FR 2122539 A1 19720901 FR 7201852 A 19720120 72 Û1852 1 2122539 La présente invention concerne des composés stéroïdes ayant des propriétés anti-inflammatoires. Depuis la découverte de la cortisone, on a préparé des composés très variés, à structure analogue, ayant des propriétés anti-inflam-5 matoires, ces composés faisant généralement partie de la série du prégnane. Les stéroïdes anti-inflammatoires sont largement utilisés en médecine et, ces dernières années, on a porté un intérêt considérable aux composés ayant une action anti-inflammatoire élevée lorsqu' 10 on les administre par voie topique. Les stéroïdes anti-inflammatoires de la série du prégnane décrits à ce jour, étant d'une façon générale analogues à la cortisone, ont tendance, dans une plus ou moins grande mesure, à exercer l'action physiologique de l'hormone naturelle et possèdent ainsi, en sus de l'action anti-inflammatoire, d'autres actions similaires à celles des composés semblables à la cortisone. Les effets physiologiques des stéroïdes anti-inflammatoires du type du prégnane peuvent être classés, d'une façon générale, comme effets glucocorticoïdes et effets minéralocorticoïdes, l'action anti-inflammatoire ayant été considérée, au moins jusqu'à ces derniers temps, comme une action gluco-corticoïde. Les effets glucocorticoïdes englobent également les troubles généraux du métabolisme de l'organisme, et peuvent être très indésirables. Les effets minéralocorticoïdes provoquent des troubles de l'équilibre sel-eau de l'organisme et c'est ainsi que les composés ayant une action minéralocorticoïde importante risquent de provoquer des effets indésirables après administration. Même dans l'application topique des stéroïdes anti-inflammatoires, il y a un risque d'absorption du stéroïde par l'organisme, à travers la peau, avec apparition ultérieure d'effets secondaires indésirables. C'est ainsi qu'il est très souhaitable de disposer d'un stéroïde anti-inflammatoire ayant une action anti-inflammatoire élevée, mais avec lequel les effets indésirables, qu'ils soient de nature minéralocorticoïde ou de nature glucocorticoïde, sont réduits. La Demanderesse a maintenant découvert que certains nouveaux stéroïdes de la série de l'androstane possèdent une nette action anti-inflammatoire. En outre, les recherches effectuées par la Demanderesse indiquent que le rapport d'action anti-inflammatoire à action 72 01852 2122539 indésirable, semblable à celle de la cortisone, est généralement bon chez les nouveaux composés. Les composés stéroïdes selon l'invention répondent à la formule générale: 0-R„ _ OCOR_ R2 dans laquelle: -(a) X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, R.j représente un groupe hydroxy en configuration fi ou (lorsque X représente un atome de chlore) R^ peut également représenter un atome 10 de chlore en configurationreprésente un atome d'hydrogène, un groupe méthylène ou un groupe méthyle (en configuration H ou fî ); R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe phényle; R^ représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoyle inférieur substitué par ai moias vu atome dlialo-15 gène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur , ou un groupe alcoyle inférieur (de C£ à C^) substitué par un groupe acyloxy inférieur, et ——-— représente une liaison simple ou une double liaison, - ou (b) X représente un atome de chlore ou de fluor; R^ représente un groupe oxo; R£ représente un atome d'hydrogène, un groupe 20 méthylène ou un groupe méthyle (en configuration o D'une façon générale, le groupe R^ de la formule I est de préférence un groupe alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, c'est- 25 30 72 01852 2122539 à-dire un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. Dans les composés dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène, il est préférable que R^ représente un groupe méthyle. Dans la formule I, le groupe R^ est de préférence un groupe al-5 coyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avantageusement tin groupe méthyle, éthyle ou propyle. En ce qui concerne les substituants possibles du groupe alcoyle inférieur, l'atome d'halogène est de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupe acyloxy inférieur (par exemple de 10 C2 à C,.) est de préférence un groupe acétoxy et le groupe alcoxycarbonyle ( dans lequel le groupe alcoxy contient avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone.) est avantageusement un groupe méthoxycarbonyle. D'une façon générale, les composés de formule I dans lesquels 15 R^ représente un groupe /3-hydroxy sont préférables» Egalement, de façon générale, les composés de formule I dans lesquels R^ représente un groupe méthyle en configuration sont préférables en raison de leur haute activité anti-inflammatoire par voie topique. Une classe préférée de composés de formule I ayant une particu-20 lièrement bonne activité anti-inflammatoire par voie topique ainsi qu'un rapport d'activité anti-inflammatoire topique à activité glu-cocorticoïde favorable est celle des composés dans lesquels X représente un atome de chlore ou de fluor (de préférence un atome de fluor), R.j représente un groupe /?-hydroxy, R2 représente un groupe mé-25 thyle (de préférence en configuration/? ), R^ représente un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, R^ représente un groupe méthyle et ——— représente une double liaison. Une autre classe préférée de composés de formule I ayant une bonne activité anti-inflammatoire par voie topique ainsi qu'un rapport favorable d'activité anti-inflamma-30 toire topique à activité glucocorticoïde est celle des composés dans lesquels X représente un atome de fluor ou de chlore (de préférence un atome de fluor), R^ représente un groupe céto, R^ représente un groupe méthyle en configuration , Rreprésente un groupe méthyle ou éthyle, R^ représente un groupe méthyle et représente une 35 double liaison. Encore une autre classe préférée de composés de formule I ayant une haute activité anti-inflammatoire par voie topique est celle des 72 01852 2122539 composés dans lesquels X représente un atome de fluor ou de chlore (de préférence un atome de fluor), représente un groupe jé?-hydroxy, B-2 représente un groupe méthylène, R^ représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, R^ représente un groupe méthyle ou 5 éthyle (de préférence un groupe méthyle) et représente une double liaison. 4 Une classe préférée de composés Za de formule I (c'est-à-dire de composés dans lesquels représente une liaison simple) ayant une activité anti-inflammatoire particulièrement bonne par voie 10 topique ainsi qu'un particulièrement bon rapport d'activité antiinflammatoire topique à activité glucocorticoïde, est celle des composés dans lesquels X représente un atome de fluor ou de chlore ( de préférence un atome de fluor), R^ représente un groupe /^-hydroxy, R£ représente un groupe méthyle (de préférence en configuration (b ), 15 R^ représente un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et R^ représente un groupe méthyle ou éthyle (de préférence un groupe méthyle). Une autre classe de composés de formule I ayant une bonne activité anti-inflammatoire par voie topique est celle des composés dans lesquels X représente un atome d'hydrogène, Rj représente un groupe 20 fi -hydroxy et R£ représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle (particulièrement en configuration^ ), R^ représente de préférence un groupe alcoyle contenant 1, 2 ou 3 atomes de carbone, R^ représente de préférence un groupe alcoyle inférieur (par exemple un groupe méthyle) et — représente de préférence une dou- 25 ble liaison. En fait, les composés de cette classe dans lesquels R2 représente un groupe méthyle en configuration (3 se sont révélés posséder une activité anti-inflammatoire particulièrement élevée par voie topique. Une autre classe, encore, de composés de formule I ayant une 30 bonne activité anti-inflammatoire par voie topique ainsi qu'un bon rapport d'activité anti-inflammatoire topique à activité glucocorticoïde est celle des composés dans lesquels X et R^ représentent des atomes de chlore, R2 représente un groupe méthyle de préférence en configuration Comme exemples particulieïs d'androstanes préférés qui se sont avérés avoir une particulièrement bonne activité anti-inflammatoire 72 01852 2122539 par voie topique ainsi qu'une activité glucocorticoïde généralement basse, on citera: le 17cl-acétoxy—9&-fluoro-11/3-hydroxy-1 6/3—méthyl-3-oxo-androsta-1,4-diène-17/3-carboxylate de méthyle, le 9ac-fluoro-11/3-hydroxy-1 6/3 -méthyl-3-oxo-17ct-propiony3.oxy-androsta-1,4-diène-1 5 -carboxylate de méthyle, le 17W-butyryloxy-9o(—f luoro-11/3-hydroxy-16/? -méthyl-3-oxoandrosta-1 ,4-diène-17/^-carboxylate de méthyle, le 17^-acétoxy-9ûi-f luoro-t 1/3-hydroxy-1 6i>(-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17f> -carboxylate de méthyle, le 9»'-fluoro—11/5-hydroxy-1 6|^-méthyl-3—oxo-17Q(-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17/^-carboxylate de méthyle, le 17 10 à-butyryloxy-9oi-f luoro-11/^-hydroxy-16o(-méthyl-3-oxoandrosta-1,4- diène-17/3-carboxylate de méthyle, le 9^-fluoro-11/^—hydroxy-16-méthy-lène-3-oxo-17o(-propioxiylo^y-androsta-1,4-diène-17/^-carboxylate de méthyle, le 9oi-fluoro-11^-hydroxy-16(?-méthyl-3-oxo-17«-propionyloxy-androst-4-ène-17/^-carboxylate de méthyle, le 17o(-acétoxy-9o(-f luoro-15 16^-méthyl-3,11-dioxoandrosta-1 ,4-diène-17/^-carboxylate de méthyle, le 9«-fluoro-11 f-hydro^yJ 6p~méthyl-3-oxo-1 7a(-propionyloxyandrosta-1 ,4-diène-17^-carboxylate d'éthyle, le 17o(-acétoxy-9w , 11/?-dichloro-16c(-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17/^-carboxylate de méthyle, le 9tX-f luoro—11 fi -hydr oxy-1 7w-isobutyryloxy-16-méthylène-3-oxoandrosta-20 1,4-diène-17/3-carboxylate de méthyle , le 9d-fluoro-11/3-hydroxy-17ol-isobutyryloxy-1 6-méthylène-3-oxoandrosta-1 ,4-diène-17/3-carboxy-late d'éthyle ainsi que le 11|3-hydroxy-16|?-méthyl-3-oxo-17^-propio-nyloxyandrosta-1,4-diène-17/^-carboxylate de méthyle. L'invention vise également le 9cU-f luoro-11/3-hydroxy-16/3-méthyl- 25 3-oxo-1 7«Hpropionyloxy-androsta-1 ,4-diène-1 7/^-carboxylate d ' éthyle, composé utilisable comme intermédiaire pour la préparation des dérivés alcoyliques correspondants, substitués par des atomes d'halogène, et qui, en outre, présente une activité anti-inflammatoire lorsqu'il ést administré par voie topique. 30 L'invention vise également des compositions pharmaceutiques uti lisables notamment en thérapeutique anti-inflammatoire, comprenant au moins un composé d'androstane de formule I (tel que défini ci-dessus) associé à. un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques. Ces compositions peuvent être présentées sous des formes permettant 35 leur administration par voie topique ou par voie interne. Le composé d'androstane actif peut être inclus dans une préparation administrable par voie topique, à l'aide d'un véhicule approprié. Comme exemples de divers types de préparations pour l'administration par voie topique, on citera des pommades, lotions, crèmes, 40 poudres, gouttes (par exemple pour les yeux ou les oreilles), pulvérisations (par exemple pour le nez ou la gorge), suppositoires, lavements à garder, comprimés ou pastilles à mâcher ou à sucer (par exemple pour le traitement des ulcères aphteux) et aérosols. Les pommades et crèmes peuvent être préparées, par exeaple, à l'aide d'une 72 01852 2122539 base aqueuse ou huileuse et en ajoutant des agents épaississants et/ ou gélifiants et/ou g^cQLsappropié&C' est ainsi que cette base peut comprendre de l'eau et/ou une huile telle qu'une paraffine liquide ou une huile végétale telle que l'huile d'arachide ou l'huile de ricin,ou un sol-5 rant glycolique tel que le propylène glycol ou le 1 ,3-butane-diol£om-me exemples dlagents épaississants utilisables selon la nature de la base, on citera la paraffine molle, le stéarate d'aluminium, l'al-feool cétostéarylique, les polyéthylène glycols, la graisse de laine, la lanoline hydrogénée et la cire d'abeilles et/ou le monostéarate de 10 glycéryle et/ou des agents émulsionnants non-ioniques» On peut préparer des lotions avec une base aqueuse ou huileuse, ces lotions contiennent également, généralement, un ou plusieurs des agents suivants; à savoir: un ou plusieurs agents émulsionnants, dispersants, de mise en suspension,épaississants, colorants ainsi que 15 des parfums. On peut préparer des poudres à l'aide de toute base pour poudre appropriée, par exemple à l'aide de talc, de lactose ou d'amidon. On peut préparer des gouttes à l'aide d'une base aqueuse contenant également un ou plusieurs agent(s) dispersant(s), solubilisant(s) ou de 20 mise en suspension, etc.. On peut préparer des compositions à pulvériser , par exemple sous forme d'aérosols, à l'aide d'un propulseur approprié, par exemple le dichlorodifluorométhane ou le trichlorofluorométhane. La proportion de composé d'androstane actif dans les compositi-25 ons pour administration topique selon l'invention dépend du type précis des compositions à préparer mais, d'une façon générale, est de 0,0001 à 5,0%, en poids. Toutefois, généralement, pour la plupart des types de préparations, la proportion utilisée sera avantageusement de 0,001 à 0,5$ et, mieux, de 0,01 a 0,25$>. 30 Les préparations topiques peuvent être administrées par une ou plusieurs application(s) par jour, sur la zone affectée; sur les zones cutanées, des pansements occlusifs seront souvent avantageusement utilisés. Pout l'administration interne, les nouveaux composés selon l'in-35 vention peuvent, par exemple, être présentés sous une forme permettant leur administration par voie orale, parentérale ou rectale.Pour l'administration par voie orale, on peut utiliser des sirops, des élixirs et des granulés, qui peuvent être préparés de manière classique. Toutefois, les préparations sous f.orme de doses unitaires sont AO préférables, comme décrit ci-après. 72 Û1852 2122539 Pour l'administration par voie parentérale, les composés peuvent être présentés dans des véhicules aqueux ou huileux stériles, 1* huile d'arachide, l'huile d'olive, etc.. étant des exemples de véhicules huileux appropriés. 5 Les formes préférées des préparations pour l'administration in terne sont les doses unitaires, c'est-à-dire les présentations sous forme unitaire dans lesquelles chaque dose unitaire contient une dose désirée du stéroïde actif. Ces formes de doses unitaires contiennent de 0,05 à 2,0 mg et, mieux, de 0,25 à 1,0 mg du stéroïde actif. Pour 10 l'administration par voie orale, les formes de doses unitaires appropriées sont, par exemple, les comprimés, les dragées et les gélules. Pour l'administration par voie parentérale, les doses unitaires peuvent être présentées sous forme d'ampoules ou de fioles contenant chacune une dose désirée du stéroïde. Les suppositoires, qui peuvent 15 être préparés, par exemple, avec des bases classiques pour suppositoires accessibles dans le commerce, constituent une forme de dose unitaire à administrer par voie rectale. On peut également utiliser en implants des comprimés ou pastilles stériles, par exemple lorsqu'on désire obtenir une lente absorption dans l'organisme. 20 D'une façon générale, les composés selon l'invention peuvent ' être administrés par voie interne dans les cas où une thérapeutique cortico-surrénalienne par voie générale est indiquée. D'une façon générale, les préparations à administrer par voie interne peuvent contenir de 0,01 à 5,0^ d'ingrédient actif, suivant 25 le type de préparation dont il s'agit. La dose quotidienne peut varier de 0,05 à 10,0 mg, suivant la maladie traitée et la durée de traitement désirée. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir un ou plusieurs agent(s) conservateur(s) ou bactériostatique(s), par ex-30 emple l'hydroxy benzoate de méthyle, l'hydroxy benzoate de propyle, le chlorocrésol ou les chlorures de benzalconium. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir d'autres ingrédients actifs, par exemple des agents antimicrobiens, en particulier des antibiotiques tels que la néomycine. 35 Les composés de formule I (tels que définis ci-dessus) peuvent, d'une façon générale, être préparés en estérifiant un acide 1 Tbi-mono-ester 17/3-carboxylique (ou un équivalent fonctionnel d'un tel acide) ou un 17 72 01852 2122539 formule I. Comme le savent bien les spécialistes, il peut souvent convenir d'élaborer les substituants appropriés, en les positions 17oi et 17/? à un stade intermédiaire de la préparation du composé final désir^un 5 ou plœiarrs autres substituants (ou une insaturation) étant introduits à un stade ultérieur. Par exemple, il est possible, pour préparer des composés 11-oxo, de préparer tout d'abord un composé 11 /3-hydroxylique ayant le groupe 17 9(11) exemple, préparer des composés 4 ou à cycle A saturé ayant les groupes 17«-acyloxy et 17/3-carboxylate désirés, l'élaboration des cycles A, B et C étant ensuite menée à bonne fin de manière classi-15 que. L'élaboration des substituants caractéristiques en 17 des nouveaux composés d'androstane selon l'invention peut être effectuée, de manière appropriée, à partir de composés de prégnane présentant la formule partielle suivante à la position 17: 20 CH OH I ^ C0 par une oxydation effectuée de manière connue, afin d'obtenir un acide androstane 17/^-carboxylique correspondant qu'on peut ensuite esté-25 rifier. Le groupe 17 L'élimination par oxydation de l'atome de carbone en 21 du composé de prégnane de départ peut être effectuée, par exemple, à l'aide 30 d'acide périodique, dans tin milieu solvant, et de préférence à température ambiante. Ou bien, on peut faire appel au bismuthate de sodium pour effectuer l'élimination désirée, par oxydation, de l'atome de carbone en 21 d'un composé de 17#—acyloxy prégnane. On notera que si le composé de prégnane de départ contient un 35 quelconque substituant sensible à l'oxydation décrite ci-dessus, ce groupe doit être protégé de manière appropriée. 72 01852 2122539 Les acides 17^-carboxyliques d'origine des composés de formule I peuvent être estérifiés de manière connue, afin d'obtenir des 17/3-carboxylates selon l'invention. Par exemple, pour préparer un ester alcoylique inférieur, on peut faire réagir l'acide 17j3-carboxylique 5 sur un diazoalcane approprié (par exemple le diazométhane), la réaction étant de préférence effectuée dans un milieu solvant, par exemple l'éther, le tétrahydrofuranne ou le méthanol, et à basse température, de préférence à une température de -5 à +30°C. Ou bien, on peut faire réagir l'acide 17(3-carboxylique sur une 0-alcoyl-N,N^-di-10 cyclohexyl—isourée, par exemple l'0-t-butyl-N,N^-dicyclohexylisourée, de préférence dans un solvant aprotique tel que l'acétate d'éthyle, et avantageusement à une température de 25 à 100°C. Ou bien, on peut faire réagir un sel de l'acide 17(2—carboxylique d'origine, par exemple un sel de métal alcalin (par exemple de lithium, de sodium ou de 15 potassium) ou un sel d'ammonium quaternaire (par exemple de triéthyl ammonium ou de tétrabutyl ammonium) sur un agent d'alcoylation approprié, par exemple un halogénure d'alcoyle (notamment l'iodure) ou un sulfate de dialcoyle (notamment le sulfate de diméthyle), de préférence dans un milieu solvant polaire tel que l'acétone, la méthyl 20 éthyl cétone ou le diméthyl formamide, de façon appropriée à une température de 25 à 100°C. La réaction avec un halogénure d'alcoyle peut être utilisée, de façon appropriée, pour préparer les 17/^-car-bttxylates d'éthyle et de propyle ainsi que les esters alcoyliques supérieurs selon la présente invention. 25 Ou bien, on peut estérifieT les acides 17^-hydroxy-17/3-carboxy- liques d'origine des composés de formule I, de manière connue, afin d'obtenir les 17°(-hydr oxy-17/9-carboxylates correspondants. Par exemple, on peut faire réagir l'acide 17p-carboxylique sur un diazoalcane ou une O-alcoyl-bicyclo-hexyl-isourée ou bien on peut faire réagir 30 un sel de l'acide 17/3-dicarboxylique sur un agent d'alcoylation,comne décrit ci-dessus à propos de la préparation des 17/3-carboxylates selon 1' invention. Puis on peut estérifier les 17* -hydroxy-17/^-carboxylates, de manière connue,afin d'obtenir les composés selon l'invention. L'estérification du groupe 17«-hydroxy, dans la préparation dé-35 crite ci-dessus des nouveaux composés d'androstane, peut être effectuée de manière connue, par exemple en faisant réagir le composé 17 72 01852 2122539 La réaction est avantageusement effectuée dans un milieu solvant organique tel que le benzène, le chlorure de méthylène ou un excès de l'acide carboxylique utilisé, la réaction étant effectuée, de manière appropriée, à une température de 20 à 100°C. 5 Ou bien, on peut estérifier le groupe IT^-hydroxy par réaction du composé 17&-hydroxy apparenté sur l'anhydride ou le chlorure d' acide approprié, éventuellement en présence de solvants non hydroxy-liques tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le benzène et, mieux, en présence d'un catalyseur acide fort, par exemple 1* 10 acide perchlorique, l'acide p-toluène sulfonique ou une résine échan-geusement de cations fortement acide , par exemple l'Amberlite IR 120, la réaction étant effectuée, de manière appropriée, à une température de 25 à 100°C. Pour la préparation des IT^-esters des acides 17^-carboxyliques 15 qui peuvent être utilisés pour la préparation des composés selon 1* invention, il est souvent préférable de traiter le composé 17«(-hydro— xylique apparenté par l'anhydride d'acide carboxylique approprié, afin d'obtenir le 17sU-ester de l'anhydride mixte de l'acide andros-tane 17p~carboxylique et de l'acide carboxylique de l'anhydride de dé-20 part, cette réaction étant effectuée de manière appropriée à une température élevée et l'anhydride résultant étant ensuite solvolysé en milieu acide (par exemple à l'aide d'acide acétique aqueux) ou en milieu basique (par exemple à l'aide de pyridine aqueuse ou d'une aminé secondaire telle que la diéthylamine dans l'acétone). 25 Ou bien, on peut traiter le composé 1 loi.-hydroxylique apparenté par le chlorure d'acide carboxylique approprié, de préférence dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, et avantageusement en présence d'une base telle que la triéthylamine, de préférence à basse température, par exemple à 0°C. 30 Les composés dans lesquels la position 11 contient un groupe céto peuvent être préparés, par exemple, par oxydation d'un composé 11(3-hydroxylique correspondant, par exemple à l'aide de trioxyde de chrome, de façon appropriée dans un solvant inerte tel que l'acétone, de préférence en présence d'acide sulfurique. Ou bien, on peut utiliser 35 du trioxyde de chrome en présence de pyridine. L'oxydation décrite ci-dessus d'un groupe 11^-hydroxy en un grou-pe 11-céto peut être effectuée à tout stade approprié de la synthèse des composés d'androstane, par exemple avant ou après élimination pax 72 01852 2122539 oxydation de l'atome de carbone en 21 du prégnane de départ précité ou estérification du groupe 17cL-hydroxy. Les composés de formule I dans lesquels R^ représente un groupe alcoyle inférieur substitué par au moins un atome d'halogène ou un 5 groupe alcoxycarbonyle inférieur, ou un groupe alcoyle inférieur (de C2 à C^) substitué par un groupe acyloxy inférieur, peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir un sel de l'acide 17/?-carboxy-lique d'origine avec un composé halogéné approprié servant à introduire le groupe R^ désiré dans le composé de formule I. 10 Cette réaction est avantageusement effectuée en utilisant comme sel de l'acide 17/3-carboxylique d'origine un sel de métal alcalin (pr exemple de lithium, de sodium ou de potassium) ou un sel d'ammonium quaternaire (tel que le sel de triéthylammonium ou de tétrabutylam-monium), de façon appropriée dans un solvant polaire tel que l'acéto-15 ne, la méthyl éthyl cétone ou le diméthyl formamide. Les groupes alcoyle inférieur substitués représentés par R^ dans la formule I peuvent éventuellement être modifiés de façon appropriée, de manière classique. C'est ainsi que, lorsque R^ dans la formule I représente un grour-20 pe alcoyle substitué par un groupe alcoxy-carbonyle inférieur, le composé résultant peut éventuellement être converti en un composé dans lequel R^ représente un groupe alcoyle portant un substituant alcoxycarbonyle différent, par échange d'ester, par exemple par traitement avec du méthanol en présence d'un catalyseur acide tel que 1' 25 acide perchlorique afin de convertir un composé éthoxy—carbonylique en le composé méthoxy-carbonylique correspondant. En outre, on peut utiliser la réaction précitée du sel d'un acide 17^-carboxylique sur un composé halogéné pour préparer des composés du type de la formule I dans lesquels R^ représente un groupe al-30 coyle inférieur contenant au moins deux atomes de carbone substitués par un groupe hydroxy (en une autre position que la position ), lesquels composés peuvent être convertis en les composés correspondants, substitués par des atomes d'halogène, par la voie des dérivés sulfo-nyloxyalcoyle, par exemple mésyloxyalcoyle, correspondants, cette 35 conversion étant effectuée de manière classique. C'est qu'on peut avantageusement faire réagir le composé sulfo-nyloxyalcoylique sur un halogénure de métal alcalin, de métal alcali— no-terreux ou d'ammonium quaternaire, de préférence le chlorure de 72 01852 2122539 lithium, de façon, appropriée dans un milieu solvant comprenant, par exemple de l'acétone, du diméthyl formamide ou de l'éthanol. Ou bien, on peut acyler les dérivés hydroxyalcoyliques précités, par exemple à l'aide d'un chlorure ou anhydride d'acide carboxylique 5 approprié, afin d'obtenir des composés de formule I selon l'invention dans lesquels R4 représente un groupe alcoyle de à C^ substitué par un groupe acyloxy inférieur. Les composés de formule I dans lesquels R^ représente un groupe alcoyle inférieur substitué par un atome d'halogène sur l'atome de 10 carbone fixé à l'atome d'oxygène du 1 7/3-carboxylate peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir l'acide 1 7/3-carboxylique d' origine sur un aldéhyde approprié, en présence d'un acide halohydri-que. On effectuera avantageusement la réaction en présence d'un catalyseur, par exemple de chlorure de zinc. ,4 15 Les composés A selon l'invention peuvent être préparés, de fa- 1 4 çon appropriée, par réduction partielle du composé & ' correspondant, par exemple par hydrogénation en utilisant un catalyseur pal-ladié, de façon appropriée dans un solvant (par exemple l'acétate d' éthyle), ou par hydrogénation homogène, en utilisant par exemple le 20 chlorure de tris (triphényl phosphorine rhodium, de façon appropriée dans un solvant tel que le benzène, ou par hydrogénation par échange, à l'aide, par exemple, de cyclohexane en présence d'un catalyseur palladié dans un solvant tel que l'éthanol, de préférence au reflux. On notera que les composés d'androstane correspondant à la nou-25 velle classe de composés 17^-acyloxy de la série de l'androstane répondant à la formule I mais caractérisés par un groupe hydroxy libre en position 17 en la configuration c 30 un groupe /3-hydroxy ou oxo. Ces nouveaux composés sont des intermédiaires utiles pour la préparation des nouveau:* composés 17cvf-acyloxy selon l'invention, et constituent encore une des caractéristiques de 1'invention. Les nouveaux composés d'androstane selon l'invention, utilisa-35 bles comme intermédiaires pour la préparation des composés répondant a la formule générale I, comprennent les acides 17^^2-carboxyliques d' origine de ces composés ainsi que leurs anhydrides, par exemple leurs anhydrides mixtes avec des acides alcanoïques inférieurs, particuliè 72 01852 2122539 rement des acides alcanoïques inférieurs "tels que les acides acétique et propionique. Ces acides 17J#-carboxyliques ainsi que leurs anhydrides constituent également encore des caractéristiques de la présente invention. 5 Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il lustration de l'invention. Dans les exemples 1 à 38 ci-après, la préparation des composés est décrite en se référant aux: procédés généraux de préparation A à F décrits ci-dessous, les détails concernant le composé préparé dans 10 chaque cas ainsi que ses constantes physiques étant rapportés dans les tableaux qui leur font suite. Procédé A Préparation d'acides androstane-17/^-carboxyliques On traite une solution du 20-céto-21-hydroxy-prégnane stéroïde 15 (1 partie) dans le méthanol (50 parties pds/vol) par une solution d' acide périodique (1,5 partie pds/pds) dans l'eau (10 parties pds/vol) à température ambiante, jusqu'à ce qu'on estime la réaction terminée (par chromatographie en couche mince). On évapore la majeure partie du méthanol et, après addition d'eau, on sépare l'acide 17/^-carboxy-20 lique stéroïde solide par filtration et on le purifie par cristallisation. Procédé B p Méthylation d'acides androstane 1 7/-carboxyliques On dissout l'acide androstane 17/3-carboxylique (1 partie) dans 25 du méthanol (62 à 75 parties pds/vol) et on traite à 0°C par une solution éthérée de diazométhane jusqu'à persistance d'une coloration jaune et que la chromatographie en couche mince (CCM) montre que la réaction est terminée. Après destruction de l'excès de diazométhane par quelques gouttes d'acide acétique, on évapore le mélange réaction-30 nel à sec, sous vide, et on purifie le résidu par cristallisation. Procédé C Ethylation et pronvlation d'acides androstane 1 7/3-carboxyliques On traite l'acide androstane 17/^-carboxylique (1 partie), dans l'acétone (100 parties pds/vol), par la triéthylamine (de 1,2 à 5,0 35 équivalents, sur la base du stéroïde) puis par de l'iodure d'éthyle ou de propyle (5 équivalents sur la base du stéroïde). On chauffe le mélange au reflux jusqu'à ce que la CCM indique que la réaction est terminée. On évapore la majeure partie du solvant sous vide, et on 72 01852 2122539 dilue le résidu à l'eau, obtenant ainsi le produit qu'on sépare par filtration et purifie par cristallisation. Préparation d'esters en C-17 par acylation de 17cx-hydr oxy-andr o st ane-17/^-carboxylates 5 Procédé D On mélange le 17 On traite le 17oC-hydroxy-17/3-carboxylate (1 partie), dans l'acide carboxylique aliphatique approprié (environ 20 parties pds/vol), par l'anhydride trifluoracétique (5 parties pds/vol) et l'acide to-20 luène-p-sulfonique (environ 6 mg, sous forme de solution anhydre dans le chloroforme) et on maintient le mélange à température ambiante jusqu'à ce que la CCM indique que la réaction est terminée. On verse le mélange sur une solution diluée de bicarbonate de sodium et on sépare le produit précipité par filtration, on le sèche et on le re-25 cristallise. Procédé F Oxydation de 11/Vhydroxy stéroïdes en 11-cétones On dissout le 11/3-hydroxy stéroïde (1 partie) dans l'acétone (de 25 à 150 parties pds/vol), on refroidit sur un bain de glace et 30 on ajoute une solution de trioxyde de chrome (préparée en ajoutant de l'acide sulfurique concentré (53,3 ml) à du trioxyde de chrome (66,7 g) dans de l'eau et en amenant le volume à 250 ml par addition d'eau) (de 1,6 à 2,08 équivalents). Lorsque la CCM indique que la réaction est terminée, on dilue le mélange à l'éther ou à l'aide d'un mélange 35 d'éther et d'acétate d'éthyle, et on lave soigneusement à l'eau. L'évaporation du solvant donne la 11-cétone brute qu'on purifie par cristallisation. A = Acétone E.P. = Ether de pétrole TABLEAU I Formule générale 1 -■ OR Exeipplesl â 17 CH. R1 R2 X Mode de pré para— tion Solvant de cristallisation P.F. °C cald (Dioxan-ne) X max. ran £ Fonrale brute Trouvé Calculé C h C h h h a-h b-oh A A-E.P. 256 - 258 + 62,5 238 15.200 67,05 7,2 66,65 7,2" ch3 h a-h b-oh B A-E.P. 241 - 243 + 71,6 239 15.100 ws 67,3 7,5 67,35 7,45 C2H5 h a-H t 3-CH C A-E.P. 222 - 225 + 68,6 238 15.200 ss^i^s 67,3 7,8 67,95 7,7 C3H7 h a-H b-OH C A-E.P. 191 - 193 + 67,2 238 15.100 C24H33F05 68,2 8,0 68,55 7,9 ch3 coœ3 a-H b~0h D m A 233 - 235 + 36,6 238 16.200 C24H31F06 66,6 7,0 66,35 7,2 Œ3 coc2h5 a-H B-OH D A-E.P. 232 - 235 + 35,2 238 15.400 C25H33TO6 66,9 7,2 66,95 7,4 ch3 coc3h7 a-H B-OH D (3} A 235 - 236 + 31,8 238 15.700 C26H35F06 67,7 7,5 67,5 7,6 C2H5 coch. a-11 B-CiH D (4Ï A-E.P. 255 238 15.100 C25H33F06 66,8 7,4 66,95 7,4 C2H5 a-H B-OH d (5} A-E.P. 196 + 34,2 238 15.300 C26H35TO6 67,4 7,5 67,5 7,6 C2H5 COC3H? a-H b-OH D (£\ A-E.P. L75 - 178 + 35,5 238 15.100 C27H37F06 67,4 7,5 68,05 7,85 C3H7 COCH3 a-H B-OH D (1\ A-E.P. 240 - 242 238 15.200 67,25 7,5 67,5 7,6 C3H7 coc,h. 2 5 a-H B-OH d(7) A-E.P. L78 - 180 + 38,6 238 15.150 C27H37F06 68,05 7,85 C3H7 coc3h7 a-H B-OH D A-E.P. L75 - 177 + 34,8 238 15.300 C28H39P06 68,6 8,0 68,55 8,0 ch3 CXX3Î3 --0 F A-E.P. 258 - 260 + 78,6 235 15.800 C24H29P06 66,55 6,8 66,65 6,75 ch3 coc2h5 =0 F A-E.P. 228 - 230 235 15.600 C25H31F06 67,6 7,1 67,25 7,0 Œ3 COC3H7 -0 F A-E.P. 213 - 215 + 69,9 235 14.100 C26H33F06 67,8 7,05 67,8 7,2 c2h5 COC2H5 =0 F A-E.P. L83 - 185 235 14.700 C26H33F06 67,4 7,3 67,8 7,2 rv> o k* CD ro ui A = Acétone E.P. = Ether de pétrole TABLEAU II Formule générale ,1 Exemples 18 à 2 3 - OR' 'CH. R1 R2 X Mode de pré para— tion Solvant de cristallisation P.F. WD (Dioxan-ne) A max. nm e Formule Trouvé • Calculé °c brute rs h C H H ch3 H H a-H a-H ; b-oh ; B-oh A Bd) A-E.P. A-E.P. Deccitp. >258 271 - 273 + 46,6 + 38,5 238 238 15.800 15,200 C21H27TO5 C22H29F05 66,6 67,0 7,25 7,3 66,65 67,35 7,2 7,45 ch3 coch3 a-H ; b-oh d A-E.P. 316 - 319 + 11,5 238 15.700 C24H31TO6 66,45 7,1 66,35 7,2 ch3 coc2h5 a-H ; p-oh d(2) A-E.P. 230 - 233 + 15 238 15.000 66,55 7,65 66,95 7,4 ch3 . coc3h7 a-H ; 3-oh d(2) A-E.P. 199 - 201 + 14,3 238 14.700 C26H35F06 67,9 7,65 67,5 7,65 Œ3 coc2H5 =o F A-E.P. 185 - 188 + 49,2 235 16.200 c25H3iTO6 67,1 6,9 67,25 7,0 hO O t-* 00 ui iv> rv> ro ro ui Ovl VD A = Acétone M = Méthanol TABLEAU III Formule générale 1 Exemples 24 à 34 R1 R2 1 X Mode de pré para— Solvant de cristallisa P.F ca3d (Dioxan- \nax. nm e Formule Trouvé Calculé °C brute C H C H tion tion ne) H H a-H 7 e-oH A A 236 - 238 - 23,4 238 15.500 67,1 6,9 67,0 6,7 ch 3 H a-H 7 3-OH b m 285 - 287 - 24,5 238 15.000 C22H27F05 67,5 7,2 67,7 6,9 C2H5 H a-H 7 p-œ c d(1> d(2) d(2) d m 258 - 261 - 23,2 238 15.410 68,0 6,9 68,3 7,2 CH3 coœ3 a-H 3-OH m 254 - 258 - 94,0 238 15.720 C24H29P06 66,5 6,9 66,65 6,7 CH3 COC2H5 a-H 3-OH m 198 - 200 - 97,5 238 15.200 67,1 7,1 67,25 7,0 CH3 COC3H7 a-H 7 B-OH m 189 - 192 - 86,5 238 15.580 67,4 7,4 67,8 7,2 CH3 XCH(CH,)0 a-H 3-0H m 185 - 187 - 84,0 238 15.580 67,8 7,4 67,8 7,2 C2H5 COCH-, a-H 7 3-0H d d(3) d(2) m 278 - 280 - 99,0 238 15.300 . 67,1 6,9 67,25 7,0 C2H5 COC2H5 a-H 7 g-OH m 195 - 197 - 85,1 238 15.800 C26H33P06 67,7 7,2 67,8 7,2 C2H5 COCH(CH3)2 a-H 7 3-OH EtQAc 145 - 148 - 79,5 238 15.600 C27H35P06 68,6 7,2 68,35 7,4 CH3 C0ÇH3 =0 F m 229 - 232 - 42,7 235 15.390 C24H27F06 66,8 6,3 66,95 6,3 \l ro o h-* 00 ro ro ro ro ui Ovl vo \J N> O M-CO R1 R2 Mode de pré para— tion Solvant de cristallisation P.F °c » (Dioxan-ne) \rax. nm e Formule brute Trouvé Calculé c h c h H H A A-EtOH- 264 - 266 + 23,6 237 14.300 C21H26C12°4 61,0 6,3 61,0 6,35 ch3 H b(3) E.P. A-E.P. 248 - 251 + 17,6 237 14.500 C22H28C12°4 61,8 6,6 61,85 6,6 œ3 CDCH3 E A-H 253 - 255 + 73,6 236 13.900 C24H30C12°5 61,2 6,4 61,4 6,45 ch3 COC2H5 E A-H 237 - 239 + 73,0 236 14.100 C25H32C12°5 62,0 6,6 62,1 6,65 IV) h-* IV) (NO lh On» vo A = Acétone E.P. = Ether de pétrole H- = Hexane TABLE?\U IV Formule générale Exemples 35 à 38 72 01852 2122539 Notes relatives aux renvois des Tableaux I à IY Tableau I (p.15) (1) On évapore partiellement le mélange réactionnel sous vide avant dilution par la solution de bicarbonate de sodium. On filtre le pro— 5 duit brut sur une courte colonne d'alumine neutre de qualité III dans le chloroforme, avant cristallisation. (2) On extrait le produit brut par l'acétate d'éthyle et on purifie par filtration sur alumine neutre de qualité III, avant cristallisation. 10 (3) On ajoute encore 0,5 partie (pds/vol) d'anhydride trifluoracé-tique au mélange réactionnel. (4) On extrait le produit brut par l'acétate d'éthyle et on purifie par chromatographie en couche mince préparative. (5) On n'ajoute pas d'acide toluène-p-sulfonique au mélange réac— 15 tionnel qu'on chauffe jusqu'à 65°C. (6) On purifie le produit brut par CCM préparative, avant cristallisation. (7) On n'ajoute pas d'acide toluène-p-sulfonique au mélange réactionnel. 20 TABLEAU II (p.16) (1) Le produit brut obtenu par évaporation du mélange réactionnel mé-thanolique est dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau avant cristallisation. 25 (2) On extrait le produit brut par l'acétate d'éthyle et on le purifie par CCM préparative. TABLEAU III (p. 17) (1) On purifie le produit brut par ccm préparative, avant cristallisation. 30 (2) On extrait le produit brut par l'acétate d'éthyle et le purifie par CCM préparative, avant cristallisation. (3) On extrait le produit brut par l'acétate d'éthyle. TABLEAU IY (p.18) (1) On utilise 120 parties (pds/vol) de méthanol et on ajoute un peu 35 de dioxanne pour aider la dissolution du stéroïde. (2) Trouvé: Cl, 17,2. Calculés C, 17,2^. (3) Après évaporation du méthanol, on dissout le produit brut dans du chloroforme et on le filtre sur une courte colonne d'alumine neu 72 01852 2122539 tre de qualité III, avant cristallisation. (4) Trouvé: Cl, 16,8. Calculé: Cl, 16,6$. Exemple 39 9oi-f luoro-11/\ 17?x-dihydroxv-16^ -méthyl-3-oxo-androstane-1.4-diène-5 1 7/^-carboxylate de méthyle On ajoute de l'iodure de méthyle (12 ml) à une solution d'acide 9'*-f luoro-11 1 7^-dihydr oxy-1 6/^-méthyl-3-oxo-androsta-1,4-diène-1 7/3-carboxylique (10,045 g) dans de l'acétone (500 ml) contenant de la triéthylamine (4,6 ml) et on chauffe le mélange au reflux, en ajoutant 10 encore 6 ml d'iodure de méthyle au bout de 4 heures. Au bout de 5,25 heures on évapore la majeure partie du solvant, sous vide, et on dilue le résidu à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium. On sépare le précipité solide par filtration et, après séchage, on le filtre sur une courte colonne d'alumine neutre de qualité (III), 15 dans de l'acétate d'éthyle contenant un peu de méthanol. Par évaporation de l'éluat on obtient le 9c\-f luoro-11/^, 17c(-dihydr oxy-16/?-mé thyl-3-oxo-androsta-1 ,4-diène-17/5-carboxylate de méthyle dont les spectres IR et de RMN ressemblent à ceux de l'ester méthylique préparé avec du diazométhane. 20 Exemple 40 Anhydride 17a-acétoxv-9c(-f luoro-11/^-hvdr oxy-1 6/2-méthyl-3-oxo-androsta-1 .4-diène-17/^-carboxylique acétique On met 1 g d'acide 9o(-f luoro-11/5,17o(-dihydr oxy-1 6/i-méthyl-3-oxo-androsta-1,4-diène-17/^-carboxylique en suspension dans 1 5 ml d'anhy-25 dride acétique et on chauffe sur un bain de vapeur pendant 45 minutes, puis à 115°C pendant une heure au bout de laquelle tout le stéroïde s'est dissous. On xefToidit le mélange, on sépare le précipité par filtration et on le recristallise dans un mélange acétone-hexane, obtenant ainsi l'anhydride 1 7cx-acétoxy-9 Exemple 41 Acide 17o(-acétoxy-9o (1) On dissout 530 mg d'anhydride 17oC-acétoxy-9û(-fluoro-11/^-hydroxy-1 6/4-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17A»carboxylique acétique dans 100 ml d'acide acétique et on ajoute 50 ml d'eau et on maintient le mé 72 01852 2122539 lange à température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit terminée (45 minutes). Par évaporation sous vide on obtient le produit qui, après recristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, donne 1 ' acide 17x—acétoxy—9t^—fluor o—11/^—hydr oxy—1 6/3—méthyl—3-oxo— 5 androsta-1 ,4-diène-17/9-carboxylique, p.f. 212-214°C, I&J-q + 22,2° (c. °»8, dioxanne), ). max. 239 nm ( £ 14.700) (Trouvé: C, 64,1; H, 7,1. Calculé pour C^H^FO^ : C, 64,3; H, 7,05$). (2) On dissout 57 mg d'anhydride 17tf—acétoxy-9 Exemple 42 15 Anhydride 9oi-fluoro-11/^-hvdroxv-l6 /S-méthvl-3-oxo-17o6-propionyloxy-androsta-1 ,4-diène-17/^-carboxylique propionique On met 1 g d'acide 9«-fluoro-11/4,17o(-dihydToxy-1 6/3-méthyl-3-oxo-androsta-1,4-diène-17/3-carboxylique en suspension dans 15 ml d'anhydride propionique et on chauffe sur un bain d'huile à 115°C, pen-20 dant 15 minutes au cours desquelles le stéroïde se dissout. On dilue le mélange réactionnel à l'éther de pétrole (100 ml), obtenant ainsi un solide cristallin blanc qu'on sépare par filtration et sèche. Par recristallisation dans un mélange acétone-hexane on obtient l'anhydride 9s +50,5° (ç_ 0,7, dioxanne), À max. 238 nm (£. 15.700) (Trouvé: C, 66,4; H, 7,1. Calculé pour C^H^FO,^ : C, 66,1; H, 7,2$). Exemple 43 Acide 9t>t-f luoro-1 lA-hvdr oxy-1 6A-méthvl-3-oxo-1 7o(-v r o p i ony 1 oxy-30 androsta-1 «4-diène-17/3-carboxvligue (1) On dissout 342 mg d'anhydride 9d-fluoro-11/^-hydroxy-16/^-méthyl-3-oxo-17o(-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17/^-carboxylique propionique dans 25 ml d'acide acétique, puis on ajoute 15 ml d'eau et on maintient le mélange à température ambiante jusqu'à ce que la CCM indique 35 que la réaction est terminée.Par évaporation sous vide de la majeure partie du solvant et dilution à l'eau, on obtient le produit qu'on recristallise dans 1'acétone-hexane, obtenant ainsi l'acide 9o(-fluoro -1 y3_hydr oxy-1 éj^-méthyl-3-oxo-17o('-pr opi ony loxyandr o sta-1,4-diène-1 ifî- 72 01852 2122539 carboxylique, p.f. 188-190°, A max. 239 nm (£.15.600) (Trouvés C, 65,1; H, 7,5. Calculé pour C^H^FOg.Me^O : C, 65,8; H, 7,6%). (2) On traite 6,93 g d'anhydride 9oL-îluoro-1 1/3_hydr oxy-16/3-méthyl-3-oxo-17o('-propionyloxyandrosta-1 ,4-diène-17/3-carboxylique propionique 5 dans 150 ml d'acétone, par la diéthylamine (5 ml) et on maintient le mélange à température ambiante pendant environ 0,5 heure. On évapore le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'eau, on acidifie et extrait par l'acétate d'éthyle. On évapore sous vide la couche organique lavée, ce qui donne un solide qu'on triture avec de l'éther, 10 obtenant ainsi l'acide 9 Exemple 44 9oi-Fluor o-16-méthylène-3.11 -dioxo-17c 17^-propionyloxyandrosta-1,4-diène-1 7/3-carboxylate de méthyle, dans 4 ml d'acétone, à température ambiante, par une solution de trioxyde de chrome £0,23 ml; préparée en ajoutant 53,3 ml d'acide sulfurique concentré à 66,7 g de trioxyde de chrome, dans de l'eau, et en ame-20 nant le volume à 250 ml avec de l'eau_y. Au bout de 30 minutes on dilue le mélange réactionnel à l'éther et on le lave successivement à l'eau, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau. On évapore la solution éthérée séchée sous vide, on recristallise le résidu dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le ti-25 tre, p.f. 194-195°, IpiJ-Q -37,8° (ç_, 1,06, dioxanne),.A max. 234,5 cm (£ 15.800), (Trouvé: C, 67,3; H, 6,7. Calculé pour C^H^FOg : C, 67,55; H, 6,58%). Exemple 45 17oC-Benzoyloxy-9 oC-fluor o-11 /^-hydr oxy-1 6/^-méthyl-3-oxo-30 androsta-1 «4-diène-17/^-carboxylate de méthyle On traite une suspension de 9cV-fluoro-11y^, 1 7a(-dihydroxy-1 6/3-méthylandrosta-1 ,4-diène-17/3-carboxylate de méthyle (439 mg) dans du chlorure de méthylène (15 ml) par l'acide benzoïque (573 mg), l'anhydride trifluoracétique (0,6 ml) et l'acide toluène-p-sulfonique (12 35 mg) et on agite le mélange à 80°. Au bout de 48 heures, on refroidit le mélange, on le dilue au chlorure de méthylène et on lave la solution au bicarbonate de sodium et à l'eau. L'évaporation de la solution organique séchée donne un résidu qu'on purifie par CCM prépara- 72 01852 2122539 tive et cristallisation dans le méthanol, obtenant ainsi le benzoate nommé dans le titre, p.f. 166-168°, £°±~7-q + 3,3° (c_ 1,09, dioxanne), .A, max. 232 nm {£ 27.800) (Trouvé: C, 70,0; H, 6,6. Calculé, pour C29H33F06 : C, 70,14; H, 6,7%). 5 Exemple 46 9oC-Fluoro-1 ifi-hvdr oxv-16ft-méthyl-3-oxo-17*-propionvloxy-androst^-ène-^P-carboxylate de méthyle On traite une solution de 9-^-f luoro-11/3_hydroxy-16/3-méthy 1-3-oxo-1 7°(-propionyloxyandrosta-1 ,4-diène-1 7/3-carboxylate de méthyle 10 (454 mg) dans l'éthanol (45 ml) par du charbon palladié à 5% (453 mg) et du cyclohexène (0,9 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. Par filtration du mélange refroidi et évaporation du solvant sous vide on obtient une écume qui, après purification par CCM préparative et cristallisation dans un mélange acétone-éther de 15 pétrole, donne le composé nommé dans le titre, p.f. 204-208°, ./l max. 237,5 nm {é 15.400)(Trouvé: C, 66,8; H, 7,8. Calculé pour C^^H^^FO^ : C, 66,65; H, 7,8%). Exemple 47 9^-Fluoro-16A-méthyl-3.11-dioxo-17oc-propionyloxv-20 androst-4-ène-17A-carboxylate de méthyle On traite une solution de 9oi—fluoro-11/^-hydroxy-1 6/3-méthyl—3-oxo -17oC-propionyloxyandrost-4-ène-17/?_carboxylate de méthyle (100 mg) dans l'acétone (7 ml), à 0°, avec une solution de trioxyde de chrome /~0,09 ml; préparée en ajoutant de l'acide sulfurique concentré (53,3 25 ml) à du trioxyde de chrome (66,7 g) dans de l'eau, et en amenant le volume à 250 ml avec de l'eau_7. Au bout de 1,25 heure, on dilue le mélange à l'éther et à l'acétate d'éthyle, et on lave soigneusement à l'eau. Par évaporation du solvant organique 011 obtient ensuite un solide blanc qu'on cristallise dans un mélange acétone-éther de pé-30 trole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 218-220° après ramollissement préalable, jl max. 234 nm (é 16.000)(Trouvé: C, 66,55; H, 7,4. Calculé pour : C, 66,95; H, 7,4%). Exemple 48 17x-Acétoxy-l1 A-hydroxy-3-oxoandrosta-1 ,4-diène-17/3-carboxylate 35 de méthyle. On ajoute 14,163 g d'acide périodique, dans 80 ml d'eau, à une solution de prednisolone (8,286 g) dans le méthanol (800 ml) et on maintient le mélange résultant à température ambiante. Au bout d'une 72 01852 2122539 heure, on évapore la majeure partie du méthanol, sous vide, on dilue le résidu à l'eau et on sépare l'acide 11/3,1 7»-dihydr oxy-3-oxo-androsta-1 ,4-diène-17/3-carboxylique cristallin par filtration. L' échantillon à analyser qu'on cristallise dans l'acétone humide et 1' 5 éther de pétrole a un point de fusion de 264-266° (Trouvé: C, 69,2; H, 7,4. Calculé pour C20H26°5 : C, 69,3; H, 7,5%). On traite l'acide carboxylique ci-dessus (3,6 g), dans du méthanol (200 ml) à 0°, par une solution éthérée de diazométhane, jusqu'à ce que le mélange soit jaune. Par évaporation de la majeure partie du 10 solvant organique, sous vide, et dilution du résidu à l'eau on obtient le 11 p1,1 7«-dihydroxy-3-oxoandrosta-1 ,4-diène-1 7/?-carboxylate de méthyle cristallin, p.f. 203-206°. Un échantillon cristallisé dans un mélange acétone-hexane a un point de fusion de 202-205 °» IPJ-q + 59»âP (il dioxanne), jv max. 242,5 nm (£ 1 5.100) (Trouvé: C, 70,0; H, 7,9. 15 Calculé pour ^21^28^5 ! ^9,98; H, 7,83%). On traite l'ester méthylique ci-dessus (464 mg), dans l'acide acétique (5 ml) par l'anhydride trifluoracétique (1 ml) et on agite le mélange à température ambiante. Au bout d'une heure on ajoute de l'acide toluène-p-sulfonique (7 mg) et on maintient le mélange à tem-20 pérature ambiante pendant encore 2,5 heures. Par dilution de la solution à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium on obtient un précipité qu'on sépare par filtration et purifie par CCM préparative et cristallisation, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 284-286°, + 8,9° (ç_, 0,7, dioxanne), X max. 243 nm (£ 25 1 5.000). (Trouvé: C, 68,6; H, 7,6. Calcul,é pour ^-jH^qO : C, 68,65; H, 7,5%). Exemple 49 9'A-Fluoro-11/^.1 7*-dihydr oxy-1 6/^-méth.yl-3 -oxoandrosta— n I,4-diène-17/-carboxylate de méthyle 30 On traite une solution de 9o(-fluoro-11/^', 1 7^-dihydroxy-1 6/^-méthyl -3-oxoandrosta-1 ,4-diène-17^-carboxylate de sodium /"préparée par titration d'une solution d'acide 9o(-fluoro-11/î, 17tf-dihydroxy-1 6/2-méthyl-3-oxoandrosta-1,4-diène-17,^-carboxylique (103 mg) dans le méthanol (20 ml) à l'aide d'une solution hydro-alcoolique d*hydroxyde 35 de sodium N jusqu'à obtention d'un pH de 8,3J par l'iodure de méthyle (0,085 ml) et on chauffe le mélange au reflux. Au bout de 16 heures, on évapore le solvant sous vide, on triture le résidu avec de 1' eau et on sépare la substance insoluble par filtration. 72 01852 2122539 Le spectre de RMN de cette substance dans le (CD^^SO présente des signaux méthyle à T" 6,36, 8,47, 8,84 et 8,92 dus au composé nommé dans le titre. Exemple 50 5 9ri—Fluoro—11/^—hvdroxy—16/?—niéthyl—3—oxo—1 "%x—propionyloxyandrosta— 1.4—diène—17Z3—carboxylate de 2'—hydroxyéthyle On traite une solution d'acide 9o(-fluoro-11^-hydroxy-l6/3-méthyl-3-oxo—17c(—propionyloxy-androsta-1,4-diène-17/^-carboxylique (200 mg) dans l'acétone (20 ml) par de la triéthylamine redistillée (0,38 ml) 10 et du 2—iodoéthanol (0,36 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures au bout desquelles on estime que la réaction est terminée (CCM). On évapore la majeure partie du solvant sous vide et on ajoute de l'eau (45 ml), obtenant ainsi le produit qu'on recristallise, tout d'abord dans le méthanol puis dans l'acétone , ce qui 15 donne le composé nommé dans le titre, p.f. 171-173°, + 39,7° (ç. 0,99, dioxanne),3. max. 237,5 nm (£ 15.650)(Trouvés C, 64,95? H, 7,2. Calculé pour C^H^FO,., ï C, 65,3; H, 7,4%). Exemple 51 . /) 9o('-Fluoro-11/^-hvdr oxy-16/*-méthyl-3-oxo-170 Exemple 52 9^-Fluoro-11/^-hvdr oxv-16 /J-méthvl-3 -oxo-17^-propionvloxv- •s androsta-1 ,4-diène-1 Tr'-carboxylate de 2'-chloroéthyle On chauffe au reflux, pendant 22 heures, un mélange de 9*-fluoro 35 -1 l/'-hydroxy-16>£-méthyl-3-oxo-17^—propionyloxyandrosta-1,4-diène-17/5 -carboxylate de 2'-méthanesulfonyloxyéthyle (223 mg) et de chlorure de lithium sec (170 mg) dans de l'acétone (9 ml). Après avoir éliminé le solvant sous vide on triture le résidu avec de l'eau, ce qui donre 72 01852 2122539 un solide qu'on purifie par CCM préparative et cristallisation dans l'éther, obtenant ainsi l'ester chloroéthylique nommé dans le titre, p.f. 194-196°, fôJ-Q + 43,4° (£ 0,99, dioxanne), X max. 237 nm (£. 15.800) (Trouvé: C, 62,9; H, 6,9; Cl, 7,0. Calculé, pour C^H^CIFO^ : 5 C, 62,8; H, 6,9; Cl, 7,1%). Exemple 53 9~*-Fluoro-11 A-hvdr oxv-16/^-méthyl-3-oxo-17c Par traitement de 9&-fluoro-1 l/*-hydr oxy-1 6/^-méthyl-3-oxo-17tf-10 propionyloxyandrosta-1,4-diène-1 7A-carboxylate de 2'-méthanesuifonyl oxyéthyle (222 mg)par du bromure de lithium sec (348 mg) dans l'acétone (9 ml), pendant 2 heures, suivi de reprise comme décrit à l'exemple 52 et purification dans l'éther on obtient l'ester bromoéthyli-que nommé dans le titre, p.f. 182-184,5°, se ramollissant au-dessus 15 de 122°, + 38,8° (ç. 1,02, dioxanne),A max. 237,5 nm (£ 16.000) (Trouvé: C, 57,9; H, 6,3; Br, 14,6. Calculé pour C^H^BrFOg : C, 57,7; H, 6,3; Br, 14,8%). Exemple 54 Acide 9a-chloro-11/% 17^-dihydroxy—16/^-méthyl-3-oxoandrosta-20 1 ,4-diène-1 7/^-carboxvlique Lorsqu'on traite de la 9&-chloro-11/5,1 71*,21 -trihydroxy-1 6/3-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione par le procédé A on obtient, après recristallisation dans un mélange acétone-éthanol-éther de pétrole, l'acide carboxylique nommé dans le titre, p.f. 247-249°, + 93,0* 25 (ç. 0,7, dioxanne),À max. 238,5 nm ( Exemple 55 Acide 9o(-chloro-1 lft-hydroxv-1 6a-méthyl-3-oxo-1 7-^-propionyloxy-androsta-1.4-diène-17a-carboxylique 30 On agite,à 0°,un mélange d'acide 9°( -chloro-ll/^, 17o 3-oxoandrosta-l ,4-diène-17^-carboxylique (1,42g) et de 1,66 ml de trié-thylamine dans du chlorure de méthylène sec (35ml) est agité à 0°C et traité goutte à goutte par du chlorure de propionyle (1,32 ml) . Au bout de 35 minutes à 0° on dilue la solution avec du chlorure de méthylène, et on la lave successivement à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium à 3%, à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau; après avoir séché (sulfate de magnésium), on élimine le solvant sous vide, ce qui donne un solide cristallin incolore. On dissout ce solide dans l'acétone (40 ml) 72 01852 2122539 et le traite par la diéthylamine redistillée (1,3 ml); par concentration sous vide on obtient le sel de diéthylamine cristallin qu'on recueille, sèche, dissout dans l'eau, puis on acidifie la solution par l'acide chlorhydrique 2N. On extrait le produit par l'acétate d1 5 éthyle et on élimine le solvant, obtenant ainsi 1,49 g d'acide 9'X-chloro-11/^-hydroxy-l 6/3-méthyl-3-oxo-1 7^-propionyloxyandrosta-1 ,4-diène-17/^-carboxylique cristallin, p.f. 187-188° (décomp.), ^ + 52,0° (£, 0,95, dioxanne), ^ max. 238 nm (e]ç 315). Exemple 56 10 9>-Chloro-1 lA-hvdroxv—16/^-méthvl-3-oxo-17«-propionvloxy-androsta-1.4-diène-17/^-carboxvlate de méthyle On refroidit sur de la glace une solution d'acide 9(x-chloro-11/3-hydr oxy-1 6/2-méthyl-3-oxo-1 7^-propionyloxyandrosta-1 ,4-diène-17/3 -carboxylique (501 mg) dans l'acétone (20 ml), , puis on traite par une solution éthérée de diazométhane, suivant le procédé B. Après chromatographie sur silice, on recristallise le produit dans le méthanol, obtenant ainsi l'ester méthylique nommé dans le titre, p.f. 214-217° (décomp. ) + 60,3° (ç,, 0,97, dioxanne), max. 237 nm (£ 15.700) (Trouvé: C, 64,5; H, 7,2; Cl, 7,5. Calculé pour ^25^33^^^6 5 ^4,6; H, 7,15; Cl, 7,6%). Exemple 57 Acide 1 lfi.17ol-dihydr oxy-1 6/^-méthyl-3-oxoandrosta-1 ,4-diène 17/^-carboxyIique r"\ On agite une solution de 1 \P>, 1 7«, 21 -trihydroxy-1 6/-méthylprégna-1 ,4-diène-3,20-dione -(640 mg) dans le dioxanne (28 ml) et on la traite par une solution d'acide périodique (1,76 g) dans l'eau (14 ml). Au bout de 40 minutes, on dilue la solution à l'eau (14 ml) et on la concentre sous vide. On recristallise le produit cristallin (579 mg) dans l'acétone, obtenant ainsi l'acide nommé dans le titre, p.f. 226-229° (décomp.), I&J-q + 78,0° (ç_ 0,50, diméthylsulf oxyde), A max. 242 nm (â. 14.850) (Trouvé: C, 70,1; H, 8,0. Calculé, pour ^21^28^5 : C, 70,0; H, 7,8%). Exemple 58 Acide 11/^-Hydroxy-16/-méthyl-3-oxo-17^-propionvloxy-androsta-1 ,4-diène-17/^-carboxvlique Lorsqu'on traite de l'acide 11/% 17ûl-dihydroxy-1 6/^-méthyl-3-oxo-androsta-1 ,4-diène-17/^-carboxylique (310 mg) par du chlorure de pro-pionyle (0,269 ml) puis soumet le produit résultant à une solvolyse 72 01852 2122539 avec de la diéthylamine, par le procédé décrit à l'exemple 55, on obtient 11 acide 11/^-hydr oxy-1 6/^—méthyl-3 -oxo—17o(-propionyloxyandros-ta-1,4-diène-17/,-carboxylique cristallin, p.f. 202-205° (décomp.), + 24,4° (£ 0,97, dioxanne), ^ max. 242,5 nm ( 11 /^-Hvdr oxv-1 6A-méthyl-3-oxo-17'^-propionyloxvandrosta-1.4-diène-17fi-carboxylate de méthyle On refroidit à 0° une suspension d'acide 11/^-hydr oxy-16/^-méthyl-3-oxo-1 7 dioxanne),A max. 242 nm (£. 14.820)(Trouvés C, 69,4; H, 7,9. Calculé pour C25H34°6 : C> 69H> 8>°$)* Exemple 60 9o(-F luoro-1 l/'-hydr oxy-1 6/^-méthyl-3-oxo-1 7o(-propionyloxy-androsta-1,4-diène-17^-carboxvlate de t-butyle On traite une suspension d'acide 9^-fluoro-11/^-hydroxy-1 6/^-mé— thyl-3-oxo-17^-propionyloxyandrosta-1,4-diène-17/3-carboxylique (400 mg) dans l'acétate d'éthyle (5 ml) par 1'0-t-butyl-N,N'-dicyclohexyl isourée (1,14 g) et on chauffe le mélange au reflux pendant 1,25 heure. On ajoute de l'acide chlorhydrique 2N et on agite soigneusement le mélange; on sépare la substance solide, on la lave soigneusement à l'acétate d'éthyle et à l'eau. On réunit les solutions dans l'acétate d'éthyle, on les lave à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous vide. On purifie le produit résultant (398 mg) par chromatographie sur silice et on cristallise, tout d' abord dans un mélange acétone-éther de pétrole puis dans le méthanol, obtenant ainsi l'ester t-butylique nommé dans le titre, p.f. 200—207° fpiJ-Q + 35,3° (ç, 0,95, dioxanne), ^ max. 238-238,5 nm {£ 14.600), (Trouvé: C, 68,6; H, 8,1. Calculé pour ^28^39^6 : C» 68,55; H, 8,0%) Exemple 61 Acide 11/\ 17^—dihydroxv—3—oxo—androst—4-ène—1 lP- carboxylique Par réaction de 11 P, 1 7-x,21 -trihydroxy-prégn-4-ène-3 ,20-dione (5,0 g) sur l'acide périodique, suivant le procédé A, on obtient un produit brut qu'on partage entre de l'acétate d'éthyle et une solu- 72 01852 2122539 tion saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase aqueuse et on l'acidifie à l'acide sulfurique dilué, puis on recueille le précipité ainsi obtenu, on le lave à l'eau et on sèche sous vide; par recristallisation dans le méthanol on obtient l'acide nommé dans 5 le titre, p.f. 235-239° (décomp.), Z^LTp +123,5° (£ 0,57, dioxanne), À max. 241,5 nm (£ 15.650)(Trouvé: C, 68,4; H, 7,8. Calculé pour C20ïï28°5 : C' 68'9î H> 8'1^* Exemple 62 Acide 17^—butvryloxv—11/^—hvdroxv—3—oxoandrost—4—ène—17ft—carboxylique 10 On traite 1,5 g d'acide 11/% 1 7 17/^-carboxylique par 3,0 ml de chlorure de n-butyryle, et on solvo-lyse le produit par la diéthylamine, suivant le procédé décrit à 1' exemple 55 obtenant ainsi, après recristallisation dans le méthanol, l'acide 17c*-butyryloxy-1 l/^-hydr oxy-3-oxoandr ost-4-ène-1 7/3-carboxylique 15 p.f. 222-223° (décomp. ), /pJ-Q + 45,1° (ç_ 0,98, di oxanne ) , À max. 240 nm (£ 16.300)(Trouvé: C, 68,3; H, 8,2. Calculé pour ^24^34^6 S C, 68,9; H, 8,2%). Exemple 63 1 7'X-Butyryloxy-l1/^-hydr oxy-3—oxoandrost-4—ène—17/3—carboxylate 20 de méthyle Par traitement d'acide 1Tx-butyryloxy-1lf*-hydroxy~3-oxo-androst-4-ène-17/^-carboxylique (400 mg), dans du méthanol (40 ml), par du diazométhane éthéré, suivant le procédé B, on obtient, après recris-tallisation dans le méthanol, l'ester méthylique nommé dans le titre, 25 p.f. 162-165°, + 49,4° (£ 0,71, dioxanne), A max. 240 nm (£ 16.550). (Trouvé: C, 69,05; H, 8,3. Calculé pour ^25^36®6 : C, 69,4; H, 8,4%). Exemple 64 Acide 11fi-hydroxv-3-oxo-17^-propionyloxvandrost-4-ène-l 7/^-carboxv-30 ligue Par traitement d'acide 11/->, 17'X-dihydroxy-3-oxoandrost-4-ène-17/'-carboxylique (3,0 g), par le chlorure de propionyle (2,7 ml) et solvolyse du produit par la diéthylamine (3,25 ml), suivant le procédé décrit à l'exemple 55, on obtient, après recristallisation 35 dans un mélange acétone-éther de pétrole, l'acide 11/3-hydroxy-3-oxo-17 72 01852 2122539 7,8%). Exemple 65 11 P-IIvdr oxv-3-oxo-17^-propionyloxyandrost-4-ène-17/^-earboxylate de méthyle 5 Par traitement d'acide 1 lf*-hydroxy-3-oxo-17*-propionyloxy- androst-4-ène-17/^-carboxylique (2,5 g), dans du méthanol ( 400 ml), par du diazométhane éthéré, suivant le procédé B. on obtient un produit brut; par chromatographie d'une partie du produit sur silice on obtient, après recristallisation dans le méthanol, l'ester méthylique 10 nommé dans le titre, p.f. 176-178°, /pjJTjj +51,1° (ç. 0,59, dioxanne), À max. 240 nm (£. 15.800).(Trouvé: C, 68,9; H, 8,3. Calculé pour C24H34°6 : C' 68'9? H' S>2%)' Exemple 66 Acide 17c*'-acétoxv-11/^-hydroxy-3-oxoandrost-4-ène-1 carboxylique 15 Par réaction de l'acide 11/^, 17=^-dihydroxy-3-oxoandrost-4-ène- 17^-carboxylique (3,0 g) sur le chlorure d'acétyle (2,2 ml ) et sol-volyse du produit par la diéthylamine (3,0 ml), suivant le procédé décrit à l'exemple 55, on obtient, après chromatographie sur silice et recristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, 1* 20 acide 17/*-carboxylique nommé dans le titre, p.f. 161-167°, j&Jp + 42,8° (ç_ 0,25, dioxanne), max. 241 nm (£ 14.550). (Trouvé: C, 64,6; H, 7,5. Calculé Co2II3()06 : C, 64,7; H, 7,9%). Exemple 67 17c(-Acét oxy-1 K^-hydroxy^-oxoandrost^-ène-^/^carboxylate de méthvle 25 Par réaction de l'acide 17«-acétoxy-11/^-hydroxy-3-oxoandrost-4- ène-17/^-carboxylique (2,3 g), dans du méthanol (368 ml), sur du diazo méthane éthéré, suivant le procédé B, on obtient, après recristallisation dans le méthanol, l'ester méthylique nommé dans le titre; p.f. 250-252°, + 54,4° (£ 0,61, dioxanne), A max. 240 nm (£ 15.350). 30 (Trouvé: C, 67,9; H, 8,0. Calculé pour ^23^32^6 ! 8,0%). Exemple 68 9-X-Fluoro-l lA-hvdroxv-1 6/i-méthyl-3-oxo-17o On traite une solution de 9cn-fluoro-11/3-hydroxy-16/^-méthy 1-3-35 oxo-17»(-propionyloxyandrosta-1 ,4-diène-17/3-carboxylate (300 mg), dans la pyridine sèche (6 ml), par l'anhydride acétique (0,6 ml). Après 1' avoir maintenu à température ambiante pendant 2,75 heures, on verse le mélange sur de l'acide sulfurique N, en agitant bien, obtenant 72 01852 2122539 ainsi un solide incolore (311 mg) qu'on purifie par CCM préparative sur silice. Par deux recristallisations dans l'acétone, on obtient l'ester acétoxyéthylique nommé dans le titre, sous forme de cristaux incolores, p.f. 156-158°, + 31,9° (£ 0,98, dioxanne), A max. 5 237 nm (£ 15.800). (Trouvé : C, 64,6; H, 7,3. Calculé pour C28H37F°8 C, 64,6; H, 7,2%). Les exemples (a) à (m) suivants sont donnés à titre d'illustration de compositions topiques selon l'invention. Dans ces exemples, l'ingrédient actif peut être n'importe lequel des stéroïdes actifs 10 décrits ci-dessus. Les exemples (a) - (d) suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation d'onguents . Exemple (a) Ingrédient actif 0,1 % p/p 15 Paraffine liquide B.P 10,0# p/p Paraffine molle blanche,pour faire 1Q0 parties en poids. . Broyer le stéroïde au broyeur à boulets avec un peu de la paraffine liquide jusqu'à ce que les dimensions particulaires soient 20 pour 95# des particules inférieures à 5/t.Diluer la pâte et rincer le broyeur avec le reste de la paraffine liquide, mélanger, et ajouter la suspension à la paraffine molle blanche fondue à 50°C. Agiter jusqu'à refroidissement de façon à obtenir un onguent homogène . 25 Exemple (b) Ingrédient actif 0,25# p/p Stéarate d'aluminium 3>2# p/p Paraffine liquide B.P. pour faire 100 parties . Disperser le stéarate d'aluminium dans la paraffine liquide, 30 par agitation tourbillonnaire, et chauffer la solution, en continuant à agiter , en élevant la température de 2°C par minute jusqu'à ce qu'on atteigne une température de 90°C.Maintenir la température à 90-93°C pendant 30 minutes, jusqu'à dissolution complète et formation d'un gel.Refroidir rapidement, de préfé-35 rence à l'aide de serpentins réfrigérants ou d'anneaux réfrigérants concentriques, de façon à obtenir un gel solide et transparent .Broyer l'ingrédient actif de façon à obtenir des particules microfines dotit pas moins de °0# sont Inférieures à 5/C, Trittirer av-ec une petite proportion du gel et incorporer le reste • -mr 40 du gel de façon à obtenir un mélange homogène . 72 01852 2122539 Exemple (c) Ingrédient actif 0,1% p/p Lanoline 12,0% p/p Alcool cétostéarylique B.P.C 20,0% p/p 5 Paraffine liquide B.P 25,0% p/p Paraffine molle blanche, pour faire 100 parties p/p Broyer le stéroïde dans un broyeur à boulets, avec un peu de paraffine liquide, comme à l'exemple (a) et ajouter la pâte ainsi obtenue, diluée avec le reste de la paraffine liquide, à un mélan- 10 ge d'alcool cétostéarylique^de lanoline et de paraffine molle blanche fondus ensemble en chauffant doucement .Agiter jusqu'à refroidissement , de façon à obtenir un mélange homogène . Exemple (d) Ingrédient actif 0,05# p/p 15 Lanoline hydrogénée (Lanocerina fournie par Croda Ltd., Londres,VJ.C. 2,Angleterre) 20,0# p/p Paraffine liquide B.P 15,0# p/p Paraffine molle blanche pour faire 100 parties P/P 20 Broyer le stéroïde dans un broyeur à boulets comme à l'Exem ple (a), et ajouter la pâte ainsi obtenue, diluée avec le reste de la paraffine liquide, au mélange de lanoline hydrogénée et de paraffine blanche molle fondues ensemble en chauffant doucement . Agiter jusqu'à refroidissement de façon à obtenir un mélange homo-25 gène. Les exemples (e) et (f) suivahts sont donnés à titre d'illus tration de la préparation de crèmes miscibles avec l'eau : Exemple (e) Ingrédient actif 0,1# p/p 30 Cire d'abeilles ( blanche) 15,0# p/p Alcool cétostéaryliqueB.P.C J,0% p/p ,Cetomacrogel 1000 B.P.C. 3,0fo p/p Paraffine liquide B.P. 5,0£ p/p Chlorocrésol 0,1# p/p 35 Eau distillée, pour faire 100 parties en poids Broyer le stéroïde dans un broyeur à boulets avec un peu de paraffine liquide, comme décrit à l'Exemple (a).Chauffer à 100°C l'eau dont on dispose, ajouter le chlorocrésol, agiter pour dis-40 "soudre et refroidir à 65°C .Faire fondre ensemble la cire d'abeil les, l'alcool cétostéarylique et le cétomacrogel et maintenir à 65°C . Ajouter la suspension de stéroïde en utilisant le reste de la paraffine liquide pour rincer .Ajouter la phase huileuse du 72 01852 2122539 stéroïde à 60°C à la phase aqueuse du chlorocrésol ,à 65°C,et agiter rapidement tandis que l'émulsion refroidit au-dessus du point de gélification (40-45°C) .Continuer à agiter à faible vitesse, jusqu'à prise de la crème . 5 Exemple (f) Ingrédient actif . 0,1# p/p Alcool cétostéarylique B.P.C 7,2# p/p Cetomacrogel 1000 B.P.C. ...1,8$ p/p Paraffine liquide B.P 6,0# p/p 10 Paraffine molle blanche .....15,0# p/p Chlorocrésol 0,1# p/p Eau distillée pour faire 100 parties en poids. Préparer comme décrit à l'Exemple (e), eh remplaçant la cire 15 d'abeilles par de la paraffine molle blanche dans la phase huileuse Les Exemples (g) et (h) suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation de lotions : Exemple (g) 20 Ingrédient actif. 0,25$ p/V Cire "Lanbritol" * 0,93# p/v Mo^iostéarate de diéthylène glycol 0,65# p/v Alcool cétostéarylique B.P.C 0,65# p/v Paraffine liquide B.P 1,95# p/v 25 Glycérine 5,0# p// Alcool isopropylique 6,5# p/v p-hydroxy benzoate de méthyle 0,15# p/v Eau distillée, pour faire 100 volumes. %a cire"Lanbritol" est une cire non-ionique pour stabiliser les 30 émulsions qui est constituée par un mélange d'alcools gras et d'é-thers de polyéthylène glycol d'alcools gras vendue par Ronsheim Moore, Londres, W.C.l, Angleterre . Broyer le stéroïde dans un broyeur à boulets avec la moitié de la glycérine, comme à l'Exemple (a), et utiliser l'alcool iso-35 propylique pour diluer et rincer . Faire fondre ensemble la cire "Lanbritol" , le moçiostéarate de diéthylène glycol, l'alcool cétostéarylique et la paraffine liquide et maintenir à 60°C.Chauffer l'eau dont on dispose et le reste de la glycérine à 95°C. Ajouter le p-hydroxy benzoate de mé-^0 thyle et agiter jusqu'à dissolution .Refroidir à 65°C.Ajouter le 72 01852 2122539 mélange huileux, à 60°C, à la phase aqueuse à 65°C, et laisser refroidir- toùt en agitant rapidement jusqu'à gélification de l'émulsion à 40-45°C, ensuite, agiter lentement .Ajouter lentement la suspension bien mélangée du stéroïde à la base pour lotion , 5 et agiter de façon à obtenir un mélange homogène . Exemple (h) Ingrédient actif 0,05# p/v Tween 80 (mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitan) 0,01# p/v 10 Carbopol 934 (polymèrescarboxy vinyliques) 0,3# p/v Diéthanolamine 0,5# p/v env. Eau distillée pour faire 100 volUr- -,u mes . Broyer le stéroïde dans un broyeur à boulets avec un peu d'eau et le Tween 80, comme à l'Exemple (a). Disperser le Carbopol 93^ dans l'eau dont on dispose, par agitation tourbillonnaire .Ajouter lentement le diéthanolamine, en agitant,jusqu'à ce que le mélange 20 limpide épaissi ait un pH de 7,0 .Incorporer la bouillie de stéroïde dans la base pour lotion et mélanger soigneusement . Exemple(l) Lotion pour pulvérisation en aérosol Ingrédient actif (forme microfine) 2,5 mg 25 Huile de noix de coco fractionnée,pour, faire 1,20 g Dichlorod if luorométhane 16,32 g Trichlorofluorométhane 24,48 g Sécher le stéroïde pendant une nuit, à 60°C, sous vide, et sur pentoxyde de phosphore.Broyer la poudre séchée dans un bro-30 yeur à boulets, pendant au moins 4 heures, avec un peu de l'huile filtrée séchée . Rincer le broyeur avec encore un peu d'huile filtrée séchée et passer la suspension au tamis à mailles N° 325 (Numérotation britannique). Titrer la suspension et diluer avec un supplément d'huile filtrée séchée, jusqu'à la concentration re-35 quise .Placer la suspension dans le récipient à pression, avec les propulseurs,de manière classique . Exemple(j) Pastilles pour ulcère aohteux Ingrédient actif (forme microfine) 0,25 mg Lactose 69,90 mg 72 01852 . 35 2122539 Exemple (.1) suite Acacia 3,00 mg Stéarate de magrnésium 0,75 mg Passer séparément le-stéroïde , le lactose et l'acacia au ta-5 mis à mailles de 0,251 mm. Mélanger les poudres et former en granu-. lés avec de l'éthanol à 50$ dans l'eau .Passer la masse au tarais à mailles de 1,405 mm et sécher les granulés à 50°C. Passer les granulés séchés au tamis à mailles de 0,500 mm et incorporer le stéarate de magnésium qu'on aura préalablement passé au tamis à mailles 10 de 0,152 mm. Comprimer de manière classique, sur des matrices de 5*56 mm, de façon à obtenir une pastille se dissolvant lentement dans la bouche . Exemple (le). 15 Lavement à garder Ingrédient actif (forma microfine) 0,0005$ p/v Tween 80 0,05$ p/v Ethanol 0,015$ p/v p-hydroxy benzoate de méthyle 0. '08$ p/v 20 p-hydroxy benzoate de propyle 0,02$ p/v Eau distillée, pour faire 100 volumes Chauffer à 95°C l'eau dont on dispose, ajouter les p-hydroxy benzoates de méthyle et de propyle et agiter pour dissoudre. Refroidir le véhicule à température ambiante .Disperser le stéroïde 25 dans l'éthanol et ajouter au Tween 80 ; chauffer le mélange à 50°C et agiter jusqu'à ce que le stéroïde soit en solution .Ajouter la solution de stéroïde au véhicule, en agitant vigoureusement pour éviter la précipitation, et amener au volume voulu avec de l'eau, si besoin est .Répartir le lavement én sacs de matière plastique, 30 par exemple en sacs de chlorure de polyvinyle, pour auto-administration, ou dans d'autres récipients utilisables . Exemple (1) Gouttes pour les yeux • Ingrédient actif 0,025$ p/v 35 Tween 80 2,5$ p/v 'Ethanol 0,75$v/v Chlorure de benzalkonium 0,02$ p/v Phényl éthanol 0,25$ p/v Chlorure de sodium ...0,60$ p/v 40 Eau pour injection, pour faire 100 volumes . 72 01852 . 36 2122539 Dissoudre le chlorure de sodium, le chlorure de benzalkonium et le phényl ethanol dans l'eau pour injection.Mettre le stéroïde en suspension dans l'alcool et ajouter au Tween 80 .Chauffer le mélange à 50°C et.-agiter jusqu'à dissolution .Ajouter la solution 5 de stéroïde au véhicule pour gouttes pour les yeux, en agitant rapidement, de façon à obtenir une solution limplide .Stériliser la masse par filtration sur filtre de verre fritté et répartir dans des petits récipients stériles, bien remplis, en verre neutre,pour gouttes pour lès yeux . 10 Exemple (m) Gouttes pour le nez Ingrédient actif 0,005$ p/v Tween 80 0,05$ p/v Alcool à 95$ 0,15$ y/v 15 p-hydroxy benzoate de méthyle 0,04$ p/v p-hydroxy benzoate de propyle 0,02$ p/v Chlorure de sodium ...... 0,70$ p/v Eau distillée, pour faire 100 Volumes. • Dissoudre le chlorure de sodium et les p-hydroxy benzoates 20 dans l'eau distillée chauffée à 95°C, et laisser refroidir la solution . Disperser le stéroïde dans l'alcool et ajouter au Tween 80. Chauffer le mélange à 50°C et agiter jusqu'à dissolution du stéroïde .Ajouter la solution de stéroïde au véhicule, en agitant rapidement, de façon à obtenir une solution limpide .Filtrer la so-25 lution de façon à la débarrasser des matières particulaires, sur filtre de verre fritté, et répartir en petits récipients bien remplis . ■ ' Les Exemples (n) et (o) suivants sont donnés à titre d'illustration de compositions selon 1'invention pour administration In-30 terne . Dans les deux exemples, l'ingrédient actif utilisé peut être n'importe lequel des stéroïdes actifs décrits ci-dessus. Exemple (n) (comprimé po\ir administration orale) Ingrédient actif 0,5 mg 35 _ Lactose 175,5 mg Amidon de maïs (séché) 20,0 mg Gélatine 2,0 mg Stéarate de magnésium 2,0 mg 200,0 mg 72 01852 .2122539 Broyeifune suspension de 300 mg de l'ingrédient actif dans 2 ml d'eau contenant 0,1 % de Tween 80, pendant 16 heures, dans un pot de Nylon de 10 ml rempli aux trois quarts avec des billes de stéatite, jusqu'à ce que plus de 90$ des particules aient un 5 diamètre de moins de 10 microns . Mélanger l'amidon de maïs et le lactose, et faire passer au tamis à mailles de 0,251 mm et former engranulés avec une solution de gélatine à 10$ contenant la suspension formée par l'ingrédient actif et les lavages provenant du pot de Nylon, par passage au tamis à mailles de 1,003 mm.Sécher 10 les granulés à 40°C pendant une nuit, les faire passer au tamis à mailles de 0,775 mm et mélanger avec le stéarate de magnésium ; former en comprimés en utilisant une machine à comprimer ayant un poinçon plat biseauté de 3,968 mm. • -Exemple (o) 15 Injection intra-articulalre a)préparation de jîIngrédient actif sous forme de petites particules . On dissout 2,8 g de Tween 80 dans 130 ml de diméthylacétamide (DMA) .Puis on dissout 12 g d'ingrédient actif dans 130 ml de 20 cette solution, et on filtre successivement la solution ainsi obtenue sur deux filtres de verre fritté secs, (N°3 et N°4). On ajoute ensuite la solution de l'ingrédient actif, dans des conditions aseptiques, sous forme d'un mince filet, en agitant, à une solution aqueuse stérile d'alcool benzylique (10 g 25 dans 1 litre d'eau), en 10 minutes .On laisse reposer la préparation pendant au moins trois heures , et on recueille par filtration ou centrifugation les cristaux qui se sont formés .On lave la solution avec une solution aqueuse d'alcool benzylique (10 g dans 1 litre d'eau), et on transfère le gâteau humide dans un J0 récipient bien étanche. 9°$ des particules ont un diamètre Inférieur à 10 microns, et aucune n'a un diamètre supérieur à 50 microns . b)Préparation de la composition injectable . Composition : 35 ' $ ^ P/v Ingrédient sous forme de fines particules préparé cornue indiqué en a) 0,50 Hydroxyéthyl cellulose 0,40 Alcool benzylique 1,00 40 Citrate de sodium 0,30 72 01852 38 2122539 b)Préparation de la composition Injectable (suite) Composition -t Sel de sodium de EDTA° Chlorure de sodium .......... Acide citrique Eau pour injection pour faire 0,44 q.s. 100,00 valeur du pH : de 4,80 à 5,50 0 EDTA = Acide éthylène diamine tétra acétique 1.Véhicule 10 On dissout 1'hydroxyéthyl cellulose dans 17,5 litres d'eau pour Injection en utilisant un agitateur tourbillonnalre.à grande vitesse .On ajoute l'alcool benzylique en agitant .On dissout le chlorure de sodium, le citrate de sodium et le sel de sodium de l'EDTA dans 1 litre d'eau, et on ajoute à la masse du véhicule , 15 en agitant .On ajuste le pH de l'ensemble du véhicule à une valeur de 4,80 à 5,50 à l'aide d'une solution d'acide citrique . Puis on ajuste le volume à 19,3 litres et on clarifie le véhicule en filtrant sur Nylon.Enfin, on stérilise le véhicule par autoclavage . 20 d'ingrédient actif préparé comme décrit sous a) contenant 100 g d'ingrédient actif, en agitant, et dans des conditions aseptiques, à 19 litres du véhicule, et on complète le volume à 20 litres .On obtient ainsi une suspension stérile qu'on fait passer sur un tamis à mailles de 0,152 mm d'ouverture et qu'on enferme dans un récipient 25 scellé .On prépare des doses unitaires pour injection en remplissant aseptiquement des ampoules ou fioles en verre neutre, fermées par un bouchon de latex pur . 2.On ajoute le gâteau humide , stérile, de fines particules 72 01852 39 2122539 REVENDICATIONS 1. Des composés répondant à la formule générale: -R4 E ocor3 r2 dans laquelle: (a) X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou 5 de fluor; R^ représente un groupe hydroxy en configuration ou, lorsque X représente un atome de chlore, R.^ peut également représenter un atome de chlore en configuration^ ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe méthylène ou un groupe méthyle en configura-10 tion ci oufi ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe phényle; R^ représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoyle inférieur substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoxycarboxyle inférieur, ou un groupe alcoyle inférieur de C2 à C^ substitué par un groupe acyloxy inférieur; et représente une liaison simple ou une double liaison, ou (b) X représente un atome de chlore ou de fluor; représente un groupe oxo; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthylène ou un groupe méthyle en configuration ^ ou P> ; R^ représente un groupe méthyle ou éthyle; R^ représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoyle inférieur substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur, ou un groupe alcoyle inférieur de C2 à substitué par un groupe acyloxy inférieur, et -—— représente une liaison-simple ou une double liaison. 2.Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. 3.Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe méthyle. 4. Des composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R^ représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone. 5. Des composés suivant la revendication 4, caractérisés en ce 72 01852 40 2122539 que R^ représente un groupe méthyle, éthyle ou propyle. 6. Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que représente un groupe alcoyle inférieur substitué par un atome de chlore, de fluor ou de brome. 5 7. Des composés suivant la revendication 1,caractérisés en ce que repré sente un groupe alcoyle inférieur substitué par un groupe acyloxy inférieur ou alcoxy-carbonyle inférieur,les portions alcoyliques ou alcoxylique de ces groupes acyloxy ou alcoxy-carbonyle contenant de 1 3 4 atones de carbone. 8. Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce 10 que R^ représente un groupe alcoyle inférieur de à substitué par un groupe acétoxy. 9. Des composés suivant la revendication 6, caractérisés en ce que le groupe alcoyle inférieur est substitué par un groupe méthoxy-carbonyle. 15 10. Des composés suivant l'une quelconque des revendications pré cédentes, caractérisés en ce que R2 représente un groupe méthyle en configuration . 11. Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome de chlore ou de fluor, R^ représente un 20 groupefi-hydroxy, R2 représente un groupe méthyle, R^ représente un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, R^ représente un groupe méthyle et représente une double liaison. 12. Des composés suivant la revendication 11, caractérisés en ce que X représente un atome de fluor et R2 représente un groupe méthyle 25 en configuration fi . 13. Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome de fluor, R^ représente un groupe céto, R^ représente un groupe méthyle en configuration fi , R^ représente un groupe méthyle ou éthyle, R^ représente un groupe méthyle et 30 représente une double liaison. 14. Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome de fluor ou de chlore, R^ représente un groupe fi-hydroxy, R2 représente un groupe méthylène, R^ représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle et R^ représente 35 un groupe méthyle ou éthyle. 15. Des composés suivant la revendication 14, caractérisés en ce que X représente un atome de fluor et R.^ représente un groupe méthyle et représente une double liaison. 72 01852 2122539 16. Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que 333333 représente une liaison simple, X représente un atome de fluor ou de chlore, représente un groupe /3-hydroxy, R^ représente un groupe méthyle, R^ représente un groupe méthyle, éthyle ou n-pro- 5 pyle et R^ représente un groupe méthyle ou éthyle. 17. Des composés suivant la revendication 16, caractérisés en ce que X représente un atome de fluor, R2 représente un groupe méthyle en configuration ^ et R^ représente un groupe méthyle. 18. Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce 10 que X représente un atome d'hydrogène, représente un groupe fr - hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène ou Tin groupe méthyle. 19. Des composés suivant la revendication 18, caractérisés en ce que R2 représente un groupe méthyle en configuration/^ . 20. Des composés suivant la revendication 18 ou 19, caractérisés 15 en ce que R^ représente un groupe alcoyle contenant 1 , 2 ou 3 atomes de carbone. 21. Des composés suivant l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisés en ce que R^ représente un groupe méthyle. 22. Des composés suivant l'une quelconque des revendications 18 20 à 21, caractérisés en ce que représente une double liaison. 23. Des composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que X et R^ représentent des atomes de chlore, R2 représente un groupe méthyle, R^ représente un groupe méthyle ou éthyle, R^ représente un groupe méthyle ou éthyle et représente une double liaison. 25 24. Des composés suivant la revendication 23, caractérisés en ce que R2 représente un groupe méthyle en configuration o( . 25. Un composé suivant la revendication 1, choisi parmi le 17 oxy-androsta - 1,4 - diène- 17^0 -carboxylate de méthyle,le 9 72 01852 42 2122539 • -16^-mëthvl - 3 oxd - 17°^.- propicnyloxy - androst - 4 - ène-1 ^Q-carboxvlate de méthyle/le 17^-acétoxy-9 26. Un procédé de préparation de composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie un acide 17oi-monoester 1 7/2-carboxylique correspondant, ou un équi- 15 valent fonctionnel d'un tel acide, ou un 17 27. Un procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'on estérifie l'acide 17oi-mono ester 17/3-carboxylique avec un diazoalcane , ou qu'on estérifie un sel de l'acide 17^-monoester 1*^3- 20 carboxylique par un halogénure d'alcoyle ou un sulfate de dialcoyle. 28. Un procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 17 25 29. Un procédé de préparation de composés de formule I, dans lesquels représente un groupe oxo, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé correspondant de formule I, dans lequel représente un groupe /^-hydroxy. 30. Un procédé de préparation de composés de formule I dans les-30 quels représente une liaison simple, caractérisé en ce qu'on réduit partiellement un composé correspondant de formule I, dans lequel représente une double liaison, afin d'obtenir le composé désiré. 31. Un procédé de préparation de composés de formule I dans les-35 quels R^ représente un groupe alcoyle inférieur substitué par un atome d'halogène ou par un group^klcoxycarbonyle inférieur, ou un groupe alcoyle inférieur de Cg à. substitué .par un groupe acyloxy inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de l'acide 17/^-carbo- 72 01852 43 2122539 xylique d'origine sur un composé halogéné approprié servant à introduire le groupe R^ désiré dans le composé de formule I. 32. Un procédé de préparation de composés de formule I dans lesquels R^ représente un groupe alcoyle inférieur substitué par un 5 groupe méthoxy carbonyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé correspondant de formule I, dans lequel R^ représente un groupe alcoyle inférieur substitué par un groupe éthoxycarbonyle, sur du méthanol, en présence d'un catalyseur acide. 10 quels R^ représente un groupe alcoyle inférieur contenant au moins deux atomes de carbone, substitué par un atome d'halogène autre qu'en position ;X , caractérisé en ce qu'on convertit le composé de formule I correspondant, à substitution hydroxy, en le \1 Jh -carboxylate de sul-correspondant qu'on convertit ensuite en le composé halo- 15 géné désiré correspondant. 34. Un procédé de préparation de composés de formule I dans lesquels R^ représente un groupe alcoyle inférieur substitué par un atome d'halogène sur l'atome de carbone fixé sur l'atome d'oxygène de la un acide halohydrique. 35. Un procédé de préparation de composés de formule I dans lesquels R^ représente un groupe alcoyle de Cn à substitué par un groupe acyloxy inférieur, caractérisé en ce qu'on acyle un composé 25 correspondant, à substitution hydroxy, afin d'introduire le groupe acyle désiré. 36. Des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule I tel que défini à la revendication 1, associé à un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques. 30 37. Des compositions pharmaceutiques suivant la revendication 36, utilisables dans le traitement topique d' inflammations, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé de formule I, tel que défini à la revendication 1, associé à un véhicule topique pour ledit composé. 33. Un procédé de préparation de composés de formule I dans les- fonction 17/2-carboxylate, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 20 17p -carboxylique d'origine sur un aldéhyde approprié, en présence d'