FR 2128373 A1 19721020 FR 7206671 A 19720228 71 06671 1 2128373 La présente invention concerne un procédé de production d'un générateur engendrant des radio-isotopes. Les iadianucléides dont la dame-ïmale est de quelques heures à quelques jours sont utilisés en médecine pour le diag-5 nostic. Pour éviter autant que possible les dégâts radiatifs dans les tissus, il est préférable d'utiliser des -rarlirrmflpirlp.q qui sont des émetteurs gamma purs. Les payons gamma les plus favorables ont une énergie de 100 à 400 keV. Au cours des dernières années, on s'est inté-10 ressé 'beaucoup à l'utilisation du ^mTc en plus de celle du ^^Sr et du ^mIn. Cet isotope radio-actif du technétium peut être utilisé tel quel dans le but envisagé, mais convient aussi pour marquer d'autres substances, par exemple des protéines. Le radio-isotope propre aux applications médi-15 cales est obtenu, entre autres, au moyen d'un générateur appelé quelquefois "vache". La livraison du radio-isotope se fait alors par livraison du générateur. A des moments déterminés, l'utilisateur peut extraire le radio-isotope voulu du générateur. Une telle production instantanée est d'une grande importance pratique à cause de la fission rapide du radio-20 isotope nécessaire. On peut produire un générateur d'isotopes en remplissant un réservoir comportant un orifice d'admission et un orifice de sortie au moyen d'un support sur lequel on dépose ensuite l'isotope père. On peut éventuellement munir le générateur de fermetures permet-25 tant son utilisation stérile (voir le "brevet français K° 1 583 657 )• Un support d'usage courant est]_alumine. Par exemple, on utilise généralement un support constitué principalement par de l'alumine 9 9m pour produire le générateur de Te précité. L'isotope père radio-actif présent sur le sup- 30 port forme par fission avec émission de rayonnement l'isotope fils inté- 9 9m ressant aux fins médicales. Dans un générateur de Te, on utilise du molybdène radio-actif sous forme d'un molybdàte comme isotope père. Le 9 9m 99 Te né de la fission radio-active du Mo se retrouve alors surtout sous forme de pertechnétate. 35 Pour l'utilisation du générateur, on introduit à la partie supérieure, par l'orifice d'admission, un liquide de lavage ou éluant. Cet éluant traverse le support et entraîne ainsi la quantité d'isotope fils radio-actif en présence. L'éluant contenant l'isotope fils radio-actif dissous quitte le générateur à sa partie inférieure et 40 est collecté dans un réservoir qui fait éventuellement corps avec le 72 06671 2 2128373 générateur proprement dit. L'isotope père n'est déplacé sur le support que dans une mesure faible sinon nulle par 1'éluant. Un éluant approprié est une solution saline isotonique, par exemple une solution de chlorure de sodium à 0,9fo. 5 La Demanderesse a exécuté un certain nombre d'expériences au moyen du générateur d'isotopes décrit ci-dessus. Il résulte de ces diverses expériences que le rendement d'un générateur contenant un support qui consiste principalement en alumine fluctue beaucoup et peut devenir très faible dans certaines circonstances. Par ren-10 dement, on entend le rapport de la quantité d'isotope fils radio-actif collecté par élution à la quantité de ce même isotope fils qui pourrait théoriquement être'obtenue. Les fluctuations du rendement d'un générateur et la médiocrité du rendement apparaissent à la lecture du tableau I de 15 la demande publiée de brevet allemand DOS 1.929*067 qui indique les productions relevées pour un générateur de ^mTc. Suivant cette demande de brevet, il est possible d'élever le rendement d'un générateur d'isotopes en utilisant un éluant qui contient un oxydant. Il est possible de préparer facilement un tel éluant en ajoutant, par exemple, de l'hypo-20 chlorite de sodium à une solution saline isotonique et en acidifiant ensuite le tout. La Demanderesse a découvert que l'utilisation de 1'éluant conforme à la demande de brevet précitée suscite les inconvénients s uivant s s 25 1) l'accroissement annoncé du rendement n'est pas optimal lors de la première ou des premières élutions du générateur, c'est-à-dire que précisément lorsque le générateur a son activité la plus élevée et est le plus intéressant pour l'utilisateur, ce dernier ne bénéfice pas de l'amélioration maximum du rendement; 30 2) l'admission d'un éluant contenant un oxydant a pour conséquence que cet oxydant peut se retrouver dans l'éluat et limite gravement les possibilités d'application de ce dernier, puisqu'il est en effet impossible d'utiliser sans autre manipulation comme composition à injecter un liquide contenant, par exemple, du chlore; le traitement 35 nécessaire de l'éluat implique deux conséquences nuisibles, à savoir une perte de radio-ractivité et la disparition de la stérilité de 1'éluat; 3) la présence d'un oxydant dans 1'éluant et l'éluat a pour conséquence que tant le système d'admission et de sortie que les aiguilles d'ad-40 mission et de soutirage sont attaqués; 72 06671 3 2128373 4) l'opération proposée pour l'amélioration du rendement doit être exécutée par l'utilisateur du générateur lui-même. La Demanderesse a découvert, à présent, un nouveau procédé pour produire un générateur de radio-isotopes contenant 5 un support qui consiste principalement en alumine. Le générateur produit conformément à l'invention a un très bon rendement lors de son utilisation et ne manifeste pas les inconvénients indiqués ci-dessus. Pour être mieux comprise, la description du procédé de l'invention est précédée ci-après d'un exposé du principe des 10 générateurs constituant la base de l'invention. La Demanderesse a, en effet, découvert de façon expérimentale une corrélation entre, d'une part, les fluctuations de rendement et la médiocrité du rendement d'un générateur contenant de l'alumine comme support et, d'autre part, la quantité de rayonnement 15 produite par le générateur. Elle a plus particulièrement découvert que les fluctuations du rendement augmentent cependant que le rendement tend lui-même vers des valeurs peu élevées lorsque la quantité de radioactivité produite dans un générateur excède environ 100 mCi. Le niveau de radio-activité pour lequel ce phénomène se manifeste dépend, dans 20 une certaine mesure, de la façon dont le générateur a été produit et des dimensions de celui-ci. Par exemple, dans un générateur de ^"^Tc, le rendement baisse de 65 - 80$ jusqu'à environ 25 - 50% lorsque la radioactivité du générateur excède environ 100 à 150 mCi. Bien qu'aucune explication exacte n'ait encore pu être trouvée à ce phénomène, la Deman-25 deresse a fait l'hypothèse que dans la partie du générateur où la radioactivité est supérieure aux valeurs indiquées ci-dessus, le rayonnement émis provoque une modification chimique et physique dans le système générateur, lequel comprend le support, l'isotope père et l'isotope fils, le tout dans le milieu aqueux de l'éluant. Ces modifications sont d'une 30 nature telle que le transport de l'isotope fils radio-actif à travers le support devient impossible ou est au moins fortement ralenti. Le but des recherches était la découverte de moyens qui s'opposeraient à la dégénérescence du système générateur sous l'effet du rayonnement intense. La Demanderesse a découvert avec surprise que 35 cette dégénérescence peut être fortement atténuée ou même totalement empêchée à condition que le système générateur se trouve dans un état oxydant au moins aux endroits où règne un rayonnement intense. L'invention concerne plus particulièrement un procédé pour produire un générateur d'isotopes, suivant lequel on rem-40 plit un réservoir muni d'un orifice d'admission et d'un orifice de sortie 72 06671 4 2128373 au moyen d'un support consistant principalement en alumine et sur lequel i on dépose un isotope père radio-actif et qui est caractérisé en ce que le support, déjà avant la première utilisation du générateur, est amené dans un état oxydant par l'apport d'un oxydant. 5 L'oxydant à utiliser conformément à l'invention a de préférence une forte affinité pour le support en alumine. Il est, en effet, important que lorsque le générateur produit conformément à l'invention est mis en service, 1'éluant utilisé n'élimine pas l'oxydant hors du support et il est au contraire essentiel pour l'invention que 10 l'oxydant soit fixé aussi bien que possible à l'endroit où. règne le rayonnement, c'est-à-dire celui occupé par l'isotope père. Parmi les très nombreux oxydants disponibles, le' spécialiste peut facilement choisir une substance manifestant l'affinité requise pour l'alumine. La Demanderesse a obtenu d'excellents ré-15 sultats au moyen de chromâtes et de bichromates et en particulier de chromâtes et bichromates de métaux alcalins. L'apport de l'oxydant peut être exécuté d'une manière classique. Par exemple, il est préférable d'utiliser une solution de l'oxydant. Eventuellement, le solvant peut être éliminé du sup-20 port, par exemple par aspiration sous dépression. Lorsque le solvant est l'eau ou une solution saline aqueuse, il n'est nullement nécessaire qu'il soit éliminé du support. La quantité d'oxydant à introduire dépend de divers facteurs. Des facteurs entrant en ligne de compte sont, par ex-25 emple, le degré de radio-activité du générateur, la forme du générateur, la position de l'isotope père sur le support, la concentration de l'oxydant dans la solution utilisée et la nature de l'oxydant. Des expériences relativement simples permettent au spécialiste de déterminer lui-même quelle quantité d'oxydant donne 30 de bons résultats dans une situation particulière. Il convient d'envisager à ce propos que, pour obtenir un bon résultat, il est nécessaire de munir le support aussi efficacement que possible de l'oxydant dans l'endroit occupé par l'isotope père et au voisinage de cet endroit. Il en résulte que lorsque l'isotope père est fa-35 cile à atteindre, par exemple lorsqu'il se trouve, comme d'habitude, dans la couche supérieure du support, il peut suffire d'ajouter une petite quantité d'une solution concentrée de l'oxydant. Lorsque l'isotope père n'occupe pas la couche supérieure du support, une quantité plus importante de solution de l'oxy-40 dant devient désirable. 72 06671 5 2128373 Les expériences au moyen d'un générateur de c, pour lequel l'oxydant était une solution aqueuse de bichromate de potassium, ont fait ressortir que les résultats sont bons lorsque le bichromate de potassium est présent en quantité d'au moins 3 mg dans 5 quelques millilitres d'eau. Il convient de noter, en outre, que pour la pro duction de générateurs stériles suivant l'invention, le traitement au moyen de l'oxydant peut se faire tant avant qu'après la stérilisation. L'invention est illustrée par l'exemple de réa- 10 lisation suivant. EXEMPLE: On remplit des réservoirs comprenant un orifice d'admission et un orifice de sortie, appelés aussi cartouches, au moyen d'un support consistant en alumine, puis on les soumet aux opérations 15 suivantes: 99 1) Traitement au moyen d'une solution de molybdate contenant du Mo radio-actif, le pïï de cette solution étant de 1 à 2. 2) Lavage avec 60 ml d'une solution saline isotonique. 3) Eventuellement stérilisation à 120°C pendant 20 minutes. 20 On soumet les générateurs obtenus de la façon décrite ci-dessus, en elle-même connue, à un traitement au moyen d'une solution aqueuse saline contenant du bichromate de potassium. On modifie dans un domaine étendu la quantité de bichromate de potassium et le volume de solution saline, comme il ressort du tableau I. Le gé~ 25 nérateur témoin indiqué au tableau I n'a pas subi le traitement par la solution de bichromate de potassium. TABLEAU I Aperçu de divers modes de traitement préalable des générateurs Générateur Traitement au moyen de bichromate suivant 11 invention Stérilisation avant ou après ]e traitement par le bichromate 0 (témoin) - 1 6 m g K2Cr207 dans 5 ml de solution saline après 2 6 mg K2Cr20? dans 5 ml de solution saline après 3 12 mg K2Cr20^ dans 5 ml de solution saline après 4 12 mg K2Cr2°7 dans 5 ml de solution saline après 5 12 mg K2Cr20y dans 60 ml de solution saline après 6 12 mg K2Cr20^ dans 60 ml de solution saline après 7 6 mg K2Cr2°7 dans 5 ml de solution saline avant 8 6 mg K2Cr20^ dans 5 ml de solution saline avant 9 12 mg K2Cr207 dans 5 ml de solution saline avant 10 12 mg K2Cr207 dans 5 ml de solution saline avant 11 12 mg K2Cr207 dans 60 ml de solution saline avant 12 12 mg K2Cr207 dans 60 ml de solution saline avant 13 6 mg K2Cr20? dans 5 ml de solution saline avant 14 6 mg K2Cr20? dans 5 ml de solution saline avant 15 6 mg K2Cr20? dans 3 ml de solution saline avant TABLEAU I (suite) Aperçu de divers modes de traitement préalable des générateurs Générateur 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Traitement au moyen de bichromate suivant l'invention 6 mg C mg 6 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 1 mg 1 mg 1 mg '1 mg 1 mg 1 mg K2Cr2°7 K2Cr907 K2Cr2°7 K2Cr207 KpCr„0„ K2Cr207 K„Cr 0 KpOr.O WÎ LCr 0 W KgCrgO^ K2Cr207 K2Cr2°7 dans dans dans dans dans dans dans dans dans dans dans dans dans dans dans 3 ml 1 ml 1 ml 5 ml 5 ml 3 ml 3 ml 1 ml 1 ml 5 .ml 5 ml 3 ml 3 ml 1 ml 1 ml de solution de solution de solution de solution de solution de solution de solution de solution de solution de solution de solution de solution de solution de solution de solution saline saline saline saline saline saline saline saline saline saline saline saline saline saline saline Stérilisation avant ou après le traitement par le bichromate avant avant avant avant avant avant avant avant avant avant avant avant avant avant avant --4 K> O O o "~-4 NJ l-O co OU CO 72 06671 8 2128373 , On essaie le fonctio'nnement des générateurs produits suivant l'invention en les éluant de la façon habituelle, puis en déterminant dans les éluats les rendements en isotope fils radioactif. Les résultats obtenus sont rassemblés au tableau II. TABLEAU II * * Q Qjjj Rendement d'élution de divers générateurs de Te en fonction du traitement préalable (voir Tableau i) Générateur N° (Tableau i) ■ -m — 1ère élution 1 l 2ème élution 3ème élution ; 4ème élution 7ème -'lution 12ème ! élution 0 51,0 32,6 28,1 I i : 1 82,0 84,6 84,4 78,8 81,0 78,8 2 80,8 84,5 82,2 75,3 78,5 77,4 3 83,9 86,1 86,0 76,6 80,6 80,5 4 85,0 85,0 85,5 73,0 80,2 80,0 5 81,4 81,3 80,0 72,8 78,0 77,8 6 82,3 83,5 80,5 74,0 78,0 77,0 ! 7 84,0 84,7 86,2 78,5 80,5 79,6 ! 8 1 75,8 87,3 86,2 77,8 80,5 80,5 ( ! 9 82,1 84,6 86,0 77,8 80,9 79,0 ! 10 73,6 86,0 89,5 79,0 79,0 80,3 i 11 82,1 86,3 84,8 77,9 78,3 77,0 i 12 87,6 88,8 86,0 78,3 81,0 78,5 ! 13 87,3 81,1 79,8 - - 83,3 | 14 85,1 83,2 78,1 - - 83,5 | 15 84,4 82,2 76,3 - - 81,0 [ 16 82,4 81 ,0 76,8 - - 82,8 | 17 82,4 78,4 76,5 - - 82,5 i 18 72,5 81,8 74,1 - - 82,3 19 85,0 78,8 71,4 - - 79,6 20 82,1 79,6 62,7 - - 79,4 21 79,7 82,3 73,2 - - 79,6 22 73,1 80,6 64,5 - - 69,7 23 76,0 82,3 64,1 - - 77,5 24 87,4 79,6 61,8 - - 78,0 72 06671 9 2128373 TABLEAU II (suite) Rendement d'élution de divers générateurs de "mTc en fonction du traitement préalable (voir Tableau i) Générateur V O u (Tableau l) 1 ère élution 2èïïie élution 3ème élution ■ 4ême élution 7ème élution 12ème élution 25 62,2 49,4 42,7 78,0 26 57,6 39,8 40,0 - - 76,1 27 76,2 49,6 46,0 - - 76,9 28 73,8 74,5 69,1 - - 81,7 29 76,7 60,6 56,3 - - 79,5 30 70,4 59,1 54,8 - - 78,2 72 06671 10 2128373 HOTE Le délai entre deux élutions successives est d'au moins 22 heures. Il ressort du tableau que le rendement d1élution 5 des générateurs 25 à 30 contenant une quantité relativement petite d'oxydant est sensiblement plus faible que celui des générateurs 1 à 24 contenant une quantité plus importante d'oxydant. Le générateur ne contenant pas d'oxydant a un rendement peu élevé. A la douzième élut'ion, les différences de rende-10 ment d'élution apparaissent sensiblement tmifbimisées • Ce dernier phénomène est facile à expliquer si on envisage qu'à la douzième élution, la radio-activité des générateurs, qui était initialement de 300 mCi, a tellement diminué qu'elle a franchi la limite au-dessous de laquelle l'influence du rayonnement sur le rendement est faible sinon nulle. 72 06671 2128373 REVENDICATIONS : 1. Procédé de production d'un générateur d'isotopes suivant lequel on remplit un réservoir comprenant un orifice d'admission et un orifice de sortie au moyen d'un support consistant principalement 5 en alumine, caractérisé en ce qu'on amène le support, avant la première utilisation du générateur, dans un état oxydant par apport d'un oxydant. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme oxydant une substance qui est fortement fixée par le support. 10 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un chromate ou bichromate comme oxydant. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendica tions précédentes, caractérisé en ce qu'on traite le support en alumine 99 portant un molybdate contenant du Mo ccmme isotope père au moyen 15 d'une solution aqueuse contenant au moins 3 mg de bichromate de potassium. 5- Générateur produit par le procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.