FR 2128454 A1 19721020 FR 7207017 A 19720301 72 07017 1 2128454 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la chromanone ainsi que des procédés pour leur préparation. Des recherches ont montré que certains dérivés nouveaux des chroman-4-ones, portant chacun un substituant éthéré basique sur 5 le noyau benzénique, manifestent une activité pharmacologique utile et en particulier une activité sur le système nerveux centrale En conséquence, l'invention concerne des composés de la chromanone répondant à la formule générale (I) dans laquelle A représente un groupe carbonyle ou une oxime, une semi-carbazone ou une hydrazone dérivée de celui-ci, et R£ représentent chacun de l'hydrogène ou des groupes alcoyle infé-20 rieur : un ou deux des groupes R^, R^, Rg et Rg représentent des groupes éthérés basiques répondant à la formule -OoX.Y. (où X .représente un groupe alcoylène inférieur et Y représente un groupe pipéridyle, pyridyle, morpholino, ou bien pipéridyle pyridyle ou morpholino, substitué par un groupe alcoyle, ou un groupe 25 NR7Rq où R^ et Rg représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur, ou bien Ry et Rg pris conjointement avec l'atome d'azote forment un noyau hétérocyclique renfermant de 5 à 8 atomes et les groupes R^» R^, Rr -et R,- restants représentent chacun de l'hydrogène ou un atome 3 o 30 d*halogène ou un groupe alcoyle, hydroxy, alcoxy inférieur ou acyloxy inférieur ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables et les dérivés quaternaires de telles chromanones. Le terme "inférieur" signifie que le groupe renferme de 1 à 4 atomes de carbonee 35 Dans la formule générale (I), R-^ et R2 représentent chacun de préférence, des groupes méthylee Le groupe éthéré basique est présent, de préférence, sous forme du groupe R^. Lorsque Rj ne représente pas un groupe éthéré basique, il peut- souvent représenter un groupe alcoyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, 40 par exemple, un groupe méthyle, éthyle, n-pentyïe ou 3-méthyl-2- 72 07017 2 2128454 octyle ou alcoxy, par exemple méthoxy. Rg représente habituellement de l'hydrogène et représente également judicieusement de l'hydrogène, mais il peut également et utilement représenter un atome d'halogène tel que 5 le chlore, le brome ou l'iode Le groupe éthéré basique renferme un groupe alcoylène in--férieur X. Celui-ci est de préférence un groupe méthylène ou éthylène mais ce peut être un groupe propylène ou butylène. Le groupe basique Y représente judicieusement un groupe N-pipéri-.0 dino ou N—morpholino ou un groupe N,N-dialcoyle tel que N,N-diméthylamino, N,N-diéthylamino, N-méthyl-N-propylamino et les groupes analogues, ou encore un groupe N-alcoyle tel que N-méthylamino, N-éthylarairio et les groupes analogues ou un groupe picolyle. Le radical diméthylamino est un groupe Y pré-L5 féréo Les composés particulièrement intéressants suivant l'invention comprennent : 2,2-diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone; 2,2-dimé thyl-6-chloro-7—( 2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone; 20 7- ( 2-diraéthylaminoéthoxy ) -2,2 ,.5-tr iméthyl-4-chromanone ; 2,2-diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-5-n-pentyl-4-chromanone; 2,2-diméthyl-5-(2-diméthylaminoéthoxy)-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-chromanone; 2,2-di»éthyl—7—(4—pyridylméthoxy)-4-chromanon«; 25 2,2-diméthyl-7-(2-diéthylaminoéthoxy)—4—chromanone; 2,2-diméthyl-7-(3-diméthylam±nopropoxy)-4-chromanone; 2,2-diméthyl-7-(2-N—morpholinoéthoxy)-4-chromanone; 2,2-diméthyl-7-(2-pyridylméthoxy)-4-chromanone} 2,2-diméthy1-7-(3-pyridylméthoxy)-4-chromanone; 30 2,2-diméthy1-7-(2-(N-méthyl-N-benzylamino)éthoxy)-4-chromanone; 2,2-diméthyl-7—(2-N-pyrrolidinyléthoxy)-4-chromanone; 2,2-diméthyl-7-(2-N-pipéridinoéthoxy)-4-chromanone; 2,2-diméthy 1-7- ( 2-(N-hexcLméthylèneimino) éthoxy ) -4—chromanone ; 2,2-diméthyl-7-(l-diméthylamino-2-propoxy)-4-chromanone; 35 2,2—dimé thyl-7— ( 2 -d imé thy 1 amino- l-.pr op oxy ) -4-chr om anon e ; 7-C 2—diméthylaminoéthoxy)—2-méthyl-4—chromanone; 2-méthyl-7-(4-pyr idylméthoxy)-4-chromanone; 2,2-diméthyl-7—(2-raéthylaminoéthoxy)—4—chromanone; 7-(4-pyridylméthoxy)-2,2,5-triméthyl-4-chromanone; 40 2,2,8-triméthy1-7-(4-pyr idylméthoxy)-4-chromanone; 72 07017 2128454 5-hydroxy-2,2-diméthy1-7-(4-pyridylméthoxy)-4-chromanone; 6-chloro-2,2-diméthy1-7-(4-pyridylméthoxy)-4—chromanone; 6-bromo-2,2-diméthy1-7-(4—pyridylméthoxy)-4-chromanone; 7—(2—diisopropylaminoéthoxy)-2,2-diméthyl-4-chromanone; 5 2,2-diméthyl-7—(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone oxime; Méthiodure de 2,2-diméthyl-7-(2—diméthylaminoéthoxy)-4-chrcmanone 2,2-dimé thyl-7—(2-d imé thy1aminoé thoxy)-5-hydroxy-4-chromanone; 2,2-d imé thy1-6-(2-d imé thy1aminoéthoxy)-4-chromanone; 5,7-bis ( 2-diméthylaminoéthoxy) -2,2-dimé thy 1-4-chromanone; 10 5-ch1oro-2,2-dimé thyl-7-(4-pyr idylméthoxy)-4—chromanone; 2,2,6-triméthyl-7-(4—pyridylméthoxy)-4-chromanone; 5-éthyl-2,2-diméthyl-7—(4-pyridylméthoxy)-4-chromanone; 2-n-bu ty1-7-(2-d iméthy1aminoé th oxy)-2-mé thy1—4-chromanone; 2-n-butyl-2-méthyl-7-(4-pyridylméthoxy)-4—chromanone; 15 5-chloro-2,2-diméthyl-7—(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone; 7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone; 7-(2-diméthylaminoéthoxy)-2,2,8-triméthy1-4-chromanone; Chlorhydrate de 7-(4-pyridylméthoxy)4-chromanone<> Suivant un second aspect, l'invention concerne un procédé 20 de préparation de composés de formule générale (I) dans laquelle A, R^, R2, R3, R^, R5 et Rg sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce qu'on soumet un compose de formule (II) : (dans laquelle un ou deux des groupes R^, R4» R5 et Rg représentent des groupes hydroxy et les groupes R^, R^, R^ et Rg restants représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 35 alcoyle, alcoxy inférieur ou acyloxy inférieur) a : (a) une réaction avec un acide ou son dérivé de formule générale (III) R ^ CH0CO0B (III) 40 R2 72 07017 4 2128454 10 15 dans laquelle et R£ représentent chacun de l'hydrogène ou des groupes alcoyle inférieur et B est un atome de chlore ou de brome, ou un groupe hydroxy pu encore un groupe OoCO.CH = CR^Rgj (b) une éthérification de l'un ou plusieurs des groupes R^, R4, R^ et Rg pouvant être des groupes hydroxy, en vue de former un ou plusieurs groupes éthérés basiques de formule -0oXoY. (où X et Y sont tels que définis ci-dessus) ; les stades (a) et (b) étant effectués dans un ordre indifférent; et (c) une conversion facultative de la 4-chromanone ainsi obtenue en son dérivé oxime, semi-carbazone ou hydrazone, à un moment quelconque pendant ou après le stade (a). Dans le mode de mise en oeuvre préféré du procédé pour la préparation des composés suivant l'invention, on effectue le stade (a) défini ci-dessus avant le stade (b)o Ceci comporte la condensation initiale d'un phénol polyhydrique convenable (II) et d'un acide alpha, bêta-insaturé (III), ce qui conduit à une chromanone de formule générale (IV) î 20 25 35 R. (IV) dans laquelle A est un groupe carbonyle et R^ et R2 sont tels R, R5 et R6 30 que définis pour la formule (I) ci-dessus et R^, "4, sont tels que définis en ce qui concerne la formule (II) ci-dessus, et éventuellement la conversion du groupe carbonyle en un groupe A différent. On peut ensuite transformer le composé (IV) en un éther basique de la chromanone de formule (I) par deux procédéso Le premier procédé consiste à faire réagir le composé (II) avec un composé de formule générale (V) : Z - X - Y (V) 40 ou un sel d'addition avec un acide de celui-ci, où X et Y sont tels que définis précédemment ; et Z représente un groupe facilement déplacé par attaque nucléophile d'un groupe hydroxy 72 07017 2128454 phénolique ou d'un anion phénoxy. Les groupes convenables pour Z comprennent les groupes chlorure, bromure, iodure, tosyle ou mésyle. Les groupes préférés pour Z comprennent le chlorure et le bromure. Si cela 5 est nécessaire, des quantités catalytiques d'ions iodure peuvent être présentes, engendrées par exemple par 1'iodure de potas-siunio Les groupes convenables formant des sels d'addition avec les acides comprennent HSO^, NO^, Cl, Br, X, CH^CC^, CgHgC02 10 et les groupes analogues^ Les groupes préférés\ comprennent Cl et Br. Ce procédé comporte une synthèse d'éther du type de Williamson, de préférence entre une halogénoalcoylamine et un groupe hydroxy phénolique de la chromanone de formule générale 15 (IV). En général, on effectue la mise en oeuvre du procédé de l'invention dans un solvant organique en faisant réagir un équivalent de (IV) avec un équivalent de (V) (ou un sel d'addition avec un acide de celui-ci) pour chaque groupe hydroxy de 20 (IV) devant être éthérifié en présence d'au moins un équivalent de base pour chaque équivalent de (V) utiliséo Les solvants convenables comprennent les cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylbutylcétone et les cétones analogues, le nitrobenzène, 1'acétonitrile, le 25 benzène, le nitrométhane, les éthers tels que le tétrahydrofuraft-ne et le dioxanne ou des mélanges de ceux-ci les uns avec les autres ou avec d'autres éthers ou hydrocarbures halogénés. L'acétone est un solvant préférée Les bases convenables comprennent les carbonates des mé-30 taux alcalins et alcalino-terreux, les hydrures, hydroxydes et alcoolates inférieurs des métaux alcalins et les composés analogues. Les bases préférées comprennent le carbonate de potassium et le carbonate de sodium. Lorsqu'on utilise une base forte telle que, par exemple, le méthylate de sodium, celle-ci 35 ne doit pas être présente en des quantités sensiblement supérieures à un équivalent par groupe hydroxy à éthérifier. Lorsqu'on utilise une base faible telle que, par exemple, le carbonate de potassium, on peut avantageusement en utiliser un fort excès, par exemple trois moles de base par groupe hydroxy à 40 éthérifier. 72 07017 2128454 On peut effectuer la mise en oeuvre du procédé à des températures basses, ambiantes ou élevées. Le second procédé permettant de transformer une chromanone de formule (IV) en un éther basique de la chromanone de formule 5 (I) consiste (i) à transformer un ou plusieurs des groupes 1*2» R4, R5 et Rg pouvant représenter un groupe hydroxy dans le composé (IV) en un groupe de formule -O.X.Z', où X est tel que défini en référence à la formule (I), et Z1 représente un groupe halogène, alcoylsulfonate ou arylsulfonate; et (ii) à faire .0 réagir le groupe -O.X.Z' ainsi obtenu avec un composé de formule HY, ou avec un sel d'addition avec un acide de celui-ci, où Y est tel que défini pour la formule (I) ci-dessus. On peut préparer l'intermédiaire de ce procédé, renfermant le groupe -O.X.Z', soit directement a partir du -OH phénolique, [5 par réaction par exemple avec un alpha, omégadihalogénoalcane, ce qui donne un composé renfermant un groupe -O.X.Z', où Z' représente un halogène; soit indirectement, d'abord en préparant un composé renfermant un groupe -O.X.OH et ensuite, par exemple, en formant un alcoyl-sulfonate ou arylsulfonate du groupe -OH. 20 À titre d'autre mode de mise en oeuvre du procédé général suivant l'invention, on peut préparer des composés nouveaux suivant l'invention en effectuant le stade (b) mentionné précédemment avant le stade (a). Ceci comporte : d'abord la conversion d'un phénol polyhydrique convenable (II) en un éther basi-25 que de formule générale (VI) : 30 (VI) dans laquelle un ou deux des groupes Rg, R^, R^ et Rg représentent des groupes éther basiques de formule -O.X.Y (où X et Y 35 sont tels que définis pour la formule (I))et les groupes Rg, R^, R^ et Rg restants représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, hydroxy, alcoxy inférieur ou acyloxy inférieur ; puis la condensation du composé (VI) avec un acide alpha,bêta-insaturé de formule (III). 40 Après l'achèvement de l'un quelconque des modes de mise en 72 07017 2128454 oeuvre du procédé suivant l'invention, on peut isoler le composé (I) sous forme de la base libre ou d'un sel d'addition avec un acide. Les sels du composé (X) ont l'avantage d'être facilement cristallisables alors que les bases libres sont souvent des 5 huiles. Les sels convenables comprennent les sels d'acides organiques (tels que l'acide acétique ou citrique, et les acides analogues) et les sels d'acides minéraux (tels que l'acide chlorhy-drique ou sulfurique et les acides analogues ainsi que les sels quaternaires formés par la réaction avec des halogénures d'al-10 coyle ou des sulfonates d'alcoyle tels que les'halogénures d'alcoyle inférieur ou les tosylates d*alcoyle inférieur, ou les composés analogues). On peut effectuer le stade (c) mentionné précédemment du procédé suivant 1'invention à tout moment pendant ou après 1'a-15 chèvement du stade (a). On l'effectue judicieusement après achèvement des deux stades (a) et (b), et par conséquent on peut préparer des composés suivant l'invention dans lesquels A soit autre que le groupe carbonyle a partir de composés suivant l'invention dans lesquels A représente un groupe carbonyle» 20 On peut effectuer le stade (c) par tous procédés courants connus en vue d'obtenir le dérivé carbonylé nécessaire, par exemple en faisant réagir le composé renfermant le groupe carbonyle avec le chlorhydrate d'hydroxylamine, la semicarbazide (ou son chlorhydrate) ou l'hydrazine (ou son chlorhydrate)o 25 L'invention concerne également une composition pharmaceuti que comprenant un composé de formule (I), conjointement avec un ou plusieurs supports et (ou) excipients pharmaceutiquement acceptables. Des supports convenables comprennent des liants, lubrifiants et autres adjuvants pour compositions granulaires ou 30 en comprimés, des gélules de gélatine molle ou de l'eau stérile à usage parentéral. En général, on prépare les compositions sous forme d'unités posologiques individuelles renfermant de 0,5 à 500 mg dudit composé. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés 35 à titre non limitatif. Exemple 1 2,2 -D iméthy1-7-(2-dimé thy1aminoé thoxy)-4-chromanone (a) On ajoute du carbonate de potassium anhydre (8,20 g, 0,06 mole), de 1'iodure de potassium (1,00 g, 0,006 mole) et du 40 chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle (2,90 g, 0,02 72 07017 8 2128454 mole) à une solution de 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chromanone (3,84 g, 0,02 mole) dans de l'acétone anhydre (50 ml). On agite le mélange ainsi obtenu et on le fait bouillir au reflux pendant 6 heures, après quoi on le filtre à chaud et on sépare l'acétone 5 sous vide» On dissout le résidu dans de 1*éther et on 1*épuise par de l'acide chlorhydrique 5N (3 x 50 ml). La neutralisation des extraits acides réunis donne une huile que l'on reprend par 1'éther, qu'on lave avec de l'eau et qu'on sèche (sulfate de magnésium). 10 La séparation du solvant donne la 2,2-dimé thyl-7- (2-diméthyt- aminoéthoxy)-4-chromanone (3,00 g) sous forme d'une huile incolore. On prépare le chlorhydrate correspondant (Fp = 172-174°C., à partir de l'acétone) en faisant barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution éthérée de la base libre. 15 (b) On chauffe du 3-(2-diméthylaminoéthoxy) phénol (0,18 g) et de l'acide 3,3-diméthylacrylique (0,1 g) dans le complexe d'éthérate diéthylique du trifluorure de bore (2 ml), à 100-110°C pendant 16,5 heures. On ajoute de l'eau et une solution de soude à 40% et on chauffe la solution alcaline ainsi obtenue à 100°C. 20 pendant 10 minutes, après quoi on refroidit et on épuise avec de l'éther. On épuise l'extrait éthéré par de l'acide chlorhydrique 5N. On neutralise ensuite l'extrait acide et on le reprend par l'éther. Après séchage (sulfate de magnésium), on sépare l'éther sous vide.et on obtient une gomme brune que l'on purifie par 25 chromatographie sur de la silice dans l'acétate d'éthyle-chloro-forme (1 : 1), ce qui donne la 2,2-diméthy1-7-(2-diméthylamino-é thoxy)-4-chromanone. (c) On traite le tosylate de la 2,2-diméthyl-7-(2-hydroxyéthoxy) -4-chromanone (préparé comme décrit dans l'Exemple 19) dans 30 l'éthanol avec un excès d'une solution à 33% de diméthylamine dans l'éthanol pendant 10 jours, à la température ambiante, ce qui donne la 2,2-diméthy1-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone (84%). Pharmacologie 35 Le chlorhydrate de la 2,2-diméthy 1-7-(2-diméthylaminoéthoxy )- 4-chromanone donne lieu à des effets manifestes sur le comportement chez la souris pour des administrations supérieures à 10 mg/kg po et n'est pas mortel lors d'une épreuve de toxicité simple allant jusqu'à 900 mg/kg po0 40 Le composé manifeste une légère activité anticonvulsivante 72 07017 9 2128454 se caractérisant par une DEgQ de 270 mg/kg po contre des convulsions provoquées par le métrazolo On obtient une défense très nette contre l'hypothermie provoquée par la réserpine aux doses de l'ordre de 1-10 mg/kg po. Ce 5 résultat est indicatif de propriétés potentielles antidéprimantes. Il se manifeste des propriétés anti-agressives au cours de deux épreuves ; réduction de la combativité par électrochocs (5-20 mg/kg po) et sous l'effet du catapresan (chlonidine), 10 11 mg/kg. Le composé inhibe l'activité intestinale in vivo chez le cobaye à 5 mg/kg po et, in vitro, il présente un pA^ de 4,77 contre 1 »acétylcholine dans la préparation de l'iléon du cobaye. Le composé est efficace pour la potentialisation de la 15 réponse de la membrane nictitante du chat anesthésié pair le chloralose à la 5-hydroxytryptamine à des doses qui n'ont aucun effet sur la réponse à la noradrénaline ; il modifie également les réflexes rachidiens du chat spinal. Exemple 2 20 6-Chloro-2.2-diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4- chromanone On fait réagir la 6-chloro-2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chroma-none avec le chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle comme décrit dans l'Exemple 1 (a), ce qui donne là 6-chloro-2, 2-diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone, que l'on isole 25 sous forme du chlorhydrate à l'état de solide incolore, Fp = 202-204,5°C(dans l'acétone). (Trouvé : C 54,06 ; H 6,35 ; N 4,13 j Cl 20,99%. Calculé pour ci5H2icl2N03 '' G 53»91 » H 6>29 ? N 4»19 Cl 21,26%). Exemple 3 30 7-(2-Diméthylaminoéthoxy)-2,2-5-triméthyl-4-chromanone La réaction de la 7-hydroxy-2,2-5-triméthyl-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle comme décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 7-(2-diméthylaminoéthoxy)-2,2-5-triméthyl-4-chromanone, que l'on isole sous forme du 35 chlorhydrate (29%) à l'état de solide incolore, Fp = 197-200°C., après recristallisation dans l'acétone. (Trouvé : C 61,07 ; H 7,73 ; N 4,34 ; Cl 11,91%. Calculé pour C^H^ClNOg : C 61,25 ; H 7,66 ; N 4,47 ; Cl 11,32%). Pharmacologie 40 Le chlorhydrate de la 7-(2-diméthylaminoéthoxy)-2,2,5-trimé- 72 07017 2128454 thyl-4-chromanone donne lieu à- une chute de plus de 20% de la pression sanguine systolique lorsqu'on l'administre par voie orale à un groupe de rats hypertensifs métacorticoïdes selon une dose de 100 mg/kg de poids du corps. 5 Exemple 4 2,2-Diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-5-n-pentyl-4-chromanone. La réaction de la 2,2-diméthyl-7-hydroxy-5-n-pentyl-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle comme décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-10 diméthy1-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-5-n-pentyl-4-chromanone, que l'on isole sous forme du chlorhydrate (27%) à l'état de solide incolore, Fp « 173,5-175,5° C., après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. (Trouvé : C 64,68 ; H 8,83 N 3,67 ; Cl 10,85%. Calculé pour C20H32C1N02 : C 64,96 ; H 8,66 N 3,79 ; 15 Cl 9,61%). Exemple 5 2 « 2-Diméthyl-5-(2-diméthylaminoéthoxy)-7-(3-méthyl-2-octyl)-4-chromanone La réaction de la 2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-(3-méthyl-2-20 octyl)-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 2- diméthylaminoéthyle comme décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-diméthyl-5-(2-diméthylaminoéthoxy)-7-(3-méthy1-2-octyl)-4-chromanone que l'on isole sous forme de chlorhydrate à l'état de solide incolore, Fp » 162-163,5" C., après recristallisation 25 dans l'acétate d'éthyle à 0°C. (Trouvé s C 67,87 ; H 9,92 ; N 3,23 ; Cl 8,71%; Calculé pour C^H^ClNOg : C 67,69 ; H 9,40 ; N 3,29 ; Cl 8,34%). Exemple 6 2,2-Diméthyl-7-(4-pyridyIméthoxy)-4-chromanone 30 On agite et on fait bouillir au reflux pendant 7 heures un mélange de 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chromanone (1,92 g, 0,01 mole), de carbonate de potassium anhydre (4,1 gf 0,03 mole), d*iodure de potassium (0,5 g, 0,03 mole) et de chlorhydrate du chlorure de 4-pyridylméthyle (1,64 g, 0,01 mole) dans de l'acé-35 tone anhydre (25 ml)0 On filtre la solution noire à chaud et on sépare l'acétone sous vide. On partage le résidu entre l'eau et l'éther et on neutralise ensuite la couche aqueuse basique, la majeure partie de la couleur restant dans la couche aqueuse» Après deux lavages supplémentaires à l'eau, on épuise la cou-40 che éthérée par de l'acide chlorhydrique 5N (3 x 30 ml). On di 72 07017 2128454 lue les extraits acides réunis avec de l'eau et on les abandonne à 0° C. pendant une nuit. On filtre le précipité ainsi obtenu, on le dissout dans l'eau, on le neutralise à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on le reprend par l'éther. 5 La séparation du solvant donne un solide incolore (0,82 g) que l'on cristallise dans du pétrole léger, ce qui donne la 2,2-diméthyl-7-(4-pyridylméthoxy)-4-chromanone (0,65 g, 23%) sous forme d'aiguilles incolores, Fp= 106,5-107,5° C. Le point de fusion du chlorhydrate est de 210-225° (déc.). 10 Pharmacologie La 2,2-diméthyl—7—(4—pyridylméthoxy)—4-chromanone donne lieu à des effets .manifestes sur le comportement à des doses supérieures à 90 mg/kg po chez la souris et n'est pas mortelle à des doses pouvant atteindre 900 mg/kg poQ 15 Le composé manifeste une activité anticonvulsivante vis-à- vis des électrochocs (DE50 26 mg/kg po) et du métrazol (DE50 54 mg/kg po). Le chlorhydrate de la 2,2-diméthyl-7-(4-pyridyIméthoxy-4-chromanone donne lieu à des effets manifestes sur le compor-20 tement à des doses supérieures à 90 mg/kg po chez la souris et n'est pas mortel aux doses pouvant atteindre 900 mg/kg po. Le composé manifeste une activité anticonvulsivante vis-à-vis des électrochocs (DE5q P°) et du métrazol (DE5q 62 mg/kg po). Un certain antagonisme vis-à-vis de l'agression 25 provoquée par le cataprésan chez la souris est également évident (de5q 200 rog/fcg po). Exemple 7 7-(2-Diéthylaminoéthoxy)-2,2-diméthyl-4-chromanone La réaction de la 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chromanone avec 30 le chlorhydrate du chlorure de 2-diéthylaminoéthyle par le procédé décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 7-(2-diéthylamino-éthoxy)-2,2-diméthy1-4-chromanone que l'on isole sous forme du chlorhydrate, Fp = 119-121° C. après recristallisation dans l'acétone. 35 Exemple 8 2.2-Diméthyl-7-(3-diméthylaminopropoxy)-4-chromanone La réaction de la 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 3-diméthylaminopropyle par le procédé décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-diméthyl-7-40 (3-diméthylaminopropoxy)-4-chromanone, que l'on isole sous forme 72 07017 2128454 du chlorhydrate, Fp = 158-159"' C. après recristallisation dans l'acétate d'éthyle/méthanol. Exemple 9 2.2-Diméthyl-7-(2-N-morpholinoéthoxy)-4-chromanone 5 La réaction de la 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chromanone avec le chlorhydrate de la N-(2-chloroéthyl)morpholine par le procédé décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-diméthyl-7-(2-N-morpholinoéthoxy)-4-chromanone, que l'on isole sous forme du chlorhydrate, Fp = 183,5-185° C. après recristallisation dans 10 l'acétoneo Exemple 10 2,2-Diméthyl-7—(2-pyridylméthoxy >4—chromanone La réaction de la 2,2-diméthy1-7—hydroxy-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 2—picolyle par le procédé décrit 15 dans l'Exemple 6 donne la 2,2-diméthyl-7-(2-pyridylméthoxy)-4—chromanone (58%), Fp = 88° C. après recristallisation dans 1'éthero La réaction, de la base libre avec de l'acide chlorhydrique éthéré donne le chlorhydrate (46%), Fp = 184-185° C. 20 Exemple 11 2 « 2-Diméthyl-7-(3-pyridylméthoxy)-4-chromanone La réaction de la 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 3-picolyle par le procédé décrit dans l'Exemple 6 donne la 2,2-diméthyl-7-(3-pyridylméthoxy)-4-25 chromanone, que l'on isole sous forme du chlorhydrate (39%) Fp= 219-221° C. après recristallisation dans 1'acétone/éthanolo Exemple 12 2.2-diméthyl-7-/^-(N-pyrrolidinyléthoxy) _7-4-chromanone La réaction de la 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chromanone avec 30 le chlorhydrate de la N-(2-chloroéthyl)pyrrolidine par le procédé décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-diméthy1-7—/" 2-(N-pyrrolidinyléthoxy) 7-4-chromanone (36%) pureté 99% par c.p.g0 Exemple 13 35 2,2-Diméthyl-7-/~2-(N-pipéridinoéthoxy) 7-4-chromanone La réaction de la 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chromanone avec le chlorhydrate de la N-(2-chloroéthyl)pipéridine par le procédé décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-diméthyl-7-/~" 2-(N-pipéridinoéthoxy) 7-4-chromanone, que l'on isole sous forme du 40 chlorhydrate (54%), Fp = 153-155° C. , après recristallisation 72 07017 2128454 dans l'acétate d'éthyle0 Pharmacologie Le chlorhydrate de la 2,2-diméthyl-7-/~2-(N-pipéridino-éthoxy) 7-4-chromanone donne lieu à des effets manifestes sur 5 le comportement à des doses supérieures à 90 mg/kg po et provoque plusieurs morts à 900 mg/kg chez la souris. Le composé bloque l'agression due au catapresan (DE^0 50 mg/kg po) chez la souris. Exemple 14 10 2,2-Diméthy1—7-/~2-(N-hexaméthylèneimino)éthoxy 7-4-chromanone La réaction de la 2,2-diméthy1-7-hydroxy-4-chromanone avec le chlorhydrate du-chlorure de 2-(hexaméthylèneimino)éthyle comme décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-diméthy1—7— /"2-(N-hexaméthylèneimino)éthoxy 7-4-chromanone, que l'on isole 15 sous forme du chlorhydrate (11%) Fp = 136-138" C. après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Pharmacologie Le chlorhydrate de la 2,2-diméthyl-7-/~ 2-(N-hexaméthylèneimino) éthoxy 7-4—chromanone provoque des effets manifestes sur 20 le comportement à des doses supérieures à 30 mg/kg po et est mortel à 900 mg/kg po chez la sourisc Le composé est efficace contre l'agression provoquée par le catapresan (°E5q 64 mg/kg po) chez la souris. Exemple 15 25 2,2-Diméthyl-7-(l-diméthvlamino-2-propoxy)-4—chromanone et 2,2-diméthy1-7-(2-diméthylamino-l-propoxy)-4-chromanone La réaction de la 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4—chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoisopropyle, comme décrit dans l'Exemple 1 (a), donne un mélange 1:1 de 2,2-30 diméthyl-7-(l-diméthylamino-2—propoxy)-4-chromanone et de 2,2-diméthyl-7-(2-diméthylamino-l-propoxy)-4-chromanone (rendement total 43%)o Exemple 16 7-(2-D imé thylaminoé thoxy)-2-méthy1-4-chromanone 35 La réaction de la 7-hydroxy-2-méthyl-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle comme décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 7-(2-diméthylaminoéthoxy)-2-méthyl-4-chromanone, que l'on isole sous forme du chlorhydrate (27%), Fp ■ 166-168° C. après recristallisation dans l'acétone,. 72 07017 2128454 Exemple 17 2-Méthy1—7—(4-pyridylméthoxy)-4—chromanone La réaction de la 7-hydroxy-2-méthyl-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 4—picolyle par le procédé décrit 5 dans l'Exemple 6 donne la 2-méthyl-7-(4-pyridylméthoxy)-4-chromanone, que l'on isole sous forme du chlorhydrate (32%), Fp = . 199-203° C. après recristallisation dans le méthanol/acétate d'éthyleo Exemple 18 10 2,2-D imé thyl-7-(2-mé thy1aminoé thoxy)-4-chromanone La réaction de la 7-hydroxy-2,2-diméthyl-4-chromanone avec le 2-bromoéthanol par le procédé décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-diméthy1-7-(2-hydroxyéthoxy)-4-chromanone (15%) que l'on transforme en son p-tosylate (61%), Fp = 111-112° C par 15 l'action d'un équivalent de chlorure de £-tosyle dans la pyri-dine. La réaction du tosylate dissous dans l'étanol avec un excès d'une solution à 33% de méthylamine dans l'éthanol pendant 5 jours à la température ambiante donne la 2,2-diméthy1-7-(2-méthylaminoéthoxy)-4-chromanone, que l'on isole sous forme du 20 chlorhydrate (21%), Fp = 195-197°C. Exemple 19 7-(4-Pyridylméthoxy)-2.2 « 5-triméthyl-4-chromanone La réaction de la 7-hydroxy-2,2,5-triméthyl-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle comme décrit 25 dans l'Exemple 6 donne la 7-(4-pyridylméthoxy)-2,2,5-triméthyl-4-chromanone (40%), Fp = 92-94°C. après recristallisation dans le pétrole léger (Eb, 60-80°C.). Pharmacologie La 7-(4-pyridylméthoxy)-2,2,5-triméthyl-4-chromanone provo-30 que des effets manifestes sur le comportement à des doses supérieures à 30 mg/kg chez la souris. Le composé est efficace contre les convulsions provoquées par les électrochocs (°E5q 52 mg/kg po) et le métrazol (DE^ 18 mg/kg po) Il bloque également l'agression provoquée par le 35 catapresan (DE50 ^4 mg/kg po) chez la souris. Exemple 20 2,2,8-Triméthy1-7-(4-pyridylméthoxy)-4-chromanone La réaction de la 7-hydroxy-2,2,8-triméthyl-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle par le procédé 40 décrit dans l'Exemple 6 donne la 2,2,8-triméthyl-7-(4-pyridyl- 72 07017 2128454 méthoxy)-4-chromanone, que l'on isole sous forme du chlorhydrate (22%), Fp = 210-212°C. après recristallisation dans l'éthanol/ éther. Exemple 21 5 5-Hydroxy-2,2-diméthyl-7-(4-pyridyIméthoxy)-4-chromanone La réaction de la 5,7-hydroxy-2,2-diméthyl-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle par le procédé décrit dans l'Exemple 6 donne la 5-hydroxy-2,2-diméthy1-7-(4-pyridylméthoxy)-4-chromanone, que l'on isole sous forme du 10 chlorhydrate dihydrate (35%), Fp = 204-208°C. après recristallisation dans le méthanol/acétate d'éthyle. Exemple 22 6-Chloro-2,2-diméthy1-7-(4-pyridylméthoxy)-4-chromanone La réaction de la 6-chloro-7-hydroxy-2,2-diméthy1-4-chroma-15 none avec le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle par le procédé décrit dans l'Exemple 6 donne la 6-chloro-2,2-diméthy1-7-(4-pyridylméthoxy)-4-chromanone, que l'on isole sous forme du chlorhydrate (34%), Fp = 194-197°C. après recristallisation dans le méthanol/acétate d'éthyle. 20 Exemple 23 6-Bromo-2,2-diméthyl-7-(4-pyridylméthoxy)-4-chromanone La réaction de la 6-bromo-7-hydroxy-2,2-diméthy1-4-chroma-none avec le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle par le procédé décrit dans l'Exemple 6 donne la 6-bromo-2,2-diméthy1-7-25 (4-pyridylméthoxy)-4-chromanone, que l'on isole sous forme du chlorhydrate (37%), Fp = 197-199°C. après recristallisation dans le méthanol/acétate d'éthyle/éther. Exemple 24 7-(2-Diisopropylaminoéthoxy)-2,2-diméthyl-4-chromanone 30 La réaction de la 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 2-diisopropylaminoéthyle comme décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 7-(2-diisopropylaminoéthoxy) -2,2-diméthy1-4-chromanone, que l'on isole sous forme du chlorhydrate (68%), Fp = 184-185°C. après recristallisation dans l'acé-35 tone. Exemple 25 2,2-Diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone-oxime On fait bouillir au reflux pendant 2 heures une solution de 2,2 —dimé thy1— 7—(2—d imé thy1aminoé th oxy)—4—chromanone (1,56 g), 40 d'acétate de sodium (1,56 g) et de chlorhydrate d*hydroxylamine 72 07017 2128454 (1,56 g) dans de l'éthanol aqueux, après quoi on la verse dans de l'eau. On recristallise dans le méthanol le précipité ainsi obtenu, ce qui donne l'oxime de la 2,2-diméthy1-7-(2-diméthylaminoéthoxy) -4-chromanone (1,18 g, 62%), Fp = 171-172°C. 5 Exemple 26 Iodométhylate de la 2,2-diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone On ajoute de 1*iodure de méthyle (1,1 g) à une solution de 2,2-diméthy1-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone (1,3 g) 10 dans l'acétone (10 ml), ce qui donne un précipité immédiat du sel iodométhylate, Fp = 225-226,5°C. Exemple 27 2,2-Diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-5-hydroxy-4-chromanone La réaction de la 5,7-dihydroxy-2,2-diraéthyl-4-chromanone 15 avec le chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, comme décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-diméthyl-7-(2-diméthyl-aminoéthoxy)-5-hydroxy-4-chromanone que l'on isole sous forme du chlorhydrate (20%), Fp = 223-224°C. Exemple 28 20 7-(2-Diméthylaminoéthoxy)-2.2.8-triaéthy1-4-chromanone La réaction de la 7-hydroxy-2,2,8-triméthy1-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, comme décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 7-(2-diméthylaminoéthoxy)-2,2,8-triméthy1-4-chromanone (34%), Fp = 77-79°C. après recris-25 tallisation dans l'éther, que l'on transforme en son chlorhydrate, Fp - 222-224°C. Exemple 29 2.2-Diméthyl-6-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone La réaction de la 2,2-diméthyl-6-hydroxy-4-chromanone avec 30 le chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle comme décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-diméthy1-6-(2-diméthylaminoéthoxy) -4-chromanone, que l'on isole sous forme du chlorhydrate (47%), Fp = 208-209°C. Exemple 30 35 2.2-Diméthyl-7-/ 2-(N-méthyl-N-benzylamino)éthoxy /-4-chromanone La réaction de la 2,2-diméthyl-7-hydroxy-4-chromanone avec le chlorhydrate de N-(2-chloroéthyl)-N-méthylbenzylamine par le procédé décrit dans l'Exemple 1 (a) donne la 2,2-diméthyl-7-/_—2-(N-méthyl-N-benzylamino)éthoxy_/-4-chromanone que l'on isole 40 sous forme du chlorhydrate (37%), Fp = 186-187°C. après recris- 72 07017 " 2128454 tallisation dans 1'acétone/éthanol. Une variante de synthèse relativement à l'exemple 1 consiste à préparer la 2,2-diméthy1-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone à partir de 7-(2-bromoéthoxy)-2,2-diméthy1-4-chromanone. 5 La réaction de la 7-hydroxy-2,2-diméthy1-4-chromanone avec 2 équivalents de dibromure d'éthylène par la méthode décrite dans l'exemple 1 donne la 7-(2-bromoéthoxy)-2,2-diméthy1-4-chro-manone (27%) sous forme d'un solide à bas point d'ébullition. La réaction de cette dernière chromanone avec un excès de dimé-10 thylamine dans l'éthanol à la température ambiante pendant 4 jours donne la 2,2-diméthyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-4-chromanone (78%, pureté 90% par c.p.g.). Exemple 31 2-n-Butyl-7-(2-diméthylaminoéthoxy)-2-méthy1-4-chromanone 15 La réaction de la 2-n-butyl-7-hydroxy-2-méthyl-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle comme décrit dans l'exemple 1 (a) donne la 2-n-buty1-7-(2-diméthylaminoéthoxy ) -2-mé thyl-4-chr omanone, isolée sous forme du chlorhydrate (29%), Fp = 155 - 159°.C 20 Exemple 32 5-Ethyl-2,2-diméthyl-7-(4-pyridyiméthoxy)-4-chromanone La réaction de la 5-éthyl-7-hydroxy-2,2-diméthyl-4-chroma-none avec le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyl'e par la méthode décrite dans l'exemple 6 donne la 5-éthyl-2,2-diméthy1-7-25 (4-pyridylméthoxy)-4-chromanone, isolée sous forme du chlorhydrate (42%), Fp = 191-194 °( à partir de méthanol/acétate d'éthyle. Exemple 33 2-Butyl-2-méthy1-7-(4-pyridyIméthoxy)-4-chromanone La réaction de la 2-butyl-7-hydroxy-2-méthy1-4-chromanone 30 avec le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle par la méthode décrite dans l'exemple 6 donne la 2-buty1-2-méthy1-7-(4-pyridy1-méthoxy)-4-chromanone (52%), Fp = 105 - 108° à partir d'acétate d'éthyle/pétrole léger. Exemple 34 35 2,2,6-Triméthyl-7-(4-pyridyIméthoxy)-4-chromanone La réaction de la 7-hydroxy-2,2,6-triméthy1-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle par la méthode décrite dans l'exemple 6 donne la 2,2,6-triméthy1-7-(4-pyridylmé thoxy) -4-chromanone (23%), Fp = 121 - 123°Cà partir d'acétate 40 d'éthyle/pétrole léger. 72 07017 18 2128454 Exemple 35 2.2-D imé thy1-6-(4-pyr idyIméthoxy)-4-chromanone La réaction de 6-hydroxy-2,2-diméthy1-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle par la méthode décrite dans l'exemple 6 donne la 2,2-diméthyl-6-(4-pyridylméthoxy)-4-chromanone (28%), Fp = 103 - 104Y à partir d'acétate d'éthyle/ pétrole léger. Exemple 36 7-(2-Diméthylaminoéthoxy)-2,2.6-triméthy1-4-chromanone La réaction de la 7-hydroxy-2,2,6-triméthy1-4-chromanone avec le chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle comme décrit dans l'exemple 1 (a) donne la 7-(2-diméthylaminoéthoxy)-2,2,6-triméthyl-4-chromanone, qui est isolée sous forme du chlorhydrate (7%), Fp m 205 - 206°. > Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention,, 72 07017 19 2128454 REVENDICATIONS 1.- Composés de chromanone répondant à la formule générale 10 15 20 25 dans laquelle A représente un groupe carbonyle ou une oxime, une semi-carbazone ou une hydrazone dérivée de celui-ci, et R0 représentent chacun de l'hydrogène ou des groupes alcoyle inférieur, un ou deux des groupes R^, R^, R^ et Rg représentent des groupes éthérés basiques de formule -0„X„Y (où X représente un groupe alcoylène inférieur et Y représente un groupe pipéridyle, pyridyle, morpholino ou pipéridyle, pyridyle ou morpholino substitué par un groupe alcoyle, ou un groupe NR^Rg dans lequel R^ et Rg représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur, ou bien R^ et Rg conjointement avec l'atome d'azote forment un noyau hétérocyclique renfermant de 5 à 8 atomes); et les groupes R^, R^, R^ et Rg restants représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, hydroxy, alcoxy inférieur ou acyloxy inférieur ; et les sels et dérivés quaternaires pharmaceutiquement acceptables de ces chromanones0 2.- Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale 30 35 R; Ri iL dans laquelle A représente un groupe carbonyle ou une oxime, une semi-carbazone ou une hydrazone dérivée de celui-ci, R^ et R^ représentent chacun de l'hydrogène ou des groupes alcoyle inférieur ; un ou deux des groupes R^, R^, R,- et Rg sont des 40 groupes éthérés basiques répondant à la formule -0.X.Y (où X re 72 07017 20 2128454 présente un groupe alcoylene inférieur et Y représente un groupe pipéridyle, pyridyle, morpholino, ou un groupe pipéridyle, pyridyle ou morpholino substitué par un groupe alcoyle, ou un. groupe NR^Rg dans lequel R^ et Rg représentent chacun de l'hy-5 drogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur, ou bien R^ et Rg conjointement avec l'atome d'azote for-: ment un noyau hétérocyclique renfermant de 5 à 8 atomes) ; et les groupes Rg, R^, Rg et Rg restants représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, hydroxy, 10 alcoxy inférieur ou acyloxy inférieur ; et des sels pharmaceuti-quement acceptables et des dérivés quaternaires de ces chroma-nones en ce qu'on soumet un composé de formule : 20 (dans laquelle un ou deux des groupes Rg, R^, Rg et Rg représentent des groupes hydroxy et les groupes Rg, R^, Rg et Rg restants représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy inférieur ou acyloxy inférieur) : (a) à une réaction avec un acide ou son dérivé de formule géné-25 raie ï 30 dans laquelle R^ et R2 représentent chacun des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyle inférieur et B est un atome de chlore ou de brome, ou bien un groupe hydroxy ou le groupe 0.C0.CH = CR^Rg ; (b) à 1'éthérification d'un ou plusieurs des groupes Rg, R^, Rg et Rg pouvant être des radicaux hydroxy en 35 vue de former un ou plusieurs groupes éthérés basiques de formule -O.X.Y (où X et Y sont tels que définis ci-dessus) ; les stades (a) et (b) étant effectués dans l'un ou l'autre ordre; et (c) à la transformation éventuelle de la 4-chromanone ainsi obtenue en son dérivé oxime, semi-carbazone ou hydrazone, à un 40 moment quelconque avant ou après le stade (a)0 72 07017 21 2128454 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue le stade (a) avant le stade (b). 4.— Procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on effectue le stade (b) par éthérification dudit ou des- 5 dits groupes R^, R^, Rg et Rg pouvant être des groupes hydroxy avec un composé de formule générale : z - x - y 10 ou un sel d'addition avec un acide de celui-ci^ où X et Y sont tels que définis à la revendication 2, et Z représente un groupe pouvant être facilement déplacé par attaque nucléophile d'un groupe hydroxy phénolique ou d'un anion phénoxy. 5.- Procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé 15 en ce qu'on effectue le stade (b) par (i) conversion d'un ou plusieurs des groupes R^, R^, Rg et Rg pouvant être des groupes hydroxy en un groupe de formule -O.X.Z', où X est tel que défini à la revendication 2 et Z' représente un halogène, un groupe alcoylsulfonate ou arylsulfonate, et (ii) réaction du groupe 20 ainsi obtenu -0.XoZ' avec un composé de formule HY, ou un sel d'addition avec un acide de celui-ci, dans lequel Y est tel que défini à la revendication 20 6o— Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue le procédé dans un solvant organique en présence 25 d'une base0 70- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la base est le carbonate de sodium bu le carbonate de potassium. 80- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 30 4, 6 ou 7, caractérisé en ce que Z représente un groupe chlorure ou bromure»