FR 2113916 A1 19720630 FR 7140386 A 19711110 71 40386 2113916 10 La présente invention se rapporte à l'utilisation de certains dérivés de la guanidine et de leurs sels formés par addition avec des acides non toxiques comme médicaments possédant un effet vaso-constricteur. Elle comprend également des compositions thérapeutiques contenant ces dérivés de guanidine et leurs formes d'administration. Les composés qu'on utilise comme médicaments selon l'invention répondent à la formule de structure NH —NHCNH. ■R R„ 15 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R£ est un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un atome de chlore, de fluor ou de brome, ou bien R^ et R£ forment ensemble un radical benzo; représente un atome d'hydrogène, un reste acétyle, un atome de chlore, de brome, de fluor ou un groupe hydroxy et R^ représente un atome 20 d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor; avec les conditions supplémentaires quejlorsque R^ représente un atome de chlore, de brome ou de fluor, R^ représente le mSme substituant et R^ ne peut représenter un groupe hydroxy, et que le nombre des groupes hydroxy n'est jamais supérieur à 1. Parmi les composés qu'on utilise selon l'invention, on citera 25 la 3'-chlorophénylguanidine, la phénylguanidine, la 4'-chlorophényl-guanidine-,- la 4-hydroxyphénylguanidine, la 3'-hydroxyphënylguanidine, la 1-naphtylguanidine, la 4*-acétylphénylguanidine, la 2'-méthylphénylguanidine, la 3',4'-dichloro-phénylguanidine et la 3',5'-dichlorophénylguanidine. Parmi les sels utilisables, on peut citer le nitrate de 3'-chlorophénylguanidine, le nitrate de phénylgua-30 nidine, le nitrate de 4'-chlorophénylguanidine, le chlorhydrate de 4-hydroxy-phénylguanidine, le chlorhydrate de 3'-hydroxyphënylguanidine, le nitrate de 1-naphtylguanidine, le chlorhydrate de 4'-acétylphénylguanidine, le nitrate de 2'-méthylphénylguanidine, le chlorhydrate de 3',4'-dichlorophénylguanidine et le nitrate de 3',5'-dichlorophénylguanidine. 35 L'expression "agent vaso-constricteur", telle qu'elle est utilisée c dans la présente demande, s'applique à un agent utilisable dans le traitement des états congestifs des yeux et du nez et dans le traitement des états de choc et d'autres états d'hypo-tension. 71 40386 2 2113916». On connaissait déjà antérieurement des composés utilisables comme agents vaso-constricteurs et qu'on trouve couramment dans le commerce sous les noms suivants ; méthoxamine, éphédrine, épinéphrine, oxymétazoline, phényléphrine, lévarténénol, naphazoline et tuaminoheptane. Ces composés 5 présentent effectivement l'effet vaso-constricteur recherché mais ils provoquent dans certains cas des réactions défavorables sévères, par exemple des arythmies cardiaques et une élévation excessive de la pression sanguine. En outre, lorsqu'on utilise ces composés dans des formulations topiques, ils provoquent de l'irritation, des brûlures et une sensation de "sécheresse" 10 intense. L'invention repose sur la découverte de l'activité biologique des composés de guanidine spécifiés ci-dessus et de leurs sels formés par addition avec des acides non toxiques, cette activité consistant en de remarquables propriétés de vaso-constriction qui ne s'accompagnent d'aucune modification 15 appréciable du rythme cardiaque des patients. Les compositions thérapeutiques contenant des agents actifs selon l'invention peuvent Être administrées également par voie orale, parentérale, ou en application topique avec des effets minimes sur le rythme cardiaque des patients, hommes ou animaux. L'invention concerne en conséquence de nouveaux médicaments, des 20 compositions thérapeutiques les renfermant et les formes d'administration de ces dernières. Les compositions thérapeutiques selon 1' invention contiennent les composés de guanidine spécifiés ci-desais ou leurs sels formés par addition avec des acides. Les médicaments et compositions thérapeutiques selon l'inven-25 tion peuvent être utilisés dans le traitement des états hypotensifs, par exemple comme décongestionnants des yeux et du nez. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. Les composés de guanidine utilisés comme médicaments selon l'in-30 vention peuvent Être préparés par plusieurs procédés, par exemple par addition du cyanamide sur une aminé aromatique (ou un sel d'une telle -aminé aromatique et d'acide minéral). Les guanidines peuvent être converties en leurs sels d'addition avec des acides par réaction avec un acide minéral ou organique approprié 35 comme les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, bromhydrique, iodhydrique, maléique, citrique, acétique, tartrique, benzoîque, propionique, carbonique et les acides analogues bien connus pour la préparation de sels acceptables en thérapeutique. 71 40386 3 2113916 Un procédé qui convient pour la préparation des guanidines consiste à mélanger le sel d'aminé aromatique et d'acide minéral approprié (ou un mélange de 1'aminé aromatique avec un équivalent molaire de l'acide minéral approprié), une solution aqueuse à 50% de cyanamide et de"l'alcool 5 éthylique, puis à chauffer le mélange au reflux pendant une durée de 3 à 20 h. Pour parvenir aux rendements optimaux, les proportions molaires entre le sel d'aminé aromatique, le cyanamide et l'alcool éthylique sont de préférence de 1,0:1,5:15. Les produits de réaction, c'est-à-dire les sels de guanidine aromatique et d'acide minéral, sont isolés du mélange de réaction 10 et purifiés par recristallisation dans un solvant approprié, à savoir l'eau ou un alcool aliphatique. Lorsqu'on ne peut pas purifier le sel, on le convertit en base libre par addition d'un hydroxyde alcalin et on purifie la base libre par recristallisation dans un solvant approprié. Un autre procédé, satisfaisant consiste à former un mélange d'un 15 iodhydrate d'une l-aryl-2-méthyl-2-thio-pseudorurée appropriée, de l'ammoniaque et cte l'alcool éthylique. Le mélange est chauffé au reflux pendant 20 h. Les proportions molaires entre la thio-pseudo-urée, l'ammoniaque et l'alcool éthylique correspondant aux rendements optimaux sont de 1:3:15. Les produits sont isolés de leurs mélanges de réaction et convertis en chlorhydrates 20 qu'on purifie et qu'on identifie. Un composé de guanidine préparé par 1'un des procédés décrits ci-dessus ou par un autre procédé approprié peut être converti en un sel d'addition avec un acide, par exemple un chlorhydrate, par addition de l'acide approprié. 25 Les composés de guanidine selon l'invention peuvent être utilisés . à l'état de bases libres ou à l'état de sels non toxiques et acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ainsi par exemple, on peut utiliser des sels d'acides minéraux et organiques, entre autres les sels des acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, citrique, acétique, lactique, tartrique, 30 sulfamique, succinique, fumarique, maléique, éthanedisulfonique, bromhydrique, benzoîque, et d'acides non toxiques analogues. Les sels peuvent être préparés par réaction de la guanidine à l'état de base libre avec un excès d'acide dans un solvant approprié tel que l'éthanol, l'acétone, l'eau ou un mélange de tels solvants. Pour provoquer la dissolution, on chauffe le mélange., et les 35 sels cristallisent au refroidissement. Les guanidines et leurs sels sont administrés aux patients, hommes ou animaux, à des doses efficaces par des voies appropriées. Ainsi, on peut administrer des doses d'environ 1 à 5 mg par kg de poids par 71 40386 4 2113916 administration systémlque, c'est-à-dire par voie orale ou parentérale. Les composés peuvent être administrés par voie systémlque à des animaux, à des doses allant jusqu'à 5 mg par kg de poids. Toutes ces indications de dosage ainsi que celles qu'on donnera ci-après se rapportent à la teneur 5** en guanidine base. Les composés possèdent un excellent effet vaso-constricteur, une faible toxicité, et ils sont relativement dépourvus d'effets secondaires. Dans les modes de réalisation préférés de l'invention, on administre une guanidine aromatique ou un sel de cette guanidine sous forme 10 d'une composition pharmaceutique contenant le constituant actif et un véhicule pharmaceutique. Le véhicule est une substance non toxique admise pour cet usage et qui peut être solide ou liquide. Les véhicules solides qui conviennent sont entre autres le lactose, le stéarate de magnésium, l'amidon, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose en poudre, le phosphate 15 dicalcique, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, la pectine de gélose, la gomme de caroube et les substances analogues. Parmi les véhicules liquides appropriés, on peut citer les glycols, les polyglycols, le sulfoxyde de diméthyle, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame, les alcools, l'eau et les substances analogues. Si on le désire, on peut intro-20 duire dans le véhicule un produit qui provoque un retard de l'action physiologique, par exemple du monostéarate de glycérol ou du distéarate de glycérol, seuls ou accompagnés d'une cire. Pour des raisons de commodité et d'exactitude, les compositions thérapeutiques sont de préférence à l'état d'unités de dosage. L'administration 25 orale est' efficàce et appréciée, et on peut envisager des unités de dosage correspondant à oe type d'administration. Parmi les formes d'unités de dcage utilisant des véhicules solides, on peut citer les comprimés, les capsules remplies, les sachets et les formes analogues, ainsi que les cachets. Les quantités de véhicule solide par unit é de dosage peuvent varier dans 30 des limites étendues mais elles sont de préférence d'environ 25 mg à 5 g. Les guanidines et leurs sels peuvent être mélangés avec des véhicules semi-solides et liquides dans des solutions, des suspensions, des émulsions, des pommades, des suppositoires et des capsules de gélatine molle par exemple. Ces compositions peuvent 'être administrées par des orifices 35 naturels et artificiels du corps, par exemple par la bouche, l'anus, le vagin, les narines et l'anus artificiel des patients qui ont subi une cOlotomie, par voie intraveineuse ou intramusculaire, par utilisation de la composition 71 40386 5 2113916 appropriée contenant la concentration voulue du composant actif selon le mode d'administration. Les formes de dosage mentionnées ci-dessus sont préparées par des techniques classiques de mélange, de granulation, de compression, de mise en suspension et/ou de dissolution qui conviennent à cet effet. On provoque facilement un effet de vaso-constriction sur un patient, homme ou animal, dont l'état exige un tel traitement, par administration d'une guanidine aromatique ou d'un sel d'une telle guanidine acceptable pour l'usage pharmaceutique, en quantité suffisante. Les symptOmes qui, habituellement, indiquent la nécessité d'un traitement, sont une basse tension sanguine, une congestion des yeux et du nez et les symptOmesanalogues. Le composé est de préférence administré aux La posologie quotidienne peut correspondre à une ou plusieurs doses et les médicaments peuvent être administrés par les orifices du corps, par voie parentérale ou en administration locale. Lorsqu'on recherche une vasoconstriction systémique, on administre de préférence par voie orale et la manière la plus commode consiste à utiliser un comprimé contenant l'un des composés actifs et un véhicule pharmaceutique. Lorsqu'on recherche une vasoconstriction locale, par exemple aux yeux, dans le nez, etc., l'administration est de préférence topique. On obtient de bons effets de vaso-constriction en administrant aux patients des compositions thérapeutiques contenant lgs guanidines aromatiques énumérées ci-après : la 3'-chlorophénylguanidine, la phénylguanidine, la 4'-chlorophénylguanidine, la 4'-hydroxyphënylguanidine, la 3'-hydroxyphënylguanidine, la 1-naphtylguanidine, la 4'-acétylphénylguanidine, la 2'-méthylphénylguanidine, la 3',4'-dichlorophénylguanidine et la 3',5'-dichlorophénylguanidine . On peut également introduire dans les compositions thérapeutiques selon l'invention les sels énumérés ci-après :1e nitrate de 3'-chlorophénylguanidine; le nitrate de phénylguanidine, le nitrate de 4'-chlorophénylguanidine, le chlorhydrate de 4'-hydroxyphënylguanidine, le chlorhydrate de 3'-hydroxyphënylguanidine, le nitrate de 1-naphtylguanidine, le chlorhydrate de 4'-acétylphénylguanidine, le nitrate de 2'-méthylphénylguanidine, le chlorhydrate de 3',4'-dichlorophénylguanidine et le nitrate de 3',5'-dichlorophénylguanidine . 71 40386 6 2113916 L'apparition de l'activité dans l'organisme après administration orale est rapide; on observe cLes résultats dans un délai d'une demi-heure et l'activité persiste. Ainsi, le niveau d'activité reste élevé pendant 2 h ou plus et l'activité persiste pendant plus de 24 h. Après administration 5 topique ou intraveineuse, le début d'action est rapide et l'action persiste pendant une ou plusieurs heures. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. 10 EXEMPLE 1 On prépare le nitrate de 3'-chlorophénylguanidine à partir d'un mélange de 12,8 g (0,1 mole) de 3-chloraniline, 9,0 g d'acide nitrique concentré (correspondant à 0,1 mole de HNO^), 12,6 g d'une solution aqueuse à 507» de cyanamide (soit 0,15 mole de ce dernier) et 100 ml d'alcool éthylique, 15 qu'on chauffe au reflux pendant 20 h. On refroidit ensuite le mélange de réaction à 0°C pendant 5 h; on recueille le produit qui a précipité sur un filtre. On purifie par recristallisation dans l'alcool éthylique. La substance solide cristalline purifiée, de couleur blanche, fond à 170-172°C (décomposition). Le spectre infrarouge confirme la structure prévue. 20 EXEMPLE 2 On prépare le nitrate de phénylguanidine par un mode opératoire identique à celui de l'exemple 1 mais en remplaçant la 3-chloraniline par l'aniline. Le produit est isolé du mélange de réaction comme décrit dans l'exemple 1. Il est purifié par recristallisation dans l'alcool éthylique. 25 Le produit cristallin blanc fond alors à 125-127°C. Le spectre infrarouge g, confirme la structure prévue. EXEMPLE 3 On prépare le nitrate de 4'-chlorophénylguanidine par le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant la 3-chloraniline par la 30 4-chloraniline. Le produit est isolé et purifié comme décrit dans l'exemple 2. Il fond alors à 170-172°C. Le spectre infrarouge confirme la structure prévue. EXEMPLE 4 On prépare le chlorhydrate de 4'-hydroxyphënylguanidine à partir 35 d'un mélange de 10,9 g (0,1 mole) de 4-aminophénol, 10 g d'HCl concentré (correspondant à 0,1 mole), 12,6 g d'une solution aqueuse à 50% de cyanamide (soit 0,15 mole de ce dernier) et 100 ml d'alcool éthylique, qu'on chauffe au reflux pendant 3 h. On évapore ensuite le mélange de réaction; le résidu 71 40386 7 2113916 est une huile visqueuse qu'on redissout dans 1'isopropanol bouillant (120 ml); on ajoute un volume égal d'éther. On recueille la substance solide qui a précipité sur filtre. On recristallise dans l'alcool éthylique. La substance solide cristalline blanche purifiée fond à 198-200°C. Le spectre infrarouge 5 confirme la structure prévue. EXEMPLE 5 On prépare le chlorhydrate de 31-hydroxyphënylguanidine par le mode opératoire de l'exemple 4, mais en remplaçant le 4-aminophénol par le 3-aminophénol. Le produit est isolé du mélange de réaction par évaporation Xq du solvant et trituration du résidu avec de l'acétone. La substance solide obtenue après décantation est recristallisée dans un mélange isopropanol/ acétone, 1:2. La substance solide cristalline blanche purifiée fond à 155-157°C. Le spectre infrarouge confirme la structure indiquée. Analyse élémentaire : 15 Calculé pour C^gCll^O : C 44,81 : H 5,37 : N 22,40 : €1 18,90% Trouvé : C 44,96 : H 5,52 : N 22,49 : Cl 19,02% EXEMPLE 6 On prépare le nitrate de 1-naphtylguanidine par le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant la 3-chloraniline par la 1-naphtylamine. V. 20 L'évaporation du mélange de réaction donne un résidu solide qu'on purifie par deux recristallisations dans l'éthanol aqueux. Le spectre infrarouge confirme la structure prévue. EXEMPLE 7 On prépare le chlorhydrate de 4'-acétylphénylguanidine par le 25 mode opératoire de l'exemple 4 en remplaçant le 4-aminophénol par la 4-amino-acétophénone. Le produit est isolé du mélange de réaction par élimination du solvant et trituration du résidu avec l'acétone. La substance solide est purifiée par recristallisation dans 1'isopropanol aqueux. Le produit cristallin bteic fond alors à 212-214°C. Le spectre infrarouge confirme la structure 30 prévue. EXEMPLE 8 On prépare la 2'-méthylphénylguanidine par le mode opératoire de l'exemple I en remplaçant la 3-chloranilinepar la 2-méthylaniline. L'évaporation du mélange de réaction et la trituration du résidu avec de l'éther donnent, 35 après décantation de ce dernier, une substance solide cristalline qu'on purifie par recristallisation dans 1'isopropanol. Le produit cristallin blanc fond à 128-130°C. Le spectre infrarouge confirme la structure prévue. 71 40386 2113916 EXEMPLE 9 On prépare le chlorhydrate de 3',4'-dichlorophénylguanidine par le mode opératoire de l'exemple 4 en remplaçant le 4-aminophénol par la 3,4-dichloraniline; d'autre part, la durée de reflux est de 20 h. On évapore 5 le mélange de réaction et on redissout le résidu dans une solution aqueuse bouillante d'acide chlorhydrique 2N. On filtre et on refroidit à 0°C pendant 18 h. On recueille le précipité sur filtre et on sèche. On recristallise dans l'alcool isopropylique. La substance cristalline blanche fond à 170-180°C. Le spectre infrarouge confirme la structure prévue, 10 Analyse élémentaire : Calculé pour C HgCl : C 34,96 : H 3,35 : Cl 44,22 : N 17,47% Trouvé : C 34,81 : H 3,36 : Cl 44,03 : N 17,34% EXEMPLE 10 On prépare le nitrate de 31,5'-dichlorophénylguanidine à partir 15 d'un mélange de 16,2 g (0,1 mole) de 3,5-dichloraniline, 9,0 g d'acide nitrique concentré (soit 0,1 mole de HNO^), 12,6 g d'une solution aqueuse à 50% de cyanamide (soit 0,15 mole de ce dernier) et 100 ml d'alcool éthylique. On chauffe le mélange au reflux pendant 20 h, et on refroidit le produit de réaction à 0°C pendant 5 h. On isole le produit du mélange de réaction par évapo-20 ration du solvant et trituration du résidu avec de l'acétone. Le produit brut obtenu après décantation de l'acétone est purifié par recristallisation dans l'éthanol. La substance cristalline blanche fond à 199-201°C. Le spectre infrarouge confirme la structure prévue Analyse élémentaire : 25 Calculé pour C^gCl^O : C 31,48 : H 3,02 : N 20,98% Trouvé : C 31,69 : H 3,12 : N 20,79% EXEMPLE 11 On donne ci-après des exemples de formes de dosage utilisables dans la pratique de l'invention pour l'administration orale : Formulation A Composant Parties Composé de guanidine 60 à 300 Carbonate de calcium 300 35 Acide citrique anhydre 290 Carbonate de magnésium 129 71 40386 9 2113916 Formulation B Composant Composé de guanidine Acide"citrique anhydre 5 Bicarbonate de sodium Phosphate monocalcique Formulation C Composant Composé de guanidine 10 Amidon de mats Lactose Stéarate de magnésium Formulation D Composant 15 Composé de guanidine Amidon de maïs Lactose Talc Silice pulvérulente v> 20 Formulation E Composant Composé de guanidine Lactose Cellulose 25 Stéarate de magnésium Formulation F Composant Composé de guanidine Cellulose 30 Amidon de maïs Gélatine Acide stéarique Formulation G Composant 35 Composé de guanidine Phosphate tricalcique Amidon de mats Gomme de caroube Stéarate de magnésium Parties 60 à 300 1.000 2.000 200 Parties 60 à 300 25 à 50 25 à 2.000 1 à 5 Parties 60 à 300 ' 25 à 50 25 à 200 10 à 50 0,1 à 2 Parties 60 à 30 65 à 190 10 à 135 0,1 à 5 Parties 60 à 300 15 à 200 10 à 50 5 à 35 15 Parties 60 à 300 50 à 150 10 à 50 5 à 25 1 à 5 71 40386 2113916 15 Dans chaque cas, les composants, aux proportions indiquées, sont broyés en une poudre uniforme, tamisés, mélangés avec le liant et mis sous forme de comprimés. EXEMPLE 12 5 On prépare des suppositoires fondant à une température d'environ 18°C et contenant chacun les composants figurant ci-après par mélange de ces composants aux proportions indiquées et chauffage à une température d'environ 181 pour provoquer la dissolution. La solution est ensuite coulée dans des moules refroidis dans lesquels elle se solidifie. 10 Composant Quantité Composé de guanidine 0,1 à 1,0 mg Base de lactose, polyéthylèneglycol, polyéthylèneglycol 400, polyéthylèneglycol 4.000, polysorbate 80 et glycérine 1 g EXEMPLE 13, On prépare une tablette pour l'administration sublinguale à partir de 60 à 300 mg de composé de guanidine dispersés dans une base à désintégration rapide formée d'amidon, de lactose, de saccharine sodique et de talc. EXEMPLE 14 Le mélange des constituants énumérés ci-après donne des solutions convenant à l'administration intraveineuse. Dans chaque cas, les constituants sont mélangés et chauffés à 50-60°C environ sous agitation; on obtient une solution qu'on filtre sur filtre stérile, qu'on refroidit à température ambiante et qu'on introduit dans des fioles stériles. Formulation H Composant Quantité Composé Chlorure de sodium 890 n® Eau 99 g Formulation I Composant Quantité Composé de guanidine 10 à 500 mg Glucose 5 g Eau 95 g 35 EXEMPLE 15 Le mélange des constituants énumérés ci-après donne des solutions convenant pour l'administration intramusculaire et sous-cutanée. Dans chaque cas, les constituants sont mélangés et chauffés à 50-60°C sous agitation. La 20 25 30 71 40386 11 2113916 10 15 20 25 30 35 solution est ensuite filtrée sur filtre stérile, refroidie à température ambiante et introduite dans des fioles stériles. Formulation J Composant Composé de guanidine Gélatine aqueuse à 16% contenant 0,5% de phénol Formulation K Composant Composé de guanidine Chlorure de sodium Eau Formulation L Composant Composé de guanidine Glucose Eau Formulation M Composant Composé de guanidine Solution a'queuse à 10-90% de polyéthylèneglycol 400 EXEMPLE 16 Quantité 10 à 500 mg 100 g mg Quantité 10 à 500 890 g 99 g Quantité 10 à 500 mg 5 g 95 g Quantité 10 à 500 mg 100 g Le composé de guanidine est dispersé dans un véhicule pour crèmes consistant en une base miscible à l'eau d'acide stéarique, propylène-glycol, monostéarate et mono-oléate de sorbitol, monostéarate de sorbitanne polyoxyéthyléné; préservateurs; acide citrique et para-oxybenzoate de méthyle et de propyle. La quantité de composé de guanidine est de 0,1 à 50 mg par g du véhicule. On peut également disperser le composé de guanidine dans l'huile de maïs, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile d'arachide ou des polyéthylèneglycols, en ajoutant les préservateurs appropriés. EXEMPLE 17 L'activité de vaso-constriction de plusieurs composés représentatifs selon l'invention a été déterminée par une méthodologie pharmacologique acceptée. On a observé les changements de rythme cardiaque chez les chiens anesthésiés auxquels on a administré une dose intraveineuse d'un composé de guanidine, comme indiqué dans les tableaux I et II ci-après. Pendant toute l'opération, on a mesuré la tension sanguine au moyen d'une sonde artérielle 71 40386 2113916 intérieure creuse reliée à un transducteur de pression; on a déterminé le rythme cardiaque à partir de 1'électrocardiogramme pris sur les membres et on a mesuré en continu le débit de sang de l'artère cartoïde au moyen d'une sonde de débit placée autour de l'artère et reliée à un débitmètre électromagnétique à Na. On a soumis à des essais identiques trois agents vaso-constricteurs du commerce qui constituent des médicaments témoins. La nature des constituants actifs des médicaments est indiquée dans le tableau I et les résultats rapportés dans le tableau II. TABLEAU I 10 15 20 25 30 35 Composé Identité A nitrate de 3'-chlorophénylguanidine B nitrate de phénylguanidine C nitrate de 41-chlorophénylguanidine D chlorhydrate de 4'-hydroxyphënylguanidine E chlorhydrate de 3'-hydroxyphënylguanidine F nitrate de 1-naphtylguanidine G chlorhydrate de 4'-acétylphénylguanidine H nitrate de 2'-méthylphénylguanidine I chlorhydrate de 3',4'-dichlorophénylguanidine J nitrate de 3',5'-dichlorophénylguanidine TABLEAU II Variations du rythme cardiaque des chiens anesthésiés Composé Dose (ma/kg, i.v.) 0,01 0,1 1.0 A 0 - - B 0 0 0 C 0 0 - D 0 - 0 E 0 - - F 0 - - G 0 0 0 H I 0 0 - J 0 - - Naphazoline - - + Phényléphrine - + + Phénylpropanolamine 0 +- - Nota : - Ralentissement du rythme cardiaque 0 Pas de variation du rythme cardiaque + Accélération du rythme cardiaque 71 40386 13 2113916 10 15 EXEMPLE 18 On a procédé à d'autres essais avec les mêmes composés représentatifs : on a mesuré l'augmentation de la tension artérielle moyenne après administration interveineuse à un chien anesthésié. r Les conventions utilisées pour l'expression des résultats sont expliquées dans le tableau III ci-après et les résultats des essais sont rapportés dans le tableau IV ci-après; les composés soumis aux essais sont les mêmes que dans le tableau I de l'exemple 17. TABLEAU III Expression de l'activité 0 1 2 3 4 5 Augmentation de la pression en mm Hg 0-3 4 - 10 11 - 25 26 - 50 51 - 75 > 75 TABLEAU IV 20 25 30 35 Composé Dose (mg/kg, i.v.) 0,01 0.1 1.0 A 2 2 4 . B 0 0 3 C 2 3 3 D 0 2 5 E 0 2 5 F 0 2 3 G 0 1 3 H 0 0 2 I 4 5 5 J 0 2 3 Naphazoline 3 4 4 Phényléphrine 3 5 5 Phénylpropanolamine 0 3 5 EXEMPLE 19 On prépare une solution aqueuse contenant du chlorhydrate de 3',4'-dichlorophénylguanidine et convenant à l'utilisation dans le nez et 71 40386 u 2113916 les yeux pour la décongestion des membranes muqueuses de ces organes. La solution est stable, isotonique et présente un pH de 6 à 7. Formulation N Composant % 5 Chlorhydrate de 31,4'-dichlorophénylguanidine 2,00 Phosphate monosodique 0,10 Phosphate disodique 0,12 Bisalfite de sodium 0,20 Chlorure de sodium 0,15 10 Merthiolate sodium (Thimerosal) 0,01 Eau 97,42 Les phosphates constituent un système tampon qui permet de aaintenir le pH à 6,5 environ; le bisulfite de sodium est utilisé comme antioxydant. Le chlorure de sodium apporte 1'isotonicité recherchée et le 15 Thimerosal est un préservateur qui protège la solution d'une contamination par les bactéries et les moisissures. On apprécie tout spécialement dans l'invention les composés suivants : le chlorhydrate de 3',4'-dichlorophénylguanidine, le chlorhydrate de 3'-hydroxyphënylguanidine, le chlorhydrate de 4'-hydroxyphënylguanidine 20 et le nitrate de 3'-chlorophénylguanidine, ainsi que les bases libres correspondantes . 71 40386 15 2113916 REVENDICATIONS 1 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme-agents vaso-constricteurs, les composés de formule 10 15 20 25 30 35 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R£ est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome de chlore, de fluor ou de brome, ou bien R^ et forment ensemble un groupe benzo, R^ est un atome d'hydrogène, un reste acétyle, un atome de chlore, de brome, de fluor ou un groupe hydroxy, R^ est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, avec les conditions supplémentaires que lorsque R^ représente un atome de chlore, de brome ou de fluor, R£ représente le même substituant et R^ ne peut représenter un groupe hydroxy, et que le nombre -des groupes hydroxy n'est jamais supérieur à 1, et leurs sels non toxiques formés par addition avec des acides. 2 - Médicament selon la revendication 1 phénylguanidine. phénylguanidine. phénylguanidine. phénylguanidine. 3 - Médicament selon la revendication 1 4 - Médicament selon la revendication 1 la 31,4'-dichloro-la 3'-hydroxy-la 4'-hydroxy- 5 - Médicament selon la revendication 1 : la 3'-chloro- 6 - Médicament selon la revendication 1 de 3',4'-dichlorophénylguanidine. 7 - Médicament selon la revendication 1 de 3'-hydroxyphënylguanidine. 8 - Médicament selon la revendication 1 4'-hydroxyphënylguanidine. 9 - Médicament selon la revendication 1 3'-chlorophénylguanidine. le chlorhydrate le chlorhydrate le chlorhydrate de le nitrate de 71 40386 16 2113916 10 - Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 11 - Compositions thérapeutiques selon la revendication 10, contenant le composant actif en mélange avec un véhicule acceptable pour 1'usage pharmaceutique. 12 - Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon les revendications 10 et 11. 13 - Formes d'administration selon la revendication 12, consistant en comprimés, capsules remplies, sachets, cachets, solutions stériles, suspensions, émulsions, pommades, suppositoires et capsules de gélatine molle, permettant d'administrer une dose d'environ 1 à 5 mg de constituant actif par kg de poids du patient.