FR 2113955 A1 19720630 FR 7140586 A 19711112 71 40586 1 2113955 la présente invention se rapporte à de nouvelles 1,4-thiénodiazépines, qui sont utiles comme agents pharmacologiques, et à leurs procédés de préparation. Plug^articulièrement, la présente invention se rapporte 5 à de nouvelles 1,4-thiénodiazépines de formule Rl 1 r5 N-C^ h- c > (I) 10 x dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- T? X rieur, cycloalkylméthyle, -(CH2^n-1^R;B — es"t ^ nombre en tier de 1 à 4 et R^ et Rg sont individuellement un atome d'hydro- individuellement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou -IpELj^-O-Rg, où n est un nombre entier de 1 à 4 et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle inférieur, R^ est 2q un atome d'hydrogène ou d'halogène, et X est un atome d'halogène, ou un groupe nitro, alkyle inférieur, cyano ou alkoxy inférieur, ainsi qu'aux sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. Les groupes alkyle inférieurs dans la formule ci-dessus incluent les groupes alkyle en C^-C^, tels que les groupes méthyle, 2ç- éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et t-butyle. Des exemples du groupe cycloalkyle sont les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, et des exemples du groupe alkoxy inférieur sont les groupes méthoxy, éthoxy et propoxy. Le terme "halogène" tel qu'employé dans la formule ci-dessus inclut les atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor. posés chimiques nouveaux, qui sont utiles comme agents pharmaco- • logiques et qui ont des activités puissantes anti-convulsives, sédatives, mulculo-relaxantes et hypnotiques. Par exemple, les activités anti-convulsives sont indiquées% dans le tableau 1, où le composé A est la 5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,5-dihydro-2H-thiéno|^2,5-ej -1,4-diazépine-2-one, le composé Les composés" suivant la présente invention sont des com- 71 40586 2 2113955 B est la 1-méthyl-5-(o-chlorophényl)^-7-chloro-1 ,3-dihydro-2H-thiéno|2,3-ej-1,4-diazépine-2-one, le composé C est la 5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-thiéno£2,3-e]-1,4-diazépine-r 2-one, et le chlorodiazépoxyde est indiqué, pour permettre d'établir 5 une comparaison avec les présents composés, ledit chlorodiazépoxyde étant connu comme étant cliniquement utile pour le traitement des états d'anxiété. TABLEAU 1 in Données pharmacologiques chez la souris (par voie orale) Composés testés ' Effet. anti-pentylènetétrazole DE50 (mg/kg) 15 Composé A 1,5 ! Composé B : 2,4 : Composé C 3,3 20 Chlorodiazépoxyde (composé de référence)' 6,0 Les composés suivant la présente invention sont administrés de préférence par la voie orale. Ils peuvent être combinés avec un support ou diluant soit solide soit liquide et les formes pharmaceutiques comprenant des doses d'importance variable sont 25 de préférence les comprimés, les capsules, les poudres et les suspensions et solutions aqueuses et non aqueuses. Par conséquent, un but de la présente invention est 30 de fournir des procédés de préparation de ces nouvelles et utiles thiénodiazépines et de leurs sels. Un autre but est de fournir des compositions pharmaceutiques contenant ces nouvelles et utiles thiénodiazépines ou leurs sels. D'autres buts et mérites de la présente invention apparaîtront dans la description ci-après. 35 Suivant la présente invention, on produit des 1,4-thiénodiazépines de la formule I en cyclisant un 2-aminoacétamido-3-benzoyl thiophène de formule 71 40586 3 2113955 10 15 20 % 0 II R3 \ . N~C~ CHgHH2 (H) ou un sel de ce composé. Dans la formule II, , Rg, R^ et X ont les mêmes significations que ci-dessus. Des sels convenables sont le chlorhydrate, le sulfate et le bromhydrate. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant non réactif. Des solvants convenables sont les alcanols inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et l'alcool n-butylique, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène et le nitrobenzène, la pyridine, la picoline, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, et les mélanges de ces solvants. La réaction est réalisée de préférence à chaud, et mieux encore à une température comprise entre 50°C et le point d'ébulli-tion du solvant employé. Lorsque la réaction est effectuée sans solvant, la température de réaction est alors de préférence supérieure au point de fusion du composé utilisé. On prépare les dérivés de 2-aminoacétamido-3-benzoyl-thiophène ou leurs sels employés comme matières premières dans le procédé décrit ci-dessus, par exemple, en faisant réagir un 2-amino-3-benzoylthiophène de formule 25 R3 « NH-Rj i2~ 0=0 H." V » « (m) dans laquelle R^, Rg, R^ et X ont les significations susindiquées, 30 avec un halogénure d ' oc-halogéno-acyle, tel que le bromure de bromo-acétyle, pour obtenir un 2-halogénoacétamido-3-benzoylthiophène de formule Rl 0 «5^ — * . (IV) 35 ' ^0-0 -O-x 71 40586 4 2113955 10 15 dans laquelle , Rg, R^ et X ont les significations susindiquées, et Y désigne un atome d'halogène, puis en faisant réagir le composé de la formule IV avec l'ammoniac en présence d'un solvant organique. Par le procédé décrit ci-dessus, on obtient les 1,4-5 thiénodiazépines suivantes î 5-(o-Chlorophenyl)-7-chloro-l,3-dihydro-2H-thieno (2,3-e)-l,4-diazépiri&^-oner p.f, 249°d.(décomp«) 5-(o-Pluorophenyl)-7-chloro-l,3-dihydro-2H- thieno- [2,3-e) -l,4-diazépine-2-one, 246°C. (décomp. ) 5- ( o-Fluorophenyl )-ô-me'thyl-î, 3-dihydro-2H- thieno- [2,3-e) -l,4-diazepine-2-one 5-(o-Fluorophenyl)-7-bromc-1,3-âihydro-2H- thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin&2-one 5-(o-ïluorophenyl)-6-e thyl-1,3-ûihydro-2H- thieno- (2,3-e) -l,4-ùiazépin&-2-one 5-(o-Eromophenyl)-l, 3-dihydro-2H-thieno~ (2,3-e) ~ 1,4-diazepin6~2-one 5-(o-Iodophenyl)-l, 3-dihydr o-2H-thie'no-[2,3-e) - 1,4-diaz/pinêr2-one 5- ( p-Chlorophenyl)~l, 3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e) - 1,4-diazepine-2-one 5- ( o-lTitr ophe ny l) -1,3-dihydro-2H-thieiio- (2,3-e) - 1,4-diazépin 5- (o-Methylphenyl)~1,3-dihydro-2K-thie/'no- [2,3-e) -30 y . 1,4-diasepinê-2-one 5- ( o-Cyanophe'nyl ) -1 f 3-dihydr o-2H~thiéno- [2,3-e) - 1 , 4-diazepinô-2-one 5- ( o-I-ïe thoxyphenyl ) -1,3-dihydro-2H~thiéno- 35 [2,3-e) -l,4-àiazepinê-2-one . 20 25 71 40586 5 2113955 15 20 25 Suivant l'invention, on peut aussi préparer les 1,4-thiénodiazépines de la formule I, dans laquelle est a.utre d'un atome d'hydrogène, en faisant réagir un 2-(N-phtalimidoacétamido)-3-benzoylthiophène de formule Ra 0 0 I J R^ ^ ^ OHg . l (V) 0 10 dans laquelle R^ -a les mêmes significations que R^. excepté l'atome d'hydrogène, et R^, R^ et X ont les significations susindiquées, avec l'hydrate d'hydrazine. la réaction est effectuée dans un solvant inerte. Des solvants utilisables sont les alcanols inférieurs comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol"; les éthers comme le 'dioxanne, le tétrahydrofuranne et l'éther-diméthylique du diéthylène glycol ; les amides tertiaires comme le ïr,H-diméthylformamide, le H,lï-dimé-thylacétamide et la ff-méthyl-2-pyrrolidinone ; les halogénures d'alkyle comme le dichlorométhane et le chloroforme ; l'eau ; ainsi que les mélanges de ces solvants. On peut employer de préférence un excès d'hydrate d'hydrazine dans cette réaction, la température de réaction . est comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. le 2-(N-phtalimidoacétamido)-3-benzoylthiophène de la formule V, qui est utilisé comme matière de départ dans le procédé ci-dessus, peut être obtenu par diverses méthodes. Par exemple, on peut faire réagir un composé de formule 3° rV1®2 p c = 0 (VI)" r2 dans laquelle Rg et X ont les significations susindiquées, avec un chlorure de phtalimidoacétyle, pour obtenir un composé de formule 71 40586 6 2113955 15 20 H « K-O-Oîa-Hjy (VII) ^>^0=0 0 dans laquelle R£ et X ont les significations susindiquées, puis faire réagir le composé de la formule YII avec un agent d'alky-lation, en présence d'une "base, pour obtenir un composé de formule 10 s X g h-c-ch2-îm (viii) ^t-Xc=o 0 r2 dans laquelle Rg, R^ et X ont les significations susindiquées. Des exemples d'agents d'alkylation sont un halogénure d*alkyle de formule . r4-y dans laquelle R^ a les significations susindiquées et Y est un atome d'halogène ; un sulfate d'alkyle, comme le sulfate de diméthyle ; et un sulfonate d'alkyle comme le p-toluènesulfonate de méthyle. Les bases pouvant être employées comprennent les hydru-25 res de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins et les alkoxydes de métaux alcalins. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte, qui peut être un amide tertiaire, tel que le N,H-dimé-thylformamide, le N,N-diméthylacétamide et la N-méthyl-2-pyrroli-30 dinone ; un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène et le toluène ; le diméthylsulfoxyde ; et les mélangesde ces solvants. La température de réaction est comprise entre 0°C et le 35 point d'ébullition du solvant employé. Le composé ainsi obtenu de la formule VIII est couvert par la formule V. 71 40586 7 2113955 Ensuite, s^écessaire, on fait réagir le composé de la formule VIII avec un agent d'halogénation pour obtenir le composé de la formule V, dans laquelle R^ est autre qu'un atome d'hydrogène. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant 5 non réactif. Des solvants pouvant être utilisés sont les hydrocarbures halogénés, comme le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le dichlorométhane ; les éthers comme l'éther diéthylique et le dioxanne ; les acides organiques comme l'acide acétique et l'acide formique ; les aminés comme, la pyridine et la triéthylamine ; 10 les hydrocarbures aromatiques comme le benzène; ainsi que les mélanges de ces solvants. Des exemples d'agents d'halogénation pouvant être employés dans le procédé susindiqué sont, par exemple, le chlore gazeux, le chlorure de sulfuryle, le brome, le U-bromosuceinimide,le 15 N-chlorosuccinimide et une combinaison d'iode et d'oxyde mercuri-que (jaune). La température de réaction est comprise entre 0°G et le point d'ébullition du solvant employé. On peut aussi préparer le composé de la formule V en faisant réagir un composé de la formule YII avec un agent d'halogé-20 nation tel qu'indiqué ci-dessus, pour former un composé de formule w 0 0 h i! 25 (IX) „ c=0 o R2 X dans laquelle Rg X ont les significations susindiquées et R^ est un atome d'halogène, puis en faisant réagir le composé de la formule IX avec un agent d'alkylation, tel qu'indiqué ci-dessus, 30 pour f022mer un composé de la formule Y, dans laquelle R^ est autre qu'un atome d'hydrogène. On peut aussi obtenir le composé de la formule VIII en faisant réagir un composé de la formule 35 EH - R4 p / c = o (X) 2 71 40586 s 2113955 dans laquelle R^ et X ont les significations susindiquées, avec le chlorure de phtalimidoacétyle, pour obtenir un composé de la formule VIII. En outre, on peut obtenir le composé de la formule V en 5 faisant réagir un composé de la formule - 0 = 0 2 6-x ' 10 dans laquelle R£, R^, R^ et X ont les significations susindiquées, avec le chlorure de phtalimidoacétyle, pour obtenir un compose de la formule V, dans laquelle R^ est autre (Ju-'un atome d'hydrogène. Par les méthodes décrites ci-dessus, on obtient les 1,4-thiénodiazépines suivantes : 15 20 25 30 35 1-Me thyl-5-(o-chlorophenyl )-l, 3-dihydr o-2H-thieno- (2,3-e]-1,4-diazépiitô-2-one, p.f. 109,5°- 111,0°C. l-I-Iethyl-5- ( o-fluorophenyl)-7-chloro-l,3-dihydro-2H-thieno- [2,3-eJ -1,4-diazepinêr2-one, p.^f . 101,5° - 103^ 0°C,. l~Ke thyl-5-(o-chlorophenyl)-7-chloro-l,3-dihydro-2H-thieno- (2 » 3-e] -1,4-diazépim-2-one, p. * £. 82^5°- 84°C, . * 1-Methyl-5-(o-bromophenyl)-7-chloro-l,3-dIhydro-2H-thieno-(2,3-e) -lf4-diazépinè£-one l-Me'thyl-5- ( o-f luorophenyl} -7-br omo-1,3-dih.ydro-2H-thieno- (2,3-e) -1,4-diazépirtfr2~one 1-Kethyl-5-(o-bromophenyl)-1,3-dihydro-2H-thiéno- (2,3-e) -1,4-diazepinër2-one 1-Kethyl-5-(p-chlorophenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno- (2,3-e) -1,4-diazépinSr2-one 1-Methyl-5-(p-chlorophcnyl)-7-chloro-l, 3-dihydro-2H-thieno-(2,3-è]-1,4-diazepin&2-one 71 40586 9 2113955 1-Cyclopropyliae thyl-5- ( o-f luorophenyl )-7-chloro- 1, 3-dihydro-2H-thieno- [2,3-e} —1,4-diazepin&2-one~ l-Methyl-5-(o-fluorophenyl)-7-iodo-l,3-dihydro- 5 2H-th±éno-(2,3-eJ-1,4-diazepin 2H-thieno- (2,3-e} -1,4-diasepinêr2-one l-Methyl-5-(o-nethylphenyl)-7-chloro-l,3-dihydro- 2H-thieno-(2,3-ej-l»4-dia2epin€r2-one l-Kethyl-5-(o-cyanophenyl)-7-chloro-l,3-dihydro- 211-thieno- (2 » 3-e} —1,4-diazepiné-2-one • 1-Mé thyl-5-(o-méthoxyphényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-thieno-[^2,3-e}-1,4-diazépine-2-one. les composés de la formule I, qui sont obtenus par le procédé suivant la présente invention, peuvent être convertis en d'autres composés de la formule I. Par exemple, conformément à l'invention, on produit des 1,4-thiénodiazépines de la formule 15 20 (XII) ^ dans laquelle , R2, Rp- et X ont les significations susindiquées, en faisant réagir une 1,4-thiénodiazépine de formule f1 jY ,) """ dans laquelle R^, Rg et X ont les significations susindiquées, avec un agent dhalogénation. 55 La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte. Des solvants convenables pouvant être utilisés sont les hydrocarbures halogénés comme le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le dichlorométhane ; les éthers comme l'éther diéthylique 71 40586 10 2113955 15 et le dioxanne ; les acides organiques comme l'acide acétique et l'acide formique ; les amides comme la pyridine et la triéthyl-amine ; les hydrocarbures aromatiques comme le benzène ; et le mélange de ces solvants. 5 Des exemples d'agents d'halogénation pouvant être utilisés sont, par exemple, le chlore gazeux, le chlorure de sul-furyle, le brome, le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, et la combinaison d'iode et d'oxyde mercurique (jaune). La température de réaction est comprise entre 0°C et le point d'ébulli-10 tion du solvant employé. Par les méthodes décrites ci-dessus, on obtient les 1,4-thiénodiazépines suivantes : l-Methyl-5-(o-fluorophenyl)-7-bromo-1,3-dihydro-2H-thieno- ( 2,3-e} -1,4-diazepin£r2-one 1-Cyelopropylméthy1-5-(o-fluorophenyl)-7-chloro-1,3-dihydr o-2H-thieno- (2 , 3-e) -1,4-diazepiEê>2-one 1-I-lé thyl-5- ( o-iodophényl ) -7-chlor o-l, 3-dihydr o-2H-thienodiazepinêr2-one 1-Diethylaminoethyl-5-(o-fluorophenyl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-thieno-(2,3-e]-1,4-diazepin&2-one 1- ( lï-Me thy lcar bamoylme thy 1 ) -5 - ( o-f luor opheliy 1 ) -7-chlor o-l, 3-dihydr o-2H-thie'no- (2,3-e} -114-diazepir*&2-one l-Methyl-5- ( o-me thylphenyl) -7-chloro-l, 3-dihydro-2H-thiéno- [2,3-e] -l,4-diasépin&2-one l-Kethyl-5- ( o-nitr ophenyl ) -7-chloro-l, 3-dihydro-2H~thie 1-Me thyl-5-( o-cyanophenyl )-7-chlor o-l, 3-dihydr o-2H-thie'no-[2,3-e]-l,4-diazepin%2-one . 1-Kethoxye thyl-5-( o-f luorophenyl)-7-chlor o-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2,3-ej -1,4-diaz ep±né2~one 20 25 30 35 71 40586 11 2113955 1-Methoxyme thy 1- 5 - ( o-fluorophenyl)-7-chloro-1, J-dihydr o-2H-thieno-(2,3-e) -l»4-diazepinâ2-one 5-( 0—Fluor ophenyl ) -7-bromo-l , 3-dihydr o-2H-5 thieno-[2,3-e) -l»4-diazepinê2-one 5- ( o-Methoxyphenyl ) -7-chloro-l, 3-dihydr 0-2H-thieno- [2 f 3-e) -1,4-diazépinë-2-one - 5- ( o-lïitrophenyl)-7~chloro-l, 3-dihydro-2H-10 thieno-(2,3-e}-l,4-diazepinê2-one 5-(o-Cyanophenyi)-7-ohloro-l,3-dihydro-2H- thieno- (2,3-e) -lf 4-diazepiné2-one. Egalement conformément à l'invention, on produit les 1,4-thiénodiazépines de formule 15 20 25 30 (rcv) dans laquelle Rg, ^5» R4 et X ont les significations susindiquées. en faisant réagir une 1,4-thiénodiazépine de formule (CT) dans laquelle R^ et X ont les significations susindiquées, avec un agent d'alkylation, en présence d'une base. les exemples d'agents d'alkylation sont- un halogénure d1alkyle de formule "R^-Y", dans laquelle R^ et Y ont les significations susindiquées, un sulfate d'alkyle tel que le sulfate de diméthyle , et un sulfonate d'alkyle tel que le p-toluènesulfonate y. de méthyle. Des bases convenables pouvant êtrè employées comprennent les hydrures de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins et les alkoxydes de métaux alcalins. 71 40586 12 2113955 La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte, qui peut être un amide tertiaire tel que le N,N-diméthyl-formamide, le If, N-diméthylacétamide et la N-méthyl-2-pyrrolidinone; un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le 5 dioxanne ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène et le toluène ; le diméthylsulfoxyde ; et les mélanges de ces solvants. La température de réaction est comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant employé. Par^ la méthode décrite ci-dessus , on obtient les 10 1,4-thiénodiazépines suivantes : l-Kethyl-5-(o-f luorophenyl)-7-chloro-l,3-dihydro- 2H-thieno- (2,3-e] -1,4-diazeçinê2-one, p. fi 101j5°- 103°C* 1-I-Ie thyl-5- ( o-chlor ophenyl ) -7-chloro-l, 3- 15 dihydro-2H~thieno- [2,3-e) -1,4-diazépin&2-one t p.f>, 82,5°- 84°C, l-Kethyl-5- ( o-f luorophenyl) -7-broao-l, 3-dihydro— 2H-thieno-(2,3-e) —lf4-diazépinâr2-one 20 • 1-Cy clopr opylme'thyl-5- ( o-f luorophenyl ) -7- chlor o-l, 3-dihydr o-2H-thieiio-[ 2,3-e}-l, 4~diazepin&2-one 1-I'Iethyl-5- ( o-me'thylphenyl ) -7-chloro-l, 3-dihydro-2B-thieno-{2,3-ej-l,4-â.ia3e'pinê.2-one 2 5 l-Kethyl-5-(o-nitrophsnyl)-7-chloro-l,3-dxhydr o- 2H-thieno- [2,3-e) -1 f 4—diazepinC2-one. l-Methyl-5-(o-methoxyphenyl)-7-chloro-l,3-dihy&r o-2H-thierio-[2,3-e)-1}4-diazepinê2-one 5° l-Methyl-5- ( o-c ophenyl)-7-chlor o-l, 3-dihydr o- 2B-thieno- [2,3-e} -1» 4-diazepinê>2-one 1-Methylaninoe thyl-5-(o-fluorophenyl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-thie'no- (2,3-e] ~1,4~diazepir£r2~one l-(ïï~Carbamoylmethyl)-5-(o-fluorophenyl)-7-chloro-l,3-dihydro-2H-thieno-(2,3-e} -1> 4-diazépinê2-one 71 40586 13 2113955 1-Hydroxyethyl-5-(o-fluorophenyl)-7-chloro-1,3-dihydro-2ïï-thieno- [2,3-eJ -1,4-diazepin€r2~one 1-Hethoxyethyl-5- ( o-fluor ophenyl ) -7-chloro-l, 3-dihydro-2H-thiéno-f2, 3-e) -1» 4-diazepinë-2- one 5 1-Kethoxynethyl-5-( o-f luorophenyl ) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-thieno- [ 2,3-sj -1,4-diazeping2-one # les thiénodiazépines ainsi obtenues de la formule I peuvent former des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ^ acceptables avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-drique, l'acide suifurique, l'àcide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide succinique,. l'acide citrique, l'acide campho- 15 suifonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide ascorbique, l'acide lactique et similaires. L'invention, est illustrée plus en détail par les exemples suivants de modes de réalisation préférés, qui sont donnés à titre indicatif- et ne doivent pas être considérés comme limitant 20 en aucune façon la portée de l'invention. EXEMPLE 1 Un mélange de 2 g de 2-aminoacétamido-3-(o-fluoroben-zoyl)-thiophène et de 30 ml de diméthylsulfoxyde est chauffé à 95°C pendant 7 heures sous agitation. Après refroidissement, le 25 mélange réactionnel est versé dans 200 ml d'eau, puis soumis à une extraction par 3e chloroforme. Ensuite, la couche chloroformi-que est soumise à une extraction par 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N. La couche acide est neutralisée avec une solution aqueuse d*ammoniac à 28fo en poids, puis est soumise à une ex- 30 ^ traction par le chloroforme. La couche chloroformique est lavée a l'eau, séchée et évaporée sous pression réduite, pour fournir un résidu, que l'on fait cristalliser dans l'éthanol pour obtenir la 5-(o-fluorophényl) -1,3-dihydro-2H-thiéno-^2,3-el-1,4-diazépine-2-one de point de 55 fusion 200,5°-202°C. Une recristallisation dans l'éthanol fournit des prismes incolores de point de fusion 201°-201,5°C. 71 40586 14 2113955 Analyse élémentaire : Calculé pour C^HgO^S^F^ : C : 59,99; H : 3,49; N : 10,76; S : 12,32 Trouvé : 5 C : 60,08; H : 3,43; N : 10,67; S : 12,2 les matières de départ sont obtenues par les méthodes décrites ci-après. Méthode A A une suspension refroidie par de la glace de 5,0 g 10 de 2-amino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène, 1,81 g de pyridine et 250 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 5,9 g de bromure de bromoacétyle. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures, on lui ajoute 60 ml d'eau tout en "le refroidissant. 15 On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on * la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on 1'évapore'sous pression réduite, pour obtenir le 2-bromoacétamido-3-(o-fluoro-benzoyl)-thiophène sous forme de prismes jaune pâle de point de fusion 101°-102°C. 20 Méthode B On sature d'ammoniac gazeux une solution de 4,15 g de 2-bromoacétamido-3-£>-fluorobenzoyl)-thiophène dans 108 ml de chloroforme , tout en refroidissant la solution avec de la glace. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 40 heures à la 25 température ambiante, on filtre le mélange réactionnel, puis on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu. On dissout ensuite le résidu dans du dichlorométhanoét on soumet la solution à une extraction par 60 ml d'acide chlorhydrique aqueux 0,4 N • On sépare la couche aqueuse et on la neutralise 30 avec de l'ammoniac aqueux, puis on la soumet à une extraction par le dichlorométhane. La couche de dichlorométhane est évaporée sous pression réduite pour fournir un 2-aminoacétamido-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène cristallin de point de fusion 127,5°-129°C. 35 EXEKPLE 2 Une solution de 500 rag de 2-aminoacétamido-3-(o-chlcro-benzoyl)-thiophè'ne dans 7,5 ml do diméthy'lsulfoxyde est chauffée COPY 71 40586 15 2113955 à 95°C pendant 14 heures sous agitation. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans 300 ml d'eau et est soumis à une extraction par le chloroforme. Ensuite, la couche chloroformi-que est soumise à une extraction par 60 ml d'acide chlorhydrique 5 aqueux 1 N. On sépare la couche aqueuse et on la neutralise avec de l'ammoniac aqueux, puis on la soumet à une extraction par le • chloroforme. La couche chloroformique est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide pour fournir la 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno- [2.3- 1 0 taux. Une recristalli-sation dans l'éthanol fournit des prismes incolores de point de fusion 225°-226°C. Analyse élémentaire : Calculé pour O^Hg^Cl^ 0^ : 15 C : 56,42 ; H : 3,28 ; IT : 10,12 ; Cl : 12,80 ; S : 11,59 Trouvé : C : 56,68 ; H : 3,23 ; N : 10,04 ; Cl : 12,86 ; S : 11,46 Les substances de départ sont obtenues par les méthodes décrites ci-après. Méthode C 20 A une suspension refroidie par de la glace de 1,0g de 2-amino-3-(o-chlorobenzoyl)-thiophène, 0,34 g de pyridine et 40 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 0,95 g de bromure de bromo-acétyle. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 4 .heures 25 x- à la température ambiante, on lui ajoute 12 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et, finalement, on l'évaporé sous pression réduite, pour obtenir le 2-bromoacétamido-3-(o-chlorobenzoyl)-thiophène sous forme d'un résidu huileux, que l'on fait cristalliser dans 30 l'éther, pour obtenir des prismes incolores de point de fusion 109°-110°C. . , Analyse élémentaire : Calculé pour C^Kg02I^ S^Br^ : C : 43,54 ; H : 2,53 ; N : 3,91 ; S : 8,94 ' Trouvé : C : 43,58 ; H : 2,56 ; N : 3,7 ; S : 8,71 71 40586 16 2113955 Méthode D Une solution de 1,01 g de 2-bromoacétamido-3-{o-chlorobenzoyl)-thiophène dans 26 ml de chloroforme, est sdiurée . d'ammoniac gazeux, tandis qu'on la refroidit avec de la glace. 5 Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 30 heures à la température ambiante, on filtre ce mélange, puis on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu, que l'on dissout dans 30 ml de dichlorométhane et que l'on soumet à une extraction par 13 ml d'acide chlorhydrique 10 aqueux 0,4 N. On neutralise la couche aqueuse avec de l'ammoniac .aqueux, après quoi on la soumet à une extraction par le dichlorométhane. La couche de dichlorométhane est évaporée sous pression réduite pour fournir un 2-aminoacétamido-3-(o-chlorobenzoyl)-thiophène cristallin de point de fusion 154°-156°C. 15 Analyse élémentaire : . Calculé pour C^H^N^Cl^S^î C : 52,97 ; H : 3,76 ; N : 9,50 ; Cl : 12,03 ; S : 10,88 Trouvé : C : 52,86 ; H : 3,72 ; N : 9,00 ; Cl : 12,73 ; S : 1-1,01 EXEMPLE 3 20 A une solution de 100 mg de 2-(H-phtalimidoacétyl-ïr- méthyl)amino-3-(o-fluorophenyl)-thiophène, 2 ml de chloroforme et 1 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 27 mg d'hydrate d'hydrazine et de 27 mg d'eau à la température ambiante. Après avoir agité pendant 6 heures, on verse le mélange résultant dans 25 de l'eau et on le soumet à une extraction par l'éther. La couche organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous pression réduite pouçtournir un résidu huileux, que l'on fait cristalliser dans l'éther, pour obtenir la 1-méthyl-5-(o-f luorophényl) -1 ,3-dihydro-2H-thiéno-[2,3-ê\ -1., 4-diazépine-2-one 30 sous forme de prismes incolores de point de fusion 112°-114°C. Les substances de départ sont obtenues par les méthodes décrites ci-après. Méthode E Un mélange de 5,8 g de phtaloylimidoglycine et de 12,5 g 35 de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis évaporé sous pression réduite, pour fournir un résidu huileux de chlorure de phtalimidoacétyle. 71 40586 17 2113955 Au résidu, on ajoute 5 g de 2-amino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène et 50 ml de tétrahydrofuranne, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 2,5 heures et on l'évaporé ensuite sous pression réduite, pour obtenir un résidu huileux. On neutralise le 5 résidu avec de l'ammoniac aqueux dilué, puis on le soumet à une extraction par le chlorure de méthylène. la couche organique est lavée à l'eau, séchée, puis évaporée sous pression réduite, pour fournir un résidu, que l'on fait fristalliser dans l'acétone, pour obtenir le 2-(E-phtalimidoacétyl)amino-3-(o-fluorobenzoyl)-10 thiophène de point de fusion 189°-192°C. Une recristallisation dans l'acétone fournit une poudre blanche de point de fusion 193°-194,5°C. Analyse élémentaire : Calculé pour Cg^H^^S^O^F^ : 15 C : 61,76 ; H : 3,21 ; H" : 6,86 ; S : 7,85 Trouvé : C : 61,66 ; H : 3,13 ; N : 6,57 ; S.: 7,83 Méthode F A une solution de 1,30 g de 2-(lf-phtalimidoacétyl)amino-3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène dans 13 ml de diméthylformamide, 20 on ajoute, à la température ambiante, 0,18 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 63$ en poids dans l'huile minérale. Après avoir agité le mélange résultant pendant 30 mn, on le refroidit à 10°C et on lui ajoute goutte à goutte 0,91 g d' iodure de méthyle dans 1 ml de diméthylformamide. Le mélange réac-25 tionnel est agité à la température ambiante pendant 2 heures, versé dans de l'eau et soumis à une extraction par le benzène.La couche benzénique est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous pression réduite pour fournir un résidu, que l'on fait cristalliser dans l'acétone, pour obtenir le 2-(IT-phtalimidoacétyl-lT-méthyl)amino-30 3-(o-fluorobenzoyl)-thiophène de point de fusion 210°-213°C. Une recristallisation dans l'acétone fournit une poudre blanche de point de fusion 216°-217,5°C. Analyse élémentaire î Calculé pour ^22H1 5^2^1"^1 ^4: 35 c : 62,55 ; H : 3,58 ; S : 6,63 ; S : 7,59 Trouvé : C : 62,55 ; H : 3,67 ; B" : 6,47 ; S : 7,42 71 40586 18 2113955 EXEMPLE 4 A une solution de 350 mg de 1-méthyl-5-(o-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-[,2,3-eJ-1,4-diazépine-2-one dans 2 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 190 mg de chlorure de 5 sulfuryle dans 1 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 2 h 10 mn à la température ambiante., puis on le neutralise avec de l'ammoniac aqueus et on le soumet à une extraction par le dichlorométhane. La couche de • dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée et évaporéesdus 10 pression réduite, pour fournir un résidu huileux, que l'on fait cristalliser dans l'éther, pour obtenir la 1-méthyl-5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-thiéno^2,3-ê^ -1,4-diazépine-2-one de point de fusion 101°-103°G. Une recristallisation dans 1'isopropanol fournit des 15 prismes incolores de point de fusion 101,5°C-103°C. Analyse élémentaire : ■ Calculé pour C^H^q^CI^^O^S^ : C : 54,45 ; H : 3,26 ; N : 9,07 ; Cl : 11,48 ; S : 10,39 Trouvé : G : 54,25 ; H : 3,17 ; N : 8,81 ; Cl : 11,27 ; S : 10,40 20 EXEMPLE 5 A une solution de 800 mg de 5-(o-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2H-thiéno- -1,4-diazépine-2-one dans 8 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte une solution de 490 mg de chlorure de sulfuryle dans 3 ml d'acide acétique glacial. On 25 agite le mélange à 50°C pendant 2 heures, puis on l'agite toute la nuit à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on le neutralise avec de l'ammoniac aqueux à 28$ en poids, puis on le soumet-à une ectractior^ar le chloroforme. On lave à l'eau 30 la couche chloroformique, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu. Ce résidu est soumis à une chromâtographie sur gel de silice ^solvant : acétate d'éthyle 1 : chloroforme 9 (voliune/volume)j , pour fournir la 5-(o-f luorophenyl )-7-cKbio-1,3-dihydro-2H-thiéno-^2,3-è^-1,4-diazépine-2-one sous forme 35* de cristaux. Une recristallisation dans l'éthanol fournit des aiguilles incolores de point de fusion 246°C. 71 40586 19 2113955 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^gNgCl^P^S^O^ : C : 52,98 ; H : 2,73 ; H.: 9,50 ; Cl : 12,03 ; S : 10,88 Trouvé: C : 52,89 ; H : 2,69 ; H" : 9,48 ; Cl : 12,13 ; S : 11,00 5 EXEMPLE 6 A une solution de 425 mg de 1-méthyl-5-(o-chlorophényl) -1,3-dihydro-2H-thiéno-[j?,3-e^-1,4-diazépine-2-one dans 3 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte une solution de 217 mg de chlorure de sulfuryle dans 3 ml de dichlorométhane. 10 Après avoir agité le mélange toute la nuit à la tempé rature ambiante, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'ammoniac aqueux, puis on le soumet à une extraction par le dichlorométhane. On lave à l'eau la couche de 'dichlorométhane, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite jusqu'à obtention 15 d'un résidu, que l'on soumet à une chromâtographie sur" gel de silice, en utilisant le chloroforme comme éluant, pour obtenir la 1-méthyl-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-thiénodia-zépine-2-one sous forme d'une huile. Une cristallisation dans le mélange éther-hexane fournit une poudre blanche de point de fusion 20 81,5°-84°C. Une recristallisation dans l'éther fournit des prismes incolores de point Analyse élémentaire : Calculé pour C^ ^NgC^S^ 0^ : 25 C : 51,70 ; H : 3,10 ; H" : 8,62 ; Cl : 21,80 ; S : 9,86 Trouvé :C : 51,62 ; H : 3,22 ; N : 8,47 ; Cl : 21,61 ; S : 9,47 EXEMPLE 7 A une solution de 350 mg de 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-ihiéno- [2,3-4-1 ,4-diazépine-2-one dans 4 ml d'acide 30 acétique glacial, on ajoute goutte à goutte 222 mg d'une solution de chlorure de sulfuryle dans 4 ml d'acide acétique glacial. On agite le mélange réactionnel à 50°C pendant 6 h 30 mn. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée, neutralisé avec une solution aqueuse d'am-35 mocnac à 2£$> en poids, puis est soumis à une extraction par le chloroforme. La couche chloroformique est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous pression réduite, pour fournir un résidu. Ce résidu 71 40586 so 2113955 est soumis à une chromâtographie sur gel de silice Jsolvant ; acétate d'éthyle 1 : chloroforme 1 (volume/volume)J , pour fournir la 5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-thiéno-|j2,3-eJ-1,4-diazépine-2-one sous forme de cristaux. Une recristallisation 5 dans l'éthanol fournit des aiguilles incolores de point de fusion 249°C (avec décomposition). Analyse élémentaire : Calculé pour C^ ^Eg^C^S^ 0^ : C : 50,18 ; H : 2,59 ; B : 9,00 ; Cl : 22,79 ; S : 10,30 10 Trouvé :C : 49,93 ; H : 2,55 ; N : 9,01 ; Cl : 22,67 ; S : 10,41 EXEMPLE 8 A une solution agitée de 500 mgde 5-(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno-jj2,3-e]-1 ,4-diazépine-2-one dans 5 ml de — -diméthylformamide, on ajoute par portions 81 mg d'une dispersion 15 d'hydrure de sodium à 63$ en poids dans l'huile minérale. Après avoir agité lg4élange résultant pendant 30 mn, on le refroidit à 10°C et on lui ajoute goutte à goutte une solution de 309 mg d'iodure de méthyle dans 1 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le verse 20 dans 100 ml d'eau glacée et on le soumet à une extraction par le toluène. La.couche toluénique est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous pression réduite, pour fournir un résidu huileux, que l'on fait cristalliser dans l'éther, pour obtenir la 1-méthyl-5-(o-fluorophényl)-l , 3-dihydro-2H-thiéno-|^2,3-ej -1 ,4-diazépine-2-one 25 sous forme de prismes jaune pâle de point de fusion 115,6°-116°C. Une recristallisation dans 1'éthanol fournit des prismes incolores de point de fusion 115i5°C-117,0°C. Analyse élémentaire : Calculé pour 0^ : 30 C : 61,29 ; H : 4,04 ; H : 10,21 ; S ; 11,69 Trouvé:C: 61,37 ; H : 4,12 ; N : 10,20 ; S : 11,67 EXEMPLE 9 A une solution agitée de 500 mg de 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno-(^2,3-e]-1 ,4-diazépine-2-one dans 5 ml de dimé-35 thylformamide, on ajoute par portions 76 mg d'une dispersion d'hydrure de sodium à 63$ en poids dans l'huile minérale et on chauffe le mélange à 60°C pendant 30 mn. Après avoir refroidi le 71 40586 2113955 mélange à 10°C, on lui ajoute goutte à goutte une solution de 284 mg d'iodure de méthylène dans 1 ml de diméthylformamide. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 h, puis on le verse dans 100 ml d'eau glacée et on le soumet à une 5 extraction par le toluène. La couche toluénique séparée est lavée à l'eau, séchée, puis évaporée sous pression réduite, pour fournir un résidu huileux, que l'on fait cristalliser dans l'éther, pour obtenir la 1-méthyl-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno- [2,3-ëj-10 1,4-diazépine-2-one sous forme d'une poudre jaune pâle. Une recristallisation dans l'éther fournit des prismes incolores de point de fusion 109,5D-11t»0°C. Analyse élémentaire : Calculé pour G^H^UgCl^S^O^ : 15 c : 57,83 ; H : 3,81 ; N : 9,64 ; Cl : 12,19 ; S : 11,03 Trouvé : C : 57,68 ; H : 3,66 ; If : 9,46 ,* Cl : 12,00 ; S : 10,84. 2113955 (D dans laquelle est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkylméthyle, (où n est un nombre entier de 1 à 4, et et Rg sont individuellement un atome d'hy-10 drogène ou un groupe alkyle inférieur), -CHgÔ-Iï'C^ (où R^ et R^ sont individuellement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), ou -(CHg^-O-Rg (où n est un nombre entier de 1 à 4, et Rg désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur); R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R^ 15 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ; et X est un atome d'halogène ou un groupe nitro, alkyle inférieur, cyano ou alkoxy inférieur et les sels d'addition d?acide correspondants. 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome d'halogène. 20 3«- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R.j est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ou cycloalkylméthyle. 4.- 5-(o-Fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-thiéno-(2,3-e] -1,4-diazépine-2-one. 25 5«- 1-Méthyl-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihy.dro-2H-thiéno- {2,3-e]-1,4-diazépine-2-one. 6.- 5-(o-Chlorophényl)-7-chloror-l ,:3-dihydro-2H-thiéno- [2,3-e] -1,4-diazépine-2-one. 7.- 1-Méthyl-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-30 thiéno-[2,3-e]-1,4-diazépine-2-one . 8.- 1-Méthyl-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno- [2,3-e]-1,4-diazépine-2-one. 9«- 5-(o-Fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno-£2,3-eJ -1,4-diazépine-2-one. 35 10.- 5-(o-Chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno-^2,3-eJ -1,4- diazépine-2-one. 71 40586 22 REVENDICATIONS 1.- 1,4-thiénodiazépine de formule Ri r3 r2" 71 40586 23 2113955 11.- 1-Mé thy1-5-(o-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-ê] -1,4-diazépine-2-one. 12.- Procédé de préparation d'une 1,4-thiénodiazépine de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1 et de ses 5 sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on cyclise un 2—aminoacétamido-3-benzoylthiophène représenté par la formule Rl 0 10 R2- -\- 6-* dans laquelle } R2, R^ et X ont les mêmes significations que dans la revendication 1, ou. un sel correspondant. .jtj 1 3.- Procédé de préparation d'une 1,4-thiénodiazépine de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1 et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2— (lï-phtalimidoacétamido)-3-benzoylthiophène représenté par la formule suivante R/ 0 0 I il 20 R3 „ - lT-C-aH2-5f ~~iî V ^il—l~ c = 0 R2 - 0 X dans laquelle R^ a les mêmes significations que R^ excepté l'atome 2^ d'hydrogène, et R2, R^ et X ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec l'hydrate d'hydrazine. 14.- Procédé de préparation d'une 1,4-thiénodiazépine de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1 et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 1,4-thiénodiazépine de formule R1 s? (2œii) 35 x dans laquelle R^, R^ et X ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un agent d'halogénation. 71 40586 24 2113955 15 15.- Procédé de préparation d'une 1,4-thiénodiazépine de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1 et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 1,4- thiénodiazépine de formule H 0 h3 N— R; dans laquelle Rg, ^ e"t ^ orL^ ^-es mêmes significations que dans la revendication 1, avec un agent d'alkylation, en présence d'uné base. 16.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisatian en présence d'un solvant inerte et à chaud. 17-- Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'on effectue le chauffage à une température comprise entre 50°C et le point d'ébullition du solvant. 18.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que la réaction du 2-(H-phtalimidoacétamido)-3-benzoylthiophène avec l'hydrate cSiydrazine est effectuée en présence d'un solvant et d'un excès d'hydrate d'hydrazine. 19.- Procédé suivant la revendication 14j caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlore gazeux, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide ou une combinaison d'iode et d'oxyde mercurique (jaune). 20.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est un halogénure d'alkyle de formule "R4-Y" (dans laquelle R^ a les mêmes significations que dans la revendication 1 et Y est un atome d'halogène), un sulfate d'alkyle, un sulfonate d'alkyle. 21.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que la base est un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin ou un alkoxyde de métal alcalin. 22.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 12, 16 et 17, caractérisé en ce que, dans le composé de départ de la formule II, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et X est un atome d'halogène. 20 25 30 35 71 40586 25 2113.955' "ï 23.- Procédé suivant la revendication 13 ou 18, caractérisé en ce que, dans la substance de départ de lajformule V, R2 est de l'hydrogène, et R^ est un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyl-méthyle. 5 24.- Procédé suivant la revendication 14 ou 19, caractérisé en ce que, dans la substance de départ de la formule XIII, R^ et R^ sont chacun un atome d'hydrogène. . 25.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15» 20 et 21, caractérisé en ce que, dans la substance de départ de la 10 formule XV, R^ est un groupe alkyle inférieur ou cycloalkylméthyle, et Rg est un atome d'hydrogène. 26.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle consiste en une quantité efficace d'une tiriénodiazépine ou d'un sel d'addition d'acide correspondant, tels que revendiqués dans la 15 revendication 1, et en'un support pharmaceutiquement acceptable. 27.- Utilisation du composé représenté par la formule I,tel que revendiqué dans la revendication 1,comme médicament tranquillisant, sédatif, musculo-relaxant, anti-convulsif. ou potentialisant l'hexo-barbital.