FR 2132721 A1 19721124 FR 7212127 A 19720406 72 12127 i 2132721 La présente invention concerne des silyléthers de stéroïdes et plus particulièrement des (trialkylsilyl) éhers-3 et -3,17y9 d'alkynyl-17c>c-oestratriène-1,3,5 (10) diols-3,17/5 et les composés 11/S-alkylés correspondants. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule 5 générale OR dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical trialkylsilyle 15 et R' représente un atome d'hydrogène ou radical alkyle en C^-C^. Les radicaux alkyle des groupes trialkylsilyle visés par la formule I contiennent chacun de 1 à 7 atomes de carbone et peuvent être identiques ou différents. On peut citer à titre d'exemple les radicaux • méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et heptyle, et leurs iso-20 mères ramifiés. En outre, lorsque R est un radical trialkylsilyle, il peut être identique au radical trialkylsilyle en position 3,ou différent. Les radicaux alkynyle visés dans la formule I contiennent de 2 à 7 atomes de carbone et peuvent être illustrés par les radicaux éthynyle, propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle et heptynyle et leurs isomères . 25 ramifiés. Un groupe préféré de composés de formule I comprend ceux dans lesquels R est un atome d'hydrogène. Un autre groupe préféré de composés de formule I comprend les composés dans lesquels le groupe trialkylsilyle en position 3 est un radical tertiobuty1-diméthylsilyle. Un autre groupe 30 préféré de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R' est un radical méthyle. Un composé particulièrement préféré est le (tertio-butyl-diméthylsilyloxy)3 éthynyl-17c On peut avantageusement préparer les composés de l'invention en mettant en contact le composé correspondant de formule générale 72 12127 2 2132721 OH 5 R" •alkynyle (II) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et R" est un atome d'hydrogène ou un radical trialkylsilyle avec un agent de silylation approprié. Les 10 agents de silylation particulièrement préférés pour ce procédé sont les chlorures de trialkylsilyle par exemple chlorure de tertiobutyl-diméthyl-silyle ou chlorure de triméthylsilyle; les bis(trialkylsilyl)acétamides, tels que bis(triméthylsilyl)acétamide; les N-trialkylsilylacétamides, tels que N-triméthylsilylacétamide; et les trialkylsilylimidazoles, tels que 15 triméthylsilylimidazole. On peut également utiliser divers mélanges des agents de silylation ci-dessus mentionnés. Il est généralement recommandé d'utiliser un excès d'agent de silylation pour augmenter le rendement. Ceci est particulièrement vrai lorsqu'on utilise un agent de silylation à empêchement stérique, tel que le chlorure de tertiobutyl-diméthylsilyle 20 ou lorsque l'on désire obtenir les bis(trialkylsilyl)éther-3,17/£ de formule I. silyle, on effectue la réaction en présence d'un accepteur d'acide approprié, tel que la pyridine. Là pyridine peut également servir de solvant bien que l'on puisse utiliser d'autres solvants, tels que tétrahydrofuranne ou 25 chloroforme. La réaction est -avantageusement effectuée sous la pression atmosphérique et à la température ambiante3ou éventuellement à chaud. L'addition de 1'hexaalkyldisilazane correspondant, lorsque celui-ci est disponible, est souhaitable car il semble faciliter le rendement mais la réaction peut être facilement mise en oeuvre sans cet additif. Lorsque l'agent de 30 silylation est un bis(trialkylsilyl)acétamide, on met avantageusement le procédé en oeuvre sous la pression atmosphérique et à la température ambiante ou éventuellement à chaud, dans un solvant approprié tel qu'acétonitrile, tétrachlorure de carbone, benzène, chloroforme, acétone, pyridine ou diméthyl-formamide. 35 Un autre procédé possible pour la production des composés de formule I dans-laquelle R est un atome d'hydrogène, eh particulier lorsque le substituant en position 3 est un radical tertiobutyldiméthylsilylôxy, comporte 1'alkynylation, de manière connue, des composés correspondants de formule 'générale Lorsque l'agent de silylation est un chlorure de trialkyl- 72 12127 3 2132721 (alkyle)3SiO (III) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus. Ces produits de départ peuvent 10 être facilement préparés par mise en contact des composés hydroxy-3 céto-17 avec un agent de silylation approprié comme indiqué précédemment pour la silylation des diols 3,17 correspondant. On met alors en contact un conçosé de formule III avec un agent d'alkynylation approprié puis, si nécessaire, on décompose le produit d'addition organométallique résultant pour obtenir le 15 composé correspondant de formule I. Dans la présente description, le terme "agent d'alkynylation approprié" désigne les réactifs organométallique capables de réagir avec un groupe carbonyle pour former son produit d'addition organométallique. Ces réactifs organométalliques comprennent les halo-génures d'alkynylmagnésium et les halogénures d'alkynylzinc, utilisés dans 20 les conditions de la réaction de Grignard, et également les alkyllithiums, les alkylsodiumset les alkylpotassiums. Un agent d'alkynylation particulièrement préféré est 1'aIkynyllithium, avantageusement utilisé sous forme d'un complexe avec 1'éthylènediamine. Les solvants appropriés pour la réaction d'alkynylation comprennent le tétrahydrofuranne, l'éther, les éthers de 1 25 glycol et le dioxanne, le solvant de choix dépendant bien entendu des réactifs particuliers utilisés. On effectue de préférence la réaction d'alkynylation à des températures de 20°C ou moins, la gamme de températures optimale étant de 0 à -10°C. Les nouveaux composés selon l'invention sont utiles comme 30 stérilisants chimiques pour le contrôle de populations d'animaux nuisibles. Ainsi, ces composés constituent un moyen pour limiter la population d'animaux qui sont considérés comme des parasites dans diverses régions géographiques du monde. Ces animaux nuisibles, en particulier lorsqu'on les rencontre en grands nombres, peuvent présenter des risques économiques et sanitaires graves 35 en endommageant les récoltes agricoles et les arbres, les articles ménagers et les aliments, en tuant les animaux domestiques ou les animaux sauvages et les oiseaux utiles, en consommant la nourriture aujç dépens des animaux plus intéressants, par la destruction qu'ils provoquent en creusant 72 12127 4 2132721 et en rongeant, ou par la transmission de maladies à l'homme et aux animaux. Ces animaux nuisibles comprennent les opossums de la famille des didelphidéSj ordre des marsupiaux; les chauves-souris fructivores et les vampires vrais de l*ordre des chiroptères; les lapins et les lièvres 5 de l'ordre des lagomorphes; les membres de l'ordre des carnivores, tels que coyotes, chacals à dos noir, renards, loups , tayras, grisons , les blaireaux mellivores,les blaireaux américains, les mangoustes et les pumas; certaines espèces d'ongulés de la famille des suidés,et plus particulièrement des mammifères de l'ordre des rongeurs, par exemple, tamias et 10 écureils, marmottes, chiens de prairie, saccophores , tuzas, taltuzas, rats du riz, souris du désert, rats des marais, rats du coton, hamsters courants, lenmings\rais, rats musqués, gerbilles, spalax, lérots, muscardins, hérissons, porc-épics, cobayes, cochons d'Inde, loutres, rats de la canne , blesmols, rats des sables, animaux du genre Microtus, tels que souris 15 des prairies et rongeurs de la famille des Muridae, tels que ceux des genres Apodemus, Millardia, Rattus (en particulier rats noirs et rats de Norvège), Mus (par exemple souris domestiques communes), Bandicota et Nesokia. L' activité chimiostérilisante des composés de l'invention est illustrée par leur inhibition de la sécrétion des gpnadotropines 20 pituitaires et l'inhibition résultante de l'ovulation et de la conception chez les animaux nuisibles,tels que les rates. En outre, on a trouvé que ces composés empêchent l'implantation chez les femelles récemment fécondées des rongeurs. En effet l'administration orale d'une seule dose de 0,1 mg par rate du (tertiobutyldiméthylsilyloxy>-3 éthynyl-17ot méthyl-ll^ oestratriène-25 1,3,5(10) ol-170 met fin à là gestation lorsque le conposé est donné pendant une période se situant environ pendant la première moitié de la gestation. Lorsqu'on les donne à des rates pendant la seconde Moitié de la gestation, on a constaté que les jeunes femelles sont stériles et présentent souvent des anomalies urogénitales, tandis que la fertilité est altérée chez les 30 petits mâles. Le traitement de rates qui allaitent pendant les dix premiers jours de la lactation aboutit à l'excrétion du composé dans le lait et produit ultérieurement une incidence élevée de stérilité à la fois chez les petits, mâles et femelles. En outre, du fait que l'on ne peut pas s'attendre à ce que les rongeurs sauvages ainsi que d'autres animaux nuisibles revien-35 nent_ régulièrement à une seiale source de nourriture, un avantage particulièrement important des composés de l'invention, est leur longue durée d'activité après administration orale. Pour ces raisons, on peut utiliser les. composés de l'invention comme agents de contrôle de populations 72 12127 5 2132721 d'animaux nuisibles, avantageusement en les plaçant dans un appât. L'appât comprend l'un des composés de l'invention dans un support comestible. On entend par "support comestible" toutes les substances non toxiques susceptibles d'être consommées ou ingérées par les animaux, sous forme solide, liquide 5 ou autres formes appropriées. Ainsi, le support comestible peut consister en un ou plusieurs des suivants : aliments, additifs pour aliments, par exemple agents édulcorants ou aromatisants, propulseurs pour aérosols, charges, liants, solvants organiques et inorganiques courants et les analogues. Lorsque le support est un liquide, l'appât peut être sous la forme 10 d'une solution, d'une suspension, d'un sirop ou d'une émulsion. On mélange de manière connue l'ingrédient actif, c'est-à-dire l'un des composés de l'invention et le support et on distribue l'appât ainsi préparé dans une zone fréquentée les animaux nuisibles. Bien entendu, l'appât peut lui-même constituer un produit de remplacement ou un supplément de nourriture ou 15 une source de boisson pour les animaux ou bien il peut être sous une forme qui peut être appliquée par exemple par pulvérisation ou injection aux cultures, aux arbres ou aux articles que les animaux nuisibles consomment ou ingèrent. Pour les rongeur^ le support comestible est de préférence 20 un aliment auquel les rongeurs trouvent un goût très agréable, tels que des grains de céréales, du maïs concassé, de la farine de mats, des morceaux de pain, des déchets de viande ou de poisson, des huiles, telles que des huiles végétales ou des huiles de poisson, du sucre en poudre, des mélasses du sel et des épices et leurs divers mélanges. On distribue l'appât ainsi 25 préparé dans la zone fréquentée par les rongeurs. Pour obtenir le plus grand effet sur la population totale, il est souhaitable d'administrer la substance à peu près au moment de la mise bas, de sorte que les petits sont stérilisés. Ainsi, on préfère pour de nombreuses espèces de rongeurs des distributions uniques d'appâts à des intervalles répétés de 6 semaines. 30 Bien entendu, l'intervalle de temps varie selon le cycle de reproduction de l'animal particulier considéré. On peut distribuer, par exemple,le (tertio-butyldiméthylsilyloxy)-3 éthynyl-17 méthyl-ll/'oestratriène-l,3,5(10) o\-\lP, de cette manière à des rongeurs, de préférence à une concentration d'environ 0,1 mg par g d'appât sec, bien que la concentration de l'ingrédient 35 actif puisse varier de manière caractéristique entre environ 0,02 et 1,0 mg par g d'appât sec. Cependant, il semble que la concentration puisse varier de manière considérable autour de ces quantités, selon l'animal nuisible 72 12127 6 2132721 particulier considéré et le support comestible particulier utilisé. Les composés selon l'invention exercent également une activité pharmacologique intéressante, mise en évidence par leurs propriétés d'oestrogènes puissants, anti-fertilité et inhibition de la sécrétion 5 des glandes pituitaires. Ils sont particulièrement avantageux en raison de leur action prolongée et de leur efficacité après administration orale. L'action oestrogène prolongée des composés de formule I est déterminée par un procédé dérivé de celui initialement décrit par Allen et Doisy, J. Am. med. Assoc., 81, page 819 (1923). Cet essai est 10 décrit en détail ci-après. Des rates de 60 jours sont castrées et on les laisse récupérer pendant une période de 20 à 30 jours. Pendant deux jours successifs après cette période, on provoque chez les rates un état de gestation artificielle par deux injectionségales de 2,5 X d'oestrone et 0,1 ml d'huile de maîs, 15 à 24 h d'intervalle. On examine la meuqueuse vaginale 56 et 72 h après la première injection et on choisit pour les essais les animaux qui répondent positivement à deux de ces essais. On traite chaque animal avec une dose choisie du composé à essayer administrée en deux portions égales à 24 h d'intervalle. On prélève des frottis frais de la muqueuse vaginale trois 20 fois par semaine à des intervalles de 2 à 3 jours et on les examine au microscope pour rechercher la présence de cellules épithéliales cornifiées et/ou rondes nucléées . En utilisant ce critère, chaque frottis est noté comme positif ou négatif. On considère comme active une substance d'essai si l'on obtient des réponses positives dans plus de 10% des animaux. 25 Pour déterminer la durée de l'activité, on prélève des frottis frais jusqu'à ce que l'on n'observe plus des réponse positives chez plus de 10% des animaux. La demanderesse a constaté qu'un composé représentatif de l'invention, à savoir le tertiobutyldiméthylsilyloxy)-3 éthynyl-17(X méthyl-11^3 oestra-triène-l,3,5(10) ol-17/?, essayé de cette manière, est actif pendant plus de 30 64 jours à une dose de 20 iT. A une dose de 50 Y ce composé se révèle actif pendant plus de 120 jours et donne une réponse positive à 100% pendant 80 jours. La propriété anti-fertilité des composés de l'invention est mise en évidence par l'essai suivant : On traite un groupe, de jeunes rates adultes Charles River 35 avec une seule dose du composé essayé, dissous dans l'huile de mats, tandis que l'on traite un groupe témoin avec l'huile de mats seule. Le jour du traitement, on place chacun des animaux traités et des animaux témoins avec un mâle et on observe les animaux jusqu'à ce que l'on constate les 72 12127 7 2132721 signes de la gestation. A ce moment, on isole la rate pleine du mâle et onl'cfoserve jusqu'au moment de la mise bas. On note un composé comme actif si le temps s'écoulant jusqu'à la mise bas est notablement accru. La demanderesse a constaté que le tertiobutyldiméthylsilyloxy-3 éthynyl-17c>c méthyl-11^ oestratriène-l,3,5(10) 01-175 augemente notablement le temps avant la mise bas. On peut utiliser les substances oestrogènes selon l'invention en combinaison avec divers supports pharmaceutiquement acceptables pour les applications dans lesquelles un oestrogène puissant est indiqué. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Pour l'administration orale, les tablettes, capsules, pastilles, dragées pilules ou poudres sont appropriées tandis que les solutions aqueuses, solutions ou suspensions non aqueuses sont appropriées pour l'administration parentérale. De plus, les oestrogènes puissants suivant l'invention peuvent Être administrés en combinaison avec d'autres agents hormonaux puissants, par exemple des androgènes ou des progestines, pour des applications qui nécessittent ces combinaisons, par exemple l'inhibition de l'ovulation. En raison de leur activité prolongée, les composés de l'invention doivent être administrés par intermittence aussi bien que journellement. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les quantités de substances sont exprimées en parties en poids sauf indication de parties en volume, le rapport entre parties en poids et parties en volume étant en g/ml. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont déterminés sur un instrument fonctionnant à 60 mégaHertz avec le tétraméthylsilane comme étalon interne et les fréquences des pics sont indiquées en hertz, et les maxima d'absorption dans l'infrarouge sont exprimés en ji . EXEMPLE I A une solution de 1 partie dléthynyl-17i* oestratriène-l,3,5(10) diol-3,17 dans 5 parties de pyridine, on ajoute 1 partie de chlorure de tertiobutyl-diméthylsilyle. Après repos à la température d'environ 35°C pendant environ 18 h, on sépare par filtration le chlorhydrate de pyridine précipité et on verse le filtrat dans environ 100 parties d'un mélange de glace et d'eau. L'extraction de ce mélange aqueux par 1'hexane donne une solution organique que l'on lave à l'eau puis que l'on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Par distillation du solvant sous pression réduite, on. obtient un résidu qui cristallise au repos. La recristallisation de ce 72 12127 8 2132721 produit brut dans l'hexane donne le (tertiobutyl-diméthylsilyloxy)-3 éthynyl-17 oestratriène-1,3,5(10) ol-17/3 , F. environ 120°C, EXEMPLE 2 Lorsqu'on utilise dans le procédé de l'exemple 1 une quatité 5 équivalente de (butyne-1 yl)-17o( oestratriène-1,3,5(10) diol-3,17P, on obtient le tertiobutyldiméthylsilyloxy-3 butyne-1 yl-17p( oestratriène-1>3,5(10) ol-17/3. Ce composé présente des pics caractéristiques de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme, à environ 11, 53 et 58 Hz. EXEMPLE 3 10 En utilisant dans le procédé de l'exemple 1 une quantité équivalente de chlorure d'éthyl-méthyl-(n-propyl)silyle, on obtient l'éthyl-méthyl(n-propylsilyloxy)-3 éthynyl-17c( oestratriène-1,3,5(10) ol-17/?. Ce produit est caractérisé par des maxima d'absorption dans l'infrarouge, en solution dans le chloroforme, à environ 2,7 et 3,0yu . 15 EXEMPLE 4 A une solution de 1,05 partie d'éthynyl-17o( méthyl-llfB oestratriène-1,3,5(10) diol-3,17^ dans 5 parties de pyridine, on ajoute 1 partie de chlorure de tertiobutyl-diméthylsilyle et on conserve ce mélange réactionnel à 30-35°C pendant environ 16 h. On précipite le 20 produit brut en versant la solution réactionnelle dans un mélange d'eau et de glace, puis on l'isole par filtration. On effectue une nouvelle purification par dissolution dans un mélange hexane-benzène 3:1 en volume,puis en lavant cette solution organique à l'eau, en séchant sur sulfate de sodium anhydre et en éliminant le solvant par distillation sous pression 25 réduite. On soumet le produit huileux résiduel à une chromatographie sur colonne de silice neutre en utilisant comme éluant un mélange benzène-hexane 4:1 en volume. On combine les éluats et on distille à siccité. On recristallise dans l'hexane le produit résultant pour obtenir le (tertiobutyl-diméthylsilyloxy)-3 éthynyl-17c( méthyl-11/3 oestratriène-1,3,5(10) ol-170 , 30 F. environ 120-122°C. EXEMPLE 5 En utilisant les quantités équivalents de méthyl-11/5 (propyne-1 yD-lTcV oestratriène-1,3,5(10) diol-3,17/i3 et en procédant par ailleurs comme dans le procédé décrit à l'exemple 4, on obtient le (tertiobutyl-diméthyl-35 silyloxy)-3 méthyl-11/3 (propyne-1 yl)-17w oestratriène-1,3,5(10) ol-17 . Ce composé présente des pics caractéristiques de résonance magnétique nucléaire, à environ 11, 50-57 (doublet) et 58 Hz dans le deutérochloroforme. 72 12127 9 2132721 EXEMPLE 6 La réaction du méthyl-11/3 propyne-1 yl-17^ oestratriène-1,3,5(10) diol-3,17/? avec le chlorure d'éthylméthyl(n-propyl)silyle par le procédé décrit à l'exemple 4, donne 1'éthylméthyl(n-propylsilyloxy-3 méthyl-llf? 5 propyne-1 yl-17tf oestratriène-1,3,5(10) ol-17/? qui est caractérisé par des pics de résonance magnétique nucléaire, dans le deutérochloroforme, à environ 11 et 50-57 (doublet) Hz. EXEMPLE 7 On maintient à la température ambiante, pendant environ 10 2 h 45 mn, un mélange contenant 0,8 partie de tertiobutyldiméthylsilyloxy-3 éthynyl-17tf oestratriène-1,3,5(10) ol-17/3, 5 parties en volume de chlorure de triméthylsilyle, 80 parties de pyridine et 8 parties en volume d'hexa-méthyldisilazane, puis on le verse soigneusement dans environ 500 parties d'un mélange de glace et d'eau. On recueille le précipité résultant par 15 filtration puis on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir le tertio- butyl-diméthylsilyloxy-3 éthynyl-17ot triméthylsilyloxy-17# oestratriène-1,3,5(10). Ce composé présente des maxima d'absorption dans l'infrarouge, en solution dans le chloroforme, à environ 3,0, 6,2, 6,3 et 6,7^i et des pics de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme à environ 10,49, 58 et 20 153 Hz. EXEMPLE 8 En utilisant, dans le procédé de l'exemple 7, une quantité équivalente de tertiobutyl-diméthylsilyloxy-3 butyne-1 yl-17flf oestratriène-1,3,5(10) ol-17/0, on obtient le tertiobutyldiméthylsilyloxy-3 butyne-1 yl-17^ 25 triméthylsilyloxy-17^ oestratriènè-1,3,5(10). Ce composé présente des pics caractéristiques de résonance magnétique nucléaire à environ 11 et 58 Hz, dans le deutérochloroforme. EXEMPLE 9 En utilisant, dans le procédé de l'exemple 7, une quantité 30 équivalente d'éthylméthyl-n-propylsilyloxy-3 éthynyl-lfy oestratriène-1,3,5(10) ol-17/? on obtient 1'éthylméthyl-n-propylsilyloxy-3 éthynyl-17o( triméthyl-silyloxy-17/d oestratriène-1,3,5(10). Ce composé présente des pics de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme à environ 11 et 156 Hz et un maximum d'absorption dans l'infrarouge, dans le chloroformera environ 35 3,0yu. EXEMPLE 10 Lorsqu'on utilise, dans le procédé de l'exemple 7, des quantités équivalentes de chlorure d'éthylméthylL-n-propylsilyle et de diéthyl-1,3 diméthyl-13 dipropyl-1,3 disilazane, on obtient l'éthylméthyl-n-propyl- 72 12127 10 2132721 s±lylaxy-17j9 éthyriyl-17ct tertiobutyl-diméthylsilyloxy-3 oestratriène-1,3,5(10). Ce produit est caractérisé par un maximum d'absorption dans l'infrarouge, dans le chloroforme, à environ 3,0yu et de pics de résonance magnétique nucléaire à environ 11, 58 et 156 Hz dans le deutérochloroforme. 5 EXEMPLE 11 En utilisant une quantité équivalente d'éthyl-lli? éthynyl-17oC oestratriène-1,3",5(10) diol-3,l#et en procédant par ailleurs comme décrit à l'exemple 4, on obtient le tertiobutyl-diméthylsilyloxy-3 éthyl-11fi éthynyl-17« oestratriène-1,3,5(10) ol-Ylfi caractérisé par des maxima d'absorp-10 tion dans l'infrarouge, dans le chloroforme, à environ 2,7 et 3,0 ji . On prépare le produit de départ utilisé ci-dessus par une suite de réactions commençant par la réaction du dihydroxy-3, 110 oestratriène-1, 3,5 (10) one-17 éthylènecétal-17 avec le chlorure de benzyle pour donner le dérivé benzyloxy-3 correspondant,que l'on traite ensuite par le 15 trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique pour donner le benzyloxy-3 oestratriène-1,3,5(10) dione-11,17 éthylènecétal-17. On fait réagir ce composé avec le bromure d'éthyl-magnésium pour obtenir le composé éthyl-11^ hydroxy-llrt. Le traitement de ce composé par l'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol à la température du reflux donne la benzyloxy-3 éthyl-11 20 oestratétraène-l,3,5(10),9(11) one-17. On hydrogène ce composé pour obtenir 1'éthyl-11^ hydroxy-3 oestratriène-1,3,5(10) one-17 qie l'on alkynyle avec un complèxe acétylure de lithium-éthylènediamine pour: obtenir 1'éthyl-11^ éthynyle-17 EXEMPLE 12 25 Si l'on utilise dans le procédé décrit à l'exemple 4 une quantité équivalente d'éthynyl-17 On obtient le produit de départ utilisé ci-dessus de la manière suivante. On êthérifie la dihydroxy-3,17^ oestratriène-1,3,5(10) ome-11 paor le chlorure de benzyle pour obtenir le composé benzyloxy-3 35 correspondant. 0a fair réagir ce produit avec le bromure d'allylmagnésium pour obtenir l'allyl-11 benzyloxy-3 oestratriène-1,3,5(10) diol-ll,17(5 que l'on traite ensuite par l'acide formique pour obtenir l'allyl-11 72 12127 11 2132721 benzyloxy-3 formyloxy-17,0 oestratétraène-1,3,5 (10) , 9 (11) . On hydrolyse ce composé en composé hydroxy-17 que l'on oxyde ensuite par le trioxyde de chrome en composé céto-17 correspondant. L'hydrogénation de ce produit en hydroxy-3 n-propy1-11(3 oestratriène-1,3,5(10) one-17 suivie d'éthynyla-5 tion avec un complexe acétylure de lithium-éthylènediamine, donne le produit de départ désiré utilisé dans le paragraphe précédent. EXEMPLE 13 On mélange 2 parties d'éthynyl-lTp; méthyl-110 oestratriène-1,3,5(10) diol-3,17/9, 196 parties de pyridine, 20 parties en volume d'hexa-10 méthyldisilazane et 10 parties en volume de chloure de triméthylsilyle, on agite le mélange et on le maintient ensuite à la température ambiante pendant environ 5 mn. On verse ensuite le mélange réactionnel dans environ 2000 parties d'eau glacée. On recueille le précipité cireux qui se forme, on le lave à l'eau, on le sèche et ensuite on le recristallise dans 15 l'hexane. On obtient ainsi le bis(triméthylsilyloxy)-3317^9 éthynyl-17of méthyl-ll/ô oestratriène-1,3,5(10), caractérisé par des pics de résonance magnétique nucléaire à environ 11, 50-57 (doublet) et 156 Hz, dans le deutérochloroforme. EXEMPLE 14 20 À une solution de 1 partie d'hydroxy-3 méthyl-ll$ oestratriène- 1,3,5(10) one-17 dans 5 parties de pyridine, on ajoute 1 partie de chlorure de tertiobutyl-diméthylsilyle. Après repos à une température d'environ 35°C pendant environ 18 h, on sépare par filtration le chlorhydrate de pyridine précipité et on verse le filtrat dans environ 100 parties d'un mélange de 25 glace et d'eau. L'extraction de ce mélange aqueux par l'hexane donne une solution organique que l'on lave à l'eau, puis que l'on sèche sur sulfate de sodium anhydre. La distillation du solvant sous pression réduite donne la tertiobutyl-diméthylsilyloxy-3 méthyl-11/3 oestratriène-1,3,5(10) one-17. Ce composé présente, dans le chloroforme, un maximum d'absorption dans 30 l'infrarouge à environ 5,75 ji. On refroidit à 0°C au moyen d'un bain de glace, une suspension de 10 parties d'un complexe de 307» d'acétylure de lithium et 70% d'éthylène-diamine, avec 112 parties de tétrahydrofuranne en atmosphère d'azote. On ajoute ensuite à ce mélange, en agitant pendant environ 20 mn, une solution 35 de 2,8 parties de tertiobutyl-diméthylsilyloxy-3 méthyl-ll/ô oestratriène-1,3,5(10) one-17 dans 54 parties de tétrahydrofuranne. On place le mélange réactionnel en atmosphère d'acétylène et on agite à environ 0°C pendant environ 3 h. 72 12127 12 2132721 La décomposition du mélange réactionnel par addition soigneuse d'eau fait précipiter les sels de lithium sous forme d'une masse gommeuse. On sépare le solution organique par décantation et on lave les sels inorganiques par du tétrahydrofuranne frais. On combine la solution tétrahydro-5 furannique et on concentre à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu résultant dans l'éther et on lave la solution éthérée par l'eau jusqu'à neutralité puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à siccité sous pression réduite : on obtient ainsi le tertiobutyl-diméthylsilyloxy-3 éthynyl-lfa méthyl-11/3 oestratrièné-1,3,5(10) 10 ol-lIfb identique au produit de l'exemple 4. EXEMPLE 15 On dissout 3150 parties d'éthylcellulose ayant une viscosité d'environ 10 centipoises dans 60 000 parties de méthanol en agitant. On ajoute à cette solution en agitant une solution d'environ 54,4 parties 15 de tertiobutyl-diméthylsilyloxy-3 éthynyl-17o( méthyl-11^3 oestratriène-1,3,5(10) ol—17/3 dans environ 12 000 parties de méthanol. On ajoute lentement au mélange résultant environ 630 parties de zéine et 200 parties de glycérol puis environ 3600 parties de méthanol. On pulvérise environ 90 000 parties de la solution ci-dessus 20 sur 450 000 parties de mats broyé. On sèche bien le mats ainsi traité dans une cuve à enduire et on obtient ainsi un appât sec approprié pour contrôler la population d'animaux nuisibles, tels que les rongeurs. EXEMPLE 16 Le présent exemple illustre une composition pour tablettes, 25 contenant 0,001 à 10 mg d'ingrédient actif, appropriées pour l'administration orale comme oestrogène; Tertiobutyldiméthylsilyloxy-3 éthynyl-17c( méthyl-ll/S oestratriène-1,3,5(10) ol-17/3 0,001-10 mg Charge, par exemple 30 Phosphate dicalcique anhydre 100-140 mg Acétate de calcium 4-5 mg Amidon de mats 30-60 mg Phosphate disodique 6,7 mg Liant, par exemple 35 Polyvinylpyrrolidone 5-6 mg Lubrifiant, par exemple huile de ricin hydrogéné 0,8-2,0 mg 72 12127 13 2132721 A titre d'autres supports pharmaceutiquement acceptables à utiliser dans ces formulations, on peut citer, par exemple, les sucres, tels que lactose ou saccharose, les amidons, tels que l'amidon de maïs, les dérivés de cellulose, tels que carboxyméthylcellulose sodique, 5 éthylcellulose, méthylcellulose ou acétophtalate de cellulose, la gélatine, le talc, les phosphates de calcium, tels que phosphate tricalcique, le sulfate de sodium, le sulfate de calcium, la gomme adragante, l'alcool polyvinylique, l'acide stéarique, les stéarates alcalinoterreux, tels que stéarates de magnésium, les huiles végétales, telles d'huile d'arachide, 10 huile de coton, huile de césame, huile d'olive, huile de maïs ou huile de théobroma; l'eau, la gélose, l'acide alginique, l'alcool benzylique et d'autres charges, liants, désagrégeants, lubrifiants et bases compatibles non toxiques couramment utilisés dans les formulations pharmaceutiques . 15 Dans les compositions du type décrit ci-dessus, les composés oestrogènes selon l'invention sont présents en quantité destinée à produire l'effet désiré, cette quantité pouvant varier d'environ 0,0001 à 10 mg et de préférence les composés sont présents dans chaque unité de dosage à raison d'environ 0,001 à 5 mg. La dose journalière de ces composés 20 varie d'environ 0,0001 à 30 mg et, de préférence, d'environ 0,001 à 10 mg. L'administration des compositions décrites ci-dessus peut être indiquée dans le syndrome de la ménopause, 1'hypogonadisme chez la femme, le saignement utérin fonctionnel et engorgement post-partum du sein. 25 EXEMPLE 17 Le présente exemple illustre une formulation d'une forme de dosage unitaire adaptée pour l'administration parentérale comme oestrogène. Tertiobutyl-diméthylsilyloxy-3 éthynyl-17o( méthyl-11A oestratriène-1,3,5(10) ol-17/3 0,001-10 mg/ml Alcool benzylique 100 mg/ml Huile de césame q.s.p. 10 ml D'autres supports acceptables pour les compositions parenté- raies comprennent les huiles végétales, telles qu'huile d'arachide, huile de coton, huile d'olive ou huile de mats, l'eau, l'eau salée isotonique, et la solution de tampon au phosphate. Ces compositions peuvent être adminis trées dans les cas indiqués à l'exemple 16. 72 12127 14 2132721 REVENDICATIONS 1 - Trialkylsilyléthersd'oestradiols caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 10 15 alkynyle (alkyl)3SiO dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical trialkylsilyle et R' est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-C^. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène et R' est tel que défini à la revendication 1. 3 - Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe trialkylsilyle répond à la formule 20 25 30 CH3 (CH ) C-SiO 3 J ! ch3 et R et R' sont tels que définis à la revendication 1. 4 - Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'il sont choisis parmi le tertiobutyldiméthylsilyloxy-3 éthynyl-1^ oestratriène-1,3,5(10) ol-17$, le tertiobutyldiméthylsilyloxy-3 éthynyl-17o( méthyl-ll(3 oestratriène-1,3,5(10) et le tertiobutyldiméthylsilyloxy-3 éthynyl-17 5 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de formule générale 72 12127 15 2132721 dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus et R" est un atome d'hydrogène ou un radical trialkylsilyle, avec un agent de silylation convenable. 6 - Procédé selon la revendication 5, pour la préparation des composés selon la revendication 2, caractérisé en ce que R" est un 5 atome d'hydrogène et R' est tel que défini ci-dessus. 7 - Procédé selon la revendication 5, pour la préparation des composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que R" est un atome d'hydrogène ou un radical tertiobutyldiméthylsilyle et R et R' sont tels que définis ci-dessus. 10 8 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène, R' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R" est un radical tertiobutyldiméthylsilyle et l'agent de silylation est le chlorure de tertiobutyldiméthylsilyle. 9 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce 15 que R est un radical triméthylsilyle, R' est un atome d'hydrogène et R" est un radical tertiobutyldiméthylsilyle et l'agent de silylation est le chlorure de triméthylsilyle. 10 - Appât pour le contrôle d'animaux nuisibles, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon la revendication 1 et un support 20 comestible. 11 - Appât selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est le tertiobutyldiméthylsilyloxy-3 éthylyl~17o( méthyl-110 oestratriène-1,3,5(10) ol-17$. 12 - Appât selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en 25 ce qu'il est destiné au contrôle des rongeurs. 13 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme oestrogènes et chimiostéri1is ants, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 30 14 - Compositions thérapeutiques utiles en médecine humaine ou vétérinaire, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 13. 15 - Compositions selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'un ingrédient actif consiste en 1'un des composés selon la revendica- 35 tion 4. 16 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 14 ou 15, caractérisées en ce qu'elles se présentent 72 12127 16 2132721 en tablettes, capsules, pastilles, dragées, pilules, poudres, solutions, suspensions pour l'administration orale ou parentérale. 17 - Formes pharmaceutiques selon la revendication 16, destinées à l'administration orale, caractérisées en ce qu'elles consistent 5 en doses unitaires contenant 0,0001 à 10 mg, de préférence 0,001 à 5 mg d'ingrédient actif par dose et administrées à raison de 0,0001 à 30 et de préférence 0,001 à 10 mg par jour. 18 - Formes pharmaceutiques selon la revendication 16, destinées à l'administration parentérale, caractérisées en ce qu'elles se 10 .présentent en doses unitaires liquides de 10 ml contenant 0,001 à 10 mg d'ingrédient actif par ml.