FR 2110335 A1 19720602 FR 7136366 A 19711008 71 36366 i 2110335 10 15 20 25 30 L'Invention se rapporte à de nouveaux dérivés du cy-clopentane et en particulier à de nouveaux dérivés du cyclopen-tane qui sont analogues aux composés naturels connus sous les noms de prostaglandine F2 Les dérivés du cyclopentane faisant l'objet de la présente invention sont des dérivés de l'acide prostanoïque dont la formule est indiquée ci-après, les positions étant numérotées: H c . 1 . " 9 7 5 3 C0ÛH 35 11 ; 13 15 17 19 H La présente invention a donc pour objet des dérivés de l'acide prostanoïque de formule: R? /R3 C0RJ a-ch(oh)-r4 1 HO , ou R représente un radical hydroxyle, amino, alkylamino eomp-fy-O tant jusqu'à 6 atomes de carbone, alkoxy comptant 1 à 6 atomes 71 36366 2110335 de carbone ou alkoxy comptant 2 ou 3 atomes de carbone et portant un radical p- ou Y-dialkylamino,dont chaque radical alkyle compte 1 à atomes de carbone,ou un radical pr- ou Y-pyrrolidi-no,-pipéridino ou-morpholino, R représente un radical hydroxyle 5 ou alcanoyloxy de 1 à atomes de carbone et R^ représentel'ato- o me d'hydrogène ou bien R et RJ forment ensemble le radical ç>xo, R1* représente un radical n-hexyle portant un radical alkyle en chaîne droite de 1 à ^ atomes de carbone sur l'un quelconque des atomes de carbone en positions 1 à 5 ou un radical mé-10 méthyle, éthyle, méthylène, éthylidène ou vinyle ou bien un. «radical méthyle et un radical méthylène ou . encore deux radicaux méthyle sur l'atome de carbone en position 6 et A représente un radical éthylène ou vinylène, ainsi que les sels d'addition de base pharmaceutiquement accepta-15 blesdans le cas des composés de cette formule où. R"*" représente le radical hydroxyle. Il convient de noter que les composés de formule I comptent au moins 5 atomes de carbone asymétriques, à savoir les atomes de carbone en positions 8, 9> H» 12 et 15, la con-20 figuration de quatre d'entre eux, à savoir ceux occupant les positions 8, 9j 11 et 12 étant indiquée à la formule I et il est donc évident que ces composés peuvent exister sous des formes optiquement actives. Il convient de noter également que les propriétés utiles du racémique peuvent se retrouver dans une 25 mesure variable dans les isomères optiques et que la présente invention se rapporte tant aux racémiques des composés de formule I qu'à toute forme optiquement active présentant les propriétés utile.s ci-dessus, les formes optiquement actives pouvant être • obtenues de la manière habituelle et les propriétés biologiques 30 respectives étant déterminées de façon classique. Il convient en outre de noter que la définition ci-dessus comprend les deux épimères au niveau du carbone en position 15 et que,dans toutes les formules figurant ci-après, la stéréochimie au niveau des atomes de carbone en positions 8, 9j 35 11 et 12 est celle indiquée à la formule I. . Des exemples de sels d'addition de bases sont les sels d'ammonium, d'alkylammonium comptant 1.à i+ radicaux alkyle, chacun de 1 à 6 atomes de carbone, d'alcanolammonium comptant 1 à 3 radicaux 2-hydroxyéthyle ,de tris(£çrdroxyméthyl)méthylammo-^0 nium et de métaux alcalins, par exemple les sels de triéthylam- 71 36366 3 2110335 monium, d'éthanolammonium, de diéthanolammonlum, de sodium et de potassium. Le symbole R1 peut représenter un radical alkylamino de 1 à b atomes de carbone, par exemple n-butylamino, un radical 5 alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple méthoxy ou éthoxy, ou bien le radical 2-diéthylaminoéthoxy, 2-diméthylami-noéthoxy, 2- ou 3-diméthylaminopropoxy ou 3-pipéridinopropoxy, p le symbole R peut représenter le radical acétoxy ou propionyl-oxy et le symbole R^ peut représenter le radical n-heptyle, 10 n-octyle, 1-méthylhexyle, 2-méthylhexyle, 3-méthylhexyle, 4—mé-thylhexyle, 5-®éthylhexyle ou 6-heptényle. Des dérivés particuliers de l'acide prostanoïque faisant l'objet de l'invention sont décrits dans les exemples, les dérivés préférés parmi ces derniers,en raison de leur haute acti-15 vité lutéolytique,étant l'acide 20-éthyl-9a,lla,l5-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, l'acide 9a,lla,l5-trihydroxy-20-vinyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, le 20-éthyl-9a,lla,l5-tri~ hydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, l'acide 20-éthyl-9a,lla,l5-trihydroxy-5-cis-prosténoïque, l'acide 9a,lia, 20 l5-trihydroxy-19,20-dimé thyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, l'acide 9a,Ha,l5-trihydroxy-l8,20-diméthyl-5-cis-l3-trans-prostadiénoïque, l'acide 9a,lla,l5-trihydroxy-16,20-diméthyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque et l'acide Ila,l5-dihydroxy-l6,20-dimé thyl-9-oxo-5-ci s-13-trans-pro stadiénoï que. 25 II convient par ailleurs de noter que les deux épi- mères au niveau du carbone en position 15 des composés de l'invention ont un degré d'activité biologique différent, par exem-. pie,pour le premier composé mentionné ci-dessus, l'épimère qui, comme le montre la chromatographie en couche mince exécutée 30 comme décrit à l'exemple l,est le plus polaire a une activité environ cinq fois plus marquée que celle de l'épimère le moins polaire dans un essai du pouvoir anti-fécondant (lutéolytique) chez le hamster. J.a présente invention a également pour objet un pro-35 cédé de production des nouveaux dérivés de l'acide prostanoïque auxquels elle se rapporte,suivant lequel; (a) on hydrolyse un composé de formule: 71 36366 2110335 ^/(CH^.CORl II éventuellement à l'état d'anhydride mixte, où R a la significa- O tion qui lui a été donnée ci-dessus, R représente un radical hydroxyle, alcanoyloxy de 1 à atomes de carbone ou tétrahy- 10 dropyranne-2-yloxy et R^ représente l'atome d'hydrogène ou bien 2 "i 1+ R et RJ forment ensemble le radical oxo, A et R ont les significations qui leur ont été données plus haut et chacun des symboles R^ et R^ représente un radical tétrahydropyranne-2-yloxy ou acyloxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien 15 b) dans le cas de composés dans la formule desquels R"*" représente un radical alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, on fait réagir un acide de formule: }3 20 (CH ) .C00H 2 3 III "A-CH-R^ • ho iH 25 où A, R2, R^ et R14" ont les significations qui leur ont été données plus haut, avec un diazoalcane de formuler R7.N5 n ^ où R' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore. 30 (c) on fait réagir un lactol de formule: QH 35 IV ■A-CH-R4 I l XX\J QU où A et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un sel de (H--carboxybutyl)triphénylphosphonium, M) après quoi, lorsqu'on désire obtenir un sel d'un composé dans la 71 36366 5 2110335 formule duquel R représente le radical hydroxyle, on fait réagir l'acide carboxylique avec une base. On peut exécuter l'hydrolyse en milieu acide ou basique, par exemple dans de l'acide acétique aqueux, ou bien dans 5 une solution aqueuse ou alcoolique d'un carbonate de métal alcalin tel que du carbonate de potassium dans le méthanol, la réaction pouvant avoir lieu à la température ambiante ou à une température élevée atteignant 60°C. Le sel de (1f-carboxybutyl)triphénylphosphonium est 10 avantageusement un halogénure, par exemple le bromure. 0 0 15 AcO 0 [| h o +(CH,0)?P-CH. CO.IT-^ AcO * VI VII 20 25 AcO VIII 30 IX OH 35 ko > il X XI 71 36366 6 2110335 • Comme le montre le schéma ci-dessus, le composé de départ de formule II où A représente un radical vinylène peut être obtenu par réaction d'un aldéhyde connu de formule V où Ac représente le radical acétyle ou p-phénylbenzoyle, avec un 5 phosphonate de formulei (CH30)2P+0."CH.C0Rf (VI) qui est lui-même obtenu à partir de méthylphosphonate de dimé-tyle et d'un ester de formule R^.COO-alkyle en présence de bu-tyllithium, ayant la signification qui lui a été donnée plus 10 haut, donnant une cétone non saturée de formule VII. Cette cétone de formule VII est réduite au moyen de borohydrure de zinc en l'alcool non saturé correspondant de formule VIII et le radical acyle protecteur est alors éliminé au moyen de carbonate de potassium dans du méthanol pour donner le diol de formule IX. 15 Ce dernier est protégé sous forme d'un éther bis-tétrahydropy-xanrylique et le cycle de lactone est alors réduit au moyen d'hydrure de di-isobutylaluminium en le lactol de formule XI, ou bien le diol de formule IX est réduit au moyen d'hydrure de diisobutylaluminium en un triol qui peut être acylé et hydrolysé 20 sélectivement pour donner le lactol bis-ester (de formule XI, où et R^ représentent des radicaux acyloxy). Ce lactol de formule XI est alors mis à réagir avec un anion ylure de phosphonium, obtenu à partir de bromure de (^-carboxybuty1)triphényIphospho- nium et d'une base forte, pour donner un acide carboxylique de !L 25 formule II (où R représente le radical OH). Le composé de départ de formule II où A représente le radical éthylène peut être obtenu par hydrogénation d'un éther bis(tétrahydropyranqylique) de formule X en présence,comme catalyseur de charbon palladié à 5$ donnant un éther bis(tétra-30 hydropyrannylique) saturé dont le cycle de lactone est réduit au moyen d'hydrure de diisobutylaluminium en un cycle de lactol qui est alors mis à réagir avec du bromure de (^--carboxybutyl)-triphénylphosphonium comme décrit ci-dessus. Les composés de départ de formule II où R représente 35 un radical, alcanoyloxy peuvent être obtenus à partir du composé correspondant dans la formule duquel R représente le radical hydroxyle par acylation au moyen d'un anhydride d'acide dans de la'pyridine donnant un composé comportant une fonction ester en position 9 et une fonction anhydride mixte en position 1. M) Le composé de départ de formule II où R"*" représente 71 36366 7 2110335 un radical alkoxy portant un radical dialkylamino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino peut être obtenu par réaction d'un acide carboxylique de formule III avec du dihydropyrarine, par hydrolyse sélective de 1'éther tétrahydropyrannylique/ester 5 en 1'éther tétrahydropyrannylique/acide carboxylique cor-repondant,par estérification du radical acide carboxylique au moyen de diazométhane et par transestérification de l'ester méthylique au moyen d'un alcanol portant un radical dialkylamino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. O ^ 10 Le composé de départ de formule II où R et R° for ment ensemble le radical oxo peut être obtenu par oxydation du composé correspondant dans la formule duquel R représente le radical hydroxyle et R^ représente l'atome d'hydrogène au moyen du réactif de Jones (acide chromique dans de l'acétone). 15 II est évident que les composés optiquement actifs de l'invention peuvent être obtenus soit par résolution du ra-cémiqué correspondant, soit par exécution des schémas de réaction décrits ci-dessus à partir d'un intermédiaire optiquement actif, par exemple à partir d'un aldéhyde optiquement actif de 20 formule IV" (où Ac représente le radical acétyle ou p-phénylben-zoyle). Comme on l'a déjà indiqué, les composés de l'invention présentent un spectre de propriétés pharmacologiques différent de celui des prostaglandines FgCC et naturelles. Ainsi, 25 l'acide 20-éthyl-9a,lla,l5-trihydroxy-5-cis-i3-trans-prostadié- " noïque a une activité environ 20 fois supérieure à celle de la prostaglandine FgCt dans un essai lutéolytique chez le hamster (administration par voie orale), tandis qu'il ne possède qu'environ le 1/3 de l'activité de stimulation des muscles lisses 30 de la prostaglandine F2cc. En outre, comme on l'a également indiqué ci-dessus, les composés de l'invention sont utiles,par exemple,pour provoquer le travail lors de l'accouchement et, à cette fin,sont utilisés de la même manière que les prostaglandines E^ et E2 35 naturelles classiques, c'est-à-dire par administration d'une solution stérile sensiblement aqueuse,contenant 0,1 à 10 ^ug/ml et de préférence 1 à 3 /Ug/ml du composé actif,par perfusion intraveineuse jusqu'au début du travail. Suivant un autre de ses aspects, l'invention a donc lf-0 pour objet une composition à usage pharmaceutique ou vétérinaire 71 36366 0 2110335 qui comprend un dérivé de l'acide prostanoïque faisant l'objet de l'invention ainsi qu'un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. Les compositions peuvent se présenter sous une 5 forme appropriée pour l'administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, sous une forme appropriée pour l'inhalation, par exemple sous forme d'un aérosol ou d'une solution pouvant être pulvérisée, sous une forme appropriée pour l'administration par voie parentérale, par exemple 10 sous forme d'une solution ou suspension aqueuse ou huileuse stérile à injecter ou bien sous forme de suppositoires convenant pour l'administration par voie anale ou vaginale. Comme on l'a déjà indiqué, lorsque les composés de l'invention servent à provoquer le travail lors de l'accouchement, la composition de 15 l'invention se présente de préférence sous forme d'une solution stérile sensiblement aqueuse à injecter. Les compositions de l'invention peuvent être prépa-rées suivant les techniques classiques et peuvent comprendre les excipients habituels. 20 L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants dans lesquels les Rp indiqués sont mesurés sur des plaques de chromatographie en couche mince sur gel de silice vendues par la Société Merck de Darmstadt, sauf indication contraire, et les taches sont décelées par fluorescence 25 ou par pulvérisation sur les plaques d'une solution de nitrate d'ammonium cérique dans de l'acide sulfurique. Les épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 les plus p.olaires sont indiqués ci-après uniquement sous la configuration S par analogie avec la prostaglandine FgCt. 30 EXEMPLE 1 On agite à 50°C pendant heures une solution d'acide 20-êthyl-9a-hydroxy-lla,15-bi s(té trahydropyranne-2 -yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoi"que (1*4-0 mg) dans 2 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau 2:1. On évapore les solvants et on dis-35 sout le résidu dans une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium (2 ml), puis on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle (3x2 ml) et on rejette les extraits. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à un pH de 3 à au moyen d'acide oxalique aqueux 2N et on extrait la solution acidifiée au moyen 1+0 d'acétate d'éthyle (** x 5 ml). On lave les extraits dans l'acé- 71 36366 - - E;. 2110335 tate d'éthyle au moyen d'un mélange 1:1 de saumure saturée et d'eau, puis on les sèche. Par évaporation de l'acétate d'éthyle, on obtient un résidu qui consiste en un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 20-5 éthyl-9a, lla,l5-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoi'que. La chromatographie en couche mince au moyen,comme solvant de développement,d'un mélange de benzène, de dioxanne et d'acide acétique (20:10:1) permet de séparer les épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 qui présentent respective-10 ment un Rj, de 0,3 et de 0,^-. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de chacun des isomères (dans l'acétone deutérée) présente les bandes caractéristiques ci-après (valeurs de 6 ): 5,1 à 5,7, multiplet large, protons oléfiniques et protons échangeables. 15 3,5 à ^,2, multiplets larges, 3H, H-C-0. 0,9, triplet, 3H, radical méthyle. On sépare le mélange des épimères par chromatographie en couche mince préparativé et on recueille l'isomère le plus polaire qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle pour 20 obtenir l'acide 20-éthyl-9a,lla,l5S-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoi'que fondant à 95 - 98°C. On peut obtenir 1'éther bis-(tétrahydropyrannylique) de départ de la manière suivante. On ajoute du n-butyllithium.(150 ml d'une solution 2 5 1 M dans l'hexane) à une solution de méthylphosphonate de di- -méthyle (18,6 g) dans du tétrahydrofuranne sec à -78 °C en atmosphère d'azote. Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution d'octanoate d'éthyle (12,9 g) dans du tétrahydro-furanne sec (20 ml) et on agite le mélange pendant ^ heures à 30 -78°C. On neutralise le mélange de réaction au moyen d'acide acétique et on chasse les solvants sous pression réduite. On agite le résidu en présence d'un mélange d'éther (100 ml) et d'eau (20 ml) et on sépare la phase organique qu'on lave avec de la saumure. On sèche la solution, on évapore les solvants 35 et on distille le résidu dans un appareil de distillation à boule pour une température de l'étuve de 215°C sous une pression de 0,1 mm,de manière à obtenir le 2-oxononylphosphonate de diméthyle. On ajoute à une solution du 2-oxononylphosphonate IfO de diméthyle (5,98 g) dans du 1,2-diméthoxyéthane sec (100 ml) 71 56566 10 2110335 à -78°C du n-buty 1 lithlura (23 ml d'une solution 1M dans l'hexane) et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute à ce mélange une solution de 50£-acétoxy-l»-p-formyl-2,3,3aP,6ap-tétrahy-drocyclopenténo/fbJZfuranne (1,95 g) dans un mélange de diméthyl-5 sulfoxyde (10 ml) et de 1,2-diméthoxyéthane (100 ml) et,après 1 heure, on neutralise le mélange de réaction au moyen d'acide acétique glacial et on en chasse tous les solvants par évapora-tion sous pression réduite au-dessous de 35°C. On chromatographie le résidu sur de la silice au moyen de solutions d'acétate 10 d'éthyle dans de l'hexane comme éluant pour obtenir la cétone non saturée sous forme d'une huile limpide A une solution de la cétone non saturée (1,03 g) dans du 1,2-diméthoxyéthane sec (20 ml) à 0°C, oh ajoute 3,0 ml d'une 15 solution 0,5 M de borohydrùre de zinc dans du 1,2-diméthoxyéthane. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on y ajoute une solution saturée d'hydrogénotartrate de sodium jusqu'à fin de l'effervescence. On ajoute de l'acétate • d'éthyle (200 ml), on sépare la phase organique qu'on lave avec un 20 mélange de saumure saturée et d'eau 1:1, piiis qu'on sèche. On ^tfapore les solvants pour obtenir un mélange des alcools non saturés épimères = 0,3 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:127* On agite vivement pendant 15 minutes en présence 25 de carbonate de potassium anhydre en poudre fine (168 mg) dans du méthanol (5 ml) le mélange des alcools non saturés épimères (450 mg). On ajoute de l'acide chlorhydrique IN (2,5 ml), puis de l'acétate d'éthyle (50 ml) . On sépare la phase organique qu'on lave successivement avec une solution saturée de biearbo-30 nate de sodium et de la saumure saturée,puis qu'on sèche. Par évaporation du solvant, on obtient un mélange des diols sous forme d'une huile limpide = 0,12 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:127. A une solution des diols épimères (400 mg) dans du 35 chlorure de méthylène (3 ml) en atmosphère d'azote, on ajoute successivement du 2,3-dihydropyranne redistillé (1,2 ml) et une solution d'acide toluène-p-suifonique anhydre dans du té-trahydrofuranne (0,1 ml d'une solution à 1%). Après 10 minutes, on ajoute de la pyridine (3 gouttes), 40 puis de l'acétate d'éthyle (50 ml). On lave la solution succès- 71 36366 2110335 sivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis de la saumure saturée, après quoi on la sèche. Par éva-poration des solvants, on obtient un mélangé des éthers bis-(tétrahydropyrannyliques) épimères sous forme d'une huile lim-5 pide = 0,7 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:127"* A une solution des éthers bis-(tétrahydropyrannyliques) épimères (55° mg) dans du toluène sec (10 ml), en atmosphère d'azote à -78°C, on ajoute 2 ml d'une solution contenant 10 2,2 mmoles d'hydrure de diisobutylaluminium par ml de toluène. Après 15 minutes, on arrête la réaction par addition goutte à goutte de méthanol (3 ml) et,après encore 15 minutes de séjour à la température ambiante, on ajoute un mélange de saumure saturée et d'eau 1:1 (25 ml) et on extrait le mélange au moyen 15 d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave l'extrait au moyen d'une saumure saturée, puis on le sèche et on en évapore les solvants pour obtenir un mélange des épimères du 2,3,3aP,6af3-té-trahydro-5a-(té tr ahydropyranns-2-yloxy)-4p-£~3 -(tétrahydropyranny-2 -yloxy )déca-l-trans-ényl7-2 -hy droxy cy c lop en té no/~b J7f uranne 20 = 0,4 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle, et de ben zène 1:127* On chauffe jusqu'à 100°C sous vide pendant 1 heure du bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium en poudre fine (1,67 g)* On établit dans le réacteur sous vide une 25 atmosphère d'azote sec, après quoi, on dissout le solide dans du diméthylsuifoxyde (3 ml) et on refroidit la solution jusqu'à la température ambiante. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 3)52 ml d'une solution 2M de méthanesuifinylméthylsodium dans du diméthylsulfoxyde, puis une solution du mélange des 30 épimères de l'éther cyclopentériqfbJ/furanne bis(tétrahydropyranny-lique) (520 mg) dans du diméthylsulfoxyde (10 ml). On agite la solution pendant 36 heures, puis on.en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite à une température inférieure à 4o°C. On- agite le résidu en présence d'eau (10 ml) et 35 d'acétate d'éthyle (10 ml), puis on sépare la phase aqueuse qu'on extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml) et on élimine les extraits. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à un pH de 3 à 4 au moyen d'acide oxalique aqueux 2N, puis on l'extrait au moyen d'un mélange 'de parties égales d'éther et d'éther de 40 pétrole (intervalle d'ébullition 40 à 60°C) (5 x 10 ml). On sé 71 36366 2110335 pare la phase organique qu'on lave au moyen d'une saumure saturée, puis qu'on sèche. Par évaporation des solvants, on obtient l'acide 20-éthyl-9a-hydroxy-lla,l5-bis(tétrahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque sous forme d'une huile 5 limpide Z."~Rp = °>5 (au moyen d'acétate d'éthyle}/. EXEMPLE 2 - On agite à 50°C pendant 4 heures une solution d'acide 9a-hy dr oxy-20 -propyl-lla, 15 -bi s- ( té tr ahy dr opyranne -2 -yloxy ) -5-cis-13-trans-prostadiénoïque (280 mg) dans 4 ml d'un mélange 10 d'acide acétique et d'eau 2:1. On évapore les solvants et on dissout le résidu dans une solution aqueuse diluée de bicarbonate de-sodium (2 ml), puis on extrait la solution à l'acétate d'éthyle (3x2 ml) et on rejette les extraits. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à un pH de 3 à 4 au moyen d'acide 15 oxalique aqueux 2N, puis on extrait la solution acidifiée à l'acétate d'éthyle (4x5 ml). On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle au moyen d'un mélange de saumure saturée et d'eau 1:1, puis on les sèche. Par évaporation de l'acétate d'éthyle, on obtient un résidu qui consiste en un mélange des épimères au ni 20 veau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 9a,lia,15-trihydroxy-20-propyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque. Par chromatographie en couche mince au moyen d'un mélange de benzène, de dioxanne et d'acide acétique 20:10:1 comme solvant de développement, on sépare les*épimères au niveau de l'atome de 2 5 c.arbone en position 15 qui présentent respectivement un de 0,3 et de 0,4. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de chaque isomère (dans l'acétone deutérée) présente les raies caractéristiques suivantes (valeurs de 6 ): 5,1 à 5,7, multiplet large, 4 protons oléfiniques et 4 protons 30 échangeables. 3,5 à 4,2, multiplets larges, 3H, H-C-0. 0,9, triplet, 3H, radical méthyle. On peut obtenir l'éther bis(tétrahydropyrannylique) de départ de la manière suivante! 35 On ajoute du n-butyllithium (150 ml d'une solution 1M dans l'hexane) à une solution de méthylphosphonate de diméthyle (18,6 g) dans du tétrahydrofuranne sec à -78°C en atmosphère d'azote. Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de n-nonanoate d'éthyle (12,9 g) dans du tétra-40 hydrofuranne sec (20 ml) et on agite le mélange pendant 4 heures 71 36366 « 2110335 à -78°C. On neutralise le mélange de réaction au moyen d'acide acétique, puis on en chasse le solvant sous pression réduite. On agite le résidu en présence d'un mélange d'éther (100 ml) et d'eau (20 ml), puis on sépare la phase organique qu'on.lave 5 avec de la saumure. On sèche la solution, on évapore les solvants et on distille le résidu dans un appareil de distillation à houle pour une température de l'étuve de 215°C sous une pression de 0,1 mm pour obtenir le 2-oxodécylphosphonate de diméthyle. 10 On ajoute à une solution de 2-oxodécylphosphonate de diméthyle (3,12 g) dans du 1,2-diméthoxyéthane sec (70 ml) à - 78°C du n-butyllithium (9,9 ml d'une solution 1M dans l'hexane)" et on agite le mélange pendant 15 minutes. A ce mélange, on ajoute une solution de 5«-acétoxy-1fp-formyl-2,3,3ap,6ap-tétra-15 hydrocyclopenténo^~b_7furanne (1,95 g) dans un mélange de diméthylsulf oxyde (10 ml) et de 1,2-diméthoxyéthane (100 ml) et, après 1 heure, on neutralise le mélange de réaction au moyen d'acide acétique glacial et oû en chasse tous les solvants par évaporation sous pression réduite au-dessous de 35°C. On chro-20 matographie le résidu sur de la silice au moyen de solutions d'acétate d'éthyle et d'hexane comme éluant pour obtenir la" cétone non saturée sous forme d'une huile limpide = °j5 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène l:3l7« A une solution de la cétone non saturée (1,7 g) dans 25 du 1,2-diméthoxyéthane sec (35 ml) à 0°C, on ajoute 5,0 ml d'une solution 0,5 M de borohydrure de zinc dans du 1,2-di-méthoxyéthane. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on y ajoute jusqu'à fin de l'effervescence une solution saturée d'hydrogénotartrate'de sodium. On ajoute 30 de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on sépare la phase organique qu'on lave avec un mélange de saumure saturée et d'eau 1;1, puis qu'on sèche. On évapore les solvants pour obtenir un mélange des alcools non saturés épimères ZT"^ = 0,3 (au. moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:1)_/. 35 On agite vivement pendant 15 minutes en présence de carbonate de potassium anhydre en poudre fine (650 mg) dans du méthanol (15 ml) le mélange des alcools non saturés épimères (1,6 g). On ajoute de l'acide chlorhydrique IN (9,0 ml), puis de l'acétate d'éthyle (50 ml). On sépare la phase organique 5+0 qu'on lave successivement au moyen d'une solution saturée de 71 36366 A 2110335 bicarbonate de sodium et de saumure saturée, puis qu'on sèche. Par évaporation du solvant, on obtient un mélange des diols sous forme d'une huile limpide Rj, = 0,12 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:1)7. 5 A une solution des diols épimères (1,4 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) en atmosphère d'azote, on ajoute successivement du 2,3-dihydropyranna redistillé (4,0 ml) et une solution d'acide toluène-p-suifonique anhydre dans du tétra-hydrofuranne (0,3 ml d'une solution à 1%). 10 Après 10 minutes, on ajoute de la pyridine (3 gouttes), puis de l'acétate d'éthyle (50 ml). On lave la solution successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure saturée, puis on la sèche. Par évaporation des solvants, on obtient un mélange des éthers bis(tétrahydropyran-15 nyniques) épimères sous forme d'une huile limpide- Z.""Rf = 0,7 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:1)^7. A une solution des éthers bis (tétrahydropyrannyliques) épimères (2,0 g) dans du toluène sec (40 ml) en atmosphère d'azote à -78°C, on ajoute 8 ml d'une solution comprenant 2,2 20 mmoles d'hydrure de diisobutylaluminium par ml de toluène. Après 15 minutes, on arrête la réaction par addition goutte à goutte de méthanol (12 ml) et,après encore 15 minutes de séjour à la température ambiante, on ajoute un mélange de saumure saturée et d'eau 1:1 (75 ml) et on extrait le mélange avec 25 de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). On lave l'extrait avec une saumure saturée, puis on le sèche et on en évapore les solvants pour obtenir un mélange des épimères du 2,3,3ap,6ap-té trahydro -5a- ( té trahydrcpyranne -2 -yloxy ) -4p 3- ( té trahydr opy ran-ne-2-yloxy)-n-undécâ-l-ënyl/-2-hydroxycyclopenténo/. b_/furanne 30 = 05^ (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de ben zène 1:127» On chauffe jusqu'à 100°C sous vide pendant 1 heure du bromure de (4-carboxy-n-butyl)triphénylphosphonium en poudre fine (1,11 g). On établit dans le réacteur sous vide 35 une atmosphère d'azote sec, . après quoi on dissout le solide dans du diméthylsulfoxyde (3 ml) et on refroidit la solution jusqu'à la température ambiante. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 2,35 ml d'une solution 2M de méthanesuifinyl-méthylsodium dans du diméthylsulfoxyde, puis une solution du 40 mélange des épimères de l'éther cyclopenttsnoZ b_/furanne-bis(té- 71 36366 15 2110335 trahydropyrannylique) (520 mg) dans un mélange de diméthylsulfo-xyde (10 ml) et de benzène (2 ml). On agite la solution pendant 3 heures, puis on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite à une température inférieure à 40°C. On agite 5 le résidu en présence d'eau (10 ml) et d'acétate d'éthyle (10 ml), puis on sépare la phase aqueuse qu'on extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml) et on rejette les extraits. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à un pH de 3 à 4 au moyen d'acide oxalique aqueux 2N, puis on l'extrait au moyen d'un mélange de parties 10 égales d'éther et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition de 40 à 60°C) (5 x 10 ml).. On sépare la phase organique qu'on lave avec une saumure saturée, puis qu'on sèche. Par évaporation des solvants, on obtient l'acide 9a-hydroxy-20-propyl-lla, l5-bis(tétrahydropyranne-2^yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque 15 sous forme d'une huile limpide l_ Rj, = 0,5 (au moyen d'acétate d'éthyle}/- -EXEMPLE 3 - On agite à 47°C en atmosphère d'azote pendant 4 heures une solution de l'anhydride.mixte de l'acide acétique et 20 de l'acide 9a-acétoxy-20-éthyl-lla,l5-bis(tétrahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque (73 mg) dans 2 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau 2:1. On évapore les solvants et on dissout le résidu dans une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium (2 ml), puis on extrait la solution avec 25 de l'acétate d'éthyle (3x2 ml). On rejette les extraits et on acidifie la solution aqueuse jusqu'à un pH de 3 à 4 au moyen d'acide oxalique aqueux 2N, puis on extrait la solution acidifiée à l'acétate d'éthyle (4x5 ml). On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle au moyen d'un mélange de sau-30 mure saturée et d'eau 1:1,puis on les sèche. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, on purifie le résidu par chromatographie en couche mince comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir les épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide-9 5,? a 5»6, multiplet large, 4 protons oléfiniques. 40 5,0, multiplet, lH,CH-0-C0-CH^ 71 36366 16 2110335 0,86, triplet, 3H, radical méthyle. On peut obtenir l'éther bis(tétrahydropyrannylique) de départ de la manière suivante. On maintient à la température ambiante pendant 16 heu-5 res une solution d'acide 20-éthyl-9a-hydroxy-lla,l5-bis(tétra-hydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque (70 mg) dans 0,15 ml d'un mélange de pyridine et d'anhydride acétique 2:1. , On évapore les matières volatiles et on ajoute au produit du cyclohexane (10 ml) qu'on élimine par ébullition 10 à trois reprises, pour obtenir l'anhydride mixte de l'acide acétique et de l'acide 9a-acétoxy-20-éthyl-lla,l5-bis(té-trahydiôpycanne -2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque sous forme d'une huile jaune présentant des \?max (CHCl^) à 1720 et à 1810 cm"*"*". 15 EXEMPLE 4 - On agite en atmosphère d'argon à 50°C pendant 2 heures une solution d'acide 9a-hydroxy-lla,l5-bis(tétrahydropyranne-2-yloxy)-20-vinyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque (147 mg) dans du tétrahydrofuranne (3,2 ml) et un mélange d'acide acétique et 20 d'eau 1:1 (8,63 ml). On isole le produit de la réaction par le mode opératoire décrit à l'exemple 1 et on purifie le produit brut par chromatographie en couche mince préparative comme décrit dans l'exemple l,mais en recourant à un solvant de développement consistant en acide acétique à 2>% dans l'acétate 25 d'éthyle pour obtenir un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 9a,lla,l5-trihydroxy-20-vinyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque qu'on purifie davantage par dissolution dans du méthanol, filtration de la solution et évaporation du solvant. Les épimères au niveau de l'atome 30 de carbone en position 15 présentent des Rp de 0,3 et 0,4,respectivement. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce mélange d'épimères(dans l'acétone deutérée) présente les bandes caractéristiques principales suivantes (valeurs de 6 ): 4,8 à 6,0,protons oléfiniques 35 3,7 à 4,2, protons portés par les atomes de carbone voisins des atomes d'oxygène 1,8 à 2,5, multiplet large 1,0 à 1,8, multiplet large. On peut obtenir 1'éther bis(tétrahydropyrannylique) 40 de départ de la manière suivante. 71 36366 7 2110335 On hydrogène du 7-octynoate de méthyle (6,48 g) dans du méthanol (55 ml) contenant de la quinoléine (0,12 ml), à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, sur du sulfate de baryum palladié à 5$ (130 mg) pendant 4 heures. On 5 sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir un résidu huileux qu'on soumet à un partage entre l'éther (7? ml) et l'acide chlorhydrique 2N (25 ml). On sépare la phase éthérée qu'on lave avec de l'eau (20 ml) et qu'on sèche, puis on en évapore le solvant pour obtenir une huile qui consiste 10 en 7-octénoate de méthyle contenant environ 15$ de 7-octanoate de méthyle. On distille cette huile en recueillant la fraction bouillant à 60-63°C sous 2 mm dont la composition est identique à celle du produit brut. On chauffe le mélange éthéré (4,86 g) dans du méthanol (200 ml) au reflux en présence d'acétate mer-15 curique (20 g) pendant 1 heure. On évapore le méthanol et on agite le résidu.en présence de benzène (100 ml). On filtre la suspension et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir un complexe huileux qui cristallise au repos. On triture ce produit en présence d'éther (40 ml) pour éliminer l'ester saturé 20 non complexé et on sépare par filtration le complexe solide qu'on agite dans de l'eau (25 ml) et de l'acide chlorhydrique (5 ml) pendant 45 minutes. On extrait alors le mélange à l'éther (2 x 50 ml), on lave les phases éthêrées combinées au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium-(10 ml), puis 2 5 on les sèche. On évapore le solvant pour obtenir le 7-octénoate** de méthyle,sous forme d'une huile,qui se révèle être pur par son spectre de résonance magnétique nucléaire,de. même que par chromatographie en couche mince et par chromatographie gaz-liquide. 30 On répète les opérations de l'exemple 2,mais en rem plaçant par du 7-octénoate de méthyle le n-nonanoate d'éthyle et par du 5£t-(E.-pkénylbenzoyloxy)-4p-f9rmyl-2,3,3ap,6a{3-tétra-hydrocyclopenténo£b _/furanne le composé 5«-acétoxylé correspondant pour obtenir les intermédiaires ci-après: 35 2-oxonoiia-8-énylphosphonate de diméthyle, Rp = 0,5 (au moyen de méthanol à 5 $ dans le chlorure de. méthylène), cétone non saturée, Rp = 0,7 (au moyen d'.acétate d'éthyle à 15 % dans le chlorure de méthylène) et mélange des énols épimères, R? = environ 0,3 (au moyen d'acétate 40 d'éthyle à 15 $ dans le chlorure de méthylène). 71 36366 15 2110335 On agite le mélange des ênols (502 mg) dans du méthanol (10 ml) en présence de carbonate de potassium anhydre (113 mg) pendant 105 minutes. On ajoute de l'acide chlorhydrique IN (1,53 ml), puis de l'acétate d'éthyle (180 ml). On sé-5 pare la phase organique qu'on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (15 ml), puis avec un mélange de saumure et d'eau 1:11(15 ml), après quoi on sèche cette phase et on en évapore les solvants. On chromatographie le résidu sur une colonne contenant le produit vendu sous le nom de Florisil 10 (40 g). Par élution au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60°C 1:3, on élimine les sous-produits et on poursuit l'élution au moyen d'un mélange d'éther et de méthanol 1:1 pour obtenir: diol, environ 0,3 (au moyen d'acétate d'éthyle), 15 éthers bis(tétrahydropyrannyliques), Rj, = 0,8 (au moyen d'acétate d'éthyle), lactol-éthers bis(tétrahydropyrannyliques), R^, = 0,8 (au moyen d'acétate d'éthyle à 50# dans le chlorure de méthylène) purifiés par chromatographie sur colonne de silice avec élution 20 au moyen d'acétone à 12% dans le cyclohexane- et acide 9a-hydroxy-lla,15-bis(tétrahydropyranne-2-yloxy)-20-vinyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque purifié par chromatographie sur colonne de silice avec élution au moyen de méthanol à 2% dans le benzène, Rj, = environ 0,4 (au moyen de méthanol à 5% 25 dans le chlorure de méthylène). EXEMPLE 5 - A une solution d'acide 20-éthyl-9a,lla,l5S-trihydro-xy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque (150 mg) dans du méthanol (2 ml) à 0°C, on ajoute un excès d'une solution de diazométhane 30 dans de l'éther. Après 10 minutes, on chasse les solvants par évaporation pour obtenir le 20-éthyl-9a,lla,l5S-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle sous forme d'une huile limpide dont le Rp est de 0,3 (au moyen d'acétate d'éthyle). Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente les ban-35 des caractéristiques ci-après (valeurs de 6): 5,2 à 5,6, multiplet large, 4 protons oléfiniques 3,7, singulet, 3H, COOCH^ 0,88, triplet, 3H, radical méthyle. EXEMPLE 6 - 40 On agite à 50°C pendant 4 heures une solution de 71 36366 19 2110335 20 -é thyl-9 5,2 à 5,5, multiplet large, 4 protons oléfiniques 3,7 à 4,15, multiplet large, 3H, H-C-0 + 2H, C02ÇH2 2,2, singulet, 6H, -N(ÇH^)2 -0,86, triplet, 3H, radical méthyle. 20 On peut obtenir l'éther tris(tétrahydropyrannylique) de départ de la manière suivante. A une solution d'acide 20-éthyl-9a-hydroxy-lla,l5-bis (té trahydropyranne-2-yloxy ) -5-cls-13-trans-prostadiénoïque (contenant au moins 80 à 90$ de l'isomère S au niveau de l'ato-2 5 me de carbone en position 15) (500 mg) dans du chlorure de mé- "* thylène (4 ml) sous atmosphère d'azote, on ajoute successivement du 2,3-âihydrqpyranne redistillé (1,25 ml) et une solution d'acide toluène-p-suifonique anhydre dans du tétrahydrofuranne (0,1 ml d'une solution à 1$). 30 Après 10 minutes, on ajoute de la pyridine (2 gouttes), puis de l'acétate d'éthyle (50 ml). On lave la solution-successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis de la saumure saturée, après quoi on la sèche. Par évaporation des solvants, on obtient du 20-éthyl-9a,lla,l5-tris(té-35 trahydropyranne-2 -yloxy) -5-cis-13-trans-prostadiénoate de tétra-hyditir5/ranne-2-yle sous forme d'une huile limpide dont le Rj, est de 0,7 (au moyen d'acétate d'éthyle). A une solution de l'ester tétrahydropyrannylique (5C0 mg) dans.un mélange de tétrahydrofuranne (5 ml) et de 40 méthanol (5 tnl), on ajoute 3,0 ml d'une solution 114 d'hydroxyde 71 36366 20 2110335 de sodium, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore les solvants et on dissout le résidu dans de l'eau (20 ml), puis on extrait la solution à l'éther (2x5 ml) et on rejette les extraits. On acidifie 5 la solution aqueuse jusqu'à un pH de 3 à 4 au moyen d'acide oxalique aqueux 2N, puis on l'extrait au moyen d'acétate d'éthyle (3 x 10 ml). On sépare la phase organique qu'on lave avec une solution saturée et qu'on sèche. Par évaporation du solvant, on obtient l'acide 20-éthyl-9a,lla,l5-tris(tétrahydropyranne-2-10 yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque sous forme d'une huile limpide dont le Rp est de 0,4 (au moyen d'acétate d'éthyle). A une solution de l'éther tris(tétrahydropyrannylique) (120 mg) dans du méthanol (2 ml) à 0°C, on ajoute un excès d'une solution de diazométhane dans de l'éther. Après 10 minu-15 tes, on évapore les solvants pour obtenir l'ester méthylique sous forme d'une huile limpide dont le Rp est de 0,5 (au moyen d'acétate d'éthyle). A une solution de l'ester méthylique (120 mg) dans du cyclohexane (10 ml), on ajoute successivement du 2-diméthyl-20 aminoéthanol (50 ml) et de l'hydrure de sodium (dispersion à 50# dans l'huile, 5 mg). Après 2 heures de chauffage au reflux, on dilue la solution au moyen d'éther (10 ml) et on la lave au moyen d'un mélange de saumure et d'eau 1:1 (5 ml). On sépare la phase organique dont on évapore les solvants pour 25 obtenir le 20-éthyl-9a,lla,l5-tris(tétrahydrapyranne-2-yloxy)-5- • cis-13-trans-prostadiénoate de 2-diméthylaminoéthyle sous forme d'une huile limpide dont le Rj, est de 0,1 (au moyen d'acétate d'éthyle). EXEMPLE 7 - 30 On agite à 50°C pendant 4 heures une solution de 20-é thy l-9a, lia, 15-tri s ( té tr ahydrcçy ranne-2 -yloxy ) -5-ci s -13-trans-prostadiénamide (100 mg) dans 3 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau 2:1. Par évaporation des solvants, on obtient un résidu qui consiste en 20-éthyl-9a,lia,!5-trihyâroxy-5-cis-35 13-trans-prostadiénamide brut. Par chromatographie en couche mince au moyen d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle 1:4 comme solvant de développement, on obtient le produit pur dont le R^ est de 0,4. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente 40 des bandes de caractéristiques suivantes (valeurs de 6 ): 71 36366 21 . 2110335 5,2 à 5j3> multiplet large, 4 protons oléfini-ques 3,2 à 4,1, multiplet large, 3H, H-C-0 + 5 protons échangeables 0,87, triplet, 3H, radical méthyle. On peut obtenir l'éther tris(tétrahydropyrannylique) 5 de départ de la manière suivante. A une solution d'acide 20-éthyl-9tt}ll«}l5-'fcris(tétra~ hydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoxque (126 mg) dans de l'éther sec (4 ml) en atmosphère d'azote, on ajoute à -10°C successivement de la N-méthylmorpholine (20 mg) .et du chlorofor-10 miate d'isobutyle (27 mg). Après 15 minutes, on ajoute 1 ml d'une solution ammoniacale saturée dans du tétrahydrofuranne et on agite le mélange à là température ambiante pendant 2 heures.-On ajoute de l'acétate d'éthyle (25 ml), on lave la solution-successivement avec une solution saturée de bicarbonate de so-15 dium et de la saumure, puis on la sèche. Par évaporation du solvant, on obtient le 20-éthyl-9a,lla,l5-tris(tétrahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénamide sous forme d'une huile limpide dont le Rp est de 0,1. (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:1). 20 EXEMPLE 8 - On agite à 50°C en atmosphère d'argon pendant 4 heures une solution d'acide 20,20-diméthyl-9a-hydroxy-llcc,l5~bis-(tétrahydrqpyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque (120 mg) dans 8 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau 2:1. On éva-25 pore les solvants sous pression réduite et on dissout le rési- -du dans une solution saturée de bicarbonate de sodium (4 ml). On extrait la solution à l'éther (3x4 ml) et on rejette les extraits. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à un pH de 3 à 4 au moyen d'une solution saturée d'acide oxalique, puis 30 on extrait la solution acidifiée au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther lîl (4x5 ml). On sèche les extraits organiques et on évapore le solvant pour obtenir une huile qui consiste en un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 20,20-diméthyl-9ajHa}l5-trihydroxy-35 5-cis-13-trans-prostadiénoïque. Par chromatographie en couche mince au moyen d'un mélange de toluène, de dioxanne et d'acide acétique 20:10:1 comme solvant de développement, on sépare les épimères au niveau de l'atome de.carbone en position 15 qui présentent desRF,res-40 pectivement,de 0,3 et de 0,4. Le spectre de résonance magnéti 71 36366 22 2110335 que nucléaire de chaque Isomère (dans l'acétone deutérée) présente les bandes caractéristiques suivantes (valeurs de 6 ); 5,1 a 5,7j multiplet large, 4 protons oléfiniques, 3,5 à 4,2, multiplet large, 5 0,85» doublet, 6 protons des deux radicaux méthyle en position gem. On prépare l'éther bis (té trahydropyrannylique) 15 cétone non saturée; R^, = environ 0,7 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane 1;1), P.F. = 129-131°C, mélange des énols épimères: Rj, = 0,45 et 0,55 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène 1:1), mélange des diols épimères; Rj, = 0,18 (au moyen d'un mélange 20 de chlorure de méthylène et de méthanol 19ïl), éther bis( té trahydropyrannylique ): R? = 0,53 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1). lactol-éthers bis(tétrahydropyrannyliques) : RF = 0,39 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1) et 25 acide 9 EXEMPLE 9- - On agite et on chauffe à 47°C pendant 4 heures une 30 solution d'acide 20-éthyl-9a-hydroxy-lla,l5S-bis(tétrahydropy-rame-2-yloxy)-5-cis-prosténoïque (36 mg) dans un mélange d'acide acétique et d'eau 2:1 (2 ml). On isole le produit de la réaction par le procédé décrit à l'exemple 8 et on purifie le produit brut par chromatographie en couche mince exécutée comme dans l'exem-35 pie 8 pour obtenir l'acide 20-éthyl-9a,lia,l5S-trihydroxy-5-cis-prosténoïque, Rp = 0,31 (au moyen d'un mélange de toluène, de dioxanne et d'acide acétique 20:10:1). Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce composé (dans l'acétone deutérée), présente les bandes caractéristiques principales suivantes (va-40 leurs de 6 ): 71 36366 2110335 5.2 à 5}7> multiplet, 2 protons oléf iniques, 3.3 à 4,2, multiplet, 3 protons voisins des radicaux hydroxyle et 4 protons échangeables, 0,9, triplet, radical méthyle. 5 On obtient l'éther bis(tétrahydropyrannylique) de départ en répétant les opérations décritesà la deuxième partie de l'exemple 4, mais en partant d'octanoate d'éthyle au lieu de 7-octénoate de méthyle pour obtenir les intermédiaires suivants: 10 cétone non saturée, P.F.110 à 113°C, mélange des énols épimères qui,par chromatographie sur le produit vendu par la Société Merck de Darmstadt sous le nom de Kieselgel GF 254 selon Stahl avec élution au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène 1:1,donne l'énol le moins 15 polaire fondant à 105-106°C (après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane), diol, Rj, = environ 0,18 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1) et éther bis(tétrahydropyranïylique), R? = 0,53 (au moyen d'un mé-20 lange de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1). A une solution de l'éther bis(tétrahydropyrannylique) (417 mg) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml), on ajoute 80 mg de charbon palladié à 5$ et on agite le mélange en atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures. On sépare par filtration le ca-25 talyseur qu'on lave à l'acétate d'éthyle. On évapore le filtrat et les liqueurs de lavage pour obtenir éther dihydro-bis(tétrahydropyrannylique) sous forme d'une huile incolore dont le R^ est de 0,5 (après deux développements au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène 1:3 sur des 30 plaques de gel de silice imprégnées de nitrate d'argent), lactol-éther dihydro-bis(tétrahydropyrannylique), RF = 0,45 (au moyen de méthanol à 7}5$ dans le chlorure de méthylène) et acide 20-éthyl-9o£~hydroxy-lla,15S-bis(tétrahydropyranne-2-yloxy) -5-cis-proaténoïque, Rj, = 0,4 (méthanol à 7?5$ dans le chlorure 35 cte mé thylène ). EXEMPLE 10 - On agite en atmosphère d'argon à. 40°C pendant 4 heures une solution d'acide 9a-hydroxy-19}20-diméthyl-lla,l5-bis-( tétrahydrc^iranne-2-yloxy) -5-cis-13-trans-prostadiénoïque (680 mg) 40 dans un mélange d'acide acétique et d'eau 2:1 (12 ml). On isole 71 36366 ^ 2110335 le produit de la réaction par le procédé décrit à l'exemple 8 et on purifie le produit brut par chromatographie en couche mince, comme décrit dans l'exemple 8,pour obtenir un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 5 de l'acide 9a,ll«,l5-'fcri-hydi,oxy-19,20-diméthyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce mélange d'épimères (dans l'acétone deutérée) présente les bandes caractéristiques principales suivantes (valeurs de 6 ): 5,2 à 5,7, multiplet, 4 protons oléfiniques, 10 3,3 à 4,2, multiplet large, 3 protons voisins des radicaux hydroxyle et 4 protons échangeables, 0,9, multiplet, triplet ds radical méthyle et doublet de radical méthyle. Les Rp des isomères au niveau de l'atome de carbone 15 en position 15, au moyen d'un mélange de benzène,' de dioxanne et d'acide acétique 20:10:1,sont de 0,3 et 0,4,respectivement. On prépare l'éther bis(tétrahydropyrannylique) de départ par le procédé décrit à la seconde partie de l'exemple 4, mais en partant de 2*-oxo-6-méthyloctylphosphonate de diméthyle 20 bouillant à 122°C sous 0,07 mm ^préparé à partir de méthylphos-phonate de diméthyle (12,4 g) et de 5-mêthylheptanoate d'éthyle (8,6 g)J au lieu de 2-oxonona-8-énylphosphonate de diméthyle. On répète la série de réactions décrites à la deuxième partie de l'exemple 4 pour obtenir les intermédiaires suivants: 25 cétone non saturée :Rp = environ 0,7 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane 1:1), P.P. = 117-119°C, mélange des énols épimères: Rp = 0,45 et 0,55 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène 1:1), mélange des diols épimères: Rp = 0,18 (au moyen d'un mélange 30 de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1), mélange des éthers bis(tétrahydropyranr£/liques) épimères: Rp = 0,53 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1), lactol-éthers bis(tétrahydropyrannyliques), Rp =0,39 (au moyen 35 d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 1-9:1) et acide 9a-hydroxy-19,20-diméthyl-lla,l5-bis(tétrahyâropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, Rp = 0,62 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 9:1). EXEMPLE 11 - 40 On agite à 40-42°C en atmosphère d'argon pendant 4 heu 71 36366 25 2110335 res une solution d'acide 9a-hydroxy-l8,20-diméthyl-lla,l5-bis-( té tr ahy drcçyranne -2 -yloxy )-5-ci s -13-trans -p r o s tadiénoï que (540 mg) dans un mélange d'acide acétique et d'eau 2:1 (10 ml). On isole le produit de la réaction par le procédé décrit à 5 l'exemple 8 et on purifie le produit brut par chromatographie en couche mince également comme décrit à l'exemple 8 pour obtenir un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 9a,lla,l5-trihydroxy-l8,20-diméthyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque. Le spectre de résonance magné -10 tique nucléaire de ce mélange d'épimères (dans l'acétone deutérée) présente les bandes caractéristiques principales suivantes (valeur de 5.2 à 5,8, multiplet, 4 protons oléfiniques, 3.3 à 4,2, multiplet large, 3 protons voisins des radicaux 15 hydroxyle et 4 protons échangeables, 0,9j multiplet, triplet de radical méthyle et doublet de radical méthyle. Les Rj, des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15, au moyen d?un mélange de benzène, de dioxanne 20 et d'acide acétique 20:10ïl,sont de 0,3 et 0,4,respectivement. On prépare l'éther bis(tétrahydropyrannylique) de départ par le procédé décrit à la seconde partie de l'exemple 4, mais en partant de 2-oxo-5-méthyloctylphosphonate de diméthyle bouillant à 116-120°C sous 0,07 mm /."préparé a partir de mé-25 thylphosphonate de diméthyle (11,3 g) et de 4-méthylheptanoate " d'éthyle (7,8 g)J au lieu du 8-oxonona-8-énylphosphonate de diméthyle, de manière à obtenir, par la succession des réactions décrites à la deuxième partie de cet exemple 4,les intermédiaires ci-après: 30 cétone non saturée: Rp = environ 0,7 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane 1:1) fondant à 1I2-114°C, mélange d'énols épimères: Rj, = 0,45 et 0,55 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène 1:1), mélange da diols épimères: Rp = 0,18 (au moyen d'un mélange de 35 chlorure de méthylène et de méthanol 19:1), éthers bis (té trahydropyranrylLques) : Rj> = 0,53 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 19îl) lactol-éthers bis(tétrahydropyrannyliques): Rj, = 0,39 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1) et 40 acide 9 71 36366 2110335 yloxy)-5-cis-13~trans-prostadiénoïque: Rp = 0,62 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 9*1)* EXEMPLE 12 - On agite en atmosphère d'argon à 42-44°C pendant 5 3 heures et 30 minutes une solution d'acide 9a-hydroxy-17,20-diméthyl - lla,l5-bis(tétrahydrc£yra.nne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque (360 mg) dans un mélange d'acide acétique et d'eau 2ïl (10 ml). On isole le produit de la réaction par le procédé décrit à l'exemple 8 pour obtenir un mélange des épi-10 mères au niveau de l'atome de carbone en position 15 de l'acide 9a,lla,l5-trihydroxy-17,20-diméthyl-5-cis-13-trans-prostadiénoï-que. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce mélange d'épimères(dans l'acétone deutérée) présente les bandes caractéristiques principales suivantes (valeurs de 6): 15 5,2 à 5,7, multiplet, 4 protons oléfiniques, 3,3 à 4,2, multiplet large, 3 protons voisins des radicaux hydroxyle et 4 protons échangeables, 0,9, multiplet, triplet de radical méthyle et doublet de radical méthyle. 20 Les Rp des isomères au niveau de l'atome de carbone en position 15,' au moyen d'un mélange de benzène, de dioxanne et d'acide acétique 20:10:1,sont,respectivement,de 0,3 et 0,4. On prépare l'éther bis(tétrahydropyrannyliquè) de départ par le procédé décrit à la deuxième partie de l'exemple 4, 25 mais en partant de 2-oxo-4-méthyloctylphosphonate de diméthyle ' bouillant à 118-120°C sous 0,15 mm /"préparé à partir de méthyl-phosphonate de diméthyle (12,4 g) et de 3-méthylheptanoate d'éthyle "(8,6 g27"*au lieu de 2-oxonona-8-énylphosphonate de diméthyle, de manière à obtenir,par la succession des réactions 30 décrites à la deuxième partie de cet exemple 4p.es composés intermédiaires suivants: cétone non saturée: Rp = environ 0,7 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane 1:1), P.F. 123-126°C, mélange des énols épimères: Rp = 0,45 et 0,55 (au moyen d'un 35 mélange d'acétate d'éthyle et de toluène 1:1), mélange de diols épimères: Rp = 0,18 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylèneetde méthanol 19:1)» éthers bis(tétrahydropyrannyljqaes): Rg, = 0,53 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1), 40 lactol-éthers bis(tétrahydropyrannyliques), Rp = 0,39 (au 71 36366 27 2110335 moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1) et acide 9cc-hydroxy-17,20-diméthyl-lla,15-bi s(tétrahydropyranne-2-y loxy ) -17 j 2 0 -dimé thy 1 -5-ci s-13-trans-pro s ta dlénoi* que : Rj, = 0,62 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 5 9:1). EXEMPLE H - On agite en atmosphère d'argon h 42°C pendant 3 heures et 30 minutes une solution d'acide 9a-hydroxy-16,2 0-diméthyl-lla, l5-bis(té trahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadié-10 noïque (110 mg) dans un mélange diacide, acétique et d'eau 2:1 {8 ml). On isole le produit de la réaction par le procédé décrit à l'exemple 8 et on purifie le produit brut par chromatogra- -phie en couche mince également comme décrit à l'exemple 8,pour séparer les épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 15 5,2 à 5,7» multiplet, 4 protons oléfiniques, 20 3,3 à 4,2, multiplet large, 3 protons voisins des radicaux hydroxyle et 4 protons échangeables, 0,9, multiplet, triplet de radical méthyle et doublet de radical méthyle. Les Rj, des isomères au niveau de l'atome de carbone 25 en position 15, mesurés au moyen d'un mélange de benzène, de dioxanne et d'acide acétique 20:10:1,sont,respectivement,de 0,3 et 0,4. On prépare l'éther bis(tétrahydropyrannylique) de départ par le procédé décrit à la seconde partie de l'exemple 4, 30 mais en partant de 2-oxo-3-méthyloctylphosphonate de diméthyle, bouillant à 104-109°C sous 0,1 mm /fp^paré à partir de méthyl-phosphonate de diméthyle (4,3 g) et de 2-méthyIheptanoate d'éthyle (3j° g 27» au lieu de 2-oxonona-8-snylphosphonate de diméthyle, de manière à obtenir,par la succession de réactions décrites à 35 la seconde partie de l'exemple 4,les intermédiaires suivants: cétone non saturée: Rp = environ 0,7 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane 1:1), P.F.140 à l4l°C, mélange d'énols épimères: Rj, = 0,45 e"t 0,55 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène 1:1), 40 mélange de diols épimères: Rp, = 0,18 (au moyen d'un mélange de 71 36366 2110335 chlorure de méthylène et de méthanol 19:1), éthers bis(tétrahydropyrannyliques) : Rp = 0,53 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1)» lactol-éthers bis(tétrahydropyrannyliques) : Rp = 0,39 (au 5 moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 19:1) et acide 9a-hydroxy-l6,20-diméthyl-lla,l5-bis(tétrahydropyran-ne-2- yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque: Rp = 0,62 (au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 9:1). EXEMPLE 14 - 10 On agite à 45°C pendant 4 heures une solution d'acide 20-éthyl-9-oxo-lloc,l5-bis(tétrahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque (110 mg) dans 1,5 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau 2:1. On évapore les solvants, on dissout le résidu dans une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium 15 (5 rai) et °n extrait la solution à l'éther (3x2 ml) en éliminant les extraits. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à un pH de 3 à 4 au moyen d'acide oxalique aqueux 2N et on extrait la solution acidifiée à l'éther (4x5 ml). On lave les extraits éthérés au moyen d'un mélange de saumure saturée et d'eau 1:1, 20 puis on les sèche. Par évaporation de l'éther, on obtient un résidu qui consiste en acide 20-éthyl-9-oxo-lla,l5-dihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque brut. On purifie le produit brut par élution sur une colonne de la silice vendue sous l'indice CC-4 par Mallinkrodt,. au moyen d'acétone de 20 à 100# dans du chlo-25 roforme pour obtenir le produit pur dont le Rp est de 0,3 (au moyen d'un mélange de benzène, de dioxanne et d'acide acétique 40:20:1). Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente les bandes caractéristiques suivantes (valeurs de 6 ): 5,35 à 5,52, multiplet, 4 protons oléfiniques, 30 5,15-5»1» multiplet, 3 protons échangeables, 4,0 à 4,2, multiplet, 2 H-C-0, 0,85» triplet, radical méthyle. On peut préparer l'éther 9-oxo-bis(tétrahydropyranny-11 que) de départ de la manière suivante. 35 A une solution d'acide 20-éthyl-9a-hydroxy-lla,l5- bis ( té trahydreçyrann e—2 -yloxy) -5-ci s-13-trans -prostadiénoïque (270 mg) dans de l'acétone (5 ml) à -10°C, on ajoute du réac -tif de Jones (acide chromique dans de l'acétone) (0,163 ml). Après 15 minutes, on ajoute de l'isopropanol (1 goutte), puis 40 de l'acétate d'éthyle (20 ml). On lave la solution au moyen 71 36366 v 2110335 d'un mélange de saumure saturée et d'eau 1:1 et on la sèche. Par évaporation du solvant et chromatographie du résidu sur silice au moyen d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole d'un Intervalle d'ébullition de 40 à 60°C 1:1 comme solvant d'élution, 5 on obtient l'acide 20-éthyl-9-oxo-llajl5-bis(tétrahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiénoïque sous forme d'une huile limpide dont le Rpest de 0,5 (au moyen d'un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène 1:1). EXEMPLE 15 - 10 On agite en atmosphère d'argon à 50°C pendant 2 heu res et 30 minutes une solution d'acide 9-oxo-lla,l5-bis(tétra-hydrqppanne-2 -yloxy)-20-vinyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque dans le tétrahydraftuanne (1ml) et un mélange d'eau et d'acide acétique 1:1 (2,6 ml). On isole alors le produit brut par le 15 procédé décrit à l'exemple 2. On purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne de la silice vendue sous l'indice CC-4 par Mallinkrodt en éluant la colonne au moyen d'acétone de 20 à k0% dans le cyclohexane pour obtenir un mélange des épimères au niveau de 20 l'atome de carbone en position 15 de l'acide lla,l5-»dihydroxy-9-oxo-20-vinyl-5-cis-13-trans-prostadiénorque dont les Rp sont de 0,5 et 0,6 respectivement (au moyen d'acide acétique à 3# dans l'scétate d'éthyle). On prépare l'éther bis(tétrahydropyrannylique) de départ de 2 5 la manière suivante: on agite et on refroidit à -10°C en atmosphère d'argon une solution d'acide 9a-hydroxy-lla,15-bis(tétrahydro-pyranna-2-yloxy)-20-vinyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque (97j2 mg) dans de l'acétone (1,8 ml d'acétone distillée sur du permanganate de potassium), puis on y ajoute de l'acide chromique 8N 30 (59 ^ulitres).. On agite le mélange à environ -5°C pendant 20 minutes, puis on y ajoute de l'isopropanol (50^ulitres). On évapore l'acétone sous vide à la température ambiante et on soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle (5 ml) et un mélange de- saumure saturée et d'eau 1:1 (5 ml). On sépare la 35 phase aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3x5 &1). On lave les phases combinées dans l'acétate d'éthyle au moyen d'un mélange de saumure saturée et d'eau 1:1 (3 ml), puis on sèche le mélange et on évapore le solvant sous vide à la température ambiants pour obtenir une huile qu'on purifie par chro-40 matographie sur une colonne de la silice vendue sous l'indice CC-4 71 36366 2110335 par Mallinkrodt en éluant la colonne au moyen d'éther à 50# dans l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80°C pour obtenir l'éther bis(tétrahydropyianrylique) de départ dont le Rf est de 0,4 (au moyen de méthanol à 5$ dans le chlo-5 rure de méthylène). EXEMPLE 16 - On agite à 4o°C en atmosphère d'argon pendant 2 heures une solution d'acide l6,20-diméthyl-9-oxo-lla,l5-bis(tétrahydro-pyrane-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiéno3Ique (130 mg) dans un 10 mélange d'acide acétique et d'eau 2ïl (10 ml). On isole le produit de la réaction par le procédé décrit à l'exemple 8 pour obtenir 1'acide lla,l5-dihydroxy-l6,20-diméthyl-9-oxo-5-cis-13-trans-prostadiénoïque sous forme d'un mélange des épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15. 15 Par chromatographie en couche mince sur gel de silice (vendu sous le nom de Siliea TLC-4GF par Mallinkrodt) au moyen d'un mélange de eyclohexane, d'acétate d'éthyle et d'acétone 3:1:1, on sépare les épimères au niveau de l'atome de carbone en position 15 qui présentent des Rp de 0,32 et 0,52 respecti-20 vement. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de chaque isomère (dans le chloroforme deutéré) présente les bandes caractéristiques suivantes (valeurs de 6 ): 5j6, multiplet, 2 protons oléfiniques, 5,4, multiplet, 2 protons oléfiniques, 25 ^,0, multiplet, 2 protons voisins des radicaux hydroxyle, 0,85, multiplet, trlplet de radical méthyle et doublet de radical méthyle. . On peut préparer l'éther bis(tétrahydropyrannylique) de départ de la manière suivantei 30 On refroidit à -10°C une solution d'acide 9«-hydro- xy-16,2 0 -dimé thyl-lla, 15-bi s ( té tr ahydropyranne -2 -yloxy ) -5-ci s -13-trans-prostadiénoEque (354 mg) dans de l'acétone (20 ml) tout en y ajoutant goutte à goutte de l'acide chromique 8N (0,21 ml). Après 15 minutes de séjour à -10°C, on verse le mélange dans 35 un mélange de saumure saturée et d'eau 1:1 (50 ml) et on extrait l'ensemble à l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle combinés au moyen d'eau (2 x 10 ml) et on sèche les extraits, puis on en évapore le solvant pour obtenir un mélange des épimères au niveau de l'ato-40 me de carbone en position 15 de l'acide l6,20diméthyl-9-oxo- 71 36366 2110335 lia, 15-bis(tétrahydrqpyranne -2-yloxy)-5-cis-13-trans-p ro s tadié-noïque. On purifie ce produit par chromatographie sur une colonne du gel de silice vendu par la Société Mallinkrodt (20 g). On élue,au moyen d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 4-0 à 60°C 1:1, l'acide 16,20-diméthyl-9-oxo-lla, 15-bis ( té trahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-13-trans-pros~ ta die no ï que pur dont le Rp est de 0,55 (au moyen de méthanol à 7,5# dans le chlorure de méthylène). EXEMPLE 17 - A une solution d'acide 9a-acétoxy-20.-éthyl-lla,l5-dihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénorque (150 mg) dans du méthanol (2 ml) à 0°C, on ajoute un excès d'une solution de dia-zométhane dans de l'éther. Après 10 minutes, on évapore les solvants. Par chromatographie en couche mince au moyen d'acétate ^ d'éthyle comme solvant de développement, on obtient le 9a-acé-toxy-20-éthyl-lla,l5-dihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle sous forme d'une huile limpide dont le Rp est de 0,4 (au moyen d'acétate d'éthyle).* Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente les bandes caractéristiques suivantes 20 (valeurs de 6 ): 5.2 à 5,5, multiplet, 4 protons oléfiniques, 5,1, multiplet, lH,CH-0-C0CH3, 3,6, singulet, 3H, -C02ÇHg, 0,85, triplet, 3H, radical méthyle. 25 EXEMPLE 18 - On agite à 50°C pendant 4 heures une solution de N-n-butyl-20-é thyl-9a,lia,l5S-tris(té trahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-l3-trans-prostadiénamide (70 mg) dans 2 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau 2:1. Après évaporation des solvants, 30 on purifie le résidu par chromatographie en couche mince au moyen d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle 1:4 comme solvant de développement pour obtenir le N-n-butyl-20-éthyl-9a,lia,15S-v;rihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénamide sous forme d'une huile limpide dont le Rp est de 0,3 (au moyen d'un mélange de méthanol 35 et d'acétate d'éthyle 1:4). Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente les bandes caractéristiques suivantes (valeurs de 6 ) : . 7,15, multiplet, 1H, NH, 5.3 à 5,5, multiplet large, 4 protons oléfiniques, 40 0,85, multiplet, 6H, 2 radicaux méthyle. 71 36366 2110335 On peut préparer l'éther tris(tétrahydropyrannyliciue) de départ de la manière suivante. A une solution d'acide 20~éthyl-9 71 36366 33 2110335 REVE H PIC A TIC H S. où R"*" représente un radical hydroxyle, amino, alkylamino comp-10 tant jusqu'à 6 atomes de carbone, alkoxy comptant 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy comptant 2 ou 3 atomes de carbone et portant un radical p- ou Y-dialkylamino,dont chaque radical alkyle compte 1 à 4 atomes de carbone,ou un radical p- ou Y-pyrrolidino, -pipéridino ou -morpholino, R2 représente un radical hydroxyle 15 ou alcanoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente l'ato- 2 3 me d'hydrogène ou bien R et RJ forment ensemble le radical oxo, R1* représente un radical n-hexyle portant un radical alkyle en chaîne droite de 1 à k atomes de carbone sur l'un quelconque des atomes de carbone en positions 1 à 5 ou un radical méthyle, 20 éthyle, méthylène, éthylidène, ' ou vinyle ou bien un radical méthyle et un radical méthylène ou encore deux radicaux méthyle sur l'atome de carbone en position 6 et A représente un radical étliylène ou vinylène, ainsi que les sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables 2 5 dans le cas des composés de cette formule où R"*" représente le radical hydroxyle, 2 - Dérivé de l'acide prostanoïque suivant la revendication 1, dans la formule duquel R1 représente un radical hydroxyle, alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy comptant 30 2 ou 3 atomes de carbone et portant un radical p- ou Y-dialkylamino* dont chaque radical alkyle compte 1 à 4 atomes de carbone, ou portant un radical p- ou Y-pyrrolidino, -pipéridino ou -mor~ O pholino, R représente un radical hydroxyle ou alcanoyloxy de 1 à k atomfes de carbone et R^ représente l'atome d'hydrogène p O II. 35 ou bien R et IV forment ensemble le radical oxo, R représente un radical n-hexyle portant un radical alkyle en chaîne droite de 1 à k atomes de carbone sur l'un quelconque des atomes de carbone en positions 1 à 5 ou portant un radical méthyle, éthyle, méthylène, éthylidène ou vinyle ou bien un radical méthyle et un ko radical méthylène ou encore deux radicaux méthyle sur l'atome de 71 36366 2110335 carbone en position 6, ou bien R représente un radical 3-hexé-nyle, 4-hexényle ou 5-hexényle non substitué pu portant un radical alkyle en chaîne droite de 1 à 4 atomes de cai^bone sur l'un quelconque des atomes de carbone en positions 1 à 6 et A repré-5 sente le radical éthylène ou vinylène,ainsi que les sels d'addition debasos-àes composés dans la formule desquels R représente le radical hydroxyle, 3 - Dérivé de l'acide prostanoïque suivant la revendication 1, dans la formule duquel R"*" représente un radical p 10 hydroxyle ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, R représente le radical hydroxyle et R^ représente l'atome d'hydrogène ou bien R et R-* représentent ensemble le radical oxo, R représente un radical n-hexyle portant un radical alkyle en chaîne droite de 1 à 4- atomes de carbone sur l'un quelconque des atomes Vy de carbone en positions 1 à 5 ou portant un radical méthyle ou éthyle ou bien deux radicaux méthyle sur l'atome de carbone en position 6 et A représente le radical vinylène,ainsi que les sels d'addition de bases des composés dans la formule desquels R"*" représente le radical hydroxyle. 20 4 - Dérivé de l'acide prostanoïque suivant la reven dication 1, dans la formule duquel R^ représente un radical hy- p droxyle ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, R représente le radical hydroxyle et R^ représente l'atome d'hydrogène ou bien p O II R et RJ forment ensemble le radical oxo, R représente un ra-25 dical n-hexyle portant un radical alkyle en chaîne droite de 1 à 4 atomes de carbone sur l'un quelconque des atomes de carbone en positions 1 à 5 ou portant un radical méthyle sur l'atome de carbone en position 6 et A représente le radical vinylène ainsi que les sels d'addition de bases des composés dans la for-30 mule desquels R1 représente le radical hydroxyle. 5 - Dérivé de l'acide prostanoïque, sous forme de racémique, répondant à la formule I définie à la revendication 1, où R1, R2, R^, R1*" et A ont les significations qui leur ont été données dans l'une quelconque des revendications 1 à 4. V) 6 - Dérivé de l'acide prostanoïque optiquement actif et à activité lutéolytique répondant à la formule I définie à la revendication 1, où R1, R2, R^, R14- et A ont les significations qui leur ont été données dans l'une quelconque des revendications 1 k 4. 40 7 - Composé choisi parmi l'acide 20-éthyl-9G; 11 ûÇ 15- 71 36366 35 2110335 10 15 20 30 trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, l'acide 9ajlla,l5-trihydroxy-20-vinyl-5-cis-13-trans-prostadiénoïque, le 20~éthyl~ 9a,lla,l5-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiénoate de méthyle, l'acide 20-é thyl-9 8 - Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'épimère au niveau de l'atome de carbone en position 15 qui est le plus polaire,comme le montre la chromatographie en couche mince sur gel de silice. 9 - Procédé de production d'un nouveau dérivé de l'acide prostanoïque suivant la revendication 1, caractérisé ■ en ce que (a) on hydrolyse un composé de formule: (CHg^.COR3 II 25 éventuellement à l'état d'anhydride mixte, où R1 a la significa- p tion qui lui a été donnée ci-dessus, R représente un radical hydroxyle, alcanoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou tétrahy-dropyranne-2~ytoxy et R^ représente l'atome d'hydrogène ou bien O *5 II R et RJ f o rment ensemble le radical oxo, A et R ont les significations qui leur ont été données plus haut et chacun des sym- ■ boles R-* et R^ représente un radical tétrahydropyranne-2-ylosy ou acyloxy de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien b) dans le cas de composés dans la formule desquels R représente un radical alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone, on fait réagir un acide de formule: 35 40 (ch2)3.c°oh III 10 71 36366 36 2110335 où A, R2, et ont les significations qui leur ont été données plus haut, avec un diazoalcane de formules R7.N2 où R7 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore - (c) on fait réagir un lactol de formule: OH IV a -ch-rif ho""' - . oh où A et R ont les significations qui leur ont été données ci- dessus, avec un sel de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium, 15 après quoi,lorsqu'on désire obtenir un sel d'un composé dans la formule duquel R1 représente le radical hydroxyle, on fait réagir l'acide carboxylique avec une base. 10 - Composition,caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de l'acide prostanoïque suivant la revendication 1, 20 en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.