FR 2118985 A1 19720804 FR 7145983 A 19711221 71 45983 i 2118935 10 15 20 25 30 La présente invention concerne des composés pour anesthésie locale, à base de 2-alkyl-2-alkylamino-2',6-acétoxylidide. Deux composés pour anesthésie locale à base d'acylxylidide, disponibles dans le commerce, sont le N-n-butylpipécolyl-2,6-xylidide ou bupivacalne, vendu sous la dénomination commerciale "Marcaïne" et possédant la formule structurale et le diéthylaminoacéto-2,6-xylidide ou aJ-diéthylamino-2,6-di-méthyl-acétanilide ou lidocalne, vendu sous la dénomination cck-merciale "Xylocaïne" et possédant la formule structurale Cependant, bien que la bupivacaïne ou "Marcaïne" soit un anes-thésique local de longue; durée, elle présente l'inconvénient d'être irritante vis-à-vis des tissus et, bien que la lidocaïne ou "Xylocaïne" ne soit pas irritante, elle a l'inconvénient de ne pas être un anesthésique local à durée d'action prolongée. Parmi les autres anesthésiques locaux disponibles dans le commerce, on peut citer l'a-propylaminopropiono-2-toluidide ou prilocalne, vendu sous la dénomination commerciale "Citanest", 1 'a-pyrrolidinoacéto-2,6-xylidide ou pyrrocaïne., vendu sous les-dénominations commerciales df "Endocaïne" et de "Djmacaïne" et le N-méfchjtlp ipéeolyl-2,6-xylidide ou mepivacaïne, vendu sous la dénomination commerciale de "Carbocaïne". Ces anesthésiques locaux ont cependant un^durée d'action courte. Un des principaux buts de la présente invention est donc de fournir des composés alliant un effet d*anesthésie locale de longue durée ou activité anesthésique locale élevée à un degré d'irritation des tissus réduit et satisfaisant et à une toxicité ai-gU'é faible satisfaisante. Les compos, és de la présente invention sont des composés ponr-anesthésie locale à base de 2-alkyl-2-alkylamino-2 -6! -acétoxyii-dide possédant la formule structurale 71 45983 2 2118985 5 10 OC, R 1T \ R? 1 o dans laquelle R est un radical éthyle, propyle ou butyle ; R et R peuvent être des radicaux alkyle identiques ou différents et o sont des radiaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou R , con- jointement avec R , est un groupe tétraméthylène ; le nombre d'à- 12 3 tomes de carbone dans R , R et R étant, au total, d'au moins six, et Ipurs sels pharmaceutiquen.er:.t acceptables. Ces composés sont des composés racémiques et par conséquent les isoaères optiques d- ou 1- sont, en tant qu'anesthésiques locaux, inclus dans le cadre de la présente invention. Comme composés représentatifs, on peut citer les suivants le 2-diéthylamino-2',6'-n-butyroxylidide, désigné également sous le nom de 2-éthyl-2-diéthylamino-2!,6,-acétoxylidide, dont la formule structurale est CHj ^ch2CH3 NH-C-(jH-N -- 2 $ le 2-(N-éthyl-n-propylamino)-2',6'-:n-butyroxyxidide, désigné également sous le nom de 2-éthyl-2(N-éthyl-n-propylamino)-21,6'-acétoxylidide, dont la formule structurale est NH-C-CH 81 CHgCHj 40 CHgCH^ ^-CHgCHgCH^ le 2-diéthylamino-2 ',6 '-n-valéroxylirîidw, dérigné également sous le nom de 2-n-propyl-2-diéthylaïnino-"2 ' .6 '-acétoxylidide, dont la formule structurale est 'CH-3 ' CH2CE3 NH-C-CK-N '6 6H2CH^ÎI^ CH2CH? le 2-pyrrolidino-2',6'-R-butyroxylidide, désigné également sous le nom de 2-éthyl-2-pyrrolidino-2',6'-acétoxylidide, dont la BAD ORIGINAL 71 45983 3 2118985 formule structurale est ch,. NH-C-(jH- N 0 CHgCH^ GHg - ch2 - ch2 le 2-(N-éthyl-n-butylamino)-2',6'-n-butyroxyiidide, désigné également sous le nom de 2-éthyl-2-(N-éthyl-n-butylamino)-2',6'-10 acétoxylidide* dont la formule structurale est 15 nh-g-ch- n 0 CHgCH^ CHgCH^ CHgCHgCHgCH^ 20 le 2-diméthylamino-2',6'-caproylxylidide, désigné également sous le nom de 2-n-butyl-2-diméthylamino-2',6'-acétoxylidide, dont la formule structurale est /CH? /—\ ^CH5 / ) nh-c-ch- n ^ \ f II I \. 0 CHgCHgCHgCH^ CH^ 25 et le 2-pyrrolidino-2',6'-n-valéroxylidide, désigné également sous le nom de 2-n-propyl-2-pyrrolidino-2',6'-acétoxylidide, dont la formule structurale est ch_ 30 nh-c-ch- n S CHgCHgCH^ CHg-CHg Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les types de réaction partielle suivants : 35 a. 40 0 (I X-c-ÇH-Br R1 NH-C-CH-Br 11 K 0 R 71 45983 4 2118985 NH-C-CH-Br +HN Rc R" •CH^ 3 12 "5 où R , R et r sont tels que définis plus haut et X est un atome de brome ou de chlore. L'atome de brome du composé de formule 10 / \ 'Kj NH-C-CH-Br " 'i CH-j; 0 Rl peut également être remplacé par un atome d'iode avant que le composé soit utilisé dans l'étape deux de la séquence réaction-nelle ci-dessus. 15 B. 20 25 30 .CH. 8 •NH + X-C-CH-Br 2 h R NH-C-CH-Br + Kl i \ NH-C-fH-Br \ / o R1 ra_ NH-C-CH-I + KLN-R' h », ^ 0 Rl CHj // \ NH-C-ÇH-NH-R2+ agent 0 j^i d alkylatiof NH-C-CH-NH-R & *1 Rl 'R5 3 "^CH, ■>. 1 2 "3 ou R , R , r et X sont tels que définis plus haut. D'autres agents d'halogénation peuvent être utilisés à la 35 place de Kl, et par exemple Na I. Comme agents d'alkylation, on peut utiliser par exemple (CgH^SO^ et C2H5 I. Les composés racémiques peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques d- et 1- par traitement à l'aide d'acide tar- 71 45983 5 2118985 trique 1- et d-. Les composés de l'invention sont efficaces en tant qu'anes-thésiques locaux utilisés de façon classique et aux doses habituelles. Ces bases peuvent être utilisées de manière habituelle 5 sous la forme de solutions de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple les chlorhydrates, tar'orates et citrates. Des solutions parentérales peuvent être administrées par voie péridurale, par voie subarachnoïdale et par infiltration. Ces 10 solutions, des gelées, des pommades et solutions à pulvériser préparées à partir des bases ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrées localement sur des muqueuses et sur la peau endommagée, par exemple écorchée. Les composés peuvent être utilisés à des concentrations de 15 0,25 à 2 % et à des doses de 75 à 300 mg. Les concentrations et dosés ne sont cependant pas limitées à ces intervalles, mais doivent être déterminées individuellement compte tenu de facteurs tels que l'âge et le poids du malade, l'indication clinique et le mode d'administration. 20 L'invention est illustrée plus en détail par les exemples suivants, qui ne la limitent aucunement : EXEMPLE 1 Cet exemple illustre la préparation du 2-diéthylamino-2',6*-n-butyroxylidide ouç 120°C. Le mélange réactionnel a été maintenu pendant une heure entre 25 et 30°C sous le vide d'une pompe à eau, après quoi on a fait monter lentement la température jusqu'à 80°C, point auquel le chlorure d' 71 45983 6 2118985 la plus grande partie du chlorure de thionyle eut été éliminée par distillation. (oi -bromo-n-butyryl.-2,6-xylidide) - Du chlorure d'cA -bromo-n-butyryle (1,005 mole) a été introduit dans un mélange froid 5 (5 à 10°C) de 2,6-xylidine (0,92 mole)et d'acide acétique glacial (814 ml) dans une bouteille de 4 litres, rapidement mélangé et additionné rapidement d'une solution froide d'acétate de sodium trihydraté (315,6g) dans de I'eau(l6l0 ml). La bouteille a été fermée et agitée pendant 30 minutes. Le précipité a été 10 filtré et lavé plusieurs fois après avoir été mis en suspension dans de l'eau, pour l'élimination aussi efficace que possible de l'eau. Le précipité a été ensuite séché à l'air ou sous vide : point de fusion : 198 à 200°C ; rendement : 0,74 mole (80 %) . Calculé pour Cj^î^gBrNO ; C 53,3 î H 3,97 ; Br 29,6. Trouvé ; 15 C 53,3 i H 5,79 ; Br 29,7- f~se-(diéth.ylamino)-n-butyro-2,6-xylidide 7- De 1'o C1ÔB27C1N2° 1 G 64,5 ' H 9,11 * N ' 'Trouvé ; C 64,4 ; H ; N 9,39* I.R. (disques de KBr, chlorhydrate) : y 3175 îîl-l amide), 2980 et 2938 . (épaulement) (s, CH^ et CH^), 2577 33 (s, *!H+), 2^90 (s,NH*), I685 (s, amide I), 1599 (w, Ph), 1530 (e; amide II), 1479 (s), 1232 (s, amide III), 787 (s, 3 hydrogènes Ph adjacents hors du plan), en cm"1. R.M.N. (CDCl^, base) : £ 1,10 (t, 9H, CHg -CH^), 1,60-2,10 (m, 2H, CHCî^CH^), 2,18 (s, 6 H Ph-CH^), 2,68 (q, 4H, N-CHgCH^), 3,25 (t, 1H, C0CH), 6,98 (s, 3H Ph) 40 8,73 (s large, 1H, NHC0). L1analyse du composé par chromatogra- BAD ORIGINAL 71 45983 7 2118985 phie en phase gazeuse a révélé la présence d'un seul pic. EXEMPLE 2 Cet exemple illustre la préparation du 2-(N-éthyl-n-propylami-no)-21, 6 '-butyroxylidide ouo ( (ck-iodo-n-butyryl-2,6-xylidide) : de l'ot-bromo-n-butyryl-2,6-xylidide (224,7 g : 0,832 mole), de l'iodure de potassium en 10 poudre (191,2 g ; 1,15 mole) et du méthanol anhydre (1200 ml) ont été mélangés dans un ballon de 3000 ml muni d'un condenseur à reflux, d'un agitateur mécanique et d'une enveloppe chauffante. A-près chauffage à reflux pendant 30 heures, le mélange a été mis à refroidir pendant 30 minutes sous agitation continuelle, trans-15 vasé sous agitation dans un bêcher contenant 2,5 litres d'eau distillée et laissé au repos pendant une heure. Le précipité a été filtré et comprimé pour être aussi sec que possible. Il a été ensuite transféré une nouvelle fois dans le bêcher, agité soigneusement avec environ 1,5 1 d'eau distillée et refiltré. Cette opéra-20 tion a été répétée jusqu'à ce que le filtrat soit exempt d'ions bromure et iodure. Le précipité a été ensuite séché à l'air et/ou dans un dessiccateur. Rendement ï 243 g ; point de fusion 220 à 222°C. (décomposition). La préparation obtenue était presque incolore. Après recris-25 tallisation dans de l'éthanol à 95 %» le produit fondait à 223,5°C en se décomposant. Le produit non cristallisé contenait une certaine quantité de composé bromo, mais était suffisamment pur pour l'étape suivante. r 71 45983 8 2118985 Le résidu a été traité avec 380 ml d'acide ehlorhydrique 1 M. Un solide insoluble a été séparé par filtration et lavé à l'éther. Le filtrat acide a été extrait par de l'éther et un solide précipité supplémentaire a été séparé par filtration et combiné 5 au solide insoluble obtenu précédemment. Le poids des fractions solides réunies était de 156,2 g (I). Le filtrat acide (II) a été lavé avec quatre fractions d'éther supplémentaires. La fraction solide I a été chauffée à reflux avec du benzène anhydre, filtrée et lavée avec du benzène chaud et de l'éther. Les extraits benzé-10 niques et éthérés provenant de ces opérations contenaient 6,8 g de résidu et ont été rejetés. La fraction solide I et la solution acide II ont été réunies, rendues basiques avec NaOH 7 M et la base résultante a été extraite à l'éther. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, l'extrait éthéré a été filtré et évapo-15 ré, ce qui a donné 93 g d'un résidu marron se solidifiant en partie. Ce résidu a été dissous dans 80 ml d'éther, dans une ampoule à décanter, et équilibré avec 200 ml d'un tampon au phosphate de manière que le pH à l'équilibre, soit de 7,3» Tout en maintenant 20 le PH à 7,3, on a extrait la solution tampon trois autres fois avec des fractions de 80 ml d'éther. Les extraits éthérés ont fourni 79,2 g d'une base contenant essentiellement le composé recherché et qui était suffisananent pure pour l'étape suivante. 25 A partir de la solution-tampon, on a pu obtenir 6,3 g d'une huile, en élevant le pH jusqu'à 11 et en extrayant à l'éther. Cette fraction contenait essentiellement l'isomère/^-substitué et a été rejetée. Méthode b . De 1 ' (63,1 millimoles) et de l'éthanol absolu (180 ml) ont été chauffés à reflux pendant 6,5 heures. L'alcool a été évaporé sous vide et le résidu a été mélangé à de l'HCl 0,5 M"(200 ml). La suspension a été lavée avec deux fractions de 100 ml d'éther, le pH a 35 été ajusté à 11 avec NaOH 7M et le mélange a été extrait trois 35 fois avec des fractions de 100 ml d'éther. Après séchage sur sulfate de sodium .anhydre, l'éther a été évaporé, laissant ainsi un résidu de l'aminé. Rendement : 51,0 millimoles (8l %),. Le chlorhydrate hydraté a été préparé à partir de la base avec de 40 l'acide ehlorhydrique . dans de l'éther et avec addition d'eau. 71-45983 9 2118985 Après recristallisation dans le mélange éthanol/éther, il fondait entre 199 et 199,5°C. Calculé pour la base (ci5H24N20^ : C H 9,74 ; R 11,3. Trouvé C 72,5 î H 9*81 ; N 11,2. L (X-(N-éthyl-n-propylamino)-n-butyro-2,6-xylidide 7 - 5 De l'o\-(n-propylamino)-n-butyro-2,6-xylidide (0,243 mole) et du sulfate de diéthyle fraîchement distillé (1,6 mole) ont été mélangés dans un ballon muni d'un condenseur à reflux, d'un tube à dessécher et d'un agitateur. Le mélange a été agité pendant 5 heures à 90°C. Après refroidissement, on a ajouté de l'eau (110 ml) en agitant pendant quinze minutes, puis de l'HCl 4 M (110 ml},, La solution a été lavée à l'éther ( 3 x 100 ml) et rendue alcaline avec NaOH 7 M jusqu'à un pH de 10 à 11. La base résultante a été reprise par de l'éther (3 x 100 ml) ; les extraits ont été séchés sur sulfate de sodium, filtrés et. évaporés. Le résidu a 15 été dissous dans de l'éther absolu (200 ml) et le chlorhydrate a été préparé par addition d'acide ehlorhydrique éthéré. Le précipité a été filtré, lavé à. l'éther et recristallisé deux fois dans les mélanges éthanol absolu/éther et isopropanol/éther isopropvli-que ; point de fusion : 203 à 203,5°C ; rendement : 0,126 mole 20 (52 %). Calculé pour : G ' H > 01 1;L>3. Trouvé : C 65,2 ; H 9,29 ', Cl 11,3- I.R. : (disques de KBr, chlorhydrate )y3175 (s, NH, amide), 2970 et 2940 (s, CH^ et CHg), 2580 (s, NH+), 2505 (s, NH+), 1680 (s, amide I), 1595 (w, Ph), 1531 (s, amide II), 1474 (s), 1227 (s, amide III), 778 (s, 3 hy- —1 25 drogènes Ph adjacents en dehors du plan), en cm . R.M.N.: (CDC1-. base)/l,06 (t, CHgCH^), 1,26 (t, CHgCH^) /"~9H pour les deux tri-plets_7, 1,58 - 2,48 (m, 4 H, CÏ^CH^), 2,53 (s;6H, PhCH~), 2,82-3,30 (m, 4H, NCHg), 3,72 (t, 1H, COCH), 7,98 (s., 3H. Ph)a L'analyse par chromatographie en phase gazeuse a révélé un seul pic. 30 EXEMPLE 3 Le composé racémique de l'exemple 2 a été dédoublé en les isomères optiques d- et 1- par le procédé suivant : Le racémique de la base p(r (N-éthyl-n-propylamino ) -n-butyro-2,6-xylidide (9,73 g î 0,3519 mole) a été dissous, par chauffage 35 modéré, dans un mélange d'acide tartrique-^f (5,-28 g ; 0,3519 mol.-* et de 19,5 ml d'eau. Après filtration, la solution a été refroidie et abandonnée à 4°C. Les cristaux formés ont été filtrés à froid. La liqueur-mère a été concentrée jusqu'à la moitié de son volume et on a obtenu une deuxième "récolte". Les récoltes combi 71 10 2118985 nées (l) ont été recristallisées à plusieurs reprises dans de l'eau, jusqu'à obtention d'une rotation optique constsuite. Z«7d25= "8,3 La liqueur-mère a été alcalinisée avec de l'hy-droxyde de sodium 7 M et extraite à l'éther. L'éther a été évaporé 5 et on a obtenu 3,18 g (0,0115 mole) de base résiduelle, qui a été dissoute par chauffage dans une solution d'acide tartrique-d (1,73 g J 0,0115 mole) dans 6,4 ml d'eau. A partir de la solution froide (4°C), on a obtenu des cristaux (II), qui ont été recristallisés à plusieurs reprises dans de l'eau jusqu'à obten-10 tion d'une rotation constante /Ô£7j^~*= +8,6°. Les bases ont été libérées à partir des deux tartrates» avec de l'hydroxyde de sodium dans de l'eau. Les bases issues de (I) et de (II) présentaient des rotations spécifiques de +34,1° et de -32,8° respectivement. Les rotations de leurs chlorhydrates étaient de +6,2° 15 et de -6,2° respectivement, après recristallisation dans le mélange éthanol absolu-éther. Leurs points de fusion étaient identiques, à savoir 184 à l85°C. Les composés racémiques des exemples 1 et 4 à 8 peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques -d et -1 par un mode opéra-20 toire identique à celui de l'exemple 3. EXEMPLE 4 Cet exemple illustre la préparation du 2-diéthylamino-21,6'-n-valéroxylidide. ?-bromo-2',6'-n-valéroxylidide - De la 2,6-xylidine (0,347 mole) 25 et de l'acide acétique glacial (310 ml) ont été mélangés dans une bouteille de 2 litres. Le mélange a été refroidi à 12°C et additionné rapidement de chlorure de 2-bromo-n-valéryle (0,349 mole). Après un mélange rapide, on a insnediatement ajouté une solution pré-refroidie (5°C) d'acétate de sodium trihydraté (85 30 g) dans de l'eau (340 ml) et on a agité le mélange pendant environ 30 minutes. Le solide a été filtré et lavé, soigneusement et a plusieurs reprises, avec de l'eau jusqu'à élimination du bromure du filtrat. Après séchage dans un dessiccateur sur des paillettes d'hydroxyde de potassium, le solide (0,345 mole) a 35 fondu entre 189 et 190,5°C. Après recristallisation dans de l'é-thanol à 95 %, le point de fusion des cristaux incolores était de 190 à 190,5°C. Rendement : 65 à 78 %. Calculé pour C^H^gBrNO C 54,9 î H 6,38 ; Br 28,1. Trouvé : C 54,9 î H 6,33 ; Br 28,2. 2-diéthylamino-2* ,6 '-n-valéroxylidide - Un mélange de 2-bromo-2' bad original 71 45983 n 2118935 6'-n-valéroxylidide (0,176 mole), de diéthylaminé (0,528 mole) et de benzène (125 ml) a été introduit dans un récipient sous pression et chauffé à 100°C pendant 35 heures. Après refroidissement, le contenu brun foncé a été filtré et le solide (23,2 g ^ de bromure de diéthylammonium) a été soigneusement lavé au benzène. Le filtrat a été extrait avec de l'acide ehlorhydrique 4 N (3 x 50 ml), l'extrait acide a été lavé à l'éther (3 x 50 ml), et rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium 7 N, sous refroidissement et agitation et en présence d'éther (100 ml). Après 10 deux autres extractions à l'éther (2 x 50 ml), les extraits éthérés combinés ont été séchés (NagSO^) et l'éther a été évaporé, laissant ainsi 16,5 g de résidu. Le chlorhydrate a été préparé à partir du résidu, par dissolution dans l'éther et addition d'acide ehlorhydrique éthéré. Le chlorhydrate a été recristallisé 15 deux fois dans le mélange éthanol absolu/éther (3ï5) ;point de fusion ; 205 à 206°C. Calculé pour C-^H^ClNgO : C 65,3 ; H 9 >3^ N 8,95. Trouvé : C 65,2 ; H 9*49 s N 9,15. Par chromatographie en phase gazeuse du sel, on n'a obtenu qu'un seul pic distinct. I.R.î (disques KBr, chlorhydrate) : 3170 (mw, NH amide) j 2968 et 20 2930 (m, CH^ et CHg) ; 2560 (m, NH+) ; 1677 (s, amide I) ; 1593 (w,Ph) ; 1528 (s, amide II) ; 1472 et 1433 (ms) ; 1230 (mw, amide III) ; 775 (m» 3 hydrogènes Ph adjacents en dehors du plan). EXEMPLE 5 Cet exemple illustre la préparation du 2-pyrrolidino-2 ' ,6'-n-25 butyroxylidide. 2-pyrroIidino-2',6'-n-butyroxylidide - Un mélange de 2-bromo-2',6 butyroxylidide (0,0463 mole), de pyrrolidine (0,13 mole) et de benzène (100 ml) a été chauffé à reflux pendant 21 heures. Le sol vant et la pyrrolidine en excès ont été évaporés sous vide, lais-30 sant alors un résidu se solidifier en!partie, résidu qui a été dLssous dans de l'acide ehlorhydrique IN (125 Kl ). La solution acide a été lavée à l'éther (2 x 50 ml), après quoi elle a été al calinisée avec de l'hydroxyde de sodkim 7 N et extraite avec de l'éther ( 3 x 50 ml). L'extrait éthéré a été séché (NagSO^) et le 35 solvant a été évaporé sous vide. On a préparé le chlorhydrate en dissolvant le résidu dans de l'éther et en ajoutant une quantité suffisante de gaz ehlorhydrique ; rendement : 0,0414 mole. Après deux recristallisations dans le mélange éthanol à 95 % î acétate d'éthyle (1:1), les cristaux incolores avaient un point de fusion 40 de 238 à 240°C. Calculé pour C-^H^NgOCl : C 64,7 ,• H 8,49 ; 71 45983 12 2118935 Cl 11,9 • Trouvé : C 6»,9 S H 8,59 ; Cl 12, 1 . I.H. : (disques KBr,, chlorhydrate) : 3450 (m, large) ; 3175 (ms, NH amide) ; 2965 et 2927 (ms, CH^ et CH2) ; 2670 ; 2630 et 2600 (ms) ; 2475 (mw, NH+) ; 1680 (s, amide I) ; 1529 (W, Ph), 1525 (s, amide II) ; > 1469 (ms) ; 1227 (m, amide III) ; 78I (ms, 3 hydrogènes Ph adjacents en dehors du plan). EXEMPLE 6 Cet exemple illustre la préparation du 2-(N-éthyl-n-butylarai-no-21,6 '-n-butyroxylidide. .0 2-n-butylamino-2',6'-butyroxylidide - Un mélange de 2-iodo-2',6'-butyroxylidide (0,0315 mole), de n-butylamine (0,0945 mole) et de benzène anhydre (100 ml) a été chauffé à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, le benzène et l'excès de n-butylamine ont été évaporés sous vide. Le résidu a été repris par de .5 l'acide ehlorhydrique IN, lavé à l'éther ( 3 x 25 ml), filtré, alcalinisé à pH 9 avec de l'hydroxydé de sodium 7 N et extrait à l'éther ( 4 x 25 ml). L'extrait éthéré a été séché (Na^SO^) et l'éther a été ensuite évaporé sous vifie, laissant alors une huile incolore (0,0153 mole). (Cette huile est suffisamment pure pour ;0 l'étape d'éthylation décrite ci-après). On a préparé lin chlorhydrate à partir de la base huileuse dans de l'éther anhydre, en ajoutant une solution d'acide ehlorhydrique éthérée. Le produit formé ne cristallisait pas facilement dans un certain nombre de solvants. Après dissolution dans de ►5 1' eau, des cristaux apparaissaient au repos. Le chlorhydrate hydraté formé a été recristallisé dans de l'acétate d'éthyle aqueux; point de fusion : 92 à 95°C. Calculé pour C^Hg^ClNgO. HgO : H^O 5»71* Trouvé : 5>73 (Karl Fischer). Un échantillon a été séché sous tin vide élevé et à haute température. »Û Calculé pour C^H^ClNgO : C 64,3 î H 9,11 ; Cl 11,9. Trouvé C 64,1 ; H 9,26 ; Cl 11,8. 2-(N-éthyl-n-butylamino)-2',6'-n-butyroxylidide - Un mélange de 2-n-butylamino-2',6'-butyroxylidide /"la base huileuse non purifiée (0,0153 mole) mentionnée plus haut_7 et de sulfate de dié-55 thyle (0,0996 mole) a été ehauffé à 90°C pendant 5 heures. Après refroidissement, la solution limpide ambrée a été mélangée avec 10 ml d'eau, agitée pendant 15 minutes et mélangée avec 10 ml d'acide ehlorhydrique 4 N. La solution acide a été lavée à l'éther jusqu'à séparation totale des j&ases, la couche éthérée supérieure 40 étant rejetée chaque fois. Le Ph a été ajusté à 11 avec de 71 45983 13 2118985 l'hydroxyde de sodium 7 N et la base séparée a été reprise par de l'éther ( 4 x 30ml). Après séchage (NagSO^), l'éther a été é-vaporé, laissant alors un résidu de base brute (0,0395 mole). On a préparé le chlorhydrate en dissolvant le résidu dans de l'éther 5 anhydre et en ajoutant de l'acide ehlorhydrique éthéré à la solution. Après recristallisation dans le mélange alcool absolu :éther on a obtenu des cristaux incolores fondant entre 202*5 et 204°C. Calculé pour C^H^ClNgO : C 66, 1 ; H 9,56 % Cl 10,8. Trouvé C 66,1 ; H 9,71 Cl 11,1. I.R. (disques de KBr, chlorhydrate) % 10 3160 (-ms, NH, amide) ; 2960 (s) et 2890 (ms, CH^ et CH2) ; 2615-2595 (m, large) ; 2505 (m,NH+) î 1680 (s, amide I) % 1594 (w,P£f; j 1530 (s, amide II) ; 1470 (s) ; 1228 {m, amide III) ; 781 (m,3 hydrogènes Ph adjacents hors du plan). EXEMPLE 7 15 Cet exemple illustre la préparation du 2-diméthyIamino-2!,6'-eaproylxylidide. 2-bromo-2 ' ,6 '-eaproylxylidide - Un mélange de 2,6-xylidine (0^12." mole) et d'acide acétique glacial (115 ml) a été ï'efroidi à 10eC dans une bouteille de 1 litre et du bromure de 2-bromoeaproyle 20 (0,136 mole) a été ajouté et mélangé rapidement. On a introduit* aussi rapidement que possible, une solution froide (5QcC) d'acétate de sodium trihydraté (45g) dans de l'eau (190 ml). Le mélange a été agité pendant 45 minutes et filtré. Le précipité a été soigneusement lavé à plusieurs reprises avec de l'eau jusqu'à éli-> 25 mination des ions bromure. Il a été ensuite séché dans un dessioa-teur sur des paillettes d'hydroxyde de potassium et recristallisé deux fois dans le mélange méthanol ï eau (approximativement 15 ;i, * point de fusion : 167 à 169°C. Rendement : 67 %. Ce produit étaifc suffisamment pur pour la réaction suivante. Le composé pur (une 30 recristallisation ultérieure) avait un point de fusion de 168 à l69°C. Calculé pour C^HgQBrNO : C 56,4 ; H 6,76 1 Br 26,8. Trouvé C 56,2 j H 6,40 ; Br 25,9. 2-diméthylamino-2',6'-eaproylxylidide - Un mélange de 2-bromo-2',6'-eaproylxylidide (0,119 mole), de diméthylamine (0,356 mole) 35 et de benzène (177 ml) a été chauffé dans un récipient saus pression pendant 22 heures à 100°C. Le mélange réaetiormel a été filtré après refroidissement. Le poids du bromure de diméthylammonira-obtenu a montré que 97 % du composé brome avaient réagi e Le filtrat a été extrait avec de l'acide ehlorhydrique 4 K ( 1x50 + 40 2 x 25 ml), la solution acide a été alcalinisée avec de l'hydro- 71 45983 2118285 xyde de sodiu* 7 N et extraite par de l'éther (3 x 50 ml). Les extraits éthérés combinés ont été séchés (NagSO^) et évaporés sous vide. Le chlorhydrate a été préparé à partir du résidu, avec de l'acide ehlorhydrique éthéré. Il a été recristallisé deux fois 5 dans le mélange alcool absolu:éther (1:8), fournissant ainsi des cristaux incolores (0,0992 mole) fondant entre 193,5 et 194,5°C. Calculé pour C^H^ClNgO : C 64,3 ; H 9,10 ; N 9,37 Cl 11,9. Trouvé ; C 64,2 ; H 9,04 ; N 9,52 ; Cl 12,0. I.R. : (disques de KBr, chlorhydrate) : 3185 (m, NH. amide) ; 2950 et 2920 (ms-m, 10 CH^ et CHg) ; 2450 (ms, NH+) ; 1682 (s, amide I) ; 1591 (w, Ph) ; 1530 (s, amide II) ; 1470 (s) ; 1236 (mw, amide III) ; 776 (m, 3 hydrogènes Ph adjacents en dehors du plan). EXEMPLE 8 Cet exemple illustre la préparation du 2-pyrrolidino-2!,6'-15 n-valéroxylidide. £-iodo-2',6'-n-valéroxylidide - Un mélange de 2-bromo-21,6'-n-valéroxylidide ( 0,137 mole), d'iocture de potassium (0,274 mole) et de méthanol sec (375 ml) a été ehaufi'e à reflux et sous agitation pendant 3 heures. Après refroidissejiienU, 1 litre d'eau a été ajou-2 0 té au mélange réaetionnel coloré en j.ane et l'agitation a été maintenue pendant 15 minutes. Le précipité a été filtré, lavé à l'eau à plusieurs reprises, jusqu'à élimination des halogénures du filtrat, et séché. Après recristallisation dans de 1'éthanol à 95 f°, il fondait à 196,5-197,5°C. ; le rendement était de 0,105 25 uiole en un produit suffisamment pur pour l'étape de synthèse sui-vttiile. Une autre recristallisation a amené le point de fusion à i.97-lS8°C. Calculé pour C13Hl8IN0 ; C 47,1 î H 5,48 ; I 38,3. trouvé : C 47,3 ; H 5,36 ; I 38,2. 2-pyrrolidino-2',6'-n-valéroxylidide - Un mélange de 2-iodo-2',6'-30 n-vàiéroxylidide (0,0754 mole), de pyrrolidine (0,226 mole) et de benzine (65 ml) a été chauffé dans un récipient sous pression, pendant r4 heures, à 100°C. Après refroidissement, ie benzène et la pyrrolidine en excès ont été évaporés sous vide. Le résidu a été agi*? avec de l'eau (150 ml) pendant 30 minutes et filtré. De yj i 'hydroxyde de sodium 7 N a été ajouté sous agitation au filtrat (pH 11) et, après 30 minutes, la base solide a été filtrée, lavée soigneusement à plusieurs reprises avec de l'eau et séchée sous vide. La base brute (14 g) a été recristallisée dans de 1'éthanol a-queux jusqu'à point de fusion constant (126 à 127,5°C) ; rendement 40 4,9 g. A partir des liqueurs-mères, on a recueilli 2,7 S supplé- bad original, 71 45983 i» 2118985 mentaires. Rendement total : 57 #. Calculé pour C H „N 0 : C 74,4 17 26 2 H 9,55 î N 10,2. Trouvé : C 74, 1 î H 9,66 j N 10,4. I.R.: (disques de KBr, base) ; 3210 (s, NH amide) ; 2933 (s), 2915 (ms) (CH^ et CHg) S 1645 (s, amide I) ; 1593 (w, Ph) ; 1529 (s, amide II) ; 1478 5 et 1465 (ms) ; 770 (s, 3 hydrogènes Ph adjacents hors du plan). EXEMPLE 9 Cet exemple illustre des compositions pharmaceutiques. Solutions contenant 0,25» 0,50» 0.75 et 1 % de chlorhydrate de 2-(N-éthylpropylamino)-21.6'-butyroxylidide sans addition de vaso-1° constricteur ; riH 3,5 à 4,5. Quantités ( g) Composant 0,25 % 0,50 % 0,75 % 1,0 % 15 Chlorhydrate de 2-(N-éthylpropylamino)-2'j butyroxylidide *6'- 2,50 5,00 7,50 10,00 Chlorure de sodium USP XVIII 8,53 8,07 7,70 7,10 20 Acide ehlorhydrique, 2N éventuellement, du pH pour ajustement Hydroxyde de sodium, 2N n 11 !l Eau pour Injection, USP XVTII 25 quantité suffisante pour compléter à 1000 ml. L'ingrédient actif des solutions ci-dessus peut être remplacé par du chlorhydrate de 2-diéthylamino-2',6'-n-valéroxylidide. EXEMPLE 10 Cet exemple illustre des compositions pharmaceutiques* 30 Solutions contenant 0,25. 0,50. 0,75 et 1 $ de chlorhydrate de 2-(N-éthyl-propylamino)2',6'-butyroxylidide avec de 1'épinéphrine li200.000 : pH 5.5 à 4,5 Composant Chlorhydrate de 2-(N-éthyl-propylamino)-2',6'«butyroxylidide 40 Chlorure de sodium USP XVIII Quantités (g) 0,25 % 0,50 % 0,75 % 1,0 fo 2,50 5,00 7,50 10,00 8,53 8,07 7,70 7,10 71 45983 16 2118985 (suite) composant Quantités (g) 0,25 £ 0,50 % 0,75 % 1,0 10 Epinéphrine, USP XVIII Métabisulfite de sodium Hydroxyde de sodium, 2N Acide ehlorhydrique, 2N Eau pour injection, USP XVIII 0,0050 0,0050 0,0050 0,0050 0,50 0,50 0,50 0,50 éventuellement, pour ajustement du pH quantité suffisante pour compléter à 1000 ml L'ingrédient actif de la solution ci-dessus peut être remplacé par du chlorhydrate de 2-diéthylamino-21,6'-n-valéroxylidide. Dans les tableaux présentés ci-après, on a utilisé les codes 15 suivants : A est le 2-diéthylamino-2',6'-n-butyroxylidide. B est le 2-(N-éthyl-n-propylamino)-2',6'-n-butyroxylidide. C est l'isomère optique -d du composé racémique B. D est l'isomère optique -1 du composé racémique B. ?0 E est le 2-diéthylamino-2',6'-n-valéroxylidide. P est le 2-pyrrolidino-2',6'-n-butyroxylidide. G est le 2-(N-éthyl-n-butylamino)-2',6'-n-butyroxylidide. H est le 2-diméthylamino-2',6'-eaproylxylidide. I est le 2-pyrrolidino-2',6'-n-valéroxylidide. 25X est le composé N-n-butylpipécolyl-2,6-xylidide de l'art antérieur à savoir la bupivacalne ou "Marceline". Y est le composé diéthylaminoacéto-2,6-xylidide de l'art antérieur à savoir la lidocaïne ou "Xylocaïne". Z est le composéo 30 rE3 NH-C-pH-N 0 CH^CH-j 35 Les tableaux I à V comportent des données comparatives sur la durée d'action de plusieurs de ces composés pour anesthésie locale. Le tableau VI contient des données comparatives sur le degré d'irritation des tissus de plusieurs de ces composés pour anesthésie locale. Les tableaux VII et VTII fournissent des données comparatives sur la toxicité aiguë de plusieurs de ces composés pour anesthésie locale alors que les tableaux IX à XI comportent des don-40 nées sur des essais cliniques du composé B, effectués sur l'homme. Conc. % sous forme de base A TABLEAU I * Blocage du nerf soiatlque du rat Durée en minutes + Ecart standard B D G H X 0,125 156+ 32 156+ 41 81+22 111+5 117+ 11 96+5 131+ 16 96+ 22 121+ 32 -0,25 235+ 12 222+ 54 96+16 148+19 123+ 19 116 +9 179+ 18 117+ 11 175+16 102+ 15 °,5 297+ 6 279+ 16 114+23 160+27 140+ 12 135+18 236+38 126+ 13 212+34 123+ 10 1,0 308+ 5 313 2,0 97+ 6 191+57 179+ 27 178+18 >3 jours 146+ 19 213 172£57 287+86 268+ 36 180+43 - 280+ 42 162+ 39 185+ 23 101+ 15 114+ 14 118+ 15 126+ 21 146+ 18 VI 4> ^O 00 Vjsl Toutes les solutions contenaient 1:100.000 d1épinéphrine x Méthode d'essai indiquée dans Truant, A.P. : Arch. Int. Pharmacodyn. 115: 483-497 (1958) m. Chez quelques animaux le blocage était supérieur à 12 heures. I\3 M M 00 vo co U1 TABLEAU II M Conc. % sous forme le base Pustules intradermiques chez le cobaye Durée en minutes B + Ecart standard X 0,125 156 + 11 0,25 95 + 8 154 + 15 182 + 4 78 + 9 96 + 12 0,5 110 + 4 174 + 12 252 + 5 110 + 15 101 + 12 1,0 169 + 8 232 + 11 314 + 10 117 + 6 117 + 14 0 (m - 121 + 12 166 + 19 Toutes les solutions contenaient 1:100.000 d'épinéphrine. s Méthode d'essai indiquée par Bulbring, E. et Wajda, I. : J. Pharmacol. Exp. Therap. 8£: 78-84 (1945) U1 VO 00 V-M h 00 ro m h* 00 vo co VJl TABLEAU III Anesthésie péridurale chez le ph»t Durée du blocage du support de poids en minutes + écart standard Conc. # base A B X Y 0,5 - 209 + 23 136 *30 1,0 143 1 24 308 + 21 296 + 77 ** 2,0 236 + 26 - 88 ± 10 \] K* 4> vj1 vo OO OJ t-1 y.o Toutes les solutions contenaient 1:100.000 d'épinéphrine. x Méthode d'essai indiquée par Duce, B.R. Zelechowski, K., Camougis, G. et Smith, E.R. : Brit. J. Anaesth. 41 : 579-587 (1969) xx Effets toxiques observés à cette concentration. ro (-* M CO KO CO VJI TABLEAU IV Anesthésie péridurale chez le cobaye* Durée du blocage du support de poids en minutes + écart standard Conc. % base E G X Y 0,25 39 î 7 46 + 8 + I 00 K\ 7 10 0,5 55 : 7 3.01 + 21 59 + 12 14 + 2 1,0 68+ 5 SX $ 1 + 8 21 + 6 Toutes les solutions contenaient 1:100.000 d ' épinéphrine. * Méthode d'essai indiquée par Tan et Snow, Am. J. Vet. Res., 29 , 487 (1968) xx Trois animaux sont morts 5 minutes après l'injection et un animal ne s'est pas remis du blocage. TABLEAU V * Anesthésie péridurale chez le chien Durée du blocage du support de poids en minutes Conc. % base E x Y 0,5 - 304 - 1,0 417 - - ro o - - 137 Toutes les solutions contenaient 1:100.000 d'épinéphrine. Des bigles mâles d'âge mûr sont préparés chirurgicalement par implantation d'une canule dans une vertèbre lombaire pour que les solutions de narcotique (5 ml) puissent être injectées dans l'espace péridural. Après administration des solutions a-nesthésiques locales, les animaux sont examinés à Intervalles réguliers pour la durée du blocage moteur. TABLEAU VI "Vj. X | A Etude d'irritation : Pustules intradermiques chez le lapin Indice d'irritation !*"L v_n vo OO Conc. $ A Ta Y Y 7 sous forme de base 0,5 2,2 1,6 5,3 0 3,1 0 •V h 2,7 4,4 6,3 0 4,4 2,0 8,2 7,5 9,0 2,0 10,0 Les solutions ne contenaient pas d'épinéphrine. * Méthode d'essai indiquée par Tru&nt, A.P,: Arch. Int. Pharmacodyn. 115 : 48? - 497 ( 1958) ro ro M I—* CO vo co U1 TABLEAU VII Toxicité alKUë chez des souris femelles Composé DLp,o limites de confiance Pieller 95 % i mg/kg sous forme de base Intrapéritonéal Intraveineux A 54(46-117) 9,4(8,2-11) B 62(55-82) 5,8(5,1-6,5) C - - 15,9(14,0-18,6) D - - 6(5,4-6,7) E 51(41-58) - - G 57(28-49) - - H - - 11,5(9,2-15,9) X 40(28-56) 6,4(5,5-7,3) Y 102(75-1^2) 25(22-55) Z 95(81-110) 9,4(8,5-10,6) Les solutions ne contenaient pas d'épinéphrine. TABLEAU VIII vj. h. I—* Toxicité sous-cutanée aiguë chez des rats mâles et femelles -F" KSI DLcq et limites de confiance Fleller 95 % : mg/kg ^ sous forme de base P°, V>i Sexe A B x Mâle - 156(102-172) 71(53-90) Femelle 94(72-120) 124(98-160) 74(58-98) ro 4=- Les solutions contenaient 1:200.000 d'épinéphrine. I\3 K* h* OO VO CO VJI TABLEAU IX Epinéphrine 1:200.000 standard (E.S.). Anesthésie péridurale chez l'homme - Composé B. Délais de la première manifestation et durées en minutes + Ecart, Conc. % Volume ml. Dose mg. Première manifestation sensitive Première manifestation motrice Retour complet à 11ét at ant ér i eur Nombre de patients * initiale totale initiale totale sensitif moteur 0,5 20 100 4,6 + 1,1 17,il 3,8 10,5Î 2,5 17,4 + 2,3 189,7 1 51,0 147,C 31,6 10-16 0,5 30 150 4,7 ± 0,8 15,8+ 4,1 10,8+ 5,4 18,7 + 4,6 242,1 + 43,2 165,0+ 31,5 4-7 0,75 20 150 4,4 + 0,9 16,3+ 2,0 10,3+ 1,8 17,6 + 2,1 256,4 + 52,2 181,6+ 39,2 7-8 0,75 30 225 4,7 ± 0,8 15,8+ 3,4 9,8+ 2,1 1^,5 ± 2,7 243,5 + 28,1 195,5± 31,3 11-12 1,0 20 200 4,4 + 1,1 18,4+ 3,3 9,9+ 2,6 17,5 + 3,2 285,7 ± 53,0 220,3+ 57,8 16-21 1,0 30 300 4,0 + 0,6 16,7 £5,1 i 9,8 + 2,1 17,0 + 5,1 319,4 + 62,8 261,3+ 66,3 20-23 VI I—* Ul VO qo ro ui * Nombre de patients : l'écart 'fait apparaître le caractère incomplet des données. ro m M C» VO co VJ1 TABLEAU X (_a Blocage intercostal chez l'homme. Composé B Epinéphrine 1:200. Délais de la première manifestation et durées en minutes VJi + E.S. vo OO V*l Conc. % Volume ml. Dose mg. Manifestation sensi-tive Retour complet à l'état antérieur (sensltif) Nombre de patients Initiale totale initial total 0,25 60 150 3,4 + 0,7 6,8 + 5,0 348,0 +77,7 723,0± 113 10 0,5 30 150 3,6 + 1,4 14,3 ± 12,0 366,8 + 87,0 590,5+115,5 11 0,5 60 300 3,4 + 0,8 5,7 + 1,3 432,0 + 161 790,5+ 106 10 ro On ro H* OO VO CD VJ1 TABLEAU XI VJ Blocage du plexus brachial chez l'homme - Composé B. _p. Epinéphrine 1:200.000. Première manifestation et durées en minutes + E.S. VTl VO CD ^ Vj4 Conc. % Volume ml Dose mg Première manifestation senstive Première manifestation motrice Retour complet à l'état antérieur Nombre de Patients initiale totale initiale totale sensitif moteur 0,5 20 100 3,7 ± 1,4 9,1+ 3,1 3,1 ± 1,7 10,3+ 4,2 606,7+ 135 571,7± 173 6-8 0,5 30 150 3,2 + 2,1 7,2+ 2,4 2,9 + 0,6 8,6+ 2,1 516,0+ 155 475,7± 140 7-10 io K* M OD VO 00 VJ1 71 45983 28 2118985 Les Indices d'irritation figurant au tableau VI sont déterminés de la manière suivante : On provoque des éruptions de pustules sur les dos rasés de lapins albinos, par injection intradermique de solutions aqueuses 5 des agents. Vingt quatre heures après, chaque pustule est classée selon les critères suivants ; présence et importance de l'érythè-me, présence et importance de l'oedème et présence ou absence de tissus nécrotiques dans la pustule. L'évaluation se fait suivant une échelle numérique arbitraire et on calcule un "indice d'irri-10 tation" moyen, pour toutes les pustules, à une concentration donnée. Le protocole d'essai utilisé pour les études de toxicité aiguë des tableaux VII et VIII était le suivant : On s'est servi d'animaux mâles ou femelles ayant atteint 15 la maturité sexuelle. Les animaux ont été répartis en groupes de 10 et ont reçu des doses de solution de narcotique ou d'excipient. Après l'administration, les animaux ont été soumis à l'observation, à intervalles réguliers, pendant plusieurs heures, pour enregistrement des 20 effets et des accidents mortels. Les survivants ont été groupés selon l'importance de la dose reçue et on les a examinés une fois par jour pendant la durée de l'étude pour savoir s'il se produirait ou non des accidents mortels retardés. Les DLCq et les limites de confiance Fieller 95 % (ou li-25 mites approximatives de 95 %) sont calculées par la méthode du carré Logit Chi minimal de Berkson, J. Am.Stat.Assoc. 48;565 (1953). Des opérations chirurgicales ont été pratiquées sur des malades auxquels le composé B a été administré par voie épidurale 30 (tableau IX), par voie intracostale (tableau X) ou dans la région du plexus brachial (tableau XI). Il convient de noter en particulier les durées de première manifestation étonnamment courtes, les intensité, et durée d'anesthésie satisfaisantes et l'absence totale d'effets secondaires systémiques et locaux. On a observé un ef-35 fet de relaxation musculaire bénéfique inattendu qui a facilité les opérations chirurgicales, par exemple dans la région abdominale. Les chiffres comparatifs des tableaux I à VIII ci-dessus montrent que les composés racémiques de l'invention sont générale 71 45983 29 2118985 ment des anesthésiques locaux à durée d'action notablement plus longue, en particulier à des concentrations de 1 % ou de 2 fo , que les composés homologues comparatifs Y et Z ; de plus, ils pr sentent un degré d'irritation des tissus bas et satisfaisant, ainsi qu'une toxicité aiguë faible satisfaisante. 71 45983 30 2118935 REVENDICATIONS 1. Composés pour anesthésie locale caractérisés en ce qu'ils sont à base de 2-alkyl-2-alkylamino-2',6'-acétoxylidide répondant à la formule structurale : rCEL o 3 R 1 2 10 dans laquelle R est un groupe éthyle, propyle ou butyle ; R et R sont chacun choisis séparément parnji les groupes raéthyle, éthy- 2 "5 le, propyle et butyle, ou R forme avec ïr un groupe tétraméthy- 12 3 ïène î la somme totale des atomes de carbone dans R , R et R étant d'au moins six, et leurs sels pharmaceutiquement acceptais bies. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un isomère optiquement pur. 3. Composé anesthésique local selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspond à l'une quelconque des formu- 20 les suivantes : 2-diéthylamino-2',6'-n-butyroxylidide, 2-(N-éthyl-n-propylamino )-2 ',6 ' -butyroxylidide, 2-diéthylamino-2 ', 6 ' - rival éroxylidide, 2-pyrrolidino-2',6'-n-butyroxylidide, 2-(N-éthyl-a-butylamino)-2',6'-n-butyroxylidide, 2-diéthylamino-2',6'-eaproylxylidide, 2-pyrrolidino-2',6'-n-valéroxylidide. 25 4. Procédé pour l'obtention de composés selon la revendica tion 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sous miel.-terme optiquement active ou sous forme racémique, caractérisé en ce què l'on fait réagir A) un composé de formule 30 où R^ possède la signification indiquée plus haut et Y est un ato-35 me de brome ou d'iode, avec un composé de formule h" dans laquelle R2 et r3 possèdent la signification précisée plus 40 haut, en vue de la formation d'un composé de formule I, ou BAD ORIGINAL 71 45983 31 2118985 B) un composé de formule • CH^ 0 10 dans laquelle R1 et Y possèdent la signification ci-dessus, avec un composé de formule Hg - N - R2, où R2 possède la signification ci-dessus, en vue de la formation d'un composé de formule CH5 0 NH-S-CH-NH-R2 il -CH} après quoi on fait réagir ce composé avec un agent d'alkylation 15 en vue d'obtenir un composé de formule I, et on fait réagir éventuellement le composé de formule I ainsi formé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé selcffi la revendication 4, caractérisé en ce que le composé de formule I est dédoublé en ses inverses optiques. 20 6. Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, une dose thérapeutiquement efficace d'au moins un composé ayant la formule structurale 25 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans 12 "5 laquelle R , R et Br possèdent la signification précisée plus haut, en association avec un excipient pharmaceutiquement accepta-30 ble. 7. Application des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 à l1anesthésie locale, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer à des animaux, y compris à l'homme, une dose thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule 35 CH, ' 3 R2 / V NH - C - CH - \ / Il I, \R3 > o R '—r>tr "ch., 3 71 ^5983 32 2118985 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, H1, R2et possédant la signification précisée plus haut.