FR 2123278 A1 19720908 FR 7145543 A 19711217 71 45543 i 2123278 La présente invention ooncerne une nouvelle composition anesthésique locale à durée d'action prolongée, qui comprend un mélange (1) de saxitoxine ou de certains de ses dérivés et (2) d'un anesthésique local conventionnel } l'invention ooncer-5 ne aussi la préparation de telles compositions à durée d'action prolongée, l'application de ces compositions pour provoquer 1'anesthéaie et. un procédé pour renforcer eu potentialiser l'action des compositions anesthésiques locales. Des toxines de source marine d'une efficacité extraordi-10 naire sont connues depuis de nombreuses années. La présente invention ooncerne notamment des utilisations nouvelles de la saxitoxine, substance qui est responsable de l'empoisonnement paralytique provoqué par les crustaoés. La saxitoxine est extraite d'un .mollusque de l'Alaska, 15 le Saxidomua giganteus. Les autres termes par lesquels est désignée la substance sont : toxine de palourde, toxine de moule, et toxine de crustacés. En dépit de son nom, la toxine ne tire pas son origine des crustaoés dans lesquels on la trouve. On pense qu'elle provient d'une algue, la Gonyaulax, d'où a été 20 tirée la toxine gonyaulax. Il n'est toutefois pas certain que cette algue soit la seule souree de la toxine trouvée dans le mollusque de l'Alaska. La saxitoxine n'a pas été entièrement purifiée et sa structure n'a pas été déterminée. Son chlortjySrate est représen-25 té par la formule empirique cio**17N7°4 • 2HC1 ou cio%5^7®4* 2HC1. Différentes études de dégradation et de synthèse ont montré qu'elle est probablement une forme réduite de la 2-imino-8-amino-6-méthyl-3-£ -carboxyéthylpurine portant un substituant qui s'hydrolyse facilement en anhydride carbonique et en ammo-30 niac. La toxine possède vraisemblablement un noyau perhydropu-rine auquel sont incorporées deux portions guanidinium. L'origine et la chimie de la saxitoxine sont plus amplement décrites dans Pharmacological Reviews, vol. 18 n° 2, p. 1030-1049. 35 La saxitoxine exerce des effets systémiques sur les sys tèmes neuromusculaires, lesquels consistent en un affaiblissement rapide des contractions musculaires produites par une stimulation neurale. Dans un axone géant de calmar ou d'homard, soumis à une tension, des anesthésiques locaux tels que la 40 procaîne et la cocaïne réduisent à la fois le courant initial 71 k55k3 2 2123278 de sodium dirigé vers l'intérieur et le courant de potassium dirigé vers l'extérieur. Bien que les expériences définitives n'aient pas encore été publiées, le courant de sodium dirigé vers l'intérieur peut vraisemblablement être diminué ou annu-5 lé avec de la saxitoxine alors que le courant de potassium vers l'extérieur n'est absolument pas affecté. La saxitoxine n'a pas trouvé d'application pratique comme anesthésique; Bien que ce composé puisse être utilisé pour le blocage nerveux chez des animaux de laboratoire, la dose 10 anesthésique est légèrement inférieure à la dose léfcfcaleDu reste, la saxitoxine présente une pente de la courbe dose-réponse exceptionnellement accentuée qui interdit, sur le plan pratique, l'utilisation du composé comme anesthésique en tant que tel. 15 On a trouvé de façon tout à fait inattendue que des com binaisons de saxitoxine avec un anesthésique local possèdent des propriétés anesthésiques synergiques. Ceci se traduit, de la manière la plus significative, par une durée d'action améliorée des combinaisons de la toxine avec des anesthésiques 20 locaux. Dans ces combinaisons, on utilise la saxitoxine, de manière typique, à des concentrations inférieures à celles produisant à coup sûr des blocages nerveux. Une étude portant sur un grand nombre dfanesthésiques locaux les plus divers à montré que l'effet de la toxine ci-25 dessus sur la prolongation de la durée d'action était général. Pour les besoins de l'expérimentation, les anesthésiques locaux peuvent être caractérisés par un type chimique caractéristique. A l'intérieur de chaque type chimique, il peut y avoir des variations d'activité inexpliquées. Cependant, dans tous 30 les cas examinés, chaque élément des groupes étudiés s'est comporté de façon similaire lorsqu'il était associé à la toxine précitée. Les classes d'anesthésiques locaux spécifiques examinées comprennent des composés anesthésiques caractérisés par : 35 i) le groupe des aminoacylanilides comprenant des com posés tels que la lidocaîne, la prilocaïne, la bupivacaîne et les composés anesthésiques locaux apparentés comportant différents substituants hydrocarbonés sur le système cyclique ou sur l'azote aminé ; 40 II) le groupe des bfiûzoates d'aminoalcoyle tels que la 71 45543 2123278 procalne, la chloroproc aîne, la propoxycalne, l'bexylcaîne, la tétracaïne, la cyclométhycaîne, 1# bénoxinate, la butacaïne, la proparacaîne et les composés anesthésiques locaux apparentés ; 5 III) la cocaïne et les composés anesthésiques locaux apparentés ; IV) le groupe des aminocarbamates, tels que le dipérodon et les oomposés anesthésiques locaux apparentés ; V) le groupe des N-phénylamidines, tels que la pHénacaïne 10 et les composés anesthésiques locaux apparentés ; VI) le groupe des N-aminoalcoylamides, tels que la dibu-caïne et les composés anesthésiques locaux apparentés j VII) le groupe des aminocétones, tels que la falicalne, la dyclonine et les composés anesthésiques locaux apparentés 15 et VIII) le groupe des aminoéthers, tels que la praioxlne, la•déméthisoquine et les composés anesthésiques locaux apparentés. Les dénominations ci-dessus sont usuelles dans la tech-20 nique des anesthésiques locaux. Elles ne correspondent pas, dans certains cas, à une structure chimique donnée, mais l'homme de l'art ~ r connait les substances actives qui sont désignées par ces dénominations. Des éléments représentatifs ont été énumérés dans chacune 25 des catégories de composés anesthésiques locaux qui précèdent. Les données expérimentales corroborent l'observation que l'effet inattendu de prolongation de la durée d'action de la toxine étudiée s'étend aux autres composés anesthésiques locaux connus de ces groupes et aux variantes des composés anesthésiques lo-30 eaux examinés. On peut également s'attendre, à la lumière de ces découvertes, que les nouvelles combinaisons de la présente invention permettent l'utilisation de doses d'anesthésiques locaux conventionnels à des concentrations inférieures à celles norma-. lement utilisées dans le domaine clinique. 'On peut ainsi ré-35 duire au minimum.les manifestations toxiques souvent observées en tant qu'effets secondaires. Les structures chimiques de certains des composés sont : 71 45543 _k_ 2123278 F lidocalne ■/T\ ° ^ (/ \\ NHCCHgN \—/ Xc2H5 , \ CH5 // Il s2*5 procaïne HH^_// \\_ C0CH2CH2N \2h5 0 CoHc Il / chloroprocaîne Nï|_^ COCHgCH^N Nyç Cl 0 OCHgCHgN // \ propoxycaîne HNrj/ \\ \C2He 0 - CHgCHgCH^ CHg HC \w v 0 CH3 / \ / ^2 Û \ Il I 5 / c —C hexylcaîne // \Y_ COCHCH NH H2 H2 71 45543 2123278 CHj - cocaïne rs CH^CH^CH^CHgO^ benoxlnate ^2^ \ . 0 ^ru- OCHjCHgN /c2h5 ^C2H5 butacaîne 0 il C o(ch2)5n c4H9 c4H9 0 propara- CH (CH caïne -> * * - OCHgCHgN c2H5 C2H5 NH,. 71 45543 diperodon 2123278 9 0-C —NH 0 ■ n - ch2-cich2-0CH 11 Jf CHM > phenacaîne c2H5O C2H5° dibucaîne bupivacaîne prilocaîne n oc4h9 jj - nhch2ch2n. / \ C2H5 2H5 (ch2)3ch3 9 c —N H- o ^ nh! - ôhnhch f5 r\ CH. 2CH2CH5 CH. 71 45543 7 2123278 Dans la présente invention, les anesthésiques locaux précédents sont utilisés à leur concentration normale dans un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Des exemples de concentrations d'anesthésiques locaux connaissant 5 une application clinique sont : % en poids lidocalne 0,5 - 5 prilocaine " 0,5 - 5 procaïne 0,5-5 10 tétracaîne 0,1-1 bupivacaine 0,25- 1 hexylcaîne 0,5 - 2,5 Ainsi qu'on l'a mentionné plus haut, la présente invention permet également l'utilisation des anesthésiques locaux 15 usuels à une concentration plus faible que la normale. Par exemple, l'association de la saxitoxine à la lidocalne permet l'utilisation de cette dernière à une concentration aussi basse que 0,05 pourcent en poids. L'excipient contient en outre 0,5 à 10, préférablement 20 0,5 à 5 microgrammes de saxitoxine par millilitre. De plus, ainsi qu'il est bien connu de l'homme de l'art, la préparation anesthésique locale peut contenir un vaso-constricteur tel que l'épinéphrine, la phényléphrine et la lévonordéfrine. L'application de 1'anesthésique local est réalisée selon 25 la manière habituelle, c'est-à-dire par infiltration ouperfu_ sion. La présente invention concerne également un procédé de préparation des nouvelles compositions anesthésiques par incorporation d'une quantité appropriée de saxitoxine comme indiqué 30 plus haut à une composition anesthésique locale renfermant un agent anesthésique local tel qu'illustré" plus haut. Selon un autre aspect, l'invention a trait à un mode de renforcement des compositions anesthésiques locales par incorporation dans celles' ci d'une quantité de saxitoxine susceptible de produire l'ef-35 fet anesthésique local de longue durée souhaité. Les nouvelles compositions anesthésiques de la présente invention sont habituellement constituées par dévolutions contenant l'agent anesthésique local et la saxitoxine conjointement avec les excipients usuels. -Des exemples de solutions a- 40 yant été utilisées au cours des essais pharmacologiques décrits ci-après sont présentés dans le tableau 1. TABLEAU I Solutions anesthésiques locales contenant de la saxitoxine Exemple Ingrédients -px" Anesthésique (mg) Solution de saxitoxine a (ml) Solution d'épiné- phrine b (ml) Solution saline Eau HC1 0,1 N (ml) U1 UJ Chlorhydrate de lidocalne monohydraté 1 2 3 4 5 246,7 246,6 246,6 246,5 246,4 0,40 0,30 0,20 0,10 0,20 0,10 0,10 0,10 complément complément complément 10 ml 10 ml 10 ml compilent à 10ml-complément à 10ml - ^6 Chlorhydrate de procaïiie 115,5 115,5 231 0,20 0,10 0,20 0,10 0,10 complément complément à 10 ml à 10 ml complément à 10ml - S Dibucaîne base 12,5 0,20 complément à 10 ml 0,4 ~i Saxitoxine 100 /ig/ml ,éthanol 15-20$ en volume, eau, pH 3. b Chlorhydrate d'épinéphrine 1/1000 en solution saline c pH ajusté avec une solution de NaOH 00 rv> 1—^ N> LnI ro 00 TABLEAU I (suite) Solutions anesthésiques locales contenant de l'à' saxTtoxine EXEMPLE COMPOSITIONS I— Saxitoxine Ethanol EpinéphrinepH _p- VJTi KJ)i {% sous forme de basej) ug/ml (% en volume ) 1 2,0 4 0,6-0,8 1:100.000 2 2,0 ' 3 0,45-0,6' 1:100.000 3 2,0 2 0,3-0,4 1:100.000 4 2,0 1 0,15-0,2 - 5 2,0 2 0,3-0,4 - 6 1,0 2 0,3-0,4 1:100.000 7 1,0 1 0,15-0,2 1:100.000 8 2,0 2 0,3-0,4 - 9 0,125 2 0,3-0,4 - a Saxitoxine 100 ug/ml , éthanol 15-20^ en volume, eau, pH 3. b Chlorhydrate d1épinéphrine 1/1000 en solution saline c pH ajusté avec une solutiorjâe NaOH. 5,15 6,55 £ 5,05 04 6,75 4,40 5,10 5,35 4,0 4,0 vo ro h-* IV) ro oo 45543 2123278 10 Essais pharmacologiques A.Blocage du nerf sciatique chez le rat On s'est servi de rats Charles River femelles pesant entre 100 et 200 grammes. Il y avait 5 rats par groupe et chaque 5 animal a reçu 0,2 ml de solution du médicauseat dans la cuisse droite. Les injections ont été faites de manière à déposer la solution autour du tronc du nerf sciatique près du creux poplité. Après 11 injection,on a examiné chaque animal,à des intervalles réguliers,pour déterminer la première manifestation,l'intensité 10 et la durée du^blocage nerveux tel qu'il se manifeste par 1'affaiblissement/la fonction motrice de la patte ayant reçu l'injection. Pour chaque groupe d'animaux, on a noté les fréquences (a) du blocage total,(b^ du blocage partiel et (c) l'effet léger sur la fonction motrice. Deux points finaux ont servi de 15 critère pour la durée du blocage: la récupération de la faculté de préhension lorsque l'animal est placé sur une grille inclinée et la récupération totale de la fonction motrice. Toutes les solutions ont été fraîchement préparées le jour même de 1'essai.Aucune des solutions ne contenait d'épiné-20 phrine. Les résultats sont rassemblés dans les tablesux 2 et 3. TABLEAU 2 Blocage du nerf sciatique chez le rat Composé gongen- pH sous forme de hase Première manifestation (min.) Fréquence C P Durée moyenne + écart "standard Saxito- 0,5pg/ml xine l,0ug/ml 2,0ug/ml 4,0pg/ml Excipient (0,08$ d'éthanol dans de l'eau distii 5,4 5,0 4,6 4,4 14 0/5 0/5 0/5 3/5 0/5 0/5 0/5 0/5 1/5 0/5 5-20 heures Saxitoxine 2,0pg/ml 4,8 Lidocalne 2,0$ 5,2 Saxitoxine 2,0jig/ml 4,4 Lidocalne 2,0$ Dibucaîne 0,125 % 5,6 Saxitoxine 2, Ojug/ml 4,0 Dibucaîne 0,125$ Procaîne 2,0 $ 5,4 Saxitocine 2,0jug/ml5,4 Procaîne 2,0$ 5 1 4 9 1 2 1/5 3/5 352 minutes 5/5 - 141 +28 min. 5/5 - 6-22 heures un blocage pen dant 3 jours 5/5 - 170 + 33 min. 5/5 - 6 -22 heures 5/5 - 99+8 minutes 5/5 - 6-22 heures 71 45543 Notes: 11 2123278 15 C -■ blocage total P = blocage partiel Les durées ne s'appliquent qu'aux blocages totaux. Les délais de première manifestation sont approximatifs. On s'est servi du même protocole d'essai pour contrôler l'effet de blocage du nerf sciatique chez le rat d-'une solution contenant Ifj en poids de procaîne , 1 ug/ml de saxitoxine et de 1'épinéphrine dans la proportion de 1:100.000. Les résultats sont consignés dans le tableau 3, 10 Composé TABLEAU 3 Blocage du nerf sciatique chez le rat Concentra- Première Fréquence Durée (min.) % moyenne + écart tion manifes- sous for- tation me de base (min) standard Procaîne Saxitoxine Procaîne Saxitoxine Ifo 1 ps/ml 1 £ 1 Ug/ml 100 0 100 104 + 15 0 246 + 97 20 TABLEAUX 2 et 3 A des concentrations de 0,5, 1 et 2 yug/ml 3 la saxitoxine n'a provoqué aucun blocage du nerf sciatique chez le rat. A 4 p.g/ml3 elle a produit un blocage d'une durée de 5 à 20 heures dans 3 des 5 membres ayant reçu une injection. En association 25 avec de la lidoeaïne, de la procaîne ou de la dibucaîne, la fréquence de blocage était de 100^ et les blocages durèrent entre 6 et 22 heures. La combinaison saxitoxine-lidooaîne a produit un léger effet sur la fonction motrice dans une patte qui a persisté pendant 3 joursj chez cet animal,, on a toutefois pu constater 30 une récupération totale de la fonction motrice à l'issue de cette période. B. Anesthésie péridurale chez le chien La suppression de la douleur scrotale a été évaluée comme suit : 35 On a préparé chirurgicalement des chiens beagles mâles d âge adulte en implantant une canule dans une vertèbre lombaire de manière que les solutions de médicament puissent parvenir dans l'espace péridural. Après administration des solutions anesthésiques locales, on a examiné les animaux à intervalles 45543 12 2123278 réguliers et on a noté la durée de la suppression de la douleur dans la région scrotale. La réaction et la perception des excitations douloureuses dans la région scrotale sont un indice du blocage anesthésique 5 dans les racines spinales L3-4 et SI-2-3. Ces racines sont les plus éloignées du point d'injection (L6) et donc vraisemblablement les moins atteintes par 1'anesthésique. La réaction à la douleur dans le scrotum est souvent le premier signe de récupération et indique me régression de l'anesthésie jusqu'à l'anté-10 rieur au moins et au postérieur S2. Le blocage de la douleur digitale a été contrôlé comme suit : La membrane entre les doigts est comprimée entre le pouce et l'index. Les animaux réagissent normalement en poussant des 15 cris, en retirant le membre et eijfessayant quelquefois de mordre. Les absences de réaction sont interprétées comme un blocage des nerfs sensitifs qui innervent le membre. L'anesthésie a également été évaluée en fonction du temps écoulé après le début de l'administration avant que les animaux 20d'essai perdent leur aptitude à se tenir debout et à supporter le poids du corps. On a également déterminé le temps après lequel l'animal a recouvré la faculté de se tenir debout. Les résultats d'essai sont rassemblés dans le tableau 4. Les solutions d'essai contenaient de la lidocalne à raison de 2fo en poids sous forme 25 de base et/ou 4 ug/ml de saxitoxine et/ou 1:100.000 d'épinéphrine. Le volume d'injection était de 5 ml. TADLEAU 4 Anesthésle péridurale chez le chien M 4> U1 U7 4> Usl Composé Nombre d'animaux Délai mcyan de prsœière manifestation (Min.)et intervalle concernant la douleur digitale la douleur scrotale perte de l'aplomb \ Lidocalne 3 7 8 5 Epinephrine 5-13 5-13 3-6 Saxitoxine 2 19 pas de blocage 18 Epinéphrine 15-23 15-20 Lidocalne 6, 5 5 Saxitoxine 4-6 •4-6 ; ' ;4-6 . Epinéphrine Pour les délais de première manifestation,on a pris le début de l'injection comme temps séro, ro ro LnI ro *^j CD TABLEAU 4 (suite) Anesthésie péridurale chez le chien Composé Nombre d'animaux Lidocalne 3 Epinephrine Saxitoxine 2 Epinéphrine Lidocalne 6 Saxitoxine Epinéphrine Durée moyenne (min. )et intervalle concernant la douleur digitale la douleur scrotale la récupération de l'aplomb 127 72-162 353 307-402 426 302-556 111 62-152 pas de blocage 363 302-429 137 108-162 entre 7 et 24 heures entre 7 et 24 heures Le terme " entre 7 et 24 heures " signifie que les animaux étaient bloqués à la fin de la journée ét avaient récupéré le lenOemain matin suivant. Il n'indique donc pas une dispersion de la durée d'action. 71 45543 2123278 15 TABLEAU 4 Il ressort du tableau 4 qu'une dose de saxitoxine qui ne provoque pas par elle-même une anesthésie de la région scrotale triple la durée d'action obtenue avec la lidocalne lorsqu'el-5 le est administrée conjointement avec la lidocalne. La lidocalne donne par elle-même de bons résultats en ce qui concerne la fréquence d'anesthésie et le. délai de première manifestation mais possède une faible durée d'action. La saxitoxine possède par elle-même une longue durée d'action mais également de longs 10 délais de première manifestation et une faible fréquence d'anesthésie; elle ne parvient pas à supprimer la douleur scrotale.La combinaison de lidocalne et de saxitoxine présente une bonne fréquence d'anesthésie, un court délai de première manifestation et une durée d'action prolongée,meilleurs que ceux de l'un 15 quelconque des composants seuls. C. Toxicité aiguë' Le fait que la saxitoxine n'accroît pas la toxicité générale des anesthésiques locaux ressort de l'essai d'évaluation de toxicité intraveineuse d'un mélange de saxitoxine et de li-20 docaîne chez des souris albinos femelles (souches CRCD). Le protocole d'essai employé pour la toxicité aiguë était le suivant: On s'est servi d'animaux femelles ayant atteint la maturité sexuelle. 25 Les animaux ont été répartis en groupes de 10 et on leur a administré une solution de médicament ou d'excipient (solution saline isotonique). Après 1'administration,on a observé les animaux, à intervalles réguliers, pendant plusieurs heures pour noter les effets et les accidents mortels. Les survi-30 vants ont été groupés suivant la dose reçue et on les a examinés une fois par jour pendant la durée de l'étude pour savoir s'il se produirait ou non des accidents mortels retardés. Les DL,_q et limites de confiance Fieller 95% (ou limites approximatives de 95# ) ont été calculées par la méthode dite du 35"Minimum Logit Chi Square Method" de Berkson, J.AmsStat. Assoc. 48_: 565 (1953). Résultats: Lidocainel$ 26(23-33) mg/kg 71 45543 2123278 16 Lidocaïne 1% + saxitoxine 0,5 ^ig/ml 27 (24-31) mg/kg lidocaïne avec une dose do saxitoxine de 1,3 (1,2-1,6)mg/ kg. La toxicité aiguë i.v. de la combinaison lidocaîne/saxi-5 toxine semble par conséquent être due à la lidocaïne puisque la DLj-q pour la lidocaïne dans la combinaison est pratiquement identique à celle de la lidocaïne seule. Les expériences portant sur les effets de blocage nerveux vis à vis d'animaux non anesthésiés de la saxitoxine seule 10 et en association avec divers agents anesthésiques locaux montrent que la saxitoxine agit de façon synergique avec leg'agents anesthésiques locaux pour provoquer le blocage nerveux. 71 45543 2123278 17 -revendications- 1. Composition anesthésique locale comprenant essentiellement un mélange, dans un excipient ou véhicule pharmaeeutique-ment acceptable, r.) d'un composé anesthésique local choisi parmi les ami-5 noc.cyl milides, aminoalcoyl benzoates, cocaïne, amino carbama-tes, ïï-phénylamidinesj, N-aminoalcoyl amides, amino cétones et aminoithers, ledit composé étant présent à une dose suffisante pour produire un effet anesthésique locale et b) de 0,5 à 10 ug/ml de saxitoxine. 10 2. Composition anesthésique locale selon la revendica tion 1 caractérisée en ce qu'elle renferme 0,5 à 5 pg/ml de saxitoxine. 3- Composition anesthésique locale selon l'une des revendications 1 ou 2,caractérisée en ce que ledit composé anesthé-15 siqv.a local a) est choisi parmi les composés suivants: lidocaïne, procaîne, chloroprocaîne, propoxycaîne, hexylcaîne, cocaïne, tétracaïne,cyclométhycaîne, benoxinate, butacaîne, pro-paracaïne, dipérodon, phénacaîne, dibucaîne, bupivacaïne, prilo-caïne, falicaïiie, dyclonine, pramoxine et démethisoquine. 20 4. Composition selon l'une quelconque des revendica tions 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle renferme en outre une quantité efficace d'un vaso-constricteur. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications s. caractérisée en ce qu'elle contient 0,5 à 5 micro- 25 grammes do saxitoxine par millilitre et que le composé anesthésique Xoct.l est la lidocaïne ',Ia.ta#ïva»a&£sae, la prilocaïne, la té'"*-'acaf-ne, la procaîne, la chloroprocaîne, le dipérodon, la propoxycaîne, 1'hexylcaîne, la cocaïne, la phénacaîne, le benoxinate, la butacaîne, la proparacaïne, la cyclométhycaï-30 ne, la dibucaîne,la falicaïne,la dyclonine, la pramoxine, ou la -jméthisoquine. 6. Procédé pour la préparation d'une composition anesthésique locale à durée d'action prolongée,caractérisé en ce que l'on incorpore de la saxitoxine, à raison de 0,5 à 10 pg/mï., 35 dans une composition anesthésique locale. 7. Procédé selon la revendication 6,caractérisé par l'incorporation de saxitoxine, à raison de 0,5 à 10 }ig/ml ,dans une composition anesthésique locale contenant de la lidocaïne. 71 k55k3 2123278 18 8. Procédé pour le renforcement ou la potentlalisation d'une composition anesthésique locale,caractérisé en ce que l'on y incorpore de la saxitoxine dans une proportion de 0,5 à 10 ug/ml. 5 9> Procédé selon la revendication 8,caractérisé en ce que la composition anesthésique locale renferme de la lidocaïne en tant qu'ingrédient actif. 10. Application de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en vue de provoquer l'anesthésie à un 10 sujet devant être anesthésie, application dans laquelle on administre une dose efficace de la composition anesthésique locale qui est essentiellement" un mélange dans un excipient pharmaceu-tiquement acceptable , a), d'un composé anesthésique local choisi parmi les amino-15 acyl anilides, aminoalcoyl benzoates, cocaïne, amino carbamates, N-phénylamidines, N-aminoalcoyl amides, amino cétones et amino-éthers, ledit composé étant présent à une dose suffisante pour produire vin effet anesthésique local , et b)de 0,5 à 10 jug/ml de saxitoxine. 20 il. Application selon la revendication 10,caractérisée en ce que ledit composé anesthésique local a) est choisi parmi les composés suivants: lidocaïne, procaîne, chloroprocaîne, propoxycaîne, hexylcaîne, cocaïne, tétracaîne, cyclométhycaîne, bénoxinate, butacaîne, proparacaïne, dipérodon,phénacaîne, difcu-25 caïne, bupivacaîne, prilocaïne, falicaïne, dyclonine,pramoxine ou déméthisoquine. 12. Application selon la revendication 10,caractérisée en ce que ladite composition anesthésique locale contient en outre une dose efficace d'un vaso-constricteur.