FR 2112406 A1 19720616 FR 7139283 A 19711102 71 39283 2112406 as L'invention a pour objet des nouveaux a-L-talométhylosides de formule générale I : Rr (I) 10 _ ~"1 2 6 ainsi que des procédés pour les fabriquer. Dans la formule générale I susindiquée , - et R2 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux acyle inférieurs ou, conjointement, ion radical de formule , \ / C A' XB où - A désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle infé-20 rieur, et - B un radical alcoyle infériéur, un radical phényle ou, conjointement avec A et l'atome de carbone intermédiaire, le groupement cyclohexylidène ou cycloheptylidène, - R^ représente un atome d'hydrogène, un radical acyle alipha-25 tique inférieur ou le radical acyle d'un acide carboxylique hétérocyclique, - R^ représente un radical méthyle, formyle ou hydroxyméthyle, - Rg représente ou bien le radical cardénolide, étant entendu que l'un des substituants R^—R^ présente alors nécessairement iîne 30 signification différente de celle d'un atome d'hydrogène lorsque R désigne le radical formyle ou hydroxyméthyle, ou bien le res-4 te bufadienôlide» ■ - - Rg représente un atome d'hydrogène, et - R? représente soit un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène lorsque R^ désigne le reste cardénolide, soit conjointement avec 35 Rg une double liaison. Les nouveaux composés de formule générale X constituent donc des talométhylosides comportant, en tant que génines, les composés du groupe comprenant la k-strophantidine, le k-strophan-thidolJL». .scilliglaucosidine, la csailliglaucosidol, l'hellébri- 71 39283 2 2112406 10 génine, 1'hellébrigénol, la scillarénine A ou digitoxigénine. On peut fabriquer les nouveaux composés» qui présentent d'intéressantes propriétés cardiotoniques, par mise en oeuvre des procédés suivants : a) Réduction d'un 4'-oxo-rhamnosyl-glucoside de formule générale II : Rr 15 (II) dans laquelle R^, R2» R5» Rg et R^ ont les significations sus-indiquées, R^' représentant un radical méthyle ou formyle, cette réduction étant suivie le cas échéant de la transformation du 20 composé résultant, par élimination hydrolytique des radicaux acyle, s'il répond à la formule générale I, et/ou O-alcoylidène, ; et/ou par acylation s'il comporte des groupes hydroxy libres , et/ou par acétalisation s'il répond à la formule générale I dans laquelle R^ représente un radical acyle et R^ et R£ repré-25 sentent des atomes d'hydrogène. On effectue la réduction de préférence à l'aide d'hydrures de. métaux complexes, tels que l'hydrure de lithium-tri-tert.-butoxy-aluminium, ou à l'aide de borohydrure de sodium à des t- températures comprises entre -5 et +30°C et en présence d'un 30 solvant organique anhydre. Lorsqu'on utilise l'hydrure de lithàim-tri-tert.-butoxyaluminium, le solvant préférentiel est le tétra-hydrofuranne, avec le borohydrure de sodium, on met en oeuvre de préférence le méthanol anhydre. La durée de la réaction dépend de la constitution du composé initial de formule générale 35 II ; on peut facilement déterminer la durée de réaction préférentielle en suivant la progression de la réaction par chromatogra-phie en couche mince. Lorsqu'on met en oeuvre par exemple un composé de formule générale II dans laquelle R4' représente un radical méthyle, la 40 réalisation de la réaction la plus complète possible demande 71 39283 2112406 environ 3-4 heures . Par contre, lorsque R^ ' représente le groupe formyle (dérivés de la scilliglaucosidine, de l'hellébrigénine ou de la k-strophanthine), la réduction du groupe 4'-oxo du reste rhamnose est terminée en général dans l'espace de quelques 5 minutes. Même avec ces temps de réaction relativement courts et avec 1'agent de réduction mis en oeuvre en quantité théorique ou en léger excès, c'est-à-dire avec 2-3 moles d'hydrure de lithium- tr i-ter t. -butoxyaluminium ou avec 0,25-0,4 mole de borohydrure de sodium par mole de composé initial, il se forme tou-10 jours déjà une faible quantité du composé 19-hydroxy correspondant de formule générale X. Cette quantité est le plus souvent suffisamment faible pour qu'on puisse se dispenser de l'isoler au cours du traitement chromatographique. Ce n'est que dans le cas de la scilliglaucosidine que, sous les conditions de réac-15 tion susindiquées, il se forme des quantités approximativement égales des dérivés 19-formyl- et 19-hydroxyméthyl- du composé de formule générale I. On peut toutefois fabriquer un composé de formule générale I,hydrox.ylé en position 19, d'une façon pratiquement exclusive, 20 en réduisant un composé de formule générale II dans laquelle R4' représente un radical formyle, avec un grand excès de l'agent de réduction (une quantité égale ou supérieure à 4 moles d'hydrure de lithium-tri-tert.-butoxyaluminium ou une quantité égale ou supérieure à 1 mole de borohydrure de sodium par mole de com-25 posé iiitial) et en prolongeant le temps de réaction jusqu'à 1 heure. b) Pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle R^-R3 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux acyle, par réaction d'une génine de formule générale III , 30 35 (III) H0 dans laquelle R^'-R^ ont les significations susindiquées, avec 40 un halogénure d'un triacyl-a-L-talométhylsolyle de formule géné- 5 10 15 20 25 t- 30 35 40 71 39283 4 2112406 raie IV 0 Hal (IV) AcO OAc OAc dans laquelle : - Hal représente un atome de chlore ou de brome et - Ac représente un racidal acyle , suivie de la transformation du composé résultant, s'il comporte des radicaux Ac dont la signification diffère de celle des substituants R^-R^ susindiquée, par élimination hydrolytique des radicaux Ac et/ou, s'il comporte des groupes hydroxy libres, par acylation et/ou, s'il est formylé en position 19, par réduction au moyen d'hydrures de métaux complexes en le composé 19-hydroxy-méthylé correspondant de formule générale I. On effectue la réaction de préférence dans un solvant tel que le chlorure d'éthylène ou le benzène et en présence d'un sel ou d'un oxyde d'un métal lourd, par exemple l'oxyde d'argent, le carbonate d'argent ou le cyanure de mercure-II, à des températures allant jusqu'à la température d'ébullition du solvant mis en oeuvre ou en présence d'une base organique tertiaire telle que la pyridine ou la 2,6 lutidine et alors de préférence à des températures comprises entre 0 et 50°G ; dans ce dernier cas on peut utiliser comme solvant aussi un excès de la base mise en oeuvre. Par ailleurs, il peut être avantageux d'introduire le composé de formule générale IV dans le mélange réactionnel sous forme d'une solution qu'on ajoute goutte à goutte. Lorsqu'on obtient, selon l'un des procédés a) ou b) un composé de formule générale I, dans laquelle R^-R3 représentent des radicaux acyle, on élimine ultérieurement ces radicaux, si on le désire , par hydrolyse, par exemple en présence d'un acide ou d'une base, à des températures allant jusqu'à la température d'ébullition du solvant utilisé, par exemple à 100°C, mais, lorsqu'on obtient selon le procédé a) un composé de formule générale I, dans laquelle R3 représente un radical acyle et et R£ représentent, conjointement, un radical O-alcoylidène, on peut éliminer le radical alcoylidène par hydrolyse acide ménagée,sans éliminer le radical acyle en position 4', par exemple au moyen d'une solution méthanolique ou éthanolique d'acide sulfurique 0,1- 71 39283 5 2112406 1,0 N à des températures de 25 à 50°C. Lorsqu'on obtient un composé de formule générale X, dans laquelle R^-R3 représentent des atomes d'hydrogène ou dans laquelle représente un radical acyle et R-^ et Rg représentent des ato-5 mes d'hydrogène, ôn peut les acyler ultérieurement, si on le désire. On effectue cette acylation, par laquelle on convertit les radicaux R^-R^ , lorsqu'ils désignent des atomes d'hydrogène, en radicaux acyle correspondants, de préférence à la température ambiante ou en refroidissant, au moyen de l'anhydride ou de l'ha-10 logénure de l'acide correspondant dans de la pyridine, ou au moyen de l'acide carboxylique correspondant en présence de dicy-clohexylcarbodiimide. Lorsqu'on obtient, selon le procédé a), un composé de formule générale I, dans laquelle R^ représente un radical acyle et 15 R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène, on peut le transformer au moyen d'un composé carbonylé de formule générale V : A - CO - B (V) dans laquelle A et B ont les significations susindiquées, en opérant en présence de produits déshydratants, par exemple en pré-20 sence de sulfate de cuivre anhydre ou d'acide p-toluènesulfonique, à la température ambiante ou légèrement supérieure à l'ambiante et en utilisant, comme solvant, avantageusement un excès du composé carbonylé de formule générale V mis en oeuvre. Mais on peut effectuer cette réaction également par trans-acétalisation, par 25 exemple à l'aide de 2,2-diméthoxypropane, en présence d'une quantité catalytique d'un acide, par exemple de l'acide p-toluènesulfonique ou chlorhydrique, et, avantageusement, d'une trace d'eau. On peut encore convertir les composés de formule générale I 30 formylés en position 19, fabriqués conformément aux procédés sus-indiqués, en les composés 19-hydroxymsthylés de formule générale I correspondants, par réduction au moyen d'un hydrure de métal complexe, par exemple avec du borohydrure de sodium dans du mé-thanol anhydre ou avec l'hydrure de lithium-tri-tert.-butoxy-35 aluminium dans du tétrahydrofuranne à des températures comprises entre 0 et 50°C. La production des substances initiales de formule générale II est décrite dans la demande de brevet allemand P 20 42 075,1 du 25 août 1970. On forme un a-L-rhamnoside correspondant 40 acétalisé ou cétalisé en position 2' et 3', au moyen de diméthyl- 71 39283 2112406 sulfoxyde en présence de dicyclohexylcarbodiind.de, d'acide tri-fluoracétique et de pyridine ou par oxydation à l'aide de dimé-thylsulfoxyde en présence du complexe pyridine-anhydride sulfu-rique dans de la triéthylamine ou encore par oxydation au moyen 5 de trioxyde de chrome sous forme du complexe trioxyde de chrome-pyridine par exemple. Les génines de formule générale III, utilisées comme substances initiales, sont connues par la littérature scientifique. On produit la substance initiale constituée par un halo-10 génure d'un triacyl-a-L-talométhylosyle de formule générale IV à partir du tétrassjjiL-a-L-talométhylose correspondant par réaction avec de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique dans de l'acide acétique cristallisable. Les nouveaux composés de formule générale I présentent 15 des propriétés cardiotoniques de grande valeur ; c'est en particulier par leur coefficient de résorption qu'ils sont supérieurs aux glucosides cardiotoniques connus. On peut déterminer leur effet cardiotonique par exemple selon la méthode de Knaffl-Lenz (voir Arch. exp. Path. und Pharmacol. 135, 259 (1928)) sur le 20 cobaye, selon la méthode de Hatcher (voir Amer. J. Pharmacy 82, 360 (1910)) sur le chat et leur quotient de résorption selon la méthode de K. Greef (voir Arch. exp. Path. und Pharmacol. 233, 468 (1958)) sur le rat. Les composés suivants présentent vin effet cardiotonique 25 particulièrement prononcé : Le 3(3-a-L-talométhylosyl-14(3-hydroxy-card-20(22)-énolide, le 3p-(2 ' , 3' -0-isopropylidène-4 1 -acétyl-a-L-talométhylosyl )-14|3-hydroxy-card-20(22)-énolide, le 3(3-(2 ' , 3' -O-cyclohexylidène-a-L-talométhylosyl )-14(3-hydroxy-30 bufa-4,20,22-triénolide, le 3f3-(2' ,3' ,4 ' -triacétyl-a-L-talométhylosyl )-14j3-hydroxy- bufa-4,20,22-triénolide, le 3|3-(2' ,3'-0-isopropylidène-a-L-talométhylosyl)-14P-hydroxy-car d-20(22)-éno1ide, 35 le 3|3-(2' , 3' -O-isopropylidène-a-L-talométhylosyl )-5f3 ,14p-dihydro xy-19-oxo-card-20(22)-énolide. Les exemples suivants servent à faire mieux comprendre l'invention. Dans les indications relatives, aux valeurs de Rf, les abréviations ont les significations suivantes : 71 39283 7 2112406 SGHF = silicagel KF de la firme Merck, Dartretadt ; SGG = silicagel G de la firme Merck, Darmstadt ; EL = éluant . Par xylène, on entend toujours l'o-xylène. 5 A. Composés servant de substances initiales : 1) Le 3j3-g-L-talométhylosyl-5(3,14ff-dihydroxy-19-oxo-card-20 (22)-énolide . On dissout 2,9 g (5 mmoles) de 3g-(2',3'-O-isopropylidène-a-L-talométhylosyl)-5 (3,14 |3-dihydroxy-19-cxo-card-20(22)-énolide 10 (voir ex. B 1 ci-dessous) dans un mélange de 50 ml d'éthanol et de 30 ml d'eau, on ajoute 12 ml d'acide sulfurique 2 N et on laisse réagir le mélange durant 2 heures à 50°C. Après neutralisation avec de l'ammoniaque 2 N, on évapore sous vide. La substance cristallise au cours de cette évaporation. Après recristalli-15 sation dans un mélange éthanol/eau * 1:1; on obtient 2,3 g (85 % de la théorie) du composé désiré. P.F. 245-246°C. Valeur R_g.:0,4 (SGHF;EL :méthyléÉhylcétone). 2) Le 33-g-L-talométhylosyl-53,143-dihydroxy-19-oxo-card-20 (22)-énolide . 20 a) On agite durant 3 heures, à la température ambiante et sous une atmosphère d'azote, un mélange constitué de 0,202 g (0,5 mmole) de k-strophantidine dissoute dans 20 ml de chlorure d'éthylène, de 0,54 g (1 mmole) de bromure de tribenzoyl-a-L-talométhylosyle dissous dans 2 ml de chlorure d'éthylène et de 25 0,26 g (1 mmole) de cyanure de mercure-II. Après l'achèvement de la réaction, vérifié par chromatographie en couche mince, on lave le mélange avec une solution de bicarbonate de sodium à 3%, on sèche la phace organique sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le 3|3-ci:-L-talométhylosyl-5|3,14(3-30 dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-énolide tribenzoylé ainsi formé présente une valeur . de 0,5 (SGHF;EL:méthyléthylcétone/xylène = 1:1). b) On dissout ce dérivé tribenzoylé dans 50 ml de méthanol, on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 35 et on effectue la saponification à la température ambiante. Après neutralisation avec de l'acide acétique 2N, on évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silicagel (0,2-0,5 mm) à l'aide de chloroforme/méthanol = 9:1. Rendement 0,14 g (51 % de la théorie) 40 P.F. 247-249. Valeur Rf : 0,4 (SGHF;EL : méthyléthylcétone). / I 3VAQ6 8 2112406 B. Nouveaux composés selon l'invention : EXEMPLE 1 - Le 33-(2' ,3'-0-isopropylidène-g-L-talométhylosyl)-53»14f3-dihy-draxy-19-oxo-card-20(22)-énolide. 5 On refroidit jusqu'à 0°C une solution de 1,8 g (3 mmoles) de 3f3-(2* , 3* -O-isopropylidène-4 ' -oxo-a-L- rhamnosyl-53 ,143-dihydro-xyl9-oxo-card-20(22)-énolide dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 1,5 g (6 mmoles) d'hydrure de lithium-tri-tert.-butoxyaluminium. On suit la progression de la réaction par chromato-10 graphie en couche mince. La réaction est pratiquement terminée dans l'espace de 3 minutes, au cours desquelles le mélange s'échauffe jusqu'à la température ambiante. On neutralise alors avec de l'acide acétique à 10 %, on extrait deux fois avec du chloroforme, on lave les extraits chloroformiques réunis avec 15 une solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On obtient ainsi 1,8 g d'une substance qui contient, à côté du composé désiré, de petites quantités du 19-hydroxy-card-20(22)-énolide dont la présence nécessite une séparation sur colonne de silica— 20 gel (0,2-0,5 mm) à l'aide de chloroforme/acétone = 3:1. Rendement: 1,4 g (78% de la théorie). Intervalle de fusion 120-130°C (substance amorphe). Valeur Rf : 0,5 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/ xylène =5:2) . EXEMPLE 2 .- 25 Le 33-(2' , 3' -O-isopropylidène-4 ' -acétyl-ct-L-talométhylosy3}-53. 14 3-dihydroxy-19.-oxo-card-20 (22 )-énol ide. On refroidit jusqu'à 0°C une solution de 0,9 g (1,5 mmole) de 3(3-(2' , 3'-O-isopropylidène-a-L-talométhylosyl )-53 ,143-dihy-droxy-19-oxo-card-20(22)-énolide dans 10 ml de pyridine et on 30 ajoute 2 ml d'anhydride acétique. Après l'achèvement de la réaction qu'on vérifie par chromatographie en couche mince, la température du mélange s'est accrue jusqu'à la température ambiante. On verse alors la solution obtenue dans de l'eau glacée et on extrait deux fois avec du chloroforme. On lave les extraits 35 réunis jusqu'à neutralité et on évapore la phase organique,après séchage sur du sulfate de sodium, sous vide jusqu'à siccité. Rendement : 0,79 g (83 % de la théorie). Intervalle de fusion 145-152°C (substance amorphe). Valeur Rf: 0,6 (SGHF;EL:méthyl-éthylcétone/xylène = 5:2). 71 39283 9 2112406 EXEMPLE 3 - Le 33-(2'.3'-O-isopropylidène-4'-isonicotinvl-a-L-talométhylosvl) -53,143-dihydroxy-18-oxo-card-20(22)-énolide . On fait réagir 0,5 g (0,85 mmole) de 33-(2 ' , 3' -0-isopropy-5 lidène-a-L-talométhylosyl)-53,14P-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-énolide avec 1 g (4,3 mmoles) d'anhydride isonicotinique dans un mélange pyridine/dioxanne,en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement 0,32g (55 % de la théorie). Int-ervalle de fusion:125-130°C, (substan-10 ce amorphe). Valeur R^:0,4 (SGHF;EL:méthyléthylcétone/xylène = 5:2). EXEMPLE 4 - Le 33-(2',3'-O-isopropylidène-4'-benzofuroyl-a-L-talométhylosvl)-53,143-dihydroxy-19-ogo-card^20(22)-énolide. 15 On fait réagir 0,5 g (0,85 mmole) de la substance fabriquée dans l'exemple 1, avec 1 g (3 mmoles) d'anhydride coumarilique dans un mélange pyridine/dioxanne en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement : 0,3 g (48 % de la théorie). Intervalle de fusion 120-130°C (subs-20 tance amorphe). Valeur Rf: 0,65 (SGHF;EL:méthylènecétone/xylène - 5:2). EXEMPLE 5 - Le 33-(2' .3'-0-cyclohexylidène-g-L-talométhylosy3)-53»14|3-dihy-droxy-19-oxo-card-20(22)-énolide . 25 On réduit 1,6 g (2,5 mmoles) de 33-(2',3'-0-cyclohexylidè- ne-4 ' -oxo-ct-L-rhamnosyl ) -5 3,14 3-dihydroxy-19-oxo-card-20 ( 22 ) -énolide au moyen de 1,3 g (5 mmoles) de LiAlH/^CH^)3^0.^ en effectuant la réaction et 3e traitement ultériur conformément à l'exemple 1. Rendement 1,1 g (69 % de la théorie). Intervalle de 30 fusion 117-125°C (substance amorphe). Valeur R_ : 0,45 (SGHF;ËL: on méthyléthylcétone/xylène = 5:2). /. Le 33-(2'.3'-0-cyclohexylidène-4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)-53.143-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-énolide . 35 On fait réagir 0,5 g (0,8 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 5 avec 3 ml d'anhydride acétique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement : 0,52 g (97 % de la théorie). Intervalle de fusion 120-130°C (substance amorphe). Valeur Rf: 0,65 (SGHF;EL: 40 méthyléthylcétone/xylène = 5:2). 71 39283 10 2112406 EXEMPLE 7 - Le 3g-(2't3'-O-cvclohexylidène-4'-benzofuroyl-g-L-talométhylo-syl)-5g,14g-dihvdroxy-19~oxp-card-20(22)-énolide . On fait réagir dans un mélange pyridine/dioxanne 0,5 g (0,8 mmo-5 le) de la substance fabriquée selon l'exemple 5 avec 1 g (3 mmoles) d'anhydride coumarilique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement 0.35 g (5 7 % de la théorie). Intervalle de fusion 110-115°C (substance amorphe). Valeur Rf : 0,6 (SGHF;EL : méthyléthylcéto- 10 ne/xylène =5:2 ). EXEMPLE 8 - Le 3g-(2',3'-O-cycloheptylidène-a-L-talométhylosyl)-5g-14g-dihydroxy-l9-oxo-card-20(22)-énolide. On réduit 1,3 g (2 mmoles) de 3g-(2 ' , 3' -O-cycloheptylidène-15 4 ! -oxo-a-L-rhamnosyl )-5|3,14g-dihydroxy-l9-0xo-card-20 (22 ) -énolide au moyen de lg (4 mmoles) de LiAlH/-(CH3)3CO/3 en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à 1'exemple 1. Rendement 1,05 g (80 % de la théorie). Intervalle de fusion 110-115°C (substance amorphe). Valeur Rf : 0,55 (sghf;el: ^ 20 méthyléthylcétone/.;xylène = 5:2 . = 3,6° (c = 0,5 ; chci3). EXEMPLE 9 - Le 3g-(2' , 3'-0-cycloheptylidène-4 '-acétyl-cc-L-talométhylosyl^-5g, 14JL- dihydroxy-19-oxo-card-20(22 )-énolide. 25 0, fait réagir 0,5 g (0,77 mmole) de la substance fabriquée conformément à l'exemple 8 avec 3 ml d'anhydride acétique et on isole le produit de réaction. Rendement 0,48 g (91 % de la théorie). Intervalle de fusion 120-125°C, (substance amorphe). Valeur R^: 0,65 (SGHF;EL :méthyléthylcétone/xylène=5 :2 ) . /T"Q;_7j3 EXEMPLE 10 - Le 3g-(2'-3'-4'-triacétyl-a-L-talométhylosyl)-53.14g-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-énolide. On fait réagir 1,0 g (1,82 mmole) de la substance initiale dont la préparation est décrite dans l'exemple Al) ci-dessus avec 35 10 ml d'anhydride acétique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement: 1,15g (94% de la théorie)^ Intervalle de fusion:142-145°C (substance amorphe). Valeur R^.: 0,6 (SGHF;EL :méthyléthylcétone/xylène = 5 :2 ) . EXEMPLE 11 - 40 Le 3g—(2',3'.4'-triacétyl-a-L-talométhylosyl)-5g,14g,19-trihy- 71 39283 il 2112406 hydroxy-card-20( 22 )-énolide. On réduit, conformément à l'exemple 1, 0,54 g (0,8 mmole) de la substance fabriquée conformément à l'exemple 10 avec 0,4 g (1,6 mmole) de LiAlHACH3)3^0/3 et on isole le produit de réac-5 tion sans séparation préalable sur colonne de silicagel. Après recristallisation dans de l'acétone, on obtient 0,5 g (92 % de la théorie) du composé désiré. P.F. 285-286°C. Valeur : 0,45 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). EXEMPLE 12 - 10 Le 3f3-(2' .3' .4 ' —tripropionyl-a-L-talométhylosyl )-5g ,143-dihydroxy -19-oxo-card-20(22)-énolide . On fait réagir 0,75 g (1,3 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple A 1) avec 2 ml d'anhydride propionique en effectuant la réaction et le traitement ultérievir conformément à 15 l'exemple 2. Rendement 0,91 g (94 % de la théorie). Intervalle de fusion 120-130°C (substance amorphe). Valeur Rr : 0,-7 ( SGHF ; EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). /ôcj720 = -29,9° (c=l; CHC13). EXEMPLE 13 - Le 3g— (2',3'/t' —tributyrylj.g—L—talométhylosyl)—5g, 14g—dihydroxy— 20 19-oxo-card-20(22)-énolide . On fait réagir 0,75 g (1,3 mmole) de la substance initiale dont la préparation est décrite dans l'exemple Al) ci-dessus avec 2 ml d'anhydride butyrique en effectuant la réaction et le traitement ultérievir conformément à l'exemple 2. Rendement 0,9 g 25 (87% de la théorie). Intervalle de fusion 115-120°C) (substance amorphe). Valeur R :0,7 (SGHF;EL:méthyléthylcétone/xylène = 5:2). on r Z.°L/D -22'1" (c=1 » CHCI3). EXEMPLE 14 - Le 3g-(2',3'-0-isopropylidène-a-L-talométhylosyl)-14g-hydroxy-30 card-20(22)-énolide. On refroidit jusqu'à 0°C une solution de 1,6 g (2,85 mmoles) de 3g-(2',3'-O-isopropylidène-4'-oxo-a-L-rhamnosyl)-14g-hydroxy-card-20 (22)-énolide dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 1,6 g (6,5 mmoles) de LiAlH/"(CH3)3COj. On détermine par chroma-35 tographie en couche mince la fui de la reaction, au cours de laquelle le mélange s'échauffe jusqu'à la température ambiante. La réaction terminée, on neutralise avec de l'acide acetique a 10%, on extrait deux fois avec du chloroforme, on lave les extraits chloroformiques avec une solution de bicarbonate de sodium, on 40 sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore 71 3V283 12 2 i124U6 sous vide jusqu'à siccité. Rendement 1,4 g (87,5 % de la théorie). Intervalle de fusion 105-110°C (substance amorphe). Valeur — —90 Rf :0,5 (SGHF;EL:méthyléthylcétone/xylène = 1:1). /.a__/D =-17,3# (c - 1 ; CHC13). 5 EXEMPLE 15 - Le 3g-g-L-talométhylosyl-14g-hydroxy-card-20(22)-énolide. On saponifie comme dans l'exemple A 1) ci-dessus, 3,5 g (6,2 mmoles) de la substance fabriquée selon l'exfemple 14 avec de l'acide sulfurique 2N. On isole le produit de réaction et 10 on le recristallise dans du méthanol. Rendement : 2,9 g (90 % de la théorie). P.F. 238-240°C. Valeur R : 0,25 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). /j^J^ = -40,3° (c=4,CHCl3 / CH30H = 1:1 ). EXEMPLE 16 - 15 Le 3g-(2'.3'-O-isopropylidène-4'-acétyl-g-L-talométhylosyl)-14g-hydroxy-card-20(22)-énolide. On fait réagir 0,9 g (1,6 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 14 avec 3 ml d'anhydride acétique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 20 2. Rendement 0,8 g (83,5 % de la théorie). Intervalle de fusion 105-110°C (substance amorphe). Valeur R^ : 0,6 (SGHF;ELméthyléthylcétone/xylène » 1:1). /a_Jp°= -19,2° (c=l ; CHC13). EXEMPLE 17 - Le 3g-(2',3'-O-isopropylidène-4'-isonicotinyl-a-L-talométhylosyl) 25 -14g-hydroxy-card-20(22)-énolide. On fait réagir dans un mélange pyridine/dioxanne 0,56 g (1 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 14 avec lg (4 mmoles) d'anhydride isonicotinique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement 30 0,45 g (68 9» de la théorie). Intervalle de fusion 130-140°C (substance amorphe). Valeur R_^ : 0,5 (SGHF;EL : méthyléthylcéto-ne/ xylène = 1:1 ). EXEMPLE 18 - Le 3g-(2'.3'-O-isopropylidène-4'-benzofuroyl-g-L-talométhylosyl)-35 14g-hydroxy-card-20(22)-énolide. On fait réagir, dans un mélange pyridine/dioxane, 0,5 6 g (1 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 14 avec 1 g (3 mmoles) d'anhydride coumarilique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement 40 0,6 g (85% de la théorie). Intervalle de fusion : 136-143°C. 71 39283 13 2112406 (substance amorphe). Valeur Rf : 0,6 (S GHF;EL :méthyléthy1cé tone/ xylène = 1:1) . EXEMPLE 19 - Le 3g-(2' ,3' .4'-triacétyl-a-L-talométhylosyl)-14f3-hydroxv-card-5 20(22)-énolide. On fait réagir 0,52 g (1,0 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 15 avec 8 ml d'anhydride acétique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Recristallisation dans un mélange êcetone /éther. Rendement: 10 0,5 g (78% de la théorie). Intervalle de fusion 275-278°C. Valeur R^ : 0,4 (SGHF;EL:méthyléthylcétone/ xylène = 1:1). EXEMPLE 20 - Le 33—(2',3'-O-benzylidène-g-L-talométhylosyl)-14g-hydroxy-card-20 (22 )-énolide. 15 On réduit 1,2 g (2 mmoles) de 3(3-(2' ,3'-0-benzylidène-4'- oxo-a-L-rhamnosyl)-14(3-hydroxy-card-20(22)-énolide au moyen de 1,2g (4,8 mmoles) de LiAllV(CH^)^COT"^ en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 14. Rendement 0,9 g (75% de la théorie). Intervalle de fusion 120-130°C (subs-20 tance amorphe). Valeur Rf: 0,6 (SGHE;EL :méthyléthylcétone/xylène - 1:1 ). /â_7p° = -29,2° (c = 1 ; CHClg). EXEMPLE 21 - Le 3B-(2' . 3' -0-benzylidène-4 ' -acétyl-a-L-talométhylosyl )-14j3-hydroxy-card-20(22)-énolide. 25 On fait réagir 0,6 g (1 mmoie) de la substance fabriquée selon l'exemple 20 avec 5 ml d'anhydride acétique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Recristallisation dans un mélange éther/n-hexane. Rendement 0,41 g (63% de la théorie). P.F. 235-240°C. Valeur R^: 0,65 30 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 1:1). EXEMPLE 22 - Le 3|3-(2' ,3'-0-cvclohexylidène-g-L-talométhylosyl)-14|3-hydroxv-card-20(22)-énolide. On réduit 1 g (1,67 mmole) de 3P-(2',3'-O-cyclohexylidène-35 4 ' -oxo-a-L-rhamnosyl)-14(3-hydroxy-card-20(22)-énolide au moyen de 1 g (4 mmoles) de LiAlH/^CH^) 3*^7^3 en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 14. Rendement 0,9 g (90% de la théorie). Intervalle de fusion 105-110°C. Valeur R^: 0,4 (SGHF;EL:méthyléthylcétone/xylène =1:1). 71 39283 14 2112406 EXEMPLE 23 - Le 33-(2'.3'-0-cvclohexvlidène-4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)-14g-hydroxy-card-20(22)-énolide. On fait réagir 0,4 g (0,67 mmole) de la substance fabriquée 5 selon l'exemple 22 avec 2 ml d'anhydride acétique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement 0,3 g (81% de la théorie). Intervalle de fusion 90-105°C (substance amorphe). Valeur R^: 0,5 (SGHF;ÉL:méthyléthylcétone/xylène = 1:1). 1° EXEMPLE 24 - Le 33-(2 ' »3'-0-cycloheptylidène-a-L-talométhylosyl)-14(3-hydroxy-card-20(22)énolide- On réduit 1,8 g (3 mmoles) de 3|3-(2 ' , 3' -O-cycloheptylidène-4*-oxo-a-L-rhamnosyl)-143-hydroxy-card-20(22)-énolide au moyen 15 de 1,8g (7,2 mmoles) de LiAlH/JCH^)gCoT^ en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 14. Rendement : 1,2 g (67 % de la théorie). Intervalle de fusion : 85-90°C (substance amorphe). Valeur Rf: 0,65 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène =1:1). 20 EXEMPLE 25 - Le 33-(2* , 3 ' -O-cycloheptylidène-4 ' -acétyl-a-L-talométhylosyl ) — 143-hydroxy-card-20(22)-énolide. On fait réagir 0,6 g (0,98 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 24 avec 5 ml d'anhydride acétique en effectuant 25 la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement : 0,6 g (94% de la théorie). Intervalle de fusion: 85-90°C (substance amorphe). Valeur R..: 0,7 (sgef;el : méthyl- — —9D éthylcétone/xylène = 1:1). A^/j-, = -15,2° (c=l ; CHCl^). EXEMPLE 26 - 30 Le 33-(2',3'-0-cvcloheptylidène-4'-isonicotinyl-a-L-talométhylo-syl)-14 3-hydroxy-card-20(22)-énolide. On fait réagir,dans un mélange pyridine/dioxanne, 0,9 g (1,45 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 24 avec 4 g (17 mmoles) d'anhydride isonicotinique en effectuant la réac-35 tion et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement : 0,9 g (86 % de la théorie). Intervalle de fusion 120-130°C (substance amorphe. Valeur Rf : 0,55 (SGHF; EL : méthyléthylcétone/xylène = 1:1). EXEMPLE_2J7 - Le 33-(2' ,3' ,4 '-tripropionyl-a-L-talométhylpsyl)-44B 40 -hydroxy-card- Ûn fait réagir 0,52 g (1 mmole) de la substance fabriquée 71 39283 15 2112406 selon l'exemple 15 avec 2 ml d'anhydride prcpionique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Recristallisation dans un mélange éther/n-hexane. Rendement : 0,49 g (71 % de la théorie). Valeur Rf: 0,7 (SGHF;EL: 5 méthyléthylcétone/xylène = 1:1). /a = -39,5® (c = 1; CHC1,). —» —" U P.F. 201-204°C. EXEMPLE 28 - Le 33-(2 ' , 3 ' ,4 ' -tributyryl-a-L-talométhylosyl )-14 3-hydroxy-card-20(22)-énolide. 10 On fait réagir 0,52 g (1 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 15 avec 2 ml d'anhydride butyrique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement 0,38 g (52% de la théorie). Intervalle de fusion 70-80°C (substance amorphe). Valeur R^:0,7 (SGHF;EL: méthyléthyl-15 cétone/xylène : 1:1 ). EXEMPLE 29 - Le 33-(2'.3'-O-cvclohexylidène-a-L-talométhylosyl)-5p,14 3-di-hydroxy-19-oxo-bufa-20,2 2-diéno1ide. On réduit, dans l'espace de 3 minutes et à la température 20 de 0°C, 1 g (1,55 mmole) de 3g-(2',3'-0-cyclohexylidène-4'- oxo-a-L-rhamnosyl)-53,143-dihydroxy-19-oxo-bufa-20,22-diénolide au moyen de 0,85 g (3,3 mmoles) de LiAlH/^CH^) 3ÇO/3 en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 14. Rendement 0,95 g (95% de la théorie). Intervalle de fusion 25 125-130°C (substance amorphe). Valeur R^:0,25 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène =1:1). EXEMPLE 30 - Le 33-(2' , 3'-O-cyclohexylidène-4 '-acétyl-a*-L-talométhylosyl )-53 » 14 g-dihydroxy-19-oxo-bufa-20,2 2-diénolide. 30 On fait réagir 0,5 g (0,78mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 29 avec 2,5 ml d'anhydride acétique en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 2. Rendement 0,5 g (93 % de la théorie). Intervalle de fusion 118-125°C (substance amorphe). Valeur R^: 0,3 (SGHF;EL : méthyl-35 éthylcétone/xylène =1:1). EXEMPLE 31 - Le 33-(2*,3'-0-isopropylidène-a-L-talométhylosyl)-14g-hydroxy-l9-oxo-(et -hydroxy)-bufa-4,20,22-triénolide. On réduit 5 g (8,6 mmoles) de 3p-(2*,3'-O-isopropylidène-4'-40 oxo-a-L-rhamnosyl)-143-hydroxy-l9-oxo-bufa-4,20,22-triénolide au 71 39283 16 2112406 moyen de 4,8 g (18,9 mmoles) de LiAlH/^CH^)3^2/3 en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 1. Le produit de réaction contient, en quantités approximativement égales, les composés 19-oxo- et 19-hydroxy-, qu'on sépare 5 par chromatographie sur colonne de silicagel (Woelm, neutre, 0.2-0,5 mm) au moyen de chloroforme/éthanol = 40:1 jusqu'à 30:1. a* Le 3(3-(2' , 3' -O-isopropylidène-a-L-talométhylosyl )-14(3-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20 f 22-triénolide. Rendement : 1,5 g (30 % de la théorie). Intervalle de fusion 10 135-145"C (substance amorphe). Valeur R^.: 0,65 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). b. Le 3(3-(2' ,3'-O-isopropylidène-a-L-talométhylosyl)-14 3,19-dihydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. Rendement 1 g (21% de la théorie). Intervalle de fusion 125-145°C 15 (substance amorphe). Valeur Rf: 0,45 (SGHF;EL:méthyléthylcétone /xylène = 5:2). EXEMPLE 32 - Le 3f3-(2' ,3'-O-benzylidène-a-L-talométhylbsyl)-143-hydroxy-19- , oxo-bufa-4,20,22-triénolide. 20 On réduit 1,85 g (2,9 mmoles) de 3f3-(2 ' , 3' -O-benzilidène- 4 ' -oxo-a-L-rhamnosyl ) -14|3-hydroxy-19-oxo-buf a-4,20,22-triénolidef au moyen de 1,7 g (6,5 mmoles) de LiAlH/_(CH3) 3ÇO/3 en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 1. On effectue la chromatographie sur colonne conformément à 25 l'exemple 31. Rendement 0,35 g (19% de la théorie). Intervalle de fusion: 124-136°C (substance amorphe). Valeur Rf: 0,62 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). EXEMPLE 33 - Le 3p-(2',3'-O-cyclohexylidène-g-L-talométhylosyl)-14g-hydroxy-30 19-oxo-bufa-4,20,22-triénolide. On réduit 5,4 g (8,7 mmoles) de 33-(2',3'-O-cyclohexylidène -4'-oxo-a-L-rhamnosyl)-143-hydroxy-19-oxo-bufa-4 ,20,22-triénoli-de au moyen de 5 g (19,7 mmoles) de LiAlH/^CH^)3Ç2/3 en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à 35 l'exemple 1. On effectue la chromatographie sur colonne conformément à l'exemple 31. Rendement 0,9 g (17 % de la théorie). Intervalle de fusion : 210-230°C (substance amorphe). Valeur Rf: 0,7 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). EXEMPLE 34 - 40 Le 33-(2',3'-O-cycloheptylidéne-a-L-talométhylosyl)-143-hydroxy 71 39283 2112406 19-oxo-bufa-4,20,22-triénolide. On réduit 1,3 g (2,04 mmoles) de 3f3-(2' ,3'-0-cycloheptyli- dène-4'-oxo-a-L-rhamnosyl)-143-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20,22- triénolide au moyen de 1,2 g (4,7 mmoles) de LiAlïV(CH^)3CO./3 5 en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'ex. 1. On effectue la séparation par chromatographie sur colonne conformément à 1 » ex. 31. Rendement-0,45g (34,5% de la théorie). Intervalle de fusion 140-155°C (substance amorphe). Valeur Rf: 0,72 (SGHF; EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). 10 EXEMPLE 35 - Le 3(3, a-L-talométhylosyl-14p-hydroxy-19-oxo-bufa-4 ,20 ,22-triénolide. On saponifie, au moyen d'acide sulfurique 2N, 0,9 g (1,4 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 33, en effectuant 15 la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple A 1). Rendement 0,45 g (56 % de la théorie). Intervalle de fusion 120-133°C (substance amorphe). Valeur R^: 0,15 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène =5:2). EXEMPLE 36 - 20 Le 33-(2',3',4'-triacétyl-a-L-talométhylosyl)-143-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20,22-triénolide. On fait réagir 0,43 g (0,79 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 35, avec 2 ml d'anhydride acétique, en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément 25 à l'exemple 2. Rendement 0,42 g (79% de la théorie). Intervalle de fusion 230—245°C. Valeur R^: 0,55 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène =5:2). EXEMPLE 37 - Le 33-(4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)-53,143-dihydroxy-19-oxo-30 card-20(22 >énolide . On saponifie, au moyen d'acide sulfurique 2N, 0,1 g (0,15 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 6 , en effectuant la réaction et ie traitement ultérieur conformément à l'exemple A 1). Rendement 0,07 g (80% de la théorie). Inter-35 valle de fusion 115-125°C (substance amorphe). Valeur Rf: 0,35 (SGHF ; EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). EXEMPLE 38 - Le 33-(2*,3'-O-isopropylidène-4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)-53,143-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-énolide. 40 On fait réagir, durant une heure à la température ambiante, suivant la technique connue, 0,075 g (0,13 mmole) de la substan 71 39283 18 2112406 ce fabriquée selon l'exemple 37 avec 2 ml d'acétone, 0,5 ml de 2',2'-diméthoxypropane et une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique. Par chromatographie en couche mince du mélange, on peut vérifier que le produit de réaction est identique au composé fabriqué selon l'exemple 2. EXEMPLE 39 - Le 3g-(4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)-14g-hydroxy-card-20(22)-énolide. On saponifie 1 g (1,67 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 16 avec de l'acide sulfurique 2 N en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple A 1). Rendement 0,90 g (95% de la théorie). P.F. 210—213°C. Valeur R : 0,45 (SGHF ; EL : méthyléthylcétone/xylène = 1:1). EXEMPLE 40 - Le 3g-(2' ,3'-0-benzylidène-4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)-14g-hydroxy-card-20(22)-énolide. On fait réagir durant 24 heures à là température ambiante 0,25 g (0,45 mmole) de la substance fabriquée selon l'exemple 39 avec 20 ml de benzaldéhyde et 1,8 g de sulfate de cuivre. Par chromatographie en couche mince du mélange, on peut vérifier que le produit de réaction est identique au composé fabriqué selon l'exemple 21. EXEMPLE 41 - Le 3g-(2' ,3' -0-isopropylidène-a-L-talométhylosyl)-14g-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. A une solution de 0,5 g (0,88 mmole) de 3(3-(2' , 3' -0-iso-propylidène-4 ' -oxo-a-L-rhamnosyI)-14g-hydroxy-bufa-4 ,20,22-triénolide dans 8 ml de méthanol, refroidie à 0°C, on ajoute 85 mg (2,2 mmoles) de NaBH^ et, en refroidissant avec de la glace, on agite le mélange durant 45 minutes. On détruit l'excès de l'agent de réduction par addition d'acide acétique 2 N, on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave la solution de réaction abondamment en utilisant successivement une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage de la phase organique sur du sulfate de sodium, on évapore le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur de l'oxyde d'aluminium (activité III, neutre) au moyen de benzène/acétate d'éthyle^ 7:3 . Rendement 0,45 g (90 % de la théorie). Intervalle de fusion : 124-142°C (après recristallisation dans un mélange 71 39283 1° 2112406 chlorure de méthylène/hexane)« ~ -53,6° (c = 0,95 , CHCl^). Valeur R^.: 0,65 (SGHF;EL : acétate d'éthyle/éthanol = 98:2). EXEMPLE 42 - Le 33-(2',3'-O-isopropylidène-4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)-5 14 3-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide . A une solution de 0,4 g (0,702 mmole) de 33-(2.',3'-0-iso-propylidène-a-L-talométhylosyl)-14 3-hydroxy-bufa-4,20}22-tri-énolide dans 4 ml de pyridine, on ajoute 4 ml d'anhydride acétique et on chauffe le mélange durant 3 heures au bain-marie. 10 Après refroidissement, on verse la solution résultante dans 500 ml d'eau glacée. On essore le précipité formé, on le lave plusieurs fois sur filtre avec de l'eau et on le sèche*. Rendement 0,3 g (70 % de la théorie). Intervalle de fusion 12 3-133°C, (après recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole)o 15 / EXEMPLE 4 3 - Le 33-(2 ' , 3' -O-cyclohexylidène-cc-L-talométhylosyl )-146-hydroxy-buf a-4 ,20,22-triénolide . 20 A une solution de 1,4 g (2,3 mmoles) de 3 j3—( 2 ' , 3 ' -0-cyclo- hexylidène-4'-oxo-a-L-rhamnosyl)-143-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide dans 15 ml de méthanol, on ajoute 90 mg (2,3 mmoles) de borohydrure de sodium et on agite le mélange durant 30 minutes en le refroidissant avec de la glace. On détruit l'excès de 25 l'agent de réduction par addition d'acide acétique 2N, on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave la solution succès-.. sivement avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage de la phase organique sur du sulfate de sodium, on évapore le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium (activité III, neutre) au moyen de benzène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Rendement 1,32 g (94% de la théorie). Intervalle de fusion: 133-143°C (après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène/hexane). -46,9° (c = 0,94, chloroforme). Valeur Rf: 0,65 (SGHF;EL : acétate d'éthyle). EXEMPLE 44 - Le 33-(2',3'-0-cyclohexylidène-4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)-14 3-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. 30 35 71 39283 20 2112406 A une solution de 0,77 g (1,26 mmole) de 3(3-(2 • , 3' -0-cyclo-hexylidène-a-L-talomé thylosyl ) -14|3-hydroxy-bufa-4 ,20,22-triéno-lide dans 8 ml de pyridine, on ajoute 7 ml d'anhydride acétique et on chauffe le mélange au bain-marie durant 3 heures. Après 5 le refroidissement, on verse la solution dans 400 ml d'eau glacée. On recueille le précipité formé sur un entonnoir filtre, on le lave soigneusement avec de l'eau et on le dissout dans du chlorure de méthylène. On sèche la solution durant la nuit sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. Rendement: 0,82g 10 (99,5 S» de la théorie). Intervalle de fusion 132-145°C (après recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/hexane). on /a /f; = -4 3,3° (c = 1,29, chloroforme). Valeur R^: 0,60 (SGHF;EL: U t acétate d'éthyle/benzène = 4:1). EXEMPLE 45 - 15 Le 3p-(2 ' , 3' -O-benzylidène-ct-L-talométhylosyl)-143-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. A une solution de 1,65 g (2,7 mmoles) de 3(3-(2 ' , 3' -0-benzyli-dène-4'-oxo-a-L-talométhylosyl)-143-hydroxy-bufa-4,20,22-triéno-lide dans 15 ml de méthanol, refroidie à 0°C, on ajoute 100 mg 20 (2,4 mmoles) de borohydrure de sodium et, en le refroidissant avec de la glace, on agite le mélange durant 45 minutes. On détruit l'excès de l'agent de réduction par addition d'acide acétique 2 N, on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave la solution formée successivement avec une solution saturée d'hydro— 25 génocarbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage de la phase organique sur du sulfate de sodium, on enlève le solvant par distillation sous vide et on chromatographie le produit brut par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium (activité III, neutre) avec du benzène/acétate d'éthyle = 8:2. Rendement 30 1,45 g (88% de la théorie). Intervalle de fusion: 135-150°C (après recristallisation dans un* mélange chlorure de méthylène/ -—20 hexane). /.a__/D = -61,5° (c = 0,76, chloroforme). Valeur R^: 0,60 (SGHF; EL : acétate d1éthyle/benzène = 4:1). EXEMPLE 4 6 - 35 Le 3(3-(2' , 3 ' -0—benzilidène-4 ' -acétyl-a-L-talométhylosyl )-146— hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. A une solution de 0,9 q (1,45 mmole) de 33-(2',31-0-benzyli-dène-a-L-talométhylosyl)—143-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide dans 9 ml de pyridine,.en ajoute 9 ml d'anhydride acétique et on 40 chauffe le mélange au bain-marie durant trois heures. Après le COPY saq enie^AL 71 39283 21 2112406 refroidissement, on verse la solution dans 500 ml d'eau glacée, on essore le précipité formé, on le lave pl-usieurs fois sur filtre avec de l'eau et on le sèche. Rendement : 0,9 g (96 % — —PO de la théorie). /. EXEMPLE 4 7 - a) Le 3f3-g-L-talométhylosyl-14(3-hydroxy-bufa-4 ,20,22-triénolide. On dilue une solution de 1,9 g (3,33 mmoles) de 3{3—( 2 ' , 3 • — O—isopropyliciène—et—L—talomé thylosyl ) -14 3-hydroxy-buf a-4 ,20,22-10 triénolide dans 85 ml d'éthanol avec son volume d'eau et on acidifie le mélange par addition de 2,3 ml d'acide sulfurique à 10 %. On laisse reposer durant une nuit, puis on dilue avec de l'eau et on extrait la solution plusieurs fois avec de l'acétate d^thyle. On lave les phases, organiques réunies avec une solu-15 tion saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide jusqu'à siccité. On purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne sèche (oxyde d'aluminium de la firme Woelm) en utilisant, comme éluant, de l'acétate d'éthyle. On 20 libère les substances adsorbées du support par élution avec de l'éthanol. On filtre la solution alcoolique à travers un filtre durci et on évapore sous vide. Rendement 1,5 g (85 % de la théorie). Intervalle de fusion : 200-210°C (après recristallisa- — —20 tion dans un mélange acétone/hexane) /&_/D = -96,2° (c = 0,76, 25 méthanol. Valeur R^.: 0,50 (SGHF;EL : acétate d'éthyle/éthanol = 95 : 5). b) Le 3(3-g-L-talométhylosyl-14(3-hydroxy-bufa-4 ,20 ,22-triénolide. On dilue une solution de 1,0 g (1,61 mmole) de 3,6-(2 ' ,3' -0-benzylidène-a-L-talométhylosyl)-143-hydroxy-bufa-4,20,22-tri-30 énolide dans 50 ml d'éthanol avec son volume d'eau et on acidifie le mélange par addition de 1,0 ml d'acide sulfurique à 10 %, On le laisse reposer durant une nuit à la température ambiante puis on dilue avec de l'eau et on extrait la solution plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organi-35 ques réunis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau et on les évapore sous vide jusqu'à sic-cité. On élimine les impuretés par chromatographie' sur une colonne sèche (oxyde d'aluminium de la firme Woelm) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Rendement 0,73 g (85 % de la 40 théorie). La substance ainsi formée est identique au composé COPY 71 39283 22 2112406 composé fabriqué selon l'exemple 47 a. EXEMPLE 48 - Le 33-(4 ' -acétyl-a-L-talométhylosyl )-14(3-hydroxy-bufa-4 ,20,22-triénolide. 5 On dilue une solution de 2,3 g (3,75 mmoles) de 33-(2',3*- 0-isopropylidène-4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)-14 3-hydroxy-bufa-4 ,20 ,22-triénolide dans 115 ml d'éthanol avec le même volume d'eau et on ajoute au mélange 2,62 ml d'acide sulfurique à 10 %, On laisse reposer le mélange durant 5 jours à la température 10 ambiante, puis on dilue avec de l'eau et on extrait la solution plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau et on les évapore sous vide jusqu'à siccité. On purifie le produit brut obtenu par chromatographie 15 sur du silicagel. Comme agent d'élution, on utilise du chloroforme auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétone. Rendement 1,25 g (55,8 % de la théorie). P.F. 220-226°C. Valeur R^ : 0,3 (SGHF; EL : acétate d'éthyle). EXEMPLE 49 - 20 Le 33-(4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)-143-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. On dilue une solution de 1,5 g.(2,27 mmoles) de 33-(2',3'-O-benzylidène-4'-acétyl-a-L-talométhylosyl)—143—hydroxy-bufa— 4,20,22-triénolide dans 75 ml d'éthanol avec le même volume 25 d'eau et on ajoute 1,45 ml d'acide sulfurique à 10 %. Après avoir laissé reposer le mélange durant 5 jours à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau et on extrait la solution plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate 30 de sodium et avec de l'eau et on les évapore sous vide jusqu'à siccité. On purifie le produit brut ainsi formé par chromatographie. sur une colonne de silicagel en utilisant un mélange chloroforme/acétone comme éluant. Rendement 0,59 g (45,0 % de la théorie). Le composé est identique au scillarénine-talométhy-35 losyl-41-acétate fabriqué selon l'exemple 48. EXEMPLE 50 - Le 33-(2',3',4'-triacétyl-a-L-talométhylosyl)-143-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. A une solution de 0,7 g (1,32 mmole) de 33-(a-L-talométhylo-40 syl)-143-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide dans 7 ml de pyridine, CO PY 71 39283 23 2112406 on ajoute 7 ml d'anhydride acétique et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant durant 3 heures. Après refroidissement, on verse la solution dans 500 ml d'eau glacée, on recueille le précipité formé sur un filtre, on le lave avec de l'eau et on le 5 dissout dans du chlorure de méthylène. On sèche la solution durant environ 14 heures sur du sulfate de sodium et on obtient, après évaporation, le triacétate défini dans le titre. Rendement 0,83 g (96 % de la théorie). Intervalle de fusion 135-139°C. — —?o /. EXEMPLE 51 - Le 3g-(2' , 3 ' -O-isopropylidène-g-L-talométhylosyl ) —5j3,14g , 19-trihydroxy-card-20(22)-énolide. On réduit 0,59 g (1 mmole) de 3g-(2',3'-O-isopropylidène-15 4 ' -oxo-rhamnosyl )-5f3,14 S-dihydroxy-19-oxo-card-20 (22 ) -énolide avec du LiAlH/_ (CH^Î^CO/^ en effectuant la réaction et le traitement ultérieur conformément à l'exemple 1, mais en mettant en oeuvre l'agent de réduction en un large excès, à savoir 1,1 g (4 mmoles) et en poursuivant la réduction durant 45 minutes. 20 Rendement 0,4 g (68% de la théorie). Intervalle de fusion 117-125°C (substance amorphe). Valeur Rf: 0,3 (SGHF ; EL : méthy-éthylcétone/xylène = 5:2) . EXEMPLE 52 - Le 3g-(2',3'-O-isopropylidène-g-L-talométhylosyl)-14g,19-dihydro-25 xy-bufa-4,20,22-triénolide. On réduit 1,2 g (2 mmoles) de 3g-(2',3'-O-isopropylidène-4'-oxo-rhamnosyl)-14 g-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20,22-triénolide avec 0,11 g (3,0 mmoles) de NaBH^ en poursuivant la réduction durant une heure et en effectuant la réaction et le traitement 30 ultérieur conformément à l'exemple 41. Rendement 0,66 g (55% de la théorie). Intervalle de fusion 130-140°C (substance amorphe). Valeur Rf: 0,45 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). •Au chromatogramme en couche mince du mélange, le composé se révèle identique à la substance fabriquée selon l'exemple 35 31 b. EXEMPLE 5 3 - Le 3p-a-L-taIométhylosyl-I43^hvdroxv-card-20 (22)-éh-)lir|p» 'On fabrique ce composé, conformément à l'exemple A 2), à partir de 0,19 g (0,5 mmole) de digitoxigénine, de 0,54 g (1 mmole) de bromure de tribenzoyl-a-L-talométhylosyl et de 0,26 g 40 (1 mmole) de cyanure de mercure-II. Rendement 0,12 g (46 % de la 71 24 21I24U6 théorie); P.F. 235-237°C. Valeur R : 0,25 (SGHF; EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). EXEMPLE 54 - Le 3g-a-L-talométhylosyl-14 g-hydroxy-19-oxo-bufa-4 ,20,22-triéno-5 lide. On fabrique ce composé,conformément à l'exemple A2), à partir de 0,2 g (0,5 mmole) de scilliglaucosidine, de 0,54 g ( 1 mmole) de bromure de tribenzoyl-a-L-talométhylosyl et de 0,26 g (1 mmole) de cyanure de mercure-II. Rendement 0,14 g (52 % de 10 la théorie). Intervalle de fusion 120-130°C (substance amorphe.)» Valeur Rf : 0,15 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). EXEMPLE 55 - Le 3g-a-L-talométhylosyl-14g-hydroxy-bufa—4,20,22-triénolide. On fabrique ce composé,conformé ment à l'exemple A 2), à 15 partir de 0,19 g (0,5 mmole) de scillarénine A, de 0,54 g (1 mmole) de bromure de tribenzoyl-a-L-talométhylosyl et de 0,26 g (1 mmole) de cyanure de mercure-II. Rendement 0,13 g (49 % de la théorie). P.F. 200-205°C. Valeur R : 0,5 (SGHF;EL ; acétate d'éthyle/éthanol = 95:5 ). 20 EXEMPLE 56 - Le 3g-(2' ,3' ,4 ' -triacétyl-a-L-talométhylosyl )-56 ,14g-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-énolide. On fabrique ce composé,conformément à l'exemple A 2), à partir de k-strophantidine et de bromure de triacétyl-a-L-talo-25 méthylosyl . Intervalle de fusion 142-145°C (substance amorphe). Valeur R^.:0,6 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). EXEMPLE'5 7 - Le 3g-(2',3',4'-triacétyl-a-L-talométhylosyl)-5 g,14 g,19-trihy-droxy-card-20(22)-énolide. 30 On refroidit jusqu'à 0°C une solution de 0,54 g (0,8 mmo le) de 3g-(21,31,41-triacétyl-a-L-talométhylosyl)-5g,14g-dihy-droxy-l9-oxo-card-20(22)-énolide dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 0,4 g (1,6 mmole) d'hydrure de lithium-tri-tert.-butoxyaluminium. Quand la réaction, dont on suit la pro-35 gressiort par chromatographie en couche mince, est terminée, on neutralise avec de l'acide acétique à 10 %, on extrait deux fois avec du chloroforme, on lave les extraits chloroformiques réunis avec une solution de bicarbonate de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide jusqu'à 40 siccité. On purifie le produit brut formé par recristallisation co PY 71 39283 25 2112406 dans de l'acétone. Rendement 0,5 g (92 % de la théorie). P.F. 285-286°C. Valeur R : 0,45 (SGHF ; EL : méthyléthylcétone/ xylène =5:2) . EXEMPLE 58 - 5 Le 3B-(2',3't4'-tripropionyl-oc-L-talométhylosyl)-58,143-dihy-droxy-19-oxo-card-20(22)-énolide. A une solution de 0,75 g (1,3 mmole) de 33-a-L-talométhylosyl -53,143-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-énolide dans 10 ml de pyridine, refroidie jusqu'à 0°C, on ajoute 2 ml d'anhydride 10 propionique. Quand la réaction, dont on suit la progression par chromatographie en couche mince, est terminée, le mélange s'est réchauffé jusqu'à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait deux fois avec du chloroforme. On lave les extraits réunis jusqu'à 15 neutralité et, après séchage sur du sulfate de sodium, on les évapore sous vide jusqu'à siccité. Rendement 0,91 g (94 % de la théorie). Intervalle de fusion 120-130°C (substance amorphe)» Valeur R,: 0,7 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 5:2). on r /_a_/-Q = -29,9° (c=l ; chloroforme). 20 EXEMPLE 59 - Le 33-(2' ,3' ,4 '-tributyryl-tx-L-talométhylosyl )-5 3 yl43-dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-énolide. On fabrique ce composé, conformément à l'exemple 58, à partir de 0,75 g (1,3 mmole) de 3.3-a-L-talométhylosyl-53,14 3-25 dihydroxy-19-oxo-card-20(22)-énolide et de 2 ml d'anhydride butyrique. Rendement 0,9 g (87 % de la théorie). Intervalle de fusion 115-120°C (substance amorphe). Valeur Rf: 0,7 (SGHF; EL : méthyléthylcétone/xylène =5:2) . EXEMPLE 60 - 30 Le 33-(2',3',4'-triacétyl-a-L-talométhylosyl)-143-hydroxy-card-20 (22 )-énolide . On fabrique ce compo.sé, conformément à l'exemple 58, à partir de 0,52 g (1,0 mmole) de 33-oc-L-talométhylosyle-143-hydroxy-card-20(22)-énolide et de 8 ml d'anhydride acétique. 35 Rendement 0,5 g (78% de la théorie). Intervalle de fusion 275-278°C (après recristallisation dans un mélange acétone/éther). Valeur R^: 0,4 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 1:1). EXEMPLE 61 - Le 33-(2' .3* ,4 ' —tripropionyl—oc—L—talomé thylosyl ) —14 3—hydroxy— 40 card-20 (22)-énolide . COPY 71 39283 26 2112406 On fabrique ce composé, conformément à l'exemple 58, à partir de 0,52 g (1 mmole) de 3P-a-L-talométhylosyl-14P-hydroxy-card-20(22)-énolide et de 2 ml d'anhydride propionique. Rendement 0,49 g (71 % de la théorie). P.F. 201-204°C (après recris-5 tallisation dans un mélange éther/n-hexane). Valeur R,.: 0,7 —»• —90 (SGHF ; EL : méthyléthylcétone/xylène = 1/1). /o__/D at -39,5° (c = 1; chloroforme). EXEMPLE 62 - Le 3f3-(2' ,3' ,4'-tributyryl-a-L-talométhylosyl)-14j3-hvdroxv-card-1° 20(22)-énolide. On fabrique ce composé,conformément à l'exemple 58, à partir de 0,52 g (1 mmole) de 3(3-a-L-talométhylosyl-14(3-hydroxy-card-20(22)-énolide et de 2 ml d'anhydride butyrique. Rendement: 0,38 g (52 % de la théorie). Intervalle de fusion 70-80°C 15 (substance amorphe). Valeur R^: 0,7 (SGHF;EL : méthyléthylcétone/xylène = 1:1). EXEMPLE 63 - Le 3|3-(2' ,3' ,4 ' -triacétyl-a-L-talométhylosyl )-14g-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20,22-triénolide. 20 On fabrique ce composé, conformément à l'exemple 58, à partir de 0,4 3 g (0,79 mmole) de 3P-a-L-talométhylosyl-14(3-hydroxy-19-oxo-bufa-4,20,22-triénolide et de 2 ml d'anhydride acétique. Rendement 0,42 g (79 % de la théorie). Intervalle de fusion 230-245°C. Valeur R : 0,55 (SGHF; EL : méthyléthyl-25 cétone/xylène = 5:2). EXEMPLE 64 - Le 3P-(2* ,3' ,4 ' -triacétyl-a-L-talométhylosyl )-14(3-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide . On fabrique ce composé, conformément à l'exemple 58, à 30 partir de 0,7 g (1,32 mmole) de 3|3-a-L-talométhylosyl-148- hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide et de 7 ml d'anhydride acétique Rendement 0,83 g (96 % de la théorie). Intervalle de fusion : 135-139°C. ~ -72° (c = 0,99 ; chloroforme). Valeur R^: 0,6 (SGHF ; EL : acétate d'éthyl^. 71 39283 27 2112406 Pour l'utilisation pharmaceutique, on peut faire entrer les substances selon l'invention dans les préparations habituelles. Les doses unitaires minimales et maximales se situent entre 0,125 et 2,00 mg. Les exemples suivants décriront quelques mo-5 des de préparations pharmaceutiques : A. Tablettes Une tablette contient : 3f3-a-L-talométhylosyl-14|3-hydroxy- card-20(22)-énolide 0,25 mg 10 lactose 85,75 mg fécule de pommes de terre 30,00 mg gélatine 3,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg 120,00 mg 15 Procédé de fabrication - On malaxe intensivement la substance active avec dix fois son poids de lactose. On mélange le produit résultant avec le reste de lactose et avec la fécule de pommes de terre et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine 20 à 10 % à travers un tamis d'ouverture de maille de 1,5 mm. On sèche à 40°C, on fait passer le granulé séché à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille et on le mélange avec le stéarate de magnésium. A partir de ce mélange, on forme par compression des tablettes. Poids d'une tablette: 120 mg. Poinçon: 25 7 mm, plat avec arête de fractionnement. B. Dragées - Un noyau de dragée contient : 3p-(2',3'-O-isopropylidène-4'-acétyl-a-L- talométhylosyl )-14[3-hydroxy-card-20(22)-énolide 0,25 mg 30 lactose 32,25 mg amidon de maïs 15,00 mg polyvinylpyrrolidone 2,00 mg stéarate de magnésium 0,50 mg 50,00 mg 35 Procédé de fabrication - On malaxe la substance active intensivement avec dix fois son poids de lactose, on mélange le produit résultant avec le reste de lactose et l'amidon de maïs et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 15% 40 à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On fait passer 71 39283 28 2112406 la masse, séchée à 40°C, à nouveau à travers le tamis susindi-qué, on la mélange avec le stéarate de magnésium et on la transforme en noyaux de dragées par compression. Poids d'un noyau de dragée : 50 mg. Poinçon : 5 mm, concave . 5 On recouvre selon la technique connue les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc, et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles . Poids d'une dragée : 85 mg . 10 C. Dragées Un noyau de dragée contient : 3j3-( 2 ' , 3 ' -O-cyclohexylidène-a-L-talométhylosyl ) -14(3-hydroxy-bufa-4 ,20 ,22-triénolide 0,125 mg lactose 32,375 mg 15 amidon de maïs 15,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 50,00 mg Procédé de fabrication -20 Le procédé de fabrication est identique à celui décrit sous B . D. Gouttes Composition : 100 ml de solution pour gouttes contiennent : 3(3-(2' ,3' ,4 *-triacétyl-cc-L-talométhylosyl )-25 14(3-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide 0,0125 g saccharine sodique 0,3 g acide sorbique 0,1 g éthanol 30,0 g "Herrenlikôressenz" (Haarm. & Reimer) 1,0 g 30 eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication - On mélange la solution de la substance active et de l'essence de liqueur dans 1'éthanol avec la solution de l'acide sorbique et de la saccharine dans l'eau et on filtre jusqu'à disparition 35 de filaments. 1 ml de solution pour gouttes contient 0,125 mg de substance active. E. Ampoules Une ampoule contient : 3 3—(21,3'-O-isopropylidène-a-L-talométhylosyl)- 40 14|3-hydroxy-card-20 (22 )-énolide 0,25 mg polyéthylèneglycol 600 150,0 mg acide tartrique 5,0 mg eau distillée q.s.p.f. 3,0 ml 71 39283 29 2112406 Procédé de fabrication : Dans une partie de l'eau distillée, on dissout successivement l'acide tartrique, le polyéthylèneglycol et la substance active. On ajoute de l'eau distillée jusqu'au volume indiqué et 5 on filtre sous des conditions stériles. Conditionnement : dans des ampoules blanches de 3 ml sous une atmosphère d'azote. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. F» Suppositoires Un suppositoire contient : 10 33—(2' ,3'-0-isopropylidène-a-L-talométhylosyl)- 5i3,14j3-dihydroxy-l9-oxo-card-20(22)-énolide 0,25 mg lactose ' 4,75 mg masse pour suppositoires 15 (par exemple Witepsol W 45) 1695,00 mg 1700,00 mg Procédé de fabrication - On introduit, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant et en agitant, la masse obtenue par malaxage de la substance active avec le lactose dans la masse pour suppositoires fondue et re-20 froidie jusqu'à 40°C. On refroidit jusqu'à 37°C et on verse à cette température dans des moules légèrement refroidis au préalable. G. Suppositoires Un suppositoire contient : 25 313 - a -L -1alométhy1o sy1-14 p-hydroxy- card-20 (22 )-énolide 0,125 mg lactose 4,875 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 1695,0 mg 30 1700,0 mg Procédé de fabrication - Le procédé de fabrication est identique à celui' indiqué sous F. 71 39283 30 2112406 Mise en évidence de l'activité glyeosidique sur l'oreillete isolée du cobaye. Détermination quantitative, (voir tab'leau I). Méthode: température du bain 30,5°C, volume 50 ml îyrode (20 mg % CaC^), enregistrement isotonique de la contraction spontanée. Addi-5 tion des substances soumises à l'essai au bain à différentes concentrations ; les substances demeurent dans le bain jusqu'à la fin de l'expérience. Dans le cas des glycosides on constate une courbe typique comportant line augmentation de l'amplitude de la contraction et ensuite une diminution jusqu'à l'arrêt du. coeur. 10 Exploitation des résultats: (dans un certain nombre des essais on s'est contenté d'indiquer que le résultat est positif ou négatif; on a considéré comme glycosides positifs des substances pour lesquelles la courbe présente l'allure décrite dans le paragraphe intitulé "méthode"): la concentration (échellle logarithmique) est 15 portée en fonction du temps jusqu'à l'apparition de l'amplitude de contraction maximale (échelle linéaire). On a placé une droite tenant compte des points représentatifs. A partir de cette courbe, on a détergiiné graphiquement la concentration qui, au bout de 10 minutes, conduit à l'amplitude de contraction maximum (EK^^ ^ig/ml). 20 C'est à partir du quotient de la EKnn ff-strophantine . que 1' 10 substance essayée u on a déterminé l'activité relative à l'égard de la g-strophantine, Concentration de la solution finale en mM/1: NaCl ' 136,8 25 KC1 2,683 MçC12 0,2625 NaH2P04 0,41 7 N=HC03 11,9 O.Cl2 _ 1 ,P02 30 Glucose 2 g/1 Inhibition de l'échange Ha+/£"1" sur les érithrocytes humains. Fixation du plasma, (voir tableau 2). Principe: Les érytbrcytes humains ont une concentration intracellulaire en K+ qui réprésente environ vingt deux fois la concentra-35 tion du plasma en cet élément, alors que leur concentration en Na+ ne représente qu'environ 0, 15 fois cette concaitration du plasma. Si l'on stocke le sang au froid, les érythrocytes abandonnent du K+ et absorbent du Ha ; si on les conserve ensuite penuant quelques COPY 71 39283 3i 2112406 heures à une température de 37°C, le mécanisme de transport à l'Intérieur de la membrane cellulaire est réactivé, les cellules absor-bent du K et abandonnent du Na . Ce transport actif d'ions est inhibé par les glycosides cardiotoniques, le degré d'inhibition étant ^ susceptible d'être déterminé par le quotient de la teneur intracellulaire Na+/K+ (Idées concernant le mécanisme d'action, voir Schatz-mann, 1969).les activités d'inhibition de différentes concentrations d'un glycoside ont alors été mesurées sur des érythrocytes au sein du Tyrode d'une part et au dein du il^sna d'autre part, et, à parle» tir de la distance séparant les deux courbes relatives à l'activité- concen+T^ion, -on » déterminé p-=r Ie calcul la fixation du rlasn^ Méthode; Du sang veineux humain provenant de donneurs en bonne santé a été recudlli, à partir ae la canule pour ponctions, dans un ballon contenant de théparine, puis centrifugé dans l'heure qui sux-15 vait. Après un seul lavage des érythrocytes on a ajouté une solution de Tyrode, correspondant à un hématocrite de 45 et on a conservé la suspension de cellules dans un réfrigérateur à une température de 4 à 6°C. Le plasma, séparé par essorage, a été conservé à la mène température. Au bout de.4 à 5 jours, on a procédé à une 20 centrifugation et le Tyrode rejeté a alors été remplacé par du Tyrode frais et froid ou par le plasma homologue, une quantité de 2 mg de glucose étant alors ajoutée par ml de la quantité totale de sang. Des échantillons de 5 ml ont été additionnés ae 0,1 ml de la solution alcoolique de la substance essayée et mis en incubation au 2 5 bain-marie pendant 4 heures, la température étant de 37°C. On a centrifugé ensuite, rejeté le Tyrode et procédé à deux lavages rapides des érythrocytes à l'aide d'une solution de chlorure de cho-linegjacée (310 mM/l) avant d'hémolyser à l'aide d'eau distillée et, après une dilution correspondante supplémentaire, procédé au 30 dosage de Na et de K à l'aide du photomojre à flammes (EEL). A part les substances soumises à l'essai, c'est sur trois échantillons d' érythrocytes dans le plasma ou au sein du Tyrode que, sans incubation à 37°C mais après lavage dans une solution de chlorure de choline, on a déterminé la teneur en K+et en Na+ ("valeur de 35 contrôle 0 heure"); à chaque fois deux échantillons, on a ajouté 0,1 ml d' alcool à 48$ et on a déterminé la teneur en électrolyte tout comme dans le cas des substances d'essai après incubation ('valeur de référence 4 heures"). Pour chaque échantillon, on a calcu- BAD ORIGINAL COPY 71 3V2S3 2112406 lé le quotient Ua+/K+. La "valeur de référence 0 heure" a alors été considéré? comme correspondant à une inhibition de 100$ et la "valeur de référence 4heures" comme correspondant à une inhibitbn de 0$. La différence entare le quotient de la valeur correspon-5 dant à la substance et la"valeur de référence 4 heures" a été déterminée par le calcul sous la forme du pourcentage de la différence des deux valeurs de référence de 0 et de 4 heures respectivement. Exploitation des résultats; On n'a utilisé ici que les valeurs au sein du Tyrode. Le pourcentage 1o d'inhibition a été porté sur l'axe des ordonnées (linéaire) et la concentration sur l'axe des abscisses (logarithmique) d'un système de coordonnées. On a tracé une droite à l'aide des points représentatifs aes mesures et à partir de là on a déterminé par voie graphique la concentration d'inhibition 50$ (HK 50). C'est à partir du 1 5 quotient de la HK50 ff^atann^paRny^ ^ue i'orL a déterminé l'activité relative (R), contre la g-strophantine. Description de l'essai relatif à la fixation du plasma. Principe et mise en oeuvre comme dans le cas de la méthode décrite à propos de l'inhibition de l'échange Na+/EI+ dans le cas de l'éry-2o throcyte humain . En utilisant de nouveau le système de coordonnées dont il a été question ci-dessus, on a reporté les points correspondant à des échantillons dans du Tyrode ou dans du plasma ( de façon séparée pour ces deux sortes d'échantillons ), et , à l'aide de ces points 25 n on détermine une droite à partir de laquelle on obtient par voie graphique la concentration correspondant à une inhibition de 50$. (HK. 50 Tyrode, HK50 plasma). L'importance de la fixation du plasma a été exprimée par le quotient ^ 50 Tyrode * » Schatzmann, H.J. : Naunyn-Schmiedebergs Arch. exper.Path., 263. 12 (1969). 71 39283 33 2112406 Absorption entérale chez le rat (Voir tableau 3). Mesurée par la quantité de K+ éliminée dans l'urine : Comparaison entre administration intra-veineuse et administration per os* ^ Principe : On détermine, selon Greef (1958), l'élimination de K, à la suite de l'administration de glycosides cardiaques, dans l'urine du rat éveillé et on compare l'intensité de l'effet produit par des doses connues après administration entérale et pa-rentérale. 10 Méthode : On a disposé dans le laboratoire, 2 jours avant le commencement de l'essai, des rats mâles d'un poids variant entre 100 et 140 g et on a remplacé leur alimentation habituelle, constituée par des gâteaux secs pour rats, par du sucre en morceaux (2 morceaux/rat/jour); l'eau leur a été donnée à volonté» 15 Au début de l'essai, on a administré aux animaux de l'eau au moyen de la sonde gastrique à raison de 20 ml/kg, ensuite on a disposé les animaux dans des béchers (1 1) munis de grillage en fil de fer et de couvercles. Au bout de 2 heures, on a anestlié-sié chacun des animaux légèrement, avec de l'éther, afin de vi-20 der la vessie, et on a administré à nouveau 20 ml/kg d'eau. Dans une partie des essais (per os), on a ajouté à l'eau la substance à essayer (voir ci-dessous), dans une autre partie des essais, on a injecté 3a substance à essayer par voie intra-veineuse dans la veine caudale.On a ensuite disposé 3es animaux de nouveau dans les bécher»Dans 25 des intervalles de deux heures, on a de nouveau évacué la vessie, administré 20 ml/kg d'eau et changé le bêcher. Dans chaque essai, on a isolé l'urine éliminée au cours de la période de contrôle de 2 heures ainsi qu'après 0-2, 2-4 et 4-6 heures après administration de la substance. 30 On a filtré l'urine de chacun dez animaux séparément, on l'a intraduite quantitativement dans un ballon jaugé et, après dilution convenable, on a dosé la concentration de K+ par photo-métrie de flamme. On a dissout les substances à essayer d'abord dans de l'al-35 cool à 96 %, puis on a effectué la dilution appropriée. Dans les applications per os, la concentration de l'alcool était de 10 %, dans les doses intra-veineuses, elle était de 40 % (dans c une solution de NaŒ physiologique). Les doses intra-veineuses ont été administrées dans un volume de 1 ml/kg jusqu'à 2 ml/kg. 40 Greef, K.: Arch. exp. Path. u. Pharmakol. 233, 468 (1958). 71 392Ô3 34 2112406 Détermination numérique : On a porté sur l'abscisse d'un système de coordonnées, loga-rithmiquement, les doses administrées et sur l'ordonnée,linéairement, l'élimination de K+ au cours de la période de 0—2 5 heures (dans certains essais aussi au cours de la période de 0-4 heures ( |u val). Par les séries de points correspondant aux résultats des essais intra-veineux et per os, on a tracé des droites. A partir de la distance hirozontale (abscisse) des deux courbes, on a calculé l'absorption entérale en % . 10 Cette valeur indique la quantité d'une dose perorale en % nécessaire pour l'obtention d'un effet identique par administration intra-veineuse. La DE20q , déterminée graphiquement à partir de la courbe (i.v.) décrite ci-dessus, sert de mesure pour l'effet de 15 glycosides après injection intra-veineuse chez le rat. Cette D£200 es*" définie comme la dose qui, après administration intra-veineuse, provoque une élimination de 200 ju val de K+ dans l'intervalle de 0 - 2 heures après administration de la substance. eopy- 1) 39283 35 2112406 TABLEAU 1 Action sur l'oreillette isolée du cobaye Substance HK 50 m.g/ml R1} H-D 33 52 7,5 H-D 34 glycoside positive H-D 42 56 6,96 AQ-M 118 330 H* 00 AQ-M 122 200 1,95 H-ST 61 glycoside positive g-Strophantine 390 1 Digitoxine 360 1,1 1 ) , R = activité relative par rapport à- la g-strophantine (R = 1) 71 3V2Ï53 36 2 I J Z40O TABLEAU 2 Inhibition de l'échange Na+/K+ sur les érythrocytes humains Substance HK 50 mg/ml R1} Fixation du plasma ' H-D 33 5,5 1,22 9,1 H-D 34 7,5 0,89 3,3 H-D 42 3,1 2,16 11,6 AQ-M 118 6,5 1,03 6,8 AQ-M 122 12 ,0 0,56 7,5 H-ST 61 10,0 0,67 2,5 g-strophantine 6,7 1,0 0,97 Digitoxine 11,3 0,59 9,5 1 ) R = activité relative par rapport à la g-strophantine (R=l) 71 39283 " 2112406 TABLEAU 3 Résorption entérale, mesurée par la quantité de K+ éliminée dans l'urine Substance DE 200 mg/kg i.v. Résorption per os, % Dose létale mg/kg H-D 33 - 2 ) positive • > • •H O CM H-D 34 - ... 2) positive 4,0 i.v. H-D 42 1,2 60 32,0 per os AQ-M 118 0,33 60 - AQ-M 122 0,7 75 16,0 per os H-ST 61 0,75 48 - g-S trophantine 1,8 17,0 i.v. Digitoxine 1,0 73 5,6 i.v. 2) La résorption ne peut être déterminée avec çxactitude ; cependant par voie orale l'élimination de K augmenterait. 71 39283 38 2112406 REVENDICATIONS 1. Nouveaux oc-L-talométhylosides de formule : - dans laquelle : - et Rg représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux acyle inférieurs ou, conjointement, un radical de formule : où 20 - A désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et - B un radical alcoyle inférieur, un radical phényle ou, conjointement avec A et l'atome de carbone intermédiaire , un noyau cycloaliphatique hexa- ou heptagonal 25 - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle aliphati-que inférieur ou le radical acyle d'un acide carboxylique hété-rocyclique, - R^ représente un radical méthyle, formyle ou hydroxyméthyle, - R^ représente, ou bien le radical cardénolide, étant entendu 30 que l'un des substituants R-j_-R3 présente alors nécessairement une signification différente Se celle d'un atome d'hydrogène, lorsque R^ désigne le radical formyle ou hydroxyméthyle, ou bien • le reste bufadiénolide, - Rg représente un atome d'hydrogène , et 35 - R7 représente soit un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène lorsque désigne le reste cardénolide, soit conjointement avec Rg une double liaison. 2. Le 3S-a-L-talorr>éthylosyl-14Ç3-hydroxy-card-20(22 )-énolide. 3. Le 33-(2 ' , 3 '-C~isapropylidène-4 '-acétyl-cc-L-talométhylosyl)-40 14 [3-hydroxy-card-20( 22 )-énolide. COPY 71 39283 39 2112406 10 4. Le 3P—(2 * , 3' -O-cyclohexylidène-a-L-talométhylosyl )- 14(3-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. 5. Le 3,B-(2' ,3* ,4'-triacétyl-a-L-talométhylosyl )-14|3-hydroxy-bufa-4,20,22-triénolide. 6. Le 3(3-(23'-pO-isopropylidène-a-L-talométhylosyl )-14g-hydroxy-card-20(22)-énolide. 7. Le 3(3-(2 ' , 3' -O-isopropylidène-a-L-talométhylosyD-58 ,14(3— dihydroxy-19-oxo-card-20(22)énolide. 8. Procédé de fabrication de nouveaux a-L-talométhylosides de formule générale I : Rr 15 CI) ora or2 20 dans laquelle - R^ et R2 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux acyle inférieurs ou, conjointement, un radical de formule 25 /\ ou - A désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et 30 - B un radical alcoyle inférieur, un radical phényle ou conjcàitement avec A et l'atome de carbone intermédiaire, le groupement cyclo-hexylidène.ou cycloheptylidène, - R^ représente un atome d'hydrogène, un radical acyle aliphati-que inférieur ou le radical acyle d'un acide carboxylique hété- 35 rocyclique, - R^ représente un radical méthyle, formyle ou hydroxyméthyle, - R5 représente ou bien le radical cardénolide, étant entendu que l'un des substituants R^-R^ présente alors nécessairement une signification différente de celle d'un atome d'hydrogène, lorsque 40 R4 désigne le radical formyle ou hydroxyméthyle ou bien le reste m-rt-fS'-:? 71 39283 40 2112406 10 15 20 25 35 bufadiénolide, - Rg représente un atome d'hydrogène, et - R^ représente soit un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène lorsque R^ désigne le reste carbénolide, soit conjointement avec Rg une double liaison, lequel procédé est caractérisé par le fait que : - a) on réduit, à des températures comprises entre -5 et +30°C et en présence d'un solvant organique anhydre, un 4'-oxo-rhamno-syl-glucoside de formule générale II : Rc (II) 0R1 0R2 dans laquelle R^, R2 et R^ à Ry ont les significations susindiquées et R^' représente le groupe méthyle ou formyle, et, si on le désire, on transforme le composé résultant de formule générale I en éliminant par hydrolyse les radicaux acyle et/ou O-alcoylidène et/ou en acylant ses groupes hydroxy libres et/ou en 1'acétalisant lorsque R^ représente un radical acyle ; b) pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle R^ à R^ représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux acyle, on fait réagir une génine de formule générale HI R, 30 (III) 40 dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations susindiquées et R4' représente le groupe méthyle ou formyle, avec un halogé-nure d'un triacyl-a-L-talométhylosyle de formule générale IV : 71 39283 41 2112406 AcG ch 3 O. Hal (IV) OAc OAc 5 dans laquelle : - Hal représente un atome de chlore ou de brome et - Ac un radical acyle et on élimine les radicaux Ac lorsqu'ils ont des significations autres que les radicaux à R^ et, si on le désire, on acyle 10 ensuite un composé comportant des groupes hydroxy libres et/ou on convertit,par réduction au moyen d'un hydrure de métal complexe, un composé portant en position 19 un radical formyle en un composé portant en position 19 un radical hydroxyméthyle. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait 15 qu'on effectue la réduction avec l'hydrure de lithium-tri-tert.- butoxyaluminium dans du tétrahydrofuranne ou avec le borohydrure de sodium dans du méthanol anhydre. 10. Procédé selon l'ensemble des revendications 8a et 9, caractérisé par le fait qu'on réduit un composé de formule générale 20 II, dans laquelle R4' représente le radical formyle, avec une quantité 2 à 3 fois molaire d'hydrure de lithium-tri-tert.-butoxyaluminium ou avec une quantité 0,25 à 0,4 fois molaire de borohydrure de sodium, qu'on interrompt la réaction au bout de quelques minutes et qu'on sépare par chromatographie le com-25 posé 19-hydroxyméthylé, formé simultanément, du composé 19-formylé. 11. Procédé selon l'ensemble des revendications 8 et 9, caractérisé par le fait que, pour fabriquer un composé de formule générale I dans laquelle R^ représente un radical hydroxyméthyle, 30 on réduit un composé de formule générale I ou II, dans laquelle R^' représente un radical formyle, avec un grand excès d'hydrure de lithium-tri-tert.-butoxyaluminium ou de borohydrure de sodium et qu'on poursuit la réduction pendant un laps de temps allant jusqu'à une heure. 35 12. Procédé selon l'ensemble des revendications 8 à 11, caractérisé paf le fait qu'on effectue l'élimination ultérieure des radicaux acyle ou 0-alcoylidène par voie hydrolytique. 13. Procédé selon l'ensemble des revendications 8 à 11, caractérisé par le fait qu'on effectue l'acylation ultérieure avec 71 39283 42 2112406 l'anhydride d'acide ou avec l'halogénure d'acide correspondants dans de la pyridine ou avec l'acide carboxylique correspondant en présence de dicyclohexylcarbodiimide. 14. Procédé selon l'ensemble des revendications 8a à 11, 5 caractérisé par le fait qu'on acétalise ion composé de formule générale I, dans laquelle et R^ représentent des atomes d'hydrogène et Rg représente un radical acyle, avec un composé carbonylé de formule générale V : A - CO - B (V) 10 dans laquelle A et B ont les significations indiquées à la revendication 1, en présence de sulfate de cuivre anhydre ou d'acide p-toluènesulfonique. 15. Procédé selon la revendication 8b, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction en présence d'oxyde d'argent, de 15 carbonate d'argent, de cyanure de mercure-II, de pyridine ou de 2,6-lutidine et en présence d'un solvant . 16. Médicament, caractérisé par le fait qu'il contient , en tant que substance active, un composé de formule générale I en combinaison avec au moins l'un des excipients ou diluants 20 habituels, la teneur en substance active des doses unitaires se situant entre 0,125 et 2,00 mg.