FR 2133610 A1 19721201 FR 7212253 A 19720407 72 12253 1 2133610 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés . d'aminophénylcétone utiles comme médicaments et comme produits intermédiaires pour la fabrication de médicaments ainsi qu'à des procédés de préparation de ces dérivés. à de nouveaux dérivés d'aminophénylcétone, qui ont d'excellentes activités sur le système nerveux central ou autonome et qui sont des produits intermédiaires importants pour la fabrication de Médicaments psychotropes, ainsi qu'à des procédés avantageux de. 10 production de ces dérivés. -d'aminophénylcétone actifs contre l'anxiété, l'émotion, les convulsions, les psychoses, l'hypertension et ayant des effets anti-psychotoniques, sédatifs et analgésiques, peuvent être 15 préparés par des procédés nouveaux ou connus» est de fournir de nouveaux dérivés d'aminophénylcétone actifs sur le-eystème nerveux central ou autonome. Un autre but est de fournir des procédés, de préparation 20 de ces dérivés. Un autre but est de fournir une composition pharmaceutique contenant ces dérivés et uâe" utilisation pharmaceutique de ces dérivés. D'autres buts et mérites de l'invention rassortiront de 25 la description ci-après. la présente invention fournit de nouveaux dérivés d'aminophénylcétone représentés par la formule 5 Plus particulièrement, la présente invention se rapporte La Demanderesse a découvert que de nouveaux dérivés Par conséquent, le premier but de la présente invention 30 5' "C-CHgCHgCHg- Q 11 % P CC ^ * r n nu nxi r*n 0 - 2- (I) i 2 ? Y? ? " R *3 II 35 72 12253 2 2133610 dans.laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en , 0,-C, ou aryle ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe de 2 2 formule -COR (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^.ou aryle) ; R est un atome d'hydrogène 5 ou d'halogène ou un groupe alkyle en C^-C^, alkoxy en cm trifluorométhyle ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en 0^-C^ ou alcanoyle en 0^-C^ ; X est un groupe carbonyle ou méthylène ; Y est un atome d'oxygène ou un groupe de formule - N - (dans laquelle R^ est un groupe alkyle en C,-C. ou aryle); R5 6 7 10 et Z est un groupe de formule - C - (dans laquelle R et R ^5 V 7 R R' ■- sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C.-C., • 6 7' >4- aryle ou aralkyle, R et R pouvant former un groupe alkylène bivalent en et les sels d'addition d'acide correspondants. Dans la formule générale précédente (I), le mot "halogène" inclut le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Le terme "alkyle en ou "alkoxy en inclut des groupes alkyle ou alkoxy à la fois à chaîne droite et à chaîne ramifiée tels que les groupes méthyle, éthyle, n-pr.opyle, isopropyle, n-butyle, 2q méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy et similaires. Le terme "aryle" inclut, de préférence, le groupe phényle ou phényle substitué. Les substituants peuvent être un halogène ou un groupe alkyle en G^-C^, alkoxy en C^-C^, trifluorométhyle et similaires. Le terme "aralkylo" inclut, par exemple, les groupes 2^ benzyle éventuellement substitué , phénéthyle et similaires. Le terme "alcanoyle en C.-C." .inclut, par exemple, les groupes acéty- l le, propionyle et similaires. la présente invention fournit aussi de nouveaux dérivés de l'indole de formule . = 30 n ' f /R /—vx ~ f CH2cii2CH2IJJ(Y _ | (IV) % !, R""* ^ • BAO original cof^ X 72 12253 3 2133610 • * 12 3 4 dans .laquelle R , R , R , R , X, Y et Z ont les significations sus-. indiquées, et les sels d'addition d'acide correspondants, qui sont utiles comme produits intermédiaires dans la présente invention et qui ont des actions sur le système nerveux central ou périphé-5 rique, ainsi que des procédésde préparation de ces composés. En outre, la présente invention fournit un procédé de préparation des dérivés d'aminophénylcétone représentés par la formule I ou des sels d'addition d'acide correspondants, qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de l'indole 10 de la formule 15 25 30 s?* /X - N' ,/R CHpCHpCHp-îTY " | 3 ji R R 1 2 3 4* dans laquelle R , R , R , R , X, Y et Z ont-les significations susindiquées, ou un sel d'addition d'acide correspondant, avec un agent oxydant pour fournir un composé de formule 20 l ryX - N/R" C-CHQCH5CHo~N X I 2 Y ~ Z (H) £Ç COR o il - R Rx dans laquelle R^ , R2, R^, R^, X, Y et Z ont les significations susindiquées, et, si nécessaire, en ce qu'on hydrolyse le composé résultant de la formule II pour former un composé de formule A 32on2^n2-0( /R X - NX C-CH0CH0CIL, 'vy - z (iii) dans laquelle R^ , B?, R^", X, Y et Z ont les significations susindiquées. 35 Suivant la présente invention, les dérivés recherchés d&minophénylcétone de la f ormule I peuvent être préparés par le procédé illustré par le schéma de synthèse suivant : COPY BAD ORIGINAL 72 12253 2133610 Schérfia (A) 10 15 20 25 30 3? H2C0-R' N0„ M/ Réduction Odn2 R3 « O R Mg-Halo. Halo-CHgCHgCN R- • H ch2ch2cn 2 Ni' Hydrolyse chgciigcooh r2 H R- vk (v) (VI) Réaction de Grignard (VII) (viii « ) n r 3 h1 R R Alkylation ou arylation ^ch2ch2cooh (tiii„) Q?P Y 72 12253 5 2133610 Schéma (b) r3 r1 ch2ch2cooh (viii) Réduction R pg(; r3 r1 ch2ch2'ch2-oh • ' (IX) Ni/ , , /x - n' HfY 1 (XI) ^— y - z ^ 11 R R ^ ^ch2ch2ch2-a (x) n r ■chgchgcon ex x - n y - z 1T\R 3 jl r- , r (xii) X-N/R hîCX 1 ' * v_*7 r y-z (xi) Réduction A .X - N/ R ^ yCH0CII0CH'0-'if~^{ J to/ y -z z i r3 r1 M/ Oxydation 0 il jj^C-CHgCH^CKg-N /^N - COR2 •./ x.- n / R Av (n) R 3 'l Hydrolyse VK BAD ORIGINAL COPV •72 12253 6 2133610 0 /R1* Il * /-^/X - N ^.C-CHpCHpCHp-N Y QC 2 2 2 W\y _ z (m) 3 ïï R R 5 Dans les formules ci-dessus, R^ est un groupe alkyle en ou aryle ; R^ est un groupe alkyle en ; Halo.désigne un atome d'halogène ; A.est un atome d'halogène ou un groupe alkyl- 1 2 ^ a sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy ; et R , R , R , R , X, Y et ? „ ont les significations susindiquées. 10 le dérivé de l'acide |3-(3-indolyl)propionique de la formule VIII utilisé comme produit intermédiaire suivant la présente invention peut être préparé à partir d'un dérivé d'o-nitrobenzylcétone de la formule V par le procédé indiqué dans le schémg. (A), qui comprend la réduction d'une o-nitrobenzylcétone 15 V en un dérivé de l'indole de la formule VI, la conversion de l'in-dole VI en réactif de Grignard correspondant par réaction avec un halogénure d'alkylmagnésium (représenté par R Mg.Halo.), la réaction du reactif de Grignard résultant avec un (3-halogénopropio-nitrile fournissant un dérivé du (B-(3-indolyl)propionitrile de la 20 formule VII, l'hydrolyse de ce (3-(3-indolyl)propionitrile VII résultant en le composé recherché de la formule VIII' et, si nécessaire, l'alkylation ou l'arylation du composé VIII \ pour obtenir le coirposé recherché de la formule VIII". ■j i le substituant R du composé de la formule VIII" 25 peut aussi être introduit par alkylation ou arylation du composé VI ou VII. ' la réduction, qui est la première étape du procédé, est effectuée dans un solvant organique ou minéral convenable, divers agent? réducteurs pouvant être utilisés. Des exemples d'agents y.} r^du-".tours préférables sont, par exemple, l'hydrogène en présence d'un r-it^iyr-3\r tel que le palladium, le nickel, le platine etc., fi.- métal tel que le fer, le aine, l'étain ou un sel d'un tel t"*-*- •••n. ai-leu acide, La réduction est effectuée facilement à une ture ocrzprise entre 10°C et le point d'ébullition. du solvant 35 --• c ompose recherché de la formule VI est généralement obtenu BAD ORIGINAL . 72 12253 7 2133610 i avec,un rendement élevé. La réaction de Grignard, qui est l'étape suivante du procédé, est facilement réalisée suivant le mode .opératoire classique de la réaction de Grignard générale. Le réactif de 5 Grignard sus-mentionné de l'indole VI peut être préparé par une méthode bien connue des techniciens et la réaction de Grignard est effectuée de préférence dans un solvant convenable tel que, par exemple, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'anisol, le benzène, le toluène, etc., à une température compri-10 se entre -10°C et le point d'ébullition du solvant. Après hydrolyse du produit résultant, on peut généralement isoler avec un bon rendement le composé recherché VII, qui peut aussi être employé dans l'étape subséquente d'hydrolyse sans purification. L'hydrolyse du composé VII peut être réalisée en 15 milieu acide ou alcalin, suivant un mode opératoire d'hydrolyse ordinaire, et l'acide (3-!-(3-indolyl)propionique VIII' recherché est généralement obtenu avec un rendement élevé. L'alkylation ou 1'arylation sur l'azote en position des composés indoliques VIII', VI ou VII est eff.ectuée au 20 moyen d'un agent d'alkylation ou d'arylation convenable tel que, par exemple, un halogénure d'alkyle, un halogénure d'aryle, un sulfate de dialkyle, un p-toluènêsulfonate d?alkyle etc., en présence d'un agent basique ou d'un agent de condensation tel que, par exemple, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, 25 l'hydrure de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'alkyl lithium, le phényl lithium, le cyanure cuivreux etc. . Lg. réaction est généralement réalisée dans un solvant convenable tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène, le toluène, le xylène, le 30 chlorobenzène, le diméthylformamide, les alcools, l'ammoniac liquide et similaires, à une température comprise entre 0°C et 140°C, et/le composé recherché est généralement obtenu avec un rendement élevé. leso-nitrobensylcétonesde la formule V, qui sont 35 les substances de départ employées dans le présent procédé , sont r facilement préparées à partir de matières que l'on trouve facilement sur le marché. Le schéma réactinnnel suivant est un exemple BAD OFUGINM- COPY 72 12253 8 2133610 de préparation desdites substances de départ. ^CH PC; R- (xiii) KOEt (COOEt), PQ CH=C-COOEt I ok R- (XIV) 10 Hydrolyse .chgcooh no, Décarboxylation en . ' ^ milieu réactionnel R-* (XV) S0Cir 15 .CHgCOCi! R- (xvi) EtOMg-ÇH(COOEt)2 . P CH2C0CH(C00Et)2 R" no, (xvii) 20 30 Hydrolyse Décarboxylation R- ch2coch3 N0o (V')' 2^ Dans les formules ci-dessus, R a.les significations susindiquées. Le dérivé du 3- -pipéridinopropyl)indole de la formule IV, qui est utilisé comme produit intermédiaire suivant la présente invention, est préparé à partir d'un dérivé de l'acide |3-(3-indolyl)propionique VIII par les deux voies indiquées dans le schéma (B). Tout d'abord, le composé VIII est réduit en un .dérivé d'alcool IX, qui est converti en l'halogénure ou le sulfo-nate correspondant de la formule X,. et finalement un^téaction du composé X avec un dérivé de la pipéridine XI conduit au composé recherché IV. La réduction est effectuée dans un solvant organique convenable tel que, par exemple, l'éther diéthylique, l'éther di-n-butylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le méthylal, 35 72 12253 2133610 La N-réthylmorpholine, le benzène, le toluène, etc., avec emploi , de l'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur, et le dérivé d'alcool recherché IX est aisément obtenu avec un rendement élevé. 5 La conversion du dérivé d'alcool IX en le composé X est effectuée par une méthode connue des spécialiste, par exemple, par l'action du tribromure de phosphore, du pentachlorure de phosphore, de 1'oxychlorure de phosphore etc., dans un solvant inerte convenable, par l'action d'un chlorure d'alkyl- ou aryl-10 sulfonyle dans la pyridine, ou par l'action d'un triphénylphosphine-■ ' tétrahalogénure de carbone ou d'un dihalogénure de triphényl-phosphine. Le dérivé halogénure est aussi obtenu à partir du dérivé sulfonate par action d'un halogénure de lithium, dfun halogénure de sodium, d'un halogénure de calcium, d'un halogénure 15 de magnésium, etc. . La réaction de condensation du composé X avec un dérivé de la pipéridine XI peut être effectuée dans un solvant inerte ^ convenable tel que le diméthylformamide, le diiaéthylsulf oxyde, un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène 20 ou le xylène, un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, le propanol ou le butanol, une alcanone inférieure, par exemple l'acétone, la méthyl éthyl cétonë'Du -la méthyl isobutyl cétone, un hydrocarbure halogène, par exemple le dichloréthane ou le chloroforme, un éther, par exemple l'éther diéthylique, l'éther 25 di-n-butylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle. Dans certain cas, la réaction peut être utilement accélérée par des températures élevées et de préférence par l'emploi d'un agent basique ou d'un agent de condensation. Ainsi{ le dérivé recherché du 3-(T-pipéri-30 dinopropyl)indole IV est généralement obtenu avec un rendement global élevé. Le présent compose de la formule IY5 dans laquelle X est le .groupe méthylène, peut aussi être préparé à partir- d'un acide ( 3-indoly 1 ) p ropionique '/àII par réaction de celui-ci avec une 35 pipéridine XI et réduction subséquente. On prépare le composé de la formule XII par réaction d'un composé VIII ou d'un dérivé foïietionnelleineïit actif de celui-e . 72 12253 10 2133610 avec une pipéridine XI. Ledit dérivé fonctionnellement actif peut être, par exemple, un halogénure d'acide, l'anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte, l'ester p-nitrophénylique et similaires, et ledit anhydride d'acide mixte peut être préparé par traitement 5 du composé VIII avec le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate d'isobutyle ou similaires. Dans la plupart des cas, la réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent basique ou d'un agent de condensation tel que la triéthylamine, la pyridine, le carbonate de sodium, le dicyclohexylcarbodiimide etc., dans 10 un solvant organique convenable. i Le composé de la formule XII ainsi obtenu est converti en le composé recherché IV par réduction. Bien que- l'on puisse utiliser divers agents réducteur pour cette réduction, il est tout particulièrement préférable d'employer un halogénure de métal 15 tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène, le toluène, etc. . Le dérivé .du 3-( ï* -pipéridinopropyl)indole ainsi obtenu de la formule IV peut être converti en les sels correspondants 20 formés par addition d'un acide minéral ou organique suivant un mode opératoire connu des spécialistes. En employant le mode opératoire, décrit ci-dessus, on fait aisément la- synthèse des dérivés du 3-( "t -pipéridinopropyl) indole de la formule IV avec un rendement global élevé. Des exem-25 pies de ces dérivés IV sont les suivants : ' 8-[Y-(2-Methyl-3-indolyl Jpropyll-^-oxo-l-phe'nyl- 1, 3j B-triazaspirof^, 5]decane; 3- [7- ( 2-Methyl-6-f luoro-3-indolyl )propyl ] -if-oxo- ~Q ' . 1-pbenyl-l,3j8-triazaspiro[4,5]decane 8-[y-(6-Fluoro-3-indolylJpropyll-^-oxo-l-phcnyl-lj 3j O-triazas'piro [4, 5]décane 3-[7-(1-Ethyl-o-fluoro-3-indolyl)propyl]-4-oxo-i-phanyl-1, 3* 8-triazaspiro[H, Slde'cane BAD ORIGINAL C0PVJ 72 12253 " 2133610 8-[y-(l-Ethyl-2-methyl-6-fluoro-3-indolyl)-propyl]-'l~oxo-l-phenyl-l# 3.»8-triazaspiro[4.,5]decane 8-[y-(l-Phenyl-2-methyl-6-fluoro-3-indolyl)-propyl]-4-oxo-l-phenyl-l, 3j 8-triazaspirof^,5]-decane 8-[y-(l,2-Dimethyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-ty-oxo-l-phenyl-1,3j 8-triazaspiro[ty., 5]decane 8-[y-2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl] -1-phényl-1,3,8-triazaspirot1^ 5]decane 8-[y-(6-Fluoro-3-indolyl)propyl]-l-phenyl-l,3j 8-triazaspirofii-, 5]deeane 8-[y-(l-Ethyl~2-methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl] 1-phenyl-l,3^8-triazaspiro[^,5]decane 8-[y-(l, 2-Diméthyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]- 1-phényl-l, 3j8-triazaspiro[^j5]decane • 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-4-oxo-3-methyl-l-phényl-l, 3,8-triazaspiro[^j 5]decane 8- [y- ( 2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl )propyl ] -1J— oxo-3-acetyl-l-phenyl-l, 3i 8*"triazaspiro[4, 5]décane 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-3-methyl-l-phenyl-1,3., 8-triazaspirot1!-., 5]decane 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-3-ethyl-l-phenyl-1, 3j8-triazaspiro[4, 5]decane 8-[y-(2-Methyl-6-fluorb-3-indolyl)propyl]-4-oxo- 2-methyl-l-phenyl-l, 318-triazaspiro[4, 5]decane 8-[y-(2-Methyl-ô-fluoro-3-indolyl)propyl]-2-méthyl-l-phenyl-lj 3> 8-triazaspiroO., 5]decane 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-4-oxo-1-isopropyl-l, 3> 8-triazaspiro[H, 5]decane 8-[y- (2-Methyl-6-f luoro-3-indolyl )propyl]- !l-oxo-1-p-tolyl-l, 3j8-triazaspiro[4, 5]decane COP^ BAD ORIGINAL 10 15 20 25 30 35 72 12253 12 2133610 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-4-oxo-1-p-anisyl-l, 3>8-triazaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3~indolyl)propyl]-4-oxo-l-p-chlorophenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-4-oxo-1-p-fluorophenyl-l,3i8-triazaspiro[4,5ldecane 8-[y-(2-Methyl-5-fluoro-3-indolyl)propyl]-4-oxo- 1-phenyl-l,3>8-triazaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-Methyl-6-methoxy-3-indolyl)propyl]-4-oxo-l-phenyl-1,3>8-triazaspiro[4,5ldecane . 8-[y-(2~Methyl-6-trifluorophenyl-3-indolyl)-propyl]-4-oxo-l-phényl-l,3f8-triazaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-4-oxo- t ^ j 2-phenyl-l^3j8-oxadiazaspiro[4, 5]decane 8-[y-(2-Mèthyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-4-oxo- -2,-2-diraefchyl-l, 3,8-oxadia-zaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)prôpyl1-4-oxo-2-spirocyclohexyl-l,3,8-oxadiazaspiro[4/5]decane 8- [ y- ( 2-Methyl-6-f luoro'-3-indolyl )propyl ]-4-oxo-2-o-chlorophenyl-l., 3t8-oxadiazaspiro[4, 5]decane 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-4-oxo-2-p-chlor,ophenyl-lJ 3,8-oxadiazaspiro[4, 5]decane 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-4-oxo-2-benzyl-l, 3,8-oxadiazaspiro[4, 5]de'cane 8-[y-(2-Methyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-2-phenyl-1,3j 8-oxadiazaspiro[4, 5ldecane • 8-[y-(6-Pluor*o-3-indolyl )propyl]-4-oxo-2-phenyl-1,3,8-oxadiazaspiro[4,5]de'cane 8-[y-(l-Ethyl-2-methyl-6-fluoro-3-indolyl]-4-oxo-2-phenyl-l, 3s8-oxadiazaspirof4,5]deeane COPY BAD ORIGINAL 72 12253 13 2133610 8-[Y-(6-Fluoro-3-indolyl)propyl]-2-phenyl- l,3,8-oxadiazaspiro[4,5]decane 8-[y-(l,2-Diméthyl-6-fluoro-3-indolyl)propyl]-2- 5 phenyl-^i 3> 8-oxadiazaspiroO, 5]decane ' On peut préparer les aminophénylcétones de la formule II en mettant en contact les 3-~^"-pipéridinopropylindolesde la formule IV obtenus ci-dessus ou les sels correspondants d'addition d'acide avec un agent oxydant. Pour cette réaction de clivage par 10 oxydation, on emploie de préférence un agent oxydant tel que . l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide chromique, le permanganate de potassium ou le périodate de sodium, bien que l'agent oxydant utilisable suivant la présente invention ne soit 15 pas limité aux exemples ci-dessus d'agents oxydants et que d'autres puissent être employés. Généralement, la réaction se déroule facilement à la température ambiante, mais la température peut être supérieure -ou inférieure ai nécessaire en vue d'assurer le contrôle désiré 20 de la réaction» L'agent oxydant est de préférence l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant. Le choix du solvanïtlépend de celui de l'agent oxyuant et il est effectué parmi l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, l'acide acétique, l'acide formique, 25 l'acide sulfuriaue et similaires. L'agent oxydant est employé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. La température de la réaction varie en., fonction de l'agent oxydant employé. - Lorsque 1 'oxydation est effectué avec cp.ploi de L'acide 30 chromique en présence d'acide acétique, il est préférable la quantité -î'.-.eide chromique utilisée soit de :;rois foie .1.a quar:-cir,e cquinolaire et que la réaction ooit -;;J.l^6e à la rempé-lauure ambiante. On dissout ou iïiot il oiispeiic'-iun iit. ^ uérive vx 3-( d --pipéndinuï.roi-yl ) inaû-d uu un :.eJ. d1addiilon "vî d'acide correspondant et on ajoute jour cririon à ia solution ou à la suspension un ajrent oxy^p.r.+ . réruH *rr est terminée en environ 24 heures. bN3oR>g,nW- c0P 72 12253 2133610 Lorsque l'oxydation est effectuée avec emploi de l'ozone, - la réaction est réalisée de préférence à la température ambiante. Un dérivé du 3-(ï-pipéridinopropyl)indole ou un sel d'addition d'acide correspondant est dissous ou mis en suspension dans un 5 solvant tel que l'acide formique, l'acide ..acétique, lé tétrachlorure de carbone ou similaires, après quoi on fait barboter de l'oxygène ozonisé dans la solution, ou la suspension sous agitation. Le dérivé désiré d'aminophénylcétone II peut être séparé 10 du mélange réactionnel à l'état brut par extraction ou filtra- tion, avec ou sans neutralisation préalable. Le produit est ensuite éventuellement purifié par recristallisation dans un solvant convenable tel que l'éthanol, 1'isopropanol ou similaire, de la manière classique. 15 Le composé résultant de la formule II peut être hydrolyse pour fournir le composé désacylé correspondant de la .formule III. ( L'hydrolyse est effectuée dans un milieu acide ou alcalin suivant les méthodes habituelles d'hydrolyse. Le dérivé d'aminophénylcétone ainsi obtenu de la 20 formule I peut être converti en les sels correspondants formés par addition d'un acide minéral.ou organique suivant un mode opératoire connu. Ces sels comprennent ceux qui sont pharmaceu-tiquement acceptables, comme par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le sulfamate, le citrate, 25 le lactate., le maléate, le malate, le succinate, le tartrate, le cinnamate, l'acétate, lebenzoate, le glueonate, l'ascorbate et similaires. En employant la méthode décrite ci-dessus, on peut faire facilement la synthèse- des aminophénylcétones suivantes : 30 / ' 8-[ y-( 2-Aeetaminobenzoyl )propyl ]-*}-OXO-1- phenyl-1, 3,8-triazaspiro['4,5'] décane 8~[Y-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl3~4~oxo~ 1-phenyl-l,3>8-triazaspiro[^> 53decane 35 8-[y-(2-Amino-4-fluorobenzoyl)propyl3-4-oxo-l-phényl-l, 3> 8-triazaspiro[4,53de'cane 72 12253 15 2133610 r 8-[y-(2-Ethylamino-4~fluorobenzoyl)propyl]-4-oxo-1-phenyl-l, 3.» 8-triazaspiro[4j 5}decane 8-[y-( 2-Benzoylamino-4-f luorobenzoyl )propyl"3-4-oxo-l-phenyl-1,3>8-triazaspiro[4,5]decane ■fC[y-(2-Methylamino-4-:fluorobenzoyl )propyl3-4~ oxo-l-phenyl-l, 3i8-triazaspiro[4j5]decane 8-[y-(2-N-Ethylacetamino-4~fluorobenzoyl)propyl]-4-oxo-l-phenyl-l.,3>8~trlazaspiro[4,5]decane 8-fy-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl3-1-phenyl-1,3*8-triazaspiro[4,53decane 8-[ y- (2-Amino-4-fluorobenzoyl)propyl]-1-phenyl-1>3j8-triazaspiro[4j5]decane 8-[ y-(2-Ethylamino-4-fluorobenzoyl)propyl3-1-phényl-1, 3j 8-triazaspiro[4,53decane 8- [y- ( 2-Methylamino-4-f luorobenzoyl )propyl ] -1-phenyl-1,3>8-triazaspiro[4,53decane 8-[y- (2-N-Methylaeetamino-4-f luorobenzoyl )propyl}-4-oxo-l-phenyl-l,3j8-triazasplro[4,5]decane 8r[y-(2-Acetaraino-1{-i:luorobenzoyl)propyl3-.4-oxo-3-methyl-l-phenyl-l, 3,8-triazaspiro[4, 53de'càne 8-[y-(2-Acetamino-4-i'luorobenzoyl)propyl]-4-oxo-3-acétyl-l-phenyl-l, 3,8-triazaspiro[4,53de'cane 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl]-4-oxo-3-propanoyl-l-phenyl-l,3, 8-triazaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-Amino-4-fluorobenzoylJpropyl3-4~oxo-3-methyl-l-phenyl-1., 3, 8-triazaspiro [4,5}decane 8-[y-(2-Araino-4-fluorobenzoyl)propyl3-4-oxo-3-ace'tyl-l-phényl-lJ3,8-triazaspiro[4,53de/cane 72 12253 16 2133610 v 8-[y-(2-Acefcaraino-4-fluorobenzoyl)propyl]-3-methyl-l-phenyl-1,8-triazaspiro[4,5}decane 8-[y~(2-Acetamino-4-jf"luorobenzoyl )propyl3-3-ace'tyl-l-phenyl-l, 3,8~triazaspiro[4, 53de'cane 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl}-3-ethyl-l-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-Amino-4-f luorobenzoyl )propyl]-3~metlîyl-1-phenyl-l, 3,8~triazaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-Aeétamino-4-fluorobenzoyl)propyl3-4- > / oxo-2-methyl-l-phényl-l, 3*8-triazaspiro[4,5]deeane 8-[y-(2-Acetaraino-4-fluorobenzoyl)propyl]-2-methyl-l-phenyl-1,3>8-triazaspiro[4,53 decane ' 8-[y- ( 2-Acetamino-4-f luorobenzoyl )p'ropyl 3 -4-oxo- l-me'thyl-l, 3,8-triaz^spiro[4,53decane 8-[y- (2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl3-4-oxo-1-n-propyl-l,3,8-triazaspiro[4,53decane 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propylJ-4-oxo-1-isopropyl-l, 318-triazaspiro [4, Slde'cane 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl3-4-oxo-1-n-butyl-l, 3,8-triazaspiro[4, 5]decane 8-[y-(2-Acetaraino-4-fluorobenzoylJpropyD 3-4-oxo-1-p-tolyl-l,3/8-triazasplro[4,5ldecane 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl3-4-oxo-1-p-anisyl-l,3,8-triazaspiro[4,5}decarte 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl3-4-oxo-l-prchlorophenyl-l, 3j8-triazaspiro[4,5]de'cane 8-[y-(2-Acetoamino-4-fluorobenzoyl)propyl3-4-oxo 1-p-fluorophenyl-l, 3>8-triazaspiro[4,53de'cane 72 12253 " 2133610 d 8-[y-(2.-AcetaminQ-4-fluorobenzoyl)propyl]-l~p-fluorophenyl-1,3>8-triazaspiro[4,5]decane 8-[ y- (2~Aeeta!i]ino-5-f luorobenzoyl )propyl]-4-oxo-5 1-phenyl-l,3j8-triazaspiro[4,5]décane 8-[y-(2-A c etaraino-4-chlorobenzoy1)propy1]-4-oxo-1-phenyl-l, 3>8-triazaspiro[4,5]cîecane 8-[y-(2-Acétamino~4-methoxybenzoyl}propyl]-4-oxo-10 1-phenyl-l, 3> 8-triazaspiro [4,5]de'cane 8-ty - (2-Acetamino-4-me/thylbenzoyl )propyl ] -4-oxo- 1-phenyl-1,3#8-trlazaspiro[4,5]de'eane -8-[y-(2-Ace/tamino-4-trifluoromethylbenzoyl )- 15 * propyl}-4-oxo-l-phényl-l, 3* 8-triazaspiro [4., 5]decane •> 8-Cy-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl]-4-oxo- 2-phenyl*-l, 3j 8-oxadiazaspiro[4, 5]decane 8-[y-(2-Acetaniino-4-f luorobenzoyl )propyl]-4-oxo- 20 2,2-dimethyl-l,3j 8-oxadiazaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl}propyl]-4-oxo-2^spirocyelohexyl-l, 3*8-oxadiàzaspiro[4,^decane 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl]-4-oxo-25 2-o-chlorophenyl-l, 3,8-oxadiazaspiro{4, ^Id^ane 8-[y-^( 2-Aeetamino-4-fluorobenzoyi )pi-opyl 3-4-oxo-2-p-chlorophenyl-l,3j 8-oxadiazaspiro[4, 5}decane 30 35 8-[y-(2-Ace/tamino-4-fluorobenzoyl)propyl3-4-oxo-2-benzyl-l, 3>8-oxadiazaspiro[4,5Idecane • 8-[y-(2-Acetamino-4-f'l\ïorobenzoyl)propyl3-2-phenyl-1,3>B-oxadiazaspiro[4, 3]decane - ■ ' 8-[y-(2-Acetamxno-4-fluoivGbenz,oyl5propyl]-2-spirocyclohexyl-1, 3> o-oxadiazaspiroi , 3 jdeeane 72 12253 18 2133610 j 8-rY-(2-Acetanjino-4-fluorobenzoyl )propyl]-2,2-dimethyl-1,3j8-oxadiazaspiro[4,5]decane 8-{Y-(2-Amlno-4-Tiuorobenzoyl)propyl3-4-oxo-2-phenyl~l>3j 8-oxadiàzaspiro[4,5]decane • 8-EY-(è-Amino-4-fluorobenzoyl)propyl3-2-phényl-1,3) 8-oxadiazaspiï,o[4,53decane 8- [ y- ( 2-EthylaiBino-4-f luorobenzoyl )propyl]-4- ■* oxo-2-phenyl-l,3,8-oxadiazaspiro[4,5]decane 8_[y_(2-M-Ethylacetaraino-4-fluorobenzoylJpropyl3-4-oxo-2-phenyl^l.> 3> 8-oxadiazaspiro[4,5]de/cane 8-[y-(2-Methylamino-4-fluorobenzoyl)propyl]- 2-phenyl-lj 3j 8-oxadiazaspirot1)-, 5]decane t 8-[y-(2-N-Methylacetamino-4-fluorobenzoyl)propyl- 2-phenyl-l, 3* 8-oxadiazaspiro[4, 5}decane Les aminophénylcétones de la formule I ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ont de puissantes activités sur le système nerveux central ou autonome. L'évaluation pharmacologique a démontré qu'elles possèdent une variété d'activités sédatives sur le.système nerveux . • central ou autonome. Certains dés présents composés sont plus efficaces que la chloropromazine dans les essais effectués sur les rats conditionnés en vue d'empêcher leur réponse à une stimulation. Ils possèdent aussi des activités anti-apomorphine et anti-métham-phétamine supérieures à celles de la chloropromazine. Bien que les composés suivant la présente invention aient de nombreuses activités bénéfiques, ils ne provoquent pratiquement pas de symptômes toxiques et l'on petit donc affirmer que ces composés ont une grande valeur en pratique. Chacun des composés pharmaceutiquement actifs suivant l'invention peut être incorporé, par exemple dans un comprimé, comme unique ingrédient actif, pour l'administration par voie orale et il peut être extrêmement utile comme médicament contre l'anxiété, contre l'ém©tion, contre les convulsions, contre les psychoses, anti-psychotonique ov^énalgésique 72 12253 2133610 Un comprimé typique est constitué par 1 à 2$ en poids . d'un liant, par exemple la gomme adragante ; 3 à 10^ en poids d'un lubrifiant, par exemple le talc ; 0,25 à 1,(^ en poids d'un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium ; une dose moyenne de 5 l'ingrédient actif ; et le complément à 100$ d'une charge, par exemple le lactose, la dose usuelle par voie orale est de 1 à 100 mg par jour. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer le procédé suivant l'invention avec plus de détails. 10 EXEMPLE DE REFERENCE , (A).- A une solution agitée d'éthylate de potassium (préparée à partir de 6,73 g de potassium et de 57 ml d'éthanol anhydre) dans 180 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 25,1 g d'oxalate de diéthyle, à une température inférieure à 15°C. 15 Lorsque l'addition est achevée, on ajoute goutte à goutte 23,3 g de 4-fluoro-2-nitrotoluène, à une température ^inférieure à 20°C. Tandis que l'on agite le mélange réactionnel pendant 20 heures, le sel de potassium.de l'o-nitrophénylpyruvate d'éthyle se sépare, on le recueille par filtration et on le lave avec de l'éther 2Q anhydre jusqu'à ce que le filtrat soit incolore. Le rendement en sel séché est de 40 g. (B).- On agite pendant 2 he-ar-es Jt la température ambiante un mélange de sel de potassium d'o-nitrophénylpyruvate d'éthyle (32,0 g), 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 25 à 10$ et 150 ml d'eau. Sous agitation vigoureuse, on ajoute gout.te à goutte à ce mélange 108 ml d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30$, à une température inférieure à 15°C, puis on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 20 heures. Après avoir séparé par filtration les 30 substances insolubles, on acidifie le filtrat avec une solution aqueuse d'acide sulfurique à 20$. On recueille le précipité résultant pour obtenir 19,0 g d'acide 4-fluoro-2-nitrophénylacétique fondant à 150°C. (C).- Après avoir agité pendant 3 heures à la température 35 ambiante un mélange de 16,0 g d1 acide 4-fluoro-2-nitrophénylacé- tique et de 25 ml de chlorure de thionyle et l'iavoir chauffé pendant 4 heures à une température de 50°-60°C, on fait évaporer • 20 72 12253 21336.10 souç pression réduite l'excès de chlorure de thionyle. Après élimination des substances volatiles par addition de benzène par portions (trois portions de 30 ml) et évaporation subséquente, on obtient le chlorure de 4-fluoro-2-nitrophénylacétyle 5 sous forme d'un résidu huileux. A une solution agitée d'un dérivé éthoxylé de magnésium du malonate de diéthyle, préparé à partir de 2,92 g de magnésium, 14 ml d'éthanol anhydre et 19,2 g de malonate de diéthyle par un procédé classique, dans 15 ml d'éther anhydre, 10 on ajoute goutte à goutte une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 25 ml de benzène anhydre, à une température de 30°-35°G- Après avoir fait chauffer à reflux-le mélange réac-tionnel pendant 2 heures, on le décompose en lui ajoutant une solution aqueuse d'acide sulfurique, à une température inférieu-15 re à 20°C. Après avoir séparé la couche organique, on soumet la couche aqueuse à une extraction par des portions d'éther. les couches organiques rassemblées sont lavées à l'eau et évaporées pour fournir un produit.brut, qui est du (4-fluoro-2-nitrophényl) aeétylmalonate de diéthyle sous forme d'une huile. 20 (D).- Le (4-fluoro-2-nitrophényl)-aeétylmalonate de diéthyle obtenu ci-dessus est dissous dans un mélange de 30 ml d'acide acétique, 20 ml d'eau et 5 ml d'acide sulfurique concentré et la solution est chauffée doucement à reflux jusqu'à cessation de dégagement de gaz carbonique. Après refroidissement, le mélange 25 réactionnel est alealinisé par addition d'une solution aqueuse « d'hydroxyde de sodium et est soumis à une extraction par l'éther. L'extrait obtenu est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et évaporé jusqu'à siccité. Une recristallisation du résidu solidifié dans l'éthajiol aqueux fournit la 4-fluoro-2-30 nitrophényl-acétone fondant à 600-61°C. EXEMPLE 1 Etape: J_ A une'-solution de 78,9 g de 4-fluoro-2-nitro-phényl-acétone dans -800 ml d'acide acétique à 80$ en volume, on 35 ajoute par portions 140 g de poudre de zinc à une température de 70°-80°C. Lorsque l'addition est achevée, on élève la température du bain à 85°-90aC et on poursuit le chauffage pendant 1 heure. 72 12253 2133610 On filtre le mélange chaud et on lave l'excès de zinc avec un • peut d'éthanol et d'éther. On dilue le filtrat avec t litre d'eau pour obtenir du 6-fluoro-2-méthylindole fondant à 97°-99°0-Etape 2 5 A une solution éthérée agitée d'iodure d'éthylmagnésium, préparée à partir de 9,8 g de magnésium, 62,7 g d'iodure d'éthyle et 100 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 40,0 g de 6-fluoro-2-méthylindole dans 130 ml d'éther sec, à une température de 2°-5°C. 10 ' Lorsque l'addition est achevée, on chauffe à reflux le mélange jusqu'à cessation de dégagement d'éthâne. On refroidit le mélange résultant à 5°C et on lui ajoute goutte à .goutte une solution de 24,5 g de j3-chloropropionitrile dans 50 ml d'éther sec* à une température inférieure à 5°C. On élève graduellement la 15 température du mélange jusqu'au point d'ébullitien de l'éther. Après avoir fait chauffer à reflux pendant 4 heures, on décompose le produit complexe qui a précipité en ajoutant au mélange réac-, tisçtîÈpeï-; d'é 1 'ether humide (50 ml), de l'eau (50 ml) et de l'acide acétique 2N (40 ml). On sépare la couche éthérée, on la lave 20. à l'eau et on la concentre pour obtenir le P-(6-fluoro-2-nséthylindo- A lyl)propionitrile sous forme d'une huile brute. I.R. ^ c_j,T 2230 cm Etape 2 ■ ' - _,/ On chauffe à reflux un -mélange de 54,0 g de (3-(6-£iuorc-2-méthyl-3-indolyl)propionitrile brut et de 500 ml d'une solution 25 aqueuse d'hydroxyde de potassium à 20$ jusqu'à cessation de dégagement d'ammoniac. Après refroidissement du mé3.aiige; .on sépare par-filtration la matière insoluble, qui est le 6-fluoro-2-méthyl-indole récupéré, et on acidifie le filtrat en lui ajoutant lencernent' de l'acide chlorhydrique concentré sous agitation vigoureuse. 30 On recueille par filtration le solide qui s'est séparé et on le sèche pour obtenir l'acide P-(6-fluoro-2-méthyl-3-indolyl)prorioni-- que fondant à 131°-133°C. EXEMPLE- 2 Etape - - 35 A une solution agitée d'acide p-(6-fluoro-2-méthy1-3- iâdolyl)propioRique (11,06 g) et de (5,06 g) dans 70-mI de tétrahydrofuranne, en aioif'-s ^cutte à soutti ane ecli^ioa. •72 12253 22 2133610 de chloroformiate d'éthyle (5,43 g) dans le tétrahydrofuranne (20 ml) à une température inférieure à 5°C. On poursuit encore l'agitation pendant 10 mn, puis on verse le mélange réactionnel dans une solution de 4-oxo-1-phény1-1,3,8-triazaspiro [4,5] décane 5 (11,57 g) dans le chloroforme (250 ml), à une température inférieure à 5°C. Après avoir poursuivi l'agitation pendant 5 heures à la température ambiante, on lave à fond le mélange réactionnel avec de l'eau, une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, l'évaporation du 10 solvant organique fournit le 8-[j3-(6-fluoro-2-méthyl-3-indolyl) propionylj-4-oxo-1-phény1-1,3,8-triazaspiro[4,5) décane sous forme d'une poudre cristalline fondant à 100,0°-105,0°C. Etap£ 2 A un mélange agité de 10,54 g d'hydrure de lithium 15 et d'aluminium et de 40 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 16,0 g de 8- £|3-(6-fluoro-2-méth.yl-3-indolyl)propyl] -4-OXO-1-phény1-1,3,8-triazaspiro[4,5] décane dans 220 ml de tétrahydrofuranne sec, en chauffant doucement à reflux. On poursuit l'agitation et le chauffage à reflux pendant encore 5 heures 20 et on traite le mélange réactionnel en lui ajoutant peu à peu un mélange d'eau et de tétrahydrofuranne tout en le refroidissant avec de la glace. On sèche le mélaiïge résultant en lui ajoutant du sulfate de sodium anhydre sous agitation et on le filtre. On concentre le filtrat pour obtenir le 8-[jf -(6-fluoro-2-méthyl-3-25 indolyl)propylJ-1-phény1-1,318-triàzaspiro^4,5} décane sous forme d'une poudre cristalline fondant à 165,0°-168,0°C. EXEI-EPIE ; Etape 1 A un mélange agité de 5,72 g d'hydrure de lithium 3!"-' d'aluminium et de 200 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte ---9 solution de 22,1 g d'acide P-(o-fluoro-2-méihyl-3-indolyl) : cpicnïque -ians 200 ml d'éther sec, tout en chauffant doucement à i-riux. On poursuit l'agitation et le chauffage k reflux pendant r:l3 on ajoute gà goutte au mélange réactionnel "-'i-J^ge u'eau et d'éther, tout en refrcidiocanr. avec 03 É:l'ice. 0:ï ;?-care la couche éthérée on l'évapore jusqu'à siccité. La .• : ot 1 llation de l'huile résiduelle s eus pression r-iuite fournit BAD ORIGINAL 72 12253 " 2133610 le 6-fluoro-2-méthyl-3-( Tf-hydroxypropyl)indole ayant un point * d'ébullition de 180°-190°C (sous 0,7 mm Hg), qu'on laisse reposer pour qu'il se solidifie (point de fusion : 66,5°-68,5°C). Etape. 2 5 A une solution agitée de 10,35 g de 6-fluoro-2-méthyl-3-. ("t-hydroxypropyl)indole dans 100 g de pyridine, on ajoute 19,0 g de chlorure de p-toluènesulfonyle, à une température inférieure à 30°C. Après avoir agité pendant 2 heures le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans de l'eau et on le 10 soumet à une extraction par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait M l'acide chlorhydrique dilué et on l'évaporé sous pression réduite, pour obtenir le 6-fluoro-2-méthyl-3-(-p-toluènesulfonyloxypropyl) indolë sous forme d'une huile brute. On dissout le tosylate ainsi obtenu dans du diméthylfor-15 mamide (150 ml) et on ajoute à la solution 10,5 g de chlorure de lithium, à une température inférieure à 40°C et sous agitation. - A$rès avoir poursuivi l'agitation pendant plusieurs heures, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on le soumet à une extraction par l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on le. sèche sur 20- sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir le 6-fluoro- 2-méthyl-3-( l£-chloropropyl)indole sous forme d'une huile bouillant à 172°-176°C sous 1,3 mm Hg.?'— Etape ^ On chauffe pendant 12 heures à une température de 90°-25 100°G un mélange agité de 6-fluoro-2-méthyl-3-(Y -chloropropyl) indole (11,28 g), de 4-oxo-1-phény1-1,3,8-triazaspiro4,5^décane (11,57 g), de carbonate de'sodium (5,3 g), d'iodure de potassium (0,2 g) et de diméthylformamide (100 ml'). On verse ensuite le mélange réactionnel dans, de l'eau glacée, on recueille par filtra-30 tion le solide qui s'est séparé et on le fait recristalliser dans l'éthanol pour obtenir le 8-Qf—(6-fluoro—2—méthyl-3-indolyl) propylj-4-oxo-1-phény 1-1 ,3,8-triazaspiro|^4,5j décane fondant à 210,0°-213,0°C. EXEMPLE 4 35 Dans une solution de 4,0 g de 8-{Y-(6-fluoro-2-méthyl- 3-indolyl)propyl"]-4-oxo-1 -phény 1-1 ,3,8-triazaspiro £4,5jdécane dans 60 ml d'acide acétique, on introduit un courant d'oxygène contenant copv BAD ORIG,nAL 72 12253 24 2133610 environ 3$ d'ozone, à une température de 15p à 20°C, jusqu'à ce que la solution foncée devienne claire. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'alcalinise en lui ajoutant lentement une solution aqueuse dfhydroxyde de sodium sous agitation 5 vigoureuse, puis on le soumet à une extraction par le chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et évaporé pour fournir le 8-\j^-(2-acétamino-4-f luorobenzoyl) propyl} -4-oxo-1-phény 1-1,3,8-triazaspiro[4,5} décane » qui se décompose à chaud. 10 EXEMPLE 5 En utlisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 2 ou 3, on obtient les composés suivants 8- [?-o -éthyl-2-méthyl-6-fluoroinâolyl)propyl"j-4-oxo-1 -phény1-1,3,8-triazaspiro [4,5] décane 15 8-^ -(2-phényl-6-fluoroindolyl)propylJ-4-oxo-1-phényl-1,3,8-triazaspiro[4,5jdécane . 8-j[Y -(2-méthyl-6-fluoroindolyl)propylJ-3-acéty 1-1-phény 1-1,3,8-triazaspiro M décane 8-{j^ -(6-fluoroindolyl)propylj-4-oxo-1-phény1-1,3,8-triazaspiro|4,5j 20 décane 8- {Y -(6-fluoroindolyl)propyl^-1 -phény1-1,3,8-triazaspiro(4,5^ décane 8- [X -(2-méthyl-6-fluoroindolyl)propylJ -4-oxo-2-phényl-1,3,8-oxadiazaspiroJ4,5]décane 8-[Y -(2-méthyl-6-fluoroindolyl)propylj-2-phényl-1,3,8-oxadiazaspi-25 ro[4,5]décane . EXEMPLE 6 • • En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 4, on obtient les composés suivants : 8- [y- ( 2-Acetamino-4-fluorobenzoyl )propyl]-l-phenyl-lj 3) 8-triazaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-N-Ethylacetamino-4-fluorobenzoyl)propyl]-4-oxo-l-phenyl-i;3,8- triazaspiro [4,5] de'cane 8-[y-(2-Benzoylamino-4-fluorobenzoyl)propyl]-4-oxo-l-phenyl-lj 3,8-triazaspiro[4,5]decane 8-[y-(2-Acetamino-4-fluorobenzoyl)propyl]-3- / / • ■ / acetyl-l-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decane 30 35 72 12253 25 2133610 8-[y-(2-Aeetamino-4-fluorobenzoyl)propyl]-4-oxo-2-phenyl-l,3* 8-oxadiazaspiro[4,53 decane 8-[y-(2-Acétamino~4-fluorobenzoyl)propyl3-2-phenyl-1,3>8-oxadiazaspiro[4,53decane. 5 EXEMPLE 7 t On chauffe à reflux pendant 1 heure avec 10 ml d'acide chlorhydrique concentré une solution de 2,25 g de 8-£t-(2-acéta-mino-6-f luorobenzoyl)propylJ -4-oxo-1 -phény 1-1,3,8-triazaspiro jjî-, 5j décane dans 100 ml d'éthanol. Qn refroidit le mélange réactionnel 10 et on chasse l'éthanol par distillation. On dilue ensuite le résidu avec de l'eau, on l'alcalinise en lui ajoutant une solution, aqueuse d'hydroxyde de sodium et on le soumet à une extraction par l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau et concentré jusqu'à siccité. Une recristallisation du résidu fournit le 15 8 —[.T-(2-amino-6-fluoro"benzoyl)propyl3-4-oxo-1 ,3,8-triazaspiro j4,5j décane. ' EXEMPLE 8 • : En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exem ple 7, on obtient les composés suivants : 20 /■ 8-[y~(2-Arnino -6-f luorobenzoyl )propyI] -1-phenyl- 1,3* 8-triazaspiro [4,53 de'cane " 8-[y- (2-Ethylarnino-6-fluorobenzoyl )propyl3-4- oxo-1,3*8-triazaspiro[4J53decane - 25 8-[y-(2-Amino~6-fluorobenzoyl)propyl]-4-oxo-2-phe'nyl-l, 3,8-oxad5.azaspiro[4,5]d 8-[y-(2-Amino-6-fluorobenzoyl)propyl3-2-phenyl- 3*8-oxadiazaspiro[4j53d/cane 30 / 8- [y- ( 2-Mefchylaffiirio-6- f luorobensoyl jpropyl 3-4- oxo-l-phenyl-1,3,8-triazaspiro{4,53ôecane« 72 12253 2133610 REVENDICATIONS 1.- Composé de formule 0 8 r-\,* - N/ (I) c-ch2ch2ch2-n X I ' ■ Y - Z N - R 5 dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en 6,-C. ou aryle ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe de 2 2 1 formule -CO-R (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un •Z groupe alkyle en C^-C^ ou aryle); R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en C^-C^, alkoxy en 0^-C^ ou 10 trifluorométhyle ; R^" est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en 0^-C^ ou alcanoyle en C^-C^ ; X est un groupe carbonyle ou méthylène ; Y est un atome d'oxygène ou un groupe de formule C A À - N - (dans laquelle R est un groupe alkyle en C -C ou aryle); R^ et Z est un groupe de formule - C - (dans laquelle R^ 15 „ if V et R sont chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en 6 7 C^-C^, aryle ou aralkyle, R et R pouvant aussi former un groupe alkylène bivalent en C2-C^), et les sels d'addition d'acide correspondants. 20 2 Composé suivant la revendication 1, dans lequel Y est un atome d'oxygène ou un groupe de formule - N - dans laquelle R^ lc* est un radical aryle. R 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel R^ est un atome d'halogène. 25 4-.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel R est le radical acétyle et R^ est un atome d'hydrogène. 5.- Composé de formule "y R3 R1 72 12253 " 2133610 t D A dans, laquelle E , R , E , E , X, T et Z ont les mêmes significations que dans la revendications 1, et les sels d'addition d'acide correspondants. 6.- Procédé de préparation d'une aminophénylcétone de formule 0 rX ~ N fi - . „ Y _ M C-CH2CH2CH2-iry ~ j H Y-z • (D PC: 3 'l R-3 R1 i 7 dans laquelle R, R , R , R , X, Y et Z ont les mêmes significations que dans la revendication 1, ou d'un sel d |addition d'acide ' correspondant, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de formule /R rvx - Y 15 CçC/ . w 3 li JT 2 dans laquelle R a les mêmes significations- que dans la reven—. 1 *13 4 dication 1 et R , R , R , X, Y et Z ont les significations sus- 20 indiquées, avec un agent oxydant, pour obtenir un composé dè formule A 25 pc: 3 0 ^R Il r-\/X - N C-CH^CHoCHo-N Y I d £• d v 'Y - Z (II) COR 1 2 4 dans laquelle R , R , R-% R , X, Y et Z ont les significations susindiquées, ou un sel cîaddition cîacide correspondant , et en ce qu'on hydrolyse éventuellement le composé résultant. 30 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que Y est un atome d'oxygène ou un groupe de formule, - N - dans 51 ' 51 laquelle R est un radical aryle. R 8.- Procédé suivant la revendication 6, comprenant les étapes additionnelles de préparation du composé de la formule IV ou 35 d'un sel d'addition d'acide correspondant, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 72 12253 28 2133610 py( r3 r1 chgchgcooh .2 R (VIII) 12 3 dans laquelle R , R et R ont les mêmes significations que dans la revendication 6, avec un agent réducteur,pour former un composé de formule ch2ch2ch2-oh ^dçq2 (ix) 10 n n "R 3 [1 R5 R 12 3 dans laquelle R , R et R ont les significations susindiquées, en ce que l'on convertit le composé résultant IX en un composé 15 de formule AXh CH2CH2CH2-A 20 , ^ (X) "3 1-1 ■ r r1 dans laquelle A est un atome d"halogène ou un groupe alkylsulfo- 1 2 "5 nyloxy ou arylsulfonyloxy et R , R et R ont les significations susindiquées, et en ce qu'on fait réagir le composé résultant X avec un dérivé de la pipéridine de formule R^ rVX-H/ (XI) W Y - Z dans laquelle R^, X, Y et Z ont les mêmes significations que dans la revendication 6. 9.- Procédé de préparation d'uneaminophénylcétone de formule 50 0 ' > 25 C-CH2CH CH2-N X-l (!') y z N - R 3 'l R5 R 35 72 12253 29 2133610 1 •* a dans laquelle R , R, R , R , Y et Z ont les mêmes significations que dans la revendication 1, ou d'un sel d'addition d'acide correspondant, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de formule- y /—\/ CHp » N CHpCHpCHo-N Y l 2 y z (iv) N'XR 3 li R3 R 2 in dans laquelle R a les mêmes significations que dans la revendi- 13 4. cation 1 et R , R , R , Y et Z ont les significations susindiquées, avec un agent oxydant, pour obtenir le composé de formule 0 ,Rn H /-V/CHo - N .^C-CHpCHpCHp-N Y î 15 rjT 2|2^y — z (II') /^N - COR 3 *1 % R R 1 " 2 *"5 4 dans laquàle R , R , R , R , Y et Z ont les significations susindiquées, ou un sel cPaddition d'acide correspondant, et en ce 20 qu'on hydrolyse éventuellement le composé résultant. 10.- Procédé suivant la revendication 9, comprenant les étapes additionnelles de préparation du-APmposé de la formule IY!, ou d'un sel d'addition d'acide correspondant, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule 25 P$. r3 r il chgchgcooh R2 ' ■ (vïll) 12 3 dans laquelle R , R et E ont les mêmes significations que dans 30 la revendication 9, avec un dérivé de la pipéridine de. formule (Xï) hi_X i W y _ z ô dans laquelle X est le groupe carbonyle ou méthylène et R', X et 35 Z ont les mêmes significations que dans la revendication 9j pour former un composé de formule 72 12253 30 2133610 /R4 X — N ^^✓CH2CH2C0-îT^( { Y -z (XII) 3 11 r r1 ^ dans laquelle r\ R2, R^, R^, X, Y et z ont les mêmes significations que ci-dessus, et en ce qu'on fait réagir le composé résultant * XII avec un agent réducteur. 11.- Procédé suivant la revendication 8 ou 10, comprenant les étapes additionnelles de préparation du composé de la formule VIII, caractérisé en ce qu'on fait'réagir un composé de formule ,2 pc: CH2C0R (V) r3 2 3 15 dans laquelle R et R ont les mêmes significations que 'dans la revendication 8 ou 10, avec un agent réducteur, pour former un composé de formule 'N^R2 (VI) 20 'H r3 " 2 3 dans laquelle R et R ont les significations susindiquées, en ce qu'on fait réagir le composé résultant VI avec un halogénure d'alkyl-magnésium en 0^-G^ et avec un (3-halogénopropionitrile, pour former 2^ un composé de formule ch2cii2cn "N^R2 (VII ) 3 H • R-3 2 3 30 dans laquelle R et R ont les significations susindiquées, en ce qu'on hydrolyse le composé résultant VII, pour former un composé de formule ch2ch2c00h (VIII') 1TNR2 3 11 n5 72 12253 51 2133610 2 3 dans, laquelle R et R ont les significations susindiquées, et en ce qj.' éventuellement on alkyle ou aryle 3e composé résultant VIII1, pour former un composé de formule pQC CH2CH2CG0H „2 N (VIII" ) ■ali1 RJ R 1 ' 2 dans laquelle R est vu radical alkyle en C.-G. ou aryle et R et * —■ 14 R ont les significations susindiquées. 12.- Procédé suivant la revendication 6 ou 9, caractérisé en 10, ce que ledit agent oxydant est l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, l'acide performique, l'acide perac.étique, l'acide chromique, le permanganate de potassium ou le periodate de sodium. 1?.- Procédé suivant la revendication 8 ou 10, caractérisé en ce que ledit agent réducteur est un hydrure métallique complexe. 15 14.- Composition pharmaceutique consistant en une quantité pharmaceutiquement efficace d'un ou plusieurs composés tels que revendiqués dans la revendication 1 et en un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable. 15.- Utilisation d'un composé tel que revendiqué dans la 20 revendication 1 comme médicament psychotrope.