FR 2118940 A1 19720804 FR 7145676 A 19711220 71 45676 2118940 la présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine de formule : 10 CI) y\ p C dans laquelle R , R et R-7 peuvent être identiques ou différents . et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe -alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe ni-15 tro, cyano, trifluorométhyle, hydroxyle, alkylthio inférieur, carboxyle, alcoxycarbonyle, acyle, carbamoyle, carbamoyle ÎT-monoalkyle substitué, carbamoyle N,N-dialkyle substitué, amino, amino N-monoalkyle substitué, amino B^F-dialkyle substitué, acylamino, acyloxy, alkylsulfonyle ou alkylsulfinyle, R^ repré-20 sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cyclo-alkyle, aralkyle, aryle, phénacyle, alkyle halogéné, hydroxyalky- li. le ou un groupe N,IT-dialkyl amino alkyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. On entend par "alkyle inférieur" m groupe alkyle droit ou 25 ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et pentyle. On entend par "alcoxy inférieur" un groupe alcoxy droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone tel qu'un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et pentoxy. On entend par 50 "cycloalkyle" un groupe cycloalkyle comportant de 3 à 10 atomes de carbone tel qu'un groupe cyelopropyle, cyclobutyle, cyclopen-tyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle et cyclodécyle. L'atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le groupe acyle peut être un groupe acyle ali-35 phatique ou aromatique tel qu'un groupe formyle, acétyle, propio-nyle, butyryle, benzoyle, toluyle et naphtoyle. Le groupe acylamino peut par exemple être un groupe acétylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, toluylamino, et naphtoylamino. Le 71 45676 2 2118940 groupe amino N-monoalkyle substitué peut être par exemple un groupe N-méthylamino, N-éthylamino, N-propylamino, ou M-butyl-amino. Le groupe amino N,N-dialkyle substitué peut être par exemple un groupe H,N-diméthylamino, lî-méthyl-N-éthylamino, N,N-^ diéthylamino, N-méthyl-N-propylamino, ÎT,ïï"-dipropylamino, ou F,K-dibutylamino. Le groupe acyloxy peut être par exemple un groupe acétoxy, propionyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy. Le groupe alcoxycarbonyle peut être par exemple un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, et butoxy-10 carbonyle. Le groupe alkylsulfonyle peut être par exemple un groupe méthylsulfonyle, éthylsulf onyle, propylsulfonyle et butyl-sulfonyle. Le groupe alkylsulfinyle peut être par exemple un groupe méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, propylsulfinyle et butyl-sulfinyle. Le groupe aralkyle peut être par exemple un groupe ben-15 zyle ou phénéthyle. Le groupe aryle peut être par exemple le groupe phényle ou tolyle. Le groupe alkyle halogène peut être par exemple un groupe chlorométhyle ou bromométhyle. Le groupe hydro-xyalkyle peut être par exemple un groupe hydroxyméthyle ou hydro-xyéthyle. Les symboles r\ R^ et R^ peuvent être en une position 20 quelconque du cycle benzénique. Les dérivés de benzodiazépine de formule (I) ci-dessus sont des agents dépressifs du système nerveux et on les prépare par exemple par condensation et cyclisation des dérivés de benzophé-none correspondants (J. Org. Chem. 2£, 3788 (1962)). La réaction 25 de l'invention est nouvelle et on ignorait à ce jour qu'on pouvait préparer les composés de formule (I) ci-dessus à partir d'une benzodiazépine ayant un hétérocycle condensé en 4- et 5 ou à partir d'un composé de benzodiazépinium substitué sur l'atome d'azote en position 4. 30 Des recherches sur les dérivés de benzodiazépine portant sur plusietirs années ont permis de découvrir et de mettre au point un procédé de préparation de composés de formule (I) ci-dessus. Selon l'invention on prépare le composé de formule (I) en mettant un composé de formule : 71 45676 3 2118940 10 CH-R (II) •ou 15 20 25 R' yv N GO © G = N R R5 CH-R X 9 (III) A-OH yl p X il C dans lesquelles R , R , R2, R et R3 ont la même définition que ci-dessus, A représente un groupe polyméthylène qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur par exemple un groupe 30 éthylène, propylène et triméthylène et X représente un radical acide tel qu'un radical acide d'un acide minéral par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, nitrique ou phospho-rique ou un radical acide d'un acide sulfonique tel que l'acide p-toluènesulfonique et méthanesulfonique au contact d'un acide 35 carboxylique ou d'un de ses dérivés actifs en présence ou non d'un catalyseur. Des exemples caractéristiques d'acides carboxy-liques et de dérivés actifs correspondants sont des acides car-boxyliques aliphatiques ou aromatiques tels que l'acide acétique, propionique, benzolque et phtaliquej des anhydrides d'acides car- 71 45676 M- 2118940 boxyliques aliphatiques ou aromatiques tels que les anhydrides acétique, propionique, benzoïque et phtalique; des haïogénures d'acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques tels que le chlorure d'acétyle, le bromure d'acétyle, le chlorure de propices nyle et le chlorure de benzoyle; des azides d'acides aliphatiques ou aromatiques tels que le propionylazide et le benzoylazide; et des esters actifs tels que l'acétate de p-nitrophényle et l'acétate de cyanométhyle. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on met le 10 composé de formule (II) ou (III) ci-dessus au contact de l'acide carboxylique ou de son dérivé actif en présence ou non d'un solvant et d'un catalyseur. Comme solvant on peut utiliser un solvant organique inerte quelconque ne gênant pas la réaction. On peut citer comme exemples d'un tel solvant des éthers cycliques 15 ou acycliques tels que le dioxanne et l'éther dipropylique, des hydrocarbures aromatiques tels que le toluène et le xylène, des esters alkyliques d'acides gras inférieurs tels que l'acétate de butyle et le propionate d'éthyle des nitriles tels que l'acéto-nitrile, des dialkylsulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde, des 20 dialkylformamides tels que le diméthylformamide. Généralement il est inutile d'employer d'autres solvants lorsqu'on utilise un excès d'acide carboxylique ou de son dérivé actif. Dans la réaction de l'invention on peut si il est nécessaire utiliser un catalyseur pour réduire les durées réactionnel-25 les et élever les rendements. Des exemples de catalyseurs sont des carboxylates alcalins tels que l'acétate de sodium, l'acétate de potassium et l'oxalate de sodium, des carbonates alcalins tels que le carbonate de sodium et le carbonate de potassium, des acides de Lewis tels que le trifluorure de bore et le chlorure de 30 zinc et l'acide p-toluène-sulfonique. On préfère généralement utiliser un carboxylate inférieur alcalin tel que l'acétate de sodium et l'oxalate de sodium. La température réactionnelle n'est pas limitée mais il est généralement souhaitable de conduire la réaction en chauffant à 60 - 180°C pour accélérer la réaction. 35 La durée réactionnelle peut être variable surtout en fonc tion de la température, de la nature du composé réagissant, et de la présence, ou de l'absence, et de la nature du catalyseur. Elle est généralement comprise entre 2 et 10 heures à chaud. 71 45676 • s 2118940 Lorsque la réaction est achevée, on peut séparer le produit désiré du mélange réactionnel selon une technique classique. Par exemple on verse le produit réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le mélange par un solvant organique approprié. On la-5 ve l'extrait par une base aqueuse diluée telle qu'une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et on sèche. On chasse le solvant par distillation et s'il est nécessaire on purifie le résidu par recristallisation ou par chromatographie sur colonne pour obtenir le produit pur désiré. 10 L'invention sera mieux comprise à la lecture de la descrip tion détaillée qui suit d'e quelques exemples représentant à titre non limitatif des modes de réalisation de l'invention. EXEMPLE 1 7-chloro-1,2-dihydro-1-méthyl-5-phényl-3H-1.4—benzodiazépinone-2. 15 A 6,6 g de 10-chloro-2,3>5î6,7»1'1'b--ke2cahydro-7-iiiéthyl-11b- phénylbenzo [6,7J -1,4~diazépino Jj?,4—b^J oxazolone-6 on ajoute 15 Hil d'anhydride acétique et 6,5 g d'acétate de sodium et on chauffe le mélange en agitant à 110-120°0 pendant 3 heures. Lorsque la réaction est achevée on introduit le mélange réactionnel 20 dans 200 ml d'eau glacée et on l'extrait par le dichlorométhane. On lave l'extrait successivement par une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et de l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation et on chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine en éluant 25 avec un mélange 3/1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On chasse le solvant de l'éluat par distillation et on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le produit pur désiré fondant à 130 - 131°0. Analyse : 30 théorique pour G^gH^^ITgOOl î G=67»4-9 ; H=4-,60 ; N=9,84- ; 01=12,4*5 trouvée : 0=67,17 î H=4-,28 ; ÎT=9,95 5 01=12,58 EXEMPLE 2 7-chloro-1.2-dihydro-1-méthyl-5-phényl-3H-1,4—benzodiazépinone-2. A 4-,8 g de 10-chloro-2,3»5»6,7,11b-hexahydro-2,7-diiaéthyl-. 35 11 b-phénylbenzo [e,7 J -1,4-diazépino [5,4-b oxazolone-6 on ajoute 12 ml d'anhydride acétique et plusieurs gouttes d'une solution de trifluorure de bore dans l'éther. On chauffe le mélange en agitant à 100-110°G pendant 4- heures. Lorsque la réaction est achevée 71 45676 6 2118940 on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 pour obtenir le produrb pur désiré fondant à 130 - 131,5°C. Analyse : théorique pour ^OCl: 0=67,49 ; H=4,60 ; 1=9,84 ; 01=12,45 5 trouvée : 0=67,21 ; H=4,33 5 N=10,20; 01=12,49 EXEMPLE 3 7-chloro-1. 2-dihydro-1 -méth.yl-5-phényl-3H-1 A 1,2 g de 11 -chldro-2,3,6,7,8,12b-hexahydro-8-méthyl-12b-phénylbenzo J^6,7j -1,4-diazépino j^5,4-b J-4H-1,3-oxazinone-7 on 10 ajoute 5 ml d'anhydride acétique et 1,2 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange à reflux à 110-120°0 pendant 2,5 heures. Lorsque la réaction est achévée on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur désiré fondant à 130 - 131,5°0. 15 Analyse : théorique pour C^H^NgOCl : 0=67,49; H=4,60 ; N=9,84 ; 01=12,45 trouvée : 0=67,47; H=4,31 ; N=9,66 ; 01=12,15 EXEMPLE 4 7-nitro-1 diazépinone-2 20 A 3,1 S de phénylbenzo 0-nitro-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-7-méthyl-11b-6,7 -1,4-diazépino 5,4-bJ oxàzolone-6 on ajoute 8 ml d'anhydride acétique et 3,0 g d'acétate de sodium'. On chauffe le mélange en agitant à 100 - 110°C pendant 4 hëures. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel comme dans £5 l'exemple 1 pour obtenir le produit pur désiré fondant à 157 -159°C. Analyse : théorique pour s 0 = 65,08 ; H » 4,44 ; îf - 14,23 trouvée ^ : 0 = 64,86 ; H - 4,21 ; N = 14,45 30 EXEMPLE 5 7-bromo-1,2-dihydro-1-méthyl-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépinone-2 A 5,3 g de 10-bromo-2,3»5»6,7,11b-hexahydro-2,7-dinréthyl-Hb-phénylbenzo [ 6,7] -1,4-diazépino |j?,4-bj-oxazolone-6 on ajoute 12 ml d'anhydride acétique et 5,2 g d'acétate de sodium. On 35 chauffe le mélange en agitant à 110-125°0 pendant 3,5 heures. Lorsque la réaction est achevée on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur désiré fondant à 131-133°C. 71 45676 ' 7 2118940 Analyse : théorique pour C^gH^NgOBr : 0=58,37 ï H=3,98 ; ÎT=8,51 i Br=24,28 trouvée : 0=58,12 ; H=3,72 ; N=8,66 ; Br=24»41 E-iQSMPLE 6 5 7-chloro-1.2-dihydro-1-méthyl-5-(2-chlorophényl)-5H-1,4-benzodiazépinone-2 .A 8,2 g de 10-chloro-2,3,5,6,7»11b-hexahydro-7-méthyl-11b-(2-chlorophényl)benzo [ô,7j -1,4-diazépino (5,4-bJ oxazolone-6 on ajoute 20 ml d1 anhydride acétique et 8,0 g d'acétate de sodium. 10 On chauffe le mélange en agitant à 110-120°0 pendant 4 heures environ. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur désiré fondant à 127,5-130°C. Analyse : 15 théorique pour C^gïL^NgOC^: 0=60,20 ; H=3,79 » ÎT=8,78 ; 01=22,22 trouvée : 0=59,87 ; H=3,56 ; ¥=8,90 ; 01=21,98 EXEMPLE 7 7-bromo-1%2-dihydro-1-méthyl-5-(2-chlorophényl)-3H-1,4- • benzodiazépinone-2 20 A 4,8 g de 10-bromo-2,3,5,6,7»11b-hexahydro-2,7-(iiméthyl- 11b-(2—chlorophényl)benzo j6,7j-1,4-diazépinojj?,4-bj oxazolone-6 on ajoute 10 ml d'anhydride acétique et 4,5 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange en agitant à 100-120°0 pendant 4 heures. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel 25 comme dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur désiré fondant à 138-140°G. Analyse : théorique pour O^gH^NgOBrOl : 0=52,84 ; H=3,33 ; N=7,70 ; Br=21,98 î 01=9,75 30 trouvée : 0=52,58 ; H=3,12 ; N=7,88 ; Br-21,75 î 01=10,03. reran/rPLE 8 7-chloro-1,2-dihydro-1-C2-diéthylaminoéthyl)-5-C2-fluorophényl)-3H-1 A 3,2 g de 10-chloro-2,3,5,6,7,11b-hexahydro~7-(2-diéthyl-35 aminoéthyl)-11b-(2-fluorophényl) benzo J^6,7J-I,4-diazépino oxazolone->6 on ajoute 6 ml d'anhydride acétique et 2,5 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange en agitant à 110-115°0 pendant 3,5 heures. Lorsque la réaction est achevée on traite le 71 45676 8 2118940 mélange réactionnel selon la même technique que dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur désiré fondant à 119-120°C. Analyse : théorique pour G21^23^3°GIF ' 5 0=65,03 ; H=5,98 ; N=10,83 î 01=9,14 ; M,90 trouvée : 0=64,83 ; H=5,75 î N=10,72 ; 01=8,96 ; F=4,92o EXEMPLE 9 7-chloro-1.2-dihydr o-1 -ffléthyl-5-Phériyl-5H-1 «4-benz odiaz épinone-2 » A 4,6 g de chlorure de 7-chloro-1,2-dihydro-1-méthyl-2-oxo-10 5-Pkényl-4-(2-hydroxy-m-propyl)-3H-1,4-benzodiazépinium on ajoute 10 ml d'anhydride acétique et 4,8 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange en agitant à 110-120°C pendant 4 heures. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel selon la même technique que dans l'exemple 1 pour obtenir le pro-15 duit pur désiré fondant à 130-131,5°C. Analyse : théorique pour O^gH^^NgOCl : 0=67,49 5 H=4,60 ; 11=9,84; 01=12,45 trouvée î 0=67,27 5 H=4,45 ; N=10,15;C1=12,28 EXEMPLE 10 20 7-nitro-1 « 2-dihydr o-1-méthyl-5-phényl-3H-1,4benzodiazépinone-2. A 2,2 g de chlorure de 7-nitro-1,2-dihydro-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-4-(2-hydroxy-n-propyl)-3H-1,4-benzodiazépinium on ajoute 10 ml d'anhydride acétique et 3,0 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange en agitant à 110-115°0 pendant 3,5 heures. Lorsque 25 la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel selon la même technique que dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur désiré fondant à 157-159°0. Analyse î théorique pour C^gH^ÏT^O^ : 0=65,08 ; H=4,44 ; N=14,23 30 trouvée ï 0=64,92 5 H=4,33 ; N-14,15. EXEMPLE 11 7-bromo-1,2-dihydro-1-méthyl-5-'Phényl-3H-1,4-benzodiazépinone-2. A 3,5 g de chlorure de 7-bromo-4-(2-hydroxyéthyl)-1,2-dihydro-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-3H~1,4-benzodiazépinium on ajou-35 te 10 ml d'anhydride acétique et 4,3 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange en agitant à 110-120°0 pendant 4 heures. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur désiré 71 45676 9 2118940 fondant à 131-153°Ci Analyse : théorique pour 0^^^OBr: 0=58,37; H=3,98; ÏT=8,51; Br=24,28 trouvée : 0=58,20; H=4,11 ;IT=8,37; Br=24,15. 5 EXEMPLE 12 7-chloro-1,2-dihydr o-1-mé th,yl-5-( 2-chlorophényl)-5H-1,4-benzodiazépinone-2 A 4,0 g de chlorure de 7-chloro-1,2-dihydro-1-méthyl-2-oxo-5-(2-chlorophényl)-4-(2-h.ydr oxy-n-propyl)-3H-1,4-benzodi az épinium 10 on ajoute 12 ml d'anhydride acétique et 6,0 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange en agitant à 110-115°C pendant 3,5 heures. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel -comme dans l'exemple 1 pour obtenir le produit pur dési-ré fondant à 128-130°C. 15 Analyse : théorique pour C16H12N20C12 : 0=60,20 ; H=3,79 î ÏT=8,78 ;01=22,22 trouvée : 0=59,95 ; H=3,63 ; N=8,57 ;C1=22,18. EXEMPLE 15 7-chloro-1 « 2-dihydr o-l -méth,yl-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépinone-2 20 A 6,6 g de 10-chloro-2,3,5,6,7,11h-hexahydr0-7-méthyl-11b- phénylbenzo [ô,7| -1,4-diazépino £5,4-b oxazolone-6 on ajoute 15 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange en agitant à 110-120°0 pendant 3 heures. Lorsque la réaction est achevée on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 pour obtenir le pro-25 duit pur désiré fondant à 130-131°C. Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits et représentés, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'in-30 vention. 71 45676 10 2118940 REVENDICATIONS 10 1. Procédé de préparation de dérivés de "benzodiazépine de formule >3 R R- ,0 R' l*V"-0\ 4 • CH-R G = ^LR5 A O £- dans laquelle R , R et Br peuvent être identiques ou différents 15 et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe ni-tro, cyano, trifluorométhyle, hydroxyle, alkylthio inférieur, carboxyle, alcoxycarbonyle, acyle, carbamoyle, carbamoyle N-monoalkyle substitué, carbamoyle N,N-dialkyle substitué, ajnino, 20 ami no N-monoalkyle substitué, amino N,N-dialkyle substitué, acyl- 7. amino, acyloxy, alkylsulfonyle ou alkylsulfinyle, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, aralkyle, aryle, phénacyle, alkyle halogéné, hydroxyalkyle ou h N,N-dialkylaminoalkyle et R représente un atome d'hydrogène ou 25 un groupe alkyle inférieur, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide carboxylique ou un dérivé réactif correspondant en présence ou non d'un catalyseur avec un composé de formule 35 71 45676 n 2118940 ou 10 20 CH-R A-OH -X 0 15 dans lesquelles r'', R^, ï?, R^ et R^ ont la même définition que ci-dessus, A représente un groupe polyméthylène qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur et X représente un radical acide. 2. Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur est un carboxylate alcalin ou un acide de Lewis. 3. Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine selon la revendication 2, caractérisé en ce que le carboxylate alcalin est l'acétate de sodium» 4« Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le trifluorure de bore.