FR 2132545 A1 19721124 FR 7112460 A 19710408 71 12460 1 2132545 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. ALLAIS André, MEIER Jean et CEREDE Jean, a pour objet de nouvelles quinoléines substituées, un procédé de préparation de ces composes et leur application comme médicaments. 5 L'invention a plus précisément pour objet les quinoléines substituées de formule générale I : dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupement trifluorométhyle, un 10 groupement alcoyloxy éventuellement substitué sur lralcoyle, un radical alcoyle inférieur, éventuellement substitué sur le radical alcoyle, un radical alcoyle sulfonyloxy, alcoyl thio, éventuellement substitué sur 1'alcoyle, nitro, alcoylamino, acylamino ou cyano, ou bien R^ et R£ identiques ou différents, représentent 15 un atome de chlore ou un radical méthyle, Y représente soit les groupements 2,3 ou 3,4 disubstitués dérivés du thiophène, de formule j- ^ ou s S dans laquelle R., représente de R^ £7 || y—R-l'hydrogène ou ém. alcoyle inférieur S soit les groupements 4,5 disubstitués 2u d-irii-is des 2-Q tài-isoles, de foraule ï j| dans lesquels Q représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur comportant de 1 a 6 atomes de carbone, un radical phényle, un groupement di-Z^ amino- 25 Alk, Z.| représentant un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone et Alk représentant un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone un grouperont -(GEL)n-îl-j;j 1 Z0 , M et M' représentant un- radical i-I ' alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone et n un 30 nombre entier compris entre 1 et 6 et représentant un atome d'halogène : un groupement N-morpholino alcoyle ou un groupement 71 12460 o 2132 545 2 I I 2 0 0 *3*4 R^ et R^ représentant on atome d'hydrogène ou représentant ensemble le reste d'un cycle dioxolanique du type : -0H-CHo I I 2 0 0 X p p 1 2 5 et p£, identiques ou différents l'un de l'autre, représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement : H CH0CL H 1 / ^ \ / -G C x ^ch2O/ P3 dans lequel Py représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle monocyclique. 10 Parmi les composés de l'invention on citera plus particuliè rement la 4(2'-méthoxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhyl-quinoléine, la 4(2'-carboxythiényl 3'-amino) 8-trifluorométhyl-quinoléine, l'acétonide de la 4(2*a-glycéryloxycarbonylthiényl 31 -amino) 8-trifluorométhylquinoléine, la 4(2'oc-glycéryloxy-15 carbonylthiényl 31-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, la 4(3'-méthoxycarbonylthiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, la 4(3'-carboxythiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, l'acétonide de la 4(3'a-glycéryloxycarbonylthiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, la 4(3'a-glycéryloxycarbonylthiényl 20 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine. Les composés de l'invention manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils sont notamment doués d'une importante activité analgésique. I3s possèdent également une activité anti-inflammatoire. 25 Les composés de formule générale, I, trouvent leur emploi en thérapeutique aussi bien comme analgésique que comme anti-inflammatoires. Ils conviendront donc pour le traitement des arthroses, des lombalgies, des sciatiques, des épaules douloureuses, des myalgies ou en permettant la rééducation musculaire. Les compo-30 sés de formule, I, calment les douleurs, augmentent la mobilité articulaire, accroissent le périmètre de marche et luttent contre 71 12460 3 2132S4-5 l'ankylose et l'inflammation. Ils peuvent être administrés par voie transcutanée, buccale, rectale, perlinguale, transmuqueuse ou topique. A cet effet, ils seront présentés sous forme de solutions ou suspensions injectables 5 conditionnées en ampoules, en seringues auto-injectables ou en flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de comprimés sublinguaux, de sirops ou d'émulsions, de granulés ou de poudres aromatisées. Pour l'administration par voie rectale, ils seront présentés sous forme de suppositoires. Pour 10 .l'administration par muqueuse ou topique, ils seront présentés sous forme de crèmes, de pommade, de gelées, de gouttes, de collutoires ou de poudre. Les formes pharmaceutiques peuvent contenir en outre un ou plusieurs autres principes actifs d'action spasmolytique, anti-15 coagulante, anti-pyrétique ou d'action sédative. La posologie journalière des composés de formule, I, s'échelonne entre 0,100 g et 1 g et la posologie unitaire est comprise entre 0,05 g et 0,25 g. Il va de soi que la posologie variera en fonction de l'âge, du poids du sujet et de la nature de l'affection que l'on 20 traite. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale, I, illustré par le schéma annexé et caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide fort, une quinoléine 4-halogénée de formule générale, II: 25 R Hal II r2 dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et et R^ possèdent la même signification que dans la formule générale, avec un composé de formule générale III : H2N-/Y7-COO alcoyle inférieur III 30 dans laquelle Y possède la même signification que dans la formule générale, I, pour obtenir un composé de formule générale I : EH-/Y/-C00 alcoyle inférieur I avec X = alcoyle inférieur 71 12460 4 2132545 sous forme salifiée, que l'on traite par une base le cas échéant, pour obtenir la base libre I avec X alcoyle inférieur, transforme éventuellement ce composé, par transestérification, en composé de formule générale : NH-/Y/-COOX S?, I avec X différent de H et d'alcoyle inférieur ou bien saponifie la fraction ester dudit composé par action d'une base forte, pour obtenir un composé de formule générale : Rl 1JH-ZÎ7-C00H I avec X = H l'acide fort en présence duquel est effectuée la condensation de la 10 quinoléine halogénée II, avec le composé aminé, III, est notamment l'acide chlorhydrique ou l'acide suifunique. On utilise de préférence une solution aqueuse diluée de ces acides. La base que l'on fait agir sur le sel du composé, I, dans lequel X = alcoyle inférieur est notamment une base organique telle 15 que la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la pipéridine. On peut également utiliser un carbonate ou un bicarbonate alcalin. La base forte à l'aide de laquelle on saponifie la fonction ester du composé I avec X = alcoyle inférieur est notamment la soude ou la potasse et l'on opère, de préférence, cette saponifi-20 cation au sein d'un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol. Le composé, I, avec X différent de l'hydrogène et d'alcoyle inférieur, peut être obtenu, notamment en utilisant la méthode de transestérification en faisant réagir sur un composé I avec 25 X = alcoyle inférieur, un alcool autre qu'un alcool de bas poids moléculaire. Cette transestérification est effectuée en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydrure alcalin, un amidure ou un alcoolate alcalin. Le composé, I, avec X différent de H et d'alcoyle inférieur 30 peut également être obtenu par action des acides, 3, avec X = H, en présence d'un catalyseur acide, sur les alcools X—OH, X étant 71 12460 5 2132545 différent d1alcoyle inférieur, ou par action d'un dérivé fonctionnel de ces acides tel qu'un halogénure ou un anhydride sur les alcools X"°H* ©/M ~ Dans le cas de l'introduction du groupement -(CH„)n-.N — M' Z 5 on effectuera d'abord la transestérification à l'aide de l'alcool 'M HO (CH^/n-N^, puis on fera agir sur le composé résultant un halogénure d'alcoyle Z M'. Pour obtenir les esters, I, comportant un groupement : -CH„-CH-CH„ 2 ! I 2 0 0 *3*4 10 on effectuera une transestérification entre un ester d'alcoyle inférieur de, I, et l'alcool : H0-CHo-CH-CHo d \ l ^ 0 0 R-Z R* 3 4 on pourra d'abord effectuer la transestérification avec le glycérol . puis faire réagir la cétone 1 0=0 sur l'ester résultant. V 15 Pour obtenir les esters, I, coaportant un groupement : H/CH?0x /H -C C \ ^ch2O/ P5 on effectuera une transestérification entre un ester d'alcoyle inférieur de, I, et le 1-P^ 5-hydroxy 1 ,3-dioxanne. On peut également transestérifier par le1-phényl5-hydroxy 1 ,3-dioxanne, puis 20 hydrolysera en milieu acide le composé résultant pour obtenir P \ l'ester p glycérique que l'on fera réagir avec un aldéhyde 3 0=0. H ^ Les matières premières utilisées sont obtenues selon les ^rocédés de la littérature : Le thoxycarbonyl 4-aminothiophàne est décrit par 3.R BAKER ex coll. J. oy. chem j_£ 143 (1933)* Le 2-:n^hoxycarbonyl J-a.iixiothio^iiène peut être obtenu selon 25 l'un des ;>roc.rd ?g- décrite dstir le brevet, anglais n? 627 086 et dans le brevet allemand nr 1 053 0C7. Le 2-amino 3-méthoxycarbonylthiophène est obtenu selon le procédé décrit par K. GEWALD Chem. Bericht 98 (11) 357 (1365). Les différentes 4-halogénoquinoléines utilisées comme matières 30 premières sont décrites dans la littérature (voir A. ALLAIS Chim. BAD ORIGINAL 71 12460 6 2132545 Thérapeutique 65-70 (1966), ou peuvent être préparées par des méthodes analogues à celles décrites par exemple par application du procédé décrit dans le brevet français n2 1 514 280 au départ d'une aniline convenablement substituée. 5 Les exemples suivants illustrent l'invention sans lui apporter toutefois aucun caractère limitatif. Exemple 1 : 4(2'-méthoxycar bonylthiénvl 31-amino) 8-trifluorométhvl-quinoléine On mélange 11,575 g de 4-chloro 8-trifluorométhylquinoléine 10 (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet belge n° 725 641, 7,85 g de 2-méthoxycarbonyl 3-arrrinothiophène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite et chauffe au reflux pendant trois heures, on glace pendant une heure, essore, empâte le précipité à l'eau glacée, essore et sèche à 80^0 sous vide, on recueille 16,45 g de 15 chlorhydrate de 4(2'-méthoxycarbonylthiényl 3*amino) 8-trifluorométhylquinoléine brut. On dissout les 16,45 g de chlorhydrate brut dans 20 cm3 de méthanol à chaud, filtre, lave le filtre au méthanol chaud et ajoute 7 cm3 de triéthylamine aux filtrats réunis, on glace pendant une 20 heure, essore, lave le précipité au méthanol glacé et sèche sous vide, on dissout le résidu dans 850 cm3 de méthanol au reflux, filtre à chaud, lave le filtre au méthanol bouillant, refroidit les filtrats, gLace pendant une heure, essore, empâte le précipité au méthanol glacé et sèche sous vide, on obtient 9,73 g de 4(2'-25 méthoxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine sous forme d'aiguilles incolores, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans le méthanol et l'éthanol, insolubles dans l'eau, fondant à 17790. Analyse : gH11F^N202S = 352,33 30 Calculé : Gfh 54,54 3,15 F& 16,18 7,95 Sf= 9,10 Trouvé : 54,2 3,3 16,0 7,6 8,8 Spectre I.R. chloroforme : , .. „ cm-1 , —1 __.de carbonyles a 1 675 / Présence de NH associé à 3 298 cm / de bandes à 1 621 et 1 570CÏÏ1 et de CF3. 35 Exemple 2 : 4(2' -car box.ythiényl 31 -amino ) 8-trifluorométhylq uinoléine On porte au reflux pendant quatre-vingt dix minutes, un mélange de 1 ,665 g de 4(2'-méthoxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluoro méthylquinoléine (obtenu dans l'exemple I), 150 cm3 de méthanol et 71 12460 7 2132*45 10 cm3 de soude N. On évapore à sec sous vide, reprend le résidu avec 50 cmj d'eau et amène à pH = 5 - 6 par addition d'acide acétique, glace pendant une heure, essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide a 100^0, on dissout le résidu dans 65 cm3 de méthanoL 5 au reflux, filtre à chaud, lave le filtre avec 20 cm3 de méthanol bouillant et distille 58 cm3 de solvant sous pression normale, on glace pendant une heure, essore, lave le précipité au méthanol glacé et sèche sous vide à 100^0, on obtient 1,21 g de 4(2'-carboxy-thiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, sous forme d'aiguilles 10 jaunes, solubles dans le méthanol et l'éthanol, peu solubles dans le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 210^0 - 215-0. Analyse : C.j^HgF^^OgS = 338,30 Calculé : 53,25 2,68 16,85 8,28 s£ 9,48 Trouvé : 53>2 2,9 17,1 8,0 9,6 15 Spectre I.R. Nu.iol : Présence de 0=0 à 1 658 cm ^ Kxempl e 1 : acétonide de 4(2'a-glycéryloxycarbon.vrthiényl 5'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine On mélange sous agitation 100 cm3 de 2,2-diméthy1 4-hydroxy- 20 méthyl 1,3-dioxolanne (Solketal) 150 mg de suspension huileuse à 50 fu d'hydrure de sodium et 12,27 g de 4(2'-méthoxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine,(obtenue dans l'exemple I), On chauffe sous vide de 30 à 50 mm Hg, pendant trois heures à 90^0 + 52C, on ramène le mélange réactionnel à 202C, ajoute 250 cm3 25 d'eau et agite pendant vingt minutes. On essore, lave le précipité à l'eau glacée et sèche sous vide. On dissout le résidu dans 60 cm3 de chlorure de méthylène chaud, filtre, lave le filtre au chlorure de méthylène, ajoute 400 cm3 d'éther isopropylique au filtrat et distille 360 cm3 de solvant. On glace pendant une heure, essore, 30 lave le précipité à l'éther isopropylique glacé et sèche sous vide. On obtient 13,65 g d'acétonide de 4(2'a-glycéryloxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, sous forme d'aiguilles inco-dans/ lores, solubles,/le chloroforme et les alcools, insolubles dans l'eau, fondant à 1389C. 35 Analyse : C21H19^3^204S = 452,44 Calculé : C?' 55,74 4,23 Fg 12,60 Wf 6,19 3% 7,09 Trouvé : 56,0 4,4 12,6 6,0 7,3 71 12460 8 2132545 Exemple 4 : 4(2'g-glycéryloxycarbonylthiénvl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine On chauffe à 9520, sous agitation, tin mélange de 10,5 g dfacétonide de 4-2'a-glycéryloxycarbonylthiényl 3'-aminQ) 8-tri-5 fluorométhylquinoléine et 50 cm3 d'eau, ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant quinze minutes à 95-0 -10020, on glace pendant une heure, essore et sèche sous vide, on recueille 10,04 g de chlorhydrate de 4(2'a-glycéryloxycarbonyl-thiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, fondant vers 15020. 10 On dissout les 10,04 g de chlorhydrate dans 30 cm3 de méthanol tiède, filtre, ajoute 5 cm3 de triéthylamine au filtrat, glace pendant une heure, essore, lave le précipité au méthanol glace et sèche sous vide, on dissout le résidu dans 55 cm3 de méthanol au reflux, filtre à chaud, lave le filtre au méthanol bouillant, glace 15 pendant une heure essore, lave le précipité au méthanol glacé et sèche, on obtient 7,15 g de 4(2'a-glycéryloxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, sous forme d'aiguilles incolores, solubles dans l'éthanol, peu solubles dans le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 1632C. 20 Analyse : C1 gH., = 410,38 Calculé : 0fo 52,42 H % 3,67 13,82 W° 6,79 7,77 Trouvé : 52,5 3,3 14,2 6,6 7,6 Spectre I.R. Nu.iol : Bande à 1 583 Cm~1 25 Exemple 5 : 4(5'-méthoxvcarbonylthiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine On agite en atmosphère inerte un mélange de 18,52 g de 4-chloro 8-trifluorométhylquinoléine, 17,2 g de chlorhydrate de 3-méthoxy-carbonyl 4-aminothiophène et 90 cm3 d'acide chlorhydrique N et 30 chauffe pendant quarante cinq minutes au reflux, on filtre, lave le filtre à l'acide chlorhydrique N chaud et glace les filtrats réunis, pendant une heure, on essore, empâte le précipité avec un peu d'eau glacée, le dissout dans 50 cm3 de méthanol à chaud, ajoute 50 cm3 d'eau, puis 8,5 cm3 de triéthylamine, on glace pendant une heure, 2? essore, lave le précipité au mélange méthanol -eau (1-1) glacé et sèche sous vide, on dissout le résidu dans 1 250 cm3 de méthanol au reflux» traite au noir, filtre à chaud, lave le filtre au méthanol 71 12460 9 2132545 bouillant et concentre à 300 cm3 environ, on glace pendant une heure, essore, lave le précipité au méthanol glacé et sèche sous vide*; on recristallise le résidu de nouveau dans les mêmes conditions, et obtient la 4(3'-méthoxycarbonylthiényl 4'-amino) 8-trifluorométhyl-5 quinoléine avec un rendement de 39 Le composé se présente sous forme d'aiguilles incolores, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans les alcools, insolubles dans l'eau, fondant à 193-C - 1942C. Analyse : C1 1 F-^O^ = 352,33 10 Calculé : C& 54,54 H£ 3,15 N# 7,95 F£- 16,18 Sg 9,10 Trouvé : 54,2 3,1 7,8 16,1 9,4 Spectre I.R. Chloroforme : Présence de C=0 à 1 696 cm-^ et de HH à 3 333cm~^ Exemple 6 : 4(3'-carboxythiénvl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine 15 On chauffe au reflux pendant une heure trente minutes en atmos phère inerte, un mélange de 3,81 g de 4(3*-méthoxycarbonylthiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, 50 cm3 de méthanol et 30 cm3 de soude 2N, on chasse le méthanol sous vide partiel, ajoute 70 cm3 d'eau, chauffe à 802 C, filtre et lave le filtre à l'eau bouillante, 20 on ajoute aux filtrats réunis 6 cm3 d'acide acétique à 802C, glace pendant une heure, essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide à 8020, on dissout le résidu dans 150 cm3 de méthanol au reflux, filtre à chaud, lave le filtre avec 25 cm3 de méthanol bouillant et distille 120 cm3 du solvant, on glace pendant une heure, essore, 25 lave le précipité au méthanol glacé et sèche sous vide à 80^0, on obtient 3,4 g de 4(3'-carboxythiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine sous forme d'aiguilles jaunes, solubles dans les solutions alcalines aqueuses, peu solubles dans le méthanol et l'acétone, insolubles dans l'eau et le chloroforme, fondant à 200SC. 30 Analyse : C1^HgF^N202S = 338,30 Calculé : CT* 53,25 H? 2,08 ïK 8,28 J& 16,85 S?' 9,48 Trouvé : 53,6 3,0 8,1 16,5 9,4 Spectre I.R. Nujol Présence d'acide. Absorption région NH 0H associés. 35 Exemple 7 : acétonide de 4(5'g-gl.ycérylox.ycarbonylthiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine On mélange 100 cm3 de 2,2-diméthyl 4-hydroxyméthyl 1,3-dioxolanœ 71 12460 10 2132545 et 200 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile de vaseline, ajoute 11,4 g de 4(3*-méthoxycarbonylthiényl 4'ami.no) 8-trifluorométhylquinoléine, agite sous un vide de 30 mm de mercure et chauffe pendant cinq heures à 832C, on ramène à 252C- sous vide, 5 ajoute sous pression normale et sous agitation 200 cm3 d'eau, on agite pendant vingt minutes, essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide à 802C, on dissout le résidu dans 250 cm3 d'éther isopropylique et 50 cm3 de chlorure de méthylène au reflux, traite au noir, filtre à chaud, lave le filtre avec 150 cm3 de mélange 10 éther isopropylique - chlorure de méthylène (5-1) chaud et distille 260 cm3 de solvants, on glace pendant une heure, essore, lave le précipité à 1'éther isopropylique glacé et sèche sous vide à 8020; on obtient 11,53 g d'acétonide de 4(3*a-glycéryloxycarbonyl-thiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine sous forme d'un produit 15 solide incolore, soluble dans le chloroforme, les alcools et 1'acétone insoluble dans l'eau, fondant à 1372C. Analyse : gF^DL^O^S = 452,44 Calculé : C?S 55,75 H# 4,23 M 6,19 F# 12,60 3% 7,09 Trouvé : 55,7 4,5 5,7 12,6 7,2 20 Spectre I.R. Chloroforme Présence de 0=0 à 1 704 cm~^ de C-O-C cyclique à 3 333 cm~^, d'aromatique et de C=C conjugué à 1 595, 1 585, 1 569, 1 538 et 1 508 cm_1 et de CF, 5 Exemple 8 : 4(3*g-glvcéryloxycarbonylthiényl 4-'-amino) 8-trifluoro-25 méthylquinoléine On met en suspension 8 g d'acétonide de 4(3'a-glycéryloxy-carbonylthiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine dans 48 cm3 d'eau et chauffe à 9520, on ajoute 4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant dix minutes à 9520, on ramène la solution 30 à la température ambiante, ajoute une solution de 10 g d'acétate de sodium dans 20 cm3 d'eau, glace pendant une heure, essore, empâte le précipité à l'eau et sèche sous vide à 8.0sC, on dissout le résidu dans 350 cm3 d'acétone au reflux, filtre, lave le filtre avec 100 cm3 d'acétone chaude et distille 370 cm3 du solvant, on glace 35 pendant une heure, essore, lave le précipité à l'acétone glacée et sèche sous vide à 8020, on obtient 5,34 g de 4(3'cc-glycéryloxy-carbonylthiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, sous forme 71 12460 n 2132545 d'aiguilles jaunes, solubles dans l'éthanol, peu solubles dans le méthanol et l'acétone, insolubles dans l'eau et le chloroforme, fondant à 1922C - 193SC. Analyse : C1 gH1 ^FJ^O^S = 412,38 5 Calculé : Cf.' 52,42 H£ 3,67 6,80 S% 13,82 S£ 7,77 Trouvé : 52,6 3,7 6,4 13,4 8,1 Spectre I.R. Nujol : Présence de 0=0 à 1 696 cm ^ et de 0=0 et aromatique à 1 623, 1 597, 1 547 et 1 512 cm~1 . 1 0 Exemple 9 : étude pharmacologique des composés, ob.iet de l'invention 1) Effet_analgésique : Le test employé est basé sur le fait signalé par S. KOSTER et coll, (Fed. Proc., 1959,. 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéa-le d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés 15 caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On emploie une solution d'acide acétique h 6. "/„ dans l'eau 20 additionnée de 10 % de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,01 ml/g, soit 60 mg/Kg d'acide acétique. Les analgésiques sont administrés par voie buccale une demi heure avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Pour cha-25 30 Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau, suivant : Produit Doses administrées Pourcentage de protection 200 îf/kg 0 4(2'-carboxythiényl 3'-amino) 500 r/kg 47 8-trifluorométhylquinoléine 1 mg/kg 57 2 mg/kg 68 71 12460 2132545 Produits Doses administrées Pourcentage de protection 5 mg/kg 77 4(2'-carboxythiényl 3'-amino) 10 mg/kg 92 8-trifluororr.é-thylquinoléine 20 mg/kg 90 50 mg/kg 92 1 mg/kg 51 2 mg/kg 51 4(2'a-glycéryloxycarbonylthiényl 5 mg/kg 55 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine 10 mg/kg 80 20 mg/kg 92 50 mg/kg 80 100 mg/kg 93 2 mg/kg 0 Acétonide de 4(2'œ-glycéryloxy- 5 mg/kg 50 10 mg/kg 68 carbonylthiényl 3'-amino) 20 mg/kg 77 8-trifluorométhylquinoléine 50 mg/kg 91 100 mg/kg 96 Ces résultats montrent que les trois produits étudiés possèdent une importante activité analgésique et que leurs doses actives 50 % (DA^q) sont respectivement de 500 /à 1 mg/kg, 2 mg/kg et 5 5mg/kg. 2) Effet anti-inflammatoire : Le test employé est celui de D. BRANCENI, G. AZADIAM-BODLASG-ER, R. JEQUIER, légèrement modifié (Arch. Int. Pharmacodyn. 1954, 152. 15). 10 II consiste à administrer à des rats de 150 g environ, en une injection unique, 1 mg de naphtoylhéparaminé (N.H.A.) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, cette injection étant destinée à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. Les produits sont administrés par voie buccale, en suspension 15 aqueuse, une heure avant l'injection irritante. L'inflammation est appréciée par pléthysmométrie, à l'aide d'un pléthysmomètre électrique, le volume de la patte étant mesuré immédiatement avant et deux heures après l'injection irritante. 71 12460 13 2132545 L'augmentation du volume de la patte entre les deux mesures représente le degré d'inflammation. Le degré d'inflammation moyen de chaque groupe est exprimé en valeurs absolues et en pourcentage de celui des animaux témoins. 5 Dans ces conditions, la dose active standard la plus adéquate pour chiffrer l'activité d'un produit est la DA^q, soit la dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 £ par rapport à celui des témoins. La 4(2'-carboxythiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, 10 la 4(2'a-glycéryloxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhyl-quinoléine et l'acétonide de 4(2'a-glycéryloxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine, utilisées en suspension aqueuse, ont été administrées à doses croissantes. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant: Doses administrées Augmentation du volume de la patte à l'heure 2 Degré d'inflammation en £ de celui des témoins 4(21 -carbojç*-thiényl 3'-amino ) 8-izi-f luorométhylquinoléine Témoins - 0 29,4 - 50 mg/kg 14,3 52 Témoins - 0 24,3 - 20 mg/kg 19,4 26 4(21a-glycéryl-oxycarbonyl-thiényl 3'-amino) 8-trifluoro-méthyl-quinoléine Témoins - 0 27,5 - 10 mg/kg 18,0 35 Témoins - 0 31,4 - 20 mg/kg 19,9 37 Témoins - 0 29,4 - 50 mg/kg 16,1 45 Acétonide de 4(2 ' jj-glyceiyl oxycarbonyl-thiényl 3'-amino) 8-tri f luorométhylquinoléine Témoins - 0 27,5 - 10 mg/kg 22,0 20 Témoins - 0 31 ,4 - 50 mg/kg 17,9 43 Un constate d'anres ces résultats oue les trois produits étudiés possèdent unç nètte activité ,anti-inflammatoire et ,que leur DA/n sont respectxvement de 33 mg/kg, 25 mg/kg et 40 mg/kg. ^"u 71 12460 14 2132545 REVENDIOAT IONS 1. Les quinoléines substituées de formule générale I kh-Zï7-co2x dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupement trifluorométhyle, un 5 groupement alcoyloxy éventuellement substitué sur 1'alcoyle, un radical alcoyle inférieur, éventuellement substitué sur le radical alcoyle, un radical alcoyle sulfonyloxy alcoyl. thio, éventuellement substitué sur 1'alcoyle, nitro, alcoylamino,acylamino ou cyano, ou bien R^ et identiques ou différents, représentent un atome 10 de chlore ou un radical méthyle, Y représente soit les groupements 2,3 ou 3,4 disubstitués dérivés du thiophène, de formule r3 ou ^ dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, soit les groupements 4,5 disubstitués dérivés des 2-Q thiazoles, de formule N jf^ dans lesquels Q représente Q 15 un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un groupement di-Z^ amino-Alk:, Z^ représentant un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone 20 et Alk représentant un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement -(CH2)n-N—M' Z2 » K et M' représentant un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone et n un nombre entier compris entre 1 et 6 et Z2 représentant un atome d'halogène, un groupement N-morpholino alcoyle ou un grou-25 pement : -CH0-CH-CH0 2 i i 2 0 0 R3 R4 R^ et R^ représentant un atome d'hydrogène ou représentant ensemble le reste d'un cycle dioxolanique du type : 71 12460 2132545 -OH-OH, I l - y. et / - identiques ou différents l'un de l'autre, reoresentant un i > radical alcoyle avant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement : H CE,, O H 1/ 2 \ / -C c v ^CH„ O' P, 2 9 5 dans lequel r-, représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle monocyclique. 2. La 4(2'-méthoxycarbonylthiényl J'-amino) 8-trifluorométhyl-quinoléine. 3. La 4(2'-carboxythiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylauinoléine. 10 4. L'acétonide de la 4(2'a-glycéryloxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine. 5. La 4(2'a-glycéryloxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine. 6. La 4(3'-niéthoxycarbonylthiényl 4'-amino) 8-trifluorométhyl-15 quinoléine. 7. La 4(3'-carboxythiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine. 8. L'acétonide de la 4(3'a-glycéryloxycarbonylthiényl 4'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine. 9. La 4(31a-glycéryloxycarbonylthiényl 4'amino) 8-trifluorométhyl- 20 auinoléine. , ,. , . , la revendication/ 10. Un procédé de préparation des composés selon/1, caractérise essentiellement en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide fort, une quinoléine 4-halogénée de formule générale II : Hal II 23 dans laouelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et et R2 possèdent la même signification que dans la formule générale I, avec un composé aminé de formule générale III : K2N-/y7-COO alcoyle inférieur III dans laquelle Y possède la même signification que dans la formule 30 générale I, pour obtenir un composé de formule générale I : BAD ORIGINAL 71 12460 16 2132545 M-/Î7-000 alcoyle inférieur I avec X alcoyle inférieur sous forme salifiée que l'on traite par une base le cas échéant pour obtenir la base libre I avec X=alcoyle inférieur, transforme éventuellement ce composé, par transestérification, en composé de formule 5 générale : EH-/Y/-C00X ^ I avec X différent de H et d'alcoyle inférieur ou bien saponifie la fonction ester dudit composé par action d'une base forte, pour obtenir un composé de formule générale : r, HH-jxj-COOH I avec X = H 10 11. A titre de médicaments les composés thérapeutiquement actifs selon la revendication 1. 12. les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des la revendication/ composés selon/1. et un excipient pharmaceutique inerte.