FR 2117933 A1 19720728 FR 7143940 A 19711207 71 43940 1 2117933 15 20 ■; n, La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de céphalosporine, et plus particulièrement un procédé pour la préparation de dérivés de eé-phalosporine possédant un groupe méthyle en position 3 ayant la formule générale RNH». (I) CH, ln i dans laquelle R est" de 1 hydrogéné ou un groupe aeyie* On sait que certains dérivés de eéphalosporine ont des activités antibacteriennes excellentes et sont bien absorbés ou tien répartis dans l'organisme vivant et on a déjà utilisé de tels dérivés de eéphalosporine, tels que la cépha-lothine, la eéphaloridine et la eéphalexine„ En particulier, on a constaté que les dérivés 3-inéthylés tels que la eepîialexine sont des substances de valeur- pour- le traitement de diverses infections bactériennes lorsqu'on les administre par voie buccale, Parmi les procédés connus jusqu'à maintenant pour- la synthèse des dérivés de cépnalosporine ayant un groupe méthyle en position '5, on peut citer la réduction eatalytique des dérivés des acides 7-snîino- ou 7-acy^aiKiî1o-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-earboxylique et aussi la conversion des dérivés de la pénicilline en composés possédant un cycle oéprem formé par un réarrangement du cycle pénam, Toutefois, les deux procédés ne sont pas tout à fait satisfaisants au point de vue commercial. Le premier procédé nécessite l'application d'un catalyseur métallique de prix élevé dans des quantités qui sont exceptionnelles pour les réactions de réduction oataiyt-iques habituelles et ee 2.Q , procédé comprend souvent une opération d'extraction compliquée qui réduit de beaucoup le rendement du procédé, étant donné que le produit fini a une tendance à être fortement absorbé par le catalyseur, Le deuxième procédé indiqué n'a pas un ren-^ dement très élevé à cause du fait qu'il est composé de quatre étapes de réaction, à savoir 1'estérification du groupe 3-car-boxyi du dérivé de pénicilline de départ, la suifoxydation de l'ester, la réaction de regroupement et l'hydrolyse du groupe ester 4-carboxyllque du composé eéphalosporinique obtenu. On a trouvé que par la réaction d'un dérivé 40 71 43940 o 2117933 3-acétoxyi.iéthylé de formule génère 1 s RNH. (II) / "I COOH 0 dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, avec un composé chrome rtlvalenton peut facilement convertir ce composé en dérivé de céphalosporine (l; et/ou en un composé ayant un groupe ^•-méthv-lèr.e de formule générale : (III) COOH dans laque?.Le R a la signification o >nnée ci-dessus et ensuite ce nomposé de formai ? III peut être facilement isomérisé en dérivés de cépha iosnorine (I ). Ces proos tés n'ont pas les inconvénients qu'on: le. . pi-océdés actuellement en usage et indiqués ci-dessus, ..t ce nouv:::c:. procédé selon 1 ' intention permet d'obtenir les . ompoùés i &c:;srehc;s s&ns difficulté, avec une pureté élevée et ".in boi; rendement, L'objet principal de la présente invention est un procédé nouveau et industriel pour la préparation de dérivés i£ céphalosporine (l). Un autre objet cte la présente invention est la préparation de composés renfermant un groupe 3-méthylène (III), que l'on peut transformer en uérivés ae céphalosporine (i) ainsi que des procédés pour les préparer (,111). Conformément à la présente invention, on prépare les dérivés de la céphalosporine (i) en faisant réagir des compo.-e a r."fermant un groupe 3-aeétoxyméthyle de formule (il) ç.vec un composé du chrome bivalent et, dans le cas où l'on obtient des composés renfermant un groupe 3-méthylène de formule (III), par isomériaatlon de ces composés de formule (III). Lans le composé de départ, c'est-à-dire le composé renfermant un groupe 3-acétoxyméthyle. de formule (II), le groupe acyle peut être le groupe dérivé d'un acide carboxylique ou d'un acide carboxylique substitué et peut comprendre tous les groupes N-scrle de la eéphsl osporine ou de la pénicilline connus. 71 43940 3 2117933 Parmi ces groupes, on peut citer : 5-amino-5-carboxyvaléryle et son dérivé N-acylé, thiénylacétyle, phénylglyeyle, a-sulfo-phénylacétyle, pyridylthioaeétyle, phénoxyacétyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazo$lcarbonyle, 1-cyclohexénylglycyle, cyanoacé-5 tyle, tétrazolylacétyle, p-éthylsulfonyléthoxyearbonyle, p-phénylsulfonyléthoxyearbonyle, acylaminométhylphénylacétyle et similaires. Lorsque l'on utilise un groupe acyle amino-substitué, il est désirable de masquer préalablement le groupe 10 aminé avec un groupe de protection pour groupes aminés, tel que le p-méthylsulfonyléthoxyearbonyle, 1'isobornyloxycarbonyle, un proton etc. On utilise les composés renfermant un groupe 3-acétoxyméthyle (il) sous forme d'acide libre ou de sel, par 15 exemple un sel minéral (tel que sel sodique, sel potassique, etc), un sel d'ammonium ou un sel d'une aminé organique (tel qu'un sel de triéthylamine, de cyclohexylamine, etc.), ou un sel intramoléculaire comme la bétaîne. Comme composé du chrome divalent, on peut uti-20 liser selon l'invention par exemple l'acétate chromeux, le sulfate chroméux, le chlorure chromeux, 1'éthylènediamine chromeux et similaires. On peut choisir les anions de ces composés du chrome en fonction des autres conditions de réaction de l'invention, c'est-à-dire du type de solvant et du groupe 7-acyle. 25 Théoriquement, on utilise une quantité équivalente du composé de chrome bivalent au composé renfermant les groupes 3-acétoxyméthyle de formule (il). Cependant, il y a des cas où la réaction se déroule facilement si on utilise un excès faible du composé de chrome. 30 Au cours de la réaction de l'invention, on transforme par oxydation le composé de chrome divalent en un composé de chrome trivalent. Cependant, ce dernier peut être reconverti en composé de chrome divalent pour être recyclé dans le procédé en utilisant un potentiel de réduction dans un cir-35 cuit de réduction cathodique. On peut conduire le procédé de l'invention avantageusement paiement en présence d'un métal ou d'un ion métallique ayant un potentiel d'ionisation qui réduit les ions chro-miques (III) en ions chromeux (il) dans le milieu de réaction. 40 On peut citer parmi ces métaux ou ces ions métalliques, les v, -M 71 43940 4 2117933 suivants : fer, cuivre, zinc, plomb, arsenic, étain, manganèse, nickel, l'ion cupreux et autres. On peut utiliser selon l'invention n'importe quel solvant qui ne gène pas la réaction > on cite par exemple l'eau, 5 les solvants organiques comme les alcools (méthanol, éthanol, etc.), les éthers, (tétrahydrofurane, dioxané, etc.) ou l'acétone, 1'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc., et les divers mélanges de tels solvants. On peut conduire la réaction avantageusement dans les cas où l'eau est 10 accessoirement présente. Etant donné que la température de la réaction et la durée de celle-ci dépendent de facteurs tels que le type de composés renfermant un groupe 3-acétoxyméthyle (il) ou le composé de chrome bivalent et le solvant utilisés, la réaction est généralement conduite à une température située 15 dans le domaine entre 0 et 100°C pour une durée qui peut varier de quelques minutes à plusieurs jours. On conduit la réaction avantageusement sous une atmosphère de dioxyde de carbone ou d'azote ou à un pH entre 2 et 8, de préférence entre 4 et 8. En choisissant convenablement une combinaison de 20 conditions de réaction de la gamme indiquée ci-dessus, on peut préparer séparément ou sous forme de mélange, un dérivé de la céphalosporine et un composé renfermant un groupe 3-méthylènë de formule (III) ainsi que leurs sels. Les composés renfermant un groupe 3-méthylène 25 (III) qui se trouve parmi les composés obtenus, peuvent être transformés par isomérisation en dérivés de la céphalosporine de formule (i). Pour cette réaction, on peut utiliser les composés de déparÇ (III) sous,forme d'esters, le reste ester pouvant être par exemple un des groupes organiques suivants : méthyle, 30 éthyle, benzyle, benzhydryle, méthoxybenzyle, isobornyle, mé-thylthiométhyle, p-méthylsulfonyléthyle, phényle, nitrophényle, p-trichloro-éthyle, etc., ou un groupe minéral tel que triméthyl-silyle, diméthylsilényle et similaires. Incidentellement, lorsqu'on utilise un agent d'estérification polyfonctionnel, tel que 35 le diméthyldichlorosilane, le résidu ester peut renfermer un ou plusieurs cycles cépham. On peut conduire la réaction d'isomérisation convenablement dans un solvant et en présence d'un catalyseur. Parmi les solvants utilisables , on peut citer les solvants organiques tels que méthanol, éthanol, acétone, tétrahydro-40 furane, dioxane, chloroforme, acétate d'éthyle, éther> benzène, 71 43940 5 2117933 dichlorométhane, etc. ; des solvants basiques par exemple les aminés aromatiques ou tertiaires (telles que pyridine, picoline, lutidine, quinoléine, isoquinoléine, diméthylaniline* triéthyl-amine, N-méthylpipéridine, etc) ou un mélange de ces solvants. 5 Comme catalyseurs, on peut utiliser un quelconque des solvants basiques cités ci-dessus et aussi an agent absorbant comme le silicagel, l'alumine, etc. La température et la durée de la réaction d1isomérisation dépendant des facteurs tels que le type du composé de départ (i), le solvanc et d'un additif éven-10 tuel utilisé pour favoriser 1'isomarisa-ion. En général, on choisit ces variables dans le domaine de 0 à 100°C pour la température et de quelques minutes à plusieurs jours pour la durée. Parmi les composés de formule (lll), renfermant 15 un groupe 3-méthylène, on peut transformer ceux dans lesquels H est un groupe acyle en dérivés de céphalosporine (i) par des acylations en position 7 et en soumettant les composés 7~amii1és ainsi obtenus à une réaction d'isomérisation et ensuite à la réaction d'acylation décrite ci-dessoas; L'ordre dans lequel ces 20 deux réactions sont conduites peut etre modifie si on le désire. On adopte ces procédés de préférence quand il s'agit de composés dérivés de la céphalosporine C. On peut conduire la réaction de déacylation d'une manière similaire à celle utilisée pour la préparation de l'acide 25 7-aminocéphalosporanique à partir des céphalosporines. Par exemple, dans le cas où les groupes acyle en position 7 des composés de formule (III) renfermant un groupe 3-méthylène possèdent un groupe aminogène, les composés 7-aminés peuvent etre obtenus en traitant les composés de formule ^IIl) renfermant un groupe 30 3-méthylène avec un agent de nitrosation, suivi d'une hydrolyse. L'agent de nitrosation peut être choisi par exemple parmi les suivants : le chlorure de nitrosyle, le bromure de nitrosyle, l'acide nitrique, les esters d'alcools aliphatiques et d'acide nitrique, le dioxyde d'azote, l'acide nitrosylsulfurique et si-35 milaires. On conduit cette réaction usuellement dans un solvant. Comme solvants, on peut utiliser des acides aliphatiques tels que l'acide formique, l'acide acétique et similaires, il est également possible d'utiliser des mélanges de ces acides, ou les solvants organiques habituels tels que benzène, toluène, nitromé-40 thane, dichlorométhane, chloroforme, tétrahydrofurane, et simi 71 43940 6 2117933 laires. Il est préférable de conduire la réaction en réfrigérant afin de supprimer les réactions secondaires indésirables. On peut hydrolyser le produit de réaction sans l'isoler préalablement. Si les groupes acyle en position 7 des composés de formule (III) renfermant un groupe 3-méthylène ne possèdent pas de groupes aminogènes libres, on peut préparer les composés 7-aminés en traitent les composés de formule (III) renfermait un groupe 3-méthylène avec un ager.t formant un groupe iminogène halogène et ensuite on transforme 1'imido-halogénure obtenu en un imino-éther5 su5wi par une hydrolyse. On peut appliquer cette .-^action également au- composér. du type céphalosporine possédant un groupe ?nnojr^ne protégé» le groupe de protection devant être inerte au «car3 d -& ? berzyloxycarbonyle, méthoxycarbonyle, t - but oxyc arbonyl* i-butoxyc&rbonyle, p-méthylsulf onyléthoxyearbonyle, isotnrny-ioxyearboriyle et similaires. L'agent formant un groupe imido halcgéné peut être un halogénure dérivé de carbone, 3e phosphore ou n soufre ou ui. cxyhalogénure dérivé de leurs :;-y dt". a peut c;i'..er parmi ces agents, par exemple l'oxy-.hlcrure .le phosphore., le pentacnlcrure de phosphore, le trimer ve 5 e phos pi, cre, le ehl -lans vri roi. van t. On utilise c nrr.e solvant proféré une aminé ternaire telle que ïa trié'hylaaine, i.- pyridine, la ûiméthylani-1ine cj similaires. Atrèc la formation de 11imido-composé haio géné, on ajoute un ai! oool au mélange de réaction afin d'obtenir 1 ' imino-éuheî correspondant. l'ulnool qu'on utilise pour la ;':rmaticn 1.5 i'imino-éther peut êure un alcool inférieur tel aue 1: métuanol, 1'éthanol ou similaires. Il est préférable de conduire les réactions décrites ci-dessus en réfrigérant :fin de supprimer les réactions sscordaires indésirables. L'imi-no-éther ainsi obtenu est ensuite hydrolysé avec de l'eau afin a'obtenir des composés 7-aniinés. On peut conduire cette hydrolyse lentement par addition d'une faible quantité d'acide tel que l'acide forniiçue, l'acide acétique,, etc. Après la finition de 1'hydrolyse, on ajuste le pH du mélange de réaction afin qu'il soit situé dc.r;s le domaine entre 3,5 et 4,0, afin d'obtenir les composés 7-ai::inés recherchée, avec un degré de pureté élevé. Au cours de ces réactions de déacylation, on bad ORIGINAL 71 43940 7 2117933 peut protéger le groupe carboxyle des composés de formule (III) renfermant un groupe 3-méthylène sous forme d'un'ester tel qu'un ester benzylique, un ester p-méthylsulphényléthylique, un ester benzhydrylique ou un ester triméthylsilylique ou similaires. 5 On peut acyler les composés 7-aminés ainsi ob tenus avec un acide carboxylique convenable ou avec ses dérivés fonctionnels afin de préparer les céphalosporines désirées possédant une activité antibiotique excellente. Parmi les acides carboxyliques qui conviennent pour l'acylation, on peut citer 10 la phénylglycine ou ses dérivés situés sur le groupe aminogène, l'acide phénylacétique, l'acide p-nitrophénylacétique, la 1-cyclohexénylglycine ou ses dérivés substitués sur le groupe aminogène, la triméthylcyclohexénylglycine, l'acide thiénylacé-tique, l'acide a-sulfophénylacétique, l'acide tétrazolylacétique, 15 et similaires. Parmi les substituants de groupes aminogènes cités ci-dessus, on peut citer : méthoxycarbonyle, benzyloxycarbo-nyle, t-butoxycarbonyle, isobornyloxycarbonyle, benzoyle, nitro-benzoyle et similaires. Il est avantageux d'utiliser pour la réaction 20 d'acylation dans le cas où on utilise un acjjde^earboxylique libre comme agent d'acylationjjn--agëntde condensation convenable. Parmi ces agents^e^-îJondensation, on peut citer par exemple les carbodiimid^&î 71 43940 8 2117933 éthylène, la pyridine, la diméthylaniline, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde et similaires. La température de réaction n'est pas critique. Cependant, on conduit la réaction habituellement en réfrigérant ou à la tempé-5 rature ambiante. On peut purifier lè produit de réaction obtenu de la façon ci-dessus indiquée par des techniques connues, telles que la chromatographie en colonne, l'extraction, la précipitation isoélectrique, la distribution à contre-courant et la 10 recristallisation. Conformément à la présente invention on peut obtenir les dérivés de céphalosporine avec une pureté élevée et avec un bon rendement sans utiliser un catalyseur métallique de prix élevé et mis en oeuvre en grande quantité. Les composés de 15 formule (III) renfermant un groupe 3-méthylène que l'on peut obtenir selon l'invention sont également utilisables comme pror duits intermédiaires pour la synthèse de nouveaux dérivés de la céphalosporine. Les exemples ci-après sont purement illus-tratifs et ne limitent en aucun cas l'étendue de l'invention. 20 Les parties sont, sauf mention contraire, des parties en poids et la relation entre parties et parties en volume est la même que celle entre gramme et millilitre. EXEMPLE 1 On ajoute à 7000 parties en volume d'eau 4l8 25 parties de 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de sodium et 400 parties d'acétate chromeux et on agite le mélange sous atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 24 heures. Pendant cette période, le mélange de réaction a un pH d'environ 5. On ajuste le pH du mélange de réaction à 6,8 avec une solu-30 tion aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite on le fait passer dans une colonne remplie de polystyrène et on obtient le 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium et le 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthylènecépham-4-carbo-xylate de sodium. 35 Le premier composé fond à une température entre 231 et 232°C et montre dans son spectre infrarouge (disque KBr) une absorption due à un p-lactame à 5,75 yu et dans le spectre ultraviolet (eau) un maximum d'absorption dû au cycle A^-céphame à 260nyu. 40 Le spectre de résonance magnétique nucléaire 71 43940 9 2117933 (eau lourde, 100 Me) du même composé montre un singlet dû au groupe 3-méthyle à 2,14 ppm, un quadruplet AB dû aux protons de 2-méthylène à 3,59 ppm* des doublets ("g_y = 4 eps) dû aux protons en positions 6 et 7 à 5-26 ppm et 5,76 ppm respective-5 ment et un multiplet dû aux protons du cycle thiophène à 7,20 jusqu'à 7,70 ppm. Le deuxième composé montre un spectre infrarouge (disque KBr) avec une absorption due à un p-lactame à 5»75/U et une absorption due à 1'exométhylène à 11/U, et dans 10 le spectre ultraviolet (eau), aucune absorption indiquant la présence d'un cycle A^-eéphem aux environs de 260 vyi . Le spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde, 100 Me) de ce composé montre un quadriplet AB (J = 12 eps) dû aux protons du groupe 2-méthylène à 3,64, un singlet dû aux protons du groupe 15 2-méthylène du thiophène à 4,07 un. doublet (J = 3 eps), dû au groupe 3-exométhylène à 5,42 ppm, des doublets (Jg_y= 4 eps) dûs aux protons des positions 6 et 7 à 5,54 ppm et 5,60 ppm, respectivement et un multiplet dû aux protons du cycle de thiophène de 7,15 à 7,60. 20 EXEMiri^ 2 On ajoute un mélange de 700 parties en volume d'eau et 500 parties en volume d:acétone à 50 parties de 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de sodium et 300 parties d'acétate chromeux et on agite le mélange sous atmosphère de dioxyde 25 de carbone à une température entre 50 et 60e' pendant 30 heures. On ajuste à 2 le pH du mélange réaetionnel avec de l'acide ehlor-hydrique IN et on fait l'extraction avec de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est séparée et estérifiée avec du diazométhane de la façon habituelle et on purifie 15 ester obtenu 30 par chromatographie sur silieagel et on obtient ainsi le 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de méthy-le et le 7-(2-thiénylaeétamido)-3-inéthyIèneeépham-4-carboxylste de méthyle. Le premier compose montre dans son spectre ul-35 traviolet (éthanol) un maximum d'absorption dû au cycle A -céphem à 260 nyu et il possède un poids moléculaire de 352 (théoriquement 352) déterminé par l'analyse de masse. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (chloroforme deutéré 100 Me) du même composé montre un singlet 40 dû au groupe 3-méthylç à 2,10 ppm, un quadrujist AB dû aux' protons 1 43940 10 2117933 du groupe 2-méthylène à 3,28 ppm., un singlet du au groupe mé-thyle de l'ester à 3,69 ppm, un singlet dû aux protons du groupe 2-méthylène du cycle de thiophène à 4,01 ppm, un doublet (Jg_7 = 4 eps) dû à l'hydrogène en ppsition 6 à 5*10 PPm, un doublet d'un doublet (.Tg = 4 eps, = 10 °PS) dû à l'hy drogène en position 7 à 5,70 ppm, un doublet (J^-NH = 10 cps^ dû au 7-NH à 6,52 et un multiplet dû aux protons du cycle du thiophène à 6,90 à 7,30 ppm. Le deuxième composé a un point de fusion entre 77,5° et 7'8j5°C et donne à l'analyse élémentaire les résultats suivants : Calculé pour : C 51,12 ; H 4,57 ; N 7,94 Trouvé ; c 51,38 ; H 4,34 ; N 7,92 Le poids moléculaire de ce composé déterminé par l'analyse de masse est de 352 (valeur théorique 352). Dans le spectre infrarouge du composé (chloroforme; on trcave une absorption due au p-lactame à 5,67^u et ane absorption due au groupe e>rométhylène à 11 yu. Le spectre d ' abs. ï'pi.-.on ultraviolet (éthanol) du composé montre un maximum a'absorption a 233 m/a {£ =9092) mais aucune absorption indiquant un cycle A^-céphem à 260 m/U. Le spectre de résonance magnétique nucléaire ( chioi ofox'me deuteré 100 Me) du même composé montre une paire de doublets (J = 13 eps) due aux protons du groupe 2-méthylène à. 3,12 et 3,62 ppm, ur; singlet dû au groupe méthyle de l'ester l 3,7i ppin, un singlet dû aux protons du groupe 2-méthylène du cycle de thiophène à 3,78, un singlet dû aux protons à 5,01 ppm, un singlet large dû aux protons du groupe 3-exométhylène à 5,17 ppm, un doublet ( D- ( { —jNrl du aux protons en position 7 à 5,60 ppm, un doublet (J ^=10 eps) dû au 7-NH à 6,43 ppm et un multiplet dû aux protons du cycle tniophène à 6,80 à 7,20 ppm. EXEMPLE 3 Si l'on conduit la réaction de l'exemple 2 pendant 48 heures, on obtient seulement de façon sélective le méthy1-7-(thiénylacétamido)-3~méthyl-3-céphem-4-earboxylate. EXEMPLE 4 On ajoute à un mélange de 8000 parties en volume 71 43940 ii 2117933 d'eau et 200 parties en volume d'acide acétique, 400 parties de l'acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-céphalosporanique, 400 parties d'acétate chromeux et 200 parties de poudre de zinc, et on agite le mélange sous atmosphère d'azote à température ambian-5 te pendant 48 heures. On ajuste à 4,5 le pH du mélange de réaction avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude, ensuite on la refroidit et on obtient l'acide 7-(D-2-amino-2-phénylacé-tamido)-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique. Ce composé montre dans le spectre ultraviolet 10 (eau), une absorption due au cycle A^-céphem à 260 nyu (S-7700) et le spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde, 100 me) du sel sodique correspondant montre un singlet dû au groupe 3-méthyle à 2,06 ppm, un quadruplet AB du groupe 2-méthylène à 3,45 ppm, deux doublets dûs aux protons dans les po-15 sitions 6 et 7 à 5»l4 et 15.» 66 ppm, respectivement et un singlet dû aux protons du noyau phényle à 7*62 ppm. EXEMPLE 5 On ajoute à un mélange de 6000 parties en volume d'acide acétique et 2000 parties en volume de diméthyl-20 formamide, 400 parties d'acide 7-aminocéphalosporanique, 400 parties de chlorure chromeux et 100 parties de poudre de fer. On agite le mélange à 40°C pendant 30 heures, Après filtration du mélange de réaction, on ajuste le pH à 4,5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude et ensuite 25 on le refroidit obtenant ainsi l'acide 7-amino-3-méthyl-3-cé-phem-4-carboxylique. Ce composé montre dans le spectre infrarouge (Nujol) une absorption due à un p-lactame à 5*58 yu et dans le spectre ultraviolet (eau) une absorption due à un cycle A^-céphem à 263 nyu (£ = 7500). 30 EXEMPLE 6 On ajoute à 8000 parties en volume d'eau 400 parties de 7-phénylacétamidocéphalosporanate de potassium, 400 parties de sulfate chromeux et 100 parties de poudre de cuivre. On agite le mélange pendant 20 heures.à 70°C. On ajuste le . 35 pH du mélange réactionnel à 6,8 avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et on le fait passer dans une colonne remplie de polystyrène, obtenant ainsi le 7-phénylacétamido-3-méthyl-3-eéphem-4-carboxylate de potassium. Le produit a un point de fusion de 212-213°C et possède dans le spectre infrarouge 40 (disque KBr) un maximum d'absorption dû à un (5-lactame à 5,75^u. 71 43940 12 2117933 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde, 60 Me) de ce composé montre un singlet dû au groupe 3-méthyle à 1,89 ppm et deux doublets (jg ^ = 4 eps) dûs aux protons en positions 6 et 7 à 5,02 ppm et 5,53 ppm, respectivement. 5 EXEMPLE 7 On ajoute à 7000 parties en volume d'eau 420 parties de 7-(2-thiénylaeétamido)-céphalosporanate de sodium et 270 parties de chlorure chromeux. On agite le mélange sous atmosphère d'azote à 10 la température ambiante pendant 30 heures. On soumet le produit de la réaction au même traitement que celui indiqué à l'exemple 2 et on obtient 28 parties du 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthylèneeépham-4-carboxy-late de méthyle. 15 EXEMPLE 8 On ajoute à 14.000 parties en volume de dimé-thylsulfoxyde dans 7000 parties en volume d'eau, 412 parties de 7-phénylacétamidocéphalosporanate et 600 parties d'acétate chromeux. 20 On agite le mélange sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel dans une grande quantité d'eau et ensuite on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué puis on fait une extraction avec de 1 acétate d'éthyle. On isole la couche d'acé-25 tate d'éthyle et on la sèche au-dessus du sulfate de magnésium. On ajoute à la couche d'acétate d'éthyle séchée une solution de 2N de 2-éthylhexanate de sodium dans de 1'isopropanol et on obtient 87 parties du 7-phénylaeétamido-3-exométhylènecépham-4-carboxylate de sodium ayant un point de fusion entre 220 et 222°C 30 (décomposition). Le spectre infrarouge (disque KBr) possède une absorption due au p-lactame à 1740 cm et une absorption due au groupe exométhylène à 920 cm-'*'. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 35 (eau lourde, 100 Me) du même composé montre un quadruplet dû aux protons du 2-méthylène à 3,64 ppm, un singlet dû à l'hydrogène en position 4 à 5,12 ppm, deux singlets dûs au proton du 3-exométhylène à 5*39 et 5,41 ppm et un quadruplet AB dû aux protons en positions 6 et 7 à 5*46 ppm. 71 43940 13 2117933 5 EXEMPLE Q On procède chaque fois avec un 7-3Gylamido-céphalosporanate de sodium possédant un groupe acyle figurant dans la liste ci-dessous, de la même façon qu'indiqué à l'exemple 8, afin d'obtenir le 7~acylamida-3-exométhylèneeé~ pham-4-earboxylate de sodium correspondant. Dans le tableau ci-dessous sont indiqués chaque fois pour chaque groupe acyle les propriétés physicochimiques . 10 Groupe acyle du composé Phénoxya c é ty1e Propriétés physicoehimiques du composé 2Gb 212°C (décomp.j Spectre infrarouge (disque KBr) 1750 cm ~ (p-lactame) 920 cm"1 (protons d'exométhyiène) Spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde 100 I-îc) 3,62 ppm (quadruplet dû aux protons du 2-méthylène) 5*32 ppm (singlet dû à l'hydrogène en position 4) 5,30, 5,82 ppm (doublet dû aux protons de 3-exométhyiène) 5,60 ppiîi (AB quadruplet dû à l'hydrogène en positions 6 et 7) D-2-amino-2-phénylacétyle Spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde, 100 Me) 3,50 ppm (quadruplet dû aux protons du 2-méthylène) 5,07 p-pm (singlet dû à l'hydrogène en | position 4) » 5*33 ppm (singlet dû aux protons du 3- S exométhyiène) j S 5*49, 5*65 ppm (doublet dû à l3hydrogè-gene en positions 6 et 7 {-Jf ^ = 4 eps) ) o-1 Analyse élémentaire : calculé pour C- gH^K^SNa : G 52,03 J H 4,36 Trouvé ~ : G 51*93 ; H 4,75 71 43940 14 2117933 Suite du tableau 5-amino~5-car- Spectre de résonance magnétique nucléaire boxyvaléryle (eau lourde, 100 Me) 3',74 ppm (quadruplet dû aux protons du 2-méthylène) 5,21 ppm (singlet dû à l'hydrogène en position 4) 5j63 ppm (singlet dû aux protons du . 3-exométhylène) EXEMPLE 10 On dissout 1,5 partie de 7-(5-carboxy-5-amino-valérylainino ">-'?--exométhylène On ajoute à cette solution ainsi réfrigérée pour une partie en volume 0,3 partie en volume d'acide formique. Après 5 minutes., on concentre le mélange réactionnel sous près-sic: /éduir-e. On ajoute au résidu 3,5 parties en volume d'eau, 20 et ensuite on ajuste le pH à errâron 3*5 avec une solution aqueuse â'hyârcxvde de sodium en réfrigérant avec de la glace. On réunit :.es précipités par fi"1 cratiou et on obtient l'acide 7-amiric-3~exomé'thyièneeépna.;T':- 4-carboxylique. .Analyse élémentaire : .b Calculé po-r CgH, r,N20^3.1/4Eo0 * C 43,92 H 4,83 ; N 12,82 ; S 14,65 Trouvé " 43,76 S K 4,73 ; N 12,40 ; S 14,43 Dans le spectre de RMN (acide trifluoroaeéti-que deuteré 100 Me), le composé obtenu possède un quadruplet 1B dû aur protons du 2-méthylène à 3,61 ppm, deux doublets dûs à l'hydrogène de C'^ et C7 à 5j18 et 5j68 ppm respectivement, (.Jg_- - « cpz), un singlet dû à l'hydrogène en position 4 à 5,36 ppm et un singlet élargi attribuable aux protons du groupe 3-exométnylène à 5,48 ppm. exemple 11 On ajoute 3 parties de l'acide 7-(2-thiénylacé-tamido)-3-exométhylène-cépham-4-carboxylique à 100 parties en volume de dichlorométhane. On ajoute au mélange 5 parties en volume de pyridine et 10 parties en volume de triméthylchlorosilane et 40 on agite pendant 10 minutes à la température ambiante. On re 71 43940 15 2117933 froidit le mélange réactionnel jusqu'à -10°C et on ajoute 10 parties de pyridine et 7 parties de pentachloruré de phosphore au mélange réfrigéré et on agite le mélange pendant 20 minutes afin de former 1'imino-composé chloré. On continue'la réfrigé-5 ration du mélange de réaction jusqu'à -20°C, on ajoute ensuite 125 parties en volume de méthanol afin d'obtenir l'imino-éther. On réchauffe maintenant le mélange obtenu jusqu'à la température ambiante et on ajoute 20 parties en volume d'acide formique aqueux à 25$. On ajoute ensuite de la triéthylamine 10 pour ajuster le pH à environ 3*5* On réunit les précipités formés pour obtenir l'acide 7-amino-3-exométhylènecépham-4-car-boxylique que l'on trouve être identique au composé obtenu à l'exemple 10. EXEMPLE 12 15 On traite l'acide 7-(5-carboxy-5-isobornyl- oxycarbonylaminovalérylamido)-3-exométhylènecépham-4-carboxy-lique comme indiqué à l'exemple 11 afin de préparer l'acide 7-amino-3-exométhylènecépham-4-carboxylique. EXEMPLE 13 20 On ajoute à 14.000 parties en volume de dimé- thylsulfoxyde dans 7000 parties en volume d'eau, 400 parties de 7-J/D-2-amino-2-(l-cyclohexényl)-acétamido7-céphalosporanate de sodium et 400 parties d'acétate chromeux. On agite le mélange sous atmosphère d'azote 25 et à la température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel dans une grande quantité d'eau et on ajuste le pH à 4,5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on refroidit. On réunit les précipités par filtration.On ajoute le composé obtenu après séchage à 2000 parties en volume 30 de pyridine puis on ajoute encore 100 parties de triméthylchlo-roâlane. On laisse le mélange au repos à la température ambiante pendant 24 heures. Ensuite on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On ajoute au résidu 300 parties en volume d'êau 35 puis on filtre. On porte le filtrat au pH 4,5. Ensuite on réunit le précipité formé par filtration et on obtient 35 par-ties de 1'acide 7-/2-amino-2-(1-eyclohexényl)-acétamido7-3-méthyl-3-cépham-4-carboxylique. Dans le spectre ultraviolet (en solution aqueu-40 se de bicarbonate de sodium), on observe pour ce composé une 71 43940 16 2117933 absorption maximum à 258 mp. Dans le spectre infrarouge (disque ;ion due à v EXEMPLE 14 KBr) on observe une absorption due à un p-lactame à 6,3^/U. En réfrigérant avec de la glace,.on dissout 5 200 parties de l'acide 7-amino-3-exométhylèneeépham-4-earbo-xylique et 500 parties de bicarbonate de sodium dans 10,000 parties en volume d'eau. On ajoute à cette solution goutte à goutte une solution de 164 parties de chlorure de 2-thiényl-acétyle dans 1000 parties en volume d'acétone. On agite le 10 mélange entre 5°C et 10°C pendant 1 heure. On lave le mélange réactionnel ainsi obtenu avec 50.000 parties en volume d'éther on porte le pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle et ensuite on ajoute une solution de 2-éthylhexa-15 noate de sodium dans de 1'isopropanol. On dissout les précipités formés ensuite dans de l'eau, on lyophilise et on obtient 270 parties de 7-(2-thiénylacétamido)-3-exométhylènecépham-4-ear-boxylate de sodium. Dans le spectre infrarouge (disque KBr) de ce 20 composé, on observe une absorption due au p-lactame à 5,75yu et celle due au groupe exométhyiène à llyu. Dans le spectre ultraviolet (eau), ce composé ne montre aucune absorption caractéristique pour le noyau A^-céphem aux environs de 260 nyu. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde, 100 Me) 25 de ce composé montre un doublet superposé dû aux protons de 2-méthylène à 3,50 à 3,79 ppm (J = 12 eps), un singlet dû aux protons de 2-méthylène du cycle thiophène à 4,07 ppm, un doublet dû aux protons de 3-exométhyiène à 5,42 ppm (j = 3 eps), deux doublets (Jg_y = 4 eps) dûx à l'hydrogène en position 6 et 7 à 30 5,54 et 5*60 ppm respectivement, et un multiplet attribuable aux protons, du cycle thiophène à 7,15 à 7,60 ppm. EXEMPLE 15 On utilise le chlorure de phénylacétyle d'une manière similaire à celle de l'exemple 14 pour obtenir 370 par-35 ties de 7-phénylacétamido-3-exométhylènecépham-4-carboxylate de sodium. Cette substance fond à 220 à 222°C (décomposition) et dans le spectre infrarouge (disque KBr) elle montre une absorption due au p-lactame à 1740 cm"1 et celle du groupe exo-40 méthylène à 920 cm-1. Le spectre de résonance magnétique nucléai 71 43940 17 2117933 re (eau lourde, 100 Me) de ce composé montre un quadruplet AB dû aux protons du 2-méthylène à 3,64 ppm, un singlet dû à l'hydrogène en position 4 à 5*12 ppm, deux singlets dûs aux protons de 3-exométhyiène à 5,39 et 5,41 ppm et un quadruplet AB dû à 5 l'hydrogène en position 6 et 7 à 5,46 ppm. EXEMPLE 16 On utilise le chlorure de phénoxyacétyle d'une manière similaire à l'exemple 14 pour obtenir 320 parties de 7-phénoxy-a c étamid o-3-exométhyIene c épham-4-e a r b oxj 1 £ t e de sodium. 10 Cette substance fond à 208 à 212°C (décomposi tion) et dans le spectre infrarouge (disque KBr) on observe l'absorption due au p-lactame à 1750 em~~ et celle du groupe exométhyiène à 920 cm-1. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde, 100 Me) de ce composé montre un quadruplet 15 dû aux protons du 2-méthylène à 3,62 ppm, un singlet dû à l'hydrogène en position 4 à 5j23 ppm, un doublet dû au groupe 3-exo-méthylène de 5,80 à 5,82 ppm et un quadruplet AB dû à l'hydrogène en position 6 et 7 à 5,60 ppm. EXEMPLE 17 20 On dissout dans 20.000 parties en volume de di chlorométhane 228 parties de 7-amino-3-exométhyIèneeépham-4-ear-boxylate de méthyle et 121 parties en volume de N,N-diméthylani-line suivies par l'addition de 176 parties de chlorure de 2-thiénylacétyle. 25 On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures et on travaille le produit de réaction formé pour obtenir 200 parties de 7-(2-thiénylaeétamido)-3-exomé-thylènecépham-4-earboxylate de méthyle. Cette substance fond entre 77,5 et 78,5°C et 30 montre dans le spectre infrarouge (dans le chloroforme) une absorptiendue au p-lactame à 5,67yu et celle du groupe exométhyiène à ll^u. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (chloroforme deutéré, 100 Me) de ce composé montre un quadruplet AB dû aux protons de 2-méthylène à 3,37 ppm, un singlet dû aux 35 protons du groupe méthyle estérifié à 3,72 ppm, un singlet at-tribuable aux protons de 2-méthylène du cycle thiophène à 3,78 ppm, un singlet dû à l'hydrogène en position 4 à 5,01 ppm, un singlet large dû aux protons de 3-exométhylène à 5,17 ppm, un doublet et un doublet de doublet dû à l'hydrogène en position 6 40 et 7 à 5,32 et 5*60 ppm, respectivement et un doublet dû au 71 43940 18 2117933 groupe 7-NH à 6,45 ppnu EXEMPLE 18 On dissout 185 parties de tributylamine et 214 parties d'acide 7-amino'-3-erométhylèneeépham-4-carboxylique dans 30.00C parties en volume de chloroforme. On ajoute à cette solution 121 parties en volume de N,N-diméthyl.aniline et ensuite on refroidit le mélange jusqu'à 5-10°C« Pendant 10 minutes on ajoute ensuite 207 parties du chlorhydrate de chlorure de P-phénylglycyle. On agite .c mélange à 5~'J„C"C pendant 1 heure et ensuite entre 10-15°C pendant 2 leures. On extrait le produit de réaction obtenu avec 5# d'une solution -aqueuse de bicarbonate de soude et on fait passer l'extrait à travers une colonne remplie de polystyrène :Amberiite XAT-IT ; fabriqué par Rohm & Haas Co. U.S.A) pour obtenir 56 p^-ties de 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-exomé-thylènecévhaœ-4-v;arbexylate de sodium purifié. Le produit obtenu fond à 178°C (frittage) et ;:i cru.ùt.nz le spectre infrarouge (disque KBr) une absorption _ 1 eue au p-lsctame à 17--.0 cm * et celle du groupe exométhyiène 917 cm x Le spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde. 100 Me) de ce composé nontre un quadruplet dû aux protons rie 2-métb; lène à 3.50 ppm, un singlet dû à l'hydrogène en position 4 à c , 07 pp;&, un singlet dû. aux protons de 3-exométhyiène & 5*33 ppm, un doublet dû à l'hydrogène en position 6 à 5,49 ppm ' 0^ „ = ■" epe 1 et un doublet dû à l'hydrogène en position 7 à O- { 5,65 ppm c--ps )„ On ajoute 1 '-00 parties en volume de pyridine 16,5 parties du 7-(D~2-an:ino-2-phénylacétamido.)-3-exométhylène-c épham- 4- c v rb oxy la t e de sodium, préparé comme indiqué ci-dessus, ensuite or. ajoute 80 parties en volume de triméthylchlorosilane. On laisse L-. mélange au repos à 25°C pendant 24'heures et ensuite on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite à la température ambiante. On ajoute au concentré 100 parties er_ volume d'eau,, ensuite on filtre. On porte le filtrat à pH 4 et on refroidit, On réunit les précipités formés par filtration et on obtient 15 parties de l'acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétami-do)-3-méthyl•3-eéphem-4-carboxylique. Le spectre ultraviolet de ce compose montre une absorption due au cycle A - céphem à 260 m/U (S - 7'700)., Le spectre de résonance magnétique nucléaire bad original 71 43940 19 2117933 (acide trifluoroacétique, 100 Me) de ce composé montre un singlet dû aux protons de 3-méthyle à 2,30 ppm et un quadruplet dû aux protons de 2-méthylène à 3*35 ppm. EXEMPLE 19 5 On ajoute goutte à goutte, à 5°C, une solution de 128 parties de l'acide lH-tétrazole-l-yle-acétique et 206 parties de N,N'-dicyclohexyldiimide dans 10.000 parties en volume de tétrahydrofurane, à une solution de 120 parties en volume de feriéthylamine et de 214 parties d'acide 7-amino-3-exométhylè-10 necépham-4-carboxylique dans 30.000 parties en volume de dichlorométhane. On agite le mélange à la même température pendant 2 heures, ensuite entre 10 et 15°C pendant 3 heures. On écarte les matières insolubles par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On extrait le concentré avec une solution 15 aqueuse à 5# de bicarbonate de soude et ensuite on le purifie à l'aide d'une colonne remplie de polystyrène (XAD-Il) et on obtient le 7-Z2-(lH-tétrazol-l-yl)acétamido7-3-exométhylènecépham-4-carboxylate de soude. Dans le spectre infrarouge (disque KBr), ce composé montre une absorption de p-lactame à 1750 cm-1 et 20 une absorption du groupe exométhyiène à 922 cm-"'" (disque KBr). Le spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde, 100 Me) de ce produit montre un quadruplet dû aux protons du 2-méthylène à 3*68 ppm, un singlet dû à l'hydrogène en position 4 à 5,16 ppm, un doublet dû aux protons de 3-exométhylène de 5* 42 à 5,46 25 ppm, des doublets dûs à l'hydrogène en position 6 et 7 à 5*59 et 5*66 ppm respectivement* (Jg_y = ^ eps), un singlet dû aux protons du noyau tétrazole à 5*70 ppm et un singlet dû à l'hydrogène de tétrazole en position 5 à 9*44 ppm. EXEMPLE 20 30 On dissout dans 10.000 parties en volume de tétrahydrofurane 251 parties de N-tertio-butoxycarbonylphényl-glycine et 101 parties en volume de triéthylamine et entre -10 et -7°C, on ajoute goutte à goutte à cette solution 136,5 parties de chloroformate d'isobutyle. A la même température, on 35 agite le mélange pendant 30 minutes et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine précipité. On ajoute goutte à goutte la solution d'anhydride acide mixte ainsi obtenue à une solution de 214 parties d'acide 7-amino-3-exométhylènecépham-4-earboxy-lique et 101 parties de triéthylamine dans 20.000 parties en 40 volume de dichlorométhane, suivi par une agitation à une tempé- 71 43940 20 2117933 rature entre 10 et 15°C pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le concentré dans l'acétate d'éthyle. On extrait la solution obtenue avec une solution aqueuse à 5$ de bicarbonate de sodium. On ajoute l'acétate 5 d'éthyle à la couche aqueuse. On ajuste le pH du mélange à 2 avec l'acide chlorhydrique dilué. La' couche d'acétate d'éthyle ainsi obtenue est séchée au-dessus de sulfate de magnésium et on ajoute à cette couche d'acétate d'éthyle séché du diazométhane pour obtenir le 7-(2-t-butoxycarborBrlamino-2-phénylacétamido)-10 3-exométhylènecépham-4-carboxylate de méthyle. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (chloroforme deutéré, 100 Me) de ce produit montre un singlet dû aux protons du tertio-butyle à 1,40 ppm, un singlet élargi dû aux protons du 3-exométhylène à 518 ppm et un singlet dû aux protons du noyau 7-phényle à 7,32 15 ppm. EXEMPLE 21 On met en suspension dans 2000 parties en volume de diméthylacétamide 214 parties d'acide 7-amino-3-exométhy-lènecépham-4-carboxylique et ensuite on ajoute 217 parties de 20 chloroformate de p-méthylsulfonyléthyle. On agite le mélange pendant 2 heures pendant lesquelles -la matière en suspension se dissout. On écarte le diméthylacétamide par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans de la tétrahydrofurane anhydre et ensuite, on fait une extraction avec une solu-25 tion aqueuse à 5$ de bicarbonate de soude. On fait passer l'extrait dans une colonne remplie de polystyrène (XAD-Il) et on obtient ainsi le 7-(p-méthylsulfonyl-éthoxycarbonylamino)-3-exomé-thylènecépham-4-carboxylate de sodium. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde, 100 Me) de cette substance mon-30 tre un singlet dû aux protons méthylsulfonyle à 3*34 ppm, un singlet dû à l'hydrogène en position 4 à 5,14 ppm, un singlet dû aux protons de 3-exométhylène à 5,45 ppm et des doublets dûs à l'hydrogène en positions 6 et 7 à 5,47 et 5*57 ppm, respectivement (j6_7 = ^ eps). 35 EXEMPLE 22 On fait réagir du chloroformate d'isobornyloxy de la façon indiquée à l'exemple 21 et on obtient le 7-isobornyl-oxycarbonylamino-3-exométhylènecépham-4-carboxylate de sodium. EXEMPLE 23 40 On ajoute à 20.000 parties en volume de tétra- 71 43940 21 2117933 hydrofurane 151 parties d'acide œ-amino-adipique et 185 parties de tributylamine. On ajoute à ce mélange à une température entre -10 et -5°C 136,5 parties de chloroformate d'isobutyle et on agite le mélange entre -5 et 0°C pendant 1 heure et on filtre le 5 chlorhydrate de tributylamine précipité. On ajoute la solution résultante d'anhydride d'acide mixte à une solution de 214 parties d'acide 7-aniino-3-exométhylènecéphain-4-carboxylique à 101 parties de triéthylamine dans 30.000 parties en volume de dichlorométhane et ensuite on agite pendant 5 heures„ On écarte 10 le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de soude. On fait passer la solution à travers une colonne remplie de polystyrène (XAD-Il) et on obtient le 7-(5'-carboxy-5?-aminova-lérylamino)-3-exométhylènecépham-4-carboxylate de sodium. Le 15 spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde, 100 Me) de ce produit montre un triplet dû aux protons de valéryle-2 à 2,66 ppm, un quadruplet dû aux protons de 2-méthylène à 3,74 ppm, un triplet dû à l'hydrogène de valéryle-5 à 4,00 ppm., un singlet dû à l'hydrogène en position 4 à 5,21 ppm, un doublet 20 dû à l'hydrogène en position 7 à. 5*50 ppm et un singlet dû aux protons de 3-exométhylène à 5*63 ppm. EXEMPLE 24 On met en suspension dans 6.000 parties en volume de diméthylacétamide 365 parties de 7-amino-3-exométhylène-25 cépham-4-carboxylate de sodium et ensuite, on ajoute cette suspension à une solution de 1.000 parties de chlorure de D-2-(p-méthylsulfonyl-éthoxycarbonylamino)-2-phénylacétyle, dans 2.000 parties en'volume d'acétonitrile à une température comprise entre 18 et 20°C. On agite le mélange pendant 1 heure. On 30 ajoute au mélange de réaction résultant 50»000 parties en volume d'eau et on soumet à l'extraction avec de l'acétate de méthyle. On concentre la couche d'acétate d'éthyle et on dissout le concentrât dans 4.000 parties en volume de tétrahydrofurane. On ajoute à cette solution une solution de 2-éthylhexanoate de so-35 dium dans de 1'isopropanol, on réunit les précipités formés par filtration et on obtient le sel sodique de l'acide 7-/p-2-(p~ méthylsulfonyléthoxycarbonylamino)-2-phénylacétamido7-3-exomé-thylènecépham-4-carboxylique. ^ On dissout dans 10.000 parties en volume d'eau 40 519 parties du produit obtenu ci-dessus et ensuite on ajoute 71 43940 22 2117933 1100 parties en. volume d'une solut ! on aqueuse IN d'hydroxyde de sodium., On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajuste à 1,5 le pH du mélange de réaction obtenu avec de l'aeide chlorhydrique dilué et ensuite on porte le pH à 8,00, avec une solution aqueuee IN d'hydroxyde de sodium. On fait passer la solution dans une colonne remplie de polystyrène (XAD-Iî) et on obtient le sel sadique de l'acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétainico)-3-3xoniéthylor.océpham-4-carboxylique. Ce produit correspond à celui! obtenu dans l'exemple 5» EXEMPLE 25 On dissout danr 100 parties en volume de pyridine 30 parties ce 7-(2- thienyl a "■ îtamido)-3-exométhylène-cépham-4-c a rb oxj- i a t e de o;étl;;u.e et oi> laisse la solution au repos pendant 2-îi heures à 22°". On verse le produit de réaction dans i0.000 p&.vtiea en volume d'eau, et ensuite on fait une extraction avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'acide ch"" omytlrique dilué et ensuite avec de l'eau et après séchage aa-de^u-uo du sulfate de magnésium, on distille le chloroforme c: ou s pression réduite pt on obtient 30 parties de 7-(2-thiényl-scétar;!id: ;--3-méthyl-3 céphem-4-carfcoxylate de méthyle. Le spectre u?.traviolet (éthanol) de ce composé montre une absorption ca-r?ctérisr: que du cycle A -céphcrn à 260 m^u. Le spectre résonance magnétique nucléaire oe ce composé {c-nlr,rcf orme ceutéré, 100 Me) montre un singlet Ou. aau pr otons de 3-méthyle à 2,10 ppm, un quadruplet AB dû aux protons do 2-méthylène à 3,2-5 ppm, un singlet dû aux protons du rnethyie estérifié à 3,69 ppm., un singlet dû aux protons 2-méthylène ou thiopnène à 4.01 ppm, un doublet dû à l'hydrogène Cg à 5,7 0 ppm = 4 eps). un doublet d'un doublet dû à l'hydrogène C„ à 5.-70 ppm (Jr ^ = 4 eps) et (J„ = 10 eps), i O- ; f -JMn un doubler ciu au groupe 7-NH à 6,52 ppm (J_ „„ = 10 eps) et un f-Nn multiplet artribuable aux protons du cycle thiophène de 6,90 à 7,30 ppm.. EXEMPLE 26 On dissout dans 400 parties en volume de pyridine 35 parties de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-exométhy-lènecépham-4-carboxylique et ensuite on ajoute 20 parties de triméthylchlorosilane. On abandonne le mélange pendant 20 heures à 20°C> Ensuite on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et 71 43940 23 2117933 on le traite de la manière indiquée à l'exemple 1. On dissout le produit solide résultant dans un mélange de tétrahydrofurane et d'éther et on ajoute du 2-éthylhexanoate de sodium. On réunit les précipités formés par filtration et on obtient 29 parties 5 du 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium. Ce produit fond à 231° et montre dans son spectre infrarouge (disque KBr) une absorption caractéristique d'un p-lacta-me à 5,75yu. EXEMPLE 27 10 Dans un mélange de 300 parties en volume de chloroforme et 300 parties en volume de triéthylamine, on dissout 5° parties de 7-(2-thiénylacétamido)-3-exométhylènecépham-4-carboxylate de méthyle. On abandonne la solution à 24°C pendant 20 minutes, à la suite de quoi une quantité de 7-(2-thiénylaeéta-15 mido)-3-méthyl-3-eéphem-4-carboxylate de méthyle, qui est un produit d'isomérisation, se sépare du mélange réactionnel. On abandonne le mélange encore pendant 24 heures et ensuite on le travaille de la façon indiquée à l'exemple 25 et on obtient 49 parties de J-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-eéphem-4-carboxyla-20 te de méthyle. EXEMPLE 28 On dissout dans une faible quantité de benzène 100 parties de 7-(2-thiénylacétamido)-3-exométhylènecépham-4-carboxylate de méthyle. On fait passer la solution dans une 25 colonne remplie de 2000 parties de silieagel et on abandonne la colonne pendant 48 heures à 22°C. Ensuite on fait passer du chloroforme dans la colonne, ce qui permet d'éluer 42,3 parties de 7-(2-thiénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de méthyle. En outre, on récupère 50,7 parties de l'ester de dé-30 part. * EXEMPLE 29 On ajoute à 400 parties en volume de pyridine 16,5 parties de 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-exométhylène-cépham-4-carboxylate de sodium et 80 parties de triméthylchlo-35 rosilane. Ensuite on abandonne le mélange pendant 24 heures à 25°C, et on concentre le mélange de réaction à pression réduite à la température ambiante. On dilue le concentrât avec 100 parties d'eau et on le filtre. On porte le pH du filtrat 40 à 4,0 et on le refroidit. On réunit les précipités résultants 71 43940 24 2117933 par filtration et on obtient 15 parties de l'acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-méthyl-3-céphem-4-earboxylique. Dans le spectre ultraviolet ce composé montre une absorption caractéristique pour le cycle A-^-céphem à 260 nyu 5 (s= 7700). Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce composé (acide trifluoro-aeétique, 100. Me) montre un singlet dû aux protons de 3-méthyle à 2,30 ppm et un quadruplet dû aux protons de 2-méthylène à 3,35 ppm. EXEMPLE 31 10 On dissout dans 10.000 parties en volume d'eau 10 parties de 7~ZÏ~(lïï)-tétrazolylacétamiâo7-3-exométhylène-cépham-4-carboxylate de sodium. On fait passer la solution à travers une colonne remplie de polystyrène (Amberlite XAD-II ; fabriquée par Rohm et 15 Haas Co. U.S.A, 100 à 200 mesh ; 45 cm de long x 2 cm de diamètre; solvant : une solution aqueuse d'alcool à 1%) et on obtient 3 parties de 7-ZÏ-(1H)-t®trazolylaeétamido7-3-méthyl-3-céphein-4-carboxylate de sodium. A la suite de ces opérations, on récupère 5 parties de la substance de départ. 20 Le spectre ultraviolet (dans de l'éau), du pre mier composé montre une absorption caractéristique pour le cycle 3 de A -céphem à 264 nyu. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (eau lourde, 100 Me) de ce composé montre un singlet dû aux protons de 3-méthyle à 2,07 ppm, un quadruplet dû aux protons 25 de 2-méthylène à 3,60 ppm, un doublet dû à l'hydrogène en position 6 à 5,29 ppm (Jg_y = 5 eps), un-doublet dû à l'hydrogène en position 7 à 5,82 ppm (Jy_g = 5 eps), un singlet dû aux protons de tétrazolylacétyle à 5,72 ppm et un singlet attribuable au proton du cycle tétrazole à 9,H-J ppm. -_ - 71 43940 25 2117933 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule générale, possédant deux formes tautomères : RNH : s y-o* COOH COOH 10 15 20 25 30 35 40 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe acyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale rnh —Nw ch2occh3 eooi: o dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus avec un composé de chrome bivalent,, 2. Procédé de préparation d'un composé de formule générale rnh 0 | vB3 cooh dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe acyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale rnh» 0 |^h2°[[ch3 cooh 0 dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus avec un composé de chrome bivalent et, dans le cas où on obtient un composé de formule générale ENH cooh CH. 71 43940 26 2117933 dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, on met celui-ci en contact avec un catalyseur . 3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale 5 RNH q COOH 10 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe acyle, caractérisé par le fait qu'on met en contact un composé de formule générale RNH .Xx 15 J—Nn^NCH2 COOH dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus avec un catalyseur. 20 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que R est un groupe acyle. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R est de l'hydrogène, un groupe 5-amino-5-carboxyvaléryle, phénylglycyle ou 1-cyclo-25 hexénylglycyle. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le groupe acyle est un groupe 5-amino-5-carboxy-valéryle, phénylglycyle ou 1-cyclohexénylglycyle. 7. Procédé selon la revendication 4, caractéri-30 sé par le fait que le composé de départ est obtenu par acylation de l'acide 7-amino-3-exométhy lène cépham-4-carboxylique. 8. Procédé selon la revendication 4 caractérisé par le fait que le composé de départ est obtenu par déacylation de l'acide 7-(5~amino-5-carboxyvalérylamido)-3-exométhylènecé - 35 pham-4-carboxylique, que l'on a ensuite transformé par acylation en l'acide 7-amino-3-exométhy lènecépham-4-carboxylique. 9. Composé de formule générale : RNHv "N.. ^t=CH2 OOH 71 43940 27 2117933 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe acyle. 10. Composé selon la revendication 9 dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe 5-amino-5-carboxyvaléry-le, phénylglyeyle ou 1-cyclohexénylglycyle.