FR 2121750 A1 19720825 FR 7200800 A 19720111 72 00800 1 2121750 La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de chromane. On connaît la préparation du 2,5,7,8-tétraméthy1-2-(4, 8,12-triméthyltridécyl)-6-chromanol-(oc-tocophérol) et de ses dé-5 rivés par condensation de la triméthylhydroquinone et du bromure de phytyle en présence de chlorure de zinc [Helv.Chim,, Acta 21 (1938), 524] ou par condensation de la triméthylhydroquinone avec le phytol en présence de chlorure de zinc et d'acide acétique [j.Am.Chem. Soc. 61 (1939), 2618]. On est également parvenu déjà 10 à transformer la triméthylhydroquinone par réaction avec l'iso-phytol en présence de chlorure de zinc et d'acide chlorhydrique en a-tocophérol [Helv.Chim.Acta 49 (1966), 2304]. "Dhe autre préparation connue de 1'a-tocophérol consiste à condenser la triméthylhydroquinone et le phytol en présence de zinc et d'acide 15 chlorhydrique [demande de brevet japonais n° 31662/1970], Il a été trouvé à présent que l'on obtient de manière surprenante des produits de condensation sensiblement plus purs à l'analyse par chromatographie en phase gazeuse, lorsqu'on condense l'hydroquinone correspondante et le composé destiné à 20 fournir la chaîne latérale en présence de fer ou de chlorure de fer-(II) et d'acide chlorhydrique. l'acide chlorhydrique peut être utilisé aussi bien à l'état gazeux que sous forme dissoute. Le fer généralement employé est de préférence utilisé 25 sous forme finement divisée. Il est cependant encore possible de réaliser cette condensation à l'aide de chlorure de fer -(II) et d'acide chlorhydrique. lorsqu'on emploie l'acide chlorhydrique en solution aqueuse, il est indiqué d'éliminer l'eau préalablement à l'ad-30 dition du composé fournissant la chaîne latérale au mélange réactionnel, par exemple à l'aide d'un mélange azéotrope formé par celle-ci et un solvant approprié, tel que par exemple le benzène ou le toluène, et de compenser la perte en acide chlor- 72 00800 2121750 hydrique, entraînée par ce,tte séparation, par une quantité suffisante d'acide chlorhydrique pour que le mélange réactionnel reste acide au rouge Congo. L'invention concerne par conséquent un procédé de pré-5 paration de dérivés de chromane de la formule générale : ch2-y~ch2- -H n (I) 10 dans laquelle Y désigne un des radicaux -CHg-CH- ou -CH=C- ' il hsj' n est un nombre entier valant 0 à'3» X désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle ou aroyle 1 2 "5 et R , R et E représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, qui consiste à condenser un composé de la formule générale : XO R R R- (II) -OH 15 12 "5 dans laquelle X, R , R et R ont les significations définies ci-dessus, avec un composé de l'une des formules générales : Z H2C=CH~C-CH2- CH„ 3 CH2-Y-CH2- -h (III) Jn I 72 00800 3 ou 2121750 CH2-Ï-CH2— r-H n (IV) dans lesquelles Y et n ont les significations ci-dessus et Z désigne un atome d'halogène ou un radical oxhydryle, éventuellement éthérifié par un alcool ou estérifié par un acide, 5 en présence de fer ou de chlorure de fer-(II) et d'acide cKLoihydrique, le dérivé du chranane ainsi obtenu pouvant être estérifié si on le désire. Les radicaux alcanoyle, dont question ci-dessus, dérivent de préférence d'acides alcane-carboxyliques inférieurs, comportant 10 jusqu'à 6 atomes de carbone, tels que par exemple l'acide acétique ou l'acide propionique.,, éventuellement aussi d'acides alcane-carboxyliques supérieurs en C^ à C2Q, tels que l'acide palmitique ou l'acide stéarique." — Les radicaux aroyle dérivent de préférence d'acides car-15 boxyliques aromatiques comportant jusqu'à 11 atomes de carbone, tels que par exemple l'acide benzoique, toluique ou xylique. Quant aux atomes d'habgène, on préfère les atomes de chlore et de brome. Un radical oxhydryle présent dans les formules III et IV 20 est de préférence éthérifié par des alcanols inférieurs, comme par exemple le méthanol, 1'éthçinol ou l'isopropanol, ou estérifié par des acides alcane-carboxyliques inférieurs, tels que l'acide acétique, ou des acides carboxyliques aromatiques, tels que l'acide benzoique, ou encore par un acide sulfurique alcoyl- ou 25 aryl- substitué, tel que l'acide méthane- ou toluène- sulfonique. 72 00800 4 2121750 La condensation est de préférence réalisée en présence d'un solvant ou diluant. Se sont en particulier montrés appropriés des hydrocarbures aliph.atiq.ues et aromatiques éventuellement halogènes, tels que le trichloréthylène, le benzène, le chloro-5 benzène, le toluène et le xylène. Cette condensation peut être réalisée dans toute la gamme située entre la température ordinaire et la température d'ébullition diî mélange réactionnel. la vitesse de réaction peut être accélérée par une élévation de la température. 10 les produits de départ de la formule II, de même que les partenaires de la condensation des formules III et IV sont des composés connus. la condensation de l'hydroquinone de la formule II et du composé fournissant la chaîne latérale de la formule III ou IV 15 est réalisée conformément à l'invention en préparant par exemple une suspension de l'hydroquinone dans un solvant, de préférence ' le toluène, puis en ajoutant du fer en poudre à cette suspension et en y introduisant de l'acide chlorhydrique gazeux, pour chauffer ensuite à la température d'ébullition et ajouter goutte à 20 goutte de l'isophytol. l'eau libérée est séparée en continu et le fer en poudre en excès est filtré, le filtrat est ensuite traité d'une manière connue, qui peut par exemple être la suivante : la solution limpide est concentrée, le dérivé du chromane, qui se sépare, est repris dans un solvant, comme par exemple 25 l'hexane. les impuretés éventuelles sont éliminées par une agitation de l'extrait avec du méthanol aqueux à QOfo, suivie d'une concentration, le dérivé du chromane résiduel est distillé sous un vide élevé. Pour la condensation, qui vient d'être décrite, il s'est 30 avéré avantageux d'employer des quantités approximativement équimolaires de l'hydroquinone de la formule II et des composés fournissant les chaînes latérales des formules III et IV, ou bien d'employer un léger excès d'hydroquinone. la proportion du chlorure de fer éventuellement employée peut varier entre environ 0,05 35 et 1 mole pour 1 mole d'hydroquinone de la formule II. X 72 00800 2121 "750 Des exemples de dérivés du chromane à chaîne latérale saturée pouvant être préparés par le procédé suivant 1'invention, on peut citer : le 5,7,8-triméthyl-tocol = (a-tocophérol), 5 le 5,7-diméthyl-tocol = or* -toeophérol), le 5,8-diméthyl-tocol = (p-tocophérol), le 7,8-diméthyl-tocol = (y-tocophérol), le 5-méthyl-tocol le 7-méthyl-tocol = ^-toeophérol), 10 le 8-méthyl-tocol = («T-tocophérol), le tocol. Des dérivés de chromane à chaîne latérale non saturée, pouvant être préparés par le procédé, suivant l'invention, sont en particulier ; 15 le 2,5,7,8-tétxaméthyl-2-(4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl)-6-chromanol, le 5,8-diméthyl-2-(4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl)-6-chromanol (=e-tocophérol) le 7,8-diméthyl-2-(4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl)-20 6-chromanol, le 8-méthyl-2-(4,8,12-triméthyl-tridéca-3,7,11-triényl)-6-chromanol. Les tocols et les composés correspondants à chaîne latérale non saturée, pouvant être préparés à côté de 1'a-tocophérol 25 par le procédé suivant l'invention, agissent comme vitamine E,' mais avec des activités différentes. L'invention est décrite ci-après plus en détail à l'aide de quelques exemples non limitatifs. 6 2121750 Exemple 1 J. On réalise une suspension de 117 g (0,77 mole) de triméthylhydroquinone et de 5,6 g (0,10 at. g) de fer en poudre dans 255 ml de toluène. Cette suspension est chauffée à l'ébul-h lition dans des conditions de reflux avec introduction simultanée d'acide chlorhydrique et addition goutte à goutte de 222 g (0,75 mole) d'isophytol. l'eau libérée est séparée en continu dans un séparateur. Après addition complète, on poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on le 10 refroidit et on filtre le fer en poudre n'ayant pas réagi, le filtrat est concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans 1000 ml d'hexane, agité trois fois avec respectivement 150 ml de méthanol aqueux à 80$, puis reconcentré. l'a-tocoph.érol brut résiduel est chauffé pendant 5 heures à l'ébullition à lb reflux avec 200 g d'anhydride acétique. If'acétate d'a-tocophérol brut, restant après la distillation de l'excès d'anhydride acétique, est ensuite distillé sous un vide poussé. L'analyse par chromatographie en phase gazeuse montre que cet acétate d'a-tocophérol est pratiquement pur. 20 Exemple 2 On réalise une suspension de 117 g (0,77 mole) de triméthylhydroquinone, de 5,6 g (0,10 at. g) de fer en poudre et de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 345 ml de toluène. L'eau est séparée par distillation azéotropique. On ajoute en-25 suite à la température d'ébullition dans la suspension, en l'espace de 4 îheures, 222 g (0,75 mole) d'isophytol et simultanément 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute ensuite, à l'ébullition, 30 ml d'acide chlorhydrique concentré goutte à goutte, agite pendant 30 minutes et poursuit les opé-30 rations comme décrit à l'exemple 1 pour obtenir de l'acétate d'a-tocoph.érol pratiquement pur à l'analyse par chromatographie en phase aqueuse. 72 00800 72 00800 7 Exemple 3 2121750 On réalise une suspension de 117 g (0,77 mole) de triméthylhydroquinone et de 5,6 g (0,10 at.g) de fer en poudre dans 255 ml de toluène. Avec addition simultanée d'acide 5 chlorhydrique, on chauffe la suspension à reflux jusqu'à ébul-lition et sous atmosphère d'azote on y ajoute goutte à goutte, en l'espace de 4 heures, 236 g (0,75 mole) de chlorure de phytyle0 Le mélange réactionnel est encore agité pendant 30 minutes et conduit ensuite, par les opérations décrites à 10 l'exemple 1, à de l'acétate d'a-tocophérol pratiquement pur à l'analyse par chromatographie en phase aqueuse. Exemple 4 117 g de triméthylhydroquinone (0,77 mole) et 12,7 g de chlorure de fer (-II) anhydre (0,10 mole) sont mis en suspension 15 dans 600 ml de toluène. On chauffe la suspension à l'ébullition en introduisant de 11acide chlorhydrique dans des conditions de reflux, puis on la traite pendant 4 heures goutte à goutte avec 222 g d'isophytol (0,75 mole). L*«au .libérée est éliminée continuellement à l'aide d'un séparateur d'eau. Le mélange réac-20 tionnel est alors encore agité pendant 30 minutes et élaboré, comme décrit dans l'exemple 1, de manière à fournir de l'acétate d'a-tocophérol pratiquement pur à la chromatographie en phase gazeuse. Exemple 5 On réalise une suspension de 117 g (0,77 mole) de •25 triméthylhydroquinone et de 5,6 g (0,10 at. g) de fer en poudre dans 255 ml de toluène. Cette suspension est chauffée à reflux jusqu'à ébullition avec addition simultanée d'acide chlorhydrique. On y ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 4 heures, 170 g (0,75 mole) de 3,7,ll-triméthyl~dodéca-l-én-3-30 ol. En continuant l'agitation du mélange réactionnel pendant 72 00800 2121750 30 minutes et en répétant les opérations décrites à l'exemple 1, y on obtient de l'acétate de 2,5,7,8-tétraméthy1-2-(4,8-dimétlryl-nonyl)-6-chromanol pratiquement pur à l'analyse par chromatographie en phase gazeuse» x 72 00800 9 ebveïïdicatious 2121750 1. Procédé de préparation de dérivés du chromane de la formule générale oh2-y-ch2- -h n (I) 10 dans laquelle Y désigne un des radicaux -CHg-CH- ou -ch=ç- , chj ch, 3 n est un nombre entier valant 0 à 3, X désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle ou aroyle 12 3 et R , R et R représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, caractérisé en ce qu'on condense un composé de la formule générale : ,1 (II) 12 "5 dans laquelle X, R , R et R ont les significations définies ci-dessus, avec un composé de l'une des formules générales Z I h0 c=ch~0-cho-2 | 2 ch„ ch2-y-ch2-j -h (iii) -*n 72 00800 10 2121750 ou zhoc-0h=c-cho-2 i d 0H„ -ch2-y-ch2- -h (IV) n dans lesquelles Y et n ont les significations définies ci-dessus et Z ~5st un halogène ou un radical oxhydryle éventuellement éthérifié par un alcool ' ou astérifié par un acide, en présence de fer ou de chlorure de fer- (II) et d'acide chlorhydrique, le dérivé du chromane ainsi obtenu pouvant être acylé si on le désire. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 10 que la condensation est réalisée en présence d'acide chlorhydrique gazeux0 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la condensation est réalisée en présence d'acide chlorhydrique aqueux. 15 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la condensation est réalisée en présence d'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique éventuellement halogéné. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la condensation est réalisée en présence de toluène. 20 6. Procédé suivant la revendication 4. caractérisé en ce que la condensation est réalisée en présence de trichloréthylène ou de chlorobenzène. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la condensation est réalisée dans des conditions de reflux. 25 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense de la triméthylhydroquinone ou un dérivé 6-alcanoyloxy ou 6-aroyloxy de celle-ci avec du phytol ou de l'iso- 72 00800 phytol. 11 2121750 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir de la triméthylhydroquinone, de l'isophytol et du fer en poudre un une proportion de 0,77 mole/0,75 mole/0,10 at.g. d'une 10. les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 1 à 9.