FR 2111751 A1 19720609 FR 7137851 A 19711021 , 211(751 71 37851 l'a présente invention est relative à des arènesulfonyl-semicarbazides et à leurs sels, à la préparation 'de ces composés et à des médicaments antidiabétiques qui contiennent ces composés comme constituants actifs. 5 On sait que les arènesulfonyl-semicarbazides abaissent la teneur en sucre du sang. Let composé type de ce genre est le Tolaza-mide [N- ( hexahydr o-1 -az ép iny 1 ) -IT ' -1 oluènepara suif ony 1-ur é ej . Une série d1arènesulfonyl-semicarbazides est décrite dans "Arzneimittelforschung" 1j9 (1969), 1350, où les acylaminoalkyl-10 benzènesulfonyl-semicarbazides sont mentionnés comme étant particulièrement actifs. On a découvert que la teneur en sucres du sang diminuait fortement par administration de très petites quantités des arènesulfonyl-semicarbazides de formule générale 0 . • 0 "• n H 15 ^J)-NH-0-OH2H^^-S02mi-0-imiTR2 1 2 • ' • où R et R . peuvent être identiques ou différents et représentent 20 chacun un groupe alkyle en C.j-C^, un groupe alcoxyle en C^-C^, un groupe alcoxyalkylè" en C^-Cg, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyle, un groupe acétamido ou propionamido ou un atome de fluor, de chlore ou de brome, et où-îffi^ représente un groupe aminé secondaire aliphatique, monocyclique, bicyclique ou tricy- 25 clique contenant éventuellement des groupes endoalkylène, et pouvant avoir les structures suivantes a.-r -R5 -;r ' 3 4 30 R et R pouvant être identiques bu différents, ou représentant chacun un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C^-C^, b* [9R?Jn' oîl n = 3 à 8, un ou deux atomes d'hydrogène pou vant être remplacés par des groupes alkyle ou alcoxyle en C^-C^ si n = 4 ou 5, 35 c' -'CLk>» oîi n =3 ou 4- 2111751 71 37851 2 d- ^nl ) 5 où n = 1 ou 2, e' -v( IÇHol . yr^ Vn '* Les sels de ces composés ont le même effet. Des arylsulfonylsemicarbazides de formule.I particulièrement 1 2 10 intéressants au point de vue technique sont ceux où R et R représentent chacun un groupe méthyle, méthoxyle ou trifluorométhyle ou un atome de fluor ou de chlore, et où-NR2 représente un groupe diméthylamino, 1-pipéridinyle, 1-perhydroazépinyle, 1—perhydro-azoninyle, 3L(3-azab±cyclo/~4,3,0 /nonyle), 3-(3-azabicyclo /~3>2,l7 15 octyle), 3-(3-azatricyclo f~5,3,1,0^'^ /"E-d-écyle) ou 4—( 1 ,1-dioxy- ' 1 2 " • 1,4-tétrahydrothiazinyle), R et R étant respectivement en positions 2 et 4 ou en positions 2 et 5 par rapport à l'atome d'azote. On préfère les composés de formule I où NRg représente un radical hétéroeyclique, surtout un radical 1-pipéridinyle ou 1-perhydro-20 azépinyle. les sels de sod-ium, de potassium, dé calcium et de trial-kylammonium de ces arèhesulfonyl-semicarbazides présentent un intérêt particulier. On obtient ces arènesulfonyl-semicarbazides par des procédés 25 connus : ~ " a. On fait réagir des dérivés de suifonamides de formule i i Y-S02-NH-C0-X : ' ou Y-S02-N=C=0 Ha Ilb 30 sur des hydrazines de formule h2N-NR2 III ou des suifonamides de formule 35 Y-SO2-NH2 . IV sur des hydrazides ou des amino-isocyanates de formule COPY 71 37851 3 2111751 X-C0-NH-R2 ou 0=C=N-NR2 Va Vb b. On remplace par de l'oxygène l'atome de soufre du groupe thio-5 carbonyle dans un arènesulfonyl-thiosemicarbazide de formule Y-S 02-NH-CS-NH-NR2 VI . c. On-hydrolyse des arènesulfonyl-aminoguanidines de formule - Y-S0o-NH-C-NH-NRo VII 10 « d HH d. On hydrolyse des éthers d'arènesuifonyl-isosemicarbazides ou d'arènesulfonyl-isothiosemicarbazides de formules 15 Y-S02~N=C-ÏÏH-ÏÏR2 ou Y-S02-H=C-NH-KR2 VIII OCH, SCH„ 3 3 e. On fait réagir :des halogénures d1 arènesulfonyle de formule Y-S02-Ha-1 - -, 'IX 20 sur des semiçarbazides de formule - H2N-C0-îffi-lffi2 X ou (mieux) on les fait réagir sur les dérivés correspondants de l'acide parabanique et.on hydrolyse les composés obtenus. 25 Dans les formules lia à IX, Y représente un grouperde for mule ~ ; i i R1 30 ' „2 n '' ' ■■ .R o ... 1 2 où R. , R et NR2 ont les mêmes significations que dans la formule I,. et où X représente un groupe altoxyle, alkylmercapto, amino, alkylamino, arylamino, arènesulfamido ou uré.ido, ou un atome de chlore ou de brome. 35 On peut préparer les composés de formule I d'une manière analogue en employant des composés dans lesquels le groupe Y est remplacé par le groupe Y' COPY 71 37851 4 2111751 rq- -oo-ge2-(/ \y- XII où le groupe acyle représente un groupe transformable en groupe 5 amide, et en introduisant ensuite seulement le groupe N R1 Rp 10 ^ Pour préparer les composés de formule I, on emploie des hydrazines de formule H2N-nr2 15 II s'agit de toutes les hydrazines contenant le groupe NRg défini plus haut, à savoir des hydrazines de formule : a. H^N-N. , où R^ et R^ peuvent être identiques ou diffé- R4 20 'rents et représentent chacun un radical alkyle linéaire ou ramifié en CrC4 ; b. H?N-N (_CH9) où n = 3 à 8, de préférence n = 4 ou 5, auquel cas un ou deux atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par des groupes alkyle.ou alcoxyle en ; 25 c. où n = 3 ou 4 ; a. ¥-OmA ) • h2k"\ (0^l ' H2Mvi5EM_/ 30 . où n = 1 ou 2 ; r H2MV \w /—\ f. h2m.^Jso2. 71 37851 5 2 i i1751 10 Parmi les hydrazines utilisables figurent la H",N-diméthyl-hydrazine, la 1-aminopipéridine, la 1-aminoperhydroazépine, la 1-aminoperhydroazonine, le ïï-amino-3-azabicyelo/~4,2,0_7nonane, le N-amino-3-azabicyclo / 3,2,1 7octane, le N-amino-3-aza-tricyclo / 5,3,1 ,0^'^_7undécane, le dioxyde de N-amino-tétrahydro-1 ,4-thiazine. . Pour préparer les composés de formule I, on emploie des suifonamides de formule générale y-so2-nh2 c'est-à-dire tous les suifonamides qui contiennent le groupe Y défini plus haut. Il s'agit de sulfamoyl-phénylacétanilides dont le noyau benzénique peut être substitué par des radicaux organiques saturés à chaîne ouverte, des groupes alcoxyle, des groupes 15 carbamoyle, des atomes de fluor, de chlore ou de brome, des groupes trifluorométhyle, des groupes hydroxyle. Parmi les substituants 1 2 possibles du noyau benzénique figurent tous les groupes r et r . 1 2 r et r , qui peuvent être.identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle ou alcoxyle en G^—C^, un groupe trifluoro-20 méthyle, un atome de fluor, de chloré ou de brome, un groupe alcoxyalkyle en C2-Cgj-un groupe hydroxyle, un groupe acétamido ou un groupe propionamido. Les sulfonamides dont le noyau benzénique est substitué en positions 2 et 4 ou en .position 2 et 5 (atome d'azote en position 25 1) présentent un intérêt technique particulier. Parmi les sulfonamides utilisables figurent le 4-sulfamoyl~ phénylacéto-2,4-xylidide, le 4-sulfamoylphénylacéto-5-méthyl-ortho-anisidide, le 4-sulfamoylphénylacéto-5-chloro-orthoanisidide, le 4-sulfamoylphénylacéto-2-chloro-5-trifluorométhyl-anilide, le " 30 4-sulfamoylphénylacéto-2,5-^dichloranilide. - . . . ' . . _ Pour pouvoir obtenir les semicarbazides de l'invention à partir de ces hydrazines et de ces'sulfonamides, il faut que l'un des deux réactifs soit mis sous une forme activée. Dans ce but, on remplace un atome d'hydrogène lié à l'azote par un groupe CO-X. 35 On fait ensuite réagir l'hydrazine ainsi activée sur un solfonamide ou le sulfonamide ainsi activé sur une hydrazine. Le groupe CO-X peut être un groupe carbalcoxyle, thiocarbalcoxyle, carbamoyle, 71 37851 2111751 alkylcarbamoyle, arylcarbamoyle, sulfamoylarylcarbamoyle, allopha-noyle ou halogénoformyle. On peut aussi partir des thiosemicarbazides correspondants, qu'on transforme facilement en semicarbazides par oxydation, ou 5 plus généralement par remplacement de l'atome de soufre du groupe thiocarbonyle par un atome d'oxygène. L'hydrolyse acide ou alcaline des aminoguanidines et isosemicarbazides correspondants permet aussi-de les transformer facilement en semicarbazides. Une mise en oeuvre particulière du procédé de l'invention consiste à faire 10 réagir des arènesulfonyl-uréthanes sur des hydrazines libres. . Les arènesulfonyl-semicarbazides ainsi obtenus peuvent être transformés en sels. Parmi les sels qui présentent un intérêt à la fois technique et physiologique figurent les sels de sodium, de potassium, de calcium et de trialkylammonium (à groupes alkyle 15 inférieurs). On les obtient en traitant les arènesulfonyl-semicarbazides par les solutions alcalines correspondantes. On prépare de préférence les sels de sodium. Ces arènesulfonyl-semicarbazides nouveaux et en particulier leurs sels sont des antidiabétiques remarquables par voie orale, 20 par exemple sous forme de comprimés, de dragées ou de granulés, avec addition de charg-es, de liants et de correctifs. Dans les exemples qui suivent, les parties et pourcentages sont en poids. Les volumes sont aux litres comme les parties en poids aux kilogrammes.. 25 Exemple 1 4-(pipéridindcarbamoyl)sulfamoyl-ph.énylacéto-6-méthoxy-méta-toluidide. On chauffe à reflux pendant trois heures une solution de 15 parties de 4-carbéthoxysulfamoyl-phénylacéto-6-méthoxyméta-30 toluidide (F = 162°C) et 3.7 parties de 1-aminopipéridine dans 150 parties de toluène. On refroidit, on essore le précipité, on le redissout dans la lessive de so5.de et on acidifie par t'acide chlorhydrique dilué. Après recristallisation dans l'acétone, le produit fond à 190°C. 35 Exemple 2 4-(pipéridinocarbamoyl)sulfamoyl-phénylacéto-5-chloro-ortho-anisidid'e ■ A une solution de 15 parties de 4-carbéthoxysulfamoyl-phényl-acéto-5-chloro-orthoanisidide (F = 161° - 162°C) et 3,5 parCOPY 71 37851 7 2111751 ties de 1-aminopipéridine dans 150 parties de toluène, on ajcuti 6 g de carbonate de potassium, et on chauffe à reflux pendant trois heures. Par distillation du solvant, on obtient Un précip: auquel on ajoute 1 500 ml d'eau. On redissout le résidu dans la 5 lessive de soude, et on acidifie par l'acide chlorhydrique dilu« Après recristallisation dans l'acétonitrile,.le produit fond à 1 ggo-197°C. Exemple 3 4-(1-perhydroazépinylcarbamoyl)sulfamoyl-phénylacéto-5-^ ^ chloro-orthoanisidide. On chauffe à reflux pendant trois heures une solution de 15 parties de 4-carbéthoxysulfamoyl-phénylacéto-5-chloro-orthoar. sidide et 4,0 parties de 1-amino-perhydroazépine dans 150 partie de "toluène. On refroidit, on essore le précipité, on le redissou dans la lessive de soude et on acidifie par l'acide chlorhydriqu dilué. Après recristallisation dans l'acétone, le produit fond à 186°C. Exemple 4 4-(1-perhydroazoninylcarbamoyl)sulfamoyl-phénylacéto-5-ch 20 ro-orthoanisidide. A une solution^-de 15 parties de 4-carbéthoxysulfamoyl-phé nyIacéto-5-chloro-orthoanisidide-et 15 parties de 1-amino-p.érhyd azonine dans 80 parties de toluène, on ajoute 6 parties de carbo nate de potassium, et on chauffe à reflux pendant dix heures. On 25 refroidit, on essore le précipité et on le met en suspension dan 1 500 ml d'eau. On filtre, on acidifie le filtrat par l'acide -chlorhydrique dilué et on filtre le précipité, le produit obtenu se décompose vers 100°C. Exemple 5 ^ 4-/ 3-(3-azabicyclo / 4,3,0_7nonyl)carbamoyl_7sulfamoyl- phénylacéto-5-chloro-orthotoluidide. A une solution de 15 parties de 4-carbéthoxysulfamoyl-phénylacéto-5-chloro-orthoto3.uidide et 7,2 parties de 3-amino-3-azabicyclo / 4,3,0_7nonane dans 80 parties de toluène, on ajoute 55 6 parties de carbonate de potassium, et on chauffe à reflux pendant huit heures. On refroidit, on essore le précipité et on le met en suspension dans 1 500 ml d'eau. On filtre, on acidifie le COPY 71 37851 8 2111751 filtrat par l'acide chlorhydrique dilué, et on filtre le précipité. Le produit obtenu se décompose vers 90°C. Exemple 6 4-/ 3-(3-azabicyclo /~3,2,1_7octyl)carbamoyl 7 sulfamoyl-5 phénylacéto-5-chloro-orthoanisidide. On chauffe à reflux pendant trois heures une solution de 15 parties de 4-carbétlioxysulfa:noyl-phénylacéto-5-chloro-orthoto-luidiâe et 4,4 parties de 3-a.mino-3-azabicyclo / 3,2,1_7octane dans 150 parties de toluène. On refroidit, on essore le précipité 10 et on le recristallise dans l'acétone. Le produit obtenu fond à 194°C. Exemple 7 ^ Ain 4-/ 3-(3-azatricyclo / 5,3,1,0 ' _7undécyl)carbamoyl_7sul- famoyl-phé-nylacéto-5-chloro-orthoanisidide. 15 On chauffe à reflux pendant trois heures une solution de 15 parties de 4-carbéthoxysulfamoyl-phénylacéto-5-chloro-ortho-anisi-dide et 5,9 parties de 3-amino-3-azatricyclo/~5,3,1,0^'^_7-undéca ne dana 150 parties de toluène. On refroidit, on essore le précipité et on le redissout dans la lessive de soude. On acidifie par 20 l'acide chlorhydrique dilué et on filtre le précipité. Après recristallisation dans 1-'acétone, le produit obtenu fond à 205°C. Exemple 8 4-/ 4—( 1 ,1-dioxytétrahydro-1 ,4-thiazinyl)'carbamoyl 7sulfa_ môyl-phénylacéto-5-chloro-orthoanisidide. 25 On chauffe à reflux pendant cinq heures une solution de 15 parties de 4-carbéth'oxysulfamoyl-phénylacéto-5-chloro-ortho-anisi-dide et 5,3 parties de 4-amino-1,1-dioxytétrahydro-1,4-thiazine dans 150 parties de toluène. On refroidit, on essore le précipité et on le redissout dans la lessive de soude. On acidifie le fil-' 30 trat par l'acide chlorhydrique dilué et on filtre. Le produit obtenu commence à se décomposer à partir de 145°C. Exemple 9 * 4-pipéridinocarbamoylsulfamoyl-phénylacéto-2,4-xylidide. A unersolution de 15 parties de 4-carbéthoxysulfamoyl-35 phénylacéto-2,4-xylidide (F = 171°C) et 3,5 parties de 1-aminopipé ridine dans 150 parties de toluène, on ajoute 6 g de carbonate de potassium, et on chauffe à 90°C pendant six heures. On refroidit, 71 37851 9 2111751 on essore le précipité et on le redissout dans la lessive de soude. On acidifie par l'acide chlorhydrique dilué et on filtre. Après recristallisation dans l'éthanol, le produit commence à se décomposer à 130°C. 5 Exemple 10 En partant de 15 parties de 4-carbéthoxysulfamoyl-phényl-acéto-2-chloro-5-trifluoro:néthylanilide (3? = 171 °C) et de 3.8 parties de 1-aminopipéridine, on obtient d'une manière analogue le 4-pipéridinocarbamoylsulfamoyl-phénylacéto-2-chloro-5-trifluoro!jié-10 thylanilide, qui se décompose à partir de 110°C. Exemple 11 En partant de 15 parties de 4-carbéthoxysulfamoyl-phényl-acéto-2,5-dichloranilide (F = 178°C) et de 4 parties de 1-amino-perhydroazépine, on obtient d'une manière analogue le 4-/~(1-azé-15 pinyl)-carbamoyl_7sulfamoyl-phénylacéto-2,5-dichloranilide, qui se décompose à partir de 145°C. Exemple 12 On emploie les composés nouveaux de. l'invention dans des préparations qui abaissent le taux de. sucre dans le. sang quand 20 on les administre par voie orale. On peut les administrer seuls ou en mélange entre eux ou sous forme de sels avec des bases minérales ou organiques telles que les hydroxydes ou carbonates de sodium, de potassium ou de calcium ou-les aminés tertiaires ali-phatiques, ou sous forme de mélanges des arènesulfonyl-semicarba-25 zides libres avec des bases appropriées. On peut employer dans ces préparations les adjuvants et supports d'usage courant en pharmacie galénique. Le tableau qui suit indique l'action de ces composés sur le taux de sucre dans le sang chez le rat. Aux mêmes concentrations, 30 la N-toluène-parasulfonyl-H'-butylurée n'abaisse pas le taux de sucre dans le sang chez le rat. 71 3785î 2111751 Composé Dose mg/kg Abaissement du taux de sucre dans le sang, fo après 1 h après 2 h après 4h. Sel de sodium du 4-(1-pi-péridylcarbamoyl)-sulfa-moyl-phénylaceto-5-chloro--orthoanisidide 1 ,0 -3,16 10,0 18 29 48 11 . 27 51 3 10 32 Sel de sodium du 4-( 1 -perhydroazépino-carbamoyl)suifamoyl-phénylaceto-5-chloro-orthoanisidide 1 ,00 3,16 10,0 17 35 39 14 27 45 3 4 20 15 71 37851 n REVENDICATIONS 2111751 1Arènesulfonyl-semicarbazides de formule 1 H R 0 _ 0 1 2 — où R et R peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C^-C^, un g-roupe alcoxyle en C^-C^, un groupe alcoxyalkyle en C^-Cg, un groupe trifluorométhyle, un groupe 10 hydroxyle, un groupe acétamido, un groupe propionamido ou un atome de fluor, de chlore ou de brome ; ~®2 rePrésente 1111 groupe aminé secondaire à chaînes ouvertes, ou monocyclique, bicyclique ou tri-cyclique, dont les cycles peuvent contenir des ponts endoalkylène, ayant une des structures suivantes : a. ,R., "r, où R^ et R^" peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C-j-C^ linéaire ou ramifié 20 25 b. -N (CH0) où n = 3 à 8, un ou deux atomes d'hydrogène c. n pouvant être remplacés par des groupes alkyle ou alcoxyle en C^-C^ quand n = 4 ou 5 ; c. ^ n où n = 3 ou 4 ; d. -Qh2)7) , , -N (^H2)n| ^ où ïi = 1 ou 2 ; 30 e' "NU??2. f . _ r~\ ■\j° 2 35 et sels de ces arènesulfonyl-semicarbazides. 2.- Arènesulfony1-semicarbazides conformes à la formule 1 2 générale I de la revendication 1 , où r et r identiques ou différents sont dans les positions 2 et 4 ou 2 et 5 par rapport à 12 21 1 1751 71 3785I l'atome d'azote et représentent chacun un groupe méthyle, méthcxy-le ou trifluorométhyle, ou -un atome de chlore, et où -NR^ représente un groupe diméthylamino, jpipéridino, perhydroazépinyle, perhydroazoninyle, 3-(3-azabicyclo/~4,3,0_7nonyle), 3-(3-azabicy-5 clo / 3,2,1_7octyle), 3-(3-azatricyclo /~553,1 ,0^'^_7undécyle) ou 4-dioxytétrahydro-1,4-thiazinyle, et sels de .ces composés. 34-(pipéridinocarbamoyl)sulfamoyl-phénylacéto-5-chloro-orthoanisidide et sel de sodium de ce composé. 10 4.- 4—( 1 -perhydroazépinylcarbamoyl)sulfamoyl-phénylacéto- 5-chloro-orthoanisidide et sel de sodium de ce composé. 5.- Procédé de préparation d'arènesulfonyl-semicarbazides, caractérisé a. par la réaction de dérivés d'arènesulfonamides de formule 15 'Y-S02-HH-C0-X ou Y-S02-N=C=0 Ha Ilb sur des hydrazines de, formule H2N-NR2 ' III 20 ou de sulfonamides de formule Y-so2-ra2. IV sur des hydrazides de formule 25 R2lT-m-C0-X Va ou sur des amino-isocyanates de formule _ R2N-N=C=0 . ' Vb ou b-par le remplacement de l'atome de soufre du groupe thio-carbonyle par un atome d'oxygène dans les arènesulfonyl-thiose-30 micarbazides de formule Y-SO2-NH-CS-NH-NH2 . VI ou ç.par l'hydrolyse des arènesulfonyl-aminoguanidines de formule Y-SO-NH-C-NH-HH_ VII M ^ m 35 ou d.par l'hydrolyse des O-raéthyl-arènesulfonyl-isosemicarbazides de formule Y-SO?-N=C-NH-ÏÏH VIII OCH^ COPY 71 3785I 2111751 ou des S-méthyl-arènesulfonyl-isothiosemicarbazides de formule y-so2-n=c-nh-nh2 viii SCH^ ou e. par la réaction des halogénures d'arènesuifonyle de formule 5 Y-802-Hal IX sur les semicarbazides de formule • - . r -n-eh-co-:îh2 ' x ou mieux sur les dérivés correspondants de l'acide parabanique, avec hydrolyse des produits intermédiaires formés, 10 Y représentant le groupe de formule p1 0 ^ ' 1 " *=* XI ^}-hh-Ô-CH2-Q- B2 12 15 où r -, r et -nr2 ont les significations ci-dessus, et X représentant un groupe alcoxyle, alkylmercapto, amino, alkylamino, , arylamino, arènesulfamido ou uréido, ou un atome de chlore ou de brome. , . 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par 20 la fixation du groupe R 25 seulement après formation.du groupement semicarbazide sur le groupe : \ -co-ch2-0-s o2hhc onhnr2 7.- Préparations antidiabétiques caractérisées par la pré-30 sence d'un ou plusieurs arènesulfonyl-semicarbazides ou sels d'arènesulfonyl-semicarbazides-conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 4. * copy