FR 2124493 A1 19720922 FR 7203817 A 19720204 72 03817 -1- 2124493 La présente invention concerne la préparation de nouveaux époxydes de stéroïdes de formule générale 5 10 15 dans laquelle est un groupe hydroxy libre ou estérifié. Les groupes hydroxy estérifiés ci-dessus sont d'abord ceux qui dérivent d'acides carboxyliques de la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou araliphatique, en particulier de ceux qui ont 1 à 12 atomes de carbone, par exemple d'acides carboxy-20 liques aliphatiques inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone, comme les acides formique, acétique, propionique, butyriques, valérianiques, comme l'acide n-valérianique, triméthylacétique, trifluoroacétique ou les acides caproniques, comme les acides p-trimêthylpropionique ou diéthylacétique ; ou des aGides oenan-25 thiques, capryliques, pélargoniques, capriniques, undécyliques, par exemple l'acide undécylénique; ou des acides cyclopropane-, -butane-, -hexane- et -pentanecarboxylique, des acides cyclo-butyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- ou phénylacétique ou -propio-nique, l'acide benzoïque, les acides phénoxyalcanecarboniques, 30 comme l'acide phénoxyacétique, des acides dicarboxyliques comme l'acide succinique ou l'acide phtalique, ou d'acides minéraux, comme les acides phosphorique ou sulfurique. Les composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. Ils ont en particulier une action 35 gestagène comme cela est mis en évidence dans l'essai sur animal, par exemple lors de l'administration par voie orale à des doses de 0,01 - 0,5 mg/kg dans le test de Clauberg sur des lapins castrés. Une action de perturbation ou d'inhibition sur l'ovulation 72 03817 -2- 2124493 peut être observée de façon importante seulement pour des doses orales de 100 mg/kg, comme l'ont montré des recherches sur des rats cyclisés. À des doses provoquant une action gestagène il n'y a donc aucune action de perturbation ou d'inhibition sur 5 l'ovulation. 4 Ainsi le À -3,20-dioxo-6|3,7P-oxydo-17a-acétoxy-19-norprégnène présente, dans le test cité, sur des rats castrés, pour une dose de 0,04 mg/kg, une action gestagène nette sans aucune action inhibitrice de l'ovulation qui n'apparaît qu'à la 10 dose de 100 mg/kg citée. Les nouveaux composés peuvent donc être employés comme gestagènes. Ils peuvent en outre diriger la fertilité. Les nouveaux composés sont aussi des intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmaco-15 logiquement actifs. Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent, être préparés par des procédés connus en soi. En particulier, on peut les préparer en traitant des composés de formule 20 25 0 /X. H Hx (II) 0 R, 30 35 dans laquelle R^ et R2 sont des groupes hydroxy libres ou estérifiés et X est un groupe qui s'élimine, dans un solvant inerte avec un réactif basique et, éventuellement en estérifiant un groupe 17a-hydroxy ou en saponifiant un groupe 17ct-hydroxy esté-rifié en un groupe hydroxy libre. Le groupe X précité peut être par exemple un atome d'halogène, comme du chlore, du brome ou de l'iode, ou un groupe hydroxy estérifié par un acide sulfonique aliphatique ou aroma 72 03817 -3- 2124493 tique ou par un acide aromatique portant en position ortho et/ou para des substituants activants. Gomme réactifs basiques pour la formation de l'époxyde, on emploie en particulier des solutions aqueuses d'hydroxydes de 5 métaux alcalins, comme par exemple de la soude ou de la potasse, ou des sels de métaux alcalins d'acides faibles comme des carbonates, bicarbonates ou acétates de métaux alcalins. Les alcoola-tes alcalins d'alcools tertiaires comme par exemple le t-butylate de potassium constituent également des réactifs basiques appro-10 priés. Gomme solvants pour le traitement basique des composés de départ selon l'invention,.on emploie de préférence ceux qui sont miscibles à l'eau, en particulier des alcools aliphatiques inférieurs, comme par exemple le méthanol ou l'éthanol, des cé-15 tones aliphatiques inférieures, comme par exemple l'acétone, des éthers, comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des alcoylsuifoxydes, comme le diméthylsuifoxyde, ou des mélanges de ces solvants, en ajoutant éventuellement du chloroforme ou du chlorure de méthylène pour améliorer la solubilité. 20 Les deux groupes R^ et R£ contenus dans les composés de départ peuvent être des groupes hydroxy libres ou estérifiés. Les groupes hydroxy estérifiés sont surtout ceux qui dérivent d'un des acides carboxyliques cités précédemment, un seul ou les deux groupes hydroxy 6(3 et 17ct pouvant être estérifié. Les deux 25 groupes hydroxy peuvent être estérifiés par des acides carboxyliques identiques ou différents. Quand on emploie des composés de départ de formule II dans laquelle R^ est un groupe hydroxy estérifié et R£ est un groupe hydroxy libre, la réaction de fermeture du cycle peut, par un choix approprié du réactif basique 30 et des conditions de réaction, être dirigée de façon telle que le groupe 17a-acyloxy soit conservé ou saponifié pendant la réaction de fermeture du cycle pour donner un groupe hydroxy libre. L'estérification du groupe 17a-hydroxy dans des composés de formule I où R^ est un groupe hydroxy libre peut être ef-35 fectuée de façon en soi connue, en particulier en traitant le composé 17a-hydroxy par un anhydride ou un chlorure d'acide en milieu basique à température élevée, par exemple par de l'anhydride acétique et de la pyridine à la température du reflux. Une 72 03817 -4- 2124493 autre possibilité d'acylation consiste à traiter le composé 17a-hydroxy par l'anhydride trifluoroacétique et l'acide prévu pour l'acylation. La mise en liberté ultérieure de groupes 17ct-hydroxy 5 dans les composés de formule I où R^ est un groupe hydroxy estérifié s'effectue aussi de façon en soi connue par traitement avec un agent basique dans un solvant approprié en ayant bien soin que le groupe 6p,7p-oxydo ne soit pas touché dans les conditions de la réaction. Comme agents basiques et solvants on peut 10 utiliser surtout ceux qui ont été cités précédemment pour la fermeture du cycle des composés de formule II. Les composés de départ de formule II dans lesquels X est un atome d'halogène peuvent être obtenus de façon connue en 4 6 soi à partir des A ' -3-oxo-19-norpregnadiènes correspondants 15 par addition d'un acide hypohalogéneux à la double liaison en 6 A . A cet effet, on emploie des dérivés d'un acide hypohalogéneux comme le N-bromoacétamide, le H-bromosuccinimide ou l'hypochlo- rite de t-butyle. Selon un mode de réalisation préféré, le 4 6 A ' -3-oxo-19-norstéroïde est traité dans l'acide formique par 20 de l'hypochlorite de t-butyle et le dérivé 6|3-formyloxy-7a-chloro obtenu est hydrolysé dans des conditions basiques. Les composés de départ de formule II dans lesquels X est un groupe hydroxy estérifié par un acide sulfonique ou un acide carboxylique aromatique portant en position ortho et/ou 25 para des substituants activants peuvent être obtenus de façon M g connue à partir des A » -3-oxo-19-norpregnadiènes correspondants en ouvrant le cycle époxyde de ces composés, après les avoir époxydés avec un peracide, dans les dérivés 6a,7a-oxydo obtenus, en faisant agir l'acide acétique et des traces d'acide p-toluène-30 sulfonique pour obtenir un composé 6p-ac é t oxy-7ct-hydroxy et en estérifiant le groupe 7a-hydroxy par traitement avec des dérivés réactifs d'acides sulfoniques aliphatiques ou .aromatiques ou d'acides carboxyliques aromatiques portant des substituants activants, en particulier leurs halogénures, par exemple le 35 chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure d'éthanésulfonyle, le chlorure de p-toluènesuifonyle ou le chlorure de p-nitrobenzoyle, en présence d'une base tertiaire, par exemple la pyridine, éventuellement avec addition drun solvant inerte comme le benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dioxanne. 72 03817 —x — 2124493 L'invention concerne aussi les modes de réalisation du procédé dans lesquels on part d'un composé obtenu en un point quelconque du procédé comme intermédiaire et on effectue les opérations qui manquent, ou bien dans lesquelles un composé de 5 départ est formé dans les conditions de la réaction. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques, destinées à la médecine humaine ou vétérinaire, qui contiennent comme principes actifs les nouvelles substances actives de la présente invention décrites ci-10 dessus en même temps qu'un support pharmaceutique. Comme supports on peut utiliser des substances organiques ou minérales qui conviennent pour l'administration par voie entérale, par exemple orale, parentérale ou topique. Pour préparer ces compositions,on peut envisager les substances qui ne réagissent pas 15 avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le sucre de lait, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, la gomme, les poly-alcoylèneglycols, la vaseline, la cholestérine et autres supports de médicaments connus. Les préparations peuvent se présenter sous 20 forme solide, par exemple de comprimés, dragées, ou capsules ou sous forme liquide ou semi-liquide comme des solutions, suspensions, émulsions, pommades ou crèmes. Eventuellement ces préparations pharmaceutiques sont stérilisées et/ou contiennent des adjuvants comme des agents de conservation ou de stabilisation, des 25 mouillants ou émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement utiles. Les nouveaux composés peuvent aussi servir de produits de départ pour l'obtention d'autres composés de valeur. 30 Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés comme additifs au fourrage. L'invention est décrite avec plus de précision dans l'exemple qui suit. Les températures sont données en degrés Celsius. 35 Exemple 1 4. On dissout 9,7 g de A -3,20-dioxo-6p-hydroxy-7ct-chloro-17cc-acétoxy-19-nor-pregnène dans un mélange de 1700 ml de métha-nol et 195 ml de chloroforme et, après addition de 34-8 ml&'une 72 03817 -6- 2124493 solution normale de soude, on agite à la température ambiante sous azote pendant 2 minutes. On verse alors le mélange réac-tionnel sur de l'eau glacée, on dilue au chloroforme, on extrait la phase aqueuse au chloroforme, on lave les extraits à l'eau 5 jusqu'à neutralité, on les sèche et on les évapore sous le vide de la trompe à eau. On obtient ainsi un produit brut cristallin qu'on dissout dans du toluène et qu'on chromatographie sur du gel de silice. Les fractions éluées avec un mélange 4 : 1 de toluène et d'acétate d'éthyle donnent, après recristallisation dans 10 un mélange chlorure de méthylène/éther/éther de pétrole, le A^- 3,20-dioxo-6p,7p-oxydo-17a-acétoxy-19-norprégnène pur qui pré- PO sente un double point de fusion à 174° et 184 - 185°. [oc.J= -129° (GHC1, ; c = 0,365); spectre UV : 241 nm ( 6 = 171000). 4 Le A -3,20-dioxo-6(3-hydroxy-7ct-chloro-17a-acétoxy-19- 15 norpregnène utilisé comme composé de départ est préparé comme suit : 4 6 A une solution de 20 g de A ' -3,20-dioxo-17a-acétoxy-19-norprégnadiène dans 380 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte en deux minutes 6,25 ml d'hypochlorite de t-butyle. La 20 solution réactionnelle brun-rouge est agitée pendant 30 minutes à 100° et à la température ambiante pendant trois heures et finalement versée sur 1,5 1 d'eau glacée. Le précipité qui s'est formé est filtré sur nutsche, lavé à l'eau, dissous dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (4 : 1), lavé succes-25 sivement avec de l'eau, une solution normale glacée de soude et de l'eau et évaporé sous le vide de la trompe à eau à environ 35° (température du bain). On dissout le produit brut obtenu dans 260 ml de méthanol, on ajoute une solution de 260 mg de carbonate de potassium dans 6,5 ml d'eau et on chauffe à reflux 30 pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée et purifié comme ci-dessus avec un mélange éther-chlorure de méthylène. Le mélange amorphe qui se sépare est purifié par dissolution dans 100 ml d'un mélange toluène-acétate d'éthyle (9 : 1) et chromatographié sur 1 kg de gel de silice 35 (Merck). Avec un mélange toluène-acétate d'éthyle (4 : 1) on élue un mélange contenant entre autres le composé de départ et du composé 4-chloro correspondant. Avec un mélange toluène-acétate d'éthyle (1 : 1), on obtient finalement le A^-3,20- 72 03817 -7- 2124493 dioxo-6(3-hydroxy-7a-chloro-1 7a-acetoxy-19-norpregnene pur. 4 6 * De façon analogue, en partant du A ' -3,20-dioxo-17a-caproyloxy-19-norprégnadiène fondant à 125 - 126°, on obtient IL le composé A -3,20-dioxo-6p,7p-oxydo-17a-caproyloxy-19-nor-5 prégnène. Exemple 2 Préparation pharmaceutique sous forme de comprimés contenant le A -3,20-dioxo-6|3,7p-oxydo-17a-acétoxy-19-nor-prégnène pour l'administration par voie orale. 10 A -3,20-dioxo-6,7-oxydo-17a-acétoxy-19-nor-prégnène 1,0 Sucre de lait 70,0 Amidon de blé 42,0 Gélatine 3,0 Ami don de Maranta 17,0 15 Stéarate de magnésium 0,7 Talc 6.3 140,0 Le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de blé est humidifié avec une solution de gélatine à 20 10 % pour donner une masse légèrement plastique. Celle-ci est granulée de façon connue et, après séchage à 40°, amenée par tamisage à la grosseur de grains usuelle. Au granulé sec, on ajoute l'amidon de Maranta, le stéarate de magnésium et le talc, on mélange et on presse le mélange en comprimés de 7 mm de dia-25 mètre. Exemple 3 Ampoules huileuses contenant 75 mg de A/ On dissout 7,5 g de A^-3,20-dioxo-6(3,7p-oxydo-17a-30 capronyloxy-19-nor-prégnène dans 10 ml d'alcool benzylique. La solution est diluée sous agitation à 100 ml à 40° avec de l'huile de sésame stérilisée. On remplit avec cette solution des ampoules de 1 ml et on les stérilise à 160° pendant une heure et demie. 72 03817 -8- 2124493 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de préparation de nouveaux époxydes de sté-roïdes de la série du 19-norprégnane de formule 10 /X £=.0 » * (I) o/AA0 15 dans laquelle R^ est un groupe hydroxy libre ou estérifié caractérisé en ce qu'on traite par un réactif basique dans un solvant inerte des composés de formule 20 25 ** " R„ (II) 30 dans laquelle R^~et ^ sont des groupes hydroxy libres ou estérifiés et X un groupe qui s'élimine et, si on le désire, on estérifie un groupe 17ct-hydroxy libre ou bien on transforme un groupe 17cc-hydroxy estérifié en un groupe 17a-hydroxy libre. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 35 ce qu'on emploie comme composés de départ des composés de formule II dans lesquels X est un atome d'halogène. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le groupe X qui s'élimine est un atome de chlore. 72 03817 2124493 4 - Procédé selon la revendication 1,.caractérisé en ce qu'on emploie comme composés de départ des composés de formule II dans lesquelles X est un groupe hydroxy estérifié par un acide sulfonique aliphatique ou aromatique. 5 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie comme composés de départ des composés de formule II dans lesquels X est un groupe hydroxy estérifié par un acide carboxylique aromatique portant en position ortho ou para des substituants activants. 10 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, ca ractérisé en ce qu'on emploie comme réactif "basique un hydroxyde de métal alcalin. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5» caractérisé en ce qu'on emploie comme réactif "basique un sel de 15 métal alcalin d'un acide faible. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on emploie comme réactif basique un alcoolate de métal alcalin dérivant d'un alcool tertiaire. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, ca-20 ractérisé en ce qu'on emploie comme solvant un alcool aliphatique inférieur. 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on emploie comme solvant un éther. 11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, ea-25 ractérisé en ce qu'on emploie des composés de la formule I de la revendication 1 dans lesquels R est un groupe hydroxy estérifié par un acide carboxylique de la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou araliphatique ayant 1 à 12 atomes de carbone. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en 30 ce qu'on emploie des esters aliphatiques inférieurs. 13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés obtenus ayant un groupe hydroxy libre en position 17ct avec des dérivés fonctionnels réactifs d'acides carboxyliques ayant 1 à 12 atomes de car- 35 bone. 14 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on estérifie avec des anhydrides ou halogénures d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone. 72 03817 -10- 2124493 15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on effectue la transformation éventuelle d'un groupe 17ct-hydroxy estérifié en un groupe 17oc-hydroxy libre au moyen d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin. 5 16 - Composés de formule -0 10 ' R„ H (I) 15 dans laquelle R^ est un groupe hydroxy libre ou estérifié. 20 17 - Composés selon la revendication 16, caractérisé en ce que le groupe 17a-hydroxy estérifié dérive d'acides aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou araliphatiques ayant 1 à 12 atomes de carbone. 18 - Composés selon la revendication 17, caractérisés 25 en ce que le groupe 17a-hydroxy estérifié dérive d'acides carboxylique s inférieurs. 19 - A^-3,20-dioxo-6p ,7p-oxydo-17cx-hydroxy-19-norpré- gnène. 20 - A^-3,20-dioxo-6p,7p-oxydo-17a-acétoxy-19-nor- 30 prégnène. 21 - A^-J,20-dioxo-6p,7p-oxydo-17a*-caproyloxy-19-nor- prégnène. 22 - Préparations pharmaceutiques contenant un composé selon la revendication 16, comme constituant actif, en même 35 temps qu'un support pharmaceutique. 23 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 16 à 21.