FR 2118980 A1 19720804 FR 7145931 A 19711221 71 45931 2118980 25 L'invention a pour objet de nouveaux l-phényltriasènes disubstitués en position 3 et répondant à la formule générale H3c\ /=~\ if ^R2 ° N - N = N C - N * CI) 5 R,"" \ '/ 1 ^ Dans cette formule : - représente un groupe cyclohexyls, un groupe phénylal-coyle dont la chaîne alcoyle comporte 1 ou 2 e tonte s ds carbone ou un groupe pyridylalcoyle dont le chaîne alcoyle comporte 1 10 ou 2 atomes de carbone , - représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, et - Rj représente un radical alcoyle rectiligne ou ratifié co portant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cyeloslcoyle 15 comportant de 3 à 6 atomes de carbone. On peut fabriquer les nouveaux triazènes par diasotatiors d'un composé de formule générale : 0 !l ,-r- 20 /"C"%3 (II) dans laquelle R£ et R^ ont les significations sus indiquée s, si vie de réaction des composés diazoïques ainsi fortaés avec une aminé de formule générale : ^CH HN 3 (III) dans laquelle R^ a la signification susindiquée. La diazotation d'un composé de formule II s'effectue de 2 façon habituelle per dissolution ou mise en suspension du cor • 30 posé dans de l'eau, traitement avec un excès d'un acide minera concentré, par exemple l'acide chlorhydrique0 et addition, ave refroidissement, de nitrite de sodium. Une fois la réaction de diazotation terminée, on verse la solution de sel de diazoniur lentement,dans une solution refroidie contenant 1'aminé sou-35 haitée de formule III, ainsi qu'un excès d'une solution aqueua d'une base, par exemple de carbonate de sodium, et on isole d-j façon habituelle le produit final formé. Des produits terminai de formule générale I dans lesquels R^ représente an groupe pyridylalcoyle ayant 1 ou 2 atomes de csrbone dans la chaîne alcoyle, et dans lesquels R2 et R^ ont la signification indi40 71 45931 2118980 quée plus haut, peuvent être transformés en leurs sels d'addition avec des acides en les faisant réagir, de manière en soi connue, avec des acides forts, par exemple des hydracides. Selon le procédé décrit ci-dessus, on peut fabriquer par exemple ]es produits finals suivants (lorsque R^ représente un groupe pyridylalcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone dans la chaîne alcoyle, ces produits peuvent également être obtenus sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides): i -^_p-(N-cyclohexy] -benzamidoj/~3~m4thyl-3-/4(ïF-picolylJ/~triazènek 1 ~,/,P-(N-isopropyl-benz.an>idoJ>/-3-mé thyl-3-/_a(o-picolyl_)/-triazène, 1 --/Jp-ÇN-isopropyl-benzamidoJ/ -3-méthyl -3-j/a (m-picolyl_)/ -triazène, i -/p-(N-isopropyl-benzamidoJ/-3-méthyl-3-/_a (p-picolylj/-triazène, 1 -/p-(N-isopropyl-benzamidoJ/-3-méthyl-3-cyclohexyl-triazène, !~/p-(N-isopropyl-benzamido-)/-3-mé*hyl-3-bènzyl-triazène » 1 - /^-(N-méthyJ-benzamidoJ/-3-méthyl-3 ^lfo-pyridyléthyl_)_/-fcriazènet 1- -■/p-(N-propyl-benzamido_)/-3-mé thyl--3 «/af-(m-picolyl_)7"~-riazène, 1 - /.p-(N-propyl-benzamido_)_/-3-méthyl-3-/^a-(p-picolylj/-triazène, 1- /p-(N-isobutyl-benzamidoJ/-3~mét.hyX™3-/_a-(o-picolyl_)/-triazène, 1- Vp-( N-isobutyl -benzamidoj/-3-méthyl-3-/_a-(m-picol ylj_/-triazène, ' • /_p-N~cyclrpropyl-benzamidc>/-3--méthyl-3-/_a-(m-picolylj^tx'iazène, - v^p-(N-ir.opropy 1 -bensymirioj,/-3 - • ' ; v 'nyléthyl ) - -t -iazène . /; ••'N-roé'' 1 -benzamido2/--3-r^'thyl ?- p.ropyl-benzamido_)_/-5 '>yl~ "5—/_P- "• J..P-(N-éthyl-benzamido),/-3-méthyl • •> -/^"-(o-pyridyléthyl \Atriazèn^ 1 Lr'-(N-propyl-benzamidoj/-3-jp«thy1 3 v^~(o-pyridyléthyj|£fcriazèn€fc " ' r> -(N-cycl opropyl-benzamidc) ' -3-«M thy : -3-/F-(o-pyridyl ' thyljj/-■' • . "ène , -V-(N-pror>yl -benzamido_)7-3-tr-/-'chyX-3 (o-p-i.cGiy2_)/~ir lazène, - (n-cvcj ohexyl-benzamidoj/- 3-mé*. hy>.- 3-^a (c-picolylj/-triazène t , i -f N-cycï ohexyl-N-méthyl-bensairu uojJ 'nyi-3-/a i »;••• ; icolvlT^- t • - ène, " • (N-étby1 -bensamido2,/-3-jns' thyl ■ 3 -h-- ' a- pi • (N-éthyl-benzamidoj/- 3-raéthyl ->3-£a C p-picolylj/-tt la?,ène , ! ~l_ i - ( N, N - d 5. é t hy 1 -b e n z a m i d oj7"- 3-met h y l - 3 ~/c îo-piccl y 1 F-- triazène, 1 -/j5-( N-isobutyl-benzamidoJ/-3-méthyl-3-/a(p-picol yl_)/-triazène, l~/p-(N-méthyl-benzamido_)_/-3-méthyl-3-/_a(o-picolyl_)T-triazène, l-/p-(N-cyclopropyl-benzamido_)/-3-méthyl-3-/a(o-picolylJ/-tria-zène, bad original 71 45931 2118980 1-/.P— (N-cyclohexyl-N-méthyl-benzamidoJ/-3-méthyl-3—{3-phényl-éthyl-triazène , l-/p-(N-cyclohexyl-N-méthyli3enzamido_)/-3-méthyl-3-/a-(c-pyridyl-éthyjy- triazène, 5 l-/p-(N-propyl-benzamidoJ/- 3-méthyl-3-P-phényléthyltriazène, 1-/ p- (N-cyclohexyl -benzamidoJ/-3-méthyl-3-/J3— (o—pyridyl-éthyl_)/-triazène, l-/p-(N-isopropyl-benzamido_)/-3-méthyl-3-/Jt(m-picolyl^-triazène, l-/p- ( N-propyl-benzamido>)/-3-mé thyl-3-/_oc- ( o-pico lyl_)/-tr ia zène, 10 l-/p-( N-cyclohexyl-benzamido_)T-3-mé thyl-3-3-phényléthyl triazène» l-/p-(N,N-diéthyl-benzamido_)/-3-mé thyl-3-P-phényléthyl-triazène, 1-/.P- (N ,N-diéthyl-benzamido_)/-3-mé thyl-3-/]?- ( o-pyr i dyl é t hyl_)T-triazène, l-/_p-(N-cyclohexyl-benzamido_)7"-3-méthyl-3-/ô-( p-picolyl_)7-15 triazène, l-/^p-(N-éthyl-benzamidoJ/-3-méthyl-3-P-phényléthyl-triazène. Les p-aminocarbonylanilines de formule générale II qui servent de substances initiales sont accessibles par exemple par réaction d'halogénures de p-nitrobenzoyle avec un excès d'une 20 aminé de formule générale : ^R2 HN (IV) , R3 dans laquelle et ont les significations susindiquées,dans 25 un solvant approprié, comme le chlorure de méthylène ou le benzène, suivie de réduction chimique ou catalytique (par exemple au moyen de copeaux de fer et d'un acide aqueux ou à l'aide de PtÛ2 dans de l'éthanol). Les nouveaux triazènes présentent un effet immunosuppressif 30 très prononcé qui permet leur utilisation aussi bien dans les cas de transplantations d'organes que dans le cas de maladies résultant de la production accrue d'anticorps. 35 met,par exemple dans l'essai sur plaques d'agar selon Jerne, de supprimer pratiquement complètement (à raison de respectivement 96 % et 93,3 %) l'immunité provoquée par les érythrocytes du mouton. Une immunosuppression de cette intensité n'était réalisable jusqu'alors qu'à l'aide de sérum antilymphocitaire ou de 40 fortes doses de procarbazine (N-isopropyl-a-(2-méthylhydrazino)- 71 45931 4 2118980 p-toluamide), traitements qui s'accompagnent d'importantes réactions secondaires qui ne se produisent pas dans le cas de la substance selon l'invention. Pour l'administration thérapeutique, on mélange les nou-5 veaux composés avec des charges ou excipients, avec des agents désintégrateurs, liants, des agents facilitant le glissement, épaississants ou diluants pharmaceutiques habituels. Les modes de préparation pharmaceutique entrant en ligne de compte sont par exemple les tablettes, dragées, pilules, capsules ou pou-10 dres dispersables. On peut fabriquer les tablettes correspondantes par exemple en mélangeant la ou les substances actives avec des adjuvants connus, par exemple avec des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, 15 avec des désintégrants comme l'amidon de maïs ou l'acide algini-que, avec des liants comme l'amidon ou la gélatine, avec des produits facilitant le glissement comme le stéarate de magnésium ou le talc, le cas échéant aussi avec des substances produisant un effet de dépôt comme le carboxypolyméthylène, la car-20 boxyméthylcellulose, 1'acétatophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. De même, on peut fabriquer des dragées en recouvrant des noyaux, fabriqués comme les tablettes décrites ci-dessus, de produits utilisés couramment pour l'enrobage de dragées, par 25 exemple le kollidon ou gomme-laque, la gomme arabique, le suif, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour produire un effet de dépôt ou pour éviter des incompatibilités, on peut former le noyau de plusieurs couches. De même, l'enrobage des dragées peut, pour réaliser un effet de dépôt, être constitué de plu-30 sieurs couches qu'on peut former à l'aide des produits auxiliaires, mentionnés plus haut à propos des tablettes . On peut fabriquer par exemple les capsules contenant la ou les substances actives en scellant dans des capsules de gélatine des mélanges constitués de substances actives et de supports 35 inertes tels que le lactose ou le sorbitol. La dose journalière pour l'administration des composés selon l'invention, de formule générale I, administration qui peut s'effectuer sous forme de une à quatre doses unitaires, se situe entre 50 et 300 mg. 40 Les exemples suivants, non limitatifs, sont destinés à dé- 71 45931 5 2118980 crire l'invention avec plus de détails. EXEMPLE 1 . Le l-/j>-(N-cyclohexyl-benzaniidoJ_/-3-méthylni-picolylj^-triazène. 5 A une suspension de 6,1 g de p-cyclohexylcarbamoyianiline dans 200 ml d'eau, refroidie à +*iO°C, on ajoute 5,3 rai d'acide chlorhydrique concentré, puis on refroidit la solution jusqu5à 5°C et on ajoute lentement, à une température comprise entre 1 et 5°C, une solution de 2 g de nitrite de sodium dans 5 ml 10 d'eau. On introduit la solution de sel de diazoaiuirs ainsi formée par petites portions et à une température comprise entre 0 et 5°C, dans un mélange constitué de'4,i g de N-i.. é thy i - 3 -pi co ■ lylamine, de 700 ml d'éther et de 40 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N ; il se forme alors un précipité. On agite 15 durant une heure, puis on ajoute 300 ml de chloroformes on sépare la couche chloroformicue et on extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec du chloroforme. On purifie les extraits chloro-formiques réunis, on les sèche, on les évapore et on recristallise le résidu dans du benzène. On produit ainsi 6,4 g (65 % de 20 la théorie) de l-/j>-(N-cyclohexyl-benzanvido_)/-3-œéthyl-3-/_a-(œ-picolyl_)/-triazène de P.F. 157-15S°C. EXEMPLE 2 . Le l-/p-(N-isopropyl-benzamido^/-3-cyciohexyl-3-méthyl-triazëne On effectue la diazotation comme dans l'exemple 1 en met-25 tant en oeuvre 5 g de p-isopropyicarbamoyiaïïiiine» On introduit la solution diazotée par petites portions et à une température de O à 5°C dans un mélange constitué de 3,84 g de N-méthyl-cyclohexylaminé, de 500 ml d'éther et de 40 ml d'une solutior, de carbonate de sodium 2 N et, en maintenant la même température-30 on continue à agiter durant une heure. On recristallise le résîxu obtenu après le traitement habituel» dsns du benzène, dans lequel on isole finalement 5,8 g (68 % de la théorie) du composé défini dans le titre. P.F. 160-161 °C. La p-isopropylcarbamoylaniline servant de produit initial 35 peut être obtenue de la façon suivante : a) Le N-isopropyl-p-nitrobenzamide . Dans une suspension de 250 g (1,35 mole) de chlorure de p-nitrobenzoyle dans 2500 ml de chlorure de méthylène, on introdr-:"; 185g (3,13 moles) d'isopropylamine,de telle manière que la tem-40 pérature puisse être maintenue à 40°C. On chauffe ensuite à re- • BAD ORIGINAL 71 45931 6 2118980 flux le mélange réactionnel durant deux heures, puis on refroidit jusqu'à la température ambiante et on élimine par filtration le précipité blanc formé. On évapore le filtrat jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange chloroforme/éther de pétrole. Rendement : 259 g (92 % de la théorie) ; P.F. 156,5-158,5 °C. b) La p-isopropylcarbamoylaniline -a ~ Réduction catalytlgue . On hydrogène , j usqu • à cessation 1 ' absorption d'hydrogène, K g de N-iscpropyl-p-nitrobenzaraide dans 80C ml d'éthanol conte-an t lg de PtC^. Après élimination par filtration du catalyseur et ■-A cjporéitior, du filtrat, on obtient 33,5 g (98 % de la théorie) de t »is-;propyl carbamoylaniline qu'on utilise sans autre purification pour l'étape suivante. P.F. 143-14T.°C . f5- Réduction chimique » Dans une suspension de 250 g de M-isopropyl-p-nitrobenzamide .;ans 2000 ml d'éthanol, on introduit 250 g de copeaux de fer et agite le mélange durant 15 minutes à la température ambiante. Juis on ajoute 1000 ml d'eau et, goutte à goutte et dans 1'espace de deux heures, 600 ml d'acide chlorhydrique 4 N ; lors de vâLte addition, la température du r.;e*ange s'accroît jusqu'à 70*C. o3addition d'acide terminées or» coni. .n.ue à agiter durant deux ■ e-irc-i, puis on alcalinise le me 1 an g;-, au moyen d'une solution d ' ii/droxyde de sodxum 5 N et en iiï On sèulie la solution et o -'o.c'pore le solvant. Par addition .''un mélange d'éther et t. " .er de pétrole, on obtient 197 ^ ae cristaux blancs qu'on yï'i. utiliEe_ directement p.-ui l'éi suivante;. - M. C 3 . - : sopropyl-benzamidoj. / -3- ■Ja dxazcte de la façon habituelle 5 g de p-isopropyieerba-1 - : • a-'iiline, on neutralise ie coiapost diazoïque au moyen d'une .:io. uuon de carbonate de sodiu» et un i. introduit par portions ia is un mélange constitué de 4,1 g de N-aiéthyi.-i-picolylainine, ce ■•CC au d'éther éthylique et de 40 mi d'une solution de carbonate vie sodium 2 N en maintenant la tempérafcure à 5'C. On extrait ensuite le mélange avec de l'éther, on lave la phase éthérée avec de i'eau, on la sèche et on l'évaporé. Après recristallisation du résidu dans un mélange n-hexane/benzène, on obtient 2,8 g (32 % de la théorie) du produit final de P.F. : 116-117°C. BAD ORIGINAL 71 45931 7 2118980 EXEMPLE 4 . Le l-/p-(N-isobutyl-benzamido_)/-3-méthyl-3-/>g-(m-picolyl_)/-triazè-ne. On diazote de la façon habituelle 5,4 g de p-isobutylcarba-5 moylaniline, on neutralise la solution du sel de diazonium au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N, puis on l'ajoute lentement à un mélange constitué de 4,05 g de N-méthyl-3-picolyla-mine, de 700 ml d'éther éthylique et de 40 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N. On poursuit le traitement de la façon ha-10 bituelle et on obtient, comme résidu, 8,5 g d'une huile qui cristallise lentement lorsqu'on ajoute, en évitant tout échauffement, un mélange acétone/éther. Rendement 3,6 g (39 % de la théorie). P.F. (après recristallisation dans de l'éther) : 70-72°C. 71 45931 2118980 Selon le procédé décrit ci-dessus, on fabrique également les composés suivants ( éventuellement sous la forme d'un sel d'addition avec des acides, si représente un groupe pyridylalcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone dans la chaîne alcoyle ) : Ex. nc R. R, R. P.F. °C „-oh2- *o/-0H2-Q-°v h h h (ch3)2-ch- (ch5)2-ch- (ch3)2-ch 141 - 142 110 - 111 126 8 10 11 12 - 13 14 15 Q-°v q-CH2- q-oh*- Q-ch2-oh2-kq-oh2-Q—ch2-çy -ch2-ch2- , -CH9- i 2 H2c h h2C \ / ch- h ch3-ch2-ch2- h ch3- h (CH5)2-ciï- h ch3-gh2-gh2- Iî (CH^-CH- 109 - 111 97 - 98 104 - 106 102 - 104 114-115,5 h (ch3)2-ch-cii2- 90 - 91 105 130,5-132,5 71 45931 9 2118980 Ex. Ra R2 R3 PoF. °C n* 21 -CH. 16 CH3 123-124 17 H (CH3)2-CH-CH2- 76-77 16 ^-CH2- H CH3 103,5-104,5 19 ^j^""CH2 H ^^-142 20 H Çy 163-164 q-ch2-0h2 -3 o )-92 22 0-CH2-CH2- CH3 92-94 23 ^-CH2-CH2 H CH3-CH2-CH2- 108-110 24 -CH2-CH2 H ,07-',°8 O 118—119 -CH2— H -CH-(CH3)2 chlorhydrate 2^ Q-CH2- H CH3-CH2-CH2- chlorhydrate 27 71 45931 10 2118980 Ex. n" R1 B2 R3 P.F. °C 29 cHW C2H5 c2h5 Huile ?.9 c2H5 C2H5 Huile 30 0-«2" h o 125-126 31 o"™2"™2 H C2H5 100-101 Les exemples suivants décriront quelques modes de préparation pharmaceutique : . ? Dragées Un noyau de dragée contient : (N-isoprogyl-benzamidoJ/-'i-méhi- i.~(o-picoiyl^'-triazène 100,0 mg se SC,0 mg amidon de maïs - 35,0 mg gêîr>r.ine 3,0 mg stéarate de magnésium 2.0 mg 200,0 mg r • i cation . On granule le mélange de la substance active avec ie lactose et l'amidon de maïs à l'aide d'une solution aqueuse de géla-0 tine à 10 %, à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille, on sèche le produit résultant et on le fait passer à nouveau à travers un tamis. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate BAD ORIGINAL 71 45931 2118980 de magnésium et, par compression, on forme des noyaux qu'on recouvre de façon habituelle d'un enrobage appliqué à l'aide d'une suspension aqueuse de sucre, dioxyde de titane, talc et gomme arabique. On polit les dragées finies à l'3ide de cire d'abeil-5 les. b) Tablettes . l-/p-(N-isopropyl-benzamido_)/-3-méthyl- 3-/_a~(m-picolylJ/-triazène 100,0 mg lactose 70,0 mg 10 amidon de maïs 50,0 mg amidon soluble 7,0 mg stéarate de magnésium 3,0 mg 2 30,0 mg Fabrication . 15 On granule la substance active et le stéarate de magnésium à l'aide d'une solution aqueuse de l'amidon soluble, on sèche le granulé et on le mélange intimement avec le lactose et l'amidon de maïs, puis on transforme le mélange,par compression,en tablettes de 2 30 mg contenant chacune 100 mg de substance active. 20 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes • 71 45931 12 2118980 REVENDICATIONS 1. Nouveaux 1-phényltriazènes disubstitués en position 3 et répondant à la formule générale : H3C\ /=\ î /R2 5 N - N = N \_ C - N ( I ) a y ^b3 dans laquelle : - R^ représente un groupe cyclohexyle, un groupe phénylalcoyle dont la chaîne alcoyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone ou un 10 groupe pyridylalcoyle dont la chaîne alcoyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone , - R^ représente un atome i'hydrogène ou un radical alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, et - R^ représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié cora-15 portant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone . 2. Le l-/_p-(N-isopropyl-benzamido_)/-3-méthyl-3-/a-(m-pico- lyl)/-triazène. 3. Le 1-/p-(N-isopropyl-benzamido^/-3-méthvl-3-/g-(o-pico-20 lylj/-triazène. 4. Procédé pour la fabrication de nouveaux 1-phényltriazènes disubstitués en position 3 et répondant à la formule générale : \ /="~\ fl /R2 25 N - N = N —/ V C - N (I) 1*1 "«3 dans laquelle : - R^ représente un groupe cyclohexyle, un groupe phénylalcoyle dont la chaîne alcoyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone ou un 30 qroupe pyridylalcoyle dont la chaîne alcoyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone , - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, et - R^ représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié com-35 portant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on diazote un composé de formule générale : 71 45931 13 2118980 cm dans laquelle et ont les significations susindiquées, et 5 qu'on fait réagir le composé diazoïque ainsi foraé avec une amins de formule générale : ^.CH^ HN (III) \R 1 dans laquelle R^ a la signification susindiquée, et9 lorsque R^ 10 représente un groupe pyridylalcoyle syant 1 ou 2 atomes de carbone dans la chaîne alcoyle, ces composés peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec des acidess de manie^ re en soi connue, 5. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que 15 substance active, des composés de formule générale I es combinaison avec des adjuvants ou excipients habituels® 6. Préparations pharmaceutiques contenant- en tant que substance active, des composés de formule générale I en combinaison avec d'autres substances actives pharmaceutiques et avec des produits auxiliaires, tels qu'adjuvants et excipients, habituels. 7. Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 5 ou 6, caractérisé par le fait qu'on fait entrer la ou les substances actives avec des produics 25 galéniques auxiliaires, tels qu'adjuvants st excipients habituel dans des modes d'administration pharmaceutique* 8. Médicament pour la suppression de la formation d'anticorps, pour l'empêchement du rejet de greffons, pour le traitement de différentes formes de maladies cancéreuses et de modifi- 30 cations du collagène, telles qu'elles se manifestent dans l'arthrite rhumatolde, dans le lupus éry thème taux systémique, dsr.« le psoriasis et dans la sclérodermie, ainsi que pour le traitement de l'hépatite chronique, caractérisé par le fsit qu'il comporte dans sa substance active au moins l'un des composés de for-35 mule générale I . 9. Médicament selon la revendication 8S caractérisé par le fait que la dose journalière de substance activa est de 50 = 300 mg, répartie en 1—4 doses unitaires.