FR 2111950 A1 19720609 FR 7138782 A 19711028 71 38782 ~ 2111950 lu y.rJeer.-.o invcnt? a •: -;is /rxIvgc de phénétfcyl- amiae ot à un uoui' leur r vu\- : c.r., Les dérivé?; ûo phér.ct;hylar.iue -*:e la pré-ORn^e invention so des cor;ooséo âe la formule :énérale y —CE2—CHg—IIHH ^ J) 5 dans laquelle R représente un. groupe 't-alcoxy inférieur-carbonyle, 5-oxo-2-pyrrolidine-carbo-nyle, phénylsulfonyle qui peut.être substitué par un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phénylthio substitué par un groupe nitro, 10 et les sels correspondants. Les groupes aliphatiques susmentionnés xjeuvent ôtrs à chaîne droite ou ramifiée„ Les groupes alcoyle inférieurs contiennent de préférence Jusqu'à 7 atomes de carbone, tels que., par exemple, le groupe méthyle, le groupe isopropyle, 1? le groupe n-h.exyle ou n-heptyle. les groupes t-alcoxy inférieur-carbonyle contiennent de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone, tels que les groupes t-butoxy-carbo-nyle et t-heptyloxy-carbonyle. les composés de la formule I susmentionnés forment 20 des sels avec des bases. Ces sels comprennent, par exemple, les sels disodiques, dipotassiques et de diammonium. Les dérivés cle phéaéthyla-iide int ère créant s fournis Dar cette invention sont : bad original 71 38782 2 2111950 la K-( t-butoxycarbonyl )-dopairârue [îT— ( t-buroxycarbonyl )-N '-(3,4--dihydrozypfeénéthyl)-aminé], le N- ( 3,4-dihydroxyphénéthyl )~o-oxc~L~2~pyrrolidinecarboxanide, la N-(p-tolu&nesuifonyl)~doparaine et 5 la îï- [ ( o-nitrophéir/1 ) thio] -tiopamine et les sels de ces composés. Le procédé de la présente invention pour la préparation des dérivés de phénéthylamide susmentionnés (c'est-à-dire les composés de la formule I et leurs sels) est caractérisé en ce 10 qu'on soumet un complexe d'acide borique d'un, composé de la fjormule I à une hydrolyse acide, ou en ce qu'on débenzyle un composé de la formule générale dans laquelle R' représente un groupe t-alcoxy inférieur-carbonyle, 5-oxo-2-pyrrolidinecarbonyle, 15 N-benzyloxycarbonyle-2-oxo-2-pyrroliainecarbonyle ou phénylsulfonyle qui peut être substitué par de 1'alcoyle inférieur, ou en ce qu'on soumet un composé de la formule générale R^COO CH2CH2—NHH" (III) R-jCOO' 71 38782 5 2111950 dans laquelle R" représente un groupe t-alcoxy inférieur carb onyle et R"*" inférieur ou phényle, rieur carbonyle et R"*" représente un groupe alcoyle k une hydrolyse basique, douce, et, le cas échéant, en ce qu'en 5 transforme le produit obtenu en un-sel. le complexe d'acide borique d'un composé de la formule I utilisé comme substance de départ dans un mode d'exécution du procédé de la présente invention peut être préparé comme suit : % 10 Une solution de dopamine de la formule HO f ^ CH2-CH2—im2 (JY) HO ou un sel correspondant est traité avec de l'acide borique ou tua borate, le pH étant maintenu au moins à environ 7. On utilise de préférence le borax, bien qu'on puisse aussi utiliser d'autres sels de l'acide borique, tels que les 15 métaborates de métal alcalin (par exemple le métaborate de sodium) ou les pentaborates de métal alcalin (par exemple le pentaborate de potassium). On utilise de préférence de l'eau comme solvant, bien qu'on puisse aussi utiliser des mélanges d'eau avec un solvant organique inerte, tel que le tetrahy-20 drofurane, le dioxane, le diméthylsulfoxyde ou le diméthyl-formamide. le traitement est effectué de préférence à une température entre environ 0° et environ 70°, le traitement est effectué de préférence en maintenant le pH entre environ 7 et 13 ; ceci est réalisé d'une manière commode par addition 25 d'alcali caustique ou d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine. En traitant la dopamine ou un sel correspondant avec 71 38782 2111950 l'acide borique ou avec un borate de la manière décrite ci-dessus, on obtient un complexe d'acide borique de dopamine ou d'un sel correspondant, dans lequel les deux groupes hydroxy phénoliques sont estérifiés avec de l'acide borique, 5 Ce complexe d'acide borique est ensuite traité avec un agent fournissant le groupe acide R de manière à fournir la substance de départ désirée, c'est-à-dire un complexe d'acide borique d'un composé de la.formule I ou d'un sel correspondant. Cette réaction peut être effectuée bous des conditions 10 usitées pour les réactions d'acylation. Par exemple, le complexe d'acide borique obtenu peut être traité avec l'halogé-npre d'acide correspondant, de préférence avec le chlorure ou le bromure,' ou avec l'anhydride d'acide correspondant ou l'azide d'acide, lorsque R représente un groupe 5-oxo-2-15 pyrrolidinecarbonyle, le complexe d'acidè borique peut être traité avec un ester activé. Le résidu acide.de l'ester activé fournit le groupe R qui doit être introduit. Par exemple, on peut utiliser un ester de l'acide 5-oxo-2-pyrrolidinecarboxylique avec le li-hydroxysuccinimide, le 20 N-hydroxyphtalimide ou le p-nitrophénol. Le milieu réac-tionnel, la température et le pH pour l'introduction du groupe acide sont de préférence les mêmes que dans la préparation du complexe d'acide borique de la do.pamine. La préparation du complexe de l'acide borique d'un com- 25 posé de la formule I est effectué de préférence in situ à ■ partir de la dopamine. Le complexe de l'acide borique d'un composé de la formule I obtenu est employé de préférence directement dans la solution (c'est-à-dire sans isolement) dans l'hydrolyse acide conformément au procédé fourni par 30 l'invention. L'hydrolyse acide du complexe d'acide borique d'un composé de la formule I ou d'un sel correspondant conformément à un mode d'exécution du procédé de l'invention est effectuée de préférence en solution . De préférence, une 35 solution aqueuse basique préparée comme décrit ci-dessus est amenée à un pH entre 1 et 4 avec un agent acide. Le complexe 71 38782 ' 2111950 d'aciae borique est; ainsi clive et le cuiapcso àéairo de la formule I est obtenu, Coissie aprent^ acides, on utilise de préférence des acide:;-toi- que l'aide iiul^uricvie-, l'acide chlûriiydriqy.e, l'acide phçsphoriç'Jie etc., bien qu'on 5 puisse aussi utiliser des --acides organic.îos tels que des acides alcanecarboxylicuss mono-ou po l'acide.fornique, l'acide acétique, l'acide trichloracétique, l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide oxalique). On peut effectuer l'hydrolyse acide en utilisant les mêmes 10 solvants et les mêmes températures que dans la préparation du complexe de l'acide borique de la dopamine décrite ci-dessus , L'hydrolyse acide du. coEiplexe d'acide borique d'un composé de la formule I fournit d'une manière particulièrement 15 simple les composés de la formule I sélectivement îT-acylés (ou N-sulfonylés ou N-sulphénylés) qui ne sont pas substitués sur les groupes hydroxy phénoliques. Les.groupes hydroxy phénoliques présents dans, le complexe d'acide borique sont protégés centre l'attaque par l'agent fournissant le groupe R acide 20 de même que, dans une large mesure,.centre l'oxydation par 11 oxygène atmosphérique. Les composés de la formule II utilisés comme substance de départ dans un autre mode d'exécution du présent procédé peuvent être préparés en faisant réagir la 3,4-bis(benayloxy)— phénéthylasine ou un sel correspondant avec un agent fournissant le groupe R'. Cette réaction peut être effectuée sous les conditions usitées pour les réactions d'acylation. Par exemple, la 3,4-bis(bensyloxy)phénéthylanine peut être traitée avec l'halogénure d'acide correspondant, de préférence avec le 30 chlorure, ou avec l'aaide d'acide correspondant. Lorsque R' représente, un groupe 5-Qxo~2-pyrroliâinecarbonyle ou H-benzyloxy carb onyl«5-cxo-2-pyrro.lidine carb onyle, 1 a 3,4~bis(benzyloxy)phénéthylamine peut pussi être traitée avec un ester activé. Par exemple, on peut utiliser un ester 35 de l'acide 5-oxo-2-pyrrolidinecarboxylicue eu de l'acide N-benzyloxycarbonyl-5-oxo~2-pyrrolidinecarbczylique avec le 71 38782 6 2111950 N-hydroxysucciniciide, le iT-hydrsxyphtalimide eu le p-nitro-'phénol. Ces réactions sont effectuées de préfére.ncê ôans des solvants organiques tels que-, par exemple, la pyridine, le tétra-hydrofurane, le diiaéthylforaaniide ou le dioxane, le cas échéant 5 en présence d'un agent basique, tel que la triéthylamine ou la pyridine. lorsque R' représente un groupe 5-oxo-2-pyrrolidi:ae-carbonyle ou ÎT-benzyloxycarbonyle-5-oxo-2-pyrrolidinecarbonyle, la 3,4-bis(benzyloxy)phénéthylamine ou un sel correspondant peut aussi être traitée directement avec l'acide carboxylique 10 correspondant ou un sel correspondant en présence d'un agent déshydratant-, tel que le dicyclohexyicarbodiimide ou le carbonyldiimidazol, le cas échéant en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine ou la pyridine, de manière à fournir les substances de départ désirées de la formule II. 15 la débenzylation d'uii composé de la formule II peut être effectuée, par exemple, par hydrogénolyse avec de l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation, tel que le platine, le nickel ou le palladium, le cas échéant en combinaison avec un support tel que'le charbon de bois ou le sulfate de barium. 20 On préfère effectuer l'hydrogénation dans un solvant inerte ; par exemple dans un alcanol-inférieur (par exemple l'étbanol), le tétrahydrofurane, le diaéthylformamide, le suifoxyde de diméthyle ou un acide alcane inf érieur-carboxylique. (par exemple l'acide acétique), l'hydrogénation est effectuée de pré-25 férënce h. une température entre environ 0° et 80°. lorsque R1 représente un groupe 5-oxo~2-pyrrolidine-carbonyle, IT-benzyloxycarbonyle-5-oxo-2-pyrrolidinecarbonyle ou p-toluènesulfonyle, la débenzylation peut aussi être effectuée par traitement avec l'acide trifluoracétique h. une 30 température entre environ 20° et le point d'ébullition du mélange. Dans la débenzylation d'un composé de la formule II, tout groupe R' N-benzylo:iycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidinecarbonyio présent est transformé en un groupe 5-oxo-2~pyrrolidinecarbonylet, 71 387P2 7 2111950 Les composés de la formule III utilisés corse sub~t-°nces de départ dans un autre mode d'exécution du présent procédé peuvent être préparés, par exemple, par transformation d'un dérivé d'acide propiorJmie de la formule générale I^COO r y—OHg— Clip— COOH ^ R^COO dans laquelle a la même signification que ci-dessus. à l'aide d'une dégradation d'un amide d'acide de Hofinann en un isocyanate correspondant qui est ensuite transformé en une substance de départ de la formule III par traitement avec le 10 t-butanol, le cas échéant dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranele benzène ou le toluène, à une température entre 0° et le point d'ébullition du mélange. •L'hydrolyse basique douce d'une substance de départ de la formule III est effectuée de préférence par.traitement 15 de la substance de départ dans de l'eau et/ou un alcanol inférieur avec une base inorganique telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou 1'hydroxyde d'ammonium quaternaire (par exemple l'hydroxyde de tétraméthylaïamonium). 3 à 4 moles de base sont utilisés de préférence par mole de 20 substance de départ de la formule III, L'hydrolyse basique douce est effectuée de préférence à une température entre . environ 0° et 50°, Les composés de la formule I décrits ci-dessus contiennent un groupe acide R qui peut être clivé sous des conditions 25 fortement acides, en particulier à des températures élevées. Cette sensibilité à l'acide s'applique en particulier aux groupée t-alcoxy inférieur-carbonyle (par exemple le groupe t-butoxycarbonyle) mais aussi auxgroupes nitrophényle-thio. A propos desdits groupes acides R, on aura donc soin dans 71 38782 S 2111950 l'élaboration du. produit du présent procédé que le produit Ï16 SOI i» pacidifié fortement ou acidifié fortement et chauffé, parce que des conditions fortement acides, en ï5s>rticvtlier en présence de températures élevées, peuvent conduire à un 5 clivage partiel eu complet de ce groupe il. c ' est-à-dire à une réduction du render/.ent. les composés de la formule I ci-dessus et leurs sels présentent une activité pharmacodynajûique. Ils sont caractérisés par des actions multiples sur le système nerveux. En 10 particulier, ils présentent des propriétés hypotensives, antipyrétiques et anti-parkinson. les composés. de la formule I peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être orga-15 nique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentéralec Gomme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple, l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les 20 huiles végétales, les polyalcoylènes glycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, sus-25 pensions ou émulsions. le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxil-liaires, par exemple, des agents conservateurs, stabiliaants, de mouillage eu d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des 30 composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Une unité de dosage contient d'une manière appropriée environ 10 mg à environ 1000 mg de substance active. la quantité d'ingrédient actif à administrer par jour bad original 71 38782 9 2111950 dépend de chaque cas particulier» lin général, dans le cas de 11administration orale, "une quantité d'ingrédient actif entre environ 0,1 et environ 4 g, en particulier entre environ 1,5 et environ 3 g sera administrée». Dans le cas de l'adminis-5 tration intraveineuse, la quantité d'ingrédient actif h. administrer par jour se situe entre environ 10 v.q et environ 2 g, en particulier à environ 1 g. L'administration est effectuée d'une manière appropriée en doses individuelles réparties sur tout le jour. 10 Comme des expériences sur des rats l'ont montré, les composés de la formule I sont résorbés oralement et métabolisés, entre autre, en dopamine. Ces composés sont ainsi appropriés pour influencer favorablement des maladies intervenant dans la médecine humaine qui sont dues à un manque de dopamine, tel que 15 la maladie de Parkinson. . Exemple 1 5,6 g de l-benzyloxycarbonyl-I'T-\j3»4-bis(benzyloxy )-phénéthyl}-5-oxc-L-2-pyrrolidinecarboxamide sont hydrogénés en présence de 2 g de charbon palladié h 57^ dans 100 ml de 20 mé^iianol absolu dans des conditions normales, les 2,5 g de II- {3,4-d inydr o:.;.'phéné thyl )-5-oxo-I-2~pyrrolid ine carb oxamid e restant filtration du catalyseur et évaporation du fil trat h 30°/12 ï'orr, fondent à 185°-1S6°. La substance de départ peut être préparée comme suit : 25 Un mélange de 7,4 g de chlorhydrate de 3,4-dibenzyloxy- dopamine, 8,9 g du sel de dicyclohexylamine de l'acide ÎT-car-bobenzoxy—L— pyroglutamique et 4,12 g de dicyclohexylcarbodii— mide dans 120 ml de tétrahydrofurane absolu et 80 ml de chlorure de méthylène, est agité à la température ambiante 30 pendant 15 heures. La dicyclohexylurée résultante est séparée par filtration. Le filtrat est évaporé à 40°/l2 ïorr» Le résidu est repris dans le mélange acétate d'éthyle/chlorure de 1" N BAD ORIGINAL I 71 38782 2111950 méthylène (1:1) et filtré à travers 150 g de gel de silice. Le 1-b enzyl oxycarb onyle -iï- [ 5,4-bis (benzyloxy Jphénétliyl] -5-oxo-L-2-pyrrolidinecarboxaraide qui est isolé de l'éluat fond à. 144°-145°, après recristallisation dans l'éther. 5 Exemple 2 14,8 g de 0,01 -dibenzyl-B-toluènesulf onyldopamine sont hydrogénés en présence de 3 g de charbon palladié à 5yo dans 300 al de métlianol absolu sous des conditions normales, La N-1 oluène suif on y M opamine qui est isolée de la 10 solution d'hydrogénation fond à 128°-129°, La substance de départ peut être préparée comme suit : Une solution de 3,7 g de chlorhydrate de 0,0'-dibenzyl-dopamine dans 80 ml de pyridine est traitée goutte à goutte à. 0° avec une solution de 2,3 g de chlorure de p-toluènesuifonyle 15 dans 30 ml de dioxane absolu. Le mélange est agité à. la température ambiante pendant 12 heures, puis versé sur de la glace, rendu acide au rouge Congo avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'acétate d'éthyle, La 0,0'-dibenzyl*~ ïT-toluènesulfonyldopamine obtenue à parcir de l'extrait 20 est reprise dans de l'éther et filtrée à travers 30 g de gel de silice. Le composé pur fond à 101°-103°. Exemple 3 Une solution alcaline aqueuss contenant le complexe d'acide borique de la K-t-butoxy carbonyle-dopamine (préparée 25 comme décrit ci-dessus) est rendue acide au rouge Congo avec de l'acide sulfurique 6?T, avec addition de glace sous une atmosphère d'argon, et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est lavé successivement avec de l'eau, une solution saturée de "bicarbonate rie sodiuii et une BAD OfiiuoNAL 71 38782 2111950 solution saturée de cMcrure ûe sodium, desséché sur du sulfate de Etagnésitus et filtré, le filtrat est évaporé sots pression réduite. La i>t-butoxyc&rbonyle-dop:--J2ine fondant h 136°-157° est obtenue après recris oallisation dans le mélange acétate 5 d'éthyle/éther de pétrole. La solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la îî-t-but oxy carb onyldopamino qui est utilisé comme substance de départ peut être préparée comme suit : 10 58,5 g de dopamine et 100 g de borax sont dissous dans 500 ml d'eau dans une atmosphère d'argon, La solution obtenue, qui contient le complexe d'acide borique de la dopamine, est traitée avec le 6-butoxycarbonyle-azide préparé b. partir de 60 g de t-butoxycarbonyle-hydrazide. le pH de la solution est 15 maintenu entre 9,3 et 9,8 par addition goutte h. goutte simultanée d'environ 300 ml d'hydroxyde de sodium 2N. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 15 minutes, La phase aqueuse, qui contient le complexe d'acide borique, de la H-t-butoxycarbonyle-dopamine, est utilisée dans 20 le processus sans isolement du produit. Exemple 4 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la il-[(o-nitrophényl)thio] dopamine (préparée comme décrit ci-après) est acidifiée jusqu'au pH 2 avec l'acide 25 sulfurique 611, avec refroidissement à la glace dans une atmosphère d'argon et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont lavés avec une solution de bicarbonate de potassium h. 10$, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, desséchés sur du sulfate de sodium, 30 filtrés et évaporés sous pression réduite. Le disulfure de 0,0'-nitrophényle, qui est obtenu comme produit secondaire, cristallise à partir de l'huile foncée résultante. Le reste BAD ORIGNAL 71 38782 12 2111950 de ce produit secondaire est séparé par ch.orraatograph.ie sur du gel de silice ^éluant : toluène : méthanol (9:1 on volume)]. La N- [_( o-nitrophényle )thio") dopamine pure obtenue est xine huile jaune. Les analyses par résonance magnétique nucléaire 5 et par spectre de masse•correspondent à la structure donnée pour le produit final. La solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la N-[(o-nitrophényl)thio^dopamine qui est utilisée comme' substance de départ peut être préparée comme suit 10 > Une suspension de 20 g de borax dans 300 ml d'eau et 100 ml de dioxane est traitée dans une atmosphère d'argon avec 11,7 g de bromhydrate de dopamine et 25 ml de soude caustique 2îT. Une solution de 10,5 g de chlorure de o-nitrophénylsulphényle dans 25 ml de dioxane est alors ajoutée goutte h goutte avec 15 agitation à la température ambiante. Le pH de la solution est maintenu entre 9,3 et 9,8 par addition simultannée d'environ 30 ml d'hydroxyde de sodium 2ÎT . Le mélange est ensuite agité à la température ambiante pendant encore 2 heures. La solution aqueuse, qui contient le complexe d'acide borique de la ÏT-[(o-20 nitrophényl)thio] dopamine, est utilisé dans le procédé sans isolement du produit. Exemple A On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants : 71 38782 13 2111950 K-tûluènOBulphonyl-dopamine 100 mg lactose 61 mg amidon de mais - 30 mg polyvinylpyrrolidone 4 mg talc , 5 nig l'ingrédient actif est mélangé avec le lactose et l'amidon de mais et , après addition d'mie solution de polyvinylpyrrolidone dans 40 ml d'éthanol, le tout est granulé. Le granulat est desséché à 30°, mélangé avec du talc et mis sous forme de 10 comprimes.. Poids d'un comprimé " 200 mg Teneur en ingrédient actif d'un comprimé 100 mg Exemple B *15 On prépare des capsules de gélatine contenant les ingrédients suivants : K- ( t-but oxycarb onyl ) -d opara j ne 50 mg mamiitol . 98,5 mg acide stéarique 1,-5 mg » 20 Les irs^édients sont mélangés d'une manière homogène et versés dans des capsules de gélatine îTo. 2 avec une machine de capsulâtion. 25 Poids d'une capsule Teneur en ingrédient actif d'une capsule 150 mg 50 mg. 71 38782 14 KEYMDICATIOUS 2111950 1. Phénéthylamides de la formule générale dans laquelle R représente un groupe t-alcoxy iilférieur-carbonyle, 5-oxo-2-pyrrolidine-carbo-nyle, phénylsulfonyle qui peut être substitué 5 par un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phénylthio substitué.par un groupe nitro, et leurs sels. 2. La îf-(t-butoxycarbonyl)-dopamine et ses sels. 3. Le H-(3,4-dihydroxyph.énéthyl)-5-oxo-L-2-pyrrolidine~ 10 carboxamide et ses sels. 4. La ÎT- (p-toluènesulf onyl )-dopaniine et ses sels. 5. La (o-nitrophényl)thio]-dopamine et ses sels. 6. Procédé pour la préparation de phénéthylamides de la formule générale 71 387 P 2 15 2111950 dans laquelle R représente un groupe t-alcoxy inf é rie ur- carb onyle, 5 -•* ex o ~ 2 -pj^rr o 1 id ine - c arb o» nyJ.e, liat'nylsulf onyle qui peut être substitué par tm groupe alcoyle inférieur ou un groupe 5 phénylthio substitué par un groupe nitro, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on soumet un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I à une hydrolyse acide, ou en ce qu'on débenzyle un composé de la formule générale 0-^-A- CH2— CH2—ÏÏH—S1 O* (H) Z- dans laquelle R' représente un groupe t-alcoxy 10 ' inférieur-carbonyle, 5-oxo-2-pyrrolidinecarbonyle, N—bènzyloxy carb onyl—5-oxo—2—pyrrolidinè carb onyle ou phénylsulfonyle qui peut être substitué par de 1'alcoyle inférieur, ou en ce qu'on soumet un composé de la formule générale R-jCOO- _/~V CHpCH2— EUE" (ITI) R1C00 15 dans laquelle R" représente un groupe t-alcoxy inférieur carbonyle et R"1" représente un groupe alcoyle 2111950 à une hydrolyse basique douce, et, le cas échéant, en ce qu'on transforme le produit obtenu en un sel. 7. Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé 5 en ce qu'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule ou une substance de départ de la formule II ou III est utilisé R, R', ou R" représentant le troupe t-butoxycarbonyle. 8. Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique d'un composé 10 de la formule I ou une substance de départ de la formule II, R ou R' représentant le groupe 5-oxo-L-2-pyrrolidinecarbonyle ou ÎT-benzyloxycarbonyl-5-oxo-I»-2-pyrroli&inecarbonyle. 9. Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique d'un composé 15 de la formule I ou une substance de départ de la formule II, R ou R' représentant le groupe p-toluènesulfonyle. 10. Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I, R représentant un groupe (o-nitrophényl)- 20 thio. 11. Un procédé suivant l'une des revendications 6 à 10, caractérisé en ce qu'on utilise une solution d'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule I. 12. Un procédé suivant la revendication 11, caractérisé 25 en ce qu'on utilise une solution aqueuse et qu'on ajuste celle- ci à un pH d'environ-1 h 4 avec un agent acide. 16 71 38782 inférieur ou phényle % 13« Procédé pour la préparation de complexes d'acide borique de composés de la formule générale 71 38782 17 2111950 -KHTi' ' ' (la) dans laquelle R'11 représente un atone d'hydrogène, un groupe t-alcoxy inférieur-carbonyle, 5-oxo-2-pyrrolidinecarbonyle, phénylsxilf onyle qui peut être substitué par de 1'alcoyle inférieur ou un groupe phénylthio nitré, ou de sels de ces composés, dans lesquels complexes les deux groupes hydroxy phénoliques dans la formule la sont estérifiés avec de l'acide borique, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on traite la .dopamine de la formule 10 ou un sel correspondant avec de l'acide borique ou un borate en maintenant le pH au moins à environ 7 et, le cas échéant, en ce qu'on fait réagir le complexe d'acide borique obtenu avec un agent fournissant un groupe acide R''' tout en maintenant le pH au moins à environ 7. " 15 14» Un procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le complexe d'acide borique obtenu est traité avec tua agent fournissant' le groupe t-butoxycarbonyle. 71 38782 18 2111950 15. Un procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le complexe d'acide borique obtenu est traité avec un agent fournissant le groupe 5-oxo-L-2pyrrolidinecarbonyle. 16. Un procédé suivant la revendication 13, caractérisé 5 en ce que le complexe d'acide borique obtenu est traité avec un agent fournissant le groupe p-toluènesulfonyle. 17." Un procédé suivant la revendication 13» caractérisé en ce que le complexe d'acide borique obtenu est traité avec un agent fournissant le groupe (o-nitrophényl)thio. 10 18. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 6 à 17, les complexes d'acides boriques de composés de la formule générale ou les sels de ces composés, dans lesquels complexes les deux 20 groupes hydroxy phénoliques dans la formule la sont estérifiés avec de l'acide borique. 19. A titre .de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de la préparation selon l'une des revendications 6 à 17, les complexes suivant la revendication 18, 25 caractérisés en ce que R''' 'représente un atome d'hydrogène. HO 15 dans laquelle R'1* représente un atome d'hydrogène, un groupe t-alcoxy inférieur-carbonyle, 5-oxo~2-pyrrolidinecarbonyle, phénylsuifonyle qui peut être substitué par de l'aboyle inférieur ou un groupe phénylthio nitré, 71 31782 19 2111950 20. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans tin procédé de préparation selon l'une des revendications 6 à 17, les complexes suivant la revendication 18, caractérisés en ce que R1'1 représente le groupe t-butoxy- 5 carbonyle. 21. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 6 à '17, les complexes suivant la revendication 18, caractérisés en ce que R'1' représente le groupe 5-oxo-L-2- 10 pyrrolidinecarbonyle. 22. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 6 à 17, les complexes suivant la revendication 18, caractérisés en ce que R1'' représente le groupe p-toluène- 15 suifonyle. 23. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 6 à 17, les complexes suivant la revendication 18, caractérisés en ce que R''' représente le groupe (o-nitro- 20 phényl)thio. 24. Les produits obtenus suivant le procédé d'une des revendications 6 à 17. 25- A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 5. 25 26. Compositions ayant une action hypotensive, antipyré tique et anti-parkinson caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une des revendications 1 à 5 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 27. Compositions suivant la revendication 26, caracté- 30 risées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 10 à 1000 mg de substance active par unité de dosage. 71 38782 20 2111950 28. Compositions suivant la revendication 27, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous formes de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 29. Procédé pour la fabrication de préparations ayant 5 une action hypotensive, antipyrétique et anti-Parkinson caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 5 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, />» 10 et/ou des excipients. 30. Application des composés suivant l'une des revendications 1 à 5 comme agents hypotensifs, antipyrétiques et anti-Parkinson.