FR 2135249 A1 19721215 FR 7215673 A 19720503 72 15673 1 2135249 La présente invention concerne de nouvelles cytidines, un procédé perfectionné pour préparer la cytidine et de nouvelles cytidines substituées, et les utilisations thérapeutiques de ces composés nouveaux. 5 Les cytidines ont une grande importance due à leurs propriétés 'biologiques intéressantes : ce sont des anti-métabolites et des agents anti-tumeurs. On les prépare en général par le procédé de Fox et collaborateurs (J. Am. chem. Soc. 81_, 178, (1959)) 10 à partir des uridines, elles-mêmes faciles à obtenir. Dans ce procédé, les groupes hydroxy libres du radical d'osé doivent être acylés et les uridines protégées sont transformées en les 4—thio-dérivés par le pentasulfure de phosphore dans la pyridine. Les thio-dérivés sont convertis, directement ou 15 après transformation en les 4—thio-éthers correspondants, en les cytidines correspondantes à l'aide d'ammoniac ou d'aminés primaires ou secondaires. Si l'on tient compte du grand nombre de stades opératoires, il est clair que ce procédé est pénible et coûteux» 20 La Demanderesse a maintenant trouvé qu'on pou vait convertir directement des uridines silylées en position 4 en cytidines à l'aide d'ammoniac ou d'aminés. Pour cette réaction, peu importe que le radical d'osé de l'uridine se trouve sous forme libre ou sous forme 25 protégée, car les groupes hydroxy libres du radical d'osé sont également silylés, et les groupes silyles peuvent être éliminés facilement après la réaction. L'invention concerne donc en premier lieu un procédé de préparation de cytidines de formule générale I 30 (I) 72 15673 2 2135249 dans laquelle R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien R^ représente un atome d'hydrogène et Rg un groupe hydroxy, un groupe 5 amino au un groupe alkyle éventuellement substi tué en position terminale, ou bien encore R^ et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 sommets, R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou 10 un groupe alkyle inférieur, 2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'azote ou un groupe méthine et Z est un radical d'osé libre ou protégé, 15 procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de 4—trialkylsilyloxy-uridine de formule générale II : 20 Alkyle OSi^-Alkyle xàlkyle (n) 25 dans laquelle les trois symboles "Alkyle" désignent le même radical alkyle inférieur, de préférence le reste méthyle, Z1 représente un radical d'osé silylé ou acylé et R^, X et T ont les significations indiquées ci-dessus, avec l'ammoniac ou une aminé de formule HHR^R^ ou éventuellement un sel de 30 cette aminé, en présence d'une base tertiaire, après quoi on élimine éventuellement les groupes protecteurs du radical d'osé. Les groupes triméthylsilyles conviennent tout particulièrement comme groupes protecteurs car ils sont faciles à éliminer. On obtient les composés de départ (II) 35 silylés sur le radical d'osé en faisant réagir des uridines libres avec, par exemple, l'hexaméthyldisilazane ("HMDS") en présence de triméthylchlorosilane ou de sels d'ammoniums et 72 15673 3 2135249 éventuellement en présence d'une base tertiaire, comme la pyridine. Le groupe triméthylsilyloxy en 4 et les groupes protecteurs sont alors introduits en même temps. Pour la réaction selon l'invention, il n'est 5 pas nécessaire d'isoler les composés de départ de formule générale II. La 4-trialkylsilyloxy-uridine formée in situ peut être convertie directement dans la solution de réaction en la cytidine correspondante à l'aide d'ammoniac ou d'une aminé. 10 C'est ainsi qu'au lieu de convertir en uridine par traitement à l'eau le produit intermédiaire (II) formé dans 1'hétérosidation en d'uraciles 2,4-bis-triméthylsi-lylés, on peut le convertir en cytidine par réaction avec un composé de formule HNR^Rg. Le mode opératoire pour cette 15 réaction dépend de la nature du composé HNByjEg. Le traitement du composé silylé de formule générale II par des aminés primaires ou secondaires s'effectue de préférence à une température de 0 à 180°C. Lorsqu'on utilise des sels d'aminés primaires et secondaires, on travaille en présence d'une aminé 20 tertiaire. Parmi les aminés tertiaires, on citera par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, 1'éthyl-di-iso-propylamine, la pyridine, la quinoléine, etc. Parmi les aminés primaires, on citera par 25 exemple la méthylamine, 1'éthylamine, la propylamine, la butylamine, la benzylamine, la 2-(3,4-dittydroxyphényl)-éthylamine , l'homovératrylamine, la IT,IÏ-diméthyl-éthylène diamine, etc. Parmi les aminés secondaires, on utilisera de 30 préférence la diméthylaiaine, la diéthylamine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine et 1'hexaméthylène-imine. Comme les aminés primaires réagissent avec l'agent silylant, on doit les introduire après formation du dérivé silylé de formule générale II. 35 La réaction avec l'ammoniac s'effectue sous pression, à environ 30 à 50 atmosphères relatives d'ammoniac. Au bout de 20 à 80 heures à une température de 0 à "180°C, la réaction est terminée. Dans le cas où on silylé avec 1'hexaméthyl-disilazane, du fait qu'il y a de toute manière 40 libération d'ammoniac, on peut effectuer la silylation et la 72 15673 4 2135249 réaction avec l'ammoniac en une seule étape. Contrairement aux aminés primaires, les aminés secondaires réagissent très mal avec l'agent silylant. Par conséquent, on peut utiliser l'agent silylant et 1'aminé 5 secondaire en même temps. Les cytidines de formule I sont nouvelles lorsque les symboles R^ , R2, Y-ont les signifi cations indiquées ci-dessus et que Z représente un radical d'osé libre ou protégé à l'exception d'un radical ribofu-10 rannosyle libre ou protégé, et lorsque R^, X et Y ont les significations spécifiées, que R^ représente un atome d'hydrogène et R2 un groupe ami.no, un groupe aralkyle substitué ou un groupe aminoalkyle substitué à l'azote ou que R^ et Rg forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétéro-15 cycle à 4,5,6 ou 7 sommets et que Z représente un reste ribofurannosyle libre ou protégé. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. 20 EXEMPLE 1 : 1—(P-D-ribofurannosyl)—2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-1,5-diazine A l'autoclave, on place 4,88 g d'uridine (20 millimoles), 50 ml d'hexaméthyldisilazane et 5 de chlorure d'ammonium, on sature d'ammoniac, et on chauffe sous 25 agitation pendant 18 heures à une température interne de 162°C sous une pression manométrique de 27 atmosphères. Après refroidissement à la température ambiante, on sature à nouveau (30 mn) par l'ammoniac et on reprend l'agitation pour 54 heures à 162° sous une surpression de 27 atmosphères. Après 30 refroidissement, on rince le produit à l'aide de méthanol, puis on chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 400 ml de méthanol et on fait bouillir au reflux pendant 6 heures. On concentre la solution à siccité sous vide, on dissout le résidu dans 100 ml d'eau et on traite par du 35 charbon actif. Après concentration sous vide il reste 3,9 g d'un produit amorphe presque incolore» La substance cristallise dans l'éthanol humide en aiguilles incolores. Rendement : 3,42 g, soit 70>2 % de la quantité théorique. Le 10 72 15673 5 2135249 produit fond à 230°C (déc .). EXEMPLE 2 : 1 - ( (3-D-rib of ur ann o syl ) -2-oxo-4-pyrrolidino-1,2-dihydro-1,3-diazine Dans un mélange de 50 ml de pyridine absolue, 10 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,1 ml de triméthylchlorosilane, on met en suspension 5 g (20,5 millimoles) d'uridine et on fait bouillir au reflux pendant 5 heures à une température de bain de 140°C ; l'uridine passe en solution. On chasse le solvant sous vide, on ajoute au résidu 5 ml (60,7 millimoles) de pyrrolidine absolue et on fait bouillir pendant encore 20 heures au reflux. On refroidit et on chasse le solvant sous vide» Les restes de pyrrolidine sont éliminés par distillation avec du benzène. L'huile brunâtre est dissoute 15 dans le méthanol. On clarifie au charbon actif. Après distillation du méthanol, on chauffe le résidu pendant 45 mn à 80°0 avec de l'acide acétique à 80%. Ce dernier est distillé sous vide ; on recristallise le résidu dans l'éthanol. Rendement : 4,52 g (soit 74,3 %)* Le produit fond à 209-211°C. 20 EXEMPLE 3 : 1-(g-D-ribofurannosyl)-2-oxo-4-morpholino-1,2-dihydro-1,3-diazine Dans un mélange de 50 ml de pyridine absolue, 15 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,5 ml de triméthylchloro-25 silane, on met en suspension 5 g (20,5 millimoles) d'uridine et on chauffe au reflux à une température de bain de 140°C ; le produit passe en solution. Après addition de 5 ml (57»4 millimoles) de morpholine absolue, on poursuit l'ébullition au reflux pendant 60 heures. Une chromâtographie en couche mince 30 ne fait plus apparaître que des traces du produit de départ. On chasse le solvant sous.vide et on élimine les résidus de morpholine par distillation avec du toluène. Le résidu, huile brune, est chauffé 30 mn à 80°C avec de l'acide acétique à 80 %, Ce dernier est distillé sous vide. Le résidu 35 est redissous dans le méthanol, la solution est traitée par le charbon actif et soumise à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. On obtient le produit recherché sous forme d'une mousse jaunâtre. 72 15673 6 2135249 Rendement : 3,1 g (46,3 % de la quantité théorique). C13H19N3°6 (313,31 ). C H N Calculé 49,83 6,11 13,41 % 5 trouvé 49,59 6,24 13,29 % EXEMPLE 4 : 1 -(P-P-ri"bofurannosyl)-2-oxo-4-[2-(5,4-dihydroxy-phényl)-éthyl-amino]-1,2-dihydro-1,3-diazine. Dans un mélange de 25 ml de pyridine absolue, 10 80 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,5 ml de triméthylchloro- silane, on met en suspension 5 g (20,5 millimoles) d'uridine et on chauffe au reflux à une température de bain de 140°C ; le produit passe en solution. Lorsque tout est dissous, ce qui demande 1 heure, on poursuit le chauffage pendant encore 15 30 ion» On ajoute ensuite 3,9 g de chlorhydrate de dopamine (20,5 millimoles) qui se dissolvent en 30 mn. On poursuit le chauffage et on ajoute 3,64 ml (22 millimoles) de base de Hiïnig en faisant passer un léger courant d'azote dans la solution. Celle-ci s'assombrit lentement. Au bout de 43 20 heures de bouillon au reflux, le chr oma t o gramme en couche mince montre qu'il s'est formé un composé à plus forte polarité. Le solvant est chassé sous vide et les restes de pyridine par distillation avec du toluène. On chauffe le résidu pendant 30 mn à 80°C avec de l'acide acétique à 80 °/o. 25 L'acide acétique est chassé sous le vide de la pompe à huile. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. On obtient le produit recherché sous forme d'une mousse jaunâtre. Rendement : 2,8 g (34,8 %) 30 C17H21N307 (379,36). 72 15673 7 2135249 C H N calculé 53,82 5,58 11,08 % trouvé 53,57 5,73 10,99 % EXEMPLE 5 : 5 1 -CP-D-ribofurannosyl ]-2-oxo-4-[ (2-N, H-diia é thy I amin o ) -éthylaminoJ-1,2-dihydro-1,3-diazine On met en suspension 5 g (20,5 millimoles) d'uridine dans 100 ml d'hexaméthyldisilazane. Après addition de 0,1 ml de triméthylchlorosilane, on chauffe au reflux 10 pendant 16 heures. L'uridine passe en solution. L'hexaméthyl-disilazane en excès est chassé sous le vide de la trompe à eau à 110°C. Au résidu, on ajoute 5 ml de N,ÏT-diméthyl-éthylène-diamine absolue (56 millimoles) et on chauffe à 120°C sous agitation pendant 65 heures. Après refroidissement, on ajoute 15 5° ml d'acide acétique à 80 D/o. On agite 17 heures à la température ambiante, puis on concentre à siccité sous vide. Les restes d'acide acétique sont éliminés par distillation avec de l'éthanol. Le résidu, de couleur brun sombre, est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec 20 le méthanol comme éluant. Le produit obtenu, mousse jaune, est recristallisé dans l'éthanol. Hendement : 4-5O g, soit 62 % de la quantité théorique-. Le produit fond à 184~185°C. EXEMPLE 6 : 25 1 - (2-dé s oxy-ft-D-r ibofurann 0 syl ) -2-oxo-4-b enzylamino-5-iaé thyl-1,2-dihydro-1,3-diazine. Dans 30 ml d'hexaméthyldisilazane, on met en suspension 2,42 g de thymidine (10 millimoles) et 10 mg de chlorure d'ammonium et on fait bouillir au reflux pendant 30 18 heures. On distille l'excès d'hexaméthyldisilazane. Au résidu, on ajoute 1,63 ml de benzylamine absolue (15 millimoles) et on agite pendant 72 heures à la température ambiante. On chasse ensuite le solvant sous vide. Les résidus de benzylamine sont éliminés par distillation avec de l'éthanol. On reprend 35 le résidu dans du méthanol aqueux et on traite par le charbon actif. La concentration sous vide donne une mousse jaunâtre. 72 15673 8 2135249 Rendement : 1,92 g (58,2 %) C17H21N304 (351,36). C H calculé 61,62 6,39 12,68 % 5 trouvé 61,35 6,52 12,59 % EXEMPLE 7 î 1 - ( 2-dé s oxy-(3-D-rib of urann o syl ) -2-oxo-4—amin o-5-méthyl-1, 2-dihydro-1,5-diazine. A l'autoclave, on sature par l'ammoniac 1,21 g 10 de thymidine(5 millimoles), .20 ml d'hexaméthyldisilazane et 5 mg de chlorure d'ammonium, puis on agite pendant 16 heures à une température interne de 162°C sous une pression manométrique de 27 atmosphères. Après refroidissement à la température ambiante, on sature à nouveau d'ammoniac, ce qui demande 30 mn, 15 et on reprend l'agitation pour 54 heures à 155°C sous une pression manométrique de 27 atmosphères. On refroidit et on rince le produit au méthanol. On chasse le solvant sous vide. Le résidu de couleur brun sombre est repris dans 150 ml de métha-. nol et chauffé au reflux pendant 6 heures. Après concentration 20 sous vide, on reprend dans l'eau et on traite par le charbon actif. La concentration sous vide donne un résidu jaunâtre qu'on recristallise dans l'éthanol aqueux. Rendement : 0,665 g (soit 55 %)• le produit fond à 195°C à l'état d'hydrate. 25 EXEMPLE 8 : 2-[2,3,4,6-tétra-0-ac é tyl-fi-D-gluc opyrann 0 syl]-3-thio-5-C(2-phényl)-éthylamino j-2,3-dihydro-1,2,4-triazine. de 1-(t étra-O-ac étyl-P-D-gluc opyrann o syl)-2-thio-6-az a-urac ile 50 (5 millimoles), 5 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,1 ml de trimé-thylchlorosilane et on fait bouillir au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 1,26 ml de 2-phényl-éthylamine (10 millimoles). On obtient un précipité incolore cristallin. Après 72 heures d'agitation à Dans 100 ml de benzène absolu, on dissout 2,29 g 72 15673 9 2135249 la température ambiante, on chasse le solvant sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rendement : 2,25 g (soit 84 %) le produit fond à 212°C. EXEMPLE 9 : 5 2-(2,g,4,6-tétra-O-acétyl-P-D-Klucopyrannosyl)- 5-thio-5-pyrrolidino-2,5-dihydro-1,2,4-triazine. Dans 100 ml de benzène absolu, on dissout 2,29 g de 1-(tétra-0-acétyl-f3-D-glucopyrannosyl)-2-thio-6-aza-uracile (5 millimoles), 3 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,1 ml de tri-10 méthylchlorosilane et on fait bouillir pendant 3 heures au reflux. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 0,83 ml de pyrrolidine absolue (10 millimoles) et on agite pendant 72 heures à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide et on fait cristalliser le résidu dans 15 le méthanol. Rendement : 2,12 g (soit 83 %). Le produit fond à 160-162°C. EXEMPLE 10 : 2-(2,3,5-tri-O-b en z oyl-P-D-ribofurann 0 syl)-3-oxo-5-b en zylamin o-2,3-dihydro-1,2,4-triazine. 20 Dans 100 ml de benzène absolu, on dissout 3,0 g (5,38 millimoles) de tribenzoate de 6-aza-uridine. Après addition de 3 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,1 ml de triméthylchlo-rosilane, on chauffe au reflux pendant 3 heures. On refroidit à 70°C (température du bain), puis on ajoute 1 ml de benzylamine 25 absolue (10 millimoles) et on agite pendant 65 heures à la température ambiante. Le solvant est chassé sous vide et les résidus de benzylamine par distillation avec du benzène. Le produit est recristallisé dans 1'isopropanol. Rendement : 2,2 g (soit 63 %)• Le produit fond à 178-179°C. 30 EXEllPLE 11 : 2-(2,5,5-tri-0-benzoyl-P-D-ribofurannosyl)-5-oxo-5-Pyrrolidino-2,3-dihydro-1,2,4-triazine. 35 Dans 100 ml de benzène absolu, on dissout 3,0 g de tribenzoate de 6-aza-uridine (5,38 millimoles), 3 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,1 ml de triméthylchlorosilane. On fait 72 15673 10 2135249 "bouillir au reflux pendant 3 heures. On ajoute ensuite 1,0 ml de pyridine absolue (12,2 millimoles) et on agite 15 heures à température ambiante. On chasse le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans l'éthanol. 5 Rendement : 3,0 g (soit 91,5 %)• Le produit fond à 186-187°C. EXEMPLE 12 : 2-(2,5,5-tri-0-benzoyl-(3-D-ribofurannosyl)-3-oxo-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1,2,4-triazine. Dans 200 ml de benzène absolu, on dissout 10 2,57 g du dérivé 2,4-bis-triméthylsilylé du 6-aza-uracile (10 millimoles) et 4,8 g de chlorure de 2,3,5-tri-0-benzoyl-ribo-furannosyle (10 millimoles). A la solution refroidie à 10°C, on ajoute 2,0 g de perchlorate d'argent séché (10 millimoles) en solution dans 100 ml de toluène absolu. Il précipite du 15 chlorure d'argent blanc. La réaction est terminée par agitation d'une heure à la température ambiante dans le ballon conservé à l'obscurité. On ajoute, à l'abri de l'humidité, 4,1 ml de pyrrolidine absolue (43 millimoles), puis on agite pendant une nuit à la température ambiante. On filtre la substance soli-20 de contenue dans la solution brune. On lave le résidu avec du benzène. Les solutions combinées sont lavées avec une solution de thiosulfate de sodium, puis avec de l'eau. Après séchage sur-sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous vide. On élimine les résidus de pyrrolidine par distillation avec du toluène. 25 Le résidu d'évaporation est une huile de couleur brune (6,6 g). Le produit cristallise dans l'éthanol. Rendement : 2,8 g (soit 45,9 %)• Le produit fond à 186-187°C. EXEMPLE 13 : 2-(2,3 ■> 5-tri-O-benzoyl-P-D-ribof urannosyl)-3-oxo-5-pyrrolidino-30 2,3-dihydro-1,2,4-triazine. Dans 150 ml de 1,2-dichloréthane absolu, on dissout 5,04 g de 1-0-acétyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-ribofurannose (10 millimoles) et 11 millimoles du dérivé 2,4-bis-triméthylsilylé du 6-aza-uracile. Après addition de 0,84 ml de chlorure stanni-35 que (7,6 millimoles) dans 20 ml de 1,2-dichloréthane absolu, on agite 4 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite, à l'abri de l'humidité, 9,8 ml de pyrrolidine (120 millimoles). 72 15673 n 2135249 Le trouble appami au début disparait et on obtient une solution claire. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on agite la solution de couleur jaune avec de l'eau glacée. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. Les résidus de pyrrolidine sont éliminés par distillation avec du toluène. Le résidu d'éva-poration est une huile de couleur brune (7,0 g) qui cristallise dans l'éthanol. Rendement : 3?5 g (soit 57)4 %), Le produit fond à 186-187°C. EXEMPLE 14 : 2-[2,5 Dans 100 ml de benzène absolu, on dissout 1,86 g de 2-(2,3,5-tri-0-acétyl-(3-D-ribofurannosyl)-6-aza-uracile (5 millimoles), 3 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,1 ml de triméthylchlorosilane et on fait bouillir au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute, sous agitation, 15 ml de tétrahydrofuranne absolu contenant en solution 10 millimoles d'hydroxylamine absolue. On poursuit l'agitation pendant 72 heures à la température ambiante, puis on amène à sec sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol. Rendement: 1,33 S (soit 68,8 %). Le produit fond à 90-92°C. 72 15673 2135249 REVENDICATIONS 10 générale : 1.- Cytidines répondant à la. formule R/J ^^2 JST' X R- (I) dans laquelle R^ et R2 repiésentent cliacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou "bien R^ représente un atome 15 d'hydrogène et R2 un groupe hydroxy, un groupe amino ou un radical alkyle éventuellement substitué en position terminale, ou bien encore R^ et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 4-, 5t 6 ou 7 sommets, 20 R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur. X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'azote ou un groupe méthine et 25 Z représente un radical d'osé libre ou protégé, à l'exception du radical ribofurannosyle libre ou protégé, 2.- Composé selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : 30 - la 1-[2-désoxy-f3-Dr-ribofurannosyl 3-2-oxo-4-benzylamino-5-méthyl-1,2-dihydro-1,3-diazine, - la 2-[2,3,4,6-tétra-0-acétyl-(3-D-glucopyrannosylJ-3-thio-5-[(2-phényl)-éthylamino J-2,3-dihydro-1,2,4-triazine et - la 2-[2,3,4,6-tétra-0 -acétyl-P-D-glucopyrannosylJ-5-thio-5-35 pyrrolidino-2,3-dihydro-1,2,4-triazine. 72 15673 2135249 3.— Cytidines répondant à la formule générale ï (i) ' h/ z dans laquelle ILj représente un atome d'hydrogène et Sg 10 un groupe amino, un groupe aral&yle substitué ou un groupe aminoaliyie substitué à 11 azote ou bien 3L| et Ep forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle â 4,5, 6 ou 7 sommets, 2^ représente un atome d'hydregens ou d*halogène ou un radical alkyle inférieur, 15 X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'azote ou un groupe méthine et Z représente un radical ribofurannosyle libre ou protégé. 4»- Composé selon la revendication 3, pris dans l'ensemble comprenant : 20 - la 1-[§-D-ribofurannosylJ-2-oxo-4-pyrrolid±no-1,2-dihydro-1,3-diazine, - la 1—C P—D-ribofurann osylJ-2—oxo-4—morpholino—1,2—dihydro—1,3— diazine, - la 1 - [ {3-D-r ibof urann o syl J-2-oxo-4- [2- ( 3,4-dihydroxy—phényl )— 25 é thylami.no 3-1,2-dihydro-1,3-diazine, - la 1-Cp-D-ribofurannosyl j-2-oxo-4-[2-{'H,lT-diméthylamino)— éthylamino 3-1,2-dihydro-1,3-diazine -1 - la 2-[2,3,5-tri-O-benzoyl-P-D-ribofurannosyl j-3-oxo-5 -pyrro-1 ldinn -2,3,-dihydro-1,2,4-triazine . 30 : rocédé de préparation rte cyfcîcFïnes de formule générale I : • -r BAD 72 15673 14 2135249 E. "1 E, "2 d) T Z dans laquelle les symboles , Rg? X et T ont les signi-10 fications indiquées dans la revendication 1 et Z désigne un radical d'osé libre ou protégé, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de 4-trialkylsilyloxy-uridine de formule générale IX : dans laquelle les trois symboles "Alkyle" représentent le même radical alkyle inférieur, de préférence le radical méthyle, 25 Z' représente un radical d'osé silylé ou acylé et E^, X et Y ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec l'ammoniac ou une aminé de formule HNE^E2 ou éventuellement un sel de cette aminé, en présence d'une base tertiaire, après quoi on élimine éventuellement les groupes protecteurs 30 du radical d'osé. métabolites et agents anti-tumeurs, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme constituant actif, l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendica-35 tions 1 à 4. 15 20 (II) 6.- Médicaments utiles notamment comme anti- BAD ORlGfNA^