FR 2110230 A1 19720602 FR 7135823 A 19711005 71 35823 1 2110230 L'invention a pour objet de nouveaux l-phénoxy-2-hydroxy-3-hydroxyalcoylaminopropanes racémiques ou optiquement actifs et leurs esters et sels d'addition avec des acides, l'utilisation de ces nouveaux composés comme médicaments et des procédés pour les fabriquer. Les nouveaux composés répondent à la formule générale: // ' \\ -OCH2-CHOH-CH2-NH-R4 (I) R2 10 R3 Dans cette formule : - R^ représente un radical ayant pour formule partielle -(CHg^-CN , -(CH2)x-NH2 ou ~^H2^x + l"°H a zéro ou désignant un nombre entier compris entre 1 et 3) ; le radical 15 -COORg (R^ désignant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone) ou un radical alcényle, alcényloxy, alcinyle ou alcinyloxy comportant de 2 à 5 atomes de carbone, - Rg représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un 20 radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, un groupe cyano ou nitro ou, conjointement avec R^, le groupe 3,4-éthylènedioxy, - R^ représente m atome d'hydrogène ou d'halogène ou un 25 radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone," et - R^ représente un radical hydroxyalcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 3 à 6 atomes de carbone. On peut fabriquer les nouveaux composés selon les procédés 30 suivants : a) Par réaction d'un composé de formule générale : R„ 35 -OCH2-Z (IX) R3 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et Z représente le radical -CH~CH2 ou -CH0H-CH2-Hal (Hal désignant O un atome d'halogène), avec une hydroxyalcoylamine de formule 71 35823 2 2110230 générale : 10 nh2-r4 (iii) dans laquelle a la signification susindiquée. b) Par élimination d'un groupe de protection facilement éliminable à partir dè composés de formule générale : -och2-ch-ch2-nh-r4 (iv) ? og dans laquelle à R4 ont les significations susindiquées et G représente un groupe facilement éliminable par hydrolyse (par exemple un groupe acyle ou acétal) • c) Par introduction du radical R^ dans une aminé primaire 15 de formule générale : \\-och2 -choh-ch2 -nh2 ( v ) 20 R3 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées, par exemple par réaction avec un halogénure, un tosylate ou un mésy-late d'un hydroxyalcoyle ou par alcoylation réductrice avec de l'hydrogène et un hydroxyaldéhyde ou une hydroxycétone. 25 d) Par élimination d'un groupe de protection à partir d'une aminé tertiaire de formule générale ; 30 ch \ V -0ch2-ch0h-ch2-n-r4 (vi) dans laquelle R^ à R4 ont les significations susindiquées et Sch représente vin groupe de protection facilement éliminable par hydrogénolyse ou par hydrolyse, par exemple le radical benzy-35 le ou carbobenzoxy ou un groupe acyle. e) Par hydrolyse d'une oxazolidinone de formule générale ^ -0ch2-gi^- ^h2 (vii) 0 71 35823 3 2110230 25 30 dans laquelle à R^ ont les significations susindiquées, par exemple au moyen d'alcalis forts dans un milieu aqueux ou hydro-alcooliqueo f) Par hydrolyse ou pyrolyse, effectuées de façon habituelle d'un dérivé d'urée de formule R1 \ S \\-OCH--CHOH-CH.-N-C-NR,- R , (VIII) / 2 2 I b b R4 10 dans laquelle R^ à ont les significations susindiquées et R^ et Rg , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle (de préférence des radicaux alcoyle), des radicaux aralcoyle (de préférence des 15 radicaux benzyle) ou des radicaux aryle (de préférence des radicaux phényle). On effectue l'hydrolyse à l'aide de bases fortes, comme l'hydroxyde de potassium aqueux. La pyrolyse n'est réalisable avec de bons rendements que lorsque le produit initial ne contient pas de groupes thermosensibles. 20 g) Par réduction par exemple au moyen d'isopropylate d'alu minium, d'amalgame de sodium ou d'hydrogène activé par catalyse, du groupe oxo d'un composé de formule générale : R„ .-0CH2-X-NHR4 ( IX ) R3 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et X représente le groupe -CO-CHg- ou -CHOH-CO- . D'autres possibilités de fabriquer les composés de formule générale I consistent par exemple à utiliser un produit initial comportant déjà la structure l-phénoxy-2-hydroxy-3-hydroxyalcoyl-amino, dans laquelle cependant l'un des substituants R^ à R^ est encore absent ou n'est présent qu'à l'état progéniteur, et à le 35 transformer en le composé final par introduction du substituant manquant sur le noyau phénylique respectivement par conversion du substituant progéniteur du noyau phénylique. Ainsi, on peut par exemple h) Convertir des composés de formule générale 71 35823 4 2110230 i> -OCH2-CHOH-CH2-NHR4 (X) 5 R3 dans laquelle R2 à R4 ont les significations susindiquées et A représente un groupe convertible en R^ selon l'une des techniques habituelles, comme par exemple le groupe aldéhyde (-CHO) (se transforme par réduction en -CH2OH), les groupes -CONH2 ou 10 -CH ■ NOH (se transforment par élimination d'eau en le groupe cyano), tin groupe halogénoalcoyle (se transforme par réaction avec de 1'ammoniaque ou avec de l'eau en tm groupe amino ou hydroxyalcoyle respectivement), un atome d'halogène (se transforme par traitement à chaud avec du Cu(I)CN et de la pyridine en le grou-15 pe cyano), un groupe nitro (se transforme par réduction en le groupe amino), un groupe alcoxycarbonyle (se transforme par saponification en un groupe carboxyle), un groupe cyano (se transforme par réduction en un groupe aminoalcoyle) ou un groupe amino (se transforme par diazotation et chauffage avec du cyanu-20 re de cuivre-(I) ou avec un halogénure de cuivre-(I) en le groupe cyano), en des composés de formule I en mettant en oeuvre les mesures respectivement appropriées (élimination d'eau, réaction de double décomposition, réduction, diazotation et chauffage en présence d'un sel de cuivre-(I) ou traitements analogues). 25 On peut en outre convertir en des composés de formule I : i) des composés de formule générale EL 30 -och2-choh-ch2-nhr4 (xx) dans laquelle R^, R3 et R4 ont les significations susindiquées et B représente un groupe convertible en R2 par l'une des techniques habituelles, comme par exemple le groupe hydroxyle (se 35 transforme par éthérification en un groupe alcoxy), le groupe aldéhyde (-CH0) (se transforme par réduction en CH^) ou le groupe amino (se transforme par diazotation suivie d'un traitement avec un sel de cuivre-(I) ou un halogénure de cuivre-(I) en un groupe cyano), ou 71 35823 5 2110230 15 20 25 des composés de formule générale R, -OCH2-CHOH-CH2-NHR4 (XII) 10 dans laquelle R^, R2 et R4 ont les significations susindiquées et C représente un groupe convertible en R^ par l'une des techniques habituelles, comme par exemple les groupes aldéhyde, hydroxy ou amino, en mettant en oeuvre les mesures respectivement appropriées (alcoylation, réduction, diazotation suivie de chauffage avec un sel de cuivre-(I) ou traitements analogues). On peut en outre k) introduire un atome d'halogène dans des composés de formule générale Ar-OCH2-CHOH-CH2-NHR4 (XIII) dans laquelle R et n ont les significations susindiquées et Ar représente l'un des radicaux R. ou L 30 35 dans lesquelles formules R^ à R^ ont les significations susindiquées. On peut effectuer cette introduction par exemple par réaG-tion, à une température au-dessus de l'ambiante, avec un mélange d'eau oxygénée concentrée et de 1*hydroacide halogéné correspondant, mais à condition seulement que le reste de la molécule ne contienne pas de groupes susceptibles d'être modifiés par les réactifs susindiqués. Les produits initiaux nécessaires pour la réalisation des procédés a)-k) sont en partie déjà connus et en partie accessibles selon les procédés habituels. Ainsi, on peut produire facilement les époxydes de formule II par réaction avec un phénol ou phénolate correspondant de formule R. \_0Kt (XIV) R. 71 35823 e 2110230 dans laquelle à R^ ont les significations susindiquées et Kt représente un atome d'hydrogène ou un cation (par exemple le cation d'un métal alcalin). Les époxydes de leur côté peuvent servir à la production d'autres composés initiaux ; les halogéno-5 hydrines de formule II par exemple sont accessibles par réaction des époxydes avec l'hydracide halogéné correspondant. Les aminés de formule III sont connues et constituent, pour la plupart, des produits du commerce. Pour produire des composés de formule IV, on peut faire réagir une halogénohydrine de for-10 mule II avec un composé générateur du groupe de protection G (par exemple avec un éther vinylique ou avec du dihydropyranne) et traiter ensuite le composé résultant de formule : 15 ^^^-OCH^H-C^-Hal (XV) OG 3 dans laquelle R^ à R^, Hal et G ont les significations susindiquées, avec une aminé de formule III. On peut produire les aminés primaires de formule V par réaction d'halogénohydrines de formu-20 le II avec du phtalimide potassique, suivie de coupure du produit de réaction à l'aide d'hydrazine (réaction dite: synthèse de Gabriel). Pour produire les aminés tertiaires de formule VI, on fait réagir un composé de formule générale XIV avec un composé de formule générale : 25 |ch z-ch2-n-r4 (xvi) dans laquelle et Sch ont les significations susindiquées. On peut former les oxazolidinones de formule VII, par exemple à 30 partir des époxydes de formule II, en faisant réagir ces derniers avec un uréthanne (préparé à partir de chloroformiate d'éthyle et d'une alcoylamine de formule III) de formule : R4-HN- 0 35 dans laquelle R4 a la signification susindiquée. Un dérivé d'urée de formule VIII est accessible par exemple, selon le procédé indiqué dans Chem. Abstr. 58, page 3337 c, par réaction d'un époxy-de de formule II avec l'urée substituée de façon correspondante. On peut produire les composés de formule générale IX, soit par 40 alcoylation de composés de formule 71 35823 7 2110230 10 ^ -0CH2-C0-CH2-NH2 (XVIII) dans laquelle à R^ ont les significations susindiquées, par exemple au moyen des bromures des hydroxyalcoyles correspondants, soit par aminolyse d'esters de formule générale R„ £ ^-°CH2-CHOH-COOR ? R2 (XIX) R3 15 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et Ry représente un radical alcoyle inférieur, au moyen d'aminés de formule III. Les composés de formule XI et XIV contiennent déjà le squelette du l-phénoxy-2-hydroxy-3-hydroxyalocylaminopropane et se laissent donc produire, conformément au procédé a) décrit 20 ci-dessus, à partir du phénol correspondant qu'on fait réagir, après l'avoir transformé par réaction avec de 1'épichlorhydrine en le l-phénoxy-2,3-époxypropane correspondant, avec une hydroxy-alcoylamine de formule III. Les composés selon l'invention comportent un atome de car-25 bone asymétrique sur le groupe -CHOH et existent de ce fait comme racéraates aussi bien que sous forme d'antipodes optiques. On peut fabriquer ces derniers, soit par dédoublement des racé-mates à l'aide des acides auxiliaires habituels tels que l'acide dibenzoyl- (ou di-p-toluyl-)D-tartrique ou l'acide D-3-bromocam-30 phre-8-sulfonique, soit par mise en oeuvre de produits initiaux optiquement actifs. On peut convertir les l-phénoxy-2-hydroxy-3-hydroxyalcoyl-aminopropanes selon l'invention de façon habituelle en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 35 Parmi les acides appropriés, on peut citer par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, méthanesulfonique, ma-léique, acétique, oxalique, lactique, tartrique ou la 8-chloro-théophylline. De même, on peut les convertir, selon les techniques habituelles, en leurs esters, par exemple par réaction 40 subséquente avec des halogénures ou anhydrides d'acyles. Parmi 71 35823 8 2110230 les esters habituels, on peut citer par exemple les 2-acétate ou 2-propionate. Les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables présentent dans 5 les essais sur le cobaye des propriétés thérapeutiques, notamment P-adrénolytiques, de grand intérêt, grâce auxquelles on peut les utiliser dans la médecine humaine pour la thérapie ou la prophyr-laxie d'affections des vaisseaux coronaires et pour le traitement d'arythmies cardiaques, notamment de tachycardies. De même, 10 les propriétés hypotensives de ces composés sont d'un grand intérêt thérapeutique. Comparativement aux produits connus susceptibles de bloquer les P-récepteurs, par exemple le l-(l-naphtyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (Propanolol), les composés selon l'invention présen-terrt 1»avantage d'une toxicité considérable-15 ment réduite. Ces propriétés thérapeutiques découlent en particulier des études pharmacologiques réalisées avec ces substances, injectées par voie intraveineuse dans des cobayes vivants, anesthésiés à l'uréthanne. Ces substances induisent une diminution de la fré-20 quence basale des battements cardiaques chez ces animaux, ces substances possédant par conséquent une action tachycardisante. Elles se sont également révélées exercer un effet antagoniste à l'égard de doses croissantes, également injectées par voie intraveineuse, d'isoprotérénol, substance qui induit normale-25 ment une tachycardie prononcée dans ces animaux en raison de son action sympathicomimétique. Parmi les composés précieux de formule I, il convient de citer en particulier ceux dans lesquels représente un radical hydroxyalcoyle ramifié, de préférence le radical 1,l-diméthyl-2-30 hydroxyéthyle. Lorsque, en outre, R^ et R^ représentent de préférence des atomes d'hydrogène, mais aussi des radicaux alcoyle et R^ désigne de préférence un substituant non saturé tel qu'un radical éthinyle, nitrilo, allyle ou allyloxy (en particulier en position 2 par rapport à la chaîne propanolique) ou encore un 35 radical hydroxyméthyle, les composés correspondants présentent un sepctre d'efficacité particulièrement favorable. Par leur valeur thérapeutique se distinguent tout particulièrement le l-(2-éthinylphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,l-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-amino-propane et le l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(l/l-diméthyl-2-40 hydroxyéthyl)-aminopropane, ou les sels d'addition avec des aci 71 35823 9 2110230 des et esters physiologiquement supportables de ces composés. Particulièrement efficaces sont aussi les composés, dans lesquels le noyau phénylique est substitué par un groupe cyano en position 2 et simultanément par un radical alcoyle inférieur (de 5 préférence le radical méthyle) en position 5 ; par exemple le 1-(2-cyano-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,l-diméthyl-2-hydroxy-éthyl)-aminopropane, c'est-à-dire ses sels d'addition avec des acides et esters physiologiquement supportables. La dose unitaire des substances selon l'invention est com-10 prise entre 1 et 300 mg, de préférence entre 5 et 100 mg pour l'administration orale et entre 1 et 20 mg pour l'administration parentérale. On peut présenter les substances actives selon l'invention sous les formes d'application galéniques habituelles telles que 15 tablettes, dragées, solutions, émulsions, poudres, capsules ou produits à effet de dépôt qu'on fabrique à l'aide des adjuvants pharmaceutiques habituels et suivant les procédés de fabrication usuels. On peut fabriquer les tablettes correspondantes par exemple en mélangeant les substances actives avec des adjuvants con-20 nus, par exemple avec des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, avec des désintégrants comme l'amidon de maïs ou l'acide alginique, avec des liants comme l'amidon ou la gélatine, avec des produits facilitant le glissement comme le stéarate de magnésium ou le talc 25 et/ou avec des substances permettant de produire un effet de dépôt aomme le carboxymolyméthylène, la carboxyméthylcellulose, 1'acétophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. Les tablettes peuvent être constituées aussi de plusieurs couches. D'une façon analogue, on peut fabriquer des dragées en 30 enrobant des noyaux, fabriqués comme les tablettes, de substances utilisées habituellement dans les enrobages de dragées, par exemple le kollidon, la gomme-laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour réaliser un effet de dépôt ou pour éviter les incompatibilités, on peut fabriquer aussi des 35 noyaux constitués de plusieurs couches. De même, l'enrobage des dragées peut, en vue de l'effet de dépôt, être formé de plusieurs couches qu'on réalise au moyen des adjuvants cités plus haut à l'occasion de la définition des tablettes. Aux potions contenant les substances actives ou combinaisons 40 de substances actives selon l'invention, on peut ajouter encore 71 35823 10 2110230 un édulcorant, comme la saccharine, le cyclamate, la glycérine ou le sucre, ainsi qu'un correctif de la saveur, par exemple des aromates, comme la vanilline ou l'extrait d'oranges» Ces potions peuvent contenir en outre des stabilisants de suspension ou des 5 épaississants, comme la carboxyméthylcellulose sodique, des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras avec de l'oxyde d'éthylène, ou des stérilisants, comme des p-hydroxybenzoates. On fabrique les solutions injectables de façon habituelle en 10 ajoutant des stérilisants, comme les p-hydroxybenzoates, ou des stabilisants, comme les complexones et on les conditionne dans des flacons pour injections ou dans des ampoules. Pour fabriquer les capsules contenant les substances actives ou combinaisons de substances actives, on mélange les substances 15 actives avec des supports inertes, comme le lactose ou le sorbi-tol et on scelle le mélange dans des capsules de gélatine. On peut fabriquer des suppositoires appropriés par exemple en mélangeant les substances actives ou combinaisons de substances actives prévues à cet effet avec des excipients habituels, 20 comme des matières grasses neutres ou le polyéthylèneglycol ou des dérivés de ce dernier. Les composés selon l'invention conviennent également pour la combinaison avec d'autres substances présentant un effet phar-macodynamique, telles que par exemple des produits dilatateurs 25 des coronaires, des produits sympathicomimétiques, des glucosides cardiotoniques ou des tranquillisants. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront 1'invention avec plus de détails . EXEMPLE 1 - 30 Le chlorhydrate de l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3» On dissout 17,5 g (0,1 mole) de l-(2-cyanophénoxy)-2,3-époxypropane et 8,9 g (0,1 mole) de 2-amino-2-méthyl-l-propanol dans 100 ml d'éthanol et on fait bouillir la solution à reflux 35 durant 2 heures. Après évaporation du solvant, on ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique dilué, on élimine par filtration l'insoluble, on alcalinise le filtrat avec une solution de NaOH à 20 % et on extrait avec du chloroforme la base formée. Après lavage, séchage et évaporation du solvant, la base se présente 40 sous la forme d'un résidu cristallin. On la purifie en la cris 71 35823 2110230 tallisant deux fois dans de l'acétate d'éthyle. En dissolvant la base dans de l'éthanol et en ajoutant à cette solution une solution éthérée de HC1, on la précipite sous la forme de son chlorhydrate. Rendement : 9,5 g ; P.F. : 132-134°C. 5 EXEMPLE 2 - Le chlorhydrate de l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-éthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane selon le procédé a) . On dissout 17,5 g (0,1 mole) de l-(2-cyanophénoxy)-2,3-époxypropane et 13,3 g (0,15 mole) de 2-amino-l-butanol dans 10 100 ml d'éthanol et on fait bouillir la solution à reflux durant 2 heures. Après évaporation du solvant, on ajoute au résidu de 1'acide chlorhydrique dilué, on élimine par filtration 1'insoluble, on alcalinise le filtrat avec une solution de NaOH à 20 % et on isole par essorage la base, précipitée sous une forme 15 cristalline. On la purifie en la recristallisant dans de l'acétate d'éthyle. On la dissout dans de 1'acétonitrile et on la précipite avec une solution éthérée de HC1 sous la forme de son chlorhydrate. Rendement : 6,1 g ; P.F. : 106-l08°C. EXEMPLE 3 - 20 Le chlorhydrate de l-(2-cyano-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane selon le procédé a) . On dissout 7,55 g (0,04 mole) de l-(2-cyano-5-méthylphénox$-2,3-époxypropane et 7,1 g (0,08 mole) de 2-amino-2-méthyl-l-pro-panol dans 70 ml d'éthanol et on fait bouillir la solution à 25 reflux durant 2 heures. Après évaporation du solvant, on ajoute . au résidu de l'éther et de l'acide chlorhydrique dilué. On isole par essorage le chlorhydrate qui s'est séparé sous forme d'un précipité cristallin. On purifie la substance par recristallisation dans de l'alcool et dans de l'éther. Rendement: 4,5 g ; 30 P.F. 193-196°C. EXEMPLE 4 - Le chlorhydrate de l-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(l,1-dimé-thyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane selon le procédé a) . On dissout 12,4 g (0,06 mole) de l-(2-allyloxyphénoxy)-2,3-35 épôxypropane et 10,7 g (0,12 mole) de 2-amino-2-méthyl-l-propanol dans 80 ml d'éthanol et on fait bouillir la solution à reflux durant 2 heures. Après évaporation du solvant , on ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait une fois avec de l'éther. On alcalinise la phase chlorhydrique avec une solu-40 tion de NaOH à 20 % et on reprend dans de 1 * éther la base qui 71 35823 12 2110230 s'est séparée. Après lavage, séchage et évaporation de l'éther, la base se présente sous la forme d'un résidu cristallin. On la purifie en la recristallisant dans de l'acétate d'éthyle et dans de l'éther de pétroleo On la dissout ensuite dans de l'éthanol 5 et, par addition d'une solution éthérée de HC1, on la précipite sous la forme de son chlorhydrate. Rendement : 12 g ; P.F. 76-79^3o EXEMPLE 5 - Le chlorhydrate de l-(2-éthinvlphénoxy)-2-hydroxv-3-(l.l-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane selon le procédé a) . 10 On dissout 8,65 g (0,05 mol^ de l-(2-éthinylphénoxy)-2,3- époxypropane et 8,9 g (0,1 mole) de 2-amino-2-méthyl-l-propanol dans 100 ml d'éthanol et on fait bouillir la solution à reflux durant 2 heures. Après évaporation du solvant, on ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait deux fois avec 15 de l'éther. On alcalinise la phase chlorhydrique avec une solution de MaOH à 20 % et on reprend dans de l'éther l'huile qui s'est séparée. Après lavage, séchage et évaporation de l'éther, la base se présente sous la forme d'un résidu huileux. On la dissout dans de l'éthanol, on ajoute une solution éthérée de HC1 20 et on la fait cristalliser ainsi sous la forme de son chlorhydrate qu'on purifie par recristallisation dans de l'éthanol et dans de l'éther. Rendement : 6,5 g ; P.F. : 139-141 °C . EXEMPLE 6 - Le chlorhydrate de l-(2-allyloxyphénoxv)-2-hydroxy-3-(2-méthyl-2-25 hydroxyéthyl)-aminopropane selon le procédé a) . On dissout 10,4 g (0,05 mole) de l-(2-allyloxyphénoxy)-2,3-époxypropane et 11,3 g (0,15 mole) de 1-aminopropano1-2 dans 80 rai d'éthanol et on fait bouillir la solution à reflux durant 2 heures. Après évaporation du solvant, la base se présente sous la 30 forme d'un résidu solide qu'on purifie en le recristallisant deux fois dans de l'acétate d'éthyle et dans de l'éther de pétrole (P.Eo 40°C). On dissout la base dans de 1*acétonitrile et on la précipite avec une solution éthérée de HC1 sous la forme de son chlorhydrate. Rendement : 8,2 g ; P.F. : 82-85°C. 35 EXEMPLE 7 - Le 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(l-méthyl-2-hydroxvéthyl)-aminopropane selon le procédé a) . Conformément à l'exemple 4, on fabrique, à partir de l-(2-allyloxyphénoxy)-2,3-époxypropane par aminolyse avec de la 1-40 méthyl-2-hydroxyéthylamine, le composé défini par le titre. 71 35823 2110230 P.F. 105-106°C (base). EXEMPLE 8 - Le chlorhydrate de l-(2-proparqyloxyphénoxy)-2-hvdroxy-3-(l.1-dlméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane.selon le procédé a) . 5 Comme dans l'exemple 1, on fabrique 1'aminoalcool en faisant réagir le l-(2-propargyloxyphénoxy)-2,3-époxypropane avec de la l,l-diméthyl-2-hydroxyéthylamine. P.F. 63-66°C. EXEMPLE 9 - Le l-(2-proparqyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(l-méthvl-2-hydroxyéthv33 10 -aminopropane.selon le procédé a) . On effectue la synthèse de ce composé, conformément à l'exemple 8, par réaction de 1-(2-propargyloxyphénoxy)—2,3-époxypropane avec de la l-méthyl-2-hydroxyéthylamine. P.F. : 81-84°C (base). EXEMPLE 10 - 15 Le chlorhydrate de l-(2-éthinylphénoxv-2—hydroxy-3-(l-méthvl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane.selon le procédé a) . On fabrique ce composé par aminolyse du l-(2-éthinylphénoxy>-2,3-époxypropane au moyen de l-méthyl-2-hydroxyéthylamine, conformément à l'exemple 5. P.F. : 89-9l°C . 20 EXEMPLE 11 - Le chlorhydrate de l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(2-hydroxypro-pyl)-aminopropane.selon le procédé a) . Conformément à l'exemple 1, on fait réagir du l-(2-cyano-phénoxy)-2,3-époxypropane avec de la 2-hydroxypropylamine. P.F.: 25 112-116*C. EXEMPLE 12 - Le chlorhydrate de l-(2-cvano-5-méthvlphénoxv)-2-hvdroxv-3-(2-hvdroxvpropvl)-aminopropane.selon le procédé a). On fait réagir, sous les conditions décrites dans l'exemple 30 1, du l-(2-cyano-5-méthylphénoxy)-2,3-époxypropane avec de la 2-hydroxypropylaminé. P.F. : 14 3-147°C. EXEMPLE 13 - Le chlorhydrate de l-(2-cvanophénoxv)-2-hydroxy-3-(2-méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane. selon lr procédé a). 35 On fait bouillir à reflux et en agitant, durant 20 heures, un mélange constitué de 0,3 g (environ 0,0015 mole) de l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-aminopropane, de 5 ml d'alcool absolu, de 0,21 g (0,002 mole) de carbonate de sodium, de 30 mg de Kl et de 0,189 g (0,002 mole) de chlorhydrine de propylène. Déjà au 40 bout de très peu de temps le chromatogramme en couche mince révè 71 35823 14 2110230 le la présence de la substance désirée, dont la formation est terminée après expiration du délai de 20 heures susindiqué. On peut la purifier, après traitement habituel du mélange, en la faisant passer dans une colonne de silicagel. A partir de la 5 solution alcoolique, on fabrique le chlorhydrate par addition d "une solution éthérée de HC1. P.F.: 108/109-111°C. EXEMPLE 14 - Le chlorhydrate de l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(2-hydroxypro-pyl)-aminopropane. selon le procédé b) . 10 On dissout 0,848 g (0,002 mole) d'oxalate de l'éther tétra- hydropyrannique de l-(2-cyanophénoxy)-3-(2-hydroxypropyl)-amino-propane dans 10 ml de HC1 1N , on agite la solution durant 10 minutes dans un bain-marie bouillant, on la refroidit et on l'extrait deux fois avec de l'éther. On alcalinise ensuite la phase 15 aqueuse avec du NaOH, on reprend l'huile,qui s'est séparée,dans du chloroforme et on obtient, après lavage, séchage et évaporation du chloroforme, un résidu de 430 mg. On dissout le résidu dans de 1'acétonitrile et on précipite le chlorhydrate à l'aide d'une solution éthérée de HC1. Rendement: 240 mg ; P.F. 108-111*C. 20 EXEMPLE 15 - Le 1-(2-proparqylphénoxy)-2-hydroxy-3-(l-éthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane, selon le procédé d) . On fait bouillir à reflux et en agitant durant 2 heures un mélange constitué de 3,6 g (environ 0,01 mole) de l-(2-propargyl-25 phénoxy)-3-/. N-acétyl-(1-éthyl-2-hydroxyéthyl)_7-aminopropane, de 30 ml d'alcool éthylique et de 1 g de KOH. On évapore ensuite le solvant et on dissout le résidu dans 25 ml de HC1. On extrait la phase chlorhydrique deux fois avec de l'éther, puis on l'al-canilise avec une solution de NaOH à 20 % et on reprend l'huile, 30 qui s'est séparée, dans de l'éther. Le résidu obtenu après lavage, séchage et évaporation de l'éther se présente sous forme d'une substance cristalline. On la purifie par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle et dans de l'éther de pétrole. Rendement 21,1 g ; P.F. 78-81°C. 35 EXEMPLE 16 - Le 1-(1-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane, selon le procédé f . On chauffe à 200°C, durant une heure et demie dans un bain d'huile, une solution constituée de 3,8 g (0,01 mole) de N-/—3-40 (2-allyl phénoxy ) -2 -hydr oxy pro pyl.7-N - ( 1,1-dimé thyl -2 -hydr oxyé thyl )- 71 35823 15 2110230 N1-isopropylurée, de 20 ml de tétraline et contenant 100 mg de LiCl. Après refroidissement, on dilue la solution avec de l'éther et on l'extrait avec deux portions de 10 ml chacune de HC1 IN. 5 On lave ensuite la phase chlorhydrique une fois avec de l'éther et on 1'alcalinise avec du NaOH. On reprend l'huile, qui s'est séparée, dans de l'éther et, après lavage, séchage et évaporation de l'éther, on obtient la substance sous forme d'un résidu solide qu'on purifie par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle 10 additionné d'éther de pétrole. Rendement : 1,3 g ; P.F. : 63-64°C. EXEMPLE 17 - Le 1-(2-cvano-4-chlorophénoxv)-2-hydroxy-3-(l,1-diméthyl-2-hydro-xyéthyl)-aminopropane. selon le procédé k) . On dissout 9,7 g (0,037 mole) de l-(2-cyanophénoxy)-2-hydro-15 xy-3-(l,l-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane, fabriqué conformément à l'exemple 1, dans 75 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution à 45°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 4,17 g (environ 0,038 mole) d'eau oxygénée à 30 %. La réaction est fortement exother-20 mique. On maintient la température, par refroidissement, à 65°C. On maintient la solution, en agitant, durant 30 minutes à une température comprise entre 60 et 65°C, puis on l'évaporé sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau, on extrait la solution deux fois avec de l'éther et on 1'alcalinise 25 avec du NaOH 2 N. On reprend l'huile qui s'est séparée dans de l'éther et, après lavage, séchage et évaporation de l'éther, on obtient un résidu de 9,3 g. On purifie la substance en la recristallisant deux fois dans de l'acétate d'éthyle additionné d'éther de pétrole. P.E. 40-60°C , rendement : 6,6 g ; P.F. : 102-103*C 30 (base) « EXEMPLE 18 - Le chlorhydrate de l-(2-cvanophénoxy)-2-hydroxy-3-(l.l-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane, selon le procédé h) . On dissout, dans un mélange de 4 ml d'acide chlorhydrique 35 concentré dans 10 ml d'eau, 1,92 g (0,0075 mole) de l-(2-amino-phénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane (fabriqué par réduction de l-(2-nitrophénoxy)-2-hydroxy-3-(l,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane qui, de son côté, a été préparé à partir d'o-nitrophénol par réaction de celui-ci avec 40 de 1 * épichlorhydrine et aminolyse de 1 * o-nitrophénoxy-2,3-époxy- 71 35823 16 2110230 propane résultant, au moyen de 1,l-diméthyl-2-hydroxyéthylamin^. On refroidit la solution à une température comprise entre -5 et -10®C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 1,035 g (0,015 mole) de NaN02 dans 2,5 ml d'eau et on continue à agiter 5 durant 10 minute© à la température de -5°C. On prépare une solution de 5 g de CuS04.5H20 , 5,8 g de KCN et 30 ml de H^O, qu'on chauffe à 90°C, et on verse dans cette solution chaude, goutte à goutte, la solution diazoïque. Il se sépare alors, tandis que se produisent des mousses abondantes, 10 une huile visqueuse. On continue à agiter le mélange durant 30 minutes à une température comprise entre 85 et 90°C, puis on le refroidit dans un bain de glace, on 1'alcalinise ensuite avec du NaOH et on ajoute du chloroforme. On élimine les particules résinifiées par essorage et on sépare la phase chloroformique. 15 On extrait la phase aqueuse encore deux fois avec du chloroforme, on lave les extraits chloroformiques réunis, on les sèche et on obtient, après évaporation du chloroforme, un résidu de coloration brune. On le dissout dans de 1'acétonitrile et on précipite le chlorhydrate au moyen d'une solution éthérée de HC1. Rende-20 ment : 700 mg ; P.F.: 129-132°C. EXEMPLE 19 - Le chlorhydrate de l-(4-hydroxycarbonylphénoxy)-2-hydroxy-3-(l-méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane, selon le procédé h) . On fait bouillir à reflux, durant 3 heures, un mélange de 25 6g (0,02 mole) de l-(4-éthoxycarbonylphénoxy)-2-hydroxy-3-(l-méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane et de 80 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après élimination de l'acide chlorhydrique par distillation, on ajoute au résidu 50 ml d'eau, on alcalinise avec du NaOH 2 N et on extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. 30 On acidifie ensuite la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on l'évaporé. On ajoute au résidu 100 ml d'alcool absolu, on chauffe à ébullition et on élimine l'insoluble par filtration. Après addition d'éther, le chlorhydrate se sépare dans la solution alcoolique par cristallisation. On le recristallise deux 35 fois dans un mélange alcool/éther. Rendement 3,7 g ; P.F. 168-169 °C. EXEMPLE 20 - Le l-(3-aminophénoxy)-2-hydroxy-3-(l-méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane. selon le procédé h) . 40 On dissout 10,8 g (0,040 mole) de l-(3-nitrophénoxy)-2-hydro- 71 35823 17 2110230 xy-3-(l-méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane dans 200 ml de métha-nol et on effectue l'hydrogénation sur du nickel Raney à la température ambiante, sous pression normale. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on élimine le catalyseur par 5 essorage, on évapore le solvant et on recristallise le résidu solide dëux fois dans de l'acétate d'éthyle. La base ainsi purifiée présente un P.F.: 142-143°C. EXEMPLE 21 - Le chlorhydrate de l-(4-aminophénoxy)-2-hvdroxy-3-(l-méthyl-2-10 hydroxyéthyl)-aminopropane, selon le procédé h) . On hydrogène sur du nickel Raney,à la température ambiante et sous pression normale, 10,1 g (0,037 mole) de l-(4-nitrophé-noxy)-2-hydroxy-3-(1-méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane dissous dans 200 ml de méthanol. Après absorption de la quantité théori-15 que d'hydrogène, on élimine le catalyseur par essorage, on évapore le solvant et on recristallise le résidu deux fois dans de 1'acétonitrile. On dissout ensuite la base purifiée dans de l'éthanol et on forme, par addition d'une solution alcoolique de HC1, le chlorhydrate qu'on recristallise deux fois dans de 20 l'éthanol. Rendement : 2,2 g ; P.F. 196*C. EXEMPLE 22 - Le chlorhydrate de l-(2-méthoxy-4-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(l-méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane, selon le procédé a) . On dissout 10 g (0,05 mole) de l-(2-méthoxy-4-cyanophénoxy)-25 2,3-époxypropane dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 4 g de 2-amino_-1-propanol et on fait bouillir le mélange à reflux durant deux heures. Après évaporation du solvant, on ajoute de l'eau au résidu et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On élimine l'insoluble par filtration, on alcalinise le filtrat avec une 30 solution de NaOH à 20 % et on extrait trois fois avec de 1'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et évaporation du solvant, on dissout le résidu cristallin, qui constitue la base, dans de l'éthanol et on forme le chlorhydrate par raddition d'une solution alcoolique de HC1. Dans cette solution alcoolique, on préci-35 pite le chlorhydrate par addition d'éther. On le recristallise trois fois dans un mélange alcool/éther. Rendement: 2,1 g ; P.F.: 147°C. EXEMPLE 23 - L'oxalate de l-(3,4-méthylènedioxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(ltl-40 diméthyl-2-hydroxyéthyl-aminopropane, selon le procédé a) . 71 35823 2110230 Dans 200 ml d'éthanol, on dissout 13,6 g (0,07 mole) de 1-(3,4-«éthylènedioxy)-2,3-époxypropane et 8,9 g (0,1 mole) de 2-amino-2-méthyl-l-propanol et on fait bouillir le mélange à ébul-lition durant deux heures. Après évaporation de l'éthanol, on 5 ajoute de l'eau au résidu et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1:1. On extrait la phase aqueuse acide deux fois avec de l'éther, on 1*alcalinise avec une solution de NaOH à 20% et on l'extrait à nouveau trois fois avec de l'éther. Après lavage, séchage et évaporation de l'éther, on obtient un résidu huileux. 10 On le dissout dans de l'acétone et, par addition d'acide oxalique, on précipite l'oxalate qu'on recristallise une fois dans de l'éthanol. Rendement: 4,8 g ; P.F. : 168*C. EXEMPLE 24 - Le chlorhydrate de l-(4-hvdroxvcarbonylphénoxv)-2-hvdroxv-3-15 (l,l-diméthyl-2-hydroxvéthyl)-aminopropane. selon le procédé h). On fabrique le chlorhydrate défini par le titre, conformément à l'exemple 19, à partir de l-(4-éthoxycarbonylphénoxy)~3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane par saponification de l'ester. P.F.: 168°C. 20 EXEMPLE 25 - Le l-(3-aminophénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane, selon le procédé h). On effectue la synthèse du composé, conformément à l'exemple 20, par hydrogénation du l-(3-nitrophénoxy)-2-hydroxy-3( 1,1-25 diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane, P.F. 123-124°C (base). EXEMPLE 26 - Le 1-(4-aminophénoxy)-2-hydroxy-3-(1,l-dlméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane . On fabrique le composé, conformément à l'exemple 20, par hy-30 drogénation du l-(4-nitrophénoxy)-3-(l,l-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane. P.F. : 93°C (base) . EXEMPLE 27 - Le l-(3,4-méthylènedioxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(l-méthyl-2-hydroxyéthyl )-aminopropane, selon le procédé a) . 35 On fabrique le composé défini par le titre par aminolyse du l-(3,4-méthylènedioxyphénoxy)-2,3-époxypropane au moyen de 2-amino -1-propanol. P.F.: 110°C (base). EXEMPLE 28 - Le dlchlorhydrate de 1-(2-aminophénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-40 2-hydroxyéthyl)-aminopropane, selon le procédé h) . 71 35823. 19 2110230 On effectue la synthèse de ce composé, conformément à l'exemple 21, par hydrogénation du l-(2-nitrophénox}fl-2-hydroxy-3-(l,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane. P.F.: 205-207°C. EXEMPLE 29 - 5 Le dichlorhydrate de l-(2-aminophénoxy)-2-hydroxy-3-( 1- méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane, selon le procédé h). On effectue la synthèse, conformément à l'exemple 21, par hydrogénation de l-(2-nitrophénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane. P.F. : 196-198°C. 10 EXEMPLE 30 - Le chlorhydrate de l-(2-méthoxy-4-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane, selon le procédé a) . On fait réagir, conformément à l'exemple 22, du l-(2-méthoxy-4-cyanophénoxy)-2,3-époxypropane avec du 2-amino-2-méthyl-l-pro-15 panol pour former 1'amicoalcool défini par le titre. P.F.: 128-129°C. EXEMPLE 31 - Le 1-(2-méthoxycarbonylphénoxy)-2-hydroxy-3-(1-méthyl-2-hydroxyéthyl )-aminopropane, selon le procédé a) . 20 On fait réagir, conformément à l'exemple 22, du l-(2-méthoxy- carbonylphénoxy)-2,3-époxypropane avec du 2-amino-l-propanol. P.F. : 81°C. EXEMPLE 32 - Le l-(2-méthoxycarbonylphénoxy)-2-hvdroxy-3-(l,1-diméthyl-2-25 hydroxyéthyl)-aminopropane . Conformément à l'exemple 22, on fait réagir du 1-(2-méthoxycarbonylphénoxy) -2 , 3 époxypropane avec du 2-amino-2-méthyl-1-propanol. P.F.: 96°C . EXEMPLE 33 - 30 Le l-(2-hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl) -aminopropane, selon le procédé a) . On effectue la synthèse, conformément à l'exemple 22, par réaction de l-(2-hydroxyméthylphénoxy)-2,3-époxypropane avec du 2-amino-2-méthyl-l-propanol. La base n'est pas distillable sans 35 décomposition. Elle ne forme pas de sel cristallin. EXEMPLE 34 - Le l-( 2 -hydroxymé thylphénoxy ) -2 -hydroxy-3- ( 1 -méthyl-2-hydroxyé thylj-aminopropane, selon le procédé a) . On fabrique ce composé, conformément a l'exemple 22, par 40 réaction de l-(2-hydroxyméthylphénoxy)-2,3-époxypropane avec du 71 35823 20 2110230 2-amino-l-propanol. La base formée n'est pas distillable sans décomposition et ne forme pas de sel cristallin. EXEMPLE 35 - Le l-(3-hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxv-3-(l-méthyl-2-hydroxv-5 éthyl)-aminopropane. selon le procédé a) . On fabrique ce composé comme celui de l'exemple 22, par aminolyse du l-(3-hydroxyméthylphénoxy)-2,3-époxypropane au moyen de 2-amino-l-propanol. La base formée n'est distillable qu'avec décomposition. Il n'a pas été possible de la convertir 10 en un sel cristallin. EXEMPLE 36 - Le l-(3-hvdroxvméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-(l.1-diméthyl-2-hydroxyéthyl )-aminopropane . On fait réagir, comme dans l'exemple 22, du l-(3-hydroxy-15 méthylphénoxy)-2,3-époxypropane avec du 2-amino-2-méthyl-1- propanol. La base formée n'est pas distillable sans décomposition. Elle ne forme pas de sel cristallin. EXEMPLE 37 - Le l-(2-cyano-6-chlorophénoxv)-2-hydroxy-3-(l-méthyl-2-hvdroxy-20 éthyl)-aminopropane. On effectue la chloruration du l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy- 3-(1-méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane conformément à l'exemple 17. P.F. 141-143°C. EXEMPLE 38 - 25 Le 1-(2-cyano-4-chloro phénoxv)-2-hvdroxv-3-(1-mé thyl-2-hydroxy-éthvl)-aminopropane. selon le procédé k) . On effectue la chloruration du l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(l-méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane conformément à l'exemple 17. P.F. 113—114°C . 30 EXEMPLE 39 (procédé e) - Le chlorhydrate de l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopro pane . On fait bouillir à reflux durant 2 heures 5,8 g (0,02 mole) de 3-(1,1-dimé thyl-2-hydroxyéthyl)-5-(2-cyanophénoxymé thyl)-oxa-35 zolidine-2-one dans un mélange de 12 ml d'eau et 30 ml d'éthanol additionné de 5,6 g (0,1 mole) de K0H. On évapore ensuite le solvant, on fait digérer le résidu avec de l'eau et on acidifie avec du HC1. On extrait la solution aqueuse acide avec du chloroforme et on alcalinise la phase aqueuse avec du NaOH. On re-40 prend les substances basiques précipitées dans du chloroforme, on 71 35823 2110230 lave la phase organique avec de l'eau et on la sèche sur du Na2SO^. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans une faible quantité d'acétate d'éthyle et on ajoute de l'éther de pétrole (P.E. :40°C). La base, qui se sépare sous forme de 5 cristaux incolores, est chromatographiquement pure. P.F. 100-102°G EXEMPLE 40 - Procédé i - Le chlorhydrate de l-(2-cvanophénoxy)-2-hydroxy-3-(ltl-diméthyl-2-hydroxyé thyl)-aminopropane. On dissout 2,3 g (0,01 mole) de l-(2-aminophénoxy)-2-hydroxy-10 3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane dans 20 ml d'eau additionnée de 4 ml d'acide chlorhydrique concentré. En agitant et en refroidissant, on ajoute,goutte à goutte et à une température comprise entre 5 et 10*0, une solution de 1,4 g (0,02 mole) de NaNOg dans 10 ml d'eau. L'addition terminée on agite encore 15 durant 10 minutes à 10°C. On introduit cette solution diazoïque,dans l'espace de 20 minutes et goutte à goutte, dans une solution chaude de 5 g de CuSO^.5 HgO et de 5,6 g de KCN dans 30 ml d'eau, en maintenant la température à une valeur comprise entre 80 et 90°C. On conti-20 nue à agiter à cette température durant 30 minutes, puis on élimine par essorage les substances résineuses formées et on les traite avec du chloroforme. On extrait la phase aqueuse également avec du chloroforme, on réunit les extraits chloroformiques, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du NagSO^. Après éva-25 poration du chloroforme, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute une petite quantité d'éther de pétrole (P.E. 40°C). L'aminé se sépare sous forme de cristaux incolores. On obtient ainsi 480 mg de substance pure qui fond à 100-102"C. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la fabrica-30 tion de médicaments contenant, comme substances actives, des composés selon l'invention : 1. Tablettes . 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl- 2-hydroxyéthyl)-aminopropane . HC1 40,0 mg 35 amidon de» maïs 164,0 mg phosphate dicalcique 240,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 445,0 mg Procédé de fabrication 40 On mélange intimement les composants et on granule le mélan ge de façon habituelle. On transforme le granulé,par compression, 71 35823 " 2110230 en tablettes de 445 mg chacune dont chacune contient 40 mg de substance active. Au lieu de la substance active utilisée dans cet exemple, on peut mettre en oeuvre aussi une quantité égale de l-(2-cyano-5 phénôxy)-2-hydroxy-3-(1-é thyl-2-hydroxyé thyl)-aminopropane.HC1 ou de l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(2-méthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane.HC1 . 2. Capsules de gélatine - Le contenu des capsules se compose des produits suivants : 10 l-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(l,1-diméthyl- 2-hydroxyéthyl)-aminopropaneoHCl 25,0 mg amidon de maïs 175,0 mg 200,0 mg Procédé de fabrication 15 On mélange intimement les composants et on introduit le mélange par portions de 200 mg dans des capsules de gélatine de dimensions appropriées. Chaque capsule contient 25 mg de substance active. 3. Solution injectable - 20 On fabrique la solution à partir des composants suivants : 1-(2-cyano-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-(l, 1- diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane.HC1 2,5 parties Sel sodique de l'acide EDTA (éthylènediamine-tétra-acétate de sodium 0,2 partie 25 Proc^de^e^faÉrlcation : Q-s-P-f- 100,0 parties On dissout la substance active et le sel de l'acide EDTA dans une quantité suffisante d'eau, puis on ajoute de l'eau jusqu'au volume désiré. On débarrasse la suspension par filtra-tion des particules restées en suspension et on l'introduit, 30 sous des conditions aseptiques, dans des ampoules de 1 ml. Finalement, on stérilise les ampoule et on les scelle. Chaque ampoule contient 25 mg de substance active. Au lieu de la substance active utilisée dans cet exemple, on peut mettre en oeuvre aussi une quantité égale de l-(2-cyano-5-35 méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-(2-hydroxypropyl)-aminopropane.HC1. 4. Dragées à effet de dépôt -Noyau : M 2-éthinylphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-dimé thyl- 2-hydroxyéthyl)-aminopropane.HCl 25,0 g 40 carboxyméthylcellulose (CMC) 295,0 g acide stéarique 20,0 g cellulose acétophtalate (CAP) 40,0 g 380 g 71 35823 23 2110230 Procédé de fabrication : On mélange intimement la substance active avec la CMC et l'acide stéarique et on granule le mélange de façon habituelle à l'aide d'une solution du CAP dans 200 ml d'un mélange éthanol/ 5 acétate d'éthyle. A partir du granulé, on forme ensuite par compression des noyaux de 380 mg chacun,qu'on recouvre de façon habituelle d'une solution aqueuse sucrée de polyvinylpyrrolidone à 5 %. Chaque dragée contient 25 mg de substance active. 5. Tablettes -10 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl- 2-hydroxyéthyl)-aminopropane . HC1 35,0 g 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8- -dipipéridino- pyrimido_/ 5,4-d_/-pyrimidine 75,0 g lactose 164,0 g 15 amidon de maïs 194,0 g acide silicique colloïdal 14,0 g polyvinylpyrrolidone 6,0 g stéarate de magnésium 2,0 g amidon soluble 10,0 g 20 500,0 g Au lieu de la substance à effet bêta adrénolytique utilisée dans cet exemple, on peut mettre en oeuvre aussi des quantités égales de l-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane .HCL ou de 1-(2-propargyloxyphënoxy)-2-hydroxy 25 -3-(1,l-diméthvl-2-hydroxyéthyl)-aminooropane.HCL. Procédé de fabrication : On mélange intimement la substance active avec le lactose, l'amidon de maïs, l'acide silicique colloïdal et la polyvinylpyrrolidone et on granule le mélange de façon habituelle à l'ai-30 de d'une solution aqueuse de l'amidon soluble. On mélange le granulé avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en 1000 tablettes de 500 mg chacune dont chacune contient 35 mg de la première et 75 mg de la seconde substance active. 35 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 35823 24 2110230 revendications 1. Procédés pour la fabrication de composés de formule générale : R1 v—0cho-choh-ch»-nh—r. (i) 2 2 4 dans laquelle : 5 ~ R1 représente un radical ayant pour formule partielle -(ch2)x-cn, —(ch2)x—nh2 ou —(ch2)x+^-oh (x étant égal à zéro ou désignant un nombre entier compris entre 1 et 3) ; le radical —COORg (R^ désignant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone) ou un radical alcényle, 10 alcényloxy, alcinyle ou alcinyloxy comportant de 2 à 5 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle comportant de 2 à 5 atomes de carbone, un groupe 15 cyano ou nitro ou, conjointement avec R^ , le groupe 3,4-éthylène-dioxy, - R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone et - R^ représente un radical hydroxyalcoyle rectiligne ou rami-20 fié comportant de 3 à 6 atomes de carbone, lequel procédé est caractérisé en ce que : a) on fait réagir un composé de formule générale : A - z (ii, 2 R3 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et Z 25 représente le radical -CH-C^ ou -CHOH-C^-Hal (Hal désignant un atome d'halogène), avec O une hydroxyalcoylaminé de formule générale : NH2 - R4 (III) dans laquelle R^ a la signification susindiquée, ou 30 h) on remplace, dans un composé de formule générale : R och2-ch-ch2-nh-r4 (iv) og dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et G désigne un groupe de protection facilement éliminable par hydttiy- 71 35823 25 2110230 se, le groupe G par voie hydrolytique par un atome d'hydrogène ou c) on introduit dans un composé de formule générale : • y—0cho-ch0h-cho—nh0 (v) 2 2 2 R3 5 dans laquelle à R^-ont les significations susindiquées, le radical R^ ou d) on remplace, dans un composé de formule générale : R1 Sch r ^ och2-choh-ch2-n-r4 (vi) R3 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et Sch O désigne un groupe de protection facilement éliminable par hydrogé-nolyse ou par hydrolyse, le groupe Sch au moyen d'une hydrogéno-lyse ou d'une hydrolyse par un atome d'hydrogène ou e) on hydrolyse une oxazolidinone de formule générale : «1 ^ ^voch^-ch-ch, (vii) £ i » 2 *3 V 4 h 5 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées, ou f) on hydrolyse ou pyrolyse un dérivé d'urée de formule générale : _ R1 O "v- och2-choh-ch2-n-c-nr5-r6 (viii) R2" \ K dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées et R^ O et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou ^es radicaux alcoyle (de préférence alcoyle inférieurs), des radicaux aralcoyle (de préférence benzy-le) ou des radicaux aryle (de préférence phényle), ou g) on réduit, dans un composé de formule : 71 35823 2110230 Ri y~ OCH2 -X-NHR4 (IX) I R3 dans laquelle à R^ ont les significations susindiquées et X désigne les groupes -CO-CH2 ou -CHOH-CO-, le groupe oxo ou h) on convertit un composé de formule générale : A ^ ^>-och2-choh-ch2-nh-r4 (X) R R3 dans laquelle R2 à R4 ont les significations susindiquées et A désigne un groupe convertible en le radical R^ , par transformation de A en R^ en un composé de formule I ou i) on convertit un composé de formule générale : och2-choh-ch2-nh-r4 (XI) ou R1 , , -0CHo —CHOH—CH0 —NH-R- (XII) RgS C dans lesquelles R^à R^ ont les significations susindiquées, B désigne un groupe convertible en R2 et C un groupe convertible en R3, en un composé de formule I par conversion de B en R2 ou de C en R^ ou k) on introduit un atome d'halogène dans un composé de formule générale : Ar-OCH2-CHOH-CH2-NH-R4 (XIII) dans laquelle R4 a la signification susindiqué et Ar désigne le radical : R. R 1 1 ou le radicaL^ x dans lesquels R^ à R3 ont les significations susindiquées, et en 71 35823 2110230 ce qu'on convertit, si on le désire, les composés fabriqués selon l'un quelconque des procédés a) à k) en leurs sels d'addition avec des acides ou esters physiologiquement supportables. 2. Procédé pour la fabrication de nouveaux 1 -phéroxy-2- 5 hydroxy-3-alcoylaminopropanes optiquement actifs de formule générale : 0 R1 r2X^ 2 2 4 R 3 dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées selon la revendication 1 , lequel procédé est caractérisé en ce qu'on 10 met en oeuvre des produits initiaux optiquement actifs. 3. Procédé pour la fabrication de composés optiquement actifs de formule générale I, caractérisé en ce qu'on convertit les composés racémiques de formule générale I par réaction avec des acides auxiliaires appropriés en leurs sels diastéréomères et 15 qu'on dédouble ces derniers par cristallisation fractionnée. 4. Composés de formule générale : R1 OCH-—CHOH—CH-—NH—R . (i) R>-^ dans laquelle R^ à R^ ont les significations susindiquées, leurs esters et leurs sels d'addition avec des acides. 20 5. Composés de formule générale I, dans lesquels R^ désigne un radical éthinyle, cyano, allyloxy, allyle ou hydroxyméthyle et R2 et R^ désignent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, leurs esters et leurs sels d'addition avec des acides. 25 6. Composés de formule générale I, dans lesquels R^ désigne un groupe cyano, R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et désigne un atome d'hydrogène, leurs esters et leurs sels d'addition avec des acides. 7. Le 1 -(2-éthinylphénoxy)-2-hydroxy-3-(1 ,1 -diméthyl-2- 30 hydroxyéthyl)-aminopropane et ses sels d'addition avec des acides. 8. Le 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-(1 ,1-diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane et ses sels d'addition avec des acides. 71 35823 28 2110230 9. Le 1 -(2-cyano-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-(1 ,1 -diméthyl-2-hydroxyéthyl)-aminopropane et ses sels d'addition avec des acides. 10. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que subs-5 tances actives, des composés de formule générale I ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec des adjuvants et excipients habituels ou avec l'un ou l'autre de ces produits auxiliaires. 11 . Préparations pharmaceutiques contenant des substances de 10 formule générale I ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec d'autres substances actives pharmaceutiques et avec des adjuvants ou excipients habituels ou avec un ensemble d'adjuvants et excipients habituels. 12. Méthode pour le traitement de la tachycardie au moyen de 15 substances de formule générale I ou de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 13. Méthode pour le traitement d'hypertonie au moyen de substances de formule générale I ou de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 20 14. Méthode pour le traitement et la prophylaxie d'affections des vaisseaux coronaires au moyen de substances de formule générale X ou de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 15. Procédés pour la fabrication de préparations pharmaceuti-25 ques selon la revendication 10, caractérisés en ce qu'on fait entrer, avec des adjuvants et excipients galéniques usuels ou avec l'un ou l'autre de ces produits auxiliaires, dans des modes d'application pharmaceutiques habituels des composés de formule I ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supporta- 30 bles. 16. Procédés pour la fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 11 , caractérisés en ce qu'on fait entrer des substances de formule générale I en combinaison avec d'autres substances actives ainsi qu'avec des adjuvants et exci- 35 pients galéniques usuels ou qu'avec l'un ou l'autre de ces produits auxiliaires dans des modes d'application pharmaceutiques habituels. 17. Préparations pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisées en ce que les doses unitai- 40 res contiennent 1-300 mg d'un composé selon l'invention et, en 71 35823 2110230 particulier, pour l'administration par voie orale 5-100 mg et pour 1'administration par voie parentérale 1-20 mg d'un composé selon l'invention.