 30 dans laquelle E représente un radical mercapto ou un radical p alkyl-thio à bas poids moléculaire er R un radical amino ou un 1 atome d'hydrogène ou bien R représente un radical amino 2 1 et R un radical hydroxylique, avec la condition que si E 2 est un radical mercapto ou méthylthio, R soit- un radical amino. Ces composés ont la configuration p par rapport à la liaison entre la purine et le radical D-arabinofuranosyle. 2 Les composés de formule I dans lesquels R est un radical amino sont particulièrement intéressants. Dans la présente description, on entend parr radical alkylique"inférieur" ou "à bas poids moléculaire" un radical ayant de 1 à 4- atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et mieux encore 1 ou 2 atomes de carbone. Les sels de ces substances qui sont particulièrement avantageux pour les usages thérépeutiques sont des sels d'acides c.arboxyliques ou d'acides minéraux acceptables pour ces usages, tels que les acides lactique » acétique et malique et les acides chlorhydrique et sulfurique. 71 40762 2 2113975 10 15 20 25 30 L'activité d'un sel quelconque, administré ou utilisé médicalement,réside dans la base. On peut aussi préparer des sels toxiques en vue de les convertir soit en bases correspondantes, soit en d'autres sels utilisables pour des usages pharmaceutiques, ceci par des méthodes usuelles, par exemple par une réaction métathétique (double décomposition). Les composés de formule I sont particulièrement intéressante pour traiter des infections virales provoquées par des virus à ADN, comme la variole et l'herpès. Une autre utilisation de ces composés est la suppression de la réaction immunologique, chez l'animal ou chez l'homme., à la transplantation de cellules étrangères, et le traitement de maladies auto-iTTimun.es, encore appelées maladies autoallergiques ou par auto-sensibilisation, chez les mammifères, comme le lupus érythémateux, les anémies hémolytiques, la colite ulcérante et les néphroses. La présente invention comprend aussi un médicament qui contient comme matière active un composé de formule I* ci-dessous, ou un sel d'un tel composé utilisable pour des usages pharmaceutiques, (I') OH H I (formule dans laquelle E représente un radical mercapto w ou alkylthio inférieur et R^ un radical amino ou un i 2 atome d'hydrogène, ou bien l'un des symboles R et R représente un radical hydroxylique et l'autre un radical amino), associé avec un véhicule pour usages pharmaceutiques ou sous la forme d'unités de prise, en 40 particulier un composé de formule I telle qu'elle a été 1 40762 3 2113975 définie ci-dessus. Dans les composés de formule I' le 2 substituant R est de préférence un radical amino. On entend dans la présente description, par unité de prise, une quantité déterminée de la substance active 5 anti-virale suffisante pour agir efficacement contre l'organisme in vivo.Des véhicules pour usages pharmaceutiques sont des matières recommandées pour l'administration du médicament, matières qui peuvent être liquides, solides ou gazeuses et qui sont inertes ou médicalement acceptables 10 et compatibles avec les ingrédients actifs. A cet égard, des solutions aqueuses de 6-méthylthio- ou de 2-amino-6-hydroxy-9-(0-D-arabinofuranosyl)purine , autres que sous une forme stérile présentée dans un récipient scellé, ne conviennent pas. 15 ke présent médicament peut être donné par la voie parentérale ou orale ou en suppositoires par la voie rectale, ou bien il peut être appliqué sous la forme d'une solution ophtalmique ou d'un collyre, ou encore localement sous forme de pommades, de crèmes, de poudres etc..., suivant « 20 que la préparation est destinée à traiter des infections virales internes ou externes ou à être utilisée comme suppresseur de la réaction immunologique ou auto-immuno-logique• Pour le traitement d'infections virales internes, 25 le médicament est administré par la voie orale ou parentérale à des doses, calculées en base, d'environ 5 à 250 mg/kg, de préférence de 20 à 100 mg/kg, du poids du mammifère, et il est de préférence utilisé chez l'homme sous forme d'unités de prise qui sont données plusieurs fois par jour 30 à raiccn. de 10 mg par dose unitaire. OoiiiEe suppresseur de la réaction immunologique, le médicament est administré par voie interne un petit nombre de fois par jour., de préférence à des dcses d'environ 3 à 10 mg/kg. Pour l'administration orale, on peut utiliser 35 de fines poudres ou des granules qui peuvent contenir des diluants, des agents dispersants et/ou tensio-actifs et qui peuvent être présentés dans une potion, dans de l'eau ou dans un sirop, en capsules ou sachets à l'état sec ou dans une suspension non-aqueuse, avec éventuellement des 40 agents de mise en suspension, en comprimés avec éventuellement 40762 4 2113975 des liants et des lubrifiants, ou encore en suspension dans de l'eau ou dans un sirop* Lorsque cela est souhaitable ou nécessaire,on peut ajouter des agents aromatisants, des agents de conservation, des agents de mise en suspension, 5 des épaississants ou des émulsionnants. Il est préférable d'utiliser des comprimés ou des granules, qui peuvent être enrobés. Par l'administration par la voie parentérale, les corps actifs peuvent être présentés en solutions aqueuses 10 injectables à une concentration de 0,1 à 10 %, de préférence de 1 %, en poids par volume," solutions qui peuvent contenir des anti-oxydants, des agents de tamponnage etc... Pour le traitement d'infections virales de l'oeil ou d'autres tissus externes, le médicament est de 15 préférence appliqué localement en pommade sur la partie infectée du malade, à -une dose qui est environ la moitié de celle utilisée pour l'usage interne, c'est-à-dire qui peut s'élever jusqu'à 125 mg/kg ou 5 à 125 mg par dose unitaire Parmi les composés de formule I', la 2-amino-20 6-hydroxy- et en particulier la 2-amino-6-mercapto-9-((3-D-arabinofuranosyl)purine se sont avérées être les plus intéressantes, en particulier en raison de leur très grande activité anti-virale, par exemple contre le virus de l'herpès. Ces substances ont aussi montré une activité 25 élevée et inattendue contre le virus de la variole et, d'une manière imprévisible, elles se sont révélées avantageuses pour supprimer la réaction immunologique à la transplantation de cellules. La présente invention comprend aussi les procédés 30 de préparation ci-dessous décrits des composés de formule I. Selon une première méthode on réduit un composé de formule II Y1 î5 ZOCHo ' °\-v H OZ (II) 40 H ! ! H OZ H v 40762 5 2113975 A dans laquelle ï est un radical mercapto protégé ou bien p un radical amino et Y est un radical amino ou un atome i d'hydrogène, avec la condition que si Y est un radical amino 2 Y soit aussi un radical amino, et Z représente m radical 5 bloquant le groupe hydroxylique, et (a) ou bien on alkyle la 6-mercapto-9-(0-D-arabino-furanosyl)purine éventuellement formée avec groupe alkylique ayant au moins deux atomes de carbone, pour former le composé 6-alkylthio, ou bien 10 (b) on transforme la 2,6-diamino-9-( (3-D-arabinof uranosyl ) purine éventuellement formée en composé 2-hydroxy-5-amino par diazotation et hydrolyse, ou encore (e) on alkyle facultativement la 2-amino-6-mercapto-S-(3-D-arabinofuranosyl)purine éventuellement formée pour 15 obtenir le composé 2-amino-6-alkylthio• Le radical protégeant le groupe mercapto peut être un radical alkylique inférieur, de préférence le radical méthylique, ou bien un radical aralkylique substitué ou non tel qu'un radical benzylique, par exemple para-20 . phénylbenzylique, ou un radical a- ou (3-ménaphtylique , c'est-à-dire napht-1(ou 2)-yl-méthylique. Le radical Z doit être tel que ï (a) si il est lié à l'atome d'oxygène à la position 2 de la partie du sucre, les réactions sur l'atome de carbone 1 25 du sucre ne soient pas gênées, et (b) il soit éventuellement éliminable dans des conditions douces. / Ainsi, Z peu-c être un radical aralkylique substitue ou non, tel que précisé ci-dessus, de préférence un radical benzylique. La réduction peut se faire par voie chimique ou catalytique, par voir catalytique par exemple avec du nickel Raney, du palladium, du charbon palladié ou du noir de platine, dans une atmosphère d'hydrogène, en général sous une pression supérieure à la pression atmosphérique, et par voie chimique avec un agent réducteur du type libérant de l'hydrogène atomique au sein même du mélange tel qu'un métal alcalin, de préférence le sodium, 1 40762 6 2113975 dans de l'ammoniac liquide, une telle méthode de réduction chimique étant particulièrement intéressante. L'alkylation, dans l'opération (a) ou (c) ci-dessus, 5 peut se-faire facilement par réaction avec un halogénure d'alkyle tel que par exemple l'iodure de méthyle, dans du diméthylsulfoxyde en présence de carbonate de potassium anhydre- Dans l'opération (b), la 2,6-diamino-purine est partiellement diazotée avec de l'acide nitreux, obtenu 10 par exemple avec une solution de nitrite de sodium et de l'acide chlorhydrique, et le produit formé est hydrolysé avec de l'eau. La 2-amino-6-hydroxy-9-(3-D-arabinofuranosyl)purine de formule I' peut être préparée suivant le procédé qui 15 est décrit par Reist dans Biochemistry 1964-, 3, 15-18, ou encore par une désamination enzymatique sélective du composé 2,6-diamino à la position 6, au moyen de l'adénosine désaminase* La préparation de la 6-méthylthio-9— (P-D-arabinofuranosyl)purine peut se faire par le procédé général 20 décrit pour les composés de formule I,comprenant le stade d'alkylation (a). Les composés de formule I peuvent aussi être préparéH par une seconde méthode à partir des xylosides épimères par l'intermédiaire des lyxosides, suivant les procédés 25 généraux qui sont décrits par Reist et al. dans la publication J. Org. Chem., 1962, 27, 3274- et dans Biochemistry Ibid., dans lesquels le stade final de la formation du cycle d'arabinoside est l'ouverture du noyau du dérivé 2,3-anhydro-P-D-lyxofuranosylique correspondant par 30 traitement avec une base propre à l'hydrolyse comme l'acétate de sodium, dans un solvant inerte tel que du diméthylformamide aqueux. Lorsque le substituant final à la position 2 ou 6 du cycle de purine doit être un atome d'hydrogène ou un 35 radical amino le xyloside de départ comportera avantageusement déjà ce substituant à la position voulue, tandis que si le substituant doit être un radical hydroxylique, mercapto ou alkylthio, la matière de départ portera avantageusement un atome d'halogène, par exemple un atome de chbre, 40 à la position appropriée. 1 40762 ? 2113975 Ainsi, le dérivé 2-hydroxy-6-amino peut être obtenu à partir du 2-chloro-6—amino-xylosxde par le procédé ci-dessus, l'atome de chlore étant éliminé par hydrolyse au cours de l'ouverture du cycle. Le composé 6-mercapto ou 2-amino-6-mercapto peut être préparé par thiation du 5 dérivé 6-hydroxy correspondant, par exemple avec le penta-sulfure de phosphore. Une alkylation avec un halogénure d*alkyle tel que l'iodure de méthyle, dans du diméthylsulfoxyde et en présence de carbonate de potassium anhydre, conduit ensuite aux composés 6-alkylthio correspondants- 10 Les composés de formule II dans lesquels ï 2 est un radical mercapto protégé et ï un radical amino ou un atome d'hydrogène, avec la condition que si Y est un 2 radical méthylthio, Y soit un radical amino, sont des composés nouveaux, et à ce titre ils font aussi partie 15 de la présente invention. 1 2 Le composé de formule II dans lequel Y et Y sont tous deux des radicaux amino peut être préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet britannique . N° 54-502/70 au nom de la Demanderesse, par hydrogénation 20 du 2,6-diazide approprié, lequel est à son tour obtenu à partir de la 2,6-dihalogéno-S-(2,3,5-tri-0-benzyl-|3-arabino-furanosyl)purine correspondante. Cependant, les composés de formule II dans lesquels l'un au moins des substituants est un radical amino peuvent être obtenus de préférence 25 par la méthode décrite dans la demande de brevet britannique N°54-503/70 au nom de la Demanderesse, méthode qui comprend 1'acylation de la purine de départ ayant les substituants voulus en vue de protéger le ou les groupes amino libres, suivie de la condensation avec un halogénure d'arabinose 30 bloqué et finalement d'une désacylation pour éliminer le ou les groupes protecteurs. Le composé 6-alkylthio monosubstitué de formule II peut être préparé simplement par condensation de la 6-alkylthio-purine avec 1'halogénure d'arabinose bloqué. 35 Des agents d'acylation appropriés pour l'exécution de cette méthode comprennent des acides gras ou leurs dérivés, pouvant avoir jusqu'à 6 atomes de carbone, mais il a été trouvé préférable d'utiliser un acide à longue chaîne ou un dérivé d'un tel acide, pouvant avoir jusqu'à 71 40762 8 2113975 20 atomes de carbone, en particulier 16 ou 18 atomes de carbone, comme cela est décrit dans la demande de brevet britannique ci-dessus au nom de la Demanderesse N° 54-503/70. On peut faire avantageusement réagir au moins un équivalent 5 de l'agent d'acylation, tel que par exemple l'anhydride acétique ou en particulier le chlorure de palmitoyle, dans un solvant comme l'anhydride de l'acide ou la pyridine, à une température légèrement éLevée, avec la purine de départ. 10 la condensation avec 1'halogénure d'arabinose, dont un ou plusieurs des groupes hydroxyliques sont bloqués par des groupes Z éliminables, tels qu'ils ont été définis ci—dessus, peut être exécutée selon la méthode décrite par Keller et al. dans la publication J. Org. Ohem. (1967),32, 15 1944 , le sucre préféré à cette fin étant le chlorure de 2,3,5-tri-O-benzyl-oc-D-arabinofuranosyle. Ainsi, cette réaction peut se faire à la température ordinaire ou à chaud dans un milieu ou dans un solvant à bas point d'ébullition, de préférence dans du chloroforme, en 20 présence d'un agent liant les acides comme la triéthylamine « La désacylation est effectuée en milieu basique, lequel peut être obtenu au moyen d'hydroxydes ou d'alcoxydes appropriés, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou d'ammonium quaternaire, et des solvants appropriés 25 pour cette réaction comprennent des alcanols aqueux ainsi le diméthylsulfoxyde aqueux. Toutefois, on utilise de préférence 1'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux. Le présent médicament permet de traiter des infections virales provoquées par des virus à ADN chez les 30 mammifères, c'est-à-dire chez la souris, le rat, le chien, l'homme etc..., par l'administration d'un composé de formule I1, en particulier d'un composé de formule I,ou de sels de ces composés utilisables pour des usages pharmaceutiques, à l'animal infecté ou à un animal pouvant être exposé à 35 l'infection. Les exemples suivants sont donnés pour décrire plus en détail la présente invention, dont ils ne limitent pas la portée. 71 40762 9 2113975 10 EXEMPLE 1 : 2,6-Diazido-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-[3-D-arabino-f uranosyl )purine. On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 2,1 g de 2,6-dichloro-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-|3- D-arahinofuranosyl)purine dans 8 ml de méthanol et 2 ml d'acétone avec 440 mg (2 équivalents moléculaires) d'azoture de sodium puis on sépare par filtration le chlorure de sodium précipité. Le filtrat jaune, qui contient, la 2,6- diazido-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-0-D-arabinofuranosyl)purine, présente des maxima d'absorption à 24-5,270 (épaulement), 300 m ^ dans de l'éthanol-à 95 %• Ce filtrat est utilisé directement pour la réduction dans l'opération suivante. EXEMPLE 2 .• 2,6-Diamino-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-P-D-arabino-furanosyl)purine. On réduit le produit de l'exemple 1 avec un catalyseur de charbon palladié à 5 % sous une pression d'hydrogène de 2 atmosphères, à la température de 25°C. Au bout de 4- heures on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité sous pression, réduite» La matière restante, qui représente 1,88 g,est recristallisée dans de l'éthanol à 95 %, ce qui donne 1 g de cristaux jaune pâle fondant à 15^-159°C, dont une chromatographie en couche mince montre qu'il s'agit d'un produit homogène. L'analyse correspond à la 2,6-diamino-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-P-D-arabinofuranosyl)purine. EXEMPLE 3 î 2,6-Diamino-9-(P-D-arabinofuranosyl)purine. A 1 g du produit de l'exemple 2 on ajoute 200 ml d'ammoniac liquide puis on ajoute de petits morceaux de sodium jusqu'à ce que la coloration bleue persiste pendant plusieurs minutes ; on ajoute ainsi au total 350 mg de sodium. On fait ensuite disparaître la coloration bleue avec quelques cristaux de chlorure d'ammonium puis on évapore l'ammoniac dans un courant d'azote et on triture la matière restante avec 50 ml de benzène. On reprend la matière restante insoluble dans quelques millilitres d'eau et on neutralise avec de l'acide acétique. Après avoir été recristallisé dans de l'eau, le produit obtenu, qui représente 500 mg; fond à 257—259°C en se décomposant» La 20 25 30 35 40762 10 2113975 2,6-cLiamino-9-( j3-D-arabinofuranosyl)purine présente un Xmax = 253,290 à fH 1 et un x max = 257,279 mfi à pH 11 „ EXEMPLE 4 : 2-Amino-6-hydroxy-9-(3-B-arabinofuranosyl)purine • 5 Une suspension à 10 mg/ml d'une adénosine désaminase préparée à partir de la muqueuse d'intestin de veau donne une activité de 210 ta moles/minute à la température 38°C. A une solution de 191 mg de 2,6-diami.no-9-((3-D-arabinofuranosyl)purine dans 800 ml d'un tampon à 1 millimole de phosphate, à pH 7,1 on ajoute 50 microgrammes 0 de cette enzyme et au "bout de 2 heures à 38°C on lyophilise le mélange de réaction. On soumet la poudre ainsi obtenue à une extraction avec du méthanol chaud, que l'on filtre et qu'on évapore, ce qui laisse une matière solide. On triture cette matière solide avec du méthanol, on filtre et 5 on élimine le méthanol par évaporation puis on dissout la substance solide dans 25 ml de méthanol chaud et on laisse refroidir pour faire cristalliser le produit formé, c ' est-à-dire la 2-amino-6-hydroxy-9-( (3-B-arabinofuranosyl)-purine,point de fusion supérieur à 300°C. :0 EXEMPLE 5 : 6-Mercapto-9-(P-D-arabinofuranosyl)purine. On condense 20 g de 6-méthylthio-purine avec 24,2 g de chlorure de 2,3,5-tri-O-benzyl-a-D-arabino-furanosyle dans 200 ml de CHgClg en présence d'un tamis ■5 moléculaire 4A et on agite pendant 10 jours à la température ordinaire. On filtre ensuite le mélange sur de la Gélite et on élimine le chlorure de méthylène sous pression réduite puis on triture la matière huileuse restante avec du cyclohexane, on filtre et on élimine le solvant 0 sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse que l'on dissout dans du méthanol absolu. On traite cette solution avec le produit Dowex-1(bicarbonate) jusqu'à ce que la solution reste neutre puis on filtre et on évapore le solvant sous vide, ce qui donne la 6-méthylthio-9-(2,3,5-'5 tri-0-benzyl-3-D-arabinofuranosyl)purine brute, qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de gel de silice, avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle» Après évaporation du solvant sous pression réduite, le composé est obtenu sous la forme d'une matière huileuse 71 40762 2113975 incolore• On distille 300 ml d'ammoniac liquide dans un "ballon protégé par un condenseur à glace carbonique. On prépare par ailleurs une solution de 4- g de la 5 6-méthylthio-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-|3-D-arabinof uranosyl )-purine dans de l'éther diéthylique absolu, on l'ajoute à l'ammoniac agité puis on ajoute en plusieurs fois 1,29 g de sodium. On arrête la réaction avec du chlorure d'ammonium solide puis on évapore le solvant dans un courant d'azote 10 et on triture la matière restante avec de l'éther. On dissout ensuite le produit dans 40 ml d'eau et on le purifie par chromatographie sur une colonne de Dowex-1 (formiate). Une élution avec de l'eau suivie d'acide formique 0,02 N , donne le produit, qui est isolé par 15 lyophilisation- On le purifie encore en le dissolvant dans une solution ammoniacale aqueuse, en traitant avec du charbon actif et en neutralisant avec de l'acide acétique, ce qui donne la 6-mercapto-9-(0-D-arabinofuranosyl)purine, fondant à 207-210°C. 20 ' EXELEDE 6 •. 6-4Iéthylthio-9-( P-D-arab inof uranosyl )purine. On fait réagir la 6-mercapto-9-(f3-D-arabino-furanosyl)purine à la température ordinaire avec l'iodure de méthyle dans du diméthylsulfoxyde en présence de 25 carbonate de potassium anhydre, ce qui donne la 6-méthylthio-9-(P-D-arabinofuranosyl)purine, point de fusion 99-101°C. EXEMPLE 7 î 2-Amino-6-mercapto-9-(P-D-arabinofuranosyl)purine. On chauffe à 130°C pendant une heure et demie, 30 tout en agitant, une suspension de 10 g de 2-amino-6-méthylthio-purine dans 125 ml d'anhydride acétique puis on évapore le mélange à la moitié de son volume et on le verse dans 400 ml d'un mélange de quantités égales d'éther et de pentane. On recueille le précipité formé, 35 on le lave avec de l'éther puis on le met en suspension dans 90 ml de méthanol et on ajoute 10 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. Au bout de 30 minutes à la température ordinaire on refroidit le mélange à 0°C et on filtre. On lave avec du méthanol le précipité de 2-acétamido-6-méthylthio-purine et on le sèche à 60°C 40 71 40762 12 2113975 sous pression réduite. On agite à la température ambiante pendant une semaine, avec un tamis moléculaire 4A,un mélange de 4,46 g de 2-acétamido-6-méthylthio-purine, 4-,87 g de chlorure 5 2,3,5-tri-O-benzyl-a-D-arabinofuranosyle, 2 g de triéthylamine et 200 ml d'acétonitrile puis on filtre le mélange et on évapore sous vide,jusqu'à consistance sirupeuse, le filtrat qui contient le produit formé. On dissout le sirop dans du méthanol, on traite avec du Dowex-1 (bicarbonate) et on 10 purifie le produit par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle. L1évaporation du solvant laisse la 2-acé tamido-6-méthylthio-9- (2,3,5-tri-0-benzyl- (3-D-arabino-furanosyl)purine sous forme sirupeuse. 15 A une solution de 1,13 g du composé isolé dans l'opération précédente, dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 0,25 ml d'hydroxyde de sodium 10H et 0,5 ml d'eau, on maintient la solution agitée à 70°C pendant 30 minutes puis on l'évaporé à siccité sous pression réduite et on 20 extrait le produit avec de l'éther. Après avoir évaporé ltétber, on obtient 0,92 g de 2-amino-6-méthylthio-9-(2,3,5-tri-O— benzyl-P-D-arabinofuranosyl)purine, dont l'identité est établie par le spectre EMN . On dissout cette quantité de 0,92 g du composé 25 désacylé dans de l'éther anhydre, on ajoute la solution à 50 ml d'ammoniac liquide puis on ajoute en plusieurs fois 0,28 g de sodium» A la fin de la réaction on ajoute quelques cristaux de chlorure d'ammonium puis on laisse évaporer 11 ammoniac, on soumet la matière restante à une 30 extraction avec du benzène, on la dissout ensuite dans de l'eau et on purifie le produit par chromatographie sur une colonne de Dowex-1 (formiate) en éluant avec de l'acide formique 0,02 N. La 2-amino-6-mercapto-9-P-D-arabinofuranosyl-purine ainsi obtenue (130 mg) se décompose sans fondre au-35 dessus de 300°C. EXEMPLE 8 : 2-Hydr oxy-6—amino -9— ( P-D-arabinofur anosyl ) pur ine. On maintient à la température ordinaire une solution de 150 mg de 2,6—diamino-9-((3—D— arabinofuranosyl)— purine dans 6,7 ml d'eau, avec 0,5 ml d'acide chlorhydrique 40 40762 13 2113975 normal et 0,7 ml d'acide acétique cristallisable, tout en lui ajoutant en plusieurs fois, en 24 heures, 120 mg de nitrite de sodium solide. On dilue ensuite le mélange de réaction avec de l'eau , on sépare par filtration la 5 2-hydroxy-6-amino-9-(P-D-arabinofuranosyl)purine formée puis on la purifie en la dissolvant dans de 1'hydroxyde de sodium dilué, en filtrant et en reprécipitant par acidification à pH 6 avec de l'acide acétique. On lave avec de l'acétone et on sèche, ce qui donne 70 mg de 2-hydroxy-6-amino-9— 0 (P-D-arabinofuranosyl)purine sous la forme du monohydrate ; point de fusion supérieur à 300°C , la substance prenant une teinte foncée aux environs de 258°C ; \ max à pH 1:235 m y, point d'inflexion à 241 mu, 282 mp , X max à pH 11:248 mu , 283 mu • 5 On hydrolyse un petit échantillon de cette substance dans de l'acide chlorhydrique chaud décinormal, ce qui donne la 2-hydroxy-6-amino-purine comme le montre une chromatographie en couche mince, par comparaison avec un échantillon authentique (solvant : isopropanol, 0. sulfate d1 ammonium). EXEMPLE 9 ï Exemples de médicament- Dans toutes les préparations pharmaceutiques suivantes la matière active est l'un quelconque des 5 composés de formule I', mais de préférence une guanine-9— (P-D-arabinofuranosyl)purine, c'est-à-dire la 2-amino-6-hydroxy-9-( (3—D—arabinofuranosyl )purine, ou la 2-amino-6-mercapto-9-( (3-D-arab incfur anosyl )purine. A. Solution injectable : 3 Matière active 10 mg Chlorure de sodium 0,009 mg Eau pour injection q.s. pour 1 ml. Cette formule est suffisante pour remplir line capsule à une seule dose. 5 B. Comprimé Matière active 10 mg Lactose 134 mg Polyvinyl-pyrrolidone 5 mg Amidon de maïs 50 mg 3 Stéarate de magnésium 1 mg. 40762 14 2113975 On forme avec ce mélange un comprimé de 200 mg, qui peut être muni d'un enrobage entérique et enrobé de sucre pour empêcher sa désagrégation dans l'estomac. C. Capsule» Matière active 10 mg 5 lactose 50 mg Amidon de mais 158 mg Stéarate de magnésium 2 mg. On met ce mélange dans une capsule de gélatine dure en deux parties,claire ou opaque. Cette capsule peut 10 être munie d'un enrobage entérique pour empêcher sa désagrégation dans l'estomac. D— Sirop. Matière active 10 mg Saccharose liquide 5 mg 15 Glycérol 1 mg Aromatisant 0,001 mg Eau distillée q. s. pour 5,0 ml. Ce mélange représente une dose unique (cuillère à thé)d'un sirop contenant une matière active selon l'invention» 20 E. Solution ophtalmique. Matière active 1 mg Eau distillée q.s. pour 10 ml. La solution est tamponnée à pH 6,5-7,0. F.Pommade. 25 Matière active 10 g Vaseline blanche officinale 90 g. EXEMPLE 10 • 2-Amino-6-mé t hy 1 thio-9- ( (3-D- ar ab ino fur ano s y 1 ) purine. jq A une suspension agitée de 105 mg de 2-amino-6- mercapto-9-O-D-arab inof uranosyl )purine et de 0,4 g de Dowex-1 (bicarbonate) dans 5 ml d'eau on ajoute 0,23 g (0,1 ml) d'iodure de méthyle et après un temps de réaction de deux heures à la température ordinaire le spectre U. V. t 25 pris dans du méthanol, montre qu'il ne reste pas de matière de départ (disparition du pic à 345 m j^). , On élimine la matière résineuse par filtration et on la lave avec 50 ml de méthanol, on réunit le filtrat et le 71 40762 15 2113975 méthanol de lavage et on évapore à 40°C sous pression réduite. On ajoute de l'acétone, que l'on élimine ensuite à 40°C, ce qui donne 87 mg d'une substance solide d'un blanc légèrement sale. La chromatographie 5 en couche mince montre une seule tache représentant la 2-amino-6-méthylthio-9-(0-D-arabinofuranosyl)purine. 71 40762 16 2113975 REVENDICATIONS 10 15 20 25 30 35 1.- Les composés caractérinés par la formule générale I ci-dessous,ainsi que leurs sels utilisables pour des usages pharmaceutiques, (I) (formule dans laquelle R représente un radical mercapto 2 ou un radical alkylthio à bas poids moléculaire et R un radical amino ou un atome d'hydrogène, ou bien R est 2 un radical amino et R un radical hydroxylique, avec la 1 condition que si R est un radical mercapto ou méthylthio, 2 2 R soit un radical amino),R étant de préférence un çadical amino, en particulier la 2-araino-6-mercapto-9-(P-D-arabino- furanosyl)purine, la 2-amino-6-méthylthio-9-(P-D-arabino- furanosyl)purineôb la 2-hydroxy-6-amino-9-(P-D-arabino- furanosyl)purine• 2.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule II (II) 71 40762 17 2113975 A dans laquelle Y est un radical mercapto protégé ou bien p un radical amino et Y est un radical amino ou un atome 1 d'hydrogène, avec la condition que si Y est un radical amino p Y soit aussi un radical amino, et Z représente un radical 5 bloquant le groupe hydroxylique, en particulier un radical aralkylique et de préférence un radical benzylique, et ou bien on alkyle la 6-mercapto-9-(0-D-arabino-furanosyl)purine éventuellement formée avec groupe alkylique ayant au moins deux atomes de carbone, pour former le composé 6-alkylthio, ou bien on transforme la 2,6-diamino-9-(p-D-arabinofuranosyl) purine éventuellement formée en composé 2-hydroxy-6-amino par diazotation et hydrolyse, ou encore on alkyle facultativement la 2-amino-6-mercapto-9-( (3-D-arabinofuranosyl)purine éventuellement formée pour obtenir le composé 2-araino-6-alkylthio. 3«- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réduction est effectuée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation ou bien avec un métal alcalin tel que le sodium, dans de l'ammoniac liquide• 4-.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2,3- anhydro-P-D-lyxofuranosyl-purine ayant les ^ substituante appropriés,de formule III 20 30 (III) 55 H H 3 4 (dans laquelle Br est un atome de chlore et R un atome 3 d'hydrogène ou ion radical amino ou bien R est un radical amino et R un atome de chlore) avec une base propre à 40 l'hydrolyse comme l'acétate de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que par exemple du diméthylformamide aqueux, et 40762 18 21 13975 on fait ensuite réagir la 2-chloro-6-amino-9-(P-D-arabino-furanosyl)purine en milieu fortement basique pour former la 2-hydroxy-6-amino-9-(P-D-arabinofuranosyl)purine, ou bien dans des conditions réductrices basiques pour éliminer l'atome de chlore puis on procède à une diazotation pour former le composé 6-hydroxy que l'on fait réagir avec un agent de thiation tel que le pentasulfure de phosphore pour obtenir le composé 6-mercapto que l'on alkyle avec un radical alkylique ayant au moins deux atomes de carbone pour obtenir le composé 6-alkylthio correspondant, ou bien on effectue une diazotation pour former le dérivé 2-chloro-6-hydroxy puis une ammonolyse pour former le dérivé 2-amino-6-hydroxy et ensuite une thiation pour obtenir le composé 2-amino-6-mercapto, que l'on alkyle éventuellement pour obtenir la 2-amino-6-alkylthio-9-(P-D-arabinofuranosyl)purine. 5.- Médicament comprenant comme matière active un composé de formule I1 ci-dessous (dans laquelle représente un radical mercapto ou un radical o alkylthio à bas poids moleculaire et R un radical amino ou un 1 O atome d'hydrogène, ou bien l'un des radicaux R et R est un radical hydroxylique et l'autre un radical amino) ou un sel d'un tel composé utilisable pour des usages pharmaceutiques, en particulier un composé de formule I telle qu'elle a été définie dans la revendication 1 ou un sel d'un tel composé utilisable pour des usages pharmaceutiques, matière active qui est éventuellement associée.avec un véhicule pour usages thérapeutiques. 71 40762 19 2113975 6.- Les composés de formule II qui a été donnée dans la revendication 2, dans lesquels Y est un radical 2 mercapto protégé et Y un radical amino ou un atome d'hydrogène, avec la condition que si Y est un radical 2 5 méthylthio Y soit un radical amino.