FR 2117989 A1 19720728 FR 7144269 A 19711209 71 kk269 1 2117989 j&a présente invention concerne de nouveaux esters ali— phatiques difonctionnels d,acides sulfoniques, un procédé permettant de les obtenir, et leur application comme médicaments^ notamment comme agents cytostatiques. 5 II est déjà connu que des esters aliphatiques difonc tionnels décides sulfoniques, par exemple le composé de formule i CB^-SOg-O- (CH2 ) ^-O-SOg-CH^ sont doués dlactivité cytostatique (voir brevet britannique U° 700 677 et brevet de la République Fédérale d'Allemagne 10 ÏT° 1 177 162)» la Demanderesse vient de découvrir que de nouveaux esters alipb.atiq.ues difonctionnels dracides sulfoniques-, contenant de ltazote, de formule générale (i) X X 15 T-G~S02-0-(GH2 )2-CO-K-B-ÏÏ--CO- (CH2 )2-0~S02-C-T Z A U Z (dans laquelle A et A* peuvent être identiques ou différents et désignent de 1* hydrogène ou un reste aliphatique, B désigne 1 5 un reste aliphatique bifonctionnel et X, Y et Z peuvent être identiques ou différents et désignent de l1hydrogène, un halogène, le groupe cyano, un pseudo-halogène ou le groupe méthylsulfonyle) sont doués de bonnes propriétés cytostatiques» les restes aliphatiques A et A1 sont des restes alkyle 20 identiques ou différents, à chaîne droite ou ramifiée en à Cg, de préférence en à G^« En particulier, les restes aliphatiques A et A' sont des groupes méthyle. Comme reste aliphatique bifonctionnel B, on mentionne,, de préférence; un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée 25 en 0^ à Cg, de préférence en C2 à Cg. les halogènes X, Y et Z, désignent le fluor, le chlore, le brome et l,iode, de préférence le chlore, le brome et l*iode« le pseudo-halogène (X, T et Z) désigne, de préférence le groupe -SOT et les groupes -OCÎT, —UCO et -ET^» 71 44269 2117989 les nouveaux esters aliphatiques difonctionnels dtaciâes sulfonique^iontenant de l'azote s'obtiennent par réaction d'un composé diiodé de formule générale (II) : i-ch2-ch2-oo-h,-b-e'-co-ch2-cb2-i 5 a a' ii (dans laquelle A, A1 et B ont les définitions données ci-dessus) avec la quantité à peu près stoechiométrique d'un sulfonate de formule générale . (III) t ÎO X (T-C-S05 ~)nMen+ iii Z (dans laquelle X, T et Z ont les définitions données ci-dessus, Me désigne un cation qui forme un iodure peu soluble et n est 15 égal à 1 ou 2)* On préfère particulièrement les composés de formule (i), dans laquelle A et A1 désignent de l'hydrogène ou le groupe méthyle, X, T et Z sont identiques ou différents et désignent de 1*hydrogène, du chlore,, du "brome, de l'iode ou le groupe 20 méthylsulfonyle, et B est un groupe -(CH^)^- dans lequel m est un nombre entier de 2 à 6, A titre d'exemple illustrant le cation Me qui forme un iodure peu soluble, on mentionne le cation argent. les matières premières de formule générale s (ii )et (iii ) 25 sont amenées à réagir, de préférence, en quantités à peu près stoechiométriques. La réaction est conduite dans une gamme de températures d'environ 20 à environ 150°C, de préférence entre environ 60 et environ 100°C* 30 la réaction est conduite, de préférence, en présence d'un diluant organique. On préfère des solvants aprotiques polaires, parmi lesquels on mentionne, en particulier, l'acétonitrile* Tou— 71 kk269 3 2117989 tefois, la réaction peut aussi être conduite en. l'absence de diluants» les sulfonates (III) utilisés comme matières premières sont connus et peuvent être obtenus au moyen de procédés connus* 5 A titre d*exemples de ces sulfonates, on mentionne t CH^-SO^" Ag1" (P.F. 259~263°C) CB^Cl-SOj*" Ag+ (P.P. 155,5-157,5°C) , . t CHCl0-SCLr Ag (décomposition au-dessus ^ 5 de t50°C) 10 CB^Br-SO^"" Ag + (P.F. 196-198°C) f2-so3* CHBro-S0-"" Ag+ (P.P. 184-185°C) C^I-SO^" Ag+ (P.F. 178-180,5°C) NC-CÏ^-SO^"" Ag+ (P.P. 255-257°0) CH^-SOg-CHg-SO^" Ag+ (P.P. 186-190°C) 15 On peut aussi utiliser de façon correspondante les sulfonates formés, par exemple, avec les acides sulfoniques suivants t CHI2-S03H, CI^-SO^, OHBrCl-SO^H, CHCII-SO^H, CCl^-SO^H,, CF,-S0„H, CHBrI-S0,H, CBrI„-30^H, CBroI-S0,H, CHPo-S0^H. 33* 3 7 23 2 3 7 23 20 A titre dfexemples de composés diiodés II que l'on peut préparer au moyen de procédés connus (voir brevet de la République Fédérale d'Allemagne ÎT° 1 138 781 ), on mentionne les suivants t I-(C^)2-C0~HH-(CB^)2-HH-C0-(C^)2-If P.P. 179-182 °C 25 I-(CH^)2-C0-ir(GH3)-(CH2)2-]T(CH^)-C0-(CB^)2-I, Huile I-(CH2)2-C0-BH-(CH2)5-1ÎIH-C0-(CB2)2-It P.P. 169-171 °C I-(CB2)2-CO-M-(CH2)4-NH-CO-(CH2)2-I, P.P. 195-196,5°C I-(CH2)2-C0-îr(CH3)-(CH2)4-Iï(CH3)-(GE2)2-I, P.P. 99-101 °C I-(CH2)2-C0-NH-(GH2)6-IÏH-G0-(CH2)2-I, P.P. 185-185,5°c 30 I-(GH2)2-C0-ïï(CH3)-(CH2)6-1T(CH5)-C0-(CH2)2-I, P.P. 105-106,5°C 71 44269 4 2117989 La réaction peut être représentée, par exemple par le schéma suivant i X 2 T-C-SC>3~ Ag+ + I- (CH2 ) 2-C0-ff-B-îï—C0- (GH^ ) 2~I > 5 Z A A* X X y-g-so2-o-(ch2)2-co-k-b-îi-go-(gh2)2-o-so2-c-t + 2 Agi Z A A* Z la préparation des composés conformes à l*invention 10 est illustrée à l'aide des exemples suivants. Exemple 1 On agite pendant 6 heures à la température ambiante 12,2 g de méthane suif onate d'argent, 14,4 g de H,I\T'-diméthyl-ff,]tf'-bis-(3-iodopropionyl)—tétraméthylènediamine et 100 ml 15 d'acétonitrile anhydre. On laisse reposer pendant environ 16 heures et on filtre. On concentre le filtrat sous vide, on dissout le résidu visqueux dans du chloroforme,. on filtre de nouveau, on lave le filtrat avec de l'eau, on le déshydrate et on le concentre de nouveau par évaporation sous vide. On obtient ainsi 20 11,9 g de IT,ir,-diméthyl-E',E',-'bis-(3-méthanesulfonyloxypropionyl)-tétraméthylènediamine sous la forme d'une huile très visqueuse, que l*on ne peut pas distiller. On obtient, d'une façon analogue les composés suivants x 2. CH5-S02-0-(CH2)2-C0-HH-(CH2)2-KH-C0-(CH2)2-0-S02-0H5y 25 P.F. 125-131 °C 3 . CH2 Cl-S02-0- ( CH2 ) -CO-ÏÏH- ( GH^ ) 2-KH~C0- ( CH2 ) ^O-SO^CÏ^Cl, P.P. 124-125°0 4. CH2Br-S02-0-(CH2)2-C0-M-(CH2)2-ÏIH-C0-(CH2)2~0-S02-CH2Br, P.P. 108,5-111,5°C 30 5. CH2I-S02-0-(CH2)2-C0-NH-(CH2)2-m-C0-(CH2)2-0-S02-CH2I, P.P. 138,5-141°C 71 44269 5 2117989 6 . CH^—SOg-CH^-SOg-O-(CH^-CO-NH-(Cî^ )2-HH-C0-(CH2)2-0-S02- chg-sog-ch^, p.p. 118-136°C 7. CH^-S 02-0-(chg)2-co-e(CH^)-(ch2)2-f( ch^)-go-(cï^ )2-o-so2-ch^, p.f. 88—90°c 5 8. ch2Br-s02-0-(ch2)2-c0-lt(ch5)-(ch2)2-ïr(ch3)-c0-(gh2)2-0-SO^CÏ^Br, huile 9. ch5-so2-o-(ch2)2-co-hh-(ch2)3-im-co-(ch2)2-o-so2-ch3, p.f. 107-110°C 10. CHgOl-SOg—0— (CHg )2-C0-M-(CH2 )5-HH-C0~(CH2 )2-0-S02-CH2Cl, 10 huile 11. CH2Br-S02-0-(GB2)2-C0-HH-(CH2)5-HH-C0-(CH2)2-0-S02-CB2Br, p.f. 71-73°c 12. ch2i-s02-0-(gh2)2-c0-eh-(ch2)3-ïïh-c0-(ch2)2-0-s02-cb2if p.f. 110-112,5°c 15 13. gh3-so2-ch2-so2-o-(ch2)2-co-hh-(cb2)5-eh-co~(ch2)2-o-so2- CH2—SOg-CH^, p.f. 108-112°C 14. gh3-s02-0-(ch2)2-c0-kh-(gh2)4-kh-c0-(ch2)2-0-s02-ch5, p.f. 130-135°c 15. CB2Cl-S02-0-(CH2)2-C0-HH-(G^)4-ÎIH-C0-(CH2)2-0-S02-CH2Gl, 20 p.f. 107-110°C 16. CH2Br-S02-O-(CH2)2-CO-îfH-(CH2)4-M-CO-(GH2)2-O-SO2-CH2Br, p.f. 114,5-116,5°c 17. ci^i-sog—0-(ch2)2-co-bh-(ch2)4-kh-co-(gh2)2-o-so2-ch2i, p.f. 131-132°C 25 18. ch3-so2-ch2-sû2-o-(ch2)2-co-îih-(gh2)4-mî-co-(ch2)2-o-sog-chg-sog-cb^, pof. 113-117°c 1 9. ch2Br-s02-0-(ch2)2-c0-ir(gh3)-(ch2)4-rr(gh3)-c0-(ch2)2-0-s02-ch2Br, huile 71 44269 2117989 2 0 . CH^-SC^-O- ( CH2 ) 2~CQ-KH- (CH2 ) g-NH-CO- ( CH2 ) ^O-SOg-CHj , P.P. 102-104°C 2 u CH2Cl-S02-0-(CH2)2-C0-NH-(CH2)6-ÏIH-C0-(CH2)2-0-S02-CH2Cl, P.P. 114—117 °c 5 22. CH2Bi^S02-0-(CH2)2-C0-l!lH-(CH2)6-ra-C0-(CB2)2-0-S02-CH2Br> P.P. 92-96°C 23. CI^ I-S02-0- ()2~C0-NH- (CE^ ) g-NH-CO- (CH2 ^-O-SO^CI^I, P.F, 120-122°C 24. CH5-S02-GH2-S02-0-(CH^)2-C0-KE-(CH2)g-HH-OO-COHg>2~0-10 SOg-C^-SOg-CH^, P.P. 109-112 °C 25. CE3-S02-0-(CH2)2-GO-lT(CH3)-(CH2)6-îr(CH5)CO-(GH2)2-0-S02-GHj, P.P. 77-83°C 26. CH2Br-S02-0- ( CB^ )g-CO-IT(CH^ ) - (CHg ) g-N(C^ )-C0- (CHg )2~0- S02-CH2Brt huile 15 le méthylsulfonylméthanesuifonate d'argent nécessaire comme matière première est préparé de la façon suivante t En opérant à -40°C sous agitation, on ajoute goutte à goutte 114*0 g de chlorure de méthanesuifonyle,en 30 minutes,à un mélange de 210 ml de triéthylamine et de 400 ml d'acétoni-20 trile anhydre. On agite encore pendant une heure à -40°G et on ajoute 9f0 ml d'eau, également à -40°C, Après agitation pendant encore 15 minutes à -40°C, on filtre et on concentre le filtrat sous vide* Après addition de 500 ml d'hydroxyde de sodium 2E", on obtient 60 g de cristaux fondant à 235-240°C qu'on sépare 25 par filtration. Après recristallisâtion dans un mélange d'éthanol et d'eau, le méthylsulfonylméthanesuifonate de sodium fond entre 239 et 241°C. On dissout 40 g de méthylsulfonylméthanesulfonate de sodium dans un litre d'eau et on fait passer la solution sur une colonne d'échange ionique contenant,comme échangeur ioni-30 que,une résine synthétique de polystyrène portant des groupes acide sulfonique. On fait digérer la solution aqueuse de l'acide méthylsulfonylméthanesuifonique libre avec 69 g de carbonate 71 44269 7 2117989 d'argent, dont il reste 40 g non dissous qu'on sépare par filtra-tion. On concentre le filtrat sous vide, la température du bain, ne dépassant pas 60°C. Après addition, de méthanol, on obtient 45 g.de cristaux de méthylsulfonylméthanesulfonate d'argent 5 fondant à 186-190°C. Gomme on l'a déjà mentionné, les nouveaux composés exercent une bonne activité cytostatique qui permet leur utilisation en médecine, notamment pour combattre la leucémie lymphoïde. La préparation des nouveaux composés représente donc un enri-10 chissement de la technique. L'activité convenable des composés de l'invention a été expérimentée sur des souris (tableau i) en choisissant, comme exemple typique, la leucémie lymphoïde L 1210 transplantée, les essais étant conduits de la façon suivante t 15 On injecte par voie, intrapéritonéale à des souris (souche B 6 D 2 F 1) pesant 18-22 g, 2 x 10^ cellules leucémiques (L 1210) dans 0,2 ml de liquide d'ascite, On effectue le traitement quatre fois, pendant quatre jours consécutifs, par administration intrapéritonéale, le 20 traitement débutant 24 heures après la transplantation des cellules leucémiques. La durée de l'essai est de 2 à 3 semaines. Pour interpréter les résultats de l'essai, on détermine l'indice du temps de survie (indice TS) de la façon suivante t 25 Si l'on pose égal à 100 le temps de survie TS 50 du troupe témoin, on peut calculer d'après la formule t TS 50 du groupe traité Indice TS = x 100, TS 50 du groupe témoin 30 un quotient qui peut représenter l'indice de variation du temps de survie pendant le traitement. Interprétation : Des valeurs inférieures à 100 fi traduisent un raccourcissement du temps de survie du groupe des animaux traités et, 35 psr conséquent, un effet toxique du composé actif. Des valeurs supérieures à 100 fi* signifient une prolongation du temps de survie TS 50, qui exprime, suivant la valeur de l'indice, une inhibition de la croissance de la tumeur. 2117989 I 1210 Indice du temps de survie» i° Substance témoin* 50 106 10 2 30 144 3 15 344 4 15 331 5 60 193 7 60 231 15 8 60 294 9 500 144 10 500 207 11 60 167 12 60 167 20 13 125 131 14 200 113 15 25 340 16 25 167 18 200 167 25 19 250 194 20 500 133 21 30 >1120 22 60 447 23 125 133 30 24 500 127 25 500 144 26 500 169 71 Uk269 Composé de l^exem-ple numéro t 8 TABLEAU I Leucémie Dose optimale, mg/kg de poids corporel, administration intrapéritonéale quatre fois * On utilise comme substance témoin le composé de formule CE^-SO^-O-(CHg)^-0-302-CH^ décrit dans le brevet britannique 35 H"0 700 677 précité* 71 44269 9 2117989 les nouveaux composés sont administrés de préférence par voie orale. Les nouveaux composés peuvent être utilisés tels quels ou en combinaison avec des véhicules non toxiques inertes, acceptables 5 du point de vue pharmaceutique, On considère comme formes d'administration en combinaison avec divers véhicules inertes, des comprimés, des dragées, des capsules, des granulés, des suspensions et émulsions aqueuses, des émulsions et suspensions non aqueuses, des sirops, etc. Ces véhicules comprennent des 10 diluants ou charges solides, un milieu aqueux, de même que divers diluants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comprimés et les formes analogues peuvent être additionnés, entre autres, de substances édulcorantes, le composé doué d'ac-tivité thérapeutique doit être présent dans le cas mentionné 15 ci-dessus, à une concentration d'environ 0,5 à 90 cjo en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour couvrir la gamme posologique indiquée ci-dessus* On peut préparer des formulations d'une manière connue, par exemple en étendant les substances actives avec des diluants 20 et/ou des véhicules, en utilisant, éventuellement, des émul— sifiants et/ou des dispersifs, A titre d'exemples de véhicules et d'adjuvants, on mentionne les substances suivantes : eau, solvants et diluants organiques nozytoxiques tels que paraffines (fractions de pétrole), huiles 25 végétales (par exemple huile d'arachide ou de sésame), alcools (par exemple éthanol, glycérine), glycols (par exemple propylène— glycol, polyéthylène-glycol) ; véhicules solides (par exemple poudres minérales naturelles (kaolins, alumines, talc, craie), poudres minérales synthétiques (par exemple silice et silicates 30 fortement dispersés), sucres (par exemple sucre de carûie, lactose et sucre de raisin) $ émulsifiants, par exemple émulsifiants non ionogènes et anionogènes (par exemple esters polyoxyéthylé-niques d'acides gras , éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, alkylsulfonates et arylsulfonates),dispersifs (par exemple lignine, liqueurs résiduaires sulfitiques, méthylcellulose, amidon et polyvinylpyrrolidone) et émollients (par exemple stéarate de magnésium, talc, acide stéarique et laurylsulfate de sodium)» 10 71 44269 2117989 Des comprimés peuvent naturellement contenir, en plus des véhicules indiqués, d'autres additifs tels que du citrate de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate dicalcique, en association avec divers additifs tels que 1'amidon, de préférence la 5 fécule de pomme de terre, des gélatines, etc. En outre, on peut utiliser des émollients tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc. Dans le cas de suspensions et d'émulsions, les substances actives peuvent contenir, outre les adjuvants mentionnés ci—dessus, diverses substances améliorant 10 le goût ou divers colorants. les substances actives peuvent être obtenues en capsules, comprimés,pastilles, dragées, ampoules, etc., sous la forme d'unités posologiques, chaque unité posologique étant adaptée de manière à fournir une dose individuelle du constituant actif* 15 les nouveaux composés peuvent être présents dans les formula tions en mélange avec d'autres substances actives connues, En général, il est apparu avantageux d,administrer des quantités d*environ 5 à, 50 mg/kg de poids corporel par jour pour obtenir des résultats efficaces. Cependant, il peut être nécessai— 20 ret le cas échéant, de s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai et de la voie dTadministrâtion, mais aussi sur la base de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament, ainsi que de la nature de sa formulation et de l'instant ou de 25 1*intervalle de temps où l'administration est effectuée. Ainsi, il peut suffire,dans quelques cas, d'utiliser des quantités inférieures à la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit être dépassée. Dans le cas de l'administration de plus grandes quantités, 30 il peut être recommandable de les répartir en plusieurs doses individuelles au cours d'une même journée. Pour l'application en médecine humaine et en médecine vétérinaire, on prévoit le même intervalle posologique» les autres indications données ci-dessus sont valables par analogie. 71 44269 2117989 revendications 1. Nouveaux esters aliphatiques difonctionnels d*acides sulfoniques contenant de l'azote, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule t 5 X X Y-C-S0o-0-(CEL )o-C0~N—B-N-CO-(CH„)o-0-S0o-C-Y j d d d j | d d \ Z A A* Z dans laquelle A et A* peuvent être identiques ou différents et désignent de l'hydrogène ou un reste aliphatique, B est un reste 10 aliphatique bifonctionnel et X, T et Z peuvent être identiques ou différents et désignent de l'hydrogène, des halogènes, le groupe cyano, un pseudo-halogène ou le groupe méthylsulfonyle « 2. Nouveaux esters aliphatiques difonctionnels d'acides sulfoniques contenant de l*azote suivant la revendication 1, carac- 15 térisésj^ar le fait que A et A' désignent de l'hydrogène ou le groupe méthyle, X, T et Z sont identiques ou différents et désignent de l'hydrogène, du chlore,du brome, de l'iode ou le groupe méthylsulfonyle, et B est le groupe —(CHg)^, m étant un nombre entier égal à 2-6, 20 3. le composé de formule t CH2CI-SO2~O-(CH2)2-CO-NH-(CH2)2-NH~CO-(CE^ )2-O-SO2-CH2CI * 4. le composé de formule t ch2ci-so2-o-(ch2)2-co-nh-(ch2)6-nh-co-(ch2)2-o-so2-ch2ci . 5« le composé de formule t 25 ch2Br-s02-0-(ch2)2-c0-nh-(ch2)6-nh-c0-(ch2)2-0-s02-ch2Br . 6. le composé de formule t ch2ci-so2-o-(ch2)2-co-nh-(ch2)4-nh-co-(ch2)2-o-so2-ch2ci « 7. le composé de formule i CH2Br-S02-0-(CH2 )2-C0-NH-(Cî^ ) -MH-CO-(CH2)2-0-S02-CH2Br . 30 8. Procédé de préparation de nouveaux esters aliphatiques difonctionnels d'acides sulfoniques contenant de l'azote^ de formule générale i 71 44269 ^ ' 2117989 X X Y-C-SO -0-(0Ho )-CC-IÏ'-B-E'-CO-(CH„)o-0-S0„-C-Y | 2 2 2 | | 2 2 2 | Z A A* Z (dans laquelle A et A1 peuvent être identiques ou différents 5 et désignent de l'hydrogène ou un reste aliphatique, B est un reste aliphatique bifonctionnel et X, Y et Z peuvent être identiques ou différents et désignent de lfhydrogène, des halogènes, le groupe cyano, un pseudo-halogène ou le groupe méthylsulfonyle), procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé 10 diiodé de formule générale t I-CH2-CH2-C0-ïï-B-ïr-C0-CH2-CH2-I A A* (dans laquelle A, A1 et B ont les définitions données ci-dessus) avec la quantité à peu près stoechiométrique d'un suifonate de 15 formule générale i X (Y-C-SO ~) Me114" i 3 n. (dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus, 20 Me désigne un cation qui forme un iodure peu soluble et n est égal à 1 ou 2). 9. Composition cytostatique, caractérisée par le fait qutelle contient comme substance active un ou plusieurs composés suivant la revendication 1. 25 10. Composition cytostatique suivant la revendication 9y caractérisée par le fait qutelle contient en outre des véhicules inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique.