FR 2135294 A1 19721215 FR 7215929 A 19720504 72 15929 1 2135294 10 15 25 30 35 L'invention a pour objet de nouvelles thiéno[3,2-d]pyridi-dines de formule générale : (I) 20 dans laquelle : - et R2 , qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des groupes pipérazino, substitués, le cas échéant, en position 4 par un radical benzyle, alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle, des groupes 1,4-diaza-cycloheptano, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino-1-oxyde, thiomorpho-lino-l,l-dioxyde, hexahydro-l,4-thiazépino ou hexahydro-l,4-thia zépino-1-oxyde, le squelettes carbonés de tous les restes hétérocycliques susindiqués pouvant être substitués par un ou deux radicaux alcoyle inférieurs, par des groupes dialcanolamino ou méthylmercaptoéthyl-méthylamino ou par des groupes méthyl-sulfinyléthyl-méthylamino, et - R^ et R^ , qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des radicaux alcoyle inférieurs ou phényle ou des groupes nitro. Elle vise en outre les sels d'addition des susdits dérivés avec des acides minéraux ou organiques et des procédés pour les fabriquer. Les composés de formule générale I susindiqués présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes, notamment des effets antitbrombotiques. On peut fabriquer les nouvelles thiéno[3,2-d]pyrimidines se Ion les procédés suivants : a) Réaction d'un composé de formule générale : (II) 40 dans laquelle : - R^ et R^ ont les significations susindiquées , - l'un des substituants Z^ ou Z^ représente un reste échangeable, tel qu'un atome d'halogène, un groupe mercapto ou un grou 72 15929 2 2135294 pe mercapto, sulfinyle ou sulfonyle substitués par un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle et - l'autre substituant ou Z2 a les significations indiquées ci-dessus pour ou , 5 avec une aminé de formule générale : H - R ou H - R2 (III) dans laquelle : - R^ et R2 ont les significations susindiquées. On effectue la réaction, en fonction de la réactivité du 10 reste échangeable, à des tempréatures comprises entre 0 et 250°C, le cas échéant en présence d'un agent fixant les acides, et, avantageusement , dans un solvant, comme le dioxanne, l'éther diméthylique de glycol, le diméthylsuifoxyde ou l'éthanol, ou dans un excès de 1'aminé de formule générale III mise en oeuvre. 15 Lorsque Z^ représente un atome d'halogène ou un groupe sulfinyle ou sulfonyle substitués par un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, on effectue la réaction de préférence à des températures comprises entre 100 et 150°C, mais lorsque Z^ représente un groupe mercapto substitué par un radical alcoyle, aryle 20 ou aralcoyle, on l'effectue de préférence à des températures de 150 à 200°C et, le cas échéant, dans un récipient résistant à la pression. Lorsque Z2 représente un atome d'halogène, on effectue la réaction de préférence à des températures comprises entre 0 et 25 40°C, mais lorsque Z2 représente un groupe mercapto ou un groupe mercapto, sulfinyle ou sulfonyle substitués par un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, on l'effectue de préférence à des températures comprises entre 100 et 200°C . Pour fabriquer des composés de formule générale I, dans 30 laquelle R^ et R2 sont identiques, on peut cependant utiliser comme produits initiaux aussi des composés de formule générale II, dans laquelle les substituants Z^ et Z2 constituent tous les deux des restes échangeables ; la réaction s'effectue alors par étapes. Ainsi, dans le cas de la réaction d'une 2,4- dichlo-35 rothiéno[3,2-d]pyridimine, le remplacement de l'atome de chlore en position 4 a lieu déjà à des températures comprises entre 0 et 40°C et ensuite seulement se produit celui de l'atome de chlore en position 2 à des températures plus élevées. Pour fabriquer des composés de formule générale I, dans la-40 quelle R^ et/ou R2 représentent un groupe pipérazino ou 1,4- 72 15929 3 2135294 diazacycloheptano libres en position 4, il peut en outre être avantageux de protéger durant la réaction le groupe imino d'un composé de formule générale II et/ou le groupe imino d'une pipé-razine ou d'un 1,4-diazacycloheptane, substitués de façon cor-5 respondante, par un groupe de protection, par exemple par un radical acyle tel que les radicaux carbéthoxy, formyle, acétyle ou benzoyle. On peut ensuite éliminer ce groupe de protection, par exemple par hydrolyse en présence d'un acide ou d'une base et à une température inférieure ou égale à la température d'é-10 bullition du solvant utilisé. L'élimination d'un radical acyle des composés sulfoxydés s'effectue cependant de préférence par hydrolyse en présence d'une base, par exemple l'hydroxyde de potassium. b) Pour fabriquer des composés de formule générale I, dans 15 laquelle R^ et/ou R2 représentent des groupes thiomorpholino-1-oxyde, thiomorpholino-l,l-dioxyde , hexahydro-l,4-thiazépine-l-oxyde ou méthylsulfinyléthyl-méthylamino substitués le cas échéant par un ou deux radicaux alcoyle inférieurs, ou des groupes méthyl sulfinyléthyl-méthylamino, 20 on oxyde un composé de formule générale 25 R6 dans laquelle : - Rg et R^ ont les significations guusindiquées , - 1'un des substituants R^ ou Rg représente un groupe thio-morpholino, hexahydro-1,4-thiazépino ou méthylmercaptoéthyl- 30 méthylamino substitués, le cas échéant, par 1 ou 2 radicaux alcoyle inférieurs, - et l'autre substituant R^ ou Rg a les significations indiquées ci-dessus pour R^ ou R2 . On effectue l'oxydation avantageusement avec un oxydant 35 conventionnel tel que l'eau oxygénée, l'acide peracétique, le métaperiodate de sodium ou le permanganate de potassium, de préférence dans un solvant, par exemple dans de l'acide acétique cristallisable et, de préférence, à des températures comprises entre 0 et 50°C. Lorsqu'on effectue par exemple l'oxydation au 40 moyen d'eau oxygénée, d'acide peracétique ou de métaperiodate de 72 15929 4 2135294 sodium, on forme principalement un composé de formule générale I renfermant le groupe S-oxo, mais lorsqu'on effectue l'oxydation au moyen de permanganate de potassium, on forme principalement un composé de formule générale I renfermant le groupe 5 S,S-dioxo . On fabrique les produits initiaux des formules générales II à IV, utilisés dans les procédés a) et b),selon des procédés décrits dans la littérature (voir par exemple demande de brevet allemand n° 1.470.356 et le brevet E.U.A. n° 3.475.429). 10 Ainsi, on produit par exemple par réaction d'une 2,4-dichloro-thiéno[3,2-d]pyrimidine avec une aminé correspondante à des températures basses, comprises par exemple entre 0 et 40°C, un composé 2-chloro-4-amino-substitué correspondant de formule générale IX. 15 Par hydrolyse ménagée d'une 2,4-dichlorothiéno[3,2-d]pyri- midine au moyen d'un équivalent d'hydroxyde alcalin à des températures faibles, on produit une 2-chloro-4-hydroxy-thiéno[3,2-d]pyrimidine qu'on fait réagir ensuite à des températures plus élevées avec une aminé correspondante, puis on convertit le 20 composé 2-amino-4—hydroxy—substitué résultant en composé 2-amino— 4-halogéno-substitué correspondant de formule générale II. On peut convertir un composé halogéno-substitué de formule générale II au moyen d'un composé sulfhydrylê ou hydroxylé correspondant, en présence d'une base forte, en un composé mer-25 capto- ou hydroxysubstitué correspondant de formule générale II et on peut convertir en outre un composé mercaptosubstitué correspondant de formule générale II par oxydation en un sulfoxyde ou en une sulfone correspondants . Les composés initiaux de formule générale II, dans laquelle 30 et/ou R^ représentent des atomes d'halogène ou des groupes nitro, sont accessibles respectivement par nitration ou halogé-nation de 2,4-dihydroxy-thiéno[3,2-d]pyrimidine et conversion en le composé 2,4-dihalogéné correspondant suivie de réaction avec une aminé correspondante à des températures faibles, com-35 prises par exemple entre 0 et 40°C . Les composés initiaux de formule générale IV sont avantageusement accessibles selon le procédé a) de l'invention. On peut convertir, si on le désire, les composés de formule générale I en leurs sels avec des acides physiologiquement supporta— 40 bles. Parmi les acides qui conviennent à cet effet, on peut citer 72 15929 5 2135294 par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, lactique, citrique, tartrique et maléique. Comme on l'a déjà signalé au préambule, les nouveaux composés de formule générale I présentent des propriétés pharmaco-logiques de très grand intérêt, ils exercent en particulier une très forte inhibition sur l'agrégation et l'adhésivité ou agglutination des thrombocytes. Certains de ces composés,par exemple les composés de formule générale I qui sont substitués par un groupe thiomorpholino-1-oxyde, présentent également un effet hypotensif. Ainsi, l'administration intraveineuse de 0,1 mg/kg de 7-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno[3,2-d]pyrimidine provoque chez le chat anesthésié un abaissement de la pression sanguine de 25 % de la valeur initiale, effet qui persiste durant plus de 60 minutes (enregistrement dans une artère carotide au moyen d'un toco-dynamomètre de Statham). On peut déterminer l'effet inhibiteur sur l'agrégation des thrombocytes par exemple suivant la méthode de Born et Cross (J. Physicol. 170, 397 (1964)) ou de K. Breddin (Schweiz. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965)) et l'effet sur l'adhésivité suivant l'essai dit de rétention, par exemple selon Morris (E. Deutsch, E. Gerlach et K. Moser : 1. Internationales Symposium uber Stoffwechsel und Membranpermeabilitat von Erythozyten und Throm-bozyten, Vienne 1969 ; édition Georg Thieme, Stuttgart). On effectue les essais relatifs à la circulation sur le chat ou le chien anesthésiés (Eckenhoff, Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947). ûn a essayé, à titre d'exemples, selon la méthode de Born et v. Mprris les composés suivants : A = Le dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde )- 7-méthyl-thiéno[3,2-d]pyrimidine. B = Le dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)- thiéno[3,2-d]pyrimidine. C = Le dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1-oxyde)- 6-mé thyl-thiéno[3,2-d]pyr imid in e. D = Le dichlorhydrate de 4-pipérazino-2-(thiomorpholino-l-oxyde)- 6-mé thyl-th iéno[3,2-d]pyr imid ine. E = Le dichlorhydrate de 4-pipérazino-2-(thiomorpholino-l-oxyde)- thiéno[3,2-d]pyrimidine. F = Le dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-thiomorpholino-7-méthyl- tMéno/3,2-d_7 pyrimidine. G = Le dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3, 2-d]pyrimidine. 72 15929 6 2135294 H = Le dichlorhydrate de 7-bromo-2-pipérazino-4-(thiomorpholino- l-oxyde )-thiéno[3,2-d]pyrimidine. I = Le dichlorhydrate de 7-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino -1-oxyde)-thiéno[3,2-d]pyrimidine. 5 J = Le dichlorhydrate de 6-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde )-thiéno[3,2-d]pyrimidine . K = Le dichlorhydrate de 7-bromo-4-morpholino-2-pipérazino-thié-no[3,2-d]pyrimidine. 1) Détermination de l'agrégation de thrombocytes selon Morris : 10 Pour déterminer l'effet inhibiteur des substances à essayer sur l'agrégation des thrombocytes, on transfère des échantillons de 1 ml chacun à la pipette, dans de petits tubes à essai, et on ajoute la substance à examiner jusqu'à une concentration -5 -5 finale de respectivement 5.10 mole/litre et 1.10 mole/litre. 15 On incube les tubes durant 10 minutes à la température de 37°C, puis on introduit dans la moitié des tubes des perles de verre (Glass-Beads for gaschromatography de la firme BDH, Poole, Angleterre) à raison de 1 g par tube. On fixe ensuite les tubes fermés sur un disque mobile autour d'un axe horizontal qu'on 20 fait tourner durant une minute. On assure ainsi un bon contact entre les perles de verre et le sang. On laisse ensuite reposer le sang dans les mêmes tubes à la température ambiante durant une heure, au bout de laquelle les érythrocytes se sont suffisamment déposés. On prélève alors du plasma qui constitue la 25 couche supérieure, on le dilue dans la proportion de 1:8000 avec de la solution pour celloscopie et on énumère les plaquettes au celloscope. On détermine ainsi en %, par rapport à des tubes sans perles de verre, la diminution de la "stickiness" (adhésivi-té) sous l'influence de la substance active (les résultats indi-30 qués ci-dessous représentent les valeurs moyennes de quatre à six essais). 2) Détermination de l'agrégation de thrombocytes selon Born et Cross : On mesure l'agrégation de thrombocytes dans le plasma riche 35 en plaquettes de personnes en bonne santé et on détermine et on enregistre photométriquement la progression de la diminution de la densité optique après addition d'adénosinediphosphate (ADP). On déduit la vitesse d'agrégation de la pente de la courbe des densités en prenant comme référence pour le calcul de 1' "optical 40 density" (densité optique) le point de la courbe où la transpa 72 15929 7 2135294 rence est la plus grande. On choisit les doses d'ADP les plus faibles possibles, mais suffisantes pour provoquer une agrégation irréversible et on ajoute l'ADP aux échantillons de plasma qu'on avait auparavant 5 incubés durant dix minutes à la température de 37°C avec différentes quantités de la substance à essayer. Le tableau suivant représente le ralentissement de la vitesse d'agrégation et la diminution de transparence du plasma riche en plaquettes. Les valeurs numériques désignent les mo-10 dificaiions comparativement au même plasma non soumis à l'influence de la substance active selon l'invention. Les résultats numériques représentent toujours des valeurs moyennes de deux mesures isolées. Le premier des nombres indiqués représente la vitesse d'a-15 grégation, le second la densité optique. 3) On détermine la toxicité aiguë des substances sur la souris en effectuant des essais à titre d'orientation (durée d'observation : 15 jours) et en calculant la DL^0 à partir du pourcentage des animaux qui, après administration des différentes do-20 ses, sont morts durant le délai susindiqué (voir Pharmacol. exper. Therap. 96, 99 (1949)). Le tableau suivant représente les valeurs trouvées. Substance Essai seloi Concentrât 5.10"5 a Morris ion molaire 1.10"5 Essai seli Concentrati 3.10"5 on Born on molaire 1.10"5 DL50 P*°* (souris) A 75 % 26 % 65/82 25/28 290 mg/kg B 93 % 76 % 100/100 100/100 4 72 " C 97 % 83 % 100/100 100/100 1070 " D 87 % 54 % 100/100 100/100 >250 » E 100 % 86 % 100/100 96/98 - F 94 % 67 % 55/85 48/49 - G 100 % 85 % 96/98 72/92 450 mg/kg H 93 % 91 % 100/100 100/100 /v 350 " I 96 % 91 % - 100/100 > 250 « J 92 % 91 % 100/100 100/100 > 150 " K 96 % 80 % 100/100 82/92 - 72 15929 8 213529k Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'invention d'une façon plus détaillée: EXEMPLE A La 7-bromo-2,4-dichloro-thiéno[3,2-d] pyrimidine 5 On met en suspension 90g (O,54mole) de 2,4-dihydroxy- thiénoC3,2-d]pyrimidine (préparée à partir de 3-aminothiophène-2-carboxylate de méthyle et d'urée) dans 2,5 litres d'acide acétique cristallisable. On chauffe le mélange à 80°C, on ajoute, en agitant et goutte à goutte, 275 g (1,72 mole) de brome et on continue 10 à agiter à la température de 80°C durant 2 heures, puis on concentre le mélange sous vide jusqu'à un volume de 500 ml et on le verse dans environ 2 litres d'eau. On essore la 7-bromo-2,4-dihy-dro-thiéno[3,2-d] pyrimidine qui précipite à l'état cristallin et on la sèche sous vide à la température de 100°C. (Rendement brut: 15 85g). On introduit 70g (0,282 mole) de 7-bromo-2,4-dihydroxy-thiénoC3,2-d] pyrimidine brute dans un mélange de 600 ml d'oxy-chlorure de phosphore et de 80 ml de pyridine. La température s'élève jusqu'à environ 60°C et la majeure partie de la substance 20 passe en solution alors que le mélange prend une teinte foncée. On complète la réaction en chauffant à reflux durant 2 heures, puis on évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide et on verse avec précaution et en agitant le résidu dans de l'eau glacée. On extrait la phase aqueuse avec du chloroforme, on sèche 25 la phase chloroformique avec du carbonate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu 2 fois dans un mélange éthanol/dioxanne additionné de charbon actif. P.F: 177,5-178,5°C.Rendement: 40 g (50% de la théorie). C6H1BrCl2N2S (284,0) 30 calculé: C 25,40 H 0,36 Br 28,18 N 9,88 S 11,30 trouvé: 25,80 0,52 27,90 9,86 11,35 EXEMPLE B La 2,4,6-trichloro-thiéno[3,2-d]pyrimidine et la 2,4,7-trichloro-thiéno[3,2-d]pyrimidine. 35 On met en suspension 200 g (1,19 mole) de 2,4-dihydroxy- thiénoC 3, 2-d] pyrimidine dans 3 litres d'acide acétique cristallisable. On chauffe le mélange à reflux et on y introduit, dans l'espace de 5 heures,120 g (1,7 mole) de chlore sous forme d'un courant gazeux, tandis que la substance se dissout en formant 40 une solution brune. On concentre le mélange réactionnel sous vide 72 15929 9 2135294 jusqu'à un volume de 1000 ml, puis on ajoute 2 kg de glace. On essore le mélange de 6-chloro-2,4-dihydroxy-thiéno[3,2-d]pyrimi-dine et de 7-chloro-2,4-dihydroxy-thiéno[3,2-d]pyrimidine qui précipitent à l'état cristallin, on lave les cristaux avec de l'a-5 cétone et on les sèche sous vide à la température de 100°C.(Rendement brut:160 g). On met en suspension le produit brut ainsi formé dans 1,4 litre d'oxychlorure de phosphore et on chauffe le mélange à reflux durant 8 heures, au cours desquelles il se forme une solution lim-10 pide de coloration foncée. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume d'environ 400 ml, puis on l'introduit avec précaution et en agitant dans 2 litres d'eau glacée. On extrait la phase aqueuse 5 fois avec chaque fois 500 ml de chloroforme, on décolore les phases chloroformiques réunies par traite-15 ment avec du charbon actif, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore jusqu'à siccité. On sépare les composants en soumettant le résidu (150g) à une chromatographie sur colonne (silicagel pour chromatographie sur colonne (0,05 - 0,2 mm,Merck; éluant: hexane/chlorure de méthylène = 1 : 3. On élue successive-20 ment une faible quantité de 2,4,6,7-tétrachloro-thiénoC3,2-d] pyrimidine, puis une fraction de 2,4,6-trichloro-thiéno[3,2-d] pyrimidine et enfin une fraction de 2,4,7-trichloro-thiéno[3,2-d] pyrimidine. On évapore les fractions pures jusqu'à siccité et on recristallise les résidus. 25 a) La 2,4,6,7-tétrachloro-thiéno[3,2-d]pyrimidine Rendement:1,6 g P.: 118-120°C C6C14N2S ( 273>94) calculé: C 26,32 H 0,00 N 10,22 trouvé: 26,25 0,17 10,27 30 b) La 2,4,6-trichloro-thiénoC3,2-d]pyrimidine P.F.: 144°C (recristallisationî éthanol) Rendement :70.g (24,6% de la théorie) C6'H1C13N2S (239,53) calcule: C3o,05 H 0,42 N 11, 72 S 1^40 35 trouvé: 29,55 0,32 12,14 13,61 c) La 2,4,7—trichloro—thiénoC3,2—d]pyrimidine P.F.: 177,5 - 178,5°C (recristallisation: isopropanol).Rendement: 40 g (14,1% de la théorie) C6H1C13N2S ( 239,53) 40 calculé: C 30,05 H 0,42 N 11,72 trouvé: 30,10 0,39 11,94 72 15929 10 2135294 EXEMPLE C.- La 2,4-dichloro-6-nitro-thiéno[3,2d] pyrimidine et la 2,4-dichloro-7-nitro-thiéno[3,2-d] pyrimidine. On introduit dans l'espace d'une heure, à une température 5 comprise entre -5 et -2°C, par portions et en agitant énergique-ment 142,5 g (0,85 mole) de 2,4-dihydroxy-thiéno C 3,2-d]pyrimidine dans un mélange de 400 ml d'acide sulfurique concentré et de 400 ml d'acide nitrique fumant. Lorsque le mélange.s * est transformé en une.solution limpide, on le verse sur de la glace, on 10 essore le mélange de 2,4-dihydroxy-6-nitro-thiéno[3,2-d] pyrimidine et de 2,4-dihydroxy-7-nitro-thiéno[3,2-d]pyrimidine précipitées à l'état cristallin, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche sous vide. (Rendement brut: 112 g). 15 On chauffe à reflux le produit brut ainsi formé avec 500 ml d'oxychlorure de phosphore et 75 ml de pyridine jusqu'à formation d'une solution limpide de couleur brun-rouge (environ 4 heures). On évapore ensuite l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide et on verse le résidu avec précaution sur de la glace. On 20 essore le produit brut de couleur brun-clair qui se sépare, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche sous vide et on le soumet à une séparation par chromatographie sur colonne (silicagel pour chromatographie sur colonne, 0,2 - 0,5 mm,Merck; éluant: hexane/acétate d'éthyle =5 : 1). On élue successivement 25 deux fractions pures qu'on évapore jusqu'à siccité et qu'on recristallise: a) La 2,4-dichloro-6-nitro-thiéno[3,2-d]pyrimidine P.F.: 171°C (recristallisation: isopropanol) Rendement: 21g (16% de la théorie) 30 C6H1C12N302S (250,08) calculé: C 28,80 H 0,40 Cl 28,37 N 16,80 S 12,82 trouvé: 29,00 0,49 28,70 16,57 12,70 b) La 2,4-dichloro-7-nitro-thiéno[3,2-d]pyrimidine P.F.: 205°C (recristallisation:éthanol/àcétate d'éthyle) 35 Rendement: 19,5 g ( 14,8 % de la théorie) c6HlÇ;2N30 S(250,08) calcule; c 2&80 H Q40 N 16.80 S 12, 82 trouvé: 28,90 a, 59 17^17 12,78 EXEMPLE D.- 40 La 2-chloro-4-morpholino-6-nitro-thiéno[3,2-d] pyrimidine. On agite durant 5 heures à la température ambiante un 72 15929 11 2135294 mélange de 2,5 g (0,01 mole) de 2,4-dichloro-6-nitro-thiéno [3,2-d] pyrimidine, de 2,6 g (0,03 mole) de morpholine et de 100 ml d'éthanol, puis on ajoute deux fois son volume d'eau, on essore les cristaux jaunes précipités, on les lave avec de l'eau et on 5 les recristallise dans un mélange éthanol/dioxanne. P.F.; 272°C. Rendement 2,5 g (83% de la théorie). ■ C10H9C1N403S (300,74) calculé: C 39,95 H 3,02 Cl 11,78 N 18,63 S 10,66 trouvé: 40,05 2,94 11,95 18,47 10,42 10 Les exemples suivants, non limitatifs, décriront la fabri cation des nouveaux composés: EXEMPLE 1.- La 7-bromo-2-pjpé azino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]-pyrimidine. 15 On fait fondre 10 g de pipérazine anhydre et on introduit dans la masse fondue à la température de 140°C en agitant 6 g (0,016 mole) de 7-bromo-2-chloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F.; 215°C).On maintient le mélange durant encore 15 minutes à la température de 140°C, puis on le 20 laisse refroidir, on le verse dans de l'eau, on extrait avec du chloroforme, on sèche la phase chloroformique sur du sulfate de sodium, on l'évaporé jusqu'à siccité et on recristallise le résidu 2 fois dans de 1'isopropanol. P.F.: 229°C. Rendement:5g (73,4% de la théorie). 25 C14Hl8BrN5OS2(416,37) calculé: C 40,40 H 4,36 Br 19,20 S 15,40 trouvé: 40,45 4,34 19,23 15,21 On dissout la base ainsi formée dans une faible quantité d'éthanol, on ajoute une solution éthérée de gaz chlorhydrique et 30 on précipite le chlorhydrate par addition d'éther. On le recristallise dans un mélange isopropanol/eau. P.F. : 256 - 258°C C14H18BrN50S2 . HC1 . H20 ( 470,86) calculé :C 35,71 H 4,50 N 14,87 Cl 7,53 Br 16,97 35 trouvé: 36,02 4,32 14,85 7,55 17,20 On fabrique d'une façon analogue les composés suivants : a) La 7-bromo-2-pipérazino-4-morpholino-thiéno[3,2,d]pyrimidine Fabriquée à partir de 7-bromo-2- 72 15929 12 213529k b) La 7-bromo-2-diéthanolamino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno-3,2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 7-bromo-2-chloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde-thiénoC3,2-dlpyrimidine(P.F.: 215°C) et de diéthanolamine. 5 P.F.,: 210-211°C (recristallisation :dioxanne). c) La 7-bromo-2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-dlpyrimidi-ne. Fabriquée à partir de 7-bromo-2-chloro-4-thiomorpholino-thiéno [3,2-dlpyrimidine(P.F.: 189-190°C) et de pipérazine. 10 P.F. du chlorhydrate ( 1 mole d'eau de cristallisation ): 296-297°C ( recristallisation : isopropanol/eau ). d) La 7-bromo-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiéno-[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée a partir de 7-bromo-2-chloro-4-(thiomorpholino-1,1-15 dioxyde)thiéno[3,2-d]pyrimidine (P.F.: 298°C) et de pipérazine. P.F.: du chlorhydrate: 299-301°C (recristallisation:éthanol/eau) e) La 7-chloro-4-morpholino-2-plpérazino-thiéno[3,2-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2,7-dichloro-4-morpholino-thiéno[3,2-d] pyrimidine (P.F.: 186-187°C) et de pipérazine. 20 P.F. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation):256°C (avec décomposition) (recristallisation:éthanol/eau). f) La 7-chloro-2-pjpérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2,7-dichloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-25 thiéno-[3,2-d]pyrimidine (P.F.: 244-245°C) et de pipérazine. P.F.: 245-246,5°C (recristallisation xylène). g) La 7-chloro-2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyri-midine. Fabriquée à partir de 2,7-dichloro-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-d] 30 —pyrimidine (P.F.: 179°C) et de pipérazine. P.F. du chlorhydrate (2 moles d'eau de cristallisation):288°C (avec décomposition). h) La 7-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde) thiéno-[3,2-d]pyrimidine. 35 Fabriquée à partir de 2,7-dichloro-4-(thiomorpholino)1,1-dioxyde) -thiénoC3,2-d] pyrimidine (P.F.:312-313°C) et de pipérazine. P.F.; du chlorhydrate (3 mole d'eau de cristallisation): 281°C (avec décomposition). i) La 7-chloro-2-diéthanolamino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-40 thiéno-[3,2-d] pyrimidine. 72 15929 13 2135294 Fabriquée à partir de: 2,7-dichloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno[3,2-d] pyrimidine (P.F.; 244-245°C) et de diéthanolamine. P.F.: 179—180°C. 5 j) La 6,7-dichloro-2-pjpérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno-[3,2-d] pyrimidine» Fabriquée à partir de: 2,6,7-trichloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde-thiéno[3,2-d] pyrimidine (P.F.: 207-209°C) et de pipérazine. P.F.; 230-232°C (recristallisation:isopropanol). 10 k) La 7-chloro-2-(N-méthyl-pipérazino)-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-thiéno^3,2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de : 2,7-dichloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC3,2-d1pyrimidine (P.F.: 244-245°C) et de N-méthyl-pipérazine . 15 P.F.: 140°C (recristallisation :isopropanol. EXEMPLE 2.- La 4-morpholino-7-nitro-2-pipérazino-thiéno[3,2-dlpyrimidine• On fait chauffer à reflux durant 30 minutes une solution de 2,26 g (0,0075 mole) de 2-chloro-4-morpholino-7-nitro~thiéno 20 [3,2—d]—pyrimidine (P.F.: 208°C)et de 6,5g (0,075 mole)de pipérazine anhydre dans 50 ml de dioxanne. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel de couleur orange-sombre dans du chlorure de méthylène, on lave la solution 3 fois avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la filtre sur du char-25 bon actif. On l'évaporé et on recristallise le résidu cristallin dans de 1'ixopropanol. P.F.: 202—205°C.Rendement:2,0 g —76% de la théorie). C14H18N6°3S calculé: C 48,00 H 5,17 N 24,00 S 9,14 30 trouvé: 47,90 5,14 23,70 9,22 On fabrique de façon analogue les composés suivants: a) La 7-nitro-2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiénoÇ3,2-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2—chloro—7—nitro—4—thiomorpholino—thiéno— [3,2-dl pyrimidine (P.F.: 217°C) et de pipérazine (Durée de réac- 35 tion:3 heures). P.F.; du chlorhydrate:282°C (recristallisation:éthanol/eau) b) La 7-nitro-2-pjpérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-7-nitro-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-40 thiénoC3,2-d]pyrimidine(P.F.:216-218°C) et de pipérazine(Durée 72 15929 14 2135294 de réaction:3 heures). P.F.: du chlorhydrate (0,5 mole d'eau de cristallisation):245°C (avec décomposition) c) La 7-nitro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiéno-5 [3,2-pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-7~nitro-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde )-thiénoC3,2-dl pyrimidine (P.F.: 267°C) et de pipérazine. P.fP-^cTu ^lorhyd'raÇe fl ^mofe Scf * eau de recristallisation: 330°C (recris tallisation: éthanol/eau). 10 d) La 4-morpholino-6-nitro-2-pipérazino-thiéno[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de: 2-chloro-4-morpholino-6-nitro-thiénoC3,2-d]-pyrimidine (P.F.; 272°C)et de pipérazine (température de réaction: 70°C; durée de réaction: 30 minutes). P.F. 196°C (avec décomposition). 15 e) La 6-nitro-2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiénoÇ3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-6-nitro-4-thiomorpholino-thiéno-C3,2-d]pyrimidine(P.F.: 222°C) et de pipérazine (température de réaction:80°C; durée de réaction:30 minutes)P.F.: du chlorhydrate 20 (0,5 mole d'eau de cristallisation): y, 330°C (recristallisation: éthanol/eau). f) La 6-nitro-2-plpérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC3,2- d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-6-nitro-4-(thiomorpholino-l-oxyde) 25 -thiénoC3,2-d] pyrimidine (P.F.:293°C avec décomposition) et de pipérazine (température de réaction:80°C;durée de réaction:1 heure. P.F.: du chlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation : ^ 330°C (recristallisation:éthanol/eau). 30 g) La 6-nitro-2-pjpérazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiéno-C 3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-6-nitro-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiénoC3,2-d] pyrimidine.P.F.: 269°C) et de pipérazine, température de réaction:60°C;durée de réaction:30 minutes). 35 P.F.; )> 300°C. h) La 6-chloro-4-morpholino-2-pipérazino-thiénoC3,2-dpyrimidine . Fabriquée à partir de 2,6-dichloro-4-morpholino-thiénoC3,2-d] pyrimidine)P.F.: 169°C ) et de pipérazine (3 heures;reflux) 40 P.F.: du dichlorhydrate ( 0,5 mole d'eau de cristallisation:195"G 72 15929 15 2135294 (avec décomposition) (recristallisation:éthanol/eau). i) La 6-chloro-2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-dl pyrimidine. Fabriquée à partir de 2,6-dichloro-4-thiomorpholino-thiénoC3,2-d] 5 pyrimidine (P.F.: 165°C) et de pipérazine (3 heures ;reflux) P.F.; du dichlorhydrate (0,5 mole d'eau de cristallisation):265°C (avec décomposition) (recristallisation:éthanol/eau). j) La 6-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)- thiéno-[3,2-d]pyrimidine. 10 Fabriquée à partir de 2,6-dichloro-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiénoC3,2-d] pyrimidine (P.F.; 237-238°C) et de pipérazine (2 heures;reflux). P.F.: du chlorhydrate (0,5 mole d'eau de cristallisation);280°C (avec décomposition). 15 k) La 6-chloro-2_pjpérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno- [3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de: 2,6—dichloro—4—(thiomorpholino-l-oxyde)— thiéno-C3,2-d] pyrimidine (P.F.: 263°C) et de pipérazine (3 heures; recristallisation). 20 P.F.: du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation):208°C (avec décomposition). EXEMPLE 3.- La 2-pjpérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC3,2-d] pyrimidine. 25 On chauffe à 150°C durant 20 minutes un mélange de 10 g (0,035 mole) de 2-chloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde)thiénoC3,2-d] pyrimidine.(P.F.: 233°C) et de 14 g (0,088 mole ) de 1-carbéthoxy-pipérazine et, après refroidissement, on le verse dans de l'eau glacée. On essore la 2-(4-carbéthoxypipérazino)-4-(thiomorpholino-30 1-oxyde)-thiénoC3,2-d] pyrimidine, on la lave avec de l'eau, on la sèche et on la recristallise dans du toluène. Rendement: 10,2g (73% de la théorie); P.F.: 197-198°C. C17H23N5°3S2 (409»54> 35 calculé: C 49,97 H 5,65 N 17,10 S 15,63 trouvé: 50,25 5,60 17,05 15,84 On fait bouillir à reflux durant 10 heures un mélange de 10,2 g (0,025 mole) du composé carbéthoxypipérazino-substitué sus- indiqué, de 12 g (0,214 mole) d'hydroxyde de potassium et de 250 40 ml d'isopropanol, puis on élimine la plus grande partie possible 72 15929 16 2135294 du solvant par évaporation sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase au chlorure de méthylène avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vide. On recristallise 5 le résidu dans de 1'isopropanol. Rendement: 6,5 g (78% de la théorie); P.F. : 166-168°C. C14H19N50S2 calculé: C 49,80 H 5,78 N 20,74 trouvé: 49,60 5,91 20,70 10 On fabrique de façon analogue les composés suivants: a) La 6-méthyl-4-pipérazino-2-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2-chloro-6-méthyl-thiénoC3,2-d] pyrimidine (P.F.: 167°C) et de thiomorpho-15 line-l-oxyde et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-6-méthy1-2-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC 3,2-d]-pyrimidine (P.F.; 2 30°C) formée. P.F.: 248°C (recristallisation:éthanol/dioxanne). b) La 4-pjpérazino-2-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC 3,2-d] 20 pyrimidine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2-chloro-thiéno-C3,2—d]pyrimidine (P.F.; 145—146°C) et de thiomorpholine- 1-oxyde et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipé-razino)-2-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC 3,2-d]pyrimidine. 25 P.F.; 196-197°C)formée. P.F.; 212-213°C récris tallisation: isopropanol. c) La 4-pipérazino-2-thiomorpholino-thiénoC3.2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2-chloro- thiéno-C3,2-d] pyrimidine (P.F.; 145-146°C) et de thiomorpholine 30 et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)- 2-thiomorpholino-thiénoC 3,2-d]pyrimidine(P.F.154-155-C) formée. P.F. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation: 294°C (avec décomposition)(recristallisation :isopropanol/eau). d) La 4-pjpérazlno-2^thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiénoC 3,2-35 d] pyr imid ine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2-chloro-thiéno-C3,2-d] pyrimidine (P.F.145-146°C et de thiomorpholine-1,1-dioxyde et décomposition subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipé-razino)-2-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiéno-C3,2-d] pyrimidine 40 (P.F.230-231°C)formée. 1 72 15929 2135294 P.F.j 245°C (avec décomposition)(recristallisation:dioxanne/eau) e) La 7-méthyl-4-pipérazino-2~(thiomorpholino-l-oxyde)- thiénoC3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2-chloro-5 7-méthyl-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F.:117°C) et de thiomorpholi-ne-l-oxyde et décomposition subséquente de la 4-(4-carbéthoxy— pipérazino )-7-mé thyl-2-( thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC 3,2-d]-pyrimidine (F.203°C)formée. P.F.;204°C (recristallisation racétate d'éthyle/isopropanol). 10 f) La 7-méthyl-2-pjpérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)- thiénoC 3,2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-7-méthyl-4-(thiomorpholino-l-oxyde) -thiénoC3,2-d] pyrimidine (P.F.: 239°C et de 1-formyl-pipérazine ou de 1-acétyl-pipérazine ou de 1-benzoyl-pipérazine 15 et décomposition subséquente de la 2-(4-formyl-pipérazino)-7-méthyl- 4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F. 186°C) ou de la 2-(4-acétyl-pipérazino)-7-méthyl-4-(thiomorpholino -l-oxyde)-thiénoC3,2-d]pyrimidine(P.F.214-217°C) ou de la 2-(4-benzoyl-pipérazino)-7-méthy1-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiého 20 C3,2-d] pyrimidine (P.F.211-213°C) formées. P.F. du dichlorhydrate (0,5 mole d'eau de cristallisation :240°C g) La 6—méthyl-2—[2-méthylmercapto-éthyl)—méthylamino]-4-pipérazino-thiénoC 3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2-25 chloro-6-méthyl-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F.167°C) et de (2-méthylmercapto-éthyl-méthylamine et saponification subsé quente de la 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)—6-méthyl-2-[(2-méthyl-mercapto-éthyl)-méthylamino]-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F.105-107°C)formée. 30 P.F.:122°C,recristallisation: isopropanol. h) La 6-méthyl-2-Ç(2-méthylsulfinyl-éthyl)-méthylamino]-4-pipérazino-thiénoC 3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2-chloro -6-méthyl-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F. 167°C) et de (2-méthyl-35 suifinyléthyl)-méthylamine et saponification subséquente de la 4—(4—carbéthoxy—pipérazino)—6—méthyl—2—[(2—méthylsulfinyléthyl)— méthylamino]-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F.:124°C)formée. P.Fdu dichlorhydrate:232°C(avec décomposition) recristallisation: isopropanol. 40 i) La 6-chloro-4-pipérazino-2-thiomorpholino-thiénoC3.2-d] 72 15929 18 2135294 pyrimidine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2,6-dichloro-thiénoC3,2-d] pyrimidine(P.F.:178°C) et de thiomorpholine et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-6-5 chloro-2-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine (P.F.:157°C)formée. P.F.: 194°C, recristallisation:isopropanol/benzine. j) La 6-chloro-2-morpholino-4-pipérazino-thiéno[3,2-d]pyrimi-dine» Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2,6-10 dichloro-thiéno-[3,2-d] (P.F.:178°C) et de morpholine et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-6-chloro-2-morpholino-thiénoC 3, 2-d] pyr imidine (P.F. : 15 7 °C) formée .P.F: 178-179'C. k) La 6-chloro-4-pjpérazino-2-(thiomorpholino-l-oxyde-thiéno [ 3,-2-d]-pyr imidine. 15 Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2,6-di- chloro-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F.:178°C) et de thiomorpholine--1-oxyde et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-6-chloro-2-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC 3,2-d]-pyrimidine (P.F.;242°C) formée. 20 P.F.; 260°C recristallisation:éthanol/dioxanne. 1) La 6-chloro-4-pjpérazino-2-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)- thiéno-C 3,2-d]pyrimidine. Fabriquée a partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2,6-dichloro-thiénoC3,2-d]pyrimidine(P.F.:178°C) et de thiomorpholi-25 ne-1,1-dioxyde et saponification subséquente de la 4-(4-carbétho-xy-pipérazino)-6-chloro-2- thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiéno [ 3,2-d]pyrimidine (P.F.:248-250°C)formée. P.F.: 255-257°C. m) La 7-çhloro-2-morpholino-4-pipérazino-thiénoC3,2-d]pyrimi- 30 dine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2,7-dichloro-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F.: 174-175°C) et de morpholine et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipéra-zino)-7-chloro-2-morpholino-thiénoC3,2-d]pyrimidine. 35 (P.F.;193°C)formée. P.F.; 121-124°C,recristallisation: ligroïne. n) La 7-chloro-4-pipérazino-2-thlomorpholino-thiénoC3,2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2,7-40 dichloro-thiénoC3,2-d]pyrimidine.(P.F.;174-175°C) et de thiomor- 72 15929 19 213529k pholine et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-7-chloro-2-thiomorpholino-thiénoC 3,2-d]pyrimidine (P.F.:171,5- 172,5°C)formée. P.F.: 151,5-152,5°C. 5 o) La 7-çhloro-4-pipérazino-2-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2,7-dichloro-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F.:174-175°C thiomorpholine-1-oxyde et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipé-10 razino)-7-chloro-2-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno-C 3,2-d]pyrimi-dine (P.F.: 197-199°C)formée. P.F.;237-238°C (recristallisation:toluène). p) La 7-çhloro-4-pipérazino-2-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)- thiéno-C 3,2-d]pyrimidine. 15 Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2,7-di- chloro-thiéno[3,2-d]pyrimidine(P.F.îl74-175°C) et de thio-morpholine 1,1-dioxyde et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-7-chloro—2-(thiomorpholino-1,1-di-oxyde -thiénoC3,2-d] pyrimidine (P.F.: 232°) formée. 20 P.F.; 231°C,recristallisation: éthanol/dioxanne. q) La 7-chloro-2-pjpérazino—4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno- C 3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2,7-dichloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde) -thiéno-C3,2-d]pyrimidine (P.F.;246°C) et de 1-carbéthoxy-25 pipérazine et saponification subséquente de la 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-7-chloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC 3,2-d]-pyrimidine (P.F.:238°C)formée. P.F.: 245-246°C,recristallisation: xylène). r) La 6-chloro-2-pjpérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)- 30 thiénoC3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 2,6-dichloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde )-thiéno-C3,2-d]pyrimidine (P.F.;263°C) et de 1-carbéthoxy-pipérazine et saponification subséquente de la 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-6-chloro-4_(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC 3,2-d]-35 pyrimidine (P.F.;188°C). P.Fdu dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation:208°C (avec décomposition). s) La 7-bromo-4-pipérazino-2-thiomorpholino-thiénoC 3,2-d] pyrimidine. 40 Fabriquée à partir de 7-bromo-4-(4-carbéthoxy-pipérazino) 72 15929 20 2135294 -2-chloro-thiéno[3,2-d]pyrimidine (P.F.; 216°C) et de thiomorpholi-ne et saponification subséquente de la 7-bromo-4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-2-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine(P.F.: 177,5-178"C) formée. 5 P.F. du chlorhydrate:314°C (avec décomposition). t) La 7-bromo-2-morpholino-4-pipérazino-thiéno[3,2-d]pyrimidi- ne. Fabriquée à partir de 7-bromo-4-.(4-carbéthoxy-pipérazino)- 2-chloro-thiénoC3,2-d] pyrimidine.(P.F.:216°C) et de morpholine et 10 saponification subséquente de la 7-bromo-4-(4-carbéthoxy-pipérazi- no)-2_morpholino-thiénoC 3,2-d]pyrimidine (P.F.; 192-193°C)formée. P^F.du chlorhydrate (0,5 mole d'eau de cristallisation:307°C)avec décomposition., , r u) La 7-méthyl-4-pipérazino-2-thiomorpholino-thiénoL 3.2-d] pyrimidine. 15 Fabriquée à partir de 4-(4-carbéthoxy-pipérazincJ 2-chloro- 7-méthyl-thiénoC 3,2-d}pyrimidine(P.F. : H7°C)et de thiomorpholine et saponification subséquente de la 4-(4-carbéthoxy-pipérazino)-7-méthyl-2-thiomorpholino-thiénoC 3,2-d]pyrimidine (P.F.:149°C)formée. P.F. du dichlorhydrate: 305-310°C avec décomposition, (recristaïli-20 sation: isopropanol/eau. EXEMPLE 4.- La 7-méthyl-2-pjpérazino-4-(thiomorpholino-1,1- dioxyde)-thiéno-Ç 3,2-d]pyrimidine. On fait fondre 30 g ( 0,35 mole) de pipérazine anhydre 25 et on introduit dansla masse fondue, à 140°C, en agitant et par portions, 10,6 g ( 0,033 mole) de 2-chloro-7-méthyl-4-(thiomorpholino-1, 1-dioxyde)-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F.:244°C). On maintient le mélange durant 30 minutes à la température de 140°C, puis on le laisse refroidir. 30 Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase au chlorure de méthylène avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (silicagel pour chromatographie sur co-35 lonne,0,2-0,5 mm, Merck; éluant:méthanol/acétate d'éthyle/ammoniaque =20:20:1). On réunit les fractions pures et on les évapore. On dissout le résidu dans de l'éthanol et on précipite, par addition d'une solution éthanolique de gaz chlorhydriquè, le dichlorhydrate qu'on recristallise dans un mélange éthanol/eau. 40 P.F. du dichlorhydrate (2 moles d'eau de cristallisation): à 72 15929 21 2135294 partir de 200°C. Rendement: 12 g (76,3% de la théorie). C15H21N5°2S2* 2 HC1* 2H2° ( 476,47). calculé: C 37,80 H 5,71 Cl 14,87 N 14,69 S 13,45 trouvé: 37,75 5,52 14,79 14,45 13,34 5 On fabrique de façon analogue les composés suivants: a) La 6-méthyl-2—pipérazino-4-thiomorpholino-thiénoC3,2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-6-méthyl-4-thiomorpholino-thiéno-C3,2-d] pyrimidine (P.F. 158-160°C) et de pipérazine» 10 P.F. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation): à partir de 257°C,(recristallisation: éthanol ) . b) La 4-(hexahydro-l,4-thiazépino)-2-pipérazino-thiénoÇ 3,2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 2—chloro—4—(hexahydro—1,4—thiazépino) 15 -thiéno-C3,2-d] pyrimidine (P.F. 130°C) et de pipérazine. P.F.: 142 °C/recristallisation: ligroïne). c) La 2—(1,4—diaza—cycloheptano)—4—thiomorpholino—thiéno [3,2-d]-pyr imid ine. Fabriquée à partir de 2-chloro—4-thiomorpholino—thiénoC3, 20 2-d] pyrimidine (P.F. 173-174°C) et de 1,4-diaza-cycloheptane. P.F. du dichlorhydrate: 265°C,recristallisation:éthanol. d) La 2—(1,4—diaza—cycloheptano)—6—méthyl -4-thiomorpholino-thiéno-[3,2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 2—chloro—6—méthyl—4—thiomorpholino— 25 thiénoC3,2-d]pyrimidine.P.F. 158-160°C) et de 1,4-diaza-cycloheptane . P.F. 116—118°C P.F. du dichlorhydrate: 248-250°C e) La 6-phényl-2-pipérazino-4-thiQmorpholino-thiéno/3,2-dj 30 pyrimidine. Fabriquée à partir de la 6-péhnyl-2_pipérazino-4-thiomorpho lino-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F. 183-184°C) et de pipérazine. P.F. du dichlorhydrate (0,5 mole d'eau de cristallisation):260°C (avec décomposition),recristallisation:méthanol. 35 f) La 4-(2-méthyl-thiomorpholino-l-oxyde)-2-pipérazino-thiéno C3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-(2-méthyl-thiomorpholino-1-oxyde)-thiénoT3,2-d]pyrimidine•(P«F. 229-230°C) et de pipérazine » 40 P.F.:124_126°C (recristallisation:xylène/éther de pétrole). 72 15929 2135294 g) La 2-(2.5-diméthyl-pipérazino)-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoL 3, 2-d"| pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno-[3,2-d] pyrimidine (P.F. 233°C) et de 2,5-diméthyl-pipéra-5 zine. P.F.du dichlorhydrate (0,5 mole d'eau de cristallisation:300-304°C) avec décomposition,recristallisation:méthanol/acétone• h) La 2-(1.4-diaza-cycloheptano)-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno-C 3,2-d]pyrimidine. 10 Fabriquée à partir de 2_chloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde) -thiéno-C3,2-d]pyrimidine. (P.F. 233°C) et de 1,4 diaza-cyclo-heptane. P.F. du dichlorhydrate:315-318°C (avec décomposition) recristallisation: éthanol/eau ) . 15 i) La 2-pjpérazino-4-(hexahydro-1,4-thiazépino-l-oxyde)-thiéno -Ç 3,2-d]pyrimidine» Fabriquée a partir de 2_chloro-4-(hexahydro-1,4-thiazépino-l-oxyde )-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F.190°C) et de pipérazine-P.F. (du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation):268-20 270°C,(avec décomposition) (recristallisation:isopropanol/eau) j) La 6-méthyl-2-pjpérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno- [3,2-d]pyrimidine. Fabriquéeà partir de 2-chloro-6-méthyl-4-(thiomorpholino-l-oxyde ) -thiénoC 3, 2-d] pyrimidine (P.F.228°C) et de pipérazine. 25 P.F. du dichlorhydrate (2 moles d'eau de cristallisation) à partir de 235°C (recristallisation: isopropanol/eau). k) La 6,7-diméthyl-2-pjpérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)- thiéno-C3,2-d] pyrimidine. Fabriquéeà partir de 2_chloro-6,7-diméthyl-4-(thiomorpholi-30 no-l-oxyde)-thiénoC3,2-d]pyrimidine et de pipérazine. • P.F. du dichlorhydr'até . (1 mole d'eau de cristallisation) :270°C (avec décomposition). 1) La 4-Ç 2-méthylmercapto-éthyl)-méthyl-amino]-2-pipérazino- thiénoC 3,2-d]pyrimidine. 35 Fabriquéeà partir de 2-chloro-4-[(2-méthylmercapto-éthyl)- méthyl-amino]-thiénoC3,2-d] pyrimidine(P.F. 108-109°C) et de pipérazine. P.F. dû dichlorhydrate (0,5 mole:265-266°C (recristallisation: isopropanol/eau). 40 m) La 4-Ç(2-méthylsulfinyl-éthyl)-méthyl-amino]-2-pjpérazino- 72 15929 23 213529k thiénoC 3,2-d]pyrimidine. Fabriquéeà partir de 2-chloro-4-[(2-méthylsuifinyl-éthyl) -méthyl-amino]-thiéno[3,2-d]pyrimidine (P.F. 169°C) et de pipérazine. 5 P.F. du dichlorhydrate moles d'eau de cristallisation):246°C (avec décomposition). n) La 7-méthyl-2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3.2-d] pyrimidine. Fabriquéeà partir de 2—chloro—7—méthyl—4—thiomorpholino— 10 thiéno-C3,2-d]pyrimidine (P.F. 103-104°C) et de pipérazine. P.F. 126-127°C (recristallisation: éther de pétrole 50-70°C). o) La 4-(4-méthyl-pipérazino)-2-(thiomorpholino-l-oxyde- thiéno-C3,2-dl pyrimidine. Fabriquéeà partie de 2-chloro-4-(4-méthyl-pipérazino)-15 thiéno—C3,2—d] pyrimidine(P.F. 117—118°C et de thiomorpholine—1— oxyde. P.F.; 177-179°C. p) La 6-méthyl-2-(4-méthy1-pipérazino)-4-thiomorpholino- thiéno-C 3t 2-d]pyrimidine. 20 Fabriquée à partir de 2-chloro-6-méthyl-4-thiomorpholino- thiénoC3,2-d] pyrimidine (P.F. 158-160°C) et de 1-méthyl-pipéra-zine. P.F. du dichlorhydrate: 300-302°C. 72 15929 24 2135294 Exemple 5. La 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiénoÇ3,2-d] pyrimidine. On chauffe» en agitant» un mélange de 9,1 g (0,03 mole) de 5 2-chloro-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F: 264°C) et de 20 g (0,252 mole) de pipérazine anhydre à une température comprise entre 130 et 140°C, à laquelle on le maintient jusqu'à ce qu'il se soit formé (après environ 30 minutes) une masse fondue limpide. Après refroidissement, on re-10 prend le mélange réactionnel dans du chlorure de méthylène, on lave la solution plusieurs fois avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vide. On traite le résidu avec de l'alcool, on sépare par filtration l'insoluble et on précipite dans le filtrat le chlorhydrate par 15 addition d'une solution éthanolique de gaz chlorhydrique. On l'essore et on le recristallise dans un mélange méthanol/eau. P.F: du dichlorhydrate : 270°C (avec décomposition). Rendement : 11,8 g (92,3 % de la théorie). C14H19N5°2S2 * 2HC1 (426,20) calculé : C 39,45 H 4,96 Cl 16,62 S 15,03 trouvé : 39,20 5,23 16,45 14,95 20 On fabrique de façon analogue les composés suivants : a) la 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoÇ3,2-d] 25 pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno-[3,2-d] pyrimidine (PF. 233°C) et de pipérazine. P.F. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation) : 303-305°C (avec décomposition) (recristallisation : éthanol/eau) 30 P-F' de la base : 166-168°C (recristallisation: isopropanol). b) la 2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-thiomorpholino-thiéno C3,2-d]pyrimidine (PF. 173-174°C) et de pipérazine. F.F. de la base : 154-155°C (recristallisation : acétate 35 d*éthyle/éther de pétrole = 5:1). c) la 6,7-diméthyl-2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiénoÇ3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-6,7-diméthyl-4-thiomorpho-lino-thiéno[3,2-d]pyrimidine (P.F: 128°C) et de pipérazine. 40 P.F : 123-125°C (recristallisation : acétone). 72 15929 25 2135294 d) la 4- ( 2-méthyl-thiomorpholino)-2-pipérazirio-thiénoC3 » 2-dl pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-(2-méthyl-thiomorpholino)-thiéno[3,2-d]pyrimidine (P.F. 157-158°C) et de pipérazine 5 P.F. du dichlorhydrate : 263-266°C (recristallisation : éthanol/ acétone). e) la 6-phényl-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-6-phényl-4-(thiomorpholino-10 1-oxyde)—thiéno[3,2-d]pyrimidine (PF. 137-138|5°C) et de pipérazine. P.F : 198-200°C (recristallisation : isopropanol). f) la 2 »4-di-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoÇ3»2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-(thiomorpholino-1—oxyde)-15 thiéno[3,2-d]pyrimidine (P.F. 233°C) et de thiomorpholine-1— oxyde. P.F. de la base : 230-231°C (recristallisation:éthanol/éther) g) la 7-méthyl-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno f3 » 2-d ] pyrimidine. 20 Fabriquée à partir de 2-chloro-7-méthyl-4-(thiomorpholino- l-oxyde >thiéno[ 3, 2-d] pyrimidine (P.F. 239°C) et de pipérazine P.F. du dichlorhydrate (0»5 mole d'eau de cristallisation): 243°C (avec décomposition) (recristallisation : éthanol). P.F. de la base : 228-230°C (recristallisation : dioxanne). 25 En ajoutant à une solution méthanolique de cette base des quantités équivalentes d'un acide» on peut former les sels suivants : Sulfate : C15H21N5OS2 * H2S04 * 2H2° * P,F* : à Partir de 17o°c 30 (recristallisation: éthanol/eau). Maléinate : C15H21N5OS2 * C4H4°4 • P*F* : 188 h) la 2-(4-méthyl-pipérazino)-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-thiéno 35 [3 > 2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2—chloro—4—(thiomorpholino—1—oxyde)— thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F. 233°C) et de 1-méthyl-pipérazine. P.F. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation) : 350°C (avec décomposition). 40 i) la 2-(4-benzyl-pipérazino)-7-méthy1-4-(thiomorpholino-1-oxyde- 72 15929 b 213529k thiéno[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-7-méthyl-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-thiénoC3,2-d]pyrimidine (PF. 239°C) et de 1-benzyl-pipérazine. 5 P.F. : 179°C (recristallisation : isopropanol). j) la 2-(4-hydroxyéthyl-pipérazino)~4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno[3 >2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno[3»2-d]pyrimidine (PF. 233°C) et de 1-hydroxyéthyl-pipé-10 razine. P.F. : 120-122°C (recristallisation : eau). k) 1a 2-diéthanolàmino-7-méthy1-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-thiéno £3 >2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-7-méthyl-4-(thiomorpholino-15 l-oxyde-thiéno[3,2-d]pyrimidine (P.F. 239°C) et de diéthanola-mine. P.F. : 148-150°C (recristallisation : acétate d'éthyle). 1) la 7-méthyl-2-(4-méthyl-pipérazino)-4-(thiomorpholino-1-oxyde-thiénoC3> 2-d]pyrimidine. 20 Fabriquée à partir de 2-chloro-7-méthyl-4-(thiomorpholino- l-oxyde) -thiéno[3,2-d]pyrimidine (PF. 239°C) et de N-méthyl-pipérazine. P.F. de la base: 213°C (recristallisation : isopropanol/eau). la 7-méthyl-2-(4-méthyl-pipérazino)-4-(thiomorpholino-l»1-dioxyde)-thiéno[3 » 2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-7-méthyl-4-(thiomorpholino-1>1—dioxyde)-thiénoC3»2-d]pyrimidine (PF. 244°C) et de N-méthyl-pipérazine. P.F. de la base: 178°C (recristallisation : isopropanol). n) la 2 > 4-di-thiomorpholino-thi éno[3 » 2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-thiomorpholino-thiéno [3»2-d]pyrimidine (PF. 173-174°C) et de thiomorpholine. P.F. de la base: 137-139°C (recristallisation : éthanol). Exemple 6. La 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-thiéno£3»2-d]pyrimidine . On fait réagir» conformément à l'exemple 5» de la 2-bromo-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC3» 2-d]pyrimidine (P.F: 247°C» avec décomposition) et de la pipérazine par chauffage du mélange 40 durant 10 minutes à une température d'environ 110°C. 25 30 35 72 15929 27 2135294 P.F. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation)» recristallisé dans un mélange éthanol/eau: 303 - 305°C (avec décomposition) . On fabrique de façon analogue les composés suivants : 5 a) la 2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3» 2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-bromo-4-thiomorpholino-thiéno [3,2-d]pyrimidine (PF. 165°C) et de pipérazine. P.F.: 154-155°C (recristallisation : acétate d'éthyle/éthanol =5:1). 10 b) la 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1»1-dioxyde)-thiéno[3 »2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-bromo-4-(thiomorpholino-1»1-dioxyde) -thiéno[3,2-dJpyrimidine (PF. 229 -230°C) et de pipérazine. P.F. du dichlorhydrate : 270°C (avec décomposition) (recris-15 tallisation : méthanol/eau). Exemple 7 La 2-r;ipérazino-4-thiomorpholino-thiénoC 3 » 2-d]pyrimidine . On chauffe dans un autoclave durant 20 heures à la température de 200°C un mélange de 3 g (0»0106 mole) de 2-méthyl-20 mercapto-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine (P.F : 137°C) et de 20 g (0»23 mole) de pipérazine anhydre. Après refroidissement» on reprend le mélange réactionnel dans du chloroforme» on lave la solution chloroformique plusieurs fois avec de l'eau» on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant 25 sous vide. On purifie le résidu par recristallisation 3 fois répétée dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole. P.F: 152-153»5°C. Rendement: 1»45 g (43 % de la théorie). On fabrique de façon analogue les composés suivants : a) la 2—pipérazino—4— (thiomorpholino-l-oxyde)- thiénoÇ.3 » 2—d] 30 pyrimidine. Fabriquée à partir de 2—méthylmercapto—4—(thiomorpholino-l-oxyde) -thiénoC 3 » 2-d jpyrimidine (PF. 204—k05°C) et de pipérazine. P.F. : 166—168°C (recristallisation : isopropanol). 35 b) la 7-méthyl-2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 7-méthyl-2-méthylmercapto-4-thiomor-pholino—thiéno[3 » 2—djpyrimidine et de pipérazine. r.F. : 126(127°C (recristallisation : éther de pétrole 50-70°C). 40 c) la 7-méthyl-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-thiéno bad ORIGINAL 72 15929 28 2135294 [3> 2-d]pyrimidine» Fabriquée à partir de 7-méthyl-2-méthylmercapto-4-(thiomorpholino-l-oxyde) -thiéno[3,2-d]pyrimidine et de pipérazine. P.F. : 228-230°C (recristallisation : dioxanne). 5 d) la 7-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-thiéno-Ç3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 7-chloro-2-méthylmercapto-4-(thiomor-pholino-l-oxyde)-thiénoC3,2-d]pyrimidine (PF. :224-226°C) et de pipérazine• 10 P.F. : 245-246°C (recristallisation : xylène). e) la 6-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno Ç 3 » 2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 6-chloro-2-méthylmercapto-4-(thiomor-pholino-l-oxyde)-thiéno[3,2-d]pyrimidine (PF. : 253°C) et de 15 pipérazine. P.F. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation) :208"C (avec décomposition) (recristallisation : xylène). Exemple 8. la 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-thiénoÇ3 » 2-d]pyri-20 midine. On fait fondre 5»2 g (0>06 mole) de pipérazine anhydre et on introduit dans la masse fondue à la température de 140°C, par portions et en agitant» 1»7 g (0,054 mole) de 2-méthylsul-finyl-4-( thiomorpholino-1-oxyde)-thiénoC3 > 2-d]pyrimidine 25 (P.F: 241°C). L'addition terminée» on chauffe le mélange encore durant 30 minutes à 140°C» puis on refroidit» on ajoute de l'eau et on extrait avec du chloroforme. On lave la phase chlorofor-mique avec de l'eau» on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vide. On purifie le résidu par chroma-30 tographie sur colonne (silicagel pour chromatographie sur colonne» 0,2 - 0,5 mm; Marck; éluant: méthanol/acétate d'éthyle/ ammoniaque = 10 : 10 : 1). On réunit les fractions pures et on les évapore. On reprend le résidu dans de 1'éthanol et» par addition d'une solution éthanolique de gaz chlorhydrique» on préci-35 pite du dichlorhydrate qu'on recristallise dans un mélange éthanol/eau. P.F. du dichlrohydrate (1 mole d'eau de cristallisation) : 303 -305°C. Rendement : 1»1 g (47,5% de la théorie). On fabrique de façon analogue les composés suivants : a) la 7-méthyl-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno 40 Ç 3,2-d]pyrimidine. BAD ORIGINAL 72 15929 29 2135294 Fabriquée à partir de 7-méthyl-2-méthylsulfinyl-4—(thiomorpholino- 1-oxyde)-thiéno[3,2-d]pyrimidine et de pipérazine. P.F.: 228-230*C (recristallisation : dioxanne). b) la 7-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno 5 [3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 7-chloro-2-méthylsulfinyl-4-(thiomorpholino- 1-oxyde)-thiéno[3,2-d]pyrimidine (PF. : 246-247°C) et de pipérazine. P.F. : 245-246»5°C (recristallisation : xylène). 10 c) la 6-chloro-2—pipérazino-4-(thiomorpholino-1—oxyde)-thiéno [3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 6-chloro-2-méthylsulfinyl-4-(thiomorpholino- 1-oxyde)-thiéno[3»2-d]pyrimidine (PF. : 288°C)et de pipérazine. 15 P.F. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation): 208°C (avec décomposition). Exemple 9. La 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1»1-dioxyde)-thiéno[3>2-d] pyrimidine. 20 On chauffe» en agitant» à la température de 140°C un mé lange de 1»73 g (0,005 mole) de 2-méthylsulfonyl—4-(thiomorpho-lino-1,l-dioxyde)-thiéno[3»2-d]pyrimidine (P.F: 286°C» avec décomposition) et de 4,3 g (0,05 mole) de pipérazine anhydre jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse fondue limpide de cou— 25 leur brune (environ 30 minutes). Après refroidissement, on reprend le mélange réactionnel dans du chloroforme» on lave la solution chloroformique avec de l'eau» on la sèche et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans du méthanol et on précipite» par addition d'une solution éthanolique de gaz 30 chlorhydrique» le dichlorhydrate qu'on recristallise dans un mélange méthanol/eau. P.F. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation): 270°C (avec décomposition). Rendement: 1,5 g (70»3 % de la théorie). Exemple 10. 35 La 2—pipérazino—4—(thiomorpholino—1—oxyde)—thiénoÇ3» 2—d]pyri— midine. A une solution de 3,2 g (0,01 mole) de 2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine dans 200 ml de méthanol, on ajoute» à la température ambiante» goutte à goutte et en 40 agitant une solution de 3,0 g (0,014 mole)de métaperiodate de 72 15929 30 2135294 sodium dans 50 ml d'eau. Après agitation durant 5 heures» on élimine par filtration le sel minéral précipité et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (silicagel pour chromatographie sur colonne» 5 0,2 - 0,5 mm; Merck; éluants : 1). acétone/méthanol/chloroforme = 1 : 1 : 1; 2). méthanol/ammoniaque = 9 : 1). On réunit les fractions pures» on les évapore et on recristallise le résidu dans de 1'éthanol. P.F : 166-168°C. Rendement: 1>8 g (50,6 % de la théorie). 10 On fabrique de façon analogue les composés suivants : a) la 7-méthyl-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]pyrimidine » Fabriquée à partir de 7-méthyl-2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine et de métaperiodate de sodium. P.F : 228-2309C -(recristallisation : dioxanne). b) la 6-méthyl-4-pipérazino-2-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]pyrimid ine. Fabriquée à partir de 6-méthyl-4-pipérazino-2-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine et de métaperiodate de sodium. P.F. : 204°C (recristallisation : acétate d'éthyle/isopropanol). c) la 6-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 6-chloro-2-pipérazino-4-thiomorpholi-no-thiéno[3,2-d]pyrimidine et de métaperiodate de sodium. 25 P.F. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation): 208°C (avec décomposition). d) la 7-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 7-chloro-2-pipérazino-4-thiomorpholino-3D thiénoC3 »2-d]pyrimidine et de métaperiodate de sodium. P.F. : 245-246»5°C (recristallisation : xylène). Exemple 11. La 6» 7-diméthyl-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno pyrimidine. A une solution de 1,75 g (0»005 mole) de 6,7-diméthyl-2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine dans 20 ml d'acide acétique cristallisable» on ajoute 1 ml (0»008 mole) d'eau oxygénée à 30 % et on agite le mélange à la température ambiante durant 30 minutes. Puis on évapore sous vide jusqu'à siccité et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne 15 20 35 40 72 15929 31 2135294 (silicagel pour chromatographie sur colonne, 0,2 - 0,5 mm» Merck; éluant: méthanol/acétate c'éthyle/ammoniaque = 10 : 10 : 1). On réunit les fractions pures» on les évapore» on reprend le résidu dans de 11éthanol et, par addition d'une solution éthanolique de 5 gaz chlorhydrique» on précipite le dichlorhydrate. P.P. du dichlorhydrate (1 mole d'eau de cristallisation): 270°C (avec décomposition) . Rendement : 1,25 g (54,7 % de la théorie). C16H23N5OS2 * 2HC1 * H2° (456,48) 10 calculé : C 42,10 H 5,97 N 15,34 trouvé : 42,30 6,02 15»40 Exemple 12. La 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)-thiéno[3,2-d] 15 pyrimidine. A une solution de 1»97 g (0,05 mole) de 2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine dans 1O0 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N» on ajoute» à la température de 0°C, goutte à goutte et en agitant une solution de 1»05 g (0,067 mole) de 20 permanganate de potassium-dans 67 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N. L'addition terminée» on continue à agiter à la température de 0°C durant encore 1 heure» puis on dissout le bioxyde de manganèse précipité par addition d'hydrogénosulfite de potassium. Après évaporation du solvant» on reprend le résidu dans du mé-25 thanol et on sépare les constituants du mélange réactionnel par chromatographie sur colonne (silicagel pour chromatographie sur colonne» 0,2 - 0,5 mm» Merck; éluant : méthanol/ammoniaque = 10 : 1). On concentre les fractions pures» on reprend le résidu dans du méthanol et, par addition d'acide chlorhydrique métha-30 nolique» on précipite le dichlorhydrate. P.F., après recristallisation dans du méthanol: 270°C -(avec décomposition). Rendement: 0,6 g (28,2 % de la théorie). Exemple 13. La 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-thiéno[3 » 2-d]pyri-35 midine. a) Cn chauffe à 140°C durant 2 heures un mélange de 3,26 g (C,01 mole de 2-(4-carbéthoxypipérazino)-4-chloro-thiéno[3,2-d] pyrimidine (P.F: 168-170) avec décomposition) et de 6 g (0,05 mole) de thiomorpholine-1-oxyde. Après refroidissement» on ajoute 40 de l'eau au mélange réactionnel» on essore le précipité et on 72 15929 32 2135294 le lave sur filtre avec de l'eau. On sèche la 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno[3,2-d]pyrimidine formée et on la recristallise dans du toluène. P.F: 197-198°C. Rendement: 2,78 g (68 % de la théorie). 5 b) On chauffe à reflux durant 10 heures un mélange de 1,02 g (0,0025 mole) de 2-(4-carbéthoxypipérazino)-4-(thiomorpholino -1-oxyde)-thiénoC3»2-d]pyrimidine> de 1>2 g (0,02 mole) d'hydro-xyde de potassium et de 25 ml d'isopropanol. Puis on évapore sous vide la plus grande partie possible du solvant, on ajoute 10 de l'eau au résidu et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase au chlorure de méthylène avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. On recristallise le résidu dans de 1'isopropanol. P.F: 166-168°C. Rendement: 0,55 g (66% de la théorie). 15 Exemple 14. La 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoÇ3,2-d]pyrimidine . a) On dissout 3,2 g (0,01 mole) de 2—(4—carbéthoxypipérazino)—4— mercapto-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F: 202-204°C) et 1,2 g (0,01 20 mole) de 1-oxo-thiomorpholine-l-oxyde dans 20 ml de diméthyl- sulfoxyde et on chauffe le mélange durant 5 heures à la température de 150°C. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on 2 5 l'évaporé sous vide et on recristallise la 2-(4-carbéthoxypipé-razino)-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC3 , 2-d]pyrimidine, qui constitue le résidu, dans du toluène. P.F: 197-198°C. Rendement: 0,89 g (21,7 % de la théorie). b) On effectue l'hydrolyse subséquente avec formation de 2-pipé-30 razino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC3,2-d]pyrimidine en opérant comme dans l'exemple 11b). P.F: 166-168°C. Exemple 15. La 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoÇ3,2-d]pyrimidine . 35 a) On dissout 3,4 g (0,01 mole) de 2-(4-carbéthoxypipérazino)-4-méthylmercapto-thiénoC3,2-d]pyrimidine (P.F: 110-111°C) et 1,2 g (0,01 mole) de thiomorpholine-1-oxyde dans 20 ml de dimé-thylsulfoxyde et on chauffe le mélange durant 3 heures à la température de 150°C. 40 Après refroidissement de la solution formée, on la verse 72 15929 33 2135294 dans de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium» on 1*évapore sous vide et on recristallise la 2-(4-carbéthoxypipérazino)-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno[3,2-d]pyrimidine» qui constitue 5 le résidu» dans du toluène. P.F* 197-198°C. Rendement: 2,66 g (65 % de la théorie). b) On effectue l'hydrolyse subséquente en la 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno[3»2-d]pyrimidine en opérant comme dans l'exemple 11b). P.F: 166-168°C. 0 Exemple 16. La 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1-oxydeH:hiéno[3 » 2-d]pyrimidine. a) On chauffe à 100°C durant 1 heure un mélange de 3,7 g (0»01 mole) de 2-(4-carbéthoxypipérazino)-4-méthylsulfonyl-thiéno 5 [3,2-d]pyrimidine (P.F: 142-144°C) et de 6 g (0,05 mole) de 1-oxo-thiomorpholine. On verse ensuite le mélange résultant dans de l'eau glacée et on précipite ainsi la 2-(4-carbéthoxypipé-razino)-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiénoC3,2-d]pyrimidine. On l'essore» on la lave avec de l'eau, on la sèche et on la recris-0 tallise dans du toluène. PF: 197-198°C. Rendement: 1,8 g (44 % de la théorie)• b) On effectue, conformément à l'exemple 11b), l'hydrolyse subséquente en la 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno C3»2-d]pyrimidine. P.F: 166-168°C. ^ On a rattaché les substituants R^ et R^ (= chlore» brome» nitro) respectivement aux positions6 et 7 en se basant sur les spectres de RMN et sur la publication de M. Robba» J.M. Lecomte et M.C. de Sevricourt dans Bull. Soc. chim. France 1970, 3630-3636 et Tetrah. 27» 487-499 (1971). 0 On peut faire entrer les composés de formule I et leurs sels, même en combinaison avec des substances actives de nature différente» selon les techniques en soi connues dans les modes de préparation pharmaceutique habituels. On utilise pour adultes une dose unitaire comprise entre 5 et 100 mg» de préférence ^ entre 10 et 50 mg, et une dose journalière de 100 à 200 mg. Les exemples suivants décriront quelques modes de préparation pharmaceutique : Exemple 1 Tablettes contenant 30 mg 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1-40 oxyde)-7-méthyl-thiénoC3,2-d]pyrimidine. 72 15929 34 2135294 Composition: 1 tablette contient : substance active 30 >0 mg lactose 38,0 mg 5 fécule de pommes de terre 26,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 100,0 mg Procédé de fabrication : 10 On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre uniformément d'une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 20 % et on le granule à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille ; on sèche le produit résultant à la température de 45°C et on le 15 fait passer à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on transforme par compression le mélange obtenu en tablettes. Poids d'une tablette : 100 mg; tampon: 7 mm, plat. 20 Exemple II Dragées contenant 15 mg 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde) -7-méthyl-thiéno[3,2-d1pyrimidine. Composition : 1 noyau de dragée contient : 25 substance active 15,0 mg lactose 14,0 mg amidon de maïs 8»0 mg polyvinylpyrrolidone 2,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 30 40,0 mg Procédé de fabrication : On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de maïs uniformément d'une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 20 % et on le granule à tra-35 vers un tamis de 1»5 mm d'ouverture de maille ; on sèche le produit résultant à la température de 45°C et on le fait passer à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on transforme par compression le mélange obtenu 40 en noyaux de dragées. 72 15929 35 2135294 Poids d'un noyau de dragée: 40,0 mg; poinçon: 5,0 mm» concave. On recouvre selon la technique connue les noyaux de dragées ainsi fabriqués d'un enrobage consistant essentiellement en su-5 cre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée: 70,0 mg. Exemple III. Ampoules contenant 10 mg de dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-10 (thiomorpholino-l-oxyde)-7-méthyl-thiénoÇ 3 »2-d]pyrimidine. Composition : 1 ampoule contient : substance active 10,0 mg polyéthylèneglycol 600 100,0 mg 15 eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Procédé de fabrication : On dissout, sous une nappe d'azote, le polyéthylèneglycol et la substance active dans l'eau distillée» bouillie et refroidie sous une atmosphère d'azote» puis on ajoute de l'eau» trai-20 tée de la façon susindiquée» jusqu'au volume indiqué et on filtre la solution sous des conditions stériles. Toutes les opérations sont à effectuer à la lumière diffuse. Conditionnement : Sous une atmosphère d'azote dans des ampoules brunes de 2 ml. 25 Stérilisation: 20 minutes à 120°C. Exemple IV. Gouttes contenant 10 mq/ml de dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-7-méthyl-thiéno[3,2-d]pyrimidine. Composition : 1 ml de solution pour gouttes contient : substance active 10,0 mg glucose 350,0 mg acide sorbique 1,0 mg essence de cacao 50,0 mg alcool ét'nylique 0»2 ml polyéthylèneglycol 600 0»1 ml eau distillée q.s.p.f. 1,0 ml Procédé de fabrication : On dissout l'acide sorbique dans l'alcool et on ajoute un 40 égal volume d'eau. Dans cette solution, on dissout la substance 72 15929 36 2135294 active (solution 1). On dissout le glucose dans le reste de l'eau (solution 2). On introduit» en agitant» la solution (2), le polyéthylèneglycol 600 et l'essence de cacao dans la solution (l)et on fil-5 tre le mélange résultant à travers un filtre approprié. 1 ml de solution pour gouttes contient environ 10 mg de substance active. La fabrication, le conditionnement et la conservation de la solution sont à effectuer sous une atmosphère d'azote et à 10 la lumière diffuse. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède» l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse» au contraire» toutes 15 les variantes. 72 15929 37 213529k REVENDICATIONS 10 15 20 25 30 1. Nouvelles thiéno[3,2-d]pyrimidines et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables, lesquelles thiéno[3,2-d]pyrimidines présentent la formule générale : dans laquelle : - R^ et R2 , qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des groupes pipérazino substitués, le cas échéant, en position 4 par un radical benzyle, alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle, des groupes 1,4-diaza-cycloheptano, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino-l-oxyde, thiomorpholino-1, 1-dioxyde, hexahydro-1,4-thiazépino ou hexahydro-1,4-thiazépino -1-oxyde, les squelettes carbonés de tous les restes hétérocycliques susindiqués pouvant être substitués par un ou deux radicaux alcoyle inférieurs, par des groupes dialcanplamino ou méthylmercaptoéthyl-méthylamino ou par des groupes méthylsul-finyléthyl-méthylamino, et - R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des radicaux, alcoyle inférieurs ou phényle ou des groupes nitro 2. Nouvelles thiéno[3,2-d]pyrimidines et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables, lesquelles thiénoC3,2-d]pyrimidines présentent la formule générale I indiquée à la revendication 1, dans laquelle - l'un des substituants R^ ou Rg représente le radical pipérazino, alors que l'autre substituant R^ ou R2 représente un radical morpholino, thiomorpholino, 1-oxo-thiomorpholino ou 1,1-dioxo-thiomorpholino substitués, le cas échéant, par un radical alcoyle inférieur et - Rg et R^,qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, présentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle ou l'un des substituants Rg ou R^ représente un atome d'hydrogène et l'autre substituant R^ ou R^ représente un atome de chlore ou de brome ou le groupe nitro. 3. La 2-pipérazino-4-(thiomorpholino -1-oxyde)-7-méthyl-thié- R (I) 72 15929 38 2135294 no[3,2 -d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 4. La 2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxydeJ-thiéno/-3,2-d7~ pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 5. La 2-jipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-6-méthyl-thiéno 5 [3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 6. La 4-pipérazino-2-(thiomorpholino-l-oxyde)-6-méthyl-thié-no[3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 7. La 4-pipérazino-2-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno[3,2-d] pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides . 10 8. La 2-pipérazino-4- thiomorpholino-7-méthyl-thiéno[3,2-d] pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 9. La 2-pipérazino-4-thiomorpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides . 10. La 7-bromo-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-1-oxyde)-thiéno 15 [3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 11. La 7-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 12. La 6-chloro-2-pipérazino-4-(thiomorpholino-l-oxyde)-thiéno [3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 20 13. La 7-bromo—4-morpholino-2-pipérazino-thiéno[3,2-d]pyrimi-dine et ses sels d'addition avec des acides. 14. Procédés de fabrication de nouvelles thiéno[3,2-d]py-rimidines et de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables, lesquelles thié-25 no[3,2-d]pyrimidines présentent la formule générale : dans laquelle : - et R£, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des groupes pipérazino substitués, le cas échéant, en position 4 par un radical benzyle, alcoyle in-35 férieur ou hydroxyalcoyle, des groupes 1,4-diaza-cycloheptanor morpholino, thiomorpholino, thiomorpholyno-1-oxyde, thiomorpholino-1, 1-dioxyde, hexahydro-1,4-thiazépino ou hexahydro-1,4-thiazépino-l-oxyde, les squelettes carbonés de tous les restes hétérocycliques susindiqués pouvant être substitués par un ou 40 deux radicaux alcoyle inférieurs, par des groupes dialcanolamino 1 (I) 30 R 2 72 15929 39 2135294 ou méthylmercaptoéthyl-méthylamino ou par des groupes méthylsul-finyléthyl-méthylamino, et - et R^ , qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des radicaux alcoyle inférieurs ou phényle ou des groupes .nitro, lesquels procédés sont caractérisés en ce que : a) on fait réagir, à des températures comprises entre 0 et 250°C, un composé de formule générale : 10 R„ ^ ,N. T ' (II) 35 15 dans laquelle - R^ et R^ ont les significations susindiquées , - l'un des substituants Z^ ou représente un reste échangeable, tel qu'un atome d'halogène, un groupe mercapto. ou un groupe mercapto, sulfinyle ou sulfonyle substitués par un radi- 20 cal alcoyle, aryle ou aralcoyle et - 1'autre substituant Z^ ou Z2 a les significations indiquées ci-dessus pour R^ ou R^ , avec une aminé de formule générale : H - R1 ou H - R2 (III) 25 dans laquelle R^ et R2 ont les significations susindiquées, ou que b) pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle et/ou R2 représentent des groupes thiomorpholino-l-oxyde , thiomorpholino-1,l-diojc/de, hexahydro-1,4-thiazépine-l-30 oxyde ou méthysulfinyléthyl-méthylamino , substitués le cas échéant par un ou deux radicaux alcoyle inférieurs, ou des groupes méthylsuifinyléthyl-méthylamino , on oxyde un composé de formule générale : R„ ^ / N. /-Rc 4 R3 R, 5 N (IV) 40 6 dans laquelle : - R^ et R^ ont les significations susindiquées , 72 15929 40 2135294 - l'un des substituants R^ ou Rg représente un groupe thiomorpholino, hexahydro-1,4-thiazépino ou méthylmercaptoéthyl-méthylamino substitués, le cas échéant, par 1 ou 2 radicaux alcoyle inférieurs, 5 - et l'autre substituant R^ ou R^ a les significations indi quées ci-dessus pour R^ ou R2 ? et en ce qu'on convertit, si on le désire, un composé de formule générale I ainsi formé en ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables. 10 15. Médicaments, en particulier inhibiteurs de l'agrégation et de l'adhésivité ou agglutination des thrombocytes, contenant en tant que substance active au moins l'une des thiéno[3,2-d]py-rimidines selon l'une quelconques des revendications 1 à 13, associée à un ou plusieurs excipients ou diluants, lesquels 15 médicaments sont administrés à des adultes avec des doses unitaires en substance active de 5-100 mg, de préférence de 10-50 mg et à des doses journalières de 100-200 mg.