FR 2123475 A1 19720908 FR 7202740 A 19720127 72 02740 1 212347S L'invention a pour objet de nouvelles 5-aryl-3,3-dihydro-xy-lH-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-diones de formule générale R. h ,N N. "I R, OH \OH dans laquelle 10 —R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectili-gne ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué, le cas échéant, par un groupe hydroxy en position u) , ou le radical allyle; -R2 représente un radical phényle, substitué le cas échéant par 15 un atome d'halogène ou par un groupe hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, a u représente un radical pyridyle et -R^ repré ente un a tome de fluor, de chlore ou de brome ou le groupe trifluorométhyle ou nitro. Ces composés peuvent se présenter également sous forme 20 d'anhydre, répondant à la formule générale 25 35 = O la 30 L'invention vise en outre des procédés de préparation des nouveaux composés, parmi lesquels les procédés suivants se sont révélés particulièrement avantageux. 1. Oxydation énergique, à des températures comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, de composés de formule générale R. II 40 72 02740 2 2123475 10 2C 25 30 35 dans laquelle R^»R2 e*" R3 on^ ^es significations susindiquées et les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents l'un de 1'autre(désignent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone. Comme solvants inertes, on peut utiliser par exemple l'acétone, le diméthylformamide ou le diméthylsulfo-xyde et, comme agents oxydants, par exemple le permanganate de potassium ou l'acide chromique. 2. Oxydation de composés de formule générale CH - OH III 40 dans laquelle R^»R2 et R3 on^ ^es ications susindiquées, dans un solvant inerte approprié, par exemple le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétone, et à l'aide d'agents oxydants tels que le dioxyde de sélénium, le .dioxyde de manganèse, l'acide chromique ou le permanganate de potassium. Dans cette réaction également, on peut utiliser des températures comprises entre la température ambiante et le point d'ébulli-tion du solvant utilisé. Les produits finals formés suivant les procédés susindi-qués répondent à la formule générale L Ces composés constituent les formes hydratées des produits finals de formule générale la et sont convertibles en composés de cette formule la par les techniques habituelles, par exemple par déshydratation sous vide, éventuellement à des températures légèrement supérieures à la température ambiante. On peut, si on le désire, effectuer ultérieurement l'al-coylation, de façon en soi connue,de ceux des produits finals de formule générale la, dans laquelle représente un atome d'hydrogène. On effectue cette opération avantageusement en partant d'un sel alcalin du composé correspondant qu'on traite avec les agents d'alcoylation habituels, par exemple avec un halogénure d'alcoyle ou un sulfate de dialcoyle. Si l'on désire fabriquer des composés, dans lesquels R^ 72 02740 3 2123475 représente un radical hydroxyalcoyle, on peut introduire le groupe hydroxyalcoyle avantageusement par réaction d'un composé de formule générale la, dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène, avec un oxyde d'alcoylène en présence d'une base forte, par 5 exemple le triton B, et, le cas échéant, d'un solvant ou d'un mélange de solvants approprié, tel qu'un alcool, le tétrahydrofu-ranne, ou le diméthylformamide, éventuellement en mélange avec de l'eau. Suivant ui autre modecfe réalisation, on peut préparer ces composés en faisant réagir un composé de formule générale la,dans 10 laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, arec m alcool halogéné en ajoutant une base minérale ou organique faible, avantageusement ^0 en chauffant. Dans certains cas,il est recommandé d'effectuer cette réac.tion en présence d'un solvant organique, par exemple en présence d'un alcool inférieur ou supérieur. 15 Selon les procédés décrits ci-dessus, on peut fabri quer par exemple les produits finals suivants: -Le 7-chloro-3,3-dihydroxy-5-phényl-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, -Le 7-bromo-3,3-dihydroxy-5-phényl-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-20 (3H,5H), -Le 3, 3-dihydroxy-5-phényl-7-trif luorométhyl-lr.-l, 5-bonzodiazé-pine—2 ,4-(3H,5H)-dione, -Le 3, 3-dihydroxy-7-nitro -5-phényl-lH-l, 5-benzodiazépine-2..,4-(3H,5H)-dione, 25 -Le 7-chloro-5-(o-fluorophényl)-3,3-dihydroxy-lH-l, 5 -benzodiazé-pine-2,4-(3H,5H)-dione -Le 7-bromo-3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-phényl-lH-l,5-benzodiazé-pine-2,4-(3H,5H)-dione, -Le 3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-lH-1,5-3 0 benzodiazépine-2,4 -^H,5H)-dione, -Le 7-chloro-3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-(o-trifluorométhylphényl)-1H- 1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-d Lone, -Le 5-(o-chlorophényl)-5,3-dihydroxy-l-méthyl-7-trifluorométhyl-1H- 1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 35 -La-5(p-chlorophényl)-3,3-dihydroxy-l-méthyl-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, La 7-bromo-3,3-dihydroxy-5-(o-fluorophényl)-l-méthyl-lH-l,5-benzrdiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, -La 3,3-dihydroxy-5-(p-hydroxyphényl)-l-méthyl-7-trifluorométhyl-40 1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 72 02740 4 2123475 -La 3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-(o-nitrophényl)-7-trifluorométhyl- 1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, -La 3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-(m-nitrophényl)-7-trifluorométhyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 5 -La 3,3-dihydroxy-l-isoprcoyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-lH-1,5-benzodiazépine-2 ,4-( 3H, 5Pi ) -dione, -La l-allyl-3,3-dihydroxy-5-phényl-7-trifluorométhyl-lH-1,5- benzodiazépine—2,4-(3H,5H)—dione, -La 7-chloro-3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-( «=( -pyridyl)-lH-l,5-benzo-10 diazépine-2,4-(3H,5H)-dione, -La 3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-(m-trifluorométhylphényl)-7-trifluoromé thyl-lH-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, -La 7-chloro-3,3-dihydroxy-5-(o-trifluorométhylphényl)-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione. 15 On peut former les dérivés trioxo, correspondants par déshydratation. Les produits initiaux servant à la réalisation des procédés 1 et 2 sont nouveaux; on peut les fabriquer de la façon suivante : 2c Des composés de formule générale II sont décrits dans la demande de brevet déposée le 2 Novembre 1971 au nom de la demanderesse, pour "Nouvelles 3-aminométhylidène-l,5-benzodiazépine 2,4-(3H,5H)-diones". On peut les obtenir en faisant réagir une 1H-1,5-benzo-25 diazépine-2,4-(3H,5H)-dione, substituée d'une façon correspondante, avec un pentahalogénure de phosphore et un dialcoylforma-mide. Les composés de formule II résultant de cette réaction ne portent pas de substituant en position 1; par conséquent, si l'on désire fabriquer des produits finals de formule I dans les-30 quels ne soit pas un atome d'hydrogène, il est nécessaire d'effectuer 1'alcoylation des composés de formule II, soit avant soit après l'oxydation. On peut fabriquer des composés de formule générale III, par exemple selon les indications de la demande de brevet dé-35 posée ce jour au nom de la demanderesse pour "Nouvelles 5-aryl-(ou hétéroaryl)-3-hydroxy-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione^ et procédés de préparation de ces dérivés", par oxydation ménagée d'un composé de formule générale II dans un milieu faiblement acide et à des basses températures. 4 0 Les composés selon l'invention constituent des médica 72 02740 5 2123475 ments de grande valeur à effet tranquillisant et anticonvulsif, Ils constituent également des produits intermédiaires pour la fabrication de tels médicaments. L'expérience a montré que la vitesse d'élimination des nouveaux composés est essentiellement 5 supérieure à celle des tranquillisants connus du commerce et que, de ce feiit, il est possible d'éviter des effets secondaires chroniques qui pourraient éventuellement se produire. Parmi les composés des formules I ou la, il convient de signaler tout particulièrement ceux, dans lesquels repré-10 sente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R^ représente un radical phenyle, substitué éventuellement en position ortho par un atome de fluor ou par un groupe trifluorométhyle, et R^ représente un atome de chlore ou de brome. On propose pour l'administration des nouveaux composés 15 de formule générale I des doses unitaires allant de 0,5 à 50 mg, de préférence de 1 à 25 mg, et des doses journalières de 5 à 150 mg. On peut administrer les composés selon l'invention, soit seuls, soit combinés à d'autres substances actives selon 20 l'invention, et également le cas échéant combinés à des substances actives à effet pharmacologique différent telles que des substances spasmolytiques ou psychotropes. Parmi les modes d'administration appropriés, on peut citer les tablettes, capsules, suppositoires, solutions, potions, émulsions ou poudres disper-25 sables. On peut fabriquer des tablettes correspondantes par exemple en mélangeant la ou les substances actives avec des adjuvants connus, par exemple des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des désintégrants comme l'amidon de maïs, des épaississants comme 30 l'acide alginique, la fécule ou la gélatine, des produits facilitant le glissement comme le stéarate de magnésium ou le talc et/ ou des substances produisant un effet de retard comme le carboxy-polyméthylène, le carboxyméthylcellulose, 1'acétatophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. 35 On peut fabriquer aussi des tablettes constituées de plusieurs couches. D'une façon correspondante, on peut fabriquer des dragées en recouvrant des noyaux, fabriqués comme les tablettes, de produits utilisés habituellement dans les enrobages de dragées, par exemple le kollidon (gomme-laque), la gomme ara-40 bique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour produire 72 02740 6 2123475 un effet de retard ou pour éviter des incompatibilités, on peut composer le noyeu de plusieurs couches. De même, pour produire un effet de retard, on peut réaliser l'enrobage des noyaux suivant plusieurs couches en utilisant les adjuvants mentionnés ci-5 dessus à propos des tablettes. On peut incorporer aux potions contenant des substances actives ou des combinaisons de substances actives selon l'invention encore des édulcorants, comme la saccharine, le cyclamate, la glycérine ou le sucre, ainsi que des correctifs de la saveur, lO par exemple des aromates, comme la vanilline ou l'extrait d'oranger. Ces potions peuvent contenir en outre des stabilisateurs de suspension ou des épaississants, comme la carboxyméthylcellu-lose sodique, des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras avec de l'oxyde d'éthylène, ou des pro-15 duits de conservation, comme les p-hydroxybenzoates. On fabrique des solutions injectables de façon habituelle, par exemple par addition de produits de conservation, comme les p-hydroxybenzoates, ou de stabilisateurs, comme les sels alcalins de l'acide éthylènediaminetétra-acétique, et on condi-20 tionne ces mélanges dans des flacons pour injections ou dans des ampoules. On fabrique les capsules contenant une ou plusieurs substances actives ou combinaisons de substances actives, par exemple en mélangeant la ou les substances actives avec des supports 25 inertes, comme le lactose ou le sorbitol, et en scellant les mélanges dans des capsules de gélatine. On peut fabriquer des suppositoires appropriés, par exemple en incorporant la ou les substances actives à des excipients prévus à cet effet, par exemple des corps gras neutres ou 3C le polyéthylèneglycol ou des dérivés de ce dernier. Les exemples suivants, non limitatifs, sont destines a décrire l'invention de façon plus détaillée. EXEMPLE 1; La 3,3-dihydroxy-7-nitro-5-phénvl-lH-l,5-benzodiazé-35 pine-2,4-(3H,5H)-dione (selon le procédé 1). On dissout, en chauffant,13,5g de 3-(n-butylaminométhyl idène )-7-nitro-5-phényl-lH-l, j-benzodiazépine-2,4-( 3H, 5H) -dione dans 2,3 litres d'acétone. On acidifie la solution à l'aide d'acide sulfurique dilué et on ajoute, goutte à goutte, une 40 solution de 18g de permanganate de potassium dans 400 ml d'eau 72 02740 7 2123475 de manière à maintenir la température du mélange de 20 à 35°C. On laisse la réaction se poursuivre durant 3 à 4 heures, puis on essore sur une terre d'infusoires commercialisée sous le nom de kieselguhr et on lave le gâteau sur filtre avec de l'acétone.On 5 extrait le filtrat avec deux portions de chlorure de méthylène de 2,5 litres chacune. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis filtré et évaporée. On essore les cristaux formés et on les lave sur filtre avec du chlorure de méthylène. Rendement: 5,7g (66,0% de la théorie); P.F. 196°C (avec décomposi-10 tion). EXEMPLE 2.- Le 7-bromo-3,3-dihydroxy-5-phényl-lH-l,5-benzodiazépi-ne-2,4-(3H,5H)-dione. On oxyde, conformément à l'exemple 1, 10g de 7-bromo-15 3-(n-butylaminométhylidène)-5-phényl-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione avec du permanganate de potassium et de l'acétone comme solvant. Après recristallisation dins de l'acétone, on isole 6,2g (71% de la théorie) du composé défini par le titre. P.F.: 223°C ( avec décomposition. 20 EXEMPLE 3.- La 7-bromo-5-phényl-lH-l,5-benzodiazépine-2,3,4-(3H,5H)-trione. On sèche le composé 3,3-dihydroxylé, fabriqué selon l'exemple 2, durant 20 heures et à la température de 60°C sous un 25 vide élevé. On produit ainsi la 7-bromo-5-phényl-lH-l,5-benzodiazé pine-2,3,4-(3H,5H)-trione de couleur jaune citron et de P.F.: 243°C (avec décomposition) avec un rendement de 5,8 g(69% de la théorie). EXEMPLE 4.- 30 La 7-bromo-3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-phényl-lH-l,5- benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione. On dissout 4 g de 7-bromo-5-phényl-lH-l,5-benzodiazépi-ne-2,3,4-(3H,5H)-trione (fabriquée selon l'exemple 3) dans 200 ml d'acétone. On ajoute 2 g de méthylate de sodium, puis on agite 35 le mélange durant 20 minutes. On ajoute ensuite à la suspension formée, 12 ml d'iodure de méthyle et on continue à agiter durant 12 heures à la température ambiante. Ensuite, on évapore sous vide, on ajoute de l'eau et on extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de 40 magnésium, on évapore sous vide et on recristallise le résidu 72 02740 8 212347S dans un mélange éther/éther d'isopropyle. On recristallise le produit presque pur à l'aide de charbon actif dans du tétrahydro— furanne. Rendement : 2,7g (60% de la théorie).P.F.: 188-190°C. EXEMPLE 5.- 5 La 3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl- 1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione«(selon le procédé 1). a) 3-diméthylaminométhylidène-l-méthyl-5-phényl-7-trifluoromé-thyl-lH-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione. On dissout 5 g de 3-diméthylaminométhylidène-5-pnéhyl-10 7-trifluorométhyl-lH-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione dans 60 ml de diméthylacétamide. On ajoute 2,5g de méthylate de sodium au mélange réactionnel et on agite durant 2 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite, en refroidissant, 8 ml d'io-dure de méthyle. On laisse, en agitant, la réaction se poursuivre 15 à la température ambiante durant environ 14 heures, puis on évapore le solvant au maximum sous vide. On ajoute de l'eau au résidu, après -ivoir essoré, on lave le résidu avec de l'eau sur filtre, puis on le dissout dans de l'acétate d'éthyle. La solution est lavée ensuite avec de l'eau. La phase ctganique est séchée sur du 20 sulfate de magnésium. On ajoute du charbon actif et on essore sur du kieselguhr. Après évaporation du solvant, on recristallise le produit réactionnel dans une faible quantité d'un mélange acétone/éther. Rendement: 4,0 g (76% de la théorie).P.Fîl64-166°C. b)0n oxyde, conformément à l'exemple I dans de l'acétone à l'aide 2 5 de permanganate de potassium, 4g de 3-diméthylaminométhylidène— l-méthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-lH-1,5-benzodiazépine -2,4-( 3H, 5ri)-dione. La 3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-phényl-7-trifluoromé-thyl-lH-1, 5-benzodiazépine-2 ,4-( 3H, 5H)-dione cristallise avec 1 mole d'eau de cristallisation. Rendement : 2,9g (77% de la théo-30 rie). P.F.: 176°C (avec décomposition). EXEMPLE 6.- La 7-chloro-3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-(2-trifluorométhylphényl )-lH-l,5-b- nzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione (selon le procédé 2). 35 On dissout 10 g de 7-chloro-3-hydroxy-l-méthyl-5- (2-trifluorométhylphényl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione dans un mélange de 30 ml de diméthylsulfoxyde et de 300 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 40 g de dioxyde de manganèse. On laisse la réaction se poursuivre en agitant, durant 12 heures 40 à la température ambiante. Ensuite, on essore, on lave avec de 72 02740 9 2123475 l'acétatc d'éthyle, on extrait avec de l'eau. La phase organique est reliée sur du sulfate de magnésium. Après avoir évaporé sous vide, on recristallise le résidu dans un mélange éther/éther d'isopronyle. Rendement : 9,3g (89% de la théorie).P.F.:268-269 °C. Conformément à ces exemples, on fabrique encore les composés suivants: 72 02740 10 2123475 Exemple N° R Ro P.F.:°C 8 9 10 11 H H H _CK9-CII ^ n CH. -Cil 5 CH, cr or Or 254(avec décompo-^ sition) * „CÎ\, 243 - 245 -Cl 190(avec décomposition) .CF, 174 - 176 ~CP, 177 - 178 12 13 14 15 -CH3 ■ CH, —1CH, 5 • CH. H0' Xr ci NO, a -CF, -CF- ,0F, -Cl 163(avec décomposition) 193 » 177 » 165 16 H F -Cl ■169 " " 17 18 ■0H5 -CH, jOT $ -CF, CF, 193 " » 130 » » 19 — CIL -CF. 23*0 » » 20 H •Forme-trioxo OC. CF Cl 175 - 176 » 72 02740 ii 2123475 10 15 25 35 Les exemples suivants décriront quelques modes de préparation de produits pharmaceutiques contenant,comme substance active, un composé selon l'invention: 1. Dragées 1 noyau de dragée contient : a) 7-bromo-3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-phényl-lH- 1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione 10,0 mg lactose 37,5 mg amidon de maïs 25,0 mg gélatine 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 20 b) 7-bromo-3,3-dihydroxy-5-phényl-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione lactose amidon de maïs gélatine stéarate de magnésium c) 7-chloro-3 ,-3-dihydroxy-5-(o-trif luorométhyl-phényl)-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione lactose amidon de maïs gélatine stéarate de magnésium 75 10 37 25 2 C 75 10 37 25 2 0 75 0 mg 0 mg 5 mg 0 mg 0 mg 5 mq 0 mg 0 mg 5 mg 0 mg 0 mg 5 mq O mg 30 40 Fabrication : On granule le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de maïs à l'aide d'une solution aqueuse de gélatine à 10% à travers un tamis de 1mm d'ouverture de maille. On sèche le produit résultant à 4C°C et on le fait passer à nouveau à travers un tamis. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on pastille par compression. On recouvre les noyaux ainsi formés d'un enrobage qu'on applique de façon habituelle à l'aide d'une suspension aqueuse de sucre, dioxyde de titane, talc et gomme arabique. On polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée finie: environ 12 5 mg. 2. Suppos itoires 1 suppositoire contient : 72 02740 12 2123475 a) 7-bromo-3,3-dihydroxy-l-méthyl-5-phényl-lH- 1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione 15 mg pour suppositoires(par exemple cellt commercialisée sous la marque Witepsol W 45 5 un mélange de triglycérides 1685 mg Fabrication: On incorpore à l'aide d'un homogéncisateur plongeant la substance finement pulvérisée,à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C. On verse ensuite à la masse,à 10 35°C, dans des moules légèrement refroidis au préalable. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes 15 les variantes. 72 02740 13 2123475 —REVENDICATIONS— 1.- Nouvelles 5-aryl-3,3-dihydroxy-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-diones de formule générale 10 (I) ou leurs formes anhydres de formule générale 15 = O (I a) 20 dans lesquelles —R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué, le cas échéant, par un groupe hydroxy en position -R~ représente un radical phényle, substitué le cas échéant par un atome d'hélogène ou par un groupe hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, ou représente un radical pyridyle et -R^ représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou le 30 groupe trifluorométhyle ou nitro. 2.- Composés de formule générale 35 (I) ou leurs formes anhydres de formule générale 72 02740 14 212347S N \c O (la) 5 R 3 i X 2 dans lesquelles ~R^ représente un atome d*hydrogène ou le radical méthyle, ~R-2 représente un radical phényle, substitué le cas échéant en 10 position ortho par un atome de fluor ou par un groupe trifluoro-méthyle et -R^ représente un atome de chlore ou de brome. 3.- La 7-bromo-3,3-dihydro»f4-méthyl-5-phényl-lH-l,5-benzodiazé pine-2,4-(3H,5H)-dione ou la 15 7-bromo-l-méthyl-5-phényl-lH-l,5-benzodiazépine-2,3,4-(3H,5H)-trione. 4.- La7-bromo-3,3-dihydroxy-5-phényl-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione ou la 7-bromo-5-phényl-lH-l,5-benzodiazépine- 2,3,4-(3H,5H)-trione. 20 5.- La 7-bromo-3,3-dihydroxy-5-(2-fluorophényl)-1-méthyl-lH-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione ou la 7-bromo-5-(2-fluorophényl)-l-méthyl-lH-l,5-benzodiazépine-2,3,4-(3H,5H)-trione. 6.- La 7-chloro-3,3-dihydroxy-5-(o-trifluorométhylphényl)-lH-25 1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione ou la 7-chloro-5-(o-trifluorométhylphényl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,3,4 (3H,5H)-trione. 7.- Procédés de préparation de nouvelles 5-aryl-3,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-diones de formule générale 35 R (I) 2 ou de leurs formes anhydres de formule générale 72 02740 15 2123475 C = O (la) dans lesquelles -R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectili-10 gne ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué^ le cas échéant, par un groupe hydroxy en position tu , ou le radical allyle; -R2 représente un radical phényle, substitué le cas échéant par un atome d'halogène ou par un groupe hydroxy, trifluorométhyle 15 ou nitro, ou représente un radical pyridyle et -R.3 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou le groupe trifluorométhyle ou nitro. lesquels procédés sont caractérisés par le fait que a) on soumet à une oxydation énergique un composé de formule 20 générale "" 25 -N--N- L Ç = CH - N y \> (ii) dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations susindiquées et les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des atomes d'hydrogène ou des ra-30 dicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone ; b) on traite avec des agents oxydants un composé de formule générale 35 R. (III) 40 dans laquelle R^,R2 et R^ ont les significations susindiquées, 72 02740 16 2123475 8.- Procédé selon la revendication 7a) caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation à l'aide de permanganate de potassium ou d'acide chromique à la température ambiante ou à une température supérieure à la température ambiante. 5 9.- Procédé selon la revendication 7b) caractérisé en ce qu'on utilise, comme agent oxydant, le dioxyde de sélénium, le dioxyde de manganèse, l'acide chromique ou le permanganate de potassium. 10.- Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substance active, des composés de formule générale I en combinaison 10 avec des adjuvants ou excipients habituels. 11.- Préparations pharmaceutiques contenant des substances de formule générale I en combinaison avec des substances actives pharmaceutiques différentes et avec des produits auxiliaires habituels tels qu'adjuvants et excipients. IL 12.- Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on réunit des composés de formule générale I avec des produits auxiliaires tels que les adjuvants et excipients galéniques habituels pour former des modes d'administration pharmaceutiques habituels. 20 13.- Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques, selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on traite des composés de formule générale I en combinaison avec des substances actives différentes et avec des produits auxiliaires tels que les adjuvants et excipients habituels pour former des modes 2 5 d'administration pharmaceutiques habituels. 14.- Méthode pour le traitement d'états d'angoisse et de tension nerveuse au moyen de substances de formule générale I qu'on administre à des doses unitaires de 0,5 à 50, et à des doses journalières de 5 à 150 mg.