FR 2132856 A1 19721124 FR 7212647 A 19720411 72 12647 -1- 2132856 La présente invention concerne un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique solide dispersable en vue de l'administration orale. Dans la lutte contre l'accoutumance aux narcotiques et 5 en particulier à 1'héroïne, on a porté une attention considérable au cours des dernières années à l'administration orale de drogues ou médicaments qui ont pour effet de"diminuer fortement ou d'abolir le désir du narcotique et de bloquer l'action euphorisante de l'héroïne et autres drogues des toxicomanes. On est parvenu à 10 des résultats particulièrement encourangeants lorsqu'on utilise comme médicament la méthadone sous forme de la base libre ou de ses sels d'addition avec des acides comme le chlorhydrate de méthadone. Bien que la méthadone elle-même entraîne à une tendance toxicomaniaque lorsqu'elle est administrée oralement, elle ne 15 présente pas de propriétés euphorisantes et on a trouvé qu'elle était efficace lorsqu'on traite les tendances toxicomaniaques, en bloquant à la fois le désir d'un narcotique et l'action euphorisante d'autres drogues des toxicomanes. Le processus accepté lors de l'administration orale de 20 la méthadone ou de ses sels avec des acides consiste à les incorporer dans une poudre ou dans un comprimé soluble dans l'eau, de la dimension d'une dose unitaire, dissous dans une petite quantité de jus d'orange ou un autre jus de fruit, et l'on fait boire cette solution de jus au patient. L'efficacité du traitement dé-25 pend dans une large mesure d'un plan de traitement établi qu'il convient de respecter et, lorsqu'on traite des patients hors de la surveillance, on leur fournit un nombre limité de doses, avec des instructions spécifiques quant à la fréquence de leur administration. 30 Lors de la préparation des comprimés contenant de la méthadone ou ses sels avec des acides utilisables de.-la façon décrite ci-dessus, la pratique a été de fournir une composition aisément soluble dans l'eau de sorte que la poudre ou les comprimés puissent être rapidement et facilement dissous dans le jus 35 de fruit pour l'administration. Il y a cependant un problème, avec les poudres et les comprimés du type disponible jusqu'à présent, c'est qu'on peut aussi les dissoudre dans l'eau pure pour fournir une solution qu'on peut assez facilement filtrer et con 72 12647 -2- 2132856 centrer par évaporation pour donner un résidu aqueux suffisamment riche en méthadone pour attirer les toxicomanes lorsqu'on 11 administre" par. injection, comme succédanné de leurs drogues habituelles. Les toxicomanes ont rapidement reconnu cette possi-5 bilité et la nécessité de surveiller et de policer les fournitures de méthadone et de ses sels avec des acides a conduit à limiter l'utilisation étendue de ces drogues ou médicaments pour la thérapie -orale "d'entretien. Les comprimés classiques de chlorhydrate de méthadone "10 sont également potentiellement dangereux lors de l'ingestion accidentelle d'une certaine quantité de comprimés. En fait plusieurs cas mortels ont été enregistrés, en raison des fournitures de chlorhydrate de méthadone faites à- des patients hors-surveillance découvertes et ingérées par des enfants. 15 Les compositions nouvelles selon la présente invention et leurs propriétés uniques et avantageuses seront mieux comprises en les exposant chronologiquement. Lorsqu'on attaque les problèmes évoqués ci-dessus, il apparaît que les solides ingérables présentent une .aptitude à 20 épaissir comme composant d'une composition de médicament en thérapie d'entretien, ce qui peut aider à prévenir un'abus d'injection en raison de l'augmentation de la viscosité, d'une solution d'une composition en cours d'évaporation, de sorte que la séparation de l'agen-t thérapeutique soit sous forme suffisamment 25 concentrée pour permettre que son utilisation, par injection devienne extrêmement difficile sans un équipement hautement spécialisé. De plus, il est apparu que l'incorporation d'un agent de désaggrégation comme le bicarbonate de sodium et d'un acide solide qu'on peut ingérer présentent le double avantage d'accélérer 30 la dissolution de la composition comprimée pour l'administration orale par le processus accoutumé, c'est-à-dire la dissolution dans un jus d'orange ou analogues et qu'en même temps ceci diminue la chance d'une ingestion accidentelle en raison de la sensation déplaisante d'un comprimé effervescent créée dans la bou-35 che. . Lors "de la mise en formule de compositions contenant ces deux types d'adjuvants,^on a utilisé un excès de bicarbonate de sodium, c'êst-à-dire plus qu'il n'est' nécessaire pour réagir 72 12647 2132856 avec l'acide qu'on peut ingérer, puisqu'un excès quelconque peut réagir avec le jus de fruit lorsque la composition est préparée pour l'administration orale. On a trouvé que des comprimés préparés de cette façon, utilisant le chlorhydrate de méthadone 5 comme agent thérapeutique sont efficaces dans le traitement de toxicomanes et comparables aux comprimés classiques contenant la même quantité de chlorhydrate de méthadone. Lors de l'estimation de lrefficacité du composant épaississant comme voie pour éviter les abus par injection, on 10 dissout des comprimés dans l'eau et on chauffe ensuite la solution pour évaporer une partie de l'eau. A mesure que se poursuit l1évaporation, on observe une augmentation attendue de la viscosité de la solution, mais en même temps une diminution inattendue du taux de méthadone dans la solution. Une étude ultérieure a 15 révélé que le chauffage de la salution, avec dégagement de gaz carbonique provenant du bicarbonate^ provoque un déplacement du pH vers une valeur progressivement plus élevée et que ceci est responsable d'une précipitation de la méthadone au cours de l'é-vaporation de la solution. 20 Une recherche séparée relative à la solubilité de la méthadone dans une gamme générale de pH de 6 à 9 donne les résultats indiqués au Tableau suivant : Solubilité de la méthadone (calculée comme chlorhydrate) £g % solubles mK/5ml 6,4 4,4 .220 7,0 1,0 50 7,05 0,85 42,5 7,10 0,57 28,5 7,50 0,20 10 7,60 0,-î2 6 8,10 0,03 1*5 8,8 Â cet égard, il convient de noter que celui qui tente 35 de parvenir à un "voyage" par injection d'une solution de méthadone a besoin d'environ 20 mg de méthadone dans 1 à 5 ml d'eau. D'après le tableau précédent, il apparaît que pour un pH de 7 ou inférieur, on peut préparer une solution aqueuse de force suffi- 72 12647 _4_ 2132856 santé pour provoquer par injection un "voyage", mais pour une valeur supérieure à pH 7, il devient de plus en plus difficile de préparer une solution de force suffisante et à pH supérieure à 7,50 la solubilité de la méthadone devient si faible qu'elle dé-5 courage complètement son utilisation illicite pour l'injection. En vue de ce qui précède, on comprend que la nouveauté fondamentale de la présente invention réside dans l'incorporation, dans une formule de drogue ou médicament pour l'administration orale en thérapie d'entretien, lors du traitement de la to-10 xicomanie par narcotiques d'un composant qui amorce la précipitation d'une portion importante de l'agent thérapeutique si on dissout la composition dans l'eau et qu'on concentre ensuite la solution, tout en permettant en même temps la dissolution complète dans un jus d'orange ou un milieu acide compatible qui ne permet 15 .pas l'injection. On peut parvenir essentiellement à la solubilité limitée soit avec une composition qui produit un pH d'environ 7,5 à 10, par dispersion directe dans l'eau ou bien avec une composition qui, par dispersion initiale, donne un pH d'au moins 6 qui s'augmente à pH 7,5 ou plus par concentration; ou bien avec 20 un composant qui forme un sel avec l'agent thérapeutique qui est soluble à pH acide mais qui présente une solubilité nettement plus faible pour une valeur de pH pratiquement neutre ou alcaline. Divers solides ingérables peuvent remplir ces fonctions. Des solides caractéristiques à ingérer qui fournissent un pH al-25 câlin en solution aqueuse comprennent des carbonates, bicarbonates, phosphates et phosphates acides des métaux alcalins et alcalino-terreux qui sont: solubles. Parmi ceux-ci, les bicarbonates, et en particulier le bicarbonate de sodium sont considérés comme préférables puisque, comme il a été précédemment signa-30 lé, le dégagement de CO2 au cours du chauffage d'une solution aqueuse provoque le déplacement du pH vers des valeurs progressivement croissantes au cours des tentatives d'évaporation. Lorsqu'on utilise NaHCO^ comme adjuvant de régulation du pH, on peut en utiliser des quantités supplémentaires avec >i555 une quantité stoechiométrique .équivalente d'un acide alimentaire solide comme l'acide lactique, l'acide tartrique et analogues. Le mélange de bicarbonate de sodium et d'acide alimentaire provoque une effervescence qui sert également à accélérer la désag- COPV 72 12647 -5- 21328S6 grégation et la dissolution d'un comprimé en milieu aqueux* ce qui facilite la préparation rapide d'une solution de dosage dans l'eau ou un jus de fruit. En même temps, une formule de ce genre constitue un préventif efficace contre l'ingestion par inadvertence de comprimés en raison du grand volume de b*az carbonique émis lorsque le comprimé, est mis en bouciie, ce qui est fort- désagréable et provoque une réponse de rejet. Des exemples caractéristiques de solides à ingérer . qui peuvent former des sels insolubles de l'agent thérapeutique à pH pratiquement neutre ou alcalin tout en étant solubles pour un pri acide, sont des agents précipitant les alcaloïdes comme 1'acide-tannique- ev l'acide picrolonique. lorsque la composition contient ce type d'adjuvant pour diminuer la solubilité dans l'eau de l'agent thérapeutique^ il peut être toujours avantageux d'utiliser un agent de désaggrég'ation, de façon appropriée sous la forme de bicarbonate de sodium en combinaison avec un acide alimentaire solide comme il est décrit ci-dessus. La quantité de composant qui règle le pH à incorporer dans la composition peut" varier dans une certaine mesure avec l'agent thérapeutique et le dosage envisagé, à- titre d'illustration, lorsque l'agent thérapeutique'est le chlorhydrate de méthadone, un comprimé ou toute autre dose unitaire solide contient généralement 40 me de chlorhydrate de méthadone, dissous dans 90 à 120 ml d'eau, - de jus d'orange ou autre boisson acide (pH 5 ou moindre) avant d'être absorbé par- le patient. D'autre part, celui qui cherche à-récupérer une forme injectable de méthadone à partir d'une dose solide semblable doit; la dissoudre dans une quantité d'eau minimale, probablement inférieure à 10 ml puisque des quantités d'eau supérieuï-es ne font simplement que compliquer les-efforts pour concentrer la drogue. Donc, la quantité de l'agent de régulation du pii par' dose unitaire solide doit être suffisante pour fournir la régulation désirée du pH lorsqu'on dissout une dose unitaire dans 10 ml d'eau environ. *%»• Au lieu de cela, "un composant qui agit par formation d'un sel insoluble à ph pratiquement neutre doit être présent au moins en quantité stoechiométrique pour réagir avec la méthadone ou autre agent thérapeutique dans la composition. Bien que les composants décrits ci-dessus soient par 72 12647 -6- 2132856 eux-mêmes suffisants pour décourager fortement la récupération de l'agent thérapeutique sous formes appropriées à l'injection, il est préférable de former des compositions et des comprimés conformément à la présente invention, avec incorporation supplé-5 mentaire d'un ou de plusieurs - adjuvants qui ont pour effet d'empêcher la concentration en provoquant une augmentation rapide de la viscosité au cours de 1'évaporation d'une solution aqueuse de la composition. Dans ce but divers solides ingérables qui ont une propriété épaississante peuvent être utilisés, comprenant par 10 exemple des sucres ou des alcools dérivés de sucres comme le lactose, le saccharose, la mannite, la sorbite et analogues, et des matières polymères comme les amidons, la cellulose micro-cristalline, le sel de sodium, de carboxyméthyl-cellulose, la méthyl-cellulose, 1'éthyl-cellulose, la carraghénine, la gomme traga-15 canthe, la gomme arabique, la polyvinyl-pyrrolidone, etc. De préférence, ces adjuvants sont présents en proportion drenviron 0,5 à 1,5 g par comprimé contenant la dose unitaire normale d'agent thérapeutique (4G mg dans le cas du chlorhydrate de méthadone). Exprimé en d'autres termes, la proportion pondérale entre 20 ce type d'adjuvants et l'agent thérapeutique doit être comprise entre environ 10 à 1 et 40 à 1. Avec ces adjuvants solides ingérables, présents dans la composition, des tentatives d'évaporation d'une solution aqueuse en vue de produire une concentration aqueuse d'agent 25 thérapeutique suffisante pour provoquer un "voyage" par injection, conduit à un concentré fortement visqueux incapable d'être manipulé avec une seringue. Bien que chacun des types-d'adjuvants précédemment décrits puisse être individuellement utile pour réfreiner le mau-50 vais usage des compositions médicamenteuses préparées pour l'administration orale en thérapie d'entretien, on doit conserver à l'esprit que la tendance des maniaques de la drogue à satisfaire leur penchant pour les drogues peut les rendre extrêmement ingénieux dans la recherche "d'un moyen de préparation d'une injec-35 tion. Pour cette raison, il est désirable d'utilisenj&ne pluralité d'agents de dissuasion. Les compositions préférées comprennent en plus de la méthadone -ou d'un autre médicament, au moins un composant de régulation du pH ou formateur de sel, qui précipite 72 12647 -7- 2132856 l'agent thérapeutique, et un ou plusieurs composants de régulation de la viscosité ou agents épaississants. On comprendra que, lors de la préparation de comprimés ou autres doses unitaires de médicaments, en plus des adjuvants 5 spéciaux précédemment décrits, il y ait présence du type normal d'adjuvants solides comprenant des agents comme le stéarate de zinc qui facilite le démoulage lors du façonnage des comprimés. Des adjuvants de la composition peuvent aussi comprendre des agents colorants et/ou aromatisants classiques. On considère 10 toutefois préférable d'omettre l'agent aromatisant par le fait que 11 amertume que fournit l'agent thérapeutique tend à décourager l'ingestion accidentelle, alors qu'elle se trouve masquée lors de l'administration dans le jus de fruit ou autre boisson acide normalement utilisée pour dissoudre le médicament dans la 15 thérapie d'entretien lors du traitement de toxicomanie par narco tiques. Les exemples suivants fourniront une plus ample compré hension de la présente invention, mais il est bien entendu que ces exemples ne sont donnés qu'à titre purement illustratif et 20 nullement limitatifs. EXEMPLE 1 Les composants et le procédé de préparation d'un lot de 20.000 comprimés de chlorhydrate de méthadone sont indiqués ci-dessous. Chlorhydrate de méthadone (Codex) en poudre) 800 g Poudre de mannite > .720 S Lactose 5. .800 6 Poudre d'amidon de maïs 8, .200 S Polyvinyl-pyrrolidone 340 g Acide tartrique 5. .000 g Méthyl-cellulose 100 g Ethyl-cellulose 100 g Stéarate de zinc 200 g Cellulose micro-cristalline 1. .400 g Bicarbonate de sodium Q.S. 39. O O O g On mélange les quantités indiquées de chlorhydrate de méthadone, de mannite, de lactose, d'amidon de maïs, de poly-vinyl-pyrrolidone et d'acide tartrique jusqu'à ce qu'on obtienne 72 12647 2132856 l'homogénéité. On ajoute la quantité appropriée de solution de granulation constituée par 50 % de méthanol et 50 % d'eau déminéralisée. On tamise la masse mouillée qui en résulte et on la répartit régulièrement en cuvettes doublées de papier, et on 5 sèche en fours appropriés à 100-110°C. On considère le séchage " comme terminé lorsque la teneur en humidité est inférieure à 0,5 % au maximum. On tamise à nouveau la matière. On pèse cette masse tamisée puis on la transporte dans un récipient de mélange dans lequel on ajoute les quantités appropriées de méthyl-cellu-10 lose, d'étbyl-cellulose, de stéarate de zinc, de cellulose microcristalline; finalement on ajoute une quantité suffisante de bicarbonate de sodium pour porter la masse au poids total requis. On la mélange ensuite jusqu'à ce qu'on parvienne à l'homogénéité. On titre le mélange résultant puis on le porte sous presse à 15 pastiller, dans laquelle on produit des comprimés conformes aux spécifications pour contenir 40 mg de chlorhydrate de méthadone. On peut préparer la même formule sous forme de poudre avec ou sans stéarate de zinc par simple mélange sans granulation. En variante, on peut préparer les granulés utilisables comme.tels, 20 encmettant le processus de pastillage. On peut façonner des comprimés contenant de 5 à 100 mg de chlorhydrate de méthadone à partir d'une composition identique en fonction du besoin thérapeutique. Un comprimé tel que préparé comme décrit ci-dessus, 25 déposé dans 120 ml environ de jus d'orange fait spontanément effervescence et se désaggrège complètement en 3 minutes environ. Une légère agitation facilite la désaggrégation et assure une suspension uniforme. On a trouvé que si le patient boit une suspension ainsi préparée lors de la thérapie d'entretien, elle 30 est aussi efficace que des suspensions similaires préparées avec des comprimés de 40 mg de chlorhydrate dé méthadone du Codex ou autres comprimés de 40 mg industriellement disponibles. On ajoute un comprimé contenant 40 mg dans environ 120 ml d'eau à la température ambiante. On laisse se faire l'ef-35 fervescence spontanée. La dispersion est terminée en trois minutes. On agite la suspension pour la rendre essentiellement uniforme et on la fait passer à travers un papier filtre Whatman n° 31 jusqu'à ce que le filtrat soit limpide. Le filtrat est à 72 12647 2132856 pH de 6,7. L'analyse montre qu'il y a environ 0,35 mg/ml de chlorhydrate de méthadone, pratiquement la quantité théorique. Cette solution très diluée peut passer à travers une seringue, mais elle est de peu de valeur pour une administration parenté-5 raie illicite en raison de sa dilution extrême. On concentroénsuite la solution filtrée par évaporation dans un courant d'air constant avec chauffage modéré à l'aide d'une plaque chauffante. Lorsque le volume de la solution a été abaissé à 20 ml, correspondant à une teneur "théorique" 10 de chlorhydrate de méthadone de 2 mg/ml, il s'est formé dans le récipient une suspension de matière amorphe. L'analyse indique qu'il n'y a pratiquement pas de chlorhydrate de méthadone dans la portion liquide, inférieure à 0,1 mg/ml. Le pH du filtrat est de 8,8. 15 II est important que l'excès limité de bicarbonate de sodium permette dans la composition selon le présent exemple, un pH pratiquement neutre pour la dissolution initiale, ce qui permet à la méthadone de rester en solution diluée lorsque le comprimé est dissous dans l'eau. Cependant, des tentatives pour ^0 concentrer la solution conduisent à 1*effet indirect d'augmentation du pïï. L'utilisation de l'alcalinité latente du bicarbonate de sodium pour éviter les abus en thérapie de remplacement, est une caractéristique éminente de la présente invention. Avec un plus grand excès de bicarbonate de sodium, si on le désire, il 25 est possible de rendre la méthadone moins soluble" de sorte que les solutions filtrées ont immédiatement une moindre teneur en méthadone. On ajoute un autre comprimé contenant 40 mg de chlorhydrate de méthadone à 10 ml d'eau. Dans ce cas, le délai de la 50 désaggrégation augmente par rapport à l'utilisation de 120 ml d'eau. En agitant la solution et en laissant déposer (le dépôt prend plusieurs heures), on peut soutirer 8 ml d'une solution trouble. L'analyse de cette solution montre qu'il y a moins de 0,1 mg/ml de méthadone. 35 A- titre de comparaison, on place un comprimé indus triel de couleur saumon, à quatre secteurs, contenant 40 mg de chlorhydrate de méthadone et pesant 1,70 g, dans 120 ml d'eau. Le comprimé gonfle en volume et se dissout lentement dans l'eau, 72 12647 -10- 2132856 laissant un fin sédiment au fond du récipient. Le pli de la solution est de 5,3; ce pH demeure constant pendant plusieurs minutes. On filtre la "solution" à travers un papier filtre de qualité pour analyses, ce qui laisse un résidu épais orangé ne conte-5 nant pratiquement pas de méthadone. On évapore soigneusement le filtrat sur plaque chauffante jusqu'à 10 % de son volume,' durée pendant laquelle le pH s'abaisse jusqu'à '5,1. Une nouvelle évaporation donne une pellicule orangée pesant 0,16 g. La.pellicule est soluble dans 2,5 ml d'eau pour donner une solution orangée 10 opaque, pH 4,6 contenant les 40 mg de méthadone, sous forme injectable non approuvée pharmaceutiquement. La toxicité orale aiguë de chlorhydrate de méthadone dans la composition de l'exemple 1 est nettement plus faible que la toxicité orale aiguë du chlorhydrate de méthadone du 15 Codex. EXEMPLE 2 On prépare une formule de pastillage de chlorhydrate de méthadone en utilisant les composants suivants et on façonne en comprimés contenant chacun 40 mg de chlorhydrate de méthadone. 20 Méthadone HC1 0,5 partie Lactose 6^0 parties Mannite -2,0 n Amidon de maïs 2,5 u Phosphate disodique 0,25 " 25 Sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose 0,5 " Méthyl-cellulose - 0,5 " Saccharine'sodique 0,2 " Stéarate de zinc 0,75 " On disperse un comprimé ainsi préparé dans 120 ml 30 d'eau distillée et ceci donne un pH de 7,8. Par filtration et concentration à 10 ml, il en résulte une masse gommeuse, visqueuse dont le pH est pratiquement le même. On ne peut tirer la solution concentrée dans une seringue avec une aiguille n° 18. L'analyse d'une goutte du liquide limpide qui se sépare de la 35 masse de gomme indique moins de 1 mg/ml de méthadone. Des comprimés de cette composition se dispersent facilement dans 120 ml de jus d'orange avec solubilité complète de la méthadone. La même formule peut être - appropriée à l'utilisa 72 12647 -h- I 2132856 tion lors de la préparation de forme de dosage en capsule. On prépare une composition de pastillage similaire à celle décrite à l'exemple 1 mais comportant 2400 mg d'acide tan-5 nique, c'est-à-dire trois fois le poids du chlorhydrate de méthadone et on façonne en comprimés de 40 mg. Lorsqu'on disperse l'un de ces comprimés (contenant 40 mg de chlorhydrate de méthadone et 120 mg d'acide tannique) dans 120 ml d'eau et qu'on filtre, le pH est de 6,7 et le fil-10 trat contient environ 0,02 mg de chlorhydrate de méthadone, par ml. La quantité théorique doit être d,environ 0,33 mg/ml, ce qui indique pratiquement son élimination de la solution. Si on dissout un autre comprimé dans 120 ml de jus d'orange, pE 4, et qu'on filtre, la solution donne à l'analyse 15 0,33 mg/ml de chlorhydrate de méthadone, quantité théorique, ce qui indique que sa disponibilité en solution acide n'est pas perturbée. EXEIviPLE 4 Un autre composé chimique qu'on a trouvé-avoir une cer-20 taine utilité comme médicament dans la thérapie d'entretien est le propoxyphène (propionate de 4-diméthyl-amino-3-méthyl-1,2-diphényl-2-butanol). Les caractéristiques de solubilité du propoxyphène sont favorables pour la régulation du pH comme indiqué ci-dessous : 25 Solubilité du propoxyphène calculé comme chlorhydrate pH % Solubles mg/10 ml 6 >1,0 >100 6,3 0,83 83 6,85 0,23 23 30 7,25 0,09 9 8,0 0,01 1 8,5 0,005 0,5 9,0 On prépare une composition de pastillage en utilisant 35 les composants suivants et on façonne en comprimés contenant chacun 100 mg de chlorhydrate de propoxyphène. 72 12647 -12- 2132856 Chlorhydrate de propoxyphène 2.000 g Mannite 5«000 g Lactose 5*500 Amidon de maïs 8.200 5 Polyvinyl-pyrrolidone 4-00 iaéthyl -cellulose 100 Ethyl-cellulose 100 Acide tartrique 5.000 Stéarate de zinc du Codex en poudre 200 10 Cellulose micro-cristalline 1.400 Bicarbonate de sodium On dissout un comprimé dans 120 ml d'eau et ceci donne un pH de 6,5. On filtre la solution et on l'analyse pour le propoxyphène. Le filtrat contient la quantité "théorique" approxi-15 mative de 0,8 mg/ml. On évapore alors le filtrat à basse température à l'aide d'un courant d'air ce qui provoque une élévation rapide du pH. Après avoir chassé la moitié de l'eau, le pH est de 8,7. Lorsqu'il ne reste plus que 10 ml d'eau, le pH est de 9,0. L'analyse montre que la concentration en propoxyphène 20 dans la solution est pratiquement nulle lorsqu'il ne subsiste que 10 ml de solution, moins de 0,1 mg/ml. Dans d'autres expériences au cours desquelles on évapore la solution seulement par chauffage ou en l'abandonnant à la température ambiante, on obtient des résultats similaires, ce qui indique que le procédé 25 appliqué pour concentrer la solution ne modifie pas de façon importante les résultats. On peut façonner des comprimés contenant entre 25 et 200 mg de chlorhydrate de propoxyphène à partir d'une composition identique selon le besoin thérapeutique. 30 Bien que la présente invention ait trait en premier lieu à la thérapie d'entretien lors du traitement de toxicomanes drogués avec des narcotiques, le but ultime de désaccoutumance peut également être atteint à l'aide d'un traitement antagoniste ou anti-drogue. On peut utiliser les mêmes principes présente-35 ment indiqués pour formuler des médicaments antagonistes ou anti-drogue comme la naloxone, la cyclazocine et la thébaïne par exemple, ce qui assure que les compositions ne sont utilisées que pour la thérapie par administrai:!on orale. 72 12647 -13- 2132856 On peut trouver que d'autres agents thérapeutiques en plus de ceux qui ont été présentement décrits sont utiles dans le traitement de la toxicomanie par drogues narcotiques et il est bien entendu que les principes de la présente invention em-5 péchant les abus par injection avec incorporation d'un agent précipitant ou des agents précipitants et épaississants dans la composition peuvent être appliqués avec des agents thérapeutiques contenant une autre aminé (ou aminé substituée), utiles lors du traitement de la toxicomanie par drogue narcotique, 10 dont la forme saline de chlorhydrate est soluble dans l'eau mais pratiquement insoluble en solution alcaline. Diverses modifications et variantes dans les compositions présentemen décrites peuvent être apportées par les spécialistes de cette question, dans une mesure telle que ces modi-15 fications et variantes entrent dans le cadre de la présente invention, et il est bien entendu que celles-ci constituent partie de l'invention. 72 12647 -14- 2132856 - aETCÊlilCATIOKS - 1 - Composition solide de médicament pour l'utilisation orale qui est'dïspersable pour la dissolution avant ingestion, caractérisée en ce qu'elle comporte un agent thérapeutique 5 contenant une aminé utile dans le traitement de la toxicomanie par drogues narcotiques, dont la forme saline de chlorhydrate est soluble dans l'eau mais pratiquement insoluble en solution alcaline* un agent de précipitation choisi parmi (1) un agent ingérable solide alcalinisant qui fournit un pH alcalin par dis-10 solution dans l'eau, soit directement soit indirectement par chauffage ou concentration de là solution, (2) une substance ingérable précipitant les alcaloïdes, active comme précipitant en conditions non acides et (3) des combinaisons de. (1) et (2), et des adjuvants ingérables solides pharmaceutiquement accep-15 tables. 2 - Composition de médicament selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on choisit l'agent thérapeutique parmi le propoxyphène et ses sels avec des acides. 3 - Composition de médicament selon la revendication 1, 20 caractérisée en ce qu'on choisit l'agent thérapeutique parmi la méthadone et ses sels d'addition avec des acides» 4- - Composition de médicament selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent précipitant est un agent alcalinisant, et qu'il est présent en quantité qui fournit un pH com-25 pris entre 7»5 et 10 lorsque la Composition est dissoute dans une quantité d'eau minimale. 3 - Composition de médicament selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent alcalinisant est Ha.pHPO^. 6 - Composition de médicament selon la revendication 1, 30 caractérisée en ce que l'agent précipitant est un agent alcalinisant qui fournit un pH en solution aqueuse d'au moins 6 et qui provoque une augmentation dupH"jusqufà 7,5 au moins par chauffage ou concentration de la solution. 7 - Composition de médicament selon la revendication 6, 35 caractérisée en ce que l'agent alcalinisant est NaHCO^. 8 - Composition de médicament selon la revendication 7, caractérisée en-ce qu'on a la présence d'une quantité supplémentaire de ITaHCQ^ couplée avec un acide alimentaire solide pour 72 12647 -15- 2132856 fournir une effervescence à la composition lorsqu'on la dissout en milieu aqueux. 9 - Composition de médicament selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent précipitant est l'acide tan-5 nique. 10 - Composition de médicament selon la revendication 9, caractérisée en ce que les adjuvants comprennent SfaHCO^ couplé avec un acide alimentaire solide ce qui fournit une effervescence à la composition lorsqu'on la dissout en milieu aqueux. 10 11 - Composition de médicament selon la revendication 1 , caractérisée en ce que les adjuvants solides comprennent des composants fournissant une augmentation de la viscosité par concentration d'une solution aqueuse de la composition et qu'ils sont présents selon une proportion qui fournit une proportion 15 entre l'adjuvant et l'agent thérapeutique comprise entre 10:1 et 4-0:1. 1k - Composition de médicament selon la revendication 1, caractérisée en ce que les adjuvants solides comprennent des composants qui augmentent la viscosité par concentration d'une 20 solution aqueuse de la composition et qui sont présents selon une proportion qui fournit une proportion entre l'adjuvant et l'agent thérapeutique comprise entre 10:1 et 4-0:1 et en ce que les adjuvants comprennent également KaHCO^ couplé avec un acide solide alimentaire pour assurer l'effervescence de la composition 25 lorsqu'on la dissout en milieu aqueux. 13 - Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'agent précipitant est NaHCO^ et que l'agent thérapeutique est la méthadone et ses sels avec des acides. 50 14 - Composition de médicament selon la revendication 15, caractérisée en ce que la composition est sous forme de comprimé et que chaque comprimé contient une dose unitaire d'agent thérapeuti que. 15 - Composition de médicament selon la revendication 55 14, caractérisée en ce que chaque comprimé contient 40 mg de chlorhydrate de méthadone. 16 - Composition de médicament selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'agent précipitant est NaHCO^ et que 72 12647 —16— 2132856 l'agent thérapeutique est le propoxyphène et ses sels avec des acides. 17 - Composition de médicament selon la revendication 16, caractérisée en ce que la composition est sous forme de comprimé et que chaque comprimé contient une dose unitaire d'agent thé rap euti que. 18 - Composition de médicament selon la revendication 17, caractérisée en ce que chaque comprimé contient 100 mg de chlorhydrate de propoxyphène.