FR 2128324 A1 19721020 FR 7204606 A 19720211 72 04606 1 2128324 La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'une nouvelle catégorie de composés chimiques possédant une grande variété d'applications, et utilisables notamment en thérapeutique humaine. 5 Ces composés sont les suifobétaïnes résultant de la réaction des alkane-sultones, sur les alcaloïdes du genre Rauwolfia, et notamment l'ajmaline, la réserpine, la yohimbine, la rescinnamine et analogues. Ce sont des composés nouveaux en eux-mêmes et qui, dans leur application en thérapeutique, ont l'avantage de conser- 10 ver les propriétés pharmacologiques des alcaloïdes correspondants, tout en présentant une meilleure tolérance et en particulier une toxicité diminuée. On rappelle que les alkanes-sultones, de formule générale : 15 0 20 25 (CH ) • • ^ nv s02 et notamment la propane-sultone,de formule : ch2-ch2-ch2-so2 0 et la butane-sultône, de formule ÇVCVCVCH2-S02 30 I 0 — sont susceptibles de réagir avec des composés possédant des groupes N= ou oh- en donnant naissance à des dérivés classifiës comme sulfobetaïnes. 35 Toutefois, on n'avait jusqu'à présent jamais tenté de réa liser ce type de réaction avec des alcaloïdes du genre Rauwolfia, qui cependant possèdent les groupes réactifs précédents. L'invention repose sur la découverte que cette réaction est non seulement possible,' mais encore rentable, conduisant 72 04606 2 2128324 avec un rendement élevé à des produits purs, plus solubles, plus actifs et moins toxiques que tes bases de départ. L'invention permet notamment d'obtenir les familles de composés suivantes, dans les formules desquels : O o R représente -(CH2)3-SC>3 ou -(CH2)^-S03 selon qu'il s'agit du dérivé propylsulfonique ou butylsulfonique respectivement. 1 - Dérivés alkylsulfoniques de l'ajmaline, de formule : 2 - Dérivés alkylsulfoniques de la réserpine, de formule : CH3°"fi OCH 3 OCH. OCH_ OCH, 3 - Dérivés alkylsulfoniques de l'yohimbine, de formule : f '' 72 04606 3 2128324 10 4 - Dérivés alkylsulfoniques de 1'ajmalicine de formule : 15 20 CH--0-C. s fl 25 5 - Dérivés alkylsulfoniques de la rescinnamine, de formule : 30 CH -0-C J II 0 0-C-CH = CH 0-CH. - OCH. - OCH. OCH. Tous ces produits sont obtenus sous forme de leurs sulfonates internes, c'est-à-dire des sulfonates internes de N-propyl et de 40 N-butyl-ajmalinium, -réserpinium, -yohimbinium, -"ajmalicinium et 72 04606 4 2128324 -rescinnaminium. Les exemples ci-après illustrent la mise en oeuvre du procédé selon l'invention dans le cas de chacune des feuilles précédentes. 72 04606 5 2128324 EXEMPLE I Sulfonate interne de N-propylajmalinium. Dissoudre 8g de 1,3 propanesultone dans 100 ml de mêthyléthyl-cêtone, ajouter 10g d'ajmaline base et agiter jusqu'à dissolution. 5 Laisser cristalliser à l'obscurité et à la température du laboratoire pendant 5 jours. Essorer les cristaux, les laver avec un peu de méthylêthylcétone, essorer à nouveau puis sécher sous vide à 50°-60° gain : 13,5g. 10 a ce stade le produit est pratiquement pur et ne contient que des traces d'ajmaline base. Pour obtenir un produit parfaitement pur dissoudre les 13,5g dans 540 ml d'un mélange méthanol-eau à parties égales puis ajouter peu à peu 1,1 litre d'eau. Le produit cristallise rapidement. Essorer les cristaux et sécher sous 15 vide à 50°-60° gain : 9 g La formule brute est : C H N-O^S est le poids moléculai- 23 32 2 o re : 448,4. L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants : 20 Trouvé : C% 59,6 H% 7,16 N% 5,95 S% 7,10 Calculé : C% 61,6 H% 7,14 N% 6,24 S% 7,14 Le produit se présente sous forme d'une poudre blanche cristalline dont le point de fusion est supérieur à 260°C. Il est insoluble dans l'eau, l'acétone, l'ëther et la méthyléthyl- 25 cétone. Il est légèrement soluble dans l'éthanol et le chloroforme, soluble dans le méthanol et le mélange à 50 pour 100 de méthanol et d'eau ainsi que dans les solutions aqueuses alcalines. La solution méthanolique présente deux maxima d'absorption, l'un à 30 premier rotatoire est : / X_7 = + 99° (C= l,138g-100 eOH). D EXEMPLE II Sulfonate interne de N-butylajmalinium Mélanger 5,5 ml de butylsultone et 100 ml de méthylêthylcétone puis dissoudre 10g d'ajmaline base dans le mélange. Chauffer à 35 reflux pendant 8 heures minimum. Le produit cristallisé obtenu est essoré, lavé avec un peu de méthylêthylcétone et à nouveau essoré. Pour éliminer l'ajmaline base que contient le produit, dissoudre les cristaux dans le mélange méthanol 50 ml-eau 30 ml au bain-marie à 60°C puis passer la solution sur une colonne de résine 4° amberlite IR-120 forme H+ (50 ml de résine humide). Concentrer 72 04606 6 2128324 l'éluat à environ 5 ml, ajouter 5 ml de méthanol pour dissoudre le précipité formé et verser dans la solution 50 ml d'acétone. Après 3 jours de séjour au frigidaire le produit cristallisé est essoré, lavé avec un peu d'acétone, puis essorer à nouveau ^ et séché sous vide à 50°-60° gain 5g20, La formule brute est C24H34N2°5S est le Poids moléculaire : 462,4. L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants : Trouvé : C% 62,31 H% 7,44 N% 6,05 S% 6,90 10 Calculé : C% 62,4 H% 7,36 N% 6,07 S% 6,93. Le produit se présente sous forme de poudre blanche cristalline, dont le point de fusion est supérieur à 260 °C. Il est insoluble dans l'eau, l'acétone, l'éther, la méthyléthylcétone et l'éthanol. Il est légèrement soluble dans le chloroforme et le 15 méthanol, soluble dans le mélange méthanol-eau et dans les solutions aqueuses alcalines. Sa solution méthanolique présente deux maxima d'absorption, l'un à oC 245 mu (£ = 9030) est à 0^ 292 ( fr_ = 2700) . Le — 20° pouvoir rotatoire est / ^7 D = + 99° (C=0,5 pour cent dans 20 ie méthanol). EXEMPLE III Sulfonate interne de N-propylajmalicinium Dissoudre à chaud 3g d'ajmaline et 2g de 1,3-propanesultone dans 25 ml de dioxane. Chauffer à reflux pendant 8 heures, Esso-25 rer les cristaux qui se sont formés, les laver un peu de dioxane, essorer à nouveau. Recristalliser le produit par dissolution dans 25 ml de méthanol â chaud. Le produit cristallise par refroidissement. Essorer et sécher sous -vide à 60° , gain : 2,5g, 30 La formule brute es.t C . H_ N„0_S et le poids moléculaire 2 4 3 0 2 o 474. L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants : Trouvé : C % 59,8 H% 6,31 N% 5,87 S% 7,05 . Calculé : C% 60,8 H% 6,33 N% 5,91 S% 6,75. , Le produit se présente sous forme d'une poudre blanche cristalline, dont le point de fusion est supérieur à 260°C. Il est insoluble dans l'eau, la méthyléthylcétone, l'acétone, l'éther et l'éthanol. Il est légèrement soluble dans le chloroforme et le méthanol, solublé dans le mélange méthanol-eau et dans les solutions aqueuses alcalines. 72 04606 7 2128324 Sa solution méthanolique présente trois maxima â l'absorption : l'un à o( 272 mjw ( £ = 8800), l'autre à EXEMPLE IV Sulfonate interne de N-propylreserpinium, Dissoudre 6g de réserpine et 4,8 g de propanesultone dans 100ml d'acétonitrile et chauffer la solution à reflux ;pendant 16 heures. 10 Recueuillir les cristaux et les sécher sous vide à 50°C, gain : 5g3 Le produit contenant de la réserpine non combinée, le reprendre par 20 ml ds chloroforme et verseê/^îa solution 40 ml de méthanol. 15 Le sulfonate de N-propylreserpinium cristallisé est recueilli et séché sous vide-gain : 3,5g. La formule brute est C36H46°i2N2S et le poids mçléculaire 730,7. 20 L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants î Trouvé : C% 58,3 H% 6,26 N% 3,84 S% 4,49 Calculé : C% 59,2 H% 6,31 N% 3,84 S% 4,38. Le produit se présente sous forme d'une poudre blanche, cristalline dont le point de fusion est supérieur à 260QC. Il ^ est insoluble dans l'eau, l'acétone , et l'éther, légèrement soluble dans le méthanol, l'éthanol et les solutions aqueuses alcalines, soluble dans le chloroforme. La solution chloroformique présente un maximum à ^ 270 (£ = 16.640), un plateau de 288 à 292 mp , un nouveau maximum à 30 0^. 292 mu (£= 114,800), 2 ëpaulements à 302 et à 206 m , Le ?o° pouvoir rotatoire est : «(.__/ ~ = -157a ( c = 1 pour cent dans le chloroforme). EXEMPLE V Sulfonate interne de N-propylyohimbinium. 35 Dissoudre 100g de yohimbine base et 7g de 1,3-propane sultone dans 120 ml de méthyléthylcétone. Porter la solution à reflux pendant 5 heures au minimum. Essorer les cristaux, les laver avec un peu de méthyléthylcétone, essorer â nouveau et sécher sous vide a 50-60°. 40 gain : 8,5g. 72 04606 8 2128324 Pour avoir un produit parfaitement pur redissoudre les cristaux dans un mélange d'éthanol et d'eau à parties égales au bain-marie à 70°C, ajouter peu à peu 50 ml d'eau et laisser cristalliser à la température du laboratoire . 5 gain 5,7g La formule brute est : C^H^N^OgS et le poids moléculaire : 476,4 L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants : Trouvé : C% 59,9 H% 6,65 N% 5,70 S% 6,96 10 Calculé : C% 60,5 H% 6,12 N% 5,88 S% 6,72 Le produit se présente sous forme d'une poudre blanche cristalline, dont le point de fusion est supérieur a 260°C. Il est insoluble dans l'eau, l'acétone, la méthyléthylcétone et l'éther légèrement soluble dans 1'éthanol et les solutions aqueuses acides 15 ou alcalines, soluble dans le méthanol et le mélange éthanol-eau à parties égales. La solution méthanolique présente 3 maxima d'absorption, l'un à 272 m|ui (£.=7.300) , un autre à 218 mju {€ = 7000) et le dernier à 289 mjW (£= 5.400). 20 Le pouvoir rotatoire est : = + 49°,8 dans le méthanol. EXEMPLE VI Sulfonate interne de N-propylrescinnaminium Dissoudre 5g de rescinnamine et 2g de 1,3-propanesultone 25 dans 40 ml d'acétonitrile et porter à reflux pendant 18 heures sous agitation magnésique. Après refroidissement ajouter 80 ml d'éther et essorer le précipité formé. Pour purifier le produit qui contient de la rescinnamine non combinée, le reprendre par 225 ml d'un mélange de méthanol 140 ml et d'eau 80 ml et le 30 dissoudre en chauffant légèrement. Filtrer la solution et la passer sur une colonne de résine fortement acide H+ , préalablement lavée avec le même mélange méthanol-eau. L'éluat est décoloré par du charbon actif (0,200g) filtré puis concentré à sec. Le résidu est remis en suspension dans de l'éther puis 35 essoré et séché sousvide à 50°-60°. gain 4,5g, La formule brute est c38H48N20i2s et le Poids moléculaire de 756. L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants Trouvé : C% 59,6 H% 6,34 N% 3,66 S% 4,51 40 Calculé : C% 60,25 H% 6,26 N% 3,70 S% 4,23. 72 04606 9 2128324 Le produit est une poudre cristallisée blanche dont le point de fusion se situe vers 250° avec décomposition. Il est insoluble dans l'eau, l'éthanol, l'éther et les solutions aqueuses acides ou alcalines, soluble dans l'acétone, le chloroforme, l'acétonitrile et le mélange méthanol 2 vol.-eau 1 vol., légèrement soluble dans le méthanol. La solution mêthanolique présente un maximum d'absorption à -^-303m|a (£= 23.500) .Son pouvoir rotatoire dans le méthanol est "35,4°. 72 04606 10 2128324 REVENDICATIONS 1 - Nouvelle famille de composés chimiques de la classe des alkane-sultones, caractérisés en ce qu'ils consistent dans les alkyl-sulfonates internes des alcaloïdes du genre Rauwolfia, le 5 groupe alkyle étant choisi entre le N-butyle et le N-propyle. 2- Composés chimiques selon 1, caractérisés en ce qu'ils consistent dans les sulfonates internes de N-butyl et N-propyl-ajmalinium, -réserpinium, -yohimbinium, -ajmalicinium et -rescinna-minium. 10 3 - Procédé pour la préparation des composés selon 1 et 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une alkane-sultone, choisie entre la propane-sultone et la butane sultone, avec un alcaloïde choisi entre l'ajmaline, la réserpine, la yohimbine, l'ajmalicine et la rescinnamium. 15 4 - Application des composés selon 1 et 2 en médecine humaine dans les indications nouvelles des alcaloïdes correspondants.