FR 2117939 A1 19720728 FR 7144014 A 19711208 71 44014 i 2117939 La présente invention concerne de nouveaux imidazoies substitués dotés d'une activité pharmacodynamique, des procédés pour leur préparation, ainsi que des compositions pharmaceutiques les renfermant. 5 Depuis la communication initiale concernant l'activité antitumorale du 5-(3, 3-diméthyl-triazéno) imidazole-=4-carboxamide (la) (D.I.C.) et de quelques analogues en 1962 j_ Shealy et coll., Biochem. Pharmacol., 11, 674 (1962) et J. Org. Chem., 27_, 2150 (1962 )J il a été fait mention dans de nombreux articles du fait 10 que ces agents sont des analogues du 5-amino-imidazole-4-carbo::a mide (Ib) (A.I.C.), lequel est un imidazole présent dans la voie biosynthétique conduisant aux ribonucléotides et aux acides nucléaires puriques. 15 HLN-OC Rx 25 jNH (la) Rx = NNN(CH_ ) - 5 £ \ (Ib) Ex = NH2 H 20 Depuis 1962, presque toutes les modifications du D.I.C. et de l'A.I.C. réalisées par les chercheurs intéressés par l'activité antitumorale sont restées aussi près que possible de la structure (I), c'est-à-dire qu'elles ont en général conservé le groupement (II) NH2C\__/ ~~ I>TH (II) V H 30 étant donné qu'il était apparemment généralement admis que celui-ci était essentiel au maintien de l'activité. Le brevet canadien n° 871 699 fait état de triazénoimidazo-les de formule générale (III) (voir formule page suivante) «i 35 dans laquelle R~ représente un groupe amino ou hydroxyle facul- 1 \ tativement substitué et R^ et R^ représentent des groupes hydrocarbonés facultativement substitués. Il a été fait mention du fait que ces composés sont dotés d'une certaine activité antileucémique et antibiotique, mais il est suggéré que leur 71 44014 2 2117939 COR J H_../ (III) utilisation soit limitée à la désinfection des draps de lits et taies d'oreillers. Une modification particulièrement réussie de la structure de l'A.I.C. concerne le 5-(3,3-bis(2-chloroéthyl)-l-triazène) Imidazole-l-carboxamide (IV) lequel a eue décrit par Shealy et coll. /""Journal of Pharmaceu-; ical Sciences, 57_, 83-86 (1968)""/ comme étant un composé instable qui s'isomérise rapidement. Bien que l'on ait signalé que le composé (IV) était doté d'une certaine activité dans le système d'essai L1210 leucémique lymphoïde chez la souris de Shealy et coll. / Nature, 210, 208 (1966)_/, il a également été fait mention du fait que le produit co-nh. (IV) .CO-NH 2 (V) lequel est également instable© La préparation des composés de formules (III) et (IV) est en accord avec le fait qu'aucune modification à la position 2 71 44014 3 2117939 n'a été signalée ou même suggérée. On suppose que ceci provient encore une fois de l'opinion couramment partagée selon laquelle les modifications devraient ressembler aussi étroitement que possible au progéniteur purique de l'A.l.A. que l'on trouve à 5 l'état naturel. Les recherches ayant abouti à l'invention ont montré d'une façon remarquable qu'il est possible d'introduire une modification fondamentale dans le groupe (II), qui permet d'obtenir des composés d'une stabilité accrue avec maintien de l'activité 10 biologique en association, dans certains cas, avec une toxicité réduite. Par conséquent, l'invention concerne des composés de formule générale (VI) 20 ou des tautomères ou isomères structuraux de ceux-ci tels que définis ultérieurement, où représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, facultativement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes hydroxyle, amino, 25 thiol, sulfonique ou carboxylique facultativement substitués, des groupes cyano, nitro, acyle, alcoyle, aryle ou halogéno-alcoyle ; R2 représente un groupe amino ou hydroxyle ou un groupe alcoxy, aryloxy ou aralcoxy facultativement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou des groupes hydroxyle ou 30 amino tertiaire facultativement substitués ; R^ représente un groupe méthyle ou une charge négative lorsque R^ représente N2+, ou bien R^ représente H ou un groupe méthyle lorsque Rg représente un groupe N=N-NR^Rg, où R^ représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle substitué en bêta par un halogène, 35 et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné facultativement substitué par un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle ou amino tertiaire facultativement substitué 5 et sels, produits de solvatation ou sels solvatés de ceux-ci. R^ représente de préférence un atome d'hydrogène. Les grou-40 pes convenables R^ comprennent les groupes phényle ou naphtyle 71 44014 4 2117939 ou des groupes hétérocycliques à 5 ou 6 éléments tels que les groupes pyridyle, furyle, thiazolyle, thiényle, oxazolyle et les groupes analogues l'un quelconque de ces derniers pouvant être substitué indifféremment par un ou plusieurs atomes de 5 fluor, chlore, brome ou iode, ou groupes hydroxyle, méthoxy, benzyloxy, nitro, méthyle ou analogueso Les groupes préférés R^ comprennent les groupes phényle, naphtyle, tolyle, fluorophényle, chlorophényle, dichlorophényle nitrophényle, furyle, thiényle, thiazolyle et analogues. 10 Les groupes convenables R2 comprennent les groupes amino et hydroxyle et le groupe hydroxy substitué par un groupe hydro carboné en Qui peut être aliphatique, alicyclique, aroma tique ou arylaliphatique et qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, chlore, brome ou iode, ou par un 15 groupe amino, hydroxy, ou bien par des groupes amino ou hydroxy alcoylés ou acylés. Les groupes préférés R2 comprennent les groupes amino, hydroxy, méthoxy, éthoxy, propyloxy, butyloxy, 2-chloroéthoxy et analogues. 20 Les groupes convenables Rg comprennent les groupes méthyle éthyle, propyle, butyle, benzyle, hexyle, cyclohexyle, éthyle substitué en bêta et analogues. Le groupe préféré R^ est le groupe méthyle. Les groupes préférés Rg comprennent les groupes méthyle, butyle, benzyle, 25 cyclohexyle et 2—hydroxyéthyle. Bien que l'on n'ait utilisé qu'une seule formule générale /"formule (VI) pour représenter les composés suivant l'invention, il doit être entendu que l'invention se rapporte à toutes les formes tautomères des composés et aux deux formes isomères 30 que l'on obtient lorsque représente un groupe méthyle, c'est à-dire les formes telles que représentées par les formules (VlIa-VIIe) ci-après et toutes les formes équivalentes sont éga lement comprises dans l'inventiono 40 (Vlla) (Vllb) 71 44014 5 2117939 R2-CO /N2^ 10 Y Ri (VIIc) Ç„-CO N=N—NR.-R,. 2 v , 5 6 R2-CO N=N-NR5R6 XK N-. > Y\ R4-\^ 15 4 ^ 1 R1 (Vlld) (Vile) 20 Suivant un second aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule générale (VI), ce procédé comprenant l'un ou l'autre ou les deux stades faisant partie du schéma réactionnel suivant et, le cas échéant, la substitution ou la modification des groupes R^ et (ou) R2 en vue de former 25 d'autres groupes R^ et (ou) R2 au moyen de procédés connus en soi après la formation du triazénoimidazole«, (formules page suivante) /""Dans (Via), lorsque R^ représente un groupe méthyle, un cation extérieur est présent. De tels ions comprennent Cl~, Br~, 30 BP^~ et les ions similaires."7 La substitution ou modification facultative des groupes R^ et (ou) R2 sus-mentionnés porte sur des réactions connues telles que 1'estérification de composés dans lesquels R2 représente OH en vue d'obtenir des composés dans lesquels R2 représente, 35 par exemple, un groupe éthoxy ; la préparation de composés dans lesquels R2 représente OH par élimination d'un groupement estérif iant ; ou la formation d'un composé dans lequel R^ représente un groupe phényle substitué par un radical hydroxyle par élimination d'un groupe protecteur tel qu'un groupe benzyle par des 40 procédés connus en soie 71 44014 6 2117939 10 15 20 (VIXX) (Via) (Vlb) N=N-nr5R6 La tenr.f orrr.ation de 1 » amina (VIII) en sel de diazonium i'-'Iai peu* *fcre réalisée par traitement de l'aminé (VIII) ou l'un sel addition. avec un acide de celle-ci, par de l'acide nitreux on un sel ni tri te ou un ester ou composé analogue en : résance f'un acide susceptible de libérer de l'acide nitreux dudit sel ou ester. En général, on effectue la réaction dans l'eau, Des sels 30 nitrites convénal es comprennent les sels tels que le nitrite ne sodium et de potassium, le sel de sodium étant préféré. Les acides convenables comprennent ls_s acides minéraux tels que l'aride sulfurique, nitrique, halogénhydrique, fluoborique, phos-phorique et les acides analogues, ou des acides organiques tels 35 que les acides acétique, formique ou analogues. En général, on préfère l'acide chlorhydrique. Habituellement ce procédé est mis en oeuvre en milieu aqueux en utilisant un excès de nitrite de sodium, avec addition lente d'un acide minéral. On utilise 1'amine-imidazole (VIII), 40 de préférence, sous forme d'un sel d'addition avec un acide, 71 44014 7 2117939 d'ordinaire le chlorhydrate. Un des avantages des composés (VIb) réside dans le fait qu'ils se préparent beaucoup plus facilement que les composés correspondants 2-H en raison de l'effet stabilisant du groupe 5 aromatique R^ sur le composé de diazonium (VXa). Ainsi, les températures de réaction ne doivent pas nécessairement être abaissées (comme cela est le cas en ce qui concerne la préparation préférée des composés correspondants 2-H), bien qu'il convienne d'éviter les températures élevées. On a constaté qu'il était 10 judicieux d'utiliser une gamme de températures de 0-35° C. pour la préparation d'un composé (Via), une réaction à la température ambiante étant particulièrement appropriée» En général, les composés de diazonium de formule (Via) sont insolubles dans l'eau et par conséquent ils précipitent dès leur 15 formation. Ceci permet d'effectuer l'isolement par simple fil-tration. Dans les cas où le composé de diazonium (Via) est solu-ble dans l'eau, on peut l'extraire à l'aide d'un solvant convenable tel que le chloroforme et le traiter ultérieurement de la manière classique. On peut effectuer la purification, si dé-20 siré, par recristallisation dans un solvant convenable tel que le cyclohexane ou le méthanol. Un autre mode de mise en oeuvre du présent procédé, utilisable lorsqu'il est souhaitable de réduire au minimum les réactions secondaires éventuelles, consiste à ajouter une solution 25 acide de 1*amino-imidazole à un équivalent d'une solution aqueuse d'un nitrite. En général, cette réaction s'effectue à une basse température ou à la température ambiante. Dans les cas où l'on anticipe 1*instaMlité du composé de diazonium, il peut s'avérer avantageux de ne pas l'isoler avant 30 de le faire réagir ultérieurement, mais au contraire d'effectuer le stade suivant de la réaction en utilisant la solution renfermant le composé de diazonium brut. Lorsque représente un groupe méthyle, le composé de diazonium est suffisamment instable pour exiger l'utilisation 35 de basses températures, par exemple 0° C, au cours de la réaction» Les composés de formule générale (Via) pouvant être préparés par les procédés de diazotation décrits ci-dessus comprennent les composés de formule générale (IX) : (voir formule page suivante) 71 44014 ° 2117939 15 20 / -CO-R2 (IX) 5 © © 2 dans laquelle R» représente un groupe OH ou NH„ ou un groupe 3^3 OR , où R représente un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle à chaîne droite ou ramifiée, hexyle, décyle, phényle, 10 benzyle, benzyle ou éthyle substitué par un halogène, 2-diéthylaminoéthyle et cyclohexyle. Les composés de formule générale (Via) pouvant être préparés par les procédés de diazotation décrits ci-dessus comprennent ceux qui répondent à la formule générale (X) : C02C2H5 (X) o dans laquelle R^ représente le groupe phenyle, monohalogéno- phényle, hydroxyphényle, dichlorophényle, dibromophényle, nitro-phényle, tolyle, trifluorométhylphényle, alcoxy-C^ g-phényle, diméthoxyphényle, benzyloxyphényle, phénylphényle, carboéthoxy-25 phényle, pyridyle, thiényle, furyle, thiazolyle, naphtyle et chloronaphtyle. La transformation du composé diazoïque (Via) en composé à base de triazine (VIb) comporte la réaction du composé (Via) avec une aminé HNRCR,-. 5 6 30 En général, on utilise un excès de 1'aminé, la réaction étant effectuée dans un milieu solvant tel qu'un alcool éventuellement aqueux comme le méthanol ou 1'éthanol, ou un solvant éthéré tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, ou bien un solvant hydrocarboné chloré tel que le chloroforme. 35 La réaction peut avoir lieu à des températures basses, am biantes ou élevées, mais habituellement on préfère les températures basses ou ambiantes. Ainsi, 0-180°C. et en particulier 0-40°Co constituent une gamme convenable. En général, les produits sont des solides que l'on peut recristalliser dans des 40 solvants convenables, tels que le méthanol, l'acétate d'éthyle 71 44014 9 2117939 ou les solvants analogues. Les composés de formule générale (VIb) pouvant être préparés par les procédés généraux décrits ici comprennent ceux de formule générale (XI) ../ H -N i '-'v (xi) h \ 10 Nî - CH3 I 2 R6 4 2 dans laquelle R représente CH^ ou et R^ représente un 15 groupe méthyle, éthyle, propyle et butyle à chaîne droite et ramifiée, hexyle, cyclohexyle, phényle, .benzyle s 2-dialcoyl- aminoéthyle ou 2-halogénoéthvle. Les composés de formule générale (VIb) pouvant être préparés par le procédé général décrit ici comprennent également 20 ceux de formule générale (XII) : ii r-,- 25 m ,c0ocohr-N- 2 2 o (XII) H H X n - ch-, î ch3 t» dans laquelle R^ est tel que défini précédemment. 30 Les composés suivant l'invention de formule (VIb) manifes tent une activité pharmacologique utile ; par exemple, il a été démontré qu'ils sont dotés d'une activité bactéricide (voir Exemple 57) et antifongique (voir Exemple 58) et il a été démontré en particulier qu'ils sont dotés d'une activité antitumorale 35 chez les mammifères (voir Exemples 53 et 54) ; par exemple, ils manifestent une activité contre le lymphome R^ et contre la tumeur du plasmocyte ADJ/pc6. Ainsi, selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique utile au moins à l'une quelconque des 40 fins sus-mentionnées, cette composition renfermant un composé de 71 44014 10 2117939 formule (Vb) conjointement à un véhicule, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les véhicules convenables comprennent les liants, excipients, lubrifiants et autres adjuvants classiques pour comprimés, granules ou gélules, ou de l'eau sté-5 rile à usage parentéral. En général on préfère que la composition soit présentée en unités posologiques individuelles de 5 mg à 5 g et la quantité généralement administrée est comprise généralement entre 0,5 et 2 50 mg/kg de poids du corps. 10 Bien que l'on suppose actuellement que les composés de formule générale (Via) ne manifestent pas d'activité biologique suffisante en vue de leur exploitation en tant que composés médicamenteux, ils présentent une utilité en tant qu'intermédiaires dans la synthèse des composés actifs de formule générale 15 1VIb). On peut préparer les amino-imidazoles de départ de formule .Minérale 20 Le procédé de synthèse comporte la réaction d'un alpna- r-adnonitriie de formule /NH2 P.-C0 CH (Ro5*0H) 2 \ 2 25 CN tvec un chlorhydrate b^nzylfchioformaminé de formule NH.HCl // / 30 C • H, CH.., ~ S - C o b l \ «i dans un solvant aprotique, de préférence à une température élevée. Une telle réaction est décrite dans l'Exemple 59. 35 On peut: trouver des détails plus complets concernant la préparation des composés de formule générale (VIII) dans les demandes publiées d'Allemagne Fédérale N° 2142831 et 2142832. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, permettront de mieux comprendre l'invention. 40 Les températures sont, dans tous les Exemples, données en °C. 71 44014 ii 2117939 On a vérifié la structure de tous les composés au moyen des techniques courantes i.r. et r.m.n. On a constaté que tous les composés diazoïques présentent une bande d'absorption caractéristique à environ 2 160 cm-"*", et que toutes les triazines 5 présentent une bande d'absorption caractéristique à environ — 1 1 080 cm . Les groupes méthyle de tous les 3,3-diméthyl-triazènes présentent une résonance dont l'intégration correspond à 6 protons à environ S* = 3,3. EXEMPLE 1 10 4-carbéthoxy-5-diazo-2-phénylimidazole. On met en suspension du chlorhydrate de 4-amino-5-carbéthoxy-2-phénylimidazole (37,0 g) dans de l'eau (750 ml) renfermant du nitrite de sodium (15 g) et on agite le mélange à la température ambiante. 15 On ajoute une solution d'acide chlorhydrique 2N (100 ml) par portions, en un laps de temps de cinq minutes, et on agite le mélange pendant une heure. On recueille le produit Jaune, on le lave avec de l'eau et on sèche sous vide, ce qui donne 31,4 g de composé diazoîque brut. 20 La recristallisation dans 1'éthanol/eau donne 26,3 g du 4-carbéthoxy-5-diazo-2-phénylimidazole pur, Fp. = 111°C. (avec décomposition). Le produit est soluble dans les solvants organiques tels que l'éther éthylique ou le chloroforme et présente la bande diazoîque caractéristique dans le spectre infrarouge 25 à environ 2 160 cm"1. On prépare par le procédé de l'Exemple 1 les composés suivants de formule (Via) (R^ est une charge négative). 30 Exemple R1 R2 Fp c C (avec décomposition) 2 C6H4F(p) oc2H5 122 3 C6H4N02(p) »r >200 4 3-thiényle « " " 7 35 5 2-thiényle *? ' -r "î 6 5-nitro-2-furyle 183 7 C6H5 och2cgh4Cl(p) 119 8 C6H5 OCH2C6H5 126 9 C6H4F(o) oc2h5 108 40 10 och0ch0ch., 88 71 44014 12 2117939 Exemple R1 • R2 Fp "C (avec décomposition) 5 11 C6H5 och(ch3)2 96 12 C6H5 ™2 290 EXEMPLE 13 1Q 4-Carbéthoxy-5-( 3,3-diraéthyl-triazénq)-2-phénylimidazole. On traite une solution de 4-carbéthoxy-5-diazo-2-phényl-imidazole (8,0 g) dans le méthanol (75 ml) par une solution à 30% de diméthylamine dans le méthanol (25 ml). On dilue le mélange avec de l'eau, ce qui donne le produit sous forme d'un 15 solide cristallin jaune pâle. On le recueille, on lave avec de l'eau et on sèche sous vide, ce qui donne le 4-carbéthoxy-5— (3,3-diraéthyl-triazéno)-2-phényl-imidazole, 8,22 g. Un échantillon recristallisé dans le méthanol/eau donne un produit pur, Fp. = 171"C. 20 EXEMPLE 14 4-Carbéthoxy-5-(3,3-diméthyltriazéno)-2-(p-fluorophényl) imidazole. On met du chlorhydrate de 4-carbéthoxy-5-amino-2-(p-fluo-rophényl) imidazole (2,0 g) en suspension dans l'eau (20 ml) 25. renfermant du nitrite de sodium (1,0 g). On agite le mélange à la température ambiante et on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique IN (25 ml). On agite le mélange pendant 10 minutes et on 1'épuise par du chloroforme (25 ml). On sépare les phases, on épuise la phase aqueuse par une portion supplémentai-30 re de chloroforme (25 ml) et on lave les solutions chloroformi-ques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium (25 ml). On ajoute une solution de diméthylamine dans l'éthanol (7 ml) d'une solution à 25%, et on fait évaporer le mélange, ce qui donne le produit brut. On le recristallise dans l'éthanol/ 35 eau, ce qui donne le 4-carbéthoxy-5-(3,3-diméthyltriazéno)-2- (p-fluorophényl)-imidazole, 1,55 g, Fp » 177° C. avec décomposition. EXEMPLES 15-41 On prépare les composés de formule 40 (VOIR FORMULE PAGE SUIVANTE) 71 44014 13 2117939 R. /Y co-r, h xn=n-n(ch3 )2 par des procédés généraux analogues à ceux décrits dans les Exemples 13 et 14 10 Exemple R1 R2 °C (avec :dé « « compos ition) 15 c6H4ci(p> OC2H5 « 144 16 c6H4cp3(p) ît s 175 15 17 c6h4ch3(p) tt ° 177 18 C6H4N02(p) OC^Kr-^ 5 17 S 19 C5H4OCH3(p) if 168 ? 20 C6H4OCH2C6H5(p) if ISS 21 C6H4-C6H5(P) îl 175 20 22 c5h4ch3(m) u 17 S 23 c6h4f(m) lî 177 24 c6h4f(o) 1! 130 25 C6H3(OŒ3)-2(3'4) 11 180 26 C6H3C12(3,4) 25 27 C6H3C12 (3,5) 11 183 28 2-thiényle tf 175 29 3-thiényle tr 178 ; 30 2-furyle m 148 31 4-thiazolyle tl 171 30 32 jï-naphtyle ii 194 33 C6H5 och3 181 34 ff 0CH2CH2CH3 167 35 ii och(ch3)2 165 36 tf 0CHoccHc 2 6b 88 35 l (M onohydrate) 37 tf 0CH2C6H4Cl(p) 155 38 ii och2ch2ci 166 39 vi nh2 178 40 C6H4Cl(p) nh2 170(large) 40 41 2—thiényle nh2 193(large) 71 44014 10 14 EXEMPLE 42 2117939 4«-Carbéthoxy-5-( 3-méthyl-3-^_hydroxyéthyl) triazéno-2-phényl-imidazole. On traite le 4-carbéthoxy-5~diazo-2-phényl-imidazole (4,84 g) dans du méthanol (100 ml) par un faible excès de N-méthyl-éthanolamine. On dilue le mélange avec de l'éther de pétrole (60-80* C) jusqu'à ce qu'il soit trouble, et on laisse 3e produit cristalliser. On recueille le 4—carbéthoxy-5—(3-méthyl-3-j3-hydroxy-éthyl)triazéno-2-phényl-imidazole et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle. Le rendement est de 4,70 g, Fp « 158° C. avec décomposition» EXEMPLES 43-47 On prépare les composés de formule CO-R,, N=N~N(CH3)R6 20 pôi des procédés similaires à ceux décrits dans l'Exemple 42, Exemple R1 R2 6 Fp (avec dé- \ composition.): 43 C6::5 OC2H5 C5H5 167 : 44 C6Ji5 OC2H5 CH2C6H5 140 • • 45 C6"5 OC2H5 CH?CH2CH2CH3 118 : 4G C6H5 OC2H5 cyclo 132 » • 47 c6ii4ci(p) 0C2hS CH-C.-Hr; 30 35 40 EXEMPLE 48 4-Carbéthoxy-5—(3,3-diméthylfcriazéno)-2—(3-pyridyl)imidazole. On dissout du chlorhydrate de 4-carbéthoxy-5-amino—2-(3-pyiidyl)inidazole (1,90 g) dans de l'acide chlorhydrique 5 N (10 ml) et on agite le mélange à la température ambiante. On ajoute ensuite une solution de nitrite de sodium (0,5 g) dans de l'eau (5 ml) par petites portions, et on agite la solution claire ainsi obtenue pendant 5 minutes. On verse ensuite le mélange dans un mélange sous agitation énergique de diméthylamine 71 44014 15 2117939 aqueuse à 30% (1,0 ml) et de carbonate de sodium aqueux à 10% (20 ml), ce qui donne un précipité brun pâle- On recristallise le produit brut dans du méthanol/éther, ce qui donne 0,65 g d'un produit solide blanchâtre, Fp = 125° C. avec décomposition. 5 EXEMPLE 49 4-Carbéthoxy-5—(3,3—diméthyltriazéno)-2-p—hydroxyphényl— imidazole. On sature avec de l'anhydride carbonique une solution de 4-carbéthoxy-5-(3,3-diméthyltriazéno)-2-p-benzyloxyphényl-lO imidazole (0,50 g) dans du méthanol (50 ml) et on ajoute 10% de charbon palladié (100 mg). On effectue l'hydrogénation du mélange à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. L'hydrogène (40 ml) est rapidement absorbé (4 minutes). On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne un 15 résidu vert. On dissout le produit dans du méthanol chaud, on traite par du charbon et on reprécipite par l'addition d'éther de pétrole 60-80 sous forme d'une poudre brun clair, Fp = 192°C. (avec décomposition), rendement 170 mg. Le spectre de RMN confirme le fait que la fonction diméthyltriazéno a été conservée 20 et que le groupe protecteur benzyle a été complètement éliminé. EXEMPLE 50 Acide 5-(3,3-diméthyltriazéno)-2—phénylimidazole-4-carboxy-lique. On sature par de l'anhydride carbonique une solution de 2 5 4-carbobenzoxy-5—(3,3-diméthyltriazéno)-2-phényl-imidazole (1,0 g) dans du méthanol (50 ml) et on ajoute du charbon palladié à 10% (100 mg). On effectue l'hydrogénation du mélange à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Un volume de 60 ml d'hydrogène est absorbé en 1 heure et 20 minutes. 30 On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat, ce qui donne une huile rouge foncé, que l'on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, et on obtient ainsi 600 mg d'un produit solide rouge. Le spectre de RMN indique l'élimination complète du groupement benzyle. Le point de fusion est peu dis-35 tinct et on note une décomposition lente à environ 140° C EXEMPLE 51 Sel chlorhydrate du 4-carbéthoxy-5—(3,3-diméthyltriazéno)-2-phényl-imidazole. On agite du 4-carbéthoxy-5—(3,3-diméthyltriazéno)-2-phényl-40 imidazole (47,4 g) dans du méthanol (500 ml) à la température 71 44014 ambiante, et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (20ml), ce qui donne une solution claire. On dilue le mélange bien agité avec de l'éther anhydre (4 litres) et le produit cristallise lentement. On le recueille, on lave soigneusement avec de 5 l'éther et on sèche sous vide, ce qui donne 52,0 g d'un produit solide blanchâtre, Fp = environ 125° C. avec décomposition. Il contient une molécule d'eau de cristallisation. EXEMPLE 52 4-Carbéthoxy-5—(3,3-diméthyltriazéno)-2-phényl-imidazole 10 monohydraté. On agite du 4-carbéthoxy-5-(3,3 diméthyltriazéno)-2- phényl-imidazole (10,0 g) à la température ambiante dans un tampon au phosphate de pH 7,0. La couleur jaune citron initiale passe lentement et, après 3 heures, le mélange est presque incolore. 15 On recueille le produit, on le lave avec de l'eau et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique. Le rendement est de 10,40 g. L'eau n'est séparée que très lentement par séchage sur de l'anhydride phosphoriqueo On compare le produit avec la matière anhydre au moyen des 20 spectres infrarouges. On note les pics caractéristiques suivants -1 en cm (pâtes de nujol) (C=0) (Triazine) anhydre - 1 710 - 1 080 monohydraté 3 250, 1 650, 1 130, 1 080 25 Les points de fusion et les spectres de RMN sont inchangés par la formation du monohydrate. EXEMPLE 53 Il a été démontré que les composés suivant l'invention sont dotés de propriétés antitumorales contre le lymphome R^ de 30 la souris» Normalement, le lymphome Rl est sensible aux anti-métabolites. D'une façon typique, les souris ayant reçu une greffe de 1,5 x 10^ cellules tumorales meurent de la tumeur en métastase entre 9 et 11 jours après la greffe. Les composés indiqués ci-dessous ont été administrés par 3 5 voie intrapéritonéale dans un véhicule à base de 10% d'acétone dans l'huile d'arachides chaque jour depuis le troisième jour jusqu'au septième jour après la greffe de la tumeur. On mesure l'augmentation du temps de survie par rapport aux animaux té-moinso 2117939 71 44014 17 2117939 \ Composé de l'Exem- Dose Pourcentage d'aug : pie N" mg/kg mentation moyenne du temps de survie. * Témoins — 0 : 39 50 80 | 33 16 400 : 13 32 300 ! 41 128 50 : 47 100 40 ! 33 50 : 22 128 150 ! 24 10 100 : 25 33 200 | 32 128 170 : 29 33 200 * 48 32 170 :méthotrexate (acide l4-amino-10-méthyl- 2 100 :folique)0 EXEMPLE 54 L'étendue du spectre antitumoral des composés suivant 25 l'invention chez la souris est illustrée par leur activité vis-à-vis de la tumeur du plasmocyte ADJ/PC6. Celle-ci est une tumeur solide sensible à la plupart des agents d'alcoylation. On ne note une activité satisfaisante que rarement contre cette tumeur et contre le lymphome Rl. On compare le pourcentage 30 d'inhibition du poids de la tumeur avec celui des animaux témoins et l'indice thérapeutique indique la dose pour laquelle on obtient une inhibition de 90% (ID^q) par comparaison à la dose pour laquelle 50% des animaux sont tués (DL^q). (voir tableau page suivante). 35 EXEMPLE 55 L'activité de ces composés a également été démontrée dans la leucémie de Friend. Le virus de la leucémie de Friend donne lieu à une infection prolongée chez la souris qui conduit à la splénomégalie. Le composé de l'Exemple n° 13 administré 40 par voie sous-cutanée selon une dose de 250mg/kg/jour auxjours 1 44014 18 2117939 " Composé de : l'Exemple N" Dose i<>p. DL50 à la dose x5 DI90 Indice Thérapeutique : 39 240mg/kg 16,0mg/kg 15 I 13 310mg/kg 3,5mg/kg 88 : 14 200mg/kg 20mg/kg 10 Méthotrexate — inactive — -1, +1, +2 et. +3 par rapport à l'infection permet d'obtenir une inhibition totale de la splénomégalie» EXEMPLE 56 Certains des composés suivant l'invention sont moins toxiques que des composés apparentés connus précédemment. Par oxampie, on administre le composé de l'Exemple n° 13 ainsi que ~e diméthyïtriazénoimidazole-carboxamide (D.I.C») à la fois par oie orale et par voie intraveineuse à des chiens bigles adultes ;.:^les et - eiael1.es. Le régime posologique est de 20 mg/kg au jour o, 45 mq au jour 4 et on administre une dose finale de 90 mg/kg au jour 9- b* composé de l'Exemple r5 13, administré par voie --aie et :voie 5ntraveineure, ne donne lieu à aucun signe clinique favorable, et les animaux demeurent en bonne santéo c D« T oC». acifviri'itré par l'une ou l'autre voie, manifeste une augmentation massive de 1?. totalité des leucocytes et des plaquettes sar>gu.ïnés en circulation. L'administration orale du à 3 8 un des chiens a dtl être interrompue après la seconde dos*». A «cvir. de ces effets r ' a 'té noté avec le composé de l'Exemple n° 13 à ces deux taux posologiques0 EXEMPLE 57 Les composés suivant l'invention manifestent une activité antibactirienne. Ainsi, la concentration inhibitrice minimum du composé de l'Exemple n° 13 dans de l'agar DST + 5% de sang de -heval lysé est mis en évidence contre les bactéries suivantes î Staphyiococcus aureus CIM 10 yU.g/ml Staphylococcus haemolyticus CIM 1yug/ml. EXEMPLE 58 On a constaté que les composés suivant l'invention étaient dotés d'une activité antifongique. Ainsi, le composé de 71 44014 19 2117939 l'exemple n° 13 se caractérise par les concentrations inhibi-trices minimales suivantes. Candida albicans lO^ug/ml C. neoformans 10 - 50yug/ml 5 Trychopyton mentagrophytes 10/ig/ml Cette activité contre Candida ainsi que contre des organismes apparentés est particulièrement utile dans les agents antileucémiques potentiels, étant donné que les mycoses secondaires provenant en particulier de tels organismes, prennent de 10 plus en plus d'importance comme cause contributive de la mort par leucémie (voir J.G. Gruhn, Cancer, 16, 61 (1963)). EXEMPLE 59 5-Amino-4-carbéthoxy-2—phényl-imidazole. On chauffe au reflux du chlorhydrate de thioéther phényl— 15 formamino-benzylique (29,0 g) dans du chloroforme (200 ml) avec de 1'aminocyanoacétate d'éthyle (170 g) pendant 1 heure. Après abandon au repos pendant huit heures, l'addition d'éther éthyli-que sec (250 ml) provoque la précipitation du sel chlorhydrate du 5-amino—4-carbéthoxy-2-phényl-imidazole (25 g), Fp = 228° C. 20 après recristallisation dans l'éthanol. (Le traitement du sel par un carbonate de sodium aqueux donne la base libre). EXEMPLE 60 5-Carbéthoxy-4—(3,3 -diméthyltriazéno)—1-méthy1-2-phényl imidazole. 25 On refroidit du 4-amino-5-carbéthoxy-l-méthyl-2-phényl- imidazole (2,84 g) /"préparé par le procédé de Cook et coll., Journal of the Chemical Society, 1950 (2 775) "7 dans l'acide chlorhydrique 5N (24,0 ml) à 0° C. et on ajoute lentement et sous agitation une solution refroidie de nitrite de sodium (0,96 30 g) dans de l'eau (5 ml), tout en maintenant le mélange à 0° C. On ajoute la solution ainsi obtenue, goutte à goutte, à un mélange refroidi (0 ° C.) de carbonate de sodium (120 ml à 30%) et de diméthylamine (2,5 ml d'une solution aqueuse à 25%)» On sépare le produit sous forme d'une gomme, que l'on 35 triture avec un mélange d'éther de pétrole et d'éther éthylique, ce qui donne un produit solide brun clair. Le rendement est de 1,7 g, Fp = 79° C. avec décomposition» Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techni-40 ques, sans s'écarter de l'invention® 71 44014 2117939 REVENDICATIONS 1.- Composé répondant à la formule générale (VI) Rï jCO R2 R3 R4 •j.0 ou tautomère ou isomère structurel de celui-ci, où R^ représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique facultativement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes hydroxy, amino, thiol, sulfonique ou carboxylique facul tativement substitués, des groupes cyano, nitro, acyle, alcoyle 15 aryle ou halogénoalcoyle; R2 représente un groupe amino ou hydroxy ou un groupe alcoxy, aryloxy ou aralcoxy facultativement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un grou pe amino tertiaire ou hydroxy facultativement substitué; R^ représente un groupe méthyle ou une charge négative lorsque R^ 20 représente N2 +, ou bien R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R^ représente un groupe N=N-NR^R^, où Rçj représente un groupe méthyle ou un groupe éthyle substitué en bêta par un halogène, et Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné facultativement substitué par un atome 25 d'halogène, ou un groupe amino tertiaire ou hydroxy facultative ment substitué; ainsi que les sels d'addition avec les acides, produits de solvatation ou sels d'addition avec les acides sol-vatés de ceux-ci. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 30 que R^ représente N2 et R^ est une charge négative. 3.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R2 représente NH2, OH ou bien un groupe alcoxy, aryloxy ou aralcoxy facultativement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupe amino tertiaire ou hydroxy facultative- 35 ment substitué. 4.- Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R2 désigne un groupe alcoxy, aryloxy ou aralcoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 5.— Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R2 désigne un groupe méthoxy ou éthoxy. 40 7V 44014 21 2117939 6.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que R^ est un groupe hétéroatomique à 5 ou 6 éléments facultativement substitué. 7.— Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce 5 que R^ désigne un groupe pyridyle, thiényle, furyle ou thiazolyle. 8.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que R^ est un groupe naphtyle facultativement substitué, un groupe phényle, ou bien un groupe phényl 10 substitué par un ou deux atomes d'halogène, ou un groupe hydroxy, amino, thiol, sulfonique ou carboxylique facultativement substitué, ou bien un groupe cyano, nitro, acyle5 alcoyle, arvle ou halogénoalcoyle. 9.- Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce 15 que est un groupe phényle substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou bien un groupe phényle substitué par un ou deux groupes hydroxy, méthoxy ou benayloxy. 10.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un groupe N=N-NR^Rg et R^ est un atome d'hydrogène. 20 11.— Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R^ est un groupe NH^, un groupe 0H ou bien un groupe alcoxy, aryloxy ou aralcoxy facultativement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou encore des groupes hydroxy ou amino facultativement substitués. 25 12.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que R2 est un groupe alcoxy, aryloxy ou aralcoxy en 13.- Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que R2 est un groupe méthoxy ou éthoxy. 14.- Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 30 que R^ est un groupe hétéroatomique facultativement substitué. 15.- Composé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que R^ est un groupe pyridyle, thiényle, furyle ou thiazolyle. 16.- Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R^ est un groupe phényle, un groupe naphtyle facultativement 35 substitué, ou bien un groupe phényle substitué par un ou deux atomes d'halogène, un groupe hydroxy, amino, thiol, sulfonique ou carboxylique facultativement substitué ou encore un groupe cyano, nitro, acyle, alcoyle, aryle ou halogénoalcoyle. 17.- Composé suivant la revendication 16, caractérisé en ce 40 que R^ est un groupe phényle substitué par un ou deux atomes de 71 44014 22 2117939 fluor, de chrome, de brome ou d'iode. 18.- Composé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que est un groupe phényle substitué par un ou deux groupes hydroxy, méthoxy ou benzoxy. 5 19.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 18, caractérisé en ce que est un groupe méthyle, un groupe éthyle substitué en bêta par un halogène ou un groupe CH_CH0C1. tL c- 20.- Composé suivant la revendication 19, caractérisé en 10 '-e que R^ est un groupe hydrocarboné facultativement substitué par un atome d'halogène, un groupe amino tertiaire ou un groupe hydroxy fecultativement substitué. 21,- Composé suivant la revendication 19, caractérisé en -e que Rp «st un groupe méthyle, un groupe éthyle facultative- 15 mpnt substitué en bêta, un groupe bêta-hydroxy-éthyle ou un groupe hydrocarboné en C^ 22«- Composé suivant la revendication 21, caractérisé en ~e que ~"+ un groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, •::vclohexy1.'? -'u benzyle. 20 23.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en que es V. un groupe N^N-NR^Rf et est un groupe méthyle. 2-1 , ~ C ivotposé suivant, la revendication 23, caractérisé en ce que -'St un groupe phényle facultativement substitué, et -i. R.f. est un jroupe amino, hydroxy ou bien alcoxy, aryloxy ou ?5 aralcoxy r.r C, . 1—1^. 2 5.- Corot» osé suivant la revendication 23 ou 24, caractérisé en ce 26.- Composé suivant 1*une quelconque des revendications 30 23 à 25, caractérisé en ce que R^ est un groupe méthyle. 27.- "Composé suivant l'une quelconque des revendications 23 à 26, caractérisé en ce que Rg est un groupe éthyle, 2-halogénoét'nyle, 2-hydroxyéthyle, butyle ou cyclohexyle, ou bien un groupe méthyle. 35 28.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (Via) voir formules page suivante dans laquelle R^, R2 et R^ ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la diazo-40 tation d'une aminé de formule générale (VIII) avec un acide 44014 23 2117939 -,YT „ -C0-R2 „ jZO-R 2 x 11 Diazotation ^ I \ ^ Y" V+ R4 R4 (VIII) (IVa) nitreux éventuellement produit in situ. 29.- Procédé suivant la revendication 28, caractérisé en ce que est une charge négative. 30.- Procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que Rg est un groupe amino, méthoxy ou éthoxy. 31.- Procédé suivant la revendication 29 ou 30, caractérisé en ce que R^ est un groupe phényle. 32.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (VIb). N-NR5R6 (Via) (VIb) caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de diazonium (Via) avec une aminé de formule HNR^Rg et si désiré on remplace ou on modifie les groupes R^ et (ou) Rg par des méthodes connues en soi. 33.- Procédé suivant la revendication 32, caractérisé en ce que R^ est une charge négative. 34.- Procédé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que NHR^Rg est de la diméthylamine. 35.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 32 à 34, caractérisé en ce que est -:n groupe amino, méthoxy ou éthoxy. 36.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 32 à 35, caractérisé en ce que R^ est un groupe phényle. 37.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle 1 44014 24 2117939 renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 11 à 27 conjointement à un ou plusieurs supports, diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 38.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 37, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,5 mg. à 5 g. de substance active.