FR 2138158 A1 19721229 FR 7218130 A 19720519 72 18130 1 2138158 * La présente invention concerne de nouveaux acides pyridino-acétiques substitués, leurs esters d'alcoyles inférieurs et leurs sels, des procédés pour la préparation de ces composés, des préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés et 5 leur emploi. L'invention concerne en particulier les acides pyridino-acétiques de la formule : 1 N—^ S CH CO 0 R 2 10 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe mé-thyle ou éthyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylë'inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, les sels dérivant des acides carboxyliques libres avec des bases et des procédés de préparation des nouveaux composés. 15 Dans la formule I, un groupe alcoyle inférieur com portant .1 à 4 atomes de carbone est représenté par un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et tertio-butyle. On préfère les composés dans lesquels représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et représente un 20 atome d'hydrogène. Comme sels des acides carboxyliques répondant à la formule I, on peut citer en premier lieu les sels utilisables pharmacologiquement, par exemple les sels alcalins comme les sels sodiques, potassiques lithinés, les sels alcalinoterreux comme 25 les sels magnésiens et calciques et ammoniacaux, ainsi que les sels avec des bases organiques comme les alcoylamines inférieures éventuellement substituées par un groupe hydroxy, amino ou phé-nyle, par exemple 1'éthylamine, 2-aminoéthanol, bis-(2-hydroxy-éthyl)-émine, 2-diméthylaminoéthanol, 2-diéthylaminoéthanol, 30 éthylènediamine, benzylamine, ou sels avec procaîne, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, 1-éthylpipéridine, ou 2-pipéridinoéthanol, ou avec des .échangeurs d'ions basiques. Les nouveaux composés de la formule I ainsi que les sels dérivant des acides carboxyliques libres possèdent des pro-35 priétés pharmacologiques précieuses, en particulier une action anti-inflammatoire, analgésique douce et antipyrétique, ainsi qu'un indice thérapeutique favorable. L'action antiinflammatoire des composés de la formule I est constatée par exemple sur des rats dans le test d toedème des pattes par kaolin, selon L. ^0 Riesterer et R.Jaques, Helv.Physiol.Pharmacol.Àcta 25 ; 156 72 18130 2 2138158 -- (1967), dans lequel test par exemple l'acide cc-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique et le composé oc-éthyl- correspondant possèdent une action décelable après administration d'environ 3 à 30 mg/kg. On constate une action analgésique dpuce par administration per os d'environ 20 à 40 mg/kg, comme on peut le 5 démontrer dans le test à la 2-phényl-1,4-benzoquinone d'après H. Helfer et R.Jaques, Pharmacology ,3, 41 (1970) sur la souris. L'action antipyrétique des composés selon la formule I est démontrée dans le test de fièvre par levure sur rats. On administre le composé per os à des rats auxquels on a injecté 16 à 18 heures 10 auparavant intramusculairement 1 ml par"100 g de poids de l'animal d'une suspension à 15 % d'une levure de boulangerie dans de l'eau distillée avec addition de 1 % de gomme adraganthe et 1 % de chlorure de sodium. On mesure, par voie rectale, l'accès de fièvre provoqué par la suspension de levure une heure, ainsi qu'une 15 demie heure, avant l'administration du produit à essayer, et puis toutes les demies-heures jusqu'à 5 heures» On détermine l'abaissement maximum de la température et la moyenne arithmétique pendant les 5 heures après l'administration du produit et-on compare avec la moyenne des deux mesures de températures avant l'adminis-20 tration du produit. Les composés de la formule I, par exemple l'acide a-méthyl- et a-éthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique, montrent dans ce test une action antipyrétique par administration per os d'environ 100 mg/kg. Grâce à ces propriétés et grâce à l'indice théra-25 peutique très favorable, on peut utiliser les composés de la présente invention pour le soulagement et la suppression de douleurs de différentes provenances et pour le -traitement de rhumatismes et autres maladies inflammatoires. On peut administrer par voie orale, rectale ou parentérale. 30 Les composés de la présente invention sont obtenus par des méthodes connues. On peut, par exemple, les préparer en convertissant dans un composé de la formule. ' -.7 x-;_ A (II) 35 dans laquelle A représente un reste convertible en le groupe -CH(R-j0-COOR2 (lia), ce reste en le groupe -CH(R-^)-C00R2 (Ha) et en transformant, si on le désire, un composé de la formule I 72 18130 3 2138158 en un autre composé de la formule I obtenu dans le cadre de l'invention, et/ou en convertissant un sel obtenu en le composé libre ou un composé libre obtenu en un sel. On peut ainsi dans un composé de la formule II dans 5 laquelle A représente le reste de la formule -CHCR^J-A^ (Ilb), dans laquelle A-^ représente un dérivé fonctionnel du groupe car-boxyle différent du groupe carboxyle libre ou d'un groupe carboxyle estérifié par un alcoyle inférieur avec 1-4 atomes de carbone, convertir le groupe A-^ en un groupe carboxyle libre ou esté-10 rifié par un alcoyle inférieur avec 1-4 atomes de carbone, et, si on le désire, transformer un composé obtenu de la formule I en un autre composé de la formule I dans le cadre de l'invention, et/ou convertir, si on le désire, un sel obtenu en le composé libre ou un composé libre obtenu en un sel. 15 Des dérivés fonctionnels du groupe carboxyle appro priés A-^ sont par exemple en particulier le groupe nitrile, ainsi que des groupes carbamoyles ou thiocarbamoyles éventuellement substitués qui peuvent par exemple être monosubstitués par un hydroxyle ou mono-ou disubstitués par des restes hydrocarbonés 20 aliphatiques mono- ou bivalents, comme les alcoyles inférieurs, par exemple méthyle, éthyle, ou isopropyle, ou des groupes alcoylènes inférieurs, par exemple 1,4-butylène, comme le groupe hydroxylaminocarbonyle, alcoylaminocarbonyle inférieur ou dialcoylaminocarbonyle inférieur ou les dérivés thiocarbonyles 25 correspondants, hydroxy-imidoyle ou mercapto-imidoyle éthérifiés, comme alcoxyimidoyle inférieur ou alcoylthio-imidoyle inférieur, dans lesquels le terme alcoyle inférieur a la signification donnée ci-dessus, ou un groupe carboxyle estérifié différent d'un groupe carboxyle estérifié par un alcoyle inférieur avec 1-4 atomes de 30 carbone, comme le groupe phénylalcoxy-(inf.)-carbonyle, par exemple benzyloxycarboriyle. On effectue la conversion de A^ en le groupe désiré de formule -CO-OR2 par hydrolyse ou alcoolyse. On effectue l'hydrolyse dans un milieu acide ou de préférence alcalin. 35 Les nitriles de la formule II peuvent être conver tis soit directement en les acides ou esters répondant à la formule I, soit par le détour par les amides et thioamides correspondants, éventuellement substitués, y compris les acides hydro- 72 18130 4 2138158 xamiquesou thiohydroxamiques ou les imido-esters ou imidothio-esters ou par d'autres esters ne répondant pas à la formule I. L'hydrolyse directe des nitriles en les acides de la formule I est effectuée de préférence en milieu alcalin, par exemple en 5 présence d'un hydroxyde alcalin ou alcalinoterreux aqueux, comme l'hydrolyse de sodium ou de potassium, éventuellement en ajoutant un solvant organique, comme un alcanol inférieur, par exemple n-butanol ou étnanol et généralement à chaud. Les amides ou thioamides répondant à la formule II, 10 y compris les acides hydroxamiques ou thiohydroxamiques, puis les imido-esters, thioimido-esters et esters carboxyliques peuvent être hydrolysés comme les nitriles par hydrolyse de préférence en milieu alcalin, par exemple par traitement avec un hydroxyde alcalin alcanolique inférieur ou hydroalcanolique inférieur. 15 Par hydrolyse alcaline, on obtient les sels des acides carboxyliques correspondants de la formule I qui peuvent ensuite être convertis en les acides carboxyliques libres correspondants. Les esters répondant à la formule I peuvent être obtenus à partir des nitriles correspondants par traitement avec 20 des acides halohydriques dans un alcanol inférieur avec 1-4 atomes de carbone, à chaud ou par tranestérification d'un ester différent d'un ester avec un alcoyle à 1-4 atomes de carbone par traitement avec un alcanol inférieur avec 1-4 atomes de carbone en présence d'un catalyseur de transestérification tel qu'un 25 alcanolate inférieur alcalin ou alcalinoterreux, par exemple sodique ou potassique. Les composés de la formule générale I peuvent aussi être préparés en remplaçant dans un composé de la formule II dans laquelle A représente un groupe de la formule -C(A2) (R1)-C00R2 30 (Ile) dans laquelle A2 représente un groupe remplaçable par de l'hydrogène, ce groupe A par de l'hydrogène, et, si on le désire, on effectue les phases supplémentaires. Un groupe A2 remplaçable par de l'hydrogène est par exemple un groupe carboxyle ou un groupe alcanoyle inférieur, 35 comme le groupe acétyle. Un groupe carboxyle A2 peut être remplacé par de l'hydrogène par décarboxylation, de préférence à chaud, par exemple si on le désire ou si c'est nécessaire, en présence d'une 72 18130 5 2138158 base, comme un hydroxyde alcalin comme 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un milieu organique, organique-aqueux ou aqueux ou un alcanolate alcalin en milieu anhydre, ou en présence d'un réactif acide, tel qu'un acide minéral aqueux comme l'acide 5 sulfurique ou chlorhydrique. Comme milieu de réaction, on utilise par exemple un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol ou le n-butanol, un alcoylènediol inférieur ou son éther mono-alcoylé, par' exemple 11éthylèneglycol, le 2-méthoxyéthanol ou 10 2-éthoxyéthanol auxquels solvants on peut ajouter de l'eau dans le rapport d'environ 10:1 à environ 1:2. On peut aussi utiliser comme milieu de réaction de l'eau ou par exemple un mélange d'eau avec des solvants éthérés solubles dans l'eau comme le dioxane ou le tétrahydrofurane. 15 On peut scinder un groupe alcanoyle inférieur, en particulier groupe acétyle, par traitement du matériau de départ correspondant de la formule II avec des agents basiques forts tels qu'un alcanolate de préférence avec 1-4 atomes de carbone alcalin, par exemple sodique ou potassique, et le remplacer par 20 de l'hydrogène. On opère de préférence à chaud et dans un solvant approprié, éventuellement aqueux. On peut aussi obtenir les nouveaux composés de la présente invention en transformant dans un composé de la formulé: Ri 25' V ' 1 CH C00R2 (I]:I) dans laquelle X représente un groupe transformable en le reste pyrrol-l-yle, ce groupe en le reste pyrrol-l-yle, et, si on le 30 désire, on transforme le composé obtenu en un autre composé dans le cadre de l'invention. On peut ainsi traiter un composé de la formule III dans laquelle X est un groupe amino ou un de ses sels, avec de l'aldéhyde succinique ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs, 35 et, si on le désire, effectuer les phases supplémentaires. Des dérivés fonctionnels réactifs de l'aldéhyde succinique peuvent dériver en premier lieu du mono- ou bis-énol, mono- ou bis-hydrate ou d'une forme polymère, dans laquelle les groupes hydroxy peuvent être estérifiés ou éthérifiés. On peut 72 18130 6 2138158 mettre en oeuvre en particulier des composés de la formule : Z — CH CH—Z1 ■CH CH- n Z_CH—CH—Z' CH CH X' (IV) 10 15 20 25 30 35 dans laquelle X et X' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des restes des formules R^-0- et R^-C0-0-, dans lesquelles Rj représente un reste hydrocarboné de préférence aliphatique, éventuellement substitué par un halogène, ou des atomes de brome ou de chlore, X peut représenter avec Y et/ou X' avec Y', le reste oxo =0, Y et Y1 représentent indépendamment l'un de l'autre des restes des formules définies ci-dessus R^,-0- ou R-.-C0-0-, ou tous les 3 3 deux représentent le reste époxy-0-, ou Y et Z, respectivement Y' et Z', représentent ensemble une liaison covalente, et Z et Z' représentent des atomes d'hydrogène s'ils ne représentent pas avec Y, respectivement Y', une liaison covalente, et n représente zéro ou un nombre entier inférieur, par exemple 1-10, ou des mélanges de ces composés. On peut citer comme exemples, à côté de l'aldéhyde succinique, les acétals de l'aldéhyde succinique, comme le mono-diéthylacétal, bisdiméthylacétal, ses acylals comme le 1,1-diacétate de l'aldéhyde succinique, des éthers énoliques comme le 1,4-diphénoxy-butadiène, et des esters énoliques comme le 1,4-diacétoxybutadiène, puis des 2,5-dialcoxytétrahydrofuranes inférieurs comme le 2,5-diméthoxy-tétrahydrofurane, des 2,5-diacy-loxy-tétrahydrofuranes comme le 2,5-diacétoxy-tétrahydrofurane, des 2,5-dihalogéno-tétrahydrofuranes comme le 2,5-dichloro-tétrahydrofurane. Des composés de la formule générale IV dans lesquels n est égal à 1 ou supérieur à 1 et en particulier des mélanges de tels composés avec des n différents, se forment par exemple par traitement d'aldéhyde succinique polymère avec des agents acétalisants ou acylants ou leurs mélanges en une quantité inférieure à la quantité équivalente aux unités d'aldéhyde succinique présentes. 72 18130 7 2138158 On effectue la réaction de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans un alcanol inférieur comme le méthanol ou l'éthanol ou dans un acide alcanecarboxylique inférieur comme l'acide acétique, dans un hydrocarbure éventuellement 5 chloré, comme le benzène, toluène, o-dichlorbenzène et chloroforme ou dans un nitrile d'un acide carboxylique inférieur comme lfacétonitrile, avantageusement en présence d'un agent de condensation comme un agent fortement acide, par exemple un acide sul-fonique organique comme l'acide toluène-suifonique. 10 D'après une autre variante du procédé, on peut ob tenir des composés de la présenté invention en décarboxylant dans un composé de la formule III dans laquelle X représente un groupe 2-carboxy-pyrrol-l-yie , ce groupe en un groupe pyrrolyle, et, si on le désire, on effectue les phases supplémentaires. 15 On peut effectuer la décarboxylation en absence ou présence d'un agent diluant, de préférence une base organique à haut point d'ébullition telle qu'unepyridine éventuellement substituée par des alcoyles inférieurs comme la collidine, ou une base azotée bicyclique comme la quinoléine, en absence ou pré-20 sence d'un catalyseur de décarboxylation comme le cuivre ou un sel de cuivre, par exemple oxyde de cuivre, de préférence à chaud avantageusement entre 170-230°. D'après une forme préférée _d'exécution de cette réaction, on prépare le composé de départ de la formule III dans laquelle X représente un groupe 2-carboxy-25 pyrrol-l-yle, in situ à partir de composés de la formule III dans laquelle X représente le groupe amino et à partir d'un composé de la formule H00C-(CH0H)^-C00H (V) en particulier à partir de l'acide mucique ou saccharique, par chauffage en absence ou présence d'un solvant à plus haut£>oint d'ébullition, tel qu'un hydrocar-30 bure par exemple le xylène ou un éther comme 1'éther diméthylique du diéthylèneglycol, et on chauffe le composé 2-carboxy-pyrrol-l-yle obtenu jusqu'à décarboxylation complète. D'après une autre variante, on peut obtenir les composés de l'invention en déshydrogénant dans un composé de la 35 formule III dans laquelle X représente un groupe 3-pyrrolin-l-yle ce groupe en un groupe pyrrol-l-yle, et, si on le désire, on effectue les phases supplémentaires. 72 1813Q 8 2138158 On peut effectuer la déshydrogénation par exemple par catalyse, par exemple en présence de catalyseurs de métaux de transition, comme le palladium, si on le désire, sur un support comme le charbon actif, par exemple dans un solvant inerte, tel 5 qu'un hydrocarbure, par exemple le xylène, ou dans un éther comme 1'éther diphénylique, ou en présence d'un oxydant comme par exemple l'oxygène, un peroxyde comme l'eau oxygénée ou un peracide organique comme l'acide perbenzoïque ou le peroxyde de benzoyle, un agent d'halogénation comme le chloranile, ou par exemple un 10 oxydant minéral, comme le permanganate de potassium, l'acide chromique ou le dioxyde de sélénium, de préférence en présence d'un solvant, comme l'eau et/ou un acide alcanecarboxylique inférieur. On peut convertir les composés obtenus l'un dans 15 l'autre de façon connue. On peut par exemple estérifier les acides libres obtenus avec des alcanols inférieurs à 1-4 atomes de carbone en présence d'agents d1estérification comme les acides forts, par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlo-rhydrique, des acides oxygénés comme l'acide sulfurique, des 20 acides benzènesulfoniques éventuellement substitués comme l'acide benzènesulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique, des acides type Lewis comme le trifluorure de bore, ainsi que des agents déshydratants comme les dialcoyl-(inf.)- ou dicyclo-alcoyl-carbo-diimides, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, ou avec des 25 diazoalcanes inférieurs avec 1-4 atomes de carbone, par exemple le diazométhane, ou les convertir en des halogénures d'acides .par traitement avec des agents d'halogénation appropriés comme les halogénures de thionyle, par exemple chlorure de thionyle, ou dés halogénures ou oxyhalogénures de phosphore, par exemple 30 chlorure ou oxychlorure. On peut convertir les halogénures d'acides obtenus par traitement avec des alcools en des esters. On peut hydrolyser les esters obtenus, par exemple par traitement avec des agents basiques appropriés, comme les hydroxydes alcalins aqueux, en les acides libres, ou les trans-35 estérifier en d'autres esters avec des alcools en présence d'agents acides ou alcalins, comme les acides minéraux ou des acides complexes de métaux lourds, ainsi que des carbonates ou alcoolates alcalins. 72 18130 9 2138158 On peut introduire dans les sels ou esters obtenus dans lesquels représente de l'hydrogène, un atome d'un métal alcalin en position a par rapport au dérivé fonctionnel du groupe v carboxyle, par exemple par traitement avec des métaux alcalins 5 ou leurs dérivés comme les dérivés organo-alcalins, par exemple phényllithium ou triphénylméthylsodium ou hydrures, amidures ou alcoolates alcalins, en particulier sodiques, puis traiter avec un ester réactif d'un alcool de la formule R-^-OH tel qu'un halo-génure comme le chlorure, bromure ou iodure, ou un ester sulfoni-10 que comme un ester méthane-sulfonique ou toluènesulfonique, ainsi que le sulfate de diméthyle ou diéthyle, et introduire ainsi en position et un groupe organique R-^. On peut convertir un acide libre obtenu en un sel de façon connue par exemple par traitement avec une quantité à 15 peu près stoechiométrique d'agent salifiant, comme l'ammoniac, une aminé ou un hydroxyde, carbonate, bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux. On peut convertir les sels d'ammonium ou métalliques obtenus en l'acide libre par traitement avec un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acé-20 tique jusqu'à obtention du pH nécessaire. On peut aussi utiliser les sels pour la purification ainsi que pour l'identification des composés libres ; on peut ainsi transformer les composés libres en leurs sels, séparer ces sels du mélange brut et obtenir ensuite à partir des sels 25 isolés les composés libres. A cause des relations étroites entre les nouveaux composés sous leur forme libre et sous la for^e de leurs sels, il faut comprendre dans ce qui précède et ce qui suit sous les termes composés libres ou leurs sels éventuellement aussi les sels correspondants, respectivement les composés libres. 30 On peut séparer des mélanges d'isomères obtenus en chacun des isomères de façon connue, par exemple par distillation ou cristallisation fractionnées et/ou par chromatographie. Les produits racémiques peuvent être séparés en les antipodes optiques par exemple par cristallisation fractionnée de mélanges de 35 sels diastéréoisomères, par exemple avec l'acide d ou 1-tartrique ou avec la d-a-phényléthylamine, d-oc-(l-naphtyl)-éthylamine ou la 1-cinchonidine, et, si on le désire, en libérant les antipodes libres à partir de leurs sels. 72 18130 10 2138158 On effectue ces réactions par des méthodes connues, par exemple en l'absence ou présence de diluants, en particulier des diluants qui sont inertes vis-à-vis des réactifs et qui peuvent les dissoudre, si c'est nécessaire en présence de cataly-5 seurs, agents de condensation ou de neutralisation, sous une atmosphère inerte, par exemple sous azote, en refroidissant ou en chauffant et/ou sous pression. L'invention concerne aussi les modifications du procédé ci-dessus dans lesquelles on utilise comme produit de 10 départ un composé formé à n'importe quelle phase comme produit intermédiaire et on effectue les phases encore manquantes, ou on interrompt le procédé à n'importe quelle phase, ou on forme les produits de départ dans les conditions de l'invention, ou on les utilise sous forme de sels ou de leurs dérivés réactifs. 15 On administre les nouveaux composés de la formule I, ainsi que les sels des acides libres répondant à cette formule, comme il a été dit plus haut, par voie orale, rectale ou parentérale. Des formes unitaires de dosage appropriées comme les dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules contiennent 20 comme corps actif de préférence 10 à 500 mg d'un composé de la formule I ou d'un sel d'un acide libre répondant à cette formule avec une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable. Dans les présentations pour l'administration per os la teneur en corps actif est située de préférence entre 10 % et 25 90 %. Pour la préparation de telles présentations, on combine le corps actif par exemple avec des excipients solides pulvérulents tels que lactose, saccharose, sorbite, mannite, des amidons comme amidon de pomme de terre, amidon de maïs ou amylopectine ; poudre de laminaires ou poudre de pulpe de citron ; des dérivés cellulo-30 siques ou de la gélatine, éventuellement avec addition d'agents de glissement, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou polyéthylèneglycols, et on en forme des comprimés ou des noyaux de dragées. On recouvre ces noyaux par exemple avec des solutions concentrées de sucre, qui peuvent encore contenir par exemple de 35 la gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane, ou avec un vernis dissous dans un solvant organique ou mélange de solvants volatils. On peut ajouter à ces recouvrements des colorants, par exemple pour l'identification de doses différentes. Comme autre 72 18130 n 2138158 présentation pour l'administration per os conviennent des geIules à emboîtement en gelatine ainsi que des capsules molles fermées en gelatine et un plastifiant, comme la glycérine. Les gélules contiennent le corps actif de préférence sous forme d'un 5 granulat en mélange avec des agents de glissement comme le talc ou le stéarate de magnésium et éventuellement des agents de stabilisation comme le métabisulfite de sodium (Na2S20^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles le corps actif est de préférence dissous ou mis en suspension dans des liquides appropriés 10 comme les polyéthylèneglycols liquides auxquels on peut également ajouter des stabilisants. Comme présentation pour l'administration rectale conviennent par exemple des suppositoires qui consistent en une combinaison d'un corps actif avec une masse de suppositoires à 15 base de.triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple beurre de cacao, polyéthylèneglycols ou alcools gras supérieurs appropriés, et des capsules rectales en gelatine qui contiennent une combinaison du corps actif avec des polyéthylèneglycols. Des solutions pour ampoules pour l'administration 20 intramusculaire ou intraveineuse contiennent par exemple un com- de, posé de la formule I à une concentration/de préférence, 0,5 -5 % sous forme d'une dispersion aqueuse préparée à l'aide des solubilisants habituels et/ou émulsionnants, ainsi qu'éventuellement avec des stabilisants., ou sous forme d'une solution aqueuse 25 d'un sel soluble dans l'eau, pharmaceutiquement acceptable, d'un acide libre répondant à la formule générale I. Comme autre forme d'application, on peut mentionner par exemple les lotions, teintures ou pommades préparées avec les adjuvants habituels pour l'application percutanée. 30 Les prescriptions suivantes illustrent la prépara tion de comprimés et dragées : a) On mélange 1000 g de corps actif, par exemple l'acide 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique avec 550 g de lactose et 292 g d'amidon de pomme de terre ; on humecte le mélange avec une solu-35 tion alcoolique de 8 g de gelatine et on granule à travers un tamis. Après séchage, on mélange avec 60 g d'amidon de pomme de terre, 60 g de talc et 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de silice finement dispersée et on comprime le mélange en 10 000 72 18130 12 2138158 comprimés de 200 mg contenant 100 mg de corps actif. Les comprimés peuvent être seccables pour permettre un dosage plus fin. b) On mélange bien 200 g de corps actif, par exemple l'acide 6-(pyrrol-l-yle)-pyridine-acétique avec 16 g d'amidon de maïs 5 et 6g de silice finement dispersée. On humecte le mélange avec une solution de 2 g d'acide stéarique, 6 g d'éthylcellulçse et 6 g de stéarine dans environ 70 ml d'isopropanol et on granule à travers un tamis III (Ph. Helv.V.). On sèche le granulat pendant environ 14 heures et on passe à travers un tamis -III-IIIa. On 10 mélange alors avec 16 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium et on comprime en 1000 noyaux de dragées. On peut les recouvrir avec un sirop concentré de 2 g de gomme laque, 7,5 g de gomme arabique, 0,15 g de colorant, 2 g de silice finement dispersée, 25 g de talc, et 53,35 g de sucre et on sèche. Les dragées obte- 15 nues pèsent chacune 360 mg et contiennent 200 mg de corps actif. c) On dissout 50,0 g d'acide a.-méthyl-6-(pyrrol-lyl)-3-pyridino-acétique dans un mélange de 232 ml de lessive de soude IN et 500 ml d'eau bouillie non pyrogène et on complète la solution avec la même eau à 2000 ml. On filtre la solution, on en remplit 20 1000 ampoules de 2 ml et on stérilise. Une ampoule à 2 ml contient 50 mg du corps actif sous forme de sel sodique. d) On mélange intimement 50 g d'acide 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique et 1950 g de masse de suppositoire bien triturée (par exemple beurre de cacao) puis on fond. Avec la masse fondue main- 25 tenue homogène par agitation, on coule 1000 suppositoires de 2,0 g. Ils contiennent chacun 50 mg de corps actif. e) On fond ensemble 60,0 g de monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitane, 150,0 g d'huile de paraffine et 120,0 g d'alcool stéarylique ; on ajoute 50,0 g d'acide 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino- 30 acétique (finement pulvérisé) et on émulsionne dans 590 ml d'eau chauffée préalablement à 40°. On agite l'émulsion jusqu'à refroidissement à la température ambiante et on charge dans des tubes. Les composés utilisés comme produits de départ peuvent aussi être préparés par des méthodes connues. 35 Pour les composés de départ de la formule II dans laquelle A représente le groupe -CHtR^-A-^ (Ilb) dans laquelle A^ est un groupe nitrile on part par exemple d'un ester de l'acide 6-amiononicotinique, en particulier d'un ester d'un alcoyle infé 72 18130 13 2138158 rieur Comme l'ester éthylique et on convertit le groupe amino avec de l'aldéhyde succinique ou un dérivé fonctionnel réactif, comme il est décrit plus haut, en le groupe pyrrol-l-yle. Les esters obtenus de l'acide 6- comme l'hydrure sodique de bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium, en 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-méthanol. Par traitement avec un 10 cyanure alcalin, par exemple cyanure de sodium on en prépare de façon connue le 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétonitrile, répondant à la formule II. On peut préparer les oc-méthyl- et IL. 72 18130 14 2138158 A partir de ces nitriles on peut préparer par alcoolyse les esters carboxyliques répondant à la formule II en utilisant d'autres alcools que les alcanols inférieurs avec 1-4 atomes de carbone, par exemple un alcool benzylique éven-5 tuellement substitué. On peut préparer les amides répondant à la formule II à partir des nitriles correspondants par des méthodes connues, et les imidoesters par action successive de chlorure d'hydrogène et d'un alcool tel qu'un alcanol inférieur en milieu anhydre, en particulier dans de 1'éther absolu. Les 10 acides hydroxamiques répondant à la formule II sont accessibles à partir des esters ou amides répondant également à cette formule par traitement avec 1'hydroxylamine. Les thioamides répondant à la formule II peuvent être préparés à partir des nitriles ou amides correspondants par action d'hydrogène sulfuré ou pen-15 tasulfure de phosphore. Un autre procédé de préparation des thioamides répondant à la formule II consiste à chauffer la 6-(pyrrol-l-yl)-3-acétylpyridine d'après la méthode de Willgerodt ou Willgerodt-Kindler avec du polysul'fure d'ammonium ou avec de l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire et 20 soufre. On effectue la réaction avec le polysulfure d'ammonium par exemple dans un milieu dans lequel un ou, de préférence, les deux réactifs sont au moins partiellement solubles, par exemple le dioxane, en vase clos. Des produits de départ de la formule générale II dans laquelle A représente un groupe de la formule 25 -C(A2) (R1)-CÛ0R2 (Hc) sont préparés par exemple en partant du 6-(pyrral-l-yl)-3-pyridino-acétonitrile. On condense le nitrile avec des carbonates d'al-coyles inférieurs, des oxalates de dialcoyles inférieurs ou des acétates d'alcoyles inférieurs à l'aide d'alcanolates alcalins. 30 On obtient des composés de la formule II avec un atome d'hydrogène comme reste R-^. Les composés organo-alcalins de ces produits intermédiaires peuvent être avantageusement convertis avec des esters réactifs du méthanol ou éthanol en des composés de la formule II avec un reste R-^ différent de l'hydrogèhe. 35 Dans les composés ainsi obtenus on peut convertir le groupe nitrile de la façon décrite ci-dessus par alcoolyse et/ou hydrolyse en le groupe carboxy désiré, éventuellement estérifié. 72 18130 15 2138158 On peut préparer les composés nécessaires comme produits de départ de la formule III dans laquelle X représente le groupe amino, par exemple également en partant de l'acide 6-amino-nicotinique ou d'un de ses esters. On protège d'abord le 5 groupe amino de l'acide nicotinique ou de ses esters par un ou éventuellement deux des groupes protecteurs usuels, par exemple le groupe benzyle, carbobenzyloxy, ou acétyle puis on réduit le groupement acide ou ester avec un réducteur, qui laisse le groupe amino protégé intact, par exemple avec du diborane dans le tétra-10 hydrofurane, en le groupe hydroxyméthyle. On traite le composé hydroxyméthyle obtenu d'abord avec un chlorure d'acide comme le chlorure de thionyle puis avec un cyanure alcalin, par exemple le cyanure de sodium, il se forme le 6-amino-3-pyridino-acétonitrile dont le groupe amino porte 15 encore le groupe protecteur initial. L'introduction du groupe méthyle ou éthyle peut être effectuée à ce stade d'après le procédé d'alcoylation décrit ci-dessus. S'il faut introduire un groupe méthylobu éthyle R^, il est recommandé de choisir d'entrée le groupe protecteur du groupe amino de sorte que 1'alcoylation 20 peut s'effectuer spécifiquement sur l'atome de carbone du groupe méthylène, sans qu'il se produise en même temps une N-alcoylation. Ceci sera le cas quand les deux atomes d'hydrogène du groupe amino sont remplacés par deux des groupes protecteurs cités. Par hydrolyse consécutive ou aussi hydrogénolyse on scinde les groupes 25 protecteurs. On hydrolyse ensuite le groupe nitrile en l'acide carboxylique correspondant. Eventuellement, on peut choisir les conditions de telle façon que la scission du groupe protecteur et l'hydrolyse du groupe nitrile s'effectue dans la même phase. On peut par exemple obtenir par ébullition du 6-acétamido-3-30 pyridino-acétonitrile en milieu alcalin, par exemple dans de la lessive de potasse aqueuse ou hydroalcoolique suivie d'une neutralisation, en une seule phase l'acide 6-amino-3-pyridino-acétique. On obtient les produits de départ de la formule III 35 dans laquelle X représente le groupe 2-carboxy-pyrrol-l-yle par exemple par condensation de composés de la formule III dans laquelle X représente le groupe amino avec des 2,5-dialcoxy-tétrahydro-2-furane-carboxylates d'alcoyles inférieurs, suivie 72 18130 16 2138158 d'une hydrolyse des acides 6-(2-alcoxycarbonyl-pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétiques obtenus, éventuellement substitués selon la définition de et R^. On peut obtenir les produits intermédiaires de la 5 formule HI dans laquelle X représente le groupe 2-carboxy-pyrrol-1-yle aussi par traitement de composés de la formule III dans laquelle X représente le groupe amino, avec un composé de la formule V, par exemple avec l'acide mucique ou saccharique. On peut préparer les composés de départ de la for-10 mule III dans laquelle X représente le groupe 2,5-dihydro-pyrrol-l-yle, par exemple en traitant un composé de la formule III dans laquelle X représente le groupe amino, avec un' composé de la formule CH2-Hal 15 II (VI) C CH2-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence du chlore, brome ou iode, en présence d'un agent de condensation alcalin, par exemple un amidure alcalin ou hydrure comme l'amidure 20 de lithium ou de sodium, 1'hydrure de lithium ou de sodium, un alcali-alcoyle inférieur comme le butyllithium, un alcanolate alcalin inférieur ou hydroxyde comme le méthylate de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Comme milieu de réaction, on peut utiliser des 25 solvants organiques inertes comme le diméthylformamide, éther diéthylique, benzène, ou toluène, ou, quand on emploie les alcoo-lates alcalins ou hydroxydes alcalins cités, aussi les alcanols inférieurs comme le méthanol ou 11éthanol. Les exemples suivants illustrent la préparation des 30 nouveaux composés de la formule I, mais ne doivent en aucun cas limiter l'étendue de l'invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 Acide 6-(pyrrol-l-yl)-3-Pvridino-acétique 35 On fait bouillir à reflux un mélange de 15,0 g de 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétonitrile, 11 g d'hydroxyde de sodium, 300 ml d'eau et 300 ml d'éthanol pendant 20 - 2b heures. 72 18130 17 2138158 Après évaporation du solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans 80 ml d'eau et on extrait avec 100 ml d'éther. Par acidification de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydri-que 2N à pH 4-5 on obtient l'acide 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-5 acétique de F. 154-163°. Par recristallisation dans 1'isopropanol le point de fusion monte à 162-166°. L'acétonitrile substitué nécessaire comme produit de départ est obtenu comme suit : a) On ajoute à une solution de 150 g de 6-aminonicotinate d'éthy-10 le dans 1,4 litres d'acide acétique glacial, 119 g de 2,5- dimé'thoxytétrahydrofurane et on fait bouillir le mélange à reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement et évaporation du sol\*ant sous 20 Torr, il reste un résidu foncé qu'on distille dars le tube à boules à 120-140°/0,01 Torr. On obtient le 6-15 (pyrrol-l-yl)-nicotinate d'éthyle. F. 58-64°. b) On coule goutte à goutte dans 125 g de 6-(pyrrol-l-yl)-nicoti~ nate d'éthyle, dissous dans 2 litres de toluène en une heure en agitant à 5-10° 220 ml d'une solution à 70 % d'hydrure sodique de bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium dans du benzène en balayant la 20 surface du mélange réactionnel avec un faible courant d'azote. Après la fin de la coulée, on agite encore pendant 1 1/2 heures à 20-30° et on laisse reposer une nuit. On décompose le mélange réactionnel en coulant goutte à goutte 10-20 ml d'eau et on agite énergiquement encore pendant 3-4 heures avec 50 ml de lessive de 25 soude 2N. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient ainsi le 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-méthanol brut, F. 98-102° qu'on peut utiliser sans autre purification. c) On dissout 34,3 g de 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-œéthanol 3° et 24 g de 2,6-lutidine dans 400 ml de dichlorméthane et on ajoute goutte à goutte une solution de 26,8 g de chlorure de thionyle dans 150 ml de dichlorméthane, en maintenant la température par refroidissement avec de l'eau glacée à 10-15°. On agite pendant une nuit à la température ambiante et on 55 extrait avec 150 ml de lessive de soude 2N. On sépare la phase organique, on lave avec de l'eau (100 ml), on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient 40,6 g de 2- 72 18130 18 2138158 (pyrroil-yl)-5-chlorméthylpyridine brute (sous forme de masse cristalline) qu'on utilise sans autre purification dans l'essai suivant. d) A 38 g de 2-(pyrrol-l-yl)-5-chlorméthylpyridine brute dissous 5 dans 300 ml de diméthylsuifoxyde (DMSO) on ajoute une solution de. 12 g de cyanure de sodium dans 150 ml de DMSO. On agite encore pendant une demie heure dans un bain d'huile à environ 110° et on verse sur 500 ml d'eau. Par extraction à 1'éther, on obtient le 6-(pyrrol-yl)-3-pyridino-acétonitrile brute, F.113-119°. 10 Exemple 2 On chauffe à reflux pendant 1 heure 4,5 g d'acide 6-amino-3-pyridino-acétique et 4,0 g de 2,5-diméthoxytétrahydro-furane dans 50 ml d'acide acétique glacial. On évapore sous pression réduite et on recristallise après addition de charbon 15 actif dans l'isopropanol. On obtient ainsi l'acide 6-(pyrrol-l-yl )-3-pyridino-acétique, F. 162-166°. L'acide 6-amino-3-pyridino-acétique utilisé comme produit de départ est obtenu comme suit : a) On coule goutte à goutte dans 18,0 g d'acide 6-acétamido-20 nicotinique dissous dans 200 ml de tétrahydrofurane abs. (THF) en refroidissant à la glace et en agitant sous atmosphère d'azote 100 ml d'une solution 1M de diborane dans du tétrahydrofurane et on agite encore pendant 3-4 heures à la température ambiante. On ajoute avec précaution 3 ml d'eau et on alcalinise avec 10 ml 25 de lessive de soude conc. Après addition de 200 ml d'éther on sépare la phase organique, on lave avec 20 ml d'une solution aqueuse conc. de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient le 6-acétamido-3-pyridino-méthanol brut. 30 b) On traite 12 g de 6-acétamido-3-pyridino-méthanol brut avec du chlorure de thionyle comme dans l'exemple le et ld, puis avec du cyanure de sodium et on obtient le 6-acétamido-3-pyridino-acétonitrile. c) On hydrolyse 8,0 g de 6-acétamido-3-pyridino-acétonitrile 35 comme dans l'exemple 1 et on obtient après neutralisation à pH 5-5 l'acide 6-amino-3-pyridino-i-acétique. 72 18130 19 2138158 Exemple 3 On chauffe l'acide 6-(2-carboxypyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique dans un bain d'huile à 200° jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse (environ 5 minutes). L'huile foncée 5 obtenue donne par distillation dans le tube à boules à 170- 190°/0,02 Torr l'acide 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique. F. 162-166°. (dans isopropanol). On obtient le produit de départ comme suit : On fait bouillir à reflux 5,2 g d'acide 6-amino-3-pyridino-10 acétique et 6,7 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofurane-2-carboxylate de méthyle pendant une nuit dans 50 ml d'acide acétique glacial. Le résidu brut obtenu après évaporation de l'acide acétique glacial de l'acide 6-(2-méthoxycarbonylpyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique est chauffé à l'ébullition à reflux dans un mélange de 15 30 ml d!éthanol et 30 ml de lessive de soude 2N pendant 3-4 heures. Après évaporation, on reprend le résidu dans 30 ml d'eau et on extrait avec 50 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse et on ajuste à pH 3-4 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait 6-(2-carboxypyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique brut avec du chloro-20 forme et on décarboxyle. Exemple 4 Acide q-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique On agite un mélange de 7,0 g de méthyl-[6-(pyrrol-l-yl )-3-pyridyî| -mal onate de diéthyle, 4,2 g d'hydroxyde de 25 potassium, 15 ml d'eau et 60 ml de n-butanol pendant 4-5 heures et on chauffe à reflux. Après évaporation du solvant sous pression réduite on dissout le résidu dans 50 ml d'eau et on extrait avec 100 ml d'éther. On ajuste la phase aqueuse à pH 4-5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On essore l'acide qui a précipité, on 30 lave avec 20 ml d'eau et on sèche sous 100 Torr/60°. On obtient l'acide a-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique, F.149-152°. On obtient l'ester malonique disubstitué en passant par les phases suivantes : a) On introduit dans une solution de 20,0 g de 6-(pyrrol-l-yl)-35 3-pyridino-acétonitrile (exemple 1, d) dans 200 ml d'éthanol abs. à l'ébullition à reflux pendant 15 heures de l'acide chlorhydrique gazeux sec. On refroidit, on évapore sous pression réduite et on alcalinise avec une solution froide de carbonate de soude. Par 72 18130 20 2138158 extraction à l1éther et distillation dans le tube à boules à 140-150°/0,05 Torr, on obtient le 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétate d'éthyle sous forme d'une huile jaunâtre, qui se prend en une masse cristalline. 5 b) Dans une solution de 17,3 g de 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétate d'éthyle dans 60 ml de carbonate de diéthyle on coule goutte à goutte à 75-78° une solution de 2,2 g de sodium dans 150 ml d'éthanol absolu en environ 5 minutes, en distillant 1'éthanol sur une colonne Vigreux de 10 cm. On continue à dis-10 tiller en élevant la température jusqu'à ce que la température d'ébullition monte au bout de la colonne à 118°. On ajoute encore 50 ml de carbonate de diéthyle et on distille à nouveau jusqu'à ce que la température de la vapeur atteigne 120°. On verse alors dans un mélange de 50 g de glace et 7 ml d'acide acétique glacial 15 et on extrait avec 300 ml d'éther. On sépare la phase éther, on lave à neutralité avec une solution de bicarbonate, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. Le résidu cristallise en refroidissant. Après lavage avec de 1'éther de pétrole (40-50°), on obtient le [ô-(pyrrol-l-yl)-3-pyridylJ -malonate de diéthyle, 20 F. 86-88°. c) On dissout 12,2 g de [_6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridyl] -malonate de diéthyle dans 130 ml de DMF et on ajoute en agitant par portions 1,9 g d'une suspension à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Après une agitation d'une heure on coule goutte à goutte 25 5,7 g d'iodure de méthyle, la température s'élève à 45°. Après une autre heure, on ajoute encore 2,0 g d'iodure de méthyle, on .agite pendant 5 heures et on laisse reposer une nuit. Après neutralisation avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique conc. on évapore le solvant sous pression réduite et on isole le méthyl-30 [6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridyîj -malonate de diéthyle comme dans l'exemple b). F. 69-72°, (dans isopropanol). Exemple 5 Acide oc-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-PVridino-acétique On agite un mélange de 13,7 g de méthyl-[6-(pyrrol-35 l-yl)-3-pyridylJ -cyanoacétate d'éthyle, 9,5 g d'hydroxyde de potassium, 15 ml d'eau et 180 ml de n-butanol pendant 10 heures et on chauffe à l'ébullition à reflux. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on répartit le résidu entre 100 ml 72 18130 21 2138158 d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse et on ajuste à pH 4 avec de l'acide chlorhycirique 2N. On essore les cristaux qui ont précipité et on dissout dans 140 ml d'une solution à 10 % de carbonate de potassium, et on extrait à nouveau 5 avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse, on ajuste à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2N. L'acide cx-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique précipité fond à 149-152° (dans isopropanol). L'ester cyanoacétique substitué est préparé comme 10 suit : a) 50,0 g de 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétonitrile dans au total 450 ml de carbonate de diéthyle (par portions de 220, 180 et 50 ml) sont traités avec 8 g de sodium, dissous dans 500 ml d'éthanol abs., comme dans l'exemple 4b) puis on neutralise avec 15 26 ml d'acide acétique glacial dans 170 g de glace. On obtient ainsi le [6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridyl] -cyanoacétate d'éthyle sous forme d'une huile rougeatre qui distille dans le tube à boules à 160-180°/0,05 Torr. Le produit pur fond à 73-75° (dans isopropanol). 20 b) On traite 27,2 g de [6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridy]] -cyanoacétate dréthyle dans 280 ml de DMF avec 5,1 g d'hydrure de sodium (50 % dans huile) puis avec 21 g d'iodure de méthyle comme dans l'exemple 4 c). On obtient par distillation dans le tube à boules à 130-150°/0,01 Torr le méthyl- [6-pyrrol-l-yl)-3-pyridyl] -cyanoacé-25 tate d'éthyle sous forme d'une huile rouge-brun qu'on hydrolyse sans autre purification. Exemple 6 Acide oc-éthyl-6-(pyrrol-l-yl)-5-PYridino-acétique On fait bouillir 12,7 g d'éthyl -[ô-(pyrrol-l-yl) 30 -3-pyridyl] -cyano-acétate d'éthyle comme dans l'exemple 5, pendant 15 heures à reflux et on isole comme il y est indiqué. On obtient l'acide a-éthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique, F. 134-137° (dans isopropanol). On obtient le produit de départ comme suit : 35 a) On traite 13,4 g de [ô-(pyrrol-l-yl)-3-pyridyl] -cyanoacétate d'éthyle (voir exemple 5a) dans 140 ml de DMF avec 2,5 g d'hydrure de sodium (50 % dans huile) et 12,3 g d'iodure d'éthyle comme dans l'exemple 5b. On obtient 1'éthyl-[ô-(pyrrol-l-yl)- 72 18130 22 2138158 3-pyridyl -cyanoacétate d'éthyle qui distille à 130-l40°/0,01 Torr dans le tube à boules. Exemple 7 On fait bouillir à reflux 7,0 g de a-méthyl-6-5 (pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétonitrile pendant 20 - 24 heures avec un mélange de 7 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml d'eau et 100 ml de n-butanol à reflux. On isole comme dans l'exemple 1 et on obtient l'acide oc-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique, F. 149-152° (dans isopropanol). On prépare le produit de départ 10 comme suit : a) On dissout 11,0 g de méthyl-[ô-(pyrrol-l-yl)-3-pyridylJ -cyanoacétate d'éthyle (voir exemple 5b) dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 22 ml de lessive de soude 2N et oh laisse au repos pendant 5 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite on 15 reprend ]e résidu dans 200 ml d'éther et on agite avec 20 ml d'eau. La phase éther donne après évaporation 7,8 g du nitrile brut, F. 60-70°. Par distillation dans le tube à boules à 100-120°/0,02 Torr on obtient 1'a-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétoni-trile, F.67-70°, frittage à partir de 60°. 20 Exemple 8 On dissout 10,0 g de a-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétonitrile (voir exemple 7a) dans 100 ml d'éthanol abs., et on convertit comme dans 1'exemple 4a avec de 1'acide chlorhydrique gazeux en 1'a-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-25 acétate d'éthyle qui distille à 120-130°/0,1 Torr dans le tube à boules. Exemple 9 On traite 8,0 g de 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétate d'éthyle dissous dans 100 ml de DMF lentement avec 1,5 g 30 d'une suspension à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Après une agitation pendant 30 minutes on verse en une fois la solution obtenue dans une solution de 42 g d'iodure de méthyle dans 100 ml de DMF et on agite pendant 1-2 heures. On essore l'iodure de sodium précipité et on évapore le filtrat sous pres-35 sion réduite. Le résidu est distillé à 130-l40°/0,2 Torr dans le tube à boules et on obtient 1'a-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétate d'éthyle. 72 18130 23 2138158 Exemple 10 On charge 8,1 g d'acide 6-pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique dans une suspension d'amidure de sodium dans 200 ml d'ammoniac liquide (préparé avec 2,3 g de sodium) et on agite 5 pendant 1 heure à reflux en refroidissant avec de la neige carbonique. On coule alors goutte à goutte 5,7 g d'iodure d'éthyle et agite encore pendant une heure. On décompose le mélange réac-tionnel par addition de 7 g de chlorure d'ammonium ; on laisse l'ammoniac s'évaporer et on le remplace par 200 ml d'éther. On 10 lave la solution éther avec 20 ml d'eau, on sèche et on évapore. On recristallise le résidu plusieurs fois dans l'isopropanol et on obtient l'acide a-éthyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridino-acétique, F.134-137°. Exemple 11 15 . On chauffe à l'ébullition à reflux un mélange de 4,6 g d'acide a-éthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique dans 50 ml d'éthanol abs. et on sature avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec. Après 5 heures, on évapore sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'éther et on alcalinise avec une solution saturée 20 de bicarbonate. La phase éther donne après séchage et évaporation 1'a-éthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétate d'éthyle sous forme d'une huile jaunâtre. Exemple 12 On chauffe à reflux un mélange de 3,0 g d'acide 25 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique, 40 ml de n-butanol et 1 ml d'acide sulfurique conc. pendant 6 heures. On évapore le butanol à 1'évaporateur rotatif sous 10-20 Torr, on reprend le résidu dans 100 ml de benzène, on lave avec 20 ml d'une solution de bicarbonate de potassium à 10 % et avec 20 ml d'eau et on sèche s 30 sulfate de sodium. On évapore le benzène et on obtient le 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétate de n-butyle qui distille à 170°/0,1 Torr dans le tube à boules. Exemple 13 On évapore à sec une solution de 1 g d'acide 35 a-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique dans 4,6 ml de lessive de soude IN et on recristallise le résidu dans 1'éthanol. On obtient le sel sodique de l'acide a-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-aeétique, F. 235-237°. 72 18130 24 2138158 On obtient d'une façon analogue le sel sodique de l'acide 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique, F.216-222° (dans éthanol). Exemple 14 5 On ajoute à une solution de 1,0 g d'acide a-méthyl- 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique dans 2 ml de benzène, 0,41 g de N,N-diméthyl-aminoéthanol. On évapore le benzène et on recristallise le résidu dans le mélange acétone-éthanol. On obtient 1'a-éthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétate de N,N-diméthylamino-10 éthyle, F. 67-69°. 72 18130 25 2138158 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide pyridino-acétique de la formule R, 0- - R. (I) 10 15 20 25 30 dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, et R2 représente un atome d'hydrogènç^u un groupe alcoyle inférieur avec 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels dérivant des acides carboxyliques libres avec des bases caractérisé en ce que : a) dans un composé de la formule : N—/~~ =/ ^N- (II) dans laquelle A représente un reste convertible en le groupe -CH(R1)-C00R2 (Ha) on convertit ce reste en le groupe -CH(R1) -C00R2 (Ha) ou b) dans un composé de la formule R, 1 -CH- •C00R. (III) dans laquelle X représente un groupe convertible en le reste pyrrol-l-yle, on convertit ce groupe en le reste pyrrol-l-yle, et, si on le désire, on convertit dans le cadre défini un composé obtenu de la formule I en un autre composé de la formule I et/ou on convertit un sel obtenu en le composé libre obtenu en un sel. 2 - Dérivés de l'acide pyridino-acétique de la for mule : CH CQ 0- R_ 35 72 18130 26 2138158 dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur avec 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels dérivant des acides carboxyliques libres avec des 5 bases. 3 - L'acide 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique répondant à la formule I selon la revendication 2. 4 - l'acide a-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétique répondant à la formule I selon la revendication 2. 10 5 - l'acide a-éthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino- acétique répondant à la formule I selon la revendication 2. 6 - 1'a-méthyl-6-(pyrrol-l-yl)-5-pyridino-acétate d'éthyle répondant à la formule I selon la revendication 2. 7 - 1'a-éthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétate 15 d*éthyle répondant à la formule I selon la revendication 2. 8 - Le 6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridino-acétate de n-butyle répondant à la formule I selon la revendication 3. 9 - Les sels pharmaceutiquement utilisables des composés des revendications 3 à 5 avec des bases selon la reven- 20 dication 2. 10 - Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés décrits dans la revendication 2.