FR 2124427 A1 19720922 FR 7203572 A 19720203 72 03572 2124427 La présente invention concerne des (hydroxyméthyl)-3 chromones répondant à la formule développée suivante : Rz dans laquelle Rj et R2 représentent chacun un radical halogène, alcoyle, aralcoy-le, aryle, alcoxy, acylamino, hydroxy ou .lorsqu'ils sont pris "conjointement,peuvent former un noyau aromatiaue. La présente invention se rapporté également à des procédés.nouveaux pour la fabrication de ces (hydroxyméthyl)-3 chromones. Le terme " alcoyle " et la partie " alcoyle " du radical "alcoxy", tel qu'on l'utilise dans la présente description et dans les revendications, englobe à la fois les radicaux alcoyle à chaîne droite et ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, n-amyle, n-hexyle, éthyl-2 butyle, diméthyl-2,3 butyle et radicaux analogues. Le terme halogène s'applique au fluor, brome, chlore et iode. Le terme "aryle" désigne un groupement hydrocarboné aromatique de 6 à 8 atomes de carbone tel que phényle, tolyle et groupements analogues. Le terme "aralcoyle" s'applique à des radicaux alcoyle dans lesquels le radical aryle, tel que défini précédemment, est substitué à un atome d'hydrogène, tels que par exemple benzyle, phényle, éthyle, et radicaux analogues. Le terme "acyle" s'applique aux acides car-boxyliques hydrocarbonés de moins de 12 atomes de carbone dont on peut citer à titre d'exemples, les acides alcanoïques inférieurs, tels, par exemple, acétique, propionique, butyrique et les acides aryl-carboxyliques, tels par exemple, les acides benzoïque, toluique et acides analogues. Les composés de la présente invention sont actifs par voie orale ou par injection en ce qui concerne l'élimination des réactions allergiques et asthmatiques chez les mammifères tels que chat, chien, cobaye et mammifères analogues. Ainsi, par exemple, dans des essais effectués suivant les procédés décrits dans Life Sciences, 7, 465 (1963), et dans Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 81, 584 (1952), les composés de la présente invention, lorsqu'on les administre aux animaux respectifs, tels que le rat et le cobaye, à une dose d'environ 5 à 100 mg/kg, ont pour effet d'alléger les conditions allergiques et asthmatiques de ces animaux» COPY 72 03572 2 2124427 10 Les composés de la présente invention sont utiles en ce qui concerne l'allégement symptomatique de conditions allergiques telles que l'asthme, le rhume des foins et conditions analogues. D'une façon générale, on administre ces composés par voie orale, par injection ou sous forme d'une pulvérisation aérosol en une dose comprise entre environ 5 et 100 mg/kg. Ces composés sont formulés en vue de leur utilisation avec des diluants pharmaceutiques connus tels que l'eau, le lactose, le sucre en poudre, le mannitol et diluants analogues sous des formes posologiques telles que des comprimés, gélules et formes analogues. Selon la présente invention, on prépare ces composés suivant une réaction telle que représentée dans le schéma suivant : 15 20 R2- Ri \ î cchzsch: 0H 2 CHz0 Rz III II 25 30 -chssoh R3 a ch2oh On obtient le composé recherché à partir d,o-hydroxy-oméga-(méthylsulfinyl)acéto-phénones avec ou sans isolement du composé II intermédiaire. On prépare le composé de départ III par la réaction d'esters salicyliques 35 avec le carbanion méthylsulfinyle sodique engendré par l'action de l'hydrure de sodium sur le diméthyl-sulfoxyde. Une préparation analogue du composé III a été signalée (Becker et coll., JACS. 85, 3410 (1963)). Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif en vue d'illustrer d'une façon supplémentaire la mise en oeuvre de l'invention : 72 03572 2124427 EXEMPLE 1 : 10 hydroxy-6 (hydroxyméthyl)-3(méthylsu!finyl)-3 chroman-4 one On prépare ce composé en faisant réagir 8,56g de dihydroxy-2\ 5' (méthylsu!fi nyl)-2 acêtophénone avec 20 mi, de formol d'unemanière analogue à celle utilisée pour la préparation de la (hydroxyméthyl)-3(méthylsifinyl)-3 chroman-4 one tel que décrit dans l'exemple 17. On recristallise le produit dans le méthanol, et on 15 obtient un Pp = 156-160°C ; le produit se resolidifie à 191-196°C. On obtient 1g de produit (10% par rapport au rendement théorique). La formule brute est CnH1205S Calculé : C : 51,55 ; H : 4,72 ; S : 12,51 Trouvé : C : 51,73 ; H : 4,78 ; S : 12,30 20 EXEMPLE 2 : chloro-7 (hydroxyméthyl)-3 chromone On prépare ce produit en faisant réagir une solution de 14g de chloro-4'hydro xy-2'(méthylsulfinyl ) -2 acêtophénone dans 200mj, de H20 renfermant 40g de 30 K2C03 d'une manière analogue â celle utilisée pour la préparation de la chloro-6 (hydroxyméthyl)-3 chromone. On recristallise ce produit dans l'éthanol absolu. On obtient 6g (47% du rendement théorique) de cristaux dont le point de fusion PF = 157-159°C. La formule brute est Cj H7Cî,0„ 35 Calculé : C : 57,03 ; H : 3,35 Trouvé : C : 57,06 ; H : 3,32 72 03572 EXEMPLE 3 : 2124427 10 15 20 25 30 35 CH20H bromo-6 (hydroxyméthyl)-3 chromone On ajoute 6,5 g de bromo-4' hydroxy-21 (méthylsu!finyl)-2 acêtophénone à une solution de 15,6 g de K2CO3 dans 78 m£ de H2O. On traite ensuite la solution ainsi obtenue, sous agitation, par 13,3 g de formol. Après quelques minutes d'agitation, on obtient par précipitation une huile qui se solidifie lorsqu'on poursuit l'agitation. On refroidit le mélange, filtre le précipité et le lave avec de l'eau froide. On met ensuite le précipité en suspension dans 50 m£ de xylène et porte le mélange à ébullition pendant 1/2 heure. On refroidit la solution ainsi obtenue, filtre les cristaux qui se sont formés et les recristallise dans l'éthanol absolu à l^aide de charbon de bois. On obtient 1 g (17% du rendement théorique) de cristaux de Pp = 154-158°C La formule brute est Ci0H7Br03 Calculé : C : 47,09; H : 2,77 Trouvé : C : 47,29; H : 2,81 EXEMPLE 4 : ch2oh (hydroxyméthyl)-3 iodo-6 chromone On prépare ce composé en faisant réagir une solution de 20g de hydroxy-2' iodo-5'(mêthylsulfinyl)-2 acêtophénone dans 200 itr de H20 renfermant 40 g de K2CO3 avec 34 m£ de formol,d'une manière analogue à celle utilisée pour la préparation de la chloro-6 (hydroxyméthyl)-3 chromone. On recristallise ce produit dans l'éthanol absolu, et obtient 5 g (27,5% du rendement théorique) de cristaux de PF = 134-137°C. La formule brute est CioH7r03 Calculé : C : 39,76; H : 2,34 Trouvé : C : 39,88; H : 2,40 72 03572 s 2124427 EXEMPLE 5 : (hydroxyméthyl)-3 méthoxy-6 chromone 10 0n prépare ce produit en faisant réagir une solution de 7 g de hydroxy-2' méthoxy-5'-(méthylsulfinyl)-2 acêtophénone dans 100 m£ de H20 renfermant 20 g de K2C03,avec 17 mJl de formol d'une manière analogue à celle utilisée pour la préparation de la chloro-6 (hydroxyméthyl)-3 chromone. On recristallise ce produit dans l'éthanol absolu. On obtient 3,5 g (56% du rendement théorique)de 15 cristaux de Pp = 150-153,5°C. La formule brute obtenue est CnHioO* Calculé : C : 64,07; H : 4,89 Trouvé : C : 64,21; H : 4,86 EXEMPLE 6 : 0 (hydroxyméthyl)-3 méthoxy-8 chromone On prépare ce produit en faisant réagir une solution de 13,5 g de hydroxy-21-méthoxy-3'-(méthylsulfinyl)-2 acêtophénone dans 200 m£ de H20 renfermant 40 g de K2C03 avec 35 mil de formol d'une manière analogue à celle utilisée pour la préparation de la (hydroxyméthyl)-3 isopropyl-8 chromone. On recristallise ce produit dans l'éthanol absolu et obtient 6g (50% par rapport au rendement théorique) de cristaux de Pp = 166-168°C. La formule brute est CnHioOi, Calculé : C : 64,07; H : 4,89 Trouvé : C : 63,88; H : 4,97 72 03572 EXEMPLE 7 : 2124427 CHzOH CH30 (hydroxyméthyl)-3-méthoxy-6-(méthyl-sulfinyl)-3-chroman-4 one On prépare ce composé en faisant réagir une solution de 14 g de hydroxy-2' méthoxy-5' (méthylsulfinyl)-2 acêtophénone dans 200 m9, de H20 renfermant 40 g de K2CO3 avec 34 m£ de formol d'une manière analogue â celle utilisée pour la préparation de la chloro-6 (hydroxyméthyl)-3 (mëthylsulfinyl)-3 chromanone On recristallise ce produit dans l'acétone, et obtient 4 g (25% du rendement théorique) de cristaux de Pp = 107-110°C. La formule brute est ^HuOsS Calculé : C : 53,32; H : 5,22; S : 11,86 Trouvé : C : 53,53; H : 5,22; S : 11,78 (hydroxyméthyl)-3 i odo-6-(méthyls ul -finyl)-3-chroman-4 one On ajoute 9,75 g de hydroxy-2' iodo-5' (méthylsulfinyl)-2 acêtophénone â une solution de 20 g de K2CÛ3 dans 100 m)l de H20 . On traite la solution ainsi obtenue par 17 m£ de formol et après 15 minutes d'agitation, on filtre le produit solide qui a été précipité, le lave avec de l'eau froide et le recristallise dans l'acétone. On obtient 4 g (36% du rendement théorique) de cristaux de Pp=122-124°C. La formule brute est CnHuIOnS Calculé : C : 36,08; H : 3,03; S : 8,76 Trouvé : C : 36,30; H : 3,01; S : 8,86 72 03572 2124427 EXEMPLE 9 : II 0 chloro-6 (hydroxyméthyl)-? (méthyl-10 sulfinyl)-? chroman-4 one On ajoute 0,7 g de chloro-5' hydroxy-2'(méthylsu!finyl)-2 acétophénone à une solution de 2 g de k2co3 dans 10 mi, de h2o. On traite ensuite la solution ainsi obtenue sous agitation, par 1,7 m£ de formol. Lorsque l'on poursuit l'agitation, il se forme un précipité trouble qui se solidifie. On filtre le produit solide, 15 le lave avec h2o et le recristallise dans l'acétone, on obtient 200 mg (24% du rendement théorique de cristaux de Pp = 133,5-135,5°C. La formule brute est CuHuCaO^S Calculé : C : 48,09; H : 4,04; S : 11,67 Trouvé : C : 48,28; H : 4,02; S : 11,79 20 EXEMPLE 10 : 0 bromo-6 (hydroxyméthyl)-3 (méthylsul-30 finyl)-? chroman-4 one On ajoute 16,6 q de bromo-5' hydroxy-2' (méthylsulfinyl)-2 acétophénone, sous agitation, à une solution de 40 g de K2C03 dans 200 m£ de H20. On traite ensuite la solution ainsi obtenue par 34 g de formol. Après 15 minutes d'agitation, la solution se trouble et une huile précipite. Lorsque l'on poursuit 1'agitation, 35 l'huile se solidifie. On refroidit le mélange, filtre le précipité, le lave avec de l'eau froide et le recristallise dans l'acétone; on obtient 5 g (26% du rendement théorique) de cristaux de Pp = 129-131°C. La formule brute est CnHuBKUS Calculé : C : 41,39; H : 3,47; S : 10,05 Trouvé : C : 41,73; H : 3,43; S : 10,18 72 03572 8 2124427 EXEMPLE 11 0 II ch3c-n 1 h CH,0H acêtamino-7 (hydroxyméthyl)-3 chromone 10 On ajoute 9 g de acétamino-4' hydroxy-2' (méthylsulfinyl)-2 acétophénone à une solution de 23,5 g de K2C03 dans 120 m£ de H20. On traite ensuite la solution par 20 m£ de formol et après environ 15 minutes d'agitation, on filtre le précipité cristallin s'étant formé, le lave avec de l'eau froide» et le recristallise dans l'acétone. On reprend le produit cristallin par 20 m£ de diméthyl-15 formamide et fait bouillir la solution pendant 15 minutes. On dilue la solution à 125 m£ avec CH3CN, et des cristaux se déposent par refroidissement. On filtre et recristallise les cristaux dans CH3CN, et obtient 1 g (12% du rendement théorique) de cristaux de Pp = 254-258°C. La formule brute est Ci2HuN0i, 20 Calculé : C : 61,80; H : 4,75; N : 6,01 Trouvé : C : 61,97; H : 4,80; N : 6,02 EXEMPLE 12 : 25 30 35 CH20H dibromo-6,8 (hydroxyméthyl)-3 chromone On ajoute 4,2 g de dibromo-3' 5' 'vydroxy-2' (méthylsulfinyl)-2 acétophénone à une solution de 8 g de K2C03 dans 40 m£ de H20. On traite ensuite la solution par 6,8 m£ de formol et agite pendant 15 minutes. Une qomme précipite. On décante le liquide surnageant, lave la gomme avec de l'eau froide par décantation et la triture ensuite avec du CH30H froid, ce qui provoque sa solidification. On filtre le produit solide, le lave avec du CH30H froid et le met en suspension dans 20 m£ de toluène. On fait bouillir cette suspension pendant 15 minutes. On refroidit la solution ainsi obtenue et sépare le précipité cristallin par fil- 72 03572 2124427 tration» le lave avec du toluène froid et le recristallise dans l'éthanol absolu. On obtient 0,5 g (12,5% du rendement théorique)de cristaux de Pp = 166-169°C. La formule brute est Ci0H6Br20 Calculé : C : 35,96; H ; 1,81 Trouvé : C : 35,98; H : 1,87 EXEMPLE 13 10 15 20 25 CH 3 CH,0H (hydroxyméthyl)-3 isopropyl-8 chromone On ajoute 10 g de hydroxy-2' isopropyl-3' (méthylsu!finyl)-2 acétophénone à une solution de 28 g de K2C03 dans 140 m£ de H20. On traite ensuite la suspension ainsi obtenue, sous agitation, par 25 g de formol. Il se forme une solution claire qui se trouble lorsque Ton poursuit l'agitation et une huile se sépare par précipitation.. On épuise le mélange 4 fois par des portions de 25 m£ de CH2C12 et sèche les extraits réunis de CH2C12 sur Na^Oi^aprês quoi on amène le mélange à l'état de gomme sous pression réduite. On reprend la gomme par 50 mJt de toluène et fait bouillir la solution pendant 1/2 heure. Il se forme des cristaux par refroidissement. On filtre et recristaTHse les cristaux dans, le toluène et obtient 4 g (44% du rendement théorique) de cristaux de Pp = 121-123°C. La formule brute est Ci3Hi Calculé : C : 71,54; H : 6,47 Trouvé : C : 71,71; H : 6,46 30 35 EXEMPLE 14 Cl CH20H chloro-6 (hydroxyméthyl)-3 chromone On ajoute 14 g de chloro-5' hydroxy-2' (méthylsu!finyl)-2 acétophénone sous 72 03572 2124427 10 agitation, 3 une solution de 40 g de K2CO3 dans 200 m£ de H20. On traite ensuite la solution jaune s'ëtant formée par 34 m£ de formol. Lorsque Ton poursuit l'agitation il se précipite une huile qui se solidifie. On refroidit le mélange, sépare le précipité par filtration et le lave avec de l'eau froide. On met le précipité en suspension dans 300 mî, de xylène et fait bouillir le mélange pendant 1/2 heure avec du charbon. On filtre le mélange à chaud et il se forme des cristaux dans le filtrat par refroidissement. On sépare ces cristaux par filtration et les recristallise dans l'éthanol absolu* on obtient 6 g (49% du rendement théorique) de cristaux de Pp = 163-164°C. La formule brute est C10H7CSO3 Calculé : C : 57,03; H : 3,35 Trouvé : C : 57,00; H : 3,23 15 EXEMPLE 15 CH,0H (hydroxyméthyl)-3 benzo(h)chromone On chauffe un mélange de 2,0 g (0,0081 mole) de hydroxy-1' (méthylsulfinyl)-2-acétonaph-2' one, 2,63 g (0,032 mole) de formaldéhyde aqueux à 37%, 20 m& de mé-25 thanol et 10 g de carbonate de potassium à 50°C, pendant 5 minutes. On ajoute de l'eau (50 ms.) et chauffe à nouveau la réaction à 50°C pendant 5 minutes. On ajoute du carbonate de potassium supplémentaire en vue de "relarguer" la couche organique. On chasse une certaine quantité de méthanol et épuise le mélange par 30 m£ de toluène et 100 mi, de chlorure de méthylène. On sèche la solution sur 30 du carbonate de potassium, filtre et chasse le chlorure de méthylène. On chauffe le restant de la solution de toluène au reflux pendant 1/2 heure.Par refroidissement,il se sépare 0,5 g (27% du rendement théorique) de cristaux jaunes, présentant un Pp = 162-164°C. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne un produit pur de Pp = 163-165°C. 35 La formule brute est CmHiO03 Calculé : C : 74,33; H : 4,46 Trouvé : C : 74,42; H : 4,49 72 03572 ii 2124427 EXEMPLE 16 : CHz OH (hydroxyméthyl)-3 chromone On chauffe au reflux énergiquement pendant 10 minutes une solution de 14,0g 10 (0,058 mole) de (hydroxyméthyl)-3 (méthylsulfinyl)-3 chroman-4 one dans 30 ms, de toluène. La solution refroidie donne 5,1 g (49,5%) de cristaux jaune pâle, de P = 108-110°C. On obtient le produit pur présentant un Pp = 109-111°C, par recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole. La formule brute est CioH803 15 Calculé : C : 68,18; H : 4,58 Trouvé : C : 68,20; H : 4,68 20 EXEMPLE 17 CH,0H 25 (hydroxyméthyl)-3 (méthylsu!finyl)-3 chroman-4 one On ajoute en une seule fois 24,3 g (0,3 mole) d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37% à une solution sous aqitation,réchauffée à 40°C , de 29,7 g (0,15 mole) de hydroxy-2' (méthylsulfinyl)-2 acétophénone, 90 g de carbonate de potassium et 600 irA d'eau. Après une minute, il se développe un trouble avec 30 séparation d'une huile. On laisse refroidir le mélanqe lentement dans un espace de temps d'1/2 heure. On reprend l'huile par 5 litres d'éther après quoi on sèche la solution (K2C03), filtre et concentre, ce qui donne 25,0 g (69,4 % du rendement théorique)d'une huile visqueuse dont N 26° = 1,5868. La formule brute est ChH120i,S 35 Calculé : C : 54,99; H : 5,03; S : 13,34 Trouvé : C : 55,06; H : 5,15; S : 13,09 72 03572 12 2124427 EXEMPLE 18 : chso CH20H (hydroxyméthyl}-3 méthoxy-5 chromone On prépare ce produit en faisant réagir 2 n de hydroxy-21 méthoxy-61 (méthyl-10 sulfinyl)-2 acétophénone avec 5,1 mî, de formol d'une manière analogue à celle utilisée pour la préparation de la (hydroxyméthyl)-3 méthoxy-8 chromone. On recristallise le produit dans de l'éthanol absolu*, on obtient 0,5 g (29% du rendement théorique) de Pp = 117,5-118,5°C. La formule brute est CnHioO* 15 Calculé : C : 64,97; H : 4,89 Trouvé : C : 64,28; H : 4,79 20 25 30 EXEMPLE 19 : Cl II 0 CHaOH chloro-8 (hydroxyméthyl)-3 chromone On prépare ce produit en faisant réagir une solution de 14g de chloro-31 hy-droxy-2' (méthylsu!finyl)-2 acétophénone dans 200 mil de H20 renfermant 40 g de K2C03 avec 34 mil de formol d'une manière analogue â celle utilisée pour la préparation de (hydroxyméthyl)-3 méthoxy-8 chromone. On recristallise le produit dans de l'éthanol absolu; on obtient 6 q (47% du rendement théorique) de Pp = 158-162°C. La formule brute est C10H7CIO3 Calculé : C : 57,03; H : 3,35; Trouvé : C : 57,18; H : 3,34 35 72 03572 i3 2124427 fxfmpi f ?n • 0 hydroxy-6 (hydroxyméthyl)-3 chromone On prépare ce produit en faisant bouillir la hydroxy-6 (hydroxyméthyl)-3 10 (méthylsu!fi nyl)-3 chroman-4 one obtenue à partir de 10,56 g de dihydroxy-2',5' (méthylsu!finyl)-2 acétophénone dans 200 m£ de xylêne pendant 15 minutes. On refroidit le mélanqe, sépare le produit solide par filtration et le recristallise dans CH3OH. On obtient 0,5 g (5,2% du rendement théorique) de Pp = 215-218,5°C. La formule brute est CjoHeO.» 15 Calculé : C : 62,50; H : 4,20 Trouvé : C : 62,48; H : 4,32 Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses autres variantes; accessibles à l'homme de l'art, suivant les application envisaqées et sans que Ton s'écarte pour 20 cela de l'esprit de l'invention. 72 03572 2124427 REVENDICATIONS 1.- Composé répondant à la formule : 0 II CH20H 5 R I 0 10 dans laquelle Ri et R2 représentent chacun un membre choisi dans le groupe constitué par des radicaux halogène , hydroxy alcoyle à chaine droite ou ramifiée comportant 1 à 6 atomes de carbone, aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone, aralcoyle dont les radicaux alcoyle et aryle sont tels que définis, alcoxy comportant 1 à 6 atomes de carbone, acylamino dans lesquels le radical acyle renfer 15 me moins de 12 atome de carbone, ou Rj et R2,lorsqu'ils sont pris conjointement, forment un noyau arylique contenant de 6 à 8 atomes de carbone. 2.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caracté risé en ce que l'on traite par le formol un composé de structure III 20 III 25 R en vue d'obtenir un composé intermédiaire répondant à la formule suivante ; 0 30 II II 35 et en ce que Ton traite par la chaleur ledit composé intermédiaire en vue d'éliminer CH3S0H. 72 03S72 i6 2124427 10 15 20 3.- A titre de produits industriels nouveaux les composés suivants : a) hydroxy-6 (hydroxyméthyl)-3 (méthylsulfinyl}-3 chroman-4 one. b) chloro-7 (hydroxyméthyl)-3 chromone. c) bromo-6 (hydroxyméthyl)-3 chromone. d) (hydroxyméthyl)-3 iodo-6 chromone. e) (hydroxyméthyl)-3 méthoxy-6 chromone. f) (hydroxyméthyl)-8 méthoxy-8 chromone. g) (hydroxyméthyl)-? méthoxy-6 (méthylsulfinyl)-3 chroman-4 one. h) (hydroxyméthyl)-3 iodo-6 (méthylsulfinyl)-3 chroman-4 one. i) chloro-6 (hydroxyméthyl)-3 (méthylsulfinyl)-3 chroman-4 one. j) bromo-6 (hydroxyméthyl)-3 (méthylsulfinyl)-3 chroman-4 one. k) acétamido-7 (hydroxyméthyl)-3 chromone. 1) dibromo-6,8 (hydroxyméthyl)-3 chromone. m) (hydroxyméthyl)-3 isopropyl-8 chromone. n) chloro-6 (hydroxyméthyl)-3 chromone. o) (hydroxyméthyl)-3 benzo(h)chromone. p) (hydroxyméthyl)-3 chromone. q) (hydroxyméthyl)-3 (méthylsulfinyl)-3 chroman-4 one. r) (hydroxyméthyl)-3 méthoxy-5 chromone. s) chloro-8 (hydroxyméthyl)-3 chromone. t) hydroxy-6- (hydroxyméthyl)-3 chromone. 4.- Application pharmacologique des composés suivant la revendication 1 ou 3.