FR 2133653 A1 19721201 FR 7212874 A 19720413 72 12874 1 2133653 La présente invention a pour objet les dérivés de l'acide thiohydroximique de formule générale I : SR / Het - C I 5 dans laquelle : - Het représente un radical pyridyle, pyrazinyle, quinoly- le ou isoquinolyle ou chacun de ces radicaux substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou radicaux alkyle ou alkoxy renfermant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, et ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical 10 aralkyle dans lequel la partie alkyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que R ne soit jamais hydrogène lorsque Het est pyridyle-4 ; leurs sels d'addition avec des acides ou des bases compatibles, ainsi que leurs complexes métalliques avec les métaux de transition. 1 5 Les dérivés de formule générale I sont amphotères et peu vent donc être transformés en sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques ou avec des bases minérales. Parmi les acides utilisés pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sul-20 furique et phosphorique et, dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque, méthanesulfonique, méthanedisulfonique et iséthioni-que. Comme bases minérales, on peut mentionner les hydroxydes des métaux alcalins et alcalino-terreux. 25 De plus, les dérivés de formule générale I peuvent être transformés en complexes métalliques par traitement avec un sel des métaux de transition, tels que par exemple, le cuivre, le fer, le nickel ou le cobalt, en solution aqueuse, en contrôlant le pH du milieu réactionnel. 30 Les dérivés de formule générale I sont nouveaux et peuvent être préparés en saturant par un courant de chlore une carbaldéhyde— oxime de formule générale II : puis en faisant réagir la carbaldéhyde chloroxime ainsi obtenue de 35 formule générale III : - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle H Het - C NOH II 72 12874 2 2133653 Cl / Het - C III X NOH avec un sulfure de sodium de formule générale IV : R - S - Na IV Het et R ayant dans ces formules la même signification que dans la 5 formule I . La plupart des carbaldéhyde-oximes de formule générale II sont connues. Lorsqu'elles ne le sont pas, elles peuvent être préparées en faisant réagir les carbaldéhydes correspondantes avec de 1'hydroxylamine, selon des méthodes classiques. 10 Les dérivés de formule générale I, peuvent également être préparés en isolant l'oxyde de nitrile de formule générale V : Het - C = N ->0 V formé intermédiairement lors de la condensation des dérivés III et IV dans le procédé énoncé ci-dessus, puis en faisant réagir ce dé-15 rivé V avec ou R - 5H, selon la méthode décrite par T. Baccheti, A. Alemagna, Rend. Acad. Lincei 9_1_, 30-38, (1957), Het et R ayant dans ces formules la même signification que dans la formule I. Les dérivés de formule générale I dans laquelle R est un radical alkyle ou aralkyle peuvent également être préparés en fai-20 sant réagir un thiocarbohydroximate de sodium de formule générale : SNa Het - C ^ ^ NOH dans laquelle Het a la signification énoncée précédemment, avec un halogénure d'alkyle ou d'aralkyle de formule générale R - X, dans laquelle X représente un atome d'halogène et R un radical al-25 kyle ou aralkyle. Les dérivés de formule générale I et leurs sels d'addition et complexes métalliques physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment des propriétés anti-sécrétoire gastrique, anti-ulcère, augmen-30 tant la motricité gastro-intestinale, stimulant le système nerveux central, ainsi que des propriétés vasodilatatrices qui permettent leur utilisation comme médicament. Leur toxicité est faible et la DL^g chez la souris varie de 300 à^1000 mg/kg par voie orale. 35 L'activité des nouveaux dérivés sur la sécrétion gastri que a été mise en évidence par la méthode de H. 5hay et al. (Gastro- 72 12874 3 2133653 ent. _5, 43,-1 945). Une diminution de 50 % du volume de 11 acidité gastrique libre a été observée lorsque les dérivés sont administrés par voie intraduodénale à la dose de 2,35 à 60 mg/kg. L'activité anti-sécrétoire a également été mise en évidence sur le chien de Pavlov. 5 Les dérivés de l'invention présentent une activité protectrice importante contre l'ulcère de contrainte. Lorsqu'ils sont administrés par voie orale à la dose de 5 à 100 mg/kg, on obtient une protection de 20 à 75 % par comparaison aux animaux de contrSle non traités. Ils possèdent également une activité protectrice contre les ulcères 10 provoqués par l'acide acétyl salicylique et par la phénylbutazone. Une augmentation de la motricité gastro-intestinale a été observée lorsque les dérivés de l'invention sont administrés à la dose de 10 à 60 mg/kg. On a également observé une activité stimulante sur le muscle lisse de l'appareil gastro-intestinal et de 15 l'utérus. Les dérivés de l'invention possèdent également une activité vasodilatatrice périphérique et une activité stimulante sur le système nerveux central. D'autre part, ils ne "possèdent aucune activité inhibitri-ce de 1*acétyl choline. 20 La faible toxicité et les propriétés pharmacologiques ci- dessus décrites permettent l'utilisation des dérivés de l'invention en thérapeutique et notamment dans le traitement des ulcères gastro-duodénaux et de l'hypersécrétion gastrique. La présente invention a également pour objet les composi-25 tions pharmaceutiques comprenant un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels ou complexes métalliques physiologiquement tolé-rables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Ces excipients pharmaceutiques peuvent être, par exemple, l'eau distillée, l'amidon, le talc, le glucose, le lactose ou le beurre de 30 cacao, afin d'obtenir les formes pharmaceutiques convenables telles que par exemple, dragée, comprimé, capsule, suppositoire ou solution. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 50 à 5D0 mg de produit actif, et de préférence de 100 à 300 mg, 1 à 5 fois par jour. 35 Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant déterminés au bloc Kofler. EXEMPLE 1 Acide quinoléine-6 thiccarbohydroximique 72 12874 4 2133653 On sature par un courant de chlore à une température comprise entre 5 et 10° C, une suspension de 28,4 g (0,165 mole) de qui-noléine-6 carbaldéhyde-oxime dans 220 ml de méthanol. Dans un premier temps, l'oxime se dissout peu à peu, puis 5 le chlorhydrate de la chloroxime correspondante précipite. Ce précipité est essoré, lavé au méthanol et séché. On obtient 36,4 g de chlorhydrate de quinoléine-6 carbaldéhyde-chloroxime brut, fondant instantanément à 250-260° C en se décomposant (rendement : 90 %). On prépare, à froid, une solution d1 hydrosuifure de sodium 10 à partir de 59,5 g (1,49 mole) d'hydroxyde de sodium, 51 g (1,49 mole) d'h^S et 600 ml d'eau. Cette solution d'hydrosuifure de sodium est diluée par 400 ml d'éthanol, puis maintenue à une température de 10° C pendant que l'on y coule, en une heure, une solution de 36,2 g (0,149 mole) de chlorhydrate de quinoléine-6 carbaldéhyde-15 chloroxime dans 600 ml d'eau. Après la fin de cette addition, le mélange réactionnel est maintenu à 10° C pendant 30 minutes, puis l'éthanol est évaporé sous vide à 45 0 C maximum. La phase aqueuse est extraite à l'éther puis acidifiée jusqu'à pH 4,5 par une solution d'acide chlorhydrique 10 N. L'acide thiocarbohydroximique qui 20 précipite est essoré, lavé à l'eau puis séché. On obtient 19,6 g d'acide quinoléine-6 thiocarbohydroximique brut, sous forme de cristaux beiges fondant à 170-172° C avec décomposition. Après purification de cet acide par dissolution dans une solution à 10 % de carbonate de sodium puis reprécipitation à 25 pH 4,5, on obtient 17,3 g d'acide quinoléine-6 thiocarbohydroximique pur. EXEMPLE5 2-11 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 1. 30 2. Acide quinoléine-8 thiocarbohydroximique, P.F. 116-117° C avec décomposition, à partir de quinoléine-8 carbaldéhyde-oxime (rendement 69 %}. 3. Acide pyridine-2 thiocarbohydroximique, P.F. 170-173° C, à partir du chlorhydrate de pyridine-2 carbaldéhyde-chloroxime (rendement 35 71 %), lui -même préparé à partir de pyridine-2 carbaldéhyde-oxime. 4. Acide pyridine-3 thiocarbohydroximique, P.F. 142-144 °C;, à partir du chlorhydrate de pyridine-3 carbaldéhyde-chloroxime (rendement 51 %) , lui-même préparé à partir de pyridine-3 carbaldéhyde-oxircfe. 5. Acide quinoléine-2 thiocarbohydroximique, P.F. 148-150° C à par-40 tir de quinoléine-2 carbaldéhyde-oxime. 72 12874 5 2133653 6. Acide quinoléine-3 thiocarbohydroximique, P.F. 165-167° C, à partir de quinoléine-3 carbaldéhyde-oxime. 7. Acide quinoléine-4 thiocarbohydroximique monohydrate, P.F. 136— 138°C, à partir de quinoléine-4 carbaldéhyde-oxime. 5 8. Acide quinoléine-7 thiocarbohydroximique, P.F. 144-146°C, à partir de quinoléine-7 carbaldéhyde-oxime. 9. Acide isoquinoléine-1 thiocarbohydroximique, P.F. 168-170° C, à partir d'isoquinoléine-1 carbaldéhyde-oxime. 10. Acide isoquinoléine-3 thiocarbohydroximique, P.F. 178-180° C, à 10 partir drisoquinoléine-3 carbaldéhyde-oxime. 11. Acide isoquinoléine-4 thiocarbohydroximique, P.F. 168-170°C, à partir d'isoquinoléine-4 carbaldéhyde-oxime. EXEMPLE 12 Quinoléine-6 thiocarbohydroximata-"de méthyle : C 15 HON ^ On prépare une solution méthanolique de sulfure de sodium et de méthyle à partir de 5,8 g (0,25 mole) de sodium, 12 g (0,25 mole) d'hydrosuifure de sodium et 100 ml de méthanol. A cette solution on ajoute, à une température inférieure à 40° C, 6,07 g. (0,025 20 mole) de chlorhydrate de quinoléine-6 carbaldéhyde-chloroxime. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure et demie. Après refroidissement, on filtre le précipité de chlorure de sodium formé et évapore le méthanol sous vide. On reprend alors le résidu par l'eau et amè-25 ne la solution ainsi obtenue à pH 8 par addition d'une solution 6 N d'acide chlorhydrique. L'ester qui précipite est filtré, lavé à neutralité, puis séché. On obtient 5 g d'ester brut fondant à 204-206° C, qui après recristallisation de l'éthanol donnent 4 g de quinoléine-6 thiocarbohydroximate de méthyle fondant à 215-216° C. 30 EXEMPLE 13 Le quinoléine-4 thiocarbohydroximate de 5-benzyle, a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 12, à partir de sulfure de sodium et de benzyle et de chlorhydrate de quinoléine-4 car-fa aidéhyde-chloroxime. 35 EXEMPLE 14 Complexe ferrique de l'acide quinoléine-6 thiocarbohydroximique 72 12874 6 2133653 On ajoute 3,30 ml d'une solution aqueuse molaire de chlorure ferrique à 2,62 g (0,01 mole) de quinoléine-6 thiocarbohydroximate de sodium dihydrate en solution dans 30 ml d'eau. On maintient à 7, le pH du mélange réactionnel en ajoutant une solution 5 normale d'hydroxyde de sodium. Le précipité noir ainsi obtenu est lavé à l'eau, puis à l'éthanol et enfin à l'éther. Après séchage sous vide, on obtient 2,15 g de complexe ferrique de l'acide quinoléine-6 thiocarbohydroximique (rendement 97 %) poudre noire soluble dans le méthylcellosolve, la diméthylformamide, et la pyridine, et 10 dont le spectre visible U.V. présente un maximum d'absorption aux □ longueurs d'onde de 6000, 4800 et 2400 A. EXEMPLES 15-16 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 14 : 15 15. Complexe cuivrique de l'acide quinoléine-6 thiocarbohydroximique . A partir de 2,62 g (0,01 mole) de quinoléine-6 thiocarbo-hydroximete de sodium dihydrate et d'une solution aqueuse molaire de chlorure cuivrique, on obtient 2,7 g de complexe cuivrique de 20 l'acide quinoléine-6 thiocarbohydroximique (rendement 89 %) poudre brune soluble dans la diméthylformamide et dans la pyridine. 16. Nickelo complexe de l'acide quinoléine-6 thiocarbohydroximique A partir de 2,62 g (0,01 mole) de quinoléine-6 thiocarbohydroximate de sodium dihydrate et d'une solution aqueuse molaire 25 de nickelo chlorure, on obtient 1,9-g de nickelo complexe de l'acide quinoléine-6 thiocarbohydroximique (rendement 82 %) poudre brune soluble dans la pyridine et la diméthylformamide et dont le spectre visible U.V. présente un maximum d'absorption aux longueurs d'onde de 4400, 3400, 2740 et 2430 A. 72 12874 7 2133653 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicament, les dérivés de l'acide thiohydroximique de formule généralel ^-SR Het - C I ^NOH dans laquelle : 5 - Het représente un radical pyridyle, pyrazinyle, quinoly- le ou isoquinolyle ou chacun de ces radicaux substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou radicaux alkyle ou alkoxy renfermant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, et - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle 10 ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralkyle dans lequel la partie alkyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que R ne soit jamais hydrogène lorsque Het est pyridyle—4. 2. Les sels d'addition des dérivés selon 1 avec des acides ou des 15 bases compatibles. 3. Les complexes métalliques des dérivés selon 1 avec des métaux de transition. 4. L'acide quinoléïne-6 thiocarbohydroximique. 5. L'acide quinoléïne-B thiocarbohydroximique. 20 6. L'acide pyridine-3 thiocarbohydroximique. 7. L'acide isoquinoléïne-1 thiocarbohydroximique. 8. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 7 avec des supports pharmaceutiques appropriés. 25 9. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 7 caractérisé en ce que l'on sature par un courant de chlore une carbaldéhyde-oxime de formule générale II : H Het - C ^ II ^ NOH et l'on fait réagir la carbaldéhyde chloroxime ainsi obtenue de for-30 mule générale III : Ci Het - C ^ III ^ NOH avec un sulfure de sodium de formule générale IV : R - 5 - Na IV Het et R ayant dans ces formule la même signification que dans la 72 12874 8 2133653 formule I, et si on le désire les dérivés ainsi obtenus sont traités par des acides ou des bases pour donner les sels d'addition correspondants, ou avec des sels de métaux de transition pour donner les complexes métalliques correspondants. 10. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 50 à 500 mg d'un médicament selon 1 à 8 notamment pour le traitement des ulcères gastroduodénaux et de l'hypersécrétion gastrique .