FR 2133975 A1 19721201 FR 7214037 A 19720420 72 14037 1 2133975 La présente invention concerne l'acide p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)-phénylphosphorique de formule (I): 5H2-CH2-CH2-CH3 (I) 10 15 20 et son procédé de préparation. L'invention concerne également les sels formés par cet acide et des bases organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Parmi les sels à cations inorganiques possibles, on peut citer le sel de sodium, le sel de potassium et le sel de calcium, tandis que, parmi les sels à cations organiques, on peut citer les sels formés par des substances basiques ayant une activité pharmacologique telle que l'ct-p-phénétidino-N-n-propyl-propionamide, l'aminopyrin e, 1 ' éthanolamine', et la diéthanolamine. Pour l'étude systématique des activités pharmacologiques, on a choisi le sel de calcium de formule (il) : Ca3,xH20 25 ch2-ch2-ch2-ch3 (II) dans laquelle x est compris entre 0 et 14, et le sel de sodium de formule (III) 30 -P-0X,xH20 ONa (III) CH2-CH2-CH2-CH3 72 14037 2 2133975 dans laquelle x est compris entre 0 et 8. Ces sels sont stables en solution aqueuse ou dans des tampons ayant différents pH. Plus particulièrement, le sel de sodium, à température ambiante, et dans un tampon à pH 8,8, ne présente pas de dégradation au bout de 20 h, tandis qu'à 100°C dans une solution 5 tampon à pH 8,8, son taux de dégradation est de 50%. Le sel de sodium de formule (iii) est aisément soluble dans l'eau et dans des tampons à pH 6,5-7 jusqu'à une concentration de 500 mg/ml environ. Pour cette raison, on peut l'administrer par voie intramusculaire ou intraveineuse à une concentration élevée. Lorsque l'on administre les sels de calcium de formule (ii) et de 10 sodium de formule (iii) par voie orale, intramusculaire, intraveineuse ou rectale, on ne constate pas d'intolérance. En outre, les sels selon l'invention ne sont pas absorbés dans l'estomac mais ils passent directement dans l'intestin où ils sont absorbés. Par conséquent, ils n'ont pas d'effet irritant sur la membrane 15 muqueuse gastrique comme d'autres médicaments. On prépare les composés selon l'invention en faisant réagir de la n-butyl-4 p-hydroxyphényl-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 avec du chlorure de phosphoryle en solution dans un solvant neutre, tel que l'éther éthylique, le benzol, le toluol, le xylol, le tétrahydrofuranne, l'éther de 20 pétrole ou tout autre solvant stable dans les conditions réactionnelles. Jour """neutraliser l'acide chlorhydrique libéré pendant la réaction, on ajoute le solvant à unebase organique ou inorganique susceptible de former des sels avec l'acide chlorhydrique. Dans le procédé selon l'invention, on utilise de la pyridine anhydre, mais on peut également utiliser des trialkylamiriès, des 25 dialkylarylamines, des N—alkylazocycloalcanes, des bicarbonates, carbonates, hydroxydes ou oxydes inorganiques. La température de réaction est comprise entre 0 et 50°C. On traite le produit de réaction selon les méthodes bien connues en chimie organique préparatoire. On ajoute de l'eau au mélange refroidi, puis on le 30 sèche et on neutralise le résidu à l'aide de MgO aqueux. On dessale la solution en utilisant une résine échangeuse d'ions, telle que l'Amberlite I.R.-120 ou on la purifie par chromâtogràphié sur une résine, telle que la Dowex-I- cor Pour isoler le sel de calcium, il s'est révélé plus avantageux 35 de ne pas utiliser de résine. On filtre le mélange réactionnel lorsqu'il est froid et on dissout le précipité à température ambiante dans de l'eau ayant un pH fortement alcalin que l'on obtient par addition de CaO ec/ou Ca(0H)2. 72 14037 3 2133975 On concentre la solution ainsi obtenue jusqu'à obtention d'un faible volume et on ajoute un solvant miscible à l'eau, tel que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'acétone ou tout autre solvant dans lequel le sel est insoluble. Le précipité obtenu est le sel de calcium de formule (II) que 5 l'on peut encore purifier par dissolution dans l'eau et précipitation par addition d'alcool méthylique ou éthylique ou d'acétone. En général, pour obtenir un sel de pureté analytique, il suffit de répéter cette opération deux fois. Le sel de calcium absorbe de l'eau de cristallisation. Après une exposition de 5 jours à l'air, on isole un sel comportant 14 molécules d'eau 10 de cristallisation. En outre, on peut isoler des sels ayant un nombre de molécules d'eau différent et, parmi eux, un sel comportant 8 molécules d'eau de cristallisation que l'on choisit pour les essais pharmacologiques. On obtient ce sel en laissant le produit de réaction en contact avec l'air pendant 7 h, 15 puis en le séchant à 70°C sous un vide poussé. On dissout le se.L de calcium anhydre, ou un hydrate de ce sel de calcium, dans 50-100 volumes d'eau distillée et on verse la solution sur une colonne de résine échangeuse d'ions. telle que l'Amberlite I.R. 120 ou la Dowex 50 W x 2. On recueille le produit élué lorsque le pR est 20 nettement acide et est compris entre 1 et 5. A partir de cette solution, on obtient : (1) l'acide libre par concentration de la solution sous vide à une température inférieure à 45"C jusqu'à obtention d'un volume égal au 1/lOè du volume de la solution de départ et par lyophilisation de cette solution 25 concentrée; (2) le sel de sodium par addition d-'une solution K de NaOH ou d'une solution N de ^£00^ ou de ; NaHCO^ pour- atteindre un pH de 7,8-8 et concentration sous vide à une température inférieure à 45^0, puis lyophilisation; 30 (3) le sel d'addition avec une base organique dissoute dans un solvant miscible à l'eau, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'acétone : on concentre la solution sous vide à une température inférieure à 45°C, on lave le résidu plusieurs fois avec un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther éthylique ou le benzol et on dissout dans une petite-quantité d'acétone; en 35 laissant reposer à une température comprise entre 0 et 10°C, on obtient un précipité que l'on purifie par plusieurs lavages avec un solvant non miscible à 1'eau. 72 14037 4 2133975 / On confirme la structure chimique des composés par les spectres infrarouge et ultraviolet, par la correspondance entre les valeurs calculées pour les éléments et les valeurs trouvées par analyse chimique et par les résultats de l'hydrolyse enzymatique donnant les produits de départ. 5 On étudie du point de vue pharmacologique le sel de calcium octahydraté (il) et le sel de sodium (III) de l'acide (I) pour évaluer la toxicité aiguë , l'activité antiphlogistique et l'activité antipyrétique. Au cours de ces essais, on ne constate pas de phénomène d'intolérance pour ces deux médicaments. Dans l'essai de toxicité aiguë, on administre la 10 substance à différentes doses, selon une échelle logarithmique, à des groupes de 5 animaux. On observe la mortalité pendant 8 jours et on calcule la DL^q selon la méthode de Spearman-KSrber (voir Finney, D.J. : Statistical Method in Biological Assay, 2ème édition, Londres (1964), page 524). 15 TOXICITE TABLEAU I DL50 mg/kg (LF*,P = 0,05 ) 20 Composé Souris Rats Voie orale Voie intraveineuse Voie orale Voie intraveineuse Voie intramusculaire 25 Sel de calcium octahydraté 1.117 (943-1.226) — -- -- — Sel de sodium 401 (311- 517) 170 (155-186) 782 (669-924) 205 (134-316) 213 (172-263) * LF : limite de confiance 30 On étudie l'activité antiphlogistique en utilisant les essais suivants : (1) Oedème au carragheene - Winter C.A. et coll. : Proc. Soc. Exper-, Biol. Med. 111, 544 (1962) (2) Ascite à la formaline - Wilhelmi G. - Schwz. Med. Wshr. J38, 185 (1953) 35 (3) Poché de granulome - Selye H. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 82,328 (1953) 72 14037 2133975 Les données du tableau II concernent le sel de calcium octahydraté. TABLEAU II Oedème au carragheene (rat) 10 Dose orale en mg/kg % de réduction de l'oedème 78 - 11,9 156 - 18,41 312 - 21,83 Les tableaux III à VIII ci-après concernent les résultats obtenus avec le sel de sodium, 15 TABLEAU III Oedème au carragheene chez des rats normaux Dose en mg/kg % d'inhibition à différents moments Nombre d'animaux 3 h 4 h 30 mn 6 h 50 - 16,47 + 0,2 - 5,02 10 25 - 34,23 - 22,91 - 33,22 10 12,5 - 33,05 - 25,70 - 35,04 10 25 TABLEAU IV Oedème au carragheene chez des rats adrénalectomisés Dose en mg/kg % d'inhibition à différents moments Nombre d'animaux 3 h 4 h 30 mn 6 h 50 - 40,45 - 29,38 - 24,29 10 25 - 31,54 - 8,09 - 13,77 10 12,5 - 21,03 - 1,62 .. - 7,75 10 72 14037 6 2133975 TABLEAU V Ascites à la formaline chez des rats normaux 5 Dose en mg/kg % d'inhibition au bout de 4 h % d'inhibition au bout de 8 h Nombre d'animaux 50 - 48,22 - 27,77 5 + 5 25 - 23,40 - 18,33 5 + 5 12,5 - 7,80 - 12,77 5 + 5 10 TABLEAU VI Ascites à la formaline chez des rats adrénalectomisés Dose en mg/kg % d'inhibition au bout de 4 h % d'inhibition au bout de 8 h Nombre d1 animaux 50 - 44,64 - 10,63 5 + 5 25 - 27,97 - 29,78 5 + 5 12,5 - 12,50 - 26,24 5 + 5 20 TABLEAU VII Poche de granulome chez des rats normaux Dose en mg/kg % d'inhibition de 1'exsudât % d'inhibition du poids de la poche Nombre d'animaux 50 - 32,59 - 30,82 5 25 - 5,88 - 25,04 5 12,5 + 11,76 - 15,89 5 30 TABLEAU VIII Poche de granulome chez des rats adrénalectomisés 35 Dose en mg/kg % d'inhibition de 1'exsudât % d'inhibition du poids de la poche Nombre d'animaux 50 - 53,24 - 30,91 5 25 - 10,38 - 20,77 5 12,5 - 27,27 - 6,6 5 72 14037 7 2133975 On étudie l'activité antipyrétique du sel de calcium octahydraté (ii) et on donne les résultats dans le tableau ix ci-dessous. tableau ix 5 Activité antipyrétique étudiée sur des rats (administration orale) Dose en mg/kg % de réduction de la température 78 - 2,59 156 - 3,77 312 - 4,89 Le tableau X ci-dessous donne les résultats d'un essai antipyrétique que l'on réalise sur des rats avec le sel de sodium après avoir provoqué 15 une montée de la température par une levure. TABLEAU X Dose en mg/kg Au bout de 1 h Au bout de 2 h Au bout de 4 h Nombre d'animaux Témoins + 0,14 + 0,10 + 0,54 5 50 - 1,40 - 0,66 - 0,24 5 25 - 0,62 - 0,34 + 0,20 5 12,5 - 0,24 + 0,22 + 0,68 5 25 On peut administrer les composés selon l'invention, sous forme d'acide libre, ou de sel de sodium ou de calcium, ou sous forme de sels d'addition avec des composés organiques, séparément ou en association avec d'autres substances ayant une activité thérapeutique, par voie orale, intramusculaire, intraveineuse ou rectale,à une dose comprise entre 50 et 30 2000 mg/kg par jour. Pour l'administration orale*"on peut préparer des comprimés ayant la composition suivante : " Sel de calcium (]jl) 50 mg 35 Lactose 250 mg Amidon de mais 60 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 30 mg Stéarate de magnésium iq mg - Total 400 mg 72 14037 8 2133975 Sel de calcium (II) 150 mg Lactose 250 mg Amidon de maïs 60 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 30 mg 5 Stéarate de magnésium 1° m8 Total 500 mg Phosphate (l) d'oc-p-phénétidino-N» 50 mg n-propyl-propionamide Lactose 200 mg 10 Amidon de maïs 60 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 30 mg Stéarate de magnésium 10 mg Total 350 mg 15 Composition pour suppositoires : Sel disodique (III) 50 mg Excipient gras, complément à 1,5 g Sel disodique (III) 200 mg 20 Excipient gras, complément à 2,0 g Composition pour injection intramusculaire ou intraveineuse : Sel disodique (III) lyophilisé 50 mg Eau distillée ou solution physiologique 1 ml 25 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl~2)phénylphosphate de calcium. 30 On introduit dans un ballon à trois tubulures 10 g (0,066 mole) de chlorure de phosphoryle fraîchement distillé et 350 ml d'éther éthylique. On ajoute lentement à la solution, en agitant et à température ambiante, 20 g (0,062 mole) de butyl-4 p-hydroxyphényl-2 phényl-1 pyrazolidine-dione-3,5 et 20 ml de pyridine anhydre en solution dans 250 ml d'éther anhydre. 35 On filtre le précipité formé, on le lave à l'éther éthylique, puis on le sèche sous vide. Rendement : 40 g. 72 14037 2133975 Après avoir lavé à l'eau le solide, on le met en suspension dans 1800 ml d'une solution saturée en hydroxyde de calcium. Après que la substance se soit dissoute, on ajoute de l'oxyde de calcium jusqu'à ce que la solution ait un pH de 12, puis on filtre. La solution ét.hérée obtenue 5 par lavage du précipité évaporé donne un résidu huileux que l'on traite par une solution saturée en hydroxyde de calcium, puis avec de l'oxyde de calcium pour obtenir un pH de 12, puis on filtre. Les deux solutions aqueuses recueillies sont concentrées sous vide et à 35cC jusqu'à obtention d'un. volume final de 300 ml. Par addition de 300 ml d'éthanol, cette solution 10 donne un précipité que l'on lave à l'alcool éthylique et à l'éther éthylique. Rendement : 18,5 g. On met en suspension le précipité dans 500 ml d:eau et on maintient sous agitation pendant 2 h. On filtre, on élimine le résidu insoluble et on concentre la solution (pH 12,1) sous vide et à jusqu à un volume 15 de 250 ml. On ajoute à la solution 300 ml d:alcool éthylique. On filtre le résidu insoluble, on le lave avec une solution hydroalcoolique (1:2) puis à l'éthanol et finalement à l'éther éthylique. On purifie encore le produit obtenu (10,8 g) par extraction avec 300 ml d'eau. On élimine le résidu insoluble et on concentre la solution aqueuse (pH 9,3) à 130 ml; par addition 20 de 150 ml d'éthanol, on obtient un précipité que l'on lave avec une solution hydroalcoolique (1:2), puis à l'alcool éthylique^ ensuite à l'éther éthylique et enfin on le sèche sous vide. Rendement : 6,6 g de p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phénylphosphate de calcium. Le sel de calcium laissé en contact avec l'air absorbe de 25 l'eau de cristallisation; au bout de 7 h, on obtient un sel comportant 8 molécules d'eau que l'on sèche sous un vide poussé et à 70°C. Après 5 jours, le nombre de molécules d'eau est de 14. a) Analyse élémentaire : (sur un échantillon séché sous un. vide poussé et à 30 7Q°C). Calculé pour ^gH^^O^Ca^, 8H20 : C 42,77% ; E4,87% ; N 5,25%; P 5,81% Ca 11,27% Trouvé : C 42,57 ; H 5,15 ; N 5,24 ; P 5,80 ; Ca 11,41 Teneur en eau : 13,5% (méthode de Karl-Fisher) 35 Spectre dans l'ultraviolet : * max =135 m^u t = 31.300 (pH 1; dans HC1 0,1 N) A max = 262 m 72 14037 10 2133975 Spectre dans l'infrarouge (dans KBr) : 1620 ; 1310 ; 1240 ; 1010 cm Electrophorfese : papier Munketell n°20 - tampon à l'acétate, pH 5,2 Une seule tache migre vers l'anode visible en lumière ultraviolette. 5 b) Analyse élémentaire : Calculé pour C38H36N40i2Ca3P2>14H2° : C 38>81i H 5>49J N Ca 10,2°; P 5,60% Trouvé : C 38,67; H 5,86; N 4,43; Ca 10,52; P 5,60% Spectre dans l'ultraviolet : 10 > max = 235 nyu l = 30.800 (pH 1; HC1 0,1 N) X max = 262 m -1 Spectre dans l'infrarouge (dans KBr) : 1620 ; 1310 ; 1240 , 1010 cm Hydrolyse enzymatique du p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2) 15 phénylphosphate de calcium. On ajoute 29,43 mg de p-(.phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phénylphosphate de calcium octahydraté dissous dans 100 ml de tampon au citrate de pH 4,8 à une solution de 80 mg de phosphatase acidulée (Mann Research Laboratories) dans 20 ml d'eau distillée. On laisse le mélange 20 à température ambiante pendant 45 mn; on contrôle l'hydrolyse en déterminant la quantité de phosphore inorganique libérée. On extrait la solution au chloroforme que l'on lave à l'eau jusqu'à neutralisation. On sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous vide. Lé résidu est la p-hydroxyphényl-butazone. 25 Spectre dans l'ultraviolet : > max = 260 m^u £ = 21.300 Spectre dans l'infrarouge semblable au spectre dans l'infrarouge d'un échantillon de butyl-4 p-hydroxyphényl-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 EXEMPLE 2 ^8^?_BniElïéttyl-l_dioxy"3, 5 n-butyl-4 pyrazolldinyl-2)phénylphosphorigue. On dissout dans 600 ml d'eau 12 g de p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phénylphosphate de calcium et on filtre le mélange. On verse la solution sur une colonne remplie de Dowex 50 W x 2 H+ (taille de particules : 0,297 à' 0,149 mm) (colonne de 5.5 cm de diamètre et de 30 cm 35 de haut) et on élue à l'eau distillée. On recueille la solution éluée ayant un pH inférieur à 4. On recueille 1200 ml de solution puis on concentre sous vide à une température inférieure à 40°C jusqu'à un volume de 60 ml. On 72 14037 2133975 lyophilise cette solution filtrée. Rendement : 3,2 g (80%) d'acide p-(phényl-l dioxy-3, 5 n-butyl-4 pyrazol.idinyl-2)phényl.phospboriq,je.. Analyse élémentaire : Calculé pour ^x9^21^2^6^ " ^ -*k544 ' ^ 5.23 , N 6.92 , P 6,67% 5 Trouvé : C 55„ 5S ; H 5.59 , .\T 7._00 , P 7;.15% Spectre dans l'ultraviolet, dans HC1 0,1 N : A max = 235 m^.u dans un tampon à pH 8,8 : A max = 260 m^u £ = 19.450 10 EXEMPLE 3 p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phénylpho-5phate disodique. On dissout 12 g de p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazoli-dinyl-2)phénylphosphate de calcium dans 600 ml d'eau et on filtre. On verse 15 la solution sur une colonne (diamètre 3,5 cm,, hauteur 30 c.m) remplie de résine Dowex 50 W x 2 H* (taille de particules 0,297 à 0,149 mm)/et on élue à l'eau distillée. On recueille la solution éluée ayant un pH inférieur à 4. On recueille 1200 ml de solution et, par addition d'une solution normale de soude, on amène son pH à 6,8-7. On concentre la solution sous vide et à une 20 température inférieure à 40°C jusqu'à un volume de 60 ml. On filtre cette solution et on la lyophilise. Rendement : 3,3 g de p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazclidinyl-2)phénylphosphate disodique. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^f^OgPNa^ 4^0 : C 43; 48 ; H 5,22 ; N 5,38 ; P 5.95% 25 Trouvé : C 43,43 ; H 4,92 ; N 5,55 ; P 5,65% teneur en eau : 14,8% (valeur calculée 13,9%). EXEMPLE 4 p-(phényl-l dioxy-3^ n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phériylphosphate d'cx-p-phéné-30 tidino-N-n-grogyl^progionamide. On soumet 9,5 g de p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazoli-dinyl-2)phénylphosphate de calcium à une chromatographie sur Dowex 50 W x 2 H+ par élution à l'eau. On recueille 1000 ml dune solution ayant unpH inférieur à 4. On mélange la solution éluée avec une sc-lution éthanolique 35 d' a-p-phénétidino-N-n-propyl-propionamide (8,04 g) et on évapore la solution obtenue à sec sous pression réduite et à 40;C. On lave trois fois le résidu caoutchouteux obtenu avec 60 ml d'éther éthylique chaque fois. On dilue 72 14037 2133975 alors le résidu dans 70 ml d'acétone et on laisse la solution dans un réfrigérateur. On lave le produit cristallisé à l'éther éthylique. Après séchage sous un vide poussé, on obtient 8,5 g de p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phénylphosphate d'oc-p-phénétidino-N-n-propyl-5 propionamide de point de fusion 93-101°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C33H43N408P : C 60,54 , H 6,62 , N 8,57% Trouvé : C 60,26 ; H 6,64 . N 8,40% Spectre dans l'ultraviolet : 10 A max = 240 m^u £ = 30.600 72 14037 2133975 revendications 1. Nouveaux dérivés d:acide phcsphorique, caractérisés en ce qu'ils consistent en acide p-(phényl-l dioxy-3s5 n-butyl-4 pyrazclidinyl-2) phénylphosphorique de formule : 10 ch2-ch2-ch2-ch3 (I) et en ses sels à cations organiques et inorganiques. 2. - Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de l'acide de formule (i). 15 3. Nouveaux dérivés selon, la revendication 15 caractérisés en ce qu'ils consistent en sels de calcium de formule : 20 \ / 0- ch2-ch2-ch2-ch3 Ca^,x H20 (II) dans laquelle x peut être compris entre 0 et 14. 25 4. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels de sodium de formule : t \ » ' x O-P-OH, x H„0 i ^ ONa 30 (III) ch2-ch2-ch2-ch3 dans laquelle x peut être compris entre 0 et 14. 72 14037 14 2133975 5. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phényl-phosphate d'a-p-phénétidino-N-n-propyl-propiorïamide. 6. Procédé de préparation des p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 5 pyrazolidinyl-2)phénylphosphatesà cations organiques ou inorganiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir à 0-50°C de la butyl-4 p-hydroxyphényl-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 avec du chlorure de phosphoryle en solution dans un solvant neutre en présence d'une base organique ou inorganique, on refroidit le mélange obtenu, on ajoute de l'eau et on concentre le mélange, 10 on neutralise le résidu à l'aide de MgO aqueux et on dessale la solution à l'aide d'une résine échangeuse d'ions et on purifie par chromatographie. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant utilisé est l'éther éthylique, le benzol, le toluol, le xylol, le tétrahydrofuranne ou l'éther de pétrole. 15 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la base organique est la pyridine anhydre, une tétraalkylamine, une dialkyl-amine ou un N-alkylazocycloalcane. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la base inorganique est un bicarbonate, un carbonate ou un hydroxyde de métal 20 alcalin ou alcalino-terreux. 10. Procédé de préparation du p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phénylphosphate de calcium selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir, à chaud, la n-butyl-4 p-hydroxyphényl-2 phényl-1 pyrazolidinedione-3,5 avec du chlorure de phosphoryle en solution dans un 25 solvant neutre en présence d'une base organique ou inorganique, on filtre le mélange réactionnel lorsqu'il est froid et on dissout le précipité dans de l'eau à un pH fortement alcalin grâce à l'addition de CaCOH)^ et/ou de CaO, puis on concentre, on sépare ensuite le sel de calcium par addition d'un solvant miscible à l'eau et on le purifie encore par redissolution dans 30 l'eau et reprécipitation avec de l'alcool méthylique, de l'alcool éthylique ou de 1'acétone. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le solvant neutre est l'éther éthylique, le benzol, le toluol, le xylol, le tétrahydrofuranne ou l'éther de pétrole. 35 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la base organique est la pyridine anhydre, une tétraalkylamine, une dialkyl-arylamine ou un N-alkylazocycloalcane. 72 14037 2133975 13. Procédé de préparation de l'acide p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phénylphosphorique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dissout le sel de calcium selon la revendication 3 dans 50-100 volumes d'eau distillée, on verse cette solution sur une colonne 5 remplie d'une résine échangeuse d'anicns et on recueille l?éluat à pH 1-5, on concentre cette solution sous vide à une température inférieure à 45°C jusqu'à un volume représentant le 1/1 Oè du volume de la solution de départ, puis on lyophilise cette solution concentrée. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on 10 utilise comme résine échangeuse d'anions de l'Amberlite I.R, 120 ou de la Dowex 50 W x 2. 15. Procédé de préparation du p-(phényl-1 dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phénylphosphate de sodium selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on ajuste le pH de l'éluat obtenu selon la revendication 15 13 à un pH- compris entre 7,8 et 8 par addition d'une solution normale de soude, de carbonate de sodium ou d'hydrogénocarbonate de sodium, on concentre la solution sous vide à une température inférieure à 45°C et on la lyophilise. 16. Procédé de préparation d'un sel d'addition formé par une base organique et l'acide p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2) 20 phénylphosphorique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on ajoute l'éluat obtenu selon la revendication 13 à une base organique dissoute dans un solvant miscible à l'eau, on concentre sous vide à une température inférieure à 45°C, on lave le résidu obtenu plusieurs fois avec ùn solvant non miscible à l'eau et on le dissout dans l'acétone, on laisse reposer la solu-25 tion à une température comprise entre 0 et 10°C, on sépare le précipité et on le purifie en le lavant plusieurs fois à l'aide d'un solvant non miscible à 11 eau. 17. Procédé de préparation de p-(phényl-l dioxy-3,5 n-butyl-4 pyrazolidinyl-2)phénylphosphate d'a-p-phénétidino-N-n-propyl-propicnamide 30 selon la revendication 16, caractérisé en ce que la base organique est 1fa-p-phénétidino-N-n-propyl-propionamide en solution éthanolique. 18. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents anti-phlogistiques et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en acide phosphorique selon la revendication 1 et en ses sels formés avec des 35 bases organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. 72 14037 2133975 19. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 19. 20. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 19, la dose journalière par voie orale, intramusculaire, intraveineuse ou rectale étant comprise entre 50 et 2000 mg/kg.