FR 2124439 A1 19720922 FR 7203629 A 19720203 r 72 03629 1 2124439 La présente invention concerne des nouvelles thiazoline • azêtidinones et leur procédé de préparation. A la suite de la découverte de 1'activité antibiotique élevée des composés de type, céphalosporine, on a consacré 5 beaucoup d'efforts à la synthèse de composés de cette famille.n Quelques voies de synthèse par -Woodward et ses collaborateurs -sont décrites dans les Brevets britanniques N°s 1.155.017 à 1.155.030 et dans les demandes allemandes de brevets publiées avant examen N°s 1.935.459, 1.935.638, et 1.935.970. Les synthèses 10 réalisées par Sheehan sont décrites dans les Brevets E.U.A. N°s 3.487.070 à 3.487.072", 3.487.074, 3.487.079 et 3.487.090. Des brevets d'un intérêt particulier sont le Brevet E.U.A. N° 3.487.074 qui décrit la synthèse de composés de type ■ pénicilline et de type"céphalosporine par réaction des azéti-15 dinones avec des esters choisis, et le Brevet britannique N° 1.155.024 qui décrit la préparation des acides 7-acylamino-céphalosporaniques à partir de thiazolidine azêtidinones. Les diverses étapes mises en jeu dans la synthèse des thiazolidine azêtidinones et leur transformation en acides céphalosporaniques 20 sont revendiquées dans les Brevets britanniques précités. On peut obtenir les thiazoline azêtidinones de la présente invention à partir de thiazoline azêtidinones 2,6-disubstituées par traitement par le tétraacétate de plomb suivi d'une hydrolyse. On prépare les matières premières que - sont les thiazoline 25 azêtidinones 2,6-disubstituées par transposition de pénicillines. On réduit les nouvelles thiazoline azêtidinones de lo présente invention en faisant un traitement par l'amalgame d'aluminium ou le borohydrure de sodium qui les transforme en thiazolidine azêtidinones qui sont utiles dans la synthèse de pénicillines et 30 de céphalosporines par les méthodes décrites dans le Brevet E.U.A. 3.487.074 et dans le Brevet britannique 1.155.024. Les thiazoline azêtidinones de la présente invention ont la formule ,.R 35 (I) COPY i j 72 03629 2 2124431 dans laquelle R est un atome d'hydrogène; un groupement méthoxy; carbométhoxy; alkyle en C,-C0, substitué facultativement par J- O 5 un groupement hydroxy, mercapto, alcoxy en C^-C^, alkylthio en , ou cyano; alcényle en C„-CQ, substitué facultativement 6 O par un groupement hydroxy, mercapto, alccrcy en / alkylthio en C^-C0, ou cyano; 10 cycloalkyle en CQ-CQ, substitué facultativement J O par un groupement alcoxy, mercapto, alcoxy en alkylthio en C^-C3, ou cyano; un'groupement 15 20 25 r\ (CH~ ) -X-(CH_) -2 m 2 n ou 30 Q est l'hydrogène, un groupement hydroxy, mercapto, le chlore, le brome, un groupement alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C,, alkyl-35 thio en C^~C3, nitro ou cyano; X est l'oxygène, le soufre, ou une liaison carbone-carbone ; Y est un groupement hydroxy, mercapto, ou aminé; 40 m est un entier de o à 2 ; et n'est un entier égal à 1 ou 2. 72 03629 3 2124439 On prépare les thiazoline azêtidinones précédentes à partir des thiazoline azêtidinones 2,6-disubstituées ayant la formule R N ÎO O' CH_ -N-CH-C=CH. (IX) R' dans laquelle R a la même définition que ci-dessus et R' est un groupement -C^H ou -CEE2OH On obtient les tiazoline azêtidinones 2,6-disubstituées utilisées 15 comme matières premières en faisant la transposition d'une pénicilline. La transposition de la pénicilline ne fait pas partie de la présente invention mais par souci d'être complet on va décrire la méthode, cette transposition consiste à traiter un sulfoxyde 20 de pénicilline ayant la formule 25 R- KJ y -C-NH o d °h3 N. 0' _CH- (III) 30 dans laquelle R a la même définition que précédemment et Z est un groupement hydroxyméthyle ou carboxyle estérifié, par au moins un équivalent de triphényl phosphine ou d'un phosphite da trialkyle à une température de 40° à 125°C. Les groupements alkyle du phosphite de trialkyle doivent contenir de 1 à 4 atomes 35 de carbone, ce procédé va être illustré dans les exemples. Selon le procédé de l'invention, on traite une thiazoline azétidinone 2,6-disubstituée de formule II par le tétraacétate de plomb ce qui conduit au remplacement de R* par un groupement acétoxy. L'hydrolyse du dérivé acëtoxy conduit à l'élimination 40 de la chaîne latérale avec formation d'une nouvelle 72 03629 4 2124439 thiazoline azétidinone 2-substituée de formule I. Ce procédé est représenté par les équations suivantes % E ' 10 N (II) N -K-CH-C=CH2 + Pb(CAc) > R' 4 /fî~ O CH, I 3 -c-- -Nix-CH-C=CH oqcn_ 0 (IV) 15 IV + H20 N R 20 O — HH (I) Dans la première étape du procédé on traite un composé de formule il par au moins une mole de tétraacétate de plomb pour effectuer le remplacement du groupement R' par ion groupement 25 acétoxy. On utilise de préférence un léger excès de tétraacétate de plomb comme par exemple 1,1 mole. La réaction se fait facilement à des températures comprises dans la gamme de 50° à loO° C dans un solvant inerte tel que tétrahydrofuranne, alcool t-butylique, dioxanne, éthers, benzène, chlorobenzène, acétate d'éthyle ou 30 pyridine. on laisse évoluer la réaction jusqu'à obtention d'une réaction négative à l'essai avec amidon/iodure de potassium. On conduit l'étape d'hydrolyse à un pH compris dans la gamme de 7 à 10, et de préférence dans la gamme de 7 à 8, en traitant par l'eau, de préférence dans un solvant miscible à 35 l'eau tel que tétrahydrofuranne, dioxanne, méthanol ou éthanol. L'hydrolyse se fait facilement à la température ambiante bien que des durées de réaction élevées de l'ordre de plusieurs heures soient nécessaires. On suit facilement l'évolution de l'étape d'hydrolyse par chromatographie en couche mince. 72 03629 2124439 Comme on peut le voir facilement d'après la manière dont on prépare la matière première constituée par la thiazoline azétidinone 2,6-disubstituée, les significations de R et R' dans la thiazoline azétidinone dépendent de la matière de départ 5 de type pénicilline, ces groupements sont ceux provenant de la pénicilline. A son tour, le groupement R demeure inchangé et se trouve dans les nouvelles thiazoline azêtidinones 2-substituées de l'invention de sorte que la signification de R dans les nouveaux composés dépend de la matière première représentée par lO la pénicilline. La signification de R dépend naturellement du groupement carboxamide particulier fixé sur la pénicilline en position 6. On connaît en fait des centaines de ces groupements carboxamide dans la technique antérieure. On en décrit de nombreux exemples 15 dans les Brevets E.U.A. K°s 2.941.995, 2.951.839, 2.985.648, 2.996.501, 3.007.920, 3.025.290, 3.028.379, 3.035.047, 3.040.032, 3.040.033, 3.041.332, 3.041.333, 3.043.831, 3.053.831, 3.071.575, 3.071.576, 3.079.305, 3.079.306, 3.080.356, 3.082.204, 3.093.547, 3.093.633, 3.116.285, 20 3.117.119, 3.11S.C77, 3.120.512, 3.120.513, 3.120.514, 3.127.394, 3.140.282, 3.142.673, 3.147.247, 3.174.964, 3.180.863, 3.198.804, 3.202.653, 3.202.654, 3.202.655, 3.210.337, 3.157.639, 3.134.767 et 3.132.136.. Les significations de R données à la suite de la formule i sont donc-simplement 25 données pour illustrer les très nombreuses significations que peut avoir R sur la base de la technique antérieure. Les groupements représentatifs des groupements R décrits-dans la . formule sont les groupements méthyle,. éthyle, octyle,.hydroxy-éthyle, 3-méthoxypropyle, cyanométhyle, vinyle, allyle, 30 hexèn-2-yle, propynyle, pentyn-3-yle, benzyle, c;-hydroxybenzyle, c:-aminobenzyle, _',-azidobenzyle, phénoxyméthyle, benzyloxyéthyle, a-amino-m-nitrobenzyle, p-méthoxyphénylthiométhyle, et p-chlorobenzyle. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, ion groupement carbométhoxy,■■ 35 benzyle, phénoxyméthyle, ou 2-phénoxyisopropyle. Il est entendu que tous les groupements hydroxyle, mercapto, et aminé présents dans la thiazoline azétidinone 2,6-disubstituée de départ autre que dans R' sont protégés avant le traitement par le tétraacétate de plomb pour empêcher ces groupements de 40 réagir, il est de pratique courante en chimie organique de 72 03629 2124439 protéger ces groupements en formant un dérivé qui peut être ensuite retransformé en groupement d'origine, par exemple, les groupements hydroxyle sont transformés en esters facilement coupés comme le formate. Les groupements mercapto sont facilement 5 protégés par oxydation en disulfure„ Les aminés sont couramment protégées par acylation ou par introduction d'un groupement tel qu'un groupement benzylçxycarbonyle, butyloxycarbonyle, ou trichloroéthoxycarbonyle. - * Bien que des pénicillines ayant divers substituants en 10 position 3 soient connues,celles qui sont intéressantes pour cette invention sont celles dans lesquelles z est un groupement hydroxyméthyle ou carboxyle estérifié ou un groupement qui peut être facilement transformé en un de ces groupements. Ainsi, par exemple, z peut être un groupement hydroxyle estérifié qui 15 demeurera inchangé après l'étape de transposition. Avant le traitement par'le tétraacétate de plomb l'ester est coupé pour donner le groupement carboxyle libre. La préparation des nouvelles thiazoline azêtidinones 2-substituées va être illustrée plus en détail par les exemples 20 suivants. Le premier exemple ne fait pas partie de la présente invention mais illustre simplement la préparation des matières premières de cette invention que sont les thiazoline azêtidinones 2,6-disubstituées. 72 03629 7 2124439 EXEMPLE 1 On a chauffé sous reflux pendant 36 heures un mélange de 1,36 g d'ester trichloroéthylique de suifoxyde de pénicilline G et de 1 ml de phosphite de triméthyle dans 50 ml de benzène. 5 On a bien lavé la solution à l'eau, on a chassé le solvant sous vide, et on a ainsi obtenu un solide blanc que l'on a recristalli-sé dans le méthanol pour avoir 985 mg d'aiguilles blanches fondant à 145°C. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire a permis de confirmer que ce produit était un composé ayant,, la 10 formule développée II dans laquelle R est un groupement benzyle et R' est un groupement trichloroéthoxycarbonyle. Analyse : Calculé pour C, 0H, -N-O^Cl-.S ; C = 48,27; H = 3,83? 18 17 2 3 N = 6,25; Cl = 23,75 S = 7,16. 15 Trouvé : C = 48,51; H = 3,53; N = 6,48r Cl = 23,54; S = 7,30. EXEMPLE 2 .On a chauffé sous reflux pendant une heure une solution 20 de 330 mg de composé il (R=phénoxyméthvle et R'=carboxyle) et de 460 mg de tétraacétate de plomb dans 25 ml de benzène. Au bout de ce temps on a obtenu uns réaction négative à l'essai amidon/iodure de potassium. On a lavé le mélange de réaction à l'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le 25 solvant sous vide pour obtenir une huile jaune pâle. La chroma-tographie en couche mince dans le mélange acétate d'éthyle/bensène ( 3 : 7) a montré que le produit ne contenait qu'un seul constituant. Le rendement était de 293 mg. Un spectre de RMN a confirmé que la formule développée était identique à la formule II dans 30 laquelle R est un groupement phénoxyméthyle et R' est un groupement acétoxy. EXEMPLE 3 On a chauffé sous reflux pendant une heure une solution de 12 g de composé II (R = phénoxyméthyle et R' = hydroxyméthyle) 35 et de 17,6 g de tétraacétate de plomb dans 350 ml de benzène sec. La chromatographie en couche mince a montré que la réaction était totale. On a refroidi le mélange de réaction, on l'a filtré sur "filtercel" et on l'a lavé à l'eau. On a éliminé par filtration l'oxyde de plomb qui avait précipité et on a lavé le filtrat 40 plusieurs fois avec une solution de bisulfite de sodium, puis 72 03629 2124439 plusieurs fois avec de l'eau. On a séché la solution benzénique sur sulfate de magnésium et on l'a évaporée sous vide pour obtenir un sirop très épais. On a séché ce produit sous une pression obtenue avec une pompe à vide pendant 24 heures pour 5 obtenir 11 g d'un sirop orangé. Un spectre de RMN a mont.: j que le groupement hydroxyméthyle avait été remplacé par v.r_ groupement acétoxy. EXEMPLE 4 On a préparé une solution tampon en dissolvant 300 mg de 10 phosphate acide bipotassique dans 300 ml d'eau et en ajustant le pl-l dé la solution a 7,6 en ajoutant de l'acide chlorhydrique. On a autoclavé ce mélange pendant 20 minutes à 12o°C et sous 1 atmosphère. On a ajouté à la solution tampon une solution de 300 mg d'un composé préparé comme dans l'Exemple 2 dans 10 ml 15 de méthanol. On a fait incuber le mélange trouble sur une secoueuse rotative à 30°C. Après trois heures on a extrait un échantillon de 10 ml du mélange de réaction par l'acétate d'éthyle et on a séché la solution faite à l'acétate û'éthyle. On a réparti le résidu sur gc-i de silice F en utilisant un 2o mélange 7:3 d'acétate d'éthyle et de benzène comme solvant. C'_- chromatovjramme en c -uche mince a montré que l'échantillon contenait une petite quantité de matière première non entrée en réaction, mais était essentiellement un composé de formule I dans laquelle R est un groupement phénoxyméthyle. On a laissé 25 la réaction se poursuivre pendant encore 21 heures ai bout desquelles on a séparé des globules de matière première non dissoute et on a extrait le reste du mélange de réaction trois fois avec des volumes égaux d'acétate d'éthyle. On a séché l'ensemble des extraits faits à l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium, on a 30 filtré, et évaporé à sec. On a obtenu un résidu huileux pesant 22.9 mg. On a préparé une colonne pour chromatographie sur cjel de silice de 1,8 cm sur 45 cm en mettant en suspension 40 g de gel de silice 60 x 200 dans du benzène et en versant le mélange dans une colonne de verre. On a dissous le résidu des extraits 35 à l'acétate d'éthyle dans une petite quantité de benzène et d'acétate d'éthyle et on l'a versé sur la colonne. On a tout d'abord f ait l'élution avec du benzène, ensuite avec! des mélanges benzène/acétate d'éthyle, et finalement avec de 1'acétate d'éthyle. On a recueilli des fractions de 10 ml. On a séché une fraction sur 40 dix en provenance de la colonne et on les a réparties en gouttes 72 03629 9 2124439 pour faire une chromatographie en couche mince. On a obtenu des résultats en diluant le produit désiré (composé I dans lequel R = phénoxyméthyle) dans un mélange solvant 9 : 1 benzèné/acétate d'éthyle. Par séchage de cette fraction de la colonne, on a 5 obtenu 6 mg d'une substance blanche. Le spectre.de résonance magnétique nucléaire a confirmé que la formule développée était celle du composé I où R est un groupement phénoxyméthyle. EXEMPLE 5 On a ajouté une solution de 300 mg d'* une substance préparée 10 comme dans l'Exemple 2 dans 10 ml de méthanol a une solution de 300 mg de phosphate acide bipotassique dans 300 ml d'eau èt dont on avait ajusté le pH à 7-8 en-ajoutant de l'acide chlorhydri-que. On a agité la solution à la température ambiante" pendant 16 heures et on a séparé le produit par chromatographie en couche 15 mince préparative en six fractions. On a recristaliisé la fraction D dans le méthanol pour obtenir.un solide blanc ayant un point de fusion de 154°C et que la spectroscopie *de résonance magnétique nucléaire a montré être la même phénoxyméthyle thiazoline azétidinone que celle obtenue dans l'Exemple 4. 20 On peut réduire les nouvelles thiazoline azêtidinones en thiazolidine azêtidinones qui constituent le sujet dé la demande de brevet n° déposée.en France le 1972, en faisant un traitement par.l'amalgame d1 aluminium ou le borohydrure de sodium, comme il est illustré par l'exemple 25 suivant. EXEMPLE 6 On a agité avec de l'amalgame d'aluminium fraîchement préparé une solution de 1,5 g du produit de l'Exemple 4 ou 5 dans 250 ml de tétrahydrofuranne contenant quelques gouttes d'eau. La chroma-30 tographie en couche mince n' a mis en évidence aucune substance de départ après deux heures et demie . On a filtré le' mélange sur une couche de filtercel et de sulfate de magnésium et on a évaporé le filtrat. On a secoué le résidu avec de l'éther et on a évaporé l'éther. On a ensuite balayé le résidu plusiéurs fois 35 avec de l'éther. On a ajouté .10 ml d'êther et il "s'est formé des cristaux que l'on a séparés par filtration. On a ensuite lavé le produit (546 mg) plusieurs fois avec de 1'éther jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince ne décèle plus de phénol. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et 40 l'analyse élémentaire ont confirmé que le produit avait la formule 72 03629 développée suivante lO CH- H /c\ HN S NH 2124439 Dans l'exemple précédent il y a eu perte du groupement 10 phénoxy pendant la réduction. En utilisant le borohydrure.de sodium pour faire la réduction on n'a pas alors de perte du groupement phénoxy. Les thiazolidine azêtidinones obtenues par réduction des thiazoline azêtidinones peuvent être transformées en antibiotigues 15 de type pénicilline et de type céphalosporine selon le mode •opératoire décrit dans le brevet E.U.A. n° 3.407.074. Les thiazo-lidinenar.otidinones remplacent les azêtidinones du brevet. Cette transformation en pénicillines et en céphalosporines est repré-s entée par le schéma suivant i 20 i H R"—N 25 0 + CHoCC0_CHoC_H_ 3 2 £ 6 5 O •NH R"NH - N- œ2C^. o 30 R N R"—N /C\ 35 S + C5H^CH2 02 CCCHCH2 02CCI-I3 CH3-Ç-CH3 A -NH ^+^N(CH3)3 Cl(~) 72 03629 ii 2124439 cil, R "NH -CH. .^-CII202CCH3 co-cilc h. £ 2 6 5 On peut également obtenir les cé• halorjporines selon le procédé du brevet britannique n° 1.155.024, comme le représente 10 le schéma suivant - R RM-N 15 5 + c.!3ccii2o2c-ch=c cho > R"- N S CHO .nh O' Y _h-ch-c02ciî2cc13 c-cho ciiqh 20 II I r"—n- 25 n. V -cii2o2cch3 co2cii2cci3 CIIO C02CH2CC13 h 30 R"-N_ N 35 CII2°2CCII3 c02cii2cc1 Rn-IT C*7 O CCI*' 2 2 3 72 03629 12 2124439 REVENDICATIONS 1. Thiazoline azétidinone caractérisée en ce qu'elle a la formule R y \ N S y NH o 10 dans laquelle R est l'hydrogène; un groupement méthoxy; carbométhoxy; alkyle en C^-Cg, substitué facultativement par un groupement hydroxy, mercapto, alcoxy 15 en Cj~C3, alkylthio en C^-C^, ou cyano; alcényle en C2~C8' ^acultativement substitut par nn groupement hydroxy, mercapto, alco>:y en alkylthio en C^-C^, ou cyano; 20 cycloalk^le en C;-Cg, facultativement rabs- titué par un groupement hydroxy, mercapto, alcoxy en C-^-C^, alkylthio en ou cyano; un groupement i - ; O 30 ^ ^CH" o x ' y ; ou 72 03629 i3 2124439 Q est l'hydrogène, un groupement hydroxy, mercapto, le chlore, le brome, un groupement alkyle en C-^-C^, alcoxy en C^-C^, alkylthio en nitro ou cyano; 5 2£ est un atome d'oxygène, de soufre, ou une liaison carbone-carbone; Y est un groupement hydroxy, mercapto, ou aminé; m est un entier de O à 2 ; et n est un entier égal à lcu 2 10 2. Thiazoline azétidinone selon la revendication 1, dans laquelle R est un atome d'hydrogène. 3. Thiazoline azétidinone selon la revendication 1, dans laquelle R est un groupement carbométhoxy. 4. Thiazoline azétidinone selon la revendication 1, dan& 15 laquelle R est'un groupement benzyle. 5. Thiazoline azétidinone" selon la revendication 1, dans laquelle R est un groupement 2-phénoxyisopropyle. 6. Thiazoline azétidinone sélon la revendication 1, dans laquelle R est un groupement phénoxy;néthyle. 20 7. Méthode- de préparation' d'une thiazoline azétidinone ayant la formule : V** N .. 25 S O NH dans laquelle R est l'hydrogène; un groupement méthoxy; carboraéthoxy ; alkyle en C^-Cg, facultativement substitué par un groupement hydroxy, mercapto, alcoxy en alkylthio en c^-c3/ ou cyano; ^ alcényle en C0-Co, facultativement substitué £ o par un groupement hydroxy, mercapto, alcoxy en C^-C^, alkylthio en C^-C^, ou cyano; cycloalkyle en C^-Cg, facultativement subs-40 titué par un groupement hydroxy, mercapto, 72 03629 14 2124439 alcoxy en C^-c^, alkylthio en C^-C^, ou cyano; 10 Q ; ou 15 Q est l'hydrogène, un groupement hydroxy, mercapto, le chlore, le brome, un 20 groupement alkyle en C^-C^, alcoxy en Cj-C3, alkylthio en C^~C3» nitro ou cyano; X est un atome d'oxygène, de soufre, ou une liaison carbone-carbone; 25 Y est un groupement hydroxy, mercapto, ou aminé ; :û est un entier de O à 2; et n est un entier égal à 1 ou 2, qui coie iste à traiter une thiazoline azétidinone ayant la formule 30 R N 35 CH. -N—CH-C- :CH2 R' dans laquelle R a la même définition que précédemment et 40 R* est un groupemement -CX^H ou -C^OH 79 03629 is U U 2124439 par au moins une mole de tétraacétate de plomb à une température de 50° à 100°C, et à faire un traitement par l'eau à un pH compris dans la gamme de 7 à 10. 8. Méthode selon la revendication 7, dans laquelle le traitement par l'eau est éffectué à un pEI de 7 à 8.