FR 2111942 A1 19720609 FR 7138773 A 19711028 71 38773 i 2111942 La présente invention a trait à des dérivés de phényl-alanine et à un procédé pour leur préparation. Les dérivés de phénylaianine fournis par l'invention sont des composés de la formule générale R40 (/ \) CÏI2 CH COR1 (J) L-R2 OR4 XR5 5 dans laquelle R~*~ représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy qui peut être substitué par de 2 l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe alcoyle qui peut être substitué par de 10 l'alcényle ou de l'alcynyle, Pi represente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle pouvant être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyl"e qui peut être substitué par de l'alcoxy ou 15 de l'halogène, un groupe alcénoyle, un groupe alcynoyle un groupe alcoxy-carbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe araino-carbonyle qui peut être substitué par de 1'alcoyle ou un groupe phénylthio qui peut être nltré et R4 représente un groupe 20 alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle pouvant être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe "bensoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcénoyle, un groupe alcynoyle, un groupe alcoxy-25 carbonyle, un groupe aninc-carbonyle qui peut être substitué par de 1'alcoyle, un groupe alcoylsulfonyle, un groupe alcoxyméthyle ou un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle , de l'alcynyle, 71 38773 2 2111942 de 1'alcoxy-alcoyle, du cyano, du carboxy, de l'alcoxy-carbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de 1'amino-carbonyle (qui peut être 5 alcoyle), et dans laquelle les groupes aliphatiques R"3" à R4 ou les portions aliphatiques des groupes à R4 contiennent chacun jusqu'à 18 atomes de carbone, à condition que R^ diffère de R4, et leurs sels.. 10 Les dérivés de phénylalanine préférés fournis par la pré sente invention sont les dérivés qui sont présents sous la forme L ou D,L. Les groupes aliphatiques susmentionnés peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Les groupes alcoyle contiennent de 15 préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, tels que, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-hexyle ou n-heptyle. Les groupes alcényl-alcoyle contiennent de préférence de 3 à 7 atomes de carbone, tels que les groupes allyle, 2-butényle et 2,4-pentadiényle. Les groupes alcynyl-alcoyle contiennent de 20 préférence entre 3 et 7 atomes de carbone, tels que le groupe 2-propynyle. Les groupes alcoxy, alcényl-alcoxy et alcynyl-alcoxy onl une signification analogue. Un atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, le chlore et le brome étant préférés. Les groupes alcanoyle susmentionnés con-25 tiennent au moins 2, et de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone, tels que les groupes acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle, heptanoyle et isobutyryle. Les groupes alcénoyle contiennent de préférence entre 3 et 8 atomes de carbone, tels que les groupes acrylyle, crotonyle ou f, -méthylcrotonyle. Les 30 groupes alcynoyle contiennent de préférence entre 3 et 8 atomes de carbone, tels que les groupes propioloyle et méthylpropioloyle. Les groupes alcoxycarbonyle, alcénylalcoxycarbonyle et alcynyl-alcoxycarbonyle contiennent de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone, tels que les groupes méthcxycarbcnyle, éthcxycarbcnyle, 35 t-butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, 2,4-pentadiényloxycarbonyle 71 38773 2111942 10 15 20 25 ou 2-propynyloxycarbonyle. Les acides de la formule I forment des sels avec des bases. De tels sels comprennent par exemple les sels disediques, di-potassiques et diammon.iques. Les composés de la formule I contenant des groupes amino forment aussi des sels d'addition d'acide. De tels sels comprennent par exemple le chlorhydrate, le brornhydra-te, l'oxalate, le tartrate, le maléate etc. Un groupe préféré de dérivés de phénylalanine fourni par la présente invention comprend les composés de la formule I dans 2 laquelle R représente un atome d'hydrogène, et les sels correspondants. Les dérivés de phénylalanine intéressants fournis par la présente invention comprennent les composés de la formule I dans laquelle R"*" représente un groupe hydroxy, méthoxy, benzyloxy ■3 t-butoxy, allyloxy ou 2-butényloxy, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, benzyloxycarbonyle ou t-butoxy-carbonyle ou R4 représente un groupe alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone ou un groupe benzoyle, éthoxycarbonyle, diméthylaminocarbonyle, mésyle, carboxyméthyle, allyle, 2-butényl ou 2-propynyle, et les sels'correspondants. Un autre groupe intéressant de dérivés de phénylalanine de l'invention comprend les composés de la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et les sels correspondants. Le procédé de la présente invention pour la préparation des dérivés de phénylalanine susmentionnés (c'est-à-dire les composés de la formule I et leurs sels) est caractérisé en ce qu'on traite im composé de la formule générale HO (Ii) 011 71 38773 2111942 12 3 dans laquelle R , R et R" ont la môme signification que ci-dessus a condition que R"*" représente un groupe "5 , ^ hydroxy lorsque R représente un atone à'hydrogène, ou un sel correspondant, après protection d'un groupe -îïïIR^ qui 5 peut être présent par formation d'un complexe avec un sel oui- A A vrique, avec un agent fournissant le groupe R' , R'" ayant l'une des significations accordées à R4 excepté la signification carboxy-alcoyle, et en ce qu'on clive un complexe cuivrique présent à l'aide d'un agent acide, ou en ce qu'on estérifie 10 un acide de la formule générale R"H0 (III) 2 3 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus et R"4 a l'une des significations accordées ci-dessus à R4 excepté la signification alcoxy-méthyle, 15 ou un sel correspondant, ou en ce qu'on soumet un ester de la formule générale R ' ' 1 4 ( \ CIL OH—COR 2 1/ 1r v ,1 (IV) R' "40 71 38773 2111942 2 3 dans laquelle K et R ont la mémo signification, que ci-dessus, R'"*" a l'une des significations accordées ci-dessus à R"*" excepté la signification hydroxy et R'1'4 représente un groupe alccylsulforxyle, alcoxy-5 méthyle ou alcoyle qui est substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, de 1'alcoxyalcoyle, du cyano, du carboxy, de 1'alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de 1'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de 1'aminocarbonyle (qui peut être substitué par de 10 1'alcoyle), à une hydrolyse basique douce, ou en ce qu'on réduit un dérivé d'acide cinnamique de la formule générale (V) 1 2 dans laquelle R et R ont la même signification 3 15 que ci-dessus, R"^ represente un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut êt~e substitué par de l'alccxy ou de l'halogé-no, un 20 groupe alcénoyle ou un groupe alcynovle et R4, a . . ... J . " . , . * -,4 une «es significations aocoraees c.i-aessus a R excepté la signification oarboxyalccyie ou alcoxy-rriéthyle, ou un sel correspondant, 25 ou en ce qu'on traite un isocyanate de la formule générale 71 38773 6 2111942 CIL •CH—-COR-JvCO (VI) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et R ^ représente un groupe alcoyle qui est substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, de 1'alcoxyalcoyle ou du cyano, avec un alcanol qui peut être substitué par du phényle ou avec de l'ammoniac ou avec une alcoylamine ou dialcoylamine, ou en ce qu'on soumet ledit isocyanate de la formule VI à une hydrolyse, ou en ce qu'on soumet un ester d'acide malonique de la formule générale 1 2 dans laquelle R' et R ont la même signification que ci-dessus, R'11^ a l'une des significations "5 accordées ci-dessus à R excepté la signification g phénylthio nitré et R représente un groupe alcoylsulfonyle ou un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, du cyano, de 1'alcoxycarbcnylc (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de 1'aminocarbonyle (qui peut être substitué par 71 30773 2111942 de 1'alcoyle), à une hydrolyse et à une décarboxylation consécutive, ou en ce qu'on traite un sel de la formule générale HO l/R2 lî' .HA OH H 1 2 dan3 laquelle R et R ont la même signification 5 que ci-dessus et A représente l'anion d'un acide, sous des conditions anhydres avec un agent fournissant le 7 7 groupe R' , R' représentant un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle pouvant être substitué par de l'alccxy ou de l'halogéno, un groupe 10 benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogéno, un groupe alcénoyle, un groupe alcynoyle, un groupe alcoxycarbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par de 1'alcoyle ou un groupe alcoylsulfonyle, 15 ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale 71 38773 8 2111942 1 2 dans laquelle R et R ont la même signification, que ci-dessus, s ou s des condition?, anhydres avec un acide de Lewis, en ce qu'on fait réagir le produit obtenu avec un agent fournissant le groupe 7 7 a 5 R 4> R / ayant la r.êrne signif ication que ci-dessus, et en ce qu'on soumet le produit obtenu à une hydrolyse douce, ou en ce qu'on soumet un composé de la formule générale g dans laquelle R ^ représente un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, 10 de 1'alcoxyalcoyle, du cyano, du carboxy, de 1'alcoxy carbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de 1'aminocarbonyle (qui peut être substitué par de 1'alcoyle) 5 et R représente un groupe de la formule -CH- R2N ,NR' "cr c~-^o ' 2 0 (a) -CH- -C-==-0 21 I K N 0 (b) 15 ou 71 38773 9 2111942 0 (°) n 2 8 ou R et R ^ ont la même signification que ci-dessus, à une hydrolyse, et, le cas échéant, en ce qu'on soumet un composé obtenu à l'une des opérations suivantes : 5 A) clivage d'un groupe benayloxycarbonyle lié à. l'atome d'azote par réduction ou par traitement avec de l'acide bromliydrique ou de l'acide trifluoroacétique; B) clivage d'un groupe t-alcoxycarbonyle ou d'un groupe phénylthio nitré lié h l'atome d'azote par traitement avec un 10 agent acide ; 'Z C) clivage d'un groupe acide R qui est présent dans un composé de la formule I obtenu dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, de 1'alcoxyalcoyle, du cyano, du carooxy, de 15 1 'aicoxycr.r'j-nylG (qui peut Être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle ) eu de l'ar.inccarbcnyle (qui peut être substitué par de 1'alcoyle) par hydrolyse ; et, le cas échéant, en ce qu'on transforme un composé obtenu en un sel ; 71 38773 10 2111942 les groupes R1 à R4, R'1, R"3, R" et R'4 à R' 1 4 les portions aliphatiques des group'es R à R , R'\ R"3, R' ' et R'4 à R^ contenant jusqu'à 18 atomes de carbone. 8 ou Les substances de départ de la formule II ci-dessus dans ■3 Le R représente autre chose qu'ur être préparées, par exemple, comme suit ■3 laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène peuvent Une solution d'une dihydroxyphénylalanine de la formule générale H —CH^ C COR1 R H (XI) 1 2 10 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant est traitée avec l'acide borique ou un borate, le pH étant maintenu à au moins environ 7. On utilise de préférence du borax, bien qu'on puisse aussi utiliser 15 d'autres sels d'acides boriques, tels que les métaborates de métal alcalin (par exemple le métaborate de sodium) et les pentaborates de métal alcalin (par exemple le pentaborate de potassium). On utilise de préférence de l'eau comme solvant, bien qu'on puisse aussi utiliser des mélanges d'eau avec un 20 solvant inerte, tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, le suifoxyde diccthyle et le diméthylformamide. Le traitement est effectué de préférence à une température entre environ 0° et environ 70°. Le traitement est effectué de préférence en maintenant le piï entre 7 et 11 ; ceci est effectué d'une 25 manière appropriée par addition d'alcali caustique ou d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine. 71 38773 ii 2111942 Les dihydroxyphénylalanincs de la formule XI dans laquelle R1 représente un groupe aieénylaïcoxy (por exemple le groupe 2-butényloxy ou allyloxy) ou un groupe alcynylalcoxy (por exemple le groupe 2-propynyloxy) sont nouvelles, Oix peut les préparer, par exemple, p~r estarification, de l'acide correspondant de la formule XI avec un alcanol substitué par do 1 ' alccnyle ou de l'alcynyle, en particulier en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide chlorhydriaue, l'acide p-toluènesulfonique ou le chlorure de thionyle. L'alcool peut être utilisé en un large excès ; il sert alors simultanément de solvant. Le traitement d'une dihydroxyphénylalanine de la formule XI ou d'un sel correspondant avec l'acide borique ou avec un borate de la manière susdécrite fournit un complexe d'acide borique d'un composé de la formule XI ou d'un sel correspondant, les deux groupes hydroxy phénoliques étant estérifiés avec de l'acide borique. Ce complexe d'acide borique est ensuite traité 3 avec un agent fournissant un groupe acide R , un complexe 3 d'acide borique de la formule II dans laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou d'un sel correspondant étant obtenu. On peut par exemple effectuer la réaction en faisant réagir le complexe d'acide borique d'un composé de la formule XI ou d'un sel correspondant avec l'halogénure d'acide correspondant, de préférence le chlorure ou le bromure, ou avec l'anhydride d'acide correspondant ou l'aside d'acide. Le milieu réactionnel, la température réactionnelle et le pH employés sont de préférence les mêmes que dans la préparation du complexe d'acide borique d'un composé de la formule XI, Le complexe d'acide borique d'un composé de la formule ■3 II résultant dans lequel R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène eu d'un sel. correspondant est ensuite soumis h une hydrolyse acide. De préférence, une solution aqueuse basique préparée de la manière susdécrite est amenée à. un pli entre 1 et 4 avec un agent acide. De cette manière, le complexe d'acide borique est clivé et on obtient une substance de départ de la formule II dans laquelle R^ représente autre chose qu'un atome d'hydrogène. Comme agents acides, on utilise de préférence des 71 38773 12 2111942 acides minéraux, tels que .l'acide sulfurique, l'acide chlorhydriaue, l'acide phosphorique etc. L'hydrolyse acide est effectuée de préférence avec les mêmes solvants et aux mômes températures que dans la préparation du complexe d'acide borique d'un composé de 5 la formule XI susdécrite. La préparation des substances de départ de la formule II dans laquelle représente autre chose qu'un atome d'hydrogène est effectuée de préférence in situ à partir d'une dihydroxyphénylalanine de la formule XI, Les complexes d'acide borique 10 obtenus sont transformés de préférence directement en solutions (c'est-à-dire sans isolement) en les substances de départ de la formule II dans laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène. Le traitement d'une substance de départ de la formule II ou d'un sel correspondant avec un agent fournissant le groupe R'4 selon un mode d'exécution du présent procédé peut être effectué dans des conditions usitées pour les réactions d'acy- •3 lation ou d'alcoylation. Lorsque R représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupe hydroxy, le groupe îîIIR^ est protégé par formation de complexe avec un sel cuivrique avant le traitement. On utilise de préférence le sulfate de cuivre, la formation de complexe étant effectuée à un pli basique, c'est-à-dire à un pH supérieur à 7. La formation de complexe avec le sel cuivrique est effectuée de préférence dans de l'eau ou dans un mélange d'eau avec un solvant organique inerte, tel que le dinéthylformsmide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofurane ou le dioxane. L'introduction d'un groupe acide R'4 dons une substance de départ de la formule II ou un sel correspondant ou dans un 30 produit formé de la manière susdécrite par formation de complexe avec un sel cuivrique peut être effectuée, par exemple, par traitement avec un halogénure d'acide correspondant (de préférence le chlorure ou le bromure), un anhydride d'acide ou un azide /I d'acide fournissant le groupe acide R'^". Selon un autre mode 35 d'exécution, la substance de départ de la formule II peut être 15 20 25 71 38773 i3 2111942 traitée avec un ester activé. Le groupe acide de l'ester activé fournit le groupe R'4 devant être introduit. On peut, par exemple, utiliser un ester de l'acide correspondant avec le n-hydroxy-succinimide, le n-hydroxyphtalimide ou le p-nitrophénol. L'in- A 5 troduction du groupe acide R' est effectuée de préférence avec addition d'un agent basique, par exemple d'un carbonate de métal alcalin, tel que le. carbonate de potassium, l'oxyde de magnésium, la pyridine, la triéthylamine etc. Le cas échéant, un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, le chlorure 10 de méthylène, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou le suifoxyde de diméthyle peut être présent. Le traitement est effectué de préférence à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Le traitement peut cependant aussi être effectué dans un milieu aqueux qui peut, le cas échéant, 15 contenir un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, le suifoxyde de diméthyle ou le diméthylformamide. Le traitement est alors effectué de préférence à. un pH entre environ 5 et 9 qu'on atteint par l'addition simultanée d'alcali (par exemple d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium). 20 Lorsque le traitement est effectué dans un milieu aqueux, la température se situe de préférence entre environ 0° et environ 50°. Les groupes alcoyle substitués susmentionnés sont introduite, par exemple, par traitement d'une substance de départ de la ■5 formule II dans laquelle R représente autre chose qu'un atome 25 d'hydrogène ou d'un complexe de cuivre d'un composé de la formule 3 1 II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R repré- 9 sente un groupe hydroxy avec un compose de la formule R . Z ou c. 9 r (k .)„S0, dans laquelle R . a une des significations à. substi-v 4 ^ 4 ^ 4 f ^ tuants alccyle accordées ci-doc sus h R*", excepté .la signification 30 cs.rboxyalcoy.Le, et Z représente un atome ou un groupe sortant ; par exemple un atomo d'halogène, en pai-fciculier un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe sulfoiv/loxy substitué, par exemple un groupe alcanesulfonyloxy, tel que le groupe methano-sulfonyloxy, le groupe benzènesulfonyloxy, un groupe alcoyle 35 inforieur-benzènesulfonyloxy, tel que le groupe p-toluènesulfo-nyloxy ou un groupe halogénc-benzènesulfonyloxy, tel que le groupe p-bromo-bcnzènesulfonyloxy. Le traitement est effectué de 71 38773 14 2111942 préférence en présence- d'un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium ou en pré- , sence d'alcali aqueux, le cas échéant, la substance de départ de la formule II ou le complexe de cuivre susmentionné est 5 d'abord transformé au: deux groupes hydroxy phénoliques en le sel de métal alcalin correspondant (par exemple par traitement avec un hydrure de métal alcalin) et le sel résultant est ensuite a traité avec l'agent fournissant le groupe R Selon un autre mode d'exécution, la substance de départ de la formule II ou 10 un sel correspondant est traitée avec un composé diazo fournissant le groupe (par exemple le diazoacétate d'éthyle), de préférence en un grand excès. Comme solvants pour l'introduction du groupe alcoyle substitué R on peut utiliser les solva.nts organiques inertes 15 habituels ; par exemple l'acétone, le diméthylformamide, le suifoxyde de diméthyle ou le tétrahydrofurane. La température à laquelle le traitement est effectué n'est pas importante, mais elle se situe de préférence entre environ 0° et le point d'ébul-lition du mélange. Si le traitement est effectué sous des con-20 ditions anhydres, un acide carboxylique de la formule II qui peut être utilisé comme substance de départ est transformé en l'ester correspondant. Lorsqu'on utilise comme substance de départ un composé de la formule II, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène 25 et R1 représente un groupe hydroxy, et dans lequel le groupe NIÏÏ^ est protégé par formation de complexe avec un sel cuivrique, le complexe de cuivre est clivé après l'acylation ou 1'alcoylation par traitement avec un agent acide de manière à fournir un com-posé de la formule I dans laquelle R représente un a tome d'hy-'30 dro^ène et R'"1" représente un groupe hydroxy. Le clivage du comnlexe cuivrique est effectué de préférence avec un acide minéral, tel que l'acide chlorlrydrique ou l'acide sulfuriouc, ou un acide organique, toi qu'un acide alcane inférieur-carboxylique (par exenple l'acide acétique), Le clivage peut être effectué à une 35 température entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du mélange. 71 38773 15 2111942 L'estérif ication d'un acidc de la formule III suivo.nt un autre mooe d'exécution du jorcsent procodé est effectuée, par exemple, par réaction avec le composé dia^e correspondant (par exemple le diazornéthane,1c dianccthanc, le d iphényld iaz osé thane etc.) . L'estérification est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel eue l'éther, le tétrahvdrofuran le dioxane, le diméthylformarùice, le chlorure de méthylène ou l'acétate d'éthyle, d'une manière appropriée h une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Selon une autre méthode d'estérification, l'oléfine correspondante fournissant le groupe ester est ajoutée h. un acide de la formule III. Cette addition est effectuée de préférence en présence d'un acide fort, tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfuriqu ou l'acide chlorhydrique. Les acides de Lewis (par exemple le trifluorure de bore) peuvent aussi être utilisés dans ce but. Cette méthode d'estérification est effectuée de préférence dans un solvant organique, tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide ou. le suifoxyde de diméthyle. Le cas échéant, on peut utiliser un grand excès d'oléfine qui sert alors simultanément de solvant. Cette méthode d'estérification est effectuée d'une manière appropriée à une température entre environ -30° et +70°. Le cas échéant, on l'effectue sous pression réduite, des pressions jusqu'à environ 50 atmosphères entrant en ligne de compte. Une autre méthode pour 1'estérification d'un acide de la formule III est caractérisée en ce qu'on fait réagir l'acide avec une base inorganique, telle que le carbonate de potassium ou avec une base organique substituée telle que la tridthylamine ou la dicyclohexylamine et avec un comnosé de la formule R^3 ou (R,)„S0, dans laquelle R^ o d. représente un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle, et Z représente un atome ou un groupe sortant ; par exemple un ator:.e à ' halogène, en particulier un atcao de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe suifonyloxy substitué, par exemple un groupe alcane-sulfonyloxy tel que le groupe méthanesulfonyloxy, le groupe ben".ènesulf onyloxy, un groupe alcoyie inférleur~b en:--, è ne suif onyloxy, tel que le groupe p—toluène-suif onyloxy, ou un groupe halo— génobensènoGulfonyloxy, tel que le groupe p-brorao-benaènesulfony2 71 38773 ic 2111942 oxy, La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, tel que le dir,cihylf orrnacide, le suif oxyde de diméthyle ou le tétrahydrofurane. La réaction e&fc effectuée d'une manière appropriée à une température entre environ 0° 5 et le point d'ébullition du mélange réactionnel. / Un acicie de la formule III dans laquelle R" r représente un groupe alcoyle qui est substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, de 1'alcoxyalcoyle, du carboxy, de 11alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou 10 du phényle) ou de 1'amino-carbonyle (qui peut être substitué par de 1'alcoyle) peut aussi être estérifié par réaction avec l'alcool correspondant fournissant le groupe R1, en particulier en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique ou le chlorure 15 de thionyle. On utilise de préférence un grand excès d'alcool qui sert simultanément de solvant, La température à laquelle 1'estérification est effectuée n'est pas importante, mais elle se situe de préférence entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Dans cette estérification, un groupe t-alcoxycarbonyle •5 20 ou phénylthio nitré désigné par R , qui peut être présent, est clivé. Un groupe alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) présent désigné par R4 est réestérifié suivant l'alcool choisi pour 1'estérification. Dans toutes les méthodes susdécrites pour 1'estérification £ 25 d'un acide de la formule III, un groupe carboxyalcoyle R' présent est estérifié. L'hydrolyse basique douce d'un ester de la formule IV conformément à un autre mode d'exécution du présent procédé est effectuée de préférence comme suit : on traite une solution 30 aqueuse ou alcanolique inférieure d'un ester de la formule IV, le cas échéant, en mélange avec un solvant organique inerte tel eue le tétro.hydrofurane eu le dioxane, avec une base inorganique diluée (par exemple avec 1'hydroxyde de sodium, l'hy-droxyde de potassium ou l'ammoniac) ou avec une aminé auater-35 naire, telle que l'hydroxyde de triméthylammonium. On réalise 71 38773 17 2111942 de préférence les conditions basiques douces pour l'hydrolyse en employant une température entre environ 0°.et 50°, On peut aussi utiliser dos bases organiques non quaternaires, telles que la triétliylapine aqueuse ou la pyridine aqueuse, les groupes alcoxycarbonyle (qui peuvent être substitués pr.ir de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) désignés par R4 présents sont hydrolyses en le groupe carboxyalcoyle correspondant por cette hydrolyse basique douce. Les dérivés d'acide cinnamique de la formule V peuvent être préparés, par exemple, par condensation du 3>4-dihydroxy-benzaldéhyde avec la lT-acylglycine correspondante en présence d'anhydride acétique et d'acétate de sodium avec chauffage dans l'acide acétique glacial. Le produit de condensation, qui est l'azolactone correspondante 0,0'-diacétylé, est ensuite transformée en le dérivé correspondant d'acide N-acyl-3,4-dihydroxycinnamique de la formule générale 12 dans laquelle R' , R et R" ^ ont la m Par traitement de l'azlactone avec, par exemple, l'hyciroxyde de sodium dans le méthanol aqueux, en obtient, avec élimination simultanée dos deux groupes acétyle en position 0,0', l'acide correspondant de la formule XII, Par traitement avec du carbonate de potassium ou de l'acide sulfurique dans un alcanol correspondant oui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle, on obtient un ester correspondant de la formule XII, Les dérivés de l'acide ;T-acyl-5,4-dihydroxy-cinnamique de la formule XII ainsi obtenus sont ensuite acylés 71 38773 18 2111942 ou alcoylés d'une manière connue en soi; on obtient ainsi les dérivés d'acide cinnamique désirés de la. formule V. Pour l'in- 4 troduction d'un groupe acide RT , un dérivé d'acide IT-acyl-3,4-dihydroxycinnamique peut Ctre traité, par exemple, avec 5 l'halogénure d'acide correspondant (de préférence le chlorure ou le bromure), l'anhydride d'acide ou l'acide d'acide fournissant le groupe acide Les groupes alcoyle substitués R4^ peuvent être introduits, par exemple, en traitant un dérivé d'acide N-acyl-3,4-dihydroxycinnamique de la formule XII avec l'ha-10 logénure d'alcoyle correspondant, en particulier le chlorure, le bromure ou l'iodure. La réduction d'un dérivé d'acide cinnamique de la formule 4 r V dans laquelle R ^ représente autre chose qu'un groupe alcoyle substitué par de l'alcényle ou de l'alcynyle selon un autre 15 mode d'exécution du présent procédé est effectuée, par exemple, par traitement avec de l'hydrogène activé par voie catalytique . Comme catalyseurs on peut utiliser le palladium, le nickel. Raney, le cobalt Raney, le platine ou le ruthénium. On préfère effectuer ce traitement dans un solvant inerte ; par exemple 20 dans de l'eau, dans un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, dans un acide organique tel que l'acide acétique ou dans du diméthylformamide, du tétrahydrofurane ou du suifoxyde de diméthyle. De cette manière, les groupes insaturés qui sont présents sont hydrogénés. Les groupes «—phéïiyl-alcoxycarbonyl-25 alcoyle désignés par R4^ sont transformés en groupes carboxy-alcoyle sauf si le cobalt Raney est utilisé connue catalyseur. Les dérivés d'acide cinnajnique de la formule V dans laquelle R4^ représente un groupe alcoyle substitué peuvent aussi être réduits h l'aide d'un amalgame de métal alcalin, 30 (par exemple l'amalgame de sodium). Cette réduction est effectuée de préférence dans un solvant inerte, par exemple, dans l'eau et,/ou un alcanol inférieur. De cette manière, les groupes -alcénoyle et cL-alcynoyle désignés par R"^ sont transformés en les groupes saturés correspondants, alors que 35 les autres groupes insaturés désignés par R"^ et R4^ sont retenus dans une large mesure sous leur forme originale. 71 38773 19 2111942 Les groupes ester dans la molécule sont hydrolyses, mais ils peuvent cependant être retenus, dans une large mesure, lorsque la réaction est effectuée en présence d'un agent acide, par exemple en présence d'acide acétique h un pîl d ' environ 7 à. 9. La température h laquelle la réduction d'un dérivé d'acide cinnamique de la formule V est effectuée se situe de préférence entre environ 0° et 80°, Les isocyanates de départ de la formule VI peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un halogénure de benzyle substitué d'une manière correspondante avec un sel de métal alcalin d'un ester d'acide malonique substitué d'une manière correspondante (par exemple le sel de sodium) dans un solvant organique inerte (par exemple un alcanol, le benzène ou le diméthylformamide) à une température élevée. Par traitement du produit réactionnel obtenu avec environ une quantité équimolaire d'hydrazine, l'un des deux groupes ester est transformé en le groupe hydrazide, Un hydraside d'acide ainsi obtenu est alors transformé par traitement avec le nitrite de sodium en l'azide d'acide correspondant qui, par chauffage dans un solvant inerte, est transformé en l'isocyanate correspondant de la formule VI dans laquelle R1 représente un groupe ester, Lorscm!on désigne un acide correspondant de la formule VI, le groupe ester restant dans l'h;ydrazide d'acide obtenu comme décrit ci-dessus est saponifié d'une manière connue en soi. Les hydrazides d'acide ainsi obtenus sont transformés en les isocyanates correspondants de la. formule VI de la manière susdécrite , Le traitement d'un isoc.ys.nate de la formule VI avec un alco.nol qui peut Gtro substitué par du phényle suivant un autre mode d'exécution du présent procodé fournit; un composé de la formule I dans laquelle ri représente un groupe alcoxycarbonyle ou phénylalcoxycarbonylc, Far traitement d'un isocyanate de la formule VI avec de .l'ammoniac ou ur,e alcoy lamine ou une dialcoyl- - -, -, aminé, on obtient un cornucs? dû la formulo I dans laquelle; R représente un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par 71 38773 20 2111942 de l'alcoyle. On profère effectuer le traitement dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène ou le tétrahydrofurane ou dans l'alcenol ou le phényle alcanol correspondant. Le traiteront est effectué de préférence h 5 une température entre environ 0° et le point d'ébullition du Mélange, L'hydrolyse d'un isocyanate de la foraule VI selon un autre mode d'exécution du présent- procédé fournit un composé de la formule I dans laquelle R représente un groupe 2 3 10 hydroxy et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène. L'hydrolyse peut être effectuée dans un milieu acide ou basique; par exemple par traitement avec un acide aqueux tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide trifluoroacétique, le cas échéant, en mélange avec un solvant organique inerte 15 tel que l'acide acétique glacial, le dioxane ou le suifoxyde de diméthyle, ou par traitement avec de l'alcali aqueux (par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium), éventuellement en mélange avec un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur, le dioxane ou le suifoxyde diméthyle, 20 Dans le cas d'une hydrolyse basique, on obtient d'abord un sel d'acide carbamique correspondant h un composé de la formule I; qui est transformé par acidification en l'acide carbamique correspondant qui se décarboxylate spontanément. L'hydrolyse est effectuée d'une manière appropriée ci une température entre 25 environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Les esters d'acide malonique de la formule VII dans 3 laquelle R''1 represente autre chose qu'un atome d'hydrogène peuvent être préparés, par exemple, par condensation d'un halogénure de bensyle substitué d'une manière correspondante 30 avec un sel de métal alcalin d'un ester d'acide acylamino- malonique substitué d'une manière correspondante, de prércrence le sel de sodium, dans un solvant organique inerte, par exemple, dans 1 'éthanol ou le dirùéthylxornamide. Les esters d'acide aminomalonique do la formule VII dans laquelle R';'J 35 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un halogénure de benzyle substitué d'une 71 38773 2111942 manière correspondante avec un sel de r.létal alcalin d'un ester d'acide malonique. L'ester d'acide malonique substitué obtenu peut ensuite êl're traité avec le chlore ou le bro.no dans un solvant inerte (par exemple le chlorure de méthylène) à une 5 température élevée. L'ester d'ac.i.dc malonique «^-halogène résultant peut ensuite être transformé par action de 1 'ammoniac 2 ou d'une aminé de la formule I^NI^, dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, en l'ester d'acide malonique désiré ■3 de la formule VII dans laquelle R1'' représente un atome 10 d'hydrogène. L'hydrolyse d'un ester d'acide malonique de la formule VII selon un autre mode d'exécution du présent procédé peut être effectuée, par exemple, comme suit : un ester d'acide malonique ■3 de la formule VII dans laquelle R''' représente autre chose 15 qu'un atome d'hydrogène peut être transformé par hydrolyse basique et décarboxylation consécutive en un composé correspondant de la formule I. Selon la quantité d'agent basique utilisé , on obtient un semi-ester d'acide acylaminomalonique correspondant ou l'acide acylaminomalonique correspondant. Un groupe alcoxy-20 carbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) désigné par Q.ui peut être présent, est saponifié en le groupe carboxyaleoyle en présence d'un autre équivalent de l'agent basique. L'hydrolyse est effectuée de préférence en solution aqueuse , le cas échéant, en présence 25 d'un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur, le tétrahydrofurane ou le dioxane. L'hydrolyse est effectuée de préférence à. une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange rsactior.nel. Les dérivés d'acide malonique obtenus corne décrit ci-30 dessus sont ensuite décarboxyléb, par cxeriple par chauffage dans un solvant organique- inerte (par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane, le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide) eu dans de l'eau entre environ 50° et 150°, le cas échéant en présence d'une quantité catalytique d'un acide suifonique, tel 35 que l'aciûc p-toluèr.osulfonique, ou par chauffage des dérivés d'acide malonique jusqu'à leur point du fusion. 71 38773 22 2111942 Les esters d'acide malonique de la fornule VII dans laquelle représente autre chose qu'un group- alccyloulfonyle peuvent être soumis h. une hydrolyse acide, par exemple par traitement avcc un acide minéral en solution aqueuse , le 5 cas échéant en mélange avec un alcanol inférieur ou un acide alcanecarboxylique inférieur, tel que 1'acide acétique glacial, de préférence à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange. De cette manière, on obtient des composés de la formule I dans laquelle R1 représente 10 un groupe hydroxy et R représente un atome d'hydrogène. Dans cet ester d'hydrolyse acide, les groupes cyano et aminocarbonyle qui peuvent être présents sont saponifiés en groupe carboxy. Les sels de la formule VIII peuvent être préparés, par exemple, par traitement d'une base correspondante avec un acide 15 libérant des protons, tel que l'acide perchlorique, l'acide petsulfurique ou l'acide trifluoroacétiaue. On obtient ainsi des substances de départ de la formule VIII dans laquelle A a la signification correspondante. De cette manière, le groupe amino dans la formule VIII est protégé contre l'attaque par des 20 agents fournissant des groupes acides. Le sel de départ de la formule VIII peut ainsi être acylé ou sulfonylé sélectivement aux groupes hydroxjr phénoliques, 7 L'introduction d'un groupe acide R ^ dans un sel de la formule VIII conformément h. un autre mode d'exécution du 25 présent procédé est effectuée d'une manière appropriée par traitement du sel avec 11halogénure d'acide correspondant, en particulier le chlorure ou le bromure, ou avec l'anhydride d'acide correspondant. Comme solvants on peut utiliser, par exemple, un acide alcanecarboxylique inférieur, tel que l'acide 30 acétique glacial. Le traitement est effectué de préférence h une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Selon un autre mode d'exécution du présent procédé, le groupe amino non substitué dans un composé de la formule IX 35 est protégé par traitement avec un acide de Lewis, tel que 71 38773 25 2111942 le tricl'lerure d 1 aluninium ou le tétrachlorure à'étain. De cette manière, on peut introduira des groupes acidcr." au deux groupes hydroxy pliônoliques sans affecter le groupe a'iJ.no. Ce tra.ite.-ent est effectue sous des conditions ankydros. le produit obtenu peut ensuite être traite' avec un agent fournissant un groupe 7 - " R ^ , par exeivole par réaction avec 1 'îialcgé-raro d'acide correspondant , en particulier le chlorure ou le bromure, ou avec 11 anhydride d'acide correspondant. Comme solvants pour cette réaction, on peut utiliser les solvants généralement employés dans des réactions de Friedel & Crafts, par exemple le" chloro-benzène, le nitrobenzène, le tétrachloroéthane, le tétrachlorure de carbone, le disulfure de carbone etc. La réaction est effectuée de préférence h. une température entre environ -50° et +50°, de préférence entre environ -10° et +30°, Lorsque la réaction est terminée, le produit obtenu est soumis h une hydrolyse douce. Cette hydrolyse douce est effectuée de préférence par traitement avec de l'eau ou un acidc minéral aqueux dilué (par exemple l'acide chlorhydriaue ou l'acide sulfurique) à. une température entre environ 0° et la température ambiante. Le traitement est effectué de préférence b. environ 0° avec le mélange glace-eau ou un mélange de glace et d'un acide minéral aqueux. Les substances de départ de la formule X peuvent Être préparées, par exemple, par réaction d'un bensaldéhyde substitué d'une manière correspondante avec une hyd.antoine substituée d'une manière correspondante dans un alcanol inférieur ou un acide alcanecarboxylique en présence d'un catalyseur (par exemple l'acétate de sodium ou l'acide p-toluènesulfonique ) ou en présence d'une base (par exemple la piperidine ou la pyridine) de manié ce à fournir une bersylidènehydantoine substituée d'une manière correspondante. fi'i, au lieu de 1 'hyd&irfco'ine on utilise dans cette réaction une cxazolidine-2,5-àione ou une pipera"ino -25-dione substituée o.'une manière correspondante on obti ent le;: be7!i:ylidènos~cxaso3.idi:res-2, ^-diones ou les pipérasine-2,5-àiones substituées par bis-(teuaylid^ne) correspondantes , Les composés substitués par ben/.ylidèno- ainsi obtenus peuvent etre transformés en une substance de départ de 1 71 3877 3 24 2111942 formule X à l'aide d'un hydrure métallique complexe, tel que le borhydrure de sodium ou de lithium eu à l'aide d'amalgame de sodium. L'hydrolyse d'un composé de la formule X selon un autre 5 mode d'exécution du présent procédé peut être effectuée dans un milieu acide ou basique. Comme agents d'hydrolyse acide, on peut utiliser des acides minéraux aqueux, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acidc sulfurique. Comme agents d'hydrolyse basique, on utilise de préférence un alcali aqueux, tel que 10 l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. L'hydrolyse est effectuée de préférence dans un milieu aqueux, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur, le tétrahydrofurane ou le dioxane. L'hydrolyse est effectuée d'une manière appropriée à une température entre 15 environ 0° et le point d'ébullition du mélange. De cette manière, on obtient des composés de la formule I dans laquelle R"*" repre- 2 3 sente un groupe hydroxy, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe alcoyle qui est substitué par de l'alcényle, de 11alcynyle, de 1'alcoxyalcoyle ou du 20 carboxy, c'est-à-dire les groupes cyano, ester et amide, qui sont présents, sont saponifiés. Dans les composés de la formule I obtenus dans lesquels R représente un groupe acide, ce groupe acide peut être clivé de la manière décrite ci-après, la substitution 0,0' étant 25 retenue. Quand on opère ainsi, on obtient les composés de la formule I sélectivement substitués en 0,0' et non substitués en N qui représentent un groupe préféré de composés de la formule I fournis par l'invention. ■3 Le clivage d'un groupe acide designé par R peut être 30 effectué comme suit : A) Un groupe ben^yloxycarbonyle lié à 1'atome d'azete peut être clj.vé par réduction . Lorsque R^ représente autre chose qu'un groupe alcénylalcoyle ou alcynylalcoyle, cette réduction peut être effectuée en utilisant de l'hydrogène activé par voie 71 38773 25 2111942 catalytique. Coin.e catalyseur pouvant être utilisé, on peut citer le palladium, le nickel Raney, le platine et le ruthénium. On préfère effectuer cette réduction dans un solvant inerte ; par exemple dans l'eau,dans un alcanol inférieur, tel que 5 le méthanol ou l'éthanol, dans un acide organique tel que 1'cci.de acétique ou âan:?, le dirais thylfornrimide, le tétrahydrofurane ou le suifoxyde de diméthyle. Celte réduction est effectuée d'une manière appropriée à une température entre 0° et 80°. Les groupes non saturés qui sont présents sont transformés en les 10 groupes saturés correspondants durant cette réduction. Les groupes Un groupe benzyloxj'carbonyle désigné par R dans un composé de la formule I dans laquelle représente un groupe alcoyle 15 substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du carboxy et R représente un groupe hydroxy, peut aussi être clivé par traitement avec du sodium dans de l'ammoniac liquide. 3 Les groupes benzyloxycarbonyle désignés par R peuvent aussi être séparés par traitement avec de l'acide bromhydrique dans un 20 solvant organique, tel que l'acide acétique glacial, le nitro-méthane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'éther ou par traitement avec de l'acide trifiuoroacéticue, le cas échéant a^ec addition de phénol, de résorcinol ou d'anisol . Ce clivage est effectué d'une manière appropriée à une température entre 25 environ la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence h température élevée. B) Un groupe t-aie oxy c &.r !)onyle inférieur ou un groupe phénylthio nitré relié l'atome d'azote dans un composé de la formule 1 peut être clivé per traitement avec un agent acide. 30 Un groupe t-alooxy carfconylc inférieur oui clivé d'ure manière appropriée dans un solvant organique, zel que l'acide acétique glacial, 1 ' acétate d'éthyle, .Le chlorure de me t-rylène, l'éther eu le tétrahydrofurane. Ccxio agents acider-, pour ce clivage, on utilise du préférence des acides forts, tel que l'acide 35 chlorhydrique, l'acide p-tcluènesulfonique ou l'acide trifluorc— 71 38773 26 2111942 acétique. Ce clivage est effectué de préférence h une température entre environ 0° et 70°. Gelon un mode d'exécution préféré, le groupe t-butoxycarbonyle est clivé. Quant on opère ainsi, d'autres groupes t-alcoxycarbcnyle présents sont transformés en groupe 5 carboxy. Le clivage d'un groupe phénylthio nitré peut être effectué par exemple, par traitement dans un solvant organique inerte, tel que l'acide acétique glacial, l'éther, le tétrahydrofurane ou le chloroforrae avec de l'acide chlorhydrique gazeux ou par 10 traitement en solution aqueuse , le cas échéant en présence d'un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane, le diméthylf ormamide , le suifoxyde de diméthyle ou un alcanol inférieur, avec un acide minéral,tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, en présence de thiophénol, de thioacétamide 15 ou de rhodanine h un pli entre environ 1 et 4. Ce clivage est effectué de préférence b une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. 'Z 0) Une substituant désigné par R dans un composé de la formule 4 I dans laquelle R represente un groupe alcoyle qui est substi-20 tué par de l'alcényle, de l'alcynyle, de 1'alcoxyalcoyle, du cyano, du carboxy, de 1'alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de 1'aminocarbonyle (qui peut être substitué par de 1'alcoyle) peut être clivé par hydrolyse sans élimination des groupes susmentionnés 25 désignés par R^. Cette hydrolyse peut être effectuée dans un milieu acide ou basique. Pour l'hydrolyse acide, on préfère utiliser un acide minéral aqueux, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou l'acide toluène.julfonique, le cas échéant en mélange avec un solvant organique tel qu'un alcanol 30 inférieur, l'acide acétique glacial ou le dioxane. Pour 1'hydrolyse basique, on préfère utiliser un alcali caustique aqueux, tel que l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium, le cas échéant en ruélange avec un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur, le dioxane ou le suifoxyde de diméthyle. 35 L'hydrolyse est effectuée de préférence à line température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Dans cette hydrolysr 71 38773 27 2111942 les groupes ester, cyano et aminocarbonyle, qui sont présents, sont transformés en groupes carboxy. Les racestâtes de la formule I peuvent être dédoublés, par exemple, en soumettant un acide de la formule 1 à une cristallisation fractionnée avec une base optiquersnt active, telle que la quinine, le brucine, la déhydroabiéthylamine, la (+)-ou la (-)-éphédrine ou la ( + )- ou la -raéthylbenzylamine. Cependant, les formes optiquement actives des composés peuvent aussi être obtenues en utilisant une substance de départ optiquement active purec Les composés de la formule I ci-dessus (la forme DL, D et , en particulier, la forme L) et leurs sels sont des composés à activité pharmacodynamique. Ils sont caractérisés par des actions multiples sur le système nerveux. En particulier, ils présentent des propriétés hypotensives, antipyrétiques et anti-Parkinson. Les composés de la formule I ci-dessus et leurs sels peuveivt être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou .inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylène -glycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; eu sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxilliairee, par exemple des agents conservateurs, stabilisant, ue mouillage ou. d ' ermulsii ication, iDlloc peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substance 71 38773 28 2111942 thérapoutiquement utiles. Une unité de dosage pharmaceutique peut contenir d'une manière appropriée environ 10 mg à environ 1000 mg de substance active. 5 Les préparations pharmaceutiques peuvent aussi contenir un ou plusieurs inhibiteurs de décarboxylase periphéricue, dans quel cas on peut diminuer la quantité d'ingrédient actif à administrer. Ccmme tel inhibiteurs de décarboxylase, on peut utiliser toutes les substances pharmaceutiquement tolérables 10 qui inhibent la décarboxylase dans les organes extra-cérébraux et empêchent ainsi la décarboxylation de l'ingrédient actif dans ces organes. Comme inhibiteurs de décarboxylase, on peut utiliser un composé de la formule générale 15 dans laquelle P représente un atome d^hydrogène ou un groupe amino-(alcanoyle inférieur) qui peut être substitué par de 1'hydroxy et n désigne 2 ou 3, ou un sel correspondant pharmaceutiquement tolérable. Comme exemples on peut citer : 1 2 20 le IT -D, L-séryl-I1; -(2 , 3,4-tri.hydroxybenzyl )-hydrazide, le N^-I-séryl-if"-(2,3,4-trihydroxybc-nzyl )-hydrazide , -1 -2. le I;"—glyoyl-rv -(2 ,3, 4-trihydroxybenisyl )-hydrazide , 1 -2 le N -L,L-tyro3yl--JN*"-(2 ,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide ou 1 2 / \ le N -L-tyrosyl-N -(2,3,4-trihydroxybonzyl)-hydrazide 71 38773 29 2111942 ou un sel pharmaceutiquement tolérable d'un de ce:; composé. Corme autres inhibiteurs de décarboxylase appropriés, on peut citer, par exemple la bensylidènacétophénc-ne, la L-3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-métbylalanine et les composés de la formule sers.-;raie OH KIDîïï0 I 2 CH C COOH 4 dans laquelle Q représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. Lorsque les préparations pharmaceutiques contiennent un inhibiteur de décarboxylase, la proportion en poids d'ingrédient actif par rapport à l'inhibiteur de décarboxylase comporte d'une manière appropriée entre environ 1:1 et 10:1. Lorsque les préparations pharmaceutiques contiennent un inhibiteur de décarboxylase, un inhibiteur de décarboxylase peut être mélangé à l'ingrédient actif et/ou avec les substances de déport ou les préparations peuvent être préparées par compression de l'ingrédient actif, éventuel] errant avec un support, de manière à former un noyau, ce noyau étant pourvu: d'un revêtement qui résiste au suc gastrique et entouré d'une couche extérieure contenant l'inhibiteur de décarboxylase. De cette manière, on obtient une préparation Pharmaceutique qui, après 11 administratio orale, libère l'ingrédient actif après j 'inhiba tour de décarboxylase, de préférence 30 à 60 minutes après l'inhibiteur de décarboxylase. Ceci s'est montré particulièrement approprié. Dans le cas de 1 ' administration parer.térale, 1 ' inhibiteur de décarboxylase est administré d'une manière appropriée en premier lieu, de préférence par voie intraveineuse, et l'ingrédient actif est administré environ 30 a 60 minutes plus tard. 71 38773 30 2111942 Dans le traitement du parkinsonismc, l'ingrédient actif, éventuellement en combinaison avec un inhibiteur de décarboxylase périphérique, peut être administré soit oralement, soit parentéralc ment, en particulier par voie intraveineuse. 5 La quantité d'ingrédient actif à administrer par'jour dépend de chaque cas particulier. En général, on administre une quantité d'ingrédient actif entre environ 0,1 et environ 4 g, en particulier entre environ 1,5 & environ 3 g oralement par jour. Dans le cas de l'administration intraveineuse, la 10 quantité d'ingrédient actif administré par jour peut se situer entre environ 10 mg et environ 2 g, en particulier h. environ 1 g. Comme il a déjà été mentionné, la quantité d'ingrédient actif.administré peut être réduite lorsqu'on administre en même temps un inhibiteur de décarboxylase périphérique. Avec 15 une telle administration combinée, on utilise d'une manière appropriée des quantités d'ingrédient actif qui se situent dans la partie inférieure des domaines susmentionnés. Par exemple 1 g d'ingrédient actif et 100 mg d'inhibiteur de décarboxylase (proportion 10:1) ou 500 mg d'ingrédient actif 20 et 500 mg d'inhibiteur de décarboxylase (proportion 1:1) peuvent être administrés oralement par jour. L'administration est effectuée d'une manière appropriée en doses individuelles réparties sur toute la journée. Comme des expériences avec.des rats l'ont montré, les 25 composés de la foi-mule I ci-dessus sont résorbés oralement et métabolisés, entre autre en dopamine ou analogues de dopamine. Les composés sont ainsi appropriés pour influencer d'une manière favorable des maladies humaines qui sont dues à des déficiences de dopamine, par exemple, la maladie de Parkinson. 71 38773 2111942 Exemple 1 20 ml d'anhydride acétique et de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N sont ajoutés simultanément, pendant 1 heure, h une solution de 20 g de N-carbobensoxy-L-dop:-. brute dans 60 ml 5 d'hydroxyde de sodium aqueux 2IT et 50 ml d'eau, dans une atmosphère d'argon entre 0 et 10°, de telle manière que le pH du mélange reste entre 6,5 et 7,5. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité à la température ambiante pendant encore 1 heure, le pH est maintenu entre 6,5 et 7,5 10 par addition occasionnelle d'hydroxyde de sodium aqueux 2N, puis acidifié au pH 1 avec de l'acide sulfurique aqueux 6N et extrait 2 fois avec chaque fois 500 ml du mélange éther/benzène (4:1). Les extraits organiques sont lavés 1 fois avec 100 ml d'acide sulfurique aqueux 2IT et 4 fois avec chaque fois 100 ml 15 d'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés à 40°/ 12 Torr. La N-carbobenzoxy-O,0'-diacétyl-L-dopa restante fond à 111°-113° après recristallisation dans le toluène ; ^ ^ = +6,4° (c = Ifo, méthanol). On prépare de la même manière : 20 la N-carbobenzoxy-O,0'-bis(éthoxycarbonyl)-L-dopa et la N-carbobenzoxy-O,O'-dibenzoyl-L-dopa fondant à 137° (à partir du mélange acétate de butyle/éther de pétrole). La N-carbobenzoxy-L-dopa utilisée ci-dessus comme substanc de départ peut être préparée corse suit : 25 77 g (0,391 mole) de L-dona sont ajoutés avec agitation sous une atmosphère d'argon à une 3uspen3j.cn de 140 g (0,367 mclc de borax dans 700 ml d'eau. Le mélange est agité pendant 15 minutes, amené au pH 9 par addition d ' lij-droxyde de sodium aqueux 2IT, puis traité entre 0° et 10° pendant 3 heures avec 11 g (0,^53 30 mole) de chloroformiate de benzyle par portions d'environ 4 mit le pH du mélange étant maintenu entre 71 38773 2111942 La substance non dissoute est séparée par filtration, le filtrat est extrait 2 fois avec 500 ml d'éther chaque fois. Les extraits d'éther sont lavés 1 fois avec 100 ail d'eau, puis jetés. Les extraits alcalins aqueux sont amenés, avec refroidissement h 5 la glace, au pli 1 avec de l'acide sulfurique aqueux 6N, puis extraits 2 fois avec chaque fois 1000 al d'éther. Les extraits organiques sont lavés 2 fois avec chaque fois 500 ml d'eau, combinés et desséchés sur du sulfate de sodium et du charbon de bois animal. L'extrait desséché est évaporé sous pression ré-10 duite avec addition de toluène. La N-carbobenzoxy-L-dopa brute est obtenue sous forme d'une masse vitreuse d'un violet pâle. Exemple 2 Une solution de 8,42 g d'ester benzylique de la N-carbo-benzoxy-L-dopa dans 40 ml de pyridine absolue est traitée goutte 15 à goutte avec agitation sous une atmosphère d'argon entre 0° et 10° avec 7 ml de chlorure d'octanoyle. Le mélange est ensuite agité à. 0° pendant 30 minutes et à. la température ambiante pendant 20 heures, puis introduit dans un mélange de 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré et de 300 g de glace et 20' extrait 2 fois avec chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés avec 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux glacé et 4 fois avec chaque fois 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés à 40°/l2 Torr. avec addition de 100 ml de 25 toluène. Après chromâtographie sur du gel de silice [0,2-0,5 mm; élution avec le mélange chloroforme/rnéthanol (I0:0,5)j et recristallisation dans le méthancl, le résidu huileux fournit l'ester benzylique de la N-carbobenzoxy-O,01-dioctanoyl-L-dopa fondant h. 72°-73° ; 0;] -9,4U (c = 1^, méthanol). 30 De la môme manière on prépare : l'ester benzylique de la N-carbobenzoxy-O,0'-diheptanoyl-L-dopa fondant h, 139° ; l'ester benzylique de la N-carbobenzo^y-O,O'-dihexanoyl-L-dopa 71 38773 33 2111942 et l'ester benzylique de la N-carbobenzoxy-O,01-divaléryl-L-dopa. L'ester benzylique de la N-carbooenzoxy-L-dopa utilisé ci-dessus comme substance de départ peut être préparé comme 5 suit : Un mélange de 33,1 g de N-carbobenzoxy-L-dopa, 19,6 ml de dicyclohexylamine, 17,1 g de bromure de benzyle et 150 ml de diméthylformamide absolu est agité à la température ambiante pendant 14 heures. Le bromhydrate de dicyclohexylamine précipité 10 est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé à 40°/l2 Torr. Le résidu est réparti entre 900 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. La phase aqueuse est séparée et de nouveau extraite avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés successivement 2 fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 15 2N (chaque fois), 2 fois avec chaque fois 100 ml d'eau, 2 fois avec chaque fois 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois avec chaque fois 100 ml d'eau, puis combinés, desséchés sur du sulfate de sodium et concentrés à 40°/ 12 Torr. L'ester benzylique brut de la N-carbobenzoxy-L-dopa 20 est obtenu sous forme d'une masse vitreuse ; [ (c = 1%, méthanol). Le produit est utilisé dans le procédé sans autre purification.. Exemple 3 7 g d'anhydride acétique et de 1'hydroxyde de sodium aqueux 25 2N sont introduits .simultanément pondant 30 minutes entre 0° et 10° dans une solution de 15 g de N-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa dans 70 ml d'hydroxyde de sodium aqueux ITT et 50 al d'eau dans une atmosphère d1argon de telle manière que le pJï de la solution reste entre 6,5 et 7,5. Le mélange est alors agité à la tempéra-30 ture ambiante pendant encore 1 heure, la valeur du pH étant maintenue entre 6,5 et 7,5 par addition occrnionnclle d'hydroxyde de sodium aqueux 2iî, puis acidifié au pH 1 avec de l'acide sulfurique aqueux 6N et extrait 2 fois avec chaque fois 300 ni d'éth 71 38773 34 2111942 Les phases organiques sont lavées 4 fois avec chaque fois 100 ni d'eau glacée, combinées, desséchées sur du sulfate de sodium et évaporées à 30°/l2 Torr. avec addition de 100 ril de toluène, La 0,0'-diacétyl-N-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa est obtenue flous 5 forme d'une masse vitreuse. La N-(t-butoxycarbonyl)-L-dcpa utilisée ci-dessus comme substance de départ peut être préparée comme suit : Un mélange de 100 g (0,507 mole) de L-dopa, 200 g (0,525 mole) de borax et 1000 ml d'eau est traité dans une 10 atmosphère d'argon avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N jusqu'au pH 9,5. La moitié de l'azide de t-butoxycarbonyle brut préparé à partir de 120 g d'hydrazide de t-butoxycarbonyle est ajoutée, en une portion, à la solution obtenue qui contient le complexe d'acide borique de la L-dopa. Le mélange est agité 15 à la température ambiante pendant 6 heures, le pH étant maintenu entre 9,3 et 9,8 par addition occasionnelle d'hydroxyde de sodium aqueux 2H, et, après addition de l'azide de t-butoxycarbonyle restant, agité pendant encore 14 heures. La valeur du piï tombe alors à 8,5. Le mélange est amené au pH 9,5 par addition d'hy-20 droxyde de sodium aqueux 2ÎÏ, agité pendant 2 heures et extrait 2 fois avec chaque fois 300 ml d'éther. La phase aqueuse qui contient le complexe d'acide borique de la N-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa est utilisée dans le procédé sans isolement du produit. La solution alcaline obtenue qui contient le complexe 25 d'acide borique de la N-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa estamenée au pH 2,5 dans une atmosphère d argon avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10?&, saturée avec du chlorure de sodium et extraite 2 fois avec chaque fois 300 ml d'acétate d'cthyle. Les extraits organiques combinés sont lavés 10 fois avec chaque fois 30 500 ml d'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite. Le résidu vitreux qui est obtenu cristallise après digestion avec du cyclohexane. Après deux re^ristal-lisationc dans lo mélange acétate d'éthyle/cyclohexane, on obtient la N-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa fondant h. 148° ; 35 ^ = +16,4° (c = 1fo ; méthanol). 71 38773 35 2111942 Exemple 4 Une solution de 26,3 g d'ester méthylique do la N-carbc-benzoxy-L-dopa dans 152 ml de pyi-idine absolue est traitée goutte à goutte avec agitation sous une atmosphère d'argon 5 entre 0° et 10° avec 26,7 ml de chlorure d'octanoylc. Le nélange est agité à 0° pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 20 heures, puis ajouté à. un mélange de 450 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré et 1000 g de glace et extrait 2 fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les 10 extraits organiques sont extraits 1 fois avec 350 ml d'hydroxyde de sodium aqueux IN et 5 fois avec chaque fois 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, combinés, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés-' h 40°/l2 Torr. L'ester méthylique de la N-carbobenzoxy-O,0'-dioctanoyl-L-dopa brut 15 restant est recristallisé dans le néthanol. On obtient des cristaux incolore fondant à 70°-71°. De la même manière on prépare : l'ester méthylique de la N-carbobenzoxy-O,0'-diheptanoyl-L-dopa fondant à 95°-96° 20 l'ester méthylique de la îi-carbobenzoxy-O,0'-dihexanoyl-L-dopa ; l'ester méthylique de la N-carbobenzoxy-O,0'-divaléryl-L-dopa ; l'ester méthylique de la N-carbobenzoxy-O,0'-dibutyryl-L-dopa ; l'ester méthylique de la N-carbobenzoxy-O,0'-dipropionyl-L-dopa ; l'ester méthylique.de la N-carbcbenzoxy-O,0'-diacétyl-L-dopa 25 fondant à 94°-96° ; M = +3,2° (c - l'A, rnéthanol). l'ester méthylique de la N-carbobcnzoxy-O,0'-dibenzoyl-L-dopa et l'ester méthylique de la N-carbobenzoxy-O, O'-bis(éthoxycs.rbonyl)-L-dopa, L'ester méthylique de la N-carbobonzoxy--L-dopa utilisé '0 ci-dessus cor.:ne substance de déport peut être préparé comme suit : Une solution de 33,1 g de h-carbobenzoxy-L-dopa dans 100 ni d'éther est traitée goutte à goutte pendant 1 heure à la tempéra 71 38773 2111942 ture ambiante avec la quantité calculée d'une solution éthérée de diazométhane et, après addition de 2 ml d'acide acétique glacial, extraite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, dessech.ee sur du sulfaté do sodium et évaporée à. 40^/12 5 Torr. avec addition de toluène. L'ester méthylique de N-carbobenzoxy-L-dopa brut restant est utilisé dans le procédé sans autre purification. Exemple 5 Une solution de 31,15 g d'ester méthylique de la N-(t-10 butoxycarbonyl)-L-dopa est traitée goutte k goutte dans 150 ml de pyridine sous une atmosphère d'argon k la température ambiante avec 22 ml de chlorure de diméthylcarbamoyle. La solution est agitée k 70° pendant 5 heures, puis évaporée à 40°/l2 Torr. avec addition de 100 ml de toluène. Le résidu est traité 3 fois avec 15 chaque fois 100 ml de toluène, évaporé à 40°/l2 Torr, et réparti ensuite entre 400 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'acide chlorhy drique aqueux 0,4N glacé. La phase organique est séparée, lavée 5 fois avec chaque fois 100 ml d'une solution saturée de de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et sur du 20 charbon de bois actif, et évaporée k 40°/l2 Torr, avec addition de toluène. L'ester méthylique- de la N-(t-butoxycarbonyl)-0,0'-bis(diméthylcarbamoyl)-L-dopa est obtenu sous forme d'une huile. L'ester méthylique de la N-(t-butoxycarbonyl)~L-dopa utili ci-dessus comme substance de départ peut être préparé comme suit 25 Une solution de 15 g de N-(t-butozycarbonyl)-L-dopa dans 200 ml d'éther est traitée goutte k goutte pendant 10 minutes avec la quantité calculée d'une solution éthérée de diaacméthane„ Après addition de 2 ml d'acide acétique glacial, le mélange est extrait avec une solution saturée de bicarbonate 30 de sodium, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé k 40°/12 Torr. avcc addition de toluène. Après recristallisation dans le toluène, le résidu fournit l'ester méthylique de la K-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa sous forme de cristaux incolores fondant 71 38773 37 2111942 à 131°-133° (décomposition) ; = h-12,3° (c = 1;S, dans le méthanol). Exemple 6 Une solution de 32,0 g de l'ester méthylique de la N-5 acétyl-L-dopa et de 53,3 ml de bromoacétate d'éthyle dans 300 ml d'éthanol absolu est traitée goutte à goutte sous une atmosphère d'argon à une température intérieure de 70° pendant 30 minutes avec une solution de 6,35 g de sodium dans 120 ml d'éthanol absolu. le mélange est agité bi 70° pendant 2 heures, puis 10 évaporé à 40°/l2 Torr. Le résidu est réparti entre 1100 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée, lavée 1 fois avec 200 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée à 40°/l2 Torr. L'ester éthylique de la N-acétyl-0,0'-15 bis(éthoxycarbonylméthyl)-L-dopa restant est recristallisé dans l'éther ; on obtient ainsi des cristaux incolores fondant à 93°-94° ; = +16,1° (c - Ifo, dans l'éthanol). L'ester éthylique de la l 20 7,7 g (39,1 mmolo) de L-dopa sont ajoutés avec agitation sous une atmosphère d'argon à mie suspension de 14,0 g (36,7 mmole de borax dans 70,0 ml. d'eau. Le mélange est agité pendant 15 minutes puis anené au pH 10 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N, Le mélange est traité goutte- h. goutte pendant 2 heures à 25 une température entre 5° et 10° avec 9,5 ml d'anhydride acétique (0,10 mol;) * 1g pH du mélange étant m?.intenu entre 10 et 10,5 par r p addition goutte K goutte d'hydroxyde do sodiu." 2r, agite >. 20"-23° pendant 40 minutes et de nouveau refroidi b. environ 5°. Les cristaux: blancs non dissous sont séparés par filtration. Le 30 filtrat est amené au pH 1 avec de 1'acide sulfurique concentré et extrait 3 fois avec chaque fois 600 pi d'acétate d'éthyle. Les extraits sont desséches sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. Le résidu est dissous dans une petite 71 38773 38 2111942 quantité d'acétate d'éthyle. Les résidus d'acide borique non dissous sont séparés par filtration. Le filtrat est de nouveau évaporé sous pression réduite. Le résidu est desséché sous pression réduite k 70° pendant 2 heures. On obtient la ÎT-acétyl-5 L-dopa brute-sous forme d'une écume solide beige clair ; [_c Le produit brut est transformé en l'ester éthylique avec de l'acide chlorhydrique éthanolique : point de fusion à 110°-111° ; 00 £5 = +23,5° (c = 0,5$, dans le méthanol). 10 Exemple 7 15,5 g d'ester méthylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa, 18,2 g de bromure d'allyle, 27,6 g de carbonate de potassium et 300 ml d'acétone sont agités sous reflux dans une atmosphère d'argon pendant 14 heures. Le mélange est concentré k 40°/l2 15 Torr. et réparti entre 300 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'eau. La phase organique est séparée et, après dessication sur du sulfate de sodium, concentrée à 40°/l2 Torr. L'ester méthylique restant de la N-(t-buroxycarbonyl)-0,0'-diallyl-L-dopa est recristallisé dans l'acide acétique glacial ; point de fusion à. 20 79° ; [°o] ^5 _ +5^1° (c = 1$, dans le méthanol). De la même manière on prépare : l'ester méthylique de la. N-(t-butoxycarbonyl)-C,0'-bis(2-propynyl)-L-dopa fondant à 73° (k partir du mélange acétate d 'éthyle/éther de pétrole) ; = +4,9° (c = 1$, dans le 25 méthanol). Exemple 8 Un mélange de 6 g de ÎI-(t-butoxycarbonyl)-Ir-dopa, 71 38773 39 2111942 18,3 g de bromure de crotyle, 33 g do carbonate de potassium et 250 ml d'acutcne est agité dans des conditions de reflux pendent 14 heures . Le précipité est no.'-vé par filtration et le filtrai concentré à 40°/l2 Torr. Ls résidu est réparti entre ICO ml d'une 5 solution saturée de bicarbonate de sodium et de 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée à 40°/l2 Torr. On obtient l'ester 2-buténylique de la N-( t-butoxycarbonyl )-0,0' -bis (2-butényl )-L-dopa sous forme d'une huile. 10 De la même manière on prépare : l'ester allylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-0,0'-diallyl-L-dopa fondant h. 68° ; [Vj ^ = -5,1° (c = 1$ dans l'acétone). Exemple 9 37,6 g (0,0893 mole) d'ester benzylique de la N-carbo-15 benzoxy-L-dopa dans 120 ml de pyridine absolue sont traités goutte à goutte entre 0° et 5° pendant.1 heure avec 27,0 g (0,235 mole) de chlorure d'acide méthanesulfonique et agités à 0° pendant 2 heures, puis traités goutte h goutte pendant 15 minutes à 0° avec 37 ml (0,205 mole) d'eau et agités à 0° pendant encore 20 30 minutes. Le mélange est introduit dans 1200 ral d'eau glacée et 120 ni d'acide chlorhydrique aqueux concentré et extrait 3 fois avec chaque fois 300 ml d'acétate d'éthyle, La phase organique est lavée avec 200 ml d'une solution de carbonate aciâo de potassiun aqueux h 10$, puis avc-c 200 ml d 'mie solution aqueuse 25 de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de magnésium et évaporée a 40°/'l2 Torr. Apres recristallisation dans le mélange acétate d ' étlr/le/éther de pétrole, on obtient l'ester be>izyliçue de la K-carbcbenzoxy-O,0'-Si.mésyl-L-dop.a fondant à 101", 71 38773 40 2111942 Exemple 10 17,5 g d'ester méthylique de la N*-(t-buto:-:ycarbonyl)-0,0'-diallyl-L-dopa sont agités à la température ambiants pendant 14 heures dans un mélange de 100 al de dio?.e.nc, 41 ml d'hydroxyde de sodium anuourc IN et 50 ml d'eau, La rio.lui-.ion est alors diluée avec 200 ml d'eau et extraite 1 fois avec 200 ml d'éther» La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide sulfurique IN glacé et extraite 2 fois avec chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés 5 fois avec chaque fois 100 ml d'eau, combinés, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés à 40°/l2 Torr. La N-(t-butoxycarbonyl)-0,0'-diallyl-L-dopa qui est obtenue est recristallisée dans le mélange acétate d'éthyle/ éther de pétrole; point de fusion à 82° ; [c (c = ifo, dans le méthanol). De la même manière on prépare : la N-(t-butoxycarbonyl)-0,0,-bis(2-px-opynyl)-L-dopa. Çxemple 11 15 g d'ester 2-buténylique de la N--(t-butoxycarbonyl)-0,0' -bis-(2-butényl)~L-dopa sont agités jusqu'au lendemain h la température ambiante dans un mélange de 150 ml de dioxane, 50 ml d'hydroxyde de sodium 2N aqueux et 50 ml d'eau. La solution est alors diluée avec 200 ml d'eau et extraite avec 200 ml d'éther. La phase aqueuse est amenée au pH 1 avec de l'acide siilfurique aqueux HT glacé et extraite 3 fois avec chaque fois 300 ral d'acétate d ' éthyle«. Les extraits organiques sont lavés 5 fois avec chaque fois 200 ml d'eau, combinés. desséchés sur du sulfate de sodium et concentrés à 40°/12 Torr,- On obtient la i\'-(t-butoxy-carbenyl)-0,0' -bis (2-butényl )-I--dopa fondant à 68° (éthor/éther de pétrole). 71 38773 41 2111942 Exemple 12 8,7 g de N-carbobenzoxy-O,0'-diacétyl-L-dopa sont, hydrogénés dans 130 ml d'acide acétique glacial sur 1 c de charbon palladié (5.^). Lorsque la consommation, d'hydrogène est terminée, 5 le catalyseur est séparé par filtration et rincé avec 50 ml d'acide acétique glacial. Le filtrat, combiné avec le liquide de lavage, est traite- avec 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N et, après addition de 100 ml de toluène absolu, évaporé à 40°/l2 Torr. Le résidu est recristallisé dans l'acide acétique 10 glacial. On obtient le chlorhydrate de 0,0'-diacétyl-L-dopa sous forme de cristaux incolores fondant à 188° (décomposition) ; ^ (c = i/t, dans l'eau). De la même manière on prépare : la 0,0'-bis(éthoxycarbonyl)-L-dopa (cristaux incolores fondant à 15 178° (décomposition) après recristallisation dans le mélange acide acétique glacial/acétate d'éthyle ; (je] = _8,8° (c = 1$, acide acétique glacial) et la 0,0'-dibensoyl-L-dopa (cristaux incolores fondant à 202° (décomposition) après recristallisation dans le mélange acétate 20 de butyle/éther de pétrole) ; ^ : -16,1° (c = ±l'A, acide acétique glacial). Exemple 13 2,41 g d'ester benzylique re la K-carbobensoxy-O,0'-cî ioc tr- î '.cyl—s ont '"lyurogoîies dans 14*2 ril d'acic.e sconio 5'4» isopropanol/acide chl orhydr ique IN ). 71 38773 42 2111942 De la même manière on prépare : la 0,0'-diheptanoyl-L-dopa (cristaux incolores fondant h. 208°-209° à partir du mélange isopropanol/eau ; f= 10 Exemple 14 15,2 g d'ester méthylique de la N-carbobenzoxy-O,0'-dioctanoyl-L-dopa sont dissous dans 200 ml d'acide acétique glacial. Après addition de 3,84 g de chlorure de benzyle, le mélange est hydrogéné sur 2 g de charbon palladié (10;'). Lorsque 15 la consommation d'hydrogène est terminée, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré avec addition de 50 rai de toluène. Après recristallisation dans la méthyl-éthylcétone, le résidu fournit le chlorhydrate de l'ester méthylique de la 0,0'-dioctanoyl-L-dopa sour forme de cristaux 20 incolores fondant à 136°-137° î fc-0 = +24,2° (c = lf°, dans le tétrahydrofurane). De la même manière on prépare : le chlorhydrate de l'ester méthylique de la 0,0'-diheptanoyl-L-dopa fondant h 159°-l60° (décomposition ) ;[•* le chlorhydrate de l'ester méthylique de la 0,0'-dihexanoyl-L-dopa fondant à 163°-164° (décopjposition) ; ^ = +23,0° (c = 1 fo, dans l'isopropanol) ; le chlorhydrate de l'ester méthylique de la 0,0'-divaléryl-L-30 dopa fondant à 150°-151° (décomposition) ^ = +24,9° 71 38773 4? 2111942 (c = 1>'S, dans 1 'isopropanol) ; le chlorhydrate de l'ester méthylique de la 0,0 ' -dibuty rj'l-L- dopa tondant b. 1190-127° (décomposition) = - 5 le chlorhydrate des l'ester métbyl.i que de la OfO'-djpicpionyl-I.-dopa fondant h 110°-132° (décomposition) ; [.°0 ^ = +28,7° (c = 1$, dans 1'isopropanol) ; le chlorhydrate de l'ester méthylique de la 0,0'-diacétyl-L-dopa fondant h. 118° (décomposition) ; [*] ^ = -16,5° (c = 1$, 10 dans l'eau) ; l'ozalate de l'ester méthylique de la 0,0'-dibenzoyl-L-dopa fondant è. 147°-143° (k partir du mélange tétrahydrofurane/acétate d'éthyle) ; M = +21,9° (c - 1$, dans le suif oxyde de diméthyle] et 15 l'ozalate de l'ester méthylique de la 0,0'-bis-(éthozycarbonyl)-L-dopa fondant à. 87°-88° (à partir du mélange tétrahydrofurane/ éther) ; (VJ ^ - +15,6° (c. = IfZ, dans le suif oxyde diméthyle). Exemple 15 26,3 g (0,0456 mole) d'ester benzylique? de la IT-carbobensox, 20 0,0'-dimésyl-L~dopa sont hydrogènes dans 500 ml d'acide acétique glacial sur 10 g de charbon pal.ladié (5%), Lorsque la consommation d'hydrogène est terminée, le catalyseur est séparé et le filtrat est évaporé à 50°/l2 Torr» Après recristallisation dïïns le mélange acidc acétique glacial/:inopropanolt on obtient la C1 "7 ? ^5 25 0,0'-ài:nésyl~I~dopa fonçant à 239 (décomposition) ; {.' 71 387/3 44 2111942 Exemple 16 La 0,0' -diacétyl-IT- ( t-tutoxy carbcnyl )-L-cl opa ob 'jarme c.c,ra-,ù décrit dans 1 'exemple 3 ect dissoute- dans 100 ml d'acide acétique glacial. On fait passer un fort courant de gaa chlorhydrique sec 5 dans la solution pondant environ 15 minutes, Après 12 heures à la température ambiante, le chlorhydrate de 0,0'-d iac «ty1-L-dopa précipité est séparé par filtration et recristallisé dans l'acide acétique glacial. Le produit est identique au composé décrit dans l'exemple 11. 10 Exemple 17 L'ester méthylique de la !\T-(t"butoxycarbonyl)-0,0'-bis-(diméthylcarbamoyl)-L-dopa obtenu con'ine décrit dans l'exemple 5 est dissous dans 1000 ml d'éther. On fait passer un fort courant de gaz chlorhydrique sec, avec refroidissement li la glace, dans 15 la solution obtenu.e, Ce passage dure 3 heures. Il y a séparation d'un précipité huileux, le mélange est alors évaporé à 40°/l2 Torr. avec addition de toluène. Le résidu est réparti entre 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium» la phase aqueuse est saturée avec du 20 chlorure de sodium, amenée au pli 9 avec du carbonate de sodium, séparée et extraite 5 fois avec chaque fois 500 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés h. 40°/l2 Torr, avec addition de toluène. Le résidu huileux est repris dans 360 ml dMnoprepanol 25 traité avec une solution de 11,05 g d'acide oxalique dans 1G0 al d'isoprcpanol et refroidi . Les cristaux précipités sont recristallisés dans 11 isoijropuriol.» On obtient l'oxalatu de l'ester méthylique de la 0, 0 ' -bis-(f3 iméthylcarharaoyl )~L-d opa fondant à 12S°-150° ; ^ D5 = ~6'3° (c = 1;5> dans 1oeau) ' 71 38773 2111942 Exemple 18 10,4 g de N-(t-butoxycarbonyl)-0,0'-diallyl-L-dopa sont discous dans 15 ml d'acide chlorhydrique 2,4N dans de l'acide acétique glacial et 30 ml d'acide acétique glacial, lorsque le 5 dégagement ganeux est terminé, on ajoute 100 ral d'éther de pétrole. Les cristaux précipités sont filtrés et recristallisés dans le mélange isopropanol/éther de pétrole. On obtient le chlorhydrate de 0,0'-diallyl-L-dopa sous forme de cristaux incolores fondant à. 165° ; = +22,2° (c = lfi, dans l'acide acétique glacial),- 10 De la même manière on prépare : le chlorhydrate de 0,0'-bis(2-propynyl)-L-dopa fondant k 157° (décomposition) ;^ = +6,8° (c = 1fi, acide acétique glacial). Exemple 19 L1 ester 2-buténylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-0,0'-bis-15 (2-butényl)-L-dopa obtenu comme décrit dans l'exemple 8 est dissous dans 20 ml.de dioxane, 9 ral d'acide chlorhydrique à llfi dans le dioxane sont ajoutés à la solution. La solution est alors agitée jusqu'à arrêt du dégagement d^hydrogène et concentrée à 40°/l2 Torr. Le chlorhydrate de l'ester 2-buténylique 20 de la 0,0'-bis(2-butényl)-L-dopa restant est recristallisé dans le mélange propanol/éther de pétrole; point de fusion à 83° ; [*cj ^ - -3,6° (c = lfi, dans le méthanol). De la même manière on prépare : le chlorhydrate de l'ester allylirr.ie de la 0,0'-diallyl-L-dopa 25 fendant h. 124° ; L'^] ^ = +2,6° (c = lfi, dans l'acide acétique glacial). 71 38773 46 2111942 Exemple 20 4 g de N-( t-butoxycarbon,yl )-0, 0'-b.i.s (2-butényL )-L-dopa sont dissous dans 10 ml de dioxane. On ajoute alors 4,5 ml d'une solution à Il/S d'acide chlorhydrique dans le dioxane. La solution. 5 est agitée à la température ambiante jusqu'à arrêt uu déneigeront gazeux, puis évaporée à 40°/l2 Torr. Le chlorhydrate de 0,0'-his-(2-butényl)-L-dopa restant est recristallisé dans le mélange isopropanol/éther de pétrole ; point de fusion h. 59° (décomposition) î = +16° (c = 17$, dans le méthanol). 10 Exemple 21 20 g d'ester éthylique de la N-acétyl-0,0'-bis(éthoxy-carbonylméthyl)-L-dopa sont chauffés dans des conditions de reflux pendant 2 heures dans 400 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N. La solution est évaporés à 50°/l2 Torr. et le résidu 15 est recristallisé dans l'acide chlorhydrique aqueux 3N". On obtient alors le chlorhydrate de 0,0'-bis(carboxyméthyl)-L-dopà fondant à 213° (décompositi on) ; [; Exemple 22 20 Un mélange de 3,3 g de chlorhydrate de 0,0'-diacétyl-L- dopa, 3 ml d'acide sulfurique concentré, 100 ml de monoglyme et 120 ml d'isccutylène est agité pendant 3 heures et la température . ambiante dans un autoclave. Le mélange est alors versé dens 500 g de glace, neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate 25 de sodium et extrait 3 fois avec 2C0 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium et fortement concentrés à 40°/l2 Tcrr. Le résidu est dissous dans 30 ml de tétrahydrofurane et chauffé avec une solution de 0,75 g d'acide oxalique dans 30 ml de tétrahydrofurane. 30 Les cristaux précipités sont recristallises dans l'éther diméthyli-que de 11éthyi&neglycol. On obtient x'oxalate de l'ester 71 38773 47 2111942 t-butylique do la 0,G'-diacétyl-L-dopa fondant à. 154° (décomposition) ; - +4,3° (c = 1/5, dans l'eau). Exemple 23 34 g d'ester méthylique de la. N-[(e-nitrophényl)-ihio3-L-5 dopa sont dissous dans 50 ml de pyridine absolue et traités avec 20 ml d'anhydride acétique. Le mélange est agité h la température ambiante pendant 12 heures, puis évaporé à. 40°/l2 Torr. Le résidu ainsi obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et filtré sur 150 g de gel de silice. L'ester méthylique de la 10 3,4-diacétyl-N-C(o-nitrophényl)-thio] -L-dopa qui est isolé de l'éluat fond à 102°-105° après recristallisation dans l'éther diisopropylique ; [ La substance de départ peut être préparée comme suit : Un mélange de 19,7 g de L-dopa, 40 g de borax, 50 ml 15 d'hydroxyde de sodium aqueux 2IT, 600 ral d'eau et. 200 ml de dioxane, est agité sous une atmosphère d'argon jusqu'à ce que, après environ 15 minutes, tout le solide soit entré en solution. La solution est traitée simultanément goutte h. goutte à 20° avec 21 g de chlorure d'o-nitrophénylsulphényle dans 50 ml 20 de dioxane et de l'hydroxyde de sodium aqueux 2'ï de telle-manière que le pli se situo entre 9,5 et 10. Après arrôt de 1 ' introduction, le mélange est agité h. 20° pendant encore 2 heures. La solution obtenue, qui contient le complexe d'acide borique de la K-[ (o-nitrophényl)-thiCj-L-dopa est utilisée 25 dans le procédé sans isolement du produit, La solution alcaline aqueuse obtenue ci-dessus con+enent le complexe d'ocide borique de la IT-[.(o-nitrophényl)--thio]-L~-Iopa est acidifiée au plï 1 par aédition û'aciio sulfurique 6ûT dans une atmosphère d'argon avec refroidioso-xo-nt à la glc.ce et extraite 30 2 fois avec chaque fois 300 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé à O / 30 /Il ïorr. avec addition de 20 g de dicyclohexylamirje „ Le sel 71 38773 46 2111942 de dic.yclohexylamine restant de la N- [_( o-nitrophényl )-th:U'~j -L-dopa cristallise par digestion avec do l'éther ot, après récrista lisation dan,3 le ndlsnge méthanol/é ther, fond 'L 126° ( de c exposition) ; C'-'O = +56° (c = 0,1$, dans le méthanol). 53,1 g du sel de dicyclohexylenûne de la îT-T(o-nitrophdnyl thioj-L~dopa sont secoues pendant 1 heure avec 1000 ml d'éther et 300 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N. La phase éthérée qui contient la R-['(o~nitrophéuyl)-thio]-L-dopa est desséchée sur du sulfate de sodium et filtrée. Le filtrat est traité goutte à goutte avec refroidissement à la glace avec une quantité calculée d'une solution de diazométhane dans l'éther. Lorsque l'addition est terminée, la solution éthérée est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. L'ester méthylique restant de la F-[(o-nitrophényl)-thioj-L-dopa restant est une huile brune. Exemple 24 94,2 g de I'J~(t-butoxycarbonyl)--L-dopa sont agités dans un mélange de 310 ml de dioxane et 950 fcil d'eau. La solution qui est obtenue est amenée au pF 7,5 avec de l'hydroxyde de sodium 2N, 76,7 ml de chlorure d'acrylyle et de l'hydroxyde de sodium 2N sont alors ajoutés goutte à goutte pendant 1 heure, avec refroidissement b. la glace, de telle manière que le pH de la solution reste entre 6 et 8. Le mélange est agité pendant encore 1 heure. On levé a]ers 1 fois avec 200 ml d'éther et on acidifie soigneusement au pK 2,5 avec de l'acide sulfurique 6N. Après saturation avec du chlorure de sodium, on extrait 3 fois avec chaque fois 2 litres d'acétate d'éthyle, La phase organique est lavée 7 fois avec une solution saturée- de chlorure de sodium, desséchée sur du sulfate de sodiurn/charbon .:r.i;:-.ol et le filtrat est évaporé sous pression réduite.'L'huile restante est chromatcgraphiée sur 7 kg de gel de silice avec le mélange chloroforme/isopropanol. La 0,0'-diacrylyl-î-T-(t-butoxycarhonyl)--L-dopa est ainsi obtenue sous forme d'une huile. La structure est 71 38773 2111942 en accord avec le spectre do résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse. Exemple A On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants : 5 0,0'-biG(éthoxycarbonyl)-L-dopa . 100 mg lactose 61 mg amidon de mais 30 mg polyvinylpyrrolidone 4 mg " talc 5 mg 10 l'ingrédient actif est mélangé avec le lactose et l'amidon de mais et, après addition d'u.ne solution de polyvinylpyrrolidone dans 40 m], d'éthanol, le tout est granulé. Le granulat est desséché à 30°, mélangé avec du talc et pressé sous forme de comprimés. Poids d'un comprimé 200 mg 15 Teneur en ingrédient actif d'un comprimé 100 mg Exemple B On prépare des capsules de gélatine contenant les ingrédients suivants : 0,0 '-bis (carboxymétliyl )-L-dopa 50 mg 20 mannitol 38,5 mg acide stésrique 1,5 mg Les ingrédients sont mélangés d1 une manière homogène et versés danj dos capsule-?; de gélatine. Poids d'une capsule 150_mg 25 Teneur en ingrédient actif d'une capsule 50 mg. 71 38773 2111942 REVENDICATIONS 1. Dérivés de phénylalanine de la for-mule générale «4o: OR4 dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy qui peut être substitué par de 2 l'alcényle,de. l'alcynyle ou du phényle, R repré-5 sente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe alcoyle qui peut être substitué par de ■3 l'alcényle eu de l'alcynyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle pouvant être 10 substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcénoyle, un groupe alcynoyle, un groupe alcoxy-carbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe amino-carbonyle qui peut être 15 substitué par de 1'alcoyle ou un groupe phénylthio qui peut être nitré et R4 représente un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle pouvant être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être 20 substitué par de l'alcoxy eu de l'halogène, un groupe alcénoyle, un groupe alcynoyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe anino-carbonylc qui peut être substitué par de 1'alcoyle, un groupe alcoylsulfonyle, un groupe alcoxynéthyle ou roi groupe alcoyle qui peut 25 être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, de 1 ' alcoxyalcoyle, du cyt-.no, du carboxy, de 1'alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du CH — •COR1 N ^R2 XRj (I) 71 38773 51 2111942 phényle) ou un groupe aniinc-carbonyle (qui peut être alcoyle ), et clans laquelle les groupes olipîiatiqv.es 1*4 R a R ou les portions alxph&rxquos de?: groupes 1 . A R' a R contiennent chacun iusqu'a 13 atones de carbone, 3 4 5 à condition que Ry diffère de R , et leurs sels. 2„ Dérivés de phénylalanine suivant la revendication 1, 2 \ dans lesquels- R représente un atornu d 'hydrogl-no, 3. Dérivés de phénylalanine suivant l'une des revendica-10 tions 1 et 2, caractérisas en ce que R1 représente un groupe hydroxy, méthoxy, bensyloxy, t-butoxy, allyloxy ou 2-butényloxy, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, benzyl- 4 oxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle et R represente un groupe alcanoyle contenant entre 2 et 8 atomes de carbone ou un groupe 15 benzoyle, éthoxycarbonyle, diméthylaminocarbonyle, mésyle, carboxyméthyle, allyle, 2-butényle ou 2-propynyle, 4. Dérivés de phénylalanine suivant l'une des revendication: "5 1 à 3, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène. 5. Dérivés de phénylalanine suivant l'une dos revendi-20 cations .1 à 4 sous la forme L ou DL. 6. Procédé pour la préparation de dérivés de phénylalanine de la formule générale R40 OR ,P* CE en COR I ° 3 R (D 71 38773 52 21 1 1942 dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy qui pr,ut être substitué par de O l'alcénylo, de 11 alcynyle ou du phényle, R'" représente un atome d'hydrogi.ne, un groupe phcnylo ou 5 un groupe alcoyle qui peut être substitué pm- de l'alcényle eu de 1 'alcynyle, R représente u.u atome d'liydrogbne, un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle, pouvant être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène , un groupe 10 benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcénoyle, un groupe alcynoyle, un groupe alcoxycarbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe amino-carbonyle qui peut être substitué par de l1alcoyle ou un groupe phénylthio 15 qui peut être nitré et R4 représente un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle pouvant être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe 20 alcénoyle, un groupe alcynoyle, un groupe alcoxy carbonyle, un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par de 1'alcoyle, un groupe alcoylsulfonyle. un groupe alcoxyméthyle ou un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, 25 de l'alcoxy-alcoylo, du cyano, du carboxy, de 1'alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de l'amino-carbonyle (qui peut être alcoylé), et dans laquelle les groupes aliphatiques 1 j ^ 30 R à R ou les portions aliphatiques des groupes R .4 a R contiennent chacun jusqu'à 18 atomes de carbone, à condition que R^ diffère de R^, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on trp.ite un composé de la formule générale 71 38773 " 2111942 HO v/ CJÏ,. ÇH firw1 W "g—f*— R" D-> 12 3 dans laquelle R , R et R ont la mène signification que ci-dessus à condition que R représente un groupe hydroxy lorsque R représente un atome d'hydrogène, ou un sel correspondant, après protéetion d'un groupe -NHRg qui 5 peut être présent, par formation d'un complexe avec un sel - cui- 4 4 vrique, avec un agent fournissant le groupe R1 , R' ayant l'une A des significations accordées à R excepté la signification carboxy-alcoyle, et en ce qu'on clive un complexe cuivrique présent à l'aide d'un agent acide, ou en ce qu'on estérifie 10 un acide de la formule générale -CH„ CH -, — COOIi 2 | r2 (III) ? dans laquelle R et R' ont la neme signification que ci-dficsue et R'1 + c. l'une dos significations accordées ci-de s 2 us h excepté .la signification alcoxyméthyle, 15 ou un sel correspondant, ou en ce qu'on soumet un ester de la formule- générale 71 38773 54 2111942 G i (iv) 2 3 dans laquelle R et R ont la mène signification que ci-dessus, R'1 à. l'une des significations accordées ci-dessus à R1 excepté la signification hydroxy et R1''4 représente un groupe alcoylsulfonyle, alcoxy- méthyle ou alcoyle qui est substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, de 11alcoxyalcoyle, du cyano, du carboxy, de 11alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de l1aminocarbonyle (qui peut être substitué par de 1'alcoyle, à une hydrolyse basique douce, ou en ce qu'on réduit un dérivé d'acide cinnamique de la formule générale qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou 4 (V) 71 38773 '35 2111942 de l'halogéno, un groupe bonzoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou. de l'halogéno, un groupe alcénoyle ou un groupe alcynoyle et R4 a r « une d méthyle, ou un sel correspondant, ou en ce qu'on traite un isocyanate de la formule générale ■CI-I — COR Arco (VI) 10 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus c. et R ^ représente un groupe alcoyle qui est substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, de.1'alcoxyalcoyle ou du cyano, avec un alcanol qui peut être substitué par du phényle ou avec de l'ammoniac ou avec une alcoylanino ou dialcoylamine, ou en 15 ce qu'on soumet ledit isocya:oate de la formule vî à une hydrolyse, ou en ce qu'on sour.at un ester d'acide malonique de la formule générale COiV1 I 1 ... Qjf — c --COR ' - Ai2 r6.o ;r -k 1 (vu) 71 38773 bt> 2111942 1 9 dans laquelle R' et R" ont la signification que ci-dessus, n' 1 ' " a l'une des significatior.s accordées ci-dossus à R*"' excepté la s igai fi e a i; i on phénylIhio ni 1rs et R^. représente un groupe 5 alcoylsulfonyle ou un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, do l'alcynylc, du cyano, do 1'alcorycarbonyle (qui peut être substitue par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de 1'aminocarbonyle (qui peut être substitué par 10 de 1'alcoyle), à une hydrolyse et à une décarboxylation consécutive, ou en ce qu'on traite un sel de la formule générale HO /~\ OH -CH5—CPI COR1 U2 N .HA. H (VIII) 1 2 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus et A représente l'anion d'un acide, 15 sous des conditions anhydres a^cc un agent fournissant le 7 7 groupe R R ^ représentant un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle pouvant être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogéno > un groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy eu de 20 l'halogéno, un groupe alcénoyle, un groupe alcynoyle, un groupe alcoxycarbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par de 1'alcoyle ou un groupe alcoylsulfonyle, 71 38773 2111942 ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale CH0—CIÏ— I/R H , 1 (IX) 1 2 dans laquelle R et R ont la môme signification que ci-dessu£ sous des conditions anhydres avec un acide de Lewis, en ce qu'on 5 fait réagir le produit obtenu avec un agent fournissant le groupe 7 7 R 4» R ^ ayant la même signification que ci-dessus, et en ce qu'on soumet le produit obtenu à une hydrolyse douce, ou en ce qu'on soumet un composé de la formule générale dans laquelle R® représente un groupe alcoyle qui 10 peut être «ubstitué par de l'alcényle, de l'alcénylo, de 1 'clcoxv.vj.coyls, tiu cyano, du carbo:.y, de 1 'alec.-:y-c;;'i'"i"onyle (f-ui peut être substitué par de l'alcényle, de 1 'aloyr.yls ou du phényle) eu un groupe ^raino-carbcny.Ie (oui peut v ire substitué par o l'alcoyle) r/ 15 et R"7 représente un. groupa ûc la formula 71 38773 58 2111942 -CH C~-0 2I I ? R N Jfir —CH- Ç-.—.0 r2JI 0 C^ I (a) (b) ou 0 II 2 -Çli NR OR 8 2„ Rli -C- I II—CH2- OR8, (c) 2 8 où R et R ^ ont la même signification que ci-dessus, h. une hydrolyse, et, le cas échéant, en ce qu'on soumet un coiaposé obtenu à l'une des opérations suivantes : 5 A) clivage d'un groupe bonzylcxycarbonyle lié h l'atome d'azote par réduction ou par i;ra:Ltor.;ent avec de l'acide brorahyclrique ou de l'acide trifluoroacétique ; 71 38773 S>9 2111942 C) clivage d'un groupe t-alccxy carb oiiy1® ou d'un groupe pTéuylthio nitré lie h l'atome d'azote par traiteront avec un agent acide ; •7 C) clivage- d'un groupe acide R qui' eat présent dans un conpo.^é ne In formule I obtenu tiens laquelle R4 représente un groupe alcoyle qui peut Être substitue par de 1•oleényle, de l'alcynyle, de 1'alcoxyalcoyle, du cyano, du carboxy, de 1'alcoxycarbonyle (qui peut être substitué /par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de 1 'aminocarbonyle (qui peut-être substitué par de 1 ' alcoyle) par hydrolyse ; et, le cas échéant, en ce qu'on transforme un composé obtenu en un sel ; les groupes R1 à R4, R'1, R"3, R'''5 et R'4 k R8 ou 1 4 les portions aliphatiques des groupes R à R , R'3", R1,3f riii3 e^- ri4 ^ ^8 contenant jusqu'à 18 atomes de carbone. 7. Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en 2 ce qu'un composé de la formule I dans laquelle R représente un I atome d hydrogène, ou un sel correspondent, est préparé. 8. Un procédé suivant l'une des revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule I dans laquelle R"*" reprdsonte un groupe hydroxy, néthoxy, bensyloxy, t-butoxy, allyloxy ou 2-butényloxy, représente un atone d'hydrogène ou un groupe acétylc-, oenzyloxycarbonylo eu t-butoxy-carbonyln et }/' représente un groupe alcanoyle contenant entre 2 et 8 atcr.es de carbone ou un groupe benzoyle. éthoxy-carbonyle, di;*éthyla:,-:in ;-carbonyle, nosyle, carboxy^éthyle, ally.le, 2-bvrtény.le ou 2~propyny]..e, ou un sel correspondant, 9. Un procédé suivant l'une des revendications'; 6 à 8, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule I dans laquelle R ' représente un atome a 1hydrogène. 71 38775 °u 2111942 3.0» Un prooôoé eui\;nt l'u-.o t'c; rov(;■:.tio>;:. 6 '■ caractérisé en ce qu'en utilise le ferre L cv DL de le. de départ ou en ce que la forme L on DL eot isolée où produit obtenu. 5 11. Les produits obtenus suivent le procède d'une des revendica tions 6 à. 10. 12, A titre de médicaments neuveau:c, 1er. composé selon l'une de revendications 1 à 5. 13, Compositions ayant une action phars-vcodynaiulque 3.0 caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivrait l'une des revendications 1 à 5 ainsi qu'un, véhicule ou support pharmaceutique. 14, Compositions suivant la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage 15 contenant 10 à 1000 mg de substance active par unité do dosage. 15, Compositions suivant la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachetsf. suppositoires, ovules, ampoules etc. 16, Procédé pour la fabrication de préparations ayant une 20 .action pharmacodynamique, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 5 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes, et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 25 17. Application des composés suivant l'une des revendica tions 1 à 5 comme agents pharmacodynamiques.