FR 2116509 A1 19720713 FR 7143351 A 19711202 71 la présente invention concerne des aminés de benzobicyclo-alcanes et des composés intermédiaires pennettant de les obtenir. Ii'invention concerne, en particulier, des dérivés aminés de 5,8-méthano-benzocyclohexane, 5»8-méthanobenzocycloheptane, 5,9-5 méthano-benzocycloheptane, 5,9-méthano-benzocyclooctane, 5,10-méthano-benzocyclooctane, 5,10-méthano-benzocyclononane, 5,11— méthano-benzocyclononane, 5,11-méthano-benzocyclodécane, 5 » 12-méthano-benzocyclodécane ou 5,12-méthano-benzocyclo'undécane (y compris leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de 10 vue pharmaceutique), des procédés de préparation de ces dérivés aminés, des composés intéressants comme composés intermédiaires dans ces procédés, et des compositions pharmaceutiques contenant les dérivés aminés. Ces dérivés aminés, en général, sont doués d'activité pharmacologique,par exemple d'activité analgésique 15 et anti-inflammatoire, comme le montrent des essais pharmacolo-giques normalisés effectués sur des animaux. lies nouvelles aminés de benzobicycloalcanes de l'invention peuvent être représentées par la formule générale : CI) (dans laquelle X représente le groupe de formule : R2 r4 / • I 20 -N ou _N —> 0 A» . R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy, phényl-(alkyle inférieur)-oxy, un 71 43351 2 2116509 atome d'halogène ou le groupe trifluorométhyle ; est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, et lorsque X représente le groupe R2 5 -N \ % R 1 2 R est un groupe hydroxy, méthyle ou alcényle, R est un atome •z d'hydrogène, un groupe alkyle ou phénylalkyle inférieur ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, phényl-10 alkyle inférieur, alcényle ou alcynyle ; R^ est un groupe alkyle pr inférieur ; R est un groupe alkyle inférieur ; m est égal à 0 ou 1 ; et n est un nombre entier de 2 à 6),l'invention concernant également les sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés. 15 Dans l'ensemble, le composé de formule générale (I), sous la forme d'un sel d'acide, est doué des propriétés physi^ ques générales suivantes : il se présente sous la forme de cristaux blancs de haut point de fusion, sensiblement solubles dans l'eau et dans les solvants organiques polaires tels que 20 les alcools aliphatiques inférieurs et les solvants analogues. L'examen des composés produits conformément au procédé décrit dans ce qui suit, par analyse spectroscopique infrarouge et résonance magnétique nucléaire, donne, respectivement, des résultats qui confirment la structure moléculaire indiquée 25 ci-dessus. Les caractéristiques physiques mentionnées ci-dessus, considérées avec les résultats de la micro-analyse, la nature des matières premières et le mode de synthèse, confirment positivement les structures des composés. De nombreux composés de formule générale (i) exercent un 30 effet analgésique chez les animaux, comme le mettent en évidence des tests pharmacologiques normalisés. L'activité analgésique des "composés peut être démontrée au moyen d'une forme modifiée du test décrit par D'Amour et Smith dans le "Journal of Eharma-cology" 72:74 (1941), qui est un test adopté pour les agents 71 «3351 3 2116509 analgésiques. Dans ce test, le composé est administré à des rats par voie orale, intrapéritonéale ou intramusculaire et on mesure le temps nécessaire pour la réponse à un stimulus provoquant une douleur par concentration d'un faisceau lumineux de forte 5 intensité sur la queue de l'animal. les composés de l'invention ont, en général, une activité analgésique chez les rats, à une dose de 3,15 à 125 mg/kg de poids corporel, par voies orale et intrapéritonéale, et de 0,16 à 10,0 mg par kilogramme de poids corporel, par voie intramusculaire. 10 Des composés particuliers de formule générale (I) com prennent ceux dans lesquels n est égal à 4 ou 5» Comme mentionné ci-dessus, ces composés possèdent en général la propriété d'exercer des effets analgésiques chez les animaux à sang chaud, comme mis en évidence par évaluation pharmacologique, au moyen 15 de méthodes expérimentales normalisées. les composés particulièrement préférés sont les suivants : 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amj.ne, 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-20 5H-benzocyclononène-3-ol, 5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-éthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol, 25 3-méthoxy-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11- méthano-benzocyclodécène-13-aminé, 13-amino-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-benzo cyclodé c ène-3-ol. D'autres composés préférés de formule générale (I) com-30 prennent ceux dans lesquels m est égal à 1 et n est égal à 2 ou 3. Ces composés ont en général la propriété d'exercer des effets analgésiques chez les animaux à sang chaud et ils ont en outre la propriété d'exercer chez ces derniers des effets anti-inflammatoires, comme mis en évidence par des tests pharmacologiques 35 normalisés. L'activité anti-inflammatoire des composés peut être démontrée à l'aide du test décrit par V/inter et Collaborateurs, dans "Proceedings of the Society of Expérimental Biology 71 43351 4 2116509 and Medicine", 111;554 (1962) et par Buttle et Collaborateurs dans "Nature" 179:629 (1957), ce test étant adopté d'une façon générale pour les agents doués d'activité anti-inflammatoire, Dans ce test, le composé est administré par voie orale sous la 5 forme d'une solution ou d'une suspension dans de l'eau distillée à .un un groupe de six rats. Au bout d'une heure,/oedème de la patte des rats est provoqué par injection, dans la patte, d'une solution à 1 fo de carraghénine. On me sure le volume de la patte immédiatement et au bout de trois heures. L'aptitude des composés 10 à réduire le volume de l'oedème ainsi produit, comparativement à un nombre identique d'animaux témoins, est une mesure de l'activité anti-inflammatoire. Les composés mentionnés ci-dessus, conformes à l'invention, ont généralement une activité antiinflammatoire chez les rats à une dose de 50 à 100 mg par kg de 15 poids corporel. Les nouvelles aminés de benzobicycloalcanes de l'invention peuvent être préparées au moyen d'un procédé qui consiste à réduire un composé imino de formule générale (II) : (dans laquelle est un groupe hydroxy, alkoxy ou est identique à 2 7 20 R excepté lorsque R est un groupe alkoxycarbonyle, auquel cas 6 2 7 R n'est pas identique à R , R est un groupe alkoxycarbonyle, alkyle inférieur, alcényle inférieur, hydroxyméthyle ou phényl- alkyle inférieur ; et R, R , m et n ont les définitions données ci-dessus) et, le cas échéant, à fixer un groupe alkyle inférieur, 25 phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle sur un composé de •Z formule générale(l) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, pour obtenir un composé de formule générale (I), dans laquelle rz R est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle, et/ou à fixer un groupe alkyle inférieur ou 2 30 phénylalkyle inférieur sur un composé dans lequel R est un atome 71 43351 5 2116509 'Z d'hydrogène et R est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle, pour former un composé corres- 2 pondant dans lequel R est un groupe alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur, et/ou à oxyder par des procédés connus un 2 3 5 composé dans lequel R et R sont des groupes alkyle inférieurs, pour former le ÎT-oxyde correspondant et/ou à transformer par des procédés connus un composé de formule générale (i), dans laquelle R a une définition donnée, en un composé de formule générale (I) dans laquelle R a une autre définition et/ou à 10 transformer une base libre de formule générale (I) en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. les composés imino de formule générale (II) peuvent être réduits par des procédés normaux de réduction, par exemple avec de l'hydrogène en utilisant des catalyseurs tels que le nickel 15 de Raney ou 1'oxyde de platine ; avec des hydrures de bore et d'aluminium et les hydrures métalliques complexes qui peuvent en dériver ; ou avec un métal alcalin, de préférence, le sodium, dans un alcanol, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol. lorsqu'on réduit un composé oximino par voie de catalyse, la réaction 20 progresse par paliers, l'imine de formule (II) dans laquelle R est un atome d'hydrogène pouvant être isoléejbomme composé intermédiaire que l'on peut ensuite réduire en aminé primaire désirée. Pour la mise en oeuvre des divers procédés ultérieurs susceptibles d'être choisis, tels que l'hydrolyse d'un composé 25 dans lequel R est un groupe alkoxy inférieur ou phénylalkoxy inférieur pour former un composé dans lequel R est un groupe hydroxy, des exemples sont donnés ci-après. 2 3 Une aminé primaire, dans laquelle R et R désignent tous deux de l'hydrogène peut, par exemple, être transformée en 30 une aminé secondaire dans laquelle R est un atome d'hydrogène et Tp est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle, par réaction d'un composé halogéné de formule générale ï 3 ' Hal~R 3' 35 (dans laquelle Hal désigne le chlore ou le brome et R est un 71 43351 6 2116509 groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle), de préférence en présence d'une base organique. On o peut faire réagir une aminé secondaire dans laquelle R représente •5 l'hydrogène et R est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle 5 inférieur, alcényle ou alcynyle par alkylation ou phénylalkyla- tion (alkyle inférieur), pour former une aminé tertiaire ; par exemple, on peut faire réagir l'amine secondaire avec un ester d'acide halogénoformique puis réduire le produit obtenu pour 2 obtenir une aminé tertiaire dans laquelle R est un groupe mé- 10 thyle. L'ester d'acide halogénoformique peut aussi être amené à réagir de la même façon avec l'amine primaire dans laquelle 2 3 R et R désignent tous deux de l'hydrogène, pour former une aminé secondaire N-méthylée. D'autres amènes tertiaires peuvent être préparées par acylation de l'amine secondaire pour former un 15 composé dans lequel R est un groupe acyle, puis réduction de l'amine acylée. L'oxydation de di(alkyle inférieur)-aminesjfcer-tiaires pour produire les N-oxydes correspondants est avantageusement effectuée par traitement avec un peracide organique. La nouvelle aminé de benzobicycloalcane de l'invention 20 peut aussi être préparée au moyen d'un procédé consistant à réduire un composé répondant à la formule (V) : Wn-8 (v) (dans laquelle A est un groupe -CH=CH- ou -CH (0-tosyl î-CHg- ; B est un groupe 25 ^CH-N R ou JD=NR6 j et R, R2, R5, R6, R7, m et n ont les définitions données ci-dessus) et, le cas échéant, mettre en oeuvre les procédés ultérieurs décrits ci-dessus pour préparer d'autres composés de formule (I). La réduction peut être effectuée 71 43351 7 2116509 par des procédés normaux, par exemple une liaison oléfinique peut être réduite par catalyse ou par des agents réducteurs du type de borohydrures tels que le borohydrure de sodium et le chlorure d'aluminium dans le diglyme, le borohydrure de sodium 5 et le trifluorure de bore dans le diglyme, le diborane dans le tétrahydrofuranne et la bis-3-méthyl-2-butyl-borone dans le tétrahydrofuranne, et un groupe tosyloxy est avantageusement clivé par voie de réduction au moyen de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Si des substituants imino sont présents, ils sont 10 en même temps réduits en aminés correspondantes, et des substituants alkoxycarbonyle sont réduits en alcool correspondant. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne les composés imino de formule générale (II). De préférence, dans la formule générale (II), n est égal à 3, 4 ou 5« 15 les composés imino de.formule générale (II) sont, dans l'ensemble, doués des caractéristiques physiques générales suivantes î ils sont insolubles dans l'eau, mais solubles à des températures élevées dans des solvants organiques polaires tels que des alcools aliphatiques inférieurs et des solvants analo-20 gues. L'examen des composés de formule générale (II) produits conformément au procédé décrit ci-après révèle, par analyse spee-troscopique infrarouge et résonance magnétique nucléaire, des données spectrales respectives qui confirment la structure 25 moléculaire établie dans ce qui précède. Les caractéristiques physiques, considérées avec la nature des matières premières et le mode de synthèse, confirment positivement la structure des composés de formule générale (II). Les composés de formule générale (II) sont intéressants 30 comme composés intermédiaires dans la préparation des aminés de formule générale (I). Les composés imino de formule générale (II) peuvent être préparés par réaction d'une cétone tricyclique de formule générale (III) : 71 43351 8 2116509 (m) n (dans laquelle R, R , m et n ont les définitions données ci-dessus) avec un composé de formule : (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus). 5 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne les cétones tricycliques de formule générale (III). De préférence, dans la formule générale (III), n est égal à 3, 4 ou 5. les composés de formule générale (III) sont doués, dans l'ensemble, de la caractéristique physique générale suivante : 10 ce sont des liquides de haut point d'ébullition qui sont sensiblement insolubles dans l'eau, mais solubles dans les solvants organiques usuels tels que les éthers dialkyliques inférieurs, les cétones dialkyliques inférieures, les alcools aliphatiques inférieurs, le chloroforme, etc. l'examen des composés produits 15 conformément au procédé décrit ci-après révèle, par analyse spectroscopique infrarouge et résonance magnétique nucléaire, des données spectrales respectives qui confirment la structure moléculaire indiquée ci-dessus. les caractéristiques physiques, considérées avec la nature des matières premières et le mode 20 de synthèse, confirment positivement la structure de ces composés. les composés de formule générale (III) sont intéressants comme composés intermédiaires pour la préparation des aminés de formule générale (I). 25 les cétones tricycliques de formule générale(III)peuvent être préparées par cyclisation d'une halogéno-, (alkyle inférieur) sulfonyl- ou phénylsulfonyl-alkyl-tétralone où indanone de for- 71 43351 mule générale (IV) : (dans laquelle m et n ont les définitions données ci-dessus, 8 — — R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, acyloxy, benzyloxy, un atome d'halogène ou un groupe Q 5 trifluorométhyle, R est un groupe alkoxycarbonyle, alkyle inférieur, alcényle inférieur ou phénylalkyle inférieur ; Y est un halogène (de préférence le chlore ou le brome), un groupe (alkyle inférieur)-sulfonyle ou phénylsulfonyle) et, le cas par échéant,/transformation d'un composé de formule (III) (dans 10 laquelle R est un groupe alkoxy inférieur ou phényl(alkyle in-férieur)-oxy) en un composé correspondant dans lequel R est un groupe hydroxy, par exemple par hydrolyse acide. La cyclisation est de préférence effectuée avec une base forte telle que l'hy-drure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin. 15 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne les composés de formule générale (IV) et les composés correspondants dans lesquels Y est un groupe tétrahydropyrannyloxy, c'est-à-dire des composés de formule générale (IVa) : R9 (CIL,) -Y' (IVa) 2.' ni Q Q (dans laquelle R , R , m et n ont les définitions données ci-20 dessus, et Y^ a la définition donnée ci-dessus pour Y ou repré- 71 43351 10 211#§0i sente le groupe tétrahydropyrannyloxy). Les composés de formule générale (IVa) sont doués dans l'ensemble des caractéristiques physiques générales suivantes : ce sont des liquides de haut.point d'ébullition qui sont sensi-5 blement insolubles dans l'eau mais solubles dans les solvants organiques courants tels que les éthers dialkyliques inférieurs, les cétones dialkyliques inférieures, les alcools aliphatiques inférieurs,, le chloroforme, etc. L'examen des composés produits conformément au procédé décrit ci-après révèle, par analyse 10 spectrographique infrarouge et résonance magnétique nucléaire, des données spectrales respectives qui confirment la structure moléculaire établie ci-dessus. Les caractéristiques physiques, considérées avec la nature des matières premières et le mode de synthèse, confirment positivement la structure de ces com-15 posés. Les composés de formule générale (IVa) sont intéressants comme composés intermédiaires dans la production d'amines de formule générale (I). Les composés de formule générale (IVa) peuvent être pré-20 parés par alkylation d'une tétralone ou d'une indanone de formule générale : (dans laquelle R®,R^ et m ont les définitions données ci-dessus) de préférence en présence d'une base forte (par exemple l'hydrure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin ou, lorsque m est 25 égal à zéro, de préférence l'hydroxyde de sodium),avec un composé de formule générale î X - (CH2)n - Y- 71 43351 2116509 (dans laquelle Y1 et n ont les définitions données ci-dessus, et X est un radical halogéno (de préférence chloro ou bromo), un groupe (alkyle inférieur)-sulfonyle ou phénylsulfonyle) et, le cas échéant, lorsque Y' est un groupe tétrahydropyrannyloxy, par 5 hydrolyse du produit (de préférence avec un acide minéral aqueux)^ par transformation de l'alcool résultant en un composé de formule générale (IV) par exemple par traitement avec un halogénure de (alkyle inférieur)-suifonyle ou de phénylsulfonyle (par exemple le chlorure), de préférence dans la pyridine. 10 l'expression "alkyle inférieur" utilisée dans le présent mémoire désigne un radical hydrocarboné saturé, comprenant les radicaux à chaîne droite ou ramifiée en à C^, parmi lesquels on mentionne, à titre d'exemples, mais sans limiter les généralités données ci-dessus, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle 15 et isobutyle. L'expression "alcényle inférieur" désigne un radical hydrocarboné insaturé, comprenant des radicaux à chaîne droite et ramifiée en à C,-, parmi lesquels on mentionne à titre d'exemples, sans limiter les généralités données ci-dessus, les radicaux allyle, 2-butényle, 3-méthyl-2-butényle, 2-méthyl-20 2-butényle et 2-pentyle. L'expression "alcynyle inférieur" désigne un radical hydrocarboné insaturé, renfermant une triple liaison, comprenant des radicaux à chaîne droite et ramifiée en 0^ à Cg, parmi lesquels on mentionne à titre d'exemples, mais sans limiter les généralités données ci-dessus, les radicaux 25 3-propynyle, 2-butynyle, 1-butyn-3-yle et 3-méthyl-1-butyn-4-yle. L'expression "phénylalkyle inférieur" désigne un radical alkyle inférieur, comme défini ci-dessus, substitué dans une position terminale par un radical phényle, ou un radical phényle substitué par un radical alkyle inférieur ou alkyloxy inférieur, radicaux 30 parmi lesquels on mentionne à titre d'exemples, mais sans limiter les généralités données ci-dessus, les radicaux benzyle, phéné-thyle, o-, m- ou p-anisyle, p- ou m-cuményle, vératryle, o-, m-ou p-xylyle. Le terme "phénylsulfonyle" désigne un radical acide phényl- ou (phényle substitué)~sulfonique, radicaux parmi 35 lesquels on mentionne à titre d'exemples, sais sans limiter les généralités données ci-dessus, les radicaux phénylsulfonyle et p-toluènesulfonyle. Le terme "acyloxy"/désigne un radical acide carboxylique aliphatique ou aromatique ; s'il est aliphatique, 71 43351 12 2116509 il peut contenir 2 à 7 atomes de carbone, en chaîne droite, en chaîne ramifiée ou associés pour former un noyau carbocyclique, et on mentionne à titre d'exemples, sans limiter les généralités .acétique, données ci-dessus, les radicaux; d'acides/propionique, butyrique, 5 isobutyrique, cyclohexanecarboxylique et cyclopentanecarboxylique ; s'il est aromatique, il peut contenir un noyau aromatique non substitué ou bien le noyau aromatique peut être substitué par un groupe alkyle inférieur, et on mentionne, à titre d'exemples, sans limiter les généralités données ci-dessus, les radicaux 10 d'acides benzoïque, o-, m- et p-toluiques, p- et m-éthylbenzoïques. Dans la description des procédés de préparation d'exemples particuliers de l'invention, on se référera au schéma A sur lequel les composés sont affectés de chiffres romains pour leur identification, ce schéma illustrant la séquence réactionnelle 15 cle préparations d'exemples particuliers d'aminés primaires de formule (I), à savoir la 6,7,8,9,10,11-hexahydr o-3-méthoxy-5-méthyl-5*10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine (XI), le 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène~ 3-ol (XIV) et le 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-20 méthano-5H-benzocyclononène-3-ol sous la forme acétate (XV) ; des exemples particuliers d'amines secondaires de formule (I), à savoir la ET-allyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthy1-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine (X) et la N,5-diméthyl- 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclono- » 25 nène-12-amine (Xa) ; des exemples particuliers d'amines tertiaires de formule (I) à savoir la N-allyl-ÏT,5-diméthyl-6,7,8,9,10, 11 -hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine (XII) et la N-allyl-N-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-ann'ne (XIII). ; un 30 exemple particulier de composé de formule (II) à savoir l'oxime de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one (IX) ; un exemple particulier de composé de formule (III), à savoir la 6,7,8,9,10,11 -hexahydro-3-w.éthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12~one (VIII) j et un 35 exemple particulier de composé de formule (IV), à savoir .la 1-(4-chlorobutyl)-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone (VII). On se réfère au schéma A pour indiquer que les matières 71 43351 2116509 premières de l'invention, à savoir les 1-alkyl-, 1-alcényl- ou 1-phényl(alkyle inférieur)-2-tétralones, peuvent être préparées à partir de 2-tétralones du commerce, par une réaction bien connue d'alkylation comme décrit typiquement par Stork et Schulenberg 5 dans le "Journal of the American Chemical Society" 84, 284 (1962). Les tétralones sont traitées avec la pyrrolidine dans un solvant inerte tel que le benzène, puis amenées à réagir avec l'halogé-nure d'alkyle inférieur, d'alcényle inférieur ou de phénylalkyle inférieur approprié dans un solvant inerte tel que le benzène ou 10 le dioxanne, à des températures élevées, avantageusement à la température du reflux du solvant utilisé. Le remplacement d'un réactif approprié de carbonylation dans cette réaction permet, le cas échéant, de préparer les tétralones à substituants alkoxycarbonyle. Des (alkyle inférieur)-, (alcényle inférieur)-15 et phényl(alkyle inférieur)-tétralones peuvent aussi être préparées à partir d'une 1-tétralone du commerce qui peut être traitée comme décrit par Howell et Taylor dans le "Journal of the Chemical Society", 1958. 1249, avec un réactif de Grignard préparé à partir de l'halogénure d'alkyle inférieur, d'alcényle 20 inférieur ou de phénylalkyle inférieur approprié, et le dihydronaphtalêne substitué en position 1 que l'on obtient est oxydé avec un peracide. On trouve aisément dans la littérature des exemples de synthèses de tétralones non disponibles dans le commerce, par 25 exemple la synthèse d'une alpha-tétralone est décrite dans "Organic Synthesis", volume collectif IV, page 898 ; la synthèse de la bêta-tétralone est décrite dans le même ouvrage, page 903 » et une synthèse générale des bêta-tétralones est donnée dans le brevet des Pays-Bas K° 67 09534. 30 La première étape de préparation des exemples de composés mentionnés ci-dessus est l'addition par portions, à froid, d'une base forte telle qu'une suspension d'hydrure de sodium dans le benzène, à une solution sous agitation de 1-méthyl—17-méthoxy- 2-tétralone (VI) et de 1-bromo-4-chlorobutane, dans le diméthyl-35 formamide, suivie d'une période d'agitation à la température ambiante, pour produire le composé VII. Ce dernier est transformé en tétralone pontée VIII par traitement avec une base forte, de 71 43351 2116509 préférence l'hydrure de sodium-, dans un solvant inerte, de préférence le diméthylformamide. La tétralone pontée VIII, ainsi produite, est ensuite utilisée comme composé intermédiaire pour la production de l'oxime IX ou,,1e cas échéant, pour la production de l'amine secondaire Xa. 71 43351 15 SCHEMA A Br(CIIp)4Cl "3° Naïi * 2116509 CH2CH2CII2CH2Ci O VI VII NaH NH20H IX » Réduction VIII 1. H3CNH2 2. Réduction 71 43351 16 SHEMA A (suite) 2116509 XI XIII 71 43351 17 2116509 Pour préparer 11oxime IX, on traite la tétralone pontée VIII avec 1'hydroxylamine dans des conditions basiques. l'oxime IX peut être isolée par des procédés classiques et elle est utilisée comme composé intermédiaire pour la production de l'amine primaire 5 ZI. Pour préparer l'amine XI, l'oxime IX est traitée soit avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur, de préférence le nickel de Raney, et d'hydroxyde d'ammonium, sous pression modérée, de préférence 2,8 à 3,5 "bars ; avec les hydrures réducteurs, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ; le diborane à 10 température élevée ; ou un métal alcalin, de préférence le sodium, dans un alcanol, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol. lorsqu'on utilise la réduction catalytique, la réaction se développe par paliers et l'imine correspondante de formule (II) peut être isolée comme composé intermédiaire, puis réduite en aminé primaire 15 désirée, l'amine XI est isolée par des moyens classiques. Pour préparer l'amine Xa, on traite la tétralone pontée VIII avec un excès de méthylamine. la substitution est effectuée avec élimination d'eau, avantageusement en présence d'oxyde de calcium, à une température élevée, de préférence entre 180 et 190°C. lorsque l'amine 20 a un point d'ébullition inférieur à la température désirée, la réaction est avantageusement conduite dans un autoclave fermé, l'imine intermédiaire ainsi produite peut être réduite, telle qu'on l'obtient directement dans la réaction de substitution. l'amine Xa est produite par traitement de cette imine avec 25 l'hydrogène en présence d'un catalyseur, de préférence l'oxyde de platine, à une pression modérée, de préférence entre 2,8 et 3,5 bars ; avec les hydrures réducteurs tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium ; le diborane à une température élevée, ou un métal alcalin, de préférence le 30 sodium, dans un alcanol, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol. l'amine primaire XI peut aussi être transformée en aminé secondaire X par des réactions de substitution bien connues en chimie organique. Un procédé pratique consiste à effectuer le traitement avec un équivalent molaire de bromure d'allyle. la substitution 35 est effectuée en présence d'un accepteur d'acides organiques, de préférence la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique à une température d'environ 60 à 140°C. le benzène et le xylène 71 43351 18 2116509 sont des solvants particulièrement intéressants à utiliser, mais il est évident,pour un spécialiste de la chimie organique,qu'on peut utiliser tout solvant qui ne gêne pas le cours de la réaction. Il convient d'utiliser la température de reflux du solvant 5 choisi. L'amine secondaire X est isolée par des procédés classiques. Le cas échéant, l'amine secondaire X peut être méthylée pour donner la N-méthylamine tertiaire XII. Ui^rocédé préféré pour la conduite de la réaction de méthylation consiste à carbé-10 thoxyleiçtout d'abord l'amine secondaire par traitement avec le chloroformiate d'éthyle dans un solvant organique non réactif tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Pour obtenir les meilleurs résultats, on ajoute une base minérale faible telle que le bicarbonate de sodium ou le carbonate de potassium, au 15 mélange réactionnel. La température de la réaction de carbéthoxy-lation n'est pas déterminante et il convient d'utiliser la température ambiante. Il est évident pour un spécialiste en matière de chimie organique que, aux fins de cette réaction, d'autres esters d'acides halogénoformiques équivaudraient au chlorofor-20 miate d'éthyle.L'amine carbéthoxylée est ensuite amenée à réagir avec un agent réaucteur, de préférence l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant inerte, de préférence l'éther ou le tétrahydrofuranne, pour former la N-méthylamine tertiaire XII que l'on isole par des procédés normaux. 25 Un procédé préféré de préparation de l'amine tertiaire XIII consiste à acyler tout d'abord l'amine secondaire X avec le chlorure d'acétyle dans un solvant organique basique, de préférence la pyridine, à une température élevée, avantageusement à la température de reflux du solvant choisi, l'amine acylée 30 est ensuite amenée à réagir avec un agent réducteur, de préférence l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant inerte, de préférence l'éther ou le tétrahydrofuranne, pour former l'amine tertiaire XIII qu'on isole par des procédés normaux. l'amine primaire XI qui porte un substituant alkyloxy 35 inférieur peut être hydrolysée en composé phénolique XIV. Un procédé particulièrement intéressant consiste à traiter l'amine primaire avec une solution aqueuse à 48 d'acide bromhydrique 71 43351 19 2116509 à une température élevée, avantageusement la-température de reflux. Le produit cristallin est isolé par de^>rocédés normaux. Il est évident, pour un spécialiste en chimie organique,que la réaction d'hydrolyse peut être conduite sur la tétralone pontée VIII 5 et que le composé phénolique ainsi formé équivaut alors entièrement à tous les autres composés ne portant pas ce substituant, dans toutes les réactions subséquentes. L'amine phénolique XIV peut être acétylée pour produire le dérivé acétyle XV. Un spécialiste en matière de chimie 10 organique reconnaîtra que pour acétyler la fonction phénolique, on doit d'abord faire réagir une aminé primaire ou secondaire avec un groupe protecteur convenable. Le.chlorure de carbobenzo-xy convient particulièrement à cette fin. Le dérivé protégé est ensuite traité avec l'anhydride acétique et le groupe protecteur 15 est éliminé, avantageusement par hydrogénolyse dan3 le cas du groupe carbobenzoxy. Il est évident pour un spécialiste de chimie organique que tout réactif désiré d'acylation peut être utilisé à la place de l'anhydride acétique. La réaction d'acylation peut aussi être conduite par exposition de l'amine phénolique, 20 convenablement distribuée sur un support inerte, avantageusement de la poudre de bromure de potassium, à un agent d'acylation convenablement volatil» en phase vapeur, à des températures légèrement plus élevées que la température ambiante, avantageusement entre 40 et 70°C. 25 • Bien que les procédés de l'invention aient été décrits en particulier en regard du schéma qui illustre leur application à la 1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone, il est évident pour.un spécialiste en matière de chimie organique que ces procédés sont tout aussi applicables à des tétralones portant,en positions 30 1 et 7, d'autres substituants entrant dans le cadre de l'invention. Il est aussi évident de faire varier la longueur de chaîne du composé polyméthylénique pour produire les systèmes cycliques à nombre variable de chaînons envisagés par la présente invention. Un chimiste expérimenté comprendra aisément qu'on peut utiliser 35 dans l'opération initiale de cycloalkylation, outre l'alpha, oméga-dihalogénopolyméthylène, tout composé polyméthylénique de longueur désirée de chaîne, qui porte, comme substituants dans 71 43351 20 2116509 les positions terminales, des groupes "partants" convenables tels qu'un groupe (alkyle inférieur)-suifonyle ou phénylsulfonyle, ou l'un de ces groupes partants et un groupe tel que le groupe tétrahydropyrannyloxy, qui peut être aisément transformé en 5 un groupe partant. Le remplacement de l'hydrure de sodium mentionné par d'autres bases fortes telles que des alcoolates de métaux alcalins, dans des solvants convenables, est également évident pour un spécialiste en ce domaine. Il est aussi évident que si le polyméthylène disubstitué en alpha,oméga ne porte pas de subs-10 tituant tétrahydropyrannyle, la cycloalkylation peut être conduite en totalité sans isolement du composé intermédiaire VII. Un spécialiste reconnaîtra qu'il est possible de remplacer la méthyl-amine par l'ammoniac anhydre dans l'imination du composé VIII et que la réduction donnera le composé XI. Le remplacement de la 15 méthylamine par d'autres (alkyle inférieur)- et phényl(alkyle inférieur)-amines donne des aminés secondaires analogues au composé Xa, ce qui est également évident pour un spécialiste. D'autres halogénures d'alkyle inférieur, halogénuregâ.'alcényle inférieur, halogénures de phénylalkyle inférieur et halogénure 20 d'alcynyle inférieur peuvent remplacer le bromure d'allyle dans le traitement du composé XI pour former les aminés secondaires entrant dans le cadre de l'invention. De même, d'autres halogénures d'alcanoyle inférieur, d'alcénoyle inférieur ou d'alcynoyle inférieur peuvent être utilisés dans la préparation des aminés 25 tertiaires de l'invention. Les oxydes d'amines de formule (I) sont préparés par oxydation, avantageusement avec tin peracide organique, des aminés tertiaires dialkyliques inférieures de formule (I). Un spécialiste en matière de chimie organique reconnaîtra 30 que des 2-indanones et 2-benzosubérones portant un substituant alkyle en position 1 peuvent être cycloalkylées par un procédé analogue à la cycloalkylation des 2-tétralones alkylées en position 1. Les composés ainsi formés peuvent ensuite être traités par les procédés décrits ci-dessus pour former les dé-35 rivés qui équivalent totalement aux composés de formule I décrit^dans le présent mémoire. Les tétralones substituées décrites ci-dessus et les équivalents analogues d'indanone et de benzosubérone peuvent être 71 43351 21 2116509 substituée^bn diverses autres positions sur le noyau aromatique avec des radicaux tels que des radicaux alkyle inférieurs, alkyloxy inférieurs,halogéno et trifluorométhyle et on peut les utiliser comme matières premières dans les réactions ini-5 tiales de cycloalkylation, et ces composés peuvent ensuite être traités par les procédés décrits ci-dessus pour produire des dérivés amino portant ces substituants fixés en diverses positions. la préparation des indanones de formule (I) peut aussi 10 être effectuée par cyclisation de diesters d'acides o-phénylène-dicarboxyliques appropriés connus, pour produire des 1-alkoxy-carbonyl-2-indanones. L'alkylation visant à produire des 1-alkoxy-carbonyl-indanones de formule (3TV) peut être effectuée comme décrit pour les tétralones correspondantes de formule (IV). A titre 15 de variante, le groupe cétonique de 1*alkoxycarbonylindanone peut être traité avec un réactif convenable de protection de la cétone, tel que l'éthylène-glycol, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou phénylalkyle inférieur peut être introduit en position 1 par des techniques normales d'alkylation, le groupe 20 protecteur peut être éliminé de la cétone, la fonction ester peut être hydrolysée et le groupe carbonyle peut être éliminé par décarboxylation. la (alkyle inférieur)-, (alcényle inférieur)- ou phényl-(alkyle inférieur)-2-indanone résultante peut/itre"Ltraitée .façon de même/que les tétralones correspondantes pour produire les 25 (alkyle inférieur)-, (alcényle inférieur)- ou phényl-(alkyle inférieur)-indanones de formule (IV). la cycloalkylation pour produire le système benzobicyclique de formule (III) peut aussi être effectuée comme décrit pour les tétralones correspondantes de formule (IV). La préparation des dérivés imino des cétones 30 benzocycliques qui dérivent des indanones décrites ci-dessus peut être effectuée par un procédé analogue à celui qui a été décrit pour la préparation des dérivés imino des cétones benzobi-cycllques qui dérivent des tétralones. Un spécialiste en matière de chimie organique comprendra naturellement que des cétones 35 benzobicyclique s à substituant alkoxycarbonyle peuvent être transformées en dérivés oximino, mais que le traitement à l'ammo 71 43351 2116509 niac ou avec une aminé primaire donne lieu à des réactions secondaires avec le groupe alkoxycarbonyle. La réduction des dérivés imino des composés alkoxycarbonyli ques en hydroxyalkylamines de formule (I) peut être effectuée 5 par les mêmes procédés de réduction que ceux que l'on utilise pour préparer les aminés de formule (I). Le spécialiste en chimie organique n'utiliser^iaturelle-ment pas de procédés catalytiques de réduction impliquant l'utilisation d'ammoniac ou d'amines primaires. 10 La cétone benzobicyclique alkoxycarbonylique peut,le cas échéant, être traitée avec un réactif convenable protégeant la cétone, par exemple l'éthylène-glycol, le groupe alkoxycarbonyle peut ensuite être réduit en groupe hydroxyméthyle et le groupe cétonique peut être régénéré. Ce composé peut ensuite 15 être transformé en composés hydroxyméthylimino de formule (II) au moyen des procédés décrits ci-dessus. Le groupe hydroxyle peut éventuellement être éliminé par des moyens normaux, par exemple par tosylation et réduction à l'hydrure de lithium et d'aluminium. Les diverses autres aminés substituées de formule 20 (i) peuvent être préparées à partir d'amines primaires ou secondaires appropriées ou de composés appropriés de formule (i) par des traitements ultérieurs analogues à ceux qui ont été décrits ci-dessus pour la préparation des aminés de formule (i) portant divers substituants. 25 II est évident pour un spécialiste de la chimie* que d.6 les cétones benaobicycliques/ formule (III) sont produites sous la forme de mélanges racémiques et que la réduction d'un composé imino quelconque de formule (II) donne les aminés de formule (I) comme diastéréoisomèrès, dans lesquels la fonction aminé est 30 en relation syn ou anti par rapport au noyau benzénique. La séparation des paires de diastéréoisomèrès et leur dédoublement en énantiomorphes peuvent être effectués, le cas échéant, par des procédés bien connus. Les diastéréoisomèrès, les énantiomorphes et leurs mélanges entrent tous dans le cadre de la présente inven-35 tion. Pour utiliser les aminés de formule (I) ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, on peut le cas échéant, 71 43351 2116509 les formuler avec des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique, conformément à des procédés bien connus en pratique. La synthèse des aminés et des imines de formule (V) peut être effectuée par des procédés analogues à ceux qui ont 5 été décrits par Wiesner, Chau et Demerson, dans "Tetrahedron Letters", 1965» page 2893. Les nouveaux composés de formule (I) peuvent être isolés sous la forme de leurs sels d'addition d'acides, acceptables du point de vue pharmaceutique pendant leur préparation, ou bien 10 les sels peuvent être préparés par dissolution du composé spécifique de formule (I) dans vin solvant organique convenable, et traitement de la solution avec une solution alcoolique de l'acide acceptable choisi, conformément à des procédés classiques de préparation de sels d'addition d'acides à partir de composés 15 basiques, d'une façon générale. Comme acides de ce type, on peut utiliser les acides chlorhydrique, bromhydrique, tartrique, phosphorique, maléique, citrique, acétique, benzoïque ou d'autres acides acceptables du point de vue pharmacologique. L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique 20 contenant un composé de formule générale (I) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. Pour obtenir un effet analgésique chez des animaux à sang chaud, on administre à ces animaux une quantité efficace 25 du point de vue pharmaceutique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel d'addition d'acide de ce composé. De préférence, on administre un composé dans lequel n est un nombre entier de 3 à 6. Lorsque les composés de la présente invention sont utili-30 sés en pharmacie, par exemple comme agents analgésiques ou comme agents anti-inflammatoires, on peut les administrer seuls ou en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique, dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie choisie d'administration 35 et la pratique pharmacologique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, 71 43351 24 2116509 etc. On peut les administrer par voie orale sous la forme d'une solution, ou les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire. Pour l'administration parentérale, on peut les utiliser sous la forme d'une solution ou d'une suspen-5 sion stérile contenant d'autres corps dissous, par exemple une quantité suffisante de sel ou de glucose pour rendre la solution isotonique. La posologie des agents doués d'activité pharmacologique conformes à l'invention varie avec la forme d'administration 10 et le composé -particulier choisi. De plus, elle varie avec le sujet particulier soumis au traitement. Généralement, le traitement débute par de faibles doses sensiblement inférieures à la dose optimale du composé. Ensuite, la dose est élevée progressivement jusqu'à ce que l'effet optimal, suivant les circonstances, 15 ait été atteint. On a constaté, d'une façon générale, que lorsque la composition est administrée par voie orale, de plus grandes quantités de la substance active sont requises pour produire le même effet qu'une plus petite quantité administrée par voie parentérale. Généralement, les composés de l'invention sont ad-20 ministrés de la façon la plus avantageuse à une concentration qui donne généralement des résultats efficaces sans provoquer d'effets secondaires nuisibles. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. % 25 Exemple 1 1-(4-chlorobutyl)-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone On introduit 57 g de 1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone, 200 g de chlorobromure de tétraméthylène et 250 ml de diméthyl-formamide dans un récipient réactionnel de deux litres équipé 30 d'un condenseur et d'un tube déshydratant, d'un agitateur mécanique, d'une arrivée d'azote, d'un thermomètre et d'un bouchon en caoutchouc mou. Après refroidissement de cette solution à 10°C, on ajoute lentement, par portions de 10 ml, une suspension d'hydrure de sodium (environ 8 g, débarrassée de l'huile minérale 35 par lavage au benzène) dans 100 ml de benzène, à travers le bouchon de caoutchouc, avec l'aide d'une seringue. On maintient la température entre 12 et 20° pendant la période d'addition de 71 43351 5 211*509 1,5 heure. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant 3,5 heures et on le verse dans de l'eau glacée (1,5 litre). Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite à l'éther, les phases organi-5 ques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, déshydratées sur du sulfate de sodium, et les solvants organiques sont chassés sous pression réduite. Par distillation du résidu, on obtient 62,5 g du composé indiqué dans le titre, bouillant à 155-185°C (environ 0,3 mm). 10 Analyse infrarouge : 5,85, 7,95 P-. Exemple 2 1 - (3-bromoprot>yl)-1 -méthyl-2-tétralone On ajoute 0,75 g d'hydrure de sodium, débarrassé par lavage de l'huile minérale, par petites portions en 45 minutes 15 à une solution convenablement agitée de 4,8 g de 1-méthyl-2-tétralone et de 24 g de 1,3-dibromopropane dans 100 ml de benzène, tout en maintenant la température à 25°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure et on le chauffe au reflux pendant deux heures. Lorsque le 20 mélange est froid, on ajoute deux gouttes d'acide acétique et on le clarifie par filtration sur de la terre de diatomées. Par concentration du filtrat et distillation du résidu résultant, on obtient 4,5 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 130-135°C (0,1 mm) ; après recristallisâtion dans 25 la 2,4-dinitrophénylhydrazone, le produit fond à 146-148°C. Analyse : 0 fo H f<> U % Br i<> Calculé pour C^B^N^Br î 52,07 4,59 12,14 17,32 Trouvé : 51,87 4,64 11,97 17,12 Exemple 3 30 1-(3-bromopropyl)-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 pour la préparation de la 1-(3-bromopropyl-1-méthyl)-2-tétralone, on obtient à partir de 11,4 g de 1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone et de 24 ml de 1,3-dibromopropane, 6,7 g du produit indiqué 35 dans le titre, bouillant à 135-145°C (1 mm). Analyse infrarouge : 5,8, 8,0 \i. 71 43351 2116509 Exemple 4 1-( 5-bromopentyl)-1-méthyl-2-tétralone En suivant tin mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 1 pour la préparation de la 1-(4-chloro-5 butyl)-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone, on obtient à partir de 20,0 g (0,125 mole) de 1-méthyl-2-tétralone, 115,0 g (0,5 mole) de 1,5-dibromopentane et 6,06 g d'hydrure de sodium (0,1375 mole, en dispersion à 54,5 i° dans l'huile minérale) dans 100 ml de di-méthylformamide, 19,8 g (54 i°) du produit indiqué dans 10 le titre, bouillant à 155-175°C (0,3 mm). Analyse infrarouge : 3,45, 5,85 R. Exemple 5 1-(5-bromopentyl)-1-méthyl-7~méthoxy-2-tétralone En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui 15 a été décrit dans l'exemple 1 pour la préparation de la 1—(4— ehlorobutyl^-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone, on obtient à partir de 1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone (150,0 g, 0,788 mole), de 1,5-dibromopentane (707 g, 3,06 moles) et d'hydrure de sodium (37,1 g, 0,842 mole, d'une dispersion à 54,5 i° dans l'huile 20 minérale) dans 600 ml de diméthylformamide, - 182 g (68,1 du produit indiqué dans le titre, bouillant à 185-198°C (1,0 mm). Analyse infrarouge : 3,5, 5,80, 7,9 n. » Exemple 6 25 1-(4-chlorobutyl)-1-éthyl-7-méthoxy-2-tétralone A. En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 1 pour la préparation de la 1-(4-chlorobuty3}-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone, on obtient à partir de 35 g de 1-éthyl-7-méthoxy-2-tétralone, 37,4 g du 30 produit indiqué dans le titre, bouillant à 160-173°C (0,4 mm). Analyse infrarouge : 5,83, 8,0 |i. B. On dissout 2,3 g de pastilles propres de sodium, en agitant sous atmosphère d'azote avec un agitateur magnétique, dans 50 ml d'éthanol absolu. Après refroidissement à 20-25°C, 35 on ajoute 20,5 g de 1-éthyl-7-méthoxy-2-tétralone dans 50 ml d'éthanol anhydre, en 30 minutes. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute cette solution goutte à goutte à une solution 71 43351 211-5509 sous agitation de 44,0 g de 1,4-dibromobutane dans 60 ml d'é-thanol anhydre, en maintenant la température à 10—15°C. Après agitation pendant quatre heures à cette température, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 20-25°C tout en 5 continuant de l'agiter pendant encore 12 heures. Après refroidissement au-dessous de la température ambiante, la matière solide précipitée est séparée par filtration à l'aide de terre de diatomées. Par concentration du filtrat sous pression réduite, répartition du résidu ainsi obtenu entre de l'éther 10 et de l'eau,lavage de la phase d'éther avec une solution de chlorure de sodium, déshydratation, concentration sous pression réduite et distillation sous vide, on obtient 16 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 165-175° (0,2 mm). Exemple 7 15 1 - (4-chlorobutyl)-1-méthyl-5-méthoxy-2-tétralone En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui est décrit dans l'exemple 1 pour la préparation de la 1-(4-chloro-butyl)-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone, on obtient à partir de 45 g de 1-méthyl-5-méthoxy-2-tétralone, 40,5 g du produit indi-20 qué dans le titre, bouillant à 150-160°C (0,15 mm). Analyse infrarouge : 5,82, 7,9 R. Exemple 8 1-(4-chlorobutyl)-1-méthyl-6-méthoxy-2-t étralone En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a 25 été décrit dans l'exemple 1 pour la préparation de la 1—(4— chlorobutyl)-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone, on obtient à partir de 36 g de 1-méthyl-6-méthoxy-2-tétralone et de 140 g de chlorobromure de tétraméthylène, 30,5 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 165-175°C (0,4 mm). 30 Analyse infrarouge : 5,85, 8,0 p.. Exemple 9 Pour préparer la 1-benzyl-1-(4-chlorobutyl)-2-tétralone, on fait réagir la 1-benzyl-2-tétralone avec le 1-bromo-4-chloro-butane comme indiqué dans l'exemple 1. 35 Pour préparer la 1-benzyl-1-(4-chlorobutyl)-7-méthoxy- 2-tétralone, on fait réagir la 1-benzyl-7-méthoxy-2-tétralone avec le 1-bromo~4-chlorobutane, comme indiqué dans l'exemple 1. 71 43351 2116509 Exemple 10 6,7,8,9,10,11 -hexah.ydro-3-méthoxy- 5-méthyl-5,10-méthano- 5H-benzocyclononène-12-one On introduit dans un^récipient réactionnel de 2 litres, 5 équipé d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à robinet, d'un condenseur et d'un tube de.déshydratation, d'un thermomètre, d'une arrivée d'azote et d'un bouchon en caoutchouc mou, de l'hydrure de sodium (13 g, 0,27 mole, de dispersion à 50 i° dans une huile minérale) qu'on lave ensuite avec du benzène 10 pour éliminer l'huile minérale. On ajoute ensuite 750 ml de diméthylformami.de puis, goutte à goutte, 62,5 g (0,22 mole) de' 1-(4-chlorobutyl)- 1 -méthyl-7-méthoxy-2-tétralone dans 150 ml de diméthylformamide, tout en agitant énergiquement et en maintenant la température entre 30 et 35°C. Ooâgite le mélange réac-15 tionnel et on le chauffe à 80-85°C pendant 2,5 heures, on l'agite à la température ambiante pendant environ 16 heures et on le verse dans 2,0 litres d'eau glacée. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait à l'éther l'huile qui se sépare. On lave l'extrait avec une solution saturée die 20 chlorure de sodium et on le déshydrate sur du sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite et on distille le résidu pour obtenir 32,5 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 130-135°C (0,25 mm). Analyse infrarouge : 5,8, 8,Op. » 25 Exemple 11 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,9-méthano- benzocyclooctène-11-one ; En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 10 pour la préparation de la 30 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclooctène-12-one, on obtient à partir de 1-(3-bromopropyl)-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone, en un rendement de 74 le produit indiqué dans le titre, bouillant à 118-121°C (0,05 mm). On transforme un échantillon en semicarbazone 35 fondant à 223-225°C. Analyse : 0 $ H f<> N $ Calculé pour 66,87 7,37 14,62 Trouvé : 66,73 7,51 14,74 71 43351 29 2116509 Exemple 12 5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-méthyl-5,9-méthanobenzocyclooctène- 11-on e En utilisant un mode opératoire analogue à celui décrit 5 dans l'exemple 10 pour la préparation de la 6,7,8,9,10,11- hexahydro-3~méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène- 12-one, on obtient à partir de 4,0 g de 1-(3-bromopropyl)-1-méthyl-2-tétralone qu'on traite avec 1 g d'hydrure de sodium, 1,4 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 122-130°C 10 (0,1 mm). Un échantillon, transformé en semicarbazone, puis cristallisé dans l'acétonitrile, fond à 250-251°C. Analyse ; C i<> H i° N $ Calculé pour C^H^IT^O : 70,00 7,44 16,33 Trouvé ï 70,30 7,39 16,48 15 Exemple 13 5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-5H~ benzocyclodécène-13-one A. En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 10 pour la préparation de la 6,7,8,9, 20 10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclo-nonène-12-one, on prépare à partir de 19,8 g (0,0675 mole) de 1-méthyl-1-(5-bromopentyl)-2-tétralone et d'hydrure de sodium (3,57 g, 0,081 mole, d'une dispersion à 54,5 % dans l'huile minérale) dans 250 ml de diméthylformamide, 6,2 g (40,4 tf°) 25 du produit indiqué dans le titre, bouillant à 126-135°C (0,3 mm). Analyse infrarouge : 3,45, 5,9 p. B. On ajoute 5,28 g d'hydrure de sodium exempt d'huile dans 50 ml de benzène, à un mélange sous agitation de 184 g de 1,5-dibromopentane et de 32 g de 1-méthyl-7-méthoxy-2-30 tétralone dans 300 ml de benzène anhydre. On continue d'agiter pendant 12 heures à 25° et à chauffer au reflux pendant encore 15 heures. On refroidit le mélange, on ajoute 5,8 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de benzène, on continue d'agiter à 25° pendant 10 heures et à chauffer au reflux pendant encore 12 heures. 35 Après refroidissement, on neutralise la base en excès avec de l'acide chlorhydrique concentré et on sépare par filtration les substances solides minérales qui précipitent. Par lavage du fil 71 43351 30 211*509 trat avec une solution de chlorure de sodium, déshydratation sur du sulfate de sodium, concentration et distillation sous vide, on obtient 21 g d'une huile bouillant à 160-190°C (0,5 mm), contenant 6,5 g (27 fi) du produit indiqué dans le titre, comme 5 déterminé par chromâtographie en phase gazeuse (3 5° , OVI, C200-225-250). Exemple 14 5-méthyl-3-méthoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-5H- benzocyclodécène-13-one 10 En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 10 pour la préparation de la 6,7,8,9,10, 11 -hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on obtient à partir de 90,0 g (0,265 mole) de 1-méthyl-1-(5-bromopentyl)-7-méthoxytétralone et d'hydrure de sodium 15 (12,87 g, 0,292 mole,d'une dispersion à 54,5 i° dans l'huile minérale) dans 750 ml de diméthylformamide, 42,7 g (62,4 5^) du produit indiqué dans le titre, bouillant à 150-175°C (0,5 mm). Analyse infrarouge : 3,0, 3,4, 5,9, 8,01 p. Exemple 1 5 20 6,7,8,9,10,11 -hexahydro-2-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocy- clononène-12-one - En utilisant un mode opératoire, analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 10 pour la préparation de la 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H- A 25 benzocyclononène-12-one, on obtient à partir de 30,5 g de 1-(4-chlorobutyl)-1-méthyl-6-méthoxy-2-tétralone, 15 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 140-145°C (0,5 mm). Analyse infrarouge ï 5,82, 8,05 P. Exemple 16 30 6,7,8,9,10,11-hexahydro-1-méthoxy-5-méthy 1-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one En utilisant un mode opératoire/a celui qui a été décrit dans l'exemple 10 pour la préparation de la 6,7,8,9,10,11-hexahy-dro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, 35 on obtient à partir de 40,5 g de 1-(4-chlorobutyl)-1-méthyl-5-méthoxy-2-tétralone, 21,5 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 130-135°C (0,3 mm). Analyse infrarouge : 5,78, 7,9 71 43351 31 2116509 Exemple 17 5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzo- cyclononène-12-one En utilisant un mode opératoire/ance£l[ïequi a été décrit 5 dans l'exemple 10 pour la préparation de la 6,7,8,9,10,11-h.exahydro-3-méthoxy-5~méthyl-5,10-méthano-5H~benzocyclononène-12-one, on obtient à partir de 37,4 g de 1-(4-chlorobutyl)-1-éthyl-7-méthoxy-2-tétralone, 22,2 g du produit indiqué dans le titre bouillant à 138-142°C (0,35 mm). 10 Analyse infrarouge ï 5,85, 8,0 p. Exemple 18 Pour préparer la 6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-benzyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on traite la 1-benzyl-1-(4-chlorobutyl)-2-tétralone avec l'hydrure de sodium, comme indiqué 15 dans l'exemple 10. Pour préparer la 5-benzyl-3-méthoxy-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on traite la 1-benzyl-1-(4-chlorobutyl)-7-méthoxy-2-tétralone avec l'hydrure de sodium, comme indiqué dans l'exemple 10. 20 Exemple 19 6,7,8,9,10,11 -hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzo-cyclononène-12-one. sous la forme oxime A./cêauffe au reflux pendant quatre heures, 0,2 g de 6,7,8, 9,10,1 l-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclo- 25 nonène-12-one, 0,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 6 ml d'hy-droxyde de sodium à 5 ^ et 2 ml d'éthanol. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec de l'eau, la liqueur surnageante est séparée par décantation de l'huile qui se sépare. L'huile est lavée plusieurs fois avec de l'eau puis traitée avec du 30 2-propanol dans lequel le produit indiqué dans le titre cristallise et fond à 174-176°C. Analyse : Gfo H fo H Calculé pour : 74,1 8,16 5,40 Trouvé : 74,38 8,10 4,98 35 Analyse infrarouge : 3,2, 6,2, 8,1 p. B. On mélange 14 g (0,2 mole) de chlorhydrate d'hydroxylami-ne dans 250 ml de méthanol avec 165 g (0,2 mole) d'acétate de 71 43351 211*509 sodium dans 200 ml de méthanol. Après repos pendant une heure, on filtre la solution et on lui ajoute 10 g (0,04 mole) de 6,7,8,9, 10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one. On chauffe la solution au reflux pendant 5 heures, ce qui 5 concentre son volume à environ 200 ml. Après refroidissement, filtration, lavage au méthanol et séchage, on obtient 8,0 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 174-176°C. C. On agite au reflux pendant 24 heures, 20,0 g (0,082 mole) de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-10 5H-benzocyclononène-12-one et 28,5 g (0,410 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 150 ml de pyridine. On refroidit le mélange et on le concentre. On extrait le. résidu avec 750 ml d'éther en plusieurs portions et on lave les extraits successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et une solution 15 de chlorure de sodium, puis on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on chasse le solvant sous vide et on cristallise le résidu dans de l'isopropanol bouillant pour obtenir 6,0 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 167-171°C. On obtient une seconde récolte de 1,08 g (le rendement total est de 33 9^). 20 Exemple 20 Oxime de 5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydror5,11-méthano~5H-benzocyclodécène-13-one En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui est décrit dans l'exemple 19 (procédé C), pour la préparation 25 de l'oxime de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyi-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on obtient à partir de 3,9 g (0,0171 mole) de 5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-5H-benzocyclodécène-13-one et de 8,55 g (0,123 mole) de chlorhydrate d1hydroxylamine dans 20 ml de pyridine, après 30 recristallisation dans l'isopropanol, 1t27 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 122-127°. Analyse infrarouge :3,15,3,45,6,1p. Exemple 21 Oxime de 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,9-méthano- 35 benzocvclooctène-11-one • En suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 19 (procédé A), pour la préparation de 1'oxime 71 43351 33 2116509 de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-5-mé thyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on obtient à partir de 0,5 g de 5,6,7,8, 9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-ffiéthyl-5,9-méthanobenzocyclooctène-11-one et de 6,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 3,9 g de pro-5 duit fondant à 138-142°C après trituration avec de l'hexane. Par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'eau, on obtient le produit indiqué dans le titre, fondant à 146-148°G. Analyse : C $ H $ N fi Calculé pour C15H1gN02 : 73,44 7,81 5,71 10 Trouvé : 73,11 8,03 5,61 Exemple 22 Oxime de 5-méthyl-3-méthoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11- méthano-5H-benzocyclodécène-13-one En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui 15 est décrit dans l'exemple 19 (procédé C) pour la préparation de 1'oxime de 6,7,8,9»10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on obtient à partir de 42,6. g (0,165 mole) de 5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-5H-benzocyclodécène-13-one et de 57,3 g (0,824 mole) 20 de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 300 ml de pyridine, 18,9 g (42 tfo) du produit indiqué dans le titre, fondant à 152-158°C. Analyse : C ^ H fo N i<> Calculé pour C^^ÏT^ : 74,69 8,48 5,12 Trouvé : 75,25 8,64 4,72 25 Exemple 23 Oxime de 6,7,8,9,10,11 -hexahydro-2-méthoxy-5-méthyl-5; 10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 19 (procédé B) pour la préparation 30 de 1'oxime de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on obtient à partir de 11,5 g de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-2-méthoxy-5-méthy1-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, 5,0 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 130-135°C. 35 Analyse infrarouge : 3,1 ; 6,0 [i. 71 43351 34 2116509 Exemple 24 Oxime de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-1-méthoxy-5-méthyl-5,1O-méthano- 5H--benzocyclononène-12-one analogue ~~~~ " En utilisant un mode .opératoire/a celui qui a été décrit l1oxime 5 dans l'exemple 19 (procédé B) pour la préparation de/de 6,7,8,9» 10,11 -hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl~5,10-méthano-5H-benzocyclono-nène-12-one, on obtient à partir de 21,5 g de 6,7,8,9»10,11-hexahydro-1 -méthoxy-5-méthy 1-5 ,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, 10,9 g du. produit indiqué dans le titre, fondant à 154-160°C, 10 Analyse infrarouge : 3,1-3,2 ; 6,0 p. Exemple 25 Oxime de 5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano- 5H-benzocyclononène-12-one En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a 15 été décrit dans l'exemple 19 (procédé C) pour la préparation 1'oxime de /de 6,7,8,9,10,11 -hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5» 10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on obtient à partir de 3»5 g de 5-éthyl-6,7,8,9,10,1 l-hexahydro^-méthoxy-S^O-méthano-SH-benzo-cyclononène-l 2-one et de 20 ml de chlorhydrate d'hydroxylamine, 20 3,5 g du produit indiqué dans le titre sous la forme d'une huile brune qui cristallise au repos. Analyse infrarouge : 3,2 ; 6,0 p. Par cristallisation de la substance solide brute dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient le produit indiqué dans 25 le/titre, fondant à 114-116°C. Analyse : C % H $ ïï % Calculé pour C^H^ÏTOj, î 74,69 8,48 5,12 Trouvé : 75,20 8,93 4,84 Exemple 26 30 Pour préparer l'oxime de 6,7»8,9,10,11-hexahydro-5-benzy1- 5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on traite la 6,7,8,9,10, 11-hexahydro-5-benzyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one avec le chlorhydrate, d'hydroxylamine comme indiqué dans l'exemple 19 (procédé C). 35 Pour préparer l'oxime de 5-benzyl-6.,7,8,9,10,11-hexahydro- 3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on traite la 5-benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H- 71 43351 2116509 benzocyclononène-12-one avec le chlorhydrate d1hydroxylamine, comme indiqué dans l'exemple 19 (procédé C). Exemple 27 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-5 benzocyclononène-12-amine A. On agite par secousses en présence d'hydrogène sous pression de 3,15 bars et à 45°C, 15 g (0,058 mole) d'oxime de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, trois cuillérées à café de nickel 10 de Eaney, 100 ml d'éthanol et 50 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat pour chasser le solvant. Le résidu est distillé sous pression réduite et donne 11 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 140-142°C (0,2 mm) ; le chlorhydrate 15 fond à 298-299°C. Analyse : C $ H i<> IT $ Calculé pour C^H^CIHO î 68,21 8,58 4,96 Trouvé : 67,96 8,63 4,92 B. On traite avec du gaz chlorhydrique anhydre en 20 solution dans l'éther, 31 g de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine non distillée dans 200 ml d'éther anhydre, jusqu'à ce que la solution soit acide. On recueille le sel précipité, on le lave à l'éther et on le sèche pour obtenir 32 g de produit fondant à 257-267°C. 25 On dissout ce produit dans 1000 ml d'eau et 180 ml de méthanol. Par addition de 2 ml d'acide chlorhydrique concentré, concentration à 500 ml à la pression atmosphérique, séparation du précipité obtenu par refroidissement, puis lavage et séchage, on obtient 20,0 g d'un produit fondant à 302-305°C. Sur la base des spectres 30 infrarouge et de résonance magnétique nucléaire , on attribue à ce produit une configuration selon laquelle le groupe amino est en configuration anti. Par concentration des liqueurs-mères obtenues après avoir isolé le produit anti, on obtient 2 g d'un produit fondant à 262-273QC. En poussant la concentration à environ 65 ml, en clarifiant et en refroidissant, on obtient 5,9 g de cristaux fondant à 231-236°C qu'on recueille à l'aide d'un supplément d'eau 71 43351 36 2116509 froide (50 ml). On effectue une recristallisation par dissolution dans vm mélange d'acétone et de méthanol (2:1), concentration à la moitié du volume puis rétablissement du volume initial avec de l'acétone. En répétant encore trois fois le processus de 5 concentration et de dilution, puis en refroidissant, on obtient 4,5 g d'un produit fondant à 237-240°C. Analyse : G fi E fi N fi Cl fi Calculé pour Û^H^CINO : 68,21 8,58 4,96, 12,54 Trouvé : 68,40 8,72 5,02 12,04 10 Sur la base du spectre infrarouge et du spectre de ré sonance magnétique nucléaire, on attribue à ce produit une configuration selon laquelle le groupe aminé est en configuration syn. Exemple 28 15 6,7,8,9,10,11 -hexahydro-2-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine En utilisant tin mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 27A pour la préparation de la 6,7,8,9,10,11 -hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-20 benzocyclononène-12-amine, on obtient, à partir de 5,0 g d'oxime de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-2-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, 2,8 g du produit indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhydrate fondant à 284-287°C. Analyse : C fi E fi N fi 25 Calculé pour C^Hg^OCl : 68,21 8,58 4,96 Trouvé : 68,09 8,85 4,96 Exemple 29 6,7,8,9,10,11-hexahydro-1-méthoxy-5-méthy 1-5,10-méthano-5H- benzocyclononène-12-amine 30 En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 27A pour la préparation de la 6,7,8, 9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-1 2-amine, on obtient, à partir de 10,5 g d'oxime de 6,7,8,9, 10,11-hexahydro-1-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclo-35 nonène-12-one, 7,4 g du produit indiqué dans le titre sous la forme du chlorhydrate fondant à 308-309°C. 71 43351 37 2116509 Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^H^lJOCl ï 68,21 8,58 4,96 Trouvé : 68,12 8,60 4,84 Exemple 50 5 Anti-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-benzo- cycloflénène-15-anin.e On agite par secousses sous pression d'hydrogène de 3,15 bars, 2,5 g d'oxime de 5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-5H-benzocyclodécène-13-one, 2 g de nickel de Raney, 10 4 ml d'hydroxyde d'ammonium et 50 ml d'éthanol. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé (environ 3,15 kg, au lieu de 6,30 kg théoriquement), on retire la solution de l'appareil, on la filtre et on la concentre. Le résidu (huile de couleur rose) est mis en présence de nickel de Raney frais, d'hydroxyde d'ammonium et 15 d'éthanol et hydrogéné sous pression de 3,5 bars et à 50-60°C. Lorsque cette opération est terminée, la solution est traitée comme ci-dessus. Le résidu, se présentant sous la forme d'une huile incolore, est transformé en chlorhydrate, filtré, lavé et séché. Le sel est recristallisé dans l'eau en donnant le composé 20 indiqué dans le titre, sous la forme du chlorhydrate (1,15 g) fondant au-dessus de 335°C. Analyse : C fi E fi N fi Calculé pour C^gE^ClF : 72,29 9,10 5,27 Trouvé : 72,12 9,45 5,28 25 Exemple 31 Ant i-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclo- nonène-12-amine On agite par secousses avec de l'hydrogène sous pression de 3,5 bars, à 45°C, 2,5 g d'oxime de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-30 5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, 6 g de nickel de Raney (catalyseur) dans 25 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et 50 al d'éthanol. Lorsque l'absorption d'hydrogène s'arrête, on sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat et on transforme le résidu en chlorhydrate (2,8 g) ; par recris-35 tallisation dans l'eau, on obtient le produit indiqué dans le. titre, sous la forme de son chlorhydrate fondant au-dessus de 315°C. 71 k3351 38 2116509 Analyse : C fi H % N fi Calculé pour C^IL^CUT : 71,62 8, ,81 5, 53 Trouvé : 71,62 8, (81 5, 86 Exemple 52 5 5-éthyl-6,7,8,9*10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H- benzocyclononène-12-imine En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui est décrit dans l'exemple 27A pour la préparation de la 5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-benzocyclodécène-13~ 10 aminé, on obtient à partir de 3,5 g d'oxime de 5-éthyl-6,7,8,9, 10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, 1,6 g du produit indiqué dans le titre bouillant à 150-160°C (0,5 mm). Analyse infrarouge : 6,1 p. 15 L'addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther à la solution dans l'éther du produit indiqué dans le titre donne le chlorhydrate fondant à 252-255°C (décomposition). Analyse : C fi> H fi N fi> Calculé pour C^H^NOCl : 69,48 8,23 4,77 20 Trouvé : 69,25 8,28 4,72 Exemple 35 5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclo- nonène-12-amine A. En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui 25 est décrit dans l'exemple 27A pour la préparation de la 5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-benzocyclodécène-15-amine, on obtient à partir de 4,0 g de 5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, environ 5,5 g du produit indiqué dans le titre, qu'on transforme 30 en son chlorhydrate fondant à 226-231°C. Sur la base du spectre infrarouge et du spectre de résonance magnétique nucléaire, on attribue à ce produit une configuration suivant laquelle le groupe aminé est en configuration anti. 35 Analyse ï C fi H fi . N fi Calculé pour C^H^IïOCl : 69,01 8,86 4,73 Trouvé ï 68,76 8,94 4,72 71 43351 39 2116509 B. En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui est décrit dans l'exemple 27A pour la préparation de la 6,7,8,9, 10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclo-nonène-12-amine, à partir d'oxime de 5-éthyl-6,7,8,9,10,11-5 hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, on obtient, après distillation,le produit indiqué dans le titre, dont les résultats de chromatographie en phase gazeuse et de spectre de masse montrent qu'il s'agit d'un mélange à environ 8:1 d'amines épimères. On dissout 70 g de ce mélange dans 1100 ml 10 de solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, et on filtre la solution sur de la terre de diatomées et on la laisse reposer pendant un jour à la température ambiante et pendant deux jours à 10° ; on obtient 64 g de chlorhydrate hydraté d'anti-5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclono-15 nène-12-amine fondant à 253-256°C. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^H^^NO.HCl. HgO : 65,05 8,99 4,46 Trouvé : 65,26 9,01 4,50 20 C. Le filtrat récupéré dans l'opération B est alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, extrait à l'éther,et les produits d'extraction à l'éther sont séchés et concentrés pour donner une huile. Cette huile est chromâtographiée sur 300 g de gel de silice. Par élution avec une solution de 25 3 parties de benzène et une partie de chloroforme, on obtient 3,0 g de syn-5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine pure. Par transformation de l'amine en son chlorhydrate dans l'éther, on obtient un sel cristallin fondant à 182-185°. 30 Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^H^gHOCl : 69,01 8,86 4,73 Trouvé : 68,73 8,91 4,75 Exemple 54 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,9-méthano-benzo- 35 cyclooctène-11 -anine A. En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui est décrit dans l'exemple 27A pour la préparation de la 6,7,8,9,105 71 43351 2116509 10 11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène- 12-amine, on obtient à partir de 4,2 g d'oxime de 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,9-méthano-benz ocyclooct ène-11-one, 2,7 g du composé indiqué dans le titre, bouillant à 125-129°C (0,1 mm). On transforme un échantillon en chlorhydrate qu'on cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther ; le produit fond à 262-264°C. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^H^CINO : 67,27 8,28 5,23 Trouvé : 67,16 8,48 5,14 B. En utilisant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 27A pour la préparation de la 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12- 15 aminé à partir d'oxime de 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclooctène-11-one, on obtient, après distillation, le produit indiqué dans le titre, dont les données de chromatographie en phase gazeuse et de spectre de masse montrent qu'il s'agit d'un mélange à 3:2 des aminés épimè-20 res. Par recristallisation répétée du chlorhydrate de 27 g du mélange d'amines épimères dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient 16,3 g de produit fondant à 270-272°, auquel on attribue la configuration syn. Analyse : C fi H fi N fi 25 Calculé pour C1 gH^HOCl : 67,27 8,28 5,23 Trouvé : 67,17 8,48 5,14 C. Par concentration des liqueurs-mères rassemblées provenant de l'opération B, on obtient un résidu qu'on cristallise dans l'acétonitrile, puis plusieurs fois dans un mélange 30 d'éthanol et d'éther pour obtenir un produit fondant à 300-302°, auquel on attribue la configuration anti. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C15H22K0C1 : 67,27 8,28 5,23 Trouvé : 67,14 8,24 5,24 35 Exemple 35 Anti-3-méthoxy-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5 *.11 -mét hano -b enz o cy clo d é c ène -13 - aminé ' En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a 71 t>3 3^1 41 2116509 été décrit dans l'exemple 30 pour la préparation de la 3-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-benzocyclodécène-13-amine, on obtient à partir de 18,5 g d'oxime de 3-méthoxy-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthanobenzocyclo-5 décène-13-one, 3 cuillérées de nickel de Raney, 100 ml d'éthanol et 50 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré,après distillation, 11,1 g (point d'ébullition de 140-145°C sous un vide de 1,2 mm) du produit indiqué dans le titre, qu'on transforme en chlorhydrate fondant à 311-312°C après recristallisation dans l'eau. 10 Analyse ï C fi H fi> N fi> Calculé pour C^H^gClîîO : 69,13 8,86 4,73 Trouvé : 69,17 9,16 4,70 Exemple 5 6 Pour préparer la 6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-benzyl-5,10-15 méthano-5H-benzocyclononène-12-amine (chlorhydrate fondant à 154-158°C), on réduit l'oxime de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-benzy1-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, comme indiqué dans l'exemple 27. Pour préparer le chlorhydrate de 5-benzyl-6,7,8,9,10,11_ 20 hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine fondant à 152-156°C, on réduit l'oxime de 5-benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclo2ionène-12-one comme indiqué dans l'exemple 27. Exemple 57 25 Syn-6,7,8,9,10,11 -hexahydro-3-mét hoxy-ÏT, 5-diméthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine On agite à la température ambiante pendant 4 heures 2,5 g de chlorhydrate de syn-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, 50 ml de 30 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 50 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de chloroformiate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, une solution aqueuse de gaz chlorhydrique et une solution aqueuse de chlorure de sodium, 35 on la déshydrate et on la concentre pour obtenir 2,6 g d'une huile. On ajoute cette huile à un mélange d'un gramme d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne et on chauffe 71 «351 * 2116509 le mélange résultant au reflux pendant environ 16 heures. On ajoute 2 ml d'eau et on filtre le mélange. Par concentration du filtrat, on obtient 2,1 g d'une huile qu'on transforme en 1,8 g de chlorhydrate fondant à 249-250° après recristallisation dans un mélange 5 d'éthanol et d'éther. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^H^HOCl : 69,01 8,86 . 4,73 Trouvé : 68,53 9,08 5,13 Exemple 38 10 Syn-6,7,8,9,10,11 -hexhydro-3-méthoxy-N",îir, 5-triméthyl-5,10-méthano- 5H-benzocyclononène-12-amine - En suivant le mode opératoire décrit'dans l'exemple 37 pour la préparation de la syn-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-N,5-diméthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, à partir 15 de 1,2 g de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-mé thoxy-ÏT,5-diméthy 1-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, on obtient 0,90 g du chlorhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 200-202°. Analyse : C fi E fi N fi Calculé pour C^gE^gNOCl : 69,76 9,11 4,52 20 Trouvé : 69,28 9,12 4,69 Exemple 39 Anti-6,7,8,9,10,11 -hexahydr o-3-méthoxy-N, N, 5-trimé thyl-5,10-mé-thano-5H-benzocyclononène-12-amine En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 37 pour * 25 la préparation de la syn-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-N,5-diméthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine à partir de 1,2 g d'anti-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-N,5-diméthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, on obtient 1,0 g du chlorhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 207-30 209°. Analyse ï C fi E fi N fi Calculé pour C^H^gNOCl. 1/4 H20 : 68,79 9,14 4,46 Trouvé : 68,83 9,36 4,69 35 Exemple 40 Anti-5-éthyl-6,7,8,9,10-11 -hexahyâro-3-méthoxy-N-méthyl-5.10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 37 pour 71 43 2116509 la préparation de la syn-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy~ N,5-diméthy1-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, à partir de 8,0 g d'anti-5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, on obtient 5,5 g du chlorhy-5 drate du produit indiqué dans le titre, fondant à 282-284° en se décomposant, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse : 0 fi H fi N fi> Calculé pour C18H28IJ-0C1 : 69,76 9,11 4,52 10 Trouvé : 69,29 9,22 4,61 Exemple 41 Ant i-5-éthyl-6,7,8,9,10,11 -hexahydro-IT,lT-diméthyl-3-méthoxy- 5.10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 37 15 pour la préparation de la syn-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-N,5-diméthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine à partir de 4,0 g d'anti-5~éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-ïï-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, on obtient 2,65 g du chlorhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant 20 à 162-165°, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Exemple 42 Anti-3-méthoxy-rr,5-diméthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11- méthanobenzo cycIodé c ène-15-amine 25 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 37 pour la préparation de la syn-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-N,5-diméthy1-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, à partir de 8,0 g d'anti-3-méthoxy-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octa-hydro-5,11-méthanobenzocyclodécène-13-amine, on obtient 5,5 g 30 du chlorhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 303-305°, en se décomposant, après recristallisation dans tm mélange d'éthanol et d'éther. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^gK^gNOCl : 69,76 9,11 4,52 35 Trouvé : 69,27 8,99 4,66 Exemple 43 Ant i-3-métho xy-ïï, 1T, 5-triméthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5H-méthanobenzocyclodécène-15-aniing • 71 43351 44 2116509 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 37 pour la préparation de la syn-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-N,5-diméthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, à partir de 4,0 g d'anti-3-méthoxy-N,5-diméthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-5 octah.ydro-5H-méthanobenzocyclodécène-13-amine, on obtient 2,0 g du chlorhydrate du produit indiqué dans le titre fondant à 195-198° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse : C fi> H fi F fi 10 Calculé pour C^HjqNOCI. H20 : 66,74 9,43 4,10 Trouvé : 66,6t 9,39 3,96 Exemple 44 Anti-5,6,7,8,9,1O-hexahydro-3-méthoxy-N,5-diméthyl-5,9-méthano-15 benzocyclooctène-11—aminé En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 37 pour la préparation de la syn-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-H,5-diméthy1-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, à partir de 1,5 g d'anti-5,6,7,8,9»10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-20 5,9-méthanobenzocyclooctène-11-amine, on obtient 1,2 g du chlorhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 266- 267°. Analyse ï C fi H fi N fi Calculé pour C16H24N0C1î 68,19 8,58 4,97 25 Trouvé : 67,88 8,88 4,80 Bxemple 45 Syn-5-éthyl-6,7,8,9,10,11 -hexahydro-3-méthoxy-N"-méthyl-5,10-mé thano-5H-benzo cyclononène-12-amine En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 39 30 pour la préparation de l'anti-6,7,8,9,10,11-hexahydro^-méthoxy-N^-diméthyl-S, 10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine à partir de 1,2 g de syn-5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,lO-méthano-SH-benzocyclononène-l 2-amine , on obtient 0,90 g de chlorhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 284-35 285° en se décomposant après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. 71 43351 45 2116509 Analyse : G fo E f N f Calculé pour C^gHggKOCl 1/4H20 : 68,77 9,14 4,46 69,69 9,19 4,42 Trouvé : 10 15 20 25 30 Exemple 46 Ant i-N-allyl-6,7,8,9,10,11 -hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10- méthano-5H-benzocyclononène-12-amine •On chauffe au reflux pendant 3 heures 1,7 g d'anti-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, 0,85 g de bromure d'allyle, 1,3 g de diisopropyléthylamine et 10 ml de benzène. On refroidit le mélange, on le dilue à l'éther et on le filtre. On chasse les solvants sous pression réduite et on distille le résidu pour obtenir 1,3 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 144-146°C (0,2 mm). I»e produit distillé est repris dans de l'éther et traité avec un léger excès de gaz chlorhydrique en solution dans l'éther, pour former par addition le chlorhydrate du produit indiqué dans le titre (1,3 g), fondant à 200-202°C Analyse : C fi> H fo N" fa Calculé pour CigH28ClM) : 70,95 8,74 4,35 Trouvé : 70,50 8,77 4,46 Exemple 47 Syn-N-allyl-5,6,7,8,9,1O-hexahydro-3-mét hoxy-5-méthyl-5,9- méthano-benzocyclooctène-11-aminé En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 36 pour la préparation de la IT-allyl-6,7,8,9,1O,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méth.yl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, on obtient à partir de 1,4 g de syn-5,6,7,8,9,1O-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,9-méthanobenzocyclooctène-11-amine, 1,3 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 148-153°C (0,3 mm). Un échantillon est transformé en chlorhydrate. Analyse ï C fo H fo N f Calculé pour C^H^CINO 70,22 8,51 4,55 Trouvé : 69,75 8,73 4,47 Exemple 48 Ant i-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-K-phénétyl-5»10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 2,4 g 46 71 43351 2116509 d'anti-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzo-cyclononène-12-amine, 3 g de bromure de phénéthyle et 1,3 g de diisopropyléthylamine dans 20 ml de xylène. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'éther et on sépare par filtration la 5 matière solide, puis on la lave à l'éther. Le filtrat total est extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le résidu solide est dissous dans de l'eau chaude et la solution est ajoutée à l'extrait acide. La solution est alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium à 10 et la phase huileuse qui se sépare est reprise 10 dans l'éther. Après avoir chassé le solvant, on distille le résidu et on recueille la fraction bouillant à 190-198°/0,2 mm. On la transforme en chlorhydrate dans l'éther et, par recristallisation du chlorhydrate dans l'isopropanol, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate fondant 15 à 243-245°C. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^H^CINO : 74,80 8,36 3,63 Trouvé : 74,55 8,74 3,55 Exemple 49 20 Anti-6,7,8,9,10,11 -hexahydro-3-méthoxy- 5-méthyl-N- (3-méthyl-2-butényl)-5.10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine On chauffe au reflux pendant 4 heures, 4,5 g de 6,7,8,9, 10,11-hexahydro-3-méthoxy~5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclo- nonène-12-amine, 4,5 g de bromure de 3,3-diméthylallyle, 5,75 g * 25 de diisopropyléthylamine et 60 ml de xylène. On refroidit le mélange, on le dilue à l'éther et on le filtre. On chasse le solvant sous vide et on distille le résidu pour obtenir 1,2 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 166-170°C (0,2 mm). On transforme un échantillon en chlorhydrate et on le recristal-30 lise dans l'éthanol ; il fond à 295-298°C, Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^E^CUTO : 69,01 8,86 4,73 Trouvé : 68,90 8,92 4,83 Exemple 50 35 Syn-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-N-(3-méthyl-2-butényl)-5.9-méthano-benzocyclooctène-11-aminé 71 43351 47 2116509 On chauffe au reflux pendant 7 heures dans le xylène 1,4 g de syn-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5»9-méthano-benzocyclooctène-11-aminé, 1,3 g de diisopropyléthylamine, et 0,7 g de 1-chloro-3-méthyl-2-butène. On refroidit le mélange 5 réactionnel à la température ambiante, on le filtre et on extrait le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2IT. l'extrait aqueux est alcalinisé et extrait à l'éther. le produit d'extraction à l'éther est ensuite lavé à l'eau, déshydraté sur du sulfate de sodium, concentré sous vide, et le résidu est distillé 10 sous pression réduite pour donner 1,5 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 150-155°C (0,5 mm). Par traitement du produit avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther, on obtient le chlorhydrate fondant à 166-169°C. Analyse : C fi H fi U fi 15 Calculé pour C^H^CIM) : 71,51 9,00 4,17 Trouvé î 71,58 9,09 4,20 Exemple 51 Anti-12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol 20 On chauffe au reflux pendant 30 minutes sous atmosphère d'azote une solution de 1,19 g d'anti-12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène dans 15 ml d'acide bromhydrique à 48 fi. On refroidit le mélange, on le dilue avec 50 ml d'eau, on le filtre et on l'évaporé à 25 sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml d'éthanol et on l'évaporé de nouveau à sec. Par redissolution dans 25 ml d'éthanol, addition de 50 ml d'éther et repos au réfrigérateur, on obtient des cristaux qu'on recristallise dans l'isopropanol pour obtenir le bromhydrate du produit indiqué dans le 30 titre, sous la forme de l'isopropanolate (0,72 g) fondant à 246-248°C. Analyse : C fio H fi N fi Calculé pour C1 gH^BrffOg ï 58,10 8,07 3,76 Trouvé : 57,52 8,71 3,69 ,35 Exemple 52 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-2-ol _________________________—— 71 43351 2116509 En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 51 pour la préparation du 12-amino-6,7,8,9,10,11 -hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclo-nonène-3-ol, on obtient, à partir d'environ 1,2 g de 6,7,8,9, 5 10,11-hexahydro-2-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononè-ne-12-amine, 1,2 g du bromhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 299-303°C. Analyse : C fi> H fi» N fi Calculé pour C^H^BrïïO : 57,69 7,10 4,49 10 Trouvé : 57,53 7,13 4,44 Exemple 53 Anti-13-amino-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-benzocyclodécène-3-ol On chauffe au reflux dans 60 ml d'acide bromhydrique en 15 solution aqueuse à 48 fit pendant une heure, 3 g d'anti-3-méthoxy-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthano-benzocyclodé-cène-13-amine. On verse le mélange dans 100 g de glace et on agite. On sépare ensuite le précipité par filtration, on le lave à l'eau froide, puis avec de l'éther, et on le sèche. Par recris-20 tallisation dans l'eau (après traitement avec du charbon activé), on obtient le produit indiqué dans le titre, en quantité de 1,85 g, fondant à 269-270°C. Analyse : C fi° H fi° N fio Calculé pour C^gH^BrîTO. 25 1/2^0 ; 57,18 7,52 3,97 Trouvé : 57,22 7,61 4,14 Exemple 54 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthy1-5,10-méthano-5H- benzocyclononène-1 -ol . ; 30 En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 51 pour la préparation du 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclono-nène-3-ol, on obtient à partir d'environ 1,6 g de 6,7,8,9,10, 11-hexahydro-1~méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-35 12-amine, 1,75 g du bromhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 245-250°C. 71 43351 49 2116509 Analyse : Calculé pour C^H^BrNO Trouvé : C fi E f> N f 57,69 7,10 4,49 57,40 7,02 4,47 Exemple 55 5 Anti-12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-éthy1-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol de 2,0 g d'anti-5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5,1O-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine et 75 ml d'acide bromhydrique à 10 48 f, puis on le concentre pour former une huile visqueuse. On dissout cette huile dans de l'eau et on traite la solution avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium. Par filtration, on- obtient 1,7 g d'un produit brut fondant à 170-191°C. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on 15 obtient le produit indiqué dans le titre, fondant à 201-204°C. Analyse : C f> H f> W° Calculé pour C^H^NO ï 78,32 9,45 5,71 Trouvé : 77,93 9,68 5,88 Exemple 56 20 Syn-11-(diméthylamino)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-méthyl-5,9-méthano-benzocyclooctène-3-ol d'azote anhydre,dans 13 ml de solution aqueuse à 48 f° d'acide bromhydrique, 1,2 g de syn-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-25 lT,ïï-4-triméthyl-5,9-méthano-benzocyclooctène-11-amine. Par concentration de la solution, on obtient un résidu qui, par cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther,donne le produit indiqué dans le titre, sous la forme de son bromhydrate fondant à 268-271°C. 30 Analyse ; C fi N f H fi Calculé pour C^gl^^NOBr : 58,89 7,41 4,29 Trouvé : 58,80 7,52 4,22 Exemple 57 Syn-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-méthyl-5,9-méthanobenzo-35 cyclooctène-3-oI - . En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 51 pour la préparation de l'anti-12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro- On chauffe au reflux pendant une demi-heure un mélange On chauffe au reflux pendant une heure, sous atmosphère 71 43351 50 2116509 5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol à partir de 2,0 g de syn-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,9-méthano-benzocyclooctène-11-aminé, on obtient 2,3 g du bromhydrate sous la forme éthanolate du produit indiqué dans le titre, fondant à 5 277-280°C, par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^Hg^NOBr. 1/2C2H50H : 56,07 7,22 4,36 10 Trouvé : 55,86 7,37 4,10 Exemple 58 Anti-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-méthyl-5,9-méthanobenzo- cycloootène-5-ol En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 51 pour 15 la préparation de 1'anti-12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol à partir de 1,25 g d'anti-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,9-méthano-benzocyclooctène-11-aminé, on obtient 1,05 g du bromhydrate du produit indiqué dans le titre,fondant à 305-310°C en se 20 décomposant, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^Hg^NOBr : 56,38 6,76 4,70 Trouvé : 56,01 6,79 4,63 25 Exemple 59 Syn-12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano- 5H-benzocyclononène-3-ol En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 51 pour la préparation de l'anti-12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-30 méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol à partir de 1,2 g de syn-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,1O-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, on obtient 1,1 g du bromhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 130-134°, après recristallisâtion dans l'acétonitrile. 55 Analyse : 0 fi> E fi N fi Calculé pour C^Hg^IîO. HBr.l/4Cïï^Cîf : 57,72 7,11 5,43 Trouvé î 57,47 7,00 5,57 71 «351 51 2116509 Exemple 60 Syn-12-araino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-éthyl-5,10-méthano-5H- benzocyclononène-5-ol En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 51 pour la préparation de l'anti-12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano~5H-b'enzocyclononène-3-ol, à partir de 1,0 g de syn-5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-l2-amine, on obtient 0,72 g du bromhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 266-270° après recris-10 tallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^H^HOBr : 58,89 7,41 4,29 Trouvé î 58,50 7,47 4,10 Exemple 61 15 Anti-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-H,5-diméthyl-5,10-méthano- 5H-benzocyclononsne-12-amine On chauffe dans un récipient clos,à 180-190°C3pendant 18 heures, 3 g de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-one, 2 g d'oxyde de calcium 20 et 10 ml de méthylamine liquide. Après refroidissement, on dilue le mélange avec de l'éther et on le filtre pour séparer l'oxyde de calcium hydraté. On concentre le filtrat pour former une huile qu'on reprend dans de l'éthanol et on agite par secousses avec de l'hydrogène sous pression de 3,15 bars,en présence de dioxyde 25 de platine utilisé comme catalyseur. Ce dernier est séparé par filtration, rincé correctement avec de l'éthanol, et le filtrat total est concentré sous vide. le résidu est distillé sous pression réduite pour donner 1,8 g de produit indiqué dans le titre, bouillant à 138-144°C (0,2 mm). A des fins d'analyse, 30 un échantillon est transformé en chlorhydrate qu'on cristallise dans l'éthanol et qui fond à 295-298°C. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^H^CllIO : 69,01 8,86 4,73 Trouvé : 68,90 8,92 4,83 35 Exemple 62 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-îT-phénéthyl-5,9-méthano-benzocycloootène-11 -aminé. 71 43351 * 2116509 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 61, pour la préparation de la N,5-diméthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méth.ano-5H-benzocyclononène-12-amine, on obtient à partir de 2,3 g de 5,6,7,8, 9,10-hexahydro-3-tnéthoxy-5-méthyl-5 5,9-méthanobenzocyclooctène-11-one, 1,80 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 170-200°C (0,5 mm). On transforme un échantillon en chlorhydrate. Analyse : G fi H fi N fi Calculé pour C^H^CINO : 74,27 8,12 3,77 10 Trouvé : 74,23 8,29 3,59 Exemple 63 Syn-5,6,7,8,9,1O-hexahydro-3-méthoxy-N", 5-diméthyl-5,9-méthano- benzocyclooctène-11-aminé ' En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 61 15 pour la préparation de 1'anti-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-N,5-diméthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, on obtient à partir de 9,5 g de 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,9-méthano-benzocyclooctène-11-one, 5,4 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme du chlorhydrate fondant à 232-236°C. 20 Analyse : C fi H fi F fi - Calculé pour C^H^CUTO ï 68,19 8,58 4,97 Trouvé : 67,83 8,45 4,91 Exemple 64 Syn-U-allyl-îT, 5-diméthyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5,9-25 méthano-benzocyclooctène-11-aminé On agite énergiquement pendant environ 16 heures à la température ambiante,3 g de syn-N-allyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,9-méthano-benzocyclooctène-11-aminé, 3 ml de chloroformiate d'éthyle, 50 ml de solution aqueuse saturée de 30 bicarbonate de sodium et 25 ml de chlorure de méthylène. On sépare ensuite les phases, on lave le chlorure de méthylène avec de l'acide chlorhydrique 2N, on le sèche sur du carbonate de potassium et on le concentre sous vide, le résidu obtenu (3,3 g) est dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne, la solution est 35 agitée et chauffée au reflux sous atmosphère d'azote avec un gramme d'hydrure de lithium et d'aluminium pendant 20 heures. Le mélange est refroidi, additionné de 1,5 ml d'eau pour détruire l'hydrure 71 43351 55 2116509 en excès, et les sels d'aluminium sont séparés par filtration. Le filtrat est séché et concentré sous vide et le résidu est distillé pour donner 1,4 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 130-135°C (0,5 mm). Une portion est dissoute dans 5 l'éther, la solution est traitée au gaz chlorhydrique, les cristaux sont séparés par filtration et recristallisés dans l'acétate éthylique, pour donner un chlorhydrate fondant à 164-166°C. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour CigH28CUT0 : 70,89 8,77 4,35 10 Trouvé : 71,06 9,07 4,53 Exemple 65 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-IT,lT, 5-triméthyl-5,9-méthano-benzocyclooctène-11-aminé En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui 15 a été décrit dans l'exemple 64 pour la préparation de la ÎT-allyl-F, 5-diméthyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5,9-méthano-benzocyclooctène-11-aminé, on obtient, à partir de 11,1 g de F,5-diméthyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5,9-méthano-benzocyclooct ène-1 1 -aminé, 8,1 g du produit indiqué dans le titre, 20 h nul *11 Ant. à 125-130°C (0,3 mm). Le produit en solution dans l'éther est transformé, par traitement au gaz chlorhydrique,en chlorhydrate cristallin. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient un produit A, fondant à 180-190°, qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et 25 d'éther pour obtenir un produit en cristaux aciculaires fondant à 225-226°C. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^HggClFO : 69,01 8,86 4,74 Trouvé : 68,89 8,92 4,70 30 Sur la base du spectre infrarouge et du spectre de réso nance magnétique nucléaire, on attribue à ce produit une structure d'isomères, dans laquelle le groupement amino est en configuration anti. A partir des liqueurs-mères qui restent après la cristal-35 lisation du produit A, après concentration, on obtient un second produit fondant à 218-223°C, dont la recristallisâtion dans un mélange d'éthanol et d'éther donne un produit en cristaux 71 43351 2116509 hexagonaux fondant à 221-223°C. Analyse : Q fi> H fi> R fi? Calculé pour C^H^gClUO 69,01 8,86 4,74 Trouvé : -68,89 8,64 4,74 5 Sur la base du spectre infrarouge et du spectre de résonance magnétique nucléaire, on attribue, à ce produit une structure d'isomères dans laquelle le groupement amino est en configuration syn. Exemple 66 10 F,5-diméthyl-F-phénéthyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy- 5.9-méthano-bengocyclooctène-11-aminé En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui est décrit dans l'exemple 64 pour la préparation de F-allyl-F, 5-diméthyl-5,6,7,8,9 ,10-hexahydro-3-méthoxy-5,9-méthano-15 benzocyclooctène-11-aminé, on obtient, à partir de 3,8 g de 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-F-phénéthyl-5,9-méthano-benzocyclooctène-11-aminé, 3,1 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 185-190°C (0,3 mm). Par traitement d'une portion du produit dans l'acétone avec un équivalent 20 d'acide fumarique, on obtient le fumarate qu'on recristallise dans l'acétone sous la forme d'un hydrate fondant à 149-151°C. Analyse : C fi H fi> N fi> Calculé pour C2gH^^N0^. 1/41^0 : 71,53 7,61 2,98 25 Trouvé : 71,58 7,73 2,98 Exemple 67 F, 5-diméthyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-F-(3-méthyl-2-butényl)-5.9-méthano-benzocyclooctène-11-aminé En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui 30 est décrit dans l'exemple 64 pour la préparation de la F-allyl-F,5-diméthyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5,9-méthano-benzocyclooct ène-1 1 -aminé, on obtient, à partir de 3,6 g de 5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl~H-(3-méthyl-2-butényl)-5,9-méthano-benzocyclooctène-11-aminé, 2,6 g du produit indiqué 35 dans le titre, bouillant à 150-155°C (0,4 mm). Par traitement d'une portion du produit dans l'acétone avec de l'acide fumarique, on obtient des cristaux du sel d'acide fumarique sous la forme 71 43351 55 2116509 d'un hydrate fondant à 136-138°C. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C^H^NO^-. 1/41^0 : 69,19 8,24 3,22 5 Trouvé : 69,20 8,11 3,32 Exemple 68 N,5-diméthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-lT-(3-méthyl- 2-butényl)-5.10-néthano~5H-benzocyclononène-12-amine On agite énergiquement à la température ambiante pendant 10 24 heures, 3,5 g de 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthy1-N-(3-méthyl-2-butényl)-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine, 6 g de chloroformiate d'éthyle, 100 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 50 ml de chlorure de méthylène, On sépare ensuite les phases et on lave la phase organique avec 15 de l'acide chlorhydrique 21T, on la déshydrate sur du carbonate de potassium et on la concentre sous vide. Le résidu (3 g) est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et la solution est ajoutée à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne, agitée et chauffée au reflux pendant 18 heu-20 reB, Après refroidissement, on ajoute 4,5 ml d'eau et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes,puis on le filtre. On déshydrate le filtrat sur du sulfate anhydre de sodium et on le concentre. Le résidu (2 g) est traité avec de l'acide fumarique dans de l'acétone pour obtenir le fumarate du produit indiqué 25 dans le titre, sous la forme de 1'hémihydrate (1,8 g) fondant à 108-110°C. Analyse : C fi H fo N fi Calculé pour C^H^NO,-. 1/2B^0 : 69,02 8,47 3,08 30 Trouvé : 68,82 8,54 2,94 Exemple 69 Acétate de 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-nié thyl-5,10- méthano-5H-benzocyolononène-5-ol A. On agite pendant 30 minutes un mélange de 15,0 g 35 de 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol, 11,6 g de chlorure de carbobenzyloxy et 100 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. 71 43351 56 2116509 On ajoute 100 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant une heure. On sépare la phase organique, on la sèche et on la concentre. On triture le résidu avec de l'acétate éthylique et du pentane, puis on le filtre pour obtenir 24 g du produit 5 brut. Par recristallisation dans un mélange d'acétate éthylique et de cyclohexane, on obtient 18,3 g d'aminé carbobenzyloxylée fondant à 103-110°. B. On laisse reposer pendant environ 16 heures une solution de 5,0 g de l'amine carbobenzyloxylée de la partie A ci- 10 dessus, 10 ml d'anhydride acétique et 50 ml de pyridine. On dilue la solution avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. Legfchases d'extraction à l'éther sont lavées avec une solution aqueuse à 2 fi d'acide chlorhydrique, déshydratées et concentrées pour donner 5,1 g du produit o-acétylé, dont la pureté est mise en 15 évidence par chromatographie en couche mince, C. On hydrogène dans un appareil de Parr, sur 250 mg de palladium à 10 fi fixé sur du carbone, sous pressioh d'hydrogène de 18 kg pendant 90 minutes, une solution de 2,5 g du produit o-acétylé de la partie B ci-dessus et 0,75 g de gaz chlorhydrique 20 dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On filtre le catalyseur et jdn obtient par concentration du filtrat 2,2 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'un verre visqueux. Par cristallisation du produit vitreux dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther, on obtient des cristaux du chlorhydrate d'acétate 25 de 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol, fondant à 26.8° en se décomposant. Analyse : C fi> H fi E fi Calculé pour C17H24N02C1 : 65,90 7,81 4,52 Trouvé : 65,38 7,82 4,48 30 Exemple 70 Cyclopropane-carboxylate de 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5.10-méthano-5H-benzocyclononène-5-ol A. On laisse reposer pendant environ 16 heures une solution de 2,0 g de l'amine carbobenzyloxylée décrite dans l'exemple 35 69 (partie A) et 2,0 ml de chlorure de cyclopropane-carboxoyle dans 10 ml de pyridine. On dilue la solution avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont 71 43351 57 2116509 lavées avec une solution aqueuse à 2 fi d'acide chlorhydrique, déshydratées et concentrées pour former une huile. L'huile est chromâtographiée sur 70 g d'alumine"Woelm"d'activité III. Par élution à l'éther, on obtient 1,5 g d'une huile qui donne, 5 par cristallisation dans un mélange d'acétate éthylique et d'hexa-ne , 1,2 g du dérivé de o-cyclopropane-carboxylate fondant à 104-109°. B. En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 69 (partie C), pour la préparation de l'acétate de 12-amino-10 6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol à partir de 1,0 g du dérivé de o-cyclopropanecarboxylate de la partie A ci-dessus, on obtient 0,45 g du chlorhydrate du produit indiqué dans le titre qui fond à 255-257° en se décomposant, après cristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et 15 d'éther. Analyse : C fi H fi N fi Calculé pour C., ^gîTOgCl. 1/4H20 î 67,04 7,85 4,12 Trouvé : 66,79 7,68 4,14 20 Exemple 71 Dédoublement de l'anti-5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3- méthoxy-5.10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine. On ajoute une solution de 64,6 g (0,249 mole) d'anti-5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-25 benzocyclononène-12-amine dans 300 ml de méthanol à une solution de 41,5 g (0,275 mole) d'acide 1-tartrique dans 1400 ml de méthanol. La solution résultante est chauffée, filtrée et diluée à2000 ml, et on la laisse reposer pendant trois jours. Par filtration, on obtient 36,1 g de sel fondant à 200-203° 30 en se décomposant ; [a]^ = -27° (1 fi dans le diméthylformamide). Par recristallisation du sel dans le méthanol, on obtient 29,1 g de composé fondant à 212-214° ; [a]D - -32,8°. On transforme ce sel en base libre par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, extraction du mélange aqueux avec 35 de l'éther et déshydratation des phases d'extraction à l'éther avec du sulfate anhydre de magnésium. En éliminant l'agent déshydratant et l'éther utilisé comme solvant, on obtient 17,6 g 71 43351 2116509 de la base dédoublée. On la transforme en son chlorhydrate hydraté ayant un point de fusion de 115—119 °C (décomposition) ; [ Pour obtenir la forme opposée de l'isomère de rotation, 5 on concentre les liqueurs-mères obtenues dans les premières cristallisations ci-dessus, on traite le résidu avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. Par déshydratation des phases d'extraction à l'éther sur du sulfate anhydre de magnésium puis concentration des extraits, on obtient 10 41,5 g de base. On la dissout dans 500 ml de méthanol et on ajoute la solution à une solution de 26,4 g d'acide d-tartrique dans 1000 ml de méthanol. On dilue cette solution à 1600 ml et on la laisse reposer pendant 5 jours. On obtient par filtration 36,7 g de sel fondant à 205-209° en se décomposant ; [a]^ = +30,3° 15 (1 f dans le diméthylformamide). Par recristallisation de ce sel dans le méthanol, on obtient 30,0 g de sel fondant à 209-211° en se décomposant et ayant un pouvoir rotatoire [a]^ égal à +31,9°. Par transformation de ce sel en base libre au moyen du même procédé que pour l'isomère lévogyre, comme décrit ci-20 dessus, on obtient 16,8 g de base. On transforme cette base en son chlorhydrate hydraté fondant à 115-119° en se décomposant ; [a]p = +44,5° (2 f dans le méthanol). Exemple 72 Préparation des isomères dextrogyre et lévogyre de 1'anti-12-amino-25 6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-éthyl-5,10-méthano-5H-benzoc^clononène- 2=Ol ; _ A. On chauffe à la température de reflux sous atmosphère d'azote anhydre,pendant 30 minutes,un mélange de l'isomère droit, optiquement pur, de l'anti-5-éthyl~6,7,8,9,10,11-hexahy-30 dro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine (9,5 g) et de 80 ml de solution aqueuse à 48 f> d'acide bromhydrique, la solution résultante est concentrée à 40 ml, diluée à 150 ml avec de l'eau et alcalinisée avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. Après repos pendant une heure, on filtre le mélange 35 pour obtenir 8,9 g de produit fondant à 185-191°. Par recristallisation du produit dans l'acétate éthylique, on obtient 7,5 g de substance fondant à 194-196° ; [a]D = -51,3° (2 f> dans le méthanol). 71 43351 59 2116509 10 15 B. Lorsqu'on traite l'isomère droit optiquement pur de 1'anti-5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine (9,3 g) avec une solution aqueuse à 48 fi d'acide bromhydrique,comme en A, on obtient 9,3 g de produit brut fondant à 178-190°. Par recristallisation de ce produit dans l'acétate éthylique, on obtient 7,0 g de produit fondant à 194-196° ; [a]^ = +52,0° (2 fo dans le méthanol). Exemple 75 Lorsqu'on administre les composés suivants à des rats, par les voies indiquées d'administration, pour l'évaluation du potentiel analgésique au moyen de la méthode décrite ci-dessus, on trouve les valeurs de dose efficace DE...- données sur le du tableau suivant. Composé 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-métho-xy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine Voie d'administration Yoie intrapéritonéale Voie orale Dose efficace-50 (mg/kg de poids corporel) 25 50 20 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahy-dro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol 2 5 5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzo-cyclononène-12-amine 50 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-éthy1-5,10-méthano-5H-benzocy-clononène-3-ol 3 5 3-méthoxy-5-méthyl-5,6,7,8,9,10, 11,12-octahydro-5,11-méthano-benzocyclodécène~13-amine Voie intrapéritonéale Voie intramusculaire Yoie orale Yoie intrapéritonéale Yoie intramusculaire Yoie orale Voie intrapéritonéale Voie intramusculaire Voie orale Voie intrapéritonéale Voie intramusculaire Voie orale 7,5 1,8 23 3,5 13,5 11 3,5 0,25 12 4,5 15 9 40 13-amino-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11, Voie intrapéri-12-octahydro-5,11-néthano-benzocy- tonéale clodécène-5-ol Voie intramuscu laire Yoie orale 1,1 0,47 9 71 43351 60 2116509 Exemple 74 1-éthoxycarbonvl-2-indanone On ajoute goutte à goutte l'ester diéthylique d'acide o-phénylènediacétique (335,6 g) dans 700 ml de benzène, à un 5 mélange sous agitation d'hydrure de sodium (126 g d'une suspension à 57 dans le nujol), 2000 ml de benzène et 2 ml d'éthanol, chauffé à sa température de reflux sous atmosphère d'azote anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure, on le verse dans de l'eau et on l'extrait à l'éther. les phases d'extraction 10 à l'éther sont déshydratées et concentrées en donnant une huile à partir de laquelle on obtient, par cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, 220 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 58-61°. Exemple 75 15 1-(3-bromopropyl)-1-éthoxycarbonyl-2-indanone On ajoute goutte à goutte une solution de 51 g de 1-éthoxycarbonyl-2-indanone et de 10 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml d'éthanol et 200 ml d'eau,à une solution sous agitation de 175 ml de 1,3-dibromopropane et de 250 ml d'éthanol. On chauffe 20 la solution au reflux pendant 5 heures et on la refroidit. On sépare la phase inférieure et on dilue la phase supérieure avec de l'eau, puis on l'extrait avec deux portions de 100 ml de tétrachlorure de carbone. Les phases inférieures rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse à 5 i° d'hydroxyde de A 25 sodium et de l'eau, puis concentrées et distillées, en donnant, après une fraction de tête, de faible volume, le produit indiqué dans le titre (40,3 g) bouillant à 155-165° (0,5 mm). Exemple 76 1-éthoxycarbonvl-1.3-propano-2-indanone 30 On ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, 39,3 g de 1-(3-bromopropyl)-1-éthoxycarbonyl-2-indanone dans 100 ml de benzène,à un mélange sous agitation de 400 ml de benzène et d'hydrure de sodium (5,3 g de suspension à 57 ia dans le nujol), ce mélange étant exempt de nujol. On agite le mélange 35 à la température ambiante pendant 18 heures. On ajoute de l'eau i et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la déshydrate, on la concentre et on la distille pour obtenir, après une fraction de tête de 71 43351 61 2116509 faible volume, 20,5 g du produit indiqué dans le titre, bouillant à 130-145° (0,5 mm). Exemple 77 Oxime de 1-éthoxycvt»bonyl-1 .5-pi'opano-2-jndanone mélange de 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 2,5 g d'acétate de sodium, 10 ml d'eau, 40 ml d'éthanol et 2,5 g de 1-éthoxy-carbonyl-1,3-propano-2-indanone, et on le maintient au reflux pendant 5 minutes. On dilue le mélange avec de l'eau et on 10 l'extrait à l'éther. les phases d'extraction à l'éther sont déshydratées et concentrées en donnant une huile. Par chromatographie de cette huile sur de l'alumine d'activité III, on obtient, par élution au benzène, 2,0 g d'huile qui, lorsqu'on la triture avec un mélange d'acétate éthylique et d'heptane 15 et qu'on la filtre, donne 1,20 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 118-119°C. Exemple 78 10-amino-6,7,8,9-tétrahydro-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène-5- méthanol 20 On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote anhydre pendant 40 heures, un mélange de 1,9 g d'oxime de 1-éthoxy-carbonyl-1,3-propano-2-indanone, 1,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 100 ml de tétrahydrofuranne, et on laisse reposer pendant trois jours à la température ambiante. On ajoute 25 quelques millilitres de solution aqueuse concentrée d'ammoniaque et, au bout de 15 minutes d'agitation, on filtre le mélange. On lave deux fois le résidu de filtration avec de l'isopropanol contenant un peu d'ammoniaque. les filtrats rassemblés sont concentrés en donnant 1,6 g d'huile qui, lorsqu'on la traite avec 30 du gaz chlorhydrique dans l'éther et de l'éthanol, donne 1,2 g de chlorhydrate cristallin du produit indiqué dans le titre, fondant à 217-220°. Analyse : C fi H fi ÏJ'fi 5 On chauffe rapidement à sa température de reflux, un Calculé pour C^H^glIOCl : 35 Trouvé : 65,12 7,57 64,99 7,80 5,84 5,73 71 43351 62 211*509 Exemple 79 5-méthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5,9-méthano-5H-benzocycloheptène- 10-amine On ajoute, par portions, 8,0 g de chlorure de p-toluonc— 5 sulfonyle dans 20 ml de pyridine à un mélange froid (5°) de 50 ml de pyridine et de 5,1 g de chlorhydrate de 10-amino-6,7,8,9-tétrahydro-5,9-méthano-5H-benzocycloheptane-5-méthanol. Après avoir maintenu le mélange sur la glace pendant 3 heures, on ajoute de nouveau 8,0 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 20 ml 10 de pyridine. On laisse reposer la solution résultante pendant environ 16 heures,, puis on la verse dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont lavées avec de l'acide chlorhydrique dilué, déshydratées et concentrées en donnant 11 g de produit brut. Pan^rituration du 15 produit brut avec de l'éther puis recristallisation dans un mélange d'acétate éthylique et d'heptane, on obtient 8,1 g de produit (A) fondant à 157-159°. Analyse : C fi° H fi N fi Calculé pour C^B^NO^ î 63,39 5,71 2,74 20 Trouvé ; 63,33 5,82 2,43 On agite à la température ambiante pendant une heure sous atmosphère d'azote, puis on chauffe au reflux pendant environ 16 heures, un mélange du ditosylate (A) (4,0 g), d'hydrure de lithium et d'aluminium (1,5 g) et de tétrahydrofurannei On ajoute 25 4 ml d'eau et on filtre le mélange. On traite la substance solide recueillie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'éther. On rassemble les phases d'extraction à l'éther avec le filtrat obtenu ci-dessus et on concentre le mélange pour obtenir une substance solide huileuse (3,4 g). Par cristallisa-30 tion de la substance solide dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient 1,4 g de produit (B) fondant à 173-175°. Analyse : C fi II fi N fi Calculé pour C^ïI^NOgS : 70,36 6,79 4,10 Trouvé : 70,29 6,65 4,39 35 On dissout 2,8 g de sodium métallique dans une solution de 15,4 g de naphtalène et 130 ml de diméthoxyéthane sous atmosphère d'azote et sous agitation. Au bout de 1,5 heure, on ajoute 63 71 43351 2116509 10 15 20 25 30 4,6 g de produit (B) dans 45 ml de diméthoxyéthane et on agite le mélange pendant deux heures. On ajoute 1 ml d'eau et on concentre le mélange. On dissout le résidu dans un mélange d'éther et d'eau et on sépare l'éther. La phase d'éther est extraite avec de l'acide chlorhydrique dilué, La phase acide est alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium concentré et extraite à l'éther,puis séchée. Par addition de gaz chlorhydrique dans l'éther, on obtient 2,3 g du chlorhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 225-227°, qu'on recueille par filtration. Analyse : C fi E fi N fi Calculé pour C^H^HCl. 1/4^0 : 68,41 8,16 6,14 Trouvé : 68,62 '8,10 5,92 Exemple 80 Dédoublement de la syn-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy- 5a-méthvl-5.11-méthanobenzo cyclodé cène-13-aminé Partie A On ajoute à une solution de 57 g d'acide d-tartrique dans 500 ml de méthanol, une solution de 83 g de syn-5,6,7,8,9, 10,11,12-oct ahydro-3-méthoxy-5cc-méthyl-5,11 -méthanobenzocyclo-décène-13-amine racémique dans 200 ml de méthanol. On dilue la solution à un volume d'un litre et on la laisse reposer pendant deux jours. On obtient par filtration 83,5 g de sel fondant à 200-208° en se décomposant. Trois recristallisationgde ce sel dans le méthanol donnent 21 g de tartrate optiquement pur fondant à 213-215°. On le transforme en base optiquement pure par traitement du sel avec de l'hydroxyde de sodium dilué,puis extraction à l'éther. On traite exactement la moitié des phases déshydratées d'extraction à l'éther (225 ml) avec 15 ml d'éthanol et on l'acidifie avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. On obtient par filtration 5,8 g du chlorhydrate de 1'énantiomorphe droit fondant à 234-237°. Analyse : C fi H fi N fi Partie B On concentre les liqueurs-mères de la cristallisation Calculé pour C^HgglTOCl : Trouvé : 69,01 8,86 68,90 9,10 4,73 4,42 71 43351 64 2116509 du tartrate (partie ci-dessus) et on transforme le résidu en base par traitement avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium,puis extraction à l'éther. Par élimination de l'éther, on obtient 58 g de base qu'on dissout dans du méthanol et qu'on 5 traite avec 38 g d'acide 1-tartrique dans le méthanol. La solution finale a un volume de 800 ml. Par filtration après quatre jours de repos, on obtient 41,3 g de tartrate fondant à 204-209° en se décomposant. Deux recristallisations de ce sel donnent le tartrate optiquement pur fondant à 216-218°. Par transformation 10 en base optiquement pure puis en chlorhydrate,comme dans la partie A, on obtient 6,0 g du chlorhydrate de 1'énantiomorphe lévogyre fondant à 234-237° ; [a]^5 = -46,0°. Analyse : C fi> H fi If ^ Calculé pour C.j^gUOCl : 69,01 8,86 4,73 15 Trouvé : 68,63 9,10 4,35 Exemple 81 (+)-syn-13-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5-méthyl-5,11- méthanobenzocycIodécène-3-ol On concentre la seconde moitié de la solution dans 20 l'éther de la base dextrogyre optiquement pure décrite dans l'exemple 80 (partie A) pour obtenir 6,5 g de base.-On traite cette base avec 100 ml de solution aqueuse à 48 fi° de gaz bromhydrique et on la chauffe au reflux sous atmosphère d'azote anhydre pendant une demi-heure, puis on la concentre. L'huile ré-25 siduelle est recristallisée dans l'eau en donnant 5,4 g de bromhydrate du produit indiqué dans, le titre, fondant à 268-272° ; [a]Jp = +41,4°. Analyse : C fi H fio N fio Calculé pour C^^TOBr. 1/41^0 : 58,09 7,46 4,23 30 Trouvé : 58,20 7,61 4,23 (-)-syn-13-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5-méthy1-5,11- méthanobenzocyclodécène-5-ol , _ En procédant comme indiqué pour la préparation de l'isomère dextrogyre, à partir de la solution dans l'éther de 35 la. base lévogyre décrite dans l'exemple 80 (partie B), on obtient 5,5 g du bromhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 269-271° ; [a]Jp = -41,7°. 11 43351 es *-"n r,;t Analyse : C /' Iî î: ; Calculé pour C^H^ÎïOBr.tAl^O : 58,09 1 4,ï~> Trouvé : ' 58,47 l,Ci ■ Exemple F.? 5 Syn-15-(6.iLicthyxaiûno)-:jj^j7, ",9S10,11,12--ooJ -i; - 11 ■—no '"■1 obc. v*i*. o r**' 'o"1 o v " *."*-*o!L On chauffe au reflux sous r.t.r-or:ph?.re c; '• :-.z 20 minutes, puis on concentre, une solution de c':lcxvr\.iai'_- de syn-5,6,7,8» 9,10,11,12-octa!:fTdro-5-ractîio23r-2T,],"j l^.~trirr.oth;.'l-10 5,11 -méthanobenzocy-clodécène-13-aaine (5,0 g) ciuio 80 p.l d'acide bromhydrique à 48 fi» On cristallise le résidu cma un mélange d'éthanol et d'éther et on obtient ainsi 4,4 du bromhydrate du produit indiqué dans 1g titre, fondant h 243-245°. Analyse : C fi H fi E fi 15 Calculé pour C18H28ÎT0Br : 61,01 7,96 3,95 Trouvé : 61,06 8,10 3,85 Exemple 83 ïï-oxyde de syn-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-:\rt lJa~ triméthyl-5 «11 -néthanober: r- o c17 c: lo d g c r- n?;-13-nmino. ' 20 On ajoute 1 ,0 g d'acide nétachloroperbensoi'oue dans 10 ml de tétrahydrofuranne à une solution i'roide (0°) de 1,5 g de syn-5,6,7,8,9,10,11,1.2-octahydro-3-méthoxy-IT,ïï,5a-triméthyl-5,11-méthanobensocyclodécène-13-amine dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite la solution à 0-10° pendant 25 30 minutes. On ajoute 2 ml d'une solution saturée de gas chlorhydrique dans l'éthanol. Après cristallisation, on ajoute 30 rai d'éther et on filtre le mélange pour obtenir 1,7 g du chlorhydrate du produit indiqué dans le titre, fondant à 170-173° (décomposition). Analyse : 0 fi E fi M fi 30 Calculé pour C1gH50ïT02Cl : 67,13 8,90 4,13 Trouvé : 66,61 9,04 3598 \ 551 66 2116509 HBVBHDICATIONS 1, ] ï'ocr'do d g préparation d'amines de benzoMcycloalcanes ; '..'raie (i) : (CH2>„ Incv.alle X représente le groupe : -N. R ou R 4 -N O R 10 15 U est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyloxy ' inférieur, hydroxy, acyloxy, phényl-(alkyle inférieur)-oxy, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ; R* ^est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, et lorsque X est le groupe : -N \ R R Il est un groupe hydroxyméthyle ou alcényle ; R est un atome 3 cl'hydrogène, un groupe alkyle ou phénylalkyle inférieur ; R cct un atot-e d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle 4 inférieur,alcényle ou alcynyle ; R est un groupe alkyle inférieur ; RJ est un groupe alkyle inférieur ; m est égal à O ou '1 ; et n est un nombre entier de 2 à 6) et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé 71 43351 67 2116509 caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé imino de formule générale (II) : (II) (dans laquelle R^ est un groupe hydroxy ou alkoxy, ou représente 2 7 R , à condition que lorsque fî est un groupe alkoxycarbonyle, 6 2 7 5 R ne représente pas R ; R est un groupe alkoxycarbonyle, alkyle inférieur, alcényle inférieur, hydroxyméthyle ou phényl- 2 alkyle inférieur ; et R, R , m et n ont les définitions données ci-dessus) et, le cas échéant, à fixer un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle sur un composé de 10 formule générale (I), dans laquelle R est un atome d'hydrogène, pour former un composé de formule générale (I) dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle, et/ou fixer un groupe alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur sur un composé dans lequel R est un atome d'hy-15 drogène et R est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle pour obtenir un composé correspondant dans lequel R est un groupe alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur, et/ou à oxyder par des procédés connus un composé dans 2 *5 lequel R et R sont des groupes alkyle inférieurs,pour former 20 le N-oxyde correspondant, et/ou à transformer par des procédés connus un composé de formule générale (i),dans laquelle R a une définition donnée,en un composé de formule générale (I) dans laquelle R a une définition différente,et/ou à transformer une base libre de formule générale (I) en un sel d'addition d'acide 25 acceptable du point de vue pharmaceutique. 71 43351 68 2116509 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que n est égal à 3 ou 4 et m est égal à 1. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que le produit est la 6,7,8,9,10,11,hexahydro-3-méthoxy- 5 5-méthyl-5,10-méthano-5K-benzocyclononène-12-amine, le 12-amino-6,7,8,9,10,11 ,-hexahydro-5-méthyl-5 » 10-méthano«*5H-benzocyclono-nène-3-ol, la 5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-12-amine ou le 12-amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-éthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène-3-ol. 10 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que n est égal à 5 et m est égal à 1. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que le produit est la 3~méthoxy-5-méthyl-5,6,7,8,9,10, 11,12-octahydro-5,11-méthanobenzocyclodécène-13-amine ou le 15 13-amino-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-oct ahydro-5,11-méthano-benzocyclodécène-3-ol. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que n.est égal à 3 ou 4 et m est égal à 0. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par 20 le fait que n est égal à 5 et m est égal à 0. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1,2,4, 6 et 7, caractérisé par le fait qu'un composé imino de formule générale (II) est réduit par réduction catalytique ou avec un hydrure,tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium , 25 ou. par le diborane. 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 4, 6, 7 et 8, caractérisé par le fait qu'on prépare un composé imino de formule générale (II) par réaction d'une cétone tricyclique de formule générale (III) î (III) 71 43351 69 2116509 7 * (àans laquelle R, R , m et n ont les définitions données ci- dessus) avec un composé de formule : h2nr6 dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que la cétone tricyclique de formule générale (III) est préparée par cy'clisation d'un composé halogéno-/alkyle inférieur)-sulfonyl- ou phénylsulfonyl-alkyle de formule générale (IV) : (IV) 7 (dans laquelle R , m et n ont les définitions données ci-dessus, 8 10 R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, acyloxy, benzyloxy, un halogène ou tin groupe trifluoro- 4 méthyle, Y est tua groupe halogéno (de préférence chloro ou bromo), (alkyle inférieur)-sulfonyle ou phénylsulfonyle) et, le cas échéant, transformation d'un composé de formule (III), dans laquelle 15 R est un groupe alkoxy inférieur ou phénylalkyloxy inférieur, en un composé correspondant dans lequel R est un groupe hydroxy. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que le composé de formule générale (EV) est préparé par alkylation d'un composé de formule générale : 71 43351 70 2116509 8 7 (dans laquelle R, R et m ont les définitions données ci-dessu3) de préférence en présence d'une base forte, avec un composé de formule générale : X - 5 (dans laquelle n a la définition donnée ci-dessus, Y1 a la définition de Y donnée ci-dessus ou est un groupe tétrahydropyrannyloxy et X est un radical halogéno (de préférence chloro ou bromo), un groupe (alkyle inférieur)-sulfonyle ou phénylsulfonyle) et, par lorsque Y' est un groupe tétrahydropyrannyloxy,/hydrolyse du pro-10 duit (de préférence avec un acide minéral aqueux) et transformation de l'alcool résultant en un composé de formule générale (IV). 12. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que le composé BLNR. est 1'hydroxylamine, l'ammoniac 2 2 ou une aminé primaire de formule H2HR , dans laquelle R a la 15 définition donnée ci-dessus. 13. Procédé de préparation d'amines de benzobicyclo-alcanes de formule générale (I) : (I) (dans laquelle X est le groupe s (CH2>n R2 R4 X I v -N ou -N ^ 0 •B» R6 R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyloxy 20 inférieur, hydroxy, acyloxy, phényl-(alkyle inférieur)-oxy, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, R^ est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur et lorsque X est le groupe î 71 43351 71 2116509 R2 -N ' , un groupe hydroxyalkyle inférieur ou alcényle ; 2 R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou phénylalkyle 3 5 inférieur ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle ; 4 5 R est un groupe alkyle inférieur ; R est un groupe alkyle inférieur j m est égal à 0 ou 1 ; et n est un nombre entier de 2 à 6) et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point 10 de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule générale (V) ; (Y) (dans laquelle A est un groupe -CH=CH- ou -CH(0-tosyl ; R2 B est un groupe ^CH-N ou ^C=KR ; et R, E2, R"*, 15 Nl> 6 7 R , R , m et n ont les définitions données ci-dessus) et, le cas échéant, à fixer un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle sur un composé de formule géné- 3 raie (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, pour former 20 un composé de formule générale (I) dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle, et/ou à fixer un groupe alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur 2 3 sur un composé dans lequel R est un &tome d'hydrogène et R est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle 25 ou alcynyle pour donner un composé correspondant, dans lequel p R est un groupe alkyle inférieur ou phénylaûLkyle inférieur, et/ou 71 43351 7, 2116509 2 3 à oxyder par des procédés connus un composé dans lequel E et R sont des groupes alkyle inférieurs pour former le N-oxyde correspondant, et/ou à transformer par des procédés connus un composé de formule générale (I) dans laquelle R a une définition donnée, 5 en un composé de formule générale (ï) dans laquelle R a une définition différente, et/ou à transformer une base libre de formule générale (I) en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé 10 par le fait que n est égal à 2, 3, 4, 5 ou 6. 15. Procédé suivant l'une des revendications 13 et 14, caractérisé par le fait que le composé de formule générale (Y) est réduit par voie de catalyse. 16. Procédé suivant l'une des revendications 13 et 14, 15 caractérisé par le fait que le composé de formule générale (Y), dans laquelle B est un groupe -CH(0-tosyl J-CH^-jest réduit avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. 17. Procédé suivant l'une des revendications 13 et 14, caractérisé par le fait que le composé de formule générale (Y)y 20 dans laquelle B est le radical -CH=CH-,est réduit avec du borohydrure de sodium et du chlorure d'aluminium dans le diglyme, du borohydrure de sodium et du trifluorure de bore dans le diglyme, du diborane dans le tétrahydrofuranne ou du bis-3-méthyl-2-butylborane dans le tétrahydrofuranne. 25 18. A titre de produits industriels nouveaux^ des ami.ne s de benzobicycloalcanes obtenues au moyen d'un procédé conforme à l'une quelconque des revendications précédentes. 19. les produits obtenus au moyen d'un procédé conforme l'une quelconque des revendications 1 à 7 et 13 à 17. 30 20. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 71 43351 73 2116509 (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy, phénylalkyloxy inférieur, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, R^ est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou phénylalkyle inférieur ; p 5 R est un atome d'hydrogène,un groupe alkyle inférieur ou phénylal- *Z kyle inférieur ; R est un atone d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, alcényle ou alcynyle j et n est un nombre entier de 2 à 6) ; ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition non toxiques, acceptables du 10 point de vue pharmaceutique. 21. le composé suivant la revendication 20, dans lequel n est égal à 3. 22. le composé suivant la revendication 20, dans lequel n est égal à 4. 15 23. Composé suivant la revendication 22, caractérisé par le fait qu'il est la 6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5»10-méthano-5H-benzocyclononone-12-amine, le 12-amino-6,7,8,9,10,11- hexahydro-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononène~3-ol, la 5-éthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3~méthoxy-5,10-méthano-5H-benzo-20 cyclononène-12-amine ou le 12~amino~6,7,8,9,10,11~hexahydro~5-éthyl-5,10-méthano~5H-benzocyclononène-3-ol. 24» lie composé suivant la revendication 20, dans lequel n est égal à 5. 25. Composé suivant la revendication 24, caractérisé par 25 le fait qu'il est la 3-méthoxy-5-méthyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octa- hydro-5,11-méthanobenzocyclodécène-13-amine ou le 13-amino-5™ méthyl~5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthanobenzocyclo-décène-3-ol. 26. Composé, utile notamment pour la préparation des composés 30 selon la revendication 20, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 71 43351 74 2116509 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy,phénylalkyïoxy inférieur, un halogène ou un groupe trifluorométhyle ; R1 est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou phénylalkyle inférieur ; et n est 5 un nombre entier égal à 2-6, 27. Composé, utile notamment pour la préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 20, 26 ou 29, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule î dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 10 alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy,phénylalkyïoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle j R1 est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou phénylalkyle inférieur ; et n est un nombre entier égal à 2-6. 28. Composé, utile notamment pour la préparation de composés 15 selon l'une quelconque des revendications 20, 26, 27 ou 29, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule. : dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, acyloxy, phénylalkyïoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ; R^ est un groupe alkyle 20 inférieur, alcényle inférieur ou phénylalkyle inférieur, Y est un atome de chlore, de brome, un groupe tosyle ou un radical tétra- f î 71 43351 75 2116509 hydropyrannyloxy ; et n est un nombre entier égal à 2-6. 29. Composé, utile notamment pour la préparation de composés selon la revendication 20, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule î 5 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy, phénylalkyïoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ; R* est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou phénylalkyle O inférieur ; R est un-atome d'hydrogène, un'groupe alkyle inférieur 10 ou phénylalkyle inférieur ; et n est un nombre entier égal à 2-6. 30. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (dans/laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle. inférieur, alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy, phénylalkyïoxy infé-15 rieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ; R^ est un groupe alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur ; R^ est un 5 groupe alkyle inférieur ; R est un groupe alkyle inférieur et n est un nombre entier égal à 2-6), ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition non toxiques, acceptables 20 du point de vue pharmaceutique. 71 43351 76 2116509 31. Composé suivant la revendication 30, caractérisé par le fait que n est égal à 3, 4 ou 5. 32. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : . - «Vn 5 (dans laquelle R est un atome d'hydrogène,un groupe alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy, phénylalkyïoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur j R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, phényl-10 alkyle inférieur, alcényle ou alcynyle ; R^ est un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alcényle inférieur ou phénylalkyle inférieur et n est un nombre entier égal à 2-6), ce composé existant également sous la forme de ses sels d'addition non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 15 33. Composé suivant la revendication 32, caractérisé par le fait que n est égal à 3, 4 ou 5. 34. Composé, utile notamment pour la préparation de composés selon la revendication 32, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (CH2)„ 71 43351 77 2116509 dans laquelle R est un atome d1hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy, phénylalkyïoxy infé- n rieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle j R' est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, alkyle inférieur ou O 5 phénylalkyle inférieur, R est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, phénylalkyle inférieur, alkoxycarbonyle ou alkoxyoar-bonylalkyle inférieur ; et n est un nombre entier égal à 2-6* 35. Composé suivant la revendication 34, caractérisé par le fait que n est égal à 3, 4 ou 5. 10 36. Composé, utile notamment pour la préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 32 ou 34, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy, phénylalkyïoxy inférieur, un 8 15 atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle j R est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, phénylalkyle inférieur, alkoxycarbonyle ou alkoxycarbonylalkyle inférieur ; et n est un nombre entier égal à 2-6. 37» Composé, utile notamment pour la préparation de composés 20 selon l'une quelconque des revendications 32, 34 ou 36, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule s 71 43351 78 2116500 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy, phénylalkyïoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, R8 est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, phénylalkyle in-5 férieur, alkoxy-carbônyle ou alkoxycarbonylalkyle inférieur, n est un nombre entier égal à 2-6 ; et T est un atome de chlore ou de brome ou un. groupe tosyle ou tétrahydropyrannyloxy. 38. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, hydroxy, acyloxy, phénylalkyïoxy infé~ -J rieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ; R est un groupe alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur ; R^ est un 5 groupe alkyle inférieur ; R est un groupe alkyle inférieur j et 15 n est un nombre entier égal à 2-6), ce composé existant également sous la forme de ses sels d'addition non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique-. 39. Médicament, utile notamment comme agent analgésique ou anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il comprend un composé 20 selon l'une quelconque des revendications 20 à 25, 30 à 33 ou 38.