FR 2118847 A1 19720804 FR 7046213 A 19701222 70 46213 i 2118847 i la présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. ALLAIS André et PETERFALVI Michel a pour objet de nouveaux dérivés de la malonylurée. L'invention a plus précisément pour objet les dérivés de la 5 malonylurée de formule I : dans laquelle désigne un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone et fîg, identique à ou différent de R^, désigne un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de 10 carbone et ses sels de bases organiques ou minérales. L'invention s'étend également à 1* emploi comme médicament des composés de formule I. Les composés de formule I sont en effet doués de propriétés pharmacologiques remarquables. Ils manifestent notamment une action 15 anticonvulsivante marquée sans entraîner de dépression du système nerveux central. Plusieurs cas cliniques, exposés plus loin dans la partie expérimentale, montrent l'action bénéfique de la 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée sur les crises d'épilepsie. 20 Parmi les composés de formule I on peut citer plus particuliè rement : la 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée ; la 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-n-butyl malonylurée. L'invention s'étend encore à un procédé d'obtention des composés de formule I essentiellement caractérisé en ce que l'on 25 fait réagir, en présence d'un agent basique ou d'un accepteur d'acide, un chloroformiate d'alcoyle de formule : dans laquelle R2» identique à R^ ou différent de R^, représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, sur 30 une 5-(méta aminophényl) 5-alcoyl malonylurée de formule : H (I) 01 G00 fî. 2 70 46213 2 2118847 i dans laquelle Rj représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, puis salifie, si désiré, le composé résultant par une base organique ou minérale. La condensation du chloroformiate et de la 5-(méta aminophényl) 5 5-alcoyl malonylurée est effectuée, de préférence, au sein d'un solvant organique tel que l'acétone. Les composés I peuvent être présentés en vue de l'usage thérapeutique sons une forme apte à l'administration par voie buccale, parentérale ou rectale, principalement sous forme de solutions ou 10 suspensions injectables, de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de gélules, de sirops ou de suppositoires. Ces formes pharmaceutiques sont préparées par les techniques usuelles de l'Industrie pharmaceutique. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 0,50 g et 15 1,50 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. La 5-(méta aminophényl) 5-éthyl malonylurée peut être obtenue selon le procédé décrit dans l'article de M. M. BISING et Coll. J. Am. Chem. Soc. £5, 2817 (1933). Les autres 5-(méta aminophényl) 5-alcoyl malonylurées peuvent être obtenues selon un procédé analogue 20 au départ d'une 5-phényl 5-alcoyl malonylurée par nitration puis réduction. Les exemples suivants illustrent l'invention sans lui apporter, toutefois, aucun caractère limitatif. Exemple I : 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée 25 On dissout 100 g de 5-(meta aminophényl) 5-éthyl malonylurée, obtenue selon le procédé décrit par M. M. EISING- J. of Am. Chem. Soc. 55. (1933) 2817 puis par T0KI, Chem. Pharm. Bull. (Jap.) 1_3 (1965) 280, dans 1 000 cm3 de pyridine, refroidit à -20°C sous agitation et sous atmosphère inerte et ajoute 42 cm3 de chloro-30 formiate d'éthyle. On abandonne le mélange réactionnel pendant trente minutes à —15°C, ramène à température ambiante en quinze minutes puis maintient une heure sous agitation et sous atmosphère inerte à température ordinaire. On verse ensuite le mélange dans une solution faite de : 35 eau 5 000 cm3 acide chloïhydrique (22° Bé) 1 000 cm3 puis extrait par un mélange de chlorure de méthylène-éthanol (4-1). On sépare les phases organiques qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium, essore et distille à sec 70 46213 3 2118847 i sous vide, le résidu est repris au reflux dans 1 830 cm3 d'éthanol à 50 i<>. On filtre puis laisse reposer le filtrat une nuit en glacière après avoir amorcé la cristallisation. On sépare le précipité qu'on essore, lave à l'éthanol à 50 $ glacé et sèche. On 5 recueille ainsi 89,8 g de 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée fondant à 192°C. Ce produit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans les alcalis dilués, peu soiubles dans le chloroforme, insolubles dans l'eau et l'éther. Analyse : C^H^N^O^ = 319,31 10 Calculé : Cg 56,42 B# 5,37 W° 13,16 Trouvé : 56,2 5,2 13,2 Spectre UV 10) éthanol X max. 238 nm E !! /a = 537 i cm 15 280 nm = 41 inflex. à 286 nm =36 2°) Ethanol + NaOH 0,1 H" X max. 237-238 nm E ] = 649 inflex. vers 260 nm E ] = 211 20 inflex. vers 286 nm E \ ^ = 47 1 cm A la connaissance de la Société demanderesse ce composé n'est pas décrit dans la littérature. La 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée est également produite selon le mode opératoire décrit ci-après. 25 Exemple II : 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée On dissout 5 g de 5-(méta aminophényl) 5-éthyl malonylurée dans 10 cm3 de pyridine et 20 cm3 d'acétone. On refroidit la solution à -20°C sous atmosphère inerte puis ajoute en cinq minutes sous agitation 2,1 cm3 de chloroformiate d'étbyle en solution dans 30 2,5 cm3 d'acétone. On maintient le mélange réactionnel pendant trente minutes en dessous de -15°C puis laisse revenir en quinze minutes à température ambiante. On maintient sous agitation pendant une heure trente minutes puis verse dans une solution de î acide chlorbydrique 22° Bé 10 cm3 35 dans : eau glacée ....162,5 cm3 On agite pendant une heure à 0°, essore le précipité, le lave à l'eau jusqu'à neutralité et absence de chlorures On sèche le produit à 90°. On recueille ainsi 6,1 g de 5-(métacarbéthoxy amino- 70 46213 4 2118847 i phényl) 5-éthyl malonylurée fondant à 190°G. On purifie le produit par dissolution dans 90 cm3 d'éthanol à 50 5 On essore le précipité cristallin qu'on lave à l'éthanol à 50 % glacé et sèche sous vide. On recueille ainsi 5,8 g de produit pur fondant à 192°C de même qualité que celui obtenu par le procédé de l'exemple I. Exemple III : 5—(méta aminophényl) 5-n-butyl malonylurée 10 De façon analogue à celle de l'exemple I, au départ de la 5— (méta aminophényl) 5-n-butyl malonylurée on obtient la 5-(méta-carbéthoxy aminophényl) 5-n-butyl malonylurée. la 5-(méta aminophényl) 5-n-butyl malonylurée peut être obtenue de la manière suivante : 15 a) 5-(méta nitrophényl) 5-n-butyl malonylurée î Dans 20 cm3 d'acide sulfurique 66° Bé, on introduit 5 g de 5-phényl 5-n-butyl malonylurée, refroidit à -10°C, introduit un mélange de 1,1 cm3 d'acide nitrique à 48° Bé et de 5 cm3 d'acide sulfurique à 66° Bé refroidi à 0°C, maintient le mélange réactionnel 20 à 0°C pendant une heure, le verse sur de la glace, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche, le cristallise dans le n-butanol et obtient 2 g de 5-(méta nitrophényl) 5-n-butyl malonylurée, E = 290°G. Une deuxième cristallisation de ce composé dans le n-butanol 25 laisse le point de fusion inchangé. Analyse : = 305,28 Calculé : C JÉ 55,08 H% 4,95 W° 13,76 07° 26,21 Trouvé : 55,1 4,9 14,0 b) 5—(méta aminophényl) 5-n-butyl malonylurée : 30 Dans un appareil à hydrogéner on introduit 40 cm3 de solution aqueuse 0,1 ÎT de soude, 1,2 g de 5-(méta nitrophényl) 5-n-butyl malonylurée, puis 0,120 g de noir palladié à 18 fo de palladium sous forme d'hydroxyde, purge l'appareil par de l'hydrogène,agite, absorbe ainsi 269 cm3 d'hydrogène en dix minutes, élimine le catalyseur par 35 filtration, acidifie le filtrat par 4 cm3 d'acide chlorhydrique 2 ÎT, filtre à nouveau, alcalinise la solution obtenue par 2 cm3 de soude 2 N, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche, et obtient 0,8 g de 5—(méta aminophényl) 5-n-butyl malonylurée, P = 171 °C. 40 la recristallisation de ce composé dans l'éthanol laisse le point 70 46213 5 2118847 I de fusion inchangé. La 5-phényl 5-n-butyl malonylurée est citée par G-.A ALLES et Coll. J. Pharmacol. §2, 356 (1947). Exemple IV î Etude pharmacologique de la 5-(métacarbéthoxv amino-5 phényl) 5-éthvl malonylurée Détermination de l'effet anticonvulsivant ï 10) Convulsions produites par le pentaméthylènetétrazol On utilise des groupes de dix souris femelles ; le produit étudié utilisé en solution sodique, a été administré par voie 10 intrapéritonéale, aux doses de 20, 50 et 100 mg/Kg ; le groupe témoin ne reçoit que le solvant. Une demi-heure après l'injection, on perfuse aux souris une solution de pentaméthylènetétrazol dans le sérum physiologique, à la concentration de 3 mg/cm3, la perfusion par voie intraveineuse est 15 pratiquée à la vitesse de 1 cm3 par minute. Au cours de la perfusion, les progrès de l'intoxication sont caractérisés par les trois critères suivants : a) Seuil de l'effet convulsivant (myoclonie des oreilles). b) Crise de convulsions cloniques. 20 c) Convulsion tonique avec apnée et généralement suivie de mort. Les doses de pentaméthylènetétrazol correspondant à ces effets sont notées. Le tableau suivant résume les résultats obtenus. Lots Doses Doses de pentaméthylènetétrazol en mg/Kg Myoclonie Crise clonique Crise tonique Témoins 0 37,1 42,0 70,2 20 mg/Kg 36,5 40,7 77,7 Produit étudié 50 mg/Kg 35,2 39,3 100,8 100 mg/Kg 38,9 43,3 115,8 25 D'après ce test, on constate que le produit étudié possède une nette activité anticonvulsivante dès la dose de 50 mg/Kg. 2°) Recherche du seuil d'excitabilité corticale Les rats femelles pesant 100 à 110 g sont stimulés au moyen d'électrodes cornéales par un courant électrique de vingt-cinq milli-30 ampères ; le voltage est déterminé pour chaque animal et correspond au seuil d'excitabilité corticale ; ce seuil se manifeste par quelques 70 46213 6 2118847 i mouvements myocloniques : mouvement des oreilles et des vibrisses. les animaux sont standardisés vingt-quatre heures avant le test, le produit étudié est administré par voie intrapéritonéale ou par voie orale à différentes doses et les animaux sont testés au moment de 5 l'effet maximal du produit. Dans les conditions de l'expérience, la 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée élève le seuil d'excitabilité à la dose de 100 mg/Kg par voie intrapéritonéale et de 200 mg/Kg par voie orale. 10 3°) Test des crises maximales Des rats femelles pesant de 100 à 110 g sont stimulés au moyen d'électrodes cornéales par un courant électrique de cinquante milli— ampères et cent quarante volts ; on détermine le nombre de rats présentant une crise maximale. Cette crise est caractérisée par une 15 phase tonique de flexion des pattes antérieures, suivie quelques secondes après, par l'extension des pattes postérieures ; cette phase tonique dure quelques secondes, puis apparaissent quelques mouvements cloniques. les animaux sont standardisés vingt-quatre heures avant le test, le produit étudié est administré par voie 20 intrapéritonéale ou par voie orale et les animaux sont testés au moment où le produit semble avoir son effet maximal. La dose active 50 fo (DA^q) est la dose qui réduit de moitié le nombre des crises maximales D Dans les conditions de l'expérience la DA^Q de la 5-(méta-25 carbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée est de 20 à 50 mg/Kg par voie intrapéritonéale et pour la voie buccale, la dose de 50 mg/ Kg donne une protection de 50 % environ. 4°) Effet hypnotique la dose "liminaire narcotique" du phénobarbital est égale à 30 20 mg/Kg par voie intrapéritonéale, dose à laquelle une incoordination motrice apparaît. La dose franchement narcotique avec perte totale du réflexe de redressement est de 100 mg/Kg. La 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée, par contre, est totalement dépourvue d'effet hypnotique quelle que soit 35 la dose utilisée. On ne note aucune perte du réflexe de redressement jusqu'aux doses mortelles. Détermination de la toxicité aiguë : La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de souris de souche SWISS, pesant de 18 à 22 g. La 5—(métacarbéthoxy aminophényl) 40 5-éthyl malonylurée a été administrée à doses croissantes, soit par 70 46213 7 2118847 i voie orale, soit par voie intrapéritonéale» les animaux sont gardés en observation pendant une semaine. Dans les conditions de l'expérience, la dose létale 50 5 Exemple V ï Résultats cliniques concernant la 5-(métacarbé.thoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée la 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée qu' on appellera "Aminobarbital" a été administrée sous forme de comprimés dosés à 0,25 g à des malades présentant des affections chroniques du 10 système nerveux et plus particulièrement à des sujets atteints d'épilepsie. Cas n° 1 : BAS... Pierre, 26 ans Suivi depuis 1962 pour épilepsie généralisée à crises rares intriquée à des troubles caractériels. 15 Après administration quotidienne de deux comprimés de diphényl-hydantoïne et cinq comprimés d'aminobarbital, le malade n'a plus eu de nouvelles crises ; il est beaucoup plus actif, n'a plus de somnolence diurne et s'endort moins bien le soir. Cas n° 2 : PEN... Yvon, 26 ans 20 Crises généralisées plus crises temporales : activité psychomotrice inconsciente de durée plus ou moins longue. 1'électroencéphalogramme montre une activité épileptique temporale gauche. Traitement : deux comprimés d'un sédatif, deux comprimés d'une spécialité pharmaceutique à base de méphénytoxne commercialisée sous le 25 nom de Sédantoïnal et cinq comprimés d'aminobarbital. le malade réalise plus vite, n'a pas de grosses crises et a de rares petites absences. Il peut continuer son activité professionnelle (ce qui lui était impossible auparavant) et se montre plus vigile. 30 Cas n° 3 : lAff.... Monique, 30 ans Cette malade est hospitaliséepour un état de mal épileptique avec crises généralisées et absences temporales très nombreuses. On administre à la malade trois comprimés de phénobarbital cinq fois par jour, deux comprimés d'une spécialité pharmaceutique à base de 35 primaclone et une perfusion intraveineuse d'un sédatif, l'état de mal a cédé dès le premier jour du traitement, les crises ont disparu mais il subsiste une obnubilation importante. On ajoute au traitement trois comprimés d'aminobarbital. On note une amélioration nette et le retour à une conscience normale, la malade sort de l'hôpital. Un mois 40 après sa sortie, lors d'une nouvelle consultation, on modifie le 70 46213 8 2118847 i traitement en administrant deux comprimés d'une spécialité pharmaceutique à base de primaclone, deux comprimés d'un sédatif et trois comprimés d'aminobarbital. • la malade se porte désormais bien et n'a plus de crise. 5 Cas n° 4 ï AU.... Eric, 16 ans Il s'agit d'un malade qui consulte pour une première crise généralisée en juin 1969, une deuxième crise généralisée en janvier 1970 ayant entraîné une luxation de 1'épaule. l'examen électroencéphalographique montre une activité 10 paroxystique à expression bilatérale ; l'examen général est normal, le malade est d'abord traité en juin 1970 par des comprimés d'une spécialité à base de phénobarbital et d'une autre spécialité à base d'un mélange de phénobarbital et de sulfate de phényl-1 amino-2 propane, le malade présente alors des problèmes caractériels. 15 le traitement est arrêté en août 1970 car le phénobarbital entraîne des pertes de mémoire chez ce malade. Celui-ci présente alors une crise quinze jours plus tard. A la fin du mois le traitement est remplacé par l'administration quotidienne de trois comprimés d'aminobarbital. 20 Quinze jours après il n'y a pas eu de nouvelle crise. Un mois après le malade est satisfait du traitement. Il se trouve beaucoup mieux et nettement moins abruti. Cas n° 5 : PRE.... Monique, 35 ans Il s'agit d'une malade atteinte d'épilepsie, suivie médicalement 25 depuis six ans. Elle présente des crises généralisées ainsi que des crises hémicloniques droites depuis l'âge de quatorze ans. Elle a été améliorée pendant deux ans après corticectomie rolandique gauche. Ensuite les crises ont repris, la malade présente une alternance de périodes de calme et de périodes où surviennent 30 dix à vingt crises par jour. la malade qui possède un niveau intellectuel modeste a suivi d'innombrables traitements. Au mois de juin 1970, on remplace le traitement en cours comportant des comprimés de phénobarbital et des comprimés d'une spécialité 35 pharmaceutique contenant du phénobarbital et du sulfate de phényl-1 amino-2 propane qui amène la malade à rester au lit et qui provoque une sensation de tête vide et de dépression, par un traitement comportant quotidiennement quatre comprimés d'aminobarbital. la malade a été vue un mois puis trois mois après la mise en 40 route de cette thérapeutique. 70 46213 9 2118847 ! Elle ne semble plus avoir de crises comitiales. Elle se trouve beaucoup mieux sur le plan de la vigilance. Elle est moins endormie, moins abattue et moins déprimée. Cas n° 6 : GUE.... Daniel, 23 ans 5 A partir de huit ans, crises généralisées et absences. Etats de mal répétés malgré un traitement de quatre comprimés de phénobarbital à 0,05 g, deux comprimés de diphénylhydantoïne à 0,10 g, trois comprimés de di-n-propylacétate de sodium à 200 mg (commercialisé sous le nom de Dépakine) et trois ampoules de diazépam 10 mg 10 (commercialisé sous le nom de Valium 10). Ces dernières années, trois à six crises quotidiennes, détérioration intellectuelle ; puberté tardive : 17 ans, obésité monstrueuse : 100 Kg. A 1'électro-encéphalogramme, épilepsie généralisée ; P.L. : normale, radios du crâne normales ; bilans thyroïdien et cortico-surrénalien normaux. 15 A l'arrivée dans le service, plusieurs crises généralisées malgré l'administration de trois ampoules de diazépam 10 mg, de comprimés de phénobarbital à 20 cg, de six comprimés de di-n-propylacétate de sodium et de deux comprimés de primaclone (commercialisé sous le nom de Mysoline). On constate une détérioration intellectuelle, 20 de l'ataxie par syndrome cérébelleux statique, un syndrome de Parinaud. Il n'y a pas de signé pyramidal. L'administration de tranquillisant jusqu'à 6 mg n'a aucun effet sur les crises. Au bout de cinq mois, le malade est au bord du coma ; il est encombré, respire mal et est cyanosé. Toute diminution du traitement 25 risque de déclencher un état de mal. La persistance risque d'entrai- ' ner des accidents par encombrement respiratoire. On ajoute alors au traitement la 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée en augmentant jusqu'à dix comprimés, on supprime le phénobarbital et diminue le tranquillisant progressivement. La fréquence des crises 30 est sensiblement la même, mais le malade "ressuscite" ; il se lève, alors qu'il était cloué au lit ; il écrit, parle, regarde la télévision et marche seul. Le traitement actuel est de trois comprimés de diazépam 5 mg, dix comprimés de 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée 35 à 0,25 g, six comprimés de di-n-propylacétate de sodium, deux comprimés de primaclone et un comprimé et demi de tranquillisant. 70 46213 10 2118847 fiB YBSD I C AT I OHS 1. Les dérivés de la malonylurée de formule I ï H •N^O (I) H2OOOHN dans laquelle fî^ désigne un radical alcoyle inférieur comportant de 5 1 à 6 atomes de carbone et ,identique à ou différent de R^, désigne un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone et ses sels de bases organiques ou minérales. 2. La 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-éthyl malonylurée. 3. La 5-(métacarbéthoxy aminophényl) 5-n-butyl malonylurée. 10 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1. essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un agent basique ou d'un accepteur d'acide, un chloroformiate d'alcoyle de formule : 01 coo r2 15 dans laquelle R2, identique à R^ ou différent de R^, représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, sur une 5-(méta aminophényl) 5-alcoyl malonylurée de formule : dans laquelle R^ représente un radical alcoyle inférieur comportant 20 de 1 à 6 atomes de carbone, puis salifie, si désiré, le composé résultant par une base organique ou minérale. 5. A titre de médicaments les composés selon la revendication 1. thérapeutiquement actifs. 6. Les compositions pharmaceutiques comportant un au moins des 25 composés selon la revendication 4. R C NH II 0 BAD ÔBIGtNAl