FR 2124506 A1 19720922 FR 7203855 A 19720204 72 03855 1 2124506 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'imidazole, leurs sels, et plusieurs procédés permettant leur préparation. Ces nouveaux dérivés peuvent être utilisés comme médicaments, notamment comme médicaments antimycosiques. 5 II est déjà connu que quelques IT-tritylimidazoles sont doués d'activité antimycosique (voir "brevet "belge II0 720 801). Toutefois, on ne connaissait pas encore d'imidazolyléther-cé-tones, d'imidazolylthioéther-cétones et de dérivés et de sels de ces composés, qui soient doués d'activité antimycosique. 10 la Demanderesse vient de découvrir que les nouveaux dérivés d'imidazole de formule (i) : . N ■o 1 ' R -X-C-Y-R ■2 -| (dans laquelle R désigne un reste alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, R désigne un atome d'hydrogène ou un reste alkyle, 15 alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou ■z aralkyle éventuellement substitué, R est un reste alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, X est un atome d'oxygène ou de soufre et Y désigne un groupe cétonique ou le dérivé fonc-20 tionnel d'un groupe cétonique), ainsi que leurs sels, sont doués d'activité antimycosique prononcée. la Demanderesse a en outre découvert qu'on obtient les dérivés d'imidazole de formule (i) en faisant réagir : (a) des composés de formule (II) : 25 R - X - Hal I G - Y - R" II R 72 03855 2124506 12 3 (dans laquelle R , R , R , X et Y ont les définitions données ci-dessus et Hal désigne un halogène) avec l'imidazole, ou bien, (b) en faisant réagir des composés de formule (III) 5 OH 1 ' 3 R -X-C-Y-R III ' 2 R 12 3 (dans laquelle R , R , R , X et Y ont les définitions données ci-dessus) avec l'imidazole, ou encore, 10 (c) en faisant réagir des composés de formule (III) OH 1 1 3 R -X-C-Y-R III I 2 R R3 12 / • ' (dans laquelle R , R ,/X et Y ont les définitions données 15 ci-dessus) avec des composés de formule : E>"Q f""*' (dans laquelle Z désigne le groupe SO ou C0) et on prépare éventuellement le sel de façon classique à, partir des composés obtenus au moyen de ces procédés et/ou on transforme le groupe cétonique de façon classique, en un dérivé fonc-20 tiomiel. Il est surprenant de constater que les dérivés d'imidazole de la présente invention et leurs sels sont doués d'une activité antimycosique remarquable. Les substances conformes à l'invention représentent 25 donc un enrichissement du domaine pharmaceutique. Si l'on utilise la [ u)-bromo]-[ u>~(2 ' ,6 '-dichloro)-phénoxy]-acétophénone et l'imidazole comme matières premières, 72 03855 3 2124506 on peut reproduire le processus réactionnel de la variante (a) du procédé par le schéma suivant : Si l'on utilise la [w-hydroxy]-[w-(2f,6'-dichloro)-phénoxy]-acétophénone et l'imidazole comme matières premières, 5 on peut reproduire le processus réactionnel de la variante (•b)d-q£rocédé par le schéma suivant : Si l'on utilise la [ w -hydroxy]~[ co-(2 ' ,6'-dichloro)-phénoxyj-acétophénone et le thionyl-bis-imidazole ou le carbonyl-bis-imidazole comme matières premières, on peut re-10 produire le processus réactionnel de la variante (c) du procédé par le schéma suivant : Cl oh / u Q-°f00- Cl f=\ /=* H-SO-K (-c0-) Cl -N-h so2 (+ co2) 72 03855 2124506 Dans les formules (II) et (III), les restes alkyle, , 1 2 ^ alcenyle et alcynyle R , R et R^ éventuellement substitués représentent, de préférence,des restes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à CQ, notamment en à ou des restes 5 alcényle ou alcynyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de préférence 2 à 8, notamment 2 à 4 atomes de carbone. A titre 1 2 d'exemples de restes alkyle, alcényle et alcynyle R , R et 3 R , on mentionne les restes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle, 10 heptyle et octyle, et les restes vinyle, allyle, propényle, hexényle, octényle, éthynyle, propynyle, butynyle, pentynyle, heptynyle et octynyle. 12 3 A titre de restes aryle et aralkyle R , R et R éventuellement substitués, on mentionne, de préférence, 15 des restes aryle en Cg ou C1Q et des restes aralkyle en Cg ou C.jQ dans la partie arylique et en à dans la partie alkylique, notamment des restes phényle ou benzyle éventuellement substitués. 1 2 les restes alkyle, alcényle et alcynyle, R , R 3 12 3 20 et R ainsi que les restes aryle et aralkyle R , R et R peuvent porter un ou plusieurs substituants, de préférence 1 à 3 et notamment 1 ou 2. A titre de substituants, on peut mentionner, de préférence,des groupes alkyle, alkoxy, alkylmer- •] capto, et des restes électronégatifs. Le reste aryle R 25 peut, en outre, être substitué par des restes aryle éventuellement substitués ayant de préférence 6 à 10 atomes de carbone, notamment par le reste phényle ou par des restes aryloxy éventuellement substitués ayant de préférence 6 à 10 atomes de carbone, notamment par le reste phénoxy. Les restes aryle 30 et aryloxy, comme substituants du reste aryle R , peuvent, 1 quant à eux, être substitués comme le reste aryle R . Les groupes alkyle portés comme substituants par 12 3 R , R et R , comprennent de préférence 1 à 4, notamment 1 ou 2 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples, les 35 restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et tertiobutyle. 72 03855 2124506 Les groupes alkoxy et alkyiniercapto, comme substi- 12 3 * n tuants de R , R et R , comprennent, de préférence, 1 à 4, notamment, 1 ou 2 atomes de carbone. On mentionne, à titre d'exemples,le groupe méthoxy, le groupe éthoxy, les groupes ■ 5 n-propoxy et isopropoxy, les groupes n-butyloxy, isobutyloxy et tertiobutyloxy, le groupe méthylmercapto, le groupe éthyl-mercapto, les groupes n- et iso-propylmercapto et les groupes n-, iso- et tertio-butylmercapto0 12 3 Comme substituants électronégatifs de R , R et R , 10 on mentionne, à titre d'exemples, les halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, de préférence le fluor, le chlore et le brome, des groupes halogénalkyle en C^ à C^, de préférence en C.j ou Cg, comportant de préférence 1 à 7,. notamment 1 à 3 atomes d'halogènes (de préférence fluor, chlore et brome), 15 et on indique en particulier les groupes trifluorométhyle et pentafluoréthyle. En outre, on peut mentionner comme 12 3 groupes électronégatifs de substitution de R , R et R , le groupe nitro, le groupe cyano, les groupes SO-alkyle ainsi que les groupes S0^-alkyle, les parties alkyliques 20 des groupes SO-alkyle et SO^-alkyle pouvant être à chaîne droite ou ramifiée et pouvant comporter/de préférence 1 à 6, notamment 1 à 4 atomes de carbone. On mentionne à titre d'exemples les restes SO-méthyle, SO-éthyle, SO-n- et iso-propyle, SO-n-, SO-iso- et SO-tertio- 25 butyle, les restes SO^-méthyle, SO^-échyle, SOg-n-propyle et SOg-isopropyle et les restes S0^-n-butyle, SO^-iso-butyle et S0„-tertio-butyle. On peut, en outre, indiquer comme 12 3 substituants électronégatifs de R , R et R- , les groupes SO-alcényle ou SO^-alcényle, dont les parties alcényliques 30 ont de préférence 2 à 6, notamment 2 ou 3 atomes de carbone et peuvent comporter une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence une ou deux, notamment une seule. 12 Comme reste cycloalkyle ou cycloalcényle R , R ou ■z R éventuellement substitué, on mentionne de préférence un 35 reste cycloalkyle en C^ à C^, notamment en C^, C^ ou Cg, ou un reste cycloalcényle ayant de préférence 5 à 7» notamment 5 ou 6 atomes de carbone. On mentionne à titre 72 03855 6 2124506 d'exemples les restes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cy dopent ény le, cyclohexényle et cycloheptényle. 12 3 le reste cycloalkyle ou cycloalcényle R , R ou R peut porter un ou plusieurs substituants, de préférence 1 à 3, notamment 5 1 ou 2. A titre de substituants, on indique les mêmes groupes alkyle, alkoxy et alkylmercapto et les mêmes restes électronégatifs que ceux par lesquels les restes alkyle, alcényle, 1 2 3 alcynyle, aryle ou aralkyle R , R et R peuvent être substitués. 10 A titre de groupement formant une fonctior^6étonique Y, on mentionne de préférence le groupe carbonyle, qui peut éventuellement se présenter sous la forme hydratée -C(0H)2-, ou le groupe cétal -0(0R)2~, dans lequel R est un reste alkyle ayant de préférence un ou deux atomes de carbone. 15 A titrç cl'kalogène dans la formule (II), Hal de preference représente/le chlore, le brome et l'iode, notamment le chlore et le brome. Comme sels des composés d'imidazolyle (I), on mentionne de préférence ceux qui sont formés avec des acides 20 acceptables du point de vue physiologique. Des exemples de ces acides comprennent les acides halogénhydriques tels que par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, notamment l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, des acides monocarboxyliques et dicarboxyliques et des acides 25 hydroxycarboxyliques,par exemple l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique, l'acide lactique et l'acide 1,5-naphtalène-disulfo-nique. 30 Les composés halogénés de formule (II) utilisés comme matières premières sont en partie connus. Ceux que l'on ne connaît pas encore peuvent être préparés au moyen de procédés connus, par exemple par réaction de composés de formule (V) : 35 R1 -XH V ■J (dans laquelle R- et X ont les définitions données ci-dessus) avec une halogéno-cétone de formule (VI) : 72 03855 7 2124506 H I 3 Hal-C-CO-R VI '2 R 2 3 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus 5 et Hal désigne un halogène, de préférence le chlore et le brome). L'atome d'hydrogène actif restant est ensuite échangé d'une façon classique contre un atome d'halogène et le groupe cétonique est éventuellement transformé en un dérivé fonction-10 nel. Les composés de formule (III) utilisés comme matières premières peuvent être préparés à partir des dérivés halogènes de formule (II) d'une manière classique ou au moyen de procédés connus, par exemple par transestérification d'a,j3~ 15 dicétones ou d'oc-céto-aldéhydes avec des alcools ou des mercaptans d'après le schéma suivant, dans ler/xormules duquel 12 3 R , R , R et X ont les définitions données ci-dessus; R -CO-C! V + R1 -XH OH R3-C0-G-X-R1 vii •2 H Le groupe cétonique des cétones VII peut éventuellement être transformé en dérivés fonctionnels au moyen de 20 procédés classiques. On considère comme diluants dans la variante (a) du procédé (réaction des dérivés halogénés de formule (II) avec l'imidazole), de préférence des solvants organiques polaires. A ces solvants, appartiennent de préférence des 25 nitriles tels que l'acétonitrile ; des suifoxydes tels que le diméthylsulfoxyde ; des formamides tels que le diméthyl-formamide ; des cétones telles que l'acétone ; des éthers tels 72 03855 8 2124506 que l'éther diéthylique et le tétrahydrofurarme ; des nitro- et alcanes tels que le nitrométhane,/des hydrocarbures chlorés dissymétriques tels que le chlorure de méthylène et le chloroforme . 5 La réaction suivant la variante(a) du procédé est effectuée en présence d'un accepteur d'acide. On utilise de préférence un excès correspondant d'imidazole. Toutefois,on peut aussi ajouter tous autres accepteurs d'acides organiques utilisables de façon classique, par exemple des alkylamines ter-10 tiaires inférieures ou des aralkylamines, par exemple la triéthyl-amine ou la diméthylbenzylamine. Dans la variante a) du procédé, les températures de réaction peuvent varier dans une assez large gamme. Généralement, on opère entre environ 20 et 150°C, de préférence entre 80 et 15 120°0. Dans la mise en oeuvre de la variante (a) du procédé' de 1*invention, on utilise par mole du composé de formule (II), , , environ de preference environ une mole d'imidazole et/une mole d'accepteur d'acide. 20 Pour isoler les composés de formule (I), on chasse le solvant par évaporation sous vide et on reprend le résidu avec un solvant organique polaire. On effectue ensuite une extraction à l'eau pour éliminer le chlorhydrate d'imidazolyle produit en même temps et on évapore la solution à sec. On 25 isole la base du résidu par recristallisation, et on obtient le sel par traitement avec l'acide correspondant, au moyen de procédés classiques. Dans la variante (b) du procédé (réaction des composés de formule (III) avec l'imidazole), on utilise comme 30 diluants tous les solvants organiques inertes de haut point d'ébullition. A ces solvants appartiennent de préférence des hydrocarbures aromatiques tels que, par exemple, le xylène, ou d'autres hydrocarbures aromatiques halogénés par exemple le chlorobenzène, A l'aide de ces solvants, 35 on peut séparer l'eau de réaction qui est produite, par distillation azéotropique. La variante (b) du procédé peut aussi être mise en oeuvre sans solvant, par exemple à l'état fondu. 72 03855 2124506 Il peut être avantageux, dans la conduite de la variante (b) du procédé, d'ajouter des agents déshydratants, de préférence des oxydes de métaux alcalino-terreux, par exemple MgO, BaO, CaO ou l'oxyde d'aluminium, pour faciliter l'élimi-5 nation de l'eau. Dans la variante (b) du procédé, on peut faire varier les températures de réaction dans une assez large gamme. Généralement, on opère entre environ 100 et environ 230°C, de préférence entre.140 et 200°0, notamment entre 170 et 10 190°C. En présence d'un solvant, il est avantageux d*opérer au point d'ébullition du solvant en question. Dans la mise en oeuvre de la variante (b) du procédé de l'invention, on utilise par mole du composé de formule (III), de préférence environ 1 à 2 moles d'imidazole, et, 15 éventuellement, environ 1 à 3 moles de l'agent déshydratant. L'isolement des composés de formule (i) est effectué par des procédés classiques. Dans la variante (c) du procédé (réaction de composés de formule (III) avec des composés de formule (IV)), on consi-20 dère comme diluants tous les solvants organiques inertes. A ces solvants appartiennent, de préférence, des hydrocarbures aromatiques, tels que, par exemple, le benzène et le toluène, des éthers tels que, par exemple, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, des hydrocarbures chlorés tels que, 25 par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone, et des alkylnitriles inférieurs tels que, par exemple, l'acétonitrile. Dans la variante (c) du procédé, on peut faire varier les températures de réaction dans une assez large gamme. entre 30 Généralement, on opère/environ 0 et environ 120°C, de préférence entre 20 et 100°C. Dans la mise en oeuvre de la variante (c) du procédé de l'invention, on utilise par mole du composé de de préf03rôncô p formule (in), /environ une mole du composé de formule (IV) « 35 L'isolement des composés de formule (I) est effectué au moyen de procédés classiques. Le3 composés de formule (i) obtenus conformément aux 72 03855 10 2124506 variantes a, b et c du procédé, peuvent être transformés par des procédés classiques en dérivés fonctionnels (groupe cétonique) et/ou en leurs sels. A titre de substances actives nouvelles que l'on 5 peut préparer au moyen des variantes a, b et c du procédé, on mentionne, par exemple, les substances suivantes : TABLEAU I 1 ) [w -imidazolyl]-[ w-(21,6'-dichloro)-phénoxy)~acétophénone 2) [u -imidazolyl]-[ 4) [to -imidazolyl]-[co-(21,4'yS'-trichloroî-phénoxyJ-acétophénone 5) [w -imidazolyl]-[ u>-(2t,4,-dichloro)-phénoxy]-4-chloro-acéto-phénone 6) [w -imidazolyl]-[co-(4,-ehloro)-phénoxy]-acétophénone hydratée 15 7) [w -imidazolyl]-[ u-(2î,4'-dichloro)-phénoxy]-acétophénone 8) [ to -imidazolyl]-[ co-(3 '-chloro)-phénoxy]-acétophénone hydratée 9) [ co -imidazolyl]-[ u-(2,-chloro)~phénoxy]-acétophénone hydratée 10) [w -imidazolyl]-[co-phényl]-[ u-(4,-chloro)-phénoxy]-acéto-phénone 20 11) [ co-imidazolyl]-[ u-(3,-chloro)-phénoxy]-acétophénone 12) [ 1-imidazolyl]-[l-(2',6,-dichloro)-phénoxy]-3-diméthyl-butanone(2) 13) [1 -imidazolyl]-[1-(21,5'-dichloro)-phénoxy]-3-diméthy1-butanone(2) 25 14) [1-imidazolyl]-[l-(2',4'-dichloro)-phénoxy]~3-diméthyl-butanone(2) 15) [1 -imidazolyl]-[1-(21-chloro)-phénoxy]-3-diméthylbutanone(2) 16) [ co-imidazolyl]-[co-méthyl]-[ acétophénone 30 17) [1-imidazolyl]-[l-phénone]-3-diméthylbutanone(2) 18) [ 1 -imidazolyl]-[ 1 -(4'-chloro)-phénylthio]-3-diméthyl-butanone(2) 19) [ to-imidasolyl]-[ u-(4,-ehloro)-phénylthio]-acétophénone A titre de composés particulièrement préférés de 35 la présente invention, on mentionne la [1-imidazolyl]-[l-(4I-chloro)-phénoxy]-3-diméthylbu.tanone(2) et l'hydrate de [ w-imi-dazolyl]-[ co~(4'-chloro)-phénoxy]~acétophénone et leurs sels, 72 03855 11 2124506 notamment les chlorhydrates. les nouveaux composés de formule (i) et leurs sels sont doués d'une activité antimycosique prononcée. Ils ont un large spectre d'activité, par exemple contre 5 des levures telles que Candida et Cryptococcus, des moisissures telles que, par exemple, Àspergillus ; des dermatophytes tels que, par exemple, Trichophyton, Microsporon et Epidermophyton. les substances actives peuvent être utilisées en médecine humaine et en médecine vétérinaire. 10 Comme domaines d'indication en médecine humaine, on mentionne, par exemple.: les dermatomycoses et les mycoses systémiques dues à Trichophyton mentagrophytes et à d'autres espèces du genre Trichophyton, des espèces du genre Microsporon, l'espèce 15 Epidermophyton floccosum, des saccharomycètes et des champignons à deux phases, ainsi que des moisissures, en particulier les mycoses qui sont dues aux agents pathogènes mentionnés ci-dessus. Comme domaines d'indication en médecine vétérinaire, 20 on peut mentionner, à titre d'exemples : Toutes les dermatomycoses et les mycoses systémiques^ notamment celles qui sont dues aux agents pathogènes énumérés ci-dessus. les nouvelles substances actives peuvent être incor-25 porées d'une façon connue dans les formulations classiques. On peut les utiliser soit telles quelles, soit en combinaison avec des supports solides, semi-solides ou liquides, inertes, non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme formes d'administration en combinaison avec divers 30 supports inertes non toxiques, on peut considérer des comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des granulés, solutions, - des suppositoires, des/suspensions et emulsions aqueuses, des émulsions, suspensions et solutions non aqueuses, des sirops, des pâtes, des pommades, des crèmes, des lotions, 35 des poudres, etc. Le terme "support" désigne des diluants, des charges et des auxiliaires de formulation de natures solide, semi-solide et liquide. Le ou les composés doués d'activité thérapeutique 72 03855 12 2124506 doivent, de préférence,être présents à une concentration d'environ 0,1 à 99,5, de préférence d'environ 0,5 à 90 en poids du mélange total. Gomme supports solides, semi-solides ou liquides, 5 on indique, à titre d'exemples i l'eau, des solvants organiques non toxiques tels que des paraffines (par exemple des fractions de pétrole), des huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide et l'huile de sésame) , des alcools (par exemple l'éthanol, la glycérine), des glycols (par exemple le propylène-glycol, 10 le polyéthylène-glycol) ; des poudres minérales naturelles (par exemple des kaolins, des alumines, le talc et la craie), des poudres minérales synthétiques (par exemple la silice et les silicates fortement dispersés), des sucres (par exemple le sucre brut, le lactose et le sucre de raisin) ; des émulsi-15 fiants tels que des émulsifiants non ionogènes et anionogènes (par exemple des esters polyoxyéthyléniques d'acides gras , des éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, des alkylsulfona-tes et des arylsulfonates), des dispersifs (par exemple la lignine, les liqueurs résiduaires sulfitiques, la méthylce.llulose, 20 l'amidon et la polyvinylpyrrolidone) et des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc, l'acide stéarique et le laurylsulfate de sodium). Ces substances peuvent être utilisées, dans la formulation, individuellement ou aussi en combinaison. 25 Dans le cas de l'administration par voie orale, les comprimés, les dragées, les capsules, les granulés, les solutions et les autres formes peuvent naturellement contenir, en plus des supports mentionnés, des additifs tels que le citrate de sodium, et le phosphate dicalcique,des édul-30 corants, des colorants et/ou des substances améliorant le goût. L'invention concerne aussi des préparations pharmaceutiques qui sont constituées par un ou plusieurs composés de formule (l) et/ou leurs sels ou contiennent au moins l'un des composés de formule (i) et/ou de leurs sels, la substance 35 active étant présente sous la forme d'unités posologiques. Ceci signifie que la préparation existe sous la forme d'éléments individuels dont chacun contientUui'iey^nî?ésUposoïoliques ou 72 03855 13 2124506 la moitié, le tiers ou le quart d'une unité posologique. Il peut être avantageux pour l'administration que les préparations soient également constituées par d'autres multiples ou fractions d'une imité posologique ou contiennent d'autres multiples ou 5 fractions d'une unité posologique. les nouveaux composés peuvent être présents dans les formulations en mélange avec d'autres substances actives connues. les nouvelles substances actives peuvent être utilisées 10 d'une façon classique. l'administration est effectuée, de préférence, par voie orale ou locale, mais une administration par voie parentérale est également concevable. En général, il est apparu avantageux d'administrer des 15 quantités d'environ 20 à 120, de préférence de 50 à 100 mg par kg de poids corporel,deux fois par 24 heures,pour obtenir des résultats efficaces. Toutefois, le cas échéant, il peut être nécessaire de s'écarter des doses indiquées, à savoir en fonction de l'espèce et dti poids corporel du récepteur^ de la 20 nature et de la gravité de la maladie, de la nature de la formulation et de l'application du médicament, ainsi que de l'instant ou de l'intervalle de temps auquel l'administration est effectuée. C'est ainsi qu'il peut suffire, dans quelques cas? 25 d'utiliser une quantité inférieure à la dose minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure indiquée doit être dépassée, le même intervalle posologique est prévu pour l'application en médecine humaine et en médecine vétérinaire. 30 l'application locale peut être effectuée sous la forme de préparations appropriées qui contiennent par exemple 1 fo de substance active. On mentionne, à titre d'exemple, une solution à 1 ^ des composés conformes à l'invention dans le polyéthylène-glycol 400. 35 la forte activité antimycosique des composés de l'invention, de formule (I), et de leurs sels, ressort des essais suivants effectués in vitro et in vivo : 72 038S5 14 2124506 a) essais in vitro Le tableau II reproduit les concentrations inhibi-trices minimales de quelques substances caractéristiques des composés de formule (I) et de leurs sels vis-à-vis de diverses 5 espèces de -champignons, La détermination des concentrations inhibitrices minimales a été effectuée au moyen de l'essai de dilution en série. On a utilisé comme milieu nutritif : 1, Pour des dermatophytes et des moisissures, le milieu d'épreuve de Sabouraud ; 10 2,-Pour les saccharomycètes et les champignons à deux phases, un bouillon à base d'extrait aqueux de viande et de sucre de raisin. L'incubation dure 48 à 96 heures et le développement est observé chaque jour, La température d'incubation est de 15 28°C, 72 03855 15 TABLEAU" II 2124506 10 15 20 25 b) Activité antimycosique chez des animaux de laboratoire L'activité antimycosique des substances actives est illustrée à titre d'exemple pour les composés 1T° 1, 6 et 8 du 50 tableau I, que l'*on doit considérer comme caractéristiques de la classe mentionnée'de composés. 1. Candidose expérimentale de la souris blanche. Des souris blanches de souche CF^-SEF, recevant une nourriture en pastilles et de l'eau à volonté, sont infectées g 55 par injection de 1-2 x 10 cellules de Candida albicans par Numéro du composé du tableau I: Concentration inhibitrice minimale en Y /ml de milieu nutritif, pour : Trichophyton menta-grophytes Candida albicans Micro-sporon felineum Asper-gillus niger Pénicillium commune 1 4 4 40 100 100 2 O 4 - ^ o 4 100 3 4 40 4 chlorhydrate 4 100 40 100 4 nitrate 1 4 40 100 40 5 . 1 100 40 100 6 1 40 4 40 7 1 40 4 40 8 4 4 40 40 • 100 9 1 10 40 40 100 10 10 10 40 10 100 11 4 10 40 40 100 12 10 40 100 100 13 40-100 10 >100 >100 14 10 10 40 40 15 10 4 100 100 72 03855 16 2124506 voie intraveineuse, dans la veine caudale.les animaux non traités meurent d'infection 3 à 6 jours après l'infection. Si l'on administre les substances actives mentionnées à des doses de 50 à 125 mg/kg de poids corporel,par voie orale, 5 au moyen d'une sonde oesophagienne, deux fois par jour à partir du jour de l'infection et jusqu'au cinquième jour après l'infection, on constate que le sixième jour après l'infection, les souris ainsi traitées survivent dans la proportion de 15 à 18 animaux sur 20. Sur les 20 animaux témoins non traités, 10 2 ou 3 seulement survivent le sixième jour après l'infection. Administration parentérale du composé F°1 du tableau.I-: A des doses de 25 à 50 mg/kg de poids corporel administrées en une seule injection intrapéritonéale une heure avant l'infection avec des cellules de Candida, 16 15 animaux sur 20 survivent plus de 6 jours. Sur les 20 animaux témoins non traités, 2 ou 3 animaux seulement survivent le sixième jour après l'infection. 2. Ttrichophytie expérimentale de la souris, due à Trichophyton quickeanum, 20 Des souris blanches de souche SEP-CP^, du sex^éiâle, pesant 20 à 22 g, sont infectées dans la partie dorsale non scarifiée avec une suspension de spores de Trichophyton quickeanum. Moins de deux jours après l'infection, on assiste au développement d'une dermatomycose typique dans la région 25 infectée, qui se traduit par la formation de multiples croûtes faveuses caractéristiques, lorsqu'on administre les substances actives indiquées sur le tableau I à des doses de 2 x 25 à 100 mg/kg de poids corporel par voie orale,depuis le jour de l'infection jusqu'au douzième jour après l'infection, 30 des croûtes faveuses multiples apparaissent chez un ou deux animaux parmi 1er' vingt animaux traités, tandis que sur les vingt animaux témoins, dix-huit à dix-neuf de ces animaux présentent des croûtes faveuses multiples. Ces deux essais' montrent que les substances actives 35 mentionnées sont douées d'activité thérapeutique in vivo tant contre les saccharomycètes que contre les dermatophytes. A côté de l'activité antimycosique, les composés 72 03855 17 2124506 de formule (I) et leurs sels soi..- également doués d'activité contre des protozoaires pathogènes tels que, par exemple, des t i*ypanosotnes, des trichomonados, Entarnoeta histolytica, les agonir; responsables ds la malaria« de mêEe Exemple 1 . Ingrédients : 18 g (0,05 mole) df co-bromo-[w- ( 22,6 ' -10 dichloro )-pliénosy ]-aoétopkér.one 12 g (0,18 mole) d'imidaaole. On dissout les deux composants dans 120 ml d'acéto-nitrile et on chauffe la solution au reflux pendant 18 heures. Ensuite, on chasse le solvant par distillation sous vide, 15 on reprend le résidu avec 150 ml cl1 eau et 3 fois 40 ml de chlorure de méthylène, on sépare la phase organique et on l'extrait encore deux fois par secousses, avec, à chaque fois, 30 ml d'eau. On déshydrate la solution dans le chlorure de méthylène que l'on obtient et l'on chasse le solvant par 20 distillation sous vide. On reprend à l'acétate éthyliqu.e l'huile ainsi obtenue et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther, ce qui proroque la formation d'un précipité cristallin. On peut le recristalliser dans l'éthanol ou 1'isopropanol. 25 On obtient 9 g. (47 de la théorie) de [u~imidasolyl}-[w-2 6'-dichloro )-phénoxy]-a.cétophenone, sous la forme du chlorhydrate fondant à 218°C. la [u -brocio]-[w -(2 ' ,6 '-dichloro)-phénoxy]-acétophé-none utilisée comme matière première (point de fusion 58°C) 30 est préparée par condensation d'w -chloracétophénone et de 72 03855 18 2124506 2,6-dichlorophér.ol. La [w -(2 ',61 -dichloro)-phéuexy]~acé t ophénone tout d'abord produite est -rornée à 140°C avec du brome élémentaire , d'une façon classi-jne, Lee retière.:; premières que l'on doit utiliser dons les att+res exemple? pewent être préparées d'une faç:n ee-iloçue, Eesiiel? 2 ïrg:v iieuts ; 55,25 s (0. : mole) de [w -bromo]-[w -(2'-cLloro)-phénoxyj-aoébophéncne, 24 z (0,55 :,ol3)â'imidazole On fait bouillir les deux composants au reflux pendant 18 heures, après dissolution dans 240 ml d'acétonitrile. Apr?s avoir chassé le solvant par distillation sous vide, on ajoute 500 rl d;eru au résidu et en extrait la phase aqueuse aveo du oblerure de méthylène. Ensuite, on extrait la phase organique par secousses, deux fois avec à chaque fois 80 ml l'eau., puis on la déshydrate. Le résidu graisseux obtenu après avoir chassé le solvant par distillation sous vide se décompose lorsqu'on ajoute de l'éther anhydre et devient cristallin. On obtient 22 g de [ - imid azolyl]-[ a-(2 '-chloro)-phénoxyj-aoétophénone (70 fo de la théorie) fondant à 95°G. On peut traiter avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther une solution dans l'éther de la base libre, ce qui donne un tyéeipité cristallin du chlorhydrate du produit mentionné. Le chlorhydrate de [ w-imida20lyl]-[ o)-(2*-ohloro)-phénoxy]-acétophénone contient une mole d'eau liée chimiquement (c'est-à-dire que la fonction cétonique est hydratée) et a un point de fusion de 171°C. 72 03855 Exemple 3 19 2124506 d ci 0-G-CO-C(CH5)5 Ingrédients : 15,25 g (0,05 mole) de [1-bromo]-[1-(4'-chloro)-phé--noxy]-3-diméthyl-butanone(2) 12 g (0,18 mole)d'imidazole 5 On fait bouillir les deux composants au reflux pendant 18 heures après dissolution dans 120 ml d*acétonitrile. Après avoir chassé le solvant par distillation sous vide, on ajoute 150 ml d'eau au résidu, puis on traite la phase aqueuse trois fois avec, à chaque fois, 30 ml d'eau, on la déshydrate 10 et on chasse le solvant par distillation sous vide. Après recristallisation du résidu dans environ 400 ml de ligroïne, on obtient 10,5 g (72 fi de la théorie) de [l-imidazolyl]-[1-(4'-chloro)-phénoxy]-3-diméthylbutanone(2) fondant à 135°C. la 1-bromo-[1 -(4'-chlor0)-phénoxy]-3-diméthylbut anone(2) 15 utilisée comme matière première est obtenue à partir de 4-chloro-phénol et de bromopinacolone_, avec bromation subséquente au brome élémentaire à 140°C. (Point de fusion 80°C). On prépare d'une façon analogue les composés indiqués sur le tableau III suivant. 72 03855 20 2124506 TABIBAUIXI Exemple 11 R 21 R 3 ' R X1 Yr Point de fusion,°C 4 Cl Cl-^r-C1 H O -0- -co- chlorhydrate 121 Nitrate 138 5 ci^fy C1 H ci-^y -0- -co- 97 6 ™-o- H o- -0- -c(oh)2- chlorhydrate 135 7 --Q- Cl H o -0- -c(oh)2- chlorhydrate 155 8 Cl b- H o -0- -c(oh)2- chlorhydrate 124 9 Q" Cl H o -0- -c(oh)2- chlorhydrate 171 72 03855 21 2124506 TABLEAU IXI (suite) Exemple 1 ' R 2' R 31 R X1 Y« Point de fusion, °C 10 0i-O O a -0- -co- "126 11 p- Cl h o- -0- -co- 118 12 Cl • Cl h -c(ch5)3 -0- -co- 119 Cl Cl h -c(ch3)3 -0- -co- 146 H d-sQ-Cl h -o(ch3)3 -0- -co- 69 15 Q- Cl h -c(ch3)3 -0- -co- 25 16 cl-0 ch3 ■ O- -0- -co- Huile 17 o h -c(ch3)3 -0- -co- Eb. 147 0,01 ' 72 03855 22 2124506 TABLEAU III (suite) Exemple 1 ' R 2X R 3l R Xf Y' Point de fusion, °C 18 h -c(ch5)3 -s- -co- Huile 19 Ol^Q. h o- -s- -co- Huile 20 H -C(CH3)3 0 -co- 106 21 oo H -c(ch3)3 0 -cô- 104 72 03855 2124506 TAKEEAÏÏ III (suite) •Exemple 1 ' R 2* R 31 R X' X» Point de fusion,°C 22 -O h -c-(ch3)3- -0- -co- Eb. ngg 0,01 ±0° 23 °2,o h -c(ch3)3 -0- -co- 151 24 d-' h -c(ch3)3 -0- -co- 105 25 cf1' ~^c1 h * -c(ch3)3 -0- -co- 155 26 h Kl trT o 0 1 I -0- -co- • 140 27. o h -O -0- -co- • 70 28 O c(ch3)3 -0- -co- chlorhydrate 208 29 ciO O c(ch3)3 -0- -c0- 98 - 102 30 O o- c(ch3)3 . -0- -co- 120 - 122 31 ci-0 ch3 c(ch3)3 -0- -co- . 1 Huile 72 03855 24 2124506 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés d'imidazole, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule : n D r1-x- i -c- 12 R ■y-r3 (dans laquelle R désigne un reste alkyle, alcényle, alcynyle, 5 cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, R désigne un atome d'hydrogène ou un restq4lkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, R est un reste alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou 10 aralkyle, éventuellement substitué, X est un atome d'oxygène ou de soufre et Y désigne un groupe cétonique ou le dérivé fonctionnel d'.un groupe cétonique), ces composés existant également sous la forme de leurs sels. 2. Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'imi-15 dazole de formule : , n O -n- 1 ' ^ r -x-c-y-r-^ '2 R (dans laquelle R1 désigne un reste alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou aralkyle éventuellement 2 substitué, R désigne un atome d'hydrogène ou un reste alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou "*5 20 aralkyle, éventuellement substitué, R est un reste alkyle, .25 72 03855 2124506 alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, X est un. atome d'oxygène ou de soufre et Y désigne un groupe cétonique ou le dérivé fonctionnel d'un groupe cétonique) ainsi que de leurs sels, 5 procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir avec 1'imi-dazole des composés de formule : Hal R1-X-C-Y-R5 •2 R 12 3 dans laquelle R , R , R , X et Y ont les définitions données ci-dessus, et Hal est un atome d'halogène. 3. Procédé de préparation de nouveaux dérivés 10 d'imidazole de formule : i N Çl R1-X-C-Y-R3 '2 R (dans laquelle r"' désigne un reste alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou aralkyle éventuellement 2 substitué, R désigne un atome d'hydrogène ou un reste alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou 15 aralkyle éventuellement substitué, R est un reste alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, X est un atome d'oxygène ou de soufre et Y désigne un groupe cétonique ou le dérivé fonctionnel d'un groupe cétonique), caractérisé par le fait qu'on 20 fait réagir avec l'imidazole des composés de formule î 72 03855 26 2124506 OH 1 ' R -X-C-Y-R"5 •2 R 12 3 (dans laquelle R , R , R , X et Y ont les définitions données ci-dessus). 4. Procédé de préparation de nouveaux dérivés d*imidazole de-formule : N D •n- 1 ' ^ R -X-C-Y-R-5 '2 R •| 5 (dans laquelle R désigne un reste alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou aralkyle éventuellement 2 substitué, R désigne tin atome d'hydrogène ou un reste alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou 3 aralkyle éventuellement substitué, R est un reste alkyle, 10 alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, X est un atome d'oxygène ou de soufre et Y désigne un groupe cétonique ou le dérivé fonctionnel d'un groupe cétonique), caractérisé par le fait qu'on fait réagir des ^omposés de formule : oh 1 1 "5 R1-X-C-Y-R ' 2 R 1 2 ^ 15 (dans laquelle R , S , E , ï et Y ont les définitions données ci-dessus) avec des composés de formule : 72 03855 27 2124506 rwi N=/ \=N dans laquelle Z désigne un groupe SO ou CO. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2, 3 et 4, caractérisé par le fait qu'on prépare éventuellement le sel des composés obtenus et/ou on transforme le groupe cétonique en un dérivé fonctionnel. 6. Médicament, caractérisé par le fait qu'il contient au moins un dérivé d'imidazole suivant la revendication 1.