FR 2126303 A1 19721006 FR 7205966 A 19720222 72 05966 1 2126303 La présente invention concerne de nouvelles p( -phosphonoacé-tylpénicillines de formule générale 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur un groupe arylalkyle, un ion salifiable ou le groupe -CH^-O-S-R^; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle, arylalkyle ou un groupe hétérôcyclique; et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un ion salifiable, un groupe alkyle 15 inférieur, aryle ou arylalkyle; représente un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle. Les substituants préférés dans chaque groupe sont les suivants R est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ou -CH^-Û-CQ-R^-o u un atome de métal alcalin, en particulier, hydrogène, méthyle, piva-20 loyloxy, sodium ou potassium; R^ est un groupe phényle, pyridyle, pyrrolidyle, morpholinyle,thiényle, furyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, en particulier phényle; R£ et R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particulier méthyle ou éthyle; R^ est un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle ou tertiobutyle. Lorsque R2 et R^ sont tous deux des 25 groupes alkyle inférieur ou arylalkyle, R^ et R^ représentent de préférence le même groupe. Les divers groupes représentés par les symboles ont les significations définies ci-après et ces définitions sont conservées dans tout le cours de la présente description. 30 Les groupes alkyle inférieur sont des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, amyle et les analogues. Les groupes aryle sont des groupes aromatique^ carbocyclique% monocycliquee comprenant les groupes à substitution simple, par exemple le 35 noyau phényle et les groupes phényle simplement substitués et contenant un à trois substituants, de préférence seulement un, tels que des halogènes, de préférence chlore et brome, des groupes alkyle inférieur, tels que ceux définis ci-dessus, des groupes alkoxy inférieur (c'est-à-dire des groupes alkyle inférieur du type défini ci-dessus reliés à un atome d'oxygène), des 40 groupes hydroxy, cyano, carboxy, nitro, amino, di(alkyl inférieur)amino et 72 .05966 2 *120.} lu les analogues. Dans le cas de ces six derniers substituants, il y en a de préférence un seul, en particulier en position para, sur le groupe phényle. On peut citer, à titre d'exemple, les groupes phényle, o-, m- et p-chloro-phényle, o-, m- et p-bromophényle,dichloro-3,4 phényle,, dibromo-3,5 phényle, 5 o-, m- et p-tolyle, p-méthoxyphényle, triméthoxy-3,4,5 phényle, p-hydroxy-phényle, p-cyanophényle, p-carboxyphényle, p-diméthylaminophényle et les analogues. Les groupes arylalkyle comprennent un groupe aryle carbocyclique monocyclique lié à un groupe alkyle inférieur, tous deux tels que 10 définis ci-dessus. On peut citer par exemple les groupes benzyle, o-, m-ou p-chlorobenzyle, o-, m- ou p-bromobenzyle, o-, m- ou p-méthylbenzyle, phénéthyle, p-chlorophénéthyle, diéthyl-3,5 benzyle, trichloro-3,4,5 benzyle et les analogues. Les groupes hétérocycliques représentés par sont des 15 radicaux hétérocycliques monocycliques à cinq ou six chaînons (à l'exclusion d'hydrogène) contenant dans le cycle,outre le carbone,de l'azote, du soufre ou de l'oxygène (pas plus de deux hétéroatomes) et ces radicaux substitués simplement comme indiqué ci-dessus au sujet des groupes aryle. On peut citer par exemple les radicaux pyridyle, pyrrolidyle, morpholinyle, thiényle, 20 furyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle et les analogues ainsi que ceux qui sont simplement substitués, en particulier par des halogènes, des groupes alkyle inférieur, en particulier méthyle et éthyle, des groupes alkoxy inférieur, en particulier méthoxy et éthoxy, des groupes phényle et des groupes hydroxyalkyle inférieur, en particulier hydroxyméthyle et hydroxy-25 éthyle. Les ions salifiables représentés par R, R£ et R^ peuvent être des ions métalliques, par exemple des ions aluminium, des ions alcalins, tels que sodium ou potassium, des ions alcalinoterreux, tels que calcium ou magnésium ou un ion de sel d'amine dont plusieurs sont connues à cet effet, 30 par exemple dibenzylamine, N,N-dibenzyléthylènediamine, méthylamine, triêthyl-amine, procaîne, N-éthylpipéridine, etc. Les nouvelles -phosphonoacétylpénicillines selon l'invention sont produites par réaction de l'acide amino-6 pênicillanique ou d'u d'un de ses dérivés, par exemple un sel ou un ester, de formule ,CH„ 35 _ NHs / 3 ^ch3 (II) 0 C00R 72 05966 3 2126303 avec un acide (X-phosphonoacétique de formule générale 10 15 20 25 30 35 R -ÇH-COOH 1 (III) ■p=n R20 »3 ou un halogénure d'-phosphonoacétyle de formule générale R,-CH-C0X 1 I P=0 (IV) V 0R3 . dans laquelle X est un halogène, de préférence chlore ou brome et- les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, ou avec un dérivé activé du composé III. Les dérivés activés comprennent par exemple le produit de réaction avec un réactif générateur d'anhydride, tel que chloroformiate d'éthyles chlorure de benzoyle, chlorure de pivaloyle, etc., ou avec le bis-imidazolecarbonyle, le dicyclohexylcarbodiimide, le p-nitrophénol ou les analogues. La réaction entre l'acide amino-6 pênicillanique et l'acide -phosphonoacétique peut s'effectuer par exemple par dissolution ou suspension de ce dernier dans un solvant organique inerte, tel que chloroforme, chlorure de méthylène, dioxanne, benzène ou les analogues, et addition à peu près à la température ambiante ou au-dessous, d'une quantité sensiblement équimolé-culaire d'un réacteur formateur d'anhydride, par exemple, chloroformiate d'éthyle, chlorure de benzoyle ou les analogues ou d'un autre composé activant, tel que dicyclohexylcarbodiimide, conjointement avec une base organique sali-fiable, telle que triéthylamine, pyridine ou les analogues, puis, après quelque temps, addition de l'acide amino-6 pênicillanique ou son dérivé. Le produit de réaction est alors isolé par des procédés classiques, par exemple par concentration ou évaporation du solvant. L'halogénure d'acide de formule IV ou le dérivé activé du type décrit précédemment, peut être traité dans un solvant organique, tel que ceux mentionnés ci-dessus, avec une quantité sensiblement équimoléculaire d'acide amino-6 pênicillanique ou un de ses dérivés en présence d'une alkylamine, telle que la triéthylamine. 0 I! Lorsque R est le groupe acyloxyméthyle -Cï^-O-C-R^, ce groupe peut être introduit dans l'acide amino-6 pênicillanique soit avant, soit après la réaction airec l'acide ou halogénure d'acide 72 05966 4 2126303 10 15 par traitement avec 1 à 2 moles d'un ester d'halogénométhyle de formule hal-CH20C0R4 (V) dans laquelle hal est un halogènes de préférence chlore ou brome, dans un solvant organique inerte, tel que diméthylformamide, acétone, dioxanne, benzène ou les analogues, à peu près à la température ambiante ou au-dessous. Lorsque et sont tous deux des groupes arylalkyle dans un composé de formule I, la réduction par l'hydrogène, en présence de palladium sur charbon, fournit un produit dans lequel R^ et R^ sont tous deux l'hydrogène, ce qui offre une autre possibilité d'accès aux produits ayant cette structure. Les acides et halogénures d'acides ot-phosphonoacétiques de formules III et IV peuvent être produits conformément au schéma réactionnel suivant (dans lequel R2 et R^ sont autres que l'hydrogène). RjCHJX + 20 25 30 Rj-C^-P 1) butyllithium 2) C0„ R,-CH-C00H 35 Rj-ÇH-COOH P=0 r, 0H R^CH-COOH P=0 0H 0H On forme 1'halogénure d'acide à partir de l'acide par des procédés classiques. Dans le schéma réactionnel précédent, X représente un halogène et R2 et R^ sont des groupes alkyle inférieur ou arylalkyle seulement. 72 05966 5 2126303 Cette synthèse est illustrée en détail par les exemples 1 à 3 ci-après. Un autre procédé possible pour produire ces intermédiaires, qui ont un intérêt particulirer lorsque est un groupe alkyle inférieur ou arylalkyle, est illustré par le schéma réactionnel suivant : 10 15 20 1) base ,, -C00R. / 4 2) RjX R, -CH-COOR. 11 4 P=0 r2° œ... dans lequel R., R^ et R.^ sont tels que définis ci-dessus et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Un autre mode opératoire possible est illustré par le schéma suivant : -CH—C00R, + (R2O)■ (r30>- (R2O) •4* ^-CH-C P=0 H-COCR, H" H2° r2o /\ 0 0R„ reflux R^-ÇH-C00H P=0 Hi 25 30 35 dans lequelRj, R^jR^et R^ sont tels que définis ci-dessus, et X représente un atome d'halogène, de préférence chlore ou brome. Lorsque R_ et R 1 3 doivent être différents dans le produit, il est préférable, dans les modes de synthèse précédents, de partir d'un produit, dans lequel R2 et R^ sont identiques, de transformer le groupe R^ en un atome d'hydrogène par un procédé comme celui indiqué ci-dessus, et d'esté-rifier à nouveau le groupe hydroxy par l'alcool ou dérivé d'alcool (par exemple tosylate) approprié contenant le groupe R^ désiré. On peut également produire les intermédiaires pour la préparation des composés de l'invention par les procédés décrits par Kreuzkamp et coll., dans Archiv der Pharmazie 294/66, pages 49-56(1961), et par Blicke et coll., dans Jour. Org. Chem. 29, page 2036 (1964). Voir aussi Kosolapoff "Organo-phosphorus Compounds" (Editions Wiley & Sons, New York) pages 121-162 (1950) 72 05966 6 2126303 D'autres détails du procédé sont fournis dans les exemples ci-après. Les composés de l'invention ont une activité antibactérienne à large spectre à la fois contre les organismes gram+ et gram -, tels que Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens, à titre prophylactique, par exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, ou autrement, pour combattre des infections dues à des organismes tels que ceux mentionnés ci-dessus et en général, on peut les utiliser de manière semblable à la pénicilline G 6t aux autres pénicillines. ■ Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables sur diverses espèces d'animaux, en quantité d'environ 1 à 200 mg/kg par jour, par voie orale ou parentérale, en une prise ou en deux à quatre prises pour traiter des infections d'origine bactérienne, par exemple à raison de 5,0 mg/kg chez la souris. Les formes d'administration orale donnent des teneurs sanguines élevées qui sont maintenues pendant des durées relativement longues. On peut incorporer jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans une forme de dosage pour l'administration orale, telle que comprimés, capsules ou élixirs ou dans une forme injectable dans ton véhicule aqueux stérile préparé selon la pratique pharmaceutique courante. On peut également les utiliser dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple pour nettoyer des étables ou des installations de laiterie, à une concentration d'environ 0,01 à 1% en poids de ces composés, en mélange en suspension ou en dissolution dans des supports anhydres ou aqueux inertes classiques pour l'application par lavage ou pulvérisation. Ces produits sont également utiles comme suppléments dans les aliments pour animaux. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On refroidit à -60°C, sous atmosphère d'azote, 170,8 g d'une solution à 15% de butyllithium dans l'hexane. A cette température, on ajoute goutte à goutte, en environ 2 h, une solution de 91,3 g de benzylphosphonate de diéthyle dans 1,-14 1 de tétrahydrofuranne totalement anhydre. On agite 72 05966 7 2126303 le mélange pendant encore 15 mn et on fait passer un courant modéré de bioxyde de carbone dans la suspension à -60°C pendant 2 h puis on laisse reposer pendant une nuit. On sépare le solvant par distillation et on traite le résidu par 300 ml d'eau. On agite ensuite trois fois avec 200 ml d'éther. 5 Après concentration des extraits éthérés, on obtient 54 g d'un résidu consistant essentiellement en produit de départ, le benzylphosphonate de diéthyle. On acidifie fortement (pH 0,5) la phase aqueuse par l'acide chlorhydrique, on agite plusieurs fois avec l'éther puis on lave les extraits éthérés combinés à 1'eau distillée et on sèche par le sulfate de sodium. 10 Après concentration, il reste 58,8 g d'un sirop visqueux que l'on triture avec l'éther de pétrole et que l'on conserve au réfrigérateur. Le produit cristallise après repos pendant une nuit au réfrigérateur. On le dissout dans un peu de benzène, on filtre la solution et on traite ensuite soigneusement par l'éther de pétrole. Il se forme des cristaux que l'on filtre à la 15 trompe et on sèche. On obtient 35,2 g d'acide 0,0-diéthyl ci-phosphonophénylacétique, F. 71-74°C. En partant du benzylphosphonate de dibenzyle dans le procédé ci-dessus, on obtient l'acide 050-dibenzyl o{ -phosphonophénylacétique, F.124-126°C. On prépare le benzylphosphonate de diéthyle par le procédé général 20 suivant : On chauffe au reflux pendant environ 1 h 30 mn, une solution de 16,6 g de phosphite de triéthyle et 0,10 mole d'un chlorure de benzyle substitué dans 100 ml de diméthoxyéthane.. Par évaporation du solvant, on obtient un dépôt du produit. On purifie l'ester brut par distillation sous 25 pression réduite. En remplaçant le phosphite de triéthyle par le phosphite de tribenzyle, on obtient le benzylphosphonate de dibenzyle. EXEMPLE 2 On chauffe au reflux pendant 3 h, 2,7 g (0,01 mole) d'acide 0,0-diéthyl-phosphonophénylacétique et 25 ml de solution d'hydroxyde de 30 sodium 2N (0,05 mole). Après refroidissement, on acidifie à pH 0,5 par l'acide chlorhydrique 2N et ensuite on agite avec le chlorure de méthylène. Après séparation du chlorure de méthylène par évaporation, on obtient l'acide 0-éthyl -phosphonophénylacétique, sous forme d'un sirop. On obtient de la même manière l'acide 0-benzyl oC-phosphonophényl-35 acétique à partir de l'acide 0,0-dibenzyl CX-phosphonophénylacétique. EXEMPLE 3 On chauffe au reflux pendant 8 h, 13,6 g d'acide 0,0-diéthyl -phosphonophénylacétique et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. 72 05966 8 2126303 On évapore l'acide chlorhydrique dans un évaporateur rotatif, on dissout le résidu huileux dans l'eau et on évapore à nouveau. On obtient 11 g d'un produit huileux qui se solidifie. On dissout le résidu solide dans 20 ml d'alcool isopropylique, 5 on filtre la solution et on concentre à environ 15 ml. Par addition de benzène, il cristallise 9,8 g d'acide -phosphonophénylacétique, F,177-179°C. Selon un autre mode de mise en oeuvre, on prépare le môme produit de la manière suivante : On chauffe à 150°C, pendant 10 h, 163,9 g de chlorophényl-10 acétate d'éthyle et 154 ml de phosphite de triéthyle. On sépare le produit ï*ar distillation sous pression réduite et on obtient 181 g de 0,0-diéthyl Oi-phosphonophénylacétate d'éthyle, E. 158-159°C/0,3 mm Hg. On chauffe ce produit au reflux avec 1'acide chlorhydrique aqueux pendant 1 h pour obtenir le produit brut que l'on purifie comme décrit ci-dessus. 15 EXEMPLE 4 On dissout 2,72 g (0,01 mole) d'acide 0,0-diéthyl «{-phosphonophénylacétique dans 40 ml de chloroforme et on traite par 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide. On combine cette solution avec un mélange de 2,16 g d'acide 20 amino-6 pênicillanique (6-APA), 40 ml de chloroforme absolu et 1,38 g de triéthylamine , agité pendant environ 30 mn avant d'être combiné avec la solution. On agite le mélange pendant une nuit à environ 15°C et on le sépare par filtration à la trompe du précipité qui consiste essentiellement en dicyclohexylurée. On évapore le solvant du filtrat à la température ambiante. 25 On dissout le résidu huileux d'acide (0,0-diéthyl cH-phosphonophénylacétamido)-6 pênicillanique dans 20 ml de méthanol et on traite la solution par 7,5 ml d'une solution 1,7 N d'éthylhexanoate de potassium dans le butanol : on obtient 2,2 g de (0,0 diéthyl ot-phosphonophénylacêtamido)-6 pénicillanate de potassium. 30 Pour purifier le produit et séparer une légère quantité d'acide amino-6 pênicillanique, on dissout le sel dans un peu d'eau, on recouvre la solution d'éther et on acidifie par acide citrique à 0°C en agitant. On sépare les phases, on extrait la phase aqueuse à nouveau par l'éther et on combine les solutions ëthérées, on lave à l'eau, on sèche sur 35 sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On dissout le sirop résiduel dans le méthanol, on ajoute de 1'éthylhexanoate de potassium dissous dans le n-butanol et on précipite le sel purifié par addition d'éther en agitant; F. 118°C (décomposition). 72 05966 9 2126303 En utilisant les esters monoéthylique, monobenzylique et dibenzylique, respectivement, des exemples 1 et 2, on obtient les esters monoéthylique, monobenzylique et dibenzylique de l'acide ( acétamido)-6 pênicillanique. \ En suivant le procédé de l'exemple 4, on obtient d'autres produits ayant la formule indiquée dans la colonne de droite du tableau ci-après, à partir des produits de départ répondant à la formule de la colonne de gauche du même tableau. 72 05966 10 2126303 en X X O o, m g i o; y- / rj \ I O o x j? a — & i p* Ë / O CM P4 £ T O » il U Pu; I / \ en n o CM f* CM ta X en H O en X CM m in m P4 O x O S3 us w X cd X X vO CM cvj O O o 53 CM w tn tn a en P3 M m w tn tn X m «N W CM CM R 23 X W pc; CJ a O %o CM CM cd CM u O O SB O CM W CM m VO X X o u VO en en en o /•-N X w CM O VO VO /—s en o o O S •vf CM CM en CJ tn y~\ CM w tri w VO u X VO u i O CQ o r-*. u a V/ tn en N-/ N-X en X m r-l 1 r» w I 1 H W en O a P W u u VD 1 •% «V i o CM CM en n m o X N-/ vO » O tn O 1 en X en 1 o=u CH CM q CH o=g o CM tn tn m m CM « X X W X A u CM CM cd CM CM O O o !3 O O m CM «n X « m m P4 W îti CM a X X o CJ m PS CM CM cd X X « O O J25 vo o m in CM tn tn en « w X tn X (d X CM- S CM CM a ffl X CM X CM ed u O O m HH CM r i O S5 a i-N VO W CJ CM X CM en vo X X O o VO en en en O W X CM o VO VO ✓-N en u O O X CM CM en o W /■—s /-N CM » W S-/ VO H 1—î en W w VO CJ 1 O M O W S en u U N-/ tn en W w r—1 a o m r-l | «* » I I a *vf o vO i *% n •N u en en en CM 0J r-l !" 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W W + !3 a ctf 525 m ÎU vO O tn W vO O CO /—s m W CM O \-/ -55 CO in W CM O » + » cd É5 m PS VO a W v£> O m W vO a o CM CM CM 72 05966 13 2126303 revendications 10 15 20 25 30 35 1 - Nouvelles <>-phosphono aeétylpénici11 ines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale (I) -OR -CHg-O-C-R^j Rj repré- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe arylalkyle, un ion salitiable ou le groupe -CH„~0- g-R sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, arylalkyle, aryle carbocyclique monocyclique, arylalkyle, ou un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons comportant au plus deux hétéroatomes choisis parai l'oxygène, l'azote et le soufre; R et R peuvent être identiques ou différents et repré- 2 5 sentent chacun un atome d'hydrogène, un ion métallique ou un ion de sel d'aminé,un graçe alkyle inférieur,aryle carbocyclique monocyclique ou arylalkyle; R^ représente un groupe alkyle inférieur, aryle carbocyclique monocyclique ou arylalkyle. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un groupe phényle. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène, R^ est un groupe phényle, R^ et R^ sont des groupes éthyle. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en sel de métal alcalin du composé selon la revendication 3. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un groupe phényle et R, R^ et R^ sont des ions de métal alcalin. 6 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ et sont des groupes alkyle inférieur. 7 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ et R^ Bont chacun un ion de métal alcalin. 8 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe alkyle inférieur. 9 - Composé selon la. revendication 2, caractérisé en ce que R2 et 8°nt chacun un groupe phény 1-(alkyle inférieur). 10 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ est un atome d'hydrogène et K.^ est un groupe phényl-(alkyle inférieur). 11 - Procédé pour la préparation des -phosphonoacétylpénicil-lines de formule générale 72 05966 14 2126303 10 15 20 25 30 35 (I) R> K R.^ sont tels que définis à la revendication 1, dans laquelle R, caractérisé en ce que 1'on fait réagir un acide amino-6 pênicillanique de formule - NH„ J CH 3 ch„ C00R dans laquelle R est tel que défini ci-dessus avec un acide ^-phosphonoacétique de formule générale R^H-COOH p=0 r2o 0r„ 12 - Médicaments utiles en médecine humaine ou vétérinaire notamment comme agents antibactériens à large spectre, caractérisés en ce qu'ils consistent en o(-phosphonoacétylpénicillines selon 1'une quelconque des revendications 1 à 10 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 13 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 12, associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 14 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'elles consistent notamment en formes d'administration orales ou injectables dosées à 600 mg de l'ingrédient actif, à raison de 1 à 200 mg/j. 15 - Compositions de nettoyage et de désinfection, caractérisées en ce qu'elles contiennent 0301 à 1% en poids des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.