FR 2130215 A1 19721103 FR 7208859 A 19720314 72 03859 1. 2130215 10 20 25 50 55 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'imidazopyridine et à leur procédé de préparation. Plus particulièrement, elle concerne de nouvelles imidazofl,5-a]pyridines qui peuvent être utiles en médecine, par suite du fait qu'elles présentent une excellente action s'opposant aux sécrétions gastriques, sans effet anticholinergique. En conséquence, sous un aspect, la présente invention fournit des 5-amino-imidazo[l,5-a]pyridines ayant la formule générale (d ' l' 7 (CH2)n"Rl 15 JJ NH2 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un groupe phényle à substitution par un ou plusieurs halogènes, ou un groupe phényle à substitution par un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs à chaîne droite ou ramifiée,* Rg est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée; R^ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, un groupe amino ou un groupe acétamido, et n vaut 0 ou 1, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. Les 5-amino-imidazorl,5-a]pyridines ayant la formule générale (I) peuvent être préparées selon le schéma de procédé suivant : ^ R. N AÇK-(CH9) -R NHo 1^2 N (CH2)n-Ri 40 (II) (I) Dans cette réaction, R^, R^, R^ et n sont tels que définis précédemment et X est un atome d'halogène. Les nouveaux composés de la présente invention représentés par la formule générale (I) peuvent être préparés par la réaction de condensation d'une (2-pyridylalkyl)amine, ayant la formule générale (II), et d'un halogénure de cyanogène, tel que le bromure de cyanogène, dans un solvant non polaire, tel que le benzène 72 038s9 • 2130215 et CHCLj, entre 0 et 100°C. Les 3-amino-imidazori,5-a]pyridines ayant la formule générale (I) peuvent être utilisées sous forme de bases libres ou sous forme de leurs sels d'addition avec des acides, tels que le 5 chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le tartrate et l'ascor-bate, en tant que produits pharmaceutiques. Jusqu'à présent, des traitements médicaux pour protéger la muqueuse gastro-intestinale en inhibant les sécrétions gastriques d'acide et de pepsine ont été généralement employés. Dans ce 10 but, on a utilisé de très nombreux produits pharmaceutiques anti-cholinergiques, tels que certains genres de sels d'atropine et de scopolamine, etc. Cependant, la majeure partie de ces produits pharmaceutiques n'est pas exempte de divers effets secondaires, tels qu'un dessèchement de la bouche, une inhibition du tonus gas-15 tro-intestinal et de la motilité gastro-intestinale, et la mydria-se. La demanderesse a considéré que des composés s'opposant aux sécrétions gastriques, ayant une action antigastrine, seront plus prometteurs pour l'utilisation médicale que de nombreux com-20 posés parmi les produits pharmaceutiques anticholinergiques. A ce point de vue, la demanderesse a réalisé divers tests de sélection sur de nombreux composés et elle a choisi des dérivés de 3-amino-imidazorl,5-a]pyridine synthétisés par la présente invention. Parmi ces composés, l'activité antigastrine des exemples 25 3 et 10, qui sont les exemples typiques de la présente invention, est très puissante et spécifique et, actuellement, on ne peut pas trouver de produit pharmaceutique possédant une activité antigastrine aussi puissante et spécifique que celle de ces composés. Certains effets pharmacologiques des composés des exemples 3 et 30 10, qui sont les exemples typiques de la présente invention, sont les suivants. Un de ces effets, l'activité antigastrine de ces composés, chez les rats a été mesuré par la technique de perfusion gastrique continue sur un spécimen de rat dit de Schild, tel que décrit par Ghosh et Schild (Œhosh, M. N. & Schild, H. O.j Brit, 35 J. Pharmacol., Ij5 54 - 6l, 1958). La réponse d'hypersécrétion gastrique continue (pH 6,5 à 3,0 dans un fluide de perfusion) a été induite par une infusion intraveineuse continue de tétragastrine au taux de 5 pg/kg/h avec une pompe à infusion. Après que le composé de l'exemple 3 ait été injecté (1 mg/kg, par voie intravei-40 neuse), cette réponse a été inhibée à une proportion d'environ 72 08859 '• 213021S 100 %, et après injection du composé de l'exemple 10 (0,1 mg/kg, par voie intraveineuse), cette réponse a été inhibée d'environ 80$. La demanderesse a également réalisé une évaluation chez les rats avec la technique de la fistule chronique (Lane, A., Ivy, 5 A. C. & Lay, E. K.; Am. J. Physiol., 192 221-228, 1957). Dans cette expérience, les effets d'inhibition des composés de l'exemple 3 (10 mg/kg, par voie sous-cutanée) et de l'exemple 10 (l mg/kg et 5 mg/kg, par voie sous-cutanée) sur la stimulation des sécrétions gastriques induites par l'injection sous-cutanée de 20 jj g/kg de 10 tétragastrine étaient respectivement d'environ 100 fo, J0 % et 100 Les effets d'inhibition des composés de l'exemple 3 et de l'exemple 10 vis-à-vis de la sécrétion gastrique de base dans des rats dont le pylore a été lié (qu'on appelle des rats de Shay), 15 tel que décrit par Shay et collaborateurs (Shay, H., et collaborateurs Gastroenterology, jj 43, 1945» ibid 26 900, 1950) et la toxicité aiguë des composés de divers exemples chez les souris sont présentés dans le tableau suivant. 72 03859 2130215 TABLEAU Effets S'opposant à la sécrétion gastrique chez les rats dont le pylore est lié et toxicité aiguë chez les souris pour les composés de la présente invention Exemple Dose sous- cutanée (mg/kg) % d'inhibition x DL 50 (mg/kg) Volume HCl libre Acide total 1 10 50 62 53 — 2 10 62 78 65 96,0 3 10 70 95 83 84,0 4 10 -31 -60 -44 — 5 10 35 27 32 91,0 6 10 4 -7 -2 — 7 10 50 65 57 — 8 10 9 4 0 — 9 10 50 74 57 67,7 10 10 56 74 56 62,0 il 10 57 73 60 51,0 12 10 35 51 37 13 10 52 73 53 93,2 14 10 54 65 55 — 15 10 52 56 53 — 16 10 27 35 26 — 17 10 42 55 42 — Xylamide 500 81 89 80 SC-15396 10 9 1 7 10 15 20 25 30 35 40 * : Les valeurs du pourcentage d'inhibition ont été calculées avec les unités suivantes : ml/100g/4h (Volume), peq/100g/ 4h(HC1 libre) et peq/l00g/4h (Acide total). — : Aucun résultat obtenu, car ces exemples se rapportent à des produits qui ne sont que légèrement solubles dans l'eau. Xylamide : acide DL-4-benzamido-N,N-di-n-propylglutaramique (Rovati, A.L., et collaborateurs, Minerva Medica ^8 3651 (1967)). SC-15396: 2-phényl-2-(2-pyridyl)-thioacétamide (G. Gillespie, et collaborateurs, Gastroenterology 5^(1) 8l (1968)). La Xylamide et le produit dit SC-15396 sont bien connus comme composés possédant une activité antigastrine. La puissance 72 08859 5- 2130215 s'opposant aux sécrétions gastriques des composés des exemples 3 et 10, qui sont les exemples typiques de la présente invention, semble être environ 50 fois plus importante que celle de la Xylamide chez les rats dont le pylore a été lié, environ 500 fois chez 5 les rats à fistule chronique stimulés par la tétragastrine et environ 2000 fois chez les rats de Schild stimulés par la tétragastrine . Selon ces résultats, la demanderesse peut conclure en toute confiance que les dérivés de 3-amino-imidazorl,5-a]pyridine 10 dans la présente invention sont des composés très prometteurs pour l'utilisation en médecine, car ces composés possèdent des effets antigastrine très puissants et des effets très puissants s'opposant aux sécrétions gastriques, et ils ne possèdent aucun des effets secondaires présentés par de nombreux médicaments anticholi-15 nergiques. On donne maintenant les exemples suivants à titre d'illustration pour présenter des détails sur les produits réagissants préférés, les techniques et les conditions utilisées dans la préparation des composés de la présente invention. 20 EXEMPLE 1 1-phény1-3-amino-imidazor1,5-a]pyridine Du bromure de cyanogène (5,7 g) a été ajouté à un mélange de 2-pyridylphénylméthylamine (10 g), de carbonate de potassium (1,9 g) et de benzène (150 ml) à la température ambiante en agi-25 tant. L'agitation a été poursuivie pendant 2 heures de plus, puis le solvant a été évaporé, le résidu a étéalcalinisé avec une solution aqueuse de potasse et extrait au benzène. Les extraits ben-zéniques ont été évaporés pour fournir un semi-solide et le semi-solide a été chromatographié sur de l'alumine. La recristallisa-30 tion dans le mélange benzène-hexane a donné 64,2 % draiguilles de couleur vert jaune, dont le point de fusion est 153-155»5°C. Analyse pour cx3HnN^ Calculée:C: 74,62, H: 5»30, N: 20,08 Trouvé : C: 74,49, H: 5,21, N: 20,31 35 EXEMPLE 2 Bromhydrate de l-phényl-3-amino-imidazo[l,5-a]pyridine Du bromure de cyanogène (0,6 g) a été ajouté à une solution de 2-pyridylphénylméthylamine (1,0 g) dans du benzène (10 ml) à la température ambiante, avec agitation, et puis le précipité ré-40 sultant a été filtré. La recristallisation dans le mélange éthanol- 72 03859 6- 2130215 éther a donné 79,7 % d'aiguilles vertes jaunes dont le point de fusion est 251,5-216,5°C (décomposition). Analyse pour C^H^N^.HBr.1^0 Calculée: C: 50,66, H: 4,58, N: 13,64 5 Trouvé : C: 50,25, H: 4,49, N: 13,60 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de l-phényl-3-amino-imidazorl,5-a]pyridine 1,0 g de l-phényl-3-amino-imidazorl,5-a]pyridine, préparé en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 1, a été 10 traité avec de l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique. La recristallisation dans l'éthanol a donné 93,7 % d'aiguilles jaunes dont le point de fusion est 196-198°C (décomposition). Analyse pour C-j^H^qN^.HCI Calculée:C: 63,54, H: 4,92, N: 17,10 15 Trouvé :C: 63,45, H: 4,87, N: 17,18 EXEMPLE 4 Bromhydrate de l-phényl-3-amino-5-méthyl-imidazo[l,5-a] pyridine Le composé a été obtenu, en suivant le même mode opéra-20 toire que dans l'exemple 2, à partir d'un mélange de 2-(6-méthyl-pyridyl)phénylméthylamine (point d'ébullition 133-135°C/2 mmHg, 1,0 g), de bromure de cyanogène (0,5 g) et de benzène (10 ml). La recristallisation dans l'éthanol a donné 78,5 % d'aiguilles jaunes, dont le point de fusion est 230-233°C (décomposition). 25 Analyse pour C^H-^N^.HBr Calculée:C: 55,27, H: 4,64, N: 13,81 Trouvé :C: 55,01, H: 4,32, N: 14,10 EXEMPLE 5 Bromhydrate de l-phényl-3-amino-7-méthyl-imidazo[l,5-a] 30 pyridine Le composé a été obtenu, en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 2, à partir d'un mélange de 2-(4-méthyl-pyridyl)phénylméthylamine (point d'ébullition 134-l40°C/5 mmHg, 1,0 g), de bromure de cyanogène (0,5 g) et de benzène (10 ml). La 35 recristallisation dans le mélange éthanol-éther a donné 65,3 % d'aiguilles vertes jaunes, dont le point de fusion est 238°C (décomposition) . Analyse pour C-^H^N^.HBr Calculée;C: 55,27, H: 4,64, N: 13,81 40 Trouvé : C: 55,63, H: 4,53, N: 13,53 72 08859 7. 2130215 EXEMPLE 6 Bromhydrate de l-benzyl-3-amino-imidazorl,5-a]pyridine Du bromure de cyanogène (2,7 g) a été ajouté à un mélange d'à-(2-pyridyl)-(3-phényléthylamine (point d'ébullition 130 -5 139°C/3 mmHg, 5,0g) et de benzène (75 ml) à la température ambiante, en agitant. L'agitation a été poursuivie pendant une heure de plus à 50 - 60°C et puis l'huile résultante a été lavée avec de l'éther. La recristallisation dans l'éthanol a fourni 58,7 % de paillettes jaunâtres dont le point de fusion est 97 - 98°C. 10 Analyse pour C^H^N^.HBr.HgO Calculée:C: 52,18, H: 4,38, N: 13,04 Trouvé :C: 51,51, H: 4,76, N: 12,85 EXEMPLE 7 Chlorhydrate de l-(p-chlorophényl)-3-amino-imidazoFl,5-a] 15 pyridine Le composé a été obtenu, en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 2, à partir d'un mélange de 2-pyridyl-(p-chlorophényl)méthylamine (point d'ébullition 142 - 151°C/2 mmHg, 3,1 g), de bromure de cyanogène (1,5 g) et de benzène (30 ml). La 20 recristallisation dans l'éthanol a fourni 84,0 % d'aiguilles de couleur vert jaune dont le point de fusion est 232°C (décomposition) . Analyse pour C^H^^NCl.HBr.HgO Calculée:C: 45,57, H: 3,82, N: 12,26 25 Trouvé :C: 45,82, H: 3,43, N: 12,04 EXEMPLE 8 Bromhydrate de 1-(p-méthylphényl)-3-amino-7-méthyl-imi-dazorl,5-a]-pyridine Le composé a été obtenu, en suivant le même mode opéra-30 toire que dans l'exemple 2, à partir d'un mélange de 2-(4-méthyl-pyridyl)-(p-méthylphényl)méthylamine (point d'ébullition l4l -l46°C/2mmHg, 5,0 g), de bromure de cyanogène (2,5 g) et de benzène (50 ml). Les cristaux bruts ont été lavés avec de l'éther et du méthanol. La recristallisation dans le mélange méthanol-éther a don-35 né 62,0 % d'aiguilles de couleur vert jaune dont le point de fusion est 239 - 24l°C (décomposition). Analyse pour C-^^H-^^N^.HBr Calculée :C: 56,61, H: 5,07, N: 13,20 Trouvé :C: 55,98, H: 5,05, N: 13,11 72 08859 8- _r 2130215 EXEMPLE 9 Bromhydrate de l-(m-méthylphényl)-3-amino-imidazo[l,5-a] pyridine Le composé a été obtenu, en suivant le même mode opéra-5 toire que dans l'exemple 2, à partir d'un mélange de 2-pyridyl-(m-méthylphényl)méthylamine (point d'ébullition 145 - l46°C/3 mmHg, 5,5 g), de bromure de cyanogène (3,0 g) et de benzène (50 ml). La recristallisation dans l'éthanol a donné 82,5 % d'aiguilles de couleur vert jaune dont le point de fusion est 207°C (décomposi-10 tion). Analyse pour C^H^N^.HBr Calculée:C: 55,28, H: 4,64, N: 13,81 Trouvé :C: 55,24, H: 4,87, N: 13,80 EXEMPLE 10 15 Bromhydrate de l-(o-méthylphényl)-3-amino-imidazo[l,5-a] pyridine Le composé a été obtenu, en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 2, à partir d'un mélange de 2-pyridyl-(o-méthylphényl)méthylamine (point d'ébullition 139 - l40°C/3 mmHg, 2 0 4,0 g), de bromure de cyanogène (2,2 g) et de benzène (40 ml). La recristallisation dans l'éthanol a fourni 44,5 $> d'aiguilles vertes dont le point de fusion est 201°C (décomposition). Analyse pour C^H^N^.HBr.HgO Calculée :C: 52,18, H: 5,01, N: 13,04 25 Trouvé :C: 51,73, H: 4,83, N: 13,05 EXEMPLE 11 Chlorhydrate de l-(o-méthylphényl)-3-amino-imidazori,5-a pyridine Le bromhydrate de 1-(o-méthylphényl)-3-amino-imidazo 30 [l,5-a]pyridine (35 g), préparé en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 10, a été neutralisé avec une solution aqueuse de soude à 20 %. La base libre a été traitée avec de l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique pour donner le composé indiqué en ti tre. La recristallisation dans le mélange éthanol-éther a donné 35 81,9 % d'aiguilles de couleur vert jaune, dont le point de fusion est 180°C (décomposition). Analyse pour C^H^N^.HCl.HgO Calculée:C: 60,54, H: 5,81, N: 15,13 Trouvé :C: 60,39, H: 5,59, N: 15,40 /2 08859 " 2130215 EXEMPLE 12 Maléate de l-(o-méthylphényl)-3-amino-imidazo[l,5-a] pyridine La base libre (3,5 g), préparée en suivant le même mode 5 opératoire que dans l'exemple 11, a été traitée avec de l'acide maléique (3,0 g) dans l'éthanol (50 ml) pour donner le composé indiqué en titre. La recristallisâtion dans l'éthanol a donné 63,2 % de paillettes orangées dont le point de fusion est 171-173°C (décomposition). 10 Analyse pour . Cj^H^O^ Calculée;C: 63,71, H: 5,05, N: 12,38 Trouvé :C: 63,71, H: 5,31, N: 11,97 EXEMPLE 13 Bromhydrate de 1-(o-chlorophényl)-3-amino-imidazo 15 [l,5-a]pyridine Le composé a été obtenu, en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 2, à partir d'un mélange de 2-pyridyl-(o-chlorophényl)-méthylamine (point d'ébullition 134-135°C/2mmHg, 3,5 g), de bromure de cyanogène (1,8 g) et de benzène (30 ml). La 20 recristallisation dans le mélange éthanol-éther a donné 69,4 % d'aiguilles vertes dont le point de fusion est 201°C (décomposition) . Analyse pour C-^H-^qN^CI .HBr Calculée:C: 48,10, H: 3,42, N: 12,95 25 Trouvé :C: 48,23, H: 3,57, N: 12,86 EXEMPLE 14 Bromhydrate de l-phényl-3-amino-7-isopropyl-imidazo r1,5-a]pyridine Le composé a été obtenu, en suivant le même mode opéra-30 toire que dans l'exemple 2, à partir d'un mélange de 2-(4-isopro-pylpyridyl)-phénylméthylamine (point d'ébullition l43°C/3mmHg, 4,5 g), de bromure de cyanogène (2,1 g) et de benzène (40 ml). La recristallisation dans le mélange méthanol-éther a donné 75,8 % de paillettes de couleur vert jaune dont le point de fusion est 207°C 35 (décomposition). Analyse pour C^gH-^N^.HBr Calculée:C: 57,84, H: 5,46, N: 12,65 Trouvé :C: 57,53, H: 5,26, N: 12,83 EXEMPLE 15 40 Bromhydrate de 1-(m-chlorophényl)-3-amino-imidazo[l,5-a] 7? 10 • 2130215 pyridine Le composé a été obtenu, en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 2, à partir d'un mélange de 2-pyridyl-(m-chlorophényl)méthylamine (point d'ébullition 153 - 155°C/2 5 mmHg, 6,5 g), de bromure de cyanogène (3,2 g) et de benzène (60 ml). La recristallisation dans le méthanol a donné 86,7 % d'aiguilles de couleur vert jaune dont le point de fusion est 198°C (décomposition) . Analyse pour C^H^N^Cl.HBr.HgO 10 Calculée:G: 45,57, H: 3,82, N: 12,26 Trouvé :C: 45,92, H: 3,89, N: 12,63 EXEMPLE 16 Sulfate de l-phényl-3-amino-imidazorl,5-a]pyridine La base libre (1,0 g), préparée en suivant le même mode 15 opératoire que dans l'exemple 1, a été traitée par un mélange d'acide sulfurique et d'éthanol pour donner le composé indiqué en titre. La recristallisation dans le mélange méthanol-éther a donné 31,0 % d'aiguilles jaunes dont le point de fusion est 227 -228°C (décomposition). 20 Analyse pour C^H^N^. l/^H^SO^ Calculée :C: 60,46, H: 4,68, N; 16,27 Trouvé. :C: 60,15, H: 4,83, N: 15,67 EXEMPLE 17 Tartrate de l-phényl-3-amino-imidazori,5-a]pyridine. 25 La base libre (1,0 g), préparée en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 1, a été traitée avec un mélange d'acide tartrique et d'éthanol pour donner le composé indiqué en titre. La recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau a donné 21,4 % d'aiguilles de couleur marron noir dont 30 le point de fusion est 218 - 219°C (décomposition). Analyse pour C-^H-^N-^ • l/2C^Hg0g Calculée:C: 63,37, H: 4,96, N: 14,78 Trouvé :C: 63,06, H: 4,98, N: 15,21 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de 35 réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 72 08859 u- 2130215 REVENDICATIONS 1 - 3-amino-imidazorl,5-a]pyridines, caractérisées en ce que ces composés sont ceux ayant la formule générale suivante (I) (CH2>n"Rl NHg dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un groupe phényle à substitution par un ou plusieurs halogènes, ou un groupe phényle à substitution par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs à chaîne droite ou ramifiée; R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée; R^ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, un groupe amino ou un groupe acétamido, et n vaut 0 ou 1, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. 2 - A titre de produits industriels nouveaux : a) la l-phényl-3-amino-imidazo[l,5-a]pyridine b) la l-(p-chlorophényl)-3-amino-imidazo[l,5-a]pyridine c) la l-phényl-3-amino-?-méthyl-imidazo[l,5-a]pyridine d) la l-(p-méthylphényl)-j5-amino-7-méthyl-imidazo[l,5-a]pyridine e) la l-phényl-3-amino-5-méthyl-imidazo[l,5-a]pyridine f) la l-(m-méthylphényl)-3-amino-imidazo[l,5-a]pyridine g) la l-(o-méthylphényl)-3-amino-imidazorl,5-a]pyridine h) la 1-(o-chlorophényl)-3-amino-imidazo[l,5-a]pyridine i) la l-phényl-3-amino-7-isopropyl-imidazo[l,5-a]pyridine j) la l-(m-chlorophényl)-3-amino-imidazori,5-a]pyridine k) la l-benzyl-3-amino-imidazo[l,5-a]pyridine 1) un sel non toxique d'un composé tel qu'indiqué en a) à k) avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 3 - Procédé de préparation de 3-amino-imidazo[l,5-a] pyridines représentées par la formule générale (I) de la revendication 1 et de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de condensation d'un halogé-nure de cyanogène et de 2-pyridyl-aUylamines représentées par la formule générale (II) 2130215 (n) où R-^, Rg, R^ et n sont tels que définis dans la revendication 1. 4 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une ou plusieurs 3-amino-imidazo[l,5-a]pyridines, telles qu'indiquées dans la revendication 1 ou la revendication 2, en association avec un véhicule pharmaceutique convenable. 5 - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le véhicule est l'excipient, pouvant être ingéré, d'un comprimé, d'un comprimé revêtu, d'un comprimé sublingual ou d'une pilule sublinguale, ou le milieu liquide, pouvant être ingéré, d'un sirop, d'une solution, d'une suspension ou d'un élixir. 6 - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le véhicule est une solution liquide injectable stérile ou un milieu de mise en suspension. 72 08859 12. R. R. 2 N ÇH-(CH?)n-R1 NIU