FR 2111766 A1 19720609 FR 7137823 A 19711021 71 37823 1 2111766 La présente invention concerne des composés dotés d'une activité pharmacodynamique ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Elle concerne en particulier des composés dotés d'une activité sur le système nerveux central (S.N.C.) et surtout 5 d'une activité sédative et anticonvulsivante sur le SNC et dans certains cas d'une activité antisédative. L'attention de la Demanderesse a été attirée, au cours de ses recherches portant sur l'activité d'un grand nombre de composés sur le SNC, par un groupe de composés constitué par des 10 dérivés diamidés de 1'acide malonique ou des acides maloniques substitués. Des essais préliminaires sur des membres représentatifs de ce groupe indiquent que l'activité sur le SNC en est une caractéristique générale. L'invention concerne en conséquence un composé répondant 15 à la formule (I) : dans laquelle R"*" représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle 2 3 25 inférieur ; R représente un groupe phényle substitué ; R et 4 R sont identiques ou différents et chacun représente de l'hydro- \ 5 6 gène ou un groupe alcoyle inférieur, R et R sont identiques ou différents et chacun représente de l'hydrogène, un groupe aralcoyle ou alcoyle inférieur, et A représente un groupe alcoy- 30 lène renfermant 1 ou 2 atomes de carbone. Dans la présente description, le terme "alcoyle inférieur" désigne un groupe alcoyle renfermant de 1 à 7 atomes de carbone. En outre, le terme "alcoyle" comprend les groupes alcoyle à chaîne droite, les groupes alcoyle à chaîne ramifiée et les grou— 35 pes cycloalcoyle. XI convient de noter que, dans la définition des composés 2 suivant l'invention, R représente un groupe phényle substitué. A titre d'exemples de substituants, on peut citer les atomes d'halogène ; les groupes alcoyle inférieur ; les groupes halo-40 génoalcoyle tels que trifluorométhyle ; les groupes alcoylène 71 37823 2 2111766 tels qu'allyle ; le groupe hydroxyle et ses dérivés tels que les groupes alcoxy, aralcoxy, acyloxy, carbamate, carbonate, les groupes éther basiques et ester basiques, et également les sels métalliques tels que le sel sodique ; les groupes amino primaire, 5 secondaire et tertiaire et également les sels d'addition avec les acides et quaternaires de tels groupes amino. Un composé bien déterminé suivant 1 * invention est le N-(o-chlorobenzyl)-N',N*-diméthylmalonamide. Ce composé est un sédatif du SNC qui a pour effet de déprimer 1'activité locomo- 10 trice spontanée et de potentialiser la narcose provoquée par 1'hexobarbitone chez la souris. Ce composé est doté d'un certain degré d'activité antiagressive chez le rat et la souris et présente également des propriétés anticonvulsivantes0 Un composé suivant l'invention doté d'activité antisédative 15 est le N^-Co-chlorophényléthyD-N* ,N'-diméthyl malonamide. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant un composé répondant à la formule (I) conjointement à un ou plusieurs véhicules,supports ou excipients phar-maceutiquement acceptables. 20 Un procédé de préparation des composés suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide de formule (II) ou un dérivé réactif de celui-ci : r5. r6 \ / 25 x —co—C —COOH CII) avec une aminé de formule (III) H Y (III) 30 dans lesquelles l'un des groupes X et Y représente le groupe /_ —N—^ _ r2_/, tandis que 1* autre représente le groupe -R^ 12 3 4 [_ - N -—r4_/ î r , r , r et R ayant les significations qui leur ont été attribuées dans la formule (I). 35 Le dérivé réactif de l'acide (II) peut être un halogénure d'acide tel que le chlorure ou bromure, un anhydride ou un anhydride mixte, ou bien un ester d*un alcool ou phénol. On a constaté qu'en général la réaction évolue de façon aisée lorsqu' on traite l'ester éthylique de l'acide (II) par l'amine (III) 71 37823 3 2111766 et qu'on abandonne le mélange réactionnel pendant un laps de temps pouvant atteindre plusieurs jours. Lorsqu'on utilise un halogénure d*acide, il est préférable qu'un agent fixateur d'acide tel qu'une base organique ou minérale soit présent dans le 5 mélange réactionnelo Lorsqu'on utilise l'acide libre (II) lui-même, un déshydratant, par exemple un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, peut être nécessaire pour effectuer la réaction désirée. Il est évident que les substituants présents dans les réactifs (II) et (III) susceptibles de gêner la 10 réaction doivent être protégés par les procédés habituels. On peut préparer les acides de formule (II) en faisant réagir l'un des groupes carboxyle de l'acide (IV) : R5 R6 \ / HOOC C COOH 5 6 où R et r sont tels que définis dans la formule (I) avec une aminé de formule HX ou HY, où X et Y sont tels que définis dans 20 les formules (II) et (III). Pour empêcher la réaction de l'ami-ne HX ou HY avec le second groupe carboxyle de l'acide (IV), il est généralement nécessaire de protéger le second groupe carboxyle, par exemple par formation d'un ester qui soit inerte sous les conditions de réaction utilisées. On peut effectuer 25 la réaction du premier groupe carboxyle de l'acide (IV) avec 1*aminé HX ou HY par 1*un quelconque des procédés habituels. Ainsi, on peut transformer le premier groupe carboxyle en un halogénure d'acide, anhydride, anhydride mixte ou ester réactif avant la réaction avec 1'aminé HX ou HY, ou bien on peut faire 30 réagir le groupe carboxyle libre avec 1'aminé HX ou HY en présence d'un déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide. Si désiré, on peut introduire des groupes alcoyle ou aralcoyle R^ et R^ au cours d'un stade ultérieur, par exemple en préparant d'abord le composé correspondant dans lequel 5 6 35 R =R =H, et par réaction ultérieure.avec une base forte telle que l'hydrure de sodium et les iodures d*alcoyle ou d'aralcoyle appropriés. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la préparation des composés suivant l'invention. 71 37Ô23 4 2111766 EXEMPLE 1 N-(o-chlorobenzy1)-N *,N'-diméthylma1onami de (a) On traite du malonate de diéthyle (250 g) dans de l'étha-nol (500 ml) par de la potasse (87,5 g) dans de l'éthanol (600ml). 5 On agite le mélange réactionnel pendant quatre heures à la température ambiante et on le porte au reflux pendant une minute. On sépare par filtration le produit solide blanc formé par refroidissement, à savoir 1'éthyl-malonate de potassium, on le lave avec de l'éthanol et on sèche 10 On met ce sel en suspension dans l'eau (80 ml), on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on épuise quatre fois par de l'éther0 On sèche les extraits éthérés réunis sur du MgSO^, on sépare le solvant et on fractionne le résidua Rendement 163 g (74%) ; n^'^ 1,4200 15 (b) On ajoute lentement du malonate de monoéthyle (400 g) dans du dichlorométhane (1 250 ml) sous agitation à de l'o-chloro-benzylamine (439 g) et du N,N*-dicyclohexylcarbodiimide (625 g) dans du dichlorométhane (500 ml)0 On agite le mélange réactionnel pendant trois heures à la température ambiante et on chauffe 20 ensuite au reflux pendant une heure» Lorsque le mélange s'est refroidi, on sépare par filtration l'urée formée, on sépare le solvant et on cristallise le résidu dans l'éthanol, ce qui donne 1*éthyl-N-(o-chlorobenzyl)malonamate (578 g, 74%), Fp. 66-67°Co (c) On abandonne le monoamide ci-dessus (390 g), avec de la 25 diméthylamine anhydre (1.950 g) et de l'éthanol (2.340 ml) pendant 7 jours à la température ambiante dans un ballon fermé. On sépare ensuite par distillation le solvant et l'excès de diméthylamine et on cristallise le résidu dans de l'acétone, ce qui donne le N-(o-chlorobenzyl)-N' ,N'-diméthylmalonamide (180 g, 30 46%), Fp. 96-97°C. (Trouvé : C 56,8 ; H 6,1 j N 11,0 ; Calculé pour C12H15N2C102, C 56,5 ; H 5,9 ; Cl 14,0 ; N 11,0%) EXEMPLE 2 N-(m-chlorobenzyl)-N',N'-diméthylmalonamide On traite un mélange de m-chlorobenzylamine (14,2 g) et de 35 N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (20,6 g) dans du dichlorométhane (200 ml) par du malonate de monoéthyle (13,2 g) dans du dichlorométhane (50 ml) comme dans l'Exemple 1, ce qui donne le m-chlorobenzylmalonamate d'éthyle (16,2 g, 63%) ; Fp„ 6'3-64°C après cristallisation dans l'acétate d*éthyle0 40 Le malonamate (10 g), avec un excès de diméthylamine dans 71 37823 5 2111766 de l'éthanol, donne le N-(m-chlorobenzyl)-N*jN'-diméthylmalonami-de (3,9 g, 40%), Fp. 91-92°C. par cristallisation dans l'acétone. (Trouvé : C 56,9 ; H 6,2 ; N 11,1 ; Cl 13,8. Calculé pour N-(p-chlorobenzy1)-N',N'-diméthylmalonamide En opérant comme dans 1'Exemple 1, un mélange de p-chloro-benzylamine (14,2 g) et de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (20,6 g) donne, avec du malonate de monoéthyle (13,2 g) dans du dichloro-10 méthane (250 ml), du ]D-chlorobenzyl-malonamate d'éthyle (13,6 g, 54%, Fp. 78-79°C., après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. Le malonamate (10 g) donne avec un excès de diméthylamine dans l'éthanol et par cristallisation dans l'acétone, le N— (jD-chlorobenzyl)—N* ,N'— diméthylmalonamide (8,6 g, 86%), Fp. 119— 15 120°C, (Trouvé : C 56,9 ; H 6,0 ; N 11,1 ; Cl 13,7. Calculé pour C12H15N2C102, C 56,5 ; H 5,9 ; N 11,0 ; Cl 14,0%) EXEMPLE 4 N-(o-chlorobenzyl)-N'-méthylmalonamide Le traitement de l'o-chlorobenzylmalonamate d'éthyle (10 g) 20 préparé comme dans l'Exemple 1 par un excès de méthylamine dans de l'éthanol, suivi d'une cristallisation dans l'acétone, donne le N-(o-chlorobenzyl)-N*-méthylmalonamide (5,5 g, 65%), Fp. 117-118°C. (Trouvé : C 54,9 ; H 5,4 ; N 11,4 ; Cl 14,4. Calculé pour C^H^NgClOg, C 52,8 ; H 5,7 ; N 12,2 ; Cl 15,5%) 25 EXEMPLE 5 N-(2-(o-chlorophényl)éthyl)-N',N'-diméthylmalonamide En opérant comme dans l'Exemple 1, la bêta-(o-chlorophényl) éthylamine (15,5 g) et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (20,6g) donne avec le malonate de monoéthyle (13,2 g) dans le dichloro-30 méthane (250 ml) 1'£-chlorophényléthylmalonamate d'éthyle sous forme d'une huile (20,6 g)o Le malonamate donne avec un excès de diméthylamine dans de l'éthanol, après chromatographie sur colonne à l'aide d'un mélange de benzène/chloroforme, le N-(2(o-chlorophényl)éthyl)-N*, 35 N*-diméthylmalonamide (13,5 g, 60%) sous forme d'une huile jaune, (Trouvé : C 55,8 ; H 6,1 ; N 9,7 ; Cl 16,3. Calculé pour C13H17N2C102, C 58,2 ; H 6,3 j N 10,4 ; Cl 13,259 EXEMPLE 6 N-(o-fluorobenzyl)-N•N *-diméthylmalonamide 40 En opérant comme dans l'Exemple 1, un mélange d'o-fluoro- 71 37823 6 2111766 benzylamine (12,5 g) et de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (20,6g) avec du malonate de monoéthyle (13,2 g) dans du dichlorométhane (250 ml) donne (sous forme d'une huile rouge) du N-(o-fluoro-benzyl)malonamate d'éthyle brut (19,6 g). 5 Le malonamate ' (19 g) donne avec un excès de diméthylamine dans de l'éthanol et par cristallisation dans l'éthanol, le N-(£-fluorobenzyD-N' ,N'-diméthylmalonamide (4,9 g, 20%)oFp. 76-77°C., (Trouvé sC 60,4;H 6,3;N 11,7 ; Calculé pour C12H15N2F02» C 60>25 » H 6,7 ; N 11,7%). 10 EXEMPLE 7 N-(o-bromobenzyl)-N',N'-diméthylmalonamide En opérant selon le processus de l'Exemple 1, un mélange d*o-bromobenzylamine (18,6 g) et de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (20,6 g) avec du malonate de monoéthyle (13,2 g) dans du 15 dichlorométhane donne 1'o-bromobenzylmalonamate d'éthyle (33 g) sous forme d'une huile rouge. On traite le malonamate brut (32 g) par un excès de diméthylamine dans de l'éthanol, et on cristallise ensuite à 0°C. dans de l'acétone, ce qui donne le N-(o-bromobenzyl)-N*,N*-dimé-20 thylmalonamide (1,9 g, 7%) ; Fp. 116-117°C, (Trouvé : C 48,5 ; H 5,0 ; N 9,3 ; Calculé pour ci2H15N2Br02' C 48,2 ; H 5,0 ; N 9,4%). EXEMPLE 8 N—(2,6-dichlorobenzyD-N' ,N*-diméthylmalonamide 25 En opérant selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, un mélange de 2,6-dichlorobenzylamine (8,8 g) et de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (10,3 g) avec du malonate de monoéthyle (6,6g) dans du dichlorométhane (125 ml) donne du dichlorobenzylmalona-mate d'éthyle (8,8 g, 63%), Fpc 131-132°C., après cristallisation 30 dans l'éthanol. Le malonamate (8,0 g) donne avec un excès de diméthylamine dans l'éthanol et par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, le N-(2,6-dichlorobenzyl)-N',N'-diméthylmalonamide (6,7 g, 84%) ; Fp. 144-145°C. (Trouvé s C 49,8 ; H 4,8 ; N 9,2 ; Cl 25,0. 35 Calculé pour C12H14N2C1202* C 49,6 ' H 4,8 ' N 9,7 ' C1 24»6%)" EXEMPLE 9 N-(o-trifluorométhylbenzyl)-N *,N'-diméthylmalonamide En opérant selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, un mélange d'o-trifluorométhylbenzylaminé (5,8 g) et de N,N * —dicyclo— 40 hexylcarbodiimide (7,0 g) avec du malonate de monoéthyle (4,4 g) 71 37823 7 2111766 dans du dichlorométhane (90 ml) donne 1 *o-trifluorobenzylmalona-mate d'éthyle brut (8,8 g) sous forme d'une huile rouge. Le malonamate (8,8 g) donne avec un excès de diméthylamine dans l'éthanol et par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 5 le N-(o-trifluorométhylbenzyl)-N*,N'-diméthylmalonamide (4,7 g, 50%) ; Fp. 122-123°C., (Trouvé : C 55,2 ; H 5,6;N 9,9; Calculé pour C13H15N2F3°2» C 54»2 » H 5»2 » N EXEMPLE 10 N-(o-méthoxybenzyl)-N•,N *-diméthylmalonamide 10 En opérant comme décrit dans l'Exemple 1, un mélange d'o- méthoxybenzylamine (3,41 g) et de N,N*-dicyclohexylcarbodiimide (5,1 g) avec du malonate de monoéthyle (3,3 g) dans du dichlorométhane (62 ml) donne 1'o-méthoxybenzylmalonamate d'éthyle brut (3,9 g) sous forme d'une huile rouge. 15 Le malonamate (3,8 g) donne avec un excès de diméthylamine dans l'éthanol, et par passage à la chromatographie sur colonne à l'aide de chloroforme, le N-(o-méthoxybenzyl)-N',N'—diméthylmalonamide (2,0 g, 33%) sous forme d'une huile jaune. (Trouvé : C 63,1 ; H 7,4 ; N 11,0 ; Calculé pour C 62,4 ; 20 H 7,2 ; N 11,2%). EXEMPLE 11 N-(o-chlorobenzyl)-N',N *-diéthylmalonamide On traite de 1'o-chlorobenzylmalonamate d'éthyle (2,55 g) (préparé comme dans l'Exemple 1) dans de l'éthanol (10 ml) par 25 de la potasse (0,56 g) dans de l'éthanol (10 ml) pendant 24 heures. On sépare le solvant sous vide, on dissout le produit solide qui reste dans de l'eau (10 ml) et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (1 ml). On épuise la solution par de l'éther, on sèche les couches éthérées réunies (MgSO^) et on 30 élimine le solvant. La cristallisation-du produit solide qui reste dans l'acétate d'éthyle donne l'acide N-(o-chlorobenzyl) malonamique (1,62 g, 72%) ; Fp. 105-106°C. (Trouvé : C 52,7 ; H 4,3; N 6,1; Cl 15,65; Calculé pour C10Hl0NC103, C 52,8 ; H 4,4 ; N 6,2 ; Cl 15,6%). 35 On ajoute, l'acide malonamique (2,27 g) dans du dichloro méthane (5 ml) goutte à goutte, à un mélange de diéthylamine (0,73 g) et de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (2,06 g) dans du dichlorométhane (20 ml). On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante et on chauffe ensuite au reflux 40 pendant une heure. Après refroidissement dans un bain glacé et 71 37823 8 2111766 séparation par filtration de la dicyclohexylurée, on fait évaporer la solution restante à siccité. On cristallise le produit solide résiduel dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le N-(o-chlorobenzyl)-N*,N'-diéthylmalonaraide, que l'on isole sous 5 forme du monohydrate (0,44 g, 16%) ; Fp. 123-124°C, (Trouvé : C 56,75 ; H 7,35 ; N 9,3 ; Cl 11,75 ; Calculé pour c14H14N2c102ï C 56,0 ; H 7,0 ; N 9,3 ; Cl, 11,8%). EXEMPLE 12 N-(o-chlorobenzyl)-N',N'-diméthyléthylmalonamide 10 On ajoute une solution de N-(o-chlorobenzyl)-N,N-diméthyl- malonamide (2,55 g) dans du benzène sec (20 ml), goutte à goutte, à une suspension d'hydrure de sodium (0,4 g, dispersion à 60%) dans du benzène sec (20 ml) en un laps de temps de 10 minutes. On ajoute ensuite de l'iodure d'éthyle (1,55 g) dans du benzène 15 sec (10 ml) en une seule portion, on agite le mélange pendant 2 heures et on chauffe ensuite au reflux pendant une heure. Il précipite un produit solide au cours de la réaction, que l'on sépare par filtration, après quoi on lave la solution restante avec de l'eau. On sèche l'extrait benzénique et on sépare le 20 solvant ce qui donne, après chromatographie à l'aide d'un mélange de chloroforme/benzène, le N-(o-chlorobenzyl)-N',N*-diméthyl— éthylmalonamide (1,1 g, 36%) ; Fp. 83-84°C., (Trouvé : C 59,4 ; H 6,9 ; N 9,8 ; Cl 13,3. Calculé pour C14H19N202C1, C 59,6 ; H 6,7 ; N 10,0 } Cl 12,5%). 25 EXEMPLE 13 N-(o-chlorobenzyl)-N *,N *-diméthylbenzylmalonamide Le traitement du N-(o-chlorobenzyl)-N,N-diméthylmalonamide par de l'hydrure de sodium et du bromure de benzyle suivant le mode opératoire de l'Exemple 12 donne le N-(o-chlorobenzyl)-N*, 30 N*-diméthylbenzylmalonamide (2,0 g, 58%) ; Fp. 133-134°C., ex. acétate d'éthyle, (Trouvé : C 65,9 ; H 6,1 ; N 8,4 ; Cl 10,2. Calculé pour C19H21N202C1, C 66,3;H 6,1 ; N 8,1; Cl 10,3$. EXEMPLE 14 On prépare les composés suivants en utilisant le même mode 35 opératoire que celui décrit dans l'Exemple 10 (VOIR TABLEAU PAGE SUIVANTE) 71 37823 9 2111766 Composé Rendement % Analyse d*azote Fp. * Calculé Trouvé °C. : 5 N-/~ 2-(jo-Chloro-phényl )éthyl_/-N'-mé thylma1onami de 41 11,00 10,91 165,7 • N-/ 2-(p-Chloro-phenyl)ethyl_/, N1, N *-diméthyl-malonamid 45 10,42 10,50 97,1 ; 10 N-/ 2-(p-Méthoxy-phenyl)ethyl_/-N * -mé thy1ma1onamide 38 11,19 10,84 135,6 i N-/ 2-(p-Méthoxy-phenyl)ethyl_/-N*, N*-diméthylmalonamide Non enregistré 10,60 10,36 huile * 15 N-(£-Méthoxy-benzyl)-N'-méthylmalonamide 63 11,86 12,30 128,9 : N-(£-Méthoxy-benzy1)-N *,N *-diméthylmalonamide 64 11,19 11,57 100,2 20 N-/ 2-(3,4-Diméthoxy-phenyl)éthyl_/ -N'-méthylmalonamide 44 10,00 10,36 121,2 : N-/ 2-(3,4-Diméthoxy-phenyl)éthyl_/-N',N*—diméthyl-malonamide Non enregistré 9,52 9,08 huile * 25 N- (jD-Chlorobenzyl ) -N•-méthylmalonamide 53 11,65 11,56 165,6 : / * 30 Les modes de mise en oeuvre décrits peuvent être modifiés, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. 71 37823 10 2111766 REVENDICATIONS 1.- Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle R"*" représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle 2 3 inférieur ; R représente un groupe phényle substitué ; R et R4 sont identiques ou différents et chacun représente de 15 l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ; R^ et R^ sont identiques ou différents et chacun représente de l'hydrogène, un groupe aralcoyle ou alcoyle inférieur, et A représente un groupe alcoylène renfermant 1 ou 2 atomes de carbone. 2.- Forme particulière de ce composé, appartenant au groupe 20 comprenant les composés ci-après :- N-(o-Chlorobenzyl)-N',N'-diméthylmalonamide D N-/_ 2-(o-chlorophényl)éthyl_/-N* sNt-diméthylmalonamide. N-(m-chlorobenzyl)-N•,N *-diméthylmalonamide 0 N-(£-chlorobenzyl)-N *,N'-diméthylmalonamide. 25 N-(o-ch1orobenzy1)-N *-méthy1ma1onamide o N-(o-fluorobenzyl)-Nl,N*-diméthylmalonamide. N-(o-bromobenzyl)—N',N'-diméthylmalonamide. N-(2,6-dichlorobenzyl)-N*,N*-diméthylmalonamide N-(o-trifluorométhylbenzyl)-N' ,N*.-diméthylmalonamide. 30 N-(o-méthoxybenzy1)-N *-,N *-diméthylmalonamide„ N-(o-chlorobenzyl)-N*,N,-diéthylmalonamide0 N-(o-chlorobenzyl)-N *,N *-diméthyléthylmalonamide. N-(o-chlorobenzyl)-N',N'-diméthylbenzylmalonamide0 N—/_ 2-(£-chlorophényl)éthy1_/-N1-méthylmalonamide. 35 N-/ 2-(£-chlorophényl)éthyl_/-N',N'-diméthylmalonamide N—£ 2-(£-méthoxyphényl)éthyl_/-Nf-méthylmalonamide N-/ 2-(£-méthoxyphényl)éthyl_/-N*,N*-diméthylmalonamideo N-(£-méthoxybenzyl)-N•-méthylmalonamide0 N-(£-méthoxybenzyl)-N*,N'-diméthylmalonamide. 40 N-/. 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl_/-N,-méthylmalonamide. 71 37823 ii 2111766 N-/. 2-( S^-diméthoxyphényDéthyl^-N',N'-diméthylmalonamide. N-(£-chlorobenzyl)-N'-méthylmalonamide. 3.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant la revendication 1 ou 2, conjointement à un ou plusieurs véhicules, supports ou excipients pharma-ceutiquement acceptables.