FR 2133958 A1 19721201 FR 7213994 A 19720420 72 13994 i 2133958 10 15 20 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés de la pyridine, utiles comme vitamine B ou substances analogues à cette dernière» Plus particulièrement la présente invention a pour objet un procédé de production d'un dérivé de la pyridine représenté par la formule générale . ch2oh HO ^ ^CHo0H 2 (II) 25 y2oCH2 2 2 dans laquelle Y et Z désigne chacun un atome d1hydrogéné ou un groupe alcoxycarbonyle, consistant à faire réagir un dérivé de l'oxazole représenté par la formule générale (I) . dans laquelle X désigne un groupe alcoxy ou alcoxyalcoxy et Y"*" et Z^s identiques ou différents désignent un atome d'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe alcoxycarbonyle, avec, le 2-butè-ne-1,4—diol en présence de sulfolane ou'de ïï-méthyl-2-pyrroli-done» ... .. Divers procédés ont été proposés jusqu'ici pour produire les dérivés dè la Vitamine Bg à partir de'dérivés de l'oxazole <> Cependant, dans la plupart de ces procédés, on fait réagir les dérivés de l'oxazole non pas avec le 2-butène-30 1,4-diol lui-même, mais avec divers dérivés de butène diol. Par conséquent, les dérivés de pyridine qui en résuïient contiennent • en position 4 et 5 non pas des groupes hydroxymé.thyle, mais des groupes dérivés de 1 *hydroxyméthyle et qui-proviennent des^-dérivés de l'oxazole utilisés comme matière de départ et par con-35 séquent, ces groupes en positions 4 et 5 noyau pyridinique doivent être transformés ensuite par voie chimique en groupe hydroxyméthyle, en vue d'obtenir des composés actifs comme vitamine B^ 72 13994 2 2133958 téristique connu consiste à faire réagir des dérivés de l'oxazole avec un composé de formule générale CH-CH--OR - ' Il 2 c CH-CHo-0R - dans laquelle R désigne un groupement alkyle. Dans ce procédé connu les dérivés de la pyridine qui résultent contiennent 2 groupes alcoxyméthyle en position 4 et 5 et pour transformer, ces groupes en groupes hydroxy-10 - méthyle il faut soumettre les dérivés" pyridiniques résultants à une réduction à l'aide d'alumino hydrure de lithium, de boro-hydrure de .sodium ou à l'aide d'un autre agent réducteur. Une réduction telle que celle indiquée ci-dessus nécessite ./des processus ou des traitements compliqués et gênants et de plus, 15 dans ce procédé le rendement du composé attendu est très faible. D'autre part, on a également proposé des procédés consistant en une réaction unique et directe de dérivés de l'oxazole. sur le 2-butène-l,4—diol. Dans ces procédés la réaction est mise en oeuvre en utilisant un grand excès de 2-bu-20 tène-1,4—diol qui peut également servir .comme solvant,, sans ,, . qu'on.utilise un autre solvant dans la réaction. Cependant, par çe. procédé on n'obtient le composé attendu jqu' avec des rendements aussi.faibles que 22. à 34 %c Les inventeurs ont fait des recherches inten-25 sives pour améliorer le rendement du composé attendu au cours de t réactions dites directes à un.seul stade,et ont découvert de façon inattendue qu'une réaction directe à un seul sta.de entre les dérivés .del'oxazole et le 2-hutène-l,4-rdiol tel quel peut . .conduire aux composés attendus avec .des rendements exception-30 nels, de 80 % ou plus, mais seulement.quand la réaction est mise en oeuvre en présence de sulfolane ou de N-méthyl-2-pyrrolidone. ,-En effet, .quand la réaction est mise en oeuvre en présence de tout autre solvant conventionnel que.le sulfolane ou la N-méthyl-2-pyrrolidone, le rendement du composé attendu est ..faibles .35 .. La présente invention est basée sur la décou verte ci-dessus» L'objet principal de la présente invention est un procédé pour produire des composés actifs comme la vitamine Bg par ime réaction directe à un stade entre les dérivés de l'oxazole et.le 2-butène-l,4--diol, ce qui permet d'obtenir les com-40 posés attendus avec un rendement élevé* 72 13994 3 2133958 On décrit ci-après de façon détaillée le procédé de la présente inventiôn» Dans la formule générale (I) précitée, on peut citer comme exemples du groupe alcoxy désigné par X, les 5 groupes méthoxy, éthoxy et propoxy et comme exemples du groupe alcoxyalcoxy les groupes méthoxyméthoxy, iaéthoxyéthoxy, méthoxy-propoxy, éthoxyméthoxy, éthoxyéthoxy, éthoxypropoxy, propoxymé» thoxy, propoxyéthoxy et propoxypropoxy» Comme exemple de groupe alcoxycaïbonyle dé-1 p 1 p 10 signé par Y , Y , Z ou Z dans les formules générales (I) et (II) on peut citer les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbo-nyle et propoxycarbonyle® Un groupe carboxy désigné par Y"*" ou Z^" peut se trouver sous forme de sel métallique tel que le sel de sodium ou sel de potassium., 15 On met en oeuvre la réaction de la présente invention en présence de sulfolane ou de N-méth.yl-2-pyrrolido-ne„ On "utilise ces composés en une quantité au moins égale à environ 1 mole partie et de-préférence d'environ 1 à 5 moles partie par mole partie de composés de formule générale (I). le 20 butène-1,4-diol est utilisé en une quantité d'environ 5 à. environ 25 moles et de préférence de 10 à 20 moles par mole de composé de formule générale (I). La température de la réaction est comprise entre 80 et 180°C et de préférence entre 120 et 150°Co On peut mettre en oeuvre la réaction sous pression nor-25 maie ou sous pression élevée. On peut également mettre en oeuvre la réaction dans une atmosphère de gaz inerte telle qu'une atmosphère d'azote, d'anhydride carbonique, etc„ En outre, il est préférable d'ajouter au système environ 0,1 à 1 % d'inhibiteur de polymérisation tel que l'hydroquinone en vue d'inhi-30 ber une polymérisation» Si au "cours du procédé de la présente invention on utilise un composé oxazole représenté par la formule générale (I) dans laquelle Y"*" ou Z"*" désigne un groupe carboxy, on obtient un dérivé pyridinique représenté par la formule gé- 2 2 35 nérale (II) dans laquelle Y ou Z désignent un atome d'hydrogène, étant donné que le groupe carboxy est transformé en un atome d'hydrogène par décarboxylation au coiors de la réaction. D'autre part, si Y"*" ou 7?~ désigne un groupe alkylcarbonyle, on obtient selon le procédé de la présente invention des déri-40 vés pyridiniques représentés par la formule générale (II) dans 72 13994 4 2133958 2 2 laquelle Y ou Z désigne un groupe alcoxycarbonyle correspondant à Y"*" ou le groupe 'alcoxycarbonyle pouvant être aisément transformé en atome d'hydrogène par hydrolyse. L'hydrolyse peut être effectuée facilement de façon habituelle par exemple 5 en milieu soit alcalin, âoit acide. La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs ci-après, dans lesquels les parties s'entendent en poids. EXEMPLE 1 10 On chauffe à 140-145°C dans un récipient à réaction, muni d'un réfrigérateur à reflux un mélange de 88,11 parties de 2-butène-l,4-diol, 6,557 parties de 4-méthyl-5-étho-xyoxazole et 6,0 parties de sulfolane, tout en agitant pendant 3 heures. Après la fin de celle-ci, on élimine les matières de 15 départ n'ayant pas réagi, par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu en y ajoutant de l'acide chlorhydrique à 10 %. On soumet ensuite quelques gouttes de la solution à une chromatographie en couches minces en utilisant du gel de silice et én développant à l'aide du mélange n-butanol : acide acéti-20 que : eau = 4 : 1 : 1, puis on récupère la portion correspondant au chlorhydrate de pyridoxine en grattant avec une spatule, et on extrait avec une solution tampon au phosphate de pH 7*0. Le spectre d'absorption dans l'ultraviolet de l'extrait présente me bande d'absorption maximale à 526 m^ qui est identique 25 à l'absorption maximale de la pyridoxine. L'analyse quantitative à la bande d'absorption maximale de 526 mM- indique qu'on a obtenu 8,4 parties de chlorhydrate de pyridoxine, ce.qui correspond à un rendement de 82,0 %. En utilisant dans le procédé précité 5>05 50 parties de N-méthyl-2-pyrrolidone au lieu de 6,0 parties de sulfolane, le produit attendu est obtenu avec un rendement de 80 %. Quand on met en oeuvre la réaction précitée dans la présence de sulfolane ou de N-méthyl-2-pyrrolidone, 55 le produit attendu est obtenu avec un rendement de 28 %. EXEMPLE 2 On introduit dans un récipient de réaction muni d'un réfrigérant à reflux, 60 parties de 2-bUtène-l,4-diol et 15 parties de N-méthyl-2-pyrrolidone. On ajoute au mélange 40 lentement et goutte à goutte , en l'espace de 5 heures, 10 par 72 13994 2133958 ties de 4-éthoxycarbonylméthyl-5-éthoxyoxazole, tout en chauffant à 130 - 150°C et en agitant, puis on continue d'agiter le mélange encore pendant 1 heure» Après la fin de la réaction on élimine les matières de départ n'ayant pas réagi, par distilla-5 tion sous pression réduite» On dissout le résidu en y ajoutant de l'acide chlorhydrique à 10 % puis on maintient la solution à 100°C pendant 30 minutes. On analyse quantitativement une petite quantité de cette solution, comme indiqué dans l'exemple 1. Le spectre d'absorption dans l'ultraviolet de cette solution indi-10 que une bande d'absorption maximale à 326 m^ comme dans l'exemple 1» L'analyse quantitative indique que le produit final est obtenu avec un rendement de 85 %, exprimé en chlorhydrate de pyridoxine « En utilisant 7 parties de sulfolane à la pla-15 ce de 15 parties de N-méthyl-2-pyrrolidone dans le procédé ci-dessus, le produit final est obtenu avec un rendement de 87 %. Quand la réaction est effectuée sans la présence de sulfolane ni de ET-méthyl-2-pyrrolidone le produit final est obtenu seulement avec un rendement de 10 20 De plus quand on met en oeuvre la réaction en présence de divers solvants à la place N-méthyl-2-pyrrolidone le produit attendu est obtenu avec des rendements faibles. Le résultat figure dans le tableau ci-après» ' Solvant ., Quantité, de Rendement 25 solvant (g) * (%) Nitrobenzène . . ■ . - g ' • 21 Formamide ? • 12 Diméthyl formamide • - - 5 36 Diméthyl suifoxyde • - ' 12 * - 1' ' 32 : Exemple 5" ~ On chauffe pendant 3 heures à 120 125°C un mélange de 88,11 parties de 2-butène-l,4 diol, 8,55 parties de 4-hy dr 0 xy carbonylméthy 1- 5:- é t h 0 xy 0 xa z o 1 e et -6',0 parties de sul-folane dans-un récipient de-réaction iuni d'un réfrigérant à reflux» Après la fin de'la réaction on élimine le butène diol -n'ayant pas réagi et le sulfolâné-, par distillation sous pression réduite» On dissout le résidu en y ajoutant de l'acide chlorhydrique à 10 % et on chauffe 1-a solution à ' 100° G -pendant 30 minutes. On analyse ensuite quantitativement comme indiqué 30 72 13994 6 2133958 dans l'exemple 1 une petite quantité de produit obtenu. Le spectre d'absorption dans l'ultraviolet indique une bande d'absorption maximale à 326 mP- comme dans l'exemple 1. L'analyse quantitative indique que le rendement calculé est de 85 % ex-5 primé en chlorhydrate de pyridoxine.- En utilisant 5»05 parties de N-mêthyl-2-pyr-rolidone à la place de 6,0 parties de sulfolane, le produit final est obtenu avec un rendement de 80 %. . En mettant en oeuvre la réaction en l'absence 10 de sulfolane et de N-méthyl-2-pyrrolidone et en opérant comme indiqué ci-dessus.le produit final est obtenu avec un rendement de 15 %. Exemple 4 On chauffe pendant 3 heures.à 140 - 145°C un 15 mélange de 88,11 parties de 2-butène-l,4-diol, de 8,55 parties de 2-hydroxycarbonyl-4-méthyl-5~éthoxyoxazole et de 6,0 parties de suifolane, tout .en agitant dans un récipient de réaction muni d'un réfrigérateur à reflux. Après -la fin de la réaction * on élimine le butène, diol n'ayant pas réagi et le 20 sulfolane par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu, en y ajoutant de l'acide, chlorhydrique .à 10 % et on continueà traiter de la même façon que dans l'exemple 1. Le rendement calculé en produit final est de 85 %° Le produit final est obtenu avec un rendement 25 de 80 % quand on utilise 7»0 parties de N-méth-y 1-2-pyrrolidone à la place de 6,0 parties de sulfolane. ; Le produit final est obtenu seulement avec un rendement de 20 %. quand on met en oeuvre la réaction comme indiqué ci-dessus mais sans la présence de sulfolane ni de N-30 méthyl-2-pyrrolidone. Exemple 5 On chauffe pendant 3 heures à 140 - 145°C un mélange contenant 88,11 parties de 2-butène-l,4-diol, 8,55 parties de 4-méthyl-5~(P-éthoxy)éthoxy oxazole et 6,0 parties 35 de sulfolane, tout en agitant dans un récipient à réaction, muni d'un réfrigérant à reflux. Après la fin de la réaction on élimine par distillation sous pression réduite les matières de départ n'ayant pas réagi et on obtient comme résidu le produit de réaction se. présentant sous la forme d'un sirop de couleur 40 rouge foncé- On dissout le produit dans de l'acide chlorhydrique 72 13994 7 2133958 a 10 % et on chauffe la solution à 70 % pendant 30 minutes.On soumet la solution ainsi traitée à l'analyse quantitative, comme indiqué dans l'exemple 1. On obtient un rendement en chlorhydrate de pyridoxine de 78 %. 5 En mettant en oeuvre la réaction en l'absence de sulfolane le produit final est obtenu seulement avec un rendement de 19 %. Exemple 6 On chauffe pendant 4 heures à 150-155°C un 10 mélange de 88,11 parties de 2-butène-l,4-diol, 9,95 parties de 2-éthoxycarbonyl-4-méthyl-5-éthoxyoxazole et 6 parties de sulfolane, dans un récipient à réaction muni d'un réfrigérant à reflux. Après la fin'de la réaction on élimine les matières de départ n'ayant pas réagi par distillation sous pression rédui-15 te. On extrait le résidu avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on neutralise avec du carbonate de sodium. On extrait le produit obtenu avec de l'acétate d'éthyle et on élimine le solvant par distillation. On obtient ainsi avec un rendement de 85% 10,3 parties de 2-méthyl-3-hydî,oxy-4,5-bishydroxyméthylpyridine-20 6-formiate d'éthyle sous forme d'un sirop de couleur brun. On hydrolyse le produit en faisant bouillir pendant 1 heure dans l'acide chlorhydrique à 10 % . L'analyse quantitative du produit obtenu effectuée comme précisé dans l'exemple 1, indique que 8,2 g de chlorhydrate de pyridoxine ont' été obtenus par le 25 procédé précité. Quand on met en oeuvre la réaction en l'absence de sulfolane on obtient le 2-méthyl-3-hydroxy-4,5-bis-hydroxyméthylpyridine-2-formiate d'éthyle avec un rendement de 15 %. 72 13994 8 2133958 revendications 1. Procédé de production d'un dérivé de la pyridine représenté par la formule générale ch2qh 0H20H Y^CH^^n*-^ Z2 dans laquelle Y2 et Z2 désignent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxycarbonyle, consistant à faire réagir un dérivé de 10 11 oxazole représenté par la formule générale 15 20 Y ,CH2 dans laquelle X désigne un groupe alcoxy ou alcoxyalcoxy et Y3" et Z1 identiques ou différents désignent un atome d'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe alcoxycarbonyle, avec le 2-butène-1-,4—diol en présence de sulfolane ou de N-méthyl-2-pyr-rolidone. 2. Procédé suivant la revendication 1 , dans lequel le dérivé de l'oxazole est le 4-éthoxycarbonylméthyl-5-éthoxyoxazole. 3. Procédé suivant la revendication 1, dans 2^ lequel le dérivé de l'oxazole est le 4-hydroxycarbonylméthyl- 5-éthoxyoxazole. 4. Procédé suivant la revendication 1 , dans lequel on met en oeuvre la réaction en présence de sulfolane. 5« Procédé suivant la revendication 1, dans 30 lequel on met en oeuvre la réaction en présence de N-méthyl-1-pyrrolidone. 6. Procédé suivant la revendication 1 , dans lequel on utilise du sulfolane ou de £tN-méthy1-2-pyrrolidone en une quantité au moins égale à environ 1 mole par mole de compo- 35 sé de formule générale (I). » 7. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on utilise du sulfolane ouâa3a N-méthyl-2-pyrrolidone en une quantité comprise entre environ 1 et environ 5 moles par mole de composé de formule générale (I).