FR 2137627 A1 19721229 FR 7216374 A 19720508 72 16374 -1- 2137627 ; La présente invention concerne des dérivés de benzazé-pine de formule générale dans laquelle X représente un cation, et Rg individuellement représentent un groupe alcoxy inférieur ou bien, pris ensemble, un groupe alcoylène-dioxy inférieur, R^ représente un atome 20 d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R^ représente un groupe alcoyle inférieur et Rg et Rr, individuellement représentent un groupe alcoyle inférieur ou pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. On entend représenter par le terme de "cation" un ca-25 tion équivalent métallique comme un cation de métal alcalin, par exemple Na ou K, ou un cation de métal alcalino-terreux, par exemple ^Ga. On entend par l'expression "alcoyle inférieur" un groupe hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée comme $C les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et analogues, présentant 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe méthyle est particulièrement préféré parmi les groupes alcoyle inférieurs. L'expression "alcoxy inférieur" telle que présentement utilisée englobe un groupe alcoy-oxy inférieur présentant 1 à 4 35 atomes de carbone dans la chaîne comme les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et analogues. Le groupe méthoxy est le groupe alcoxy inférieur préféré. L'expression "alcoylène-dioxy inférieur" désigne une chaîne d'hydrocarbure divalent jointe à 72 16374 2137627 deux atomes de carbone et présentant 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne d'hydrocarbure divalent, par exemple les groupes méthylène-dioxy, éthylène-dioxy, etc. Le groupe méthylène-dioxy est particulièrement préféré parmi les groupes alcoylène-dioxy infé-5 rieurs. De façon similaire, l'expression "alcoylène inférieur" représente les groupes méthylène, éthylène, propylène, etc. Une classe préférée de composés de formule I comprend ceix dans laquelle R^ et R2 ensemble représentent un groupe alcoylène-dioxy et Rg et Rr? représentent chacun un groupe alcoyle 10 inférieur. Parmi les composés de cette classe, ceux qui sont particulièrement préférés sont des composés dans lesquels R^ et R^ ensemble représentent un groupe méthylène-dioxy, Rg et représentent chacun un groupe méthyle, R^ représente un atome d'hydro-15 gène ou un groupe méthoxy et R4 un groupe alcoyle inférieur. De même sont également préférés ceux des composés de formule I dans laquelle R^ et R£ représentent individuellement un groupe méthoxy ou bien pris ensemble, un groupe méthylène-dioxy, Rj un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R^_ un groupe 20 méthyle et Rg et R^ représentent individuellement un groupe méthyle ou pris ensemble, un groupe méthylène. Une autre classe préférée de composés de formule I comprend ceux dans lesquels X représente le sodium. Les composés particulièrement préférés de formule I sont le sel de sodium de 25 l'acide 6-(8,9-dihydro-4-méthoxy-7-méthyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h]-i.3]benzazépin-6-yl)-2,3-diméthoxy-benzoïque et le sel de sodium de 6-(8,9-dihydro-7-méthyl-7H-1,3-dioxolo[4-,5-h][_3]benzazépin-6-yl)-2,3-diméthoxy-benzoïque. On peut préparer les composés de formule I par réac-30 tion d'un composé de formule générale i 72 16374 -3- 2137627 10 OR, Ha 15 20 dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle inférieur et R^, ^2* ^6 et R7 ont "*"es siSni;fica't;ions données ci-dessus, ou un de ses sels d'addition avec un acide, avec une base forte, ou bien par réaction d'un composé de formule générale 25 30 55 .COOGJLr // 6 5 Ilb OR, t i 72 16374 -4- 2137627 dans laquelle R^, R^, R^ » R^, Rg et R^ ont les mêmes significations que ci-dessus, avec une solution aqueuse d'un hydro-xyde de métal alcalin ou d'un hydroxyde de métal alcalino-terreux. 5 Le procédé ci-dessus pour la préparation des composés de formule I ainsi que certaines autres voies possibles pour la préparation des matières premières de formules lia ou Ilb ci-dessus seront plus amplement décrits en référence particulière à l'organigramme schématique I, dans lequel X, , R2* 10 R^, Rg et Ry ont les mêmes significations que ci-dessus. 72 16374 -5- 2137627 Schéma I (II ) v a.J 72 16374 -6- 2137627 La transformation'un composé de formule II a en composé correspondant de formule I s'effectue de façon appropriée par addition d'un composé de formule lia, ou d'un de ses sels d'addition avec un acide minéral, comme les acides chlorhydrique, 5 bromhydrique, sulfurique, phosphorique ou analogues, ou avec un acide organique comme l'acide chloroéthane sulfonique, à une solution basique contenant une base minérale forte comme un hydro-xyde de métal, par exemple des hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, etc., de façon commode, dans un milieu aqueux. 10 Par chauffage, le mélange réactionnel ainsi obtenu conduit à la préparation du composé de formule I. On peut parvenir au même but en laissant le milieu réactionnel ainsi préparé reposer à la température ambiante pendant un long délai. On préfère particulièrement dans ce but traiter un composé de formule lia, ou l'un .15 de ses sels, avec une solution aqueuse d'un hydroxyde fort de métal alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium aqueux. On peut de même utiliser de façon similaire des hydroxydes de métaux alcalino-terreux, par exemple 1'hydroxyde de calcium aqueux. 20 Comme on peut le voir dfaprès les formules I et lia, ce traitement du composé de formule lia conduit à la désestérifi-cation du fragment ester en sel cationique correspondant et fermeture simultanée du cycle en un composé contenant le noyau benza-zépine. 25 Selon un autre aspect du procédé de la présente inven tion, on peut préparer un composé de formule I par traitement d'un composé de formule Ilb qui, comme on peut le voir, contient un fragment acyle sur l'atome d'azote terminal et un groupe lac-tone, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin ou 50 d'hydroxyde de métal alcalino-terreux, comme 1'hydroxyde de sodium ou lrhydroxyde de calcium aqueux. Les matières premières de formule Ha ci-dessus sont des produits nouveaux dont des exemples sont : l'ester éthylique de 2,3-diméthoxy-6-(3,4-méthylène-dioxy-6-méthylamino-éthylphé-35 nylacétyl)-benzoïque et l'ester éthylique de 2,3-diméthoxy-6-(2-méthoxy-3,4-méthylène-dioxy-6-méthylaminoéthylphénylacétyl)-benzoïque. Comme on peut le voir d'après l'organigramme n° 1 on 72 16374 -7- 2137627 peut préparer les composés de formule lia en partant de composés de formule A. Les composés de formule A sont des sels d'ammonium quaternaire diyfcype d'alcaloïde de narcotine, lorsque R^ représente un groupe alcoxy, et du type d'alcaloïde d'hydrastine, si 5 Rj représente un atome d'hydrogène. Par exemple on peut transformer un sel quaternaire d'alcaloïde de narcotine ou d'alcaloïde d'hydrastine en un composé de formule A^. On utilise de préférence des solutions basiques dans la transformation du sel quaternaire. On peut prépa-10 rer ces solutions en utilisant des bases minérales fortes comme les hydroxydes de métaux alcalins et analogues. En variante, on -peut utiliser des solutions basiques fournies par des substances basiques, organiques comme l'ammoniaque, des aminés primaires, secondaires, tertiaires, par exemple la triéthylamine, la tri-15 propylamine, la triméthylamine, 1 *éthyl'amine, la méthylamine, la diëthylaminë, la pyridine, la quinoléine et analogues, en milieux solvants hyàro-organiques comme des solutions aqueuses d'âlcàhols inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol, le butanol, le propanol et analogues. 20 De façon préférable, on traite la matière première quaternaire de f o'rmule A avec une solution alcanolique inférieure, de préférence une solution éthanolique, d'une base forte comme une aminé tertiaire, par exemple la triéthylamine et la tripropylamine, etc. De façon appropriée, on effectue la trans-25 formation à température élevée, particulièrement environ à la température du reflux du milieu réactionnel pour effectuer la transformation du composé quaternaire en composé correspondant de formule A^. Comme il devrait apparaître évident d'aprèe le schéma 30 ci-dessus, le fragment phtalido du noyau phtalido-isoquinoléine se scinde dans les conditions appliquées, pour obtenir un alcaloïde du type N-benzyi-narcéine contenant un groupement ester, l'alcanol fournissant la portion R^ alcoyle inférieur du fragment ester. 35 On peut ensuite dé-benzyler le composé ainsi obtenu de formule A^ ce qui conduit au composé correspondant de formule lia. On conduit comniodément cette étape du procédé dans des conditions acides, en utilisant un agent d'hydrogénation quelconque 72 16374 -8- 2137627 Commodément disponiblé susceptible d'effectuer 1'hydrogénolyse. De façon appropriée, le composé de formule ci-dessus, est utilisé sous sa forme de sel. On peut former le sel d'une façon quelconque, par exemple en utilisant un acide minéral fort tel 5 qu'un acide halogénohydrique comme l'acide chlorhydrique, l'acide suifurique et analogues, ou bien un acide organique fort, par exemple l'acide toluène-suifonique et analogue. On effectue ensuite l'hydrogénation catalytique du sel d'un composé de formulé A^ ci-dessus, dissous dans un solvant organique comme un 10 alcanol inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol, le dio-xane, THF et analogues. Parmi les catalyseurs appropriés en présence desquels peut s'effectuer la débenzylation, on peut citer l'un quelconque 'des métaux nobles catalyseurs appropriés comme le palladium, le platine, le palladium' sur charbon et analogues. 15 On effectue de préférence la débenzylation dans des conditions acides par traitement avec l'hydrogène, activé par la présence d'un métal noble catalyseur comme le palladium sur charbon. La température n'est pas rigoureuse pour le succès de cette étape de la réaction, mais il est préférable d'effectuer 20 la réaction environ à la température ambiante. De plus, la pression n'est pas rigoureuse mais il est préférable dé l'effectuer sous la pression atmosphérique ou sous des pressions modérément élevées, par exemple jusqu'à 5 atmosphères. On doit éviter des conditions plus énergiques, par exemple des températures 25 élevées pour affaiblir les chances de formation de produits secondaires- indésirables et par conséquent, pour obtenir des rendements meilleurs. ' Les matières premières de formule 11b ci-dessus sont des produits nouveaux dont des exemples sont i le phtalide de 30 6,7-diméthoxy-3-{3,4-méthylène-dioxy-6-(2-phénoxycarbonyl-2-méthylaminoéthyl)]-benzylidène et le phtalide de 6,7-Eiéthylène-dioxy-3-[3,4-méthylènedioxy-6-(2-phénoxycarbonyl-2-méthylamino-éthyl)Jbenzylidène. Comme on peut le voir d'après le schéma n° 1, on peut 55 préparer les composés de formule Ilb en partant soit d'un composé de formule A^ soit d'un composé de formule' B. ■ On peut par exemple transformer un composé de formule A2 en composé correspondant de formule Iîb par traitement avec du 72 16374 -9- 2137627 chloroformiate de phényle ou un halogénure de cyanogène, de préférence le bromure de cyanogène. De façon appropriée, on effectue une telle réaction en présence d'un solvant organique inerte, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, des hydrocarbures 5 comme le benzène, le toluène, un hydrocarbure chloré comme le p-chloro-benzène, etc. Bien que la température et la pression ne soient pas rigoureuses pour le succès de cette étape du procédé, on préfère l'effectuer la réaction à températures comprises entre 0°C et la valeur ambiante et mieux encore entre environ \ 10 15°C et la température ambiante. La transformation du composé ainsi obtenu de formule * • Ilb en produit correspondant de formule I peut se faire soit avec soit sans isolement du composé Ilb du milieu réactionnel dans lequel on le prépare. 15 On peut préparer les composés de formule Ag à partir des.composés correspondants de formule A ci-dessus, de façon analogue à celle décrite par Freund et Lutze dans "Ber. deutsch. Chem. Ges." 26, 24-89. Une autre voie de préparation des matières premières 20 de formule Ilb-ci-dessus implique le traitement d'un composé de formule B avec un réactif qui effectue l'ouverture du cycle dans la portion hétéroeycliquë du noyau de l'isoquinoléine et ensuite la deshydro-halogénation. De préférence, un système réactionnel comportant du 25 chloroformiate de phényle conjointement avec une alcoyl(infé-rieur)-alcoyl(inférieur)-amine tertiaire, par exemple la di-isopropyléthylamine, dans une première étape effectue l'ouverture du cycle et un autre système réactionnel dans une seconde étape complète la déshydro-halogénation, de sorte qu'il en ré-30 suite le composé de formule Ilb. Lors de la seconde étape, le système réactionnel comporte une di-alcoyl(inférieur)-aieoyl-(inférieur)-amine tertiaire et du diméthyl-sulfoxyde. De façon appropriée, on conduit cette première étape en présence d'un solvant organique inerte comme le chloroforme, 35 le chlorure de méthylène, des hydrocarbures par exemple le benzène, le toluène, des hydrocarbures chlorés par exemple le p-chlorobenzène, etc. Lors de la seconde étape, on utilise le diméthyl-sulfoxyde comme solvant. Bien que la température et la 72 16374 -10- 2137627 pression ne soient pas rigoureuses pour le succès de cette étape du procédé, il est préférable d'effectuer la réaction entre environ 5°C et la valeur ambiante, et mieux encore entre environ 15°C et la valeur ambiante. 5 Les produits du procédé, c'est-à-dire des composés de formule I représentent des composés nouveaux qu'on peut utiliser comme matières premières pour la fabrication soit de composés pharmaceutiquement actifs, soit d'intermédiaires utiles dans la préparation de ces composés actifs. 10 Par exemple, comme l'illustre le schéma n° II ci-après, on peut d'abord transformer des dérivés de benzazépine de formule I en d'autres dérivés de benzazépine, crest-à-dire des composés de formules Illa, Illb et IIIc. En partant des composés IIIc par exemple, on peut obtenir des alcaloïdes du type rhéa-15 dane, c'est-à-dire des composés de formule Illd, Ille et III. 72 16374 -11- 2137627 : Organigramme II Illa IIIc \ H ?"E4 ^ ■yÇ H ' i CE R. R, V^T H, Rr Ille 0 R?0 OR, OR, Illd R. R, S I H / R, i 3 I Rr = 8 H RyO III OR, 72 16374 2137627 Comme l'illustre le scéma n° II dans lequel Rg représente un groupe alcoxy inférieur et X, R^, ^2, R^» R^, Rg et Rr? ont les mêmes significations que ci-dessus, on peut traiter le composé de formule I avec un réactif approprié capable d'effec-5 tuer une fermeture de cycle en un composé correspondant de formule Illa. De façon appropriée, on effectue la fermeture du Cycle par traitement d'un composé de formule I avec un excès d'un acide faible, comme un acide alcanoique inférieur, par éxemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique 10 et analogues, ou avec des quantités molaires équivalentes d'un acide minéral fort, par exemple un acide halogéno-hydrique comme l'acide chlorhydrique, l'acide suifurique et analogues. On effec tue efficacement la réaction en présence d'un milieu solvant, tel qu'un milieu aqueux, par exemple l'eau elle-même ou un alca-15 nol aqueux comme le méthanol ou l'éthanol aqueux, ou tout autre solvant miscible'à l'eau quelconque approprié. On laisse la réaction s'effectuer à la température ambiante de façon àppropriée en laissant au repos pendant un bref délai. On peut ensuite oxyder les composés ainsi obtenus de 20 formule Illa en composé correspondant de formule Illb. la facilité avec laquelle se fait cette oxydation est en fait assez surprenante. Ainsi, en ajoutant le composé de formulé Illa à un solvant organique inerte, comme le méthanol ou l'éthanol, de préférence chaufféj par exemple de l'éthanol chaud 25 puis en laissant au repos le milieu réactionnel ainsi obtenu, il en'résulte un composé de formule Illb. De préférence, pour augmenter le rendement, on laisse reposer le milieu pendant deux jours ou plus de sorte que l'oxydation du composé de formule Illa se fait en composé correspondant de formule Illb. On peut 30 accélérer l'oxydation par l'application de conditions plus énergiques, par exemple par le simple expédient du barbottage d'air dans le milieu réactionnel contenant le composé de formule Illa. De façon similaire, on peut aussi effectuer la réaction dans un bref délai par addition à la solution d'un composé de formule 35 IIIa, d'un agent oxydant doux, comme le peroxyde d*hydrogène ou des peroxydes de type similaire ou de dioxyde de sélénium, etc. On peut enauite transformer un composé obtenu, de formtilêlllb en composé correspondant de formule IIIc, par trai 72 16374 -i3- 2137627 tement avec un agent réducteur doux. De façon appropriée, on effectue la réduction par addition d'un composé de formule Illb dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofurane anhydre, le diméthylformamide, un éther comme l'éther diéthylique, 5 le benzène, le toluène, le diméthyl-sulfoxyde et analogues, et addition à la solution résultante d'un borohydrure métallique ou un hydrure double d'aluminium et d'un autre métal. Parmi les nombreux borohydrures métalliques appropriés au but de la présente invention, on préfère utiliser les borojaydrures de métaux \ 10 alcalins, comme le borohydrure de sodium et le borohydrure de lithium, le borohydrure de calcium et analogues. On peut aussi utiliser des hydrures doubles d'aluminium et d'un autre métal comme 1'hydrure d'aluminium et de lithium. On préfère LiBH^. La température et la pression ne sont pas rigoureuses pour le succès 15 de cette étape du procédé. Cependant selon une forme préférée de mise en oeuvre* on effectue la réaction à la température ambiante, ou si l'on utilise un hydrure d'aluminium et d'un autre métal, on préfère des températures plus basses par exemple 0°C environ. 20 On peut traiter le composé de formule IIIc ainsi obte nu, avec un agent deshydratant commodément disponible quelconque, de préférence un agent deshydratant acide, qui effectue l'élimination de l'eau et simultanément la cyclisation en un composé de formule Illd. De préférence, l'agent acide deshydratant utili-25 sé est l'anhydride acétique. Cependant, on peut utiliser d'autres agents deshydratants qui comprennent l'anhydride phtalique, l'a-.cide chloro-acétique, l'anhydride malonique, le carbodi-imide Iï,N-substitué et analogues. On peut transformer un composé ainsi obtenu de formule 30 Illd en composé correspondant de formule Ille par réduction avec un agent réducteur doux approprié. Dans ce but, on peut utiliser des mélanges alcoolates de métaux alcalins/hydrures d'aluminium, comme le mélange de bis-méthoxy-éthylate de sodium/hydrure d'aluminium. De façon appropriée on effectue la réduction à température 35 inférieure à la valeur ambiante, en présence d'un solvant organique inerte comme la pyridine, le tétrahydrofurane et analogue. Le composé ainsi obtenu, de formule Ille par traitement avec un système alcoylant qui comprend 1'orthoformiate de tri- il ié374 -14- 2137627 alcoyle inférieur, par exemple 11orthoformiate de triméthyle, ou un système constitué par un alcanol inférieur absolu et une quantité catalytique d'un acide, ou des mélanges de ces deux systèmes, peut ensuite être transformé en composé correspondant de 5 formule III. Cette réaction s'effectue de préférence en présence de méthanol et en présence d'un catalyseur acide comme des quantités catalytiques d'acides minéraux concentrés, par exemple de l'acide sulfurique concentré ou un acide de Lewis aprotique comme le trifluorure de bore, le trichlorure d'aluminium, etc. En pro-10 cédant en conséquence, on obtient le composé correspondant de formule III. L1alcanol approprié utilisé détermine la nature du groupe alcoxy Rg. Donc, si on utilise du méthanol, Rg sera méthoxy, et si on utilise de l'éthanol, Rg sera éthoxy, etc. Les composés de formule III et leurs sels d'addition 15 avec des acides pharmaceutiquement acceptables, abaissent la tension intraoculaire et sont donc, utiles dans le traitement du glaucome. Des exemples de ces composés sont ; le cis-4b,10b-2,3 Les exemples qui vont suivre illustrent la présente invention. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. 25 EXEMPLE 1 On chauffe au bain marie en agitant pendant 5 heures, 63 g de chlorhydrate d'ester éthylique d'acide 2,3-diméthoxy-6-(2-méthoxy-3,4-méthylène-di oxy-6-mé thylaminoé thylphénylac é ty1)-benzoïque et 630 ml de NaOH 2N. Après refroidissement de la so-30 lution pendant 16 heures, on isole le sel de sodium de l'acide 6~(8,9-dihydro-4-méthoxy-7-méthyl-7H-1,3-dioxolo-[4,5-h][3]-benzazépin-6-yl)-2,3-diméthoxy-benzoïque. Point de fusion 190-195°C. On peut obtenir comme suit le chlorhydrate de l'ester 35 éthylique d'acide 2,3-diméthoxy-6-(2-méthoxy-3,4-méthylène- dioxy-6-méthylaminoéthylphénylacétyl)benzoïque, utilisé dans le procédé précédent : On porte au reflux 140 g de bromure de N-benzyl-1-a- 72. 163.74. -15- 2137,627 .narcotinium aveç un mélange de .800 ml d'alcool .et 77 ml de triéthylamine pendant 6 heures. Après évaporation d'environ 20 % du solvant et refroidissement, on isole l'ester éthylique d'acide 2,3-diméthoxy-6-(2-méthoxy-3,4-méthylène-dioxy-6-benzyl-5 . méthylaminoéthylphénylacétyl)benzoïque de point de fusion 102-104°C. On isole une autre récolte du même composé après évaporation de 1'autre liqueur à siccité, dissolution du résidu dans le chloroforme, on secoue avec un excès de NaOH 1N, on évapore la solution de chloroforme et on cristallise le Résidu dans l'étha-10 nol. On-dissout, dans 1,8 litre d*éthanol, 73 »7 g d'ester .éthylique (sel de HC1) d'acide 2,3-diméthoxy-6-(2-méthoxy-3,4-mé thy 1 ène-di oxy-6-b enzy lméthylami rioé thy Iphénylacétyl) benzoïque (point d® fusion.160-161°C). On effectue l'hydrogénation du mé-15 lange résultant en présence .de 11,5 g de Pd à 10 % sur C sous 3 atmosphères pendant 20 heures.• Après élimination du catalyseur on concentre la solution à un faible volume. Après refroidissement, on isole le chlorhydrate d'ester éthylique de l'acide 2,3-diméthoxy-6-(2-méthoxy-3,4-méthylène-dioxy-6-méthylaminoéth.yl-20 phénylacétyl)-benzoïque, de point de fusion 199-200°C. CTEMPLE 2 Par-analogie, avec l'exemple 1, en partant de chlorhydrate d'ester éthylique d'acide 2,3-diméthoxy-6-(3,4-méthylène-dioxy-6-méthylaminoéthylphényiacétyl)benzoïque, on obtient le 25 sel de sodium de l'acide 6-(8,9-dihydro-7-méthyl-7H-1,3^dioxolo-.[4,5-h][3]benzazépin-6-yl)-2,3.-diméthoxy-benzoïque. .. . KXRMPXiE 3 , . . .. . On traite une sçlution de 0,946 g de phtalide de 6,7-diméthoxy^3-L3,4-méthylène-dioxy-6-(2-benzylméthylaminoéthyl)-30 benzylidène]K point, de fusion 135°C, préparé' selon M. Freund et F. Lutze, Çer, deuts. Chem. Ges. 26, 2489) dans 20 ml de chloroforme,, aveç 0,4 g de chloroformiate de phényle à 20°C pendant 16 heures. Après évaporation du solvant, on lave le résidu avec 10 ml d'éther, On chauffe le résidu solide avec 10 ml de 35 NaOH 2N pendant 2 heures au bain marie. Par refroidissement, on isole le-sel de sodium de l'acide .6-j_8,9-dihydro-7-méthyl-7H-1,3-dioxolo|_4,5-h][3]benzazépin-6-yl]-2,3-diméthoxy-benzoïque, point.de fusion~_230°C avec décomposition. 72 1637 k -16- 2137627 EXEMPLE » Par analogie avec l'exemple 3, en partant de phtalide de 6,7-diméthoxy-3- [ 2 -méthoxy-3,4-méthy1è ne-di oxy-6-( 2 -b en zy 1 -métbylaminoéthyl)benzylidènej, on obtient le sel de sodium de 5 l'acide 6-[8,9-cLihydro-4-méth.oxy-7-méthy 1-7H-1,3-dioxolo[4,5-h]-j. 3 ]benzazépin-6-yl] -2,3-dimé thoxy-benzoïque. EXEMPLE 5 On agite sur un bain marie, sous azote pendant 4 heures, un mélange de 42 g de phtalide de 6,7-diméthoxy-3-[3,4—mé-10 thylène-dioxy-6-(2-phénoxycarbonyl-2-méthylaminoéthyl)]-benzyli-dène, 420 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 100 ml de tétrahydro- • furane, puis on évapore le tétrahydrofurane dans un courant d'azote. On conserve la solution aqueuse pendant 16 heures à 4°C et on filtre les cristaux résultants pour donner le sel de sodium 15 de l'acide 6-j_8,9-cLihydro-7-méthyl-7H-1,3- On peut, obtenir comme suit le phtalide de 6,7-diméthoxy-3 -L 3 ,4-méthylène-dioxy-6-(2-phénoxy-carbonyl-2-méthylamino-éthyl)]-benzylidène utilisé dans le procédé précédent comme ma-20 tière première: On ajoute à une suspension agitéd de 32,8 g de 1-hydra-stine dans 400 ml de benzène, 16,4 g de di-isopropylamine, suivi de 23,8 g de chloroformiate de phényle et on conserve le mélange résultant pendant 16 heures. On évapore la solution résultante 25 sous dépression. On ajoute au résidu 100 ml de diméthylsulfoxyde et 16,4 g de di-isopropyléthylamine et on chauffe la solution au bain-marie pendant 4 heures. On dilue la solution refroidie avec 150 ml d'eau et on distribue le mélange dans un mélange de 100 ml d'éther et de 40 ml d'acétate d'étbyle. Après la sépara-30 tion de la couche aqueuse limpide, on filtre les solides de la couche organique pour fournir le phtalide de 6,7-diméthoxy-3-[3,4-méthy1ène-dioxy-6-(2-phénoxycarbony1-2-méthy1aminoéthy1)J-benzylidène, point de fusion 163-164°C (dans EtOH). EXEMPLE 6 35 D'une façon analogue à celle décrite à l'exemple 5, 8,45 g de phtalide de 6,7-méthylène-dioxy-3-[3,4-méthylène-dioxy-6-(2-phénoxycarbonyl-2-méthylaminoéthyl)]benzylidène, 20 ml de tétrahydrofurane et 84 ml de NaOH 2N fournissent le sel 72 16374 -17- 2137627 de sodium de l'acide 6-(8,9-dihydro-7-méthyl-7H-1,3-dioxolo-|_4,5-h]|_3]benzazépin-6-yl)-2,3-méthylène-dioxy-benzoïque. Décomposition >250°C. On peut obtenir comme suit le phtalide de 6,7-méthylène 5 dioxy-5-[3,4-méthylène-dioxy-6-(2-phénoxycarbonyl-2-méthylamino-éthyl)]benzylidène utilisé dans le procédé précédent comme matière première : On conserve pendant 16 heures une solution de 7,7 g de (l)-bi-cuculline, 2,71 g de di-isopropyléthylamine et 6,7 g \ 10 de chloroformiate de phényle dans 125 ml de benzène, puis on évapore sous.dépression. On ajoute au résidu 30 ml de diméthyl- ~ suifoxyde et 2,71 ml de di-isopropyléthylamine et on chauffe la solution au bain-marie pendant 4- heures. On dilue la solution refroidie avec 150 ml d'eau et on distribue dans le mélange de 15 100 ml d'éther et de 40 ml d'acétate d'éthyle. Après séparation de la couche aqueuse limpide, on filtre les solides dans la couche organique pour fournir le phtalide de 6,7-méthylène-dioxy-3-[3,4-méthylène-dioxy-6-(2-phénoxycarbonyl-2-méthylamino-éthyl)]benzylidène. Point de fusion 204-206°C (dans EtOH). 72 16374 -18- 2137627 « - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de préparation de dérivés de benzazépine de formule générale I 10 15 R, R, COO-X 20 25 dans laquelle X représente un cation, R^ et R£ représentent individuellement un groupe alcoxy inférieur ou bien pris ensemble un groupe alcoylène-dioxy inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R^ représente un groupe alcoyle inférieur et Rg et Rr, représentent individuellement un groupe alcoyle inférieur ou pris ensemble un groupe alcoylène inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale lia 50 55 R> R, lia 72 16374 -19- 2137627 dans laquelle R^-représente un groupe alcoyle inférieur et , R^, E^, R^, Rg et Rr, sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels d'addition avec des acides, avec une base miné raie forte, ou bien on fait réagir un composé de formule géné-5 raie Ilb 10 15 R, R, 20 OR, „ COOCcHc; // 6 5 Ilb dans laquelle R^, Rg, R^, R^, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, avec une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou un 25 hydroxyde de métal alcalino-terreux. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule lia, un de ses sels d'addition avec un acide ou un composé de formule Ilb, avec une solution d'hydroxyde de sodium. 30 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R^ et R2 ensemble représentent un groupe alcoylène-dioxy inférieur et Rg 'et R,-, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, 35 caractérisé en ce que'-R^ et R2 ensemble^^représentent un groupe méthylène-dioxy, Rg et R^ représentent chacun un groupe méthyle, Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy et R^ un groupe alcoyle inférieur. 72 16374 -20- 2137627 * •5 - Procédé selon l'une des revendications .1 à 4, caractérisé en ce que et.R^ représentent individuellement un groupe méthoxy, ou bien pris ensemble, un groupe méthylène-dioxy Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R^ un 5 groupe méthyle, et Rg et Rr; représentent individuellement un groupe méthyle ou bien pris ensemble, un groupe méthylène. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première un ester alcoylique inférieur d'acide 2,3-diméthoxy-6-(2-méthoxy-3,4- 10 méthylène-dioxy-6-méthylaminoéthylphénylacétyl)benzoïque, un de ses sels d'addition avec un acide ou le phtalide de 6,7-diméthoxy-3-[2-méthoxy-3,4-mé thylène-di oxy-6-(2-phénoxy-e arbonyl 2-méthylaminoéthyl)]benzylidène. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, 15 caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première un ester" alcoylique inférieur de l'acide 2,3-diméthoxy-6-(3,4-mé thylène-di oxy-6-méthylaminoéthylphénylacétyl)benzoïque, un de ses sels d'addition avec un acide ou le phtalide de 6,7-diméthoxy-3-(_3,4-méthyl è ne -di oxy-6 - ( 2-phé n oxy c arb ony 1 -2 -mé thyl ami noéthyl )]- 20 benzylidène. 8 - A titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7» 9 -, Dérivés de benzazépine de formule générale I 25 30 35 COO-X 72 16374 -21- 2137627 i dans laquelle X représente un cation, R^ et Rg représentent individuellement un groupe alcoxy inférieur ou bien pris ensemble un groupe alcoylène-dioxy inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R^ représente 5 un groupe alcoyle inférieur et Rg et Rr, représentent individuellement un groupe alcoyle inférieur ou pris ensemble un groupe alcoylène inférieur. 10 - Dérivés de benzazépine, selon la revendication 9, caractérisés en ce que X représente un cation. 10 11 - Dérivés de benzazépine, selon l'une des revendi cations 9 et 10, caractérisés en ce que R^et Rg ensemble repré- -sentent un groupe alcoylène-dioxy inférieur et Rg et Rr, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur. 12 - Dérivés de benzazépine selon l'une des revendica- 15 tions 9 à 11, caractérisés en ce que R^ et Rg ensemble représentent un groupe méthylène-dioxy, Rg et Ry représentent chacun un groupe méthyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy et R^_ représente un groupe alcoyle inférieur. 13 - Dérivés de benzazépine selon l'une des revendica- 20 tions 9 à 1£, caractérisés en ce que R^ et Rg représentent individuellement un groupe méthoxy, ou bien pris ensemble un groupe méthylène-dioxy, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R^ représente un groupe méthyle et Rg et Rr; représentent individuellement un groupe méthyle, ou bien pris ensemble 25 un groupe méthylène. 14 - Le sel de sodium de l'acide 6-(8,9-dihydro-4-méthoxy-7-méthyl-7H-1,3-dioxolo-[4,5-h]|_3]benzazépin-6-yl)-2,3-diméthoxy-benzoïque. 15 - Le sel de sodium de l'acide 6-(8,9-dihydro-7- 30 méthyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h]L3]-benzazépin-6-yl)-2,3-diméthoxy-benzoïque.