FR 2117869 A1 19720728 FR 7141319 A 19711118 71 41319 i 2117869 La présente invention concerne des éthers triiodophénylalkyliques comprenant le nouveau radical d'acide 3-oxy-2-alkylpropionique de formule : - u - :-l-. - CH - COOH 5 Alkyle ainsi que des agents de contraste radiographique comprenant ces nouveaux éthers comme opacifiants» La présente invention concerne en particulier de nouveaux agents de contraste radiographique comprenant 10 comme opacifiants les nouveaux acides 3=Z" (3-acylamino-2,4,6- triiodophénoxy)alcoxy_7-2-alkylpropioniques de formule générale : 0=(CH2^-O-CHg-CH-COOH 15 HB~Acyle où Acyle représente le radical acétyle ou propionyle, n vaut 2, 20 3 ou 4- et Alkyle représente le radical méthyle ou éthyle, éventuellement à l'état de sels métalliques ou d'aminés physiologi-quement acceptables. Les constituants opacifiants préférés sont 1'acide 3-/72-(3-acétylamino-2,4,6~triiodophénoxyéthoxy_7-2-é-25 thylpropionique et ses sels de métaux alcalins, de calcium, de magnésium ou d'alcanolamines physiologiquement acceptables0 Ces agents de contraste radiographique se prêtent en particulier à la cholécystographieo Ils sont de préférence administrés par voie orale0 30 Par rapport aux meilleurs constituants o- pacifiants actuellement en usage pour des agents de contraste biliaires à administrer par voie orale, à savoir l'acide iodo-panoïque /"acide 3-(3-amino-2,4,6-triiodophényl)-2-éthylpropio-nique_7, l'iodopate £ acide 3-(3=diméthylaminométhylèneamino-2, 35 4,6-triiodophényl)propionique7 et le composé déjà connu dont la structure est la plus proche, en l'occurence l'acide iodoxanique (acide 2.~£ 2-(3-N-éthyl-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)étho-xy_7~propionique) brevet suisse n° 483°262), les nouveaux opacifiants présentent les avantages ci-après ; 40 Le bilitropisme des nouveaux composés est 71 41319 2 2117869 beaucoup plus fort et l'indice de transport biliaire maximum Miller et collaborateurs, SehweizoWochenschrift 22., 577-581 (1968)_7 est plus élevé» Les images contrastées des organes biliaires sont, par conséquent, sensiblement meilleures» 5 Les voies biliaires sont pour la première fois visibles régulièrement« Leur compatibilité est nettement plus grande, en particulier la compatibilité par voie intraveineuse qui constitue une mesure beaucoup plus objective de l'inocuïté 10 d'un composé que la toxicité par voie orale dépendant fortement de la forme de présentation et de l'absorption individuelle. L'élimination est beaucoup plus rapide et ces composés n'abandonnent pas de résidus dans l'intestin. La néphrotoxicité est sensiblement moindre, 15 par exemple, que celle de l'acide iodopanoïque qui est l'agent utilisé encore actuellement le plus souvent, La disparition du radical N-alkyle, qui distingue les composés décrits dans le brevet suisse n° 4-83»262, supprime l'isomérie géométrique dont il est question dans ce 20 brevet» Il n'est pas nécessaire de séparer les isomères et la préparation de composés purs est beaucoup plus facile et plus sûre « Go Miller et collaborateurs (référence citée) ont montré que l'indice de transport biliaire maximum, 25 c'est-à-dire la capacité de transport dans l'organisme, constitue pour un facteur déterminant pour l'évaluation des qualités des agents de contraste biliaires et qu'il est inutile d'augmenter la dose au-delà de cette capacité parce qu'une telle augmentation n'augmente pas l'excrétion dans la bile ni n'améliore l'opa-30 cité» Les opacités sont d'autant plus fortes et les images de contraste radiographique sont d'autant meilleures que l'indice de transport biliaire maximum est plus élevé» Le tableau ci-après donne les propriétés pharmacologiques déterminantes des nouveaux constituants opaci-35 fiants A„ B, C, D et E, de même que celles du composé de la structure la plus proche déjà connu F (acide iodoxanique) et celles des deux agents de contraste radiographique biliaires habituels à administrer par voie orale G et H. Les résultats sont obtenus dans tous les cas par des procédés identiques et dans 40 les mêmes conditions extérieures,, Ces résultats sont donc compa- 71 41319 3 2117869 râbles quantitativement entre eux | . Ces composés sont les suivants : A. l'acide 3-/2-(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_7-2-éthylpropionique, exemple 1; 5 B. l'acide 3-/"2-(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_7-2-méthylpropionique, exemple 2; G. l'acide 3-ZT3 -(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)propoxy~£ 2-éthylpropionique, exemple 3; D. 1 ' acide 3-*Z~C 3-ac étylamino-2,4,6-triiodophénoxy)butoxy_7- 10 2-éthylpropionique, exemple 4; E. l'acide 3-Z2~(3-propionylamino-2,4,6-triiodophénox27éthox^-2-éthylpropionique, exemple 7 5 î1. l'acide 2-J/2-(3-N-éthyl-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)-éthoxy^-propionique, acide iodoxanique (brevet suisse 15 n° 483-262) ; G. l'acide 3-(3-suniI1o-2,4,6-triiodophényl)-*2-éthylpropionique (acide iodopanoïque); H. l'acide 3=(3-diméthylaminométhylèneamino-2,4,6-triiodophé-nyl)-propionique (iodopate)» 20 Cholé cyst ogr aphie (Indice de Hoppe): Evaluation de l'opacité et qualité de l'image : 0 = négatif 1 = faible 25 2 = suffisant 3 = bon 4 = excellent 30 £J.0o Hoppe ; J» Amer» Pharm» Assoc0 Sci« Ed„ 48, pages 368- 379 (1959)_7 Voies biliaires : Evaluation : « = négatif ou visible tout au plus par endroits + = visible régulièrement 35 ++ = visibilité optimale Pharmacologie : Résultats comparables quantitativement Composé Toxicité DL mg/kg >0 chez la souris (S) et le rat (R) Cholécystographie : Indice de Koppe chez le cbien (1), chez le chat (2) après administration de a) 100 et de b) 200 mg de substance à essayer par kg du poids du corps par voie orale après s par voie orale par voie intraveineuse 2 4 6 heure 8 24 32 Voies Indice de transport •bi- biliaire maximum liai- chez le chien * res (Capacité de trans port) en micromoles/ kg/minute il b s R: 2620 2&U0 1090 1000 (1/a) (1/b) (2/b) 1 2,5 ru 2,5 5,5 3 2,5 4 3,5 3 4 4 2,5 4 3,5 ++ ++ 0,94 - 0,95 B S : >200 1150 (1/a) (1/b) 0,5 2,5 2 2,5 5 2,5 3 2 3 C b : 3700 750 (1/b) 2 2,5 2,5 2,5 2,5 D S: 2200 610 (1/b) 2 2,5 3 5 3 E S: 2800 860 (1/b) 2 2,5 5 2,5 F S : R: 1600 2860 42b 445 (1/a) (1/b) 0 2 1 2,75 2,25 5 2,75 5,25 2 2,75 0,69 - 0,77 G- iù \ R: 1540 2870 ^85 320 (1/a) (1/b) o,5 1,25 1 2,5 1,75 2,75 2,25 2,25 2,75 0,5 — 0,22 - 0,23 H S: R: 855 2500 240 >03 (1/b) l 1,5 1,5 2 0,5 -+(+)** 0,68 - 0,74*** * * * * * * Technique appliquée : Rosati et collaborateurs,Investigative Radiology, vol n°4, -32 (1970} Technique particulière nécessaire:Thèse de doctorat W. Segerer, hunich 1968 ilaximum pas encore tout à fait atteint,mais pour une dose plus élevée une partie des animaux meurt. 71 41319 5 2117869 Résultats : L'avantage important des composés opacifiants obtenus suivant l'invention, à savoir les composés A à E, et en particulier du composé A, par rapport aux composés connus (com-5 posés F, G et H) en ce qui concerne la compatibilité, la capacité de transport biliaire, la qualité de la cholécystographie et la représentation des voies biliaires est évident. Le progrès le plus significatif pour le médecin est la possibilité d'observer régulièrement les voies bi- 10 liaires. Ceci n'était en général possible jusqu'à présent qu'au moyen d'agents de contraste radiographique biliaire à administrer par voie intraveineuse dont l'application était réservée, pour des raisons de sécurité, aux cliniques, en raison des incidents graves se produisant à de nombreuses reprises. 15 Un autre avantage sensible pour le médecin est la meilleure compatibilité qui permet l'administration d'une dose plus élevée et plus efficace. En raison de l'élimination rapide et de l'absence de résidus dans l'intestin qui se produisaient sinon aux doses plus élevées, les nouveaux composés 20 permettent de tirer parti utilement d'un dosage plus élevé. Les images radiographiques ne sont, dans ce cas, pas troublées par des opacités gênantes de la région intestinale. Ges avantages des nouveaux composés par rapport aux composés déjà connus peuvent être attribués principa- 25 lement à la présence du nouveau radical d'acide 3-oxy-2-alkyl-propionique de formule : -0-CHQ-CH-C00H I Alkyle » 30 Les composés déjà connus de structure analogue comprennent tous le radical d'acide 2-oxy-2-alkylacétique classique de formule : ,c -0-CH-C00H 35 ! Alkyle et accusent des propriétés de bilitropisme beaucoup moins pror noncées. 1 41319 6 2117869 Même les dérivés d'acides 2-oxy-2-alkylacéti-ques dont il est question dans le brevet suisse déjà mentionné ci-dessus n° 483.262, comme l'acide iodoxanique, qui contiennent en outre un radical N-alkyle, accusent des propriétés de bilitropisme sensiblement moins prononcées, bien que normalement la N-alkylation soit liée à un renforcement du bilitropisme, mais aussi à une augmentation de la toxicité (voir tableau I, page 2 de ce brevet suisse). La présente invention permet pour la première fois d'obtenir des agents de contraste radiographique biliaires à administrer par voie orale qui ont une activité suffisante et qui comprennent le radical acylamino non alkylé sur l'atome d'azote les rendant très bien compatibles. Les nouveaux composés peuvent être utilisés sous forme d'acides libres ou sous forme de leurs sels métalliques et d'aminés physiologiquement compatibles. Comme sels métalliques, il convient de citer les sels de sodium, de lithium, de calcium et/ou de magnésium. Comme sels d'aminés, on utilise de préférence les sels d1aieanolamines, par exemple de N-méthylglucamine, de N-méthylxylamine (l-méthylamino-l-désoxy-^ D_/-xylite), de l-méthylamino-2,3-propanediol, de diéthanolamine, etc. On peut aussi utiliser des mélanges de ces sels. La présente invention concerne aussi la préparation des nouveaux acides 3-/7(3-acylamino-2,4,6-triiodophé-noxy)-alcoxy_7-2-alkylpropioniques opacifiants de formule générale I, caractérisé en ce qu'on éthérifie un 3-acylamino-2,4, 6-triiodophénol par réaction avec un dérivé d'acide 3-alcoxy-2-alkylpropionique réactif de formule générale : X-(CH2)n-0-CH2-CH-C00R' I 11 Alkyle où X représente le reste réactif d'un acide fort, comme un atome d'halogène, par exemple de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical sulfate ou sulfonate, n vaut 2, 3 ou 4, alkyle représente le radical méthyle ou éthyle et -COOR' représente un radical d'ester carboxylique ou un radical carboxylate, puis on 71 41319 ;7 l 2117869 isole l'acide 3-^(3~acylamxn0-2s4,6-trii0d0phén0xy)---al£0xy_7~ 2-alkylpropionique correspondant» L!éthêrifi ration est effectuée soit en présence d'un agent de condensation basique formé par un alcoolate 5 de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin*, soit au moyen d'un 3-acylamino--2,4,6~tr îiodophériate de métal alcalin correspondant» D'habitude9 on utilise pour 1°éthérification, comme dérivé d'acide 3-alkoxy-2-=alkylpropionique réactif, -un 10 ester d'acide 3-(halogénoalcoxy)™2~alkylpropionique et on saponifie ensuite l'ester d'acide 3"Z~(3=ac;ylamiI10~2,4-s6»triiodo-phénoxy)~alcoxyJ7-2~alkylpropionique formé» EXKttPLE DE PROCEDES DE PREPARAIIOH ET DE PRODUITS OBTENUS Exemple 1 15 Acide 3~«£" 2~(3-acétylamino-2î496-=triiodophénoxy)éthoxy__7«=2"= éthylpropionique a) Ester éthylique A une solution de 192 g de 3--acétylamino-2s4s6~triiodophé-nolate de sodium (Os35 mole) dans 350 ml de diméthylacétamide, 20 on ajoute sous agitation à 90°C et en 20 à 30 minutes, 10795 g de 3-(2-iodoéthoxy)~2~éthylpropionate d'éthyle (0,35 mole)» On agite ce mélange pendant 16 heures à 95~I-00®C, on chasse le solvant par distillation sous vide, puis on verse le résidu dans 4000 ml d'eau* On lave soigneusement le produit solide qui se 25 sépare au moyen d'eau, d'une solution diluée de carbonate de sodium, d'une solution diluée d"hydrogènesulfite de sodium, puis à nouveau au moyen d'eau» Quantité obtenue : 220 g (rendement 90 °/o de la quantité théorique)» Poï1» (après recristallisation dans de l5 éthanol aqueux 30 à 75 %) : 85 à 86°C» Analyse : Calculé pour 2 C; 29s12 ; I 54,31 % Trouvé : C- 29,15 ? I 54,53 % Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 19-l de chloroforme et décide acétique glacial R^ = 0,57° b) Acide libre A 70 g de l'ester éthyllq-ie fO;l mole) dans un mélange 40 bouillant de 250 ml de méthanoi et de 250 ml d'eau, on ajoute >5 71 41319 8 21 17869 sous agitation et par fractions, 100 ml d'hydroxyde de sodium IN. Le méthanoi est chassé par distillation, le résidu est additionné d'eau, puis extrait à l'acétate d'éthyle 5 et la phase aqueuse est acidifiée au moyen d'acide chlorhydri-que en présence d'hydrogénosulfite de sodium. L'acide libre cristallise progressivement. Ce composé fond s 1J00C après recristallisation dans de l'éthanol à 50 % et dans de l'acétate d'éthyle. 10 Analyse : Calculé pour C^H^I^O^: C 26,77 ; I 56,57 % Trouvé s C 26,69 ; I 56,75 % Chromâtographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 19^1 de chloroforme et d'acide acétique 15 glacial Rj = 0,32. Solubilité s Insoluble dans l'eau, solubie dans le chloroforme, faciliment soluble dans le méthanoi et dans l'éthanol. Sel de sodium, 50 g/100 ml d'eau à 20°C 20 Sel de N-méthylglucamine s 100 g/100 ml d'eau à 20°C Le 3-(2-iodoéthoxy)-2==-éthyIpropionate d'éthyle de départ est préparé comme suit : 1* On fait réagir 0,8 mole d'éthyimalonate de diéthyle dans de l'éther éthylique avec 0,84- mole d'hydrure de sodium 25 et avec 0,8 mole de chlorure de (2-chloroéthoxy)-méthyle. On isole le 2-(2-chloroéthoxyméthyle)=2-éthylmalonate de diéthyle formé ; P. Eb. 136 à 144°C/4 mm Hg. 2. On saponifie partiellement 0V47 mole du 2-(2-chloroéthoxy-méthyl)-2-=éthylmalonate de diéthyle dans 500 ml de méthanoi 50 aqueux à 60 % au moyen de 0,5 mole d!hydroxyde de sodium par chauffage pendant 2 heures à 60-65°C. Le 2-(2-chloro-éthoxyméthyl)-2-éthylmalonate de monoéthyle obtenu après dégagement du méthanoi par acidification et extraction au moyen d'éther éthylique est décarboxylé par chauffage à 35 140-150°C. On isole le 3-(2-chloroéthoxy)~2-éthylpropionate d'éthyle formé ; P. Eb. 119 à 124°C/14 mm Hg. 3. On fait réagir 0,325 mole de 3-(2-chloroéthoxy)-2-éthyl~ propionate d'éthyle avec 0,65 mole d"iodure de sodium dans 40 300 ml d'éthanol par chauffage au reflux pendant 16 heures. 71 41319 9 2117869 15 On isole le 3-(2-iodoéthoxy)-2-éthylpropionate d'éthyle formé; P. Eb. 125 à 128°C/3 à 4 mm Eg. 20 n : 1,482. D Exemple 2 5 Acide 3-/~2-(3-acétylamino-2s4s6-triiodophénoxy)éthoxy_7-2- méthylpropionique a) Ester éthylique On fait réagir comme décrit dans 1'exemple la, une solution de 165 g du sel de sodium du 3-acétylamino-2, 4,6-triiodophénol (0,3 mole) dans 350 ml de diméthylacétamide avec 85,5 g de 3-(2-iodoéthoxy)-2-méthylpropionate d'éthyle (0,3 mole). Quantité obtenue s 192 g (rendement 93 % de la quantité théorique). PeF. (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle) : 125°C. Analyse : Calculé pour C-^^qI^NO^ : C 27,97 ; I 55*42 % Trouvé : C 27,77 5 I 55,85 % Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 19îl de chloroforme et d'acide acétique glacial = 0,54 b) Acide libre On saponifie 134,4 g de 18 ester éthylique (0,2 mole) dans du méthanoi aqueux à 35 % bouillant au moyen de 52 ml d'hydroxyde de sodium 4N. On isole 1'acide libre de la solution de son sel de sodium comme décrit dans l'exemple lbe Quantité obtenue : 119 g (rendement 90 % de la quantité théorique). P.P. (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle) 151°C. Analyse : Calculé pour : C 25,51 s I 57,77 % Trouvé : C 25,48 ? I 57s72 % Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 19:1 de chloroforme et d'acide acétique glacial - 0,34. Solubilité : Insoluble dans l'eau, soluble dans le chloroforme, facilement soluble dans le méthanoi et l'éthanol 40 Sel de sodium : 30 g/100 ml d'eau à 20°C 20 25 30 71 41319 10 2117869 Sel de N-méthylgluc aminé : 60 g/100 ml d'eau à 20°C Le 3~(2-»iodoéthoxy)~2-méthylpropionate d'éthyle de départ est préparé comme décrit dans l'exemple 1 pour le 3-(2~ iodoéthoxy)-2-éthylpropionate d1éthyle. 5 1» Par réaction de 140 g de méthylmalonate de diéthyle avec 20 g d'hydrure de sodium et 103,2 g de chlorure de 2-chloro-éthoxyméthyle, on obtient 118s7 g de 2~(2-chloroéthoxyméthyl) -2-méthylmalonate de diéthyle Po Eb. 132 à 139°C/4- mm Hg„ 10 2. Par saponification partielle de 267 g de ce malonate de diéthyle substitué au moyen de 42 g d'hydroxyde de sodium, puis décarboxylation du malonate de monoéthyle substitué formé, on obtient 103 g de 3=(2-chloroéthoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle» PQ Eb0 102 à 105°C/14 mm Hg„ 15 3« A partir de 93 g de ce dérivé chloré, on obtient par réaction avec 144 g d'icdure de sodium, 98 g de 3~(2-iodo-étho-xy)-2-méthylpropionate d'éthyle» Pc Eb. 119°C/3-5 mm Hg» Exemple 3 20 Acide 3-/5™(3=acétylamino-2,4s6»triiodophénoxy)propoxy_7-2- éthylpropionique a) Ester éthylique On fait réagirs sous agitation à 70°C pendant 16 heures, 38,5 g de 3~acétylamino-2,4,6-triiodophénolate de so-25 dium dans 80 ml de diméthylformamide avec 24,1 g de 3=(3-iodo-propoxy)-2-éthylpropionate d'éthyle» On dissout le produit brut, isolé comme décrit dans l'exemple la, dans de l'acétate d'éthyle, on lave cette solution avec une solution de carbonate de sodium, avec de l'eau, 30 avec une solution d'hydrogénosulfite de sodium, puis à nouveau avec de l'eau, après quoi on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentrée On recristallise le résidu amorphe dans de l'éthanol à 70 %o 35 Quantité obtenue : 37s5 g (rendement 75 % de la quantité théotique- P.îo 81 - 82°Co Analyse : Calculé pour : C 30,23 ; I 53,24 % Trouvé : C 30,10 ; I 53,53 % 40 71 41319 ii 2117869 Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 7-3î2, de benzène, de chloroforme et d'acide acétique glaciale Kr = 0,53 b) Acide libre 5 On sapoaifie 26,9 g de l'ester éthylique dans 150 ml d'éthanol et 60 ml d'eau par ébullition pendant 3 à 8 heures en présence de 41 ml d1hydroxyde de sodium IN. Le produit brut isolé comme dans l'exemple 1b -P.F. 77 à 80°C - est repris dans 50 à 100 ml d'acétate d'éthyle 10 bouillant pour conduire à une dissolution complète, puis rapidement à une séparation par cristallisation d'un produit cristallin stable à point de fusion plus élevé» P.P. 135 - 1370 C » Quantité obtenue : 17 g (rendement 64 % de la quantité théorique) 15 Analyse : Calculé pour C-^H^qI^NO^ : C 27,97 5 I 55>42 % Trouvé : C 28,09 ; I 55,64 % Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 7 s 3^2 de benzène, de chloroforme et d'a-20 cide acétique glacial* = 0,46 Solubilité : Peu soluble dans l'eau, soluble dans 2,5 parties de méthanoi, 7 parties d'éthanol et environ 10 parties de chloroforme bouillant» Sel de sodium ; 50 g/100 ml d'eau à 20°C. 25 Sel de N-méthylglucamme : 100 g/100 ml d'eau à 20°C. Le 3-(3~iodopropoxy)-2«-éthylpropionate d'éthyle de départ est préparé comme décrit pour le 3-(2-iodoéthoxy)-2-éthylpropionate d'éthyle à partir d'éthylmalonate de diéthyle» 30 1. le 2~(3-chloropropoxyméthyl)~2-éthylmalonate de diéthyle ; P. Eb» 142 à 148°C/2 mm Hg, n^° ; 1,443 ; 2. le 3-(3-chloropropoxy)-2-éthylpropionate d'éthyle ; P. Eb. 103 - 1070C/2 mm Hg, n^° . ls^58 . 3« le 3-(3-iodopropoxy)-2~éthylpropionate d'éthyle ; 55 P. Eb. 125 - 127°C/2 mm Hg, n^° s 1,478» Exemple 4 Acide 3-Z~/,'"(3-a-cétylamino~2,4,6=triiodophénoxy)butoxy_y'-2-éthylpropionique 40 On fait réagir comme décrit dans l'exemple 3a» 71 41319 12 2117869 10 27,5 g de 3-acétylamino-2,4,6-triiodophénolate de sodium avec 17,3 g de 3-(4-iodobutoxy)~2-éthylpropionate d'éthyle dans 60ml de diméthylformamide» Le 4-(3~acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy) butoxy_7-2-éthylpropionate d'éthyle amorphe obtenu est saponifié comme décrit dans l'exemple 3b, puis transformé en acide libre cristallin P.F. 120°C Analyse : Calculé pour C^H^I^NO^ : C 29,12 ; I 54,31 % Trouvé : C 29,16 ; I 53,99 % Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 7 : 3 s 2 de benzène, de chloroforme et d'acide acétique glacial» 15 Bf = 0,43° Solubilité ; Pratiquement insoluble dans l'eau bouillante, soluble dans environ 40 parties de chloroforme froid, 10 parties de chloroforme chaud, environ 7 parties d'éthanol froid, très facilement so-20 lubie dans le méthanoi et dans l'éthanol bouil lant» Sel de sodium 2 30 g/100 ml d'eau à 20°C. Sel de N-méthylglucamine ; 25 g/100 ml d'eau à 20°Co 25 Le 3-(4-iodobutoxy)-2-éthylpropionate' d1éthyle utilisé comme réactif est préparé comme ses homologues à partir d'éthylmalonate de diéthyle.. On obtient ainsi les composés intermédiaires ci-après : 1. le 2-(4-chlorobutoxyméthyI)-2-éthylmalonate de diéthyle ; 30 P0 Ebo 145 - 155°C/2 mm Hg ; n20 » 1,446 ; D 2. le 3-(4-chlorobutoxy)-2-éthylpropionate d'éthyle ; P. Eb. 117 - 124°C/2 mm Hg ; n20 = 1,438 ; D 3« le 3-(4-iodobutoxy)-2-éthylpropionate d'éthyle ; p. Eb. 137 - 142°C/2 mm Hg ; n20 - 1,475« Exemple 5 Acide 3"/^-(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_J/-2- éthylpropionique A 22 g de 3-acétylamino-2,4,6-triiodophénola= 4.Q te de sodium dans 40 ml de diméthylf ormamide, on ajoute en 71 41319 13 2117869 10 minutes 9»2 g de 3-(2-chloroéthoxy)-2-éthylpropionate d'éthyle pour former par agitation à 100°C pendant 20 heures le 3-/7 2-(3-a.cétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_y-2-éthylpro-pionate d'éthyle. Ce composé est isolé et saponifié en acide 5 libre comme décrit dans l'exemple 1. Quantité obtenue - 15,2 g (rendement 56,5 % de la quantité théorique . L'éthérification peut être accélérée par addition de 5 à 7 S d'iodure de sodium» 10 Au lieu du 3"(2-chloroéthoxy)-2-éthylpropiona- te d'éthyle, on peut utiliser aussi pour la réaction ci-dessus l'un des esters correspondants choisis parmi l'ester méthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique ou un autre ester alkylique facilemènt disponible0 15 Exemple 6 Acide 3-Z5-(3-acétylamino-2,4s6-triiodophénoxy)éthoxy_y'-2-éthylpropionique a) On fait réagir par ébullition pendant 40 heures, 14,7 g de 3-acétylamino-2,4,6-trii:>dophénol avec 8,6 g de 20 3-(2-iodoéthoxy)-2-éthylpropionate d'éthyle en présence de 0,037 mole d'éthylate de sodium dans 35 d'éthanol. b) On fait réagir 14,7 g de 3-acétylamino-2,4,6-triiodophénol avec 8,6 g de 3-(2-iodoéthoxy)«=2~éthylpropionate d'éthyle dans 160 ml de méthyléthylcétone en présence de 9 g de 25 carbonate de potassium anhydre sous agitation par chauffa ge au reflux pendant 30 à 40 heures» L'isolement et la saponification du 3-/~2-(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_J*2-éthylpropionate d'é-thyle obtenu comme décrit sous a) et b) sont effectués par le 30 procédé décrit dans l'exemple I/, Quantité obtenue : a) 10,2 g (54s5 % de la quantité théorique) b) 936 g (51s3 % de la quantité théorique) On prépare les composés ci-après comme décrit dans les exemples ci-dessus» 35 Exemple 7 Acide 3-Z2-( 3-propionylamino-2,4,6-triiodophénoxy) éthoxy_7- 2-éthylpropionique a) Ester éthylique On fait réagir à 90°C comme décrit dans l'exem-40 pie lb, 16,95 g de 3-propionylamino-2,4,6-triiodophénolate de 71 41319 2117869 sodium (0,03 mole) dans 30 ml da diméthylaeétamide avec 10 g de 3-(2-iodoéthoxy)-2-éthylpropionate d'éthyle (0,033 mole). Quantité obtenue : 15,2 g (rendement 71 % de la quantité théorique) . 5 P.F. (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle) : 86°C. Analyse : Calculé pour : C 30,23 ; I 53,24 % Trouvé : C 30,38 ; I 52,94 % Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution 10 au moyen d'un mélange 7*3^2 de benzène, de chloroforme et d'acide acétique glacial. R.^ => 0,65 b) Acide libre Obtenu par saponification de l'ester éthylique, comme 15 décrit dans l'exemple lb. P.P. (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle : 114°C. Analyse î Calculé pour C^H^I^NO^ : C 27,97 5 I 55,42 % Trouvé : C 28,12 ; I 55,39 % 20 Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange de 7 : 3 : 2 de benzène, de chloroforme et d'acide acétique glaciale Rf = 0,70. Solubilité : Insoluble dans l'eau, facilement soluble dans le 25 chloroforme, le méthanoi et l'éthanol. Sel de sodium : 10 g/100 ml d'eau à 20°C. Sel de N-méthylglucamine : 50 g/100 ml d'eau à 20CG Exemple 8 Acide 3~Z~2-(3-propionylamino-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_J£- 30 2-mét hylpr op ioni q ue a) Ester éthylique P.P. (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau 2 : 1) : 79°C Analyse : 35 Calculé pour C^H^I^NO^ ; C 29,12 5 I 54,31 % Trouvé : C 29,40 ; I 54,19 % Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 7 : 3 î 2 de benzène, de chloroforme et d'acide acétique glacial. 40 Rf - 0,56. 7141319 i5 ' 2117869 b) Acide libre P.F. (après recristallisation dans l'acétate d1 éthyle) :145°C Analyse : Calculé pour C^Hjgl^KQ^ ; C 26,77 I I 56,57 % 5 Trouvé : C 27,00 ; I 56,19 % Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec élution au moyen de benzène, de chloroforme et d'acide acétique glacial 7:3:2. R^ = 0,68. 10 Autres exemples : Acide 3-/5-(3-propionylamino-2,4,6-triiodophénoxy)propoxy_y'~ 2-éthylpropionique Acide 3-/3~(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)propoxy_7~ 2-méthylpropionique 15 Acide 3-/f3-(3-propionylamino-2,4,6-triiodophénoxy)propoxy_7-2-méthylpropionique Acide 3-/"4-(3-propionylamino-2,4,6~triiodophénoxy)butoxy_7- 2-éthylpropionique Acide 3-Z"4-(3-acétylamino-2s4,6-triiodophénoxy)butoxy_J7-20 2-méthylpropionique Acide 3~Z"4-(3-propionylamino-2,4,6-triiodophénoxy)butoxy_7-2-méthylpropionique. Exemples d'application Les nouveaux composés décrits ci-dessus peu-25 vent être administrés en combinaison avec des véhicules appropriés en particulier sous forme de capsules, de granules, de comprimés, de dragées, de globules, de clystères, de suspensions ou de solutions,. On préfère les compositions à administrer par voie orale, en particulier celles présentées sous forme fine-30 ment divisée qui sont absorbées plus rapidement et donnent de meilleures opacités sans résidus intestinaux gênants» Les composés peuvent être utilisés tant à l'état d'acides libres qu'à l&tat de sels de métaux et d'aminé., Les exemples suivants illustrent la prépara-35 tion de quelques formes de présentation spécifiques. Exemple 1 Capsuleso On mélange intimement 300 g d'acide 3-/~2-(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_J7-2~éthylpropionique 40 amené à une granulométrie inférieure à 4 Y- avec 20,4 g d'une 71 O3" » 2117869 substance tensio-active (lersid) formée par un produit de condensation de l'oxyde d'éthylène avec le polypropylèneglycol, qui est solide à la température ambiante et qui empêche la formation d'agglomérats de particules (par exemple le Pluronic 5 F68), on fait passer le mélange à travers un tamis en acier inoxydable à 324 mailles par cm^, puis on y ajoute 20,4- g d'amidon microcristallin. On humecte le mélange avec de l'eau distillée, puis on le granule par passage à travers un tamis à 56 mailles p 10 par cm et on sèche les granules dans un courant d'air à 40°C. Ensuite, on y ajoute 7>2 g d'un agent lubrifiant et on introduit les granules dans 600 -capsules de gélatine molle. Exemple 2 Comprimés 15 Dans un pétrin, on forme une pâte au moyen de 5 kg d'acide 3~Z" 2-(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_7 -2-éthylpropionique et de 2 litres d'empois d'amidon contenant 100 g d'amidon de mais. Lorsque la masse humide devient poisseuse, on y ajoute un peu d'amidon secij Ensuite, on fait passer 20 cette masse dans une machine à granuler et on sèche les granules sous vide. On mélange alors les granules finis avec 0,5 kg d'amidon de maïs et 25 g de stéarate de magnésium, après quoi on les presse en comprimés contenant 500 mg de composé actif. Exemple 3 25 Comprimés A 5 kg de sel de sodium de l'acide 3-/~2-(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_7~2-éthylpropionique et 0,75 kg de saccharose, on ajoute 0,75 kg d'amidon de maïs, puis on mélange l'ensemble. On humecte ce mélange avec 1000 ml 30 d'alcool aqueux à 50 %, puis on le fait passer dans la machine à granuler. On sèche les granules, on les tamise, on y ajoute 0,65 kg d'amidon de maïs, 0,05 kg de talc et 0,05 kg de stéarate de magnésium, après quoi on les presse en 10.000 comprimés0 Exemple 4 35 Dragées Les granules obtenus comme décrit dans l'exemple 1 sont dragéifiés par enrobage au moyen de 25 % de leur propre poids d'un sirop de sucre, puis ils sont polis. 71 41319 17 2117869 REVENDICATIONS 1» Nouveaux acides 3-Z" (3-acylamino-2,4,6-tri-iodophénoxy)alcoxy_7-2-alkylpropioniques de formule générale : I /0-(CH2)n-0-CH2-CH-C00H I I Alkyle "I 10 HN-Acyle où acyle représente le radical acétyle ou propionyle, n est é-gal à 2, 3 ou 4 et Alkyle représente le radical méthyle ou éthy-le, de même que leurs sels de métaux et d1aminés physiologique-ment acceptables» 15 2. Acide ~5-[_ 2-(3-acétylamino-2,4,6-triiodo- phénoxy)-éthoxyJy'-2-éthylpropionique et ses sels de métaux alcalins, de calcium, de magnésium ou d'aieanolamines physiologi-quement acceptables» 3. Agent de contraste radiographique, en par-20 ticulier agent de cholécystographie à administrer par voie o- rale, caractérisé par le fait qu'il comprend, comme constituant opacifiant, les nouveaux acides 3-ZT(3-acylamino-2,4,6-triio-dophénoxy)-alcoxyJ7_2-alkylpropioniques de formule I, suivant la revendication 1, ou leurs sels de métaux ou d'aminés physio-25 logiquement acceptables» 4. Agent de contraste radiographique suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il comprend, comme constituant opacifiant, le nouvel acide 3_Z"2-(3-acétylami-no-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_7-2-éthylpropionique ou ses sels 30 de métaux alcalins, de calcium, de magnésium ou d'aieanolamines physiologiquement acceptables» 5„ Utilisation des nouveaux acides 3-/" (3-acy-lamino-2,4,6-triiodophénoxy)alcoxy_y'-2-alkylpropioniques et de leurs sels de métaux et d'aminés physiologiquement acceptables 35 comme agents de contraste radiographique, et en particulier comme agents de cholécystographie à administrer par voie orale. 6. Utilisation de l'acide l>-jT 2-(3~acétylami-no-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_7-2-éthylpropionique et de ses sels de métaux alcalins, de calcium, de magnésium ou d'alcanol-40 aminés physiologiquement acceptables comme agents de contraste 71 41319 18 2117869 radiographique, en particulier pour les organes "biliaires. 7. Procédé de préparation des nouveaux acides 3-Z~ ( 3-acylamino-2,4,6-triiodophénoxy) alcoxy_7~2-alkylpropio-niques de formule générale I suivant la revendication 1 convenant 5 comme constituants opacifiants pour des agents de contraste radiographique, caractérisé en ce qu'on éthérifie un 3-acyl-amino-2,4,6-triiodophénol par réaction avec un dérivé actif d'acide 3-alcoxy-2-alkylpropionique de formule générale : X-(CH0) -0-GHo-GH-G00E' 10 2 n 2 j I II Alkyle où X représente le reste réactif d'un acide fort, comme un atome d'halogène, par exemple de chlore, de brome ou d'iode, ou ion 15 reste sulfate ou sulfonate, n est égal à 2, 3 ou 4, Alkyle représente le radical méthyle ou éthyle et -COOR' représente un radical d'ester carboxylique ou carboxylate, puis on isole l'acide 3-/"(3-acylamino-2,4,6-triiodophénoxy) alcoxy__7-2-alkyl-propionique correspondant. 20 8. Procédé suivant la revendication 75 carac térisé en ce qu'on effectue 1'éthérification soit en présence d'un agent de condensation basique formé par m alcoolate de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, soit en utilisant un 3-acylamino-2,4,6-triiodophénolate de métal alcalin 25 correspondant. 9. Procédé suivant les revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on utilise pour 1'éthérification comme dérivé réactif d'acide 3-alcoxy-2-alkylpropionique un 3-(halogéno-alcoxy)-2-alkylpropionate et on saponifie ensuite le 3-/"(3- 30 acylamino-2,4,6-triiodophénoxy)alcoxy_7-2-alkylpropionate obtenu. 10. Procédé de préparation de l'acide 3-/" 2-(3-acétylamino-2,4,6-triodophénoxy)éthoxy_7-2-éthylpropionique suivant les revendications 7 à 9» caractérisé en ce qu'on fait 35 réagir du 3-acétylamino-2,4,6-triiodophénol avec un 3-(2-halo-génoéthoxy)-2-éthylpropionate d'alkyle pour former le 3~Z"2-(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)éthoxy_7-2-éthylpropionate d'alkyle correspondant qu'on saponifie ensuite.