FR 2115026 A1 19720707 FR 7042109 A 19701124 70 42109 2115026 La présente invention est relative aux dérivés de l'acide phénylacétique, à leur procédé de préparation, à leurs applications et aux produits intermédiaires qui servent à les préparer. On connaît déjà des dérivés de l'acide phénylacétique, et 5 notamment l'acide para-isobutylphénylacétique. C'est un médicament anti-inflammatoire dont l'action sur l'organisme ne s'exerce pas par l'intermédiaire d'une stimulation des glandes surrénales et est donc indépendante du bon fonctionnement de celles-ci. Malheureusement , il est relativement dangereux pour le foie aux doses 10 auxquelles il doit être administré. Les phénomènes de toxicité hépatique qu'il provoque ont limité jusqu'ici son utilisation en médecine humaine.. L'invention vise de nouveaux dérivés de l'acide phényla-cétique dont le mécanisme de l'action anti-inflammatoire ne fait 15 pas intervenir les glandes surrénales. Ces -nouveaux dérivés sont bien plus actifs que l'acide para- isobutylphénylacétique et leur toxicité est faible. Il s'ensuit que leur marge thérapeutique est suffisante pour qu'on puisse les administrer sans crainte de complications hépatiques. 20 Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formu le Ij illustrée au dessin annexé, dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical méthyle. Ces nouveaux dérivés sont donc nommément i l'acide trans (méthyl-2' cyclohexyl)-4 phénylacétique et l'acide trans /_(méthyl 25 2' cyclohexyl)-4 phényl_7-2 propionique. On peut les préparer en effectuant les stades de synthèse décrits ci-dessous en référence à la Pig. 2 du dessin annexé. 1) STADE A : Ce stade consiste à préparer le trans-phényl-2 cyclo-hexylcarbinol(V).-On peut y parvenir par deux voies différentes : 30 voie a^ : On réduit l'acide trans-phényl-2 cyçlohexane carboxylique (II). Cet acide de départ est décrit dans 1'article de J. Klein paru dans J. Amer. Chem.- Soc.' 1958 80 - 170,7. On le réduit avantageusement par l'hydrure de lithium et d'aluminium, de préférence à chaud et dans un solvant anhydre, tel que le téhahy-35 drofuranne. voie a2 : On condense (a'^) l'alcool trans-cinnamylique (III) et le butadiène suivant une réaction de Diels-Alder puis on hydrogène (a"2) la double liaison du dérivé cyclohexênyle (IV) obtenu, catalytiquement , par exemple par l'hydrogène en présence de 40 palladium. 70 42109 2115026 2) STADE B : Ce stade consiste à former un ester halogéné ou tosy-lique (VI) du cyclohexyl carbinol (V) en le faisant réagir sur un réactif de formule XH, X étant un halogène ou l'anion p-CH^-CgH^-SOg-CT. Le tosylate peut ainsi être préparé par réaction sur un halogénure, notamment le chlorure, de parataluène sùlfonyle, à froid en présence d'une base tertiaire, telle que la pyridine, la tri-éthylamine, la diméthylaniline, etc., l'ester halogéné s'obtient en faisant réagir l'alcool (V) sur un hydracide, notamment sur l'acide bromhydrique ou chlorhydrique, sur un halogénure de thio-nyle, ou sur un tr ihalogénure de phosphore. 3) STADE C : L'ester est ensuite réduit en trans-méthyl-l-phé-nyl-2 cyclohexane (VII). S'il s'agit du tosylate cette réduction peut s'effectuer à l'aide de l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant, tel que le tétrahydrofuranne. Les esters halogé- 15 nés peuvent être réduits par ce même processus ou par hydrogénation catalytique, par exemple par l'hydrogène en présence de palladium. 4) STADE D : L'hydrocarbure (VII) est ensuite acétylé en l'acéto-phénone (VIII) par la méthode de Friedel-Crafts au moyen d'un ha- 20 logénure d'acétyle de formule CH^COY, Y étant un halogène, notamment le chlore, ou d'anhydride acétique, en présence d'un catalyseur classique, tel que le chlorure d'aluminium. 5) STADE E : On transforme l'acétophénone VIII en l'acide la recherché (R=H) par la réaction de Villgerodt, qui consiste à faire 25 agir le soufre et une aminé à chaud pour obtenir un thioamide, généralement non isolé, qu'on hydrolyse ensuite en l'acide la en milieu acide ou alcalin. 6)STADE F : Pour obtenir le dérivé Ib (R=CH^), on peut soit faire réagir directement (stade q) le dérivé la sur un réactif de méthy- 30 lation par exemple sur l'iodure de méthyle, soit former (stade Pg) " d'abord un ester de l'acide I par estérification à l'aide d'un alcool R^-OH, R^ étant alcoyle, effectuer la méthylat.ion (F^) sur cet ester (IX) de manière à obtenir l'ester méthylé en a (X) et esifin régénérer la fonction acide par saponification (F^) • 35 L'atome de carbone en de la fonction carboxylique est assymetrique quand R est le radical méthyle. Bien entendu, l'in-... vention vise également les énantiomorphes correspondant aux diverses positions possibles des quatre substituants différents de cet : atome de carbone. 40 II est aisé de préparer des sels avec des bases à partir 70 42109 3. 2115026 des acides I. On peut notamment faire appel à des- bases minérales, telles que les hydroxydes de métal alcalin, potasse, soude, ou de métal alcalino-terreux, hydroxyde de magnésium, de calcium et d'une manière générale à toute autre hydroxyde dont le cation 5 n'est pas toxique. On peut aussi avoir recours à des bases organiques, notamment à des aminés, telles la méthylamine, 1'éthylamine, la cyclohexylamine, la benzylamine, la méthyliglucamine etc.,.. La réaction de salification s'effectue à la manière clas-, sique en mettant en présence, de préférence en solution, les équi-10 valents stoecchiométriques des acides I et des basés choisies. Les composés intermédiaires (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) et (X) sont nouveaux et présentent évidemment une grande utilité puisqu'ils sont à la clef de la synthèse des dérivés (I). On donnera ci-dessous à titre illustratif des exemples 15 concrets de préparation des dérivés actifs et de leurs intermédiaires visés par l'invention. EXEMPLE 1 Trans-phényl-2 cyclohexylcarbinol (V) 38,7 g (0,19 mole) d'acide trans-phényl-2 cyclohexane car-20 boxylique sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne et ajoutés lentement à unë suspension de 11,4 g (0,3 mole) de LiAlH^ dans 300 ml de tétrahydrofuranne préalablement chauffée à reflux. L'é-bullition est poursuivie pendant quelques heures, puis la solution refroidie est diluée avec 200 ml d'isopropanol et hydrolysée par 25 140 ml de solution aqueuse saturée de CINa. On filtre et évapore le solvant : le résidu est repris par un solvant, tel que l'essence C, qui laisse un insoluble éliminé par filtration, L'évaporation de l'essence C laisse un résidu qui cristallise. Poids : 34 g (Rdt : 93$) ~ F :.48-49°C. Le produit obtenu peut être recristal-30 lisé dans l'éthanol. . * . - Analyse : .Calculé Trouvé C% 82,06 81,9 H% 9,53 9,4 35 l'essence C est EXEMPLE 2 Tosylate de trans-phényl-2 cyclohexylcarbinol (VI) .. 'x=p-ch3-c6h4-so2-o~). A 10 g (0,05 mole) de trans-phényl-2 cyclohexylcarbinol 40 (V) dissous dans 80 ml de pyridine- et refroidi à 0°C,' on ajoute 70 42109 «• 2115026 14 g de chlorure de p.toluène sulfonyle. Après une nuit à 0°C, on filtre le précipité de chlorhydrate de pyridine et évapore la py-ridine sous pression réduite, à basse température. Le résidu est repris par lfeau glacée et extrait au chlorure de méthylène. La 5 phase organique est lavée avec HC - dilué, puis à l'eau, séchée et concentrée sous vide. On obtient 11,7 g (Rdt : 64$) d'une huile qui cristallise lentement. F : 73~75°C, après recristallisation dans un mélange pentane-essen-ce C. 10 Analyse : C% E% S% 15 EXEMPLE 3 Trans-méthyl-l phényl-2 cyclohexane (VII). 9 g (0,23 mole) de LiAlH^ sont mis en suspension dans 230 ml de tétrahydrofuranne anhydre et portés à reflux. On y ajou-20 te lentement 16,5 g (0,048 mole) du tosylate (VI) et poursuit l'ébullition pendant 48 heures. Le mélange refroidi est hydrolysé par addition de 180 ml d'isopropanol et 120 ml de solution aqueuse saturée de CiNa. Après filtration et évaporation des solvants, le résidu est repris par un mélange d'éther-essence C, filtré, lavé 25 avec HC1 dilué, puis à l'eau et isolé sous forme d'huile par évaporation des solvants. Poids : 5,9 g (Rdt 71%). Le produit est purifié par distillation. Eb : 60-64°C/0,2 - 0,3 mm de Hg Analyse : Calculé Trouvé 30 C% 89,60 90,0 B.% 10,41 10,2 EXEMPLE 4 Trans (méthyl-2' cyclohexyl)4 acétophénone (VIII). 35 22 g de chlorure d'aluminium pur sont mis en suspension dans 60 ml de cyclohexane anhydre. On y ajoute lentement, à température ambiante, 13 g de trans-méthyl-l phényl-2 cyclohexane (VI) et agite le mélange pendant 2 heures. On hydrolyse ensuite par addition de 250 g de glace pilée et 10 ml d'HCl concentré, et ex-40 trait par un mélange éther-benzène. La phase organique est lavée Calculé Trouvé 69,73 69,5 7,02 7,1 9,30 9,0 70 42109 2115026 10 15 20 25 30 35 au bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée et concentrée. Le résidu huileux est rectifié sous 0,5 mm de Hg. Eb : 118-123°C -poids : 9,5 g (Rdt : EXEMPLE 5 Acide trans (méthyl-2' cyclohexyl)4 phénylacétique (la) 9,2 g (0,04 mole) de trans (méthyl-2' cyclohexylH acéto-phénone (VIII), 2,6 g (0,06 at.g.) de soufre et 5,6 g (0,06 mole) de morpholine anhydre sont chauffés 18 heures au voisinage du reflux (température intérieure : 135°C). L'excès de morpholine est chassé sous vide et le ré'sidu, repris par l'éther, est lavé avec HC1 dilué, puis à l'eau, séché et isolé par évaporation sous vide.-On obtient 13,2 g d'une huile brune, formée par le thiomorphôlide de l'acide cherché. Ce dernier est hydrolysé par ébullition pendant 6 heures avec 23 ml d'acide acétique, 3,6 ml de concentré et 5,3 ml d'eau. Après refroidissement, la' solution est neutralisée par CO^Na^ et lavée à l'éther. L'acide cherché est libéré par acidification de la phase aqueuse, extrait à l'éther, isolé par évaporation de l'éther et décoloré par le charbon en solution dans l'éthanol à chaud. Poids : 5,2 g (Rdt : 53$). Eb : 130-150°C/ 0,7 mm de Hg. Cristallise à la longue. F. 45~48°C. Analyse Calculé Trouvé C% 77,50 77,3 H* 8,68 8,8 EXEMPLE 6 Trans (méthyl-2' cyclohexyl)4 phénylacétate de méthyle. (IX). 12,6 g (0,05 mole) de l'acide (la) sont dissous dans 250 ml de méthanol contenant 5 ml de SO^H^ concentré et chauffé pendant 20 heures à ébullition. Après neutralisation et évaporation du méthanol sous pression réduite, le résidu est repris par l'éther, lavé à l'eau, séché et distillé. Eb 112°-ll6°C/0,l mm de Hg Poids : 11 g (Rdt : 83$) Analyse Calculé Trouvé C% 78,0 77,7 E% 9,0 9,0 70 42109 s. 2115026 EXEMPLE T Trans/"" (méthyl-2 ' cyclohexyl)4 phényl72 propionate de méthyle (X). 1,1 g (0,04 atome gramme) de sodium sont dissous dans 5 300 ml de NH^ liquide en présence de 0,2 g de nitrate ferrique. On ajoute lentement, sous agitation, 10,8 g X0,04 mole) de (méthyl-2' cyclohexyl)4 phénylacétate de méthyle dissous dans 15 ml d'éther anhydre. Après 10 à 15 minutes, on ajoute goutte à goutte 18,9 g (0,13 mole) d'iodure de méthyle dissous dans 15 ml d'éther anhy- 10 dre. On continue l'agitation pendant 1 heure, puis laisse lentement les 2/3 de NH^ s'évaporer. On ajoute alors 150 ml de solution saturée de CINH^, extrait à l'éther et lave la phase ëthérée au bicarbonate, puis à l'eau. L'évaporation du solvant laisse une huile : 10,3 g (Rdt : 90%) - Eb 130-136°C/0,05 mm de Hg. 15 Analyse Calculé Trouvé C% 78,42 77,9 E% 9,29 9,2 EXEMPLE 8 20 Acide trans/ (méthyl-2' cyclohexyl)4 phényl?2 propionique (Ib) 9,75 g (0,037 mole) de l'ester méthylique précédent dissous dans 100 ml de métahnol sôrit portés à reflux avec 4,5 g de potasse dans 50 ml d'eau. Après évaporation du méthanol, le résidu - 25 est repris par l'eau, acidifié, et extrait à l'éther. La solution éthérée séchée et évaporée laisse un résidu huileux, décoloré par le charbon dans l'éthanol à chaud. Poids : 8,2 g (Rdt : 89%) -F : 72-74°C. 30 Analyse Calculé Trouvé C% 78,01 77,9 E% 9,0 9,2 On donnera ci-dessous des résultats d'essais toxicologi-ques et pharmacologiques démontrant l'innocuité des acides I et leurs activités anti-inflammatoires. La D.L.ÇO des acides I est supérieure à 300 mg/kg chez la souris, par voie intrapéritonéale. Administrés par voie orale, les acides I ont une D.L.50 également supérieure à 300 mg/kg chez la souris et chez le rat. 40 - Dans les memes conditions, l'acide para-isobutylphényla- 70 42109 r. 2115026 cétique a une D.L. 50 voisine de 350 mg/kg, mais provoque de graves troubles hépatiques . En outre les acides I sont pratiquement sans influence sur le système nerveux central. Les propriétés anti-inflammatoires des acides I ont été démontrées par la technique de l'oedème provoqué par la carragéni-ne comme décrit par Winter, Risley et Nuss-Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962-111-544. Dans ce test, on provoque chez le rat un oedème de la patte postérieure par injection sous-cutanée, dans" la région métatarsienne, d'une suspension de carragénine à 1% (0,1 ml). 3 heures après l'injection, l'oedème est évalué volumétriquement en comparant la patte injectée à l'autre. Les produits essayés sont administrés per os, 1 heure avant la carragénine. Les produits ont également été essayés par voie orale chez le cobaye, chez lequel on provoque un érythème par la lumière U.V., selon la technique décrite par Winder et coll.- Arch. Int Pharmaco. 1958 116. 261 10 20 Les résultats obtenus ont été les suivants : produit dose inhibant de 40$ % de protection contre l'oedème à la carragénine 1'érythème U.V. (rat) (cobaye) 25 la ' 78 mg/kg 30 mg/kg > 70$ Ib 6,5 mg/kg 5 mg/kg > 35$ acide paraisobutyl- 100 mg/kg 60 mg/kg >72$ phénylacétique (témoin) On voit qu'il suffit de 30 mg/kg de l'acide la pour obtenir un pourcentage de protection contre l'érythème U.V. de 70$, alors qu'avec l'acide connu, il faut administrer 60 mg/kg de produit, soit une dose double, pour parvenir à ce résultat. Quant à l'acide Ib son activité est incomparablement supë- 3^ JJ rieur a celle de l'acxde connu puisqu'a une dose 15- fois moindre il permet d'obtenir le même degré d'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine. L'activité anti-inflammatoire des acides I se retrouve chez le rat auquel on a fait subir une surrénalectomie. 40 Compte tenu de la marge thérapeutique très importante des 70 42109 8. 2115026 acides I, en particulier de l'acide Ib, ces produits peuvent être administrés sans crainte à l'homme pour les traitements des maladies inflammatoires diverses, en particulier de maladies arthritiques et rhumatismales. Ils peuvent être utilisés par les voies 5 d'administration habituelles, sous forme de comprimés, gélules, ou suppositoires, ou en injection sous forme de solutions de sels minéraux ou organiques, aux doses de 50 mg à 2 g de principe actif par 24 heures en association avec un véhicule propre à la voie d'administration choisie. 10 On donne ci-dessous un exemple de formulation pharmaceutique : comprimé : principe actif stérate de magnésium dose minimale 20 mg dose maximale 100 mg 15 lactose aromatisant pour faire 100 mg 5 P0 mg 70-42109 9. 2115026 REVENDICATIONS 1 - Dérivés de l'acide phénylacétique de formule I, illus trée au dessin annexé, dans laquelle Tt est l'hydrogène ou un radical méthyle et leurs sels avec des bases minérales ou organiques. 5 2 - Procédé de préparation des dérivés de la revendica tion 1, caractérisé en ce qu'on prépare le trans-phényl-2 cyclohe-- xylcarbinol par réduction de l'acide trans-phényl-2 cyclohexane carboxylique ou par condensation de l'alcool transcinnamylique et .du butadiène puis hydrogénation du phényl-2-cyclohexen-4-yl carbi-10 nol de condensation obtenu, on transforme le cyelohexyl carbinol en son ester halogéné ou tosylique, on réduit cet ester en le trans-méthyl-l phényl-2 cyclohexane, on acétyle ce dernier en une acétophénone et on transforme cette acétophénone en l'acide phénylacétique I cherché dans lequel R est l'hydrogène, puis éventuel-15 lement, on méthyle cet acide pour obtenir l'autre'dérivé I. 3 - Composition thérapeutique anti-inflammatoire caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, un dérivé suivant la revendication 1 ou l'ion de ses sels non toxiques. 4 - Le trans-phényl-2 cyclohexylcarbinol de formule V il-20 lustrée au dessin annexé. 5 - Le trans-méthyl-l phényl-2 cyclohexane de formule VII illustrée au dessin annexé. 6 - La trans (méthyl-2' cyclohexyl)-4 acétophénone de formule VIII illustrée au dessin annexé. 25 7 - Le trans (méthyl-2' cyclohexyl)-4 phénylacétate de méthyle et le trans /_(méthyl-2' cyclohexyl)-4 phényl_7-2 propio-nate de méthyle de formule IX et X respectivement illustrées au dessin annexé.