FR 2135348 A1 19721215 FR 7216235 A 19720505 /2 16235 213S348 la présente inyention concerne des tétrahydroquino-» léines substituées douées d'activité contre les schistosomes. Des composés de ce type ont fait l'objet du brevet français de médicament N° 7680 M et de son premier certificat d'addition jf° y-] 02893. Ils répondent à la formule générale : H -NRV n 2n (ï) 12, dans laquelle R et R désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, (alcanoyloxy inférieur)-alkyle inférieur ou cycloalkyle inférieur, ou forment ensemble et 10 en association avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique /fui peut encore être substitué avec un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, hydroxyalkyle inférieurs, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieurs ou(alcanoyloxy inférieur)- *3 6 7 alkyle Inférieurs; R , R et R désignent chacun un atome 15 d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R^ est un groupe méthyle, hydroxyméthyle, (alkoxy inférieur)-méthyle,(alcanoyle inférieur )-oxyméthyle ou un groupe formyle-; R^ est un groupe nitro ou cyano ou un atome d'halogène et n est égal à 1 ou 2, le brevet français de médicament ÏT° 7680 M précité 20 indique que les composés qu'il concerne existent sous des formes isomères optiquement actives D et I, en raison de la présence de l'atome asymétrique de carbone en position 2 du noyau de tétrahy-droquinoléine, et ce brevet couvre les composés sous les formes D et L séparées, de même que les mélanges racémiques DI pro-25 duits par des procédés également décrits. Toutefois, il n'est fait aucune mention d'une forme séparée D ou L de l'un quelconque des composés. 72 16235 2 2135348 On vient de découvrir que les formes dextrogyres des composés représentés par la formule (ï) ont une bien plus grande activité contre les schistosomes que les formes lévogyres. l'invention concerne par conséquent les formes dex- 5 trogyres de composés répondant à la formule générale (ï), comme défini ci-dessus, les M-oxydes de ces composés dans les- 1 2 quels ni l'un ni l'autre des symboles R. et R ne représentent de l'hydrogène, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 10 II y a liëu de remarquer que, dans le présent mémoire, l'expression "forme dextrogyre" désigne la forme d'un composé dont une solution de la base libre ou d'un sel dans le méthanol montre une rotation spécifique positive.dans des méthodes classiques d'essai à 25°C, utilisant une lumière monochroma-15 tique polarisée de longueur d'onde appropriée. De préférence, la forme dextrogyre du composé est seras iblement exempte de la forme lévogyre (par exemple elle en contient moins de 5 f°). Un procédé préféré de séparation des formes dextrogyre et lévogyre est décrit par Pope et Peachey dans "J. Chem. Soc." 75. 20 1066 (1899) ; ce procédé consiste à préparer le sel d'acide d ou 1-a-bromocamphosulfonique du composé racémique en*n'utilisant qu'un demi-équivalent molaire de l'anion acide, à séparer le sel qui cristallise et à le recristalliser dans un solvant convenable, par exemple l'acétate éthylique. Toutefois, on 25 peut utiliser tout acide optiquement actif convenable à la place de l'acide œ-bromocamphosulfonique.. La forme dextrogyre séparée peut ensuite être transformée en base libre ou en sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique par des moyens classiques, par 30 exemple par addition d'une solution aqueuse de base alcaline au sel d'acide a-bromocamphosulfonique, extraction de la base libre dans un solvant convenable (par exemple l'éther diéthyli-que), séchage puis évaporation pour obtenir la base libre. Si l'on désire obtenir un sel, on peut dissoudre la base libre 35 dans un solvant convenable (par exemple l'acétone) et traiter la solution obtenue avec une solution d'un acide approprié dans un solvant analogue pour former le sel d'addition d'acide, que 72 16235 2135348 l'on sépare ensuite par filtration, qu'on lave et qu'on sèche de la manière usuelle. les formes dextrogyres des composés de l'invention dans lesquels R^ est un groupe hydroxyméthyle, alkoxyméthyle, 5 alcanoyloxyméthyle ou formyle, peuvent être préparées au moyen du procédé décrit ci-dessus, mais on les prépare de préférence par oxydation microbiologique des formes dextrogyres des composés correspondants dans lesquels R^ est un groupe méthyle, par exemple au moyen du procédé décrit dans le brevet français 10 de médicament N° 7680 M précité, pour obtenir les formes dextrogyres des composés dans lesquels R^ est un groupe hydroxyméthyle ou formyle. On forme ensuite, le cas échéant, des éthers et des esters par éthérification ou estérification • subséquente du groupe hydroxyméthyle, ou par transformation 15 du composé dans lequel R^ est un groupe hydroxyméthyle, en hexahydroimidazoquinoléine correspondante, estérification puis régénération de la tétrahydroquinoléine, comme décrit dans le premier certificat d'addition îf° 71 02893 du brevet français de médicament ÏT° 7680 M, tous deux précités. Des composés dans 20 lesquels R^" est un groupe formyle peuvent aussi être préparés de ceux a par oxydation/dans lesquels R est un groupe hydroxyméthyle, par exemple par traitement au bioxyde de manganèse dans un solvant inerte convenable pour le composé, par exemple le benzène. 25 De préférence, comme décrit dans le brevet français de médicament ÎT0 7680 M précité, C EL est un groupe méthylé- ^ 2 ^ . nique, R ou R contient 2 à 4 atomes de carbone dans son 1 2 radical alkyle et R et R , considérés ensemble, ne contiennent pas plus de quatre atomes de carbone dans leurs radicaux alkyle. •] ^ 30 De préférence, R est un groupe alkyle a-ramifié contenant 3 ou 4 atomes de carbone, notamment un groupe iso- 2 # propyle, et R est un atome d'hydrogène. De préférence, 3 6 également, R et R désignent chacun un atome d'hydrogène et R est un groupe nitro. 35 les acides à partir desquels les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être préparés, comprennent ceux qui forment des sels non toxiques 72 16235 4 2135348 d'addition d'acides, readferataiï.t des anions acceptables du point y' de: vue pharmaceutique tels que ceux qui sont mentionnés dans le brevet français de médicament $T° 7680M précité. Des voies d'administration et des doses posologiques convenables sont également 5 indiquées dans ledit brevet. l'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont esprimées en degrés centigrades. Exemple 1 10 On ajoute sous agitation une solution de 125 g de d-a-bromocamphosulfonate d'ammonium dans 1,25 litre d'eau à une solution de 275 g du sel d'acide méthanesuifonique de la 2-N-isopropylaminométhyl-6-méthyl-7-nitro-1,2,3,4-tétrah.ydro-quinoléine, dans 1,25 litre d'eau, l'huile rouge qui se sépare 15 cristallise immédiatement en formant une substance solide jaune qu'on filtre, qu'on lave à l'eau et qu'on déshydrate par distillation azéotropique avec le benzène. On évapore la solution benzénique sous vide, on recristallise le bromocamphosulfonate résiduel dans de l'acétone pour obtenir 150 g d'une substance 20 solide jaune, et on recristallise cette substance dans l'acétate éthylique pour obtenir 90 g d'aiguilles jaunes (récolte A). Une seconde préparation donne un supplément de 160 g du sel d'acide bromocamphosulfonique (récolte B). On rassemble les récoltes A et B et on les recristal-25 lise de nouveau dans l'acétate éthylique ; on obtient 220 g d'aiguilles jaunes ; [a]|^g = +82,9° ; = +70,0° (1 io dans le méthanol). Une autre re cristallisât ion dans l'acétate éthylique n'entraîne pas de modification de la rotation. On ajoute ensuite le produit à un mélange à 50 $ en 30 volume/volume d'ammoniaque 0,880 et d'eau (2 litres)^ on extrait la solution à l'éther (trois fois un litre), on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide pour obtenir 97 g d'une huile rouge qu'on dissout dans 500 ml d'acétone et qu'on traite avec une solution de 36 g d'acide méthane-35 sulfonique dans, 350 ml d'acétone». Au repos,-, le sel d'acide mé'thanesulf ©nique die- la. farma dextrogyre recherchée se sépare sonass la. fara® dla.i|pâ22®a o©®l©aaE' orangée, qu'on filtre, qu'on 72 16235 2135348 lave à froid avec de l'acétone et de l'éther et qu'on sèche sous vide à 50° pour obtenir 118 g du monohydrate fondant à 130-132° ; = +20,5° î [a]^g = +17,0° (1 fi> dans le méthanol). Le sel anhydre (qui s'hydrate rapidement par exposition 5 à l'atmosphère) donne les rotations suivantes : fa]= +22,0° : pc: 546 ' ' [a]^8 = +18,7° (1 fi> dans le méthanol). Analyse : C fi> H fi> N fi Calculé pour H21î^02.CH^O^S : 50,1 7,07 11,7 Trouvé : 49,6 7,14 11,85 10 Exemple 2 On traite avec 47 g de d-a-bromocamphosulfonate d'ammonium dans 200 ml d'eau chaude, une solution de 100 g de méthane-suifonate de 7-chloro-2-lT-isopropylaminométhyl-6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine dans 500 ml d'eau chaude. 15 le sel d'acide d-a-bromocamphosulfonique insoluble se sépare sous la forme d'une huile jaune qui cristallise pendant le refroidissement sous agitation en donnant des aiguilles blanches. On recueille le sel par filtration sous vide, on le lave avec de l'eau froide et on le déshydrate sous vide sur 20 du pentoxyde de phosphore, ce qui donne 86,9 g de composé fondant à 125-135°C. On recristallise ce sel dans l'acétone et on obtient une première récolte (A) de 47,5 g (Point de fusion 118-125°C) ; [a]^ = +437° ; = +161,8° (0,3 fi dans le méthanol). 25 On obtient une seconde récolte (B) par addition d'éther, ce qui donne 7,0 g de produit fondant à 117-125°- ; = +436° ; [a]^|g = +161,8°(0,3 fi dans le méthanol). Les récoltes rassemblées sont recristallisées dans l'acétone en donnant 28,7 g d'une première récolte (C) sous 30 la forme d'aiguilles blanche^fondaat à 123-126° ; = +433° j = +160° (0,3 fi dans le méthanol). On obtient une seconde récolte (D) de 11,8 g par l'addition d'éther ; point de fusion 128-131° ; = +430° ; [a]^Jg = +159° (0,3 fi dans le méthanol). 35 On met en suspension 39s5 g des récoltes C et D rassemblées, dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait la base libérée dans de l'éther. la solu 72 16235 ? 2135348 tion dans l'éther est déshydratée au sulfate de magnésium et traitée au gaz chlorhydrique anhydre, le chlorhydrate se sépare sous la forme d'une gomme blanche qui cristallise par addition d'éthanol au mélange. On recueille les aiguilles blanches et 5 on les recristallise dans de 1'isopropanol pour obtenir 14,6 g de la forme dextrogyre recherchée (point de fusion 252-260°, avec décomposition) ; [aj^g^ - +27,8° ; [«l^g = + 24,65 (0,3 $ dans le méthanol). Analyse : C $ H N $ 10 Calculé pour C1 CUtf2.HC1 : 58,1 7,66 9,68 Trouvé : 57,98 7,94 9,90 Exemple 5 On soumet 100 g du produit de l'exemple 1 (sous la forme monohydratée) à une fermentation par voie d'oxydation, 15 au moyen d'un procédé analogue à celui qui est décrit dans les parties (1) et (2) de l'exemple 35 du brevet français de médicament ÎT° 7680 M précité, mais à une plus grande échelle, et en utilisant la méthylisobutylcétone pour extraire le bouillon à un pH égal à 9-10, au lieu d'utiliser le chlorure de méthylène 20 à un pH égal à 8. Par concentration de la phase d'extraction au solvant par évaporation, on obtient un total de 40,3 g de produit solide qu'on recristallise dans llisopropanol, ce qui donne 39,3 g de d-6-hydroxyméthyl-2-N-isopropylaminométhyl-7~ nitro-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous la forme de la base 25 libre fondant à 164-166° ; [a]^g = +97,1° (0,3 dans le méthanol) j la chromâtographie en couche mince montre que ce composé est pur. Analyse : C $ H f° N fo Calculé pour : 60,2 7,87 14,61 30 Trouvé : 60,2 7,60 15,05 Exemple 4 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme 13 g du produit de l'exemple 2 en 5,8 g de d-7-chloro-6-hydroxyméthyl-2-F-isopropylaminométhyl-1,2,3,4-35 tétrahydroquinoléine sous la forme de la base libre fondant à 152-153° ; [oc]||6 =+85,5° ; [cc]||8 = +152° (0,3 * dans le méthanol). 72 16235 7 2135348 Analyse : C $ H i N i Calculé pour C14H21H20C1!H : 62,55 7,90 11,40 Trouvé : 62,72 8,00 10,38 Les activités des composés dextrogyre§&e l'invention 5 contre les schistosomes ont été comparées avec celles des composés racémiques correspondants, par des essais effectués sur des souris et des singes, en utilisant les méthodes décrites dans le brevet français de médicament N"0 7680M précité. Les résultats obtenus pour les produits des exemples précédents 10 sont indiqués sur les tableaux suivants : TABLEAU I - Essai chez la souris Migration de schistosomes adultes de la veine porte et de la veine mésentérique au foie après administration orale de composés à des souris infectées. 15 (Valeurs déterminées au bout de 24 heures après des doses multiples et au bout de 72 heures après une seule dose) Produit de Posologie* Forme dextro- Forme racé-l'exemple gyre mique I (méthanesul-fonate) 25 x 1 56 1o 33 1o II (chlorhydrate) 35 x 4 86 i 39 ^ III (base libre) 35 x 1 75 1" 58 "i IV (base libre) 100 x 4 35 i 27 i** 30 * mg/kg (exprimé sous la forme de base libre dans chaque cas) x nombre de doses quotidiennes. ** Composé expérimenté contre une souche portoricaine plus sensible de Schistosoma mansoni ; tous les autres composés ont été expérimentés contre une souche, de l'Est africain. 72 16235 8 2135348 TABLEAU II Essai sur des singes vervets Réduction du nombre d'oeufs émis avec les matières fécales après administration intramusculaire d'une dose unique Produit de l'exemple Posologie* Eorme dex- Forme trogyre racémique 10 III (base libre) 5,0 100 i 68 io 2,5 100 io 12 i ■ 1,5 30 io - IV (base libre) 12,5 10,0 85 io 69 io * mg/kg 15 Ces résultats démontrent 1*augmentation très importante et inattendue de l'activité des formes dextrogyres des composés. Les formes lévogyres correspondantes, qui ont également été préparées conformément à l'invention, ont montré de très faibles activités, ou même une inactivité chez les souris et les sin- 20 ges, aux taux de doses indiqués sur les tableaux. Les résultats confirment également que f comme dans le cas des composés racémiques^décrits dans le brevet français précité c de médicament K° 7680 M,/les composés dans lesquels R est un 5 groupe nitro sont plus actifs que ceux dans lesquels R est 25 un groupe chloro. La toxicité des formes dextrogyres des composés est du même ordre que celle des composés racémiques. Par exemple, dans le cas du produit de l'exemple 3, la dose DL^q, chez la souris, des formes dextrogyre et racémique du composé est de l'ordre 30 de 1300 mg/kg. L'utilisation de la forme dextrogyre du composé donne par conséquent un rapport favorable de la dose toxique à la dose thérapeutique, comparativement à la forme racémique. 72 16235 9 2135348 ï EST/END 10 AT IOïïS 1. Les formes dextrogyres de composés de formule : 12 (dans laquelle E et E désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, 5 (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, (alcanoyloxy inférieur)-alkyle inférieur ou cycloalkyle inférieur, ou forment ensemble et en association avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique/qui plut encore être substitué avec un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, hydroxyalkyle 10 inférieurs, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieurs^11 (alcanoyloxy ■z g 7 inférieur)-alkyle inférieurs ; E , R et E désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; est un (alcanoyle inférieur)-oxyméthyle, groupe methyle, hydroxyméthyle, (alkoxy inferietfr)-methylè, 5 ou un groupe formyle ; E est un groupe nitro ou cyano ou 15 un atome d'halogène, et n est égal à 1 ou'2) , les ÏF-oxydes de "" ni 1 ces composés dans lesquels/l'un ni l'autre des symboles E et /Représentent de l'hydrogène, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 72 16235 10 2135348 2. La forme dextrogyre d'un composé suivant la revendi- 1 cation 1, dans laquelle est un groupe méthylène, R ou R2 contient 2 à 4 atomes de carbone dans son radical alkyle 12 et R et R , considérés ensemble, ne contiennent pas plus de 5 • quatre atomes de carbone dans leurs radicaux alkyle. 3. La forme dextrogyre d'un composé suivant la revendica- -J tion 2, dans laquelle R est un groupe alkyle a-ramifié en 2 C, ou C., de préférence un groupe isopropyle, et R est un j 4 atome d'hydrogène. 10 4. La forme dextrogyre d'un composé suivant l'une quelconque 3 g des revendications précédentes, dans laquelle R et R désignent chacun un atome d'hydrogène, et R est un groupe nitro. 5. La forme dextrogyre de la 2-ÎT-isopropylaminométhyl-6-méthyl-7-nitro-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine ou de la 6-hydroxy- 15 méthyl-2-H-isopropylaminométhyl-7-nitro-1,2,3,4-tétrahydroquino-léine et leurs sels d'addition d*acides acceptables du point - de vue pharmaceutique. 6, Procédé pour séparer de la forme lévogyre la forme dextrogyre d'un composé de formule : C H -NR1^ n 2 n (dans laquelle R1, R2, R^, R^", R"% R^, R^ et n ont les définitions données dans la revendication 1), caractérisé par le fait qu'il consiste à préparer un sel d'addition d'acide optiquement actif du composé racémique en utilisant un demi-équivalent molaire de l'anion de l'acide, à séparer le sel qui cristallise et à le recristalliser dans un solvant convenable. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que llacide optiquement actif est l'acide d-ou 1-alpha-bromocamphosulfonique. COPY 72 16235 2135348 8. Procédé de préparation de la forme dextrogyre d'un composé suivant la revendication 1, dans laquelle est un groupe hydroxyméthyle, alkoxyméthyle, alcanoyloxyméthyle ou formyle, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à 5 soumettre la forme dextrogyre du composé correspondant (dans laquelle R^" est un groupe méthyle) à une oxydation par fermentation en présence d'un micro-organisme approprié, pour effectuer l'oxydation du groupe méthyle en groupe hydroxyméthyle ou formyle, puis, le cas échéant, à éthérifier ou 10 estérifier le composé dans lequel R^" est un groupe hydroxyméthyle, avec un alcanol ou un agent d'acylation approprié, pour produire l'a forme dextrogyre du composé correspondant, dans laquelle R est un groupe alkoxyméthyle ou respectivement alcanoyloxyméthyle. 15 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que le micro-organisme est Aspergillus sclerotiorum gober. 10. Médicament caractérisé par le fait qu'il contient la forme dextrogyre d'un composé suivant l'une quelconque 20 des revendications 1 à 5» et à titre facultatif un véhicule pharmaceutique.