FR 2113971 A1 19720630 FR 7140753 A 19711115 71 40753 2113971 La présente invention se pharmaceutiquement actifs ayant -1- rapporte à de nouveaux composés la formule générale I : (Q) n (I) et à leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, où le noyau représente un noyau pyridine, Q représente de l'halogène, un alcoyle inférieur polyhalogéné, un hydroxy ou alcoxy inférieur, n est 0, 1 ou 2, A représente un 3- ou 4-pipéridylidène N-non substitué ou N-alcoyl inférieur ou alcoyl inférieur polyhalogéné-substitué ou un groupe amino-alcoyli-dène non substitué ou mono- ou dialcoyl (inférieur)-substitué ayant 10 2 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoylidène, avec au moins 2 atomes de carbone entre l'atome d'a2.ot.î et le noyau tricyclique, • et W représente de l'hydrogène ou un hydroxy et R est do l'hydrogène, ou bien W et H forment ensemble une seconde liaison. les nouveaux composés de formule I sont par essence des 15 "produits finals", bien que, comme on le verra plus tard, certains des produits "finals" ont l'intérêt supplémentaire d'Stre dos intermédiaires dans la préparation d'autres produits "finals". La nomenclature correcte dos composés de la présente invention est celle approuvée par les Chemical Abstracts, dont la déno-20 mination est illustrée par la formule de structure suivante pour leurs intermédiaires cétoniques : 71 40753 2113971 -2- 2 3 2 3 10 H-/~ î_7-"benzopyrano/~"3,2-t>_7 8 pyridine-10-one. 10 H-/~ 1_7-"benzopyrano/~3,2-c J 8 pyridine-10-0ne. 8 5 H-/- 1_7-"benzopyrano/~2,3-c_7 pyridine-5-one. (IV) g 5 H-/~1_7-tenzopyrano/~2,3-b_7 pyridine-5-one. Bien que la nomenclature qui précède soit la méthode approuvée pour la dénomination du noyau tricyclique des composés de la présente invention, les composés seront aussi parfois considérés par la suite comme des dérivés d'aza-xanthènes répondant aux for-5 mules précédentes II, III, IV et V, qui tous peuvent être généri-quement représentés par la formule de structure : (Q)n (VI) 0 71 40753 2113971 -3- dans laquelle [ et (Q)n sont comme décrits ci-dessus. Sont incluses dans le cadre des composés définis par la formule 71 les 1-aza, 2-aza, 3-aza et 4-aza-xanthè-ne-5-ones, répondant respectivement aux composés représentés par 5 les formules V, IV, III et II. Il est également apparent que les composés de formule I sont des aminés attachées à un noyau aza-xanthène en la position 5 par une liaison de connexion hydrocarbonée dans laquelle au moins deux atomes de carbone séparent l'atome d'azote d'avec l'atome de- carbone en position 5 du noyau tri-10 cyclique. En tant qu'autre définition, les composés répondant à la formula I dans laquelle W représente un hydroxy sont parfois désignés par "carbinols" la, ceux dans laquelle W représente H sont parfois désignés par "composés saturés" Ib, et ceux dans lesquels I et fi forment ensemble une seconde liaison sont parfois désignés 15 par "composés insaturés" ou "composés d'alcoylidène" le. les groupes alcoyle et alcoxy inférieurs cités dans la définition des composés de formule I ont de préférence 1 à 6 atomes 20 Les groupes alcoyle inférieurs polyhalogénés comprennent aussi des groupes alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2. L'halogène préféré est le fluor et le groupe inférieur alcoylepolyhalogéné préféré est le groupe trifluoréthyle. Des représentants typiques de A sont les radicaux tels que 25 3-pipéridylidène, 4-pipéridylidène, N-méthyl-4-pipéridylidène, N-trifluoréthyl-4-pipéridylidène, N-trifluoréthyl-3-pipéridylidène, diméthylaminopropylidène, méthylaminopropylidène, diméthylamino-éthylidène at diméthylamino-2-méthylpropylidène. (Il est évident que lorsque W représente de l'hydrogène ou un hydroxy et que R 30 représente cb l'hydrogène, alors le groupe attaché au noyau tricycli-que est A - H et que par conséquent, les noms énuméré's ci-dessus de radicaux changent en 3-pipéridyle, 4-pipéridyle, N-méthyl-3-pipéridyle , N-méthyl-4-pipéridyle , îT-tnfluoréthyl-4-pipéridyle, ÎT-trifluoréthyl-3-pipéridyle, diméthylaminopropyle, méthylamino-35 propyle, diméthylaminoéthyle et diméthylamino-2-méthylpropyle.) 71 40753 —4T 2113971 Sont représentatifs des substituants Q dans la portion ben-zènoïde du noyau tricyclique : halogéno (de préférence chloro et bromo), trifluorométhyle, alcoxy inférieur (depréférence méthoxy) et hydroxy. 5 De préférence les substituants sont situés dans les posi tions 7 et/ou 8 du noyau aza-xanthène. Toutefois, les composés préférés sont ceux dans lesquels n est 0 ou 1. les composés de formule I ont un caractère basique et forment des sels d'addition d'acides. Ces sels augmentent parfois la 10 solubilité et se prêtent mieux à la formulation que ne le font les bases libres. C'est pourquoi, les sels d'addition d'acides pharma— ceutiquement acceptables des bases libres sont compris dans le cadre de la présente invention. Ces sels comprennent ceux dérivant de l'acide maléique, salicylique, succinique, méthyl-sulfonique, 15 tartrique, citrique, càlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, etc. Les composés de la présente invention peuvent être obtenus par des procédés connus pour la préparation de composés ayant une structure similaire. De tels procédés sont décrits dans le brevet 20 belge n° 647.043 et.lo brevet français n° 1.392.522. F*, procédé pour la préparation des composés de for mule I dan3 laquelle K est un hydroxy et R est de l'hydrogène est caractérisé an ce qu'un composé de formule générale : (Q) n (VI) dans laquelle , Q et n sont comme définis plus haut, est 25 mis à réagir avec un nétal alcalin et un composé de formule générale : A \ H jO halogène dans laquelle A est cocme défini plus haut, en ce que le complexe ainsi obtenu est hydrolysé et en ce que, si on le désire, le composé hydroxylé ainsi obtenu est transformé en un sel d'addition d'acide. COPY 71 40753 -5- 2113971 Ce procédé peut être illustré par le schéma réactionnel suivant : A : (Q) n —1| — (Q)n HO A 10 15 Les métaux alcalins préférés M sont Te sodium et le potassium. Les atomes d'halogène peuvent être du chlore, du brome ou de l'iode, bien que l'on préfère le chlore. La réaction du métal alcalin avec la cêtone peut être exécutée séparément. De préférence, le métal alcalin est dissous dans de l'ammoniac liquide anhydre et l'on ajoute ensuite le composé cétonique. La réaction pout aussi être exécutée dans un solvant inerte comme le benzène, toluène, xylène, éther ou hydrocarbures dans lesquels le métal peut être dispersé. Un procédé suivant lequel les composés de formule I ayant au moins 3 atomes dd carbone entre le noyau tricylcique et le groupe aminé de A peuvent être préparés, est caractérisé en ce qu'une cêtone de formule générale : (VI) 71 40753 ^ 2113971 dans laquelle (j (N) I j Q n sont comma définis plus haut, est mise à réagir avec un composé organo-métallique de formule générale : H 5 A'^ ^ X dans laquelle A1 est un 4-pipéridylidène N-non-substitué ou N-al-coyl inférieur ou alcoyl inférieur polyhalogéné-substitué ou un groupe aminoalcoylidène non-substitué ou mono- ou dialcoyl (infé-10 rieur)-substitué ayant 3 ou 4 atomes de carbone dans la portion al-coylidène, avec au moins 3 atomes de carbone entre l'atome d'azote et le noyau tricyclique, et X représente la partie contenant le métal du composé organo-métallique, en ca que le complexe ainsi obtenu est hydrolysé et en ce que, si on le désire, le composé 15 liydroxylé ainsi obtenu est transformé en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Ce procédé peut être illustré par le schéma réactionnel suivant : B : H A'-MgCl H-A 'MgCl H-A La réaction B, comme indiqué plus haut, est limitée à la production des composés de formula I dans laquelle le substituant A contient au moins trois atomes de carbone séparant le groupe amino d'avec la position 5 du noyau tricyclique. Tout groupe aminé libre, comme une aminé primaire ou secondaire, doit être protégé préalablement à la formation du réactif organo-métallique, pour prévenir que ces groupes réagissent avec le réactif organo-métallique. Le préférence, les groupes aminés libres sont protégés par des groupements benzyle ou carbéthoxy. Les composés ainsi formés contiendront donc le groupe de blocage, lequel est aisément clivé par hydrogénation catalytique et/ou hydrolyse pour régénérer l'a-mine correspondante. Dans un mode opératoire préféré, on ajoute un 5-céto-aza-xanthène (VI) soit sous la forme solide ou en solution dans un solvant inerte à un réactif de G-rignard contenant le substituant A1, qui est aussi dans un solvant inerte comme par exemple de l'éther, du benzène, du tétrahydrofurane, etc. Sont représentatifs du réactif organo-métallique le chlorure de N-méthyl-4-pipéridyl-magnésium, le chlorure de diméthylaminopropyl-magnésium, etc., qui sont préparés de manière connue à partir de magnésium et de l'ha-génure d'aminoalcoyle correspondant. On peut chauffer le mélange de réaction, de préférence à reflux, temps après lequel il est soumis à l'hydrolyse. L'hydrolyse dans des conditions pratiquement neutres, comme celle effectuée avec du chlorure d'ammonium, conduit à la formation d'un composé de formule I dans laquelle W représente un hydroxy et R représente du l'hydrogène, que l'on peut isolor à partir du mélange de réaction par extraction avec un solvant non miscible à l'eau comme l'éther, les hydrocarbures chlorés, etc. Les composés hydroxylés (carbinols) do formule I peuvent être utilisés tels quels ou sous la forme do leurs sels d'addition d'acidos. C : Les composés de formule I dans laquelle Y/ et H forment ensemble une seconde liaison, donc les composés insaturés, sont de préférenc i préparés par un procédé qui est caractérisé en ce qu'un composé de foj/r'ule générale : (Q) n (VII) H-A 71 40753 -8- 2113971 10 est soumis à une déshydratation suivie, si on la désire, d'une transformation du composé ainsi obtenu do formule I en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. La déshydratation peut être effectuée en'chauffant le car-binol avec des agents de déshydratation connus, comme l'acide chlor-hydrique alcoolique, 1'oxychlorure de phosphore, les acides phos— phoriquos comme l'acide polyphosphorique, l'acide sulfurique, le chlorure de zinc, un pyrosulfate alcalin et autres agents à action similaire. L^s composés insaturés résultants peuvent ôtre isolés sous forme des bases libres ou sous la forme de sels d'addition d'acides. D : Un autre procédé de préparation des composés insaturés de formule I est caractérisé en ce qu'un composé de formule générale : (VIII) A-H dans laquelle j(N) I , Q, n et A sont comme définis plus haut 15 et E représente de l'oxygène ou le grou pement NH, est soumis à une condensation intramoléculaire et en ce que, si on le désire, le composé ainsi obtenu est transformé en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. De préférence le composé de formule (VIII) est traité avec de l'acide polyphosphorique. di de l'eau est présente dans le mé-20 lange de réaction, la cétimine sera d'abord convertie en cétone . qui, ensuite, est déshydratée par le traitement avec l'acide polyphosphorique. Si la réaction est effectuée dans des conditions anhydres, l'ammoniac sera directement éliminé. Les composés de départ de formule (VIII) peuvent être obte-25 nus en faisant réagir un composé de formule générale : .0 (N) -(Q) n dans laquelle , Q et n sont comme définis précédemment, avec un composé de formule H \ MgGl COPY 71 40753 2113971 -9- dans laquelle A est comme défini plus haut, en obtenant ainsi le complexe organo-métallique. Suivant la réaction qui est utilisée pour la décomposition du complexe, on obtient soit un composé dans lequel E représente NH ou un composé dans lequel E représente de 5 11 oxygène. E : Les composés de formule I dans laquelle A représente un groupe aminoéthylidène non substitué ou mono- ou dialcoyl inférieur-substitué et W et R forment ensemble une seconde liaison, peuvent être obtenus par réduction du .groupe cétonique dans un composé de 10 formule générale : (XII) dans laquelle U ^ , Q et n sont comme définis précédemment et R.j et Rg représentent do l'hydrogène ou un alcoyle inférieur. La réduction est de préférence effectuée en utilisant de l'hydrure de lithium aluminium. Les composés de formule XII peuvent être obtenus par les réactions suivantes (seul le G-5 du noyau tricyclique est representé): VJ/ BrCH2GOOC2H5 5 / / \ -Hp0 HO 'CHoG00GoHr- 2 d d. o W saponification soci2 HNR1E2 \5/ CHC00CoHc d 0 CHGOOH CH I cp R-j R2 COPY 71 40753 2113971 -10- F : Le procédé préféré pour préparer les composés do formule I dans laquelle W et R représentent de l'hydrogène, donc les composés saturés, est caractérisé en ce qu'un composé de formule générale: 10 (IX) (] (N) [ A dans laquelle U _^J , Q,n et A sont comme définis précédemment, est réduit à la double liaison exocyclique entre le groupe A et le noyau tricyclique ut en ce que, si on le désire, le composé ainsi obtenu est. transformé en un sel d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptable. La réduction est effectuée en utilisant des techniques bien connues, de préférence par hydrogénation au moyen de palladium et d'hydrogène. G- î Les composés saturés peuvent §tre également obtenus en faisant réagir un composé de formule générale s (Q) n 15 avec un composé de formule H 20 halogène en présence d^amidure de potassium ou de sodium, dans la formule ci-dessus IjO^j , A, Q et n étant comme définis précédemment. H : Un autr^^rocédé possible pour la préparation des composés de formule I dans laquelle ou bien W et R sont à la fois de l'hydrogène ou bien W et R forment ensemble une seconde liaison, est caractérisé en ce qu'un composé de formule générale : (Q) n 71 40753 2113971 -n- dans laquelle Q, n, î, fi st A sont comme définis plus 10 haut et Y et Z sont dos groupes réactifs qui sont éliminés avec formation d'un pont oxygène entre las deux noyaux, est soumis à une condensation intramoléculaire. De préférence, un parmi Y et Z est de l'halogène et l'autre est un méthoxy. I : Pour la préparation de certains des composés N-non-substitués de la présente invention, il peut être commode de préparer d'abord le composé correspondant dans lequel N est substitué par un méthy-le, puis de déméthyler colui-ci en le produit désiré. De même, les composés N-substitués peuvent être obtenus par alcoylation d'un composé N-non-substitué. Ceci offre un intérêt particulier pour la préparation de composés de 3- ou 4-pipéridylidène N-trifluoréthyl-substitués. Les deux réactions mentionnées plus haut peuvent être illustrées par le schéma réactionnel suivant : (Q) n ch2.cï3 71 40753 2113971 -12- Le premier stade (a) est de préférence effectué dans un solvant inerte comme le "benzène à la température ordinaire. L'hydrolyse dans le stade (b) peut être accomplie en traitant le cyano- . composé avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'acide acétique. 5 Le troisième stade (c) est de préférence effectué dans un solvant inerte comme le xylène, à la température de reflux. J : De même un groupe pipéridylidène N-non-substitué peut être transformé en un groupe iî-alcoyl inférieur-substitué, par exemple méthyl-substitué, par traitement avec un iodure d*alcoyle (CH^I) 10 en présence d'hydrure de sodium par traitement avec une solution de forraaline dans de l'acide formique ou par traitement avec de la formaliné dans une solution méthanolique, suivi de la réduction avec dcj l'hydrogène et du palladium sur charbon. K : Les composés do formule I dans laquelle Y7 et R représentent 15 tous deux de l'hydrogène peuvent aussi être préparés en traitant un carbinol de formule la avec de l'acide iodhydrique en présence d'acide acétique. En plus d3s procédés décrits plus haut, les composés de la présente invention peuvent aussi être obtenus conformément aux pro-20 cédés L à Q illustrés dans les schémas réactionnels ci-dessous. L : ,Q c-t n étant comme définis précédemment et X^ est un hydroxy ou : COPY 71 40753 2113971 -13- -N CH. CH-, Ce procédé est limité :i la préparation des composés de 4-pipéridy-lidèno. ® M : réd. Le noyau représente un noyau pyridine dans lequel l'azote a été oxydé en K-oxydc» et Q, n, W, H et A sont comme définis plus haut. La réduction iïw HOOC décarboxylation -> I 10 représente ua noyau pyridine ayant un groupe carboxy attaché à un des atcmes de carbone du noyau et Q, n, W, E at A sont comme définis plus. haut. La décarboxylation est effectuée par des techniques standards, de préférence par chauffage du composé de départ avec de la poudre de cuivre dans une solution de quinoléine. 0 : •0 -H2 P : 0 C=N 1•H2/pd 2.H20 (DQW 71 40753 -14- 2113971 Les procédés 0 et P sont limités à la préparation de composés "insaturés". Q : W\ , Q et n sont comme définis précédemment et X représente de l'oxygène ou du soufre. Le procédé est limité à la 5 préparation des composés de pipéridylidène. +HBr îth2ch3 / bh2ch3 Br Br .F CH, Dans la réaction I, le composé de tétrahydro-pyranylidène est d'abord traité avec du HBr et de ce fait, le noyau s'ouvre et le dibromure est formé, lequel, par traitement ultérieur avec delà méthylamine dans une solution de méthanol anhydre, est transformé 10 en le produit désiré. Dans la réaction II, le composé de tétrahydro-pyranylidène est directement transformé en composé de pipéridylidène par trai 71 40753 -15- 2113971 tement avec de la méthylamine en solution méthanolique en autoclave pendant 10-15 heures à 140-160°C. Les composés de départ dans les réactions qui précèdent peuvent Ôtre obtenus conformément au schéma réactionnel suivant : On traite 1'aza-xanthène avec du butyl-lithium et, sans isoler l'intermédiaire ainsi obtenu, avec de la tétrahydro— ]f— pyrone. On hydrolyse le complexe obtenu et l'on déshydrate le composé hy-droxylé résultant en composé de tétrahydro-pyranylidène désiré. On peut aussi .introduire d'abord le groupe ^-pyrone, dés 71 40753 -16- 2113971 hydrater en dérivé de pyranylidène, convertir le composé ainsi obtenu en dérivé de pyridyle et réduire le composé de pyridyle en composé de pipéridylidène. désiré. les composés de départ dans les procédés qui précèdent peuvent être obtenus suivant des procédés connus pour la préparation de composés ayant une structure similaire. Les intermédiaires de formule générale VI : (VI) peuvent être préparés par un procédé qui est caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule générale : .0 (N) (Q) n (XV) "COOH 10 dans laquelle , Q et n sont comme définis plus haut, ou son dérivé réactif au groupe carboxyle, à une condensation intramoléculaire. Les dérivés préférés au groupe carboxyle sont les nitriles (_CZN) et les halogénures d'acides (de préférence -COGl). 15 La cyclisation de l'acide phénoxy-pyridine-carboxylique (XV) et du nitrile correspondant est de préférence effectuée par chauffage de l'acide avec de l'acide polyphosphorique dans l'intervalle de température d'environ 100 à 160°C; ainsi se produit la cyclisation conduisant à la formation de la cétone. 3)a manière très 20 apparente, le choix de l'acide phénoxy-pyridine-carboxylique déterminera l'isomère particulier obtenu. La préparation des aza-xanthènes, à savoir les composés de formule VI dans laquelle le groupe 5-cétonique est réduit en une portion méthylène (CH^), qui sont les composés de départ dans la ^5 réaction î1, est effectuée en réduisant d'abord chimiquement la portion 5-cétonique en carbinol correspondant qui, de son côté, est réduit en méthylène. Ceci peut être réalisé avec du borohydru-re de sodium, avec de la poudre de zinc dans de l'ammoniac, ou par réduction catalytique en utilisant de l'oxyde de platine ou du nie- 71 40753 2113971 -17- kel de Raney. Les carbinols peuvent Être convertis en méthylène par chloration avec du chlorure de thionyle et ensuite remplacement de l'atome de chlore par de l'hydrogène en chauffant à reflux l'intermédiaire chloré en présence d'un mélange contenant de la poudre 5 de zinc, de l'iodure de potassium et de l'acide acétique. Les exemples suivants I à ÏV illustrent les divers procédés pour la préparation des composés finals. Exemple 1. 5-hydroxy-5-(N-méthyl-4-pipéridyl)-5H/~1 7benzopyrano/~2,3-b_7-10 pyridine. On dissout 5 g de sodium métallique dans environ 500 cm^ d'ammoniac liquide anhydre et on ajoute une suspension contenant 19 »7 g de .5H/~1_7benzopyrano/~2,3-b_7-py^idine-5-one dans 250 cm^ de tétrahydrofurane anhydre. On agite le mélange résultant pendant 15 25-30 minutes et on ajoute une solution contenant 13,3 g de ÎF-mé-thyl-4-chloropipéridine fraîchement distillée dans 20 crn^ de tétrahydrofurane. On agite le mélange de réaction pendant 4 à 6 heures et on laisse le mélange reposer pendant 14 heures supplémentaires. On ajoute de l'ammoniac liquide et 20 g de chlorure d'ammonium. On 20 décompose le mélange de réaction par l'addition goutte à goutte d'environ 100 cm^ d'eau et on extrait le mélange avec du chloroforme. On lave à l'eau, on évapore le solvant chloroformique et on triture le résidu avec de l'éther d-j pétrole. On recristallise le produit à partir d'un mélange benzène-éther de pétrole, ce qui 25 donne le carbinol de cet exemple, P.P. 208-210°0. En suivant le mode opératoire de l'exemple ci-dessus, avec emploi des composés de départ appropriés, on obtient les composés suivants : 5-hydroxy-5-(4-pipéridyl)-5H/-1_7benzopyrano/~2,3-b_7-py^idine, 30, P.P. 5-hydroxy-5-(N-méthyl-4-pipéridyl)-8-chloro-5H/~ 1_7benzopyrano /~2,3-b_7-pyridine, P.P. 247-250°C. 5-hydroxy-7-chloro-5-(N-méthyl-4-pipéridyl}-5H/~1_7benzopyrano /~2,3-b_7-pyridine, P.P. 181-185°C; l'analogue 8-fluoro P.P. 210-35 212°0, l'analogue 8-méthoxy 203-205°C l0-hydroxy-10-(N-méthyl~4-pipéridylJ-IOH^1_7benzopyrano^~3,2-e_7-pyridine, P.P. 170-171°C et l'analogue 2-aza 155-157°C 71 40753 -18- 2113971 10-hydroxy-10-(N-méthyl-4-pipérid.yl )-10H/~ 1_7benzopyrano/~3,2-b _7-pyridine (sous forme du dichlorhydrate), P.P. 105-107°C 5-hydroxy-5-(N,N-diméthylaminopropyl)-5H/~ 1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridne, P.F. 116-118°C. 5 Example 2. 5 -hydro xy- 5- ( N -mé thyl -4-pi p éri dyli d ène)- 5H/~ 1 7benzopyrano/2, 3-b7-pyridine. On prépare le réactif de G-rignard à partir de 7,2 g de magnésium métallique et de 48,9 g de ÏT-méthyl-4-chloro-pipéridine 10 dans 300 cm^ de tétrahydrofurane et en employant un cristal d'iode de 1 crn^ de dibromure d'éthylène comme catalyseur, on chauffe à reflux le mélange jusqu'à ce que le magnésium métallique se soit consommé (2 à 3 heures), et on refroidit lo mélange à la température ambiante. On ajoute une suspension de 21,5 g de 5H-/~1_7benzo-15 pyrano/~2,3-b_7-pyridine-5-one dans 200 cm^ de tétrahydrofurane et l'on agite le mélange résultant pendant 6 à 8 heures à la température ordinaire. On décompose le mélange de réaction avec une solution de chlorure d'ammonium (à 10>i>) et on extrait avec du chloroforme. On concentre en un résidu et on recristallise à partir d'é-20 ther pour obtenir le carbinol de cet exemple. P.P. 208-210°0. Exemple 3. 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1 7benzopyrano/~2,3-b 7-pyridine• On chauffe au bain de vapeur pendant 20-24 heures un mélange contenant 10 g du carbinol de l'exemple 1 et 400 g d'acide poly-25 phosphorique. On verse le mélange dans de l'eau glacée et on alca-linise avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait au chloroforme. On lave à l'eau l'extrait chloroformique et on le concentre en un . résidu. On recristallise le résidu à partir d4acétonitrile et d'acétate d'éthyle, ce qui donne la 5—(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H 30 /~1_7-benzopyrano/~2,3-b_7pyridine, P.P. 125-127°C. De manière similaire, on obtient les analogues 8-fluoro (P.P. 106-108°C), 8-méthoxy (P.P. 137-138°0), 7-chloro (P.P. 143-145°C) et 8-chloro (P.P. 142-144°C). Exemple 4. 3 5 5- (N-méth.yl-4-pipérid.ylidène )-5H/~ 1 7benzopyrano/2,3 -b7~p.yridine. 71 40753 -19- 2113971 On agite à la température ordinaire un mélange de 10 g du carbinol de l'exemple 1 avec 200 cm^ d'acide sulfurique à 85$ pendant 2 heures. On verse le mélange résultant dans de la glace et on neutralise avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait au chlorofor-5 me, on lave à l'eau et on concentre l'extrait chloroformique en un résidu. On recristallise le produit à partir d'acétonitrile et d'ac étone d'éthyle. Exemple 5. chlorhydrate de 5-(H- f »P 'P -trifluoréthyl-4-pipéridylidène)-5H 10 /"*1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine „ A une solution contenant 21,2 g de bromure de cyanogène dans 100 cm^ de benzène, on ajoute une solution contenant 59,6 g de 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1_7benzopyrano/~2,3-bJ7'-pyridine 15 dans 3 litres d'acétone. On agite la solution durant une nuit à la température ordinaire. On filtre et on concentre le filtrat en un résidu. On ajoute de l'éther de pétrole au résidu, on filtre le produit et on le recristallise à partir d1éthanol-eau. On dissout l'intermédiaire N-cyano dans un mélange contenant 60 cm^ d'a-20 cide chlorhydrique et 600 crn^ d'acide acétique et 400 cet* d'eau et on chauffe à reflux le mélange résultant sous agitation pendant 20 heures. On concentre la solution résultante à siccité. On neutralise avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait au chloroforme. On chasse le chloroforme par évaporation.et on recristallise ?.5 le résidu à partir d'hexane, ce qui donne la 5-(4-pipéridylidène)-5H/~ 1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine. On prépare une solution contenant 13»2 g de 5-(4-pipéridylidène)-5H/~1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine dans 150 cm^ de xylène et l'on ajoute 6 g de trichioromé-thane-sulfonate de trifluoréthyle et on chauffe à reflux le mélan-30 ge résultant pendant 15 heures. On refroidit et on filtre le mélange de réaction, puis on évapore le xylène. On extrait le résidu plusieurs fois avec de l'éther de pétrole à reflux. On concentre les extraits d'éthar de pétrole jusqu'à début de recristallisation. On recristallise à partir d'hexane, P.P. 123-125°C. 35 De cette manière, en employant les réactifs de départ appro 71 40753 2113971 -20- priés et en suivant les mocles opératoires des exemples qui précèdent, on obtient : 10(N-méthyl-3-pipéridylidène )-10H/~ 1_7benzopyrano/~3,2-b_7pyridine; 10(N-méthyl-3-pipéridylidène)-10H/~1_7benzopyrano/~2,3-b_7pyridine; 5 10-(N-trifluoréthyl-4-pipéridylidène ) 10H/~ 1_7benzopyrano/"~3>2-b_7-pyridine; 10(N-trifluoréthyl-3-pipéridylidène)-10H/~IjTbenzopyrano /~3,2-"b_7-pyridine ; 10 (3-dimé thylamino-propylidène )-10H/~ 1_/benzo-pyr ano/~ 3 » 2-b_7-pyridine ; 10 (3-diméthylaiaino-2-mëthylpropylidène )— 10H/~1_7he nzo pyrano/~3,2-b_7-pyridine; 10(3-méthylaminopropylidène) 10 lOH/~1_7benzopyrano/~3,2-b_7-pyridine; 10(diméthylaminoéthylidène)-10H/w1_7benzopyrano/~3j2-b_7-pyridine; 10(K-méthyl-4-pipéridylidè-ne )-10H/~ 1_7benzopyrano/~3»2—c_7-pyridine ; 10 (H-méthyl-3—pipéridylidène )-10H/~ 1 _7b e n z o py r an o/~3 ,2 -c _7-pyr i di ne ; lO(lî-trifluorétJjyl-4-pipéridylidène)-10H/~1_7benzopyrano/~3,2-c_7-pyridine; 10(3—di-15 méthylaminopropylidène )-10H/~1_7benzopyrano/~3,2-o_7-pyridine ; 10 (3-diméthylamino-2-méthylpropylidène)-10H/~1_7benzopyrano^~3,2-ç7— pyridine ; 10(3-méthylaiainopropylidène )-10H^~ 1_7benzopyrano/3,2-c7-pyridine; 10(diméthylaminoéthylidène)-10H/"1^/benzopyrano/f*3,2-c7-pyridine et les analogues 7-chloro, 7-bromo, 7-méthoxy, 7,8-dimé-20 thoxy, 7,8-dihydroxy, 8-chloro et autres analogues Q-substitués de chacun des précédents, et la 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5B/T7 benzopyrano/~2,3-c 7-pyridine; 5-(N-méthyl-3-pipéridylidène)-5S /"1_7benzopyrano/~2,3-c_7-pyridine; 5(N-trifluoréthyl-4-pipéridy-lidène )-5H/~ 1_j7benzopyrano/_2,3-c_7-pyridine; 5(N-trifluoréthyl-3-pipéridylidène)-5H/~1_7benzopyrano/~2,3-c_7-pyridine; 5(3-diméthyl-25 ami no pr o pyli d è ne)-5H/~1_7be nzopyrano/~2,3-c _7-pyridine; 5(dimé-thylamino-alpha-méthyl-propylidène )-5H/~ 1_7benzopyrano/~2,3-c_7-pyridine; 5(3-éthylaminopropylidène)-5H/~1__7benzopyrano^~2,3-c_7-pyridine; 5-(diméthylaiainoéthylidène)-5H,/~ 1_7benzopyrano^~2,3-c_7-pyridine; 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1_7benzopyrano/2,3-b7- 30 pyridine; 5-(N-néthyl-3-pipéridylidène)-5H/~1_7benzopyrano/2,3-b7-pyridine; 5-(H-trifluoréthyl-4-pipéridylidène)-5H^~1 /benzopyrano /~2,3-b_7-pyridine; 5-(N-trifluoréthyl-3-pipéridylidène)-5H^~1_7 benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine; 5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H /"1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine; 5-(diméthylamino-alpha-méthyl-35 propylidène)-5H^~1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine; 5-(3-méthylami- 71 40753 2113971 -21- • no-propylidène)-5H/~1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine; 5-(diméthyl-amino-éthylidène)-5H/"~1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine et les analogues 8-chloro, 8-"bromo, 8-méthoxy, 7,8-diméthoxy, 7,8-dihydroxy, 7-chloro, 8-hydroxy, et autres analogues y-substitués de chacun 5 des précédents, ces composés se prêtant aussi aux procédés d'hydrogénation des exemples décrits ci-après pour produire leur analogue saturé. Exemple 6. 5-(N-méthyl-4-pipéridyl)-5H/~ 1. 7benzopyrann/~2,3-b 7-pyridine. 10 On hydrogène dans un appareil à secousses de Parr une solu tion de 6,8 g de 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1_7benzopyrano /~2,3-b 7pyridine dans 100 cnr* d'éthanol en présence de 0,5 g d'o-xyde do platine sous 3,5 kg/cm de pression d'hydrogène jusqu'à absorption d'une quantité équivalente d'hydrogène. On filtre et 15 on concentre le filtrat en un résidu et on recristallise le résidu à partir d'éther da pétrole. Exemple 7. .Maléate de 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~ 1_7bonzopyrano/2,3-b7-p.yridinëT 20 On dissout 13,9 g de 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1 7- benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine dans 50 cm^ d'acétate d'éthyle. On ajoute une solution de 5,8 g d'acide maléique dans 100 cm^ d'acétate d'éthyle bouillant à reflux et on chauffe à reflux pendant 10 minutes. On laisse refroidir, on filtre et on'recristallise à par-25 tir d'éthanol-éther pour obtenir le maléate de 5-(ïï-méthyl-4-pipé-ridylidène)-5H/~ 1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine, P.]?.. 204-206°C. Exemple 8. 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine. On prépare un réactif do Grignard dans 250 crn^ de tétrahy-30 drofurane an utilisant 4,8 g do magnésium métallique et 26,6 g de N-méthyl-4-pipéridine avec un cristal d'iode et 1/2 crn^ de dibro-mur^ d'éthylène comme catalyseurs. A la solution de Grignard agitée et bouillant à reflux on ajouta goutte à goutto une solution do 2-phénoxy-3-cyano-pyridine (29,5 g dans 100 cm^ do tétrahydro-35 furans) et on chauffe au bain de vapaur pondant -15 houres. On dis- 71 40753 -22- 2113971 tille sous vide jusqu'à ce qu'environ les 3/4 du tétrahydrofurane soit éliminé-,et on décompose le mélange de réaction par l'addition d'une solution à 10$ de chlorure d'ammonium. On extrait le produit avec du benzène. On sèche et on distille la (2-phénoxy-3-pipéridyl)-5 (N-méthyl-4-pipéridyl)-cétimine ainsi obtenue. On ajoute 14, 6 g de l'irnine à 750 g d'acide polyphosphorique et l'on chauffe sous agitation à 180-185°C pendant 6 heures. On refroidit et on verse le mélange résultant dans de l'eau glacée. On alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait le proê-: 10 duit avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique avec de l'eau et on distille. On recristallise le résidu à partir d'he-xane, ce qui donne le produit désiré ayant un point de fusion de 125-127°C. Exemple 9. 15 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène )-5H/~1_7bônzo-pyrano/~2,3-b_7-pyridina . On prépare un réactif de Grignard dans 250 cnr* de tétrahy-drofurane en utilisant 4,8 g do magnésium métallique et 26,6 g de N-méthyl-4-pipéridine avec un cristal d'iode et 1/2 cm^ de dibro^-,,. mure d'éthylène comme catalyseurs. A la solution do Grignard agi- ■ 20 téo et bouillant à reflux on ajoute goutte à goutte une solution de 2-phénoxy-3-cyano-pyridine (29,5 g dans 100 cm^ de tétrahydrofurane) et on chauffe au bain de vapeur pendant 15 heures. On ajoute 150 crn^ d'acide chlorhydrique à 25$ et on chauffe au bain de vapeur pendant 6 à 8 heures. On concentre le mélange 25 résultant sous vide à environ 50 cet et on verse le concentré dans de l'eau. On alcalinise la solution avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait la (2-phénoxy-3-pipéridyl )-(N-méthyl-4-pipéridyl)-cétone avec un mélange éther/chloroformo. On sèche et on distille la cétone. 30 On ajoute 14,7 g de la cétone à 750 g d'acide polyphospho rique et on chauffe sous agitation à 180-185°C pendant 6 heures. On refroidit et on verse le mélange résultant dans de l'eau glacée. On alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait le produit avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique 35 avec de l'eau et on distille. On recristallise le résidu à partir d'hexane, ce qui donne le produit désiré ayant un point de fusion de 125-127°C. 71 40753 2113971 -23- Example 10. tM003PE£- (N-méthyl-4-pipéridylidène )-5H/~ 1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine. On dissout 14,7 g do 1-aza-5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5 xanthène-N-oxyde dans 500 cnx^ de chlorof orme sec et on refroidit à 0-5°0. On ajoute goutte à goutte une solution de 35 g de tri-chlorure de phosphore dans 50 cm^ de chloroforme en maintenant la température à 0-5°G. lorsque l'addition est achevée, on laisse la solution revenir à la température ordinaire et on la chauffe au 10 bain de vapeur pendant 2 heures. On refroidit et on verse dans de l'eau glacée et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les extraits avec de l'eau, on élimine le solvant et on recristallise le résidu à partir d'un mélange benzène/pétrole. Ou bien, on peut effec-,15 tuer la réduction comme décrit ci-dessous. On dissout 14,7 g du N-oxyde dans 200 cm."^ de méthanol et on ajoute un catalyseur de nickel do Haney (fraîchement préparé). ' 2 On réduit dans un hydrogénateur de Parr à environ 4,2 kg/cm de pression d'hydrogène, jusqu'à ce que la quantité théorique' d'hydro-20 gène (0,05 mole) soit absorbée. On sépare par filtration le catalyseur et on concentre la solution méthanolique à siccité. On recristallise le résidu à partir d'un mélange benzène/pétrole. Exemple 11. HM r (N-méthyl-4-pipéridylidène )-5H/~ 1_7benzopyrano/~2,3-b_7--5 pyridine. On dissout 10 g de 1-aza-2-carboxy-5-(rr-méthyl-4-pipéri-dylidène)-xantbène dans 200 cm^ de quinoléine. On ajoute 0,5 g de cuivre et on chauffe à reflux pondant 2 à 6 heures. -On sépare le catalyseur par filtration et on concentre sous vide en un résidu. 30 On recristallise à partir dos solvants usuels. Exemple 12., 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène )-5H/~1_7benzopyrano/~ 2,3-b_7-pyridine. " On prépare une suspension do 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure 35 de sodium dans du benzène anhydre. Tout en agitant à reflux on 71 40753 -24- 2113971 ajoute une solution de 1-aza-5-(4-pipéridylidène)-sxan13ièiiQ(l1,7g) Exemple 13. 10 tBB0HO5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1_7benzopyrano/~2,3-b_7- pyridine. On dissout 11,7 g de composé 1-aza-5-(4-pipéridylidène)-xanthène dans 25 g d'acide formique. ïout en refroidissant, on ajoute lentement 25 cm^ de solution de formaline à 37% et on chauf-15 fe lentement au bain de vapeur jusqu'à ce que la réaction exothermique initiale diminue. On chauffe au bain de vapeur pendant 8 à 10 heures. On ajoute du HG1 à 10?» jusqu'à ce que la solution soi-fc acide et on concentre à siccité au bain de vapeur sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on extrait et écarte le liquide 20 de lavage éthéré, on alcalinise la solution acide avec de l'ammoniac aqueux et on extrait le produit désiré avec du chloroforme.. On élimine le chloroforme et on recristallise le produit final. Exemple 14. XXH®QÇ-(N-mé thyl-4-pipéridyli dène )-5H/" 1_>7benzopyrano/~2,3-b_7-25 pyridine. On dissout 11,7 g de 1-aza-5-(4-pipéridylidène)-xanthène dans du méthanol (200 cm^). On ajoute une solution de formaline (à 377*> î environ 10 cm^) et on réduit sous une pression de 4,2 kg/ 2 cm d'hydrogène en présence de 1 g de charbon à 5% de palladium. 30 On sépare le catalyseur par filtration, on élimine le solvant et on recristallise le produit final. Exemplo 15. ÏXSiBt-5-(N-méthyl-4-pipériâylidène )-5H/~ 1_7benzopyrano/~2,3-b_7- pyridine. 35 On refroidit une solution de n-butyl-lithium (0,25 mole) 71 40753 2113971 -25- dans de l'éther à -30°C et l'on ajouta goutte à goutta une solution éthérée (500 cm^) de 1-aza-xanthène (36,6 g). On agite à -30°C pendant 1/2 heure ut l'on ajouta à cette température une solution de 2 g da tétrahydro- jj1-pyrone. On laisse revenir à la température 5 ordinaire et on chauffe pendant 4 à 6 heures tout en agitant au . "bain de vapeur. On ajoute de l'aau et on extrait à l'éther. On élimine l'ether et l'on ajoute au résidu 100 cra^ d'acide sulfurique à 85ft et l'on agite à la température ordinaire pendant 2 heures. On verse dans de la glace, on alcalinise avac de l'ammoniac aqueux 10 et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on élimine le solvant. Le résidu eut du (té.trahydro-pyranylidène )-1-aza-xanthène. Dans un autoclave on place 20,4 g du composé de tétrahydro-pyranylidène et 200 cm^ de méthanol contenant de la méthylamine 15 (20-30 g). On chauffe dans un autoclave pendant 10 à 15 heures à 140-160°0. On refroidit, on ventile l'autoclave et on élimine le méthanol. On recristallise le produit final. Ou "bien, on dissout 20,4 g du composé de tétrahydro-pyranylidène dans 250 crn^ d'acide "bromhydrique à 48?£ et on agite au bain 20 de vapeur pendant 3 heures. On élimine le solvant en excès par distillation sous vide et on dissout le résidu dans du méthanol (200 crn^). On sature la solution méthanolique avec de la méthylamine anhydre et on transvase ce mélange dans un autoclave. On continue ensuite comme décrit précédemment. 25 Les composés de la présente invention possèdent la caracté ristique inhérente à l'usage de relaxer le muscle "bronchial. Par conséquent, les composés de la présente invention peuvent être définis comme des "bronchodilatateurs utilisables dans le traitement des désordres pulmonaires caractérisés par une broncho-congestion 30 et/ou une broncho-constriction, comme la bronchite, l'emphysème, l'asthme bronchique, l'oedème pulmonaire et la pneumôconiose. On a aussi trouvé d'après l^s résultats du test modifié d'aérosol d'histamine (conçu pour mesurer l'effet des médicaments sur le temps d'initiation d'une dyspnée induite par 1'histamine) 35 que les composés de la présente invention augmentent considérable 71 40753 2113971 -26- ment le temps requis pour induire la dyspnée chez les animaux (par exemple le cobaye). Oollatéralement, ce test est une mesure, de l'aptitude du médicament à dilater le muscle bronchique in vivo. En d'autres termes, le composé produit en réalité une dilatation 5 du muscle bronchique plutôt que de contrecarrer seulement les effets de l'histamine présente. En plus des méthodes d'essai précitées, on a aussi découvert que les composés sont efficaces dans l'écran anti-IgE (PCA) (cf. Journal of Parasitology, Vol. _53, p. 752, 1967) (par exemple 10 à 0,2-2,5 mg/kg de poids du corps) pour la prévention de la libération d'histamine. Ceci suggère que le mécanisme d'action des composés de la présente invention est vraiment unique. De fait, conformément à une autre technique d'essai (cf. Journal of Immu-nology, Vol. 100, p. 622, 1968), on constate que les composés de 15 la présente invention présentent une inhibition de la mise en liberté d'histamine à partir des cellules mats péritonéales isolées du rat. Les composés préférés de la présente invention bloquent la libération d'histamine, d'après l'essai précité, aux concentrations molaires de 10"^ à 10"^. 20 En pratique, "sur la base d'études standards pharmaceutiques sur animaux, en particulier sur le cobaye, on a trouvé que l'administration orale de 0,1-5 mg/kg de poids du corps d'animal par dose provoque l'effet bronchodilatateur désiré et que cette dose peut être administrée 1 à 4 fois par jour. 25 Evidemment, dans tous les cas le niveau de dosage oral quotidien optimum dans le contrôle du désordre pulmonaire variera en fonction de la puissance du composé spécifiquement choisi, de la sévérité de la condition à traiter de mémo que de la sensibilité réaction de l'animal hôte en traitement. 30 Comme cela se vérifie pour la plupart des classes de compo sés utilisables en thérapeutique, certaines sous-classes et certains composés spécifiques s'avèrent plus efficaces que d'autres membres de la classc générale. Parmi les composés de la présente invention, les dérivés d'amino-alcoylidène, c'est-à-dire les com-.'•5 posés de formule I dans laquelle W et R forment ensemble une secon- 71 40753 2113971 -27- âe liaison, sont les bronchodilatateurs préférés. Des composés spécialement préférés sont les dérivés dans lesquels A représente N-méthyl-4-pipéridylidène, diméthylaminopropylidène, dinéthylamin o - éthylidène et N-trifluoréthyl-4-pipéridylidène. Des aza-xanthènes 5 préférés sont les isomères 1-aza de formule I (à savoir les 5H /""1_7benzopyrano/~2f3-b_7-pyridines ayant les substituants amino-alcoylidène précités). La 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1_7 "benzopyrano/~2,3-"b_7-pyridine offre un intérêt thérapeutique particulier à cause de son action directe sur les bronches et c'est 10 pourquoi ce composé convient spécialement pour l'application orale, en raison de ses effets bronchodilatateurs directs. D'autres composés offrant un intérêt particulier pour leur effet bronchodi-latateur sont : 7-chloro-5-(N~méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1 7 benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine, 8-chloro-5-(N-aéthyl-4-pipéridyli-15 dène)-5H/~1_7benzopyrano/~2,3-b_7- pyridine et 5-(ïT-trifluoréthyl-, 4-pipéridylidène)-5H/~ 1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine. En plus de la caractéristique d'usage thérapeutique précitée, on a également trouvé que les composés de 3-aza-xanthène sont utilisables comme agents du système nerveux central utilisables 20 dans le contrôle d'un comportement agressif indésirable. Pour cette caractéristique d'utilisation thérapeutique convient particulièrement bien la 10-diméthylaninopropylidène-l0H/~1_7b^nzopyrano /~2,3-c_7-pyridina. Les compositions de matière thérapeutiques décrites ici peu-25 vent Stre administrées parentéraltment, entéralemant ou par des techniques d'inhalation, comme par l'emploi d'aérosols et autres méthodes d'inhalation. De préférence, les composés sont administrés oral^mt,nt, l'administration orale étant le mieux effectuée en incorporant les composés de la présente invention dans des for-30 mes dosées telles que tablettes, capsules, élixirs, solutions, suspensions, etc. On décrit ci-après des formes de réalisation respectives des formulations contenant les compositions de la présente invention. 71 40753 -28- 2113971 Formulation de tablettes» Formule : mg/tabl. maléate de 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~*1_7- benzopyrano/~2,3-b_7pyridine 100,00 5 acide citrique 1,00 lactose 33,00 phosphate bicalcique 70,00 Pluronic, F-68 (marque déposée) 30,00 lauryl-sulfate de sodium 15,00 10 polyvinylpyrrolidone 15,00 Carbowax 1500 (marque déposée) 5,00 Carbowax 6000 (marque déposée) 45,00 alcool 3A 50 cm^/1000 tablettes amidon de maïs 30,00 15 Sécher lauryl-sulfate de sodium 3,00 stéarate de magnésium 3 «00 Poids par tablette : 350,00 Mode opératoire : 20 On mélange ensemble le maléate de 5-(N-méthyl-4-pipéridyli- dène)-5H/~1_7benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine, l'acide citrique, le pluronic F-68 (marque déposée) , le lauryl-sulfate de sodium, le lactose et le phosphate bicalcique. On tamise au tamis à maille n° 60 (0,250 mm d'ouverture de maille). On granule le mélange tamisé avoc une solution alcoolique contenant la polyvinylpyrrolido-25 ne, les ca5l?°]7(^l1500 et 6000. Si c'est nécessaire, on ajoute un supplément/pour amener le mélange pulvérulent à une consistance pâteuse. On ajoute l'amidon de maïs et on continue à mélanger jusqu'à formation do granules humides uniformes. On fait passer le granulat humide à travers un tamis n° 10 (2 mm d'ouverture de 30 maille) et on sèche dans une étuve à 100°C pendant 12 à 14 heures. On tamise le granulat séché en utilisant un tamis n° 16 (1,19 mm d'ouverture de maille), on ajoute le lauryl-sulfate de sodium et le stéarate do magnésium, on mélange et on comprime sur une pas-tilleuse aux spécifications. 71 40753 -29- 2113971. Formulations de capsules. Formulema/capsule maléate de 5-(N-méthyl-4--pipéridylidène )-5H/~1_7- be n z o pyr ano/~2,3 -"b_7-pyr i di ne 100,00 5 acide citrique 1,00 Pluronic F-68 (marque déposée) 40,00 lauryl-sulfate de sodium 20,00 lactose 238j00 stéarate de magnésium 1,00 10 400,00 Mode opératoire. : On mélange ensemble le maléate de 5-(N-méthyl-4-pipéridy-lidène)-5H^~1_7benzopyrano/"*2,3-b_7-pyridine, l'acide citrique, le Pluronic F-68, le lauryl-sulfate de sodium et le lactose. On passe 15 à travers un tamis n° 80 (0,177 mm d'ouverture de maille). On ajoute le stéarate de magnésium, on mélange et on encapsule dans la capsule de gélatine en deux pièces de dimensions appropriées. Formulation parentérale. 10 Formule. mg/cm^ 20 maléate de 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1 7 benzopyrano/"2,3-b_7-pyridine 200,00 alcool benzylique UF 50,0 méthyl-paraben, USP 18,0 propyl-paraben, USP 2,0 25 eau 10 orn^ Mode opératoire. On dissout les parabens dans environ 8,5 cm^ d'eau à 60-70°C. On refroidit la solution à'40°C et l'on ajoute l'alcool benzylique. On refroidit la solution résultante à la température ambiante et 30 on dissout le maléate de 5-(ïï-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1_7 benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine. On filtre la solution à travers un filtre de stérilisation dans un réceptacle stérile. On remplit des fioles adéquatement dimensionnéas avec la solution* on les capsule sans serrer et on les autoclave pendant 1/2 heure à 121°C (1,05 35 kg/cm au manomètre). Chaque millilitre de cette formulation fournit 20 mg de composé actif. 71 40753 -30- 2113971 Formulation d'élixir. Formule» g/litre maléate de 5-méthyl-4-pipéridylidène)-5H/~1_7benzo- pyrano/~"2,3-b_7-pyridine 10,0 5 citrate de sodium, USP 10,0 benzoate de sodium, USP 1,0 solution de sortitoi, USP 200,0 propylène glycol, USP 50,0 sucrose, qualité alimentaire 600,0 10 essence de menthe poivrée 0,1 cm^ eau purifiée, USP, pour compléter à 1 litre Mode opératoire. On dissout successivement le citrate de sodium, le benzoate de sodium, le maléate de 5-(N-méthyl-4-pipéridylidène)-5Hj/'~1_7 15 benzopyrano/~2,3-b_7-pyridine dans environ 300-400 cm"^ d'eau purifiée tout en agitant et en chauffant modérément. On ajoute la solution de sorbitol, le propylène glycol et le sucrose et l'on agite jusqu'à homogénéité. On refroidit le mélange jusqu'à la température ordinaire et l'on ajoute l'essence de menthe poivrée comme 20 aromate. On ajoute 5 g d'un auxiliaire de filtration (Hi Flow super cel-Johns Manville (marque déposée)) et on filtre la' solution. On règLe le volume de la solution à 1,0 litre avec une quantité additionnelle d'eau purifiée. On embouteille l'élixir dans des récipients de dimensions appropriées. Chaque cuiller à thé (5 cm^) 25 de cette formulation fournit 50 rag du constituant actif (bronchodilatateur). Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemple(s) non limitatif(s) '30 sans sortir du cadre de l'invention. 71 40753 -31. - REVENDICATIONS - 2113971 1 - Des composés pharmaceutiquement actifs ayant la formule générale I 10 (I) 15 20 25 50 35 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels le noyau représente un noyau de (N) ' pyridine; Q représente un halogène ou un groupe polyhalogéno-alcoyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur; n est 0, 1 ou 2; A représente un groupe 3- ou 4-pipéridylidène non substitué à l'azote ou substitué à l'azote par un radical alcoyle inférieur ou polyhalogéno-alcoyle inférieur ou un groupe amino-alcoylidène non substitué ou disubstitué par des radicaux alcoyles inférieurs, ayant de 2 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoy-lidène avec au moins 2 atomes de carbone entre l'atome d'azote et le noyau tricyclique; et W représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy et R est de l'hydrogène ou W et R forment ensemble une seconde liaison. 2 - Des composés selon la revendication 1 ayant la formule générale I (I) R-A 71 40753 2113971 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, où le noyau >^\ représente un noyau de pyridine; (N) 5 Q représente un halogène ou un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur; n est égal à O ou 1, A représente un groupe 3- ou 4— pipéridylidène non substitué à l'azote ou substitué à l'azote " par un radical alcoyle inférieur ou (3,p,0-trifluoroéthyle ou un groupe amino-alcoylidène non substitué ou mono- ou di-substi-10 tué par des groupes alcoyles inférieurs, ayante 2 à 4- atomes de carbone dans la portion alcoylidène avec au moins 2 atomes de carbone entre l'atome d'azote et le noyau tricyclique; et W représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy et R est de l'hydrogène, ou W et R forment ensemble une seconde liaison. 15 - 3 - Des composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale dans laquelle Q, W, R et A sont tels que définis dans la revendication 2. - Des composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que W et R forment ensemble une seconde liaison. 30 5 - Des composés selon la revendication 4-, caractéri sés en ce que n = O ou que n = 1 et Q est un halogène situé dans la position 7 ou 8 du noyau tricyclique. 6 - Des composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que A représente un groupe di-alcoyle infé- 35 rieur-aminopropylidène. 7 - Des composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que A représente un groupe N-méthyl-4—pipéridylidène . COPY v»- -33- 71 40753 2113971 8 - Un composé choisi parmi le groupe suivant de composés : a) 5-diméthylaminopropylidène-5HLl]benzopyrano[2,3-b]- pyridine; 5 h) 5-(N-méthyl-4—pipéridylidène )-5H|_1 jbenzopyrano- |_2,3-b]pyridine; c) 8-chloro-5-(N-méthyl-4—pipéridylidène)-5H[l]benzo-pyrano{_2,3-b]pyridine ; d) 7-chloro-5-(N-méthyl-4—pipéridylidène)-5H[1]benzo-10 pyranoj_2,3-b]pyridine. 9 - Un procédé pour la préparation de composés de la formule générale I 15 20 25 30 35 (Q) n (I) R —A et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, où représente un noyau de pyridine; Q représente un halogène ou un groupe polyhalogéno-alcoyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur; n est 0, 1 ou 2; A représente un groupe 3- ou 4-pipéridylidène non substitué à l'azote ou substitué à l'azote par un radical alcoyle inférieur ou polyhalogéno-alcoyle inférieur ou un groupe amino-alcoylidène non substitué ou mono— ou di-substitué par des groupes alcoyles inférieurs, ayant de 2 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoylidène avec au moins 2 atomes de carbone entre l'atome d'azote et le noyau tricyclique; et W représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy et R est de l'hydrogène, ou W et R forment ensemble une seconde liaison , caractérisé en ce qu'on utilise l'un des procédés (a) à (m) ci-après : a) réduction du groupe N *0 dans un composé de la formule générale COPY 71 40753 o -34- E—A 2113971 (Q), 10 dans laquelle Q, n, W, E et A sont tels que définis ci-dessus 0. 15 et (N) représente un noyau de pyridine N-oxydé; b) décarboxylation d'un composé de la formule générale 20 C00H (Q) n E—A 25 dans laquelle Q, n, W, E et A sont tels que définis ci-dessus 30 35 C00H et (N) représente un noyau de pyridine substitué par un groupe carboxy à l'un de ses atomes de carbone; c) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels W est un groupe hydroxy et E est de l'hydrogène, réaction d'un composé de la formule générale 71 40753 dans laquelle -35- 2113971 10 15 20 25 30 35 , Q et n sont tels que définis pour la (N) formule I avec un métal alcalin et un composé de la formule générale A halogène dans laquelle A est tel que défini pour la formule I, et hydrolyse du complexe ainsi obtenu pour former le composé désiré; d) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels W est un groupe hydroxy, E est de l'hydrogène et A est un groupe 4-pipéridylidène non substitué à l'azote ou substitué à l'azote par un groupe alcoyle inférieur ou polyhalogéno-alcoyle inférieur ou un groupe aminoalcoylidène non substitué ou mono- ou di-substitué par des groupes alcoyles inférieurs, ayant 3 ou 4- atomes de carbone dans la portion alcoylidène avec au moins 3 atomes de carbone entre l'atome d'azote et le noyau tricyclique, réaction d'un composé de la formule générale dans laquelle m , Q et n sont tels que définis pour la formule I, c.vec un composé organo-métallique de la formule A' X' dans laquelle A' est tel que défini ci-dessus et X' représente la partie contenant le métal du composé organo-métallique et hydrolyse du complexe ainsi obtenu pour former le composé hydroxy désiré ; 71 40753 2113971 e) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels W et E forment ensemble une seconde liaison, déshydratation d'un composé de la formule générale 10 15 dans laquelle j (N) , Q, A et n sont tels que définis pour la formule I; f) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels 1 et R forment ensemble une seconde liaison, soumission d'un composé de la formule 20 25 50 35 dans laquelle j (N) Q, n et A sont tels que définis pour la formule I et E représente de l'oxygène ou le groupement HH, à une condensation intramoléculaire; g) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels W et E forment ensemble une seconde liaison et A représente un groupe amino-éthylidène non substitué ou mono-ou di-substitué par un groupe alcoyle inférieur, réduction du groupe céto dans un composé de la formule 1 40753 ■37- 2113971 10 C = 0 h/N\ K1 2 15 dans laquelle (H) , Q et n sont tels que définis pour la formule I et et R2 représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; 20 h) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels W et R forment ensemble une seconde liaison et A représente un groupe N-méthyl-4-pipéridylidène, réaction d'un composé de la formule 25 30 35 dans laquelle I (N)j , Q et n sont tels que définis pour la formule I et X représente de 1'oxygène ou du soufre, directement ou après décyclisation, avec de la méthylamine; i) pour la préparation de composés de formule I dans -38- 1 40753 2113971 lesquels W et E sont tous deux de l'hydrogène, réduction d'un composé de la formule 10 15 dans laquelle (Q) n n et A sont tels que définis pour la formule I, à la double liaison entre A et le noyau tricyclique; j) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels W et R sont tous deux de l'hydrogène, réaction d'un composé de la formule générale 20 25 dans laquelle , Q et n sont tels que définis pour la formule I, avec un composé de la formule H ^ A 30 halogène en présence d'amidure de potassium ou de sodium; k) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels W et E sont tous deux de l'hydrogène ou W et E forment ensemble une seconde liaison, soumission d'un composé de la 35 formule -39- ' 71 40753 * 2113971 10 15 20 25 30 dans laquelle Q, n et A sont tels que définis pour la formule I, W et R sont tels que définis ci-dessus et Z et Y sont des groupes réactifs qui sont capables d'être éliminés avec formation concomitante d'un pont d'oxygène entre les deux cycles, à une condensation intramoléculaire; 1) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels A représente un groupe 3- ou 4-pipéridylidène substitué par un radical alcoyle inférieur ou polyhalogéno-alcoyle inférieur ou un groupe aminoalcoylidène mono- ou disubstitué par des groupes alcoyles inférieurs, soumission des composés non substitués à l'azote correspondants à une N-alcoylation; m) pour la préparation de composés de formule I dans lesquels W et R sont tous deux de l'hydrogène, exposition d'un composé de la formule générale à un traitement avec HJ en présence d'acide acétique; et qu'un composé obtenu selon l'un des procédés (a) à (m), si 35 on le désire, est transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable. 10 - Une composition pharmaceutiquement active qui comprend comme ingrédient actif- un composé de la formule générale I 1 40753 -4-0- 2113971 E—A 10 et ses sels pharmaceutiquement acceptables, où représente un noyau de pyridine; Q représente un halogène ou un groupe polyhalogéno-alcoyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur, n est 0, 1 ou 2; A représente un groupe 3- ou 4-pipéri-15 dylidène non substitué à l'azote ou substitué à l'azote par un radical alcoyle inférieur ou polyhalogéno-alcoyle inférieur ou un groupe amino-alcoylidène mono- ou di-substitué par des radicaux alcoyles inférieurs, ayant de 2 à 4 atomes de carbone dans la portion alcoylidène avec au moins 2 atomes de carbone 20 entre l'atome d'azote et le noyau tricyclique; et M représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy et E est de l'hydrogène, ou W et R forment ensemble une seaaade liaison en mélange avec un véhicule pharmaceutique approprié.