FR 2115363 A1 19720707 FR 7142022 A 19711124 71 42022 1 2115363 La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques à activité antibactérienne, et en particulier les esters de l'acide 7-mandéloylaminocéphalosporânique et certains de ses dérivés. 5 Les composés suivant l'invention peuvent être repré sentés par la formule de structure suivante: /CHCONH-CH-CH CH0 / 1 11 1 J OCOR 0=C—N ^CCH2A (I), C I COOM 15 dans laquelle: X et X1 désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en à C^, un radical alcoxy inférieur en C1 à C^, un atome d'halogène, un radical trifluoromé-thyle, nitro ou dialkyl(inférieur)-amino en C2 à Cgj 20 A désigne un atome d'hydrogène, un radical alcanoyl- oxy inférieur en Cg à Cg, pyridinium, alcoxy inférieur en à C^, un radical alkyl(inférieur)-thio en ou, conjointe ment avec M, une liaison carbone-oxygène; M désigne ion atome d'hydrogène, tan cation pharmaceu-25 tiquement acceptable, une charge anionique ou, conjointement avec A, une liaison carbone-oxygène; et R désigne un radical amino-alkyle en à Cg, dont le radical alkyle peut être à chaîne droite ou ramifiée, et substitué ou non par un ou plusieurs radicaux oxhydryle, mer-30 capto, méthylthio, carboxyle, amino ou phényle; ou un radical alkyle substitué, dont la fraction alkyle est en à Cg, à chaîne droite ou ramifiée, le substituant pouvant être un radical alcoxy inférieur en à C^, oxhydryle, allyloxy, alkyl(inférieur)-thio en à C^, ou un groupe azido, 35 halo, cyano, carboxyle, carbalcoxy à radical alcoxy en C1 à ou phénoxy; ou un radical aryle carbocyclique, substitué ou non par un radical alkyle ou alcoxy inférieur en à C^, un groupe- halo, nitro, trifluorométhyle, oxhydryle, amino, cyano ou dialkyl(inférieur) -amino en C2 à C8' 71 42022 2 2115363 ou un radical aryle hétérocyclique substitué ou non par tin radical méthyle; ou un radical aralkyle carbocyclique à radical alkyle en C1 à C^; 5 ou un radical aralkyle hétérocyclique à radical alkyle en C1 à C^, ou un radical aryloxyalkyle carbocyclique à radical alkyle en à C^. Entrent également dans le cadre de l'invention cer-10 tains dérivés des composés de la formule I, pour lesquels R est un radical aminoalkyle ou un radical alkyle amino-substitué. Ces dérivés répondent à la formule II 15 ( —CHCONH-CH CH CH, I l I 2 20 25 35 &> 0=C NV ^CCH2A (II), llkNHC00C(CH3)3 ^00M dans laquelle: X, X',.A et M ont les significations définies ci- dessus et Alk est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée, pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs radicaux oxhydryle, mercapto, méthylthio, carboxyle, amino ou phény-le. Ces dérivés t-butoxycarbonyle d'aminés sont des composés intermédiaires pour la préparation des composés aminés de la formule I et possèdent eux-mêmes également une activité anti- 30 bactérienne. L'expression " radical aryle hétérocyclique", telle qu'employée dans le présent mémoire pour définir des composés suivant l'invention, concerne, sans pour autant y être limitée, les radicaux 2-, 3- et 4-pyridyle, 2- et 3-thiényle, 2- et 3-furyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, triazolyle, thia-diazolyle et sydnone. D'autres radicaux généralement définis en chimie médicale comme étant des radicaux aryle hétérocycliques y sont également compris. 71 42022 2115363 Parmi les cations pharmaceutiquement acceptables définis par M, on peut citer les ions de métaux alcalins tels que celui du sodium et du potassium, de l'ammonium et d'aminés orgar-niques comme le triéthylammonium, la procaine et le N-éthylpipéri-5 dinium. Les composés suivant l'invention sont des agents anti-bactériens actifs vis-à-vis des bactéries Gram-positives et Gram-négatives. Parmi les microorganismes r contre lesquels ils sont efficaces, on peut citer Staph. aureus, E. coli, Klebsiella 10 pneumoniae, Strep, faecalis et Strep. pyogenes. Les compositions qui Jes contiennent et leur emploi dans le traitement curatif et préventif des infections bactériennes sont conformes à ceux couramment utilisés en médecine pour d'autres céphalosporines et pénicillines. 15 Les composés de la formule I sont généralement prépa rés en faisant réagir une mandélamidocéphalosporine de la formule III 20 xV-CHC0NH—CH—CH CE0 I II i 2 OH 0=C — ^CCH2A (III)» COOM 25 dans laquelle X, X', A et M ont les significations définies ci-dessus, avec un composé de la formule R-C00H, où R est tel que défini. Les mandélamidocéphalosporines de la formule III, utilisées comme produits de départ, sont décrites dans le bre-2Q vet des Etats-Unis d'Amérique 3.167.549. L'estérification peut être réalisée d'une façon quelconque connue, pourvu qu'elle n'influence pas défavorablement les parties restantes du composé. Une technique préférée consiste à faire réagir, généralement à la température ambiante et dans un solvant approprié, tel .que le tétrahydrofuranne, le dioxanne^ ïacétate d'éthyle, le chloroforme, le diméthylformamide ou le chlorure de méthylène, la mandélamidocéphalosporine à l'état d'acide libre ou de sel de métal alcalin avec l'acide carboxylique choisi et activé au préalable par un agent de copulation tel que le N,N'carbonyldi-imidazole ou le dicyclohexylcarbodiimide. A l'aide d'une chro- 71 42022 4 2115363 matographie en couche mince, on vérifie si la réaction, dont la durée varie entre 4 et 100 heures environ, est complète. Des températures plus élevées accélèrent fortement la vitesse de la réaction, mais il faut- prendre soin de ne pas provoquer 5 la décomposition du produit. La céphalosporine formée est isolée sous forme de sel de métal alcalin ou d'imidazole ou trans formée le cas échéant en acide libre par une technique connue, telle que la dissolution dans un solvant approprié et l'agitation avec une résine échangeuse d'ions acide, telle qu'Amber-10 lite IR-120H. Lorsque R est un groupe contenant un radical amino, la réaction décrite ci-dessus est réalisée de manière optimale en protégeant le radical amino par un groupe tel que le radical t-butoxycarbonyle. Le composé devant réagir avec la mandélamido 15 céphalosporine sera dans ce cas un composé de la formule R-C00H dans lequel le radical amino du groupe R est protégé par un radical t-butoxycarbonyle et dont le radical carboxyle a été ac. tivé par le carbonyldiimidazole. Le composé final, après élimination de l'imidazole par un traitement à l'aide d'une résine 20 échangeuse d'ions, est tan dérivé t-butoxycarbonyle de la formule II. Ces composés possèdent une activité antibactérienne. Ils peuvent être transformés en composés aminés correspondants de la formule I par ton traitement prudent avec tin acide tel que l'acide trifluoracétique et la neutralisation du trifluoracéta-25 te formé. D'autres groupes protecteurs pouvant être employés à la place du radical t-butoxycarbonyle sont les radicaux carbo-benzyloxy et trichloréthoxycarbonyle. Les composés de la formule I peuvent également se pré parer en faisant réagir un dérivé déjà substitué de l'acide 30 mandélique de la formule 35 CHCOOH (IV), OCOR dans laquelle X, X' et R ont les significations définies plus haut, avec ljacide 7-aminocéphalosporanique, l'acide 7-amino-désacétoxycéphalosporanique ou un autre composé analogue de l'acide 7-aminocéphalosporanique. Les techniques pour réaliser cette condensation sont bien connues des spécialistes et consis 71 42022 5 É1Î5363 tent à faire réagir le chlorure acide de l'acide mandélique subs titué en présence d'une base, ou l'acide mandélique substitué lui-même après activation par tin agent de copulation tel que le N,N'-carbonyldiimidazole ou le dicyclohexylcarbodiimide. 5 Les composés, pour lesquels R çst un groupe amino-alky le, peuvent être préparés à l'aide de composés azido-alkyle correspondants par réduction catalytique du groupe azido en grou pe amino, suivie de la réaction de l'acide mandélique avec le noyau céphalosporine. 10 Les composés, pour lesquels A est un radical oxhydryle sont obtenus par une acylation préférentielle en position 7 de l'acide 7-amino-3-désacétyl-céphalosporanique. Les composés, pour lesquels A est tin radical alca-noyloxy inférieur, sont préparés par 1'acylation du groupe 7-15 amino de composés comportant un radical alcanoyloxy approprié. Les composés, pour lesquels A est un groupe pyridi-nium, s'obtiennent par la transformation, par des techniques con nues, d'un acide mandélamidocéphalosporanique en composé 3-pyri-dLnium correspondant, suivie de 1'estérification de la fraction 20 mandélique de la molécule, Les composés avec d'autres substituants en position 3 sont préparés par 1'estérification de la fraction mandélique d'une mandélamidocéphalosporine convenablement substituée. Quelques-uns des composés suivant l'invention sont 25 avantageusement isolés et purifiés sous forme d'hydrates ou d'hydrates partiels. La forme anhydre de ces composés peut être obtenue par des procédés classiques de déshydratation, tels qu'un traitement thermique sous vide ou l'entraînement azéotro-pique de l'eau par le benzène. 30 Du fait que les composés suivant l'invention compor tent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, ils existent sous forme d'isomères optiques. Les isomères D et L aussi bien que leurs mélanges racémiques entrent dans le cadre de l'in vention. La configuration stéréochimique du produit final dépend 35 de celle du produit de départ. Les composés suivant l'invention et leur préparation sont illustrés dans les exemples non limitatifs ci-après. 71 42022 6 2115363 EXEMPLE 1. Acide 7-(O-azidoacétyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. Dans un ballon à fond rond de 100 ml, équipé d'un condenseur à reflux et d'un agitateur magnétique, ainsi que d'un 5 tube de dessication au sulfate de calcium, on chauffe pendant 2 heures à 80°C 14,7 g (0,0967 mole) d'acide D-mandélique et 34,7 g de chlorure d'azidoacétyle. L'excès de chlorure d'azido-acétyle est ensuite éliminé par distillation sous vide. Le résidu de la distillation est versé sur de la glace (environ 100 g) 10 et agité pendant 1,5 heure. On ajoute ensuite du chloroforme (100 ml) et sépare la couche organique, qui est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. La solution est passée sur une colonne de Florisil (200 g) et éluée successivement par le chloroforme, l'acétate d'éthyle et l'éthanol. Toutes les 15 fractions présentant à la chromatographie en couche mince une tache unique sont réunies et évaporées à siccité sous vide pour donner 20,4 g d'une mousse de couleur orange, qui est le sel de magnésium du composé recherché. Cette mousse est dissoute dans 75 ml d'eau, on y superpose de l'éther et acidifie à l'aide 3D d'acide chlorhydrique 3N jusqu'au moment où la phase aqueuse ne se trouble plus. Cette phase aqueuse est extraite à l'éther et les fractions éthérées réunies sont lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après élimination de l'éther sous vide, on obtient 17,5 g (77$ du rendement théorique) d'acide 25 O-azidoacétyl-D-mandélique sous forme d'une huile légèrement orange, qui se solidifie au repos par refroidissement. Le sel de cyclohexylamine du composé a les caractéristiques suivantes: C16H22N4°4 (334' 384) calculé trouvé 30 c 57,47 57,67 H 6,63 6,72 N 16,76 16,40 On chauffe pendant 2 heures à reflux dans un ballon à fond rond, équipé d'un condenseur à reflux et d'un agitateur ma-35 gnétique, une solution de 7,05 g (0,030 mole) d'acide O-azidoacétyl-D-mandélique dans 10 ml de chlorure de thionyle. Les produits gazeux sortant du condenseur sont entraînés dans un grand volume d'eau. L'excès de chlorure de thionyle est éliminé par distillation sous vide. Le résidu de la distillation, une huile de 40 couleur orange (7,47 g; 98$) présente des propriétés spectrales 71 42022 Y 2115363 concordant avec celles du chlorure de O-azidoacétyl-D-mandéloyle très pur. Dans un talion à fond rond de 500 ml, équipé d'un agitateur magnétique, on ajoute 14,0 ml de triéthylamine sèche à 5 une suspension de 13,6 g (0,050 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 250 ml de chloroforme sec se trouvant à 0°C. Après dissolution complète, on abaisse la température à -7°C et on ajoute en l'espace de 1,25 heure, à l'aide d'un dispositif d'addition permettant d'égaliser la pression, 12,8 g (0,0505 mole) 10 de chlorure de O-azidoacétyl-D-mandéloyle dans 100 ml de chloroforme sec. On poursuit l'agitation à 0°C pendant 30 minutes, puis on laisse revenir le mélange réactionnel en l'espace de 45 minutes à la température ordinaire, on ajoute ensuite 150 ml d'eau et on abaisse le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique 15 3N. Le précipité formé est recueilli par filtration et écarté. Les couches sont séparées et la phase aqueuse est extraite au chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont lavés avec une solution d'acide chlorhydrique à pH 2 et séchéssur sulfate de sodium anhydre. La solution ainsi obtenue est agitée pendant 20 15 minutes avec environ 50 g de résine échangeuse d'ions Amber-lite IR-120H. La résine est ensuite séparée par filtration et la solution séchée sur sulfate de sodium anhydre est distillée sous vide pour obtenir 21,5 g d'une mousse brunâtre. Cette mousse est redissoute dans l'acétate d'éthyle et en refroidissant à 25 la glace, on ajoute 5,4 g de triéthylamine. Le refroidissement permet de récupérer par raclage 14,5 g de sel de triéthylamine, La décoloration à l'aide de Norit A et une recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit 11,9 g (4055) du hémi-hydrate du sel de triéthylamine de l'acide 7-(0-azidoacétyl-D-mandélamido)-30 céphalosporanique analytiquement pur. C26H34N6°8S *1/2H2° (599,680) calculé trouvé C 52,07 51,94 H 5,88 5,85 35 N 14,01 14,05 EXEMPLE 2. Acide 7-(O-glycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. A une suspension de 8,0 g de palladium à 5% sur sulfate de baryum dans 100 ml de méthanol, réduite au préalable, on ajoute 3,27 g (0,00668 mole) d'acide 7-(0-azidoacétyl-D- 71 42022 2115363 mandélami do)-céphalo sporanique et 11,4 ml d'une solution à 5$ d'acide chlorhydrique concentré dans le méthanol. La suspension est agitée pendant 1,5 heure sous une pression d'hydrogène de 4,34 kg/cm2, puis le catalyseur est séparé par filtration et la-5 vé au méthanol. Les fractions méthanoliques réunies sont évaporées à siccité et fournissent 3,2 6 g de chlorhydrate "brut. Ce chlorhydrate est dissous dans une quantité aussi minime que possible de solution d'acide chlorhydrique au pH 2 et le solide jaune insoluble qui se forme est séparé par filtration et écar-10 té. Le filtrat est agité à froid pendant 1 heure avec 70 ml de résine échangeuse d'ions Amberlite LA-1 (forme acétate) à 25# dans la méthyl-isobutyl-cétone et le solide obtenu est recueilli et lavé à la méthyl-isobutyl-cétone, puis à l'éther, pour conduire à 2,10 g (68$) d'acide 7-(0-glycyl-D-mandélamido)-cépha-15 losporanique analytiquement pur. C20H21N3°8S (463,478) calculé trouvé C 51,83 51,87 H 4,57 4,89 20 N 9,07 9,30 EXEMPLE 3. Acide 7-(tert .,-butoxycarbonvl-O-L-méthlonyl-D-mandélamido )-céphalosporanique. A un ballon à fond rond de 250 ml, équipé d'un tube 25 de dessication au sulfate de calcium et d'un agitateur magnétique et contenant 3,44 g (0,0138 mole) de tert-butoxycarbonyl-L-méthionipe dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajouté à l'état solide et en une fois 2,24 g (0,0138 mole) de N,N'-car-bonyldiimidazole. La réaction est rapide et vigoureuse. On pour-30 suit l'agitation pendant 30 minutes, puis on ajoute en une fois 5,08 g (0,0125 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporani-que dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec. La gomme formée se dissout complètement par une agitation pendant 2 heures. Le progrès de la réaction est contrôlé par une chromatographie en 35 couche mince, en employant des plaques de gel de silice fluorescent et un système solvant de 80$ de chloroforme et de 20$ de méthanol. La réaction est complète après 18 heures et le solvant est éliminé sous vide de la solution brun-foncée obtenue. Le résidu est redissous dans l'acétate d'éthyle. Au repos, des cristaux se séparent et sont recueillis par filtration pour donner 71 42022 9 2115363 7,5 g de sel d'imidazole brut de l'acide 7-(tert --butoxycarbo-nyl -L-méthionyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. Ce solidè est redissous dans 100 ml d'un mélange 50:50 de méthanol et d'acétone et on en élimine l'imidazole par une agitation pendant 30 5 minutes avec un excès de résine échangeuse d'ions Amberlite IR-120H, lavée au préalable au méthanol. La résine est ensuite séparée par filtration et le filtrat évaporé sous vide en une mousse de couleur orange. Cette mousse est agitée avec tan grand excès d'éther et la solution obtenue est filtrée pour séparer 10 les impuretés insolubles. Le filtrat éthéré est concentré et conservé pendant 8 jours en refroidissant, ce qui provoque la formation de cristaux incolores qui, recueillis par filtration, fournissent 3,95 g (50#) d'acide 7-(tert -butoxycarbonyl-O-L-méthionyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. 15 C28H35N3°10S2 (637,744) calculé trouvé C 52,74 52,79 H 5,53 5,59 N 6,59 6,27 20 EXEMPLE 4. Acide 7-(tert,-butoxycarbonyl-O-D-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 2,8 g (0,011 mole) de t-butoxycarbonyl-D-alanine et 1,79 g 25 (0,011 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 50 ml de £-dioxame sec. Après 1 heure, on ajoute 4,06 g (0,010 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans tin volume aussi réduit que possible de £-dioxanne. Après environ 45 heures, on verse le mélange réactionnel dans 650 ml d'éther anhydre et on récolte 30 6,08 g d'un produit solide. On sépare l'imidazole de l'acide, ce qui laisse subsister 4,5 g d'une mousse, qui est extraite à plusieurs reprises à l'éther chaud. Les extraits réunis sont concentrés à 400 ml, puis l'addition de 600 ml de pentane provoque la précipitation de 4,00 g (691°) d'acide 7-(tert-35 butoxycarbonyl-O-D-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. EXEMPLE 5. Acide 7-(tert-butoxycarbonyl-O-L-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 2,08 g (0,011 mole) de t-butoxycarbonyl-L-alanine et 1,79 g (0,011 mole) 71 42022 10 2115363 de N,N'-carbonyldiimidazole dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec* Après 45 minutes, on ajoute 4,06 g (0,010 mole) d'acide 7-D-mandélamido)-céphalosporanique dans 13 ml d'acétate d'éthyle. Au fur et à mesure que la réaction progresse, il y a précipita-5 tion de sel d'imidazole solide et il est nécessaire d'ajouter 50 ml de tétrahydrofuranne pour faciliter l'agitation. La réaction est complète après environ 24 heures. On récolte le sel brut (5,60 g) et la séparation de l'imidazole de l'acide laisse une mousse, qui par trituration dans un mélange moitié-moitié 10 d'éther et de pentane donne 4,18 g (72#) d'acide 7-(tert.-bu-toxycarbonyl-O-L-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique, caractérisé sous forme de son sel de sodium. C26H30N3Na010S (599,607) calculé trouvé 15 C 52,08 52,04 H 5,04 5,28 N 7,01 6,80 EXEMPLE 6. Acide 7- (tert-butoxyr.arbonyl-0-D-phénvlalanyl-D-mandélamido )-20 céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 3,66 g (0,0135 mole) de tert-butoxycarbonyl-D-phénylalanine et 2,24 g (0,0138 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 1 heure, on ajoute 5,08 g 25 (0,0125 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après 23 heures, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on recueille ton gel. Ce gel est mis en suspension dans le cyclohexane , ce qui le transforme en un solide (8,47 g). L'élimination de l'imidazole de l'acide fournit 30 une gomme, qui est redissoute dans l'éther. On écarte la fraction insoluble, puis on ajoute à la solution éthérée du pentane, ce qui provoque la précipitation de 5,97 g (73#) d'acide 7-(tert-butoxycarbonyl-O-D-phénylalanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique, dont la recristallisation dans l'éther conduit au composé 35 analytiquement pur. C32H35N3°10S (653,722) calculé trouvé C 58,80 58,36 H 5,40 5,40 N 6,43 6,13 ?1 4è02â 11 2115363 EXEMPLE 7. Acide 7-(tert-butoxvcarbonvl-O-L-phénylalanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 5 3,66 g (0,0138 mole) de t-butoxyc arbony1-L-phénylalanine et 2,24 g (0,0135 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 45 minutes, on ajoute 5,08 g (0,0125 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après 23 heures, on dilue le mélan-10 ge réactionnel par de l'acétate d'éthyle, ce qui précipite le sel d'imidazole (6,81 g). La séparation de l'imidazole de l'acide laisse une gomme, dont la plus grande partie est dissoute dans l'éther, la fraction insoluble étant écartée. L'addition de pentane à la solution éthérée refroidie précipite 5,68 g 15 (69#) d'hémi-hydrate de l'acide 7-(tert-butoxycarbonyl-O-L-phénylalanyl-D-mandélamidoJ-céphalosporanique pur. C32H35N3°10S-1/2H2° (662,730) calculé trouvé C 58,00 58,29 20 H 5,48 5,39 N 6,34 6,04 EXEMPLE 8. Acide 7-(tert-butoxycarbonyl-O-D-phénylglycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. 25 On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 5,52 g (0,022 mole) de t-butoxycarbonyl-D-phénylglycine et 4,64 g (0,029 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 45 minutes, on ajoute 8,64 g (0,021 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 100 ml de . 30 tétrahydrofuranne. Après 24 heures, l'addition de 100 ml d'acétate d'éthyle et de 200 ml de cyclohexane donne un précipité gélatineux. Ce gel est ensuite agité avec l'acétate d'éthyle et le cyclohexane pour donner un solide (13,6 g). L'élimination de l'imidazole de l'acide conduit à une gomme, qui est agitée 35 avec un grand excès d'éther, la fraction insoluble étant écartée. La solution éthérée est concentrée et laissée reposer à la température ordinaire jusqu'à cristallisation. Par filtration, on obtient 3,23 g (24#) d'acide 7-(tert-butoxycarbonyl-0-D-phényl-glycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique sous forme d'un solide lourd. Le filtrat donne par concentration et refroidissement un 71 k2022 12 2115363 solide légèrement pelucheux (0,68 g; 5#) identifié comme étant 1'acide 7- (tert-butoxycarbonyl-O-L-phénylglycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. D-C31H33N3°10S (639,695) l-°31H33N3° 10S (639,695) 5 calculé trouvé calculé trouvé C 58,20 57,90 C 58,20 58,14 H 5,21 5,23 H 5,21 5,24 N 6,56 6^23 EXEMPLE 9. N 6,56 6,34 10 Acide 7-(tert-butoxycarbonyl-O-L-phénvlglvcyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 5,52 g (0,022 mole) de t-butoxycarbonyl-L-phénylglycine et 4,64 g (0,029 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 50 ml de 15 tétrahydrofuranne sec. Après 30 minutes, on ajoute 8,12 g (0,020 mole) d'acide 7-(D-mandélamido Céphalosporanique dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après 10 heures, l'addition de 300 ml de cyclohexane conduit à la précipitation d'un solide, qui est redissous dans une petite quantité de méthanol, l'addi-20 tion d'acétate d'éthyle précipitant ensuite une petite quantité d'impuretés, qui est écartée. Au repos, il se forme des cristaux et on recueille 8,7 g. Leur recristallisation donne 7,7 g du sel d'imidazole d'une pureté raisonnable. L'élimination de l'imidazole de l'acide conduit à une gomme, qui est agitée dans 25 un excès d'éther, la fraction insoluble étant écartée. Par repos à la température ordinaire, on obtient le dépôt de 1,66 g (13#) d'un acide 7-(tert-butoxycarbonyl-0-D-phénylglycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique, identique à celui obtenu au départ de la D-phénylglycine. Le filtrat est ensemencé d'acide 30 7-(tert-butoxycarbonyl-0-L-phénylglycyl-D-mandélamido)céphalo -çoranique préparé précédemment et on recueille 1,47 g(11,5#) de cristaux de ce composé, identique à celui obtenu au départ de la D-phénylglycine. EXEMPLE 10. 35 Acide 7-(tert-butoxycarbonyl-O-g-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. Orç répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 1,42 g(0,0075 mole) de t-butoxycarbonyl-P-alanine et 1,22 g (0,0075 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 60 ml de chlorure de méthylène sec. Après avoir amené la température 71 42022 13 2115363 réactionnelle pendant 1 heure à 40°C, on ajoute 3,05 g (0,0075 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 15 ml d'acétate d'éthyle sec. Après chauffage à reflux pendant 5,5 heures, on refroidit le mélange réactionnel et on ajoute tan 5 excès d'Amberlite IR-120H. Après séparation de la résine et séchage sur sulfate de sodium anhydre, on concentre la solution à environ 10 ml et on ajoute de l'éther (environ 150 ml). On écarte la fraction insoluble, puis l'addition de pentane à la solution éthérée précipite 2,78 g (64#) d'acide 7-(t-butoxycar-10 bonyl-O-P-alanyl-D-mandélamidoCéphalosporanique, qui est caractérisé sous forme de son sel de sodium. C26H30N3Na010S (599,607) calculé trouvé C 52,08 52,09 15 H 5,04 5,07 N 7,01 6,84 EXEMPLE 11. Acide 7-(O-isonicotinoyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 1,36 g 20 (0,011 mole) d'acide isonicotinique et 1,79 g (0,011 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange réactionnel pendant 15 minutes à reflux, puis on laisse refroidir à la température ordinaire en l'espace de 45 minutes. On ajoute ensuite une solution d'acide 7-D-mandél-25 amido)-céphalosporanique (4,06 g; 0,010 mole) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec et après 1 heure, on dilue par 100 ml d'éther anhydre. Après 2 jours, on récolte 2,2 g d'un solide blanc, qui est mis en suspension dans 180 ml d'eau et auquel on ajoute ensuite une solution de bicarbonate de sodium à 5# jus-30 qu'à dissolution complète (pH 6,8). Après filtration, on amène le pH de la solution à 3,5 par de l'acide chlorhydrique 3N et on récolte 1,7 g de précipité. Ce solide est redissous dans 200 ml de chloroforme et agité pendant 1 heure avec 100 g de gel de silice. Le gel de silice est ensuite élué par l'acétate d'éthyle 35 et 1'évaporation de cet acétate d'éthyle laisse subsister une mousse, qui se solidifie par agitation dans le pentane et fournit 1 *hémitydrate d'acide 7-(0-isonicotinoyl-D-mandélamido)-cépha-losporanique analytiquement pur (0,722 g; 14 %). 71 42022 14 2115363 C24H21N3°8S,1/2H20 (520,457) calculé trouvé C 55,39 55,62 H 4,34 4,52 5 N 8,07 7,81. EXEMPLE 12. Acide 7-(0-méthoxyacétyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 0,495 g (0,0055 mole) d'acide méthoxyacétique et 0,891 g 10 (0,0055 mole) de N,N»-carbonyldiimidazole dans 15 ml de chlorure de méthylène sec. Après 45 minutes, on ajoute 2,03 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 7 ml d'acétate d'éthyle sec et on chauffe le mélange réactionnel pendant 2,5 heures à 35-37°C. Après refroidissement, on concen-15 tre le mélange réactionnel à environ 10 ml et l'addition d'acétate d'éthyle précipite 2,29 g du sel d'imidazole. La séparation de l'imidazole de l'acide conduit à une gomme, dont le traitement par un mélange éther-pentane conduit à 1,70 g d'acide 7-(O-méthoxyacétyl-D-mandélamidoCéphalosporanique solide, qui 20 est purifié par transformation en sel de sodium (1,55 g, 62#) en employant le 2-éthyl-hexanoate de sodium dans l'isopropanol. C21H21N2Na09S (500,471) calculé trouvé C 50,40 50,17 25 H 4,23 4,15 N 5,60 5,36 EXEMPLE 13. Acide 7-(O-p-nitrobenzoyl-D-mandélamldo)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 33 2,67 g (0,016 mole) d'acide £-nitrobenzoïque et 2,59 g (0,016 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes à reflux et poursuit l'agitation pendsint 30 minutes supplémentaires, avant d'ajouter 5,93 g (0,0145 mole) d'acide 7-(D-mandél -35 amido)-céphalosporanique. Après 18 heures, on ajoute 80 ml d'acétate d'éthyle et on recueille un produit gélatineux, qui par lavage à l'acétone méthanolique à 75# froide donne 3,29 g du sel d'imidazole. Ce sel est dissous dans de l'acétone aqueuse à 50#, la fraction insoluble étant écartée. La solution est 40 ensuite refroidie et le pH est amené à environ 1,5 par addition 71 42022 15 2115363 d'acide chlorhydrique 1N, ce qui conduit à la précipitation du hémi-hydrate de l'acide 7-(0-£-nitro"benzoyl-D-mandélamido)— céphalosporanique (1,95 g; 24#). C25H21N3°1(^*1 /2H2° (564,541 ). 5 calculé trouvé C 53,10 53,42 H 3,93 3,79 N 7,44 7,31 EXEMPLE 14. 10 Acide 7-(O-L-méthionyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. A tan ballon à fond rond de 100 ml, équipé d'un agitateur magnétique et d'un tube de dessication au sulfate de calcium, refroidi à la glace et contenant 30 ml de l'acide trifluor-acétique, on ajoute en une fois à l'état solide 3,19 g (0,0050 15 mole) d'acide 7-(t-butoxy-carbonyl-0-L-méthionyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. Après une agitation d'une heure, on enlève le bain de glace et on laisse revenir le mélange réactionnel en l'espace de 30 minutes à la température ordinaire. On élimine sous vide la moitié environ de l'acide trifluoracétique et on 20 verse, en agitant vigoureusement, le restant de la solution dans 400 ml d'éther sec. Le solide blanc formé est recueilli par filtration et on obtient 3,15 g du trifluoracétate de l'acide 7-(O-L-méthionyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. Ce solide est dissous dans un mélange de 20 ml d'eau et de 5 ml d'acétone. La 25 plus grande partie de l'acétone est ensuite distillée sous vide, ce qui conduit à un résidu gommeux dans la solution aqueuse. Le résidu est séparé par filtration et le filtrat transvasé dans un flacon à fond rond de 50 ml, équipé d'un agitateur magnétique et refroidi à la glace, le pH de la solution étant ensuite amené 30 d'environ 1,5 à environ 4,5 par une addition lente d'une solution de bicarbonate de sodium à 5#. Le mélange est refroidi pendant 3 jours et le précipité blanc cristallisé est recueilli par filtration et lavé à l'eau pour donner 1,80 g (65#) de monohydrate pur de l'acide 7-(O-L-méthionyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. 35 C23H27N3°8S2,H2° (555,641) calculé trouvé C 49,72 50,02 H 5,27 5,35 N 7,56 7,12 71 42022 16 2115363 EXEMPLE 15. Acide 7-(O-D-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 14 en employant 3,50 g (0,0061 mole) d'acide 7-(t-butoxycarbonyl-D-ala-5 nyl-D-mandélamidoCéphalosporanique dans 38 ml d'acide tri-fluoracétique. On isole le trifluoracétate et on le dissout dans 15 ml d'eau, puis on l'agite à froid avec 16 ml de résine échangeuse d'ions Amberlite LA-1 (forme acétate) à 25# dans la méthyl-isobutyl-cétone, obtenant 2,00 g (67%) de monohydrate 10 de l'acide 7-(O-D-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. C21H23N3°8S-H2° (^95,521) calculé trouvé C 50,90 50,99 H 5,09 5,11 N 8,48 8,35 EXEMPLE 16 Acide 7-(O-L-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 3,65 g (0,0063 mole) d'acide 7-(t-butoxycarbonyl-0-L-alanyl-D-20 mandélamido)-céphalosporanique dans 35 ml d'acide trifluoracétique. On isole le trifluoracétate, on le redissout dans 15 ml d'eau et on l'agite à froid avec 15 ml de résine échangeuse d'ions Amberlite AL-1 (formeacétate) à 25# dans la méthyl-iso-butyl-cétone, obtenant 2,11 g de solide, qui est purifié par 25 redissolution dans l'acide chlorhydrique dilué et ajustement du pH à 4,0 avec une solution de bicarbonate de sodium à 5#, conduisant à 0,72 g (23#) de monohydrate de l'acide 7-(0-L-ala-nyl-D-mandélamido Céphalosporanique. C21H23N3°8S-H2° (^95,521) 30 calculé trouvé C 50,90 51,20 H 5,09 4,90 N 8,48 8,05 EXEMPLE 17. 35 Acide 7-(O-D-phénylalahyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 5,16 g (0,0079 mole) d'acide 7-(t-butoxycarbonyl-0-D-phényl-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique dans 50 ml d'acide trifluoracétique. Après 1,5 heure, on récolte un trifluoracétate très hygroscopique et on le dissout dans 100 ml d'acétone 71 42022 17 2115363 aqueuse à 30#. Après une agitation avec un excès de résine échangeuse d'ions Amberlite IR-45, lavée au préalable à l'acétone, on élimine l'acétone pa? distillation et on récolte le solide formé, qui après lavage soigneux à l'acétone, donne 0,455 g (10#) 5 de monohydrate d'acide 7-(O-D-phénylalanyl-D-mandélamidoCéphalosporanique pur. C27H27N308S.H20 (571,611) calculé trouvé C 56,74 56,73 10 H 5,11 5,24 N 7,35 7,36 EXEMPLE 18. Acide 7- (0-L-phénylalanyl-D-mandélamldo )-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 15 4,84 g (0,0073 mole) cL'hémi-hydrate d'acide 7-(t-butoxycarbo-nyl-O-L-phénylalanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique dans 40 ml d'acide trifluoracétique. Après 2,5 heures, on isole le trifluoracétate, que l'on dissout dans l'acétone et agite avec un excès de résine échangeuse d'ions Amberlite IR-45, lavée au 20 préalable à l'acétone. Après élimination de la résine et de l'acétone, l'agitation de la gomme obtenue dans l'eau en provoque la solidification. Le solide est lavé à l'acétone et conduit à 1,71 g (41#) de monohydrate d'acide 7-(O-L-phénylalanyl-D-mandélamidoCéphalosporanique .pur. 25 C27H27N308S.H20 (571,611) calculé trouvé C 56,74 56,83 H 5,11 5,16 N 7,35 7*03 30 EXEMPLE 19. Acide 7-(O-P-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 2,78 g (0,0048 mole) d'acide 7-(t-butoxycarbonyl-O-0-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporanique dans 25 ml d'acide trifluor-35 acétique. Après 4 heures, on isole le trifluoracétate, on superpose 30 ml d'eau et on agite à froid avec 30 ml de résine échangeuse d'ions Amberlite LA-1 (forme acétate) à 25# dans la méthyl-isobutyl-cétone. On sépare les couches et on lave la phase aqueuse à la méthyl-isobutyl-cétone, on la concentre sous vide et on la refroidit. Après 10 jours, on recueille l'hémi- 71 42022 18 2115363 hydrate de l'acide 7-(0-3-alanyl-D-mandélamido)-céphalosporani-que cristallisé (0,537 g; 23%). C21H23N3°8S*1/2H2° (4s6>513) calculé trouvé 5 C 51,85 51,85 H 4,97 5,28 N 8,64 8,25 EXEMPLE 20. Acide 1-(O-D-phénylglycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. 10 On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 3,23 g (0,0050 mole) d'acide 7-(t-butoxycarbonyl-0-D-phényl-glycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique dans 30 ml d'acide trifluoracétique. Après 1,5 heure, on isole le trifluoracétate "et on le redissout dans l'acétone. Après addition d'eau (50 ml), 15 on élimine l'acétone sous vide et on écarte la fraction insoluble. La solution aqueuse est refroidie et on amène son pH à 4,0 par une lente addition d'une solution de bicarbonate de sodium à 5#. Après repos sous refroidissement pendant 7 jours, la solution a déposé 1,83 g (67$) d'hémi-hydrate d'acide 7-(0-D-20 phénylglycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique pur. C2éH25ïï308S;'l/2H2° (548,584) calculé trouvé C 56,93 57,00 H 4,78 " Y,03 25 N 7,65 7,32 EXEMPLE 21. Acide 7-(tert-butoxycarbonyl-O-T-aminobutyryl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de 1'exemple 3 avec 30 2,23 g (0,011 mole) d'acide t-butoxycarbonyl-Y-aminobutyri- que et 1,79 g (0,011 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 15 ml de £-dioxanne sec. On chauffe pendant un court moment et agite pendant 1 heure, puis on ajoute une solution de 4,06 g (0,010 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 10 ml de 35 £-dioxanne. Après 2 jours, on verse le mélange réactionnel dans un mélange 1:1 d'éther et de pentane et on isole 6,45 g de solide. La trituration de ce solide dans l'acétone donne 2,5 g de sel d'imidazole hygroscopique. La séparation de l'imidazole de l'acide donne une mousse, qui est solidifiée dans un mélange 2:1 de pentane et d'éther et donne 1,56 g (26#) d'acide 7-(t- 71 42022 19 2115363 butoxycarbonyl-O-Y-aminobutyryl-D-mandélamido)-céphalosporanique. C27^33^3°10S (591,651) calculé trouvé 5 C 54,81 54,62 H 5,62 5,74 N 7,10 7,09 EXEMPLE 22. Acide 7-(O-ï-aminobutvryl-D-mandélamido)-céphalosporanique. 10 On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 1,00 g (0,00169 mole) d'acide 7(t-butoxycarbonyl-0-Y-amino-butyryl-D-mandélamido)-céphalosporanique dans 10 ml d'acide trifluoracétique. Après 1 heure, le trifluoracétate est isolé, dissous dans la plus petite quantité d'eau possible et filtré. 15 La .solution aqueuse refroidie est traitée avec une solution de bicarbonate de sodium à 5# pour amener le pH à 4,5. Après concentration et refroidissement, on obtient 0,498 g (58#) de monohydrate de l'acide 7-(O-T-aminobutyryl-D-mandélamido)-céphalosporanique. 20 C22H25N308S.H.0 (509,548) calculé trouvé C 51,86 51,70 H 5,34 5,38 N 8,25 8,16 25 EXEMPLE 23. Acide 7-(O-L-phénylglycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 1,46 g (0,0023 mole) d'acide 7-(t-butoxycarbonyl~0r-L-phényl-glycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique dans 15 ml d'acide 30 trifluoracétique. Après 1,5 heure, on isole le trifluoracétate et on le dissout dans tin mélange d'acétone et d'eau. On élimine l'acétone sous vide et on écarte la fraction insoluble. La solution aqueuse refroidie est traitée par une solution de bicarbonate de sodium à 5# pour amener le pH à 4,5. Par con-35 centration et refroidissement, on obtient 0,485 g (38#) du monohydrate de l'acide 7-(O-L-phénylglycyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. 71 42022 20 2115363 C26H25N3°aS-H2° (557,592) calculé trouvé C 56,01 55,99 H 4,88 4,87 5 N 7,54 7,18 EXEMPLE 24. Acide 7-(O-chloracétyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 0,520 g (0,0055 mole) d'acide chloracétique et 0,895 g (0,0055 10 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 3 ml de £-dioxanne sec. Après 30 minutes, on ajoute 2,3 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 5 ml de j>-dioxanne sec. Après 2,5 heures, on verse le mélange réactionnel dans de l'iso-propanol et on récolte le sel d'imidazole (1,48 g). L'élimina-15 tion de l'imidazole de l'acide conduit à une huile, qui est traitée avec tan mélange 2ï1 de pentane et d'éther pour fournir 0,51 g (21#) d'acide 7-(O-chloracétyl-D-mandélamido)-céphalo -sporanique. C20H19C1N208S (482,911) 20 calculé trouvé C 49,74 49,75 H 3,97 4,31 N 5,80 5,49 EXEMPLE 25. 25 Lorsqu'on répète le mode opératoire de l'exemple 3 en faisant réagir les dérivés t-butoxycarbonyle des acides aminés ci-après avec l'acide 7-(D-mandélamido)désacétoxycéphalosporanique en présence de N,N'-carbonyldiimidazole, on obtient les acides 7-(t-butoxycarbonyl-0-acyl-D-mandélamido)-désacétoxycé-30 phalosporaniques correspondants; la valine -la leucine -l'isoleucine. La séparation du groupe t-butoxycarbonyle par le mode 35 opératoire décrit à l'exemple 14 conduit aux composés correspondants de la formule I, pour lesquels R est un groupe amino-alkyle. EXEMPLE 26. Lorsqu'on fait réagir suivant le mode opératoire de l'exemple 11 les acides aryl-carboxyliques aromatiques suivants: 71 42022 21 2115363 l'acide benzoîque, 1'acide o-toluîque, l'acide m-anisique, l'acide m-chlorobenzoîque, 5 l'acide m-trifluorométhylbenzoïque, 11acide 5-méthylfuranne-2-carboxylique, l'acide picolinique, l'acide nicotinique, avec l'acide 7-(D-mandélamidoCéphalosporanique en présence 10 de N,N-carbonyldiimidazole, on obtient les acides 7-(0-aroyl-aromatique-D-mandélamido Céphalosporaniques correspondants• EXEMPLE 27» Lorsqu'on fait réagir suivant le mode opératoire de l'exemple 12 les acides alcanoïques suivants: 15 l'acide 2-méthoxypropionique, l'acide 3-azidopropionique, l'acide 4-bromobutyrique, avec l'acide 7-(D-o-chloromandélamido)-céphalosporanique en présence de N,N'-carbonyldiimidazolé, on obtient les acides 7-(0-20 alcanoyl ou alcoxyalcanoyl-D-o-chloromandélamido)-céphalospora-niques correspondants. EXEMPLE 28. On obtient les acides 7-(tert-butoxycarbonyl-0-L-méthio-nyl-D-mandélamidc-substltué)-céphalosporaniques carrespcrdanta lorsqu'on 25 remplace dans la réaction avec la t-butoxycarbonyl-L-méthionine décrite à l'exemple 3 l'acide 7-(D-mandélamido)«céphalosporanique par l'un des acides suivants: 1'acide 7-(D-3,4-dichloromandélamido)-céphalosporanique 1'acide 7-(D-4-bromomandélamido)-céphalosporanique 30 l'acide 7-(D-4-chloromandélamido)-céphalosporanique l'acide 7-(D-3-fluoromandélamidoCéphalosporanique 1 ' acide 7-(D-4-nitromandélamido)-céphalosporanique 1'acide 7-(D-4-méthylmandélamido)-céphalosporanique 1'acide 7-(D-4-isopropylmandélamido)-céphalosporanique 35 l'acide 7-(D-3,4-diméthoxymandélamido)-céphalosporanique 1'acide 7-(D-4-trifluorométhylmandélamido)-céphalosporanique 1'acide 7-(D-3-diéthylaminomandélamido)-céphalosporanique 1'acide 7-(D-4-butoxymandélamido)-céphalo sporanique. L'enlèvement du groupe t-butoxycarbonyle suivant le mode opératoire de l'exemple 14 fournit les acides 7-(0-L-méthior- 71 42022 22 2115363 nyl-D-mandélamido -substitué )-céphalosporaniques correspondants. EXEMPLE 29. Lorsqu'on remplace dans la dernière partie de l'exemple 1 l'acide 7-aminocéphalosporanique par la lactone de l'acide 5 3-hydroKyméthyl-7-aminocéphalosporanique, on obtient la lactone de 1'acide 3-hydroxyméthyl-7-(0-azidoacétyl-D-mandélamido)-céphalosporanique . Le remplacement de l'acide 7-(D-mandélamido)-céphalo -coranique dans les exemples 3 à 13 par la lactone de l'acide 10 3-hydroxyméthyl-7-amino-céphalosporanique, suivi de l'enlèvement d'un groupe t-butoxycarbonyle éventuel, conduit à l'obtention de la lactone correspondante de l'acide 3-hydroxyméthyl-7-(O-acyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. EXEMPLE 30. 15 Acide 7-(0-méthylthioacétyl-D-mandélamido)-céphalosporanique On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 0,585 g (0,0055 mole) d'acide méthylthioacétique et 0,895 g (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 6 ml de £-dioxan-ne sec; Après 35 minutes, on ajoute 2,03 g (0,0050 mole) d'acide 20 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 10 ml de £-dioxanne. Après 40 heures, on verse le mélange réactionnel dans de l'iso-propanol et la dilution par l'éther fait précipiter 1,84 g du sel d'imidazole brut. L'enlèvement de l'imidazole de l'acide, suivi d'un traitement dans la méthyl-isobutyl-cétone avec 2,0 ml 25 de 2-éthylhexanoate de sodium 1,4M dans l'isopropanol précipite 0,942 g (36%) du sel de sodium de l'acide 7-(0-méthylthioacétyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. C21H21N2Na08S*1/4 H2° (521,041) calculé trouvé 30 C 48,41 48,33 H 4,16 4,37 N 5,38 5,18 EXEMPLE 31. Acide 7-(O-phénoxyacétyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. 35 On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 0,837 g (0,0055 mole) d'acide phénoxyacétique et 0,895 g (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 5 ml de £-dioxan-ne sec. Après 30 minutes on ajoute 2,03 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 10 ml de £-dioxanne. Après 18. heures, on verse le mélange réactionnel dans un mélange 71 42022 23 2115363 8:1 d'éther et de pentane et on obtient 3,24 g de sel d'imidazole. L'enlèvement de l'imidazole de l'acide et une double cristallisation dans l'acétone contenant une petite quantité d'eau donne 1,79 g (64%) de monohydrate de l'acide 7-(0-phénoxyacétyl-5 D-mandélamido)-céphalosporanique pur. C26H24N2°9S* H2° 576> calculé trouvé C 55,91 56,19 H 4,69 4,76 10 N 5,02 4,93 EXEMPLE 32. Acide 7-Z~*0-( 9-allyloxypropionyl )-D-mandélamido _7-céphalosporat-nique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 15 0,716 g (0,0055 mole) d'acide p-allyloxypropionique et 0,895 g (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 8 ml de £-dioxan-ne sec. Après 45 minutes, on ajoute 2,03 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 10 ml de £-dioxanne sec. Après 72 heures, on sépare le solvant de la gomme obtenue, 20 à laquelle on ajoute de 1'isopropanol et que l'on agite jusqu'au lendemain. On ajoute un petit volume de pentane et recueille par filtration 2,08 g de sel d'imidazole brut. La séparation de l'imidazole de l'acide, suivie d'un traitement dans une solution 50:50 d'isopropanol et de méthyl-isobutyl-cétone par le 2-éthyl-25 hexanoate de sodium 1,4 M dans l'isopropanol donne le sel de sodium, qui recristallise dans de l'acétone aqueux à 1# et donne 0,466 g (17%) de monohydrate de 7-/""0—(p-allyloxypropionyl)-D-mandélamidqj-céphalosporanate de sodium. C24H25N2Na09S * H2° (358 » 552) 30 calculé trouvé C 51,61 51,31 H 4,87 4,92 N 5,02 5,19 EXEMPLE 33. 35 Acide 7-Z~0-(Y-azidobutyryl)-D-mandélamido_7-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec °,839 g (0,0065 mole) d'acide Y-azidobutyrique et 1,053 g (0,0065 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 7 ml de £-dioxan-ne sec. Après 35 minutes, on ajoute 2,03 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 12 ml de p-dioxanne sec. 71 42022 24 2115363 Après 94 heures, on verse le mélange réactionnel dans 250 ml d'isopropanol. On dissout la fraction insoluble dans 1'isopropanol dans le méthanol et on traite au charbon de bois et à l1Amberlite IR-120H. On élimine le solvant et dissout le résidu 5 dans 20 ml de chlorure de méthylène, puis on dilue avec 60 ml d'éther. A cette solution, on ajoute lentement un .excès de 2-éthylhexanoate de sodium 1,4M dans 1'isopropanol. Le solide insoluble est dissous dans le chlorure de méthylène et on y ajoute un volume égal d'isopropanol. Le chlorure de méthylène 10 est lentement distillé sous vide et le solide obtenu recueilli par filtration donne 1,09 g (40%) du 1/4 hydrate de 7-/~"0-(Y-azidobutyryl)-D-mandélamido_7-céphalosporanate de sodium. C22H22N5Na08S*1/4 H2° (544,019) calculé trouvé 15 C 48,57 48,65 H 4,17 4,22 N 12,87 12,45 EXEMPLE 54. Acide 7-Zr0-(2-thénoyl)-D-mandélamido_7-céphalosporanique. 20 On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 0,704 g (0,0055 mole) d'acide 2-thiophène-carboxylique et 0,891 g (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 30 minutes, on ajoute 2,03 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamidoCéphalosporanique dans 25 8 ml de tétrahydrofuranne. Après 96 heures, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on récolte le sel d'imidazole brut. Ce sel est dissous dans 250 ml de méthanol et la fraction insoluble est écartée. Par concentration à environ 50 ml, la solution méthanolique dépose le produit pratiquement pur, qui est trans-30 formé en acide par élimination de l'imidazole et dissous dans l'acétate d'éthyle, la fraction insoluble étant écartée. Par concentration et refroidissement, on obtient 0,919 g (35%) du hémihydrate de l'acide 7-/~~ 0-(2-thénoyl)-D-mandélamido_7-cépha-losporanique cristallisé. 35 C^H^N^gS.I^ H20 (525,569) calculé trouvé C 52,56 52,47 H 4,03 4,11 N 5,33 5,13 71 42022 25 2115363 EXEMPLE 55. Acide 7-Z~O- (4-méthyloxazole-5-carbonyl )-D-mandélamido 7-cépha-losporanique. On répète le mode oprératoire de l'exemple 3 avec 5 0,700 g (0,0055 mole) d'acide 4-méthyloxazole-5-carboxylique et 0,895 g (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 10 ml de £-dioxanne sec. Après un court chauffage à reflux, suivi d'un refroidissement, on ajoute 2,03 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélaraido)-céphalosporanique dans 20 ml de £-dioxanne. Après 10 24 heures, on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et isole le sel d'imidazole brut (2,61 g), La transformation de l'imidazole en acide et la cristallisation dans l'acétone contenant une petite quantité d'eau donne 0,88 g (34%) du hémihydrate de l'acide 7-/0-(4-méthyloxazole-5-carbonyl)-D-mandélami-15 do_7-céphalosporanique. C23H21N3°9S*1/2 H2° (524,519) calculé trouvé C 52,67 52,97 H 4,23 4,34 20 N 8,01 7,78 EXEMPLE 36. Acide 7-Z~0— C1,2,3-triazole-4-carbonyl)-"D-mandélamido^-céphalosporanique . On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 25 0,622 g (0,0055 mole) d'acide 1,2,3-triazole-4-carboxylique et 0,891 g (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 3 ml de diméthylformamide sec. Après 45 minutes, on ajoute 2,03 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamidoCéphalosporanique dans 10 ml de £-dioxanne sec. Après 90 heures, on ajoute au mélange 30 réactionnel 30 ml d1isopropanol et on isole le sel d'imidazole insoluble. La transformation de ce sel en acide à l'aide dfAmberlite IRC-50, suivie d'un traitement au charbon de bois et d'une cristallisation dans l'eau, donne 0,84 g (34%) d'acide 7-£~0—(1,2,3-triazole-4-carbonyl)-D-mandélamido_7-céphalospora-35 nique. EXEMPLE 37. Acide 7-Z~0-(4-fluorobenzoyl)-D-mandélamido_7-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 0,770 g (0,0055 mole) d'acide £-fluorobenzoïque et 0,891 g 40 (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 5 ml de tétra- 71 42022 2115363 hydrofuranne sec. Après 1,25 heure, on ajoute 2,03 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 22 heures, on ajoute au mélange réactionnel gélatineux 30. ml de tétrahydrofuranne et on poursuit 5 l'agitation juson'à transformation du gel en solide. Ce solide est recueilli et séparé delTimidazole. La recristallisation dans l'éther donne 0,995 g (36%) de mono-hydrate de l'acide 7-/~~0-(4-fluorobenzoyl)-D-mandélamido_7-céphalo sporanique. C25H21FN2°8S- H20 (546,54.1) calculé trouvé C 54,94 55,00 H 4,24 4,37 N 5,13 4,95 EXEMPLE 38. 15 Acide 7-C0-*(4-cyanobenzoyl )-D-mandélamido _7-céphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 0,810 g (0,0055 mole) d'acide 4-cyanobenzoîque et 0,895 g (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 6 ml de £-dioxan-ne sec. Le mélange est chauffé à 80°C jusqu'à cessation de 20 l'émission de gaz. Après refroidissement, on ajoute 2,03 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamidoCéphalosporanique dans 10 ml de g-dioxanne sec. Après une agitation de 48 heures, on verse le mélange réactionnel dans de l'éther sec et on recueille 2,81 g de sel d'imidazole brut. La séparation de l'acide de 25 ltimidazole est suivie d'un traitement au gel de silice pour séparer les produits colorés. Le solide obtenu est recristallisé deux fois dans 1'Isopropanol et fournit 0,166 g (6%) d'hémihydrate de l'acide l-£~0-(4-cyanobenzoyl)-D-mandélamido_7céphalosporanique . 30 C26H21N30qS.1/2 H20 (544,544) calculé trouvé C 57,35 57,61 H 4,07 4,22 N 7,72 8,02 35 EXEMPLE 39. Acide 7-/~0-(4-aminobenzoyl)-D-mandélamido _7-cépfaalosporanique. A une suspension de 100 mg de palladium à 5# sur carbone dans 1*0 ml de méthanol, réduite au préalable, on ajoute 259 mg(&00046 mole) d'hémi-hydrate de l'acide 7-£~0-(4-nitro-benzoyl)-D-mandélamido__7-céphalosporanique. Le mélange est 71 42022 27 2115363 agité pendant 1 heure sous une pression d'hydrogène de 3,5 kg par cm2. Le catalyseur est séparé par filtration et le méthanol éliminé sous vide. Le résidu est repris dans l'acétone et la fraction insoluble est écartée. Une addition d'éther à la solu-5 tion acétonique précipite 127 mg (53%) d'acide 7-/~~0-(4-amino-benzoyl)-D-mandélamido_7cépha losporanique. EXEMPLE 40. Acide 7-ÎQ-ffife .2 ,2-trichloréthoxvcarbonyl)-grycoloyl JZ-D-mandél-amidoj-céphalosporanique. 10 On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 2,76 g (0,011 mole) d'acide 0-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-glycolique (préparé par des procédés connus) et 2,00 g (0,012 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 8 ml de £-dioxanne sec, Après 30 minutes, on ajoute 4,06 g (0,010 mole) d'acide 7-(D-15 mandélamido)-céphalosporanique dans 12 ml de £-dioxanne sec. Après 18 heures, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 100 ml d'isopropanol et de 75 ml d'éther et on récolte le sel d'imidazole insoluble (4,45 g). Le sel est dissous dans 30 ml d'eau, on superpose 70 ml d'acétate d'éthyle et on amène le 20 pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 3N. Par évaporation de la couche d'acétate d'éthyle, on obtient 2,10 g (33%) d'acide 7-J 0-C0-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-glycoloyl_7-D-mandélami-doi-céphalosporanique. EXEMPLE 41. 25 Acide 7-(O-glycoloyl-D-mandélamido)-céphalosporanique. Un mélange de 100 mg (0,157 millimole) d'acide 7- {0-r0- ( 2,2,2-tri chlor éthoxycarbonyl ) -glycoloy ^/-D-mandélamido {-céphalosporanique et de 100 mg de poussière de zinc dans 1 ml d'acide acétique glacial est agité pendant 15 heures. Le 30 mélange réactionnel est ensuite dilué avec 20 ml d'éther et le solide insoluble est isolé. Ce solide est agité pendant 2 heures à froid avec 2 ml d'acide chlorhydrique aqueux de pH 2, sous une ©uche de 10 ml d'acétate d'éthyle, La phase aqueuse est à nouveau extraite à l'acétate d'éthyle et les extraits réunis donnent par 35 distillation l'acide 7-(O-glycolyl-D-mandélamido)-céphalosporanique . 23 71 42022 2115363 EXEMPLE 42. Acide 7-lO-Zr"N,Nt-Ms-(tert~butoxycarbonyl)-L~Iysyl_7-D~îRartdél~ amido \ -désacétoxycéphalosporaniGue. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 3,80 5 (0,011 mole) de N,I\f'-bis-(t-'butoxycarbonyl)-L-lysine et 1,78 g (0,011 mole) de N,H'-carbonyldiimidazole dans 15 ml de £-dioxan~ ne sec. Après 45 minutes, on ajoute 3,48 g (0,010 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-désacétoxycéphalosporanique dans 20 ml de |>-dioxanne sec. Après 30 heures, on verse le mélange réaction-10 nel dans 500 ml d'éther sec et on isole le sel d'imidazole insoluble. Lr imidazole est séparé de l'acide et ce dernier est traité par l'éther pour donner l'acide 7-|0-/~N,N'-bis-(t-butoxycarbonyl)-L-lysyl_7-D-inandélamidoj-désacétoxycéphalospo ranique solide. 15 EXEMPLE 43. Acide 7-Z~0-(N-tert-butoxycar'bonyl-P-tert-butyl-L-aspartoyl)-D-mandélaiaido J7-désacétoxycéphalosporanique«. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 3,18 (0,011 mole) de l'ester p-t-butylique de l'acide N-t-butoxycar-20 bonyl-L-aspartique et 1,78 g (0,011 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 15 ml de £-dioxanne sec. Après 45 minutes, on ajoute 3,48 g (0,010 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-désacétoxycéphalo qporanique dans 15 ml de £-dioxanne sec. Après 24 heures, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 350 ml d'éther 25 et de 50 ml de pentane et on isole le sel d'imidazole. Cet :imidazole est séparé de l'acide qui par cristallisation dans l'éther donne l'acide 7-£~0-(N-t-butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-aspartoyl.)-D-mandélamido_7désacétoxycéphalosporanique. EXEMPLE 44. 30 Acide 7-Z~0-(H-tert-butoxycarbonyl-L-2,2~diméthylthiazolidine-4-carbonyl ) -D-mandélamido _7désacétoxycéphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 2,87 g (0,011 mole) d'acide N-t-butoxycarbonyl-L-2,2-diméthyl-thiazolidine-4-carboxylique /"R. B. Woodward et al., J. Am. Chem 35 Soc., 88, 852 (1966)_7 et 1,78 g (0,011 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 12 ml de £-dioxanne sec. Après 40 min, on ajout 3,48 g (0,010 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-désacétoxycépha-losporanique dans 15 ml de £-dioxanne sec. Après 40 heures, on verse le mélange réactionnel dans 450 ml d'éther sec et on isole le sel d'imidazole. Après séparation de 1 'imidazole , 71 42022 29 2115363 1 ' acide, par .^istallisation dans 11 éther, donne l'acide 7-/~~0-(N-t-butoxycarbonyl-L-2,2-diméthylthiazolidine-4-carbo-nyl)-D-mandélamido_7-désacétoxycéphalosporanique. EXEMPLE 45. 5 Acide l-\0-/~N-t-butoxvcarbonyl-0-(2.2.2°trifluoro-1-benzvl-oxycarbonylaminoéthyl ) -L-séryl _7-P-mandé>'m'^ -ri ésacétoxycépha-losporanlque. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 4,80 g (0,011 mole) de N-t-butoxycarbonyl-O-(2,2,2-trifluoro-10 1-benzyloxycarbonyl-aminoéthyl)-L-sérine (F. Weygand et al., Chem. Ber. 101, (1968), 923) et 1,78 g (0,011 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 20 ml de £-dioxanne sec. Après 45 minutes on ajoute 3,48 g (0,010 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-désacétoxycéphalosporanique dans 15 ml de £-dioxanne sec. Après 15 30 heures, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 350 ml d'éther sec et de 50 ml de nertans et on isole le sel d'imidazole insoluble. Après séparation de 1' imidazole , 1' acide, par cristallisation dans le mélange éther-pentane, donne 1'acide 7-{0-£~N-t-butoxycarbonyl-O-(2,2,2-trifluoro-1-benzyl-20 oxycarbonylaminoéthyl)-L-séryl_/-D-mandélamido}-désacétoxycéphalosporanique. L'homologue de la thréonine est préparé de la même façon. EXEMPLE 46. 25 Acide 7-Z~0-(L-lvsvl)-D-mandélamido _7-désacétoxycéphalosporanique. On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 3,38 g (0,0050 mole) d'acide 7-{0-/~N,N'-bis-(t-butoxycarbonyl)-L-lysyl_7-D-mandélamidof-céphalosporanique dans 50 ml d'acide trifluoracétique. Après 1,5 heure, le trifluoracétate est isolé, 30 redissout dans 20 ml d'eau et agité à froid avec 25 ml de résine échangeuse d'ions Amberlite LA-1 (forme acétate) à 25% dans la méthyl-isobutyl-cétone, ce qui précipite l'acide 7-£~0-(L-lysyl)-D-mandélamido_7-céphalosporanique. EXEMPLE 47. 35 Acide Z~0-(L-a-aspartyl)-D-mandélamido_7-désacétoxycéphalospo-ranique. On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 3,10 g (0,0050 mole) d'acide 7-/~0-(N-t-butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-aspartoyl)-D-mandélamido_7-désacétoxycéphalosporanique dans 50 ml d'acide trifluoracétique. Après 1,5 heure, on isole le 71 42022 30 2115363 trifluoracétate et on le traite avec un équivalent de bicarbonate de sodium aqueux pour obtenir l'acide 7-£~O-(L-a-aspartyl)-D-mandelami do__7-désacétoxyc éphal o sporani que. L'homologue de l'acide glutamique est préparé de ma-5 nière semblable. EXEMPLE 48. Acide 7-/~O-(L-cystéinyl)-D-mandélamido^-désacétoxycéphalosporanique . On répète le mode opératoire de 1'exemple 14 avec 2,96 g (0,0050 10 mole) d'acide 7-/~0-(N-t-butoxycarbonyl-L-2,2-diméthylthiazoli-dine-4-carbonyl)-D-mandélamido_7-désacétoxycéphalosporanique dans 30 ml d'acide trifluoracétique. Après 2,5 heures, on isole le trifluoracétate et on le traite en solution aqueuse avec 15 ml de résine échangeuse d'ions Amberlite LA-1 (forme acétate) à 15 25% dans la méthyl-isobutyl-cétone, ce qui précipite l'acide 7-/""0- ( L-cystéinyl)-D-mandélamido_7-désacétoxycéphalo;sporanique. EXEMPLE 49. Ad.de ?-£)-(L-séryl ) -D-mandélamido J7-désacétoxycéphalosporanlque. On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 20 3,83 g (0,0050 mole) d'acide 7-\0-£~N-tert-butoxycarbonyl-O-(2,2,2-trifluoro-1-benzyloxy-carbonylaminoéthyl)-L-séryl_7-D-mandélamidoj-désacétoxycéphalosporanique dans un mélange de 50 ml d'acide trifluoracétique et de 5 ml d'anisole, contenant un équivalent de bromure d'hydrogène. Après 1,5 heure, on isole le 25 bromhydrate et on le traite en solution aqueuse avec 15 ml de résine échangeuse d'ions Amberlite LA-1 (forme acétate) à 25% dans la méthyl-isobutyl-cétone, pour précipiter l'acide 7-£~0-(L-séijyl ) -D-mandélamido__7-désacétoxycéphalosporanique. L'homologue de la thréonine est préparé de la même 30 façon. EXEMPLE 50. 7-rO-cyanoacétyl-D-mandélamido _7-céphalosporano-lactone. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 0,730 g (0,010 mole) d'acide cyanacétique et 1,62 g (0,010 mole) de 35 N,N'-carbonyldiimidazôle dans 7 ml de diméthylformamide sec. Après 1 heure, on ajoute 1,73 g (0,0050 mole) de 7-(D-mandélamido)-céphalosporano-lactone dans 10 ml de diméthylformamide sec. , Après 50 heures, on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'éther sec et on obtient la 7-£~0-cyanoacétyl-D-mandélamido_7-céphalosporano-lactone insoluble. 71 42022 31 2115363 EXEMPLE 51. Acide 7- (D-mandélami do)-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxy-lique. Une solution de 7,89 g (0,028 mole) de chlorure de 5 O-dichloracétyl-D-mandéloyle (cf. "brevet britannique 962.024) dans 56 ml d'acétone est ajoutée en l'espace de 40 minutes à une solution refroidie à -20°C de 7,32 g (0,030 mole) d'acide 7-ami-no-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique (cf. brevet belge 719.710) dans un mélange de 210 ml de bicarbonate de sodium 10 aqueux à 3% et de 210 ml d'acétone. On agite la solution pendant 1 heure à -20°C, puis pendant 2 heures à la température ordinaire. Le pH est ajusté à 9,3-9,5 et maintenu à cette valeur pendant 30 minutes par une addition graduelle de carbonate de sodium aqueux à 5%. La solution alcaline est extraite à 15 l'éther. La phase aqueuse est refroidie à 5°C et on y superpose de l'acétate d'éthyle, le pH étant ensuite amené à 1,3 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Les couches sont séparées et la couche aqueuse est à nouveau extraite à l'acétate d'éthyle, les solutions organiques réunies étant évaporées sous vide pour don-20 ner un solide amorphe vitreux. Le résidu d'acide dichloracétique est séparé en précipitant le produit trois fois dans une solution acétonique par addition d'hexane. En employant comme produit de départ le dérivé 3-éthoxyméthyle ou 3-butoxyméthyle correspondant, on obtient les 25 composés correspondants. Le produit obtenu est transformé en 7-(D-mandélamido)-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium par addition à la solution de l'acide libre dans le méthanol d'une solution à 5% de méthoxyde de sodium dans le méthanol, suivie d'une 30 précipitation par l'éther. L'acide libre est obtenu par le traitement d'une solution méthanolique du sel avec une résine échangeuse d'ions Amberlite IR-120H. EXEMPLE 32. Acide 7-/~0-(3-Pvridvlacétyl)-D-mandélamidoJ7~3-méthoxyméthyl-3-35 céphème-4-carboxylique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 0,754 g (0,0055 mole) d'acide 3-pyridylacétique et 0,891 g (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 10 ml de diméthylformamide sec. Après 45 minutes, on ajoute 1,89 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique dans 10 ml 71 42022 32 2115363 de £-dioxanne sec. Après 60 heures, on verse le mélange réactionnel dans de l'éther et on agite le produit insoluble dans l1isopropanol. La fraction insoluble dans 1'isopropanol est dissoute dans du méthanol aqueux et traitée par la résine échangeu-5 se d'ions Amberlite IRC-50 pour séparer l'imidazole. Le solvant est distillé sous vide et le résidu trituré dans l'acétate d'éthyle fournit l'acide 7-£~0-(3-pyridylacétyl)-D-mandélamido/-3-méthoxjrmé thyl-3-c éphème-4-carboxy li que. EXEMPLE 53. • 10 Acide 7-£ù-(1 ,2,3-triazole-1 -acétyl )-D-mandélamido_7-3-méthoxy-méthyl-3—céphème-4-carboxylique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 0,699 g (0,0055 mole) d'acide 1,2,3-triazole-1-acétique et 0,891 g (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 8 ml 15 de diméthylformamide sec. Après 45 minutes, on ajoute 1,89 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-3-méthoxyméthyl-3-céphè-me-4-carboxylique dans 10 ml de £-dioxanne sec. Après 30 heures, on verse le mélange réactionnel dans l'éther et on agite le produit insoluble dans 1'isopropanol. La fraction insoluble dans 20 1'isopropanol est dissoute dans le méthanol aqueux et traitée par la résine échanffiuse d'ions Amberlite IRC-50 pour éliminer l'imidazole . Le solvant est éliminé par distillation sous vide et le résidu trituré dans l'acétate d'éthyle fournit 1'acide 7-/~*0—(1,2,3-triazole-1-acétyl)-D-mandélamido_7-3-mé-25 thoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 54. Acide 7-/Ô-(3-sydnone-acétvl)-D-mandélamido_7-3-méthoxyméthyl-3- cé-phème-4-carboxylique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 30 0,792 g (0,0055 mole) d'acide sydnone-3-acétique et 0,891 g (0,0055 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 10 ml de diméthylformamide sec. Après 45 minutes, on ajoute 1,89 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique dans 10 ml de £-dioxanne sec. Après 40 heures, on 35 verse le mélange réactionnel dans l'éther et on agite le produit insoluble dans 1'isopropanol. La fraction insoluble dans 1'isopropanol est dissoute dans le méthanol aqueux et son traitement avec la résine échangeuse d'ions Amberlite IRC-50 élimine l'imidazole . - Le solvant est distillé sous vide et le résidu trituré dans l'acétate d'éthyle donne l'acide 7-/~0-(3- 71 42022 33 2115363 syndnone-acéty])-D-mandélaiiiino_7-3-méthoxyméthyl-3-céphèine-4-carboxylique. EXEMPLE 55. Acide 7-/~0-(N-tert-butoxycarbonvl-6-aminovaléryl)-D-mandélamido7-5 3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxyllque. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 2,39 g (0,011 mole) d'acide N-t-butoxycarbonyl-ô-aminovalérique et 1,78 g (0,011 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 8 ml de diméthylformamide sec. Après 40 minutes, on ajoute 4,00 g de 10 sel de sodium anhydre de l'acide 7-(D-mandélamido)-3-méthoxymé-thyl-3-céphème-4-carboxylique dans 20 ml de diméthylformamide sec. Après 72 heures, on verse le mélange réactionnel dans de l'éther. Le sel de soditim insoluble est dissous dans le méthanol et traité avec la résine échangeuse d'ions Amberlite IR-120H 15 pour obtenir l'acide libre, qui est repris dans l'éther après élimination du méthanol. La fraction insoluble est écartée et l'addition de pentane à la solution éthérée fait précipiter 11acide 7-£~0-(N-t-butoxycarbonyl-ô-aminovaléryl)-D-mandélami-do__7-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique. 20 EXEMPLE 56. Acide 7-/"*0-( ô-aminovaléryl ) -D-mandélamido 7-3-céphème-4-carbo-xyllque. " On répète le mode opératoire de. l'exemple 14 avec 2,89 g (0,0050 mole) d'acide 7-/~~0(N-t-butoxycarbonyl-6-amino-25 valéry1)-D-mandélamido_7-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxyli-que dans 35 ml d'acide trifluoracétique.Après 1,5 heure, le trifluoracétate est isolé et dissous dans une quantité minime d'eau, contenant un minimum d'acétone nécessaire pour obtenir la dissolution. Toute fraction insoluble est écartée. La solu-30 tion aqueuse refroidie est traitée par une solution de bicarbonate de sodium à 5% pour amener le pH à 4,5. Après concentration sous vide et refroidissement, on isole l'acide 7-/~0-(ô-aminovaléryl)-D-mandélamido_7-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-car-boxylique. 35 EXEMPLE 57. Acide 7-(D-mandélamido)-3-méthylthiométhyl-3-céphème-4-carboxy-lique. Une solution de 3,95 g (0,014 mole) de chlorure d'O-dichloracétyl-D-mandéloyle dans 28 ml d'acétone est ajoutée 71 42022 2115363 en l'espace de 30 minutes à une solution de 3,90 g (0,015 mole) d'acide 7-amino-3-méthylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylique (cf. brevçt belge Î34.532) dans un mélange de 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 3% et de 100 ml d'acétone, la tempé-5 rature étant maintenue à -20°C. Après addition complète^on agite la solution pendant 1 heure à -20°C, puis 2 heures à la température ordinaire. On ajoute ensuite graduellement une solution de bicarbonate de sodium aqueux à 5% jusqu'à amener le pH de la solution réactionnelle entre 9,3 et 9,5, où il est 10 maintenu pendant 30 minutes. La solution alcaline est ensuite extraite à l'éther. La phase aqueuse est refroidie à 5°C, on y superpose de l'acétate d'éthyle et on amène le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. L'évaporation de la couche d'acétate d'éthyle séchée sous vide conduit à l'acide céphalospo-15 ranique recherché sous fo^me d'une mousse. Après trois précipitations successives de l'acide brut par l'hexane dans l'acétone, l'acide est transformé à l'aide de méthoxyde de sodium dans le méthanol en 7-(D-mandélamido)-3-méthylthiométhy1-3-céphème-4-carboxylate de sodium. L'acide libre est obtenu 20 par traitement de la solution méthanolique du sel avec la résine échangeuse d'ions Amberlite IR-120H. En employant comme produit de départ le dérivé 3-éthylthiométhyle ou 3-butylthiométhyle, on obtient le produit final correspondant. 25 EXEMPLE 58. Acide 7-/""0-(g-t-butoxvcarbonvlproplonyl)-D-mandélamido 7-3-méthy1thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 1,91 (0,11 mole) d'acide (3-t-butoxycarbonylpropionique et 1,78 g 30 (0,011 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 10 ml de £-dioxan-ne sec. Après 45 minutes, on ajoute 3,94 g (0,010 mole) d'acide 71 42022 2115363 7-(D-mandélamido)-3-méthy1thiométhy1-3-c éphème-4-carboxy1i que dans 15 ml de £-dioxanne sec. Après 60 heures, on verse le mélange réactionnel dans l'éther, ce qui précipite le sel d'imidazole insoluble.L'iriâisoLe est séparé de l'acide et ce dernier re~ 5 pris dans l'éther contenant une petite quantité de chlorure de méthylène. La fraction insoluble est écartée et l'addition de pentane précipite l'acide 7-/"0-(3-t-butoxycarbonylpropionyl)-D-mandélamido_7~3~méthylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 59. 10 Acide 7-/~0-(3"carboxvm^or)io)i7l)-D"inar;délamidoJ7-3-méthyIthio-méthyl-3-cér;hème~4~cprboxyliaus. On répète le mode opératoire de l'exemple 14 avec 2,75 g (0,0050 mole) d'acide 7-£~0~(S-t-butoxycarbonylpropionyl)~ D-mandé lami do__7-3-mé thylthi oinéthy 1-3-c éphème-4~ carboxyli que 15 dans 35 ml d'acide trifluoracétique. Après 1,5 heure, le mélange réactionnel est versé dans 500 ml d'éther sec et on isole l'acide 7-£~0- ((3-carboxypropionyl ) -D-mandélamido^/ -3 -méthylthiométhyl-3-céphème~4~carboxylique insoluble. EXEMPLE 60. 20 Acide 7-f 0-/~4-(2.2 „2-trichloréthoxycar'bonvloxy)benzoyl ,7-D-mandélamido j -3 -fcéthy lih.i ométhy.1-3 - c ét>hè :ie-4-carboxyli que. On répète le node opératoire de l'exemple 3 avec 3,45 g (0,11 mole) d'acide 4-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)» benzoïque (préparé par une technique classique) et 1,78 g 25 (0,011 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 12 ml de p-dioxcn-ne sec. Après 45 minutes, on ajoute 3,94 g (0,010 mole) d'acids 7-(D-mandélamido)-3-méthylthi onéthyl-3-c éphème-4-carboxyli que dans 12 ml de £-dioxanne sec. Après 50 heures, on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'éther et on isole le sel d'ini-30 dazole insoluble.L'ir-idacole est séparé de l'acide et ce dernier repris dans l'éther. La fraction insoluble est écartée et l'addition de pentane à la solution éx-hérée précipite l'acide 7-{0-/~4~(2,2,2-tri chloréthoxycarbonyloxy)benzoylJ7-D-mandélamidof-3-mé thy 1 thi oraé thy 1-3 - c éphème-4~c ar b oxy 1 i que. 35 EXEMPLE 61. Acide 7"Z~0"(4-bydroxybenzoyl)-D-mandélamido_7~3-méthylthiomé— méthyl-3 - c yoh6ne-4--carbo:;:ylicue « Un mélange de 3,45 g (0,0050 mole) d'acide 7-{0-/ 4-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)benzoyl_7-D-mandélamido j-3-méthylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylique et de 3,50 g de 71 42022 36 2115363 poussière de zinc dans 40 ml d'acide acétique aqueux à 10% est agité pendant 2 heures. On recueille le produit solide et on l'agite à froid pendant 2 heures avec 40 ml d'acide chlorhydrique aqueux au pH 2, recouvert de 40 ml d'acétate d'éthyle. La 5 phase aqueuse est jointe au filtrat d'acide acétique aqueux et extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle réunis sont séchés et concentrés à siccité. Le résidu trituré dans l'éther donne l'acide 7-£~0-(4-hydroxybenzoyl)-D-mandél-amido_7-3-méthylthiométhyl-3~céphème-4-car'boxylique. 10 EXEMPLE 62. Acide 7-(D-mandélamido)-3-pyridinométhyl-3-céphème-4-carboxyli-que. Une solution de 2,0 g (4,6 millimoles) de monométhano-late de l'acide 7-(D-mandélamido)-céphalosporanique dans un mé-15 lange de 12 ml d'eau et de 0,7 ml de pyridine est Qhauffée pendant 20 heures à 60°C. On dilue ensuite la solution avec 10 ml d'eau et on ajuste le pH à 3,8 avec de l'acide acétique glacial. Le sirop obtenu par évaporation du solvant sous vide est trituré dans l'acétone et conduit à 1,25 g de produit séché à l'air. 20 Ce produit est dissous dans 30 ml d'eau chaude.et la solution extraite à l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est ajustée au pH de 2,0 à l'aide d'acide sulfurique dilué, puis extraite à l'acétate d'éthyle. Le pH de la nouvelle couche aqueuse est ajusté à 4,0 à l'aide d'hydroxyde de baryum aqueux, filtrée et con-25 centrée sous vide à 45-50°C jusqu'à un sirop. La trituration de celui-ci dans l'acétone donne 0,75 g d'ion produit grisâtre, qui est dissous dans un mélange 6:1 d'acétonitrile et d'eau, filtré et le filtrat concentré sous vide, puis dilué par l'acétone, produit 0,60 g (27%) d'acide 7-(D-mandélamido)-3-pyridinométhyl-30 3-céphème-4-carboxylique. C21H19N305S.3 H20 (479,527) calculé trouvé C 52,60 52,33 H 5,26 5,34 35 N 8,76 8,91 EXEMPLE 63. Acide 7-(O-acétoxyacétyl-D-mandélamldo)-3-céphème-4-carboxyllque. On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 1,18 g (0,010 mole) d'acide acétoxyacétique et 1,62 g (0,010 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 5 ml de diméthyl- 71 42022 37 2115363 formamide sec. Après 35 minutes, on ajoute 2,13 g (0,0050 mole) d1 acide 7- (D-mandélamido ) -3-pyridinométhyl—3-céphème-4-carboxy-lique dans 15 ml de diméthylformamide sec. Après 40 heures, on verse le mélange réactionnel dans l'éther et le produit insolu-5 ble trituré dans 1'isopropanol fournit l'acide 7-(0-acétoxyacé-tyl-D-mandélamido)-3-pyridinométhyl-3-céphème-4-carboxylique. EXEMPLE 64. Acide 7-(O-phénylacétyl-D-mandélamido)-3-pyridinométhyl-3-céphème-4-carboxylique. 10 On répète le mode opératoire de l'exemple 3 avec 1,36 g (0,010 mole) d'acide phénylacétique et 1,62 g (0,010 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 5 ml de diméthylformamide sec. Après 35 minutes, on ajoute 2,13 g (0,0050 mole) d'acide 7-(D-mandélamido)-3~pyridinométhyl-3-céphème-4-carboxylique dans 15 15 ml de diméthylformamide sec. Après 80 heures, le mélange réactionnel est versé dans l'éther et la trituration du produit insoluble dans 1'isopropanol conduit à l'acide 7-(0-phénylacé-tyl-D-mandélamido)-3-pyridinométhyl-3-céphème-4-carboxylique. 25 30 35 71 42022 2115363 REVENDICATIONS. 1.- Composé de formule; CHCONH—CH—CH CH0 I II ( 2 OCOR 0=C N ..CCH«A \ f 2 ^ C I COOM ^q dans laquelle: X et X' désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C^ à C^, un radical alcoxy inférieur en C1 à C^, un atome d'halogène, un radical trifluoromé-thyle, nitro ou dialkyl(inférieur)-amino en C2 à CQ; A désigne un atome d'hydrogène, un radical alcanoyl-oxy inférieur en C^ à Cg, pyridinium, alcoxy inférieur en C^ à C^, un radical alkyl•(inférieur)-thio en C1 à C^ ou, conjointement avec M, une liaison carbone-oxygène; M désigne un atome d'hydrogène, un cation pharmaceu-2q tiquement acceptable, une charge anionique ou, conjointement avec A, une liaison carbone-oxygène; et R désigne ion radical amino-alkyle en C^ à Cg, dont le radical alkyle peut être à chaîne droite ou ramifiée, et „ substitué ou non par un ou plusieurs radicaux oxhydryle, mer-25 capto, méthylthio, carboxyle, amino ou phényle; ou un radical alkyle substitué, dont la fraction alkyle est en C1 à Cg, à chaîne droite ou ramifiée, le substituant pouvant être un radical alcoxy inférieur en C^ à C^, oxhydryle, allyloxy, alkyl(inférieur)-thio en C1 à C^, ou un groupe azido, 30 halo, cyano, carboxyle, carbalcoxy à radical alcoxy en C^ à C^ ou phénoxy; ou m radical aryle carbocyclique, substitué ou non par un radical alkyle ou alcoxy inférieur ai C^ à C^, un groupe halo, nitro, trifluorométhyle, oxhydryle, amino, cyano ou dialkyl(infé-rieur)-amino en à Cg; ou un radical aryle hétérocyclique substitué ou non par un radical méthyle; ou un radical aralkyle carbocyclique à radical alkyle en C1 à C^; 71 42022 39 2115363 ou un radical aralkyle hétérocyclique à radical alkyle en Cj a. j ou un radical aryloxyalkyle carbocyclique à radical alkyle en Cj à C^. 5 2.- Composé suivant la revendication I, caractérisé en ce que A désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy ou acétoxy et M un atome d'hydrogène. 3.- Composé constitué par l'acide 7-(O-azidoacétylmandéla-mido)-céphalosporanique, 1'acide 7-(O-glycylmandélamido)-céphalos-10 poranique, l'acide 7-(O-méthoxyacétylmandélamido)-céphalosporanique, l'acide 7-(0-j8-alanylmandélamido)-céphalosporanique, l'acide 7-(O-alanylmandélamido)-céphalosporanique, 1'acide 7-(O-phénylalanyl-mandélamido)-céphalosporanique, 1'acide 7-(0-phénylglycylmandéla-mido)-céphalosporanique, 1'acide 7-(O-méthionylmandélamido)-cépha-15 losporanique, l'acide 7-(0-"^-aminobutyrylmandélamido^céphalosporanique, l'acide 7-(O-chloracétylmandélamido)-céphalosporanique, l'acide 7-(0-chloracétylmandélamido)-céphalosporanique, l'acide 7-(0-2-thénoylmandélamido)-céphalosporanique ou l'acide 7-(0-glycolyl-mandélamido)-céphalosporanique. 20 4.- Composé de formule CHCONH—CH—CH CH5 I I !r 1 A 0 C-C — Jt CCH9A 1 \c^ 2 C0 V | C00M AlkNHC00C(CH3)3 dans laquelle : X et X' désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical 3° alkyle inférieur en C^ à C^, un radical aleoxy inférieur en Cj à C^, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, nitro ou dialkyl (inférieur)-amino en C2 à Cg ; A désigne un atome d'hydrogène, un radical alcanoyloxy inférieur en C2 à Cg, pyridinium, alcoxy inférieur en C^ à C^, alkyl-35 thio inférieur en C^ à ou, conjointement avec M une liaison carbone-oxygène ; M désigne un atome d'hydrogène, un cation pharmaceutiquement acceptable, une charge anionique ou conjointement avec A une liaison carbone-oxygène ; et 40 Alk désigne un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée, 25 71 42022 40 2115363 substitué ou non par un radical oxhydryle, mercapto, méthylthio, carboxyle, amino ou phényle. 5.- Composé suivant la revendication 4, Caractérisé en ce que A désigne ion atome d'hydrogène ou un radical méthoxy ou acé- 5 toxy et M un atome d'hydrogène. 6.- Composé constitué par l'acide 7-(t-butoxycarbonyl-O-^*-aminobutyrylmandélamido)-céphalosporanique, 1'acide J~(t-butoxycar-bonyl-0-$-alanylmandélamido)-céphalosporanique, 1'acide 7-(t-buto-xycarbonyl-O-phénylglycylmandélamido)-céphalosporanique, 1'acide 7- 10 (t-butoxycarbonyl-O-phénylalanylmandélamido)-céphalosporanique, 1'acide 7-(t-butoxycarbonyl-0-alanylmandélamido)-céphalosporanique ou 1'acide 7-(t-butoxycarbonyl-O-méthionylmandélamido)-céphalosporanique . J.- Un médicament présentant notamment une activité anti- 15 bactérienne, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.