FR 2135293 A1 19721215 FR 7215927 A 19720504 72 15927 1 2135293 L'invention, due à Saburo Ueno, Takao Kawasaki, Daisaku Xnmaru, Yoshiaki Ohsaka, Kouji Satomi, Akio Sasaki, Osamu Ohtake est relative à des dérivés du nitrofuranne et à des agents antimicrobiens contenant de tels composés ; et elle concerne, plus particulièrement, des 5 dérivés de 2-(5-nitrofuryl-vinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole et à des agents antimicrobiens comprenant comme ingrédient actif au moins un cfe ces dérivés. La portée de la présente invention s'étend aussi à l'utilisation de tels agents antimicrobiens en chimiothérapie et comme antiseptiques pour assurer la bonne conservation d'aliments (y compris d'a- 10 liments pour des animaux et le bétail ) et de boissons. Divers dérivés du nitrofuranne ont déjà été proposés en vue de leur utilisation comme agents servant à inhiber la croissance de microorganismes. Les dérivés du nitrofuranne connus possèdent une excellente activité antimicrobienne comme l'on prouvé des essais in 15 vitro. Toutefois, ils ont tendance à perdre leur activité antimicrobienne quand on les utilise avec des composés du type mercapto ou avec des substances protéiniques. Par exemple, quand on chauffe une portion une fois molaire de nitrofurazone avec 10 portions (en moles) de cystéine et 0,1 portion (en mole) de FeSO^, l'activité 20 antimicrobienne de cet agent à l'égard de Bacillus subtilis est abaissée jusqu'au dixième de sa valeur initiale. Quand on chauffe 1 portion (en moles) de 5-nitrofurylacrylamide avec 10 portions (en moles) de cystéine et 0,5 portion (en moles) de FeSO^, l'activité antimicrobienne tombe à 1/20 de sa valeur initiale. 25 Les dérivés 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-alcoyl-5-substitués du thiar zole qui ont été récemment préparés et décrits peuvent être représentés par la formule générale suivante : dans laquelle R est un radical alcoyle, et X est un radical acétyle, nitro ou carboxyle. Les dérivés du nitrofuranne de la technique antérieure manifestent une activité antimicrobienne sélective et se sont révélés intéressants à utiliser dans une grande variété de do-35 maines comme agents antimicrobiens. Toutefois, eux aussi ont ten-tance à perdre leur activité antimicrobienne quand on les utilise conjointement avec des composés mercapto ou avec une matière protéi-nique. De telles substances désactivantes sont fréquemment présentes dans le milieu où des agents antimicrobiens sont utilisés. Par 40 conséquent, on peut s'attendre à ce que, lors d'applications prati- 30 72 15927 2 2135293 queb, l'efficacité de ces agents antimicrobiens puisse être moindre que celle mesurée lors d'essais in vitro. Par conséquent, la technique a besoin d'un nouveau type d'agent antimicrobien capable de résister à une diminution quelconque de son activité antimicrobienne 5 par suite de la présence d'un composé mercapto ou de matières proté-iniques. En résumé, on a découvert que certains dérivés du 2-(5-nitrofu-rylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole possèdent l'activité antimicrobienne requise en combinaison avec une bonne stabilité à la lumière, 10 une haute solubilité et une résistance satisfaisante à l'effet neutralisant de composés du type mercapto ou de matières protéiniques. Les nouveaux dérivés du 2-(5-nitrofurylvinyl) ^-méthyl-S-acétyl-tiazole compris dans la portée de la présente invention sont représentables par la formule générale suivante : 15 F n ch5 A 0 2N/ ^0 = CH C - CH. X 3 dans laquelle X représente un radical =NOH, =N-0C0CH^, rJT-NH-C-HHg , 0 =N-NH-C-HH0 ou =N-NH-C-HH0*HA où A est l'anion d'un acide HA. Coati ^ ti d. 20 s m me exemples de l'anion A on peut citer des anions halogène et sulfate* Ces dérivés du 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole ont une forte activité antimicrobienne et une faible toxicité pour 25 des animaux à sang chaud. Ces agents antimicrobiens sont intéressants à utiliser dans une grande variété d'applications, plus spécialement comme agents chimiothérapeutiques et comme antiseptiques pour assurer une bonne conservation d'aliments et de boissons. On décrit ci-après des modes de réalisation préférés de la 30 présente invention. On prépare les composés en question en faisant réagir du 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole dans un solvant convenable, tel qu'un mélange de dioxanne ou de diméthylformamide et d'eau, avec de 1* hydroxylamine, un semicarbazide, un thiosemicarbazide ou 35 un sel d'addition, avec un acide, de l'aminoguanidine. La réaction est représentable par l'équation chimique suivante, illustrant à titre d'exemple le cas oîi on a utilisé un semicarbazide comme réactif î 72 15927 3 2135293 - CH5 CCH-z I! J 0 + NH0HHCÏJH0 2 u 2 0 dioxanne + H„0 _£ > 90°C, 5 heures 5 N-ÏÏHCNH0 Il 2 0 la réaction est conduite à 50-150°C, et de préférence à 80-100°C, 10 pendant de 1 à 5 heures. On utilise un appareillage classique• Etant donné que le produit de réaction n'est que faiblement soluble dans le solvant réactionnel, ce produit de réaction précipite à partir du liquide réactionnel sous la forme de cristaux qui peuvent être recueillis par filtration et purifiés par recristallisation à 15 partir d'un solvant convenable. Les propriétés de composés compris dans la portée de la présente invention sont indiquées dans le Tableau 1 ci-après. La matière première utilisée lors de la mise en oeuvre de l'invention, c'est-à-dire le 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétyl-20 thiazole, peut être préparée (comme le montre l'équation chimique suivante) par chauffage de 5-nitrofurfural ou de son diacétate et de 2,4-diméthyl-5-acétylthiazole dans un solvant pour provoquer une réaction de condensation. Un autre composé compris dans la portée de l'invention, à savoir le composé n° 2 dont la formule et les propriétés sont indiquées 30 dans le Tableau 1 ci-après, c'est-à-dire l'acétate de 2-(5-nitrofu-rylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole-oxime, est préparé en faisant d'abord réagir du 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole avec de 11hydroxylamine, puis en acétylant la 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole-oxime résultante. A titre de variante, 35 l'acétate d'oxime peut être facilement préparé en chauffant du 5-nitrofurfural ou son diacétate et de la 2,4-diméthyl-5-acétylthiazo-le-oxime dans de l'anhydride acétique. Selon la susdite variante, la réaction de condensation entre le 5-nitrofurfural et la 2,4-dimé-thyl-5-acétylthiazole-oxime intervient en même temps que l'acétyla-40 tion. Ce dernier mode opératoire permet donc de préparer le produit 72 15927 4 2135293 final en un seul stade opératoire. Tableau 1 Composé n° 10 15 20 25 30 35 4* 5* 6* 0 2H jd Formule chimique N TJ— CH-z 0^CH=CH/N3 H- o2N jol J CH-J CH-z H 5 NOH CH-z 0 CH=CH S C-CH, n 3 NOCOCEj o2N o n It°h; CH=CH 3 C-CH, » 3 N'-HHCKH, ti t 0 Nomenclature chimique °C 2-(5-nitrofuryl-vinyl ) -4-métbyl-5-acétyl-thiazole-oxime acétate de 2-(5-nitrofuryl-vinyl ) -4-méthyl 5-acétyl-thiazole-oxime semicarbazone du 2-(5-nitro-furylvinyl)-4-méthyl-5-ac étyl-thia20le 205 191 Aspect cristaux jaune pâle cristaux jaune pâle cristaux 255 orangé (déc.) rougeâtre H o2» CH=CH S jq ÂI 0' CH=CH 3 C-CHj CH3 C-CH- n ~ 3 N-NHCNH. U * S CH-z thiosemicarba- zone du 2-(5- >260 nitrofuryl- vinyl)-4-méthyl- 5-acétyl- thiazole o2H B 0 JT 0 HH 11'383 CH=CH S C-GH^ NUHCSH, il 2 NH chlorhydrate de 1'amidinohydra- >300 zone du 2-(5-nitrofuryl-H]SHCHH5*HCl vinyl)-4- méthyl-11 5-acétylthiazole cristaux orangé rougeâtre cristaux brun rougeâtre \ sulfate de l'ami-dinohydrazone du 2-(5-nitro-furylvinyl)-Hn30^ 4-méthyl- 5-acétyl- >300 thiazole cristaux brun rougeâtre Tw4 40 * Les composés n 4, 5 et 6 ne présentent pas des points de fusion définis mais commencent à se décomposer très lentement en carbone aux températures indiquées, la pureté des composés est déterminable par chromatographie en couche mince sur alumine et par mise en oeuvre d'autres essais classiques. 72 15927 5 2135293 les composés compris dans la portée de la présente invention dérivent d'une réaction avec le radical carbonyle (groupe cétonique) de la matière première. Par conséquent, on peut suivre la progression de la réaction elle-même en dosant par analyse qualitative les 5 groupes cétoniques. On a découvert que les composés en question manifestent un remarquable effet inhibiteur de croissance à l'égard de diverses sortes de microorganismes, y compris des bactéries Gram-positives, des bactéries Grain-négatives, des mycètes et des levures, la stabilité 10 de l'activité antimicrobienne des composés en question est indiquée par le fait que l'efficacité de ces composés comme inhibiteurs de croissance à l'encontre de bactéries (lorsque ladite efficacité est mesurée dans des milieux de culture contenant des composés mercapto, des protéines, du sang, un homogénéisât d'entrailles, etc.) est éga-15 le à celle mesurée dans un milieu de culture témoin exempt de telles substances désactivantes- Ce dernier fait indique que les composés compris dans la portée de la présente invention ne se trouvent pas désactivés par interaction avec des composants biologiques présents dans un corps vivant ni par les constituants de substances alimen-20 taires destinées à l'espèce humaine ou à des animaux- Un effet antiseptique satisfaisant est réalisable grâce à l'utilisation d'une très petite proportion des composés compris dans la portée de l'invention même dans des aliments pour animaux contenant des entrailles d'animaux, qui contiennent elles-mêmes de fortes proportions de 25 composés "désactivants". Des expériences ont prouvé qu'un composé compris dans la portée de la présente invention possède une stabilité à la lumière plus grande que celle de composés du nitrofuranne connus et utilisés dans la technique antérieure. Par exemple, si du 2-(5-nitrof urylvinyl)-30 4-méthyl-5-acétylthiazole (la matière première utilisée lors de la mise en oeuvre de la présente invention) est dissous dans un solvant tel que du benzène ou de l'acétate d'éthyle et si on fait passer un flux lumineux d'une intensité de 1000 à 5000 lux au travers de la solution ainsi préparée, le composé se décompose en 5 ou 6 heures ; 35 au contraire, un composé compris dans la portée de la présente invention, tel par exemple que la semicarbazone du 2-(5-nitrofurylvinyl )-4-méthyl-5-acétyl thiazole, conserve sa structure pendant plus de trente heures dans les mêmes conditions- On a procédé à des essais afin de déterminer la toxicité des 40 composés en question sur des animaux à sang chaud- Pour chacun des 72 15927 6 2135293 composés compris dans la portée de l'invention, on prépare des solutions d'essais en utilisant comme solvant un ester de polyoxyéthylè-nesorbitanne se trouvant facilement dans le commerce où il est vendu sous la marque "Tween 80". Chaque solution est diluée avec du solu-5 té physiologique (solution aqueuse à 9 grammes par litre de chlorure de sodium) et est administrée par voie orale à des souris à raison de 1, 5, 10 et 15 g de composé par kilogramme de poids d'animal d' expérience. Aucun animal ne meurt au cours d'une période d'observation dé deux semaines, la concentration de 15 g/kg de poids du 10 corps est considérée comme étant la limite supérieure de la posologie pour des animaux d'expérience, et il a donc été impossible d'estimer la DL50 (^ose léthale, c'est-à-dire déterminant la mort, de 50 i<> des animaux soumis à l'épreuve) pour les composés en question. Quand on nourrit des rats et des souris avec des aliments contenant 15 2^ d'un composé compris dans la portée de la présente invention, on n'observe aucune inhibition de la croissance, aucune anomalie pathologique ou histologique, même après un laps de temps de trois mois. Ces résultats d'essais prouvent que les composés en question sont utilisables comme antiseptiques servant à assurer la bonne conserva-20 tion de substances alimentaires, et notamment de celles destinées à la nourriture des animaux. Les composés compris dans la portée de l'invention sont stables aussi à la chaleur ; ils sont donc utilisables pour assurer la bonne conservation de substances alimentaires (y compris de celles desti-25 nées à la nourriture d'animaux) qui nécessitent un traitement par la chaleur. Par exemple, quand un composé selon l'invention est incorporé à raison de 5 à 20 ppm (parties par million de parties, en poids) à une saucisse préparée avec de la chair de poisson enveloppée dans une pellicule en poly(chlorure de vinylidène), la période 30 de consommation en toute sécurité est plus longue d'environ un mois par comparaison avec la période correspondante pour un échantillon témoin ne contenant pas de composé selon l'invention. Quand on ajoute un tel composé à la préparation culinaire japonaise dénommée "kamaboko" (gâteau bouilli à base de pâte de chair de poisson), ven-35 due enveloppée dans un emballage, on ne constate aucune modification d'aspect ni de saveur du produit après un laps de temps de trois semaines à partir du jour de la préparation- Des aliments pour animaux domestiques familiers (tels que chiens et chats), aliments principalement composés d'entrailles d'animaux, d'os et analogues, ayant une 40 haute teneur en eau et qui généralement se putréfient très facilement 72 15927 7 2135293 et perdent toute valeur commerciale au cours de la semaine qui suit le jour de leur production, se conservent pendant au moins un mois quand on y incorpore de 5 à 20 ppm d'un composé compris dans la portée de la présente invention-5 Les composés en question sont utilisables aussi comme agents utilisables pour protéger des poissons et d'autres animaux de diverses maladies- Par exemple, un bain contenant un composé compris dans la portée de l'invention à raison d'une proportion de 1 à 5 ppm est efficace pour traiter des sérioles infectées par des vibrions ou 10 des anguilles infectées par des Aeromonas- Un composé compris dans la portée de l'invention peut être incorporé, à raison de 50 à 100 ppm, aux aliments afin de traiter des porcs infectés par Enteritis vibrio « On peut incorporer au moins un des composés compris dans la 15 portée de la présente invention à des compositions utilisables comme agents antimicrobiens en chimiothérapie et comme antiseptiques pour assurer la conservation d'aliments, de boissons, et de produits servant à nourrir des animaux (y compris des volailles). Une telle composition peut se trouver sous la forme d'une préparation liquide 20 dans laquelle les composés en question sont dissous ou complètement dispersés• Parmi des véhicules liquides adéquats utilisables pour utiliser les agents antimicrobiens compris dans la portée de la présente invention, on peut notamment citer des solvants inoffensifs et non-25 toxiques tels qu'eau, éthanol, éthylène glycol, propylène glycol, diéthylène glycol, polyéthylène glycol, lanoline, vaseline- On peut, si on le désire, dissoudre les composés en question dans le véhicule liquide avec l'aide d'un agent dispersant. Si on doit utiliser un véhicule solide, on pulvérise au moins 30 un des composés en question de façon à le transformer en une poudre fine que l'on incorpore au véhicule solide tel que de l'amidon ou du lactose. On peut aussi utiliser un agent dispersant pour assurer la stabilité de l'effet antimicrobien. Il est possible d'ajuster la concentration de l'agent antimi-35 crobien dans le véhicule par addition d'un diluant ou d'une charge. Les exemples suivants, bien entendu non limitatifs, servent à illustrer la mise en oeuvre de la présente invention. Les exemples 1 à 6 illustrent la préparation de divers dérivés du 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole compris dans la 40 portée de la présente invention- 72 15927 8 2135293 Exemple 1Synthèse de la 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthy1-5-acétylthiazole-oxime• On dissout 2,8 g (0,01 mole) de 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole dans 50 ml de dioxanne, et à la solution ainsi pré-5 parée on ajoute une solution de 1,4 g (0,02 mole) de chlorhydrate d' hydroxylamine puis 1,6 g (0,02 mole) d'acétate de sodium dissous ensemble dans 10 ml d'eau. On chauffe la solution résultante pendant cinq heures à 70-80°G tout en l'agitant. Après refroidissement, le produit cristallin résultant est re-10 cueilli par filtration puis est recristallisé à partir d'un mélange solvant de diméthylformamide et d'eau. On obtient ainsi 2,1 g de cristaux de couleur jaune pâle, P.P. 205°C. Analyse élémentaire pour C^H^N^O^S (poids moléculaire, en abrégé PM, = 293). 15 calculé : C 49,14 ; H 3,75 ; N 14,33 % ; trouvé : C 49,25 ; H 3,60 ; N 14,82 %. Exemple 2.- Synthèse de l'acétate de 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétyltiazole-oxime. On chauffe pendant huit heures à 120°C un mélange de 2,8 g 20 (0,02 mole) de 5-nitrofurfural, 3,4 g (0,02 mole) de 2,4-diméthyl-5-acétylthiazole-oxime et 30 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans environ 100 ml d'eau-La substance solide résultante est recueillie par filtration, puis est recristallisée à partir d'acétate d'éthyle- Rendement : 4,7 g 25 de cristaux de couleur jaune pâle, P.P. 191°C. Analyse élémentaire pour C^H^N^O^S (PM = 335) calculé : C 50,15 ; H 3,88 ; B 12,54 # ; trouvé : C 50,10 ; H 4,01 ; N 12,33 Exemple 3 : Synthèse de la semicarbazone du 2-(5-nitrofuryl-30 vinyl)-4-méthyl-5-ac étylthiazole. On dissout 15 g (0,054 mole) de 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole dans 300 ml de dioxanne, puis à la solution ainsi préparée on ajoute une solution de 11 g (0,1 mole) de chlorhydrate de semicarbazide et 5,6 g (0,1 mole) d'hydroxyde de potassium dis-35 sous ensemble dans 100 ml d'eau. On chauffe le mélange pendant deux heures à 70-80°C. Après refroidissement, le produit cristallin résultant est recueilli par filtration, puis est purifié par recristallisation à partir de diméthylformamide. Rendement ; 7 g de cristaux de couleur brun rougeâtre ayant un point de fusion de 255°C (avec 40 décomposition). Analyse élémentaire pour C^H^K^O^S (PM = 335) 72 15927 9 2135293 calculé : C 46,75 ; H 3,88 ; N 20,89 % ; trouvé : C 46,41 ; H 3,90 ; N 20,60 Exemple 4 : Synthèse de la thiosemicarbazone du 2-(5-nitrofurylvinyl) -4-méthyl-5-acétylthiazole. 5 On dissout 2,8 g (0,01 mole) de 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl- 5-acétylthiazole dans 50 ml de dioxanne puis, à la solution ainsi préparée, on ajoute une solution de 1,9 g (0,015 mole) de chlorhydrate de thiosemicarbazide et 1,2 g (0,015 mole) d'acétate de sodium dissous ensemble dans 10 ml d'eau. On chauffe le mélange pendant 10 trois heures à 70-80°C. Après refroidissement, le produit cristallin résultant est recueilli par filtration, puis est recristallisé à partir de diméthylformamide• Rendement: 3,2 g de cristaux de couleur orangé rougeâtre possédant un point de fusion supérieur à 260°C. Analyse élémentaire pour (PM = 351) 15 calculé : C 44,44 ,• H 3,70 ; N 19,94 & ; trouvé : C 44,63 ; H 3,55 ; N 19,53 Exemple 5 : Synthèse du chlorhydrate de 1'amidinohydrazone du 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole. On dissout 25 g (0,09 mole) de 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-20 5-acétylthiazole par chauffage dans 500 ml de dioxanne, puis, à la solution ainsi préparée, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et une solution de 16 g (0,145 mole) de chlorhydrate d'amino-guanidine dissous dans 200 ml d'eau. On chauffe le mélange pendant deux heures à 80-100°C. Par refroidissement, des cristaux précipi-25 tent à partir du mélange réactionnel. On recueille le produit par filtration et on le fait recristalliser à partir de propylène glycol. Rendement : 19,5 g de cristaux d'un rouge vermillon ayant un point de fusion (P.F.) supérieur à 300°C. Analyse élémentaire pour C1 ^H^IïgO^SCl (PM = 370,5) 30 calculé : G 42,10 ; H 4,04 ; N 22,67 f» ; trouvé : C 41,88 ; H 4,34 ; N 22,57 %. Exemple 6.- Synthèse du sulfate de 1'amidinohydrazone du 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-ac étylthiazole• On dissout 2,8 g (0,01 mole) de 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-35 5-acétylthiazole dans 50 ml de dioxanne, puis, à la solution ainsi préparée, on ajoute 2,5 ml d'acide sulfurique concentré et une solution de 1,0 g (0,004 mole) de sulfate d'aminoguanidine dans 20 ml d' eau. On chauffe le mélange pendant une heure à 80-100°G. Après que la réaction est complètement terminée, on ajoute du charbon décolo-40 rant au liquide réactionnel, puis on le filtre, lors du refroidissement, des cristaux précipitent à partir du filtrat. Rendement : 72 15927 10 2135293 2,6 g de cristaux d'un brun rougeâtre et ayant un point de fusion supérieur à 300°C. Analyse élémentaire pour ^26^30^12^10^3 = ^66) calculé : C 40,73 ; H 3,92 ; N 21,93 % ; 5 trouvé : C 40,70 ; H 4,05 ; N 21,72 %. Les exemples 7 à 10 ci-après illustrent l'activité antimicrobienne de dérivés de 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole compris dans la portée de la présente invention. Exemple 7«- Essai pour l'épreuve de l'activité antimicrobienne 10 in vitro. La détermination de l'activité antimicrobienne in vitro s'effectue de la manière suivante : On dissout chaque agent antimicrobien dans une petite quantité de N,N-diméthylformamide (en abrégé : MF), puis on dilue la solu-15 tion résultante en y ajoutant de l'eau pour préparer des solutions à différentes concentrations. On utilise, comme microorganismes d'essais, huit souches de bactéries, levures et mycètes énumérés dans le Tableau 2. Les milieux de culture utilisés sont un bouillon nutritif à 3 de NaCl pour Vibrio anguillarum. des bouillons nutritifs 20 pour les autres bactéries, et des bouillons d'extrait de malt pour les levures et les mycètes. On ajuste à 6,5 la valeur du pH de chaque milieu de culture. Une solution diluée de chaque agent antimicrobien est ensuite ajoutée aux milieux de culture sus-mentionnés qui sont alors inoculés séparément par addition d'une petite quanti-25 té d'une suspension de cellules de l'une des souches d'essais. Vibrio anguillarum. les levures et les mycètes sont cultivés à 25°C pendant de 2 à 5 jours, tandis que les autres bactéries sont cultivées pendant deux jours à 37°G, après quoi on détermine, dans chaque cas, la concentration inhibitrice minimale (CIM). Les résultats d' 30 une série d'essais de l'exemple 7 sont indiqués dans le Tableau 2 ci-après. Exemple 8.- Essais de conservation de saucisse de chair de poisson. A de la chair broyée composée de 2,5 kg de viande de baleine et 1 kg de ehair de lieu, on ajoute 0,2 kg de protéine de soja, 0,5 kg 35 d'amidon, 0,4 kg de lard, 0,4 kg d'un mélange de glace et d'eau, 0,15 kg de sel commun et de sorbate de potassium, la proportion de sorbate de potassium ajoutée au mélange étant mesurée de façon à en apporter 2000 ppm. Au cours d'une série d'essais, une petite proportion d'un composé compris dans la portée de l'invention est ajou-40 tée àun échantillon du mélange ci-dessus de façon à établir une concen 72 15927 n 2135293 tration du composé de 20 ppm- Chaque échantillon est intimement mélangé par agitation. On prépare ainsi six échantillons, contenant chacun un composé compris dans la portée de l'invention. Dans une enveloppe en poly(chlorure de vinylidène), on charge 100-130 g d'un 5 échantillon, on ferme hermétiquement l'enveloppe et on stérilise par 60 minutes de chauffage à 90°C. La stérilisation est ensuite mise à l'épreuve en conservant les échantillons, ainsi conditionnés, dans une boite dont la température est ajustée à 35°C tandis que le degré d'humidité relative est maintenu à 60 %. Les résultats de la 10 série d'essais de l'exemple 8 sont donnés dans le Tableau 3 ci-après. Tableau 2 Composé n° Concentration inhibitrice minimale en microgrammes/ml du : 15 Tableau 1 V.a. E.c. P.v. S.a. B.s. C.a. P.C. C.h. 1 1,25 0,31 2,5 0,63 >0,08 2 0,63 0,31 5,0 0,63 0,16 > 12,5 200 > 12,5 3 0,63 1,25 2,5 1,25 >0,08 4 2,5 1,25 5,0 2,5 >0,08 20 5 0,63 0,63 2,5 0,63 0,16 100 100 25 6 2,5 2,5 10 5,0 0,31 - - - Hitrofurazone * 10 50 10 12,5 — — — ïbrazolidone * - 0,6 30 3 0,4 - - - - - îkrylfuramide * - 0,6 6,25 1,56 0,1 - - — 25 Symboles : (*) Exemples comparatifs : les valeurs données ont été trouvées dans la littérature. (-) Pas de données. Abréviations : V.a. Vibrio anguillarum E.c. Escherichia coli 30 P.v. Proteus vulgaris S.a. Staphylococcus aureus S.s* Bacillus subtilis C.a. Candida albicans P.c. Pénicillium chrvsosenum 35 C.h. Cladosporium herbarum 72 15927 12 2135293 Tableau 3 Jours écoulés 7 14 21 28 35 42 Composé n° 1** ajouté 25/25* 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 2 U 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 5 " 3 tl 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 n 4 tt 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 " 5 tt 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 " 6 tt 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 rien ajouté : 25/25 15/25 9/25 0/25 - - 10 pH le 1er jour (c1 est-à-dire au début) de l'essai : 6,3-6, ,4 Remarques : * Les chiffres représentent : "Nombre d'échantillons restant dans un état bien conservé (constaté par leur aspect visuel)/Nombre total d'échantillons examinés". 15 ** Les numéros des composés correspondent à ceux donnés dans le Tableau 1. Exemple 9.- Essais de conservation sur du "kamaboko" (gâteau bouilli japonais à base de pâte de chair de poisson). A 28,5 kg de chair de lieu broyée, on ajoute 0,75 kg de sel com-20 mun, 1,5 kg d'amidon et 2000 ppm de sorbate de potassium. Au cours d'une série d'essais utilisant des composés compris dans la portée de la présente invention, on ajoute un des composés en question à un échantillon de la préparation sus-spécifiée en une quantité telle que la concentration dudit composé, calculée d'après le poids de la 25 préparation totale, soit de 2,5 ppm. On mélange intimement chaque échantillon par agitation. On applique une enveloppe en pellicule de poly(chlorure de vinylidène) sur une portion de 100 à 130 g de chaque échantillon, on ferme hermétiquement l'enveloppe et on stérilise par chauffage à 90°C perdant 60 minutes. On examine ensuite le 30 degré de conservation en maintenant chaque échantillon, ainsi enveloppé, dans une boite à air conditionné dont la température est réglée à 30°C et l'humidité relative à 60 %. Les résultats de la série d'essais de l'exemple 9 sont donnés dans le Tableau & ci-après. 35 (Note : dans ce Tableau 4, ainsi que dans le Tableau 5 donné plus loin, les significations des signes * et ** sont les mêmes que celles indiquées dans les "Remarques" figurant au bas du Tableau 3 ci-dessus)• 72 15927 13 2135293 Tableau 4 Jours de conservation —>- 7 14 21 28 35 Composé n° 1** ajouté 25/25* 25/25 25/25 25/25 25/25 M 2 n 25/25 25/25 25/25 25/25 21/25 Il It 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 w 4 » 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 tt fj 11 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 ti 6 " 25/25 25/25 25/25 20/25 16/25 rien ajouté : 10/25 0/25 — — — 10 pH (1er jour de l'essai) 6,15-6,25 Exemple 10.- Essais de conservation d'aliments pour animaux. 1 kg de boeuf, 1 kg de foie de porc et 1 kg de chair de poussin en pâte sont salés pendant 2 jours en utilisant 30 g de sel commun, 0,2 g de nitrite de sodium et 0,3 g de bromate de potassium. Ensui-15 te, on émince et on broie le mélange. A la chair broyée ainsi obtenue, on ajoute 2000 ppm de sorbate de potassium. On conduit une série d'essais sur des échantillons de la préparation sus-spécifiée ; à chacun de ces échantillons, on a incorporé 20 ppm de l'un des composés compris dans la portée de la présente invention. Chaque é-20 chantillon est intimement mélangé par agitation. On applique une enveloppe en pellicule de poly(chlorure de vinylidène) sur une portion de 100-130 g de chaque mélange, on ferme hermétiquement l'enveloppe, et on stérilise par 60 minutes de chauffage à 90°C. On détermine ensuite le degré de conservation en maintenant les enveloppes 25 et leur contenu dans line boîte à air conditionné dont la température est réglée à 30°C et l'humidité relative à 60 fi. Les résultats de la série d'essais de l'exemple 10 sont donnés dans le Tableau 5 ci-dessous : Tableau 5 Jours de conservation — 6 14 21 28 35 Composé n° 1** ajouté 25/25* 25/25 25/25 25/25 25/25 " 2 tl 25/25 25/25 22/25 19/25 18/25 3 II 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 n 4 II 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 5 II 25/25 25/25 25/25 25/25 25/25 " 6 II 25/25 25/25 25/25 19/25 25/25 rien ajouté : 25/25 10/25 0/25 — - pH (1er jour de l'essai) 6,62-6,65 72 15927 14 2135293 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes- 72 15927 15 2135293 Revendications 1. Dérivé du thiazole 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-substi-tué caractérisé en ce qu'il possède la formule générale suivante : N- A GH3 5 OoN \ o ^ GH = GH s C-CH d II * X dans laquelle X est un membre choisi parmi le groupe constitué par =NOH, =N-OCOCH,, =JJ-HH-0-NHo, =ÏÏ-NH-G-HH0 et *HA où A est ' 3' u 2' h 2 n 2 os m 10 un anion acide- 2. Dérivé selon la revendication 1 qui est la 2-(5-nitrofurylvinyl) -4-méthyl-5-ac étylthiazole-oxime- 3. Dérivé selon la revendication 1 qui est l'acétate de la 2-(5-nitrofurylvinyl)-4—méthyl-5-acétylthiazole-oxime. 15 4. Dérivé selon la revendication 1 qui est la semicarbazone du 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-ac étylthiazole- 5- Dérivé selon la revendication 1 qui est la thiosemicarbazo-ne du 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-ac étylthiazole- 6. Dérivé selon la revendication 1 qui est le chlorhydrate de 20 2-(5-nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-acétylthiazole-amidinohydrazone- 7. Dérivé selon la revendication 1 qui est le sulfate du 2—(5— nitrofurylvinyl)-4-méthyl-5-ac étylthiazole- 8. Agent antimicrobien caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement un véhicule ou support auquel est incorporé, à titre d1in- 25 grédient actif, au moins un dérivé du thiazole selon la revendication 1. 9- Agent antimicrobien selon la revendication 8 caractérisé en ce que ledit véhicule est un liquide- 10. Agent antimicrobien selon la revendication 9 caractérisé 30 en ce que ledit véhicule liquide est un membre choisi parmi le groupe constitué par l'eau, l'éthanol, l'éthylène glycol, le propylène glycol, le polyéthylène glycol, la vaseline et la lanoline. 11. Agent antimicrobien selon la revendication 8 caractérisé en ce que ledit véhicule est un solide. 35 12. Agent antimicrobien selon la revendication 11 caractérisé en ce que ledit véhicule solide est un membre choisi parmi le groupe constitué par l'amidon et le lactose- 13- Substance alimentaire à durée de conservation prolongée, 72 15927 16 2135293 laquelle substance alimentaire est caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient antiseptique, une proportion efficace d'un agent antimicrobien selon la revendication 8.