FR 2138078 A1 19721229 FR 7217789 A 19720518 72 17789 1 2138078 10 -La présente invention est relative à un procédé de préparation de 1'û(-aminobenzylpenicilline (ampicilline), qui présente un large spectre d'action antimicrobienne et qui est largement utilisé pour soigner des affections provoquées non seulement par des espèces microbiennes à gram + mais aussi par des espèces microbiennes à gram - . L'invention consisté en l'acylation d'un dérivé de l'acide 6-aminopenicillanique par des esters activés de l'acide N-substitué §5 (-)<>(_ -aminophénylacétique de formule générale : SOpNHX (I) no2 dans laquelle Z = -OCOCHp—, — S —ou CH, 0 I 3 R C = CH-C - 15 et X est l'oxygène ou un radical 2-pyrimidyle en milieu solvant organique, en présence d'acide acétique. 20 A partir de la solution de réaction obtenue par acylation et hydrolyse on isole l' 0(-aminobenzylpenicilline. En cas de besoin on peut également préparer un sel non toxique. Pour la préparation de l'ester activé de l'acide N-substitué (-) -aminophénylacétique, de formule (I) précitée, on protège d'abord le grou-25 pe aminé correspondant de 1 ' acide^(-)o(-aminophénylaeétique par action du chloroformiate de furfuryle,du chlorure de o-nitrophé-nyl sulfényle, ou de la benzoylacétone, puis le produit obtenu est soumis à une réaction avec le N-^-pyrimidyle^l-phénol-^-sulfonamide ou le l-phénol-4-sulfonamide. Comme dérivé initial de l'acide 6-aminopenicillanique, on utilise dans le présent procédé un dérivé acylalique -de formule générale : S CH, / \ / > H„N - CH - CH C 2 SCH^ (II) 55 C0 - N CH - C00R dans laquelle R est un groupe du type V H C 1 ou -CH— CH^ OR' 72 17789 2 2138078 et R' est un radical aleoyle en C1-Ci| , halogénoalcoyle, aryle ou aralcoyle, que l'on obtient par exemple par réaction d'un éther o(, jS -insaturé avec le groupe carboxyle de l'acide N-substitué 6-aminopé-5 nicillanique et supression ultérieure de la protection du groupe aminé. Comme dérivés N-substitués de l'acide 6-aminopénicillani-■ que on peut utiliser des sels de l'acide 6-aminopénicillanique avec des acides organiques et minéraux, ainsi que des dérivés 10 N-acyles de l'acide 6-aminopénicillanique. En particulier les dérivés acylaliques de l'acide 6-aminopénicillanique peuvent être obtenus par désacylation des dérivés acylaliques de la pénicilline G ou V par des procédés connus. Les dérivés silyliques de l'acide 6-aminopénicillanique 15 également utilisé en qualité de produit de départ dans le procédé décrit et dont la formule générale est : /CH3 (R)_, SiNHCH - CH C (ill) y i -^-ch I i 20 C0—-N CHCOOSi (R)^ où R sont des groupes alcoyles identiques ou différents, est préparé en chauff-ant un mélange de réaction formé d'acide 6-amino pénicillanique et de plus de deux molécules grammes de N-trial-coylsilyldialcoylamine , par exemple de N-triméthylsilyldiéthyl-25 aminé, avec élimination ultérieure de la dialcoylamine formée au cours de la réaction. Suivant le procédé proposé, la réaction des dérivés de l'acide 6-aminopénicillanique indiqués avec l'agent d'acylation-.ester activé (I) peut être, aisément obtenue en présence d'acide 30 acétique en agitant un mélange liquide du produit de départ et de l'agent d'acylation à la température ambiante pendant plusieurs heures, en milieu de chlorure de méthylène ou de chloroforme ainsi que d'autres solvants halogénés ou d'acétate d'éthyle. Le procédé suivant l'invention est caractérisé en ce que 35 pour la réaction d'acylation précitée, on utilise l'ester activé dont la formation résulte du traitement par de la- phénol-sulfonamide de l'acide N-substitué $(-)û^-aminophénylacétique, dans lequel le groupe aminé est pr.otégé par un radical particulier. Grâce à l'utilisation de tels .esters activés, la réaction 4g d'âcylation est réalisée à basse température et avec un rendement 72 17789 3 2138078 élevé en produit. Après obtention du produit de la réaction d'acylation, la protection du groupe aminé peut être aisément supprimée par hydrolyse à condition de maintenir le pH de la solution 5 inférieur à ^,0 pendant une courte période. Si l'on emploie comme produit de départ un dérivé acy-lalique de l'acide 6-aminopénicillanique (II) la réaction d'acylation provoque la formation d'un dérivé acylalique de l'ampicilline N-substituée dans lequel le groupe acylal est aisément 10 hydrolysé par action d'eau avec formation d'un groupe carboxyle libre. Si l'on utilise l'ester trialcoylsilylique de l'acide N-trialcoylsilylaminopénicillanique (III) comme produit de départ, la réaction d'acylation entraîne la formation de l'ester 15 silylique de 1'ampicilline N-substituée. Ce groupe silylique est aussi aisément éliminé avec la protection du groupe aminé au moyen de la. réaction d'hydrolyse précitée. En outre, le groupe silylique est aisément éliminé par adjonction d'eau ou d'alcool au mélange de réaction. Par conséquent, il est indispensable de main-20 tenir le mélange de réaction à l'état anhydre au moins jusqu'à l'achèvement de la réaction d'acylation. Le procédé suivant l'invention est illustré par les exemples suivants. Exemple 1 25 On dissout 15>lg d'acide$(-) 100ml de solution IN de soude caustique, on ajoute 100ml de dioxanne, on refroidit la solution obtenue jusqu'à 0°C et en mélangeant progressivement dans un courant d'azote on ajoute une solution fraîchement préparée de l6,lg de chloroformiate 30 de furfuryle et 500ml d'éther. Simultanément, en vue de maintenir le pH à une valeur de 8,5 à 9,0, on introduit dans le mélange de réaction 25ml d'une solution 4n de soude caustique et on continue de mélanger lors du refroidissement pendant encore une heure. A la fin de la réaction, 35 la solution alcaline séparée est lavée avec de l'éther et acidifiée à 0°C par de l'acide sulfurique 2N jusqu'à un pH de 3j0 à 3*5-Le résidu obtenu d'acide N-carbofurfuryloxy (-)^aminophényl-acétique est lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché à température ambiante. 4o On dissout 3g du produit obtenu, l'acide ,N-carbofurfu- 72 17789 4 2138078 ryloxy^(-) 5^-aminophénylacétique dans 20ml de pyridine anhydre et on ajoute 2,5g de N-(2-pyrimidyle)-l-phénol-4 suifonamide. La solution est ensuite refroidie jusqu'à 0°C et pendant 30 minutes on ajoute 1,58g d'oxychlorure de phosphore dans 5ml de chlorure 5 de méthylène. Le mélange de réaction est agité à température ambiante, puis versé dans 300ml d'eau froide avec de la glace. L'ester N—^-pyrimidyle)-4-sulfonamido-l-phénylique de l'acide N-carbofurfuryloxy ?)(-K -aminophénylacétique (formule I) est lavé à plusieurs reprises jusqu'à la disparition de l'odeur de 10 la pyridine, puis dissout dans 20ml de chlorure de méthylène. A la solution, on ajoute du sulfate de magnésium et on agite. Après séchage on filtre la solution. Simultanément, on prépare le dérivé acylalique de l'acide 6-aminopénicillanique. A cet effet, on met en suspension 3g 15 d'acide 6-aminopénicillanique dans 4,5g d'acide formique à une température de 0 à 5°C. A la suspension obtenue, on ajoute 7*5g O v de A -dihydropyranne et on agite le mélange pendant 10 a 15 minutes jusqu'à formation d'une solution homogène. L'acylal de p l'acide formique obtenu et l'excès de A -dihydro^pyranne sont 20 éliminés sous vide et dans le résidu on obtient 4,3g d'acylal de l'acide 6-aminopénicillanique (l'ester 2-tétrahydropyrannyli-que de l'acide 6-amino pénicillanique). On mélange 3,5g d'acylal de l'acide 6-aminopénicillanique dans du chlorure de méthylène avec la solution d'ester de formu-25 le I obtenu, on ajoute O,5ml d'acide acétique et on mélange pendant plusieurs heures à température ambiante. A la fin de la réaction d'acylation, on élimine le chlorure de méthylène, on traite le résidu par une solution de 1,6g de l'acide bromhydri-que dans 20ml d'acide acétique à 0°C pendant 3minutes. A l'a-30 chèvement de la réaction d'hydrolyse on dilue la solution dans deux volumes d'eau et on lave avec de l'acétate de butyle. Dans la solution aqueuse, on introduit une solution à 10$ dral-cali afin d'amener le pH à 5*0 à 5*5 et on sépare le produit recherché. On obtient 3.»2g d'^-aminobenzylpénicilline trihydraté 35 (76,1$ par rapport à la théorie), présentant une pureté de 96%. Exemple 2 On transforme 3g d'acide N-/ô-nitrophénylsulfényl7 0 (-)oC-aminophénylacétique en ester de N-/2-pyrimidyle7-l--phénol 4-sulfonamide et on le soumet.à une réaction avec 3,5g 72 17789 5 2138078 d'acylal de l'acide 6-aminopénicillanique obtenu d'après l'exemple I dans les conditions décrites dans cet exemple. Après élimination du chlorure de méthylène on dissout l'ampicilline N-substitué obtenue dans de l'acétone, on dilue dans un volume 5 égal d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 2,0, on agite pendant 2 heures à une température de 0 à 1°C, puis on élimine l'acétone. La solution aqueuse restante est lavée à l'acétate de butyle puis par addition d'alcali on aminé le pH de la couche aqueuse jusqu'à 5>0 à 5*5 et on l'éva-10 pore sous vide. On obtient 5*Og ampicilline trihydratée présentant un degré de pureté de 35$. Exemple 3 On transforme 3,0g d'acide N-/~l-méthyle-2-benzoylvinyl7-$(-) 6-aminopénicillanique obtenue par réaction de l'acide 6-amino- p pénicillanique avec du 2-methyl- A -dihydrofuranne dans les conditions décrites dans l'exemple I. On soumet l'ampicilline N-substituée à une hydrolyse dans les conditions décrites dans l'exem-20 pie 2. On obtient 4,0g d'ampicilline trihydratée présentant un degré de pureté de J>0%. Exemple -4 On transforme 3,Og d'acide N-carbofurfuryloxy Sb(-)K-aminophénylacétique en ester de N-/ 2-pyrimidyl7 l-phénol-4-sul-25 fonamide et on le soumet à une réaction avec 3*6g d'ester trimé-thylsilylique de l'acide 6-N-triméthylsilylaminopénicillanique dans du chlorure de méthylènê" ; on ajoute 0,5ml d'acide acétique et on agite pendant plusieurs heures à température ambiante. A la fin de la réaction d'acylation on élimine le chlorure de mé-30 thylène et on traite le résidu, comme décrit à l'exemple 1. On obtient' 3,25g (77$ par rapport à la théorie) du produit recherché qui présente une pureté de 96$. Exemple 5 On transforme 3,0g d'acide N-/~o-nitrophénylsulfényl7 35 «2K-W -aminophénylacétique en ester de N-/ 2-pyrimidyl7-l-phénol-4-su-lfonamide et on le fait réagir avec 3>6g dé dérivé silylique de l'.acide 6-aminopénicillanique (III) dans les conditions décrites dans l'exemple 4. Après élimination du chlorure de méthylène on dissout l'ampicilline N-substituée dans de l'acétone, on dilue 40 dans un v°lume égal d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhy- 72 17789 6 2138078 drique jusqu'à un pH de 2,0, on mélange pendant 2 heures à une température de 0 à 1°C puis on élimine l'acétone. La solution aqueuse restante est lavée à l'acétate de butyle, puis par addition d'alcali, on aminé le pH de la couche aqueuse jusqu'à 5 5,0 à 5,5 et on évapore sous vide. On obtient 4,6 g d1ampicilline trihydratée qui présente un degré de pureté de 35$-Exemple 6 • On transforme 3,0g d'acide N-/~l-niéthyl-2-benzoyvinyl7 -aminophénylacétique en ester de N-(2-pyrimidyle)-l-10 phénol-4-sulfonamide et on le condense avec 3,5g du dérivé silylique de l'acide 6-aminopénicillanique dans les conditions décrites à l'exemple 4. On soumet l'ampicilline N-substitué à une hydrolyse dans les conditions décrites dans l'exemple 2. On obtient 5,6g 15 d'ampicilline trihydratée présentant un degré de pureté de 25$- 72 17789 7 2138078 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de l'o( -aminobenzylpénicilline, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acylation d*'un dérivé de l'acide 6-aminopénicillanique par un ester activé de l'acide N-substitué D (-) 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'en qualité de dérivé de l'acide 6-aminopénicillanique on 15 utilise un dérivé acylalique de formule générale /CH H N HC— CH Cx ■> 2 | | j 3 20 OC — N CH C00R dans laquelle R est un groupe du type CH_ CH_ | o S OR* R' étant un radical alcoyle~err C-^-C^ , halogénoalcoyle, aryle ou 25 aralcoyle. 3 - Procédé suivant la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise le dérivé acylalique de l'acide 6-aminopénicillanique obtenu par réaction d'un simple éther A, j> insaturé de formule : ! 30 g ,CH, — V / , CH2 = CH— OR R' étant un radical alcoyle en C^C^, halogénoalcoyle, aryle,ou arâcoyle avec de l'acide 6-aminopénicillanique N- substitué, 4 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'en qualité de dérivé de l'acide 6aminopénicillanique on utilise 35 un dérivé trialcoylsilylique de formule générale 72 17789 8 2138078 S /CH, ( R ) Si N H C H CH VCV ^ 3 I I 1^ 5 OC N CH COO Si (R ) 3 dans laquelle R est un radical alcoyle. 5 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction d'acylation est réalisée 10 en présence d'acide acétique. 6 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le solvant organique est constitué par du chlorure de méthylène.