FR 2110227 A1 19720602 FR 7135815 A 19711005 71 35815 1 2110227 Cette invention concerne les 6-arylpyrimidines, et plus particulièrement une série de dérivés aminés substitués en position 4 et leurs sels ainsi que l'utilisation desdits agents comme inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes sanguines et 5 comme bronchodilatateurs chez les mammifères, et une série de dérivés 4-hydroxy correspondants, utiles comme intermédiaires. L'invention concerne encore la 4-hydroxy-5-éthy1-6-phényl-pyrimidine et son utilisation comme bronchodilatateur. La synthèse de la 4-amino-6-phénylpyrimidine a été -rapportée 10 par Bredereck, et al., Chem. Ber., 90, 942 (1957) et par van der Plas, et al., Tetrahedron Lett., N° 31t2093 (1964), sans indication d'utilité. La préparation de la 4-amino-6-(p-t-butylphényl)pyrimidine a été rapportée par van der Plas, Rec. Trav. Chim, 84, 1101 (1965), également sans mention 15 d'utilisation. Khromov-Broisov, Dokl. Akad. Nauk. USSR, 180, 1129 (1968) a indiqué les propriétés de la 4-amino-6-méthylpyrimidine sans en mentionner d'utilisation. Les inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes sanguines 20 de cette invention, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, sont représentés par la formule : 30 dans laquelle : Ar est choisi dans le groupe constitué du radical phényle; du radical phényle monosubstitué dans lequel ledit substituant est un radical méthyle, méthoxy, 3,4-diméthoxy, hydroxy, 35 trifluorométhyle, le fluor, le chlore, le brome, un radical carboxy, cyano, nitro, dialkylamine ledit radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, aminé ou acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone; du radical pyridyle; du radical thiényle; du radical furyle; des radicaux pyridyle, thiényle ou furyle 40 monosubstitués dans lesquels ledit substituant est un radical 71 35815 2 2110227 acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone; du radical naphtyle; du radical 3-indolyle; des radicaux 2- et 3-benzo-thiényle; et des radicaux 2- et 3-benzofuryle; chacun de et R2 est choisi dans le groupe constitué de 5 1'hydrogènej des radicaux alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone* du radical éthyle substitué où ledit substituant est choisi dans le groupe comprenant les radicaux 2-diméthylaraine, 2-hydroxy et 2,2,2-trifluoro; des radicaux alkényle contenant de 3 à 4 atomes de carbone; du radical pyridylméthyle; du radical 10 phényl-2-monosubstitué où ledit substituant est un radical carboxy ou sulfamoyle; et du radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone; R^ et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique de formule : 2Q dans laquelle z est choisi dans le groupe constitué de CH2, O, S et des radicaux N-alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone; et n et m sont des entiers égaux à 2 ou 3; et R3 est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène et des radicaux alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 25 Des composés ayant un intérêt particulier en raison de leur pouvoir d'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines, sont les-composés dans lesquels chacun de et R2 est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone et éthyle substitué où ledit substituant est un groupement 2-hydroxy 30 ou 2,2,2-trifluoro, Ar est un radical phényle ou phényle monosubstitué et r3 est l'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Outre leur activité comme inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes sanguines, plusieurs composés de la présente 35 invention sont de puissants agents de décontraction des muscles lisses et en particulier du tissu bronchique. On trouve comme particulièrement intéressants comme bronchodilatateurs les composés de mSme type où et R2 sont des radicaux alkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, Ar est tin radical naphtyle ou phényle 40 acylamino-substitué et R^ est l'hydrogène ou un radical alkyle 15 -N Z 71 35815 3 2110227 contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Fait également partie de la présente invention une série de 4-hydroxy-6-arylpyrimidines de formule : 5 Ar N 10 OH dans laquelle : R3 est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène et 15 des radicaux alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone; et Ar est choisi dans le groupe constitué du radical phényle pourvu que lorsque Ar est un radical phényle, R3 soit un radical éthyle; du radical phényle substitué où ledit substituant est un radical méthyle, méthoxy, 3,4-diméthoxy, hydroxy, 20 trifluorométhyle, le fluor, le chlore, le brome, un radical carboxy, cyano, nitro, dialkylamine ledit radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone; aminé ou acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone; du radical pyridyle, du radical thiényle; du radical furyle; des radicaux pyridyle, thiényle 25 ou furyle monosubstitués où ledit substituant est un radical acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone; du radical naphtyle; du radical 3-indolyle; des radicaux 2- et 3-benzothiényle; et des radicaux 2- et 3-benzofuryle. 30 4-amino-6-arylpyrimidines correspondantes, 1'une des 4-hydroxy-pyrimidines précitées, à savoir la 4-hydroxy-5-éthyl-6-phényl-pyrimidine, possède une activité inattendue comme agent de décontraction des muscles lisses et en particulier du tissu bronchique. 35 Selon le procédé utilisé pour la préparation des composés de la présente invention, plusieurs méthodes synthétiques diverses sont utilisées. La première voie synthétique, la Méthode A, est illustrée par le schéma suivant : Outre leur utilité comme intermédiaires conduisant aux 71 35815 4 2110227 Ar Ar-MgX II CN + R.3-CH C°2C2H5 + HCONH- + POCl. ar R„ NH, C-OC„Hc l 2 5 R OH II R Cl III III + R^NH . Ar N R„ N V 1 éL IV 71 35815 5 2110227 Dans la première étape de réaction du schéma précité, on met un composé de Grignard arylé en contact avec un ester de l'acide cyanoacétique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Pratiquement, le composé de Grignard arylé, engendré 5 in situ par l'halogénure d'aryle et de la tournure de magnésium dans un solvant comme l'éther, est traité par un ester de l'acide cyanoacétique, généralement l'ester de méthyle ou d'éthyle, dans le même solvant. Il es.t souhaitable d'utiliser au moins un excès de 200 % du réactif de Grignard nécessaire pour obtenir un 10 rendement maximal en produit. On effectue la réaction décrite ci-dessus à la température ambiante pendant plusieurs heures puis on fait ensuite l'hydrolyse du mélange réactioïmel avec l'acide sulfurique dilué et on extrait l'amino ester dans la phase éther. L'élimination du solvant est 15 suivie d'une purification par distillation si le produit (I) est line huile oudune recristallisation lorsque c'est un solide. Sinon, on peut utiliser un sel d'aryl-lithium au lieu du réactif de Grignard sans affecter profondément le cours de la réaction. 20 Les réactifs de Grignard nécessaires se trouvent dans le commerce ou bien peuvent être synthétisés à partir des halogénures d'aryle correspondants, qui sont des produits commerciaux, par des méthodes dont dispose l'homme de l'art, par exemple, comme il est esquissé par Kharasch et al., "Grignard Reactions 25 of Nonmetallic Substances," Prentice-Hall, New York, 1954. On effectue la cyclisation des esters /3-amino arylacryliques (I) en 4-hydroxy-6-arylpyrimidines (il) dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, fortement polaire, tel que le diméthyl-sulfoxyde ou le diméthylformamide en utilisant un excès de 30 formamide de cinq à dix fois et au moins deux équivalents d'un alkoxyde inférieur de métal alcalin tel que t-butoxyde de potassium ou éthoxyde de sodium. On utilise des températures de 75-100°C avec des durées de réaction de 5-24 heures, on effectue l'isolement du produit désiré en versant le mélange réactionnel sur de la 35 glace puis en acidifiant par de l'acide acétique glacial, on effectue la purification ultérieure par recristallisation dans vin solvant approprié. L'action des agents halogénants tels que chlorure de thionyle, oxychlorure de phosphore au 3epentachlorure de phosphore 40 transforme les 4-hydroxy-6-arylpyrimidines (il) en analogues 71 35815 6 2110227 4-chloro (III). Dans l'expérience, on ajoute il à un grand excès du réactif chlorant, de préférence 1'oxychlorure de phosphore, et on chauffe le mélange au reflux de 1 à 2 heures. On peut utiliser des températures plus faibles avec des durées de 5 réaction correspondantes plus longues. Après l'élimination du réactif en excès sous vide, on verse le produit résiduel dans un mélange d'hydroxyde d'ammonium et de glace. On peut utiliser le produit brut dans la réaction suivante ou bien on peut le purifier ultérieurement par recristallisation. 10 Un déplacement du substituant 4-chloro des composés de formule iii, conduisant aux produits de la présente invention, est effectué dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple l'éthanol ou le tétrahydrofuranne à l'aide de l'ammoniaque ou d'une aminé HNRjR^,, dans laquelle et R2 ont les mêmes défi-15 nitions que précédemment. Sinon, on peut effectuer la réaction sans solvant. Mais pratiquement, on utilise au moins 2 moles d'ammoniaque ou d'aminé par mole de composé iii, et on peut utiliser jusqu'à un excès de 10 fois, il est généralement avantageux de chauffer la réaction précitée d'environ 50 à 100° C pendant 2-8 20 heures. Le traitement du mélange de réaction consiste à verser ce mélange dans de l'eau puis à extraire le composé IV dans vin solvant non aqueux tel que le chloroforme et ensuite à transformer la base libre en un sel approprié, par exemple chlorhydrate, en traitant une solution de ladite base par l'acide approprié. 25 La Méthode A est particulièrement applicable à la préparation des composés de formule IV où R^, R., et R^ ont les mêmes significations que précédemment et où Ar est un radical pyridyle, thiényle, furyle, naphtyle, 3-indolyle, 2- ou 3-benzothiényle, 2- ou 3-benzofuryle, phényle ou phényle monosubstitué où ledit 30 substituant est un radical méthyle, méthoxy, 3,4-diméthoxy, trifluorométhyle, le fluor, le chlore ou le brome. 71 35815 7 2110227 La première série de réactions, la Méthode B, conduisant aux produits de la présente invention/ est schématisée de la manière suivante : 40 10 CN Cl NHL NaSCE^ C02 CH3 ■*xfO sS ' ^°2CH3 V 15 O M HCNH VI 20 Vî POC1- 25 X VII 30 VII HNR^ 35 VIII R1 R2 71 35815 8 2110227 2 VIII . Nickel Raney > 10 15 Dans la première réaction de la Méthode B précitée on met un o-chlorobenzonitrile convenablement substitué an contact avec un sel d'ester thioglycolate d'alkyle inférieur dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Pratiquement, on ajoute du thioglycolate de méthyle sodé préparé en traitant le thioglycolate 20 de méthyle par une quantité équivalente d'alkoxyde de sodium dans un solvant constitué par un alcanol inférieur puis en éliminant le solvant sous vide , à un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, de préférence un solvant de polarité modérément élevé, par exemple le diméthylformamide ou 1'hexaméthylphosphor-25 amide. On traite la suspension ou la solution résultante de thioglycolate de méthyle sodé par une quantité équimolaire de 1'o-chlorobenzonitrile nécessaire dissous dans le môme solvant. Sinon, on peut faire se former le sel de sodium du thioglycolate de méthyle in situ dans ladite réaction en utilisant 30 une quantité équimolaire d'hydrure de sodium ou d'un alcoxyde de sodium. On effectue la réaction mentionnée précédemment à 50-100°C pendant une durée de 15 minutes à 2 heures. Une méthode V d'isolement commode consiste à refroidir le mélange réactionnel 35 et à l'ajouter ensuite à un mélange de glace et d'eau. On peut filtrer le produit désiré, le sécher, et le recristalliser dans un solvant approprié. Les o-chlorobenzonitriles nécessaires se trouvent dans le commerce ou bien peuvent être synthétisés par l'homme de l'art, 40 par exemple par la Méthode Nakaoka, et al., Brevet Allemand 71 35815 9 2110227 N° 1.230.026 (C.A. 66, 55255e). On effectue la cyclisation des 2-carbométhoxy-3-aminobenzo-thiophènes (V) en 4-hydroxybenzothiéno/3,2-d7-pyrimidines tricycliques (VI) dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction ,5 comme le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide en utilisant un excès de formamide de 5 à 10 fois et une quantité équimolaire d'alcoxyde inférieure de métal alcalin comme le méthoxyde de sodium ou le t-butoxyde de potassium. On utilise des températures de réaction de 75-100°C avec une durée de réaction de 30- minutes 10 à 2 heures. On isole le produit désiré en versant le mélange réactionnel refroidi dans de l'eau puis en acidifiant par l'acide acétique, en filtrant et en séchant. On peut ensuite purifier le produit en le triturant ou en le recristallisant dans un solvant approprié. 15 L'action des agents halogénants, par exemple chlorure de thionyle, oxychlorure de phosphore ou oxyde de dichlorophényl-phosphine, transforme les 4-hydroxybenzothiéno/3,2-d7pyrimidines (VI) en analogues 4-chloro correspondants (VII). Pratiquement, on ajoute le composé VI à un grand excès de réactifs appropriés, 20 de préférence 1'oxychlorure de phosphore, et on chauffe le mélange. On préfère les températures de reflux, bien que l'on puisse utiliser des températures plus faibles avec des durées de réaction correspondantes.plus longues. La durée de réaction n'est pas déterminante, mais varie avec la température, la concentration 25 et la réactivité des réactifs de départ. Généralement, une durée -d'environ 2 à environ 8 heures est réalisable. Une méthode d'isolement commode consiste à éliminer 1*oxychlorure de phosphore en excès sous vide puis à traiter le résidu par l'eau et assez de solution d'hydroxyde d'ammonium pour rendre la solution 30 alcaline. On filtre le produit résultant et on le sèche à l'air. On peut utiliser sous cette forme brute pour une réaction ultérieure ou bien on peut le recristalliser dans un solvant approprié. On effectue le déplacement du substituant 4-chloro des 35 composés de formule VII, pour parvenir aux composés VIII, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, avec l'ammoniaque ou une aminé HNRjI^, dans laquelle et R2 ont les mêmes désignations que précédemment. Pratiquement, on chauffe un mélange de 4-chlorobenzothiéno^3,2-d7pyrimidine convenablement 40 substitué et d'ammoniaque ou d'une aminé appropriée dans un 71 35815 10 2110227 solvant tel que éthanol, diméthylformamide, benzène ou tétra-hydrofurane. Il est avantageux d'utiliser au moins 2 moles d'aminé par mole d'halogénure, et on peut utiliser jusqu'à un excès de 10 fois. Il est généralement souhaitable de chauffer 5 le mélange réactionnel précité à des températures d'environ 40 à 150°C, la gamme préférée étant de 75-lOO°C. Les durées de réaction ne sont pas déterminantes, et varient avec la température de la réaction, les quantités molaires des réactifs, etc. Généralement, des durées de 1 à 6 heures sont réalisables. 10 On effectue le plus commodément l'isolement des produits de la réaction décrite précédemment en diluant avec de l'eau puis en extrayant par un solvant non miscible à l'eau, par exemple chloroforme, éther ou benzène. Ensuite on sèche la phase non aqueuse, séparée, sur un agent desséchant approprié et on 15 élimine le solvant sous vide. La réaction finale de la Méthode B, conduisant aux produits de la présente invention, comprend la désulfurisation des 4-aminobenzothiéno/3,2-d7pyrimidines (VIII) à l'aide d'un excès de nickel de Raney. Pratiquement, on effectue la réaction dans 20 un solvant fortement polaire, inerte vis-à-vis de la réaction, tel que diméthylformamide et à des températures de 125-150°C. Las durées de réaction ne sont pas déterminantes, mais la gamme préférée est de 24-48 heures. En éliminant le nickel de Raney usé puis en concentrant le filtrat jusqu'à siccité on obtient 25 la base libre brute du produit désiré, que l'on transforme en chlorhydrate par les méthodes classiques. Les produits isolés par la Méthode B se révèlent être identiques à ceux synthétisés par la Méthode A. La méthode décrite ci-dessus particulièrement intéressante 30 pour la préparation de produits de la présente invention où R^ et R^ ont les mêmes définitions que précédemment, R^ est l'hydrogène et Ar est un groupement phényle ou phényle mono- ou di-substitué où ledit substituant est un radical méthyle, méthoxy, 3,4-diméthoxy, cyano ou carboxy. 35 La troisième voie possible pour synthétiser les composés de la présente invention (Méthode C) est esquissée dans le schéma suivant : 71 35815 11 2110227 O 0 il H Ar—CCHC-OC_Hc 5 J 2 5 R-, (NH^CS Ar R. N. SH oT OH 10 IX 15 Nickel Raney IX 20 II POCl. 25 III 30 m 35 HNR^ L'étape initiale dans la suite de réaction de la Méthode C est la condensation d'un aroylacétate d'alkyle inférieur avec la thio-urée qui résulte en la formation d'une 4-hydroxy-2-40 mercapto-6-arylpyrimidine (IX) . Pratiquement, on met 71 35815 12 2110227 le /3-cétoester nécessaire en contact avec des quantités à peu près équimolaires de thio-urée dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme ceux représentés par les alcanols inférieurs. Des températures de 60-90°C sont convenables avec des durées de 5 réaction correspondantes d'environ 96-140 heures. On effectue l'isolement du produit désiré en concentrant le mélange de réaction sous vide puis en le diluant avec de i'eau, en l'acidifiant à pH 3, en le refroidissant et finalement en filtrant les solides bruts. 10 Sinon, on peut également utiliser la 5-méthylisothio-urée à la place de l'urée dans la réaction décrite précédemment et on obtient l'analogue 2-méthylthio du composé IX correspondant. Les acétates d'aroyle sont des produits du commerce ou bien peuvent être synthétisés commodément par les Méthodes dont 15 dispose l'homme de l'art, par exemple selon les méthodes décrites en détail par Hauser, et al., dans "Organic Réactions," John Wiley & Sons, Inc. New York, 1954, Chapitre 9, page 266. Les acétates d'aroyle a-sûbstitués, ArCOCH(R^)C02C2H,.,sont synthétisés selon le mode opératoire indiqué par Hope, et al., J. 20 Chem. Soc., 95, 2045 (1909). La désulfuration de IX dans l'hydroxyde de sodium aqueux à l'aide de nickel de Raney conduit à la formation de la /l-hydroxy-6-arylpyrimidine (il) correspondante, identique à celle préparée par la Méthode A. De môme, lorsqu'on utilise 25 le composé analogue 5-méthylé de 3-V correspondant, on obtient des produits identiques. Les étapes ultérieures de la suite de réaction, Méthode C, et les résultats correspondants sont identiques à ceux obtenus par la Méthode A. 30 La Méthode C est particulièrement intéressante pour la préparation- de composés de la présente invention où R^, r2 et Rg ont les définitions indiquées antérieurement et où Ar est un groupement phényle ou phényle mono- ou di-sùbstitué, lesdits substituants étant des radicaux cyano,méthyle, méthoxy, carboxy, 35 acylamine ou dialkylamine, pyridyle, furyle et pyridyle et furyle acylamino-substitués, 3-indolyle, naphtyle et 2- et 3-benzofuryle. En outre, en utilisant un a-alkylaroylacétate dans la réaction initiale de la Méthode C on peut synthétiser les 40 composés analogues de 5-alkyle des produits finals (IV). 71 35815 2110227 Le remplacement de la thio-urée par l'acétamidine ou la propion-amidine conduit aux composés analogues de IV portant un substituant 2-méthyle ou 2-éthyle. On peut effectuer l'introduction d'un substituant nitro dans 5 la partie aryle des 4-amino-6-arylpyrimidines par nitration directe à l'aide d'un mélange d'acides nitrique et sulfurique. Pratiquement, on ajoute goutte à goutte et à la température ambiante de l'acide nitrique à une solution du substrat dans l'acide sulfurique concentré. On effectue la réaction à la lO température ambiante pendant environ 2-6 heures. On arrête brusquement la réaction avec de la glace, on alcalinise avec l'hydroxyde de sodium et on extrait la base libre dans un solvant non miscible à l'eau comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène. 15 Généralement, la nitration directe entraîne la formation de plus d'un isomère nitro On peut ensuite séparer ces isomères par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art, par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie sur colonne. On effectue l'identification desdits 20 isomères de la manière la plus commode en les étudiant par résonance magnétique nucléaire. Le traitement des composés nitrés décrit ci-dessus par des agents réducteurs tels que chlorure stanneux et acide chlorhydrique, conduit à la préparation des composés analogues 25 aminés correspondants. On effectue les réductions par le chlorure stanneux à la température de 40-75°C avec des durées de réaction de 2 à 4 heures, et de préférence on utilise l'acide chlorhydrique 12N. On sépare le produit, qui est souvent peu soluble comme le dichlorhydrate dans l'acide chlorhydrique 12N, du mélange 30 réactionnel refroidi en le filtrant et on libère la base libre en traitant le sel par une base aqueuse telle qu'une solution d'hydroxyde de sodium. Outre la méthode de réduction des substituants nitro précitée, on peut utiliser de nombreux autres agents réducteurs, 3 5 connus de l'homme de l'art, en obtenant des résultats comparables, par exemple on peut utiliser les mélanges étain-acide chlorhydrique, hydrogène-oxyde de platine, ou amalgame d'aluminium. On peut ensuite faire réagir les 4-amino-6-aminoaryl-pyrimidines résultants de la réduction des composés nitro 40 correspondants précitée, avec une grande variété de réactifs 71 35815 14 2110227 comprenant les halogénures d'alkanoyle, les anhydrides, les halogénures d'alkyle. La réaction desdits composés amino avec les halogénures d'alkanoyle et les halogénures d'alkoxy-carbonyle conduit à 5 la préparation des carbamates d*acylamine et d'alkyle correspondants, respectivement. Pratiquement, on ajoute goutte à goutte l'halogénure d'alkanoyle ou d'alkoxycarbonyle à un mélange du composé aminé approprié et d'un carbonate de métal alcalin dans un solvant convenable inerte vis-à-vis de la réaction comme le 10 benzène, l'éther ou le chlorure de méthylène. On effectue de préférence la réaction à la température ambiante pendant une durée d'environ 12 à 24 heures. L'hydrolyse du mélange réactionnel par l'eau et la séparation du solvant non miscible à l'eau conduisent à l'isolement ultérieur du produit brut. 15 La formation de substituants acylamine à l'aide d'anhydrides sirç>les ou d'anhydrides mixtes au lieu d'halogénures d'aroyle ou d'alkanoyle peut être réalisée avec une égale facilité. Pratiquement, on met le composé aminé en contact avec au moins une quantité équimolaire de l'anhydride nécessaire et de préférence 20 un excès de 20-50 %, On peut utiliser un solvant comme le benzène, la pyridine, le chloroforme ou le tétrahydrofurane ou bien on peut effectuer la réaction sans solvant. Dans ce dernier cas il est souhaitable d'utiliser un excès de l'anhydride approprié atteignant 100-300 %. On effectue ladite réaction pen-25 dan-fe 12 à 24 heures à la température ambiante. On peut éliminer l'anhydride en excès sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle puis on le transforme c-n sel désiré ou sinon, or peut diluer le mélange réactionnel d'origine avec de l'acétate d'éthyle et on prépare le sel directement OA par les méthodes classiques. On effectue commodément la synthèse des 6-(N-alkylaminoaryl)-pyrimidines et des 6-(N,N-dialkylaminoaryl)pyrimidines par alkylation directe des 6-aminoarylpyrimidines à l'aide d'un halogénure d'alkyle approprié. On contrôle l'étendue de 35 1'alkylation par la quantité relative d'halogénure d'alkyle, généralement l'iodure, par rapport au composé aminé utilisé. Pour faire une mono-alkylation on utilise des quantités équimolaires 71 35815 2110227 également utiliser les halogénures d'allyle et les halogénures d'aralkyle avec une môme facilité. Pratiquement, on traite une solution ou une suspension de l'aminoarylpyrimidine et d'au moins une quantité équimolaire 5 d'un carbonate de métal alcalin par l'halogénure d'alkyle approprié, de préférence l'iodure, en utilisant les quantités indiqués précédemment. Les solvants destinés à cette alkylation peuvent varier en nature et sont choisis dans le groupe comprenant les alkanols inférieurs, les N,N-di(alkyl inférieur)-10 (alkyl inférieur)carboxamides, les éthers cycliques et de l'eau. On utilise des températures élevées allant de 50 à 110°C, avec des durées de réaction de 1-8 heures. On isole le produit en évaporant le solvant de réaction sous vide puis en extrayant le résidu avec des solvants tels que le chlorure de méthylène ou le 15 chloroforme ou bien, sinon, lorsqu'on utilise l'eau comme solvant de réaction on peut extraire le produit du mélange directement en utilisant lesdits solvants. On évapore à sec le solvant d'extraction séparé et on purifie le produit brut par recristallisation dans un solvant approprié ou par chromatographie sur 20 une colonne de gel de silice. Comme il a été indiqué antérieurement, les composés de la présente invention peuvent former des sels d'addition d'acide. On transforme les composés basiques de la présente invention en sels d'addition d'acide en faisant réagir la base avec un acide 25 soit dans un milieu aqueux soit dans un milieu non aqueux. D'une manière analogue, le traitement des sels d'addition d'acide par une solution aqueuse de base, par exemple hydroxydes de métaux alcalins, carbonates de métaux alcalins et bicarbonates de métaux alcalins ou par un cation métallique qui forme un 30 précipité insoluble avec l'anion de l'acide, conduit à la régénération de la forme base libre. Il est préférable de réaliser ces transformations aussi rapidement que possible et dans des conditions de température et par-une méthode dictées par la stabilité desdits produits basiques. On peut retransformer 35 les bases ainsi engendrées en sels d'addition d'acide identiques ou différents. Dans l'utilisation de l'activité chimiothérapeutique des composés de la présente invention qui forment des sels, on préfère naturellement utiliser les sels pharmaceutiquement 40 acceptables. Bien que l'insolubilité, la toxicité élevée, 71 35815 le 2110227 ou l'absence de nature cristalline puissent rendre certains sels particuliers impropres ou peu propres à être utilisés en tant que tels dans une application pharmaceutique donnée, il est possible de transformer les sels insolubles dans l'eau ou toxiques 5 en bases correspondantes pharmaceutiquement acceptables en décomposant le sel comme il est décrit précédemment, ou sinon on peut les transformer en un sel d'addition d'acide désiré pharmaceutiquement acceptable. Les exemples d'acides qui fournissent des anions pharmaceu-10 tiquement acceptables sont les acides chlorhydrique, bronihydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, ou sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique, et qluconique. La littérature médicale possède beaucoup de documents sur lî> la complication finale de la formation de thrombus dans les naladies cardiaques ischémiques, les maladies vasculaires au niveau du cerveau, les thromboses au niveau des membres inférieurs, l'embolie pulmonaire et les maladies des vaisseaux périphériques, complication finale qui a été récemment passée 20 en revue pair Mustard et al., Pharm. Rev., 22, 97 -(1970) . Le rôle éventuel de l'agglutination des plaquettes sanguines dans la formation des throiribus, qui sont des masses de plaquettes et de leucocytes agglutinés distinctes des caillaux dans lesquels les éléments du sang sont répartis au hasard, a été préssenti 2 5 par de nombreuses études médicales et a été passé en revue par Mustard et al. Les composés de la présente invention interposent leur remarquable activité antithroiribogène par leur aptitude à inhiber l'agglutination des plaquettes précitée. Comme il a été indiqué antérieurement, les 4-amino-6-aryl-30 pyrimidines de la présente invention sont toutes facilement adaptées à être utilisées en thérapeutique comme inhibiteurs de l'agglutination de plaquettes sanguines. Les composés typiques ayant un intérêt dans cette catégorie comprennent les composés suivants ï 4-diéthylamino-6-(p-méthoxyphényl)pyrimidine, 4-diéthy1 3 5 amino-6-phénylpyrimidine, 4-(éthyl-n-propylamino)-6-phénylpyrimi- dine, 4-diéthylamino-6-(2-thiényl)pyrimidine, 4-diéthylamino-6-(2-thiényl)pyrimidine, 4-diéthylamino-6-(m-diméthylaminophény1) pyrimidine, 4-/éthyl (2-hydroxyéthyl)amino7-6-phénylpyrimidine, 4-éthylamino-6-phénylpyrimidine, 4-(2,2,2-trifluoroéthylamino)-6-40 phénylpyrimidine, 4-diéthylamino-5-méthyl-6-phénylpyrimidine et 71 35815 17 2110227 4-diéthylamino-5-éthyl-6-phénylpyrimidine. Outre leur utilisé comme inhibiteurs de l4agglutination des plaquettes sanguines, plusieurs composés analogues de cette catégorie présentent un pouvoir remarquable comme agent de 5 décontraction des muscles lisses et en particulier comme bronchodilatateurs. Les composés que l'on peut noter pour cette utilité thérapeutique comprennent les composés suivants î 4-diéthylamino-6-(m-acétylaminophényl)pyrimidine, 4-diéthylamino-6- (m-isobutyry laminophény 1) pyrimidine, 4-diéthy lamino-6- (m-10 propionylaminophényl)pyrimidine, 4-di-n-propylamino-6- (m-acéty1-aminophényl)pyrimidine et 4-diéthylamino-6-(p-acétylaminophényl)-pyrimidine. Les 4-hydroxy-6-arylpyrimidines de la présente invention, comme il est indiqué précédemment, sont des intermédiaires 15 utiles conduisant à la synthèse des 4-amino-6-arylpyrimidines correspondantes. En outre, on a trouvé que l'un au moins de ces intermédiaires, la 4-hydroxy-5-éthyl-6-phénylpyrimidine, a une activité remarquable inattendue comme bronchodilatateur. Elle est particulièrement intéressante, puisque les analogues 20 correspondants où R^ est l'hydrogène, un radical méthyle ou propyle, ont considérablement moins d'activité. Les 4-amino-6-arylpyrimidines et la 4-hydroxy-5-éthyl-6-phénylpyrimidine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont utiles comme inhibiteurs de l'agglutination des 25 plaquettes sanguines et/ou comme bronchodilatateurs chez les mammifères, peuvent être administrés soit sous forme d'agents thérapeutiques séparés soit sous forme de mélanges d'agents thérapeutiques. On peut les administrer seuls, mais généralement on les administre avec un porteur pharmaceutique choisi en 30 fonction de la voie d'administration choisie et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les associer à divers porteurs inertes pharmaceutiquement acceptables sous la forme de comprimés, de gélules, de pastilles, de dragées, de bonbons durs; de poudres, de pulvérisations, de solutions ou de 35 suspensions aqueuses, de solutions injectables, d'élixirs, de sirops, etc. Ces porteurs comprennent les diluants solides, ou des charges, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques. En outre, on peut adoucir et parfumer convenablement les compositions pharmaceutiques de voie orale 40 de cette invention en utilisant divers agents du type couramment 71 35815 18 2110227 utilisés dans ce fout. Le choix du porteur particulier par rapport à la proportion d'ingrédient actif„et de porteur est influencé par la solubilité et la nature chimique des composés thérapeutiques, la voie 5d'administration choisie et les nécessités de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, dans les cas où l'on administre ces composés par voie orale sous forme de comprimés, on peut utiliser des excipients tels que lactose, citrate de sodium, carbonate de calcium et phosphate bicalcique. Dans la 10 préparation de comprimés destinée à l'administration orale de ces composés on peut également utiliser divers agents de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique, et certains silicates complexes avec des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl sulfate de sodium et le talc. 15 Lorsqu'il s'agit d'une administration orale sous forme de gélules, le lactose et les polyéthylène glycols de poids moléculaires élevés sont parmi les substances préférées utilisées comme porteurs pharmaceutiquement acceptables. Dans les cas où l'on doit utiliser des suspensions aqueuses destinées à l'administration 20 orale, on peut associer les composés de cette invention à des agents émulsifiants ou de mise en suspension. On peut utiliser des diluants comme l'éthanol, le propylène glycol, la glycérine et leurs mélanges ainsi que d'autres substances. Pour l'administration parentérale et 1'inhalation, on peut 25 utiliser des solutions ou des suspensions des présents composés dans l'huile de sésame ou d'arachide ou dans des solutions aqueuses de propylène glycol, ainsi que des solutions aqueuses stérilês des sels d'addition d'acides solubles décrits ci-après. Ces solutions particulières sont spécialement adaptées aux 30 besoins de l'injection intramusculaire et de l'injection sous cutanée. Les solutions aqueuses, y compris celles de sels d'addition d'acides dissous dans l'eau distillée pure, sont également utiles pour les besoins de l'injection intraveineuse pourvu que leur pH soit convenablement ajusté au préalable. 35 II faut également tamponner convenablement ces solutions, si nécessaire-, et tout d'abord rendre le diluant liquide isotonique en utilisant assez de solution saline ou de glucose. Les composés peuvent être administrés à des sujets souffrant de broncho-constriction à.l'aide d'inhalateurs ou d'autres 40 dispositifs qui permettent aux composés actifs d'entrer en 71 35815 19 2110227 contact direct avec les régions tissulaires contractées chez le sujet. Lorsqu'ils sont administrés sous forme de pulvérisations en solution à 1 %, il est préférable de les utiliser plusieurs fois par jour. 5 II est nécessaire que l'ingrédient actif entre dans la composition en une proportion telle que l'on obtienne une forme posologique appropriée, il est évident que plusieurs formes unitaires posologiques peuvent être administrés à peu près en même temps. Bien que dans certains cas l'on puisse utiliser 10 des compositions comportant moins de 0,005 % en poids d'ingrédient actif, il est préférable d'utiliser des compositions ne comportant pas moins de 0,005 % de l'ingrédient actif ; sinon la quantité de porteur devient excessivement grande. L'activité augmente avec la concentration en ingrédient actif. La composition peut 15 contenir 10, 50, 75, 95 ou même un pourcentage pondéral supérieur de l'ingrédient actif. Bien que l'emploi de la présente invention soit dirigé généralement vers le traitement des mammifères, le sujet préféré est l'homme. Pour déterminer une dose efficace en 20 thérapeutique humaine, on extrapole fréquemment les résultats obtenus dans les essais sur les animaux et on admet une corrélation entre le comportement dans l'essai sur animal et la dose proposée pour l'homme. Lorsqu'on dispose d'une substance de référence utilisée commercialement, la dose de la substance 25 proposée en clinique humaine est souvent déterminée par comparaison de sa performance avec la substance de référence utilisée dans un essai sur animaux. Par exemple, la théophylline est utilisée comme bronchodilatateur de référence et est administrée à l'homme à raison de 150 à 300 mg toutes les 30 4 heures. On suppose alors que si les composés de la présente invention ont une activité comparable à celle de la théophylline dans un essai, des doses similaires donneront des réponses comparables chez l'homme. Evidemment le médecin détermine finalement la doses posolo-35 qique la mieux appropriée à un individu donné, et cette dose varie avec l'âge, le poids et la réponse du patient particulier ainsi qu'avec la nature et l'importance des symptômes ainsi que les caractéristiques pharmacodynamiques de l'agent particulier à administrer. Généralement on administre tout d'abord de petites 40 doses, en augmentant progressivement la dose jusqu'à ce que 71 35815 2110227 la valeur optimale soit déterminée. On trouve souvent que lorsque la composition est administrée par voie orale, des quantités d'ingrédient actif plus grandies sont nécessaires pour donner le même effet que celui produit par une petite quantité administrée 5 par voie parentérale. Ayant bien en vue les facteurs précédents on considère que, chez l'homme, une dose quotidienne efficace de composés de la présente invention d'approximativement 50-750 mg par jour, avec uie gamme préférée d'environ 50-350 mg par jour donnée 10 par une seule dose ou en plusieurs doses séparées, ou bien d'environ 1 à 7 mg/kg de poids corporel, empêche réellement la formation de thrombus chez l'homme présentant une tendance auxdits désordres, et allège la broncho-constriction. Ces valeurs sont illustratives, et il peut naturellement se trouver 15 des cas individuels où des gammes de doses supérieure ou inférieure sont nécessaires. Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustration et ne peuvent pas être considérés comme limitant cette invention, dont de nombreuses variantes sont possibles sans s'écarter de 20 l'esprit ou du champ d'application de l'invention. 71 35815 21 2110227 exemple i Chlorhydrate de 4-diéthylaminc«»6-phénylpvrimidine Méthode A. A. 2-Aminocinnamate d'éthyle (I ; Ar = 5 A une solution d'éther éthylique sec (300 ml) on ajoute des tournures de magnésium (16,9 g). On ajoute du bromobenzène (103 g) dans l'éther (600 ml) à une vitesse apte à maintenir un reflux doux (il faut souvent ajouter un cristal d'iode ou 1 ml d'iodure de méthyle pour initier la réaction). On poursuit le reflux ÎO jusqu'à ce que la plupart du magnésium ait réagi. On ajoute du cyanoacétate d'éthyle (30 g) en l'espace de 30 minutes et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 3 heures à la température ambiante et au bout de ce temps on ajoute de l'acide sulfurique 3,5N (100 ml) et on laisse la réaction sous 15 agitation pendant encore 30 minutes. On extrait la couche . aqueuse à l'éther diéthylique et on lave la couche organique à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. L'élimination de l'éther sous vide, suivie d'une distillation de l'huile résiduelle, donne le produit désiré, p.e. sous 0,4 mm 138-142°C. 20 B. 4-Hydioxy-6-phénylpyrimidine (II ; Ar = cgH5 ; R3 = A un mélange de 2-aminocinnamate d'éthyle (54 g ; 0,28 mole) et de formamide 4100 ml) dans le diméthylsulfoxyde (700 ml) à 100°C on ajoute à l'aide d'un entonnoir à robinet du t-butoxyde de potassium (63 g ; 0,56 mole) dans 300 ml du même solvant en 25 l'espace de 15 minutés. On agite la solution pendant 16 heures à 100°C puis on la refroidit» on la verse sur de la glace ( 2 1) et on ajoute de l'acide acétique pour achever la précipitation. On lave le solide obtenu par filtration avec de l'eau, de l'alcool isopropylique et on le sèche à l'air, 30 g, p.f. 266-267°C. 30 C. 4-Chloro-6-phénylpyrimidine (III ; Ar = cgH5 ? Rg ~ H) On ajoute de la 4-hydroxy-6-phénylpyrimidine (2,1 g) à de 1'oxychlorure de phosphore (60 ml) et on porte au reflux pendant 1,5 heure. Oîi chasse sous vide l'oxychlorure de phosphore en excès, et on verse l'huile foncée sur un mélange d'hydroxyde 35 d'ammonium concentré/glace. On filtre le précipité qui se forme, on le lave à l'eau et on le sèche, 2,1 g, p.f. 95-98°C. D. Chlorhydrate de 4-diéthvlamino-6-phénylpyrimidine (IV ; Ar « C6H5 ; 1^, R2 = C^ 7 Rg = H) 71 35815 2110227 On porte au reflux pendant 5 heures vin mélange de 4-chloro-6~phénylpyrimidine (10,0 g), de diéthylamine (7,5 g) et d'éthanol (200 ml). Au bout de ce temps on verse le mélange de réaction dans l'eau (800 ml) et on l'extrait par le chloroforme. On sèche 5 la couche chloroformique et on la concentre sous vide r»n une huile que l'on reprend par le méthanol, puis que l*on traite par le charbon actif et que l'on filtre, puis dont on chasse le méthanol sous vide. On reprend l'huile résiduelle par l'éther diéthylique et l'on fait barboter de l'acide chlorhydrique 10 anhydre dans la solution jusqu'à ce que la précipitation soit totale. La filtration donne le chlorhydrate (6,45 g) que l'on recristallise dans un mélange éthanol/hexane pour obtenir un solide microcristallin brun, 5,0 g, p.f. 214-215°C. Analyse ï Calculée pour C^H^N^'HCl : C : 63,7 ; H : 6,9 r 15 N : 15,9. Trouvé : C : 63,6 ; H : 7,0 ; N : 15,7. exemple ii Chlorhydrate de 4-diéthvlamino-6-p'hénv lpyr imidine 20 Méthode B A. 2-Carborné thoxy-3-aminobenzothiop'hène (y ; X = H) A une solution d'alcool t-butylique (30 ml) et de t-butoxyde de potassium (1,12 g ; 0,01 mole) on ajoute à l'aide d'un entonnoir à robinet du thioglycolate de méthyle (1,06 g ; 25 0,01 mole) dans de l'alcool t-butylique (10 ml) . On agite la solution pendant 10 minutes et ensuite on la concentre sous vide pour obtenir le sel de sodium du thioglycolate de méthyle, que l'on reprend dans 30 ml de diméthylformamide. On y ajoute, à l'aide d'un entonnoir à robinet, du 2-chlorobenzonitrile 30 (1,37 g ; 0,01 mole) dans le diméthylformamide (10 ml) et on porte la solution à 75°C pendant 30 minutes. Au bout de ce temps on refroidit la solution et on la verse sur 200 ml d'eau et de glace. On filtre le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir un solide microcristallin 35 blanc (1,8 g, p.f. 105-106°C). B. 4-Hydroxybenzothiétto' /3,2-d7pyrimidine (VI ; X = H) A une solution de 2-carbométhoxy-3-aminobenzothiophène (2,07 g ; 0,02 mole) et de t-butoxyde de potassium (2,24 g ; 0,02 mole) dans le diraéthylsulfoxyde (30 ml) on ajout? un excès 71 35815 23 2110227 de formamide (environ 5 ml/g de 2-carbométhoxy-3-aminobenzothio-phène). On chauffe ceci à 90°C jusqu'à ce que la réaction soit complète ce qui est mis en évidence par la chromatographie en couche mince (environ 30 minutes). On refroidit la solution, . 5 on la verse dans de l'eau, on l'acidifie par de l'acide acétique glacial et on filtre le solide résultant. En lavant à l'alcool isopropylique et ensuite à l'éther on obtient un solide blanc, 1,76 g, p.f. 300—301°C. C. 4-Chlorobenzothiéno/3,2-d7pyrimidine (VIII ; X : H) 10 On porte au reflux, en agitant pendant 4 heures, un mélange de 4-hydroxybenzothiéno/5,2-d7pyrimidine (20 g ; 0,1 mole) dans 1'oxychlorure de phosphore (500 ml). Au bout de ce temps on refroidit la solution et on la concentre sous vide en un semi-solide brun, que l'on verse dans une solution de 250 ml 15 d'hydroxyde d1ammonium/250 g de glace. On filtre le solide résultant et on le sèche à l'air pour obtenir un solide microcristallin beige, 19,7 g, p.f. 139-140°C. D. Chlorhydrate de 4-diéthylaminobenzothiéno/5,2-d7pyrimidine (VIII ; X = H ; R1, R2 = C2Hg) 20 On porte au reflux en agitant pendant 3 heures un mélange de 4-chlorobenzothiéno/3,2-d7pyrimidine (15 g ? 0,068 mole) et d'un excès de diéthylamine dans l'éthanol (500 ml). On refroidit la solution, on la verse dans l'eau,(500 ml) et on l'extrait par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec de 25 l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on chasse le chloroforme sous vide pour obtenir un résidu huileux foncé. On reprend celui-ci par le méthanol, on le traite par le charbon actif, on le filtre, et on chasse le solvant sous vide pour obtenir un résidu huileux que l'on reprend par l'éther diéthylique. 30 On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre flans cette solution jusqu'à ce que la précipitation cesse. La filtration donne le chlorhydrate, 13,4 g, p.f. 226-230°C. E. Chlorhydrate de 4-diéthylamino-6-phénvlpyrimidine (IV ; X = H ? R1# R2 = C2H5) 35 A une solution de 1,5 ml de diméthylformamide contenant de la 4-diéthylaminobenzothiéno/5,2-d7pyrimidine (2,0 g) on ajoute un grand excès de nickel de Raney et on chauffe le mélange résultant au reflux. On laisse l'eau distiller du mélange de 71 35815 2110227 réaction jusqu'à ce que la température atteigne 150°C et à ce moment là on poursuit le reflux en agitant rapidement pendant 48 heures. On filtre les solides et on concentre le filtrat sous vide eij une huile. On sépare l'huile résiduelle par partage 5 entre l'eau et le chloroforme et on sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de sodium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne une huile qui, une fois dissoute dans l'éther éthylique et traitée par l'acide chlorhydrique gazeux, donne 1,4 g de chlorhydrate du produit désiré, qui est 10 identique à tout point de vue à celui qui a été synthétisé par la Méthode A. EXEMPLE III Chlorhydrate de 4-diéthvlamino-5-éthv1-6-phénvlp vr imidine Méthode C. 15 A. 2-Mercapto-4-hydroxy-6-phénylpyrimidine (V ; Ar = CgHg R3 ° C2H5^ Dans un récipient réactionnel on introduit 750 ml d'éthanol sec, 80 g (0,36 mole) d'a-benzoylbutyrate d'éthyle, 39,3 g (0,72 mole) de méthoxyde de sodium et 49,3 g (0,82 mole) de 20 thio-urée. On porte le mélange réactionnel à la température de' reflux (79°C) et on agite à ce moment là pendant 120 heures. On concentre le mélange réactionnel résultant sous vide jusqu'à un petit volume et on dilue ensuite la suspension épaisse avec 400 ml d'eau et de R3 = C2H5> A une solution de 283 ml d'eau contenant 11,4 g d'hydroxyde de sodium et 35 g de 2-mercapto-4-hydroxy-5-éthyl-6-phényl-pyrimidine, en atmosphère d'azote et chauffée à 65°C, on ajoute 3 5 265 g de nickel :e Raney par petites portions. Après avoir chauffé pendant 2 heures au bain de vapeur, on ajoute encore 80 g de nickel de Raney. Au bout d'une heure tout le soufre est éliminé et on refroidit le mélange réactionnel. On filtre le nickel de Raney, on concentre le volume de filtrat sous vide et 71 35815 2110227 •t on le dilue avec de la glace et de l'eau. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à un pH de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant 15 minutes. On filtre le précipité résultant et on le sèche, 22,1 g ; p.f. 100-182°C. On recristallise 5 l'échantillon analytique dans un mélange chloroforme-hexane. Analyse : Calculé pour ci2H12N2° *C!'2,0;H:6,0;N ï14,0. Trouvé C î 71,9 ; H î 6,0 ; N s 14,0. C. 4-Chloro-5-éthyl-6-phénylpyrimidine (IIX : Ar : CgHg ? 10 On agite une suspension de 21,0 g de 4-hydroxy-5-éthyl-6- phénylpyrimidine dans 250 ml d*oxychlorure de phosphore et on chauffe à la température de reflux (105-110°C). A 78°C l'ensemble des matières solides se dissolvent, et on agite alors la solution à 110°C pendant 24 heures. On concentre la solution soie vide 15 jusqu'à un faible volume, et ensuite on l'ajoute prudemment, à 50°C, à un mélange de glace et d'hydroxyde d'ammonium concentré. On filtre le précipité et on sèche à l'air le solide blanc sale ; 21,5g, p.f. 46-47°C. Analyse î Calculé pour : C^2H^]C1N2 s c : 65,9 ; H : 5,1 ; 20 N Ï 12,8. Trouvé : C : 65,2 7 H : 4,9 7 N : 12,6. D. Chlorhydrate de 4-diéthylamino-5-éthyl-6-phénylpyrimidine (IV 7 Ar = CgH5 7 R3 = C2H5) 25 On agite à la température de reflux pendant une nuit une solution éthanolique de 12 g de 4-chloro-5-éthyl-6-phénylpyrimidine et de 16,1 g de diéthylamine. On chasse sous vide l'éthanol et 1'aminé en excès pour obtenir le produit résiduel sous forme d'une huile épaisse. On dissout l'huile dans le chloroforme, 30 ensuite on lave deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on décolore par le charbon. On chasse le chloroforme sous pression réduite, on reprend l'huile résiduelle par l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux sec jusqu'à ce que la formation de précipité ait cessé. On filtre le produit 35 et on le sèche 7 6,9 g, p.f. 138-139,5°C. On a préparé l'échantillon analytique par recristallisation. 71 35815 26 2110227 Analyse : Calculé pour s C^H^CIN^ : C : 65,9 ; H : 7,6 r N : 14,4 Trouvé j C : 66,1 ; H ! 7,6 : N Î 14,4. 5 exemple iv On reprend les modes opératoires de l'Exemple I, en utilisant les substances de départ substituées de manière appropriée, pour obtenir les composés suivants avec de bons rendements. 10 15 HCl 20 r2 r3 p.f. c°. Méthode h ch3 h 218-220 Exemple I h c2h5 h 190-192 Exemple I h n~^3h7 h 172-174 Exemple i h i-c3H7 h 165-167 Exemple i 25 h n-c4h9 h 142-145 Exemple i h h 138-140 Exemple i h h h 207-209 Exemple I ch3 ch3 h 250-252 Exemple I ch3 n'c3h7 h 172-174 Exemple i 30 c2h5 c2h5 h 173-175 Exempâe I c2h5 n-c3h7 h 187-188 Exemple I n-c3h7 n-c3h7 h 152-154 Exemple I n_c4h9 n"c4h9 h 90- 91 Exemple I i"c4h9 h 103-104 Exemple i 71 35815 2110227 R^ R2 Rg p.f. C° Méthode C2H5 C2H5 CHg 201-202,5 Exemple III i-C3H7 t—Cgi!? CH3 210-212 Exemple III CH3 CH3 C2H5 163-166 Exemple III 5 i-C3H7 i"C3H7 C2Hs 75- 78 Exenple III CH3 CH3 n~C3H7 165-166 Exemple III C2H5 C2H5 n-C3H7 132-134 Exemple III C2H5 C2H5 i_C3H7 95-97,5 Exemple III 71 35815 28 2110227 EXEMPLE V En suivant les modes opératoires de 1'Exemple il, et en partant de la benzothiéno/3,2-d/pyrimidine appropriée on prépare les produits suivants avec des rendements modérément bons: 5 Chlorhydrate de 4-(l-pyrrolidiriyl) -6-phénylpyrimidine, p.f. 266-268°C.; Chlorhydrate de 4-(1-pipéridyl)-6-phénylpyrimidine, p.f. 278-280°C.? Chlorhydrate de 4-(l-hexahydroazépinyl)-6-phénylpyrimidine, 10 p.f. 65°C.; Chlorhydrate de 4-(4-morpholinyl)-6-phényIpyrimidine, p.f. 259-260°C.; Dichlor hydrate de 4- (4-méthyl-l-pipérazirryl) -6-phény lpyr imidine, p.f. 290-292°C. (décomposition). 15 EXEMPLE VI En utilisant de nouveau les modes opératoires de l'Exemple I, et en utilisant les réactifs de départ appropriés, on prépare les composés suivants : Chlorhydrate de 4-(2,2,2-trifluoroéthylamino)-6-phénylpy-20 rimidine, p.f. 195-1976C.7 Chlorhydrate de 4-/éthyl(2,2,2-trifluoroéthyl)aminç>/-6-phénylpyrimidine, p.f. 208-2l0°C.? Chlorhydrate de 4-/2(diéthylàmino)éthylamino/-6-phényIpyrimidine, p.f. 80-82°C.7 25 Chlorhydrate de 4-/méthyl (2-hydroxyéthyl) amino/-6-phénylpyri' midine, p.f. 204-205°C.7 Chlorhydrate de 4-/éthyl(2-hydroxyéthyl)amino/-6-phényl-pyrimidine, p.f. 182-184°C.7 Chlorhydrate de 4-^is (2-hydroxyéthyl )amino7-6-phény lpyr i-30 midine, p.f. 153-155°C.7 Chlorhydrate de 4-(diallylamino)-6-phénylpyrimidine, p.f. 273-275°C.7 Dichlorhydrate de 4-(3-pyridylméthylamino)-6-phénylpyrimidine, p.f. 225-226°C.7 35 Dichlorhydrate de 4-j/iaéthyl (3-pyridylméthyl) aiaino/-6- phénylpyrimidine, p.f. 262-266°C.7 Chlorhydrate de N-(6-phény1-4-pyrimidinyl)anthranilate d'éthyle, p.f. 165-170°C.7 Chlorhydrate de 4-diéthylamino-5-éthyl-6-(2-naphtyl)-40 pyrimidine, p.f. 161-162°C.7 71 35815 29 2110227 Chlorhydrate de 4-diéthylamino-5-éthyl-6-(4-tolyl)pyrimidine, p.f. 103-104°C. exemple vii En utilisant la méthode d'amination de 11Exemple 1-D ou 5 III-D, et en employant la 4-chloro-6-phénylpyrimidine appropriée et 1*aminé nécessaire, on synthétise les composés suivants 10 15 20 25 30 r1 r2 r3 cyclo c3h5 h- h cyclo c3h5 ch3- h cyclo c3h5 ch3- ch3 cyclo c5h9 c2h5 h cyclo c6h11 h- h cyclo c6h11 ch3 c2h5 cyclo c7h13 cf3ch2- h cyclo c3h5 h0(ch2)2- h cyclo c3h5 h0(ch2)2- n-c3h7 cyclo c7h13 h0(ch2)2- h cyclo c7h13 h0(ch2)2- c2h5 cyclo c7h13 (ch3)2n(ch2)2- h cyclo c6h11 ch2=chch2- h cyclo c6h11 ch2=chch2- ch3 EXEMPLE VIII 35 On reprend les modes opératoires de l'Exemple II, en partant de la benzothiéno/3,2-d/pyrimidine substituée de manière appropriée, pour obtenir les composés analogues suivants 71 35815 3o 2110227 10 15 H 2-pyridylméthyle n-C3H7 2-pyridylméthyle H 3-pyridylméthyle CH^ 4-pyridylméthyle H 2-sulfamoylphényle 20 n-C^Hg 2-sulfamoylphényle H 2-carboxyphényle CH3 2-carboxyphényle EXEMPLE IX En suivant les modes opératoires de l'Exemple I, et en 25 partant des réactifs appropriés, on synthétise les composés suivants : Chlorhydrate de 4-diéthylamino-6-(m-chlorophényl)pyrimidine, p.f. 178-180°C.; Chlorhydrate de 4-diéthylamino-6-(p-chlorophénylJpyrimi-30 dine, p.f. 215-216°C.; Chlorhydrate de 4-di(n-propyl)amino-6-(p-chlorophényl)-pyrimidine, p.f. 157-158°C.; Chlorhydrate de 4-diméthylamino-6-(p-chlorophényl)-pyrimidine, p.f. 268-270°C.; 35 Chlorhydrate de 4-(1-pyrrolidinyl)-6-(p-chlorophényl)- pyrimidine, p.f. 265-267°C.r Chlorhydrate de 4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-6-(p-chlorophë-nyl)pyrimidine, p.f. 295°C.; Chlorhydrate de 4.-/pêfhyl (2-hydroxyéthyl) amino/-6- (p- 71 35815 31 2110227 chlorophényl)pyrimidine, p.f. 203-205°C.; Chlorhydrate de 4-(2,2,2-trifluoroéthylamino)-6-(p-chlorophényl)pyrimidine, p.f. 227-229°C.; Chlorhydrate de 4-di(n-propyl)amino-6-(m-trifluorométhyl-5 phényl)pyrimidine, p.f. 276-278°C. EXEMPLE X En suivant de nouveau les modes opératoires de l'Exemple I, et en pair tant des réactifs substitués de manière appropriée, on prépare les composés analogues suivants avec des rendements 10 modérés : 15 20 X 2-Cl 2-Cl 25 2-Cl 2-Cl 2-Br 2-Br 2-Br 30 2-Br 3-Br 3-Br 4-Br 4-Br 35 4-Br h h ch„ ch. -(ch2)5--(ch2)5- -(ch2)2o (ch2)2- -(ch2)2o (ch2)2- C2H5" -(ch2)2n(ch3) -(ch2)2o (ch2)2- C2H5 h r, CH3" ch3- ch- ch3- n-C4H9~ (CH2>2- ho(ch2)2- CF3CH2~ H ch. h C2H5 h C2H5 ch_ n-C3H7 h CH3 C2H5 h h 71 35815 2110227 x h. îl h. 2-f h cf3ch2- c2h5 2f ch3 cyclo c3hg- h 2-f ch3 ch2=chch2- c2h5 5 3-f CH3 ch3 ch3 4-f ch2=œch2 ch2=chch2- h 4-f -(ch2)6- h 4-f c2h5 ho(ch2)2- h 4-cf3 ch3 ch3" h 10 4-cfg cf3CH2 h- ch3 4-CF3 C2Hg HCHCH^- i- 4-CF3 H cyclo C5Hg- H EXEMPLE XI En reprenant de nouveau les modes opératoires de l'Exemple 15 I ou III, et en utilisant les réactifs de départ appropriés, on synthétise les chlorhydrates de 6-(p-méthoxyphényl)pyrimidine suivants : 20 25 .HC1 30 R^ R2 R3 p.f.°C. H CH3 H 200-201 H C2H5 H 238-240 H i_C4H9 H 159-161 H H H 205-207 71 35815 33 2110227 Î1 î2. h. p.f.°C CH3 ch3 H 259-261 (décomposition) C2H5 C2H5 H 222 n-C3H? n-C3H7 H 210-211 CH2=CHCH2 ch2=chch2 H 157-159 -(ch2)2n(ch3) (ch2)2- H * 285-287 (décomposition) -(ch2) 4~ h 245-247 c2h5 ho(ch2)2- h 219-221 C2H5 C2H5 C2H5 129-132 10 + dichlorhydrate On prépare d'une manière similaire le chlorhydrate de 4-diéthylamino-6-(3,4-diméthoxyphényl)pyrimidine, p.f. 199,5-201°C, et le 4-diéthylamino-6-(3-éthoxy-4-méthoxyphênyl)-pyrimidine, p.f. 218-219°C. 15 EXEMPLE XII En suivant les détails expérimentaux de l'Exemple I ou III, et en partant des réactifs substitués de manière appropriée, on prépare les composés suivants : 30 X 2-0CH-2-0CH-2-0CH-2-OCH-35 2-0CH- R, H CH„ CH. n-C4H9 n"C4H9 _2 CH3 CH3 CH3 CH_ R3 H H CH. C2H5 CH-, H h 9 Z H DD OH-2 H £ ho VH9DDZOH-2 H £H0-^ h ^h9o^osn^h— z h CHD-v SH*D ^h9dzosn2h-3 h £hd-v H L £ H D—U SHZ0 £H0—i7 9Z H — ^ ( ^"HD ) OH £ho EH0-"Î7 H ZHDHD=ZHD H £ho-^ £ fcH0 -z(zhd)0z (ZH0)- CH0—£ H -Z(ZHD)SZ (ZH0)- £H0-£ H *tho£.3d H £HD—£ OZ aH£O-U ZH0£5D H £H0—£ H 2HD£50 ZHD£50 £H0-2 Vo 7 c CHD .20 zho£^o £H0-3 H Z £ HO t30 h £hd-z H SH£0 oxoao £ "ho £HD-2 SI h £TH^0 oxoAa h £H0-2 £hd £1"H^D oxo-fo H CHD-2 iH£D-U -Z(ZH0) (^HS-TJN2 (ZH0)- £hoo-^ H -z(3HO) (^O-TJN^^O)- £HOO-y h zhoejo h £hd0-1? 01 h zh0£a0 £hd £h00-> eh0 zhd£.3d eh0 £hdo-ï7 h 6h^d-^ h £hd0—£ h -z(zh0)n?(£hd) £hd £hd0-£ h tth90 otoao £h0 £hdo—£ s h zhdhd-2ho £hd £hdo-£ h shsd çez0 £hdo-£ h -9(zhd)- £hd0-2 C ~7~ ~T~ ~ h h lh x LZZQWZ "E ÇÏ8Ç£ IL 71 35815 " 2110227 EXEMPLE XIII Bromhvdrate de 4-diéthvlamino-6-(p-hydroxyphényl) pyrimidine On chauffe jusqu'à la température du reflux une solution de 18,6 g (0,1 mole) de 4-diéthylamino-6-(p-méthoJ^phényl)-5 pyrimidine dans 30 ml d'acide bromhydrique à 48% et 30 ml d'acide acétique glacial et on ajoute lentement de l'acide bromhydrique gazeux au-dessous de la surface pendant les deux premières heures de reflux. On poursuit le chauffage jusqu'à ce que la chronatographie en couche mince indique que la réaction 10 est conplète. On refroidit le mélange de réaction et on élimine l'acide bromhydrique et l'acide acétique en excès sous pression réduite. On triture le produit résiduel avec de l'acétone, on le filtre et on le recristallise dans un mélange éthanol/hexane. EXEMPLE XIV 15 En suivant le mode opératoire de l'Exemple XIII et en partant des 6-(méthoxyphényl)pyrimidines de l'Exemple XII çt des réactifs appropriés on prépare les composés analogues suivants : 3° X R± R^ 2-OH H CH3 H 2-OH CH3 CH3 CH3 2-OH n-C4H9 CH3 C2H5 2-OH * n_C4H9 ch3 H 35 2-OH -(CH2)6- H 3-OH C2H5 C2H5 H 3-OH CH, cyclo C H-, 3 6 li H 71 35815 36 2110227 X 5L R2 3-OH ch3 (ch3)2n(ch2)2- h 4-OH h n-C4H9 h 4-OH ch3 CF3CH2 . CH3 4-OH ch3 w3Œa h 4-OH H CP3CH2 h 4-OH - 2B(i-C3H7) (CH2>2- H 4-OH - (CH2) 2N(i-C3H7) (CH2)2- n-C3H. 71 35815 2110227 exemple xv On reprend la méthode de l'Exemple ni, en utilisant les réactifs de départ appropriés, pour obtenir les composés suivants avec des rendements modérés : x r-i r0 r-. 1 2 -1 20 2-c02h ch h h 2-c02h ch3 ch3 h 2-c02h ch3 i"c4h9 ch3 2-cn c2h5 CH3 ch3 2-cn Vs ch3 h 25 2-cn c2h5 c2h5 3-c02h -(ch2)5- h 3-c02h h ch3 h 3-c02h ho(ch2)- c2h5 h 4-c02h CP3CH2 CH3 ch3 30 4-c02h cf ch ch3 h 4-c02h c2h5 i-C3H7 h 4-c02h - (ch2) 6- ch3 4-c02h -(ch2)6- h 4-c02h CH3 cyclo-CgH11 c2h5 35 4-c02h ch3 cycio-c6Hl;L h 4-cn ch3 n~C4H9 h 4-cn -(ch2)2s(ch2)2 n-C_H_ j 7 4-cn -(ch2)2s(ch2)2 H 4-cn -(ch2)2n(ch3) (ch2)3- H 71 35815 38 2110227 EXEMPLE XVI Chlorhydrate de 4-diéthylamino-6-(m-nitrophényl)pyrimidine A une solution de 1,0 g (3,8 mmoles) de chlorhydrate de 4-diéthylamino-6-phénylpyrimidine dans 10 ml d'acide sulfurique 5 concentré on ajoute goutte à goutte 10 ml d'acide nitrique à la température ambiante. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 6 heures, et ensuite on le verse sur de la glace et on i'alcalinise par de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait le produit dans le chloroforme, et on sèche la 10 couche organique sur sulfate de sodium et on concentre sous vide en une huile. On dissout l'huile résiduelle dans l'acétate d'éthyle et on introduit lentement de l'acide chlorhydrique dans la solution jusqu'à ce que la précipitation soit totale. On filtre le sel de l'acide chlorhydrique, on le sèche et on 15 le recristallise ; p.f. 238-240°C. Analyse calc. pour ci4Hi6°2N4 HCl * C; 54,5 ; H: 5,6 ; N: 18,2. On reprend la méthode de nitration de l'Exemple XVI, en utilisant les réactifs de départ appropriés, pour obtenir les composés analogues suivants avec de bons rendements : Trouvé :Cs 54,1 H: 5,6 N: 18,0 20 EXEMPLE XVII 25 30 35 % H R, '2 R H H H H 3 71 35815 39 2110227 ri r2 r3 n"~C3*ll n-c3H7 h -(ch2)4- h -(ch2)4- h 5 -(ch2)2o (ch2)2- h -(ch2)2n(ch3) (ch2 }2~ h c2h5 c2h5 ch3 i-c3n7 i-c3H7 ch3 ch3 ch3 c2h5 10 ch3 ch3 n-c3H7 cf3ch2 h h cf3CH2 c2h5 h h (ch3)2n(ch2)2- h ch3 ho(ch2)2- h 15 c2h5 ho(ch2)2- h ch3 cyclo C6Hi;l h ho(ch2)2- cyclo CjHg h ho(ch2)2- ho(ch2)2- h ch„=chch 2 2 ch2=chch2 h 20 h 2-h02cc6h4 h h 2—n_ns0_c_h. 2 2 6 4 h ch3 cyclo c3H? ch3 ch3 cyclo cgH^l c2h5 ch2=chch2 cyclo C6Hi;l œ3 25 =2*5 c2h5 c2h5 EXEMPLE XVIII On reprend le mode opératoire de l'Exemple II, en partant de la benzothiéno/3,2-d7pyrimidine appropriée, pour obtenir les composés suivants avec des rendements modérés : 71 35815 40 2110227 X RI R0 . 1 2 2-N02 h h 2-N02 Œ3 h 15 2-N02 c2h5 C2H5 2-N02 C2H5 ho(ch2)2 4"N02 h h i § to 1 ch3 CH3 4-N02 C2H5 h 20 4-N02 C2H5 ho(ch2)2 4-N02 ho(ch2)2- ho(ch2)2 exemple xix Dichlorhydrate de 4-diéthylamino-6-(m-aminophénvl)pyrimidine On chauffe et on agite pendant 3 heures à 60°C une solution 25 de 24,5 g (0,8 mole) de chlorhydrate de 4-diéthylamino-6~(m- nitrophényl)pyrimidine, de 62 g de chlorure stanneux et de 370 ml d'acide chlorhydrique 12 N contenue dans un flacon de 2 1, à 3 tubulures, et ensuite on laisse sous agitation à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le précipité, on la lave 30 à l'acide chlorhydrique 12 N et on le dissout dans l'eau. On alcalinise la solution aqueuse avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait par le chloroforme. En séparant la couche organique puis en la séchant sur sulfate de sodium et en la concentrant à sec on obtient le produit brut sous forme 35 d'une huile. On redissout le résidu dans le chloroforme et on le traite par l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. On filtre le produit et on le sèche ; 19,1 g, p.f. 245-247°C. PoidBmol. : Cale, pour 315,25 . Trouvé : 311 40 Poids équiv.: Cale, pour 175,62 . Trouvé : 161 71 35815 41 2110227 La base libre, obtenue en traitant une solution aqueuse de chlorhydrate par une solution d'hydroxyde de sodium a 10%, â un point de fusion de 78°C. Analyse calculée pour ci4H2.8N4 : C : ; H : w : 23,1. > Trouvé : C : 69,0 ; H : 7,5 ; N : 23,2. EXEMPLE XX On reprend le mode opératoire de l'Exemple XIX, en partant des composés des Exemples XVII et XVIII, pour synthétiser les composés suivants 10 V 15 20 25 30 35 40 Position du substituant NH-2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 h œ3 C2H5 C2H5 h ch3 CH3 CH3 n-C3H7 5l h h C2H5 ho(ch2)2- C2H5 CH3 CH3 n~C4H9 n"C4H9 -(ch2)4- ~ (CH2) 6~ -(gh2)2o(ch2)2- C2H5 C2H5 (ch2)2n(ch,) (ch0)„- 2'2 CF3CH2 CF3CH2 h ch, H C2H5 (ch3)2n(ch2)2- ho(ch2)2- h h h h h C2H5 n-°3H7 h h h h h C2H5 h h h h h 71 35815 42 2110227 Position du substituant n£u h. h. 3 ch3 cyclo C6hi;l c2h 3 c2h5 ho(ch2)2- h 3 ho(ch2)2- ho(ch2)2- h 3 ch2=€hch2 ch2=chch2 h 3 h 2-h02cc6h4 h 3 h 2-h2ns02c6h4 h 4 h h h 4 ch3 ch3 h 4 c2h5 h h 4 c2h5 h0(ch2)2- h 4 ho (ch2)2- ho(ch2)2- h EXEMPLE XXI Chlorhydrate de 4~diéthvlamino-6-(m-acétylaminophénvl) pyrimidine Méthode au chlorure d'acide A une suspension de 2,3 g de carbonate de sodium dans 140 ml d'éther contenant 5,1 g (0,021 mole) de 4-diéthylamino-6-(m-amino-phényl)pyrimidine on ajoute lentement 1,6 g de chlorure d'acétyle 20 dans 20 ml du même solvant. On agite le mélange de réaction pendant 24 heures et ensuite on le traite par l'eau. On sépare la couche éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide en une huile, que l'on reprend dans l'acétate d'éthyle et que l'on traite par l'acide chlorhydrique gazeux 25 jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. On filtre le produit et on le recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/ méthanol ; 2,1 g , p.f. 236-238°C. Analyse Calculée pour ci6H2oON4 HCl :C:54,5;H:5,6; N : 17,9 . 30 Trouvé : C : 54,1 ; H : 5,6 ; N : 18,0 . Méthode à l'anhydride A 5,6 g (0,022 mole) de 4-diéthylamino-6-(m-aminophényl) pyrimidine on ajoute lentement, en refroidissant, 25 ml 35 d'anhydride acétique. On agite la solution résultante pendant une nuit à la température ambiante et ensuite on la dilue avec 500 ml d'acétate d'éthyle et on la traite avec assez d'acide chlorhydrique gazeux pour achever la précipitation du produit désiré. On élimine le solvant et l'anhydride acétique en excès 40 sous pression réduite et on lave le résidu provenant du flacon 71 35815 2110227 avec 20 ml d'un mélange 1 : 1 hexane/acétate d'éthyle ; 6,6 g, p.f. 235-237°C. Le produit se révèle identique à celui qui a été préparé par la méthode au chlorure d'acide. EXEMPLE XXII 5 En partant de la 6-aminophénylpyrimidine convenablement substituée et des réactifs nécessaires et en suivant le mode opératoire approprié de l'Exemple XXI on prépare les composés suivants : 20 Méthode X r1 r2 R3 P.f. °C. Anhydride 3-nhcoch3 n-C3H7 n-C3H7 h 128-129 Anhydride 3-nhcoch3 -(ch2}4- h 289-291 Anhydride 3-nhc0ch3 n-C4h9 n"c4h9 h 193-195 Chlorure d' acide 3-nhcoc2h5 c2h5 c2h5 h 232-234 25 Chlorure d' acide 3-nhco(ch2)2ch3 c2h5 c2h5 h 215-218 Chlorure d' acide 3-nhc0ch(ch3)2 Vs h 248-250 Anhydride 4-nhc0ch3 c2h5 c2h5 h 272-2 75 jdéç. Anhydride 3-nhcoch3 ch3 ch3 c2h 5 215-217 Anhydride 3-nhcoch3 c2h5 c2h5 ch3 174-176 30 Anhydride 3-nhcoch3 c2h5 c2h5 c2h 5 136-138 Anhydride 3-nhcoch3 n-C3H7 n-C3H ch3 198-202 Anhydride 3-nhcoch3 c2h5 c2h5 n-C 3h? 173-175 EXEMPLE XXIII On reprend le mode opératoire de l'Exemple XXI, en utilisant 35 les matières de départ appropriées, pour obtenir les composés analogues suivants : 71 35815 44 2110227 x 10 Méthode X R1 R2 h. Anhydride 2-NHCOCH3 C2H5 C2H5 H 15 Anhydride 2-NHCO(CH,)2CH3 C2H5 n-C3H7 H Anhydride 2-NHCOCH(CH3)2 C2H5 c2h5 H Chlorure d' acide 3-NHCOCH2CH3 -(CH2)5- H Anhydride 3-nhcoch3 H 2-h02cc6H4 H Anhydride 3-nhcoch3 H 2-H2NS02C6H4 H 20 Anhydride 4-nhcoch3 ch3 ch3 H Anhydride 4-NHCOCH2CH3 ch3 ch3 h Chlorure d' acide 4-NHCOCH(CH3)2 CH3 ch3 H Anhydride 4-NHCOCH- n-C3H7 n-C3H7 H Anhydride 4-NHCBO n-C3H7 n-c H h 25 Anhydride 3-NHCOCH3 C2H5 C2*S c2h. Anhydride 3-NHCOCH3 ch3 OH3 C2H. 71 35815 « 2110227 EXEMPLE XXIV Chlorhydrate de 4-diéthvlamino-6-(m-diméthy laminophényl)- pyrimidine A une solution de 2,6 g (9,3 mmolos) de chlorhydrate de 5 4-diéthyî.amino-6- (m-aminophényl) pyrimidine dans 50 ml d'eau on ajoute 4,72 g de carbonate de sodium puis on ajoute lentement 2,74 g d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à la température de reflux pendant 6 heures, et ensuite on le refroidit et on l'extrait par le chloroforme. On sépare la 10 couche organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide pour obtenir une huile brun pâle. En chroma-tographiant sur une colonne de gel de silice et en éluant par l'acétate d'éthyle on obtient le produit désiré sous forme d'une huile jaune pâle qui, lorsqu'elle est dissoute dans l'acétate 15 d'éthyle et traitée par l'acide chlorhydrique gazeux, donne le chlorhydrate brut correspondant. On effectue la purification ultérieure par recristallisation dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle ; 0,9 g, p.f. 170-173°C. EXEMPLE XXV 20 En suivant le mode opératoire de l'Exemple XXIV, et en partant de la 6-aminophénylpyrimidine nécessaire et des réactifs appropriés, on synthétise les composés suivants : x r1 r2 r3 2-n(ch3)2 c2h5 c2h5 h 2-n(ch3)2 c2h5 h°(ch2)2- h 2-n(c2h5)2 c2h5 c2h5 h 2-* 2 c2h5 ho(ch2)2- h L. 71 35815 46 2110227 x r1 r2 r 3 3-n(ch3)2 c2h5 ho (ce^) 2~ h 3-n(ch3)2 c2h5 n-c3h? h S-NtCH^ cf3ch2 h h 5 s-ncch^j -C™2>6- h 3-n(oa3)2 ch3 ch3 c2h5 3-n(c2h5)2 ch3 ch3 n-c^ 3-H(Œ3)2 c2h5 c2h5 Sh5 3-n (n-cjil^ ^2 h h 10 3-N(n-C3H?)2 CH3 cyc*> CeHll h 4—n (ch3) 2 CH, ciî3 h 4-n(ch3)2 *2*5 ho (chj) 2~ h 4-n(ch3)2 CH3 h h 4-n(c2h5)2 œ3 ch3 h 15 4-n(c2h5)2 c2h5 hotch^- h EXEMPLE XXVI En pcirtant du 2-bromo thiophène et des réactifs nécessaires, et en suivant le mode opératoire de l'Exemple I, on prépare les composés suivants : 20 25 .HC1 30 35 H % Vs CF^ CH- c2h5 H H H H CH_ c2h5 p.f. °C. 204-205 238-240 208-210 110 256-257 153-155 71 35815 47 2110227 R1 R2 p.f. °c cf3ch2 C2H5 158-161 n-c3h7 n-c3h7 147-148 CH2CHCH2 ch2-chch2 151-152 ch3 BOttS^- 196-198 c2h5 ho (ch ) — 2 2 175—?:76 ho (ci^ ) 2~ ekxchjjJjj- 175-177 D'une manière analogue on prépare la 4-éthylamino-5-mêthyl-6-(2-thiényl)pyrimidine, la 4-diméthylamino-5-éthyl-6- (2-thiényl) • 10 pyrimidine, la 4-diéthylamino-5-éthy1-6-(3-thiényl)pyrimidine, la 4-dipropyl-5-n-propyl-6-(3-thiényl)pyrimidine et la 4-diallyl-amino-5-éthyl-6-(3-thiényl)pyrimidine. exemple xxvii Chlorhydrate de 4-diéthylamino-6-(5-acétylamino-2-thiényl) 15 pyrimidine On traite, par portions, avec 75 ml d'acide chlorhydrique concentré un mélange de 28,6 g (0,09 mole) de chlorhydrate de 4-diéthylamino-6-(5-nitro-2-thiényl)pyrimidine et de 35 g de grenaille d'étain. Il est nécessaire de refroidir dès que la 20 réaction a commencé. Lorsque la réaction a cessé, on décante la solution chaude limpide pour la sépare de l'étain non traité et on la refroidit dans un bain de sel et de glace, et on filtre le complexe chlorostanneux-chlorhydrate d'aminé résultant qui précipite. 25 On ajoute le complexe à 75 ml d'eau et 80 ml d'êther diéthylique, et on le traite par assez d'hydroxyde de sodium pour obtenir un pH de 9-10. On sépare la couche éthêrée, on la traite par 14,8 g (0,135 mole) d'anhydride acétique et on chauffe au reflux pendant 3 heures. On lave la solution résultante par 30 une solution d'hydroxyde de sodium à 5 %, on la sépare, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à sec. On dissout le produit dans l'acétate d'éthyle et on fait barboter assez d'acide chlorhydrique gazeux dans la solution pour précipiter le produit sous forme de chlorhydrate. Une recristallisation dans 35 1 *isopropanol donne le produit pur. 71 35815 48 2110227 exemple xxviii En utilisant le mode opératoire de l'Exemple XXVII, et en partant des réactifs appropriés, on synthétise les composés suivants : 5 4 3 RCONH — 10 15 5\s^ N N /N\ "x IL Position du substituant RCONH Ri 3 c2h5 -(ch2)6- 6 3 c2h5 c2h5 cf3ch2 h 3 c2h5 ch3 ch3 h 4 ch3 c2h5 cf3ch2 h 4 h ch3 ch3 h 4 i-c3h7 c2h5 c2h5 h 5 ch3 ch3 ch3 h 5 ch3 c2h5 cf3ch2 h 3 ch3 c2h5 h ch3 3 c2h5 ch3 ch3 c2h5 3 i-c3H7 ch3 ch3 c2h5 5 ch3 ch3 ch3 c2h5 5 ch3 c2h5 h ch3 EXEMPLE XXIX On reprend le mode opératoire de 11Exemple III, en partant 35 des réactifs appropriés, pour obtenir les composés suivants 71 35815 49 2110227 avec de bons rendements : 4 10 Position de la Substitution 15 20 25 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 r1 r2 r3 ch3 ch3 h gh3 ch3 c2h: ho (ch^, ) 2" c2h5 * h cf3ch2 c2h5 h h h02cc6h4- h h h2ns°2c6h4- h ch3 c2h5 h ch3 c2h5 c2h! cf3ch2 c2h5 h - 5- h h h02cc6h4- h ch3 (ch3)2n(ch2)2- ch3 EXEMPLE XXX On reprend de nouveau le mode opératoire de l'Exemple III, en utilisant les réactifs de départ nécessaires, pour obtenir 30 les produits- suivants avec de bons rendements : 71 35815 50 2110227 Ar 1-naphtyle 10 1-naphtyle 1-naphtyle 1-naphtyle 2-naphtyle 2-naphtyle 15 2-naphtyle 2-naphtyle 2-naphtyle 2-indolyle 2-indolyle 20 2-indolyle 2-indolyle 2-indolyle 2-indolyle 2-indolyle 25 3-indolyle 3-indolyle 3-indolyle 3-indolyle 3-indolyle 30 2-fcenzofuryle 2-benzofuryle ar *3-' O] r /N\ 1 R2 R1 R2 R3 n-c3h7 «2H5 h CF3CH2 C2H5 h ^3^2 C2H5 C2H5 ho (ce^ ) 2 C2H5 h h h h C2H5 C2H5 C2H5 (ch3 ) (chg ) 2 h h C2H5 cf3CH2 h h H02CC6H4 h CH3 h h ch3 CH3 h ch3 CH3 œ3 C2H5 CF3CH2 h ch2=chch2 C2H5 h ho(ch2)2- C2H5 ch3 ho(ch2)2- C2S5 h CH3 CH3 h - (CH2 ) 20(ch2)2- h C2H5 C2H5 h h h°2cc6h4 h h h2ns°2C6H4 C2H5 CH3 C2H5 h ho(ch2)2" c2h5 h 71 35815 51 2110227 2-benzofuryle 2-benzofuryle 2-benzofuryle 5 3-benzofuryle 3-benzofuryle 3-benzofuryle 3-benzofuryle CF3CH2 C2H5 (Œ3)2N(CH2)2-C2H5 -(CH2}6- C2h5 C2H5 C2H5 C2H5 -(ch2)2s(ch2)2- i"C3H7 EXEMPLE XXXI n-C3H7 H H H i-C3H7 H H 10 On reprend le mode opératoire de l'Exemple I, en partant du 2- ou 3-halobenzo/ b_7thiophène approprié et des réactifs nécessaires, pour obtenir les composés suivants avec des rendements modérément bons ; 15 20 25 Ar R1 R2 R3 2-benzothiényle CH3 h h 2-benzothiényle C2H5 CH3 Œ3 2-benzothiényle ch3 cyclo c,-hg h 3-benzothiényle ch3 ch3 h 30 3-benzothiény ch3 CH3 C2H] 3-benzothiényle C2H5 ho(ch2)2 - h 3-benzothiényle C2H5 CF3CH2 h 3-benzothiényle h H02CC6H4 h 71 35815 52 2110227 Ar R, R, 3-benzothiényle H 3-benzothiényle H H2NS°2c6h4 H (CH^NtCH^ H EXEMPLE XXXII 5 Chlorhydrate de 4-diéthylamino-6- (5-acétylamino-2-furyl)- pyrimidine A un mélange de 2,62 g (0,01 mole) de 4-diéthylamino-6-(5-nitro-2-fury1)pyrimidine et d'amalgame d'aluminium, préparé à partir de 4,0 g de tournures d'aluminium, dans 60 ml d'éther 10 diéthylique on ajoute 4 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte de l'anhydride acétique (2,0 g; 0,02 noie) pendant la réaction qui est engendrée et qui est maintenue par chauffage du récipient de réaction dans un bain d'eau chaude. On filtre l'éther et on sèche le filtrat sur sulfate de sodium. L'élimination 15 du solvant sous pression réduite donne le produit brut. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le traite par l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. On purifie ensuite le chlorhydrate résultant en faisant plusieurs recristallisations dans un mélange méthanol/ 20 hexane. EXEMPLE XXXIII On reprend la méthode de réduction-acylation de l'Exemple XXXII, en utilisant les matières de départ substituées de manière appropriée, pour obtenir les composés analogues suivants : 25 4 3 RCONH 30 35 71 35815 53 2110227 Position du Substituant 10 rconh- fur vie r R1 r2 3 2 chs c2h5 c2h5 4 2 n~c3h7 cf3ch2 c2h5 5 2 • *-03=7 c2h5 c2h5 2 3 ch3 ch3 c2h5 4 3 ch3 cf3CH2 c2h5 4 3 c2h5 - (ch2) 5~ 5 3 ch3 ch3 c2h5 5 3 ch3 - (ch2) 5" 5 2 ch3 ch3 ch3 5 2 c2h5 ch3 ch3 5 3 ch3 ch3 c2h5 r. h h h h h h h h C2H5 C2H5 C2H5 15 EXEMPLE XXXIV On reprend les modes opératoires des Exemples XIX et XXI en utilisant les réactifs de d;*Dart nécessaires, pour obtenir les composés suivants avecrWs rendements modérés : 20 25 30 RCONH 71 35815 54 2110227 Position du substituant RCONH- pyridyle R |l ^2 ^3 3 2 ch3 ch3 ch3 h 4 2 ch3 c2h5 c2h5 h 4 2 ch3 cf3ch2 c2h5 h 5 2 ch, c2h5 c2h5 h 4 3 ch3 c2h5 c2h5 h 5 3 ch3 c2h5 c2h5 h 5 3 ch3 cf3ch2 c2h5 h 6 3 ch3 ch3 cyclo C6H1;l h 2 4 n-c4h9 ch3 ch3 h 2 4 ch3 cfscï^ c2h5 h 3 4 ch3 -(cil.) 20(ch2)2- h 3 4 c2h5 c2h5 c2h5 h 4 2 ch3 ch3 œ3 c2h5 4 2 c2h5 c?.h5 c2h5 c2h5 5 2 n—c^hg ch3 c2h5 ch3 5 2 ch3 h cf3ch2 n-C3H7 EXEMPLE XXXV 20 On dissout de la 4-diéthylamino-6-(2-furyl)pyrimidine brute (3,2 g ; 0,015 mole), obtenue en reprenant les modes opératoires de l'Exemple ni, dans 25 ml d'acétate d'éthyle sec et on traite par 1,44 g (0,016 mole) d'acide oxalique. On réchauffe brièvement la solution résultante sur un bain de vapeur, et ensuite on la 25 refroidit dans un bain de sel et de glace. On filtre l'oxalate résultant, on le sèche et on le recristallise dans un mélrnge anéthanol/hexane. On dissout l'oxalate purifié dans une quantité minimale d'eau et on ajuste le pH à 9 en utilisant une solution d'hydroxyde de sodium à 5 %. On ajoute de l'acétate d'éthyle 30 et on extrait rapidement la base libre. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la traite par assez d'acide chlorhydrique gazeux pour précipiter totalement le chlorhydrate, que l'on filtré, qu'on lave avec de l'acétone et 71 35815 55 2110227 qu'on sèche ; p.f. 17S-180°C. EXEMPLE XXXVII Chlorhydrate de 1-/3- (6-diéthylamino~4-pyrimiâiiîyl)phênyl7- 3-phény1-urée 5 A 2,6 g (0,011 mole) de 4-diéthy lamino-6-(m->air.inophênyl) - pyrimidine dans 40 ml d'éther on ajoute goutte à goutte 1,3 g d'isocyanate de phényle dissous dans 40 ml du même solvant, et on laisse le mélange résultant sous agitation pendant une nuit à la température ambiante. L'élimination du solvant sous pression 10 réduite donne le produit brut, 3,4 g, que l'on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol, 2,3 g, p.f. 1S3-184°C. Analyse : Calculé poujr C22H23ON,. z C : 69,8 ; H : 6,4 ; N ïl9,4. Trouvé : C : 69,8 ? H : 6,5 ï N îl9,6. EXEMPLE XXXIX 15 Comprimés On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans la proportion pondérale indiquée : Saccharose, U.S.P. 80,3 Amidon de tapioca 13,2 20 Stéarate de magnésium 6,5 Dans cette base pour comprimés on introduit, en mélangeant bien, assez de chlorhydrate de 4-diéthylamino-6-(m-acétylaminophényl) pyrimidine pour obtenir des comprimés contenant 20, 100 et 2 50 mg d'ingrédient actif par comprimé. On comprime chacune des 25 compositions pour en faire des comprimés, pesant chacun 360 mg, cela par des méthodes classiques. EXEMPLE XL Gélules On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants : 30 Carbonate de calcium, U.S.P. 17,6 Phosphate bicalcique 10,8 Trisilicate de magnésium, U.S.P. 5,2 Lactose, U.S.P. 5,2 Amidon de pommes de terre 5,2 35 Stéarate de magnésium A 0,8 Stéarate de magnésium B 0,35 A ce mélange on ajoute assez de chlorhydrate de 4-diéthylamino-6-(m-diméthylaminophényl)pyrimidine pour obtenir des gélules contenant 20, 100 et 250 mg d'ingrédient actif par gélule. On 40 met les compositions dans des gélules de gélatine dure classiques 71 35815 2110227 à raison de 350 mg par gélule. EXEMPLE XLI Préparation injectable On mélange intimement et on broie 1000 grammes de chlorhydrate 5 de 4-diéthylamino-6-phénylpyrimidine avec 2500 grammes d'ascorbate de sodium. On place le mélange sec broyé dans des fioles et on stérilise avec de l'oxyde d'éthylène après avoir bouché stérilement les fioles. Pour faire une administration intraveineuse, on ajoute assez d'eau aux substances contenues dans les fioles 10 pour former une solution contenant 10 mg d'ingrédient actif par millilitre de solution injectable. EXEMPLE XLII Suspension On prépare une suspension de chlorhydrate de 4-diéthylamino-15 6-(m-propionylaminophényl)pyrimidine ayant la composition suivante : Ingrédient actif 2 5,00 g Sorbitol aqueux à 70 % 741,29 g Glycérine, U.S.P. 185,35 g 20 Gomme d'acacia (solution à 10 %) 100,00 ml Polyvinylpyrrolidone 0,50 g Eau distillée q.s.p. 1 litre A cette suspension on ajoute divers -édulcorants et parfums afin d'améliorer la "palatibilité" de la suspension. La 2 5 suspension contient approximativement 25 mg d'agent actif par millilitre. exemple xliii Solution On prépare une solution de chlorhydrate de 4-diéthylamino-30 6-(p-méthoxyphényl)-pyrimidine ayant la composition suivante : Ingrédient actif 30,22 g. Chlorure de magnésium hexahydraté 12,36 g. Monoéthanolamine 8,85 ml Propylène glycol 376,00 g. 35 Eau distillée 94,00 ml La solution résultante a une concentration en ingrédient actif de 50 mg/ml et convient pour l'administration parentérale et en particulier l'administration intramusculaire. 71 35815 2110227 EXEMPLE XLX Inhibition in vitro de l'agglutination des plaquettes sanguines L'aptitude des composés de la présente invention à inhiber 5 l'agglutination des plaquettes sanguines in vitro est mesurée selon la méthode de Born, et al., J. Physiol., 168, 178 (1963) et le mode opératoire est le suivant ï On saigne des lapins mâles anesthésiés par l'artère carotide en recueillant le sang dans des tubes de centrifugeuses 10 en matière plastique contenant 0,1 volume de citrate de sodium à 3 %. On sépare le plasma riche en plaquettes sanguines par centrifugation à 100 g pendant 10 minutes à 20°C. On rassemble le plasma de 3 animaux ; on place des échantillons de 5 ml dans des cuvettes de plastique transparent et on secoue à 1000 tpm, 15 puis on ajoute les composés de la présente invention à des concentrations de 6 x 10 ,10 et 10 moles/litre. Après avoir fait incuber 10 minutes à la température ambiante avec le plasma riche en plaquettes, on ajoute du collagène (0,27 ml de collagène/4 ml de plasma) qui est une protéine connue pour 20 provoquer l'agglutination des plaquettes, et l'on observe les modifications de la densité optique en utilisant un colorimètre spectronique 20 relié à un enregistreur Houston Instrument TY Recorder. L'agglutination des plaquettes se manifeste par une diminution de la densité optique. L'activité relative des 25 composés de la présente invention est ainsi évaluée par leur aptitude à inhiber (pourcentage) l'agglutination des plaquettes induitespar le collagène. On a évalué les composés suivants : 30 Ar 35 40 R R, 2 1 71 35815 58 2110227 Inhibition (%) Concentration trol/l. Ar r1 r2 r3 6 x 10~4 6 x 10 6 x c6h5 h h h 75 65 — 5 c6h5 œ3 h h 99 66 — c6h5 c2h5 h h 99 91 99 c6h5 i-c3H7 h h — 88 29 c6h5 n-c4n9 h h — 42 30 c6h5 i-C4H9 h h — 82 17 10 c6h5 cf3ch2 h h — 83 32 Ar r1 r2 R3 c6h5 3-picolyle h h c6h5 ( (ch3)2n(ch2)2 h h c6h5 ch3 ch3 h c6h5 h0(ch2) 2" ch3 h c6h5 3-picolyle ch3 h c6h5 n-c3h7 ch3 h c6h5, c2h5 c2h5 h c6h5 h0(ch2) 2" c2h5 h c6h5 n-c3H7 c2h5 h' c6h5 cf3CH2 c2h5 h c6h5 n"C3H7 n~C3H7 h c6h5 n-c4h9 n~C4H9 h" c6h5 i~C4H9 i-C4H9 h c6h5 h0(ch2) 2" ho(ch2)2- h c6h5 -(ch2) 4" h c6h5 c2h5 c2h5 ch3 C,h_ n-C,h n-C_h_ ch3 6 5 3 7 3 7 c6h5 ch3 ch3 c2h5 c6h5 c2h5 c2h5 c2h5 c6h5 n-c3h7 n-c3h7 c2h5 c6h5 ch3 ch3 n-C3H, c6h5 -(ch2) 5" h c6h5 -(ch2) 6~ h Inhibition (%) Concentration mol/1 "VI l_x 6 x lO"4 6 x 10"5 6 x 10~6 98 31 12 99 30 ~ OO 99 55 — KSi 99 99 28 99 17 47 39 99 — 99 99 97 35 99 36 79 65 39 34 83 19 41 —m 36 3 5 35 24 10 84 27 98 70 6 4R 40 94 61 60 9 9 33 2 9 Cn KO 80 11 50 ^ h-* 5 ro l\3 IV) I-* h-* O ro l\3 VI 71 35815 eo 2110227 KO I O X iO r- ci co m I r» es oo I n r-i I ci m l r? oc es m M N ^ «1 in n tn ro vd m n i-i r? m vo C o -H +J «c a g G O •w +> s «s r? o o m I O «H X vd r)> I incriococonr^ot-iinrjfo^^ t^cnini-iini^ijnr^csvocsr-fiotn C0 KO CC CD r-) r- r- r- es tn en t r lO Tf yD en tn en o co i "îo*m(mldci(col I ooenerir^r^enr^co O CT> H O es m er> en cri co co Pi « i-j K a; aî a) i es 3* i q as co cn q i es n c as ar q q O & cn Ci *—■» af4 CM a; q q ' r» Kffiffi. MœMffitt! œ cn af1 aT ~ in O co jn« - o aî CN O I u o ta c cn r- I I tC ÎB W ro O in in co U co ro E K O I ffi cm CN I C U U O U C T1 KH a: i es es aî q N-" 1 es CO aî m 3 a w i £ CM cm Cf\ es ffi tC m ^ in o co a: o co ai ^ „ SI es I tt! es o ai o o -w u o a: r- r» a: a! in co co mou m œ œ k on c «h af r-ë aî q co li ï af n u es es in in m aî aî aî aj O es es es w CJ o o aT u aT ' tT" B aî u co n CM — aî co o a: o i aî a; ai aî in m co tu aî 23 es es y cj o c o ï aT S CM aT in in in u ai a; a; ' es es es I U U O M «C *3» «31 *3* ■3' *3" ffi- -, -, -, -, -, w a m œajaîaîaîaîaîa! M wT^ VO VO 10 ID KO KO KO KO KO KO KO KO \o m ai aî as aî aî a: o o u cj o u cj o u o o u UmnCri°r» r^r^r^r}00 OOOOOOOOOOO COQ P q y q q q co co co oo eo co co ro co co co co ?» S S K S S ® ® ® W ® W w & qqqqqqou cjqqqaîaî *(1111 I I I I I I KO KO ^ q q -5? lO IH farHrHi-ti-lr-lfHr-l ajaîqqqqqqqq KO I I | | I ||| Ar R1 r2 r3 2-furyl c2h5 c2h5 c2h: 3-n02c6h4 .c2h5 c2h5 B 3-n02c6h4 - (CH2} 4"" h 3-nh2c6h4 c2h5 c2h5 h 3-nh2c6h4 n-CgH^ n-c3H7 h 3-nh2c6h4 — (CH2)4- h 3-ch3conhc6h4 ch3 ch3 h 3 ~ch3 conhcgh^ c2h5 c2h5 H 3-chjconhcgh^ n~c3h7 n-C3H7 ' II 3-ch3conhcgh4 n-C4Hg n-C4hg H 3—ch-conhc^h^ o b -(CH2)4- H 2-thiényle ch3 ch3 H 2-thiényle c2h5 H H 2-thiényle c2h5 c2h5 H 2-thiényle n-CjH^ n-c3h7 H 2-thiényle cf3ch2 Ii h 2-thiényle CH =CHCH 2 2 CH2=CHCH2 H 2-thiényle H H H 2-thiényle cf3ch2 c2h5 H 3-(ch3)2nc6h4 c2h5 c2h5 H Inhibition (%) Concentration mol/1 6 x 10"4 6 x 1Q~5 6 x 1Q~6 Lrt 30 — VJl 99 93 25 00 UT a\ 94 25 67 41 95 97 32 11 93 13 66 16 14 bp 29 22 15 94 30 94 82 59 99 75 35 94 — 75 60 60 66 81 14 50 40 l\3 91 9 - £ 74 65 58 o 89 95 85 ^ fV> VI 71 35815 62 2110227 EXEMPLE XL VI Inhibition in vivo de l'agglutination de plaquettes sanguines Le pouvoir des composés de la présente invention à inhiber l'agglutination des plaquettes sanguines dans une méthode d'essai in vivo modifiée est mesurée par le procédé suivant : l'autre sexes, non anesthésiés, ayant jeûné, des doses du composé particulier à l'essai par voie orale (P.O.) ou par voie intraveineuse (I.V.). On prélève des échantillons de sang à des intervalles de une heure et on les met dans des tubes 10 de centrifugeuse en matière plastique contenant 0,1 en volume de citrate de sodium à 3%. On s%>are le plasma riche en plaquettes par centrifugation à 100 g pendant 10 minutes à 2o°C et on le traite par une suspension de collagène dans une solution saline. On examine l'effet de deux concentrations différentes 15 de collagène; la première est une dilution 1 : 20, c'est-à-dire 1 ml de suspension de collagène pour 20 ml de plasma riche en plaquettes (dose élevée), et la seconde est une dilution 1 ï 40-50 (dose faible). Ensuite on suit les variations de densité optique avec un colorimètre Spectronic 20 relié à un enregistreur 20 Houston Instrument TY Recorder. L'agglutination des plaquettes sanguines se manifeste par une diminution de la densité optique. On désigne le degré d'inhibition de l'agglutination induite par le collagène comme étant total (95-100%) , partiel (15-95%) et nul (0-15%) . Les mesures sont effectuées sur les échantillons 25 prélevés à une heure d'intervalle, permettant la détermination de la durée de l'effet initial. En utilisant le mode opératoire décrit précédemment on a essayé les composés suivants : 5 On administre à des chiens bâtards adultes de l'un et 30 35 N Ar = C6H5; Rx = C2H5; R2 = HOfCH^ : 71 35815 63 2110227 Degré cFinhibitijon de l'effet du collagène Dose Dose, met/kg Voie Elevée Faible Durée 5 10 i.v. Total Total 3 la. 25 P.O. Total Total 2 h. Ar = CgHg,- Rx = H; R2 = CI^CF3 : 25 P.O. Partiel 3 h. 35 P.O. Total Total 4 h. 10 10 I.V. Total 3 h. Ar = CgHg? R^ R2 = C2H5 : 25 P.O. Total Total 5 h. Ar = 4-CH30C6H4; R^ R2 = : . 10 I.V. Nul Nul 15 40 P.O. Total 4 h. 40 P.O. Partiel 1 h. EXEMPLE XLVII Activité comme bronchodilatateurs Des cobayes femelles conscients, qui jeûnent depuis 12 heures, 20 reçoivent des doses orale ou parentérale du composé dont on doit tester l'efficacité. Les animaux témoins reçoivent des doses de solution saline qui ne contient pas le composé qui est à l'essai. Après cette administration, chaque animal est soumis à une attaque par un aérosol d'histamine. 25 La méthode d'attaque consiste à vaporiser une solution aqueuse d'histamine à 0,4 pour cent, à une pression de 2 0,35 kg/cm dans un récipient de matière plastique de 20 x 20 x 30 cm, pendant une minute. Immédiatement après avoir soumis le récipient à la vaporisation d'histamine on y place 30 l'animal. Après l'avoir exposé une minute, on évalue l'état de la respiration, qui est un reflet de la bronchoconstriction. On fait 1'évaluation en attribuant selon les cas les désignations suivantes : respiration normale (O), respiration un peu plus profonde (1), respiration difficile (2), respiration extrêmement 35 difficile et ataxie (3) et état inconscient (4). Chaque groupe d'animaux contient 8 à 10 individus et on utilise un groupe témoin contenant le même nombre approximatif. On compare les chiffres obtenus pour le groupe témoin et pour le groupe qui a été traité par le composé à l'essai et on exprime la différence 40 comme un pourcentage de protection. 71 35815 64 2110227 La dose, qui est donnée par voie orale, est de 6u mg/Kg ec les animaux sont attaqués par l'histamine 60 minutes plus tard. Le composé de référence utilisé est la théophilline, qui donne une protection de 25 pour cent lorsqu'on administre une dose 5 de 60 mg/kg par voie orale et qu'on attaque l'animal une heure plus tard. Lorsqu'on administre les composés énumérés ci-après selon cette méthode et qu'on attaque les animaux de façon correspondante, on observe le pourcentage de protection suivant 15 R1 *2 Ar h. h. h. Protectioi 3-N02c6H4 C2H5 C2H5 H 20 20 3-CH3CONHCgH4 c2h5 C2H5 •' H 40 3-CH3C0NHC6H4 n-C h n-C3H_ H 30 3—CUH-CONHC-H-2 5 6 4 C2H5 H 30 3-(CH3)2CHC0NHC 6H4 C2H5 C2H5 h 22 4-CH-CONHCCH. 3 6 4 C2H5 C2H5 H 56 25 3-CH..S0-NHC ..H. 3 2 6 4 C2H5 C2H5 H 19 2-furyle C2H5 c2h H 15 2-naphtyle C2H5 C2H5 C2H5 47 3-CH_C0NHCcH. 3 6 4 c2h5 C2H5 ch3 43 3-CH3C0NHC6H4 n-C3H7 n-C3H7 ch3 17 30 3-CH-CONHC H. 3 6 4 C2H5 C2H5 C2H5 35 3-CH3CONHC6H4 C2H5 C2H5 n-C3H 7 29 3-CH-CONHC.H. 3 6 4 CH3 CH3 C2H5 10 et 35 0 N \ O R oh h ch3 C2H5 n-C3H7 i-C3H7 12 22 62 25 16 71 35815 es 2110227 EXEMPLE XLVIII Inhibition in vitro de l'agglutination des plaquettes sanguines On reprend le mode qpératoire de l'Exemple XLV si ce n'est que 5 l'on utilise, au lieu de plasma de lapin, du plasma riche en plaquettes provenant de neuf hommes volontaires. Le chlorhydrate de 4-(diéthylamino)-6-phénylpyrimidine donne l'inhibition suivante (%) de l'agglutination des plaquettes induite par le collagène, aux concentrations indiquées : dans le plasma humain 10 Inhibition moyenne (%) Concentration mol./l 15 15 52 59 73 6 x 10"7 6 x 10~6 6 x 10~5 6 x 10~4 71 35815 66 2110227 REVENDICATIONS 1. Composé choisi parmi ceux ayant la formule : et ses sels d'addition d'acide, où : Ar est un radical phényle ; phényle substitué où ledit substituant est un radical méthyle, méthoxy, 3,4-diméthoxy, 15 hydroxy, trifluorométhyle, le fluor, le chlore, le brome, un radical carboxy, cyano, nitro, dialkyl aminé, ledit radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, aminé ou acylaraine contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; un radical pyridyle ; un radical thiényle ; un radical furyle ; un radical pyridyle,thiényle 20 ou furyle . mono-substitués où ledit substituant est un radical acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; un radical naphtyle ; un radical 3-indolyle ; un radical 2- ou 3-benzothiényle ; ou bien 2- ou 3-benzofuryle ; chacun de et R2 est, lorsqu'ils sont considérés 25 séparément, l'hydrogène pourvu que lorsque l'un desdits substituants R^ et R2 est l'hydrogène, l'autre soit un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, éthyle substitué où ledit substituant est un radical 2-diméthylamine, 2-hydroxy ou 2,2,2-trifluoro, alkényle contenant de 3 à 4 30 atomes de carbone, pyridylméthyle, phényle 2-monosubstitué où ledit substituant est un radical carboxy ou sulfamoyle ou bien cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ; un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; un radical éthyle substitué où ledit substituant est un radical 2-diméthylamine, 35 2-hydroxy ou 2,2,2-trifluoro ; un radical alkényle contenant de 3 à 4 atomes de carbone ; un radical pyridylméthyle ; un radical phényle 2-monosubstitué où ledit substituant est un radical carboxy ou sulfamoyle ; ou bien cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ; 40 R^ et R2, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome 71 35815 67 2110227 d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique de formule : (clî2>n -N s dans laquelle Z est un radical CH2# O, S ou N-alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ; et n et m sont des entiers égaux à 2 ou 3 ; et R3 est l'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 10 1 à 3 atomes de carbone. 2. Composé choisi parmi ceux ayant la formule : 15 OH dans laquelle : est l'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ; et Ar est un radical phényle pourvu que lorsque Ar est un 25 radical phényle, R^ soit un radical éthyle ; un radical phényle substitué où ledit substituant est un radical méthyle, méthoxy, 3,4-diméthoxy, hydroxy, trifluorométhyle, le fluor, le chlore, le brome, un radical carboxy, cyano, nitro, dialkylamine, ledit radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, aminé ou 30 acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; un radical pyridyle ; un radical thiényle ; un radical furyle ; un radical pyridyle, thiényle ou furyle monosubstitués où ledit substituant est un radical acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; un radical naphtyle ; un radical 3-indolyle ; un radical 35 2- ou 3-benzothiényle ; ou bien un radical 2- ou 3-benzothiényle ; ou bien un radical 2- ou 3-benzofuryle. 3. Méthode pour inhiber l'agglutination des plaquettes sanguines i dans le sang d'un mammifère, qui consiste à administrer audit mammifère une quantité efficace d'un composé choisi parmi ceux ayant 40 la formule : 71 35815 2110227 Ar 5 R 3 R. I «2 10 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, où : Ar est un radical phényle ; phényle substitué où ledit substituant est un radical méthyle, méthoxy, 3,4-diméthoxy, hydroxy, trifluorométhyle, le fluor, le chlore, le brome, 15 le radical carboxy, cyano, nitro, dialkylamine., ledit radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, aminé ou acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; un radical pyridyle ; un radical thiényle ; un radical furyle ; un radical pyridyle, thiényle ou furyle môno-substitués où ledit substituant est un 20 radical acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; un radical naphtyle ; un radical 3-indolyle ; un radical 2- ou 3-benzothiényle ; ou bien 2- ou 3-benzofuryle ; chacun de et R£ considérés séparément est l'hydrogène ; un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; 25 un radical éthyle substitué où ledit substituant est un radical 2- diméthylamine, 2-hydroxy ou 2,2,2-trifluoro, alkényle contenant de 3 à 4 atomes de carbone ; un radical pyridylméthyle ; un radical phényle 2-monosubstitué où ledit substituant est un radical carboxy ou sulfamoyle ; ou un radical cycloalkyle 30 contenant de 3 à 7 atomes de carbone ; R-^ et R2, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique de formule 35 -N Z dans laquelle z est un radical CH2, 0, S ou N-alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ; et n et m sont des entiers égaux à 2 ou 3 ; et 40 R^ est l'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 71 35815 63 2110227 1 à 3 atones de carbone, 4. Méthode pour décontracter les muscles lisses chez un mammifère, qui consiste à administrer audit mammifère une dose efficace d'un composé choisi entre ceux ayant les formules 5 10 I II et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, de Formule I, où : 15 Ar est un radical phényle y un radical phényle substitué ou ledit substituant est un radical acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou méthoxy ; un radical pyridyle y un radical thiényle y un radical furyle y un radical pyridyle, thiényle ou furyle monosubstitués où ledit substituant est 20 un radical acylamine contenant de 1 à 4 atomes de carbone y un radical 3-indolyle y un radical 2- ou 3-benzofuryle y un radical naphtyle y ou un radical 2- ou 3-benzothiényle y chacun de R^ et R2 est, lorsqu'ils sont considérés séparément, l'hydrogène y un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 25 carbone y un radical éthyle substitué où ledit substituant est un radical 2-diméthylamine, 2-hydroxy ou 2,2,2-trifluoro, alkényle contenant de 3 à 4 atomes de carbone y un radical pyridylméthyle y un radical phényle 2-monosubstitué où ledit substituant est un radical carboxy ou sulfamoyle ; ou un radical 30 cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone y R^ et R2 / lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique de formule : 35 * -N (CH2)n- (CH,) 2 m où Z est un radical -CH2, 0, S ou N-alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone y et n et m sont des entiers égaux à 2 ou 3 y et R3 est l'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 40 1 à 3 atomes de carbone..