FR 2116579 A1 19720713 FR 7143924 A 19711207 71 43924 1 2116579 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques et en particulier des compositions utilisables dans le traitement de dérèglements du système cardio-vasculaire. Les compositions selon l'invention comprennent un composé représenté par la formule : 10 dans laquelle n est un entier égal à 1 ou 2, p est un entier égal à 1 ou 2, lorsque n = 1, R est tin groupe alkoxy ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, 15 lorsque n = 2, (R^ représente des groupes alkoxy ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, des atomes de chlore, ou lorsqu'ils sont fixés sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzénique, le ^ 1 ^ groupe -OCCE^^O-, m étant un entier égal à 1, 2 ou 33 R représente un atome d'hydrogène ou lorsque (R) représente au moins un 1 ^ 20 groupe alkoxy, R peut aussi représenter un atome de chlore ou de brome, un groupe alkoxy ou alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, lin groupe nitro, un groupe amino ou un sel d'un groupe amino acceptable du point de vue pharmaceutique, 2 R represente un groupe alkyle ayant 1 a 7 atomes de carbone, un 25 groupe alkényle ou alkynyle ayant 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone. La composition comprend de plus un ou plusieurs diluants ou supports acceptables du point de vue pharmaceutique. La présente invention fournit en particulier des compositions 30 pharmaceutiques comprenant des sulfinones de formule : (R)u • R2 35 ji 12 ^ dans laquelle R, R , R et n sont tels que définis ci-dessus, avec un ou plusieurs diluants ou supports acceptables du point de vue pharmaceutique. La présente invention fournit en particulier des compositions pharmaceutiques comprenant des sulfones de formule : 71 43924 2 2116579 *y~\ 1 * m/* 5 R 12 - . dans laquelle R, R , R et n sont tels que définis ci-dessus, avec un ou plusieurs supports ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. L'invention comprend aussi des composes de formule : ch o —f i k 15 dans laquelle R est un atome d'hydrogéné ou un groupe methoxy, 2 - et R represente un groupe alkyle ayant 1 a 7 atomes de carbone, un groupe alkényle ou alkynyle ayant 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone. Ces compositions produisent une réduction notable de la pres-20 sion sanguine lorsqu'on les administre à des rats et aussi à des chats et des chiens à tension normale ou ayant une hypertension Doea ou d'oririne T^Flas%nt utiles dans le traitement chez l'homme des états pour lequel on utilise un médicament anti-hypertension ou vasodilatateur. 25 Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous des formes administrables par voie orale ou par voie parentérale. Des compositions prévues pour l'usage oral peuvent être en comprimés, granules ou poudre en sachets, suspensions aqueuses ou huileuses, émulsions, capsules dures ou molles, pastilles ou si-30 rops. Les compositions à usage oral peuvent être préparées selon l'une quelconque des méthodes connues dans l'art pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et elles peuvent renfermer un ou plusieurs agents édulcorants, des agents donnant du goût ou 35 de la couleur, ou des agents de conservation afin de fournir des préparations agréables au goût et excellentes du point de vue pharmaceutique. Les tablettes ou comprimés renferment le composé de formule selon l'invention, mélangé à des excipients qui conviennent à la 71 43924 3 2116579 fabrication des tablettes. Ces excipients peuvent être des diluants inertes comme du phosphate de calcium, du lactose, du su-crose ou du dextrose ; des agents de granulation et de désagrégation comme l'amidon ou l'acide alginique ; des liants comme 5 l'amidon, la gélatine ou l'acacia, et des lubrifiants comme du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique ou du talc. Des compositions pour usage oral sous forme de capsules de gélatine dure contiennent le composé selon l'invention mélangé avec un diluant solide inerte comme le phosphate de calcium, le 10 lactose ou le kaolin ; dans les préparations sous forme de capsules de gélatine molle, le composé est mélangé à un milieu huileux comme l'huile d'arachide, d'olive ou de paraffine liquide. Des compositions prévues pour l'administration parentérale peuvent se présenter sous forme de préparations injectables sté-15 riles, comme des solutions ou suspensions dans l'eau, l'eau salée ou le 1,3-butane diol. Elles peuvent aussi renfermer des agents de suspension et des agents mouillants convenables. Pour que le dosage soit plus précis et plus pratique, les compositions sont avantageusement utilisées sous une forme de do-20 sage unitaire. Pour l'administration orale, le dosage unitaire contient de 1 à 500 mg, et de préférence de 10 à 100 mg du composé de la formule ci-dessus. Pour l'administration parentérale, le dosage unitaire renferme de 1 à 10 mg de composé par ml de préparation. 25 Les composés de formule selon l'invention peuvent être prépa rés par oxydation des thioéthers correspondants. Celle-ci peut être réalisée en utilisant comme oxydant, de l'eau oxygénée, des N-halosuccinimides, du 1-chlorobenzo-triazole et d'autres produits chimiques équivalents connus. 30 Pour préparer les composés selon l'invention dans lesquels p = 1, c'est-à-dire les sulfinones, on peut effectuer cette oxydation à l'aide d'eau oxygénée dans l'acide acétique, de N-bromo-succinimide ou de N-chlorosuccinimide dans le méthanol ou de 1-chlorobenzotriazole dans le méthanol ou le chlorure de méthy-35 lène. Afin de diminuer au maximum la formation de produit d'oxydation ultérieur, en particulier de sulfone (p = 2) on doit mettre en oeuvre une proportion équimolaire d'agent oxydant et conduire l'oxydation entre 0° et 20°C. Pour préparer des composés selon l'invention pour lesquels 71 43924 it 2116579 p = 2, c'est-à-dire des aulfones, il est commode de réaliser l'oxy^-dation dans l'acide acétique avec 2 à 3 fois la quantité molaire d'eau oxygénée et en chauffant le mélange dans un bain de vapeur. Les thioéthers utilisés comme matières de départ peuvent 5 être facilement préparés à partir de thiols, par exemple en traitant ceux-ci avec un organo-halogénure ou un sulfate. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 10 3,4-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone. On ajoute 28,3 S (0,17 mole) de 3,4-diméthoxythiophénol (A.A. Levi et S. Smiles J. Chem. Soc. 520 (1931))à 3*83 g (0,17 mole) de sodium dans de l'éthanol absolu. On ajoute lentement 20,8 g (0,17 mole) de sulfate de diméthyle au mélange et l'on 15 chauffe à reflux pendant deux heures. Le solvant est chassé sous pression réduite. Le résidu' est extrait par le chloroforme. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés ; on recueille 28,6 g de sulfure de 3,4-diméthoxyphényl-méthyle P.E = 110°C/0,8 mm. 20 Analyse : valeurs pour C^H^OgS : calculées : C = 58,7$ ; H = 6,6% ; S = 17,4$ trouvées : C = 58,5$ ; H = 6,4$ ; S = 17,2$. On ajoute 11,3 ml (0,1 mole) d'eau oxygénée à 30$ à 18,4 g (0,1 mole) du sulfure précédemment obtenu, mis dans 100 ml d'aci-25 ^ . de acetique glacial, tout en refroidissant le systeme. On laisse reposer le mélange 24 heures à température ambiante, puis on l'al- calinise par une lente addition d'hydroxyde de sodium aqueux à température de la glace. Le mélange est extrait par du chloroforme. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium 30 - _ et évaporés a sec sous pression reduite. On recueille ainsi 15,1 g de 3,4-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone blanxe, er. cristaux. Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, on trouve un P.F. de 82-84°C. Analyse pour CQH „O^S : 35 y 5 par le calcul : C = 54,1$ ; H = 6,1$ ; S = 16,0$ trouvée : C = 53,9$ ; H = 6,3$ ; S = 15,7$. EXEMPLE 2 3,4-diméthQxyphénylé.thyl-sulfinone. Qm fait réagir' die la façon qui est décrite dans l'exemple 1, 71 43924 5 2116579 8,6 g (0,05 mole) de 3,4-diméthoxythiophénol, 1,15 g (0,05 mole) de sodium, 50 ml d'éthanol et 738 g (0,05 mole) d'iodure d'éthyle. On obtient 7,3 g du sulfure de 3,4-diméthoxyphényléthyle, P.E. = 100-108°C/0,2 mm. 5 Analyse : C^H^OgS nécessite : C = 60,7% -, H = 7,1% ; S = 16,2$ valeur, trouvés; C = 60,7$ ; H = 7,0$ ; S = 15,9$. Le sulfure de 3,4-diméthoxyphényléthyle(1,98 g) est oxydé de la façon décrite dans l'exemple 1 en 1,6 g de 3,4-diméthoxy-10 phényléthyl-sulfinone. Analyse : calcul pour G-^oHl403^ : ^ = 56,1$ ; H = 6,6$ valeurs trouvées : C = 56,0$ ; H = 6,4$. EXEMPLE 3 3,4-dichlorophénylméthyl-sulfinone. 15 (a) On fait réagir 8,9 g (0,05 mole) de 3,4-dichlorothiophénol (S.M. Dandin et al. Chem. Abs. 52, 8071), 1,15 g (0,05 mole) de sodium, 50 ml d'éthanol et 7,1 g (0,05 mole) d'iodure de méthyle selon la manière qui est décrite dans l'exemple 1. On recueille 7,2 g de sulfure de 3,4-dichlorophénylméthyle, P.E. = 20 76-80°C/0,2 mm. Le sulfure (5,7 g ; 0,03 mole) obtenu est dissous dans du méthanol anhydre (80 ml) et refroidi à 0°C dans un bain de glace. On ajoute 4 g (0,03 mole) de N-chlorosuccinimide par portions, tout en maintenant la température au-dessous de 10°C. On laisse 25 reposer le mélange pendant une heure. Le solvant est chassé sous pression réduite. Le résidu est extrait par du chloroforme. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. On obtient une huile blanche qui, après trituration avec de l'éther de pétrole léger, fournit 4,8 g de 3,4-di-30 chlorophénylméthyl-sulfinone cristalline.,?, t'. = 72-74°C. Analyse : Valeurs calculées pour C^HgC^OS : C = 40,2$ ; H = 2,9$ ; ci = 34,0$ ; S = 15,3$ Valeurs trouvées C = 39,7$ ; H = 2,7$ ; Cl = 34,2$ ; S = 15,8$. 35 (b) Le sulfure de 3,4-dichlorophénylméthyle (5,7 g ; 0,03 mole) est dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre, et refroidi à -78°C dans un bain d'alcool/neige carbonique. On ajoute 3,6 g (0,03 mole) de 1-ehlorobenzotriazole et laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante -(45 à 71 43924 6 2116579 60 minutes). Le mélange est lavé successivement avec de la soude aqueuse à 10$, puis avec de l'eau et enfin séché sur sulfate de magnésium. Le solvant est chassé sous pression réduite et l'on recueille 3,5 g d'un produit identique à celui 5 qui est obtenu dans l'étape (a) ci-dessus ; P.F = 72-74°C. EXEMPLE 4 2,5-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone. On ajoute 2,8 g (0,017 mole) de 2,5-diméthoxythiophénol (Suter et Hansen, J. Am. Chem. Soc. 54., 4102 (1932)) à 0,4 g 10 (0,017 mole) de sodium dans l'éthanol absolu. On ajoute lentement au mélange, 2,1 g (0,017 mole) de sulfate de dimëthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Le solvant est chassé sous pression réduite. Le résidu est extrait par du chloroforme. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et 15 évaporés. On recueille 2,8 g de sulfure de 2,5-diméthoxyphényl-éthyle, P.E. = 92-96°C/0,3mm. Analyse : Valeurs calculées pour : C = 58,7$ ; H = 6,6$ ; S = 17,4$ 20 Valeurs trouvées C = 59,0$ ; H = 6,5$ ; S = 17,5$. Le sulfure obtenu (2,3 g) est oxydé de la façon qui est décrite dans l'exemple 1, en 1,8 g de 2,5-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone, P.F. = 70~72°C. Analyse : Valeurs calculées pour CnH.„O^S : 25 y 1^ 3 C = 54,1$ ; H = 6,1$ ; S = 16,0$ Valeurs trouvées C = 53,5$ ; H = 6,0$ ; S = 16,5$. EXEMPLE 5 3,4-diméthoxyphénylméthyl-sulfone. 20 Pendant 2 heures dans un bain de vapeur, on chauffe 6,1 g (0,03 mole) de sulfure de 3,4-diméthoxyphénylméthyle avec 11,3 ml (0,1 mole) d'eau oxygénée à 30$, dans 100 ml d'acide acétique glacial. Le mélange est versé sur de la glace (300 g) et le précipité blanc résultant est filtré, bien lavé à l'eau et recristallisé ^ dans l'éthanol. On recueille 5,7 g de 3,4-diméthoxyphénylméthyl-sulfone, P.F. = 115-117°C. Analyse, valeurs calculées pour C^H^O^S : C = 50,0$ ; H = 5,6$ ; S = 14,8$ Valeurs trouvées C = 49,8$ ; H = 5,8$ ; S = 14,7$. 71 43924 7 2116579 EXEMPLE 6 3.4-diméthoxy-6-nitrophénylméthyl-sulfone. , On dissout 6,5 g (0,03 mole) de 3,4-diméthoxyphénylméthyl- .aans iiù ml d'acide nitrique concentré et laisse reposer le mé- 5 lange pendant une heure à température ambiante. Le mélange est versé sur de la glace et le précipité jaune obtenu est séparé par filtration, puis recristallisé dans l'éthanol» Pn recueille su? ^"r: :.■/ 5,8 g de 334-diméthoxy-6-nitrophénylméthyl-/r~f.J?'. = 186-188°C. Analyse : valeurs calculées pour C^H^NOgS : 10 C = 41,4% ; H = 4,2% ; N = 5,4% ; S = 12,3% Valeurs trouvéesC = 41,4% ; H = 4,1% ; N = 5,4% ; S = 12,3%. EXEMPLE 7 6-amino~3,4-dimëthoxyphénylméthyl-sulfone. On dissout 4,0 g de 3,4-diméthoxy-6-nitrophénylméthyl~sul-15 fone dans 100 ml d'acide acétique et y ajoute 20 g de chlorure stanneux dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange -est chauffé au bain-marie pendant une demi-heure puis l'acide acétique est chassé sous pression réduite. La couche aqueuse est alcalinisée avec de la soude aqueuse diluée et extraite par 20 du chloroforme. Les extraits chloroformiques sont séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. On recueille une huile jaune qui se solidifie au repos. Le produit est recristallisé dans l'éthanol et fournit 1,4 g de 6-amino~3,4-diméthoxyphénylméthyl-sul-fone, P.P. = 97-98°C. 25 Analyse : valeurs calculées pour C^H^NO^S : C = 46,8% • H = 5,7% ; N = 6,1% ; S = 13,9% Valeurs trouvées C = 46,9% ; H = 5,6% ; N = 6,2% ; S = 13,8%. Le tableau ci-après fournit des détails sur d'autres exemples de composés selon l'invention. Les composés dans lesquels 30 p = 1 (sulfinones) sont préparés de la façon qui est décrite dans l'exemple 1 et ceux pour lesquels p = 2 (sulfones) sont obtenus selon le procédé qui est décrit dans l'exemple 5. L'invention est en outre illustrée à l'aide des exemplesïù7 suivants de compositions dans lesquelles toutes les parties sont 35 en poids. TABLEAÏ J Ex Substituant sur le cycle benzenique R2 P P.F °C Formule % calculés % trouvés emple C H S C H S (JL> 2 3 4 5 6 sO ho 8 MeO MeO n-Pr 1 - C11H16°3S 57,9 7,1 14,1 57,7 7,0 13,6 ■fcs> 9 MeO MeO i-Pr 1 68-70 C11H16°3S 57 j 9 7,1 14,1 57,9 6,9 14,1 10 MeO MeO n-Bu 1 - C12H18°3S 59,5 7,5 59,5 7,6 11 MeO MeO i-Bu - C12H18°3S 59,5 7,5 58,9 7,4 12 MeO MeO ch2ch=ch2 1 - C11H14°3S 58,5 6,2 58,5 6,3 13 MeO MeO ch2ch2oh 1 125-6 C10H14°4S 52,2 6,1 13,9 51,8 6,1 13,8 CO o 14 MeO MeO Me 1 - C9H12°3S 54,1 6,1 53,7 6,0 15 MeO MeO n-Pr 1 - C11H16°3S 57,9 .7,1 57,9 7,3 16 MeO MeO i-Pr 1 - C11H16°3S • 57,9 7,1 57,7 6,9 17 MeO MeO n-Bu 1 - C12H18°3S 59,5 7,5 13,3 59,3 7,2 12,8 18 19 MeO MeO MeO MeO ■ i-Bu ch2ch=ch2 1 1 - C12H18°3S C11H14°3S 59,5 58,5 7,5 6,2 59,3 58,8 7.2 6.3 K3 20 MeO MeO ch2ch2oh 1 108-110 C10H14°4S 52,2 6,1 13,9 52,4 6,1 14,1 a* Un . n Ex Substituant sur le cycle benzenique R2 P.P Formule % calculés % trouvés em pie P °C c H s C H S 2 3 4 5 6 21 MeO MeO no2 Me 1 - C9HnN05S 44,1 4,5 13,1 44,1 4,5 13,2 22 MeO MeO MeO Me 1 74-6 C10Hl4°4S 52,2 6,1 13,9 52,2 6,1 13,9 23 MeO MeO Br Me 1 152-3 C9H11°3S 38,7 4,0 11,5 38,7 3,9 11,5 24 Me Me Me 1 125-8 / 1mm c9Hi2°s 64,3 7,2 19,1 63,9 7,1 19,3 25 EtO EtO Me 1 61-2 C11HI6°3S 57,9 7,1 14,1 57,6 6,9 14,0 26 och, . ch 2° Me 1 - C9H10°3S 54,6 5,1 16,2 53,8 5,0 16,1 27 MeO Me 1 43 c8hio°2s 56,5 5,9 18,9 56,2 6,1 18,5 28 MeO Me 1 - C8H10°2S 56,5 5,9 18,9 56,4 5,8 18,6 29 MeO Me. 1 - C8H10°2S 56,5 5,9 18,9 56,3 6,1 18,2 30 Me Me 1 - C8hio°S 62,4 6,6 20,8 62,7 6,8 20,4 31 MeO MeO Me 1 - C9H12°3S 54,1 6,1 16,0 54,1 6,0 16,2 32 MeO MeO Me 1 97-8 C9H12°3S 54,1 6,1 16,0 53,6 6,2 15,7 33 MeO MeO Me 1 74-6 C9H12°3S 54,1 6,1 16,0 54,3 6,2 16,0 45» LU K) 4>> VD K> O en sû Ex em pie Substituant sur cycle henzénique le R2 P P. F O n o Formule % ca ilculés % ti 'ouvés c h s c H s 2 ■>y 3 i 4 5 6 34 Cl MeO Me 1 54 c8h9cio2s 47,0 4,4 15,7 46,9 4,5 15,7 35 Cl Cl Me 1 84 c7hgcl2os 40,4 2,9 15,4 40,2 3,0 15,5 36 Cl Cl Me 1 76 c7hgcl2os 40., 4 2,9 15,4 40,4 2,9 15,2 37 Cl Cl Me 1 92-94 c7h6ci2os 40,4 2,9 15,4 40,1 2,9 15,6 38 Cl Cl Me 1 69-71 c7hgcl2os 40,4 2,9 15,4 40,1 2,9 15,6 39 ci Me Me 1 70-71 cghgclos 51,1 4,5 17,1 51,0 4,8 17,0 40 Me MeO Me 1 53-55 C9H12°2S 58,7 6,6 17,4 58,6 6,4 17,5 41 Et Et Me 1 - C11H100S 67,4 8,2 16,4 66,5 8,3 16,4 42 EtO EtO n-Pr 1 - C13H20°3S 61,0 7,9 12,5 60,7 8,2 12,0 43 MeO MeO n-Am 1 - C13H20°3S 61,0 7,9 12,5 60,6 8,0 12,0 44 MeO MeO -~C7H15 1 - C15H24°3S 63,4 8,5 U,3 63,4 8,5 11,4 45 MeO MeO Me Me 1 92-3 C10Hl4°3S 56,1 6,6 15,0 56,0 6,5 14,9 46 MeO MeO MeO Me 1 117-9 ciohi4°4s 52,2 6,1 13,9 51,7 6,2 12,5 -fc* u> sO ho 4s» K> O Ln •O Ex Substituant sur le cycle benzenique R2 P P.F. Formule % calcul es % trouvés em °C pie 2 3 4 5 .6 C H S C H S 47 Cl Cl Et 1 - CgHgCl^OS 43 j 1 3,6 14,4 42,9 3,6 14,2 48 Cl Cl n-Bu 1 - C10H12C12OS 47,9 4,8 12,8 48,1 4,7 13,0 49 Cl Cl n-Pr 1 - C9H10C12OS 45,6 4,3 13,5 45,8 4,2 13,5 50 Cl Cl Et 1 - CgHgClgOS 43,1 3,6 14,4 43,2 3,6 15,1 51 Cl Cl Et 1 - C8HBG12OS 43,1 3,6 14,4 42,6 3,6 14,7 52 Cl Cl n-Pr 1 - C9H10C12OS 45,6 4,3 13,5 45,6 4,2 13,8 53 Cl Cl n-Bu 1 - C10H12C12°2S 47,9 4,8 12,8 47,6 4,8 13,2 54 Cl Cl n-Bu 1 - C10H12G12°28 47,9 4,8 12,8 47,9 4,9 12,9 55 Cl Cl n-Pr 1 - C9H10C12OS 45,6 4,3 13,5 45,7 4,3 13,6 56 MeO MeO Me Me 2 141-142 C10H14°4S 52,2 6,1 13,9 52,0 6,2 14,1 uo vO ho NO O en -o Ex em pie Substituant sur le R2 P P.P Formule % calcules % trouvés °C 2 3 4 5 6 C H S C H S 57 MeO MeO Br Me 2 179-80 C9HnBr°4S 36, 6 3,2 10,9 36,5 3,9 11,0 58 MeO MeO MeO Me 2 193-4 C10H14°5S CO CO -=J- 5,7 13,0 48,6 5,6 12,6 59 MeO MeO Me 2 77-8 C10H14°5S co 00 ■=3- 5,7 13,0 49,7 5,7 14,6 60 MeO MeO Me 2 104-6 C9H12O4S 50 j 0 5,6 14,9 49,7 5,6 15,2 61 MeO MeO Me 2 84-5 C9H12°4S 50,0 5,6 14,9 49,8 5,5 15,1 62 MeO MeO Me 2 115-6 C9H12°4S 50,0 5,6 14,9 49,9 5,6 15,0 63 Cl Cl Me 2 108-110 c7h6ci2o2s 37,4 2,8 14,3 37,6 2,9 14,0 64 Cl Me Me 2 100-2 CgH9Cl202S 47,0 4,4 15,7 46,7 4,5 15,3 ' 65 Me Me Me 2 68 ^9^12^2^ 58,7 6,6 17,4 58,6 6,5 C\J r\ o- 4^> OO sO K> 4>» H1 l\) K> O-Un -O 71 43924 15 2116579 EXEMPLE I Des comprimés sont préparés à partir d'un mélange de 1 partie de 334-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone, 5 parties de lactose et 5 parties d'amidon, avec 1% de stéarate de magnésium. Par commo-5 dite, la taille des comprimés est telle qu'ils renferment 10 ou 25 mg de 3,4-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone. On prépare de façon similaire des comprimés contenant 50 mg de 334-diméthoxyphényl-méthyl-sulfinone à partir d'un mélange de 2 parties de sulfinone, 5 parties de lactose, 5 parties d'amidon avec 1% de stéarate de 10 magnésium. EXEMPLE II Des comprimés sont préparés à partir d'un mélange de 1 partie de 3a4-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone, 9 parties d'une base de comprimé comprenant de l'amidon et additionné de 1% de stéarate de 15 magnésium. Par commodité, les comprimés sont d'une taille telle qu'ils contiennent 10 ou 25 mg de 3,4-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone. De façon similaire, on prépare des comprimés contenant 50 mg de sulfinone à partir d'un mélange de 2 parties de sulfinone, 9 par-2 0 ties d'amidon avec 1% de stéarate de magnésium. EXEMPLE III On prépare des capsules de diverses puissances et contenant i: la 3,4-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone et les ingrédients suivants (en mg) : 25 Sulfinone Stéarate de Phosphate de Lactose magnésium calcium 10 2 - 190 25 2 175 50 3 150 30 100 3 " 100 10 - 20 170 25 - 20 155 50 - 20 130 100 - 20 80 35 Ces composés peuvent être passés à travers un tamis de 0,37 mm d'ouverture de maille avant d'être mélangés et mis dans des capsules de gélatine dure. EXEMPLE IV On prépare des ampoules contenant 5 ml d'une solution isoto- 71 43924 14 2116579 nique, obtenue à partir de 1 g de 3,4-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone et 0,735 g de chlorure de sodium dans 100 ml d'eau distillée. La solution est stable en autoclave à vapeur, pendant 35 minutes sous 0,7 kg/cm^. 5 EXEMPLE V La 3,4-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone utilisée dans les exemples I à IV immédiatement ci-dessus peut être remplacée par de la : .2,4-diméthoxyphénylméthyl- sulfinone; 3 3 4-diméthoxyphényléthyl -sulfinone; 2,5-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone ; 6-amino~334-di-10 méthoxyphénylméthyl- sulfone ; 3,4-diméthoxyphénylméthyl-sulfone ; 2,5-diméthoxyphénylméthyl-sulfone ; 334-diméthoxyphénylpropyl-sulfinone ; 3,5-dichlorophénylméthyl- sulfinone ; 334,6-trimétho-xyphénylméthyl-sulfinone ; 355-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone ; ou 3,4-diéthylphénylméthyl-sulfinone. 15 L'activité antihypertension a été étudiée à l'aide d'essais pharmacologiques connus, tels que ceux qui utilisent des rats à tension normale,à hypertension d'origine rénale ou traités au Doea. selon la méthode de H.C. Stanton et J.B. White, Archs. Int. Phar-macodyn. Ther. 154, n° 2, 351 (1966) et J.R. Weeks et J.A. Jones, 20 Proc. Exper. Biol. et Med. 104, n° 4, 646 (i960). Voici quelques résultats d'essais obtenus avec des composés selon l'invention. Ces composés sont administrés par voie intra- péritonéale à la dose de 100 mg/kg à des groupes de rats hyperterr a";a r-:;.-- Doea et les nombres correspondent à la baisse maximum en 25 pourcentage de la pression sanguine. mo j ni % de baisse d© Nr de l'exemple pression sanguine 1 65 2 50 4 46 30-5 59 7 58 8 30 33 50 38 44 41 49 46 51 35 Viici le:; résultats obtenus lorsqu'on administre des composés par voie orale, à des groupes de rats hypertendus par Dc-ei-. à raison de 20, ~ C et 1CG mg/kg. f,n utilise un groupe de six rats pour chaque dose de chaque compose. Les nombres indiquent en pourcentage la baisse maximum de pression sanguine. Copy » * ■ 71 43924 15 2116579 «o j . -, % de baisse de N de l'exemple pression sanguine dose de 20 50 100 mg/kg 1 30 36 53 2 21 34- 50 4 5 14 21 5 33 4l 50 8 16 28 42 14 18 18 26 25 24 28 44 La dose orale utile pour l'homme, d'une composition selon 10 l'invention, devrait vraisemblablement être de 200 à 500 mg d'ingrédient actif par jour, pour soulager l'hypertension. On a montré que ces composés présentent d'intéressants effets vasodilatateurs prolongés, qui s'exercent sur les fibres des muscles lisses des vaisseaux sanguins de la circulation périphérique. 15 II n'y a pas d'action sur le système nerveux autonome. L'activité vasodilatatrice est montrée comme étant d'origine périphérique par les découvertes suivantes : 1- Les composés ont une activité hypotensive chez les chats et des rats atteints à la moelle épinière. 20 2- Les composés sont actifs vis-à-vis de la vasoconstriction produite par la noradrénaline et la vasopressine dans divers vaisseaux sanguins perfusés isolés, par exemple des vaisseaux mésentériques de rat, ou d'oreille de lapin. De plus, les composés ont des effets antagonistes aux effets 25 de pression de la noradrénaline, de la tyramine et de l'angioten-sine chez les chats et chiens anesthésiés à la dose de 3 à 10 mg/kg. Des contractions de membrane nictitantes peuvent aussi être neutralisées. WV if 71 43924 16 2116579 REVENDICATIONS I„- Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule : a dans laquelle n est un entier égal à 1 ou 2, 10 p est un entier égal à 1 ou 2 ; lorsque n = 1, R représente un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, lorsque n = 2, (R)^ représente des groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, des atomes de chlore, ou lorsqu'ils 15 sont fixés à des atomes de carbone adjacents du cycle benzenique, le groupe -OCC^) 0- où m est un entier égal à 1, 2 ou 3, R représente .un atome d'hydrogène ou lorsque (R) représente au moins 1 . - n un groupe alkoxy, R peut aussi etre un atome de chlore, de brome, un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un 20 groupe nitro, un groupe amino ou un de ses sels acceptables du 2 point de vue pharmaceutique ; R represente un groupe alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, un groupe alkényle ou alkynyle ayant 3 à 5 atomes de carbone' ou un groupe hydroxyalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone j avec un ou plusieurs diluants ou supports accep-25 tables du point de vue pharmaceutique. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est une sulfinone de formule : (R)n 30 .R2 1 2 r1 dans laquelle R, R , R et n sont tels que définis dans la revendication 1. 35 3«~ Composition pharmaceutique "selon la revendication 1, ca ractérisée en ce que le composé est une sulfone de formule : (R) x n 71 43924 17 2116579 12 ^ . dans laquelle R, R , R et n sont tels que définis dans la revendication 1. 4.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé est la 3,4-diméthoxyphénylméthyl-5 sulfinone; la 3,4-diméthoxyphénylpropyl-sulfinone ; la 3,4-di-méthoxyphényléthyl-sulfinone ; la 2,5-diméthoxyphénylméthyl-sul-finone ; la 335-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone ; la 3,4-dimé-thoxyphénylméthyl sulfinone ; ou la 3,4,6-triméthoxyphénylméthyl-sulfinone. 10 5«- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3j caractérisée en ce que le composé est la 3,4-diméthoxyphénylméthyl- sulfone. 6.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous 15 forme de dosage unitaire, pour l'administration orale, comprenant de 1 à 500 mg du composé. 7.- Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le dosage unitaire comprend de 10 à 100 mg du composé. 2 0 8.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dosage unitaire pour administration parentérale, comprenant de 1 à 10 mg de composé par ml de composition. 9.- Composé, caractérisé par la formule I, ch3O A_L jf i . R? 30 dans laquelle R represente un atome d'hydrogéné ou un groupe 2 methoxy et R representç un groupe alkyle ayant de 1 a 7 atomes de carbone, un groupe alkényle ou alkynyle ayant 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone. 10.- 3 5 4-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone. 35 11.- 334-diméthoxyphénylpropyl-sulfinone. 12.- 3,4-diméthoxyphényléthyl-sulfinone. 13.- 2,5-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone. 14.- 3,5-diméthoxyphénylméthyl-sulfinone. 15•- 3,4-diéthoxyphénylméthyl-sulfinone. 71 43924 18 2116579 16. " 3, 4-diéthoj{yphénylpropyl-5ulfinone. 17 • - 3,4,6-triinéthoxyphénylméthyl- sulfinone.