FR 2113878 A1 19720630 FR 7140093 A 19711109 71 40093 1 2113873 5 La présente invention concerne des dérivés de 1-(2-hydroxy-3-phénoxy- ou phénylthio-propyl)-4-phényl-pipéra::ine, et elle a plus particulièrement trait à des dérivés dans lesquels le groupe ph-'noxy ou pli-'nylthio porte un substituant polaire séparé du noyau par un groupe méthylène ou un groupe éthylène. Les composés de l'invention, qui sont intéressants comme régulateurs du, système cardio-vasculaire, en particulier- dans- le traitement de l'hypertension, répondent à la formule générale : ^(u3) R (I) (dans laquelle R est un groupe amino, aaido, amoyle, carboxy,(alkczy A 10 inférieur)carbonyle ou hydroxy ; R est un atome d'hydrogène ou 2 d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ; m est égal à 1 ou 2 | a est égal à.1 ou 2 et X est un atome.d'oxy-15 gène ou de soufre), l'invention concernant également les esters 2 des composés dans lesquels R est un atonie d'hydrogène j et les ÏT-oxydes et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans la fornule générale donnée ci-dessus, le groupe 20 "anino" est 1e groupe -EH0 non substitué, le groupe "afflido" peut c. être un groupe acylamino, uréido ou sulfarcido, le groupe "amoyle" peut être un groupe carba&oyle ou suifamoyle et le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le bror^e ou lfiode. Le radical acyle d'un groupe acylamino peut dériver 25 d'un acide, monocarboxylique ou dicarboxylique ou d'un acide sulfo-nique et le groupe acylamino peut répondre à l'une des formules suivantes t 71 40093 2 2113878 ySQO R4CON(R5)-, R4S02N(R5)- et R9 n\go dans lesquelles R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 5 5 inférieur, alcényle inférieur, aryle ou aralkyle, R est un g atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R est un groupe aliphatique ou aromatique divalent.* les groupes uréido et sulfamido peuvent répondre aux formules respectives R^NCOïKR8)- et R6R7NS02ÎT(R8)- et les 10 groupes carbamoyle et suifamoyle peuvent répondre aux formules respectives R^R^ÏÏ-CO- et R^R^ÎT-SO^-, dans lesquelles R^, R^ et R8 désignent chacun un atome d*hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou aryle ou arylalkyle inférieur. Dans le présent mémoire, le terme "inférieur" appliqué à 15 un groupe alkyle, alcényle ou alkoxy signifie que ce groupe contient 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples de groupes amido convenables pour illustrer R comprennent les groupes formamido, acétamido, propionamido, crotonamido, benzamido, phénylacét amido,. méthane suif onamido, p-20 toluène suif onamido et leurs dérivés N-méthylique£j4t U-éthyliques ; les groupes succinimido et phtalimido j les groupes uréido (H2NC0NH-)r 1- et 3-méthyluréido, 1,3-diméthyluréido, 1,3,3-^riméthyluréido, 3-phényluréido j sulfamido • (H2ÎTS02EH-) et 3,3-diméthylsulfamido. • Des exemples de groupes amoyle convenables pour illustrer R com-25 prennent les groupes carbamoyle (H^-CO-), ÏT-méthyl- et U,ÎI- diméthylcarbamoyle, N-phénylearb amoyle, sulfamoyle (H^N-SO^) et N,N-diméthylsulfamoyle. De préférence, m est égal à 1 et R est un groupe uréido ou carbamoyle non substitué ou un groupe acylamino, notamment un groupe formamido ou acétamido. 1 2 3- 30 Lorsque l'un des symboles R , R ou R désigne un groupe alkyle inférieur, il s'agit avantageusement d'un groupe méthyle 3 " "■ 5 ' ■' * -, et lorsque R est un groupe alkoxy inférieur, c'est avantageusement - 3- un groupe méthoxy. Lorsque n est égal à 2, E désigne deux substituants semblables ou différents, p;~r exemple deux groupes 35 méthoxy ou un groupe méthyle et un groupe méthoxy. De préférence, 71 40093 3 2113878 (R^)^ est un gz'oupe méthoxy unique ou un atome de chlore en position 2. Les composés de l'invention peuvent être préparés de diverses façons : 5 (1) les composés de l'invention dans lesquels R est autre 2 chose qu'un groupe amino et R est un atome d'hydrogène, sont de préférence préparés par réaction d1un époxyde de formule : R(eir) m R -XCH CHCHg (II) avec tme N-phénylpipérazine de formule r en présence ou en 1'absence d'un solvant, à des température de 10 20 à 100°C pendant une période de temps de 2 à 24 heures, l'éthanol est un solvant convenable, et la réaction peut alors être conduite dans des conditions de reflux ou à la température ambiante. (2) les composés de l'invention dans lesquels R est autre 2 chose qu'un groupe amino et R est un atome d1hydrogène ou un 15 groupe alkyle inférieur, peuvent être préparés par réaction de la ÎT-phénylpipérasine de formule (III) avec une chlorhydrine ou un éther de chlorhydrine de formule î 71 40093 4 2113878 "wy.N/r vx (C \)—XCII CHCH„C1 (IV) I 2 OR par dissolution des corps réactionnels dans un solvant convenable tel que l'éthanol, contenant une base telle que le carbonate de sodium et chauffage au reflux Jusqu'à ce que la réaction soit terminée, (3) à titre de variante, les composés définis dans le procédé (2) peuvent être préparés par réaction d'une phénoxy- ou d'une phénylthio-propanolamine ou d'un éther de cette aminet de formule t r(choL 2 m A \V~XCH0ÇHC!Î2NII2 — (V) OR2 avec une If,F-bis(2-ehloréthyl)aniline de formule : «W1 ' \ n C110C1I Cl A C* (VI) 10 également par chauffage dans un solvant contenant une base. (4) les composés de l'invention dans lesquels R est un 71'40093 5 2113873 groupe amino peuvent être préparés à partir des composés dans lesquels R est un groupe acylamino par hydrolyse acide, par exemple par chauffage au reflux dans une solution aqueuse d'acide chlorhy-drique. Les corrposés dans lesquels R est un groupe amino sont éga-5 lement intéressants coir.nie intermédiaires pour la préparation par acylation d'autres composés dans lesquels R est un groupe acylamino. Ceci est pra^ticulièrement intéressant pour préparer (a) des composés dans lesquels R est un groupe formamido par chauffage avec de l'acide fcivique à 90 /S dans un solvant convenable ; 10 (b) des composés dans lesquels R est un groupe irnido, par chauffage avec un anhydride d'acide dicarboxylique ; ou (c) des composés dans lesquels R est un groupe sulfonamido, par réaction avec un chlorure de sulfonyle aliphatique ou aromatique, (5) à titre de variante, les composés amino définis dans 15 le procédé (4) peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule : »2»C0(CH2)m-l / \ XCHnCi:CHN y 1 a ^ OR (vii) qui peut lui-même être préparé au moyen de procédés analogues aux procédés (1), (2) et (3) à partir des matières premières convenablement substituées. L-; réduction est avantageusement effectuée dans 20 un soUvant organique anhydre, par exemple, l'éther diéthylique ou J1-benzène anhydre, en utilisant un agent chimique réducteur, par exemple respectivement l'hycrure de lithium et d'aluminium ou le di(2-méthoxyéthcxy)liydrure de sodium et â'alumir-ium, Ce pjéiércnce dans de r; ccnclitions de reflux. 25 (6) les coraposés de l'invention dans lesquels R est un groupe uréido peuvent être préparés à partir des composés dans lesquels R .est un groupe amino par réaction avec un cyanate de métal alcalin, par exemple le cyanate de potassium, dans une solution aqueuse d'acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, géné-30 paiement à la température ambiante. 40093 6 2113878 (7) les composés de l'invention dans lesquels R est un groupe carboxy peuvent être préparés à partir des composés dans lesquels R est un groupe carbamoyle ou un groupe (alkoxy inférieur)-carbonyle par hydrolyse acide, par exemple par chauffage à la tempé- 5 rature de reflux dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Si le composé carbamoyle a été utilisé comme matière première, le composé carboxy résultant peut être transformé en un composé de l'invention, dans lequel R est un groupe (alkoxy inférieur)-carbamoyle, par estérification au moyen du procédé usuel de 10 chauffage au reflux dans une solution d'alcool alkylique inférieur, en présence d'un catalyseur acide, par exemple en solution méthano-lique contenant de l'acide sulfurique. A titre de variante, si le composé carbozy a été préparé par hydrolyse d'un composé (alkoxy inférieur)-carbonylique, on peut préparer un composé (alkoxy 15 inférieur)-carbonylique différent par estérification avec l'alcanol inférieur approprié, (8) les composés de l'invention dans lesquels R est un groupe hydroxy peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule : 10 R OOC(CIJ ) W"* X /~A XCII CUC!Î0N N 2l 22v-y .OR (VIII) 10 20 (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur), par exemple respectivement au moyen de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou du di-(2-méthoxyéthoxy)-hydrixre de sodium et d'aluminium dans l'éther diéthylique ou le benzène anhydre, de préférence au reflux. L'ester de formule (VIII) peut être préparé, quant à lui, 25 par hydrolyse acide d'un composé carbamoylique de formule (YII) pour former l'acide correspondant, l'hydrolyse étant suivie d'une estérification catalysée par un acide, par les techniques usuelles, (9) les composés de l'invention dans lesquels R est 71 40093 7 2113878 un groupe alkyle, et les esters des composas dans lesquels R est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par des réactions classiques d'alkylation ou d1estérification. les corposés de 1*invention existent sous les formes 5 optiquement actives d et 1, et ltinvention concerne ces formes de mène que les mélanges racémiques. les procédés généraux (1), (2) et (jj) parlant respectivement d'un époxyde, d'une chlorhydrine ou de son éther, et d'une phénoxy— ou phényl-thiopropylamine ou de son éther, peuvent être utilisés pour préparer des isomères 10 optiquement actifs, en utilisant les énantiomorphes appropriés comme matières premières. De même, les autres procédés (4) à (9) peuvent impliquer l'utilisation de matières premières énantiomorphes de formule (I) dans laquelle le groupe est remplacé par un groupe devant être transformé en ce premier groupe, 15 pour former des produits optiquement actifs. A titre de variante, le produit racémique de l'un quelconque des procédés généraux peut être dédoublé par des techniques "bien connues, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition d'acide formé avec un acide optiquement actif» 20 Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention peuvent être préparés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques d'addition contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate ou bi-25 sulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, maléate, fumarate. oxalate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccharate et p— t oluènesuifonate. les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on le s administre généralement en mélange 'avec un véhicule 30 pharmaceutique, choisi compte tenu de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenantes excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou en capsules, soit seuls , soit en mélange avec des excipients, ou 35 sous la forme dtélixirs ou de suspensions contenant des agents améliorant le goût ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par vole intramusculaire ou sous-cutanée. 40093 8 2113878 Pour 1*administration par voie parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d,une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous* par exemple suffisamment d'un sel ou d'un glucose pour rendre la solution isotonique. 5 Les composés de l'invention sont doués d'activité anti- hypertensive, comme le démontre leur aptitude à abaisser la pression sanguine chez des animaux atteints d'hypertension expérimentale. Par exemple,ils sont capables de réduire la pression sanguine de rats hypertendus non anesthésiés lorsqu'on les ad-10 ministre par voie sous-cutanée à une dose de 10 mg/kg, ou de chiens hypertendus non anesthésiés,lorsqu'on les administre par voie orale à des doses de 5 à 20 mg/kg. L'invention est illustrée par les exemples suivants, d'ans lesquels les températures sont exprimées en degrés Celsius. 15 Exemple 1 On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de i l 3,8 g de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine et de 4,4 g de 1—[4—(2— carbamoyléthyl)phénoxy]-2,3-époxypropane dans 30 ml d'éthanol. Par dilution à l'éther de la solution réactionnelle refroidie, 20 on obtient une substance solide de couleur chamois qu,on extrait 'dans l'acide chlorhydrique en solution aqueuse.2ÏT. Le produit, isolé par alcalinisation de la solution aqueuse et extraction au chloroforme, est transformé en hémi-fumarate, qu'on recristallise dans l'isopropanol pour obtenir des cristaux blancs d'hémi-25 fumarate de 1-[4-(2-carbamoyléthyl)phénoxy]-3-[4-(2~méthoxy-phény1)-pipérazin-1-yl]-propane-2-ol, fondant à 177-178°. Analyse : C % H i° N $ Calculé pour 1/20^0^63,67 7,05 8,91 Trouvé : 63,58 7,09 8,60 30 Exemple 2 On laisse reposer pendant trois jours à la température ambiante -une solution de 2,9 g de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine " et de 3,3 g de 1,2-époxy-3-[4-(îî-méthylcarbamoyl-méthyl)phénoxy]- propune dans 20 ml d'éthanol. Le produit obtenu, à.savoir le ( ) 35 1—[4—(p~méthylcarbamoyl^inéthyl)phénoxy]-3-[4-(2-méthoxyphényl)- pipérazin-1-yl]propane-2-ol, isolé au moyen du procédé décrit dans l'exemple 1, est transformé en hémi-fumarate qu'on recris 71 40093 9 2113878 tallise dans m mélange d'isopropanol et d'éthei* diisopropylique pour obtenir des cristaux fondant à 106-107°C. Analyse : C $ H Ço N cp Calculé pour Cp^H^Ifv-O^. 1/2C^H^0^: 63,67 7,05 8,91 5 Trouvé ; 63,55 7,44 8,45 Exemple 5 On dissout dans 50 ral d'éthanol, 5 g de 1 -(2-carbamoylméthyI-phénoxy)-2,3-époxypropane et 4,6 g de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine et on laisse reposer la solution pend&nt environ 16 heures. On sé-10 pare par filtration le précipité résultant et on le recristallise dans l*acétate d'éthyle pour obtenir le 1-(2~carbamoylméthyl— phénoxy)-3-[4-(2-méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]propane-2-ol sous la forme de la base libre fondant à 120-122°, Analyse : C $ H i<> M fo 15 Calculé pour C^H^ET^O^ : 66,14 7,32 10,52 Trouvé : 66,17 7,36 10,46 Exemple 4 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant comme matière première le 1-(4-carbamoylméthylphénoxy)— 20 2,3-époxypropane et, comme solvant, un mélange à 3î1 d'éthanol et de dioxanne, on obtient sous la forme de la base libre le 1-(4-carbamoylméthylphénoxy)-3-[4-(2-méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-propane-2-ol fondant à 147-149°. Analyse : C 25 Calculé pour C^H^ÏT^ : 66,14 7,32 '10,52 Trouvé : 66,50 7*07 10,37 Exemple 5 On dissout séparément dans de l'éthanol, 3 g de 1 — (2— carbamoylméthyl-4-méthylphénoxy)-2.,3-époxypropane et 2,6 g' 30 de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine et on mélange les solutions. On laisse reposer la solution (50 ml) pendant 3 jours à la température ambiante, puis on l'évaporé sous vide pour obtenir une huile qui se solidifie pendant le refroidissement. Après lavage à l'éther diéthylique, séparation par filtration et recristallisation 35 dans un mélange d'acétate éthylique et d'éther de pétrole, on obtient des cristaux de 1-(2~carbamoylméthyl-4-méthylphénoxy)-3-[4-(2-méthoxyphényl)~pipérar:in-1-ylJpropane-2-ol fondant à 111-113°. 1 40093 10 2113878 Analyse : C $ H fo ~S fo Calculé pour Cg^H^ÎT^O^ * 66,80 7,56 10,16 Trouvé : 66,64 7,77 10,12 Exemples 6 à 8 En suivant les modes opératoires décrits dans l'exemple 5, on prépare les composés suivants et on les isole sous la forme de la "base libre dans chaque cas. h* Exemple r(ch2)m- r1 r5 Point de fusion, °9 Analyse, fo (valeurs théoriques entre parenthèses) c h sr 6 4-h2nc0ch2- 2-ch„ 3 2- -ogh_ 3 134-6° 66,75 (66,80 7,35 10,07 7,56 10,16) 7 2-h2îtc0ch2- h 2- -oc-iL. 2 5 131° 66,97 (66,80 66,39 7,54 9,87 7,56 10,16) 7,53 9,93 8 4-ce_c0ïïïïcho~ 3 2 e 2- -0ch„ 3 70-73° (66,80 7,56 10,16) l fV) M-Os» CD oo 71 40093 12 2113878 Exemple 9 . On dissout dans 11,5 ml d'éthanol, en chauffant, 1,56 g de * 2S°C 2~carbaT.cylr.éthylphénoxy)-2, 3-époxypropane ( [a]^ =-1 7,0°, éthanol, c = 1 £) et 1,45 g de 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine 5 et on laisse reposer la solution pendant environ 16 heures à la température ambiante, puis à -5°C pendant quelques heures. On .par filtration recueille/les précipités cristallins résultants (plusieurs récoltés), on les rassemble et on les recristallise plusieurs fois jusqu'à ce qu'ils soient purs, comme mis en évidence par ehroma-■jO tographie en couche mincer et on obtient ainsi 2,21 g de produit. On traite ce produit avec la quantité théorique dfacide chlorhy-drique 0,1U pour obtenir le chlorhydrate brut qu'on recristallise plusieurs fois, drabord dans l'isopropanol puis dans lféthanol, pour obtenir 1,87 g de chlorhydrate de (+)-1-(2-carbamoylméthyl-15 phénoxy)-3-[ ■4-(2-méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]propane-2-ol ([a]^^ = + 15°, eau, c = 1 f» j point de fusion = 199-200°). " Analyse : C fo H $ N % Calculé pour C^H^ O^HCl : 60,61 6,94 9,64 Trouvé x 60,58 6,81 9,76 20 Exemple 10 A - On laisse reposer à la température ambiante pendant environ 16 heures une solution/^e1^1£g"^a^-(2-carbamoyl-phénoxy)-2,5-époxypropane et de 9 g de 1-(2-méthoxyphényl)pipériazine et on recueille par filtration les cristaux résultants,qufon recris-25 tallise dans une solution aqueuse méthanolique pour obtenir 12,5 g de 1-(2-earbamoyl-phénoxy)-3-[4-(2-méthoxyphényl)~pipérazin-1-yl]propane-2-ol fondant: à 180-182°. Analyse : C fo H $ _ ïï # Calculé pour C^Hg^lT^O^ : 65,43 7,06 10,90 30 Trouvé : 65,57 6,96 10,69 B- On ajoute à 100 ml de benzène anhydre le produit pré cédent (12 g) et du di-(2-méthoxyéthoxy)-hydrure de sodium et d'aluminium (30 ml d'une solution à 70 dans le benzène) et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure puis 35 au reflux pendant encore une heure. Après avoir laissé le mélange refroidir à la température ambirjate, on ajoute de l'eau pour décomposer le réducteur et on sépare la phase benzénique, puis 71 40093 13 2113878 on 1*évapore sous vide. Le résidu est trituré dans l'éther diéthy-lique en donnant 8,5 g d'une substance solide dont on recristallise environ 4 g dans un mélange d'acétate éthylique et d* éther de pétrole pour obtenir 3,2 g de 1 -(2-aminon;éiiiylpkénozy)-3~[4- ( 2-r:ié t lio y. yp h é ny 1 ) ip é r a s in-1 -y 1 ] p r o p a; ie - 2 - o 1 pur fondant à 113-114° C fo 67.90 67.91 H f 7,87- 7,83 ¥ 1° 11,31 11,00 Analyse : Calculé pour IL.glT^O^ : Trouvé : Exemple 11 10 ' 'On ajoute goutte à goutte 1,2 g de chlorure de méthane— sulfonyle à un mélange sous agitation de 3,7 g -du produit de 1*exemple 10(B) précédent, 2 g de carbonate de potassium et'60 ml d'acétone anhydre, chauffé au reflux. On chauffe le mélange au reflux pendant encore une heure puis on l'évaporé sous vide pour obtenir 15 un résidu. On ajoute à ce résidu 100 ml d'eau dans laquelle on ltagite, ce qui forme une huile de laquelle la solution aqueuse est ensuite séparée par décantation. L'huile est recristallisée dans une solution aqueuse d'éthanol en donnant 0,8 g de 1-[2-(méthanesulfonamidométhyl)-phénoxy]-3-[4-(2~méthoxyphényl)-pipé~ 20 razin-1~yl]-propane-2-ol fondant à 170-171°. Analyse : 0 f> Calculé pour C22H^^îT^0^S i 58,77 Trouvé : 58,56 Exemple 12 25 On ajoute lentement à un mélange de 3,7 g du produit de 1*exemple 10(B) dans 50 ml d'eau, de l'acide chlorhydrique 2U jusqu'à ce que la dissolution soit complète* On ajoute une solution saturée de cyanate de potassiun. (20 ml) et on refroidit la solution. La substance solide cristalline formée est recueillie par 30 filtration et séchée en donnant deux grammes d'une substance solide fondant à 152-153°. On la recristallise dans un mélange d1 éthanol et d'acétate éthylique pour obtenir le 1 - (2-uréido:r.éth:.-l-phénoxy)-3-[4-(^-méthoxyphényl)-pipéranin-1-yl]-propane-2-ol fca-dfrrt à 152-153°. 35 Analyse : Calculé pour t Trouvé t H f 6,95 7,07 N f 9,35 9,59 C f 63,75 63,40 n f 7,30 7,30 ff fo 13,52 13,52 71 40093 14 2113873 Exemple 13 On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 5 g du produit de l'exemple 3 dans 50 ml d'acide chlorhydrique à 40 /j,puis on la laisse refroidir à la température ambiante. On 5 alcalinise la solution réactionnelle par addition d'une solution de carbonate de potassium, ce qui précipite une substance solide qu'on recueille par filtration et qu'on recristallise dans de 1*éthanol puis dans une-solution aqueuse d'éthanol pour obtenir 1,5 g de 1-(2-carboxyméthylphénoxy)-3-[4-(2-méthoxyphényl)-10 'pipérazin-1-yl]-propane-2--ol fondant à 170-171°. Analyse i ■ C fc H f> U fo Calculé pour : 65,98 7,05 7»00 Trouvé : 65,54 6,94 6,61 Exemple 14 15 (A) On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 10 g du produit de l'exemple 10(A) dans 50 ml d'acide chlprhydrique à 40 ^puis on la laisse refroidir à la température ambiante. On alcalinise la solution réactionnelle par addition d'une solution de carbonate de potassium jusqu'à ce que le pH ait atteint 6-7, 20 après quoi on recueille par filtration le précipité résultat et on le cristallise dans une solution aqueuse d*éthanol, le produit est le 1 - (2-carbox.yphénoxy )-3- [4- ( 2-méthoxyphényl) -pipérazin-1 -yl]~ propane-2-ol fondant à 198-202° Analyse : C fo H f N f 25 Calculé pour C^H^N^ : 65,27 6,78 7,25 Trouvé : 64,89 6,78 7,17 la préparation décrite ci-dessus est répétée à une plus grande échelle à partir de 45 g de propane-2-ol et de 200 ml d'acide chlorhydrique à 40 f. le rendement en produit brut est 30 de 44 g. (B) On chauffe au reflux pendant 1,5 heure une solution de 43 g du produit brut de (A) dans 250 ml de méthanol contenant 25 ml d'acide sulfurique concentré, puis on la laisse refroidir à la température ambiante. On évapore la solution sous vide à un 35 volume d'environ 100 ml, on la verse dans 250 ml d'eau et on alcalinise la solution aqueuse par addition d'une solution d'hydroxyde 71 40093 15 2113878 de sodium. On extrait ensuite la solution avec du chloroforme et on sépare la solution chloroformique, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on l'évaporé sous vide pour obtenir 34 g d'une substance solide (produit brut) dont on cristallise une 5 portion dans le céthanol pour obtenir le 1-(2-méthoxycarbonylphé-noxy)-3-[4-(2-méthoxyphényl)-pipérasin-1-yl]propane-2-ol pur fondant à 127-128°% Analyse 0 f E f> 'Sfo Calculé pour '' 65,90 7,05 7,00 10 Trouvé " 66,14 7,15 6,82 (c) On ajoute 6 g du produit bmxt de (B) à une solution de di-(2~méthoxyéthoxy)—hydrure de sodium et d'aluminium (10 ml de solution à 70 f> dans le benzène) dans 40 ml de benzène anhydre et on chauffe le mélange au reflux pendant une demi-heure. Après 15 avoir laissé refroidir le mélange, on décompose le réducteur par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 21T et on sépare la phase benzénique et on l'évaporé sous vide, puis on cristallise le résidu solide dans un mélange d'acétate éthylique et d'éther de pétrole, le produit cristallin (3,4 g)consiste en 1-(2-hydroxvméthyl-20 phénoxy)-3-[4-(2-méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]propane-2-ol fondant à 120-121°. Analyse i C fa H fo ÎT fo Calculé pour C2iH28'ff204 * 67,72 7,58 7,52 Trouvé t 67,61 7,66 7,89 71 40093 16 2113878 BETEHDICÀMOK3 1. Composés caractérisé^>ar le fait qu'ils répondent à la formule générale : (dans laquelle-R est un groupe amino, amido, amoyle, carboxy, •J 5 (alkoxy inférieur)~carbonyle ou hydroxy ; R. est un atome d'hydrogène 2 ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy Inférieur j R est un 3 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ? m_ est égal à 1 ou 2, n est égal à 1 ou 2 et X est un atome d'oxy-10 gène ou de soufre), ainsi que les esters des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène } et leurs U-oxydes et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que R est un groupe amino, amido, amoyle ou (alkoxy 15 Inférieur)-carbonyle et R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur» 3« Composés suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisc^ar le fait que R est un groupe uréido ou carbamoyle non substitué ou un groupe acylamino et m est égal à 1. 20 4. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que R est un groupe acétamido. 5. Composés suivant l'une quelconque des revendications 2 précédentes, caractérisés par le fait que R est un atome d'hydro- •Z gène et (R )n est un groupe méthoxy unique en position 2. 25 6. le 1-(2-carbamoylm-thylphcnoxy)-3-[4~(2-méthoxyphényl)- pipérazin-1-yl]propane-2-ol et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendica- 30 tions précédentes, et un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique .