FR 2112240 A1 19720616 FR 7132132 A 19710906 71 32132 2112240 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiadiazine -1,2,4-dioxyde -1,1 ayant des propriétés diurétiques. Plus précisément, l'invention concerne les composés de formule : 10 15 20 NH2-°2S C-A-CH-CN (X) dans laquelle A représente une liaison simple ou une chaîne alkylène droite ou ramifiée, de 1 à 5 atomes de carbone, B représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle, alkyle ou cyano, et la liaison pointillée dans le noyau benzothiadiazine -1,2,4 indique que cette liaison, en position 3,4 peut être saturée ou non. Les composés de formule I ci-dessus présentent des propriétés diurétiques particulièrement intéressantes. Le procédé de préparation selon l'invention consiste à faire réagir la chl ro-2 amino-4 benzènedisulfonamide-1,5 avec un composé de formule II : - 0^ C-A-CH-CN i B 25 dans laquelle R représente un atome de chlore ou d'hydrogène,,A et B étant définis ci-dessus, et à obtenir, après cyclisation un composé de formule I ci-dessus. Lorsqu'on effectue la réaction.avec un composé de formule II .dans laquelle R est un atome de chlore, on obtient tout d'abord un composé de 4 I formule III : " ; 30 nh2O2S nh-co-a-ch-cn i B so9nh7 35 que l'on cyclise ensuite par chauffage au reflux en présence de triéthanolamine dans l'alcool absolu, et l'on obtient un composé de formule I dans laquelle la liaison en position 3,4 est insaturée. OOPY 71 32132 2 2112240 10 20 25 30 Lorsqu'on effectue la réaction avec un composé de formule II dans laquelle R est un atome d'hydrogène, en présence d'éthanol chlorhydrique, on obtient en une seule étape, par cyclisation, un composé de formule I dans laquelle la liaison 3,4 est saturée. Dans le cas où A représente une liaison simple, on peut faire réagir la chloro-2 amino-4 benzènedisulfonamide-1,5 avec le dérivé sodé d'un alcool vinylique de formule : NaOCH=C-CN i B dans l'éthanol chlorhydrique et l'on obtient en une seule étape le composé de formule I dans laquelle la liaison 3,4 est saturée et A représente une liaison simple. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention : ^5 Exenple 1 Cyanométhyl-3 chloro-6 sulfamoyl-7 benzothiadiazine-l,2,4-dioxyde-l,l C1 - .H . XC:-ch2-CN nh202S Dans un ballon à col rodé de 250 ml, muni d'un réfrigérant, on chauffe à reflux 11,2 g (0,04 mole) de chloro-2 amino-4 benzènedisulfonamide-1,5 et 5,2 g de chlorure de cyanacétyle dans 100 ml de dioxane, pendant 1 heure. Puis on filtre et évapore à sec le filtrat. On reprend le résidu avec 50 ml d'eau, essore, lave avec 2 fois 50 ml d'eau chaude, puis 20 ml de méthanol et enfin à l'éther. On obtient ainsi 4 g (0,011 mole) de chloro-3' disulfamoyl-4',6' cyanacétanilide, de P.F. 290°C, que l'on cyclise par chauffage à reflux pendant 4 heures dans une solution de 4 ml de triéthanolamine dans 25 ml d'éthanol absolu. On évapore l'éthanol sous vide, reprend à l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique 36°B, essore et sèche. On recristallise dans le mélange acétone-éther et obtient 3,2 g (rendement 38%) d'une poudre blanche peu soluble dans l'eau, les alcools, l'éther, plus soluble dans l'acétone et le dioxane, et dont le point de fusion est supérieur à 300°C. 71 32132 3 2112240 Exemple 2 (Cyano-3' diméthyl-1',1' propyl)-3 chloro-6 sulfamoyl-7 dihydro-3,4 -benzothiadiazine-1,2,4-dioxyde-l,1 5 Cl NH ch3 I c-ch2-ch2-cn NH202S NH -H3 0, 2 10 On agite fortement une suspension de 14,5 g (0,05 mole) de chloro-2 amino-4 benzènedisulfonamide-1,5 dans 100 ml d'éthanol chlorhydrique à 18 %, et ajoute 7,5 g (0,06 mole) de formyl-4 méthyl-4 valéronitrile. Après un léger échauffement, on obtient une solution brun-clair; on agite encore une demi-heure, ajoute 400 ml d'eau froide, essore, lave à l'eau jusqu'à ^ neutralité, puis avec deux fois 50 ml d'eau bouillante, et enfin avec 10 ml d'éthanol et 10 ml d'éther. On sèche et recristallise dans le mélange diméthylformamide-eau 1/2. Le (cyano-3' diméthyl-1',1' propyl)-3 chloro-6 sulfamoyl-7 dihydro-3,4 - benzothiadiazine-1,2,4-dioxyde-l,l est ainsi obtenu avec un 20 rendement de 73 %; il se présente sous forme de petits cristaux blanc-jaunâtre, fondant à 254-256°C. Il est insoluble dans l'eau, l'éther, le dioxane, le méthanol, peu soluble dans ïéthanol et l'acétone, soluble dans le diméthyl-formamide. 25 Exemple 3 (q-cyano-benzyl)-3 chloro-6 sulfamoyl-7 dihydro-3,4 benzothiadiazine-1,2,4-dioxyde-1,1 35 mélange de 1,45 g (0,005 mole) de chloro-2 amino-4 benzènedisulfonamide-1,5 et 1 g (0,007 mole) dfr-formyl-phénylacétonitrile dans 12,5 ml d'éthanol chlorhydrique à 15 %. Les réactifs passent en solution et presque immédiatement apparaît un précipité jaune. La durée de chauffage est de 2 à 3 minutes. On 30 2 Dans un ballon rodé de 100 ml, on chauffe au bain-marie un 71 32132 4 2112240 refroidit, essore, lave, successivement à l'éthanol, eau, éthanol et éther. On recristallise dans l'acétone et obtient 1,6 g (78 %), de ( d-cyano-benzyl)-3 chloro-6 sulfamyl-7 dihydro-3,4 benzothiadiazine-1,2,4-dioxyde-1,1 se présentant sous la forme de paillettes "blanc crêmi1), de 5 P.F. = 290-295°C, soluble dans l'acétone, peu soluble dans l'éthanol et l'éther, très peu soluble dans l'eau à pH ^7, soluble dans les solutions alcalines diluées. Exemple 4 10 Dicyanométhyl-3 chloro-6 sulfamoyl-7 dihydro-3,4 benzothiadiazine-1,2,4-dioxyde-1,1 15 20 nh2so2 On agite violemment une suspension de 7,25 g (0,025 mole) de chloro-2 amino-4 disulfonamide-1,5 dans 60 ml d'éthanol chlorhydrique à 20 /£. On ajoute en 3 portions, 6 g (0,05 mole) de dérivé sodé de l'alcool dicyanovinylique. On agite pendant encore 2 heures. Après une nuit au froid, on obtient un précipité pâteux que l'on essore, lave à l'eau froide jusqn'à neutralité, sèche, lave avec un peu d'acétone froide pour éliminer 1'aminé de départ, et recristallise dans le mélange diméthylformamide-éthanol. 2^ On obtient 4,6 g de dicyanométhyl-3 chloro-6 sulfamoyl-7 dihydro-3,4 benzothiadiazine-1,2,4-dioxyde-l,1 (soit un rendement de 51 %) se présentant sous la forme de petits cristaux blancs dont le point de fusion est supérieur à 280°C, insoluble dans l'eau, l'éthanol, l'éther, peu soluble dans l'acétone, soluble dans le diméthylformamide et les solutions alcalines. 2q Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'une expérimen tation pharmacologique et clinique. L'étude de la toxicité aiglle a montré que ces composés sont pratiquement dépourvus de toxicité lorsqu'ils sont administrés per os chez le rat : aucune mortalité n'a été observée après administration de 10 g/kg. Le seul g,. symptôme observé est un léger rosissement des téguments. A la dose de 100 à 300 mg/rat et par jour, la tolérance gastrique est excellente. 71 32132 5 2112240 Le composé de l'exemple 2 a été expérimenté chez l'homme à la dose de 50 mg, deux à trois fois par jour, par voie orale, dans le traitement de la cirrhose en poussée o«dématoascitique, et dans le traitement d'insuffisance cardiaque avec oedème des membres inférieurs. Le composé agit très 5 favorablement sur la diurèse, sans exercer aucun effet secondaire néfaste. On donne ci-dessous à titre d'exemples les résultats obtenus dans quelques cas : P.J. 79 ans, diabétique et au régime sanâ. sel, avec une insuffisance cardiaque modérée et une hémiplégie gauche en voie de récupération, présentait un oedème des membres, sans insuffisance rénale. Pendant la 10 période précédant le traitement, le volume d'urine recueilli en 24 heures variait de 600 à 800 ml. Après 2 jours de traitement, ce volume était.passé à 1500 ml et se maintenait pendant tout le traitement. On ne notait aucun effet secondaire du médicament. C.F. 73 ans, présentait une cirrhose en poussée oedématoascitique, sans 15 insuffisance rénale. Avec un régime strictement sans sel, le volume d'urine émise pendant la période précédant le traitement variait de 500 à 750 ml en 24 heures. Pendant le traitement le volume passait à 1000 à 1050 ml. On n'observait aucun effet secondaire. Le composé de 1'exemple 4 s'est également révélé doué d'une action 20 diurétique modérée, mais très utile chez l'homme à la dose de 5 mg de 2 à 6 fois par jour, par voie orale. Le résumé de quelques cas suivants est donné à titre d'exemple : L.R. 64 ans, présentait une insuffisance ventriculaire gauche et un rétrécissement aortique, avec oedème pulmonaire, sans insuffisance rénale. Avant 25 le traitement, le volume d'urine était de 500 ml par jour environ; après traitement il augmentait jusqu'à 1000 ml par jour, U.J. 74 ans, souffrait d'insuffisance cardiaque traitée à la digitaline, le taux d'urée sanguine étant de 1,45 g %o. Le volume des urines a doublé après le traitement, le taux d'urée sanguine n'étant pas modifié. 30 B.P . 52 ans, présentait une insuffisance cardiaque globale artérielle, sans insuffisance rénale. La diurèse passait de 500 ml environ avant le traitement à 1000 ml le 2ème jour après le début du traitement. Dans tous les cas, la tolérance au médicament était très bonne. Les composés selon l'invention sont donc utiles comme agents 35 diurétiques légers, particulièrement intéressants du fait de l'absence d'effets secondaires et d'une tolérance parfaite au médicament. 71 32132 6 2112240 Ils peuvent être administrés sous toute forme convenant pour la voie orale, en particulier cachets, comprimés gélules. La dose unitaire de principe actif varie de 5 à 50 mg dans ces diverses formes pharmaceutiques, où elle est associée aux véhicules habituellement utilisés dans la pratique pharmaceutique. 71 32132 7 2112240 REVENDICATIONS Procédé de préparation de composés de formule : nh2o2s 10 15 20 25 30 35 dans laquelle A représente une liaison simple ou un groupe alkylène en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, B représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou cyano, et la liaison en pointillé indique que dans le noyau benzothiadiazine-1,2,4, la liaison en position 3,4 peut être saturée ou non, caractérisé par le fait qu'on fait réagir la chloro-2 amino-4 benzène-disulfonamide-1,5 avec un composé de formule : r> C - A - CH - CN II b dans laquelle R représente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène^ A etB étant définis ci-dessus, et que par cyclisation, on obtient, une benzothiadiazine- 1,2, 4 de formule I. 2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des composés de formule I dans laquelle la liaison 3,4 du noyau benzothiadiazine-1,2,4 est insaturée, caractérisé par le fait que, par réaction de la chloro-2 amino-4 benzène-disulfonamide-1,5 avec un composé de formule II dans laquelle R est un atome de chlore, dans un solvant inerte, on obtient le composé de formule : nh2O2S °Yt /-H/S NH-CO-A-CH-CN i b III S02HH2 et que l'on cyclise celui-ci par chauffage au reflux en présence de triéthanolamine dans l'alcool absolu. 3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des composés de formule I dans laquelle la liaison 3,4 du noyau benzothiadiazine-1,2,4 71 32132 2112240 8 10 15 20 25 est saturée, caractérisé par le fait que, par réaction dans l'éthanol chlorhydrique de la chloro-2 amino-4 benzènedisulfonamide-1,5 avec un composé de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogèn. , on obtient directement par cyclisation une dihydro-3,4 benzothiadiazine-1,2,4 de formule I. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir la chloro-2 amino-4 benzènedisulfonamide-1,5 avec un composé de formule II dans laquelle R est un atome de chlore, A est une liaison simple et B un atome d'hydrogène, et l'on obtient après cyclisation un composé de formule I dans laquelle la liaison 3,4 est insaturée, A et B étant définis comme précédemment. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisé par le fait qu'on fait réagir la chloro-2 amino-4 benzènedisulfonamide-1,5 avec un composé de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, A représente le groupe -CCCH^^-C^- et B est un atome d'hydrogène, dans l'éthanol chlorhydrique et qu'on obtient directement un composé de formule I dans laquelle la liaison 3,4 est saturée, A et B sont tels que précédemment définis. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir la chloro-2 amino-4 benzènedisulfonamide-1,5 avec un composé de formule II dans laquelle A représente une liaison simple et B est un groupe phényle, dans l'éthanol chlorhydrique, et l'on obtient directement un composé de formule I dans laquelle la liaison 3,4 est saturée, A et B étant tels que précédemment définis. 7 Procédé de préparation de composés de formule I selon la reven dication 1, formule dans laquelle A représente une liaison simple, et la liaison 3,4 est saturée, caractérisé en ce qu'on fait réagir la chloro-2 amino-4 benzènedisulfonamide-1,5 avec le composé de formule : NaOCH=C-CN IV B dans l'éthanol chlorhydrique et l'on obtient directement le composé de formule I. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que, dans les formules I et IV, B représente le groupe cyano. 71 32132 9 2112240 10. Compositions pharmaceutiques, utiles notamment comme agents diurétiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une des revendications 5 à 9, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 11. Formes d'administration par voie orale des compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles comprennent le principe actif à la dose unitaire de 5 à 50 mg.