FR 2130372 A1 19721103 FR 7209373 A 19720317 72 09373 1 2130372 Dans le DOS 1.670.095 on a décrit des dérivés de Nitrofuryle-triazolo [ w-" j -pyridazine qui sont substitués par un groupement amino éventuellement acylé et qui présentent des propriétés micro-bicides et en particulier une activité antibactérienne dans l'uri-5 ne. On a maintenant trouvé que l'activité dans llurine des dérivés de nitrof uryl-thiazolo j] 4,3-bJ pyridazine peut Stre accrue dans une mesure surprenante pour l'homme de métier, si on substitue des groupements alkyle divers sur le groupement amino mentionné plus haut. 10 La présente invention a en conséquence pour objet des dérivés de nitrofuryl-(j4,3-b]j -pyridazine de formule générale (I) 0oN- J, ^ -O» ^ ^(CH=CH) -Het-N (I) 15 * ^ 1^ n \R 2 dans laquelle : I est un atome d'oxygène ou de soufre; Het représente le système cyclique triazolo- [,4>3-b3 -pyridazine, 20 n est le nombre 0 ou 1, . et Rg représentent un reste cycloalkyle ayant 5 à 7 atomes de carbone ou un reste hydrocarboné saturé ou non, qui peuvent être éventuellement substitués par des groupements aryle, hydroxyle, mercapto, alkoxy de bas poids moléculaire, alkyl-mercapto de bas 25 poids moléculaire, morpholino, furyle ou des groupements amino éventuellement alkylés ou acylés, les deux restes R^ et R^ pouvant former ensemble avec l'atome d'azote des noyaux pipéridine, pipé-razine, pyrrolidine ou morpholine, éventuellement substitués par des groupements hydroxyle, carboxyle, alkyle o.u hydroxyalkyle, les 30 restes R^ et R2 pouvant aussi représenter de l'hydrogène. L'invention vise aussi les sels de ces dérivés compatibles au point de vue physiologique, ainsi qu'un procédé pour la fabrication de ces composés. L'invention vise encore l'utilisation de ces composés pour la 35 préparation de médicaments à action microbicide, ainsi que les médicaments contenant une certaine teneur en combinaisons de la formule générale (I). _ _ Le groupement cyclique triazolo L4,3-b J pyridazine est dans la formule (I) de préférence substitué dans les positions 3 ou 6. 40 Les nouveaux composés possèdent suivant l'invention des proprié 72 09373 2 2130372 tés antimicrobiennes particulièrement intéressantes notamment vis à vis des espèces suivantes : Escherichia Coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas.,aeruginosa et Proteus mirabilis. Ces combinaisons présentent une activité 5 antibactérienne extrêmement élevée dans l'urine et conviennent par conséquent particulièrement bien pour le traitement des infections par voie urinaire. La 3-(5-nitro-2-furyl)-6-diméthylamino-»-triazolo ^4,3-b]] pyridazine s'est révélée particulièrement efficace car elle présente 10 vis à vis des coli bacilles une activité (dans l'urine de rat) plus de 30 fois plus élevée que celle de la nitrofurantolne. Il y a lieu d'autre part de noter la faible toxiôité des combinaisons de formule I. Les nouvelles combinaisons de formule I sont préparées de fa-15 çon en soi connue de différentes façons : a) On fait réagir des combinaisons de formule générale II 20 °2NX , j" (CH=CH) -Het-Hal (II) n dans laquelle X, n et Het ont la môme signification que ci-dessus et Hal est un atome d'halogène, avec des combinaisons de formule générale (III) : 25 Y - N (III) • X R5 dans laquelle R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène ou représentent les restes R^ et R^ et Y est un atome d'hydrogène ou un groupement 30 formyle, et dans le cas où R^ et/ou R^ est de l'hydrogène, on substitue éventuellement le groupement amino par un ou deux 4es restes R^ et Rg« b) On soumet à une nitration des combinaisons de la formule générale IV 35 *1 (IV) I jL (CH=»CH) -Het-N 1 XR 2 40 dans laquelle X, n Het, R^ et Rg ont la i&Sme signification que 72 09373 3 2130372 ci-dessus. c) On soumet à la cyclisation des combinaisons de la formule générale V ,0- ( CH= CH ) - ON-NH- n I J \ N. / W- W h R. (V) dans laquelle I, n, R^ et Rg ont la même signification que ci-des-10 sus et Rj est de l'hydrogène ou un groupement hydroxy ou un groupement amino. d) Dans le cas où n = 1, on condense des combinaisons de formules générales VI ou VI' 15 20 (VI'-) dans lesquelles R^ et Rg ont la signification indiquée, avec des aldéhydes de formule générale VII vtjL- X dans laquelle 1 a la même siginfication que ci-dessus ou avec un dérivé réactif de ces aldéhydes et si on le désire on les trans-30 forme en un sel physiologiquement compatible. La réaction des combinaisons (II) avec des combinaisons (III) s'effectue de façon usuelle dans un solvant organique polaire, de préférence à température élevée. On peut cependant dans bien des cas se dispenser d'employer tin solvant et faire réagir les combi-35 naisons II dans un excès de l'amine III. Comme solvant polaire on utilise par exemple un alcool de bas poids moléculaire tel que le méthanol ou un éther cyclique comme le dioxane. Lorsque dans les combinaisons III Y représente un groupement fonnyl-, celui-ci est coupé durant la réaction de sorte qu'il ne se 40 retrouve plus dans le produit final. 72 09373 4 2130372 La substitution des groupements amino primaires ou secondaires s'effectue de la façon usuelle par exemple avec des halogénures correspondants des restes R^ et R2» Dans le cas où R^ et/ou Rg doivent être un reste méthylol on peut aussi utiliser le formaldé-5 hyde comme agent alkylant. La nitration des combinaisons IV s'effectue à l'aide d'acide nitrique concentré en présence d'un agent déshydratant comae par exemple de l'acide sulfurique concentré ou de l'anhydride acétique à des températures aussi basses que possible. 10 Les groupements acétyle introduits éventuellement dans la molécule peuvent être éliminés après coup de façon aisée par hydrolyse acide. Les combinaisons de la formule V utilisées comme matières premières sont obtenues dans le cas où R^ est de l'hydrogène par con-15 densation des aldéhydes correspondants avec des 3-hydrazinopyrida-zines substituées en 6. La cyclisation oxydante est effectuée à l'aide d'un agent oxydant doux parmi lesquels le tétracétate de plomb et le chlorure ferrique sont particulièrement recommandables. La réaction est effectuée au sein de solvants organiques polaires 20 comme par exemple l'acide acétique glacial ou l'alcool, à la température ambiante ou avec chauffage. Les combinaisons de formule V dans lesquelles R^ est un groupement amino sont obtenues par condensation des imidoéthers correspondants avec des 3-hydrazino-pyridazines correspondantes substi-25 tuées en 6. La cyclisation peut dans ce cas être effectuée par simple chauffage dans un solvant indifférent ou par traitement avec des acides minéraux aqueux, partiellement déjà à la température ambiante. La cyclisation des combinaisons de la formule (V) dans lesquel-30 les R^ est un groupement hydroxyle est effectuée de préférence par chauffage avec des agents déshydratants tels que l'anhydride acétique ou l'acide polyphosphorique. Dans bien des cas elle peut cependant déjà s'effectuer par ébullition dans des solvants inertes à haut point d'ébullition tels que toluène ou xylène. Les com-35 binaisons (V) dans lesquelles R^ est un groupement hydroxy sont préparées par acylation des hydrazino-pyridazines correspondantes avec l'acide carboxylique correspondant ou avec des dérivés réactifs de ceux-ci. Comae dérivés réactifs des aldéhydes utilisés dans la prépara-40 tion selon d/ ci-dessus on choisit par exemple des dérivés diacy- 72 09373 5 2130372 lés notamment des diacétates qui peuvent être mis à réagir avec les combinaisons (VI) par exemple dans l'anhydride acétique. Comme sels compatibles au point de vue physiologique on peut citer les chlorures, sulfates, phosphates, tartrates, citrates ou 5 acétates qui sont préparés de façon connue en soi (par exemple par neutralisation avec les acides correspondants). Les combinaisons de la formule I qui contiennent des groupements carboxyle dans les restes R^ et/ou R2 forment avec les groupements basiques de la molécule des sels internes. Dans le cas où les 10 groupements acides sont cependant prépondérants ceux-ci peuvent en vue de la préparation de sels compatibles au point de vue phar-macologique être neutralisés par des bases organiques ou minérales comme par exemple les hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux, les carbonates ou les aminés. 15 Dans bien des cas il est avantageux de réaliser les substitutions souhaitées seulement après l'élaboration du groupement • nitrofuryl-triazolo-pyridazine à partir de substitutions moins fragiles. Ainsi par exemple un groupement hydroxy peut être apporté par l'hydrolyse d'un groupement acyloxy ou d'un atome d'halogène 20 ou encore par la diazotation et 1'ébullition d'un groupement amino. Un groupement amino est durant la réaction avantageusement protégé par acétylation ou introduit après coup par aminolyse d'un substituant halogéné. Inversement on peut obtenir après coup des groupements acylami-25 no ou acyloxy de la façon usuelle par acylation de groupements amino ou hydroxylés. Le groupement alkoxy peut être introduit le plus simplement par alcoolyse d'un substituant halogéné. Les substances I peuvent se présenter sous la forme liquide ou solide pour être administrées par voie orale ou par injection. 30 Comme véhicule pour l'injection, on utilise avantageusement de l'eau contenant les ajouts usuels dans les solutions injectables, tels que des stabilisants, des agents favorisant la dissolution et/ou des tampons. Ces additifs sont par exemple des tampons à base de tartrate ou de borate, de l'éthanol du diméthylsulfoxyde, 35 des formateurs de complexes (comme l'acide éthylène diamine tétra-cétique) des polymères à haut poids moléculaire (comme le. poly-éthylène-oxyde liquide) pour l'ajustement de la viscosité. Les substances support sont par exemple l'amidon, le lactose, la man-nite, la méthylcellulose, le talc, la silice finement dispersée, 40 les acides gras de poids moléculaire élevé (comme l'acide stéari- 72 09373 6 2130372 que), la gélatine, l'Agar-Agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales, les polymères solides de poids moléculaire élevé (comme les polyéthylène-glycols). Pour l'administration par voie orale, les préparations 5 peuvent si on le désire contenir des substances donnant du goût ou sucrées. Pour l'utilisation par voie externe on peut aussi utiliser les substances I selon l'invention, sous la forme de poudres ou de pommades. De ce but on les mélange avec des diluants pulvérulents physiologiquement compatibles comme par exemple ceux qui 10 sont usufels pour constituer les pommades. Dans les exemples qui suivent on donne des détails supplémentaires sur la mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(diméthylol-amino)-a-triazolo- [4,3-bl 15 pyridazine : 2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo £ 4,3-b^ pyridazine sont mis en suspension dans 10 cm^ de diméthylformamide et agités pendant 1 heure à 80-85°G après addition de 37 g de solution aqueuse de formol à 37 20 On traite ensuite par du charbon actif et on essore à chaud. Dans le filtrat refroidi on recueille 0,7 g de 3-(5-nitro-2-furyl) -6-(diméthylol-amino)-«-triazolo Q 4,3-b]J pyridazine sous forme d'une poudre jaune qui est séchée à 60°C P.F. 301°C (avec décomposition). 25 Le produit de départ 3-(5-nitro-2-furyl)-6-amino-«-triazolo [_4*3-bJ pyridazine est obtenu comme suit : 6 g de 3-hydrazino-6-chloro-pyridazine sont dissous dans 20 cm^ d'éthanol et 20 cm^ d'eau. On ajoute 3 cm^ d'acide acétique glacial on chauffe jusqu'à dissolution au bain-*arie on ajoute 4 g 30 de furane-2-aldéhyde, on chauffe encore 10 minutes au bain-marie, on essore après refroidissement les cristaux formés, on les 3,ave avec un mélange l/l éthanol/eau et finalement avec de l'éther et on obtient ainsi 8,8 g de 3-furfurylidènehydrazino-6-chloro-pyri-dazine; P.F. 222/225°C. On introduit ensuite en agitant 4 g de 35 3-furfurylidènehydrazino-6-chloro-pyridazine à 70°C dans une solu- 3 tion de 25 g de chlorure ferrique hexahydrate dans 80 cnr de dio-xane; on agite encore pendant 3 heures à 75-80°C, on évapore ensuite le dioxane sous vide, on mouille le résidu de l'évaporation avec 70 cm^ d'eau. On essore après refroidissement le produit so-40 lide et on le sèche à 80°C sous vide, ce qui fournit 3 g de 72 09373 7 2130372 3-(2-furyl)-6-chloro-*-triazolo £4,3-b]J pyridazine. P.F. 174 à 178 °C. On fait réagir 29,9 g de 3-(2-furyl)-6-chloro-*-triazolo-Q4>3-bj pyridazine avec 300 cm^ de so^u^^n^c^e^use drammoniac 5 saturée à froid (0 à -5°C) pendant 5 heures7cï" l'autoclave. On essore le produit formé après le refroidissement, on lave ce dernier avec de l'eau et on obtient après séchage 23,9 g d'une substance solide que l'on dissout à chaud dans 300 cm^ de méthanol. On pu- S. rifie sur charbon actif et on filtre à chaud. Après distillation 10 du filtrat sous vide on obtient 22,3 de 3-(2-furyl)-b-amino-«-triaaolo ^4,2-bJ pyridazino brute P.F. (214/216°C) que l'on met à bouillir à reflux pendant 30 minutes dans 223 cm^ d'anhydride acétique. A une température de 0 à -5°C, on fait tomber goutte à goutte dans la suspension en 30 minutes environ un mélange préparé 15 à -10°C de 50 cœ^ d'acide sulfurique concentré et de 3*15 g d'acide nitrique à 100 fi. On agite encore pendant 1 heure à 0° -5°C, on verse enfin sur de la glace, on essore la 3-(§-nitro-2-furyl)-6-acétamido-»-triazolo£ 4,3-tf] pyridazine brute qui précipite en jaune. On lace ce produit à l'eau et on le sèche. On obtient 20 22,17 g P^F. 296/298°C (décomposition). 3 10 g du produit ainsi obtenu sont mis à bouillir avec 50 cnr d'acide acétique glacial et 50 cm-* d'acide chlorhydrique 5N pendant 1 heure à reflux. On évapore sous vide, on reprend le résidu avec 50 cm^ d'eau, on ajoute jusqu'à réaction franchement basique une 25 solution concentrée d'ammoniaque, on agite bien, on essore le résidu insoluble, on le lave à l'eau et on le sèche à 80°C sous vide. On obtient 8 g de 3-(5-nitro-2-furyl}-6-amino- «-triazolo [_4,3-b3 pyridazine. P.F. 3lO-315°C (décomposition). 30 Exemple 2 A- 3-(5-nitro-«fcfuryl)-6-*hydroxyéthyl-amino)-»-triazolo- [ 4,3-b} - pyridazine : On met en suspension 2,32 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-«-triazolo [4,3-b]] pyridazine dans un mélange de 25 cm"^ de dioxane et 25 cm^ de méthanol. On ajoute 12,4 g de p-amino-éthanol, on 35 fait bouillir 1 hetire à reflux. On essore après refroidissement le cristallisât, on le lave avec un mélange dioxane/méthanol l/l et on fait cristalliser à partir de 200 cm^ de dioxane aqueux à 80 %, après addition de charbon actif. On obtient ainsi 0,85 g de 3_(5-nitro-2-furyl)-6-fe-hydroxyéthylamino)-*-triazolo [4,3-bJ - 72 09373 8 2130372 pyridazine sous forme d'une poudre jaune. P.F. 284-285°C. La 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-*-triazolo- [ 4,3-b] pyridazine utilisée comme matière première est préparée par cyclisation oxydante de l-(5-nitrofurfurylidène)-2-(3-chloro-6-pyridazinyl)-hy-5 drazine (P.F. 250-254°C) avec du tétracétate de plomb, avec un rendement de 79 %• P.P. 222-226-C (DMF). De façon analogue, on obtient à partir de chaque fois 2,32 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-*-triazolo [ 4,3-^b] pyridazine : B- par réaction avec 15,6 g de diéthylaœine, 0,9 g de 10 3-( 5-nitro-2-furyl )-6-diéthylamino-.g-triazolo [ 4.3-bl -pyridazine P.F. 222-224°C (Dioxane; C- par réaction avec 18,2 g de morpholine, 2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-morpholino->-triazolo L 4.3-bj -pyridaxine P.F. 286-288°C (Dioxâne/eau 4/l); 15 D- par réaction avec 6,2 g de pyrrolidine, 2 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(N-pyrrolidinyl)-*-triazolcrl 4.3-bl -pyri-dazine qui après recristallisation dans 50 cm^ de diméthylforma*i-de avec addition de charbon actif, fond à 294-296°G; E- par réaction avec 17,4 cm^ d'éthylamine aqueuse à 33 % dans 20 40 cm^ de dioxane/méthanol l/l, 1,45 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-éthylamino-S-triazolo [4.3-bl -pyridazine qui après recristallisation dans 170 cm^ de dioxane aqueux à 80 % avec addition de charbon actif fond à 294-296°C. Exemple 3 25 3-(5-ni tro-2-furyl)-6-(bis-B-hydroxyéthyl-amino)-a-triazolo-[4.3-b] -pyridazine 2,32 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-a-triazolo- [4,3-b] - 3 pyridazine en solution dans 20 cnr de pyridine chaude sont chauffés 1 heure à 1009C avec 2,38 g de diéthanol aminé; on évapore 30 la solution sous vide, on reprend le résidu avec de 1'eau et on recristallise l'insoluble (2,5 g) dans 40 cm^ de dioxane aqueux à 80 % après addition de charbon actif, ce qui fournit 1,3 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(bis-p-hydroxyéthyl-amino)-»-triazolo-[4,3-bJ -pyridazine, sous forme d'une poudre jaune. P2F. 214-35 216°C. Exemple 4 3- (5-nitro-2-f uryl )-6-allylamino-»-triazolo- [4.3-bJ -pyridazine : On additionne 1,3 g de 3-(5-nitro-2-fury1)-6-chloro-#-triazolo 40 [4,>bJ -pyridazine dissous dans 25 cm^ de dioxane chaud, de 72 09373 9 2130372 10 cm? de méthanol, on ajoute à 65 °C environ 1,9 "cm? d'allylamine, on agite pendant 2 heures à cette température, on essore encore à chaud le précipité cristallin, on le lave au dioxane et à l'eau et on recristallise dans 10 cnr5 de diméthylformamide, ce qui four-5 nit 0,77 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-b-allyl-amino-s-triazolo-l_ 4,3-$ pyridazine. P.F. 288°C (formation de mousse). Exemple 5 A- 3-(5-nitro-2-furyl)-6-diméthylamino-g-triazolo- T 4.3-b] -pyri-dazine : 3 10 On fait bouillir à reflux pendant 11 heures dans 30 cnr de N,N-diméthylformamide, 2,0 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-P-triazolo- 4,3-b] -pyridazine. Après refroidissement on essore le précipité cristallin. On obtient 1,8 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-diméthylamino-a-triazolo-[]4,3-b] -pyridazine homogène d'après la 15 chromatographie en couche mince. P.F. 282-284°C - rendement 66 $ de la théorie. B- De façon analogue on peut obtenir : la 3-(5-nitro-2-thiènyl)-ô-diméthylamino-*-triazolo-£ 4,2-b] -pyridazine. P.F. 306-308°C. 20 Le produit de départ 3-(5-nitro-2-thiènyl)-o-chloro-s-triazolo-[4,3-b] -pyridazine est préparé de la façon suivante : la 3-bydrazino-6-chloro-pyridazine est mise à réagir avec du 5-nitro-2-thiophènaldéhyde et la 3-(5-nitro-2-thiènylidène)-hydra-zino-6-chloro-pyridazine (P.F. 306-308°C , décomposition) obtenue 25 est cyclisée dans de l'acide acétique glacial avec du tétracétate de plomb. On obtient la 3-(5-nitro-2-thiènyl)-b-chloro-s-triazolo-[[4,3-b] 4pyridazine, de P.F. 215-217°C Exemple 6 3- [ 2—(5—nitro—2—furyl)—vinylJ -6-diméthylamino-*-triazolo- 30 [ 4.3-b. -pyridazine On chauffe à reflux pendant 10 heures dans 15 cm? de diméthylformamide 1,5 g de 3-[ 2-(5-nitro-2-furyl)-vinylJ -b-chloro-*-triazolo £4,3-b] -pyridazine; on ajoute du charbon actif, on filtre et on refroidit. On obtient ainsi 0,5 g de 3-[ 2-(5-nitro-2-35 furyl)-vinyl ] -6-diméthylamino-s-triazolo- [4,3-b]-pyridazine sous forme de cristaux jaune-orangé homogène à l'analyse chromato-graphique et fondant à 235-239°C. Le produit de départ 3- f2-(5-nitro-2-furyl)-vinylJ -6-chloro-«—triazolo- [4,3-bJ -pyridazine fondant à 212-215°C est préparé de la façon suivante : 72 09373 io 2130372 On fait réagir de la façon usuelle avec de l'oxychlorure de phosphore la 6-hydroxy-3- [2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl] -«-triazolo- [_4,3-b] -pyridazine (fondant avec décomposition à 3l3°C) voir DOS 1.545.598. 5 Exemple 7 A- 3-(5-nitro-2-furyl)-6-diméthylamino-*-triazolo- Ç 4.3-b] -pyridazine : On dissout 5 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-»-triazolo-£4,3-b] -pyridazine dans 100 cm? de diméthylformamide à 50 °C. On 10 fait ensuite passer dans la solution 3 g de diéthylamine gazeuse on agite 30 minutes, on refroidit et on sépare le produit cristallisé. Après recristallisation dans la diméthylformamide en présence de charbon actif, on obtient 4,3 g (82 % de la théorie) de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-diméthylamino-s-triazolo [4,3-b] -pyridazine 15 de P.F. 283-285°C. Le point de fusion du mélange avec le produit obtenu suivant l'exemple 5 est sans abaissement. De façon similaire on obtient : B- avec le p-méthylamino-éthanol 3- (5-nitro-2-furyl)-6-(N-méthyl-N-B-hydroxyéthyl-amino)-«-tria-zolo [ 4.3-b. pyridazine. P.F. 248-250°C 20 G- avec la pipéridine 3-(5-nitro-2-furyl)-6-pipéridino-»-triazolo [ 4.3-b]pyridazine P.F. 235-238°C D- avec la 4-hydroxypipéridine 25 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(4-hydroxy-pipéridino)-»-triazolo L4.3-b] pyridazine. P.F. 2ôl-263°C E- avec la 4-méthylpipéridine 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(4-méthyl-pipéridino)-a-triazolo £4.3-b] pyridazine. P.F. 220-222°C 30 F- avec la N-méthylpipérazine 3- ( 5-ni tro- 2-furyl ) -6- ( 4-méthyl-l-pipérazinyl )-«>-triazolo- . 4. 3-b] -pyridazine. P.F. 249-250 °C. G- avec la 4-fi-hydroxyéthylpipéraaine 3- ( 5-nitro-2-f uryl )-6- ( 4-(3-hydroxyéthyl-l-pipérazinyl )-*-tria- 35 zolo- _ 4.3-bl pyridazine. P.F. 231-233°C. H- avec la 4-p-hydroxyéthylpipéridine 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(4-3-hydroxyéthyl-pipérldino)-a-triazolo-[4.3 -bl -pyridazine. P.F. 178-181 °C. 72 09373 2130372 I- avec la 4-carboxypipéridine 3-(5-nit ro-2-furyl)-6-(4-carboxy-pipéridino)-s-triazolo- [ 4.3-U pyridazine» P.F. 275 °C (décomposition) J- avec la N,N-diméthylamino-éthylendiamine ■ 5 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(B-N,N-diméthylaminoéthylamino)-a-triazolo- [ 4.3-b pyridazine. P.F. 250-255°C (décomposition) K- avec la N,N-diéthylaminoéthylendiamine 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(B-N.N-diéthylaminoéthylamino)-g-triazolo-L4.3-bl pyridazine. P.F. 217-221 °C 10 L- avec la 3-N,N-diéthylaminopropylamine 3-(5-nitro-2-furyl)-6-( \ -N.N-diéthylaminopropylamino)-«-triazolo- [4.3-bl pyridazine. P.F. 195-197°C. M- avec la H -méthoxypropylamine 3-(5-nitro-2-furyl)-6-( V-méthoxypropylamino)*-triazolo-L 4.3-tJ 15 pyridazine. P.F. 248-250°C. N- avec la Y-hydroxyprppylamine 3-(5-nitro-2-furyl)-6-( V-hydroxypropylamino)-*-triazolo- .4.3-b"] pyridazine. P.F. '258-260°C (décomposition) 0- avec la méthylamine 20 3-(5-nitro-2-furyl)-6-méthylamino-g.-triazolo- [ 4.3-b] pyridazine P.F. 306 °C P- avec la cyclofeexylamine 3-(5-nitro-2-furyl)-6-cyclohexvlamino-g.-triazolo- [4.3-bJ pyridazine. P.F. 286°C. 25 Q- avec la cyclopentylamine 3-(5-nitro-2-furyl)-6-cvclopentylamino-»-triazolo- E4.3-b ] Pyridazine . P.F. 283 °C. R- avec la p-morpholinoéthylamine 3-(5-nitro-2-furylj-6-(B-morpholinoéthylamino)-&-triazolo-30 [, 4,2- i -pyridazine. P.F. 260-262°C (décomposition) S- avec la -morpholinopropylamine 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(\-morph^linopropylamino)-s-triazolo-I 4.3-bl -pyridazine. P.F. 229-231°C T- avec le furfurylamine 35 3-(5-nitro-2-furyl)-6-furfurylamino->»-tria2olo [ 4.3-3-pyridazine P.F. 293°C (décomposition). 72 09373 " 2130372 Exemple 8 3-diméthylamino-6-(5-nitro-2-furyl)-a-trlazolo-f 4.3-b] -pyridazine: On dissout dans 28 cm? d'acide sulfurique concentré 2,8 g de 5 3-diméthylamino-6-(2-furyl)-»-triazolo-[ 4,3-b] -pyridazine et on soumet à la nitration à -10 °C à l'aide d'un mélange de 1,02 cm? d'acide nitrique à 100 $ dans 2S cm? d'acide sulfurique concentré. Après agitation pendant 1 heure on verse sur de la glace, on neutralise la. solution par l'ammoniac et on essore le précipité. 10 Après cristallisation dans la diméthylformamide on obtient des cristaux bruns homogènes d'après la chromatographie en couche mince, de 3-diméthylamino-6-(5-nitro-2-furyl)-»-triazolo (_ 4,3-b] -pyridazine qui fondent à 197-201°G avec décomposition. Le poids moléculaire désiré est confirmé au spectrographe de masse. 15 Le produit de départ 3-diméthylamino-6-(2-furyl )-*-triazolo-[4,3-b] pyridazine est préparé de la façon suivante : Le 3-(2-furyl)-6-hydrazino pyridazine est transformé dérivé tricarbéthoxylé par action d'un excès de l'ester éthylique d'acide chloroformique. Le dérivé tricarbéthoxylé (fondant à 109-111 *C) 20 est cyclisé par action d'une lessive diluée de NaOH en 3-hydroxy-6-(2-furyl)-»-triazolo j[4»3-b] -pyridazine fondant (avec décomposition) à 325°C. Ce produit est transformé en dérivé chloré correspondant, (fondant à 208-2119C) à l'aide d'oxychlorure de phosphore et enfin ce dérivé chloré est soumis à l'autoclave à l'ac-25 tion de la diméthylamine aqueuse pour le transformer en .dérivé diméthylamino constituant le produit désiré de départ, fondant à 136-139°C. Exemple 9 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(2-aminoéthyl)-amino-»-triazolo- Ç4.3-tJ 30 pyridazine : Le produit fondant à 280-283 °C obtenu par réaction de 3-(5'-ni-tro-2-furyl)-6-chloro-*-triazolo- [4,3-b] -pyridazine avec de l'acétyléthylènediamine est mis à bouillir pendant 2 heures en agitant avec 10 fois son poids d'acide chlorhydrique 6N. La solu-35 tion claire est filtrée sur charbon actif et distillée sous vide. Le chlorhydrate désiré est recristallisé dans du méthanol sous forme de cristaux jaune-vert. P.F. 253-255°C (avec décomposition). L'analyse élémentaire et le spectre confirment la structure recherchée . 1Ï 09373 « 2130372 Exemple 10 3-(5-nitro-2-furyl)-6- LN-méthyl-N-(B-diméthylaminoéthyl)-ami- no3 -g-triazolo-L 4.3-bl -pyridazine ♦ On dissout dans 10 cm? de diméthylformamide à 70°C 1 g de 5 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-s-triazolo [_ 4,3-b] -pyridazine et 0,81 g de N,N,N'-triméthyléthèlènediamine; on agite pendant 30 minutes à cette température ce qui produit une cristallisation, La suspension est additionnée après refroidissement d'eau glacée; on essore et on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On obtient 0,9 g du 10 produit cherché. Après recristallisation dans l'alcool en présence de charbon actif, les cristaux jaunes obtenus fondent à 150-155°G. Exemple 11 3-(5-nitro-2-furyl)-b-(B-Phényléthvlamino)-à-triazolo [ 4.3-b] - pyridazine : 15 Une solution chaude à 70°C de 1 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-*-triazolo- E4»3"b] -pyridazine dans 7 cm? de diméthylformamide est additionnée de 0,96 g de (3-phényléthylamine et agitée pendant 30 minutes,_J3n refroidit, on ajoute de l'eau glacée, on sépare par essorage les cristaux formés, on les lave à l'eau jus-20 qu'à neutralité et on sèche. Après recristallisation dans la diméthylformamide en présence de charbon actif, on obtient 0,9 g de cristaux jaunes de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(j3-phényiéthylamino) triazolo- [4, 3-b] p-]^çji^z^ej homogènes d'après la chromatogra- et le spectre confirment la structure 25 désirée. Exemple 12 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(2-acétamino-éthyl-amino)-a-triazolo-14.3-b3 pyridazine : Dans 65 cm? de diméthylformamide à 70°C on dissout en agitant 30 8 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-*-triazolo- [4,3-b] -pyridazine et 0,7 g d'acétyléthylène diamine. La solution dont il se sépare des cristaux en 15 minutes environ est refroidie après 1 heure, essorée et le résidu est lavé à l'aide de diméthylformamide et d'eau. Après séchage on obtient ainsi 7,8 g de 3-(5-nitro-2-35 furyl)-6-acétamino-éthyl-amino)-»-triazolo-^4,3-b] -pyridazine P.F. 280-283°C (décomposition). Après recristallisation dans la diméthylformamide le point de fusion des cristaux jaunes ne varie pas. L'analyse élémentaire et le spectre confirment la structure 40 cherchée. 72 09373 2130372 Exemple 13 3-(5-nitro-2-furyl)-6-octadécylamino-*-triazolo- [4.3-bl -py-ridazine ; On afeite pendant 1 heure à 70°G 1,5 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-5 6-chloro-s-triazolo-[ 4,3-b] -pyridazine et 3,3 g de stéarylamine dans 30 cm? de diméthylformamide. Après refroidissement on ajoute de l'alcool, on essore et le résidu est bouilli dans du méthanol. Après recristallisation dans la diméthylformamide en présence de charbon^actif on obtient 1,48 g de 3"(5-nitro-2-furyl')-6-octadécyl-10 amino-é-triazolo [~4»3-b] -pyridazine sous forme de cristaux jaunes P.F. 213-214°C. L'analyse élémentaire et le spectre confirment la structure indiquée. Exemple 14 -v. 3-(5-nitro-2-furyl)-6-(-g -N.N-diméthylaminopropvl)-amino-»-15 triazolo- L4.3-bJ -pyridazine : A une solution chaude à,70°C def1 g de 3-(5-nitro-2-furyl)-6-chloro-»-triazolo- [4,3-b] -pyridazine dans 7 cm? de diméthylformamide on ajoute 0,81 g de v-N,N-diméthylaminopropylamine et on agite pendant 15 minutes à 70°C. Après refroidissement on ajoute 20 de l'eau glacée, on essore les cristaux formés, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité et on sèche. On obtient ainsi 1,3 g de 3- ( 5-nitro-2-furyl )-6- ("ff-N, N-diméthylaminopropyl )-amino-*-triazolO' [4,3-b] -pyridazine. Les cristaux jaunes obtenus après recristallisation dans le méthanol fondent à 205-208°C. L'analyse élémen-25 taire et le spectre confirment la structure indiquée. Compte-Rendu de l'Activité pharmacologique des dérivés de Nitrofuryl-triazolo- [ 4,3-b] -pyridazine 30 Dans les tableaux qui résument cette activité on se réfère aux numéros des exemples exposés plus haut. Les dosages sont faits conformément à la demande' française 71 22199 du 18 Juin 1971. Tableau 1 Action bactériostatique In vitro Substance de référence : Nitrofurantoine (Furadantine) Groupe de germe germes gram positifs Nature du germe ( ) souche concentration minimale bactériostatique absolue enxjus/cm^ pour Ex 1 2 Ex 2-A Ex 2-B Ex 2-C Ex 2-D Ex 2-E Ex 3 Ex 4 Ex 5-A Ex 5-B Ex 6 Staphylococcus aureus, SG 511 (12) 0,25 >256 Streptococcus pyogènes Aronson (75) 0.125 • 0.062 >256 Streptococcus faecalis (155) 1 2 0,125 0,002 0,002 0,125 8 0,062 0,031 2 0,031 germes gram négatifs Escherichia coli (18) 0,062 • 0,016 0,5 0,016 Escherichia coli (106) 0,062 0,125 0,002 0,004 0,016 0,25 0,031 0,008 0,031 Proteus mirabilis (298) 2 16 >256 >256 s >256- 32 64 >64 1 >64 1 Proteus mirabilis (279) 1 1 Pseudomonas aeruginosa (71) 1 4 >64 7 2 2 2 16 >32 2 32 0,5 ^-1 K> O -O U1 ■^1 u> \J1 K> Ul o (Jj ro Tableau 1 (suite) Action bactériostatique in vitro Substance de référence : Nitrofurantoine (Furadantine) Groupe de germe germes gram pàsitifs Nature du germe ( ) souche Staphylococcus aureus, SG 511 (12) concentration minimale bactériostatique absolue en /A.g/cm^ pour Ex 7-C ressassai ssi E* 7-D Ex 7-E Ex 7-F Ex 7-G Ex 7-J Ex 7-K tasasKaza: Ex 7-L Ex 7-S Ex 7-R Ex 7-t Streptococcus pyogènes Aronson (75) Streptococcus faecalis (155) 0,125 0,25 0,062 0,25 1 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 0,125 germes gram négatifs Escherichia coli (18) 0,062 0,125 0,016 0,008 0,062 Escherichia coli (106) 0,25 0,125 0,5 0,031 0,125 0,031 0,016 0,016 0,062 0,062 0,031 Proteus mirabilis (298) 256 32 >256 64 256 8 16 8 256 >256 256 Proteus mirabilis (279) 32 >128 64 128 4 Pseudomonas ^eryginosa 128 8 >128 8 32 2 16 4 8 16 > 64 -4 NO O »o UJ -4 UJ ON Ni U> O UJ -4 N> Tableau 1 (Suite) Action bactériostatique in vitro Substance de référence ï Nitrofurantoine (Furadantine) Groupe de germe Nature du germe ( ) souche concentration minimale bactériostatique absolue en /A/g/ cm^ pour Ex 7-Q Ex 7-0 Ex 7-T Ex 14 Ex 11 Ex 12 Ex 13 Ex 9 Ex 10 Furadantine germes gram positifs Staphyloccus aureus, SG 511 (12) 16 Streptococcus pyogènes Aronson (75) 4 Streptocoeous faecalis (155) 0,031 0,125 0,062 0,5 0,016 16 >256 16 0,062 16 germes gram négatifs Escherichia coli (18) 0,031 0,25 0,5 256 1 0,031 8 Escherichia coli (106) 0,125 0,004 0,031 0,008 0,25 0,5 64 0,5 0,004 5 * 4 Proteus mirabilis 4298) 256 1 64 16 256 >128 >256 32 16 128 Proteus mirabilis (279) 8 >128 >128 >128 16 8 128 Pseudomonas aeruginosa (7ir >64 1 64 0,5 >128 >•128 >128 1 0,5 >128 Tableau 2 Action bactériostatique de l'urine et quota de substance active dans l'urine de rat après administration orale Substance de référence : Nitrofurantoi'ne (Furadantine) ^ . -4 N> O sO u> u> 1/ Première série horizontale 2/ Deuxième série horizontale dilution maximale bactériostatique de l'urine vis à vis du ESCHERICHIA COLI (106K comptée sur 50 (75) cm-5 d'urine pour 22 heures pour 20 mg de substance administrée par kg d'animal pour 6 (9) rats chaque valeur correspond à un essai Pour le môme essai avec l'urine quantité de substance antibactérienne active séparée en $ de la quantité administrée. Ex 1 Ex 2-B Ex 2-C Ex 5-A Ex 7-C Ex 7-D Ex 7-E Ex 7-F Ex 7—Gr 1:55 1:827 1:619 1:636 1:79 1:170 1:120 1:1408 1:28 1:72 1:1300 1:541 1:552 1:144 1:174 1:47 1:1133 1:85 1:43 1:1067 1:33 1:303 1:59 ; 1:81 1:185 - 46 • 16 - - - - 3,7 - 39 7,7 0,62 6,3 6,3 2,2 3,2 8,0 0,16 1,1 1,3 7,9 3,0 - 0,95 H 00 K> U> OJ ■^1 K> Tableau 2 (suite) Action bactériostatique de l'urine et quota de substance active dans lfurine de rat après administration orale Substance de référence : Nitrofurantolne (Furadantine) ^4; N> 1/ Première série horizontale - dilution maximale bactériostatique de l'urine vis à vis du u> sJ ESCHERICHIA COLI (106)0 u* comptée sur 50 (75) cm-' d'urine pour 22 heures ç our 20 mg de substance administrée par ki d'animal pour 6 (9) rats chaque valeur correspond à un essài 2/ Deuxième série horizontale - Pour le même essai avec l'urine quantité de substance antibactérienne açtive séparée en fo de la quantité administrée. Ex 7-J Ex 7-K Ex 7-L Ex 7-S Ex 7-R Ex 7-M Ex 14 Ex 10 Furadan tine 1:1200 1:1107 1:110 1:325 1:208 1:260 1:78 1:1280 1:54 H \o 1:816 1:1820 1:219 1:533 1:367 1:56 1:1560 1:30 1:576 1:420 1:300 1:2080 1:41 1:19 1:40 r 1:21 ?,6 10 - - - - - - 27 5,0 13 3,1 3,8. 4,8 0,98 7,0 30 k \ 4,9 5,0 6,4 8,1 36 Ivl 27 UJ 0 46 u> --4 31 N) 72 09373 ao 2130372 La toxicité orale précise par voie orale a été déterminée pour la souris BM 21 024 DL50 - 6864 (5721-8235) mg/kg 5 Furadantine1^ ^50 *" ^ 220- 285) mg/kg Furadantine2^ DL^q - 138 ( 127- 152) mg/kg 1) 1964 valeur publiée 2) 1968 valeur fournie non publiée* 72 09373 a 2130372 REVENDICATIONS 1 - Dérivés de nitrofuryl-triazolo £4,3-b] pyridazine de formule générale I »L $ 0ott-L J'(CH=CH) -Het-N (I) 2 n \ 2 dans laquelle î I est un atome d1oxygène ou de soufre 10 n est zéro ou 1 Het est le groupement triazolo [4,3-b] pyridazine R^ et R2 représentent un reste cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone ou un reste hydrocarboné saturé ou non, qui peuvent être éventuellement substitués par des radicaux aryle, hydroxy, 15 mercapto, alkoxy de bas poids moléculaire ou alkylmercapto de bas poids moléculaire morpholino, furyl, ou des groupements amino . éventuellement alkylés ou acylés les deux restes R^ et R£ pouvant aussi constituer ensemble avec, l'atome d'azote des noyaux pipéri-dine, pipérazine, pyrrolidine ou morpholine éventuellement substi-20 tués par des groupements : hydroxyle, carboxyie, alkyle ou hydroxy-alkyle, les restes R^ et Rg pouvant aussi représenter de l'hydrogène, y compris les sels de ces dérivés physiologiquement compatible s. 2 - Procédé pour la préparation des dérivés de nitro-furyl-tria-25 zolo- |[4,3-b^j pyridazine de formule I : 0„N- U- 2 4 n (CH=CH) -Het-N (I) \r2 30 dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre n est zéro ou 1 Het est le groupement triazolo- [4,3-b] pyridazine R^ et R2 représentent un reste cycloalkyle contenant de 5 à 7 ato-35 mes de carbone ou un reste hydrocarboné saturé ou non, qui peuvent être éventuellement substitués par des radicaux aryle, hydroxy, mercapto, alkoxy de bas poids moléculaire ou alkylmercapto de bas poids moléculaire morpholino, furyl, ou des groupements amino éventuellement alkylés ou acylés les deux restes R^ et R2 pouvant aussi 40 constituer ensemble avec l'atome d'azote des noyaux pipéiidine, 10 72 09373 22 2130372 pipérazine, pyrrolidine ou morpholine éventuellement substitués par des groupements : hydroxyle, carboxyle, alkyle ou hydroxyalkyle, les restes R-^ et R2 pouvant aussi représenter de l'hydrogène, y compris les sels de ces dérivés physiologiquement compatibles, caractérisé en ce que de façon connue, aj on fait réagir des combinaisons de formule II 0„N- -(CH=CH) -Het-Hal (II) dans laquelle X, n et Het ont la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, avec des combinaisons de formule générale III Ra X 4 15 Y - N (III) ^R5 dans laquelle R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou les radicaux R^ et R^ et Y est un atome d'hydrogène ou un groupement formyle; b) on soumet à la nitration des combinaisons de formule générale 20 IV z81 -(CB=CH)n-Het-N (IV) R2 25 dans laquelle X, n, Het R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus; c) on soumet à la cyclisation des combinaisons de formule générale V A Il // \\ X 30 02N- v. J) -(CH=CH)n-0-N-NH /-N\ (▼) l \*=n/ dans laquelle X, n et ont la même signification que ci-dessus et R^ est de l'hydrogène, un hydroxyle ou un groupement amino; 35 d) dans le cas où n = 1, on condense des combinaisons de formule VI ou VI» 72 09373 23 2130372 5 n h (VI) R. CH, N /ne r1 2 'N ch3 (VI» ) dans lesquelles et Rg orIt signification indiquée plus haut , 10 avec des aldéhydes de la formule générale VII (VII) 15 dans laquelle I a la même signification que ci-dessus, ou avec un dérivé réactif de tels aldéhydes, le produit étant ensuite si on le désire transformé en un sel physiologiquement compatible. 3 - Utilisation de dérivés de nitrofuryl-triazolo- [4,3-bJ pyridazine de la formule générale (I) ainsi qtie de leurs sels phy- 20 siologiquement compatibles pour la préparation de médicaments à action antimicrobienne• 4 - Médicament à action antimicrobienne constitué par une substance de support physiologiquement compatible et au moins une combinaison répondant à la formule I ou un sel de celle-ci compatible 25 au point de vue pharmacologique. 5 - Médicament suivant la revendication 4 caractérisé par le fait que la substance de support est constituée par de l'amidon et/ou du lactose, de la mannite, de la méthylcellulose, du talc, du SiOè, des acides gras, de la gélatine, de l'Agar-agar, du phos- 30 phate,de calcium, du stéarate de magnésium, une graisse ou une huile végétale ou animale ou un polymère à haut poids moléculaire. 6 - La 3-(5-nitro-2-furyl)-6-diéthylamino-*—triazolo- [4,3-b] pyridazine. 7 - La 3-(5-nitro-2-furyl)-6-diméthylamino-s-triazolo- [4,3-b] 35 pyridazine. 8 - La 3-(5-nitro-2-furyl)-b-( 4-méthyl-l-pipérazinyl)-s-triazolo-[ 4,3-b] pyridazine. 9 - La 3-(5-nitro-2-furyl)-b-(p-n,n-diméthylaminoéthyl-amino)-«-triazolo- [4,3-b] pyridazine. 72 09373 2130372 10 - La 3- (5-nitro-2-furyl)-6-(f3-N,N-diéthylamino-éthyl-amino)-■-triazolo- [_4,3-b] pyridazine. 11 - La 3-(5-nitro-2-furyl)-6- [ N-méthyl-îMp-diméthylamino-éthyl)-amino] -*-triazolo- [^4,3-b] pyridazine.