FR 2130130 A1 19721103 FR 7207956 A 19720308 72 07956 i 2130130 L'invention a pour objet un dispositif de débit dosé de substances liquides constitué par un applicateur qui contient la totalité de la quantité de substance liquide à débiter chaque fois et qu'on peut raccorder à une source de 5 propulseur, à partir de laquelle passe lors de l'utilisation à travers 1'applicateur un propulseur de préférence gazeux, qui expulse la quantité de liquide accumulé dans ce dernier aussi complètement que possible et la transporte à l'emplacement de son utilisation. 10 II est connu de débiter en des quantités déter minées des liquides et aussi des produits pulvérulents à partir d'un récipient à aérosol, dans lequel ils sont mélangés avec un propulseur gazeux tel que des alcanes inférieurs fortement halogénés (comme par exemple le Fréon® ) les mélangés butane/ 15 propane, l'acide carbonique et/ou l'azote} ceci par ouverture d'une soupape de dosage fixée audit récipient. Une soupape de dosage appropriée est décrite dans le brevet n° 1.149.308 (Allemagne) publié le 22 mai 1963. On a aussi utilisé comme source de propulseur 20 pour la production d'un bref coup d'air comprimé des poires en caoutchouc etc., comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2.519-555 (délivré le 22 août 1950), ce dispositif concernant un applicateur pour le débit de médicaments pulvérulents. 25 Cependant, ces ustensiles connus ne permet tent que difficilement un dosage précis, surtout pour de petites quantités d'un ordre de grandeur de quelques mg, car ou bien la construction des soupapes de dosage minuscules aux dimensions précises nécessaires et avec des tolérances faibles est trop 30 compliquée et trop coûteuse ou bien l'élimination complète de la quantité de liquide présente à partir de 1'applicateur et son transport à l'emplacement de l'utilisation ne sont pas garantis. En particulier, l'utilisation de liquides 35 dont le dépassement de la dose prescrite serait nuisible, par exemple pour des doses unitaires de médicaments très efficaces à respecter avec précision et aussi dans d'autres circonstances, par exemple pour un agent liquide à utiliser en des doses exactes, agent qui serait en plus grande quantité toxique ou ex-40 plosif ou dangereux d'une autre manière, les dispositifs 72 07,54 2130,30 connus opérés par le débit d'une source de propulseur ne possèdent souvent pas là précision et la garantie nécessaire. Lors de l'utilisation de liquides, il en serait de même pour le pulvérisateur décrit dans le brevet britannique n° 898.649 au nom de Berger Laboratories Ltd pour des poudres finement divisées, appareil dans lequel on charge une dose prédéterminée de la poudre dans le creux d'une cartouche en deux parties, la face frontale de chaque partie de la cartouche à joindre de manière étanche après le remplissage étant munie d'une petite ouverture dont l'inférieure a un diamètre de par exemple 0,20 à 0,4 mm et l'opposé dans le haut un diamètre d'environ 0,8 à 1,0 mm. La poudre doit lors du maniement normal de la cartouche ne pas s'échapper de ses ouvertures qui sont en. outre obturées avant l'usage par des rondelles d'étanchéité en polyé-thylène, mais la poudre doit être expulsée lors de l'usage par un courant d'air ou par aspiration. Or, un liquide introduit dans cette cartouche de Berger Laboratories Ltd peut pénétrer lors du maniement jusque dans les ouvertures frontales et jusque sur les rondelles ou feuilles de polyéthylène d'étanchéité, ce qui fait qu'une faible partie de la dose liquide peut se perdre quand on ôte là rondelle ou ne pas être expulsée par soufflage. La présente invention a pour objet la création ' d'un dispositif qui permet d'utiliser des quantités liquides même minimes selon un dosage précis à l'endroit désiré, en combinaison avec une source d'un propulseur de préférence gazeux servant d'agent de débit et de véhicule. L'invention concerne également un dispositif de ce genre sous forme d'un applicateur combiné avec' une source appropriée de propulseur. Le dispositif conforme à l'invention servant au dosage de substances liquides, qui ne montre pas les inconvénients des appareils déjà connus et qui permet d'obtenir le résultat voulu est constitué par un dispositif applicateur ayant une ouverture de débit obturable et dont une partie de la paroi est scellée avant l'utilisation et à raccorder lors de l'usage à une source de propulseur à laquelle il faut l'adapter, applicateur qui contient à l'intérieur un élément-réservoir obturé aux deux extrémités, "mais ouvert lors de l'utilisation, pour recevoir une dose de liquide à débiter, le dispositif étant essentiellement caractérisé par le fait que l'élément-réservoir est raccordé par 7207956 2130130 l'une de ses extrémités à l'ouverture de débit et par l'autre extrémité à la partie précitée de la paroi, tout en exerçant un effet capillaire sur ladite substance liquide qui correspond à la viscosité de celle-ci, cet effet capillaire étant suffisant pour 5 retenir la quantité de liquide dans sa position à l'intérieur du réservoir, afin qu'entre le liquide et tout au moins la partie de paroi précitée de 1'applicateur qui sert à le raccorder à la source de propulseur se trouve pendant le maniement avant l'usage, (par exemple quand on retire 1'applicateur de son emballage 10 ou lors de la fixation sur le réservoir de propulseur etc.); toujours un espace libre de liquide, c'est-à-dire une poche gazeuse qui peut être remplie ou bien d'air ou d'un gaz- inerte tel que l'azote, l'argon, etc. Cette poche gazeuse freine le déplacement du liquide dans le réservoir lors de trépidations imposées à 15 celui-ci. De préférence, on dispose de telles poches gazeuses aux deux extrémités ouvertes du réservoir. . On évite ainsi que lorsqu'on perce le scellement de 1'applicateur au moyen de l'élément d'introduction du propulseur ou lorsqu'on remplace ce scellement par ce dernier, par 20 exemple le gicleur creux de la soupape de dosage d'un réservoir à aérosol contenant un propulseur, une partie du liquide emmagasiné soit perdue par écoulement ou ne soit pas expulsée par la quantité de propulseur disponible qui est de préférence également dosée. 25 On a constaté qu'il est pratiquement impossible de pulvériser quantitativement avec un coup de propulseur à partir d'une tubulure droite qui n'est pas capillaire ver ses extrémités une quantité de liquide d'environ 30-60 mg. En outre, il est pratiquement impossible de fixer dans.une telle tubulure 30 la quantité de liquide ci-dessus. La demanderesse a cependant trouvé qu'une tubulure à laquelle on a donné en direction de l'axe longitudinal une forme de spire à double enroulement constitue une solution idéale pour retenir en place dans l'enroulement et pulvériser quantita-35 tivement le liquide au moyen d' un seul coup de propulseur. Si on obture la partie supérieure ou la partie inférieure ou les deux parties de la spire, le liquide' ne peut pratiquement plus sortir indépendamment de la position de la tubulure et de l'espace tu-bulaire qu'il occupe. 72 07956 4 2130130 .est Le réservoir/utilisé de préférence sous forme tubulaire ou de manchon ayant un diamètre intérieur calculé pour exercer l'effet capillaire désirable. On a constaté qu'il est utile de se servir de tubulures, dont la partie moyenne repré-5 sente une spire à deux ou trois tours. On peut cependant aussi utiliser d'autres formes géométriques qui permettent la fixation de la quantité -désirable de liquide dans la zone médiane de la tubulure, par exemple en donnant à la zone médiane de cette tubulure la 10 forme d'une spirale ou d'un serpentin. On peut aussi selon des variantes donner une forme capillaire aux extrémités des manchons servant de réservoir, dont l'un aboutit à l'ouverture de débit de 1'applicateur et l'autre, qui est scellé avant l'usage, dans la paroi précitée 15 prévue pour le raccordement à la source de propulseur. Ces capillaires empêchent un passage du liquide même lorsqu'on manie énergiquement 1'applicateur, tandis que la partie médiane est ventrue et présente par exemple une forme sphérique, ellipsoïde, en double cône, etc., c'est-à-dire une coupe axiale circu-20 laire, ovale, en losange ou similaire. Le réservoir est constitué avantageusement par de la matière plastique par exemple du polyéthylène ou du polyamide (tel que le Nylon ®) ou du polytétrafluoréthylène (tel que le TefIon ®) ou encore du verre ou du métal et surtout 25 des métaux résistant à la corrosion, tel l'acier V^A, l'argent, l'or, le cuivre, l'aluminium anodisé,'le matériau devant être approprié. pour former des capillaires d'un diamètre réduit. t On peut aussi pour certains liquides utiliser des tubes de caoutchouc pour autant que ces derniers ne sont pas décompo-30 sés par un stockage prolongé. Pour des liquides ayant une viscosité d'environ 10 à 50 centipoises à 20°C, on peut utiliser des manchons ayant un diamètre libre d'environ 0,8 à 1,5 mm et de préférence une ou deux spires. Pour les viscosités plus élevées, on doit utili-35 ser des diamètres libres plus grands et pour des viscosités plus faibles du liquide à retenir des capillaires d'autant plus étroits, Les liquides qu'on peut enfermer dans un applicateur conforme à l'invention sont de préférence des solutions, suspensions ou émulsions de substances actives, par exemple 40 pharmaceutiques ou des pesticides ou encore des liquides indus- 72 07956 2130130 triels. Comme produits-supports ou comme solvants, on mentionne surtout certaines huiles comme l'huile de sésame, 1*oléate d'é-thyle et des alkylesters liquides similaires d'acides aliphati-ques, mais aussi les propylèneglycols ayant la viscosité appro-5 priée et enfin des huilés de silicones etc., par exemple une huile de diméthylsilicone ayant une viscosité de 25 centisto-kes et un-indice de réfraction d'environ 1,46, les deux à .25°C. Des solutions aqueuses des suspensions ou des émulsions contenant des produits appropriés augmentant la viscosité, par exèm-10 pie de la carboxyméthylcellulose sodique, des éthers cellulosiques; des matières naturelles mucilagineuses comme l'agar-agar, l'adragante et la gélatine conviennent également. Les substances actives en suspension ou émulsion ou en solution dans les supports précités peuvent 15 appartenir aux catégories les plus diverses. Pour l'inhalation on peut par exemple suspendre et émulsionner ou dissoudre des médicaments comme le l-(3,4-dihydroxyphényi)-2-isopropylamino-étha-nol-sulfate pour l'application.nasale et des substances actives comme le 2-(4-tertio-butyl-2,6-diméthyl-3-hydroxy-benzyl)-2~ 20 imidazoline-chlorhydrate dans l'un des supports, selon la concentration désirée, puis remplir les applicateurs selon l'invention, par exemple : a) une solution aqueuse à dose unitaire contenant 0,075 mg d'isoproterenolx dans 35 rag d'une solution aqueuse de 25 Na-CMC (viscosité 10 cps) pour pulvérisation-inhalation (CMC = carboxyméthylcellulose) b) une suspension à dose unitaire de 0,033 mg d'oxyméthazo-linex dans 40 mg de "Mygliol 812" neutre (triglycéride d'acide gras saturé ayant une chaîne Cg-C^) pour pulvérisation 30 nasale (x Merck Index 8®me édition). Le dispositif nouveau selon l'invention est particulièrement utile pour l'application nasale (c'est-à-dire pour l'absorption par la muqueuse nasale) de composés peptidi-ques ayant une efficacité physiologique. De tels peptides 35 sont par exemple l'insuline, les hormones de croissance, le glucagon, la thyrotropine, l'hormone lutéotropine, l'hormone thyrotropine, les produits vasopresseurs, la "Bradikinine", etc., ainsi que 1'hypertensine et les composés analogues surtout la calcitonine et les peptides ayant un effet MSH 40 et ACTH. 72 07956 b 2130130 On mentionne parmi ces derniers les peptides ayant la structure naturelle des peptides MSH et ACTH et les peptides synthétiques d'une séquenee abrégée et/ou modifiée en ce qui concerne certains des aminoacides. Les peptides synthétiques 5 à effet ACTH sont par exemple ceux qui comportent au moins 16 et mieux 18 à 28 aminoacides, à partir de l'extrémité aminée de la corticotropine et peuvent avoir le cas échéant une composition différente des aminoacides. Dans ces produits, en particulier, les aminoacides 1-5* H* 15-18 et 25-33 peuvent être remplacés 10 par d'autres acides que ceux qui répondent à la séquence na- 1 "Z turelle, par exemple les restes de serine et/ou serine par 2 de la glycine ou alanine, la tyrosine par la phénylalanine, la méthionine^ par l'acide a-amino-alkylaeétique (inf.), le groupe alkyle ayant 2 à 4 atomes de carbone par exemple la 15 normaline, valine, norleucine, leucine, isoleucine, l'acide C s a-aminobutyrique, l'acide glutamique^ par la.glutaminé, la lysine"'"''" et/ou lysine1-^' "^par l'ornithine, l'arginine^^-'^ par la lysine ou ornithine, l'aminoacide par la valine, la serine1 aussi par la proline, oc- ou p-alanine, thréonine, l'acide propionique, 20 p-aminopropionique, p-hydroxy-propionique, y-aminobutyrique, a-amino-isobutyrique, la phényiglycine, l'acide aminocaproïque. Tous les aminoacides sauf ceux se trouvant dans la position N-l terminale ont nécessairement la configuration L. De préférence les nouvelles préparations contiennent des peptides à effet ACTH 25 dont le premier aminoacide a une configuration D, surtout la D-serine ; en outre on utilise avantageusement des peptides ayant une chaîne de 18-25 aminoacides et surtout de 18 aminoaci-d D-Ser^-Lys1^'^-p1 "^-Corticotropine-Lys^-amide, ainsi que par exemple 3e D-Ser^-Corticotropine-Arg^-amide, le D-ser1-Orn11-Lys 17,18 ftl-l8 _ .. , . T 18 ' .. i « a 1 ^ 11,15-18 -p -Corticotropme-Lys -amide, le D-Ser -Orn 1 . 1_8 ^ ^ p ~ -Corticotropine-Orn -amide, 1'a-aminoisobutyryl -p- 35 Corticotropine-Arg1®-amide, le D-Ser^Orn1^* "^-p1-"1" -Corticotro- pine-Orn^-amide, le D-Ser^-Gly-^-Lys1^' "^-p^^-Corticotropine- Lys^-aniide, le D-Ser^-Nle^-Lys1'''3 1®-p1~"'"®-Corticotropine-Lys'' amide, le D-Ser1-Lys "^-P"'"""'"^-Corticotropine, le p1-1^-Cortico- tropine, D-Ser1-P"1'_'''^-Corticotropine, le p^^-Corticotropine- 40 Pro^-amide, Glu(NH,-,)-''-p1-19-Corticotropine, le D-Ser^-Lys1^'"^- 72 07956 7 2130130 Val"''9-p1~19-Corticotropirie-Val'''^-amide, ]_e D-Ser^-Nle^-Lys1^' 1Q 1-1Q 1Q 1-20 Val -p -Corticotropine-Val -amide, le (3 -Corticotropine 20 1 l-?0 PO Val -amide, le D-Ser -p -Corticotropine-Val -amide, le D-Ser^-Lys1^-' "^-p^'^-Corticotropine-Val^-amide, l'os-aminobuty- 5 ryl^-Glu(NH2)^-p1-^^-Corticotropine-Val^^-amide, le D-Ser^-Lys- 17 18 1-19 19 4 1-20 1 ' -p -Corticotropine-'-Pro -amide, le a-aminobutyryl -p 20 1-21- 1 Corticotropine-Val -amide, le p Corticotropine, le D-Ser - Lys^' "^-p1-21-Corticotropine-Lys21-ainide, le D-Ser^-Lys^-' "^-P 1 22 22 1 23 1 2"5 -Corticotropine-Val -amide, p ~ -Corticotropine, p ~ -Cor- 23 1 1-23 23 10 ticotropine-Tyr -amide, p-ala -p -Corticotropine-Tyr -amide, D-Ser^-p^'^-Corticotropine-Tyr^-amide, D-Ser^-Ala^-p1-2"^- 23 1 1-23 23 Corticotropine-Tyr -amide, Gly -P -Corticotropine-Tyr - amide, D-Ser^-Lys1^'1^-p1~2^-Corticotropine-Tyr'p-amide, p1-2i|-Cortieotropine, Glu(NH23^-p1-22!"-Corticotropine, D-Ser1- Orn1"''-'1^-p1-2^-Corti'cotropine, Gly1-'':;'-p1-2't''~Corticotropine, 15 Orn1^' 1^-p1_2i|'-Corticotropine, "^-p^^-Corticotropine, 1 h. i _piL 1 1-P4 D-Ser -Nie -p -Corticotropine, D-Ser -p -Corticotropine, 1 1-P4 1 3 17 ifi i _pii D-Ala -p -Corticotropine, D-Ser -Gly -Lys -p -Cortico- 1 li i7 iP i _plj. oh. tropine, D-Ser -Nie -Lys '' -p -Corticotropine-Pro -amide, 1 17 lft 1 _pli oh. i 2l D-Ser -Orn '' -p - -Corticotropine-Pro -amide, D-Ser -Nie - 20 Orn^' 1^-p1-2i|-Corticotropine-Pro2i,'-amide, D-Ser^-Gly^-Lys1^' l-P~4 ?4 - l 17 18 l-?4 P -Corticotropine-Pro -amide, D-Ser -Lys 1' -p —Corti- 1 17 18 1-24 24 cotropine, D-Ser -Lys '' -p -Corticotropine-Pro amide, D-Ser1-Nle^-Val2^-p1_2-'-Corticotropine-,val2^-amide, D-Ser^-Nle^- D-Val2^-p1_2^-Corticotropine-D-Val2^-amide, D-Ser1-Nva^-Lys1^-'1®- 25 Val2^p1-2^-Corticotropine-Val2^-amide, p1 2^-Corticotropine-Val2^- amide, D-Ser1-Nle'^'"-Lys1,'', "^-Val^-p^^-Corticotropone-Val^-amide, Nle^-Val^-p^'^-Corticotropine-Val^-amide, Nva^-Val^-p1 2"^- Corticotropine-Bal2^-amide, Nle^-Lys1^1^-Val2^-p1-2^-Corticotro- pine-Val2-^amide, p1-2^-Corticotropine, p1 ^^-Corticotropine, 1-30 1-^51 1-3Q 30 p -Corticotropine, p -Corticotropine, p -Corticotropine, D-Ser^-p^'^-Corticotropine, Gly^-p^'^-Corticotropine. Les a-MSH peptides exerçant un effet de régulation sur la production de l'hormone de croissance et qu'on peut également utiliser sont surtout ceux ayant la séquence des 35 premiers 11-16 aminoacides de l'ACTH, ceci avec possibilité d'échange dans l'ACTH par les acides aminés déjà mentionnés et/ou le premier aminoacide est de préférence acylé, surtout acétylé, ceci principalement pour l'a-MSH et le D-ser^-a-MSH. Les calcitonines sont les calcitonines connues 72 07956 2130130 naturelles, û'est-à-dire les calcitonines porcines, humaines, du saumon, du boeuf, du mouton et les analogues synthétiques dans lesquels un ou plusieurs des acides aminés sont remplacés par d'autres, par exemple la méthionine par la norleucine ou 5 dans lesquels le premier aminoacide est remplacé par un acide desaminé ou un acide acylaminé. Les peptides précités peuvent être utilisés -à l'état libre ou à l'état de sels d'addition avec des acides se prêtant à l'usage thérapeutique. De tels sels proviennent 10 par exemple d'acides minéraux tels que les acides halogénohy-driques comme l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, perchlo-rique, nitrique ou thiocyanique, l'acide sulfurique. ou phospho-rique ou d'acides organiques tels que'formique, acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, maloni-15 que, succinique, maléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, hydroxymaléique, dihydroxymaléique, benzoîque, phény lacé tique, 4-aminobenzo'ïque, 4-hydroxybenzo'ique, anthra-nilique, cinnamique, mandélique, salicylique, 4-aminosalicylique, 2-phénoxybenzoique, 2-acétoxybenzoïque, 20 méthanesulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, benzènesulfonique, p- toluènesulfonique, naphtalènesulfonique, ou sulfanilique, et aussi des sels d'acides gras à longue chaîne ayant par exemple 12 à 22 atomes de carbone tels que les suivants : laurique, tridécylique, myristique, pentadécylique, 25 palmitique, margarinique, stéarique, nonadécylique, arachique, eicosacarboxylique-(1), béhenique et d'acides non saturés similaires tels que l'acide oléique, élaïdique, érucique, brasi-dique et linoléique. Pour l'utilisation précitée, 1'élément-réser-30 voir doit être calculé pour contenir une dose d'environ 20 à 100 mg de liquide. Habituellement, on utilise un applicateur dont l'enveloppe est formée par une partie supérieure formant manchon à un socle ; ces pièces étant de préférence en matière 35 plastique et reliées ensemble après introduction du réservoir dans le socle et vissage de l'ouverture de débit ou par soudure thermique ou collage. On introduit ensuite dans la spire du réservoir la dose désirée de liquide, par exemple à l'aide d'une aiguille d'injection, puis on place tout d'abord le capuchon 40 sur l'extrémité supérieure comportant l'ouverture de débit et 72 07956 ' 2130130 finalement, on scelle l'autre ouverture du réservoir dans la partie de paroi.prévue pour le' raccordement ultérieur à la source de propulseur, c'est-à-dire par exemple dans le fond formé par le socle ci-dessus. 5 Pour le scellement du dispositif, on utilise des feuilles en matière plastique ou en métal de préférence des feuilles de cellulose, d'acétate de cellulose, de chlorure de polyvinyle, mais -aussi des feuilles d'aluminium. Ces feuilles ne doivent pas être trop épaisses car elles doivent se déchirer 10 déjà sous une légère pression quand on les applique sur la" soupape d'un réservoir de propulseur pour que par exemple l'extrémité supérieure du manchon de la soupape puisse pénétrer dans un évidement approprié du soele de 1rapplicateur sans toutefois ouvrir déjà à ce moment la soupape du réservoir. Pour cette ou-15 verture, il faut au contraire exercer une pression plus forte. Des feuilles d'une épaisseur d'environ 40 à 100 nyu surtout en cellulose pure sont particulièrement appropriées pour sceller l'ouverture de raccordement de 1'applicateur conforme à l'invention. 20 La paroi de 1'applicateur par exemple le man chon et/ou le socle peuvent être non seulement en matière synthétique mais aussi en n'importe quelle autre matière appropriée par exemple en métal ou en verre. La source du propulseur est formée de préfé-25 rence par un réservoir contenant un propulseur d'aérosol qui est muni d'une soupape de dosage de construction connue. Sont particulièrement appropriées les soupapes décrites dans le brevet allemand déjà mentionné n° 1.149.308 ou une soupape de dosage commercialisée par la société Solfrene S.p.A, Corsico (Milan) 30 sous la désignation MT/50-70-100. Quand on utilise une soupape de dosage, il est évident que chaque dose individuelle doit comporter suffisamment de propulseur pour expulser la dose totale de liquide hors de 1'applicateur selon l'invention. D'autre part, il est possible de cette manière d'utiliser des dis-35 positifs constitués par un applicateur et un réservoir de propulseur avec soupape de dosage dans lequel le remplissage du réservoir se fait de telle manière qu'il puisse servir à vider un certain nombre d'applicateurs, par exemple une douzaine. Chaque applicateur n'est utilisé qu'une seule fois puis on 40 le jette, mais le réservoir de propulseur n'est sacrifié qu'après 10 ' 72 07956 2130130 la consommation du nombre prescrit d'applicateurs. D'autre part, il est naturellement possible d'utiliser des ballons à air comprimé du type décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2.519*555 ou des réservoirs à aérosol qui ne comportent pas 5 de soupape de dosage, mais dans ce dernier cas, il est beaucoup plus difficile de contrôler si réellement la quantité complète du liquide actif a été expulsée de l'applicateur, ceci sans consommer un excès inutile de propulseur. Lors du débit dé pulvérisations na s aie s ou 10 d'inhalations du genre ci-dessus avec utilisation d'un réservoir d'aérosol chargé par exemple de Fréon® 1 'effet de freinage qui se produit dans la première spire du premier enroulement provoque la condensation d'une faible partie du gâz propulseur lequel peut même se dissoudre dans des solutions huileuses, émulsions 15 ou suspensions, ce qui permet d'obtenir à la sortie de 1.'applicateur une pulvérisation renforcée. L'applicateur à dose unique est posé sans pression avant l'usage sur la soupape du réservoir de propulseur, après avoir enlevé le manchon. L Applicateur est alors introduit 20 dans le nez ou dans la bouche. En abaissant brièvement et éner-giquement l'applicateur sur le boîtier, ]e liquide est pulvérisé. Pour chaque application, on utilise un nouvel applicateur à dose.unique. En plus des pulvérisations dans la gorge et 25 des inhalations, on peut se servir des applicateurs selon l'invention aussi pour d'autres usages médicaux, par exemple pour des examens où il faut introduire ou pulvériser des quantités faibles mais très précises d'un liquide actif, par exemple pour des onctions avec des huiles de type nouveau, pour l'essai 30 d'insecticides dans lesquels on doit examiner la dose minimale encore efficace pour certains insectes dans un espace restreint avec des quantités aussi faibles que possible de substances nouvelles et en général pour d'autres applications où il faut débiter des doses extrêmement faibles et précises. 35 La mise en oeuvre de l'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples d'exécution non limitatifs ci-après et du dessin annexé. Sur ce dessin : la figure 1 est un premier mode de réalisa-40 tion de l'applicateur à dose unique selon l'invention, l'ap 72 07956 2130130 pareil étant obturé aux deux extrémités et représenté en coupe longitudinale partielle; la figure 2 représente le même applicateur en coupe partielle, posé sur la soupape de dosage d'un distributeur de modèle 5 connu, la soupape de dosage étant indiquée en coupe et en position fermée ; la figure 3 est le même dispositif que celui de la figure 2, mais la soupape étant en position de pulvérisation; 10 la figure 4 est une variante de l'applicateur indiqué en coupe partielle et la figure 5 est une variante préférée de l'applicateur représenté en coupe longitudinale. L'applicateur à dose unique représenté sur la 15 figure 1 est constitué par un manchon 1 servant d'embouchure pour le nez ou la bouche^ un socle bombé 2, qui est vissé dans l'extrémité inférieure libre du manchon 1 à l'aide d'un pas de vis 3, une tubulure 4 en matière plastique comportant trois ou plus de trois spires, qui est par exemple en polyéthylène et 20 aboutit à son extrémité inférieure ouverte dans une ouverture 5 centrale du socle 2 où elle est maintenue par exemple par des bourrelets 6 et 7* tandis que son extrémité supérieure ouverte est insérée dans, l'ouverture de débit 8 du manchon 1. Cette ouverture 8 est obturé après le remplissage à l'aide d'un manchon 25 11 qui est passé sur un embout 9 rétréci de la tête 10 épaisse du manchon 1, ledit manchon 11 devant être retiré avant l'utilisation de l'applicateur. L'extrémité ouverte vers le bas du socle' 2 comporte un évidement 12 auquel fait suite vers le haut un espace creux .13 de moindre diamètre que celui de l'évi-30 dement 12, ce manchon étant obturé à son extrémité inférieure par une feuille de matière plastique ou d'aluminium 14, après le remplissage de la tubulure 4 et les spires médianes par exemple celles de la tubulure médiane contiennent le produit 15 liquide à pulvériser, tandis que les deux extrémités de la tubulure 4 35 ne contiennent pas de liquide. Les figures 2 et 3 montrent l'applicateur dans la position où, sur le socle 2, un réservoir de propulseur 20 est posé sur la soupape de dosage de manière que la manchon 21 de la soupape ait percé la feuille d'aluminium et s'avance 40 par son extrémité supérieure dans l'espace creux 13 en se pla 72 07956 12 2130130 çant tout juste sur la paroi terminale supérieure de cet espace creux, mais en étant maintenu en position de fermeture par la pression du réservoir 22 contre le siège de soupape 23 maintenu par la pression de la soupape 22 contre là manchon de soupape 5 21iraintenu sur le siège de soupape 23. Dans ce cas, le capuchon de fermeture 11 est déjà enlevé. La soupape de dosage connue en elle-même comporte en plus du manchon 21 et du siège 23 encore un corps de soupape 24 qui repose par sa bordure supérieure 25 élargie vers 10 l'extérieur sur la bordure 26 du manchon 27 d'un réservoir 28 de propulseur et le capuchon de la soupape 30 est relié avec la partie supérieure de la paroi du réservoir 28 de manière solide, par exemple à l'aide d'un pas dé* vis 31, ce capuchon étant bombé au-dessus du corps de soupape 24 en formant un dome 32, 15 lequel porte au milieu une ouverture 33 à travers laquelle fait saillie l'extrémité supérieure du manchon de soupape 21 contenant un canal axial 34. Entre le capuchon de soupape 30 et le col 27 du réservoir 28 de propulseur est insérée une rondelle d'étanchéité ,35 élastique et un autre joint élastique 36 ferme le 20 corps de soupape 24 par rapport au manchon 30, tandis qu'en position de fermeture, ce joint 36 repose de manière étanche sur la surface supérieure d'un collet annulaire 37 du manchon de soupape 21. Le ressort de pression 22 est logé dans la 25 partie inférieure 40 du corps de soupape 24, lequel a un diamètre légèrement plus faible que la partie supérieure 41 portant la bordure élargie 25 et possède dans le fond une ouverture d'admission 42 pour le propulseur venant du réservoir 28. En dessous du collet 37* le.manchon de soupape 21 se prolonge en for-30 me d'un cylindre creux 43 ouvert vers le bas dont l'intérieur est séparé du canal 34 par une zone pleine 44. Le collet 37 et le cylindre creux 43 du manchon de soupape 21 coulisse avec jeu dans la partie supérieure 41 du manchon 24. Dans la partie terminale inférieure 45* le cylindre creux 43 a un diamètre 35 moindre et il est guidé par le siège 23 dans la partie 40 inférieure du manchon 24. Entre l'enveloppe du cylindre creux 43 et la paroi intérieure de la partie supérieure 4l du manchon, il reste ainsi un espace circulaire 46 qui sert au dosage du propulseur. Dans la paroi du cylindre creux 43* il existe une ou-40 verture de communication 48 se trouvant approximativement à la 72 07956 13 2130130 hauteur de 1 ' extrémité supérieure du creux 47, de manière que l'espace de dosage 46 puisse communiquer par l'évidement 47 avec l'intérieur du siège de soupape 23..Depuis l'extrémité inférieure du canal 34 du manchon 21, un perçage mène à l'ex-5 térieur, perçage qui se trouve en position de repos tout juste au-dessus du joint 36, de façon que dans cette position, le canal communique avec l'air extérieur. Il en est de même grâce à une rainure latérale 50 dans la paroi intérieure du socle 2, même quand l'applicateur est iris en place comme l'indique la 10 figure 2. L'extrémité 45 du manchon 21 se prolonge dans le creux du siège de soupape 23, une rondelle d'étanchéité 52 étant placée entre le cylindre creux 43 ayant sï>n plein diamètre et faisant partie du manchon 21 et entre la bordure supérieure 15 du siège de soupape 23. En position de fermeture ou de repos du dispositif de débit l'espace de dosage 46 communique par l'espace " annulaire 53 existant entre le siège de soupape 23 et la paroi intérieure de la partie inférieure 40 pour faire communiquer 20 l'intérieur du siège de soupape 23 de la partie inférieure du boîtier/eê l'ouverture 42 existant dans le fond de ce dernier avec l'intérieur du réservoir de propulseur 28, tandis que le collet 37 du manchon 21 s'applique contre le joint. 36 et empêche ainsi l'échappement du propulseur gazeux. 25 Lorsque l'ouverture de sortie 8 est dirigée sur l'emplacement à traiter et quand on exerce une pression plus forte sur le socle -2 de l'applieateur par exemple avec deux doigts, tandis que l'on maintient dans la même main le réservoir 28, le manchon de la soupape est déplacé avec compression du res-30 sort 22 dans le boîtier de façon à mettre le dispositif en position de pulvérisation comme indiqué sur la figure 3. Dans cette position la rondelle d'étanchéité 52 se trouve poussé dans l'étranglement 55 lors du passage depuis la partie supérieure 41 du manchon de soupape vers la par-35 tie inférieure 40, ce qui empêche, que le propulseur puisse pénétrer davantage depuis l'intérieur du réservoir 28 dans l'espace de.dosage 46. En même temps, le collet 37 s'est éloigné du joint 36 vers le bas et l'ouverture de l'évidement 49 vient se placer en dessous de ce joint ce qui fait communiquer l'espace 40 de dosage 46 par 1'intermédiaire de l'interstice entre le collet 72 07956 14 2130130 37 et la paroi intérieure de la partie 41 supérieure et par le perçage 49 avec le canal 34. Le propulseur chasse alors le liquide actif 15 hors de l'espace de dosage et des spires de la tubulure 4 pour provoquer une pulvérisation à travers l'ouvertu-5 re 8 de la tête 10 de l'applicateur. L'applicateur ainsi vidé est alors détaché de la soupape du réservoir de propulseur et le manchon 21 revient a sa position de repos (figure 2), ce qui permet à une nouvelle dose de propulseur de pénétrer dans l'espace de dosage 46 et on 10 peut répéter l'opération après avoir mis en place un applicateur 9 non encore épuisé. La figure 4 montre un applicateur- similaire à celui des figures 1 à 3 mais dans ce cas, la conduite d'alimentation 104 est différente et comporte deux zones terminales 110 15 et 111 contenant deux conduits capillaires ainsi qu'une zone médiane 112 élargie. Selon la figure 4, cette partie élargie présente une forme de quenouille de section approximativement en losange mais elle peut aussi avoir une section ovale ou circulaire. 20 Le mode de réalisation préféré d'un applicateur selon l'invention qui est représenté sur la figure 5 comporte une enveloppe 200 ayant une extrémité supérieure réduite, par exemple pour l'introduction dans les narines, une partie médiane de cette enveloppe 200 comportant une zone 201 de moindre 25 diamètre et en outre un socle 202 s'élargissant vers le bas et dont le fond est creux. On introduit par l'évidement 212 qui entoure la partie élargie 202 du socle tout d'abord par le bas l'élément 204 formant le réservoir contenant les spires par son extrémité supérieure droite 24 dans le canal de sortie 208 30 de l'enveloppe 200, lequel se trouve dans l'axe longitudinal de la partie 201 du manchon.. A ce moment, le paquet de spires 215 est appliqué en 209 contre la paroi de l'espace intérieur 207 de lfenveloppe. La partie droite inférieure terminale 213 du réservoir 204 est insérée dans le canal d'admission axial 35 et central 205 du col 214 d'un élément de fermeture intérieur 206 qui se fixe par un renforcement 215 dans l'extrémité extérieure du col 214 au-dessus, du bourrelet intérieur 216 du socle 202, ce qui maintient le col 214 de façon étanche sur la paroi intérieure du bas du réservoir 207 de l'enveloppe 200. Le paquet 40 de spires 2L5 repose alors en 210 sur l'extrémité supérieure 72 07956 15 2130130 du col. Le remplissage par la dose unitaire de liquide à pulvériser se fait quand les extrémités terminales 211 et 213 du réservoir 204 sont ouvertes, au moyen d'une seringue 5 d'injection dont l'aiguille est enfoncée à travers le passage de l'extrémité supérieure 211. On obture alors pour la conservation de l'applicateur l'ouverture supérieure du canal de sortie à l'aide d'un manchon 217 qui se pose par son extrémité inférieure ouverte sur la bordure inférieure du socle 202 de 10 l'enveloppe 200 et entoure cette bordure^ Sur le côté extérieur le capuchon 217 porte un bourrelet 218 entourant le bord inférieur. L'ouverture inférieure 219 du canal d'admission 205 est obturée par un raccord 221 d'une pièce de fermeture sensiblement conique, et portant autour du bord inférieur une colle-15 rette relevée 222 qui est munie à. son extrémité supérieure ouverte et à l'intérieur drun renforcement ou d'un bourrelet 23 rond et dirigé vers l'intérieur, qui coiffe en serrant le bourrelet du bord inférieur 218 du capuchon 217 et qui maintient solidement l'ensemble constitué par l'enveloppe 200, le capuchon 217 et les 20 obturations 220. A ce moment, on pousse la partie supérieure médiane du capuchon 224 dans l'ouverture 225 du canal de sortie 208 de manière étanche contre l'extrémité supérieure de la partie haute 201 de l'enveloppe et le raccord 221 de manière étanche contre l'ouverture intérieure 219 du canal d'admission 205 de 25 l'élément de fermeture 206, ce qui permet de maintenir hermétiquement fermée l'ouverture supérieure et aussi inférieure de l'élément 204. Les coussins d'air existant dans les extrémités droites 211 et 213 aux deux bouts des capillaires freinent le déplacement de la quantité de liquide se trouvant à l'intérieur 30 du paquet de spires 215 et empêchent la rupture filiforme du liquide dans les extrémités capillaires par suite de trépidations ainsi que l'arrivée éventuelle de ce liquide sur les éléments d'obturation 221 et 224. Pour faire fonctionner le dispositif, on 35 retire tout d'abord la pièce de fermeture 220 vers le bas et on pousse le manchon de soupape d'un réservoir de propulseur d'aérosol ou une autre source de propulseur dans l'embouchure 219 du canal- d'admission 205 dans le col 214 de la fermeture 206 et on ne retire le capuchon qu'à ce moment, ce qui fait qu'un 40 coup plus bref ds propulseur suffit à pulvériser la dose totale à partir du paquet de spires 215 à travers le canal de sortie 208 et 1'ouverture 225• 16 Il 0795b 2130130 REVENDICATIONS 1. Dispositif de débit dosé de substances liquides comportant une ouverture de débit obturable et un dispositif applicateur scellé avant l'utilisation et à rac- 5 corder lors de l'usage à une source de propulseur ainsi qu'à l'intérieur un élément-réservoir obturé aux deux extrémités avant l'usage, mais ouvert lors de l'utilisation pour recevoir-une. dose de liquide à débiter, caractérisé par le fait que le réservoir est raccordé par l'une de ses extrémités à l'ouver-10 ture de débit et par l'autre extrémité à la partie précitée de la paroi tout en exerçant un effet capillaire sur celle-ci qui correspond à la viscosité du liquide, cet effet capillaire étant suffisant pour retenir l'a quantité de'liquide dans la partie à l'intérieur du réservoir, afin qu'entre le liquide et 15 au moins la partie de paroi précitée de l'applicateur, il reste pendant le maniement du dispositif avant l'usage toujours une poche gazeuse qui freine le déplacement du liquide dans le réservoir lors de trépidations imposées à celui-ci. 2. Dispositif selon, la revendication 1, carac-20 térisé par le fait que le réservoir est constitué par une tubulure ou un élément tubulaire comportant au moins une spire. 3. Dispositif selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le réservoir est constitué par une tubulure exerçant un effet capillaire correspondant à la 25 viscosité et à l'adhésivité du liquide à retenir, en particulier par du polyéthylène, polyamide, polytétrafluoréthylène, du verre ou du métal et comporte au moins"deux spires. f 4. Dispositif selon l'une quelconque des re vendications 1 à 3j caractérisé par le fait que le réservoir 30 a un diamètre libre d'environ 0,8 à 1,5 mm ce qui correspond à une viscosité du liquide à retenir d'environ 10 à 50 centi-poises et à 20°C. 5. Dispositif selon la revendication 4, caractérisé par le fait que la longueur du réservoir est 35 établie de manière qu'on puisse y retenir une dose de liquide d'au maximum 20 à 100 mg. 6. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que pour le scellement de l'élément formant la paroi, on utilise une feuille 40 ■ mince en matière plastique ou en métal qu'on peut percer pour 72 07956 2130130 s" la mise en oeuvre de l'applicateur, sans que la pression nécessaire à cet effet provoque un débit de propulseur à partir de la source de ce dernier et en direction de làpplicateur. 7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que la partie de paroi est obturée avant l'usage par une feuille formée de préférence de cellulose, d'acétate de cellulose, de chlorure de polyvinyle ou d'aluminium, cette feuille ayant une épaisseur d'environ 40 à 100 nyu. 8^ Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que pour ï obturation de l'applicateur avant son utilisation, celui-ci porte une coiffe amovible fermant hermétiquement l'ouverture de débit, qui est posée sur la partie de l'applicateur comportant l'ouverture de débit. 9- Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que pour obturer la partie de paroi, un élément de fermeture de préférence conique est fixé solidement et de manière amovible sur cette partie ou poussé dans ui évidement de cette dernière. 10.Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que le réservoir présente en direction de ses deux extrémités une forme capillaire et qu'après introduction de la dose de liquide dans ce réservoir, il reste des poches gazeuses dans les deux extrémités capillaires, poches qui freinent un déplacement du liquide dans le réservoir lorsque celui-ci est soumis à des trépidations.