FR 2110409 A1 19720602 FR 7136274 A 19711008 71 35174 1 2110409 La présente invention concerne de nouveaux composés de formule générale /Tà— CH 10 15 20 25 30 35 dans laquelle le reste thiényle peut être substitué une ou plusieurs fois par des radicaux alkyle de bas poids moléculaire , Ar est un reste thiényle ou phényle pouvant être substitué par des groupes alkyle de bas poids moléculaire ou alkoxy de bas poids moléculaire, R.j , R2» ^5» ^-4 e^ ^5 représentent de l'hydrogè ou des groupes alkyle de bas poids moléculaire, Rg représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy et les radicaux R^ et Rg, qui sont identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, des groupes hydroxy, des atomes d'halogène, des groupes alkyle de bas poids moléculaire, des groupes' halogénoalkyle de bas poids moléculaire ou des groupes alkoxy de bas poids moléculaire, ainsi que les forme? optiquement actives ou diastéréoisomères correspondantes et les sels correspondants. les groupes alkyle, halogénoalkyle et alkoxy contiennes 1-6 , en particulier 1-4, atomes de carbone.les atomes d'halogène sont en particulier les atomes de fluor, chlore et brome. Un exemple de groupe halogénoalkyle est le groupe trifluorométbyle. les groupes alkyle sont de préférence à chaîne droite. Les composés suivant l'invention sont pharmacologiqueme actifs, en particulier dans les maladies de la circulation du san£ Ils augmentent l'irrigation sanguine périphérique et cérébrale et conviennent pas conséquent pour favoriser l'irrigation sanguine du cerveau et des muscles. En outre, ils provoquent un élargissement des vaisseaux coronaires. On peut préparer les composés suivant l'invention, par exemple," en traitant de façoh connue par des agents réducteurs des composés de formule générale 71 3627k 2110409 Ar B R, R0 R_ R. R,-12 3 4 6 CH - N - C - CH II 5 dans laquelle ^A - BR^ - a la structure ^C = CR^ - ou ^C(OH)-CHR^-, les autres symboles ayant les significations susindiquées, ou les . sels de ces composés, éventuellement en présence de substances déshydratantes.. Lorsqu'on prépare les composés de'la formule II, on obtient souvent un mélange de l'alcool tertiaire (A - BR^ = 10C(0H) - CHR.J ) et du composé non saturé correspondant (A - BR^ = C = CR.j ). Un tel mélange peut également être, ëmployé pour préparer les composés de la formule I par le procédé indiqué ci-dessus. de l'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation, avan-15tageusement dans un solvant choisi parmi les alcools, le dioxane, le benzène, l'acide acétique, les esters d'acide acétique etc. . Comme catalyseurs d'hydrogénation, on peut citer en particulier les catalyseurs à base de métaux nobles comme le palladium, le. platine etc., ou les catalyseurs à base de suifures'comme le sul-20 fur.e de palladium, le sulfure de platine, 1 'heptasulfure. de rhénium et similaires. Les catalyseurs peuvent être•employés avec ou sans support. Comme supports, conviennent par exemple le sulfate - de baryum, l'oxyde d'aluminium, etc. L'hydrogénation est effectuée avantageusement à des températures comprises entre 20 et 100°C, 25 à la pression normale ou sous une pression pouvant aller par exemple jusqu'à 100 atmosphères effectives. Est préférée une pression comprise entre 2 et 20 atmosphères effectives. " gène naissant, par exemple engendré par le sodium métallique dans 30 un alcool inférieur avec ou sans addition d'eau, le sodium dans l'ammoniac liquide, l'amalgame de sodium en présence d'un acide comme l'acide chlorhydrique dilué, l'acide sulfurique dilué ou l'acide acétique. Lorsqu'on emploie l'hydrogène naissant, on opère en général à la température ambiante ou à une température 35 supérieure pouvant aller jusqu'à environ 150°C. La réduction peut être effectuée, par exemple, au moyen On peut aussi utiliser, comme agents réducteurs, l'hydro- De plus, est également possible, par exemple, la réduction 71 36274 ' 2110409 électrolytique ou la réduction au moyen d'autres agents fournissant de/i'hydrogène tels que les hydrures métalliques complexes, par exemple les borohydrures de métaux alcalins, l'âlanate de lithium, l'hydrure de sodium-bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium, 5 en présence de catalyseurs d'hydrogénation, Lorsque les substances de départ sont des composés de la formule II, dans laquelle A - BR^ - a la structure C(OH) - CHR^ -, il est souvent recommandé d'ajouter simultanément des substances déshydratantes. Comme agents déshydratants, 10 on peut mentionner, par exemple : les acides minéraux, comme l'acide sulfurique ou les acides' halogénhydriques ; les acides organiques, comme l'acide oxalique, l'acide formique ; le chlorure de thionyle, le chlorure d'aluminium ; le chlorure de zinc ; le chlorure d'étain ; le trifluorure de bore ; l'hydrogénosulfate 15 de potassium; l'oxyde d'aluminium; le pentoxyde de phosphore ; les chlorures d'acides. En particulier, on utilisera comme agent réducteur l'hydrogène naissant en milieu acide. Le procédé de préparation des composés suivant l'invention peut être réalisé en solution ou en suspension. Comme 20 solvants, on peut utiliser, par exemple, ceux susindiqués. Les composés basiques obtenus sont éventuellement transformés en sels par les méthodes connues. Comme anions pour ces sels sont utilisables les restes d'acides connus et thérapeuti-quement acceptables. 25 Les composés, qui contiennent des atomes de carbone asymétriques et qui sont généralement obtenus sous forme de racé-matés, peuvent être scindés en les isomères optiquement actifs de façon connue en soi, par exemple au moyen d'un acide optiquement., actif. Il est cependant également possible de mettre en oeuvre 30 dès le départ des matières prèmiëres optiquement actives ou diastéréoisomères, ce qui permet alors d'obtenir comme.produit final une forme optiquement active correspondante ou une configura tion diastéréoisomère correspondante. Pour préparer les composés de départ de la formule 35 II, on peut opérer par exemple de la façon suivante : de façon connue en soi, on fait réagir un composé de formule générale 71 36274 4 2110409 E5 l Y - CO - CH - CH - ÏJ" - CH - CH (' ttt I 1 lit R1 V R3 R4 R6 8 5 • dans laquelle Y est un atome de chlore ou de brome, un groupe alkoxy, le reste Àr ou un reste thiényle, les autres symboles ayant les significations susindiquées, avec le composé thiénylé correspondant ou le composé phénylmétallique correspondant (par exemple le composé de lithium ou le composé de Grignard), éven-10 tuellement en excès dans des solvants inertes comme les dialkyl-éthers, la tétrahydrofuranne, les hydrocarbures, le benzène, etc., à des températures comprises entre -100 et +100°G. Si l'on fait réagir des composés thiényl-(3)-métalliques, des températures en particulier inférieures à -40°C, par exemple de -70°C, sont 15 alors plus favorables. En supposant que l'on obtienne des composés, dans lesquels le groupe^>A-BR^ est le groupe ^C(0H)-CHR^-, on'peut transformer celui-ci,éventuellement'avec des agents favorisant l'élimination d'eau,en -les composés non saturés correspondants 20 contenant le groupe^:C=CR^-. Cette élimination d'eau, est réalisée avantageusement à chaud, par exemple dans un domaine de températures de 20 à 150°C. On utilise de préférence des solvants, tels que l'acide acétique glacial, le benzène, le dioxanne, etc. . Comme agents d'élimination de l'eau, oiyjbeut citer, 25 par exemple : les acides minéraux, comme l'acide sulfurique ou . les acides halogénhydriques ; les acides organiques, comme l'acide oxalique,-l'acide formique ; le chlorure de thionyle ; le chlorure d'aluminium ; le chlorure de zinc ; le chlorure d'étain ; le trifluorure de bore ; l'hydrogénosulfate de potassium ; t 30 l'oxyde d'aluminium ; le pentoxyde de phosphore ; les chlorures d'acides ; le phosphore rouge + l'îode- en présence d'eau. Des exemples de composés préférés de la formule I sont : a) les composés de la formule I, dans laquelle le reste thiényle 35 n'est pas 'substitué et est rattaché au restant de la formule en position 2 ou 3» Ar est un reste non substitué phényle ou thiény-le-(2) ou thiényle-(3},R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe àBsyle 71 36274 ' 2110409 contenant 1 à 3 atomes de carbone, de préférence le groupe méthyle, Rg» "^7 soî1^ des a"t°mes d'hydrogène, R^ est un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone,de préférence le groupe méthyle, et Rg est ur^roupe hydroxyle. 5 b) Les composés tels qu'indiqués sous a), dans lesquels, en outre, les radicaux thiényle peuvent être substitués une ou deux fois, de préférence en position 15 c) Les composés teJls qu'indiqués sous a) et b) , dans lesquels au moins un reste thiényle est relié au restant de la formule en position 3. PROPRIETES PHARMACOLOG-IQUES ET APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Lès composés suivant l'invention provoquent une augmentation. 20 asnsThle. de 1 'irrigation sanguine cérébrale et périphérique, par exemple lorsqu'on mesure le flux sanguin au moyen d'un' débitmètre électromagnétique dans l'artère vertébrale (cerveau) et dans l'artè re fémorale.(périphérie) chez le chien mis en état de narcose. Cet accroissement de l'irrigation sanguine cérébrale et 25 périphérique est comparable, par exemple, à l'action de la 3-hydroxyméthyl-pyridine (médicament connu). La plus faible dose déjà active • dans l'essai sur l'animal rapporté ci-dessus est, par exemple, de 5 mg/kg par la voie -orale et de 0,1 mg/kg par la voie intraveineuse. 30 Le domaine général' des doses actives (déterminé par des essais sur l'animal comme ci-dessus) est, par exemple, de 5-30 mg/k£ par la voie orale et de 0,1-1 mg/kg par la voie intraveineuse. La toxicité aiguë" des composés suivant l'invention chez la souris (exprimée par la DL,_q en mg/kg) est, par exemple, dans le 35 cas d'administration par la voie orale,de 1200 mg/kg (elle est donc supérieure à 500 mg/kg). Les indications thérapeutiques des composés suivant l'in 71 36274 2110409 vention sont les suivantes : troubles circulatoires de toute origine, troubles de l'irrigation sanguine périphérique et cérébrale, migraine, artériosclérose, maladie de Raynaud, Ulcus cruris, syndrome de Sudeck, encéphalomalacie. 5 Les composés suivant l'invention ont sur le coeur de Langen- dorff du cobaye (Pflugers Arch. 6l_ (1895) 291) un bon effet d'augmentation du flux coronarien. Cette action sur le coeur est comparable à celle du dilatateur coronarien connu qu..1 est la papavérine. Le domaine générais des doses actives dans l'essai.susindiqué est 10 de 5 à 500 microgrammes par coeur. les indications thérapeutiques correspondantes des composés suivant l'invention sont : l'insuffisance coronarienne, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde. POMMEES PHARMACEUTIQUES • 15 Les composés suivant l'invention conviennent donc pour la fabrication de compositions et de préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent, comme substance active, un ou plusieurs composés suivant l'invention, éventuellement en mélange avec d.'autres substances phar-20 macologiquement ou pharmaceutiquement actives." On.peut fabriquer les médicaments en utilisant les supports et adjuvants pharmaceutiques connus et usuels. De tels supports et adjuvants sont indiqués, par exemple, dans Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie, tome 4 (1953), 25 pages 1 à 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, tome 52 (1963), pages 918 et suivantes, H. v. Czetsch-Lindenwald, Adjuvants pour la pharmacie et les domaines connexes ; ainsi que dans Pharm. Ind., fascicule 2, 1961, page 72 et suivantes . Des exemples de ces supports et adjuvants sont la gélati-30 ne, 3,e sucre de canne, la pectine, l'amidon, le tylose, le talc, le lycopode, la silice, le lactose, les dérivés de la cellulose, . les stéarates, les émulsifiants, les huiles végétales, l'eau," les mono- ou poly-alcools et polyglycols pharmaceutiquement acceptables comme les polyéthylèneglycols et les dérivés de ceux-ci, le 35 diméthylsulfoxyde, les esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés et de mono- ou poly-alcools comme les glycols, la glycérine, le diéthylèneglycol, la pentaérythrite, la sorbite, la 71 36274 2110409 mannite, etc., qui peuvent aussi éventuellement être éthérifiés, le benzoate de benzyle, les dioxolanes, les formais de glycérine, les glycolfurols, le diméthylacétamide, les lactami desles lacta-tes, les carbonates d'éthyle, etc. 5 Est en outre possible l'addition d'agents de conserva tion, de substances tampons, d'agents corrigeant le goût, d'anti-oxydants et d'agents complexants (par exemple l'acide éthylène-diaminotétracétique) et similaires. • On peut citer, comme anti-oxydants, par exemple le méth 10 bisulfite de sodium et l'acide ascorbique, et, comme agents de conservation, par exemple l'acide sorbique, les esters de l'acide p-hydroxybenzoïque et similaires. Les médicaments peuvent être utilisés par la "voie digea-tive, parentérale, orale, perlinguale ou sous forme de pulvérisa-15 tions. La dose pour l'homme est, en général, de 1 à 100 mg de substance active une ou plusieurs fois par jour. Les préparations pharmaceutiques contiennent en général entre 1 et.50$ en poids des composants actifs suivant- l'invention. 20 L'administration peut avoir lieu sous forme de compri més, capsules, pilules, dragées, suppositoires, liquides ou aérosols. Comme liquides, on peut citer : les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, les émulsions, les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables. Les formes d'administra 25 tion préférées sont les comprimés contenant de 10 à 100 mg de la substance active ou les solutions contenait de 0,2 à 2fo cen poids de la substance active. Lans la dose unitaire, la quantité des composants actif suivant l'invention est, par exemple,- pour l'administration par la 30 voie.orale de 30 mg, pour l'administration par la voie intraveineuse -de 5 mg, ces quantités étant toujours évaluées en base libre. % La dose unitaire peut être administrée une à plusieurs fois par jour. Par exemple, 'on peut prescrire 1 à 3 comprimés dosés à 30 mg de substance active, trois fois par jour, ou, dans le cas 35 d'injections intraveineuses, une à trois fois par jour une ampoule de 2 ml renfermant 5 mg de substance active. Les exemples suivants illustrent le procédé de prépara 71 36274 2110409 tion des composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 X- {J » 1 -Dithiényl- ( 3 )-propyl- ( 3 )] - £l -pliényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 )J -aminé • 0H(0H)£) 5 CKp - Clip - ÎTH - CII | CIÎ, r On met en suspension 20 g de £, -Jj ,1-dithiényl-(3)- propène-(1 )-yl-( 3 \l -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)}-amine dans 250 ml d'éthanol/èt on les hydrogène en présence de 40 g de sulfate 10 de 'baryum à 5$ de palladium, à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 5 atmosphères effectives, jusqu'à l'absorption de la quantité calculée d'hydrogène, la substance se dissolvant alors. Après la séparation du catalyseur par fil-tration, on chasse le solvant par distillation. La base résiduelle 15 (P.P. 94°C) est dissoute dans de l'acétone très chaude, filtrée et transformée au moyen d 'acide chlorhydrique isopropanolique en le chlorhydrate correspondant, que l'on fait recristalliser dans l'étha-nol. P.P. 237°C. Rendement 5g. La substance de départ est préparée comme'suit : 20 A partir de 16 g (0,25 mole) de n-butyllithium dans 167 ml de n-hexane et de-40,7 g (0,25 mole) de 3-bromothiophène, on prépare à"- -70°C une solution de 3-thiényllithium. A cette solution, on ajoute 25,1 g (0,1 mole) de Z-|3-[l-phény 1-1 -hydroxy-propyl- (2)-amino^-propionate d'éthyle dans 100 ml d'éther absolu 25 et on maintient le mélange pendant 30 mn à -70°C. Après avoir échauffé graduellement jusqu'à,;-1 0°C, on dissocie avec 100 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la sèche avec du carbonate de potassium, on la filtre et on la neutralise avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique. On traite le chlorhydrate de 30 dithiényl- ( 3) -1 -hydroxy-propyl- ( 3 ) J - jj -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 )J -aminé dans 100 ml de chloroforme avec l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à ce que la totalité de la substance soit passée en solution. On chasse le solvant par distillation, on traite le résidu avec de la lessive de soude à 10$, on reprend la .base par" de 35 ltéther et on la neutralise avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique. A partir du chlorhydrate de J,-(\ , 1 -dithiényl-(3)- 15 20 25 30 35 71 36274 9 2110409 propène-(1 )-y 1-(3)] -[_1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2 >] -aminé (P.F. 225°C), on libère la base par traitement avec de la lessive de soude à 20$ et on la fait recristalliser dans l'isopropanol. P.F. 124°C. EXEMPLE 2 l-\j , 1 -Dithiényl-(2)-propyl-(3)J --phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)J-amine j (si ÇH Q. - CH(OH)-/-^) | : 1 W c: f CH- 10 CH2 ^ CH2 - HH - CH '3 - A partir de 13 g de maléate de H'-! -dithiényl-(2)-1-hydroxy-propyl-(3 )J -(j -phényl-1-hydroxy-propyl-(2 )J-aminé, on libère la base (l'huile) par traitement par de la lessive de soude à 20$ et on l'hydrogène dans 200 ml d'éthanol, en présence de 10 g de sulfate de baryum à 10$ de palladium, à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène dê 6 atmosphères effectives. On filtre la solution, on chasse le solvant par distillation, on dissout la base résiduelle (P.P. 198°C) dans le mélange acétone/éthanol (1:1) et on la transforme en le chlorhydrate correspondant avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique. P.P. 201°C après recristallisation dans l'isopropanol. Rendement 4g. • • Pour préparer la matière de départ, on fait réagir 1 mole de l-P-l 1 -phényl-1rhydroxy-propyl-(2)-aminoj-propionate d'éthyle avec 2 moles de bromure de 2-thiénylmagnésium, dans l'éther et à la température d'ébullition. Après dissociation au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on obtient une base huileuse, qui est tranformée dans l'éther en le maléate correspondant . P.F. 137-138°C. EXEMPLE 5 IL- (j -Thiényl- ( 2 ) -1 -thiényl- ( 3 )-propyl- ( 3 )J -jj -phényl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 )] -aminé ,7136274 1° 2110409 A partir de H g de chlorhydrate de Lh -thiényl-(2)-1-thiényl-(3)-propène-(1)-yl-(3)] -jj-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)J-aminé, on libère la base (P.î,.86°C) par traitement avec de la lessive de soude à 20$ et on l'hydrogène dans 300 ml d'éthanol, 5 en présence de 40 g de sulfate de baryum à 5$ de palladium, à 20°C et sous une pression d'hydrogène de 6 atmosphères effectives. On filtre la solution et on chasse le solvant par'distillation. On dissout la base résiduelle (P.F. 82°C) dans de l'acétone bouillante et on la transforme au moyen d'acide chlorhydrique isopropa-10 nolique en le chlorhydrate correspondant, que l'on fait recristalliser dans l'isopropanol. P.F. 231°C. Rendement 6 -g. Pour préparer la matière de départ,, on fait réagir la -phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propiothiénone-(3) ave c le bromure de 2^fchié.nylmagnésium, dans l'éther et à la température 15 d'ébullition. Après dissociation au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on^obtient la 1-0 -thiényl-(2)-1-thiényl-' (3)-1-hydroxy-propyl-(3)j-jj -phényl-1-hydroxy-propyl-(2 )j famine, qui est transformée par traitement avec de l'acide chlorhydrique gazeux en le chlorhydrate mis en oeuvre ci-dessus. (P.E. 206-20 207°C)o " EXEMPLE 4 J[- L1 -Thiényl- ( 3 )-1 -phényl-propyl- ( 3 )] - 0 -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)] -aminé - • ch5 A partir de 10 g de chlorhydrate de i-[l-thiényl-.(3)-1-phényl-1 -hydroxy-propyl-(3)] - jjj -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)]-aminé on libère la base (huile) par traitement avec de la lessive de soude à 20$ et on hydrogène cette basé dans 150 ml d'éthanol en présence de 20 g de sulfate de baryum à 5$ de palladium,. à 20°G et sous une pression d'hydrogène de 5 atmosphères effectives. On ^ filtre la solution, on chasse le solvant par distillation, on dissout la base résiduelle (huile) dans l'acétone et on la transforme au moyen d'acide chlorhydrique isopropanolique en le chlor 71 36274 2110409 25 hydrate correspondant. P..P. 228°C après recristallisation dans l'isopropanol. Rendement :2g. Pour préparer la matière de départ, on fait réagir la l-fi-Ll-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-aminoJ-propiothiénone-(3) avec le • 5 bromure de phénylmagnésium, dans l'éther et à la température d'ébul lition. La base huileuse obtenue après dissociation au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium est transformée avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique en le chlorhydrate corres- . pondant. P.P. 214-215°C. 10 EXEMPLE 5 • 1-0 -Thiényl-(2)-1-phényl-propyl-( 3 j] -j_1 -phényl-1 -hydroxy-propyl-(2)J -aminé " ' ^ ^ CH(OH) 15 - CH0 - CH0 - 1ÎH - CH • • 2 2 i CH, . 3 A partir de 1 0 g de chlorhydrate de Jt-[ï-thiényl-(.2)-1-. phényl-propène-(1 )-yl-(3)} -Q-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)J -aminé, on libère la base (P.P. 112°C) par traitement avec de la lessive de soude à 20$ et ort hydrogène ladite base dans 200 ml d'étha-nol, en présence de 8 g de sulfate de baryum à 10$ de palladium, à 20°C et sous une pression d'hydrogène de 6 atmosphères effectives. On filtre la solution et on chasse le solvant par distil-' lation. On dissout la base résiduelle (P.P. 227°C) dans un mélange bouillant d'acétone et d'éthanol (2 : 1) et on la transforme avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique en le chlorhydrate correspondant. P.F. 231°C après recristallisation dans l'isopropanol. Rendement 3g. - EXEMPLE 6 20 30 d, l- [i -Phényl-1 -thiényl- ( 2 ) -propyl- (3 )] - M - ( 4-chlor o-phényl ) -propyl ■aminé 35 L - ' * ?H2 \ / C1- 0Ho - 0Ho - NH - CF 2 2 I CH 3 7136274 12 2110409 A partir de 20 g de chlorhydrate de aj-[i -phényl-1-thiényl- ( 2 ) -propène- ( 1 ) -yl- (3)]-[i- (4-chlorophényl ) -propyl- ( 2 )J -aminé, on libère la base (huile) par traitement avec de la lessive de soude à 20$ et on hydrogène ladite base dans 300 ml-d1éthanol, 5 en présence de 40 g de sulfate de baryum à 5$ de palladium, à 20°0 et sous une pression d'hydrogène de 6 atmosphères effectives. Après avoir filtré la soltion et avoir chassé le solvant par distillation, on obtient la base (P.F. 186°C), que l'on dissout dans l'acétone bouillante et que l'on transforme avec de l'acide • 10 chlorhydrique isopropanolique en le chlorhydrate correspondant. P.F. 202°C après recristallisation dans l'isopropanol. Rendement . 5 g. EXEMPLE 7 . à,L- fi,1-Dithiényl-(3)-propyl-(3)]-[l-phényl-1-hydroxy-propyl-15 (2)3 -aminé ; f(uo (3 . CH, - CH, - HH - CH. . 2 2 | CH, 20 3 On hydrogène 10 g de d,£-[l,1-dithiényl-(3)-1-hydroxy-propyl-(3 )J -[l-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)2-aminé dans 300 ml d'acétate d'éthyle, en présence de 10 g de sulfate de baryum à 10$ de palladium,à 45°C.et sous une pression d'hydrogène • de 25 6 atmosphères effectives. On filtre la solution et on la neutralise avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate. P.F. 203-204°0 après recristallisation dans l'isopropanol. Rendement 5 g. La substance de départ est préparée, comme décrit dans 30 l'exemple 1, à partir du d,jl-(3-|j-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-aminoj-propionate d'éthyle et du 3-thiényllithium. La base cristallise dans l'éther. P.F.151°C. EXEMPLE 8 d » t- £l ,1-Dithiényl-(3)-propyl-(3 )] - S -(4-fluoro-phényl)-1-hydroxy-35 propyl-(2 )J-aminé .71 36274 13 2110409 o CH- "U CE (OH) CH0 - CHQ - lïH - .CH 2 2 l - CH, On hydrogène 3 g de chlorhydrate de -(l,1-dithiényl-( 3)-propène- ( 1 )-yl- ( 3 )J -1_1 - (4-fluorophényl)-1 -hydroxy-propyl- ( 2 )j -aminé dans 50 ml d'éthanol, en présence de 0,5 g de charbon à 10$ de palladium, à 70°C et sous une pression d'hydrogène de 6 "10 atmosphères effectives. On filtre la solution réactionnelle chaude pour en séparer le catalyseur et on chasse le solvant par distillation. On fait recristalliser dans l'éthanol le chlorhydrate résiduel. P.F. 216-218°C. Rendement 2 g. La substance de départ est préparée, comme décrit dans 15 l'exemple 1, à partir du d,-£—(3— £l-(4-fluorophényl)-1 -hydroxy-propyl-( 2 )-amino] -propionate d'éthyle et du 3-thiényllithium. P.P. 206°C. 20 25 30. 35 10 20 25 71 36274 14 - 2110409 REVENDICATIONS 1Dérivés de thiénylalca'nes de formule générale a CH Ar f5 CH - CH - N - C - CH I I l * » ■ R1 R2 R3 R4 dans laquelle le reste thiényle peut être substitué une ou plusieurs fois par des radicaux alkyle de bas poids moléculaire, Ar est un reste thiényle ou phényle, pouvant être substitué par des groupés alkyle de bas poids moléculaire ou des groupes alkoxy de bas poids: moléculaire, R^, Rg, R^, R^ et R,- représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle de bas poids moléculaire, Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et les radicaux R^ et Rg, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes hydr.oxyle, des atomes d'halogène, des groupes alkyle de bas poids moléculaire, des groupes-halogénoalkyle de bas poids moléculaire bu des groupes alkoxy de bas poids moléculaire, les formes optiquement actives ou- diastéréoisomères correspondantes'et les sels correspondants/ 2.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on.traite de façon connue en soi des composés de formule générale Y- - À Ar r~\^ ^ b- - CH - H - c - CH (( l r f ' ' Ko R. • ■ Rp R3 R4 R6 II 30 *1 2 . 3 "4 dans laquelle^ A - BR^ - a la structurelle = CR^ - ou^rC(OH)-CHR^-, les autres symboles ayant les mêmes significations que' dans la revendication 1, ou les sels de ces composés, éventuellement en présence de substances déshydratantes,- avec des agents réduc-35 teurs, et en ce qu'on transforme éventuellement.les composés obtenus en les sels d-'addition d'acide correspondants. 71 36274 2110409 3«- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on décompose les composés , obtenus à l'état de racémates, suivant des méthodes connues., en les isomères optiquement actifs ou les formes stérécisomères correspondants. 5 4-- Procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on utilise, comme substances de départ, des composés optiquement actifs ou stéréoisomères. 5.- Utilisation des composés suivant la revendication 1 pour la fabrication de préparations pharmaceutiques ou médicaments, 10 éventuellement avec addition d'autres substances pharmaceutiquement actives ainsi qu'éventuèllement d'autres supports pharmaceutiques. 6.- Médicaments pour l'homme ou à usage vétérinaire où agricole, caractérisés en ce qu'ils contiennent les composés suivant la revendication 1, éventuellement en mélange avec d'autres 15 substances pharmaceutiquement actives. 7.- Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on utilise^ comme substances actives^les composés suivant la revendication 1. ,