FR 2132170 A1 19721117 FR 7210992 A 19720329 72 10992 i 2132170 La présente invention se rapporte à de nouvelles pénicillines et concerne en particulier une nouvelle classe de pénicillines qui sont des dérivés de l'acide 6-aminopénicillanique et qui présentent un intérêt comme agents antibactériens, comme supplé-5 ments alimentaires pour la nourriture des animaux, comme agents pour le traitement de la mastite chez le bétail et comme agents thérapeutiques pour la volaille et les animaux, ainsi que pour l'homme, en particulier dans le traitement des maladies infectieuses causées par des bactéries Gram-positives et Gram-néga-10 tives. La pénicilline de formule (I) est un composé connu qui est d'un ordre d'activité in vitro relativement faible vis-à-vis à la fois des organismes Gram-positifs et Gram-négatifs. 15 nh2 CO.NH.CH - CH G 20 ch3 CH3 (I) CO N- CH.COOH Toutefois, la pénicilline (I) est extrêment bien absorbée in vivo et en conséquence il semble qu'elle soit thérapeutiquement 25 équivalente à la pénicilline à large spectre plus largement utilisée dénommée alpha-aminobenzylpénicilline. L'invention concerne une classe de pénicillines de formule générale (II) 30 35 x (CH2)a. (CHj'b NH, CO.NH.CH :o ch n :h. CH3 (II) :h.cooh ainsi que les sels et esters de ce composé, formule dans laquelle X représente / 0_f , £ S_/-, 40 (VOIR FORMULE PAGE SUIVANTE) 72 10992 2 2132170 O O 5 - -S . oa/_ R-N_îf, où R représente de l'hydrogène, un alcoyle ou un aralcoyle et a et b sont des nombres entiers.tels que l'on ait a + b = 4„ Les sels sont des sels non toxiques comprenant les sels métalliques non toxiques comme les sels de sodium, de potassium, 10 de calcium et d'aluminium, les sels d'ammonium et d'ammonium substitués, par exemple les sels des aminés non toxiûuc& comme les trialcoylamines, y compris la triéthylamine, la pxu^aîne, ia dibenzylamine, la N-benzyl-bêta-phénétylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la déhydroabiétylamine, la 15 NjN'-bis-déhydroabiétyléthylène-diamine, et d'autres aminés qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpenicilline. Les sels d'addition avec les acides des composés de formule (II) entrent également dans le cadre de l'invention. Les esters des pénicillines suivant l'invention sont des 20 esters non toxiques, en particulier ceux qui sont facilement désestérifiés dans le corps pour donner les dérivés d'acide pénicillanique pères. Comme exemples de tels esters, on peut citer les esters acyloxyalcoyliques, en particulier les esters acyloxyméthyliques comme les esters acétoxyméthylique et 25 pivaloyloxyméthylique. On comprendra bien entendu que l'invention couvre d'autres esters qui peuvent être intéressants comme intermédiaires lors de la production de l'acide pénicillanique, par exemple les esters silyliques» Dans une classe préférée de composés suivant l'invention, 30 les nombres entiers a et b sont tels que a + b = 4 ; par exemple, si a = 1, b = 3, et si a = 2, b = 2. Sur la base d'essais préliminaires, on note qu'un grand nombre des composés suivant l'invention ont un taux remarquablement plus élevé d'activité antibactérienne in vitro contre les 35 organismes Gram-négatifs que le composé connu de formule (I), tout en étant encore très bien absorbés, ce qui leur confère des avantages thérapeutiques par rapport au composé (I). Les pénicillines, les sels de pénicillines et les esters de pénicillines suivant l'invention peuvent être préparés par un 40 procédé selon lequel on traite l'acide 6-aminopénicillanique ou 72 10992 3 2132170 bien un sel ou ester de celui-ci, ou l'acide silyl-6-aminopéni-cillanique, avec un dérivé réactif d'acylation de N d'un acide de formule (III) Y (III) ' co2h 10 dans laquelle X, a et b ont la même signification que dans la formule (II) et X est un groupe contenant de l'azote qui peut être converti en un groupe amino primaire, puis conversion ultérieure du groupe Y en un groupe amino primaire. La conversion du groupe Y contenant de l'azote de la péni-15 cilline intermédiaire en un groupe amino primaire peut être effectuée par hydrogénation ou hydrolyse, étant entendu que les deux stades opératoires doivent être effectués dans des conditions suffisamment douces pour ne pas ouvrir le cycle bêta-lactame sensible. Quand le groupe amino est protégé seulement 20 par protonation, la conversion de Y en NH2 exige simplement le réglage du pH. Le dérivé réactif de l'acide (III) peut être l'halogénure d'acide, l'anhydride d'azide, l'anhydride mixte ou l'intermédiaire réactif formé à partir de l'acide et d'un carbodiimide ou 2 5 d'un carbonyldiimidazole. Comme exemples du groupe Y renfermant de l'azote qui, dans la pénicilline intermédiaire peut être converti en groupe amino primaire par un processus d'hydrogénation catalytique, on peut citer le groupe azido, le groupe benzyloxycarbonylamino et le 30 groupe benzyloxycarbonylamino substitué. Comme exemples de groupe Y pouvant être converti en un groupe amino primaire par un processus d'hydrolyse acide douce, on peut citer les groupes énamine de formule générale (IV) ou les modifications tautomères de ceux-ci et les groupes o-hydroxy-35 arylideamino ce formule générale (V) ou bien leurs modifications tautomères. Des descriptions plus détaillées de l'emploi de ces groupes dans la synthèse des amino-pénicillines sont données dans les brevets britanniques 991 586 et 980 777 :— (VOIR FORMULES PAGE SUIVANTE) ' (CH2>a- - ( CH,, ), -2. o 72 10992 4 2132170 10 R~ R R .C C N- i H C' CH C O N- l H (IV) (V) Dans les structures (IV) et (V), les lignes en pointillé 15 représentent des liaisons hydrogène. Dans la structure (IV), 1 2 R est un groupe alcoyle inférieur, R désigne un atome d'hydrogène, ou forme conjointement avec R"'" un cycle carbocyclique et 3 R est un groupe alcoyle inférieur, aryle ou alcoxy inférieur. Dans la structure (V), Z représente le reste d'un cycle benzène 20 ou naphtalène substitué ou non substituée Un autre exemple de groupe Y qui peut être converti en H2N après couplage de l'acide (III) avec l'acide 6-aminopénicil-lanique est le groupe azido. Dans ce cas, la conversion finale en NH2 peut être provoquée soit par hydrogénation catalytique, 25 soit par réduction électrolytique. Lorsqu'on effectue le couplage de l'acide (III) avec l'acide 6-aminopénicillanique, le choix du groupe d'activation pour la fonction carboxyle va être influencé par la nature chimique du substituant alpha Y. Ainsi, quand Y est un groupe stable aux 30 acides, comme le groupe amino protoné NH* ou le groupe azido, il est souvent judicieux de convertir l'acide (III) en un halogénure d'acide, par exemple en le traitant avec du chlorure de thionyle ou de l'anhydride phosphorique, pour donner le chlorure d'acide. De tels réactifs vont toutefois être évités quand X est un groupe 35 labile aux acides du type (IV) ou (V), auquel cas il est souvent judicieux d'utiliser un anhydride mixte. Pour cette application, des anhydrides mixtes particulièrement judicieux sont les anhydrides alcoxyformiques, qui sont judicieusement préparés par traitement d'un sel de métal alcalin ou d'aminé tertiaire de l'acide 40 (III) avec le chloroformiate d'alcoyle approprié dans un milieu 72 10992 5 2132170 anhydre, à la température ambiante ou au-dessous de la température ambiante. D'autres moyens d'activation du groupe carboxyle sont la réaction avec un carbodiimide pour donner une O-acyl-isourée réactive ou la réaction avec du carbonyldiimidazole pour 5 donner un imidazolide réactif. Comme les anhydrides mixtes, ces derniers dérivés sont des substances relativement instables et par suite elles ne sont habituellement pas isolées, la réaction avec l'acide 6-aminopénicillanique étant effectuée in situ. Un autre dérivé réactif d'acylation sur N de l'acide (III) 10 utilisable pour la préparation du composé suivant l'invention est l'anhydride de Leuch. Dans cette structure, les groupes qui activent le groupe carboxyle servent également à protéger le groupe amino. Le composé suivant l'invention peut être isolé selon n'im-15 porte laquelle des manières couramment employées pour l'isolement des aminopénicillines. Ainsi, on peut l'obtenir sous forme de la molécule neutre, bien qu'il soit représenté probablement de façon plus exacte sous forme'du composé hermaphrodite,- ou bien on peut l'isoler sous forme du sel. Etant donné que la molécule 20 renferme à la fois des fonctions basique et acide, les sels sont de deux types. Les sels d'addition avec les acides, dont certains sont peu solubles dans l'eau et sont ainsi utilisables à des fins d'isolement, comprennent les sels avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, phosphorique ou thiocyanique, 2 5 de même qu'avec des acides organiques forts comme l'acide naphtalène-bêta-sulfonique. Les sels d'addition avec des bases comprennent les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, le sel d'ammonium et les sels formés avec des aminés non toxiques. N'importe lesquelles de ces formes peuvent être anhydres ou 30 hydratées. Elles peuvent également être amorphes ou cristallines, mais les formes cristallines sont préférées étant donné qu'elles présentent une plus grande stabilitéo A un stade convenable quelconque du procédé, la matière peut être soumise à des processus de purification étudiés de fa-35 çon à éliminer les traces d'impuretés allergènes de poids moléculaire élevé. Les pénicillines suivant l'invention peuvent être utilisées en mélange avec des véhicules ou excipients pharmaceutiques convenables selon diverses formes de doses médicinales. En outre, 40 les pénicillines peuvent être utilisées dans des combinaisons 72 10992 6 2132170 synergiques avec des pénicillines résistant à la pénicillanase connues, par exemple la méthicilline, la cloxaciliine, la Hïclo-xacilline, la fluocloxacilline et la nafcilline. Les nouvelles pénicillines, leurs sels et leurs esters 5 suivant l'invention dans lesquels a et b ne sont pas simultanément égaux à 2 peuvent exister sous deux formes épimères et on comprendra que l'invention couvre à la fois les formes D et L, de même que le mélange DL de ces composés. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permet-10 tront de mieux comprendre comment l'invention peut être ...ise en oeuvre. Exemple 1 Préparation de 1'acide 6-/ 4-amino-l-thiacyclohexan-4-yl-carbamido_/ pénicillanique. 15 On ajoute de la l-thiacyclohexan-4-one /_ (13,5 g) prépaie comme décrit dans la littérature par Johnson et Berchtold, J. Org. Chem., 1970, 35, 587_/ en solution dans l'alcool éthyli-que (150 ml) à une suspension sous agitation de cyanure de sodium (8,54 g) et de carbonate d'ammonium (40,6 g) dans l'eau 20 (150 ml). On chauffe le mélange à 65° C pendant 3 heures, une solution limpide étant obtenue après 1 heurec On réduit la masse de la solution d'un tiers par évaporation sous pression réduite, et par refroidissement du concentré à 5° C on obtient des cristaux blancs. On recueille les cristaux par filtration et on 2 5 sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne la l-thiacyclohexan^-yl-S^-spiro-hydantoïne /""(9,07 g), Fp. 256° (d). Trouvé C, 45,2; H, 5,4; N, 14,8; S, 17,3; Calculé pour C^H^^OgS : C,45,l; H, 5,4; N, 15,0; S, 17,2%. Infrarouge y (Suspension pâteuse) 1770 cm-^ , 1735 cm-"'' carbonyles de max _ 30 1'hydantoïne_/ . On chauffe l'hydantoïne (9,0 g), de l'hydroxyde de baryum -8^0 (31,5 g) et de l'eau (160 ml) dans un autoclave hermétique à 160° C pendant 2 heures, on refroidit et on filtre. On ajoute du carbonate d'ammonium (8 g) au filtrat, que l'on filtre de nou-35 veau, et on fait évaporer le filtrat à siccité sous pression réduite. On empâte le solide blanc résultant avec de l'eau froide (10 ml) et on filtre. On sèche le produit cristallin à l'air à 100° C pendant 2 heures, ce qui donne de l'acide 4-amino-l-thiacyclohexan-4-yl-carboxylique /""(3,28 g), Fp. 270° (d), 72 10992 7 2T32170 Trouvé C, 44,5 ; H, 6,9 ; N, 8,6, S,19,6 ; Calculé pour C6H11N02S : C' 44'7 ' H' 6,9 ' N' 8'7* S' 19'9% » Infrarouge ^ max (suspension pâteuse) 1615 cm CO du carboxyla- te_7. 5 On met l'aminoacide (2,31 g) en suspension dans du dichlo- rure de méthylène anhydre (50 ml) et on y fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux pendant une heure» On refroidit la suspension dans un bain de glace et de sel, on ajoute de l'anhydride phosphorique (9,5 g) par fractions successives en 10 minutes, 10 puis on agite encore pendant 2 jours à l'abri de l'humidité» On recueille le solide blanc, rapidement mais avec soin, par filtra tion et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne le chlorhydrate de chlorure de 4-amino-l-thiacyclo-hexan-4-yl-carbonyle /_ (1,0 g), Trouvé Cl, 32,3 ; Calculé pour 15 CgH^C^NOS : Cl, 32,8/£„ Infrarouge '^max (suspension pâteuse) 1770 cm-^ carbonyle du chlorure d'acide_/. On ajoute de la triéthylamine (1,61 ml) et de la N,N-diméthylaniline (0,66 ml) à de l'acide 6-aminopénicillanique (0,99 g), en suspension dans le dichlorure de méthylène anhydre 20 (10 ml) et on chauffe au reflux pendant 1 heure0 Après refroidissement à 12-15° sous une atmosphère d'azote anhydre, on ajoute goutte à goutte au mélange du triméthylchlorosilane (1 g), et on chauffe ensuite au reflux pendant encore 45 minutes, puis finalement on refroidit à -15° avec passage continu d'azote 2 5 anhydre. On ajoute par fractions du chlorhydrate de chlorure de 4-amino-l-thiacyclohexan-4-yl-carbonyle (1,0 g) en agitant de façon continue. On poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes, puis on verse le mélange réactionnel dans de l'eau froide (20 ml) et on filtre sur du kieselguhr. On ajuste le pH 30 des deux phases à 5,4 avec une solution diluée de soude, puis on sépare les phases. On extrait encore la phase aqueuse avec du dichlorure de méthylène (2 x 20 ml), on sépare, on concentre à la moitié du volume sous pression réduite et à basse température et on maintient à b° pendant une nuit. On recueille le 35 précipité cristallin par filtration et on sèche à l'air à 40° pendant 3 heures, ce qui donne l'acide 6-/_ 4-amino-l-thiacyclo-hexan-4-yl-carbamido_/-pénicillanique /_ (1,0 g), Infrarouge V (suspension pâteuse) 1775 cm"^ bêta-lactame, rfiâ 1690 cm- carbonyle de l'amide_/. On soumet cette matière à une 72 10992 8 2132170 chromatographie sur papier dans un mélange butanol : éthanol : eau, ce qui révèle une seule zone d'inhibition antibactérienne pour une valeur de égale à 0,2 3 et la pureté est estimée à 79% par titrage colorimétrique avec de 1'hydroxylamine. Exemple 2 Préparation de l'acide 6-/ 4-amino-tétrahydropyran-4-yl-carbamido_/ pénicillanique. On effectue la dëcarboxylation thermique d'acide chélido-nique (76 g) et on distille de nouveau, ce qui donne la pyran-4-one (19,5 g), dont on effectue ensuite l'hydrogénation dans le méthanol (200 ml) à la pression atmosphérique pendant une heure en utilisant du carbonate de calcium/palladium à 5% (9,0 g) comme catalyseur» Après élimination du catalyseur et du solvant, on distille le concentré, ce qui donne la tétrahydro-pyran-4-one /~(14,0 g), Eb. 162-4°_7. On ajoute goutte à goutte cette cétone (12,3 g) dans 1'éthanol (100 ml) à une suspension sous agitation de cyanure de sodium (9,1 g) et de carbonate d'ammonium (58,2 g) dans l'eau (100 ml). On chauffe le mélange à 65° pendant 4 heures, le mélange devenant limpide après 2 heures environ. On le réduit ensuite à la moitié de son volume par distillation, on refroidit le concentré à 0° et on élimine le précipité cristallin blanc résultant par filtration. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré et on recueille le précipité résultant par filtration. On recristallise les solides combinés (10,6 g) à partir d'éthanol/éther de pétrole 40-60°, ce qui donne après séchage sous vide sur de l'anhydride phosphorique la tétrahydro-pyran-4-yl-5"'"-spirohydantoïne [_ (7,1 g), Fp. 262-3° (d), Trouvé: C, 49,1; H, 5,9; N, 16,3; Calculé pour C„H, N„0q : C, 49,4 ; H, 5,9; N, 16,4%» Infrarouge V (nujol) / xu d. j max 177C et 1735 cm C0 de 1'hydantoïne_/. On fait dissoudre 1'hydantoïne (5,0 g) et de l'hydroxyde de lithium (6,3 g) dans l'eau (100 ml) et on chauffe doucement la solution claire au reflux jusqu'à ce qu'un échantillon du mélange réactionnel, soumis à une chromatographie en couche mince, indique seulement la présence de 1'aminoacide (environ 44 heures). On refroidit le mélange à la température ambiante, on filtre, et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajuste le pH du concentré de 12,5 à 4,9 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on fait évaporer à siccité sous pression réduite» On 72 10992 9 2132170 ajoute du méthanol (35 ml) au résidu, on élimine le précipité blanc par filtration, on lave soigneusement avec du méthanol et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne l'aminoacide brut (4,3 g)o 5 On recristallise l'acide brut à partir d'éthanol aqueux, ce qui donne l'acide 4-amino-tétrahydropyran-4-yl-carboxylique /~(3,7 g) Fp. 282° (d), Trouvé C, 49,7 ; H,- 7,7 ; N, 9,6. Calculé pour : C, 49,6; H, 7,6 ; N, 9,7%. Infrarouge y (nujol) 1615 cm ^ CO du carboxylate, .. max 10 2 505 cm NH+_7. On met .1'aminoacide (1,5 g) en suspension dans le dichlorure de méthylène anhydre (20 ml), on refroidit à 0 - 5° dans un bain de glace et on fait passer de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange à cette température pendant 90 minutes à l'abri 15 de l'humidité. On ajoute de l'anhydride phosphorique (6,2 g) en une fois, puis on agite vigoureusement à O - 5° pendant 5 heures, avec passage d'acide chlorhydrique gazeux anhydre, et pendant 16 heures, sans autre refroidissement extérieur ou arrivée d'acide chlorhydrique gazeux» 20 On ajoute avec précaution de l'acétone (4 ml) et de l'éther diéthylique anhydre, on filtre la suspension résultante dans une boîte sèche, on lave avec soin avec de l'éther diéthylique anhydre et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne le chlorhydrate de chlorure de 4-amino-tétrahydro- 2 5 pyran-4-yl-carbonyle / (1,98 g) Infrarouge V (nujol) ^ itiax 1765 cm- CC du chlorure d'acide_/0 Etant donné que la matière est sensible à l'humidité, elle est utilisée immédiatement pour la préparation de la pénicilline,, On fait dissoudre du 6-aminopénicillanatê de méthylammonium 30 fraîchement formé (3,17 g) dans du dichlorure de méthylène anhydre (20 ml), de la méthylamine (2,1 ml) et de la N,N-diméthyl-aniline (1,52 g) à la température ambiante, avec passage continu d'azote anhydre pendant tout le reste de la préparation. On refroidit la solution claire à 5° et on ajoute goutte à goutte 35 tout en agitant du triméthylchlorosilane (2,56 ml)0 La température s'élève à 13° avec formation d'un précipité blanc épais, que l'on chauffe doucement au bain-marie au reflux pendant 45 minutes. On refroidit ensuite à -30° C et on maintient à cette température tout en ajoutant le chlorhydrate du chlorure d'acide 40 (1,92 g) par fractions en 2 à 3 minutes, en agitant vigoureuse 72 10992 10 2132170 ment. On poursuit cette opération pendant encore 30 minutes à -15° puis on verse dans de l'eau glacée (40 ml)» On filtre le système à deux phases à travers un tampon de kieselguhr et on ajuste le pH de 2,1 à 5,4 avec de la méthylamine. On sépare la 5 couche aqueuse, on lave encore deux fois avec du dichlorure de méthylène (2 x 50 ml), puis on fait évaporer à siccité sous pression réduite et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique. On triture soigneusement la pénicilline brute résultante (7,5 g) avec du dichlorure de méthylène anhydre (200 ml), 10 on filtre et finalement on sèche sous vide survde l'anhydride phosphorique, ce qui donne la pénicilline requise /_ (2,3 g) Infrarouge ^ (nujol) 1775 cm-1 CO du bêta-lactame, i mcLx 1680 cm- CO de l'ami de [_ 4,53 (2H, 2 doublets, protons de C^/Cg), 5,27 (4H, multiplet complexe, NH^ et NH) ; 15 5,74 (1H, singulet, proton de C^)» 6,36 (4H, multiplet complexe, pyranyle de C2 et Cg), 8,04 (4H, multiplet complexe, pyranyle de et C^), 8,43 et 8,52 (6H, singulets, diméthyles géminés). Par addition de D^O, la pointe en 5,2 7 disparaît, et la pointe en 6,36 est maintenant cachée par D20_/. Quand il est soumis à 20 une chromatographie sur papier dans un mélange butanol : éthanol: eau, le produit a une valeur de 0,19 et sa pureté est estimée a 7 5% par titrage colorimétrique avec de 11hydroxylamine. Exemple 3 Préparation de l'acide 6-/_ DL-3-amino-l-thiacyclohexan-3-25 yl-carbamido_/ pénicillanique. On prépare de la l-thiacyclohexan-S-yl-S^-spiro-hydantoïne essentiellement comme décrit dans l'exemple 1, en remplaçant la l-thiacyclohexan-4-one par la l-thiacyclohexan-3-one /f~(14,0 g), préparée comme décrit dans la littérature par Léonard ét 30 Figueros, J. Aurer. Chem. Soc., 1952, 74, 9.7_7 et on isole l'hydantoîne [_ (19,6 g), Fp. 222°. Trouvé: C, 44,5 ; H, 5,4 ; N, 15,0. Calculé pour C7H1Q02S : C, 45,1; H, 5,4; N, 15,0%_7 après acidification du concentré de mélange réactionnel refroidi. 35 On isole l'aminoacide brut (10,8 g) et on hydrolyse l'hydantoîne (18,0 g) comme décrit dans l'exemple 1, mais à une échelle exactement doublée. On recristallise la matière brute dans l1éthanol aqueux, ce qui donne l'acide DL-3-amino-l- thiacyclohexan-3-yl-carboxylique (6,4 g), Fp. 284° (d)0 40 Trouvé C, 44,6 ; H, 6,9 ; N, 8,5. Calculé pour C^-H, ,N0oS : O IX £ 72 10992 ii 2132170 C, 44,7 ; H, 6,9 ; N, 8,7%. Infrarouge ^max (nujol) 1610 cm-^ CO du carboxylate, 26GO cm NH^_/ On met l'aminoacide (1,6 g) en suspension dans le dichlorure de méthylène anhydre (20 ml), on refroidit dans un bain de 5 glace et on traite avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec pendant 90 minutes à l'abri de l'humidité. On ajoute rapidement de l'anhydride phosphorique (5,2 g) et on traite le mélange exactement comme décrit en détail dans l'exemple 2, ce qui donne le chlorhydrate du chlorure de DL-3-amino-l-thiacyclohexan-3-yl-10 carbonyle /_ (2,2 g), Infrarouge ^max (nujol) 1785 cm CO du chlorure d'acide_/. On prépare la pénicilline / (2,2 g). Infrarouge y i .» max (nujol) 1770 cm- CO du bêta-lactame, 1670 cm- CO de l*amide_/ et on l'isole exactement comme décrit dans l'exemple 2 en rem-15 plaçant le chlorhydrate du chlorure de 4-amino-tétrahydropyran-4-yl-carbonyle par le chlorhydrate du chlorure de DL—3—amino-1— thiacycïohex:m-3-yl-carbonyle (2,15 g). On soumet cette matière à une chromatographie sur papier dans un mélange butanol : éthanol : eau, ce qui révèle une seule zone d'inhibition antibacté-20 rienne à une valeur Rf de 0,23. La pureté est estimée à 66% par titrage colorimétrique à 1 *hydroxylamine. Exemple 4 Préparation de l'acide 6-/ 4-amino-l,1-dioxo-l-thiacyclo-hexan-4-yl- carbamido_/ pénicillanique. 25 On ajoute goutte a goutte une solution aqueuse de permanga nate de potassium (3,16 g) dans l'eau (75 ml), tout en agitant vigoureusement, à la température ambiante, à une solution claire d'acide 4-amino-l-thiacyclohexan-4-yl-carboxylique (4,0 g) en solution dans l'acide sulfurique 5N (11 ml) et dans l'eau (35ml). 30 Quand l'addition est terminée, on poursuit l'agitation pendant 24 heures, puis on ajuste le pH de 2,5 à 6,3 par addition de triéthylamine0 On fait passer le mélange réactionnel, en direction du bas, dans une colonne d'^mberlite TRa" 401 (Cl ) de 30cm, nuis dans une colonne de résine .•vmberlite IRC 50 (£t.,NH+) de o 35 30 cm, et on soumet l'éluat final (environ 250 ml) à une liophy-lisationo on triture avec soin le solide résultant avec du dichlorure de métnylène, on filtre et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, puis on recristallise dans 1'éthanol aaueux, ce qui donne l'acide 4-amino-l,1-dioxo-l—thiacyclohexan-40 4-yl- carboxylique [_ (2,7 g), Fp„ 280° (d). Trouvé : C, 37,6 ; 72 10992 12 2132170 H, 6,0 ; N, 7,2 ; S, 16f2„ Calculé pour CgH^NO^S C, 37,3 ; H, 5,7 ; N, 7,3 ; S, 16,6%„ Infrarouge (nujol) _ - iiidA ^ 3150 cm" NH*, 1585 cm- CO du carboxylate, 1285 et 1110 cm sulfone_/. 5 On prépare le chlorhydrate du chlorure de 4-amino-l,1- dioxo—l-thiacyclohexan-4-yl-carbonyle /_ (2,6 g), Infrarouge i) (nujol) 1770 cm-'*' CO du chlorure d'acide, 1290 et 1115 cm-1 sulfone_/ en substituant l'aminoacide (2,5 g) à l'acide 4-amino-tétrahydropyran-4-yl-carboxylique, exactement 10 comme décrit dans l'exemple 2. On prépare la pénicilline / (0,76 g)„ Infrarouge -, •» max (nujol) 1770 cm" CO du bêta-lactame, 1680 cm- C0 de l'amide, 1310 et 1120 cm"''' sulfone_/ et on l'isole exactement comme décrit dans l'exemple 2, en substituant le chlorhydrate du chloru-15 re d'acide précité (2,5 g) au chlorhydrate du chlorure d'acide utilisé dans cet exemple» Lorsqu'il est soumis à une chromatographie sur papier dans un mélange butanol : éthanol : eau, le produit révèle une valeur de 0,11 et sa pureté est estimée à 47% par titrage colorimétrique à 1'hydroxylamine» 20 Exemple 5 Préparation de l'acide 6-/ 4-amino-l-benzylpipérid-4-yl-carbamido_/ pénicillanique. On isole la l-benzyl-4-yl-5"^-spiro-hydantoïne / (27, 8 g), Fp. 256° (d). Infrarouge ^ max (nujol) 1730 et 1770 cm-"'" CO de 25 11hydantoïne_/9 exactement comme décrit dans l'exemple 2, en remplaçant la tétrahydropyran-4-one par la N-benzylpipérid-4-one (26,7 g). De même, on obtient l'acide 4-amino-l-benzylpipéridin-4-yl- carboxylique / (11,4 g), Fp. 247° (d), Infrarouge V (nujol) -t **"" max 30 1615 cm" CO du carboxylate. Trouvé C, 66,7 ; H, 7,7 ; N, 11,9 ; Calculé pour ci3H]_gN2°2 : °^,7 > 7>7 » 12,0%_/ en substituant l'hydantoîne précitée à l'hydantoîne décrite dans l'exemple 2, mais à une ichelle tripleQ On fait passer lentement du phosgène à travers une suspen-35 sion sous agitation de l'aminoacide (4,7 g) dans le dioxanne anhydre (50 ml) à 40° pendant 4 heures, en opérant avec soin à l'abri de l'humidité. On agite le mélange pendant encore 15 heures à la température ambiante, puis on fait évaporer à basse température et sous pression réduite, ce qui donne un solide 40 gommeux. On chauffe la matière brute au reflux avec du tétra- 72 10992 13 2132170 hydrofuranne anhydre (300 ml), on refroidit et on dilue avec de l'éther de pétrole 40-60° anhyare (250 ml), ce qui donne le chlorhydrate d'anhydride de Leuch correspondant /_ (5,7 g), Fp„ Environ 94° (d). Infrarouge V* (nujol) 2350, 2400, 2550 et i __-t niax 5 2650 cm" NH+, 1720 cm CO, 1780 et 1850 cm anhydride du cycle ' 5'_/. On ajuste une suspension d'acide 6-amino-pénicillanique (1,9 g) dans l'eau (7,0 ml) et d.e tétrahydrofuranne (18 ml) sous agitation à un pH de 7 avec de la triéthylamine et on refroidit 10 à 0° C. On traite la solution par fractions pendant 20 minutes avec le chlorhydrate d'anhydride de Leuch (2,6 g), avec addition simultanée de méthylamine pour maintenir le pH à 6,5. On agite le mélange pendant encore 1 heure à 0°, on dilue avec un même volume d'eau et on fait évaporer à siccité à basse température 15 et a basse pression. On fait dissoudre le résidu dans le dichlorure de méthylène, on filtre et on fait évaporer de nouveau à siccité, ce qui donne la pénicilline blanc-jaune brute (6,7 g)0 On chauffe le produit brut avec du n-butanol (10 ml) et on filtre. On ajoute de l'éther anhydre (100 ml) au filtrat, qui 20 après avoir été recueilli et séché sous vide donne un verre jaune (2,1"5 g). Par trituration avec de l'éthanol absolu (25 ml), cette matière donne la pénicilline requise j_ (0,82 g) Infrarouge ^ max (nujol) 1670 cm-"'' amide, 1775 cm CO du bêta-lactame^, sous forme d'un solide statique blanc» Quand elle 25 est soumise à une chromatographie sur papier dans un mélange butanol : éthanol : eau, la pénicilline indique une valeur Rf de 0,46 et sa pureté est estimée à 67% par titrage colorimétri-que à 1'hydroxylamine» Exemple 6 30 Préparation de l'acide 6-/_ 4-aminopipéridin-4-yl-carbamido/ pénicillanique. On effectue l'hydrogénation d'une solution d'acide 6-/_ 4— amino-l-benzylpipéridin-4-yl-carbamido_/ pénicillanique (0,43 g) dans l'eau (2C ml) à la pression atmosphérique sur du palladium j5 à 3C« préhydrogéné fixé sur du carbonate de cérium (0,9 g) pendant 5 heures 1/2. On filtre le mélange réactionnel et on fait évaporer le filtrat sous pression réduite à basse température, ce qui donne la pénicilline requise / (0,07 g). Infrarouge V ^ IIlcLiX! (nujol) 1765 cm" CO du bêta-lactame_/. Quand elle est soumise 40 a une chromatographie sur papier dans un mélange butanol : 72 10992 14 2132170 éthanol : eau, cette matière révèle une seule zone à 0,06 et sa pureté est estimée à 21% par titrage colorimétrique à l'hydro xylamine. Exemple 7 5 En faisant réagir les sels de triéthylamine des pénicilli nes des exemples 1 à 6 avec du pivalate de bromométhyle ou de l'acétate de bromométhyle dans un solvant inerte, on prépare les esters pivaloyloxyméthylique et acétoxyméthylique correspondants des pénicillines. 10 Exemple 8 L'expérience ci-après montre que la concentration en acide 6-/_ 4-aminotétrahydropyran-4-yl-carbamido_/ pénicillanique trouvée dans le sérum de sagouins ayant reçu par voie orale une dose de composé est plus élevée que la teneur en composé cyclacilline 15 connu (i) obtenue quand ce composé est administré de la même manière. On administre oralement chaque composé sous forme d'une suspension à des singes à jeûn selon une dose de 100 mg/kg0 On prélève des échantillons de sérum à des intervalles limités et on titre la pénicillineQ 20 TABLEAU Composé administré Concentration en yug/ml de pénicilline dans le sérum H 1H 2H 4H 6 H Cyclacilline 58,5 46,2 19,1 4,5 1,0 Acide 6-/_ 4-amino-tétrahydropyran-4-yl-carbamido_/ pénicillanique 62,7 75,4 29,7 3,3 0,4 •iien que les composés des exemples 1 et 3 à 5 n'aient pas 35 été soumis à des expériences d'absorption rigoureuses, des résultats préliminaires indiquent qu'ils sont nien absorbés lors d'une administration par voie orale» Des tests antibactériens in vitro préliminaires ont montré également que les composés des exemples 1 à 4 et 6 sont aussi 40 actifs que la cyclacilline (I) contre de nombreux organismes et 72 10992 15 2132170 sont plus actifs que la cyclacilline contre certains des organismes rencontrés le plus couramment en pratique clinique. Les composés des exemples 1 et 2 sont, d'une façon générale, de 5 à 10 fois plus actifs que la cyclacilline, comme le mettent en évi-5 dence les résultats préliminaires,. Le composé de l'exemple 5 semble être d'une façon générale un peu moins actif que la cyclacilline contre la plupart aes organismes d'essai. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, 10 sans s'écarter de l'invention» 72 10992 16 2132170 10 REVENDICATIONS 1.- Pénicilline de formule (II) ou sel ou ester de celle-ci ( ch„ ) ... nh0 d. 3. \ 2 X s. (ch„), co.nhnch ch C. 2 b i " ch3 - ch3 co- -n ch.cooh (ii) o. /\ 15 dans laquelle X représente / 0_/, /; ; - S' —j- ou [_ R-N_5C dans laquelle R est de l'hydrogène, un alcoyle ou un aralcoyle et a et b sont chacun des nombres entiers tels que a •+ b = 4. 2.- Pénicilline, sel de pénicilline ou ester de pénicilline suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la for- 20 mule (II), le nombre entier a est égal à 2 et le nombre entier b est de même égal à 2. 3.- Pénicilline, sel de pénicilline ou ester de pénicilline suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule (II), le nombre entier a est égal à 1 et le nombre entier 25 b est égal à 3. 4.- Acide 6-/ 4-amino-l-thiacyclohexan-4-yl-carbamido_/ pénicillanique et sels et esters de celui-ci. 5.- Acide 6-/ 4-aminotétrahydropyran-4-yl-carbamido_/ pénicillanique et sels et esters de celui-ci. 30 b.- Acide 6-/ 3-amino-l-thiacyclohexan-3-yl-carbamido_/ pénicillanique et sels et esters de celui-ci. 7.- Acide 6-/ 4-amino-l,l-dioxo-l-thiacyclohexan-4-yl-carbamido_/ pénicillanique et sels et esters de celui-ciQ S.- Acide 6—/ 4-amino-l—thiacyclohexan-4-yl-carbamido_/ 35 p-înicillanique et sels et esters de celui-ci. 9.- Acide 6-/_ 4-aminopipéridin-4-yl-carbamido_/ pénicillanique et sels et esters de celui-ciD 10.- Pénicilline, sel de pénicilline ou ester de pénicilline suivant la revendication 1, dans lequel a et b ne sont pas 40 tous deux égaux à 2, cette pénicilline, ce sel de pénicilline ou j 72 10992 17 2132170 10 15 cet ester de pénicilline se présentant sous la forme d'un isomère optique sensiblement pur. 11.- Hydrate de pénicilline, de sel de pénicilline ou d'ester de pénicilline suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12.- Procédé pour la préparation d'une pénicilline de formule (II) ou d'un sel ou ester de celle-ci : -NH2 C .S. (CH,,). CO.NH.CH- -CH C 2 b -ch3 -ch3 (II) CO N CH.COOH O O I \ : dans laquelle X représente if 0_/", t s_tS - ---^S -f ou /_ R-N_sC, où R est de l'hydrogène ou un alcoyle ou aralcoyle, et a et b 20 désignent chacun des nombres entiers tels que a + b = 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide 6-aminopénicillanique ou un sel ou ester de celui-ci ou de l'acide silyl-6-aminopéni-cillanique avec un dérivé réactif d'acylation sur N d'un acide de formule (III) 25 (CH2>a~^. -Y X 30 "(CH2)b— COOH (III) dans laquelle X, a et b ont.la même signification que précédem— 3 5 ment, et Y est un groupe contenant de l'azote pouvant être converti en un groupe amino primaire, puis on convertit le groupe Y de la pénicilline intermédiaire résultante en un groupe amino primaire. 13„- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce 40 que le dérivé réactif d'acylation sur N de l'acide de formule 72 10992 18 2132170 (III) est un halogénure d'acide, un azide, un anhydride, un anhydride mixte ou l'intermédiaire réactif formé à partir de l'acide et d'un carbodiimide ou d'un carbonyldiimidazole. 14.- Procédé suivant la revendication 12 ou 13, caractérisé 5 en ce que le groupe Y pouvant être converti en un groupe amino primaire est un groupe amino protoné. 15.- Pénicilline de formule (II) telle que définie ci-avant • dans la revendication 12, ou sel ou ester de celle-ci, préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 12 à 10 14.