FR 2110415 A1 19720602 FR 7136737 A 19711013 71 36737 1 2110415 La présente invention concerne certains stéroïdes nouveaux, leur préparation ainsi que des compositions pharmaceutiques les renfermant. Ces composés sont des 5-vinyl-19-nor-stéroïdes répondant à 5 la formule générale 15 dans laquelle représente un atome d'oxygène ou un dérivé cétalisé, (H,COCH3), (H,CgH^), ou bien des dérivés éventuellement acylés de (OH, C^CH), (OH, COCH^) ou (H, OH), Rg représente (H, H), un atome d'oxygène ou un dérivé éventuellement acylé de 20 (H, OH), ou (H, Halogène) et représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou alcoylé. Le terme "acylé", tel qu'il est utilisé ici, se rapporte à un groupe CO.R^ fixé, représentant un radical hydrocarboné de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme "alcoylé" se rapporte à un 25 groupe R^ fixé, R^ représentant un groupe alcoylé de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle. Les groupes R^ convenables comprennent un atome d'oxygène, (H, OH), (H, OCH3), (H, OCOCH3), (H, CO.CgHg), (H, CgH^j , (H, C3CH), (OH, C=CH), (0C0CH3, C^CH), (0H,0C0CH3), 30 (0C0CH3, C0CH3) et les groupes analogues. On préfère les groupes (H, CgH1?), (H, C0CH3) et (H, 0C0.CH3) ainsi qu'un atome d'oxygène. Les groupes R2 convenables comprennent un atome d'oxygène et les groupes (H, OH), (H, 0.C0CH3), (H, O.C^CgHg), 35 (H, O.CO.CH2C6H5) , (H, OCH-j), (H, F), (H, Cl), (H, Br), (H, I) et les groupes analogues. Les groupes R2 préférés comprennent un atome d'oxygène, (H, OH), (H, F) et (H, 0C0CH3), dans lesquels le substituant se trouve en position bêta. Les groupes R3 convenables comprennent (H, OH), (H, 0CH3), 40 (HjOCHjCgHg), (H, 0C0CH3), (H, OCOCgHg) èt les groupes analogues. 71 36737 2110415 On préfère les groupes (H, OH), (H, O.CO.CH^) et les groupes analogues, en particulier lorsque le radical hydroxyle éventuellement substitué se trouve en position bêta. On peut préparer les composés suivant l'invention par déshy-5 dratation et réarrangement simultanés d'un 5-hydroxy-10-vinyl-stéroîde répondant à la formule générale Un tel processus s'effectue sous l'influence d'un milieu fortement acide. En conséquence, l'invention concerne également un procédé 20 de préparation de composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule (II) avec un milieu fortement acide, et en ce qu'on transforme éventuellement le produit intermédiaire en un ou plusieurs autres composés de formule (I) d'une manière connue en sol. 25 On prépare commodément les composés de formule (II) à par tir d'un 3-hydroxy-io-vinyl-stéroïde correspondant, ce dernier pouvant être obtenu au moyen du procédé décrit par Bowers et coll. (Chemistry and Industry, 1963, 116). Le substituant en position 3 est de préférence un groupe 3-bSta. Lorsque 30 le substituant en position 3 est un radical hydroxyle, il est nécessaire de le protéger au cours du procédé suivant l'invention, par exemple en le transformant en un radical acyloxy ou benzyloxy. On fait ensuite réagir le ^^-10-vinyl-stéroîde avec un peracide, par exemple conformément à la description de Watan-35 dabe et coll. (Chemical Communications, 1969, 984), ce qui donne l'époxyde 5 alpha, 6 alpha, ou un mélange des époxydes 5 alpha, 6 alpha et 5 bêta, 6 bêta, lesquels conduisent, par hydrolyse, par exemple à l'aide de l'acide périodique dans 1'acétone, au 5 alpha, 6 bêta-diol. On acyle ensuite (on açétyle de préféren-40 ce) le radical 6 bêta-hydroxyleD Au cas où R2 représente un 71 36737 2110415 halogène, on peut préparer le composé (II) en faisant réagir le 5 alpha, 6 alpha-époxyde avec un acide halogénhydrique, ou avec le trifluorure de bore en vue de préparer les dérivés 6 bêta-fluorés» 5 On effectue commodément la mise en oeuvre du procédé sui vant l'invention par traitement d'un composé de formule (II). avec de l'acide sulfurique concentré et de l'anhydride acétique, si désiré en présence d'un diluant tel que, par exemple, l'acide acétique. On peut remplacer l'acide sulfurique par un sel 10 de sulfate acide afin d'obtenir le milieu acide nécessaire. On peut utiliser d'autres acides forts, par exemple l'acide perchlorique au lieu de l'acide sulfurique, mais en général on obtient des rendements inférieurs. Les groupes sont ceux ne subissant pas de modification 15 au cours du procédé de l'invention, et en conséquence leur nature est fonction de l'espèce stéranique particulière du produit de départ, lequel peut faire partie de la série du cholestérol, de 1'androstan-17-one ou de la prégnone, ou peut être d'un type particulier permettant d'obtenir le .A -10-vinyl-stéroïde néces-20 saire en tant que produit de départ. Par exemple, le produit de départ peut être un composé de^^-10-vinyl-cholestérol, 5 5 ^ -10-vinyl-androstan-17-one ou ^ -10-vinyl-prégnone. Si cela est nécessaire, on peut protéger les groupes 17-hydroxyle dans le produit de départ, par exemple par acylation, et ensuite, si 25 désiré, le groupe protecteur est éliminé après la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention. Le produit intermédiaire du procédé contient un radical 3-alcoxy, 3-benzyloxy ou 3-acyle. On peut transformer celui-ci en un radical 3-hydroxy ou en un autre radical alcoyloxy ou 30 acyle au moyen de procédés courants ; par exemple, on peut reformer le radical 3-hydroxy par hydrolyse. De même, le radical 6 bêta-acyle peut être présent dans le produit intermédiaire du procédé et celui-ci peut être transformé au moyen de procédés courants en un radical hydroxyle, alcoxy ou benzyloxy. Lorsque 35 R2 représente une fonction alcool secondaire (H,OH), celle-ci peut être transformée au moyen de procédés courants d'oxydation en un groupe cétone (R2= oxygène) et celui-ci peut être réduit, si désiré, de manière que R2 représente une paire d'atomes d'hydrogène. 40 Les composés suivant l'invention manifestent une activité 71 36737 2110415 hormonale selon la nature des substituants et R^ et cette activité les rend utiles en thérapeutique hormonale visant, par exemple, le contrôle de l'ovulation ou de la menstruation. Les composés sont également utiles en tant qu'intermédiaires pour 5 la préparation d'autres composés 19-nor-stéroïdes. En conséquence, l'invention concerne également une composition pharmaceutique renfermant un 5-vinyl-19-nor-stéroïde de formule (I), conjointement à un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les véhicules convenables 10 comprennent les liants, lubrifiants et autres adjuvants pour compositions sous forme de comprimés ou de granules, les capsules ou gélules de gélatine molle ou l'eau stérile à usage paren-téral. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permet-15 tront de mieux comprendre l'invention. EXEMPLE 1 3 bêta, 6 bêta-diacétoxy-5-vinyl-19-nor-5 bêtat-cholest-9-ène. On époxyde le 3 bêta-acétoxy-19-méthylène-cholest-5-ène par le procédé de Watanabe et coll. (Chemical Communications, 20 1969, 984), ce qui donne un mélange des 5 alpha, 6 alpha et des 5 bêta, 6 bêta-époxydes. On chauffe au reflux pendant 30 minutes une solution de ce mélange d'époxydes (250 mg) et d'acide périodique dihydraté (150 mg) dans de l'acétone aqueuse. On ajoute ensuite de l'eau et on filtre le mélange, ce qui donne 25 le 3 bêta-acétoxy-10-vinyl-5 alpha-cholestane-5, 6 bêta-diol (200 mg), Fp. 199-200°C. (dans le méthanol), (^)^2 + 8° (c, CHC13 0,25). On traite ce diol (200 mg) par un excès d'anhydride acétique en solution dans la pyridine à la température ambiante pen- 30 dant 14 heures. Après addition d'eau, on isole le 3 bêta, 22 6 bêta-diacétate sous forme d'une gomme (°c)p - 24° (c, CHCl^ 0,2). On traite une solution du diacétate (80 mg) dans de l'acide acétique (6 ml) et de l'anhydride acétique (1 ml) avec 0,1 ml 35 d'un mélange d'acide sulfurique (4 g) et d'acide acétique (25 ml) et on laisse reposer pendant 6 heures. Après dilution avec de la saumure, extraction par l'éther, lavage à l'eau et évapora-tion, on obtient un produit brut que l'on soumet à lâ chromato-graphie préparative sur couche mince en utilisant un mélange 40 10 s 1 de benzène et d'acétate d'éthyle en tant qu'éluat, ce 71 36737 2110415 qui donne le composé 3 bêta, 6 bêta-diacétoxy-5-vinyl-19-nor- 5 bêta-cholest-9-ène (44 mg) sous forme d'une huile ?? (<>0" + 73° (c, CHC13 lfO). EXEMPLE 2 5 3 bêta, 6 bêta-diacétoxy-5-vinyl-19-nor-5 bêta-androst-9-ène-17 one. On époxyde du 17-éthylènedioxy-3 bêta-hydroxy 6 alpha-époxyde (800 mg) avec un excès d'anhydride acétique dans la pyridine, suivie par le traitement habituel, donne le 3 bêta-acétoxy-5 alpha, 6 alpha-époxy-17-éthylènedioxy-19-méthylène- 5 alpha-androstane (600 mg) (Fp. 135-136°C). 15 Le traitement de cet époxyde (300 mg) avec l'acide per- chlorique dans la méthyl-éthylcétone, conformément au procédé de Meakin et coll. (Chem. Comra. 1969, 819), donne le 17-céto-5 alpha, 6 bêta-diol (300 mg), lequel après acétylation de la manière habituelle donne la 3 bêta, 6 bêta-diacétoxy-19-méthyl-20 ène-5 alpha-androstan-5-ol-17-one (200 mg) (Fp. 108-109°C). On traite une solution de ce diacétate (300 mg) dans l'aci de acétique (22 ml) et l'anhydride acétique (2,2 ml) avec de l'acide sulfurique 0,25M dans l'acide acétique (4ml) et on lais se reposer pendant 1 heure. On soumet le produit brut obtenu 25 après le traitement ultérieur habituel à une chromatographie préparative syr couche mince en utilisant un mélange 1 ï 1 d'éther et d'éther de pétrole en tant qu'éluat, ce qui donne la 3 bêta,6 bêta-diacétoxy-5-vinyl-19-nor-5 bêta-androst-9-èn-17-one (80 mg) (Fp. 146-147°C). 30 Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. 71 36737 e 2110415 REVENDICATIONS 1.- 5-vinyl-19-nor-stéroIdes répondant à la formule générale (I) s 10 (I) dans laquelle représente un atome d'oxygène ou un dérivé 15 cétalisé, (H, COCH^), (H, CgH^), ou des dérivés éventuellement acylés de (OH, C=CH), (OH, COCH^) ou (H, OH) ; R2 représente (H, H), un atome d'oxygène ou un dérivé éventuellement acylé de (H, OH) ou (H, Halogène) ; et R3 représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou alcoylé. 20 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente un atome d'oxygène, (H, CgH17) ou (H,C0CH3) } R2 représente un atome d'oxygène, un dérivé éventuellement acylé de (H, OH), (H, H) ou (H, F); et R^ représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou alcoylé. 25 3.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente un atome d'oxygène ou (H, CgH^) ; R2 représente un atome d'oxygène, (H, F) ou un groupe (H, OH) acylé ; et R^ représente un radical hydroxyle acylé. 4.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 30 précédentes, compris parmi les composés ci-après - 3 bêta,6 bêta-diacétoxy-5-vinyl-19-nor-5 bêta-cholest-9-ène. - 3 bêta,6 bêta-diacétoxy~5-vinyl-19-nor-5 bêta-androst-9-èn-17-one. 35 - 3 bêta-acétoxy-6 bêta-fluoro-5-vinyl-19-nor-5 bêta-androst -9-èn-17-one. 5.- Procédé de préparation d'un composé suivantla revendication 1, caractérisé en ce qu'on provoque la déshydratation et le réarrangement simultanés d'un 5-hydroxy-10-vinyl-stéroïde 40 répondant à la formule (VOIR FORMULE PAGE SUIVANTE) 71 36737 2110415 10 par traitement du composé (II) avec un milieu fortement acide. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le milieu fortement acide comprend de l'acide sulfurique concentré et de l'anhydride acétique, éventuellement avec un 15 diluant. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le diluant est l'acide acétique. 8.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est préparé par le procédé suivant la revendication 5, 6 20 ou 7. 9.- Composition pharmaceutique renfermant un composé suivant la revendication 1 conjointement à un ou plusieurs véhicules, supports, excipients, liants ou diluants pharmaceutique-ment acceptables.