FR 2113935 A1 19720630 FR 7140507 A 19711112 71 40507 1 2113935 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pyridazine, leur préparation et leur apnlication en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés 5 répondant à la formule générale I 10 *6 OH /N - CH - CH - R î 2 1 0 (I) dans laquelle . R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 15 carbone, Rg représente un groupe thiényle, furyle ou pyridyle, ou un 20 25 30 reste de formule II R, (II) dans laquelle R^. et R^ représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 H atomes de carbone, et Rg, R^ et R10» qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, le groupe tri-fluorométhyie ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R^. et R^ et trois au moins des substituants R^, Rg, R9, R1q et R.^ devant 35 signifier l'hydrogène et R^ devant avoir une autre signification que le groupe trifluorométhyle lorsque Rg ou R^q représente le groupe trifluorométhyle, et soit Ry R^, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 71 40507 2 2113935 alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R-j et Rg représentent chacun l'hydrogène et R^ et R^ signifient ensemble un reste de formule ~(CH2)n- dans laquelle n représente le nombre 2, 3 ou 4. 5 Les composés de formule I dans laquelle R^ et R,. re présentent ensemble le groupe -(CHg^- peuvent exister sous forme d'isomères géométriques (isomères A et B) ou scus forme d'un mélange des deux isomères. L'invention comprend les composés de formule I dans laquelle R^ et R^ représentent ensemble le 10 groupe "(CHg)^,aussi bien sous forme d'isomère que sous forme du mélange des deux isomères. Selon le procédé de 11 invention, pour préparer les composés de formule I a) on fait réagir des composés de formule III 15 r2 R C — 0 3/ (III) Rf ï 20 Rk—C 5 l\ Rg COOH dans laquelle Rg, R^, R^, R^ et Rg ont les significations 25 déjà données, avec des composés de formule IV «î0 OH j HN - CH2 - CH - Rx (IV) 350 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le toluène ou le xylène, ou dans un hydrocarbure aromatique halogène /pu le dichlorobenzène./ tel que le chlorobenzènè/ On uïIITse de préférence un solvant 35 non miscible à l'eau mais formant avec elle un mélange azéotro- pique; on peut ainsi éliminer, au moyen d'un tube de Dean-Stark, 71 40507 5 2113935 l'eau libérée au cours de la réaction. Il convient d'effectuer la réaction en présence d'un catalyseur acide, comme par exemple un acide arylsulfonique tel que l'acide p-toluène-suifonique toonohydraté. On opère avantageusement à une température comprise 5 entre 60 et 200°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. On utilise de préférence un excès du composé de formule IV, compris par exemple entre 10 et 100 % de la quantité théorique. b) On fait réagir, dans un solvant inerte et à une température 10 n'excédant pas 50°, des composés de formule V 20 R_ ?2 *4 R5 nJ" 15 *6 II 0 o dans laquelle Rg, R.^, R^, **5 on^ les significations déjà données et M représente un métal alcalin, avec des k. composés de formule VI CH_ - CH - R, X 1 '-VI) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et soit X 25 signifie*,le chlore ou le brome et Y représente un groupe hydroxy, soit X et Y représentent ensemble le groupe époxy. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformaraide, le diméthylacétamide, un hydrocarbure aliphatique comme par exemple l'hexane ou l'heptane, 30 ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène. On utilise de préférence le diméthylformamide ou le diméthyl-acétamide, soit seuls, soit en mélange avec un hydrocarbure aromatique. On effectue la réaction de préférence sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'argon ou d'hélium, 35 de préférence sous atmosphère d'azote, à une température comprise entre 10 et 50°, de préférence entre 15 et 30°, et pendant par 71 40507 4 2113935 exemple 6 à 24 heures, de préférence 6 à 16 heures. Le composé de formule V est de préférence un sel de lithium, de sodium ou de potassium, plus particulièrement un sel de sodium, c) on réduit le groupe oxo de la chaîne latérale des composés 0 Il - cVc-Ri (VII) r6 II 10 * dans laquelle R^, R^, R^, R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, en groupe hydroxy, au n?oyen d'un borohydrure de métal alcalin et dans un solvant inerte. Il convient d'utiliser, comme réducteur, le boro-15 hydrure de lithium, le borohydrure de potassium ou, de préférence, le borohydrure de sodium. Comme solvant, on utilisera avantageusement l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, comme par exemple un aleanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropaiiol. 20 On opère avantageusement à une température comprise entre 20 et 100°, de préférence entre 50 et 75°, et pendant 2 à 6 heures, par exemple. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I selon les méthodes habituelles. On obtient ainsi un 25 mélange des isomères géométriques qu'on peut, si on le désire, séparer selon les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation fractionnée. Les composés de formules III et IV, utilisés comme produits de départ sous a), sont connus ou peuvent ê"tre préparés 30 selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Pour préparer les composés de formule V, utilisés comme produits de départ sous b), on fait par exemple réagir des composés de formule VIII 35 (formule VIII voir page suivante) 71 40507 5 2113935 (VIII) daps laquelle R^, R^, R^ et Rg ont les significations déjà données, avec un hydrure de métal alcalin, dans un solvant inerte. Comme hydrure de métal alcalin, on utilise avantageusement l'hydrure de lithium, de potassium ou, de préférence, 10 de sodium. On effectue la réaction pendant une durée comprise par exemple entre 1 et 6 heures. On opère par ailleurs comme décrit sous b). . On peut ensuite, si on le désire, isoler et purifier les composés de formule V selon les méthodes habituelles. Il 15 est cependant avantageux d'utiliser directement les produits ainsi obtenus pour la réaction suivante. Les composés de formule VII, utilisés comme produits de départ sous c), sont nouveaux et font' également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation. 20 Pour préparer les composés de formule VII, on fait réagir les composés de formule V avec des composés de formule IX ? , XV - CH2 - C - Rr (IX) 25 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et X1 représente vin atome de chlore ou de brome, dans un solvant inerte et à une température n'excédant pas 50°. On opère comme décrit sous b). Les produits de départ de formules VI, VIII et IX 30 sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente "invention seins aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. 35 Exemple 1 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinone 71 40507 6 2113935 Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'un tube de Dean-Stark et d'un agitateur, on introduit 10,6 g (0,05 mole) d'acide 3-(p-chlorobenzoyl)-propionique, 6,2 g (0,06 mole) de l-hydrazino-2-butanol et 250 ml de toluène. On agite le 5 mélange et on chauffe au reflux jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau dans le tube de Dean-Stark. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite à l'aide d'un évaporateur rotatif et on fait cristalliser le résidu ainsi obtenu dans l'éther, ce qui donne la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-10 dihydro-3(2H)-pyridazinone fondant à 95*5°-97°• Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant à la place de l'acide 3- (p-ehlorobenzoyl)propionique une quantité à peu près équivalente des produits de départ 15 indiqués ci-après, an obtient les composés de formule I suivants. Produite de départ Produits finals de formule I acide >-(p- fluorobenzoyl ) 6- ( p- fluorophényl ) - 2- ( 2-hydroxy- propionique butyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi none, F =85-87° 20 acide 3-(3»^-dichloro- 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxy- benzoyl )propionique butyl ) - 4,5- dihydro-3( 2H ) -pyrida- zinone, P =106,5-108° acide >-(p-trifluorométhyl- 6-(p-trifluorcméthylphényl) -2-benzoyl)propionique (2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)- 25 pyridazinone acide 3-(2-méthyl-4- 6-(2-méthyl-4-chlorophényl)-2- cMorotoenzoyl }prop±cmique (2-hydroxybutyl)-4,5-dihydr0-3(2H)- pyridazinone acide 3-(2,4-dichloro- 6-(2,4-dichlorophényl)-5-(2-hydro- 30 benzoyl)propionique xybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri- dazinone acide 3-(2-thénoyle) 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxybutyl)- propionique 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, F = 75-78° 35 acide 3-picolinoyl- 6-(2-pyridyl)-2-(2-hydroxybutyl)- propionique 4,5-dihydro-3 (2 H)-pyridazinone 71 40507 7 2113935 acide 3-(3-méthyl-4-ehloro-benzoyl)propionique 6-(3-méthyl-4-chlorophényl)-2-( 2-hydroxybiïtyl )-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P - 92,5-94° 5 Exemple 3 6- ( p-chlorophényl )-2- ( 2-hydroxybutyl )-4,5-dihydro-3( 2H)-pyri-dazinona Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre on introduit, sous atmosphère d'azote, 10 10,5 g (0,05 mole) de 6-(p-chlorophényl)-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinone et 150 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute ensuite en une seule fois 1,3 S (0,055 mole) d'hydrure de sodium sous forme de 2,6 g d'une suspension à 50 % dans de l'huile minérale. Onegite le mélange pendan.t environ 4 heures 15 à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte 9.2 g (0,060 mole) de l-bmnio-2-butanol dans 50 ml de diméthy\Lforniami-de anhydre. On maintient le irélange réactionnel à une température intérieure de 20 ± 5° et on l'abandonne pendant 15 heures. On éliminé ensuite le solvant sous pression réduite et on traite 20 le résidu par 100 ml d'eau, puis par 100 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on la sèchc- sur sulfate de magnésium, on filtre et on élimine le solvant. On obtient ainsi la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone fondant à 95*5°-97°. 25 Lorsqu'on effectue le procédé décrit ci-dessus en utilisant une quantité équivalente de 1,2-époxybutane au lieu du l-bromo-2-butanol,on obtient le même produit. 6-(3i4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)~ 30 pyridazinone a) 6-(3>^rdichlorophénylJ-2-^2-oxobutylj-^jS-dihydro-^C^Hj-pyridazinone En procédant comme décrit à l'exemple 3» mais en " utilisant au lieu de la 6-(p-chlorophényl)-4,5-dihydro-3(2H)~ 35 pyridazinone une quantité à peu près équivalente de 6-(3,4- . dichlorophényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone et au lieu Exemple 4 71 40507 8 2113935 du l-bromo-2-butanol uae quantité à peu équivalente de 1-bromo-2-butanone, on obtient le composé du titre Tondant à 164-165°. b) 6-(3z4-dichlorophény1)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3_ (2H)-pyridazinone 5 Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on introduit 3,53 g (0,01 mole) de 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2 oxobutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazin©ne et 50 ml de méthanol. On agite le mélange ainsi obtenu et on y ajoute par portions, en l'espace de 5 minutes, 0,4 g de borohydrure de sodium. On 1C fait bouillir le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit à la température ambiante et on ajoute avec précaution de l'acide acétique jusqu'à neutralité. On concentre ensuite la phase organique sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre fondant à 106,5-108°. 15 Exemple 5 • • En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en utilisant à la place de la 6-(p-chlorophényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone une quantité à peu près équivalente de 6-(3,4-dichJ.orophényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, on obtient la 20 6-(3*4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone fondant à 106,5-108°. En procédant comme décrit à l'exemple, 4, xnais en utilisant à la place de la 6-(3,4-dichlorophényi)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone une quantité à peu près équi-25 valente de 6-(p-chlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone (F=102-103°), on obtient la 6-(p-chlorophényl)-2- ' (2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone fondant à 95,5-97°. En procédant comme décrit à l'exemple 3 ou 4, mais 30 en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés de formule I suivants : - la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, F = 85-87°, 35 - la 6-(p-trifluorométhyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, 71 40507 2113935 - la 6-(2-méthyl-4~chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, - la 6-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3 . (2H)-pyridazinone, 5 - la 6-(2-thiény1)-2-(2-hydroxybutyl) -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, F = 75-78°, - la 6- (2.-pyridyl)-2- (2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinone et , - la 6-(3-méthy1-4-chlorophényl)-2-(2-hydroxybuty1) - 4,5-dihydro-10 3(2H)-pyridazinone, P = 92,5-94°. Lorsqu'on opère selon le procédé décrit à l'exemple on obtient les produits de formule VII suivants : - la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-oxobuty1J-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, 15 - la 6-(p-trifluorométhylphényl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinone, - la 6-(2-méthyl-4-chlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-ûihydro-3 (2H)-pyridazinone, - la 6-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-20 pyridazinone, - la 6-(2-thiény1)-2-(2-oxobuty1) - 4 ,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone , - la 6- ( 2- pyr idyl ) -2- ( 2- oxobu tyl ) -4 , 5-dihydr o- 3 ( 2H }-pyriàazinorié et - la 6-(3-méthyl-4-chlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-3 25 (2H)-pyridazinone. Exemple 6 2-(p-chlorophényl)-4-(2-hydroxybutyl)-3,4-diazabicyclo[4.2.0] o c t-2-fene-5-one Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un tube de 30 Dean-Stark, on introduit 7,2 g (0,30 mole) d'un mélapge d'acide cis et trans 2-(p-chlorobenzoyl)cyclobutène-carboxylique, 3,5 g (0,033 mole) de l-hydrazino-2-butanol et 100 ml de toluène. On chauffe au reflux sous agitation le mélange ainsi obtenu, jusqu'à ce que la quantité d'eau dans le tube de Dean-Stark 35 reste constante(après environ 5 heures). On élimine ensuite le solvant sous pression réduite à l'aide d'un évaporateur rotatif, 71 40507 2113935 on dissout le résidu dans de l'éther diéthylique chaud et on le laisse refroidir à la température ambiante. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, ce qui donne l'isomère B du composé du titre fondant à 133-135°• On concentre ensuite 5 le filtrat, ce qui donne l'isomère A du composé du titre fondant à 115-119°. Exemple 7 En procédant comme décrit à l'exemple 6, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu 10 près équivalentes, on obtient la 4-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxy-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-l(2H)-phtalazinone dont l'isomère B fond à 130,5-134° et l'isomère A à 102,5-105,5°. Exemple 8 En procédant comme décrit à l'exemple 1, 3 4, mais 15 en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, ort. obtient les composés de formule I suivants : - la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydroxyhexyl) -4 ,5-dihydro~3(2H)-pyridazinone, P = 75-77°, 20 - la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dj hydro-3(2H)-pyridazinone, F = 108,5-110°, - la 6-(3,47dichlorophény1)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P « 80-81°, - la 6-(2-thi ényl)-2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2K)-pyrida-25 zinone, P = 74-77°, - la 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, P = 92-93,5°, - la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-5-méthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, F = 90,5-91,5°, 30 - la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,4-diméthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, F = 75-76°, - la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4-méthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, F = .77-79°, - la eis et la trans 2-(p-chlorophényl)-4-(2-hydroxybutyl)-3,4- 35 diazabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-5-one; isomère B : F = 133-135°, isomère A : F = 115-119°, et 71 40507 2113935 - la cis et la trans 4-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)—4a,5,6, 7,8,8a-hexahydro-l(2H)-phtalazinonej isomère B : F = 130,5-134°, isomère A : F = 102,5-105,5°. Lorsqu'on opère selon le procédé de l'exemple 4, 5 on obtient les produits de formule VII suivants : - la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-oxohexyl)-4,5-dihydro-3( 2H ) -pyridazinone, - la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-oxopropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, 10 - la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-oxohexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, - la 6-(2-thiényl)-2-(2-oxopropyl)-4,5-dihydro-3(2H;-pyridazi-none, - la 6-(2-thiényl)-2-(2-oxohexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi-15 none, - la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-5-méthyl-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinone, - la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-4,4-diméthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, 20 - la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-oxobutyl)~4-méthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyrIdazinone, - lacis et la trans 2-(p-chlorophényl)-4-(2-oxobutyl)-3,4-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-5-one,et - la cis et la trans 4-(p-chlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-4a,5,6,7, 25 8,8a-hexahydro-l(2H)-phtalazinone. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils 30 exercent notamment une action dépressive sur le système nerveux central, et en particulier une activité du type tranquillisant mineur et/ou une activité de relaxation musculaire, comme il ressort des essais suivants. On a étudié les modifications que présente le compor-35 tement spontané de la souris après administration par voie intrapéritonéale de la substance à essayer. Le principe de 71 40507 2113935 10 cette méthode a été décrit par S. Irwin (Gordon Research Conférence, Médicinal Chemistry, 1959) et K.K. Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 195*0 • Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Après administration des composés de formule I aux doses indiquées dans le tableau I suivant, on constate chez les souris une activité du type tranquillisant mineur qui se' traduit par une nette docilité. TABLEAU I Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl) -4,5-dihydro~3 (2H)-pyridaz inone 77,7 6-(p-fluorophényl)-2-(2— hydroxy-hexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 59,1 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 200,0 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxypropy1)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone - ' 77,4 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydr oxyhexyl )-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 92,5 6-(3-méthyl-4-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridaz inone 50,0 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxy-butyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 87,5 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydroxybutyl )-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 68,0 71 40507 13 2113935 On a également étudié, chez la souris, l'action exercée par les composés de formule I sur les crampes provoquées par des substances chimiques telles que la strychnine ou le -pentétrazole. On opère selon une modification de la méthode décrite par M.J. Orloff et coll. dans Proc. Soc, exp« Biol. Med. 70» 254(1949). La substance à essayer est.administrée par voie,Intrapéritonéale. Après administration des composés de formule I aux doses indiquées dans le tableau II suivant, on observe chez la souris une .nette inhibition des crampes provoquées par les substances chimiques. TABLEAU II - Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) Inhibition des crampes 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-nydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoné 19,2 + + 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydr oxyhexyl )-4,5-dihydr0-3(2H)-pyridazinone 36,8 +• *f- 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxy-hexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 128,0 + 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinoné 33,3 + + 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinone 75,0 + 6-(3-méthyl-4-chlorophényl)-2-(2-nydroxybutyl)-4,5-dihydr0-3(2H)-pyridazinone ' 36,8 + + 2-(p-chlorophényl)-4-(2-hydroxybutyl )-3,4-diazabicyclo [4.2.0Joct-2-ène-5-one(isomère A) 44,8 71 40507 14 2113935 2-(p-chlorophényl)-4-(2-hydroxybutyl )-3,4-diazabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-5-one (isomère B) 156,1 + 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl )-5-méthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoné 93,8 + 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 200 + 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxypropyl)- • 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 128 + + - : Inhibition significative + + : Inhibition prononcée 15 On a aussi étudié, chez la souris, l'action exercée par les composés de formule. I sur les crarapos provoquées par l'électrochoc. On procède selon la méthode décrite par J.E.P. Toman et coll. dans J. Neurophysiol. 9, 231 (1946). La substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale. Après 20 administration de la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-j5(2H)~pyridazinone à la dose de 43,7 rag/kg, -on observe chez la souris une nette inhibition des crampes provoquées par l'électrochoc. Avec la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydroxy-butyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, on observe une inhibi-25 tion prononcée à la do*s.e de 32,0 mg/kg. On a par ailleurs étudié, chez la souris, l'effet réinducteur que les composés de formule I exercent sur là narcose barbiturique. La méthode utilisée est, en principe, celle décrite par C.A.Winter [J.Pharmacol.exp.Therapeut.94, 7 30 (1948)]. On administre d'abord de 1'hexobarbital par voie intraveineuse à une dose narcotique, c'est-à-dire propre à-provoquer le décubitus latéral. Dès que l'animal a recouvré ses réflexes de redressement ("righting reflex"), on lui administre le composé à essayer par voie intrapéritonéale et l'on observe si la 35 narcose se manifeste à nouveau par la reprise du décubitus latéral. Après administration des composés de formule I aux ! COPY 71 40507 15 2113935 doses Indiquées dans le tableau III suivant, on observe chez les souris une nette réinduction de la narcose barbiturique. TABLEAU III 5 Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) Réinduction de la narcose 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinone 36,8 + + 10 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydroxyh exyl ) - 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 76,8 . + 15 6- ( 2- thiényl') -2- ( 2-hy dr oxyhexyl) -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 147 J 2 -r ■ 6- (3,-4-dichlorophényl)-2- (2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro- 125,0 - 20 6- ( 3-TTiëthy 1-4-chl or ophényl )-2-(2-hydroxybutyl )-4,5-di-hydro-3(2H)-pyrida2inone 76,8 + 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 68,8 + ^ ; 6-(p-fluorophényl)-2~(2--hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3 2H)-pyridazinone * > 32,0 + + |2-(p-chlorophényl)-4-(2-jhydroxybutyl ) -3, 4-diaza-jbicyclo[4.2.0]oct-2-ène-5~ ione (isomère A) 147,2 + 30 ■ i I 2-{p-chlorophényl )-4- (2- j hydroxybutyl)-3,4-diazabi- | cyclot^ .2.0] oct-2-ènc-5-one j (isomère B) 179,2 + 1 35 i 6-(p-chlorophényl)-2-(2-' hydroxybutyl)-5-méthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 1 107,8 i + COPY 71 40507 16 2113935 6-(2-thi ényl)-2-(2-hydroxy butyl )-4,5-dihydro-3(2H)-pyri 75 + dazinone 5 6-(2-thi ényl)-2-(2-hydroxy propyl )-4,5-dihydro-3(2H)- 147,2 + pyridazinone + : Réinduction.significative + + : Réinduction prononcée 10 On a aussi déterminé l'aptitude des souris à se maintenir sur une barre horizontale tournant à 15 tours/minutes, avant et après administration des composés de formule I. On retient pour l'essai les animaux qui réussissent à s'agripper 15 à trois reprises pendant 60 à 90 secondes, puis on leur administre par voie intrapéritonéale le composé à essayer. 30 et 60 minutes plus tard, on répète l'essai et on compere le temps pendant lequel les souris arrivent à se maintenir à celui obtenu avec les animaux témoins. Après administration de 100 20 mg/kg de 6-(3,4-dichlorophény1)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, on constate une nette diminution du temps pendant lequel les souris parviennent à s'agripper à la barre tournante. Avec la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, on observe une forte diminution à 25 la dose de 33,7 mg/kg. On a en outre mis en évidence 1'activité de relaxation-musculaire des composés de formule I chez le chat mâle spinal en C-l, en étudiant l'effet qu'ils exercent sur les réflexes monosynaptiques (patellaires)et polysynaytiques (fléchisseurs). 30 Les réponses sont enregistrées à l'aide d'un appareil approprié. Les composés à essayer sont administrés dans la veine saphène droite. Grâce h ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme dépresseurs du 35 système nerveux central, en particulier comme tranquillisants mineurs et comme relaxateurs musculaires. La dose quotidienne 71 40507 17 2113935 à administrer sera comprise entre 75 et 2000 ipg de substance active. Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë des composés de 5 formule I chez la souris, on administre le composé à étudier p&r voie intrapéritonéale, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel. Le calcul de là dose létale 50 # s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench dans Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), et par H.N. Wright dans J. Amer. 10 Pharm. Assoc. "pO, 177 (1941). Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau IV suivant. • TABLEAU IV 15 25 30 35 Substance DL(-n èn mg/kg (voie intrapéri-. tonéale) 2-(p-chlorophényl)-4-(2- * hydroxybutyl)-3,4-diazabi-cyclo[4.2.0]oct-2-ène-5-one (isomères A et B) > 400 i 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl )-5-méthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 325 1 6-(3,4-dichlorophény1)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone > 8oo 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydro-xyhexy1)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone > 400 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxyhexyl )-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone > 400 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone > 400 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinone > 400 71 40507 18 2113935 5 10 15 In tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale, purentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, dès suspensions, des 20 sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou 25 minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agenfcs de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc ete...,des agents 30 de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre 35 autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de 6-(3-méthyl-4-chlorophény1)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone > 400 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl )-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinone 275 6-(p-fluorophényl}-2-(2-hydroxybutyl )-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinone 325 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone >4oo 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone > 400 71 40507 19 2113935 produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la siibstance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gçmme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de p olyoxy-éthy1ène- s or b i t ane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires' peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc~.. Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour. 1 ' administrât i or} par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante : de 1 à 3 # d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 $ d'amidon, de 2 à 10 % de talc, de 0,25 à 1 # de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemples de compositions pharmaceutiques a) comprimés et capsules préparés selon les méthodes habituelles, à administrer 2 à 4 fois par jour Composition Comprimé Capsule 6-(3-méthyl-4-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5- dihydro-3(2H)-pyridazinone 100 mg 100 mg 71 40507 20 2113935 Gomme adragante Lactose Amidon de maïs Talc Stéarate de magnésium Pour un comprimé ou une capsule posant. 10 mg 147,5 mg 25 mg 15 mg 2,5 mg 300 mg 200 mg 00 mg 10 15 20 25 30 b) Suspension stérile injectable à administrer 2 fois par jour et suspension liquide à administrer par voie orale 2 à 4 fois par jour, préparées scion les méthodes habituelles . 35 Composition 6-(3,4-dichlorophény1)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone Sel sodique de la car-boxyméthylcellulose Méthylcellulose Polyvinylpyrrolidone Lécithine Alcool benzylique Silicate de magnésium et d'aluminium Aromatisants Colorants Ester méthylique de l'acide p-hydroxy-ben-zoïque (méthylparaben) Ester propvlique de 11 acide p-hydroxy-ben-zoïque (propylparaben) Mono-oléate de polyoxy-é thy1ène sorbi tane (Tween 80) Solution à 70 % de sor-bitol Suspension stérile injectable 50 mg 1,25 mg 0,4 mg 5 mg 3 mg 0,01 mg Suspension liquide pour la voie orale 50 mg 12,5 mg 47,5 mg q.s. q.s. 4,5 mg 1,0 mg 5 2500 mg mg 71 40507 2113935 Système tampon pour une suspension stable - Eau : en quantité requise pour: 1 ml 5 Du point de vue de leur application.en thérapeutique, les composés préférés sont les composés de formule I dans laquelle Rj-; représente le groupe éthyle et R^ représente un reste de formule II dans laquelle R^ signifie le fluor ou le chlore, plus particulièrement la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxy-10 bu ty1)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridaz inone, la 6-(j}-n,éthy 1-4-chlorophényl )-2-(2-hydroxybutyl) -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(p-chlorophény1)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydrc-3(2H)-pyridazinoné et la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoné. . q.s. 5 ml 71 40507 22 2113935 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la pyridazlne caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I OH (I) ;>^N-CH2-CK-R1 10 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rg représente un groupe thiényle, furyle ou pyridyle, ou un 15 reste de formule II R, 20 "(II) dans laquelle R^ et R.^ représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R Q' R9 efc R10' qui 25 peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R^. et R^ et trois au moins des substituants R^., Rg, R9, R1q et R^^ devant signifier l'hydrogène et R^ devant avoir une autre signifi- 30 soit B.y R^, cation que le groupe trifluorométhyle lorsque Rg ou R^q représente le groupe trifluorométhyle, et _ et R,-, qui peuvent être identiques ou différents, ? o représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 35 soit R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène et R^ et R^ signifient ensemble un reste de formule -(CI*2)n- c*ans laQueHe 71 40507 2113935 n représente le nombre 2, 3 ou 4. 2. -Nouveaux: dérivés de la pyridazine caractér? sés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) 10 dans laquelle R^ représente le groupe éthyle, R2 représente un reste de formule II 15 (II) dans laquelle R^, et R^ représentent chacun l'hydrogène, le 20 fluor ou le chlore, oti un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rg et R-^q, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, le groupe trifluorométhyle ôu un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et 25 R soit R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène et R^ et R^ signifient ensemble un reste de formule -(0Ho) - dans laquelle d n n représente le nombre 2, 3 ou 4. 3.- Nouveaux dérivés de là pyridazine caractérisés en 35 ce qu'ils sont choisis parmi la 6-(p-trifluorométhylphényl)-2- (2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone,la "6-(2-méthyl-4- 71 40507 24 2113935 chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro~3(2H)-pyridazinone, la 6-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-pyridyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-5 dihydro-3(2H)-pyridazinone, la cis et la"trans 2-(p-chlorophényl)-4-(2-hydroxybutyl)-3,4-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-5-one, la cis et la trans-4-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl^-4a,5,6,7,8, 8a-hexahydro-l(2H)-phtalazinone, la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(3,4-dichloro-10 phényl)-2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(3,4-dichlorophény1)-2-(2-hydroxyhex^1 )-4,5-dihydro-3( 2H ) -pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(p-chlorophén/l )-2-(2-liydroxy-15 butyl)-5-méthyl-4,5-d.ihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(p-chloro-phényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,4-diméthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone et la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4-méthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone. 20 ce qu'ils sont choisis pariiii la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl )-4,5-dihydr0-3(2H)-pyridazinone, la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihyûro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone et la 6-(3-méthyl-4-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-25 3(2H)-pyrIdazinone. 4.- Nouveaux dérivés de la pyridazine, caractérisés en 5'- Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule VII R6 H (VII) 0 35 dans laquelle 71 40507 25 2113935 5 R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 h 4 atomes de carbone, Rg représente un groupe thiényle, furyle ou pyridyle, ou un reste de formule II (II) 10 dans laquelle et R^^ représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rg, R^ et R^q» qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, le groupe tri-15 fluorométhyle ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carboné, l'un au moins des substituants R^. et R^ et trois au moins des substituants R^, Rg, R^, R1Q et R^ devant -signifier l'hydrogène et R^ devant avoir une autre signification que le groupe trifluorométhyle lorsque Rg ou R1Q repré-20 sente le groupe trifluorométhyle, et soit R^, R^, Rj. et Rg, qui peuvent être identiques ou différents-représentent chacun tin atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène et R^ et R^ signi-25 fient ensemble un reste de formule -(CHg^- dans laquelle n représente le nombre 2, 3 ou 4. 6.- Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la -6-(p-fluorophényl)-2-(2-oxo-30 butyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(p-trifluoro-méthylphény1)-2-(2-oxobuty1)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-méthyl-4-chlorophény1)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-35 3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-pyridyl)-2-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro- 71 40507 25 2113935 3 ( 2H ) -py ri da z inone, 1a 6-(3 -mé thy 1 - 4 - ch 1 or oph ény 1 ) :- 2 - ( 2 - oxobu tyl ) 4,5-dihydro-3( 2H )-pyridazinone, la 6-(p-chlorophényl)-4-(2-oxo-butyl)-3,4-diazabinycio[4.2.0]oct-2-ène-5-one, la 4-(p-ehloro-phényl)-2-(2-oxobutyl)-4a,5,6,7> 8,8a-hexahydro-l(2H)-pntalazinone 5 la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-oxohexyl)-4,5-dihydro-j5(2H)-pyrida-zinone, la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-oxopropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-oxohexyl)-4,5 dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(2-oxopropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(2-oxohexyl)- 10 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-oxo-butyl)-5-méthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(p-chloro-phényl)-2-(2-oxobutyl)-4,4-diméthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone et la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-oxobutyl)-4-méthyl-4,5-dihydro 3(2H)-pyridazinoné. 15 !•- Un procédé de préparation des dérivés de la pyri dazine répondant à la formule I 20 (I) dans laquelle représente un groupe alkyle contenant ae 1 à 4 atomes de 25 carbone, R2 représente un groupe thiényle, furyle ou pyridyle, ou un reste de formule II R c 30 —h >—R0 (II) dans laquelle R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, ou un groupe alkyle à chaîne droite 35 contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rg, R^ et R-^q, qui peuvent être identiques ou différents, représentent 71 40507 2T 2113935 chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlors, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R^. et R^ et trois au moins des substituants R^., Rg, R^, R^ et R^^ devant 5 signifier l'hydrogène et R^ devant avoir une autre signifi cation que le groupe trifluorométhyle lorsque Rg ou R1Q représente le groupe trifluorométhyle, et soit R^, R^, Rj. et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 10 alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R^ et Rg représentent chacun 1'hydrogène et R^ et R,_ signifient ensemble un reste de formule -(C^^n" ^ans laquelle 15 ?0 n représente le nombre 2, 3 4, caractérisé en ee qu'on fait réagir des composés de formule III R2 R-, C = 0 (III) |3 / BÇ-Ç 20 c 5 l\ ïîg VC00H dans laquelle R^, R^, R^, R^ et Rg ont les significations déjà 25 données, avec des composés de formule IV H -OH • . x 2 I - (IV) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de là pyridazine répondant à la formule I 35 (formule I voir page suivante) 71 40507 28 2113935 V V M2 (d (T 0H Î I /M-CH -CH-H ï O R, 6 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 10 carbone, Rg représente un groupe thiényle, furyle ou pyridyle, ou un reste de formule II 15 „ (II) dans laquelle R^. et R^ représentent chacun l'hydrogène, le 20 fluor ou le chlore, ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rg, R^ et R1Q, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, lr groupe trifluorométhyle ou vin groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes 25 de carbone, l'un au moins des substituants R^ et R^ et trois au moins des substituants R^., Rg, R^, R^q et R.^ devant signifier l'hydrogène et R^ devant avoir une autre signification que le groupe trifluorométhyle lorsque Rg ou R10 représente le groupe trifluorométhyle, et 30 soit R^, R^, Rj. et Rg, qui peuvent être identiques ou• différents, représentent chacun vm atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène et R^ et R^ signifient ensemble un reste de formule -(CH2)n- dans laquelle 35 n représente le nombre 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant inerte et 71 40507 29 2113935 à une température n'excédant pas 50% des composés de formule Y (V) R,?2 3 Rr M R5 P, o0 dans laquelle Rg, R^, R^, et Rg ont les significations déjà données et M représente un métal alcalin, avçc des composés de 10 formule VI CH0 - CH - Rt I 2 i 1 X- * (VI) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et soit X signi-15 fie le chlore ou le brome et Y représente un groupe hydroxy, soit X et Y représentent ensemble le groupe époxy. 9-- Un procédé dé" préparation des dérivés de la pyridazine répondant à la formule I 20 Ma R, OH I ■ ^-CHp-CH-R1 (I) R/ 25 dans laquelle représen carbone, représen reste de formule II R R^ * représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de Rg représente un groupe thiényle, furyle ou pyridyle, ou un 30 (II) 35 71 40507 30 2113935 dans laquelle R^. et R^ représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rg, et R1Q, qui peuvent être identiques ou différents, représentent 5 chacun l'hydrogène, le fluor.ou le chiore, le groupe tri fluorométhyle ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R^, et R^ et trois au moins des substituants R^., Rg, R^, R1Q et R^ devant signifier l'hydrogène et RQ devant avoir une autre signifi-10 cation que le groupe trifluorométhyle lorsque Rg ou R1Q re présente le groupe trifluorométhyle, et soit R^, Rty, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 15 soit R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène et R^ et R^ signifient ensemble un reste de formule -(CH2^n~ dans laQu3lle n représente le nombre 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on réduit le groupe oxo de la chaîne latérale des composés de formule VII R'; o (vu) II 20 25 CH2-C-R1 dans laquelle R^, R^, R^, R^, R,- et Rg ont les significations déjà données, en groupe hydroxy, au moyen d'un borohydrure de métal alcalin et dans un solvant inerte. 10.- Un procédé selon l'une quelconque des revendica-30 tions 7 à 9, caractérisé en ce que l'on sépare les composés de formule I dans laquelle R^ et R^ représentent ensemble le groupe -(CHg^-, en leurs Isomères géométriques. 11.- Un procédé de préparation des dérivés de la pyridazine répondant à la formule VII 35 (formule VII voir page suivante) COPY 71 40507 31 2113935 1 (VII) «5 —-^J>-CH2-c-h 5 ' M1 dans- laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rg représente un groupe thiényle, furyle ou pyridyle, ou un 10 reste de formule II Rï \ (II) 15 dans laquelle R7 et R.^ représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, ou uii groupe alkyle à chaîne droite " contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rg, et qui peuvent être identiques ou différents, représentent 20 chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore,' le groupe tri fluorométhyle ou un groupe alkyle contenant de 1 ïl 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R7 et R^ et trois au moins des substituants R^, Rg, R^, R^ et devant signifier 1'hydrogène et R^ devant avoir une autre signifi-25 cation que le groupe.trifluorométhyle lorsque Rg ou R^q re présente le groupe 'trifluorométhyle, et soit R^, R^, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 30 soit R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène et R^ et R^ signifient ensemble un reste de formule ~(0Hg)n- dans laquelle n représente le nombre 2, 3 ou. b, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule V 35 (formule V voir page suivante) 1 COPV 71 40507 32 2113935 10 R, Rr R, N ** H l (V) KM 5 u O dans laquelle Rg, R^, R^, R^ et Rg ont les significations déjà données et M représente un métal alcalin, avec des composés de formule IX O X' - CH2 - C - Rx (IX) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et Xf représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant inerte et à me 15 température n'excédant pas 50°. 12.- L'application en thérapeutique des dérivés de la pyridazine spécifiés à l'une quelconque des revendicâblons 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments. 13-- Un médicament exerçant notamment une activité du 20 type tranquillisant mineur et/ou une activité de relaxation musculaire et caractérisé en cë qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyridazine répondant à la formule T 25 OH (I) /N-CHg-CH^ dans laquelle 30 R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un groupe thiényle, furyle ou pyridyle, ou un reste de formule II 35 (formule II voir page suivante) 71 40507 33 2113935 m) dans laquelle R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rg, et R.^q#. 10 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chlore, le groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle contenant de 1 à" 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R^, et R^ et trois au moins des substituants R^, Rg, R^, R1Q et R^ devant 15 signifier l'hydrogène et RQ devant avoir une autre signifi- b? - " cation que le groupe trifluorométhyle lorsque Rg ou R^Q représente le groupe trifluorométhyle, et soit R^, R^, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 20 alkyle contenant de 1 k 4 atomes de carbone, soit R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène et R^ et R^ signifient ensemble un reste de formule -(CHg)n~ dans laquelle n représente le nombre 2, 3 ou 4. -- 14.- Un médicament exerçant notamment une activité du 25 type tranquillisant mineur et/ou ufie activité de relaxation musculaire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyridazine répondant à la formule I 30 *4— (I) dans laquelle 35 R^ représente le groupe éthyle, Rg représente un reste de formule II 71 40507 2113935 (n) dans laquelle Ry et représentent chacun l'hydrogène, le fluor ou le chîore, ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atonies de carbone, Rg et R-^q» qui peuvent 10 être identiques ou différents, représentent chacun l'hydro gène, le fluor ou le chlore, le groupe triiluorométhyle ou" un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente le fluor ou le chlore, l'un au moins des substituants R^ et Ri;l et trois au moins des substituants R^., Rg, 15 R10 et R^ devant signifier l'hydrogène, et ' ' soit R^, R^, R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène et R^ et R,. signi-20 fient ensemble un restée de formule .-(CHg) - dans laquelle n représente le nombre 2, 3 ou 4. Î5-- Un médicament exerçant notamment une activité du type tranquillisant mineur et/ou une activité de relaxation musculaire et caractérisé en ee qu'il contient, à titre de prin-25 cipe actif, un dérivé de la pyridazine choisi parmi la 6-(p-trifluorométhylphényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-méthyl-4-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazLncne,la 6-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-30 2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-pyridy1)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2K)-pyridazinone, la cis et la trans 2-(p-chlorophényl)-4-(2-hydroxybtityl-3,4-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-5-one, la cis et la trans-4-(p-chloro-phény1)-2-(2-hydroxybutyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-l(2H)-phtala-35 zinone, la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinone, la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxypropyl)- 71 40507 2113935 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxyhexyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 5 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-5-méthyl-4,5-dihydr0-3(2H) pyridazinone, la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,4-din>éthyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone et la 6-(p-chlorophényi) 2-(2-hydroxybutyl)-4-méthyl-4,5-dihydro-J(211 )-pyridazinone. 16.- Un médicament exerçant notamment une activité du 10 type tranquillisant mineur et/ou une activité de relaxation musculaire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de le pyridazine choisi parmi la 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(p-fluorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydr0-3(2H)-15 pyridazinone, la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone et la 6-(3-méthyl-4-chlorophényl)-2-( 2-hydroxybutyl ) -4,5-dihydro-15 ( 2H ) -pyridazinone. 17.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés 20 à l'une quelconque des revendications 13 à 16> en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.