FR 2116572 A1 19720713 FR 7143793 A 19711207 71 43793 2116572 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1'isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la 1-amino-isoquinoléine répondant à la formule générale I dans laquelle soit Y, et Y>>, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, deux au plus de ces trois substituants pouvant signifier un groupe alkyle, soit Y et Y1 représentent ensemble le groupe méthylène-dioxy et Yg signifie l'hydrogène, et soit R représente un reste de formule a) -CH2(-CH2)n-0N02 r2 b) -CH2(-CH)n-0N02 ou c) ~ch2(-ch2)z~n[-ch2(-ch2)z-onog3 2 dans lesquelles R2 signifie un atome d'hydrogène ou un reste de formule -(CH0) -CH ou -(CH_) -OKO^ dans lesquelles ni signifie v 27m 3 v 2 y 2 H 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus et y signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n signifie un nombre entier de 1 à 6 inclus, de préféren 3, 4 ou 5» et z signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 6, la somme de n et de y ne soit pas supérieure à 7, et 71 43793 2 2116572 10 - dans chaque groupe défini sous b), un et un seul substituant R^ ait une signification autre que 1'hydrogène,et R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à h atomes de carbone ou, lorsque R représente un groupe défini sous a), R^ représente un groupe défini sous a), soit R et R1 représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II — CRp ( -CH_ ) 7 -ONOg (II ) dans laquelle z a la signification déjà donnée, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les 15 composés de formule I on nitre des composés de formule III 20 (III) dans laquelle Y, Y^ et Y^ ont les significations déjà données, 25 et R^ et R^ ont respectivement les mêmes significations que R et R^ chaque groupe -0N02 de R et de R^ devant toutefois être remplacé par un groupe hydroxy. La réaction est une nitration de type connu et peut être réalisée avec des agents de nitration employés dans des 30 réactions reconnues du point de vue du mécanisme réactionnel comme donnant lieu à la formation intermédiaire d'un ion nitro-nium. De tels agents comprennent en particulier l'acide nitrique en présence d'un anhydride d'acide carboxylique contenant de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, le nitrate de cuivre en 35 présence d'anhydride acétique, et l'acide nitrique en présence d'acide sulfurique. On utilise de préférence l'acide nitrique en 71 43793 2116572 présence d'anhydride acétique. On opère avantageusement dans un solvant organique, par exemple dans un acide carboxylique inférieur, de préférence l'acide acétique, ou dans un excès d'anhydride d'acide carboxylique lorsque ce dernier est un constituant 5 de l'agent de nitration. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise entre -70 et 50°, de préférence entre -5 et 20°. Comme agent de nitration, on peut également- utiliser un mélange constitué d'un nitrate métallique approprié tel que 10 le nitrate d'argent, de sodium ou de cuivre, de préférence le nitrate d'argent, et d'un chlorophosphate ou chlorothiophosphate de formule IV dans laquelle W représente un atome d'oxygène ou de soufre et R,_ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 5 20 carbone, de préférence le groupe éthyle. Dans ce ca.s, on effectue la réaction de préférence à une températu.re comprise entre 20 et 80° et dans un solvant approprié tel que l'acétone ou 1'acétonitrile. D'une façon générale, ce dernier procédé metcant en 25 jeu des composés de formule IV n'est pas préféré, mais s'avère avantageux lorsque R^ signifie l'hydrogène et R ne représente pas un groupe défini sous b). Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas 30 échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Pour libérer les bases de formule I, il convient d'utiliser un système tampon, comme par exemple un mélange équimolaire d'acide acétique et 35 d'acétate de sodium. Pour préparer les composés de formule III, utilisés 71 43793 4 2116572 comme produits de départ, on fait réagir des composés de formule V (V) dans laquelle Y, et Y^ ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, ou un reste de 10 formule -WQ, dans laquelle W a la signification déjà donnée et Q, représente un groupe alkyle, phényle ou benzyle, avec des composés de formule VI KN - R, • I ' Cvx) 15 4 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple dans m solvant aromatique, tel que le benzène, ou dans un alcanol inférieur, tel que l'isopropanol, à une 20 température comprise entre 30 et 180°, de préférence entre 60 et l60°, et en présence d'un agent accepteur d'acides, comme le carbonate de sodium. On peut également utiliser comme solvant un excès du composé de formule VI, lorsque celui-ci est liquide dans les conditions de la réaction. De même, lorsque les constituants 25 de la réaction sont solides, il est possible d'effectuer la réaction sans solvant en fondant les constituants. On peut ensuite Isoler et purifier les composés de formule III ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule 30 III en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formules V et VI sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus, à partir de produits connus. Pour préparer les composés de formule V, on peut opérer 35 par exemple comme décrit par Anderson et coll. dans J.Am.Pharm. Assoc.Sci.Ed. 41, 643-650 (1952). 71 43793 5 2116572 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes données en degrés centigrades. Exemple 1 5 Ether nitrique de la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyi3-6,7-diméthoxy-isoquinoléine a) ill^li?lkydroxyéthyl2;l-pipérazinyl}-6,7-diméthoxy-isoquinoléine On chauffe à 140°, pendant 2 heures, un mélange de 10 2,6 g de l-chloro-6,7-diméthoxy-isoquinoléine et de 6,0 g de 2-hydroxyéthyl-pipérazine, puis on ajoute 50 ml d'isopropanol et 2 g de carbonate de sodium. On fait bouillir le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 15 minutes, on le filtre et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne une huile qu'on purifie par 15 chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi la l-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine fondant à 115-118°. b) Ether nitrique de la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl3-6,7-diméthoxy-isoquinoléine 20 On ajoute goutte à goutte, à une température de 5° et sous agitation, une solution de 2,37 g de 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl3-6,7-diméthoxy-isoquinoléine dans 12 ml d'acide acétique à un mélange de 4,3 ml d'anhydride acétique et de 1,4 ml d'acide nitrique à 90$. On continue d'agiter pendant 10 minutes 25 le mélange ainsi obtenu, puis on l'ajoute à un excès d'une solution aqueuse glacée d'ammoniaque. On extrait le mélange ainsi obtenu au chlorure de méthylène, on sèche l'extrait obtenu et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne une huile que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi 30 le composé du titre à l'état de base libre, sous forme d'une huile ambrée. On dissout 1,35 g de cette huile dans du chlorure de méthylène et on ajoute 0,855 g d'acide maléique. On filtre la solution ainsi obtenue, on l'évaporé à un faible volume et on cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther dié-35 thylique, ce qui donne le dimaléate de l'éther nitrique de la l-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine 71 43793 6 2116572 fondant â 139° (avec décomposition). Exemple 2 Ether nitrique de la 1-(5-hydroxypentyl)amlno-6,7-méthylènedioxy-isoquinoléine 5 a) 1-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-méthylènedioxy-isoquinoléine On chauffe à 140° pendant 5 heures et demie, un mélange de 1,8 g de l-chloro-6,7-méthylènedioxy-isoquinoléine et de 5 g de 5-hydroxypentylamine. On dissout le produit ainsi obtenu dans le méthanol, on y ajoute du carbonate de sodium et on 10 chauffe pendant 15 minutes au reflux. On filtre le mélange obtenu et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne une huile qu'on dissout dans le chloroforme. On évapore cette solution sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice et on fait cristalliser le produit huileux ainsi 15 obtenu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient la l-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-méthylènedioxy-isoquinoléine fondant à 132,5-134°. b) Ether nitrique de la l-(53hydroxypentyl)amino-6,7-méthylène-20 dioxy-isoquinoléine On ajoute goutte à goutte, à une température de -3° et sous agitation, une solution de 0,835 g de l-(5-hydroxypentyl) amino-6,7-méthylènedioxy-isoquinoléine et de 1 ml d'acide acétique à un mélange de 1,32 ml d'anhydride acétique et de 0,44 ml 25 d'acide nitrique. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 20 minutes environ, à environ ~3°> on l'ajoute à un excès d'une solution aqueuse glacée d'ammoniaque,puis on l'extrait à deux reprises à l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques réunis, on les filtre et on les évapore sous pression réduite, ce 30 qui donne une huile qu'on redissout dans le chloroforme. On chromatographie la solution ainsi obtenue sur gel de silice, ce qui donne le composé du titre à l'état de base libre, sous forme d'une huile. On dissout 0,965 g de cette huile dans du chlorure de méthylène et on ajoute 0,5 g d'acide maléique. On filtre la 35 solution ainsi obtenue, on l'évaporé à un faible volume et on ajoute de l'éther diéthylique, ce qui fait cristalliser le produit. OV 71 43793 7 2116572 îs Apres recristallisation dans un mélange de Biéthanol et d'éther diéthylique, on obtient le inaléate de 1'ether nitrique de la 1~ (5-hydroxypentyl ) avd.uo-6, 7"*'r!éthylènedioxy-isoquinoldirie fondant à 138-139,50. Exemple J) En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2 mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés suivants: Produits de départ de formule III: Produits finals de formule I: fi) 1- (3»bis (2-hydroxyothyl)amino-propy1]amino-6,7-dirne thoxy-isoquinoléine b) 1- [3-bis (2-hydroxyéthyl )air.ino-p r o py ] ] a 1 ri i n o - 6 s 7 - : n é t h y I è n e -dioxy-isoquinolé:' ne (recristallisation dans l'éthanol) c) 1- [3-bis(2-hydroxyéthyl )^îi.:ine-propyl ]arnino-isoquinoléi no 10 fi) 1- [3-bis (2-iîydroxyothyl)amino- bimalsate de l'ether dini- trique de la 1-[3-bis(2-hy-droxyéthyl)aminopropyl3 arnino-6,7-di^éi.hoxy-isoqu5 -noli'ine (P=8l°, avec décomposition) bimaléate de 31éther dini-trique de la 1»[3-pis{2-hydroxyéthyl ) a*atnopropy 13 arn in o- 6,7-métlïylènedi oxy -isoquinoléir.e (huile) dichlorhydrate de 1'ether dinitrique de la 1-[>-bis ( 2-hydroxyétby 1 ) ani nopropyX 3 20 emino-iscquinclézne [F-123-5'- 126° (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange de méthanol, d ' i scpropanoJ et d ' éther diéthylique 3 d) 1-[ii-(2-lîydroxyéthyl)-l-pipéra- àichlorbydrn 1.0 de 3'éther 25 zinyl 3-isoquinoléir.e nitrique de la i-[i|-(2- hydroxyethy1)-i-pipérasinyl]-isoquinoléine [F=I73° (avec décomposition)3 hydrogénonitrate de 1'éther nitrique de la 1-(5-hydroxypentyl )amino-isoquinolcine 30 l'acétate d'éthyle) [F=121-122° (avec décompo sition), après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique 3 En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, on 35 obtient également le bimaléate de l'éther nitrique de la l-[4- e) 1- (5-hydroxypentyl )arnino-iso-quinoléine (F=109-110° après cristallisation dans l'acétate d'éthyle) 71 43793 8 2116572 (2-hydroxyéthyl )-1-pipérazinyl ]»6,7-métbylfemidioxy-iGoquinoj.éine [F = 139° (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange de rnéthanol et d1 éther diéthylique]. Exemple 4 5 Ether nitrique de la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-i soquinol éine On met en suspension, sous atmosphère d'azote, 1 g de 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine dans une solution de 3>56 g de phosphorochloridothionate d'0,0~ 10 diéthyle dans 35 ml d'acétone anhydre. Tout en agitant et en maintenant la température de la réaction entre 25 et JQ°, on ajoute par portions 3>22 g de nitrate d'argent. On abandonne le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante^ on dissout le produit caoutchouteux ainsi obtenu dans du rnéthanol et on 15 filtre la solution ainsi obtenue pour éliminer le chlorure d'argent.. On évapore le filtrat, on reprend le résidu par 75 ml de chloroforme et on lave avec une solution diluée et glacée d'hy-droxyde d'ammonium. On sèche la phase organique et on l'évaporé, ce qui donne le composé du titre que l'on transforme, comme décrit 20 à l'exemple 1, en son bimaléate fondant à 135° (avec décomposition) après recristallisation dans un mélange de rnéthanol et d'éther diéthylique. Exemple 5 En procédant comme décrit à l'exemple 4, mais en utili-25 sant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient le composé de l'exemple 2 et ceux de l'exemple J. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur 30 les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi que les composés de formule la 35 (formule la voir page suivante) BAD ORlGîNAk t 71 43793 9 2116572 dans laquelle z a la signification déjà donnée et Y' et Y,, qui 10 peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, exercent une action hypertensive et coronaro-dilatatrice. Pour mettre en évidence l'action hypertensive des composés de formule la, on a étudié le débit artériel chez le 15 chien narcotisé. On isole la partie de l'artère dont on.désire mesurer le débit. On ligature l'artère et on relie la partie distale au moyen d'une canule à une autre artère, de telle sorte que l'irrigation sanguine soit rétablie. Dans la portion d'artère ainsi isolée, on mesure le débit sanguin à l'aide d'un appareil 20 électronique approprié, et la pression sanguine au moyen d'un système de transmission. L'administration de la substance à essayer se fait par voie intraveineuse. Administré à la dose de 200 mg/kg, 1'éther nitrique de la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl ]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, par exemple, exerce un net 25 effet hypertenseur. L'action coronaro-dilatatrice des composés de formule la a été mise en évidence chez le chien narcotisé. L'animal étant maintenu sous respiration artificielle, on pratique une thoracotomie et on isole une portion de l'artère coronaire anté-30 rieure gauche. On ligature l'artère coronaire et on relie la portion distale à l'artère carotide au moyen d'une canule afin de permettre l'irrigation sanguine. Le débit sanguin est mesuré à l'aide d'un appareil électronique approprié; la pression sanguine est mesurée au moyen d'un système de transmission à partir 35 d'un cathéter placé dans l'artère fémorale. L'administration de la substance à essayer se fait au moyen d'une canule dans la 71 43793 10 2116572 10 15 20 25 veine fémorale. Avant administration de la substance, on mesure le réflexe d'hyperémie par occlusion du débit coronaire pendant 20 secondes. L'éther nitrique de la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, par exemple, exerce une action coronaro-dilatatrice significative à la dose de 40,0 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de formule la peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement du choc myocardique ou hémorragique. On administrera la substance active à raison de 0,6 à 200 mg pro re nata, de préférence par voie parentérale. Les autres composés de formule.I, c'est-à-dire les composés de formule I qui ne répondent pas à la formule la, se signalent par une action antihypertensive et anti-angcr. On a étudié leur action antihypertensive en mesurant le débit artériel chez.le chien narcotisé, selon la méthode déjà décrite. Dans cet essai, l'éther dinitrique de la 1-[3-bis(2-hydroxyéthyl)amino-propylJamino-isoquinoléine et l'éther nitrique de la l-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-isoquinoléine exercent une action antihypertensive significative après administration par voie intraveineuse à la dose de 5,0 mg/kg. A la dose de 10,0 mg/kg, l'éther dinitrique de la 1-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-isoquinoléine exerce une action antihypertensive prononcée. On a étudié l'action anti-angor de ces composés chez le chien narcotisé, en mesurant le débit sanguin de l'artère coronaire antérieure gauche selon la méthode décrite plus haut. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Substance Dose administrée en mg/kg (voie intraveineuse) Effet observé Ether nitrique de la l-(5- hydroxypentyl)amino-6,7- méthylènedioxy-isoquinoléine 5,0 50 35 71 43793 11 2116572 TABLEAU I (suite) Ether dinitrique de la 1-[3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-6,7-diméthoxy-isoquinoléine 5,0 ++ 10,0 +++ Ether dinitrique de la 1-[j-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6,7-méthylènedioxy-isoquinoléine 1,0 + Ether nitrique de la l-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,J-méthylènedioxy-isoquinoléine 5,0 + Ether dinitrique de la 1-[3-bis (2-hydroxyéthyl)aminopropyllamino-isoquinoléine 0,1 +4- Ether nitrique de la l-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl] isoquinoléine 5,0 ++ Ether nitrique de la l-(5-hydroxypentyl)amino-isoquinoléine 5,0 ++ + : Effet modéré ++ : Effet significatif 20 +++: Effet prononcé On a également mis en évidence l'action anti-angor en étudiant la résistance vasculaire cérébrale chez le chien anes-thésié par injection intraveineuse de jX> mg/kg de pentobarbital sodique. L'animal est préparé selon la méthode décrite par 25 0. Kraupp et coll. dans Arzneimittel-Forsch., 19* 1691-1698 (1969) On ligature les veines jugulaires et la veine maxillaire interne gauche. Dans la veine maxillaire interne droite, on mesure le débit sanguin à l'aide d'un appareil électromagnétique approprié, et la pression sanguine au moyen d'un système de 30 transmission. La substance à essayer est administrée dans la veine fémorale. La résistance vasculaire cérébrale est le rapport de la pression artérielle au débit sanguin. Dans cet essai, l'éther nitrique de la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]iso-quinoléine, par exemple, exerce une action anti-angor prononcée 35 après administration par voie intraveineuse à la dose de 5,0 mg/kg Grâce à ces propriétés, les composés de formule I qui 71 43793 12 0 1 1 A r 7 ? Z. ; i KJ *-J 1 :~ 10 15 ne répondent pas à la formule la peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihypertenseurs et agents anti-angor. Pour le traitement de l'hypertension et le traitement prophylactique de l'angor, la dose quotidienne à administrer sera comprise entre 16 et 500 mg de substance active. Pour le traitement curatif de l'angor, on administrera de 16 à 500 mg de substance active pro re nata. Parmi les composés de formule III, les composés de formule Illa (Illa) 20 25 30 dans laquelle soit Y", Y^ et Y^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, soit Y" et Y^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy et Yg signifie l'hydrogène, et soit R^ représente un reste de formule d) -ch2(-ch2)x-oh e) -ch0(-ch) i-oh ou f) -ch0(-ch0)^,-n[-ch2(-ch2)y,-oh]2 35 2 ""'n' 2 dans lesquelles x signifie un nombre entier de 2 à 6 inclus, n' signifie un nombre entier de 1 à 6 inclus, z' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, y' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, et Rg représente l'hydrogène ou un groupe de formule -(ch2-)m»-ch^ ou -(ch2~)y!-oh, dans lesquelles y' a la signification déjà donnée et m' signifie 0 ou un 71 43793 15 2116572 nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que - la somme de m' et de n' ne soit pas supérieure à 6, la somme de n' et de y' ne soit pas supérieure a. 7, et 5 - dans chaque groupe défini sous e), un et un seul subs tituant Rg ait une signification autre que 1'hydrogène, et R^ représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R^ représente un groupe défini sous d), R^ représente un grou-10 pe de formule -CH2(-CH2) ,-OH dans laquelle n' a la signification déjà donnée, soit R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un 15 reste de formule VII (VII) -CH2(-CH£}z,-0iI dans laquelle z' a la signification déjà donnée^ avec les conditions que 20 - lorsque R^ représente un groupe défini sous d), deux au moins des substituants Y", Y^ efc Y2 aient une autre signification que l'hydrogène, et - lorsque R^ représente un groupe défini sous e) ou f) et lorsque R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 25 de formule VII, l'un au moins des substituants Y", Y'f et Y" ait X d, une autre signification que l'hydrogène, sont des composés nouveaux. Ils se signalent eux aussi par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire. C'est ainsi que les 30 composés de formule Illa' 35 (formule Illa' voir page suivante) 71 43793 14 2116572 (Illa') ch2(-ch2)z,-qh dans laquelle Y', Y^ et z' ont les significations déjà données, 10 exercent une action hypertensive et coronaro-dilatatrice. On a étudié l'action hypertensive des composés de formule Illa* en mesurant le débit artériel chez le chien narcotisé, selon la méthode déjà décrite. Dans cet essai, la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, par exemple, exerce 15 une action hypertensive significative après administration par voie.intraveineuse à la dose de 200,0 mg/kg. On a déterminé l'action coronaro-dilatatrice des composés de formule Illa' chez le chien narcotisé, en mesurant le débit aanguin de l'artère coronaire antérieure gauche selon la méthode décrite plus haut. Dans 20 cet essai, la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine exerce une action coronaro-dilatatrice prononcée après administration par voie intraveineuse à la dose de 10,0 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de formule Illa' 25 peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement du choc myocardiquBou hémorragique. On administrera la substance active à raison de 0,3 à 150 mg pro re nata, de préférence par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire. Les autres composés de formule Illa, c'est-à-dire les 30 composés de formule Illa qui ne répondent pas à la formule IIIa!, se signalent par une action hypotensive. On a déterminé l'effet hypotenseur de ces composés en se servant de chiens sous narcose qu'on prépare selon une technique dérivant de celle décrite par Markowitz (Expérimental Surgery, Williams and Wilkins, Baltimore 35 1949); le composé à essayer est administré par voie intraveineuse, On mesure la pression sanguine au moyen d'un manomètre à mercure 71 43793 15 2116572 ou d'un système à transmission, à partir d'un cathéter placé dans l'artère carotide ou l'artère fémorale de l'animal; l'enregistrement se fait au moyen d'un appareil électrique approprié. Grâce à cette propriété, les composés de formule Illa 5 qui ne répondent pas à la formule Illa' peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents hypotenseurs. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 20 et 600 mg de substance active. Du point de vue de son application en thérapeutique, le composé préféré de formule la est l'éther nitrique de la l-[4-10 (2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine. Parmi les autres composés -de formule I, les composés préférés sont ceux répondant à la formule I dans laquelle Y et Y.^ représentent chacun le groupe méthoxy et H représente un reste défini sous c). Parmi les composés de formule Iïïa, les composés préfé-15 rés sont les composés de formule Illa', plus particulièrement les composés de formule Illa' dans laquelle Y' et Y| représentent chacun le groupe méthoxy. Les composés de formule I et Illa peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous 20 forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique, dont l'activité est du même ordre que celle des bases correspondantes. Ces sels sont ceux formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou avec des acides 25 organiques tels que l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide maléique, l'acide fumarique etc... * En tant que médicaments, les composés de formule I et 30 Illa et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des 35 solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'adminis 71 43793 16 2116572 tration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. 5 Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des 10 lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastrointestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, 15 les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance activé, des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane, et des agents de conservation tels 20 que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être 25 préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière 30 connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Sauf pour le traitement des états de choc, les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules. 35 La substance active peut être mise, pour l'administï'a- tion par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la compo 71 43793 17 2116572 sition suivante: Composé de formule I ou Illa 50 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 197,5 mg 5 Amidon de maïs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Pour un comprimé pesant 300 mg Pour l'administration par voie intraveineuse,on peut 10 préparer une solution ayant la composition suivante: Composé de formule I ou Illa 55g Chlorure de sodium: q.s.p. une solution isotonique Système tampon : q.s.p. une solution stable Ethanol 10-20$ 15 Propylèneglycol 15-25$ Eau pour injection 55-75$ D'une façon générale, les préparations pharmaceutiques contiendront entre environ 1 et 90$ en poids de substance active, en association avec environ 3 à 40$ en poids d'excipients inertes 20 solides ou liquides. 11 43793 18 2116572 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de 1'isoquinoléine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) R i 10 dans laquelle soit Y, et Y^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, deux 15 au plus de ces trois substituants pouvant signifier un groupe alkyle, soit Y et Y^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy et Yg signifie l'hydrogène, et soit R représente un reste de formule 20 a) -CH2(-CH2)n-0N02 f2 b) -CH2(-CH)n-0N02 ou c) -ch2(-ch2)z-n[-ch2(-ch2)z-ono2)2 dans lesquelles 25 R2 signifie un atome d'hydrogène ou un reste de formule -(CH2)m-CH^ ou -(CH2)y-0N02 dans lesquelles m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus et Y signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n signifie un nombre entier de 1 à ô inclus, et 30 z signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 6, - la somme de n et de y ne soit pas supérieure à 7, et dans chaque groupe défini sous b), un et un seul sufcs-35 tituant R2 ait une signification autre que l'hydrogène, et 71 43793 i9 2116572 R^ représente un atorae d'hydrogène, ion groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque R représente un groupe défini sous a), R^ représente un groupe défini sous a), 5 soit R et R représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II . (II) 20 10 dans laquelle z a la signification déjà donnée, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de 1'isoquinoléine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 15 Y, (D dans laquelle Y et Y^ représentent le groupe méthoxy, Y^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy conte-25 nant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, R représente un reste de formule -CH2(-CH2)z~N[-CH2(~CH2)z-0N02]2 dans laquelle z signifiç un nombre entier de 1 à 4 inclus, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides 30 minéraux ou organiques. 3«- Nouveaux dérivés de 1'isoquinoléine caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'éther nitrique de la l-(5-hydroxypentyl)amino-6,7-méthylènedioxy-isoquinoléine, 1'éther dinitrique de la 1-[3-bis(2-hydroxyéthyi)aminopropyl]amino-6J7-35 méthylènedioxy-isoquinoléine, l'éther nitrique de la l-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-méthylènedioxy-isoquinoIéine, 71 43793 20 2116572 10 l'éther dinitrique de la 1- [3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl] amino-isoquinoléine, l'éther nitrique de la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)• 1-pipérazinyl]-isoquinoléine et l'éther nitrique de la l-(5-hydroxypentyl)amino-isoquinoléine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- L'éther nitrique de la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5. - L'éther dinitrique de la 1-[3-bis(2-hydroxyéthyl) aminopropyl]amino-6,7-diméthoxy-isoquinoléine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Nouveaux dérivés de 1'isoquinoléine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Illa 15 20 25 (Illa) 30 35 dans laquelle soit Y", Y^ et YjJ, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, soit Y" et Y^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy et Yg signifie l'hydrogène, et soit R^ représente un reste de formule d) -ch2(-ch2)x-oh e) -ch2(-ch)n,-0h ou f) -ch2(-ch2)z,-n[-ch2(-ch2)yt-0h]2 dans lesquelles x signifie un nombre entier de 2 à 6 inclus, n' signifie un nombre entier de 1 à 6 inclus, z' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, 71 43793 21 2116572 y' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, et Rg représente 1'hydrogène ou un groupe de formule -(CHg-Ojjji-CH^ ou -(CH2-)y, -OH, dans lesquelles y' a la signification déjà donnée et m' signifie 0 ou un 5 nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que la somme de m1 et de n' ne soit pas supérieure à 6, la somme de n' et de y' ne soit pas supérieure à 7, et - dans chaque groupe défini sous e), un et ion seul subs-10 tituant Rg ait une signification autre que l'hydrogène, et R^ représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R^ représente un groupe défini sous d), R^ représente un groupe de formule -CH2(-CH2)n,-0H dans laquelle n' a la 15 signification déjà donnée, soit R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule VII —/Sï - CH- ( -CH„ ) . -OH (VII ) 20 dans laquelle z' a la signification déjà donnée, avec les conditions que - lorsque R^ représente un groupe défini sous d), deux au moins des substituants Y", Y^ et Y2 aient une autre signification que 25 l'hydrogène, et - lorsque R^ représente un groupe défini sous e) ou f) et lorsque R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule VII, l'un au moins des substituants Y", Y^ et Y2 ait une autre signification que l'hydrogène, J>0 et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Nouveaux dérivés de 1'isoquinoléine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Illa' 35 (formule Illa' voir page suivante) 71 43793 22 2116572 (Illa') ck2(-ch2)z,-oh dans laquelle Y' et Yj, qui peuvent être identiques ou différents, 10 représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone et z' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Nouveaux dérivés de 1'isoquinoléine caractérisés 15 en ce qu'ils répondent à la formule Illa' 20 25 (Illa') 30 35 ch^(~CHq) f-oh d d Z dans laquelle Y' et Y| représentent chacun le groupe méthoxy et z' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Nouveaux dérivés de 1'isoquinoléine caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 1-(5-hydroxypentyl)amino-6,J-méthylènedioxy-isoquinoléine, la 1-[3-bis(2-hydroxyéthyl)amino-propyl]amino-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, la 1-[3-bis(2-hydroxyéthyl )aminopropyl]amino-6,7-méthylènedioxy-isoquinoléine, la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-méthylènedioxy-isoquino-léine, la 1- [3-Ms(2-hydroxyéthyl)aminopropyl Jamino-isoquinoléine, la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-isoquinoléine et la l-(5-hydroxypentyl)amino-isoquinoléine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 71 43793 2116572 10.- La 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-l--pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine et ies sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 11.- Un procédé de préparation des dérives de l'iso-5 quinoléine répondant à la formule I y. 10 (I) 15 20 25 N - R ! dans laquelle soit Y, Y^ et Yg, qui peuvent être identiques ou dif féi-ents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, deux au plus de ces trois substituants pouvant signifier un groupe alkyle, soit Y et Y1 représentent ensemble le groupe méthylènedioxy et Y2 signifie l'hydrogène, et soit R.représente un reste de formule a) -CH2(-CH2)n-0N02 h b) -CH2(-CH)n-0N02 ou c ) -CH0 ( -CH0 ) w-N [-CHQ ( -CH2 ) ^ONOj, ] 2 2 30 35 J2V 2 z "l ~"2' dans lesquelles R2 signifie un atome d'hydrogène ou un reste de formule -(CH„) -CH ou -(CH0) -0N0- dans lesquelles m signifie v 2/m 3 2' y 2 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus et y signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n signifie un nombre entier de 1 à 6 inclus, et z signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 6, - la somme de n et de y ne soit pas supérieure à 7» et 71 43793 2" 2116572 10 15 - dans chaque groupe défini sous b), un et un seul subs- , /et tituant Rg ait une signification autre que 1 hydrogeneTT" R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque R représente un groupe défini sous a), R^ représente un groupe défini sous a), soit R et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II —/ \ — CH.-,( -0Ho )' -OKOp (II) " \ / ï dans laquelle z a la signification déjà donnée, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on nitre des composés de formule III ("D 20 dans laquelle Y, Yj, et Y^ ont les significations déjà données et R^ et R^ ont respectivement les mêmes significations que R et R^, chaque groupe -ONO^ de R et de R^ devant toutefois être remplacé 25 par un groupe hydroxy, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction, avec des acides minéraux ou organiques. 12.- Un procédé d^ préparation des dérivés de 1'isoquinoléine répondant à la formule Illa 30 35 (Illa) 71 43793 25 2116572 dans laquelle soit Y", Y"1 et Yg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, 5 soit Y" et Y^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy et Yg signifie l'hydrogène, et soit représente un reste de formule d) -CHg(-CHg)x-OH 10 e) -CHg(-CH)n,-0H ou f) -CHg(-CHg)z »-N[-CHg(-CHg)y,-OH]g dans lesquelles x signifie un nombre entier de 2 à 6 inclus, n' signifie un nombre entier de 1 à 6 inclus, 15 z' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, y' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, et Rg représente l'hydrogène ou un groupe de formule -(CHg-)mt-CH^ ou -(CHg-)y,-OH, dans lesquelles y' a la signification déjà donnée et m' signifie 0 ou un 20 nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que la somme de m' et de n' ne soit pas supérieure à 6, la somme de n' et de y' ne soit pas supérieure à J, et dans chaque groupe défini sous e), un et un seul subs-25 tituant Rg ait une signification autre que l'hydrogène, et r^. représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R^ représente un groupe défini sous d), R^ représente un groupe de formule -CHg(-CHg)nI-0H dans laquelle n' a la 30 signification déjà donnée, soit R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule VII >ï -ch2(-ch2)z, (VII) 35 71 43793 26 2116572 dans laquelle z' a la signification déjà donnée, avec les conditions que - lorsque représente un groupe défini sous d), deux au moins des substituants Y", et Yg aient une autre signification que l'hydrogène, et - lorsque R^ représente un groupe défini sous e) ou f) et lorsque R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule VII, l'un au moins des substituants Y", Y^ et Yg ait une autre signification que l'hydrogène, 10 et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule V Y, 15 (V) x dans laquelle Y, Y^ et Y^ ont les mêmes significations que Y", Y^ et Yg et X représente un atome de chlore ou de brome, ou un reste de formule -WQ, dans laquelle W représente un atome d'oxy-20 gène ou de soufre et Q, représente un groupe alkyle, phényle ou benzyle, avec des composés de formule VI hn - r (vi) I 25 dans laquelle R^ et R^ ont les mêmes significations que R^ et R^, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Illa ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. l^.- L'application en thérapeutique des dérivés de 30 1'isoquinoléine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 10, à titre de principes actifs de médicaments. 14.- Un médicament exerçant notamment une action hypertensive et coronarodilatatrice, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de 1'isoquinoléine répondant 35 à la formule la 71 43793 27 2116572 30 35 Yi- Yf- (Ia) cïi2(-ch ) -0N0, 2 z 10 dans laquelle Y' et Y^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone et z signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15 15-~ Un médicament exerçant notamment une action hypertensive et coronarodilatatrice, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'éther nitrique de la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point 20 de vue pharmaceutique. l6.- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de 1'isoquinoléine répondant à la formule I 25 Y. (I) dans laquelle soit Y, Y-^ et Yg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, deux au plus de ces trois substituants pouvant signifier un groupe alkyle, 71 43793 28 2116572 soit Y et Y^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy et Yg signifie l'hydrogène, et soit R représente un reste de formule dans lesquelles Rg signifie un atome d'hydrogène ou un reste de formule -(CHp) -CH ou -(CHp) -0N0„ dans lesquelles m signifie d ïïî j cL y cl 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus et y signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n signifie un nombre entier de 1 à 6 inclus, et z signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que - la somme de m et de n ne soit pas supérieure à 6, - la somme de n et de y ne soit pas supérieure à 7, et - dans chaque groupe défini sous b), un et un seul substituant Rg ait une signification autre que 1'hydrogène> et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque R représente un groupe défini sous a), R^ représente un groupe défini sous a), soit R et R1 représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule II dans laquelle z a la signification déjà donnée, avec la condition que, lorsque Yg signifie l'hydrogène et Y et Y^ représentent chacun un groupe alcoxy, R et R^ ne représentent pas ensemble avec l'atome d'azote un reste de formule II, à l'état de base libre ou sous formé d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. hypertensive et anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, à ' 2V ;n 2 c) -CH2(-CH2)z-N[-CHg(-CHg)z-0NO2]g (II) 17.- Un médicament exerçant notamment une action anti- 71 43793 29 2116572 titre de principe actif, un dérivé de 1'isoquinoléine répondant à la formule I , -A--*, v -uy! H - R i Ri 10 dans laquelle Y et Y^ représentent le groupe méthoxy, Yg représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, R représente un reste de formule -CHg(-CHg)z-N[-GHg(-CHg)z~ONOgjg dans laquelle s signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, et R., représente un atome 15 d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et anti-angor, caractérisé en ce qu'il contient, 20 à titre de principe actif, un dérivé de l1isoquinoléine choisi 1'éther nitrioue de/ parmi/ la l-(p-hydroxypëntyl)amino-6,7-méthylènedioxy-isoquinolé- ine, l'éther dinitrique de la 1-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aœinopropy3,3 amino-6,7-ir.éthylènedioxy-isoquinoléine, l'éther nitrique de la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipéra3inyl]-6,7-méthylènedioxy-isoquino~ 25 léine, l'éther dinitrique de la 1-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aniino- propyl]amino-isoquinoléine, l'éther nitrique de la l-[4-(2- hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-isoquinoléine et l'éther nitrique de la l-(5-hydroxypentyl)amino-isoquinoléine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharma- JO ceutique. 19.- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et anti-angor, caractérisé en ce qu'il concient, à titre de principe actif, l'éther dinitrique de la l-[3-bis(2-hydroxyéthyl)aminopropyl]amino-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, à 35 l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 71 43793 30 2116572 20.- Un médicament exerçant notamment une action hypertensive et eoronarodilatatrice, caractérisé en ce qu'il contient, â titre de principe actif, un dérivé de 1'isoquinoléine répondant à la formule Illa' 10 20 (Illa1) 15 ch2(-ch2)z,-oh dans laquelle Y1 et Y-^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone et z' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 21.- Un médicament exerçant notamment une action hypertensive et eoronarodilatatrice, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de 1'isoquinoléine répondant à la formule Illa* 25 (Illa') ch2(-ch2)z,-gh 30 dans laquelle Y' et Y| représentent chacun le groupe méthoxy et z' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 22.- Un médicament exerçant notamment une action 35 hypertensive et eoronarodilatatrice, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1-[4-(2-hydroxyéthyl)-l- 71 43793 3 2116572 10 pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 23.- Un médicament exerçant notamment une action hypotensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre dé principe actif, un dérivé de 1'isoquinoléine répondant à la formule Illa (Illa) dans laquelle 15 soit y", y^ et yg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, soit y" et y^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy et Yg signifie l'hydrogène, et 20 soit R^ représente un reste de formule . d) -ch2(-ch2)x-oh *6 e) -ch2(-ch)n,-0h ou f) -ch2(-ch2)z,-n[-ch2(-ch2)yt-0h]2 25 dans lesquelles x signifie un nombre entier de 2 à 6 inclus, n' signifie un nombre entier de 1 à 6 inclus, z' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, y' signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, et 30 Rg représente 1'hydrogène ou un groupe de formule. -(chg-)m1-ch^ ou -(ch2~)y,-oh, dans lesquelles y' a la signification déjà donnée et m' signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, avec les conditions que 35 - la somme de m' et de n' ne soit pas supérieure à 6, la somme de n' et de y' ne soit pas supérieure à 7, et 71 43793 32 2116572 5 soit 10 15 avec les conditions que - lorsque R^ représente un groupe défini sous d), deux au moins des substituants Y", Y£ et Y^ aient une autre signification que l'hydrogène, - lorsque R^ représente un groupe défini sous e) ou f) et lorsque 20 R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule VII, l'un au moins des substituants Y", Y^ et Y^ ait une autre signification que l'hydrogène, et - lorsque Yg signifie l'hydrogène et Y" et Y^ représentent chacun un groupe alcoxy, R^ et R^ ne représentent pas ensemble 25 avec l'atome d'azote un reste de formule VII, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 24.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à 30 l'une quelconque des revendications 14 à 23, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. dans chaque groupe défini sous e), un et un seul substituant Rg-aifc une signification autre que l'hydrogène, et représente vin atome d'hydrogène ou, lorsque R^ représente irn groupe défini âous d), R,! représente un grou- ♦ 4 pe de formule -CH2(-CH2)n,-0H dans laquelle n' a la signification déjà donnée, R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote, un reste de formule VII _0 - CH2 ( ~CÏÏ2 ) z, -OH (VI1 ) dans laquelle z' a la signification déjà donnée,