FR 2122586 A1 19720901 FR 7202068 A 19720121 72 02068 -1- 2122586 La présente invention concerne de nouveaux composés acides indényl-acétiques substitués et des procédés pour les préparer. Plus particulièrement, elle concerne des composés ayant la formule générale suivante : 10 15 20 dans laquelle R est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle, alcé- vX nyle ou amino; m est 1 ou 2; n va de 1 à 3; 25 X est un groupe alcoylène, alcénylène, alcynylène, 0, S, un groupe carbonyle ou Ml où R peut être de l'hydrogène ou un groupe alcoyle (et toute combinaison de deux d'entre eux); R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcé-nyle ou alcynyle; 30 R2, R4 et R^ peuvent être chacun de l'hydrogène, des groupes alcoyles, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoyl-amino, dialcoylamino, alcényle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamy-le, alcoylthio, mercapto, alcynyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, 35 carboalcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cyclo- alcoxy, alcényloxy ou acyle; (Ar) est un groupe aryle ou hétéroaryle; Rg est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle; R. m 2 [G]n.C0M R, R„ (I) 72 02068 2122586 Rr, est de l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, 5 hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoylamino-alcoylamino, aminoalcoylamino ou OMe où Me est un cation; avec la condition, toutefois, que quand X est un groupe alcoylène ou alcénylène, R^ ne peut pas être de l'hydrogène. Le noyau d'indène peut être substitué dans la position 10 1 par un système à noyau arylique comme le benzène, le naphta-lène ou le biphényle ou un système à noyau hétéroarylique comme un pyrrole, furanne, thiophène, une pyridine, un imidazole, une pyrazine, un thiazole, etc, qui contient un substituant alcoyl-sulfinyle ou alcoylsulfonyle et peut être encore substitué par 15 un halogène (chlore, fluor, ou brome), un groupe hydroxy, alcoxy (méthoxy, éthoxy, propoxy, etc) ou un groupe halogénoalcoyle (fluorométhyle, chloroéthyle, trifluorométhyle, etc). Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : 20 Acide 5-a-difluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-41-méthyl- sulf i ny1é thylidène)-3-indénylac é ti que Acide 5-f luoro-2-méthyl-1 -(3 ' -chloro-4• -méthylsulfinyl-phé ny1éthy1idène)-3-indénylac é ti que Acide 5-chloro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthylsulfinyl-25 phényléthylidène)-3-indénylacétique Acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(3 ' -chloro-4 • -méthylsulfinyl-phényléthylidène)-3-indényl-(a-propionique) Acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(31-chloro-4'-méthylsulfinyl-phénylpropargylidène)-3-indényl-(a-propi oni que) 30 Acide 5-a-difluoro-2-méthyl-1-(3*-chloro-4'-méthyl sulf inylphénylpropargylidène)-3-indénylacétique Acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4*-méthylsulfinylphénylpropargylidène ) -3-indénylacétique Acide 5-allyloxy-2-méthyl-1-(31-chloro-4'-méthylsulfi-3 5 nylphé nylpropargyli dène)-3-indénylac é ti que Acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylphénoxy-é thylidène)-3-indényl-(a-propi oni que) et les amides, esters et sels pharmaceutiquement acceptables c orre sp ondant s. 72 02068 -3- 2122586 Il y a lieu de noter que les composés de la présente invention peuvent être isomérisés pour donner leurs isomères cis et trans par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Il y a lieu de noter aussi que l'isomère cis des composés de 5 la présente invention est sensiblement plus actif que l'isomère trans. En conséquence, il est bien entendu que chaque fois que dans la présente description et les revendications annexées il est question des composés de la présente invention, il y a lieu de comprendre que cela englobe non seulement les composés eux-10 mêmes, mais aussi leurs isomères géométriques (cis, trans). Il sera évident aussi pour l'homme de l'art que les dérivés d'alcoylsulfinyle de la présente invention sont des mélanges racémiques d'énantiomorphes optiquement actifs qui peuvent être dédoublés en leurs formes (+) et (-) par des techni-15 ques bien connues de l'homme de l'art. De plus, quand m = 1 ou quand les substituants Ra sont différents et que n = 1, il en résulte un atome asymétrique supplémentaire qui donne naissance à deux énantiomorphes supplémentaires, qui sont considérés aussi comme compris dans le cadre général de l'invention. 20 L'homme de l'art comprendra aussi que certains des com posés de la présente invention sont polymorphes et ont des structures cristallines, des points de fusion et des caractéristiques de solubilité différents. La présente invention concerne aussi un procédé pour 25 traiter la douleur, la fièvre ou l'inflammation chez des patients en utilisant un composé de formule I, en particulier un " composé spécialement préféré comme constituant actif. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation 30 et en atténuant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire, 1'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés de formule I nnt aussi une activité antipyrétique et analgésique et seront administrés et utilisés de la 35 même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme décrit ci-après. Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention s'effectue en administrant par voie topique, 72 02068 2122586 orale, rectale ou parentérale aux patients une composition d'un composé de formule I, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable . 5 Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le stérotix, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, la gélose, la pectine, le cab-o-sil 10 et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. D'une manière similaire, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice telle que du monostéarate de glycéryle ou du distéarate de glycéryle isolément ou avec une cire. 15 Diverses formes pharmaceutiques des compositions thé- rapeutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques 20 normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop, d'une solution aqueuse ou d'une suspension liquide. On peut préparer des suppositoires d'une manière classique en mélangeant les composés de la présente invention avec un excipient 25 non irritant approprié qui est solide à la température ambiante, mais liquide à la température rectale. De telles matières sont le beurre de cacao et le polyéthylèneglycol. Des gels et des lotions pour application topique peuvent être préparés de manière classique. 30 Les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention sont administrés en quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, les compositions contiendront l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de formule I, à raison de 0,1 35 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 5 mg à 3,5 g par patient et par jour), de préférence à raison de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 50 mg à 1 g par patient et par jour). 72 02068 -5- 2122586 Le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé de formule -l, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique 5 comme ceux mentionnés ci-dessus à titre d'exemples. Les composés de formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 0,1 à 50mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour. L'effet antiinflammatoire 10 le plus rapide et efficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 15 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien que des plages préférées de dosage soient indiquées, les doses pour un patient particulier quelconque dépendent de l'activité du 15 composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par ceux qui ont l'expérience de l'utilisation thérapeutique d'agents médicinaux, en particulier de ceux de formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le ré-20 gime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulière. Dans la préparation des composés de la présente inven-25 tion, la matière de départ est un acide |3-aryl propionique. Ce composé est préparé selon le procédé représenté sur le Tableau I de réactions successives qui illustre plusieurs voies possibles. Ainsi, un benzaldéhyde substitué peut être condensé avec un ester acétique substitué dans une réaction de Claisen 30 ou avec un ester propionique a-halogéné dans une réaction de Reformatsky. L'ester non saturé résultant est réduit et hydroly-sé pour donner la matière de départ acide benzyl propionique. En variante, un ester malonique substitué dans une synthèse typique d'ester malonique et une hydrolyse acide de l'ester subs-35 titué résultant donnent directement l'acide benzyl propionique ou on peut faire réagir le benzaldéhyde avec de l'anhydride propionique dans un milieu réducteur pour former l'acide benzyl propionique. 72 02068 -6- 2122586 (I) Préparation de la matiere de départ acide (3—arylpropionique. e, E3-| 1 cho ec ?i y-ch-cooe e- E, © —,A ?i I L 1 . —kx/—ch-ch-cooe oh r,- !h2-gh-g00h © I2 ch(cooe), E. ch=c=cooe R, ch2-ch-cooe ch2-c(cooe)2 q ch2y 72 02068 -7- 2122586 Equivalents s Y est un halogène, habituellement Cl ou Br; E est un groupe estérifiant, habituellement méthyle, éthyle ou benzyle; 5 R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle; R2, R^, R^ et Rcj peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoyl-amino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, 10 un halogène, un groupe cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbami-do, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, alcényloxy, alcényle, alcynyle ou acyle. Réactifs : 1. Poudre de Zn dans un solvant inerte anhydre, comme du benzène 15 ou de l'éther. 2. KHSO^ ou acide p-toluène sulfonique. 3. Na0CoH,- dans de l'éthanol anhydre à la température ambiante. 2 4. H2, palladium sur charbon de bois, 2,8 kg/cm , température ambiante. 20 5. IfaOH dans de l'alcool aqueux à 20-100°C. 6. IïaOC2H^ ou toute autre base forte, comme NaOH ou du t-buty-late de potassium. Dans la préparation des composés de la présente invention, également un certain nombre de voies sont possibles, comme 25 indiqué sur le Tableau II de réactions successives. La première étape est la cyclisation de l'acide (3-aryl propionique pour former une indanone, ce qui peut s'effectuer par une réaction de Friedel-Crafts en utilisant un catalyseur acide de Lewis ou par chauffage avec de l'acide polyphosphorique. L'indanone 30 peut être condensée avec un a-halogéno ester dans la réaction de Reformatsky pour introduire la chaîne latérale d'acide alipha-tique en remplaçant le groupe carbonyle. En variante, on peut effectuer cette introduction en utilisant une réaction de Wittig dans laquelle le réactif est un ester d'a-triphénylphosphinyle, 35 un réactif qui remplace le carbonyle par une double liaison sur un carbone. Ce produit se transpose immédiatement pour donner l'indène. Si on utilise la voie de la réaction de Reformatsky, le dérivé intermédiaire acide 3-hydroxy-3-aliphatique doit être 72 02068 2122586 déshydraté pour donner l'indène. L'introduction du substituant à la position 1 s'effectue de l'une des deux manières suivantes. La première est la réaction directe de l'indène avec l'aldéhyde ayant les caractéristiques de structure définies, en utilisant 5 une base forte comme catalyseur et en chauffant, si nécessaire, pour former le carbanion. La réaction peut être conduite dans un certain nombre de solvants tels qu^Ûes solvants polaires comme le diméthoxyéthane, le méthanol aqueux, la pyridine, l'ammoniac liquide, le diméthylformamide, etc, ou même dans des solvants 10 non polaires comme le benzène, etc. En variante, une indanone peut être bromée et ensuite débromhydratée pour donner une indé-none et le carbonyle de l'indénone est remplacé par le substituant en utilisant les composés a-triphényl-phosphinyle de la structure désirée. Il y a lieu de noter que E dans le troisième 15 stade et dans le cinquième stade est un groupe alcoxy inférieur et forme ainsi un ester d'alcoyle inférieur du composé désiré. Cet ester peut être ensuite hydrolysé pour donner les acides libres et oxydé pour donner les sulfoxydes et les sulfones à partir desquels on peut former les sels, d'autres esters et les 20 amides. L'étape 6 peut aussi être effectuée quand E est de l'hydrogène. Equivalents : Y, E, , E2» ®4' ®5 son"k les mêmes que dans le Tableau de réactions successives I ; 25 X est un groupe alcoylène, alcénylène, alcynylène, 0, S, un groupe carbonyle ou NR où R peut être de l'hydrogène ou un groupe alcoyle; est un groupe aryle ou hétéroaryle; et Rg est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. 30 Réactifs : 1. Réaction de Friedel-Crafts utilisant un catalyseur acide de Lewis. 2. Chauffage avec de l'acide polyphosphorique. 3. Réaction de Reformatsky : Zn dans un solvant inerte, chauf-35 fage. 4. Acide p-toluène suifonique et CaClg ou à 200°C. 5. Réaction de Wittig utilisant (CgH^)jP=CHC00E à 20-120°C. dans de l'éther, du benzène, du toluène, du xylène, etc. 72 02068 -9- 2122586 6. Réaction avec un aldéhyde ou une cétone, en utilisant une "base forte comme catalyseur (t-butylate de potassium ou n'importe quel alcoolate, NaOH, KOH, NaNïL,» etc), chauffage si nécessaire pour former le carbanion dans des solvants comme l'ammoniac liquide, le diméthylformamide, le 1,2-diméthoxy-éthane, la pyridine, de l'alcool aqueux, etc. 72 02068 2122586 (II). Préparation d'acides a-(1-substitué méthylényl-3-indényl)-aliphatiques. CH2-CH-C00H (?cp0-2 Lc]rqo^ R„ © (^a)o-2 I Gl-COOE (1-3) R1 © © ^cPo-2 j_C]-COOE (Rcp0-2 [_C]-COOE e5 /0H Rr i -R 8 (®a^0-2 I Ol-COOE (1-3) R1 72 02068 2122586 Bien que les synthèses décrites produisent des esters des acides de la présente invention, certains esters désirés sont obtenus plus facilement en formant un ester simple de l'acide final, en hydrolysant cet ester pour obtenir l'acide libre 5 et en le re-estérifiant. les esters simples d'alcoyles inférieurs ou de benzyle sont habituellement ceux utilisés dans la synthèse des composés. D'autres esters sont plus avantageux du point de vue de l'utilité thérapeutique des composés, comme ceux de métho-xyméthyle, de diéthylaminoéthyle, de diméthylaminoéthyle, de 10 diméthylaminopropyle, de diéthylaminopropyle, de N-pyrrolidinyl-éthyle, de N-pipéridinyléthyle, de ïï-morpholinyléthyle, de N-éthyl-2-pipéridinyléthyle, de N-pyrrolidinylméthyle, de N-méthyl-2-pyrrolidinylméthyle , de 4—méthyl-1 -pipérazinyléthyle, de mé-thoxyéthyle, d1éthoxyéthyle, etc. On les prépare le plus souvent 15 à partir de l'alcool correspondant et de l'indényl acide. Les amides, tant l'amide simple que les amides substitués, sont préparés d'une manière similaire à partir des indényl acides et des aminés correspondantes. Des amides spécialement utiles en thérapeutique sont le morpholide, le bis(hydroxy-20 éthyl)amide et les amides du même genre. De même, on obtient des sels en neutralisant les indényl acides avec des bases ou par métathèse d'autres sels. Sont spécialement utiles, les sels métalliques tels que les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux et les sels d'a-25 mines et sels d'ammonium quaternaire qui sont solubles dans l'eau, mais les sels de métaux lourds comme de fer, d'aluminium, etc, sont utiles aussi pour certaines applications. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. 30 Exemple 1 A. 3-chloro-4--méthyIthi obenz aldéhyde De 1'o-chlorothioanisol (0,35 mole) dans du chlorure de méthylène (200 cnr) est ajouté à du chlorure d'aluminium anhydre (66,67 g, 0,5 mole). Le mélange est agité et refroidi tandis qu'-35 on ajoute goutte à goutte de l'oxyde de dichlorométhyle et de méthyle. Une fois la dissolution complète, le mélange est agité pendant 15 minutes à la température ambiante. La phase liquide est décantée dans de la glace et de l'eau (300 g) et le chlorure 72 02068 -""a- 2l22586 d'aluminium n'ayant pas réagi est lavé au chlorure de méthylène et on combine les liquides de lavage. On sépare les couches et la couche organique est lavée avec une solution saturée de carbonate de potassium, séchée (MgSO^) et distillée pour donner du 5 3-chloro-4-méthylthiobenzaldéhyde. B. 3-chloro-4-méthylthiophénylacétaldéhyde A un mélange de 3-chloro-4-méthylthiobenzaldéhyde (1,0 mole), de chloroacétate d'éthyle (123 g, 1,0 mole) dans du benzène (200 cm^), on ajoute en 2 heures de l'amidure de sodium 10 finement pulvérisé (47,2 g, 1,2 mole), la température est maintenue à 15-20°C par refroidissement externe. Le mélange est agité pendant 2 heures supplémentaires à 25°C et versé sur de la glace pilée (700 g) avec agitation. La couche benzénique est séparée ■z et les extraits aqueux sont lavés avec du benzène (200 cm ). 15 Les solutions benzéniques combinées sont lavées avec de l'eau et de l'acide acétique dilué (3 x 300 cm^) et finalement avec de l'acide acétique glacial (10 cm^). La solution benzénique est séchée (W^SO^), concentrée sous vide et distillée pour donner de 1 *a,,(3-époxy-3-chloro-4-méthylthiocinnamate d'éthyle. 20 A une solution éthanolique d'éthylate de sodium (15,5 g, 0,67 atome-gramme de sodium dans de l'éthanol [300 cm^]), on ajoute l'ester ci-dessus (0,64 mole) lentement en agitant. Le contenu du ballon est refroidi à 15°C*et on ajoute de l'eau (15 cm^). Le mélange est abandonné à lui-même pendant toute 25 une nuit à 25°C. On filtre le mélange, le précipité est lavé à l'éthanol (50 cm^) et à l'éther (50 cm^) et le résidu est séché dans l'air. Le résidu est ajouté à de l'acide chlorhydrique dilué (2,2 Nt 350 cnr ). chauffe le mélange pour faire partir l'anhydride carbonique, puis on le chauffe au bain-marie bouil-30 lant pendant 1,5 heure. Le mélange est refroidi, traité par extraction au benzène, l'extrait benzénique est lavé à l'eau, séché (Ï^SO^) , concentré sous vide et distillé pour donner du 3-chloro-4-méthylthiophénylacétaldéhyde. C. 5 ,a-difluoro-2-méthyl-3-indénylacétate d'éthyle 35 Un mélange de 6-fluoro-2-méthyl-1-indanone (24,6 g, 0,15 mole), de poudre de zinc "activée" (12,7 g, 0,20 mole), de bromofluoroacétate d'éthyle (27,8 g, 0,15 mole) et d'un cristal d'iode dans du benzène anhydre (750 cm ) est chauffé au reflux 72 02068 2122586 pendant 5 heures. Le mélange est versé dans de l'acide sulfu- 3 rique à 4 % (750 cm ), traité par extraction à l'éther, l'extrait éthéré est séché (MgSO,.) et la solution éthérée est concen- >3 trée. L'ester brut est redissous dans du benzène (220 cm ) et 5 on ajoute du pentoxyde de phosphore (44 g) et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le mélange est décanté, le résidu est lavé au benzène, les couches benzéniques sont combinées, lavées à l'eau, avec une solution saturée de sel et séché (MgSO^). La concentration de la phase organique séchée 10 donne du 5,ct-difluoro-2-méthyl-3-indénylacétate d'éthyle comme résidu. D. Acides cis- et trans-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(3 '-chloro-4' - méthylthiophényléthylidène)-3-indénylacétiques _ Du méthylate de sodium pulvérisé (22 g, 0,40 cm ) est 15 ajouté à une suspension de 5»a-difluoro-2-méthyl-3-indényl-acé-tate d'éthyle (50,4 g, 0,2 mole) et de 3-chloro-4-méthylthio-phénylacétaldéhyde (0,2 mole) dans du méthanol (400 cm^) sous azote sec. Il en résulte une solution claire et ce mélange est' chauffé au reflux pendant 1 heure. On ajoute un volume égal 20 d'eau et on continue le chauffage au reflux pendant 30 minutes encore pour compléter la saponification. La solution est refroidie à la température ambiante, diluée avec plusieurs volumes d'eau et on fait barboter de l'azote à travers elle pour éliminer tout éther restant. L'addition d'acide acétique aqueux à 50 % 25 précipite le produit. Le précipité est séparé par filtration, bien lavé à l'eau et séché dans un dessicateur-sur des pastilles d'hydr.oxyde de potassium, puis à 100°C dans une étuve à vide. Le produit brut est repris dans du chlorure de méthylène et chroma-tographié sur du gel de silice H pour séparer les isomères cis 30 et trans, identifiables par intégration du signal 2-méthyle dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 7,82 p.p.m. pour l'isomère cis et à 8,20 p.p.m. pour l'isomère trans. E. Acide cis-5,ct-dif luoro-2-méthyl-l-(31-chloro-4'-méthylsulf inylphényléthylidène)-3-indénylacétique 35 Du trihydrate de métaperiodate de sodium (11,3 g, 0,0422 mole) dans de l'eau (85 cmJ) est ajouté à de l'acide cis-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthylthiophényléthylidène)-3-indénylacétique (3,72 g, 0,01 mole) dans du méthanol (240 cm ) 72 02068 2122586 et de l'acétone (10 em^) à la température ambiante. Le mélange est agité pendant toute une nuit, concentré à un petit volume, dilué avec de l'eau, séché dans l'air, puis sous vide à 50°C et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner de l'acide cis-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthylsulfi-nylphényléthylidène)-3-indénylac étique. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on prépare les composés cis-5,a-difluoro suivants par le mode opératoire de l'Exemple 1 : Produit 1° Matière de départ 5,6-difluoro-2-méthyl-1-indanone 5-mé thoxy-6-fluoro-2-mé thyl -1-indanone 6-cyano-2-méthyl-1-indanone 6-diméthylami no-2-méthy1-1-indanone 6-allyloxy-2-méthyl-1 ■ indanone 5-fluoro-2-mé thy1-1 -indanone acide cis-5,6,a-trifluoro-2-méthyl- 1-(31-chloro-4'-méthylsulfinyl-phényléthylidène)-3-indénylacétique acide c js-6,a-difluoro-5-méthoxy- 2-méthyl-1 -(3 ' -chloro^-4 ' -méthylsulf inylphényléthylidène)-3-indénylacétique acide cis-5-cyano-a-fluoro-2-mé-thyl-1-(3'-chloro-4'-méthy1suifinyl-phénylé thyli dène)-3-i ndé nylac é t i que acide c i s-5-dimé thy1amino-a-fluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthylsulf inylphényléthylidène )-3-indénylacétique acide cis-5-allyloxy-a-fluoro-2-méthy1-1-(31-chloro-4'-méthylsulf inylphényléthylidène) -3-indénylacétique acide c i s-6,a-difluoro-2-mé thy1-1-TT' -chloro-4'-méthylsulfinyl-phé ny1é thy1i dène)-3-ind ény1ac é ti que -Exemple 2 Acide trans-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(31-chloro-4'-méthylsulfinylphényléthylidène) -3-indénylacétique Quand l'isomère trans (0,744 g, 0,002 mole) de l'Exemple 1-D est traité par le procédé de l'Exemple 1-E, on obtient le composé désiré. Exemple 3 Acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(3*-chloro-4'-méthylsulf inylphénylé thyli dène)-3-i ndénylac é ti que s Du 5-fluoro-2-mé thy1-3-i nd ény1ac é t ate de méthyle 72 02068 -15- 2122586 (44,05 g, 0,2 mole) et du 3-chloro~4-méthylthiophénylacétaldéhyde (0,2 mole) sont condensés par le procédé de l'Exemple 1-D et traités ensuite par le procédé des Exemples 1-B et 2 pour donner les composés désirés. Produit Matière de départ 5,6ydifluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de méthyle 5-cyano-2-méthyl-3-indényl-acétate de méthyle acides cis- et trans-5,6-difluoro-2-méthy1-1-(51-chloro-4'-méthylsul-finylphényléthylidène)-3-indénylacétique s acides cis- et trans-5-c.yano-2-méthyl-1-(31-chloro-4'-méthylsulfi-nylphé ny1é thyli dène)-3-indényl-acétiques 5-méthoxy-6-fluoro-2-méthy1- acides cis- et trans-5-méthoxy-6-3-indényl acétate de méthyle fluoro-2-méthyl-(31-chloro-4'- mé thy1suif inylphénylé thyli dè ne ) -3 -i nd é ny 1 ac é t i que s 5-dimé thylamino-2-mé thyl-3-indénylacétate de méthyle 5-allyloxy-2-mé thyl-3-indénylacétate de méthyle acides cis- et trans-5-diméthyl-amino-2-méthyl-1-(31-chloro-4'-mé thylsuif inylphény1éthylidène)-indénylac é ti que s acides cis- et trans-5-allyloxy-2-méthy1-1-(3'-chloro-4'-méthylsulf i nylphényl éthyli dène)-3-ind é nyl -acétiques 6-fluoro-2-méthyl-3-indényl- acides cis- et trans-6-fluoro-2-acétate de méthyle méthyl-T^Tj1-chloro-4J-méthyl sulf inylphényléthylidène)-3-indénylacétique s Exemple 4 A. 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propionate d'éthyle Un mélange de 6-fluoro-2-méthyl-1-indanone (49,2 g, 0,30 mole), de poudre de zinc "activée" (25,4 g, 0,40 mole), d'a-bromopropionate d'éthyle (54,3g, 0,3 mole) et d'un cristal d'iode dans du benzène anhydre (1,5 litre) est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange est versé dans de l'acide sul-furique à 5 % (1»5 litre), traité par extraction à l'éther, l'extrait éthéré est séché (MgSO^) et la solution éthérée est concentrée. L'ester brut est redissous dans du benzène (440 cm^), on ajoute du pentoxyde de phosphore (88 g) et le mélange résultant est décanté, le résidu est lavé au benzène, les couches ben-zéniques sont combinées, lavées à l'éther, avec une solution sa- 72 02068 2122586 10 turée de sel et séchées (MgSO^). La concentration de la phase organique séchée donne du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propio-nate d'éthyle comme résidu, qui est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane. B. Acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1 -(3 ' -chloro-4-' - mé thylsuif inylphénylé thyli dène)-3-indényl-(a-propi oni que s) Du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propionate d'éthyle (4-9,5 g, 0,2 mole) et du 3-chloro-4—méthylthiophénylacétaldéhyde (0,2 mole) sont condensés par le procédé de l'Exemple 1-C et traités encore par les procédés des Exemples 2 et 3 pour donner les composés désirés. Matière de départ Produit 5,6-difluoro-2-méthyl-1-indanone 6-cyano-2-méthyl-1-indanone 5-fluoro-6-méthoxy-2-méthyl-indanone 6 -dimé thyl ami no-2 -mé thyl -1 -indanone 6-ally1oxy-2-mé thyl-1-indanone 5-fluoro-2-méthyl-1-indanone acides cis- et trans-5»6-difluoro- 2-mé thy 1-1-(3 ' -chloro-4- ' -méthyl-sulfinylphényléthylidène)-3-indényl-(a-propi oni que s) acides cis- et trans-5-cyano-2-méthyl-1--(3 ' -chloro-4-' -méthylsulf inyléthylidène)-3-indényl-(a-propioniques) acides cis- et trans-5-méthoxy-6-f luoro-2-mé thyl-1 - (3 ' -chloro-4-1 -mé thy1suifi nyIphé ny1é thyli dè ne)-3-indényl-(a-propioniques) acides cis- et trans-5-diméthyl-amino-2-mé thyl-1 -(3 ' -chloro-4- ' -méthylsulfinylphényléthylidène)- 3-indényl-(a-propioniques) acides cis- et trans-5-ally1oxy-2-mé thyl-1 - ( 3 * -chl oro -4- ' -mé thyl -suifinylphényléthylidène)-3-indényl ■ (a-propioniques) acides cis- et trans-6-fluoro-2-méthyl-1-(3 ' -chloro-4- ' -méthylsulf inylphényléthylidène)-3-indé-nyl-(a-propi oni que s) Exemple 5 3-chloro-4—méthylthiocinnamaldéhyde A un mélange de 3-chloro-4-méthylthiohenzaldéhyde (0,707 mole), d'oxyde de calcium (12,0 g, 0,214- mole) et d'eau (1,3 litre) à 50°G, on ajoute, en agitant, une solution d'acéfe-aldéhyde fraîchement préparée (35 %, 360 g, 2,86 moles) en une 72 02068 2122586 période de 3 heures. Le mélange est refroidi, acidifié avec de l'acide chlorhydrique (6 N) et traité par extraction au benzène (3 portions de 1 litre). Les couches benzéniques combinées sont lavées à l'eau, avec une solution à 5 % de carbonate de sodium, 5 à l'eau, avec une solution de sel et séchées (U^SO^.). L'extrait benzénique est concentré sous vide et distillé pour donner du 3-chloro-4—méthylthiocinnamaldéhyde. B. Acides cis et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthylthiocinnamylidène)-3-indényl-a-propioniques 10 Du 3-chloro-4-méthylthiocinnamaldéhyde (0,2 mole) et du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propionate d'éthyle (33,25 g, 0,2 mole) sont condensés par le procédé de l'Exemple 1-D pour donner les composés désirés. C. Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthylsulfinyl-zj ^ cinnamylidène ) -3 -indényl-a-propi oni que De l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthylthiocinnamylidène)-3-indényl-a-propionique (3,80 g, 0,01 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 1-E pour donner le composé désiré. 20 En utilisant les mêmes conditions et techniques de ré action, on obtient les composés suivants î Matière de départ Produit 5,6-difluoro-2-méthyl-3- acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl- indényl-a-propionate d'éthyle 1-(3'-chloro-4'-méthylsulfinylcinnamylidène )-3-indényl-(a-propionique) 5-cyano-2-méthyl-3-indényl- acide çis-5-cyano-2-méthyl-1-(31-a-propionate déthyle chloro-4'-méthylsulfinylcinnamyli- dène)-3-indényl-(a-propionique) 5-diméthylamino-2-méthyl-3- acide cis-5-diméthylamino-2-mé-indényl-a-propionate d'éthyle thyl-1-(31-chloro-4'-méthyl-^ suifinylcinnamylidène)-3-indényl-(a-propionique) 5-allyloxy-2-méthyl-3-indényl- acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-a-propionate d'éthyle (3'-chloro-4'-méthylsulfinyl cinnamylidène) -3-indényl-(a-propionique) 5-méthoxy-6-fluoro-2-méthyl- acide cis-5-méthoxy-6-fluoro-2-3-indényl-a-propionate d'éthyle méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthyl- suifinylcinnamylidène)-3-indényl-(a-propionique) 72 02068 2122586 6-fluoro-2-méthyl-3-indényl- acide cdjs-6-f luoro-2-méthyl-1-a-propionate d'éthyle (3'-chloro-4'-méthylsulfinyl cinnamylidène) -3-indényl-(a-propionique) 5 Exemple 6 Acides cis- et trans-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-mé thy1suif inylcinnamylidène)-3-indénylac éti que s Du 5,ct-difluoro-2-méthyl-3-indénylacétate d'éthyle (50,4 g, 0,2 mole) et du 3-chloro-4-méthylthiocinnamaldéhyde 10 (0,2 mole) sont condensés par le procédé de l'Exemple 1-D pour former les acides cis- et trans-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthylthiocinnamylidène)-3-indénylacétiques et ceux-ci (0,769 g, 0,002 mole) sont transformés individuellement par le procédé de l'Exemple 1-E pour donner les composés désirés. 15 Exemple 7 Acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthylsulf inylcinnamylidène )-3-indénylacé tiques Du 5-fluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de méthyle (44,05 g, 0,2 mole) et du 3-chloro-4-méthylthiocinnamaldéhyde 20 (0,2 mole) sont condensés par le procédé de l'Exemple 1-D pour donner les acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro- 4'-méthylthiocinnamylidène)-3-indénylacétiques et ceux-ci (0,722 g, 0,002 mole) sont transformés individuellement par le procédé de l'Exemple 1-E pour donner les composés désirés. 25 En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient les composés suivants : Matière de départ Produit 5,6-difluoro-2-méthyl-3- acides cis- et trans-5*6-difluoro- indényl acétate de méthyle 2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthyl- suifinylcinnamylidène)-3-indénylacétique s 5-cyano-2-méthyl-3-indényl- acides cis- et trans-5-cyano-2-acétate de méthyle méthyl-1-(31-chloro-4*-méthyl- sulfinylcinnamylidène)-3-indénylacétique s 5-méthoxy-6-fluoro-2-méthyl- acides cis- et trans-5-méthoxy-6-3-indénylacétate de méthyle fluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'- méthylsulfinylcinnamylidène)-3-indénylacétiques 5-diméthylamino-2-méthyl-3- acides cis- et trans-5-diméthyl-indénylacétate de méthyle amino-2-méthyl-1-(3 *-chloro-4'- méthylsulfinylcinnamylidène)-3-indénylacétiques 72 02068 -19- 2122586 5-allyloxy-2-méthyl-3- acides cis- et trans-5-allyloxy-2-indénylacétate de méthyle méthyl-1 -(3 '-chloro-4-1 -méthyl- suifinylcinnamylidène)-3-indényl-acétiques 6-fluoro-2-méthyl-3-indényl- acides cis- et trans-6-fluoro-2-5 acétate de méthyle méthyl-1 -(3 1 -chloro-4-'-méthyl- suif inylcinnamylidène)-3-indényl-acétiques Exemple 8 A. (5-chloro-4-méthylthio)-phénylpropargaldéhyde 10 Un mélange de 3-chloro-4—méthylthiocinnamaldéhyde (2,0 moles) et d'acide acétique (1,5 litre) est agité énergique-ment tandis que du brome (320 g, 2,0 moles) est ajouté goutte à goutte à 25°G. Ih^éarbonate de potassium anhydre pulvérisé est ajouté à 25°C. Quand le dégagement de gaz s'arrête, le mélange 15 est chauffé au reflux pendant 30 minutes, refroidi et versé dans de l'eau froide (2,5 litres). On refroidit le mélange à 0-5°C en l'agitant et on l'agite à cette température pendant toute une nuit. Le précipité est séparé par filtration sans séchage et cristallisé à partir d'éthanol-eau. Le 3-chloro-4—méthylthio-20 a- bromocinnamaldéhyde est séparé par filtration, lavé et séché dans l'air. L'aldéhyde (1,6 mole), de 1'orthoformiate de méthyle (24-4- g, 2,3 moles), de l'éthanol absolu (320 cm^) et du chlorure d'ammonium (4-,0 g) sont chauffés au reflux pendant 30 minutes, 25 les constituants à bas points d'ébullition sont distillés sous la pression atmosphérique et on effectue une distillation sous vide pour obtenir du 1,1-diméthoxy-3-(3 ' -chloro-4-' -méthylthiophényl)-2-propène. A ce composé (1,35 mole), on ajoute de l'hydroxyde de potassium (132 g, 2,0 moles) dans du méthanol (1400 cm^). Le mé-30 lange est chauffé au reflux pendant 3 heures et versé dans de l'eau (11,3 litres). Le mélange est traité par extraction au chloroforme (3 x 1,5 litre), les extraits chloroformiques combinés sont lavés à l'eau (3 x 660 cm^) et séché s (Na2>30^). Le chloroforme est distillé et le résidu est fractionné sous vide pour 35 donner du 1,1-diméthoxy-(3'-chloro-4'-méthylthiophényl)-2-propyne. Ce composé (1,0 mole) est ajouté à de l'eau (1 litre) contenant de l'acide sulfurique concentré (70 cm^) et le mélange est chauffé au bain-marie bouillant pendant 30 minutes avec mélange de 72 02068 2122586 temps à autre. Le mélange est traité par extraction à l'éther (3 x 750 cm^), l'extrait éthéré est lavé à l'eau et avec une solution saturée de sel, séché (ïï^SO^) et concentré à une huile sous la pression atmosphérique. L'huile est distillée sous 5 vide pour donner du (3-chloro-4—méthylthio)-phénylpropargaldéhyde. B. Acides cis- et trans-5-f luoro-2-méthyl-1 -(3 ' -chloro-4- ' -méthylthiophénylpropargylidène)-3-indényl-(a-propioniques) Du (3-chloro-4—méthylthio)-phénylpropargaldéhyde (0,2 mole) et du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propionate d'éthy-10 le (33,25 g, 0,2 mole) sont condensés par le procédé de l'Exemple 1-D pour donner les composés désirés. G. Acides cis- et trana-5-fluoro-2-méthyl-1 - (3'-chloro-4-1 - méthylsuifinylphénylproparçylidène)-3-indényl-(a-propioniques) Les acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-15 4- ' -méthyl thi ophénylpropargylidène) -3-indényl-(a-propioniques ) (0,002 mole) sont transformés individuellement de manière à donner les composés désirés par le procédé de l'Exemple 1-E. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient les composés suivants : 20 Matière de départ Produit 5,6-difluoro-2-méthyl-3- acides cis- et trans-5,6-difluoro- indényl-a-propionate d'éthyle 2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthyl- sulfinylphénylpropargylidène)-3-indényl-(a-propioniques) 5-mé thoxy-6-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propionate d'éthyle 5-dimé thylamino-2-méthyl-3-indényl-a-propionate d'éthyle 5-ally1oxy-2-mé thyl-3-i ndé ny1-a-propionate d'éthyle 5-cyano-2-méthyl-3-indényl-a-propionate d'éthyle 6-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propionate d1éthyle acides cis- et trans-5-méthoxy-6-fluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthylsulfinylphénylpropargyli-dène)-3-indényl-(a-propioniques) acides cis- et trans-5-diméthy1-amino-2-méthyl-1 -(3 ' -chloro-4- ' -mé thylsuifinylphénylpr op argyli-dène;-3-indényl-(a-propioniques) acides cis- et trans-5-allyloxy-2 -méthyl-1 - (31 -chloro-4- ' -méthylsulf inylphénylpropargylidène)-3-indényl-(a-propioniques) acides cis- et trans-5-cyano-2-méthyl-1-(3 ' -chloro-4-' -méthyl-sulf inylphé nylp r opargyli d è n e)-3-indé nyl-(a-propi onique s) acides cis- et trans-6-fluoro-2-méthyl-1 -(3 ' -chloro-4- ' -méthylsulf iny lphénylpropargylidène ) -3-indényl-(a-propioniques) 72 02068 2122586 Exemple 9 Acides cis- et trans-5 ,a-dif luoro-2 -méthyl-1 -(3 ' -chloro-4-' -méthylsulfinylphenylpropargylidène)-5-indénylacéti ques Du 5 ,Q£—difluoro-2-méthyl-3-indénylacétate d'éthyle 5 (50,4- g, 0,2 mole) et du (3'-chloro-4—méthyl thio)-phénylpropargaldéhyde (0,2 mole) sont condensés par le procédé de l'Exemple 1-D et les produits sont transformés individuellement par le procédé de l'Exemple 1-E pour donner les composés désirés. Exemple 10 10 Acides cis- et trans-5-f luoro-2 -méthyl-1 -(3 ' -chloro-4-' -méthylsulf inylphénylpropargylidène)-3-indénylacétiques Du 5-fluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de méthyle (44-,05 g, 0,2 mole) et du (3-chloro-4—méthyl thio ^phénylpropargaldéhyde (0,2 mole) sont condensés par le procédé de l'Exemple 15 1-D pour donner les acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-chloro-4-'-méthylthiophénylpropargylidène)-3-indénylacétiques et ceux-ci sont transformés individuellement par le procédé de l'Exemple 1-E pour donner les composés désirés. Exemple 11 20 A. 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propionate de t-butyle Du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propionate d'éthyle (24-6,3 g, 1,0 mole) provenant de l'Exemple 4—A, de l'acétate de t-butyle (700 g, 6,0 moles) et du méthylate de sodium (108 g, 2 moles) sous azote sont agités et chauffés au reflux à un taux 25 de 10:1 à travers une colonne de 4-5,7 cm garnie d'hélices de verre de 3,2 mm. le mélange est distillé pendant 18 heures et on recueille 250 cm^ de distillât. L'acétate de t-butyle en excès est distillé sous vide et le résidu est repris dans du chlorure de méthylène, filtré à travers de la terre d'infusoires, puis 30 à travers de l'alumine lavée à l'acide. Le chlorure de méthylène est éliminé et le résidu est cristallisé à partir d'acétone-n-hexane pouudonner du 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propionate de t-butyle. B. 5-fluoro-1-hydroxyméthylène-2-méthyl-3-indényl-a-propionate de t-butyle, sel de sodium 35 A un mélange de 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-a-propio-nate de t-butyle (55,3 g, 0,2 mole) dans du benzène (500 cm^) et de formiate d'éthyle (74-, 1 g, 1,0 mole), on ajoute de l'hy- 72 02068 2122586 drure de sodium exempt d'huile (7,2 g, 0,3 mole). Le mélange est agité à la température ambiante 1 heure chaque jour pendant 2 jours. Tout hydrure de sodium restant est décomposé par l'ad- 3 3 dition de méthanol (20 cm ) dans de l'éther (100 cnr ). Le sel 5 est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché sous vide. G. Acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthio-phénoxyéthylidène)-3-indényl-(a-propioniques) Le sel de sodium (32,6 g, 0,01 mole) provenant de l'Exemple 11-B dans du diméthoxyéthane (200 cm^) est chauffé au 10 reflux avec agitation pendant 15 heures avec de l'iodure de p-méthylthiophényle (25,0 g, 0,01 mole). Le mélange est concentré sous vide pour élimination du solvant, repris dans un mélange chlorure de méthylène-eau, les couches sont séparées et la couche aqueuse est traitée par extraction au chlorure de mé-15 thylène (2 x 100 cm^)". Les couches au chlorure de méthylène combinées sont concentrées à 1/3 de leur volume et chromatogra-phiées sur du gel de silice et éluées par du chloroforme métha-nolique pour séparer les isomères cis et trans. Les isomères sont identifiables par intégration du signal 2-méthyle dans le spectre 20 de résonance magnétique nucléaire. Les esters (4,27 g, 0,002 mole) sont chauffés individuellement dans de l'acide sulfurique dilué (5 %, 40 cm^) avec agitation pendant 1 heure à 95-100°C. Le mélange est refroidi, filtré, lavé et séché pour donner les composés désirés. 25 D. Acide çis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylphénoxy-éthylidene)-3-indényl-(a-propi onique) De l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1 - ( 4 * -méthylthi ophé-noxyéthylidène)-3-indényl-(a-propionique) (0,370 g, 0,001 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 1-C pour donner le 30 composé désiré. En variante, le sel de sodium (3,26 g, 0,01 mole) provenant de l'Exemple 11-B est mis à réagir avec de l'iodure de p-méthylsuifinylphénylé (26,6 g, 0,01 mole) par le procédé de l'Exemple 11-C pour donner le composé désiré, qui est recris-35 tallisé à partir de méthanol-n-hexane pour donner le composé désiré. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient les composés suivants : 72 02068 -23- 2122586 Matière de départ 5,6-difluoro-2-mé thyl-3 -indényl-a-propionate de t-butyle 5-cyano-2-méthyl-3-indényl-a-propionate de t-butyle Produit acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinyIphénoxyéthyli-dène)-3-indényl-(a-propionique) acide cis-5-cyano-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylphénoxyéthvlidène)-3-ind ény1-(a-propi oni que; acide cis-5-dimé thylamino-2-mé thyl -1-(41-méthylsulfinylphénoxyéthyli-dè ne)-3-indényl-(a-propi oni que) 5-allyloxy-2-méthyl-3-indényl- acide cis-5-méthoxy-6-fluoro-2-a-propionate de t-butyle méthyl-1-(4'-méthylsuifinylphénoxy- éthylidène)-3-indényl-(a-propio-nique) 6-fluoro-2-méthyl-3-indényl- acide ci s-6-fluoro-2-mé thyl-1-(41-a-propionate de t-butyle méthylsulfinylphénoxyéthylidène)- 3-indényl-(a-propi oni que; 5-diméthylamino-2-méthyl-3-indényl-a-propionate de t-butyle Exemple 12 Acide trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylphénoxy-é thylidène)-3-indényl-(a-propi oni que Le composé trans (0,386 g, 0,001 mole) obtenu par le procédé du deuxième paragraphe de l'Exemple 11-D est recristallisé à partir de méthanol-n-hexane pour donner le composé désiré. Exemple 13 A. 5 «a-difluoro-2-méthyl-3-indé n ylacétate d1éthyle Un mélange de 6-fluoro-2-méthyl-1-indanone (24,6 g, 0,15 mole), de poudre de zinc "activée" (12,7 g, 0,20 mole), de bromofluoroacétate d'éthyle (27,8 g, 0,15 mole) et d'un cristal d'iode dans du benzène anhydre (750 cm^) est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange est versé dans de l'acide sulfurique a 5 % (750 crn^), traité par extraction à l'éther, l'extrait éthéré est séché (MgSO^) et la solution éthérée est concentrée. L'ester brut est redissous dans du benzène (220 cm^) et on ajoute du pentoxyde de phosphore (44- g) et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le mélange est décanté, le résidu est lavé au benzène, les couches benzéniques sontéombinées, lavées à l'eau, avec une solution saturée de sel et séchées (MgSO^). La concentration de la phase organique séchée donne du 5,a-difluoro-2-méthyl-3-indénylacétate d'éthyle comme résidu. 72 02068 -2*" 2122586 B. 5..a-difru.oro-2-méthyl-3-indénylacétate de t-butyle Du 5,ct-difluoro-2-méthyl-3-indénylacétate d'éthyle (252,3 g, 1,0 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 11-A pour donner le composé désiré. 5 C. 5,a-difluoro-1-hydroxyméthylène-2-méthyl-3-indényl-acétate de t-butyle, sel de sodium Du 5,a-difluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de t-butyle (56,1 g, 0,2 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 11-B pour donner le composé désiré. 10 D. Acides cis- et trans-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthio-phénoxyéthylidène)-3-indénylacétique s Le sel de sodium (33,0 g, 0,01 mole) de l'exemple 13-C est transformé par le procédé de l'Exemple 11-0 pour donner les composés désirés. 15 E. Acide çis-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylphénoxy-éthylidène)-3-indénylacétique A. De 1'acide cis-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(4'-méthyl-thiophénoxyéthylidène)-3-indénylacétique (0,374 g, 0,001 mole) est transformé par le procédé du premier paragraphe de l'Exemple 20 11-D pour donner le composé désiré. B. En variante, le sel de sodium (33,0 g, 0,01 mole) de l'Exemple 13-C est transformé par le procédé du deuxième paragraphe de l'Exemple 11-D pour donner le composé désiré. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, on obtient 25 les composés suivants : Matière de départ Produit 5,6-a-trifluoro-2-méthyl- acide cis-5 5-méthoxy-6-a-difluoro-2- acide cis-5-méthoxy-6-a-difluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de méthyl-1 -(4'-mé thyl suif iny lphénoxy-méthyle éthylidène)-3-indényl-acétique 5-cyano-a-fluoro-2-méthyl- acide cis-5-cyano-a-fluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de méthyle 1-(4'-méthylsulfinylphénoxyéthyli- dène)-3-indénylacétique 5-allyloxy-a-fluoro-2-méthyl- acide cis-5-allyloxy-q-fluoro-2-3-indénylacétate de méthyle méthyl-1-(4'-méthylsulfinylphénoxy- éthylidène)-3-indénylacéti que 5-diméthylamino-a-fluoro- acide cis-5-allyloxy-a-fluoro-2-2-méthyl-3-indénylacétate de méthyl-1-(4'-méthylsuifinylphénoxy-méthyie éthylidène)-3-indénylacétique 72 02068 ~25" 2122586 6-a-difluoro-2-méthyl-3- acide cis-6-a-difluoro-2-méthyl-1-indénylacétate de méthyle (4'-méthylsuifinylphénoxyéthylidène)- 3 -i nd é ny 1 ac é t i que. 5 Exemple 14 A. 5-fluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de t-butyle Du 5-fluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de méthyle (220,3 g, 1,0 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 11-A pour donner le composé désiré. 10 B. 5-fluoro-1-hydroxyméthylène-2-méthyl-3-indénylacétate de t-butyle, sel de sodium Du 5-fluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de t-butyle (52,5 g, 0,2 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 11-B pour donner le composé désiré. 15 0. Acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthio-phénoxyéthylidène)-3-indénylacétiques Le sel de sodium (31,2 g, 0,01 mole) de l'Exemple 14-B est transformé par le procédé de l'Exemple 11-C pour donner les composés désirés. 20 D. Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylphénoxy-éthylidène)-3-indénylacétique De l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylthio- - phénoxyéthylidène)-3-indénylacétique (0,356 g, 0,001 mole) est transformé par le procédé du premier paragraphe de l'Exemple 25 11-D pour donner le composé désiré. Le sel de sodium (31,2 g, 0,01 mole) de l'Exemple 14-B est transformé par le procédé du deuxième paragraphe de l'Exemple 11-D pour donner le composé désiré. En utilisant les mêmes conditions et techniques de 30 réaction, on prépare les produits suivants. Matière de départ produit 5,6-difluoro-2-méthyl-3- acide cis-5,6-difluoro-2-méthyl- indénylacétate de méthyle 1-(41-méthylsulfinylphénoxy- éthylidène)-3-indénylacétique. 5-méthoxy-6-fluoro-2-méthyl-3- acide cis-5-méthoxy-6-fluoro-2-indénylacétate de méthyle méthyl-1-(4•-méthylsuifinylphé- noxyéthylidène)-3-indénylacétique. 5-cyano-2-méthyl-3-indényl- acide cis-5-cyano-2-méthyl-1- acétate de méthyle (41-méthylsuifinylphénoxy- éthylidène)-3-indénylacétique. 72 02068 -26- 2122586 acide cis-5-ally1oxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylphénoxy-éthylidène)-3-indénylacétique acide cis-5-diméthylamino-2-méthyl-1-(4 ' -méthylsulf iny lphénoxyé thylidène)-3-indénylacéti que acide cis-6-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylphénoxy-éthylidène)-3-indénylacétique. Exemple 13 A. o-(g-hydroxyéthoxy)-thi oani sol De 1*o-hydroxythioanisol(14,1 g, 0,1 mole) est dissous dans de l'éthylatode sodium (6,8 g, 0,1 mole) dans de l'éthanol absolu (100 çm^) et agité tandis qu'on ajoute du chlorure de (3-hydroxyéthyle (8,1 g, 0,1 mole). Le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 2 heures et refroidi. On extrait l'o-(0-hydroxyé thoxy)-thi o ani sol. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de 1'o-hydroxythioanisol avec du chlorure de p-hydroxyméthyle, du chlorure de (3-hydroxypropyle ou du chlorure de (3-hydroxybutyle, on obtient de 11 o-((3-hydroxyméthoxy)-thioanisol, de 1 ' o-(|3-hydroxypropoxy)-thioanisol et de l'o-(p-hydroxybutoxy)-thioanisol, respectivement. B. Acide çis_-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(31-p-hydroxyéthoxy-4'-méthylsulfinylphényléthylidène;-3-indénylacétique Le produit de l'exemple 15-A est mis à réagir par les procédés des Exemples 1-A à 1-E pour donner de l'acide cis-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(3'-0-hydroxyéthoxy-4'-méthylsuifinylphényléthylidène) -3-indénylacétique. De cette manière, les autres thioanisols de 1'Exemple 15-A peuvent être mis à réagir pour former les acides indényl acétiques correspondants. Exemple 16 A. o-éthoxythioanisol De 1'o-chlorothioanisol (15,85 g,0,1 mole) est agité au reflux dans du nitrobenzène contenant de la poudre de cuivre (100 mg) et de l'éthylate de sodium (6,8 g, 0,1 mole) pendant 2 heures. Le produit est distillé à la vapeur d'eau et le distil5-allyloxy-2-méthyl-3-indénylacétate de méthyle 5 -dimé thy 1 amin o -2 -mé t hy 1 -3 -indénylacétate de méthyle 6-fluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de méthyle 72 02068 -27- 2122586 lat est séché et soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite pour donner de 1'o-éthoxythioanisol. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de 1'o-chlorothioanisol avec du pro-5 pylate de sodium et du t-butylate de sodium, on obtient de l'o-méthoxythioanisol, de 1'o-propoxythioanisol et de 1'o-t-butoxy-thioanisol, respectivement. B. Acide cis-5,cx-dif luoro-2-méthyl-1-(3*-éthoxy-4'-méthylsulf inylphénylé thylidène)-3-indénylacéti que 10 On fait réagir le produit de l'Exemple 16-A par les procédés des Exemples 1-A à 1-E pour obtenir de l'acide cis-5,a-difluoro-2-méthyl-1-(31-éthoxy-4- '-méthylsulfinylphényléthylidène) -3-indénylacétique. De cette manière, on peut faire réagir les autres thio-15 anisols de l'Exemple 11-A pour former l'acide indénylacétique correspondant. Exemple 17 cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylphénoxyéthylidène)-3-indénylac é tat e de méthyle 20 On dissout de l'acide cis-5-f luoro-2 -méthyl-1 -(4-1 -mé thylsulf inylphénoxyéthylidène)-3-indénylacétique (0,03 mole) dans du méthanol (50 cm^), on ajoute de l'acide sulfurique concentré (1,0 cm^) et le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange est refroidi, versé dans de l'acétate d'é-25 thyle et traité par extraction successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de sel. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché (MgSO^), concentré à sec et le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane. 30 Exemple 18 cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4- '-méthylsulfinylphénoxyéthylidène)-xndénylacétamide On chauffe de l'acide cis-5-f luoro-2 -méthyl-1 -(4-' -méthylsulfinylphénoxyéthylidène)-3-indénylacétique (0,01 mole) 35 avec du chlorure de thionyle (5 cm^) pendant 25 minutes. On refroidit le mélange à 25°C et on le verse en agitant dans une solution concentrée glacée d'ammoniac. L'amide précipité est lavé à l'eau, séché et recristallisé à partir d'un mélange 7 2 0 2 0 6 8 -28" 2122586 méthanol-eau pour donner du çis-5-fluoro-3-méthyl-1-(41-méthylsulf inylphénoxyéthylidène)-3-indénylacétamide. D'une manière similaire, quand on remplace l'ammoniac par une quantité équivalente des aminés suivantes, on obtient les aminés correspondantes. Morpholine Diméthylamine Ethanolamine Benzylaminé N,N-diéthyléthylènediaminé Benzylglycinate Pipéridine Pyrrolidine N-mé thylp ipé raz i ne N-phénylpipérazine K-hydroxyéthylpipérazine Pipérazine Diéthylaminé Diéthanolamine Aniline p-Ethoxyaniline p-Chloroaniline p-Fluoroaniline p-Trifluorométhylaniline Butylamine Cyclohexylamine Méthylamine D-glucosamine Tétra-o-acétyl-d-glucosamine D-galactosylamine D-mannosylamine ïr,N-diméthylglycine amide N,N-dibutylglycine amide N-méthyl-2-aminométhylpipéridine N-méthyl-2-aminométhylpyrrolidine p-Ethoxyéthylamine Di(p-éthoxyéthyl)aminé p-Phénéthylamine 72 02068 "29" 2122586 a-Phénéthylamine Dibenzylamine D-mannosamine. Exemple 19 5 cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(3'-chloro-4'-méthylsulfinylphényl-éthylidène)-3-indénylacétate de t-butyle De l'acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(31-chloro-4'-méthylsulfinylphényléthylidène)-3-indénylâcétique (0,01 mole) est ajouté à de 1'isobutylène (30 cm^) et à de l'acide sulfu-10 rique concentré (0,1 cm^). Le mélange est bien enfermé et secoué à 25°C pendant 18 heures, refroidi à 0°G et on verse l'ensemble dans un entonnoir à décantation contenant de l'éther (50 cm"'), de l'eau (25 cm^), de la glace (25 cm^) et de l'hy-droxyde de sodium (1,0 g). Les couches sont séparées, la couche 15 aqueuse est traitée par .extraction à l'éther (2 x 40 cm^), les extraits éthérés sont lavés à l'eau et avec une solution saturée de sel et séchés (MgSO^). L'extrait éthéré est concentré à sec et le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner le composé désiré. 20 Exemple 20 cis-5-allyl oxy-2-méthyl-1 -(3 ' -13 -hy d r oxy é thoxy-4 ' -méthylsulf inyl-phénoxyéthylidène)-3-indénylacétate d'ammonium A de l'acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(3'-3-hydroxy-éthoxy-41-méthylsulfinylphénoxyéthylidène)-3-indénylacétique 25 (0,001 mole) dans du méthanol (10 cm ), on ajoute de l'ammoniac méthanolique (1 N, 1 cm^). Le mélange est évaporé à sec pour donner le composé désiré. Exemple 21 cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(31-éthoxy-41-méthylsulfinylphényl-jq éthylidène)-3-indénylacétate d'aluminium A une solution de tert-butylate d'aluminium (0,246 g, 0,001 mole) dans de l'éther (50 cm^, on ajoute de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(31-éthoxy-41-méthylsulfinylphényléthylidène-3-indénylacétique (0,003 mole) dans de la pyridine (50 cm ) en 35 agitant à 10°C. Le mélange est concentré à sec sous vide pour donner le composé désiré. 72 02068 -50- 2122586 Exemple 22 cis-5-chloro-2-méthyl-1 -(4*-méthylsulfinylphénoxyéthylidène)-3-indénylacétate de sodium A de l'acide cis-5-chloro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfi-5 nylphénoxyéthylidène)-3-indénylacétique (0,001 mole) dans du méthanol, on ajoute du méthylate de sodium méthanolique (0,1 N, 3 - ~~ 10 cm ) . Le mélange est concentré à sec sous vide pour donner le composé désiré. Exemple 23 10 cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(31-hydroxy-41-méthylsulfinylphényléthylidène) -3-indénylacétate de méthoxyméthyle De l'oxyde de chlorométhyle et de méthyle (0,055 mole) est ajouté à une suspension d'acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(31-hydroxy-41-méthylsulfinylphényléthylidène)-3-15 indénylacétique (0,05 mole) et de carbonate de potassium anhydre ■T (0,15 mole) dans 250 cm d'acétone anhydre. On agite le mélange pendant toute une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'oxyde d'éthyle (200 cm environ) et on filtre le mélange. Le -z filtrat est lavé une fois avec 100 cm d'eau et séché sur du sul 20 fate de sodium anhydre. Il est ensuite filtré et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est chromatographié sur 200 g d'alu mine lavée à l'acide, en utilisant de 1'éther-éther de pétrole comme éluant (variant de 10 à 60 % en volume d'éther), pour donner du cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthylsulfi-25 nylphényléthylidène)-3-indénylacétate de méthoxyméthyle. 72 02068 -51- 2122586 - REVENDICATIONS -1 - Un composé de la formule 30 (R ) v ,ot/m R~ [G] .COM .2 L Jn 10 13 R. dans laquelle E. a 20 m n X 25 R/ 35 RÉ R, 7 est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle, alcé-nyle, alcoxy ou amino; est 1 ou 2; va de là 3; est un groupe alcoylène, alcénylène, alcynylène, O, S, un groupe carbonyle ou NR où R peut être de l'hydrogène ou un groupe alcoyle (ou une combinaison quelconque de deux d'entre eux:) ; est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, halogéno-alcoyle, alcényle ou alcynyle; Ej, E^ et peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoyl- amino, dialcoylamino, alcényle, dialcoylaminoalcoyle, sulf- amyle, alcoylthio, mercapto, alcynyle, hydroxy, hydroxy- alcoyle, alcoylsulfonyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cyclo- alcoyle, cycloalcoxy, alcényloxy ou acyle; est un groupe aryle ou hétéroaryle; est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle; est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle; et 72 02068 2122586 M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoyl-amino, polyhydroxyalcoylamino, dialcoylaminoalcoylamino, aminoalcoylamino ou Ole où Me est un cation; 5 avec la condition, toutefois, que quand X est un groupe alcoy-lène ou alcénylène, E^ ne peut pas être de l'hydrogène. 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un groupe phényle. 3 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé 10 en ce que E est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; ex E^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; E2 est de l'hydrogène; E^ est un halogène ou un groupe alcoxy inférieur ou 15 allyloxy; E^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur ou allyloxy; E^ est de l'hydrogène; Eg est un groupe (alcoyle inférieur)suifinyle ou (al-20 • coyle inférieur)suifonyle; Ey est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou halogéno-alcoyle inférieur; et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, 25 N-morpholino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoyl amino, dialcoylaminoalcoylamino, aminoalcoylamino ou OMe où Me est un cation; avec la condition, toutefois, que quand X est un groupe alcoylène ou alcénylène, Eg ne peut pas être de l'hydrogène. 30 4 - Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que M est un groupe hydroxy. 5 - Les isomères cis et trans d'un composé selon la revendication 4-. 6 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé 35 en ce que E est de l'hydrogène; u> est un groupe méthyle; E2 est de l'hydrogène; 72 02068 -33- 2122586 R^ est du fluor; R^ est de l'hydrogène; R^ est de l'hydrogène; Rg est un groupe méthylsulfinyle; Ry est de l'hydrogène; X est un groupe phénoxyéthyle; et M est un groupe hydroxy. 7 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 10 15 Ra est un groupe méthyle; *1 est un groupe méthyle; r2 est de l'hydrogène ; R3 est du fluor; est de 1'hydrogène ; R5 est de l'hydrogène; *6 est un groupe méthylsulfinyle; ry est de 1'hydrogène ; X est un groupe phénoxyéthyle; et M est un groupe hydroxy. 20 8 - Un composé selon la revendication 4-, caractérisé en ce que R est de l'hydrogène; (X R^ est un groupe méthyle; R2 est de l'hydrogène; 25 R^ est un groupe allyloxy; R^ est de l'hydrogène; R^ est de l'hydrogène; Rg est un groupe méthylsulfinyle; Rr, est un groupe hydroxy; 30 X est un groupe phényléthyle; et M est un groupe hydroxy. 9 - Un procédé pour la préparation de composés de la formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à 35 (a) faire réagir un indényl acide avec un aldéhyde; et (b) oxyder les produits de l'étape (a). 10 - A titre de médicament nouveau utile pour le traitement de l'inflammation, un composé de formule I selon la revendication 1. 72 02068 2122586 11 - Médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant : a) le 5-a-difluoro-2-méthyl-3-indénylacétate; h) l'acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthyl-5 suifinylphényléthylidène)-3-indénylacétique; c) l'acide 5-chloro-2-méthyl-1-(31-hydroxy-4'-méthylsulf inylphényléthylidène)-3-indénylacétique; d) l'acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthylsulf iny lphényléthylidène )-3-indényl-(a-propionique; 10 e) 1'acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(31-hydroxy-4'-méthyl sulf iny Iphénylpropargylidène) -3-indényl -a-propi oni que j f) l'acide 5-a-difluoro-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthylsulfinyIphénylpropargylidène)-3-indénylacétique.