FR 2137601 A1 19721229 FR 7216316 A 19720508 72 16316 1 2137601 La présente invention concerne des dérivés de 1-(acylamino-aryioxy)-3-amino-propanol et un procédé pour leur préparation à partir de dérivés d*azétidinol tertiaire. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation de dérivés de 1-(acylamino-aryloxy)-3-amino-substi-tué-propanol correspondant à la formule générale (III) : dans laquelle Ir représente un cycle benzène ou naphtalène substitué ou non substitué, Ac représente un reste acide organique, Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné monovalent comportant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un reste acide organique, ou Y peut être lié au groupe Ac en formant un groupe diacyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur fixé à ltatome d'oxygène par une liaison éther aliphatique, et H représente un groupe alkyle ou aralkyle, ainsi que leurs sels résultant de l'addition d'un acide non toxi que. Les composés de formule générale (III) ci-dessus, obtenus selon le procédé de l'invention, ont une structure spécifique caractérisée par le fait qu'un groupe acylamino est fixé au groupe aryle de 1'1-aryloxy-3-amino-substitué-propanol. On sait que des composés de formule générale (III) ci-dessus sont des bloquants /i -adrénergiques. En particulier, le 1-(4'-acétamido-phénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol de formule : OZ H (III) Y OH (Ill-e) NH-COCH. 3 a une sélectivité organique très élevée c'est-à-dire qu'il agit de façon sélective uniquement sur le muscle cardiaque et par 72 16316 2 2137601 conséquent il est connu comme un excellent bloquant /3 -adréner-gique qu'on peut administrer à des malades présentant une insuffisance cardiaque. les procédés connus de préparation des dérivés de 1-(acyla-5 mino-aryloxy)-3-amino-substitué-propanol correspondant aux formules (III) ou (Ill-e) ci-dessus comportent inévitablement plusieurs stades compliqués. Par conséquent ces procédés connus conduisent à des réactions délicates et difficiles. De plus, comme on ne peut éviter l'incorporation d'impuretés dues aux ■JO réactions secondaires^ ce qui diminue le rendement du produit final, l'obtention d'un produit de pureté élevé est très coûteuse selon ces procédés connus. Par exemple le procédé classique de préparation du 1—(4-* — acétamidophénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol de formule (ill-e) 15 ci-dessus nécessite les nombreux stades correspondant à 1*équation réactionnelle A suivante (voir Chemical Abstracts, 6£, 7099 (1966)) : Equation réactionnelle A 0-CHo-CH-CHo X0X -> Cl-0HoCHCHo 2V 2 -> SH" ch2°6h5 •ch(ch3)2 o-ch2-oh-oh? oh h' 0H2°6H5 CH" oh, •ch' -> 0-CHo-CH-CHo-N 2 | 2 \ OH ,oh2c6h5 /CH ' CH \CH„ o-ch2-ch-ch2-hv OH NH-COCH, .ch2c6h5 ^-CH„ 'ch.. ■CH, -7 0-CH2-CH-CH2IîHCH OH ch, ^CR, NH-COCH, 72 16316 3 2137601 On connait un autre procédé correspondant à l'équation réactionnelle B suivante (Chemical Abstracts, 6£, 7099 (1966)) : Equation réactionnelle B A .-OH, 0-CH2CH-CH2 0-CH2-CH-CH2iraCH. 5 OH CH, 0 -> | ^-CH, NHCOCH, NH,CH 3 NHCOCH, 3 * ^CH3 9 Dans le procédé correspondant à l'équation réactionnelle B ci-dessus, pour faire réagir le 1-(4'-aeétamidophénoxy)-2,3-é-poxypropane avec une quantité équimoléculaire d'isopropylamine, il est nécessaire d'utiliser un grand excès d'isopropylamine. De plus, comme l'isopropylamine est plus alcaline qu'une aminé aromatique, dans le procédé ci-dessus, le groupe acétyle est enlevé par ammoniolyse et par conséquent il se forme comme sous-produit le 1-(4'-aminophénoxy)-2,3-époxypropane ou son dérivé isopropylamino substitué,, qui réagissent ensuite avec le cycle époxy. De ce fait, le rendement en produit désiré (ill-e) diminue et on ne peut empêcher l'incorporation de sous-produits au produit désiré. Ces défauts sont inévitables dans le procédé connu correspondant à l'équation réactionnelle B ci-dessus. On a trouvé que, selon le procédé de l'invention, lorsqu'on fait réagir un 3-azétidinol 1-substitué ou un de ses dérivés protégés correspondant à la formule suivante : Z-0 -R (I) avec un acylàminophénol ou un acylaminonaphtol correspondant à la formule suivante : Ac-N-Ar-OH (II) 72 16316 4 2137601 on peut obtenir un 1-(acylamino-aryloxy)-3-amino-substitué-propa-nol de formule générale (III) OZ Ac-N-Ar-0-CH2-CH-CH2-ErHR (III) 5 * avec une pureté et un rendement élevés en un seul stade. Dans le procédé de l'invention, si le composé de formule (III) obtenu comporte un groupe protecteur Z, on peut facilement l'enlever selon un procédé connu et transformer facilement le radical -OZ 10 en un groupe hydroxy -OH. Dans les formules générales ci-dessus (I), (II) et (III), Ac, Ar, Y, R et Z ont la même définition que celle indiquée précédemment pour le composé (III). Comme le montre la réaction ci-dessus entre les composés des formules (i) et (il), le procédé de l'invention est carac-15 térisé par le fait que la réaction directe d'un phénol ou d'un naphtol de formule (il) comportant un groupe acylamino substitué ou non substitué avec un 3-azétidinol de formule (i) comportant un atome d'à z o t e tertiaire provoque une ouverture de cycle du 3-azétidinol de formule (i) ce qui permet de former le 1-(a-20. cjiamino-aryloxy)-3-amino-substitué-propanol de formule (III) en un stade tandis que le groupe acylamino du phénol ou du naphtol . reste stable sans être nullement attaqué. Ces caractéristiques font que le procédé de l'invention possède d'importants avantages inattendus. 25 L'invention va maintenant être décrite plus en détail. Azétidinol tertiaire de formule générale (i). Il est préférable que dans 1'azétidinol tertiaire de formule générale (i) le radical R représente un radical alkyle comportant jusqu'à 12 atomes de carbone en particulier jusqu'à 5 ato-30 mes de carbone ou un radical aralkyle comportant de 7 à 9 atomes de carbone. Le radical alkyle peut être droit ou de préférence ramifié. Il est préférable en particulier que Z représente un atome d,hydrogène (H) ou un groupe protecteur (Za) et R représente un 35 radical alkyle ramifié comportant jusqu'à 5 atomes de carbone par exemple un radical isopropyle, tert-butyle, isobutyle et sec-butyle. Il est particulièrement avantageux que R représente un 72 16316 5 2137601 radical isopropyle. Lorsque Z représente un groupe protecteur, il peut être constitué d'un groupe quelconque connu pour protéger le radical hydroxy. Des exemples préférés de groupes protecteurs Za sont ceux correspondant à la formule suivante : dans son ensemble puisse être éliminé dans les conditions utilisées pour la réduction ; plus particulièrement R* représente de préférence un atome d'hydrogène, un radical al-ooxy comportant jusqu'à 3 atomes de carbone, tel qu'un radical méthoxy, éthoxy et propoxy, un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle et isopropyle, un radical halogéno tel qu'un radical chloro ou bromo, un radical alkyle halogéné tel qu'un radical trifluorométhyle, un radical amino, un radical transformable en un radical amino tel qu'un radical nitro, ou un autre radical cédant des électrons, et n est un nombre entier de 1 à 3 et de préférence égal à 1, et on préfère particulièrement que le substituant -(R*) soit fixé en position 4 du noyau benzène, et des groupes protecteurs alcoxyalkyle tels que des groupes méthoxyméthyle, éthoxyméthyle et benzyloxyméthyle. Parmi les azétidinols tertiaires de formule générale (i) ci-dessus, on utilise de préférence des composés correspondant à la formule (i-a) suivante : dans laquelle R* représente un radical quelconque tel que le groupe Z-0 (l-a) -N-R* 72 16316 6 2137601 dans laquelle R1 représente un radical alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène (H) ou un groupe protecteur (Za) fixés à l'atome d'oxygène par une liaison éther aliphatique. 5 En ce qui concerne l'activité pharmaceutique, sont particu lièrement préférés parmi les composés de formule (i-a) ci-dessus ceux dans lesquels R représente un radical isopropyle, sec-buty-le, isobutyle ou tert-butyle et Z représente un atome d'hydrogène. 10 Procédé de préparation des azétidinols tertiaires de for mule (i). A quelques exceptions près, les 3-azétidinols 1-substitués et leurs dérivés protégés par un radical hydroxy de formule générale (I) ci-dessus qu'on utilise comme matières premières dans 15 le procédé de l'invention sont de nouveaux composés. On peut les préparer par exemple selon un procédé consistant à faire réagir un composé de formule suivante : dans laquelle X représente un radical halogéno ou un reste ester actif, et Za a la même définition que celle précédemment donnée pour le groupe protecteur Z, avec une aminé primaire de formule suivante : ^-ch2-X (IV) Za-O-CH 20 25 H2N-R Or) dans laquelle R a la même définition que ci-dessus, pour former un azétidinol 1-substitué dont la position 3 est protégée, Za-0 (1-b) -N-R 30 et si on le désire en éliminant le groupe protecteur Za du dérivé d'azétidinol de formule (i-b) ainsi formé selon un procédé 72 16316 7 2137601 connu en soi, par exemple par réduction par l'hydrogène, de façon à le transformer eh un dérivé d'azétidinol de formule suivante : ho ï-R (1-c) dans laquelle R a la même définition que ci-dessus, 5 Par exemple, on peut facilement préparer le 1-isopropyl- azétidinol de formule suivante : ho -ch: -oh, oh, qui est la matière première utilisée pour la préparation du composé de formule (ill-e) ci-dessus, c'est-à-dire le produit final préféré selon le procédé de l'invention en faisant réagir un 10 composé de formule suivante : -ch2-o -ch' chgcl -ch2ci avec un composé de formule suivante : nh2-ch: ch, CH, et en réduisant le composé obtenu de formule suivante (3-ch2-o -n-ch' ch, -ch, I 72 16316 8 2137601 avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de réduction connu tel que par exemple un catalyseur au nickel de Raney. Bien qu'on puisse conduire la réaction ci-dessus entre le composé de formule (IY) et 1'aminé de formule (Y) en l'absence 5 d'un solvant, pour empêcher la formation de diamines ou de polymères comme sous-produits et obtenir un azétidinol de formule (i-b) ci-dessus avec un rendement élevé, on préfère conduire la réaction en présence d'un milieu liquide inerte approprié. On préfère en particulier l'alcool benzylique mais on peut égale-10 ment utiliser d'autres solvants organiques par exemple des solvants organiques de point d'ébullition élevé tels que le xylène, le mésithylène et la décaline. On peut ajouter l'amine primaire de formule (Y) ci-dessus au système réactionnel sous forme d'une solution aqueuse, et on 15 peut conduire la réaction en maintenant le composé de formule (IY) ci-dessus en dispersion dans une solution aqueuse de l'a-mine primaire de formule (Y). En général on préfère utiliser l'amine primaire en une quantité supérieure à la quantité stoe-chiométrique par exemple à raison de 2 à 5 moles par mole du 20 composé de formule (IY). Même si on utilise un tel excès molaire de l'amine primaire, on n'observe pratiquement pas la formation de diamines comme sous-produits. On peut conduire la réaction à une température de 100°C ou plus. Pour réduire la durée réactionnelle, il est souhaitable 25 de conduire la réaction entre 120 et 160°C. Dans ce cas, on conduit généralement la réaction pendant 10 à 50 heures. On peut réduire par l'hydrogène le composé de formule (i-b) ci-dessus à une température comprise entre la température ordinaire et 100°C sous une pression d'hydrogène de 1 à 100 atmos-30 phères en utilisant un catalyseur métallique tel que par exemple le nickel de Raney, le cobalt de Raney, le nickel d'ïïrushi-bara, le palladium et le platine. Phénols ou naphtols de formule Cil). Dans l'invention, on utilise un constituant quelconque 35 choisi parmi les acylaminophénols et les acylaminonaphtols de formule suivante : Ac-N-Ar-OH (II) f Y 72 16316 2137601 dans laquelle Ac, Ar et Y ont la même définition que ci-dessus. Dans les composés de formule générale (II), les groupes Ac-N- et -OH peuvent être fixés au groupe phénylène -Ar- dans ! 5 Y l'une quelconque des positions ortho-, méta- et para-, mais on préfère qu'ils soient fixés en position para. Dans le cas où le radical Ar est un radical naphtylène, les deux radicaux ci-dessus peuvent être.fixés au radical naphtylène en l'une quelconque 10 des positions 1,2-, 1,3-» 1»4-> 1»5-, 1>6-, 1,7- et 1,8-, mais on préfère qu'ils soient fixés en position 1,4-, 1>5- ou 1,8-. Comme précédemment indiqué, le radical -Ac dans la formule générale (II) ci-dessus représente un reste acide organique. On peut citer comme exemples de tels restes acides organiques des 15 radicaux acyles tels que les radicaux formyle, acétyle, propio-nyle, benzoyle, éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, benzyloxycar-bonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle et tert-butyloxycarbonyle ; des groupes sulfonyles organiques tels que les groupes mésyle, benzylsulfonyle et tosyle ; des radicaux organiques sulfinyles 20 tels que les radicaux benzènesulfinyle et toluènesulfinyle ; des radicaux sulfényles organiques tels que les radicaux o-nitrophé-nylsulfényle et p-nitrophénylsulfényle ; et des radicaux phos-phonyles organiques tels que les radicaux benzènephosphonyle et méthanephosphonyle. De plus, exceptionnellement, on peut utili-25 ser un radical triphénylméthyle à la place des restes acides organiques précités. Par conséquent, on entend ici de façon excep-~ tionnelle que ce radical triphénylméthyle correspond à un reste acide organique. Parmi ces restes acides organiques on préfère les restes des mono et diacides carboxyliques comportant de 1 à 30 8 atomes de carbone. Dans le cas où le radical Y représente un radical hydrocarboné, on préfère qu'il représente un radical alkyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone tel que les radicaux méthyle et é-thyle. Les radicaux Ac et Y peuvent être unis entre eux pour 35 former un radical diacyle tel qu'un radical éthylènedicarbonyle, maléyle, phtalyle et naphtalyle. Dans le cas où Ac représente un reste acide dicarboxylique, les groupes Ac et Y de la formule (II) sont réunis et fixés à l'atome d'azote. t 72 16316 10 2137601 le groupe phénylène ou naphtylène représenté par -Ar- dans la formule (il) ci-dessus peut comporter de 1 à 3 substituants (R.j, R2 ou ^3)* Ces substituants R^, R2 et R^ peuvent être identiques ou différents et représenter un radical alkyle ou alcény-5 le comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy ou un radical amino. R^ et Rg peuvent être unis entre eux pour former un radical alkylène ou cétoalkylène ou un hétérocycle pentagonal ou hexagonal par 1*intermédiaire d'un hétéro-atome. 10 groupe Y dans la formule générale (il) ci-dessus, repré sente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné monovalent comportant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un reste acide organique, et de plus les radicaux Ac- et Y- peuvent être réunis pour former un radical diacyle tel que ceux précédemment indi-15 qués. Parmi les phénols et les naphtols correspondant à la formule (II) ci-dessus, ceux correspondant à la formule suivante : CH^CO-NH-Ar'-OH (il-a) dans laquelle Ar* représente un radical phényle ou naphtyle, 20 et en particulier un radical phényle, présentent des avantages en ce qui concerne leurs effets pharmaceutiques, aussi les préfère-t-on. Conditions réactionnelles. Selon l'invention on prépare les 1-(acylamino-aryloxy)-3-25 amino-substitué-2-propanols désirés correspondant à la formule suivante (III) : OZ Ac-N-Ar-0-CH2-CH-CH2-NHR (III) Y dans laquelle Ac, Ar, Y, Z et R ont la même définition que 30 ci-dessus, en faisant réagir un azétidinol tertiaire de formule (I) avec un phénol ou un naphtol de formule (II) ou plus particulièrement un phénol ou un naphtol substitué par un groupe acylamino substitué ou non substitué en présence ou non d'un solvant organique 35 inerte dans la réaction. 72 16316 11 2137601 On peut conduire la réaction en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant inerte de préférence un solvant organique apolaire tel que par exemple le benzène, le xylène, l'éther, l'alcool benzylique, la décaline et le dioxanne. En général on lais-5 se se poursuivre la réaction de l'invention à des températures élevées comprises entre 130 et 250°C, de préférence entre 150 et 180°C, mais les limites de la gamme de températures ne sont pas particulièrement strictes. On peut conduire la réaction sous pression atmosphérique ou sous pression élevée. 10 I>a réaction de l'invention progresse régulièrement même en l'absence de catalyseur, mais, si on le désire, on peut utiliser" un catalyseur basique tel que l'hydroxyde de potassium, l'hydro-xyde de sodium solides ou la triéthylamine ou un catalyseur acide tel que l'acide trifluoroacétique ou une résine échangeuse de 15 cations fortement acide. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention on fait réagir un azétidinol tertiaire de formule (I) avec un phénol ou un naphtol de formule (II) à l'état fondu ou en présence d'un solvant organique inerte dans la réaction tel que l'alcool 20 benzylique et le xylène en présence d'un alcali caustique solide à raison de 1/100 à 1/10 mole par mole de phénol ou de naphtol. Dans ce mode de mise en oeuvre, on a avantage à utiliser le naphtol ou le phénol en une quantité légèrement en excès par rapport à l'azétidinol tertiaire, par exemple à raison d'au moins 1,1 25 mole et de préférence d'au moins environ 1,2 mole par mole d'azé-tidinol tertiaire. On obtient les produits de formule générale (III) selon la réaction précitée. Par conséquent si, par exemple, on fait réagir un azétidinol de formule (i-a) avec un phénol ou un naphtol de 30 formule (Il-a) dans les conditions réactionnelles indiquées, on obtient un 1-(acylamino-aryloxy)-3-amino-substitué-2-propanol de formule : OZ CH^CO-NH-Ar*-0-CH2-CH-CH2-NHR* (III-c) 35 dans laquelle Ar*, Z et R* ont la même définition que ci-dessus. Dans le cas où dans la formule (III-c) ci-dessus, Z représente un 72 16316 12 2137601 groupe protecteur (Za), on soumet le composé obtenu à une réaction d'hydrogénation connue par exemple en présence d'un catalyseur de_réduction tel que précédemment indiqué pour éliminer le groupe protecteur (Za) et former un 1-(acylamino-aryloxy)-3-ami-5 no-substitué-2-propanol de formule suivante : OH CH^CO-NH-Ar » -O-CHg-CH-CHg-ITHR ' ( Ill-d ) dans laquelle Ar* et R' ont la même définition que ci-dessus. 10 En ce qui concerne les effets pharmaceutiques, on préfère parmi les produits obtenus selon le procédé de l'invention ceux dans lesquels Z représente dans la formule générale (III) un a-tome d'hydrogène, c'est-à-dire les produits dans lesquels le groupe protecteur (Za) est éliminé. 15 On peut récupérer les produits de formule (III) ou (III-c), en particulier les produits dans lesquels le groupe protecteur (Za) est éliminé (par exemple les produits correspondant à la formule (Ill-d)), sous forme des bases libres. On peut également transformer les bases libres en leurs sels résultant de l'addi-20 tion d*acides. On peut citer comme exemples de tels sels résultant de l'addition d'acides, les sels d'acides minéraux ou organiques non toxiques tels que les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les suceinates, les tartrates et les salicylates. On peut également former directement les sels résultant de 25 l'addition d'acides non toxiques des composés de formule générale (III) en faisant réagir un sel d'addition d'un azétidinol tertiaire de formule (i) ci-dessus avec un acide non toxique tel que précédemment indiqué avec un phénol ou un naphtol de formule générale (II). Par conséquent, on peut former directement les 30 sels résultant de l'addition d'acides non toxiques des 1-(acyl-amino-aryloxy)-3-amino-substitué-2-propanol de formule générale (III-c) ou (ill-d) par réaction des sels d'addition d'acides non toxiques des composés de formule (i-a) et des'composés de formule (il -a). 35 Dans la réaction de formation directe de ces sels résultant de l'addition d'acides non toxiques des composés de formule (III), (III-c) ou (ill-d), on peut utiliser les mêmes conditions réac- 72 16316 13 2137601 tionnelles que dans la synthèse des bases libres. Dans le cas où on conduit la réaction ci-dessus en présence d'un solvant, on préfère utiliser des solvants organiques capables de dissoudre au moins partiellement les sels résultant de l'addition d'acides 5 des composés de formule (i) ou (i-a) . On peut de façon avantageuse utiliser comme tels solvants des solvants polaires comme par exemple l'alcool benzylique, l'alcool phénétylique, et le dioxanne. On préfère que ces solvants polaires aient une basicité qui ne 'oit pas supérieure à celle de l'aniline et il est 10 préférable et avantageux d'utiliser des solvants polaires non basiques. Des exemples purement illustratifs mais nullement limitatifs de composés caractéristiques préparés selon le procédé de l'invention sont : 15 le 1-tert-butylamino-3-(4,-acétylamino-2,,3'-dim^thylphéno- xy)-2-propanol, le 1-isopropylamino-3-(4'-acétylamino-phénoxy)-2-propanol, le 1-tert-butylamino-3-(4l-acétylamino-phénoxy)-2-propanol, le 1-i sopropylamino-3-(2 *-ac étylamino-phénoxy)-2-propanol, 20 le 1-tert-butylamino-3-(2,-acétylamino-phénoxy)-2-propanol, le 1-(4'-acétylamino-1'-naph.tyloxy)-3-(tert-butylamino)-2-propanol, le 1-isopropylamino-3-(4,-acétylamino-phénoxy)-2-benzyloxy-propane et 25 le 1-tert-butylamino-3-(4,-acétylamino-2',3t-diméthylphéno- xy)-2-benzyloxypropane. Les produits de formule (III) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, représentés par les composés précités, constituent d'excellents bloquants /3 -adrénergiques et sont utiles 30 au traitement et à la prévention de troubles coronariens tels que les crises cardiaques et l'arythmie. Parmi les produits de formule (ill) ou (ill-c) préparés selon le procédé de l'invention, ceux comportant un groupe protecteur (Za) sont nouveaux et utiles non seulement comme inter-35 médiaires de la synthèse des produits ne comportant pas le groupe protecteur (Za), c'est-à-dire les produits dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, mais également comme agents anti-ulcéreux pour l'estomac et le duodénum car ils limitent la sécrétion du suc gastrique. 72 16316 2137601 l'invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE 1 Dans un courant d'azote, on dissout 11,6 parties de p-acé-tamidophénol et 8,1 parties de 1-isopropyl-3-azétidinol dans 50 5 parties d'alcool benzylique et on ajoute à la solution 0,3 partie d'hydroxyde de potassium. On chauffe la solution à 140°C pendant 6 heures en agitant. Après avoir refroidi le mélange, on l'extrait par de l'acide chlorhydrique 2ÏT et on alcalinise l'extrait pour obtenir une substance huileuse qu'on extrait ensuite 10 par le chloroforme. On concentre l'extrait à sec et on recristallise le résidu dans l'acétate de n-butyle pour obtenir 13»3 parties de 1-(4,-acétamido-phénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol fondant à 133-134°C. Le rendement est de 69 $. Le chlorhydrate du 1-(4'-acétamido-phénoxy)-3-isopropylami-15 no-2-propanol a un point de fusion de 139-142°C. EXEMPLE 2 On chauffe dans un courant d'azote à 170°0 pendant 8 heures en agitant un mélange de 16,6 parties de p-acétamidophénol et 20,5 parties de 1-(isopropyl)-3-benzyloxy-azétidine. On refroidit 20 alors le mélange réaetionnel et on le dissout dans 100 parties d'éther. On lave la solution avec 50 parties d'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse l'éther par distillation et on distille le résidu pour obtenir 20,5 parties de 1-(p-acétamido-phénoxy)-2-benzyloxy-3-(isopropylamino)-propane 25 bouillant à 193-196°0 sous 0,5 mmHg. EXEMPLE 5 A 3»6 parties de 1-(p-acétamidophénoxy)-2-benzyloxy-3-(iso-propylamino)-propane, on ajoute 10 parties d'éthanol. On ajoute ensuite au mélange dans un autoclave 4 parties d'éthanol conte-30 nant du nickel de Raney et on conduit l'hydrogénation à 40°C pendant 5 heures en maintenant la pression d'hydrogène dans l'au- o toclave à 40 kg/cm . On refroidit le mélange réaetionnel et on sépare le catalyseur par filtration. On concentre ensuite le filtrat en obtenant 2,4 parties de 1-(p-acétamido-phénoxy)-3-35 (isopropylamino)-2- propane ayant un point de fusion de 132-134°C. EXEMPLE 4 On chauffe dans un courant d'azote à 150°C pendant 5 heures en agitant, un mélange de 16,6 parties de p-acétamidophénol et 72 16316 15 2137601 11,5 parties de 1-(is?propyl)-3-azétidinol dans la décaline. On refroidit le mélange réaetionnel et on le dissout dans l'éther. On lave la solution à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse l'éther par distillation et on obtient 5 comme résidu 18,9 parties de 1-(p-acétamidophénoxy)-3-(isopro-pylamino)-2-propanol ayant un point de fusion de 133 à 135°C. EXEMPLE 5 On dissout dans 50 parties d'alcool benzylique 19»7 parties de 4-acétamido-2,3-xylénol et 12,9 parties de 1-tert-butyl-3-10 azétidinol et on ajoute à la solution en chauffant à 100°C dans un courant d'azote 0,5 partie d'hydroxyde de potassium. On chauf fe alors le mélange à 140°C pendant 8 heures en agitant. On refroidit le mélange réaetionnel et on y ajoute 100 parties d'acide chlorhydrique 2N. On lave deux fois la solution aqueuse aci-15 de obtenue avec 50 parties d'acétate d'éthyle. On alcalinise la couche aqueuse en ajoutant 8 parties d'hydroxyde de sodium 4N et on extrait 3 fois avec 50 parties d'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec 50 parties d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre. Lorsqu'on 20 laisse reposer le concentré à l'obscurité, des cristaux précipitent. On obtient par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 12,4 parties de 1-(4'-acétamido-2*,3'-xyloxy)-3-tert-butylamino-2-propanol ayant un point de fusion de 107-108°C. Le rendement est de 52 25 On synthétise le 4-acétamido-2,3-xylénol de la façon sui vante : Dans un courant d'azote, on mélange soigneusement 5,3 parties de chlorhydrate de 4-amino-2,3-xylénol finement broyé avec 3 parties d'acétate de sodium anhydre finement broyé. On ajoute 30 à ce mélange un mélange de 3 parties d'acide acétique anhydre et de 6 parties d'acide acétique glacial et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 3 heures. On refroidit le mélange réaetionnel et on dissout le solide obtenu dans 50 parties d'eau chaude. Des cristaux précipitent par refroidissement de la solu-35 tion. Par recristallisation dans l'eau, on obtient 4,5 parties de 4-acétamido-2,3-xylénol ayant un point de fusion de 180-181°C. Le rendement est de 83 EXEMPLE 6 On dissout dans 50 parties d'alcool benzylique 20,6 parties 72 16316 16 2137601 de 4-méthanesulfonamidophénol, 11,5 parties de 1-isopropyl-3-azétidinol et 0,5 partie d'hydroxyde de potassium et on chauffe la solution à 130°C pendant 20 heures en agitant. On refroidit le mélange réaetionnel et on le traite comme dans l'exemple 4. 5 On sèche la solution d'acétate d'éthyle obtenue sur sulfate de sodium anhydre, on la concentre et lorsqu'on ajoute au concentré de l'éther de pétrole il se forme des cristaux. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole on obtient 14,4 parties de 1-(4'-méthanesulfonamido-phénoxy)-3-iso-10 propylamino-2-propanol fondant à 125-127°C. Le rendement est de 48 56. EXEMPLE 7 On synthétise les composés suivants selon les procédés illustrés dans les exemples précédents. 15 Structure chimique Point de fusion CH. 98 - 101°C NHCOCH. 3 123 - 125°C NHCCCH. 3 nn 0CH2CH(0H)CH2NHCH HHCOCH, 3 72 16316 17 2137601 och2ch(oh)ch2nhc(ch3)3 120 - 122°c nhcoch3 och^ch ( oh ) chonhch^ 0 171 - 173°c * * \CH3 r% nhco ^-CH, 0choch(oh)chcnhch -> 177 - 180°c ' 2 2 \ ch3 nhco f v 0â r^CH3 ■ ch 0ch2ch(0h)ch2nhch^ y 126 - 127°c 3 nhc0ch=chch~ 3 ^CH, 0choch(oh)ch0nhch -> 89 - 90°c 2 2 \ch3 nhso2 / a ch3 72 16316 2137601 OCHpCH(OH)CHjNHCH 5 97 - ga°C | \OH, 9 /\ CHj SOgCHj EXEMPLE 8 On introduit dans un autoclave 21,9 parties de 2-benzyloxy-1,3-dichloropropane, 59» 1 parties d'isopropylamine et 59,1 parties d'eau et on chauffe le mélange pendant 48 heures en agi-5 tant. On refroidit le mélange réaetionnel et on le traite comme dans l'exemple 1 puis on distille sous pression réduite. On obtient ainsi 17,4 parties de 3-benzyloxy-1-(isopropyl)-azétidine bouillant à 1O5-107°C sous 2 mm Hg. Le rendement est de 85 EXEMPTA Q 10 On introduit dans un autoclave 21,9 parties de 2-benzyloxy- 1,3-dichloropropane, 71,3 parties de tert-butylamine et 50 parties d'eau et on chauffe le mélange à 90°C pendant 48 heures en agitant. On refroidit le mélange réaetionnel et on le traite comme dans l'exemple 1 puis on distille sous pression réduite. 15 On obtient ainsi 17,5 parties de 3-benzyloxy-1-(tert-butyl)-a-zétidine bouillant à 94-96°C sous 2 mm Hg. Le rendement est de 80 EXEMPLE 10 On introduit dans un autoclave une solution de 4,1 parties 20 de 3-benzyloxy-1-(isopropyl)-azétidine dans 30 parties d'éthanol avec 2 parties de nickel de Raney comme catalyseur et sous une pression d'hydrogène de 100 atmosphères, on agite le mélange à 40°C pendant 15 heures pour réaliser la réduction. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre à sec la solu-25 tion d'éthanol restante. On soumet la substance huileuse obtenue à une distillation sous pression réduite ou on la redissout dans le n-hexane et on refroidit. On obtient ainsi 1,9 parties de l-(iso-propyl)-3-azétidinol sous forme de cristaux blancs. Le produit a un point de fusion de 56-57°C et un point d'ébul-30 lition de 75-76°C sous 3 mm Hg. Le rendement est de 82 $. 72 16316 19 2137601 EXB4PLS 11 On introduit dans un autoclave une solution de 4 >4 parties de 3-benzyloxy-1-(tert-butyl)-azétidine dans 30 parties d'éthanol avec 2 parties de nickel de Raney comme catalyseur. Sous une 5 pression d'hydrogène de 100 atmosphères on agite le mélange à 40°C pendant 15 heures pour réaliser la réduction. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre à sec la solution d'éthanol restante. On dissout la substance huileuse obtenue dans le n-hexane et on refroidit. On obtient ainsi 2,0 parties de 1-10 (tert-butyl)-3-azétidinol fondant à 42-43°C. le rendement est de 76 EXEMPLE 12 Dans un courant d'azote on dissout 11,6 parties de p-acéta-midophénol et 16,0 parties de chlorhydrate de 1-isopropyl-3-azé-15 tidinol dans 50 parties d'alcool benzylique et on chauffe la solution à 140°C pendant 6 heures en agitant. Après avoir évaporé le mélange réaetionnel on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 14»2 parties de chlorhydrate de 1-(4,-acétamido-phénoxy)-3-isopropylam.ino-2-20 propanol fondant à 140-142°C. EXEMPLE 13 Dans un courant d'azote on ajoute 19».7 parties de 4-acétami-do-2,3-xylénol et 17,1 parties de chlorhydrate de 1-tert-butyl-azétidinol à 50 parties d'alcool benzylique et on chauffe le mé-25 lange à 150°C pendant 6 heures en agitant. Après avoir évaporé le mélange réaetionnel on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 13 parties de chlorhydrate de l-(4'-acétamido-2' ,3'-xyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol fondant à 129-131°C. 30 EXEMPLE 14 Dans un courant d'azote on mélange 11,6 parties de p-acétamidophénol et 15»3 parties de chlorhydrate de 1-isopropyl-3-azé-tidinol et on chauffe le mélange à 145°C pendant 5 heures. On recristallise le mélange réaetionnel obtenu dans un mélange de 35 méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 11,7 parties de chlorhydrate de 1-(4'-aeétamidophénoxy)-3-isopropylamino-2-propa-nol fondant à 139-141°C. 72 16316 20 2137601 ketondicmions 1. - Procédé de préparation de dérivés de 1-aryloxy-3-amino-propanol correspondant à la formule générale suivante : OZ 5 Ac-N-Ar-0-CH2-CH-CH2-NHR (ill) Y dans laquelle Ar représente un cycle benzène ou naphtalène substitué ou non, Ac représente un reste acide organique, Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné 10 monovalent comportant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un reste acide organique, ou Y peut être lié au groupe Ac pour former un groupe diacyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur lié à l'atome d'oxygène par une liaison éther aliphatique, et R représente un radical alky-15 le ou aralkyle, ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide non toxique, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé correspondant à la formule générale suivante : Z-0 ■N-R (I) dans laquelle Z et R ont la même définition que ci-dessus, 20 ou un de ses sels résultant, de l'addition d'un acide non toxique, avec un composé correspondant à la formule générale suivante : Ac-ÎT-Ar-OH (II) t Y dans laquelle Ar, Ac et Y ont la même définition que ci-25 dessus, et si on le désire on transforme le composé obtenu de formule (III) en un sel résultant de l'addition d'un acide non toxique. 72 16316 21 2137601 2. - Procédé de préparation de dérivés de 1-aryloxy-3-amino-2-propanol de formule générale suivante : OH Ac-N-Ar-0-CH2-CH-0H2-HHR (ill-b) Y dans laquelle Ac, Ar et Y ont la même définition que dans la revendication 1, ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide non toxique, selon la revendication 1, caractérisé par le fait.qu'on élimine le groupe protecteur (Za) d'un composé 10 de formule générale suivante : OZa Ac-îî-Ar-0-CH2-CH-CH2-NHR Y (ill-a) dans laquelle Ac, Ar et Y ont la même définition que ci-15 dessus, et Za représente un groupe .protecteur fixé à l'ato me d'oxygène par une liaison éther aliphatique et, si on le désire, on transforme le produit obtenu de formule (ill-b) en un sel résultant de l'addition d'un acide non toxique. 3. - Procédé de préparation de dérivés de 1-(acylamino-aryl-20 oxy)-3-amino-2-propanol de formule générale suivante : OH CH,CO-NH-Ar *-0-CH0-CH-CH0WHR * J 1 d £ (Ill-d) dans laquelle Ar' représente un radical phényle ou naphtyle 25 et R* représente un radical alkyle droit ou ramifié compor tant de 1 à 5 atomes de carbone ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide non toxique selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé 30 d'azétidinol de formule générale : Z-0 -R' (1-a) 72 16316 22 2"î37601 dans laquelle R* a la même définition que ci-dessus et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur fixé à l'atome d'oxygène par une liaison éther aliphatique, ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide non toxi-5 que, avec un composé de formule : CH^CO-HH-Ar*-OH (Il-a) dans laquelle Ar' a la même définition que ci-dessus, pour former un composé de formule générale : 10 OZ OH^CO-M-Ar * -0-CH2-CH-CH2-NHR* ( III-c ) dans laquelle Ar', R' et Z ont la même définition que ci-dessus, et dans laquelle Z dans la formule (III-c) ci-dessus représente un groupe protecteur comme précédemment indiqué, à 15 réduire le composé de formule (III-c) ainsi obtenu et, si on le désire, à transformer le composé obtenu en un sel résultant de l'addition d'un acide non toxique. 4. - Dérivé de 1-(acylamino-aryloxy)-3-amino-substitué-pro-panol caractérisé par le fait qu'il répond à la formule généra-20 le suivante : OZ A c-H-Ar-0-CH2-CH-CH2-lîHR Y dans laquelle Ar représente un cycle benzène ou naphtalène subs-25 titué ou non substitué, Ac représente un reste acide organique, Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné monovalent comportant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un reste acide organique ou Y peut être fixé au groupe Ac pour former un groupe diacyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe protec-30 teur fixé à l'atome d'oxygène par une liaison éther aliphatique et R représente un radical alkyle ou aralkyle, ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide non toxique. î 72 16316 23 2137601 5. - Dérivé de 1-(acylamino-aryloxy)-3-amino-2-propanol, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule générale suivante : CZ 5 CH3C0-ra-Ar'-0-CH2-CH-CH2-NHR' dans laquelle Ar' représente un radical phényle ou naphtyle, R' représente un radical alkyle droit ou ramifié* comportant de 1 à 5 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur fixé à l'atome d'oxygène par une liaison éther" 10 aliphatique ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide non toxique. 6. - Dérivés de 1-(acylamino-aryloxy)-3-amino-substitué-propanol selon la revendication 4, caractérisé par le fait que Z représente un groupe protecteur. 15 7. - Dérivés de 1-(acylamino-aryloxy)-3-amino-2-propanol selon la revendication 5, caractérisé par le fait que Z représente un radical protecteur. 8. - Nouveaux médicaments utiles notamment comme bloquants fi -adrénergiques, caractérisés par le fait qu'ils sont consti- 20 tués d'un composé selon l'une des revendications 4 ou 5. 9. - Compositions thérapeutiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 8. 10. - Formes pharmaceutiques d'administration des composi- 25 tions selon la revendication 9. 11. - Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti-ulcéreux de l'estomac et du duodénum/ caractérisés par le fait qu'ils sont constitués par un composé selon l'une des revendications 6 ou 7. 30 12. - Compositions thérapeutiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 11. 13. - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 12. «