FR 2112410 A1 19720616 FR 7128115 A 19710730 71 28115 i 2112410 10 15 25 30 35 La présente invention concerne de nouveaux composés semi-synthétiques intermédiaires ou auxiliaires pour la préparation de céphalosporines, de pénicillines et d'autres antibiotiques du type g-lactame, qui possèdent eux-mêmes une activité physiologique» La première synthèse totale d'un antibiotique de la famille des céphalosporines fut réussie par R.Bo Woodward (JoA.CoS. 1966, 88 (4) , 852) au départ de la 1 (+)-cystéine , en obtenant par environ 8 phases de synthèse une {3-lactame (i), qui est ensuite transformée en céphème (iii) par la suite des réactions ci-après» (ch3)3c, (i) CH, CïL XT 3 OcCON 20 (CH3)3Co0oC0N H 0-= X C0„0.CH2CC13 H (ii) / J ' K-yS TV C0,0,CHoCCl, 2 j H ? H » H2N Y \ 0=. (iii) _ N GOoOCH^CCl CH0 Le composé (i) constitue par conséquent un intermédiaire de valeur pour la préparation de céphalosporines et d'autres antibiotiques du type p-lactamej par réaction avec un réactif aldéhydique analogue, il est également possible de transformer le composé (i)en une pénicilline,et on constate qu'il est de cette façon possible d'obtenir des pénicillines avec des substituants divers dans le noyau à 5 membres» En remplaçant le 3,3-difor.mylacry-late de 2,2,2-trichloréthyle par un autre réactif convenablement substitué, on peut de manière semblable préparer toute une série de céphalosporines diverses» 71 28115 2 2112410 Le procédé de synthèse totale, cité ci-dessus, emploie comme produit de départ la l(+)-cystéine, qui est cependant tan produit relativement coûteux et sa transformation en une p-lactame de la configuration spatiale souhaitée nécessite des 5 modes opératoires très précis. Il a été trouvé à présent que des composés intermédiaires fortement semblables au composé (i) de Woodward ci-dessus peuvent être préparés à partir de pénicillines par des procédés de transformation plus faciles et à nombre de 10 stades plus réduit que celle du composé (i) à partir de la l(+)-cystéine et avec l'avantage de partir d'une p-lactame possédant déjà la configuration stérique souhaitée. Les pénicillines et en particulier les pénicillines G et V sont en outre 15 moins coûteuses à préparer que la l(+)-cystéine, entre autres par fermentation. Dans la orésente description, il est fait allusion à des demandes de brevets en France, déposéesce jour par la DEMANDERESSE et correspondant aux demandes anglaises N°37.l86/70 20 52.289/70 - 37.189/70 - 52.285/70 - 52.288/70 -52.286/70 -37.187/70 Ces demandes de brevets décrivent entre autres la préparation, au départ de pénicillines, de composés répondant à la formule (I), dans laquelle R est un radical amino ou amino bloqué, en parti= 30 culier un groupe -NH.COR, qui sont des chaînes latérales présen- p tes en position 6 dans les pénicillines; R est un radical acyle, y compris des radicaux sulfonyle, sulfinyle et phosphoryle, ou un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique ou un groupe -S-R^, dans lequel R^ désigne le résidu d'un nucléophile thio-35 pbilique de soufre ou un groupe de la formule 71 28115 3 2112410 15 25 où R1 et RS xui groupe forment conjointement avec l'atome de soufre voisin R 10 20 -N=C-S- Les composés de la formule I possèdent la structure cyclique p-lactamique des pénicillines, desquelles ils dérivent, avec la même configuration stérique» Ils sont par conséquent des intermédiaires très appropriés pour la préparation d'autres pénames et céphames correspondants, qui possèdent également la structure p-lactamique, alors que la synthèse de Woodward, dont question plus haut, exige des modes opératoires très précis pour obtenir cette configuration 0-lactame recherchée. On peut faire réagir les composés de la formule I avec des esters réactifs d'alcools ou de phénols, avec des agents d'acylation ou avec des composés aliphatiques et araliphatiques, contenant une liaison multiple carbone-carbone électrophile, en présence d'une base susceptible d'enlever des protons de l'azote de la p-lactame pour conduire à des composés de la formule (II), 30 dans laquelle R est un radical aliphatique, aromatique ou 1 2 araliphatique ou un radical acyle et R et R ont les significations définies ci-dessus. L'ester réactif ou l'agent d'acylation peut être représenté par la formule R^X, dans laquelle X désigne un substituant d'ester réactif, tel qu'un atome d'halogène, soit un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical sulfonyl—• oxy aliphatique ou aromatique, tel qu'un radical mésyloxy ou tosyl-oxy, ou, dans le cas où R^ désigne un groupe acyle, un radical acyloxy tel qu'un anhydride. 71 28115 l i12410 10 Des réactifs appropriés de la fomrale R X sont par conséquent des esters oc~halogénés, tels que les esters d'acide bromomalonique, 1'oc-bromobutyrolactone, les esters de l'acide oc-bromo-a-benzoylacétique et les esters de l'acide 2,4-dibromo-butyrique, les halogénures d'alkyle, les halogénures d'alcényle, comme le bromure d'allyle, et les cétones a-halogénées, comme l'a-bromacétone, et les halogénures de phénacyle. Le composé aliphatique ou araliphatique, contenant une liaison multiple carbone-carbone électrophUe, peut être représenté par l'une des formules suivantes : :c = C X, ou dans lesquelles Y est tin groupe attirant les électrons, tels 15 qu'un radical carboxyle estérifié, acyle, cyano ou sulfonyle. Des réactifs appropriés de ce genre sont par exemple les esters acryliques a-halogénés, tels que les esters a-bromo-acryliques, en particulier les esters méthylique , benzylique et p-nitro-benzylique , 1'acrylonitrile et les esters dicarboxyliques 20 d'acétylène. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant inerte, qui est de préférence polaire et peut par exemple être une cétone, telle que l'acétone ou la méthyl-éthyl-cétone, un éther cyclique comme le dioxanne ou le tétrahydro-25 furanne, ou tm amide ou imide, comme le diméthylformamide et le diméthylacétamide. La base peut par exemple être un carbonate de métal alcalin, par exemple de potassium ou de sodium, le solvant contenant dans ce cas avantageusement une petite quantité 30 d'eau, ou un hydrure, amide ou silylamide de métal alcalin, tel que l'hexaméthyldisilazane de sodium ou de potassium» A Lorsque R est un radical amino protégé, il peut s'agir de l'un des groupes repris dans le tableau ci-après : 35 TyPe uréthanne Exemple HNC0CH~Ph h ^ 0 Nom et analogues » etc ... benzyloxycarbonyle, p-méthoxy uréthanne HNCOC(CH^), « ■> ■> t-but oxyc arbonyle 71 28115 5 2112410 uréthanne HNCOCHPh. diphénylméthoxycarbonyle 0 uréthanne 10 onium HNCO-(1-adamantyle) n 0 arylméthylamino HNCPh^ NH © 1-adamanty1oxycarbonyle trityle uréthanne HN.C0O0CH2CC13 ,1 0,p,p~trichloréthoxycarbonyle Lorsque R' est un groupe -NHCOR, R peut généralement 15 être défini comme étant soit un atome d'hydrogène, soit un groupe organique, de préférence en c, à c2(r Pour le radical acyle RCO-, on peut citer les classes principales suivantes, particulièrement appropriées % (i) RuCnH2n"'c0tij» où Ru est un radical aryle, 20 carbocyclique ou hétérocyclique, cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, cyclohexadiényle, ou un groupe hétérocyclique non aromatique ou mésoionique, n étant un nombre entier valant 1 à 4, Comme exemples de cette classe» on peut citer le radical phénylacétyle, phénylacétyle substitué, tel 25 que fluorophénylacétyle, nitrophénylacétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphénylacétyle, méthoxyphénylacétyle, méthylphénylacétyle et hydroxyphénylacétyle, N,N-bis(2-chloréthyl)aminophénylpropio-nyle, thiényl-2- et -3-acétyle, 4-isoxazolylacétyle et 4-isoxa-zolylacétyle substitué , pyridylacétyle, tétrazolylacétyle ou 30 sydnoneacétyle„ Le groupe 4-isoxazolyle substitué peut être un groupe 3~aryl-=5-méthyl-=isoxazol-4=yle, le radical aryle étant un radical phényle halogéné, tel qu'un radical chloro= ou bromophényle. Un groupe acyle de ce genre est le radical 3-o-chlorophényl-5~méthylisoxazol-4=yl~acétylec 35 (ii) C -C0-, où n est un nombre entier valant n dxi+i 1 à 7. Le radical alkyle peut être droit ou ramifié et le cas échéant interrompu par tin atome d'oxygène ou de soufre, ou être substitué par m ou plusieurs atomes d'halogène, un radical cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, oxhydryle ou carboxycarbonyle 40 -CO.COOH. Des exemples de cette classe sont entre autres les 71 2811S ° 2112410 radicaux cyanoacétyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, butyl-thioacétyle, chloracétyle et trichloracétyle„ (iii) n es"t 1111 nombre entier valant 2 à 7. Le radical alcényle peut être droit ou ramifié et le cas 5 échéant interrompu pàr un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple en est le radical allylthioacétyle. RV (iv) RU0C~C0~9 où Ru a les significations définies Rw 10 sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Rv et Rw, qui peuvent être identiques ou différents» représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle, benzyle, phénéthyle ou alkyle inférieur. Comme exemples de ce groupe, on peut citer les radicaux phénoxyacétyle, 2-phénoxy=2-phénylacétyle, 2-phéno-15 xypropionyle, 2-phénoxybutyryle, 2-méthyl-2-phénoxypropionyle, p-crésoxyacétyle et p-méthylthiophénoxyacétyle. f (v) RuS-C«=C0=, où Ru a les significations définies R* 20 sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, et Rv et Rw ont les significations définies sub (iv). Des exemples de tels groupes sont les radicaux S=phénylthioacétyle, S=chlorophényl= thioacétyle, S=fluorophénylthioacétyle, pyridylthioacétyle et S-benzylthioacétyle. 25 (vi) RuZ(CH2)mC0-, où Ru a les significations définies sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Z est tin atome d'oxygène ou de soufre et m un nombre entier valant 2 à 5. Un exemple en est le groupe S=benzylthiopropionyle. (vii) RuC0-, où Ru a les significations définies 30 sub (i). Des exemples de tels groupes sont le radical benzoyle, benzoyle substitué (tel qu8aminobenzoyle),4-isoxazolyl-carbonyle et 4-isoxazolylcarbonyle substitué, cyclopentanecarbonyle, sydnonecarbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitué (tel que 2~éthoxynaphtoyle), quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcar-35 bonyle substitué (tel que 3~carboxy=2-quinoxalinylcarbonyle). D'autres substituants possibles du radical benzoyle sont le radical alkyle, alcoxy, phényle, phényle carboxy—substitué, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phényl-alkyl(inférieur)-amido, morpholinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, pipéridino-40 carbonyle, tétrahydropyridino, furfurylamido et N-=alkyl=N-anili- 71 28115 7 2112410 no, et leurs dérivés, ces substituants pouvant se trouver en position 2 ou 2 et 6. Des exemples de radicaux benzoyle substitués de ce genre sont les radicaux 2,6-diméthoxybenzoyle, 2-méthylamidobenzoyle et 2-carboxybenzoyle. Dans le cas où le 5 groupe Ru représente vin radical 4-isoxazolyle substitué, les substituants peuvent être ceux indiqués sub (i). Des exemples de tels radicaux 4-isoxazolyle sont 3=phényl-5-méthyl-isoxazol-4-yl-carbonyle, 3-o-chlorophényl=5="méthyl-isoxazol-4 10 (viii) Ru-CH-C0-, où Ru a les significations défi- X nies sub (i) et X est un radical amino, amino substitué (tel qu'un radical acylamido ou un groupe obtenu en faisant réagir le groupe a-amino-acylamido de la chaîne latérale en position 6 15 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyl- éthyl-cétone ou 1'acéto-acétate d'éthyle), un radical oxhydryle, carboxy, carboxy estérifié, triazolyle, tétrazolyle ou cyano, xin atome d'halogène, un radical acyloxy, comme le radical formyloxy ou alcanoyl(inférieur)oxy, ou un radical oxhydryle 20 éthérifié. Comme exemples de tels radicaux acyle, on peut citer les radicaux a-aminophénylacétyle et a-carboxyphénylacétyle. RX (ix) R^-C-CO-, où Rx, R^ et Rz, qui peuvent être Rz 25 identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué. Rx peut en outre être un atome d'hydrogène. Un exemple d'un tel radical acyle est le radical triphénylméthylcarbonyle„ 30 (x) Ru-NH-è~, où Ru a les significations définies sub (i) et peut en outre être un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur halogéné ou non. Comme exemple d'un tel radical, on peut citer C1(CH2)2NHC0. 35 (xi) (CH£)^ ^:Ç-C0-, où X a la signification définie sub (viii) et n est un nombre entier valant 1 à 4. Un exemple d'un tel radical acyle est le radical 1-amino-40 cyclohexanecarbonyle. /! 2b ! Ib Z I lIU (xii) Les radicaux amino-acyle, comme par exemple RWCH(NH2)«(CH2)nC0, où n est un nombre entier valant 1 à 10, ou NH2 ° cn^2n^r^C^2 ' Pour m vaut 0 ou un nombre entier entre 1 et 10 et n vaut 0, 1 ou 2, Rw étant un atome d'hydrogène 5 ou un radical alkyle, aralkyle ou carboxy, ou un des radicaux indiqués pour R ci-dessus, Ar étant un radical arylène tel qu'un radical p-phénylène ou 1,4=naphtylène. Des exemples de tels groupes sont décrits dans le brevet britannique 1.054.806. On peut citer comme exemple le groupe p-aminophénylacétyie. 10 D'autres radicaux acyle de ce genre sont ceux dérivant des acides aminés naturels et de leurs dérivés, tels que les radicaux il of — -■ N-benzoyl~â-aminoadipoyle et N~chloracétyl~£~aminoadipoyle. (xiii) Les radicaux glyoxylyliques substitués de la formule R^.CO.CO-, où R^ est un radical aliphatique, arali- 15 phatique ou aromatique, tel qu"un radical thiényle, phényle ou phényle mono-, di- ou tri- substitué, les substituants pouvant par exemple être un ou plusieurs atomes d'halogène (F, Cl, Br ou I), des radicaux méthoxy, méthyle ou amino, ou un cycle benzéni-que attaché. Font également partie de ce groupe les dérivés 20 a-carbonyle des groupes glyoxylyliques substitués ci-dessus, formés par exemple avec l'hydroxylamine, les semicarbazides et thiosemicarbazides, l'isoniazide ou l'hydrazine. Les groupes protecteurs préférés pour le radical amino sont les groupes hydrocarbyloxycarbonyle, dans lesquels 25 le radical amino fait partie d'un uréthanne, en particulier les radicaux alcoxycarbonyle, tels que méthoxycarbonyle, éthoxy= carbonyle et, mieux encore, t-butoxycarbonyle, qui peuvent porter des substituants tels que des atomes d'halogène, comme dans le radical 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, de même que des 30 groupes aralcoxycarbonyle, comme les radicaux benzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxycarbonyle. Sont également avantageux les radicaux cycloalcoxycarbonyle, en particulier le radical adamantyloxycarbonyle. Est également utile le radical p~nitrobenzyloxycarbonyle s qui peut être enlevé sélec-35 tivement à l'aide d3une réduction, telle qu'une hydrogénolyse. Les pénicillines initiales, comportant des groupes protecteurs de ce genre, peuvent être préparées par des procédés classiques, par exemple par une réaction avec un ester formique halogéné approprié, au départ de 6-aminopénames» p 40 Lorsque R est un radical acyle, celui-ci peut être 71 28115 y 2112410 aliphatique, araliphatique ou aromatique et de préférence être en à C2Q, tel qu'un radical acyle aliphatique inférieur en C1 à C ^ > comme un radical acétyle ou propionyle, un radical aralcanoyle monocyclique, de préférence avec une fraction 5 alkylique en C1 à Cg, comme un radical phénacétyle ou phényl= propionyle, ou encore un radical aroyle monocyclique, tel qu'un radical benzoyle ou toluoyle» p Lorsque R est un radical aliphatique, araliphatiqiE ou aromatique, il contient de préférence également entre 1 et 20 10 atomes de carbone et est par exemple un radical alkyle en à , tel qu'un radical méthyle, éthyle ou butyle, un radical aralkyle, de préférence un radical aralkyle monocyclique avec une fraction alkyle en à Cy comme un radical benzyle, phé-nyléthyle ou triphénylméthyle, ou un radical aryle monocyclique 15 tel qu'un radical phényle ou tolyle» 2 ^5 3 Lorsque R est un groupe -SR , R peut par exemple être l'un des groupes aliphatiques, araliphatiques ou aromati-ques, décrits pour R . R^ peut être un radical acyle ou un radical alipha-20 tique, araliphatique ou aromatique, par exemple l'un de ceux décrits pour R » Pour faciliter la cyclisation subséquente avec l'atome de soufre pour former une structure polycyclique telle qu'un péname, céphame ou céphème, il est cependant préférable que R^ comporte un groupe fonctionnel, par exemple un groupe 25 X tel que défini ci-dessus et/ou un radical carboxyle estérifié, de préférence sur 15atome de carbone p ou T. R^ peut par conséquent être entre autre un radical méthyle, éthyle, carboxyméthy-le estérifié, 2-oxy-propyle, dicarboxyméthyle diestérifié, a- ou p-bromo-a- ou p-alcoxycarbonyl-éthyle ou a= ou p~bromo-a-30 ou p- p-nitrobenzyloxycarbonyl-sthyle» Les composés, dans lesquels R*1" porte déjà un groupe fonctionnel susceptible de réagir lors d'un clivage avec l'atome de soufre, comme décrit dans la dernière des demandes de brevets citées en tête, peuvent se transformer en structures bicycliques, 35 du type péname, céphame ou céphème par exemple, et peuvent en~ suite être transformés aisément soit en antibiotiques actifs connus, dont la préparation a jusqu'à présent été difficile, ou en nouveaux antibiotiques actifs» C'est ainsi par exemple que dans le cas où R^ repré» 2 40 sente un radical 2 71 28115 i o» 2112410 3 1 R cal -SR , ou forme avec R et l'atome de soufre un groupe | «N—C«S=» leur clivage conduit a un 2=c arb oxy=p éname estérifié, dont la désestérificationpermet d'obtenir 1'acide correspondant. Cette réaction est également décrite dans la demande de brevet 5 indiquée ci-dessus et ces composés sont des antibiotiques actifs, 1 dont par exemple celui, pour lequel R est un radical phénylacét» amido, a montré une activité antibactérienne prononcée. Il n'est cependant pas indispensable que R^ possède un groupe fonctionnel susceptible de réagir avec l'atome de sou-10 fre, puisqu'un tel groupe fonctionnel peut être introduit ultérieurement, par exemple à l'aide d'une technique de fonctionali-sation classique, telle qu'une bromation, comme on peut également transformer des groupes fonctionnels, qui ne conviennent pas pour la réaction avec l'atome de soufre, de manière appropriée. 15 Une autre possibilité est que l'atome de soufre porte lui-même un substituant approprié, c'est-à-dire un groupe R comportant une fonction active appropriée pour réagir ultérieurement avec le groupe R^ pour former une structure bicyclique. Un autre procédé suivant l'invention consiste à 1 2 20 faire réagir un composé de la formule I, dans laquelle R et R forment conjointement avec l'atome de soufre un groupe -NH-CH(R)-S-, avec un ester réactif d'un alcool ou d'un phénol, avec un agent d'acylation ou avec un composé aliphatique ou araliphatique contenant une liaison multiple carbone-carbone 25 électrophile, en présence d'une base capable d'enlever des protons de l'azote de la p-lactame et de conduire à des thiazo- 1 ? lidines de la formule II, dans laquelle R et R forment avec l'atome de soufre un groupe r~nh-ch(r)=s=. Les matériaux de départ de la formule I, appropriés 30 pour la réaction ci-dessus, peuvent être préparés par le procédé décrit dans la troisième des demandes de brevet citées au début. Les thiazolines et thiazolidines de la formule II sont de nouveaux composés, formant l'un des objets de l-inven-= % p tion, à l'exception de ceux, pour lesquels R est un groupe de 35 la structure ~CH(R5)~C(CH3)=CH2 ou -CH(R5)=C(CH3)2, dans laquële R^ est un radical hydroxyméthyle, hydroxyméthyle estérifié ou éthérifié, carboxyle, carboxyamide ou carboxyle estérifié. D'autres composés suivant Ieinvention sont ceux de A la formule II, dans laquelle R est un radical amino ou amino 2 40 bloqué, R un radical acyle, aliphatique, araliphatique ou aro- 71 28115 2112410 ■x 4 matique ou un groupe -SR , tel que défini plus haut, et R un radical oc-carboxyalkyle estérifié, comportant en outre en position a un substituant acyle, carboxyle estérifié ou cyclopropyle„ L'invention est décrite ci^après plus en détail à 5 l'aide de quelques exemples non limitatifs» Exemple 1 Héthvl-2"bromopropionate de 3-/T31R » 4 R)4-( 2 " -méthylpropyldithio)-3 ' -phé. /lacétamidoazétidin-2 ° -on-1; -yle7 On agite de la (3R,4R)-4-(2*-méthylpropyldithio)-3-10 phénylacétamidoazétidin=2~one (0,323 g ; 0,001 mole) et du carbonate de sodium (0,5 g ; 0,0047 mole) dans de lsacétone (4 ml), contenant 1 ml d'eau à 20°C, en ajoutant en l-espace d'une heure du 2,3-dibromopropionate de méthyle (0,4 ml) dans l'acétone (2 ml). Après 5 heures supplémentaires, on évapore le mélange 15 pour éliminer l'acétone et on extrait le résidu à 1»acétate d1éthyle (2 x 50 ml). Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau (2 x 30 ml), puis évaporées jusqu'à une huilée Celle-ci est soumise à une chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant vin mélange 1s1 d'acétate d8éthyle et d'éther de 20 pétrole d8un point d'ébullition de 60 à 80oC„ On obtient le méthyl-3-bromopropionat^f 3R,4R)-2/Jï - 1678 et 1518 cm"1 (CONH) ; NMR (CDCl^t) s (mélange de diastéréo-25 isomères) s 2,68 (singlet ; protons phényle)> 3*56 (doublet, J 9 Hz ; CONH), 4,44 et 4,48 (double doublets, J 9, 4 Hz ; C-3H), 4,91 et 5,04 (doublets, J 4 Hz ; C=4H)» 5»47 (multiplet ; p^NCHc) ; 6,20 (singlet ; COOCH^), 6,2 à 6,4 (multiplet ; -CH2Br), 6,39 (singlet ; FhCH2) ; 7,46 (doublet, J 7 Hz ; 30 -S-CH2), 8,16 /multiplet s -CH(CH3)2_7, 9,04 /cEoublet, J 7 Hz ; (CH3)2_7. Exemple 2 p-nitrobenzvl-2-bromopropionate de 3°-/~(38Rc4;R)°4;--(2"-méthyl-propyldithio )-35 -phénvlacétamidoazétldin-25 ~on~18 -yle7 35 Une solution de (3R,4R)-4-(2-méthylpropyIdithio) -3- phénylacétamidoazétidin-2-one (0,5 g ; 1?54 momole) dans l'acétone (15 ml), contenant du carbonate de potassium anhydre (+ 3g) et du 2-bromacrylate de p-nitrobenzyle (0,44 g ; 1 équiv.), est agitée pendant 16 heures à 22°C„ Le mélange réactionnel est fil-40 tré sur kieselguhr et le filtrat évaporé jusqu-à une mousse» / I Zô\ \ b zwimu Celle-ci est soumise à une chromatographie sur gel de silice (10 g), l'éluant étant un mélange 4s1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient le composé indiqué en tête s (0,4 g ; 42,5 %) ; Rf 0,48 (dans benzène sacétate d'éthyle 1 g 1) ; 5 IR(CHBr3) s 3426 (NH), 1755 (p-lactame), 1735 (C02R), 1670 et 1500 (CONH), 1516 et 1344 cm~1 (-N02) ; résonance magnétique nucléaire (NMR-CDCl^,'!) s 1,75 et 2,45 (quartet AB , J 9 Hz , (_^y_ N02), 2,65 (phényle), 3,72 (NH), 4,5 et 5,0 (6-H et 10 .—. 5-H respectivement, multiplet, J 4 Hz), 4,7 (=CH2 —M y_ N02) 5,4 à 6,0 (multiplet -CH2=CH-), 6,4 (-CH2Phényle), 7,48 (doublet, S-CH2), 8,2 (multiplet -CH), 9,0 et 9,06 ((CH^Jg). 15 Exemple 3 ( 1R, 5R)-3-benzvl-4.7°diaza-7°éthvl-6°°oxo°2°thia-bicvclo/?, 2,07~ hept-3-ène A 20°C et en agitant, on ajoute du bromure d'éthyle (0,2 ml) à du (lR,5R)-3,=benzyl=*4,7'=diaza-6='0X0=2=thia=bicycl0 20 /3,2,07-hept-3~ène (218 mg ; 0,001 mole) et du hexaméthyldisi- lazane de sodium (183 mg ; 0,001 mole) dans le NsN~diméthylforai- -amide (2 ml). Après 15 minutes, on ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (50 ml). La couche aqueuse est extraite par une nouvelle quantité d'acétate d'éthyle (50 ml) et les couches 25 organiques réunies sont lavées à l'eau (3 x 50 ml). L'évapora- tion de l'acétate d'éthyle conduit au produit brut (238 mg ; 92 %). Celui-ci est soumis à une chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 2s1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole d'un point d'ébullition de 60 à 80°C. On 30 obtient le (iRjSRÎ-^-benzyl-^^-diaza^-éthyl-ô-oxo-^-thia- bicyclo/J,2,07»hept-3-ène (189 mg ; 73 %) ; £" a_J -36° (c 1,00 dioxanne) ; point de fusion s 71°C ; v (CHBr,) s + max o 1760 (0-lactame) et 1616 cm~' (C = N) ; NMR (CDC13,t ) ? 2,70 (singlet ; proton phényle), 4,08 et 4,52 (deux doublets. J 4 Hz; 35 1-H et 5-H), 6,03 et 6,22 (quartet AB, J 16 Hz ; PhCH2~), 6,72 (multiplet ; -CH2CH3) et 8,84 (triplet, J 7 Hz ; CH3). Exemple 4 Dérivés N-alkyle du 1(R),5(R)-3-benzvl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-bicyclo/5,2,07~hept-3-ène 40 Les dérivés N-alkylés suivants sont préparés de 71 28115 13 2112410 10 manière semblable au mode opératoire de l'exemple 3, en employant les bases et solvants indiqués- Ph / N H Of T s -, il*'-» + rx N\ H h BASE SOLVANT RENDEMENT COMPOSE (%) 15 EtOOCCH. Na2C03 20 acétone/eau CHQ- hexamé- DMF , I thyldi- (diméthyl- N02 —& vy-CH200CCHBr silazane formamide) 25 ch3coch2- PhCOCHCOOEt J? de sodium NaH NaH DMF (PhCH2)Me3N0H DMF DMF 43 38 34 66 34 B C D E 30 -CH(COOEt). (PhCH2)Me3NOH DMF 42 -CH \ COOEt COOCHPh, 35 >CH(C00CMe3)2 -ch2 -ch=ch2 (PhCH2)Me3NOH DMF (PhCH2)Me3NOH DMF (PhCH2)Me3NOH DMF 78 65 60 h I 40 71 28115 14 2H2410 35 10 15 20 Composé A Ethyl-^acétate de ( 1R. 5R)°g°/5°benzvl°4 Gomme ; (CHBr,) s 1770 (0~lactame), 1740 >i max o ^ (ester) et 1610 cm" (C=N) ; T(CDCl^) s 2,68 (singlet ; protons phényle), 3,94 (doublet, J 4 Hz, C-5H), 4,22 (doublet, J 4 Hz, C-1H), 5,79 (quartet, J 7 Hz, ~CH2CH3), 5,74 et 6,30 (deux doublets, branches d'un quartet, J 18 Hz, ~CH2==C00~), 5,99 et 6,20 (deux doublets, branches d'ion quartet, J 15 Hz, Ph-CH2-) et 8,72 (triplet, J 7 Hz, ?omp /5-benzvl°4,7-dlaza-6-oxo-2-thiabicyclo/5,2„07°hept°3~én=7-yle7 Gomme; (CHBr^) g 1770 (p-lactame), 1740 (ester), 1536 et 1350 cm"1 (~N02) ; t (CDCl^) s (mélange de diastéréoisomères) 1,73 et 2,44 (deux doublets, J 8 Hz, p-N02~Ar~CH2-), 2,70 (singlet ; protons phényle), 4,01 (doublets, J 4 Hz ; C«=5H), 4,35 et 4,44 (doublets, J 4 Hz, C=1H), 4,72 (singlets ; p-N02-Ar=CH2-), 5,48 (multiplet ; -CHBr-), 5,8 - 6,3 (multiplet ; ~CH2~CHBr-), 6,12 et 6,15 (branches d'un quartet comprimé ; Ph=CH 25 /5.2,07°hept-3°ène Gomme max (-C0CH,) et 1610 cm (-C=N~) (CHBr3) X (CDC13) 1765 (p-lactame), 1770 2,68 (singlet ; 30 Ph=CH2~) et 7(90 protons phényle), 3,96 (doublet , J 4 Hz, C-5H), 4,24 (doublet, J 4 Hz, C-1H), 5,70 et 6,20 (deux doublets, branches d'un quar= tet, J 18 Hz, -CH2=C0-), 6,14 (singlet (singlet ; C0CH3)„ Composé D Ethyl-benzovl-acétate de (1R,5R)-°(3°benzyl-4, thiabicvclo/5,2,07°hept°3°én- Gomme max, (CHBr3) 3430 (énol OH), 1773 (p~lac« 40 tame), 1750 (ester), 1694 (cétone) et 748 cm"' (phényle) (CDC13) s (mélange de diastéréoisomères et forme énolique) s 2,08 à 2,9 (protons aromatique) ; 3,8 à 4,1 (doublets, Js~4 Hz; C-5H)» 4,62 et 4,18 (doublets, J 4 Hz ; C-1H), 5,75 et 5,92 (quartets, J 7 Hz ; -CH2CH3), 6,0 (singlet ; -COCHCOOEt), 6,0 -6,8 (3 quartets AB, J 15 Hz ; -CHgPh), 8,72 et 8,89 (3 triplets, 71 28115 15 2112410 15 25 30 J 7 Hz ; -CH3). Composé E 2~(1R,5R)-(3c"benzyi"4-,7 e-diaza=6f"Oxq-2 5-thiabicyclo/5» 2,07-hept~3'-én-78-vl)-butyro-4~laetone (CHBr-, ; ? 3340 (NH), 1760 (0-=lac- Solide v max, 10 20 tame et lactone) et 750 cm" (phényle) ; t ( iDMSQ) ? 2,7 (singlet ; protons phényle), 3,9 (doublet, J 4 Hz ; C-5H), 4,21 (doublet, J 4 Hz ; C-1H), 5,21 (triplet-; J 10 Hz ' j C~2H), 5,72 (multiplet complexe ; C-4H), 6f10 (sillet * -CH^Ph.) et 7,35 à 7,85 (multiplet complexe ; C"3H)- Composé F Malonate de 1,1~diéthvl"2~/*~( 1: R o 53 R ) 3: =befizvl°4; Gomme s v max (bromeforme) ? 1774 (0-lactame) 5 1745 (C02Et), 1615 (C=N), 755 cm"1, (Ph) ; T (CDC13) s 2r72 (CgHg), 3,99 et 4,02 (quartet AB, J 4,5 Hs , protons p-lactame)5 4,96 (CH(C02R)2), 5,6 à 6,0 (multipletj C02CH2CHj, 6,03 et 6,23 (quartet AB, J 15 Hz, PhCH2)- 8;72 à 8,79 (multiplet Composé G Malonate de 1,1 • diphénylméthyl^éthyl ->?„■ / " (1 :.R 5: R13 • °benzyl° diaza-68 -0x0-2;°thiabicyclo(3 S2?,0)~hept°38 =én~7°yle7 Mélange de diastéréoisomères >, isolé sous forme C0„CHnCH,) kWL ,max (CHBr3) d5 une gomme ; 754 et 740 cm" 3,08 (CHPh2), 3,95 à 4,15 (multiplet, (ch(co2r)(co2r!) (CHPh2) |t(CDC13) 1779 (0-lactame)g 1752 (C02R), 2,68 (PhCH2 et CHPhg), 1-H et 5=H)j 4,81 5,7 à 6r0 ("multiplets ch2CH3) 5,95 à 6,62 (multiplet, PhCH2)t 8,64 à 8£90 (multiplet, CH2CH3)„ La présence des diastéréoisomères provoque I:élargissement des pics du spectre» Composé H : R „ 5 ° R) 3 • -benzyl°4 - 9 7 ' -dlaza^-o 0 °hept°3s -éB~7~yle7 Malonate de 65-oxo-2'- V-di 1736 (C02R), 1612 cm et 4,08 (quartet AB, J 6,06 et 6,25 (quartet AB, singlets, C00CMe3). (bromoforme) X 9 (=N) j ' 4,5 Hz, (CDClj) 1770 (0-iactame) 2„72 (PhCH2), 4,01 1=H et 5-H), 5,15 (CH(C02R)2) ; J 1b Hz, PhCH 2.' 8,54 et 8S58 (deux 71 28115 O 2112410 Isolé sous forme de prismes jaune pâle ; point de fusion s 49 - 51°C ; /~a_7 jp - 65° (c 0,85 % , tétrahydrofuran-ne) ; vmax (CHBr^) % 1762 (p~lactame), 1619 cm™-1 (C=N) ? r(CDC13),°2,70 (singlet » CgHg), 4,02 (doublet, J 4 Hz , 5H>, 5 4928 (multiplet » ~CH=CH2), 4,53 (doublet, J 4 Hz ; 1H), 4,79 et 4,81 (deux doublets, J 10 Hz et 14 Hz , =CH2), 6,00 et 6,30 (partie AB d'un système ABX , JAg=13 Hz , JAX= 6 Hz, J 4 Hz, -CH2-CH=), et 6,14 (Ph-CH2) (Trouvé ; C 65,0 ; H 5,4 ; N 11,1 ; S 12,4 % . C14H14N20 donne s C 65,1 ; H 5,5 % N 10,0 ; S 12,4 #). 10 Exemple 5 Méthvl-3-bromo-propionate de 2-/T8R,5'R)-3'-benzvl-4',7'-»diaza°-6,-oxo°-2'-thiabicyclo/3' .2' ,0'7-hept"3'~én-»7°-yle7 Une solution de (lR,5R)-3-benzyl-4,7~diaza-=6-oxo-2~ thiabicyclo/5,2,07-hept-3-ène (5 g ; 24 m.moles) dans l'acétone 15 (200 ml) est traitée à 22°C par du carbonate de potassium anhydre (5 g) et du 2,3-dibromopropionate de méthyle (0,66 ml ; 3 équiv.) Ce mélange réactionnel est agité pendant 6 heures. On ajoute ensuite du 2,3-dibromopropionate de méthyle (0,42 ml ; 2 équiv.) et la réaction est poursuivie jusqu'à une durée totale de 48 heu-20 res. Après filtration sur kieselguhr, le filtrat est évaporé jusqu'à ione huile, qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice (50 g), le solvant étant un mélange 3?1 de benzène et d'acétate d'éthyle. Alors que le produit de départ possède dans un mélange 1s1 de benzène et d'acétate d'éthyle un Rf de 0,35, 25 le composé indiqué en tête possède un Rf de 0,43 et est isolé sous forme d'une huile constituée d'un mélange des isomères (4,0 g ; rendement de 43 %) ; vmax (CHBr^) § 3440 (NH), 1770 (p=lactame), 1840 (C02R) et 752 cm1 (phényle) ; NMR (CDCl^r ) s 2,69 (phényle), 4,01 et 4,06 (multiplet 5-H, J 4 Hz), 4,35 et 4,43 (multi-30 plet 1-H , J 4 Hz), 5,58 (multiplet, N-CH=C02-) ; 6,12 (=CH2 phényle) ; 6,22 et 6,25 (OCH^), 6,1 et 6,4 (multiplet, ~CH2Br). Exemple 6 de 3-rO'R,! -thiabicvclo/3l,2",0'7-hept-3' Une solution de (1Rs,5R)-3-benzyl-4,7~diaza~6-oxo~2=-thiabicyclo/3,2,07"hept-3=ène (1,9 g ; 0,87 m.mole) et de hexa-méthyldisilazane de sodium (1,5 g ; 1 équiv.) dans le N,N-dimé-thylformamide (15 ml) est refroidie à 10°C. On y ajoute rapidement du 2,3-dibromopropionate de p-nitrobenzyle (3,2 g ; 1 équiv.) 40 dans le N,N-diméthylformamide (4 ml), et le mélange est agité 71 28115 17 2112410 pendant 10 minutes à 15°C. On verse ensuite dans de l'eau (150 ml) et on extrait à 15acétate d'éthyle (40 ml), puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée jusqu'à une gomme. La chromatographie de celle-ci sur gel de silice 5 (40 g), le solvant étant un mélange 4§1 de benzène et d'acétate d'éthyle, conduit à 0,75 g (rendement de 19 %') du composé indiqué en titre sous forme d'une mousse (Rf 0,61 dans un mélange 1 si de benzène et d'acétate d'éthyle) ; (CHBr^) s 1770 (p-lactame), 1740 (-C02R), 1536 et 1350°cm"1 (N02) ; NMR 10 (CDCl?,t) î 1,8 et 2,5 (— N02* 3uartet AB» J 9 Hz), 4,1 et 4,45 (5-H et 1-H respectivement, J 4 Hz) , 4,75 (-CH2 —N02) et 6,2 (-CH2 phényle). 15 Exemple 7 Méthvl-cyclopropane-1-carboxvlate de 1-(1'R,5;R)-(38°benzvl° 4',7'-dlaza-6'-oxo-2)-thiabicyclo-/3.2,07-hept-3'-én-7'-vle7 On agite du (lR,5R)-3-benzyl-4,7œdiaza-6-oxo-2-thia~ bicyclo-/5,2,07~hept-3-ène (1,96 g ; 0,009 mole) à 21 °C pendant 20 10 minutes avec du hexaméthyldisilazane de sodium (1,64 g ; 0,009 mole) dans le N,N-diméthylformamide (10 ml). On ajoute du 2,4-dibromobutyrate de méthyle (3 ml) et après 30 minutes, on ajoute au mélange de l'eau (250 ml) et de l'acétate d'éthyle (250 ml). Après décantation, la couche aqueuse est extraite à 25 l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) et les extraits à l'acétate d'éthyle réunis sont lavés à l'eau (2 x 100 ml). L'huile obtenue après évaporation est soumise à une chromatographie sur gel de silice dans le chlorure de méthylène» L'élution avec 20 % d'acétone dans le chlorure de méthylène donne 0,84 g (rendement 30 de 30 %) du composé indiqué en tête sous forme d'une gomme s (CHBr,) î 1765 (p-lactame) et 1722 cm-1 (ester) ; t niflx o (CDClj) : 2,70 (singlet ; protons phényle), 4,07 (doublet, J 4 Hz ; C-5H), 4,26 (doublet, J 4 Hz ; C-1H), 6,14 (singlet ; CH2Ph), 6,33 (singlet ; CH^) et 8,3 à 8,8 (système ABGD, 35 protons cyclopropyle)„ (Trouvé s C 58,4 ; H 5,0 ; N 8,6 ? S 9,5 %. C16H16N2S 0,5 H20 (325) donne s C 58,9 ; N 5,2 ; N 8,6 ; S 9,8 56). Exemple 8 Ethvl-2-benzoylacétate de 2-(3r!r.4-r)-/^,(2"-méthylpropyldithio) 40 -3'-phénylacétamidoazétidin-2-on-1-yle7 71 28115 18 2112410 A un mélange de (3R,4R)-4(25-méthylpropyldithio)-3-phénylacétamidoazétidin-2~one (0,4 g ; 0,0012 mole) et de 2-benzoyl-2-bromacétate d'éthyle (0,35 ml ; 1 équiv.) dans le chloroforme (3 ml) et l'eau (3 ml), maintenu en agitation, 5 on ajoute de 1'hydroxyde de tétra-n-butylammonium (0,8 ml ; 1 équiv.)o Après une demi-heure, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau (50 ml) et extrait au chloroforme (2 x 50 ml) Les phases chloroformiques réunies sont lavées à l'eau (2 x 100 ml) et évaporées jusqu'à une gomme, qui est soumise à une 10 chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant une solution à 5 % d'acétate d'éthyle dans le benzène, et on obtient 1'éthyl- 2-benzoylacétate de 2-(3'R.4'R)-/5'(2l>-méthvlpropvldithio)-3'-phénylacétamido-a2étidin-2-on-1-vle7 (0,099 g ; 16 %) sous forme d'une gomme (cétosénol 7s3) ; vmax (CHBr^) s 3411 (NH), 1764 15 (P-lactame), 1740 (ester), 1680 (cétone) 1676 et 1505 cm"1 (amide) ;t(CDC1,) % forme cétonique % 2,02 et 2,44 (multiplets ; 0 5 -C-Ph) , 2,66 (singlet ; PhCH2~), 4,26 (double doublet, J 5, 9 Hz 3-H), 4,55 (doublet, J 5 Hz ; 4-H), 5,70 (quartet, J 7 Hz ; 20 -CH2-CH3), 6,38 (singlet ; PhCH2), 7,61 (doublet J 7 Hz ; S0CH2) 8,29 (multiplet ; CH2.CH(CH3)2), 8,69 (triplet,J7 Hz; CH2.CH3), 9,10 (doublet, J 6 Hz ; CH(CH3)2) ; forme énolique s 2,6 (singlet ; ® ,2,66 (multiplet voilé ; PhCH2), 4,05 (singlet ; OH -CPh) i v 25 -C=C-) ; 4,68 (double doublet ; J 5, 7 Hz ; 3-H), 5,23 (doublet voilé ; 4-H), 5,70 (quartet, J 7 Hz ; CH2CH3), 6,40 (singlet ; PhCH2), 7,46 (doublet, J 7 Hz ; SeCH2), 8,29 (multiplet ; CH(CH3)2), 8,71 (triplet, J 7 Hz ; -CH(CH3)2). Exemple 9 30 Diéthyl-malonate de 2-(3'R.4'R)/ff'-(2"-méthylpropyl)dithio-3'-phénylacétamido-azétldin-2'-on-1'-yle7 De la (3R,4R)4-(2'-méthylpropyl)dithio-3-phénylacét-amido-azétidin-2-one (0,5 g ; 1,54 m.mole) est dissoute dans l'éther (30 ml) et l'eau (20 ml), puis on ajoute successivement 35 du bromomalonate d'éthyle (1,1 g ; 4,63 m.moles) et de l'hydro-xyde de tétra-n-butylammonium aqueux à 40 % (5 ml ; 7,7 m.moles) Le mélange est agité vigoureusement pendant quelques minutes, jusqu'à dissolution du solide, puis on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (1 x 25 ml). Cet 40 extrait est ajouté à la première phase organique, puis on lave 71 28115 19 2112410 à l'eau (3 x 25 ml), sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à une gomme brune. La chromatographie de celle-ci sur gel de silice (10 x 2 cm), l'éluant étant un mélange 5s1 de benzène et d'acétate d'éthyle, donne 0,1 g (13 %) du composé indiqué en 5 tête sous forme d:une gomme jaune ; "i>max (bromoforme) s 3440 (NH), 1746 (0-lactame), 1752 (C02R), 1688 et 1514 ci°1 (CDCH) ; V (CDC13) s 2,72 (C6H5), 3,69 (doublet, J 9 Hz, NH), 4,38 (double doublet, J 9 Hz, J 5 Hz, 3-fi), 4,79 / "(doublet, J 5 Hz, 4-H), 5,12 (CH(C02R)227, 5,66 à 5,94 (deux aaartets superposés, 10 CH2CH3), 6,45 (PhCH2), 7,52 /doublet, J 7 Et, CH2CH(CHJ)2_J9 8,06 à 8,50 /multiplet, Ctt(CH3)2_7, 8,79 (triplet, CHgCHj) , 9,10 et 9,18 /cteux singlets, CH(CH,)2_7* Exemple 10 Benzyl-prop.ionate de (3 ' R, 4 • R ) -2-bromo-? ( 45 ^n-butvldithio-3; -15 phénylacétamido-azétldin-2"-on-1;-vie) On ajoute à de la (3R,4R)=4"n-butyldithio-3=phénylacét-= amido-azétidin~2-one (3 g ; 9,25 m.moles) dans l'acétone (75 ml) du 2-bromo-acrylate de benzyle (8,9 g ; 37 m«moles) et du carbonate de potassium (3 g) et on agite le mélange pendant 24 heures ?C à 21°C- Après filtration sur gel de silice, on évapore le mélange sous pression réduite et on odtient -ne gomme jaune, dont la chromatographie sur gel de silice (5 x 10 cm) avec un mélange 9s1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éruant conduit à 2,3 g (44 %) du composé indiqué en tête sous forme d?une gomme 25 jaune ; „max^ (CHBr3) 2 3390 (NH), 1762 (0-lactame)f 1722 et 1242 (-C02R)! 1670 et 1500 cnT1 (CONH), Exemple 11 Diéthyl-malonate de 2-/~( 1■R,5 -R)-38-benzy1-4 -,7- diaza- 69-oxo-2 ' -tnia-4 ' - ( 2 ", 2 ", 2 " ^trichloréthoxvcarbonyl ) bicvclo/5" ■>2i -, G: 7-30 7'-heptaneT Une solution de (1R,5R) -3= benzyl-4,7-dia;sa-6-oxo-2-thia-4(25,2',25-trichloréthoxycar-bonyl)- *> i cy c 1 o£3»2,07-heptane (1,2 g ; 3,1 m.moles) dans du N,N~diméthylformamide anhydre (15 ml) est traitée à 0°C avec une solution à 40 % d'nydroxyde 35 de N-benzyltrlméthylammonium, (3,72 ml ; 1 équiv.), puis on ajoute du 2-bromomalonate de diéthyle (1,15 g î 1,5 équiv.). On poursuit la réaction pendant 25 minutes, puis on verse le mélange réactionnel dans un excès d'eau. L'extraction par l'acétate d'éthyle (80 ml), le lavage à l'eau, le séchage et 40 1'évaporation conduisent à une huile, qui est soumise à une 71 28115 2112410 chromatographie sur gel de silice (15 g)» en employant d1abord du benzène, puis tin mélange 4;1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 1,1 g (68 %) d'une huile, qui possède les caractéristiques suivantes s vmax (CHBr^) s 1778 (p-lacta-5 me) et 1740 cm"1 (C02R) ; NMR (CDCE3,t) ; 2,74 (phényle), 4,38 et 4,50 (l'-H et 8'-H , J 4 Hz), 4,63 (3-H, multiplet), 5,02 (CHC02Et), 5,06 et 5,27 (quartet AB J 12 Hz, CH2C93), 5,80 (0CH2), 6,25 et 6,81 (multiplet, CH2Ph), 8,76 et 8,84 (deux radicaux méthyle). 10 Exemple 12 Ethyl-acétate de (3R,4R)-(3-phénylacétamido-4-phénacylthio-azétidin-2-on-1-vie) On agite de la (3R,4R)-3-phénylacétamido-4-phénacyl-thio-azétidin-2-one (0,354 g ; 0,001 mole) avec du bromacétate 15 d'éthyle (0,5 ml) dans l'acétone (2 ml), contenant du carbonate de potassium (0,7 g), pendant 16 heures à 19°C. Le mélange réac-tionnel est évaporé à siccité et soumis à une chromatographie sur gel de silice, avec élution par des mélanges benzène-acétate d'éthyle, et on obtient 0,144 g (rendement de 33 %) du composé 20 indiqué en tête sous forme d'un solide cristallisé; point de fusion ; 110 - 125°C ; (CHBT,) s 3440 (NH), 1766 (p-lac- • y | «4 tame), 1740 (ester), 1690 (cétone) 1678 et 1510 cm" (amide) ; t(DMSO-dg) ; 0,98 (singlet; NH), 1,99 à 2,35 (multiplet ; COPh), 2,70 (singlet ; CH2Ph), 4,66 (double doublet, J 8,5 Hz ; 25 C 3-H), 4,79 (doublet ; J 5 Hz ; C 4-H), 5,82 (complexe -SCH2, N-CH2, -CH2CH3), 6,46 (singlet ; CH2Ph), et 8,76 (triplet ; J 7 Hz ; -CH2CH3). La préparation des produits de départ utilisés dans les exemples ci-dessus est décrite danp les demandes de brevets 30 mentionnées à la page 2 de la présente description. 71 28115 21 2112410 revendications 1 » Procédé de la préparation de composés de 20 formule 10 -1 dans laquelle R est un radical amino ou un radical amino bloqué, 2 R un groupe acyle, tin groupe aliphatique, araliphatique ou aro-matique, ou un groupe -SR , dans lequel R^ est le résidu d'un 15 nucléophile thiopbilique de soufre ou un groupe de formule 25 35 1 2 ou dans laquelle R et R forment conjointement avec l'atome de soufre un groupe ^ ; où R est le résidu d'un groupe acyle RC0- -N=C~S~ et R est un groupe aliphatique aromatique ou araliphatique ou un groupe acyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule 30 S-R' 2a H- (I): y NH 1 2a dans laquelle R a les significations définies ci-dessus et R est un radical acyle, aliphatique, araliphatique ou aromatique ou un groupe -SR^a, dans lequel est un résidu d'un nucléophile thiophilique de soufre ou un groupe de formule 71 28115 22 2112410 R1 •H 10 1 Pfi ou dans laquelle R et R forment conjointement avec l'atome de soufre un groupe r , avec un ester réactif d'un alcool -N=C-S- ou d'un phénol, avec ion agent d'acylation ou avec un composé aliphatique ou araliphatique contenant une liaison multiple carbone-carbone électrophile, en présence d'une base susceptible d'enleves- des protons de l'atome d'azote de la 0-lactaae. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical benzyle ou phénoxyméthyle. 3 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Og R est un groupe acyle aliphatique, araliphatique ou aromatique en à C^q ou un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique en C1 à C2Q. 20 4 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Pa "*> "*> R est un groupe -SR^ , dans lequel Rr est -un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique en à 5 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 2^ le radical R^ est un radical alkyle ou alcényle en C-^ à Cg, un radical aralkyle monocyclique avec une fraction alkylique en C-^ à Cg ou un radical aryle monocyclique. 6 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 4 R est un radical alkyle ou alcényle, portant un ou plusieurs radi-eaux oxo, carboxy ou carboxy estérifié ou atomes d'halogène. 7 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 4 l'ester réactif ou l'agent d'acylation a la formule R X, dans laquelle 4 R a la signification définie dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène ou un radical sulfonyloxy aliphatique ou aromatique. 35 8 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé aliphatique ou araliphatique, contenant une liaison multiple carbone-carbone électrophile, comporte un radical carboxyle estérifié, acyle, cyano ou sulfonyle adjacent à cette liaison. 9 - Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que 71 28115 23 2112410 le composé à liaison multiple carbone-carbone est un ester acrylique, un acrylonitrile ou un diester de l'acide acétylène-dicarboxy-lique. 10 - Procédé suivant la revendication 9* caractérisé en ce 5 que ledit composé est un ester-bromacrylique. 11- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 1 2 R et R forment ensemble avec l'atome de soufre, un groupe R t -NH-CH-S où R est tel que défini à la revendication 1. 10 12 - Composés de formule II suivant la revendication 1, carac-1 2 térisé en ce que R et R forment conjointement avec l'atome de soufre un groupe -N= CR-S- ou -NH-CH (R)-S-, dans lesquels R est tel 2L que défini à la revendication 1, R est un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique ou un radical acyle autre qu'un groupe de structures -CH(R5)-C(CH,)=CH ou -CH(R5)=C(CH,)0 dans lesquelles c J 2 2 , R3 est un radical hydroxyméthyle, un radical hydroxyméthyle estérifié ou éthérifié,carboxyle, carboxyamide ou carboxyle estérifié. 15 - Composés suivant la revendication 12, caractérisés en ce 1 2 20 que R et R forment conjointement avec l'atome de soufre tin groupe -N=CR-S-. 14 - Composés suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R^ est un radical ©L-carboxyalkyle estérifié, comportant en outre en position 15 - Composés suivant la revendication 12 , caractérisés en ce que R est un groupe benzyle ou phénoxyéthyle. 16 - Composés suivant la revendication 12, caractérisés-en 1 2 ce que R est vin.radical amino ou amino bloqué, R est ton radical n aryle ou un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, ou "5 4 un groupe-SR^ tel que défini à la revendication 1, R ayant les significations définies à la revendication 14. 17 - Composés suivant la revendication 16, caractérisés en ce que R"1" est un groupe phénylacétamido ou phénoxyacétamido. 18 - Composé suivant la revendication 16, caractérisés en ce que R est un radical n-butylique ou isobutylique.