FR 2118979 A1 19720804 FR 7145930 A 19711221 71 45930 2118979 La présente invention concerne des butyronitriles substitués de formule générale 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -CO-Y-COOH, Y représente un groupe hydrocarbylène aliphatique comportant 15 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe arylène, et E^ représente un groupe alcoyle primaire ayant 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, et les sels d'addition avec des bases des composés de formule I 20 dans laquelle E représente le groupe -C0-Y-C00H, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Les composés préférés de formule I sont ceux dans les-quels R est un groupe méthyle. Telle que présentement utilisée dans la description 25 et les revendications, l'expression "groupe hydrocarbyle" désigne un substituant monovalent constitué uniquement par du carbone et de l'hydrogène et comportant 1 à 20 atomes de carbone; le terme "aliphatique" appliqué aux groupes hydrocarbyle, désigne des groupes qui ne contiennent pas de nonéaturation aro-30 matique, mais qui peuvent être saturés ou non saturés, c'est-à-dire les groupes alcoyle, alcényle ou alcynyle; l'expression "groupe alcoyle" désigne un groupe hydrocarbyle saturé à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 20 atomes de carbone, sauf indication contraire; l'expression "groupe cyclo-alcoyle" désigne un groupe 35 hydrocarbyle saturé contenant un cycle avec 3 à 8 éléments dont la liaison de valence part d'un carbone du cycle; le terme "alcényle" désigne un groupe hydrocarbyle à chaîne droite ou ramifiée présentant au moins une liaison oléfinique et contenant 1 à 20 atomes de carbone; l'expression "groupe alcynyle" dé- 71 45930 -d.- 2118979 signe un groupe hydrocarbyle à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins une liaison acétylénique avec 1 à 20 atomes de carbone; l'expression "groupe alcoyle primaire" désigne un groupe alcoyle dont la valence part d'un carbone lié à au moins 5 deux hydrogènes; l'expression "groupe hydrocarbylène aliphatique" désigne un substituant divalent, à chaîne droite ou ramifiée constitué uniquement£ar du carbone et de l'hydrogène, ne contenant pas de non saturation aromatique avec des liaisons de valence partant de carbones différents; l'expression "groupe 10 arylène" désigne un substituant divalent aromatique dont les liaisons de valence partent du cycle aromatique; l'expression "groupe acyle" désigne un groupe constitué d'un radical d'acide hydrocarbyle monocarboxylique ayant 1 à 18 atomes de carbone, et le terme "inférieur" tel que présentement utilisé pour l'un 15 quelconque des groupes précédents, indique un groupe présentant un squelette carboné contenant au maximum 8 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, butyle, butyle tertiaire, hexyle, 2-éthyl-hexyle, vinyle, butényle, hexynyle, éthynyle, éthylène, méthylène, formyle, acétyle, 2-phényl-éthyle, etc. 20 Dans les formules, les divers substituants sur les composés cycliques sont reliés aux noyaux cycliques selon trois notations symboliques, un trait continu ( ) indiquant un substituant selon l'orientation [3 (c'est-à-dire au-dessus du plan du papier), un trait discontinu ( ) indiquant un substi- 25 tuant qui est en orientation a (c'est-à-dire en dessous du plan du papier) ou bien un trait ondulé ) indiquant un substi- A tuant qui peut être en orientation a ou p. La position de E a été généralement indiquée arbitrairement comme orientation (3, bien que les produits obtenus dans les exemples soient tous 30 des composés racémiques sauf indication contraire. Le procédé selon la présente invention comporte la réduction d'un composé de formule 71 45930 -3- 2118979 avec un hydrure complexe métallique et, si on le désire, la réaction du composé de formule 10 15 20 25 30 35 E50 CN la obtenu, avec un dérivé approprié d'acide dicarboxylique de formule H00C - Y - COOH III et, le cas échéant, la réaction du produit de formule R50 Ib 0=C-Y-C00H avec une base organique. La matière première de formule II est généralement connue mais, si on ne connaît pas un composé spécifique, on peut le préparer de façon analogue à celle des composés connus. Les composés que l'on peut préparer conformément au procédé de la présente invention sont des intermédiaires dans une synthèse totale à étapes multiples, stéréospécifique de sté-roïdes racémiques ou optiquement actifs, médicalement précieux, qui utilise une induction nouvelle asymétrique pour la régulation de la stéréochimie, et qui est particulièrement adaptée à la production du cycle A de stéroïdes aromatiques. Plus précisément, on peut les transformer en composés de formule 71 45930 2118979 10 15 IX 20 dans laquelle E est un groupe alcoyle primaire ayant 1 a 5 3 6 atomes de carbone; E^ est tel que défini ci-dessus; E représente un atome d'hydrogène, un groupe^alcyle inférieur ou OR 7 aroyle; Z représente >C=0 ou ® es^ un atome d'hy drogène, un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur, aryl- 8 alcoyle inférieur ou tétrahydropyran-2-yl; E représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur et m est égal à 1 ou 2, dont les composés de formule ci-dessous constituent un sous-genre 25 30 35 E 1 0 2'm IXa-1 et qui, à leur tour peuvent être transformés en divers composés stéroïdes précieux en médecine. Le procédé de préparation des composés du sous-genre de formule IX a-1 sont résumés par le schéma de réaction I, 13 1? dans lequel E , Ey et m sont tels que définis ci-dessus et E représente un atome de chlore, de brome, d'iode, un groupe hy- droxy, alcoxy inférieur, hydrocarbylamino inférieur ou di-(hy- drocarbyl inférieur)-amino. SCHEMA DE REACTION I (A) R^O II R^O R1 O 2'm R r OH la N ï Jl ^(ŒU) H OH IXa-11 50-L.- L I H OH 2'm (C) 1. OH" 2. H (B) R50 1. Agent de vinylation 2. R12H [O] , R12H o si-^ (D) [H] OH R50 VI (E) Agent de ,, vinylation VII h-* 4> U1 VO o I K> b-*> co vo va vo IXa-1 " CONDITIONS POUR LE SCHEMA DE REACTION I ETAPE A Réactifs Possibles Préféré Solvant Possible Préféré Conditions Possibles Préférées Remarques h* VJ1 VO Osl O Borohydrures de métaux alcalins; par exemple borohydrure de sodium; borohydrures de métaux alcalins substitués par des groupes alcoxy; par exemple le borohydrure de triméthoxy-sodium; des hydrures complexes métalliques substitués par des groupes alcoxy; pauéxemple le tri-t-butoxy hydrure de lithium aluminium Borohydrure de sodium Solvant organique non cétonique choisi parmi les alcanols inférieurs par exemple le méthanol; éthers miscibles à ljeau, par exemple le tétrahydrofuranne; la pyridine et le di-méthylformamide ou un mélange d'un ou plusieurs des précédents avec l'eau Ethanol -20°C au point d'é-bullition du solvant -10 à +20° C i cri i K> f—* h-* 00 vo VI vo CONDITIONS POUR LE SCHEMA DE REACTION I (Suite) ETAPE B XI Réactifs Possibles Préférés Solvant Possible Préféré Conditions Possibles iPréférées Remarques a) solution aqueuse a) diluée d'hydroxydes de métaux alcalins par exemple la sou- solution aqueuse diluée d'un acide sulfonique organique , par exemple, l'acide p-toluène sulfonique. b) solution aqueuse diluée de soude solution aqueuse diluée d'acide chlorhy- dri que Aucun solvant supplémentaire n'est nécessaire, mais on peut utiliser un éther miscible à l'eau, par exemple le tétrahydro-furanne ou le dioxanne Pas de solvant supplémentaire a) -40°C au |a) Point point d'4 d'ébul-ébulli- | lition tion du | du sol-solvant j vant ib) 0 à 30°C ;b) Température ambian Le traitement basique à la partie (a) jpeut se jfaire soit jsur le composé 5-hy-idroxy soit isur son ester ou semi "ester N> 00 VO XI VO CONDITIONS FGUH LE SCHEMA DE REACTION I (Suite) ETAPE C XI h-* -P-VJ1 VO UsJ o Réactifs Solvant Possibles Préférés Possible Conditions Préféré Possibles Préférées Re-mar-ques hydrure de dialcoyl-alumi- Hydrure de nium, par exemple l'hydrure diisobutyl-de diisobutyl-aluminium aluminium Hydrocarbures aliphati- [Toluène ques, par exemple l'he-xane; hydrocarbures aro matiques, par exem -pie benzène ou toluène -100 à -50° C -70° C ETAPE D chlorure a) éthers par exemple de vinyl éther diéthylique, ' tétrahydrofuranne magnesi- a) tétrahydrofuranne a) Halogénures de vinyl-ma- a) gnésium. par exemple chlorure dQ composés vinyliques de métaux alcalins par ex. vinyl-magnésium ; b) un réactif choisi parmi jb) diéthyl- b) hydrocarbures alipha-b) éther um les halogenacides par ex l'acide chlorhydrique; alcanols inférieurs, par ex. méthanol; l'eau; ; hydrocarbyl(inférieur)-amines par ex. éthylamine; di(hydrocarbyl inférieur) aminés parex., diéthyl-aminé aminé tiques, par exemple l'hexane; hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène; éthers, par exemple 1'éther diéthylique diéthylique a) -40 à -100° C b) 0 à 40°C a) -50 à -60° C b) 0 à 20° C i 00 1 ro h-* i~* CD vo XI vo CONDITIONS FOUB LE SCHEMA DE REACTION I (Suite) ETAPE E Réactifs Solvant Conditions Remarques Possibles Préférés Possible Préféré Possibles Préférées Halogénures vinyl-magnésiens par exemple le chlorure de vinyl-magnésium; composés vinyliques de métaux alcalins, par exemple vinyl-lithium. Chlorure de vinyl- magnésium Ethers, par exemple éther diéthylique, tétrahydrofuranne Tétrahydrofuranne -20 à +50° C o o o pv Q XI h-* ETAPE F Bioxyde de manganèse et un réactif choisi parmi les halogénaci-des, par exemple 1'acide chlorhydrique; alcanols inférieurs par exemple le métha-nol ; l'eau; |hydrocarbyl( inférieur) jamines par exemple iéthylamine; ~.i-(hvdrocarbyl inférieur ; aminé s par exem-le la diéthylamine. Bioxyde de j'Hydrocarbures alipha-manganèse .tiques, par exemple et diéthyl-jl'hexane; aminé ihydrocarbures aroma- jtiques, par exemple le benzène; des éthers, par ex. le tétrahydrofuranne Benzène -20 à +40° C 0 à 20° C XI vo CONDITIONS FOUR LE SCHEMA DE REACTION I (Suite) ETAPE G XI f-* Réactifs Solvant Conditions Remarques Possibles Préférés Possible Préféré Possibles Préférées 2-alcoyl-cyclopentane-1,3-diones, par exemple la 2-méthylcyclo-pentane-1,3-dione; 2-alcoyl-cyclohexane-1,3-diones? par exemple la 2-methylcyclo-h.exane-1,3-dione 2-méthyl-cyclopen-tane-1,3-dione ; 2-éthyl-cyclopen-tane-1,3-dione Hydrocarbures aromati-quesj par exemple les toluenes; des éthers, par exemple tétrahydrofuranne; diméthylformamide; diméthylsuifoxyde. Toluène 20 à 150°C 80 à 120°C On peut utiliser un catalyseur acide, de préférence un acide alca-noïque inférieur, par exemple l'acide acétique VO O I -A 0 1 ro h-* i-* OO vo XI vo 71 45930 2118979 Lors de l'étape A, le cétonitrile, composé II, est transformé en hydroxy-nitri1e, composé I a, par réduction avec un hydrure métallique complexe comme agent réducteur, par exemple le borohydrure de sodium. 5 Si l'on désire produire des stéroïdes optiquement ac tifs qui ont la configuration naturelle dextrogyre, il est particulièrement souhaitable de dédoubler un composé I a pour obtenir l'antipode optique de formule 10 R50 15 dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus, ou un dérivé approprié pour la transformation en lactone de formule Y. On peut effectuer ce dédoublement optique selon un cer-20 tain nombre de techniques. Un procédé de dédoublement d'un composé racémique de formule la consiste à le faire réagir avec un composé optiquement actif, comme un acide carboxylique, un halo-génure ou un anhydride d'acide carboxylique, un isocyanate, etc., pour obtenir un mélange de dérivés diastéréomères, à séparer les 25 diastéréomères par des procédés en eux-mêmes connus, par exemple par cristallisation ou par chromatographie, et à hydrolyser le diastéréomère désiré pour obtenir le stéréo-isomère désiré du composé la, ou la lactone correspondante de formule V. Des exemples de réactifs appropriés pour la préparation d'un mélange 30 diastéréomère décrit ci-dessus sont l'acide tartranilique, 1'isocyanate de menthyle, 1'isocyanate de D- ou de L-a-méthylbenzyle, le chlorure de menthoxy-acétyle, l'acide 3p-acétoxy-A^-étiocholé-nique, etc. Il est cependant préférable de dédoubler les composés 35 de formule Ta en les transformant d'abord en un semi-ester de formule la' 71 45930 -12- 2118979 0 1 o = G - Y - COOH 10 dans laquelle ~Br est tel que défini ci-dessus, Y représente un groupe hydrocarbylène aliphatique ayant 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe arylène, avec un dérivé approprié d'acide dicarboxylique H00C-Y-C00H (III), puis de dédoubler le semi-ester en le transformant en un mélange 15 de sels diastéréomères avec une aminé optiquement active. Des acides dicarboxyliques appropriés comprennent l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide adipique, l'acide pimélique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide phtali-que, l'acide téréphtalique, l'acide naphtalène-2,3-dicarboxy-20 lique, et analogues. On sépare les sels diastéréomères par des procédés en eux-mêmes connus, comme il est décrit ci-dessus, de préférence par cristallisation fractionnée, et on peut décomposer le sel diastéréomère désiré par traitement avec un acide fort ou une base forte£our obtenir 1'énantiomère désiré du com-25 posé de formule la ou, de façon préférable, son dérivé semi- ester. Il est commode d'utiliser l'anhydride d'un acide dicarbo-xylique pour préparer le semi-ester. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut faire réagir un composé la avec l'anhydride succinique ou phtalique en présence d'une base comme la pyridine, par 30 exemple, pour obtenir le succinate acide ou le phtalate acide correspondants. On préfère particulièrement dédoubler le phtalate acide. Des bases optiquement actives appropriées pour la résolution sont par exemple 1'a-méthylbenzylamine, la 1-(a-naphtyl)-éthylaminé, la déhydroabiétylamine, la leucine, l'éphé-35 drine, la strychnine, la cinchonine, la quinine, 1'amphétamine, la morphine, la menthylamine, etc. On préfère 1"a-méthylbenzyl-amine, et tout particulièrement la D-(+)-a-méthylbenzylamine, car le sel diastéréomère désiré (c'est-à-dire celui qui conduit 71 45930 2118979 aux stéroïdes qui présentent la configuration naturelle D) est le moins soluble et qu'on le purifie facilement par recristallisation. Des solvants appropriés pour la recristallisation du 5 mélange des sels diastéréomères sont des cétones, par exemple l'acétone, des éthers, par exemple 1'éther diisopropylique, des alcanols inférieurs par exemple le n-butanol et 1'acétonitrile. On préfère en particulier 1'acétonitrile. Lors de la réaction de l'étape B, on hydrolyse l'hydro-10 xy-nitrile la racémique ou optiquement actif et on le cyclise en lactone de formule V par traitement avec une solution aqueuse d'une "base, suivi d'une acidification. Pour préparer le corps optiquement actif V, il est commode d'utiliser le semi-ester de l'énantiomère désiré de la sans qu'il soit nécessaire de l'hydro-15 lyser d'abord en alcool libre. Il convient de souligner que le dédoublement précoce dans la suite des réactions présente un certain nombre d'avantages du présent procédé sur ceux qui ont été antérieurement appliqués pour la synthèse totale des stéroïdes. L'un des avan-20 tages réside dans le fait que puisque le composé à dédoubler présente un seul centre à pouvoir rotatoire on peut facilement le ràcémiser ou le transformer en un composé sans centre rota-toire qu'on peut recycler dans le procédé réactionnel. On peut donc ràcémiser l'isomère optique indésirable 25 du composé la par traitement avec une base forte puisqu'il possède un atome d'hydrogène benzylique acide sur le centre du pouvoir rotatoire. En variante, on peut oxyder l'antipode optique indésirable en un composé II selon des techniques d'oxydation classiques telles par exemple qu'une oxydation par le tri-30 oxyde de chrome ou le permanganate de potassium, ce qui détruit l'asymétrie, et on peut alors réutiliser le cétonitrile II résultant sans pouvoir rotatoire dans le présent procédé. De cette manière, il n'est pas nécessaire de rejeter la moitié du produit potentiel, comme cela est imposé par bien d'autres procédés de 35 résolution pour la synthèse totale des stéroïdes. On peut transformer une lactone V en lactol VI par réaction, lors de l'étape réactionnelle D, à basse température avec un hydrure métallique comme agent réducteur tel, par exemple, que l'hydrure de diisobutyl-aluminium. 71 45930 2118979 A l'étape E, on transforme le lactol de formule VI en vinyl-diol de formule VII par traitement avec un agent de vinylation. Lors de l'étape F, on oxyde sélectivement le groupe 5 hydroxyle allylique du composé VII en présence d'un groupe hy-droxyle "benzylique, par traitement avec un agent oxydant tel par exemple que le bioxyde de manganèse, en présence d'un agent 12 formant piège R H. De la sorte, le produit d'addition (composé VIII présenté à la fois sous forme ouverte et sous forme fermée) 10 s'obtient directement. Il est très probable que la réaction se fait par la vinyl-cétone intermédiaire OH 20 dans laquelle ïr est tel que ci-dessus défini. Dans une variante du procédé (étape C), on peut transformer la lactone V en composé VIII par vinylation et réaction 12 ultérieure de la vinyl-cétone intermédiaire avec R H. 25 Si on utilise une lactone racémique V ou un vinyl-diol racémique VII lors de la préparation du composé VIII comme dé- 12 crit ci-dessus, en utilisant comme composé R H une aminé optiquement active, on peut séparer le mélange résultant de bases de Mannich diastéréomères de formule VIII pour obtenir un di-30 astéréomère pur. Il est particulièrement souhaitable d'avoir le diastéréomère présentant une stéréo-chimie 6R, car celui-ci conduit à des stéroïdes qui présentent la configuration naturelle. La séparation et la purification du diastéréomère désiré peut se faire selon des procédés en eux-mêmes connus tels que la 35 recristallisation ou la chromatographie. Des aminés optiquement actives appropriées sont des énantiomères d'a-méthylbenzylamine, de 1-(a-naphtyl)-éthylamine, de déhydro-abiéthylamine, etc. Il est particulièrement commode de séparer ces bases de 71 45930 --'5- 2118979 Mannich diastéréomères comme sels d'addition avec des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, ou avec des acides organiques qui ne sont pas optiquement actifs, par exemple l'acide oxalique. 5 l'une des caractéristiques constituant la clef de la synthèse totale de stéroïdes est la condensation du composé VIII avec un 2-alcoyl-cycloalcane-1,3-dione, pour obtenir des composés IXa-1' et IXa-1". C'est lors de cette condensation que se produit l'induction stéréochimique spécifique sur l'un des mem-10 bres de la jonction rigoureuse des cycles C/D du produit stéroïde final. Les produits doéondensation, c'est-à-dire les dicétones de formule IXa-1' et IXa-1", présentent deux centres d'asymétrie aux positions 2 et 7a(8a) respectivement, et par conséquent deux racémates ou quatre antipodes optiques sont possibles. Toutefois, 15 il résulte de la condensation selon l'invention, lorsqu'on utilise une matière première racémique de formule VIII, qu'il se forme principalement l'un des deux racémates possibles IX-a', x A c'est-à-dire l'isomère dans lequel E et le groupe OH sont en configuration cis. Pour la synthèse du produit final racémique 20 stéroïde, on peut utiliser les deux racémates. L'antipode IXa-1' désiré peut être obtenu avec une grande pureté, par exemple par recristallisation ou chromatographie du produit brut de la réaction. La réaction de condensation (étape G) s'effectue très 23 facilement (une heure au reflux étant généralement suffisante dans le toluène) par opposition à la cyclisation connue [H. SMITH et ses collaborateurs, "J. Chem. Soc." 5072 (1963)] de tri-cétones qui ne présentent pas de groupe hydroxyle benzylique, et qui exigent sept jours. Donc, de façon inattendue, la pré-30 sence d'un groupe hydroxyle benzylique dans les composés de formule VIII facilite grandement leur transformation en importants intermédiaires de formule IXa. Il est particulièrement utile d'estérifier des composés de formule IXa-1' et IXa-1" (c'est-à-dire le mélange obtenu par 35 la condensation) pour obtenir des esters fortement cristallins désirés : 71 45930 -16- 2118979 10 (CH0) 0 2'm Hv w OR H OR IXa-2• IXa-2" 1 5 15 formules dans lesquelles R , R^ et m sont tels que définis 61 — ci-dessus et R représente un groupe acyle inférieur ou aroyle. Un ester dérivé préféré est le p-bromo-benzoate. On effectue 1'estérification de la façon normale en utilisant par 20 exemple un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique en présence d'une base comme la pyridine. On peut traiter le mélange d'esters selon des techniques classiques comme la recristallisation, pour obtenir l'ester désiré IXa-2' sous forme pure. Cette purification est particu-25 lièrement désirable lorsque l'on souhaite préparer un stéroïde optiquement actif. Comme il a été établi précédemment, lorsqu'on effectue la synthèse de stéroïdes racémiques, les deux composants peuvent être transportés dans la suit^des réactions sans qu'il soit nécessaire de les séparer. 30 Si on le désire, après purification de l'ester, on peut scinder le groupe R^ par des procédés en eux-mêmes connus, pour obtenir le composé pur de formule IXa-1'. Cependant il est particulièrement commode d'utiliser des composés de formule IXa-2' dans d'autres processus réactionnels sans qu'il faille hydrolyser 35 d'abord le groupe ester. La Demanderesse a découvert que si l'on part de la lactone V présentant une configuration absolue 5R, on obtient finalement comme produit principal, l'antipode optique de formule 71 45930 -17- 2118979 IXa-1' dont la stéréo-configuration désirée est 7a(8a)S. Donc, pour préparer des matières stéroïdes qui ont la stéréo-configuration particulièrement désirable 13-P » par synthèse selon la présente invention, on doit partir de l'antipode de formule IXa-1' qu'on prépare en partant de l'antipode 5R du composé V. Les composés du sous-genre IXa 10 15 r5o H OR '(.CHp) '2Jm IXa sont aisément transformés en alcools 1~|3 correspondants et en 20 leurs esters et éthers tels que représentés par la formule suivante dans laquelle r'' , R^, R^, et m sont tels que définis ci-dessus , 35 par la suite de réactions comportant la réduction du groupe 1-céto en groupe hydroxy et, si on le désire, estérification ou éthérification ultérieure. 71 45930 "18" 2118979 On peut effectuer la réduction en appliquant une quantité limitée d'un hydrure métallique comme agent réducteur tel qu'un "borohydrure de métal alcalin, par exemple le borohydrure de sodium; un borohydrure de métal alcalin substitué par un 5 groupe alcoxy, par exemple le borohydrure de triméthoxy-sodium, ou un hydrure complexe métallique alcoxy-substitué, par exemple le tétrahydruro-aluminate de tri-t.-butoxy-lithium. On préfère en général un équivalent molaire d'hydrure. On effectue la réaction dans un milieu réactionnel quelconque approprié comme des 10 éthers, par exemple 1'éther diéthylique, ou le tétrahydrofuranne, de l'eau, un alcanol inférieur par exemple le méthanol; des N,N-di-(alcoyl inférieur)-alcanoyl (inférieur)-amides, par exemple le N,N-diméthyi-formamide, ou des aminés aromatiques, par exemple la pyridine. Il est parfois nécessaire d'avoir un co-1$ solvant hydrocarbure par exemple lê benzène pour solubiliser les réactifs. Les conditions réactionnelles restantes ne sont pas étroitement rigoureuses, bien que généralement on préfère effectuer la réduction entre environ 0°C et la température ambiante. On recueille l'alcool libre dans le mélange réactionnel 20 après acidification. On peut estérifier l'alcool d'une façon en elle-même connue, par exemple par réaction catalysée par une base avec un halogénure d'acide carboxylique ou un anhydride d'acide carboxylique. Des exemples de bases comprennent la soude, la potasse, un alcoolate de métal alcalin ou une aminé, particulière-25 ment une aminé tertiaire comme la pyridine ou la picoline. On effectue commodément cette réaction dans un milieu organique inerte par exemple le benzène, à une température voisine de la température ambiante. On peut aussi éthérifier les alcools d'une façon en 30 elle-même connue par réaction catalysée par un acide, avec une oléfine, par exemple 1'isobutylène ou le 2,3-dihydropyrane. Des acides appropriés comprennent des acides minéraux, des acides organiques sulfoniques et les acides de Lewis. On effectue commodément 1'éthérification dans un milieu solvant inerte à la 35 température ambiante environ. Si on utilise une oléfine volatile, on conduit de préférence la réaction en récipient clos. On peut transformer les dicétones de sous-genre IXa en leurs dérivés 1_(3_hydroxy-1-a-hydrocarbyle et leurs 1-(3-esters et éthers re- 71 45930 2118979 présentes par la formule suivante E OE' 1-i E' 8' (,CVm 10 e3o- IXc e[ "or6 dans laquelle e\ E^, E^, E^ et m sont tels que définis ci- 8 • , — dessus, et E représente un groupe hydrocsirbyle aliphatique 15 inférieur. Un procédé approprié implique d'abord de protéger le groupe 5-cétone en utilisant un groupe protecteur approprié connu de la technique, par exemple un cétal hydrolysable ou un éther énolique classiques, puis réaction de la 1-cétone du com-20 posé protégé avec un halogénure d'hydrocarbyle-magnésium comme le chlorure de méthyl-magnésium ou le chlorure de vinyl-magné-sium ou bien avec un composé hydrocarbyle de métal alcalin comme le méthyl-lithium, l'acétylure de lithium, l'acétylure de potassium, et analogues. Finalement, on élimine le groupe pro-25 tecteur de la position 5j pour obtenir le composé 1-hydroxy de formule IXc qu'on peut facultativement estérifier ou éthérifier g en position 1. Lorsque OE représente un groupe ester dans le composé IXa, cet ester peut alors être hydrolysé au cours de la réaction d'hydrocarbylation indiquée ci-dessus. On peut réestéri-30 fier si on le désire le groupe hydroxy qui en résulte, par un processus classique. Bien qu'il soit possible d'introduire un groupe 1-a-alcoyle, 1-a-alcényle, ou 1-u-alcynyle à ce point, ou à un point quelconque des étapes décrites ci-après, il n'est pas avantageux 35 d'introduire un groupe alcényle ou alcynyle en un point quelconque antérieurement à la formation du composé XII, puisque ce groupe alcényle ou alcynyle serait nécessairement réduit en groupe alcoyle correspondant au cours des processus d'hydrogéna 71 45930 -£0- 2118979 tion suivants. Donc, ces groupes ne doivent servir que de précurseurs aux groupes alcoyle correspondants. Gomme il a été indiqué précédemment, les composés de formule IX sont utiles comme intermédiaires pour la préparation 5 de divers composés stéroïdes précieux en médecine. Cela est illustré par le schéma de réaction suivant : \ \ \ SCHEMA DE REACTION II XIII XIV CONDITIONS POUR LE SCHEMA DE REACTION II Réactifs Solvant Conditions Remarques Possible Préféré Possible |préféré Possible Préférée Acides minéraux, par ex l'acide chlorhydrique; des acides organiques sulfoniques, par ex. p-toluène sulfonique; des acides de Lewis, par exemple le trifluo-rure de bore Acide p-toluène sulfonique ETAPE H Hydrocarbures aliphati-ques, par ex. l'hexane; hydrocarbures aromatiques, par ex.le toluène; des éthers, par ex. le dioxanne Toluène 50 à 150°C 80 à 120°C Hydrogène et catalyseur métallique, par exemple palladium, platine,rhodium, nickel de Raney non supporté ou sur un support approprié Palladium sur charbon de bois comme catalyseur ETAPE I Hydrocarbures aliphati-ques, par ex. l'héxane; hydrocarbures aromatiques, par ex.le toluène; des éthers, par ex. le tétrahydrofuranne; des alcanols inférieurs, par ex. le méthanol. Toluène 0 à 50° C 1 à 10 atmosphères i Tempéra- iL'hydrogéna-ture am- ition est a-biante 'chevée après 1 atmos- jabsorption phère de l'équivalent de 1 molle d'hydro-igène ETAPE K Identique à la réaction de l'étape I Ethanol Même qu'à l'étape I On continue 1'hydrogénation jusqu'à absorption de 2 équivalents d'hydrogène. XI 4> U1 VO OJ o I ro i\) i N> 00 vo XI vo CONDITIONS FOUR LE SCHEMA DE REACTION II (Suite) Réactifs | Solvant " i Conditions Possible Préféré j Possible Préféré Possible jPréférée , Hydrogène et catalyseur métallique par ex. palladium, platine, rhodium, nickel de Raney, non supporté ou sur support approprié ETAPE L Palladium Hydrocarbures alipha-sur char- tiques, par exemple bon de l'hexane; bois com- hydrocarbures aromati-me cata- ques par ex.le toluène; lyseur Ethers par ex.tétrahydrofuranne ; alcanols inférieurs, par ex. l'éthanol Ethanol 0 à 50°C 1 à 10 atmosphères Tempéra- On continue ture am- (1 'hydrogéna-biante tion jusqu'à 1 atmos- jabsorption phère |de 2 équivalents molai-jres d'hydro-jgène Hydrogène et métal catalyseur, par ex. palladium, platine, rhodium, nickel de Raney, non supporté ou sur support approprié Catalyseur de palladium sur sulfate de baryum ETAPE M Hydrocarbures aliphatique s par ex. l'hexane; hydrocarbures aromatiques par ex.le toluène; ethers, par ex.le tétra -hydrofuranne; des alcanols inférieurs par ex. méthanol Ethanol 0 à 50°C 1 à 10 atmosphères i Tempéra- ÎL'hydrogéna-ture am- 'tion est a-biante chevée après 1 atmos- absorption phère de 1 équivalent molaire Acide polyphosphorique; Halogénures d'hydrogène par ex. acide chlorhydrique ; acides sulfoniques organiques, par exemple acide p-toluène sulfonique Acide chlorhydrique suivi de l'acide p-toluène -sulfonique ETAPE N Hydrocarbures aromatiques, par ex. le benzène; ethers,par ex. tétrahydrofuranne ; alcanols inférieurs par ex. méthanol Benzène et méthanol 50 à 150°C 70 à 100°C ; i XI Hk 71 45930 -24-- 2118979 Lors de la réaction à l'étape H, on fait réagir un composé IX avec un acide fort pour éliminer le groupe OE^ en position benzylique et fournir le nouveau diène de structure IV. Il est très probable que ce diène se présente selon la configuration 5 trans, représentée. On peut hydrogéner sélectivement la double liaison styrène du composé IV si on le désire (étape I), pour obtenir le composé de structure X. Cela peut se faire en arrêtant l'hydrogénation après qu'un équivalent molaire d'hydrogène a été absorbé. 10 On peut d'autre part hydrogéner totalement le composé IV (étape K) en un composé de structure XI en poursuivant l'hydrogénation jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène (2 équivalents molaires) soit achevée. Les composés de structure X et XI sont généralement connus en séries racémiques et ont été transformés en 15 oestrone racémique et ses dérivés c'est-à-dire en composés de structure XII. L'éther méthylique d'oestrone, par exemple, peut être transformé en un puissant oestrogène, 1'éther 3-méthylique d'éthynyl-oestradiol (Mestranol), important composé des préparations contre la fertilité. On peut également transformer des 20 stéroïdes à cycle aromatique A comme 1'éther méthylique d'oestrone en 19 nor-stéroïdes précieux, par réduction du cycle aromatique. On sait que la transformation d'un composé X en composé 51 par hydrogénation catalytique fournit un mélange des isomères 25 C/D-cis et C/D-trans. On peut régler la proportion de ces isomères en fonction du substituant Z. Si Z représente un groupe carbonyle, on a la production d'une quantité importante de l'isomère C/D-cis, tandis que si Z représente le groupe p-hydroxyméthylène, on a la production en prédominance de l'isomère C/D-trans. Les mêmes con-30 sidérations sont tenues pour vraies également pour l'hydrogénation du composé IV en composé IX en une étape. Si on désire donc obtenir comme produit final un stéroïde C/D-trans, il est souhaitable d'avoir avant l'hydrogénation totale du composé IV, le groupe Z présent comme groupe p-hydroxyméthylène, le groupe a-35 hydrocarbyl-p-hydroxyméthylène ou un de ses dérivés approprié. On peut aussi réduire des composés de formule IX dans laquelle E^ représente l'hydrogène, en un processus à une seule étape (étape L) en composés de formule XI par une combinaison de 71 45930 -25- 2118979 réaction d'hydrogénation et d'hydrogénolyse au cours de laquelle la double liaison 3a(4a),4(5) est hydrogénée et le groupe hydroxyle benzylique en position 2' est hydrogénolysé. Comme lors de l'étape K, on conduit cette réaction en laissant l'hydrogéna-5 tion s'accomplir jusqu'à ce qu'elle soit complète, c'est-à-dire jusqu'à ce que 2 équivalents molaires d'hydrogène aient été absorbés. En ce qui concerne le choix du groupe Z, les mêmes considérations prévalent pour cette hydrogénation que pour l'hydrogénation de composés IV et X en composé XI. 10 Une autre possibilité importante en est la préparation de stéroïdes racémiques ou optiquement actifs qui présentent à la fois des cycles A et B aromatiques. On peut préparer des stéroïdes de cette nature par un procédé en deux étapes en partant de composés de formule IX. Par exemple, on peut hydrogéner le 15 composé IX dans lequel R^ est un groupe acyle inférieur ou aroyle inférieur, comme il est indiqué à l'étape de réaction M, pour obtenir des composés de structure XIII. Là encore, comme ci-dessus on peut obtenir soit le produit C/D-cis, soit le produit C/D-trans, selon la nature du groupe Z. 20 On peut transformer des composés de formule XIII lors de l'étape réactionnelle N en stéroïdes A,B-aromatiques de structure XIV par élimination catalysée par un acide et réaction de cyclisation. Des exemples de stéroïdes connus de structure XIV sont l'équilénine et 1'éther méthylique de l'équilénine. 25 II est bien entendu, dans les revendications que tous les composés comprennent indépendamment la forme racémique du composé et indépendamment chaque forme énantiomère, c'est-à-dire la configuration D- et L-, sauf indication contraire. Les exemples suivants sont illustratifs. Toutes les tem-30 pératures sont données en degrés Celsius et tous les produits présentant un centre d'asymétrie sont racémiques à moins qu'il ne soit spécifié le contraire. EXEMPLE 1 On agite dans un bain de glace et de sel une suspension 35 de 14,9 g de 4-(3-méthoxyphényl)-4-oxo-butyronitrile dans 120 ml d'éthanol absolu, entre -5 et 0°C, tout en ajoutant une solution de 1,5 g de borohydrure de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, goutte à goutte en l'espace de 30 minutes. On laisse le mélange 71 45930 -26- 2118979 se réchauffer progressivement à la température ambiante où on l'agite pendant 1 h 1/4. On redistribue ensuite le mélange entre 250 ml d1éther et 250 ml d'eau. On sépare la couche aqueuse, on la refroidit, on l'amène à pH 5-6 en ajoutant lentement 5 une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique et on l'extrait par trois fois à 1'éther. On combine les couches éthérées, on lave avec de la saumure, on sèche et on filtre. L'élimination du solvant donne 14,2 g (94,3 %) de 4-hydroxy-4-(3-méthoxy-phényl)-butyronitrile racémique brut sous la forme d'un liquide 10 incolore qui est suffisamment pur pour l'utilisation ultérieure. On effectue la chromatographie d'un échantillon provenant d'un lot similaire, sur gel de silice (50 parties, élution avec le mélange de. benzène :éther 9:1) et distillation sous dépression pour obtenir un échantillon analytique sous la forme 15 d'un liquide jaune pâle; point d'ébullition 130-175°C (température du bain) / 0,07 mm Hg. Cette matière présente une tache unique par analyse chromâtographique en couche mince; UV 219 (e - 6570), 273 (E = 1910) et 281 (e= 1730) nm; IR : = 3475, 3600, 2250, 1590 et 1600 cm"1. jUCL-X 20 EXEMPLE 2 On chauffe à 100°C pendant 5 heures une solution de 56,1 g de l'hydroxynitrile brut préparé comme à l'exemple 1, 44,4 g d'anhydride phtalique et 160 ml de pyridine anhydre (sé-chée sur alumine I). On refroidit le mélange réactionnel, on le 25 verse dans un mélange de 300 g de glace et 1 litre d'acide chlor hydrique aqueux 3 N, et on effectue l'extraction de la solution acide aqueuse résultante par trois fois à 1'éther. On combine les extraits éthérés et on extrait avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium, puis on les rejette. On combine les 30 extraits alcalins, on les lave à 1'éther puis on acidifie avec soin jusqu'à pH 1 avec une solution aqueuse à 10 % d'acide chlor hydrique saturé de chlorure de sodium et on extrait par trois fois avec du chloroforme. On combine les extraits de chloroforme on lave avec de la saumure, on sèche et on filtre. L'élimination 35 du solvant donne 93,6 g (93,8 %) de monophtalate de 3-cyano-1-(3 méthoxyphényl)-propyle racémique brut sous la forme d'une huile brune qu'on utilise sans purification. 71 45930 -27- 2118979 UV : À^H = 273 (e= 3170), 279 (e = 3040) nm; *infl.= 222 (e= 15060) nm. IR :V^J13= 3400-3050, 2250, 1740, 1?10, 1605 et 1595 cm"1. max 5 exemple 3 On ajoute 35 g de D-(+)-a-méthylbenzylamine dans 20 ml d1acétonitrile à une solution de 93,6 g du monophtalate brut provenant de l'exemple 2, dans 200 ml d'acétonitrile. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 5 minutes, on laisse refroidir 10 progressivement puis on laisse reposer pendant 2 jours à la température ambiante. On recristallise par deux fois le solide blanc obtenu dans 1'acétonitrile pour obtenir 25,3 g (39,8 %) de sel pur de D-(+)-a-méthylbenzylamine du monophtalate de R-(-)-[3-cyano-1-(3-méthoxyphényl)]-propyle sous la forme d'un 15 solide blanc, point de fusion 124,5-126°C. La]jp = -51,08°. (C = 1 % dans l'éthanol). EXEMPLE 4 On concentre sous dépression la liqueur mère provenant de la cristallisation du sel de l'exemple 3, pour obtenir 189 g 20 d'une huile brune qui contient un peu d'acétonitrile. On traite cette matière avec de 1'éther et un excès de HC1 3N. Ôn sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse par trois fois avec de 1'éther. On combine les couches d'éther, on lave avec de la saumure, on sèche et on filtre. L'élimination du solvant 25 donne 114 g du monophtalate brut sous la forme d'une huile brune. On reprend cette matière dans 200 ml d"acétonitrile et on traite avec 41 g de L-(-)-a-méthylbenzyl-amine dans 50 ml d'acétonitrile. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 15 minutes, on laisse refroidir légèrement puis on laisse reposer pendant 2 jours à la 30 température ambiante. On recristallise par deux fois le solide blanc obtenu dans 1'acétonitrile, ce qui donne 36,3 g du sel de L-(-)-a-méthylbenzylamine de monophtalate de (S)-(+)-[3-cyano-1-(3-méthoxyphényl)]-propyle sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion 132-133°C, La]^ = +55,75° (c = 1 % dans le 35 méthanol). 71 45930 -28- 2118979 - REVENDICATIONS -1 - Procédé de préparation d'un composé de formule : OR 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule -C0-Y-C00H ; Y représente un groupe hydrocarbylène aliphatique ayant 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe arylène 3 et R est un groupe alcoyle primaire comportant 1 à 8 atomes 15 de carbone ou un groupe cycloalcoyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, et des sels d'addition avec des bases des composés de formule I dans lesquels R représente -C0-Y-C00H, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule O avec un hydrure métallique complexe et, si on le désire, on fait réagir le composé de formule obtenu avec un dérivé approprié d'acide dicarboxylique de formule 71 4593G -29" 2118979 HOOC - Y - COOH (III) et, si on le désire, on fait réagir le produit de formule O 10 0=C-Y-C00H avec une base organique. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 15 que l'agent réducteur est le borohydrure de sodium. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le composé de formule III est l'acide phta-lique. 4- - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, ca-20 ractérisé en ce que la base organique est une aminé optiquement active. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la base organique est la D-(+)- ou la L-(-)-a-méthylbenzylamine. 25 6 - Procédé de préparation d'un isomère optiquement actif de formule Ib selon la revendication 1 dans laquelle Y représente un groupe hydrocarbylène aliphatique ayant 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe arylène et R^ représente un groupe alcoyle primaire comportant 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe 30 cycloalcoyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que a) on traite le composé racémique de formule Ib avec une aminé optiquement active pour obtenir un mélange de deux sels diastéréomères, 35 b) on sépare les deux sels diastéréomères l'un de l'au tre et, c) on décompose au moins l'un de ces deux sels diastéréomères séparés avec un acide ou une base. 71 45930 -30- 2118979 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que 1'aminé optiquement active est la D-(+)- ou la L-(-)-a-méthylbenzylamine. 8 - Procédé selon l'une des revendications 6 et 7, ca-5 ractérisé en ce qu'on effectue la séparation des deux sels diastéréomères l'un de l'autre par cristallisation fractionnée du mélange. 9 - Procédé selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que Y représente le groupe 1,2-phénylène. 10 10 - Les composés obtenus par la mise en oeuvre d'un procédé selon l'une des revendications 1 à 9- 11 - Composé de formule I selon la revendication 1, dans laquelle E, Y et sont tels que définis sous la revendication 1, et les sels d'addition avec une base des composés de formule 15 I, dans lesquels E représente -C0-Y-C00H. 20 12 - Compose de formule la, selon la revendication 1, 5 uelle Br est tel que défini ; 13 - Composé de formule la', 3 dans laquelle Br est tel que défini sous la revendication 1. la' 25 dans laquelle B est tel que défini sous la revendication 1. 14 - Le 4-hydroxy-4-(3-méthoxyphényl)-butyronitrile. 15 - Composé de formule Ib selon la revendication 1, dans laquelle Y et B^ sont tels que définis sous la revendication 30 1, et leurs sels d'addition avec une base. 16 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que B^ est un groupe méthyle. 17 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'un sel d'addition avec une aminé 35 optiquement active. 18 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'un sel d'addition avec la D- ou la L-a-méthylbenzylamine. 71 45930 2118979 19 - Isomere optiaueraent actif d'un compose de formule Ib, selon la revendication 1, dans laquelle Y et R*' sont te7i.s que définis souc la revendication 1 et «es sels d'addition avec une base<> 5 20 o Le monoplrfcalate de C3 -cyano-1- ( 3 -in é tiio xypliénylJT-- propyle et ses sels d'addition avec une base» 21 - Le monophtalate de Ch)—(—) —^ 3-eyano-l-(3-mét2ioxy-phényl)__7 propyle et ses sels d'addition avec la D- ou la L-a-niéthylbenzyl aminé 0 10 22 - Le laonophtalate de (S 3 -m é tiio xy phén yl ) J— propyle et ses sels d'addition avec la D- ou la L-oc-m é thylb enzylaminé „