FR 2138131 A1 19721229 FR 7217937 A 19720518 72 17937 1 2138131 L'invention a pour objet un procédé de fabrication d'oxymé-thylpyrimidines orthosubstituées de formule générale : CIL A 0 R, R, (I) n dans laquelle : 10 - n est un nombre égal à 1, 2 ou 3» ou supérieur, - E représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ary-le, oxhydryle ou amino, - R.j représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ary-le, oxhydryle, méthoxy ou amino, 15 ~ rePr^eenTfce 111:1 atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle ou alcoxy, et - Rj représente un radical alcoyle, alcényle ou aryle éventuellement substitués. Les oxyméthylpyrimidines de j?ogigule I dans lesquelles n est 20 supérieur à 1, ainsi que certaines de celles dans lesquelles n=1 sont des produits nouveaux. On signale qu'il est déjà connu de fabriquer des méthylpy-rimidines 4- ou 6-substituées pâr syïithèse-directe du noyau de py-rimidine à partir de composés contenant déjà le groupe alcoxyméthy-25 le» par exemple par condensation de gamma-alcoxyacétylacétate d' éthyle ou de composés semblables avec des composés appropriés tels que l'urée, dès amidines ou des produits analogues. Ainsi, par exemple le gamma-éthoxyacétylacétate d'éthyle est obtenu avec un rendement de 11$ à partir d'éthoxyacétate d'éthyle 30 et d'acétate d'éthyle. Par condensation avec de l'acétamidine, il •conduit, à la 6-éthoxyméthyl—4-hydroxy-2-méthylpyrimidine avec un rendement de 49$ (J. Am. Chem. Soc. 68, 2390 (1946)). La 1-méthoxyacétylacétone se condense avec le carbonate de guanidine avec formation de 2-amino-6- méthoxyméthyl-4-méthylpy-35 rimidine, le rendement étant de 93i° (J. Org. Chem. 1_0, 318 (1945)). La condensation du alpha,gamma-diméthoxyacétylacétate d'éthyle avec la formamidine donne la 4-hydroxy-5-méthoxy-6-méthoxymé- 72 17937 2 2138131 thylpyrimidine avec un rendement de 63 % (J. Am. Chem. Soc. 69» 3072 (1947)). Ces procédés de synthèse sont compliqués du fait que> pour certaines alcoxyméthylpyrimidines> il faut préparer d'abord les 5 acétylacétates d'éthyle ortho-substitués correspondant. Par ailleurs» les rendements sont faibles» car déjà les TT-alcoxy-acétylacétates d'éthyle ne sont pas facilement accessibles. Le procédé conforme à l'invention est caractérisé par le fait que l'on fait réagir« au sein d'un solvant, des chloromé-10 thylpyrimidines de formule : 15 R- dans laquelle les substituants R» R^ et Rg ont les significations susmentionnées» avec un composé organique comportant au moins un groupement -OH dont l'un au moins est substitué par un atome de métal alcalin» lequel composé peut être représenté par 20 - [0-métal alcalin]n dans laquelle R-j et n ont les significations susindiquées. En tant que solvant, on utilise de préférence des solvants polaires exempts de groupements -OH tels que le diméthylsuifoxyde et le diméthylformamide ; dans le cas de phénolates on peut uti-25 liser l'eau. Pour ce qui est des composés de formule R3 [0-métal alca-lin]n» on utilise avantageusement des alcoolates» des phénolates» des alcoyl- ou aralcoylphénolates» les sels monosodiques ou diso-diques des glycols» les sels mono- di-> ou trisodiques de la gly-30 cérine et d'autres triols» les sels alcalins des alcools ally-lique et crotylique» les sels alcalins d'hydroxybenzènes» de sucres et autres. La température de réaction est choisie avantageusement voisine de celle du point d'ébullition du solvant utilisé et , 35 lorsqu'il s'agit de solvants à point d'ébullition élevé la température de la réaction est avantageusement de 80 à 120°C mais pas supérieure à 150°C ; dans le cas du dérivé (3-hydroxyéthyloxy-méthylique» elle est de 100°C. Au moins lorsque n = 1> il est avantageux de mettre en oeuvre le composé hydroxylé en une quan-40 tité moléculaire 2 à 10 fois celle de la chlôrométhylpyrimi— dine. Le temps de réaction est d© préférence» compris entre 1 72 17937 3 2138131 24 heures. Le sel alcalin de formule Io-métal alcalin]n du composé organique est préparé avantageusement "in situ" au cours de la réaction à partir de l'alcool et du sel alcalin d'alcools ter-5 tiaires, par exemple de butylate tertiaire. Un mode de réalisation très avantageux consiste à préparer les alcoxyméthylpyrimidines directement à partir d'un dérivé V-chloracétylacétique et chlorhydrate d'une amidine en présence d'alcool méthylique ou éthylique et de l'alcoolate correspondant. 10 Des alcools supérieurs à l'alcool éthylique mis à réagir avec l'alcoolate correspondant ne conviennent pas pour cette réaction, car alors le processus réactionnel n'est pas satisfaisant. Dans le susdit mode de réalisation, on commence par faire réagir les produits initiaux durant environ 12 à 14 heures à une tem-15 pérature de 2 à 5°C, puis on augmente la température sans isoler la chlorométhylpyrimidine, jusqu'à l'ébullition du solvant et on fait bouillir le mélange à reflux jusqu'à la fin de la réaction. Les produits conformes à 1'invention peuvent servir de 20 produits intermédiaires dans la fabrica-tion d'herbicides, de fongicides, d'insecticides et de nématocides. L'invention pourra être bien comprise à l'aide des exemples suivants. EXEMPLE 1 . 25 La 4-hvdroxy-2-isopropyl-6-méthoxyméthylpyrimidine . A une solution de 2,87 g de sodium dans 100 ml de méthanol on ajoute 9,33 g de 6-chlorométhyl-4-hydroxy-2-isopropylpyrimi-dine et on fait bouillir le mélange à reflux durant 24 heures. On ajuste ensuite le pH du mélange à 6 au moyen de gaz chlorhydri-30 que, on élimine, en ajoutant 200 ml d'éther de pétrole (P.E. 125-130°C) , le méthanol par distillation et le chlorure de sodium précipité par filtration, puis on concentre la solution à l'é-tfier de pétrole jusqu'à un volume de 110 ml et on laisse refroidir. Il se sépare alors, par cristallisation, 8,97 g de 4-35 hydroxy-2-isopropyl-6-méthoxyméthylpyrimidine incolore de P.F. 158,7-159,0 "C et d'une pureté de 99,5 %. Rendement : 98,5 % par rapport à la chlorométhylpyrimidine. Formule brute : Cg H^4 N3 0^ Analyse : trouvé : C 59,7 ï H7,8 % N 15,6 ï 0 (par diffé-.n rence) 16,9 40 calculé : C 59,32 % H 7,74 % N 15,37 % . 72 17937 4 2138131 EXEMPLE 2 - La 4-hydroxv-2-isopropyl-6-phénoxyméthy1pyrimidine . On dissout 4 7,0 g de phénol, 20,0 g d'hydroxyde de sodium et 9,33 g de 6-chlorométhyl-4-hydroxy-2-isopropylpyrimidine 5 dans 250 ml d'eau et on fait bouillir la ailution à reflux durant une heure. Lors du refroidissement, il se sépare par cristallisation 10,03 g de 4-hydroxy-2-?isopropyl-6-phényloxymé% thylpyrimidine de P.F.: 170,4-170,9°C et d'une pureté supérieure à 99,0 %. Rendement : 82 % par rapporté la 6-chlorométhyl-10 4-hydroxy-2-isopropylpyrimidine. On peut isoler dans la liqueur-mère une quantité supplémentaire de 1,84 g de substance, de sorte que le rendement total s'élève à 97,5 %. Formule brute : 0£ Analyse : 15 trouvé : C 68,2 % H 6,7 % N 11,4 % 0 (par différence) 13,7% calculé : C 68,83% H 6,60 % N 11,47 % . EXEMPLE 3 - La 4-hydroxVf2-isopropyl-6-méthoxyméthylpyrimidine à partir du "g-chloracétylacétate d'éthyle . 20 On dissout 5,34 g (0,2 32 mole) de sodium dans 100 ml de méthanol, on refroidit la solution jusqu'à 0°C et on ajoute rapidement une solution de 16,2 7 g (0,0988 mole) de tf-chloracétyl-acétate d'éthyle et de 18,4 g (0,15 mole) de chlorhydrate d'isobutyramidine dans 40 ml de méthanol. On maintient le mélange réactionnel, sous agitation, durant 14,5 heures à la 25 température de + 5°C, puis on ajoute la solution de 2 3,0 g (1,0 mole) de sodium dans 500 ml de méthanol et on chauffe à reflux. Au bout de 16 heures on refroidit jusqu'à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau on ajuste le pH à 5 à 1 aide d'acide chlorhydrique, on élimine par essorage le chlorure de 30 sodium insoluble, on débarrasse le filtrat par distillation du méthanol, on extrait la solution, maintenant aqueuse, quatre fois avec du chlorure de méthylène dont on met en oeuvre un volume total de 300 ml et on chasse par distillation-le chlorure de méthylène. Le résidu consiste en 17,425 g de 4-hydroxy-2-35 isopropyl-6-méthoxyméthylpyrimidine de P.F.: 157,4-157,5°C et d'une pureté de 94,5 %. Rendement par rapport au tf-chloracétyl-acétate d*éthyle : 91,5 % . EXEMPLE 4 - La 4-hydroxy-6-(2-hydroxyéthoxyméthyl)-2-isopropylpyrimidlne . 72 17937 5 2138131 On dissout 11,5 g (0,50 mole correspondant à un excès de 10 fois la quantité théorique) de sodium dans 100 ml de glycol (fraîchement distillé sur du sodium), on ajoute à la température ambiante 9,330 g de 6-chlorométhyl-4-hydroxy-2-isopropyl-5 pyrimidine (à 99,0 % correspondant à 0,0495 mole), et on chauffe le mélange à 100°C. Au bout de 5 heures, on le refroidit jusqu* à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau, on ajuste le pH à 5 à l'aide d'acide chlorhydrique et on élimine par distillation d'abord l'eau et ensuite, à la température de 120°C et 10 sous une pression de 0,01 mm, le glycol. On reprend le résidu dans 100 ml d'éthanol, on élimine le chlorure de sodium, on fait bouillir la solution avec 1,5 g de charbon actif, on filtre et on évapore. Le résidu consiste en 10,35 g de 4-hydroxy-6-(2-hydroxyéthoxy)-2-isopropylpyrimidine de P.F.: 110,6 °C et d'une 15 pureté de 96,2 %. Rendement: 88,4 % par rapport à la 6-chloro-méthyl-4-hydroxy-2-isopropylpyrimidine. EXEMPLE 5 - La 4-hydroxy-2-isopropyl-6-q.-octyloxyméthyl)-pyrimidine . On dissout, en chauffant, 3,46 g (0,150 mole) de sodium 20 dans 150 ml de 1-octanol, on ajoute, à la température de 120°C, 9,330 g de 6-chlorométhyl-4-hydroxy-2-isopropylpyrimidine et on maintient le mélange réactionnel durant 8 heures à la température de 120°C. Ensuite, on le refroidit jusqu'à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau, on ajuste le pH à 6 à l'aide 25 d'acide chlorhydrique, on extrait le mélange trois fois avec du chlorure de méthylène, on chasse le chlorure de méthylène par distillation, on soumet le résidu à une distillation par entraînement à la vapeur d'eau afin d'éliminer l'excès d'octanol et on évapore jusqu'à siccité. Le résidu consiste en 15,02 g de 30 4-hydroxy-2-isopropyl-6-(l-octyloxyméthyl)pyrimidine. Le produit d'une pureté de 90,6 %, contient encore de l'octanol. Rendement: 98,1 % par rapport à la 6-chlorométhyl-4-hydroxy-2-isopropyl-pyrimidine. Par recristallisation dans de l'éthanol à la température de 35 -30°C, on obtient un produit d'une pureté de 99,0 %. P.F.: 71-72 °C. Formule brute : CigH28 ^ °2 (280,42) . Analyse : trouvé : C 68,9 % H 10,1 % N 10,i % 0 (par différence) 10,8 40 calculé: C 68,53 % H 10,06 % N 9,99 % 0 11,41 % . 72 17937 6 2138131 EXEMPLE 6 - Le 1.2-di-(4-hydroxy-2-i so propyl-6-pyrimidinylmé thyloxy)-é thane de formule : OH OH à une température de 80°C, une quantité de 9,33 g de 6-chloromé-thyl-4-hydroxy-2-isopropylpyrimidine (50 mmoles), 1,55 g d'éthy-lèneglycol (25 mmoles) et 12,34 g de tert.-butylate de potassium (110 mmoles) . Au bout de 5 heures, on refroidit à la 15 température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau, on amène le pH à 6 à l'aide d'acide chlorhydrique, on essore le précipité, on lave avec de l'eau et on sèche à 80°C sous une pression de 20 mm de mercure pendant 14 heures, ce qui permet d'obtenir 7,15 g de produit de P.F. 240-243°C. Pureté : 99,1 % correspondant à 20 un rendement de 79,2 % par rapport à la 6-chlorométhyl-4-hydro-xy-2-isopropylpyrimidine . Formule brute : C^g H26 N4 04 Analyse : trouvé : C 60,8 % H 7,4 % N 15,5 % 0 (par différence) 16,3 25 calculé: C 59,65% H 7,23% N 15,45% 0 17,65 % . Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement anvisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les 30 variantes . 72 17937 7 2138131 10 Î5 20 25 30 35 REVENDICATIONS 1. Oxyméthylpyrimidines ortho-substituées de formule générale : ch2 - 0 R I 1 ïr R. R3 (I) n dans laquelle : - n est un nombre égal à 2, 3 ou supérieur, - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ary-le, oxhydryle ou amino, - R.j représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ary-le, oxhydryle, méthoxy ou amino, - R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle ou alcoxy, et -R^ représente un radical alcoyle, alcényle ou aryle éventuellement substitués. 2. La 4-hydroxy-2—isopropyl-6-méth.oxyméthylpyrimidine. 3. La 4-hydroxy-2-isopropyl-6-phénoxyméthylpyrimidine. 4. La 4-h.ydroxy-2-isopropyl-6-( 1 -octyloxyméthyl)-pyrimidine. 5. Le J,2-di-(4-hydroxy-2-isopropyl-6-pyriinidinylméthyloxy)-éthane. 6. Procédé de préparation des oxyméthylpyrimidines orthosub-stituées de formule I selon la revendication 1 dans laquelle n peut également être égal à 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir, au sein d'un solvant, des chlorométhylpyrimidines de formule : ch2ci (II) dans laquelle les substituants R, R^ et R^ ont les significations données à la revendication 1, avec un composé organique comportant au moins un groupement -OH dont l'un au moins est substitué par 72 17937 8 2138131 un atome de métal alcalin, lequel composé peut être représenté par la formule : Rj - /Ô-métal alcalin7 dans laquelle R^ a les significations données à la revendication 1 et n est le nombre 1, 2, 3 ou un nombre supérieur. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'en tant que solvant on utilise des solvants polaires exempts de groupements -OH tels que le diméthylformamide et le diméthylsul-foxyde et l'eau dans le cas des phénolates. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé par le fait que le sel alcalin du composé organique R^ - /Ô-métal alcalin7 est formé "insitu" au cours de la réaction. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on fabrique des alcoxyméthylpyrimidines directement à partir d'un dérivé gamma-chloracétylacétique et du chlorhydrate d'une ami-dine en présence d'alcool méthylique ou éthylique et les alcoola-tes correspondants en commençant par faire réagir les composants à une température de 2 à 5°C, et en achevant, sans isoler la chlorométhylpyrimidine, la formation de 1'alcoxyméthylpyrimidine par traitement du mélange sous des conditions de reflux. 10. Application des composés selon les revendications 1 à 5, obtenus notamment par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, en tant que substance active pour la constitution d'herbicides, de fongicides, d'insecticides et de nématocides.