FR 2137901 A1 19721229 FR 7217290 A 19720515 72 17290 1 2137901 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzofuranne, leurs sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie et un procédé de leur préparation ainsi que des composi--tions pharmaceutiques contenant ces dérivés de benzofuranne. 5 On connait à ce jour de nombreuses variétés de médicaments utiles au traitement des maladies du système circulatoire mais on recherche encore des médicaments de qualité supérieure. En cherchant d'autres composés utiles pour le traitement des maladies du système circulatoire, la demanderesse a découvert 10 que certains nouveaux dérivés de benzofuranne ainsi que leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie possèdent des activités pharmacologiques remarquables. L'invention concerne de nouveaux dérivés de benzofuranne ainsi que leurs sels résultant de l'addition d'acides convenant en 15 pharmacie, un procédé de leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit. On peut illustrer les nouveaux dérivés de benzofuranne 20 de l'invention par la formule générale (i) : (I) R' I dans laquelle A représente -COR', -C = NR ou un radical éthyle ; B 30 représente un atome d'hydrogène lorsque A représente -COR' ou R' i -C = NR, ou -COR" substitué en position 3 ou 4 in noyau benzofuranne lorsque A représente un radical éthyle ; R représente un radical ^ alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone ; R' représente un radical 35 alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy compor--tant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle ; R" représente lin radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical phénylalkyle dont la partie alkyle comporte 25 B -0CÏL,CHCH2NHR 't: (H copy 72 17290 2 2137901 de 1 à 2 atomes de carbone ; et le groupe -OCHgCHCHgMHR est substitué Ih en position 3» 4» 5> 6 ou 7 du noyau benzofuranne. Des exemples appropriés de groupes -COR1 sont un groupe 5 alcanoyle dans lequel la partie alkyle est constituée d'un radical alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle ; un radical alcoxyearbonyle dont la partie alcoxy est constituée d'un radical alcoxy comportant de 1 à 3 atomes 10 de carbone tel qu'un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy ; et le radical benzoyle. Des exemples appropriés de groupes -COR" sont un groupe alcanoyle dans lequel la partie alkyle est constituée d'un radical alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou 15 isobutyle ; Tin radical benzoyle ; et un radical phénylalcanoyle dont la partie alkyle est un radical alkyle comportant de 1 à 2 atomes de carbone tel qu'un radical méthyle ou éthyle. Le radical alkyle R est un radical alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 20 butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle ou pentyle, de préférence un radical alkyle ramifié comportant de 3 à 4 atomes de carbone tel qu'un radical isopropyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle. Des exemples des dérivés de benzofuranne de l'invention sont l'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzo-25 -furanne, l'acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-4 benzofuranne, le carbéthoxy-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, le benzoyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 30 propoxy]-5 benzofuranne, l'acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthyl- -amino)-3 propoxy]-3 benzofuranne, l'acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-6 benzofuranne, l'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'éthyl-2 acétyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'éthyl-2 35 acétyl-4 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'éthyl-2 propionyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'éthyl-2 propionyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'éthyl-2 benzoyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 72 17290 3 2137901 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'éthyl-2 benzoyl-4 [hydroxy-2 (diméthyl-1f1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'éthyl-2 phénylacétyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'éthyl-2 phénylacétyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 propyl- (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-5 "benzofuranne, l'éthyl-2 benzoyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-5 benzofuranne, l'éthyl-2 acétyl-3 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'éthyl-2 acétyl-3 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino}-3 10 propoagrj-5 benzofuranne, le [(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, le [(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy}-4 benzofuranne, le [(méthyl-1 propylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-4 benzofuranne, le 15 [(méthylrl éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-5 benzofuranne, le [(méthyl-1 propylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-6 benzofuranne et le (pentylimino-1 éthyl)-2 (hydroxy-2 pentylamino-3 propoxy)-5 benzo--furanne. On préfère particulièrement l'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 20 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1r1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, le carbéthoxy-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, le benzoyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-5 propoxy]-7 benzofuranne, l'aoétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-7 benzofuraxme, 25 l'acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-4 benzd--furanne, le [(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne et le [(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-4 benzofuranne. On "peut illustrer le procédé de préparation des dérivés de 30 benzofuranne (i) par l'équation : 5 ' -amino)-3 propoxy]-7 benzofuranne, l'éthyl-2 acétyl-4 [hydroxy-2 B (II) (III) (I) 72 17290 4 2137901 danB laquelle X représente ou -ÇHCHgCl et A, B et R ont la même \ OH définition que ci-dessus. Bans le procédé oi-dessus on fait réagir un dérivé d'alcoxy-5 -benzofuranne (il) avec line aminé primaire (ill) pour former le dérivé de benzofuranne désiré (i). On peut conduire la réaction à la température ordinaire ou à température élevée, éventuellement sous pression dans un solvant organique approprié tel que le méthanol, l'éthanol, le benzène ou le toluène. La température réactionnelle est d'environ 10 60 à environ 110°C et la durée réactionnelle est d'environ 10 minutes à plusieurs dizaines d'heureB, de préférence d'environ 20 minutes à environ 10 heures. Lorsque A dans le dérivé d'alcoxybenzofuranne (il) de départ représente -COR' et que les conditions réactionnelles sont sévères, par exemple lorsqu'on conduit la réaction sous pression, 15 par exemple entre 2 et 50 bars, de préférence entre 3 et 10 bars, pendant une durée relativement prolongée, par exemple 10 à 15 heures, les groupes -COR' réagissent également avec 1'aminé primaire (ill) en formant un groupe _q - ur • Bien qu'on puisse conduire la réaction à la pression ordinaire en prolongeant la durée réactionnelle, on 20 préfère opérer sous pression. Si on utilise comme produit de départ un dérivé d'alcoxybenzofuranne (il) dans lequel X représente -CH-CHg ^0 on préfère opérer en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. 25 On peut théoriquement utiliser 1'aminé primaire (ill) en une quantité correspondant à environ 1 mole pour préparer le dérivé de benzofuranne (i) dans lequel A représente -COR' ou un radical éthyle ou d'environ 2 moles pour préparer le dérivé de benzofuranne (i) R' ! 30 dans lequel A représente -C = UR, pour une mole du dérivé d'alcoxjt-benzofuranne (il), mais on préfère utiliser des excès de famine primaire (ill) qui agit à la fois comme composé réagissant et comme solvant. Dans le procédé ci-dessus on peut utiliser au lieu d'un 35 dérivé d'alcoxybenzofuranne (il), un dérivé d'hydroxybenzofuranne (IV) et 1'épichlorhydrine (V). C'est-à-dire qu'on petit également conduire la réaction en chauffant un mélange du dérivé d'hydroxybenzofuranne (IV), d'épichlorhydrine (V) et d'amine primaire (ill) entre environ 72 17290 5 2137901 60°C à environ 110°C pendant 10 minutes à plusieurs dizaines d'heures dans un solvant approprié tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'acétone, le N,IT-diméthylformaniide ou un de leurs mélanges. On peut préparer le dérivé d'alcoxybenzofuranne (il) de 5 départ selon l'équation suivante : B A- —0CH2X 10 Â~^0 0 (IV) (V) (II) dans laquelle A, B et X ont la même définition que ci-dessus. Dans le ptocédé on fait réagir un dérivé d'hydroxybenzofuranne 15 (IV) avec 1'épichlorhydrine (v) pour obtenir un dérivé d'alcoxybenzo--furanne.(il). On peut conduire la réaction en chauffant les composés d'un catalyseur choisi parmi les aminés secondaires ou tertiaires et leurs sels d'acides minéraux ; par exemple la diméthylamine, la 20 diéthylamine, la triméthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pyridine et similaires. La température réactionnelle est de 50 à 120°G, de préférence de 100 à 110°G et la durée réactionnelle est comprise entre plusieurs dizaines de minutes et plusieurs dizaines d'heures, de préférence entre 1 et 5 heures. On peut conduire la 25 réaction en l'absence de Bolvant, mais s'il est nécessaire on peut opérer dans un solvant organique approprié tel que l'éthanol ou le Jf,N-diméthylformamide. Selon la réaction ci-dessus, on obtient essentiellement le dérivé d'(époxy-2,3 propoxy)-benzofuranne (X représentant un groupe -CH-CI^) et une petite quantité de dérivé d'(hydroxy-2 30 N0 ' chloro-3 propoxy) benzofuranne (X représentant un groupe -CHCH„Cl) I ^ 0H est éventuellement mélangée au dérivé d'(époxy-2,3 propoxy) benzofuranne, mais on peut utiliser le mélange tel quel dans la réaction ultérieure. 35 Si on le désire on peut facilement transformer le dérivé d'(époxy-2,3 propoxy) benzofuranne en dérivé d'(hydroxy-2 chloro-3 propoxy) benzo--furanne par traitement avec l'acide chlorhydrique dans un solvant organique approprié tel que le chloroforme. réagissants, éventuellement sous pression, de préférence en présence 72 17290 6 2137901 Le dérivé d'hydroxybenzofuranne (IV) dans lequel B représente -COR" est un nouveau composé et on peut facilement le préparer en faisant réagir l'éthyl-2 hydroxybenzofuranne dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe acyle ou un groupe alkyle inférieur, 5 avec un agent d'acylation classique tel qu'un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide dans un solvant organique approprié tel que le disulfure de carbone, le nitroéthane ou le nitrobenzène en présence d'un catalyseur tel qu'un acide de Lewis, par exemple le chlorure d'aluminium anhydre ou le tétrachlorure d'étain anhydre pour introduire 10 un groupe acyle en position 3 ou 4 du noyau benzofuranne et éliminer le groupe acyle ou le groupe alkyle substitué sur le groupe hydroxyle par un procédé classique par exemple en traitant le produit obtenu par un hydroxyde de métal alcalin ou par du chlorure d'aluminium anhydre ou du tétrachlorure d'étain anhydre. 15 Sinon, on peut également préparer le dérivé de benzofuranne (i) selon les procédés suivants : (1) On fait réagir un alcanoyl-2 (hydroxy-2 amino-3 propoxy)-7 benzofuranne avec un halogénure d'alkyle entre environ 60°C et environ 100°C pendant quelques heures à plusieurs dizaines d'heures dans un 20 solvant approprié tel que le méthanol ou l'éthanol. (2) On fait réagir un alcanoyl-2 hydroxy-7 benzofuranne ou un de ses sels de métaux alcalins avec un alkylamino-1 chloro-3 propanol-2 entre environ 70°C et environ 100°C, éventuellement sous pression pendant plusieurs heures à plusieurs disaines d'heures. 25 (3) On traite une alkyl-3 (alcanoyl-2 benzofuranoxyméthyl-'/)-5 oxazolidine ou son dérivé phényle-2 avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou un hydroxyde de métal alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium entre environ 70°C et environ 150°C pendant plusieurs dizaines de minutes à plusieurs heures. 30 (4) On traite un alcanoyl-2 [hydroxy-2 (N-acyl N-âlkyl) amino-3 propoxy]-7 benzofuranne avec un acide tel que l'acide chlorhy--drique entre environ 70°C et environ 80°C pendant quelques heures à plusieurs heures. (5) On réduit un (éthylènedioxy-1 éthyl)-2 (oxo-2 alkyl-35 -amino-3 propoxy)-7 benzofuranne par un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de sodium ou par hydrogénation catalytique au palladium ou au platine à la température ordinaire pendant plusieurs dizaines de minutes à quelques 72 17290 7 2137901 heures puis on hydrolyse le produit obtenu avec un acide tel que l'acide chlorhydrique. (6) On réduit un (éthylènedioxy-1 éthyl)-2 [hydroxy-2 (lï-benzyl H-alkyl) amino-3 propoxy]-7 benzofuranne par hydrogénation. 5 catalytique Bur palladium à la température ordinaire et on hydrolyse le produit obtenu avec un acide tel que l'acide chlorhydrique. (7) On fait réagir 1'(éthylènedioxy-1 éthyl)-2 (hydroxy-2 amino-3 propoxy)-7 benzofuranne, 1'(éthylènedioxy-1 éthyl)-2 (oxo-2 hydroxyimino-3 propoxy)-7 benzofuranne ou 1'(éthylènedioxy-1 éthyl)-2 10 (cyano-2 hydroxy-2 éthoxy)-7 benzofuranne avec une cétone telle que l'acétone à basse température ou à la température ordinaire dans des conditions réductrices par exemple en présence d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium ou le borohydrure de sodium ou en ajoutant de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur 15 tel que le palladium ou le platine puis on hydrolyse le produit obtenu avec un acide tel que l'acide chlorhydrique. (8) On fait réagir 1'(éthylènedioxy-1 éthyl)-2 (dioxo-2,3 propoxy)-7 benzofuranne avec une aminé primaire à basse température dans les mêmes conditions réductrices qu'en (7) et on hydrolyse le 20 produit obtenu avec un acide tel que l'acide chlorhydrique. Lorsqu'on prépare ainsi les dérivés de benzofuranne (i) ils sont sous forme d'une base libre et on peut facilement les transformer en leurs sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie selon tua procédé classique par exemple en les traitant avec un acide 25 s'il est nécessaire dans un solvant organique approprié tel que le méthanol ou l'éthanol. L'acide peut être un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique ou un acide organique tel que l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide tartrique ou 30 l'acide tarmique. Dans l'invention, les dérivés de benzofuranne (i) peuvent être sous forme racémique, dextro- ou lévo-. Les dérivés de benzofuranne (i) et leurs sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie de l'invention possèdent des activités pharmacologiques remarquables sur le système circulatoire 35 et le système nerveux périphérique, par exemple ils ont un pouvoir adrénergique p-bloquant remarquable et un pouvoir anesthésique local, et de plus présentent une faible toxicité. Ils sont donc utiles comme médicaments en particulier dans la prévention et le traitement des maladies cardiaques telles que les arythmies, l'angine de poitrine et l'hypertension. 72 17290 8 2137901 On peut administrer les dérivés de benzofuranne (i) et leurs sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie par voie parentérale ou orale selon les procédés classiques avec des supports pharmaceutiques habituels chez l'homme et les animaux. L'administration 5 orale sous forme de comprimés, de capsules, de poudres ou de liquides tels que les suspensions, les solutions, les émulsions ou les sirops est particulièrement avantageuse. La préparation des dérivés de benzofuranne de l'invention et de leurs sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie 10 est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1 On ajoute à 8,8 g d'acétyl-2 hydroxy-7 benzofuranne, 80 ml d'épichlorhydrine et 0,2 g de chlorhydrate de pipéridine et on chauffe le mélange à 105°C pendant 3 heures. Après réaction on évapore l'excès 15 d'épichlorhydrine et on distille le produit obtenu sous pression réduite en obtenant 9,3 g d'acétyl-2 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne ayant un point d'ébullition de 175 - 6°C sous 0,7 mm Hg. On dissout 6 g du produit ci-dessus dans 30 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 10 ml d'isopropylamine. Après chauffage à reflux du mélange pendant 20 40 minutes, on évapore le solvant du mélange réactioxmel. On recristal--lise le résidu dans un mélange de cyclohexane et d'acétone en obtenant 6 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 115°C. On dissout le produit dans 10 ml d'acide chlorhydrique 3N 25 et on ajoute 50 ml d'éthanol. On chauffe le mélange sous pression réduite et on évapore le solvant. On recristallise le résidu obtenu dans l'acétate d'éthyle pour former son chlorhydrate ayant un point de fusion de 163°C. Analyse pour C.jgïï^O^N'.HCl : 30 théorique $ : C = 58,62 ; H = 6,76 ; N = 4,27 trouvée % : C = 58,32 ; H =6,92 ; N = 4,07 EXEMPLE 2 Dans 50 ml d'éthanol on dissout 6 g d'acétyl-2 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne ayant un point d'ébullition de 175-6°C/0,7 35 Hg. préparé comme décrit dans l'exemple 1 et on ajoute 10 ml de tert-butylamine. Après chauffage ^ reflux du mélange pendant 40 minutes on évapore le solvant. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane en obténant 6,3 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 120°C. 72 17290 9 2137901 On transforme le produit obtenu en son chlorhydrate ayant un point de fusion de 178°C comme décrit dans l'exemple 1. Analyse pour C^HgjO^IfjHCl : théorique # : C = 59,73 ; H = 7,08 ; N = 4,10 5 trouvée $ : C = 59,86 ; H = 6,90 ; N = 3,95 EXEMPLE 5 A 3 g d'acétyl-2 hydroxy-4 benzofuranne on ajoute 30 ml d'épichlorhydrine et 150 mg de chlorhydrate de pipéridine et on chauffe le mélange à 105°C pendant 2 heures. Après réaction, on évapore l'excès 10 d'épichlorhydrine. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange d'éther de pétrole et d'éthanol en obtenant 3 g d'acétyl-2 (époxy-2,3 propoxy)-4 benzofuranne ayant un point de fusion de 103°C. On dissout 1,2 g du produit ainsi obtenu dans 12 ml d'éthanol puis on ajoute 5 ml de tert-butylamine. On chauffe le mélange à reflux pendant une heure. 15 On évapore le solvant du mélange réactionnel en obtenant 1,5g d'acétyl-2 [hydroxy-? (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-4 benzofuranne brut. On transforme le produit ainsi obtenu en 1,3 g de son chlorhydrate ayant un point de fusion de 232°C comme dans l'exemple 1. Analyse pour C^HgjO^B'fHCl s 20 théorique $ : C = 59,73 S H = 7,08 ; N = 4,10 trouvée s C « 59,68 $ H = 7,16 ; N = 4,20 ËXE1|PL£_^[ A 1,2 g de carbéthoxy-2 hydroxy-7 benzofuranne on ajoute 30 ml d'épiohlorhydrine et 120 mg de chlorhydrate de pipéridine. On 25 chauffe le mélange à 110°C pendant 2 heures. Après réaction, on évapore l'excès d'épiohlorhydrine et on distille le résidu pour obtenir 1,2 g de carbéthoxy-2 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne ayant un point d'ébullition de 175 - 178°C/0,7 mm Hg. On dissout 0,5 g du produit ainsi obtenu dans 5 ml d'éthanol et on ajoute 20 ml d'isopropylamine. 30 On chauffe le mélange à reflux pendant 1 heure puis on évapore le solvant du mélange réactionnel en obtenant 0,5 g de carbéthoxy-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne brut. On recristallise le produit brut dans un mélange de cyclohexane et d'acétone en obtenant un produit purifié ayant un point de fusion de 35 109°C. On transforme le produit ainsi obtenu en 0,4 g de son chlorhydrate ayant un point de fusion de 133°C comme décrit dans l'exemple 1. 72 17290 10 2137901 Analyse pour C.,„H_,0.-N,HC1 : « l O D théorique : C = 57,06 ; H = 6,76 ; N = 3.92 trouvée $> : C = 57,23 ; H = 6,85 ; N = 3,80 EXEMPLE 5 5 A 2,4 g de benzoyl-2 hydroxy-7 benzofuranne on ajoute 30 ml d'épiohlorhydrine et 150 mg de chlorhydrate de pipéridine. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures. Après réaction on évapore l'excès d'épiohlorhydrine. On sépare le résidu des produits dissous dans l'éther, on.évapore l'éther pour obtenir 2,2 g de benzoyl-2 (époxy-2,3 propoxy)-7 10 benzofuranne sous forme d'une substance huileuse. On ajoute au produit ainsi obtenu 30 ml d'éthanol et 3 g d'isopropylamine. Après chauffage à reflux du mélange pendant 30 minutes, on évapore le solvant. On recristallise le résidu obtenu dans une petite quantité d'éther en obtenant 2 g de benzoyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 15 benzofuranne ayant un point de fusion de 107°C. Analyse pour C_.,ïïo,0.1I : 21 o 4 théorique : C = 71,39 ; H = 6,56 ; N = 3,96 trouvée # : C = 71,21 ; H = 6,43 ; N = 4,17 EXEMPLE 6 20 A 2,3 g d'acétyl-2 (époxy-2,3 propoxy)-5 benzofuranne qu'on a préparé en. utilisant l'acétyl-2 hydroxy-5 benzofuranne et 11épichlorhy--drine comme décrit dans l'exemple 3, on ajoute 20 ml d'éthanol et 5 ml d'isopropylamine. On chauffe le mélange à reflux pendant 40 minutes puis on évapore l'excès d'isopropylamine et d'éthanol. On ajoute au 25 résidu obtenu 5 ml d'acide chlorhydrique dilué et une quantité complé--mentaire d'éthanol. On distille le mélange sous pression réduite. On .recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol en obtenant 2,5 g de chlorhydrate d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-5 ayant un point de fusion de 175°C. 30 Analyse pour C^gH^O^NjHCl : théorique $ : C = 58,62 ; H = 6,76 ; N = 4,27 trouvée $> : C = 58,41 5 H = 6,95 5 N = 4,03 EXEMPLE 7 Dans 10 ml d'éthanol on dissout 0,7 g de l'acétyl-2 (époxy2,3 35 propoxy)-7 benzofuranne préparé comme dans l'exemple 1 et on ajoute 1 g de sec-butylamine. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 30 minutes on évapore le solvant. On recristallise le résidu obtenu dans Tin mélange de cyclohexane et d'acétone en obtenant 0,8 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant 72 17290 ni 2137901 ■un point de fusion de 82 °C. Analyse pour : théorique # s C = 66,86 ; H = 7.59 ; N = 4,59 trouvée $ : G = 66,74 » H = 7,62 ; N = 4»47 5 EXEMPLE 8 A 10 g d'acétyl-2 hydroxy-3 benzofuranne on ajoute 50 ml d'épiohlorhydrine et 50 mg de chlorhydrate de pipéridine. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures et on évapore l'excès d'épichlorhy--drine. On recristallise le résidu dbtenu dans l'éthanol en obtenant 10 6,5 g d'acétyl-2 (époxy-2,3 propoxy)-3 benzofuranne ayant un point de fusion de 105,5°C. On dissout 2,2 g du produit ainsi obtenu dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 4 g de tert-butylamine. Après chauffage à reflux , du mélange pendant 30 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane en obte-15 -nant 2 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-3 benzofuranne ayant un point de fusion de 106,5°C. Analyse pour C^Hg^O^N : théorique : C = 66,86 ; h = 7,59 ; N = 4,59 trouvée $6 î C = 66,93 ; h = 7,82 ; H = 4,44 20 EXEMPLE 9 A 1,8 g d'acétyl-2 hydroxy-6, benzofuranne on ajoute 20 ml d'épiohlorhydrine et 100 mg de chlorhydrate de pipéridine. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 4 heures, on évapore l'éxcès d'épiohlorhydrine. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange 25 d'éther et d'éther de pétrole en obtenant 1,2 g d'acétyl-2 (époxy-2,3 propoxy)-6 benzofuranne ayant un point de fusion de 91°C. On dissout 0,5 g du produit ainsi obtenu dans 5 ml d'éthanol et on ajoute 1 g de tert-butylamine. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 30 minutes, on évapore le solvant. On recristallise le résidu obtenu 30 dans un mélange de cyclohexane et d'acétone en obtenant 0,45 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-6 benzo--furanne ayant un point de fusion de 118°C. Analyse pour G^Hg^O^N : théorique $ : C = 66,86 ; H = 7,59 5 K- = 4,59 35 trouvée $6 : C = 66,65 ;.H = 7,71 ; F = 4,63 EXEMPLE 10 DanB 10 ml d'épiohlorhydrine on dissout 1 g d'éthyl-2 acétyl-4 hydroxy-7 benzofuranne et on ajoute 50.mg de chlorhydrate de 72 17290 12 2137901 pipéridine. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures puis on le distille en obtenant 0,9 g d'éthyl-2 acétyl-4 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne. On ajoute 0,4 g du produit ainsi obtenu et 0,2 g d'isopropylamine à 4 ml d'éthanol. Après avoir chauffé le mélange à 5 reflux pendant 20 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans du cyclohexane contenant une petite quantité d'acétone en obtenant 0,4 g d'éthyl-2 acétyl-4 [hydro--xy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 115°C. 10 Analyse pour C^Hg^O^F : théorique # : C = 67,69 î H = 7,89 ; H = 4,39 trouvée On dissout l'éthyl-2 acétyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ainsi obtenu dans de l'acide chlorhydrique 15 dilué et on ajoute de l'éthanol. On concentre le mélange sous pression réduite et on recristallise le résidu obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol en obtenant le chlorhydrate ayant un point de fusion de 147°C. Analyse pour C^Hg^O^ITjHCl : 20 théorique On prépare comme suit l'éthyl-2 acétyl-4 hydroxy-7 benzo--furanne de départ. Dans 15 ml de chlorobenzène on dissout 1,5 g d'éthyl-2 25 acétyl-4 méthoxy-7 benzofuranne (Bull. Soc. Chim. France, 1971» page 2072) et on ajoute progressivement en agitant 2 g de chlorure d'aluminium anhydre finement divisé à la température ordinaire. On chauffe le mélange entre "J0 et 80°C pendant 2 heures. On ajoute au mélange réactionnel une solution diluée d'aciàe chlorhydrique et de glace 30 On sépare par filtration le produit cristallin précipité et on le recristallise dans le benzène en obtenant 1 g du produit désiré ayant un point de fusion de 156 à 157°0. EXEMPLE 11 A 13 ml d'éthanol, on ajoute 1,3 g d'éthyl-2 acétyl-4 35 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne préparé comme décrit dans l'exemple 10 et 0,7 g de tert-butylamine. Après avoir chauffé le mélangç à reflux pendant 20 minutes on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans du cyclohexane contenant une Ï2 17290 2137901 I 3 petite quantité d'acétone en obtenant 1,4 g d'éthyl-2 acétyl-4 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 119°C. On traite le produit ainsi obtenu par l'acide chlorhydrique 5 comme décrit dans l'exemple 10 et on recristallise le produit cristallin brut obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol en obte--nant son chlorhydrate ayant un point de fusion de 171°C. Analyse pour C^H^O^HCl : théorique $ : C » 61,70 ; H = 7,63 ; N = 3.79 10 trouvée jé : C = 61,58 ; H = 7,55 ; N = 3.86 EXEMPLE 12 Dans 15 ml d'épiohlorhydrine on dissout 0,9 g d'éthyl-2 propionyl-4 hydroxy-7 benzofuranne et on ajoute 50 mg de chlorhydrate de pipéridine. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures puis 15 on le distille en obtenant 0,8 g d'éthyl-2 propionyl-4 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne. On ajoute le produit ainsi obtenu et 0,65 g d'isopropylamine à 10 ml d'éthanol. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 20 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane en 20 obtenant 0,8 g d'éthyl-2 propionyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point.de fusion de 100°C. Analyse pour C^Hg^O^N : théorique $ sC = 68,44 5 H = 8,16 ; N=4,20 trouvée $> sC = 68,57 5 H = 8,12 ; N = 4,27 25 EXEMPLE 13 A 10 ml d'éthanol on ajoute 1 g d'éthyl-2 propionyl-4 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne préparé comme décrit dans l'exemple 12 et 0,8 g de sec-butylamine. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 20 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite. On 30 recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane en obtenant 0,9 g d'éthyl-2 propionyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant Tin point de fusion de 94°C. Analyse pour C^H^O^N : théorique jé : C = 69,13 5 H = 8,41 5 N = 4,03 35 trouvée JÉ : C = 68,97 ; H = 8,36 ; If = 4,15 EXEMPLE 14 Dans 13 ml d'épiohlorhydrine on dissout 0,8 g d'éthyl-2 benzoyl-4 hydroxy-7 benzofuranne et on ajoute 40 mg de chlorhydrate 72 17290 14 2137901 de pipéridine. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 2 heures on distille le mélange réactionnel sous pression réduite en obtenant 0,8 g d'éthyl-2 benzoyl-4 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne. On ajoute le produit ainsi obtenu et 0,6 g d'isopropylamine à 10 ml 5 d'éthanol. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 20 minutes on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane en obtenant 0,7 g d'éthyl-2 benzoyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 94°C. 10 Analyse pour C^Hg^O^lT : théorique $ : C = 72,42 ; H = 7,13 5 N = 3,67 trouvée # : C = 72,27 ; H = 7,11 ; H = 3,75 EXEMPLE 15 A 10 ml d'éthanol on ajoute 1 g d'éthyl-2 benzoyl-4 15 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne préparé comme décrit dans l'exemple 14 et 0,7 g de tert-butylamine. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 20 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite. On traite le résidu obtenu avec de l'acide chlorhydrique comme décrit dans l'exemple 10. On recristallise le produit cristallin brut dans 20 un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol en obtenant 1,2 g de chlorhydrate d'éthyl-2 benzoyl-4 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-5 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 182°C. Analyse pour Cg^H^O^NjHCl théorique $ : C = 66,74 5 H = 7,00 ; N = 3,24 25 trouvée $ : C = 66,85 5 H = 6,91 ; N = 3,55 "FiXKMPLE 16 Dans 15 ml d'épiohlorhydrine on dissout 0,84 g d'éthyl-2 phénylacétyl-4 hydroxy-7 benzofuranne et on ajoute 50 mg de chlorhy--drate de pipéridine. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 30 2 heurés, on distille le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans l'éther. On sépare la cottche éthérée et on évapore l'éther en obtenant 0,7 g d'éthyl-2 phénylacétyl-4 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne. On ajoute le produit ainsi obtenu et 0,5 g d'isopropylamine à 10 ml d'éthanol. Après avoir chauffé le 35 mélange à reflux pendant 20 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange de cyclo--hexane et d'acétone en obtenant 0,6 g d'éthyl-2 phénylacétyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un 72 17290 15 2137901 point de fusion de 127°C. Analyse pour '• théorique $ s C = 72,88 ; H = 7,59 5 H = 3,54 trouvée jé : C = 72,95 ; H = 7,31 ; N = 3,45 5 EXEMPLE 17 A 10 ml d'éthanol on ajoute 1 g d'éthyl-2 phénylacétyl-4 (époxy-2,3 propoxy)-7 "benzofuranne et 0,7 g de sec-butylamine. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 20 minutes on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans 10 un mélange de cyclohexane et d'acétone en obtenant 0,95 g d'éthyl-2 phénylacétyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-7 benzo--furanne ayant un point de fusion de 126°C. Analyse pour : théorique # : C = 75,32 ; H = 7,63 ; N = 3,43 15 trouvée $ : 0 = 73,51 ; H = 7,56 ; N = 3,55 EXEMPLE 18 Dans 40 ml d'épiohlorhydrine on dissout 4 g d'éthyl-2 acétyl-4 hydroxy-5 benzofuranne et on ajoute 0,1 g de chlorhydrate de pipéridine. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 20 4 heures, on distille le mélange réactionnel sous pression réduite. On extrait le résidu obtenu à l'éther. On évapore l'éther de la couche éthérée et on lave le résidu à l'éther de pétrole en obtenant 4,2 g d'éthyl-2 acétyl-4 (époxy-2,5 propoxy)-5 benzofuranne. On ajoute 1,5 g du produit ainsi obtenu et 1 g de tert-butylamine à 20 ml 25 d'éthanol. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 20 minutes on évapore le solvant sous pression réduite. On extrait le résidu obtenu avec de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise l'extrait avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, on extrait la Bubstance huileuse obtenue à l'éther. On évapore l'éther de la couche 30 éthérée en obtenant 1,2 g de substance huileuse. On dissout la substance huileuse dans l'acide chlorhydrique dilué et on ajoute de l'éthanol. Après concentration du mélange sous pression réduite, on recristallise le résidu obtenu danB un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther en obtenant 1,2 g de chlorhydrate d'éthyl-2 acétyl-4 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 35 éthylamino)-5 propoxy]-5 benzofuranne ayant un point de fusion de 149°C. Analyse pour C^H^O^ÎT.HCl : théorique $ : C = 61,70 ; H = 7,65 5 H" = 5,79 'trouvée $ : C = 61,55 ; H = 7,58 ; S = 5,65 72 17290 16 2137901 On prépare comme suit l'éthyl-2 acétyl-4 hydroxy-5 benzo--furanne de départ. Dans 30 ml de disulfure de carbone on dissout 3»3 g d'éthyl-2 butoxy-5 benzofuranne et on ajoute 1,35 g de chlorure d'acétyle. Après 5 avoir ajouté 4,7 g de tétrachlorure d'étain anhydre entre 0 et 5°C, on fait réagir le mélange à la température ordinaire pendant 3 heures puis on évapore le solvant. On dissout le résidu obtenu dans 30 ml de chlorobenzène et on ajoute 3,2 g de chlorure d'aluminium anhydre à la température ordinaire. On chauffe le mélange entre 40 et 50°C pendant 10 2 heures. On ajoute au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique froid dilué et on extrait le mélange par l'éther. On sépare la couche éthérée, on la sèche et on évapore l'éther sous pression réduite. On ajoute au résidu obtenu de l'éther de pétrole chaud pour l'extraire. On refroidit la couche d'éther de pétrole en obtenant 0,6 g du produit désiré ayant 15 un point de fusion de 119,5 à 121,5°C. EXEMPLE 19 Dans 12 ml d'épiohlorhydrine on dissout 1 g d'éthyl-2 benzoyl-4 hydroxy-5 benzofuranne et on ajoute 70 mg de chlorhydrate de pipéridine. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 3 heures, on distille le 20 mélange réactionnel sous pression réduite. On extrait le résidu obtenu par l'éther. On évapore l'éther de la couche éthérée en obtenant 1,2 g d'éthyl-2 benzoyl-4 (époxy-2,3 propoxy)-5 benzofuranne sous forme d'une substance huileuse. On ajoute 1 g du produit ainBi obtenu et 0,7 g d'isopropylamine à 10 ml d'éthanol. Après avoir chauffé le mélange à 25 reflux pendant 30 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane en obtenant 0,8 g d'éthyl-2 benzoyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxyj-5 benzofuranne ayant un point de fusion de 106°C. Analyse pour Cg^Hg^O^N : 30 théorique : C = 77,57 ; H = 7,21 ; ÎT = 3,58 EXEMPLE 20 A 2g d'éthyl-2 acétyl-3 hydroxy-7 benzofuranne, on ajoute 40 ml d'épiohlorhydrine et 0,1 g de chlorhydrate de pipéridine. Après 35 avoir chauffé le mélange à reflux pendant 2 heures, on distille le mélange réactionnel sous pression réduite en obtenant 2,8 g d'éthyl-2 acétyl-3 (époxy-2,3 propoxy)-7 benzofuranne brut. On ajoute le produit ainsi obtenuet 7 ml de tert-butylamine à.20 ml d'éthanol. Après avoir 72 17290 17 2137901 chauffé le mélange à reflux pendant 30 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans l'éther de pétrole en obtenant 1,2 g d'éthyl-2 acétyl-3 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 97 à 5 98°C. Analyse pour C^H^O^N s théorique fit 0=68,44 ; H = 8,16 ; N = 4»20 trouvée 56 : C = 68,58 ; H = 8,11 ; N = 4.09 On prépare l'éthyl-2 acétyl-3 hydroxy-7 benzofuranne de 10 départ comme suit. Bans 70 ml de disulfure de carbone anhydre on dissout 4»5 g d'éthyl-2 acétoxy-7 benzofuranne et on ajoute 2 g de chlorure d'acétyle et 7 g de tétrachlorure d'étain anhydre. On fait réagir le mélange à la température ordinaire pendant 2 heures. On ajoute au mélange 15 réactionnel de l'acide chlorhydrique dilué froid pour 1'hydrolyser. On recueille la couche organique et on la sèche puis on évapore le solvant en obtenant 3 g d'éthyl-2 acétyl-3 acétoxy-7 benzofuranne brut. On ajoute au produit ainsi obtenu, une solution aqueuse diluée d'hydro--xyde de sodium pour 1'hydrolyser à chaud et on acidifie le mélange 20 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare par filtration leB cris--taux précipités et on les recristallise dans l'éthanol en obtenant 2 g du produit désiré ayant un point de fusion de 173 à 175°C. EXEMPLE 21 A 1,5 g d'éthyl-2 acétyl-3 hydroxy-5 benzofuranne, on ajoute 25 50 ml d'épiohlorhydrine et 0,1 g de chlorhydrate de pipéridine..Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 2 heures, on distille le mélange réactionnel sous pression réduite en obtenant 2,2 g d'éthyl-2 acétyl-3 (époxy-2,3 propoxy)~5 benzofuranne. On ajoute le produit ainsi obtenu et 5 ml de tert-butylamine à 15 ml d'éthanol. Après avoir chauffé 30 le mélange à reflux pendant 30 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans l'éther de pétrole en obtenant 1 g d'éthyl-2 acétyl-3 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-5 benzofuranne ayant un point de fusion de 114 à 115°C. 35 Analyse pour C^H^O^N '• théorique $ : C = 68,44 î H = 8,16 ; N = 4,20 trouvée : C = 68,22 ; H = 8,05 î H = 4,34 On prépare l'éthyl-2 acétyl-3 hydroxy-5 benzofuranne de départ comme suit : 72 17290 18 2137901 Dans 20 ml de disulfure de carbone anhydre, on dissout 2 g d'éthyl-2 acétoxy-5 benzofuranne et on ajoute 0,9 g de chlorure d'acétyle et 3 g de tétrachlorure d'étain anhydre. On fait réagir le mélange à la température ordinaire pendant 5 heures. On ajoute au mélange réaction-5 -nel de l'acide chlorhydrique froid dilué pour 1'hydrolyser. On recueille la couche organique, on la sèche puis on évapore le solvant en obtenant 1,9 g d'éthyl-2 acétyl-3 acétoxy-5 benzofuranne brut. On ajoute au produit ainsi obtenu une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium pour 1'hydrolyser à chaud et on acidifie le mélange avec de 10 l'acide chlorhydrique dilué. On sépare par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans 1'éthanol en obtenant 1,5g du produit désiré ayant un point de fusion de 177 à 178°C. EXEMPLE 22 On met en suspension dans 5 ml d'éthanol, un mélange de 15 214 mg du sel de potassium de l'acétyl-2 hydroxy-7 benzofuranne, 70 mg d'isopropylamine et 0,8 ml d'épichlorhydrine. Après avoir chauffé la suspension en tube scellé à 100°C pendant 20 heures, on filtre le mélange réactionnel puis on évapore le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie en couche mince (en utilisant comme 20 support solide du Kieselgel ^254 pr°duit par E. Merck ; comme phase mobile- un mélange de benzène, chloroforme, méthanol et solution aqueuse d'ammoniaque à 28 $ (17/4/3/0,4), comme éluant du chloroforme) pour le purifier en obtenant l'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 115°C. 25 EXEMPLE 23 On chauffe à 105°0 pendant 3 heures un mélange de 1,1 g d'acétyl-2 hydroxy-7 benzofuranne, 8 ml d'épiohlorhydrine et 12,5 mg de chlorhydrate de pipéridine. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on le dissout dans le chloroforme. On lave 30 la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué puis on évapore le solvant en obtenant 1,3 g d'acétyl-2 (hydroxy-2 chloro-3 propoxy)-7 benzofuranne. On dissout 1 g du produit ainsi obtenu dans 24 ml d'isopropylamine. On chauffe le mélange en tube scellé à 100°C pendant 12 heures. On extrait le mélange réactionnel avec de l'éther et on lave 35 la. couche éthérée avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium puis on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane en obtenant 1 g de [(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 103°C. 72 17290 19 2137901 Analyse pour C^HggO^Hg : théorique $ s C = 68,64 ; H = 8,49 ; N = 8,43 trouvée i> î C = 68,40 ; H = 8,22 ; ÏT = 8,42 5 On chauffe à reflux pendant 4 heures, un mélange de 1,8 g d'acétyl-2 hydroxy-4 benzofuranne, 18 ml d'épiohlorhydrine et 100 mg de chlorhydrate de pipéridine. Après réaction on évapore le solvant sous pression réduite. On agite le produit obtenu avec 3 ml d'acide chlorhy--drique concentré et 10 ml de chloroforme et on lave à l'eau puis on 10 concentre la couohe de chloroforme pour obtenir 1,4 g d'acétyl-2 (hydroxy-2 ohloro-3 propoxy)-4 benzofuranne. On dissout le produit ainsi obtenu dans 50 ml d'isopropylamine. On chauffe la solution en tube soellé à 105°C pendant 14 heures puis on évapore l'excès d'iso--propylamine. On extrait à l'éther le résidu et on évapore l'extrait 15 éthéré. On reoristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane en obtenant 1,3 g de £(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-4 benzofuranne ayant un point de fusion de 120°C. Analyse pour C^HggOjMg : théorique $, s 0 = 68,64 ; H = 8,49 5 ï = 8,43 20 trouvée £ î C = 68,90 ; H = 8,26 ; N = 8,40 SIMPLE 25 On dissout dans 50 ml de sec-butylamine 1,4 g d'acétyl-2 (hydroxy-2 chloro-3 propoxy)-4 benzofuranne préparé comme décrit dans l'exemple 24. On chauffe la solution en tube scellé à 105°C pendant 25 14 heures puis on évapore l'excès de sec-butylamine. Après avoir extrait le résidu par l'éther, on évapore l'extrait éthéré. On recristallise le résidu obtenu dans l'éther de pétrole en obtenant 1,3 g de [(méthyl-1 propylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-4 benzofuranne ayant un point de fusion de 88°C. 30 Analyse pour C^H^OjNg : théorique f, C = 69,97 i H = 8,95 5 H = 7,77 trouvée 56 : C = 69,69 ; H = 8,87 ; N = 7,91 26 On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 1,8 g 35 d'acétyl-2 hydroxy-5 benzofuranne, 18 ml d'épiohlorhydrine et 100 mg de chlorhydrate de pipéridine puis on évapore le solvant. Après extrac--tion du résidu par l'éther on évapore l'extrait éthéré. On agite le produit obtenu avec 10 ml de chloroforme et 3 ml d'acide chlorhydrique 72 17290 20 2137901 concentré et on lave à l'eau. On condense la couche de chloroforme en obtenant 1,4 g d'acétyl-2 (hydroxy-2 chloro-3 propoxy)-5 benzo--furanne. On dissout le produit obtenu dans 50 ml d'isopropylamine. On chauffe la solution en tube scellé à 105°C pendant 14 heures puis 5 on évapore l'excès d'isopropylamine. Après avoir extrait le résidu à l'éther on évapore l'extrait éthéré. On recristallise le résidu obtenu dans l'éther de pétrole en obtenant 1 g de [(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-5 benzofuranne ayant un point de fusion de 75°C. 10 Analyse pour C^HggO^Ng : théorique fo : C = 68,64 ; H = 8,49 5 N = 8,43 trouvée On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 1,8 g 15 d'acétyl-2 hydroxy-6 benzofuranne, 18 ml d'épiohlorhydrine et 100 mg de chlorhydrate de pipéridine puis on évapore le solvant. On agite le produit obtenu avec 10 ml de chloroforme et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on lave à l'eau. On concentre la couche, chloroformique en obtenant 1,4 g d'acétyl-2 (hydroxy-2 chloro-3 propoxy)-6 benzofuranne. 20 On dissout le produit ainsi obtenu dans 50 ml de sec-butylamine et on chauffe la solution en tube scellé à 105°C pendant 14 heures puis on évapore l'excès de sec-butylamine. Après avoir extrait le résidu à l'éther, on évapore l'extrait éthéré en obtenant 1,1 g de [(méthyl-1 propylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-6 25 benzofuranne sous forme d'une substance huileuse. Analyse pour : théorique $ : C = 69,97 5 H = 8,95 ; N = 7,77 trouvée fo : C = 69,75 » H = 8,84 ; N = 7,86 EXEMPLE 28 30 Dans 26 ml de pentylamine on dissout 1,3 g d'acétyl-2 (hydroxy-2 chloro-3 propoxy)-5 benzofuranne préparé comme décrit dans l'exemple 26 et on chauffe la solution en tube scellé à 110°C pendant 12 heures puis on évapore l'excès de pentylamine sous pression réduite. Après avoir recueilli les matières dissoutes dans l'éther de pétrole 35 chaud, on refroidit la couche d'éther de pétrole en obtenant 1,3 g de (pentylimino-1 éthyl)-2 (hydroxy-2 pentylamino-3 propoxy)-5 benzo--furanne ayant un point de fusion de 70°C. Analyse pour C^H^O^Ng : théorique $ : C = 71,10 ; H = 9,34 ; N = 7,21 trouvée $ : C = 70,95 ; H = 9,30 ; N = 7,48 copy '72 17290 21 2137901 EXEMPLE 29 Dans 5 ml d'éthanol, on dissout 0,3 g d'acétyl-2 (hydroxy-2 amino-3 propoxy)-7 benzofuranne et 1,0 g de bromure d'isopropyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. Après avoir filtré le 5 mélange réactionnel on concentre le filtrat sous pression réduite, on le dissout dans de l'acide chlorhydrique à 5 ^ et on le lave avec deux portions de 30 ml d'éther. On alcalinise la solution aqueuse avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1,3 N et on extrait avec deux portions de 50 ml d'éther. On lave la couche éthérée à l'eau et 10 on sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on évapore le solvant sous pression réduite en obtenant 0,2 g d'une substance huileuse jaune. On laisse reposer la substance en obtenant 0,17 8 d'acétyl-2 (hydroxy-2 propylamino-3 propoxy)-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 7?»5°C à 74,5°C. 15 EXEMPLE 30 ■A 6 ml de méthanol, on ajoute 0,6 g d'acétyl-2 (hydroxy-2 amino-3 propoxy)-7 benzofuranne et 0,42 g de bromure d'isopropyle. On chauffe le mélange en tube scellé à 100°0 pendant 8 heures. Après avoir filtré le mélange réactionnel on évapore le solvant. On dissout 20 le résidu obtenu dans 10 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On lave la solution avec deux portions de 30 ml d'éther, on 1'alcalinise avec une solution aqueuse 1,3 N d'hydroxyde de sodium et on l'extrait trois fois avec un mélange de chloroforme et d'éther. On évapore le solvant de l'extrait sous pression réduite en obtenant 0,57 S d'une substance 25 huileuse jaune pâle. On laisse reposer la substance en obtenant 0,'53 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 113 à 115°C. EXEMPLE 31 A 2 ml d'éthanol, on ajoute 120 mg d'acétyl-2 hydroxy-7 30 benzofuranne, 120 mg du chlorhydrate du (méthyl-1 éthylamino)-1 chloro-3 propanol-2 et 84 mg d'hydroxyde de sodium en poudre. On chauffe le mélange en tube scéllé à 70°C pendant 40 heures. Après avoir filtré le mélange réactionnel, on évapore le solvant soub pression réduite. On lave le résidu avec 10 ml de cyclohexane puis 10 ml 35 d'éther de pétrole dans l'ordre et on dissout dans 1 ml d'acétate d'éthyle. On chromâtographie la solution en couche mince (support solide : Kieselgel de E. Merck ; phase mobile : benzène- chloroforme-méthanol-solution aqueuse d'ammoniaque à 28 $ (17/4/3/0,4) > éluant : chloroforme) en obtenant 31 mg d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 copy 72 17290 22 2137901 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 113 à. 115°C. EXEMPLE 32 Dans 2 ml de diméthylformamide on dissout 0,12 g d'acétyl-2 5 hydroxy-7 benzofuranne et on ajoute 0,42 g de carbonate de potassium. On ajoute au mélange 0,18 g de chlorhydrate de (méthyl-1 éthylamino)-1 hydroxy-2 chloro-3 propane en 5 portions et en une heure en agitant entre 80 et 100°C et on chauffe le mélange en agitant entre 80 et 100°C pendant 8 heures. On filtre le mélange réactionnel et on le 10 distille sous pression réduite. On extrait le résidu avec du chloro- -forme. On sépare la couche de chloroforme et on évapore le chloroforme. On dissout le résidu dans 50 ml d'éther et on extrait par de l'acide chlorhydrique 3 F- On alcalinise l'extrait avec une solution aqueuse 1,3 N d'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On lave 15 la couche de chloroforme à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on concentre le solvant. On soumet le produit obtenu à une chromâtographie en couche mince (support solide : Kieselgel de E. Merck ; phase mobile : benzène-chloroforme-méthanol-solution aqueuse à 28 $ d'ammoniaque (17/4/3/0,4) 5 éluant : chloroforme) en 20 obtenant 29 mg d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 113 à 115°C. EXEMPLE 33 Dans un mélange de 1 ml d'acétone et 2 ml de méthanol, on dissout 0,2 g de (éthylènedioxy-1 éthyl)-2 (hydroxy-2 amino-3 propoxy)-7 25 benzofuranne. On ajoute au mélange par fractions 0,2 g de borohydrure de sodium en agitant et eru refroidissant puis 3 gouttes d'acide acétique et 5 gouttes d'acide chlorhydrique concentré dans l'ordre. Après avoir filtré le mélange on distille le filtrat sous pression réduite en obte--nant des cristaux jaune pâle. On diBsout le produit ainsi obtenu dans 30 un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (2/1). On filtre la solu--tion, on la distille sous pression réduite, on 1'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3N puis on l'extrait par l'éther. On sèche la couche éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on évapore l'éther en obtenant 0,15 g.d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 35 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 115°C. EXEMPLE 34 Dans 30 ml de méthanol, on dissout 1,0 g de (éthylènedioxy-1 éthyl)-2 (hydroxy-2 amino-3 propoxy)-7 benzofuranne et on ajoute 10 ml COPY 72 17290 23 2137901 d'acétone et 0,8 g de palladium sur charbon à 5 On ajoute au mélange de l'hydrogène gazeux à la température ordinaire sous pression atmosphérique jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On filtre le mélange réactionnel et on le distille sous pression réduite 5 en obtenant 1,0 g d'une substance huileuse jaune pâle. On dissout la substance dans 20 ml d'éthanol puis on ajoute 0,1 ml d'acide chlorhy--drique concentré. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes puis on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu 5 ml d'acide chlorhydrique 3 N et on extrait le mélange par 10 l'éther, on l'alcaliniBe avec une solution aqueuse 1,3 N d'hydroxyde de sodium et on l'extrait deux fois avec un mélange d'éther et de chloroforme (l/l). On évapore le solvant en obtenant 0,97 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 113 à 115°C. 15 EXEMPLE 35 .On chauffe en agitant à 150°C pendant 30 minutes un mélange de 1,0 g d'isopropyl-3 (acétyl-2 benzofuranoxyméthyl-7)-5 oxazolidone et 10 ml de solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium. On ajoute au mélange réactionnel 100 ml d'eau et on l'acidifie ■ légèrement avec de 20 l'acide chlorhydrique dilué puis on l'extrait par un mélange de cnlorc--forme et d'éther. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite en obtenant. 0,6 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylanino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 113 à 115°C. 25 EXEMPLE 36 A 10 ml d'acide chlorhydrique à 10 ^ on ajoute 1,0 g de phényl-2 isopropyl-3 (acétyl-2 benzofuranoxyméthyl-7)-5 oxazolidine et on agite le mélange à 90 - 95°C pendant une heure. Après refroidis--sement, on alcalinise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse 30 1,3 N d'hydroxyde de sodium et on l'extrait par un mélange d'éther et de chloroforme. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite en obtenant 0,9 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 113 à 115°C. '35 EXEMPLE 37 On chauffe entre 70 et 80°C pendant 2 heures, un mélange de 2,0 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (N-acétyl N-isopropyl) amino-3 propoxyJ-7 benzofuranne et 10 ml d'acide chlorhydrique 2IT. Après refroidissement COPY 72 17290 24 2137901 on lave le mélange réactionnel à l'éther, on 1'alcalinise avec une solution aqueuse 1,3 N d'hydroxyde de sodium et on extrait avec Tin mélange d'éther et de chloroforme. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant 5 sous pression réduite en obtenant 1,92 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 113 à 115°C. EXEMPLE 58 Dans 10 ml de solution aqueuse à 10 $ de dioxanne, on dissout 10 1,0 g de (éthylènedioxy-1 éthyl)-2 [oxo-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne et on ajoute par portions 100 mg de borohydrure de sodium en agitant et en refroidissant. On fait réagir le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes puis on ajoute 4 gouttes d'acide acétique. Après filtration, on ajoute au filtrat 4 gouttes 15 d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 15 minutes puis on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution aqueuse 1,3 N d'hydroxyde de sodium pour 1'alcaliniser puis on extrait avec un mélange d'éther et de chloroforme. On lave la couche organique à l'eau, on sèche sur 20 sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite. On laisse reposer le résidu à la température ordinaire en obtenant 0,9 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion de 113 à 115°C. EXEMPLE 39 25 Dans 30 ml d'éthanol, on dissout 1,0 g de (éthylènedioxy-1 éthyl)-2 [hydroxy-2 (N-benzyl N-isopropyl) amino-3 propoxy]-7 benzo--furanne et on ajoute 0,5 g de palladium sur charbon à 5 On ajoute au mélange de l'hydrogène gazeux à la température ordinaire sous pression atmosphérique jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit 30 absorbée. Après filtration, on distille le filtrat sous pression réduite en obtenant 0,65 g d'une substance huileuse claire. On dissout la substance ainsi obtenue dans 5 ml d'éthanol et on ajoute 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes puis on évapore le solvant sous pression 35 réduite. On ajoute au résidu 5 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On extrait le mélange avec trois portions de 15 ml d'éther, on alcalinise avec une solution aqueuse 1,3 N d'hydroxyde de sodium et on extrait avec deux portions de 25 ml d'éther. On évapore le solvant en obtenant 72 17290 25 2137901 0,51 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzo--furanne ayant un point de fusion de 113 - 115°C. KXwflfc'iiE 4-0 On met en suspension 0,25 g d'oxyde de platine dans 20 ml 5 d'éthanol et on ajoute de l'hydrogène gazeux à la température ordinaire. On ajoute au mélange une solution de 0,6 g de (éthylènecfioxy-1 éthyl)-2 (oxo-2 hydroxyimino-3 propoxy)-7 benzofuranne dans 10 ml d'éthanol et 5 al d'aoétone. On ajoute au mélange en agitant de l'hydrogène gazeux à la température ordinaire sous pression atmosphérique jusqu'à ce que 10 la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. Après filtration, on ajoute au filtrat 4 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 15 minutes puis on évapore le solvant bous pression réduite. On ajoute au résidu 10 ml d'aoide chlorhydrique 0,5 H et on extrait le mélange par l'éther. On 15 alcalinise la oouche aqueuse avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 25. et on l'extrait par l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, on la sèohe sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite en obtenant 0,45 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne ayant un point de fusion 20 de 113 - 115*0. EXEMPLE 41 DanB 50 ml d'éthanol, on dissout 2,3 g de (éthylènedioxy-1 éthyl)-2 (dioxo-2,3 propoxy)-7 benzofuranne et 8 g d'isopropylamine. On ajoute au mélange par fractions 1,8 g de borohydrure de sodium en 25 agitant à 10°C en 15 minutes. On fait réagir le mélange à la tempéra--ture ordinaire pendant une heure puis on ajoute 4 gouttes d'acide acétique. On ajoute au mélange 150 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on l'extrait à l'éther. On neutralise la couche aqueuse avec une solution aqueuse 1,0 23" d'hydroxyde de sodium et on l'exfrait à l'éther. 30 On lave la oouche éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite en obtenant 0,9 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzo--furanne ayant un point de fusion de 113 à 115°C. EXEMPLE 42 35 A 30 g d'acide acétique on ajoute 1 g de (éthylènedioxy-1 éthyl)-2 (cyano-2 hydroxy-2 éthoxy)-7 benzofuranne, 20 g d'acétone et 1,2 g de palladium sur charbon à 5 ^ puis on ajoute en agitant de l'hydro--gène gazeux à la température ordinaire sous pression atmosphérique pen--dant 24 heures. On filtre le mélange et on évapore le solvant soub pree--sion réduite. On ajoute au résidu 40 ml d'une solution aqueuse 1,3 N 72 17290 26 2137901 10 15 20 25 30 35 d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange à reflux pendant 15 minu--tes. Après refroidissement on extrait avec un mélange d'éther et de chloroforme et on lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur de 1'hydroxyde de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite en obtenant 0,3 g d'acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuraime ayant un point de fusion de 113-115°C. EXEMPLE 43 On détermine l'antagonisme vis-à-vis de l'isoprotérénol des dérivés de benzofuranne de 11 invention et du Propranolol qu'on utilise couramment comme blocant adrénergique, en ce qui concerne la force de contraction du myocarde, le rythme et la pression sanguine diastolique sur des chiens anesthésiés (voir The Journal Of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, Vol. 176, H°2, pages 339 à 349» 1971)• On utilise des chiens mâles et femelles pesant entre 9 et 20 kg. Les doses d'isoprotérénol et de composés à étudier, sont respectivement de °»3 pg/kg et de 0,01 à 100 pg/kg. Les résultats figurent dans le tableau IL Tableau I Composés à étudier* Force de contraction Rythme cardiaque'** Pression sanguine 1 15,9 0,04 3,1 2 2,7 3,7 0,9 3 ' 38,0 0,05 83,3 4 10,3 0,3 20,3 5 1,9 0,02 0,3 6 1,6 . . 0,02 150 7 15,9 0,7 0,2 Propranolol 1 1 1 * Composé N°1 : [(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne. Composé N°2 : acétyl-2 [hydroxy-2(diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-4 benzofuranne. Composé N°3 : acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne. Composé N°4 '• acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylami'no)-3 propoxy]-7 benzofuranne. Composé N°5 : carbéthoxy-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne. Composé F°6 : [(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-4 benzofuranne. Composé N°7 : acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne. ** Indice correspondant à une valeur de 1 pour le Propranolol. 72 17290 27 2137901 EXEMPLE 44 On étudie l'antagonisme vis-à-vis de 1'isoprotérénol des dérivés de benzofuranne de l'invention et du Propranolol en ce qui concerne la force de contraction myocardique et le rythme cardiaque 5 de l'oreillette iBolée de cobaye (voir The Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, Vol. 168, N°1, pages 116 à 126, 1969). On monte une oreillette de cobaye dans une chambre contenant de la solution de Ringer-Locke à 37°C, dans laquelle on fait barboter en continu 95 $ d'oxygène et 5 i» d'anhydride carbonique. On utilise '10 1 x 10 g/ml d'isoprotérénol. On détermine l'inhibition à 50 $ de 1'isoprotérénol. Les résultats figurant dans le tableau II. Tableau II Composés Rythme cardiaque Force de contraction du à étudier* DEç^g/ml) Relatif myocarde 15 D®50 Relative 1 4,2 x 10~9 8,5 3,7 x 10"9 6,5 2 2,2 x 10~8 1,6 2,6 x 10'8 0,9 3 2,0 x 10"8 1,8 1,7 x 10"8 1,4 20 4 1,6 x 10"8 2,2 1,3 x 10"8 1,8 6 5,5 x 10~8 6,5 1,9 x 10"8 1,3 Propranolol 3,6 x 10~8 1,0 2,4 x 10~8 1,0 * Les Nos des composés sont les mêmes que dans le tableau I. 25 EXEMPLE 45 On étudie la toxicité aiguë des dérivés de benzofuranne de l'invention sur la souris par injection intraveineuse. Les résultats figurent dans le tableau III. Tableau III 30 Composés* EL50 (mg/kg) 1 65-70 2 35-40 3 100-105 4 45-55 5 50-55 6 45-50 35 7 75 - 80 '8 120 - 125 Propranolol 25 - 30 *Les composés Nos 1 à 7 sont identiques à ceux du tableau I. Le composé N°8 est l'éthyl-2 acétyl-4 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne. 72 17290 28 2137901 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 72 17290 29 2137901 REViimDICATICayS 1. Dérivé de benzofuranne de formule générale : 5 B % A- ihchghhe >h 10 R1 danB laquelle A représente -COR1, -C = NR ou un radical éthyle ; B R' l représente un atome d'hydrogène lorsque A représente -COR' ou -C = NR, ou -COR" substitué en position 3 ou 4 du noyau benzofuranne lorsque 15 A représente un radical éthyle ; R représente un radical alkyle comportant- de 1 à 5 atomes de carbone ; R représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical phényle ; R" représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou 20 un radical phénylalkyle danB lequel la partie alkyle comporte de 1 à 2 atomes de carbone ; ainsi que ses sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie. 2. Dérivé de benzofuranne selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical alkyle ramifié comportant de 3 à 4 25 atomes de carbone. 3. Dérivé de benzofuranne selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente -COR'. 4. Acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne. 50 5- Acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofurarme. 6. Carbéthoxy-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne. 7. Benzoyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 35 benzofuranne 8. Acétyl-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 propylamino)-3 propoxy]-7 fcenzofuranne. 9. Acétyl-2 [hydroxy-2 (diméthyl-1,1 éthylamino)-3 propoxy]-4 benzofuranne. 72 17290 30 2137901 10. [(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-7 benzofuranne. 11. [(méthyl-1 éthylimino)-1 éthyl]-2 [hydroxy-2 (méthyl-1 éthylamino)-3 propoxy]-4 benzofuranne. 5 12. Procédé de préparation des dérivés de benzofuranne selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'alcoxybenzofuranne de formule générale : B dans laquelle X représente -CH-CHg et -CHCHgCl ; et A et B ont la môme 0 OH définition que dans le produit désiré avec une aminé primaire de 15 formule générale : H2NR dans laquelle R a la même définition que dans le produit désiré. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en chauffant entre environ 60 et environ 110°C 20 pendant environ 20 minutes à environ 10 heures pour obtenir les dérivés de benzofuranne selon la revendication 1 dans lesquels A représente -COR' ou un radical éthyle et où B, R, R', R" ont la même définition que dans la revendication 1. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on 25 conduit la réaction en utilisant comme matière de départ un dérivé d'alcoxybenzofuranne de formule générale : dans laquelle R' et X ont la même définition que dans la revendication 12 35 pour obtenir un dérivé de benzofuranne selon la revendication 1 dans R' i lequel A représente -C = NR ; et R et R' ont la même définition que dans la revendication 12. 72 17290 31 2137901 15. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare l'alcoxybenzofuranne de départ en faisant réagir un dérivé d'hydroxybenzofuranne de formule générale : dans laquelle A et B ont la même définition que dans la revendication 12 avec 1'épichlorhydrine. 16. Nouveaux médicaments utiles notamment comme adrénergiques p-blocahts et anesthésiques locaux caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des dérivés de benzofuranne selon la revendication 1. 17* Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 16 associé à des supports pharmaceutiques classiques. 18. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 17, par voie parentérale ou orale.