FR 2132726 A1 19721124 FR 7212138 A 19720406 72 12138 2132726 La présente invention concerne des composés nouveaux et des procédés permettant de les obtenir. L3invention a trait en particulier à de nouvelles1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidines"de formule : (I) 10 15 20 dans laquelle R.j est un atome d*oxygène portant un radical amtnn primaire ou secondaire de formule : -H /fi3 R, Rj et R^, considérés séparément, désignent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, aralkyle inférieur, cyclo-alkyle inférieur, alkyle inférieur à substituant hydroxy, alkoxy ou acyloxy, aralkyle inférieur à substituant hydroxy, alkoxy ou acyloxy et cycloalkyle inférieur à substituant hydroxy, alkoxy ou acyloxy, à condition que les deux symboles R^ et R^ ne désignent pas simultanément de l'hydrogène et que l'un au moins des symboles Rj et R^ soit substitué par un substituant hydroxy, alkoxy ou acyloxy, ou bien R^ et R^, considérés en association avec l'atome d'azote, désignent un radical aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridino, hexahydroazépinyle, heptamsthylèneiniino, octawéthylène-imino, morpholino et 4-(alkyle inférieur)pipérasinyle, chacun de ces radicaux hétérocycliques portant, attachés comme substituants sur ses atomes de carbone, 0 à 3 radicaux alkyle inférieur, et, en outre,un ou deux radicaux hydroxy,alkoxy inférieurs ou acyloxy 25 inférieur,'jpeuvent être attachés à un atome de carbone-du noyau hétérocyclique ou d'un groupe alkyle substituant en chaîne latérale. Lorsque R^ n'est pas un radical hétérocyclique, R^ et R^ peuvent être identiques ou différents Lorsque R.j est un radical 10 72 12138 2132726 hétérocyclique, les radicaux alkyle ou les radicaux alkyle substitués par un groupe hydroxy, alkoxy inférieur ou acyloxy inférieur qui peuvent être attachés à peuvent être tous différents, ou bien deux quelconques d'entre eux ou la totalité peuvent être semblables. R de la formule I est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alkoxyalkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, aryle inférieur, aralkyle inférieur, alkaryle inférieur, alkaralkyle inférieur, alkoxy-aralkyle inférieur, halogénaralkyle inférieur, le chlore ou le brome. Les nouvelles 1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidines de la présente invention peuvent être représentées par des formules autres que la formule I. Par exemple, en ce qui concerne la formule I, on mentionne, entre autres, les formules suivantes : NH« JA -NH2 ÎB 15 les composés de formules 1A. et IB sont des formes tautomères décomposés de formule I. Pour plus de clarté, on se référera ci-après à la formule I. Toutefois, il y a lieu de remarquer que les nouveaux composés de l'invention sont susceptibles d'être des mélanges de formes tautomères, dont les compositions dépendent de 20 facteurs tels que la nature de R et R^ et du milieu. Dans quelques cas, une forme ou une autre peut prédominer. Des exemples de groupes alkyle inférieurs comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs formes isomères. Des exemples de groupes alcényle 25 inférieurs comprennent les groupes allyle, 1-méthyl-allyle (méthal- 72 12138 2132726 lyle ), 2-butényle (crotyle), 3-butényle. 1,2-diméthvlallyle, 1,1-diméthylallyle, 2-éthylallyle, 1-méthyl-2-butényle, 2-méthyl-2-butényle, 3-méthyl-2-butényle, 3-pentényle, 2,3-diméthyl-2-butényle, 1,1,2-triméthylallyle, 1,3-diméthyl-2-butényle, 1 -éthyl-5 2-butényle, 4-méthyl-2-penté.nyle, 2-éthyl-2-pentényle, 4,4-dimé-thyl-2-pentényle, 2-heptényle, 2-octényle, 5-octényle, 1,4-ditué-thyl-4-hexényle, etc. Des exemples de groupes alkoxyalkyle inférieurs comprennent les groupes 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, 2-butoxyéthyle, 2-hexyloxyéthyle, 2-octyloxyéthyle, 2-méthoxy~ 10 propyle, 3-méthoxypropyle, 3-propoxypropyle, 2-méthoxybutyle, 3-éthoxybutyle, 4-butoxybutyle, 2-éthoxyhexyle, 3-méthoxy-3-méthyl-pentyle, 4-méthoxyoctyle, etc, Des exemples de groupes cycloalkyle -inférieurs comprennent-les groupes cyclopropyle, 2-méthylcyclopro-pyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopropyle, 2-butyl- 15 cyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle7 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 3-pentylcyclopentyle, 3-tertiobutylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tertiobutyleyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclo-hexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, etc. Des exemples de groupes 20 aryle inférieurs/comprennent des groupes phényle, 1 -naphtyle et 2-naphtyle, Des exemples de groupes alkaryle-inférieurs comprennent des groupes o-tolyle, m-tolyle, p-tolyle, m-éthylphényle, p-tertio-butylphényle, les formes isomères du radical xylyle, les formes isomères du radical triméthylphényle, les radicaux 4-méthyl-1~ 25 naphtyle, 6-propyl-2-naphtyle, 2,4,5,7-tétraméth.yl-1-naphtyle, etc. Des exemples de radicaux aralkyle inf érieur^'comprennent les radicaux benzyle, phénéthyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phé-nylbutyle, 6-phénylhexyle, 5-phényl-2-méthylpentyle, 1-naphtylmothyle, 2-(1-naphtyl)éthyle, 2-(2-naphtyl)éthyle, etc. Des exemples de 30 radicaux alkaralkyle inférieurs comprennent des radicaux o-tolyl-méthyle, m-t olylmé thyle,_ p-tolylméthyle, 4-tertiobutylphényl-méthyle, 2-(p-tolyl)éthyle, l-(m-tolyl)éthyle, 3-(o-éthylphényl)-propyle, 4-méthyl-2-naphtylméthyle, 6-tertiobutyl-2-naphtylsiéthyle , etc. Des exemples de radicaux alkox,yaralkyle inférieurs comprennent. 35 des radicaux o-méthoxybenzyle, m-méthoxybenzyle, p-méthoxybenzyle, 2-(m-méthoxyphényl)éthyle, 3-(p-éthoxyphényl)propyle, 4-(p-tertio-butoxyphényl)butyle, 4-méthoxy-1 -r^phtylméthyle, etc. Des exemples lï 12138 4 2132726 de radicaux halogénaralkyle inférieurs comprennent des radicaux o-chlorobenzyle, m-fluorobenzyle, p-bromobenzyle, 2-(m-iodophé-nyl)éthyle, 2,4-dichlorobenzyle, 6-bromo-1-naphtylraéthyle, 4-(p~ chlorophényl)butyle, etc. Dss exemples de radicaux hydroxyalkyle 5 inférieurs comprennent les radicaux hydroxyméthyle, 1-hydroxy- éthyle, 2-hydroxyéthyle, 1-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 3-hy-droxypropyle, 2-hydroxybutyle et leurs formes isomères. Des exemples de radicaux acyloxyalkyle inférieurs comprennent les radicaux acétoxyméthyle, propionoxyméthyle, 2-butyroxy-10 propyle, et 3-acétoxybutyle. Des exemples de radicaux hydroxyaralkyle comprennent les radicaux a-hydroxybenzyle, 2-hydroxy-2-phényléthyle, 2-hydroxy-3-phénylpropyle et 2-hydroxy-2-phénylpropyle. Des exemples de radicaux acyloxyaralkyle comprennent les radi-15 eaux a-acétoxybenzyle, 2-acétoxy-2-phényléthyle, 2-propionoxy-3-phénylpropyle et 2-butyroxy-2-phénylpropyle. Des exemples de radicaux hydroxyeycloalkyle comprennent les radicaux 2-hydroxycyclohexyle, 3-hydroxycyclopropyle, 4-hydroxy-méthylcyclohexyle et 3-hydroxy-4-méthylcyclohexyle. 20 Des exemples de radicaux alkoxycycloalkyle comprennent les radicaux 2-méthoxycyclohexyle, 3-éthoxycyclopropyle, 4-propoxy-méthylcyclohexyle et 3-éthoxy-4-méthylcyclohexyle. Des exemples de radicaux acyloxycycloalkyle comprennent les radicaux 2-acétoxycyclohexyle, 3-butyroxycyclopropyle, 4-acétoxy-25 méthyleyclohexyle, 3-propionoxy-4-méthylcyclohexyle. Des exemples de radicaux hétérocycliques entrant dans le cadre de la définition de comprennent les radicaux 2-hydroxy-méthylaziridinyle, 2-méthyl-3-hydroxyméthylaziridinyle, 2-méthoxy-méthylaziridinyle, 2-méthyl-3-acétoxyméthylaziridinyle, 3-hydroxy-30 azétidinyle, 2-méthyl-3-méthoxyazétidinyle, 3-hydroxypyrrolidi-nyle, 3-acétoxy-4-méthylpyrrolidinyle, 2,6-diméthyl-3-méthoxy-pyrrolidinyle, 3-hydroxypipéridino, 4-hydroxypipéridino, 3,4-dihy-droxypipéridino, 2-hydroxyméthylpipéridino, 3-hydroxyméthylpipéri-dino, 2-(2-hydroxyéthyl)pipéridino, 3-(1-hydroxyéthyl)pipéridino, 35 2,2,6,6-tétraméthyl-4-hydroxypipéridino, 4-hyâroxy--4-méthylpipé-ridino, 4-méthyl-4-propoxypipéridino, 4-butoxyéthylpipéridino, 3-acétoxypipéridino et 4-propiono3jypipéridino. 72 12138 2132726 Dans chacun des exemples précédents illustrant des radicaux hétérocycliques, la valence libre et, par conséquent, le point de fixation à un atome de carbone du noyau de pyrimidine, se situe sur l'atome hétérocyclique d'azote. 5 les nouvelles 1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidines de formule I sont des aminés et existent sous la forme non protonée ou base la libre, ou sous la forme protonée ou/forme d'un sel d'addition d'acide, suivant le plï du milieu. Elles forment des protonates stables, c'est-à-dire des sels d'addition de mono- ou diacides, par neutra-10 lisation avec des acides convenables, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, suceinique, nicoti-nique, tartrique, maléique, maliaue, pamoïque, méthanesulfonique, cyclohexanesulfamique, picrique et lactique, et.c. Ces sels d'ad-15 dition d'acides sont intéressants pour améliorer ou purifier les bases libres. Les bases libres sont intéressantes comme accepteurs d'acides dans la neutralisation d'une acidité indésirable ou pour absorber un acide à mesure qu'il est formé dans une réaction chimique, par exemple une réaction d'élimination d'une mole 20 d'hydracide halogéné dans laquelle/l'hydrogène et du chlore, du brome ou de l'iode sont éliminés d'atomes vicinaux de carbone. Les nouveaux composés de formule I donnent des sels a^ec l'acide fluosilicique qui sont intéressants comme agents antimites conformément aux brevets des Etats-CJnis d'Amérique H° 1 915 334 25 et N° 2 075 359. Ils- donnent également des sels avec l'acide thiocyanique qui se condensent avec le formaldéhyde pour donner des matières résineuses intéressantes comme inhibiteurs de corrosion, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 2 425 320 et N° 2 606 155. 30 Les 1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidines de formule I de la présente invention donnent également des sels avec des pénicillines. Ces sels ont des caractéristiques de solubilité qui les rendent intéressants pour l'isolement et la purification de pénicillines, particulièrement de la benzylpénicilline. Ces sels peuvent 35 être formés soit par neutralisation de la base librey d'un composé de formule I avec la forme acide libre &3une pénicilline, soit par échange pai* métathèse de^l'anion d'un sel d'addition 72 12138 2132726 10 d'acide d'un composé de formule. I, par exemple l'ion chlorure d'un chlorhydrate avec la formé arâonique d'une pénicilline. les nouvelles 1,2-dihydro-î-hydroxypyrimidines de formule I donnent également des carboxyacylates par traitement avec des agents de carboxyacylation, par exemple des anhydrides et des chlorures d'acides carboxyliques. Ces carboxyacylates peuvent être de simples composés ou des mélanges de composés, en fonction de facteurs tels que la nature de la 1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidine réactionnelle, de l'agent de carboxyacylation et des conditions réactionnelles. Les carboxyacylates obtenus à partir de 1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidines de formule I peuvent être représentés par la formule : N-A, (V) dans laquelle R et ont les définitions données ci-dessus. 15 A2 et A^ sont choisis chacun entre l'hydrogène et les groupes carboxyacyle, à condition qu'au moins l'un des symboles A^ et désigne un groupe carboxyacyle. Les carboxyacylates de formule V peuvent être utilisés pour la purification d'une 1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidine de 20 formule I, sous la forme de la base libre. Cette dernière peut être transformée en an carboxyacylate, le carboxyacylate peut être purifié par les techniques classiques, par exemple par recristal-lication ou chromatographie, et le carboxyacylate purifié peut être désacylé avantageusement par alcoolyse. 25 Les carboxyacylates de dihydropyrltaidine de formule V peu vent être représentés par d'autres formules. Comme pour les composés de formule I, ces carboxyacylates de la formule 7 sont susceptibles d'être des mélanges de formes tautomères, dont les compo 72 12138 7 2132726 sitions dépendent de facteurs tels que la nature des substituants et des radicaux carboxyacyle, ainsi 'que du milieu. Bans quelques cas, une forme ou une autre peut prédominer. La formule V est utilisé par commodité, et les autres formes tautomères ne sont pas 5 exclues. Les carboxyacylates de formule Y sont des aminés et existent sous la forme non protonée (base libre) ou la forme protonée (sel d'addition d'acide) suivant le pH du milieu. Ils donnent des pro-tonates stables par neutralisation avec des acides forts convena-10 bles tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, perchlorique, etc. Ces sels d'addition d'acides sont intéressants pour améliorer et purifier les carboxyacylates sous la forme des bases libres. Les nouveaux composés de la présente invention, y compris 15 les bases libres de formule I, leurs sels d'addition d'acides, les carboxyacylates de formule ¥ et leurs sels d'addition d'acides, sont doués d'activité pharmacologique. Par exemple, ils sont actifs par voies orale et parentérale chez les oiseaux et les mammifères, y compris les êtres humains, comme agents anti-hypertensifs 20 doués d'activité vasodilatatoire, et sont intéressants pour abaisser la pression sanguine et pour le traitement . de choc. Ils sont également intéressants comme agents supprimant la fertilité, agents antiviraux, agents anti-inflammatoires et stimulants du système nerveux central. Les composés de l'invention offrent un 25 avantage supplémentaire par rapport à ceux qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique U° 3 461 461 du fait qu'ils portent des substituants oxygénés sur R ou ce qui permet une conjugaison et une excrétion plus rapides lorsque les composés sont administrés. Ils permettent de mieux maîtriser l'activité 30 pharmacologique désirée, notamment lorsqu'ils sont administrés' à des malades. Ces composés provoquent également une rétention des électro- lytes et de l'eau chez les animaux de laboratoire tels que les rats et les chiens, et ils sont donc intéressants pour produire 35 chez des animaux de laboratoire des taux supérieurs à la normale et en ions sodium, potassium/ chlorure et en eau. Ces animaux sont intéressants dans la recherche pharmacologique, par exemple dans 72 12138 8 2132726 la recherche systématique de composés capables d!exercer une activité diurétique, et pour étudier l'action de diurétiques connus, les composés de formule I, par exemple, dans lesquels R 5 signe la 3-hydroxy- ou la 4-hydroxypipéridine, sont particulièrement intéressants comme agents antihypertensifs chez les mammifères, y compris l'homme. Les nouvelles 1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidines de formule I sont produites par mélange d'un composé de formule : 10 (dans laquelle X désigne le fluor, le chlore ou le brome et n est égal à 0 - 3, et R a la définition donnée ci-dessus), avec une aminé de formule R^H, dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus. Le radical phénoxy du corps réactionnel de formule VI est déplacé par le radical R^ de 1'aminé. 15 La réaction entre une 1,2-dihydro-1-hydroxy-4-phénoxypyri- midine de formule YI et une aminé de formule R^H, dans laquelle R.j a la définition donnée ci-dessus, pour produire une 1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidine de formule I, est conduite par mélange de ces deux corps réactionnels et chauffage du mélange dans la gamme 20 d'environ 100 à environ 200°C, de préférence dans la gamme d'environ 125 à 175°C. On doit mélanger au moins un équivalent moléculaire de l'amine avec chaque équivalent moléculaire de la pyri-midine réactionnelle. Il est habituellement avantageux d'utiliser un excès de l'amine, par exemple environ 2 à environ 20 équivalents même , , 25 moléculaires, ou/ plus, de l'amine par équivalent moleculaire de la pyrimidine, l'amine en excès se comportant alors comme un diluant. est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R. dé- OH VI 72 12138 2132726 Un diluant organique inerte peut aussi être présent dans le mélange réactionnel. Il est particulièrement intéressant d'utiliser à cette fin des dialkylformamides, notamment ceux dans lesquels les substituants dialkyliques sont les mêmes que ceux de l'amine qui est dé-5 placée» et des alcanols. lorsque l'amine réactionnelle a un point d'ébullition relativement bas et qu'elle est alors susceptible de s'échapper du récipient réactionnel pendant le chauffage, il est avantageux d'utiliser un récipient réactionnel fermé, par exemple un tube scellé 10 en verre, à paroi épaisse, ou un autoclave métallique fermé, pour l'opération de chauffage. Une durée de réaction d'environ 1 à environ 20 heures est habituellement requise. La réaction désirée de déplacement a lieu, d'habitude,plus rapidement à des températures élevées qu'à de; 15 basses températures. De plus, lorsque le radical phénoxy porte deux ou trois substituants halogénés, c'est-à-dire lorsque n de la formule VI est égal à 2 ou 3» le déplacement a habituellement lieu plus rapidement et à une plus basse température que lorsqu'il y a moins d'halogène ou lorsqu'il n'y a pas d'halogène. 20 Dans ces derniers cas, notamment lorsque le radical phénoxy • ne porte pas d'halogène, la réaction de déplacement-est souvent accélérée par l'addition de sodium ou de potassium métallique au mélange réactionnel. De préférence, on ajoute environ un équivalent atomique du métal alcalin par équivalent moléculaire de la pyri-25 midine réactionnelle. L'addition d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis tel que le chlorure ferriqu'e avec le métal alcalin accélère de même souvent la réaction de déplacement ou permet d'utiliser une température plus basse'de réaction. Une quantité d'environ 0,01 à 0,001 équivalent moléculaire de chlorure ferrique par équivalent atomique de métal alcalin constitue habituellement une quantité catalytique convenable. Les composés de formule I sont également produits à partir de IT-oxydes de 4-chloropyrimidine de formule : 30 10 2132726 72 12138 o t .M NH; NH2 R CI VII 10 15 20 par déplacement du chlore avec une aminé R^H, les symboles R et R^ ayant les définitions données ci-dessus. les aminés primaires de formule R'H que l'on peut utiliser comme corps réactionnels de départ pour les procédés indiqués ci-dessus comprennent le 6-amino-1-hexanol, le 2-amino-1-méthoxypropane, le 4-(aminométhyl)cyclohexaneméthanol, le 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, le 5-amino-1-pentanol, le 2-amino-1-phényléthanol, le 2-amino-1-phényl-1,3-propanediol, le 3-amino-1,2-propanediol, le 1-amino-2-propanol, le 2-amino-1-propanol, le 3-amino-1-propanol, la N,N-bis(2,2-diéthoxyéthyl)aminé, l'éthanolamine, la 2-éthoxyéthylamine, la 3-isopropoxypropylamine, la 3-(2-méthoxyéthoxy)propylamine, la 2-méthoxyéthylamine, la 3-méthoxypropylamine, la 2-acétoxyéthylamine, et le 2-amino-1-acétoxypropane. Des exemples d'amines secondaires de formule R'^conviennent comme aminés de départ comprennent le 1-benzylamino~2-propanol, le 2-benzylamino-1-propanol, le 3-benzylamino-1-propanol, la N-benzyléthanolamine, la N,N-bis(2,2-diéthoxyéthyl)méthylamine, la bis-1,2-éthoxyéthylamine, le 2-(n-butylamino)éthanol, le 2-(tertio"r-butylamino)éthanol, le 2-cycloéthylaminoéthanol, le diméthylacétal du méthylaainocétaldéhyde, le 2-méthylaniinoéthanol, la 4-benzyl-4-hydroxypipéridine, la 3-hydroxypipéridine, la 4-hydroxypipéridine, la 2-(2-pipéridine)éthanol, le 2-pipéridine-méthanol, le -3-pipcridineméthanol, le 2, 2,6,6-tétraméthyl-4-pipé-ridinol, le 1-(3~pipéridinyl)éthanol, la 4-(u-butoxyéthyl)pipéri-dine, la 3-métlioxypipéridine, la 4-acétoxypipéridine, et les cis-et trans-3,4-diliydroxypipéridines. 72 12138 " 2132726 La 1f2-dihydro-1-hydi'oxypyrimidine de formule I désirée peut être isolée du mélange réactionnel par les procédés décrits . dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique IF0 3 461 461 précité ou par les procédés usuels de chromatographie, extraction à contre-5 courant entre deux liquides, extraction avec un solvant et/ou cristallisation fractionnée. La pyrimidine isolée peut ensuite être purifiée, le cas échéant, par des procédés classiques, par exemple par recristallisation dans un solvant convenable ou dans un mélange convenable de solvants, ou par chromatographie. A titre de variante, 10 on peut préparer un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate ou le phosphate acide de la pyrimidine, et le purifier par recristallisâtion, ou le retransformer ensuite, le cas échéant, en base libre d'une manière usuelle. Les 1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidines de formule I sont trans-15 formées en sels d'addition dè môhoacides et de diacides par neutralisation avec des quantités appropriées de l'acide minéral ou organique correspondant, dont des exemples sont donnés ci-dessus. Ces transformations peuvent être effectuées au moyen de divers procédés connus en pratique comme étant intéressants d'une façon géné-20 raie pour la préparation de sels d'addition d'acides d'aminés. le choix du mode opératoire qui convient le mieux dépend de divers facteurs tels que la commodité de l'opération, les considérations d'ordre économique et,en particulier,les caractéristiques de solubilité de l'amine de formule I, de l'acide et du sel d'addition 25 d'acide. Si l'acide est soluble dans l'eau, le composé basique de formule I peut être dissous dans de l'eau contenant un ou deux équivalents de l'acide, puis l'eau peut être éliminée par évapo-ration. Si l'acide est soluble dans un solvant relativement non polaire, par exemple l'éther diéthylique ou l'éther diisopropyli-30 que, on peut mélanger des solutions séparées de l'acide et du composé basique de formule I dans ce solvant en des quantités équivalentes, puis le sel d'addition d'acide est habituellement précipité à cause de sa solubilité relativement faible dans le solvant non polaire. A titre de variante, le composé basique de for-35 mule I peut être mélangé avec l'acide en présence d'un solvant de polarité modérée, par exemple ion alcanol inférieur, une al-canone inférieure, ou un ester alkylique inférieur d'un acide 72 12138 " 2132726 alcanoïque inférieur. Des exemples de ces solvants comprennent l'éthanol, l'acétone et respectivement l'acétate éthylique. Le mélange subséquent de la solution résultante du sel d'addition d'acide avec un solvant de polarité relativement faible, par exern-5 pie l'éther diéthylique ou l'hexane, provoque, d'habitude, la précipitation du sel d'addition d'acide. Des sels de monoacides ou de diacides peuvent être formés avec un ou respectivement deux équivalents de l'acide. Les sels d'addition d'acides des pyrimidines de formule I 10 peuvent être transformés en autres sels d'addition d'acides par échange par métathèse de l'anion initial du sel d'addition d'acide, par exemple l'ion chlorure, avec un autre anion, par exemple comme décrit ci-dessus en ce qui concerne la formation de sels de pénicilline. 15 Les carboxyacylates de formule V sont produits par mélange d'une 1,2-dihydro-1-hydroxypyrimidine de formule I avec la quantité appropriée d'un agent de carboxyacylation, de préférence en présence d'un diluant. Bien qu'on puisse utiliser pratiquement tout agent de car-20 boxyacylation pour produire ces carboxyacylates, il convient particulièrement d'utiliser des anhydrides, des anhydrides mixtes et les chlorures d'acides alcanoïques, cycloalcanoïques, alcénoîques, cycloalcénoïques, aralcanoïques et carboxyliques aromatiques et hétérocycliques. Ces anhydrides et chlorures d'acides peuvent 25 aussi être substitués sur tout atome de carbone, sauf l'atome de carbone du groupe carbonyle, avec l"'un quelconque de très nombreux radicaux atomiques ou moléculaires, ne réagissant pas avec les dihydropyrimidines réactionnelles. Des exemples de ces substituants comprennent des groupes alkyle, par exemple méthyle, bu-30 tyle, décyle ; des groupes alkoxy, par exemple méthoxy, ■ étho-xy, pentyloxy ; des groupes alkylthio, par exemple méthyl-thioj propylthio, neptylthio ; des groupes dialkylamino, par exemple diméthylamino, diéthylamino, dihexylamino ; des groupes alkoxycarbonyle, par exemple méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 35 nonoxycarbonyle ; des groupes carboxyacyle, par exemple acétyle, butyrylej des groupes carboxamido, par exemple benzamido, acétamido; 72 12138 13 2132726 des groupes nitro, des radicaux fluoro, cyano, etc. Le chlore, le brome et l'iode peuvent aussi être des substituants de portions aromatiques des agents de carboxyacylation. Des exemples d'anhydrides convenables comprennent les anhy-5 drides acétique j propionique , butyrique , isobutyrique , acrylique , crotonique , cyclohexanecarboxylique , benzoïque , naph-toïque , furoxque , etc., de même que les anhydrides correspondants substitués avec un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus. Des exemples de chlorures d'acides qui conviennent compren-10 nent les chlorures d'acétyle, de propionyle, de butyryle, d'iso-butyryle, de décanoyle, d'acryloyle, de crotonoyle, de cyclohexane-carbonyle, de 3-cyclohexène carbonyle, de phénylacétyle, de succi-nyle, de benzoyle, de naphtoyle, de furoyle, de 3-pyridinecarbonyle, de phtaloyle, etc., de même que les chlorures d'acides cor- * 15 respondants substitués avec un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus. On doit utiliser au moins un équivalent moléculaire d * agent de carboxyacylation pour l'introduction de chaque radical carboxyacyle. Lorsqu'on utilise des agents réactifs de carboxyacylation 20 tels que l'anhydride acétique, on obtient habituellement un composé diacylique même avec un seul équivalent moléculaire d'agent de carboxyacylation. Dans ces cas, une partie de la dihydropyrimidine réactionnelle ne forme pas de carboxyacylate. La carboxyacylation progresse d'habitude rapidement dans la 25 gamme d'environ -20° à environ +50°C. Des diluants convenables comprennent des éthers tels que l'éther diéthylique et le tétra-hydrofuranne ; des cétones telles que l'acétone et la méthyléthyl-cétone ; des esters tels que l'acétate mathylique et l'acétate éthylique ; l'acétonitrile, la pyridine, etc. Le carboxyacylate 30 désiré se sépare sous forme du mélange réactionnel sous la forme cristalline et peut être isolé de la manière usuelle, par exemple, par filtration ou par centrifugation. A titre de variante, le diluant peut être évaporé, de préférence?sous pression réduite. Les carboxyacylates peuvent être purifiés par des procédés elas-35 siques, par exemple par recristallisation dans un solvant convenable ou dans un mélange convenable de solvants. 72 12138 H 2132726 La nature de chaque carboxyacylate dépend de facteurs tels que la nature de la dihydropyrimidine réactionnelle, la nature et la quantité de l'agent de carboxyacylation, la durée et la température de la réaction. Habituellement, on obtient un mono-5 acylate ou uij&iacylate, ou un mélange des deux, bien que la formation d'un triacylate ait été observée dans quelques cas. Les mono-acylates sont habituellement des composés N-acyliques. Les diacy-lates sont des composés N,N'-diacyliquesou 0,N-diacyliques. L'utilisation d'agents acylants plus réactifs, par exemple l'anhydride 10 acétique, donne souvent des Iî,ïr'-diacylates. les agents moins réactifs tels que l'anhydride benzoïque donnent,habituellement,des N-acylates et/ou des 0,ET-diacylates. Les carboxyacylates produits à des températures relativement basses, c'est-à-dire entre environ -20° et environ 0°C et avec des 15 durées de réaction relativement courtes, c'est-à-dire allant de quelques secondes à environ 10 minutes, contiennent habituellement de plus grandes quantités de N-monoacylate et de 0,N-diacylate que/ceux qui sont produits à des températures plus hautes, c'est-à-dire d'environ 10 à environ 50°C et pendant de plus longues pério-20 des de réaction, c'est-à-dire d'environ' 30 minutes à 100 heures. Les carboxyacylates de dihydropyrimidines préparés comme décrit ci-dessus sont faciles à retransformer en dihydropyrimidines de formule I sous la forme de la base libre, de préférence un par chauffage avec / alcanol inférieur tel que le méthanol ou lJé~ 25 thanol. Un traitement simultané avec une base, par exemple 1" ammoniac,. gazeux, ou un acide, par exemplè l'acide chlorhydrique, accélère habituellement l'alcoolyse. Comme mentionné ci-dessus, les nouveaux composés de la présente invention, c'est-à-dire les composés de formule I, y compris 30 les bases libres et leurs sels d'addition d'acides, sont intéressants comme agents antihypertensifs, agents supprimant la fertilité, agents antiviraux, agents anti-inflammatoires et stimulants du système nerveux central dans le traitement d'oiseaux et de mammifères, y compris les êtres humains. Les nouveaux composés peuvent 35 être utilisés à ces fins, notamment comme agents antihypertensifs, sous la forme non protonée (base libre) ou sous la forme protonée (sel d'addition d'acide) en association avec un véhicule pharmaceu- 72 12138 " 2132726 tique, sous des formes posologiques solides ou liquides, par exemples des comprimés, des capsules, des poudres, des pilules, des granulés, des sirops, des élixirs, des suppositoires, des dispersions stériles dans l'eau ou dans une huile végétale pour l'admi-5 nistration par voie parentérale, etc., seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments, par exemple en combinaison avec des diurétiques, des agents de blocage du système sympathique, des agents de blocage ganglionnaire , des vaso-dilatateurs périphériques, des médicaments du type de la réserpine, des tranquillisants, des séda-10 tifs, des agents de relaxation musculaire, des agents antihiatami-niques et d'autres agents antihypertensifs. On prépare des poudres en subdivisant l'ingrédient actif en fines particules convenables et en ajoutant un diluant subdivisé de la même façon. Le diluant peut être un glucide comestible tel 15 que l'amidon. Il est avantageux d'ajouter un agent édulcorant de même qu'un agent aromatique. On produit des capsules en préparant un mélange en poudre comme défini ci-dessus et en chargeant ce mélange dans des feuilles de gélatine de forme appropriée. Il est avantageux d'ajouter au 20 mélange en poudre, avant l'opération de remplissage, à titre d'adjuvant pour cette opération, un lubrifiant tel que le talc, le stéarate de magnésium et le stéarate de calcium. On obtient des comprimés en préparant un mélange en poudre, en le transformant en grains ou en disques, en ajoutant un lubri-25 fiant et en formant des comprimés à la presse. On prépare le mélange en poudre en mélangeant l'ingrédient actif, convenablement subdivisé, avec un diluant ou une base telle que l'amidon, le lactose, le kaolin? le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, etc. Le mélange en poudre peut être transformé en granulés par 30 mouillage avec un liant tel qu'un sirop, une solution de gélatine, une solution .de nié thyle ellulose ou de la gomme arabique, et en pressant le mélange à travers un tamis. A titre de variante pour la formulation de granules par voie humide, le mélange en poudre peut être transformé en disques de grand diamètre, c'est-à-dire 35 par passage dans une machine de production de comprimés, et les comprimés de grand diamètre que l'on obtient peuvent être divisés en granules. Les granules sont ensuite lubrifiés pour empêcher 72 12138 " 2132726 leur adhérence aux matrices de formation des comprimés, par addition d'acide stéarique, d'un stéarate, de talc ou d'une huile minérale. Le mélange lubrifié est ensuite transformé en comprimés. Le comprimé peut être pourvu avantageusement d'un revêtement 5 protecteur consistant en une couche étanche de gomme-laque, une couche de sucre et de méthylcellulose et un revêtement de cire de earnauba. On prépare des liquides destinés à l'administration par voie orale, sous des formes posologiques unitaires, par exemple des 10 sirops et des élixirs, chaque cuillerée à café de composition contenant une quantité prédéterminée d'un ingrédient actif en vue de 11adminis tration. On prépare un sirop en dispersant l'ingrédient actif dans une solution aqueuse de saccharose contenant un parfum convenable. 15 De même, on prépare un élixir en utilisant un véhicule aqueux-alcoolique. Des élixirs sont des véhicules avantageux à utiliser lorsque la composition renferme un agent thérapeutique qui n'est pas suffisamment soluble dans l'eau. Pour l'administration par voie parentérale, on peut préparer 20 un liquide aqueux sous les formes posologiques unitaires. Dans la préparation de la forme parentérale, on introduit dans une ampoule une quantité dosée d'ingrédient actif et on stérilise puis on scelle l'ampoule et son contenu. On prévoit également une ampoule d'eau stérilisée injectable qui sert de véhicule pour former une 25 dispersion avant l'administration. L'eau stérilisée peut avantageusement contenir en solution un agent anesthésique local et un tampon. Des solutions aqueuses parentérales peuvent aussi être obtenues en utilisant un sel acceptable du point de vue pharmacologique de l'ingrédient actif, du type de ceux qui ont été mention-30 nés ci-dessus. A titre de variante, on peut préparer une suspension parentérale en mettant l'ingrédient actif en suspension dans une huile végétale|acceptable du point de vue parentéral, avec ou sans autres i adjuvants, et en stérilisant les ampoules après leur remplissage,.' 35 Pour l'administration par voie orale en médecine vétérinaire, l'ingrédient actif est avantageusement préparé sous la forme d'un mélange préalable destiné à l'alimentation. Ce mélange préalable 72 12138 '7 2132726 peut contenir 11ingrédient actif additionné d'un diluant pharmaceutique comestible tel que l'amidon, la farine d'avoine, la farine de blé, le carbonate de calcium, le talc, la farine de poisson, etc. Le mélange préalable, une fois préparé, est ensuite ajouté de 5 façon pratique à la nourriture régulière, ce qui permet d'administrer une médication à l'animal pendant qu'il se nourrit, L'expression "forme posologique unitaire" utilisée dans le présent mémoire désigne des unités individuelles qui conviennent comme doses unitaires pour des sujets humains et des animaux, chaque 10 unité contenant une quantité prédéterminée de substance active calculée de manière à produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le diluant, le support ou le véhicule pharmaceutique requis. Les normes concernant les nouvelles formes posologiques unitaires de l'invention sont dictées par les critères suivants et 15 en dépendent directement:(a) les caractéristiques remarquables de la substance active et l'effet thérapeutique particulier que l'on recherche et (b) les limitations inhérentes à la technique de la formulation de cette substance active pour l'usage thérapeutique chez les êtres humains et les animaux, comme décrit en détail dans 20 le présent mémoire, ces critères étant des particularités de la présente invention. Des exemples de formes posologiques unitaires convenables conformes à l'invention comprennent des comprimés, des capsules, des pilules, des sachets de poudre, d.es granulés, des cachets, des suppositoires, des combinaisons multiples de ces di-25 verses formes, ainsi que d'autres formes décrites dans le présent mémoire. La quantité d'ingrédient actif qui doit être administrée dépend de l'âge, du poids du patient, de la maladie particulière à traiter, de la fréquence et de la voie d'administration. La gamme 30 posologique va d'environ 0,1 à environ 50 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence d'environ 0,3 à environ 10 mg par kilogramme de poids corporel. Les gammes posologiques en médecine humaine vont d'environ 5 à environ 500 mg par jour, administrées en une seule dose ou en trois ou quatre doses divisées ; de préfe-35 rence, la dose pour adultes va de 25 à environ 200 mg. En médecine vétérinaire, les doses correspondent à celles que l'on utilise en médecine humaine, les quantités administrées étant proportionnelles 72 12138 2132726 au poids de l'animal, comparativement à dos êtres humains adultes. l'ingrédient actif est formulé au moyen d'un diluant pharmaceutique convenable, sous la forme posologique unitaire, seul ou en combinaison avec d'autres ingrédients actifs. La quantité de 5 ces autres ingrédients actifs doit être déterminée relativement à la dose usuelle de chacun de ces ingrédients. Ainsi, les nouveaux composés de l'invention peuvent être associés avec d'autres agents hypotensifs tels que 1'a-méthyldopa(100-250 mg); des diurétiques tels que 1'aminophylline {100-200 mg), le bendrofluméthiazide 10 (2,5-5 mg) l'hydrochlorothiazide (10-50 mg), le trichlorométhiazi-de (2-4 mg), le triamtérène (25-100 mg), 1!éthoxzolamide (50-250 mg), l'amisométradine ('200-400 mg), la spironolactone (25-100 mg), des agents de blocage du système sympathique tels que le sulfate de guanéthidine (10-50 mg),le sulfate de béthanidine (5-20 mg) ; des 15 agents de blocage ganglionnaire tels que le bitartrate de pento-linium (20-200 mg), le chlorhydrate de mécamylamine (2,5-5mg), le chlorure d'hexaméthonium (125-250 mg), le chlorure de chlorisonda-mine (25-100 mg) ; des agents vaso-dilatateurs périphériques tels que l'hydralazine (10-100 mg), le bêta-pyridyl-carbinol (50-20 150 mg), le mébutamate (100-300 mg) j des médicaments du type de la réserpine tels que la réserpine (0,1-1 mg), l'alséroxylone (2-4 mg), la syrosingopine (0,5-2 mg), la déserpine (0,1-1 mg) ; des tranquillisants tels que le méprobamate (200-400 mg), l'ectyl-urée (100-300 mg), lè chlorhydrate de chlordiazépoxyde (5-20 mg), 25 le chlorhydrate de promazine (25-150 mg), le diazépan (2-10 mg) ; des sédatifs tels que le phénobarbital (8-60 mg), le méthyprylon (50-100 mg), l'amobarbital (20-40 mg) , 1'ethchlorvynol(100-200 mg); des agents de relaxation musculaire tels que le chlorhydrate de papavérine (20-100 mg), le carisoprodol (200-400 mg) et le phéna-30 glycodol (200-400 mg), L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. 72 12138 19 2132726 Exemple 1 - 6-amino-1,2-dih,ydro-1 -hydroxy-2--irnino-4-(4-liydrox,y-pipéridino ) pyrimidine NH2 ,^N -> Partie A-1 : 6-amino-4-chloro-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine 5 On dissout 30 g (0,15 mole) de 4-chloro-2,6-diamiiiopyrimi- dine dans 600 ml d'alcool 3A chaud, on refroidit la solution à 0-10°C et on ajoute 41,8 g (0,24 mole) dïacide m-chloroperbenzox-que. On maintient le mélange à 0-10°C pendant 4 heures et on le filtre, la substance solide est extraite par secousses pendant 10 2 heures dans 0,24 mole d'hydroxyde de sodium à 10 i° puis filtrée. La substance solide est lavée à l'eau et séchée, ce qui donne 19,3 g de produit brut. Ce produit est extrait pendant 1 heure > avec 900 ml d'acétonitrile bouillant contenant 14,8 g (44,7 9» ) de 6-amino-4-chloro-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine fon-15 dant à 193°C. Analys e : C io H f° Cl IT io Calculé pour C^Clî^O : 29,93 3,14 22,09 34,90 Trouvé : 30,60 3,43 22,26 34,41 Partie B-1 : 6-amino-1,2-dihydro-1 -liydroxy-2-imino-4- (4-hydroxy-20 pipéridino)pyrimidine On chauffe à 130°C pendant 3 heures, puis on rc-froidit, un mélange de 3,0 g de ïï-oxyde de 2,6-diamino-4-ehloropyrimidine 20 2132726 72 12138 (Partie A-î) et de 21 g de 4-iiydroxypipér±dine. On osasse l'excès de 4-hydroxypipéridine à 110°C sous pression de 0,1 mm. On dissout le résidu dans du méthanol et on le fait passer à travers une colonne contenant 50 g d'Amberlite IRA-400 (résine polystyrène 5 d'échange anionique, ammonium quaternaire), la solution méthano-lique résultante est évaporée à sec et le résidu, est dissous dans un mélange de méthanol et d'acétone (1/10 en volume). Lors du .refroidissement, une substance à consistance de gomme se sépare ; on la filtre et on la jette. On dilue la solution avec de l'acé-10 tone jusqu'à ce qu'elle devienne laiteuse. On la chauffe ensuite au bain-marie bouillant ; la substance se clarifie et une matière solide commence à se séparer. Après refroidissement, on filtre la matière solide et on obtient 2,5 g de 6-amino-1,2-dihydro~1-hydro-xy-2-imino-4-(4-hydroxypipéridino)pyrimidine qui fonce lorsqu'on 15 la chauffe à 236°C et qui se décompose à 266-267°C. Analyse : C # H £ N % Calculé pour C^H^N^ : 47,99 6,71 31,09 Trouvé : 48,06 7,00 31,18 Spectre ultraviolet (éthanol) : épaulement 213 mp. ( e= 19 900) ; 20 230 m|i ( 34 400) ; 261 mp. : ( e= 10 400) ; 286 m|i ( e= 11.000) Spectre de masse - poids moléculaire = 225 ; maximums à 209, 166, 165, 164, 152. Exemple 2 - 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4~(3-hydroxy~ 25 pipéridino)pyrimidine 0 t H N. NH2 OH 72 12138 " 2132726 On chauffe un mélange de 3,0 g de N-oxyde de 2,6-diamino-4-chloropyriraidine et de 21 g de 3-hrdroxypipéridine à 130°C pendant 3 heures, puis on le refroidit, la solution refroidie est diluée avec un grand volume de chloroforme. L'huile qui se sépare 5 est versée par décantation et dissoute dans du méthanol. On fait passer la solution dans une colonne contenant 40 g d'Amberlite IRA-400. On évapore la solution néthanolique et l'on chromatographie le résidu sur une colonne contenant 300 g de gel de silice (en particules de 0,05 à 0,2 mm) en utilisant un mélangée métha-10 nol/chloroforme (1/1) comme solvant. On arrête l'élution de la colonne lorsque l'effluent ne donne plus de réaction colorée au chlorure ferrique. On évapore la solution à sec pour"obtenir une substance solide qu'on cristallise par chauffage dans 160 ml d'acétone et dilution de la solution résultante avec 25 ml de 15 méthanol. On obtient par filtration 2,0 g de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3-hydroxypipéridino)pyrimidine, qui fonce par chauffage à 236°0 et fond en se décomposant à 266-269°C. Analyse : C fo H i° N % Calculé pour G^.^502 : 47,99 6,71 31,09 20 Trouvé : 48,23 6,27 31,17 Spectre ultraviolet (éthanol) : épaulement à 213 DiP- ( s= 20 450) ; 231 mp. ( s= 34 400) ; 262 mu (e'= 10 600) ; .286 mu ( e= 11 150) Spectre de masse - poids moléculaire = 225 ; maximums à 209» 208, 25 207, 192, 191, 167, 165, 163 Exemple 3 - 6-amlno-1, 2-dihydro-1 -hydroxy -2--imlriO-4- (3,4-cis-dihydr oxypipéridino)pyrimidine 72 12138 22 2132726 On agite par secousses , pendant 2 heures, puis on filtre, un mélange de 38 g de 5,4-cis-d.ihydr oxy pjpéridine et de 64 al de solution de méthylate de sodium. (4, o mï-î/ml) dans 150 ml de méthanol. On ajoute à la solution 4,0 g de ÎT-oxyde de 2,6-diamino-5 4-chloropyrimidine et l'on chauffe le mélange à ^30°C pendant 4 heures. La suspension résultante de Potière solide est extraite avec seize portions de 50- ml de dim.c4:ho/;yéthane, Le résidu solide est dissous dans du méthanol, on fait passer la solution sur une colonne contenant 150 g d'Amberlite I?.-400, et on évapore la sol-10 vant. On chromatographie le résidu sur ur.c color:r:ç contenait 1000 g de silice (particules de 0,05 à 0,2 mm) Gii. u. oi.Li.tjdixt U-ii mélangé de méthanol/chloroforme ( 1/1) comme solvant d'él.;tion. On Accueille toute la/subi tance donnant une réaction COj-Or J'-; ci. :-'S O _LCy chlorure ferrique et on évapore le solvant. On cristalline le résidu six 15 fois par dissolution de la matière solide dans au méthanol chaud et addition d'acétone jusqu'à ce que la or io tallisat ion commence, et on obtient 0,8 g de 6-amino-1, 2-dihydro-1 -liydroxy-2-imino-4-( 3,4-cis-d ihydroxypipéviàino )pyrimi6 ix> 72 12138 Analyse : 23 2132726 H '* II $> Calculé pour C_ïï.rîL:0., 9 15 5 3 29? 03 C io n fo 44,80 6,27 Trouvé ; 44,56 6,47 28,16 Spectre ultraviolet (éthanol) : absorption finale : 230 m\i (e = 36 950) • 260 mp. (e = 11 250) ; 285 mp. (s = 11 900) Exemple 4 - 6-amino-1,2-dih.yd.ro-1 -h.ydroxy-2-imino-4-(3» 4-trans-dihydroxypipéridino)pyrimidine HHS NHa -10 On agite par secousses pendant 2 heures, puis on filtre, un mélange de 22,0 g (0,14 M) de 3,4-trans-aihydroxypipéridine et de 31 ml de solution de méthylate de sodium (4,6 mM/ml, 0,14 M) dans 100 ml de méthanol. On ajoute à la solution 2,5 g de ïf-oxyde de 2,6-diamino-4-chloropyrimidine et on chauffe le mélange à 15 135°0 pendant 20 heures. la suspension résultante de matière solide est extraite avec dix portions de 50 ml de diraéthoxyéthane. le résidu est dissous dans du méthanol et la solution est chroma-tographiée sur 400 g de silice (particules de 0,05 à 0,2 mm) en utilisant un mélange de méthanol et de chloroforme (l/l) comme 20 solvant d'élution. On chromatographie le résidu sur une colonne 72 12138 24 2132726 contenant 1000 g de silice (particules de 0,05 à 0,2 mm) en utilisant un mélange méthanol/chloroforme (1/1) comme solvant d'élu-tion. Toutes les portions de l'éluant qui donnent une réaction colorée avec le chlorure ferrique sont rassemblées et le solvant 5 est évaporé. Le résidu est dissous dans du méthanol chaud, la solution est traitée avec du charbon décolorant, filtrée et diluée encore chaude, avec de l'acétone jusqu'à ce qu'une substance solide commence à se séparer. Après refroidissement, la substance solide est filtrée en donnant 0,18 g de 6-amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2--10 imino-4-(3,4-trans-dihydroxypipéridino)pyrimidine, dont la pureté est démontrée par la chromatographie en couche mince. Analyse : Ce composé retient fortement le méthanol par solvatation et l'analyse élémentaire n'est pas significative. Spectre ultraviolet (éthanol) : léger épaulement à 213 mp. (e = 25 300) ; 230 mu (e = 27 100) ; 259 mp. (e = 7 900) ; 284 mp. (e = 8 500) En suivant les modes opératoires des exemples 1 et 2, mais 20 en remplaçant l'hydroxypyrimidine par l'un des composés suivants : éthanolamine, 3-amino-1-propanol, 2-amino-1-propanol, 1-amino-2-propanol, 1-amino-2-méthyl-2-propanol, 3-amino-2~méthyl-1-propanol, 2-amino-2-méthyl-1-propanol, 3-amino-1-butanol, 4-amino-1-butanol, 3-amino-2-butanol, 4-aminp~2-butanol, 1-amino-2-méthyl-2~butanol, 25 1-amino-3-méthyl-2-butanol, 1-amino-3-méthyl-3-butanol, 2-amino- 2-methy1-1-butanol, 2-amino-3-méthyl-1-butanol, 3-amino-2-méthyl- 2-butanol, 4-amino-2-méthyl-1-butanol, 1-amino-2-pentanol, 2-amino-1-pentanol, 3-amino-1-pentanol, 4-amino-1-pentanol, 5-amino-1-pentanol, 6-amino-1-hexanol, 2-amino-1,3-propanediol, 3-amino-1,2- 30 propanediol, 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol, 2-amino-1,3-butane-diol, 2-amino-1,4-butanediol, 3-amino-1,5-pentanediol, 3-amino-1,2-pentanediol, 2-amino-2-éthyl-1,3-pentanediol, 2-amino-1-phényl-éthanol, 2-amino-1-phényl-1,3-propanediol, 4-(aminomdthyl)cyclo-hexaneméthanol, 2-aminocyclopentanol, 3-aminocyclopentanol, 35 2-aminocyclohexanol, 2-amino-1,3-cyclohexanediol, 3-amino-1,2-cyclohexanediol, 3-aminocyclohexanol, 2-aminocycloheptanol, 3-aminocycloheptanol, 2-aminocyclooctanol, 4-aminocyclooctanol, 25 2132726 72 12138 5 -aminocy cloo etanol, 2 -me t ho xy e thylamine, 2-éthoxyéthylamine , 2-méthoxy-1-méthyléthylamine, 2-éthoxy-1-méthyléthylamine, 2-mé-thoxy-1,1-diméthyléthylamine, 2-propoxyéthylamine, 2-isopropoxy-éthylamine, 1-méthoxypropylasine, 2-éthoxypropylamine, 3-éthoxy- 5 propylamiae, 2-méthoxy-2-méthylpropylamine, 3-méthoxypropylamine, 3-isopropoxypropylamine, 1-(niéthoxyméthyl)propylamine, 3-(2-méthoxy éthoxy)propylamine, 2-mothoxybutylamine, 2-acétoxyéthylamine, 2-acétoxy-1-méthyléthylamine, 2-(méthylamino)éthanols 2-(éthyl-amino)étbanol, 2-(is opropylamino)éthanol, 2-(propylamino)éthanol, 10 2(butylamino)éthanol, 2-(t-butylamino)éthanol, 1-(méthylamino)-2-pr op anol,3-( mé thylamino)-1-propanol, 2- ( méthylamino)-1-propanol, 2-(méthylamino)-1-butanol, 3-(méthylamino)-1-butanol, 4-(méthylamino )-1-butanol, 3-(méthylamino)-1,2-propanediol? 1-[(2-hydroxy-éthyl)aminc]-2-propanol, 1-(benzylamino)-2-propanol, 2-(benzyl-15 amino)-1-pr opanol, 3-(benzylamino)-1 -pi'opanol, benzyl-éthanolamine , 2- (cyclohexylamino) éthanol, 2-(mé thylamino)cyclop entanol, 3-(méthylamino)cy clopentanol, 2-[(2-méthoxyéthyl)amino jéthanol, 1-(2-méthoxyéthylamino)-2-pro-panol, méthylaniinoacétaldéhyde diméthylaeétal, NjH-bis-^^*- 20 diéthoxyéthyl)aminé, 2-aziridineméthanol, 1-(2-aziridine)éthanol, 3-méthyl-2~aziridineméthanol, 3-azetidinol, 3-pyrrolidinol, 3,4-pyrrolidinediol, 2-pyrrolidineméthanol, 3-pyrrolidineméthanol, 2,5-pyrrolidinediméthanol, 3-pipsridinol, 4-pipéridinol, 3,4-çis-pipé-ridinediol, 3» 4-trans-pipéridinediol,. 4-méthyl-4-pipéridinol, 25 2,2,6,6-tétraméthyl-4-pipéridinol, 3-pipéridinemétbanol, 2-pipéri-dineméthanol, 4-hydroxy-4-pipéridineméthanol, 2-(2-pipéridine)-éthanol, 1-(3-pipéridine)étbanol, 3,5™pipéridinediméthanol, 2-6-pipéridinediméthanol, 4-hydroxyhexaGiéthyl èneim±ae5 2~hydroxymé~ thylhexaaéthylèneimine, 4"hyf;roxyheptamétiiylèneimine;) 5-hydroxy-30 heptaméthylèneimine, 4-fcydroxyoctaméthylèneiiaine, 3-méthyl-3~ morpholineméthanol, 2,3-ditr.éthyl-3-ïïorpholineméthanols 2,3,3,5~ tétraméthyl-2-morpholinol, 4-n:Qthyl-2-pipdrazineméthanol, 2-( 2-pipérasine)éthanol, 2-(méthozyméthyl)asiridines 2-méthyl-3-méthoxy-azétidine, 3,5-diméthyl-S-méthoxypyri'olidine, 3-raëthoxypipériaine, 35 4-éth oxypipé ridine, 4-méthyl-4-nropoxypipéridiae; 4-Ç butoxyéthyl)~ pipéridir.e, 2-mé thozy-6-méthylpiorph.oiine, 2-sutiiyl-2-(acétoxy~ méthyl)aziridine, 3-acétoxy-4-raéti?v Ipyrrolidine? 3-acétoxypipéri- „ 26 2132726 72 12138 ridine, 4-acétoxypipéridine et 4-propionoxypipéridine, on obtient des 6-amino-1-hydroxy-4-R.j-2-imino-1,2-dihydropyrimidines dans lesquelles le symbole désigne respectivement les radicaux suivants : 2-hydroxyéthylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-hydroxy-5 1-méthyléthylamino, 2-hydroxypropylam.ino, 2-hydroxy-2-raéthylpropylamino, 3-hydroxy-2-méthylpropylamino, 2-hydroxy-1,1-diméthyléthyl-amino, 3-hydroxy-1-méthylpropylaminoj 4-hydroxy-butylamino} 2-hydroxy-1,2-diméthy lé thylamino, 3-hydï-o:: -amino, 2-méthoxy butylamino, 2-acétoxyéthylamino, 2-acétoxy~ méthyléthylamino, (3ff-hydroxyéthyl-W-méthyl araino}, ( lT-2-hydr oxy-éthyl-N-é'thylamino), (N-2-hydroxyéthyl-II-isopropylamino), (tï-2-'îydroxyéthyl-N-propylamino), (îT-2-h; uroiy fthyl-î.'-butylamino5, 35 (îI-2-hydroxyéthyl-K-tertio-butylainiiio. ("T--2~hydr oxypr opyl--jN-' • • méthylamino), (N--3--hydroxypropyl~^»aéthylamino;, (rî-2-liydr oxy-1 -méthyléthyl-N-méthylamino), (N-1-hydroxyméthylpropyl-N-méthylamino), 27 2132726 72 12138 (N-3-hydroxy-1 -méthylpr opyl-îl-néthylamino ), (E-4-hydroxybutyl-ïT-méthylamino ), (N-2,3-dihydroxypropyl-lI-méthylamino), ( II- 2 -hy d r oxy-éthyl-11- 2-hydr oxy propylamino), (lT-benzyl-IT-2-liydroxypropylauiino ) , (îI-benzyl-lI-2-hydroxy-1 -méthyléthylamino), (ïI-benzyl-N-3-hydroxy-5 propylamino), (N-bensyl-lv-2-hydroxyéthylamino), (H-cyclohexyl-N-2-hydroxyéthylamino), ( II- 2-hydroxy cy clopen tyl-II-mo thylamino ), (II-3-hydr oxy cyclopentyl-IT-mé thylamino), (II-2-hydroxyét>iyl-îT-2-méthoxy-é thylamino), (lT-2-hydroxypropyl-IT-2-méthoxyé thylamino) , (ll-méthyl-amino-N-2,2-diméthoxyéthylamiiio), II,II-bis(2,2,-diéthoxyéthyl)amino, 10 2-hydroxyméthylaziridino, 1-hydroxyéthylaziridino, (2-hydroxyméthyl- 3-méthylaziridino), 3-h.ydroxyacétidino, 3-hydroxypyrrolidino, 3*4-dihydroxypyrrolidino, 2-hydroxymétl^lpyrr olidino, 3-hydroxyméthyl-pyrrolidino, (2,5-dihydroxyméthylpyrrolidino), 3-hydroxypipéridino, 4-hyd r o xy p ip é r id ino, 3,4- e is -d ilxy dr oxy p ip é r idino, 3,4-trans-dihy-15 droxypipéridino, 4-hydroxy-4-méthylpipéridino, 4-hydroxy-2,2,6,6- tétraméthylpipéridino, 3-hydroxyméthylpipéridino, 2-hydroxyméthyl-pipéridino, 4-hydroxy-4-hydroxyméthylpipéridino, [2-(2-hydroxy-éthyl)pipéridino], [3-(1-hydroxyéthyl)pipéridino], (3,5-dihydro-xyméthylpipéridino), 2,6-dihydr oxyiaé thylpipéridino, 4-hydroxyhexa-20 méthylèneimino, 2-hydroxyméthylliexaméthylèneimino, 4-h.ydroxyhepta-méthylèneimino, 5-hydroxyheptaméthylèneimiao, 4-hydroxyoctaméthyl-èneimino, 3-hydroxyméthyl-3-méthylmorpholino, 3-hydroxyméthyl-2,3-diméthylmorpholino, 2-hydroxy-2,3,3,5-tétraméthylmorpholino, 2-hydroxyméthyl-4-méthylpipérazino, 2-(2-hydroxyéthyl)pipérazino, 25 2-(méthoxyméthyl)aziridino, 2-méthyl-3-méthoxyazétidino, 3,5-dimé-thyl-3-méthoxypyrrolidino, 3-méthoxypipéridino, 4-éthoxypipéridino, 4-méthyl-4-propoxypipéridino, 4-(butoxyéthyl)pipéridino, 2-méthoxy-6-méthylmorpholino, 2-méthvl-3-(acétoxyméthyl)aziridino, 3-acétoxy-4-méthylpyrrolidino, 3-acétoxypipéridino, 4-acétoxypipéridino, 30 4-propionoxypipéridino. Exemple 5 - Comprimés On prépare 20 000 comprimés sécables pour l'administration par voie orale, contenant chacun 200 mg de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2~imino-4~(5- ou 4-hydroxypipéridino)pyrimidine sous la 35 forme de la base libre à partir des ingrédients suivants : « ■ „ 28 2132726 72 12138 6-amino-1,2-diliydr o-1 -hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxy-pipéridino)pyrimidine en particules microscopiques 4000 g 5 : amidon,U.S.P. 350 g talc, U.S.P. 250 g stéarate de calcium 35 g La 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxy-pipéridino)pyrimidine,sous la forme de la base libre en particules 10 microscopiques,est transformée en granules avec une solution aqueuse à 4 i en poids/volume de méthylcellulose U.S.P. (1500 cPo). On ajoute aux granules séchés un mélange du reste des ingrédients et on transforme le mélange final en comprimés de poids convenable. On obtient une réponse clinique satisfaisante chez des adultes at-15 teints d'hypertension avec un comprimé, que l'on peut renouveler au bout de 4 heures, le cas échéant. Dans des cas de moindre gravité, on utilise un demi-comprimé. Exemple 6 - Capsules On prépare 20 000 capsules de gélatine dure en deux parties, 20 pour l'administration par voie orale, contenant chacune 100 mg de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydr o xy p ip ér i- sous la forme de la dino)pyrimidine/base libre, à partir des ingrédients suivants : 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy- 2-imino-4-(3~ ou-4-hydroxy- 25 pipéridino)pyrimidine 2000 g lactose, U.S.P. 1000 g amidon, U.S.P. 300 g talc, U.S.P. 65 g stéarate de calcium 25 g 30 La base libre de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino~4- (3- ou 4-hydroxypipéridino)pyrimidine en particules microscopiques est mélangée avec l'amidon et le lactose, puis avec le talc et le stéarate de calcium. Le mélange final est ensuite introduit dans les capsules de la manière usuelle. Une capsule est utilisée toutes 35 les trois heures pour combattre l'hypertension. On prépare aussi des capsules contenant 10, 25, 50 et 350 mg de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxypipéri- 72 12138 29 2132726 dino)pyrimidine base libre en remplaçant, dans la formulation donnée ci-dessus, les 2000 g par 200, 500, 1000 et respectivement 7000 g. Exemple 7 - Capsules élastiques molles 5 Des capsules élastiques molles en une seule partie, destinée à l'administration par voie orale, contenant chacune 5 mg de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxypipéri-dino)pyrimidine base libre, sont préparés de la manière usuelle par dispersion préalable de la substance active en poudre dans une 10 quantité suffisante d'huile de maïs pour permettre l'introduction de la composition dans les capsules. Exemple 8 - Préparation aqueuse On obtient une préparation aqueuse destinée à l'administration par voie orale , contenant, par 5 ml, 50 mg de chlorhydrate de 15 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxypipéri-dino)pyrimidine, à partir des ingrédients suivants : chlorhydrate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxy-pipéridino)pyrimidine 100 g 20 méthylparaben, U.S.P. 7,5 g propylparaben, U.S.P. 2,5 g sel de sodium de la saccharine 12,5 g cyclamate de sodium 2,5 g glycérine 3000 ml 25 poudre de gomme adragante 10 g essence d'orange (parfum) 10 g colorant orangé "F.D. and C." 7,5 g eau désionisée, quantité suffisante pour' 10 000 ml Exemple 9 - Suspension parentérale 30 On prépare une suspension aqueuse stérile qui convient potT l'injection par voie intramusculaire et qui contient, par millilitre, 25 mg de 6-amino-l, 2-dihydro-1-iiydroxy-2-imino-4~(3- ou 4-hydroxypipéridino)pyrimidine base libre à partir des ingrédients suivants : 30 2132726 72 12138 polyéthylène-glycol. 4000, U.S.P. 3 g chlorure de sodium 0,9 g "polysorbate 80", U.S.P. " 0,4 g métabisulfite de sodium 0,1 g 5 méthylparaben, U.S.P. 0,18 g propylparaben, U.S.P. 0,02 g 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxypipéridino)-pyrimidine base libre (particules 10 microscopiques) 2,5 g eau pour injectables, quantité suffisante pour 100 ml Exemple 10 - Solution aqueuse On prépare une solution aqueuse destinée à 1'admini«tra-15 tion par voie orale et contenant, par 5 ml, 25 mg de chlorhydrate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxypipéridino) pyrimidine, à partir des ingrédients suivants : chlorhydrate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxy-20 pipéridino)pyrimidine 5 g eau désionisée, quantité suffisante pouriOOO ml Exemple 11 - Solution parentérale On prépare une solution aqueuse stérile pour l'injection intraveineuse ou intramusculaire contenant 20 mg de maiéate de 25 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxypipéridino) pyrimidine par 2 ml, à partir des ingrédients suivants : maiéate de 6-amino-1,2-dihydro-î-hydroxy-2-imino-4~(3- ou 4~ hydroxypipéridino)pyrimidine 10 g 3(> chlorcbutanol 3 g eau pour injectables, quantité - suffisante pour 1000 ml Exemple 12 - Capsules On prépare 1000 capsules de dur': destinées à 35 l'administration par voie orale, contenant chacune 25 mg de 6-araino-1,2-dihydro-1 -hydr oxy-2-iaino»- 4- (3- ou 4-aydr cxy pi p ér i-dino)pyrimidine base libre et 25 mg d'hydrochlorothiazide à 72 12138 31 2132726 partir des ingrédients suivants : 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxypipéridino)pyri-midine, base libre en particules 5 microscopiques 25 g hydrochlorothiazide 25 g amidon 125 g talc 25 g stéarate de magnésium 15 g 10 L'administration d'une capsule deux à quatre fois par jour est avantageuse pour soulager un état d'hypertension modéré à sèvère chez les êtres humains adultes. Exemple 13 - Capsules On prépare 1000 capsules de gélatine dure destinées à l'ad-15 ministration par voie orale, contenant chacune 50 mg de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxypipéridino)pyri-midine base libre, 25 mg d'hydrochlorothiazide, 0,1 mg de réserpine et 400 mg de chlorure de potassium à partir des ingrédients suivants : 20 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino- 4-(3- ou 4-hyaroxypipéridino)pyrimidine base libre, en particules microscopiques 50 g hydrochlorothiazide 25 g 25 réserpine 0,1 g chlorure de potassium 400 g talc 75 g stéarate de magnésium 20 g L'administration d'une ou deux capsules par jour est-30 avantageuse pour réduire l'hypertension. Exemple 14 - Comprimés On prépare 10GOOfcomprimss destinés à l'administration par voie orale, contenant chacun 50 mg de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino~4-(3- ou 4~hydroxypipéridino )pyrimidine base libre 35 et 25 mg de chlorure de chlorisondamine à partir des ingrédients suivants : 72 12138 32 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino~ 4-(3- ou 4-hydroxypipéridino)pyri-midine base libre chlorure de chlorisondamine 5 lactose amidon de maïs talc stéarate de calcium les ingrédients en poudre sont mélangés transformés en disques de grand diamètre. Les disques sont rompus en granules qu'on transforme ensuite en comprimés. Pour soulager l'hypertension chez des êtres humains adultes, on administre 1 comprimé une à quatre fois par jour après les repas. Exemple 13 - Comprimés 15 On prépare 10 000 comprimés sécables pour l'administration par voie orale, contenant chacun 25 mg de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxypipéridino)pyrimidine base libre et 0,1 mg de réserpine, à partir des ingrédients suivants et en utilisant le mode opératoire de l'exemple 14. 20 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino- 4-(3- ou 4-hydroxypipéridino)pyrimidine base libre 250 g réserpine 1 g lactose . 1500 g 25 amidon de maïs 500 g talc 500 g stéarate de calcium 25 g Cette combinaison de substances actives est efficace chez les êtres humains adultes pour réduire l'hypertension. La dose 30 va d'un demi à deux comprimés trois fois par jour en fonction de la gravité de l'état. Exemple 16 - Capsules On prépare 10 000 capsules de gélatine dure destinées à l'administration par voie orale, contenant chacune 25 mg de 35 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iaino-4-(3- ou 4-hydroxypipéri-dino)pyrimidine base libre et 200 mg de méprobamate à partir des ingrédients suivants : 2132726 500 g 250 g 1200 g o o g 500 g 25 g 33 72 12138 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxy-pipéridino)pyrimidine base libre méprobamate amidon talc stéarate de calcium Une capsule quatre fois par jour est intéressante pour le traitement de l'hypertension. Exemple 17 - Comprimés On prépare 10 000 comprimés destinés à l'administration par voie orale, contenant chacun 25 mg de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy~2-i^lino-4-(3- ou 4-hydroxypipéridino)pyrimidine base libre et 40 mg d'éthoxzolamide, à partir des ingrédients suivants 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3- ou 4-hydroxy- pipé ridino)pyrimid ine base libre IV) VJl o S éthoxzolamide 400 g lactose 1200 g amidon de maïs o o g talc 500 g stéarate de calcium 25 g Les ingrédients en poudr e sont mélangés intimement et transformés en disques de grand diamètre. Les disques sont divisés en granules qui sont ensuite transformés en comprimés. Pour soulager l'hypertension chez les êtres humains adultes, on administre 1 comprimé deux à quatre fois par jour. 2132726 250 g 2000 g 350 g 250 g 150 g 72 12138 34 REVENDICATIONS 2132726 1. Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il eut la forme base libre et la forme d'un sël d'addition d'acide d'un composé de formule : [dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alkoxyalkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, aryle inférieur, aralkyle inférieur, alkaryle inférieur, alkaralkyle inférieur, alkoxy-aralkyle inférieur, halogénaralkyle inférieur, le chlore ou le brome et R^ est un atome d'oxygène portant un radical amino primaire ou secondaire de formule : (R^et R^, considérés, séparément, désignent de l'hydrogène, un group alkyle inférieur, alcényle inférieur, aralkyle inférieur, oyclo-alkyle inférieur, alkyle inférieur à substituant hydroxy, alkoxy ou axyloxy, aralkyle inférieur à substituant hydroxy, alkoxy ou acyloxy et cycloalky la inférieur à substituant hydroxy, alk'oxy ou acyloxy, à condition que les deux symboles et R^ ne désignent pas simultanément de l'hydrogène et que l'un au moins des symboles R^ et R^ soit substitué par un substituant hydroxy, alkoxy ou acyloxy, ou bien R^ et R^, considérés en association avec l'atome d'azote, désignent un radical aziridinyle, azétidinyle, pyrroli-dinyle, pipéridino, hexahydroazépinyle, heptaœéthyloneimino, octa-méthylèneimino, morpholino et 4-(alkyle inférieur)pipérazinyle, 72 12138 35 2132726 chacun de ces radicaux hctdrocycliques portant, attachés comme substituants sur ses atomes de carbone, 0 à 3 radicaux alkyle inférieurs, et, en outre,un ou deux radicaux hydroxy, alkoxy infé-rieursybu acyloxy inférieurs peuvent être attachés à un atome de car-5 bone du noyau hétérocyclique ou d'un groupe alkyle substituant en chaîne latérale; lorsque R^ n'est pas un radical hétérocyclique, Rj et peuvent être identiques ou différents; lorsque est un radical hétérocyclique, les radicaux alkyle ou les radicaux alkyle substitués par un groupe hydroxy, alkoxy inférieur ou acyloxy infé-10 rieur qui peuvent être attachés à , peuvent être tous différents, ou bien deux quelconques d'entre eux ou leur totalité peuvent être semblables )]o 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R^ est un groupe 3-hydroxypipéridino et R est un atome 15 d'hydrogène. 3. Composé suivant la revendication T, caractérisé par le fait que R.j est un groupe 4-hydroxypipéridino et R est un atome d'hydrogène. 20 le fait que est un groupe 3,4-dihydroxypipéridino et R est un atome d'hydrogène. [danslaquelle R1 est un atome d'oxygène portant un radical amino primaire ou secondaire de formule : 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par 5. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule: GA3 Ri 25 'R "4 36 2 1 3 2 7 2 6 72 12138 (dans laquelle R^ et considérés séparément, désignent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, aralkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, alkyle inférieur à substituant hydroxy , alkoxy ou acyloxy, aralkyle inférieur à substituant 5 hydroxy, alkoxy ou acyloxy et cycloalkyle inférieur à substituant hydroxy, alkoxy ou acyloxy, à condition que R^ et R^ ne soient pas simultanément de l'hydrogène et que l'un au moins des symboles R^ et R^ soit substitué par un substituant hydroxy, alkoxy ou acyloxy; ou bien R^ et R^, considérés en association avec l'atome d'azote, 10 désignent un radical aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridino, hexahydroazépinyle, heptaméthylèneimino, octaméthylène-imino, morpholino et 4(aikyle inférieur)p.ipérazinyle, chacun de ces radicaux hétérocycliques portant, attachés comme substituants sur cet atome.de carbone, 0 à 3 groupes alkyle inférieurs,et, en 15 outre?un ou deux groupes hydroxy, alkoxy inf érieursjou acyloxy in-férieursfqui peuvent être attachés à un atome de carbone du noyau hétérocyclique ou d'un groupe alkyle substituant en chaîne latérale, à condition que,lorsque R^ n'est pas un radical hétérocyclique, R^ et R^ puissent être identiques ou différents et que,lorsque R^ 20 est un radical hétérocyclique, les groupes alkyle ou les groupes alkyle à substituant hydroxy, alkoxy inférieur ou acyloxy inférieur qui peuvent être attachés à ce radical, puissent être tous différents ou que deux quelconques d'entre eux ou la totalité puissent être identiques ),et A^, A2 et A^ désignent de l'hydrogène ou 25 des groupes carboxacyle, à condition que l'un au moins de A^ et kr> soit un groupe carboxacyle]» 6. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : 72 12138 37 . ■ 2132726 (dans laquelle R5 est un atome de chlore ou un groupement : dans lequel X désigne le fluor» le chlore ou le brome et n est égal à 0-3) avec iin composé de formule : . /R3 H-N *4 (dans laquelle S, R^ et R^ ont les définitions données dans la revendication 1). 7. Procédé suivant la-revendication bf caractérisé par le 10 fait que R2 désigne le chlore.