FR 2137730 A1 19721229 FR 7216717 A 19720510 72 16717 -1- 2137730 La présente invention a pour objet des dérivés de 4-/ (Jj -(FlavorÊ-7-yl-oxy)-allcyl7pipérazine de formule générale I : (I) (CH2) dans laquelle : R représente un groupement phényle ou benzyle éventuellement substitué, les substituants pouvant être des groupements alkyle ou alkoxy de faible poids moléculaire, 10 et n est un nombre de 1 à 3, ainsi que les sels de ces substances compatibles au point de vue pharmacologiqueo L'invention vise aussi un procédé pour la préparation de ces composés et leur utilisation pour la fabrication de médica-15 ments à action anti-oedémateuse» Les nouveaux composés ont une action anti-oedémateuse et diminuent la perméabilité capillaire anormalement élevéea Ils peuvent corriger la libération ou l'effet de l'histamine et de la sérotonine et ont aussi une action anti-inflammatoire et anti— 20 allergique. Le procédé pour la préparation des combinaisons de la formule I est caractérisé en ce que l'on condense les combinaisons ci-après et que l'on transforme éventuellement ensuite les produits obtenus en sels correspondants, physiologiquement compati-25 bles: a) Combinaisons de formule générale II : X- ( CH 0 ) —r/ \-R ( II ) • 2 n ^ dans laquelle n et R ont la signification ci-dessus et X ezt un radical réactif, avec de la 7-hydroxy-flavone. 30 b) Combinaisons de formule générale III 72 16717 -2- 2137730 (III) dans laquelle n et X ont la même signification que ci-dessus, 5 avec des combinaisons de la formule générale IV 10 15 HN^ W •R (IV) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus; c) dans le cas où R représente un radical benzyle éventuellement substitué, des combinaisons de formule générale V (V) (C"2)n dans laquelle n a la même signification que ci-dessus, avec des combinaisons de formule X-R dans laquelle R et X ont la même signification que ci-dessus.. d) Combinaisons de formule générale VI 20 25 (VI) 0 (CH„) —N(CH0CH0X)0 d n «d 2 2 dans laquelle n et X ont la même signification que ci-dessus, qvec des combinaisons de formule générale VII H2N-R (VII) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus» Comme radical réactif X on peut citer notamment les. halogène s o 72 16717 -3- 2137730 Pour fixer l'acide XH qui se forme, on effectue de préférence la réaction en présence de substances à réaction alcaline comme par exemple les carbonates ou les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux. On peut également utiliser l'un 5 des constituants de la réaction sous la forme de selo La condensation "est effectuée dans un solvant inerte comme par exemple l'acétone ou la méthyl-éthyl-cétone, la diméthyl-formamide, la diméthylsulfoxyde, un alcool ou un hydrocarbure aromatique(tel que le benzène ou le toluène). 10 Pour obtenir les sels d'acides organiques ou minéraux compa tibles au point de vue pharmacologique, comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide lactique, l'acide citrique ou les acides alkylsulfoniques, on peut faire réagir les produits obtenus avec les acides correspondants. 15 Pour la préparation des médicaments, les substances (I) sont mélangées de façon en soi connue avec des supports pharmaceutiques convenables ainsi que des substances aromatisées ou colorées puis on les transforme par exemple en pillules ou dragées ou bien on les met en suspension ou en solution avec addition d'adjuvants 20 convenables, dans l'eau ou dans l'huile notamment dans l'huile d'olive. On donne ci-après sous forme d'exemples une description plus détaillée de la mise en oeuvre de l'invention» EXEMPLES 25 l-phényl-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine On chauffé à reflux pendant 2 heures en agitant un mélange de 35,7 g (0,15 mol) de 7-hydroxy-flavone, 22,8 g (0,165 mol) de 3 carbonate de potassium sec pulvérisé et 800 cm de méthyl-éthyl-cétone absolue. On laisse ensuite refroidir. Après addition d'une 30 petite quantité d'iodure de potassium, on ajoute goutte à goutte 41,6 g (0,165 mol) de l-phényl-4-(3-chloro-propyl)-pipérazine et on dilue avec 300 cm de méthyl-éthyl-cétone absolue, puis on fait bouillir à reflux pendant 16 heures sous agitation. Après cela on essore, on distille le filtrat sous vide et on reprend 35 le résidu dans du chloroforme (ou dans un autre solvant non miscible à l'eau). Le gâteau de filtration est dissous dans l'eau et la phase aqueuse est extraite au chloroforme (ou à l'aide d'un autre solvant non miscible à l'eau). Les phases organiques sont •- ■ réunies. On les extrait plusieurs fois avec une lessive de soude 72 16717 ~4~ 2137730 In, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de soude et on élimine le solvant par distillation sous vide. Le résidu est recristallisé dans 1'isopropanol. Rendement 35 g (53 % de la théorie). P.F. 151-153°C. 5 Le sel d'acide chlorhydrique obtenu de façon usuelle fond à 258-260°C (après recristallisation dans l'éthanol aqueux)» On peut obtenir de façon analogue les substances suivantes : a) l-benzyl-4-/3-flavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine à partir de la l-(3-chloropropyl)-4-benzyl-pipérazine et de 10 7-hydroxyflavone; Rendement 87 % de la théorie. P.F. 108-110°C (recristallisé dans 1'isopropanol). Le dichlorure a un p.F. de 264-267°C (recristallisé dans l'éthanol aqueux). b) l-(2-chloro-benzyl)-4/3-(flavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine à partir de l-(3-chloropKpyl)-4-(2-chlorobenzyl)-pipérazine et 15 de 7-hydroxyflavone. Rendement 40 % de la théorie. P.F. 106-107°C (recristallisé dans 1'isopropanol). Le dichlorure fond à 251-252°C (recristallisé dans l'éthanol aqueux)» c) l-(4-chloro-benzyl)-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine à partir de l-(3-chloropropyl)-4-(4-chlorobenzyl)-pipérazine et 20 de 7-hydroxyflavone. Rendement 72 % de la théorie. P.F. 94-97°C (recristallisé dans 1'isopropanol).-Le dichlorure fond à 264-267"C (recristallisé dans l'éthanol aqueux). d) 1—(2-méthyl-benzyl)-4-/3-fflavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine à partir de l-(3-chloro-propyl)-4-(2-méthyl-benzyl)-pipérazine 25 et de 7-hydroxyflavone. Rendement 68 % de la théorie. P.F. 113-115°C (recristallisé dans 1'isopropanol). Le dichlorure fond à 246-248°C (recristallisé dans l'éthanol aqueux). e) l-(2-méthoxybenzyl)-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine à partir de l-(3-chloropropylH-(2-méthoxybenzyl)-pipérazine et 30 de 7-hydroxyflavone. Rendement 41 % de la théorie. P.F. du dichlorure 256°C (recristallisé dans l'éthanol aqueux). f) l-(2-chlorobenzyl)-4-/2-^lavone-7-yl-oxy)-éthyl7-pipérazine à partir de 1—(2—chloroéthyl)—4—(2—chlorobenzyl)—pipérazine et de 7-hydroxyflavone» Rendement 40 % de la théorie. P.F» 106-108°C 35 (recristallisé dans 1'isopropanol). Le dichlorure a un point de fusion de 260—262°C,(recristallisé dans l'éthanol aqueux). 72 16717 ~5- 2137730 g) l-(2-chlorophényl)-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine à partir de l-(3-chloropropyl)-4-(2-chlorophényl)-pipérazine et de 7-hydroxyflavone. Rendement 63 % de la théorie. P.F. du dichlorure 242-245°C (recristallisé dans l'éthanol aqueux)0 5 Exposé de l'action pharmacologique Les nouveaux composés de l'invention ont une activité antioedémateuse et réduisent l'augmentation de la perméabilité capillaire. Ils peuvent supprimer la libération ou l'activité de l'histamine et de la sérotonine et ils possèdent ainsi également ÎO une action anti-inflammatoire et anti-allergique» On a utilisé comme substance de référence pour la comparaison, la benzarone, substance vendue dans le commerce sous la marque déposée "Fragivix" et destinée au traitement des affections de la paroi vasculaire capillaire périphérique. II.s'agit 15 du /2-éthyl-3-(4'-hydroxybenzoyle)-benzofurane7o Comme méthode d'essai, on a utilisé l'oedème généralisé dextranique du rato Cette méthode est fondée sj^r le fait que certaines rases de rats, à la suite d'une application unique de dextrane (300 mg/kg) réagissent d'une façon semblable à l'ana-20 phylaxie, caractérisée par des démangeaisons et le développement d'oedème. Une dose accrue d'albumine du plasma sanguin dans les tissus est liée à un apport d'eau provenant des vaisseaux sanguins, ce qui provoque la formation d'oedème aux pattes, au nez, aux oreilles, aux lèvres, à la langue, à la queue et aux parties 25 génitales externes de l'animal. L'oedème peut être déterminé visuellement selon une échelle de points, la quantité d'albumine développée peut être déterminée à l'aide du colorant Bleu Evans administré par voie intraveineuse 3 avant le âextrane (0,1 cm /100 g d'une solution à 1,8 % de Bleu 30 Evans) car ce colorant se combine avec l'albumine du plasma pour former un complexe stable colorant-albumine. Suivant la quantité d'albumine produite, l'oedème provoque une coloration bleue plus ou moins foncée. Celle-ci est également évaluée selon une échelle de points. • ■ 35 Les substances servant au test ont été injectées à deux re prises par voie intrapéritoriéale soit sous forme de solution dans du chlorure de sodium (sérum physiologique), soit sous forme de suspension dans de la méthylcellulosé à 1 % (exception faite pour la benzarone qui est administrée dans de la méthylcellulose à 72 16717 -6- 2137730 0,5 % avec addition de 0,4 % de Çremophore EL), ces injections étant faites d'une part une heure avant et d'autre part une demi-heure après l'administration du Bleu Evans et du dextrane8 Leur efficacité était décelable par l'inhibition de l'oedème et du développement de la couleur pour un groupe de lO rats mâles traités par la substance du test comparativement à un groupe témoin de 10 rats mâles traités seulement par du Bleu Evans et du dextrane (proportion injectée de solvant seul 1 cm /100 g)„ La différence entre les résultats de ces deux groupes est consignée dans le Tableau ci-dessous, illustrée par l'inhibition de l'oedème et le développement de la couleur (exprimée en % d'inhibition). 72 16717 -7- 2137730 TABLEAU - Action sur l'oedème dextranique généralisé du rat (réactions anaphylactiques) ( Tous les pourcentages sont calculés par rapport aux animaux témoins non traités (p Substance essayée Dosâge mg/kg oedame % inhibition développement de la couleur % inhibition l-benzyl-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)— propyl7-pipérazine 25 35 30 l-(2-méthyl-benzyl)-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine 3 36 23 l-( 2-méthoxybenzyl ) -4-/3-{f lavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine 12 25 29 1- ( 2-chlor obenzy 1 ) -4-/2-(t:lavone-7—yl—oxy)—éthyl7—pipérazine 12 42 43 1-(2-chloro-benzyl)-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)-propyl7—pipérazine 3 40 32 l-( 4-chloro-ben.zyl ) -4-/3- ( f lavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine 6 65 50 l-phényl-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine 12 61 55 10 15 20 Benzarone 37,5 15 36 75 57 61 25 On peut voir d'après le tableau ci-dessus que les nouveaux composés sont sensiblement plus actifs que la benzarone, même lorsqu'on les utilise à des dosages plus faibles que ceux utilisés pour la substance standard de comparaison.» 72 16717 -8- 2137730 En ce qui concerne la dose et les formes convenables d'administration pour le composé considéré, celles-ci sont comparables à celles utilisées pour le composé connu vendu dans le commerce sous la marque "Fragivix" qui a été décrit à propos des tests comparatifs consignés dans le tableau ci-dessus. Les composés selon l'invention rendent possible une thérapeutique très souple englobant les cas aigus aussi bien que les cas chroniques d'affections phlébologiques et capillaires ainsi que les syndromes variqueux. Les composés suivant l'invention retardent les réactions conduisant à des oedèmes et des gonflements, y compris celles d'origine allergique,, La dose typique journalière de 10 à 300 mg a pour effet de réduire ou d'éliminer les affections ci-dessus en général en l'espace de quelques jours. La dose préférée est de 30 à 100 mg. 72 16717 -9- 2137730 REVENDICATIONS 1) Les 4-/~u) —(flavone-7-yl—oxy)—alk:yl7—pipérazines de formule générale (I) (I) dans laquelle : R représente un groupement phényle ou benzyle éventuellement substitué dans lequel les substituants peuvent être des halogènes ou des groupements alkyle ou alkoxy de faible 10 poids moléculaire, et n est un nombre de 1 à 3 , ainsi que les sels pharmacologiquement compatibles de ces composés,, 2) Procédé pour la préparation des composés de la formule 15 (I) de la revendication 1, ainsi que de leurs sels compatibles au point de vue pharmacologique, caractérisé par le fait que l'on condense : ou bien a) des combinaisons de formule (II) - (CH„) -î/ ^N-F .«-R (II) 2 n \ / 20 dans laquelle n et R ont la même signification que ci—dessus et X représente un reste réactif, avec la 7-hydroxyflavone0 ou b) des combinaisons de formule générale (III) (III) 25 (CH2)n-X dans laquelle n et X ont la même signification que ci-dessus, avec des combinaisons de la formule générale IV : HN N-R (IV) 72 16717 -10- 2137730 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, ou c) dans le cas où R est un reste benzyle éventuellement substitué, des combinaisons de formule générale (V) ■nô (v) X3 -O (CH^-N'x dans laquelle n a la même signification que ci-dessus, avec des combinaisons de formule x-r dans laquelle r et x ont les mêmes significations que ci-dessus.» 10 ou d) des combinaisons de formule générale (VI) O il iTîi (ïi) 0 xr r h,- 1 6 b (ch„) —n(ch0ch0x)„ ï n £ tL £ dans laquelle n et x ont la même signification que ci-dessus, avec 15 des combinaisons de formule générale VII h2n-r (VII) dans laquelle r a la même signification que ci-dessus, les produits résultant de ces condensations étant éventuellement transformés en sels correspondants physiologiquement compatiblesf 20 3) Application des substances de la formule I pour la pré paration de médicaments à action anti-oedémateuse» 4) Médicament caractérisé par le fait qu'il renferme des combinaisons de la formule I ci-dessus0 5) La 1-(2-méthyl-benzyl)-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)-propyl7-25 pipérazine. 6) La l-£2-chlorobenzyl)-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)—propyl7-pipérazineo 7) La l-(4-chlorobenzyl)-4-/3-(flavone-7-yl-oxy)- propyl7-pipérazineQ I