FR 2120082 A1 19720811 FR 7147092 A 19711228 71 47092 2120082 15 20 25 30 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la pénicilline et concerne,plus particulièrement, les acyloxyalkyl esters de l'acide 6-(N-substitué- o(. —aminophénylacétamido—pénicillanique représentés par la formule générale suivante : 3 H R r1^ j-K , N-C ' N-CH-CONH— ^S^t( 0—H | Ti_fCH3 0 0 XCOOCH2OCOR ^ dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, R"®' et R^ représentent un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle ou bien, peuvent former conjointement, avec l'atome d'azote adjacent, un hétérocycle, et R représente un groupe alkyle inférieur. L'invention se rapporte,en outre, à un procédé industriel pour produire le nouveau composé de la formule (l). •• On sait que 1' -aminobenzylpénicilline constitue une substance antibac-térfenne très précieuse, en particulier comme médicament contre les maladies causées par les bactéries à Gram-positif et à Gram-négatif. Toutefois, étant donné que ces pénicillines ont une certaine résistance aux acides, elles peuvent Stre administrées par voie orale, mais ce mode de médication n'esfpas aussi efficace que par voie parentérale. On a étudié les composés facilement absorbés par les êtres vivants et qui présentent une forte action bactéricide dans ceux-rci et on a constaté que le pivaloyloxyméthyl ester de 1' Des recherches approfondies ont permis à la Demanderesse de découvrir que le composé de la formule (i), dans lequel les groupes amino des esters de l'oi -aminobenzylpénicilline sont protégés par les P- céto-acide-amides^.produit une concentration élevée dans le sang par administration orale et présente une grande activité antibactérienne in vivo. * - En conséquence, l'un des buts de l'invention est de fournir un nouveau composé de la formule (i) qui permet d'obtenir une concentration élevée dans le sang quand il est absorbé par voie orale. OC Un autre but de l'invention est de fournir un procédé industriel pour produire le nouveau composé de la formule (I). D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui va suivre. Les composés représentés par la formule (i) de l'invention comprennent les suivants : plus précisément, dans la formule (i), R représente des groupes 40 71 47092 2120082 alkyles inférieurs ayant moins de 6 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle}amyle, isopropyle ou t-butyle, etc..., 1 2 R et R qui peuvent être identiques ou différents représentant un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant moins de 6 atomes de carbone, tel que les 5 groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle, etc... un groupe aryle substitué 1 2 ou non-substitué, ou bien R et R peuvent, conjointement avec l'atome d'azote adjacent, former un hétérocycle, tel que la morpholine, la pipéridine ou la 3 pyrrolidine. R représente un groupe alkyle inférieur ayant moins de 6 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle, etc... 10 Comme exemples représentatifs des composés représentés par la formule (l), on peut citer, par exemple, l'ester du pivaloyloxyméthylol et de l'acide 6- fN-(N,N-diméthylaminocarbonylpropèn-2-yl)- 01 -aminophénylacétamido^ pênicillanique, l'ester du pivaloyloxyméthylol et de l'acide 6- [N-(l-morpholino-carbonylpropèn-2-yl)- -aminophénylacétamido ^ pênicillanique, l'ester dd 15 pivaloyloxyméthylol et de l'acide 6- fN-(l-aminocarbonylpropèn-2-yl)- - amino phénylacétamido J pênicillanique, l'ester di^pivaloyloxyméthylol et de l'acide 6- £N-(l-anilinocarbonylpropen-2-yl)- -aminophénylacétamido pênicillanique, l'ester du pivaloyloxyméthylol et de l'acide 6- £N-(l-pipéridinocarbonyl-propèn-2-yl)-c Les esters des acyloxyalcools et de l'acide 6-(N-substitué- oC aminophénylacétamido) pênicillanique de l'invention sont produits par le procédé suivant: Procédé 1 25 30 o_ i^v'0"3 13,3 0 ' ^ C00CH20C0R (II) H R. 1 ' = R """ N-C^" C G ^ N-CH-C00H 2^ / I R 0...H I NK (I) (III) 35 (où les symboles ont la signification spécifiée plus haut). Plus précisément, le composé de la formule (i) est obtenu en faisant réagir l'ester d'acyloxyalcools et de l'acide 6-amino-pénicillanique, de formule (II) avec l'acide N-substitué- 40 Le composé de la formule (III), utilisé comme matière de départ de ce 71 47092 3 2120082 procédé est nouveau et il est produit par réaction de l'acide 15 6 H2H-ça-C00H T R1 3 (IV) (V) H R3 10 . R N-C' "C = N-CH-COOH R2^" (où les symboles ont les significations spécifiées ci-dessus). Comme exemples représentatifs des P -céto-acide-amides correspondant à la formule (V), on peut citer, par exemple, le N,N-dimëthylacétoacétamide, le N,N-diéthylacétoacétamide, la 1-morpholinocarbonylacétone, la 1-pipéridino-carbonylacétone, la l-pyrrolidinocarbonylacétone, et la l-anilinocarbonylacé-tone. 2q Les dérivés de réaction du composé de la formule (III) comprennent, par exemple, des anhydrides d'acides mixtes formés par la réaction avec un halogé-nure de diméthylacétyle, un halogénure de triméthylacëtyle, un halogénure de diphénylacétyle, un halogénure de diéthylacétyle, un chloroformate d'éthyle, un chloroformate d'isopropyle, un chloroformate d'isobutyle, un chloroformate de 22 benzyle, etc l'intermédiaire formé par la réaction de l'acide avec un carbodiimide, tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-carbonyldi-triazole, le N,N'-carbodiimidazole, etc..., ou des esters, tels que l'ester de p-méthoxyphénylol, l'ester de p-nitrophénylol, l'ester de propargol, l'ester de carboxyméthylthiol, l'ester de N-hydroxysucciniinidç l'ester de cyanométhylol, . 30 etc--* Pour exécuter le procédé de l'invention, on prépare les dérivés de réaction du composé de la formule (III) dans un solvant binaire, tel que, par exemple, le chlorure de méthylène, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acéto-nitrile, le chloroforme, le chlorure d'éthylène, le diméthylformamide, le dioxane, le tétrahydrofurane, 1'éthylèneglycoldiméthyléther, le diméthyl-sulfoxyde, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc..., et quand on y ajoute goutte à goutte une solution aqueuse, partiellement aqueuse ou non-aqueuse du composé de la formule (il), à une température comprise entre -50°C et la température ambiante, les composés des formules (il) et (III) réagissent ra-^ pidement en produisant le composé de la formule (I). 71 47092 2120082 Procédé 2 10 15 h2n-ch-conh. R R (I) sv ch3 TTT™3 cooh (vi) R — 3 n -co-ch -co-r R2^ 2 (V) N-C h r I I c = c o...h- n-ch-conh r0c0ch2x 20 (où X représente un atome d'halogène et où les autres symboles ont la signification spécifiée ci-dessus). Plus précisément, on obtient le composé de la formule (I) en faisant réagir de 1' ^-aminobenzylpénicilline (VI) avec des P-céto-acide-amides (V) pour former une -aminobenzylpénicilline-N-substituée de la formule (VII), 25 puis en la faisant réagir avec un halogénure de l'acyloxyméthyle (VIII) . Cet halogénure d'acyloxyméthyle (VIII) comprend, par exemple, un halogénure d'acéto-xyméthyle, de propionyloxyméthyle, de n-butylyloxyméthyle, d'isobutylyloxy-méthyle, de pivaloyloxymêthyle, de diméthylacétoxyméthyle, de diéthylacétoxy-méthyle, etc... Comme halogénures, on utilise, les chlorures, les bromures ou 30 les iodures et, en particulier, les iodures qui sont plus réactifs. L'iodure est facilement obtenu en traitant le chlorure correspondant avec un iodure alcalin dans l'acétone ou dans l'alcool, mais le même résultat peut être obtenu en ajoutant l'iodure alcalin directement dans le système de réaction. Pour exécuter le procédé de l'invention, on fait réagir des p-céto-acide-35 amides (v) avec le composé de la formule (VI) ou avec ses sels. Comme sels, on utilise les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, de trialkylamine, de N-méthyIpipéridine, de N-méthylmorpholine, de lutidine, de collidine, etc..., et on préfère leurs sels de sodium, de potassium ou de triéthylamine. 40 On exécute la réaction du composé de la formule (VI) avec le composé de la 71 47092 5 2120082 formule(v) en dissolvant le composé de la formule (VI) dans un ou plusieurs solvants inertes, tels que par exemple, le chlorure de méthylène, l'éther, le chloroforme, le chlorure d'éthylène, l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le dioxane, 1'éthylèneglycoldiméthyl ether, l^diméthylformamide, le diméthylacé-5 tamide, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le diméthylsulfoxyde, etc.., et on y ajoute le composé de la formule (v) de façon à les faire réagir à une température comprise entre -20 et 30°C. Dans cette réaction, on peut utiliser du sulfate de magnésium, du sulfate de calcium, ou des tamis moléculaires conjointement avec un agent de déshydra-10 tation. On exécute la réaction du composé de la formule (VII) avec un halogénure d'acyloxyméthyle de formule (VIII) en utilisant un ou plusieurs solvants indiqués ci-dessus ou l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, etc.., à des températures comprises entre -20 et 40°G. Quand 1'halogénure d'acy-15 loxyméthyle est un chlorure ou un bromure, on ajoute au système de réaction une petite quantité d'un iodure alcalin tel que, par exemple, l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium, afin de favoriser la réaction. Le composé de la formule (VII) peut aussi être obtenu en faisant réagir de l'acide 6-aminopénicillanique (IX) avec de l'acide -aminophénylacétique 20 N-substitué (III) ou "ses dérivés de réaction. 25 30 35 h2N_ ■y nJ/ (VII) S CH 3 •^CE^ C00H (IX) H R I I C = C, N-C ^0,..H' (III) 'N-CH-COOH è (où les symboles ont les mêmes significations que précédemment). On exécute la réaction du composé de la formule (IX) avec le composé de la formule (III) de la nfème façon que la réaction du composé de la formule (II) avec le composé de la formule (III) dans le procédé 1. 40 71 47092 6 2120082 Procédé 3 10 15 20 25 30 TT^N-rTT-fYlNTT ^ S cooch2ocor n-co-ch2-co-r 35 2-"/ R (I) (V) (où les symboles ont les mêmes significations que précédemment). Plus précisément, on obtient le composé de la formule (i) en faisant réagir les esters, des acyloxyalcools (X) et de 1' Q£ -aminobenzylpénicilline avec des P -céto-acide-amines (v). On conduit la réaction du composé de la formule (X) avec le composé de la formule (v) de la même façon que la réaction du composé de la formule (v) avec le composé de la formule (VI) dans le procédé 2. Le composé de la formule (l) ainsi obtenu a une" excellente action antibactérienne et quand on le traite avec une solution aqueuse acide, dont le pH a été réglé entre 2 et 3,5, en utilisant un acide, tel que l'acide chlorhydri-que, l'acide bromhydrique > l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc..., le groupe de protection du groupe amino est éliminé de sorte que l'on obtient des esters de pénicilline connus. On va décrire maintenant l'action pharmacologique des acyloxyalkyl esters de l'acide 6-(n-substitué- (x. -aminophénylacétamido) pênicillanique (l) de l'invention. (a) Concentration dans le sang. Des médicaments ont été administrés par voie orale à des chiens à des doses correspondant à 30 mg/kg d' -aminobenzylpénicilline (AB-PC), et on a périodiquement prélevé des échantillons de sang de ces chiens et mesuré la concentration de médicaments dans le sérum par la méthode des disques en utilisant un milieu plan d'agar contenant des spores de Bacillus Subtilis. Les résultats sont indiqués dans le tableau 1 ci-après . 71 47092 7 TABLEAU 1 2120082 Temps 0,5 1 2 3 4 5 6 h. Médicament AB-PC 0,62 0,92 1,03 - 0,97 0,92 - - PC-1 1,38 3,55 5,09 2,80 0,89 0,24 0,03 PC-2 0,30 0,64 0,91 0,14 0,08 - - PC-3 0,75 2,94 6,40 4,40 0,97 0,80 0,51 10 NOTE 1 : les valeurs indiquées dans le tableau 1 sont exprimées en jjg/ml. NOTE 2 : PC-1 = pivaloyloxyméthyl ester de 1' r* -aminobenzyl-pénicilline. PC-2 = pivaloyloxyméthyl ester de l'acide 6- tN-(l-N,N- diméthylamino- carbonylpropèn-2-yl)- -aminophénylacétamido} pênicillanique. PC-3 = pivaloyloxyméthyl ester de lracide 6- tN-(1-morpholinocarbonyl- 15 propèn-2-yl)- (b) Effet protecteur des médicaments contre les infections par staphylocoques. On administre par voie orale 0,5 ml du médicament en suspension dans une solution aqueuse saline de gomme arabique à 5% à des souris. 30 minutes après 6. l'administration, on injecte par voie intrapéritonéale, 10 cellules de 20 Staphylococcœaureus Smith, et on observe la proportion de souris qui survivent. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2 ci-après. TABLEAU 2 Dose (mg/kg)I 60 30 l'5 7,5 DE^ (mg/kg) Médicaments AB-PC 8/15 7/15 7/15 5/15 30-60 PC-1 4/5 3/5 2/5 2/5 15-30 PC-2 5/5 3/5 3/5 2/5 7,5-15 PC-3 7/10 6/10 6/10 5/10 7,5 NOTE : nombre de survivants/nombre total de souris testées. (c) Activités antibactériennes On inocule des bactéries cultivées dans un bouillon de trypticose à 37°C pendant 24 heures à une culture sur infusion d'agar contenant des concentrations 35 diluées multiples de médicaments. Après une incubation à 37°C pendant 24 heures, on mesure la concentration inhibante minimale. Les résultats sont indiqués dans le tableau 3. 71 47092 8 - 2120082 TABLEAU 3 Concentration inhibante minimale (mg/ml) Composés AB-PC PC-1 PC-2 PC-3 PC-4 5 Souche Staphylococcus aureus 209-P 0,15 0,25 0,25 Oj 15 0,25 Streptococcus pyogènes group A (T-4) 0,015 0,0078 0,015 0,15 0,25 10 Esdierichia coli (0-6) 5 2,5 2,5 2,5 5,0 Salmonella thyphi (N-901) 2,5 10 2,5 1,25 5,0 Shigella sonnei 20 20 20 20 20 NOTE : PC-4 = ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6-(N-(l~alino-carbonyl-propen-2-yl)- (S.-aminophénylacétamido)pênicillanique. 15 (d) Toxicité aigu'ê. On met les médicaments en suspension dans une solution à 0,5 % de carboxy-méthyl-cellulose et on les administre par voie orale à des souris DDY-S (poids: 20 à 24 g). Les résultats sont indiqués' dans le tableau 4. TABLEAU 4 25 Composé DL5Q(g/kg) AB-PC >5 PC-1 PC-2 >5 PC-3 >5 PC-4 >5 Les exemples qui suivent, qui n'ont bien entendu aucun caractère limitatif, feront mieux comprendre les particularités de l'invention. EXEMPLE 1 On met en suspension dans 15ml d'acétone, 3,13g de N-(l-N,N-diméthylamino-carbonylpropen-2-yl)-D(-)~c D'autre part, on met en suspension dans 14ml d'acétone et 1 ml d'eau, 3,67g d'ester pivaloyloxyméthylique chlorhydrate de l'acide 6-aminopénicil-lanique, et on y ajoute 1,1g de triéthylamine jusqu.'à dissolutfon transparente. 71 47092 9 2120082 On ajoute cette solution goutte à goutte à -40°G en l'espace de 15 minutes, à l'anhydride mixte préparé précédemment. Après réaction à la même température pendant 3 heures, on filtre afin d'éliminer les matières insolubles, et on sépare l'acétone par distillation sous une pression réduite. On dissout le résidu 5 dans 30 ml d'acétate d'éthyle, et on y ajoute 30 ml d'eau glacée, tout en refroidissant sur de la glace, afin d'ajuster immédiatement le pH entre 7 et 7,5. On sépare la couche aqueuse et on procède à une extraction avec 15ml d'acétate d'éthyle, de sorte qu'on obtient une couche organique combinée, qu'on lave deux fois avec 15ml d'eau salée saturée, puis on sèche sur du sulfate de magnésium 10 anhydre. Après avoir éliminé l'agent de séchage par filtration, on élimine l'acétate d'éthyle par distillation sous une pression réduite, et on ajoute de l'éther de pétrole au résidu obtenu, et la couche d'éther de pétrole est séparée par décantation. Ensuite on le dissout dans une petite quantité d'éther et on y ajoute l'éther de pétrole pour le cristalliser. 15 On obtient ainsi 4,7g (83,5 %) d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6 - £N-(l-N,N-diméthylaminocarbonylpropèn-2-yl-D(-)- 0( -aminophénylacétamido ^ pênicillanique sous la forme de cristaux blancs amorphes ayant un point de fusion compris entre 70 et 73°C (d). EXEMPLE 2 20 On procède comme dans l'exemple 1, sauf qu'on utilise 3,7g de N-(l-morpho- linocarbonylpropèn-2-y.l)-D(-)--aminophênyl-acétate de sodium au lieu de N-(l-N,N-diméthylaminocarbonylpropèn-2-yl-D(—1)- o( -aminophénylacétate de sodium) On obtient ainsi 5,4g (867») d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6- ^N-(l-morpholinocarbonylpropèn-2-yl)-D(-)- ^«aminophénylacétamido^ pênicillanique 25 sous la forme de cristaux amorphes blancs fondant entre 78 et 80°C. EXEMPLE 3' (1) On met en suspension 34;.'i g. d' -aminobenzylpénicilline anhydre et 48g de sulfate de magnésium anhydre dans 100 ml de chlorure de méthylène, puis on y ajoute 13g de triéthylamine et 15,5 g de N,N-diméthylacétoacétamide goutte à 30 goutte à 0°G tout en remuant et on fait réagir à la même température pendant 10 heures. Ensuite, on filtre la solution de réaction et on évapore le filtrat sous une pression réduite, puis on ajoute de l'éther au résidu.. On obtient ainsi 52g (877.) de sel de triéthylamine de l'acide 6- £n-(îï,N-dimêthylanri.no-carbonylpropèn-2-yl)-D(-)- "^-aminophénylacétamido^ pênicillanique sous la 35 forme de cristaux fondant à 191°C. (2) On dissout le sel de triéthylamine de l'acide -6- £N-(1-N,N-dimêthylamino-carbonylpropèn-2-yl)-D(-)-(X. -aminophénylacétamido^ pênicillanique ainsi obtenu dans 100 ml de diméthy1sulfoxyde et on y ajoute goutte à goutte, 18g de chlorure de pivaloyloxyméthyle entre 12 et 15°G, puis on laisse réagir à la même tempé- 40 rature pendant 18 heures. Quand la réaction est achevée, on ajoute 200mî 71 47092 2120082 d'acétate d'éthyle au mélange de réaction et on filtre le chlorhydrate de triéthylamine précipité. On dilue le filtrat avec 100 ml d'eau glacée et on lave ensuite la couche organique deux fois avec 50ml d'eau avant de la sécher sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, on concentre cette couche organique,puis quand elle devient sirupeuse, on y ajoute de l'éther de pétrole pour la cristalliser. On obtient ainsi 42g (80%) d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6-(N-(1-N,N-dimêthylaminocarbonylpropèn-2-yl) D (-)- -aminophényl-acétamido)pénicillanique sous la forme de cristaux blancs fondant entre 70 et 73°C (d). Le rendement total des réactions (1) et (2) est de 69,5%. IR(KBr)cm_1 :yc=o 1790, 1760 UV max(Et0H)m : 206 , 294 Z1 EXEMPLE 4 (1) On procède comme dans l'exemple 3 (1) dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant du morpholinoacétoacétamide à la place du N,N-diméthylacéto-acétamide dans la réaction (1) de l'exemple 3. On obtient ainsi un sel de triéthylamine de l'acide 6- j^N-(l-morpholittocarbonylpropèn-2-yl)-D (-)-o( _ aminophénylacétamidoJ pênicillanique fondant à 152°C (d). (2) On procède comme dans l'exemple 3." (2) dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant 4,8g de sel de triéthylamine de l'acide 6- l> -(1-mor-pholinocarbonylpropèn-2-yl)-D(-)- 0( -aminophénylacétamido J pênicillanique à la place du sel de triéthylamine.de l'acide 6-(N-(l-N,N-diméthylaminocarbonyl-propèn-2-yl)-D(-)-C(-aminophénylacétamido)pénicillanique de la réaction (2) de l'exemple 3. On obtient ainsi 5,4g (86%) d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6- £N-(l-morpholinocarbonylpropèn-2-yl)-D(-)- c( -aminophénylacétamido Jpênicillanique sous la forme de cristaux blancs fondant entre 78 et 80°C. IR(KBr)cm_1: Y c=o 1790, 1760. UV^ max(Et0H)n^i : 206, 294. EXEMPLE 5 (1) On procède comme dans, l'exemple 3 (1) dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant de la pipéridinoacétoacétamide au lieu de la N,N-diméthyl-acétoacétamide utilisée dans la réaction (1) de l'exemple 3. On obtient ainsi un sèl de triéthylamine de l'acide 6- |[N-(l-pipêridinocarbonylpropèn-2-yl)-D (-)- -aminophénylacétamido} pênicillanique fondant à 94°C. (d). (2) On procède comme dans l'exemple 3 (2) dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant le sel de triéthylamine de l'acide 6- £N-(l-pipéridino-carbonylpropèn-2-yl)-D(-)- de l'exemple 3» 71 47092 2120082 On obtient ainsi l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6- £N-(l-pipéridino-carbonylpropèn-2-y$-D(-)-W-aminophénylacétamido^ pênicillanique fondant entre 46 et 48°C. IR(KBr)cm"1 : yc = o 1790, 1760 UV \ max (EtOH)mp : 206, 294 EXEMPLE 6 On procède comme dans l'exemple 3 (1) dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant le pyrrolidinoacétoacétamide à la place de la N,N-diméthy1-acétoacétamide utilisée dans la réaction (1) de l'exemple 3. On obtient ainsi le sel de triéthylamine de l'acide 6- [_N-(1-pyrrolidinocarbonylpropèn-2-yl)-D (-)-K-aminophénylacétamidoJpênicillanique ayant un point de fusion de l'ordre de 65 à 75°C. IR(KBr)cm-1: yc = o 1790, 1760 UV Xmax(Et0H)mji : 206, 294 EXEMPLE 7 On procède comme dans l'exemple 3 (1) dans les mêmes conditions de réaction, sauf qu'on utilise de l'anilinoacétoacétamide à la place du N,N-diméthylacéto-acétamide utilisé dans la réaction (1) de l'exemple 3. On obtient ainsi le sel de triéthylamine de l'acide 6- j^N-(l-anilinocarbonylpropèn-2-yl-D(-)- -aminophénylacétamido J pênicillanique. On le traite ensuite dans les mêmes conditions que dans la réaction (2) de l'exemple 3. On obtient ainsi un ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6- £N-(l-anilinocarbonylpropèn-2-yl- D (-)- EXEMPLE 8 On met en suspension 1 g de sel potassique de N-(l-N,N-dimêthylaminocarbonyl propèn-2-yl)-D(-)- ^ -aminophénylacétate dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre, puis on y ajoute une goutte de N-méthylmorpholine à -10^avant de refroi dir le mélange à -45°G. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte en l'espace de 5 minutes, une solution de 0,4g de chlorocarbonate d'éthyle dans 3 ml d'acétone. Après avoir laissé le mélange réagir à la même température pendant 90 minutes, on y ajoute goutte à goutte, à -45°C, en l'espace de 15 minutes, une solution de 1,06g de sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénieillanique dans 10ml de chlorure de méthylène. Après avoir laissé le mélange réagir à -45°C pendant une heure, on élève progressivement la température à 0°C. On filtre la solution de réaction pour en éliminer les sels minéraux. Ensuite, on concentre le filtrat sous pression réduite et on ajoute au résidu de l'éther anhydre pour obtenir 1,5g (86,6%) de sel de triéthylamine de l'acide 6-£ N-(l-N,N-diméthylamino-carbonylpropèn-2-yl)-D(-)- 71 47092 2120082 On traite le produit ainsi obtenu dans les mêmes conditions que dans la réaction (2) de l'exemple 3 pour obtenir un ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6- [N-(1,N,N-diméthylaminocarbonylpropèn-2-yl)-D(-)- 5 EXEMPLE 9 On dissout 3,3g d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6-£D(-)-û( -aminophénylacétamido Jpênicillanique dans 25 ml de chlorure de méthylène, puis on y ajoute goutte à goutte en remuant 2,05g de morpholinoacétoacétamide en même temps que 2g de sulfate de magnésium anhydre à la température ambiante pendant 10 15 heures. Ensuite, on sépare l'agent de séchage par filtration, et on concentre le filtrat sous une pression réduite, puis on dissout le résidu dans 30ml d'acétate d'éthyle. A cette solution on ajoute 20ml d'eau glacée tout en refroidissant sur la glace, et on règle immédiatement le pH de la solution à 7. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait avec 20 ml d'acétate d'éthyle, et on combine 15 une couche organique, puis on la lave avec une solution d'eau salée saturée. Ensuite, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine l'agent de séchage par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, puis on ajoute de l'éther de pétrole pour le laver et on obtient ainsi 5,7g (90,7%) d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6- fN-(l-morpholinoçarbonylpropèn-2-yl)-20 D(-)-0î -aminophénylacétamido ] pênicillanique sous la forme de cristaux blancs fondant entre 78 et 80°C. EXEMPLE 10 On procède comme dans l'exemple 9, dans les mêmes conditions de réaction, sauf qu'on utilise 1,55g de N,N-diméthylacétoacétamide à la place de la morpho-25 linoacétoacétamide de l'exemple 9. On obtient ainsi 5g (897o) d'ester pivaloyloxy-i méthylique de l'acide 6- ÇN-(l-N,N-diméthylaminocarbonylpropèn-2-yl)-D(-)- EXEMPLE 11 30 On dissout 2g d'ester pivaloyloxyméthylique de chlorhydrate de l'acide 6-D(-)- -aminophénylacétamidopénicillanique dans 20ml de chlorure de méthylène. Après avoir ajouté 0,52g de triéthylamine à 0°C, 0,74g de pyrrolidinoacéto-acétamide et 2g de sulfate de magnésium anhydre, on laisse réagir à la même température pendant 20 heures en remuant. On filtre la solution de réaction et on 35 évapore le filtrat sous pression réduite, puis on dissout le résidu ainsi obtenu dans 15ml d'acétate d'éthyle. On lave celui-ci avec de l'eau, puis on sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution d'acétate d'éthyle sous pression réduite, on lave le résidu avec de l'éther de pétrole pour obtenir 2,2g d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 40 6- £N-(l-pyrrolidinocarbonylpropèn-2-yJ)-D(-)- 71 47092 2120082 nique ayant un point de fusion compris entre 65 et 66°C. IR(KBr)cm-1 : ✓ c=o 1790, 1760 UV ^ max(Et0H)mji : 206, 294. EXEMPLE 12 On dissout 2g d'ester pivaloyloxyméthylique de chlorhydrate de l'acide 6-D(-)- IR(KBr)cm_1: y c=o 1790, 1760 UV ^ max(Et0H)mp : 206, 294. Il va de soi que de nombreuses modifications peuvent être apportées aux exemples représentés et décrits, sans sortir pour autant du cadre de l'invention. 7i 47092 14 2120082 REVENDICATIONS 1.- Substance caractérisée en ce qu'elle appartient au groupe comprenant les esters de l'acide 6-CN-substitué- -aminophénylacétamido)pénicillanique répondant à la formule suivante : ,3 H R 1 1 I R C = C N - ^N-CH-CONH CH3 v r R O.. .H ^ il I ^ - -V 0113 o^ x C00CH20C0R 10 1 2 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, R et R représentent un hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle inférieur ou bien, conjointement avec O l'atome d'azote adjacent, ils peuvent former un hétérocycle, tandis que R représente un grotfpe alkyle inférieur. 15 2.- Substance telle que spécifiée dans la revendication 1, caractérisée 1 2 en ce que R est un groupe t-butyle, R et R étant respectivement un groupe 3 alkyle inférieur, tandis que R est un groupe méthyle. 3.- Substance telle que spécifiée dans la revendication 1, caractérisée 1 2 en ce que R est un groupe t-butyle, R et R forment conjointement avec l'atome 3 2o d'azote adjacent, un hétérocycle, tandis que R est un groupe méthyle. 4.- Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6- £N-(1-N,N-diméthylamino-carbonylpropèn-2-yl)- -aminophénylacétamidoJ pênicillanique. 5.- Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6- £N-(l-morpholinocarbonyl-propèn-2-yl)- -aminophénylacétamido] pênicillanique. 25 6.- Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6- £N- (1-pipéridinocarbonyl- propèn-2-yl)- -aminophénylacétamidoJ pênicillanique. 7.- Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6- £N-(l-pyrrolidinocarbonyl-propèn-2-yl)- -aminophénylacétamidoJ pênicillanique. 8.- Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 6-£ N-(l-anilinocarbonyl-30 propèn-2-yl)- -aminophénylacétamidoJ pênicillanique. 9.- Procédé pour produire un ester de l'acide 6-(N-substitué-oC-aminophénylacétamido) pênicillanique répondant à la formule suivante : rc-ra-r.fWH ^ s CH3 35 R~ 0.. .H | I N f Œ3 C00CH20C0R 40 1 2 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, R et R représentent un hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle inférieur ou bien peuvent former un 71 47092 2120082 O hétérocycle conjointement avec l'atome d'azote adjacent, tandis que R représente un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une 'X -aminobenzylpénicilline ou son sel avec des {§ -céto-acide-amides de la formule : N-CO-CH -CO-R R2 1 2 -i dans laquelle R , R et R3 ont la signification spécifiée ci-dessus, afin de former une (X -aminobenzylpénicilline-N-substituée de la formule : 10 H R3 1 ' I R C = C ^N-C^ N-CH-CONH R2/ 15 20 25 30 35 COOH 12 3 dans laquelle R , R et R ont les significations spécifiées ci-dessus, puis à la faire réagir avec un halogénure d'acyloxyméthyle ayant pour formule : rococh2x dans laquelle X représente un atome d'halogène et R a la signification précédente . 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le sel de 1" -aminobenzylpénicilline est choisi dans le groupe comprenant le sel de sodium, le sel de potassium et le sel de triéthylamine. 11.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction entre 1' -aminobenzylpénicilline ou son sel et les £ -céto-acide amides à une température comprise entre -20 et 30°C. 12.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction entre 1' o(-aminobenzylpénicilline ou son sel et les Ç -céto-acide-amides en présence d'un agent de déshydratation. 13.-Procédé selon la revendicationj.2, caractérisé en ce que l'agent de déshydratation est une substance choisie dans le groupe comprenant le sulfate de magnésium, le sulfate de calcium et les tamis moléculaires. 14.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction entre 1' OC -aminobenzylpénicilline N-substituée et 1'halogénure d'acyloxyméthyle à une température comprise entre -20 et 40°C. 15.- A titre de médicaments, et plus précisément à titre d'antibiotiques les dérivés de la pénicilline selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 2 à 8.