FR 2125514 A1 19720929 FR 7205188 A 19720216 72 05188 i 2125514 La présente invention a pour objet des benzène-sulfonamido-pyrimidines répondant à la formule R" dans laquelle 10 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical méthyle ou méthoxy, représente le groupe -CH(CH^)-CHg- ou, mieux, -ch2-ch2-, R 15 R" 20 R" représente un atome d'hydrogène ou, associé à Y, un pont de 3 ou 4 atomes de carbone, représente un radical alkyle, cycloa3.kyle, cycloalkyl-alkyle, aryle, aralkyle, alcoxy, cycloalcoxy, alcoxy-alkyle, aleoxyalcoxy, alkylthio, alkylthio-alkyle, la partie alkyle ayant toujours de 1 à 4 atomes de carbone et la partie cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone, et représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R" et R' pouvant également former ensemble un cycle de 3 à 5 groupes méthylènes. Ces benzène-suifonamido-pyrimxdines;, telles quelles 25 ou sous la forme de leurs sels, exercent une action hypoglycémianfce qui se signale par son intensité et sa persistance. La présente invention concerne également la préparation de ces benzène-sulfonamido-pyrimidines, par l'un des procédés a) et d) suivants. 30 a) On fait réagir des composés de la formule R -CO-HH-Y-^ ^-S (0 )n. Cl 72 05188 2 2125514 dans laquelle X, Y et R ont les significations indiquées ci-dessus. et n est égal à 0, à 1 ou à 2, avec des 2-amino-pyrimidines répondant à la formule dans laquelle R1 et R" ont les significations précédemment données et on oxyde, le cas échéant, les composés obtenus pour 10 obtenir le sulfonamide. b) On fait réagir des benzène-sulfonyl-guanidines de la formule x 15 R co-nh-y. V \ // nh SOg.NH-C^ nh, dans laquelle X, Y et R ont les significations indiquées ci-dessus, avec des composés de la formule 20 0= c 0 = c N ch-r' XZ' 25 dans laquelle R' a la signification donnée ci-dessus et Z ou Z1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, ou Z peut également avoir la signification de R", ou avec leurs dérivés fonctionnels, et on convertit ensuite les pyrimidines éventuellement hydroxylées en position 4 et/ou 6, en passant par les 30 composés halogénés et que l'on soumet ensuite à une déshalogénation réductive, en les pyrimidines désirées. c) On fait réagir des benzène-sulfonamides répondant à la formule X 35 r v. co-nh-y- ,-so2.nh2 72 05188 3 2125514 dans laquelle X, Y et R ont les significations indiquées ci-dessus, avec un dérivé de la pyrimidine répondant à la formule dans laquelle R' et R" ont les significations indiquées ci-dessus et T représente un groupe ester réactif, le groupe -NH.NOg, le groupe -NHCN ou un groupe trialkylammonio à bas poids moléculaire. 10 d) On fait réagir des composés de la formule R h2N-Y-^ s°2. 15 N Xr' avec des dérivés réactifs de l'acide répondant à la formule X OOH 20 dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus. Le cas échéant, on convertit les produits fournis par les procédés précédents en sels physiologiquement acceptables . Il est bon d'effectuer la réaction des corps réactifs 25 indiqués sous a) dans un solvant inerte, en présence d'une base, telle que la pyridine ou la triméthylamine. Mais on peut également utiliser un excès molaire de l'amino-pyrimidine afin de fixer le chlorure d'hydrogène qui s'est formé lors de la réaction. L'oxydation subséquente des sulfénamides (n=0) ou des sulfinamides 30 (n=l) s'effectue de la manière habituelle, par exemple par traitement avec de l'eau oxygénée, du permanganate de potassium ou de l'acide nitrique. La condensation des acylaminoalkyl-bensène-sulfonyl-guanidinzs avec les composés p-dicarbonyliques selon b) peut être 35 effectuée, par exemple, au moyen d'un alcoolate de métal alcalin 72 05188 4 2125514 dans de l'alcool. On utilise, dans ce cas, les composés (3-dicar-bonyliques sous leur forme libre ou comme dérivés fonctionnels, tels que les acétals ; mais ils peuvent également être préparés par le procédé "en un seul récipient" selon Vilsmeier à partir 5 d'acétals d'aldéhyde ou d'énamines correspondantes, d'un chlorure d'acide minéral et d'un dialkyl-formamide. Lorsqu'on utilise, au lieu des composés dicarbonyliques, des diesters maloniques ou des esters-aldéhydes maloniques substitués de façon correspondante, ou leurs dérivés fonctionnels, les groupes hydroxy fixés 10 en position 4 et/ou 6 du cycle de la pyrimidine doivent ensuite être remplacés, à l'aide d'un halogénure d'acide minéral, par de l'halogène qui peut ensuite être facilement échangé contre l'hydrogène par réduction, par exemple avec de la poudre de zinc. On peut obtenir les acylaminoalkyl-benzène-sulfonyl-15 guanidines utilisées comme composés de départ, par exemple, en fondant les acylaminoalkyl-benzène-sulfonamides avec du carbonate de guanidine. La condensation des benzène-suifonamides avec les dérivés de pyrimidine selon c) s'effectue avantageusement en pré-20 sence d'une base, telle que le carbonate de potassium. Comme composés de départ pour la réaction selon c) on utilise, de préférence, des 2-halogéno-pyrimidines que l'on obtient par réaction des 2-hydroxy-pyrimidines avec 1'oxychlorure de phosphore en excès. Au lieu des 2-halogéno-pyrimidines ont 25 peut également faire réagir les trialkylammonio-, les nitroamino-ou les cyanamino-pyrimidines correspondantes. L'acylation des amino-alky1-b enzène-sulfonamido-pyrimidines avec les acides quinoléine-8-carboxyliques selon d) est effectuée de la manière habituelle : on fait réagir un 30 dérivé réactif, de préférence un halogénure d'acide ou d'un anhydride mixte, avec le composé amino, si possible en présence d'un accepteur d'acides. Pour examiner l'action hypoglycémiante des benzène-sulfonamido-pyrimidines décrites on administre le corps actif à 35 étudier sous la forme de son sel sodique, à la dose de 10 mg/kg, par la voie orale, à des lapins nourris normalement et on mesure la glycémie pendant un certain temps, par la méthode classique de Hagedom-Jensen ou au moyen d'un auto-analyseur. Les benzène-sulfonamido-pyrimidines décrites sont 40 destinées, de préférence, à la fabrication de médicaments hypo- 72 05188 5 2125514 glycémiants administrables par la voie orale, pour le traitement du diabète sucré. On peut les administrer telles quelles ou sous la forme de leurs sels ou en présence de substances capables d'engendrer des sels. Pour la formation de sels on utilisera 5 par exemple des agents alcalins, comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux. Les formes de présentation galéniques seront de préférence des comprimés formés avec des adjuvants et excipients usuels, tels que le talc, l'amidon, le lactose, la gomme 10 adragante ou le stéarate de magnésium. Les préparations, par exemple les comprimés ou les poudres, contenant les benzène-suifonamido-pyrimidines décrites, comme matière active, accompagnées ou non des additifs mentionnés, seront présentées de préférence sous une forme dosée, adaptée 15 à l'efficacité du corps actif choisi et à l'effet désiré. La dose sera par exemple d'environ 1 à 100 mg par unité, de préférence de 5 à 50 mg ; elle peut aussi être plus faible ou plus forte, et on pourra alors la diviser ou la multiplier avant d'administration. 20 Les exemples suivants montrent quelques unes des nombreuses variantes opératoires qui peuvent être utilisées pour la synthèse des sulfonamido-pyrimidines de la présente invention. EXEMPLE 1 : 25 4- ( [3-Quinoléine-8-carboxamidoéthyl ) -N- (5-> isobutyl-2-pyrimidinyl)-benzène-suifonamide. On met 3*8 g de 2-amino-5-isobutyl-pyrimidine en suspension dans 25 ml de pyridine. On ajoute, tout en agitant, 9,4 g du 4-(p-quinoléine-8-carboxamidoéfchyl) -benzène-suifo-30 chlorure (corps fondant à l4l-l42°C, préparé à partir du (3-(quinoléine-8-carboxamido)-éthyl-benzène et de l'acide chloro-sulfonique) et on chauffe le tout à 50°C pendant 2 heures. On chasse ensuite la pyridine par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique concentré, 35 on clarifie avec du charbon et on ajuste la solution à un pH de 4 avec de l'ammoniaque concentrée. On recristallise le 4-(j3-quino-léine-8-carboxamidoéthyl)-N-(5-isobutyl-2-pyrimidinyl)-benzène-suif onamide dans dans du nitrométhane et on le fond à r?7-179°C. On obtient de manière analogue : 40 - le 4-((3-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-H-(5-éthyl-2-py- rimidinyl)~benzène-sulfonamide (point de fusion ; l82-l84°C cristallisé dans le nitrométhane), 72 05188 6 2125514 - le 4-(P-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-propyl-2-py-rimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 166-168°C, cristallisé dans le nitrométhane), - le 4-(p-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-butyl-2- 5 pyrimidinyl )-benzène.-suif onamide (point -de fusion l8l-l82°C, dans le nitrométhane), - le 4-((3-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-éthoxy-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 214-2l6°C, nitrométhane), et 10 - le 4-(P-quinoléine-8-earboxamido-éthyl)-N-(5-phényl-2- pyrimidinyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 240-242°C, eau et DMSO). On obtient de manière analogue, à partir du 4-((3-6-chloro-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-benzène-15 sulfochlorure (point de fusion 151-153°C), - le 4-(i3-6-chloro-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-propyl-2-pyrimidinyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 162-163°C, nitrométhane), et - le 4-(P-6-chloro-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-isobutyl-20 pyrimidinyl)-benzène-suifonamide (point de fusion 153- 155°C, nitrométhane). EXEMPLE 2 : 4-(P-Quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-isobutoxy-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide. 25 On ajoute 1 g de triéthylamine à 1,73 g d'acide quinoléine-8-carboxylique dans 30 ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la glace, 1,15 g de chloroformiate d'éthyle, on continue à agiter pendant quelques minutes et on introduit le mélange réactionnel lentement dans 30 une solution refroidie de 4-(P-amino-éthyl)-N-(5-isobutoxy-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide, qui a été obtenue par saponification de 4,23 g de 4-(p-éthoxy-carboxamido-éthyl)-N-(5-isobutoxy-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 158°C) avec de la lessive de soude à 10 % et addition d'eau, d'acide glacial et 35 d'acétone. On continue d'agiter pendant 1 heure, on ajoute de l'eau et on acidifie avec de l'acide acétique. Le 4-(p-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-isobutoxy-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide séparé par essorage est recristallisé dans de l'éthanol et il fond à 188-190°C. 40 On obtient de manière analogue, à partir du 4-(P- éthoxy-carboxamido-éthyl)-N-(5-cyclohexyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 167°C), - le 4-(P-6-chloro-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-cyclohexyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de 45 fusion 2l8-220°C, cristallisé dans éthanol-DMF) et 72 05188 7 2125514 - le 4-((3-6-bromo-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-cyclohexyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 217~219°C, éthanol-DMF). On obtient de manière analogue, à partir du 5 4-(P-éthoxy-carboxamido-éthyl)-N-(5-isopropyl-4-méthyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 157°C), - le 4-(f3-6-chloro~quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-isopropyl-4-méthyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 2l8-220°C, éthanol) et - le 4-((3-6-brOmo-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-isopropyl-4-méthyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 227-229°C, éthanol-Dr®1 ). On obtient de manière analogue, à partir du 4-(p-éthoxy-carboxamido-éthyl)-N-(5-propyl-2-pyrimidinyl)-benzène-15 sulfonamide (point de fusion l62-l63°C), - le 4-(P-6-bromo-quinoléine-8-earboxamido-éthyl)-N-(5-propyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 203-204°C, méthanol-DMP). On obtient de manière analogue, à partir du 20 4-((3-éthoxy-carboxamido-éthyl)-N- (5-benzyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 152-153°C), - le 4-((3-6-bromo-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-benzyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion l86-l88°C, méthanol-dioxanne). 25 On obtient de manière analogue - le 4-((3-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-isopropyl-4-méthyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 194-196°C) et - le 4-(p-6-chloro-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-30 isobutoxy-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide -(point de fusion 153-155°C) . EXEMPLE 3 : 4-((3-6-Chloro-quinoléine-8-carboxamido-éthyl)-N-(5-éthylthiométhyl-2-pyrimidinyl)-benzène-35 sulfonamide. On chauffe au reflux 1,9 g d'acide 5-chloro-quinoléine-8-carboxylique et 10 ml de chlorure de thionyle pendant 3 heures. On chasse le chlorure de thionyle en excès par distillation sous vide et on met le résidu en suspension dans 20 ml de chlorure de 40 méthylène. On ajoute cette suspension, tout en refroidissant par de la glace, par portions à une solution de 3,0 g de 4-(|3-amino-éthyl)-N-(5-éthylthiométhyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide dans 4,5 ml de lessive de soude 2N et 20 ml d'eau. On ajuste le pH à environ 12 par addition progressive de lessive de soude 45 supplémentaire. On continue d'agiter pendant 1 heure, le pH étant toujours maintenu constant à 12, puis on acidifie avec de l'acide 72 05188 8 2125514 acétique et on évapore le chlorure de méthylène par chauffage. On dissout à chaud dans de la lessive de soude très diluée le produit brut qui a précipité ; au cours du refroidissement le sel sodique du composé désiré cristallise. On le recristallise 5 dans de la lessive de soude à peu près décinormale, en présence de charbon actif. On dissout le sel de sodium purifié dans de l'eau chaude, on fait précipiter le produit final libre par acidification avec de l'acide acétique et on le recristallise, après séchage, dans du chlorure d'éthylène. Le 4-(p-6-chloro-quinoléine~ 10 8-carboxamido-éthyl)-N-(5-éthylthiométhyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide obtenu fond à 178-l80°C. On prépare le 4-(p-amino-éthyl)-N-(5-éthylthiométhyl--2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 228-2j50°C) utilisé comme matière de départ par hydrolyse alcaline de 15 4-(p-éthoxy-carboxamido-éthyl)-N-(5-éthylthiométhyl-2-pyrimidinyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 156-158°C). On obtient de manière analgue les composés suivants : - le 2-(6-chloroquinoléine~8-carboxamido)-N-(5-isobutyl-2-pyrimidinyl)-indane-5-sulfonamide (point de fusion 248-20 250°C, cristallisation effectuée dans 1'isopropanol), £~*le 2-amino-N- (5-isobutyl-2-pyrimidinyl)-indane-5-sulfonamide, fondant à 2j55-240°C, utilisé comme matière de départ est obtenu par hydrolyse alcaline du 2-(éthoxycarboxamido ) -N- (5-isobutyl-2-pyrimidi« nyl)-indane-5-sulfonamide fondant à l60-l6l^J et 25 - le 2-(6-chloroquinoléine-8-carboxamido)-N-(5-isobutyl-2- pyrimidinyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide fondant à 120-121°Ç (après recristallisatxon dans 1'isopropanol on a dissous la substance encore une fois dans de la lessive de soude très diluée et on l'a repréci-30 pitée avec de l'acide acétique dilué). Le 2-amino-N-(5-isobutyl-2-pyrimidinyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-7-sulfonamide, servant de corps de départ, point de fusion 244-245°C, se prépare par hydrolyse alcaline du 2-(éthoxy-carboxamido)-N-(5-isobufcyl-2-pyrimidinyl)-1,2,3,4-tétrahydro-35 naphtalène-7-sulfonamide fondant à 108-112°c7. 72 05188 9 2125514 REVENDICATIONS 1.- Sulfonamido-pyrimidines répondant à la formule X r co.nh.y- '/ V X so. .NH-T S)—R' 10 R 15 H' 20 25 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical méthyle ou méthoxy, Y représente le groupe -CH(CH^)-CH2- ou, mieux, -ch2-ch2-, représente un atome d'hydrogène ou, associé à Y, un pont de 3 ou 4 atomes de carbone, représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle, aryle, aralkyle, alcoxy, cycloalcoxy, alcoxyalkyle, alcoxyalcoxy, alkylthio, alkylthio-alkyle, la partie alkyle ayant toujours de 1 à 4 atomes de carbone et la partie cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone, et représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R" et R' pouvant également former ensemble un cycle de 3 à 5 groupes méthylènes et leurs sels. 2.- Procédé de préparation de benzène-suifonamido-pyrimidines selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de la formule R" x 30 -co-nh-y' \ S(0)n.Cl \\ ! / ,n '/ dans laquelle X, Y et R ont les significations données à la revendication 1, et n est égal à 0, à 1 ou à 2, avec des 2-amino-pyrimidines répondant à la formule 72 05188 10 2125514 5 dans laquelle R1 et R" ont les significations données à la revendication 1, et on oxyde, le cas échéant, les composés obtenus pour obtenir les suifonaraides. 3.- Procédé de préparation de benzène-sylfonamido-pyrimidines selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce 10 qu'on fait réagir des benzène-sulfonyl-guanidines de la formule 15 -co-nh-y sog-nh- NH dans laquelle X, Y et R ont les significations indiquées à la revendication 1, avec des composés de la formule 20 / 0=C \ o=c / 'ch-r' V dans laquelle R' a la signification donnée à la revendication 1 25 et Z ou Z' désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoxyj ou Z peut également avoir la signification de R", ou avec leurs dérivés fonctionnels, et on convertit ensuite les pyrimidines hydroxylées en position 4 et/ou 6, en les transformant d'abord en composés halogénés que l'on soumet ensuite à une déshalogénation réductive, 30 en les pyrimidines désirées. 4.- Procédé de préparation de benzène-sulfonamido-pyrimidines selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des benzène-suifonamides répondant à 1a. formule 35 cq-nh-y^j^-so2 . nh2 72 05188 ii 2125514 dans laquelle X, Y et R ont les significations indiquées à la revendication 1, avec un dérivé de la pyrimidine répondant à la formule ,N- 5 T—( ' v>—R' R" dans laquelle R* et R" ont les significations indiquées à la revendication 1 et T représente un groupe ester réactif, le 10 groupe -NH.N02, le groupe -NHCN ou un groupe trialkylammcnio à bas poids moléculaire. 5.- Procédé de préparation de benzène-suifonamido-pyrimidines selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de la formule 15 s KUN- dans laquelle Y, R, R' et R" ont les significations données à 20 la revendication 1, avec des dérivés réactifs d'acides répondant à la formule i2N-Y-^ ^)—so2-m^ -R ' COOH 25 dans laquelle X a la signification citée à la revendication 1. 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que l'on convertit les produits réaction-nels en sels physiologiquement acceptables. 7.- Médicaments pouvant servir notamment au traitement 30 per os du diabète sucré, médicaments caractérisés en ce qu'ils renferment, à titre de substance active, une benzène-sulfonamido-pyrimidine selon la revendication 1, éventuellement à l'état de sel.