FR 2134625 A1 19721208 FR 7215118 A 19720427 72 15118 2134625 La présente invention est relative à de nouveaux composés organiques et plus particulièrement à de nouvelles 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépines substituées en position 1, ainsi qu'à leur préparation. 5 Les nouveaux composés et leur procédé de production peu- Dans ces formules, R* est choisi dans le groupe comprenant les radicaux cyano, nitro, hydroxy, les radicaux dialkylami-no , alkoxy et alkylthio en C^~C3^ et -COOR" oiï R" est un alkyle 20 ®i rePr®sente H ou un allcyle tel que céfini ci-dessus, et R2, 1^2' R4 et choisis dans le groupe comprenant l'hydrogè ne, .les alkyles de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, les halogènes, les radicaux nitro, cyano, et trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkyl—■sulfo-25 nyle, alkanoylamino et dialkylamino , lesquels les fragments de chaîne carbonée comportent de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement. Le composé Illa (dans la formule-duquel R* représente -CN) •produit, par hydrolyse, le composé III dans la formule duquel R représente -COOR", où R" désigne un alkyle tel que défini précé-30 demment. Les composés de la formule III sont, par conséquent, des 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépines substituées en position 1, répondant à la formule : 2 précédemment, et R a .la valeur de R* ou désigne -COOR", R" ayant la définition donnée antérieurement. Le procédé de la présente invention comprend la conden-15 sat ion d * une 1,3-d ihydro-5-phény1-2H-1,4-benzod iaz ép ine-2- th ione de la formule I dans un solvant organique, par exemple un alkanol inférieur de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou du cyclo-hexanol;î , avec un hydrazide d'acide II, à une température comprise entre 60 et 120°C, pour donner la 6-phényl-4H-s-triazolo 20 /4,3-a//l,4/benzodiazépine substituée en position 1 correspondante (Illa). On peut hydrolyser les composés de la formule Illa, r dans laquelle Rf représente le radical cyano, pour convertir ce groupe en un groupe R"-0-C- , pour obtenir de la sorte un composé de la formule XII dans laquelle R représente -COOR". 25 Des alkyles inférieurs de 1 à 3 atomes de carbone inclu sivement sont exemplifiés par le méthyle, 1'éthyle, le propyle et l'isopropyle. Le fragment de chaîne carbonée des radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle et dialkylamino est cons-30 titué par un alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement. Le groupe alkanoylamino de 1 à 3 atomes de carbone est constitué par l'un des radicaux:formamido (-NH-C-N),acétamido et propionamido. 35 Le terme halogène englobe le fluor ,1e chlore , le brome et l'iode. Les nouveaux composés de la formule III, ainsi que leurs sels d'addition d'acide , ont des effets sédatifs, tranquillisants 72 15118 2134625 et de relaxation des muscles chez les mammifères et les oiseaux. Les sels d'addition d'acide des composés de la formule III, envisagés dans le cadre de l'invention, sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydrates, les sulfates, les phosphates, 5 les cyclohexanesulfamates, les méthanesulfonates, etc, préparés en faisant réagir un composé de la formule III avec un excès de l'acide choisi, acceptable du point de vue pharmacologique. Les effets sédatifs du 8-chloro-6~phényl-4H-s-triazolo /4,3-a//l,4/benzodiazépine-l-acétonitrile sont démontrés par les 10 essais suivants effectués sur des souris. Essai à la cheminée : (Med.Exp. 4_, 11, 1961) Le dosage efficace dans le péritoine pour 50% des souris soumises à essai (ED^X est de 0,3 mgr/kg. L'essai détermine l'aptitude des souris à remonter de l'intérieur d'un cylindre de verre verti-15 cal et à en sortir en 30 secondes.Au dosage efficace, 50% des souris ne parviennent pas à le faire. Essai en vase : Des souris placées dans des vases de Pétri (diamètre.de 10 cm, hauteur de 5 cm , partiellement remplis de copeaux de bois) , 20 grimpent et sortent en un temps très court lorsqu'elles ne sont pas traitées. Des souris restant dans le vase pendant plus de 3 minutes sont un signe d'une tranquillisâtion. La valeur ÊD est égale 50 à la dose du composé d'essai à laquelle il reste 50% des souris dangle vase. La dose ED_^ (administration dans le. péritoine) dans dO 25 cet essai est de 0,30 mgr/kg. Essai sur colonne : Une souris non traitée abandonne la colonne en moins d'une minute pour redescendre sur le fond de sa cage. Une souris tranquillisée restera sur la colonne pendant plus d'une minute. La dose ed^q 30 (administration dans lç^éritoine) est de 0,7 mgr/kg. Essai d'antagonisme contre la nicotine : On injecte à des souris d'un groupe de six le composé d'essai, à savoir le 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine-1-acétonitrile. Après une période de 30 minutes, on injecte aux sou-35 ris, y compris à des souris témoins (non traitées) ,du salicylate de nicotine (2 mgr/kg). Les souris témoins montrent une stimulation excessive, c'est-à-dire (1) des convulsions continues, suivies par (2) des contractions des extenseurs toniques, et enfin (3) la mort. 72 15118 4 2134625 Un dosage administré dans le péritoine de 0,13 mgr/kg du composé essayé protège 50% des souris contre le cas (2) , tandis que pour le cas (3), une dose de 0,15 mgr/kg (ED ) est nécessaire. 50 Les composés suivants ont (par une injection dans le péri-5 toine,) une valeur ED__ telle que donnée (les lettres CH. V, C, NI D U correspondent respectiement aux essais mentionnés ci-dessus, à savoir l'essai à la cheminée, l'essai en vase, l'essai sur colonne et l'essai d'antagonisme contre la nicotine - cas 3). Composé ED50 (en mgr/kg) 10 ; . CH V C NI 8-Chloro-l-(éthaxymêthyl)-6-phényl -4H-s- triazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine 1,0 1,6 1,4 0,6 8-Chloro-l-/(diéthylamino) méthyl/-6-phényl- 4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/-benzodiazépirie 0,63 0,11 0,4 0,08 15 Les formes pharmaceutiques envisagées dans le cadre de l'invention englobent les composition pharmaceutiques convenant pour une utilisation par voie orale, parentérale ou rectale, c'est-dire des tablettes, des sachets de poudre, des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes 20 injectables stériles, des suppositoires, des bougies, etc. Des diluants ou véhicules appropriés, tels que des hydrates de carbone (lactose), des protéines, des lipides, des phosphates de calcium, de l'amidon de maîs, de l'acide stéarique, de la méthylcellulose, etc, peuvent être employés comme véhicules ou pour des besoins 25 d'enrobage. On peut employer une huile, par exemple de l'huile de copra ,de l'huile desésame, de l'huile de tournesol, de l'huile de coton, de l'huile d'arachide ,pour la préparation de solutions ■ou suspensions du médicament actif. On peut aussi ajouter des a-gents adoucissants , colorants et aromatisants. 30 Pour les mammifères et les oiseaux, on peut préparer des prémélanges alimentaires avec de l'amidon, de la farine d'avoine, du poisson séché, de la farine de poisson, etc. Comme tranquillisants, on peut utiliser les composés de la formule III en des dosages de 0,1 à 10 mgr/kg en préparations in-35 jectables ou à utiliser par voie buccale, pour soulager la tension et l'anxiété chez les mammifères ou les oiseaux, par exemple lorsqu'on transporte des animaux. On peut préparer d'autres sels d'addition d'acide des com- 72 15118 2134625 posés de la formule III , par exemple les sels dfaddition d*acide fluosilicique ,qui sont intéressants comme composés miticides, ou bien les trichloroacétates qui sont intéressants -comme herbicides contre le sorgho d*Alep, l*herbe des Bermudes, le Vulpin jaune, 5 le Vulpin vert et le chiendent ordinaire. Les matières de départ de formule I, à savoir des 1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thiones substituées ou non substituées, sont décrites par G.A. Archer et L.H. Sternbach /J. Org. Chem. 29, 231 (1964) et brevet des Etats-Unis d'Amérique 10 n° 3.422.091/. On prépare ces composés (I) par la réaction des l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-ones substituées ou non substituées par chauffage avec du pentasulfure de phosphore dans de la pyridine pendant environ 45 minutes (Archer et consort, ibidem). Les composés suivants de formule I constituent des exem-15 pies de matières de départ: 1,3-dî hyd ro-5-phény 1-2H-1, Vbenzod iazepi ne-2-th î one ; 6-chloro-l.,;5-dihydro-5- (m-bromophény T)-2H-l,4-benzodîaze-pîne-2-thione; 20 7-chloro-l,3-dîhydro-5-pheny1-2H-l,1l--benzodîazépïne-2-th î one; 8-ch1oro-1j 3-d i hydro-5-phény1-2H-1,4-benzodï azép i ne-2-thîone; 25 7"bromo-l,3~dîhydro-5-phény]-2H-lJ4-benzodîazepine-2-thï-one; 7~chloro-lj^'dihy^ro-S-(3j^~dîm4thyîphényî)-2H-l,4-benzo-dîazepîne-2-thîonej 30 l,3-dîhydro-5-(2-methy1-4-méthoxyphényl)-2H-lj4-benzodî-azépîne-2-thîone; 9"bromo-l,3-d i hydro-5-phény1-2H-1,4-benzodî azep î ne-2-th i-one ; 35 7-methyl-lj3-dihydro-5-phény l^H-lj^-benzodiazepîne^-th î one ; 7_n î tro-l,3-d ihydro-5-pheny1-2H-l,4-benzod î azep î ne-2-th1-one; 11 72 15118 2134625 7~fluoro-l,3~dihydro-5"phényl-2H-l,4-benzodiazepine-2-thîone; 7-tri fluoranéthyî-2J3~dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodîaze-5 pîne-2-thîone; 9-trî f1uorométhyl-l,3-dîhydro-5-[p-(propionylami no)phényl]-2H-1,4-benzodiazépine-2-thîone; 7~cyano-l,3~d ihydro-5~phényl-2H-l,4-benzodîazépine-2-thî-ÎO one ; • 8-cyano-l,3"di hydro-5~[p-(trî fluoromethy1)phény1)-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione; 7-chloro-l,3"dihydro-5" (o-chlorophényl )-2H-l,1J--benzodi-15 azépîne-2-thione; 6-éthylthîo-lJ3~dîhydro-5_ (o-bromophényl )-2H-l,1t-benzodî-azépîne-2-thione; 6,8-dichloro-lj3-dihydro-5-(o-fIuorophenyl)-2H-lj^-benzo-20 diaze'pine-2-thïone; 8-propoxy-7-brano-l,3~dîhydro-5_[m-(éthylsulfinyl)phényl]-2H-1,4-benzodi azép i ne-2-th i one; 9~(di îsopropylamîno)-7-méthyl-l,3~dîhydro-5-[m-(propylsul-25 fonyl )phényl ]-2H-l,1J--benzodîazéplne-2-thione; 7-bromo-l,3-dîhydro-5-(o-fIuorophenyl)-2H-l,4-benzadîazé-pine-2-thîone); 3-méthyl -1,3~dihydro-5- (o-fIuorophenyl )-2H-l,i|-benzodiaze'-30 pîne-2-thione; 7-fluoro-l,3~dihydro-5"(o-fIuorophenyl)-2H-l,4-benzodiazé-pine-2-th!one; 'j-ethyl-l,3~dihydro-5~ (p-f Iuorophenyl )-2H-l,4-benzodïazé-35 pîne-2-thione; 7"ni tro-1 .,3~dihydro-5- (o-chlorophényl )-2H-l,4-benzodiaze-pîne-2-thîone; 72 15118 ' 2134625 8-ni tro-l,3"d ihydro-5-(o-chlorophény 1 )-2H"l, 4-benzodl azé'-pine-2-thione; 7"bromo-l,3~di hydro-5" (o-bromophény1 )-2H-l,4-benzodiazé-5 pine-2-thîone; 7-méthylsul f inyl-l,3"dihydro-5" (o-fluorophenyl )-2H-l,4-1 benzodîazepine-2-thione; 7~méthy1-1,3"dihydro-5"(p-ch1orophény1)-2H-l,4-benzodiazé-10 pine-2-thione; 7~méthy îthi 0-1,3-d i hydro-5-pheny ï-2H-l,4-benzodiazép.ine-2-thione; 7-cyano-l,3~dihydrc-5"(o-ch]orophény1)-2H-l,4-benzod iaze-15 pine-2-thfonè; 3,6,8-trim£thyl-l,3-dihydro-5~ (m-chlorophe'nyl )-2H-l,4-ben-zodiazepîne-2-thione; 9-propylsu 1fony1-7-méthy1-1,3~dihydro-5-phényl-2H-1,4-20 benzodiazépine-2-thione; 7-tri fluoromethy1-1,3-d ihydro-5-(o-chlorophenyl)-2H-l,4-benzod î aze'p i ne-2-th î one ; 7"diméthylami no-l,3"di hydro~5"phényl-2H-l,4-benzodiaze- r-25 pine-2-thione; 7"fluoro-l,3"dihydro-5-(o-ch1orophény1}-2H-l,4-benzodiazé-pîne-2-thîone; 7,8-dicyano-l,3-dihydro-5-[p"(méthylsu!fonyl)phényl]-2H-1,4-benzodîazepine-2-thîone; 6,9~di chloro-l,3"dihydro-5-(p-i sopropylphényl)-2H-l,4-ben-zodîaze'pine-2-thione; 6,8-d i éthy 1 -l,3~dihydro-5" (m-e'thyl phényl )-2H-1,4-benzod i -azép î ne-2-th ione; 6-nitro-l,3"dihydro-5"(o-propylth i ophenyl)-2H~l,4-benzo-dîaze'pine-2-th i one; 72 15118 2134625 7j9-bis (di propyl ami no)^'l, 3-d i hydro-5" (o-nitrophenyl )-2H-1,4-benzodiazépine-2-thlone; 9-acéty1 ami no-l,3"d ihyd rq-5"(p-cyanophény1)-2H-l,4-benzo- 5 diazepine-2-thione; etcT Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on chauffe une l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione -(I) choisie dans un solvant organique inerte, de préférence un alkanol inférieur, comme le 1-butanol, le 2-butanol, l'hexanol, etc, jus-10 qu'à une température comprise entre 60 et 120°C, de préférence jusqu'à la température de reflux du mélange, avec l'hydrazide d'acide choisi H Cj R'-f^-C-NH-NBL (II) , sur une période de 2 à 48 heures. H Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, on utilise 15 l'hydrazide d'acide en un excès tel qu'il soit de 2 à 5 fois la quantité théorique requise, mais la réaction est praticable avec des quantités supérieures ou inférieures. La période de réaction est comprise entre 2 et 18 heures. A la fin de la réaction, on peut évaporer le mélange de réaction pour obtenir un produit brut 20 consistant en la 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine Illa désirée. Ce composé Illa est alors purifié par des méthodes classiques, par exemple par chromatographie ou recristallisation dans des solvants, tels que l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétonitrile, etc. 25 On peut hydrolyser les 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/ benzodiazépine-l-acétohitriles (composés de la.formule Illa dans laquelle R* représente -C=N) dans un alkanol inférieur, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol ou du 2-propânol en présence d'acide chlorhydrique anhydre. Durant l'addition d'acide 30 chlorhydrique, un refroidissement est nécessaire car la réaction est de préférence réalisée à 0-30°C. On peut utiliser de l'éther éthylique comme diluant dans la réaction. A la fin de la réaction, on mélange le produit avec de l'eau, on neutralise, par exemple avec du bicarbonate de sodium ou de potassium, et on récupère le 35 produit par des méthodes classiques, par exemple pas extraction et évaporation, chromatographie , recristallisation ,ou encore une combinaison de méthodes de ce genre. Les exemples suivants illustrent les procédés et les 72 15118 2134625 produits de la présente invention mais ne sont évidemment nullement limitatifs de celle-ci. EXEMPLE 1 8-Chloro-l-(éthoxyméthyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/ 5 benzodiazépine On soumet à reflux pendant environ 3 heures une solution de l,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-2H-l,4-benzoâiazêpine-2-thione (5,74 gr; 0,02 mole) et d'hydrazide d'acide éthoxyacétique (7,08 gr; 0,06 mole) dans du n-but--anol (300 ml) , en faisant barboter •10 un lent courant d'azote à travers le mélange de réaction. On refroidit ensuite le mélange et on le concentre sous vide. On met en suspension fe résidu résultant dans de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche 11extrait sur du carbonate de potassium anhydre et on concentre pour obtenir un résidu. Une re-15 cristallisation de celui-ci dans du chlorure de méthylène-méthanol donne 0,66 gr de matière de départ récupérée. On concentre la liqueur-mère et on la chromatographie sur gelcfe silice (400 gr) en utilisant un système allant de 40% d'acétate d'éthyle-60% d'hexa-nes . Skellysolve B jusqu'à 100% d'acétate cPéthyle pour 1^lution. 20 Le produit obtenu de cette colonne est cristallisé dans de l'acétate d '.éthyle-hexanes Skellysolve B'pour donner 1,74 gr de 8-chloro-1-(éthoxyméthyl)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine d'un point de fusion de 168-170°C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 168-169°C. 25 Analyse : Calculé pour C^gH ClNjO C:64,68; H:4,86; Cl:10,05; N:15,88 Trouvé : Cï64,70; H:4,72; Cl:9,98; N:15,50; 15,99 EXEMPLE 2 8-Chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzôdiazépine-l-30 acétonitrile Un mélange de l,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-2H~l,4-ben-zodiazépine-2-thione (5,72 gr; 0,02 mole), d'hydrazide d'acide cyanoacétique (5,95 gr; 0,06 mole)et de n-but>anol (275 ml) est soumis à reflux pendant 7 heures et demie , tandis que l'on fait 35 barboter un lent courant d'azote à travers le mélaige . On concentre ensuite le mélange sous vide et on met en suspension le résidu résultant dans de l'eau, puis on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche et on concentre l'extrait. On chromatographie le 72 15118 10 2134625 résidu sur gel de eilice (400 gr) avec 2% de méthanol-98% de CEC13 Le produit élué de la colonne est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle-hexanes Skellysolve B pour obtenir 2,62 gr du produit cité en rubrique, d'un point de fusion de 198-201°C. 5 Analyse : Calculé pour C,„C1N_ lo Ju2, 5 C: 64,77; H: 3,63; Cl: 10,62 Trouvé : C: 64,52; H: 3,86; Cl: 10,51 EXEMPLE 3 Ester méthylique d'acide 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a/ 10 /1,4/benzodiazépine-1-acétique On refroidit un mélange agité de 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo74,3-a//l,4/benzodiazépine-l-acétonitrile (1,0 gr; 0,003 mole), de méthanol (2 ml) et d'éther (6 ml) dans un bain de sel et de glace et on sature avec un courant d'acide chlorhydrique 15 anhydre sur une période de 15 minutes. On laisse le mélange se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante et on le laisse au repos pendant 18 heures; on le déverse ensuite dans de l'eau. On neutralise le mélange avec du bicarbonate de sodium et on extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de la saumure, 20 on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre ensuite'. On cristallise le ré'sidu dans du méthanol pour obtenir 0,149 gr d'un sous-produit d'un point de fusion de 184,5-188°C. (décomposition). On cristallise la liqueur-mère dans du méthanol-acétate d'éthyle pour obtenir 0,126 gr d'un sous-produit , à savoir l'es-25 ter méthylique d'acide 1-(aminométhyl)-7~chloro-5-phényl-4H-s- triazolo/4,3-a//l,-4/quinoléine-l-carboxylique d'un point de fusion de 205,5-207,5°C (décomposition). On concentre la liqueur-mère issue de cette cristallisation et on chromatographie sur gel de silice (50 gr) avec 2% de méthanol-98% de chloroforme. Le premier 30 composé élué de la colonne est cristallisé dans du méthanol-acé-tated'éthyle pour donner 0,169 gr à point de fusion de 202,5-203,5°C (décomposition) et 0,125 gr à point de fusion de 200,5-202,5°C (déaomposition) d'ester méthylique d'acide 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzod iazépine-1-acétique. L'échan-35 tillon analytique a un point de fusion de 202-203°C. Analyse : Calculé pour C^gH^ClN^O^ C: 62,21; H: 4,12; Cls 9,67; Ns 15,28 Trouvé: C: 62,32, H: 4,14; Cl: 10,15; N: 15,33 72 15118 U 2134625 EXEMPLE 4 8-Chloro-l-/diéthylaminométhyl7-6-phényl-4H-s-tr iazolo/4,3-a//ï,4/ benzodiazépine De la même manière que suivant l'exemple 1, on fait réa-5 gir une solution de l,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-2H-l,4-benzodia-zépine-2-thione et d'hydrazide d'acide (diéthylamino) acétique pour obtenir la 8-chloro-l-/(diéthylamino)méthyl7-6-phényl-4H-s-triazo-lo/i,3-a7/l,47benzodiazépine qui est recristalliée dans de l'acétate d'éthyle-hexanes Skellysolve B et qui a un point de fusion 10 de 131/5-132,5°C. Analyse : Calculé pour C^-H^CIKL 21 22 D . C: 66,39; H: 5,84; Cl: 9,33; N: 18,44 Trouvé : C: 66,20; H: 6,06; Cl: 9,29; N: 18,55 EXEMPLE 5 • 15 8-Nitro-l-(diéthylaminométhyl)-6-phényl-4H-s-triâzolo/4,3-a//l,4/ benzodiazépine De la manière développée dans l'exemple .1, on chauffe au reflux une solution de l,3~dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4-benzo-diazépine-2-thione dans du n-butanol avec de l'hydrazide d'acide 20 (diéthylamino)acétique pour obtenir la 8-nitro-l-(diéthylaminométhyl) -6~phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,47benzodiazépine. EXEMPLE 6 9-Ethylthio-l-(propoxyméthyl)-6-(o-chloro-phényl)-4H-s-triazolo /4,3-a7/l/4/benzodiazépine 25 De la manià.îfâ décrite dans l'exemple 1, on chauffe au neflux une solution de l,3-dihydro-8-éthylthio-5-(o-chlorophényl)-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione dans du n-.bufc-anol avec de l'hydrazide d'acide propoxyacétique pour obtenir la 9-éthylthio-l-(propoxyméthyl) -6- (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzo-30 diazépine. EXEMPLE 7 7-Floro-l- (méthoxyméthyl) -6-( o-bromophényl) -4H-s-triazolo /4,3-a7/l»47benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on chauffe au 35 reflux une solution de l,3-dihydro-6-fluoro-5-(o-bromophényl)-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione dans du n-but_a.nol avec de l'hydrazide d'acide méthoxyacétique pour obtenir la 7-fluoro-1-(méthoxyméthyl)-6-(o-bromophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine 72 15118 5 2134625 EXEMPLE 8 7-Trifluorométhyl-6-/m~ (méthylsulfonyl) phényl/-4H-s-triazolo /4,3-a//ï,4/benzodiazépine-l-acétonitrile De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, on 5 chauffe au reflux une solution de l,3-dihydro-6-trifluorométhyl-5-/m-(méthylsulfonyl)phényl/-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione d ans du n-butanol avec de l'hydrazide d'acide cyanoacétique pour obtenir la 7-trifluoromëthyl-6-/m-(méthylsulfonyl)phényl7-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l, 4/benzod iazépine-l-acétonitrile. 10 EXEMPLE 9 9-Iodo-l- (méthoxyméthyl)-6- (2,6-difluorophényl) -4H-s-triazolo /4,3-a//ï,4/benzodiazépine De la manière d écrite dins l'exemple 1, on chauffe au reflux une solution de l,.3-dihydro-8-iodo-5- (2,6-difluorophényl)-15 2H-l,4-benzodiazépine-2-thione dans du butanol avec de l'hydrazide d'acide méthoxyacétique pour donner la 9-iodo-1-(méthoxyméthyl) -6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l/4/benzo-diazépine. • EXEMPLE 10 20 7-Ethylsulfinyl-1-(isopropoxyméthyl)-6-/p-trifluorométhyl)phényl/-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on chauffe au • .reflux une solution de l,3-dihydro-6-éthylsulf inyl-5-/p- (trifluoro- méthyl)phényl7-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione dans du n-bu:tanol 25 avec de l'hydrazide d'acide isopropoxyacétique pour obtenir la 7-éthylsulfinyl-1- (isopropoxyméthyl)-6-/p-(trifluorométhyl)phényl/™ 4H- s-tr iazolo/4 -, 3-a//l, 47benzod iazépine. EXEMPLE 11 9-méthyl-l-(dipropylaminométhyl)-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-tria-30 zolo/4,3-a7/l/4/benzodiazépine De la manière décrite càns l'exemple 1, on chauffe au reflux une solution de 1,3-dihydro-8-méthy1-5-(p-isopropylphényl)-2H-l,4~benzodiazépine-2-thione dans du n-butanol avec de l'hydrazide d'acide (dipropylamino)acétique pour obtenir la 9-méthyl-l-35 (d ipropylaminométhyi)-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a7 /1,4/Benzodiazépine. EXEMPLE 12 7,9-Diéthyl~6-(2,4-diéthylphényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l/47 benzo- 72 15118 13 2134625 diazépine-1-acétonitrile De la manière décrite dans 1*exemple 2, on chauffe au reflux une solution de 1,3-dihydro-6,8-diéthyl-5-(2,4-diéthylphényl)-2H-1,4-benzod iaz ép ine—2-th ione dans du n-butanol avec d e l'hydra-5 zide d'acide cyanoacêtique pour obtenir la 7,9-diéthyl-6-(2,4-di-éthylphényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/bênzodiazépine-1-acétonitrile. EXEMPLE 13 7.8-D initro-6- (2,4-d ibromophényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/benzo-diazépine-1-acétonitrile 10 " De la manière d écrit§âans l'exemple 2, on chauffe au re flux une solution de l,3-dihydro-6,7-dinitro-5-(2,4-dibromophényl)-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione dans du n-butanol avec de l'hydrazide d'acide cyanoacêtique pour donner le 7-i8-dinitro-6- (2,4-di-bromophényl)-4H-s-tr iazolo/4 j 3-a//1,4/benzod iazépine-1-acéton itr ile. 15 EXEMPLE 14 Ester éthylique d*acide 7-trifluorométhyl-6-/m-(méthylsulfonyl)phé-ny l/-4H-s-tr iazo!o//4,3-a//l # 4/benzod iazépine-l-acét ique De la manière décrite dans l'exemple 3, on hydrolyse du 7-trifluorométhyl-6-/m-(méthylsulfonyl)phényl/-4H-s-triazolo/4,3-a/ 20 /1,4/benzodiazépins-l-acétonitrile dans de l'éthanol avec du HC1 anhydre pour donner l'ester éthylique d'acide 7-trifluorométhyl-6-/m-(méthylsulfonyl)phény1/-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/benzod iazépi-ne-1-acétique. EXEMPLE 15 25 Ester propylique d'acide 7,9-diéthyl-6- (2,4-diéthylphényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l>47benzodiazépine-1-apétique De la manière décrite dans l'exemple 3, on hydrolyse du 7.9-diéthy1-6- (2,4-d iéthylphényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,47benzo-diazépine-1-acétonitrile dans du 1-propanol avec du HC1 anhydre 30 pour obtenir l'ester propylique d'acide 7,9-diéthyl—6-(2,4-diéthylphényl) -4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-1-acétique. EXEMPLE 16 Ester méthylique d'acide 7,8-dinitro-6-(2,4-dibromophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l»47benzodiazépine-l-acétique 35 De la manière décrite dans l'exemple 3, on hydrolyse du 7,8-dinitro-6-(2,4-d ibromophényl) -4H- s-tr iazolo/4, 3-a//l, 4/benzod iazépine-l-acétonitrile dans du méthanol avec du HC1 anhydre pour donner l'ester méthylique d'acide 7,8-dinitro-6-(2,4-dibcromophényl)- 72 15118 2134625 4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-1-acétique. EXEMPLE 17 8-Chloro-l-(méthylthio) raéthyl-6- (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//l,47benzodiazépine 5 De la manière décrite dans l'exemple 1, oh chauffe au re flux une solution de 1,3-dihydro-7-chloro-5-(o-chlaxfphényl)-2H-1,4-benzod iazépine-2-th ione dans du n-butanol.avec de l'hydrazide d'acide (méthylthio)acétique pour donner la 8-chloro-l-(méthylthio) méthyl-6(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/413-a//ï/4/benzo-.10 d iazépine. EXEMPLE 18 9-Nitro-l- (éthylthio) méthyl-6-/m- (propylsulfonyl) phényl/-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine De la manière décrite ckns l'exemple 1, on chauffe aaa_. re-15 flux une solution de l,3-dihydro-8-nitro-5-/m-(propylsulfeiiyljphë-nyl/-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione dans du n-butanol avec de l'hydrazide d'acide (éthylthio)acétique pour donner la 9-nitro-1-(éthylthio) méthyl-6-/m- (propylsulfonylphényl/-4H-s-triazolo/4,3—a/ ^1, 4/benzod iazépine. 20 EXEMPLE 19 8-Chloro-l- (hydroxyméthyl)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a/ /l,4/benzodiazépine On chauffe au reflux pendant environ 15 heures une solution de l,3-dihydro-7-chloro-5-(o-chlorophényl)-2H-l,4-benzodiazé-25 p ine-2-» th ione (9,63 gr ; 0,03 môle) et d'hydrazide d'acide hydroxy-acétique (6,66 gr) dans de l'alcool n-butylique (300 ml) , tout en faisant barboter un lent courant d'azote à travers le mélange de réaction pendant la première heure. On refroidit ensuite le mélange et on le concentre sous vide. Le résidu résultant est mis en 30 suspension dans de l'eau traitée avec un peu d'éther ,puis on laisse la cristallisation se développer. On récolte le solide par filtration et on sèche sous vide. Une recristallisation de cette matière dans du chlorure de méthylène-méthanol donne 4,96 gr à point de fusion de 239-241°C, 1,58 gr à point de fusion de 236-35 239°C et 0,365 gr à point de fusion de 232-236°C de 8-chloro-l-(hydroxyméthyl) -6- (o-chlorophényl) -4H- s-tr iazolo/4,3-a//l,4/benz o-diazépine. L'échantillon analytique a un point de fusion de 239,5-241°C. 72 15118 15 2134625 Analyse : Calculé pour : ci7Hx2C12N4° C:56/84; H: 3#37; Cl: 19,74; N: 15,60 Trouvé : C:56,27; H: 3,28; Cl: 19,75; N: 15,55 Les valeurs sur les souris pour la 8-chloro-l-(hydro- 5 xyrnéthyl)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,47benzodiazépine sont : Essai en vase 0,08 mgr/kg Essai à la cheminée 0,04 mgr/kg Essai sur colonne 0,08 mgr/kg 10 Essai à la nicotine (3) 0,032 mgr/kg EXEMPLE 20 Hydrogènesuccinate de 8-chloro-l-(hydroxyméthyl)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine Un mélange intime'de 8-chloro-l-(hydroxymêhyl)-6-(o-chloro-15 phényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/î,47benzodiazépine (4,61 gr; 0,013 mole) et d'anhydride succinique (2,6 gr; 0,026.mole) est fondu à 120-150°C pendant 5-10 minutes sous pression réduite. On cristallise la masse fondue refroidie dans du méthanol-chlorure de méthylène pour obtenir 4,59 gr de l'hydrogène succinate de 8-chloro-20 1- (hydroxyméthyl) -6 (o-chlorophényl) -4H-s-tr iazolo/4,3-5//Ï, 4/benzo--diazépine d'un poi= de fusion de 245-248°C. Analyse : Calculé pour C„„H,^Cl^N.O. 1 * 21 16 2 4 4 C: 54,91: H: 3,51; Cl: 15,55; N: 12,20 Trouvé : C: 55,00; H: 3,41; Cl: 15,45; N: 12,27 25 On obtient des sels cfaddition d'acide acceptables du point de vue pharmacologique en partant de composés de la formule III, par addition de 1 à 3 équivalents d'un acide acceptable à 1 é- qiivalent molaire de la diazépine III choisie. Une telle addition peut de préférence être faite dans un milieu exempt d'eau, par 30 exemple de l'éther, de l'éthanol, etc, où le sel précipite ou est récolté par évaporation du solvant. Les chlorhydrates, les bromhy- drates , les sulfates, les phosphates, les acétates, les tartrates, les citrates, les sulfamates, etc, sont d'un intérêt particulier dans la préparation de formes de dosages pharmaceutiques. 35 De la manière développée dans les exemples précédents, on peut condenser d'autres 1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodia- sépine-2-thiones delà formule I avec des hydrazides d'acide II, pour obtenir d'autres nouvelles 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//I,47 - 16 72 15118 2134625 benzodiazépines III substituées en position 1. Des exemples de composés ainsi obtenus sont : 10-ch1oro-l-(methy 1th îo)methy1-6-(m-i sopropy1phényl) ^Fis-tri azolo[4,3-a] [l,4]benzodiazép ine; 5 9" (^ îpropy lamîno}-!- (dimethy lamino)me'thy 1-6- [p- (propionyl-amîno)phény l]-4H-s-tr iazolo[4,3~a] [1,4]benzod iazepi ne; 8- (methylsu 1 f î ny 1 )-l- (d ï e'thy lami no)me1;hy 1 -6- (o-nî t rophe'n-10 yO-*H-s--tr1azolo[4,3-a3[l,4]benzodiazépïneî 7_(éthylsulfony1)-l-(di propylami no)methy1-6-(o-cyanophén-yl )-4H-s-itrîazolo[4)3-s] [lj4jbenzodiazépine; 4-propyl-l-(dî Isopropylamino)méthyl-6-[m-(méthylthio)-phény1]-4H-s-triazolo[4,3_a][1,4]benzod iazepine ; 15 10-fluoro-7-ch1 oro-l-éthoxyméthyl-6-[p-(tri fluorométhyl)-phényl ]-4H-s-tr iazolo[4,3_a] [1,4] benzod iazepi ne; 7,9-diéthoxy-l-méthoxyméthy1-6-(m-éthoxyphényl)-4H-s-tri-2o azolo[4,3_a][l,4]benzodi azépine; 7-(propylthio)-6-(m-iodophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepine-l-acétoni tri le; 8- (acétylami no)-6- (p- iodophe'ny 1 )-4H-s-triazolo[4,3_a] [1,4]-2g benzodiazepine-l-acétonîtrile ; 4-propyl-1-nî trométhy1-6-(o-î odophény1)-4H-s-trîazolo-[4,3-a] [lJ4]benzodiaze/pi ne; 4-éthy1 -1- (me'thy 1 th i o)méthy 1 -6- [o- (e'thy 1 th i o) phényl ] -4H-3q s-triazolo[4,3-a][l>4]benzodiaze'pine; 4-methy l-7,10-dichloro-l-(e'thylth io)méthy 1 -6- (m- i sopro-poxyphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzod iazepi ne ; 9-(di propylami no)-l-(propy1thi o)methy1-6-[m-(propy1thi o)- 35 phenyl]-4H-s-tr iazolo[4,3"a] [lj4]benzodiaze"pine; — 7-(di i sopropylami no)-l-ni trométhyl-6-[p-(d i propylami no)-phény1]-4H-s-triazolo[4,3_a][1,4]benzod iazepi ne; 72 15118 " 2134625 Ester éthylique d'acide 4-isopropyl-7,9-d iiodo-6-phênyl-4H-s-triazolo/4 ,3-a//l,4/benzod iazépine-1-acétique; Ester propylique d'acide 8-chloro-6- (3/4-dimétîiylp'hényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/benzod iazépine-1-acét ique; 5 6-(2-methyl-4-méthoxyphe'nyl)-4H-s-triazolo[4,3_a][1,4]- benzodiazepine-l-acétonItrlle; 8-méthy1th î o-l-î sopropoxyméthy î-6-pheny1-4H~s-1 riazoîo-[4,3-a][l,4]benzodtazepîne; ÎO 4,8-dîméthoxy-l-éthoxymethyî-6-phenyl-4H-s-trîazolo[4,3-a]-[l,4]benzodïazq> ine; etcT 72 15118 2134625 KEgBffllICATIOKS 1. Nouvelles 6-phényl-4H-s-triazolo[4,3~a][l ,4]benzodiazé-pines substituées en position 1 (et leurs sels d.1 addition d,acide acceptables du point de vue pharmaeologique), caractérisées en 5 ce qu*elles répondent à la formule générale (III) : dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant les radicaux cyano, hydroxy, nitro, dialiylamino en C^-C^, alkoxy en C^-C^, al kylthio en C^-C^, et -COOR" où R" est C^-C^, représente d.e l1 hydrogène ou un alkyle C^-C^, et R^, R^ et R^ sont choisis 10 dans le groupe comprenant 1 'hydrogène, les aîkyles C^-C^, les halogènes, les radicaux nitro, cyano, trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, aliylthxo, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, al kanoylami.no et dialiylamino dans lesquels les fragments carbonés ont de 1 à 3 atomes d.e carbone inclusivement. 15 2, lia 8—ehloro-1 -(éth.oxyméthyl)-6-p3aényl-4H-s-triazolo[4,3— a][l,4]benzodiazépine, le 8-ehloro-6-p3aényl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-oenzodiazépine-1-acétonitrile, l'ester méthylique d1acide 8-chloro-6-phéîiyl-4H-s—triazolo[4,3—a][1,4]benzodiazépine-1-acétique, la 8-chloro-1-(diéthylaminométhyl)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a] 20 [l ,4]bej3Zodiazépine, la 8-cîiloro-1 -(hydroxyméthyl)-6-{o-chloro-phéByl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazépine ou lIliydrogène suceinate de 8-chloro-1—(hydroxyméth.yl)-6—(o-chloropfaérîyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4 Jbenzodiasépine. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, 25 dans la formule (III), R représente -C-Qfi" où S" est un alkyle de 19 72 15118 2134625 1 à 3 atomes de carbone inclusivement. 4. Procédé de production d'une 6-phényl-4H~s-triazolo[4j3~ a][1,4]benzodiazépine substituée en position 1 répondant à la formule (III) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 5 chauffe jusqu'à une température comprise entre 60 et 120°C, dans un solvant organique inerte, une 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione de la formule î dans laquelle R.j, R^, R^j R^ et R,- ont la définition donnée précédemment, avec un hydrazide répondant à la formule : 10 H f RÎ_C~C-HH-ïïH9 (II) H ^ dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant les radicaux cyano, nitro, hydroxy, les radicaux dialkylamino, alkoxy et alkyl-15 thio en 0,-C^ et -COOR" où R" est un alkyle C,-C^, et on hydrolyse \ D i D dans le cas où R' représente le radical cyano, avec un mélange d'alcool, d'eau et d'acide chlorhydrique peur obtenir un composé de la formule (III) précédente. 5. Procédé suivant la revendication 4» caractérisé en ce 20 qu'on chauffe de la 1,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-2H-1,4-benzodia~ zépine avec de l'hydrazide d'acide éthoxyacétique pour obtenir la 8-chlor o-1 ~(éthoxyméthyl)-6-phér±yl-4H-s-triazolo[4?3~a] [1 ,4]benzo- diazépine. 72 15118 2134625 6. Procédé suivant la revendication 4> caractérisé en ce qu'on fait réagir de la 1,3-dihydro-7-chloro~5-(o-chlorophényl)-2H-1 ,4-"benzodiazépine-2-t!hione avec de l'hydrazide d'acide hydro-xyacétique pour obtenir la 8-chloro-1-(hydroxyméthyl)-6-(o-chloro~ phényl)-4H-s-triazolo[4 j 3-a][1,4]b enz odiazépine.