FR 2137899 A1 19721229 FR 7217283 A 19720515 72 17283 1 .2137699 ' La présente invention est relative à des perfectionnements à des antibiotiques de la série de la céphalosporine. Les composés céphalosporiniques auxquels on se réfère dans le présent mémoire sont désignes de manière générale en se 5 référant au céphame (J.Amer.Chem.Soc. 1962, 84 3400). Le terme "céphème" se réfère à la structure céphame de "base comportant une double liaison. Ainsi qu'on le sait parfaitement bien, les antibiotiques de la série de la céphalosporine sont des acides 73-acyl-10 amido-céph-3-ème-4-carboxyliques et leurs divers dérivés non toxiques, par exemple, leurs sels, esters, lactones (si ces dernières peuvent se former), amides, hydrates et suifoxydes correspondants. Ces antibiotiques peuvent contenir divers substituants, en particulier en position 3, y compris les groupes 15 méthyle non substitué et méthyle substitué par divers substituants comme décrit dans la littérature. Les nouveaux composés selon l'invention se caractérisent par le fait que le groupe acylamido en question de l'anti- « biotique de la série des céphalosporines est un groupe (oximino 20 a-éthérifié)acylamido, les composés étant des isomères syn ou des mélanges dans lesquels la forme isomère syn prédomine. Selon une de ses caractéristiques, l'invention a plus particulièrement pour objet des composés, choisis dans le groupe formé par les acides 78-acylamidocéph-3-ème-4-carboxyliques 25 (et leurs dérivés non toxiques), caratérisés en ce que le -groupe acylamido en question répond à la structure suivante : R.C.CONH- 11 N ^0Ra " 30 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe organique et Ra est un groupe éthérifiant organique monovalent lié à l'atome d'oxygène par l'intermédiaire d'un atome de carbone, les composés en question étant des isomères syn ou existant sous forme de mélanges contenant au moins 75% des isomères syn. De 35 préférence, les mélanges d'isomères contiennent au moins 90% de l'isomère syn et pas plus de 10% de l'isomère anti. Les composés selon l'invention se définissent comme répondant à la forme isomère syn (cis) en ce qui concerne la corfLguration du groupe 0Ra par rapport au groupe carboxamido. 40 Dans. le présent mémoire, la configuration syn dénote par con 72 17283 2 2137899 séquent la forme structurale suivante î R.C.CO.NH- II N ^OR® 5 et la configuration anti dénote par conséquent la forme structurale suivante : R.C.CO.NH-n N a / R 0 10 Ces configurations ont été attribuées sur la base des travaux de Ahmad et Spencer (Can.J.Chem., 1961, 22, 1340). Les composés selon l'invention peuvent se représenter par la formule suivante : ,B ' 15 R.C.CO.NH 0Ra0 I > Z (X) N COOH dans laquelle R et R -possèdent les significations précitées ; 20 B est ou >S —> 0'et Z est un groupe dans lequel deux atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone portant le groupe acide carboxylique et qui possède une insaturation A . L'expression "non toxique", telle qu'elle s'applique 25 aux dérivés des composés selon l'invention, désigne les composés qui sont physiologiquement acceptables aux doses où on les administre . Les sels que l'on peut former, lorsque cela est d'appli cation, à partir des composés selon l'invention englobent les 30 suivants : (a) sels avec des bases inorganiques tels que les sels avec des métaux alcalins, par exemple le sodium et le potassium, des métaux alcalino-terreux,. par exemple le calcium .et avec des bases organiques, par exemple, la_procaïne, la phényléthylbenzyl 35 aminé et la dibenzyléthylène diamine et (b) des sels d'addition avec des acides, par exemple avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, toluène-p-sulfonique et méthane sulfonique. Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinâtes, 40 formés, par exemple, avec une résine polystyrène contenant des 72 17283 3 2137899 groupes amino, amino quaternaire ou acide sulfonique ou une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple, une résine d'acide polyacrylique. La résine peut, si on le souhaite, être réticulée, par exemple, elle peut être formée d'un copolymère 5 de styrène et de divinylbenzène contenant les groupes appropriés. En outre, les dérivés peuvent se présenter sous la forme d'un chélate avec un métal lourd comme le fer ou le cuivre. Les composés selon l'invention, y compris leurs dérivés non toxiques, se caractérisent par leur activité antibacté-10 rienne très élevée contre toute line gamme d'organismes gram-positifs et gram-négatifs, alliée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des (3-lactamases produites par divers organismes gram-négatifs. La stabilité vis-à-vis des 3-lactamases peut être me-15 surée en comparaison de celle de la céphaloridine à laquelle on peut arbitrairement attribuer une valeur de 1 vis-à-vis de l'organisme particulier envisagé. Les propriétés que présentent les composés selon l'invention les rendent particulièrement intéressants pour le trai-20 tement de diverses maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux. Les composés céphalosporlniques préférés selon l'invention peuvent se définir comme étant des composés de formule générale : /B. (II) 25 R.C.CONH fi N \>Ra £ 1 -P COOH 30 (dans laquelle R, Ra et B possèdent les significations précitées et P est un groupe organique, ainsi que leurs dérivés non toxiques. Dans la formule (II) B est de préférence PS. La présente invention englobe également des composés céphalosporiniques non spécifiquement englobés par la formule 35 (II), par exemple, les 2-méthyl- et 2-méthylène-céphalospori-nes. 72 17283 4 2137899 a Le groupe R dans les formules précitées peut être n'importe quel groupe comportant un atome de carbone avec une valence libre si bien qu'il forme le groupe éther souhaité avec A l'atome d!oxygène voisin. Le groupe R ne contient de préféren-5 ce pas plus de 16 atomes de.carbone. R peut par conséquent être, par exemple, un groupe alkyle contenant de 1 à 16 atomes de carbone, en particulier un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, 10 iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, octyle ou dodécyle; un groupe alcényle contenant de 2 à 16 atomes de carbone, de préférence 2 à 8 atomes de carbone, par exemple, vinyle, allyle, isopro-pényle ou diméthylallyle; un groupe alcynyle contenant de 2 à 16 atomes de carbone, de préférence 2 à 8 atomes de carbone, par 15 exemple, propynyle comme propargyle; un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; un groupe cycloalcényle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, par exemple, cyclopentényle, cyclo-hexényle, cyclopentadiényle ou cyclohexadiényle; un groupe aryl 20 carbocyclique, par exemple phényle ou naphtyle; un groupe hété-rocyclique, en particulier un groupe comportant un noyau hété-rocyclique à 5 ou 6 chaînons, contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, par exemple, pyridyle, pyrimidyle, furyle, tliényle, thiazolyle, thiadiazolyle, 25 diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ou purinyle ou un groupe alkyl inférieur aryle carbocyclique ou hétérocyclique dans lequel le radical alkyle inférieur contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple benzyle, phényléthyle, diphényl-30 méthyle, triphénylméthyle, thiénylméthyle tel que thién-2-yl-méthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle ou pyrrolylméthyle. En général, Ra peut ne pas être substitué ou porter un ou plusieurs substituants tels que, par exemple, les radi-35 eaux suivants : hydroxy; alcoxy, par exemple, méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou iso-propoxy, comme dans, par exemple, les groupes méthoxyméthyle ou 1-éthoxyéthyle; aryloxy, par exemple phénoxy; aralcoxy, par exemple benzyloxy; mercapto; alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio; arylthio; aralkylthio; amino comme 40 dans, par exemple le groupe 2-aminoéthyle; amino substitué, par 72 17283 5 2137899 exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino; halos par exemple chloro ou bromo, comme dans, par exemple, le groupe 2-bromoéthyle; nitro; azido; carboxy; carboxy estérifié, par exemple alcoxy inférieur carbonyle, tel que méthoxycarbonyle ou 5 éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; formyle; acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle; acyloxy, par exemple acé-toxy, propionyloxy ou pivaloyloxy; cyano; phtalimido; acylamido, par exemple acétamido ou benzamido; alcoxycarbonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino ou éthoxycarbonylamino; ou aral-10 coxycarbonylamino, par exemple benzyloxycarbonylamino <> Le groupe R dans les formules générales précitées peut être choisi dans la liste de substituants suivante, liste qui n'a par ailleurs aucun caractère exhaustif; (i) hydrogène, 15 (ii) Ru, où Ru est un radical aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, cycloalcadiényle, ou un groupe non aromatique ou mésio-nique. Comme exemples d'un tel substituant on peut citer les radicaux phényle; naphtyle, par exemple napht-1-yle; phényle ou 20 naphtyle substitué par des halogènes, par exemple le chlore ou le brome, comme dans le groupe o-chloro-phényle; hydroxy; alkyle inférieur, par exemple méthyle, nitro, amino, alkyl inférieur amino, par exemple méthylamino; dialkyl inférieur amino, par exemple diméthylamino; alcanoyle inférieur, par exemple acétyle; 25 alcanoyl inférieur amido; alcoxy inférieur par exemple méthoxy ou éthoxy; ou alkyl inférieur thio, par exemple méthylthio; un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple thién-2-yle, thién-3-yle, furyle tel que fur-2-yle, py-30 ridyle tel que pyrid-3-yle, pyrrolyle, pyrrolyl N-substitué, par exemple N-méthylpyrrolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxa-diazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle substitué, par exemple, 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étante par exemple, un groupe phényle ou halophényle; des groupes hété-35 rocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et 1?oxygène, par exemple benzothiényle tel que benzothién-3-yle, benzofuryle, indolyle; cyclohexyle; cyclopentyle; sydnone et cyclohexadiényle, (iii) FU(CH2)mQn(CH2)p où Ru possède les significations 40 précitées et m est égal à 0 ou est un nombre entier variant de 1 72 17283 6 2137B99 à 4, n est égal à 0 ou à 1, p est un nombre entier variant de 1 à 4 et Q est S, 0 ou NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple, alkyle tel que méthyle, ou aryle, tel que phényle» Comme exemples d'un tel substituant on peut citer 5 les radicaux méthyle, éthyle ou butyle substitués par les divers groupes spécifiques Ru mentionnés en (ii), par exemple les groupes benzyle et les groupes benzyle substitués de façon appropriée « (iv) cnH2n+-| ou n est un nombre entier dont la valeur 10 varie de 1 à 7. Le groupe peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou le groupement NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple un groupe alkyle, tel que méthyle ou un groupe aryle, tel que phényle; 15 ou bien il peut être substitué par un radical cyano, carboxy, alcoxy carbonyle, hydroxy ou carboxy carbonyle (HOOCoC0„) ou par un atome d'halogène. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les radicaux hexyle, heptyle, butylthiométhyle, cy-anométhyle ou trihalométhyle. 20 (v) C H0.. i où n est un nombre entier dont la valeur n 2n-l varie de 2 à 7. Le groupe peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou le groupement NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple, le grou-25 pe alkyle, tel que méthyle ou le groupe aryle, tel que phényle. Un exemple d'un tel groupe est le radical vinyle ou propényle. (vi) cnH2n_3> où n est un nombre entier allant de 2 à 7, dont un exemple est le groupe éthylyle» (vii) Divers groupes organiques à liaison carbone, 30 dont le groupe cyano, amido et alcoxy (inférieur)-carbonyle« Le substituant en position 3 (P) des composés précités de formule II peut être n'importe quel groupe organique, la caractéristique de la présente invention résidant dans la nature du substituant en position 7o P peut par conséquent être 35 un groupe organique saturé ou non saturé, substitué ou non substitué, contenant de 1 à 20 atomes de carbone. Les groupes organiques saturés préférés sont les radicaux méthyle et éthyle; les groupes organiques non saturés préférés englobent les radicaux vinyle et vinyle substitué répondant à la formule suivante : 72 17283 7 2137899 . R3 s* -CH=C ^ - R4 dans laquelle R^ et R4, qui peuvent être identiques ou diffé-5 rents, désignent chacun un atome d hydrogène ou un groupe ali-phatique substitué ou non substitué (par exemple alkyle, de préférence alkyle en C^-Cg, comme les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, etc), cycloaliphatique en C^-Cy (par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle), araliphatique en C^-C^ (par 10 exemple benzyle ou phényléthyle), aromatique en (par exem ple phényle ou nitrophényle). nitrile ou alcoxy inférieur carbonyle . Lorsque P est un groupe méthyle substitué il peut se représenter par la formule suivante s 15 -CH2Y dans laquelle Y est un atome ou un groupement, par exemple le reste d'un nucléophile ou un dérivé drun reste d'un nucléophile* Y peut par conséquent, par exemple, dériver de nombreuses substances nucléophiles caractérisées par le fait qu'elles possè-20 dent un atome d'oxygène, de soufre, de carbone ou d'azote nucléophile, décrites à profusion dans la littérature et les brevets antérieurs relatifs à la chimie des céphalosporines„ Comme exemples de ces nucléophiles, on peut citer les suivants ; Nucléophiles azotés. 25 Comme exemples de nucléophiles azotés, on peut citer les aminés cycliques, araliphatiques, aromatiques et alipha-tiques tertiaires, comprenant les irialkylamxnes, par exemple la triéthylamine, les bases pyridiniques, telles que la pyri-dine et les alkyl pyridines; les aminés hétérocycliques ayant 30 plus d'un hétéro-atome, au moins des hétéro-atomes étant l'azote, comme les pyrimidines, les purines, les pyridazines, les pyra-zines, les pyrazoles, les imidazoles, les triazoles et les thia-zoles. Une classe préférée de nucléophiles azotés est celle 35 formée par les composés répondant à la formule suivante ; ff II (Rd)^ 72 17283 8 2137899 ' dans laquelle n est égal à 0 ou est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 5 et R , qui lorsque n varie de 2 à 5, peut désigner des groupes identiques ou différents, est un radical aliphatique, par exemple alkyle inférieur, tel que méthyle, éthy-5 le, n-propyle, isopropyle, etc,,; un groupe aryle, par exemple phényle; un groupe araliphatique, par exemple phényl alkyle inférieur, tel que benzyle, phénéthyle, etc; ou un groupe alcoxy-méthyle, par exemple méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, n-propoxy-méthyle, iso-propoxyméthyle, etc; ou un groupe acyloxyméthyle, 10 par exemple alcanoyloxyméthyle, tel qu'acétoxyméthyle; un groupe formyle; un groupe carbamoyle; un groupe acyloxy, par exemple alcanoyloxy tel qu'acétoxy; un groupe carboxyl estérifié; un groupe alcoxy, par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, etc; un groupe aryloxy, par exemple phénoxy; un groupe 15 aralcoxy, par exemple benzyloxy; un groupe alkylthio, par exemple méthylthio, éthylthio; un groupe arylthio; un groupe aral-kylthio; un groupe cyano; un groupe hydroxy; un groupe N-mono-alkyl inférieur carbamoyle, par exemple, N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, etc; un groupe N,N-dialkyl inférieur car-20 bamoyle, par exemple, N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthyl- carbamoyle, etc; un groupe N-(hydroxyalkyl inférieur)carbamoyle, par exemple N-(hydroxyméthyl)carbamoyle, N-(hydroxyéthyl)carbamoyle, etc; ou un groupe carbamoylalkyle inférieur, par exemple carbamoylméthyle, carbamoyléthyle, etc. 25 Une autre classe préférée de composés nucléophiles azotés est celle formée par les azotures, par exemple les azo-tures de métaux alcalins, comme l'azoture de sodium. Lorsque le groupe Y est un dérivé d'un reste d'un nu-cléophile, ce peut être un groupe amino ou un groupe acylamido, 30 Les composés dans lesquels Y est un groupe amino peuvent provenir de l'azoture correspondante par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique de l'azoture en utilisant un catalyseur à base de métal précieux, comme le palladium ou le platine„ 35 Le groupe amino peut être acylé de façon à former un composé 3-acylaminométhyle„ La formation de ces composés peut, par exemple, être réalisée selon tout procédé convenant à l'acy-lation d'une aminocéphalosporine, par exemple par réaction du composé 3-aminométhylique sur un chlorure d"acide, un anhydride 40 d'acide ou un anhydride mixte ou un acide correspondant au grou- 72 17283 9 2137899 pe acyle souhaité et un autre acide. Les composés 3-aminométhyliques peuvent également être mis en réaction sur un isothiocyanate ou un isocyanate substitué de façon à engendrer les dérivés de thiourée ou d'urée cor-5 respondante„ D'autres composés dans lesquels Y est un dérivé d'un reste d'un nucléophile, peuvent s'obtenir par réaction des composés 3-azidométhyle sur un dipolarophile. Les classes préférées de composés dipolarophiles englobent les dipolarophiles acéty-10 léniques, éthyléniques et cyano» Les dipolarophiles acétyléniques peuvent se représenter comme possédant la structure suivante : 1-2 Rl.C = CoR 1 2 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différerts, 15 sont des atomes ou des groupements. Dans l'ensemble, la demanderesse préfère que R et de p préférence également R , soient de nature électronégative. Comme exemples de tels groupements, on peut citer les radicaux x x x cyano, COgR , COR (où R est, par exemple, un groupe alkyle 20 inférieur, aryle ou aralkyle inférieur) et trihalométhyle, par exemple trifluorométhyle„ 1 2 Cependant, R et de préférence aussi R , pourraient être électropositifs, par exemple, des radicaux alcoxy ou alkyl- amino. 12 25 R et R peuvent ensemble former un systeme cyclique avec le groupe acétylénique, comme c'est le cas, par exemple, dans un aryne. 1 2 Lorsque R et R sont des groupements ou des atomes distincts qui sont identiques, il se forme un seul composé par 30 réaction avec l'azido céphalosporine; s'ils sont différents, on obtient dans l'ensemble un mélange d'isomères de position, Les dipolarophiles éthyléniques peuvent se représenter comme possédant la structure suivante R" 35 R' C dans laquelle R , Ru, R' et R", qui peuvent être identiques ou 5 £ différents sont des atomes ou des groupements. Bien que R , R 7 8 R' ët R puissent aussi être de l'hydrogène, l'éthylène en soi, 40 tout comme l'acétylène, ne réagit que lentement avec des groupes 5 R7 N. C = C 6 ""R8 R6, R7 et R8, 72 17283 10 2137899 5 7 azido<> R et R' peuvent former ensemble une structure cyclique, par exemple une structure carbocyclique avec le groupement éthé-noîde, si bien que la double liaison est soumise à tension. Comme exemples de composés dipolarophiles éthyléniques contenant 5 des doubles liaisons soumises à tension, on peut citer les nor-bornènes, les transcycloalkènes et l'acénaphtalène» D'autres composés dipolarophiles éthyléniques que l'on peut utiliser englobent des composés de la formule R^»R »C = 7 a r fi 7 CR .R dans laquelle au moins un des substituants R , R , R' et 8 5 7 10 R est un groupe électronégatif » R et R' peuvent par conséquent fi A être des groupements électronégatifs identiques, R et R étant 6 8 d'autres groupements tels que souhaités» R et R peuvent par conséquent former un système cyclique» Comme exemples de tels dipolarophiles, on peut citer la benzoquinone et les benzoqui-15 nones substituées dans le noyau ainsi que le maléimide» Ici également tous les substituants R-*, R^, R7 et R8 peuvent être des groupes électronégatifs identiques» Des groupes électronégatifs quoi'on peut utiliser englobent ceux énumérés sous la partie relative aux dipolarophiles acétyléniquès et comme exem-20 pies de tels composés, on peut citer le dicyanoéthylène et les mono- et di-alcoxy inférieur carbonyl éthylènes» Un ou plusieurs des substituants R^, R^y R7 et R8 peut, si on le souhaite, être électropositif. Des composés du type cyano, en particulier, ceux qui 25 sont activés par des groupes électronégatifs, peuvent servir de cyano dipolarophiles» Comme exemples de tels dipolarophiles on peut citer le cyanogène et les cyanures d'alcoxy inférieur carbonyle ». . Nucléophlles carb oné s » 30 Comme exemples de "nucléophiles carbonés", on peut ci ter les cyanures inorganiques, les pyrrols et les pyrrols substitués, par exemple, les indoles-ainsi que des composés donnant des carbanions stabilisés, par exemple, les acétylènes et les composés possédant des groupes B-dicétone, par exemple, 35 les esters acétoacétiques et maloniques ainsi que les cyclo-hexan-1,3-diones ou les énamines, leg ynamines ou les-énols» Le nucléophile carboné peut par conséquent donner naissance à des composés céphalosporiniques caractérisés par le fait qu'ils possèdent un substituant en position 3 dans lequel un 40 groupe carbonyle est lié au noyau céphalosporinique par l'inter 7.2 -17283 11 2137899 * médiaire de deux atomes de carbone» Ces composés possèdent par conséquent comme groupement 3-substituant, un radical de la formule : R2 5 -CHpoCoCO.R4 ^ i R^ 2 3 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux cyano, alkyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle, phényle, phé-10 nyle substitué par exemple halo-, alkyl inférieur-, alcoxy in-■ férieur-, nitro-, amino- ou alkyl inférieur amino-phényle, alcoxy inférieur carbonyle, mono- ou di-arylalcoxy inférieur carbonyle, alkyl inférieur carbonyle, arylalkyle inférieur ou cycloalkyle en C^ ou Cg et R^ est choisi parmi l'hydrogène, les 15 radicaux alkyle inférieurs, par exemple méthyle ou éthyle, phényle., phényle substitué, par exemple halo-, alkyl inférieur-alcoxy inférieur-, nitro-, amino- ou alkyl inférieur amino-phényle, aryl alkyle inférieur ou cycloalkyle en C^ ou Cg„ Mucléophlles soufrés. 20 Comme exemples de "nucléophiles soufrés", on peut citer la thiourée ainsi que les thiourées à substitution aliphatique, aromatique, araliphatique, alicyclique et hétérocyclique; les dithiocarbamates; les thioamides aromatiques, aliphatiques et cycliques, par exemple, le thloacétamide ainsi que le thio-25 semicarbazide; les thiosulfates; les thiols; les thiophénols; les thioacides, par exemple l'acide thiobenzoïque ou l'acide thiopicolinique; et les dithioacides, Une classe préférée de "nucléophiles soufrés", est -I celle formée par les composés répondant à la formule R 72 17283 12 2137899 * phényl éthyle, etc, ou phényl alkyle inférieur substitué; ali-cyclique, par exemple cycloalkyle, par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle; aromatique, par exemple phényle ou phényle substitué ou un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au 5 moins un atome d'oxygène, d'azote, ou de soufre, par exemple thiadiazolyle, en particulier 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, pyridyle, et pyrimidyle ou un groupe hétérocyclique substitué, comprenant des groupes substitués par 10 un radical bivalent de façon à former un système cyclique condensé, par exemple benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolo-pyridyle et purinyle» Nucléophiles oxygénés. Comme exemples de nucléophiles oxygénés, on peut ci-15 ter l'eau, les alcools, par exemple les alcanols, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol ainsi que des acides alcanoîques inférieurs et alcénoïques inférieurs» L'expression "nucléophile oxygéné", englobe par conséquent des composés répondant à la formule générale suivante : 20 R^OH dans laquelle le groupe peut être un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, n-propyles isopropyle, n-butyle, isobutyle, etc); alcényle inférieur (par exemple allyle); alcy-nyle inférieur (par exemple propynyle, etc»); cycloalkyle infé-25 rieur (par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc); cycloalkyl inférieur alkyle inférieur (par exemple cyclo-propylméthyle, cyclopentylméthyle» cyclohexyléthyle, etc); aryle (par exemple phényle ou naphtyle); aryl alkyle inférieur (par exemple benzyle); hétérocyclique; hétérocyclique alkyle infé-30 rieur (par exemple furfuryle) ou n'importe lequel de ces radicaux substitués par, par exemple, un ou plusieurs halogènes (chlore, brome, iode ou fluor) ou un ou plusieurs radicaux alcoxy inférieur (méthoxy, éthoxy, etc), alkyl inférieur thio (méthylthio, éthylthio, etc), alkyle inférieur (méthyle, éthyle, 35 etc), nitro, hydroxy, acyloxy, carboxy, carbalcoxy, alkyl inférieur carbonyle, alkyl inférieur sulfonyle, alcoxy inférieur sulfonyle, amino, alkyl inférieur amino ou acylamino. Dans le cas où de l'eau est lé nucléophile, on obtient les composés 3-hydroxyméthyl céphalosporiniques» Ces composés 40 répondent à la formule suivante : i 72 17283 13 2137899 % R.C.CONH- y s. —r -N N -ORa , o : cooh a -ch2oh (a) dans laquelle R et R possèdent les significations précitées. Les composés de formule (A) et leurs dérivés non toxiques possèdent une activité antibactérienne et il faut noter que ce peuvent être des métabolites de composés de formule générale II 10 où B est ~>S et P est un groupe acétoxyméthyle, Les composés de formule (A) peuvent être acylés de façon à engendrer les dérivés caractérisés par le fait qu'ils possèdent le groupe 3-CH9.O.CO.I? 10 ou 3-CH2.0.C0.AR où A est de l'oxygène, le soufre ou le groupement NH, R^ est un radical méthyle ou un groupe organique 15 ayant une somme de poids atomiques d'au moins 16 et R1^ est de q l'hydrogène ou le substituant R , q in Le groupe R^CO- ou R A.CO- peut être choisi parmi l'importante classe de composés de ce type,décrite dans la littérature et peut comporter jusqu'à 20 atomes de carbone. Le 20 groupe R^ peut par conséquent être un radical hydrocarboné ou un tel groupe portant un ou plusieurs groupements ou atomes q substituants. Le groupe R peut par conséquent être choisi parmi la liste suivante de radicaux qui n'est donnée qu'à des fins illustratives et qui ne prétend nullement être exhaustive ; 25 (i) cnH2n+1 où n est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 7, par exemple de 2 à 4, Le groupe peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe imino ou bien il peut être substitué par un groupe 30 cyano, carboxy, alcoxy carbonyle, hydroxy, carboxycarbonyle (H00C.C0.), un halogène, par exemple le chlore, le brome ou l'iode ou un groupe amino. Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les radicaux éthyle, propyle, isopropyle, n-buty-le, t-butyle, sec.-butyle et 2-chloréthyle, 35 , (i.i) CnHpn_1 où n est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 7. Le groupe peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou par un groupe imino. Comme exemple d'un tel groupement on peut citer le radical vi-40 nyle ou propényle. S 72 17283 14 2137899 (iii) Rv où Rv est un groupement aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué ou cycloalkyle substitué» Comme exemples d'un tel groupe on peut citer les radicaux phényle; phényle substitué, par exemple hydroxy- 5 phényle, chlorophényle, fluorophényle» tolyle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle ou méthylthiophényle; thién-2- et -3-yle; pyridyle; cyclohexyle, cyclopentyle, cyclopropyle; syd-none; naphtyle; naphtyle substitué, par exemple 2-éthoxynaphtyle. (iv) Rv(CH2)m où Rv possède les significations précé-10 demment indiquées sous (iii) et m est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 4, Comme exemples d'un tel groupe on peut citer les radicaux méthyle, éthyle ou butyle, substitués par divers groupes Rv spécifiques mentionnés sous le paragraphe (iii), par exemple les groupes benzyle et benzyle substitués 15 de manière appropriée» Une importante classe de composés céphalosporiniques est celle formée par les composés possédant le groupe 3-CH2Hal où Hal est le chlore, le brome ou l'iode» Ces composés sont principalement intéressants à titre d'intermédiaires à utiliser 20 pour la préparation de composés céphalosporiniques actifs* Des composés antibiotiques selon l'invention particulièrement importants en raison de leuis propriétés antibiotiques à large spectre englobant une activité contre des souches de Haemophilus influenzae. alliées à une stabilité vis-à-vis des 25 S-lactamases produites par divers organismes gram-négatifs, sont les composés de la formule générale suivante : Ru„C„C0oNH ir N >, OR 30 0 et leurs dérivés non toxiques„ Dans la formule (B), Ru est un groupe phényle, naphtyle; thiényle; furyle; benzothiényle, benzofuryle ou pyridyle ou 35 n'importe lequel de ces groupes, substitués par des hâbgènes(chlore, brome, iode ou fluor), des radicaux hydroxy, alkyle inférieur, nitro, amino,. alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcanoyle inférieur, alcanoyl inférieur amidoalcoxy inférieur, alkyl inférieur thio ou carbamoyle; R13 est un groupe S "9 N o~CH2Y (B) q- COOH 72 17283 15 2137899 * 10 alkyle inférieur, cycloalkyle (C^-C^) ou aryl (carbocyclique ou hétérocyclique) alkyle inférieur ou n'importe lequel de ces groupes substitué par des radicaux hydroxy, carboxy, carboxy estérifiés, amido, cyano, alcanoyle, amino, amino substitué, alcoxy inférieur ou des halogènes; et le groupe Y est choisi parmi les radicaux suivants : (a) acétoxy; (b) le reste d'un nucléophile azoté de la formule ; ■ N dans laquelle et n possèdent les significations précitées; dans ce cas le groupe en position 4 du composé de formule (B) 15 sera présent sous la forme -C02~; (c) le groupe -SW où W est un radical thiadiazolyle, de préférence, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadia-zolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle, pu- 20 rinyle, pyridyle ou pyrimidyle; (d) alkyl inférieur (C1-C-) thio;, q q (e) -O.CO.R^ où R est un groupe alkyle en C2-C^ ou alcényle en C2-C4; (f) -OoCO.NHo(CH2)mD où m est un nombre entier dont 25 la valeur varie de 1 à 4 et D est le chlore, le brome, l'-iode ou le fluor; et (g) azido. Des composés particulièrement importants de la formule générale (B), en raison de leurs propriétés antibiotiques à 30 large spectre, y compris une activité élevée contre les souches de Pseudomonas pyocyanea. sont ceux qui répondent â la formule générale suivante : R „C ,C0.NH- 1, \ 35 "v0Rc j. N ^ 0" ^ COOH ,x -CH2.0,C0„CH3 (C) (dans laquelle R est un groupe phényle, naphtyle; thiényle; furyle; benzothiényle ou benzofuryle et R° est un groupe alkyle 40 en C2-C^f benzyle, phénéthyle, thiénylméthyle ou furylméthyle) 72 17283 16 2137899 ainsi que leurs dérivés non toxiques» Des composés importants qui entrent dans le cadre de la formule générale (C) englobent les composés suivants sous leur forme isomère syn; 5 acide 3-acétoxyméthyl-73-(2-éthoxyimino-2-phénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylique; acide 3-acétoxyméthyl-7B-/2-t-butoxyimino-2-(2-thiényl)acétamido7 céph-3-ème-4-carboxylique; acide 3-acétoxyméthyl-7B-/2-(2-thiényl)méthoxyimino-2-(2-thié-10 nyl)acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique; acide 3-acétoxyméthyl-76-/2-t-butoxyimino-2-(2-furyl)acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique; acide 3-acétoxyméthyl-7B-Z^-benzyloxyimino-2-(thiényl)acétami-do7céph-3-ème-4-carboxylique; 15 acide 3-acétoxyméthyl-78-/5-t-butoxyimino-2-(1-naphtyl)acétami-do7céph-3-ème-4-carboxylique; et acide 3-acétoxyméthy1-7B-/2-n-butoxyimino-2-(2-thiény1)acétami-do7céph-3-ème-4-carboxylique, en particulier sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium» 20 Un groupe important de composés qui entrent dans le cadre, de la formule générale (B) en raison de leurs propriétés antibiotiques à large spectre y compris une activité élevée contre des souches de Haemophllus influenzae. sont ceux qui répondent à la formule générale suivante : /s\ r 25 RX.C.C0,NH- t» N X 0Rb N. -CH0T (D) ^ 2 COOH X b 30 dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus et T est im groupe acétoxy, azido, le reste d'un composé nucléophile azoté de la formule : 35 (dans laquelle Rd et n possèdent les significations précitées) q q ou le groupe -OoCO.R-7 dans lequel R-7 est un groupe alkyle en C2-C^, alcényle en C2-C^ ou phényle, ainsi que leurs dérivés non 40 toxiques. 72 17283 17 2137899 Un ,autrç groupe important de composés qui entrent dans le.cadre de la formule générale ,(B), en raison de leurs propriétés antibiotiques à large spectre alliées à une absorption importante lors de leur administration par la voie orale comme on peut le mettre en évidence par des essais sur animaux, sont ceux qui répondent à la formule générale suivante : /S. rx„c.c0»nh 1 If n 1 -ch2v (e) 'OR . 10 Ô r COOH dans laquelle R et R possèdent les significations indiquées plus haut et V est un groupe alkyle inférieur (C^-C^) thio, alcanoyloxy en C2-C^ ou alcénoyloxy en C2-C^, ainsi que leurs déri-15 vés non toxiques» Un autre groupe important encore de composés entrant dans le cadre de la formule générale (B) qui possèdent une activité d'un degré extrêmement élevé contre divers organismes gram-positifs et gram-négatifs, alliée à une stabilité élevée 20 vis-à-vis des 8-lactamases produites par divers organismes, sont ceux qui répondent à la formule générale suivante : rx„c oco.nh ,— S, Y n. i-ch20c0ch3 (f) " I N l— 25 ^OCH, / ^ 0 U COOH dans laquelle Rx est tel que défini ci-dessus à propos de la formule (C), ainsi que leurs dérivés non toxiques» Un composé particulièrement important de la formule (F) est l'acide 3-30 acétoxyméthyl-78-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). en particulier sous la forme de son sel.de sodium ou de potassium» Préparation. Les composés selon l'invention peuvent se préparer 35 selon tout procédé approprié» Selon une de ses caractéristiques, la présente invention a pour,objet un procédé de préparation d'un composé de formule : 72 17283 18 2137899 ' 10 15 20 25 roc oco «nh- It n ^OR3 .n ,B cooh (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou est un groupe or- Q ganique, R est un groupe éthérifiant monovalent organique, lié à l'atome d'oxygène par l'intermédiaire d'un atome de carbone, B est >S ou>S —^ 0 et Z est un groupe dans lequel 2 atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone portant le groupement acide carboxylique et qui possède -z. une insaturation A et de ses dérivés, caractérisé en ce que (A) on condense un composé de formule : B h2n- 0 III ' 10 c00r dans laquelle B et Z possèdent les significations précitées et 10 R est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction car-boxyle, avec un agent acylant, avantageusement l'isomère syn, correspondant à l'acide : r«c ocooh ff n iv 1 or a 30 où R et R possèdent les significations précitées, ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est un précurseur de l'acide IV; ou (B) on fait réagir un composé de la formule ,B , 0=c=n- N. c00r 10 35 ,10 dans laquelle B, Z et R possèdent les significations précitées % 10 à l'exception que R n"est pas de 1:hydrogène, sur un acide de formule IV ou un précurseur de ce dernier; ou bien (c)lorsque Z est le groupement : 72 17283 19 2137899 % -CH2Y o où Y est le reste d'un nucléophile ou un dérivé du reste d'un nucléophile et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé peut être un composé du type céph-2-ème ou céph-3-ème, on fait réagir un composé de formule : 10 Acyle Nlf VI ? 1 o c00e 15 dans laquelle acyle est le groupement R.C.C0- rt N i 0Ra a 10 20 ou un précurseur de ce dernier; B, R , R et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précitées et Y1 est le reste remplaçable d'un composé nucléophile» sur un composé nucléophile, après quoi, dans la mesure où cela est nécessaire et souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe laquelle 25 des réactions suivantes (D) : (i) conversion d'un précurseur du groupe : R„C„C0- If N 0Ra p 30 en le groupe en question, (ii) conversion d'un isomère a en isomère t? souhaité, (iii) élimination de tous groupes bloquant la fonction carboxyle, (iv) réduction d'un composé dans lequel Z est ^ 0 pour former le composé dans lequel Z= ^ S souhai té, (v) réduction d'un composé dans lequel Y est un groupe azi-35 do pour former un composé 3-aminométhylique et, si on le souhaite, acylation du groupe amino résultant de façon à former le composé 3-acylaminométhylique correspondant, (vi) réaction d'un composé dans lequel Y est un groupe azido sur un dipolarophile de façon à engendrer un composé possédant un noyau polyazole 40 lié au groupe 3-méthylène, (vii) désacylation d'un composé dans 72 17283 20 2137899 lequel Y est un groupe acyloxy de façon à engendrer un composé 3-hydroxyméthylique, et (viii) acylation d'un composé dans lequel Y est un radical hydroxy de façon à former un composé 3-acyloxyméthylique ou 3-carbamoyloxyméthylique et (E) on récu-3 père le composé souhaité de formule (I) après séparation éventuellement nécessaire des isomères. On peut former de toutes façons convenables des sels des composés selon l'invention. Par exemple, on peut former des sels avec des bases par réaction de l'acide céphalosporinique 10 sur du 2-éthylhexanoate de sodium ou de potassium. En pratique, il est commode de condenser un agent d1acylation correspondant à l'acide : R.C.COOH N VII 15 ^OR3 Q où R et R possèdent les significations précitées, avec un com- 20 posé amino de la formule : h2n- N ,B COOR III 10 dans laquelle Z et B possèdent les significations precitées et 10 » R est de 1'hydrogéné ou un groupe bloquant la fonction car- 25 boxyle, par exemple le reste d'un alcool estérogène (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol, d'un silanol, d'un stannanol ou d'un acide, la condensation étant effectuée, si on le souhaite, en présence d1un agent de condensation, et étant suivie, si ce- 10 la était nécessaire, de l'élimination du groupe R 30 Dans le cas de la préparation des composés céphalospori niques préférés de formule (II) susmentionnée, le composé amino (III) peut répondre à la formule suivante : /B. H0N X , r i2i 35 0^ VIII COOR10 10 dans laquelle R , B et P possèdent les significations précitées* On peut également utiliser un dérivé des composés amino, tel 40 qu'un sel, par exemple un tosylate. 72 17283 • 21 2137899 1 Les composés de formule I peuvent par conséquent se préparer en utilisant comme agent acylant, un halogénure d'acide, eh particulier un chlorure d'acide ou un bromure d*acide„ L'acylation peut s'effectuer à des températures variant de -50 5 à +50°C, de préférence de -20 à +30oC„ L'agent d'acylation peut se préparer en faisant réagir l'acide VII ou un sel de ce dernier sur un agent d'halogénation, par exemple, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. L'emploi de chlorure d'oxalyle avec le sel de sodium ou de po-10 tassium de'l'acide (VII ), est préférable, étant donné que dans ces conditions 1'isomérisation demeure minimale» L'acylation peut se réaliser dans des milieux aqueux ou non aqueux et des milieux appropriés englobent les cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, les esteîrs, comme l'acétate d'éthyle ou les amides, par 15 exemple dim.éthylacétamide ou les nitriles, par exemple l'acéto-nitrile, ou leurs mélanges. L'acylation avec un halogénure d'acide peut s'effectuer en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, une aminé tertiaire (par exemple triéthylamine ou diméthylaniline), 20 une base inorganique (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de calcium) ou un oxiranne, qui fixe 1'halogénure d'hydrogène libéré au cours de la réaction d'acylation. L'oxiranne est de préférence un oxyde de 1,2-alkylène inférieur, par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène. 25 Lorsque l'on met en oeuvre la forme acide libre d'un composé de formule (VII ), des agents de condensation appropriés à la préparation des composés selon la présente invention englobent les carbodiimides, par exemple, le N,N'-diéthyl-, dipropyl-ou diisopropylcarbodiimide, le N,N'-dicylohexylcarbodiimide, 30 ou n-éthyl-n'-Y-diméthylaminopropylcarbodiimide; des composés carbonylés appropriés, par exemple, le carbonyldiimidazole ou des sels d'isoxazolinium, par exemple, le 3'~sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxazolinium et le perchlorate de N-t-butyl-5-méthyl-isoxazolinium. On effectue de préférence la réaction de conden-35 sation dans un milieu de réaction anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, étant donné que l'on peut alors régler de manière plus précise les paramètres réactionnels, comme la température, On peut aussi réaliser l'acylation avec d'autres déri-40 vés amidogènes de l'acide libre, comme, par exemple, un anhydri 72 17283 22 2137899 10 15 20 25 30 35 de symétrique ou un anhydride mixte, par exemple avec l'acide pivalique ou former avec un haloformiate, par exemple un halo-formiate d'alkyle inférieur. Les anhydrides mixtes ou symétriques peuvent être engendrés in situ. Par exemple, on peut engendrer un anhydride mixte en utilisant la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1, 2-dihydroquinoléine. Des anhydrides mixtes peuvent également se former avec des acides dofchosphores (par exemple les acides phosphoriques ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou les acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par exemple l'acide p-toluène sulfoni-que). Un autre agent d'acylation commode est un ester activé, par exemple un composé de la formule : R.C.CO.L IX n N ? a OR dans laquelle L est, par exemple, un groupe azido, oxysuccini-mide, oxybenztriazole, pentachlorophénoxy ou p-nitrophénoxy. Le composé de formule(I) peut aussi se préparer à partir d'un composé de formule : .B 0=C=N- / N x COOR 10 ,10 dans laquelle B, Z et R possèdent les significations préci- * * 10 tées, à l'exception que R n'est pas de l'hydrogène, par réaction sur un acide de formule VII ou un précurseur de ce dernier * 10 et élimination subséquente du groupe R (voir, par exemple, le brevet belge n° 760 494).. La réaction du composé de formule (III) ou (V) peut s'effectuer vers la fin de la série de réactions de préparation, les seules réactions additionnelles étant des réactions de dé-protection et de purification . Si on le souhaite, on peut d'abord préparer un composé de formule : ,B R.CO.CO.NH- _/ 40 n COOR 10 72 17283 23 2137899 10 dans laquelle R, R , B et Z possèdent les significations précitées et ensuite réaliser la réaction du composé de formule (X) sur un composé de formule Ra0„NH2 (Ra possédant les significations précitées), suivie au besoin par l'élimination du groupe 1 n % 5 R , Le produit de la réaction peut être séparé de façon à engendrer l'isomère syn voulu avant ou après l'élimination du 10 groupe R Un précurseur intéressant du groupe R.C.CO- n 10 N S a OR souhaité est le groupement 2-hydroxyiminoacyle de formule : RoC.CO- tt N 15 OH étant donné que ce dernier peut être aisément transformé en le groupe souhaité par éthérification. Ainsi, des composés de formule (I), peuvent se préparer en faisant réagir un composé de formule : 20 .B R.C.CO.NH- l S OH s rj ' 10 COOR u 10 25 dans laquelle R, R , B et Z possèdent les significations précitées, sur un agent éthérifiant servant à introduire le groupe Ra et en mettant ensuite en oeuvre si cela se révèle nécessaire et souhaitable, n'importe laquelle des réactions D(ii)-(viii) décrites plus haut et en récupérant enfin le composé souhaité 30 de formule (I), après séparation éventuellement nécessaire des isomères. L'agent éthérifiant peut être, par exemple, un sulfate ou tua halogénure organique ou un sulfonate tel qu'un tosylate* D'autres agents éthérifiants englobent les diazoalcanes, par 35 exemple, le diazométhane ou le diazoéthane, les fluorosulfonates d*alkyle, par exemple le fluorosulfonate de méthyle et les té-tràfluoroborate d'alkyloxonium, par exemple les tétrafluoro-borates de trialkyloxonium, comme le tétrafluoroborate de tri-éthyloxoniua et le bromure de diphényliodonium. Des éthérifica- 72 17283 24 2137899 tions utilisant un composé diazoïque, un fluorosulfonate ou un tétrafluoroborate peuvent exiger l'aide, par exemple, d'un acide de Lewis comme le BF^» On peut préparer les composés de formule (I) dans la-5 quelle R est un groupe activant, comme un groupe cyano ou 2- ou 4-pyridyle, selon une technique impliquant la nitrosation et 1'éthérification de l'oxime résultante» Ainsi, un composé possédant le groupe acylamido r„ch2conh- ou r.ch.co.nh-10 cooh peut être soumis à une nitrosation en utilisant, par exemple, de l'acide nitreux (qui peut être engendré in situ par réaction d'un nitrite de métal alcalin sur un acide faible, par exemple l'acide acétique), du chlorure de nitrosyle ou un agent de ni-15 trosation organique, par exemple un nitrite d'alkyle, de cyclo-•alkyle ou d'aralkyle. Dans le cas de la nitrosation d'un composé contenant le groupe roch.coonh-cooh 20 il se produit une décarboxylation. La séparation des isomères syn et anti peut être nécessaire après la réaction de nitrosation ou d'éthérificationo Si on le souhaite, le remplacement d'un groupement P par un autre groupement P préféré peut se réaliser après l'achè-25 vement de l'acylation du composé 7-amino ou 7-isocyanato. En particulier, lorsque le groupement P est le radical -ch2y où y possède les significations précitées, le groupe y peut être introduit selon des procédés décrits dans la littérature. 30 Ainsi, les composés dans lesquels y est un atome d'halogène, un groupe éther, ou un groupe thioéther, peuvent se préparer selon les procédés décrits dans les brevets belges 719 711, 719 710, 734 532 et 734 533. Les composés dans lesquels y est le reste d'un nucléophile peuvent également se préparer par 35 la réaction d'un composé 3-acétoxyméthyl céphalosporinique sur un nucléophile, par exemple, la pyridine ou line aminé tertiaire, comme décrit dans le brevet britannique n° 912 541; sur un nucléophile liant le soufre, liant l'azote ou inorganique comme décrit dans le brevet britannique n° 1 012 943; sur un nucléo-40 phile liant le soufre comme décrit dans les brevets britanni- 72 17283 25 2137899 : - queg n° 1 059 562; 1 101. 423 et 1 206 305; ou sur un nucléophile liant l'azote comme décrit dans les brevets britanniques : n® 1 030 630, 1 082 943 et 1 082 962, Des composés dans lesquels Y est un dérivé d'un reste 5:- d'un nucléophile, par exemple, dans lesquels Y est un groupe -•-amino ou acylamido provenant d'un groupe azido, peuvent se préparer de la façon décrite dans les brevets britanniques n° 1 057 883 et 1 217. .694, ces brevets décrivant également la réaction des composés dans lesquels Y est un groupe azido sur un ■ 10" dipolarophile. Les composés selon 1 invention dans lesquels Y • • est lentes** d'un composé .nucléophile peuvent également se pré- parer par la réaction d:une 3-halométhyl-céphalosporine„ sur importe lequel, des^nucléophiles décrits dans les références •: «>> : précitéès,-un tel procédé étant plus particulièrement décrit 1 § dans* le brevet belge n° 719 711= Lorsque Y est un groupe hydroxy; le composé peut se préparer selon les procédés décrits dans le brevet britannique n° 1 121 308. Des composés possédant un groupe vinyle ou vinyle sub-stitué comme substituant en position 3, peuvent s'obtenir selon 20 le procédé décrit dans le brevet belge n° 761 897e Lorsque Y est un halogène (c'est-à-dire chlore, brome ou iode) les composés de départ du type céph-3-ème, peuvent se préparer par 1 '.halagénation d-un ^-oxyae d'ester d'acide 7S-acylamido-3-méthylcéph~3-èi:ie-4-carboxylique, suivie de la ré-25 duction du groupe 19-oxyde réalisée plus tard au cours de la série des réactions, de la façon décrite dans le brevet belge n° 755 256. ..■■■■ -Les composés du type céph-2-ème correspondants peuvent se préparer selon un procédé décrit dans la demande de brevet 30 néerlandaise publiée n° 6902013, par réaction d'un composé céph-2-ème—3-méthylique sur du JM-bromosuccinimide, de façon à obtenir le.composé céph-2-ème-3-bromométhylique„ Lorsque Y est un atome d'hydrogène, le composé peut se préparer selon le procédé décrit dans le brevet britannique ' .35' n° 957 569 ou à partir d'un composé péniciliinique selon le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 275 626 et les brevets belges n° 747 119 et 747 120. • Lès Composés céphalosporiniques possédant un groupe acyloxyméthylique comme substituant en position 3 peuvent se pré-40 parer selon tous procédés appropriés, par exemple, on peut les 72 17283 26 2137899 préparer à partir d'une céphalosporine ayant un groupe 3-CH2Y où Y est un groupe hydroxy ou le reste de 1*acide HY qui possède un pKa non supérieur à 4,0 et de préférence non supérieur à 3,5 (comme mesuré dans de l'eau à 25°C), 5 Le groupe Y peut être un atome de chlore, de brome ou de l'iode, un groupe formyloxy ou acétoxy possédant au moins un substituant électrophile sur l'atome de carbone oc ou un groupe benzoyloxy substitué dans le noyau, le substituant nucléaire étant du type électrophile, comme décrit .dans le brevet britan-10 nique 1 241 657 et la réaction de déplacement nucléophile destinée à introduire le substituant en position 3 souhaité peut être mise en oeuvre de la façon décrite dans le brevet britannique 1 241 657 précité. Lorsque Y est le radical hydroxy, on peut aussi obte-15 nir la 3-acyloxyméthyl céphalosporine souhaitée par acylation réalisée d'une façon analogue à celle décrite dans le brevet britannique n° 1 141 293, lequel brevet décrit un procédé de préparation d'une A -céphalosporine possédant un substituant 3-acyloxyméthylique, à partir d'un analogue 3-hydroxyméthylique 20 correspondant, caractérisée par l'aralkylation du groupe 4-car-boxy, l'acylation du groupe 3-hydroxyméthylique du composé protégé et 1'élimination subséquente du groupe aralkyle» L'acylation peut aussi se dériver selon tout procédé commode, en utilisant par exemple un chlorure d'acide, un anhy-25 dride d'acide ou un anhydride d'acide mixte, comme agent acylant, de préférence en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, une base organique comme la pyridine ou un oxyde d'alkylène inférieur, comme l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène et en réalisant la réaction en solution dans un 30 solvant anhydre inerte, par exemple, le chlorure de méthylène, L'acylation peut aussi se réaliser dans une solution aqueuse d'acétone/bicarbonate de sodium. L'agent d;acylation préféré est le chlorure d'acide. La réaction d'acylation doit sseffectuer aussi rapi-35 dement que possible, étant donné que dans les conditions de l'acylation, un réarrangement en dérivé A peut se produire, en particulier lorsqu'un groupe aroyloxy doit être introduit sur le groupe méthylène exocyclique en.position 3. . Les composés de formule III peuvent s'utiliser sous 40 forme d'esters; ceux de formule V sont des esters. On peut éga 72 17283 27 2137899 ' lement employer 1'amino acide libre ou un sel d'addition avec tin acide de 1*amino acide libre ou un ester de ce dernier» Des sels que l'on peut utiliser englobent les sels d'addition avec des acides, par exemple avec les acides chlorhydrique, bromhydri 5 que, sulfurique, nitrique, phosphorique, toluène-p-sulfonique et méthane-suifonique. L'ester peut se former avec un alcool, un phénol, un silanol ou un stannanol, comportant jusqu'à 20 atomes de carbone, qui peut être aisément séparé à un stade ultérieur de la 10 série globale de réactions. Tous groupes estérifiants substituants le groupe 4-carboxyle d'un composé de formule (III), (V) ou (X) est de préférence formé avec un alcool (aliphatique ou araliphatique), un phénol, tin silanol, tin stannanol ou un acide, qui peut être ai-15 sèment préparé à un stade ultérieur de la série de réactions. Des esters appropriés englobent ainsi des composés contenant comme groupe ester, tin groupe choisi dans la liste suivante qui ne constitue pas une liste exhaustive de tous les groupes esters possibles. 20 (i) -C00CR%®Rh dans laquelle au moins un des substi tuants Rf, R® et R11 est un donneur d'électrons, par exemple, un radical p-méthoxyphényle, 2,4,6-triméthylphényle, 9-anthryle, mé _ y. thoxy, acétoxy ou fur-2-yle. Les groupes R , Rs et R résiduels peuvent être de l'hydrogène ou des groupes substituants organi-25 ques. Des groupes ester convenables de ce type englobent les radicaux p-méthoxybenzyloxycarbonyle et 2,4,6-triméthylbenzyl-oxy carbonyle. (ii) -C00CR"^R®Rh dans laquelle au moins tin des substituants R"^, R® et R*1 est un groupe électrophile, par exemple, le 30 radical benzoyle, p-nitrophényle, 4-pyridyle, trichlorométhyle, tribromométhyle, iodométhyle, cyanométhyle, éthoxycarbonyl-méthyle, arylsulfonylméthyle, 2-diméthylsulfoniuméthyle, o-nitrophényle ou cyano. Les groupes R , Rs et R résiduels peuvent être de l'hydrogène ou des groupes substituants organiques. 35 Des groupes ester convenables de ce type englobent les radicaux benzoylméthoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-pyridylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle et 2,2,2-tribrométhoxycarbonyle. (iii) -C00CR^R%h dans laquelle au moins deux des sub-40 stituants R^, R® et R*1 sont des groupes hydrocarbonés, comme des 72 17283 28 2137899 radicaux alkyle, par exemple méthyle ou éthyle, ou des radicaux "pc v\ aryle, par exemple phényle et le groupe R , Rs et R résiduel, s'il existe, est de l'hydrogène. Les groupes esters appropriés de ce type sont les radicaux t-butyloxycarbonyle, t-amyloxycar-5 bonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylméthoxycarbonyle» (iv) -COOR dans laquelle R est un radical adamantyle, 2-benzyloxyphényle, 4-méthylthiophényle, tétrahydrofur-2-yle, ou tétrahydropyran-2-yle » (v) Silyloxycarbonyle obtenu par la réaction d'un grou-10 pe carboxyle sur un dérivé d'un silanol- Le dérivé d'un silanol est commodément un halosilane ou un silazane de la formule : R113SiD; R112SiD2; R1^Si«NR112; R11^Si„NH„SiR1^ R113Si.NH.C0R11; R1^Si.NHoCOoNHoSiR113; R11NH»C0»NH11»SiR1 15 ou R11C(0SiR113) : NSiR113 où D est un halogène et les divers 1 1 groupes R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle; des radicaux aryle, 20 par exemple, phényle; ou des radicaux aralkyle, par exemple benzyle. Des dérivés préférés des silanols sont les chlorures de silyl'e, comme, par exemple, le triméthylchlorosilane et le di-méthyldichlorosilane = Le groupe carboxyle peut être régénéré à partir d'un 25 ester par n'importe lequel des procédés usuels, par exemple, unçhydrolyse catalysée avec un acide ou une base est généralement applicable, tout aussi bien que des hydrolyses à catalyse enzymatique; cependant, les mélanges aqueux peuvent être de médiocres solvants pour ces composés et peuvent provoquer l'ap-30 parition d'isomérisation, de transposition, de réactions secondaires et de destructions générales, si bien que des procédés spéciaux peuvent être souhaitables» Cinq procédés convenables de désestérification sont les suivants : 35 (1) Réaction sur des acides de Lewis» Des acides de Lewis appropriés à la réaction avec les esters englobent l'acide trifluoracétique, 1.'acide formique, l'acide chlorhydrique dans de l'acide acétiques le bromure de zinc dans le benzène et des solutions ou suspensions aqueuses de 40 composés mercuriques» La réaction sur l'acide de Lewis peut être 72 17283 29 2137899 facilitée par l'addition d'un nucléophile comme l'anisole. (2) Réduction. Des systèmes appropriés à la mise en oeuvre de la réduction en question sont les systèmes zinc/acide acétique, zinc/ 5 acide formique, zinc/alcool inférieur, zinc/pyridine et charbon de bois palladié et hydrogène ainsi que sodium et ammoniac liquide . (3) Attaque par des nucléophiles. Des nucléophiles convenables sont ceux contenant un 10 atome de soufre ou d'oxygène nucléophile, par exemple, les alcools, les mercaptans et l'eau. (4) Procédé d'oxydation, par exemple, ceux qui impliquent l'emploi de peroxyde d'hydrogène et d'acide acétique. (5) Irradiation. 15 Lorsqu 'au bout d'une série de réactions de préparation donnée on obtie nt des composés dans lesquels B es-Ç > S —* 0 et que l'on souharïte obtenir un composé dans'»lequel B est >S, la transformation, en vin sulfure peut, par exemple, v s'effectuer par réduction du rsel d'acyloxysulfonium ou d'àlkyloxysuifonium cor-20 respondant, préparé in situ par réaction sur, par exemple, du chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée par, par exemple, du dithionite de sodium ou à l'aide d'ions iodure, comme ceux présents dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, 25 par exemple, l'acide acétique, le tétrahydrofuranne, le dioxan-ne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. La réaction peut se mettre en oeuvre à une température de -20 à +50°C. La réduction du groupe 1-sulfinyle peut aussi s'effectuer à l'aide de trichlorure de phosphore ou de tribromure de 30 phosphore dans des solvants comme le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, de préférence à une température de -20 à +50°C. Lorsque le composé résultant est un céph-2-ème-4-ester, le composé céph-3-ème désiré peut s'obtenir par traitement du 35 premier à l'aide d'une base. L'acide IV auquel l'agent d'acylation correspond, peut s'obtenir en faisant réagir un acide glyoxylique de formule : R.C0.C00H dans laquelle R possède les significations précitées ou un ester 40 de ce dernier, sur un composé de formule Ra0.NH2 dans laquelle 72 17283 30 2137899 I?possède les significations précitées., L'ester ou l'acide résultant peut ensuite être séparé en ses isomères syn et anti. par exemple, par cristallisation, par chromatographie ou par distillation, suivie, si cela se ré-5 vêle nécessaire, d'une hydrolyse de l'ester» En particulier, dans le cas des esters 2-alcoxyimino-arylacétique, c'est-à-dire des esters des acides de formule (IV) où R est un groupe aryle (carbocyclique ou hétérocyclique) et Ra est un groupe alkyle, la séparation des isomères syn et anti peit 10 se réaliser par une hydrolyse sélective de l'ester, étant donné que l'isomère anti moins stériquement empêché tend à se saponifier moins rapidement et peut par conséquent être séparé sous forme de l'acide libre, laissant subsister l'ester syn purifié. L'isomère syn séparé peut ensuite être transformé en un agent 15 d'acylation correspondant comme souhaité. L'acide (IV) peut également se préparer en mettant en oeuvre une réaction du type O-alkylation ou O-arylation sur un composé de formule : r. c.cooh ft 20 N &h c'est-à-dire un 2-hydroximino acide, ou plus avantageusement encore, sur un ester d'un tel 2-hydroximino acide. La réaction souhaitée peut être réalisée avec un halogénure organique, un 25 sulfate organique ou un sulfonate organique, par exemple, un composé de formule RaJ où Ra possède les significations précités et J est un halogène, un groupe sulfate ou sulfonate, tel que tosylate. Le 2-hydroxyimino acide ou un ester de ce dernier peut aussi être mis en réaction sur un diazoalcane, par exemple le 30 diazométhane, un fluorosulfonate d'alkyle, par exemple le fluo-rosulfonate de méthyle ou un tétrafluoroborate d'alkyloxonium, par exemple un tétrafluoroborate de trialkyloxonium, comme le tétrafluoroborate de triméthyloxonium, de façon à obtenir 1'alcoxyimino acide (VII) souhaité ou un ester de ce dernier, 35 ou sur du bromure de diphényliodonium, de façon à obtenir le phénoxyimino acide (VII) souhaité. Ces réactions avec un composé diazolque, un fluorosulfonate ou un tétrafluoroborate, peuvent exiger l'assistance, par exemple, d'un acide de Lewis comme le BF^. 72 17283 31 2137899 Lorsque l'on convertit l'acide (IV) en un agent d'acylation correspondant, il faut comprendre que tout groupe amino a présent dans R ou R doit, de préférence, être protégé afin d'éviter l'apparition de réactions secondaires non souhaitées; 5 la protection similaire des groupes amino est également souhaitable lorsque l'on fait réagir l'agent d'acylation obtenu sur un composé de formule (III) ou (V). Les isomères syn et anti peuvent se distinguer par des techniques appropriées, par exemple, par leurs spectres ultra-10 violets, par chromâtographie en couche mince ou sur papier ou à l'aide de leurs spectres de résonance magnétique nucléaire. Par exemple, en solution dans du DMSO-dg (DMSO = suifoxyde de dimé-thyle), les composés de formule (I) exhibent le doublet pour l'amide NH à un champ inférieur pour les isomères syn que pour 15 les isomères anti. Ces facteurs peuvent être utilisés pour des réactions de contrôle. Les composés antibactériens selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de compositions convenant à leur administration de toute manière convenable, à savoir, d'une ma-20 nière analogue à celle pratiquée pour d'autres antibiotiques et, par conséquent, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé antibactérien de formule I ou un de ses dérivés non toxiques, par exemple un sel (comme défini dans le présent mémoire), 25 convenant à l'usage en médecine humaine où vétérinaire. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous une forme classique à l'aide de tous excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires. Les composés antibactériens selon l'invention peuvent 30 être incorporés à des compositions convenant à l'injection et se présenter sous la £>rme de doses unitaires dans des ampoules oijfeous la forme de récipients contenant des doses multiples comprenant un conservateur additionnel. Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions, des 35 émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation, comme des agents de mise en suspehsion, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être reconstituée avec un véhicule convenable, par exem-40 pie, de 1'eau stérile, apyrogène, avant son emploi. 72 17283 32 2137899 Les compositions peuvent se représenter sous une forme convenant à l'absorption par le tractus gastro-intestinal. Des comprimés et des capsules convenant à l'administration orale peuvent se préparer de façon à contenir des doses unitaires de 5 la substance médicamenteuse et peuvent contenir des excipients classiques, comme des agents liants, par exemple, le sirop, la gomme d'acacia, la gélatine, le sorbitol, la gomme adraganthe, ou la polyvinyl pyrrolidone; des charges, par exemple, le lactose, le sucre, l'amidon de mais, le phosphate de calcium, le sor-10 bitol ou la glycine; des lubrifiants, par exemple, le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène glycol, la silice; des agents de désintégration, par exemple, l'amidon de pomme de terre ou des agents mouillants acceptables, comme le lauryl sulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés selon des 15 procédés bien connus des pharmaciens. Les préparations liquides destinées à être administrées par la voie orale, peuvent se présenter sous la forme d'émulsions, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirop, d'élixirs, etc, ou bien elles peuvent se présenter sous la forme de produits secs, des-20 tinés à être reconstitués avec de l'eau ou avec tout autre véhicule convenable avant leur emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs additionnels, tels que des agents de mise en suspension, par exemple, le sorbitol, le sirop, la méthyl cellulose, le glucose/sirop de sucre, la gélatine, l'hy-25 droxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le stéarate d'aluminium en gel ou des graisses comestiblës hydrogénées, des agents émulsionnants, par exemple, la lécithine, le mono-oléate de sorbitan ou la gomme d'acacia; des véhicules non aqueux qui peuvent comprendre des huiles comestibles, par exem-30 pie, l'huile d'amande, l'huile de coprah fractionnée, les esters huileux, le propylène glycol ou l'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique. Les suppositoires se fabriquent au départ de bases classiques pour suppositoires, par 35 exemple, le beurre de cacao ou d'autres glycérides. La composition peut également se présenter sous des formes convenant à l'administration à travers les muqueuses du nez et de la gorge ou des tissus bronchiques et peuvent, par conséquent, adopter la forme de poudres ou de liquides à pul-40 vériser ou à inhaler, des parties, dragées, gargarismes, etc. 72 17283 33 2137899 Pour les soins des yeux et des oreilles, les préparations peuvent se présenter sous la forme de capsules individuelles, sous la forme liquide ou semi-liquide, ou bien on peut les utiliser sous la forme de gouttes, etc. Les formes topiques peuvent être 5 préparées dans des bases hydrophobes ou hydrophiles, comme, par exemple, pour préparer des onguents, des crèmes, des lotions, des produits pour badigeonnagas, des poudres, etc. Pour l'usage en médecine vétérinaire, les compositions peuvent, par exemple, être présentées sous la forme de préparait) tions intramammaires, dans des bases à libération rapide ou à action prolongée de la substance médicamenteuse. Les compositions peuvent contenir la matière active en une quantité partant de 0,1# déjà. Elles contiennent de préférence de 10 à 60% de la substance médicamenteuse, selon le mode 15 d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient de préférence de 50 à 500 mg d'ingrédient actif. La dose telle qu'utilisée pour le traitement des êtres humais adultes varie de préférence de 100 à 3 000 mg par jour, selon le mode et la 20 fréquence d'administration. Par exemple, cette dose peut être de 1 500 mg par jour. Les composés selon la présente invention peuvent s'administrer en combinaison à d'autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple d'autres céphalosporines, les 25 pénicillines ou les tétracyclines. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter. Préparation 1. Acides 2-méthoxylminophénylacétlques (isomères syn et anti) 30 On a ajouté une solution de sodium (5 g) dans du métha- nol sec (100 ml) à une solution de chlorhydrate de 0-méthyl-hydroxylamine (15 g) dans du méthanol sec (100 ml) jusqu'à neutralité constatée à l'aide de phénolphtaléine. On a séparé le chlorure de sodium précipité par filtration et on a ajouté le fQ.-35 trat à une solution d'acide phénylglyoxylique (25 g) dans du méthanol sec (100 ml). On a chauffé la solution au reflux pendant 2 heures, on l'a refroidie et évaporée jusqu'à engendrer une huile que l'on a dissoute dans de l'éther (200 ml), refiltrée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile (32,9 g). Cette 40 huile a été cristallisée dans de l'éther de pétrole (P.E. 60 - 72 17283 34 2137899 80°C) en engendrant un solide blanc (19,61 g) et une huile (3,9 g). On a réuni le solide (17,8 g) et l'huile (3,9 g), soit au total 21,7 g, et on a procédé à la méthylation de l'ensemble 5 à l'aide de diazométhane éthéré, de façon à engendrer une huile (24,2 g)» Cette huile a été purifiée par chromâtographie sur du gel de silice (600 g), de façon à obtenir du syn-2-méthoxvimlno-phénylacétate de méthyle sous forme d'une huile (13,6 g, 55%), X___ (EtOH) 259 nm (e 10 400) et de 1'anti-2-méthoxyiminophényl- IBcLX 10 acétate de méthyle, le constituant le plus lent, sous forme d'ion solide (8,7 g, 35%), P.F. 54°, \mav (EtOH) 251 nm (e 7 260). max On a dissous le 2-méthoxyiminophénylacétate de méthyle (isomère anti) (8,7 g) dans du méthanol (100 ml) et on a ajouté une solution d'hydroxyde de sodium 2N (22 ml)» On a agité la so-15 lution à la température ambiante pendant 1 heure et on a réglé son pH à 7 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N» On a chassé le méthanol par évaporatlon, on a ajouté de l'eau (150 ml) et on a procédé à l'acidification de la solution jusqu'à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a extrait le mélange à 20 l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 100 ml), on a réuni les extraits organiques, on les a séchéset évaporé de façon à obtenir un solide (6,74 g) que l'on a cristallisé dans de l'éther de pétrole (P.E. 60 - 80°C) : benzène, de façon à obtenir de l'acide antl-2-méthoxyiminophénylacétique (4,84 g), P»F. 103-104°, ^max 25 (EtOH) 348 nm (e 7 010). Les valeurs 1' (CDCl^) englobent 2,64 (Ph), 5,92 (CH3). On a hydrolysé le 2-méthoxyiminophénylacétate de méthyle (isomère syn) (13,6 g) d'une manière similaire, si ce n'est que l'on a agité le mélange d'hydrolyse pendant 40 heures à la 30 température ambiante» On a cristallisé le solide blanc formé (11,13 g) dans de l'éther de pétrole (P»E» 60 - 80°C) : benzène de façon à obtenir de l'acide syn-2-méthoxviminophénvlacétlque sous forme d'un solide blanc (10,02 g), P«F„ 96 - 97°C, (EtOH) 255 nm, (e 13. 200), les valeurst(CDC13) englobent 2,2 -35 2,8 (Ph), 5,92 (CH3). Préparation 2» Acides 2-méthoxyimino-(thién-2-yl)-acétiques (isomères syn et anti) On a neutralisé (phénolphtâléine) une solution de 40 chlorhydrate de méthoxyaminé (5,85 g) dans du méthanol sec (60 72 17283 35 2137899 ml) à l'aide d'une solution de méthylate de sodium dans du méthanol /préparé à partir de sodium (2,5 g) et de méthanol sec (50 ml)_J7. On a séparé le chlorure de sodium précipité par fil-tration et on a ajouté le filtrat à une solution d'acide thién-5 2-ylglyoxylique (10 g) dans du méthanol sec (60 ml). On a chauffé la solution au reflux pendant 1 heure, on l'a refroidie et évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile. On a ajouté de l'éther (100 ml), on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir une huile (13,06 g). 10 On a dissous l'huile (12,5 g) dans de l'éther (50 ml) et on a ajouté une solution éthérée de diazométhane jusqu'à la persistance d'une teinte jaune permanente. On a détruit l'excès de diazométhane en laissant reposer la solution pendant 1 heure à la lumière solaire. L'évaporation de cette solution a permis 15 d'obtenir une huile (13,2 g). .On a purifié cette huile (10,33 g) par chromâtographie sur plaque de préparation (gel de silice PF2^ + 355), en procédant à un triple développement avec de l'éther de pétrole (P.E. 60 - 80°C) à 75% dans du benzène, de façon à obtenir a) 20 du 2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétate de méthyle (isomère svn) (3,44 g, 27%), \max , EtOH 290 nm (e 11 250), \inf 271 nm (e 5 400) vmax (CHBr3) 1738 et 1230 cm"1 (C02Me). Les valeurs £ (CDC13) englobent 6,06 (s, C02CH3), 5,78 (s, 0CH3). b) du 2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétate de méthyle (isomère anti) 25 (1,21 g, 9,5%), 221 et 288 nm (e 5 020 et 11 000). vmaY ZQoJv a " lucUw (CHBr3) 1732 et 1212 cm"' (C02Me), les valeurs £(CDC13) englobent 6,06 (s, C02Me), 6,00 (s, 0CH3) et d'autres fractions qui étaient des mélanges d'isomères. On a ajouté de l'hydroxyde de sodium 2N (8,27 ml) à 30 une solution de 2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétate de méthyle (isomère syn) (3,28 g) dans du méthanol (50 ml) et on a agité la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On a ajouté de l'eau (20 ml) et on a évaporé la solution de façon à chasser le méthanol et >on a ensuite lavé le reste avec de 1'acé-35 tate d'éthyle. On a amené le pH de la solution sous acétate d'éthyle (50 ml) à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. On a séparé les couches et on a extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits organiques, on les a séché et évaporé de façon à obtenir un solide blanc (2,58 g). 40 Où a cristallisé ce solide dans du cyclohexane, de façon à obte 72 17283 36 2137899 nir le composé indiqué dans le titre (isomère syn) (2,23 g, 73%), P. F. 105,5°, X^a°H 289 nm (e 10 100), Xinf 262 et 271 nm. (e 7 750 et 8 150), les valeurs ^(CDCl^) englobent 0,32 (OH) et 5,92 (0CH3). 5 L'hydrolyse similaire de l'ester méthylique anti a permis d'obtenir l'acide 2-méthoxyimino-(thién-2-yl)-acétique (isomère anti) (0,85 g), xf^0H 286-287 nm (e 10 200), les va-1 11 max leurs £(CDC13) englobent 1,31 (0H) et 5,73 (0CH3). Préparation 5. 10 Acide syn-t-butvoxylminottién-2-ylacétique On a ajouté goutte à goutte une solution d'acide thién-2-ylglyoxylique (6,2 g) et du bicarbonate de sodium (3,36 g) dans de l'eau (100 ml) à une solution agitée de chlorhydrate de t-butoxyamine (5,65 g) et du bicarbonate de sodium (3,78 g) dans 15 de l'eau (100 ml) à 0-5°C et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On a acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à un pH de 2,0 et on a extrait le mélange à l'aide d'acétate d'éthyle. On a lavé à l'eau, séché et concentré les extraits réunis de façon à obtenir un soli-20 de (9,75 g). La recristallisation dans de l'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (4,0 g, 44%), P.F. 106-107°, XmQV (EtOH) 290 nm (e 11 600), mcLx les valeurs X(CDC13) englobent 2,46, 2,66, 2,98 (doublets d, protons thiényle), 8,60 (C(CH3)3). 25 Préparation 4, Acides 2-éthoxyiminophénylacétlques (isomères syn et anti) On a dissous du chlorhydrate d'éthoxyamine (4,0 g) et de l'acide phénylglyoxylique (6,0 g) dans de l'eau (50 ml) et on a alcalinisé la solution obtenue jusqu'à un pH de 4,5 pour 30 l'agi-ter ensuite à ce pH pendant 15 heures. L'acidification et l'extraction du mélange ont donné, après évaporation de l'acétate" d'éthyle, un mélange d'acides éthoxyiroinophénylacéti-ques syn et anti (7,4 g, 94%). Quatre recristallisations dans du cyclohexane n'ont pas permis d'obtenir l'acide syn pur. Ce-35 pendant, 1'évaporation des liqueurs mères de la première cristallisation et la recristallisation du résidu dans du cyclohexane ont donné l'acide éthoxyiminophénylacétique anti (1,36 g, 17%), P.F. 90,9-91,6°, Xmax(éthanol) 249 nm (e 7 600), les valeurs t(DMS0-d6) englobent 2,52 (s, Ph) 5,74 (q, CH2), 8,76 40 .(t, -CH3). 72 17283 37 2137899 Une solution des acides mixtes (4,0 g) dans de l'éther (100 ml) a été traitée par une solution éthérée de diazométhane jusqu'à la persistance d'une teinte jaune. On a ajouté de l'acide acétique pour détruire l'excès de diazométhane et on a lavé 5 la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure pour la sécher ensuite. L'évaporation de l'éther a permis d'obtenir les esters méthyliques (4,1 g) sous forme d'une huile de teinte orange. On a séparé les produits sur des plaques de préparation de 40 x 20 cm, en procédant à une 10 élution avec de l'éther de pétrole (P.E. 40-60°C) /éther (3:1). La bande la plus lente a été éluée avec du chloroforme et l'élimination du solvant a permis d'obtenir 1'anti-2-éthoxvimlno-phénylacétate de méthyle (1,45 g)sous forme d'une huile jaune pâle; les valeurs "C (CDCl^) englobent 2,58 (Ph), 5,66 (q, CH2), 15 6,12 (s, OCEj), 8,72 (t, CH^). Le traitement similaire de la bande la plus rapide a permis d'obtenir le syn-2-éthoxyimino-phénylacétate de méthyle (2,45 g) sous forme d'une huile jaune pâle, les valeurs iXCDCl^) englobent 2,3-2,7 (m, Ph) 5,72 (q, CH2), 6,06 (s, 0CH3), 8,67 (t, CHj). 20 L'ester svn-méthvlique précité (2,39 g) dans du métha nol (60 ml) a été traité par une solution d'hydroxyde de sodium (2N; 12 ml) et la solution a été agitée pendant 18 heures. On a chassé le méthanol et on a extrait le mélange aqueux, après son acidification jusqu'à un pH de 1,5, par de l'acétate d'éthy-25 le. On a lavé et séché les extraits puis on les a évaporé* jusqu'à siccité et on a recristallisé le résidu dans du cyclohexa-ne de façon à obtenir de l'acide syn éthoxyiminophénylacétique (836 mg), P.F. 77,9-79,0°, Xmax (éthanol) 256,5 nm (e 12 800); les valeurs C(DMSO-dg) englobent 2,48 (m, Ph), 5,74 (q, CH2), 30 8,71 (t, CH3). Préparations 5-23. Acides 2-alcoxvlmlnoarvlacétiques Procédés généraux On a mis un mélange de l'acide glyoxylique substitué 35 et d'un excès (10 à 15%) du chlorhydrate dfalcoxyamine en suspension dans de l'eau ou un éthanol aqueux, puis on a agité la suspension et on a réglé le pH du mélange à une valeur variant de 4 à 5 (méthode B) avec une sdution d'hydroxyde de sodium (N à 10N). On a conservé une solution limpide à un pH de 4 à 5 au 40 cours de la réaction par d'autres additions de solution d'hy- 72 17283 38 2137899 droxyde de sodium et d1éthanol, selon les besoins. On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'à ce qu'il evfc consommé la totalité de céto-acide. L'addition d'une fraction supplémentaire des alcoxyamines les plus volatiles 5 aurait pu être nécessaire. On a suivi le déroulement de la réaction par acidification d'une partie aliquote, extraction à l'aide d'acétate d'éthyle et chromatographie en couche mince de l'extrait sur des plaques de silice (en développant avec un mélange de chloroforme : méthanol : acide acétique; 18 : 2 ; 1). 10 Les acides alcoxyiminoacétiques étaient moins polaires que les céto-acides de départ. Les périodes de réaction ont varié de 2 heures à ? jours. Les réactions réalisées à un pH de 7-8 sont désignées par l'expression méthode A. Lorsque la réaction fût achevée, on a réglé le pH du mélange à une valeur variant de 7 15 à 8 et on a chassé 1'éthanol (pour autant qu'il fut présent) par évaporation. On a extrait le mélange aqueux par de l'éther, on a jet é l'extrait et on a acidifié la phase aqueuse jusqu'à ion pH inférieur à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On a extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle, oh a séché et éva-20 poré l'extrait de façon à obtenir le produit brut que l'on a purifié selon un des procédés suivants : (a) cristallisation et recristallisation (si nécessaire) dans un solvant approprié, (b) traitement du produit brut dissous dans de l'éther 25 par une petite quantité d'une solution de diazométhane dans de l'éther. Destruction du réactif en excès par de l'acide acétique et lavage de la solution par une solution de bicarbonate de sodium et évaporation de façon à obtenir les esters méthyliques bruts. Séparation des esters par chromatographie en couche 30 mince de préparation ou chromatographie sur colonne sur silice et hydrolyse subséquente réalisée de façon classique avec un alcali de façon à obtenir l'acide syn pur, (c) préparation du mélange d'esters méthyliques comme en (b) et séparation des isomères par cristallisation dans un 35 solvant "'approprié et hydrolyse similaire. On a utilisé ces procédés pour préparer les intermédiaires figurant dans le tableau I (isomères syn). Préparation 24. Acide 2-méthoxvimlnopyrld-3'-vlacétique (Isomères syn et anti) 40 On a chauffé de l'acide pyrid-3-ylglyoxylique (3,02 g) 72 17283 39 2137899 et du chlorhydrate de méthoxylamine (2,59 g) au reflux dans de l'éthanol (50 ml) et on les a ensuite traités par une solution d'éthylate de sodium dans de 1'éthanol jusqu'à ce que le mélange fût juste alcalin à la phénolphtaléine. On a maintenu le mé-5 lange au reflux pendant 1 heure 1/2. On a ajouté des fractions supplémentaires de chlorhydrate de méthoxylamine (0,5 g) et d'éthylate de sodium éthanolique et on a poursuivi le chauffage au reflux pendant 1 heure supplémentaire. On a filtré le mélange résultant à travers du Kieselguhr et on l'a évaporé jusqu'à 10 siccité. On a dissous le résidu dans un faible volume d'éthanol et on a séparé la fine suspension résiduelle par filtration à travers du gel de silice. La dilution du filtrat avec de l'acétate d'éthyle a permis d'obtenir un solide cristallin. On a convenablement lavé le solide avec de l'acétate d'éthyle et on 15 l'a séché de façon à obtenir de l'acide 2-méthoxyiminopyrid-3'-ylacétique sous forme d'un mélange d'isomères (2,72 g, 76%), X (tampon à pH 6) 250 nm (e 6 630), v (Nujol) 1610 (C05~) max m max ^ et 1038 cm"' (=C-0-),T (dgDHSO) 1,21, 1,43, 2,02, 2,60 (multiplets; protons aromatiques, 6,20 (s; OCH^). 20 Préparation 25. (a) 2-(l-éthoxy)éthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétate de méthyle (isomère syn) A un mélange agité de 2-hydroxyimino-2(thién-2-yl) acétate de méthyle (isomère syn. 3,98 g) et d'éther éthyl viny-25 lique (2,5 ml) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) on a ajouté de 1'oxychlorure de phosphore (2 gouttes). Après 20 minutes à 50°C, on a lavé la solution à l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on l'a séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à obtenir une huile, de façon 30 à recueillir du 2-(1-éthoxy)éthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétate de méthyle (isomère syn) (5,7 g; 100%) Xmax (EtOH) 289 nm (e 11 700), t (CDC13; 60 MHz) 2,61 (multiplet; H5 thiényle), 2,82 à 2,97 (multiplet; H^ et H^ thiényle), 4,64 (quartet, J5 Hz; -0-CH-) , 6,06 (singlet, -C00CH3), 6,24 (quartet, J 7 Hz, 0CH2), 35 CH3 8,56 (doublet J 5 Hz; CH-ÇHj), 8,79 (triplet, J 7 Hz; O.CH2ÇH3). (b) Acide 2-(1-éthoxy)éthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétique sel de sodium (isomère syn). On a ajouté de l'hydroxyde de sodium 1N (1 équiv.) 40 et une quantité suffisante de méthanol pour former un système 72 17283 40 2137899 homogène à du 2-(1-éthoxy)éthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétate de méthyle (isomère syn) (5,7 g). Après 4 heures à 50°C, on a chassé le méthanol par évaporation et on a soumis le résidu à une distillation azéotropique avec du benzène/méthanol de façon, 5 à obtenir un solide blanc, à savoir l'acide 2-(1-éthoxy)éthoxy-imino-2-(thién-2-yl)acétique sous forme de son sel de sodium (isomère syn) (4,6 g, 78,5%), Xfflax (tampon pH 6) 287,5 nm (e 10 650), les valeurs ^ (D2O) englobent 2,42 (multiplet; thiényle), 2,68 à 2,84 (multiplet; et thiényle), 4,63 (quartet 10 J 5 Hz; -CH-)„ 6,21 (quartet, J 7 Hz; -CH2-CH3), 8,57 (doublet, ch3 J 5 Hz; -CH-), 8,82 (triplet, J 7 Hz; -CH2-CH3). CH, —3 Préparation 26. 15 Acide syn-thlén-2-vloxvimino(thién-2-yl)acétique. On a dissous du chlorhydrate de thién-2-yloxamine (7,37 g) et de l'acide thién-2-ylglyoxylique (6,24 g) dans de 1*éthanol (110 ml) et de l'eau (20 ml). On a ajusté le pH de la solution à 5,0 et on a agité cette solution pendant 22 heures. 20 On a chassé 1'éthanol par évaporation et on a neutralisé le mélange aqueux, on l'a lavé à deux reprises avec de l'éther, puis on l'a acidifié jusqu'à un pH de 1,5. On a extrait le mélange acide par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits réunis, on les a sèches et évaporés jusqu'à siccité de façon à 25 obtenir une huile jaune (9,2 g, 86%) que l'on a laissé cristalliser par repos. La chromatographie en couche mince a permis de constater que le solide était un mélange d'isomères. La recristallisation à plusieurs reprises du produit solide dans du cy-clohexane a permis de réaliser la séparation des isomères. Le 30 mélange d'acides (5,0 g) a été estérifié par du diazométhane de façon à obtenir un mélange des esters méthyliques, sous forme d'une huile jaune pâle. A une solution du mélange d'esters méthyliques (2,14 g) dans du méthanol (50 ml), on a ajouté une solution 2N en hydroxy-35 de de sodium (7,6 ml). Après agitation de cette solution pendant 0,5 heure, on a neutralisé la solution en question. On a évaporé le méthanol et on a extrait le résidu aqueux par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits, on les a séchés, et évaporés jusqu'à siccité de façon à obtenir une huile jaune (1,0 g). 40 On a dissous l'huile dans du méthanol (25 ml) et on l'a agitée 72 17283 41 2137899 pendant 18 heures avec une solution 2N en hydroxyde de sodium (5 ml). On a chassé le méthanol par évaporation et on a extrait le résidu aqueux, après lavage avec de l'acétate d'éthyle puis acidification jusqu'à un pH de 1,7, à l'aide d'acétate d'éthyle. 5 On a lavé les extraits, on les a séchés et évaporés jusqu'à sic-cité de façon & obtenir vin produit solide (730 mg). La recristallisation à deux reprises de ces solides dans du cyclohexane a permis d'obtenir de l'acide syn-thién-2-yloxyimino-(thién-2-yl)acétique (369 mg), P.F. 101-102°, Xmax (EtOH) 239, 289,5 nm 10 (e 11 700, 12 3O0), les valeurs t(DMSO-dg) englobent 4,67 (s, CBg). Préparation 27. Acide syn- 2-benzyloxyiminobenzo/b_7-thién-3 ' -ylacétique (Jn a dissous de l'acide benzq/-b_7-thién-3-ylglyoxy-15 lique (2,27 g) et du chlorhydrate de benzyloxyamine (1,915 g) dans de •?!'éthanol (70 ml) et de l'eau (30 ml). On a réglé le pH de la solution à 4,5 avec une solution à 40% en poids/volume d'hydroxyde de sodium et on l'a agitée à ce pH pendant 2 heures. On a laissé reposer la solution jusqu'au lendemain et on 20 en a ensuite réglé le pH à 9» puis on l'a lavée avec de l'éther. On a acidifié la phase aqueuse sous acétate d'éthyle et on a lavé la couche prganique à l'aide d'eau, d'une saumure saturée pour la sécher ensuite. L'évaporation a permis d'obtenir un mélange des isomères syn et anti sous forme d'un solide cristal-25 lin de teinte chamois (3,4 g, 99%). On a traité l'acide brut dans de l'éther par un excès de diazométhane dans de l'éther à 0-5°. Le réactif en excès a été "détruit par de l'acide acétique et on lavé la solution éthérée par du bicarbonate de sodium et de l'eau pour la sécher ensuite. L'évaporation de la solution a 30 permis d'obtenir une huile brun pâle (3,34 g, 93%). On a traité le produit brut dans du méthanol (100 ml) parvne solution d'hydroxyde de sodium (1N, 10 ml) à la température ambiante pendant 1 heure. On a fait suivre l'hydrolyse par une chromatographie en couche mince sur silice. On a ajouté de l'acide chlorhydrique 35 (2N, 5 ml) pour arrêter l'hydrolyse et on a chassé le méthanol par évaporation. On a ajouté de l'acétate d'éthyle et l'acide anti-2-benzy1oxyimino benzo/~b_7-thién-3'-ylacétique a été récupéré par lavage avec du bicarbonate de sodium. On a lavé la couche à l'acétate d'éthyle avec de l'eau et on l'a séchée en-40 suite et évaporée de façon à obtenir une huile orange pâle 72 17283 42 2137899 (1,99 g, 56%). On a traité cette huile dans du méthanol (90 ml) par de 1'hydroxyde de sodium (1N; 10 ml) à la température ambiante pendant 7 heures. On a ajouté une partie aliquote d'hydroxyde de sodium (1N; 5 ml) et on a laissé reposer la solution 5 pendant 2 jours pour achever l'hydrolyse. On a chassé le méthanol par évaporation et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On a réglé le pH du mélange à 1,5 et on a lavé la couche à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, une saumure saturée pour la sécher ensuite. L'évaporation a permis d'ob-10 tenir les cristaux jaunes (1,82 g, 50%). La cristallisation dans un mélange de benzène et de cyclohexane a donné le composé indiqué dans le titre sous forme de cristaux orange pâle (1,29 & 36%), P.F. 120,5-121°, (EtOH) 232, 285,5, 296,5, 306,5 nm (e 22 500, 11 800, 11 500, 10 400), les valeurs ^(DMSO-dg) en^ 15 globent 1,90, 1,97, 2,3-2,7 (protons aromatiques), 4,64 (singlet ch2). Préparation 28. Acide syn-2-benzvloxylminobenzo-/~b 7-thién-2'-ylacétique On a ajusté le pH d'une solution d'acide benzo/~b__7-20 thién-2-ylglyoxylique (3,092 g) et de chlorhydrate de benzyloxyamine (2,72 g) dans de l'éthanol (170 ml) et de l'eau (70 ml) à 4,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium (40%). On a agité la solution à ce pH à la température ambiante pendant 6 heures. On a ajouté du chlorhydrate de benzyloxyamine (500 mg) et on a lais-25 sé reposer la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a ajusté le pH de la solution à 8 et on l'a lavée avec de l'éther. On a acidifié la phase aqueuse sôus éther jusqu'à un pH de 1,5. On a lavé la solution éthérée avec de l'eau et on l'a séchée. L'évaporation a permis d'obtenir un solide de 30 teinte crème (4,28 g, 91%) sous forme d'un mélange d'isomères. On a traité le mélange d'isomères brut dans de l'éther par un excès de diazométhane dans de l'éther à 0-5°C. On a détruit l'excès de réactif par de l'acide acétique et on a lavé la solution éthérée par du bicarbonate de sodium et de l'eau 35 pour la sécher ensuite. L'évaporation a permis d'obtenir une huile (4,45 g, 91%). Cette huile a été dissoute dans du méthanol (140 ml) et traitée à la température ambiante par une solution d'hydroxyde de sodium (1N; 14 ml) pendant 2 heures 1/4. On a ajouté de l'acide chlorhydrique (2N, 7 ml) et on a chassé lfel-40 cool par évaporation. On a réparti la phase aqueuse entre une 72 17283 43 2137899 solution de bicarbonate de sodium et de l'éther. On a lavé la couche éthérée par de l'eau et on l'a séchée. L*évaporation a permis d'obtenir une huile (2,16 g, 44%). On a directement hy-drolysé cette huile dans du méthanol au reflux (70 ml) avec de 5 1'hydroxyde de sodium (1N; 7 ml) pendant 4 heures. On a chassé le méthanol par évaporation et on a réparti le résidu entre de l'eau et un peu d'éther. On a acidifié la couche aqueuse sous éther jusqu'à un pH de 1,5 et on a lavé la couche éthérée par de l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à donner un solide 10 de teinte crème pâle (1,97 g, 42%). La cristallisation dans un mélange de benzène et de cyclohexane a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide cristallin blanc (1,61 g; 35%), P.F. 141-143° (déc.), X Y (EtOH) 230,5, ma a. 253, 297,5 nm (e 16 400, 7 400, 24 100), les valeurs ^(DMSO-dg) 15 englobent 2,00, 2,36, 2,55 (protons aromatiques), 4,71 (singlet CH2). ; Préparation 29. (a) Acide (2-t-butoxycarboxamido)éthoxyimino-thién-2-ylacétique (isomère syn) - 20 On a ajouté de la N-carbo-t-butoxy-2-brométhylamine (1,12 g) à une solution du sel de sodium de syn-hydroxyimlno-thién-2-ylacétate de méthyle (1,035 g) dans du benzène : diméthylformamide (2:1 v/v, 30 ml), et on a agité le mélange pendant 16 heures. On a ajouté de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on a lavé 25 le mélange à plusieurs reprises avec de l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à siccité de façon à recueillir du syn- (CDC13) englobent 2,62, 2,86, 2,99 (protons thiényle), 5,10 (NH), 6,06 (s, CH3), 8,58 (s, C(CH3)3). . 30 On a traité l'ester brut (1,1 g) dans du méthanol (20 ml) par une solution 2N en hydroxyde de sodium (3,4 ml), puis ' on a laissé reposer le tout pendant 16 heures. On a chassé le méthanol par évaporation et on a acidifié le résidu aqueux, après lavage avec de l'éther, jusqu'à vin pH de 2,0, pour l'ex-35 traire ensuite par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits (eau, saumure saturée), pour les sécher ensuite et les évaporer enfin jusqu'à siccité. La recristallisation du résidu dans du cyclohexane a permis d'obtenir le composé indiqué dans lié titre (951 mg, 90%), P.F. 112,8-114,4°, X^^ (EtOH) 290,5 nm (e 11 60Q, 40 les valeurs tT(DMSO-dg) englobent 2,19, 2,6-2,9 (protons thiénjte), * 72 17283 44 2137899 3,14 (NH), 8,52 (s, C(CH3)3). L'agent dfalkylation utilisé pour la préparation ci-dessus a été préparé de la façon suivante : (b) N-carbo-t-butoxy-2-brométhylamine. 5 On a ajouté goutte à goutte un mélange d1azidoformiate de t-butyle (15,81 g) et de triéthylamine (30 ml) à une suspension agitée de bromhydrate de 2-brométhylamine (20,5 g) dans du chlorure de méthylène (100 ml). On a agité le mélange pendant 3 heures puis on l'a filtré. On a concentré le filtrat jusqu'à 10 un faible volume et on a réparti le résidu entre de l'éther et de l'eau. On a séché la couche éthérée, puis on l'a distillée sous pression réduite, de façon à recueillir la fraction possédant un point d'ébjillition de 92-94°C/0,9 mm, cette fraction étant constituée de N-carbo-t-butoxy-2-brométhylamine (1,756 g); 15 Préparation 30. Acide pyrid-2-vlméthoxvimiho(thién-2-vl)acétique (isomère syn). On a ajouté de la 2-chlorométhylpyridine (solution à 25% dans du toluène, 2,8 ml) à une solution du sel de sodium de syn-hvdroxyimlno-thién-2-vlacétate de méthyle (1,035 g)dans du 20 benzène:diméthylformamide (30 ml, 2:1, v/v). On a agité la solution pendant 18 heures, on l'a additionnée d'acétate d'éthyle (50 ml) et on a lavé le mélange à plusieurs reprises avec de l'eau pour le sécher ensuite et l'évaporer enfin jusqu'à siccité de façon à obtenir une huile vert foncé (1,4 g). On a chromato-25 graphié cette huile sur deux plaques chromatographiques de préparation 40 x 20 cm, sous élution avec du chloroforme. La bande unique principale a été éluée de la silice avec un mélange de chloroforme et d'éthanol (9:1 v/v) de façon à obtenir après évaporation du solvant, du pyrid-2-ylméthoxyimino(thién-2-yl)-30 acétate de méthyle (889 mgs 47%) (75% d'isomère syn. 25% d'isomère anti). On a laissé reposer pendant 16 heures une solution de l'ester brut (828 mg) dans du méthanol (20 ml) et une solution 2N en hydroxyde de sodium (3 ml). Après élimination du méthanol, on a acidifié le mélange aqueux jusqu'à un pH de 2,0 en 35 présence de chlorure de méthylène. On a extrait le mélange d'acides par du chlorure de méthylène et on a lavé les extraits (eau, saumure), on les a séchœ et on les a évaporés jusqu'à siccité. La trituration du résidu avec de 1'éther a donné le composé indiqué dans le titre (210 mg, 27%,) P.F, 152,1-152,9°, \av (EtOH) 2QcL3v 40 260,5, 266, 289 nm (e 12 300, 12 000, 11 700), les valeurs T- 72 17283 45 2137899 (DMSO-dg) englobent 4,66 (singlet, ÇH2). Préparation 31. Acide n-butoxyimino-thién-2-ylacétique (isomère syn) On a ajouté du 1-bromobutane (0,6 ml) à une solution 5 de syn-hydroxyimino-thién-2-ylacétate de méthyle sous forme de sel de sodium (préparé en traitant du syn-hydroxylmino-thién-2-ylacétate de méthyle par un équivalent de méthylate de sodium) (1,0 g) dans du benzène:diméthylformamide (2:1, 15 ml) et on a agité le mélange pendant 17 heures à la température ambiante 10 pour le verser ensuite dans de l'eau. On a extrait la solution aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on l'a lâV*ée avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir l'ester méthylique syn (0,88 g) sous forme d'une huile jaune pâle. On a ajouté de l'hydroxyde de sodium. 2N (4,0 ml) à une 15 solution de l'ester méthylique syn (0,85 g) dans du méthanol (10 ml) et on a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On a chassé le méthanol par évaporation, on a dilué le résidu aqueux à l'aide d'eau, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a acidifié avec un pH de 2,0 avec de 20 l'acide chlorhydrique 2N. On a extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on a lavé les extraits réunis avec de l'eau, on les a séchés et évaporés de f^çon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,74 g, 81%) sous forme d'une huile jaune pâle, les valeurs t/(DMS0-dg) englobent 2,30, 2,7-3,0 (protons thién-25 2-yle), 5,84 (0CH2), 9,10 (-CHj). Préparation 32. Acide 2-méthoxvméthoxyimino-(thién-2-yl)acétique (isomère svn) On a ajouté une solution de méthylate de sodium dans du méthanol (approximativement 0,2 N) à du 2-hydroxy imino-2-(thién-30 2-yl)acétate de méthyle (isomère svn) (0,5 g) et on a évaporé la solution formée jusqu'à obtenir une huile jaune que l'on a soumise à une distillation azéotropique avec de l'éther de pétrole (P.E. : 40-60°C) de façon à obtenir le sel de sodium du 2-hydroxyimino-2-(thién-2-yl)acétate de méthyle (isomère svn) 35 (0,49 g, 88%). A une solution agitée du sel de sodium (0,49 g) dans du benzène/diméthylformamide (5 ml, 2:1), on a ajouté de l'éther chlorodiméthylique (0,22 ml). Après 10 minutes, on a versé le mélange réactionnel dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a extrait cette solution par du ben-40 zène. Les extraits réunis ont été lavés avec de l'eau, séchés 72 17283 46 2137899 sur du sulfate de sodium et évaporés jusqu'à donner une huile jaune, constituée de 2-méthoxyméthoxyimino-(thién-2-yl)acétate de méthyle (isomère svn) (0,62 g; 100%), Xmax (EtOH) 288 nm (e 10 300), vmax (CHBr^) 1730 (COOCH3)» 1660 cm"1 (-C=N-), les 5 valeurs 1>(CDC13) englobent 2,61-2,83 (multiplet, thién-2-yle), 4,83 (singlet, CH2), 6,06 (C02CH3), 6,56 (singlet, CHgOÇH^). On a ajouté une solution d'hydroxyde de sodium (4 ml, 2N) et de méthanol à l'ester méthylique (0,4 g). Après 30 minutes, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau et on 10 l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle. On a acidifié la couche aqueuse jusqu'à un pH de 1 en utilisant de l'acide chlorhydrique 2N pour l'extraire ensuite par de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche à l'acétate d'éthyle et on l'a évaporée jusqu'à obtenir une huile incolore que lion a soumise à une distilla-15 tion azéotropique avec de l'éther de pétrole (P.E. : 40-60°C) de façon à obtenir un solide blanc, à savoir l'acide svn-2-méthoxyméthoxyimino-(thién-2-yl)acétique (0,21 g, 55%), P.F. 61»2°» Ka-r (EtOH)- 286 nm (e 10 400), vmav (Nujol) 1732, 2600 a ihoa ittax cm"1 (C02H), Préparation 33. Acide 2-t-butoxyiminobenzo/~b_7-thién-2'-ylacétique (isomère svn) On a dissous de i'acide benzo/~b__7-thién-2-ylglyoxyli-25 que (3,09 g) et du chlorhydrate de t-butoxyamine (1,98 g) dans une solution aqueuse à 50% d'éthanol (100 ml). On a réglé le pH de la solution à 4,5 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium et on l'a maintenu à cette valeur pendant 4 heures à la température ambiante. La chromatographie en couche mince a 30 révélé l'existence d'une réaction inachevée. On a ajouté du chlorhydratQ&e t-butoxyamine (500 mg) et on a maintenu la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a chassé l'alcool par évaporation et on a ajusté le pH de la phase aqueuœ à 8 et on l'a ensuite lavée à l'aide d'éther. On a ensuite aci-35 difié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 1,5 sous éther. On a lavé la solution éthérée par de l'eau et on l'a séchée. L'évaporation du solant a permis d'obtenir un solide de teinte crème (4,05 g). La cristallisation fractionnée dans du cyclohexane a donné l'isomère anti du composé indiqué dans le titre (1,6 g). 40 Les liqueurs mères ont été réunies et évaporées de façon à en- 72 17283 47 2137899 gendrer un solide de teinte crème (2,11 g) que l'on a traité dans de l'éther par un excès de diazométhane dans de l'éther à 0-5°C. On a détruit le réactif en excès par de l'acide acétique et on a lavé la solution éthérée par du bicarbonate de sodium 5 et de l'eau pour la sécher ensuite, L'évaporation a permis d'obtenir une huile (1,75 g). Cette huile a été dissoute dans du méthanol (70 ml) et traitée par une solution d'hydroxyde de sodium (N; 7 ml) à la température ambiante pendant 3 heures. On a ajouté de l'acide chlorhydrique (2N; 3,5 ml) et on a chas-10 sé le méthanol par évaporation. On a réparti le résidu aqueux entre l'éther et une solution de bicarbonate de sodium. On a lavé la couche éthérée par de l'eau et on l'a séchée ensuite. L'évaporation a permis d'obtenir une huile (0,92 g) que l'on a dissoute dans du méthanol (20 ml) et traitée par de 1'hydroxyde 15 de sodium (N; 7 ml) à la température de reflux pendant 3 heures. On a ajouté de 1'hydroxyde de sodium (N; 5 ml) et on a chauffé la solution au reflux pendant 6 heures. On a chassé le méthanol par évaporation et on a réparti le résidu entre de l'éther et de l'eau. On a acidifié la phase aqueuse (pH 1,5) sous éther et 20 on a lavé la couche éthérée avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir vin solide cristallin de teinte orange pâle (760 mg; 18%). La cristallisation dans du benzène contenant du cyclohexane a permis d'obtenir de l'acide svn-t-butoxyimlnobenzo/~b 7- 25 thién-2-yl-acétique (430 mg) P.F. 108-9°C, (EtOH) 231, 253, max 297 nm (e 17 000, 7 240, 24 500). Préparation 34. Acide benzo/~b_7-thién-2-ylglyoxylique et acide benzo/-b_7-thién- 3-vlglvoxyllque 30 On a chauffé un mélange de 2- et 3-acétylbenzo/~b_7- thiophène (environ 1:1) (11,0 g) dans de la pyridine (80 ml) à 60°C sous vigoureuse agitation et on a ajouté par fractions du bioxyde de sélénium (9,92 g). On a chauffé le mélange à 110°C et il se produisit une réaction exothermique, la température 35 s'élevant à 120°C. On a agité le mélange réactionnel à 90°C pen-» dant 45 minutes, puis on l'a laissé refroidir. On a ajouté de l'eau (ao.ûl) et on a filtré le mélange à travers un tampon de gel de silice. On a chassé la pyridine par évaporation et on a à nouveau filtré le résidu aqueux. On a acidifié le filtrat jus-40 qu'à un pH de 2 sous éther avec de l'acide orthophosphorique 72 17283 48 2137899 à 40% (40 ml)„ On a extrait la phase aqueuse par de 1'éther et on a réuni les fractions éthérées, on les a lavées avec de l'eau et on les a séchées. L!évaporation a permis d'obtenir un solide 5 cristallin de teinte orange (11,0 g, 86%)» La cristallisation dans du benzène (100 ml) a permis d'obtenir des cristaux jaunes brillants d'acide benzo/~b__7-thi én-2-ylglyoxylique (2,3 g, 18%), P.F. 175,9°, JL,air (EtOH), 233, 247, X infl. 308 nm (e 11 400, max 7 200, 14 600), les valeurs t/(DMS0-dg) englobent 1,83 (protons 10 C-4 et C-7, 1,42(proton C-3), 2,40 (protons C-5 et C-6). On a concentré la liqueur mère jusqu'à obtenir une huile de teinte orange que l'on a laissé cristalliser par repos (8 g). La recristallisation dans du benzène (20 ml) a donné des aiguilles jaunes pâles d'acide benzo/~b_7-thién-3-ylglyoxylique (1,6 g, 12,5%), 15 P.F. 92-93°, les valeurs ^ (DMSO-dg) englobent 0,83 (proton C-2), 1,32 (proton C-4), 1,79 (proton C-7), 2,40 (protons C-5 et C-6), X (EtOH) 235, 310,5 nm (e 11 200 et 7 400). max Chlorures de 2-alcoxyiminoarylacétyle. Préparation 35. 20 Chlorure de syn-2-méthoxviminophénylacétvle. On a ajouté du pentachlorure de phosphore (5,21 g) par fractions à une suspension agitée d'acide svn-2-méthoxyimino-phénylacétique (4,51 g) dans du benzène sec (20 ml). On a ajouté du chlorure de thionyle (0,3 ml) à la solution que l'on a 25 chauffée au reflux pendant 30 minutes. On a chassé le benzène par évaporation et on a distillé le résidu, de façon à obtenir un mélange des chlorures d'acides syn et anti (environ 1:1), sous forme d'une huile incoloré (3,08 g, 62%), P.E. 74°C (0,01 mm). Une répétition de cette réaction (sur 5,04 mmoles) à la 30 température ambiante a également engendré un mélange des chlorures d'acide isomères» On a séparé les chlorures d'acide et on les a purifiés par chromatographie sur plaque de préparation, en procédant au développement à trois reprises avec de l'éther de pétrole (P.E. 35 60-80°C), de façon à engendrer le composé indiqué dans le titre sous forme d'une huile incolore (1,43 g, 24%)'3 Au cours d'une seconde expérience, on a transformé un mélange d'acides syn- et anti-2-méthoxyimlnophénylacétiques (10 g, environ 1:1) en un mélange de chlorures d'acide comme men-40 tionné plus haut et on a soumis ce mélange à une chromatographie 72 17283 49 2137899 sur du gel de silice (120 g, Hopkins et Williams, MFC) en utilisant de l'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) de façon à obtenir du chlorure de syn-2-méthoxyiminophénylacétyle (4,32 g,~ 39%). Procédé général pour transformer un acide 2-alcoxyiminoarylacé- 5 tique en son chlorure d'acide sans isomérisatlon. On a traité une solution de l'acide syn- ou 2-alcoxy-iminoarylacétique pur (1 équiv„) dans du méthanol (environ 2-4 ml/mmole) par du méthylate de sodium (1 équiv.) dans du méthanol à 0-25°C et on a évaporé le mélange de façon à obtenir le 10 sel de sodium que l'on peut sécher par distillation azéotropique avec plusieurs fractions de benzène et/ou séchage sous vide sur du pentoxyde de phosphore. On a mis le sel de sodium anhydre (1 équiv.) en suspension dans du benzène sec (environ 5 ml/mmole) contenant 15 quelques gouttes de diméthylformamide sec et on l'a traité par du chlorure d'oxalyle fraîchement distillé (1-2,5 équiv.). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on l'a ensuite évaporé de façon à en chasser le benzène. On n'a pas caractérisé les chlorures d'acide résultants mais on les 20 a dissous dans de 1'acétone ou du chlorure de méthylène et on les a utilisés immédiatement de façon à acyler le noyau cépha-losporinique approprié. De cette manière, on a transformé les acides suivants en leurs chlorures d'acide, 25 acide syn-2-éthoxyiminophénvlacétique. acide syn-2-t-butoxyiminophénylacétique, acide syn-2-benzyloxylminophénylacétique, acide syn-2-thlén-2'-yloxylminophénvlacétique. acide syn-2-méthoxylmlno-(thién-2-yl)-acétique, 30 acide syn-2-éthoxyimlno-(thién-2-yl)acétique « acide syn-2-benzyloxyimmo-(fur-2-yl)acétique. acide syn-2-n-butoxylmino-(thién-2-yl)acétique, acide syn-2-t-butoxyimino-(thién-2-yl)acéti que, acide syn-2-(2-brométhoxy)imino-(thién-2-vl)-acétique. 35 acide syn-2-(2-t-butoxycarbonvlaminéthoxv)imino-(thlén-2-vl) acétique, acide syn-2-benzyloxyimino-(thién-2-yl)acétiques acide syn-2-thlén-2*-yloxyimino-(thién-2-yl)acétique, acide syn-2-(1-éthoxy)éthoxyimino-(thién-2-yl)acétique, 40 acide syn-2-(pyrid-2-ylméthvl)-oxyImlno-(thién-2-vl)acétique 72 17283 50 2137899 acide syn-2-ffléthoxyiminonapht-1' -ylacétique, acide syn-2-t-butoxyiîninonapht-11-ylacétique, acide syn-2-benzyloxy1minonapht-1'-ylacétique, acide syn-2-méthoxyiminobenzo-/~b_7-thién-31-ylacétique, 5 acide syn-2-t-butoxyiminobenzo-/~b 7-thién-3'-ylacétique, acide syn-2-benzyloxylminobenzo-/~b 7-thlén-3'-ylacétique, acide syn-2-méthoxyiminobenzo-/~b_7-thién-2'-ylacétique, acide syn-2-t-butoxyiminobenzo-/~b 7-thién-2'-ylacétique, acide syn-2-benzyloxylmlnobenzo-/~b 7-thlén-2'-ylacétique, 10 acide syn-2-méthoxylmino(fur-2-yl)acétique, acide syn-2-t-butoxyimlno(fur-2-yl)acétique, acide syn-2-benzyloxyimino(fur-2-yl)acétique, acide syn-2-furfuryloxyimino(fur-2-y1)acétique, et acide syn-2-éthoxyimino(fur-2-yl)acétique. 15 EXEMPLE 1. Acide 3-acétoxyméthyl-78-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)- céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) A une solution de dicyclohexylcarbodiimide (1,15 g) et de 3-acétoxyméthyl-7(3-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle 20 (1,83 g) dans du chlorure de méthylène sec (30 ml), on a ajouté une solution d'acide syn-2-méthoxyiminophénylacétique (1 g) dans du chlorure de méthylène sec (15 ml) et on a agité la solution obtenue à la température ambiante pendant 1,5 heure. Après fil-tration, on a lavé le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2N, 25 de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau pour la sécher ensuite et l'évaporer de façon à obtenir un bouillon de teinte orange (2,60 g). On a trituré une partie de ce bouillon (0,21 g) par de l'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) de façon à obtenir du syn-3-acétoxyméthyl-78-(2-méthoxylmlno-30 2-phénylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle sous forme d'un solide (0,15 g), L.,, (EtOH) 258 nm (e 17 400), v j» max max (CHBr3) 1784 cm (p-lactame),t(CDClj) 2,99 (doublet J 9,0; NH), 2,2-2,7 (multiplet; Ph), 5,97 (singlet; 0CH3) 7,93 (singlet; acétate), 8,48 (singlet; t-butyle). 35 On a secoué le reste du bouillon (2,4 g) par de l'aci de trifluoracétique (10 ml) à la température ambiante pendant 10 minutes et on a ensuite procédé à 1'évaporation du mélange de façon à obtenir une huile. On a ajouté de l'éther (environ 80 ml), de façon à obtenir une solution.qui par repos a laissé pré-40 cipiter de l'acide syn-3-acétoxvméthvl-7B-(2-méthoxylmino-2- 72 17283 51 2137899 phénylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc (1,58 g, 66%), Z~a_7p3 + 55° (c, 1,02 dans du dioxanne), Nnax ^"fcamPon au phosphate de pH 6) 258 nm (e 19 500), vmflX (Nujol) 1782 cm~1 (6-lactame), 'i (DMSO-dg) 0,21 (doublet,J 8,0 5 Hz; NH), 2,3-2,6 (multiplet; Ph), 6,08 (singlet; 0CH3), 7,98 (singlet, acétate), EXEMPLE 2. Acide 3-crotonoyloxyméthyl-70-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido) céph-3-ème-4-carboxyllque (isomère syn). 10 On a secoué une suspension de 7'3-amino-3-crotonyloxy- méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (sous forme de sel avec l'acide toluène-p-sulfonique (1,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml), avec une solution de bicarbonate de sodium. On a lavé la couche à l'acétate d'éthyle avec de l'eau et 15 une saumure pour la sécher ensuite et la concentrer sous pression réduite. On a dissous le résidu dans du chlorure de méthylène (10 ml).et on a ajouté du dicyclohexylcarbodiimide (0,324 g). On a traité cette solution par de l'acide 2-méthoxyimino-2-phénylacétique (isomère syn) (0,281 g). Après 1 heure, on a 20 filtré le mélange et on l'a concentré sous pression réduite. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on a lavé la solution par de l'acide chlorhydrique 2N, une solution de bicarbonate de sodium,de l'eau et delà saumure, puis on a procédé au séchage et à la concentration sous pression réduite. On a dis-25 sous la mousse obtenue (1,0 g) dans de l'anisole (2 ml) et on a traité la solution par de l'acide trifluoracétique (8 ml). Après 5 minutes à 20°C, on a concentré la solution sous pression réduite. On a dissous le résidu dans de lïacétate d'éthyle et on a extrait cette solution de façon répétée avec une so-30 lution de bicarbonate de sodium. On a lavé les extraite réunis par de l'acétate d'éthyle et on les a ensuite acidifiés par de l'acide chlorhydrique 2N pour les extraire enfin par de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait à l'eau et à la saumure, on l'a séché et on l'a concentré sous pression réduite et on 35 l'a ajouté sous cette forme à de l'éther de pétrole agité de façon à faire précipiter la méthoxime indiquée dans le titre (0,467 g; 67%) /~a_7D + 37,3° (ç 0,9 dans DMSO) (tampon au phosphate de pH 6) 258 nm (e 17 800), v x (Nujol) 1782(6-lacta-me), 1710 (COgH), 1680 et 1540 fCONK) et 1660 cm"1 (ester in-40 saturé), T(DMSO-dg, 100 MHz) 0,19 (doublet, J 8 Hz); 3,03 (multiplet; CH=ÇH-CH5) 6,06 (signlet; NOCHj), 6,28 et 6,50 /~2 72 17283 52 2137899 doublets (branches de quartet), J 18 Hz; C-2 CH2_7, et 8,12 (double doublets, J 7 et 1,5 Hz; CH=CH-ÇH3). EXEMPLES 3-11o Procédé généraux de préparation d'acides 70-(2-alcoxyimino-2-5 substitué-acétamido)-3-(substitué)méthylcéph-3-ème-4-carboxyli-que en utilisant du dicylohexylcarbodiimide, (i) Préparation des esters d'acide 4-carboxylique intermédiaires Méthode A. A une solution d'ester t-butylique ou diphénylméthyli-10 que d'acide 7P-amino-3-(substitué)-méthylcéph-3-ème-4-carboxy-lique (1 équiv») et de dicyclohexylcarbodiimide (1-1,2 équiv») dans du chlorure de méthylène sec (on a utilisé des cosolvants, par exemple du diméthylformamide ou du dioxanne), on a ajouté, à 0-20°C, une solution de l'acide syn-2-alcoxyimino-acétlque 15 (1 équiv.) dans du chlorure de méthylène sec. Après agitation pendant 45 minutes - 3 heures à la température ambiante, on a filtré le mélange, on a lavé successivement le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure. On a séché la phase organi-20 que et on l'a évaporée de façon à obtenir l'ester souhaité sous forme, d'une huile ou d'une mousse. Méthode B. Identique à celle décrite ci-dessus en utilisant l'éther diméthylique du diéthylène glycol au lieu de chlorure 25 de méthylène. Méthode C. Identique à la méthode A, avec purification de l'ester par chromatographie sur silice. Méthode D. 30 Identique à la méthode A, mais avec régénération préa lable du 78-aminoester à partir de son sel avec l'acide p-to-luène sulfonique (1 équiv.) par agitation avec de l'acétate d'éthyle et un. excès d'une solution saturée en bicarbonate de sodium. Après lavage avec de l'eau et de la saumure, on a évapo-35 ré la couche organique jusqu'à siccité et on l'a redissoute dans du chlorure de méthylène. (ii) Déprotection des esters intermédiaires. Méthode E. On a dissous l'ester t-butylique ou diphénylméthylique 40 dans de l'acide trifluoracétique (5-10 ml/g ester) et on a 72 17283 53 2137899 laissé reposer la solution à la température ambiante pendant 5-10 min puis on l'a évaporée sous pression réduite. On a repris le produit brut dans de 1'éther ou de 11 acétate de méthyle, on l'a extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 5 et on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle. On a acidifié la couche aqueuse par de l'acide chlorhydrique 2N et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir l'acide syn-7B-(2-alcoxyimino-2-substitué acétamido)-3-(substitué)-méthylcéph-10 3-ème-4-carboxylique voulu. Méthode F. On a dissous l'ester dans de l'anisole (1-5 ml/g ester) et on l'a traité par de l'acide trifluoracétique (4-10 ml/g ester) à la température ambiante pendant 5 à 10 minutes, puis 15 on l'« traité de la façon indiquée dans la méthode E. (iii) Préparation de 70-amino-3-cyclopropylcarbonyloxyméthyl-ôéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, sous forme de sel avec l'acide p-toluène-sulfonique, utilisé comme matière de départ dans l'exemple 11. 20 (a) 3-cyclopropylcarbonyloxyméthyl-70-(thién-2-yl)-acétami- docéph-3-ème-4-carboxvlate de diphénylméthyle. A une solution de 3-hydroxyméthyl-70-(thién-2-yl)acé-' tamidocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (8 g) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) contenant de la pyridine 25 anhydre (6,7 ml) on a ajouté une solution de chlorure de cyclopropane carbonyle (engendré à partir de l'acide, 6,7 g et de chlorure de thionyle à la température ambiante pendant 90 minutes) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml) en l'espace de 10 minutes à la température ambiante. Après agitation à la tempé-30 rature ambiante pendant 2 heures, on a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on l'a dilué dans de l'acétate d'éthyle (100 ml). On a lavé le mélange successivement avec une solution de bicarbonate de sodium, avec de l'acide chlorhydrique 2N et avec de l'eau. On a agité la couche organique avec du charbon 35 de bois à la température ambiante pendant 1 heure, on l'a filtrée et on a évaporé le filtrat jusqu'à obtenir une mousse. La trituration de la mousse avec de l'éther de pétrole (P.E. 60-80°€) a permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre (7,8 g, 87%), JT&J-q + 28° 0,83 dans dioxanne), X inf. (EtOH) 235, 40 255 nm (e 12 800; 7 700), vmax (CHBr^) 1790 (3-lactame), 1728 72 17283 54 2137899 cm-1 (esters), les valeurs C(DMSO-dg) englobent 0,8 (doublet NH) 3,02 (CHPh2), 8,4 (multiplet, -CH^j ), 9,0 - 9,2 (groupes CH2 dans le noyau cyclopropane). EXEMPLE 5. 5 (a) 3-méthyl-7|3-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-céph-3-ème- 4-carboxylate de t-butvle (isomère svn) : Ce composé a été obtenu sous forme d'un solide jaune P.F. 66° (déc.), \max (EtOH) 255 nm (e 16 350), vmax (CHBr^) 1785 (8-lactame), 1720 (t-butyl ester), 1690, 1520 cm"'1 (CONH) ; 10 t (CDC13) 3,02 (doublet J 8,0 Hz; NH) 2,3-2,7 (multiplet, Ph), 5,96 (singlet; OCH^), 7,89 (singlet, CH3) 8,48, (singlet; t-butyle) pour la méthode A, La déprotection selon le procédé E a donné : (b) l'acide 3-méthyl-73-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)- 15 céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) : Ce composé a été obtenu sous forme d'un solide de teinte crème (67%), P.E. 145° (déc.), JTaJ7j^ + 100°; (c 1,32 dans dioxanne) ^max (tampon au phosphate de pH 6,0) 258-259 nm (e 18 650), vmav (Nujol) 1760 (p-lactame), 1702 (C0,H), 1660, qlax 20 1536 (CONH) ;i>(DMS0-dg) 0,24 (doublet J 8,0 Hz; NH), 2,3-2,6 (multiplet; Ph), 6,05 (singlet, OCH^), 7,94 (singlet; CH^). EXEMPLE 4. (a) (3-acétoxyméthyl-73-(2-bénzyloxyimino-2-phénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de t-butvle (isomère syn) 25 Ce composé a été obtenu par la Méthode A; P.F. 123- 125°, X (EtOH) 259 nm (e 20 500), vmaY (CHBr,) 1796 (0-lac- max uiciA z) 4 tame), 1732 (acétate et ester), 1694 et 1522 cm" , CONH); -C(CDC13) 3,00 (doublet J 9,0 Hz; NH) 2,38, 2,60 (multiplet, Ph), 2,60 (protons benzyl aromatiques), 4,74 (singlet; groupe méthy-30 lène du benzyle), 7,94 (singlet, acétate), 8,48 (singlet, t-butyle). La déprotection selon la méthode E a donné : (b) l'acide 3-acétoxyméthyl-7|3-(2-benzyloxyimino-2-phénylacétami-do)-céph-3-ème-4-carboxvlique (isomère svn) Ce composé a été obtenu sous forme d'un solide blanc 35 (58%), P.F. 167° (déc.) + 50,5° (c, 0,85 dans dioxanne), (tampon au phosphate de pH 6,0) 259 nm (e 20 700), vm_„ QlaX max a (Nujol) 1771 (3-lactame), 1735, 1252 (acétate), 1650 et 1530 cmH (CONH), t (DMSO-dg) 0,14 (doublet J 8,0 Hz; NH), 2,3-2,7 (multiplet; protons aromatiques), 4,79 (singlet, CH2 de groupe benzy-40 le), 7,96 (signlet, acétate). 72 17283 55 2137899 EXEMPLE 5. (a) 7p-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-3-méthylthiométhyl- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn) Ce composé a été obtenu par la méthode A; Xmax (EtOH) 5 259 nm (e 18 550), vmD„ (CHBr,) 1785 (0-lactame), 1722 (ester max ^ * de benzhydryle), 1688 et 1518 cm-' (CONH) ; 0 (CDCl^) 3,01 (doublet 7 Hz; NH), 2,32, 2,64, 2,65 (protons aromatiques) 5,97 (singlet; OCH^), 8,16 (singlet, SCH^). La déprotection subséquente selon le procédé E a donné : 10 (b) l'acide 3-méthylthiométhyl-70-(2-méthoxyimino-2-phényl-acétamido)-céph-5-ème-4-carboxylique (isomère syn) : Ce composé a été obtenu sous forme d'un solide précipité, (51%), _z~a_7p^ +51° (c, 0,98 dans dioxanne), xmax (tampon au phosphate de pH 6,0) 259 nm, (e 18 300), vmax (Nujol) 15 1781 (0-lactame), 1770 (cogh), 1670 et 1531 cm"1 (conh); u(dms0-dg) 0,22 (doublet J 9 Hz; nh), 6,06 (singlet och^), 8,01 (singlet sch3). exemple 6. (a) 3-benzoyloxyméthyl-70-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-20 céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn) : Ce composé a été préparé sous forme d'un solide brut de teinte orange (809$ selon la méthode A. La déprotection selon le procédé P a permis d'obtenir : (b) l'acide 3-benzoyloxyméthyl-70-(2-méthoxyimino-2-phénylacé-25 tamido)-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère svn) : Ce composé a été obtenu sous forme d'une poudre blanche (48%) J~a. 7n + 46,5° (c 0,9 dans DMSO) (tampon au phos-u ™ max phate de pH 6) 232,5 (e 22 400) et 258,5 nm (e 21 400) vmax (Nujol) 1780 (0-lactame), 1720 et 1265 (benzoate), 1705 (C02H), 30 1675 et 1532 cm"1 (CONH) ^(DMSÛ-dg, 100 MHz) 0,16 (doublet, J 8 Hz; NH) 4,06 (double doublet J 5 et 8 Hz; C-7H), 4,70 (doublet; J 5 Hz; C-6 H), 6,03 (singlet; N0CH3), et 6,14 et 6,44 JTL doublets (branches de quartet), J B Hz; C-2 CH2_7= EXEMPLE 7. 35 (a) 3-isobutyryloxyméthyl-70-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère svn) : Ce composé a été préparé selon la méthode A et a été déprotégé sans purification selon la méthode F de façon à obtenir : Èl 72 17283 56 2137899 (b) l'acide 3-isobutyryloxyméthy 1-7(3-(2-méthoxy imino-2-phényl- acétamido)céph-3-ème-4-carboxyllque (isomère syn) : (73%) foiJ-Q + 48,5° (ç 1,0 dans DMSO) Xmax(phosphate pH 6) 258 nm (e 18 700), vmax (Nujol) 1783 (8-lactame), 1725 (ester 5 et acide carboxylique), 1670 et 1530 cm-1, (C0NH)T(DMS0-d^);100MIfe) 0,19 (doublet, J 8 Hz; NH) 2,2-2,6 (multiplet; protons aromatiques), 4,09 (double doublet, J 5 et 8 Hz; C-7 H), 4,76 (doublet, J 5 Hz; C-6 h), 4,94 et 5,26 /S doublets (branches de quartet), J 13 Hz; C-3 CH2_7, 6,04 (singlet; NOCH^), 6,28 10 + 6,50 doublets (branches de quartet), J 18 Hz; C-2 CH2_7, 7,40 (septet, J 7 Hz; CH(CH3)2) et 8,80 (doublet, J 7 Hz; ch(ch3)2). EXEMPLE 8. (a) 3-acétox3nméthyl-7p-/?-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétamido7-15 céph-3-ème-4-carboxvlate de t-butyle (isomère syn) Ce composé a été obtenu sous forme d'un solide (85%), xj^f 262-263 nm (e 14 900), X±nf 280 nm (e 13 280) vfflax (CHBr3) 3400 (NH); 1780 (p-lactame); 1738, 1120 (C02R) et 1684, 1514 cm"1 (CONH) t(CDCl3) 2,5-2,7, 2,95 (protons thiényle); 20 5,97 (OMe); 7,93 (OAc), et 8,48 (t-butyle) par la méthode A. La déprotection par la méthode E a permis d'obtenir l'acide libre suivant : (b) acide 3-acétoxyméthyl-7P-/2-méthoxyimino-2-(thiényl-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxvllque (isomère syn) : 25 (56%) ./"" EXEMPLE 9. (a) 3-acétoxyméthyl-7P~(2-t-butoxyimino-2-phénylacétamido)-céph- 3-ème-4-carboxylate de t-butvle (isomère syn) ; Ce procédé a été préparé selon la méthode B et puri-35 fié par chromatographie sur silice selon la méthode c de façon à obtenir une mousse jaune pâle (43%) que l'on a cristallisée dans de l'éther isopropylique de façon à obtenir l'ester, P.F. 150-153°, X; (CDC13) 2,2-2,75 (multiplet, protons aromatiques), 2,83 (doublet, NH), 8,61 (t-butoximine), 8,46 (ester t-butyli-40 que). La déprotection selon la méthode F a donné : 72 17283 57 2137899 (b) l'acide 3-acétoxyméthyl-70-(2-t-butoxyimino-2-phénylacétami- do)céph-3-ème-4-6arboxvlique (isomère syn): Ce composé a été obtenu sous forme d'une mousse jaune pâle, (CHBr,) 1782 (0-lactame) 1685, 1522 cm"1 (CONH), max j) 5 (DMSO-dg) 2,2-2,75 (multiplet, protons aromatiques), 0,4 (doublet, NH), 8,70 (t-butoximine). EXEMPLE 10. (a) 3-acétoxyméthyl-70-/2-méthoxyméthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère svn) : 10 Ce composé a été préparé selon la méthode A; ^max (EtOH) 260 nm (e 12 940), vmax (CHBr^) 1778 (0-lactame), 1688 et 1510 cm"1 (CONH), t(CDCl3) 2,74 (doublet, NH), 4,76 (-0CH20CH3), 6,49 (0CH2QÇH3), 7,91 (0C0CH3), 8,44 (Bu*), et a été traité par de l'acide trichloracétique selon la méthode E 15. de façon à donner : (b) l'acide 3-acétoxyméthyl-73-/2-méthoxyméthoxyimino-2-(thién-2-yl)-acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère svn) ; /~a_7D +51° (c 0,8, DMSO), X^^ (tampon au phosphate de pH 6) 20 262,5 nm (e 16 400), vmQv (Nujol) 1778 (0-lactame), 1670, 1530 m max cm"1 (CONH), €(DMSO-dg) 0,11 (doublet; NH), 4,89 (0CH20CH3), 6,62 (0CH2pÇH3), 7,96 (OCOCH3). EXEMPLE 11. (a) 3-cyclopropylcarbonyloxyméthyl-70-(2-éthoxyimino-2-phényl-25 acétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn) : Ce composé a été préparé par la méthode C, Xmax (EtOH) 256,5 nm (e 15 800) vmax (CHBr3) 1780 (0-lactame), 1680, 1510 (CONH), 1720 cm"1 (esters), les valeurs(DMSO-dg) englo-30 bent 0,19 (doublet, NH), 3,01 (CHPh2), 5,76 (ÇH2CH3), 8,68 (CH3), 8,35 (multiplet —) 9,2 ( groupes CH2 dans noyau 'cyclopropane), et ensuite déprotégé selon la méthode F de façon à donner : (b) l'acide 3-cyclopropylcarbonyloxyméthyl-7l3-(2~éthoxyimino-35 2-phénvlacétamldo)céph-3-ème-4-carboxvlique (isomère svn) : Z~a_7D '+ 75°, (c 0,86 dioxanne) Xj^^ (tampon au phosphate de pH 6) 257 nm (e 16 000), vmfly (Nujol) 1780 cm"1 (pnactame) les valeurs t/(DMS0-dg)~englobent 0,25 (doublet NH), 5,80 (CH2CH3), 8,73 (CH3). 71 17283 58 2137899 EXEMPLE 12. Acide 3-acétoxyméthyl-7P-(2-méthoxyimino-2-phénylaçétamido)- céph-3-ème-4-carboxylique (isomère svn) A une solution froide (0-5°C) d'acide 3-acétoxy-5 méthyl-7P-aminocéph-3-ème-4-carboxylique (0,565 g) dans de l'acétone (10 ml) et de l'eau (10 ml) contenant du bicarbonate de sodium anhydre (0,42 g) on a ajouté une solution de chlorure de syn-2-méthoxyiminophénvlacétyle (0,495 g) dans de l'acétone (5 ml) en l'espace de 5 minutes. On a agité la solution à la 10 température ambiante pendant 30 minutes et on l'a ensuite évaporée de façon à chasser l'acétone. On a lavé la solution avec de l'éther (20 ml) et on a acidifié la phase aqueuse d'acétate d'éthyle (50 ml) jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a filtré le mélange et on a séparé les couches; on a 15 extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On.a réuni les extraits organiques, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir un solide blanc (0,48 g). On a trituré ce solide par de l'éther, de façon à engendrer le composé indiqué dans le titre (0,45 g, 64%), £~a-JJ^ + 56° (1,04 dans dioxanne), Xmax (tampon 20 au phosphate de pH 6) 259 nm (e 19 700), v (Nujol) 1778 (p- ffiax a lactame), 1740, 1262 (0C0CH3) 1712 (C02H), 1660, 1534 cm"1 (CONH) : les valeurs ^(DMSO-dg)englobent 0,2 (doublet, J 8,0 Hz; NH), 2,3-2,6 (multiplet; Ph), 6,05 (singlet; OCH^), 7,94 (singlet, acétate). 25 EXEMPLE 13. Acide 3-acétoxyméthyl-7P-(2-éthoxyimino-2-phénylacétamido)-céph- 3-ème-4-carboxylique (isomère syn) On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,26 ml) à une suspension de syn-éthoxylminophénvlacétate de sodium /préparé 30 à partir de l'acide correspondant (300 mg) et d'une solution 0,43 N en méthylate de sodium (3,62 ml) et séchée sur du pentoxy' de de phosphore/ dans du benzène (20 ml) contenant une goutte de diméthylformamide. Après agitation pendant 1 heure, on a évaporé le mélange jusqu'à siccité à la température ambiante. On a dis-35 sous le résidu dans de l'acétone (15 ml) et on a ajouté cette solution goutte à goutte à une solution agitée et glacée d'acide 73-amino-céphalosporanique (424 mg) dans de l'eau (20 ml) contenant du bicarbonate de sodium (262 mg). On a agité le mélange pendant 2 heures, puis on a chassé l'acétone par évaporation 40 et on a acidifié la solution aqueuse jusqu'à un pH de 1,5. On a lï 17283 59 2137899 ' extrait ce mélange avec de l'acétate d'éthyle, on a réuni les extraits, on les a lavés (eau, saumure) et on les a séchés. L'évaporation des extraits a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (622 mg, 89%), sous forme d'une mousse inco-5 lore, r*jD + 56° (c 1,04 dioxanne), Xmax (tampon au phosphate de pH 6), 257,5 nm (e 20 200), vmax (Nujol) 1772 (p-lactame), 1656 et 1518 cm"1 (CONH), les valeurs ^(DMSO-dg) englobent 0,23 (doublet, J 8 Hz, NH), 2,3-2,6 (multiplet, protons aromatiques), 5,75 (quartet, ÇH2CH3), 8,68 (triplet, CH2ÇH3). 7,96 (0C0CH3). 10 EXEMPLE 14. Acide 3-acétoxyméthyl-7B-(2-t-butoxyiminothién-2'-ylacétamido)- céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) On a ajouté goutte à goutte du méthylate de sodium méthanolique (0,53 N, 7,5 ml) à une solution agitée d'acide 15 syn-t-butoxyimino-thién-2-ylacétique (0,9 g) dans du méthanol sec (10ml) àO- 5°C. On a évaporé le mélange de façon à chasser le méthanol et on l'a chassé par distillation azéotropique avec du benzène sec. On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,63 ml, 0,95 g) à une suspension agitée de sel de sodium et de diméthyl-20 formamide (3 gouttes) dans du benzène sec (40 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on l'a évaporé de façon à chasser le benzène. On a ajouté goutte à goutte le chlorure d'acide dans de l'acétone (10 ml) à line solution agitée d'acide 70-aminocéphalosporanique (1,09 g) et du 25 bicarbonate de sodium (0,672 g) dans de l'acétone (20 ml) et de l'eau (20 ml) à 0 - 5°C et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On a évaporé la solution ainsi obtenue de façon à chasser l'acétone et on l'a ensuite lavée avec de l'acétate d'éthyle. On a acidifié la solution aqueuse 30 en présence d'acétate d'éthyle, avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à un pH de 1,5 et on l'a alors extraite par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits réunis avec de l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,15 g, 61%) sous forme d'une mousse jaune pâle 35 + 61° (ç 1,0, dioxanne), Xmax (tampon au phosphate de pH 6), 260 hm (e 12 500), vffiax (Nujol)l780 (3-lactame) 1666 et 1520 cm-1 (CONH) les valeurs ^ (DMSO-dg) englobent 0,28 (doublet, J 8 Hz; NH), 2,36 (1H) et 2,84 (2H) (protons thién-2-yle), 7,98 (OAc), 8,68 (Bu*) 72 17203 60 2137899 EXEMPLE 15. Acide 3-acétoxyméthyl-7(3-(2-t-butoxyiminobenzo_/—b_7-thién-31 - ylacétamldo)céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) On a traité de l'acide syn-t-butoxyiminobenzo/~b 7-5 thién-3-ylacétique (0,976 g) par une solution de méthylate de sodium (0,445 M ; 6,1 ml) à la température ambiante. L'évaporation a permis d'obtenir le sel de sodium sous forme d'une poudre blanche (1,05 g)» On a séché ce produit jusqu'au lendemain sur du pentoxyde de phosphore. 10 On a mis le sel de sodium (0,5 g) en suspension dans du benzène sec (10 ml) contenant du diméthylformamide (1 goutte) et on a traité la suspension à la température ambiante par du chlorure d'oxalyle (0,4 ml) pendant 1 heure. On a chassé le solvant par évaporation et on a ajouté gout-15 te à goutte le résidu dans de l'acétone (20 ml) à une solution . d'acide 70-aminocéphalosporanique (0,49 g) et de bicarbonate de sodium (0,378 g) dans de l'eau (30 ml) à 0-5°C. On a agité la suspension jaune pâle résultante à la température ambiante pendant 2 heures 1/2. On a chassé l'acétone par évaporation et on a 20 acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 2 sous éther. On a lavé la fraction éthérée par de l'eau et on l'a séchée. L'évaporation a permis d'obtenir une mousse de teinte crème que l'on a dissoute dans du chlorure de méthylène et re-évaporée de façon à obtenir, après séchage, le composé indiqué dans le titre 25 (0,85 g, 95%). Ca_7D'+ 61° (c 1 dioxanne), Xmax (tampon à pH 6) 230, 297, 304 inf. nm (e 27 600,'11 500, 10 630), les valeurs X (DMSO-dg) englobent 0,29 (doublet, NH), 4,04 (double doublet, 7 proton^, 4,73 (doublet, 6 proton?), 8,59 (Bu*). EXEMPLE 16. 30 Acide 3-acétoxyméthyl-73-(2-t-butoxyiminofur~2'-ylacétamido)- céph-3-ème-4-carboxylique (isomère svn) ~ On a traité de l'acide syn-t-butoxviminofur-2-ylacé-tique (2,11 g) à la température ambiante par diméthylate de sodium (0,525 M ; 19,1 ml). On a chassé le méthanol par évapo-35 ration et on a séché la poudre de teinte chamois obtenue sur du pentoxyde de phosphore jusqu'au lendemain. On-a traité le sel de sodium (933 mg) dans du benzène sec (10 ml) contenant du diméthylformamide (1 goutte) par du. chlorure d'oxalyle (0,8 ml) à la température ambiante pendant 1 heure. On a chassé le sol-40 vant par évaporation et on a ajouté goutte à goutte le résidu 72 17283 61 2137899 1 dans de l'acétone (30 ml) à une solution d'acide 70-amino-céphalosporanique (1,09 g) et du bicarbonate de sodium (672 mg) dans de l'eau (50 ml) à 0-5°C. On a agité la solution obtenue à la température ambiante pendant 1 heure 1/2. On a chassé 5 l'acétone par évaporation et on a ajusté le pH de la phase aqueuse à 8 pour la laver ensuite avec un peu d'éther. On a acidifié la couche aqueuse jusqu'à un pH de 2,0 sous éther et on a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir une mousse de teinte jaune pâle. 10 On a séché cette mousse sur de la silice et des parties d'hydroxyde de potassium de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ,sous forme d'une mousse jaune pâle (1,6 g, 86%), + 62° (ç 1 dioxanne). (tampon au phosphate de pH 6) 272 nm (e 18 600), vmax (CHBr3) 1780 (p-lactame) 1674 et 1510 cm"1 15 (CONH), les valeurs "C(DMSO-dg) englobent 0,34 (doublet, NH), 2,17 et 3,34 (protons fur-2-yle) 8,71 (Bu*). EXEMPLE 17. Acide 3-azidométhyl-70-(2-benzyloxyiminophénylacétamido)-céph- 3-ème-4-carboxvllque (isomère svn) 20 On a traité de l'acide syn-benzyloxyimlnophénylacéti- que (1,28 g) à la température ambiante par une solution 0,525 molaire en méthylate de sodium (9,55 ml) dans du méthanol. L'évaporation a permis d'obtenir le sel de sodium sous forme d'une poudre blanche. 25 On a traité le sel de sodium, en suspension dans du benzène sec (15 ml) contenant du diméthylformamide (2 gouttes) par du chlorure d'oxalyle (0,51 ml) et on a maintenu le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Après filtration à travers une fritte sèche, on a évaporé le filtrat et on a ajou-30 té le résidu dans du chlorure de méthylène sec (20 ml) à une solution d'acide 70-amino~3-azidométhylcéph-3-ème-4-carboxylique (1,27 g) et de triéthylamine (2,07 ml) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) à 0-5°C. On a agité la solution orange pâle obtenue à la température ambiante pendant 1 heure 1/4. L'évapo-35 ration a permis d'obtenir une mousse brune que l'on a dissoute dans de l'eau, lavée avec un peu d'éther et acidifiée jusqu'à un pH de 1,8 sous acétate d'éthyle. La couche à l'acétate d'éthyle a donné le produit brut sous forme d'une mousse jaune (1,9 g, 77%). 11 17203 62 2137899 v La précipitation dans une solution de bicarbonate de sodium (50 ml) avec de l'acide dilué a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (1,4 g, 56%» L'clJ-q + ^9,5° (c 1 dioxanne) XmQV tampon au phosphate de pH 6) 258,5 nm (e ulaX * 5 19 400) (CHBr,) 1782 (0-lactame) 1684 et 1512 cm"' (CONH). max y les valeurs t>(DMS0-dg) englobent 0,07 (doublet, J 8 Hz; NH), 2,58 (multiplet, protons aromatiques), 4,76 (CHgFh), 4,05 (double doublet, C 7 proton). EXEMPLE 18. 10 3-azidométhyl-70-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)céph-3-ème- 4-carboxylate de sodium (isomère svn) A une solution froide (0-5°C) d'acide 3-azidométhyl-70-aminocéph-3-ème-4-carboxylique (4,6 g) dans de l'acétone (100 ml) et de l'eau (100 ml) contenant du bicarbonate de sodium 15 (3,66 g)on a ajouté goutte à goutte en l'espace de 20 minutes, une solution de chlorure de syn-2-méthoxyiminophénvlacétvle (4,32 g) et on a agité la solution jaune obtenue à la température ambiante pendant 30 minutes. On a chassé l'acétone par évaporation et on a lavé la solution vert foncé par de l'éther. On 20 a réduit le pH de la phase aqueuse sous acétate d'éthyle (100 ml) à.2 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. On a séparé les couches et on a extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits organiques, on les a séchés et on les a évaporés de façon à obtenir un bouillon de teinte brun pâle 25 (8,2 g) que l'on a trituré avec de l'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) et décoloré avec du charbon de bois, de façon à obtenir un bouillon de teinte crème (7,67 g). On a dissous ce produit dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) et une solution à 10% en poids/v de 2-éthyl hexanoate 30 de sodium dans du n-butanol (34,8 ml), a été ajoutée goutte à goutte à la solution agitée, de façon à faire précipiter le composé indiqué dans le titre (4,05 g, 51%), + 63,5° (c, 1,0 dans eau), ^max (tampon au phosphate de pH 6,0) 258- 259 nm (e"18 850), vmov (Nujol) 2102 (N,), 1756 (0-lactame), max ^ y , 35 1596 (C02~), 1682 et 1528 cm"1 (CONH); les valeurs T/(DMS0-dg) englobent 0,22 (doublet J 8 Hz; NH), 2,3-2,6 (multiplet, Ph) et 6,04 (singlet, OCH^). EXEMPLES 19-46. Procédés généraux de préparation d'acides 3-substitué-méthyl-70-40 (2-substitué oxvimlno-2-arylacétamldo)céph-3-ème-4-carboxvllques 72 i?283 63 2137899 ' Méthode A On a dissous une solution du chlorure de syn-2-sub-stitué-oxyimino-2-arylacétyle (préparé à partir d'un équivalent du sel de sodium correspondant et de chlorure d'oxalyle) dans de 5 l'acétone et on a ajouté la solution goutte à goutte à une solution agitée et glacée (0-5°C) d'acide 73-aminocéphalosporani-que ou 3-azidométhyl-7P-aminocéph-3-ème-4-carboxylique (1 équiv.) dans de l'eau contenant du bicarbonate de sodium (2-2,5 équiv.). On a agité le mélange pendant 30 minutes - 2,5 heures en lais-10 sant la température s'élever jusqu'à la température ambiante. On a chassé l'acétone par évaporation sous pression réduite, on a ajusté le pH à 1,5-2,0 et on a extrait le produit par de l'acétate d'éthyle (ou éventuellement de l'éther). On a lavé les extraits par de l'eau ou une saumure saturée, on les a séchés 15 et évaporés de façon à obtenir une mousse ou ion solide. Méthode.B. Similaire à la méthode A si ce n'est que l'on a purifié le produit en le dissolvant dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et qu'on a reprécipité le produit par 20 acidification. Méthode C. Similaire à la méthode A, si ce n'est que l'on a extrait le sel de sodium par de l'acétate d'éthyle et que l'on a lavé successivement l'extrait par de l'acide chlorhydrique 2N 25 et de l'eau pour le sécher ensuite et l'évaporer enfin jusqu'à obtenir une mousse. Méthode D. On a dissous une solution du ctîorure d'acide approprié (1-équiv.) dans du chlorure de méthylène sec (environ 5 ml/mmole) 30 et on a ajouté la solution à une suspension ou une solution d'acide 73-aminocéphalosporanique ou 3-azidométhyl-7p-amino-céph-3-ème-4-çarboxylique (1 équiv.) et une triéthylamine (3 équiv.) dans du chlorure de méthylène à 0-5°. Après agitation à la température ambiante pendant 1-1,5 heure, on a évaporé la 35 solution jusqu'à siccité, on l'a dissoute dans de l'eau, on l'a lavée avec de l'acétate d'éthyle et on a acidifié la couche aqueuse jusqu'à un pH de 1,5 sous acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait à l'acétate d'éthyle avec de l'eau et une saumure saturée et on l'a évaporé jusqu'à engendrer une mousse ou un soli-40 de. 72 17283 64 2137899 ' EXEMPLE 47. Acide 7P-(2-benzyloxyiminothién-2'-ylacétamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyl)céph-3~ème-4-carboxylique (isomère syn) 5 On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,45 ml) à une suspension agitée de syn-benzyloxyiminothién-2-ylacétate de sodium (0,747 g) dans du benzène sec (20 ml) contenant du diméthylformamide (1 goutte). On a agité le mélange pendant 1 heure, puis on l'a évaporé jusqu'à siccité. On a ajouté goutte 10 à goutte une solution du résidu dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) à une suspension agitée de 70-amino-3-(2-méthyl-1,3,4-thia-diazol-5-ylthiométhyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,35 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml), contenant de l'oxyde de propylène (1,0 ml). Après la rapide dissolution 15 du solide, on a agité la solution obtenue pendant 16 heures. On a chassé le solvant par évaporation et on a redissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). On a lavé la solution successivement avec une solution à 3% de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une saumure 20 saturée pour la sécher ensuite et l'évaporer jusqu'à siccité de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme de son ester diphénylméthylique (2,01 g) se présentant sous la forme d'une mousse brun pâle, les valeursT (DMS0-d&) englobent 0,03 (doublet, NH), 4,79 (CH2Ph) 7,26 (CHj). 25 A cet ester brut (1,67 g) on a ajouté de l'anisole (0,24 g) et de l'acide trifluoracétique (10 ml). On a laissé reposer la solution obtenue à la température ambiante pendant 10 minutes, puis on a chassé l'acide trifluoracétique par évaporation à la température ambiante. On a réparti le résidu en-30 tre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a acidifié la couche aqueuse jusqu'à un pH de 1,7 puis on l'a extraite à trois reprises par de l'acétate d'éthyle.. On a lavé les extraits à l'acétate d'éthyle réunis (eau, saumure saturée), puis on les a séchés et évaporés jusqu'à 35 siccité de façon à obtenir une mousse rouge (1,04 g). On a dissous la mousse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on l'a reprécipitée par addition d'acide chlorhydrique 2N. On a répété ce mode opératoire de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (350 mg, 28%) /~ 72 172Ô3 65 2137899 (Nujol) 1784 (0-lactame) les valeursT>-DMSO-dg englobent 0,07 (doublet, NH), 2,60 (Ph), 4,81 (CH2Ph) et 7,32 (CH3). EXEMPLE 48. (a) 3-acétoxyméthyl-70-(2-méthoxyiminopyrid-3'-ylacétamido)- 5 céph-3-ème-4-carboxylate de t-butvle (Isomère syn) On a refroidi une suspension d'acide 2-méthoxyimino-pyrid-31-ylacétique (1,8 g) dans du dichlorométhane (50 ml) jusqu'à environ -10°C et on l'a traitée par du pentachlorure de phosphore (2,08 g). On a agité le mélange et on l'a maintenu 10 à environ -10°C pendant 1 heure 1/2 période au cours de laquelle la plus grande partie de la suspension s'était dissoute. On a traité le mélange froid par du 70-amino-3-acétoxyméthyl-céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (3,0 g) et de l'oxyde de propy-lène (2 ml) et on a procédé à l'agitation du mélange pendant 15 30 minutes. On a réparti la solution entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de bicarbonate de sodium pour l'extraire ensuite par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques réunis avec de l'eau puis on les a extraits avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a chassé 1'aminé non entrée en ré-20 action par l'addition d'un excès de nitrite de sodium à l'extrait acide refroidi, cette opération étant suivie du lavage par de l'acétate d'éthyle après environ 5 minutes à 0°C. La phase aqueuse obtenue a été neutralisée par une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraite par de l'acétate d'éthyle. 25 On a ensuite lavé l'extrait organique avec de l'eau, on a séché sur du sulfate de magnésium et évaporé de façon à obtenir un mélange deff. isomères syn et anti du composé indiqué dans le titre sous forme d'une mousse (1,33 g). La chromatographie sur gel de silice en utilisant un 30 mélange de chloroforme et de méthanol (99:1) a permis d'obtenir l'isomère anti (394 mg), suivi de l'isomère syn sous forme d'une mousse (683 mg). On a dissous l'isomère syn dans de l'acétate d'éthyle et on l'a précipité par addition à de l'éther de pétrole d'un point d'ébullition de 40-60°C. On a recueilli 35 le solide amorphe, on l'a lavé avec de 15éther de pétrole et on l'a séché de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (484 mg, 10%), + 49° (ç 0,45, DMSO), Amax (EtOH) 255 nm (e 16 100), vmax (CHBr3) 3396 (NH), 1786 (0-lactame);1735 (OAc), 1724 (C02R), 1682 et 1518 cm"1 (C0NH),r(d6 DMSO) 0,14 (d, J 8 Hz; 40 NH), 1,26, 1,30, 2,03 et 2,48 (multiplets; protons aromatiques), 72 17283 66 2137899 ' 4,10 (q, J 5 et 8 Hz; C-7H), 4,74 (d, J 5 Hz; C-6H), 5,03 et 5,36 (2d, J 13 Hz; C-3 CH2), 6,03 (s; OCH^), 6,28 et 6,52 (2d, J 18 Hz; C-2 H2), 7,97 (s; OCOCHj), 8,52 (s; C(CH3)3). (b) Acide 3-acétoxyméthyl-70-(2-méthoxyiminopyrid-3'-ylacétami-5 do)-céph-3-ème-4-carboxylique, sel avec l'acide trifluor- acétique (isomère syn) On a laissé reposer à 20°C pendant 15 minutes une solution de 3-acétoxyméthyl-73-(2-méthoxyiminopyrid-3-ylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère syn. 440 mg), dans 10 de l'acide trifluoracétique (7 ml). On a chassé le solvant et on a évaporé le résidu à trois reprises dans du benzène. On a dissous la gomme obtenue dans un petit volume d'acétone et on a lentement ajouté la solution à un excès d'éther de pétrole agité (P.E.40-60°C). On a recueilli le solide par filtration, on l'a 15 convenablement lavé avec de l'éther de pétrole et on l'a séché de façon à obtenir le sel de l'acide syn sous forme d'une poudre jaune pâle solvatée. (561 mg), EXEMPLE 49. 25 78-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-3-pyridiniumméthyl-céph- 3-ème-4-carboxylate (isomère syn) On a chauffé une solution d'acide 3-acétoxyméthyl-70-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylique(isomère svn) (5 g)dans de l'eau (30 ml), de l'acétone (30 ml) et de 30 la pyridine (2,8 ml), à 50°C pendant 4 heures. On a ajouté davantage de pyridine (2,8 ml) et on a chauffé la solution (pH environ 5) à 50°C pendant 16 heures. On a décanté la solution brun foncé d'une gomme, puis on l'a évaporée de façon à en chasse-r l'acétone et on l'a lavée par du chlorure de méthy-35 lène. On a chassé 1'excès de solvant par évaporation et on a fait descendre la solution dans une colonne d'une résine échan-geuse d'ions du type Dowex 1 dans le cycle acétate et on a élué la colonne à l'aide d'eau. On a lyophilisé l'éluat et on a trituré le solide avec de 1'acétone, de•façon à obtenir le composé 40 indiqué dans le titre sous-forme d'un solide de teinte crème 72 17283 67 2137899 1 (0,84 g), /~a_7jp - 6,4° (c, 0,94 dans eau), \max (tampon au phosphate à pH 6) 257 nm (e 19 900), v (Nujol) 1770 (6-lac- j» IQcLX tame), 1660, 1540 (CONH) et 1604 cm" (C02~); les valeurs C(D20) englobent 1,03, 1,90 et 1,40 (protons a,8 et Y dans le noyau 5 pyridinium), 2,2-2,6 (multiplet, Ph), 5,99 (singlet, OCH^), les valeurs T/(DMS0-dg) englobent 0,27 (doublet, J 8 Hz; NH), 6,10 (singlet, OCH^). EXEMPLE 50- 76-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-3-(4-carbamoylpyridinium- 10 méthyl)-céph-5-ème-4-carboxylate (isomère syn) On a mélangé de l'acide 3-acétoxyméthyl-70-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylique (iso-.mère syn) (5 g) et de 1'isonicotinamide (4,2 g) dans de l'eau (150 ml) et de l'acétone (30 ml) et on a chauffé la suspension 15 à 50°C pendant 20 heures. On a refroidi le mélange, on l'a filtré, évaporé pour chasser l'acétone et on a fait descendre la solution aqueuse dans une colonne (3 x 16 cm) d'une résine échangeuse d'ionsâu type Dowex 1 dans le cycle acétate. Après lavage de la colonne avec de l'eau, on a lyophilisé l'éluat et 20 on a agité le solide obtenu avec de l'acétone (250 ml) pendant 30 minutes et on a filtré la suspension, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,4 g), £~a_7^p - 50° (c 1,06 dans DMSO), (tampon pH 6) 260 nm (e 20 900), 1770 max mciA (B-lactame), 1675 et 1560 (CONH) et 1605 cm (C02~, les va-25 leurs T(DMSO-dg) englobent 0,33, 1,49 (protons a et 8 dans noyau pyridiniûm), 1,19 et 1,74 (-CONHo). 2,4-2,6 (multiplet, Ph), 0,26 (J, 8 Hz; NH), 6,10 (singlet; 0CH?). EXEMPLE 51. 3-hydroxyméthyl-78-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)céph-3- 30 ème-4-carboxylate de sodium (isomère syn) On a dissous de l'acide 3-acétoxyméthyl-78-(2-méthoxy-imino-2-phénylacé.tamido)céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) (2,0 g) dans le volume minimal d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a dilué la solution avec de l'eau 35 (160 ml) pour la chauffer ensuite jusqu'à 37°C. On a ajouté des germes de blé dégraissés (15 g) et on a agité le mélange pendant 3 heures 1/2 période au cours de laquelle le pH demeura à 7,4. On a ensuite versé le mélange dans de l'acétone (200 ml) et on l'a filtré à travers du gel de silice. On a chassé l'acétone par 40 évaporation sous pression réduite à 30°C et on a couvert la 72 17283 68 2137899 * solution aqueuse par de l'acétate d'éthyle et on en a amené le pH à 2,7 par l'addition d'acide chlorhydrique concentré. On a séparé les couches et on a re-extrait la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle réunis 5 ont été lavés à l'aide d'eau. On a ajouté davantage d'eau à la solution à l'acétate d'éthyle et on en a amené le pH à 7 par l'addition ménagée d'une solution 2N en hydroxyde de sodium. On a davantage extrait la couche organique par de l'eau et on a lavé les solutions aqueuses réunies à l'aide d'acétate d'éthy-10 le et d'éther, puis on a procédé à leur dégazage et à leur lyophilisation de façon à obtenir la méthoxime indiquée dans le titre sous forme d'un solide brun (1,52 g; 82%) + 104° (c 1,1, DMSO) (phosphate pH 6) 258,5 nm (e 14 100) v ■* max max (Nujol) 1730 (0-lactame), 1570 (C00~), 1640 et 1520 cm"' (CONH), 15 a?(D20; 100 MHz) 2,2 à 2,6 (multiplet; protons aromatiques), 4,16 (doublet, J 4 Hz; C-7H), 4,79 (doublet, J 4 Hz; C-6H), 5,72 (singlet; C-2 CH2), 5,97 (singlet; NOCH^), 6,32 et 6,59 JjL doublets (branches de quartet), J 18 Hz; C-3 CH2). EXEMPLE 52. 20 Acide 3-hydroxyméthyl-70-(2-benzyloxyniinothién-2?-yiacétamido)- céph-3-ème-4-carboxvlique (isomère syn) , A une suspension d'acide 3-acétoxyméthyl-70-(2-benzyl-oxyiminothién-2-ylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylique (1,0 g) dans de l'eau (50 ml) on a ajouté une quantité suffisante d'une 25 solution saturée de bicarbonate de sodium pour dissoudre le solide et amener la solution a un pH de 7,0. On a ajouté des germes de blé dégraissés (8,0) à la solution et on a agité le mélange pendant 21 heures en maintenant son pH à 6,8 - 7,0 par l'addition d'acide acétique. Après 5 heures, le pH ne se modifie 30 plus et la chromatographie en couche mince (CHCl^jMeOH:AcOH; 18:2:1) sur une fraction aliquote acidifiée a permis de constater" que la réaction était pratiquement achevée. On a filtré le mélange et on a ajusté le pH du filtrat à 4,5. La filtration à travers du gel de silice a permis 35 d'obtenir une solution jaune dont le pH a été réglé à 2,5 sous acétate d'éthyle. On a extrait le mélange aqueux par de l'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits réunis (eau, saumure), on les a séchés et évaporés jusqu'à siccité de façon à obtenir un solide brun. La trituration de ce solide par du chlorure de 40 méthylène a permis d'obtenir un solide incolore (480 mg) dont 72 17283 69 2137899 le spectre de résonance magnétique nucléaire (n.m.r.) concordait avec celui du composé hydroxyméthylique espéré. On a dissous une fraction du solide (366 mg) dans une solution aqueuse à 50% d'éthanol (10 ml) et on a soigneusement 5 neutralisé la solution à l'aide d'une solution 0,1N en hydroxyde de sodium (3,02 ml, exigés). On a évaporé 1'éthanol et on a extrait à trois reprises le mélange aqueux par de l'éther. L'é-vaporation de la solution aqueuse a permis d'obtenir du 3-hy-droxyméthyl-7B-(2-benzyloxyiminothién-2'-ylacétamido)céph-3-10 ème-4-carboxylate de sodium dihydraté (132 mg) + 88° (ç 0,89, DMSO), (tampon phosphate à pH 6) 262 nm (e 16 100) vmax (Nu3o1) 1744 (6-3actame), 1650 et 1522 (CONH), 1580 (C02~) cm-1, les valeurs ^(DMSO-dg) englobent 0,13 (doublet, NH), 2,54 (Ph) 4,76 (ÇHgFh), 4,26 (quartet, de 7 protons). 15 EXEMPLE 53. Acide 3-(2-chloréthylcarbamoyloxyméthyl)-73-(2-méthoxyimino- phénvlacétamido)céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) Une solution d'acide 3-hydroxyméthyl-73-(2-méthoxy-iminophénylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) 20 (0,35 g) d'isocyanate de 2-chloréthyle (0,097 g) et de tri-éthylamine (1,79 g) dans du diméthylformamidé (10 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures. On a ensuite versé le mélange réactionnel dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a lavé la phase aqueuse avec de l'a-25 cétate d'éthyle, on l'a acidifiée et extraite par de l'acétate d'éthyle. On a séché les extraits réunis, on les a concentrés jusqu'à tin volume d'environ 5 ml et on les a ensuite ajoutés goutte à goutte sous cette forme et tout en agitant à de l'éther de pétrole (250 ml). On a séparé le solide obtenu par filtration 30 et on l'a séché de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre (0,157 g, 35%) (tampon pH 6) 258 nm (e 16 800), vmax (Nujoi) 3250 (NH), 2600 et 1715 (C02H), 1700 et 1530 (NHC02R), 1660 et 1540 cm""1 (CONH), les.valeurs T(DMSO-dg) englobent 0,22 (doublet J 9 Hz; 73-NH), 2,3 à 2,6 -(multiplet; protons aromatiques), 35 6,05 (sihglet; 0CH3), 6,40 (multiplet; C-2 CH2 et -CH2C1), 6,65 (multiplet ; -NHCH2). EXEMPLE 54. . (a)_ 3-acétoxyméthyl-73-(pyrid-4-ylacétamido)céph-3-ème-4-car- boxvlate de t-butyle 40 On a agité une suspension de chlorhydrate de chlorure 72 17283 70 2137899 ! de pyrid-4-ylacétyle (6,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) contenant de l'oxyde de propylène (12 ml), refroidie dans de la glace et on a ensuite traité la suspension goutte à goutte par une solution de 3-acétoxyméthyl-7p-aminocéph-3-ème-4-5 carboxylate de t-butyle (5,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). On a agité le mélange à 20°C pendant 20 heures et on l'a ensuite lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium pour l'extraire avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a lavé l'extrait aqueux avec de l'acétate d'éthyle, on l'a neutralisé 10 avec vine solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait pàr de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de magnésium et on l'a évaporé jusqu'à un petit volume de façon à amorcer la cristallisation. On a lavé convenablement le solide cristallin avec de l'éther de 15 pétrole (P.E. 40-60°C) et on l'a séché de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous forme d'une poudre de teinte chamois (5,4 g, 80% sur la base de 1'aminé). Une fraction de cette poudre (250 mg) a été recristallisée dans de l'acétate d'éthyle sous forme d'aiguilles blanches (170 mg), /~a_7D + 94° 20 (ç 0,9, DMSO) \max (EtOH) 256,5 nm (e 9 900), vmax (CHBr-^) 3412 (NH),. 1784 (p-lactame), 1736 (OAc), 1722 (C02R), 1690 et 1512 cm"1 (CONH), "C (dg-DMSO) 0,81 (d, J 8 Hz; NH), 1,47 et 2,68 (2d, J 5 Hz; protons aromatiques), 4,27 (q, J 8 et 5 Hz; C-7H), 4,85 (d, J 5 Hz; C-6 H), 5,01 et 5,36 (2d, J 13 Hz; C-3CH2), 6,38 . 25 (s; CH2C0NH), 6,39 (s; C-2H2), 7,96 (s; 0C0CH3), et 8,50 (s; c(ch3)3). (b) 3-acétoxyméthyl-78-(2-hydroxyiminopyrid-4'-ylacétamido)- céph-3-ème-4-carboxylate de t-butvle On a agité une solution de 3-acétoxyméthyl-7(3-(pyrid-30 4-ylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (3,0 g) dans de l'ao.ide acétique (30 ml), on l'a brièvement refroidie dans de la glace et-on l'a traitée goutte à goutte en l'espace de 3 à 4 minutes par une solution de nitrite de sodium (1,38 g) dans de l'eau (10 ml). On a agité le mélange à 20°C pendant 30 minutes .35 et on l'a ensuite dilué avec de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait organique par une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau et on l'a ensuite séchéssur du sulfate de magnésium. L'évaporation presque jusqu'à siccité a permis d'obtenir un résidu que l'on a dissous dans la 4è quantité minimale d'acétone, solution acétonique que l'on a ajou 72 17283 71 2137899 1 tée goutte à goutte à de l'éther de pétrole agité (P.E. 40-60°C). On a recueilli le solide ainsi obtenu, on l'a lavé à l'éther de pétrole et on l'a séché de façon à obtenir l'oxime indiquée dans le titre sous forme d'une poudre blanche (2,9 g, 91%) dont le 5 spectre de n.m.r. a indiqué qu'elle était un mélange des composés syn/antl (30:70)» On a soumis le mélange d'oxime (2,5 g) à une chromatographie sur du gel de silice en procédant à l'élution à l'aide d'un mélange de méthanol et de chloroforme (1:49) de façon à 10 obtenir le composé indiqué dans le titre (isomère anti). L'élution plus poussée avec un mélange de méthanol et de chloroforme (1:49) a permis d'obtenir une matière qui se dissolva dans de l'acétone et que l'on a ajoutée à de l'éther de pétrole agité (P.E. 40-60°C) de façon à obtenir du 3-acé-15 toxyméthyl-7B-(2-hydroxyiminopyrid-4'-ylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère svn 0,81 g, 32% du mélange) a_7jj + 57° (ç 1,11, DMSO), (EtOH) 253,5 nm (e 17 600), Vax (Nu3o1) 3220 t1*11)' 1784 (S-lactame), 1744 (OAc), 1710(C02R) t640 çt 1526 cm"1(C0NH),T(d6-DMS0) -2,26 (s; NOH), 0,27 (d, J 8 20 Hz; NH), 1,33 et 2,47 (2 d, protons aromatiques), 4,04 (q, J 5 et 8 Hz; C-7H), 4,71 (d, J 5 Hz; C-6H), 4,98 et 5,33 (2d, J 13 Hz; C-3 CH2), 6,20 et 6,53 (2d, J '18 Hz; C-2 H2) 7,94 (s, OCOCH^i 8,49 (s, C(CH3)3). c) 3-acétoxyméthyl-7f3-(2-méthoximinopyrid~4 '-ylacétamido)- 25 céph-5-ème-4-carboxylate de t-butvle (isomère svn) On a refroidi jusqu'à 0°C une solution de 3-acétoxy-méthyl-7@-(2-hydroxyiminopyrid-4'-ylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère syn) (50 mg), dans du tétrahydrofuranne (10 ml) et on l'a traitée par un excès de diazo-30 méthane éthéré. On a agité le mélange à environ 5°C pendant 45 minutes et on l'a ensuite lavé avec de l'eau. On a séché et évaporé l'extrait organique de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre sous forme d'une mousse jaune (48 mg, 93%), + 55,5° (ç 0,88, DMSO), (EtOH) 257,5 nm (e 16 580), V>ffiax 35 (CHBr3) 3390 (NH) 1784 (B-lactame), 1736 (OAc), 1726 (COgR), 1684 et 1516 cm"1 (CONH), T- (dg-DMSO) 0,20 (d, J 8 Hz; NH), 1,33 et 2,48 (multiplets; protons aromatiques) 4,09 (q, J 5 et 8 Hz; C-7H), 4,74 (d, J 5 Hz; C-6H), 5,01 et 5,35 (2d, J 13 Hz; C-3CH2), 5,99 (s, N0CH3), 6,38 (large singlet; C-2H2), 7,96 40 (s; 0C0CH3), 8,52 (s; C(CH'3)3). 72 17283 72 2137899 ' d) Acide 3-acétoxyméthyl-70-(2-méthoxyiminopyrid-4'-ylacétamido) céph-3-ème-4-carboxylique, sel avec l'acide trifluoracétique (Isomère syn) On a laissé reposer une solution de 3-acétoxyméthyl-5 70-(2-méthoxyiminopyrid-4'-ylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère syn) (0,35 g) dans de l'acide trifluoracétique (10 ml) à 20°C pendant 15 minutes. On a dilué la solution par du benzène et on l'a évaporée jusqu'à siccité de façon à obtenir une gomme que 1'on a triturée par de 1'éther de façon à 10 obtenir le sel indiqué dans le titre sous forme d'un solide (0,26 g, 67%), Z~a_7D + 42° (ç 0,45, DMSO), \max (tampon pH 6) 255 nm (e 19-000), vmQV (Nujol) 3250 (NH), 2600 et 1720 (COpH), IDaX ^ 4 1778 (0-lactame), 1734 (OAc), 1666 (CF3C02~), 1670 et 1520 cm (CONH), -D(DMS0-d6)0,10 (d, J 8 Hz; NH), 1,23 et 2,36 (multiplets; 15 protons aromatiques), 4,11 (q, J 5 et 8 Hz; C-7H), 4,76 (d, J 5 Hz; C-6H), 4,98 et 5,29 (2d, J 13 Hz; C-3 CH2), 5,97 (s; N0CH3), 6,29 et 6,52 (2d, J 18 Hz; C-2H2), 7,98 (s;0C0CH3), EXEMPLE 55. Acide 3-acétoxyméthyl-70-/2-aminéthoxyimino-(thién-2-yl)-acé-20 tamido7c^5h-3-ème-4-carboxylique, sel avec l'acide trifluor- "4 '■* V acétique (isomère syn) On a dissous une solution de chlorure de syn-(2-t-butoxycarboxamido)-éthoxyiminothién-2-ylacétyle (obtenu à partir de l'acide, 314 mg) dans de l'acétone (10 ml) et on a ajou-25 té cette solution goutte à goutte dans une solution agitée, refroidie à la glace, d'acide 70-âminocéphalosporanique (272 mg) dans de l'eau (20 ml) contenant du bicarbonate de sodium (168 mg). On a agité la solution pendant 2 heures, puis on en a chassé l'acétone par évaporation. On a acidifié le mélange 30 aqueux jusqu'à un pH de 2,0 sous acétate d'éthyle et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits réunis (eau, saumure), on les a séchés et évaporés jusqu'à siccité de façon à obtenir de l'acide 3-acétoxyméthyl-70-/2-t-butoxy-car-boxamido éthoxyimino(thién-2-yl)acét On a dissous l'acide brut (500 mg) dans de l'acide trifluoracétique (5 ml) et on a laissé reposer la solution à la température ambiante pendant 5 minutes, puis on l'a évaporée 40 jusqu'à siccité à température ambiante. On a ajouté du benzène 72 17283 73 2137899 4 sec (25 ml) au résidu et on a re-évaporé le mélange jusqu'à siccité. On a trituré le résidu huileux à l'aide d!éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (346 mg, 64%) sous forme d'un solide incolore /~a_7D + 39° (c 0,97 dioxanne), 5 > (tampon au phosphate de pH 6) 283 nm (e 16 500), v (Nu- mâx 4 jol) 1780 cm" , les valeurs 1 (DMSO-dg) englobent 0,31 (doublet, J 8 Hz; NH), 1,98 (NH^), 4,08 (C-7 proton), 5,66 (-0CH2), 6,8 (-CH2-N C ), 7,96 (OCOCH3). EXEMPLE 56. 10 Acide 7p-/5-t-butoxyimino-2-(benzo-/~~b_7-thién-3-yl)-acétamido7-3-(5-méthyl-1,3 , 4-thiadiazol-2-yl)thiométhylcéph-3-ème-4-carboxy- lique (isomère syn) On a ajouté une solution d'acide 2-(t-butoxyimino)-2-(benzo-/~b_7-thién-3-yl)-acétique (1,11 g) dans du chlorure de 15 méthylène (5 ml) et du diméthylformamide (1 ml) à line solution de 7P-amino-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (2,04 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml). On a ajouté une solution de dicyclohexyl-carbodiimide (0,823 g) dans du chlorure de méthylène (5 ml) à 20 la solution susmentionnée agitée à 20°C. On a maintenu le mélange à 5°C pendant 16 heures et on l'a ensuite filtré. On a lavé le filtrat obtenu avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution diluée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure, on l'a séché (MgSO^) et concentré sous pression réduite 25 de façon à obtenir l'ester diphénylméthylique brut du composé indiqué dans le titre sous forme d'une mousse orange (3,37 g). On a dissous la mousse dans de l'anisole (6 ml) et on a traité la solution par de l'acide trifluoracétique (25 ml). Après 5 minutes à 20°C, on a concentré la solution sous pres-30 sion réduite. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on a à nouveau concentré la solution obtenue. On a ensuite réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution diluée de bicarbonate de sodium. On a vigoureusement extrait la couche à l'acétate d'éthyle par une solution diluée de bi-35 carbonate de sodium et on a lavé les extraits réunis par de l'acétate d'éthyle puis on les a recouverts d'acétate d'éthyle et on en a amené le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On a séparé les couches obtenues et on a extrait la cdSche aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits 40 à l'acétate d'éthyle réunis à l'aide d'eau et d'une saumure, on 72 17283 74 2137899 4 les a séchés et concentrés sous pression réduite jusqu'à un faible volume. On a ajouté ensuite la solution goutte à goutte à de l'éther de pétrole agité (P.E. 40-60°, 400 ml) et on a recueilli le précipité pour le laver ensuite avec de l'éther de 5 pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide de teinte chamois (1,0 g, 41%), Ca_7D -87° (c 1 dans DMSO) (tampon au phosphate de pH 6) 277,5 nm "" ulaX (e 16 850) vmQv (Nujol) englobent 1786 (0-lactame), 1672 et _ a max 1520 cm (CONH) les valeurs L-(DMSO-dg) englobent 0,27 (d, J 8 10 Hz; NH), 1,38 (m; H-4 benzo-/~b_7-thiényl) 1,86 (m; benzo-/"~b_7- thiényl H-7), 2,15 (s; benzo-/~"b_7-thiényle H-2) 2,44 (m; benzo- b_7-thiény1e H-5 et H-6), 4,05 (dd, J 8 et 5 Hz; H-7), 4,72 (d, J 5 Hz; H-6) 5,40 + 5,74 (2ds, J 13 Hz; C-3 CH2), 6,13 + 6,37 (2ds, J 18 Hz; C-2 CH2), 7,29 (s; CH3) et 8,57 (s; C(CH3)3). 15 EXEMPLE 57, Acide 70-/5-éthoxyimino-2-phénylacétamido7-3-(5-méthyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère svn) Ce produit a été préparé d'une façon sensiblement jden- 20 tique à celle décrite dans l'exemple 56 (rendement 61%) /~a_7jj - 86° (c 1,1 dans DMSO) Xmax (phosphate pH 6) 262,5 nm (e 22 350) v (Nujol) englobent 1780 (p-lactame) et 1664 et 1520 « max cm" (CONH), les valeurs t- (DMSO-dg) englobent 0,21 (d, J 8 Hz; NH), 2,46 (m; protons aromatiques) 4,06 (dd, J 8 et 5 Hz; H-7), 25 4,73 (d, J 5 Hz; H-6), 5,40 + 5,72 (2ds, J 14 Hz; C-3 CH2), 5,74 (q, J 7 Hz; CH^^) 6,11 + 6,39 (2 ds, J 18 Hz; C-2 CH2), 7,27 (s; CH3 dans thiadiazole) 8,68 (t, J 7 Hz; CH3CH20). EXEMPLE 58. Acide 70—/5-t-butoxyimino-2- (thién-2-yl ) acétamidç>7-3- ( 5-mé- 30 thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique . (isomère syn) ; . Ce composé a été préparé comme à l'exemple 56 pour donner l'acide (rendement 58%) 76° (cl, DMSO) \max (phosphate pH 6) 271 nm (e 14 400) v__„ (Nujol) englobent 1780 * max 35 (0-lactame) et 1670 et 1530 cm" (CONH), les valeurs'C(DMSO-dg) englobent 0,26 (d, J 8 Hz; NH), 2,32 + 2,80 (ms; protons thiényle), 4,08 (dd, J 8 et 5 Hz; H-7), 4,73 (d, J 5 Hz; H-6) 5,38 + 5,73 (2 ds, J 13 Hz; C-3 CH2), 6,10 + 6,36 (2 ds, J 18 Hz; C-2 CH2), 7,27 (s; CH3) et 8,64 (s," Ç(CH3)3). 72 172.83 75 2137899 EXEMPLE 59. a) 3-acétoxyméthyl-7f3-(2-éthoxyiminopyrid-4-ylacétamido)- céph-3-ème-4-carboxylate de t-butvle (isomère syn) Une solution de 3-acétoxyméthyl-7p-(2-hydroxyimino-5 pyrid-4-ylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (isomère syn) (1,15 g) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) a été traitée par un excès de diazoéthane à 20°C pendant 40 minutes. On a dilué le mélange par de l'éther, on l'a lavé à l'aide d'eau et on l'a extrait par de l'acide chlorhydrique 2N„ On a neutralisé 10 l'extrait aqueux par line solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de l'extrait organique séché a permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre sous forme d'une mousse (0,84 g, 69%), Z-a_7D + 47° (c 0,84, DMSO), *max (EtOH) 259 nm (e 15 450), v (Nujol) 15 3300 (NH), 17.88 (p-lactame, 1740 (OAc), 1724 (C02R), 1678 et 1540 cm-1 (CONH), les valeurs -t-(dg-DMSO) englobent 0,12 (d, J 8 Hz; NH), 1,26 et 2,42) multiplets; protons aromatiques), 5,69 (q, J 7 Hz, 0CH2CH3), 7,93 (s; 0C0CH3), 8,50 (s; (CH3)3)et 8,69 (t, J 7 Hz; 0CH2CH3). 20 b) Acide 3-acétoxyméthyl-7p-(2-éthoxyiminopyrid-4-ylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylique, sel avec l'acide trifluoracétique (isomère syn) ; Du 3-acétoxyméthyl-7p-(2-éthoxyim.inopyrid-4-ylacétami-do)-céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (0,75 g) a été dépro-25 tégé à l'aide d'acide trifluoracétique (10 ml) de la façon habituelle de manière à donner le sel indiqué dans le titré sous forme d'une poudre (0,61 g, 73%), /~a_7D+ 30° (c 0,4 DMSO), \nax (tamP°n PH 257 nm (e 12 800), vmax (Nujol) 3300 (NH), 2600 et 1720 (COgH), 1782 (p-lactame), 1740 (OAc), 1680 30 (CF3C02"), 1670 et 1552 cm"1 (CONH), les valeurs T/(dg-DMS0) englobent 0,06 (d, J 8 Hz; NH), 1,20 et 2,28 (multiplets; protons aromatiques), 5,65 (q, J 7 Hz; 0CH2CH3), 7,92 (s; 0C0CH3) et 8,64 (t J 7 Hz; 0CH2CH3). On a préparé les sels de sodium et de potassium des 35 composés illustrés dans les exemples, d'une manière classique, par réaction avec respectivement du 2-éthylhexanoate de sodium et du 2-éthylh'exanoate de potassium. EXEMPLE 60. Chlorhydrate de thién-2-yloxamine (utilisé comme matière de dé-40 part dans la préparation 7) 72 17283 76 2137899 (â) N-(thién-2-yloxy)phtalimide On a ajouté du carbonate de potassium anhydre (11,04 g) à une suspension agitée de N-hydroxyphtalimide (17,12 g) dans du suifoxyde de diméthyle sec (200 ml). Après l'apparition 5 d'une teinte brune, on a ajouté goutte à goutte du 2-chloro-méthylthiophène (28,5 g) et on a agité le mélange pendant 16 heures, période au cours de laquelle la teinte a disparu. On a versé la suspension dans de l'eau (800 ml) et on l'a refroidie jusqu'à 5°. On a séparé le précipité blanc par filtration et on 10 l'a recristallisé dans de 1'éthanol de façon à obtenir des aiguilles incolores de N»(thién-2-yloxy)phtalimide (23,4 g, 83%), P.F. 129,7 - 130,9° les valeurs C(DMS0-dfi) sont 4,58 (CH2), 2,28, 2,68, 2,90 (protons thiényle), 2,08 (protons phtalimide). (b) Chlorhydrate de thlén-2-vloxaQj.ne 15 On a chauffé au reflux pendant 2 heures un mélange de N-(thién-2-yloxy)phtalimide (22,4 g), d'hydrate d'hydrazine à 100% (5 g) et d'éthanol (600 ml). Il se forma initialement une solution jaune mais un solide commença bientôt à précipiter. On a refroidi le mélange, puis on l'a acidifié avec de l'acide 20 chlorhydrique concentré (12 ml). On a séparé le phtalhydrazide précipité par filtration et on l'a lavé avec de 1*éthanol (3 x 50 ml) et de l'eau (100 ml)„ On a évaporé .jusqu'à siccité les liqueurs de lavage et le filtrat réunis et on a mis le résidu en suspension dans de l'eau pour 1'alcaliniser ensuite à l'aide 25 d'une solution 2N en hydroxyde de sodium. On a extrait le mélange basique avec de l'éther et on a lavé les extraits réunis (eau, saumure saturée), puis on les a séchés et saturés avec de l'acide chlorhydrique sec. On a recueilli le précipité solide et on l'a convenablement- lavé avec de l'éther de façon à obte-30 nir du chlorhydrate de thién-2-yloxamine (12",45 g, 87%), P.F." 157,1 - 157,5°. -Wn échantillon, recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, possédait un point de fusion de 161,7 -162,1, les valeurst(DMSO-dg) englobent 4,69 (CHg), 2,30, 2,72, 2,90 (protons thiényle). 35 EXEMPLE 61. Chlorhydrate de furfurylexamine (utilisé comme matière de départ dans la. préparation 22). (a) N-furfuryloxyphtallmide A un mélange agité de N-hydroxyphtalimide (41 g) de 40 carbonate de potassium anhydre (26,4 g) et de suifoxyde de di- 72 17283 77 2137899 ' méthyle sec (400 ml) on a ajouté du 2-chlorométhylfuranne fraîchement préparé mais non distillé, à partir de 46,2 g d'alcool furfurylique selon le procédé de W.R. Kirner JACS, 1928, 50, 1955). On a agité le mélange pendant 18 heures, puis on l'a 5 versé dans de l'eau (1,5 l). On a séparé le solide précipité par filtration, on l'a convenablement lavé avec de l'eau et on l'a recristallisé dans de 1'éthanol de façon à obtenir du N-furfuryloxyphtalimide (42,8 g, 70%), P.F. 145,3 - 146,2°; les valeurs ^(DMSO-dg) sont 4,80 (CHL,), 2,22, 3,30, 3,50 (protons 10 furyle) 2,08 (protons phtalimide). (b) Chlorhydrate de furfuryloxamine On a ajouté de l'hydrate d'hydrazine à 100% (20 ml) à une solution agitée de N-furfuryloxyphtalimide (42,0 g) dans du chtorure de méthylène (600 ml), Un copieux précipité se for-15 ma immédiatement, le mélange étant ensuite agité pendant 45 minutes. On a alors ajouté line solution 5N en hydroxyde d'ammonium (500 ml) de façon à dissoudre le précipité, on a séparé les deux couches et on a lavé la couche aqueuse à deux reprises avec du chlorure de méthylène. On a lavé les extraits au chlo-20 rure de méthylène réunis (saumure saturée) et on les a ensuite séchés. On a chassé le chlorure de méthylène et on a dissous le liquide résiduel dans de l'éther (250 ml). On a fait passer l'acide chlorhydrique sec dans cette solution pendant 1 heure. On a séparé le solide précipité par filtration, on l'a lavé à 25 l'aide d'éther, on l'a séché et recristallisé dans de l'iso-propanol de façon à obtenir du chlorhydrate de furfuryloxamine (12,89 g, 50%), P.F. 135-136° (décomp) les valeurs t(DMSO-dg) englobent 4,87 (CH2), 2,20, 3,27, 3,44 (protons furyle). EXEMPLE 62. 30 On a utilisé les procédés généraux décrits dans les préparations 5-23 pour la préparation d'acides 2-alcoxy-iminoarylacétiques afin de préparer les intermédiaires figurant dans le tableau ci-après (ce tableau peut être considéré comme la suite du tableau 1). 35 EXEMPLE 63. Chlorures de 2-alcoxyimlnoarylacétyle (suite) On a transformé les acides suivants en leurs chlorures d'acide en mettant en oeuvre la méthode générale pour transformer tua acide 2-alcoxyimino arylacétique en son chlorure d'acide, 40 sans isomérisation»décrite immédiatement après la préparation 35; 72 17283 78 2137899 ' acide syn-2-butoxylminophénylacétique acide syn-2-isopropoxviminophénylacétlque acide syn-2-propoxyiminophénvlacétique acide syn-2-propoxyimino-(thién-2-yl)acétique 5 acide syn-2-éthoxyimino-(benzo/~b 7-fur-2-yl)acétique acide syn-2-éthoxyimino-(thién-5-vl)acétique EXEMPLE 64. Acide syn-isopropoxyiminophénylacétique On a agité un mélange d'acide phénylglyoxylique (3,0 10 g), de chlorhydrate d'isopropoxyamine (2,5 g), d'éthanol (100 ml) et d'eau (50 ml) et on en a réglé le pH à 4,5 - 5 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium (2 N)» On a agité la solution pendant 5 heures tout en maintenant son pH à 4,5 - 5 par d'autres additions de la solution d'hydroxyde de sodium. On a 15 chassé 1'éthanol par évaporation, on a acidifié le résidu aqueux et on a recueilli le produit par extraction avec de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de 1'.acétate d'éthyle a permis d'obtenir une huile brune (4,2 g) que l'on a estérifiée classiquement à l'aide de diazométhane, de façon à obtenir un mélange des 20 esters méthyliques syn et anti du composé indiqué dans le titre, sous forme d'une huile (4,04 g). Le mélange d'esters (4,0 g) dans du méthanol (60 ml) a été traité par une solution d'hydroxyde de sodium (2N:19,0 ml) et maintenu pendant 2 heures à la température ambiante. On a 25 chassé le méthanol par évaporation et on a extrait le résidu, dilué à l'aide d'eau, par de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de la solution à l'acétate d'éthyle séchée (MgSO^) a permis d'obtenir l'ester syn méthylique brut (0,82 g)t On a traité l'ester (0,82 g) dans du méthanol (20 ml) par une solution 30 d'hydroxyde de sodium (2Ns3,6 ml) et on a maintenu la solution obtenue à la température ambiante pendant 31 heures. L'isolement classique de la matière acide a permis d'obtenir l'isomère syn brut (0,706 g) que l'on a recristallisé dans du cyclohexane de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,358 g) 35 P.F. 59,5° \jjax (EtOH) 258 nm (e 12 700), les valeurs D (DMSO-dg) englobent 2,47 (phényle), 5,53 (0-CH^), 8,71 (CHj). EXEMPLE 65. Acide syn-propoxyiminothién-2-ylacétique On a ajusté le pH d'un mélangé d'acide thién-2-yï-40 glyoxylique (3,12 g), de chlorhydrate de n-propoxyamine (2,8 g), 72 17283 79 2137899 d'éthanol (75 ml) et d'eau (75 ml) à 4,5 - 5 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium (2N) puis on l'a agité à la température ambiante, On a maintenu la solution limpide à un pH de 4,5 - 5 par d'autres additions de base et d'éthanol selon les 5 besoins. Après 4 heures, on a ajouté une autre fraction de chlorhydrate de n-propoxyamine (1,4 g) et on a agité le mélange pendant 3 heures supplémentaires (en maintenant le pH à 4,5 - 5) et on l'a maintenu ainsi jusqu'au lendemain. On a chassé 1'éthanol par évaporation et on a dilué la solution résiduelle à l'ai-10 de d'eau, puis on l'a acidifiée et extraite par de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de la solution à l'acétate d'éthyle séchée (MgSO^) a permis d'obtenir un mélange des formes syn et anti de l'acide indiqué dans le titre, sous forme d'une huile (4,8 g). 15 On a estérifié classiquement le mélange d'acide à l'aide de diazométhane de façon à obtenir un mélange des esters méthyliques syn et anti (3,175 g). On a traité un mélange des esters dans du méthanol (50 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium (2N; 14 ml) pen-20 dant 10 minutes à la température ambiante. On a rapidement chassé le méthanol par évaporation et on a extrait le résidu dans de l'eau par de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de la solution à l'acétate d'éthyle séchée (MgSO^) a permis d'obtenir l'ester syn méthylique (0,416 g). On a traité l'ester dans du méthanol (10 25 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium (2 N; 1,7 ml) et on l'a maintenu ainsi à la température ambiante pendant 26 heures. L'isolement classique de la matière acide a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme d'une huile (0,235 g), les valeurs ^(DKSO-dg) englobent 2,28, 2,7-2,9 (thiényle), 5,90 30 (0-ÇH2). EXEMPLE 66. Les procédés généraux de préparation d?acides 3-sub-stitué méthyl-7£-(2-substitué oxyimino~2-arylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylique décrits dans les exemples 19-46, ont été uti-35 lisés pour préparer les composés indiqués dans le tableau qui suit. (Ce tableau peut être considéré comme une suite du tableau 2). 72 17283 80 2137899 EXEMPLE 73. Acide 3-(5-méthyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-7f3-/2-thién-2-yl)oxyimino-2-(thién-2-yl)acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) 5 On a neutralisé une solution d'acide syn-thlén-2-yl- oxyiminothién-2-ylacétique (715 mg) dans du méthanol (20 ml) par une solution de méthylate de sodium 0,32 N (8,7 ml). On a chassé le solvant sous vide et on a séché le sel sodique résiduel par distillation azéotropique avec du benzène, (2 x 20 10 ml). On a ajouté du chlorure d'oxalyle (685 mg) à une suspension du sel précité dans du benzène (30 ml) contenant du N,N-. diméthylformamide (1 goutte). On a agité la solution obtenue à 20° pendant 1 heure 1/2 et on l'a ensuite évaporée jusqu'à sic-cité sous vide de façon à obtenir le chlorure d'acide. 15 On a ajouté une solution de ce chlorure d'acide dans de l'acétone (20 ml) goutte à goutte à une solution agitée de chlorhydrate d'acide 7|3-amino-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique (1,00 g) dans de l'eau (30 ml) contenant du bicarbonate de sodium (660 mg) à 0°C. On a 20 agité le mélange pendant 2 heures et on l'a ensuite laissé revenir à la température ambiante. On a chassé l'acétone sous vide et on a acidifié la solution jusqu'à un pH de 1,9. On a extrait la solution par de l'acétate d'éthyle (6 x 70 ml) et on a lavé les extraits réunis à l'aide d'eau pour les sécher et les éva-25 porer ensuite jusqu'à siccité. On a lavé le produit brut avec un mélange de benzène et de cyclohexane (1:1, 2 x 20 ml) et du cyclohexane puis on l'a séché de façon à obtenir l'acide carboxy-lique indiqué dans le titre (863 mg) /~a_/jj - 61° (c 1,44, DMSO), \nax (tamPon à PH 6) 239 nm (e 17 900), 273 nm (e 19 150) vmax 30 (Nujol) 1784 cm-1 (p-lactame) les valeurs ^(DMSO-dg englobent 0,09 (d, NH), 4,68 (s, CHg-thiényle), 7,31 (s, CH3). On a préparé les sels de sodium et de potassium des composés décrits dans les exemples d'une manière classique par réaction avec respectivement du 2-éthylhexanoate de sodium et du 35 2-éthylhexanoate de potassium. Pour illustrer une telle préparation de sel, on décrit plus en détail ci-dessous la formation de 3-acétoxyméthyl-7P-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)céph-^me-4-carboxylate de sodium (isomère syn)„ On a dissous de 1'.acide syn-3-acétoxyméthyl-78-(2-4© méthôxyimino--_phénylacétamido^céph-3-ème-4-carboxylique (10,84 g) 72 17283 81 2137899 ' dans la quantité minimale d'acétate d'éthyle (280 ml) et on a ajouté goutte à goutte une solution 1N d'éthyl-hexanoate de sodium (25 ml) à la solution agitée, cette dernière étant agitée pendant 20 minutes et refroidie à 0°C pendant 2 heures. On a 5 séparé le sel précipité par filtration, on l'a agité avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) pendant 2 heures et on a séparé le solide (9,6 g) par filtration pour le laver et le sécher ensuite On a ensuite agité le solide avec de l'éther (2 x 200 ml) à la température ambiante pendant 30 minutes, de façon à obtenir le 10 composé indiqué dans le titre (8,9 g, 78%), /~a_7p2 +60° (ç 1,06 dans eau) Xmgy (tampon à pH 6) 258-259 nm (e 19 150). Les exemples qui suivent illustrent la formation de préparations pharmaceutiques conformes à l'invention. EXEMPLE A. 15 Poudre sèche pour injection Du 3-acétoxyméthyl-7p-(2-méthoxyimino-2-phénylacétami-do)céph-3-ème-4-carboxylate de sodium (isomère syn) stérile en poudre est introduit dans des fioles en verre si bien que les fioles en question contiennent selon qu'on le souhaite, 500 mg 20 ou 1,0 g de l'antibiotique. On réalise le remplissage de façon aseptique sous atmosphère d'azote* On bouche les fioles en utilisant des disques de caoutchouc maintenus en place par des bagues d'étanchéité en aluminium, de façon à empêcher tout échan ge gazeux ou toute entrée de micro-organismes. Le produit est 25 destiné à subir une reconstitution avec de l'eau pour injection ou avec tout autre véhicule stérile approprié peu de temps avant son administration. EXEMPLE B. Instillation intramammaire pour bétail 30 Pourcentage de la composition (p/p) 3-acétoxyméthyl-7p-(2-éthoxyimino-2-phénylacétamido)- céph-3-ème—4-carboxylate de sodium (isomère svn) 10,00 Véhicule jusqu'à : 100,00 Véhicule : Tween 60 * 3,00 35 Cire d'abeille blanche6,00 Huile d'arachide' 91,00 On chauffe ensemble les trois derniers ingrédients à 150°C pendant 1 heure puis on les refroidi jusqu'à la température ambiante sous agitation. On ajoute l'antibiotique stérile en 40 poudre de façon aseptique à ce véhicule et on raffine le produit 72 17283 82 2137899 à l'aide d'un agitateur fonctionnant à vitesse élevée. On intro' duit la préparation de façon aseptique dans des tubes en aluminium stériles déformables sous la pression, si bien que chaque tube contient 3,0 g de la préparation comprenant 300 mg de dé-5 rivé céphalosporinique. EXEMPLE C. Mélange sec pour sirop oral 3-acétoxyméthyl-7p-(2-méthoxyimino-2-thién-2'-ylacétamido )céph-3-ème-4-carboxylate de sodium (isomère syn) 5,00 g 10 Saccharine sodique 0,10 g Citrate de sodium (anhydre) 1,00 g Acide citrique (anhydre) 0,10 g Amaranthe 0,01 g Arôme de framboise séché par pulvérisation 1,00 g 15 Saccharose jusqu'à 75,00 g Le produit est destiné à être reconstitué avec une quantité suffisante d'eau purifiée pour obtenir un volume final de 100 ml qui doivent tous être administrés en une période de 5 jours, chaque dose de 5 ml de sirop contenant 250 mg de 20 dérivé céphalosporinique. Afin de préparer le mélange, on mélange intimement 1'amaranthe à une certaine quantité de citrate de sodium et on procède au broyage des constituants. On mélange la saccharine sodique et 1'acide citrique. On les mélange ensuite intimement 25 au produit trituré amaranthe, puis on ajoute dans l'ordre indiqué le reste du citrate de sodium, de l'arôme et de la poudre d'antibiotique. On broie le mélange, on le mélange à du saccha-rosë et on en introduit ensuite 75 g dans chacune d'un certain nombre de bouteilles d'une contenance de 150 ml que l'on ferme 30 ensuite à l'aide de capsules à visser étanches à l'humidité. EXEMPLE D. Capsules orales On mélange du 3-acétoxyméthyl-78-(2-éthoxyimino-2-phé-. nylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de sodium (isomère svn) 35 à 1% de stéarate de magnésium et on introduit le mélange dans des capsules en gélatine dure numéro 0, chaque capsule contenant une dose prévue de 250 mg de l'antibiotique céphalosporinique. On introduit ensuite les capsules dans des fioles en verre pourvues de capsules en matière plastique assurant une étanchéité vis-à-40 vis de l'humidité. tableau 1 o N CO ,H SORa Prép R Ra Méthode Puri P.F. valeurs "t (solvant) A c Rende- ara* fica max. ment tion tion / l Ra nm % No. R (EtOH) (avant purification 5 Ph C(CH3)3 A (a) 127-129° 2 2-27 ». 62 257 13,060 100 (LMSO-dg) 6 Ph CH2Ph A (a.) 103.3e' 2.2-2.7 4.67 (CH2) 257 15,150 100 ( CDC1 ->) 7 Ph «P B C'a) 110-111° 2.44 (DMS0-d6) 4.58 (CH2) 2.92,2.78,2.44 (thién-2-yle) - - - 8 P- CH3 B (a) O CT* o 1 00 o »~-4 2.61-2.91 5.92 289 L0.700 91 (cdci3) - 9 c2h5 Fi (a) b 9.3-91,5° 2.29, 2.76,2.86 (dmso-dç) 5.79 (CH9) 8.72 (CH3) 289. 5 12,500 87 XJ l\> ro OQ Ul Xi f\> TABLEAU 1 (suite) I— XI ro oo UI Prépara R Ra Méthode Purifica P.F. valeurs T (DMS0-d6) ,\ max. e Rendement % tion No. tion R Ra nm (EtOH) (avant purification 10 Ç* CH2Ph B (a) 114-115° 2.29,2.73/ 2.84 2.59 (Ph) 4.77 (CH2) 290 12,300 88 11 'Çil CH2CH2Br B (b) 92.6° 2.23; 2.71: 2.o3 5.54; 6.28 289 12,200 77 12 CSÏS-' CHj B (b) 98-99° 1.38 1.8-2.1 2.1-2.5 5.9 294.5 8,100 96 13 (SÊ P C(CH3)3 A (b) 122-123° 1.3-1.5 1.3-2.1 2.2-2.5 8.62 296.5 9,300 96 cd l\3 I-* UJ XI oo KO TABLEAU 1 (suite) rvo •vj ro oo ui Préparation No. R Ra Méthode Purifica P.F. valeurs "C (DMS0-d,) o K max. nm e Rendement 96 (avant purification tion R Ra (EtOH) 14 05) CH2Ph a (a) - 1 . 53,1.92,2.2-2.7 2.50 (Ph) 4.64 (CH2) 294 8,300 86 15 CH3 b (a) 85-87° 2.10, 3.18, 3.33 6.06 275 21,500 81 16 Çl c(ch3)3 b (a) 110.5 -111.5° 1 2.12, 3.24, 3.35 8.70 275.5 16,040 95 17 CH2Ph b (a) 104-105.5 2.12, 3.19, 3.33 2.56 (Ph) 4.75 (CH2) 277 17,-650 81 18 Ijf CH3 b (c) 129-130° 1.40,1.83, 1.95,2/4 5.92 233 284 294.5 306. 5 22,900 10,900 10,500 9,270 99 00 ro i-* OvJ VJ 00 KO vo TABLEAU 1 (suite) R. '^C02H ^0Ra Préparation No. 19 20 21 R R (SV^(CV3 0^ CH. o CH2Ph Méthode B B B Purification (a) (a) (a) P.F. 175-176° 143-144^ (dec) 103-1033° valeurs ~t (DMSO-d,) D R 1.88,2.03,2.J-2„7 2.00,2.36, 2.55 2.22, 2.32,2.65 8.6 6.00 triax. nm (EtOH) ! 2.59 (Ph) 4.76 (CH2) 234 284.5 297 307.5 231 252.5 296.5 259 21,900 11,200 10,80C 9,400 5,400 7,300 23,600 15,400 Rendement % (avant purification 93 98 XI XI IV) oo LkI IU ^C02H TABLEAU 1 (suite) 'Y N ^OR3 \J ro xi IV) 00 Prépara R R3 Méthode Puri-f ica- P.F. valeurs t (DMS0-d&) ^max. nra e Rende- ment % (avant purification tion No. Lion R ' Ra (EtÔH) 22 çn B (a) 104.8 - 2.17; 3.25; 4.92 (CH2) 276 16,300 97 2 105.4° 3.40 2.33, 3.5. protons furyle 23 -C2H5 B (a) 91-92° 2.10, 3.19, 3. 33 5.79, 8.25 ?7' c ~/4. 5 15,800 92 œ -j ro M Ul \J 00 KO vo R (x) CONH (y) TABLEAU 2 CH20Ac Ex. No. R Ra Méthode Md (dioxanne) pH 6 max. nm e p-lactame v max. -1 cm. (solvant) valeur à s t pour DMSO-dg 100 MHz Rendement % x Ra y 19 Ph C(CH3)3 D + 75° 256 19,100 1775 (Nujo l) 0.39 8.63 4.07 70 20 Ph CH^s^ A + 44° 251.5 12,900 1760 (Nujol) 0.16 4.63 (CH2) 2.50, 2.76 2.93 (thién-2-yle) 4.10 71 21 CH3 A + 60° 262 15,200 1768 (Nujol) 1780 (CHBr3) 0.13 6.08 4.12 76 22 C2H5 A + 88° 262.5 16,600 1768 (Nujol) 0.19 5.82 (CH2) 8.75 (CH3) 4.12 77 (V> \t IV) OO Ul TABLEAU 2 (suite) (x) CONH N ^ORa CH20Ac ho "nJ N) OO Ui Ex. No. R Ra Méthode H (çLioxanne) pH 6 X max. nm e {3-lactame v max. cm. (solvant) valeurs tr pour DMSO-dg à 100 MHz Rendement % x R3 y 23 P. n-C4H9 A + ' 55" 262.5 16,500 1762 (Nu jol) 0.18 5.86, 8.2- 8.8 et 9.06 (CH2)3CH3 4.11 87 24 P- CHOC ..H c 1 ' 5 CH3 A + 64° (DMSO) 260.5 16,300 1776 (Nu jol) 0. 16 8.6 (CHJ 8.84 (CH2qi3) 4 „ 66 (CHCH 3) 4. 10 54 25 QL Œ2CH^r A + 5 3° 262.5 15,500 1778 (Nujol) 0.14 5.59 (0CH2) 6.30 (CH2Br) 4.10 93 26 Pk CH2Ph D + 58° 262.5 293 16,000 12,000 1770 (Nujol) 0.08 4.79 (CH..) 2.58 (Phi 4. 11 60 oo vo l\3 h-* UJ OO vo R TABLEAU 2 (suite) (x) conh VJjO N \r3 0 "n CH^OAc co2h "•vJ ro ro oo Ex. No. R R3 jwéthode r«l JD iiioxanne) pH 6 A 1 max. nm e p-lactame v max#1 cm. ~ (solvant) ! valeu à x rs "C pour DMS 100 MHz Ra o-d6 1 y 1 « Rends-! ment C/ /o ■} 94 27 Uk c„ P ' A + 50° 242 260 294. 5 17,700 17,300 12,100 1762 (Nujol) 0.04 4.63 (CH2) 1 4.09 28 ch2-0 A + 3b" 260 18,200 1786 (Nu jol.) -0. 12 4.78 (CH2) 1.44, 2.16, 2.50 et 2.85 (pyrid-2-yle) 4.11 63 29 çf CH2Ph A + 52° 262 2 3,200 1768 (Nu jol) 0. 14 4.77 (CH2) 2.57 (Ph) : 4.08 96 30 eé CH3 A + 50° 260 292 13,000 7 ,600 1762 (Nujol) 0.09 5.95 4.12 79 'j-J O ro u«j oo TABLEAU 2 (suite) (x) C0NH (y) \ a OR 0 CH2OAc VI ro VJ ro OQ ui Ex. No. R R3 Méthode '-^D dioxanne) pH 6 À max. nm e B-lactame -1 v cm max (solvant) valeurs ~c pour DMS( à 100 MHz 3-d6 Rendement % x R8 y 31 /vS i£s) c(ch3)3 c + 35° 296 8,600 1780 . (Nu jol) 0. 26 8. 59 4.09 80 32 CH2Ph c + 40° 290 (inf1.) 8,200 1778 (Nu jol) 0.00 4.67 (ch2) 4.10 9 5 33 a, 3 A + 51.5° 226 298.5 28,300 10,800 1788 (CHBr.j) 0.2 5.97 4. 1 1 77 34 0-r cH2ph c + 49" 225 - 1760 (CHBr.j) 0.06 4.62 (ch2) 4.13 3 3 35 CM 3 A + 54 ° .27.3 18, 100 1784 (CHBr i) 0. 16 6.07 4.13 50 vO K5 I—^ Osl VI OO kO kû TABLEAU 2 (suite) CH2OAc VI ro i—^ VI rv> OO Ex. No. R R3 MéthocU « 1D (dioxanne) pH 6 h max. nm e P-lactame ^ v cm. max. (solvant) valeui à x rs "c pour DMS 100 MHz Ra D-d6 y Rendement % 36 ■SA CH ,Ph A t- 51° 275. 5 19, non 1 790 (CHBr ) 0.1b 4.8 3 (CH2) 2.64 ( Ph') 4. 1.6 85 37 03k CH2ph A + 55u 2 31 2 SA - 1 778 (CHBr t) -0.08 4.68 (CH2) 2.50 (Ph) 4.00 8 5 vO M N) I-* Uvl V oo KO KO w TABLEAU 2 (suite) N (x) CONH ^ORa CH20Ac V] N) VI ro 00 Ul Ex. .No. r ra Méthode H (dioxanne) pH 6 x max. nm e p-lactame v max cm._i (solvant) valeurs -c pour DMSO-d^ à 100 MHz Rendement % x ra y 38 c0i r CH2-tt 0 B + 53- 275 18,200 1782 ( Nu i o 1 ) 0.17 4.8b (CH ) 2 . i2; 3.4-3.6 protons furyJ 4.18 e 87 39 Ça C2H5 A + 59.5° 274 19,300 1790 (CHBr ) 0.21 5.79; 8.72 4.11 7 3 4° QTjL c.h3 a + 58 230 253.5 305 20,800 18,450 20,800 1790 (CHBr .j ) -0.04 5.97 4.0C 78 41 Cd • 1 c(ch3)3 a + 44.5 230 254 303 20,900 15,200 22,200 1780 (CHBr ) 0.12 8.61 4.00 83 \0 tv> 04 V] 00 tableau 3 R (x) C0NH^ (y) CH7N \J fNO \J N) OO UJ Ex. No. R Ra Méthode '"JD (dioxanne) pH b k max. nm > 0-lac.ta,ie , ' - 1 v cr,.# ma x. (solvant) val eur s pou>■* BM£ 0-dg à 100 mz F?ende- meat % x Ra y 42 Ph c(ch3)3 D + 56° 258 18,300 1785 (Nu jol) 0. 38 H. 65 4.07 30 c>5 43 P» ch3 D + 53° 262 14,600 1780 ( CH B r 3 ) 0.09 6. 10 4.10 44 ÇL C2H5 b + 58° 263 15,600 1770 (Nujol ) 0. 13 5.83 (ch„) 8.74 (ch3) 4.09 59 45 ÇL g(ch3)3 B + 62° 262 288 12,200 13,400 1780 (Nu jo1) 0. 25 8.68 4.07 50 46 Çik CH2Ph D + 48° 263 15,800 0.05 4.79 (ch2) 2.60 (Ph) 4.12 11 VD ro i ^ V OO "sO R .C0_ ^ 2 N Va Prépara R Ra Méthode Purifica P.F. valeurs *f(DMSO-d6) X max. E Rendement tion No. tion R Ra nm (EtOH) % 36 Ph n-C4H9 B (b) huile 2.4 - 2.6 5.82, 2.3-2.8, 9.08 257 11,500 100 37 Ph n-C_H^ — 3 7 B (b) huile 2.48 5.88, 8.40, 9.09 257 11,400 100 38 y -C2K5 B (a) 74.0° 2.2-2.4, 2.65 5.81, 8.75 258 .5 13,800 96 39 0^ k "SH5 B (a) 125.5 -126° 2J-2.8, 2.75 5.69, 8.71 2 28 inf 290 297 307 7,200 22,940 24,600 22,500 84 (>0 (y) 8 CONH H H c ~-r n \)ra 0 .n ^H20Ac co2h VI K> vi (\3 OO Ul Ex. No. R R3 Méthod i e Md pH 6 ^raax. e P-lactame v cm. max. valeurs "r pour DMSO 100 MHz "d6 Rendement % (dioxanne) nm (solvant) x Ra y 67 Ph n-c4H9 A + 48° (dioxanne) 257.5 19,900 1782 (Nujol) 0.25 5.84, 8.2 -8.8, 9.08 4.09 92 '68 Ph n-C3H7 A + 49° (dioxanne) 258 18,900 1778 (Nujol) 0.26 5.89, 8.32, 9.07 4.12 82 69 Ph -CH(CH3)2 A + 50° (dioxanne) 258 18,400 1780 (Nujol) 0. 31 5.56, 8.72 4.08 73 70 Ps n-c3H7 A + 53° ( 262.5 289 inf 16,000 11,200 1.778 (Nujol) 0.17 5.90, 8.32, 9.06 4.09 82 *£> CT\ I\D I-* LnJ VI OO KO KO (y) Ex. No. R Ra Méthode «D (dioxanne) pH 6 X max. nm t; p-lactame \> -1 ma x. cm. (solvant) valeurs T pour DMSO 100 MHz -d6 Rendement x R3 y % 71 ç3~ C2H5 A + 56° (d j oxanne) 26L.5 20,300 1786 (Nu jol) 0.28 5.81, 8.75 4. 1 95 72 Oz> v C2H5 A + 55.5° (dioxanne) 2 37 27 3 inf 303. 5 12,900 15,500 23.600 1785 (CHBr^1) 0.03 5.71, 8.68 4.09 77 2137899 L'activité biologique de quelques uns des composés préparés aux exemples est iidiquée au tableau suivant. On détermine la stabilité des composés aux A-iactamases en faisant incuber les composés avec des solutions d'enzymes partiellement 5 purifiées. Le taux de décomposition des composés est mesuré par spec-trophotométrie en suivant la modification de la densité optique. On atilise le même protocole opératoire et les mêmes préparations enzy-natiques pour déterminer le taux de décomposition en céphaloridine, et on prend pour valeur de stabilité aux /^-lactamases des composés d' 10 C'est ainsi que si les taux sont identiques la valeur de la stabilité à la /3-lactamase est de 1; s'il n'y a pas décomposition du 15 composé d'essai, la valeur est alors . Les /*-lactamases utilisées dans les essais sont celles produites par : Enterobacter cloacae P 99 E. coli TEM (qui produit une /5-lactamase contrôlée par un 20 facteur R) et Klebsiella aerogenes 1082 (c'est-à- dire Kl) On mesure le pourcentage d'antibiotique recueilli à partir des urines de rats femelles après administration de l'antibiotique par voie orale, et les résultats sont rapportés en valeur d'A.R.U. (Anti-25 biotique Recueilli dans les Urines). Aucun des composés soumis aux essais n'a provoqué de symptômes de toxicité chez les souris témoin non infectées, à la dose la plus élevée utilisée, soit 100 mg/kg. En outre, la du composé de l'exemple 1 est de 3,6 g/kg par 30 injection intraveineuse à des souris femelles. ~7 / 0 "7 C O 1 / il U 38 00 cri Ul 4> co ro t-1 Composé de l'exemple No® 9*0 0.6 o cr» 80*0 0.04 ro Ul 0.3 1.25 STAPH AUREiïS 604 ci f *0 0 Cû H* « u 0.6 0.6 0.3 O O co 0.02 12.5 91*0 i 9*0 » " 663 P- p-CB O cr* h-1 CT» O oo ro Ul ro " 3452 c+ H* CÛ S £ £ 0.6 P Ul h-1 CTv 8*0 ro Ul ro " " 11127 3 Oo 1-" I—1 CTv oo ■125 Co h-» 250 1—1 cr» Co E. COLI 573 m tube U) h-1 f-2* ' en Co h-1 125 cr» ro >250 i—> & h-» cr» n n TEM co Co H-» CO 125 co i—1 250 h-1 cr» j—« cr* S. TYPHIMDEIUM 804 - & co 1—1 cr» 00 250 250 125 co h-» ro PR. MIRABILIS 431 0 1 en H-1 cr» 4> A 4> 00 CTv N) 00 4> M. MORGANII NCTC 235 S c+ H* 250 1000 500 i—» ro Ul 250 "V" O o o 500 500 PS. FYOCYANAE 150 H> CQ oo 1000 500 c* ro ro >1000 1000 ■ " 32/70 h-1 250 /S O Ul 250 125 ro H. INFLUENZA 1184 ro ro o co o h-» ro vO 4> O i—1 Ul f—1 ro STAPH AUREUS 11127 m W Ô H ® © Ul o 0.4 i ro Ul > >25 h-1 i >50 E. COLI 851 a u 0 h-1 O co ro vû 4> 00 ro OJ u> Stabilité à la /3-lactamase P99 & 1—1 00 C^ Ul y-1 00 l—1 cr» CD 1—1 vO s 11 n TEM i-* Vj K-* O vJ i—■ O i—1 ro fO cr. v0 CTV K> ti if Kl 4> U) O"'-. /\ h-» -f> U1 /\ ]—• t—' Oo . . 7.3 1 1 i—1 A.R.U, 662LZVZ 66 £8Zll ZL K 3 K H VJl H +•■ H VjJ ë. vo Composé de l'exemple Mo. o *Ch O VJÎ ro VJl ro VJl to VJl O V* o "tri Ch STIPH AUEBUS 604 Essai de dilution en tube ( )f ] ml) 80'0 o 8 m VJl to VJl to *• VJl O "en o V» v» " " 663 Grain-Positifs o «• \ji o VJ M ro «• Ul : ro VJl M o «• o\ " " 3452 o Ul o »• Ui to ro VJl IO «• VJl M H To VJl 00 ■ " 11127 & œ « œ 00 *3 E. COLI 573 ç> S $ c+ H* Hj 05 K M ro VJl co *§ S 00 VjI H " " TEH H1 as m ro VJl a\ CT\ ro & l-J a» HJ cr» \^a H - S.TTFEŒMOBIUM 804 CT» ro cr» ro 00 » & a> a» ro IO «' PR.MIBABILIS 431 •t* oo M s & o «• M ro EB.MORGÂNII NCTC 235 >500 ÏO >5 W to i-» ro VJl M ro VJl ro « V s PS. PÏOCIANAE 150 to VJl V -p> œ & M ro VJl " " 32/70 M ai o 8 o VJl o «• A. M o UJ ro H. INîîiUENZA 1184 00 8 v )S V « « VJl o STAPH. AUREUS 11127 O B S «s —'fc =-»! tel 4 V to Ul V « v $ V s V VJl o i E. COLI 851 U) VI ro M ? VJl H1 ? s § Stabilité à la ji -lactamase P99 lu -3 ro to $ S CTï -F»> ? M -3 « Stabilité à la ^-lactamase TEH S B « S >3 00 *• *m VJl *s Stabilité à la fi -lactamase Kl J» M M «• VJl /\ H to « O» M a* A.R.Uo j 66QLÇIZ 001 £%ZLl ZL $ ro 00 ro --3 ro o\ ro 4* ro ui ro ro g Composé de l'exemple No. o o Ul o «• cd O «• -f* ro ui o «• UJ ro Ul IV) Ul © «• ui o «• Ul ro ui o 'cr» ro ui o Ul STIAFE. AIJRBUS o Ui o M o\ ro ui o «• O» O cr» o «• ui o *• Ul H1 *o O «• cr» o Ul O Ul o *• o» 604 663 3452 11127 ff* o H ft H» Ul M U] H Ul H» ro o» ro g o s ro ui cr» ro ro ui JO Ul ro ui 00 0\ Ui ro v» ro œ & E. COLI S UJ M o> ro U) ro oo u? V» M Ul H Ul ro ui ro cr» cr» ro S. TïEHOTJRIUM S UJ H O» ro ui ro M Q\ cr» fS> PR. MIRABILIS k PR. MOBGASII NCTC ro s H* ro ui Ul 8 ro ui £ PS. FYOCTANA* cr» & o\ ro Ul Ul ro ui M K H ro M CT\ H. XMJliU}sti/iA 575 TEH 804 431 235 150 32/70 1184 o g $ a è V s y Ul £ sy 8 •t* o •v )S ë STAPH. AOBEtJS V S u N/ >5 V >5 E. COLI e 9 S 8 11127 851 !€M Stabilité à la /2-lactaaase P 99 ro ui CD Ul o\ (Ti Ul 2 Stabilité à la fi -lactamase TEH r\> «• a\ o» « « Stabilité à la fi -lactamase KL h i-» «• Ul Ul « Ul À«E*ïït 662LZIZ TOI £8ZLl ZL ug Ul » UJ VJl « V» H *1 Composé de l'exemple No. M «• ro Ul O «• U) M *• ro Ul O w U) o VjJ O 5» U) 2,5 o *• STAEH. AUREiïS 604 o «• V» 0,16 H ro Ul O " «• Ul o «• V>l 0,16 ÏO Ul 0,16 ■ N 663 Gram-Positifs 1,25 o Ul M 0,8 M o cr» ro 0,6 M N 3452 Essai |_i ro UI o Ul H o * -p- H» 0,6 0,6 N 1* 11127 * s 00 -P* >250 250 250 ro 250 E. COLI 573 & H» £ c+-H* » & >250 T6 s >250 o\ ro ro Ul O m a TM t» >250 £ -*• -v to s X >250 125 125 S. TïPiUMJBIUM 804 0 ©' » 250 « 00 V IO Ul o >0 250 250 250 PR. MIRABILIS 431 'i tube >250 ro 0,1 >250 & >250 125 M a\ PR. MORGANII NCTC 235 a ft CQ ? >1000 125 500 1 500 1 >250 1000 PS. PÏ0CTAHAE 150 & 1000 125 ro >1000 250 125 125 N H 32/70 K « Ul O «• 8 o w ro Ul o\ ro >• ro 9*0 . H. IKFLUENZA 1184 S 8 £ >50 a\ g STAPH. AUREiïS 11127 mg/kg/ dose) | Sourd i (DE N/ S » Ul o E. COLI 851 ■« i 8 fc 2 £ Stabilité à la 1$ -lactamase P 99 » & 8 Oo 8 9 Stabilité à la ^-lactamase TEM Ul Ul S Ul Ul 9 —i Stabilité à la ^-lactamase Kl 1,35 H «• A M /v M /\ H» M A.R.U. 668L£IZ 201 £8ZZl ZL 1 è -q -t=> cr» •P* Ul •j* •P* uj •P* ro i Composé de l'exemple No. 0,6 o uj 0,16 1,25 o uj O «• cr» uj 1,25 STAPH. ABREtJS 604 £ 0,16 o *• uj O uj O •« cr» o *• uj o uj uj O a» " » 663 o oq H-cf* H» H> CD a a m fi. Q\ fo 0,3 o ul ro ro o Ul ro H* « " 3452 & cr» ro 0,6 o Ul m ro VJl •£> " " 11127 p- H- ë" cf-H* uj m h* cr» uj M M cr» s h» cr» M cr» V ro S E. COLI 573 0 © 125 ul M uj M K M cr» H» ro Ul x c> h m TBH G\ ro £ cr» ro s 00 uj M uj h» >250 S. TTPHIMDBIUM 804 q 1 m 250 h cr» uj m s 00 K h» ro Ul >250 PR. MIRABILIS 431 1 ©s $ 00 m CD & '/v -p» £ Ul v ro Ul o PR.MORGANII NCTC 235 £ £? £ 250 ro g ro ut o io ul ro ul o S n/ ro $ "1 PS. PYOCTANAE 150 250 « m f\> VJl uj ro 125 M ro VJl ro Ul 250 « » 32/70 ro H» M 0,8 M ro v» H. INFLDENZA 1184 co ro Ul N/* Ul o M ro ro o Ul o STAPH. AUREUS 11127 çu a O âq s| /—S H H1 a» ro E. COLI 851 ^ 08 VJl O CO -J -p* ro % —3 -f* $ Stabilité à la fi -lactamase P 99 ro C\ ro -j^ Ul Ul uj 00 UJ Ul Stabilité à la /^-lactamase TEK M VO uj ro o 4,4 ro ro ro Stabilité à la /^-lactamase KL ro /\ h* ro -f* 10,5 M A*R*U* 668Z£IZ £01 £8ZLl ZI- 5 UJ H $ Ul Ul Q\ Ul UJ Ul ro Ul M S Composé de l'exemple No0 1,25 ro Ul o Ch ro «• Ul M «* ÎO Ul o o\ UJ -O CTt STAPH. AUREiïS 604 . Gram-Positifs Essai de dilution eri tube ( (f/ml) O ON IV) Ul o Ul ro Ul M To Ul o UJ UI 0,6 " " 663 1,25 V ro Ul t-J ro Ul ro Ul H 1,25 M " 3452 1,25 2,5 M To Ul . ro «• Ul . j_I 1,25 4* H " M 11127 00 00 Os Ul ro 00 •v ro » >250 o> ro E. COLI 573 Ul ro & s UJ ro œ >250 V ro Ul o CTi ro " " TEM Gram-Négatifs Ul ro Ul rv> Ul ro UJ ro k >250 >250 a» IO S. TYPHIMDHIDM 804 Ul ro & UJ ro a\ ro 00 * Ul O ro s CT> ro PR. MIRABILIS 431 H œ -p» >250 o\ ro M PR. MORGANII NCTC 235 125 o\ ro ro g 125 1000 1000 s/ S o o 125 PS. FïOCTANAE 150 i-1 ON & » OH ro >250 >1000 cr» IV> " " 32/70 0,1 0,1 o «• H M H ON UJ M Ul H» ro H. INFLUENZA 1184 Ul O ro o /v ai STAPH. AUREiïS 11127 §■' CQ 1 tf ca 63 O S b O H i M E. COLI 851 00 ro « UJ ro Stabilité à la lactamase P 99 ui UJ ro ro Stabilité à la /3-lactamase TEM M •f* ? S Stabilité à la /$-lactamase Kl ro -j M A«R«TT* 662LÇIZ toi £8Zll ZL 72 17283 105 2137899 REVENDICATIONS 1 . Composé choisi parmi les acides 7/3-acylamidocéph-3-ème-4-car- boxyliques et leurs dérivés non toxiques, caractérisés en ce que le groupe acylamido répond à la structure 5 R.C.CONH- p II N ^OR8, dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe organique et Ra est un groupe organique monovalent éthérifiant lié à l'atome d' 10 oxygène par un atome de carbone, ledit composé étant un isomère syn ou existant sous la forme d'un mélange contenant au moins 75i° de 1' isomère syn» 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 15 R.C. ?! N CO.NH- Ns0Ra J (I) COOH dans laquelle R est tin atome d'hydrogène ou un groupe organique, R est un groupe monovalent éthérifiant lié à l'atome d'oxygène par un atome de carbone, B est > S ou —» 0 et Z est un groupe dans lequel 2 atomes de carbone fixent l'atome de soufre nucléaire et l'ato- 20 me de carbone portant le groupe acide carboxylique et qui possède une 3 insaturation , et ses dérivés, ledit composé étant un isomère syn ou existant sous la forme d'un mélange contenant au moins 75i» de 1' isomère syn. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 25 répond à la formule R.C.CONH- n N ^OR* .B N _N (II) COOH dans laquelle R et Ra sont tels que définis à la revendication 2, P 72 17283 106 2137899 est ua groupe organique et B est tel que défini à la revendication 2, de préférence /S, et ses dérivés non toxiques. 4. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il existe sous la forme d'un mélange conte- 5 nant au moins 90% de l'isomère svn. 5. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R est un radical choisi parmi les radicaux suivants: (i) Ru, dans lequel RU est un groupe aryle carbocyclique ou hétérocy-10 clique, cycloalcoyle, aryle portant un substituant, cycloalcoyle portant un substituant, cycloalcadiényle ou un groupe non aromatique ou mésionique, (ii) ^"(CI^igQ^CCH^)^, dan* lequel RU a la signification précitée et m est zéro ou un nombre entier de 1 à 4, n est zéro ou 1, £ est un 15 nombre entier de 1 à 4 et Q est s, 0 ou NR dans lequel R représente de l'hydrogène ou un groupe organique, (iii) dans lequel n est un nombre entieï de 1 à 7, lequel groupe peut être chaîne linéaire ou ramifiée et peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par le groupe NR dans le- 20 quel R représente de l'hydrogène ou un groupe organique, ou peut porter comme substituant un groupe cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy ou carboxycarbonyle (H00C.C0) ou un atome d'halogène, (iv) ^, dans lequel n est un nombre entier de 2 à 7, lequel groupe peut être linéaire ou ramifié et peut être interrompu par un 25 atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe NR dans lequel R représente de l'hydrogène ou un groupe organique, (v) C H ^ans le (vi) cyano, amido et alcoxycarbonyle inférieur. 6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que RU 30 est un groupe phényle; naphtyle, phényle ou naphtyle portant un substituant halo, hydroxy, alcoyle inférieur, nitro, amino, alcoylamino inférieur, dialcoylamino inférieur, alcanoyle inférieur, alcanoylami-do inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylthio inférieur; un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéroatome 35 choisi parmi S, N et 0, notamment thién-2-yle, thién-3-yle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrrolyle N-substitué, isothiazolyle, thiadiazo-lyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ou 3- ou 4-isoxazolyle substitué; un groupe hétérocyclique condensé contenant au moins un hétéro- •72 17283 107 2137899 atome choisi parmi S, N et 0, notamment sydnone, benzothiényle, ben-zofuryle ou indolyle; cyclopentyle; cyclohexyle ou cyclohexadiényle. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications précé- S» dentes, caractérisé en ce que R est un groupe alcoyle contenant de 5 1 à 16 et, de préférence, de 1 à 8 atomes de carbone, notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.butyle, t-butyle, octyle ou dodécyle; un groupe alcényle contenant de 2 à 16 et, de préférence, de 2 à 8 atomes de carbone, notamment vinyle, allyle, isopropényle ou diméthylallyle; un groupe alcynyle contenant de 2 à 10 16 et, de préférence, de 2 à 8 atomes de carbone, notamment propargyle; un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, notamment cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; un groupe cyclo-alcényle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, notamment cyclopenté-nyle, cyclohexényle, cyclopentadiényle ou cyclohexadiényle; un groupe 15 aryle carbocyclique, notamment phényle ou naphtyle; un groupe hétérocyclique contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, 1' azote et le soufre, notamment pyridyle, pyrimidyle, furyle, thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thia-triazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle 20 ou purinyk; un groupe 'aryle alcqyle infériaxarcarbocyclique ou hétérocyclique dans lequel la partie alcoyle inférieure contient de 1 à 4 atomes de carbone, notamment benzyle, phényléthyle, diphénylméthyle triphénylméthyle, thiénylméthyle, furfuryle, pyridylméthyle ou pyrro-lylméthyle; ou l'un quelconque de ces groupes substitués par des 25 groupes hydroxy, alcoxy, notamment méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou iso-propoxy; aryloxy, notamment phénoxy; aralcoxy, notamment benzyloxy; mercapto; alcoylthio, notamment méthylthio ou éthylthio; arylthio; aralcoylthio; amino; amino substitué, notamment méthylamino, éthyl-amino ou diméthylamino; halo, notamment chloro ou bromo; nitro;azido; 30 carboxy, carboxy estérifié, notamment méthoxycarbonyle, éthoxycarbo-nyle ou benzyloxycarbonyle; formyle; acyle, notamment acétyle, prôpio nyle ou benzoyle; acyloxy; cyano; phtalimido; acylamido, notamment acétamido ou benzamido; alcoxycarbonylamino, notamment méthoxycarbo— nylamino ou éthoxycarbonylamino; ou ara;lcoxycarbonylamino, notamment 35 benzyloxycarbonylamino. 8. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Ra est un groupe alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle 72 17283 108 2137899 ou t-butyle ou un tel groupe substitué par un groupe hydroxy, carboxy, carboxy estérifié, araido, cyano, alcanoyle, amino ou amino substitué; un groupe aryl alcoyle inférieur ou aryl alcoyle inférieur substitué dans lequel la partie alcoyle contient de 1 à 8 atomes de 5 carbone, et notamment un groupe benzyle ou phénéthyle; un groupe aryle ou aryle substitué, notamment phényle ou naphtyle; ou un groupe hétérocyclique. 9. Composé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisé en ce que P est un groupe organique saturé ou insaturé, 10 substitué ou insubstitué. 10. Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que P est î (a) un groupe méthyle ou éthyle; R (b) un groupe répondant à la formule -CH = C 15 ^R4 3 4 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe aliphatique substitué ou insubstitué, cycloaliphatique en C^-C^., araliphatique en ou aromatique en C^-C^» ou 20 (c) -CHgY dans lequel Y est le reste d'un nucléophile contenant un atome de carbone, d'azote, d'oxygène ou de soufre nucléophile; ou un dérivé d'un tel reste d'un nucléophile. 11. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que T est un radical : (a) répondant à la formules 25 il dans laquelle n est 0 ou un nombre entier de 1 à 5 et les substituants R^ qui, lorsque n a une valeur de 2 à 5, peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe aliphatique; aryle; araliphatique; alcoxyméthyle; acyloxyméthyle; formyle; acyloxy; carboxyle 30 estérifié; alcoxy; aryloxjr; aralcoxy; alcoylthio; arylthio; aralcoyl-thio; cyano; hydroxy; carbamoyle; N-monoalcoyl(inf.)carbamoyle; N,N-dialcoyl(inf.)carbamoyle; N-(hydroxyalcoyl inférieur)carbamoyle ou carbamoylalcoyle inférieur; (b) azido: 35 (c) amino ou acylamido; 72 17283 109 2137899 (d) un dérivé d'un reste d'un nucléophile obtenu en faisant réagir un composé dans lequel T est un groupe azido sur un dipolarophile acétylénique, éthylénique ou cyano; (e) un groupe de formule B 5 -C.C0.R4 k3 2 3 dans laquelle R et R , qui peweot être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'Hétérogène ou van groupe cyano, alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, alcoxy(inf. ) carbonyle , mono-10 ou diaryl aie oxy (inf.) carbonyle, œlcoyl(inf. )c-arbonyle, aryl alcoyle 4 inférieur ou cycloalcoyle en ou Cg et R représente un atome d' hydrogène ou un grou^pe alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, aryl&lcoyle inférieur ou cycloalcoyle en C_ ou 1 1 (f) un groupe de formule -S(0)^R dans laquelle R est un groupe» 15 aliphatique, araliphatique, alieyelique ou aromatique ou un groupe hétérocyclique, notamment thiadiazolyle, de préférence 5-*éthyl-1,3, 4-thiadiazol-2-yle, diazolyle» iriazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiatriazolyle^ oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazo-lyle, triazol^pyridyle, puriaarle, pyridyle ou pyrimidyle; 20 4g) Tin groupé de formule -0B^ dans laquelle R^ peut représenter de 1' hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcyny-le inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloalcoyl inférieur alcoyle inférieur, aryle, aryl alcoyle inférieur, hétérocyclique, hétérocyclique alcoyle inférieur ou l'un quelconque de ces groupes substitué par 25 un ou plusieurs groupes alcoxy inférieur, alcoyl(inf.)thio, atomes d' halogène ou groupes alcoyle inférieur, nitro, hydroxy, acyloxy, carboxy, carbalcoxy, aieoyl(inf.)carbonyle, aieoyl(inf.)sulfonyle, alcoxy (inf .) sulfonyle, amino, alcoyl(inf.)amino ou acylamino. 12. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que 9 9 30 T est un radical acétoxy ou le groupe -0.C0R dans lequel R est un groupe organique ayant une somme des poids atomiques d'au moins 16. 13. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R^ est (i) C L ^ . radical dans lequel n est un nombre entier de 1 à T. n 2n+1 ~" 35 k chaîne linéaire ou ramifiée, pouvant éventuellement être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino ou être substitué par un groupe cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, carbo-xycarbonyle (H00C.C0.) ou amino ou un atome d'halogène, 72 17283 110 2137899 (ii) CQH2n groupement dans lequel n est un nombre entier de 2 à 7, linéaire ou ramifié et éventuellement interrompu par un atome d' oxygène ou de soufre ou un groupe imino, \ V ▼ (iii) R , B étant un groupe aryle carbocyclique ou hétérocyclique, 5 cycloalcoyle, aryle substitué ou cycloalcoyle substitué, ou (iv) BV(CH0) , RV ayant la signification définie ci-dessus en (iii) b SB et m étant un nombre entier de 1 à 4. 14. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que 10 T est le groupe -O.CQAB dans lequel A est un atome d'oxygène ou de 10 soufre ou le groupe NH et R^ est de l'hydrogène, un groupe méthyle 9 ou E tel que défini à la revendication 13; ou le groupe -O.CO.NH-(C^) D dans lequel D est un atome d'halogène, c'est-à-dire Cl, Br, I ou P, et ■ est un nombre entier de 1 à 4, notamment 2-chloroéthyl-aminocarbonyloxy. 15 15. Composés répondant à la formule générale RU.C.C0.NH r 11 N XORb 0^ dans laquelle RU est un groupe phényle; naphtyle; thiényle; furyle; foenzothiényle; benzofuryle; pyridyle ou n'importe lequel de ces grott-pes substitué par un groupement halo, notamment chloro, bromo, iodo 20 ou fluoro, hydroxy, alcoyle inférieur, nitro, amino, aieoyl(inf.)amino, dialcoyl(inf.)amino, alcanoyle inférieur, aieanoyl(inf.)amino, alcoxy inférieur, alcoyl(inf.)thio ou carbamoyle; R est un groupe alcoyle inférieur; cycloalcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone; aryl carbocyclique ou hétérocyclique alcoyle inférieur ou l'un quel-25 conque de ces groupes substitués par des groupes hydroxy, carboxy, carboxy estérifié, amido, cyano, alcanoyle, anino, amino substitué, alcoxy inférieur ou par un atome d'halogène, et Y est choisi parmi les radicaux acétoxy; les groupes de formule ®/=\ (Rd)n N -N ■ (B) -ch2Y 00H .72 17283 m 2137899 dans laquelle R et n sont tels que définis à la revendication 11; les groupes de formule -SV dans laquelle ¥ est un radical thiadiazo-lyle, de préférence 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yle, diazolyle, tria zolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadia-5 zolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle, purinyle, pyridyle ou pyrimidyle; les groupes alcoylthio contenant de 1 à 4 9 9 atomes de carbone; les groupes de formule -O.CO.R dans laquelle R est un groupe alcoyle ou alcényle contenant de 2 à 4 atomes de carbo ne; les groupes -O.CO.NH. (CHg) D où m est un nombre entier de 1 à 4 10 et D est le chlore, le brome, l'iode ou le fluor; et les radicaux azido, ainsi que leurs dérivés non toxiques. 16. Composés répondant à la formule générale: FT.C.CO.NH- ii N \)RC 0^ -N (C) CH2.0.C0.CH3 COOH dans laquelle R est un groupe phényle; naphtyle; thiényle; furyle; g 15 benzothiényle ou benzofuryle et R est un groupe alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, benzyle, phénéthyle, thiénylméthyle ou furylmé-thyle, et leurs dérivés non toxiques. 17. Composés répondant à la formule générale: R .C.CO.NH n N. -0Rb 0^ (D) COOH 3C v D 20 dans laquelle R est tel que défini k la revendication 16 et R est tel que défini à la revendication 15 et T est choisi parmi les radicaux acétoxy, azido et les groupes de formule y 72 17283 112 2137899 dans laquelle ^d et n sont tels que définis à la revendication 11, 9 9 ainsi que les groupes de formule -O.CO.R dans laquelle R est un groupe alcoyle ou alcényle de 2 à 4 atomes de carbone ou phényle, ainsi que leurs dérivés non toxiques. 5 18. Composés répondant à la formule générale: R -C.CO.NH- ii N s0Rb cr .N (E) X, CH2V COOH dans laquelle RX est tel que défini à la revendication 16 et R^ est tel que défini à la revendication 15 et Y est un groupe alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle ou alcé-10 noyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs dérivés non toxiques. 19. Composés répondant à la formule générale: RX.C.CO.NH , !1 N\ 00H3 / dans laquelle R est tel que défini à la revendication 16, ainsi que 15 leurs dérivés non toxiques. 20. Un composé choisi parmi: l'acide 3-acétoxyméthyl-7/^-/~2-méthoxyimino-2-phénylacétamidç>7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère svn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/^-/ 2-éthoxyimino-2-phénylacétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/3 -20 j_ 2-t-butoxyimino-2-phénylacétamid£7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/3-/ 2-benzyloxyimino-2-phényl-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxy méthyl-7/3-/ 2-ft,hién-2-ylméthoxyimino)-2-phénylacétamido/-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/3-J/~2-méthoxy-25 imino-2-(thién-2-yl)acétamid£7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). 1 ' acide 3-ac étoxyméthy1-7/3-/ 2-éthoxyimino-2-(thi én-2-yl)-ac étamido/- COOH 72 17283 113 2137899 céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn\l'acide 3-acétoxyméthy 1-7/3-. £2-n-butoxyimino-2-(thi én-2—y1)ac étamido/-c éph-3-ème-4-c arboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/3-/, 2-t-butoxyimino-2-(thién- 2-yl)acétamido/-céph-3-ème-4-c.arboxylique (isomère syn). l'acide 3-5 acétoxyinéthyl-"^-/""2-méihoxymét hoxyimino-2- (thi én-2-yl)ac ét ami do/ - céph-3-ème-4-carboxyliqne (isomtîre syn). l'acide 3-acétoxyméthy1-7/3 - 2—(1—éthoxyéthoxyimino}_2—(thi én—2—yl)acétamido/—céph—3—ème-4—car— boxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/?-/~*2-benzyloxy-imino-2-(thién-2—yl)acétand.do7-cé ph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). 10 l'acide 3-acétoxyaiéthyl-7^-/~2-(tliién-2-ylméthoxyimino)-2-(thién-2-yl)acéta«ido7-cêph-3-ème—4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-ac étoxy*éthy 1- "^3 2- ( 2-bromoéthoxyi*ino ) -2- ( t hi én-2-y 1 ) ac ét ami do/-céph—3-ème-4-'carboxylique (isomère syn). l'acid'e 3-acétoxyméthy1-7/^-2— (2—amino^thoxyimino)— 2-(thi én-2—yl)acétamid_o7-céph-3-ème-4-car-15 boxylique (isomère syn) et son sel d'addition avec lfacide trifluoracétique, l'acide 3-acét oxyméthy 1-7/3-/, 2-benzyloxyimino~2-(*hién-3-yl) ac étami do/«-céph—3-ème—4—carboxylique (isomère syn) . l'acide 3— acéto-xyméthyl—7|î-/ 2-aéthoxyimino-2- (napht-1 -yl ) ac étamido/-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-'^?-/"~2-t-butoxy-20 imino-2-(napht-1-yl)aeétamido/-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). 1'acide 3-ac étoxyméthy1-7^3-/""2-benzyloxyimino-2-(napht-1-yl)ac étami-do/-céph-3-ème—4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthy1-7/3-/""2-méthoxyimino-2-(pyrid-3-yl)acétamido/-céph-3-ème—4-carboxyliqie (isomère svn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/3-/~2-méthoxyimino-2-(benzo 25 /~"b_/-thién-3-yl)acétamido/-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-azidométhyl-7j^-/ 2-t-butoxyimino-2-phénylacétamido/-céph- 3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-azidométhyl-7^-^f"2-éthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétamido/-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère S£n), l'acide 3-azidométhyl-7/9-/ 2-t-butoxyimino-2-(thién-2-yl)- 30 acétamido/céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-azidomé-thyl-7/^-/~"2-benzyloxyimino-(2-thién-2-yl)acétamido/ céph-3-ème-4-car-boxylique (isomère syn). l'acide 3-azidométhyl-7/3-/ 2-benzy1oxyimino- 2-phénylacétamido/céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), l'acide 3-cyclopropylcarbonyloxyméthyl-7/3-(2-éthoxyimino-2-phénylacétamido)-35 céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/3 - / 2-t-butoxyimino-2-(benzo-/ b/thién-3-yl)acétamido/— céph-3-ème-4— carboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-lft~l_ 2-benzyloxy-imino-2- (benzo/""b_/thi én-3-y1)ac étamido/-céph-3-ème-4-carboxylique 72 17283 114 2137899 (isomère syn), l'acide 3-acétoxyméthy1-7/3-/ 2-raéthoxyimino-2-(fur-2-yl)acétamido/-céph-3-ème-4~carboxylique (isomère syn). l'acide 3 -ac ét oxyméthy1-^3 -/ 2-t-but oxy imino-2- ( f ur-2-y 1 ) ac étami do/-c éph-3-ème-4-carboxylique (isomère svn). l'acide 3-acétoxyméthyl-*fy3-/~2-5 benzyloxyimino-2-(fur-2-y1)ac étamido/-c éph-3-ème-4-c arboxylique (i so-mère svn). l'acide 3-hydroxyméthyl-7/3-/ 2-méthoxyimino-2-phénylacéta-mido/-céph-3-èïne-4-carboxylique (isomère syn). le 3-(pyrid-1-ylméthyl) -7/3-/~2-méthoxyimino-2-phénylacétamido/céph-3-ème-4-carboxylate (isomère svn). l'acide 3-azidométhyl-7/?-/ 2-méthoxyimino-2-phénylacétami-10 ao/céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn)« l'acide 3-méthyl-fy3- 2-méthoxyimino-2-phénylacétamido/c éph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), le 3-(4-carbamoylpyrid-1-ylméthyl)-7/?-/ 2-méthoxy-imino-2-phénylacétamido/céph-3-ème-4-carboxylate (isomère syn), l'acide 3-méthylthiométhyl-7^-/""2-méthoxyimino-2-phény lac étami do/c éph-3-ème—4-15 carboxylique (isomère syn). l'acide 3-isobutyryloxyméthyl-7/3-/"~2- méthoxyimino-2-phénylacétamido/céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syij. 1'acide 3-benzoyloxyméthyl-7(?-/ 2-méthoxyimino-2-phénylacétamido/-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-(N-2-chloroéthyl-c ar bamoyl oxy méthyl ) -7/^-/ 2-méthoxyimino-2-phény lac étamido/-c éph-3-20 ème-4-.carboxylique (isomère syn). l'acide 3-crotonyloxyméthyl-7/3 -/2-méthoxyimino-2-phénylacétamido/céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syni 1'acide 3-azidométhy 1-7/3-/""2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétamido/— céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-hydroxyméthy1-7^ -/ 2-benzyloxyimino-2-(thién-2-yl)acétamido/céph-3-ème-4-carboxylique 25 (isomère svn) . l'acide 3-(5-méthyl-1 ,3,4-thiadiaztiL-3-yfaiétiyl)-7/3/"~2-benzyloxyimino—2-(thién—2-yl)acétamido/céph-3-ème-4-carboxylique (isomère svn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/3-/~2-t-butoxyimino-2-(benzo-Cb_/-thi én—2-ylacétamidoj/céph—3—ème-4—carboxylique (isomère svn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/3-/ 2-méthoxyimino-2-(benzo/ b_/^-thién-2-30 ylacétamido^/céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-ac étoxyméthy 1-7/3-/ 2-benzy1oxyimino-2-(benzo-/ b_/-thién-2-ylacéta-mido_}/céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 7/5-/~"2-t-butoxyimino-2-(benzo-/ b_/-thién-3-ylacétamidoj/-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère svn), 35 l'acide 7/3-(2-éthoxyimino-2-phénylacétamido)-3-(5-méthy1-1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiométhylcéph-3-ème-4—carboxylique (isomère syn). 1' acide 7/3-/ 2-t-butoxyimino-2-(thién-2-yl)acétamido/-3-(5-méthyl-1 ,3,4—thiadiazol—2—yl)thiométhylcéph—3—ème-4—carboxylique (isomère 72 17283 115 2137899 syn) . l'acide 3-ac étoxyméthy 1-7/}-/, 2-méthoxyimino-2-(pyrid-4-yl)-acétamido/céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), l'acide 3-acétoxy méthyl-7/2-/ 2-éth oxyimino—2-(pvrid—4—yl)ac étamido/c éph-3—ème-4-car-boxylique (isomère syn) . l'acide 3-acét oxyméthy 1-7/3-/ 2-(fur-2-yl-5 méthoxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido/céph-3-ème-4-carboxylique (isomère s^n), l'acide 3-acétoxyméthyl-7/3-/ 2-éthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétamido/-céph-3—ème-4-carboxylique (isonère syn). l'acide 3-acéto-xyméthy1-7/3-/ 2-méthoxyimino-2-(fur-2-yl)acétamido/-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/?-/ 2-butoxy-10 imino-2-phénylacétamido/-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn)« l'acide 3-acétoxyméthy1-7/1-/"2-isopropoxyimino-2-phénylacétamido/-céph-3—ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/9 / 2-propoxyimino-2-phénylacétamido/-céph-3-ème-4-carboxylique (isomè re syn). l'acide 3-acétoxyméthyl-7/3>/ 2-propoxyimino-2-(thién-2-yl)-15 acétamid£7-céph-3-ème-4-carboxylique (isonère syn). l'acide 3-acéto xyméthyl-7^-/~"2-éthoxyimino-2-(benzo)/ b_7-fur-2-yl)ac étamido/-c éph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), l'acide 3-ac étoxyméthy l-7/5-/~2-éthoxy imino-2-( thi én-3-y l)ac étami d,o/-c éph-3-ème-4-car boxylique (isomère syn). l'acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-7/3 -20 / 2-thi én-2-y1)oxyimino-2-(thi én-2-y1)ac étamido/-c éph-3-ème-4-c arboxylique (isomère syn)g.insi que leurs dérivés non toxiques, notamment leurs sels de sodium et de potassium. 21. Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant 1' une quelconque des revendications 1 à 20, sous une forme utilisable 25 en médecine humaine ou vétérinaire. 22. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule R.C.CO.NH — ii N N"0Ra 0 > Z (I) COOH dans laquelle R est un aiome d'hydrogène ou un groupe organique, R est un groupe organique monovalent éthérifiant lié à l'atome d'oxygè 30 ne par un atome de carbone, B est y S ou }S * 0 et Z est un groupe dans lequel deux atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et 1'atûme de carbone portant le groupe acide carboxylique et qui 72 17283 116 2137899 possède une insaturation ^ , ainsi que leurs dérivés, caractérisé en ce que (A) on condense un composé de formule: h2n. 0' V Z (III) coor 10 .10 dans laquelle B et Z ont les significations précitées et R est un 5 atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, avec un agent acylant correspondant à l'acide de formule R.C.COOH II N (IV) ■R 8f 10 dans laquelle R et R ont les significations précitées, ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est un précurseur de 1' acide de formule (IV); ou (B) on fait réagir un composé de formule ,b 0=c=n- 0' -n > z (v) 00r 10 ,10 dans laquelle b, z et R 15 R n'est pas de l'hydrogène, sur un acide ou un précurseur de l'aci- ont les significations précitées, sauf que ;ne, sur un acide ou un précurseur de de de formule (IV); ou (C), lorsque Z est le groupe de formule ch2x dans laquelle Y est le reste d'un nucléophile ou un dérivé du reste d' un nucléophile et le trait discontinu pontant les positions 2, 3 et 20 4 indique que le composé peut être un composé du type céph—2-ème ou _ du type céph-3-ème, on fait réagir un composé de formule: 72 17283 117 2137899 Acyle NH (VI) COOR' dans laquelle Acyle désigrfe un groupe R.C.CO- ou un précurseur de ! a 10 ^ 5 ce dernier, B, R , R et le trait discontinu ont les significations précitées et Y' est le reste rem-plaçable d'un nucléophile, sur un nucléophile, après quoi, si nécessaire ou souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe laquelle des réactions suivantes: (i) conversion d'un précurseur du 10 groupe R*C.C0- souhaité en ce groupe, (ii) conversion d'un isomère I' 2 3 N A. en l'isomère A souhaité, (iii) élimination de 2 • f \ , OR tous groupes bloquant la fonction carboxyle, (iv) réduction d'un composé dans lequel Z est y S ^ 0 afin d'obtenir le composé Z = )>S souhaité, (v) réduction d'un composé dans lequel Y est 15 un groupe azido afin d'obtenir un composé 3-aminométhylique et, si nécessaire, acylation du groupe amino résultant afin d'obtenir un composé 3-acylaminométhylique correspondant, (vi) réaction d'un composé dans lequel Y est un groupe azido sur un dipolarophile afin d* obtenir un composé ayant un noyau polyazole lié au groupe 3-méthylène, 20 (vii) désacylation d'un composé dans lequel Y est un groupe acyloxy afin d'obtenir un composé 3-hydroxyméthylique et (viii) acylation d' un composé dans lequel Y est un groupe hydroxy afin d'obtenir un composé 3-acyloxyméthylique ou 3-carbamoyloxyméthylique, et on recueille le composé souhaité de formule (I). 25 23. Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que l'acide de formule (IV) est sous la forme isomère syn. 24. Procédé suivant la revendication 22 ou 23, caractérisé en ce que le composé de formule (ÏII) est un composé céphalosporinique de formule: „ „ 2—t r n (VIII) 30 COOR' 72 17283 118 2137899 dans laquelle R et B sont tels que définis à la revendication 22, P est un groupe organique et le trait discontinu pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé peut être un composé du type céph-2-ème ou du type céph-3-ème. 5 25. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 24, caractérisé en ce que l'agent acylant est un chlorure d'acide ou un bromure d'acide. 26. Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce qu' on opère à une température de -50 à +50°C, de préférence de -20 à 10 +30°C, éventuellement dans une cétone aqueuse, un ester, un amide, un nitrile ou leurs mélanges, de préférence en présence d'un agent fixant les acides tels qu'une aminé tertiaire, une base minérale ou un oxiranne. 27. Procédé suivant la revendication 25 ou 26, caractérisé en 15 ce qu'on prépare l'agent acylant en faisant réagir un acide de formule générale (IV),telle que définie à la revendication 22, ou un sel de ce dernier, sur un réactif de chloration ou de bromation, notammert le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. 20 28. Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce qu' on fait réagir le sel de sodium ou de potassium d'un acide de formule générale (IV) sur du chlorure d'oxalyle. 29. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 k 24, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en condensant un composé 25 de formule générale (III) sur un acide de formule générale (IV), en présence d'un agent de condensation, notamment uû carbodiimide, un composé carbonylique ou un sel d'isoxazolinium. 30. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 24, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation avec un dérivé amidogène 30 de l'acide libre, notamment un anhydride symétrique ou mixte ou un ester activé répondant à la formule: R.C.C0.L * , v N (IX) Sr* cl 35 dans laquelle R et R sont tels que définis à la revendication 22 et L est un groupe azido, oxysuccinimido, oxybenztriazole, pentachloro-phénoxy ou p-nitrophénoxy. 31. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 k 30, 72 17283 119 2137899 caractérisé en ce qu'on utilise un acide précurseur de formule R.CO.COOH dans laquelle R a la signification définie à la revendication 22, ou un agent acylant correspondant, et on fait réagir le composé acylé 5 résultant sur un composé de formule Ra0.NH2 dans laquelle R est tel que défini à la revendication 22. 32. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 30, caractérisé en ce qu'on utilise un acide précurseur répondant à la 10 formule R.E.COOH dans laquelle r est un groupe activant et E est — CH — ou -CII— ou un , I agent acylant correspondant, on fait réagir le compose COOH acylé résultant sur un agent de nitrosation tel que l'acide nitreux, le chlorure de nitrosyle ou un agent de nitrosation organique, et on cl 15 éthérifie l'oxime résultant afin d'introduire le groupe R . 33. Procédé de préparation ce composes de formule générale (i) telle que définie à la revendication 22, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale: b r.c.conh. » n 2 0^ oh u _n coor > z (xi) 10 2D dans laquelle R, R^, B et Z sont tels que définis à .la revendication cl 22, sur un agent éthérifiant servant à introduire le groupe R et qu' on met ensuite en oeuvre, si nécessaire ou souhaitable, l'une quel- 2 conque des réactions suivantes: (i) conversion d'un isomère /J. en 3 l'isomère [\ souhaité, (ii) élimination do tous groupes bloquant la 25 fonction carboxyle, (iii) réduction d'un composé dans lequel Z est ^ 0 de façon à obtenir le composé désiré dans lequel Z ~ )>S, (iv) réduction d'un composé dans lequel Y est un groupe azido afin d' obtenir un composé 3-aminoéthylique et, si nécessaire, acylation du groupe amino résultant afin d'obtenir un composé 3-acylanri nométhyli-30 que correspondant, (v) réaction d'un conposé dans lequel Y est un groupe azido sur un dipolarophile afin d'obtenir un composé possédant un noyau polyazole lié au groupe 3-méthylène, (vi) désacylation d'un composé dans lequel Y est un groupe acyloxy afin d'obtenir un composé 72 17283 120 2137899 3-hydroxyméthylique et (vii) acylation d'un composé dans lequel Y est un radical hydroxy afin d'obtenir un composé 3-acyloxyméthylique ou 3-carbamoyloxyméthylique, et on recueille le composé souhaité de formule (I). 5 34. Procédé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que l'agent éthérifiant est un halogénure, sulfate ou sulfonate organique ou un diazoalcane, un fluorosulfonate d'alcoyle, tétrafluoroborate de trialcoyloxonium ou du bromure de diphényliodonium. 35. Composés répondant à la formule générale: 10 R COOH t! N X0RS dans laquelle R et Ra ont les significations définies à la revendica-15 tion 1 et leurs dérivés.