FR 2124399 A1 19720922 FR 7203496 A 19720202 72 03496 2124399 La présente invention se rapporte à des compositions à action biologique et, plus particulièrement, à des compositions ayant des propriétés olfactives intéressantes chez les primates. On a établi que le comportement sexuel des primates est 5 influencé par la présence ou par l'absence de phéromones, qui sont des substances sécrétées par l'animal extérieurement, ayant des effets spécifiques sur le comportement ou la physiologie d'un autre Individu de la même espèce. Récemment, on a découvert (Michael et Keverne, Nature, 1968, vol. 218 n° 5-143, pages 746-749) qu'une 10 phéromone à action olfactive produite par la femelle avait un effet profond pour stimuler l'activité sexuelle de la part du mâle chez certaines espèces de primates. La présente invention fournit une composition olfactive incorporant le composant actif de la phéromone mentionnée ci-des-15 sus, en tant que constituant essentiel. Selon la présente invention, une composition olfactive pour stimuler le comportement sexuel des primates comprend une quantité efficace d'un mélange d'acides gras comprenant l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique et au moins un des 20 composés formés-par l'acide isobutyrique, l'acide isovalérique et l'acide isocaproïque, dispersé dans un véhicule physiologiquement acceptable. La quantité totale d'acides gras dans la composition doit être suffisante pour être détectable par le mâle mais non pas si 25 élevée que la composition donne une répugnance. Dans la plupart des cas, la quantité totale des acides gras dans la composition doit être supérieure à 5 |->g/ml pour être détectable, nais inférieure à 500 ^ g/ml. De préférence, la quantité totale d'acides gras dans la composition est de 20 à 250pg/ml. On a trouvé que les primates mâ-30 les pouvaient détecter les compositions olfactives de la présente invention en quantité très faible et, en conséquence, seule une très faible quantité, par exemple de 0,1 à environ 1,0 millilitre de la composition, équivalant à 2 à 250 pg d'acides gras au total en se basant sur les compositions préférées sera normalement exi-35 gée pour l'utilisation, bien que cette valeur puisse varier selon les cas individuels. Les proportions relatives des acides individuels dans la composition peuvent être modifiées dans de larges limites, mais généralement les proportions se trouveront dans les gammes .suivan-40 tes qui sont basées sur le poids total des acides gras dans la COPY 72 03496 2. 2124399 composition acide acétique 20 - 70 * acide propionique 10 - 40 % acide butyrique 15 - 30 * acide isobutyrique 0 - 10 £ acide isovalérique 0 - 20 % acide isocaproîque 0 - 5 $ ■ Alors que les proportions relatives optima des acides gras diffèrent d'une espèce de primates à une autre, on peut tolé-10 rer un certain degré de variation, par exemple,- on a trouvé qu'une composition contenant : acide acétique 45 $ acide propionique 15 £ acide butyrique 28,5 % 15 acide isobutyrique 3.5 % acide isovalérique 5 ^ acide isocaproîque 3 % qui est la composition préférée pour le babouin est également active chez le singe rhésus, bien que la composition qu'on préfère pour 20 le singe rhésus soit : acide acétique 00 r 1 acide propionique 12,5 cf. /O acide butyrique 37 $ acide isobutyrique 2,5 G* 25 acide isovalérique acide isocaproîque 6 f? 4 f; Pour l'utilisation chez les êtres humains, on a trouvé que les compositions préférées se trouvaient dans la . gamme suivante acide acétique 30 - o0 ai 30 acide propionique 20 - 40 acide butyrique is - 30 acide isobutyrique 0 - 10 acide isovalérique 5 - 15 cf. acide isocaproîque 0 - 5 35 On a également trouvé qu e les compositions \ comprises dans cette gamme étaient actives chez le singe rhésus. De très bons résultats ont été obtenus avec une composi-. tion ayant la formule : acide acétique 40 % 40 acide propionique 28 % COPY f 72 03496 3. 2124399 acide butyrique acide isobutyrique acide isovalérique acide isocaproîque 5 En plus des acides gras, il est souvent souhaitable d'ajouter à~ la composition certains phénols, par exemple l'acide p-hydroxy-phénylpropionique et l'acide hydrocinnamique, ou leurs mélanges. Les acides gras sont dispersés dans un véhicule physio-logiquement acceptable et la composition peut êt^e formulée pour 10 une"application topique oi sous forme d'aérosol. Pour l'application topique, les acides gras peuvent être dissous dans un solvant physiologiquement acceptable qui peut être de l'eau, un alcool, une cétone, un éther ou un mélange de ces produits. Le solvant est de préférence tamponné afin de maintenir le pH de la solution à 15 une valeur assez faible, par exemple un pH de 4, 5 à 6,5 pour augmenter l'aptitude à la volatilisation des acides gras. A titre de variante, la composition peut être formulée sous forme d'onguent, de crème ou de lotion, dans lequel le mélange des acides est dispersé dans un milieu de base convenable. Des compositions formu-20 lées pour l'application topique peuvent être appliquées au primate femelle comme cela convient. Les compositions peuvent être formulées sous la forme de doses unitaires, c'est-à-dire en parties séparées, chacune contenant une dose unitaire, ou un mu]tiple ou un sous-multiple d'une 25 dose unitaire des constituants actifs. On trouve qu'il y a un effet observable sur le comportement du primate mâle au bout de quelques minutes d'exposition à une composition selor. la présente invention. On croit que la phéromone à action olfactive est produi-30 te naturellement chez le primate femelle par une action microbienne dans des conditions anaérobies. Des études cliniques ont montré que l'administration de progestagènes diminue la production naturelle dé la phéromone à action olfactive par la femelle. Les progestagènes sont un constituant principal des contraceptifs oraux, 35 et, en conséquence, une application importante des compositions olfactives de la présente inventior. est comme produit d'addition à l'utilisation des ccr.traeeptifs oraux, afin de renforcer la production des matières naturelles formées d'acides gras. Les compositions peuvent être également utilisées comme 40 produits aidant le traitement de certaines conditions cliniques 24 % 4 fi 8 * 4 ! COPY 72 03496 4. 2124399 et pathologiques impliquant un mauvais fonctionnement sexuel, par exemple des défauts hormonaux et de comportement chez le mâle et chez la femelle. D'autres applications utiles des compositions de la pré-5 sente invention peuvent se trouver dans les domaines de la reproduction des primates et dans l'élevage de ces animaux, dans les parfums et dans d'autres préparations de toilette. • La présente invention est illustrée par l'exemple suivant. 10 EXEMPLE Cet exemple décrit la préparation d'une composition olfactive selon la présente invention et son effet sur le comportement du singe rhésus. On constitue une solution dans l'éther contenant les 15 quantités suivantes d'acides gras par millilitre d'éther : acide acétique 9,2 pg/ml acide propionique 8,8 pg/ml acide isobutyrique 4,2 pg/ml acide isovalérique 8,3 pg/ml 20 acide butyrique 12,8ug/ml Des paires de singes rhésus (un mâle, une femelle) sont testées par un procédé de routine ensemble pendant une heure, quotidiennement ou tous les deux Jours, dans des cages isolées par voie acoustique, et on les observe en étant placé derrière des mi-25 roirs à vision unidirectionnelle. Les femelles, soumises à une ovariectomie au moins six mois avant et absolument pas réceptrices, sont emprisonnées dans un filet immédiatement avant ce test de comportement et 2 millilitres de la composition ou d'une substance de contrôle (de l'éther ou une solution de 500pg de cholestérol 30 dans l'éther) sont appliqués dans la zone de la peau des organes sexuels. On observe une augmentation marquée d'activité sexuelle des mâles dont les partenaires ont été traitées avec la composition, même si ces partenaires sont extrêmement peu réceptives aux 35 avances des mâles. Dans la majorité des cas, l'activité du mâle est revenue à son faible niveau précédent plus de 24 heures après 1'expérimentâti on. Dans une autre série d'expériences, on obtient des résultats renforcés par l'addition, dans la composition d'acides 40 gras, de 2,9 mg/ml d'acide hydrocinnamique et de 24 y g/ml d'acide 72 03496 5- 2124399 p-hydroxyphénylpropionique. L'effet de stimulation de la composition ne se produit pas lorsque le mâle est soumis à une anosmie, ce qui démontre bien qu'elle agit par l'intermédiaire du sens olfactif. 5 Des résultats semblables sont obtenus quand le mode opé ratoire est répété en utilisant la composition suivante : acide acétique 20p g/ml acide propionique 4,5pg/ml acide butyrique 3s75 ^g/ml 10 acide isocaproîque 1,0 pg/ml Dans d'autres expériences utilisant des couples d'êtres humains dans lesquels le.partenaire femelle utilise un contraceptif oral contenant un progestagène, on observe une tendance à une augmentation d'activité sexuelle pour une application topique,au 15 partenaire femelle,d'une composition selon la présente invention, par comparaison avec une composition de contrôle dans laquelle les acides sont supprimés. Dans chaque cas, on a demandé aux sujets, qui n'étaient pas au courant de l'identité des compositions, d'utiliser chacune des compositions pendant un cycle mensuel complet et 20 d'enregistrer les résultats. Tous-les couples en question ont enregistré une tendance à l'augmentation d'activité sexuelle alors qu'ils utilisaient les compositions contenant le mélange d'acides gras. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de 2 5 réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 72 03496 6. 2124399 REVENDICATIONS 1 - Composition olfactive pour stimuler le comportement sexuel des primates, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un mélange d'acides gras comprenant l'acide acéti- 5 que, l'acide propionique, l'acide butyrique, et au moins un des composés formés par l'acide isobutyrique, l'acide isovalérique et l'acide isocaproîque, dispersé dans un véhicule physiologiquement acceptable. 2 - Composition olfactive selon la revendication 1, ca- 10 ractérisée en ce que la quantité totale d'acides gras dans la composition est de 20 à 250 pg/ml. 3 - Composition olfactive selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que les proportions relatives des acides gras sont dans les gammes suivantes, basées sur le poids total d'acides 15 gras dans la composition : acide acétique 20 - 70 % acide propionique 10 - 40 / acide butyrique 15-30 acide isobutyrique 0 - 1C £ 20 acide isovalérique 0 - 20 r acide isocaproîque 0 - 5 4 - Composition olfactive selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les proportions relatives des acides gras se trouvent dans les gammes suivantes, basées 2 5 sur le poids total des acides gras dans la composition : acide acétique 30 - 50 acide propionique 20 - '10 £ acide butyrique 15 - 30 fï acide isobutyrique 0-10 fi 30 acide isovalérique 5 - 15 '6 acide isocaproîque 0 - 5 - 5 - Composition olfactive selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les acides sont dissous dans un solvant physiologiquement acceptable. 35 6 - Composition olfactive selon la revendication 5, ca ractérisée en ce que le solvant est l'eau, un alcool, une cétone, un éther ou un mélange de ces produits. 7 - Composition olfactive selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que le pH du solvant est de 4,5 à 6,5. 40 8 - Composition olfactive selon l'une quelconque des 72 03496 7. 2124399 revendications 1 à 7 caractérisée en ce que les proportions relative des acides gras, basées sur le poids total des acides gras dans la composition, sont les suivantes : acide acétique 40 % 5 acide propionique 28 % acide butyrique 24 % acide isobutyrique 4 % acide isovalérique 8 fa acide isocaproîque 4 % 10 9 - Composition olfactive selon l'une quelconque des re vendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre de l'acide p-hydroxyphénylpropionique, de l'acide hydrocinnamique ou un mélange de ces produits. 10 - Composition olfactive selon l'une quelconque des re-15 vendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour une application topique. 11 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de composition olfactive administrée est de 0,1 à 1,0 millilitre. 20 12 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition est appliquée de manière topique au primate femelle. 13 - Composition à action contraceptive destinée à être administrée à des êtres humains du -sexe féminin, caractérisée en 25 ce qu'elle renferme un contraceptif oral et, comme produit d'addition à ce contraceptif, une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour augmenter la production de matières naturelles formées d'acides gras. 14 - Préparation parfumée ou pour la toilette, carac-30 térisée en ce qu'elle comprend une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 15 - Composition selon l'unr" quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'on l'emploie sous forme de doses unitaires.