FR 2137714 A1 19721229 FR 7216687 A 19720510 72 16687 1 213771'» La présente invention est relative à de nouvelles 4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]t>enzodiazépines , ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacologie. La présente invention englobe également la préparation de ces composés nouveaux. 5 Les nouvelles 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4Ibenzodiazépines de l'invention répondent à la formule : dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant : hydrogène, alkyle inférieur en phényle, benzyle, nitrométhyle, cyano- méthyle, alkoxy inférieur méthyle avec fragment alkyle Cj~C3' alkyl inférieur aminométhyle avec fragment alkyle C2~C3' a^yl •*-n~ 20 férieur thiométhyle avec fragment alkyle C^-C3» pyrrolidinométhyle, O 'I et -C-O-R* , où R' est un alkyle inférieur en ; R^ représen te l'hydrogène ou un alkyle inférieur en C^~C3' R2 est choisi dans le groupe comprenant : pyridyle, 2-pyrimidyle, furyle, pyrryle, 25 thiényle, alkyle inférieur en Cj-C3» alkényle inférieur en C2~C3' cycloalkyle en C^-C^ et cycloalkényle en C^-C^; R^ et R^ sont choisis dans le groupe comprenant : hydrogène, alkyle inférieur en C^-C^, halogène, nitro, trifluorométhyle, alkoxy inférieur ,alkyl inférieur thio, et dialkyl inférieur amino, le fragment alkyle com-30 portant de 1 à 3 atomes de carbone. Des exemples d'alkyles inférieurs sont le méthyle, l'éthy-le, le propyle, et 1*isopropylei Des exemples d»alkoxy inférieur méthyle sont le méthoxyméthyle, 1'éthoxymêthyle, le propoxyméthyle et 1 *isopropoxyméthyle. Des exemples de (dialkyl inférieur amino) 35 méthyle sont : (diméthylamino)méthyle, (diéthylamino)méthyle, (méthyléthylamino)méthyle, (méthylpropylamino)méthyle, (éthylpropyl-amino)méthyle, (dipropylamino)méthyle et (diisopropylamino)méthyle. Des exemples de (alkyl inférieur thio)méthyle sont : (méthylthio)- 72 16687 2 213771't méthyle, (éthylthio)méthyle, (propylthio)méthyle et (isopropylthio) méthyle. Des exemples d'alkényles inférieurs de 2 ou 3 atomes de carbone sont le vinyle, le 1-propényle, l'allyle et 1'isopropényle. Des exemples de cycloalkyles de 5 à 7 atomes de carbone sont le 5 cy:]opentyle, le cyclohexyle, et le cycloheptyle. Des exemples de cycloalkényles de 5 à 7 atomes de carbone sont le 1-cyclopentényle, le 1-cyclohexényle et le 1-cycloheptényle. Les.halogènes envisagés sont le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Des exemples d'alkoxy inférieur sont constitués par les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy 10 et isopropoxy. Des exemples d'alkyl inférieur thio sont les radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio et isopropylthio. Des exemples de dialkyl inférieur amino sont constitués par les radicaux diéthylamino, diméthylamino, dipropylamino, diisopropylamino, méthyl-éthylamino, méthylpropylamino, éthylpropylamino, méthylisopropyl-15 amino et éthylisopropylamino. Les nouvelles 4H-s-triazolo-[4,3-a] [l,4]benzodiazépines de la formule I existent sous la forme non protonée (base libre) et sous la forme protonée (sel d'addition d'acide) suivant le pH de l'ambiance. Elles forment des protonates stables, c''est-à-dire 20 cfës sels d'addition d'acide acceptables en pharmacologie, par acidification de la base libre avec des acides convenables, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acétique, propionique, palmitique, benzoïque, salicyli-que, hexyno'ique, phénylbutyrique,naphtaoîque, glycolique, succini-25 que, nicotinique, tartrique, maléique malique, pamoîque, méthanesul-fonique, cyclohexanesulfonique, picrique , lactique , etc. Inversement, les bases libres des nouveaux composés de la formule I peuvent être obtenues à partir d'un sel (par exemple à partir du chlorhydrate ou du sulfate), par neutralisation avec une base, 30 telle que l'hydroxyde de sodium, extraction avec un solvant non miscible, par exemple du chloroforme, séchage de l'extrait, par exemple avec du sulfate de sodium anhydre, et séparation du solvant par évaporation. On prépare un composé répondant à la formule : 35 72 16687 3 213771'+ R2 1' "2' "3 et R4 °nt ^"a si9ni^icat;'-on donnée précé- 10 dans laquelle R,R,, R„, R demment, par condensation d'un composé correspondant de la formule: "u S J 15 II dans laquelle R^, R^/ R^ et ont la signification donnée précé-20 demmeht, correspondant de la formule : O II R-C-NH-NH, III dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus. On peut préparer une matière de départ appropriée de la 25 formule II, par chauffage d'un composé correspondant connu de la formule : 30 dans laquelle R^, R2# R^ et R^ ont la signification donnée précédem-35 ment, avec du pentasulfure de phosphore dans un solvant, tel que de la pyridine, du benzène , du toluène ou du xylène, à une température comprise entre environ 80 et environ 140°C, pendant une période d'environ 30 minutes à environ 6 heures. La préparation de 72 16687 213771'+ composés répondant à la formule IV est (Écrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.100.770, 3.179.656, 3.268.586, 3.338.886, et 3.466.328, dans les brevets belges 619.101 et 662.240, dans les brevets français 1.391.752 et 1,455.048, dans les demandes de brevet 5 hollandais n° 65/07637, 67/08568 et 69/08966, ainsi que dans J. Pharm. Sci. 53, 264. Dans la mise en oeuvre du procédé de production d'un composé de la formule I suivant l'invention, on chauffe une matière de départ formée par une thione appropriée (II), dans un solvant or-10 ganique inerte (de préférence un alkanol inférieur, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du 1-propanol, du 2-propanol, de 1-butanol, du 2-butanol ,ou bien du dioxane, du sulfoxyde de diméthyle..,etc) jusqu'à une température comprise entre environ 60 et environ 140°C (de préférence à la température de reflux) avec un hydrazide d'acide 15 correspondant désiré de la formule III. On fait habituellement barboter de l'azote à travers le mélange pour séparer l'hydrogène sulfuré formé au cours de la réaction. Dans une forme de réalisation préférée, on utilise lliydrazide d'acide en excès, par exemple environ 2 à environ 5 fois la quantité requise théoriquement, mais la 20 réaction est opérante avec des quantités plus élevées ou plus basses La période de réaction est habituellement comprise entre environ 1 et environ 48 heures. A la fin de la réaction, on peut isoler le produit (I) du mélange de réaction par des méthodes traditionnelles, par exemple lorsqu'on utilise un solvant miscible à l'eau, par dé-25 versement du mélange de réaction dans de l'eau et séparation du précipité résultant par filtration ou par extraction avec des solvants non misicbles à l'eau. On peut procéder à une purification supplémentaire du produit par des procédés courants, par exemple par une chromatographie à élution sur une colonne d'adsorbant avec 30 un solvant approprié, tel que de l'acétone, de l'acétated'éthyle, de l'éther, du chlorure de méthylène ou du Skellysolve B (hexanes), ou encore des mélanges ou des combinaisons de ces solvants, cette purification peut aussi se faire par une chromatographie à élution en gradient sur une colonne d'adsorbant avec un mélange convenable 35 de solvants, par exemple du chlorure de méthylènejSkellysolve B, de 1'âcétone-Skellysolve B, etc. Les nouveaux composés de la formule I et leurs sels d'add" tion 5 72 16687 213771^ hypnotiques, anticonvulêifs, tranquillisants et de relaxation des muscles chez les mammifères et les oiseaux, et ils sont également intéressants comme additifs alimentaires pour améliorer l'allur^âe croissance du bétail et de la volaille et augmenter le rendement 5 des aliments chez ces derniers. Les effets sédatifs des composés de la présente invention sont illustrés par les essais suivants réalisés sur les souris. Essai à la cheminée : [Med. Exp. 4, 145 (1961)] L'essaidétermine l'aptitude des souris à grimper dans 10 un cylindre vertical de verre et à en sortir en 30 secondes. A la dose efficace, 50% de souris ne parviennent pas à le faire. Essai en boîte : Des souris placées dans des boîtes de Pétri (diamètre de 10 cm, hauteur de 5 cm, partiellement garnies de copeaux de bois) 15 grimpent dans les boîtes et en sortent en un temps très court, lorsqu'elles n'ont pas subi de traitement. Des souris restant dans lés boîtes pendant plus de 3 minutes sont un signe qu'il y a un effet tranquillisant. La valeur ED est égale à la dose du composé 50 essayé, à laquelle 50% de souris restent dans les boites. 20 Essai sur colonne : x Une souris non traitée quitte une colonne standard en moins d'une minute pour redescendre sur le fond de sa cage. Des souris ayant subi un traitement tranquillisant resteront sur la colonne pendant plus d'une minute. 25 Essai d'antagonisme à la nicotine : On injecte le composé d'essai àès souris d'un groupe de six. Après 30 minutes, les souris, y compris les souris témoins (non traitées) subissent une injection de salicylate de nicotine (2mgr/kg). Les souris témoins montrent une stimulation excessive, 30 c'est-à-dire (1) des convulsion^éontinues , suivies par (2) des contractions des extenseurs toniques, puis par (3) la mort. Antagonisme à la strychnine (sous forme de sulfate): L'essai consiste à administrer le composé d'essai par void orale à des groupes de six souris et, après 30 minutes, à leur 35 injecter dans le péritoine 3 mgr/kg de sulfate de strychnine. Les souris survivant après 4 heures reflètent l'activité du composé à titre d'agent de relaxation des muscles et d'agent antispasmodique. Une dose de 3 mgr/kg de sulfate de strychnine est habituellement 72 16687 213771^ fatale à toutes les souris témoins. Un composé typique de l'invention présente (lors d'une injection dans le péritoine) une valeur ed^q telle que donnée dans le tableau ci-après. 5 ED50' en m9r/-k;9 Composé Ch B C Ni Str 8-bromo-l-méthyl-6-(2-pyridyl)-4H-s- triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine (I) 0,13 0,071 0,25 0,04 0,5 Ch = essai à la cheminée 10 B = essai en boîte C = essai sur colonne Ni = essai d'antagonisme à la nicotine (3) Str= antagonisme à la strychnine Les formes pharmaceutiques envisagées dans le cadre de 15 llinvention sont constituées par des compositions pharmaceutiques convenant pour une utilisation par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple des tablettes, des sachets de poudre, des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables stériles, des suppositoires, des bougies,etc. 20 Des diluants ou véhicules convenables, par exemple des hydrates de carbone (lactose), des protéines , des lipides , du phosphate de calcium, de l'amidon de mais, de l'acide stéarique, de la méthyl-cellulose, etc, peuvent être employés comme véhicules proprement dits ou pour des besoins d'enrobage. On peut utiliser des huiles, 25 par exemple de l'huile de coprah, de l'huile de sésame, de l'huile de tournesol, de l'huile de coton, de l'huile d'arachide, etc, pour préparer des solutions ou des suspensions du médicament actif. On peut ajouter aussi des agents adoucissants, colorants et aromatisants. 30 Pour les mammifères et les oiseaux, on peut préparer des pré-mélanges alimentaires avec de l'amidon, de la farine d'avoine, du poisson séché, de la farine de poisson, de la farine de blé, etc. Comme tranquillisants, on peut utiliser les composés de la formule I en des doses de 0,01 à 20,0 mgr/kg en préparations injec-35 tables ou en préparations à administrer par voie orale, pour soulager la tension et l'anxiété chez les mammifères ou les oiseaux, notamment dans le cas où les animaux sont en voyage. Les exemples suivants illustrent encore les procédés et 72 16687 7 2137714 les produits de la présente invention , sans constituer pour autant une limitation quelconque de celle-ci. EXEMPLE 1 7-Bromo-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione (II) 5 On chauffe une solution agitée de 6,53 gr de 7-bromo-l,3- dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2~one (préparée suivant J. Pharm.Sci. 53, 264) dans 400 ml de pyridine sèche, dans un bain d'huile, sous azote, avec 5,0 gr de pentasulfure de phosphore à une température comprise entre environ 110 et 120°C, pendant environ 10 1 heure, puis on refroidit et on concentre sous vide. On sépare la pyridine restant dans le résidu par des additions successives de xylène et de toluène avec une concentration sous vide après chaque addition de solvant . On triture le résidu solide brun foncé avec une mélange cfune solution aqueuse de carbonate de calcium et de 15 chloroforme, puis on récolte le solide finement divisé résultant, cte couleur tan, par filtration ,on lave à l'eau, on dissout dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, on décolore avec du charbon activé et on cristallise pour obtenir 3,39 gr d'un produit fondant à 249°C (avec décomposition) et 0,559 gr de produit fondant à 243°C 20 (avec décomposition). On cristallise l'échantillon analytique dans de l^thanol pour obtenir de la 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione pure, ayant un point d e fusion de 245 à 246°C (avec décomposition) et un spectre dans l'ultraviolet (éthanol) ayant une absorption finale, r\ max 219 mp. (£ = 21.050) , 25 max 302 mp ( £ = 24.100). Analyse : Calculé pour C^H^BrN^S C:50,61; H:3,03 ; Br:24,06; N:12,65; S:9,65 Trouvé : C:49,82; H:3,31; Br:24,31; N:12,60; S:9,59 EXEMPLE 2 30 7-Chloro-l,3-d'ihydro-5-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione (II) A une solution chaude de 1 gr (5 mmoles) de 7-chloro-l,3-dihydro-5-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (préparée suivant le brevet français 1.391.752) dans 150 ml de xylène, on ajoute 1,1 gr (5 mmoles) de pentasulfure de phosphore. On chauffe le mélange au 35 reflux dans une atmosphère d'azote pendant environ 4 heures. On refroidit le mélange de réaction et on filtre, le filtrat ne contenant qu'une petite quantitécte matière. On traite le solide filtré à l'eau chaude et on filtre à nouveau. On traite le filtrat 72 16687 8 2137714 avec de l'hydroxyde de sodium à 20% pour arriver à un pH de 6 à 8, puis on sépare le solide blanc par extraction arec de l'acétate d' éthyle pour obtenir 129 mgr de produit brut. Le solide initial est à nouveau traité à l'eau, la phase aqueuse est rendus basique avec 5 du bicarbonate de sodium, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle chaud pour obtenir 1 gr d'un solide brun.Cette matière plus les 129 mgr de produit brut sont chromatographiés sur 130 gr & g.el de silice en utilisant 50% d'acétate d'éthyle/50% de cyclohexane , à titre de solvant d'élution. Le produit issu de la colonne est re-10 cristallisé dans de l'acétate d*éthyle pour donner 450 mgr de produit ayant un point de fusion de 205 à 206°C (avec décomposition). Un échantillon préalablement préparé du produit, à savoir la 7-chloro-l,3-dihydro-5-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, fond à 201-203°C et se présente comme suit à l'analyse . 15 Analyse ; Calculé pour C]_0HgC-'-N2^ C:53,45; H:4,04; N: 12,47; Cl:15,78; S:14,27 Trouvé : C:53,29; H:3,87; N: 12,16; Cl:15,88; S:14,67 En suivant le procédé des exemples 1 et 2 mais en substituant d'autres 2H-l,4-benzodiazépin-2-ones représentatives connues, 20 telles que : (l) 7-bromo-l,]5-di hydro~5-ethy1-2H-1,4-benzodiazepi n- 2-one, (2 ) ljj5-dîhydro-7~nî tro-fj-propyl -2H-l.,4-benzodiaze-25 pin-2-one, (3) 1,3-di hydro-3-me'thyl -5-(2-pyri dy 1 )-2H-1,4-benzo-di aze'pî n-2-onej (4) 1 j3"di hydro~7"f 1 uoro-5"(^"Pyri dyl )-2H-1,4-benzo-30 dîazepîn-2-onej (5) 7-chloro-l,j5~dihydro-\3-propyl"5~(3"Pyi"idyl )-2H-1,4-benzodîazepin-2-one, (6) l,3>-dihydro-5"(2-pyr idy 1 )-7"trif luoromathy 1 -2H-35 1,^-benzodiazepin-2-one, (7) 3-ethyl -1,3-dî hydro-5-(^_Pyridyl )-7-trif luoror-methyl ~2H-l,4-benzodîazépin-2-one., 72 16687 2137714 (8 ) 1,3~di hydro-3-propy 1 -5~(2-pyr î dy 1 )-J-tri f 1 uoromethy 1-2H-l,^-benzodi azepin-2-one, (9) 1,3-di hydro-7-methy1thi 0-5-(2-pyrî dyl)-2H-l,4-5 benzodi aze'pi n-2-one, (10) l,3"dihydro-5-(3"Pyridyl)-7~trifluoromethyl-2H-1,4-benzodi azepi n-2-one, (11) 7~bromo-l,j5~di hydro-5-(2-py ri dyl )-8-ni tro-2H-10 l>4-benzodiazepin-2-one3 (12) 7~chloro-lj3"di hydro-5"(!3-pyridyl )-9"trif luoromethyl -2H-1,4-benzodi aze'pi n-2 -one, (13) 7~f 1 uoro-1,3"di hydro-3-propy 1-5-(^-pyr i dy 1 )-8-15 t ri f1uoromethy1-2H-1,4-benzodi azepi n-2-one, (14) l,3"di hydro-5-(2-pyri dyl)-2H-1j^-benzodiazepi n-2-one, (15 ) l>3"di hydro-7~i odo-9-ni tro-5-(j5-pyr î dy 1 )-2H-2o l^-benzodi aze'pi n-2 -one, (16) 7-chloro-l,3~dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-. benzodiazepin-2-one, (17) l,3-dihydro-7-nitro-5-(2-pyridyl )-2H-l,4-25 benzodiaze'pi n-2-one, (l8 ) 7-bromo-lJ3~di hydro-9-me'thy 1 -5~(2~pyr i dy 1 ) -2H-1,4-benzodiazépin-2-one, (19) 7-bromo-l,3"dihydro-3-me/thyl-5-(2-pyrîdyl )-2H-30 1,4-benzodiazepin-2-one, (20) 7-chloro-l,3"di hydro-3-ethy1-5- (4-pyr i dyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, (21) 7-bromp-l,3-di hydro-^-me'thy 1 -5-(^-pyr! dyl )-2H-35 1,4-benzodiazepin-2-one, (22) l,3~di hydro-7-f1uoro-J-propy1-5"(4-pyridy1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 10 72 16687 2137714 (23) 7 ~ch 1 o ro-1,3 "di hydro-5-(2-py rryl )-2H-l,4-benzodi aze'pi n-2 -one, (24) 1,3-di hydro-5-(2-pyrry1)-2H-l,4~benzodi azepi n-5 2-one, (25) 1,3-di hydro-7-nîtro-5-(2-thi e'ny 1 )-2H-l,4-benzo-diazepi n-2-one, (26) l,3-dihydro-9-me/thoxy-5"(2-thieny 1 )-2H-l,4-10 benzodiazepin-2-one, (27 ) 7~ch 1 oro-l,3"di hydro-5-(2-thie'ny 1 )-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, (28) 7-bromo-l,^-di hydro-8-ethy 1-5-(2-thi e'ny 1 )-2H-15 1,4-benzodiazépi n--2-one, (29) 7"chloro-l,3~dihydro~9~propy 1 -5-(2-th î e'ny 1 )-2H-l,4-benzodiazepi n-2-one, (30) 7"di ethy1 ami no-1,3"di hydro-5-(2-pyri dyl)-2H-1,4-20 benzodiazepin-2-one, (31) 1,3-dihydro-9"methylthio-7"nitro-5"(2-pyridy1)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, (32) 7"bromo-8-f luoro-l,3"dihydro-5-(2-pyridyl )-2H--25 1,4-benzodiazépin-2-one, (33) 7"chloro-l,3-dihydrô-8-ethoxy-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, (34) l,3"dihydro-5"(4-pyridy1)-2H-l,4-benzodiazepin-30 2-one, (35) 7-bromo-l,3~di hydro-5-(4-pyri dyl)-2H-1,4-benzo-diazepi n-2-one, (36) l,3-dihydro-7-nîtro-5-(4-pyri dyl )-2H-l,4-benzo-35 diaze'pin-2-one, (37) 7-chloro-l,3-dihydro-9-ethy1-5"(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepîn-2-one, 72 16687 2137714 (358) 1,3"di hydro-7-methyl -5~(4-pyridy1 )-2H-l,4-benzo-dîazépi n-2-one, (39) 7"bromo-l,3"dîhydro-8-ethy1-5-(4-pyrîdy1)-2H-5 l,4-benzodiazepin-2-one, (40) 7-ch loro-l,3"di hydro-9-propyl-5"(4-pyri dyl)-2H-l,4-benzodiazépi n-2-one, (41) 7"bromo-l,3~dihydro-5-(2-fury1)-2H-l,4-benzodîaze-10 pi n-2-one, (42) 1,3-di hydro-5-(4-fury1)-2H-1,4-benzodiazepi n-2~ one, (43) l,3~di hydro-3-methy1-7"nitro-5"(4-furyl)-2H-l,4-15 benzodi aze'pi n-2-one, (44) 7-bromo-l,3"diJiy^r5~^-éthoxy-5-(2-pyrryl )-2H-l,4"benzodiazépiri>2-^ne, (45)^^-chloro-l,3"di hydro-5-(2-thi eny 1 )-2H~l,4-20 ben^fcfi azepi n-2-one, (46) 7-bromo-l,3"dihydro-3~ethyl-5"(2-pyrimidyl)-2H-l,4-benzodiazépî n-2-one, (47 ) l,3"dihydro-7-nitro-5-(2-pyrimidyl)-2H-l,4-25 benzodiazepin-2-one, (48) 9~chloro-l,3"dihydro-3-methy1-5-(2-pyrimidyl)-2H-l,4-benzodîazepin-2-one, (49) 7"bromo-l,3"dihydro-5"(2-pyrimidy1)-2H-1,4-■30 benzodiazepin-2-one, (50) l,3"dihydro-7-methylthio-5-(2-pyrimidyl)-9~ trî f 1 uo rome'thy 1 -2H-l,4-benzodiazépi n-2-one, (51 ) 7"chloro-8-di ethylamino-l,3"di hydro-9~propoxy-35 5"(2-pyrimi dy1)-2H-l,4-benzodiazepi n-2-one, (52) 7~di propyl amino-9-chloro-3-e'thyl -l,3"di hydro-5-(2-pyrîmidyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-one, 72 16687 i2 21377i4 (53) 7,8~d! bromo-l,;5-dî hydro-3-methy 1 -5-(2-pyrimi dyl )-2H-l,4~benzodiaze'pin-2-one, (54) 7-ch loro-l,3-dihydro-5-(l-cyclopentér»y 1 )-2H-5 l^-benzodjaze'pi n-2-one, (55) 7"bromo-l,3-dihydro-5-(l-cycîohexény1)-2H-l,4-benzodiazepin-2-one, (56) l,2"dîhydro-5-(l-cycjohepte'nyl )-7-ni tro-2H-l,4~ 10 benzodiazepin-2-one, (57) 7-chloro-l,j5~dihydro-5-cyclopentyl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, (58) 1,3-di hydro-5-cyclopenty1-7"trif 1uoromethy1 -15 2H~1,4-benzodiazepin-2-pne, V. (59) 3-ethy1~l,3-dihydro-5-cyclohexyl~7-propoxy-2H-l,4-benzodiaze'pîn-2-one, (60) 7"chloro-9"di ethylamino-l,3~dîhydro-5-cyc1opentyl-20 2H-1,4-benzodiazépîn-2-one, (61) 7-bromo-l,3~di hydro-5-vi nyî-2H-l,4-benzodiazepi n-2-one, (62) l,35"dîhydro-;5,5~difnéthy 1 -7-ni tro-2H-l,4-benzo-25 di azepi n-2-one, (63) 7"ethylthio-l,3"di hydro-5-propy1-2H-l,4-benzo-diaze'pin-2-one, (64) l,3"dihydro-5" (l-propeny 1 )~7"f luoro-2H-l,4-30 benzodiazepin-2-one, (65) l,3"di hydro-5-i sopropeny 1 -7-propoxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-one, (66) 7"chloro-l,3-dihydro-3-ethyl-5-cyclohexyl-2H-35 1,4-benzodiazepi n-2-one, • (67) 7-bromo-l,3_di hydro-5-cyclohexy1-2H-l,4-benzo-diazepîn-2-one, 13 72 16687 2137714 (68) 7-chloro-l,3-dihydro-j5,8-dime'thyl-5-cyclohexyl-2H-l,4-benzodi azepi n-2-one, (69) 7-ch loro-l,3-di hydro-3-ethy 1-5-me'thy 1-2ri-l,4-5 benzodiazepin-2-one, (70) 7"bromo-l,3-di hydro-5-ethy1-8-ni t ro-2H-l,4-benzodi aze'pi n-2-one, (71) 7"chloro-l,3-di hydro-5-vi nyl -2H-l,4-benzodiaze'-10 pin-2-one, (72 ) 7 -bromo~l,3"di hydro-5-me'thy 1 -2H-1,4-benzodi aze'pi n-2 -one, (73) li3"di hydro-5-(l-propény1)-8-ni t ro-3-propy1-2H-15 1,4-benzodiazppin-2-one, (74) l,3"di hydro-3,5~di e'thy 1 ~9~t ri f 1 uoromethy 1-2H-1,4-benzodi azepi n-2-one, (75) 1,3"di hyd ro -8-ethy 1 thi 0-5-ethy 1 -7-f 1 uoro-2H-20 1,4-benzodiazepin-2-one, (76) 1,3~di hydro-5-propy 1-8-t r i f 1 uorome'thy 1-2H-1,4-benzodiazépi n-2-one, (77 ) 8-bromo-l,3"di hydro-5" (2-py r î dy 1 ) -7 -ni.t ro-2H-25 1,4-benzodi azépin-2-one, (78) 7-bromo~l,3"di hydro-5-ethy1-9-propy1th i o-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, (79) 7-ch1oro-l,3"dihydro-5-cyclohepty1-2H-1,4-benzo-30 diazépin-2-one, (80) 8-chloro-l,3"dihydro-5-(l-cyclopentényl)-2H-1,4-benzodiazepi n-2-one, (8l ) 9-chloro-7"fluoro-l,3~di hydro-5~methy1-2H-1,4-35 benzodiazépin-2-one, (82 ) 1,3-di hydro-5"éthy1~9"fi uoro-2H-1,4-benzodiaze-pin-2-one, 14 72 16687 2137714 (83) l,3~dihydro-5~isopropeny1-2H-1,4-benzodi azepin-2~one, (84) l,3"di hydro-5"methy1-2H-1,4-benzodiazepi n-2-one, 5 (85) l,3"dihydro-5-propy1-2H-1,4-benzodiazepin-2- one, (86) 7-chIoro-9-ethoxy-l,3"di hydro-5"methy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 10 (87) l,3"di hydro-7"diméthy lami no-5"me'thy 1-2H-1,4- benzodiazepin-2-one, (88) 1, jj-di hydro-5-ethy 1 -7 -iodo-2H-1,4-benzodi aze'pi n-2-one, 15 (89) 8-bromo-1,3~dihydro-5-(2-pyridy1)-7"trif1uoro- méthyl-2H-l,4-benzodiazepi n-2-one, (90) 7-éthoxy~l,3"di hydro-5-ethy 1 -2H-l,4-benzodi aze'-pin-2-one, 20 (91) l,3"dî hydro-5" (2-py rimi dyl )-2H-l, 4-benzodi aze' pi n-2-one, (92 ) 8-f1uoro-1,3-di hydro-7-ni tro-5-(4-pyri dy1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 25 (93) l,3"di hydro-5-me'thy 1 -8-ni tro-7~tri f 1 uorome'thy 1 - 2H-1,4-benzodiazepi n-2-one, (94) 7~bromo-l,3~di hydro~9~propoxy-5"(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 30 (95) 7~chloro-6-f1uoro-l,3"dihydro-5-propy1-2H-1,4- benzodi azepi n-2-one, (96) l,3"di hydro-5"(2-pyrry1)-8-t ri f1uoromethy1-2H-1,4-benzodi aze'pi n-2-one, 35 (97) 7~chloro-l,3"dihydro-5-(2-thieny1)-9"trif1uoro methy! -2H~l,4-benzodîazepi n-2-one, (98) 7,9"dichloro-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4- 15 72 16687 2137714 benzodiaze'pin-2-one, (99î l,3"dihydro-5-(2-pyri midy1)-J-trif1uoromethy1 -2H-1,4-benzodiazépîn-2-one, 5 (lOO) 7"chîoro-l,3-dihydro-8-méthylthio-5-(4-pyrîdyl)- 2H-l,4-benzodiaze'pin-2-oneJ etc., On obtient respectivement les produits suivants: (1) 7 "b romo-1, j5-d i hydro-5 -ethy 1 -2H-1, 4-benzodi azé-10 pi ne-2-thione, (2) 1,3-di hydro-7-nî tro-5-propyl -2H-1,4-benzodiaze-pîne-2-thione, (3) 1,3-di hydro-j5-methy 1 -5-(2-pyri dyl )-2H-l,4-benzo-15 diaze'pine-^-thîone, (4) l,3"dihydro-7~fluoro-5"(4-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepi ne-2-thione, (5) 7-chloro-l,3-di hydro-3-propy1-5-(3"Pyridyl)-2H-20 1,4-benzodiazepine-2-thione, (6) 1,3-di hydro-5-(2-pyri dyl)-7-trif1uoromethy1-2H-1,4-benzodiazepi ne-2-thione, (7) 3-e'thy 1 -1,3-di hydro-5"(4-pyri dyl )-7-trif luoro-25 methy1-2H-1,4-benzodiazepine-2-thione, (8) 1,3-di hydro-3-propy1-5-(2-pyri dyl)-7-trifluoro-me'thyl -2H-1,4-benzodi aze'pi ne-2-thione, (9) 1,3-di hydro-7-methy1thi 0-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-30 benzodiazepine-2-thione, (10) 1,3"d i hydro-5-(3-Pyri dyl)-7-t ri f1uoromethy1 -2H-1,4-benzodi aze'pi ne-2-thione, (11) 7"bromo-l,3-di hydro-5~(2-pyri dyl )-8-ni tro-2H-35 1,4-benzodiazepine-2-thione, (12) 7-chloro-l,3"di hydro-5-(3"Pyrîdy1)-9~trif1uoromethy l -2H-1,4-benzodi aze'pi ne-2-thi one, 16 72 16687 2137714 (13) 7~f luoro-l,3~dîhydro-*3-propyl-5-(4-pyridyl )-8-t r i f 1 uo romethy 1 -2H-1,4-benzodi aze'pi ne-2 - thi one, (14) l,3~di hydro-5-(2-pyri dy 1 )-2H-l, 4-benzodi aze'pî ne-5 2-thione, (15) l,3~di hydro-7-îodo-9~ni tro-5-(3~pyri dyl)-2H-1,4-benzodi aze'pî ne-2-thione, (16) 7~chloro-lj3~dihydro-5"(2-pyridyl)-2H-l,4-10 benzodiaze'pine-2-thione, (17) 1,3-di hydro"7-ni t ro-5-(2-pyri dy1)-2H-1,4-benzodi azepine-2-thione, (18) 7~bromo-l,3"dîhydro-9-methyl-5"(2-pyridyl )~2H-15 1,4-benzocfiazépi ne-2-thione, (19) 7"bromo-l,3"dihydro-3"methyl-5~(2-pyri dyl)-2H-1,4-benzodi azepi ne-2-thi one, (20) 7-chloro-l,3"dihydro-3"e/thyI-5-(4-pyridyl )-2H-20 l,4-»benzodiazépine-2-thione, (21 ) 7""bromo-l,3**di hydro-3-methy 1 -5~(4-pyri dyl )-2H-l,4"benzodiaz^pîne-2-thione, (22) l,3-dihydro-7"f1uoro-3-propy1-5-(4-pyri dyl)-2H-25 1,4-benzodi azepine-2-thione, (23) 7"chloro-l,3"di hydro-5"(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodi azepine-2-thione, (24) 1,3-di hyd ro-5 - (2-pyrry 1 )-2H-1,4-benzodi aze'pi ne-30 2-thione, (25) l,3"dihydro-7-nitro-5"(2-thienyl)-2H-l,4-benzodiazepine-2-thione, (26 ) 1,3-di hydro-9-tnethoxy-5- (2-thi eny 1 )-2H-1,4-35 benzodiazepine-2-thione, (27) 7~chloro-l,3"dîhydro-5"(2-thi eny1)-2H-l,4-benzod i azep i ne-2 -th î one, 72 16687 2137714 (28) 7"bromo-l,3-di hydro-8-ethyl-5-(2-thieny!)-2H-l,4~benzodiazepi ne-2-thîone, (29) 7~chloro-l,3"dîhydro-9-propy1-5~(2-thieny1)-2H-5 1,4-benzodiaze'pî ne-2-thione, (JO) 7-dï éthylami no-1,3-di hydro-5"(2-pyri dyl)-2H-1,4-benzodiazépi ne-2-th i one, (31) l,3~dî hyd ro-9-me'thy 1 thi 0-7-ni t ro-5-(2-py ri dyl )~ 10 2H-l,4-benzodiaze'pine-2-thione, (32 ) 7-bromo-8-f 1 uoro-1,3-di hydro-5" (2-pyri dyl )-2H-1,4-benzodiazepine-2-thione, (33) 7"chloro-l,3~di hydro-8-éthoxy-5~(2-pyri dy1)-2H-15 1,4-benzodi aze'pi ne-2-thione, (34 ) l,3~dî hydro-5 - (4-py r i dy 1 ) -2H-1,4-benzodi aze'pi ne-2-thione, (35) 7"bromo-l,3"di hydro-5-(4-pyri dyl)-2H-l,4-benzo-20 dîazepine-2-thione, (36) l,3"dihydro-7-nitro-5-(4-pyridyl)-2H-l,4-benzodî aze'pi ne-2-th i one, (37 ) 7~chloro-1,3"di hydro-9-e'thy 1 -5~(4-pyri dyl )-2H-25 1,4-benzodiazépine-2-thione, (38 ) l,3"di hydro-7-me'thy 1 -5- (4-py ri dyl ) -2H-1,4-benzodîaze'pi ne-2-th i one, (39) 7"bromo-l,3"di hydro-8-ethy1-5-(4-pyri dyl)-2H-30 l,4-benzodiaze'pine-2-thione, (40) 7-chloro-l,3"dihydro-9-propyl~5"(4-pyri dyl)-2H-1,4-benzodiazepî ne-2-th ione, (41) 7"bromo-l,3"di hydro-5~(2-fury1)-2H-l,4-benzo-35 diazepine-2-thione, (42) l,3"dihydro-5~(4-furyl)-2H-l,4-benzodiazépî ne-2-thione, 18 72 16687 ' 2137714 (43) l,3"dihydro-3-methyî-7-nitro-5-(4-furyl)-2H-1,4-benzodi aze'pi ne-2-thione, (44) 7~bromo-l,3-dihydro-9-e'thoxy-5-(2-pyrry1 )-2H-5 l,4-benzodiaze'pine-2-thione, (45) 8-chloro-l,3~di hydro-5" (2-thie'ny 1 )-2H-l,4-benzodiazepine-2-thione, (46) 7-b romo-1,3-di hydro-3-e'thy 1 -5"(2-pyrîmî dyl )-10 2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, (47) lJ3"dihydro-7-nitro-5-(2-pyri.midyl )-2H-1j4-benzodi aze'pi ne-2-thione, v -• (48 ) 9-chloro-1,3-di hydro-3-methy1-5-(2-pyri mi dyl)-15 2H-l,4~benzodiazépine-2-thione, (49) 7*"br0mo-l,3-dihydro-5--(2-pyrimi dyl )-2H-l,4-benzodiaze'pi ne-2-thione, (50) 1-, 3 "di hydro-7-methy 1.thîo-5"(2-pyrîmi dy 1 )-9~ 20 tri fl uorome'thy 1-2H-1,4-benzodiazépi ne-2~thione, (51 ) 7-chlo.ro-8-di ethy lami no-l,3~di.hydro-9-propoxy-5" (2-py ri mi dy 1 )-2H-lj 4-benzodi aze pi-ne-2-th i one, (52.) 7"d,i propy lamî no-9-çhloro-3-ethy 1 -l,;5-dî hydro -25 5-(2-pyrimidy 1 )-2H-l,4-benzodiaze'pi ne-2-thione, . •(53-)' 7,8-di broino-l,3-di hydro-3-me'thy 1 -5- (2-pyri mi dy 1 ) -2H-l,4-benzodiazépine-2-thione, (54) 7~chloro-l,3-dihydrQ-5-(l-cyclopentényl)-2H-30 1,4-benzodiaze'pi ne-2-thione, (55) 7"bromo-l,3-di hydro-5"(l_cyclohexenyl)-2H-l,4-✓ benzodiazepine-2-thione, (56) 1,3-di hyd.ro-5-(l-cyclohepte'ny 1 )-7~ni tro-2H-l,4-35 benzodiaze'pine-2-thione, (57) 7"chloro-l,3_dihydro-5-cyclopenty1-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, ?£ IÉé§7 19 2137714 (58) 1,3-dihydro-5-cycîopenty1-7-trîfluorométhy1-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, (59) 3~éthy1-1,3"di hydro-5-cyclohexyI-7~propoxy-2H-5 1,4-benzodiazépîne-2-thione, (60 ) 7-chloro-9-dîe'thy lamî-no-l,3-di hydro-5-cyclopenty 1-2H-1,4-benzodi azépi ne-2-thî one, (6l ) 7-bromo-l,3"di hydro-5-vi ny 1 -2H-1,4-benzodiaze'pi ne-10 2-thione, (62 ) l,3-dihydro-3,5**diméthy 1 -7-ni tro-2H-l, 4-benzodi azépi ne-2-thi one, (63) 7-éthy]thîo-l,3"di hydro-5-propyI-2H-l,4-benzo-15 d i aze'pî ne-2-th ione, (64) 1,3-dihydro-5-(l-propényï )~7~f luoro-2H-l,4-benzodîazepi ne-2-thione, (65) l,3~di hydro-5-îsopropeny 1-7~propoxy-2H-l,4-20 benzodiazépîne-2-thione, (66) 7-chloro-l,3"dîhydro-3-ethyl-5-cyclohexy]-2H-1,4-benzodi aze'pi né -2-thî one, (67 ) '7-bromo-l,j5-di hydro-5~cyclohexy 1 -2H-l,4-benzo-25 diazépîne-2-thîone, (68) 7-chloro-1,3-di hydro-3,8-dimethy1-5-cyclohexy1 -2H-1,4-benzodiazepi ne-2-thîone, (69) 7-chloro-l,3"dîhydro-3"éthyl -5-me'thy 1 -2H-1,4-30 benzodi aze'pi ne-2-thî one, (70) 7"bromo-l,3"di hydro-5-éthy1-8-nitro-2H-l,4-benzodiazépine-2-thîone, (71 ) 7-ch 1 o ro-1,3-di hyd ro-5 "*vi ny 1 -2H-1,4 -benzodi aze'-35 pîne-2-thione, (72) 7-bromo-l,3"dîhydro-5-tnethy 1-2H-1,4-benzodi azé-pine-2-thîone. 72 16687 2137714 (73) l,3"dîhydro-5-(l-propeny 1 )-8-nî tro-3-propy 1 -2H-1,4-benzodiazépine-2-thîone, (7^) l,3-dihydro-3j5-dî ethy1-9-trif 1uoromethy1-2H-5 l,4-benzodiazépine-2-thîone, (75) 1,3-di hydro-8-ethylthîo-5-ethyl-7-fluoro-2H-1,4-benzod i azép i ne-2-th i one, (76) 1,3-di hydro-5-propy1-8-trif1uoromethy1-2H-1,4-10 benzodiaze'pine-2-thione, (77 ) 8-bromo-1,3-di hyd ro-5" (2-py ri dyl )-7-nitro-2H-1,4-benzodiaze'pi ne-2-thione, (78) 7-bromo-l,3-di hydro-5~ethy1-9-propylthio-2H-15 l,4-benzodiazépine-2-thione, (79) 7-chîoro-1,3-dihydro-5-cyclohepty1-2H-1,4-benzodi azepi ne-2-thione, (80) 8-ch loro-l,3"di hydro-5-(l-cyclopente'nyl ) -2H-1,4-20 benzodîazepîne-2-thione, (81) 9-chloro-7-f 1 uoro-l,3"cfi hydro-5-méthyl-2H-1,4-benzodiaze'pi ne-2-thione, (82 ) 1,3-di hydro-5"ethy 1 -9~f 1 uoro-2H-l,4-benzodi aze'-25 pi ne-2-thi one, (83) 1,3-di hydro-5-isopropényl -2H-1,4-benzodiaze'pi ne-2-thione, (84) l,3-dihydro-5-me/thyl -2H-l,4-benzodîazepi ne-2-30 thione, (85) 1,3-di hyd ro-5-propy 1 -2H-1,4-benzodi aze'pi ne-2-thione, (86) 7-chloro-9-éthoxy-l,3"dihydro-5-methyl-2H-1,4-35 benzodiazepine-2-thione, (87) 1,3-di hydro-7-dime'thy lamî no-5-me'thyl-2H-1,'4-benzodîazepi ne-2-thione, 72 16687 2137714 (88) 1,3"dihydro-5"ethy1-7-iodo-2H-l,4-benzodi azepi ne-2-thîone, (89) 8-bromo-l,3~di hydro-5-(2-pyrî dyl )-7-tri f 1 uoro-5 me'thyl -2H-1,4-benzodi azepi ne-2-th ione, (90 ) 7"éthoxy-l,3"di hydro-5-e'thy 1 -2H-l,4-benzodî azepi ne-2-thione, (91) 1,3-di hydro-5 ~(2-py rî mi dyl )-2H-1,4-benzodi azé-:.. 10 pine-2-thîone, (92) l,3"dihydro-5~(4-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepine-2-thione, (95) l,3~d|hydro-5-methyl-8-ni tro-7"tri f1uoromethy!-15 2H-l,4-benzodiaze'pine-2-thîone, (94) 7:-bromo~l,3-dihydro-9-propoxy-5"(4-pyridyl.)"2H~ l,4-benzodiaze'pine-2-thione, (95) 7-chloro-6~f luoro-l,3"di hy d ro-5-propy 1 -2H-1,4-20 benzodiazépine-2-thione, (96) 1,3-dihydro-5~(2-pyrryl)-8-trifluoromethyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, (97 ) 7-chloro~l,3"di hydro-5 - (2-thi e'ny 1 )-9"tri f 1 uoro-25 methy1 -2H-1,4-benzodi aze'pi ne-2-thione, (98) 7 ,9"dichloro"l,3"dî hydro-5"(2-pyr idy l.)-2H-1,4-benzodi aze'pi ne-2-thione, (99) 1,3-d î hyd ro-5-(2-py r i mi dy1)-7 -1 r i f1uo romét hy1 -30 2H-1,4-benzodi aze'pi ne-2-thione, (100) 7-chloro-l,3~dihydro~8-me'thylthîo-5-(4-pyrîdyl )-2H-1,4-benzodi azépi ne-2-thione, etc. EXEMPLE 3 35 8-Bromo-l-méthyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-zépine (I) On soumet à reflux pendant environ 12 heures, un mélange de 4,48 gr (0,0135 mole) de 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H- 72 16687 2137714 l,4-benzodiazépine~2-th.ione (obtenue suivant l'exemple 1), de 3,06 gr (0,041 mole) d'acéthydrazidè et de 200 ml d'alcool n-butylique, tout en faisant barboter un lent courant d'azote à travers ce mélan ge. On concentre celui-ci sous vide et on met en suspension le ré-5 sidu dans de l'eau, puis on extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on sèche avec du carbonate de potassium et on concen tre sous vide. On cristallise le résidu deux fois dans un mélange ' d^faéthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,97 gr de 8-bromo-l-méthyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine (I), 10 ayant un point de fusion de 253-254°C. L'échantillon analytique est cristallisé dans les mêmes solvants pour obtenir un point de fusiorjde 253,5 à 255°C, ultraviolet (éthanol) p max. 223 mp ( t = 32.900), 270 (inflexion, 6650), 297 (inflexion, 1850). Analyse : Calculé pour C,„BrN„ 16 12 5 15 C: 54,25; H: 3,42; Br: 22,56; N: 19,77 Trouvé : C: 54,02; H: 3,24; Br: 22,62; N: 17,53 EXEMPLE 4 8-Chloro-l,6-diméthyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4 jbenzodiazépine(1) On chauffe au reflux pendant environ 6 heures une solu-20 tion de 581 gr (2,6 mmoles) de 7-chloro-l,3-dihydro-5-méthyl-2H-l,4 benzodiazépine-2-thione (obtenue suivant l'exemple 2) et de 576 mgr (7,8 mmoles) d'acéthydrazidè dans 50 ml de n-butanol durant les quelques premières heures, on fait passer un courant d'azote à travers le mélange de réaction. Pendant les heures suivantes, on main-25 tient la réaction sous une atmosphère d'azote. Le mélange de réaction est successivement concentré, traité au chloroforme, lavé à lfeau et ensuite à la saumure. Une concentration de la couche organi que donne un résidu que l'on chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant 10% de méthanol/90% de chloroforme, com 30 me solvant d'élution. On sépare le produit sous forme d'une huile qui se solidifie par traitement avec de l'acétate d'éthyle. On cris tallise ensuite dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir la 8-chloro-l,6-diméthyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4jbenzodiazépine (I) 'fondant à 219—219,5°C. 35 Analyse : Calculé pour ci2^11C^4 C: 58,42; H: 4,50; Cl: 14,37; N: 22,72 Trouvé : C: 58,33; H: 4,22: Cl: 14,11; N: 22,33 En suivant le procédé des exemples 3 et 4 mais en sur. ' 72 16687 2137714 tuant une autre matière de départ formée par une 2H-l,4-benzodiazé-pine-2-thione représentative connue (obtenue suivant les exemples 1 et 2 et suivant le paragraphe venant après l'exemple 2) et en la faisant réagir avec de 11acéthydrazidè ou un autre hydrazide re-5 présentâtif connu, par exemple : (l) 7-chloro-l,3"dîhydro-5"(4-pyrî dyl)-2H-1,4-benzodi azepine-2-thîone et acethydrazide, (2 ) 7"brotno-l,3"di hydro-j5,5~di methy 1 -2H-l,4-benzo-10 diazepine-2-thione et; acethydrazide, (3) l,3-dihydro-3-ethyî~7-fluoro-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazépîne-2-thione et acethydrazide, (4) 7,9-dichloro-1,3-dihydro-3-propyl-5-(2-thî eny1)-15 2H-l,4~benzodîazepîne-2-thîone et acéthydrazidè, (5) 7"bromo-l,3"di hydro"5"(4-pyri dyl)-2H-l,4-benzo- f / * diazepine-2-thione et acethydrazi.de, (6) l,3-drhydro-3-me/'thyl-7-nitro-5-(2-pyrîmidyl )-2H- 20 l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide formique, (7) 1,3-dihydro-5-cyclopentyl-3-méthyl-7-trifluorométhyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide formique,' (8) 7-chloro-l,3-dihydro-5-cycloheptyl-3-éthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2~thione et hydrazide d'acide formique, 25 (9) 7-diméthylamino~l,3-dihydro-5-méthyl-2H-l,4-benzodia- zépine-2-thione et hydrazide d'acide butyrique, (10) 1,3-dihydro-3-méthyl-5- (2-pyridyl)T-7-trifluorométhyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide isobutyrique, (11) 7-bromo-l,3-dihydro-5-propyl-2H-l,4-benzodiazépine-30 2-thione et hydrazide d'acide benzoïque, (12) 1,3-dihydro-7-nitro-5-vinyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide benzoîque, (13) 9-chloro-l,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-7-trifluorométhyl-2H-l,4benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide phénylacétique, 35 (14)1,3-dihydro-5-(2-pyrr-yl)-2H-l,4-benzodiazépine-2- thione et hydrazide d'acide nitroacétique, (15) l,3-dihydro-7-iodo-8-nitro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide cyanoacêtique. 72 16687 2137714 (16) 3-éthyl-l,3-dihydro-7-nitro-5- (2-pyrr--^l) -2H-1,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide méthoxyacétique, (17) 7-chloro-l,3-dihydro-5-(1-propényl)-2H-1,4-benzodia-zépine-2-thione et hydrazide d'acide diméthylaminoacétique, 5 (18) 1,3-dihydro-5-(2-furyl)-7-méthylthio-9-nitro-2H-l,4- benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide (méthylpropylamino) acétique, (19) 7,8-dibromo-l,3-dihydro-3-méthyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide (diéthylamino)acétique, 10 (20) 7-chloro-l,3-dihydro-5-(1-cyclopentényl)-2H-1,4- benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide (méthyléthylamino) acétique, (21) 1,3-dihydro-5-éthyl~7-fluoro-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d*acide (diéthylamino)acétique, 15 (22) 7-bromo-l,3-dihydro-5-propyl-2H-l,4-benzodiazépine- 2-thione et hydrazide d'acide (éthylpropylaraino)acétique, (23) 1,3-dihydro-5-(1-cyclohexényl)-7-nitro-3-propyl)2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide pyrrolidinoacétique, (24) 8-chloro-l,3-dihydro-5-(2-furyl)-7-trifluorométhyl-20 2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide pyrrolidinoacétique, (25) 9-chloro-l, 3-dihydro-5-méthyl~2H-l,;4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide (dipropylamino)acétique, (26) 1,3-d ihyd ro-5-éthy1-9-fluoro-2H-1,4benzod iazép ine-25 2-thione et hydrazide d'acide (diisopropylamino)acétique, (27) 7-brorao-l,3-dihydro—5-propyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide propoxyacétique, (28) 8-bromo-l,3-dihydro-5-(1-cycloheptényl)-3-éthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide méthoxyacétique, 30 (29) 7-chloro-l,3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-l,4-benzodia- zépine-2-thione et hydrazide d'acide formique, (30) 8-bromo-l,3-dihydro-5-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide butyrique, (31) 7,8-dibromo-1,3-d ihydro-5-éthyl-2H-l,4-benzod iazépine-35 2-thione et hydrazide d'acide(méthylthio)acétique, (32) 1,3-dihydro-3,5-diéthyl-8-trifluorométhyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide (éthylthio)acétique, (33) 9-chloro-l,3-dihydro-5-cyclopentyl-3«éthyl-2H-l,4- 72 16687 2137714 benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide (propylthio)acétique, (34) 1,3-dihydro-7-nitro-5- (2-^pyridyl) -2H-1,4-benzodiazé-pine-2-thione et hydrazide d'acide (isopropylthio)acétique, (35) 8-bromo-l,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazé-5 pine-2-thione et hydrazide d'acide méthoxyacétique, (36) 1,3-dihydro-5-(2-pyrimidyl)-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide formique, (37) 7-chloro-l,3-dihydro-5-méthy1-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide benzoîque, 10 (38) l,3-dihydro-9-fluoro-5-(2-pyr^ryl)-2H-1,4-benzodia- zépine-2-thione et hydrazide d'acide benzoîque, (39) 1,3-dihydro-3-éthyl-7-fluoro-5-(2-furyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide phénylacétique, (40) 7-bromo-8-chloro-l,3-dihydro-5-cyclopentyl-2H-l,4-15 benzodiazépine-2-thione et hydr—azide d'acide phénylacétique, (41) 8-bromo-l,3-dihydro-5-cyclopentyl-7-trifluorométhyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide méthoxyacétique (42) 7-bromo-l,3-dihydro-5-cyclohexy) -7-nitro-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide cyanoacétique, 20 (43) 8-bromo-l,3-dihydro-5-cycloheptyl-3-propyl-2H-l,4- benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide nitroacétique, (44) 7-chloro-l,3-d ihydro-5-isopropényl-3-méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et hydrazide d'acide nitroacétique, (45)8-chloro-l,3-dihydro-3-éthyl-7-nitro-5-(4-pyridyl) -25 2H-1,4-benzodiazépine-2-thione et ester méthylique d'hydrazide d'acide oxalique, (46)7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-furyl)-2H-1,4-benzodiazépine 2-thione et ester méthylique d'hydrazide d'acide oxalique, (47) 7-bromo-l, 3-d ihydro-5- (l-cyclohexényl)-9-trifluoro-30 méthyl-2H-l,4-benzodiazépine-2~thione et ester éthylique d'hydrazide d'acide oxalique, (48) 1,3-d ihydro-3,5-d iméthyl-7-propoxy-2H-l,4-benzod ia-zépine-2-thione et ester propylique d'hydrazide d'acide oxalique, (49) 1,3-dihydro-3-éthyl-5-propyl-8-trifluorométhyl-2H-35 1,4-benzodiazépine-2-thione et ester propylique d'hydrazide d'acide oxalique, (50) 7,9-dichloro-l,3-dihydro-3-éthyl-5-(2-thiényl)-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et ester isopropylique d'hydrazide 26 72 16687 213771 d'acide oxalique, etc; on obtient respectivement les produits suivants : (1) 8-chloro-1-methy1-6-(4-pyri dyi)-4H-s-triazoîo- [4,3-a][l,4]benzodiazépine (i), 5 (2) 8-bromo-l,4,6-trimethy1-4H~s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine (l), (3) 4-éthyl-8-fluoro-1-methy1-6-(2-pyrry1 )-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodi azepi ne (i), (4 ) 8,10-di ch loro-1 -me'thy 1 -4-propy 1 -6-(2-thi eny 1 ) -4H-s-triazolo[4,3~a1[l,4]benzodiazépine (1 ), (5) 8-bromo-l-methy1-6-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazépine (l), 15 (6) 4-methy 1 -8-ni t ro-6- (2-py r i mi dy 1 ) -4H-s -tri azolo-[4,3-a][l,4]benzodiazépine (l), (7) 6-cyclopenty1-4-méthyl-8-trif1uoromethy1-4H-S-triazolo[4,3"a][l,4]benzodiazépine (l), 20 (8) 8-chloro-6-cycloheptyl-4-éthyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazépine (l), (9) 8-diméthylamino-6-methy1-1-propyl-4H-s-tri azolo-[4,3-a][l,4]benzodiazépine (l), 25 (10) 1-i sopropy 1 -4-methy 1 -6- (2-pyri dy 1 )-8-t ri f 1 uoromethy 1-4H-s-t ri azo lo [4,3-a ] [1,4 ]benzodi azépi ne (I ), (11) 8-bromo-l-phe'ny 1 -6-propyl -4H-s-triazolo[4,3-a]-3Q [l,4]benzodiazépine (l), (12 ) 8-n i t ro-6-vi nyI-1-pheny1-4H-s-t rî azolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazépine (!), (13) 1-benzy1-10-chloro-6-(4-pyridy1)-8-tri fluoro-methy 1-4H-s-t r i azolo[4,3-a ] [l,4]benzodiaze/pi ne (l), (14) 1-ni t rome'thy 1 -6- (2-pyrry 1 ) -4H-s-t ri azo lo [4,3 "a ]-[l,4]benzodiazépine (l), (15) 1-cyanométhy1-8-i odo-9-ni t ro-6-(2-py r i dy 1)-4H-s-t ri azolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine (I), 72 16687 2137714 (16) 4-ethy 1-1-methoxyme'thy 1-8-ni t ro-6-(2-py rry 1 ) - ^ r 4H-s-t ri azolo[4,3~a][1,4]benzodi azepi ne (i), (17 ) 8-chloro-l-(di me'thy lamî no )methy 1 -6-(l-propeny 1 )-5 4H-s-tr i azolo[4,3"a][1,4]benzodi azepi ne (l), (18) 6- (2-f ury 1 ) -8-me'thy 1 th i o-l - (me'thy 1 propy 1 ami no ) -me'thy 1 -10-ni tro-4H-s-trîazolo[4,3"a] [1,4 ] benzodi aze'pi ne (l ), (19) 8,9-dibromo-1-(di e'thy lamî no)me'thy 1 -4-methy 1 -6-10 (4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodïazeprne (l), . (20) 8-chloro-6-(l-cyclopentenyl)-1-(methylethy1-amino)me'thyl-4H-s-triazolo[4,3-a][lJ4]benzodiazepine (I ), s (21) 1-(di ethylamî no)methy1-6-ethy1-8-fluoro-4H-s-15 triazolo[4,3-a3[l,4]benzodiazepine (l), (22) 8-bromo-l-(ethylpropylamîno)methy1-6-propyl-4H-s-trîazolo[4J5"a][l,4]benzodiazépîne (l), (23) 6-(l-cyclohexeny1)-8-nîtro-4-propyl-1-pyrrolîdi-2o nomethy 1-4H-s-tri azolo [4,3~a 3 [l.»4]benzodi aze'pi ne (l)j (24) 9-chloro-6-(2-fury1)-l-pyrroii dî nomethy1-8- t ri f 1 uoromethy l-4H-s-tr iazolo [.4,3-a ] [l,4]benzodi aze'pi ne (l ), (25} 10-chloro-6-methy1-1-(dipropylamîno)methyl-4H-25 s-triazolo[4J3~a][l>4]benzodiazépine (i), (26) 6-e'thy 1 -10-f 1 uoro-1- (dî isopropy lamî no)methyl -4H-s-tr îazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazépi ne (l ), (27) 8-bromo-l-propoxymethy1-6-propyl-4H-s-t ri azolo-30 [^3~a] [1,4]benzodîaze/pine (l), (28) 9"bromo-6-(l-cycloheptény 1 )-4-e'thy 1 -1-methoxy-methy1-4H-s-t rî azolo f4,3~a][1* 4]benzodi azépine ( I ), (29) 8-chl oro-6-cyclohexy1-4H-s-tri azolo[4,3-a][1,4]-35 benzodiazépine (l), (30) 9-bromo-6-methy 1 -1-propyl -4H-s-trîazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazépîne (i), 72 16687 28 2137714 (31) 8,9-dibromo-6-éthy1-1-(methy lthio)me'thyl-4H-s-tri azolo[4,3-a] [l^jbenzodî azépi ne (1 ), (32) 4,5-di-ethy I-l-(ethyI thio Jmethy 1-9 "tri fluoro-5 methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine (I), (33) 10-chloro-6~cyclopentyl-l-(propylthio)methyl-4- . ethyl-4H-s-triazolo[4J3-a][lJ4]benzodiazépine (i), (34) 1-(i sopropyIth io)methy1 -8-n i t ro-6 - (2-py r i dy 1)-10 4H-s-triazolo[4,3-a][l>4]benzodiazepine (l), (35) 9-bromo-l-methoxymethy1-6-(4-pyri dyl)-4H-s-trîazolo[4,3-a3[l,4]benzodiazëpine (i), (36) 6-(2-pyrimidyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-15 diazepine (!), (37) 8-chloro-6-methyI-l~phény1-4H-s-tri azolo[4,3-a]~ [l,4]benzodiazépine (l), (38) 10-f1uoro-l-phény1-6-(2-pyrryl)-4H-s-triazolo-20 [4,3-a][1,4]benzodiazépine (i), (39) 1-benzyl-4-éthyl-8-fluoro-6-(2-furyl)-4H-s-triazolo[4,3~a][l,4]benzodiazépine (l ), (40) 1-benzy1-8-b romo~9_chlo ro-6-cyc1openty1-4H-s-25 triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine (l), (41) 9"bromo-6-cyclopenty1-1-methoxyméthy1-8-trif1uoromethy 1-4H-s-t riazolo[4,3-a][1j4]benzodi azepi ne (I), (42) 8-bromo-l-cyanomethy1-6-cycïohexyl-8-nitro-4H-30 s-triazo1o[4,3-a][l,4]benzodiazépine (i), (43) 9"bromo-6-cyclohepty 1 -1-ni trométhyl -4-propyl -4H-s-triazolo[4J3-a][l,4]benzodiazépine (i), (44 ) 8-chloro-6-i sopropény 1 -4-me'thy 1 -1-ni t rométhy 1 -35 4H-s-triazolo[4j3-a][1,4]benzodiazepine (l), 72 16687 29 2137714 (45) 9-chloro-4-éthyl-8-nitro-6-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine-l-carboxylate de méthyle (I), (46) 8-bromo-6- (2-furyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazépine-l-carboxylate de méthyle (I), 5 (47) 8-bromo-6(1-cyclohexényl)-10-trifluorométhyl-4H-s~ triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine-l-carboxylate d 'éthyle (I), (48) 4,6-diméthyl-8-propoxy-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]ben-zodiazépine-l-carboxylate de propyle (X), (49) 4-éthyl-6-propyl-9-trifluorométhyl-4H-s-triazolo 10 [4,3-a][1,4]benzodiazépine-l-carboxylate de propyle (I), (50) 8,10-dichloro-4-éthyl-6-(2-thiényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazépine-l-carboxylate d'isopropyle (I), etc. 72 16687 30 2137714 REVENDICATIONS 1.Nouveaux composés, caractérisés par le fait qu'il sont constitués par des 4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépines répondant à la formule suivante,et par les sels d'addition d'acide accep-5 tables en pharmacologie de ces benzodiazépines : R2 15 dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant: hydrogène, alkyle inférieur en C-]_~C3' phényle, benzyle, nitrométhyle, cyano-méthyle, alkoxy inférieur méthyle avec fragment alkyle C^~C3' dialkyl inférieur aminométhyle avec fragment alkyle C2.-('3/ a^yl inférieur thiométhyle avec fragment alkyle cjl~C3 ' pyr^olidinométhyle 20 et 0 D . -C-O-R* , ou R' est un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone; représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone; R2 est choisi dans le groupe comprenant : pyridyle, 2-pyrimidyle, furyle, pyrryle, thiényle, alkyle inférieur en àlkényle in- 25 férieur en CZ~C3' cycl°alkyle en C5-C7 et cycl°alKényle en c$~cy7 R^ et R^ sont choisis dans le groupe comprenant : hy3rogène, alkyle inférieur en C1-C3» halogène, nitro, trifluorométhyle et radicaux alkoxy, alkyl inférieur thio et dialkyl inférieur amino, où les fragments d'alkyle inférieur ont de 1 à 3 atomes de carbone. 30 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 8-bromo-l-méthyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4jbtenzodiazépine, ou la 8-chloro-l,6-diméthyl-4H-s-tr iazolo[4,3-a][1,4]benzodiazêpine. 3. Procédé de production de composés répondant à la for- 35 mule : 72 16687 31 2137714 R- R R2 10 dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant: hydrogène, alkyle inférieur en c1~c3/ phényle, benzyle, nitrométhyle, cyano-méthyle, alkoxy inférieur méthyle avec fragment alkyle ^-C , dialkyl inférieur aminométhyle avec fragment alkyle c1~c3/ alkyl inférieur thiométhyle avec fragment alkyle C..-C , pyrrolidinométhyle 15 efc O . . —C—O—R* , où R1 est un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone; R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone; R2 est choisi dans le groupe comprenant : pyridyle, 2-pyrimidyle, furyle, pyrryle, thiényle, alkyle inférieur en alkényle in- 20 férieur en c2"~e3' cycloalkyle en C^-C^ et cycloalkényle en Rg et R^ sont choisis dans le groupe comprenant : hydrogène, alkyle inférieur en C2~C3' halogène, nitro, trifluorométhyle et radicaux alkoxy, alkyl inférieur thio et dialkyl inférieur amino, où les fragments d'alkyle inférieur ont de 1 à 3 atomes de carbone^. 25 ainsi que de leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacologie, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'un composé correspondant de la formule : R, 30 II 35 dans laquelle R^ R2, R3 et R4 ont la signification donnée ci-des-sus, avec un composé correspondant de la formule : a-C-NH- •NH, III 72 16687 2137714 dans laquelle R a la signification donnée. ,4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on condense de la 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-ben-zodiazépine-2-thione avec de 1'acéthydrazidè pour obtenir la 8-5 bromo-l-méthyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazé-pine (I). 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on condense de la 7-chloro-l,3-dihydro-5-méthyl-2H-l,4-benzo-diazépine-2-thione avec de 1*acéthydrazidè pour obtenir la 8-chloro-10 1,6-diméthyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine (I).