FR 2116493 A1 19720713 FR 7143286 A 19711202 71 43286 1 2116493 10 La présente invention concerne des nouvelles pyrazolo ,/3,4-b/-pyridin-5-yl-formamido-éthyl7phénylsulfonylurées et leurs sels. Ces nouveaux composés ont la formule (I) R3 O % N. • N ' I *1 O H ~ C-NH-CH^ S02-NH-C-NH-R4 15 20 25 30 35 40 Les symboles ont la signification suivante dans la formule I et tout au long de cette description. R^ représente un groupement alkyle inférieur, phényle, phényl-alkyle inférieur ou phényle simplement substitué ou (phényl simplement substitué)-alkylfl inférieur ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ; R^ représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alcoxy inférieur ou (alkényl inférieur)oxy ; R^ représente . un groupement alkyle inférieur ou cyclo-alkyle inférieur. Dans chacun des groupes représentés par les symboles, on préfère les groupements suivants : R^ est un groupement alkyle inférieur, en particulier éthyle ; R2 est un groupement méthyle ; R^ est un groupement.alcoxy inférieur, en particulier éthoxy, ou propoxy, butoxy et pentoxy à chaînes droites ou ramifiées ; et R^ est un groupement cyclohexyle. Les groupements alkyle inférieur représentés par les symboles comprennent les groupements hydrocarbures aliphatiques à chaînes droites ou ramifiées ayant jusqu'à sept atomes de carbone comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopro-pyle, butyle, t-butyle, etc. Les groupements phényl-alkyle inférieur représentés par le symbole R^ sont des groupements dans lesquels le groupement phényle est fixé sur une chaîne hydrocarbure telle que celles indiquées précédemment, par exemple les groupements benzyle, phènéthyle, etc. Les groupements phényle et phényl-alkyle inférieur peuvent être substitués de manière simple par un ou deux substituants sur le noyau aromatique. Ils peuvent ainsi être représentés sous la forme (R5)n~phényle ou (R^)n~phényl-alkyle inférieur, où COPY 71 43286 2 2116493 r5 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un atome d'halogène, ou un groupement alcoxy inférieur et n est égal à 1 ou 2. Les groupements alkyle inférieur sont les mêmes que ceux qui ont été déjà indiqués. Les groupements alcoxy in-5 férieur représentés par les deux symboles R^ et R,. sont du même type, par exemple groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Les groupements (alkényl inférieur)oxy représentés par Rg sont les groupements éther du même type ayant une chaîne hydrocarbure mono-insaturée. Chacun des quatre 10 halogènes est envisagé mais le chlore et le brome ont la préférence dans tous les cas. Les groupements cyclo-alkyle inférieur représentés par R^ sont les groupements cyclo-aliphatiques à 3-6 maillons comme les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et 15 cyclohexyle. Les nouveaux composés sont formés selon la série de réactions suivante. On forme un 5-aminopyrazole de formule (II) 20 ÏT 25 nh„ comme il est décrit dans le brevet britanique n° 1.Q57.740 publié le 8 Février 1967, par cyclisation d'une aldéhyde-ou d'une cétone-hydrazoné de formule 30 (III) - N- ;c-ch2ch-nh-n=c 35 40 dans lesquelles R2 a la même signification que précédemment et chacun de et R est un atome d'hydrogène, un groupement, alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur. On effectue la cyclisation en chauffant à une température d'environ 90° à 130°C dans un solvant liquide inerte, par exemple un alcool comme 71 43286 3 2116493 l'éthanol, le butanol, etc, de préférence en présence d'un catalyseur, par exemple un alcoolate tel qu'un alcoolate de métal alcalin, en particulier un butylate tel que le butylate de scdium. On fait réagir ce 5-aminopyrazole avec un ester d'acide 5 alcoxyméthylène malonique da formule (IV) ^^COO-alkyl inférieur aIkyl-0-CH=C COO-alkyl inférieur 10 On peut réaliser ceci en chauffant les réactifs à une température de l'ordre de 120°C pendant plusieurs heures, et on obtient le composé de formule (V) r2- 15 t COO-alkyl inférieur / NH-CH=C El COO-alkyl inférieur 20 25 N \ R, 30 Les esters d'acides alcoxyméthylène maloniques de formule IV sont d es composés connus et sont obtenus de la même manière que l'ester diéthylique de l'acide éthoxyméthylène malonique / Organic Syntheses 28, 60-62 (1948)/. La cyclisationcfun composé de formule V, soit dans un solvant inerte comme le diphényl éther à une température d'environ 230-260°C soit par reflux avec un halogénore de phosphore comme 1'oxychlorure de phosphore, donne des composés de formule (VI) COO-alkyl inférieur 35 dans laquelle R^ est un groupement hydroxyle dans le premier cas et un atome d'halogène dans le second cas, selon la méthode de cyclisation. Lorsqu'on traite un composé de formule VI, dans laquelle R^ est un groupement hydroxyle, par un agent alkylant tel qu'un halogénuie d'alkyle inférieur comme l'iodure d'éthyla 71 43286 4 2116493 dans un solvant organique inerte et en présence d'un carbonate de métal alcalin on obtient le composé 4-alcoxy inférieur. Sinon, au lieu d'alkyler le composé 4-hydroxy de formule VI, on peut également transformer le produit 4-halogéné en ester 5 éthylique d'acide 4-alcoxy-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridine-5-carboxy-lique à l'aide d'un alcoolate métallique. On peut obtenir les acides libres correspondant aux esters de formule VI à partir de l'ester en le traitant par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 10 La transformation de l'acide libre, dans lequel représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoxy inférieur ou un atome de chlore, à l'aide de chlorure de thionyle donne un composé de formule (Vil) R ' 15 N /\ ÎT / N 0 II ^C-hal R, 20 dans laquelle hal représente un atome d'halogène. On fait réagir ce chlorure d'acide avec le p-(p-aminoéthyl)benzènesulfonamide de formule (VIII) 25 h2h-ch2-ch2- >— so hhj et on obtient le composé de formule (IX) 30 35 R„ T I! N. ■N R 3 î C-NH-CH„-CH„ N // so2-m2 Sinon, on peut préparer un composé de formule IX en faisant réagir l'acide libre considéré précédemment avec un composé de 71 43286 5 2116493 formule VIII en présence de chloroformate d'iso-butyle de formule (X) 0 il 5 Cl-C-0-CH2-CH(CH3)2 On prépare ensuite les sulfonyl urées de cette invention en faisant réagir le benzènesulfonamide de formule IX ou l'un de ses sels, par exemple un sel de métal alcalin, avec un iso-cyanate substitué par (par exemple R^-N=C=0 qui a la préfé-^ rence) ou des esters d'acide carbsmique, des esters d'acide thiocarbamique, des halogénures d'acide carbamique ou des urées, tous substitués par R^. Les composés de formule I forment des sels basiques, par exemple avec les métaux tels que les métaux alcalins comme le so-dium et le potassium, les métaux alcalino-terreux comme le calcium, le magnésium, le baryum,etc. On forme les sels par des méthodes classiques, par exemple en faisant un traitement par un alcoolate métallique dans un alcool, par exemple l'éthylate de sodium dans une solution d'éthanol. Il est souvent utile de 2Q former un sel lorsqu'on purifie le produit. La neutralisation du sel redonne la sulfonylurée libre. Les sulfonylurées obtenues dans cette invention sont utiles coratrçe agents hypoglycémiants et sont caractérisées par une action réductrice importante et de longue durée de la glycémie chez 2g divers espèces de mammifères. L'activité hypoglycémiante de ces composés peut être élavluée, par exemple chez les rats, les souris, les lapins, les chiens, etc, par la réaction d'oxydation-réduction au ferricyanure de potassium-ferrocyanure de potassium de W.S. Hoffmann dans un Auto-analyseur /J. Biol. Chem.,120, 51 (1937)7# ou par la méthode enzymatique décrite par A. Kestcn (abstract of Papers, 129th Meeting Amer. Chem. Soc., p.31c) et par P. H. Schmidt /ïriternist 4, 554, (1963)_/. Dans ce but or. peut administrer par voie orale ou parentérale le composé ou un mélange de composés de formule I, ou un de leurs sels non toxiques, physiologiquemenc acceptables- sous une forme posologiquo cr.aseiqir.e !:^lle qu'un comprimé, une capsule, une forme injectable, etc. Une seule dose, ou de préférence 2 à 4 doses quotidiennes séparées, établies sur une base d'environ 1 à 50 mg par kilogramme par jour, de préférence d'environ 2 à 15 mg par kilogramme par jour, convient. Ces doses peuvent être formulées 71 43286 6 2116493 de manière classique sous une forme posologique de voie orale ou parentérale en associant environ 10 à 250 mg par unité de dose posologique à un véhicule, un excipient, ujj liant, un agent de conservation, un stabilisant, un parfum, etc, tous classiques, 5 comme le nécessite la pratique pharmaceutique courante. Les exemples suivants illustrent l'invention. On peut facilement préparer d'autres composés du groupe d'une manière similaire en remplaçant les substances de départ par les 5-aminopyrazoles ou les isocyanates substitués de manière appro-10 prié. Toutes les températures sont données au degré centigrade. EXEMPLE 1 l-Cyclohexyl-3-//p-l/2-/ (4-éthoxy-l-éthvl-lH-pyrazolo/3,4-b/-pyridin-5-vl)formamido7éthvl7phénvl7sulfonvl7urée a) ester diéthylique de l'acide //Tl-éthyl-S-pyrazolyUamino? 15 méthylène7maIonique On chauffe à 120° (température du bain) pendant 2 heures en agitant 245 g de l-éthyl-5-aminopyrazole (2,2 moles) et 476 g d'ester diéthylique de l'acide éthoxyméthylène malonique (2,2 moles). On élimine l'éthanol formé par cette réaction à l'aide d'une 20 pompe à eau. Ensuite une distillation sous vide (p.e.Q ^ 154-160°) donne 520 g (84% de la théorie) d'une huile cristallisant rapidement qui est l'ester diéthylique de l'acide /7 (l-éthyl-5-pyra-zolyl) amino7méthylène7nialonique, p. f. 50-53°. On recristallise le composé dans le n-hexane, p.f. 55-57°. 25 b) ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-hvdroxy-lK-pyrazolo^3. 4-b?pvridine-5-carboxy1ique On dissout 253 g d'ester diéthylique de l'acide £/T {1-éthyl- 5-pyrazolyl) amino7niéthylène7rcalonique - (0,09 mole) dans 770 g de diphényl éther. on chauffe le mélange de réaction à 235-250° 3o (température du bain) et on le laisse réagir à cette température pendant 1 à 2 heures, tandis que l'on chasse continuellement l'éthanol résultant par distillation. On élimine les dernières traces d'alcool à l'aide d'une pompe à eau. en sépare le diu'ienyl éther par distillation avec une colonne de fractionnement sous 35 vide. On obtient l'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-hydroxy-lH-; pyrazolo^3,4-b7pyridine-5-carboxylique à p.e. Q q- 115-120°, rendement 195 g.soit 92% de la théorie, p.f. 85-87°. On recristal-le le composé dans la ligroïne (90 à 100°), p.f. 87-89°. c) ester éthylique de l'acide 4-éthoxy-l-éthvl-lH-pyrazolo/3,4-b? 40 Pvridine-5-carboxyligue 71 43286 7 2116493 On introduit 400 g de carbonate de potassium bien pulvérisé et 300 g d'iodure d'éthyle dans une solution de 259 g (1,1 mole) d'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo /3,4-b7pyridine-5-carboxylique dans 1,7 litre de diméthylformamide. 5 On agite le mélange de réaction pendant 7 heures à 65° et on en sépare l'excès de carbonate de potassium par filtration par aspiration, à chaud. Lorsqu'on l'abandonne au repos pendant une nuit, il cristallise de la solution 165 g d'ester éthylique, p.f. 112-115°. Après avoir évaporé la liqueur mère, on obtient 10 encore 80 g de produit. Le rendement total s'élève à 85% de la théorie. On recristallise l'ester éthylique de l'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridine-5-carboxylique dans la ligroïne (90-100°), p.f. 113-115°. d) acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo(/3,4-b7pvridine-5-carbo-15 xylique On hydrolyse 26,3 g d'ester de l'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyridine-5-carboxylique (0,1 mole) avec 375 ml d'hydroxyde de sodium aqueux (1,5 N) à la température ambiante en agitant pendant 10 heures. Après acidification par l'acide 20 chlorhydrique, on obtient 21,8 g d'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH- pyrazolo/3,4-b7pyridine-5-carboxylique, p.f. 198-199°, (rendement 92,5%) . e) Chlorure de 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridine-5-carbonyle 25 On porte au reflux pendant 7 heures 26,5 g d'acide 4-éthoxy- l-ëthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique (O,11 mole) et 150 ml de chlorure de thionyle. On élimine le chlorure de thionyle à l'aide d'une pompe à eau. Le résidu , 27 g (96% de la théorie), contient le chlorure de 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo 30 /3,4-b7pyridine-5-caxbonyle brut, p.f. 116-120°, qui peut être utilisé sans purification ultérieure pour l'étape de réaction suivante. Un échantillon recristallisé dans le cyclohexane fond à 122-124°. f) 4-7/3- (4-éthoxy-l-éthvl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridine-5-f ormamido) 35 éthyl/benzènesulfonamide On ajoute 29,4 g de p-(p-aminoéthyl)benzènesulfonamide (0,14 mole) à 17,5 g de chlorure de 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7 pyridine-5-carbonyle (0,07 mole) en suspension dans 200 ml de pyridine anhydre. On agite le mélange de réction pendant 2 heures 40 à la température ambiante. On sépare par filtration par aspiration 71 43286 8 2116493 le précipité constitué de 4-//Ï-(4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridine-5-formamido)éthylTbenzènesulfonamide et de chlorhydrate de p-(/3-aminoéthyl)benzènesulfonamide et on le lave à la pyridine et à 1'éther. Afin d'éliminer le chlorhydrate de sulfonamide 5 de départ, on lave le précipité avec de l'eau et ensuite on le sèche, et on obtient 10 g du produit,p.f. 220-222°. En évaporant la liqueur mère et en traitant le résidu par l'eau, on obtient encore 10 g de produit. Le rendement total en 4-/p-(4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-formamido)éthyl7 10 benzènesulfonamide s'élève à 20 g soit 69% de la théorie. On recristallise le composé dans le dioxanne, p.f. 221-222°. g) l-Cvclohexvl-3-/7p-/2-1/T4-éthoxv-l-éthvl-lH-pvrazolo-/3,4-b/pyridin-5-vl)formamido7éthyl/phénvl/sulfonvl/urée On met 4, 2 g de 4-/p-(4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7~ 15 pyridine-5-formamido)éthyl/benzènesulfonamide (0,01 mole) et 2,8 g de carbonate de potassium pulvérisé (0,02 mole) en suspension dans 75 ml d'acétone. On porte le mélange au reflux pendant 1 heure, on y ajoute ensuite rapidement, une goutte à la fois, 1,3 g d'isocyanate de cyclohexyle (0,01 mole). On porte 20 le tout au reflux pendant 4 heures en agitant. Après avoir refroidi, on sépare le précipité par filtration par aspiration, on le lave à l'acétone et on le dissout à son tour dans 150 ml d'eau chaude. On sépare la matière non dissoute par filtration, et on acidifie le filtrat avec l'acide chlorhydrique dilué. 25 La l-cyclohexyl-3-//p-/2-/T4-éthoxy-l-éthyl) -lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-5-yl)formamido7éthyl7-phényl7sulfonyl7urée qui précipite sous la forme de cristaux fond après recristallisation dans un mélange de méthanol et de dioxanne à 213-214°. Rendement 3,7 g soit 68% de la théorie. 30 On prépare le sel de sodium en traitant la l-cyclohexyl-3- //p-/2-/éthyl-lH-pyrazolo73,4-b7pyridin-5-y.l) formamido7-éthyl7 phényl7sulfonyl7urée par une quantité équimolaire d'éthylate de sodium dans une solution d'éthanol. A la température ambiante, le sel de sodium précipite sous la forme de cristaux blancs 35 fondant à 199-201°. EXEMPLE 2 l-Cyclohexyl-3-//p-/2-/~ (4-éthoxyl~l-éthvl-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyridin-5-yl)formamido/éthyl/phényl/sulfonyl7urée a) ester éthylique de l'acide 4-chloro-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/ 40 pyridine-5-carboxvlique 71 43286 9 2116493 On porte au reflux pendant 10 heures un mélange de 12 g d'ester diéthylique de l'acide /2. l-éthyl-5-pyrazolyl) âmino/ méthylène7~niaIonique (O 043 mole) et de 70 ml d'oxychlorure de phosphore. On chasse 1'oxychlorure de phosphore en excès 5 sous vide et on traite le résidu huileux par 50 ml d'eau ce qui entraine la cristallisation de l'huile. On sépare par filtration par aspiration la matière solide et on la sèche dans un désiccateur ; rendement 8,5 g soit 79% de la théorie. On recristallise l'ester éthylique de l'acide 4-chloro-l-éthyl-IH-10 pyrazolo^3,4-b7pyridine-5-carboxylique dans le n-hexane,p.f. 62°. Sinon, on prépare l'ester éthylique de l'acide 4-chloro-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyrimidine-5-carboxylique de la manière suivante :0n porte au refluxpendant 4 heures un mélange de 23,5 g d'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo 15 /3#4-b7-pyridine-5-carboxylique (0,1 mole) et de 150 ml d'oxychlorure de phosphore. On chasse 11oxychlorure de phosphore en excès par distillation sous vide. Dès que 1'oxychlorure de phosphore est éliminé, le résidu huileux se solidifie par refroidissement. On le traite par l'eau et on le sépare par filtration 20 par aspiration (24,5 g), p.f. 55-60°. On recristallise l'ester diéthylique de l'acide 4-chloro-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7py-ridine-5-carboxylique dans n-hexane (22,5 g soit 87%), p.f.62°. b) acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pvrazolo/3,4-b/pvridine-5-carboxy-lique et ester éthylique 25 On ajoute 25,4 g d'ester éthylique de l'acide 4-chloro-l- éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridine-5-carboxylique (0,1 mole) à une solution de 2,3 g de sodium (0,1 at.-g) dans 250 ml d'éthanol. On maintient ce mélange à température ambiante pendant 12 heures. Ensuite on filtre par aspiration le chlorure de sodium séparé 30 et on évapore le filcrat sous vide jusqu'à siccité. On recrisfcal-lise le résidu, l'ester éthylique de l'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-parazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique,dans la ligroïne (90-100°), p.f. 113-115°, rendement 24,8 g soit 94,5% de la théorie. L'hydrolyse de ce produit, selon le mode opératoire de l'exemple 35 l(d), donne l'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH)pyrazolo/3,4-b/-pyridine-5-carboxylique. c) l-Cyclohexyl-3-/7p-/2-/T4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo- /3,4-b/pyridin-5-vl) formamido/éthyl/ph^xivl7sulfonvl7urée On refroidit à 0° une solution de 23,5 g d'acide 4-éthoxy~l-40 éthyl-lH-pyrazolo-^3,4-b7pyridine-5-carboxylique (O,1 mole) dans 71 43286 10 2116493 300 ml de chloroforme et 20 ml de triéthylamine. A cette température, on ajoute goutte à goutte 19 g de chloroformate d'iso-butyle. On agite le tout pendant 2 heures pendant lesquelles la température peut monter jusqu'à 15°. On ajoute au mélange une 5 suspension constituée de 20 g de p-(p-aminoéthy)benzènesulfona-mide (0,1 mole) dans 200 ml de chloroforme et 20 ml de triéthy-lamine. On agite, le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, on sépare le précipité par filtration par aspiration et on le lave avec du chloroforme. Avec la quantité isolée de 10 la liqueur mère, on obtient 26,5 g de 4-/(3-(4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo-/3,4-b7pyridin-5-formamido)éthyl/benzènesulfonamide, p.f. 213-214°, que l'on transforme à son tour en l-cyclohexyl-3-/7p-/2-/ï-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin-5-yl)formamido/éthyl/ phényl/sulfonyl/urée selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (g). 15 EXEMPLE 3 l-Cyclohexyl-3-/7p-/2-(4-chloro-l-éthvl-3-méthyl-lH-pyrazolo-f/3,4-b7pvridin-5-vl) formamido7éthvl7phénvl/sulfonyl7urée a) ester diéthylique de l'acide //Tl-éthyl-3-méthyl-5-pyra-zolyl)amino7roéthylène7malonique 20 On chauffe à 120° (température du bain) pendant 2 heures, en agitant, 12,5 g de l-éthyl-3-méthyl-5-aminopyrazole (0,1 mole) et 21,6 g d'ester diéthylique de l'acide éthoxyméthylène malonique (O,1 mole). On élimine l'éthanol formé par cette réaction à l'aide d'une pompe à eau. Ensuite une distillation sous vide 25 (p.e. Q Q5 152-153} donne 24,0 g (81,5% de la théorie) d'une huile cristallisant rapidement, l'ester diéthylique de l'acide /T(l-éthyl-3-méthyl-5-pyrazolyl)-amino/méthylène/maIonique, p.f. 60-67°. Le produit, recristallisé dans la ligroine (90-100°) fond à 69-70°. 30 b) acide l-éthvl-4-hydroxy-3-méthyl-lH-pyrazolo/3.4-b/pyridine-5-carboxvligue et ester éthylique On dissout 14,8 g d'ester diéthylique de l'acide /^Tl-éthyl-3-méthyl-5-pyrazolyl) amino7-tnêthylène7malonique (0,05 mole) dans 50 g de diphényl éther. On chauffe le mélange de réaction à 235-250 35 (température du bain) et on le laisse réagir à cette température pendant 1 à 2 heures, tout en éliminant continuellement l'éthanol résultant par distillation. On élimine les dernières traces d'alcool à l'aide d*une pompe à eau. On sépare le diphényl éther par distillation avec une colonne à fractionnement sous vide. 40 On obtient l'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-hydroxy- 71 43286 11 2116493 3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique à p.e. - _ U, J. "*L f O 125-129°, rendement 10,7 g soit 86% de la théorie, p.f. 91-93°. On recristallise le composé dans la ligroîne (90-100?), p.f. 93-94°. L'hydrolyse de ce produit avec une solution aqueuse d'hydroxyde 5 de sodium donne l'acide l-éthyl-4-hydroxy-3-méthyl-lH-pyrazolo /3,4-b7pyridine-5-carboxv'liqueJ p.f. 212-213°. c) Chlorure de 4-chloro-l-éthvl-3-méthvl-lH-pyrazolo/3,4-b7 pyridine-5-carbonvle On porte au reflux pendant 4 heures 22 g d'acide l-éthyl-4-10 hydroxy-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7~pyridine-5-carboxylique (0,1 mole) et 75 ml de chlorure de thionyle. On évapore la solution limpide au chlorure de thionyle jusqu'à siccité sous vide. Le résidu, pesant 24 g (93% de la théorie), contient le chlorure de 4-chloro-l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridine-5-car-15 bonyle brut, que l'on peut utiliser sans purification ultérieure pour l'étape de réaction suivante. Un échantillon recristallisé dans le cyclohexane fond à 68-70°. d) 4-/&-(4-chloro-l-éthvl-3-méthvl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-formamido)éthylTbenzènesulfonamide 20 On ajoute 13 g de p-(/3-aminoéthyl) benzènesulfonamide (0f077 mole) à une solution de 9 g de chlorure de 4-chloro-l-éthyl-3-mé-thyl-lH-pyrazolo/3,4-b7py^idine-5-carbonyle (0,053 mole) dans 100 ml de pyridine anhydre. Après avoir agité le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante, on sép>are 25 par filtration par aspiration le chlorhydrate de p-((3-aminoéthyl) benzènesulfonamide précipité et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On traite le produit résiduel, le 4-//3-(4-chloro-l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazolo-/3,4-b/pyridine-5-formamido)éthyl/ benzènesulfonamide, par l'eau, on le filtre par aspiration et on 30 le recristallise dans un mélange d'éthanol et de dioxanne, rendement 10 g soit 68% de la théorie; p.f. 258-260°. e) l-Cyclohexyl-3-//p-/2-(4-chloro-l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazolo-/3,4-b/pyridin-5-yl)formamido/éthylTphényl/sulfonyl/urée On obtient la l-cyclohexyl-3-//p-/2-(4-chloro-l-éthyl-3-méthyl-35 lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-5-yl)formamido/éthyl/phényl/benzènesul-fonyl7~urée en substituant une quantité équivalente de 4-/jî-(4-chloro-l-éthy1-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-formamido) éthyl/benzènesulfonamide au (4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo /3,4-b7pyridine-5-formamido)éthylTbenzènesulfonamide dans le mode 40 opératoire de l'Exemple 1 (g).Rendement=73% de la théorie,p.£,217-218° 71 43286 12 2116493 EXEMPLE 4 l-Cyclohexyl-3-/ /p-/2-(4-éthoxy-l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazclo-/3,4-b/pyridine-5-yl)formamido/éthyl/phényl/sulfonyl/urée On ajoute 5,5 g de l-cyclohexyl-3-/ /p-/2-(4-chlorc-l-5 é thy 1 - 3-méthyl - lH-pyr a zo lo/3 ; 4-b/pyr id in - 5 -y 1 ) f cr mamidçj/é thyJL/ phényl/-benzènesulfony_l/urée (0,01 mole) à une solution de C,5 g de sodium (0,022 mole) dans 75 ml d'éthanol. Cn maintient ce mélange à la température ambiante pendant 4 heures. Au bout de ce temps, on sépare le précipité par filtration par aspiration, 10 on le lave avec de l'éthanol absolu et de 1'éther anhydre, et on le dissout dans 50 ml d'eau. On sépare la matière non dissoute par filtration et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. La l-cyclohexyl-3-,/ /p-/2-(4-éthcxy-l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazolo-/3,4-b/pyridin-5-yl)fcrmamidc/éthyl/phényl/ 15 sulfonyl/urée, qui précipite sous la forme de cristaux, fend à 185-186° après séchage dans le dessiccateùr et recristallisation dans l'éthanol absolu. Le même composé contenant une mole d'eau a un point de fusion de 162-164°. Rendement 4,7 g soit 84,5 % de la théorie. On prépare le sel de sodium de l-cyclohexyl-3-20 / /p-/2- (4-éthoxy-l-éthvl-3-méthyl-lH-pvrazolo/3, 4-b/pyr id in-5-yl)formamido/éthyl/phényl/-sulfonyl/urée selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (g). EXEMPLE 5 l-Cvclohexvl-3-/ A>-/2-(l-éthvl-3-méthvl-lH-pvrazolo/3. 4-b/ 25 pyridine-5-yl)formamido/éthyl/phényl/sulfonyl/urée On obtient le 4-/p-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazo lo/3, 4-b/ pyridine-5-formamido) éthyl/benzènesu.lf onamide, p.f.217-220° en substituant une quantité équivalente d'acide l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique à l'acide 4-éthoxy-l-30 éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique dans le mode opératoire de l'exemple 2 (c). On peut transformer celui-ci à son tour en l-cyclohexyl-3-/ /p-/2-(l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/-pyridine-5-yl) formamido/éthy_l/phényl/sulfonyl/urée selon le mode opératoire de l'E;emple 1 (g), p.f. 192-194° 35 (méthancl). Le sel de sodium de ce produit qui se prépare selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (g), contient 1/2 mole d'eau, p.f. ^295°. On prépare les autres composés suivants par le mode opératoire de l'Exemple 1 : r3 o ,3 11 , c-nh-ch-ch0 R2—il Y 2 2 A '/ JT N ^1 Exemple R2 6 œ3-ch2 h 7 ch3-ch2 ch3 8 ch3-ch2 ch3 9 ch3-ch2-ch2-ch2 ch 3 10 ch3-ch2-ch2-ch2 ch3 11 ch3-gh2 ch3 12 (ch3)2ch ch3 13 ch3-cH2 ch3 // 0 II s02-nh-c-nh -p- \A 00 o\ r3 P.F. ch3-c - ch3~° 193-194' (ch3)2ch-0 193-194° Cl 212° ch3-ch2-c 187-188° ch3-ch2-ch2-ch2'-0 184-185° ch3-ch2-0 178-180° (ch3)2ch-ch2-0 152-153° P.F. sel de sodium 245° décomp. 210° décomp. 216-18° décomp. _ OJ 252-54* décomp. 224-2 5° décomp. ro i—* on vjd 04 / ro o» as Exemple r^ r2 r3 p.f. p.f. sel de sodium 14 ch3-ch2-ch2-ch2 ch3 ch3-o - 195-197° décomp. 15 ch3-ch2-œ2 ch3 ch3-ch2-0 165-157° 211-213° décomp. 16 (ch3)2ch ch3 ch3-0 172-174° 249-251° décomp. 17 CH3"CH2 ch3 (ch3)2ch-ch2-ch2-0 170-172° - 18 CH3'CH2 ch3 ch2»ch-ch2-0 165-157° - « K) h-* M On 4> VO OJ 71 43266 15 2116493 EXEMPLE 19 l-Cvclopentyl-3-/ /p-/?-/ (4-éthoxv-l-éthyl-lH-pyrazolo/3, 4-b/ -pyridin-5-yl) formamido/éthyl/phényl/sulfonvl/urée En substituant 0,01 mole d'isocyanate de cyclopentyle à 5 l'isocyanate de cyclohexyle dans le mode opératoire de l'Exemple 1 (g), on obtient la l-cyclopentyl-3-/ /p-/2-/ (4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/-pyridin-5-yl) formamido/éthyl/phényl/sulfcnyl/urée. On prépare les autres composés suivants par le mode opératoire de l'Exemple 1 en remplaçant le l-éthyl-5-amino-pyrazole dans 0 la partie a par le 5-aminopyrazole substitué de manière appropriée en remplaçant l'isocyanate de cyclohexyle par l'isocyanate de cyclopentyle dans la partie g. On prépare les composés halogénés comme dans l'Exemple 3. o II S02-NH-C-NH Exemple R1 20 C2H5 21 22 S~~S \ — / 2 3 k y 24 Br " ~~ C-NH—CH2—CH2 4> V>l K> OO C7\ R„ R, H H CH. C2H5 C2H5 CH„0 J> C2H5° C_H „0 2 b Br Br M (Ti ro !-* i-* on 4> VD 04 Exemple Ri 25 26 27 28 29 30 31 h* h c2h5c 4> V^l ro a> ON C2H5 C3H7° h H Cl Cl M ch, C2H5° h ch. ch2=ch-ch2o ch30 ro I-* h-^ OS 4> VO OJ 71 43286 18 2116493 On prépare les autres composés suivants par le mode opératoire de l'Exemple 1 (ou de l'Exemple 3 dans lequel R3 est un halogène) en remplaçant le l-éthyl-5-aminopyrazole d^fis la partie a par le 5-aminopyrazole substitué de manière appropriée et, dans les cas appropriés, en remplaçant l'icocyanate de cyclohexyle avec l'isocyanate R^-substitué approprié : 71 43286 19 2116493 Exemple O o o Br — 37 38 39 Vi I-* R. C2H5° r, C2H5 4> ro CD Os C2H5° i-C3H7 Br C4H9 Br C4H9 C2H5° CH. ro O C3H7C C4H9 ro On -P* VD VjJ 71 43286 21 2116493 71 43286 22 2116493 REVENDICATIONS 1. Composé de formule ^3 0 • 0 c-nh-ch2-ch2 _ Ri dans laquelle R-^ est un groupement alkyle inférieur, (r_) -phényle ou (r_) -phényl-alkyle inférieur, r„ est un 5 n on 2. 10 atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alcoxy inférieur ou (alkényl inférieur)oxy, R^ est un groupement alkyle inférieur ou cyclo-alkyle inférieur, R,. est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un atome 15 d'halogène ou un groupement alcoxy inférieur, et n est égal à 1 ou 2, et sas sels basiques. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est un groupement cyclohexyle. 20 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel chacun de R^ et R2 est un groupement alkyle inférieur et R^ est un groupement alcoxy inférieur. 4. Composé selon la revendication 2, dans lequel est un groupement alkyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène et 25 R^ est un groupement alcoxy inférieur. 5. Composé selon la revendication 2, dans lequel chacun de R^ et R2 est un groupement alkyle inférieur et R3 est un atome d'halogène. 6. Composé selon la revendication 2, dans lequel R-^ est un 30 groupement éthyle, est un atome d'hydrogène et est un groupement éthoxy. 7. Composé selon la revendication 2, dans lequel R^ est un groupement éthyle, R2 est un groupement éthyle et R^ est un atome, de chlore. 35 8. Composé selon la revendication 2, dans lequel R^ est un groupement éthyle, R2 est un groupement méthyle et R^ est un groupement éthoxy. 9. Composé selon la revendication 2, dans lequel R^ est un groupement éthyle, R2 est un groupement méthyle et R^ est un 40 atome d'hydrogène. 71 43286 23 2116493 15 20 25 1C. Procédé de préparation d'un composé de formule 0 w C-NH-CH2 CH2 SO^-NH-C-NH-R. R2 N N Ri dans laquelle est un groupement alkyle inférieur, (R,-) n~phényle ou (R_) -phényl-alkyle inférieur, R_ est un atome d'hydrogène ou on 2. un groupement alkyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alcoxy inférieur ou (alkényl inférieur) oxy, R^ est un groupement alkyle inférieur ou cyclo-alkyle inférieur, Rj. est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupement alcoxy inférieur, et n est égal à 1 ou 2, et ses sels basiques, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule ^3 o — C-NH-CËL -CH„ dans laquelle R^, R2 et R^ ont les mêmes définitions que précédemment avec un isocyanate, un ester d'acide carbamique, un ester d'acide thiocarbamique, un halogénure d'acide carbamique ou une urée, tous substitués par R^ qui est un groupement ayant la même définition que précédemment. 11. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.