FR 2113836 A1 19720630 FR 7130369 A 19710820 71 30369 1 2113836 La présente invention concerne de nouveaux composés utiles qui sont des dérivés d• amidinohydrazone de "benzalacétone ou d*acétophénone constituant des agent antiviraux efficaces utiles pour le traitement de la grippe. L'invention concerne également un pro-5 cédé de préparation de ces nouveaux dérivés utiles d1amidinohydra-zone de "benzalacétone et d'acétophénone. On sait que la grippe est une infection provoquée par les virus de la grippe. On s'est souvent efforcé de synthétiser un nouveau composé constituant un agent antiviral efficace convenant 10 particulièrement au traitement chimiothérapique de la grippe. L'un des buts de l'invention est l'obtention de nouveaux composés constituant des agents antiviraux efficaces servant à la chimio-pro-phylaxie et au traitement chimiothérapique de la grippe. Le demandeur a synthétisé des dérivés d'amidinohydrazone de 15 benzalacétone et des dérivés d1 amidinohydrazone d* acétophénone qui sont de nouveaux composés et a découvert que ces nouveaux composés constituent des agents antiviraux efficaces utiles à la chimio-prophylaxie et au traitement chimio-thérapique de la grippe. Selon l'un de ses aspects l'invention concerne tin nouveau dé-20 rivé d' amidinohydrazone de benzalacétone ou d'acétophénone de formule générale : Y-C = N- £JH-G=UH (I) l » CH, Z o 25 30 dans laquelle Y représente un groupe >1 <>*■ A p dans lequel R et R représentent chacun Tin atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 12 atomes de carbone, R^ repré- h. sente tin atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou Tin groupe nitro, hydroxyle ou alcoxy com-portant de 1 à 16 atomes de carbone, et R représente un atome d' hydrogène, ion groupe nitro ou alcoxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone ; et Z représente un groupe amino, N,B-1étraméthylène-55 amino, N,N-p entamé thylène amino ou ET, N-anhydro-bis- ( 2-hydroxyéthyl > amino ; étant entendu que lorsque Z représente un groupe amino, Y représente un groupe —— 71 30369 2 2113836 10 /\ -GH =GH- ^ étant entendu que lorsque Z représente un groupe N,N-tétraméthylè-neamino, Y représente un groupe R5 -fX ou -CR3=CH-// W et étant entendu que lorsque Z représente un groupe N,N-pentamé- thylèneamino ou N N-anhydro-bis-Ç 2-hydroxyéthyl)-a.mino, Y repré- * sente un groupe / ■ , et un de ses sels résultant de l'àddi- 15 tion d'un acide. *1 2 Selon la formule générale (I), R et R peuvent représenter des groupes alkyles comportant de 1 à 12 atomes de carbone tels que des groupes méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, n-pentyle, n-heptyle, n-hexyle, n-octyle, n-décyle et n-dodecyle, c'est-à- IL. 5 dire lauryle. R et R peuvent représenter un groupe alcoxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone tel qu'un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, n-but oxy n-pentyloxy, n^heptyloxy, n-hexyloxy, n-octyloxy, n-décyloxy, n-dodécyloxy et n-hexadécyloxy. Lorsque oc A O A, tZ ^ R , R , R et R^ représentent un groupe alkyle ou alcoxy, celui-ci sera de préférence à chaîne droite mais peut si on le désire être ramifié- A un premier mode de réalisation de l'invention correspond un dérivé d1 amidinohydrazone de benzalacétone de formule : 30 -, R20- (/ V CH=CH-C=N-NH-(j*îfH (II) \ / CH, HHg ,1 3 dans laquelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogéné 35 1 ou un groupe alkyle comportant de 1 à 12 atomes de carbone, et R P et R peuvent être identiques ou différents, ainsi qu'un de ses sels résultant de l'addition d'un acide. On peut préparer le dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone de formule (II) ci-dessus en faisant réagir une benzalacétone substituée de formule s 71 30369 3 2113836 R10 EcO- ^ \>-CH=CH-COCH5 (Ha) si 2 ? dans laquelle S et R ont la même définition que ci-dessus avec de 1'aminoguanidine, c'est-à-dire 1'amidinohydrazine simple de formule : h2f-nh-c=hh NH2 (Ilb) 10 ou un de sessels résultant de l'addition d'un acide dans un solvseb organique approprié avec libération d'eau et de préférence en présence d'un catalyseur de condensation approprié tel que de l'acide chlorhydrique concentré et en fournissant de la chaleur. A un autre mode de réalisation de l'invention correspond un ^5 dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone de formule î 25 20 -ch=c glt-nh-cenh ^h5 1 (III) A 4 , dans laquelle R représente un atome d * hydrogène, un groupe nitro, hydroxyle ou alcoxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et un de ses sels résultant de l'addition d'un acide. On peut préparer le dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone de formule (III) ci-dessus en faisant réagir une benzalacétone p-substituée ou une -méthyl-benzalacétone p-substituée de formule : 30 b4 . o \>-ch.c-c0ch, \=J P 3 (Illa) 3 4- ^ dans laquelle Rv et R ont la meise définition que ci-dessus, avec A A une TT ,N -tétraméthylèneamidinohydrazine de formule : 55 h2n-nh-c=nh N. Q (Illb) ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide dans un sol-vat organique approprié avec libération d'eau et de préférence en pré-sence d'un catalyseur de condensation approprié tel que l'acide 71 30369 2113836 chlorhydrique concentré et en fournissant de la chaleur. k un autre mode de réalisation de l'invention correspond un dérivé d*amidinohydrazone d*acétophénone de formule : ,-G=N-KH-G=HH l— J (rv) CE, Z 5 5 dans laquelle Br représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro 10 ou un groupe alcoxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone, et Z représente un groupe amino, H,N-tétraméthylèneamino, N,N-pentamé- thylèneamino ou N,N-anhydro-bis-(2-hydroxyéthyl)-amino, et un de ses sels résultant de l'addition d'un acide. On peut préparer le dérivé d* amidinohydrazone d'acétophénone de formule (17) ci-dessus 15 en faisant réagir un composé d* acétophénone de formule : 20 COCHj (IVa) CL \ • T dans laquelle R a la même définition que ci-dessus, avec une ami-dinohydrazine non substituée ou substituée de formule : hgs - m - c « hh Z (XVb) 2^ dans laquelle Z a la même définition que ci-dessus, ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide dans un solvant organique approprié avec libération d'eau et de préférence en présence d'un catalyseur de condensation approprié tel que l'acide chlorhydrique et en fournissant de la chaleur. De façon générale, selon un second aspect, la présente invention concerne un proeéâé de préparation d'un dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone ou d'acétophénone de formule générale : Y - c « n - hh - G = m CH3 2 - dans laquelle Y et Z ont la même signification que ci-dessus, et tm de ses sels résultant de l'addition d'un acide, consistant à faire réagir une acétone substituée de formule générale : Y - COCHj (la) dans laquelle Y a la même définition que ci-dessus avec une amidi-nohydrazine non substituée ou substituée de formule générale s 30 71 30369 2113836 h2N - NH - (j = HH (Ib) Z dans laquelle Z a la même définition que ci-dessus, ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide, de façon connue avec li-5 bération de l'eau formée par la réaction de condensation, puis si on le désire en transformant le produit de condensation obtenu er un sel résultant de l'addition d'un acide ou en sa base libre de façon connue. de condensation Dans la pratique de la réaction/servant à la préparationdes 10 dérivés d*amidinohydrazone de benzalacétone ou d*acétophénone selon l'invention, il convient de faire réagir la benzalacétone ou 1 ' acétophénone correspondant à la formule (la) et plus particulièrement aux formules (lia), (Illa)ou (IVa) avec 1'amidinohydrazine de formule (Ib) et plus particulièrement de formules (Ilb), (Illb) ou 15 (IVb) en proportions équimoléculaires ou pratiquement équimolécu-laires. Si on le désire, on peut utiliser un excès de l'un ou 1* autre des composés réagissants bien que l'utilisation d'un excès de ces composés n'améliore pratiquement pas le rendement en produit final. On peut fort bien conduire la réaction dans une solu-20 tion des composés réagissants dans un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, etc..., qui peut contenir une petite quantié d'eau mais qui est de préférence anhydre. On peut utiliser d'autres solvants organiques des composés réagissants tels que par exemple le chloroforme, le ben-25 zène à condition qu'ils soient inertes dans la réaction. On peut conduit?» la réaction à la température ambiante. Four activer la réaction il est cependant préférable de la conduire à une température élevée pouvant aller jusqu'à la température d'ébullition ou de reflux du solvant utilisé sous pression atmosphérique. Pour ce-50 là on peut chauffer le mélange réactionnel au bain-marie ou au bain de vapeur. Pour activer la réaction, il est également souhaitable que le mélange réactionnel contienne tin catalyseur approprié de déshydratation et de condensation tel qu'un acide minéral par exemple l'acide chlorhydrique concentré, l'acide sulfurique, etc... 55 Lorsqu'on conduit la réaction à la température du reflux d'un solvant tel que le méthanol et l'éthanol et en présence d'une quantité catalytique d'acide chloijrdrique concentré, une durée réaction-nelle de 30 minutes à 1 heure suffit normalement pour que la réaction de condensation des composés réagissants soit complète. Lorsque la réaction est terminée, on peut refroidir le mélange réaction-nel pour favoriser ou provoquer la précipitation du produit de con 71 30369 6 2113836 densation de formule (I), et plus particulièrement de formule (II) (III) ou (IV) formé, qu'on peut ensuite séparer par filtration pour le récupérer. On peut également distiller le mélange réactio-nel sous pression atmosphérique ou sous pression réduite pour chas-5 ser le solvant ce qui facilite la précipitation du produit de condensation formé. Dans la mise en pratique de la réaction de condensation de l'invention on peut utiliser 1'amidinohydrazine réagissante de formule (Ib), (Ilb), (Illb) ou (IVb) sous forme d'un de ses sels ré-10 sultant de l'addition d'un acide minéral, tel qu'un chlorhydrate, un bromhydrate, un iodhydrate, un sulfate ou un nitrate, etc..., ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide organique tel qu'un acétate. Lorsqu'on utilise 1'amidinohydrazine réactive sous forme d'un de ses sels résultant de l'addition d'un acide et/ou 15 lorsqu'on utilise le catalyseur de condensation acide on obtient la totalité ou une partie du produit de condensation désiré de forsni-le (I), (II), (III) ou (IV) sous forme du sel résultant de l'addition d'un acide correspondant. On peut facilement transformer si on le désire le produit de condensation sous forme de son sel résufc-20 tant de l'addition d'un acide en la base libre du dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone ou d'acétophénone en traitant par une base, de façon connue. Lorsque 1*amidinohydrazine réactive n'est pas utilisée sous forme d'un de*ses sels résultant de l'addition d'un acide et que le mélange réactionnel ne contient pas le cata-25 lyseur de condensation acide, on obtient alors bien entendu le produit de condensation sous forme de la base libre du dérivé d* amidinohydrazone de benzalacétone ou d'acétophénone de formule (I) (II), (III) ou (IV). Lorsqu'on a obtenu le dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone ou d'acétophénone sous forme de la base libre 30 on peut ensuite si on le désire le transformer en un de ses sels résultant de l'addition d'un acide tel que le chJLodydiate, le bromhydrate, 1 'iodhydrate, le sulfate, le nitrate et l'acétate en le traitant par l'acide minéral ou organique convenable de façon connue. 55 On peut purifier le produit de condensation brut obtenu dans le procédé de l'invention par recristallisation dans un solvant organique approprié tel que 3® méthanol et l'éthanol. La benzalacétone substituée de formule (lia) qu'on utilise comme produit de départ dans le premier mode de réalisation du 40 procédé de l'invention pour être préparée de la façon suivante : 71 30369 7 2113836 on condense la vanilline, c'est-à-dire le p-hydroxy-m-méthoxyben-zaldéhyde avec l'acétone à la température ambiante en présence d' une base telle que 1•hydroxyde de sodium pour obtenir la 4—hydro-xy-3-métb.oxybenzalacétone. Egalement, on peut faire réagir la va-5 nilline avec la pyridine dans le dichlorométhane en présence de chlorure d'aluminium puis hydrolyser le produit réactionnel obtenu pour obtenir le 3-4-dihydroxybenzaldéhyde qu'on condense ensuite avec l'acétone en présence d'une base de façon semblable pour obtenir la 3,4-dihydroxybenzalacétone. On peut transformer la 4-10 hydroxy-3-méthoxybenzalacétone et la 3,4-dihydroxybenzalacétone ainsi obtenues en leur sel disodique en les traitant pair 1'hydroxyde de sodium en solution dans l'éthanol. On peut ensuite traiter le sel de sodium par un bromure de n-alkyle pour obtenir la 3,4—dialcoxybenzalacétone correspondante qui correspond à la for-15 mule (Ha) ci-dessus. La benzalacétone p-substituée ou 1'^ -méthylbenzalacétone p-substituée de formule (Illa) qu'on utilise comme composé de départ dans le second mode de réalisation du procédé de l'invention peut être préparée par condensation d'un benzaldéhyde substitué 20 correspondant avec l'acétone ou la méthyléthylcétone en condition alcaline et avec libération d'eau. Cependant on peut préparer les benzalacétones p-alcoxy-substituées de formule (Illa) selon la synthèse de Williamson en partant des p-hydroxybenzalacétones cor-respondantes. On peut préparer avec uh bon rendement la II ,H" -té-25 traméthylèneamidinohydrazine qu'on utilise comme composé réagissait et qui a pour formule ; H0NHN-C=NH H 0C' 0Ho A I 2 H0C ÇH0 30 2 2 ainsi que ses sels résultant de l'addition d'un acide, en faisant réagir 1'iodhydrate de S-méthylisothiosemicarbazide avec la pyrro-lidine (voir la publication japonaise ayant pour titre "Yu-u-ki Gosei Eagaku" vol 28, page 240, 1970). 35 Parmi les composés d'acétophénone de formule (IVa) qu'on uti lise comme composés de départ dans le troisième mode de réalisation du procédé de l'invention, on peut préparer le composé de p-alcoxyacétophénone dans lequel le substituant Br est un groupe alcoxy situé en position para en faisant réagir la p-hydroxyacéto-40 phénone avec un bromure d*alkyle selon la synthèse de Williamson. 71 30369 2113836 On peut préparer la m-alc oxyacétophénone en nitrant 1* acétophénone de façon connue, puis en réduisant le produit de nitration en dérivé amino, en diazotant le composé amino puis en chauffant le composé diazo pour former la m-hydroxyacétophénone qu'on transforme 5 ensuite en la m-alcoxyacétophénone en la traitant avec un bromure d'alkyle selon la synthèse de Williamson. De plus, on peut préparer le composé d1o-alcoxyacétophénone en soumettant l'acétate de phényle à une transposition de Pries pour obtenir l'o-hydroxyacétophénone qu'on peut ensuite transformer de façon semblable en o-10 alcoxyacétophénone en la traitant par un bromure d'alkyle selon la synthèse de Williamson. En ce qui concerne le composé d'acétophénone de formule (IYa), on voit que le substituant peut être non seulement un groupe alcoxy mais également un groupe nitro et que le substituant R^ peut être situé en l'une quelconque des po-15 sitions o-, m- et p- du noyau benzène de 1'acétophénone. Les dérivés d'amidinohydrazone de benzalacétone ou d'acétophénone de l'invention ont une activité anti-virale contre les virus et en particulier les virus de la grippe, et ils possèdent diverses autres activités pharmacologiques. De plus, les dérivés 20 d'amidinohydrazone de l'invention ont une toxicité aiguë faible correspondant à une DL^q de 2 000 mg à 2 500 mg/kg, par administration orale à la souris. Les dérivés d'amidinohydrazone de l'invention se sont révélés avoir un effet chimiothérapique net dans le traitement des souris infectées par les virus de la grippe et 25 constituant donc des médicaments chimio-prophylactiques et des agents chimio-thérapeutiques des infections grippales de l'homme et des animaux. On peut administrer les dérivés d'amidinohydrazone de l'invention de diverses façons par exemple par voies orale, intravei-30 neuse, rectale et oculaire. On peut formuler les dérivés d'amidinohydrazone de l'invention sous diverses formes telles qu 'une solution injectable, une suspension, une poudre, des comprimés, des pilules, des capsules, des pastilles, des sirops, des suppositoires et des formulations stériles pulvérisées qu'on peut dissoudre 35 immédiatement avant l'utilisation pour obtenir une solution injectable. Dans les formulations solides on peut mélanger au dérivé d' amidinohydrazone actif de l'invention un support pharmaceutique connu quelconque tel que le lactose et un agent lubrifiant connu tel que le stéarate de magnésium, à condition qu'ils soient compa-40 tibles entre eux. Dans le traitement thérapeutique de l'infection 71 30369 9 2113836 grippale de l'homme adulte, la dose efficace de dérivé d'amidinohydrazone de l'invention dépend de la voie d'administration, mais une dose de 25 à 100 mg chez l'adulte contaminé, avec une dose totale quotidienne de 50 à 250 mg se sont révélées appropriées. 5 Parmi les dérivés d'amidinohydrazone de l'invention on peut citer en particulier ; L'amidinohydrazone de para-décyloxybenzalaeétone et son chlorhydrate. L ' amidinohydrazone de 3-raétb.oxy-4-décylo.xybenzalacétone et 10 son chlorhydrate. L'amidinohydrazone de méta-dodécyloxybenzalacétone et son chlorhydrate. L'amidinohydrazone de 3-méthoxy-4-n-octyloxybenzalacétone et son chlorhydrate. 15 L'amidinohydrazone de 3-méthoxy-4-n-lauryloxybenzalacétone et son chlorhydrate. i 1 La N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de para-n-octyloxy- benzalacétone et son chlorhydrate. 1 1 La N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de para-n-décyloxy-20 benzalacétone et son chlorhydrate. L'amidinohydrazone de para-n-octylorxyacétophénone et son chlorhydrate. L'amidinohydrazone de para-n-décyloxyacétophénone et son chlorhydrate . 25 Lr amidinohydrazone de méta-n-heptyloxyacétophénone et son chlorhydrate. L'amidinohydrazone de méta-n-octyloxyac étophénone et son chlorhydrate . L ' amidinohydrazone de méta-n-décyloxyacétophénone et son 30 chlothydrate. L'amidinohydrazone de méta-n-dodécyl oxyac étophénone et son chlorhydrate. Les propriétés antivirales de dérivés d'amidinohydrazone de l'invention citées ci-après ont été étudiées. 35 (A) Tests d'inactivation des virus. Ondissout chacun des composés étudiés dans 4 ml d'eau distillée puis on réalise des dilutions en série avec la solution saline équilibrée de Hanks pour obtenir des solutions d'essai contenant les concentrations indiquées du composé à étudier. On ajoû-40 te à 0,7 ml de chaque solution étudiée un volume égal d'une sus 71 30369 10 2113836 pension aqueuse de virus grippal A^, souche Adachi dans la solution saline de Hanks (titre infectant : 100 DIM^qq/0,1 ml). L' abréviation "DIM" désigne la dose infectante de la membrane. On agite le mélange puis on le laisse reposer pendant 30 minutes à 5 la température ambiante. D'autre part, on prépare des tubes contenant chacun 0,8 ml de solution saline équilibrée de Hanks dans lesquels on a introduit un morceau de membrane chorio-allantoïdien-ne d'oeufs de poule embryonnés de 11 jours et un morceau de coquille d'oeuf. On introduit 0,2 ml du mélange précité dans chaque tu-10 d'incubation pour réaliser l'infection. On incube à 36°C pendant 48 heures puis on examine chaque tube. La concentration inactivante du virus de chaque composé étudié est la concentration minimale du produit donnant une réaction d'hémagglutination négative des cultures de virus. Les résultats des essais d'une catégorie 15 de composés étudiés correspondant à la famule : CH=GH-G=N-NH-G=NH.HC1 ■ » r CHj HH2 20 figurant dans le tableau 1. Tableau 1 ■p -pi Concentration d'inactivation du virus (/ug/ml). H CH, 69 25 3 7 ^8®"17 CH3 ^ C10H21 CH5 2,5 C12H25 CH3 2,97 Le tableau 2 regroupe les résultats obtenus pour une autre catégorie de composés étudiés correspondant à la formule ï yj -CH=C - (jUN-NH - Kv Ô 35 Tableau 2 a , Concentration d'inactivation R B? du virus (Jtag/ml). n-C6H130 H 70 H 83 40 5O 71 30369 2113836. n~G8H17° b-o10H21o n-CgH^O n-G10H210 H H H ch, ge! 5 7 25 40,5 21,5 Le tableau 3 regroupe les résultats obtenus pour une autre catégorie de composés étudiés correspondant à la formule : R - 10 _c=n-kh-c=:nh.hci cïïj HH2 Tableau 3 r' n-C5H110 15 n-°6H13° n-GyH^^0 n_C8H17° n"C10ïï21° Concentration d1inactivation du virus 70 55 16 11 2 Le tableau 4 regroupe les résultats obtenus pour une autre 20 catégorie de composés étudiés correspondant à la formule : 25 30 35 R' n-C^O n-C^H^O n-C6Hi30 n-C^H^ t^O n-C8Hi?0 n"°10H2l° n—G^| 2^25^ —C=N-IîH- G =IÏH. HC1 GHj NH2 Tableau 4 Concentration d'inactivation du virus £ug/ml). 53 58 37 15 11 7 9 (B) Essai de suppression de la multiplication virale. On dilue à 10 DIO^q, en utilisant la solution saline équilibrée de Earle à laquelle on a ajouté de la lactalbumine, une souche de virus gripal (PR8) congelée à -70°C, et on inocule avec la suspension virale obtenue par voie allantoïdienne à raison de 0,1 40 ml par oeuf des oeufs de poule embryonnés de 10 jours. On utilise 71 30369 2113836 10 oeufs embryonnés pour chaque détermination. Après infection virale, on introduit dans les oeufs infectés une solution du composé étudié dans le méthanol et l'eau à des concentrations diverses et on incube pendant 48 heures. On détermine les unités hémaggluti-5 nantes qu'on exprime en pourcentage des témoins. On exprime les pourcentages obtenus en pourcentages de suppression de la multiplication virale. On règle les quantités de composés étudiés de telle sorte qu'on obtienne moins de 100 % de survie des oeufs infectés lorsqu'on incube les oeufs 24 heures après administration 10 d.u composé étudié. Le tableau 5 regroupe les résultats obtenus pour la catégorie de composés étudiés correspondant à la formule î R 0^ E0-^ AS -CH=CH-Ç=MH-C 15 l CH, -C-NH.HC1 » HH 2 Tableau 5 E 1 Dose dilution virale ^g/oeuf) (DIO, 50 10-8) 20 gioH21 CH, C12ïï25 CH, 25 500 250 125 62,5 500 250 125 62,5 10-7 10~7 10^7 10"7 10"7 1Q~7 10-7 10~7 Suppression de la multiplication virale (%) 99,6 95,5 91,3 93,0 98,9 97,8 99,2 98,0 Le Tableau 6 regroupe les résultats obtenus pour la catégorie de composés étudiés correspondant à la formule î 30 C=N-NH- Q 35 Tableau 6 r C8H17° R- H 40 Dose Çug/oeuf) 1000 500 250 (DIO Dilution virale 50 ' 10 10-6 10 -6 Suppression de la multiplication virale (%) 96,4 9^,2 93,6 71 30369 2113836 Le tableau 7 regroupe les résultats obtenus poux la catégorie de composés étudiés correspondant à la fcraule : - G=N-NH-C =NH. HG1 \__/ GHj lÎH2 Tableau 7 Dose Dilution virale Suppression de la £ug/oeuf) (DIO[-A : 10~7) multiplication virale 50 (#> 10 G8E1?0 200 10-4 93,2 200 10~5 98,1 200 10~6 100,0 C.nH?. 200 10"4 98,2 200 10-5 92j4 15 200 10"6 95,8 (C) Test d'inhibition de la multiplication virale. On ajoute 0,1 ml d'une solution contenant une concentration déterminée d'un composé étudié qu'on a dilué avec la solution sa-line équilibrée de Hanks à 0,8 ml de solution saline équilibrée de Hanks contenant un morceau de membrane chorio-allantoïdienne et un morceau de coquille d'oeuf d'oeufs de poule embryonnés de 11 jours. On ajoute au mélange 0,1 ml d'une suspension de virus grippal A2, souche Adachi, titrant 100 DIM^qq/0,1 ml. On agite les 25 cultures à 36°C pendant 48 heures. On détermine par réaction d* hémagglutination la concentration minimale de produit donnant une réaction d*hémagglutination négative. Cette concentration minimale de produit correspond à la concentration inhibant la multiplication virale. 50 Le tableau 8 regroupe les résultats obtenus pour la catégorie de composés étudiés correspondant à la formule : C=N-NH-C=NH.HC1 nh2 35 Tableau 8 _5 Concentration inhibant la multiplie»- tion virale (oig/ml). 40 n-C^H^O 19 n-C6H130 38 38 21 s.' ~c7H150 n-CgHi?0 71 30369 2113836 20 25 n-C^gH^O 55 Le tableau 9 regroupe les résultats obtenus pour la catégorie de composés étudiés correspondant à la formule : .HCl NH0 30 10 Tableau 9 r5 Concentration inhibant la multiplication virale (/ug/ml). i-C^O 14 n-C^H^O 10 n-C6H130 14 n-C^H^^O 13 15 29 n—CiQH210 48 n-ci2H25° 131 (D) Détermination de la concentration toxique pour l'embryon de poulet. On réalise une série de dilutions du composé étudié dans la solution saline équilibrée de Hanks pour obtenir des solutions d' essai contenant une concentration déterminée en composé à étudier. On introduit 0,1 ml des solutions d'essai dans des tubes d'incubation contenant un morceau de menu-brane ehorio-allantoïdienae d' oeuf de poule embryonné de 11 jours et un morceau de coquille d* oeuf ainsi que 0,9 ml de solution saline équilibrée de Hanks. On ferme les tubes et on les agite à 36°C pendant 48 heures. On lave légèrement la membrane chorio-allantoïdienne au tampon salin phosphaté (PBS) puis on introduit pendant 1 à 2 minutes dans une solution à 0,5 % de bleu Trypan dans le PBS. Ensuite on lave complètement la membrane au PBS. La concentration du composé étudié donnant une coloration bleu foncé de la membrane après lavage complet au PBS correspond à la concentration toxique du composé étudié. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 10 ci-dessous. 35 Tableau 10 Composés étudiés COnCS!/m!)°n tOXiqU6 40 Chlorhydrate d* amidinohydrazone de 3-méthoxy-4-hydroxybenzalac étone 125 Chlorhydrate d*amidinohydrazone de 3-mé thoxy-4-n-oc tyloxybenz alac étone 17,5 71 30369 15 2113836 Chlorhydrate d1amidinohydrazone de 3-méthoxy-4-n-décyloxybenzalacétone 52,6 Chlorhydrate d1amidinohydrazone de 3-méthoxy-4-n-lauryloxybenzalac étone 75 » 0 5 (E) Détermination de la toxicité aiguë chez la souris. Comme précédemment indiqué les dérivés d'amidinohydraeone de benzalacétone ou d'acétophénone de l'invention ont une faible toxicité pour les animaux à sang chaud. Ceci est prouvé par l'ad-10 ministration orale à la souris des composés étudiés figurant ci-dessous et la détermination de leur DL^q. A titre comparatif on étudie selon le même mode opératoire le chlorhydrate de 1-adaman-tanamine, qui est un agent antiviral connu. Les résultats des essais figurent dans le tableau 11 ci-dessous. 15 Tableau 11 Composés étudiés ^50 Chlorhydrate d1amidinohydrazone de para-décyloxybenzalacétone 2 000 mg/kg 2q Chlorhydrate d* amidinohydrazone de 3- méthoxy-4—décyloxybenzalacétone 2 500 mg/kg Chlorhydrate d ' amidinohydrazone de méta- dodécyloxybenzalacétone 2 000 mg/kg Chlorhydrate de 1-adamantanamine 2^ (comparatif) 15 000 mg/kg (F) Test de détermination de l'effet d'augmentation de la survie de souris infectées par le virus grippal. On anesthésie légèrement à l'éther éthylique des souris de souche ICR âgées de 3 semaines (pesant 9-11 g) puis on les infecte par voie nasale avec le virus grippal (PR8). On administre par voie orale du chlorhydrate d'amidinohydrazone de. 3-méthoxy-4-décyloxybenzalacétone à la dose de 37,5 mg/kg, deux fois par jour pendant trois jours. On observe les souris traitées pendant 8 jours. Le nombre moyen de jours de survie des souris infectées figure dans le tableau ci-dessous. Tableau 12 30 35 Composé étudié durée moyenne de survie 40 Chlorhydrate d'amidinohydrazone de 3-méthoxy-4-décyloxybenzalacétone 6,2 jours 71 30369 16 2113836 Témoins (non traités) 4,7 jours Les résultats du tableau ci-dessus montrent que la moyenne de survie des souris traitées est augmentée d'environ 1,5 jours par rapport aux témoins. Un prolongement de la survie d'environ 5 1,5 jours prouve l'effet thérapeutique remarquable du composé étudié car les jeunes souris étudiées résistent normalement mal aux infections grippales. (G) Test de détermination de l'effet d'inhibition de la multiplication du virus grippal pulmonaire chez la souris. 10 On anesthésie légèrement à l'éther éthylique des souris de souche ICE âgées de 3 semaines (pesant 9 - 11 g) puis on les infecte par voie intranasale avec un virus grippal pulmonaire (A/PR8). On injecte ensuite par voie intrapéritonéale les composés étudiés figurant ci-dessous deux fois par jour aux doses indiquées ci-15 dessous pendant 3 jours après infection par le virus. A titre comparatif on administre également de la même façon le chlorhydrate de 1-adamantanamine qui est un agent antiviral connu à des groupes de souris témoins. 72 heures après l'infection on sacrifie les souris et on isole le virus du poumon de façon connue. On détermine alors 20 le pourcentage d'inhibition de la multiplication virale en titrant les unités hémagglutinantes de façon connue. On calcule le pourcentage d'inhibition de la multiplication virale selon l'équation suivante ï titre hémagglutinant du groupe traité par le composé étudié 25 titre hémagglutinant du groupe témoin non traité """")x100 Les résultats obtenus figurent dans le tableau 15 ci-dessous. Tableau 15 Pourcentage d'inhibition aux doses quotidiennes de : 2/i 2x52x 10 2x 50 2x100 2 x150 3 P mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/fcg Chlorhydrate d'amidinohydrazone de 3-méthoxy-4-décyloxybenzal- 53,4 92,0 - - --acétone Chlorhydrate d'amidinohydrazone - 53,9 - - -35 de p-décyloxybenzalacétone Chlorhydrate d'amidinohydrazone g ga 7 _ _ _ de m-dodécyloxybenzalacétone ^r Chlorhydrate de 1 -adamantanamine - - 47,0 63,4 81,0 (comparatif) 40 Les résultats des tableaux ci-dessus montrent que les dérivés 71 3036$ 17 2113836 d'amidinohydrazone de benzalacétone ou d'acétophéno® de l'invention constituent des agents antiviraux efficaces utiles dans le traitement thérapeutique des infections grippales. L'invention concerne donc sous tm troisième aspect le traitement des infections 5 provoquées par le virus de la grippe, consistant à administrer une dose efficace d'un dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone ou d'acétophénone de formule générale (I) et plus particulièrement de formule (II), (III) ou (IV) à l'hôte infecté. Les exemples suivants illustrent à titre purement explicatif 10 mais nullement limitatif la préparation des dérivés d'amidinohydrazone de benzalacétone ou d'acétophénone selon l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de 1 ' amidinohydrazone de la 3,4-» dihydroxybenzalacétone. 15 A 20 ml de méthanol on ajoute 1,8 g (1/100 mole) de 3,4-dihy- droxybenzalacétone et 1,4 g (1/100 mole) de bicarbonate d'amino-guanidine. On acidifie le mélange en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré et en agitant. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 30 minutes à re-20 flux pour précipiter des cristaux jaunes. Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux précipités. Rendement 2,4 g. Point de fusion 228 - 229°C. La recristallisation dans une solution aqueuse diluée d'étha-nol donne 1,9 g (rendement 70,4 %) d'aiguilles jaunes fondant en-25 tre 229 et 230°0 qu'on identifie comme étant constituées de chlorhydrate d'amidinohydrazone de 3,4-dihydroxybenzalacétone. Analyse élémentaire Théorique î G 48,80 H 5,58 N 20,70 % Trouvée : C 48,80 H 5,69 K 20,55 % 30 EXEMPLE 2 Préparation du chlorhydrate de l'amidinohydrazone de la 3-méthoxy-4-hydroxybenzalacétone. On introduit dans 30 ml d'éthanol 1,9 g (1/100 mole) de 3-méthoxy-4-hydroxybenzalac étone et 1,4 g (1/100 mole) de bicarbona-35 te d'amino-guanidine. On acidifie la solution en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en agitant. Après avoir chauffé le mélange pendant 30 minutes à reflux on le refroidit pour précipiter un produit cristallin jaune qu' on sépare ensuite par filtration. Rendement 2,5 g (91,9%)* Point 40 de fusion : 220 -222°C. La recristallisation de ce produit dans 1* 71 30369 18 2113836 éthanol donne 2,1 g (rendement 73 %) d'aiguilles jaune clair fondant entre 214- - 216°C qu'on identifie comme étant constituées de chlorhydrate d'amidinohydrazone de 3-méthoxy-4~hydroxybenzalacéto-ne. 5 Analyse élémentaire Théorique : C 50,62 H 6,02 N 19,68 % Trouvée : C 50,51 H 6,22 N 19,52 % EXEMPLE 5 Préparation du chlorhydrate de 1»amidinohydrazone de la 3,4-10 diméthoxybenz alac étone. On introduit dans 15 ml de méthanol 2 g (1/100 mole) de 3,4-diméthoxybenzalacétone et 1,4 g (1/100 mole) de fcbarbonate d'ami-noguanidine- et on acidifie la solution en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en agitant. 15 Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant 30 minutes au bain-marie on le refroidit pour précipiter un produit cristallin jaune qu'on sépare ensuite par filtration. Rendement 2,8 g. La recristallisation de ce produit dans le méthanol donne 1,8 g (rendement 60 %) d'aiguilles jaune clair fondant entre 209 - 210°C 20 qu'on identifie comme étant constituées du produit désiré. Analyse élémentaire Théorique : C 52,26 H 6,41 N 18,75 % Trouvée : C 52,49 H 6,51 K 19,05 % EXKMPLE 4 25 Préparation du chlorhydrate de l'amidinohydrazone de la 3- mé thoxy-4-n-hexyloxybenzalac étone. On introduit dans 10 ml de méthanol 2,8 g (1/100 mole) de 3-méthoxy-4-n-haxyloxybenzalacétone et 1,4 g (1/100 mole) de bicarbonate d1 aminoguanidine et on acidifie la solution en ajoutant 30 goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en agitant. On chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute aux cristaux jaunes résiduels de l'éther éthylique et on mélange soigneusement. On recueille par filtration les cristaux non dissous. Reii-35 dement 3,5 g» Point de fusion 183 - 185°0. La recristallisation de ce produit cristallin donne 2,9 g (rendement 78,4 %) de cristaux jaunes en forme de colonne fondant entre 185 - 187°C qu'on identifie comme étant constitués du chlorhydrate de 1' amidinohydrazone de la 3-méthoxy-4-n-hexyloxybenzalacétone. 40 Analyse élémentaire 71 30369 19 2113836 Théorique ; C 58,61 H 7,92 N 15,19 % Trouvée : G 58,58 H 7,95 N 15,25 % EXEIIPLE 5 Préparation du chlorhydrate de 1 ' amidinohydrazone de la 3-5 méthoxy-4-n-octyloxybenzalacétone. Dans 10 ml d'éthanol on introduit 1,5 g (1/200 mole) de 3-méthoxy-4-n-octyloxybenzalacétone et0,7 g (1/200 mole) de "bicarbonate d'aminoguanidine, et on acidifie la solution en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en agitant. 10 On chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther éthylique aux cristaux jaunes résiduels et on triture soigneusement. On recueille par filtration les cristaux insolubles. Rendement 1,7 g» Point de fusion 167 - 168°C. Lorsqu'on recris-15 tallise le produit cristallin dans le méthanol on obtient 1,4 g (rendement 70 %) d'aiguilles jaune pâle fondant à 171 - 172°C qu' on identifie comme étant constituées du produit désiré. Analyse élémentaire Théorique : C 60,51 H 8,38 N 14,11 % 20 Trouvée : G 60,72 H 8,56 N 14,09 % EXEMPLE 6 Préparation du chlorhydrate de 1'amidinohydrazone de la 3,4-di-n-octyloxybenzalac étone. Dans 15 ml d'éthanol on introduit 2 g (1/200 mole) de 3,4-di-25 n-octyloxybenzalacétone et 0,7 g (1/200 mole) de bicarbonate d' aminoguanidine et on acidifie la solution en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en agitant. On chauffe à reflux la solution pendant 30 minutes puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther éthy-30 lique aux cristaux jaunes résiduels et on triture soigneusement. On recueille par filtration les cristaux insolubles. Rendement 2,1 g. Le point de fusion est indéterminé car ce produit diminue de volume au voisinage de 68°C et fond vers 145°C en prenant un aspect opaque. 35 Lorsqu'on recristallise ce produit dans l'éthanol on obtient 1,5 g (rendement 60 %) d'aiguilles jaunepale fondant à 150 - 1&-°G qu'on identifie comme étant constituées du produit désiré. Analyse élémentaire Théorique : C 65,49 H 9,57 lî 11,32 % 40 Trouvée : C 65,60 H 9,71 U 11,50 % 71 30369 2113836 KTTttfPLE 7 Préparation du chlorhydrate de 1'amidinohydrazone de la 3-méthoxy-4-n-décyloxybenzalacétone. Dans 10 ml d'éthanol on introduit 1,7 g (1/200 mole) de 3-^ méthoxy-4—n-décyloxybenzalacétone et 0,7 g (1/200 mole) de bicarbonate d'aminoguanidine, et on acidifie la solution obtenue en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en agitant. Après avoir chauffé la solution à reflux pendant 30 minutes on chasse le solvant par distillation sous pression réduite 10 pour obtenir un résidu formé de cristaux brun jaunâtre. On triture soigneusement le produit cristallin avec de l'éther éthylique et on recueille par filtration les cristaux insolubles. Rendement 1,6 g. Lorsqu'on recristallise les cristaux dans le méthanol on ob-tient 1,5 g (rendement 71,4 %) d'aiguilles jaune pâle fondant à 151 - 154°0 qu'on identifie comme étant constituées du chlorhydrate de 1 ' amidino hydrazone de 3-méthoxy-4—n-décyloxybenzalac étone désiré. Analyse élémentaire 20 Théorique î G 62,17 H 8,77 N 13,18 % Trouvée î C 62,19 H 8,91 N 13,11 % KYRMPT.T: « Préparation du chlorhydrate de 1 ' amidinohydrazone de la 3-méthoxy-4—n-lauryloxybenzalacétone. 25 On introduit dans 10 ml d'éthanol 1,8 g (1/200 mole) de 3- méthoxy-4—n-lauryloxybenzalacétone et 0,7 g (1/200 mole) de bicarbonate d'aminoguanidine et on acidifie la solution obtenue en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en agitant. Après avoir chauffé à reflux la solution pendant 30 minutes on 30 chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On triture soigneusement les cristaux jaunes résiduels avec de l'éther éthylique et on recueille par filtration les cristaux insolubles. Rendement 2,2 g. Point de fusion 112°G (avec décomposition). Lorsqu'on recristallise ce produit cristallin dans le méthanol, 35 on obtient 1,8 g (rendement 78,3 %) de cristaux jaune-pâle fondant à 150 - 152°G qu'on identifie comme étant constitués du produit N 12,37% N 12,22 % désiré. Analyse élémentaire Théorique : G 63,62 H 9,21 40 Trouvée : G 63,59 H 9,24 71 30369 2113836 TCTRMPLE 9 Préparation du chlorhydrate de 1'amidinohydrazone de la 3,4-di-n-lauryloxybenzalac étone. Dans 40 ml d'éthanol on introduit "1,7 S (1/300 mole) de 3,4-5 di-n-lauryloxybenzalacétone et 0,45 g (1/300 mole) de bicarbonate d*aminoguanidine et on acidifie la solution en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré en agitant. Apès avoir chauffé la solution à reflux pendant 30 minutes on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On triture soigneuse-10 ment les cristaux jaunes résiduels avec de l'éther éthylique et on recueille par filtration les cristaux insolubles. Rendement 2,6 g. Oe produit cristallin a un point de fusion indéterminé car il tend à fondre au voisinage de 100°C et il fond presque totalement au voisinage de 180°G mais en prenant tm aspect opaque. 15 La recristallisation de ce produit dans l'éthanol donne 1,2 g (rendement 66,7 %) d'aiguilles jaunepâle fondant à 177 - 182°C qu! on identifie comme étant constituées du produit désiré. Analyse élémentaire Théorique : C 69,21 H 10,46 N 9,22 % 20 Trouvée î 0 69,06 H 10,75 H" 9,11 % EXEMPLE 10 1 1 Préparation du chlorhydrate de N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la benzalacétone. On ajoute une quantité catalytique d'acide chlorhydrique à 25 une solution de 2,01 g (0,01 mole) de dichlorhydrate de N1,K^-té-traméthylèneamidinohydrazine et 1,46 g (0,01 mole) de benzalacétone dans 15 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement on sépare par filtration les cristaux précipités on les lave avec un petit volume d'éthanol 30 et on les sèche pour obtenir 2,21 g (rendement 75 %) de cristaux jaunes fondant à 264 - 266°0. La recristallisation de ce produit dans une solution aqueuse à 17 % d'éthanol donne une poudre jaune pâle fondant à 265,5 - 266,5 °G qu'on identifie comme étant constituée du produit désiré. 35 Analyse élémentaire Théorique pour G15E21N4C1 : 0 61,53 H 7,23 N 19,14 % Trouvée : 0 61,36 H 7,19 N 19,11 % EXEMPLE 11 ^ Préparation du chlorhydrate de N ,N -tétraméthylèneamidino- 40 hydrazone de la p-nitrobenzalacétone. 71 30369 2113836 On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 10 si ce n'est qu'on utilise une quantité équimoléculaire de p-nitrobenzalacétone à la place de la benzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme de petites tables jaunes fondant à 213 -5 213,5°C (après recristallisation dans l'éthanol) avec un rendement de 71 %. Analyse élémentaire Théorique pour G15H20°2N5G1 : 0 53,33 H 5,97 N 20,73 % 10 Trouvée : 0 53,23 H 5,80 N 20,58 % EXEMPLE 12 - A A Préparation du chlorhydrate de N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de 1^ -méthylbenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 15 10 si ce n'est qu'on remplace la benzalacétone par une quantité équimoléculaire d'c* -méthylbenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre incolore fondant à 238 - 239,5°0 (avec décomposition) (après recristallisation dans l'éthanol) avec un rendement de 74- %• 2° Analyse élémentaire Théorique pour C10H2$N4C1 : G 62,63 H 7,56 N 18,26 % Trouvée : C 62,31 H 7,57 N 18,29 % EXEMPLE 13 *1 *1 Préparation du chlorhydrate de la M ,N -tétraméthylèneamidi-25 nohydrazone de la p-hydroxybenzalac étone. On introduit dans 7ml d'éthanol 0,81 g (0,005 mole) de p-hydroxybenzalac étone et 0,83 g (0,005 mole) de dichlorhydrate de n'', H^-tétraméthylèneamidinohydrazine et on ajoute à la solution une quantité catalytique d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange 30 à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on sépare par filtration du mélange réactionnel les cristaux précipités, on les lave avec un petit volume d* éthanol anhydre et on les sèche pour obtenir 1,30 g (rendement 84 %) d'une poudre jaune fondant à 270 -270,5°C. La recristallisation dans une solution aqueuse à 85 % d* 35 éthanol donne une poudre jaune clair fondant à 271 - 271,5°C. Analyse élémentaire Théorique pour : C 58,34 H 6,85 H 18,14 % Trouvée : C 58,61 H 6,64 H 18,30 % EXEMPLE 14 ————— y. y. 40 Préparation du chlorhydrate de la N ,ïï" -tétraméthylèneamidi- 71 30369 23 2113836 nohydrazone de la p-méthoxybenzalac étone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 14 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenz§lacêtone par de la p-méthoxybenzalacétone. On pbtient le produit désiré sous forme de 5 cristaux jaunes en forme de colonnes fondant à 260 - 261°G (avec décomposition) (après recristallisation dans l'éthanol) avec un rendement de 67 %• Analyse élémentaire Théorique pour C^gH^ON^Cl : C 59,52 E 7,18 N 17,36 % 10 Trouvée : C 59,31 H 7,33 N 17,13 % EXEMPLE 15 Si A Préparation du chlorhydrate de la N jE" -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-éthoxybenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 15 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-éthoxybenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune fondant à 250 - 251°C (avec décomposition) avec un rendement de 92 %. Analyse élémentaire 20 Théorique pour C^r^OH^Cl : C 60,61 H 7,48 N 16,63 % Trouvée : C 60,52 H 7,53 N 16,68 % EXEMPLE 16 —————— y. ^ Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-n-propoxybenzalacétone. 25 On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-n-propoxybenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme de cristaux jaunes en forme de colonnes fondant à 230 - 230,5°C (après recristallisation dans l'éthanol 30anhydre) avec un rendement de 74 %. Analyse élémentaire Théorique pour C^gH^ON^Cl : C 61,61 H 7,76 N 15,97 % Trouvée : C 61,71 H 7,93 N 15,97 % EXEMPLE 17 y\ A 35 Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-n-butoxybenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-n-butosybenzalacétone. On obtient le produit; 40 désiré sous forme d'une poudre jaune clair fonuant à 227 - 228°C 10 15 71 30369 ^ 2113836 avec un rendement de 83 %• Analyse élémentaire Théorique pour C^Hg^ON^Cl î C 62,53 H 8,01 n 15,36 % Trouvée : G 62,55 H 8,19 N 15,46 % EXEMPLE 18 1 1 Préparation du chlorhydrate de la îf ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-n-pentyloxybenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-n-pentylozybenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune clair fondant à 223 -224 °C avec un rendement de 84 %. Analyse élémentaire Théorique pour C^^ON^Cl î C 63,39 H 8,25 N 14,79 % Trouvée ï C 62,98 H 8,19 N 14,75 % 19 "i *1 Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-n-hexyloxybenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire du p-n-hexyloxybenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune clair fondant à 221 -221,5°G avec un rendement de 74 %. Analyse élémentaire Théorique pour : C 64,18 H 8,46 N 14,26 % Trouvée G 64,14 H 8,34 N 14,12 % EXEMPLE 20 A A Préparation du chlorhydrate de la N ,H -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-n-heptyloxybenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans 1*exemple 13 50 si cen1 est qu'on remplace la p-hydrosybenzalacétone par une quanti-té équimoléculaire de p-n-heptyloxybenzalac étone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune clair fondant à 215 -216° C avec un rendement de 73 %• Analyse élémentaire Théorique pour C^^OH^Cl î G 64,92 H 8,67 N 13,77 % Trouvée ï C 64-,90 H 8,89 N 13,77 % EXEMPLE 21 ' A A Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidho-hydrazone de la p-n-octyloxybenzalacétone. tv 20 71 30369 25 2113836 On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-n-octyloxybenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune fondant à 213 -5 213,5°C avec un rendement de 77 Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl î 0 65,61 H 8,86 N 13,31 % Trouvée : G 65,75 H 8,87 N 13,15 % EXEMPLE 22 1 1 10 Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidÎEO- hydrazone de la p-n-décyloxybenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13, si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-n-décyloxybenzalacétone. On obtient 15 le produit désiré sous forme de tables cristallines jaunes fondant à 209 - 209,5°C (après recristallisation dans l'éthanol anhydre) avec un rendement de 74 %• Analyse élémentaire Théorique pour C^H^GfyCl ï G 66,86 H 9,20 n 12,48 % 20 Trouvée î C 66,70 H 9,55 h 12,25 % EXEMPLE 23 A A Préparation du chlorhydrate de la H ,N -tétraméthylèneamiddEfi-hydrarone de la p-hydroxy-^ -méthylbenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 25 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-hydroxy-ot -méthylbenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme de tables cristallines jaune clair fondant à 223,5 - 224°C (après recristallisation dans le méthanol) avec un rendement de 75 %• 30 Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl : G 59,52 H 7,18 N 17,36 % Trouvée î C 59,69 H 7,37 N 17,15 % EXEKPLE 24 A A Préparation du chlorhydrate de la F ,H -tétraméthylèneamidino-35 hydrazone de la p-méthoxy-o(-méthylbenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par line quantité équimoléculaire de p-méthoxy-c*-méthylbenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme de tables cristallines inco-40 lores fondant à 228 - 228,5°C (après recristallisation dans 1' 71 30369 2113836 éthanol anhydre) avec un rendement de 58 %. Analyse élémentaire Théorique pour C^^ON^Gl î G 60,61 H 7,48 N 16,63 % Trouvée : C 60,49 H 7,58 N 16,61 % 5 EXKftrPLE 25 1 1 Préparation du chlorhydrate de la 1T ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-éthoxy-*^ -méthylbenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quan-10 tité équimoléculaire de p-éthoxy-^-méthylbenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme de tables cristallines incolores fondant à 201 - 202°G (avec décomposition) (après recristallisation dans l'éthanol anhydre) avec un rendement de 39 %• Analyse élémentaire 15 Théorique pour C18H270N4C1 : C 61,61 H 7,76 N 15,97 % Trouvée : C 61,70 H 7,70 H 16,00 % EXEMPLE 26 Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-propoxy-° 20 On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par line quantité équimoléculaire de p-propoxy-° Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl : C 62,53 H 8,01 N 15,36 % Trouvée ï C 62,79 H 8,31 N 15,03 % EXEMPLE 27 30 Préparation du chlorhydrate de la ^''-tétraméthylèneamidino hydrazone de la p-butoxy-o On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-butoxy-c*-méthylbenzalacétone. On obtient 35 le produit désiré sous forme de tables cristallines incolores fondant à 197 - 199°C avec un rendement de 87 %• Analyse élémentaire Théorique pour C20H5iGH4Cl ï C 63,39 H 8,27 h 14,79 % Trouvée ; G 63,56 H 8,00 N 14,87 % net EXEMPLE 28 71 30369 2113836 Préparation du chlorhydrate de la S ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-pentyloxy-©(-méthylbenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quan-5 tité équimoléculaire de p-pentyloxy-ot -méthylbenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme de tables cristallines incolores fondant à 186 - 188°0 (avec décomposition) (après recristallisation dans l'éthanol anhydre) avec un rendement de 54%. Analyse élémentaire 10 Théorique pour 02>|H^^0N4C1 : G 64,18 H 8,46 N 14,26 % Trouvée : G 64,18 H 8,84 N 13,85 % exemple 29 A A Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-hexyloxy-0* -méthylbenzalacétone. 15 On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-hexyloxy-s* -méthylbenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme de petites tables cristallines incolores fondant à 186 - 187°0 (avec décomposition) avec un ren-20 dement de 37 %• Analyse élémentaire Théorique pour C^^ON^Cl : C 64,92 H 8,67 N 13,77 % Trouvée : 0 65,32 H 8,93 N 13,45 % EXEMPLE 30 A A 25 Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidino hydrazone de la p-heptyloxy-o(-méthylbenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-heptyloxy-o*-méthylbenzalacétone. On 30 obtient le produit désiré sous formes de tables incolores fondant à 186 - 188°C (avec décomposition) (après recristallisation dans l'éthanol anhydre) avec un rendement de 62 %. Analyse élémentaire Théorique pour Gg^H^OM^Gl î C 65,61 H 8,86 N 13,31 % 35 Trouvée : G 65,38 H 9,10 N 12,93 % EXEMPLE 31 1 1 Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-octyloxy-o;-méthylbenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 40 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quan 71 30369 28 2113836 tité équimoléculaire de p-octyloxy- 5 Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Ci : C 66,26 H 9,04 N 12,88 % Trouvée : C 66,69 H 9,21 N 12,73 % EXEMPLE 52 xi A Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidino-10 hydrazone de la p-décyloxy- On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-décyloxy-0(-méthylbenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme de petites tables incolores fon-15 dant à 193 - 194°C (après recristallisation dans l'éthanol anhydre) avec un rendement de 59 %• Analyse élémentaire Théorique pour C^H^GN^Cl : C 67,4? H 9,36 N 12,10 % 20 Trouvée : C 57,67 H 9,17 N 12,00 % exemple 33 A A Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-n-dodécyloxybenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 25 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-n-dodécyloxybenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune fondant à 199 -200°6 (après recristallisation dans l'éthanol) avec un rendement de 72 %. 30 Analyse élémentaire Théorique pour CgyH^OH^Cl î G 67,96 H 9,51 N 11,74 % Trouvée : G 67,80 H 9,80 N 11,62% EXEMPLE 34 A A Préparation du chlorhydrate de la. N ,N —tétraméthylèneamidino-35 hydrazone de la p-n-hexadécyloxybenzalacétone. On conduit la réaction de la même façon que dans l'exemple 13 si ce n'est qu'on remplace la p-hydroxybenzalacétone par une quantité équimoléculaire de p-n-hexadécyloxybenzalacétone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune fondant à 195 -40 196°C (après recristallisation dans l'éthanol) avec un rendement de 70 %. 71 30369 a? 2113836 Analyse élémentaire Théorique pour G31H530N4G1 : Trouvée : EXFifcPLE 35 5 Préparation du chlorhydrate de 1' amidînohydrasone de la p-ii- butoxyac étophénone. On acidifie un mélange de 1,92 g (0,01 mole) de p-n-butoxy-acétophénone et de 1,36 g (0,01 mole) de bicarbonate d8amidinohy-drarine dans 10 ml d'éthanol par de l'acide chlorhydrique concen-10 tré puis on chauffe à reflux pendant 1 heure au bain de vapeur. Après refroidissement on sépare par filtration les cristaux précipités pour récupérer 1,29 g (rendement 45 %') de petites tables incolores fondant à 185 - 187°C qu'on identifie comme étant constituées du produit désiré. Le point de fusion de cette substance 15 cristalline reste le même après recristallisation. Analyse élémentaire Théorique pour c^h^oh^cl î C '54,83 H 7,43 h 19,67 % Trouvée : G 55,10 E 7,36 Sî 19,83 EXEMPLE 36 20 Préparation du chlorhydrate de 1 ' amidinohydrazone de la p-n- pentyloxyac étophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qu* on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de p-n-pentyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré 25 sous forme de petites tables incolores fondant à 164 - 165CG avec un rendement de 63 %. Analyse élémentaire Théorique pour C^H^jOH^Cl : G 56,27 H 7,76 ÎT 18,75 % Trouvée : C 56,56 H 7,54 N 18,86 % 30 EXEMPLE 37 Préparation du chlorhydrate dT amidinohydrazone de la p-n-hexyloxyac étophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qu' on remplace la p-n-butoxyac étophénone par une quantité équimolécu*» 35 laire de p-n-hexyl oxyac étophénone. On obtient le produit désiré sous forme de petites tables incolores fondant à 162 - 163°C avec un rendement de 50 %. Analyse élémentaire Théorique pour C^H^OH^Ci : C 57,59 H 8,05 N 17,91 % 40 Trouvée : G 57,81 H 7,97 N 18,16 % C 69,82 H 10,02 N 10,5'Iïj C 69,53 H 10,07 N 10,38^ 71 30369 30 2113836 EXEMPLE 38 Préparation du chlorhydrate de l'amidinQhydrazone de la p-n-heptyloxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35» si ce n'est c- qu'on remplace la p-n-butoxyac étophénone par une quantité équimoléculaire de p-n-heptyl oxyac étophénone. On obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 133 - 135°C avec un rendement de 46 %. Analyse élémentaire 1Q Théorique pour C^H^ON^Ci : C 58,79 H 8,33 » 17,14- % Trouvée : C 58,51 H 8,20 N 17,20 % EXKMPLE 39 Préparation du chlorhydrate de 1 ' amidinohydrazone de la p-n-octyloxyacétophénone. ^ On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qu'on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de p-n-octyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 131 - 133°C avec un rendement de 37 %. 20 élémentaire Théorique pour : c 59,89 H 8,57 H 16,44 % Trouvée : G 59,90 H 8,50 N 16,20 % EXEMPLE 40 Préparation du chlorhydrate de 1 ' amidinohydrazone de la p-n-décyloxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qu'on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de p-n-décyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme de ptites tables incolores fondant à 135 - 137°C avec un rendement de 22 %. Analyse élémentaire Théorique pour C19H550N4Cl : 0 61,85 H 9,02 N 15,19 % Trouvée ï G 61,75 H 9,07 h 15,36 % -RTEMPUi 41 Préparation du chlorhydrate de 1 * amidinohydrazone de la m-n-butoxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qu* on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de mé ta-n-bu t oxyac étophénone. On obtient le produit désiré sous forme de petites tables incolores fondant à 141 - 142°C 25 30 71 30369 2113836 avec un rendement de 67 %• Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl : C 54,82 H 7,43 N 19,68 % Trouvée : 0 54,03 H 7,52 N 19,77 % 5 EXEMPLE 42 Préparation du chlorhydrate de 1* amidinohydrazone de la m-n-pentyloxyac étophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qu'on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimo-1Q léculaire de m-n-pentyl oxyac étophénone. 0n obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 130 - 131°C avec un rendement de 55 %» Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Ci ' C 56,27 H 7,76 N 18,75 % Trouvée : C 56,38 H 7,74 N 18,87 % EXEMPLE 45 Préparation du chlorhydrate de l'amidinohydrazone de la m-n-hexyloxyacétophénone. 2q On reprend le mode opératoire de l'exemple35 si ce n'est qu' on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de m-n-hexyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 140 - 141°C avec un rendement de 65 %• 25 Analyse élémentaire THéorique pour C^^ON^Cl : C 57,59 H 8,06 H" 17,91 % Trouvée : C 58,00 H 8,07 N 18,07 % TgYBKiPTYR UM- Préparation du chlorhydrate de 1 ' amidinohydrazone de la m-n-30 heptyloxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qu* on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de m-n-heptyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré 35 sous forme d'aiguilles incolores fondant à 132 - 132,5°C avec un rendement de 65 %• Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl : 0.58,79 H 8,33 N 17,14 % Trouvée : G 59,06 H 8,33 E 17,15 % EXEMPLE 45 Préparation du chlorhydrate de 1'amidinohydrazone de la m-n-octyloxyacétophénone. 71 30369 52 2113836 On reprend le mode opératoire de l'exemple. 35 Si ce n'est qu' on remplace p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de m-n-octyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 136 - 137°C avec un rendement 5 de 62 %. Analyse élémentaire Théorique pour r^^O^Cl ' C 59,89 H 8,58 H 16,44 % Trouvée : C 60,26 H 8,34 N 16,51 % EXEMPLE 46 10 Préparation du chlorhydrate de 1 ' amidinohydrazone de la m-n- décyloxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qu'on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de m-n-décyloxyacétophénone. On obtient le produit dési-15 ré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 132 - 132,5°C avec un rendement de 65 %. Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl : C 61,85 H 9,02 N 15,19 % Trouvée s 0 62,48 H 8,96 N 15,16 % 20 EXEMPLE 47 Préparation du chlorhydrate de 1 ' amidinohydrazone de la m-n-dodécyloxyac étophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qu* on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimolécu-25 laire de m-n-dodécyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 129,5 - 130,5°C avec un rendement de 44 %. Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl : G 63,53 H 9,39 N 14,11 % 30 Trouvée : G 63,77 H 9,41 N 14,30 % EXEMPLE 48 Préparation du chlorhydrate de 1 * amidinohydrazone de la m-n-hexadécyloxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35, si ce n'est • 35 qu'on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de m-n-hexadécyl oxyac étophénone. On obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 129,5 - 130,5°C avec un rendement de 70 %. Analyse élémentaire 40 Théorique pour C2^H4^0N4C1 ï C66,27 H10,00 If 12,37 % 71 30369 « 2113836 Trouvée : G 66,51 H 9,69 H" 12,15 % SrKiiiiPT.l? 4Q Préparation du chlorhydrate de 1'amidinohydrazone de l'o-n-butoxyacétophénone. 5 On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qu'on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire d'o-n-butoxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche fondant à 167,5- 169°0 (après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther éthylique) 10 avec un rendement de 40 %. Analyse élémentaire Théorique pour G^^Hg^ON^Ol ; G 54,82 H 7,4-3 N 19,67 % Trouvée ï G 54-,57 h 7,4-3 $ 19,27 % EXEMPLE 50 15 Préparation du chlorhydrate de 1'amidinohydrazone de l'o-n- décyloxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 35 si ce n'est qr.3 on remplace la p-n-butoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire d'o-n-décyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré 20 sous forme d'un solide jaune clair fondant à 82 - 85°G (après recristallisation dans le méthanol) avec un rendement de 40%. Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl ï C 61,85 H 9,02 N 15,19 % Trouvée : C 61,73 H 8,99 lï 15,20 % pq EXEMPLE 51 11 Préparation du chlorhydrate de la F ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-méthoxyacétophénone. On ajoute une quantité catalytique d'acide chlorhydrique à un mélange de 1,50 g (0,01 mole) de p-méthoxyacétophénone et 2,01 g i 1 30 (0,01 mole) de dichlorhydrate de N -tétraméthylèneamidinohydra-zine dans 15 ml d'éthanol, puis on chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on sépare par filtration les cristaux précipités et on les lave à l'éthanol et on les sèche pour obtenir 2,85 g (rendement 96 %) du produit désiré sous forme d' 35 aiguilles incolores fondant à 251 - 252°G. Analyse élémentaire Théorique pour ON^Cl : C 56,65 H7,13 N 18,88 % Trouvée ; C 56,66 H 7,19 N 18,88 % EXEMPLE 52 A A 40 Préparation du chlorhydrate de la N ,1T -tétraméthylèneamidino- 71 30369 34 2113836 hydrazone de 1*acétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 51 si ce n'est qu' on remplace la p-méthoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire d'acétophénone. On obtient le produit désiré sous forme d* 5 une poudre jaune clair fondant à 263,5°C avec un rendement de 57%• Analyse élémentaire Théorique pour C^H^N^Cl : G 58,53 H 7,18 N 21,00 % Trouvée ; C 58,42 H 7,19 N 21,11 Yo exemple 53 i 1 10 Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidi nohydrazone de la p-nitroacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 51 si ce n'est qu* on remplace la p-méthoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de p-nitroacétophénone. On obtient le produit désiré sous 15 forme de petites tables jaunes fondant à 233 - 233,5°C (après re-cristallisation dans l'éthanol) avec un rendement de 90 % Analyse élémentaire Théorique pour C^H^gO^Cl s C 50,08 H 5,87 N 22,46 % Trouvée : G 50,24 H 5,63 N 22,35 % PO EXEMPLE 54 A A Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-n-butoxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 51 si ce n'est qu* on remplace la p-méthoxyacétophénone par une quantité équimolécu-25 laire de p-n-butoxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme de petites tables incolores fondant à 237 - 238°G (après recristallisation dans l'éthanol) avec un rendement de 45%. Analyse élémentaire Théorique pour C^r^ON^d : C 60,25 H 8,03 N 16,53 % 5° Trouvée : G 60,16 H 7,89 H 16,80 % exemple 55 i t Préparation du chlorhydrate de la N ,N —tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-n-pentyloxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 51 si ce n'est qu' 35 on remplace la p-méthoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de p-n-pentyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme de petites tables incolores fondant à 240 - 241°C avec un rendement de 69 %• Analyse élémentaire 40 Théorique pour C^gB^ON^Cl : C 61,26 H 8,28 N 15,88 % 71 30369 2113836 Trouvée : G 60,98 H 8,20 N 16,11 % EXEMPLE 56 1 1 Préparation du chlorhydrate de la N ,N tétraméthylèneamidinohydrazone de la p-n-hexyloxyacétophénone. 5 On reprend le mode opératoire de l'exemple 51 si ce n'est qu' on remplace la p-méthoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de p-n-hexyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme de petites tables incolores fondant à 231 - 232°C avec un rendement de 60 %. 10 Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl : C 62,20 H 8,52 N 15,27 % Trouvée : C 62,17 H 8,64 N 15,02 % EXEEiPLE 57 1 . Préparation du chlorhydrate de la N ,N -tétraméthylèneamidino-15 hydrazone de la p-n-décyloxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 51 si ce n'est qu' on remplace la p-méthoxyacétophénone par une quantité équimoléculaire de p-n-décyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme de petites tables incolores fondant à 212 - 214°C avec 20 un rendement de 74 %. Analyse élémentaire Théorique pour C^H^OH^Cl : C 65,30 H 9,29 N 13,24 % Trouvée : C 65,44 H 9,20 H 13,05 % EXEMPLE 58 A A 25 Préparation du chlorhydrate de la N ,N -pentaméthylèneamidino- hydrazone de la p-n-butoxyacétophénone. On chauffe à reflux pendant 1 heure en présence d'acide chlorhydrique comme catalyseur un mélange de 1,92 g (0,01 mole) de p-n-butoxyacétophénone et 2,15 g (0,01 mole) de di chlorhydrate de n'' , A 30 N -pentaméthylèneamidinohydrazine dans 10 ml d'éthanol. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 20 ml d'éther éthylique pour précipiter les cristaux qu'on sépare par filtration. On obtient 2,17 g clu. produit désiré (rendement 66 %) sous forme de petites tables incolores fondant à 189 - 191 35 Analyse élémentaire Théorique pour C^gl^ON^Cl : 0 61,26 H 8,28 N 15,88 % Trouvée : C 61,40 H 8,21 N 16,01 % EXEMPLE 59 1 1 Préparation du chlorhydrate de la N N -pentaméthylèneamidino-40 hydrazone de la p-n-pentyloxyac étophénone. 71 3Û360 36 /i 2113836 On reprend le mode opératoire de l'exemple 58 si ce n'est qu' on remplace la p-n-butoxyac étophénone par de la p-n-pentyloxyacé-tophénone. On obtient le produit désiré sous forme de petites tables 5 incolores fondant à 179 - 181°C avec un rendement de 80 %. Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl : C 62, 19 H 8,52 N 15,27 % Trouvée : C 62,53 H 8,53 N 15,48 % EXBkPLE 60 - A A 10 Préparatiom du chlorhydrate de la N ,N —pentaméthylèneamidino- hydrazone de la p-n-hexyloxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 58 si ce n'est qu' on remplace la p-n-butoxyacétophénone par la p-n-hexyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blan-15 che fondant à 178 - 179°C avec un rendement de 43 %. Analyse élémentaire Théorique pour C^H^ON^Cl : C 63,06 H 8,73 N 14,71 % Trouvée : G 62,90 H 8,74 N 14,86 % EXEMPLE 61 11 20 Préparation du chlorhydrate de la N ,B" -pentaméthylèneamidino- hydrazone de la p-n-décyloxyacétophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 58 si ce n'est qu* on remplace la p-n-butoxyacétophénone par la p-n-décyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blan— 25 che fondant à 151 - 152°C avec un rendement de 27 %* Analyse élémentaire Théorique pour C^E^GN^Cl ï C 65,95 H 9,46 H 12,82 % Trouvée î C 65,95 H 9,48 N 13,11 % EXEMPLE 62 - . A A 30 Préparation de la N ,N -ahhydro-bis(2-hydroxyéthy 1 )-amidino hydrazone de la p-n-butoxyacétophénone. On chauffe à reflux pendant une heure un mélange de 1,92 g (0,01 mole) de p-n-butoxyacétophénone et 1,80 g (0,01 mole) de i 1 chlorhydrate de la N ,ïî -anhydro-bis-(2-hydroxyéthyl)-amidinohy-55 drazine dans 10 ml d'éthanol. On traite le mélange réactionnel par de l'hydroxyde de sodium de façon connue pour obtenir le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 118 - 119°G (après recristallisation dans l'éthanol) avec un rendement de 41%. Analyse élémentaire 40 Théorique pour ! 0 ^12 H 8»23 N 17,60 % 71 30369 yt 2113836 Trouvée ï C 64,30 H 8,25 H" 17,50 % EXEMPLE 63 —a *■ Préparation de la N ' ,ÏT -arûiydro»bis-(2~hydro:xyéthyl)-amidinc-hydrazone de la p-n-pentyloxyacétophénone. 5 On reprend le mode opératoire de l'exemple 62 si ce n'est g,"e"u on remplace la p-n-butoxyacétophénone par la p-n-pentyloxyacétophénone. On obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 111 - 1*13°C avec un rendement de 76 c/s. Analyse élémentaire 10 Théorique pour C^gH^O^ •. Q 65>05 H 8,49 N 16,85 % Trouvée : G 65,28 H 8,24 N 17,00 % EXKMPLE 64 Préparation de la N ,H' -anhydro-bis(2-hydroxyéthyl)-amidino-hydrazone de la p-n-nexyl oxyac étophénone. On reprend le mode opératoire de l'exemple 62 si ce n'est qu® on remplace la p-n-butoxyacétophénone par la p-n-hexyloxyacétophénone . On obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 104 - 106°C avec un rendement de 73 % • Analyse élémentaire 20 Théorique pour ï C 65,86 H 8,73 N 16,17 % Trouvée : G 65,63 H 8,48 N 16,23 °/° EXEMPLE 65 A A Préparation de la N ,N -anhydro-bis (2-hydroxyéthyl)-amidinohydrazone de la p-n-décyloxyacétophénone. 25 On reprend le mode opératoire de l'exemple 62 si ce n'est qu* on remplace la p-n-butoxyacétophénone par la p-n-décyloxyacétophé-none. On obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 109 - 110°C avec un rendement de 73 %• Analyse élémentaire 30 Théorique pour C23H38°2N4 ! G 68,62 H 9,5"1 ÎT 13,92 % Trouvée : G 68,91 H 9,70 ïïf 14,14 % EXELPLE 66 Préparation du chlorhydrate de la ïï ,N -anhydro-bis(2-hydro-xyéthyl)-amidinohydrazone de la p-n-butoxyacétophénone. 35 On dissout dans le chloroforme le produit de l'exemple 62 sous forme de sa base libre. On fait barboter du gaz chlorhydrique dans la solution pour obtenir le chlorhydrate recherché sous forme d' aiguilles incolores fondant à 156 - 157°0. Analyse élémentaire 40 Théorique pour C17H2?02îï4Gl ï 0 57,53 h 7,67 N 15,79 % 71 30369 58 2113836 Trouvée î G 56,76 H 7,66 N 15,96 % EXEMPLE 67 s\ y\ Préparation du chlorhydrate de la N ,N -anhydro-bis-(2-hydro-xyéthyl) -amidinohydrazone de la p-n-pentyloxyac étophénone. . 5 On dissout dans le chloroforme le produit de l'exemple 65 sous forme de sa base libre puis on fait barboter dans la solution du gaz chlorhydrique. On obtient le chlorhydrate désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 147 - 148°C. Analyse élémentaire 10 Théorique pour C^H^OgN^Cl : G 58,60 H 7,92 N 15,19 % Trouvée : C 58,31 H 7,94 N 14,91 % EXEMPLE 68 Préparation du chlorhydrate de la N ,N -anhydro-bis-(2-hydro-xyéthyl)-amidinohydrazone de la p-n-hexyloxyac étophénone. 15 On dissout dans le chloroforme le produit de l'exemple 64 sous forme de sa base libre et on y fait barboter du gaz chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate désiré sous forme d'aiguilles incolores fondant à 153 - 154°C. Analyse élémentaire 20 Théorique pour C^H^Ogïï^Cl : C 59,59 H 8,16 N 14,63 % Trouvée : G 59,57 H 8,19 N 14,50 % EXFÎMPLE 69 "V 1 Préparation du chlorhydrate de la N ,N -anhydro-bis(2-hydroxy-éthyl)-amidinohydrazone de la p-n-décyloxyacétophénone. 25 On dissout dans le chloroforme le produit de 1'exemple 65 sous forme de sa base libre et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans la solution pour obtenir le chlorhydrate désiré sous forme d' aiguilles incolores fondant à 154 - 155°0. Analyse élémentaire 30 Théorique pour ^H^O^Cl : C 62,92 H 8,95 N 12,76 % Trouvée : G 62,69 H 8,86 N 12,55 % 71 30369 39 2113836 REVENDICATIONS 1.Le produit nouveau que constitue un dérivé d1amidinohydrazone de benzalacétone ou d*acétophénone de formule générale ï Y-C = N- NH-C = NH 5 AH3 ' Z dans laquelle Y représente un groupe yOR1 10 -G5=CH-^ V)-OR2 , -CR3=CH- -R ou - A p dans lesquels R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 12 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R4 repré-sente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, 'hydroxyle ou alcoxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone, et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro ou un groupe alcoxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone ; et Z représente un groupe amino, N,N-tétraméthylèneamino, N,N-pentaméthylèneamino ou N,N-anhydro-bis-20 (2-hydroxyéthyl)-amino ; étant entendu que lorsque Z représente un groupe amino, Y représente un groupe ,1 ou -/' , étant entendu que lorsque Z représente un groupe N,N-tétraméthylèneamino, y représente un groupe 30 ou -CR-^CS^ ^-R4 et étant entendu que lorsque Z représente un groupe N,N-pentamé-thylèneamino ou N, N-anhydro-bis(2-hydroxyéthyl)-amino, Y représente un groupe 35 ainsi que ses sels dérivant de l'addition d'un acide. 2. Dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone selon la reven-40 dication 1, caractérisé en ce qu'il correspond à la formule î 71 30369 40 2113836 20 >-CH=CH-C =N-NH-C=NH i 1 CH^ MH2 dans laquelle R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène A ouun groupe alkyle comportant de 1 à 12 atomes de carbone, et R 2 et R peuvent être identiques ou différents, et ses sels résultant de l'addition d'un acide. 3« Dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule: = Ç — C;N-HH - G = BH 15 \ / & CH$ H. 7 (îh- I H^C—CH. h2 *2 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, hydroxyle ou alcoxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone, et r3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et ses sels résultant de l'addition d'un acide. 4. Dérivé d*amidinohydrazone df acétophénone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule î 25 ,-C » H" - m - C » HH _ x i dans laquelle BP représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro ou un groupe alcoxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone, et Z 30 représente un groupe amino ; N-K-tétraméthylèneamino ; N,N-pentain éthylène amino ou 3ST,H-anhydro-bis-(2-hydroxyéthyl)-amino, et ses sels résultant à l'addition d'un acide. 5. Amidinohydrazone de la para-décyloxybenzalacétone et son chlorhydrate. 35 6. Amidinohydrazone de la 3-méthoxy-4-décyloxybenzalacétone et son chlorhydrate. 7» Amidinohydrazone de la méta-dodécyloxybenzalacétone et son chlorhydrate. 8. Amidinohydrazone de la 3-méthoxy-4-n-octyloxybenzalacétone et son chlorhydrate. 71 30369 41 2113836 9. Amidinohydrazone de la ^-méthosgr-^-a-laxiiylosyaoétojie et son chlorhydrate. 1 1 10. N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazone de la para-n-octyle- xybenzalacétone et son chlorhydrate. 1 1 5 11. K ,N -tétraméthylèneamidinchydrazone de la para-n-décylo- xybenzalacétone et son chlorhydrate» 12. Amidinohydrazone de la para-n-octyloxyacétophénone et son chlorhydrate. 13. Amidinohydrazone de la para-n-décyloxyacétophénone et son 10 chlorhydrate. 14. Amidinohydrazone de la méta-n-heptyloxyacétophénone et son chlorhydrate. 15. Amidinohydrazone de la méta-n-octyloxyacétophénone et scai chlorhydrate. 15 16. Amidinohydrazone de la méta-n-décyloxyac étophénone et son chlorhydrate. 17. Amidinohydrazone de la méta-n-dodécyloxyacétophénone et son chlorhydrate. 18. Frocédé de préparation d'un dérivé d'amdinohydrazone de 20 benzalacétone ou d'acétophénone selon la revendication 1, caracté- risé en ce qu'on fait réagir une acétone substituée de formule générale Y-coch^ dans laquelle Y a la même définition que dans la revendication 1, avec une amidinohydrazine non substituée ou substituée de formule 25 générale HPN-KH-Ç=NH l dans laquelle Z a la même définition que dans la revendication 1» ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide, de façon connue avec libération d'eau, puis si on le désire en transformant le jq produit réactionnel de condensation obtenu en un sel résultant de l'addition d'un acide ou en sa base libre de façon connue. 19. Procédé de préparation d'un dérivé d*amidinohydrazone de benzalacétone selon la revendication 1, représenté par la formuler i ï 35 ► -CH=CE- G=E-ÏÏH-Q =ÏTH I * CH, j d dans laquelle R1 et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 12 atomes de carbone, et E1 4C et R2 peuvent être identiques ou différents, et d'un de ses sels 71 30369 42 2113836 résultant de l'addition d'un acide, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une benzalacétone substituée de formule : -ch=ch-coch, o i 2 dans laquelle R et E ont la même définition que ci-dessus dans un solvant organique avec libération d'eau puis si on le désire à transformer le produit réactionnel de condensation obtenu en un 10 sel résultant de l'addition d'un acide ou en sa base libre de façon connue. 20. Procédé de préparation d'un dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone selon la revendication 1, représenté par la formule: 15 N - HH- - 0 - HH \ h2c// ch2 20 . 4 H2° GH2 dans laquelle E représente tin atome d'hydrogène, tm groupe nitro, hydroxyle ou alcoxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone, et E^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et d'un dg ses sels résultant de l'addition d'un acide, caractérisé en ce qu* 2^ il consiste à faire réagir une benzalacétone p-substituée ou une o(-méthylbenzalacétone p-substituée de formule ch« E? x Zl 30 dans laquelle E-' et E ont la meme définition que ci-dessus avec 1 1 une N ,N -tétraméthylèneamidinohydrazine de formule h2n-mh- A: h2cr ^2 35 h2c ch2 ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide dans un solvant organique avec libération d'eau, puis si on le désire à transformer le produit réactionnel de condensation obtenu en un sel ré-40 sultant de l'addition d'un acide ou en sa base libre de façon con- 71 30369 43 2113836 nue. 21. Procédé de préparation d'un dérivé d'amidinohydrazone d' acétophénone selon la revendication 1, représenté par la formule NH 5 dans laquelle Ir représente un .atome d'hydrogène, un groupe nitro ou alcoxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone, Z représente un groupe amino ; N,N-tétraméthylèneamino ; N,N-pentaméthylèneamino ^ ou N,N-anhydro-bis-(2-hycLroxyéthyl)-amino, et d'un de ses sels résultant de l'addition d'un acide, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé d1acétophénone dé formule 15 -*V \\-COCHz 0 dans laquelle a ia meme définition que ci-dessus avec une amidinohydrazine non substituée ou substituée de formule H2N - KH - (j « HH 20 Z dans laquelle Z a la même définition que ci-dessus ou un de ses selsrésultant de l'addition d'un acide dans un solvant organique avec libération d'eau puis si on le désire à transformer le produit réactionnel de condensation obtenu en xm de ses sels résul-25 tant de l'addition d'un acide ou en sa base libre de façon connue. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 21 caractérisé en ce que le mélange réactionnel contient de l'acide chlorhydrique comme catalyseur de condensation. 23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 30 21, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à la température de reflux du solvant organique utilisé. 24. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement et la prophylaxie de la grippe caractérisée en ce qu'ils consistent en un dérivé d'amidinohydrazone de benzalacétone ou d'acéto- 35 phénone selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 • 25. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon une quelconque des revendications 1 à 17*