FR 2122589 A1 19720901 FR 7202071 A 19720121 72 02071 2122589 10 20 2? 3C & ï*a prient* imœstion co»c«sne 3e nouveaux composés &ci^c-n i&iéîO'X«'ï-iîi:tiques fiuu&fcifcuêj? et dtm procédés pour les isr-fjmrvr* Hun pajetiiouXièretient* elle concerne des çeqr.©c CD % dans laquelle e?rv un groupe ©xyle ou hétéx>os;cyXe j Kvj eet fie l*ixfûrogèno eu ta» groupe alcool© eu haXogé-îîoclcoyle t K> er.% âe X'I^roÊène ou œ» groupe aXecrjrXe, halogène-alcoyle, sleényXe ou ssXeynyXe | Mr.f R>s et = est un groupe sXeoyXsulfinyle ou aleoyXsuXfenyXe ; iîf, art de lch"5ï-oi.ièaof us halogène ou un groupe- î^-drosy* aXcosjr, fcelosêsoraeosy» Iiyâroxynleoicy, alcœyJsuXfinyls ou elcoylouXfcayi» ou halogénoalcoyle ; et Il ent uîi gsoup^ îij'Ciro^y, aXcessy Inférieur, alcoxy inférieur substitué# azi.no % «XcoyXsiaiko, dialeeyXatdno, U-aor-pîiolirjo» bydrosyûXc0jXei2lr«0t poXjb^drosjTilco^Xasîino* dialeoyl-osdnoal&oyXtmiao« e©iiso&leoylfcïr.iRO ou Citse où &e est us cation | arae Xs. condition auy X'ur. &u «soins ées eu&etifcuattfcs &«« T* î?.. et n*e»t pas de l'hgrSjpopdne ou u» îialogène quand £L est V * ) do X^hv&rogène» un haXcgène ou un ^roxige kydroaçf ou haXoréno-aXc&^Ie» Lq noyau â#î»&&ee peut Stre substitué tlana la position "1 par un eyetC-se â neyeu orylique cotsne Xe feensène, Xe 1 BAD ORIGINAL 72 02071 2 2122589 naphtalène ou le biphényle ou par un système à noyau hétéroary-lique comme un pyrrole, furanne, thiophène, une pyridine, un imidazole, une pyrazine, un thiazole, etc.. qui contient un substituant alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle et peut être 5 substitué encore par un halogène (chlore, fluor ou brome) un groupe hydroxy, alcoxy (méthoxy, éthoxy, propoxy, etc..) ou halogénométhyle (fluorométhyle, chloroéthyle, trifluorométhy-le etc..•)• Des composés représentatifs de la présente invention 10 sont les suivants : Acide 5-f luoro-2-méthyl-1-( 3' ,4*-bisméthylsulfinyl-benzylidène)-3-indénylacétique Acide 5-fluoro-2-méthyl-/l-( 31,4*-bisméthylsulfonyl-b en zylidèn e)-3-indénylac é tique, 15 Acide 5-é thynyl-2-mé thyl-1- ( 4 '-mé thylsulfinylben zyli- dène)-3-indénylacétique, Acide-2-méthyl-1-( 4*-méthylsuifinylbenzylidène)-3-indénylacétique, Acide 5-éthyny1-2-méthyl-1-(3-hydroxy-4'-mé thylsulfi-20 nylbe n zylidène)-3-indénylac é ti que, Acide 5-éthynyl-2-méthyl-1-(3'-P -hydroxyéthoxy-4'-méthylsuifinyl-benzylidène)-3-indénylacétique, Acide 5-éthynyl-2-méthyl-1-(31-P-chloroéthoxy-41-mêthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique, 25 Acide 5-é thynyl-2-mé thyl-1-(31-é thoxy-4•-méthylsulfi- nylbenzylidène)-3-indénylacétique, Acide 5-8-1 lyl oxy- 2-mé thyl-1 - ( 4 ' -méthyl suif inylben zy-lidène)-indényl-3-acétique et les amides- esters et sels pharmaceutiquement acceptables 30 correspondantso Il y a lieu de noter que les composés de la présente invention peuvent être isomérisés pour donner leurs isomères cis et trans par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Il y a lieu de noter aussi que l'isomère cis des composés de 35 la présente invention est sensiblement plus actif que l'isomère trans. En conséquence, il est bien entendu que chaque fois que dans la présente description et les revendications annexées il 72 02071 3 2122589 est question des composés de la présente invention, il y a lieu de comprendre que cela englobe non seulement les composés eux-mêmes, mais aussi leurs isomères géométriques (cis, trans). Il sera évident aussi pour l'homme de l'art que les 5 dérivés d'alcoylsulfinyle de la présente invention sont des mélanges racémiques d*énantiomorphes optiquement actifs qui peuvent être dédoublés en leurs formes (+) et (-) par des techniques bien connues de l'homme de l'art. De plus, quand est un groupe alcoyle inférieur, il en résulte un atome asymé-10 trique supplémentaire qui donne naissance à deux énantiomorphes supplémentaires, qui sont considérés aussi comme compris dans le cadre général de l'invention» l'homme de l'art comprendra aussi que certains des composés de la présente invention sont polymorphes et ont des 15 structures cristallines, des points de fusion et des caractéristiques de solubilité différents. La présente invention concerne aussi un procédé pour traiter la douleur, la fièvre ou l'inflammation chez des patients en utilisant un composé de formule I, en particulier un 20 composé spécialement préféré comme constituant actif. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation et en soulageant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articulaire, l'ostéo-arthrite, l'arthrite infectieuse 25 et la fièvre rhumatismale» Les composés de formule I ont aussi une activité antipyrétique et analgésique et seront administrés et utilisés de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme décrit ci-30 après» Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention s'effectue en administrant par voie topique, orale, rectale ou parentérale aux patients une composition d'un composé de formule I, en particulier les composés spécia-35 lement préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par 72 02071 * 2122589 exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le stérotix, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, la gélose, la pectine» 5 le cab-o-sil et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau# De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme du monostéarate de glycéryle ou du distéarate de glycéryle isolément ou avec une cire. 10 Diverses formes pharmaceutiques des compositions thérapeutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharma-15 ceutiques normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop, d'une solution aqueuse ou d'une suspension liquide. On peut préparer des suppositoires d'une manière classique en mélangeant les composés de la présente invention 20 avec un excipient non irritant approprié qui est solide à la température ambiante, mais liquide à la température rectale. De telles matières sont le beurre de cacao et le polyéthylène-glycol. Des gels et des lotions pour application topique peuvent être préparés de manières classiques. 25 Les composés actifs de formule I et des compositions de l'invention sont administrés en quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, les compositions contiendront l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de formule I, à raison 30 de 0,1 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par ôour (de 5 mg à 3»5 g par patient et par jour), de préférence de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 50 mg à 1 g par patient et par jour). Le procédé de traitement de la présente invention 35 comprend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé de formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique 72 02071 5 2122589 comme ceux mentionnés ci-dessus à titre d'exemples# Les composés de formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 0,1 à 50 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 1 à 5 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour. L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et efficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 15 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien que 10 des plages préférées de dosage soient indiquées, les doses pour un patient particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par ceux qui ont l'expérience de l'utilisation 15 thérapeutique des agents médicinaux, en particulier de ceux de formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulière» 20 Dans la préparation des composés de la présente in vention, la matière de départ est un acide bêta-aryl propioni-que. Ce composé est préparé selon le procédé représenté sur le Tableau I de réactions successives qui illustre plusieurs voies possibles. Ainsi, un benzaldéhyde substitué peut être 25 condensé avec un ester acétique substitué dans une réaction de Claisen ou avec un ester propionique alpha-halogéné dans une réaction de Eeformatsky. L'ester non saturé-résultant est réduit et hydrolysé pour donner la matière de départ acide benzyl propionique. En variante, un ester malonique substitué 30 dans une synthèse typique d'ester malonique et une hydrolyse acide de l'ester substitué résultant donnent directement l'acide benzyl propionique ou on peut faire réagir le benzaldéhyde avec de l'ahydride propionique dans un milieu réducteur pour former l'acide benzyl propionique» 35 Equivalents : X est un halogène, habituellement Cl ou Br ; E est un groupe estérifiant, habituellement méthyle, 72 02071 2122589 éthyle ou benzyle ; ^2 est l'hydrogène ou tua groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle ou alcynyle ; Rj, R^, R^ et Rg peuvent être chacun de l'hydrogène, un halogène ou tin groupe acyle, cyano, alcényle, alcynyle, allyloxy, alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle. Réactifs : 1. Poudre de Zn dans un solvant inerte anhydre comme du benzène ou de l'éther. 2» KHSO^ ou acide p-toluène sulfonique» 3» NaOCgHj. dans de l'éthanol anhydre à la température ambiante» 2 4» Hg, palladium sur charbon de bois, 2,8 kg/cm , température ambiante» 5» NaOH dans de l'alcool aqueux à 20-100°C. 6. NaOCgH^ ou toute autre base forte, comme NaOH ou du t-butylate de potassium» 72 02071 7 2122589 (I). Préparation de la matière de départ acide bêta-arylpropionique. 10 15 20 ?2 X-CH-COOE © R, R„ Rr R, GH=C—COOE *6 © 25 30 35 R- R„ Rc R. oh2-ch-oooh Er î © S, R„ Rr R. Rp \ GH(COOE) oh2-c(cooe)2 j Rr Rr R. .ch2-gh-gooe *6 R- R„ Rc ch2X 72 02071 2122589 Dans la préparation des composés de la présente invention, également un certain nombre de voies sont possibles, comme indiqué sur le Tableau II de réactions successives» La première étape est une cyclisation de l'acide bita-aryl pro-5 pionique pour former une indanone qui peut être effectuée par une réaction de Rriedel-Crafts en utilisant un catalyseur acide de Lewis ou par chauffage avec de l'acide polyphosphorique. L'indanone peut être condensée avec un alpha-halogéno ester dans la réaction de Eeformatsky pour introduire la chaîne laté-10 raie d'acide aliphatique en remplaçant le groupe carbonyle. En variante, on peut effectuer cette introduction en utilisant une réaction de Wittig dans laquelle le réactif est un ester d'alpha-triphénylphosphinyle, réactif qui remplace le carbonyle par une double liaison sur un carbone. Ce produit se transpose 15 immédiatement pour donner l'indène. Si on utilise la voie de la réaction de Eeformatsky, le dérivé intermédiaire acide 3-hydroxy-3-aliphatique doit être déshydraté pour donner l'in-dène. L'introduction du substituant à la position 1 s'ef-20 fectue de deux manières. La première est la réaction directe de l'indène avec l'aldéhyde ayant les caractéristiques de structure définies, en utilisant une base forte comme catalyseur et en chauffant, si nécessaire, pour former le carbanion. La réaction peut être conduite dans un certain nombre de sol-25 vants tels que des solvants polaires comme le diméthoxyéthane, le méthanol aqueux, la pyridine, l'ammoniac liquide, le diméthyl-formamide, etc.., ou même dans des solvants non polaires comme le benzène, etc.. En variante, une indanone peut être bromée et ensuite débromhydratée pour donner une indénone et le car-30 bonyle de 1'indénone est remplacé par le substituant en utilisant les composés alpha-triphényl-phosphinyle de la structure désirée. Il y a lieu de noter que E, dans la troisième étape et dans la cinquième étape, est un groupe alcoyle inférieur et 35 forme ainsi un ester d1alcoyle inférieur du composé désiré. Cet ester peut être ensuite hydrolysé pour donner les acides libres et oxydé pour donner les suifoxydes et les sulfones à partir 72 02071 2122589 desquels les sels, d'autres esters et les amides peuvent être formés. L'étape 6 peut aussi être conduite quand E est de l'hydrogène. Equivalents ; X, E, R2» -^4» **5 ^5 sont les mêmes que sur le Tableau I de réactions successives ; est un groupe aryle ou hétéroaryle ; est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou halo- géno-alcoyle \ 10 E est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et Eg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy, halogénoalcoxy, alcoylsulfinyle, hydroxy ou alcoyl-sulfonyle. Réactifs : 15 1* Réaction de Friedel-Crafts utilisant un cataly seur acide de Lewis. 2. Chauffage avec de l'acide polyphosphorique. 3. Réaction de Eeformatsky : Zn dans un solvant inerte, chauffage. 20 4. Acide p-toluène sulfonique et CaC^ ou Ig à 200°C. 5* Réaction de Wittig utilisant (C^H^)^P=CHC00E à 20-120°C dans de l'éther, du benzène, du toluène, du xylène, etc... 6. Réaction avec un aldéhyde ou une cétone, en utili- 25 sant une base forte comme catalyseur (t-butylate de potassium ou n'importe quel alcoolate, NaOH, NaNHg, etc..), en chauffant si nécessaire pour former le carbanion dans des solvants comme l'ammoniac liquide, le diméthylformamide, le 1,2- 30 diméthoxyéthane, la pyridine, de l'alcool aqueux, ete... 72 02071 ,u 2122589 10 15 20 25 30 35 (II) - Préparation d'acides alpha-(1-substitué-méthylényl-3-indényl)aliphatiques. E. © .ch2-ch~cooh ou (2) CH-GOOE CH-COOE CH-COOE CH-COOE E6 ÇH Ie—% S—E cK >> /\ 1 » S-E CH-COOE 72 02071 . 2122589 Bien que les synthèses décrites produisent des esters des acides de la présente invention, on obtient plus facilement certains esters désirés en formant un ester simple de l'acide final, en l'hydrolysant pour former l'acide libre et en le re-5 estérifiant. Les esters simples d'alcoyles inférieurs ou de benzyle sont habituellement ceux utilisés dans la synthèse des composés. D'autres esters sont plus avantageux du point de vue de l'utilité thérapeutique des composés, comme ceux de méthoxy-méthyle, de diéthylaminoéthyle, de diméthylaminoéthyle, de 10 diméthylaminopropyle, de diéthylaminopropyle, de N-pyrrolidinyl-éthyle, de N-pipéridinyléthyle, de N-morpholinyléthyle, de N-éthyl-2-pipéridinyléthyle, de W-pyrrolidinylméthyle, de N-méthyl-2-pyrrolidinylméthyle, de 4-méthyl-1-pipérazinyléthyle, de méthoxyéthyle, d'éthoxyéthyle, etc... On les prépare le 15 plus souvent à partir de l'alcool correspondant et de l'indényl acide. Les amides, tant l'amide simple que les amides substitués, sont préparés d'une manière similaire à partir des indényl acides et des aminés correspondantes. Sont spécialement 20 utiles du point de vue thérapeutique, le morpholide, le bis (hydroxyéthyl)amide et les amides du même genre. De même, on obtient des sels en neutralisant les indényl acides avec des bases ou par métathèse d'autres sels. Sont spécialement utiles, les sels métalliques tels que les 25 sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux et les sels d'aminés et d'ammonium quaternaire, qui sont solubles dans l'eau, mais les sels de métaux lourds, comme de fer, d'aluminium, etc... sont utiles aussi pour certaines applications. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien 30 comment l'invention peut être mise en oeuvre» - EXEMPLE 1 - A. C3.4—diméthylthio)-benzaldéhyde A un mélange d'oxychlorure de phosphore (168,0 g, 35 1,1 mole) et de H-méthyl-N-phénylformamide (158 g, 1,07 mole), on ajoute goutte à goutte, en agitant, du 1,2-bis-méthylmercapbo-bénzène (182,3 g» 1|0 mole) à 30°G. Le mélange est chauffé à 72 02071 12 2122589 50°G et maintenu à cette température pendant 2 heures, refroidi à 25°C et on arrête la réaction dans un mélange de glace et de solution saturée d'acétate de sodiunu La matière solide est séparée par filtration, séchée et recristallisée à partir 5 d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner du (3,4-diméthylthio)-benzaldébyde. B. Acides cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(5* «4'-diméthyl-thiobenzylidène)-3-indénylacétiques Du méthylate de sodium pulvérisé (22 g, 0,40 mole) 10 est ajouté à une suspension de 5-fluoro-2-méthylindényl-3-acé-tate de méthyle (44,05 g, 0,2 mole) et de (3,4-diméthylthio)-benzaldéhyde (46,2 g, 0,22 mole) dans du méthanol (400 cm^) sous azote êec. Il en résulte une solution claire et ce mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure. On ajoute un volume 15 égal d'eau et on continue le chauffage au reflux pendant 30 minutes encore pour compléter la saponification. La solution est refroidie à la température ambiante et diluée avec plusieurs volumes d'eau. On fait barboter de l'azote à travers elle pour éliminer tout éther restant. L'addition d'acide acétique aqueux 20 à 50% (400 cm^) précipite le produit. Le précipité est séparé par filtration, bien lavé à l'eau et séché d'abord dans un dessicateur sur des pastilles d'hydroxyde de potassium et ensuite à 100°C dans un four. Le produit brut est repris dans une solution de chlorure de méthylène et chromatographié sur du 25 gel de silice H pour séparer les isomères cis et trans» identifiables par intégration du signal 2-CH^ dans le spectre de EMN à 7»83 p.p.m. pour le cis et à 8,20 p.p.m» pour le trans. 0» Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3'«4*-bisméthylsulfinylben-zylidène)-3-indénylacétique 30 Du trihydrate de métaperiodate de sodium (11,3 g» 0,0422 mole) dans de l'eau (85 cm^) est ajouté à de l'acide cis-5-fluoro-2-mé thyl-1-(3',4'-dimé thylthioben zylidèn e)-3-indé-nyl-acétique (3,62 g, 0,01 mole) dans du méthanol (240 cm^) et de l'acétone (10 cm^) à la température ambiante. Le mélange 35 est agité pendant toute une nuit, après quoi il reste seulement une trace de matière de départ et seulement une trace de sulfone 72 02071 2122589 s'est formée# Le mélange est concentré à un petit volume, dilué avec de l'eau et filtré. Le précipité est bien lavé à l'eau, séché dans l'air, puis sous vide à 50°G et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner de l'acide cis-5-5 fluo ro-2-mé thyl-1-(3',4'-bisméthylsulfinyl-3-indénylacétique. - TCTFi,TPL£ 2 - Acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1 (3' «4'-bisméthylsulfonylben-zylidène)-3-indénylacétique A de l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(31 «4-'-bisméthyl-10 suifinyl)-benzylidène-3-indénylacétique (1,97 g» 0,005 mole) dans de l'acétone (20 cm''), on ajoute lentement de l'acide m-chloroperbenzoïque (0,011 mole) en agitant» On chauffe le mélange en l'agitant et on l'évaporé presque à sec à 40°C» Le résidu est repris dans le minimum d'éthanol à 50%, filtré et 15 on refroidit le filtrat. Le produit brut est séparé par filtration et recristallisé à partir de méthanol-eau pour donner de l'acide ci s-5-f luoro-2-mé thyl-1 -(3* ,4' -bismé thyl suif onylbenzy-lidène)-3-indénylacétique• - KXTOPLE 3 - 20 A. Acide p-acétyl-alpha-méthylcinnamique Un mélange de p-acétylbenzaldéhyde (148,16 g, 1 mole), d'anhydride propionique (162,5 g, 1,25 mole) et de propionate de sodium (96,1 g, 1 mole) est chauffé à 135®C tandis qu'on l'agite sous azote pendant 20 heures. Le mélange réactionnel 25 est refroidi à 50°C et versé dans de l'eau (2500 cm^). Une matière solide précipite, qui se dissout lors de l'addition d'une solution saturée de carbonate de potassium (2500 cm^). Le mélange est traité par extraction deux fois avec des portions de 3 litres d'éther. A la phase aqueuse, on ajoute de l'acide 30 chlorhydrique concentré et de la glace jusqu'au pH 2. Le précipité est séparé par filtration, lavé et séché pour donner de 1'acide p-acétyl-alpha-méthylcinnamique. B. Acide p-acétyl-alpha-méthylhydrooinnamique De l'acide p-acétyl-alpha-méthylcinnamique (153 g, 35 0,72 mole) et de l'oxyde de platine (5 g) dans du méthanol 72 02071 2122589 (1500 CET5) à 25°c sont hydrogénés sous 3,16 kg/cm2 jusqu'à ce que la fixation théorique soit terminée. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à environ un tiers de son volume. On ajoute une solution à 15% d'hydroxyde 5 de potassium (22,5 cm^) et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes, après quoi il est versé dans de l'eau et traité par extraction à l'éther (2 x 300 cm^)« La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré à 10°C» L'huile qui se sépare est traitée par extraction à l'éther 10 (3 x 300 cm^), séchée (MgSO^) et concentrée. Le résidu est cristallisé à partir d'acétone-n-hexane pour donner de l'acide p-acétyl-2-méthylhydrocinnamique. C# Acide P-(alpha', alpha ' —dichloroéthyl )-alpha-méthylcinnamjque A de l'acide p-acétyl-alpha-méthylhydrocinnamique 15 154,5 g» 0,75 mole) provenant de l'étape précédente dans de wl'isooctane exempt de composés non saturés" (500 cm^), on ajoute, à 0-5°C, en agitant, du pentachlorure de phosphore (312,4 g, 1,5 mole) progressivement en 2 heures. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante (25°0) et on 20 continue l'agitation à 25°0 pendant 18 heures. En continuant à agiter le mélange, on le chauffe au reflux et on le maintient au reflux pendafc 2 heures. Le mélange est refroidi à 50°0 et on le verse, en agitant, sur 500 grammes de glace et d'eau. On agite le mélange pendant encore 2 heures à la température am-25 biante. On sépare les couches et la phase aqueuse est traitée par extraction au benzène (2 x 100 cm''). La phase organique combinée est lavée à l'eau et avec une solution saturée de sel, séchée (MgSO^) et concentrée à sec sous vide pour donner de l'acide p-(alpha',alpha'-dichloroéthyl)-alpha-méthylcinnamique. 30 D. 6-(alpha,alpha-dichloroéthyl)-2-méthyl-1-indanone L'acide (52,5 g, 0,20 mole) provenant de l'Exemple 3-0 est ajouté à 500 g d'acide polyphosphorique. Le mélange est agité énergiquement et chauffé au bain-marie bouillant pendant 2 heures. Le mélange est un peu refroidi et versé sur 35 600 g de glace et d'eau. Le précipité est traité par extraction à l'éther (3 x 200 cm^) et l'extrait éthéré est lavé avec 72 02071 2122589 une solution saturée de carbonate de potassium, à l'eau et avec une solution saturée de sel et concentré sous vide. Le résidu de 6-(alpha,alpha-dichloroéthyl)-2-méthyl-1-indanone est utilisé sans autre purification. 5 E» 57(alpha,alpha-dichloroéthyl)-2-méthylindényl-3-acétate de méthyle Un mélange d'indanone (36,5 g, 0,15 mole) provenant de l,Exemple 3-D, de poudre de zinc "activée" (9,11 g, 0,20 mole), de bromoacétate de méthyle (19,1 g, 0,15 mole) et d'un 10 cristal d'iode dans du benzène sec (750 cm^) est chauffé au reflux pendant 5 heures. Par chromâtographie sur couches minces, il y a une conversion en produit d'au moins 95% au bout de ce temps» On verse le mélange sur de l'acide sulfurique à 5% (750 one le traite par extraction à l'éther, l'extrait 15 éthéré est séché (MgSO^) et la solution éthérée est concentrée. L'ester brut est redissous dans du benzène (265 cm^), on ajoute du pentoxyde de phosphore (55 g) et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 30 minutes» Le mélange est décanté, le résidu est lavé au benzène et les couches benzéniques sont 20 combinées, lavées à l'eau et séchées (MgSO^). La concentration de la phase organique séchée donne le produit, le 5-(alpha, alpha-dichloroéthyl)-2-méthylindényl-3-acétate de méthyle, comme résidu» E. Acides cis- et tran s-5-éthynyl-2-mé thyl-1-( 4 '-méthylthio-25 benzylidéne)-3-indènylacétiques Du méthylate de sodium pulvérisé (22 g, 0,40 môle) est ajouté à une suspension de 5-(alpha,alpha-dichloroéthyl)-2-méthyl-indényl-3—acétate de méthyle (29,9 g, 0,1 mole) et de 4-méthylthiobenzaldéhyde (15,2 g, 0,1 mole) dans du méthanol 30 (400 cm^), et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. On agite le mélange tandis que du chlorure de sodium- précipite pour réduire au minimum les soubresauts. On ajoute un volume égal d'eau et on continue le chauffage au reflux pendant 1 heure. Le mélange est refroidi à la température ambiante et 35 traité comme dans l'Exemple 1-B pour donner les acides cis- et trans-5-éthynyl-2-méthyl-1-(4,-méthylthiobenzylidène)-3-indényl- 72 02071 2122589 acétiques» G* Acide cis-5-éttoTayl-2-méth.yI-1-(4t-méthylsulfiriylbenzyli-dène)-3-indénylacétique Par le procédé de l'Exemple 1-C, le produit cis 5 (3,46 g, 0,01 mole) provenant de l'Exemple 3-P est transformé en acide ci s-5-éthynyle-2-mé thyl-1-(4f-méthylsulfinylbenzyli-dène)-3-indénylacétique brut» La matière brute est reprise dans du chlorure de méthylène et chromatographiée sur du gel de silice» Le produit est élué avec une solution méthanolique de 10 chloroforme et la matière pure est recristallisée à partir d'acétone-n-hexane» - KXKMPLE 4 - Acide cis-5-acétyl-2-méthyl-1-(41-méthylsuifinylbenzyli-dène)-3-indénylacétique Le produit (1,81 g, 0,005 mole) provenant de l'Exemple 3-G dans de l'acétate d'éthyle (150 cm^) est agité avec de l'acétate mercurique (3,18 g, 0,01 mole) à 25°C» On fait passer de l'hydrogène sulfuré dans le mélange pour précipiter le mercure sous la forme du sulfure» Le mélange est filtré à travers de la terre d'infusoires, le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat est porté à sec sous video Le résidu est recristallisé à partir de méthanol-n-hexane pour donner de l'acide cis-5-acétyle-2-méthyl-1-(4*-méthylsuifinyl-benzylidène)-3-indénylacétique. - "STEflgPLE 5 - A* Acide cis-5-acétyl-2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-3-ind énylac é tique De 1'acide cis-5-é thynyl-2-mé thyl-1-(4*-méthylthio-benzylidène)-3-indénylacétique (3,46 g, 0,01 mole) préparé par 30 le mode opératoire de l'Exemple 3-P) est transformé en acide cis-5-acétyl-2-méthyl-1-(4'-mé thylthiobenzylidène)-3-indényl-acétique par le procédé de l'Exemple 3-G» B» Acide cis-5-acétyl-2-méthyl-1-(4,-méthylsulfinylbenzyli-dène)-5-indénylacétique 35 Le produit (1,82 g, 0,005 mole) de l'Exemple 5-A est 15 20 25 72 02071 ' 2122589 transformé par le procédé de l'Exemple 1-C en acide cis-5-acétyl-2~nié thyl-1-(4-f-mé thylsulf inylbenzylidène)-3-indényl-acétique. - EXEicPLE 6 - 5 A. Acide trans-5-acétyl-2-méthyl-1-(4-*-méthyl thiobenzylidène-3-iPdénylacétique Le produit trans (1,73 g, 0,005 mole) de l'Exemple 3-î1 est transformé par le procédé de l'Exemple 3-G en acide 10 trans-5-acétyl-2-méthyl-1-(4-'-méthyl thiohenzylidène )-3-indényl-acétique» B. Acide trans-5-acétyl-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzyli-dène)-3-indénylacétique Le produit trans (0,364- g, 0,001 mole) de l'Exemple 15 6-A est transformé par le procédé de l'Exemple 1-C en acide trans-5-ac étyl-2-méthyl-1-(4-1 méthyl suif inylbenzylidène )-3-indé-nyl-acétique. - EXEMPLE 7 - A» Acide trans-5-é thynyl-2-mé thyl-1- (4- '-méthylsuifinylbenzyli-20 dène)-3-indénylacétique Le produit trans (1,73 g, 0,005 mole) provenant de l'Exemple 3-ï1 est transformé par le procédé de l'Exemple 3-G pour donner de l'acide trans-5-éthynyl-2-méthyl-1-(4-'-méthyl-sulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique. 25 B. Acide trans-5-éthynyl-5-iné thyl-1-(4'-mé thyl suif inyl)-benzy-lidène )-3-indénylacétique • Le produit trans (0,362 g, 0,001 mole) provenant de l'Exemple 7-A est transformé par le procédé de l'Exemple 3-A en acide trans-5-acétyl-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-30 3-indénylacétique. - Em* J?LE 8 - A. 3-hydroxy-4-méthylthioben zaldéhyde De l'o-hydroxythioanisol (0,35 mole) dans du chlorure 35 de méthylène (200 cm^) est ajouté à du chlorure d'aluminium 72 02071 2122589 anhydre (66,67 g, 0,5 mole). Le mélange est agité et refroidi tandis qu'on ajoute goutte à goutte de l'oxyde de dichloromé-thyle et de méthyle. Une fois la dissolution terminée, le mélange est agité pendant 15 minutes à la température ambiante. La 5 phase liquide est décantée dans de la glace et de l'eau (300 g) et le chlorure d'aluminium n'ayant pas réagi est lavé au chlorure de méthylène jusqu'à ce que les liquides de lavage soient incolores. On combine les liquides de lavage et la matière décantée. On sépare les couches et la couche organique est lavée 10 avec une solution saturée de carbonate de potassium, séchée (MgSO^) et distillée pour donner du 3-hydroxy-4-méthylthioben-zaldéhyde• B. Acides cis- et trans-5-éthynyl-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthylthxobenzyïidène)-3-indenylacétiques 15 Du méthylate de sodium pulvérisé (22 g, 0,40 mole) est ajouté à une suspension de 5-(alpha,alpha-dichloroéthyl)- 2-méthylindényl-3-acétate de méthyle (29,9 g» 0,1 mole) et de 3-hydroxy-4-méthylthiobenzaldéhyde (15,2 g, 0,1 mole) dans du méthanol (400 cm^) et le mélange est chauffé au reflux pendant 20 2 heures. On agite le mélange tandis que le chlorure de sodium précipite pour réduire au minimum les soubresauts. On ajoute un volume égal d'eau et on continue le chauffage au reflux pendant 1 heure. Le mélange est refroidi à la température ambiante et traité comme dans l'Exemple 1-B pour donner les acides cis-25 et trans-5-éthynyl-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthylthiobenzyli-dène)-3-indénylacétiques. G. Acide çis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthylsulfi-nylbenzylidène)-3-indényIacétique Du trihydrate de pétaperiodate de sodium (11,3 g, 30 0,0422 mole) dans de l'eau (85 cm^) est ajouté à de l'acide c i s-5-é thynyl-2-mé thyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthylthiobenzylidène)-3-indénylacétique (3,62 g, 0,01 mole) dans du méthanol (240 cm.3) et de l'acétone (10 cm^) à la température ambiante. Le mélange est agité pendant toute une nuit, après quoi il reste seulement 35 une trace de matière de départ et seulement une trace de sul-fone s'est formée» Le mélange est concentré à un petit volume 72 02071 2122589 dilué avec de l'eau et filtré. Le précipité est "bien lavé à l'eau, séché dans l'air, puis sous vide à 50°C, et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner de l'acide cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(3'-hydroxy-4'-méthyl-sulfiny 1)-3-5 indénylacétique. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de l'o-chlorothioanisol, de 1'o-bromothioanisol et de 1'o-cyanothioanisol selon les étapes A, B et C, on obtient de l'acide cia-5-éthynyl-2-méthyI-1-(3'~ 10 chloro-4'méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique, de l'acide ci s-5~éthynyl-2-méthyl-1-(31-bromo-4'-méthylsulfinyl-benzylidène-3-indénylacétique et de l'acide cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(3*-cyano-4'-méthylsuifinylbenzylidœne)-3-indénylacé-tique. 15 - EXEMPLE 9 - A. o-(bêta-hydroxyéthoxy)-thioanisol De l'o-hydroxythioanisol (14,1 g, 0,1 mole) est dissous dans de l'éthylate de sodium (6,8 g, 0,1 mole) dans de l'éthanol absolu (100 cm*5) et agité tandis qu'on ajoute du chlo-20 rure de bêta-hydroxyéthyle (8,1g, 0,1 mole). Le mélange réac- tionnel est chauffé au reflux pendant 2 heures et refroidi. On ~ extrait 1'o-(bêta-hydroxyéthoxy)thioanisol. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de l'o-hydroxythioanisol avec 25 du chlorure de bêta-hydroxyméthyle, du chlorure de bêta-hydroxy-propyle ou du chlorure de bêta-hydroxybutyle, on obtient de l'o-(bêta-hydroxyméthoxy)-thioanisol, de l'o-(bêta-hydroxypro-poxy)-thioanisol et de l'o-(bêta-hydroxybutoxy)-thioanisol, respectivement. 30 B. Acide cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(3'-bêta-hydroxyéthoxy-4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique On fait réagir le produit de l'Exemple 3-A par les procédés des Exemples 8-A, 8-B et 8-C pour obtenir de l'acide çis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(31-bêta-hydroxyéthoxy-4'-méthylsulfi-35 nylbenzylidène)-3-indénylacétique. De cette manière, on peut faire réagir les autres 72 02071 2122589 thio-anisols de l'Exemple 9-A pour former l'acide indényl acétique correspondant» - EXEMPLE 10 - A. o-(bêta-chloroéthoxy)-thioanisol 5 De l'o-(bêta-hydroxyéthoxy)-thioanisol (0,1 mole) est chauffé au reflux avec un excès de chlorure de thionyle et évaporé à sec pour donner de l'o-(bêta-chloroéthoxy)-thio-anisol. D'une manière similaire, on peut chauffer au reflux 10 d'autres o-(bêta-hydroxyalcoxy)-thioanisols avec d'autres halo-génures de thionyle pour obtenir 1'o(bêta-halogénoalcoxy)-thio-anisol approprié comme par exemple l'o-(bêta-bromoéthoxy)-thio-anisol, l'o-(bêta-chloropropoxy)-thioanisol ou l'o-(bêta-bromo-butoxy)-thioanisol. 15 B. Acide cis-5-éthynyl-2-méthyl-1 -( 3 ' -bêta-chloroéthoxv-4-'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique On fait réagir le produit de l'Exemple 10-A par les procédés des Exemples 8-A, 8-B et 8-0 pour obtenir de l'acide cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(3*-bêta-chloroéthoxy-4'-méthylsulfi-20 nylbenzylidène)-3-indénylacétique. On peut faire réagir de cette manière les autres thio-anisols de l'Exemple 10—A pour former l'acide indényl acétique correspondant. - exemple 11 - 25 A. o-éthoxythioanisol De l'o-chlorothioanisol (15,85 g, 0,1 mole) est agité au reflux dans du nitrobenzène contenant de la poudre de cuivre (100 mg) et de l'éthylate de sodium (6,8 g, 0,1 mole) pendant 2 heures. Le produit est distillé à la vapeur d'eau et le dis-30 tillat est séché et soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite pour donner de 1'o-éthoxythioanisol» En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de l'o-chlorothioanisol avec du méthylate de sodium, du propylate de sodium et du t-butylate de 35 sodium, on obtient de l'o-méthoacythioanisol, de l'o-propoxy- 72 02071 2122589 thioabisol et de 1 ' o-t-butoxythioanisol, respectivement» Bo Acide cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(31-éthoxy-4'-méthylsulf inylbenzylidène)-5-indenylacétique On fait réagir le produit de l'Exemple 11-A par les 5 procédés des Exemples 8-A, 8-B et 8-C pour obtenir de l'acide cis-5-é thynyl-2-mé thyl-1 - ( 3 ' -éthoxy-4'-méthylsulfinylbenzyli-dène)-3-indénylacétique» On peut faire réagir de cette manière les autres thioanisols de l'Exemple 11-A pour former l'acide indényl 10 acétique correspondant. - KXEfvfPLE 12 - A. Acide cis-5-hydroxy-2-méthyl-1-(41 -méthylthiobenzylidène)-indényl-3-aoétique De l'acide cis-5-méthoxy-2-méthyl-1-(41-méthylthio-15 benzylidène)-indényl-3-acétique (10,0 g) est chauffé dans du chlorhydrate de pyridine (10,0 g) à 190°G pendant 15 minutes» la masse fondue est versée dans de la glace et la matière solide est séparée par filtration, séchée et recristallisée à partir de benzène pour donner de l'acide cis-5—hydroxy-20 2-méthyl-1-(4'-méthylthiobenzylidène)-indényl-3-acétique. B. Acide cis-5-hydroxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli-dène)-indényl-5-acétique Du trihydrate de métaperiodate de sodium (11,3 g, 0,0422 mole) dans de l'eau (85 cm^) est ajouté à de l'acide 25 ci s-5-hydroxy-2-méthyl-1- ( 4 '-mé thylthioben zylid ène)-indényl-3-acétique (13,53 g, 0,042 mole) dans du méthanol (240 cm^) et de l'acétone (50 cm^) à la température ambiante. Le mélange est agité pendant toute une nuit, concentré à un petit volume, dilué avec de l'eau et filtré» le précipité est lavé, séché 30 à 70°0 et cristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donner de l'acide cis-5-hydroxy-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli-dène)-indényl-3-acétique. G« ci s-5-hydroxy-2-méthyl-1-(4'-mé thylsulfinylben zylid èn e)-indényl-3-acétate de méthyle 35 le proauit de l'Exemple 12-B (12,2 g), est dissous 72 02071 2122589 dans du méthanol (50 cm^) et on ajoute de l'acide sulfurique concentré (0,1 cm^). La solution est chauffée au reflux pendant 1 heure, refroidie et versée dans une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 cm^)» La solution est traitée par 5 extraction au chlorure de méthylène (2 x 100 cm^) et la solution au chlorure de méthylène est lavée à l'eau (2 x 50 cm^). La phase organique est séchée, filtrée et évaporée pour laisser du cis-5-hydroxy-2-méthyl-1 - ( 4 '-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-5—acétate de méthyle. 10 D. Acide cis-5-allyloxy-2-mé thyl-1 - ( 4 '-mé thylsuifinylben zyli-dène)-indényl-3-acétique Le produit de l'Exemple 12-0 (11,4 g, 0,031 mole), du carbonate de potassium (4,14 g, 0,031 mole), de l'acétone (100 cm^) et du bromure d'allyle (6,05 g, 0,05 mole) sont 15 chauffés ensemble au reflux tandis qu'on agite pendant 2 jours. On ajoute de l'eau (10 cm^) à la solution et elle est chauffée à 50°G pendant 10 minutes. Le refroidissement et 1'évaporation à la moitié du volume sont suivis d'une extraction au chlorure de méthylène (2 x 20 cm^)# La phase aqueuse est acidifiée et 20 de l'acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzyli-dène)-indényl-3-acétique est recueilli et séché. - TTOiPT.TC Ji - Acide (-) 5-acétyl-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli-3-acétique 25 A de l'acide D,L-5-acéty1-2-méthyl-1-(4'-méthylsul- finylbenzylidène)-indényl-3~acétique (3,80 g, 0,01 mole) dans du méthanol (160 cm^), on ajoute à 25°C de la cinchonidine (3,14 g, 0,0107 mole). Le mélange qui forme une solution est porté à sec sous vide. Des cristallisations fractionnées mul-30 tiples à partir d'acétate d'éthyle donnent un sel de rotation et de point de fusion constants. Le sel (0,194 g, 0,00029 mole) -T est dissous dans du méthanol (10 cm5 et on ajoute au mélange de l'acide chlorhydrique dilué (0,5 K, 0,58 cm^). Le précipité est séparé par filtration, bien lavé à l'eau et séché à 70°C 35 dans un dessicateur pour donner de l'acide (-) 5-acétyl-2-méthyl-1-(4,-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-3-acétique. 72 02071 2122589 - KX'EMPLE 14 - Acide (+) 5-acétyl-2-méthyl-1-(4'-méthylsuifinylbenzyli-dène)-indépyl-3-acétique De la matière (+) -enrichie provenant de l'Exemple 4 5 est recueillie et décomposée pour donner de l'acide (+=-enri-chi (2,43 g» 0,0065 mole) comme décrit dans l'Exemple 13 pour l'isomère (-). Le sel est préparé avec de la dihydroquinidine (2,11 g, 0,0065 mole) dans du méthanol (50 cm^) et recristallisé plusieurs fois jusqu*à rotation et point de fusion cons-10 tants. Le sel (0,134 g, 0,0002 mole) est décomposé comme dans l'Exemple 13 pour donner le composé désiré. - ETFAiPLE 15 - cis-5-fluoro-2-mé thyl-1~(3*>4'-bisméthylsulfinylbenzyli- 15 De l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3* »4'-bisméthyl- sulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique (11,4 g, 0,03 mole) est dissous dans du méthanol (50 cm^), on ajoute de l'acide ■5 ' sulfurique concentré (1,0 cm) et le mélange est chauffe au reflux pendant 3 heures. Le mélange est refroidi, versé dans 20 de l'acétate d'éthyle et traité par extraction successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de sel. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché (MgSO^), concentré à sec et le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane. 25 -ETRMPLE 16 - cis-5-acétyl-2-méthyl-1-(3*-fluoro-4'-méthylsulfinylben-zy1id-ne)-3-indénylacétamide De l'acide cis-5-acétyl-2-méthyl—1-3*—fluoro-4*-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique (3,98 g, 0,01 30 mole) est chauffé avec du chlorure de thionyle (5 cm^) pendant 25 minutes. Le mélange est refroidi à 25°C et versé avec agitation dans une solution concentrée glacée d'ammoniac. L'ami— de précipité est lavé à l'eau, séché et recristallisé à partir de méthanol-eau pour donner du cis-5-acétyl-3-méthyl-1-35 (3*-fluoro-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétamide. 72 02071 2122589 De même, quand on remplace l'ammoniac par une quantité équivalente des aminés suivantes, on obtient les amides correspondants * Morpholine Diméthylamine Ethanolamine Benzylamine N,N-diéthyléthylénédiamine Benzylglyeinate Pipéridine 2-yrrolidine N-mé t hylp ip é ra z ine N-phénylpipêrazin e N-hydroxyéthylpipérazine Pipérazine Diéthylamine Diéthanolamine Aniline p-éthoxyaniline p-cMoroaniline p-fluoroaniline p-trifluorométhylaniline Butylamine Cyclohéxylamine Méthylamine D-glucosamine Tétra-o-acétyl-d-glucosamine D-galac to sylamine D-manno sylamin e lî,ïï-diméthylglycine amide N", ïï-dibutyl glycin e amide N-méthyl-2-aminométhylpipéridine N-mâfcyl-2-aminométhylpyrrolidine P-éthoxyéthylaminé Di(p-é thoxyé thyl)amin e |3-phén é thylamine a-phén é thylamin e 72 02071 25 2122589 Dib en zylamin e D-mannosamine - KXKr.jPLE 17 - çis-5-méthylsulfinyl-2-méthyl-1-(4'-méthylsuifinyl-5 benzylidène)-3-indénylacétate de t-butyle De l'acide cis-5-méthylsuifinyl-2-méthyl-1-(41-méthy 1-sulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique (3,98 g, 0,01 mole) est ajouté à de 1'isobutylène (30 cm^) et de l'acide sulfurique concentré (0,1 cm^). Le mélange est bien enfermé et secoué 10 à 25°C pendant 18 heures, refroidi à 0°C et on verse l'ensemble dans un entonnoir à décantation contenant de l'éther (30 cm^), de l'eau (25 cm^), de la glace (25 cm^) et de l'hy-droxyde de sodium (1,0 g)» On sépare les couches, la couche aqueuse est traitée par extraction à l'éther (2 x 40 cm^), les 15 extraits éthérés sont lavés à l'eau et avec une solution saturée de sel et séchés (MgSO^). L*extrait éthéré est concentré à sec et le résidu est cristallisé à partir d*acétate d'éthyle-n-hexane pour donner le composé désiré# - EXEMPLE 18 - 20 cis-5-allyloxy-2-méthyl-1—(4*-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétate d'ammonium A de l'acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(41-méthy1-sulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique (0,394 g, 0,001 mole) dans du méthanol (10 cm^), on ajoute de -l'ammoniac méthanoli-25 que (1 N, 1 cm^). Le mélange est évaporé à sec pour donner le composé désiré. - EXEMPLE 19 - cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(41-mé thylsulfinylben zylidène)-3-indénylacétate de calcium. 30 A une bouillie d'acide cis-5-éthyny1-2-méthyl-(41 - méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique (0,727 g, 0,002 mole) dans de l'eau (10 cm^), on ajoute de l'oxyde de calcium hydraté (0,076 g, 0,001 mole) et le mélange est agité pendant 15 minutes. Le mélange est concentré à sec sous vide, mis en 35 bouillie avec du méthanol (10 cm^> et de nouveau concentré à sec pour donner le composé désiré. 72 02071 2122589 - EXEMPLE 20 - cis-5-acé tyl-2-mé thyl-1-(41-mé thylsulfinylbenzylidèn e)-3— mdénylacétate d'aluminium __ A une solution de tert-butylate d'aluminium (0,246 g 0,001 mole) dans de l'éther (50 cm^), on ajoute de l'acide çis-5-acétyl-2-méthyl-1-(41-méthylsuifinylbenzylidène)-3-indénylacétique (1,131 g, 0,003 mole) dans de la pyridine (50 cm^) en agitant à 10°C. Le mélange est concentré à sec sous vide pour donner le composé désiré» - EXEMPLE 21 - cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétate de sodium A de l'acide cis-5-é thynyl-2-mé thyl-1-(4'-méthylsul-finylbenzylidène)-3~indénylacétique (0,362 g, 0,001 mole) dans du méthanol, on ajoute du méthylate de sodium méthanoli-que (0,1 N, 10 cm^). Le mélange est concentré à sec sous vide pour donner le composé désirée - EXEMPLE 22 - cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-mé thylsulfinylben zylidè n e-3-indénylacétate de méthoxyméthyle De l'oxyde de chlorométhyle et de méthyle (0,055 mole) est ajouté à une suspension d'acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique (0,05 mole) et de carbonate de potassium anhydre (0,15 mole) dans 250 cm*' d'acétone anhydre» On agite le mélange pendant toute une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'oxyde d'éthyle (200 cm^ environ) et on filtre le mélange. Le filtrat 'A est lavé une fois avec 100 cm d'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Il est ensuite filtré et le solvant est éliminé sous vide. On chromatographie le résidu sur 200 g d'alumine lavée à l'acide, en utilisant un mélange éther-éther de pétrole (variant de 10 à 60% en volume d'éther) comme éluant, pour obtenir du cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulf inylbenzylidène )-3-indénylacétate de méthoxyméthyle» - EXEMPLE 23 - 72 02071 2122589 cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsuifinylben zylidèn e)-3-indénylacétate de P-aiméthylaminoéthyle Une solution de 0,0054- mole de NjïP-dicyclohexyl carbodiimide dans 6 cm^ de tétrahydrofuranne anhydre est 5 ajoutée à une solution d1acide cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique (0,005 mole) et de 2-diéthylaininoéthanol (0,0054- mole) dans 17 cm^ de tétrahydrofuranne anhydre» Le mélange est agité à la température ambiante pendant toute une nuit» La dicyclohexylurée est éli-10 minée par filtration et on ajoute au filtrat 2 cm^ d'acide acétique glacial» Après abandon du mélange pendant une heure, on le filtre et on ajoute au filtrat 200 cm^ d'éther. La solution est ensuite traitée par extraction trois fois avec 100 cm? de Hcl 2,5 N et les extraits sont combinés, lavés deux 15 fois avec 100 cm^ d'éther, refroidis à la glace, rendus légèrement alcalins avec du ïffl^OH concentré et traités par extraction trois fois avec 100 cm^ d'éther. Les extraits éthérés sont combinés, lavés dix fois avec 100 cm^ d'eau pour élimination des traces d1aminé de départ, séchés sur du carbonate 20 de potassium anhydre, filtrés et évaporés sous vide. Le résidu huileux est du cis-5-allyloxy-2-méthyl-1-(p-méthylsuifinyl-benzylidène)-3-indénylacétate de p-diéthylaminoéthyle» Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du 2-diéthylaminoéthanol, du 5-diméthylamino-1-propanol, du 25 3-diéthylamino-1-propanol, de la H-(3-hydroxyéthylpipéridine, de la N-p-hydroxyéthylpyrrolidine, de la N-hydroxyméthylpyrro-lidine, de la N-méthyl-2-hydroxyméthylpyrrolidine, de la N-éthyl-2-hyaroxyméthylpipéridine, de la l-P-hydroxyéthyl-41-méthylpipérazine ou de la ïï-p-hydroxyéthyl morpholine à la 30 place du 2-diéthylaminoéthanol, on obtient les esters correspondants de P-diméthylaminoéthyle, de Y-diméthylaminopropyle, de Y-diéthylaminopropyle, de (3-K-pipéridinyléthyle, de p-N-pyrrolidinyléthyle, de N—pyrrolidinylméthyle, d'a-(1,-méthyl-pyrrolidinylméthyle), de 4—méthyl-1-pipérazinyléthyle, de N-55 éthyl-2-pipéridinyléthyle et de N-morpholinyléthyle. 72 02071 2û 2122589 îlirViiKDICA'ï'lCn^ 10 15 20 25 50 y? 1) i'a composé de la formule Xi, (I) dans laquelle (\r) est tm groupe htjIg ou hêtéroaryla ; ïtj est de l'hydrpjçôno ou un grcrap© «Xco^le «u halo-gésoalcoj'le ; Hp est &e 1*hydrogène ou un groupes eleojrlê, kalog&îjo-» alcoyle» olcônyle ou alo^mylo t K3* ^ ©t peuvent Sfcra ohncvsï de i'hy&ro^èn©» xm halogène cm un groupe aoyla» eyano, ûlcjcyle, ellyloxy, sleoylsulfinylô ou alcoyleu.lfocyle, elcônylc | Rr, est us rroupe alçoylsulfiîijl© ou nlcoylsulfon^l® | Uq &at ûc l'hy^roj'ène, un halogène ou un groupe hy-ûToyyt elcoîgr» hnlo^onoalcoxy, hyàro^yalcoxj, olcoyleulfie;/!® eu aleoylsulfonyle ou halogénoalcoyle ; et U ©et; ii» groupe hydroxy, elcoxy inférieur, nlcoïsj* inférieur substitué, ctniïio, nlcoylanino, dialcojrlaaiao, Korpholico, bydroxs'&leoyl&ffilïïa, polyhyûroxyalcôylfmico, ctial-côjrlaninoalcoyleaino, aalnoûlcQjrlaïsino ou O'-'e où y» eat «n cation ; avec la condition quâ 1 *ur» ou soins de» mibstituntjtB et Kg n'est ps&sdô l'hydroK^no ou un halogène qu&Bâ % Q&t de l'hydrogène, un hnlarfin® ou un groupe hyûrosy ou hî?.loEéi5©alcoyl« • 2) Ccapoaê aslo» 1& reveKdication 1, caractérisé en c 3) Ub couposé colon la revendication *>, caractérisé en ce que 72 02071 2122589 R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inféri- R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; S3 est de l'hydrogène ; K/j. est tin groupe acyle, alcynyle inférieur ou ally-R^ et Rg sont de l'hydrogène ; R^ est un groupe (alcoyle inférieur)suifinyle ou (alcoyle inférieur)suifonyle ; 10 Rg est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou halogénoalcoyle inférieur î et M est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcoxy inférieur substitué, amino, alcoylamino, dialcoylamino, N-morpholino, hydroxyalcoylamino, polyhydroxyalcoylamino, dial-15 coylaminoalcoylamino, aminoalcoylamino ou OMe où Me est un cation» 4) Un composé selon la revendication 3> caractérisé en ce que M est un groupe hydroxyo 5) Les isomères cis et trans d'un composé selon la 20 revendication 4-» 6) Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R^j est de l'hydrogène ; 1^2 est un groupe méthyle ; 25 Rj est de l'hydrogène R^ est un groupe acétyle ; R^ et Rg sont de l'hydrogène ; Rr; est un groupe méthyl suif inyle ; Rg est de l'hydrogène ; et 30 M est un groupe hydroxy* 7) Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R/jest de l'hydrogène ; R2 est un groupe méthyle 5 35 Sjj est de l'hydrogène ; R^ est un groupe éthynyle ; R^ et Rg sont de l'hydrogène } 5 loxy ; 72 02071 2122589 Hr, est un groupe mé thylsulf inyle ; fig est de l'hydrogène ; et M est un groupe hydroxy# 8) Un composé selon la revendication 4-, caractérisé 5 en ce que est de l'hydrogène ; Kg est un groupe méthyle ; Rj est de l'hydrogène ; R^ est un groupe allyloxy j R^ et Rg sont de l'hydrogène ; 10 Rr, est un groupe mé thylsulf inyle ; Rg est de 1*hydrogène ; et M est un groupe hydroxy» 9) Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 15 R>| est de l'hydrogène j Rg est un groupe méthyle ; R^ est de l'hydrogène ; R^ est un groupe éthynyle ; Rcj et Rg sont de l'hydrogène ; 20 Ry est un groupe méthylsuifinyle ; Rg est un groupe hydroxy ; et M est un groupe hydroxy» 10) Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 25 R^j est de l'hydrogène ; Rg est un groupe méthyle ; R^ est de l'hydrogène ; R^_ est un groupe allyloxy ; R^ et Rg sont de l'hydrogène \ 30 Ry est un groupe méthylsulfinyle ; Rg est un groupe hydroxy ; et M est un groupe hydroxy» 11) Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 35 R-j est de l'hydrogène ; Rg est un groupe méthyle ; Rj est de l'hydrogène ; 21 72 02071 2122589 11^ ur* Rreupe ejliylcrjç? | H(. eu R* BOBt âù 5 est tm groupa œéthylïwXfinyie ; Bj. est im /troupe étfecwry ç ot 5 & ont un groupe bydr-ftxy* 11:) Un prùcéc.ê pouî4 1-t pî^pàrt'tica de composés do la roraula 10 R. _ CHC€L,H ci 15 de» s laquelle eet «n groupe asyle ou hotérearyle ; 20 ii| est do l'hydrogène ou us groupe fclaoyXe ou halo- génoalûoylo ; est de l'hydrogè»® ou «n groupe alcoyle, &&1o£s«o» slcoyle, alcéayle ou alcoyle 5 fi5» et pouvant être chacun fi© l'hère gène, 25 un halogène ou un groupe aeyle, oyaso, alcynyle» aXIyloxy» alcoylsulfonylc, aie oy1oui feny1o ou olcériyle } lly est tm groupo alcoylsul^inyl© eu a!coy1sul£onyie : et ïig est do l'hyôropèoe, xai hMsorëno ou \m groupa hydroxy» alcoxy, ftfllonorIco^t, fcyûroxyelcoay» alcoylsolfi-20 cylo, ou alcoyXsuXfonyXe 0u halogénoalcoyle ; et avec la condition qu» l'tia eu soins cîea mibatituantc ÎU» ï'L^ «t »*eet pas a® l'hydre^èp.a ou xm h&lQ-'.èïie qusM est-de l'hydrogène, un halogène ou un groupe byclroxy ou heXo{;éi3îJ~ elcoyl© s 55 caractérisé en c® qu'il comprend If? £3 étapes coïisisteni* ê î Ça) — faira ré&gir un acide lodénylacétique avec ya al 72 02071 52 2122589 ("b) - oxyder 1*acide 1-alcoylthiobenzylidène-3-indé-nylacétique résultant. 13) A tite de médicament nouveau convenant au traitement de l'inflammation, un composé selon la revendication 1. 14) Médicament selon la revendication 13» caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant î a) l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-C3*«4t-bisméthylsul-finylbenzylidène)-3*-indénylacétique. "b) l'acide cis-5-fluoro-2-méthyl-1-(3f «41-bisméthylsul-fonyl)-benzylidène-3-indénylacétique. c) l'acide cis-5-éthyl-2-méthyl-1-(4*-méthylsuifinylben-zylidène)-3-indénylacétique. d) l'acide cis-3—acétyl-2-méthyl-1-(^'-méthylsulfinyl-benzylidène)-3-indénylacétique. e) l'acide cis-5-é thynyl-2-mé thyl-1-(31-hydroxy-4'-méthylsulf inylbenzylidène )-3-indénylacétique• f) l'acide c i s-5-é thynyl-2-mé thyl-1-(3'-P-hydroxyéthoxy-4'-mé thylsulfinylben zylidèn e)-3-indé nylac é ti que « g) l'acide cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(3t-P-chloroéthoxy-4'-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indénylacétique• h) l'acide cis-5-éthynyl-2-méthyl-1-(31-éthoxy-41-méthy 1-sul f inylb en zyl id èn e ) - 3-i ndé nyl ac é t i que • i) l'acide cis-5-allyloxy-2-mé thyl-1-(4'-méthylsulfiny 1-henzylidène)-indényl-3-acétiqueo