FR 2112170 A1 19720616 FR 7139725 A 19711105 i'ie uw.no ^ r lté ai; prcoo'lé :o 1..'i proce 71 39725 2112170 La présente invention a trait à un procède j:-:v.v -a préparai: d 'un compo3ê cpt1 q uemenfc actif à ^ optiquemor.t ir.aotivo . Ur.e part le u1.. invention consiste en 1'utilisable 5 soécifiTuec ajoutis au mélange ren mation d'un produit réactionnel se spécifique. On a trouvé, à de nombreuses occasions, que l'activité physiologique d'un composé particulier est attaché presque exclusivement 10 ^ une de ces formes stéréoisomères. Ainsi, l'autre stéréoisomère pouvant être présent joue le rôle d'une substance inerte pour ce qui est de l'activité pharmaceutique désirée, et un tel isomère peut provoquer certains effets secondaires non désirés. Ainsi il est devenu important pour l'industrie pharmaceutique de fournir des 15 procédés pour la préparation d'isomères optiques spécifiques de composés physiologiquement actifs. le processus chimique classique nécessaire à cet effet comprend le processus appelé dédoublement. Dans cette technique, un mélange racémique du composé est traité avec un réactif optiquement actif 20 de manière à former un mélange diastéréomère du substrat. Ces dia-stéréomères ont différentes caractéristiques physiques et ils peuvent ainsi être séparés par des processus conventionnels tels que la cristallisation fractionnée ou la distillation etc. L'un des diastéréomères peut alors être transformé en l'isomère optique dé-25 siré du composé de départ par des techniques conventionnelles telles que l'hydrolyse. tJe processus présente le désavantage de fournir seulement une quantité théorique maximum de 50 % du stéréo-isomère désiré relativement à la substance de départ racémique. Vu le nombre de réactions et de purifications effectuées, les rer.de-30 ments pratiques sont nettement inférieurs à ce chiffre. Un autre processus emploie des réactifs d'origine biologique tels que des enzymes possédant de nombreux centres d'assymétrie et qui sont donc eux-mêmes fortement asymétriques, ians un tel processus, le mélange racémique est traité avec un ensyr.e oui ne 35 réagit qu'avec un seul des dieux isomères optiques de la substance. 2e cette manière, ou bien lajgcomposante non îésirée est transformée ûérivs différent qui peut alors être séparé de l'isomère désiré ■ com^eté initial, ou bien, alternativement, le composé déciré 71 39725 2.1 1 21 70 peut réagir avec 11 enzyme de manibre à former un a o rive qui peut être isolé par des techniques de purification ccnventicnnolles. Ce processus présente aussi le désavantage de ne fournir qu'un maximum de 50 fo du composé optiquement actif désiré. 5 Selon un aspect plus spécifique de l'invention, la substance utilisée dans le présent procédé est -on c j-posé optiquement inactif contenant un substituant 1,3-dicéto cyclique et -un atome de carbone du type "méso" en position 2. L'expression "un atome de carbone du type méso", telle qu'elle est utilisée ici, a trait à un atome de 10 carbone qui contient 4 substituants présentant -une symétrie interne deux de ces groupes étant identiques et deux étant différents. Un tel atcme est représenté par la figure suivante: B 4 4 AE^-C—S3A 0 4 * D On notera qu'un plan de symétrie coupe l'atome de carbone cen-15 tral (C) et les substituants B et D. Les deux moitiés résultantes sont comme des images dans un miroir et ne peuvent pas être superposées. Ainsi, les groupes A, tout en étant chimiquement identiques se distinguent par le fait qu'ils présentent le sens de la main droite ou de la main gauche relativement à leur orientation par rap 20 port au reste de la molécule» Selon un aspect spécifique, l'invention a trait à un procédé pour la préparation de composés optiquement actifs utilisant comme substance de départ un composé optiquement inactif ayant un substituant 1,3-dicéto cyclique, un atome de carbone du type "méso" en 25 position 2 et une chaîne latérale cyclisable contenant un groupe carbonyle distant de 1 à 4 atomes de carbone dudit atome de carbone "méso" en position 2, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on cyoiise ledit composé optiquement inactif en présence d'un agent optiquement actif de manière à obtenir un composé optique-30 ment actif ayant un anneau de plus que ladite substance de départ. Selon un aspect encore plus spécifique de l'invention, des composés bicycliques optiquement actifs de la formule générale 71 39 7 25 2112170 dans lac rieur, a ueile P."1" est un groupe alcoyle inféric icynyle inférieur, aryle, aralcoyle, î , aied-nyle infé-ilogéno, y^ammo , „ . . 2 alcanoyloxy meneur 'ou alcoxy in;erieur-carDcny_e; ;t est un atone d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle 5 "5 4 ou -(CH~) R ; R est un atome d'hydrogène; R est un groupe hydro- ,3P j- A xy, eu R et R , pris ensemble, forment -une liaison jn—t—eyanc , hydroxy, .rsene- K carbone; R est un atome' d'halogène, un group alcoxy inférieur, raésyloxy, tosyloxy eu -C(=R )P°; R° est -un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy 7 .nferieur, aryloxy ou aryl-alcoxy inférieur ; R est un groupe oxo, alcoylèr.e inf érieur'-dioxy ou arylènedioxy, à cc; lorsque R n'est pas un atome d'hydrogène ou un 7 inférieur, R est un groupe oxo; m uesi^ne un n 1 ii A r , îombro entier de C à bre entier de O à 2, sont préparés par cyclisation d'un compe formule édition qut y-^rp er;i; p désigne i Tient inact: ' 1 o no rude A O (CIV» ( CH ) 2 n li e R1, IV', a et n ont la me:: 71 3972b 2112170 nvccnco d'un agent optiquement actif. Jolon doa modeu d'exécution préférés .le la présente invention, oréonro dos ocmoosés de la formule I dans lacuelle R est un ',L 'J- alccyl'ï infériez, de préférence un groupe méthylo ou e'éiyle; 9 " R1- es!; un atome d'hydrogène ou un groupe aieoya;- i: iérenoe le groupe méthyie ; n désigne 1 ou 2, de pré.t\ dési .-me 2. rence 1; e t m Or. notera, dans la représentation ci-dessus de la formule II, que l'atome de carbone portant le substituant R"*" est un atome de car-10 bone du type "méso". Lorsque n est un nombre impair, la molécule prosente ur. pian de symétrie passant par le carbone "méso" et le groupe méthylène central de la portion (Cr^) de l'anneau. D'autre part, lorsque n désigne un nombre pair, le plan de symétrie coupe la liaison centrale entre deux groupes méthylène dans le même anneau. 15 le terme alcoyle inférieur -pris séparément ou ensemble avec des groupes complexes tels que le groupe alcoxy inférieur- tel qu'il est utilisé ici, représente, un groupe hydrocarbure aliphatique à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples de groupes alcoyle inférieur, on peut 20 citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, tert.-butyle et heptyle. Le terme aryle englobe le groupe phényle et le groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro. Comme exemples de groupe aralcoyle utiles, on peut citer les groupes bensyle, m-méthoxybensyle, 25 phénethyle et m-méthoxyphénétlStyle. Comme groupes acyiamir.o appropriés, on peut citer le groupe acétylamino et le groupe bensoylami-no. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Comme groupes alcanoyle inférieur-oxy appropriés, on peut citer les groupes acétcxy et propioncxy. Le terme "alcoxy infé-?C rieur-carbonyle'' désigne des groupes tels que les groupes carbo-méthoxy et carboéthoxyComme exemples de groupes alcoxy inférieurs utiles, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy etc. Comme groupes aicoylène inférieurs-dicxy appropriés, on peut citer les groupes éthylènedioxy, 2,3-butylènedicxy etc. Le groupe ;5 phényLonodioxy es t un exemple .À'un groupe arylènedioxy. Le terme ï"ylc inférieur" désigne des groupes hydrocarbure aliphatique ■R'e droite- ou ramifiée contenant une seule dou-jlo lia Le or. de ' atomes lo carbone, tels que les groupes vinyle. allyle, 11 71 39725 2112170 butényle etc. Le terne aicynyle inférieur design que les groupes -t'uynyle, prcpargyle etc ayant bene. II ressert de la structure de la formule II que nuclécphiie i n t rar.o 1 é cula i re par le groupe pha sur le groupe carbonyle de la chaîne laté-ra groupe ; tels le car r' 1- 1 ati aise lia ire . sur l'un des deux groupes carbonyle du noyau. D'une manière inaten due, on a trouvé que l'utilisation d'un agent optiquement actif et de conditions produisant une fernetu: ■na -] -n rp moléculaire au noyau, mène à -une attaque essentiellement sélective sur un seul des groupes carbonyle chimiquement équivalents, fournissant ainsi des composes dans lesquels un des deux stéréoisomères possibles prédomine. Les produits formés par la réaction de condensation interne ci-dessus consistent en composés des formules 1-1 et 1-2 2 n 1-1 1 O (CVn 1-2 ou en mélanges de ces composés, l'un des deux stér sibles pour chaque composé étant prédominant. La proportion relati" de chaque composé trouvé cooae produit dépend des conditions reac tionnelles, par exemple du solvant employé pour la réaction, calc ULTIG ""'O o 71 39725 2112170 Les composés bicycliques de la formule 1-1, on particulier lorsque n désigne 1 ou 2 et m désigne 2, sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de stéroides ayant des propriétés pharmacologiques intéressantes connues. Ces composés/oicycliques peuvent être transformes en les stéroides susmentionnés par des processus qui sont bien connus des spécialistes. L'agent optiquement actif utile dans la présente invention est choisi dans le groupe consistant en composés organiques optiquement actifs contenant une fonction acide et/ou basique et plusieurs systèmes complexes, par exemple des enzymes, Ccmme composés organiques optiquement actifs appropriés contenant des fonctions acides utiles dans l'invention, on peut citer, par exemple, des dérivés d'acide sulfonique, tels que l'acide ( + ) ou (-)-10-camphresuifoniaue. Comme exemples de composés organiques optiquement actifs ayant une fonction basique utiles comme agents optiquement actifs, on peut citer les aminés primaires et secondaires optiquement actives. Comme aminés appropriées on peut citer, par exemple, l'a-méthyl-benzylamine, des alcoyle inférieur-esters de proline etc. Etant donné que les bases organiques, de même que les bases inorganiques, peuvent catalyser la formation de ponts cétoliques non désiré s par condensation du groupe carbonyle de la chaîne' latérale avec un groupe méthylène en position a par rapport au groupe carbonyle du noyau, il peut-être nécessaire d'employer un acide servant de tampon avec la base organique. Comme acides utiles à cet effet, on peut citer des acides carboxyliques organiques tels que des acides alcanoiques inférieur s,par exemple l'acide acétique, l'acide propionique etc. L'acide phosphorique est un exemple d'un acide inorganique approprié. Selon un mode d'exécution préféré, on utilise un composé organique optiquement actif ayant 2 groupes fonctionnels, par exemple un groupe carboxyle ou un groupe hydroxyle et un groupe amino primaire ou secondaire comme substituants sur la même molécule. Comme agents optiquement actifs, on préfère des acides a ou (3-amino optiquement actifs ou des alcools a ou (3—amino optiquement actifs. Comme acides a-aiaino optiquement actifs dans lesquels le groupe amino est une aminé primaire,- on peut citer, par exemple l'alanine, la serine, la thréonine, la valine, la leucine, 1'isoleucine, la 71 39725 2112170 phenyi'-Cvinine et la tyrocins. Cor.i~:o e-:or.pio;'j d'acides .r-asino secondaires optiquement actif.-, appropriée, cr. piufc citsr la prollno, do préférence la ( J)-(-)-proline, la ( d;-(-4-taane-aydrenyproline 1 ' acide L~asé tidir.e-2-carbcxyl: a-amino secondaires optiquement actif j utiles :lans la pratique do la présente invention. Les acides cc-anino secondaires représentent une classe préférée d'agents opt.iquer.ent actifs utilisés dans la présents invention. 10 La (3) — ( —)-prolir.e est part iculièreme n t préférée. Comae systèmes enzymatiques utilisables coase agents optiquement actifs, on peut citer, par exemple, les aldolases. Le procédé de cette invention peut être effectué sans sivar.t eu en présence d'un solvant protique ou (de préférence) aprotique. 15 Les alcanols inférieurs représentent -un groupe préféré de solvants protiques. Corme exemples d'alcanols inférieurs appropriés, en peut citer l'éthanol,le butanol,. l'isoprcpancl et le tert.-butanol. On a trouvé que le rendement optique de produit croît lorsqu'on change de solvant alcanol inférieur dans l'ordre suivant: primaire—>secon- 20 daire >tertiaire. Ainsi 1'isopropanol et le tert.-butane! sont des alcanols inférieurs préférés. Lorsque des solvants protiques sont utilisés corne solvants pour le but de l'invention, le produit résultant cens iste en majeure partie en l'é none repr ✓ f p^0y^^n.o par les composés de la fer mule 1-1, les quantités d S C c u ol d e la for mule I- 2 ci-dess us et r-, v-i petites. Comme indic •• * r~i ~ t le procédé de l'invention est 0 •£Vr> O c tué de pré- forenee a ve c d es s o Ivant s aprotique s. Comme solv y. — a: aproaie uo s approprié s, on peu t citer le benzène, le té -f -v-> >~t -"J urane, 1 'acéto- nitrile e x le thylfermaaide. Le solvant S 1 C e devra r.s; s s il présenter "une f O v» -1- Ci polarité afin que le pro SC la "btena e. v e o des rende ."je nt s °pt iques élevés. Lorsqu'on u ^ ~ P : a s solvan j. r, V o a p ~"g t: o i :' s, -7 r. essentiellement formatio •-"} r~ ,o c 61 c 1 de la ser- mule 1-2 O _,1 n s sus , la quantité dënones de I n - ~ ~ C y 1 ! e c étant -cea lté . ' , O -T cétols de la formule 1-2 sont: i:iei " "" C H. S S resis- forcées e f nés de la formule 1-1 à 1 ? a i :l e .1 e •;rec e s su s s e a ■; eayarau a xi ou lie n connu des Spécialistes; ear e::o:.: pie, par sra:- : - : - a eu agent déshydratant, par s ; e a . . aa: an solvant crganic ae in or .0.1 eu.-. 71 39725 2112170 L; c' 111.* Ù îl u Cj O >.1. o >. O i _L J-C « Le prcc-ido peur la préparation de cocpoosu optiquement actifs ;i'2 la pro.7 0aïe invention, peut être effecté d'une manière appropriée a une tor.péra tu.ro entre environ -3 et h-ICO^ ; de préférence entre O C \ 5 environ 18 et 65J• On préfère utiliser une atmosphère inerte. A cet effet on peut utiliser l'asote ou un gaz noble tel que l'hélium eu l'argon. Généralement, la durée réaeticnnelle se situe entre 3 heures et 3 semaines, de préférence entre 16 heures et 6 jours. Or. notera qu'il n'y a pas intérêt à augmenter la durée 10 réactionnelle, vu que des réactions secondaires non désirées peuvent se produire. Lorsqu'on utilise des alcools a-amino secondaires comme agents optiquement actifs dans le présent procédé, on a isolé des composés d'oxazolidine intermédiaire. Il est plus vraisemblable que des 15 états intermédiaires du type énamine se produisent. Ainsi, par exemple, lorsque la (-)-éphédrine ayant la formule de structure suivante VIII OH NHCH^ un mélange dos dérivés d'oxazolidine des formules ZI et XII est ob ter;.; le as lequel un des diastéréomères (dans ce cas XI) est netle-me:.; ::r lier Iran '; par rapport à l'autre . Pour cette réaction, en po tule le mécanisme suivant : 71 39725 2112170 Méc a n i g me do r j c ~ i o n 1 o H H 01 ï CH, --NH CH.. + (CH. J VIII R il-. (CH2)n 71 39725 2112170 Léo dérivés d ' oxazolidine des formules XI et XII sont transformés facil3îaexit en les dicétones uicycliques c o rre s pondante a do la formule 1-1 par hydrolyse. Cette hydrolyse est effectuée d'une manière appropriée avec un acide aqueux, tel que, par exemple, de l'acide minéral aqueux, de préférence de l'acide chlorhydrique aqueux. On opère à -une température entre environ 0° et 100°, de préférence entre 10° et 40°. D'une manière analogue on peut postuler un état de transition, lorsque des acides cï-amino secondaires sont utilisés comme agents oxydants actifs. Ceci comprend un ancrage du réactif optiquement actif du à la formation simultanée d'un noyau d'oxazolidinone et d'un pont H en passant par une énanine protonée. Ainsi, on a l'état de transition suivant lorsque la (S)-(-)-proline est utilisée comme agent optiquement actif pour la cyclisation d'une tri-cétone de la formule II-l: On notera, dans la représentation ci-dessus de l'état de transition proposé XIII pour l'interaction de la (S)-(-)-proline avec la tricétone de la formule II—1, que les hydrogénés voisins indiqués sur le noyau de pyrolidine de la (S)-(-)-proline doivent être du même côte du noyau pentagonal pour permettre simultanément la formation de la liaison hydrogène et du noyau d'oxasolidone. Cet ancrage de la molécule optiquecent active est très important, étant donné qu'il fournit un état de transition plutôt rigide dans lequel le noyau d'exazolidone volumineux et le substituant de petites dimensions se trouvent à des extrémités opposées de la molécule. Ceci est une bonne explication du rendement optique élevé, 1.1. 71 39725 2112170 parce qu'on engagement le l'autre groupe carbonyle lu subs uituau t cyolcalcar.odicna ml-nerait à vu; état le transition etérLquèmor.t e n c o ttbré et lé fa v c r a d 1 e . liant ci or.r i les '-nrcellents rendements ;r ■ ; *. .1 ■.; ■ tctenas avec la tif de choix dans la pratique de la présente ila outro , lorsque la(S)-(-)- proline est utilisée avec a::e les cétcr.os de la formule II, en trouve que les composée cptiqiiemtnt actifs obtenus avec le plus grand rendement présentent la configuration absolue désirée nécessaire pour les intermédiaires dans la préparation de la plupart des produits naturels. On notera aussi que lorsque 11énanticmère opposé de 1'agent optiquement actif est employé, le produit obtenu est aussi l'image dans i^n miroir du produit obtenu avec le premier ér.antiomère de 1'agent'optiquement actif. Ainsi, par exemple, comme indiqué ci-dessus, la réaction de composés de la formule II en présence de (S)-(-)-proline fournit des composés de la formule 1-2 et/ou 1-1 présentant la configuration absolue désirée trouvée dans la plupart des produits naturels, par exemple R"*" et le groupe hydroxy le pré- 20 sentent la configuration bêta. Lorsque la (R)-(-r)-proline est .ui- lisée comme agent optiquement actif, les composés ne la formule 1-2 et/ou 1-1 ont la configuration opposée, par exemple R~ et le groupe hydroxyle présentent'3a configuration alpha. Ces derniers nouveaux composés, en particulier ceux de la formule 1-2 sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de terpenes présentant des propriétés odoriférantes intéressante s, c'est-à-dire ils peuvent être employés comme agents aromatiques. La transformation de eomp osés • de la for mule 1—2' en terpbr.es peut être effectuée fa cilem ont >> l'empl oi du procédé stérécsélectif décrit par 0 Pi ers e ~ O Q - 1 — X . , Chem. Coma., 1069 (1969). Un a ut re a s peot de 1 a présente invention a trait à la créparatio de prod uit s op tiqueme nt actifs à partir de mélanges racémiques de c C-, mpo,sé o a y ant un a to de carbone asymétrique acttor. "■ o s a;.:: ^ S ' J p ta cuoment p» ctifs de la présente invention. liusi, par .1 orne le > - le .T. 0 ... '3 ~ "r 0 u:. valents d'un composé mcreeyoliquo r-icé:r. 71 39725 12 2112170 RJ O - {C]i2]n XIV 12 dans laquelle R , R , m et n ont la même signification que ci-dessus , traitées avec un agent optiquement actif, de préférence un acide 5 cs-aminc tel que la (S)-(-)-proline dans un solvant aprotique, four nissent un mole-équivalent d'un composé bicyclique optiquement actif de la formule XV et un mole-équivalent de substance de départ optiquement active de 10 la formule R 2 n XVI qui o.*î; l'or. des deux énantiomères du racéxata utilisé ccauae subst ce le départ. 71 39725 2112170 Il semble que la réaction ci-dessus puisse être expliquée par le fait que seul un énantiomère dans le mélange racémique de .la formule XIV présente la fermeture fie cycle sous l'influence de l'agent optiquement actif, alors que l'autre énantiomère ne se ferme 5 pas. La sélectivité de la fermeture lu noyau cet accrue lorsqu'il se forme un état de transition cyclique semblable à celui décrit par la formule XIII. Ainsi des agents optiquement actifs préférés comprennent les acides a-amino secondaires es les alcools a-amino. Les conditions employées pour ce mode d'exécution sont généralement ider 10 tiques à celles décrites précédemment pour la préparation des composés de la formule 1-2. La .séparation des deux produits optiquement actifs XV et XVI de ce mode d'exécution de la présente invention peut être effectuée avec des techniques de séparation conventionnelles telles que la cristallisation fractionnée, la chromatogra-15 phie ctc, étant donné que les deux produits présentent des propriétés physiques différentes. Les composés de la formule XV peuvent être déshydratés comme décrit ci-d de manière à fournir les énones correspondantes qui peuvent être utilisées comme intermédiaires dans la préparation 20 de 17-désoxo-stéroMes. Une autre utilisation de ce mode d'exécution de la présente invention est évidente dans le domaine de la synthèse des stéroides. Ainsi deux molécules de 5-0X0-4,5-séco-stéroïdes racémiques de la formule partielle suivante 25 XVII dans laquelle est un atome d'hydrogène ou -un groupe alcoyle inférieur et U est le reste des noyaux 3, C et L de la molécule de stéroîde, sont traitées avec des agents optiquement actifs oréférés de ce 30 mode d'exécution, de préférence la (3)-(-)-proline dans un solvant 14 71 39725 2112170 aprotique susmentionné de manière à fournir une raolécule d'un m^c-aère optique spécifique du stéroSde à noyau A fern ï de la forraulo XVI il et une molécule d'un isomère optique spécifique du 5-cxo-4,5-séco-5 stéroîde de départ. La nature des isomères optiques produits dépend de la substance de départ spécifique choisie, de l'identité de l'agent optiquement actif utilisé et des conditions employées pour la réaction. De ce qui précède, il ressort que ce mode d'exécution de la pré-10 sente invention est généralement utile pour la préparation de cé-tones pclycycliques optiquement actives, par exemple de composés de la formule partielle XVIII par l'intermédiaire d'une condensation aldolique d'une dicétone cyclique racémique de la formule partielle XVII. Comme indiqué, une moitié du produit réactionnel 15 est un des énantiomères optiquement actifs à noyau non fermé de la substance de départ. Les produits XVII et XVIII peuvent être séparés facilement par des techniques conventionnelles semblables aux techniques mentionnées ci-dessus à propos des composés de la formule XV et XVI. 20 Certains types de substances de départ de la formule II sont des composés nouveaux. Lorsque m désigne 2, ces substances de départ peuvent être préparées par un nouveau processus comprenant la réac-ne cétone vinylique de la formule , CH„ HC I R2 2 dans laquelle R a la même signification que ci-dess; 15 71 39725 avec un comoso ue -i : o raille 2112170. 1 O (CH..), J. i J. clans laquelle et n ont la même signification eue ci-dessus. Cette réaction est effectuée de manière appropriée dans un 5 milieu aqueue: neutre ou légèrement acide ayant-un pH entre 4 et 7, de préférence dans une eau déminéralisée à une température entre environ +5° et -f6C°, de préférence à environ la température ambiante. Il est particulièrement important d'effectuer la réaction utilisant les vir.yl-cétcnes décrites ci-dessus pour la préparation de iC composés de la formule II en l'absence de base, la présence de bases provoque 1'énolisation des groupes cétoniques du noyau entraîne la production de cétols. Ainsi, par exemple, la réaction de la 2-méthylcyclopentane-l,3-dione avec la méthyl-vinyl-cétone dans de l'eau déminéralisée à la température ambiante fournit une 15 substance de départ préférée pour la pratique de la présente invention ayant la formule suivante: CH, q La littérature d'ar.tan [c'est-à-dire, P. V/ieland et Mi es cher, Helv. Chim. Acta. 33, 2215 (1950) et C.B.C. Boyce et J.S. 20 bhitehurst, J. Chem. Soc. 2022 (1959)] a attribués par erreur la structure ci-dessus au produit de la réaction entre la 2-mé vhyj.cyclo-pentane-1,3-dione et la méthylviny 1- eérone on prête.ue bast . "étendant, le composé de la f ormui ; XIX est • ".ill" a. -rouvé que sa structure est conforme a;i: 71 39725 2112170 de la riccnnanco r.agno tique nucléaire. Il;: ont enregistré leur, produit confie un solide cristallin présentant une bande dans l'i> rouge à 3,1/j. Cependant, le composé XIX ne présente pas de bande à 3,1 et 5 pas de bande non plus dans la région fcydrcxyle, comme cela était attendu. 71 39725 2112170 Exemple I 65 g de 2-méthyl-l, ^-cyclopentanedione sont mis en suspension dans lj6 mi d'eau déminéralisée. A ce mélange on ajoute d'un seul trait 95 ml de rr.éthy Ivinyl - cétcne et on maintient le système sous azote. Le mélange réactionnel est agite; à 20° pendant 5 jours, filtré à travers du papier et le filtrat est seecué avec 200 mi de benzène . L'émulsion résultante est traitée avec du chlorure ce sodium et ajoutée à la portion aqueuse jusqu'à ce qu'on observe une bonne séparation des phases. Après séparation de la couche inorganique, la couche aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml de benzène et les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau et de la saumure saturée, desséchés sur du sulfate de sodium, puis traités avec agitation pendant 1/2 heure avec du charbon de bois activé et du sulfate de magnésium. Les solides sont séparés par filtration et lavés avec du benzène. Le filtrat brun foncé transparent résultant est évaporé à sec sous vide. Le charbon de bois et le mélange de sulfate de magnésium sont lavés avec 100 ml de benzène bouillant et le filtrat blanc clair obtenu est évaporé à sec sous vide; on obtient ainsi 3,84 g d'une huile qui est ajoutée à l'huile obtenue à partir de la portion principale. On obtient 100,9 g (rendement de 95,6^) de produit combiné . L'huile brute est soumise à une distillation fractionnée sous 0,03-0,1 mmHg. On obtient 92,55 S de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentane-dione (87>0%) à une température maximale de 100-109° sous forme d'une huile jaune pâle. Exemple 2 A une solution de 1,0 g de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,y~ cyclopentanedione dans 12 ml de benzène , on ajoute 916 mg de (-)-éphédrine et on agite à la solution résultante avec reflux sous azote pendant 16 heures (en présence d'un séparateur d'eau). Le mélange réactionnel est alors traité avec du charbon de bois activé et, après filtration, le filtrat est évaporé sous vide; on obtient ainsi 1,79 g d'une gomme. Cette gomme contient un mélange diastéréoisomère des 2 oxazolidines présentant les structures suivantes; 71 39725 18 2112170 Le mélange diastéréoisomfere ci-dessus présente àa-ns l'infra rouge ces pics d'absorption à 3525 > 1740, 1095 et 1045 cm"^. 5 0,9 g du mélange ci-dessus est dissous dans 9 ml d'HCl IN. On le laisse au repos à 20° pendant 15 heures sous azote. La solution est alors concentrée à un petit volume sous vide et extraite avec de l'éther. Les couches éthérées sont desséchées avec du sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide; on obtient ainsi 340,7 •10 mg (75,8$) d'une huile optiquement active; = +54,80 (c = 1,0$ dans le benzène). Celle-ci comprend 57,5$ de produit bicyclique dextrcgyre, par exemple la (+)-7a|3-méthyl-5,6,7,7a-tétrahydroindane-1,5-dione et 42,5$ du produit bicyclique lévcgyre. L'huile obtenue présente un pic dans 1 'infra-rouge à 1745 et 1665 cm-"'". 15 Exemple 3 A une solution de 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-1,3-cyclo-pentanedicr.e dans 1,0 ml de 2-propanol, on ajoute 115 mg de S-(-)-prclir.e. Le mélange est agité à 20-22° pendant 72 heures sous azcte et filtré; en recuei lie 85,4 mg ce S-(-)-proline . Le filtrat 7139725 2112i70 foncé est purifié par chrcmatographie préparâtive sur couche r.iiv;e avec du gel de silice et un mélange (1:1) de oennène et d 'aoetito d'éthyle. D'après le spectre U.V. .on. entier.'; 12,; mg ( do ( i- ) - 7ap-méthyl-5 jôjTwa-tétrahydroindane-: ,m-d Lcne . D'après le npoetre 3 LTv le produit présente une pureté le o; une rotation de ; + 182° (c = 1,07 dans le chlorofcr.r.e ; . lotte relation correspond a une pureté optique de 49,6#. Le rendement optique est donne par le rapport ce la pureté optique et de la pureté spectrale fois 100; on trouve dans le présent cas 60,5Jj- 10 Exemple 4 Un mélange de 910 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyI )-1 j 3-cyc 1c-pentanedione et de 17.25 mg de S-(-)-preline est agité à 20° sous argon pendant 12 jours à l'abris de la lumière. Le mélange est alors repris dans 10 ml d'acétonitrile et filtré immédiatement. 15 Le filtrat est évaporé sous vide; on obtient ainsi 921,2 mg d'une huile. L'huile est dissoute dans 25 ml d'acétate d'éthyle, puis on la fait passer à travers 2 g de gel de silice. Le gel de silice est rincé avec encore 100 ml d'acétate d'éthyl qui est ajouté à la première portion. Les solutions combinées 2:' d'acétate d'éthyle sont évaporées sous vide; on obtient ainsi 870,6 mg d'une huile. La spectroscopie IR et UV de cette huile indique qu'environ 29*6# sorit constitués par la ( + )-7ap-rr.éthyl-5>6,7,7a.-tétrahydroindane-l,5-dione et la plus grande partie consiste en ( + ) -3ap-hydroxy-7a0-méthyl-cerhydroindane-1,5-dior.e . 25 Le mélange est chauffé à reflux avec agitation dans 15,0 ml d'un mélange d'acide p-toluènesulfonique 0,01 M et de benzène sous azote pendant 15 minutes (en présence d'un séparateur d'eau). Le mélange est refroidi à 1«"température ambiante et agité avec 0,3 ml d'une solution aqueuse IN de bicarbonate de sodium. Il est 30 ensuite desséché avec du sulfate de magnésium, filtré sous vide à travers du papier et les solides sont rincées vigoureusement avec du chloroforme. Les sÉïarants combinés sont évaporés sous vid ; on obtient 782,2 mg diË{ + )-7a3-méthy 1-5 ,6 ,7 , 7a -1 étrahydre-l!.d■-T1S-1,:-cirr.-o; i - =+282,92° (c = 1,0 dans le ncnnèuo;. L? c o 71 39725 2112170 spectre uV présente un maximum à 232 n;r. ( £, = 8,870). La pureté optique calculée est de 77»2$ et la pureté donnée par le spectre UV est de 80,3/"-'; on obtient ainsi un rendement optique de 9o,y%. Exemple 5 5 Un mélange contenant 1,82 g de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-1,3- cyclopentanedione, 1,15 g de S-(-)-proline et 10 ml d'acétronitrile est agité pendant 6 jours sous argon, de préférence à l'obscurité à une température de 20-23°. La S-(- )-preline est alors séparée par filtration sur un entonnoir à verre fritte et l'entonnoir est 10 rincé vigoureusement avec de 1'acétonitrile, puis avec une petite quantité d'éther. La quantité totale de S-(-)-proline recueilli après dessiccation est de 1,11 g (96,5#)- Les filtrats combinés sont évaporés sous vide, traités une fois avec du benzène et ré-évaporés. Le résidu est dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle, 15 filtré sur 4 g de gel de silice sans succion, puis le gel de silice est lavé avec encore 70 ml d'acétate d'éthyle. Les filtrats combiné sont évaporés sous vide; on obtient 1,77 g (97»3$) de ( + )-3ap-hy- pC droxy-7a|3-méthyl-perhydroindane-l,5-dione brutte solide} [«]D = +64,0° (c=l dans le chloroforme). D'après le spectre UV, ce 20 produit brut contient 3,7$ de l'énone dextrogyre correspondante, et ainsi la rotation réelle du composé 3-hydroxy devrait être 25 [ûc]^ = +53»75° (pureté optique de 89,6$). Le rendement en produit optiquement pur est de 76,375^ rapport au produit réactionnel brut. 25 L'échantillon optiquement pur est obtenu par recristallisation 25 dans l'éther, [a]D = +60,4° (c = l,0o$ dans le chloroforme). Exemple 6 A une solution de 1,82 g de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-1,3-cyclo-pentanedione aans 10,0 ml de N,N-diméthylformamide anhydre (distill 30 à partir de l'hydrure de calcium) on ajoute d'un seul trait 34,5 mg de S-(-)-preline. Le système est rincé avec de l'argon, fermé et agité magné ;iquenient à 23° pendant 20 heures. Le mélange brun est 71 39725 2n217° filtré et le filtrat est évaporé ;:.r.i3 pression élevée à 22° (température du bain); on obtient ainsi 2,4 g d'une huile. Cette huile est dissoute dans environ 10 mi d'acétate d'éthyle et filtré à travers 8,0 g de gel de silice. La colonne adsorbanto est alors 5 bien lavée avec 130 ml d'acétate d'éthyle, le filtrat est évaporé sous vide; on obtient ainsi 1,993 G d'une huile qui cristallise lorsqu'on ensemence avec de la ( + ) -3a3 -hydroxy-7a£ -me t'r.y 1 - perhy d r c indane-1,5-dione authentique. Les cristaux sont alors broyés, placés sous vide et maintenus à 55° pendant 1 heure pour éliminer 10 les dernières traces de N,N-diméthylformamide. Cn obtient alors 1,328 g du produit brut susmentionné sous ferme d'une poudre tanné [ccj^ = +56,06° (c = 1 dans le chloroforme). Ceci équivaut à une pureté o.-tique de 93,^$"- 1,79 g du produit brut Ci-dessus sont chauffés à reflux 15 avec agitation dans 15,0 ml d'un mélange d'acide p-tcluène-sulfcnique 0,01 N et de benzène sous azote pendant 15 minutes (en présence d'un séparateur d'eau). Le mélange résultant est refroidi à la température ambiante et agité avec 0,3 ml d'une solution aqueuse 1M de bicarbonate de sodium pendant 5 minutes. 20 Le mélange est desséché avec du sulfate de magnésium, filtré sous vide à travers du papier et les solides sont bien rincés avec de chloroforme. Les solvants combinés sont alors évaporés sous vide; on obtient 1,6 g (99,de ( + )-7ap-méthyl-5,6,7,7a-tétra-hydroindane-1,5-dione brute sous forme d'une huile qui cristallise 25 rapidement quand on ensemence avec un échantillon authentique; [ajjp = +321,93° (c = 0,935 dans le benzène);^ = 230 nm (£= 10,200). Ceci représente une pureté optique de 87, 7$ et la pureté d'après le spectre UV est de 92,4$; le rendement optique est de 94,94$. Le rendement du produit par rapport à la substance 30 de départ est de 99,4$. Le rendement en produit optiquement pur contenu dans le produit brut est de 87,2$ par rapport à la substan de départ. . 3y 1,564 g du produit brut ci-dessus sent placés dans un entonnoir à verre fritté et repris dans une petite quantité d'éthei 35 Par élimination de cet éther par succion, cn obtient 1,1C7 3 de produit cristallin incolore (rendement de 70,2$ par rapport à la 71 39725 ^ , 2521!217° substar.ee de départ ) fondant à 6'!-65,5°> = +^56,0,'° (c 0,993 dans le benzène). Ceci équivaut à une pureté optique de 91%. Exemple 7 5 A une solution de 6,3 g de 2-éthyl-l,3-cyclcpentanedione dans 12 ml d'eau déminéralisée on ajoute 3,3 ml de méthy1-vinyl-cétcne d'un seul trait et on maintient le système sous azote. Le mélange réactionnel est agité à 20° pendant 7 jours, filtré, puis le filtrat est secoué avec 40 ml de benzène. L'émulsicn résultante est traitée 10 avec du chlorure de sodium solide pour saturer la portion aqueuse et provoquer une séparation des phases. La phase organique est séparée et la couche aqueuse restante est extraite avec 2 x 20 ml de benzène. Les extraits de benzène combinés sont lavés avec de l'eau, puis avec de la saumure saturée. Les extraits organiques 15 sont desséchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés à sec sous vide; cn obtient ainsi 9,91 'g d'une huile. Par distillation sous 0,035 mm Hg,'on obtient une fraction bouillant à 99-101° de 2-éthyl-2-(3-oxobutyl)-lJ3-cyclopentanedione pure. Le rendement est de 8,04 g. 20 Exemple 8 A une solution de 4,9 g de' 2-éthyl-2-(3-oxobutyl)-1,3-cyclo-pentanedione dans 25 ml de N,N-diméthylformamide anhydre, cn ajoute 0,86 g de S-(-)-proline. Le mélange est agité sous argon à 20-22° pendant 20 heures, filtré à travers un verre fritté et évaporé 25a sec sous vide. Le résidu est dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle et la solution est filtrée à travers 20 g de gel de silice. La colonne absorbante est lavée avec 450 ml d'acétate d'éthyle. Par évaporatien sous vide des solutions d'acétate d'éthyle combinées on obtient 4,8j5 g (98,6;o) de (+)-7a-P-éthyl-3af3-hydroxy-Derhydro- p 30 ir.dane-l,5-dicne brute; [aj^ = +18,09° (c = 1,15 dans le chloroforme). On fait de nouveau passer ce produit brut sur 20 g de gel de silice dans 10 ml d'acétate d'éthyle; on obtient ainsi 4,67 S (95--'V°) d'un solide pâteux presque incolore. Par cristallisation de l'éther, on obtient 3,47 g (70,95^) du produit purifié désiré 23 71 39725 2112170 Tendant à 111,5-i12,5°• Le produit présente un pic dans l'infra- ! rouge à 3c20, 'Ob^>--sb'i-0, 1745 et 1'/ cm Le produit ci-dessus peut être déshydrata solen le processus de 1 ' exemple 6, en obtient ainsi la yi- i-T'ai-éthy 1 - a , n , 7 , 7n-1 o i ra--hydroindane-i,5-dione fendant à 5ô-5d,5°; ; -t ! ^ = ~2lC,290 (c = 1,02 dans le benzène); UV inax dans le méthanol - £yy-4 nm (£= 11,570); IR max à 1755 et 1680 cm 1. Exemple 9 Dans les grands lignes, on effectue le processus de l'exemple 6 en utilisant comme substance de départ la 2-méthyl-2-(3-oxo-pentyl)-l,3-cyclopentane-dione. On emplcie 6 pourcent de mole de S-( — )—proline avec le N,N-diméthylformamide comme solvant à c0°. La (+)-3ap-hydroxy-4a,7aP-diméthyl-perhydroindane-1,5-dicne est obtenue sous forme d'un solide cristallin fondant à l5C-l6l°; [a]^ = +34,60° (c = 1,0 dans le chloroforme). Exemple 10 88 mg d1éther menométhylique d'hydroquinone sont ajoutes à 10 ml d ' éthyl-vinyl-cétone pour stabiliser ce dernier composé. On ajoute alors au mélange ci-dessus 0,03 ml d'acide acétique glacial , 26 ml d'eau déminéralisée et 11,2 g de 2-méthyl-l,3-cyclopentanedione. Le mélange résultant est agité sous argon à la température ambiante pendant 15 jours. 9 ml d1éthyl-vinyl-cétone sont ajoutés le quatrième jour et 9,5 ml d'éthyl-vinyl-cétone sont ajoutés le neuvième jour. Après 15 jours, cn ajoute 50 ml de benzène et on ajoute assez de chlorure de sodium à la phase aqueus pour permettre séparation après agitation. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à nouveau avec 50 ml de benzène. Les extraits benzéniques combinés sont traités avec un mélange de sulfate de sodium," de sulfate de magnésium et du erarbe de bois activé. Les solides font séparés par filtration et lavés avec un mélange ce chloroforme et d'éther. Les filtrats combinés ■jorit évaporés sens vida et le- résidu est traité avec une nouvelle " ! - n—ès quoi on concentre à sec sous vide, "n 71 39725 , 2112170 obtient 21,1 g d'une huile qui est soumise à distillation fraetior.r sous 0,05 Kg; on receuille la Traction bouillant entre 105-118° le rendement est de 17,47 g (89%)- Cette fraction est redistillée sous 0,025 mm Hg de manière à fournir une fraction bouillant à 5 97-115° ; le rendement est 16 g (83,5^) de 2-méthyl-2-(3-oxopentyl) -1,3-cyclopentane-dione. Exemple 11 182 mg de 3aP~hydroxy-7a-p-méthyl-perhydroindane-l,5-dione sont utilisés dans cette expérience comme substance de départ; 10 on trouve que ce composé, dans les conditions de l'expérience, passe par une réaction d'aldolisation inverse de manière à fournir la 2-méthyI-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentanedione en solution. La substance de départ est traité avec 60 mg d'acide (+)-10-caraphre-sulfonique et le mélange est agité et chauffé à reflux dans 3 15 de toluène sous azote (en présence d'un séparateur d'eau). Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 1/2 heures, puis laissé au repos à 20° pendant 72 heures. La solution est lavée avec du bicarbonate de sodium 0,5 N, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est desséchée sur du sulfate 20 de sodium, placée sur du charbon de bois, filtrée, puis évaporée sous vide; on obtient ainsi une huile qui cristallise spontanément; il s'agit du 7a?-méthyl-5*6,7*7a-tétrahydroindane fondant à 55-67°. D'après la chromâtographie sur couche mince , ce composé est identique à la substance authentique. Le produit présente .25 une rotation optique de [a]^ = +5,39°; la pureté optique est de 1,5$. Exemple 12 A 182 mg de 2-méthyl-2-(]3-oxobutyl)-1,3-cyelopentane-dione, on ajoute, d'un seul trait, 1 ml d'une suspension glacée d'aldolas 71 ,39725 . 21 ' 2170 évaporé à ssc souc vicie et le résidu huiieux obtenu est purifie par chromatographie préparative sur couche mince , cn obtient ainsi la (+)-3ap-hydroxy-7ap-méthyl-perhyiroindano-l,5-dione avec une pureté optique de 1,44$. Cette substance est ic.entiziee par 5 spectroscopie infra-rouge et par chromatographie préparative sur couche mince à un échantillon authentique. Exemple 13 182 mg de 2 -mé thy 1 -2 - ( 3-oxobu ty 1 ) -1,3-c y c1open t ane d i cne sont dissous dans 1 ml de 2-propanol et 165 mg de (S ) - ( - )-p'nénylalanine sont ajoutés- Le mélange est agité scus argon à 20-22° pendant 7 jours. Il est alors filtré à travers un entonnoir à verre frittéj on recueille 152,6 mg "de l'acide aminé. Le filtrat est évaporé sous vide; on obtient 107,5 g d'une huile qui est purifiée par chrcmatographie préparative sur couche mince sur du gel de 15 silice (éluticn effectuée avec le mélange benzène-acétate d'éthyle [1:1]. La ( + )-j5a|3-hydroxy-7a.0-méthyl-perhydroindane-l,5-dione est obtenue avec un rendement de 36,9$; après recristallisation dans 1'éther, elle fend à 107,5-109°• Le produit présente une rotation 25 de (a]^ = +11,60° (c = 1,12 dans le chloroforme); la pureté optique 20 est de 19,33$. i xU Exemple 14 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentanedione sont dissous dans 0,5 ml d'acétonitrile. A cette solution, cn ajoute 101 mg de (2S)-(+)-2-hydroxy-méthyIpyrrolidine dissoute dans 0,5 ml 25 d ' acétronitri le ; la solution est agitée à +20° scus argon. Après agitation pendant 72 heures, l'acétronitrile est évaporé scus vide et l'huile foncée résultante est reprise dans le chloroforme. Cette solution est filtrée à travers 2 g de gel de silice, le filtrat est placé sur du charbon de bois, filtré, puis évaporé 30 sous vide; on obtient 109 mg de ( + ) -3a{3 -hy d r oxy -7 a>3 -:r.é thy 1 - pe r -hydroindane-1,5-dione brute fondant à 98-102,5°; = +10,4° (c = 1,0 dans le chloroforme); la pureté optique est de 13,45$. 71 39725 2112170 Exemple 15 A 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxcbutyl )-1,3-cy c lopc-nt anedi one dissous dans 1 ml de 2-propanol, on ajoute 131 mg de (2S )-(-)-trar.s 4-hydroxy-proline et on agite le mélange scus azote à 20° pendant 5 26 jours. Le mélange est alors filtré à travers un entonnoir à verre fritte et on recueille 109 mg d'acide aminé. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidue huileux obtenu est purifié par chrcmatographie préparative sur couche mince; on obtient 12,1# de (+)-3ap-hydroxy-7ap-méthyl-perhydroindane-l,5-dione; la pureté 10 optique est de 73»1$. Exemple lo Un mélange de 1,82 g de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclo-pentanedione, 10 ml d'acétonitrile et 1,15 g de (H)-(+)-proline, est agité à la température ambiante à l'obscurité et sous azote 15 pendant l4o heures. Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace et filtré à travers un entonnoir à verre fritte. Après lavage avec 25 ml d'acétonitrile, on recueille 1,09 g de R-(+)-proline. Le filtrat est évaporé à 40°, 10 ml de benzène sont ajoutés et la solution est de nouveau évaporée. L'huile brune 20 foncée résultante est dissoute dans 15 ml d'acétate d'éthyle et filtrée à travers de 2,0 g de gel de silice, qui est lavé avec 3 portions de 5 ml d'acétate d'ethyle. Le filtrat brun-foncé est alors filtré sur 1,0 g de charbon de bois activé et lavé avec 2 x 5 ml d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à 40° et 25 finalement -sous vide; on obtient 1,73 g de (-)-3aa-hydroxy-7aa- methyl-perhydroindane-1,5-dione sous forme d'une huile légèrement 25 . jaune, [cc]D = -57,46° (dans CHCly c = 1,0#). Un total de 1,73 g de composé hydroxy brut est dissous dans 15 ml de benzène. Cette solution est chauffée jusqu'à ébullition commençante après 30 addition de 50 mg d'acide p-toluènesulf or.ique. Le mélange est chauffé à reflux en présence d'un séparateur d'eau pendant 1/4 d' heure , puis on refroidit et extrait avec 15 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 2 x 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Les couches aaueuses sont 71 39725 2112170 lavées avec 2 x 10 ;nl de benzène. Les couches organiques sont recueillies et desséchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le rendement est de 1,2 g d'une huile dorée. A cette huile on ajoute 6 rr.l d ' éther et 2 ml d'hexane et 5 or. refroidit la solution claire résultante jusqu'au lendemain. Le lendemain, la liqueur-mère est décantée. Les cristaux, ser.t lavés avec un mélange froid de 1 ml d1éther et de 0,5 rcl d'hexane, à nouveau décanté et les cristaux sont finalement lavés avec 5 ml d'hexane froid. Les cristaux sont alors desséchés sous azote à 10 la température ambiante. On obtient ainsi 5oC mg (35$) de (-)-7aoc-méthyl-5,6,7,7a-tétrahydroindane-l,5-dicne scus forme de cristaux blanc fondant à 63,2° -, [a]^ = 370,26° (dans le benzène; c = 0,5$) Exemple 17 3,0 mg d'acide L(-)azétidine-2-carboxylique sont ajoutés 1~" à une solution agitée de 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-1,3-cyclopentanedicne dissoute dans 1,0 ml d'acétonitri le . Le ballon est rincé avec de l'argon, fermé et agité à une température de 20-23° pendant 6 jours. La suspension est filtrée et rincée avec de 1'acétonitrile; puis on fait passer le filtrat à travers 0,4 g f de gel de silice sans succion et on lave le gel de silice avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On évapore le filtrat sous vide. On obtient ainsi 186 mg de produit brut; = +19,61° (c = 1,034$ dans le chloroforme). La chromatograp'nie sur couche mince fait apparaître la présence d'une grande quantité de substance de départ 25 la purification est effectuée par chromâtographie préparative sur couche mince avec du gel de silice et le mélange benzène- acétate d'éthyle (1:1); on obtient ainsi 93 mg (51$) de ( + )-3a(3- 25 hydroxy-7ap-met'nyl-perhydroindane-1,5-dior.e cristallisée; L a ] --+33,55° (c = 1,036$ dans le chloroforme), ce qui correspond à une 3: pureté optique de 63,9$. Exemple .18 Une solution de 14-3 mg d'ester éthylique de la (S )-proline dans 0,5 ml d'acétonitrile est ajoutée à une solution 71 39725 2112170 de 182 mg de 2-n:éthyi-2-(3-oxobutyl )-1^-cyclopentanedione dissoute dans 0,5 ml d'acétonitrile et le mélange réactionnel . résultant est agité sous une atmosphère d'argon à une température f.nt: 20 et 23° pendant 20 heures. Le mélange réactionnel, sans que 5 les réactifs ou les solvants soient éliminés, est chrcr.atographié sur des plaques à couche mince de gel de silice et une fraction de 68 mg (41,5$), correspondant à un mélange de ( + )-7a(3-méthyl- 5,6,7,7a-tétrahydroindane-l,5-dione de trione de départ, est 25 isolée sous forme d'une huile; [ aj = +13,6° (c = 0,994$ dans MpOH 10 le benzène). Par spectroscopie UV [X = 232 nm (£= o,770)], m 3.x on détermine 6l$ d'énone et on calcule ainsi un rendement optique de 6,07$. Exemple 19 50 mg de (+)-3ap-hydroxy-4a,7aP-diméthyl-perhydroindane-l,5- 25 15 dione, [cc]^ = +34,60° (c = 1,0J3> dans le chloroforme), sont déshydratés suivant le processus de l'exemple 6.; on obtient, sous. forme d'une huile, 43,1 mg (95/0 de (+)-4,7aP-diméthyl-5,6,7,7a- tétrahydroindane-1,5-dione, [aj!p = +297,48° (c = 1,07$ dans le MeOH chloroforme); >1 248,5 nm (£ = 11,980); les pics infra-rouge Il i « 20 se trouvent à 1745 et *l660 cm~ (solution de chloroforme). Exemple 20 Selon la méthode générale donnée dans l'exemple 1, 63 g de 2-méthyl-l,3-cyclehexanedione sont traités avec 83 ml de méthyl-vinyl-cétone dans 120 ml d'eau déminéralisée à 20° pendant 7 jours; 25 or. obtient, après élaboration et distillation fractionnée, 83,6 g (85$) d'une huile jaune bouillant à 110-115° sous 0,025 mm Hg; il s'agit de la 2-méthyl-2-(3—oxobutyl)-i,3-cyciohexanedicne pure. Exemple 21 19,6 g de 2-méthy1-2-(3-oxpbuty1)-1,3-cyclohexanedi one sont 70 dissous dans ICO r.l de M, M -diméthy If o r:.iam i de anhydre. La solution résultante est refroidie à 0° et 115 mg de (s)-proline sont ajoutés en oetites portions pendant 30 minutes. Cn laisse le mélange 71 39725 2112170 réactionnel s'échauffer à 20-23° et on maintient une atmosphère d'azote au dessus de la suspension qui est ainsi protégée de la lumière. Après 24 heures, 115 mg de (S)-proIine supplémentaire sont ajoutés au mélange et une addition analogue do (3)-proline 5 est répétée après 43 heures. La réaction est terminée après 72 heures d'agitation avec distillation scus vide poussé du solvant; on obtient un résidu foncé qui est dissous dans 400 ml d'éther' diéthylique, agité avec 5,0 g de charbon de bois activé et filtré à travers 5,0 g de gel de silice; cn obtient un filtrat orangé 10 qui après stockage pendant 16 heures à 0° dépose 3,4 g (17,3$) de ( - ) -4a(3-hydroxy-3ap-méthy 1-perhydro-r.apht alêne -I, c-ci one cristallisé brut ; [ocjjp « -19,83° (c = 1,22$ dans le chlorof orme ) ; point de fusion à 131,5-141,5° • Par évaporatior. scus vide du solvant des liqueur-mères, on obtient un huile résiduelle qui donne 15 encore 2 récoltes cristallisées supplémentaire s; une de 2,4 g (12,2$); = -18,2° (c = 1,015$ dans le chloroforme); point de fusion à 129-133°; et une autre de 1,26 g (6,4$); [a]^ -15,39° (c = 1,04$ dans le chloroforme); point de fusion I3I-I350. Par chromâtographie sur du gel de silice de l'huile restante, 20 on obtient 3,18 g (16,2$) du produit brut susmentionné;[aj^moyen -11,57° dans le chloroforme et 6,95 g (35,5$) de tricr.e de départ.Le rendement en produit réactionnel brut est de 10,24 g (52,1$) ; [aj^rreyr -16,33°. Un échantillon optiquement pur est obtenu par recristallisation dans l'éther; il fond à 134,5-135,5° ; [a -21,97°; (c = 25 1,1013$ dans le chloroforme); les pics dans 1'infra-rouge se situent à 3625, 3450 et 1725 cm ^ (dans le chloroforme). Le produit ci-dessus peut être déshydraté selon le processus de l'exemple 6; on obtient la (+)-8a-méthyl-l,2,3,4,6,7,8,8a-octahydrcnaphtalène- O C. 1,6-dicne brute sous forme d'une huile; [c:]^ + 75° (a .= 1,00$ 30 dans le benzène)240 nm (£= 9'4o0). La pureté optique est de 75$ et la pureté selon la spectroscopie UV est de 75,2$; le rendement optique est ainsi de 99,8$. 71 39725 30 Exemple 22 2112170 7,8il g de 2-méchyl-2 -(3-oxobutyl )-1 , 3-cyxlchexanedione sont dissous dans 40 mi de N,N-diméthylformamide anhydre et 7,34 g de charbon de bois activé sont ajoutés; on obtient une suspension noire qui est agitée sous une atmosphère d'argon. Ensuite on ajoute, d'un seul trait, 1,4 g de (S)-proline et cn poursuit l'agitation à 20-23° pendant 8 jours. Le mélange est filtré à travers du papier sous vide et le gâteau du filtre résultant est bien lavé avec de 1'éther; finalement le filtrat est dilué à un volume d'environ 5C0 ml. La solution éthérée foncée est lavée 3 x avec de petites quantités d'acide chlcrhydrique dilué de manière à former une couche d'éther presque incolore. Les portions aqueuse combinés sont extraits 2 x avec en tout 200 ml d'éther ; puis les extraits d'éther combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et évaporés sous vide jusqu'à poids constant; on obtient 7,09 g (90,5$) d'une huile qui cristallise et qui est 9 2S identique à la cétone conjuguée de l'exemple 21; Lcrjn +63,70° (c = l,l85$dans le benzène);A 243-4 nm (£ = 10'970); maxima IR dans le chloroforme: 1715, 1665 et 1 520 cm . Ceci représente une pureté optique de 63,7# et une pureté UV de 87,2$> on obtient ainsi un rendement optique de 73/2$. Exemple 23 177 mg de (-)-2-méthyl-2-(3 -oxobutyi)-cyclopentanone sont dissous dans 1,0 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et 12,5 mg de (S)-proline sont ajoutés d'un seul trait. Le mélange résultant est agité a 20-23° sous une atmosphère d'argon pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est filtré à travers 1,6 g de gel de silice et l'absorbant est rincé avec 50 mi d'acétate d'éthyle, pui le filtrat est évaporé sous vide; on obtient ainsi une huile de 734 nig qui contient encore le N,N-dirnéthyiformamide. Après purification par chromatographie sur couche mince avec du gel de silice, on obtient une fraction de 25*1 mg (14,2$ d'un maximum théorique de 43$) d'une huile qui est la (-)-7aP-néthyl-3a;3-hydroxy-perhydro 25 indane-5-cne, [a]^ -8,53° (c = 1,255$ dans le chloroforme); 71 39725 2112170 maxima IR dans le chloroforme à Jc50, 3toO~3'lùO et 1710 o:r. . On obtient une autre fraction d'huile impure do iCo,2 mg (60$), [ a j + 5,03° (c - 1,002/1 dans le chloroforme) . La valo-ur R , de cette substance est identique à celle de la dicne de départ. Dos conditio 5 réacttonnelles semblables utilisées peur cette substance, la (R)-prcline étant ;nise en oeuvre, fournissent, après chrcmatographie préparative sur couche mince avec du gel de silice, 19,9 mg (11,2$ d'un maximum théorique de 43$) de ( + )-7aoc-méthyl-3aa-hydroxy-per-hydroindane-5-one sous forme d'une huile, [o:] _ +10,5o°, (c = L» 10 0,995% dans le chloroforme); maxima IR dans le chloroforme à 3625, 3500-3400 et 1708 cm . Exemple 24 660 mg de (^ )-3f3-tert .butoxy-1,2,3,3-, 4,5,8, 9, 9£? , 9bcr-déca-hydro-6 - (3-oxcbutyl ) -3a(3-méthyl-7H-benz [ e ] indén-7-cne sont hydro-15 génés suivant la littérature sur du charbon palladié à 5% dans de l'éthanol aqueux à 95$ contenant 0,2$ de triéthylamine sous la pression atmosphérique,' on obtient, après élimination du catalyseur par filtration et évaporation consécutive du solvant sous vide, une huile pesant 665 mg (100$) qui est uniforme à la chromatographie 2C sur couche mince et présente des maxima IR dans le chloroforme à 1712, 1365, 1390 et 1080 cm Ce composé est la (-)-3,3-tert. butoxy-6-(3-oxcbutyl}-3aP-méthjrl-perhydro-benz[°]indane-7-cne. Exemple 25 Une solution comprenant 348 mg du produit d'hydrogénation 25 susmentionné dissoute dans 1,0 ml de N,N-diméthylformamide anhydre est agitée avec 17,5 mg de (s)-proline à 20-23° sous une atmosphère d'argon pendant 24 heures* Le mélange est dilué avec 10 ml d'éther et la preline avec une impureté (en toU; 110,5 mg ) est séparée et le filtrat est évaporé sous vide poussé (environ 0,1 mm 30Hg) et à 35°; on obtient 268 mg (77$) d'une huile foncée qui est séparée par chromatographie préparative sur couche mince 0:1 2 rem1ère fraction est un pi : luit partie.b tert cristallisé d; 36,i mg (10,4$); j^ - 4,8° 32 71 39725 2112170 l'J chloroforme); maxima IR dans le chloroforme à 3^50, 3500-3350, 1710, I365 et 1355 cm-1; .la deuxième fraction est une huile de 73,3 m g (21#) qui est uniforme à la chromatographie sur couche pc mince avec [r*iD -3,0° (c = 2,0# dans le chloroforme), mais est 5 évidemment un mélange de substance n'ayant pas réagi et de produit M g 0H comme cela ressort de la spectroscopie UV; h ' 238-239 nra max (£.- 5'930); maxima IR dans le chloroforme à 3550, 3500-3350, 1710, 1660, 1620, I3Q0 et 1355 cm La déshydratation et l'hydrolyse du groupe tert.butyl de la 10 première fraction partiellement cristallisée (33,5 mg) est effectué par reflux dans un mélange (5*0 ml; 50:50) d'acide chlorhydrique 2N et de méthanol pendant 5 heures sous une atmosphère d'azote. Le mélange résultant est refroidi dans un bain de glace et neutralisé, avec l'hydroxyde de sodium aqueux, puis tous les solvants 15 sont éliminés par évaporation à 30° et sous 0,05 mm Hg; on obtient un résidu sec qui est précipité dans l'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation sous vide, on obtient un mélange sous forme d'une huile (26,3 mg; 100$). Après purification par chromatographie préparative sur couche mince avec du gel de silice, on 20 obtient une fraction de 5,2 mg (19,8#) de (-)-19-nortestostérone sous forme d'une huile; [cc]jp -22,4° (c = 0,^33# dans le chloroforme);* 239 nm (£ = "ll'730); maxima IR à 3675, 3550-3350, I065 et 1620 cm . La chromatographie sur couche mince .montre qu'el est uniforme; la valeur Rf est identique à celle de la 19-nor-25 testostérone authsrtique . La pureté optique est de 38,2$ et le rendement optique de 55,4# (en se basant sur la spectroscopie UV). Une autre fraction de la chromatographie comporte 4,2 mg (16#) d'un produit cristallisé qui est la 19-nor-9P,lOa-testostéronc [ajfp -17,7° (c = 0,35# dans le chloroforme ) ;>> Et0IÎ 241 nm u max 30 (£= 13'950); maxima IR dans le chloroforme à 3650, 3550-3350, IbcO et 1620 cm-1. La pureté optique est de 16,9# et le rendement optique ect de 20,9# (calcul basé sur la spectroscopie UV). Exemple 26 D'une manière Identique à celle de l'exemple 25, le produit 71 39.725 . 21 1 217° d hydrogénation de j. exemple 24 est cyclise en presence ce- (R)-proline et déshydraté, on obtient ainsi la (+)-19--nortestostérone et la (+)-19-nor-retrotestostérene. Exemnle 27 5 34,5 >'"'6 de (S)-proline sont ajoutés d un seul trait à une solution ce 316 mg de 2-méthy 1-2-[ 6-(:n-;néthoxyphényl )-3-oxo-hexyl ] ■ 1j3-°yciopGntanedicne dissoute dans 1,0 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et la suspension résultante est agitée à c0° sous une atmosphère d'azote pendant 38 heures. Le mélange est filtré pour 10 éliminer la proline n'ayant pas réagi et le filtrat est évaporé à 25° sous 0,05 mm Hg jusqu'à formation d'une huile résiduelle foncée. La séparation du produit de la triene de départ n'ayant pas réagi est effectuée par chromatographie sur couche mince avec du gel de silice; on obtient 51*2 mg (16,2;?) de ( +)-3acc-hydroxy- 15 4£ -(2-m-méthoxyphénéthyl)-7aa-méthyl-perhydroindane-l,5-dione sous 2e) forme d'une huile; [a]p +30*0° (c = 2,C;1? dans le chlorof orme ) ; maxima IR dans le chloroforme à 3650, 3550-3400, 1740, 1720, 1605, 1585 et 1255 cm-1. Exemple 28 20 Par fermeture du noyau de la ( + )-3aa-'nydroxy-4p-(2-m-méthoxy- phénéthyi)-7aa-méthyl-perhydroindane-l,5-dione et déshydratation selon le processus général de l'exemple 6, on obtient l'antipode optique de la (-)-3-méthoxyestra-l,3,5(10),3,l4-pentaén-17-one connue sous forme d'une huile (rendement de 76%). Ce composé 25est caractérisé par des maxima IR dans le chloroforme à 1740, 1o55j 1600, 1550 et 1250 cm ^*; spectre uV:/\ '%'e^ 312 nm (£-- 45'000) pc max 228 nm (g = 2b' 700); + 45,3° (c = 2,CCl% dans le chloroforme); la pureté optique est de 45,3j£. Bjgémple 29 30 D'une manière identique-à l'exemple 27, la 2-méthy1-2-[6-(m-mé tnoxypiieny 1 )-3-oxohexyl J-l#3~cyc lopent ar.ed i cne est cyclisée en présence de (R)-proline; on ,'àbtient ainsi la ( -)-3ap-hydroxy-4a- 71 3^725 , ' 2-m-méthoxyone 2112170 xyphénéthyl)-7af3-méthyl-perhydroinrïane-l, 5-dione. Exemple 30 On ferme le noyau dans le produit de l'exemple 29 et on déshydrate ce produit suivant le processus de l'exemple 6. De manière à fournir la ( - ) -3-méthoxyestra-l,3,5( 10) , S, lJl-pentaén-17 one. 39725 35 2112170 Revendis :édé de crén-.iration d'un c: 1 0 :i-i dans laquelle R est un groupe alccyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle, acylamino, halogène, alcanoyle inférieur-oxy eu alcoxy inférieur 2 cartcnyle ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle S 5 inférieur, aryle, aralcoyle ou -(CK^) R ; R est un atome (x ns—~ o gène, un groupe cyano, hydrexy, alcoxy inférieur, mésyloxy, tesyloxy ou -C(bR^)R6 ; R° est un atome d'hydrogène un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, aryloxy ou aryle-alcoxy inférieur ; R/ est un groupe oxo, alcoylène ir.férieur-dioxy ou arylènedicxy à condition que, £ 1Drsque R' est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un group alccyle inférieur, R' est un groupe oxo ; n désigne un nombr entier de 0 à 4 et p est un nombre entier de C à 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule H' a la même signification que oi-ieoouo, é de la formule : 71 39725 36 2112170 HC ^ R2 2 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, dans ion solvant aqueux neutre ou légèrement acide. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ 2 et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est u drogène. 1 2 R est un groupe alcoyle inférieur et R est un atome d'hy- 4- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R o est un groupe méthyle ou éthyle et R est un atome d'hydrogène . 5- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que n désigne 1 ou 2. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant aqueux neutre est de l'eau déminéralisée. 7. Les produits obtenus par la mise en oeuvre d'un procédé selc l'une des revendications 1 à 6. 8. La 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-1,3-cyclopentanedicne. 9. La 2-éthyl-2-(3-oxobutyl)-1,3-cyclopentanedione. ' C • La 2-rr.éthyl-2-(3-oxopentyl)-1 , 3-cycicpentar.edione . 1 1 . La ( + .)-2-séthyl-2-(3-oxobutyl)-cydopentanone. 12. La (-)-2-méthyi-2-(3-oxobutyl)-cyclopentanone.