FR 2111841 A1 19720609 FR 7138477 A 19711026 71 38477 1 2111841 La présente invention concerne de nouveaux esters acyloxyméthyliques d'a-amino et d'ct-uréido-cyclohexadiénylalkyl -pénicillines et -céphalosporines de formule : r- // (ch2^n"ch " c - nh - ch ch nh I B 0 = c- et, lorsque B représente un atome d'hydrogène, les sels d'addition d'acidesphy-siologiquement acceptables de ces composés; dans la formule^R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, n est égal àO, 1, 2, 3, ou 4, B représente un atome d'hydrogène ou le groupe -C-NH2 et Z représente les groupes ou -R \, H. :-ch2x :-o-ch2-o-c-r dans lesquels R représente un groupe alkyle inférieur, arylcârbocyclique monocyclique ou arylalkylcarbocyclique monocyclique dans lequel le groupe alkyle est un groupe alkyle inférieur comportant jusqu'à 7 atomes de carbone, et X représente un atome d'hydrogène ou un groupa alkoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy , ou arylalcanoyloxy (le groupe aryle et la partie arylalkyle des deux derniers groupes étant semblables aux groupes définis pour r\ par exemple les groupes benzoyloxy, (phényl)-alcanoyloxy inférieur ou phénylacétoxy), le radical d'une base azotée ou un radical f ammonium quaternaire. Les composés sont des agents antibactériens efficaces contre diverses bactéries pathogènes, bactéries Gram-positives et Gram-négatives, et donnent lieu à des taux d'antibiotiques dans le sang supérieurs. Les pénicillines et céphalosporines possédant les formules subgénériques données ci-après font partie des composés de formule générique I : 71 38477 2 2111841 (ch.) ch 2 11 I |H c=0 JjH« -o-ch2-o-c-r 10 15 (ch2)_- çh ) - Çî - nh - ch çh' r c=0 1h„ 'ch. ■ch2x c-0-ch2-0-c~r 20 ç-o-ch2-o-c-r 25 30 r* & \ (ch.) - CH - e - ira - ch ç jy 2n I 1 y nh. -ch2x I o I I 1 c-o-ch.-0-c-r 35 71 38477 3 2111841 dans ces formules, les symboles R, r\ X et n sont tels que définis pour la formule I. Les composés préférés correspondant à chacune de ces formules sont ceux dans lesquels n est égal à 0 ou à 1 et en particulier à 0, R^" représente un groupe tertiobutyle ou phényle et en particulier tertiobutyle 5 et, lorsque cela est possible, X représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy inférieur, en particulier un groupe acétoxy. Le symbole R dans la formule I représente un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe hydrocarboné aliphatique, saturé, à chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 7 atomes de carbone dans la chaîne comprenant les 10 groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, amyle et analogues et également les groupes alkoxy inférieur dans lesquels les groupes alkyle semblables sont reliés à un atome d'oxygène. R''" complète le groupe ester et représente un groupe alkyle inférieur du type défini précédemment , de préférence un groupe tertiobutyle. R''" peut 15 également représenter un groupe aryle ou arylalkyle carbocyclique monocyclique tel qu'un groupe phényle, benzyle, phénéthyle, phénylisopropyle, et analogues. Ainsi, les esters acyloxyméthyliques tels que les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, isopropionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, valéroyloxyméthylique, benzoyloxyméthylique, phéna-20 cétyloxyméthylique, et analogues sont inclus. n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4 et de préférence égal à 0 ou à 1. X représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, et analogue, alcanoyloxy inférieur, par exemple acétoxy, propionyloxy, et analogues, ou représente le radical 25 d'une aminé, par exemple N-pyridinium ou analogues. Les composés de formule IV et V forment également des sels faisant partie de l'invention. Ces sels sont des sels d'addition d'acides formés par réaction avec les acides organiques et inorganiques usuels. Les sels inorganiques tels que les halogénhydrates par exemple bromhydrate, chlorhydrate 30 iodhydrate, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les borates, etc., et les sels organiques tels que les acétates, oxalates, tartrates, malates, citrates, succinates, benzoates, ascorbates, salicylates, théophillinates camphresulfonates, alcanesulfonates, par exemple méthanesulfonate, arylsul-fonates, par exemple benzènesulfonates, toluènesulfonates et analogues font 35 partie de l'invention. Il est souvent commode de purifier le produit en formant le sel d'acide. On peut obtenir la base à partir du sel par neutralisation avec un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, et on peut transformer 71 38477 4 2111841 à son tour la base en un sel différent par réaction avec l'acide approprié. On prépare de préférence les composés de formule II à partir d'acide amino-6 pénicillanique (dénommé ci-après 6-APA) ou à partir d'une a-uréido-cyclohexadiénylalkyl-pénicilline de formule: 10 «V.-j® " p i )—0 :ihn - nh -ch vi ou d'un sel de ce composé, par exemple par un mode opératoire adapté de la 15 méthode de Daehne et col., Jour. Med. Chem. 13, 607 (1970) dans laquelle on fait réagir soit le 6-APA soit la pénicilline de formule II avec un ester halogénométhylique de formule 20 25 30 35 xch2ocor VII dans -laquelle R a la signification donnée plus haut et X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome. On traite l'acide avec l'ester halogénométhylique , dans un rapport molaire d'environ 1 : 1 à 1 : 2 dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, l'acétone, le dioxanne, le benzène ou analogues, à température ambiante ou inférieure. On peut utiliser le composé de formule VI sous forme d'un sel, par exemple d'un sel de métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium ou d'un sel de métal alcalino-terreux tel que le calcium ou le magnésium ou d'un sel comportant un cation organique, par exemple méthylammonium, triéthylammonium diméthylanilinium et analogues. Dans le cas où l'on utilise le 6-APA, on traite de préférence le 6-APA par une alkylamine telle que la triéthylamine, et avec l'ester halogénométhylique. On fait alors réagir l'ester acyloxyméthylique de 6-APA obtenu avec un acide cyclohexadiény 1-a-uréido-alcanoîque, tel que décrit plus en détail ci-après. 71 38477 5 2111841 On prépare les substances de départ de formule VI comme il est décrit dans la demande de brevet français n° 70 41 205 du 17 Novembre 1970 au nom de la demanderesse par couplage d'un acide cyclohexadiényl-a-amino-alcanoîque de formule : /r~V(cv» - p - vK ^ NH0 OH VIII 10 avec un composé amino-6 pénicillanique (-6-APA) de formule : 15 h2n-çh ch-cooh IX puis par carbamylation du groupe amino libre. Pour rendre le procédé plus efficace, on utilise une forme activée 20 du composé de formule VIII. Il est préférable de protéger le groupe amino avant couplage. Les groupes protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger le groupe amino pendant la réaction du composé acide avec le 6-APA comprennent par exemple les groupes triphénylméthyle, tertiobutoxycarbonyle, p,p,p-trichlo-roéthoxycarbonyle, oxo-4 pentène-2 yle-2, carbométhoxy-1 propène-1 yle-2 ou 25 analogue^.On introddt ces groupes protecteurs par réaction de l'acide de formule VMavec un composé tel le chlorure de triphénylméthyle, l'azidoforndate de tertiobutyle, le chloroforniate de p,p,p-trichloréthyle, 1'acétylacétone, 1'acétoacétate de méthyle ou analogue. Après la réaction de couplage, si le groupe protecteur est encore présent, on l'élimine par exemple par traite-30 ment avec de l'acide acétique aqueux, de l'acide trifluoroacétique, du zinc-acide acétique, ou un acide minéral aqueux respectivement, pour obtenir le composé dont le groupe amino est libre. Selon un autre mode de mise en oeuvre, on peut protéger le groupe amino par protonation sous forme de sel avant et au cours de la réaction de couplage . 35 On effectue de préférence le couplage en transformant l'acide en une forme activée telle que chlorure d'acide, bromure, azothydrure, ester p-nitrophénylique, ou anhydride mixte ou par condensation en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide. 71 38477 6 2111841 Le produit de la réaction de couplage de formule : 10 subit une carbamylation par traitement avec un cyanat^ par exemple un cyanate de métal alcalin, ou avec un phosphate de carbaircyLe pour obtenir le produit de formule VI. On réalise cette réaction par dissolution ou mise en suspension du composé de formule X dans un milieu aqueux et on ajoute lentement le 15 cyanate ou le phosphate de carbamqjie. On peut chauffer par exemple jusqu'à environ 80°C pour accélérer la réaction. On maintient de préférence le pH du mélange réactionnel dans un domaine acide, par exemple entre 5 et 6,9 environ. On précipite en général le produit par acidification ou refroidis-s ement. 20 Selon un autre mode de mise en oeuvre, on peut d'abord faire subir une carbamylation à un composé de formule VIII puis faire réagir avec l'ester de 6-APA. Selon encore un autre mode de mise en oeuvre, on peut faire réagir l'ester halogénométhylique de formule VII avec un composé de formule X puis effectuer une carbamylation pour obtenir les produits dési-25 rés. On prépare de préférence les composés de formule III à partir d'un acide amino-7 céphalosporanique de formule XI 35 ou d'un sel de cet acide, ou à partir d'un acide J_ uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl-alkyl)-2 acétamido/-7 céphalosporanique de formule XII 71 38477 7 2111841 0 ou d'un sel de cet acide. 10 Dans les formules ci-dessus R, X et n ont les significations données plus haut. Les sels utilisés sont les sels formés avec le groupe carboxy et sont des composés connus : ce sont par exemple des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux, des sels d'amines organiques, etc. 15 On prépare l'ester acyloxyméthylique d'un composé de formule XI ou d'un composé de formule XII, par exemple par une méthode adaptée de celle de Daehne et col., Jour. Med. Chem. 13, 607 (1970), à partir de l'un des types de composés, par réaction avec un ester halogénométhylique de formule VII 20 hbic^ocor1 dans laquelle R*1 a la signification déjà donnée et Hal représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, 25 On traite l'acide, ou le sel, de formule XI ou de formule XII avec l'ester halogénométhylique dans un rapport molaire d'environ 1 : là 1:2, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, l'acétone, le dioxanne, le benzène, ou analogues, à tempérât ure ambiante ou inférieure. Les produits résultants de la réaction d'un composé de formule XII 30 avec l'ester halogénométhylique de formule VII peuvent être isolés sous forme de sels légèrement solubies avec des acides inorganiques ou organiques tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide p-toluènesulfonique. Lorsque l'on utilise un composé de formule XI, la réaction avec l'ester halogénométhylique d'acyle donne l'ester acyloxyméthylique correspondant. 35 On fait alors réagir l'ester obtenu avec un acide cyclohexadiène-1,4 yl-ct-aminoalcanoîque, le dérivé carbamoyle ou un dérivé dont l'atome d'azote est protégé, comme on le décrit plus en détail ci-après. 71 38477 8 2111841 On prépare les substances de départ de formule XII comme il est décrit dans la demande de brevet français n° 70 41 204 du 17 novembre 1970 au nom de la demanderesse, en formant d'abord un composé de formule puis en traitant le composé de formule XIII avec un cyanate, par exemple un cyanate de métal alcalin tel que le cyanate de potassium ou avec un phosphate 15 de carbamoyle. On prépare les composés de formule XIII comme il est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 485 819, à partir d'un acide amino-7 céphalosporanique de formule : dans laquelle R et X ont la signification donnée plus haut. On obtient ce composé comme il est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 391 141. 30 On effectue la carbamylation par dissolution ou mise en suspen sion de l'ct-aminoacide en milieu aqueux, et on ajoute lentement le cyanate ou le phosphate de carbamoyle. On peut chauffer par exemple jusqu'à 80°C, pour accéler la réaction. On maintient de préférence le pH du mélange réac-tionnel dans un domaine acide, par exemple entre 5 et 6,9 environ. On peut 35 habituellement précipiter le produit par acidification et refroidissement. Comme on l'a indiqué, on peut effectuer la réaction de carbamylation comme dernière étape de la synthèse, comme on le préfère, ou à n'importe quelle 71 38477 9 2111841 étape antérieure de la synthèse. On peut préparer les composés de formule IV à partir d'acide amino-6 pénicillanique (6-APA) par exemple par la méthode de Daehne et col. Journ. Med. Chem. 13, 607 (1970) ou à partir d'une a-aminocyclohexadiène-1,4 5 yl-alkyl-pénicilline de formule: ou d!un sel de ce composé; selon cette méthode, on fait réagir le 6-APA 15 ou la pénicilline de formule X avec un ester halogénométhylique de formule VII XC^OCOR1 dans laquelle R^ a la signification donnée plus haut et X représence un atome 20 d'halogène, de préférence de chlore ou de brome. On traite l'acide avec l'ester halogénométhylique dans un rapport molaire d'environ 1 : 1 à 1 : 2, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, l'acétone, le dioxanne, le benzène ou analogues, à température ambiante ou inférieure. 25 On peut utiliser le composé de formule X sous forme d'un sel métal lique, par exemple d'un sel de métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, ou d'un sel de métal alcalino- terreux tel que le calcium ou le magnésium, ou sous forme d'un sel d'une aminé organique telle que la triéthylamine, la diéthylamine, la tertiooctylamine, ou la N,N-diméthylaniline. 30 Dans le cas où l'on utilise le 6-APA, on traite de préférence le 6-APA, avec une alkylamine telle que la triéthylamine, et avec l'ester halogénométhylique. On fait alors réagir l'ester de 6-APA acyloxyméthylique obtenu avec un acide cyclohexadiényl-a-aminoalcanoîque ou un dérivé à groupe amino protégé de cet acide, comme on le décrit plus en détail ci-après. 35 On prépare les substances de départ de formule X comme il est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 485 819, par couplage d'un acide cyclohexadiényl-a-aminoalcanoîque de formule : 71 38477 10 2111841 (CH2)n - ÇH - NH„ OH VIII avec un composé amino-6 pénicillanlque (6-APA) de formule 10 15 20 25 30 35 H„N ;H~ • CH„ 3 ■CH-COOR2 IX dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou arylalkyle. Pour rendre le procédé plus efficace, on utilise une forme activée du composé de formule VIII. Il est préférable de protéger le groupe amino avant couplage. Les groupes protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger le groupe amino au cours de la réaction du composé acide avec le 6-APA comprennent, par exemple, les groupes triphénylméthyle, tertiobutoxycarbonyle, P,P,p~trichloroéthoxycarbonyle, oxo-4 pentène-2 yle-2 carbométhoxy-1 propène-1 yle-2 ou analogues. Onintrodit ces groupes par réaction de l'acide de formule VIII avec un composé tel que le chlorure de triphénylméthyle, l'azidoformiate de tertiobutyle, le chloroformiate de p,p,p-trichloroéthyle, l'acétylacétone, 1'acétoacétate de méthyle ou analogue. Après la réaction de couplage, si le groupe protecteur est encore présent, on l'élimine par exemple par traitement avec de l'acide acétique aqueux, de l'acide trifluoroacétique, du zinc-acide acétique ou un acide minéral aqueux, respectivement^ pour obtenir le composé dont le groupe amino est libre. Selon un autre mode de mise en oeuvre, on peut protéger le groupe amino par protonation sous forme de sel avant et pendant la réaction de couplage. On effectue de préférence ce couplage en transformant l'acide en une forme activée telle que chlorure d'acide, bromure, azothydrure, ester 71 38477 11 2111841 10 p-nitrophénylique ou anhydride mixte, ou par condensation en présence d'un carbodiimide telcpele dicyclohexylcarbodiimide. On peut préparer les composés de formule V à partir d'un acide amino-7 céphalosporanique de formule -ch :h„ h2n - çe C - CH2X xi ou d'un sel de cet acide, ou à partir d'un acide f_ amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl-alkyl)-2 acétamido/-7 céphalosporanique de formule 15 20 // ^CH2^n ' GH " C ~ NH ~ CH Ç NH. CH. .ç-ch2x ÎI00H xiii ou dlii sel de cet acide. 25 Dans ces formules, R, X et n ont la signification donnée plus haut. Les sels sont ceux que l'on obtient avec le groupe carboxy et sont des composés connus; ce sont par exemple les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels formées avec les aminés organiques etc. 30 On prépare l'ester acyloxyméthylique de l'un des composés de formule XI ou de formule XIII par exemple par une méthode dérivée de celle de Daehne et Coi., Journ. Med. Chem. 13, 607 (1970), à partir de l'un des types de composés par réaction aveç un ester lalogénomêthylique de formule 35 HalCH20C0R VII dans laquelle R a la signification donnée plus haut et Hal représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome. 71 38477 12 2111841 10 15 On traite l'acide, ou le sel d'acide,de formule XI ou de formule XIII avec l'ester halogénométhylique dans un rapport molaire d'environ 1 : 1 à 1:2, dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide5 l'acétone, le dioxanne, le benzène ou analogues, à température ambiante ou inférieure. Les produits résultants de la réaction d'un composé de formule XIII avec un ester halogénométhylique de formule VII peuvent être isolés sous forme de sels légèrement solubles avec des acides organiques ou inorganiques tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide p-toluènesulfonique. Dans le cas ùù on utilise un composé de formule XI, la réaction avec un ester halogénométhylique d'acyle donne l'ester acyloxyméthylique correspondant. On fait alors réagir l'ester obtenu avec un acide cyclohexadiène-1,4 yl-cc-aminoalcano£que, ou un dérivé de cet acide à groupe amino protégé , comme on le décrit plus en détail ci-après. On prépare les substances de départ de formule XIII comme il est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 485 819 à partir d'un acide amino-7 céphalosporanique de formule 20 H2N - Çfr- 0^ C-CH2X C00R XIV 25 dans laquelle R''' et X ont la signification donnée plus haut. On obtient ces derniers composés comme il est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 391 141. On effectue le couplage du composé de formule ci-dessus avec un 30 ^— (cH2)n - ÇH - COOH VIII 35 NH2 71 38477 13 2111841 dans laquelle R a la signification donnée plus haut. Pour rendre le procédé plus efficace, il est préférable de protéger le groupe amino avant couplage. Les groupes protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger le groupe amino au cours de la réaction du composé acide avec le composé de formule XIV 5 comprennent, par exemple, les groupes triphénylméthyle, tertiobutoxycarbonyle, P,p,p-trichloroéthoxycarbonyle, oxo-4 pentène-2 yle-2, carbométhoxy-1 propène-1 yle-2, carbobenzoxy ou analogue.On introdiit ces groupes par réaction de l'acide de formule VIII avec un composé tel que le chlorure de triphénylméthyle, azidoforrrdate de tertiobutyle, le chloroformiate de p,P,p-trichloro-10 éthyle, 1'acétylacétone, l'acétoacétate de méthyle ou analogue. Après la réaction de couplage, si le groupe protecteur est encore présent, on l'élimine par exemple par traitement avec de l'acide acétique aqueux, de l'acide trifluo-roacétique, du zinc-acide acétique ou un acide minéral aqueux, respectivement, pour obtenir le composé dont le groupe amino est libre. 15 Selon un autre mode de mise en oeuvre, on peut protéger le groupe amino par protonation sous forme de sel avant et pendant la réaction de couplage • On effectue de préférence la réaction de couplage après transformation de l'acide en une forme activée telle que chlorure d'acide, bromure, 20 azothydrure, ester p-nitrophénylique, anhydride ou anhydride mixte (par exemple N-carboxyanhydridç), anhydride de Leuch ou par condensation en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On prépare le composé a-amino de départ utilisé pour la préparation du produit de formule XIII par réduction du composé de formule : 25 30 ou d'un sel métallique de ce composé, par exemple un sel de métal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux ou analogues, avec du sodium ou du lithium dans de l'ammoniac liquide puis par traitement avec un alcool tel que l'éthanol, ou le tertiobutanol et ensuite par traitement avec du chlorure 35 d'ammonium ou un autre chlorhydrate d'aminé. On peut également traiter de façon analogue les dérivés des composés de formule XV dans lesquels le groupe amino est protégé. 71 38477 14 2111841 10 On notera que certains des composés selon l'invention existent à divers états de solvatation ainsi que sous différentes formes optiquement actives. Les diverses formes ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Habituellement, les nouvelles pénicillines dérivées de la forme -D de 1'amino-acide sont plus actives que celles dérivées de la forme-L ou de la forme-DL. En résumé, on peut préparer les nouveaux composés par diverses méthodes à partir d'un acide cyclohexadiène-1,4 yl-a-amino ou a-uréido-alcanoî-que de formule : ,7—-(ch.) - ch - c - oh // 2 n I nh XVI 15 dans laquelle R, n et B sont tels que définis précédemment, et d'un acide amino-6 pénicillanique ou amlno-7 céphalosporanique, ou de sels ou esters 20 de ces acides, dans lesquels le groupe acide a été remplacé par le groupe ester 0 0 - ch2 - 0 - R dans lequel R est tel que défini précédemment, comme l'illustre la formule 25 génétfique suivante h2n- •ch- 0 = C- ph' XVII 30 35 dans laquelle Z1 a pour formule : /ch. ÏNa - CH 3 ou 71 38477 15 2111841 dans lesquelles X est tel que défini plus haut et A représente un groupe acide carboxylique (CC^H) ou un groupe sel d'acide ou ester de formule - 1 - 0 - CH2 - 0 - I - R1 5 dans laquelle R''" est tel que défini précédemment. Ainsi, on peut préparer les composés selon l'invention par diverses méthodes à partir d'un acide cyclohexadiène-1,4 yl-a-aminoalcanofque de formule XVI et des acides amino-6 pénicillanique et amino-7 céphalosporanique,de leurs 10 sels ou de leurs esters représentés par la formule XVII. On peut introduire le groupe carbamoyle (lorsque B dans le produit final représente un groupe -(J-NH.) 0 sur le groupe a-amino de l'acide cyclohexadiène-1,4 yl-a-aminoalcanoîque avant que l'on fasse réagir cette substance avec le composé de formule VI ou à n'importe quel moment après ladite réaction de couplage. De même, on peut intro-15 duire le groupe acyloxyméthylique (-I-O-CH2-O - I - R1 ) dans le corps réagissant VI (dans lequel A représente un groupe C02H) avant 20 sa réaction avec l'acide cyclohexadiène-1,4 yl-a-amino ou -uréido-alcanoîque ou à un stade ultérieur. Le procédé de préparation des composés de formule I comprend donc la réaction d'une forme activée d'un acide cyclohexadiène-1,4 yl-alcanoîque de formule XVI avec une pénicilline ou une céphalosporine de formule XVH et, 25 lorsque le groupe A du composé de formule XVII est un groupe carboxy, ou sel d'acide carboxylique, la réaction ultérieure avec un ester d'halogénométhyle de formule 0 Il , Hal-CH2-0-C-R" 30 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R''" est tel que défini précédemment. Les composés selon l'invention ont un large spectre d'activité antibactérienne vis-à-vis des organismes Gram-positifs et Gram-négatifs 35 tels que Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aerugi-nosa, Proteus vulagris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes . Lorsqu'on utilise les composés selon l'invention comme agents antibactériens en prophy- 71 38477 16 2111841 laxtie, par exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, ou également pour combattre des infections dues aux organismes tels que ceux précités, on peut en général les utiliser de façon semblable à la pénicilline G, la céphalosporine C, la céphalothine, et d'autres pénicillines et céphalosporines. 5 Par exemple, on peut utiliser pour diverses espèces animalts un composé de formule I, ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé, en quantité d'environ 1 à 200 mg/kg par jour, par voie orale ou parentérale, en une seule prise ou en deux à quatre prises pour traiter les infections d'origine bactérienne. A titre d'illustration, la DP^q orale pour des souris en une seule 10 administration, est de l'ordre de 5,0 mg/kg pour les Streptococcus , La forme orale donne une teneur sanguine élevée rapidement qui se maintient pendant des périodes de temps relativement longues. On peut incorporer jusqu'à 600 mg environ d'un composé de formule I ou d'un sel physiologiquement acceptable de ce composé dans une forme de 15 dosage orale telle que comprimé, capsule ou élixir, ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile préparé selon la pratique pharmaceutique usuelle. Pour les compositions de nettoyage et de désinfection, par exemple pour les équipements de granges ou de laiteries, on peut utiliser une concen-20 tration d'environ 0,01 à 1% en poids de ces composés mélangés, mis en suspension ou dissous dans des supports secs ou aqueux inertes usuels, pour application par lavage ou pulvérisation. On peut également les utiliser comme additifs alimentaires pour les animaux. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en 25 limiter la portée. Exemgle_l Methode I a) acide D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétique 30 On dilue lentement avec 370 ml d'alcool tertiobutylique sec une solution de 11,0 g (72,7 millimoles) de D-phénylglycine dans 900 ml d'ammoniac distillé (que l'on a traité par 45 mg de lithium après distillation pour éliminer les traces d'humidité). On ajoute en deux heures, par petites portions,1,65 g de lithium 35 (3,27 équivalents) jusqu'à ce que l'on obtienne une couleur bleue durable. On traite alors le mélange réactionnel bleu par 38 g de chlorhydrate de triéthylamine. On laisse l'ammoniac s'évaporer à température ambiante 71 38477 17 2111841 pendant une nuit et on évapore le solvant résiduel sous pression réduite. On reprend le résidu blanc dans une petite quantité d'un mélange méthanol-eau et on ajoute 4 1 d'un mélange 1 : 1 chloroforme-acétone froid pour précipiter le produit brut. Au bout de 20 mn d'agitation, on filtre la suspension et 5 on sèche sous vide le gâteau de filtration blanc; on met alors le gâteau de filtration en poudre et on le soumet encore une fois au processus de précipitation dans le mélange chloroforme"acétone 1 : 1. On obtient avec un rendement quantitatif (11,8 g) un produit blanc cristallin (f 297jc) (décomposition) a—/q -89,7° ( NaOH 2n), mais ce produit 10 est légèrement souillé par le chloruré de lithium ; on trouve par analyse 0,6% d'ions chlore. b) Enamine de 1'acétoacétate de méthyle du D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétate de sodium. On dissout, en chauffant, 306^mg d'acide D-amino-2 (cyclohexadiène-15 1,4 yl)-2 acétique (2,0 millimoles) dans une solution de 108 mg de NaOCH^. (2,0 millimoles) dans 4,3 ml de méthanol pur. On ajoute 255 mg (0,24 ml, 2,20 millimoles) d'acétoacétate de méthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 45 mn. On élimine presque totalement le MeOH sous vide.On ajoute 5 ml de benzène et on élimine par distillation jusqu'à obtention d'un volume rési-20 duel faible. On répète l'addition et la distillation du benzène pour assurer l'élimination complète de l'alcool méthylique et de l'eau. Le produit cristallise en une nuit à partir d'un volume résiduel faible de benzène. On filtre ce produit, on le lave au benzène et on le sèche sous vide. Rendement 463 mg. c) Acide j_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanique 25 On agite soigneusement. 358 mg d'acide amino-6 pénicillanique (6-APA) (1,66 millimole) dans 2,5 ml d'eau tout en ajoutant progressivement 0,23 ml de triéthylamine, en maintenant le pH à moins de 8,0 . Le pH"final est de 7,4; on ajoute 0,85 ml d'acétone et on maintient la solution à -10°C. On agite dans 4,25 ml d'acétone, à -20°C, 469 mg d'énamine d'acétoa-30 cétate de méthyle du D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétate de sodium (1,715 millimoles). On ajoute une microgoutte de N-méthylmorpholine puis on ajoute lentement 198 mg de chloroformiate d'éthyle glacé. On ajoute à ce moment 0,43 ml d'eau et on obtient une solution trouble. On agite le mélange réactionnel pendant 10 mn à -20°C. 35 On ajoute alors la solution trouble de l'anhydride mixte à la so lution de 6-APA. On observe qu'il y a dissolution totale. On agite la solution pendant 30 mn à -10°C, puis on porte à température ambiante, on acifidie à 71 38477 18 2111841 pH 2,0 par HC1 dilué, et, en agitant soigneusement, on maintient le pH à cette valeur pendant 10 mn. On extrait alors la solution avec 5 ml de xylène. On recouvre la couche aqueuse avec 5 ml de méthylisobutylcétone et on ajuste le pH à 5,0 5 à l'aide de NaOH 1 N, puis on refroidit pendant une nuit. On sépare par filtration les cristaux obtenus d'hémihydrate d'acide ]_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-pénicillanique, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air; F 202°C (décomposition). cp.Arirlp/n-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicilla- - • 10 nique et -pénicillanates de potassium et de sodium On met en suspension des cristaux d'acide j_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanique dans 25 ml d'eau et on traite avec un équivalent d'hydroxyde de potassium aqueux (0,1 N) que l'on ajoute sous agitation vigoureuse. On évapore la solution à sec sous vide, à 25-30°C, pour 15 obtenir le sel de potassium. On purifie encore le produit par cristallisation dans l'acétone aqueuse. On forme le sel de sodium de la même façon en utilisant une solution d'hydroxyde de sodium. e) ]_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de pivalovl-oxyméthyle 20 On ajoute 300 mg (2 millimoles)de pivalate de chlorométhyle à un mélange de 373 mg (1 millimole) de j_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de sodium, 0,2 ml d'une solution aqueuse à 5% d'iodure de sodium et 85 ml d'acétone, sous atmosphère inerte. Au bout de 16 heures d'agitation du mélange réactionnel à 25°C, on chauffe l'ensemble 25 à la température de reflux pendant 1 h, puis on refroidit à 25°C. On filtre le mélange réactionnel refroidi|èt on libère le filtrat de l'acétone sous pression réduite. On sépare le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium. On lave les couches organiques réunies à l'eau jusqu'à ce que l'eau ait un pH netfre. Après séchage sur 30 sulfate de sodium, on concentre la couche organique sous pression réduite. Le résidu huileux se solidifie par traitement à l'éther. On forme le chlorhydrate par addition d'un équivalent d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éthanol à un équivalent du produit obtenu ci-dessus en solution dans le diméthoxyéthane. 35 Méthode II f) On obtient le produit de la partie e) ci-dessus en remplaçant dans la partie c) ci-dessus l'acide amino-6 pénicillanique par 526 mg (1,.66 miltLmole) d'amino-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 71 38477 19 2111841 Exemple 2 On remplace dans le mode opératoire de l'exemple 1 a) la D-phényl-glycine par 12,0 g (72,7 millimoles) de DL-phénylalanine. On continue le procédé de l'exemple 1 pour obtenir le j_ DL-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 5 propionamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. Exemgle_3 En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1 e) le pivalate de chlorométhyle par 22Ctng d'acétate de chlorométhyle, on obtient le j_ D-10 amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate d'acétoxyméthyle et son chlorhydrate. Exemgle_4 a) Acide D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionique 15 En replaçant la phénylglycine dans le mode opératoire de l'exemple . 1 a) par 14,2 g (72^7 millimoles) de D-O-méthyl-p-tyrosine , on obtient l'acide D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionique sous forme d'un produit cristallin de point de fusion 227°C. b) Enamine de 1'acétoacétate de méthyle du D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-20 1,4 yl)-3 propionate de sodium On obtient ce produit en remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1 b) l'acide D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétique par 390 mg d'acide D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionique (2,0 millimoles) . 25 c)Acide ]_ D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 vl)-3 propionamido/-6 pénicillanique En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 c) 543 mg (1,71 millimole) du produit de la partie b), on obtient l'acide J_ D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yi)-3 propionamido/-6 pénicillanique. 30 d) J_ D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 d) le produit de la partie c) et en remplaçant dans la partie e) la pénicilline par le produit ainsi obtenu, on obtient le j_ D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 35 yl)-3 propionamido/~6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 71 38477 20 2111841 Exemgle_5 En remplaçant dans la partie a) la phénylglycine par la DL-méthyl-4 phénylglycine et dans la partie e) le pivalate de chlorométhyle par le chlorure de phénylacêtoxyméthyle et en suivant pour le reste le mode opératoire 5 de l'exemple 1, on obtient le j_ DL-amino-2 (méthyl-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de phénylacêtoxyméthyle. Exemple 6 En remplaçant dans l'exemple 1 e) le pivalate de chlorométhyle 10 par 34 mg (0,2 millimole) de benzoate de chlorométhyle, on obtient le j_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de benzyl-oxyméthyle. Exemple 7 15 En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 1 le chlorure de phénylacêtoxyméthyle et l'acide j_ DL-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-pénicillanique, on obtient le J_ DL-amino-2 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-6 pénicillanate de phénylacêtoxyméthyle. 20 Exemple 8 En utilisant dans la partie e) 1'isobutyrate de chlorométhyle et dans la partie a) la DL-méthyl-4 phénylglycine, on obtient le J_ Dl-amino-2 (méthyl-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate d'isobutyryloxy-méthyle. 25 Exemgle_9 On prépare une poudre stérile pour utilisation intramusculaire à partir des ingrédients suivants; on introduit cette poudre dans 1000 ampoules contenant chacune 250 mg d'ingrédient actif : 30 J_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, stérile 250 g poudre de lécithine, stérile 50 g carboxyméthylcellulose de sodium, stérile 20 g On mélange les poudres stériles de façon aseptique et on les place dans des ampoules stériles que l'oil scelle. Par addition d'un ml d'eau pour injection dans les ampoules,ton obtient une suspension utilisable pour injection intramusculaire. 71 38477 21 2111841 10 15 20 25 30 35 Exemple .10 On mélange les ingrédients suivants : J_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle 250 g lactose 56,9 g stéarate de magnésium 3,1 g On fractionne le mélange d'ingrédients et on place ces fractions dans 1000 capsules de gélatine n° 2 contenant chacune 310 mg de substance dont250 mg de substance active. Exemple 11 On prépare des comprimés à partir des ingrédients suivants : / D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle 5 kg polyvinylpyrrolidone 360 g lactose 780 g talc 80 g stéarate de magnésium 80 g On mélange la substance active avec le lactose et on granule avec une solution dans l'éthanol de polyvinylpyrrolidone. On tamise le matériau humide puis on le sèche à 45°C. On tamise le matériau séché et on le mélange avec le talc et le stéarate de magnésium. On compresse le mélange dans une machine de préparation de comprimés pour obtenir 10 000 comprimés pesant 630 mg chacun et contenant 500 mg d'ingrédient actif. Exemgle_12_ a) Acide /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanique On agite soigneusement 452 mg d'acide amino-7 céphalosporanique (7-ACA) dans 2,5 ml d'eau tout en ajoutant progressivement 0,23 ml de triéthylamine en maintenant le pH à moins de 8. Le pH final est de 7,4; on ajoute 0,85 ml d'acétone et on maintient la solution à -10°C. On agite dans 4,25 ml d'acétone à -20°C 469 mg d'énamine d'acétoacétate de méthyle du D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétate de sodium. On ajoute une microgoutte de N-méthylmorpholine puis on ajoute lentement 198 mg de chloroforrniate d'éthyle glacé. On ajoute alors 0,43 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 10 mn à -20°C. 71 38477 22 2111841 10 15 20 25 30 35 On ajoute alors à la solution de 7-ACA la solution de l'anhydride mixte. On agite la solution pendant 30 mn à -10°C, puis on porte à température ambiante, on acidifie à pH 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et, en agitant soigneusement, on maintient le pH à cette valeur pendant 10 mn. On extrait alors la solution avec 5 ml de xylène. On recouvre la couche aqueuse avec 5 ml de méthylisobutylcétone et on ajuste le pH à 5,0 à l'aide de NaOH 1 Njpuis on refroidit pendant une nuit. On sépare par filtration les cristaux résultants d'acide /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanique, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air. b) /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle On mélange 3,0 g (20 millimoles) de pivalate de chlorométhyle avec 3,5 g (10 millimoles) du produit préparé dans la partie a, 0,4 ml d'une solution aqueuse d'iodure de sodium à 5% et 170 ml d'acétone. On ajoute 2,0 g (20 millimoles) de triéthylamine, et on agite le mélange pendant 10 heures, puis on chauffe au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on concentre sous vide. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium. On sèche la couche aqueuse sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir le proâuit brut sous forme d'une poudre, après trituration à l'éther. On forme le Chlorhydrate par addition d'un équivalent d'HCl en solution dans l'éthanol à un équivalent du produit dans le diméthoxyéthane. Exemple 13 /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle On obtient l'acide /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanique par le mode opératoire de l'exemple 12 en remplajact dans a)le 7-ACA par l'acide amino-7 désacétoxy-3 céphalosporanique (7-ADCA préparé comme il est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.391.141). Puis, par utilisation de ce produit dans la partie b, on obtient le /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle et son chlorhydrate. Exemple 14 /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de benzoyl-oxyméthyle On ajoute 33 mg (2 millimoles) de benzoate de chlorométhyle à un mélange de 35 mg (1 millimole) du produit de l'exemple 12a et 15 ml de 71 38477 23 2111841 diméthylformamide. On agite l'ensemble sous atmosphère d'argon pendant 24 heures. On ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle puis on filtre le mélange. On lave le filtrat avec trois portions d'une solution aqueuse à 5% d'hydrogéno-carbonate de sodium et à l'eau jusqu'à pH 7. On sèche alors le produit sur 5 sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On épure à l'hexane et on sèche le produit résiduel, c'est-à-dire le /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamid/-7 céphalosporanate de benzoyloxyméthyle. Exemple 15 10 /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanate de benzoyloxyméthyle En utilisant le produit de départ de l'exemple 13 dans l'exemple 14, on obtient le /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanate de benzoyloxyméthyle. 15 Exemple 16 a) Acide D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)~3 propionique En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1 la D-phénylglycine par 12,0 g de D-phénylalanine, on obtient l'acide D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 20 yl)-3 propionique sous forme d'une poudre blanche. b) Enamine de 1'acétoacétate de méthyle du D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionate de sodium On obtient ce produit en utilisant selon le mode opératoire de l'exemple 1b 330 mg du produit de la partie a ci-dessus. 25 c) Acide /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-7 céphalosporanique. On remplace dans le mode opératoire de l'exemple 12a l'énamine d'acétoacétate de méthyle du D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétate de sodium par 493 mg de l'énamine d'acétoacétate de méthyle du D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionate de sodium (1,715 millimole). On ajoute l'anhydride mixte au 7-ACA, on agite pendant 30 mn à -10°C, on porte à température ambiante, et on acidifie à pH 2,0 comme dans l'exemple 12a. On extrait alors la solution avec 5ml de xylène. On recouvre la couche aqueuse avec 5 ml de méthylisobutylcétone et on ajuste le pH à 5,0 à l'aide de NaOH 1 N. On lyophilise alors la couche aqueuse pour obtenir l'acide /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-7 céphalosporanique. 71 38477 24 2111841 d) /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle En utilisant le produit de la partie c ci-dessus dans le mode opérât, '.re de l'exemple 12b, on obtient le /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle. Exemgle_17 /D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 propionamido/-7 céphalosporanate d'acétoxyméthyle 10 En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple la la phénylglycine par 14,2 g (72,7 millimoles) de D-O-méthyl-p-tyrosine, on obtient l'acide D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionique sous forme d'un produit cristallin blanc de point de fusion 227°C. Puis en utilisant ce composé dans le mode opératoire de l'exemple 1, 15 partie b et celui de l'exemple 12 parties a et b, et en remplaçant le pivalate de chlorométhyle par 1,1 g d'acétate de chlorométhyle dans la partie b de l'exemple 12, on obtient le composé du titre. Exemple 18 /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-7 désacétoxy-3 céphalo- 20 sporanate de pivaloyloxyméthyle En utilisant le mode opératoire de l'exemple 16, mais en remplaçant le 7-ACA par 356 mg d'acide désacétoxy-3 amino-7 céphalosporanique, on obtient le composé du titre. Exemple 19 /DL-amino-2 (méthyl-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle En remplaçant la phénylglycine par la DL-méthyl-4 phénylglycine dans l'exemple 1 parties a et b et en suivant le mode opératoire de l'exemple 12, 30 on obtient le composé du titre. Exemple 20 /DL-amino-2 (méthyl-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle En remplaçant la phénylglycine par la DL-méthyl-4 phénylglycine dans l'exemple 1 parties a et b et en remplaçant le 7-ACA par le 7-ADCA dans la partie a de l'exemple 12, et en suivant le mode opératoire de l'exemple 12, on obtient le produit du titre. 71 38477 25 21 1 1841 Exemple 21 /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 12b l'acide /D-amino-2 5 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanique par 2,7 g de 7-ACA, on obtient 1'amino-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle. Puis en utilisant ce produit à la place du 7-ACA dans le mode opératoire de l'exemple 12a, on obtient le composé du titre. 10 Exemple 22 /kmino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle En utilisant le 7-ADCA comme il est indiqué dans l'exemple 21, on obtient le composé du titre. 15 Exemgle_23 /_DL-amifiO-2 (méthoxv-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de phénylacétoxyméthyle En utilisant le chlorure de phénylacêtoxyméthyle dans la partie b de 20 l'exemple 12 et la DL-méthoxy-4 phénylglycine dans les parties a et b de l'exemple 1 et la partie a de l'exemple 12, on obtient le composé du titre, Exerapl&_24 Acide /D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanique et 25 ses sels A une suspension de 300 mg d'hémihydrate d'acide /D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanique dans 7,0 ml d'eau, on ajoute 600 tng de cyanate de potassium sous agitation. On laisse incuber le mélange réactionnel, qui s'éclaircit rapidement, à 22-24°C et on maintient le pH entre 30 5,0 et 6,9 en ajoutant fréquemment, goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique 6,0 N, sous agitation. Au bout de 5 heures, on refroidit la solution dans un bain de glace, on acidifie à pH 1,9 à l'aide d'acide chlorhydrique 2,0 N et on recueille sur un filtre le précipité obtenu, on le lave avec 10,0 ml d'eau froide et on le sèche sur chlorure de calcium, sous vide, pour obtenir 200 mg 35 de monohydrate d'acide /D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillaniquefondant à 174°C (décomposition). 71 38477 26 2111841 On met en suspension dans 25 ml d'eau le précipité lavé d'acide j_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanique et on traite par un équivalent d'hydroxyfede potassium aqueux (0,1 N) ajouté sous agitation vigoureuse. On évapore la solution à sec sous vide, à 25-30°C pour obtenir 235 mg du sel 5 de potassium. La pureté du produit est de 75% couple on peut la constater par un essai iodométrique et on le purifie encore par cristallisation dans de l'acétone aqueuse. On forme le sel de sodium de la même manière en utilisant une solution d'hydroxyde de sodium. b) j_ D-uréido-2(cyclohexadjène-l,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxv-10 méthyle On agite pendant 24 heures, sous atmosphère inerte (^ ) une solution de 4,2 g (0,01 mole) de j_ D-uréido-2 cyclohexadiène -1,4 yl)-2 acéfcamido/-6 pénicillanate de sodium et 3,0 g (0p2 mole) de pivalate de chlorométhyle dans 50 ml de diméthylformamide. On dilue le mélange réactionnel avec 500 ml d'acétate 15 d' éthyle et on lave la couche organique avec 100 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N aqueux et 100 ml d'eau. On sèche la couche dans l'acétate d'éthyle et on l'évaporé pour obtenir le D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillinate de pivalqyfoxyméthyle, 20 Exemgle_25 a) Acide DL-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionique On traite une suspension de 1,0 g d'acide DL-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl}r3 propionique dans 10,0 ml d'eau avec 0,59 g de cyanate de potassium et on chauffe 25 à 80°C, sous agitation jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. On refroidit la solution, on laisse réagir à 24°G pendant 18 heures puis on acidifie à l'acide chlorhydrique 2,0 N pour précipiter l'acide DL-uréido-2 (cyclohexadiène-J.4 yl)-3 propionique que l'on lave à l'eau froide et que l'on sèche sur chlorure de calcium sous vide. 30 b)/_ DL-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-6 pénicillanate de sodium On traite par une solution de 950 mg de dichlohexyl-carbodiimide dans 200 ml d'acétone une solution de 490 mg d'acide DL-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionique et 125 mg d'hydrogériocarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. Après avoir agité pendant 15 mn à 24°C, on ajoute lentement en continuant à agiter 500 mg 35 d'acide amino-6 pénicillanique. On laisse le mélange réactionnel pendant 3 heures à 24°C et on agite cbtempsenfcenpspendait cette période. On élimine l'acétone par évaporation à 10 - 20°C sous pression réduite, et on élimine la dicyclohexylurée 71 38477 27 2111841 précipitée par filtration de la solution aqueuse. On acidifie la solution aqueuse à pH 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique 2,ON et on extrait avec 4 portions de 5 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle avec 4 portions de 10 ml d'eau, on ajuste à pH 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique, 5 on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à 10-20°C sous pression réduite pour obtenir l'acide libre sous forme d'une poudre blanche amorphe. On obtient le sel de sodium en ajoutant une quantité équivalente d'une solution aqueuse 0,1 N de NaOH à une solution de l'acide brut dans de l'éthanol à 95% et en évaporant la solution pour précipiter le produit purifié sous forme de 10 sel de sodium. c) j_ DL-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle On agite pendant 24 heures sous atmosphère d'azote une solution de 4,3 g (0,01 mole) du produit de la partie b) et 3,0 g (0,02 mole) de pivalate 15 de chlorométhyle dans 50 ml de diméthylformamide. On dilue alors le mélange réactionnel avec 500 ml d'acétate d' éthyle. On lave la couche organique qui se sépare par 100 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et 100 ml d'eau. On sèche la couche d'acétate d'éthyle et on l'évaporé pour obtenir le ]_ DL-uréido-2 20 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. Exemgle_26 En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 24 b) le pivalate de chlorométhyle par 3,3 g de benzoate de chlorométhyle, on obtient le j_ D-25 uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamidqf-6 pénicillanate de benzoyloxyméthyle. Exemple 27 è Acide J_ D-uréido-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-6 péniciil-30 lanique En utilisant dans le mode opératoire de l'exemple 24à l'acide J_ D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-6 pénicillanique on obtient l'acide ]_ D-uréido-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionami^ô pénicillanique. 35 b) ]_ D-uréido-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. En utilisant le produit de la partie a) dans le mode opératoire de l'exemple 24b), on obtient le !_ D-uréido-2(méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido_/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 71 38477 28 2111841 Exemple 28 En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant dans la partie a) l'acide pénicillanique utilisé par l'acide /_ DL-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6pénicillanique, et le 5 pivalate de chlorométhyle par l'acétate de chlorométhyle dans la partie b), on obtient le j_ DL-uréido-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate d'acétoxyméthyle. Exemple 29 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 24 mais en remplaçant dans la partie a) l'acide pénicillanique utilisé par l'acide j_ DL-amino-2 (méthyl-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanique, on obtient le 'J_ DL-uréido-2 (méthyl-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 15 Exemple 30_ j_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle On prépare une solution de 1,97 g (0,01 mole) d'acide D-uréido-2 20 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétique dans 50 ml d'un mélange acétone-eau 1 : 1 en ajoutant 1,0 g 0,01 mole) de triéthylamine à la suspension. Oh traite alors la suspension avec 0,01 mole de chloroformiate d'isobutyle à -10°C pendant 15 minutes. On ajoute alors une solution de 3,2 g (0,01 mole) d'amino-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 50 ml d'acétone. On agite le mélange 25 réactionnel pendant 45 mn puis on le laisse revenir à température ambiante. On dilue la solution avec 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N et avec une solution d'hydrogénocar-bonate de sodium 0,1 M. On sèche la couche organique et on évapore pour déposer le produit, c'est-à-dire de J_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 30 acétamido/-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. Exemple 31 En remplaçant le pivalate de chlorométhyle par le chlorure de phénylacêtoxyméthyle et en remplaçant le sel de sodium de l'acide J_ D-uréido-2 35 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/~6 pénicillanique par le J_ DL-uréido-2 (tertiobutyl-2 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-6 pénicillanate de sodium dans l'exemple 24b) on obtient le ]_ D-uréido-2 (tertiobutyl-2 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-2 pénicillanate de phénylacêtoxyméthyle. 71 38477 29 2111841 Exemgle_32 a) Acide ]_ D-uréldo-2 (cvclohexadlfene-1,4 yl)-2 aeétamldo7-7 c On ajoute sous agitation 150 mg de cyanate de potassium à une 5 suspension de 75 mg d'acide /_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido'-7 céphalosporanique dans 7,5 ml d'eau. On laisse réagir le mélange réactionnel, qui devient rapidement limpide à 22-24°C et on maintient le pH entre 5,0 et 6,9 en ajoutant fréquemment goutte à goutte, sous agitation, de l'acide chlorhydrique 1,0 N£t,aibout de 5 heures, on ajuste le volume de la solution'à 10,0 ml, 10 on acidifia à pH 1,8 à l'aide d'acide chlorhydrique 1,0 N et on extrait successivement par 4 portions de 7 5 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle 4 fois avec des portions de 10 ml d'eau, on ajusté le pH à 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique, on filtre et on évapore à 10-20°Cs sous vide, pour obtenir l'acide /_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétami-15 do/~7 céphalosporanique sous forme d'une poudre blanche amorphe. On obtient le sel de potassium en mettant en suspension la poudre dans 80 ml d'eau et en traitant avec 1 équivalent d'hydroxyde de potassium sous forme de solution aqueuse 0,1 N que l'on ajoute en agitant vigoureusement. On évapore la solution à sec sous vide à 25-30°G pour obtenir le sel de potas-20 sium. b) D-'jr4ido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de p iva1oyle xvmét hy1e On mélange 3,0 g (20 millimoles) de pivalate de chlorométhyle avec 3,90 g (10 millimoles) du sel de potassium de la partie a), 0,4 ml 25 d'iodure de sodium aqueux à 5% et 170 ml d'acétone. On agite l'ensemble pendant 16 heures sous atmosphère d'argon, puis pendant une heure en chauffant à la température de reflux. On refroidit le mélange, on le filtre et on le concentre sous pression réduite, On répartit le résidu entre 250 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse diluée d'hydrogénocarbonate de sodium. 30 On lave la couche organique à l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage soit à pH 7. Après séchage sur sulfate de sodium on concentre la solution organique sous pression réduite, On purifie le résidu huileux à l'éther pour obtenir le j_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle sous forme solide. 35 Exemgle_33 J_ D-uréido-2 (cvclohexadiène-1,4 iù~2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanate de pivaloyloxvméthvle On obtient l'acide / ^ —amino—2 (cyclohexadiene—1,4 yl)—2 acétamido/—7 désacétoxy-3 céphalosporanique par le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant dans la partie c) le 6-APA par l'acide amino-7 désacétoxy-3 céphalospo- 71 38477 30 2111841 ranique (7-ADjCA, préparé comme il est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 391 141). Puis en utilisant ce procédé dans l'exemple 32, on obtient le/_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)~2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle. -j Exemgle 34 L D'uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle On ajoute 300 mg (2 millimoles) de pivalate de chlorométhj'le à 10 un mélange de 3S0 mg (1 millimole) du produit de l'exemple 32 a) (sel de potassium) et 15 ml de diméthylformamide. On agite l'ensemble sous atmosphère d'argon pendant 24 heures. On ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on filtre L'ensemble. On lave le filtrat avec 3 portions d'une solution aqueuse d'hydro-génocarbonate de sodium à 5% et à l'eau jusqu'à ce que l'eau ait un pH de 7. 15 On .sèche alors le produit sur sulfate de sodium et on concentre scus pression réduite. On purifie à l'hexane et on sèche le produit résiduel c'est-à-dire le £ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle. 20 Exemgle_35 En remplaçant de pivalate de chlorométhyle dans le mod'e opératoire de l'exemple 32 b) par 20 millimoles de benzoate de chlorométhyle, on obtient le i_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1.4 yl)-2 acétanido/'-7 céphalosporanate de benzoyloxy méthyle. 25 Exemgle_36 a) Acide !_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1.4 vl)-3 propionamido/7céphalosporaniuae et ses sels En utilisant l'acide j_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propiona-30 mido/-7 céphalosporanique dans le mode opératoire de l'exemple 32a) on obtient l'acide j_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-7 céphalosporanique et son sel de potassium. b) [_ D-uréido-2 (cyclohexadiène 1,4 yl)-3 propionamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle 35 En utilisant le sel de potassium de la partie a) ci-dessus dans le mode opératoire de l'exemple 32 b) on obtient le j_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propiQnamido/7 céphalosporsrsate de pivaloyloxyméthyle. 71 38477 31 2111841 Exemgle_37 ]_ D-uréido-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-7 céphalosporanate d'acétoxyméthyle En utilisant l'acide J_ D-amino-2 (méthoxy-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-3 5 propionamido/-7 céphalosporanique et en remplaçant le pivalate de chlorométhyle par 20 millimoles d'acétate de chlorométhyle dans la partie b) de l'exemple 32, on obtient le composé du titre. Exemgle_38 10 j_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle En utilisant l'acide J)-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/ -7 désacétoxy-3 céphalosporanique dans le mode opératoire de l'exemple 36 on obtient le composé le titre. 15 Exemgle_39 ]_ DL-uréido-2 (méthyl-4 cylochexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle En utilisant l'acide j_ DL-amino-2 (méthyl-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 20 acétamido/-7 céphalosporanique et en suivant le mode opératoire de l'exemple 32 on obtient le composé du titre. Exemgle_40 J_ DL-uréido-2 (méthyl-4 cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 désacétoxy-3 25 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle En utilisant l'acide J_ DL-amino-2 (méthyl-4 cyclohexadiène-1,4 yl)~2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanique et en suivant le mode opératoire de l'exemple 32 on obtient le composé du titre. 30 Exemgle_41 a) En utilisant 10 millimoles de 7-ACÂ et en utilisant 20 millimoles de triéthylamine, mais en suivant le mode opératoire de l'exemple 32 b, on obtient l'ester pivaloyloxy-méthylique du 7-ACA. b) On agite soigneusement 647 mg d'amino-7 céphalosporanate de pivaloyl-35 oxyméthyl dans 3,0 ml d'acétone et on maintient la solution à -10°C. On agite dans 4,25 ml d'acétone à 20°C 469 mg d'énamine d'acétoacétate de méthyle du D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétate de sodium. On 71 38477 2111841 ajoute une microgoutte de N-méthylmorpholine puis on ajoute lentement 198 mg de chloroformiate d'éthyle glacé. A ce moment on ajoute 0,43 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à -20°C. On ajoute alors à la solution d'ester de 7-ACA la solution d'anhydride 5 mixte. On agite la solution pendant 30 minutes à -10°C, puis on fait passer à température ambiante, on acidifie à pH 2,0 à l'aide HC1 dilué et, en agitant soigneusement, on maintient le pH à cette valeur pendant 10 minutes. On dilue alors la solution avec 5 ml d'eau et on extrait avec 5 ml de xylène. On recouvre la couche aqueuse de 10 ml d'éther et on ajuste le PH 10 à 7,0 à l'aide de NaOH IN. On sèche la couche éthérée sur sulfate de sodium puis on évapore sous pression réduite pour déposer le produit, c'est-à-dire le j_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle. c) A une suspension de 85 mg du produit de la partie b) dans 10 ml d'un 15 mélange acétone : eau (1 : 1), on ajoute 150 mg de cyanate de potassium, sous agitation. On laisse le mélange réactionnel réagir à 22-24°C et on maintient le pH à 5,0 - 6,9 par de fréquentes additions , goutte à goutte, d'acide chlorhydrique 1,0 N sous agitation. Au bout de 5 h, on ajuste le volume de la solution à 10,0 ml, on acidifie à pH 1,8 à l'aide d'acide chlorhydrique 1,0 N et on extrait 20 successivement avec 4 portions de 75 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle 4 fois avec des portions de 10 ml d'eau on ajuste le pH à 10,0 à l'aide d'acide chlorhydrique, on filtre et on évapore à 10-20°C sous vide pour obtenir le J_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle sous forme d'une poudre blanche amorphe, 25 Exemple_42_ En remplaçant le 7-ACA par 10 millimoles de 7-ADCA dans le modeopératoire de l'exemple 41, on obtient le même produit que dans l'exemple 33. 30 Ixemgle_43 a) On traite une suspension de 1,0 g d'acide DL-amino-2 (cyclohexadiène- 1,4 yl)-3 acétique dans 10,0 ml d'eau avec 0,59g de cyanate de potassium et on chauffe à 80°C en agitant jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. On refroidit la solution, on laisse réagir à 24°C pendant 18 heures puis on 35 acidifie avec l'acide chlorhydrique 2,0 N pour précipiter l'acide DL-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 acétique que l'on lave à l'eau froide et que l'on sèche sur chlorure de calcium sous vide. 71 38477 33 2111841 b) On agite soigneusement 647 mg d'amino-7 céphalosporanate de pivaloyl oxyméthyle dans 3,0 ml d'acétone et on maintient la solution à -10°C. On agite 349 mg d'acide DL-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétique dans 4,25 ml d'acétone à -20°C. On ajoute une microgoutte de N-méthylmorpholine 5 puis on ajoute lentement 198 mg de chloroformiate d'éthyle glacé. A ce moment on ajoute 0,43 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à ' -20°C,. On ajoute alors à la solution de l'ester de 7-ACA la solution d'anhydride mixte, on agite la solution pendant 30 minutes à -10°G, puis on laisse 10 monter à température ambiante, on l'acidifie à pH 2,0 à l'aide d'HCl dilué et, en agitant soigneusement, on maintient le pH à cette valeur pendant 10 minutes. On dilue la solution avec 10 ml d'eau et on extrait avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'aide d'une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique à 1% et à l'aide d'une solution aqueuse froide d'hydrogéno-15 carbonate de sodium à 1%. Après séchage sur sulfate de sodium et évapora- tion sous pression réduite du produit, le J_ DL-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)~2 acétamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle dépose. 20 Exemgle_44 a) /_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de benzoyloxyméthyle. On ajoute 330 mg (2 millimoles) de benzoate de chlorométhyle à un mélange de 333mg (1 millimole) d'acide J_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 25 acétamido/-/ céphalosporanique et 15 ml de diméthylformamide. On agite l'ensemble sous atmosphère d'argon pendant 24 heures. On ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on filtre l'ensemble. On lave le filtrat avec 3 portions d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et à l'eau jusqu'à ce que l'eau ait un pH de 7, On sèche alors le produit sur sulfate de sodium et on 30 concentre sous pression réduite. On purifie â l'hexane et on sèche le produit résiduel c'est-à-dire le /_""D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de benzoyloxyméthyle. b)/_ D-uréido-2 (cyclohexadifene-1,4 yl)-2 acétamido/-7 céphalosporanate de : ; b enzoyloxyméthy1e 35 On traite le produit obtenu dans la partie a) comme dans l'exemple 32a) pour obtenir le composé du titre. 71 38477 34 2111841 Exemple 45 L P-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-? désacétoxy-3 céphalosporanate de benzoyloxyméthyle En utilisant l'acide j_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/ 5 -7 désacétoxy-3 céphalosporanique comme dans l'exemple 44, on obtient le j_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-2 acétamido/-7 désacétoxy-3 céphalosporanate de benzoyloxyméthyle. Exemgle_46 10 a) Acide D-a;aino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionique On remplace dans le mode opératoire de l'exemple la) la D-phényl-glycine par 12,0 g de D-phénylalanine pour obtenir l'acide D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 vl)-3 propionique sous forme d'une poudre blanche. b) En aminé de 1'acétoacétate de méthyle du D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 15 propionate de sodium. On obtient ce produit en utilisant 330 mg du produit de la partie a) ci-dessus dans le mode opératoire de l'exemple lb. c) Acide / D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-? céphalosporanique On remplace dans le mode opératoire de l'exemple le) l'énamine 20 d'acétoacétate de méthyle du D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-acétate de sodium par 493 mg d'énamine d'acétoacétate de méthyle du D-amino-2 (cyclohexadiène ~l,4yl}-3 propionate de sodium (1,715 millimole). On ajoute l'anhydride mixte au 7-ACA, on agite pendant 30 minutes à-10°C on porte à température ambiante, et on acidifie à pH 2,0 comme dans la 25 partie c) de l'exemple 1. On extrait alors la solution avec 5 ml de xylène. On recouvre la couche aqueuse avec 5 ml de méthylisobutylcétone et on ajuste le pH à 5,0 à l'aide de NaOH 1 N. On lyophilise alors la couche aqueuse pour obtenir 1'acide j_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-? céphalosporanique. 30 d) J_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-7 céphalosporanate de p ivaloyloxyméthyle En utilisant le produit de la partie c) dans le mode opératoire de l'exemple 32 b), on obtient le j_ D-amino-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propiona-mido/~7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle. 35 e) J_ D-uréido-2 (cyclohexadiène-1,4 yl)-3 propionamido/-7 céphalosporanate de pivaloyloxyméthyle. En utilisant le produit de la partie c) ci-dessus dans le mode opératoire de l'exemple 32 a) et b), on obtient le composé du titre. 71 38477 35 2111841 Exemple 47 J_ D-uréido-2 (cyclohexadifene-1,4 yl)-3 propionamido/-7 désacétoxy-3 céphalo sporanate de pivaloyloxyméthyle En utilisant le mode opératoire de l'exemple 46, mais en rempla-5 çant le 7-ACA par 356 mg d'acide désacétoxy-3 amino-7 céphalosporanique on obtient le composé du titre. 71 38477 36 2111841 r_e_v_eç_a t_i_0_n_s 1. Nouveaux esters acyloxymêthyliques d'oc-amino- et a-uréido-cyclohexadiénylalkyl-pénicillines et -céphalosporines caractérisés en ce 5 qu'ils répondent à la formule : 10 r" U \ (CH2)n - ÇH - C - NH - ÇH CH' NH /' -Z dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur 15 ou alkoxy inférieur; n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4; B représente un atcme d'hydrogène ou le groupe -NH„ 20 et Z représente le groupe -CH„ 25 ch "CH.-, 0 - ch2 - 0 - - R çh_ CH X 2 c - o - CH2 - 0 - C - R 30 où R représente un groupe alkyle inférieur3aryle carbocyclique monocyclique ou aiylaliyl.e carbocyclique monocyclique, et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy ou arylalcanoy1-oxy. 2. Composés selon la revendication lcaractérisés en ce qu'ils 35 répondent à la formule : 71 38477 37 2111841 (ch.) - ch - c - nh ch ch' 2 il i | c=0 ï!h„ i£L ~ch„ / -ch p-o-ch2~o-c-r 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur; R''" représente un groupe alkyle inférieur, aryle carbocyclique monocyclique ou(aryl carbocyclique monocyclique)-alkyle inférieur et n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4. 3. Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce que R re-15 présente un atome d'hydrogène et n est nul. 4. Composés selon la revendication 2 caractérisés en ce que représente un groupe tertiobutyle. 5. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que R^ représente »n groupe tertiobutyle. 20 6. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que R représente un groupe phényle. 7. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils 25 répondent à la formule 30 r 0 (chjn - çh - e - nh - p- HH I C=0 i NH„ Çff N, ch_ C-CH2X ^C-0-CH2-0-C-R 35 71 38477 38 2111841 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; R''" représente un groupe alkyle inférieur,aryle carbocyclique monocyclique ou (aryl carbocyclique monocyclique)-alkyle inférieur; X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, 5 aroylcocy carbocyclique monocyclique ou (aiyl carbocyclique monocyclique)-alcanoyloxy inférieur; et n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4. , 9. Composés selon la revendication 8 caractérisés en ce que R et X représentent chacun un atome d'hydrogène, et n est nul. 10. Composé selon la revendication 8 caractérisé en ce que R^ 10 représente un groupe tertiobutyle. 11. Composé selon la revendication 9 caractérisé en ce que R représente un groupe tertiobutyle, 12. Composés selon la revendication 8 caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, X représente un groupe alcanoyloxy inférieur 15 et n est nui. 13. Composés selon la revendication 12 caractérisés en ce que R^ représente un groupe tertiobutyle. 14. Composé selon la revendication 12 caractérisé en ce que le groupe alcanoyloxy inférieur est le groupe acétoxy et R''" représente un groupe 20 tertiobutyle. 15. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule : 25 30 CH0) " Ç 11 ï h - û - nh - çh- nh„ -o-ch2-o-c-r 35 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; R^ représente un groupe alkyle inférieur,aryle carbocyclique monocyclique ou (atyL .carbocyclique monocyclique)-alkyle inférieur et n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4 et en sels de ses composés. 16. Composés selon la revendication 15 caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène et n est nul. 71 38477 39 2111841 17. Composés selon la revendication 15 caractérisés en ce que R représente un groupe tertiobutyle. 18. Composés selon la revendication 16 caractérisés en ce que R''' représente un groupe tertiobutyle. 5 19. Composés selon la revendication 15 caractérisés en ce que R^ représente un groupe phényle. 20. Composés selon la revendication 15 caractérisés en ce que R''" représente un groupe méthyle. 21. Composés selon la revendication 15 caractérisés en ce que R''" 10 représente un groupe isopropyle. 22. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule : 15 20 c-g-o-ch2-o- 23. Composés selon la revendication 22 caractérisés en ce que R et 30 X représentent chacun un atome d'hydrogène et n est nul. 24. Composés selon la revendication 22 caractérisés en ce que R^ représente un groupe tertiobutyle. 25. Composés selon la revendication 23 caractérisés en ce que R''" représente un groupe tertiobutyle. 35 26. Composés selon la revendication 22 caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, X représente un groupe alcanoyloxy inférieur et n est nul. 71 38477 40 2111841 27. Composés selon la revendication 26 caractérisés en ce que R représente un groupe tertiobutyle. 28. Composés selon la revendication 26 caractérisés en ce que le groupe alcanoyloxy inférieur est un groupe acétoxy et R* r présente le 5 groupe tertiobutyle. 29. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'on fait réagir une forme activée d'un acide cyclohexadiène-1,4 yl-alcanoîque de formule ; 20 dans laquelle R, n et B sont tels que définis dans la revendication 1 avec un dérivé de pénicilline ou de céphalosporine de formule : H2N ÇH CH' 0=C dans laquelle Z' a la formule 25 ou CH 30 1 CH2X dans lesquelles X est tel que défini dans la revendication 1, et A représente un groupe acide carboxylique ou sel d'acide carboxylique ou ester de formule 35 . 1 CH2 - 0 - C - R 71 38477 41 2111841 dans laquelle R^" est tel que défini dans la revendication 1, et lorsque le groupe A est un groupe acide carboxylique, ou sel carboxylique, on fait encore réagir avec un ester halogénométhylique de formule Hal-CH,-0- -R dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R est tel que défini dans la revendication 1. 10 30. Procédé selon la revendication 29 caractérisé en ce que le produit préparé répond à la formule 15 > (CIL) - CH - /? 2 n J - nh - ch çh nh 1 c=0 |ho -O-CH^-O-C-R 20 31. Procédé selon la revendication 29 caractérisé en ce que le produit préparé répond à la formule 25 30 0 // -i—(ch„) - çh - c - nh - çh- y_(CH2)n - NH I c=0 I nh., #- ÇH \ :h. c~ch2x # S i C-C-0-CH2"0-C-R 0 32. Procédé selon la revendication 29 caractérisé en ce que le produit préparé répond à la formule 35 R (ch-) - ch - c - nh - çh- r " i nh0 -ch . ch„ -CH, ch -o-ch2-o-c-r 71 38477 42 2111841 33. Procédé selon la revendication 29 caractérisé en ce que le produit préparé répond à la formule 10 15 CH2-0-fc-R 34. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antibactériens caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1 et en leurs sels phvsiologiquement acceptables. 35. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 34. 3b. Formes pharamceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 35, la dose journalière par voie orale ou paren-térale étant de 1 à 200 mg/kg de poids de corps.