FR 2111951 A1 19720609 FR 7138783 A 19711028 71 38783 i 2111951 la présente invention a trait à un procédé pour la préparation de dérivés de phénylalanine. les dérivés de phénylalanine obtenus dans le procédé de la présente invention sont les dérivés de phénylalanine de 5 la formule générale (HO), . ./ I |/E8 . ... , (I) ■ 3 "S OOE, 9 12 3 dans laquelle R , R et R représentent chacun un a toise d'hydrogène ou xm. groupe alcoyle ou deux de ces symboles représentent, pris ensemble , un groupe alcoylène, A représente un atome d'hydro- 10 ' gène ou le groupe -OOR^ dans lequel R^" représente un groupe hydrox-, un groupe alcoxy qui peut être substitué par de 11alcényle, de 1'alcynyle ou du phényle ou un groupe ami.no qui peut être alcoyle, 5 6 7 R , R et R représentent chacun un atome d'hydro- 15 gène ou tin atome d'halogène ou un groupe alcoyle, 8 alcoxy, nitro ou dialcoylaiainD,- R représente un atome d'hydrogène ou'un groupe alcoyl.3, phényle ou -phényl-alcoyle, et représente un groupe alcoyle, qui peut être substitué par du phényle ou un groupe 20 phényle ou phénylalcoxy ; et lorsque simultanément R"*" représente un atome d'hydrogène, A représente le q groupe -COR^ et R represente un groupe alcoyle, l'atome d'azote peut, avec perte des substituants 7 S R et R., être relié directement avec l'atome de 25 carbone en position 2 ou 6 du noyau phénylique, i "A *5 7 et lorsque simultanément R- ~R et R -R représentent 5 2 21119 51 71 38783 lx V chacun un atome d'hydrogène, À représente le groupe 9 / carboxy et R représente un groupe phénylalcoxy, les composés sont présents sous la forme DL ou D ; et dans laquelle les deux groupes hydroxy ■ phénoliques .désignés par (HOsont présents en position ortho l'un par rapport h l-'autrej -et les 1 9 groupes aliphatiques R -R ou les portions alipha- 19 tiques des groupes R -R contiennent chacun jusqu'à 18 atomes de carbone, 10 et les sels correspondants. les groupes aliphatiques susmentionnés peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Les groupes alcoyle contiennent de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, isopropyle, n-hexyle ou n-heptyle. Les groupes alcoxy 15 contiennent de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, tels que les groupes méthozy, isopropoxy, n-hexyloxy ou n-heptyloxy. Les groupes alcényles alcoxy contiennent de préférence entre 3 et 7 atomes de carbone,ttels que les groupes allyloxy, butényloxy ou 2,4-pentadiényloxy. Les groupes alcynylalcoxy 20 contiennent de préférence entre -3 et 7 atomes de carbone, tels que le groupe 2-prôpynyloxy. Un atome d'halogène peut être le fluor , le chlore, le- brome ou l'iode, le chlore et le brome étant préférés. Les composés de la formule I forment des sels avec des 25 bases. Ces composés de la formule I qui contiennent des groupes basiques forment aussi des sols d'addition d'acide. Un groupe préféré de dérivé de phénylalanine obtenu selon cette invention comprend les composés de Da formule 1 dans 1 laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, 2 "5 5 8 30 en particulier un atome d'hydrogène, R , R^ et R -R représentent chacun un atome d'hydrogène et A représente un atome d'hydrogène ou le groupe carboxy, et dans laquelle les detix groupes hydroxy phénoliques sont présents en position 3,4 et les sels de ces composés. On préfère aussi les composés de la formule I dans 3 2111951 71 38783 Les dérivés de phénylalanine intéressants obtenus selon cette invention sont la Â'-acetyl-L-dopa1. N-acétyl-L~3-('3,4~dihydroxy-phényl)ala.ninej et la h/ansoyl-L-dopa et les sels de ces conpo-5 ses. Le procédé suivant la présente invention pour la préparation des dérivés de phénylalanine susmentionnés(c'est-à-dire, les composés de la formule I susmentionnée et leurs sels) est caractérisé en ce qu'on soumet un complexe d'acide borique 10 d'un composé de la formule I ou un sel de celui-ci à une hydrolyse acide et, le cas échéant, en ce qu'on estérifie un acide de la formule I obtenu ou un sel correspondant, en ce qu'on soumet, le cas échéant, un ester de la formule I obtenu ou un sel correspondant à une hydrolyse basique douce ou à 15 un traitement avec de l'ammoniac ou une alcoyîamine ou une dialcoylamine, et en ce qu'on transforme,' le cas échéant, un produit obtenu en un sel. .Un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant utilisé comme substance, de départ 20 dans le présent procédé peut être préparé comme suit : Une solution d'une dihydroxyphénylalanine de la formule générale R, 6 •H (II) dans laquelle R^'-R^, R^-R^, A et (HO)g ont la même signification que ci-dessus, BAD ORIGINAL 71 38783 2111951 ou d'un sel correspondant). Cette réaction peut être effectuée sous les conditions usitées pour les réactions d'acylation, Par exemple, le complexe d'acide borique obtenu peut être traité avec l'halogénure d'acide correspondant, de préférence- le 5 chlorure ou le bromure, ou avec l'hydrure d'acide où l'aside d'acide correspondant. Selon un autre'mode d'exécution, le complexe d'acide borique peut être traité avec un ester activé. Le groupe acide de l'ester activé fournit le groupe -CORg qui est à introduire. Par exemple un ester de l'acide correspondant 10 avec le n-hydroxysuccinimide, le n-hydroxyphtalimide ou le p-nitrophénol peut être utilisé. Le milieu réactionnel, la température et le pli pour l'introduction du groupe acide -CORg sont de préférence les mêmes que pour la préparation du complexe d'acide borique d'un composé de la formule II. 15 La préparation du complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant utilisé comme substance de départ dans le présent procédé est effectuée de préférence in situ h. partir d'une dihydroxyphénylalanine de la . formule II. Le complexe d'acide borique d'un composé de la 20 formule I ou d'un sel correspondant obtenu est employé de préférence directement en solution (c'est à dire sans isolement)- dans le procédé selon-cette invention. L'hydrolyse acide d'un complexe d'acide borique d'un ' composé de la formule I ou d'un sel correspondant conformé-25 ment au présent procédé est' effectuée de préférence en solution. De préférence, une solution aqueuse basique préparée comme décrit est amenée à un pH entre environ 1 et 4 avec un agent acide. Le complexe d'acide borique est ainsi clivé et le composé désiré de la formule I est obtenu. Gomme agents 30 acides, on-utilise de-préférence des acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique etc., bien que d'autres acides organiques, tels que des acides alcane inférieur-carbexpliques mono- ou polybasiques (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trichlo^acétique 35 l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide oxalique) peuvent être utilisés. L'hydrolyse acide peut être effectuée avec les 71 38783 4 2111951 ou d'un sel correspondant est traité avec de l'acide borique ou un borate tout en maintenant le pH au moins à environ 7. On utilise de préférence du borax, bien qu'on puisse aussi utiliser d'autres sels de l'acide borique, tels quo les métaborates de 5 métal alcalin (par exemple le métaborate de sodium.) et les pentaborates de métal alcalin (par exemple le pentaborate de potassium). On utilise de préférence de l'eau comme solvant, bien qu'on puisse aussi utiliser des mélanges d'eau avec un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane,le dioxane, 10 le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. Le traitement est effectué de préférence à une température entre environ 0° et environ 70°. Le traitement est effectué de préférence en maintenant le pH entre environ 7 et 13 î ceci est réalisé d'une manière appropriée par addition d'alcali caustique ou d'une base 15 organique telle que la triéthylamine ou la pyridine. Ces dihydroxyphénylalanines de la formule II susmentionnée dans laquelle A représente le groupe -COR^ dans lequel R^ représente un groupe alcénylalcoxy ou alcynylalcoxy (par exemple 2-butényloxy, allyloxy ou 2-propynyloxy) sont nouveaux. Elles 20 peuvent être obtenues, par exemple, par estérification d'un acide correspondant de la formule II avec un alcool alcénylique ou un alcanol alcynylique, en particulier en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide p—toluène-suif onique ou le chlorure de thionyle. L'alcool peut être uti-25 lisé en un grand excès. Il sert alors simultanément de solvant. L'estérification est effectuée de préférence à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Le traitement d'une dihydroxyphénylalanine de la formule II ou d'un sel correspondant avec l'acide borique ou avec un 30 borate comme décrit ci-dessus fournit un complexe d'acide borique d'un composé de la formule II ou d'un sel correspondant, dans lequel les deux groupes hydroxyphénoliques sont estérifiés avec de l'acide borique. Le complexe d'acide borique est ensuite traité avec un agent fournissant le groupe acide 35 -CORg de manière à fournir la substance de départ désirée (c'est-à-dire xm complexe d'acide borique d'un composé de la formule I 71 38783 2111951 mêmes solvants et les mêmes températures que dans la préparation du complexe d'acide borique d'un composé de la formule II décrit ci-dessus. L'hydrolyse acide d'un complexe d'acide borique d'un 5 composé de la formule I fournit d'une manière particulièrement simple un composé sélectivement ri-acylé de la formule I qui n'est pas substitué sur les groupes hydroxy phénoliques. Les groupes hydroxy phénoliques présents dans le complexe d'acide. 10 bo-rique sont protégés contre l'attaque par l'agent fournissant le groupe acide -COR^ de même que dans une large mesure contre l'oxydation par de 1'oxygène atmosphérique. Le cas échéant, un acide de la formule I obtenu peut être estérifié ; par exemple par réaction avec un composé 15 diazo correspondant (par exemple diazométane, diazoéthane, diphényl-diazométhane etc*). La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou l'acétate d'éthyle et h une tempé-20 rature eïitre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réàctionnel. Selon une autre méthode pour 1'estérification d'un acide de la formule I, l'acide peut être traite avec une base, en particulier avec line base organique substituée, telle que la triéthylamine ou la dicyclohexylamine. Le sel obtenu 25 peut ensuite être traité avec un halogénure ou un sulfate de la formule R-^qZ ou (R-^q^SO^ oti R"^ représente un groupe.alcoyle, alcényle-alcoyle, alcynyl-alcoyle ou phényl-alcoyle et Z représente un atome ou un groupe sortant ; par exemple, un atcme d'halogène, en particulier un atome de 30 chloï-e, de brome ou d'iode, ou un groupe sulfonyloxy substitué, tel que le groupe méthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou p-hromo-bcnzènesulfonyloxy.. Cette réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple, dans le -diméthylformamide, le 35 diméthylsulfoxyde ou le tétrahydrofurane. Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réàctionnel. 71 38783 7 2111951 . Une autre méthode pour 1 ' estérification d'un acide de la formule I est caractérisée en ce qu'on traite l'acide avec A un alcool correspondant fouraisîuu-.fc le groupe R , en particulier en présence d'un catalyseur acide tel. que l'acide 5 chlorhydrique, l'acide pulfurique, l'acide p-~toluènesul~ fonique ou le chlorure de thionyle. On utilise de préférence un grand excès d'alcool, celui-ci servant simultanément de solvant. La température n'est pas critique, mais la réaction est effectuée de préférence a une température entre environ 10 0° et le point d'ébullition du mélange réàctionnel. Le cas échéant, un ester de la formule I obtenu peut être soumis à une hydrolyse basique douce de manière à fournir un acide correspondant de la formule I. Cette hydrolyse est effectuée de préférence en traitant une solution aqueuse ou 15 alcanolique inférieure d'un ester de la formule I, le cas échéant dans un mélange avec un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, avec une base inorganique diluée (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'ammoniac) ou avec Un hydroxyde d'ammonium qua-20 ternaire (par exemple l'hydroxyde de tétraméthylammonium). On réalise les conditions basiques douces pour l'hydrolyse en utilisant la base inorganique ou l'hydroxyde d'ammonium quaternaire en un excès ne dépassant pas environ 50$ et en effectuant l'hydrolyse à. une température entre environ 0° et 25 50°. Une base organique non quaternaire telle que la triéthyl-amine ou la pyridine aqueuse peut aussi être utilisée ; dans ce cas elle peut être utilisée en tin large excès. Le cas échéant, un ester de la formule I obtenu peut être traité avec de l'ammoniac ou une alcoyîamine ou dialcoyl-30 aminé de manière à. fournir un amide correspondant de la formule X. Ce traitement peut être effectué,- par exemple, dans un solvant organique inerte ; par exemple un alcanol inférieur, le tétrahydrofurane, le dioxane ou le diméthylsulfoxyde. Le cas échéant, le traitement peut êt.re effectué en utilisant un 35 grand .excès d'ammoniac ou d'aminé pouvant servir simultanément de solvant. La traitement est effectué de préférence à une BAD ORIGINAL 71 38783 8 2111951 O 0 température entre environ -40 et +100 . Lorsque l'ammoniac ou une base volatile est utilisée, on a'intérêt à effectuer le traitement dans un système clos ; par exemple à une pression pouvant aller jusqu'à 50 atmosphères. 5 Les composés de la formule I obtenus selon le procédé de cette invention contiennent un groupe acide -COR^ qui peut être séparé par clivage sous des conditions fortement acides, en particulier à des températures élevées. Pour ce qui est du groupe acide -C0Rn, on prendra soin dans l'élaboration des y 10 produits, du procédé, que le produit ne soit pas fortement acidifié ou fortement acidifié et chauffé, parce que des conditions fortement acides, en particulier en présence de températures élevées, peuvent provoquer un clivage partiel ou complet du groupe -C0Rn avec une réduction consécutive du rendement. y 15 . Les racémates de la formule I peuvent être dédoublés ; par exemple en soumettant un acide de la formule I à une cristallisation fractionnée avec une base optiquement active, telle que la quinine, la brucine, la déhydroabiétylamine, la (+)- ou (-) Un mode d'exécution préféré du présent procédé est caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique 25 d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, en particulier -un atome d'hydrogène, R2, R^ et R^-R® représentent chacun un atome d'hydrogène et A représente un atome d'hydrogène ou le groupe carboxy et dans lequel les deux 30 groupes hydroxy phénoliques sont présents en position 3,4. Un mode d'exécution intéressant du présent procédé est caractérise en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique d'un • composé de la formule I ou d'un sel correspondant dans lequel R^ représente le groupe méthyle ou phényle. D'autre part, 35 on préfère utiliser la forme L ou DL du composé de départ 71 38783 9 2111951 ou isoler la forme L ou DL à partir du produit obtenu. Les composés de la formule I ci-dessus (la forme DL , D etfen particulier, la forme L ) et leurs sels sont des composés à activité pharmaeodynamique. Ils sont caractérisés par de 5 nombreuses activités sur le système nervei^x. En particulier ils présentent des propriétés hypotensives, antipyrétiques et anti-parkins on. Exemple 1 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide 10 borique de laU-acétyle-L-dopa (préparée comme décrit ci-après) est amenée au pH 1 avec de l'acide sulfurique 6N sous une atmosphère d'argon , puis extraite 3 fois avec chaque fois 600 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits sont desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. Le 15 résidu est dissous dans une petite quantité d'acétate d'éthyle. Une petite quantité de cristaux blancs (acide borique) est séparée par filtration.. Le filtrat est évaporé sous pression / réduite. Le résidu est desséché à 70° sous pression réduite pendant 2 heures, La E—acétyl—l-dopa brute est obtenue sous 20 forme d'une écume solide beige claire jV„] ^ = +42,6° (c = 0,82fa ; dans le méthanol). Le produit brut est transformé en l'ester éthylique avec le mélange acide chlorhydrique/ éthanol ; point de fusion h. 110-111° ; [ocj D = +23,5° (c = 0,5% ; dans le méthanol). 25 La solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la IT-acétyl-L-dopa utilisée ci-dessus comme substance de départ peut être préparée comme suit : Une suspension de 14,0 g de borax dans 70,0 ml d'eau est mélangée avec agitation sous une atmosphère d'argon avec 30 7,7 g de L-dopa. Le mélange est agité pendant 15 minutes, puis amené au pli 10 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2îî. La solution obtenue, qui contient le complexe d'acide borique 71 38783 ii 2111951 . isolement du produit. Exemple 3 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la E-benzoyl-L-dopa (préparée comme décrit 5 ci-après) est acidifiée au pïï 1 avec l'acide sulfurique aqueux 6ÎST avec refroidissement h la glace dans une atmosphère d'argon, puis extraite deux fois avec 1000 ml d'acétate d'éthyle (chaque .fois). L'extrait est lavé 4 fois avec chaque fois 500 ml d'eau, desséché sur le mélange sulfate de sodium / 10 charbon de bois actif et évaporé à 40°/l2 Torr. La N-benzoyl-L-dopa restante fond à 159°-16l° après deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle; ^0^ = -30,7° (c = 1% ; dans le méthanol). La solution contenant le complexe d'acide borique de 15 la IT-benzoyl-L-dopa utilisée ci-dessus comme substance de départ peut être préparée comme suit : Une suspension de 140 g de borax dans 770 ml d'eau est traitée avec agitation sous une atmosphère d'argon avec 77 g de L-dopa, agitée pendant 15 minutes,, amenée au pH 9 20 avec l'hydroxyde de sodium 2BT, puis traitée goutte à goutte pendant 3 heures avec 63,6 g de chlorure de benzoyle à. une température entre 0° et 10°. Le pH du mélange est maintenu entre 9,0 et 9,5 par addition simultanée d'hydroxyde de sodium 2N„ Le mélange est refroidi à 0°, filtré et lavé 25' 2 fois avec 500 ml d'éther (chaque fois)* Le filtrat, qui contient le complexe d'acide borique de la îT-benzoyl-L-dopa, est utilisé dans le procédé sans isolement du produit. Exemple 4 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe 71 38783 10 2111951 de la L-dopa, est traitée goutte h goutte pendant 2 heures avec 9,5 ml (0,10 mole) d'anhydride acétique, à une température entre 5° et 10°, le pH du mélange étant maintenu entre 10 et 10,5 par addition goutte à goutte d'hydroxyde de sodium 5 2H, puis agitée à 20°-23° pendant 40 minutes, puis refroidie à environ 5° et filtrée. Le filtrat qui contient le complexe d'acide borique de la îf-acétyle-L-dopa, est utilisé dans le procédé sans isolement du produit. Exemple 2 10 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la N-acétyl-DL-tf-méthyldopa (préparée comme décrit ci-après) est acidifié au pH 1 avec de l'acide sulfurique 6ÎT sous une atmosphère d'argon . Le mélange est extrait 3 fois avec 1200 ml d'acétate d'éthyle chaque fois. L'extrait est 15 concentré à. 300 ml h. 40°/l2 Torr,, décoloré avec du charbon actif, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé à 40°/ 12 Torr. La F-acétyl-DL- La solution contenant le complexe d'acide borique 20 de la N-acétyl-DL-Ov-méthyldopa utilisée ci-dessus comme substance de départ peut être préparée comme suit : Une suspension de 45,3 g de borax dans 226 ml d'eau est traitée avec agitation sous une atmosphère d'argon avec 26.7 g de DL-4-méthyldopa. Le mélange est agité pendant 25 15 minutes, amené au pH 10 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N et traité goutte h. goutte pendant 2 heures avec 30.8 ml (0,324 mole) d'anhydride acétique à une température entre 5° et 10°, la valeur du pH étant maintenue entre 10 et 10,5 par addition goutte à goutte d'hydroxyde de sodium aqueux 30 211» Le mélange est agité à la température ambiante pendant c 40 minutes, puis refroidi à 5 et séparé de la substance non dissoute. Le filtrat qui contient le complexe d'acide borique de la IT-acétyl-DL-^-méthyldopa est utilisé dans le procédé sans 71 38783 12 2111951 d'acide borique de la F-benzyloxycarbonyl-dopsmine (préparée canne décrit ci-après) est acidifiée au-pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5N dans une atmosphère d'argon» La îï-bensyloxy-carbonyl-dopamine brute se sépare par précipitation, le prc-5 duit sec est dissous dans 2 litres de chloroforme chaud, décoloré avec du charbon de bois et concentré à 500 ml. Le concentrât est maintenu pendant un certain temps dans le bain de glace. Le produit purifié fond à 128°. La solution contenant le complexe d'acide borique de 10 la F-bensyloxycarbonyl-dopainine utilisée ci-dessus coimne substance de départ peut être préparée comme suit : 43,0 g de borax sont dissous dans 750 ml d'eau chaude. La solution est refroidie à 10°, puis traitée sous une atmosphère d'argon avec 150 ml de dioxane et 28,05 g de bromhydrate 15 de dopamine qui ne se dissout pas complètement. Le mélange est amené au pH 9 par addition d'hydroxyde de sodium 2H et traité gouttegoutte pendant 2 heures \ avec 21,25 g de chlorure de carbobenzoxy et d'hydroxyde de sodium 2ST à une température entre 10° et 15°. Lorsqu'on opère ainsi, la 20 valeur du pH se situe entre 8,9 et 9,2. Le mélange est agité pendant 4 heures, l'hydroxyde de sodium étant ajouté de temps en temps goutte à goutte pour la correction du pH. La solution alcaline contenant le complexe d'acide borique de la N-benzyloxycai'bonyl-dopamine ainsi obtenue est utilisée 25 dans le procédé sans isolement du produit. Exemple 5 Lorsqu'on utilise la L-cyclodopa (acide L-5,6-dihydroxy-indoline-2-carboxylique) au lieu de la L-dopa dans l'exemple 1, ' on obtient, sous des conditions semblables, la lî-acétyl-L-cyclo-30 dopa0 Le produit brut est transformé en l'ester mdthylique 0 0 fondant Ix 197 -199 (décomposition) avec le mélange diazométhane/ acétate dr éthyle» BAD OFUG1NAU 71 38783 13 2111951 Exemple 6 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide "borique de la ïl-àcétyl-dopamine (préparée corime décrit ci-après) est acidifiée au pH 2 avec l'acide sulfurique 6IT avec 5 refroidissement a la glace sous une atmosphère d'argon, puis extraite 3 fois avec l'acétate d'éthyle avec addition de chlorure de sodium solide. les extraits d'acétate d'éthyle sont lavés 3 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, 'desséchés sur du-sulfate de sodium et concentrés sous pression 10 réduite. On obtient comme résidu la N-acétyl-dopamine sous forme d'une huile incolore, La structure est en accord avec le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse, La solution contenant le complexe d'acide borique 15 de la IT-acétyl-dopamine utilisée ci-dessus comme substance de départ peut être préparée comme suit : Une suspension de 36 g de borax dans 200 ml d'eau est traitée avec agitation sous une atmosphère d'argon avec 23,4 g de bromhydrate de dopamine. Après addition de 50 ml d'hydroxyde 20 de sodium 2ÎT, le mélange est traité goutte à goutte pendant 1 heure avec 20 ml d'anhydride acétique à la température ambiante. Le pH du mélange est maintenu entre 9,5 et 9,8 par addition simultannée goutte à goutte d'hydroxyde de sodium 2N, Le mélange est ensuite agité pendant encore 2 heures à la 25 température ambiante et à un pH entre 9,5 et 9,8. La solution alcaline contenant le complexe d'acide borique de la N-acétyl-dopamine ainsi obtenue est utilisé dans le procédé sans isolement du produit. 71 38783 M 2111951 EBTBNHIOATIOBS 1. Procédé pour la préparation de dérivés de phénylalanine de la formule générale r6 î \2 l1 -\y_Lc—C—A (X) (HO I 3 xcor9 12 3 dans laquelle R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou deux 5 de ces symboles représentent, pris ensemble , tin groupe alcoylène, A représente un.atome d'hydrogène ou le groupe -COR^ dans lequel R^ représente tin groupe hydroxy, un groupe alcoxy qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du 10 phényle ou un groupe amino qui peut être alcoylé, R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe alcoyle, 8 alcoxy, nitro ou dialcoylamino, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, phényle ou 15 phényl-alcoyle, et R représente -un groupe alcoyle, qui peut être substitué par du phényle ou un groupe phényle ou phénylalcoxy ; et lorsque simultanément R"*" représente un atome d'hydrogène, A représente le g groupe -COR^ et R représente un groupe alcoyle, 20 l'atome d'azote peut, avec perte des substituants 7 8 R et R , être relié directement avec l'atome de carbone, en position 2 ou 6 du noyau phénylique, , • - 1 "5 5 7 et lorsque simultanément R -R et R -R représenter chacun un atome d'hydrogène, A représente le groupe 25 carboxy et R^ représente tua groupe phénylalcoxy, les composés sont présents sous la forme DL ou 71 38783 15 2111951 D ; et dans laquelle les deux groupes hydroxy phénoliques désignés par (EO)^ sont présente en position cri-o l'un oar r&t>T>ert h l'autre, et le ] " o groupes alip.'io.; loues R ou les -oertions alipha- 1 q tiquer- des groupes R.-R- contiennent chacun jusqu'à 18 atones de carbone, et de sels correspondants, caractérisé en ce qu'on soumet, un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou un sel correspondant à une hydrolyse acide et en ce 10 qu'on estérifie, le cas échéant, un acide obtenu de la formule I ou un sel correspondant, en ce qu'on soumet, le cas échéant, un ester de la formule I obtenu ou un sel correspondant à une hydrolyse basique faible ou à un traitement avec de l'ammoniac ou une alcoyîamine ou une dialcoylamine et en ce qu'on trans-15 forme, le cas échéant, un produit obtenu en un sel. 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou un sel correspondant dans lequel R repré- 2 "5 5 sente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, R , et R -20 représentent chacun un atome d'hydrogène et A représente un atome d'hydrogène ou le groupe carboxy, et dans lequel les deux groupes hydroxy phénoliques sont présents en position 3,4. 3. Uh procédé suivant la revendication 2, caractérisé 25 en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou un sel c sente un atome d'hydrogène. de la formule I ou un sel correspondant dans lequel R"*" repr-é- 4. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique 30 d'un composé de la formule I ou un sel correspondant dans lequel R^ représente le groupe méthyle, 5. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 3» caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique BAD ORIGINAL. 16 71 38783 2111951 d'un composé de la formule I ou_un sel correspondant dans a lequel R""1 représente le groupe phényle. 6. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise la forme L ou DL de la subs- 5 tance de départ et en ce que la forme L ou DL est isolée du produit obtenu. 7. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise une solution aqueuse de la substance de départ et en ce que l'hydrolyse acide est 10 effectuée en amenant le pïï de cette solution à 1-4 avec un agent acide. 8. Un procédé pour la préparation de complexes d'acide borique de composés de la formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, A et même signification que dans la revendication 1, ou de sels de ces composés, dans lesquels complexes las deux groupes hydroxy phénoliques désignés par (H0)2 dans la formule I sont estérifiés avec de l'acide borique, ce procédé étant 20 caractérisé en ce qu'on traite une dihydroxyphénylalanine de la formule générale 71 38783 17 2111951 (HO) (ii) 1 *5 5 8 dans laquelle R -Ir , R -R et A ont la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant, avec de l'acide borique ou un borate en maintenant le pH au moins à. environ 7 et en ce qu'on fait 5 réagir le complexe d'acide borique obtenu avec un agent fournissant irn groupe acide -COR^ en maintenant le pH au moins à environ 7. 9. Un procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise une dihydroxyphénylalanine de la formule 10 II ou un sel correspondant dans lequel R1 représente un atome 2 3 5 8 d'hydrogène ou le groupe méthyle, R , R et R -R représentent chacun tin atome d'hydrogène et À représente un atome d'hydrogène ou le groupe carboxy et dans lequel les deux groupes hydroxy phénoliques sont présents en position 3,4* 25 10, Un procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise une dihydroxyphényls-lanine de la formule II ou un sel correspondant dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène, 11. Un procédé suivant l'une des revendications 8 à 10, 20 caractérisé en ce que le complexe d'acide borique obtenu est traité avec un agent fournissant le groupe acétyle. 12„ Un procédé suivant l'une des revendications 8 à 10, 18 71 38783 • 2111951 caractérisé en cc que le complexe d'acide borique obtenu est traité avec un agent fournissant.le groupe bensoyle» 1Z>. Un procédé suivant l'une des revendications 8 h. 10, caractérisé en ce qu'on, utilise là forme L ou DL de la 5 substance de départ. • . 14. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation-selon l'une des^revendication 1 à. 13, les complexes d'acide borique de composés de la formule générale 10 dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, A et (HO^ ont la même signification que dans la revendica-. tion 1, ou des sels de ces composés, dans lesquels complexes les deux groupes hydroxy phénoliques désignés par (KO)^ dans la formule I 15 sont estérifiés avec de l'acide borique. 15. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendicatic 1 h 13, les complexes suivant la revendication 14; caractérisés en ce qvie R"*" représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, 20 R2, et R^~RH représentent chacun un atome d'hydrogène et A représente un atome' d'hydrogène ou le groupe carboxy et caractérisés en ce que les deux groupes hydroxy phénoliques sont présents en position ' COPY 19 ... 71 38783 2111951 16. A titre de produits industriels nouveau;: convenant notamment dans un procédé cle préparation s s 1er. T'une des revendications 1 à 13, les complexes suivant la revendication 15, cara-ctérisés en ce que R"*' représente un atome d'hydrogène. 5 17. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans tua procédé de préparation selon l'une* des revendications 1 k 12, les complexes suivants l'une des revendications 14 à g 16, caractérisés en ce que R représente le groupe méthyle. 18. A titre de produits industriels nouveaux convenant 10 notamment dans un procédé de préparation.selon l'une-des revendications 1 à. Ij5, les complexés suivant l'une des" revendications 14 à g 16, caractérisés en ce que R représente le groupe phényle. 19. A titre de produits indi;striels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 15 1 h. 13, les complexés suivant l'tine des revendications -14 à. 18 sous la forme 1 ou DL . COPY ^ / " y M