FR 2123326 A1 19720908 FR 7201091 A 19720113 72 01091 2123326 La présente invention est relative à de nouveaux esters d'acides exo-bicycloalkane carboxyliques, ainsi qu'à leur préparation. Ces nouveaux esters (formule II) ont une activité antidiabé-tique par voie orale. 5 Les nouveaux composés II et leur procédé de production peuvent être illustrés par les formules suivantes : dans lesquelles Hal représente le chlore ou le brome, n a une valeur de 1 à 3 inclusivement, x est égal à zéro ou à 1 , et est choisi dans le groupe comprenant les alkyles de 3 à 10 atomes de carbone 15 inclusivement, les alkynyles de 3 à 6 atomes de carbone inclusivement, et les cis- et trans- cinnamyles. Le procédé envisagé comprend le traitement d'un chlorure d'acide bicycloalkane carboxylique avec un alkanol, un alkénol ou un alkynol choisi, ou avec un alcool cinnamique en présence d'un 20 accepteur d'acide chlorhydri'que ou d*acide bromhydrique, par exemple de la pyridine, de la N,N-diméthylaniline, etc. La formule II précitée est illustrée dans la configuration exo, c'est-à-dire que la chaîne ~(CH„) -C-OR est dirigée à « X X l'écart du groupe de bicycloalkane. Les composés endo sont illustrés 25 avec cette même chaîne dirigée vers le groupée bicycloalkane. Comme les composés endo ne sont pas des agents antidiabétiques actifs par voie orale, ils ne sont pas revendiqués ici. Le fragment principal de cycloalkane : (CH„) 1 30 peut être du cyclopentyle, du cyclohexyle, ou du cycloheptyle, suivant que n est égal àl,à2ouà3„ Le groupe est. constitué par un groupe alkyle de 3. à 10 atomes de carbone inclusivement, par exemple du propyle, dé l'iso-propyle, du butyle, de l*isobutyle, du butyle tertiaire, du pentyle, 35 de 1'isopentyle, du néo-pentyle, de l'hexyle, de l'heptyle, de l'oc-tyle, du nonyle, du décyle, et leurs analogues à chaîne ramifiée, ou par un alkynyle de 3 à 6 atomes de carbone ,par exemple du pro-pynyle, du 1-butynyle, du 2-butynyle, du pentynyle, de l'hexynyle , bA0 72 01091 2 2123326 et leurs analogues, ou encore du cis- ou du trans-cynnamyle. Les composés de la présente invention sont des agents antidiabétiques intéressants par voie orale. Antérieurement, on soulageait principalement le diabète en utilisant de l'insuline. 5 Malheureusement,cependant, l'insuline ne peut pas être administrée par voie orale. De ce fait, les diabétiques , avant l'apparition de la thérapeutique basée sur la suifonyl'urée pour le traitement du diabète , devaient subir durant leur vie des injections d'insuline nécessaires pour entretenir leur santé. Les composés de la 10 présente invention apportent une possibilité de soulager le diabète sans qu'il soit nécessaire de prévoir des injections. Les nouveaux composés sont non seulement capables de réduire le sucre du sang jusqu'à un niveau de sécurité pendant une période prolongée de temps, mais en plus ils provoquent également une réduction 15 satisfaisante du sucre du sang lorsqu'on les utilise à de faibles doses. Les composés de la présente invention sont d'une action plus longue que le tolbutamide, qui est l'agent antidiabétique bien connu par voie orale. A titre d'exemple, pour le tolbutamide/la plus petite 20 dose pour assurer une activité hypoglycémique convenable pour des rats mâles intacts , ayant été mis à la diète, et traités au glucose, est d'environ 25 mgr/kg, tandis que l'exo-bicyclo/3.l.O/hexane-6-carboxylate de 2-propyriyle montre la même activité à 6,25 mgr/kg, tandis que les esters octylique et trans-cynnamylique d'acide 25 exo-bicyclo/3.l.O/hexane-6-carboxylique montrent la même activité • à 12,5 mgr. Toutes les déterminations concernant le sucre du sang ont été faites en suivant la méthode développée ci-après. On prend comme animaux d'essai , des rats mâles intacts, ayant été mis à la diète (18-24 heures), traités au glucose. Le 30 composé d'essai est administré par voie orale à diverses doses dans 0,5 cm3 d'un véhicule stérile (6 rats par groupe). Immédiatement après l'administration de la matière essayée, on soumet les animaux à une injection sous-cutanée en employant 125 mgr de glucose dans 1 ml d'une solution saline à 0,9%. 2 heures plus tard, on saigne 35 les rats par la veine cave, tandis qu'ils sont sous anesthésie au Cyclopal, et on détermine les taux de sucre du sang. Une diminution significative du sucre du sang par rapport au taux des rats témoins signifie qu'il y a une activité. BAD Original, 72 01091 3 2123326 Pour une telle administration par voie orale, les composés actifs peuvent être administrés sous des formes de dosages x..-j.uides ou solides. Les formes solides englobent les capsules, les tablettes, les poudres, les pilules, etc, tandis que les former; 5 liquides englobent les solutions et suspensions aqueuses convenablement aromatisées (suivant la concentration désirée), ainsi que les solutions et les suspensions huileuses aromatisées, lorsqu'on peut employer des huiles comestibles, par exemple de l'huile de maïs, de l'huile de coton, de l'huile de coprah, de l'huile d^raie c'nides, de l'huile de sésame, des mélanges de ces huiles, etc. Pour la préparation de compositions telles que des tablettes et d'autres formulations comprimées, la composition peut comprendre toute matière quelconque compatible et comestible de mise en tablettes, que l'on utilise eh pratique pharmaceutique, pa 15 exemple de l'amidon de maïs, du lactose, de l'acide stéar'ique, du stéarate de magnésium, du talc, de la méthyl cellulose, etc. De même, les composés de la présente invention peuvent être mélangés avec des adjuvants convenables pour la préparation de capsules résorbables en gélatine molle ou en gélatine dure, 2G toujours en utilisant les pratiques pharmaceutiques traditionnelle Les compositions illustratives suivantes se.situent dans le cadre de la présente invention. 1 - Capsules en gélatine dure On prépare , en utilisant les quantités et les types 25 suivants de matières, 10.000 capsules en gélatine dure, en deux pièces, destinées à une utilisation par voie orale, contenant chacune 200 mgr d 'exo-bicyclo/3. l»0/hexane-6-carbç>xylate de trans-cynnamyle : iJxo-bicyclo/3. l.O/hexane-6-carboxylate de trans-30 cynnamyle (micro-encapsulé) "2000 gr Amidon de maïs 1616 gr Huile minérale U.S.P. 129,6 gr Stéarate de magnésium en poudre 162 gr Talc, U.S.P. " 162 gr Y On mélange à fond l'exo-bicyclo/3. l.o7hexane-6-carbc:o -e de trans-cynnamyle micro-encapsulé avec le restant des ihgré--ients et on place ensuite le produit obtenu dans les capsules en .jélatine dure. bad original^ 72 01091 4 2123326 2 - Capsules élastiques molles. On prépare de la manière habituelle des capsules élastiques molles, en une pièce, destinées à une utilisation par voie orale, contenant chacune 100 mgr d1exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-car-5 boxylate d'octyle,en dispersant d'abord l'ingrédient actif dans une quantité suffisante d'huile de mais pour rendre la matière propre à être mise en capsules. 3 - Suspension huileuse On prépare une suspension huileuse destinée à une utili-10 sation par voie orale, contenant ,par 5 ml, 200 mgr d'exo-bicyclo-/3.1.O/hexane-6-carboxylate de trans-c;innamyle en utilisant les types et les quantités suivants de matières : Agent adoucissant Exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylate de 15 trans-cinnamyle Agent de conservation Anti-oxydant Agent aromatisant Gel d'huile de maïs et de monostéarate 20 d'aluminium, quantité suffisante pour faire 4 - Tablettes On prépare 10.000 tablettes destinées à une utilisation par voie orale, contenant chacune 250 mgr d'exo-bicyclo/3.1.0/he-xane-6~carboxylate de trans-cinnamyle en utilisant les quantités 25 et les types suivants de matières : Exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylate de trans-cinnamyle (micro-encapsulé) 2500 gr Phosphate dicalcique 3050 gr Méthyl 'cellulose U.S.P. (15 centipoises) 65 gr 30 Talc bluté 450 gr Stéarate de calcium en fine poudre 35 gr On mélange les ingrédients d'une manière traditionnelle et on les comprime en tablettes contenant chacune 250 mgr de l'ingrédient actif. 35 D'une manière similaire, on prépare des tablettes conte nant respectivement 30 mgr et 100 mgr d'exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylate de trans-cinnamyle en remplaçant les 2500 gr d'exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylate de trans-cynnamyle, respective3,5 gr 400 gr 20 gr 1 gr 25 ml 10.000 ml BAD ORIGINAL 72 0,1091 5 2123326 ment par 300 gr et par 1000 gr de cette matière. 5 - Sirop On prépare un sirop exempt de sucre, destiné à un usage par voie orale, contenant, par 5 ml, 250 mgr d'exo-bicyclo/3.1.0/ 5 hexane-6-carboxylate de 2-propynyle en utilisant les quantités et les types suivants de matières : Exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylate de 2-propynyle 500 gr Méthylparaben, U.S.P. 3 gr Acide sorbique 3 gr 10 Agent adoucissant 18 gr Agent aromatisant 3 ml Glycérine 1500 ml Eau désionisée ,quantité suffisante pour faire 10.000 ml Une dose constituée par une cuillerée à thé (5 ml) à 15 une cuillerée de table (15 ml) donnera au patient 250 à 750 mgr d'exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxvlate de 2-propynyle. Le dosage des nouveaux composés II de la présente invention pour le traitement du diabètçdépend de l'âge, du poids et de l'état du patient que l'on traite. D'une façon générale, pour une 20 administration par voie orale à des adultes, le dosage unitaire préféré va de 50 à 1000 mgr de composé actif avec un diluant et/ou un lubrifiant pharmaceutiques appropriés. On administre une ou deux unités de dosage , de une à quatre fois par jour. Une dose journalière totale de 50 à 4000 mgr ,administrée en une seule fois mais 25 de préférence en doses subdivisées,englobe la gamme de quantités efficaces pour le traitement du diabète. Outre les ingrédients actifs principaux précédents, les compositions suivant la présente invention peuvent englober également comme ingrédients actifs supplémentaires, d'autres composés abaissant 30 le taux de sucre du sang, tels que du tolbutamide, dxi chlorpropamide et de la phenformine. Ces ingrédients actifs supplémentaires peuvent être inclus dans les compositions de l'invention en des quantités approximativement égales ou inférieures aux concentrations utilisées lorsque chacune de ces matières constitue le seul ingrédient 35 actif. Les composés de départ de la formule I sont décrits en pratique et on peut les préparer de la manière également décrite en pratique / voir par exemple J. Meinald et consort, J. Am. Chem. BAO 0R1G1NAU 72 01091 6 2123326 Soc. 85, 582-585 (1963)/ et on peut aussi les obtenir suivant les Préparations 1 -6. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, l'acide exo-bicycloalkane carboxylique choisi sous forme du chlorure ou 5 éventuellement du bromure est mis en réactioh avec un alcool ,comme décrit précédemment, en solution. Les solvants utilisés dans cette réaction sont des solvants organiques, inertes vis-à-vis des réactifs de l'invention et liquides aux températures envisagées ici, c'est-à-dire à -10°C. La réaction est de préférence réalisée entre 10 environ O et 30°C, mais elle se développe de façon satisfaisante entre -10°C et la température de reflux du mélange. On peut utiliser comme solvants , le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène, l'éther, Je tétrahydrofuranne, etc. En outre, on utilise 15 un accepteur pour l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique qui se développe durant la réaction. De tels accepteurs sont constitués par la pyridine, la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, etc. La durée de réaction qui varie avec la température de réaction, les réactifs, les solvants, etc, peut aller d'une demi-20 heure à 48 heures ou plus. A la fincfe la réaction, le produit désiré est séparé par des procédés traditionnels, par exemple par extraction, chromatographie, cristallisation, distillation, etc. Les Préparations et Exemples suivants illustrent les produits de la présente invention mais ne constituent nullement 25 une limitation, quelconque du cadre de celle-ci. Préparation 1 B icyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-endo-carboxaldéhyd e . A une suspension soumise à une agitation rapide de 392 gr (3,7 moles) de carbonate de sodium anhydre dans une solution de 30 276,4 gr (3,0 moles) de bicyclo/3.l.O/heptadiène dans 1,7 litre de chlorure de méthylène, on ajoute 285 gr d"acide peracétique à 40% que l'on a préalablement traité avec 7,4 gr d'acétate de sodium. On maintient la température à environ 20°C durant l'addition, ce BAD original 72 01091 7 2123326 qui exige environ 2 heures. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures et demie supplémentaires ,puis on laisse reposer pendant la nuit. On sépare par filtration les solides inorganiques et on lave avec du chlorure de méthylène.Le chlorure de méthylène 5 (filtrat et liquide de lavage) est distillé 'du résidu à travers une colonne de Vigreux et on utilise l'huile jaune résiduaire (environ 400 ml) directement dans là phase suivante. Préparation 2 Acide bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-endo-carboxylique 10 On prépare l'acide par un procédé légèrement modifié. Le bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-endo-carboxaldéhyde brut issu de la phase précédente est mélangé avec 850 gr (5,0 moles) de nitrate d'argent, 2 litres d'eau et 1 litre d'éthanol à 95%, ce mélange étant soumis à une agitation énergique. On ajoute sur une période de 3 heures, 15 une solution de 300 gr (7,5 moles) dshydroxyde de sodium dans 4 litres d'eau. La réaction est légèrement exothermique. On laisse reposer le mélange pendant la nuit et on filtre les solides à travers la Célite, puis on lave à l'eau. Le filtrat est extrait avec 3 fois 1 litre de chlorure de méthylène et on rejette les extraits. 20 La phase aqueuse est acidifiée avec 280 ml dsacide chlorhydrique concentré et extraite avec 6 fois 1 litre de chlorure de méthylène. L'extrait est séché sur du sulfate de sodium anhydre et on sépare le solvant sous vide pour obtenir 148 gr de cristaux jaunes. Une cristallisation dans environ 800 ml d'hexanes Skellysolve B et avec 25 du charbon activé (Darco ) donne 131,7 gr de cristaux dlun blanc légèrement sale d'acide bicycio/3.1.0/hex-2-ène-6-endo-carb.oxylique d'un point de fusion de 88-91°C. Le rendement global (à partir du bicyclo/3.l.O/heptadiène) est de 71%. Préparation 3 30 Acide bicyclo/3.1.0/hexane-6-endo-carboxylique De l'acide bicyclo/3. 1.0/hex-2-ène-6-endo-car.boxylique (131 gr; 1,05 mole) est subdivisé en 5 portions égales. Chaque portion est dissoute dans 100 ml d'éther absolu, on ajoute 0,5 gr d'oxyde de platine et on hydrogène les solutions dans un hydrogé-35 nateur de Parr à une pression initiale de 3,5 kg/cm2 jusqu'à ce que la fixation de l'hydrogène cesse (6-8 minutes). On laisse refroidir les bouteilles, on filtre le catalyseur et les filtrats combinés sont évaporés. Le résidu est cristallisé dans 30 ml d"he- BAD ORIGINAL 72 01091 8 2123326 xanes Skellysolve B pour donner 118 gr (89%) d'aiguilles blanches d'acide bicyclo/3.l.O/hexane-6-endo-carboxyliquè, en deux récoltes, d'un poids de fusion de 82-85°C. Préparation 4 5 Bicyclo/3.1.O/hexane-6-endo-carboxylate de methyle On ajoute de l'acide bicyclo/3.1.0/hexane-6-endo-carboxy-lique (18,9 gr; 0,15 mole) en petites portions à une solution éthé-rée de diazométhane. On laisse reposer le mélange de réaction pendant la nuit et on détruit l'excès de diazométhane par l'addition 10 d'acide acétique. On distille la moitié de l'éther et on extrait la solution concentrée deux fois avec du bicarbonate de sodium aqueux, puis par une solution de sel saturée. Après séchage de la couche éthérée sur du sulfate de magnésium, le solvant est distillé au bain-marie bouillant. Une distillation du résidu sous 15 pression réduite donne 19,8 gr (94%) du produit cité en rubrique, sous forme d'une huile incolore d'un point d'ébullition de 71-73°C. Analyse : Calculé pour C H O : G: 68,54; H:8,63 Q 1. £ Trouvé : C: 68,36; H: 8,47 Préparation 5 20 Acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylique On ajoute du bicyclo/3.l.O/hexane-6-endo-carboxylate de méthyle (18,3 gr 0,13 mole) à une solution de 9,0 gr (0,39 mole) de sodium dans 250 ml dtéthanol absolu et on soumet à reflux pendant 24 heures. On distille l'éthanol et on lave le résidu deux fois à l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de 1"acide chlorhydrique concentré et on soumet à réfrigération. Des cristaux jaunes se séparent et on les filtre et les lave à lceau. On dissout le produit brut dans des hexanes Skellysolve B. On sépare la couche organique de la faible couche aqueuse et on traite avec du 30 charbon activé Darco . On concentre la solution incolore résultante jusqu'à environ 4-0 ml et on réfrigère pour obtenir 12,4 gr (76%) de lttacide cité en rubrique en grandes plaques incolores d'un point de fusion de 59,5-61,5°C. Préparation 6 35 Acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-acôtique On ajoute du chlorure de exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-for-myle (5,8 gr; 0,040 mole) en petites portions sur une période de 10 minutes à la solution au diazométhane bien agitée, maintenue bad original 72 01091 9 2123326 à 3-5°C grâce à un bain de glace. Après 30 minutes, on arrête l'a-gitation et on retire le récipient de réaction hors du bain de glace et on le laisse réchauffer jusqu'à la température ambiante. On place un bac de recristallisation renversé sur le col du ballon 5 afin de réduire au minimum la perte de diazométhane par évaporation. On laisee reposer le ballon de réaction sans perturbation pendant 3 jours dans une hotte bien ventilée. On transfère ensuite ce ballon dans un becher et on permet à la solution de s'évaporer. Le résidu brut ainsi obtenu s'avère contenir la diazocétone dési-10 rée , et ce d'après son spectre dans l'infrarouge et son spectre de résonance magnétique nucléaire. On le soumet à une transposition de Wolff sans purification. La solution bien agitée de la diazocétone brute dans du méthanol absolu (300 ml) à température ambiante est traitée avec 15 une solution fraîchement préparée de benzoate d'argent (3,0 gr) dans de la triéthylamine (30 ml). Il y a une émission pratiquement immédiate de bulles de gaz. Lorsque l'émission de bulles s'arrête, on ajoute une quantité addtionnelle de solution de benzoate d'argent ( 1 gr de benzoate d'argent dans 10 ml de la triéthylamine). 20 On poursuit l'agitation pendant 1 heure et on laisse ensuite reposer le mélange de réaction pendant plusieurs jours. On le filtre ensuite à travers un tampon de terre à diatomées (Côlite) et on le concentre sous vide en une huile brune visqueuse. Celle-ci est dissoute dans de l'éther (400 ml) et lavé successivement à l'eau 25 (2 x 250 ml), avec de l'acide chlorhydrique IN (2 x 250 ml) et finalement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 x 400 ml). La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On concentre ensuite sous vide en une huile rouge qui, lorsqu'on la soumet à une distillation sous vide, donne 1,96 30 gr (rendement global (fe 32%) d'exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-acétate de méthyle sous forme d'une huile vert pâle d'un point d'ébullition de 70°C à 3,0 mm de Hg. On combine l'ester ci-dessus (1,96 gr; 0,013 mole) dissous dans de l'éthanol (10 ml) ,avec une solution à 20% (en poids/volume) 35 de carbonate de potassium (40 ml) et on chauffe sous reflux modéré avec agitation rapide pendant 2 heures. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on dilue le mélange de réaction avec de l'eau (200 ml) et on lave à l'éther (2 x 20Ô ml). On acidifie BAD ORIGINE 72 01091 10 2123326 ensuite la.couche aqueuse avec de l'acide sulfurique 2t5N et on extrait l'huile en suspension résultante avec de l'éther (2 x 150 ml). Les extraits êthérés combinés sont séchés pendant la nuit sur du sulfate de magnésium anhydre. Une concentration sous vide donne 5 une huile claire, presque incolore (1,4 gr) j Une distillation sous vide de cette huile donne 1,05 gr (rendement de 58%) d'acide exo- bicyclo/3. 1. O/hexane-6-acétique sous forme d'un liquide non cris- tallisable, incolore, clair, d'un point d'ébullition de 82°C à 0,1 mm de Hg. Le rendement ,par rapport à toutes les étapes à par- ÎO tir du chlorure d'acide, est de 18,5%. Analyse : Calculé pour C„H,„0„ : C: 68,54; H: 8,63 8 i-2. 2 Trouvé : C: 68,25; H: 8,53 On convertit les acides carboxyliques ainsi produits par des procédés classiques avec du chlorure de thionyle ou du bromure de 15 thionyle , en les halogénures d'acide de formule I qui constituent les matières de départ dans les exemples suivants. EXEMPLE 1 Ester octylique d*acide exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carboxylique et ester éthylique d'acide exo-bicyclo/3.I.o7hexane-6~carboxylique 20 On ajoute lentement du chlorure d1 exo-bicyclo/3.1.O/he- xane-6-formyle (11,4 gr; 0,079 mole) à une solution agitée d'alcool n-octylique .(9,36 gr; 0,072 mole) et de pyridine (6,25 gr ; 0,079 mole), en dissolution dans du tétrachlorure de carbone (100 ml), et on maintient a 5-10°C grâce à un bain de glace. A la fin 25 de l'addition du chlorure d'acide, on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante sur une période de 1 heure et demie avec une agitation continue. On le combine ensuite avec un .volume égal d'eau, on secoue convenablement et on sépare les couches . La couche organique est lavée successivement avec une 30 solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (150 ml) et une solution saturée de bicarbonate de sodium (150 ml), puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Une concentration sous vide donne une huile jaune clair qui est soumise à une distillation sous vide. La fraction 1 est une huile incolore claire d'un point d'ébul-35 lition de 54-58°C à 1 mm de Hg (rendement de 3,95 gr). La fraction 2 est une huile incolore claire d'un point d'ébullition de 119-121°C à 1 mm de Hg (rendement de 12,68 gr). Lorsqu'on redistille la fraction 2, on obtient 5,89 gr (rendement de 34%) d'ester octylique bad original 72 01091 ii 2123326 d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylique, d'un point d'ébullition de 110-116°C à 0,5-1 mm de Hg. Lorsqu'on redistille la fraction 1, on obtient 1,42 gr d'ester éthylique d'acide exo-bicyclo /3.1.0/hexane-6-carboxylique d'un point d'ébullition de 55-57°C,à 5 3 mm de Hg. ' Exemple 2 Ester propylique d'acide exo-bicyclo/3.l.O/hexane-6-carboxylique De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir du chlorure d*exo-bicyclo/3.1.07hexane-6-formyle et du propanol 10 dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pyridine pour obtenir l'ester propylique cité en rubrique. EXEMPLE 3 Ester n-butylique d'acide exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-carboxylique De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir 15 du bromure d'exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-formyle et du n-butanol dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pyridine pour obtenir l'ester n-butylique cité en rubrique. EXEMPLE 4 Ester tert-pentylique d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylique 20 On ajoute du chlorure d'exo-bicyclo/3.1.o/hexane-6-formyle (11,5 gr; 0,079 mole) sous forme d'un lent courant à une solution agitée de façon rapide et sous reflux modéré d1alcool tert-amylique (6,3 gr; 0,072 mole) et de N,N-diméthylaniline (9,6gr; 0,079 mole), en dissolution dans 100 ml d'éther anhydre. On chauffe le "mélange 25 de réaction sous reflux avec une agitation continue pendant 30 heures. On combine ensuite le mélange de réaction avec un volume égal d'eau et on traite ensuite de la manière développée dans l'exemple 1. L'ester éthylique , présent dans le chlorure d'acide de départ sous forme d'une impureté, est séparé du mélange produit par 30 une chromatographie d'absorption sur gel de silice. (850 gr) en utilisant du benzène comme éluant. Une distillation sous vide des fractions appropriées donne 2,86 gr (rendement de 20%) de l'ester tert-pentylique d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylique sous forme d'une huile incolore claire d'un point d'ébullition de 35 57°C à 0,05 mm de Hg. EXEMPLE 5 Ester n-décylique d'acide exo-bicyclo/5.1.0/octane-8-acétique De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir BAD ORIGINAL^ 72 01091 12 2123326 du chlorure d'exo-bicyclo/5.1.0/octane-8-acétyle et du n-décanol dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pyridine pour obtenir l'ester n-décylique cité en rubrique. EXEMPLE 6 5 Ester 2-méthyloctylique d'acide exo-bicyclo/3"1. O/hexane-6-acétique De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir du chlorure d'exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-acétyle et du 2-méthyl-octanol dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pyridine pour obtenir l'ester 2-méthyloctylique cité en rubrique. 10 EXEMPLE 7 Ester n-hexylique d'acide exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-acétique De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir du chlorure d'exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-acétyle et du n-hexanol dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pyridine pour 15 obtenir l'ester n-hexylique cité en rubrique. EXEMPLE 8 Ester heptylique d'acide exo-bicyclo/5.1.0/cc tane-8-acétique De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir du chlorure d£exo-bicyclo/5.1.0/octane-8-acétyle et du n-heptanol 20 dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de triméthylamine pour obtenir l'ester n-heptylique cité en rubrique. EXEMPLE 9 Ester 2-prox3én-l-ylique d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-car-boxylique 25 De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir du chlorure d'exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-formyle et du 2-propén-l-ol dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de N,N-diméthyl-aniline pour obtenir l'ester 2~propên~l~ylique cité en rubrique. EXEMPLE 10 30 Ester 2-hexén-5-ylique d'acide exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-car-boxylique De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir du bromure d'exo-bicyclo/4.1.0^eptane-7-formyle et du 2-hexén-5-ol dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pyridine pour 35 obtenir l'ester 2-hexén-5-ylique cité en rubrique. EXEMPLE 11 Ester 4-pentén-l-ylique d'acide exo-bicyclo/5.1.o7octane-8-acétique De la manière développée dans l'exemple 1., on fait réagir bad original 72 01091 13 2123326 du chlorure d'exo-bicyclo/5.l.O/octane-8-acétyle et du 4-pentén-l-ol dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pyridine pour obtenir l'ester 4-pentén-l-ylique cité en rubrique. EXEMPLE 12 5 Ester 2-propynylique d'acide exo-bicyclo/3.1!O/hexane-6-carboxylique De la manière développée dans l'exemple 1, on chauffe ensemble du chlorure d 'exo-b'icyclo/3.1.O/hexane-6-formyle (11,5 gr; 0,079 mole) et une solution de 2-propyn-l-ol (4,0 gr; 0,072 mole) et de pyridine (6,3 gr; 0,079 mole) en dissolution dans du benzène 10 (100 ml) pour obtenir une huile jaune pâle. Cette huile, lorsquîon la soumet à une distillation sous vide, donne 7,4 gr (rendement de 63%) d'ester 2-propynvlique d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylique sous forme d'une huile incolore claire d'un point d'ébullition de 68-70°C à 0,05 mm & Hg. 15 Analyse : Calculé pour cxo'H1202 : C: ^,14; H; 7,37 .Trouvé : • C: 73,09; Ht 7,40 EXEMPLE 13 Ester 2-butyn-l-ylique d'acide exo-bicyclo/4,1.0/heptane-7-car-boxylique — 20 De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir du chlorure d'exo-bicyclo/4.1.oTheptane-7-formyle et du 2-butyn-l-ol dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pyridine pour obtenir l'ester 2-butyn-l-ylique cité en rubrique. EXEMPLE 14 25 Ester 3-hexyn-l-ylique d'acide exo-bicyclo/5.l;0/octane-8-acétique De la manière développée dans llexemple 1, on fait réagir du bromure d'exo-bicyclo/5.1.0/octane-8~acétyle et du 3-hexyn-l-ol dans un .mélange de tétrachlorure de carbone et de pyridine pour obtenir l'ester 3-hexyn-l-ylique cité en rubrique. 30 EXEMPLE 15 Ester 3-pentyn-2-ylique d'acide exo-bicyclo/3,. 1.0/hexane-6-acétique De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir du chlorure d'exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-acétyle et du 3-pentyn-2-ol dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pyridine pour 35 obtenir l'ester 3-pentyn-2-ylique cité en rubrique. EXEMPLE 16 Exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylate de trans-cinnamyle De la manière (Écrite dans l'exemple 1, on chauffe ensem- "ead original 72 01091 14 2123326 ble du chlorure d'exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-formyle (11/4 gr; 0,079,mole) efc une solution d'alcool trans-cinnamylique (9,65 gr; 0,072 mole) et de pyridine (6,25 gr; 0,079 mole), en dissolution dans du benzène (100 ml). Le résidu huileux jaune résultant, obtenu 5 par évaporation de l'extrait au benzène, est' soumis à une distillation sous vide. On obtient 10,2 gr (rendement de 58%) d'exo-bicyclo /3.1.O/hexane-6-carboxylate de trans-cinnamyle sous forme d'une huile incolore claire d'un point d'ébullition de 149-153°C à 0,07 mmè Hg. 10 Analyse : Calculé pour '' C: ^9*31; H: 7/49 Trouvé : C: 78,96; H: 7,50 EXEMPLE 17 Exo-bicyclo/3.1..0/hexane-6-carboxylate de cis-cinnamyle De la manière développée dans l'exemple 1Ç, on fait 15 réagir ensemble du chlorure d'exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-formyle et de l'alcool -cis-cinnamyligiE dans de: la pyridine et du benzène pour obtenir le carboxylate cité en rubrique. EXEMPLE 18 Exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-acêtate de trans-ci'nnamyle 20 De la manière développée dans l'exemple 16, on fait réagir ensemble du chlorure d'exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-acétyle et de l'alcool trans-ci-Tinamylique dans de la N,N-diéthylaniline et du benzène pour obtenir l'acétate cité en rubrique. EXEMPLE 19 25 Exo-bicyclo/5.1.07octane-8-carboxylate de trans-cinnamyle De la manière développée dans ltexemple 16, on fait réagir ensemble du chlorure d'exo-bicyclo/5.1.0/octane-8-formyle et de l'alcool trans-cinnamylique dans de la triéthylamine et du tétrahy-drofuranne pour obtenir le carboxylate cité en rubrique. 30 EXEMPLE 2Q Exo-bicyclo/5.l.o7octane-8-carboxylate de cis-cinnamyle De la manière développée dans l'exemple 16, on fait réagir ensemble du bromure d1exo-bicyclo/5.1.o7octane-8-formyle et de l'alcool cis-cinnamylique dans de la pyridine et du benzène pour obte-35 nir le carboxylate cité en rubrique. De la manière diêveloppêe dans les exemples précédents, on peut préparer d'autres esters d'acides exo-bicycloalkane car-boxyliques de formule II par traitement d'un chlorure ou bromure t bAD ORIGINAL 72 01091 15 2123326 exo-bicycloalkane carboxylique avec un alcool et une base organique capable d'accepter le chlorure d'hydrogène (ou le bromure) développé durant la réaction. Des exemples de composés ainsi préparés sont : 5 Ester 2-pentylique dtacide exo-bicyclo/5.1.o7octane-8-carboxylique Ester 3-hexylique d'acide exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-acétique Ester 5-décylique d'acide exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-acétique Ester 2-butylique d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carbox:ylique Ester isooctylique d'acide exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carboxylique 10 Ester 4-décylique d'acide exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-acétique Ester 2-butén-l-ylique d'acide exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-acétique Ester 3-pentén-l-ylique d!acide exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-acétique Ester 5-hexéh-lylique d!acide exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-15 carboxylique Ester 5-hexén -2-ylique d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane^6-carboxy1ique Ester 2-propyn-l-ylique d'acide exo-bicyclo/3,1.O/hexane-6-acétique Ester 3-butyn-l-ylique d'acide exo-bicyclo/4.l.o/heptane-7-20 carboxylique Ester 3-pentyn-l-ylique dracide exo-bicyclo/5.1.O/oetane-8-acétique Ester 2-hexyn-1-ylique d'acide exo-bicyclo/5.1.0/octane-8-acétique Ester 3-hexyn-l-ylique d'acide exo-bicyclo/3.1.O/hexane-5-acétique Ester 5-hexyn-2-ylique d'acide exo-bicyclo/4.1.O/heptène-7-25 carboxylique, etc. ' bad original 72 01091 16 2123326 REVENDICATIONS 1. Esters d'acides exo-bicycloalkane carboxyliques , caractérisés par le fait qfils répondent à la formule II suivante : O II (CH_ ) (CH„ ) 2 n 2 x 1 dans laquelle n a une valeur de là 3 inclusivement, x est égal à 0 ou 1, et est choisi dans le groupe comprenant les alkyles de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, les alkynyles de 3 à 6 10 atomes de carbone inclusivement, et les cis- et trans-cinnamyles. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 1, x est égal à 0 et est l'octyle, de sorte que le composé obtenu est l'ester octylique d'acide exo-bicyclo /3.1.0/hexane-6-carboxylique. 15 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 1, x est égal à O et R^ représente le pentyle tertiaire, de sorte que le composé obtenu est 1 *ester'tert-pentylique d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carbocylique. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 20 que n est égal à 1, x est égal à 0 et R^ représente le trans-cinnamyle, de sorte que le composé obtenu est l'ester trans-cinammy-lique d'acide exo-bicyclo/3.1.0/*hexane-6-carboxylique . . 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 1, x est égal à 0 et R^ représente le 2-propynyle, 25 de sorte que le composé obtenu est l'ester 2-propynylique d'acide exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carboxylique. 6. Procédé de préparation d'esters d'acides exo-bicyclo-al"kane carboxyliques répondant à la formule II suivante : 3° (CH2)n , „ dans laquelle n a une valeur de 1 à 3 inclusivement, x est égal à O ou 1 et R^ est choisi dans le groupe comprenant les alkyles de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, les alkynyles de 3 à 6 35 atomes de carbone inclusivement et les cis- et trans-cinnamyles , caractérisé en ce qu'il comprend le traitement d'un chlorure ou bromure d'acide exo-bicycloalkane carboxylique de la formule I suivante : bàd original 72 01091 17 2123326 dans laquelle n et x ont la définition donnée ci-dessus et Hal représente le chlore ou le brome, avec un alcool de la formule R^OH dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus, en présence d'un accepteur pour l'halogénure d'hydrogène produit, et d'un solvant, en vue d'obtenir le composé répondant à la formule II.