FR 2120121 A1 19720811 FR 7147357 A 19711229 71 47357 i. 2120121 La présente invention se rapporte à des composés intermédiaires clés pour des dérivés de céphalosporine et à des procédés pour les préparer. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte 5 à de nouveaux intermédiaires clés d'acides 7-(5-adipinamido substitué )-j5-thiométhyl à substitution hétérocyclique-;5-céphem-4-ear-boxyliques (I) pour la préparation de dérivés de céphalosporine et à un procédé pour les préparer, ainsi qu'à un procédé amélioré pour la préparation d'acides 7-amino-]5-thiométhyl à substitution 10 hétérocyclique-3-céphem-4-carboxyliques (II). Les procédés selon la présente invention sont mentionnés dans le schéma suivant : (un bouillon contenant de la céphalosporine c et de la céphalosporine N) 15 (i) Agent N-substituant pouvant introduire un groupe de formule : - A (ii) Solvant organique hydrophile S 25 20 H00C-ÇH(CH2)^-CONH NH 1 A H00C-CH ( CH2 ) -j-CONH nh ! A ch2ococh5 (III) 30 R-SH ou son sel métallique (IV) ch2-s-r C00H (i) Agent de silylation (ii) Agent d'iminohalogénation (iii) Agent d'iminoéthérification (iv) Hydrolyse (I) 35 40 ,CH2-S-R ooh Acyle-HLL 0 * s (II) Agent d'acylation (dérivés de céphalosporine) ch2-s-r C00H 71 k7357 2. 2120121 Dans ces formules, A est le groupe ayant la formule /-Ri ou -iîj-o-R3 X 0 5 où R]_ et R2 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants possibles, X est l'oxygène ou le soufre et R^ est un groupe alkyle inférieur, et R est un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants possibles. 10 Comme groupe alkyle inférieur convenable dans la formule appliquée ci-dessus, on peut mentionner, par exemple, un groupe hydrocarboné aliphatique monovalent ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle, cyclohexyle et analogues, et 15 de préférence un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, et, de préférence encore, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 2 atomes de carbone. Comme groupe aryle convenable dans la formule indiquée ci-dessus, on peut mentionner, par exemple, un groupe hydrocarboné 20 aromatique monovalent n'ayant pas plus de 10 atomes de carbone, tel que le groupe phényle, tolyle, naphtyle et analogues. Le groupe aryle mentionné ci-dessus peut avoir un ou plusieurs substituants convenables tels qu'un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode et le fluor), le groupe nitro, un groupe alcoxy inférieur 25 (par exemple le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, isopropo-xy, isobutoxy, tertiobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexyloxy, etc..) et analogues. Un groupe hétérocyclique dans la formule indiquée ci-dessus est plus particulièrement un groupe hétérocyclique contenant 30 au moins un atome d'azote. Comme groupe hétérocyclique convenable, on peut mentionner, par exemple, un groupe hétéromonocyclique non saturé contenant un ou plusieurs atomes d'azote (par exemple le groupe pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle, etc...), un groupe hétérobi-35 cyclique non saturé ou, plus particulièrement, m groupe hétérocyclique non saturé à noyaux benzéniques condensés, contenant un ou plusieurs atomes d'azote (par exemple le groupe indolizinyle, iso-indolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, purinyle, isoqui-noléyle, quinoléyle, etc...), un groupe hétéromonocyclique non sa-40 turé contenant un ou plusieurs atomes d'azote et de soufre (par 71 47357 2120121 exemple le groupe thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, ete.) un groupe hétéromonocyclique non saturé contenant un ou plusieurs atomes d'azote et d'oxygène (par exemple le groupe oxazolyle, oxa-diazolyle, isooxazolyle, oxatriazolyle, etc...), ce groupe hétéro-5 cyclique étant pentagonal à hexagonal. Le groupe hétérocyclique mentionné précédemment peut avoir un ou plusieurs substituants pos sibles tels qu'un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, etc...), un groupe alkyl(inférieur)thio (par exemple le 10 groupe méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio isobutylthio, pentylthio, hexylthio, etc...) et analogues. Dans le domaine de la chimie se rapportant à la céphalosporine C et à ses dérivés, il est bien connu que la céphalosporine N, c'est-à-dire l'acide 6-(5-aminoadipinamido)pénicillaniaue, 15 est contenu comme sous-produit dans un bouillon obtenu en cultivant une souche de cephalosporium produisant de la céphalosporine C, c'est-à-dire l'acide 7-(5-aminoadipinamido)céphalosporanique. Les procédés pour isoler la céphalosporine C d'un bouillon de fermentation sont décrits dans le brevet britannique n° 20 810.196, dans lequel la céphalosporine G est isolée par fractionnement par solvant ou en maintenant le bouillon sous une forte aci dité (pH 3) et à 37°C, ainsi que dans le brevet britannique n° 968.324 dans lequel la céphalosphorine C est isolée en rendant le bouillon fortement acide avec une résine échangeuse d'ions forte-25 ment acide et puis en maintenant ce bouillon à 37°C. Selon les pro cédés tels que mentionnés ci-dessus, la céphalosporine G n'est cependant obtenue qu'avec un rendement inférieur, parce que la eépha losporine C est un composé amphotère et est instable dans ces conditions . 30 Des procédés pour préparer un acide 7-amino-3-thiométhyl à substitution hétérocyclique-3-céphem-4-carboxylique (II) sont dé crits dans le brevet japonais n° i3.023/i97i, dans lequel un aeide 7-amino-3-thiométhyl à substitution hétérocyclique-3-céphejn-4—ear-boxylique (II) est préparé en faisant réagir la céphalosporine C 35 isolée à partir d'un bouillon ou son sel avec un thiol substitué correspondant, en soumettant le composé résultant à une réaction d'un composé nitrosé, et puis en hydrolysant le composé résultant. Cependant, ce procédé connu, dans lequel la céphalosporine C isolée d'un bouillon de fermentation est utilisée comme matière de dé 40 part et on conduit une réaction de nitrosation suivie d'hydrolyse, 71 47357 4. 2120121 fournit un acide 7-amino-3-thiométhyl à substitution hétérocycliaue-3 - c é phem-4 - c arboxy1 ique (II) avec un faible rendement et n'est pas avantageux dans des buts industriels. La demanderesse a inventé un nouveau procédé pour prépa-5 rer un acide 7-amino-3-thiométhyl à substitution hétérocyclique-3-céphem-4-carboxylique (II) avec un rendement très élevé par l'intermédiaire d'un nouvel intermédiaire clé, un acide 7-(5-adipinami-do substitué)-3-thiométhyl à substitution hétérocyclique-3-céphem-4-carboxylique (I), qui est préparé directement à partir de bouil-10 Ion de fermentation contenant de la céphalosporine C, c'est-à-dire sans isoler la céphalosporine C du bouillon, et, en conséquence, on doit comprendre que le procédé de la présente invention est un nouveau procédé amélioré pour la préparation des composés intermédiaires clés (I) et (II) qui sont utiles pour préparer des dérivés 15 de céphalosporine et peuvent travailler avantageusement à l'échelle industrielle. Sn outre, eomme autre technique antérieure, on connaît, d'après la demande de brevet allemand publiée n° I.933.i87, des procédés pour préparer une céphalosporine C N-substituée (III) qui 20 n'est pas le composé recherché dans la présente invention, cette demande indiquant que la céphalosporine C N-substituée (III ) est préparée en soumettant à l'incubation le bouillon de fermentation filtré dans des conditions fortement acides pour décomposer la céphalosporine N, suivi de la réaction du mélange résultant contenant 25 la céphalosporine C avec un agent de N-substitution correspondant, et puis en isolant la céphalosporine C N-substituée produite (III) par extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau. Cependant, on doit comprendre qu'un tel procédé de la technique antérieure, tel que mentionné ci-dessus, a un inconvénient tel que la 30 céphalosporine C est aussi susceptible d'être décomposée par traitement avec tin acide fort. Au contraire, selon les procédés de la présente invention, le traitement d'incubation en milieu acide n'est pas nécessaire dans la réaction et on utilise un solvant organique hydrophile eomme solvant au lieu du solvant organique non miscible 35 avec l'eau utilisé dans la technique antérieure, et, en conséquence, on doit comprendre que les procédés de la présente invention conduisent à un rendement supérieur en céphalosporine C N-substi-tuée (III), d'où l'on peut obtenir directement avec un rendement supérieur les composés intermédiaires clés (i) et (II). 40 Chacun des procédés de la présente invention est expli 71 47357 5. 2120121 qué en détail dans ce qui va suivre. La première étape de la présente invention, c'est-à-dire un procédé pour préparer la céphalosporine C N-substituée (III), est réalisée en faisant réagir un bouillon contenant la céphalospo-5 rine C, sans incubation en milieu acide, avec un agent de N-substi-tution pouvant introduire le groupe ayant la formule ï -A où A est tel que défini ci-dessus, et en traitant le mélange résultant avec un solvant organique hydrophile. On sait d'après le brevet britannique n° 983.758 que le bouillon contenant la céphalosporine C et 10 la céphalosporine N peut être obtenu en cultivant une souche produisant de la céphalosporine C. Ce bouillon, qui est ordinairement obtenu à l'état alcalin, est réglé à un état neutre ou légèrement acide afin de protéger de toute décomposition la céphalosporine C comprise dans le 15 bouillon, et puis le bouillon réglé est soumis à la filtration. Ce bouillon filtré est utilisé pour la réaction. L'agent de N-substitution pouvant introduire le groupe ayant la formule : -A, à utiliser dans cette réaction, comprend un composé choisi dans le groupe de composés indiqués ci-dessous : 20 30 35 (y) R2 - N = C = X (VI) 25 5 R - 0 - C - Y (VII) n 0 où R-£, Rg, X et R^ sont chacun tels que définis ci-dessus et Y est un halogène. Comme halogène convenable dans la formule indiquée ci-dessus, on peut mentionner, par exemple, le chlore, le brome et l'iode. Dans le cas où l'on utilise le composé (V), le groupe ayant la formule î R-, est introduit pour fournir le composé (III) dans lequel A est le •groupe ayant la formule : - C - N 40 x ^r 2 71 4735? 6. 2120121 où X, R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus ; dans le cas où lTon utilise le composé (VI), le groupe ayant la formule : R0 - NH - C - ci |t X est introduit pour fournir lè composé (III ) dans lequel A est le groupe ayant la formule : 'R-, 1° où R^ est l'hydrogène, et X et R2 sont tels que définis ci-dessus ; et dans le cas où l'on utilise le composé (VII), le groupe ayant la formule : R, - 0 - C -3 n 0 15 est introduit pour fournir le composé (III) dans lequel A est le groupe ayant la formule : - C - 0 - R- tt 3 0 dans lequel R^ est tel que défini ci-dessus. 20 La réaction peut être de préférence réalisée dans les conditions comprises entre une légère acidité et une légère alcalinité, à savoir le réglage du mélange réactionnel à une valeur de pH convenable avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc...), un bicarbonate de mé-25 tal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc...), un phosphate de métal alcalin (par exemple le phosphate de sodium, le phosphate de potassium, etc...), un phosphate acide de métal alcalin (par exemple le phosphate acide de sodium, le phosphate acide de potassium, etc...), un phosphate di-30 acide de métal alcalin (par exemple le phosphate diacide de sodium, le phosphate diacide de potassium, etcrrr), une base-organique tertiaire (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la N-mé-thylpipérazine, la pyridine, etc...) et analogues. Après que la réaction ait été achevée, la céphalosporine 35 c N-substituée (III) peut être isolée, par exemple, en extrayant le mélange réactionnel résultant, qui comprend également la céphalosporine N N-substituée et les autres composés aminés substitués sur l'azote en tant que sous-produits, avec un solvant (par exemple l'acétate d'éthyle, la méthylisobutylcétone, etc...) pour fournir 40 l'extrait, en retirant le solvant, par exemple par évaporation, et 71 47357 7. 2120121 en traitant le résidu résultant sous forme de poudre avec un solvant organique hydrophile (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofurane, le dioxane, 11acétonitrile, etc...) pour fournir sélectivement des cristaux du composé recherché (III) 5 qui est rassemblé d'une manière classique, par exemple au moyen de filtration. Les cristaux peuvent être traités avec un solvant organique non miscible avec l'eau, tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène, ete.) un hydrocarbure aliphatique à substitution halogénée, un composé d'ester (par exemple l'acéta-10 te d'éthyle, etc...) et analogues, en vue d'une purification plus poussée. La seconde étape de la présente invention est la réaction de la céphalosporine C N-substituée (III) avec un composé de thiol hétérocyclique (IV), ou avec son sel métallique, dans un solvant 15 pour fournir un acide 7-(5-adipinamido substitué)-3-thiométhyl à substitution hétérocyclique-3-céphem-4-carboxylique (I). Comme sel métallique convenable dans le composé de thiol hétérocyclique (IV), on peut mentionner, par exemple, un sel de métal alcalin tel que le sel de sodium, le sel de potassium et ana-20 logues. Comme solvant très convenable, on peut mentionner, par exemple, l'eau qui peut être utilisée dans un mélange avec un solvant organique hydrophile. La réaction peut être de préférence réalisée dans des conditions neutres ou légèrement alcalines. Dans le cas où l'on 25 utilise le composé de thiol hétérocyclique (IV) sous forme libre, la réaction peut être de préférence réalisée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc...), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc...), un 30 carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc...), une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, etc...) et analogues. La température de réaction n'est pas particulièrement limitée mais la réaction est d'ordinaire réalisée à la température ambiante ou sous un 35 chauffage modéré. L'acide 7-(5-adipinamido substitué)-3-thiométhyl à substitution hétérocyclique-3-céphem-4-carboxylique résultant (I) peut être isolé sous la forme de son sel tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, etc...), le 40 sel d'ammonium, un sel d'aminé organique (par exemple un sel de 71 47357 8. 2120121 dicyclohexylamine, un sel de triéthylamine, etc...), et analogues. En outre, on doit comprendre que, dans la réaction mentionnée précédemment, la céphalosporine C N-substituée (III) peut être utilisée sous la forme d'extrait, par exemple un extrait à 5 l'acétate d'éthyle la renfermant ou de poudre ou de cristaux, chaque forme étant préparée par le procédé tel que mentionné dans la première étape précédente. Parmi ces formes, il peut être préférable d'utiliser le composé (III) sous la forme de cristaux. La troisième étape de la présente invention consiste à 10 traiter un acide 7-(5-adipinamido substitué)->-thiométhyl à substitution hétérocyclique-j5-céphem-4-carboxylique (I) avec un agent de silylation, puis avec m agent d'iminohalogénation et avec vin agent d'iminoéthérification, et à hydrolyser le composé résultant. La réaction d'un acide 7-(5-adipinamido substitué)-3-15 thiométhyl à substitution hétérocyclique-3-céphem-4-carboxylique (I) avec un agent de silylation se fait d'ordinaire dans un solvant Comme agent de silylation convenable dans la réaction, on peut employer un agent de silylation qui est utilisé classiquement dans le domaine de la chimie se rapportant aux dérivés de cé-20 phalosporine et on peut mentionner, par exemple, un trialkylhalosi-lane tel que le triméthylchlorosilane, un dialkyldihalosilane tel que le diméthyldiehlorosilane, m alkyltrihalosilane, tel que le méthyltrichlorosilane, m hexaalkylcyclotrisilazane tel que l'hexa-méthylcyclotrisilazane, un octaalkylcyclotétrasilazane tel que l'oc 25 taméthylcyclotétrasilazane, me trialkylsilylacétamide telle que la triméthylsilylacétamide, une bis-trialkylsilylacétamide telle que la bis-triméthylsilylacétamide, -une dialkylsilylacétamide telle que la diméthylsilylacétamide, une monoalkylsilylacétamide telle que la monométhylsilylacétamide et analogues. La réaction peut être de pré 30 férence réalisée en utilisant un rapport de plus de deux équivalents molaires de l'agent de silylation par rapport au composé de départ, c'est-à-dire un acide 7-(5-adipinamido substitué)-3-thio-méthyl à substitution hétérocyclique-3-céphem-4-carboxylique (I). Dans la réaction, le chloroforme et le dichlorométhane 35 sont d'ordinaire utilisés comme solvants, et on peut utiliser comme solvants d'autres solvants inertes tels que le tétrahydrofurane, le dioxane et analogues. La température de réaction n'est pas particulièrement limitée, mais on préfère une température allant de la température ambiante jusqu'à 40°C, bien que la réaction puisse 40 être réalisée même en refroidissant. Le produit réactionnel est 71 47357 9. 2120121 alors traité avec l'agent d'iminohalogénation. Comme agent d'iminohalogénation, on peut employer un agent d1iminohalogénation qui est classiquement utilisé dans le domaine de la chimie se rapportant aux dérivés de céphalosporine et on utilise de préférence le 5 trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le penta-bromure de phosphore, 1'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène et analogues. La température de réaction n'est pas particulièrement limitée, mais la réaction est d'ordinaire réalisée à une température comprise entre celle fournie par un 10 refroidissement et la température ambiante. Le produit résultant est traité avec un agent d'imino-éthérification tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, l'étha-nol, le propanol, 1'isopropanol, le butanol, le tertiobutanol, etc...)etson alkylate métallique (par exemple un alkylate de métal 15 alcalin tel qu'un alkylate de sodium, un alkylate de potassium, etc...) et analogues. La température de réaction n'est pas particulièrement limitée, mais la réaction peut être d'ordinaire réalisée à une température comprise entre celle d'un refroidissement et la température ambiante. 20 Le produit réactionnel résultant est finalement soumis à une réaction d'hydrolyse. La réaction d'hydrolyse est suffisamment effectuée en déversant le produit réactionnel résultant dans l'eau. L'eau peut être mélangée avec un solvant organique hydrophile tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc...) 25 ou une substance basique telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, etc... ou une substance acide telle que de l'acide chlorhydrique dilué, de l'acide acétique, etc.... L'acide 7-amino-3-thiométhyl à substitution hétérocyclique -3>-céphem-4-carboxylique obtenu (II) présente une activité anti-30 bactérienne et est également utile pour la préparation, par acyla-tion, de dérivés de 3-thiométhyl à substitution hétérocyclique-céphalosporine 7-acylés, par exemple l'acide 7-(lH-tétrazol-l-ylacé-tamido)-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique qui possède une activité antibactérienne supérieure 35 et est utile comme produit pharmaceutique pour le traitement de maladies infectieuses dues aux microorganismes pathogènes. Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustration de la présente invention et non pas de limitation. EXEMPLE 1 40 Acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-eéphem- 71 WlbD'ï 10. 2120121 4-carboxyliq ue (A) Acide 7-r5-(3-Phényluréido)adipinamido"lcéphalospora-nique (i) Un bouillon obtenu en cultivant un Cephalosporium 5 IMI dans un milieu nutritif, dans lequel il y avait principalement de l'amidon et une liqueur de mais macéré, à environ 30°C pendant 80 heures, a été réglé à un pH d'environ 6,5 et puis filtré. Dans le filtrat (1 litre), on a ajouté du phosphate acide de potassium (20 g) et puis une solution d'isocyanate de phényle (10 g) dans 10 l'acétone (70 ml), goutte à goutte, tout en agitant entre 3 et 5°C Après que la solution ait été agitée pendant 1 heure à la même tem pérature et filtrée, le filtrat a été réglé à un pH d'environ 2 avec de l'acide chlorhydrique et extrait tour à tour avec 300 ml, 200 ml et 100 ml d'acétate d'éthyle. 15 Après que les extraits combinés aient été extraits à leur tour avec 200 ml, 150 ml et 100 ml de tampon phosphaté (pH 6,4), les extraits de tampon phosphaté ont été réglés à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique et puis extraits à leur tour avec 150 ml, 100 ml et 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organique 20 ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur du sulfate de sodium anhydre, et le solvant a été retiré sous pression réduite. Dans le résidu, on a ajouté du méthanol (30 ml), et on a laissé reposer la solution toute la nuit dans un réfrigérateur. La matière cristalline précipitée a été fil 25 trée et lavée avec une faible quantité de méthanol pour donner de l'acide 7-[5-(3-phényluréido)adipinamido]céphalosporanique (2,57 g). Le point de fusion est i35 à 140°C (décomposition). Analyse calculée pour C^H^gN^O^S.CH^OH (en pourcentage) C 50,88 ; H 5,33 ; N 9,89 30 Trouvé : C 50,98 ; H 5,42 ; N 10,10 Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (G^Hj-OH à 95 %) Xmax. 242 mp , E^m 507 Xinf. 265 m Y , E^m 183 (ii) Dans un filtrat (1 litre) provenant du bouillon cul tivé par les mêmes modes opératoires que dans l'exemple 1 (A)-(i) qui a été réglé à un pH de 7 avec de la soude à 10 %, on a ajouté goutte à goutte une solution d'isocyanate de phényle (15,0 g) dans un acétate d'éthyle (50 ml), tout en maintenant la valeur de pH ij.Q dans une gamme de 6,8 à 7,2. La solution a été agitée pendant 15 71 4735/ ii. 2120121 minutes, filtrée, réglée à un pH de 1,5 avec de l'acide sulfurique à 20 % et extraite à l'acétate d'éthyle (500 ml). Après que l'extrait d'acétate d'éthyle ait été alors extrait avec un tampon phosphaté, pH 6,4 (300 ml), l'extrait de tampon phosphaté a été réglé 5 à un pH de 1,5 avec de l'acide sulfurique à 20 % et encore extrait avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Après que le solvant ait été retiré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans de l'acétonitrile 10 (ou du méthanol ou de l'acétone) et laissé au repos toute la nuit dans un réfrigérateur. La matière cristalline précipitée a été rassemblée par filtration, lavée avec de l'acétonitrile (ou du méthanol ou de l'acétone) et séchée à la température ambiante, sous près sion réduite, pour donner du monohydrate d'acide 7-[5-(3-phényluré-15 ido)adipinamido]céphalosporanique (2,87 g) dont le point de fusion est 144 à 148°C. Analyse calculée pour C^-jH^gN^O^S .H^O (en pourcentage ) C 50,00 ; H 5,17 ; N 10,14 Trouvé C 50,13 i H 5,17 i N 10,16 20 (iii) Un filtrat (1 litre), provenant du bouillon obte nu par les mêmes modes opératoires que dans l'exemple 1 (A)-(i), a été réglé à un pH de 7,4 avec du phosphate acide de potassium (30 g) et on a ajouté goutte à goutte, tout en agitant, une solution d'isocyanate de phényle (15 g) dans l'acétone (100 ml). Le mélange 25 a été agité pendant une heure, filtré, réglé à un pH de 1,5 avec de l'acide sulfurique à 20 % et extrait à l'acétate d'éthyle (500 ml). Après que l'extrait ait été alors extrait avec un tampon phosphaté, pH 6,4 (300 ml), l'extrait de tampon phosphaté a été réglé à nouveau à un pH de 1,5 avec de l'acide sulfurique à 20 % et puis 30 extrait avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et puis séparé par distillation sous pression réduite pour laisser le résidu qui a été alors dissous dans du méthanol (40 ml) et laissé au repos toute la nuit dans tua 35 réfrigérateur. La matière cristalline précipitée a été rassemblée par filtration, lavée avec du méthanol et puis laissée - au repos pen dant une journée à la température ambiante pour donner le tétrahy-drate d'acide 7-[5-(3-phényluréido)adipinamido]céphalosporanique (2,80 g) dont le point de fusion est 130 à l4o°C (décomposition). 40 Analyse calculée pour C^H^N^O^S .4h20 (en pourcentage) 71 k/20/ 12. 2120121 C 45,82 ; H 5,65 ; N 9#24 Trouvé : C 45,62 ; H 5,85 ; N 9,37 Humidité (méthode de Karl Fisiier), Calculée ;H20 11,88 % 5 Trouvé : H20 10,57 % Ce composé a été séché à la température ambiante sous pression réduite pour donner le monohydrate d'acide 7-[5-(3-phényl-uréido)adipinamido]céphalosporanique Analyse calculée pour C^H^N^O^S.H20 (en pourcentage) 10 C 50,00 ; H 5,17 ;N 10,14 Trouvé : C 50,14 j H 5,16 ; N 10,13 Humidité (méthode de Karl Pisher), Calculée :H20 3,26 % Trouvé : H20 2,76 % 15 (B) Acide 7-r5-(3-Phén.yluréido)adipinamidol-3-(5-méthyl- l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique Une solution d'acide 7-[5-(3-phényluréido)adipinamido]-céphalosporanique.CH^OH (2,8 g), de 5-méthyl-l,3,4-thiadiazole-2-thiol (0,9 g) et de bicarbonate de sodium (0,45 g) dans 40 ml de 20 tampon phosphaté, pH 6,4, a été agitée pendant 3 heures à 70°C et lavée avec de l'acétate d'éthyle (300 ml). La couche aqueuse séparée a été réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et puis extraite à l'acétate d'éthyle (500 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sé-25 ché sur du sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 50 ml. Les poudres précipitées ont été filtrées et triturées avec de l'éther pour donner de l'acide 7-[5-(3-phényluréido)adipi-namido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-eéphem-4-30 carboxylique (0,7 g) sous forme de poudre cristalline dont le point de fusion est i50 à 160°C (décomposition). Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon phosphaté, pH 6,4) Amax. 240 mp , E^m 320 55 Ainf. 272 m ^ , E^m 154 Le composé a été alors recristallisé dans de l'éthanol à 95 % pour donner un produit qui fond entre 168,5 et 169,5°C (décomposition) . 40 (c) Acide 7-amino-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadlazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique 71 47357 13. 2120121 De la triéthylamine (0,55 ml) a été ajoutée à une suspension d'acide 7-[5-(3-phényluréido)adipinamido]-J-(5-méthyl-l,3,-4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphe»-4-earboxylique (2,4 g) dans du dichlorométhane see (30 ml) et le mélange a été agité pendant 5 10 minutes à la température ambiante. Après que l'on ait ajouté du chlorotriméthylsilane (4,0 ml) et de la N,N-diméthylaniline (3,6 ml), le mélange a été porté au reflux pendant 30 minutes et puis refroidi entre -40 et -50°C et, dans la solution refroidie, on a ajouté du pentaehlorure de 10 phosphore fin (1,7 g) en une fois et on a agité pendant 2 heures 1/2 à la même température. Dans le mélange résultant, refroidi jusqu'à -60 à -65°C, on a ajouté du méthanol absolu (15 ml) en une fois avec agitation et le mélange a été agité pendant 1 heure à -30°C. Après qu'on ait ajouté goutte à goutte un mélange de métha-15 nol (8,5 ml) et d'eau (16,5 ml)» le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température et puis chauffé jusqu'à la température ambiante. Après que la valeur de pH du mélange résultant ait été réglée à un pH de 3,5, le mélange a été placé dans un endroit frais 20 pendant un moment. Les précipités formés ont été centrifugés et aspirés pour séparer le précipité qui a été alors lavé à l'eau, à l'acétone et à l'éther, tour à tour, et séché dans un dessicateur pour donner l'acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl-3-eéphem-4-carboxylique (950 mg) sous forme de matière 25 cristalline blanche. Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon phosphaté, pH 6,4) Àmax. 274 mp , E^* 325 EXEMPLE 2 30 Acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-eéphem-4-carboxylique (A) Dans un mélange d'un filtrat (2.000 litres), provenant du bouillon cultivé par le même mode opératoire que dans l'exemple 1(A), et d'acétate d'éthyle (200 litres), on a ajouté de 35 l'isocyanate de phényle (30 litres), tout en maintenant le mélange approximativement à un pH de 7 avec une solution aqueuse de soude à 15 #, en refroidissant à 5°C. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la même température. Après que les précipités aient été séparés par filtration, le filtrat a été réglé à un pH de 1,5 avec 40 de l'acide sulfurique à 20 56 et extrait à l'acétate d'éthyle. L'ex 71 47357 14. 2120121 trait à l'acétate d'éthyle a été à nouveau extrait avec une solution aqueuse à 3 d'acétate de sodium et l'extrait a été réglé à un pH de 1,5 avec de l'acide sulfurique à 20 % et puis extrait à l'acétate d'éthyle. Apres que l'acétate d'éthyle ait été retiré, 5 l'huile résiduelle (16 kg) a été dissoute dans du méthanol et on l'a laissée reposer toute la nuit. La matière cristalline précipitée a été filtrée, lavée au méthanol et séehée pour donner une poudre jaune (6,6 kg). (B) Acide 7-T5-(3-phényluréido)adipinamido1-3-(5-méthyl-1° 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique Une solution de la poudre jaune obtenue dans l'exemple 2(A) (30 kg), de bicarbonate de sodium (1,3 kg) et de 5-méthyl-l,-3,4-thiadiazole-2-thiol (0,66 kg) dans l'eau(30 litres) a été agitée à 70°C pendant 5 heures, et déversée dans de l'eau froide (30 15 litres) et réglée à un pH de 1 à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N en dessous de 10°C. Une matière cristalline blanche précipitée a été rassemblée par filtration, lavée avec de l'eau froide et séehée pour donner de l'acide 7-[5-(3-Phényluréido)adipinamido]-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique 20 (2,8 kg) sous forme de poudre qui a été alors recristallisée dans de l'éthanol à 95 # pour donner un composé fondant entre 168,5 et 169,5°C (décomposition). (C) Acide 7-amino-3-(5-méthyl-l.3,4-thiadiazol-2-yl)thio-mé thyl-3-céphem-4-carboxylique 25 Dans une suspension d'acide 7-[5-(3-phényluréido)adipi- namido]-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (5,35 kg) dans du dichlorométhane sec (70 litres), on a ajouté, tour à tour en agitant, du chlorotriméthylsilane (9 litres) et de la N,N-diméthylaniline (7,8 litres). Le mélange a été 30 soumis au reflux pendant 2 heures, refroidi jusqu'à -20°C, suivi d'addition de pentachlorure de phosphore (2,8 kg). Le mélange a été agité pendant 2 heures à la même température et on l'a laissé reposer pendant 3 heures, puis dans le mélange on a ajouté du méthanol (32 litres). Le mélange a été agité pendant 4 heures, jusqu'à ce 35 que la température du mélange atteigne 5°C. Après addition d'eau (32 litres), la valeur de pH du mélange résultant a été réglée à un pH de 3,5 avec de la triéthylamine. Les précipités formés ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés pour donner de l'acide 7-aai-no-3-(5-méthyl-l,3,4-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (2,26 kg). 40 Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon phospha- 71 4735/ 15. 2120121 té, pH 6,4). Xrnax. 275 mp , 340 EXEMPLE 3 Acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3J4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-- c éphem-4-carboxylique Dans un mélange d'un filtrat (500 litres);, provenant du souillon cultivé par les mêmes modes opératoires que dans l'exemple 1(A), et d'acétate d'éthyle (50 litres), on a ajouté de l'iso-oyanate de phényle (7,5 litres) tout en maintenant la solution à 10 un pH de 7 avec une solution de soude à 15 %, en refroidissant à 5°C. Après que le mélange ait été agité pendant 2 heures et filtré, le filtrat a été réglé à un pH de 1,5 avec de l'acide sulfurique à 20 ^ et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium 15 et extrait avec une solution aqueuse refroidie d'acétate de sodium à 3 % (30 litres). L'extrait aqueux a été réglé à un pH de 6,5 à 6,6 avec du bicarbonate de sodium en refroidissant et, dans la solution, on a ajouté du 5-méthyl-l,3,4-thiadiazofe-2-thiol (0,42 kg). Après agitation du mélange à 70°C pendant 5 heures, le mélange ré-20 sultant a été déversé dans un mélange glace-eau (30 litres). Le mélange a été réglé à un pH de 4,5 avec de l'acide acétique, lavé à l'acétate d'éthyle, réglé à m pH de 1 à 1,5 avec de l'acide sulfurique à 20 % en refroidissant et extrait avec un mélange de mé-thylisobutylcétone et d'acétone. Après que le solvant ait été en-25 levé, l'huile résiduelle a été purifiée en ajoutant de l'acétone et en retirant l'acétone à maintes reprises pour produire des poudres (2,73 kg). Dans une suspension de ces poudres dans le dichlo-rométhane (195 litres), on a ajouté du chlorotriméthylsilane (4,3 litres) et puis de la N,N-diméthylaniline (3,78 litres) en agitant. 30 Le mélange a été soumis au reflux pendant 2 heures et refroidi jus-qu'à -20°C. On a ajouté du pentachlcrure de phosphore (1.963 kg) et le mélange a été agité pendant 5 heures. Après addition du méthanol (15,5 litres), le mélange a été agité pendant 4 heures, suivi d'addition d'eau (15,5 litres) et du réglage du pH à 3,5. Les prê--c. cipités formés ont été rassemblés par filtration, lavés et séehés -ccur donner l'acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl}thio-é thy 1 - 3 - c é phem-4 - carboxyl ique (0,47 kg). EXEMPLE 4 Acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-40 4-carboxylique 71 47357 i6. 2120121 (A) Acide 7-T5-( isobutoxycarbonylamino )adipinamido"lcépha-losporanique Dans un filtrat (1 litre), provenant du bouillon cultivé par les mêmes modes opératoires que dans l'exemple 1(A), on a ajou-5 té goutte à goutte une solution de chloroformiate d'isobutyle (3,5 g) dans l'acétone (4 ml), tout en maintenant la solution à un pH de 7 avec du l,5-diazocyclo[4.3.0]non-5-ène en agitant à 5°C. Après que le mélange ait été agité pendant 1 heure, on a ajouté une solution de chloroformiate d'isobutyle (3,5 g) dans l'acétone (4 ml), 10 tout en maintenant le mélange à un pH de 7 avec du 1,5-diazocyclo-[4,3.0)non-5-ène. Le mélange a été alors agité jusqu'à ce que le test à la ninhydrine soit négatif, réglé à un pH de 1,5 avec de l'acide sulfurique à 20 % et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle a été lavé avec une solution aqueuse sa-15 turée de chlorure de sodium et extrait avec une solution aqueuse à 3 % d'acétate de sodium. Après que l'extrait aqueux ait été réglé à un pH de 1,5 et puis extrait à l'acétate d'éthyle, l'extrait a été séché et concentré sous pression réduite, en laissant une huile résiduelle qui a été traitée avec du méthanol pour donner 20 1'acide 7-[5-(isobutoxycarbonylamino)adipinamido]céphalosporanique sous forme de poudre. Le sel de dicyclohexylamine d'acide 7 —[5— (isobutoxycarbonylamino)adipinamido]céphalosporanique sous forme de poudre, dont le point de fusion est 191 à 194°C (décomposition), a été fourni à partir d'acide 7-[5-(isobutoxycarbonylamino)adipi-25 namido]céphalosporanique par un procédé classique. Analyse calculée pour C21H29° 10n;5S-C24H46N2 (en pourcentage) C 61,61 ; H 8,62 ; N 7,98 Trouvé C 61,31 ; H 8,63 ; N 7,68 (B) Acide 7-T5-(isobutoxycarbonylamino)adipinamidol-3-30 (5-méthyl-l,3j4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique Une solution d'acide 7-[5-(isobutoxycarbonylamino)adipi-namido]céphalosporanique (2 g), de bicarbonate de sodium (0,9 g) et de 5-méthyl-l,3,4-thiadiazole-2-thiol (0,7 g) dans l'eau (15 ml) a été agitée pendant 4 heures 1/2, réglée à un pH de 4 avec de 35 l'acide chlorhydrique 6n et lavée à l'acétate d'éthyle. Le mélange a été réglé à un pH de 1,5 et extrait à l'acétate d'éthyle. Après que l'extrait d'acétate d'éthyle ait été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans une faible quantité d'acétone, suivi d'addition de 2-éthylhexanoate de sodium. Les pré-40 eipités formés ont été filtrés et séchés pour donner le sel de so 71 4735/ 17. 2120121 dium d'acide 7-[5-(isobutoxycarbonylamino)adipinamido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (0,8 g). Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans D^O + NaHCO^) 5 ^ = 7,23 (singlet) : proton du groupe méthyle en position C-5 des noyaux de 1,3.» 4-thiadiazole t = 4,87 (doublet) : proton C-6 sur les noyaux de céphem t = 4,35 (doublet) : proton C-7 sur les noyaux de céphem (c) Acide 7-amino-3-(5-méthy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-L0 mé thyl-3-e éphem-4-carboxy1ique L'acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl -3-céphem-4-carboxylique, matière cristalline blanche, a été fourni à partir du sel de sodium d'acide 7-[5-(isobutoxycarbonylamino )-adipinamido]-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-15 3-céphem-4-carboxylique sensiblement par les mêmes modes opératoires que dans les exemples l(c) et 2(c). EXEMPLE 5 Acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3.4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem 4-earboxylique 20 Chlorure de . N-phénylcarbamoyle Après que l'on axu fait passer du phosgène à travers de l'acétate d'éthyle (200 ml) pendant 45 minutes en refroidissant par de la glace, on a ajouté goutte à goutte une solution d'aniline (20 g) dans l'acétate d'éthyle (200 ml), dans la solution, entre 25 5 et 10°C, tout en faisant passer du phosgène. Après que du phosgène ait été encore introduit pendant 30 minutes, l'excès de phosgène et le solvant ont été retirés par distillation pour fournir une huile (24 g) comprenant du chlorure de N-phénylcarba moyle . 30 (A) Acide 7-f5-( ■ 3-Phényluréido)adipinamido1 cé phalosporanique Dans un mélange d'un filtrat (1 litre) contenant du bouil Ion cultivé par le même mode opératoire que dans l'exemple 1(A) et 35 du phosphate acide de potassium (30 g), on a ajouté goutte à goutte me solution de l'huile (15 g) obtenue dans l'exemple 5 ci-dessus en refroidissant par de la glace, et le mélange a été agité pendant 45 minutes. Après que la filtration ait été réalisée, le filtrat a été lavé avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extrait 40 à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueu 71 1*7357 18. 2120121 10 15 20 se saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite, en laissant un résidu qui a été trituré avec de l'éther et séché pour donner de l'acide 7-[5-( . 3-phényluréido)adipinamido]céphalosporanique (3 g) sous forme de poudre. Spectre d'absorption dans l'ultraviolet h2o Xmax. 241 "H ' (C) Acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylique L'acide 7-amino-3-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl -3-céphem-4-carboxylique, matière cristalline blanche, a été fourni à partir d'acide 7—[5—(. •3-phényluréido)adipinamido]- céphalosporanique sensiblement par les mêmes modes opératoires que dans les exemples 1(B) et 1(C). EXEMPLE 6 (A) Les composés suivants ont été obtenus en utilisant sensiblement les mêmes modes opératoires que ceux des exemples 1(A), 2(A) et 5(A) s H00C-ÇH(CH2)^-CONH ira 0, a ch2ococh3 N 25 30 A- ttjcj/ w nh-co- Propriétés physiques Dihydrate P.F. 155 à 158°C (décomposition) Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon phosphaté, pH 6,4) Xmax. 243 mj; , Ainf. 250 m^> . Eïi400 35 Cl NH-C0- P.F. 143 à 145°C (décomposition) Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon phosphaté, PH 6,4) Xmax. 248 mp , Elc^ \inf. 274 m|/ . 493 40 71 47357 19. 2120121 10 3 NH-CO- Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon phosphaté, PH 6,4) ilmax. 222 mp , E^c£ 855 Xinf. 270 m'j , E* jjj 152 4 NH-CS- Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon Phosphaté, PH 6,4) "Xmax. 453 mjj, E^Jj 337 5 H,C-CH„-NH-C0- 3 2 2 H2° P.P. 105 à 107°C (décomposition) (B) Les composés suivants ont été obtenus en suivant sen-15 siblement les mêmes modes opératoires que ceux des exemples 1(B), 2(B) et 4(B). S 20 H00C-ÇH(CH2)5-C0NH NH 1 A - S - R C00H 25 30 35 40 N° A- -R Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans DpO + NaHCO^) 1 CH, <> NH-C0- N—N -VS-V CH, 3 V= 7,25 (singlet) : proton du groupe méthyle en position C-5 des noyaux de 1,3,4-thiadiazole T= 4,95 (doublet) : proton C-6 sur les noyaux de céphem t = 4,40 (doublet) : proton C-7 sur les noyaux de céphem 2 ÇPH5 NH-CO- —s>SCH3 T= 7,24 (singlet) : proton du groupe méthylthio en position C-5 des noyaux de 1,3,4-thiadiazole 4,90 (doublet) : proton C-6 sur les noyaux de céphem f= 4,38 (doublet) : proton C-7 sur les noyaux de céphem 71 4735/ 20. 2120121 3 P nh-co- n_n T= 4,98 (doublet) : proton C-6 sur les noyaux de céphem 4,40 (doublet) : proton C-7 sur les noyaux de céphem 0,50 (singlet) : proton C-5 sur les noyaux de 1» 3» 4-thiadiazole 4 o 0 1 n—n ~~^SS 7,25 (singlet) : proton du groupe méthyle en position C-5 des noyaux de 1,3,4-thiadiazole Tl = 4,93 (doublet) : proton C-6 sur les noyaux de céphem 4,35 (doublet) : proton C-7 sur les noyaux de céphem 5 ^Tm-co- N—N ^ïtn CE- 3 t= 6,00 (singlet) : proton; du groupe méthyle en ! position C—1 des noyaux | de lH-tétrazole T= 4,95 (doublet) : proton C-6 sur les noyaux de céphem "£= 4,40 (doublet) : proton j C-7 sur les noyaux de céphem j (C) Les composés suivants ont été obtenus en utilisant sensiblement les mêmes modes opératoires que ceux des exemples 1(C), 2(C), 3, 4(C) et 5(c). 30 c00h ch2-s-r 71 4735/ 21. 2120121 n° -R Propriétés physiques 5 1 -O Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon phosphaté, PH 6,4) Xmax. 275 mp, 394 10 15 2 n—n Spectre d'absorption dans 1'ultraviolet (tampon phosphaté, PH 6,4 ) Xmax. 275 mp , 390 Analyse calculée pour CllH12°3N4S3 : 038,36, H3,51, Nl6,27, S27,93 Trouvé : 038,54, H3,47, Nl6,17, S27,68 20 3 -ÇkciyiHj Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon phosphaté, pH \wax. 275 mp , 377 25 4 -çy ch2ch2ch3 Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon phosphaté, pH 6'^ Amax. 275 mp , e\q* 363 30 5 -O-30H, Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (tampon phosphaté, pH Xmax. 278 mp , 353 P.F. 197 à 198°C (décomposition) La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 71 47357 22. 2120121 REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule : S hooc-çh(ch2 j^conh ■ 5 NH , ^a2 i r c- CH^-S-R A COOH dans laquelle A est un groupe de formule R-, 10 -C-n- ou -C-O-R-, H 11 J X ^«R2 O où R^ et R2 sont chacun l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants possibles, X est l'oxygène ou le soufre et R^ est un radical alkyle inférieur, 15 et R est un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants possibles. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est le groupe de formule : 20 où R^ est l'hydrogène, R2 est un groupe aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants possibles et X est l'oxygène ou le soufre, et R est un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs 25 substituants possibles. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est le groupe phényle, un groupe halophényle, alkyl(inférieur) phényle ou naphtyle, X est l'oxygène et le soufre et R est le groupe thiadiazolyle, un groupe alkyl(inférieur)thiadiazolyle, 30 alkyl(inférieur)thiothiadiazolyle ou l-alkyl(inférieur)-lH-tétrazo lyle. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 est le groupe phényle, X est l'oxygène et R est le groupe 5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yle, ou en ce que R2 est le groupe to- 35 lyle, X est l'oxygène et R est le groupe 5-méthyl-l,3,4-thiadiazol 2-yle, ou en ce que R2 est le groupe éthyle, X est l'oxygène et R est le groupe 5-méthylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yle, ou en ce que R2 est le groupe phényle, X est l'oxygène et R est le groupe 1,3,4-thiadiazol-2-yle, ou en ce que R2 est le groupe phényle, X est l'o 40 xygène et R est le groupe l-méthyl-lH-tétrazol-5-yle. 71 47357 23. 2120121 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est le groupe de formule t -C-O-R, n 3 0 5 dans laquelle R^ est un groupe alkyle inférieur et R est un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants possibles . 6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R^ est un groupe alkyle inférieur et R est le groupe thiadia- 10 zolyle, un groupe alkyl(inférieur)thiadiazolyle ou alkyl(inférieur)• thiothiadiazolyle. 7 - Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R^ est le groupe isobutyle et R est le groupe 5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yle. 15 8 - Procédé de préparation du composé de formule : S chc-s~r 0" T cooh 20 dans laquelle r est un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants possibles, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule : s hooc-çh(ch2)3-conh —i— 25 nh ch2~s"r a cooh où r est tel que défini ci-dessus, A est le groupe ayant la formule : 30 ^-R-L ou -c-o-r, !l 3 r2 0 dans laquelle R1 et R2 sont chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants 35 possibles, X est l'oxygène ou le soufre et R^ est tm groupe alkyle inférieur, avec un agent de silylation, à faire réagir le composé résultant avec un agent d'iminohalogénation, à faire réagir le composé résultant avec un agent d'iminoéthérification et à hydrolyser le composé résultant. 40 9 - Procédé de préparation du composé tel qu'indiqué dans 71 47357 24. 2120121 le préambule de la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un bouillon contenant de la céphalosporine C, sans incubation par un acide, avec un agent de N-substitution pouvant introduire un groupe ayant la formule i -A, où A est tel que défini dans la revendication 8, à traiter le composé résultant avec un solvant organique hydrophile pour produire un composé ayant la formule : S H00C-ÇH(CH2)y-C0NH- 10 NH y-N^^CHj.OCOCH, où A est tel que défini ci-dessus, et à faire réagir ce composé avec un composé ayant la formule : 15 R - SH où R est tel que défini ci-dessus, ou son sel métallique, pour produire tin composé ayant la formule : S HOOC-CH(CH2)^-CONH N] \ A 20 NH CH2-S-R COOH où A et R sont chacun tels que définis ci-dessus, et, en outre, à faire réagir ce composé avec tin agent de silylation, à faire réa-25 gir le composé résultant avec un agent d'iminohalogénation,à faire réagir le composé résultant avec un agent d'iminoéthérification et à hydrolyser le composé résultant. 10 - Procédé de préparation du composé ayant la formule telle qu'indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 30 consiste à faire réagir un composé ayant la formule : S H00C-CH(CHoU-C0NH—r—i NH " ^ ^M^LCH20C0CH3 A C00H 35 où A est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé ayant la formule R-SH, où R est tel que défini dans la revendication 1, ou son sel métallique. 11 - Procédé de préparation du composé ayant la formule 40 telle qu'indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 71 47357 25. 2120121 consiste à faire réagir un bouillon contenant dé la céphalosporine C, sans incubation par un acide, avec un agent de N-substitution pouvant introduire un groupe ayant la formule : -A où A est tel que défini dans la revendication 1, à traiter le composé résultant avec un solvant organique hydrophile pour produire un composé ayant la formule : S hooc-ch(chp),-conh- nh ch20c0ch3 10 A où A est tel que défini dans la revendication 1, et à faire réagir ce composé avec un composé ayant la formule R-SH, où R est tel que défini dans la revendication I, ou son sel métallique, içj 12 - Compositions pharmaceutiques à activité antibaeté- rienne, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'acide Y-amino-J-thiométhyl à substitution hétérocyclique-3-céphem-4-carboxylique ayant la formule : COOH où R est un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants possibles, en association éventuelle avec un ou plusieurs supports pharmaceutiquement acceptables.