FR 2128713 A1 19721020 FR 7207923 A 19720307 72 07923 2128713 La présente invention concerne de nouveaux w -(4-phényl-pipérezinyl)-alcane~1 ,2-diols et -an procédé permettant de les obtenir. les nouveaux composés de la présente invention, sous 5 la forme de leur base libre et la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, sont des composés chimiques nouveaux doués d'activité pharmacologique, par exemple d'activité analgésique, d'activité hypotensive et d'activité de blocage a-adréne.rgique. 10 les nouveaux w -(4-phény-lpipérazinyl)-alcane-1,2- diols de la présente invention peuvent être obtenus par hydrolyse de dioxolanes répondant à la formule : / \ CnH2n^T ,*-*3 V R1 R2 ! n 2n ^_/ dans laquelle n est un nombre entier égal à 3-6, de préférence 3-5, R.j et Rg désignent chacun un atome d'hydrogène, 15 un groupe alkyle ou forment ensemble, ou individuellement, une structure c3rclique, comme défini dans le présent mémoire, et fU est un groupe phényle attaché par un atome de carbone de son noyau. de 1Iinvention les nouveaux glycols/qui peuvent être produits à 20 partir desj&ioxolanes de formule I peuvent être représentés par la formule : CH2—ÇII-CnH2n-X N-Rg 03 OH II co PY i 72 07923 2128713 dans laquelle n et ont les définitions données ci-dessous. Les diols de formule II et les dioxolaneg&e formule I sont doués d'activité pharmacologique, par exemple d'activité analgésique, hypotensive et de blocage a-adrénergique. Les 5 composés correspondants dans lesquels n est égal à 1 ou 2 ont un spectre différent d'activité. Les formes base libre et les formes de sels d'addition d'acides de ces nouveaux composés chimiques sont intéressantes dans la recherche scientifique, en particulier dans le 10 domaine de la pharmacologie. Leur intérêt réside dans la propriété, qui les caractérise, de déployer une activité pharmacologique, par exemple une activité d'abaissement de la pression sanguine, comme mis en évidence par une évaluation pharmacologique, conformément à des tests normalisés. 15 On peut les utiliser pour modifier les fonctions corporelles d'animaux de laboratoire. Pour les exemples de composés préparés et expérimentés, l'activité pharmacologique se manifeste,d'elle-même, comme une activité.d'abaissement de la pression sanguine. Pour de nombreux . autres, l'activité 20 se manifeste aussi d'elle-même, comme activité anesthésique •et/ou analgésique locale. De même que dans toutes les classes de composés chimiques, la manifestation de l'activité pharmacologique varie quant à son degré et son caractère, d'un représentant à un autre de cette nouvelle 25 classe de composés. Ainsi, d'autres représentants du groupe de composés de l'invention manifestent leur activité pharmacologique par une activité de blocage alpha-adrénergique et une activité antispasmodique contré les spasmes provoqués par BaClg. Cette classe de composés a un faible degré de 30 toxicité. Les composés de l'invention, de formule II, peuvent porter un ou plusieurs substituants simples, habituellement pas plus de quatre et de préférence pas plus de trois au total, sur le groupe phénylique en position 4 du noyau de 35 pipérazine. Ces substituants simples comprennent, à titre non limitatif, des radicaux halogéno, par exemple chloro, broao et fluoro, des radicaux alkyle inférieurs, tels que méthyle, éthylè* propyle et octyle, des radicaux trifluoro- 3 72 07923 2128713 méthyle, trichlorométhyle, des radicaux alkoxy inférieurs tels que méthoxy et éthoxy, des radicaux aryloxy et aralkoxy, tels que benzyloxy et phénoxy, des radicaux acyloxy inférieurs tels qu'acétoxy, propoxy et benzoxy, des radicaux carbalkoxy 5 inférieurs tels que earbéthoxy et carbométhoxy, des radicaux nitro, acétamido et N-(alkyle inférieur)-acétamido. Toutefois, la somme des poids moléculaires de ces substituants est inférieure à 150 et notamment inférieure à 100. Lorsque les composés de l'invention sont produits 10 dans des conditions acides et conformément aux procédés indiqués ci-dessus, les composés de formule II sont obtenus sous la forme de leur sel draddition d'acide. Lorsque les divers procédés sont mis en oeuvre dans des conditions alcalines, les composés de formule II sont produits sous la 15 forme de la base libre. Un composé de formule II sous la forme de la base libre, obtenu conformément à un procédé de l'invention, peut être transformé en un sel d'addition d'acide, de préférence un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue physiologique, 20 par traitement avec un acide, d'une manière classique. - Les sels acceptables du point de vue physiologique peuvent être obtenus au moyen d'acides organiques et minéraux, par exemple d'acides aliphatiques,alieycliques, araliphatiques, aromatiques, ou hétérocycliques, monocarboxyliques ou polycarboxyliques 25 ou sulfoniques, tels que les acides formique, acétique, propionique, pivalique, diéthylacétique, oxalique, malonique, succinique, pimélique, fumarique, maléique, fac-tique, tartrique, malique, aminocarboxyliques, sulfamique, benzoïque, salicylique, phénylpropionique, citrique, glu-30 conique, ascorbique, isonicotiniquë,méthanesulfonique, (3-hydroxyéthanesulfonique, p-toluènesulfonique, naphtalène-mono- et disulfoniques, sulfurique, nitrique, halogénhydriques, par exemple chlorhydrique ou bromhydrique, ou des acides phosphoriques tels que l'acide orthophosphorique, etc. 35 D'autres acides peuvent être utilisés pour produire d'autres sels d'addition d'acides à des fins de séparation, ^ d'isolement, de caractérisation et/ou de purification, par 72 07923 4 2128713 exemple l'acide picrique et l'acide dinitrobenzoïque. les sels préférés d'addition d'acides sont les halogénhydrates, notamment les chlorhydrates et les bromhy-drates, les sulfates, et les sels d'addition d'autres acides 5 forts. Parmi les composés de formule II, on préfère les classes suivantes : (a) Kj, est un groupe phényle non substitué ; (b) représente m étant un nombre 10 entier égal à 3 ou 4 > (c) les représentants de (b) dans lesquels est un groupe phényle non substitué ; et (d) les représentants de (a)-(e) sous leur forme de sél d'addition d'acide acceptable du point de vue 15 pharmaceutique, de préférence le chlorhydrate. En ce qui concerne le procédé de l'invention, les nouveaux u-4-phényl-(pipérazinyl)-alcane-l,2-diols sont préparés par hydrolyse d'une(2-subst.-1,3-dioxolane-4-yl)-alky1-4-phényIpipérazine de formule I, en utilisant 20 par exemple un acide fort ou un catalyseur acide,tel que l'acide chlorhydrique, l'acide para-toluène-sulfonique, dans les conditions classiques impliquées par l'hydrolyse d'un cétal. les dioxolanes de formule I peuvent être préparés 25 par le procédé général de condensation de la cétone,.de l'aldéhyde ou de l'acétal approprié, avec un pipérazinyl-glycol vicinal,en présence d'un catalyseur acide, les acétals de départ peuvent être préparés au moyen de divers procédés. Un procédé (procédé A) décrit par lorette et Howard, dans 30 "Org. Chem.11, 25, 521 (1960), implique une réaction d'échange utilisant la cétone dont»l'acétal est désiré et le 2,2-diméthoxypropane. Ce procédé a été utilisé avec diverses cétones aliphatiques et mixtes et avec la benzophénone, dont l'acétal peut être préparé par réaction avec le sulfite 35 diméthylique. Un autre procédé décrit par W» Schlenk et E. Bergmann dans "Ann. Chem." 463, 98 (1928), à savoir le procédé B illustré ci-dessous, a été utilisé pour préparer 72 07923 2128713 des acétals des cétones aromatiques substituées, telles que la 4,4' -diméthoxybenzopiiénone, la phényl-2-th.iénylcétone et la 9-fluorénone. PClc *1*2°° R^CClg lîaOCHj- -> R^CCOCH^ et Rg représentent une structure cyclique, comme défini ci-dessus.. les diols de formule II et leur préparation sont illustrés par les formules suivantes : Etape 1 R«0 OR' CJEL-CH-C EL OH n 2n C OH ÔH R, R„ CH„-OH-C EL OH + 1 2 1 n 2n 0 OH OH R, \ R. r CH^—■—GH-C H„ OH | 2 J . n 2n 0. 0 RJ ^R2 + 2 R'OH III III + h2O Etape 2 I I -x- S1 »2 III rCnK2n0H * CK0SO9CI . t Z oase ^ ! ! 0 0 R1 R2 IV CnK2r.0S02CH2 base-?I CI Etape 3 • C 0S09CH.> n ~r. ^ o 0 O K Ko O tTVT v_y - /~\ —C H0 N ÏCU > n \ / o O- R-, R0 IV +■ R3N SH-CH3SO3H 72 07923 6 2128713 Etape 4 i r / \ CnH2n? *R- CIL —-> OH r \ CH-C IL H Ujr \ / J OH K 1 Dans 1*étape 1, dans laquelle on utilise l1a-cétal, la réaction peut être conduite dans un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol ou le propanol, à la tem-5 pé-rature ambiante ou à la température de reflux, en utilisant un catalyseur acide, par exemple le gaz chlorhy-drique ou l'acide p-toluènesuifonique. Lorsqu'on utilise la cétone ou l'aldéhyde, on se sert de préférence de benzène ou de toluène comme solvant, pour éliminer l'eau 10 par distillation azéotropique. L'acide-p-toluènesuifonique constitue le catalyseur préféré. Dans l'étape 2, le chlorure de méthanesulfonyle est le réactif estérifiant préféré. Toutefois, on peut aussi utiliser le chlorure de p-toluènesuifonyle ou un 15 autre chlorure de suifonyle pour préparer un ester sulfo-nique réactif destiné à être utilisé dans l'étape 3.. La base neutralisante peut être toute aminé tertiaire, par exemple la pyridine ou la triéthylamine anhydre. La réaction est de préférence conduite à une température 20 inférieure à la température ambiante, par exemple entre -20 et -10°G. L'étape 3 peu,t être conduite en l'absence de solvant à des températures élevées, par exemple environ à la température du bain-marie bouillant. 25 L'étape 4 peut être conduite à la température ambiante ou à une température élevée, en utilisant toute solution aqueuse décide fort ou tout catalyseur d'hydrolyse acide. 72 07923 7 2128713 les nouveaux composés peuvent être utilisés en mélange avec un véhicule et/ou des excipients solides, liquides et/ou semi-liquides classiques dans la chimie pharmaceutique, les véhicules convenables comprennent les matières organiques 5 et minérales qui conviennent pour l'administration parentérale ou entérale ou l'application locale, et qui ne réagissent pas avec les composés de l'invention. Ces véhicules comprennent, par exemple l'eau, des huiles végétales, des polyéthylène-glycols, la gélatine, le lactose, l'amylose, le stéarate de 10 magnésium, le talc, la vaseline et le cholestérol. Il convient particulièrement d'utiliser pour l'administration parentérale, des solutions, notamment, dans une huile ou dans l'eau, de même que des suspensions ou des émulsions. les 'composés peuvent être administrés par voie orale sous la 15 forme de comprimés, capsules, dragées, etc. A titre de variante, les composés de lrinvention peuvent aussi être associés avec d'autres agents doués dcactivité thérapeutique, par exemple des hypnotiques, des analgésiques, des spasmolytiques et/ou des agents anti-histaminiques. 20 les composés de ltinvention, y compris leurs sels d'addition d'acides, sont de préférence administrés à une dose efficace comprise entre 0,1 et 500 mg, de préférence entre 50 et 300 mg, par unité posologique et, de préférence ,et entre 50 / 1000 mg d'un véhiculé acceptable du point de vue 2 5 pharmac eut ique. les composés de pipérazine de formule I et II sont généralement des liquides de haut point d'ébullition sous la forme de leur base libre et on les utilise de façon plus avantageuse sous la forme de sels d'additiorjà'acides. 30 lorsque R^ et Rg des composés de formule I sont différents, il existe deux centres d'asymétrie et les deux racémates possibles peuvent être séparés par cristallisation fractionnée d'un sel approprié, ou bien les racémates peuvent être séparés sous la forme de leurs bases libres par chromâtographie 35 sur colonne » Si le groupe alkylène (cnH2rL) de pontage est relié de manière à former un autre centre d'asymétrie, quatre racémates sont alors possibles. On peut obtenir les isomères 72 07923 2128713 optiques des divers racémates par dédoublement en utilisant des acides organiques convenables doués d'activité optique ou bien on peut en faire la synthèse d'après les schémas indiqués ci-dessus en (a) ou (b) à partir d'alcane-triols 5 optiquement actifs, par exemple de formule : CH2-CH-CnH2n0H (+) ou (-) OH OH dextrogyres ou lévogyres, lorsque n est égal ou supérieur à 2. lorsqu'un second centre d'asymétrie est introduit, 10 c'est-à-dire lorsque et E2 sont différents, on obtient un mélange de deux diastéréoisomères que l'on peut séparer par cristallisation fractionnée de leurs sels ou par chromâtographie sur colonne lorsqu'il s'agit des bases libres. Exemples 15 1. 5-(4-r)hénylpipérazinyl)-1.2-pentane-diol. A. 2.2-diméthyl-1.3-dioxolane-4-Propanol On agite et on chauffe au reflux 96 g Coll. de 1,2,5-pentanetriol (préparé conformément à "Organic Synthesis11/ Volume III, page-834) et 300 ml d'acétone dans 150 ml de 20 pentane et autant d'hexane contenant 3 g d'acide p-toluène-sulfonique, en faisant en sorte que le distillât se condense et soit recueilli dans un appareil de Dean et Stark, en une période de 24 heures. On ajoute de l'acétate anhydre de sodium, on agite le mélange pendant environ une heure puis on 25 le filtre. On concentre le filtrat, puis on le distille, ce qui donne 106 g de 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-propanol bouillant à 121-125°/16 mm ; h^5 = 1,4413. B. Méthanesuifonate de 3-(2,2-diméthyl-i.3-dioxolane-4-yl)-propyle 30 On ajoute en agitant, pendant 30 minutes, en maintenant la température au-dessous de 0°, 63 ml de chlorure de méthanesulfonyle à 106 g de 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4- à —£o°C propanol, dans 133 g de pyridine anhydre,/0n continue d'agiter pendant deux heures à environ 0°C et on laisse la température 35 s'élever jusqu'à la température ambiante pendant les deux 72 07923 9 2128713 heures suivantes. On verse le mélange sur environ 500 g de glace contenant 100 ml d'hydroxyde d'ammonium à 28 io et on 1*extrait à l'éther. la phase d'extraction à lIéther est lavée plusieurs fois avec une solution contenant environ 5 2 io de bicarbonate de sodium, et finalement, on la déshydrate sur du carbonate anhydre de potassium. On chasse ltéther sous pression réduite au bain-marie bouillant, et on obtient un résidu huileux de 152 g de méthane-sulfonate de 3~(2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-yl)-propyle. 10 C. 1-[3-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-yl)-propylJ- 4-phénylpipérazine On chauffe au bain-marie bouillant pendant 14 heures, on refroidit et on agite avec de l'éther, un mélange de 20,2 g de méthanesuifonate de 3-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-yl)-15 propyle et de 26 g de 1-phénylpipérazine. la solution dans l'éther est évaporée en donnant un résidu, à savoir 24,1 g de 1-[3-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-yl)-propyl]-4-phényl-pipérazine huileuse. D. 5-C4-phénylpipérazinyl)-1.2-pentanediol 20 le produit venant de l'étape C est chauffé au reflux dans 200 ml d'éthanol contenant 15 ml de HC1 concentré, pendant 30 minutes. Après avoir éliminé l'éthanol et l'eau sous pression réduite, on chauffe le résidu dans de l'iso-propanol pour éliminer par mélange azéotropique l'eau restante, 25 on refroidit et on filtre pour obtenir 22 g de dichlorhydrate de 5-(4-phényIpipéraziny1)-1, 2-pentanediol fondant à 208-209°C. 2. 6- ( 4-phé ny 1-1 -p ipé yaz iny 1 ) -1.2-hexanediol A. 2-éthyl-2-phényl-1 ^3-dioxolane-^-butanol 30 On agite énergiquement un mélange de 134 g de 1,2,4-butanetriol, 161 g de propiophénone et 3,8 g d'acide p-toluène suif onique monohydraté dans 200 ml de benzène anhydre et on le chauffe au reflux jusqu'à ce qu'on ait recueilli environ 18 ml d'eau dans un appareil de Dean et Stark. On 35 ajoute 1,5 g de méthylate de sodium et on agite la solution à la température ambiante pendant environ 2 heures." Après' filtration, on chasse le benzène et on distille le résidu 10 72 07923 2128713 pour obtenir 220 g de 2-éthyl-2-phényl-1,3-dioxolane-4-butanol bouillant à 153-158°/0,3 mm î i^6= 1,5077. Analyse : C fi . H fi> Calculé pour C^j-H^O^ : 71,97 8,86 5 Trouvé : 72,19 8,90 B. Méthanesulfonate de 4-(2-éthyl-2-phényl-1.3-d ioxoIane-4-y1)butyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 1(B), on transforme 125 g de 2-éthyl-2-phényl-1,3-dioxolane-4-10 butanol en 163 g de méthanesulfonate de 4-(2-éthyl-2-phényl-1,3-dioxolane-4~yl)-butyle ; nj^ = 1,5048. C. Maléate de 1-[4-(2-éthyl-2-phényl-1,3-dioxolane- 4-yl)butyl]-4-phénylpipérazine, racémate alpha et racémate bêta. 15 On fait réagir un mélange de 78,8 g de méthane sulfonate de 4-(2-éthy1-2-phény1-1,3-dioxolane-4-yl)-butyle et de 79,5 g de N-phénylpipérazine et on isole la base libre brute du produit,puis on la chromâtographie pour séparer les racémates alpha et bêta purs, les sels maléiques correspondants 20 sont préparés et recristallisés dans l'éthanol. Le racémate alpha du maléate de 1-[4-(2-éthyl-2-phényl-1,3-dioxolane-4-yl)-butyl]-4-phényl—pipérazine fond à 146-149°C. Analyse" ; O fi H fi N fi> Calculé pour Cg^H^^^O^.C^H^O^ : 68,21 7,50 5,49 25 Trouvé : 68,39 7,36 5,52 Le racémate bêta du maléate de 1-[4-(2-éthyl-2-phényl-1,3-àioxolane-4-yl)butyl]-4-piiényl-pipérazine fond à 109,5-114,5°C. Analyse î Cfi H fi N fi 30 Calculé pour C H_ H 0 .C H 0 : 68,21 7,50 5,49 Trouvé : • 68,23 7,65 5,63 D. 1-[4-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolsine~4-yl)butyl]-4-phénylpipérazine On transforme 83 g de maléate de 1-[4-(2-éthyl-35 2-phény1-1,3-dioxolane-4-yl)buty1]-4-phénylpipérazine en base libre par traitement avec ion excès de solution de NaOH. La base libre est■chauffée au reflux dans 180 ml de solution à 72 07923 2128713 7 ^ de HC1 pendant 15 minutes et l'eau et la propiophénone sont éliminées sous pression réduite. le résidu est chauffé brièvement dans le n-propanol et une partie du solvant est distillée, pour éliminer les dernières 5 traces d'eau. On ajoute 66,6 g de 2,2-diméthoxypropane en même temps que 0,25 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On jgoute 21 g de iTaOCHj, on chasse le solvant et on mélange/résidu avec 75 ml d'eau et 300 ml d'éther. la solution dans l'éther est 10 déshydratée sur du sulfate de magnésium, l'éther est éliminé et le résidu est distillé, par exemple, à 170~175°c/0,2 mm en donnant la 1-[4-(2,2-diméthyl-1,5-dioxolane-4-yl)butyl]-4-phénylpipérazine. E. 6-C4-phényl-1-pipérazinyl)-1«2-hexanediol. 15 On chauffe au reflux,pendant 15 minutes, un mélange de 56,5 g de 1-[4-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-yl)-butyl]-4-phénylpipérazine brute sous la forme de la base libre et 30 ml d'acide chlorhjrdrique concentré dans 150 ml de méthanol. On élimine le solvant sous pression réduite au bain-marie bouil-20 lant,on transforme le résidu en base libre avec 110 ml de NaOH à 15 % et on 1 ' extrait trois fois au chlorure' de méthylène. Après lavage de la phase organique trois fois avec une solution saturée de ÏTaCl, une fois avec 200 ml d'eau, déshydratation sur MgSO^ puis élimination du solvant, 25 on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate éthylique et de pentane (1:2) et on obtient le 6-(4-phényl-1-pipérazinyl)-1,2-hexanediol, fondant à 79-80,5°C. Analyse : G fo H fo $T fo Calculé pour c-jgH26^2^2 69,03 9,41 10,06 30 Trcjuvé : 68,79 9,62 9,89 On peut obtenir un sel cristallin d'acide citrique en mélangeant dévolutions acétoniques de quantités équimo-laires de la base libre et d'acide citrique en recueillant le précipité à consistance gommeuse et en lé cristallisant 35 dans l'éthanol. Le sel cristallin fond à 115~117°C. Analyse : C $ H # Calculé pour ci6îï261*2°2'C6H8 12 72 07923 2128713 3. 7-(4-phényl-1 -pipérazinyl)-!.2-heptanediol A. 1,2.7-heptanetriol Après agitation d'un mélange de 20 g de KBH^ et ûe 15,7 g de chlorure de lithium anhydre dans 250 ml de 5 tétrahydrofuranne anhydre,pendant 15 minutes, on ajoute en 30 minutes une solution de 34 g de 2-hydroxypimélate de diéthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe le mélange au reflux pendant environ 16 heures. On ajoute lentement, tout en agitant, une solution de 14,5 g de HC1 dans 10 150 ml de méthanol, on distille lentement le mélange, on ajoute périodiquement du méthanol jusqu'à ce que le distillât ne contienne plus de borate méthylique (comme mis en évidence en faisant brûler une petite portion du distillât — la présence de borate méthylique produit une flamme verte). 15 On chasse le méthanol restant, on met le résidu en suspension dans l'isopropanol et on filtre la suspension. On chasse l'iso-propanol et on dissout le résidu dans 60 ml d'eau, puis on traite la solution avec 100 ml de solution chaude à 50 f° de KgCOj. On filtre le mélange, on évapore le filtrai^our obtenir 20 un magma qu'on reprend dans l'isopropanol, qu'on filtre et qu'on évapore à sec pour obtenir le 1,2,7-heptanetriol j i^° = 1,4695. B. 2.2-diméthyl-1«3-dioxolane-4-pentanol En suivant le mode opératoire de l'exemple 1(A) 25 et en utilisant le 1,2,7-heptanetriol, on obtient le 2",2- diméthyl-1,3-dioxolane-4-pentanol bouillant à 160-170°/17 mm ; 28 4 AAnc: n^ = 1,4495. Analyse : 0 $ H i° Calculé pour ^qH^qO^ î 63,80 10,71 30 Trouvé : 63,62 10,51 C. Méthanesuifo^ate de 5-(2.2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-yl)pentyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 1(B) et en utilisant le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-pentanol, 35 on obtient le méthanesulfonate de 5-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-yl)-pentyle. le spectre infrarouge est compatible avec cette 13 72 07923 2128713 structure. Maléate de 1-[5-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolane~4-yl ) pe nt yl ]-4-phényl-pipé r azine On chauffe au bain-marie bouillant pendant une heure 5 un mélange de 12,4 g du mésylate de l'étape C et de 15,3 g de N-phénylpipérazine, on refroidit et on agite avec de l'éther. On évapore la solution dans l'éther et on distille le résidu en recueillant la fraction bouillant à 170-180°/ 0,05 mm (7,5 g). On dissout cette fraction dans 50 ml d'éther 10 et on traite la solution avec 2,6 g d'acide maléique dans 10 ml d'éthanol. On obtient le maléate de 1 -[5-(2,2-diméthyl- •], 3_ dioxolane-4-yl)pentyl]-4-phénylpipérazine fondant à 111—114°CJ. Analyse : C H £ F $ Calculé pour Cor^oÏSL0o.C .H.O. : 64,26 8,09 6,25 ,5 Trouvé : ^ 2 2 4 4 4 ^ ^ ^ E. 7-(4-phényl-1-pipérazinyl)-1>2-heptanediol On agite par secousses un mélange de 5,3 g de 1 - [ 4-2,2-diméthyl-1,3 -dioxolane-4-yl )pentyl]-4-phényl-pipérazine dans 100 ml de UaOH à 4 i° et 100 ml d'éther, puis on lave la 20 solution dans l'éther avec une solution de ÏTaCl et on élimine l'éther. L'huile résiduelle est chauffée au reflux dans 50 ml de HC1 1,2ïT, pendant une heure, puis refroidie et rendue fortement basique avec de l'hydroxyde de sodium à 40 fo. Après extraction à plusieurs reprises avec du chlorure 25 de méthylène, puis élimination du solvant, on reprend l'huile résiduelle dans un peu d'isopropanol, on dilue avec de l'eau et on gratte pour obtenir des cristaux du produit désiré. On recristallise ces cristaux dans un mélange de benzène et de pentane et on obtient le 7-(4-phényl-1-pipérazinyl)-1,2-30 heptanediol, fondant à 85-87,5°C. Analyse : C $ H °fo U Calculé pour C^^^28^2^2 : 69,82 9,65 9,58 Trouvé : 70,06 9,48 9,79 On donne ci-après des résultats d'expériences 35 effectuées pour déterminer le réflexe cardi-ovasculaire. 14 72 07923 2128713 Des chiens bâtards des deux sexes et de divers poids sont anesthésiés avec 20 .mg/kg de thiopental et maintenus sous anesthésie avec.60 mg/kg de chloralose, ces composés étant tous deux administrés par voie intraveineuse. On procède à 5 une intubation de la trachée et on met à nu une artère et une veine fémorales dans lesquelles on met en place un cathéter pour enregistrer la pression artériellqét pour effectuer les injections intraveineuses. On met à nu les deux artères carotides - et on isole le nerf vague droit, puis on le 10 sectionne. On enregistre l'électrocardiogramme sur le circuit II. On contrôle la respiration avec une sonde à thermistance insérée dans le. tube trachéen, et on mesure les pressions artérielles au moyen d'un- transducteur du type Statham P23Db. Tous les enregistrements, sont effectués sur un polygraphe 15 Gilson. lies réponses témoins sont obtenues de la façon suivant e î a. Epinéphrine I.V., 4 pg/kg b. Occlusion des carotides - les deux carotides sont 20 obturées avec des pinces pendant 30 secondes c. Bromure de diméthylphénylpipérazinium (DMPP) I.Y., stimulant ganglionaire sélectif d. Stimulation périphérique du nerf vague (le nerf vague, habituellement du côté droit, est isolé et sectionné. 25 L'extrémité distale est stimulée par un courant électrique de 8 volts , fréquence de 20 par seconde, durée de 120 millisecondes, périodes de 10 secondes). e. Acétylcholine I.Y., 10 {ig/kg f. Angiotensine I.Y., 1 Hg/kg 30 g. ÎTorépinéphrine I.Y., 4 jig/kg. Le composé d'essai est ensuite injecté. 10 minutes plus tard, ou lorsque la pression artérielle a été rétablie à + 10 mm de mercure, selon celle des deux durées qui est la plus longue, on enregistre de nouveau les réponses. Si l'on 35 note un effet manifeste, on enx-egistre une seconde série de réponses. 72 07923 15 2128713 Résultats des expérience s (do se intraveineuse de 10 m^c/kg) Composés Exemple 1 - Préparation 3 (CL-20S4C) — 5-(4-phénylpipérazinyl)-1,2-pentanediol 5 Exemple 2 - Préparation 15 (CL-2085) — 6-(4-phénylpipérazinyl)-1,2-hexanediol Exemple 3 - Préparation 17 (CL-2201) — 7-(4-phénylpipérazinyl)-1 ,2-heptanediol 1. Pression artérielle moyenne (PAM) 10 CIi-2084C - passe de 222 à 155 mm de Hg, durée d'environ 300 mn CIj-2085 - passe de 157 à 113 mm de Hg, durée d'environ 220 mn CL-2085 - passe de 178 à 143 mm de Hg, durée supérieure à 300 mn Cl-2201 - passe de 132 à 85 mm de Hg, durée de 110 mn La réponse maximale est obtenue au bout de 6 mn 15 pour CL-2084C ; au bout de 35 secondes et 4,5 mn pour CL-2085 ; au bout de 60 secondes pour CL-2201. 2. Rythme cardiaque CL-2084C passe de 160 à 207 pulsations/mn CL-2085 passe de 120 à 162 pulsations/mn 20 CL-2085 passe de 126 à 216 pulsations/mn CL-2201 passe de 156 à 198 pulsations/mn 3. Pression des pulsations, mm de mercure CL-2084C passe de 50 à 60 CL-2085 " 65 à 70 25 CL-2085 " 70 à 40 CL-2201 " 65 à 90 4. Respiration, inspirations/ion CL-2084C passe de 9 à 7 CL-2085 " 6 à 21. 30 CIr-2085 " 9 à 19 CL-2201 " 8 à 12 5. Pression systolique/diastolique, mm de mercure CL-2084C passe de 255/205 à 195/135 au bout de 6 mn CL-2085 " 200/135 à 160/90 " 15 secondes 35 CL-20S5 " 225/155 à 170/130 " 10 secondes CL-2201 " 175/110 à 145/55 " 60 secondes 16 72 07923 2128713 6. Electrocardiogramme CL-2084C produit une réduction d'amplitude de l'onde T inversée CL-2085 " line augmentation " de l'onde P CL-2085 " une onde T inversée 5 CL-2201 " une augmentation d'amplitude de l'onde T 7. Réponse à l'épinéphrine (EPI), PAM, mm de mercure CL-2084C passe de 182 à 130 CL-2085 " 140 à 48 CL-2085 " 138 à 58 10 CL-2201 " 125 à 52 8. Réponse à l'occlusion carotidienne, PAM, mm de Hg CL-2084C 178 à 207 CL-2085 135 à 162 CL-2085 145 à 178 15 CL-2201 130 à 164 9. Réponse à la norépinéphrine rPAM, mm de Hg CL-2084C 178 à 170 CL-2085 145 à 123 CL-2201 127 à 153 20 10. Réponse au bromure de diméthylphénylpipérazinium (DMPP, PAM, mm de mercure) CL-2084C 183 à 268 CL-2085 142 à 129 CL-2085 157 à 258 25 C1-2201 123 à 84 11. Réponse à la stimulation du nerf vague, PAM, mm de mercure CL-2084C 173 à 65 CL-2085 148 à 20 30 Cl-2085 145 à 20 CL-2201 121 à 57 12. Réponse à l'acétylcholine, PAM, mm de mercure CL-2084C 185 à 92 CL-2085 1 53 à 93 35 CL-2085 162 à 50 CL-2201 127 à 63 17 72 07923 2128713 13. Réponse à l'angiotensine, PAM, mm de mercure CL-2084C 180 à 300 CL-2085 .142 à 195 CL-2085 152 à 287 CL-2201 125 à 199 72 07923 2128713 HEVEUPICATIOro 1. Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : CH0 CH (CH„)_-N N-Il., I 2 l 2 n \ / " OH OH (dans laquelle n est égal à 3-6, de préférence 3-5 et R^ est 5 un groupe phényle, ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs substituants simples),ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, de préférence le chlorhydrate» 10 2, Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste en 5-(4-phénylpipérazinyl)-1,2-pentanediol, 6-(4-phénylpipérazinyl)-1,2-hexanediol ou 7-(4-phényl-pipérazinyl)-!,2-heptanediol. 3. Médicament, caractérisé par le fait qu'il 15 consiste, en un composé conforme à l'une des revendications précédentes. 4. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on hydrolyse à la température ambiante ou à une température élevée, un dioxolane 20 de formule (î) î "An y % — 19 72 07923 , 2128713 (dans laquelle n est un nombre entier égal à 3-6, de préférence „ _ . alkylç, ou forment , 3-5 ; S, et IL désignent chacun un atome d'hydrogéné ou un groupe/ ' ou ensemble/individuellement, une structure cyclique'; et est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants simples),puis on ajoute éventuellement un acide acceptable du point de vue pharmaceutique pour former le sel d'addition d'acide correspondant. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule IV : -C^ÛSOoCH, 'n 2n W2W3 O 'o E1 R2 • IV 10 (dans laquelle n, et ont les définitions données ci-dessus) avec un composé de pipérazinyle de formule : / \ HN N-R, \ (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus) et on hydrolyse le dérivé de dioxolane résultant, puis on le fait 15 réagir éventuellement avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule III : r A .C K0. OH n > .0 X v2 IIÏ 20 72 07923 2128713 (dans laquelle n, et R^ ont les définitions données ci-dessus) avec le chlorure de méthane suifonyle pour obtenir un composé de formule (IV) que l'on fait réagir avec un composé de pipérazinyle 5 de formule Ht/. (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus) et on hydrolyse le dioxolane résultant pour obtenir le diol correspondant que l'on fait éventuellement réagir avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 7. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé 10 par le fait qu'on fait- réagir un triol de formule CH^OH-CEOH-C^H^-OH avec une cétone de formule R^-CO-Rg ou un acétal de R. OR' formule pour former un composé de formule III ^-0R' 15 que l'on fait réagir avec le chlorure de méthanesuifonyle pour obtenir.un composé de formule (IV) et on fait réagir ce dernier composé avec un composé de pipérazinyle de formule : pour obtenir un composé de formule I qu'on hydrolyse et qu'on fait éventuellement réagir avec un acide 20 acceptable du point de vue pharmaceutique, n, , Rg et R^ ayant les définitions données ci-dessus et R' étant un radical monovalent. COPY j