FR 2124468 A1 19720922 FR 7203740 A 19720204 72 03740 2124463 La présente invention a pour objet des 4-aryl-4-oxazo-line-2-ones et leur procédé de préparation. Les composés de l'invention se sont révélés des agents thérapeutiques utiles étant donné que quelques uns sont doués 5 d'une action stimulante marquée sur le système nerveux central et le tonus musculaire, tandis que d'autres possèdent une action myo-relâchante et sédative. Les composés de l'invention sont représentés par la formule générale suivante : 10 R (1) 15 HN 0 O dans laquelle K peut être un des groupes suivants 20 * // • - • -^-cl Cl / 25 OCH3 A \ Br , ^>- F,-/? \_CH , ^ \ 30 0CIi3 ,—> "S / \ 35_/ \ v_,,x et ', _ ^^ ^^ o Les 4-aryl-4-oxazoline-2-ones, (1) faisant l'objet de 40 l'invention, ont été préparées selon le schéma indiqué ci-dessus. 72 03740 2. 2124463 en cyclisant, sous des conditions variées, les carbamates de 2-aryl-2-oxo-éthyle (3) correspondants ; lesdits carbamates sont obtenus en traitant les 2-aryl-2-oxo-éthanols (2) avec du phosgène et de l'ammoniac (méthode a) ou bien avec de l'isocyanate de so-^ dium et de l'acide trifluoracétique (méthode b). C0C1„ + NH„ _ NaOH + HCi o —?—\ o ° y - 10 R-C-CH2-OH R-C-CH2~0-C-NH2—> CH3-COOH .. 15 20 30 35 -v7 NaCNO + F^C-COOH CH -C,H .-SO,,H -,HN O 3 3 6 4 3 / h 0 (1) la transformation des divers carbamates en les 4-oxazolin-2-ones-4-substituées correspondantes a été effectuée soit par simple solu-bilisation à froid dans NaOH aqueux à 10% et acidification successive (méthode A), soit par ébullition prolongée du carbamate dans de l'acide acétique (méthode B) ou bien avec de l'acide p-toluène-sulfonique (méthode C). L'acitivité myorelâchante ou myofconique des composés suivant l'invention a été trouvé? et étudiée au moyen d'essais "in 25 vitro" et "in vivo". Dans les essais en "vitro" on a mesuré leur action de contraction ou antagoniste par rapport aux contractions engendrées par le chlorure de baryum, sur un segment d'iléon de cobaye maintenu dans un bain convenablement préparé (test de l'organe isolé selon Magnus), en comparaison du chlorure de baryum et de la papavérine. Dans l'essai in vivo, en outre, le fait d'apprécier les variations du tonus général corporel chez la souris occasionnés par les divers composés, on a évalué quantitativement leur activité myotonique ou myorelâchante, en comparaison de celle de la "Physostigmine" un médicament d'origine naturelle ayant une action myotonique, et de la "Mefenesina" (3-(o-tolyloxy)-1,2-propa-nediol : un médicament connu ayant une action myorelâchante), en mesurant expérimentalement la force de préhension des animaux sur la base de la résistance montrée par eux pour en supporter une barre métallique de 20 g. L'action sur le système nerveux central a été étudiée 40 72 03740 2124468 par des tests de la motilitë spontanée et en évaluant l'accroissement ou l'antagonisme de l'hypnose induite par des barbituriques. Les résultats desdits essais ont mis en évidence que les 4-naphtyl-et les 4-diphénylyl-4-oxazoline-2-ones possèdent une 5 action myorelâchante et faiblement sédative plus prononcée que les médicaments de comparaison, tandis que les autres 4-aryl-4-oxazoli-ne-2-ones ont une action du type myotonique sur la musculature lisse ou striée laquelle atteint déjà avec la dose de 0,05 mg/kg un effet maximum, qui pour les médicaments de comparaison apparaît à 10 des doses nettement supérieures / Physostigmine 0,3 mg/kg, Cardia-zol ou Pentétrazole (D.C.I.) : 6,7,8,9-tetrahydro- 5H-tetrazolaze-pine : 1 mg/kg, (juanidine 7,0 mg/kg_/ ainsi qu'une activité stimulant le système nerveux central. En raison de leurs propriétés pharmacologiques et de leur faible toxicité, quelques uns des com-15 posés suivant l'invention sont des agents thérapeutiques utiles qui peuvent être utilisés dans la thérapie des myosthénies de natures diverses et comme médicaments anti-fatigue, tandis que les 4-naph-tyl- et le 4-diphënylyl-4-oxazoline-2-ones constituent des médicaments myorelâchants antispasmiques et sédatifs. 20 II résulte des essais "in vivo" et "in vitro" effectués au cours de l'expérimentation pharmacologique, que les 4-naphtyl et les 4-diphénylyl-4-oxazoline-2-ones trouvent une.utile application comme agents déprimants les centres spinaux moteurs dans les états myocloniques et tétaniques et dans les simples contrac-25 tures musculaires de différentes origine et nature ; pour les autres 4-aryl-4-oxazoline-2-ones qui, au contraire, ont démontré un très remarquable effet parasympatique semblable en particulier sur la musculature lisse et striée, le domaine d'application thérapeutique inclut les formes d'atonie intestinale et vessicale, en par-3 0 ticulier post-opératoires, l'iléum paralityque, la miastenie grave, et encore des indications mineures comme le megacolon, l'acalasie oesophagique, l'intoxication par ganglio-plegiques et par curaro, etc. Les exemples suivants illustrent la préparation de quel-35 ques composés faisant objet de la présente invention. EXEMPLE 1 ^ Carbamate de 2-phényl-2-oxoéthyle (Formule 3, R = —^ ) méthode a} V (f 40 A une solution de 10 g de 2-phényl-2-oxo-éthanol dans 72 03740 4. 2124463 un mélange de 100 ml de benzène anhydre et 20 ml de diméthyl-aniline récemment distillée, on ajoute lentement, en refroidissant à 0°C et en agitant, 40 ml d'une solution à 20% de phosgène dans du toluène. Une fois terminée l'addition, on agite à la température ambiante pendant 15 minutes et ensuite on refroidit à nouveau à 0°C et on fait passer dans le mélange un courant d'ammoniac gazeux jusqu'à la saturation. Le solide obtenu est recueilli, lavé avec de l'eau et recristallisé dans du benzène. On obtient 7,55 g de cristaux, F = 149°-152°C. Méthode b) ; A une solution de 2 g de 2-phényl-2-oxo-éthanol et 1,4 g d'isocyanate de sodium dans 20 ml de benzène anhydre on ajoute goutte à goutte 2,1 ml d'acide trifuloroacétique. Le mélange Qt réaction est maintenu sous agitation pendant 3 heures environ à la température ambiante. On dilue ensuite avec de l'eau, on sépare la couche organique et on sèche sur MgSO^. Le solvant est évaporé sous pression réduite, à une température de 40°-50°C. Le résidu qui se solidifie est recueilli, lavé avec de l'éther de pétrole et cristallisé dans du benzène. On obtient 1,950 g de produit F = 149°-152°C. EXEMPLE 2 7' - / \ 4-phényl-4-oxazoline-2-one (formule 1, R = ) M'T.J Méthode A : 2 g de carbamate de 2-phényl-2-oxo-éthyle sont dissous à la température ambiante dans 15 ml d'une solution à 10% de NaOH. Par une acidification très prudente de la solution, on sépare le produit, lequel est recueilli, lavé par de l'eau et cristallisé dans du benzène. On obtient 1,7 g de cristaux F = 151°-153°C. Méthode B) 5 g de carbamate de 2-phényl-2-oxo-éthyle sont chauffés sous reflux pendant 5 heures dans 30 ml d'acide acétique glacial. Après le refroidissement, le mélange de réaction est versé dans une solution de Na^CO^ et glace. Le précipité formé"est recueilli et cristallisé dans du benzène. On obtient 4,2 g de cristaux F = 151°—153 °C. Méthode C : 5 g de carbamate de 2-phényl-2-oxo-éthyle et 100 mg d'acide p-toluène sulfonique sont chauffés au reflux pendant t heures dans 5 0 ml de toluène en employant un récipient de réaction permettant d'éliminer de la solution l'eau qui se forme pendant la réaction. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite ; on recueille le précipité qui s'est formé et on cristallise dans du benzène. On obtient 4 g de produit F = 15l°-153°C. 72 03740 5. 2124468 Suivant les méthodes générales a), b) et A), B) et C) décrites dans les exemples 1 et 2, on a respectivement préparé les carbamates de 2-aryl-2-oxo-éthyle et les 4-aryl-4-oxazoline-2-ones de la présente invention, les caractéristiques de ces compo-5 ses sont données ci-après. 1) Carbamate de 2-phényl-2-oxo-éthyle / (formule 3, R = —J ) w 10 Cristaux incolores purifiés dans du benzène, F = 149°-152°C. 2) Carbamate de 2-(4'-bromophényl)-2-oxo-éthyle (formule 3, R = Br — — ) \=_/ Cristaux incolores purifiés dans de l'éthanol à F = 195-198°C. 3) Carbamate de 2-(4'-chlorophényl)-2-oxo-phényle 15 20 (formule 3, R = Cl v_) 4) Carbamate de 2-(4'-fluorophényle)-2-oxo-éthyle (formule 3, R = F—'/ 1 \ _ / 25 Cristaux incolores purifiés dans du benzène, F = 166°-168°C. 5) Carbamate de 2-(4'-méthylphênyl)-2-oxo-éthyle ... A (formule 3 , R = H^C ^ ) 30 Cristaux incolores purifiés dans de l'éthanol, F = 183°-185°C. 6) Carbamate de 2-(2',5'-diméthoxyphényl)-2-oxo-éthyle /" -X°CH3 (formule 3, R = // vs_ ) 35 OCH3 Cristaux incolores purifiés dans du benzène, F = 140-142°C 7) „arbamate de 2-(dîphényly! -?-oxo-éthyie (formule 3, R = ^ >— ) 5 10 15 25 72 03740 6' 2124468 Dans la réaction de préparation de ce composé, on a employé comme sol/ant le 1,2 diméthoxyéthane. C istaux incolores purifiés dans de l'acétate d'éthyle, F = 190°-20 5°C avec sublimation. 8) Carbamate de 2-(1'-naphtyl)-2-oxo-éthyle (formule 3, R = |! j) Cristaux incolores purifiés dans du benzène, F = 180°-183°C. 9) Carbamate de 2-(2'-naphtyl)-2-oxo-éthyle r' (formule 3, R =j Cristaux incolores, purifiés dans du benzène, F = 165°-167°C. 10) 4-phényl-4-oxazoline-2-one (formule 1, R = v - ) 20 Cristaux incolores purifiés dans du benzène, F = 151°-153°C. 11) 4-(4'-bromophényl)-4-oxazoline-2-one (formule 1, R = Br x } ) \= / Cristaux incolores purifiés dans de l'acétone F = 248-250°C. 12) 4-(4'-chlorophényl)-4-oxazoline-2-one (formule 1, R = Cl-/ ^ 30 35 Cristaux incolores purifiés dans de l'éthanol, F = 26Q°-263°C. 13) 4-(2'-chlorophényl)-4-oxazoline-2-one ^ Cl (formule 1, R = (y ) V —y ' Cristaux incolores purifiés dans de l'éthanol, F = 207°-209°C. 14) 4-(4'-fluorophényl)-4-oxazoline-2-one 40 (formule 1, R = F 7. 72 03740 2124468 Cristaux incolores purifiés dans du benzène, F = 210°-212°C. 15) 4-(41-mëthylphényle)-4-oxazoline-2-one (formule 1, R = H_,C - Cristaux incolores purifiés dans de l'acétate d'éthyle, F = 196-200°C. 16) 4-(2',5'-diméthoxyphényl)-4-oxazoline-2-one 0CH3 10 (formule 1, R = ^ ) V 0CH3 Cristaux incolores purifiés dans de l'éthanol, F = 218°-220°C 17) 4-diphénylyl-4-oxaz oline-2-one 15 - / \\ / \'\ (formule 1, R = 'v j—V / ) \ / \ — / Cristaux incolores purifiés dans de l'éthanol, F = 219°-224°C 18) 4-(21-naphtyl)-4-oxazoline-2-one 20 f (formule 1, R = ^ ^ Cristaux incolores purifiés dans du benzène, F = 202°-204°C. 19) 4-(1'-naphtyl)-4-oxazoline-2-one (formule 1, R = ^ Cristaux incolores purifiés dans de l'éthanol, F = 180-183°C. 72 03740 2124468 REVENDICATIONS 1. Composés de fommule générale Vn HN O \ / ii O 10 (1) dans laquelle R est l'un des groupes suivants 15 :/ - ci W Cl ; 20 25 Br, —F, CH3 2. Procédé de préraration des composés suivant la re-30 vendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser les carbamates de 2-aryl-2-oxo-éthyle correspondants. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les carbamates de 2-aryl-2-oxo-éthyle sont obtenus en faisant réagir les 2-aryl-2-oxo-éthanols correspondants avec du phos- 35 gene et de l'ammoniac. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérise en ce que les carbamates de 2-aryl-2-oxo-éthyle sont obtenus en faisant réagir les 2-aryl-2-oxo-éthanols correspondants avec de l'iso-cyanate de sodium et de l'acide trifluoroacétique. 40 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en 72 03740 9. 2124468 ce que la cyclisation est obtenue par dissolution du carbamate de 2-aryl-2-oxo-éthyle correspondant à froid dans une solution aqueuse de NaOH, et acidification avec HC1 la 4-aryl-4-oxazoline-3-one étant recueillie sous forme de précipité. 5 6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la cyclisation est obtenue par traitement à l'ébullition du carbamate de 2-aryl-2-oxo-éthyle correspondant avec de l'acide acétique. 7. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en 10 ce que la cyclisation est obtenue par traitement du carbamate de 2-aryl-2-oxo-éthyle correspondant avec de l'acide p-toluène-suifo-nique. 8. Médicament- ayant notamment une activité sur le système nerveux central, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de 15 principe actif un composé selon la revendication 1.