FR 2121621 A1 19720825 FR 7200312 A 19720106 72 00312 2121621 La présente invention se rapporte à de nouveaux composés aromatiques à activité antivirale et en particulier à de tels composés actifs à l'égard des rhinovirus. La présente invention a donc pour objet un composé aroma-5 tique de formule : 10 R^-NH.C.KH II NH où. R"*" représente le radical éthyle, R2 représente un radical bro-mophényle et le radical -NH.CO.NHR2 occupe la position méta, ou bien R1 représente- le radical isopropyle, isobutyle, isopentyle ou phényle, R2 représente un radical chlorophényle, bromophényle, ni-trophényle, éthoxyphényle ou tolyle et le radical -NH.CO.KHR2 occupe la position méta ou para, ou encore R^" représente un radical A chlorophényle, R représente un radical alkyle de 3 à 10 atomes de carbone et le radical -NH.CO.NHR2 occupe la position méta, ou bien 1 O encore R représente un radical chlorophényle ou tolyle, R repré- 20 sente le r.adical phényle ou o-chlorophényle et le radical P - -NH.CO.HHR occupe la position para, de même que ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Une signification appropriée pour R"*" représentant un radical chlorophényle est, par exemple, le radical k~chlorophényle. p 2$ Une signification appropriée pour R représentant Tin ra dical chlorophényle est, par exemple, le radical 2-, 3- ou *f-chlo-rophényle. "o Une signification appropriée pour R représentant un radical bromophényle, nitrophényle, éthoxyphényle ou tolyle est, 30 par exemple, le radical ^-bromophényle, ^-nitrophényle, îf-éthoxyphényle ou ^--tolyle. • • 2 "~* Une signification appropriée pour R représentant un radical alkyle de 3 à 10 atomes de carbone est, par exemple, un radical alkyle de à 8 atomes de carbone tel que le radical n-bu-35 tyle, isobutyle ou n-octyle. Un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable approprié est, par exemple, un sel formé avec un acide inorganique, comme un chlorhydrate, sulfate ou phosphate,ou avec un acide carboxylique, comme un acétate, benzoate, tartrate, adipate, lac-ifO tate, citrate, gluconate, oxalate ou succinate, ou encore avec HH.CO.NHR2 72 00312 2 2121621 un acide suifonique, comme un méthanesulfonate ou toluène-p-sul-fonate. Des composés préférés de l'invention sont ceux dans la 1 2 formule desquels R représente le radical isobutyle, R représente 5 un radical chlorophényle, bromophényle, nitrophényle, étboxypîiény- o le ou tolyle et le radical -NH.CO.NHR occupe la position méta. Des composés particuliers faisant l'objet de l'invention sont le l-(3-éthylguanidino)-3-(3-P-bromophényluréido)benzène, le l-(3-isopropylguanidino)-3-(3-p-chlorophényluréido)benzène, le 1-10 (3-isobutylguanidino>-3-(3-p-chlorophényluréido)benzène, le l-(3-isobutylguanidino)-3-(3-m-chlorophényluréido)benzène, le l-(3-iso-butylguanidino)-3-(3-o-chlorophényluréido)benzène, le 1-(3-isobu-tylguanidino)-3-(3-p-bromophényluréido)benzène, le 1-(3-isobutyl-guanidino)-3-(3-P-nitrophényluréido)benzène, le 1-(3-isobutylgua-1? nidino)-3-(3-p-tolyluréido)benzène, le l-(3-isobutylguanidino)-3-(3-p-éthoxyphényluréido)benzène, le l-(3-phénylguanidino)-3-(3-p-chlorophényluréido)benzène, le l-(3-p-chlorophénylguanidino)-3-G-n-butyluréido)benzène, le l-(3-p-chlorophénylguanidino)-3-(3-isobutyluréido)benzène, le l-(3-p-chlorophénylguanidino)-3-(3-a-20 octyluréido)benzène, le l-(3-isopropylguanidino)-1f-(3-p-chlorophé-nyluréido)benzène, le l-(3-isobutylguanidino)-lf-(3-p-chlorophényl-uréido)benzène, le l-(3-isopentylguanidino)-iH-(3-p-chlorophényluréido) benzène et le l-(3-isobutylguanidino)-li-(3-p-tolyluréido)-benzène. 25 Suivant l'un de ses aspects, l'invention a aussi pour objet procédé pour préparer les composés auxquels elle se rapporte, suivant lequel (a) on fait réagir une aminé de formule : 1^2 11 3° R-hïH.C.NH _ II HE avec un isocyanate de formule : 35 R2.KC0 *12 formtiles où R et R ont les significations qui leur ont été données plus haut, ou (b) on fait réagir un thiouréide de formule : . ifO 72 00312 3 2121621 R NH.CS.NH rîH.CO.NHR4 iii 5 où R^" et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut,avec de l'ammoniac en présence d'un catalyseur ou bien (c)- on fait réagir de l'ammoniac avec un sel de thiouronium de formule : 10 R NH.C.NH ©Il 3 0 SR . Z • NH.C0.NHR iv où R* et R2 ont les significations qui leur ont été données plus 15 haut, R^ représente un radical alkyle de 1 à atomes de carbone ou un radical aralkyle comptant jusque 10 atomes de carbone et Z ® représente un anion, ou encore (d) on oxyde un thiouréide de formule z 20 R NH.C.HH nh im.cs.ïîKr 1 ? où R et R ont les significations qui leur ont été données ci-25 dessus, après quoi, lorsqu'on désire obtenir un sel, on fait réagir le produit résultant avec un acide apportant un anion phçrmaceutique-ment acceptable» Un catalyseur approprié convenant dans le procédé de 30 l'invention est, par exemple, un oxyde d'un élément du Groupe IIR-ou IVA du tableau périodique des éléments, comme l'oxyde mercuri-que ou l'oxyde de plomb,:Pb0. Une valeur appropriée pour R^ est, par exemple, le radical méthyle, éthyle ou benzyle, cependant qu'une valeur appropriée 35 pour l'anion Z ® est, par exemple, l'ion bromure ou chlorure. L'oxydation du thiouréide de formule IV peut être exécutée suivant l'une quelconque des techniques classiques pour l'oxydation d'une thiourée en l'urée correspondante, par exemple sous l'effet de l'oxyde mercurique. ... *f0 Le procédé de l'invention peut être exécuté dans un sol- 72 00312 2121621 vant ou diluant inerte, comme la pyridine dans le cas du procédé (a) ou l'éthanol dans le cas des procédés (b), (c) et (d) ,et peut être exécuté à la température ambiante ou à une température élevée, à savoir de 25 a 100°C. 5 L'aminé de formule II,qui est l'un des composés de dé part dans le procédé de l'invention,peut être obtenue à partir des produits disponibles, par des réactions chimiques classiques, par exemple par réaction d'une phénylènediamine avec 1 équivalent d'un isothioeyanate de formule : 10 r-Khcs où a la signification, qui lui a été donnée ci-dessus, puis par réaction de la thiouréidoaniline résultante avec de l'ammoniac éthanolique en présence d'oxyde mercurique. 15 Le thiouréide de formule III,qui est l'un des composés de départ dans le procédé de 1'invention,peut être obtenu à partir de produits disponibles par des réactions chimiques classiques,par exemple par réaction d'une thiouréidoaniline de formule r 20 R1HH.CS»NH- obtenue comme décrit ci-dessus,avec un isocyanate de formule : R2.NCO v 1 2 formules où R et R ont les significations qui leur ont été données plus haut. Le sel de tMouronium de formule IV,qui est l'un des com-30 posés de départ dans le procédé de l'invention,peut être obtenu, par exemple, par réaction d'une thiourée de formule III avec un composé de formule : R-3.Z où R^ et Z ont les significations qui leur ont. été données plus haut. 35 le thiouréide de formule V,qui est l'un des composés de départ dans le procédé de l'invention,peut être obtenu à partir de produits disponibles par des réactions chimiques classiques,par exemple par réaction d'une aminé de formule II avec un isothioeyanate de formule : ifO R2.NCS 72 00312 2121621 où. R^ a la signification qui lui a été donnée plus haut. Comme on l'a déjà indiqué, les nouveaux composés de l'invention ont une activité antivirale et en particulier sont actifs à l'égard des rhinovirus qui figurent parmi les virus qui sont res 5 ponsables du rhume ordinaire chez l'homme. Cette activité est démontrée sur une culture de cellules de poumon embryonnaires humaines, cet essai montrant que les composés de l'invention inhibent la croissance d'au moins 2*+ rhinovirus différents en une concentration inférieure à 12,5 yug/ml sans exercer en même temps 10 d'effet toxique décelable sur les cellules de la culture. Pour la prophylaxie ou le traitement du rhume ordinaire chez l'homme, les nouveaux composés de l'invention sont administrés sous forme de compositions pharmaceutiques dont ils constituent l'agent actif. 15 Ainsi, suivant un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique qui comprend au moins un composé auquel elle se rapporte en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les compositions de l'invention peuvent se présenter sous 20 les formes classiques de comprimés, de pastilles à sucer, de capsules, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'émul-sions, de gouttes nasales, de pulvérisations, d'aérosols ou de poudres à priser et peuvent être obtenues suivant les techniques classiques par incorporation des excipients habituels. -25 Les compositions préférées de l'invention sont celles qui permettent au composé antiviral d'exercer son effet virulicide dans les parties du corps où cr ent normalement des rhinovirus, par exemple les muqueuses du nez, de la bouche, de la gorge et des bronches, soit par application.directe de la composition sur 30 ces parties, soit indirectement par obtention d'un taux sanguin suffisant du composé antiviral après l'administration par voie orale. De telles compositions préférées pour l'application directe sont, par exemple, les pastilles à sucer qui peuvent être 35 dissoutes lentement dans la bouche et qui permettent à la bouche et aux passages associés de baigner dans une solution du constituant actif,ainsi que les pulvérisations nasales sous forme de solution du composé antiviral dans un liquide inerte pharmaceutiquement acceptable qui peut être inhalés et déposéedans les voies nasa ifO les et bronchiques, cependant que les compositions préférées pour 72 00312 2121621 un usage oral sont, par exemple, les comprimés. Un comprimé ou une pastille à sucer approprié contient 25 à 250 mg d'un composé antiviral de l'invention ou bien 25 à 50 mg d'un composé préféré de l'invention, la posologie normale 5 pour la prophylaxie ou le traitement du rhume ordinaire étant de 1 comprimé de 50 deux à quatre fois par Jour, ce qui correspond à une dose quotidienne de 100 à 200 mg par adulte. Une pulvérisation nasale appropriée contient 10 à 50 mg de composé antiviral de l'invention par ml de solution à pulvéri-10 ser et ^pour la prophylaxie ou le traitement du rhume ordinaire 'on inhale trois à six fois par jour environ 0,1 ml d'une telle solution sous forme de pulvérisation de manière à ce que la dose administrée à chaque fois soit de 1 à 5 Kg pour un composé de l'invention ou de 1 à 2 mg pour un composé préféré de l'inven-15 tion, ce qui assure une dose quotidienne de 3 à 30 mg par adulte. Les compositions de l'invention peuvent contenir aussi d'autres composés utiles du point de vue pharmaceutique connus, comme des décongestionnants nasaux, des antipyrétiques ou des antiseptiques. • 20 Les composés ou compositions de l'invention peuvent être utilisés à des fins prophylactiques de manière générale ou bien en particulier par des personnes en contact ou susceptibles d'être en contact avec d'autres personnes souffrant d'une infec-. tion par rhinovirus. 25 L'administration d'un composé ou d'une composition de l'invention pour le traitement d'un patient souffrant d'une infection par rhinovirus souvent ne soulage pas les symptômes associés du fait quejlors de l'apparition des symptômes, l'infection par rhinovirus est totalement développée, cependant un tel traitement 30 permet d'empêcher la contagion aux autres personnes. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EXEMPLE 1.-: On ajoute 0,8 g d'oxyde de plomb (PbO) à une solution de 35 1,13 g de l-(3-isobutylguanidino)-3-(3-p-chlorophénylthiouréido)-benzène dans de l'éthanol qui a été saturé à l'aide d'ammoniac gazeux (50 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 7 jours, on sépare les solides par filtration, on les lave soigneusement avec de l'éthanol bouillant, puis on évapore les fil-1+0 trats combinés jusqu'à sic cité. On dissout la gomme résiduelle BAD ORIGINAL 72 00312 7 2121621 dans 5 ni d'éthanol et on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique éthéré saturé, puis 150 ml d'éther sec. On sépare par filtration le solide blanc précipité qu'on lave avec de l'éther sec et avec de l'isopropanol froid, puis qu'on sèche sous pression réduite pour 5 obtenir le chlorhydrate du l-(3-isobutylguanidino)-3-(3-p-chloro-phényluréido)ben2ene fondant à 212°C. On peut obtenir le l-(3-isobutylguanidino)-3-(3-p-chloro-phénylthiouréido)benzène de départ de la manière suivante. On ajoute à la température ambiante en une fois une so-10 lution de 1,38 g d'isocyanate de p-chlorophényle fraîchement distillé dans 10 ml de chloroforme à une solution de 2,0 g de 1-iso-butyl-3-(m-anilino)thiourée dans 30 ml de chloroforme. On sépare par filtration après plusieurs heures le produit qui précipite rapidement. On lave le gâteau de filtration avec du chloroforme et 15 on le sèche pour obtenir du l-(3-p-chlorophényluréido)-3-(3-iso-butylthiouréido)benzène fondant à 195-196°C. EXEMPLE 2.- On ajoute 0,7 g d'isocyanate d'isobutyle à une solution • de 2,0 g de dichlorhydrate de l-(p-chlorophényl)-3-(m-anilino)-20 guanidine dans 20 ml de pyridine à la température ambiante, puis on agite le mélange pendant *f8 heures. On ajoute alors un supplément de 0,7 g d'isocyanate d'isobutyle et on maintient le mélange à 50°G pendant 9 jours. G11 évapore la pyridine sous pression réduite et on dissout le résidu dans 30 ml de néthanol, puis on fait 25 bouillir brièvement la solution en présence de charbon activé, on la filtre et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On dissout le résidu çolide dans de l'acide chlorhydrique dilué, puis on alcali-nise la solution à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 10jo. On sépare par filtration le précipité qu'on lave à l'eau, puis qu'on 30 sèche et qu'on convertit en son chlorhydrate par dissolution dans un peu d'éthanol, addition d'acide chlorhydrique éthéré et précipitation du chlorhydrate par addition d'un excès d'éther sec. On lave le solide précipité avec un peu d'isopropanol pour obtenir ainsi le chlorhydrate du l-(3-p-chlorophénylguanidino)-3-(3-iso-35 butyluréido)benzene fondant à 207-209°C. On peut obtenir le dichlorhydrate de la l-(p-chlorophé-nyl)-3-(m-anilino)guanidine de départ de la manière suivante. On ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 39,6 g d'isothiocyanate de p-chlorophényle dans 100 ml de chlo-MD roforme à une solution de 25, 2 g de m-phénylènedianine dans BAD ORIGINAL COPY 72 00312 8 2121621 200 ml de chloroforme à la température ambiante. On agite le mélange de réaction pendant 1 heure au terme de l'addition, puis on sépare par filtration le solide précipité qu'on lave avec du chloroforme et qu'on sèche pour obtenir la l-(p-chlorophényl)-3-(m-anili-5 no)thiourée fondant à 132-133j5°C. On dissout 20 g de ce produit dans de l'éthanol saturé avec de l'ammoniac gazeux (300 ml),on ajout 17,2 g d'oxyde mercurique jaune et on agite le mélange pendant 2h heures à la température ambiante. On sépare par filtration le précipité noir qu'on lave soigneusement à l'éthanol bouillant, puis on 10 évapore le filtrat jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans du chloroforme, on filtre la solution et on ajoute au filtrat un excès d'acide chlorhydrique éthéré, puis un grand volume d'éther. On laisse se solidifier le précipité huileux, on le triture en présence d'éther sec frais, puis on le sépare par filtration et on le sèche 15 pour obtenir le dichlorhydrate de la l-(p-chlorophényl)-3-(m-ani-lino)guanidine fondant à 236-238°C. EXEMPLE On mélange 88 g de saccharose, 1 g de stéarate de magnésium, 3 g de gomme arabique, 3 g d'eau et 5 g de chlorhydrate de 20 l-(3-isobutylguanidino)-3-(3~P-chlorophényluréidc)benzène, puis on presse le mélange en pastilles à sueer dures pesant chacune 1,0 g. Une telle pastille à sucer contient 50 mg du chlorhydrate de l-(3-p-chlorophénvlguanidino)-3-(3-isobutyluréido)benzène et convient pour l'administration à l'homme à des fins thérapeutiques. 25 II est possible de remplacer le chlorhydrate de l-(3-iso- butylguanidino)-3-(3-P~chlorophényluréido)benzène par une quantité équivalente de chlorhydrate de l-(3-p-chlorophénylguanidino)-3-(3-isobutyluréido)benzène pour obtenir des pastilles à sucer convenant pour l'administration à l'homme à des fins thérapeutiques. 30 EXEMPLE *f.- On introduit dans des récipients en plastique pressables une solution de 1 g de gluconate de l-(3-isobutylguanidino)-3-(3-p-chlorophényluréido)benzène dans 99 g d'eau distillée stérile contenant 0,5$ poids/poids de chlorobutol comme agent de conserva-35 tion, puis oh ferme chaque récipient à l'aide d'un ajutage convenant pour l'obtention d'une pulvérisation grossière lors du pressage du récipient. On obtient ainsi une composition à pulvériser convenant pour l'administration à l'homme à des fins thérapeutiques Il est possible de remplacer le gluconate de l-(3-isobu-kO tylguanidino)-3-(3-p-chlorophényluréido)benzène par me quantité 72 00312 9 2121621 équivalente du gluconate de 1-(3-p-chlorophénylguanidino)-3-(3-isobutyluréido)benzène pour l'obtention de compositions à pulvériser convenant pour l'administration à l'homme à des fins thérapeutiques. 5 EXEKFL5 5.-' On presse un mélange intime de 33 parties en poids de chlorhydrate de l-(3-isobutylguanidino)-3-(3-p-chlorophényluréi-do)benzène, de 22,5 parties en poids d'amidon de maïs, de parties en poids de phosphate de calcium et de 0,5 partie en poids de 10 stéarate de magnésium, puis on fragmente le mélange comprimé en granules par passage à travers un tamis à mailles de 1 mm. On presse alors les granules résultants en comprimés contenant chacun 50 rag de constituant actif. On obtient ainsi des comprimés convenant pour l'administration par voie orale à des fins théra-15 peutiaues. _ . . . EXEIIPL5 6.- On dissout 1,5 g de l-(3-isopropylthiouréido)-3-(3-P-chlorophényluréido)benzène dans 100 ni d'éthancl saturé par de l'amr.:oniac gazeux et on agite* .la solution pendant 2^f heures à la 20 température ambiante en présence de 1,02 g d'oxyde mercurique , jaune. On fait bouillir le mélange pendant 30 minutes pour faire coaguler le fin précipité qu'on filtre alors à chaud. On lave le solide soigneusement avec trois fois $0 ml d'éthanol bouillant, puis on combine le filtrat et les lique\irs de lavage qu'on évapo-25 re alors jusqu'à siccité. On dissout la gomme résiduelle dans 10 ml de méthanol et 011 ajoute 3 ml de chlorure d'hydrogène en solution éthérée saturée, puis 150 ml d'éther sec. L'huile précipitée se solidifie rapidement et est alors séparée par filtration, puis cristallisée dans l'éthanol pour donner le chlorhydrate de 30 l-(3-isopropylguanidino)-3-(3-p-chlorophényluréido)benzène fondant à 22*f-225°C. On peut obtenir le l-(3-isopropylthiouréido)-3-(3-P-chlo-rophényluréido)benzène de départ de la manière suivante. On dissout 10,8 g de m-phénylènediamine dans 500 ml de 35 chlorure de méthylène à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte sous vive agitation une solution de 15,35 g d'isocyanate de p-chlorophényle dans 5° ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 2 heures au terme de l'addition, puis on sépare le produit par filtration, on le lave avec du chlorure de MD méthylène et on le sèche. Cn cristallise le solide résultant dans 72 00312 10 2121621 - 3 litres de méthanol pour obtenir la 3-(3-p-chlorophényluréido)-aniline qui se décompose lentement par chauffage jusqu'à 310 °G sans fondre,mais est analytiquement pure. On agite à 0°C une solution de 2,0 g de 3-(3-P-chloro-5 phényluréido)aniline dans *tO ml de pyridine en présence de 0,77 ml d'isothiocyanate d'isopropyle. On laisse se réchauffer lentement la solution jusqu'à la température ambiante, puis on l'agite pendant *t8 heures. On filtre la solution, on chasse la pyridine par distillation sous pression réduite et on cristallise le résidu dans 10 300 ml de méthanol pour obtenir le l-(3-isopropylthiouréido)-3-(3-p-chlorophényluréido)benzène fondant à 197-198°C avec décomposition. EXEMPLE 7.- A une solution de 19,6 g de dichlorhydrate de 1-isobutyl-3-Ki-anilinoguanidine dans 100 ml de pyridine, on ajoute goutte à 15 goutte une solution de 11,5 g d'isocyanate de p-chlorophényle dans 25 ml de pyridine à la températiire ambiante. On agite le mélange pendant 16 heures, puis on chasse la pyridine par distillation sous pression réduite. On agite la gomme résultante en présence d'un mélange de 100 ml d'éther et de 10 ml d'une solution aqueuse à ifo 20 d'hydroxyde de sodium pour éliminer le chlorhydrate de pyridine, après quoi le produit cristallise. On sépare par filtration le solid,e qu'on lave à l'eau et à l'éther, puis qu'on sèche avant de le recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 1f0-60°G) pour obtenir le l-(3-isobu.tyl-25 guanidino)-3-(3-P-chlorophényluréido)benzène fondant à 2l5-2l6°C. On obtient le dichlorhydrate de la l-isobutyl-3-m-anilino-guanidine de départ de la manière suivante. On ajoute goutte à goutte sous agitation 16 g d'isothiocyanate d'isobutyle à une solution de 17 g de m-phénylènediamine 30 dans 500 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. Après 16 heures, on concentre la solution jusqu'au début de la cristallisation. On dilue alors le mélange avec du benzène, puis on sépare le produit par filtration, on le lave au benzène et on le sèche. On dissout 23 g de la l-isobutyl-3-m-anilinothiourée 35 résultante dans 250 ml d'éthanol saturé par de l'ammoniac gazeux et on agite la solution pendant ^8 heures à la température ambiante en présence de 28,2 g d'oxyde mercuriaue jaune. On filtre le mélange, on lave soigneusement les solides avec de l'éthanol bouillant et on évapore le filtrat et les liqueurs de lavage combinés *K) jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans un peu de méthanol, on 72 00312 ii 2121621 y ajoute un excès d'une solution éthérée saturée de chlorure d'hydrogène et un grand volume d'éther sec. On triture,en présence d'éther frais jusqu'à obtention d'un solide,l'huile rouge qui se sépare, puis on isole par filtration le solide qu'on cristallise 5 dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir le dichlorhydrate de la l-isobutyl-3-m-anilinoguanidine fondant à 215°C." EXEMPLE 8.- On répète les opérations de l'exemple 2,mais en prenant 10 la phénylanilinoguanidine substituée appropriée qui est obtenue par le procédé décrit à la deuxième partie de l'exemple 2 et en remplaçant l'isocyanate d'isobutyle par l'isocyanate convenable pour obtenir les composés suivants : -, fi \ „HH.CO.KHR2 R IïH.C.îIH // I KH 20 25 R1 R2 Liaison Solvant de Point de cristallisation fusion. 'C p-chlorophcnyle n-butyle m éthanol/éther 199-201 de pétrole p-chlorophcnyle n-octyle m éthanol/é ther I8O-I83 de pétrole p-chlorophényle 0-chloro P éthanol/éther 170-175 phényle de pétrole 236-238 p-tolyle phényle P éthanol/éther de pétrole 210-21*+ phényle p-chloro- m éthanol .phényle j. i-J—i > • 30 On répète les opérations de l'exemple 6,mais en prenant 1'uréidothiouréidobenzène convenable obtenu par le procédé décrit dans la deuxième partie de l'exemple 6 en remplacement du 1-(3-isopropylthiouroido)-3-(3-p-chlorophényluréido)benzène pour obtenir les composés suivants : 35 ,2 ,.HH. CO .ÏÏHR ifrNH.C.KH /' // «H 1+0 72 00312 12 2121621 5 10 R1 R2 Liaison Solvant de cristallisation Point de fusion, °C isopropyle p-tolyle m méthanol/ acétate d'éthyle 227-230 isobutyle p-tolyle El éthanol 197-198 isopropyle p-chloro-phényle P éthanol 193-19^ isobutyle p-chlorophényle P éthanol 175-177 isopentyle p-chlorophényle P éthanol 190-191 isobutyle p-tolyle P méthanol/ eau 223-225 15" EXEMPLE 10.- Gn répète les opérations de l'exemple 7 en prenant l'ani-linogiîanidine appropriée obtenue par le procédé décrit à la deuxième partie de l'exemple 7 en remplacement de la l-isobutyl-3-m-anilinoguanidine et l'isocyanate convenable en remplacement de 20 l'isocyanate de p-chlorophényle pour obtenir les composés suivants 25 R^lïH.C.im H EH HH.C0.RHR R1 R2 Liaison Solvant de cristallisation Point de fusion, °C éthyle p-bromo-phényle m méthanol 231-234- isobutyle m-chloro-phényle m méthanol/ acétate d'éthyle 218 isobutyle o-chloro-phényle m méthanol 202 isobutyle p-bromo-phényle m méthanol/ acétate d'éthyle 216-218 isobutyle p-nitro-phényle m méthanol/ acétate d'éthyle 239-24-1 isobutyle p-éthoxy-phényle m éthanol/éther de pétrole (40-60°C) I66-I67 30 35 40 72 00312 13 2121621 EXEMPLE 11.- On met 33,2 g de chlorhydrate de l-(3-isobutylguanidino>--3-(3-P-chlorophényluréido)benzène en suspension dans de l'acétate d'éthyle et on agite vivement le mélange en présence d'une so-5 lution de 4- g de soude caustique dans 200 ml d'eau, distillée à la température ambiante jusqu'à dissolution de tout le solide. On sépare soigneusement la phase organique qu'on agite avec une solution de 11,9 g de gluconolactone dans 250 ml d'eau distillée pendant 16 heures. On sépare la phase aqueuse qu'on lyophilise pour 10 obtenir le gluconate du l-(.3-isobutylguanidino)-3-(3-P-chlorophé-nyluréido)benzène qui, après cristallisation dans un petit volume d'éthanol absolu, fond à 144-146°G. 72 00312 h 2121621 RÉTZIialCATIOHS 1. Composé de formule : ira 1 2 (où R représente le radical éthyle,R représente un radical 2 "bromophényle et le radical -EH.CO.HHR occupe la position méta, 1 5 ou bien R représente le radical isopropyle, isobutyle, isopen-tyle ou phényle, R représente.un radical chlorophényle, bromophényle, nitrophényle, éthoxyphényle ou tolyle et le radical 2 1 ~HH.CO.KHR occupe la position méta ou para, ou encore R repré- 2 sente un radical chlorophényle, R représente un radical alkyle de N 2 10 3 à 10 atomes de carbone et le radical -KH.CO.IîHR occupe la position méta, ou bien encore R représente vin radical chloro- 2 phényle ou tolyle, R représente le radical phényle ou o-chloro- 2 phényle et le radical -KH.CO.KHR occupe la position para), de même que ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 15 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel est le chlorhydrate, sulfate, phosphate, acétate, benzoate, tartrate, adipate, lactate, citrate, gluconate, oxalate, succinate, méthanesuifonate ou toluène-p-sulfonate. 3. le 1-(3-isobutylguanidino)-3-(3-p-chlorophényluréido) 20 benzène, le 1-(3-éthylguanidino)-3-(3-p-bromophényluréido)-benzène, le 1-(3-isopropylguanidino)-3-(3-p-tolyluréido)benzène, le 1-(3-isobutylguanidino)-3-(3-m-chlorophényluréido)benzène, le 1 — (3— isobutylguanidino)-3-(3-o-chlorophényluréido)benzène, le 1-(3-isobutylguanidino)-3-(3-p~(bromophényluréido)benzène, le 1-(3-25 isobutylguanidino)-3-(3-p-étîxoxyphényluréido)benzène, le 1-(3-isobutylguanidino)-3-(3-p-tolyluréido)benzène, le 1-(3-phényl-guanidino)-3-(3-p-chlorophényluréido)benzène, le 1-(3-isopropyl- 72 00312 15 2121621 guanidino)-4-{3-p--chlorophényluréido)benzène, le 1-(3-isobutyl-guenidino)-4-(3-p-chlorophényluréiâo)bensène, le 1 -(3-isopentyl-guanidina)-4-(3-P-chlorophériyluréido)benzène et le 1 -(3-isobutylguanidino) -4- (3-p-tolyluréido)benzène, le 1 -(3-isobutylguanidino)- 5 3-(3-p-nitrophényluréido)-benzène, le 1-(3-p-chlorophénylguanidino)-3-(3-n-butylurdido)-benzène, le l-(3-p-chlorophénylguanidino)-3-(3-isobutyluréido)benzène ou le 1-(3-p-chlorophénylguanidino)-3-(3-n-octyluréido)-benzène et leurs sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables. 10 4. Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3» caractérisé en ce qu'on fait -réagir une aminé de formule : ii avec un isocyanate de formule î 1 2 15 (formulesoù R et R ont les significations qui leur ont été données plus haut), après quoi, lorsqu'on désire obtenir un sel, on fait réagir le produit résultant avec un acide apportant un anion pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation des composés suivant l'une 20 quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un thiouréide de formule : R1!!!!. CS. îîlî NH.CO.ÏfflR' 2 iii 72 00312 16 2121621 (où R^ et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut), avec de l'ammoniac en présence d'un catalyseur, après quoi, lorsqu'on désire obtenir un sel, on fait réagir le produit résultant avec un acide apportant un anion pharmaceu-5 tiquement acceptable. 6. Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'ammoniac avec un sel de thiouronium de formule : 4 O (où R et R ont les significations qui leur ont été données plus ■jO haut, R représente un radical alkyle de î à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle comptant jusque 10 atomes de carbone et 0. ^ Z représente un anion),après quoi, lorsqu'on désire obtenir un sel, on fait réagir le produit résultant avec un acide apportant un anion pharmaceutiquement acceptable. 15 7. Procédé de préparation des composés suivant l'une quel conque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on oxyde un thiouréide de formule : BNH.C.lîH II HH -NH.CS.NKR* v 1 2 (où R et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus) , après quoi, lorsqu'on désire obtenir un sel, on fait 20 réagir le produit résultant avec un acide apportant un anion pharmaceutiquement acceptable. 72 00312 17 2121621 8. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le catalyseur est un oxyde d'un élément du groupe IIB ou IVA du. ïableau Périodique des éléments tel que l'oxyde mercurique ou l'oxyde de plomb PbO. 5 9. Procédé suivant la revendication St caractérisé en ce que dans la formule, représente le radical méthyle, éthyle ou benzyle et S représente l'ion chlorure ou bromure. 10. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on exécute l'oxydation à l'aide d'oxyde mercurique. 10 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 L 3 en association avec un véhicule ou diluant phar-maceutiquement acceptable.