FR 2111839 A1 19720609 FR 7138475 A 19711026 71 38475 2111839 La présente invention concerne de nouveaux esters d'acyloxyniéttiyl d'a-uréidcphénylalkyipénicilines de formule générale 10 13 20 25 30 / \v—(CH ) l n dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur5 R^ représente en groupe alkyle inférieur., aryle carbocvclique monocyclique ou arylaikyle earbocyolique monoeyelique dans lequel le groupe alkyle est un alkyle inférieur jusqu'en et n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4. On préfère les composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène et n est égal à 0 ou 1, en particulier 0, et plus particulièrement ceux dans lesquels R est un groupe tertiobutyle ou phéayle. Les groupes alkyle inférieur et alkoxy inférieur comprennent les radicaux hydrocarbonés à chaîne droite et ramifiée jusqu'en tels que méthyle, éthyle, propyla, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle3 amyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy et les analogues. Les groupes aryle représentés par R*" sont des groupes aryle carbocycliques monocycliques Les groupes arylalkyle comprennent un groupe aryle du type ci-dessus lié à un groupe alkyle inférieur du type décrit ci-dessus. L'invention comprend donc des esters d'acyloxyméthyle tels que les esters d'acétoxyméthyle3 de propionyloxyméthylSj d'isoprcpionyloxyméthyle, de butyryloxyméthyle3 de pivaloyloxyméthyle5 de valéroyloxyméthyle, de benzoyloxyméthyle3 de phénacétvIoxyméthyle et les analogues. On peut préparer les nouveaux composés de formule I par divers précédés à partir d'un acide a-aminophénylalcancîque et de l'acide amino-6 pénicillanique (6-APA) ou de leurs sels. On peut introduire le groupe carbamoyle sur le groupe cc«amino de l'acide a-aminophénylalcanoïque avant da faire réagir cette substance avec le dérivé de 6-APA ou à n'importe quel stade après cette réaction. De manière semblable, on peut introduire Vf i le groupe acyloxyméthyle -CH.^-O-C-R sur la molécule de 6-APA avant sa réaction avec l'acide a-aminophénylalcanoîque ou dans un stade ultérieur. 71 3847 5 2 2111839 De préférence, on prépare les nouveaux composés de formule I à partir de l'acide amino-6 pénicillanique (6-APA) ou d'une a-urâido-phénylalkylpénicilline de formule générale // ^ ( Ch2 ) ^ çH c NH CH CH NH ✓ CH., P / \ 3 fII) 10 - , , , CH ÇO ^C N CH J K ' I COOH ou d'un de ses sels, par exemple par le procédé de Daehne et coi, décrit dans Jour. Med. Chem. _1_3, p 607 (1970), dans lequel on fait réagir le 15 6-APA ou la pénicilline de formule II avec un ester d'halogénométhyle de formule XCH^OR1 (III) dans laquelle R''" est tel que défini ci-dessus et X est un atome d'halogène 20 de préférence chlore ou brome. On traite l'acide avec l'ester d'halogénométhyle dans un rapport molaire d'environ 1:1 à 1:2 dans un solvant organique inerte,tel que diméthyl-formamide, acétone, dioxanne, benzène ou analogues à peu près à la température ambiante ou au-dessous. 25 On peut utiliser le composé de formule II sous forme d'un sel métallique,par exemple un sel de métal alcalin,tel que sodium ou potassium, ou d' un sel de métal alcalinoterreux, tel que calcium ou magnésium,ou de Sels d 'aminesiBrgarjiques, telles que triéthylamine, diéthylamii/É, t-octylaminej N,N-diméthylaniline, etc. 30 Dans le cas du 6-APA, on le traite de préférence avec un agent formateur de sel,tel que triéthylamine ou bicarbonaté de sodium et avec l'ester d'halogénométhyle. On fait ensuite réagir l'ester d'acyloxyméthyle du &APA résultant avec un acide ot-amino ou a-uréidophénylalcanoïque ou un de ses dérivés N-protégés comme décrit plus en détail ci-dessous. 35 On prépare les produits de départ de formule II en faisant réagir d'abord l'acide a-aminophénylalcanotque de formule 71 38475 3 2111839 9 V- (CH.) CH C OH (IV) 5 x=J 2 ° i y m2 avec un dérivé amino-6 pénicillanique (6-APA) de formule io ^ yCE3 H2N-ÇH dH ^ C ' (V) «ch3 15 0 -N CH-COOH Pour mettre en oeuvre de manière efficace cette étape du procédé, on utilise une forme activée du composé de formule IV. Il est préférable de protéger le groupe amino avant la réaction. Les groupes protecteurs que l'on peut utiliser pour bloquer le groupe amino pendant la réaction de l'acide de formule IV avec le dérivé de 6-APA comprennent par exemple des groupes 20 triphénylméthyle, tertiobutoxycarbonyle, |3,p,p-trichloroéthoxycarbonyle, oxo-4 pentène-2 yle-2, carbométhoxy-1 propène-1 yle-2 et les analogues. On les introduit en faisant réagir l'acide de formule IV avec un composé tel que chlorure de triphénylméthyle, azidoformiate de tertiobutyle, chloro-formiate de p,(â,p-trichloroéthyle, acétylacétone, acétylacétate de méthyle 25 et les analogues. Après cette réaction, si le groupement protecteur est encore présent, on l'élimine par exemple par traitement avec l'acide acétique aqueux, l'acide trifluoroacétique, le système zinc-acide acétique, ou un acide minéral aqueux, respectivement, pour obtenir le composé comportant le groupe amino libre. 30 Si on le désire, on peut également protéger le groupe amino par protonation sous forme saline avant et pendant la réaction. On effectue de préférence la réaction par transformation de l'acide en une forme activée telle que chlorure, bromure, ou azide d'acide, ester de p-nitrophényle ou anhydride mixte ou par condensation en présence 35 d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On effectue la carbamylation du produit de réaction de formule 71 38475 4 2111839 S. X 5 R (CH ) CH C NH CH- 2 il | NH2 ■ÇH -CH-COOH C ^Cr par traitement avec un cyanate, par exemple un cyanate de métal alcalin 10 ou par le phosphate de carbamyle pour obtenir le produit de formule II. A cet effet, on dissout ou on suspend le composé de formule ci-dessus dans un milieu aqueux et on ajoute lentement le cyanate ou le phosphate de carbamyle. On peut chauffer par exemple jusqu'à 80°C pour accélérer la réaction. On maintient de préférence le pH du mélange réactionnel dans l'inter-15 val acide par exemple à environ 5-6,9. On peut ordinairement précipiter le produit par acidification et refroidissement. composé de formule IV dans les conditions décrites ci-dessus,puis faire réagir le produit de réaction avec le 6-APA ou son ester d'acyloxyméthyle. 20 De manière semblable, on peut faire réagir l'ester d'halogénométhyle de formule III avec un composé de formule VI avant ou après la carbamylation. Selon d'autres modes de mise en oeuvre, on peut carbamyler un En résumé, le procédé de l'invention coihprend la réaction d'une forme activée d'un acide a-amino ou oc-uréido phénylalcanoîque de formule 25 30 B dans laquelle R et n sont tels que définis ci-dessus et B est un atome 0 !! d'hydrogène ou un groupe -C—NH^ avec un acide amino-6 pénicillanique ou un de ses sels ou esters de formule 35 71 38475 2111839 dans laquelle A est un groupe acide carboxylique (-CO^H) ou son sel ou ester, réaction dans laquelle le groupe acide est remplacé par un groupe 0 0 " " 1 1 de formule -C-O-CI^-O-C-R dans laquelle R est tel que défini ci-dessus 5 et lorsque B est 1'hydrogène par réaction ultérieure avec un cyanate métallique ou un phosphate de carbamyle et lorsque A est un groupe acide carboxylique ou son sel, réaction ultérieure avec un ester d'halogénométhyle de formule III comme décrit précédemment. On notera que certains des composés de l'invention existe 10 à divers états de solvatation ainsi que sous des formes optiquement actives différentes. L'invention vise les diverses formes et leurs mélanges. Ordinairement, la nouvelle pénicilline dérivée de la forme D de l'aminoacide est plus active que celle dérivée de la forme L ou de la forme DL. Les composés selon l'invention ont une activité antibactérienne 15 à large spectre contre les organismes Gram + et Gram -, tels que Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes■ On peut les utiliser comme agents antibactériens à titre prophylactique par exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection ou pour combattre autrement des infections 20 dues à des organismes tels que ceux mentionnés ci-dessus et en général on peut les utiliser de manière semblable à la pénicilline G et aux autres pénicillines. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I sur diverses espèces animales à raison d'environ 1 à 200 mg/kg par jour, par voie orale ou parentérale, en dose unique ou en deux à quatre doses divisées 25 pour traiter des infections d'origine bactérienne. A titre d'exemple, la DP^q chez les souris par voie orale en une seule administration est de l'ordre de 5,0 mg/kg contre Streptococcus. La forme orale donne rapidement une teneur sanguine élevée qui se maintient pendant des durées relativement longues. On peut incorporer jusqu'à environ 600 mg d'un composé de 30 formule I ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables dans une forme de dose orale telle que tablettes, capsules et sirops ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile préparé conformément à la pratique pharmaceutique classique. Dans les compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple 35 pour les granges ou les équipements de laiterie, on peut utiliser une concentration 0,01 à 1% en poids de ces composés en mélange, suspension ou solution dans des supports anhydres ou aqueux inertes classiques pour l'application par lavage ou pulvérisation. 71 38475 6 2111839 Les composés selon l'invention sont également utiles comme supplémentsrutritifs dans les aliments pour animaux. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 5 EXEMPLE 1 a) Enamine d'acétylacétate de méthyle du D-amino-2 phényl-2 acétate de sodium. On disscut 302 mg (2,00 mmoles)5d'acide D-amino-2 phényl-2 acétique par chauffage dans une solution de 108 mg de (2,00 mc.oles) de NaOCH^ dans 4,3 ml de méthanol pur. On ajoute 255 mg (0,24 ml; 2,20 mmoles) 10 d'acétylacétate de méthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 45 mn. Le méthanol est presque totalement entraîné sous vide. On ajoute 5 mi de benzène et en distille jusqu'à un faible volume résiduel. On répète l'addition et la distillation du benzène pour assurer une élimination complète du méthanol et de l'eau. On laisse le produit cristalliser pendant 15 la nuit à partir d'un faible volume résiduel de benzène. On le sépare par filtration, on le lave au benzène et on le sèche sous vide. Rendement : 463mg. b) Acide (D-«-aminophénylacétamido)-6 pénicillanique et ses sels. On agite bien 358 mg (1,66 mmole) d'acide amino-6 pénicillanique dans 2,5 ml d'eau en ajoutant progressivement 0,23 ml de triéthylamine 20 à un pH maintenu au-dessous de 8,0. Le pH final est de 7,4. On ajoute 0,85 ml d'acétone et on maintient la solution à -10°C. On agite 469 mg (1,715 mmole) de l'énamine d'acétylacétate de méthyle du D-aminc-2 phényl-2 acétate de sodium dans 4,25 ml d'acétone à -20°C. On ajoute une microgoutte de N-méthyl morpholine puis on ajoute 25 lentement 198 mg de chloroformiate d'éthyle glacé. On ajoute 0,43 ml d'eau et on obtient une solution trouble. On agite le mélange réactionnel pendant 10 mn à -20°C. On ajoute ensuite la solution trouble de l'anhydride mixte à la solution de 6-APA. On observe une dissolution complète. On agite la 30 solution pendant 30 mn à -10°C puis on l'amène à la température ambiante. On acidifie à pH 2,0 par HC1 dilué et on maintien ce pH pendant 10 mn en agitant bien. On extrait alors la solution avec 5 ml de xylène. On recouvre la couche aqueuse avec 5 ml de méthylisobutyleétone et on ajuste le pH à 35 5,0 par NaOH N et on refroidit pendant une nuit. On sépare par filtration les cristaux résultants d'acide (D-a-aminophénylacétamido)-6 pénicillanique hémihydraté, on les lave à l'eau et on les sèche à l'air. F. 202°C (décomposition) . 71 38475 7 2111839 On met en suspension l'acide (D-a-aminophénylacétamidc)-6 pénicillanique dans 25 ml d'eau et on ajoute un équivalent d'hydroxyde de potassium aqueux (0,1 N) en agitant vigoureusement. On évapore la solution à siccité sous vide à 25-30°C pour obtenir le sel de potassium. On purifie 5 à nouveau le produit par recristallisation dans l'acétone aqueuse. On forme le sel de sodium de la même manière en utilisant une solution d'hydroxyde de sodium. c) Acide (D-a-uréidophénylacétamido)-6 pénicillanique et ses sels. A une suspension de 300 mg d'acide (D-oc-aminophénylacétamido)-6 10 pénicillanique hémihydraté dans 7,0 ml d'eau, on ajoute 600 ml de cyanate de potassium en agitant. Le mélange réactionnel s'éclaircit immédiatement; on le fait incuber à 22-24°C et on maintient le pH entre 5,0 et 6,9 en ajoutant fréquemment goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 6,0 N en agitant. Après 5 h, on refroidit la solution au bain de glace, on acidifie 15 à pH 1,9 par l'acide chlorhydrique 2,0 N et on recueille sur filtre le précipité résultant, on le lave avec 10,0 ml d'eau froide et on le sèche sur chlorure de calcium sous vide pour obtenir 200 mg d'acide (D-cx-uréido-phénylacétamido)-6 pénicillanique monohydraté, F. 174°C (décomposition). On met en suspension dans 25 ml d'eau l'acide (D-a-uréido-20 phénylacétamido)-6 pénicillanique précipité et lavé et on ajoute un équivalent d'hydroxyde de potassium aqueux 0,1 N en agitant vigoureusement. On évapore la solution à siccité sous vide à 25-30°C pour obtenir 235 mg du sel de potassium. On purifie encore le produit par recristallisation dans l'acétone aqueuse. On obtient le sel de sodium de la même manière 25 en utilisant une solution d'hydroxyde de sodium. d) Ester de pivalovloxvméthvle de l'acide (D-a-uréido-ix-phénvlacétamido)-6 pénicillanique. On agite pendant 24 h sous atmosphère inerte (^) une solution de 3,7 g (0,01 mole) du sel de sodium de l'acide (D-a-uréido-a-phényl-30 acétamido)-6 pénicillanique et 3,0 g (0,02 mole) de pivalate de chloro-méthyle dans 50 ml de diméthylformamide. On dilue le mélange réactionnel avec 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec chaque fois 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5%, d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et d'eau. On sèche la couche organique et l'évaporé pour obtenir 35 l'ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide (D-a-uréido-a-phénylacétamido)-6 pénicillanique. 71 38475 8 2111839 EXEMPLE 2 a) Acide DL-uréido-2 phényl-3 propionique. On traite une suspension de 1,0 g d'acide DL-amino-2 phényl-3 propionique dans 10,0 ml d'eau avec 0,59 g de cyanate de potassium et 5 on chauffe à 80°C en agitant jusqu'à obtenir une solution limpide. On refroidit la solution, on l'incube à 24°C pendant 18 h et ensuite on l'acidifie par l'acide chlorhydrique 2,0 N pour précipiter l'acide DL-uréido-2 phényl-3 propionique que l'on lave à l'eau froide et on sèche sur chlorure de calcium sous vide. 10 b) Sel de sodium de l'acide (DL-uréido-2 phénvl-3 propionamide)-6 pénicillanique . On traite une solution de 490 mg d'acide DL-uréido-2 phényl-3 propionique et 125 mg de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau avec une solution de 950 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 200 ml d'acétone. Après 15 agitation pendant 15 mn à 25°C, on ajoute lentement 500 mg d'acide amino-6 pénicillanique en continuant à agiter. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 3 h à 24°C en l'agitant de temps en temps. On élimine l'acétone par évaporation à 10-20°C sous pression réduite et on sépare la dicyclohexylurée précipitée de la solution aqueuse par filtration. On 20 acidifie la solution aqueuse à pH 2,0 par l'acide chlorhydrique 2,0 N et on extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec quatre fois 10 ml d'eau ajustée à pH 2,0 par l'acide chlorhydrique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à 10-20°C • pression réduite pour obtenir l'acide libre sous forme d'une poudre 25 blanche amorphe. On obtient le sel de sodium en ajoutant une quantité équivalente de NaOH aqueuse 0,1 N à une solution de l'acide brut dans l'éthanol à 95% et en évaporant la solution pour précipiter le produit purifié sous forme du sel de sodLum. c) Ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide (DL-uréido-2 phényl-3 propionamido)-6 30 pénicillanique. On agite pendant 24 h sous atmosphère d'aeote une solution de 4,15 g (0,01 mole) du produit obtenu sous b) et 3,90 g (0,02 mole) de pivalate de chlorométhyle dans 50 ml de diméthylformamide. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche 35 organique qui se sépare avec chaque fois 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5%,d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et d'eau. On sèche la couche organique et on l'évaporé pour obtenir l'ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide (DL-uréido-2 phényl-3 propionamido)-6 pénicillanique. 71 38475 y 2111839 EXEMPLE 3 En remplaçant le pivalate de chlorométhyle par 4,3 g de benzoate de chlorométhyle dans le procédé de l'exemple 1 d, on obtient l'ester de de benzoyloxyméthyle de l'acide (D-oe~uréido-oc-phénylacétamido)-6 pénicillanique. 5 EXEMPLE 4 a) Enamine de 1'acétylacétate de méthyle du D-amino-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de sodium. On obtient ce produit en utilisant 390 ml (2,00 mmoles) d'acide D-amino-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionique dans le procédé de l'exemple 1 a. 10 b) Acide / D-amino-2 (méthoxy-4 ahényl)-3 propionamido/-6 pénicillanique. En utilisant 543 ml (1,71 mmole) du produit obtenu sous a) dans le procédé de l'exemple lb)s en obtient l'acide /-D-amino-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionamido/-6 pénicillanique. c) Acide / D-uréido-2 (aéthoxy-4 phényl)-3 propionamido/-6 pénicillanique. 15 En utilisant, dans le procédé de l'exemple 1 c) le produit obtenu sous b) ci-dessus, on obtient l'acide ]_ D-uréido-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionamido__/-6 pénicillanique. d) Ester de pivaloyloxyméthvle de l'acide / D-uréido-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propionamide /-6 pénicillanique. 20 En utilisant, dans le procédé de l'exemple 1 d), le produit obtenu sous c) ci-dessus, on obtient l'ester de pivaloyloxyméthyl de l'acide _/ D-a-uréido (méthoxy-4 phényl)-3 propionamido_/-6 pénicillanique,, EXEMPLE 5 En remplaçant dans l'exemple 1 a) l'acide D-amino-2 phényl-2 25 acétique par l'acide BL-arnxno-2 (méthoxy-4 phényl)-2 acétique et dans 1 'exemple 1 d) le pivalate de chlorométhyle par l'acétate de chlorométhyle et en procédant par ailleurs comme à l'exemple 1, on obtient l'ester d'acétoxyméthvle de l'acide/ DL-uréido-2 (méthoxy-4 phényl)acétamido_/-6 pénicillanique. 30 EXEMPLE 6 En remplaçant dans l'exemple 1 a) l'acide D-amino-2 phényl-2 acétique par l'acide DL-amiao-2 (niéChyl-4 phényl)-2 acétique et en obérant par ailleurs comme indiqué à l'exemple 1, on obtient l'ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide _/ DL-uréido-2(méthyl-4 phényl)-2 acétamido_/-6 pénicil-35 lanique, EXEMPLE 7 Ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide (uréido-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanique. On prépare une solution de 1,94 g (0,01 mole) d'acide D-uréido-2 71 38475 10 2111839 phényl-2 acétique daus 50 mi de mélange acétone-eau 1:1, en ajoutant 1,0 g (0,01 mole) de triéthylamine à la suspension. On traite ensuite la solution avec 0,01 mole de chioroformiate d'isobutyle à ~10°C pendant 15 mn. On ajoute ensuite une solution de 3,02 g (0,01 mole) d'ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide amino-6 pénicillanique préparé à partir du 6-APA pax le même procédé qu'à l'exemple 1 d) dans 50 ml d'acétone. On agite le mélange réactionnel pendant 45 mn puis on laisse revenir à la température ambiante. On dilue la solution avec 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par l'eau, l'acide chlorhydrique 0,1 N et le bicarbonate de sodium 0,1 N On sèche la couche organique fi: on l'évaporé pour laisser déposer l'ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide (D-uréido-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanique . EXEMPLE 8 Ester d'acétoxyméthyle de l'acide (DL-uréido-2 phényl-3 propionamido)-6 pénicillanique. En utilisant l'ester d1acétoxyméthyle du 6-APA (préparé à partir du 6-APA et de l'acétate de chlorométhyle par le même procédé qu'à l'exemple 1 d) dans le procédé de l'exemple 2b), on obtient l'ester d'acétoxyméthyle de l'acide (DL-uréido-2 phényl-3 propionamido)-6 pénicillanique . EXEMPLE 9 Eh remplaçant le produit de départ dans l'exemple 1 par la D-O-méthyl-p-tyrosine et en opérant par ailleurs comme dans cet exemple, on obtient l'ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide J_ D-uréido-2 (méthoxy-4 phényl)-2 acétamido_/-6 pénicillanique. EXEMPLE 10 En utilisant dans le procédé de l'exemple 1 d), le benzoate de chlorométhyle au lieu du pivalate de chlorométhyle, on obtient l'ester de benzoyloxyméthyle de l'acide (D-a-uréidophényl-2 acétamido)-6 pénicillanique. EXEMPLE 11 En utilisant dans le procédé de l'exemple 2 c),le phényiacétate de chlorométhyle, on obtient l'ester de phénylacétoxyméthyle de l'acide (DL-uréido-2 phényl-3 propionamido)-6 pénicillanique. EXEMPLE 12 En utilisant,dans l'exemple 1 d), 1'isobutyrate de chlorométhyle, on obtient l'ester d'isobutyryloxyméthyle de l'acide (D-a-uréido-phényl-2 acétamido)-6 pénicillanique. 71 38475 ii 2111839 10 EXEMPLE 13 On prépare une poudre stérile pour l'obtention de suspensions injectables par voie intramusculaire à partir des ingrédients suivants qui donnent 1000 ampoules contenant chacune 250 mg de l'ingrédient actif : Ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide (D-uréido-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanique, stérile 250 g Poudre de lécithine, stérile 50 g Carboxyméthylcellulose de sodium stérile 20 g On mélange les poudres stériles de manière aseptique et on en remplit des ampoules que l'on ferme. Par addition de 1 ml d'eau pour injection à l'ampoule on obtient une suspension pour injection intramusculaire. EXEMPLE 14 On mélange les ingrédients suivants : 15 Ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide (D-uréido-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanique 250 g Lactose 56,9 g Stéarate de magnésium 3,1 g. On subdivise le mélange des ingrédients et on en remplit 2q 1000 capsules de gélatine N° 2 contenant chacune un total de 310 mg, dont 250 mg de substance active. EXEMPLE 15 On prépare des tablettes à partir des ingrédients suivants : Ester de pivaloyloxyméthyle de l'acide (D-uréido-2 phényl-2 acétamido)-6 pénicillanique 5 kg 25 Polyvinylpyrrolidone 360 g Lactose 780 g Talc 80 g Stéarate de magnésium 80 g On mélange la substance active avec le lactose et on granule avec 30 une solution éthanolique de polyvinylpyrrolidone. On tamise la matière humide puis on la sèche à 45°C. On tamise la matière séchée et on la mélange avec le talc et le stéarate de magnésium. On presse le mélange dans une presse à comprimés pour obtenir 10.000 comprimés pesant chacun au total 630 mg et contenant 500 mg d'ingrédient actif. 2111839 71 38475 12 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux esters d'acyloxyméthyle de (a-uréiio u)-phényl-alkyl)pénicillines caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 10 (CH2>n—pit~ NH I C=0 i NH„ -NH CH CH CH CH, (1) T 8 1 C-O-CH -O-C-R m 2 0 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou 15 alkoxy inférieur, R''" est un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle carbocy-clique monocyclique ou un groupe (aryl carbocycllque monocyclique)alkyle J et n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est un atome d'hydrogène et n est égal à 0. 20 3 - Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R''' est un groupe tertiobutyle. 4 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^" est un groupe phényle, méthyle ou isopropyle. 5 - Procédé pour la préparation de composés selon la revendica-25 tion 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide a-uréido ou «-amino CO-phényl alcanoîque de formule générale (CH„) CH COOH 2 n | NH I B dans laquelle R et n sont tels que définis ci-dessus et B est un atome fî d'hydrogène ou un groupe -C—NH^ avec un acide amino-6 pénicillanique ou un de ses sels ou esters de formule générale 71 38475 L3 2111839 H N CH- dans laquelle a est un groupa -COOH libre ou salifié ou un groupe ester de formule « q n "1 -c-0-ch2~0-c~r dans laquelle r''" est tel que défini ci-dessus et lorsque b est un atome d'hydrogène on fait réagir le dérivé amino obtenu avec, un cyanate métallique ou le phosphate de carbamyle, et lorsque A est un groupe -CC^H libre ou salifié, on fait réagir l'acida obtenu avec un ester d'halogénométhyle de formule 0 » 1 x-ch2~o-c-r dans laquelle X est un atome d'halogène et R^ est tel que défini ci-dessus. 6 - Nouveaux médicaments utiles comme agents antibactériens, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un des médicaments selon la revendication 6. 8 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles consistent en tablettes, capsules, sirops ou solutions injectables, administrés à raison de 1 à 200mg/kg par jour. 9 - Compost&ns de nettoyage et de désinfection, caractérisées en ce qu'elles contiennent 0,01 à 1% des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en mélange, suspensic i ou solution dans des supports anhydres ou aqueux, inertes classiques pour l'application par lavage ou pulvérisation.