FR 2133655 A1 19721201 FR 7212887 A 19720413 72 12887 1 2133655 La présente invention est relative à de nouvelles compositions antiphlogistiques et analgésiques„ On connaît divers agents antiphlogistiques, par exemple certains stéroïdes (la cortisone et ses dérivés); 5 l'acide acétyl salicylique(appelé dans la suite du présent mémoire aspirine), la butazolidine et 1'indométacine» Cependant, la plupart de ces agents connus engendrent des effets secondaires déplaisants, par exemple ils provoquent des ulcères» Il était par conséquent souhaitable de 10 trouver des composés qui fussent intéressants comme agents antiphlogistiques, sensiblement aussi efficace que les agents antiphlogistiques connus tout en causant moins d'effets secondaires déplaisants. M.Conrad et M. Guthzeit (Ber»,19 (1886) et 15 Ber.. 20, 154 (1887) ont décrit la préparation de 2,6-diméthyl- 3.5-dicarbéthoxy-4~pyridone, de 2,6-diméthyl-3,5~dicarbéthoxy-N-phényl-4-pyridone, de 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-méthyl-4-pyridone et de 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-acétyl-4=pyri-done. 20 V, Ettel et J„ Hebky, Coll, Czech. Chem. Com., 1_5, 639 (1950) et J„Hebky, Coll» Czech» Chem„ Com„, 16, 348 (1951) ont décrit la synthèse de certains composés analogues comme les suivants ; 2.6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(p-hydroxyphényl)-4-pyridone et 25 son diacide ; 2,6-diméthyl-3,5~dicarbéthoxy-N-(m-hydroxyphényl)-4-pyridone et son diacide; 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4,-hydroxy-3t, 5' -di-méthoxy phényl)-4-pyridone et son diacide; 30 2,6-diémthyl-3,5~dicarbéthoxy-N-(p-acétamidophényl)-4-pyridone et son diacide; 1,4-bis-N,N'-(2•,6'-diméthyl-31, 5'-dicarbéthoxy-4'-pyridone)~ phénylène et son tétracide ; 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(p-iodophényl)-4-pyridone et son 35 diacide; 2,6-diméthyl-395~dicarbéthoxy-N-(2',4'-diiodophényl)-4-pyridone et son diacide; 2,6-diméthyl-3,5"dicarboxy-N~(4'-hydroxy-3', 5'-diiodophényl)-4-pyridone 40 2,6-diméthyl-3,5-dicarboxy-N-(3'-hydroxy-2', 4', 6'-triiodophényl) 72 12887 2 2133655 -4-pyridone Ettel et Hebky ont étudié ces composés en raison de leur intérêt à titre de nouveaux agents de contrastes pour rayons X pour un emploi similaire à celui du sel de 5 diéthanolamine connu de l'acide 3,5-diiodo=*4-pyridone-N~acétique Ces chercheurs ont donc préparé et testé des sels des divers aci des 2,6-diméthyl-N-(divers iodophényl)-4-pyridone-3,5-dicarboxy-liques susmentionnés à titre d'agents de contrastes pour rayons X. 10 La demanderesse a découvert à présent, non sans surprise, que certains esters de l'acide 2,6-diméthyl-N= substitué-4-pyridone-3i5-dicarboxylique possèdent de bonnes propriétés antiphlogistiques tout en étant sensiblement exempts des effets secondaires déplaisants des agents antiphlogistiques 15 connus. Au surplus, certaines des pyridones en question ont également des propriétés analgésiques intéressantes et certaines d'entre elles ont des propriétés bloquant les nerfs bêta adré-nergiques . Les acides libres n'ont sensiblement aucvme activité tandis que si l'azote ne porte pas de substituants, les com-20 posés sont neurotoxiques. La présente invention a donc pour objet des compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif un dérivé de pyridone de formule générale I : 0 25 FL200C " C00R1 30 R dans laquelle R^ et R2 représentent des groupes identiques ou différents choisis parmi les radicaux benzyle et cycloalkyle, alkylène et alkyle substitués ou non et R représente un radical phényle qui peut éventuëllement être substitué par un ou plu-35 sieurs substituants choisis parmi le chlore, le fluor et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro et dialkylamino qui peuvent être identiques ou différents. Les pyridones de formule générale I comprennent également des bis-pyridones de formule générale II : 72 12887 3 2133655 FL0oC CH, CHX CGOR. 1 2 \ / 3 x3 1 a M a \— »; 0 = N - / > „ - N -, =0 % X "N. \ ✓' \ K Ro0„C X CH_ R, CH, ' COOR_ 5 2 2 .3 5 3 ^ dans làquelle R^ et R^ ont les significations précitées et R^ représente de l'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choif sis parmi le chlore, le fluor et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro et amino substitué » qui peuvent être identiques ou différçnts 10 Nombreux sont les composés de formule générale I qui sont nouveaux» La présente invention concerne donc aussi des dérivés de pyridone de formule générale I dans laquelle et R2 possèdent les significations précitées et R représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs sub-15 stituants choisis parmi le chlore, le fluor et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro et dialkylamino qui peuvent être identiques ou différents. Les composés selon la présente invention peuvent se préparer selon divers procédés. Un procédé convenant 20 à la préparation des composés en question consiste dans la réaction d'une pyrone de formule générale III s 0 R200C " COOR^ 25 M CH3 °"' "CH3 sur une aminé de formule générale IV R - ÎÎH2 30 où R, R^ et R2 possèdent les significations précitées. On réalise de préférence la réaction dans de l'acide acétique à des températures élevées, par exemple à une température de 100~130°C„ Les composés de formule générale III peuvent se préparer, par exemple, selon le procédé décrit par 35 Conrad et Guthzeit mentionné plus haut. Dans le cas où R., doit être différent d'un radical méthyle ou éthyle, on peut transestérifier une pyridon® convenable dans laquelle ^ et R2 sont tous deux des radicaux éthyle ou méthyle en portant à lsébullition un excès de 15 alcool approprié en présence d'ion acide servant de catalyseur, l'alcool 40 à point d'ébullition peu élevé (méthanol ou éthanol) étant chassé 72 12887 4 2133655 par distillation. Selon ce procédé seul un groupe est transes-térifié. Si les deux substituants et Rg doivent être différents du radical éthyle, les groupes carbéthoxy de 5 la pyridone peuvent être soumis à une saponification, le composé obtenu étant ensuite estérifié avec l'alcool voulu. Cette esté- * rification se réalise de préférence en préparant d'abord le chlorure d'acide, par exemple en faisant réagir la 2,6-diméthyl-3,5-dicarboxy N-phényl-4-pyridone sur du chlorure de thionyle 10 dans du benzène et en faisant ensuite réagir le chlorure d'acide sur l'alcool souhaité'. Les nouvelles compositions selon l'invention sont de préférence prescrites sous la forme de comprimés,de capsules, d'ampoules,de suppositoires, d'on-15 guents, de teintures ou de solutions, ces préparations pharmaceutiques pouvant être obtenues de façon classique, c'est-à-dire par l'addition d'agents d'allongement, de liants, d'excipients, d'émulsionnants, de solvants ou de tous autres composés thérapeutiques convenables et analogues aux composés selon l'in-20 vent ion . Les composés de formule générale I présentent des propriétés antiphlogistiqueslorsqu'on les essaie dans le test à l'oedème provoqué par la carragheenine réalisé sur la patte arrière de rat ou dans le test au granulome dû à la 25 boulette de coton chez des rats. La demanderesse a constaté que les dérivés 4-alcoxyphényliques étaient, à l'heure actuelle, les substances les plus actives. On obtient une importante activité anti-phlogistique et une bonnè réponse à des doses variant de 50 mg/ 30 kg à 200 mg/kg du poids du corpss administrées par la voie orale ou intrapéritonéale. Au surplus, des composés des dérivés de pyridone de formule générale I présentent un indice ulcérogène peu élevé à la dose antiphlogistique efficace. 35 Certains des composés présentent également des propriétés analgésiques, évaluées en mesurant le seuil douloureux chez des rats selon le procédé de Randall et Selitto. La toxicité des composés testés était très faible. 40 La présente invention a par conséquent aussi 72 12887 5 2133655 pour objet" un procédé pour le traitement d'inflammations et/ou pour le soulagement de la douleur par administration d'une dose thérapeutique d'un dérivé de pyridone de formule générale I ou d'une composition en contenant. 5 L'invention sera à présent davantage illus trée à l'aide des exemples non limitatifs suivants , EXEMPLE 1 On a préparé de la 2,6-diméthyl-3,5-dicar-béthoxy-N-phényl-4-pyridone selon le procédé de {M.Conrad et 10 M.Guthzeit, Chem.Ber., 19, 19-26 (1886))en faisant réagir de la 2,6-diméthyl-3,5-di-carbéthoxy-4-pyrone (le composé en question sera appelé dans la suite du présent mémoire "la pyrone") sur de l'aniline dans de l'acide acétique (P.F, 170°C). Le composé a un bon effet inhibiteur sur 15 le développement de l'œdème provoqué par la carragheisnine clxez des rats à une dose de 50 mg/kg et une excellente activité à des doses de 100 et de 200 mg/kg, par la voie orale ou intra-péritonéale. En doses de 100 mg/kg et de 200 mg/kg, le 20 composé inhibe la formation du granulome due à une boulette de coton chez des rats. L'activité en question est fortement réduite lorsque l'on utilise des rats adrénalectomisés dans ces expériences. On peut noter un faible indice d'ulcéra-25 tion en doses variant de 50 mg/kg à 200 mg/kg, par comparaison à l'indice obtenu lors de l'emploi d'aspirine et d'indométha-cine. EXEMPLE 2 On a ajouté 6,7 g de o-toluidine à une 30 solution de 8,5 g de la pyrone dans 60 ml d'acide acétique glacial. On a agité le mélange et on l'a chauffé à 110°C pendant une heure. On a ensuite refroidi le mélange et on l'a versé dans 100 g de glace pilée. On a neutralisé le mélange obtenu à l'aide d'ammoniaque concentrée Jusqu'à un pH de 6 et on 3 5 a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé à l'aide d'eau et on l'a séché de façon à donner 8 g de 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(2'-métnyl-phényl)-4-pyriaone; P.F„ 178°C» Le composé a un bon effet inhibiteur pour le développement de l'oedème provoqué par la carragheenine chez 40 des rats, en une dose de 100 mg/kg et de très ;eFFets en une dose 72 12887 6 2133655 de 200 mg/kg. On note un très faible indice d'ulcération à la dose de 200 mg/kg, par comparaison à l'indice d'ulcération obtenu lors de l'emploi d'aspirine et d'indométhacine. EXEMPLE 3 2 g de la pyrone dans 10 ml d'acide acétique glacial. On a agité le mélange et on l'a chauffé pendant 15 minutes à 110°C, puis on ïa refroidi et versé dans 50 g de glace et on l'a ensuite neutralisé à l'aide d'ammoniaque concentrée jusqu'à un pH 10 de 7. On a séparé le précipité par filtration sous succion, on l'a lavé à l'aide d'eau et on l'a séché de façon à obtenir 3 g de 2,6-diméthyl-3,5~dicarbéthoxy-N-(3'~chlorophényl)-4= pyridone brute; P.F. 204-206°C. Après recristallisation dans du benzène, le point de fusion était de 209=210°C. 15 A la dose de 200 mg/kg, le composé a un effet antiphlogistique modéré dans le test à l'oedème provoqué par la carragheenine. On a préparé les substances suivantes de la même façon i 20 2,6-diméthyl~3 9 5-=-dicarbéthoxy«N-=(4 ' -chlorophényl )-4-pyridone P.F, 129°C 2,6-=-diméthyl~3,5-dicarbéthoxy-N- (4 ' -f luorophényl )-4-pyr idone P.F, 169°C 2,6-diméthyl=3,5-dicarbéthoxy-N~(2®-fluorophényl)-4-pyridone 25 P.F. 112°C 2,6~diméthyl-3„5~dicarbéthoxy-N«= {3'-fluorophényl)~4=pyridone P.F. 212°C. EXEMPLE 4 On a fait réagir 2 g de la pyrone sur 1,5 g 30 de 4=n=butoxyaniline, de la manière décrite à l'exemple 2, de façon à obtenir 3 g de 2,6-diméthyl-=33 5~dicarbéthoxy-N-(4'=n-butoxyphényl)-4-pyridone ; P.F. 134-5°C. Le composé a un bon effet inhibiteur sur le développement de l'oedème provoqué par la carragheenine chez 35 des rats en une dose de 100 mg/kg et un très bon effet en une dose de 200 mg/kg. Le composé inhibe également la formation de granulomes chez des rats intacts et adrénalectomisés, en doses de 100 mg/kg et de 200 mg/kg. On note un faible indice ulcérogène aux 40 doses précitées. A la dose de 200 mg/kg, le composé en question 5 On a dissous 1^1 g de 3~chloro aniline et 72 12887 7 2133655 a un bon effet sur l'arthrite à l'adjuvant chez des rats, en comparaison de celui obtenu lors de l'emploi d'indométhacine. On observe également une bonne activité analgésique en une dose de 200 mg/kg, lorsqu'on la compare à celle obtenue à l'aide 5 d1aminopyrine. On a préparé les composés suivants d'une façon analogue : 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(41-éthoxyphényl)-4-pyridone; P.F. 165°C 10 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-méthoxyphényl)-4-pyridone; P.F.159-160°C 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-i sobutoxy-phényl)4-pyridone; P.F. 110°C 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-i sopentylphényl)4-pyridone; 15 P.F. 168°C 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N~(4'-heptyloxyphényl)4-pyridone; P.F. 102°C 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-octyloxyphényl)4-pyridone; 20 P.F. 86°C 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-tétradécyloxyphényl)-4-pyridone ; P.F. 87°C 2,6-diméthyl-3,5-di c arbéthoxy-N-(4'-o ctadé cyloxyphényl)4-pyri-done; P.F. 90°C 25 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-décyloxyphényl)4-pyridone; P.F. 87°C 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-cyclohexylphényl)4-pyridone; P.F. 170°C 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(41-heptadécyloxyphényl)4-pyri-30 done; P.F. 85°C. 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-pentyloxyphényl)4-pyridone; P.F. 92°C 2,6-dimé thyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4 '-(3"hexyloxy)phényl)4-pyri-done; P.F. T45°C 35 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N- (4 ' -pentadéc'yloxyphényl)4-pyri-done; P.F. 95°C 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'(4"heptyloxy)phényl)4-pyridone; P.F. 116°C 2,6-dimé thyl-3,5-dicarbéthoxy-N- ( 4 ' (2 "heptyloxy )phényl)4=pyr*i-40 done; P.F. 90°C 72 12887 8 2133655 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'(4"octyloxy)phényl)4-pyridone P.F. 104°C 2,6-diméthyl-3,5=dicarbéthoxy-N"(4'(3"pentyloxy)phényl)4-pyri-done; P.F. 172°C 5 2,6-diméthyl=3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-propoxyphényl)4=pyridone; P.F» 122°C. 2,6-diméthyl-3,5 -d i c arb é thoxy-N■= (4s hexyloxyphényl)4-pyridone; P.F. 104°C 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(2 ' 4 ' -diméthoxy) 4-pyridone j 10 P.F. 178°C Les composés énumérés ci~dessus exercent une très bonne activité sur 1Toedème provoqué par la carragheenine en une dose de 200 mg/kg et certains d'entre eux ont une activité analgésique modérée à bonne à cette même dose. 15 EXEMPLE 5 On a fait réagir 1,25 g de la pyrone sur 0,4 g de p=toluidine de la façon décrite à l'exemple 2, de fa-çon à obtenir 1,2 g de 2,6-diméthyl-3 »5-dicarbéthoxy~N~(4' = méthylphényl)-4-pyridone; P. F. 110 0 C. 20 Ce composé a m effet antiphlogistique modéré en une dose de 200 mg/kg sur l'oedème provoqué par la carragheenine chez des rats. EXEMPLE 6 On a fait réagir 1,2 g de la pyrone sur 2,3 g de diméthylaniline de la façon décrite à l'exemple 2 25 de façon à obtenir 1,7 g de 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(21, 3'~diméthyl-phényl)-4-pyridone; P.F„100°C (recristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole 40-60°C). Le composé en question a un effet antiphlogistique modéré en une dose de 200 mg/kg sur l'oedème pro-30 voqué par la carragheenine chez des rats. EXEMPLE 7 On a dissous 2 g de la pyrone et 1,1 g de 4-nitroaniline dans 20 ml d'acide acétique et on a agité et chauffé le mélange à 110°C pendant 24 heures. On a ensuite 35 refroidi le mélange pour le verser alors dans 100 g de glace pilée. On a neutralisé la suspension jusqu'à ion pH de 7 à l'aide d'ammoniaque concentrée et on a séparer par filtration les cristaux obtenus puis on les a séchés. Rendement s 1,5 g de 2,6~diméthyl-3,5-dicarbéthoxy=N~(4:-nitro- 72 12887 9 2133655 phényl)-4-pyridone; P.F. 195°C. Le composé exerce un bon effet antiphlogistique en une dose de 200 mg/kg sur l'oedème provoqué par la carragheenine chez les rats, 5 EXEMPLE 8 On a dissous 2 g de la pyrone et 1,32 g de p-diméthylamino aniline dans 20 ml d'acide acétique et on a agité le mélange pour le chauffer ensuite jusqu'à 110°C pendant 30 minutes. On a ensuite refroidi le mélange, puis on l'a versé 10 sur 100 g de glace pilée et on l'a neutralisé jusqu'à un pH de 7 avec de l'ammoniaque concentrée. On a extrait l'huile séparée à l'aide de chloroforme. On a séché les extraits obtenus sur du sulfate de magnésium et on a chassé le chloroforme sous vide. On a cristallisé le résidu dans un mélange d'eau et d'éthanol 15 de façon à obtenir 1,5 g de 2,6-diméthyl-355-dicarbéthoxy-N-(4'-diméthylaminophényl)-4-pyridone; P.F. 140°C. Le composé a un faible effet antiphlogistique en une dose de 200 mg/kg sur l'oedème provoqué par la carragheenine chez des rats. 20 EXEMPLE 9 On a fait réagir 2 g de la pyrone sur 1932 g de 4-diéthylamino aniline de la façon décrite à l'exemple 8 de façon à obtenir de la 2,6-diméthyl~3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-diéthyl-aminophényl)-4-pyridone; P.F. 138°C. 25 Le composé exerce un bon effet antiphlogis tique en une dose de 200 mg/kg sur l'oedème provoqué par la carragheenine chez des rats. ' • EXEMPLE 10 On a dissous 4 g de 2j,6-diméthyl-3,lf2~dicar-30 béthoxy-N-phényl-4-pyridone (préparée de la façon décrite à l'exemple 1) dans 20 ml d'alcool benzylique, puis on a ajouté 4 gouttes de ^SO^ concentré et on a agité et chauffé le mélange pendant 7 heures à 13Ô°C en chassant simultanément l'éthanol formé par distillation. On a lavé la solution d'alcool benzyli-35. que avec une solution saturée de bicarbonate dç sodium et on a extrait la suspension à plusieurs reprises à l'aide de chloroforme. On a réuni les extraits et on les a séchés sur du sulfate de magnésium et on -a chassé le chloroforme par distillation sous vide. On a dissous le résidu huileux dans 50 ml d'éther et 40 on a ensuite ajouté 50 ml d'éther de pétrole (40-60°C). Après 72 12887 10 2133655 refroidissement dans un bain de glace sèche et d'acétone et grattage, on a obtenu 2,5 g de 2}6-diméthyl-3~carbéthoxy-5-carbobenzyloxy-N-phényl-4~pyridone, P.F. 142°C. Le composé exerce un effet antiphlogistique 5 faible en une dose de 200 mg/kg sur l'oedème provoqué par la carragheenine chez des rats. EXEMPLE 11 On a dissous 1,5 g de 2(,3-diméthyl-3,5-di-carbéthoxy-N-phényl-4-pyridone (préparée de la façon décrite 10 à l'exemple 1) dans 45 ml de butanol,puis on a ajouté deux gouttes d'acide sulfurique concentré et on a agité et chauffé le mélange à 100°C pendant 7 heures et on a simultanément chassé l'éthanol formé par distillation. On a refroidi le mélange, on l'a transféré dans un entonnoir séparateur et on l'a secoué 15 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séparé la phase organique pour l'évaporer ensuite jusqu'à siccité . On a cristallisé le résidu dans de 1'isopropanol de façon à obtenir 0,5 g de 2,6-diméthyl-3~carbéthoxy-5-carbobutoxy-N-phé-nyl-4-pyridone; P.F. 110°C. 20 L'activité antiphlogistique du composé sur l'oedème provoqué par la carragheenine chez des rats est modérée en une dose de 200 mg/kg. EXEMPLE—12- On a préparé l'ester tétra éthylique de la phénylène-1 j4-bis-N,N'-(2,6'=diméthyl-3,5-dicarboxy-4-pyri-25 done) selon le procédé d'Ettel V.Ettel et J.Hebky, Coll.Czech.* Chem,Commun., 1_5» 639-651 (1950) en faisant réagir de la p-phé-nylènè diamine sur«la pyrone dans de l'acide acétique. Le composé possède un bon effet inhibiteur sous le développement d'oedème provoqué par la carragheenine 30 chez des rats en une dose de 100 mg/kg et un très bon effet en une dose de 200 mg/kg. Le composé inhibe la formation de granulome chez des rats intacts et adrénalectomisés en doses de 100 mg/kg et de 200 mg/kg. Les indices ulcérogènes enregistrés aux doses décrites ci-dessus ont été comparés à ceux obte-35 nus pour l'iïïdométhacine. On observe une très bonne activité analgésique en une dose de 200 mg/kg, par comparaison à celle obtenue lors de "l'emploi d'amino pyrine. On a préparé les composés suivants d'une manière analogue en utilisant la diamine appropriée comme ma-40 tière de départ : 72 12887 n 2133655 a. 1,4-bis-N,N'-(2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-4'-pyridone-N)-2-méthyl-phénylène ; P.F. 313°C b. 1,4-bis-N,N'-(2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-4'-pyridone-N)-2-méthoxy-phénylène; P.F„ 315°C 5 c. 1,4-bis-N,N,-(2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-4,-pyridone-N)-2,5-diméthyl-phénylène; P.F. 320°C. EXEMPLE 13 On a préparé de l'acide 2,6-diméthyl-N-phényl-4-pyridone-3,5-dicarboxylique selon le procédé de Conrad 10 et Guthzeit (M.Conrad et M.Guthzeit, Chem.Ber., 20, 154-163 (1887) . On a chauffé au reflux pendant 4 heures une solution de 1 g de diacide et de 1,23 g de chlorure de thionyle dans 50 ml de benzène. On a chassé le solvant sous 15 vide. On a ajouté 50 ml de méthanol anhydre au résidu et on a chauffé le mélange au reflux pendant une heure. On a chassé le méthanol sous vide et on a ajouté de l'eau et on a neutralisé la solution acide jusqu'à un pH de 6,5. On a séparé la matière précipitée par filtration et on l'a séchée à lTair de façon 20 à obtenir de la 2,6-diméthy1-3,5-dicarbométhoxy-N-phény1-4-pyridone; rendement 88,5%'> P.F. 215°C. EXEMPLE 14 On a chauffé au reflux une solution de 1 g de 2,6-diméthyl-3,5-carboxy-=N-phényl-4-pyridone et de 1,23 g 25 de chlorure de thionyle dans 50 ml de benzène pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous vide. On a ajouté 50 ml d'alcool isopropylique au résidu et on a porté le mélange au reflux pendant une heure. On a chassé le solvant sous vide, on a ajouté de l'eau et on a neutralisé la solution jusqu'à un pH de 6,5» 30 On a séparé le solide précipité par filtration et on l'a séché à l'air de façon à obtenir 2,5 g de 2,6-diméthyl-3,5-dicarbo-isopropyloxy-N-ph.ényl-4-pyridone ; P.F. 185°C. De la même manière, on a préparé les composés suivants en utilisant les alcools appropriés ; 35 a. 2,6-diméthyl-3,5-dicarbo- cyclohexyloxy-N-phényl-4-pyridone; P.F. 80°C b. 2,6-diméthyl-3,5-dicarbo-(1'-propène)-yloxy-N-phényl-4-pyri~ done; P.F. 140°C c. 2,6-diméthy1-3,5-dicarbo isofcutyloxy-K-phényl-4-pyridone; 40 P.F. 200°C 72 12887 12 2133655 d. 2,6-diméthyl-3,5-dicarbo butyloxy-N-phényl-4-pyridone. EXEMPLE 15 On peut préparer des comprimés d'une pyridone de la façon suivante : 5 On mélange 400 g de 2,6-diméthyl-3,5-dicar- béchoxy-N-(4'-heptyloxyphényl)-4-pyridone (composé actif) et 100 g de lactose à de la pâte d'amidon (préparée à partir de 25 g d'amidon) puis on sèche au four à 45°C jusqu'au lendemain. On fait passer le produit granulé sec à travers un tamis èn 10 acier inoxydable n° 16. On ajoute 2,7 g d'acide stéarique et 50 g de talc (prdiablement tamisés à travers un tamis en acier inoxydable n° 40) au produit granulé tamisé et on comprime ensuite de façon à obtenir des comprimés. De cette façon, chaque comprimé contient 15 les ingrédients suivants : Composé actif 400 mg Lactose 100 mg Amidon 25 QUf Acide stéarique 2,7jfag 20 Talc 50 mg EXEMPLE 16 On peut préparer des capsules d'une pyridone de la façon suivante : On mélange convenablement 400 g de 2,6-diméthyl-25 3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-heptyloxyphényl)-4-pyridone (composé actif, 200 g de lactose et 60 g de Cabosil) et on remplit les cap- t suies à l'aide de ce mélange. Chaque capsule contient les ingrédients suivants : 30 Composé actif 400 mg Lactose 200 mg Cabosil (silice à division ultra-fine de la Cabot Corp.) 6 mg EXEMPLE 17 On peut également préparer des comprimés 35 d'une pyridone de la façon suivante : On mélange 400 g de 2,6-diméthyl-2,5-dicarr-béthoxy-N-(4'-N-butoxy phényl)-4-pyridone (composé actif et 200 g d'amidon et on réalise des boudins de 1,27 cm. On fait 40 passer les boudins à travers un broyeur de Fitz. 72 12887 13 2133655 On pulvérise 1,5 g de stéarate de magnésium sur le produit granulé et on le comprime dans une presse BB2 de façon à obtenir des comprimés en utilisant des poinçons de 12 mm à bords plats. 5 Chaque comprimé contient les ingrédients suivants : Composé actif 400 mg Amidon 200 mg Stéarate de Mg 1,5 mg 10 EXEMPLE 18 On peut préparer des suppositoires d'une pyridone de la façon suivante : On fait fondre 16 g de beurre de cacao à 50°C, on ajoute 40 mg de 2,6-diméthyl-2,5-dicarbéthoxy-N-15 (4'-n-butoxy phényl)-4-pyridone,on homogénéise au besoin puis on introduit la masse obtenue dans des moules et on le laisse se figer. On en extrude des suppositoires que l'on emballe. EXEMPLE 19 On peut préparer un onguent à base d'une 20 pyridone de la façon suivante : Dans 80 ml d'eau bouillante on dissout 200 mg de méthyl paraben et 50 mg de propyl paraben puis on refroidit la solution jusqu'à 70°C. Dans un récipient séparé, on fait fondre 10 g d'alcool cétostéarylique, on ajoute 400 mg 25 de 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-4'-(3"pentyloxy)-phényl)-4-pyridone (composé actif) et l'on chauffe jusqu'à 70°C. On ajoute la phase aqueuse à la phase huileuse sous vigoureuse agitation. On poursuit l'agitation jusqu'à ce que la température tombe à 45°C. On laisse revenir le mélange jusqu'à la tèmpé-30 rature ambiante et on l'emballe dans des tubes de dimensions appropriées. La formule ainsi obtenue est la suivante : Composé actif 0,4% Alcool céto-stéarylique 10 % Méthyl paraben 0,2% 35 Propyl paraben 0,05% Eau en quantité suffisante pour faire 100% EXEMPLE 20 On peut préparer une suspension d'ion pyridone de la façon suivante : 40 On dissout dans 50 ml d'eau bouillante 200 72 12887 14 2133655 mg de méthyl paraben et 50 mg de propyl paraben et on ajoute ensuite sous vigoureuse agitation de la carbométhylcellulose (CMC) (100 mg) , de la vee gum (5 g) (Vee gum désigne le silicate de magnésium et d'aluminium de la Société Vanderbilt), du 5 sucre (30 g) et une solution à 70% de Sorbo (20 g) (Sorbitol à 70%). On poursuit l'agitation jusqu'à ce que les gommes soient complètement hydratées. On pulvérise le produit sur la 2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-N-(4'-3"-pentyloxy)-4-pyridone (composé actif) (2 g), on mélange convenablement et on homogénéise. 10 La suspension obtenue contient les ingrédients suivants : Composé actif 2% Vee Gum 5% CMC 0,1% 15 Méthyl paraben 0,2% Propyl paraben 0,5% Sorbitol (solution à 70%) 20% Eau aromatisée en quantité suffisante pour faire 100% 72 12887 15 2133655 REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques contenant, a titre d'ingrédient actif, un dérivé de oyridone de formule générale I : dans laquelle et R2 représentent des radicaux identiques ou différents, choisis parmi les groupes benzyle, cycloalkyle, alcényle et alkyle, substitués ou non, et R représente un radical phényle qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le chlore, le fluor, les radicaux alkyle, alcoxy, nitro et dialkylamino qui peuvent être identiques ou différents. 2. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un composé de formule générale II ï dans laquelle R1 et Rg ont les significations indiquées,dans la revendication 1 et R^ représente de l'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi le chlore, le fluor, les radicaux alkyle, alcoxy, nitro et amino substitué, qui peuvent être identiques ou différents. 3. Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce que R^ et R£ sont des éthyles, le noyau phénylique R étant substitué par un groupe : 4'-méthoxy, 4'-éthoxy, 4'propoxy, 2' , 4' diméthoxyphényl , 4'-butoxy, 4'-isobutoxy, 4,-isopentyl-oxy, 4'-heptyloxy, 4'-octyloxy, 4'-tétradécyloxy, 4'-octadécylo-xy, 4'-décyloxy, 4'-heptadécyloxy, 4'-cyclohexyloxy, 4'-pentyl-oxy, 4'(3"-hexyloxy), 4'-pentadécyloxy, 4'(4"heptyloxy), 4'(2" heptyloxy), 4'(4"octyloxy), 4'(3"pentyloxy), 4'-hexyloxy, 3'-chloro, 4'-chloro, 2'-fluoro, 3'-fluoro, 4'-fluoro, 2'-méthyle, 4'-méthyle, 4'-nitro, 4'-dirnéthylamino ou 4'-diéthylamino. 4. Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce que R1 est un éthyle , R2 un butyle ou un benzyle, le groupe phényle R n'étant pas substitué. R I II 72 12887 16 2133655 5. Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce que. le phényle R étant non substitué, les radicaux R^ et R2 sont des éthyles, méthyles, cyclohéxyles, isopropyles, 1'-propényles, isobutyles ou butyles. 6. Compositions suivant la revendication 2, caractérisées en ce que R.j et R2 sont des éthyles, la substance active étant un 1,4-bis-N, N* -(2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy-41-pyridone)-phé-nylène dont le groupe phénylène n'est pas substitué, ou bien, est substitué (Rg) par un 2-méthyle, 2-méthoxy ou 2,5-dimé-thyles. 7. Compositions suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, se présentant sous la forme de comprimés, de capsules/d'ampoules, de suppositoires, d'onguents, de teintures ou de solutions, pouvant contenir des liants, des agents de dilution, des excipients, des émulsionnants, des solvants ou tous autres composés thérapeutiques appropriés. 8. Nouveau produit chimique, constitué par un dérivé de pyridone, de formule générale I C R200C ^ CCX)R1 dans laquelle R^ et R2 représentent des radicaux identiques ou différents choisis parmi les groupes benzyle, cycloalkyle, alcényle et alkyle, substitués ou non, et R représente un radical phényle qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le chlore, le fluor, les radicaux alkyle, alcoxy, nitro et dialkylamino qui peuvent être identiques ou différents. 9. Nouveau produit chimique, constitué par un dérivé de pyridone, de formule générale II R.J02C CH3 CH3 ^_^,COOR1 -? V = o R2°2C*" CH, R3 CH, N. com^ dans laquelle R^ et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 1 R-, représentant de l'hydrogène ou un ou 72 12887 17 2133655 plusieurs substituants choisis parmi le chlore, le fluor, les radicaux alkyle, alcoxy, nitro et amino substitué, qui peuvent être identiques ou différents. 10. Produit chimique selon la revendication 8, caractérisé en ce que et R2 sont des éthyles, et le groupe phénylique R porte des substituants choisis parmi les suivants : 2'-méthyle, 3'-chloro, 4'-n.butoxy, 4'-méthoxy, 4'-méthyle, 2 ' ,3'-diméthyle, 4'-nitro, 4'-diméthylamino, 4'-diéthylamino, 4'-isobutoxy, 4'-isopentyloxy, 4'-pentyloxy, 4'-heptyloxy, 4'-octyloxy, 4*-tétradécyloxy, 4'-octadécyloxy, 4'-décyloxy, 4'-cyclohexylo-xy, 4'-heptadécyloxy, 4'-(3l,-hexyloxy), 4'-pentadécyloxy, 4'-(4"-heptyloxy), 4*-(2n-heptyloxy), 4'-(4"-octyloxy), 4'-(3n-pentyloxy), 4'-propoxy, 4'-hexyloxy, 2',4'-diméthoxy, 4'-chloro, 4'-fluoro, 2'-fluoro, 3'-fluoro, ou 4'-éthoxy. 11. Produit chimique selon la revendication 8, caractérisé en ce que R^ est un éthyle et R2 un benzyle ou un butyle. 12. Produit chimique selon la revendication 8, caractérisé en ce que R^ et R2 sont des méthyles, isopropyles, cyclohéxyles, 1'-nropényles, isobutyles ou butyles, R étant principalement un phénylé non substitué. 13. Produit chimique selon la revendication 9, caractérisé en ce que R^ et R2 sont des .éthyles, R^ signifiant 2-méthyle, 2,5-diméthyle ou 2-méthoxy. 14. Procédé de préparation de dérivés de pyridone suivant la revendication 8 ou 2, caractérisé en ce' que l'on fait réagir une pyrone de formule (générale : R200C f"j]—— C00R1 R3 sur une aminé respectivement R-NH2 ou NH2— —^1^2 R, R^, R2 et R^ ayant les significations indiquées dans les revendications 1 à 13, la réaction étant réalisée, de préférence, dans de l'acide acétique à des températures de l'ordre de 100° à 130°C. 15. Procédé de préparation de dérivés de pyridone suivant la revendication 8, où R-j est un radical autre qu'éthyle et R2 est un éthyle, caractérisé en ce que l'on soumet à une trans-estérification, par ébullition avec un alcool approprie, la 72 12887 18 2133655 2,6-diméthy1-3,5-dicarbéthoxy-4-pyrone, avant de procéder à la réaction avec l'amine ou une pyridone, dans laquelle et R2 désignent tous deux des radicaux éthyle ou méthyle» 16. Procédé de préparation de dérivés de pyridone suivant la revendication 8, où R^ et R2 ne sont pas des éthyle, caractérisé en ce que l'on saponifie les pyridones correspondantes dans lesquelles R^ et R2 représentent des radicaux éthyle, et l'on estérifie les groupes carboxyle libres obtenus avec l'alcool approprié.