FR 2115067 A1 19720707 FR 7042636 A 19701127 70 42636 2115067 20 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du cinnamyl-1 benzimidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale : t^\ N - CH. - CH = CH_/" \ (I) 10 15 R dans laquelle R représente : - soit un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement porteur d'un groupe hydroxy; - soit un noyau phényle substitué par au moins un groupe alcoxy ou un halogène ; - soit une chaîne benzyle disubstituée sur le noyau benzénique par un halogène et un groupe alcoxy; - soit une chaîne : - CH„ - i 2 \ s dans laquelle le groupe - N^ 'j représente un groupe dialkylamino dont les deux \- ' radicaux alkyles sont identiques, soit un reste hétérocyclique choisi parmi les suivants: pipéridino, morpholino et pyrrolidino. Le procédé de préparation selon l'invention consiste ^faire réagir un benzimidazole 2-substitué de formule : 25 (II) kR avec le chlorure de cinnamyle de formule : Cl - CH2 - GH = CH - (III) en présence d'hydrure de sodium HNa dans le diméthylformamide comme solvant, R ayant la même signification que dans la formule (i). 30 Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer 1'invention. EXEMPLE 1 - Cinnamyl-1 méthyl-2 benzimidazole Numéro de code 69 126 A une solution de 0,1 mole de méthyl-2 benzimidazole dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute en 20 minutes 0,1 mole d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension à 50 % dans l'huile minérale), La température s'élève à 40° C. On chauffe et maintient à 50° C pendant 10 minutes sous agitation. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on y ajoute, en 10 minutes, la solution de 0,1 mole 35 40 70 42636 2 2115067 10 15 20 25 de chlorure de cinnamyle dans 20 ml de diméthylformamide. La température s'élève à 40° C. Il apparaît une couleur violine. On chauffe pendant 20 minutes à 80° C, dilue par 200 ml d'eau, extrait au chloroforme, lave l'extrait à l'eau, sèche et évapore. On recristallise dans l'acétate d'éthyle et sèche sur P2°5* Point de fusion: 102° C Rendement : 50 % Formule brute : C H N 17 16 2 Analyse élémentaire : C H N Calculé 7. : 82,22 6,50 11, 28 Trouvé 7. : 82,22 6,72 11, 39 EXEMPLE 2 - Cinnamyl-1 (hydroxy-3'propyD-2 benzimidazole et son chlorhydrate Numéro de code: 69 282 A une solution de 0,5 mole d'(hydroxy-3' propyl)-2 benzimidazole dans 400 ml de diméthylformamide, on ajoute, à la température ambiante, en 1/4 d'heure, 0,5 mole d'hydrure de sodium, en veillant à ce que la température ne dépasse pas 40° C. On maintient ensuite le mélange réactionnel à 50° C pendant 10 minutes. On laisse revenir le mélange réactionnel à 30°C et ajoute, en 10 minutes, le chlorure de cinnamyle. On maintient pendant 20 minutes le mélange réactionnel à 80° C et le laisse revenir à la température ambiante. On dilue par de l'eau et extrait l'huile formée au chloroforme. On sèche et évapore, puis fait cristalliser le résidu par addition d'éther. Après recristallisation dans un mélange é-thanol/éther de pétrole à 33 %, on obtient 67 g de cinnamyl-1 (hydroxy-3' propyl)-2 benzimidazole. Point de fusion Rendement Formule brute 95° C 46 % C19H20N °2 Analyse élémentaire : C H N 30 Calculé % : 78,05 6,90 9,58 Trouvé % : 78,21 7,15 9,53 Pour obtenir le chlorhydrate, on traite une solution de 0,2 mole du composé ci-dessus dans 500 ml d'éthanol par 20 ml d'alcool chlorhydrique 10 N. On évapore et recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. 35 Point de fusion : 145° C Rendement : 82 7„ Formule brute : CjgH Cl N 0^ Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 69,39 6,44 8,52 40 Trouvé 7o : 69,44 6,41 8,36 70 42636 3 2115067 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon les exemples précédents : tableau i - ch2- ch = ch Numéro de code R Forme Formule brute Masse molaire Point de fusion (°c ) Rendement (%) Analyse élémentaire Calculé Trouvé c h N c h N 69 125 -ch(oh)-ch3 base C18H18N2° 278,34 144 43 77,67 6,52 10,07 77,46 6,34 10,11 69 244 -ch2 oh base C17H16N2° 264,31 162 57 77,24 6,10 10,60 77,10 5,92 10,54 69 338 PCH3 ^■_^OCB3 Sjch maléate C29H28N2°7 516,53 160 78 67,43 5,46 5,62 67,24 5,42 5,53 7 078 -O1 base G22Hi7C1 N2 344,83 100 20 76,62 4,97 8,12 76,62 4,99 8,10 69 330 -cv base C25H23 C1 N2 0 402,91 110 31,5 74,52 5,75 6,95 74,47 5,99 6,75 TABLEAU I (suite) CH. - CH = CH O VI o ro ON VjJ ON Numéro de code Forme Formule brute Masse ' Point molaire ; de fusion (°C) Rendement (%) Analyse élémentaire Calculé H Trouvé ii Cl 70 123 -chO 0CH„ base C24H21 G1 N2° 388,88 199 43 74,12 5,44 7,20 74,14 5,35 7,21 7 027 -CH2N(nC3H7)2 HC1 C23H30C1 N3 383,95 126 22 71,94 7,88 10,95 71,83 7,85 10,82 7 023 -CHr O HC1 C22H26 C1 N3 367,91 191 40 71,82 6,52 11,42 72,02 7,14 11,54 7 040 -ch2 q HCl C21H24C1 N3 0 369^88 183 51 68,19 6,54 11,36 67,99 6,53 11,42 7 064 ■CH2 /" HCl C21H24C1 N3 353,88 216 20 71,27 6,84 11,88 71,46 6,92 11,67 ro i-A ui o On 70 42636 2115067 Les composés de formule (i) ont été'testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés hypotensives, vasodilatatrices, analeptiques respiratoires, analgésiques, antiinflammatoires, spasmolytiques et diurétiques. 1° - Propriétés hypotensives 5 Administrés par voie intraveineuse ou intraduodénale chez le rat anesthé- sié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec deux des composés de formule (I) sont indiqués dans le tableau II suivant : 10 TABLEAU II 15 Numéro de code du composé testé Dose administrée Abaissement de la pression artérielle Intensité Durée 69 126 10 mg/kg/ID 50 % ^ 40 mn 7 064 2 mg/kg/lV 35 % y 45 mn 2° - Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec deux des composés de formule (i) sont indiqués dans le tableau III suivant : . TABLEAU III 30 Numéro de code du composé testé Dose introduite dans le liquide de perfusion Augmentation du débit du coeur isolé 7 027 2,5 fig/ml 70 % 7 078 2,5 pg/ml 50 % 3° - Propriétés analeptiques respirato.ires Les composés de formule (I) administrés par voie intraveineuse au cobaye 35 anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec trois des composés de formule (I) sont indiqués dans le tableau IV suivant : 70 42636 ' 7 2115067 TABLEAU IV 5 Numéro de code du composé testé Dose administrée Augmentation Durée de l'effet de 1'amplitude du rythme 7 027 5 mg/kg/lV 100 7o 60 % 5 mn 7 040 10 mg/kg/lV . 100 % 70 % 5 mn 7 064 10 mg/kg/lV 100 7o 50 7o y 45 mn 10 4° - Propriétés analgésiques Les composés de formule (i) administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec plusieurs composés de 15 formule (I) sont indiqués dans le tableau V suivant : TABLEAU V Numéro de code du composé testé Dose administrée Diminution du nombre des étirements douloureux 7 027 100 mg/kg/PO 45 % 69 244 100 mg/kg/PO 45 7a 69 330 100 mg/kg/PO 45 % 69 -338 100 mg/kg/PO 70 7o i 7 023 100 mg/kg/PO 65 % 30 5° - Propriétés antiinflammatoires Les composés de formule (I),administrés par voie orale chez le rat, sont capables de réduire l'oedème sous-plantaire provoqué par l'injection locale de carraghénine. A titre d'exemples, les résultats obcenus avec deux des composés de formule (I) sont indiqués dans le tableau VI suivant : 70 U2636 2115067 TABLEAU VI Numéro de code du composé testé Dose administrée Diminution de 1'oedème 69 244 200 mg/kg/PO 50 % 69 338 200 mg/kg/PO 45 % 6° - Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I) introduits dans le milieu de survie, sont 10 capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemples, l'activité spasmolytique des composés n° 69 282, n° 7 023 et n° 7 064 est équivalente à celle de la papavérine. 15 7° - Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris et chez le rat, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel chez la souris et de 2,5 ml pour 100 g de poids corporel chez le rat, sont capables de provoquer une aug-20 mentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec plusieurs composés de formule (I) sont indiqués dans le tableau VII suivant : TABLEAU VII 25 Numéro de code du composé testé Dose administrée Augmentation de l'élimination urinaire 7 078 10 mg/kg/PO 60 % 69 125 10 mg/kg/PO 80 % 69 282 10 mg/kg/PO 45 7o 69 338 10 mg/kg/PO 45 % 35 Comme il ressort des résultats exprimés dans les tableaux II à VII et dans le tableau VIII ci-après, l'écatt entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment important pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. 70 42636 9 2115067 tableau viii Numéro de code du composé testé Voie d'administration Dose administrée en mg/kg Pourcentage de mortalité 7 027 P0 1100 nj 50 7 040 PO 1000 Qj 50 7 078 PO 2000 0 69 125 PO 2000 0 69 126 PO 1500 /y 50 69 244 PO 2000 0 69 282 PO 1850 aj 50 [ 69 330 PO 2000 0 j 69 338 PO 2000 0 ! 7 023 f f PO 2000 0 i I 7 064 PO 1100 nj 50 IV 26,5 50 25 Les composés de formule (l}sont indiqués pour le traitement des hyper tensions, des troubles circulatoires, des douleurs inflammatoires, des spasmes viscéraux et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 350 mg de principe actif (1 à 3 prises par jour), par 30 voie rectale sous forme de suppositoires contenant de 50 à 350 mg de principe actif (1 à 2 prises par jour) et par voie parentérale sous forme d'ampoules contenant 5 à 250 mg de principe actif (1 à 3 injections par jour). 70 42636 2115067 revendications 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés 2-substitués du cinnamyl-1 benzimidazole de formule : dans laquelle R représente: - soit un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement porteur d'un groupe hydroxy: - soit un noyau phényle substitué par au moins un groupe alcoxy ou un halogène ; - soit une chaîne benzyle disubstituée ^ur le noyau benzénique par un halogène et un groupe alcoxy; dans laquelle le groupe - N ' représente un groupe dialkylamino dont les deux suivants : pipéridino, morpholino et pyrrolidino. 2.- Cinnamyl-1 méthyl-2 benzimidazole. 3.- Cinnamyl-1 (hydroxy-3' propyl)-2 benzimidazole. 4.- Cinnamyl-1 (hydroxy-2' éthyl)-2 benzimidazole. 5.- Cinnamyl-1 (hydroxyméthyl)-2 benzimidazole. 6.- Cinnamyl-1 (triméthoxy-31,4',5' phényl)-2 benzimidazole. 7.- Cinnamyl-1 (chloro-41 phényl)~2 benzimidazole. 8.- Cinnamyl-1 (chloro-3' éthoxy-5' benzyl)-2 benzimidazole. 9.- Cinnamyl-1 (chloro-3' méthoxy-4' benzyl)-2 benzimidazole. 10.-Cinnamyl-1 dipropylaminométhyl-2 benzimidazole. 11.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des hypertensions, des troubles circulatoires, des douleurs inflammatoires, des spasmes viscéraux et des oedèmes, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un benzimidazole-2 substitué de formule : (I) - soit une chaîne : radicaux alkyles sont identiques, soit un reste hétérocyclique choisi parmi les (ii) avec le chlorure de cinnamyle de formule : (III 70 42636 n 2115067 en présence d'hydrure de sodium HNa dans le diméthylformamide comme solvant, R ayant la même signification que dans la formule (i).