FR 2127010 A1 19721013 FR 7203597 A 19720203 72 03597 i 2127010 La présente invention concerne des composés et compositions ayant un effet physiologique rafraîchissant sur la peau et les muqueuses de l'organisme, en particulier, le nez, la bouche, la gorge et les voies gastro-intestinales. 5 LTeffet physiologique rafraîchissant du menthol sur la peau et les muqueuses de la bouche est bien connu, et on utilise couramment ce produit comme arôme (le menthol est un des constituants principaux de l'essence de menthe poivrée) dans les aliments, les boissons, les dentifrices, les collutoires, etc. et comme constituant 10 d'une grande diversité d'articles de toilette, de liniments et de lotions à usage local. Le menthol constitue également un additif connu du tabac- produisant une sensation fraîche dans la bouche. Il est bien établi que l'effet rafraîchissant du menthol est un effet physiologique dû à l'action directe du menthol sur les 15 terminaisons nerveuses de l'organisme humain détectant la chaleur ou le froid et n'est pas dû à la chaleur latente d'évaporation. Il semble que le menthol agisse comme un stimulus direct sur les récepteurs de froid des terminaisons nerveuses qui stimulent à leur tour le système nerveux central. 20 Bien que le menthol soit un rafraîchissant physiologique bien connu, dans certaines compositions son emploi est limité par sa forte odeur de menthe et sa volatilité relative. L'invention a pour objet un nouveau groupe de composés ayant un effet rafraîchissant physiologique.net qui, dans de nombreux cas, 25 est bien plus persistant que celui obtenu avec le menthol, et qui ne présente pas l'inconvénient de posséder une odeur forte. L'invention vise également de nouveaux composés ayant un effet rafraîchissant physiologique net et étant relativement peu volatils. De plus, l'invention concerne des compositions pouvant être 30 ingérées, utilisées localement et autres, capables de stimuler les récepteurs sensibles au froid du système nerveux de l'organisme humain, en créant ainsi une sensation de fraîcheur souhaitable. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressor-tiront de la description détaillée qui suit. 35 Les nouveaux composés de l'invention ont un effet rafraîchissant physiologique net et possèdent peu ou pas d'odeur, ont une volatilité relativement faible, et sont pratiquement atoxiques. Les composés de l'invention sont de p-menthane 3-substitués de formule : 72 03597 ' 2 2127010 dans laquelle H représente 1) -CONE^ ; ou Z) -COOR', où R* représente un atome d'hydrogène ; un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un 5 radical ammonium ou ammonium substitué ; un radical hydroxyalipha-tique comportant jusqu'à 10 atomes de carbone et comportant un groupe hydroxyle en position 2 ou 3 et un atome d'hydrogène non substitué en position 1, ou un dérivé acyle ou cétal d'un tel radical hydroxyaliphatique ; un radical hydroxyaryle comportant jusqu'à 10 10 atomes de carbone et ayant un groupe hydroxy en position 2 ou 3 par rapport au groupe ester ; ou un radical carboxyaliphatique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone comportant un groupe earboxyle en position 1,2, ou 3 ou un de ses esters d'alkyle en C1 à ou un de ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'ammonium 15 substitué. Dans les définitions ci-dessus, on entend par aliphatique tout radical à chaîne droite, ramifiée ou cyclique ne comportant pas d'insaturation aromatique et fixé au groupe ester (-C00-) par un atome de carbone, tel qu'un radical alkyle, cycloalkyle, alcényle, 20 cycloalcényle, alcynyle, hydroxyalkyle, acyloxyalkyle, alcoxyalkyle, aminoalkyle, acylaminoalkyle, carboxyalkyle, ou similaires. La définition de R' englobe donc l'un quelconque de ces radicaux comportant un atome d'hydrogène non substitué sur l'atome de carbone 1, c'est-à-dire attaché au groupe ester, et substitué par un radical 25 hydroxyle en position 2 ou 3 ou l'un quelconque de ces radicaux comportant un groupe earboxyle en position 1, 2, ou 3. On entend par aryle tout radical comportant une insaturation aromatique et fixé au groupement ester par un atome de carbone, y compris les radicaux alkaryle, aralkyle et similaires.- Comme indiqué, ces radicaux 30 aryles comportent un groupe hydroxy en position 2 ou 3 par rapport au groupe ester. Ce groupe hydroxy peut être nucléaire, comme c'est le cas du radical o-hydroxybenzyle ou o-hydroxyphényle ou être situé dans une chaîne latérale comme dans le cas du radical phényl-hydroxyéthyle. 35 L'invention concerne également des compositions, en particulier, 72 03597 3 2127010 des compositions pouvant être ingérées et des compositions pour usage local, capables de stimuler les récepteurs sensibles au froid du système nerveux de l'organisme humain, constituées d'une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid et 5 d'un de ses supports, le stimulant étant constitué d'un ou plusieurs des p-menthanes 3-substitués précédemment indiqués. On peut citer comme exemples de compositions entrant dans le cadre de l'invention : 1) Des compositions comestibles constituées d'une base comes- 10 tible, d'un arôme ou d'un colorant, et d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid précédemment défini. 2) Des boissons constituées d'une base potable, d'un arôme ou d'un colorant et d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid précédemment défini. 15 3) Des lotions constituées d'un support aqueux, alcoolique ou aqueux et alcoolique, d'un adjuvant choisi parmi un colorant, un antiseptique ou un parfum, et un stimulant des récepteurs sensibles au froid précédemment défini. 4) Des dentifrices constitués d'un abrasif, d'un détersif ou 20 d'un agent moussant, et d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, comme précédemment défini. 5) Des préparations de toilette telles que des savons ou des crèmes constituées d'une base oléagineuse ou tensioactive et d'un stimulant des récepteurs sensibles àu froid,., comme précédemment 25 défini. 6) Des préparations pharmaceutiques constituées d'un anti-acide et d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid comme précédemment défini. 7) Des articles d'hygiène tels que des tissus de démaquillage 30 et des cure-dents, constitués d'un support imprégné ou enduit d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, comme précédemment défini. 8) Des tabacs imprégnés d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid comme précédemment défini. 35 9) Des filtres pour tabac constitués d'un filtre fibreux ou poreux imprégné d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, comme précédemment indiqué. L'invention concerne également un nouveau groupe de composés de formule : 1Î 03547 4 2127010 COOR» dans laquelle R' représente un radical hydroxyaliphatique comportant jusqu'à 10 atomes de carbone et contenant un groupe hydroxyle en position 2 ou 3 et un atome d'hydrogène non substitué en position 1, ou un dérivé acyle ou cétal d'un tel radical hydroxyaliphatique ; un radical hydroxyaryle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone et un groupe hydroxyle en position 2 ou 3 par rapport au groupe ester ; ou un radical carboxyaliphatique comportant jusqu'à 10 atomes de carbone comportant un groupe earboxyle en position 1, 2 ou 3, ou un de ses esters d'alkyle en à C^, ou de ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'ammonium substitué. De préférence, R' représente un groupe mono- ou poly-hydroxyalkyle ou cycloalkyle comportant un groupe hydroxyle en position 2 et au total jusqu'à 10 atomes de carbone. De préférence, R' représente un groupe 2-hydroxyalkyle en à C^. On peut facilement préparer les p-menthanes 3-substitués de l'invention selon des techniques classiques. Ainsi, on peut facilement préparer l'acide p-menthane-3-carboxylique et ses sels par carbonatation d'un réactif de Grignard dérivant du menthol. On peut facilement transformer l'acide carboxylique en chlorure d'acide, par exemple, par réaction avec le chlorure de thionyle et transformer le chlorure d'acide en amide ou en ester par réaction avec l'ammoniac ou un alcool approprié. D'autres procédés de préparation de l'acide, de l'amide ou de l'ester utilisés dans l'invention sont évidents pour l'homme de l'art. Les composés utilisés comme stimulants des récepteurs sensibles au froid de l'invention présentent une isomérie géométrique et optique, et selon les matières premières et les procédés utilisés pour leur préparation, peuvent être isoiriériqueraent purs, c'est-à-dire, constitués d'un seul isomère géométrique ou optique ou peuvent être des mélanges d'isomères géométriques ou optiques. Comme on le sait, la structure fondamentale du p-menthane est constituée d'une molécule de structure chaise qui peut exister sous forme cis ou trans. La substitution des groupes earboxyle ou amide en position 3 donne naissance à quatre isomères géométriques selon VL O35$7 5 2127010 que la substitution est axiale ou équatoriale sur l'isomère cis ou trans, les rapports des quatre isomères étant les mêmes que ceux du menthol au néomenthol, isomenthol et néoisomenthol. En général, dans les composés de l'invention, les dérivés substitués 5 en position équatoriale ont un effet rafraîchissant supérieur à celui des composés axiaux et sont préférables. La substitution des groupes earboxyle ou amide dans la position 3 de la structure du p-menthane donne également naissance à une isomérie optique, chacun des quatre isomères géométriques pré-10 cités existant sous les formes ji,_1 et dl. Dans la plupart des cas, on observe que la forme _1 a un effet rafraîchissant physiologique supérieur à celui de la forme _d_, et dans certains cas, cette différence est très nette. On préfère donc les 1-acides et leurs dérivés. 15 La sensation de fraîcheur créée par les composés de l'inven tion sur la peau et les muqueuses, par exemple à l'intérieur de la bouche, varie en intensité et en durée d'un composé à l'autre. De façon générale, on préfère l'acide, l'amide et les esters 2-hydroxyalkyliques. Ces derniers, qui sont de nouveaux composés 20 constituent un groupe préférentiel dans l'invention, et on préfère particulièrement l'ester 2-hydroxy éthylique de l'acide p-menthane -3-carboxylique et l'ester 2,3-dihydroxypropylique de l'acide p-menthane-3-carboxylique. D'autres nouveaux esters de l'a'cidre- p-menthane-3-carboxylique 25 utiles dans l'invention sont les esters carboxyalkyliaues comportant jusqu'à 10 atomes de carbone et, de préférence, de' 1 à 4 atomes de carbone dans la partie carboxyalkylique, et les esters 2-alcoxyalkyliques comportant au total jusqu'à 10 atomes de carbone, et de préférence au plus 4 atomes de carbone dans la partie alcoxy 30 ou alkyle. Des exemples caractéristiques des nouveaux esters de l'invention sont les composés de formule : 72 Oâ5$7 6 2127010 dans laquelle R' représente l'un des radicaux suivants : 5 -ch2ch2ch -ch2ch(oh)ch2oh -ch2ch(0h)ch^ -ch2(ch0h)4gh20h -ch2gh20c0gh3 -gh2ch(0h)ch20h -ch(ch3)cooh hcT -ch(ch3)ch(ch3)oh -gh2ch(ck3)oh -ch2(ch0h)2ch20h -ch2gh2c00h -c(ch3)2g00h -ch(ch3)cooc2h5 -CH(CH3)CH2OH Les stimulants des récepteurs sensibles au froid de l'inven-10 tion sont utiles dans une grande diversité de compositions susceptibles d'être consommées ou appliquées à l'organisme humain. De façon générale, on peut diviser ces compositions en compositions comestibles et en compositions à usage externe, ces deux termes étant pris dans leur sens le plus général. On entend ici par co-15 mestible, non seulement les aliments et les boissons qu'on introduit dans la bouche et qu'on avale, mais également d'autres compositions ingérées pour des raisons autres que leur valeur nutritive, par exemple, les comprimés facilitant la digestion, les préparations anti-acides, les laxatifs, etc. Les compositions comes-20 tibles comprennent également des compositions qui sont introduites dans la bouche mais qu'on n'avale pas nécessairement telles que le chewing-gum. On entend par compositions à usage externe, non seulement les compositions telles que les parfums, les poudres et autres articles de toilette, lotions, liniments, huiles et pomma-25 des qu'on applique à la surface du corps humain pour des raisons médicales ou autres, mais également les compositions qu'on applique ou qui, lors de leur utilisation normale, viennent au contact des muqueuses internes de l'organisme, telles que celles du nez, de la bouche ou de la gorge, par application ou inhalation direc-30 te ou indirecte, telles que les pulvérisations pour le nez et la gorge, les dentifrices, les collutoires et les gargarismes. On entend également par compositions à usage externe, des articles de toilette tels que les tissus de démaquillage et les cure-dents. 35 l'invention est constituée par le tabac et des articles correspondants tels que les filtres pour pipes et cigarettes, en particulier les bouts filtres pour cigarettes. Une autre catégorie de compositions entrant dans le cadre de 72 Oâ5« 7 2127010 Les compositions de l'invention contiennent une quantité de p-menthane 3-substitué suffisante pour stimuler les récepteurs sensibles au froid des zones de la peau ou des muqueuses avec lesquelles les compositions viennent au contact, et produire ainsi 5 la sensation de fraîcheur désirée. Gomme indiqué, la durée et l'importance de la sensation de fraîcheur varie d'un composé à l'autre, et par conséquent, la quantité de stimulant utilisé dans chaque composition varie considérablement. Atitre indicatif, avec les composés de l'invention les plus actifs, on obtient une sen-10 sation de fraîcheur nette qui, dans certains cas, peut durer plusieurs heures en appliquant à la peau des quantités aussi faibles que 0,05 ml. d'une solution à 0,2 % en poids de l'ingrédient actif dans l'éthanol. Pour les composés les moins actifs, on n'obtient un effet de rafraîchissement net qu'en utilisant des solu-15 tions plus concentrées, par exemple à 5,0 % en poids ou plus d'ingrédient actif. Il convient également de noter que ces tests cutanés sont quelque peu subjectifs, certains individus ressentant une sensation de fraîcheur plus ou moins importante que d'autres, lorsqu'on les soumet au même test. 20 Pour réaliser les compositions de l'invention, on incorpore généralement le p-menthane 3-substitué à un support qui peut être totalement inerte ou qui peut être constitué d'autres ingrédients actifs ou en contenir. On peut utiliser une grande diversité de supports selon l'utilisation à laquelle on destine la composition, 25 ces supports étant constitués de solides, de liquides, d'émulsions, de mousses et de gels. Des supports caractéristiques des p-mentha-nes 3-substitués sont les solutions aqueuses ou alcooliques ; les huiles et les graisses telles que les huiles hydrocarbonées, les esters d'acides gras, les alcools à longue chaîne, et les huiles 30 de silicone j des solides finement divisés tels que l'amidon ou le talc ; des matières cellulosiques telles que les tissus de papier ; le tabac ; des hydrocarbures à bas point d'ébullition et des hydrocarbures halogénés utilisés comme propulseurs des aérosols ; des gommes et des résines naturelles ou synthétiques. 35 Dans la plupart des compositions selon l'invention, le support est constitué en partie ou en totalité d'un ou plusieurs des adjuvants suivants : un agent anti-acide, un antiseptique ou un analgésique, un arôme, un colorant, un parfum ou un agent tensio-actif. On peut citer comme exemples illustratif de compositions dans 40 lesquelles on peut incorporer les composés de l'invention : 72 03597 8 2127010 1) Des compositions comestibles ou buvables telles que des boissons alcooliques et non alcooliques, des confiseries, du che-wing-gum, des cachous, des crèmes glacées, des gelées î 2) Des articles de toilette tels que des lotions de rasage, 5 des savons à barbe, des crèmes et des mousses, des eaux de toilette, des déodorants et des produits contre la transpiration, des eaux de Cologne solides, des savons de toilette, des huiles et des sels de bain, des shampooings, des huiles pour cheveux, des talcs, des crèmes pour le visage, des crèmes pour les mains, des lotions 10 solaires, des tissus de démaquillage, des dentifrices, des cure-dents, des collutoires, des toniques capillaires, des gouttes oculaires. 3) Des médicaments tels que des pommades antiseptiques, des pommades antihémorroïdale, des liniments, des lotions, des agents 15 anti-congestifs, des"agents anti-irritants, des mélanges contre la toux, des pastilles pour la gorge, des préparations anti-acidee et favorisant la digestion, des analgésiques oraux. 4) Des préparations à base de tabac telles que des cigares, des cigarettes, du tabac pour la pipe, du tabac à chiquer, et à 20 priser, des filtres pour tabac, en particulier des bouts filtrants pour cigarettes. 5) Des compositions diverses telles que des compositions adhé-sives solubles dans l'eau pour les enveloppes, les timbres postaux, les étiquettes adhésives, etc. 25 Des préparations particulières selon l'invention sont décrites plus en détail ci-après. Compositions comestibles et buvables. Les compositions comestibles et buvables de l'invention contiennent les p-menthanes 3-substitués en combinaison avec un sup-30 port comestible et généralement, un arôme ou un colorant. LTeffet particulier des p-menthanes 3-substitués de 1*invention est de créer une sensation de fraîcheur dans la bouche et dans certains cas, même dans l'estomac, par conséquent, les composés de l'invention sont particulièrement utiles dans-les confiseries à base de 35 sucre telles que les chocolats, les bonbons, les pastilles de menthe, les crèmes glacées, les gelées et les chewing-gums. On réalise ces confiseries selon les techniques et les recettes ordinaires qui sortent donc du cadre de l'invention. On ajoute le p-menthane 3-substitué à la composition dans le stade approprié en 40 quantité suffisante pour que le produit final possède l'effet ra- 72 03597 9 2127010 fraîchissant désiré. Comme précédemment indiqué, la quantité varie selon le composé particulier, le degré d'effet rafraîchissant désiré et la force des autres arômes de la composition. De façon générale, des quantités comprises dans la gamme de 0,05 à 10 fi en 5 poids par rapport à la totalité de la composition conviennent. Il en va de même pour les boissons. Dé façon générale, les composés sont utiles dans les boissons non alcoolisées telles que les jus de fruit, les limonades, les boissons à base de cola, etc. mais on peut également les utiliser pour les boissons alcoolisées. 10 La quantité de composé utilisée est généralement comprise dans la gamme de 0,025 à 5,0 ft par rapport au poids total de la composition. Articles de toilette. En raison de la sensation de fraîcheur apportée à la peau, 15 les p-menthanes 3-substitués de l'invention sont particulièrement utiles dans une grande diversité de préparations et d'articles de toilette. Les préparations particulières figurent ci-après à titre d'exemples. Les composés de l'invention sont particulièrement utiles dans 20 les lotions après rasage, les eaux de toilette, etc. où on les utilise dans des solutions alcooliques ou aqueuses et alcooliques qui contiennent généralement un parfum ou un antiseptique doux ou les deux. La quantité de composé entrant dans la composition est généralement comprise dans la gamme.de 0,5 à 6,0 par rapport au 25 poids total de la composition. On utilise également les composés de l'invention dans les savons, shampooings, huiles de bain, etc. en combinaison avec une huile, une graisse ou un agent tensio-actif naturel ou synthétique tel qu'un sel d'acide gras ou un sel de lauroylsulfate, ces 30 compositions contenant généralement aussi une huile essentielle ou un parfum. Les compositions de savon sont constituées par des savons de toute nature tels que les savons de toilette, les savons à barbe, les mousses à raser, etc. En général, on introduit dans la composition de 2,5 à 8,0 en poids dè composé actif. 35 Une autre catégorie de compositions de toilette dans lesquel les on peut incorporer les composés de l'invention est constituée par les crèmes et émollients cosmétiques, qui sont généralement formés d'une émulsion de base et éventuellement de divers ingrédients tels qu'une cire, un conservateur, un parfum, des antisep-40 tiques, des astringents, des pigments, etc. Les compositions pour 11 03547 10 2127010 crayons à lèvres entrent également dans cette catégorie et sont généralement constituées d'une huile et d'une cire de base dans lesquelles on peut incorporer l'agent rafraîchissant avec les autres ingrédients, tels que des pigments. Ici également, on réalise 5 ces compositions à l'exception de l'incorporation du p-menthane 3-substitué, généralement à une concentration de 0,05 à 10 c/o en poids, de façon classique. Des compositions pour l'hygiène buccale contenant les stimulants des récepteurs sensibles au froid de l'invention sont les 10 collutoires, les gargarismes et les dentifrices. Les collutoires et gargarismes sont généralement constitués d'une solution aqueuse, alcoolique, ou aqueuse et alcoolique d'un antiseptique qu'on colore souvent et qu'on aromatise pour le rendre agréable au goût, et à laquelle on ajoute de 0,05 a 1,0 % en poids d'un p-menthane 3-15 substitué de l'invention. Les compositions dentifrices peuvent être solides, en poudre ou liquides, et sont généralement constituées d'une matière abra-sive ou polissante finement divisée telle que de la craie précipitée, de la silice, du silicate de magnésium, de l'hydroxyde d'a-20 luminium ou d'autres matières semblables bien connues dans l'art et d'un agent détersif ou moussant. On peut également incorporer des ingrédients tels que des arômes et des colorants, des antiseptiques, des lubrifiants, des épaississants, des émulsifiants , ou des plastifiants. Un exemple caractéristique de pâte dentifrice 25 à laquelle on peut incorporer les p-menthanes 3-substitués de l'invention est la suivante : Ingrédients % pondéral Craie précipitée 20 Silice fine 15 30 Carbonate de magnésium 4 Phosphate dicalcique 6 Agent tensio-actif (p.ex. arylsulfonate alkylé) 8 Glycérolé d'amidon 18 35 Huile minérale 1 Mucilage 4 Sirop ±z Glycérine 12 On ajoute généralement à de telles compositions de 0,5 à 2,0$ 40 en poids de p-menthane 3-substitué par rapport à la totalité de la 72 03597 2127010 composition. Médicaments. En raison de leur effet rafraîchissant sur la peau et les muqueuses de la bouche, de la gorge et du nez et des voies gastro-5 intestinales, on peut utiliser les p-menthanes 3-substitués de l'invention dans divers médicaments administrés par voie orale, pulvérisations pour le nez et la gorge, et compositions à usage externe, en particulier, lorsqu'on désire lutter contre l'irritation. En particulier, on peut incorporer les amides à des médicaments anti-10 acides et facilitant la digestion tels que ceux à base de bicarbonate de sodium, d'oxyde de magnésium, de carbonate de calcium ou de magnésium, d'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ou de trisilicate de magnésium. Dans de telles compositions, on ajoute généralement de 0,05 à 1,0 % en poids de composé. 15 On peut également incorporer les p-menthanes 3-substitués dans des compositions analgésiques administrées par voie orale contenant par exemple de l'acide acétylsalicylique ou ses sels, et des médicaments provoquant une décongestion nasale, en particulier, ceux contenant de l'éphédrine. 20 Préparations de tabac. On peut incorporer les agents rafraîchissants de l'invention directement à du tabac, pour qu'il donne une sensation rafraîchissante lorsqu'on le fume, mais sans apporter l'odeur forte caractéristique associée au tabac et aux cigarettes.mentholés. Ces compo-25 sitions ont une durée de conservation prolongée contrairement aux produits mentholés. Cependant, les composés de l'invention sont particulièrement utiles dans les filtres pour pipes ou cigarettes, et en particulier, dans les cigarettes à bouts filtre. On imprègne simplement le tampon de matière filtrante qui peut être constituée 30 d'une quelconque des matières connues telles que l'acétate de cellulose, le papier, le coton, 1'°c-cellulose ou des fibres d'amiante, d'une solution alcoolique de l'agent rafraîchissant et on sèche pour déposer l'agent rafraîchissant dans le tampon filtrant. Lorsqu'on fume la cigarette, elle provoque une sensation rafraîchissan-35 te agréable dans la bouche. Une quantité d'agent rafraîchissant aussi faible que 0,01 mg. est efficace. Les composés et compositions de l'invention sont illustrés par les exemples suivants dans lesquels toutes les températures sont exprimées en °C. 11 03597 12 2127010 EXEMPLE I Préparation de p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxyéthyle COOCHoCHoOH A. On agite à la température ordinaire pendant 5 heures un mélan-5 ge de 4,0 g. (0,02 mole) de chlorure de p-menthoyle-3 et 12g. d'é-thylèneglycol. Ensuite, on verse le mélange réactioniiel dans 500ml. d'eau, on extrait deux fois par l'éther et on sèche sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant, on obtient un composé principal. La distillation de l'huile donne le p-menthane-3-carbo-10 xylate de 2-hydroxyéthyle, pf. 92-4°G./0,l mm Hg sous forme d'un liquide incolore. EXEMPLE II Préparation de p-menthane-3-carboxylate de 2-acétoxyéthyle On traite 3,0 g. de p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxyéthy-15 le dans 5 ml. d'éther en ajoutant goutte à goutte une solution de 2 ml. de chlorure d'acétyle dans 15 ml. d'éther. On chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures, on le refroidit et on le lave par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et par de l'eau. On sèche la couche éthérée sur sulfate de magnésium et 20 on la concentre sous vide en obtenant 2,8 g. (soit un rendement de 76 c/o) de p-menthane-3-carboxylate de 2-acétoxyéthyle, pe. 97-9°C./' 0,05 mm Hg. EXEMPLE III Préparation de p-menthane-3-carboxylate de sorbitol. 25 On traite goutte à goutte une solution de 0,78g. de sorbitol dans 20 ml. de pyridine anhydre par une solution de 0,86g. de chlorure de p-menthoyle-3 dans 10 ml. de pyridine. Après 18 heures à la température ambiante, on évapore la pyridine sous pression réduite, puis on chasse les traces résiduelles par codistillation f 30 avec du toluène. On dissout le résidu dans l'eau et on l'extrait par 3 portions de 50 ml. d'éther. En concentrant la couche aqueuse, on obtient 0,6 g. d'un mélange amorphe de p-menthane-3-carboxylate de 1- et de 6-sorbitol, ce qui correspond à un rendement de 40 %, EXEMPLE IV 35 Préparation du p—menthane—3—carboxylate de 2—hydroxy—1—menthyl— propyle. , 72.03597 13 2127010 On agite à la température ordinaire pendant 17 heures un mélange de 2,4 g. de chlorure de p-menthoyle-3 et de 20 ml. de 2,3-butanediol, puis on l'introduit dans 700 ml. d'eau, on extrait deux fois par l'éther, et on sèche les extraits sur sulfate de ma-5 gnésium. Après avoir chassé le solvant, on obtient 3,3 g* d'une huile incolore qu'on distille pour obtenir le p-menthane-3-carbo-xylate de 2-hydroxy-l-menthyl-propyle sous forme d'un liquide incolore, p.e : 94-95°C./0,l mm Hg. Analyse trouvée : C = 71,1 ;H = 10,9 ; 10 Analyse théorique pour O^H^gO^ : C = 70,3 j H = 10,9 EXEMPLE V Préparation de•4-(p-menthoyle-3-oxyméthyl)-2,2-diméthyl— 1,3-dioxolane. On agite à la température ordinaire pendant 2 heures, un mé-15 lange de 3,0 g. de chlorure de p-menthoyle-3 et de 10 ml. de 1,2-isopropylidèneglycérol, puis on l'introduit dans 300 ml. d'une solution saturée en carbonate de sodium, on extrait deux fois avec de l'essence légère (p.e : 40-6o°G.) et on sèche les extraits sur chlorure de calcium. En chassant le solvant, on obtient 5g. d'une 20 huile qu'on distille pour obtenir le 4-(p-menthoyl-3-oxyméthyl)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolane sous forme d'un liquide incolore, p.e. 120°C./0,1 mm Hg. EXEMPLE VI Préparation de l-(p-menthoyl-3) glycérol. 25 On agite 3g. de 4-(p-menthcyl-3-oxy)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolane pendant 5 minutes à la température ordinaire avec 15 ml. d'acide trifluoroacétique à 90 70, puis on chasse sous vide l'acide trifluo-roacétique. On agite l'huile résiduelle pendant 4 heures à la température ambiante avec une solution de carbonate de potassium à 30 7 )o dans 50 ml. d'un mélange d'eau et de méthanol (2/5). On chasse le méthanol en utilisant un évaporateur tournant, on ajoute 30 ml. d'eau et on extrait deux fois le mélange à l'éther. On sèche les extraits combinés sur sulfate de magnésium. On chasse l'éther en obtenant une huile qu'on distille pour obtenir le l-(p-menthoyl-3) 35 glycérol sous forme d'un liquide incolore, p.e. 135°C./0,1 mm Hg. EXEMPLE VII Préparation de 1.2-bis(p-menthoyl-3)glycérol. On chauffe à 100°G. pendant 4 heures, un mélange de 2g. de chlorure de p-menthoyle-3 et de 20 ml. de glycérol. On verse ensuite 40 le mélange dans o00 ml. d'eau et on extrait trois fois par l'éther. 72 03597 14 2127010 On sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite en obtenant 1,2 g. de 1,2-bis (p-menthoyl-3)glycérol sous forme d'une huile incolore. EXEMPLE VIII • 5 Préparation de p-menthane-3-carboxylate d'o-hydroxyphényle. On chauffe à reflux pendant 4 heures dans 75 ml. de toluène, 2,0 g. de chlorure de p-menthoyle-3 et 1,1 g. dé pyrocatéchol. On recueille un liquide huileux qu'on identifie comme étant le p-men-thane-3-carboxylate d'o-hydroxyphényle. 10 EXEMPLE IX Préparation de l'acide 2-(p-menthoyl-3-oxy)propionique. On agite à la température ambiante pendant 20 heures, 2,0g. de chlorure de p-menthoyle-3 avec 20 ml. d'acide lactique. On verse alors le produit réactionnel dans 600 ml. d'eau et on extrait 15 deux fois par l'éther. On sèche les extraits sur chlorure de calcium et on élimine le solvant sous pression réduite en obtenant l'acide 2-(p-menthoyl-3-oxy)propionique sous forme d'un liquide huileux, p.e. 114°C./0,1 mm Hg. EXEMPLE X 20 Préparation de p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxypropyle. On reprend le mode opératoire de l'exemple I, en utilisant 12g. de 1,2-propanediol au lieu d'éthylèneglycol en obtenant un liquide huileux, p.e. 89°C./0,1 mm Hg, constitué d'un mélange isomère de p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxypropyle et de 2-(p-menthoyl-3-25 oxy)propanol. On trouvera ci-après des exemples de compositions réalisées selon l'invention, avec proportions exprimées en pourcentages en poids. EXEMPLE XI 30 Savon à barbe en aérosol. On réalise une composition de savon à barbe en aérosol selon la formule suivante : Acide stéarique 6,3 Acide laurique 2,7 35 Triéthanolamine 4,6 Garboxyméthylcellulose sodique 0,1 Sorbitol 5,0 Parfum 0,4 40 Eau qsp. 100. 72 03597 15 2127010 On prépare la composition en fondant les acides dans l'eau, en ajoutant la triéthanolamine, en refroidissant, et en ajoutant les autres constituants. On ajoute alors au mélange 3,0 de p-menthane-3-carboxylate de sodium, par rapport au poids total. On 5 conditionne ensuite la composition dans un emballage pour aérosol, en utilisant comme propulseur, du butane sous pression. Lorsqu'on l'utilise pour le rasage, cette composition provoque une sensation fraîche sur le visage. EXEi-JLE XII 10 Lotion après-rasage. On prépare une lotion après-rasage ayant la composition suivante en dissolvant les ingrédients solides dans le liquide, en refroidissant, et en filtrant : Ethanol dénaturé 75 )o 15 Phtalate de diéthyle 1,0 Propylèneglycol 1,0 Acide lactique 1,0 Parfum 3,0 Eau qsp. 100. l/o 20 On ajoute à cette lotion de base 2,0 )o en poids d'acide p-men-thane-3-carboxylique par rapport au poids total. Lorsqu'on applique cette lotion sur le visage, on observe un effet rafraîchissant après un bref délai. EX&nPLE XIII 25 Eau de toilette. On prépare une eau de toilette ayant la composition suivante : Ethanol dénaturé 75,0 ";<> Parfum 5,0 !}o Eau qsp. 100. )o 30 On ajoute à cette composition 3,0 ^ par rapport au poids total d'acide p-menthane-3-carboxylique. Comme dans le cas de la lotion après-rasage, on observe un effet rafraîchissant très net sur la peau lorsque l'effet rafraîchissant attribuable à l'évaporation du support alcoolique a dis-35 p-ru. EXEMPLE XIV Composition déodorante. On prépare une composition déodorante permettant de réaliser un aérosol sous pression avec un propulseur approprié, ayant la 40 composition suivante : 72 03597 16 2127010 Ethanol dénaturé 96,9 fa Kexacnlorophène 2,0 luyristate d'isopropyle , 1,0 fa Parfum 0,1 fa 5 On ajoute à la composition 3,0 fa en poids de p-menthane-3- carboxylate de l-méthyle-2-hydroxypropyle. L'application à la peau de cette composition provoque une sensation de fraîcheur nette. EXEMPLE XV Shampooing. 10 On disperse 10g. d'éther de laurylsulfate de sodium dans 90g. d'eau en utilisant un agitateur à grande vitesse. On ajoute à la dispersion 2,0 fa en poids de p-menthane-3-carboxylate de sodium. Le lavage de la chevelure avec ce shampooing provoque une sensation rafraîchissante sur le cuir chevelu. 15 EXEMPLE XVI Crayon à lèvres. On incorpore 0,25 fa en poids d'acide p-menthane-3-carboxylique à un crayon à lèvres du commerce en fondant le crayon, en ajoutant le composé et en laissant le crayon se solidifier à nouveau. Lors-20 qu'on l'applique sur les lèvres, on constate nettement un effet rafraîchissant persistant. EXEMPLE XVII Eau de Cologne solide. On prépare une eau de Cologne solide selon la recette suivante : 25 Ethanol dénaturé 74,5 fa Propylèneglycol 3,0 fa Stéarate de sodium 5,0 fa Parfum 5,0 fa Eau qsp. 100. fa 30 On dissout le stéarate de sodium en l'agitant dans un mélange chaud d'éthanol, de propylèneglycol et d'eau. On ajoute le parfum à la solution, puis 3,0 fa d'acide p-menthane-3-carboxylique, et on laisse refroidir le mélange sous forme d'un bloc cireux. Lorsqu'on l'applique sur le front, on obtient un effet rafraî-35 chissant prolongé. EXEMPLE XVIII Tonique capillaire. On prépare un tonique capillaire constitué de : Ethanol dénaturé 84,5 fa 40 Huile de ricin 14,0 fa 72 03597 17 2127010 Résorcinol 0,5 cfi Parfum 1,0 )o On dissout l'huile de ricin, le résorcinol et le parfum dans l'éthanol, et on ajoute à la solution, 2,0 )o de p-menthane-3-car-boxylate de 2-hydroxypropyle. Lorsqu'on l'utilise pour frictionner le cuir chevelu, on constate un effet rafraîchissant. EaEIUPLEi XlX Collyre. On prépare un collyre contenant les ingrédients suivants : 10 Hamamélis 12,95 ï° Acide borique 2,00 î'o Borate de sodium 0,50 /° Allantoine 0,05 % Acide sâlicylique 0,025 cjo Chlorobutol 0,02 Sulfate de zinc 0,04 cl° Eau qsp. 100. y* 15 On ajoute à la composition 0,002 L/o par rapport au poids total, d'acide p-menthane-3-carboxylique. Lorsqu'on l'utilise comme bain 20 d'oeil, on observe une sensation de fraîcheur sur le globe oculaire et les paupières. EXEMPLE XX Collutoire. On prépare une solution concentrée de. collutoire ayant la com-25 position suivante : Ethanol 3,0 $ Borax 2,0 % Bicarbonate de sodium 1,0 °p Glycérol 10,0 > 30 Arôme 0,4 ?» Thymol 0,03 Eau qsp. 100. c/o On ajoute à la composition 0,25 d'acide p-menthane-3-carbo-xylique. 35 Lorsqu'on le dilue avec environ 10 fois son volume d'eau, et qu'on l'utilise pour se rincer la bouche, on constate une sensation de fraîcheur prolongée. EXEMPLE XXI Pâte dentifrice. 40 On mélange avec un mélangeur, les ingrédients suivants : 72 03597 18 2127010 Phosphate di cal ci que 48,0 fi Laurylsulfate de sodium 2,5 fi Glycérol '24,8 fi Carboxyméthylcellulose 5 sodique 2,0 fi Arôme de citron 1,0 fi Saccharinate de sodium 0,5 fi Eau qsp. 100. fi Lorsque le mélange est presque terminé, on ajoute dans le mé-10 langeur, 1,0 fi en poids d'acide p-menthane-3-carboxylique. Lorsqu'on l'utilise comme pâte dentifrice, on observe une sensation de fraîcheur dans la bouche. EXEMPLE XXII Cure-dents. 15 On imprègne la pointe d'un cure-dent en bois d'une solution alcoolique de concentration suffisante pour déposer 0,05 mg. d'acide p-menthane-3-carboxylique. On sèche alors le cure-dent imprégné. Lorsqu'on le place sur la langue, on n'observe aucun goût, cependant, après un bref délai, on constate une nette sensation de 20 fraîcheur. EXEMPLE XXIII Poudre de talc. On prépare une poudre de talc en broyant ensemble les constituants suivants : 25 Poudre de talc ultra-fine 90 fi Stéarate de zinc 5 fi Amidon 5 fa Pendant le broyage, on ajoute 5,0 fi de p-menthane-3-carboxyla-te de sodium. On obtient une poudre de talc ayant un effet rafraî-30 chissant. EXEMPLE XXIV Boisson non alcoolisée. On prépare une boisson non alcoolisée concentrée ayant la composition suivante : ' 35 Jus d'orange pur 60 fi Saccharose 10 fi Saccharine 0,2 fi Arôme d'orange 0,1 fi Acide citrique 0,2 fi 40 Dioxyde de soufre traces 72 03597 19 2127010 Eau qsp. 100. fi On ajoute au concentré 0,1 fi d'acide p-menthane-3-carboxylique. On dilue le concentré avec de l'eau et on le goûte. On obtient une saveur d'orange laissant une sensation fraîche agréable. 5 EXEiJLE XXV Boisson alcoolisée. On ajoute 0,5 fi d'acide p-menthane-3-carboxylique à un gin du commerce. On constate à la dégustation, qu'il subsiste un goût frais prononcé. 10 EXEnPLE XXVI Bonbons. On fait fondre soigneusement ensemble, en présence d'une trace d'eau, 99,5 fi de saccharose et 0,5 fi d'acide citrique. Juste avant de couler la masse fondue, sur une plaque froide, on y mélange 15 0,5 fi d'acide p-menthane-3-carboxylique. On coule alors la masse fondue. On obtient des bonbons provoquant une sensation nette de fraîcheur dans la bouche. ExEi'JLE XXVII Bonbons à la menthe. 20 On ajoute à 40°C. de l'eau à du sucre glace pour former une pâte dure. On mélange à la pâte 0,05 fi d'acide p-menthane-3-carbo-xylique et on laisse reposer le mélange. On obtient une masse sucrée molle, produisant dans la bouche la sensation de fraîcheur caractéristique de la menthe poivrée,-mais ne possédant ni la sa-25 veur, ni l'odeur de la menthe. hXfl-iPLE XXVIII Chewing-gum. On lave à l'eau courante pendant l6d heures des tablettes de chewing-gum du commerce pour éliminer tous les arômes solubles 30 dans l'eau. Après ce lavage, la base du chevjing-gum ne présente ni saveur ni odeur de menthe détectable. On malaxe alors la base du chevjing-gum avec 0,l6 fi de p-menthane-3-carboxamide. Lorsqu'on le compare à la base de chewing-gum extraite à l'eau, le produit final ne présente aucune modification appréciable de saveur, mais 35 produit dans la bouche une nette sensation de fraîcheur. EXEICPLE XXIX Crème glacée. On prépare un mélange de crème glacée du commerce selon les instructions du fabricant. Peu de temps avant la congélation, on 40 ajoute 0,13 fi de p-menthane-3-earboxamide. A la dégustation, on 72 03597 20 2127010 constate un effet rafraîchissant net qui persiste lorsque l1effet rafraîchissant attribuable à la température de la crème glacée a disparu. EMPLIS XXX 5 Tabac pour cigarettes. On pulvérise du tabac pour cigarettes d'une marque du commerce avec une solution dans l'éthanol de p-menthane-3-carboxamide, et on l'utilise pour rouler des cigarettes contenant environ chacune 5,0 microgrammes de composé actif. Lorsqu'on fume la cigaret-10 te imprégnée, on constate la sensation de fraîcheur dans la bouche caractéristique des cigarettes mentholées, mais aucune autre odeur que celle normalement associée au tabac. EXEMPLE XXXI Bouts filtres de cigarettes. 15 On imprègne le bout filtre de cigarettes d'une marque du com merce d'une solution dans l'éthanol d'acide p-menthane-3—carboxy— lique, en quantité suffisante pour déposer dans le filtre 0,02 mg. de composé actif. Lorsqu'on fume ces cigarettes à bout imprégné, on observe une sensation de fraîcheur nette dans la bouche. 20 EXEi-iPLE XXXII Comprimés facilitant la digestion. On broie ensemble les ingrédients suivants : Carbonate de magnésium 49,5 fi Sorbitol 49,4 fi 25 Saccharine 0,1 fi Talc 1,0 ^ Pendant le broyage, on ajoute au mélange u,5 fi d'acide p-menthane-3 -carboxylique. Après mélange, on réalise des comprimés de 0,5 g. 30 Lorsqu'on avale ces comprimés, après un bref délai, on observe une nette sensation de fraîcheur dans l'estomac. EXKKPLE XXX11I Pommade antiseptique. On prépare une pommade ayant la composition suivante : Bromure de cétyltriméthyl- ammonium 4, 0 t.- /u Alcool cétylique 0 > Alcool stéarylique 6, 0 /- Paraffine blanche 14, 0 c /« Huile minérale 21, 0 /* 72 03597 21 2127010 Eau qsp. 100. On mélange les constituants, on chauffe à 40°C., et on émulsi-fie avec un mélangeur à grande vitesse. On ajoute pendant le mélange 0,1 fi de p-menthane-3-carboxamide. 5 Lorsqu'on applique la pommade à la peau, elle provoque une sensation de fraîcheur. EXEMPLE XXXIV Pommade anti-prurigineuse. On chauffe ensemble les ingrédients suivants pour former une 10 masse fondue homogène : Salicylate de méthyle 50,0 fi Cire blanche d'abeille 25,0 fi Lanoline anhydre 25,0 fi On ajoute à la masse fondue, 0,3 % de p-menthane-3-carboxamide, 15 et on laisse solidifier. On obtient une pommade molle ayant un effet calmant sur la peau, s'accompagnant d'une sensation nette de fraîcheur. EXEMPLE XXXV Comprimés analgésiques. 20 On imprègne des comprimés d'aspirine solubles (acétyl-salicy- late de calcium) de 0,5 fi d'acide p-menthane-3-carboxylique en faisant absorber par chaque comprimé une goutte calibrée d'une solution dans l'éthanol de l'acide. Lorsqu'on avale un comprimé, après un bref délai, on observe uns sensation de fraîcheur dans 25 l'estomac. EXEMPLE XXXVI Tissu de démaquillage. On prépare un liquide de démaquillage ayant la composition suivante : 30 Laurylsulfate de triéthanolamine 1,0 fi Glycérol 2,0 fi Parfum 0,95 % Eau qsp. 100. fi 35 On ajoute à ce liquide, 1,0 fi d'acide p-menthane-3-carboxyli- que. On trempe dans ce liquide un tissu en papier. Lorsqu'on frotte la peau avec le tissu imprégné, on observe après un bref délai, une sensation de fraîcheur. EXEMPLE XXXVII 40 Adhésif soluble dans l'eau. 72 03597 22 2127010 On réalise une solution aqueuse contenant 5 fo de gomme arabique et on ajoute 0,25 % dTacide p-menthane-3-carboxylique. On revêt une étiquette de cette solution et on laisse sécher. Lorsqu'on lèche l'étiquette pour la réhumidifier avant de fixer à un subs-5 trat, on observe une sensation agréable de fraîcheur sur la langue. Les exemples ci-dessus illustrent la gamme de composés et de compositions entrant dans le cadre de l'invention, mais n'ont aucun caractère limitatif. De nombreux autres composés répondant à la formule générale conviennent tout aussi bien dans les compositions 10 des exemples XI à XXXVII, et l'effet physiologique rafraîchissant obtenu par les composés de l'invention rend leur utilisation souhaitable dans une grande diversité'd'autres compositions où un tel effet est utile. Toxicologie et dermatologie. 15 Les études toxicologiques des composés de l'invention ont mon tré qu'ils ne sont pratiquement pas toxiques, les DL^q chez la souris étant supérieures à 2g/kg. Les épidermo-réactions chez le lapin et l'homme ont montré un très faible pouvoir allergénique même chez des sujets connus comme très sensibles aux allergies cutanées. 20 Les tests oculaires chez le lapin ont montré également que les composés de l'invention ne provoquent pratiquement pas d'irritation oculaire. 72 03597 23 2127010 ROTSNDIGATIOHS 1. Composition capable de stimuler les récepteurs sensibles au froid du système nerveux de l'organisme humain, caractérisée en ce quTelle est constituée d'une quantité efficace d'un stimulant des 5 récepteurs sensibles au froid et d'un support, ce stimulant étant un p-inentnane 3-substitué de formule dans laquelle R représente : 1) -CONHg ; ou 10 2) -C00R', où R' représente un atome d'hydrogène ; un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou un radical ammonium ou ammonium substitué ; un radical hydroxyaliphatique comportant jusqu'à 10 atomes de carbone contenant un groupe hydroxyle en position 2 ou 3 et un atome d'hydrogène non substitué en position 1, ou un 15 dérivé acyle ou cétal d'un tel radical hydroxyaliphatique ; un radical hydroxyaryle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone et un groupe hydroxyle en position 2 ou 3 par rapport au groupe ester ; ou un radical carboxyaliphatique comportant jusqu'à 10 atomes de carbone contenant un groupe earboxyle en position 1, 2, ou 3, ou un 20 de ses esters d'alkyle en 0^ à C^ du un--de ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'ammonium substitué. 2. Composition pouvant être ingérée capable de stimuler les récepteurs sensibles au froid des terminaisons nerveuses de la bouche et des voies gastro-intestinales, caractérisée en ce qu'elle 25 est constituée d'un support comestible et d'une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, selon la revendication 1. 3. Composition pour application locale à l'organisme humain capable de stimuler les récepteurs sensibles au froid des terrainai- 30 sons nerveuses de la peau, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un support convenant en pharmacie et d'une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, selon la revendication 4. Tissu de démaquillage, caractérisé en ce qu'il est constitué 35 d'un support fibreux imprégné d'un liquide contenant une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, selon 72 03597 24 2127010 la revendication 1. 5. Filtre pour tabac, caractérisé en ce qu'il est constitué d'un tampon filtrant imprégné d'une quantité•efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, selon la revendication 1. 5 6. Préparation de tabac, caractérisée en ce qu'elle est cons tituée d'un tabac imprégné d'une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, selon la revendication 1. 7. Cure-dent, caractérisé en ce qu'il est imprégné ou revêtu d'une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles 10 au froid, selon la revendication 1. 6. Composition comestible, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une base comestible, d'un arôme ou d'un colorant et d'au moins un des composés suivants : 1) le p-menthane-3-carboxamide ; 15 2) l'acide p-menthane-3-carboxylique ou un de ses sels alcalins ; 3) le p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxyéthyle. 9. Boisson, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une base potable, d'un arôme ou d'un colorant et d'au moins tin composé choisi parmi : 20 1) le p-menthane-3-carboxamide ; 2) l'acide p-snenthane-3-carboxylique ou un de ses sels alcalins ; 3) le p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxyéthylè. 10. Lotion caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un support aqueux, alcoolique ou aqueux et alcoolique, d'un adjuvant 25 choisi parmi un colorant, un antiseptique ou un parfum, et d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid choisi parmi : 1) le p-menthane-3-carboxamide ; 2) l'acide p-menthane-3-carboxylique ou un de ses sels alcalins ; 3) le p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxyéthyle. 30 11. Dentifrice caractérisé en ce qu'il est constitué d'un abrasif, d'un détersif ou d'un agent moussant et d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid choisi parmi : 1) le p-menthane-3-carboxamide ; 2) l'acide p-menthane-3-carboxylique ou' un de ses sels alcalins ; 35 3) le p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxyéthyle. 12. Préparation de toilette, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une base oléagineuse et d'au moins un composé choisi parmi : 1) le p-menthane-3-carboxamide | 40 2) l'acide p-menthane-3-carboxylique ou un de ses sels alcalins ; 72 03597 25 2127010 3) le p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxyétïiyle - 13. Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un anti—acide et d'au moins un composé choisi parmi I 1) le p-menthane-3-carboxamide ; 5 2) l'acide p—menthane—3—carboxylique ou un de ses sels alcalins j 3) le p-menthane-3-carboxylate de 2-iiydroxyéthyle. 14. Composition de savon, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un agent tensio-aetif et d'au moins un composé choisi parmi : 10 1} le p-menthane-3-carboxamide ; 2) l'acide p-menthane-3-earboxylique ou un de ses sels alcalins ; le p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxyéthyle. 15. Composé capable de stimuler les récepteurs sensibles au froid du système nerveux de l'organisme humain, caractérisé en ce 15 qu'il a pour formule : dans laquelle H* représente un radical hydroxyaliphatique comportant jusqu'à 10 atomes de carbone contenant un group hydroxyle en position 2 ou 3 et un atome d'hydrogène non substitué en position 20 lj ou un dérivé acyle ou cétal d'un tel - radical hydroxyaliphatique; un radical hydroxyaryle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone et un groupe hydroxyle en position 2 ou 3 par rapport au groupe ester ; ou un radical carboxyaliphatique comportant jusqu'à 10 atomes'de carbone contenant un groupe earboxyle en position 1, 2 ou 3, ou un 25 de ses esters d'alkyle en C^ à ou un de ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'ammonium substitué. lô. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que E* représente un groupe mono ou poly—hydroxyalkyle ou cycloalkyle comportant un groupe hydroxyle en position 2 ou 3 et contenant au to— 30 tal jusqu'à 10 atomes de carbone, ou un de ses dérivés àcylés en G1 à C^ ou cétal ; un groupe aryle comportant un groupe hydroxy en position ortho et au total jusqu'à 10 atomes de carbone ; ou un groupe carboxyalkyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone en position 1, 2, ou 3, un de ses esters d'alkyle en ^ à C^ ou un de 35 ses sels alcalins alcalino-terreux, d'ammonium ou d'ammonium substitué. 72 03597 26 2127010 17. Gomposé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R' représente dans la formule générale un groupe 2-hydroxyalkyle en Ct à Cr. ' 1 5 18. p-menthane-3-carboxylate de 2-hydroxyéthyle. 5 19. Procédé pour stimuler les récepteurs sensibles au froid du système nerveux de ltorganisme humain, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre au contact des récepteurs sensibles au froid, une quantité efficace d'un stimulant des récepteurs sensibles au froid, selon la revendication 1.