FR 2137722 A1 19721229 FR 7216705 A 19720510 72 16705 1 2137722 La présente Invention concerne des 2-aryl-3~amir..o-l-butanols, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention sont des 2-aryl~3-amino-l~ butanols qui répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou carbamyle; R^ et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical aryle ou aralfcyle ou bien R^ et R^ représentent tous deux des radicaux alkyle. L'invention comprend également les sels des composés de formule I et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. L'expression "acyle" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques, aromatiques ou arylaliphatiques. L'expression "carbamyle" s'applique également aux groupes carbamyle portant des substituants alkyle et aryle. L'expression "alkyle" s'applique à des radicaux aliphatiques de 1 à 6 atomes de carbone. L'expression "aryle" s'applique à des radicaux phényle éventuellement substitués, naphtyle éventuellement substitués, les substituants consistant en général en atomes d'halogène, en radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, méthylènedioxy, halogénoalkyle inférieurs, nitro, cyano, carbamyle, acylaraino, (alkyle inférieur)-sulfonamido, halogéno(alkyle inférieur) sulfonamido. Les composés selon l'invention sont des liquides ou des solides cristallins possédant deux centres d'asymétrie et qu'on peut donc obtenir sous leurs formes diastéréoisomères, à l'état de mélanges racémiques ou d'isomères optiques. On a constaté que ces composés présentaient une haute activité sur le système cardio-vasculaire, en particulier en tant que dilatateurs coronaires. Leur activité s'accompagne d'une faible toxicité. On apprécie plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle le symbole "Aryl" représente un radical phényle substitué ou naphtyle, R représente un i CH2OR Aryl-CH I 72 16705 2 2137722 15 25 30 35 radical benzoyle substitué, un radical einnamoyle ou phényl-carbamyle et R^ et R£ représentent des groupes méthyle. Les composés de l'invention peuvent être préparés par réaction d'un a-arylcrotonate avec l'ammoniaque ou une aminé appropriée en faisant suivre d'une hydrogénation du groupe carbalcoxy en groupe alcool primaire3 selon le schéma ci-après : hnc: COOAlkyle R1 i« Aryl-C i° , CH 2 CH„ II III cho0h / 2 1 20 I R2 Aryl-CH CH-N I CH , R, 3 IV L'hydrogénation peut être réalisée dans de bonnes conditions à l'aide de composés choisis parmi leshydrures de métaux mélangés. L'hydrure d'aluminium et de lithium a donné des résultats particulièrement satisfaisants à cet effet. Pour parvenir aux composés de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle, on acyle les alcools libres de formule IV selon des techniques générales connues. Lorsqu'on fixe une aminé par addition sur la double liaison des a-arylcrotonates de formule II, on obtient deux formes diastéréoisomères de 1'aminobutyrate de formule III. Les proportions relatives entre ces formes diastéréoisomères peuvent varier en fonction de plusieurs facteurs, à savoir la forme du crotonate de départ, cis ou trans, les proportions relatives de ces deux formes dans le produit de départ, la nature du substituant aryle et les conditions de réaction. 72 16705 3 2137722 La séparation des diastéréoisomères et de leurs composants optiquement actifs peut être effectuée à ce stade, mais, dans certains cas particuliers, on sépare de préférence après conversion des butyrates en les butanols correspondants ou leurs dérivés acylés. Lorsque les deux formes 5 diastéréoisomères des butanols ou de leurs dérivés acylés peuvent être isolées, on les désigne par les expressions "formes a" et "P", la forme a étant celle qui dérive des érythro-3-aminobutyrates et la forme P celle qui dérive des thréo-3-aminobutyrates. Lorsque la configuration stérique des aminobutyrates n'a pas été établie, on a assigné la forme a ou P aux butdnols isomères finals 10 et à leurs dérivés acylés en fonction du déplacement chimique de résonance magnétique nucléaire, exprimé en unités dû aux atomes d'hydrogène du groupe méthyle en C^. L'isomère qui présente le déplacement chimique le plus grand est considéré comme la forme a. La séparation est effectuée par des techniques connues telles 15 que la cristallisation fractionnée et la chromatographie sur colonne. Pour chacune des formes diastéréoisomères a et P qui sont elles-mêmes des mélanges racémiques, on peut isoler par la suite les isomères optiques. A cet effet, on peut faire appel aux techniques usuelles telles que la cristallisation fractionnée des sels des 3-aminô-l-butanols ou de leurs dérivés acylés et 20 d'acides optiquement actifs. Les arylcrotonates servant de produits de départ sont préparés par le procédé décrit par E. Bellasio et Collaborateurs. (Il Farmaco Ed. Se. volume 25, page 409, n° 6, 1970) ou encore, d'une manière plus commode,en faisant intervenir une réaction de Wittig entre les esters alkyliques d'acides 25 arylglyoxyliques et des halogénures d'éthy1triphénylphosphonium en présence de lithium-phényle: __ COOAlkyle Aryl-CO-COOAlkyle ]_ (C,H )~ PCH„-CH„ Thaï" / 1 £= Aryl-C 30 CH i CH, Selon un mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention, on traite un équivalent d'a-arylerotonate en solution dans un ^ solvant organique de préférence choisi parmi les alkanols inférieurs miscibles à l'eau par un grand excès d'ammoniaque ou d'une aminé substituée qui, dans le cas de substituants alkyle inférieurs, peut être dissoute facilement dans l'eau. On laisse le mélange de réaction sous agitation pendant une durée qui, 72 16705 4 2137722 selon la température ou la pression, peut aller d'environ 5 heures à plusieurs mois. La température préférée se situe entre la température ambiante et 50-60°C. A température ambiante, la réaction est en général effectuée sous la pression atmosphérique mais, si l'on opère à chaud, il peut être nécessaire d'opérer à 5 pression supérieure à la pression atmosphérique. Dans ce dernier cas, la réaction est commodément réalisée dans un récipient clos sous une atmosphère d'azote de 10 à 30 kg/cm^. Le composé recherché est alors recueilli et peut être transformé en un sel d'acide approprié qui se prête facilement à uae purification. 10 L'aminoester libre à l'état brut peut être utilisé tel quel dans l'opération d'hydrogénation. A cet effet, on traite le composé dans un solvant organique inerte par un grand excès d'un hydrure de métaux mélangés qui est de préférence 1'hydrure de lithium et d'aluminium. Le 2-aryl-3-(amino substitué)-1-butanol est ensuite acylé 15 selon des techniques familières aux chimistes organiciens. Les composés selon l'invention manifestent une activité marquée de dilatation des coronaires. Dans des expériences effectuées sur des chiens anesthésiés, des doses d'environ 0,2 à 2 B(g/kg par voie intraveineuse ont permis d'augmenter efficacement le débit sanguin coronaire sans 20 affecter les autres facteurs circulatoires comme la tension sanguine systémique et le rythmé,cardiaque. Les valeurs de DL^Q sont en général supérieures à 500 mg/kg per os. Ainsi,par exemple, le composé de l'exemple 13, à des doses de 0,2, 0,5 et 1 mg/kg augmente le débit sanguin coronaire respectivement de 25 40, 100 et 120%, Les composés des exemples 8, 9, 10 et 18 présentent à peu près le même niveau d'activité. Les composés selon l'invention peuvent être administrés avantageusement également par voie buccale. Dans ce cas, les substances actives sont mises sous des formes pharmaceutiques appropriées telles que des compri-30 més ou des capsules qui peuvent contenir des excipients usuels tels que des amidons, des gommes, des sucres, des acides gras et d'autres véhicules pharmaceutiques. La posologie va d'environ 0,5 à 10 mg/kg et par jour, de préférence en plusieurs doses. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 35 la limiterj dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. 72 16705 5 2137722 EXEMPLE 1 2-(3,4-dichlorophényl)-3-diméthylaminobutyrate d'éthyle Dans une bombe de Parr, on place 45 g de 2-(3,4-dichloro-phényl)-crotonate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol et on ajoute 100 ml d'une 5 solution aqueuse à 33% de diméthylamine et 0,8 ml d'acide acétique. On maintient le mélange sous agitation à 50°C pendant 10 heures, puis on évapore le solvant sous vide; on remet le résidu en suspension dans l'eau et on extrait à plusieurs reprises par l'éther. Après évaporation de la couche organique séchée, on obtient 60 g du composé recherché bouillant à i24°C/0,2 mn Hg. 10 Ce produit est un mélange environ 50:50 des deux diastéréoisomères. Le même mode opératoire permet de préparer les composés suivants : oxalate du 2-(3,4-diméthoxyphényl)-3-diméthylaminobutyrate d'éthyle, fondant à 157-160°C. Oxalate du 2-phényl-3-diméthylaminobutyrate d'éthyle, fondant à 128-130°C. 15 EXEMPLE 2 2-(3,4-dichlorophényl)-3-diméthylamino-l-butanol A une suspension de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 20 18,7 g de 2-(3,4-dichlorophényl)-3-diméthylaminobutyrate d'éthyle. On porte le mélange au reflux pendant 40 à 45 heures; on refroidit au bain de glace et on ajoute très lentement 50 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et on les lave avec soin, on évapore le filtrat organique séché et on distille le résidu sous vide à 115°C/0,4 tran Hg. Rendement : 13 g du composé recherché. Le chlorhydrate 25 fond à 188-190°C. EXEMPLE 3 Chlorhydrate du cinnamate d'alpha-2-(3,4-dichlorophényl)-3-diméthyl-amino-l-butanol 30 Chlorhydrate du cinnamate de P-2-(3,4-dichlorophényl)-3-diméthyl-amino-l-butanol. A une solution de 19 g de 2-(3,4-dichlorophényl)-3-diméthyl-aminobutanol et 14,4 g de triéthylamine dans 75 ml de dioxanne, on ajoute 24 g de chlorure de cinnapjoyle dans 150 ml de dioxanne et on porte le mélange au 35 reflux pendant 2 heures. Après repos d'une nuit, on filtre le chlorhydrate de triéthylamine et on concentre la solution à petit volume. 0n; ajoute alors une solution d'HCl dans l'éther. Le produit brut qui précipite est redissous dans 30 ml d'isopropanol chaud; après repos de 10 jours au réfrigérateur, on sépare 72 16705 6 2137722 par filtration 6,2 g d'une substance solide. Une recristallisation dans le dioxanne donne 3 g du P-diastéréoisomère pur du chlorhydrate du cinnamate de 2-(3,4-dichlorophényl)-3-diméthylamino-l-butanol fondant à 173°C. Les liqueurs mères de la première cristallisation dans 1'isopropanol 5 sont évaporées à sec; le résidu est repris deux fois par 200 ml d'éther. Après décantation, on sépare la substance solide par filtration et on la redissout dans 100 ml de dioxanne chaud. L'addition de 100 ml d'éther à la solution refroidie dans le dioxanne donne un précipité solide cristallin qu'on redissout dans 70 ml 10 d'isopropanol; on reprécipite par l'éther éthylique. Rendement : 11,3 g du chlorhydrate du diastéréoisomère a du cinnamate de 2~(3,4~dichlorcphényl)-3-diméthylatnino-1-butanol fondant à 110°C. EXEMPLES 4 à 19 15 Le mode opératoire décrit dans les exemples précédents a permis de préparer les composés suivants : ro-ch2ch-ch~ch3 I I Ri Aryl N(^ 20 XR2 rffe R2 Isomère F., °C Solvant de . ou cristallisation VJ .Eb., I\3 °C/mn Hg ■ ^ ON Vl CH3 a + P 126-129/0,2 0 \J1 CH3 a + p 140/0,2 CH^ P 105-106 isopropanol dlmaléate CH3 P 188-190 chlorhydrate isopropnaol CH3 a 202-204 isopropanol chlorhydrate |_A VI VI ro CH3 p 165-166 isopropanol i\3 chlorhydrate Exemple "Aryl" II R R^ R2 Isomère .F., °C Solvant de ou cristallisation Eb., N> "C/mm Hg v I " ON VI CH3 CH3 P 182-183 éthanol O chlorhydrate VJ1 CH3 CH3 a 127-129 isopropanol picrate 00 CH3 CH3 a 188-190 isopropanol chlorhydrate CH3 CH3 a 204-^205 isopropanol chlorhydrate ro i-* 04 VJ VI ro H C7H_ a + p 180-182 éther chlorhydrate éthylique Exemple "Aryl" n° R * La base libre bout à 140°C/0S8 mm Hg. R„ Isomère F., °C Solvant de ou cristallisation vj . Eb., °C/mm Hg H* ON a + P 157-158 isopropanol VJ chlorhydrate O VJ1 ,-CH^"V v~OCH, a + p 175-176 isopropanol chlorhydrate C?H7 P 214-215 éthanol chlorhydrate CH„ P 205-207 isopropanol ' chlorhydrate fNJ M VI C„H7 a 220-222 isopropanol [N? ' chlorhydrate ' 72 16705 2137722 EXEMPLE 20 2-(3,4-dichlorophényl)-3"amlp.o-l~butariQl Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de 5,5 g de 2~(3,4~dichlorophényl)-3~aminobutyrate d'éthyle, 5 Rendement : 3,75 g de produit bouillant à 125°C/0,2 mm Hg. Le chlorhydrate fond à 157-160°C. EXEMPLE 21 2-(3,4-diméthoxyphényl)-3-amino-1-butano1 10 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 20. Il bout à 185-190°C/0,2 mm Hg. EXEMPLE 22 Chlorhydrate du 2-(l-naphtyl)~3-amlno-l-butanol 15 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 20. Il fond à 253-258°C après recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 23 2-aryl-3-aminobutyrates d'éthyle 20 Ces composés sont préparés par traitement dans une bombe de Parr des 2-aryl-crotonates d'éthyle correspondants par une solution éthanolique saturée d'ammoniaque en présence d'acétate cuivrique et d'acide acétique comme catalyseur. La réaction est effectuée sous atmosphère d'azote en 8 à 30 heures à 40°C. Les produits finals bruts sont isolés par évaporation du solvant. Les 25 isomères érythro et thréo peuvent être isolés par cristallisation fractionnée des sels d'acides correspondants comme décrit par Bellasio et Collaborateurs, Il Farmaco Ed. Se. volume 25 pages 347 et 409, 1970. Les composés énumérés ci-après ont été préparés par le même mode opératoire : 2-phényl-3-aminobutyrate d'éthyle; E. : 125°C/0,1 mm Hg 30 oxalate du thréo-2-phényl-3-aminobutyrate d'éthyle ; F. : 150-152°C oxalate de 1'érythro-2-phényl-3-aminobutyrate d'éthyle; F. : 158-160°C chlorhydrate du 2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobutyrate d'éthyle; F. : 158-160°C chlorhydrate du thréo-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobutyrate d'éthyle; F. : 163-165°C 35 chlorhydrate de 1'érythro-2-(3,4-dichlorophényl)-3-aminobutyrate d'éthyle; F. : 198-200°C chlorhydrate du 2-(3,4-diméthoxyphényl)-3-aminobutyrate d'éthyle; F. : 167-180°C 2-(l-naphtyl)-3-aminobutyràte d'éthyle; E. : 140°C/0,2 mm Hg. 72 16705 11 2137722 EXEMPLE 24 g-(3,4-diméthoxyphényl)-crotonate d'éthyle A une solution d'éthylidène triphénylphosphorane dans l'éther éthylique, préparée de la manière habituelle à partir de 800 g de bromure 5 d'éthyltriphénylphosphoniunii on ajoute, goutte à goutte, 400 g de 3,4-diméthoxy-phénylglyoxylate d'éthyle dans 600 ml d'éther. Après reflux pendant 4 à 5 heures, on évapore le solvant et on le remplace par du tétrahydrofuranne. On chauffe ensuite le mélange pendant 36 heures puis on évapore à sec; on extrait le résidu par l'éther éthylique dans un appareil de Soxhlet. On obtient 10 150 g du composé recherché. Ce même mode opératoire permet de préparer les composés suivants : . . a-(3,4-dichlorophényl)-crotonate d'éthyle a-(phényl)-crotonate d'éthyle ex-(1-naphtyl)-crotonate d'éthyle. 72 16705 12 2137722 REVENDICATIONS 10 15 20 30 1. 2-aryl-3~amino-l-butanols répondant à la formule générale : ch2or dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou carbamyle, et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical aryle, aralkyle, ou R^ et R2 représentent tous deux des radicaux alkyle, toutes leurs formes stéréoisomères et isomères optiques possibles, et leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Procédé de préparation d'un 2-aryl-3-amino~l-butanol de formule : CH.OR I 2 Aryl-CH I / CH-N R1 ch- r2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou carbamyle, R^ et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical aralkyle ou aryle, ou bien R^ et R2 représentent tous deux des radicaux alkyle; et de toutes leurs formes stéréoisomères et isomères 25 optiques possible, ainsi que de leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un ester alkylique inférieur d'un acide a-arylcrotonique avec une aminé de formule dans laquelle R^ et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, après quoi on hydrogène à l'aide d'un hydrure de métaux mélangés le groupe carbalkoxy du composé obtenu en un groupe alcool primaire correspondant et, si on le désire, ^ on acyle la fonction alcool et on sépare les stéréoisomères et isomères optiques possibles selon des techniques connues en soi. 72 16705 13 2137722 3. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme dilatateurs coronaires, les composés selon la revendication 1. 4. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif, l'un au moins des composés selon la revendication 1. 5. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 4.