FR 2130232 A1 19721103 FR 7208914 A 19720315 72 08914 1 ê\ ■ -/ La présente invention a peur objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thers peutique, a titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la phtalimidine répondant S la formule générale I (I> 10 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupe alcoxv contenant de 1 à 4 15 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, ou le groupe trifluorcméthyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou amino, 20 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyïe7 nitro ou amino, un groupe dialkylamino dans lequel les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, 25 ou le groupe phényle, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle , ou bien R^ et R£, R2 et R^ ou R^ et R^ représentent ensemble le groupe 30 méthylênedioxy, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe phényle, allyle, benzyle, 2-hydroxyéthyle, N-méthylcarbamoyloxy-éthyle ou éthoxycarbonyl-méthyle, 35 Q représente un reste de formule 72 08914 * 2130232 i6 J R? Rs 5 dans laquelle et R^ sont identiques ou différents et re présentent chacun le groupe méthyle ou éthyle ou forment ensemble une chaîne méthylène contenant de 4,5 ou 6 atomes de carbone, et Kg représente le groupe méthyle, vinyle ou allyle ou -CCCH^} = Rg, Rg représentant un groupe alkylidêne conte-10 nant de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente un groupe hydroxy, amino, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino-éthylamino dans lequel les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et 15 - deux au plus des substituants R^, R^, R3 et R^ ont une signification autre que l'hydrogène, - lorsque l'un des substituants R^ et R^ représente un atome d'halogène, l'autre ne représente pas un atome d'halogène, un seul des substituants R^ et R^ ou R^ et R^ représente un 20 groupe alcoxy, deux groupes trifluorométhyle ne peuvent se trouver sur des atomes de carbone adjacents, - un au plus des substituants et R3 représente le groupe nitro ou amino, 25 - lorsque les substituants R^, R^#■ et R^ représentent l'hydrogène et Z représente le groupe hydroxy, Q ne représente pas le groupe tert.-butyle. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I, 30 a) on traite dans un solvant organique inerte un composé de formule II 35 (formule II voir page suivante) 72 08914 3 2130232 15 (II) dans laquelle R^, R^/ Ry et Q ont les significations déjà données, par un halogénure d'acide minéral et on fait réagir 10 le produit d'addition ainsi obtenu avec une aminé de formule R^-NE^, dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, ce qui donne le composé de formule la (la) R,, HO . Q dans laquelle R^, R2, R^, R^/ R5 et Q ont les significations 20 déjà données. Comme halogénure d'acide minéral, on emploie avantageusement le chlorure de thionyle, Je. bromure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore et comme solvant organique inerte le benzène, l'éther ou le chlorure de méthylène. Il est préférable 25 de ne pas isoler le produit d'addition intermédiaire et d'opérer une/ à/température comprise entre 0 et la température de reflux. La durée de la réaction est de 1 à 3 heures et de 2 heures sous les conditions préférées. Ni le solvant utilisé, ni la température ne sont déterminants. 30 Les composés de formule la peuvent exister sous la forme tautomêre représentée par la formule Iat 35 (formule Iat voir page suivante) 72 08914 4 2130232 R 1 R. 2 (Iat) 5 R. 5 10 dans laquelle R^, R£, R^r R4' ^5 et Q OIvi:: ^es significations déjà données. Dans un but de simplification, on se référera par la suite uniquement à la formule la ou au nom chimique correspondant. Il va de soi que l'invention n'est pas limitée aux composés ou à leur préparation sous la forme particulière présentée par la seule formule la ou définie par le nom chimique correspondant, 15 mais comprend également les composés de formule Iat et leur préparation. b) On fait réagir, dans un solvant organique inerte et en l'absence d'oxygène, un composé de formule III 20 (III) 25 dans laquelle R^, R^, R^ et R^ ont les significations déjà données et R,L représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle, avec un composé de 30 formule Q-CO-X, dans laquelle Q a la signification déjà donnée et X représente un atome de chlore ou de brome, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction, ce qui donne un composé de formule la' 25 (formule la' voir page suivante) 72 08914 - • ^ !- C,' fi • ' & c/ y et J tà 25 (la') dans laquelle R^, R^, R^, R^r et Q ont les significations déjà données. 10 Comme solvant, on utilise avantageusement lFéther dië- thylique, le tétrahydrofuranne, l'hexane ou l'heptane. On opère de préférence sous une atmosphère de gaz inerte, par exemple sous une atmosphère d'azote, d'hélium ou d'argon, et à des températures comprises entre -60° et -40°, de préférence entre -55 et -45°. La 15 durée de la réaction est d'environ 1 à 3 heures et de 2 heures sous les conditions préférées. L'hydrolyse subséquente est effectuée selon les méthodes habituelles de préférence au moyen de chlorure d'ammonium aqueux. Ni la température ni le solvant ne sont déterminants. 20 c) On traite, dans un solvant organique inerte et en l'absence d'oxygène, un composé de formule IV (IV) dans laquelle R^ et R^, qui sont identiques ou différents, 30 représentent chacun l'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, R^ et R^, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, 35 et R' a la signification déjà donnée, par du chlorure ou du D bromure de tert.-butyl-magnésium, ce qui donne un composé de il 08914 2130232 formule la" (la") 10 dans laquelle R|, R^, R^, R^ et R^ ont les significations déjà données. Comme solvant approprié on peut citer l'éther et le tétrahydrofuranne. On effectue la réaction de préférence sous une atmosphère de gaz inerte, par exemple sous azote. On opère 15 avantageusement à des températures comprises entre environ 25°et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température de reflux. La durée de la réaction est de 3 à 24 heures environ, et de 16 à 20 heures environ sous les conditions préférées. Ni le solvant, ni la température ne sont dëtermi-20 hants. Les composés de fornule la", dans laquelle R^ et R^ représentent l'hydrogène et R2 et R^ ont une signification autre que l'hydrogène, sont préparés de préférence par ce procédé, d) On traite le composé de formule la, dans laquelle R^, R^ et R^ représentent l'hydrogène, R^ représente le groupe méthy-25 le et Q représente le groupe tert.-butyle,par un nitrate de métal alcalin dans un acide minéral concentré, ce qui donne un composé de formule la"' 30 (V v (la"') H H0 35 On fait réagir la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphta- limidine avec un nitrate de métal alcalin, tel que le nitrate de 72 08914 7 2130232 potassium, dans un acide minéral concentré comme par exemple l'acide sulfurique concentré. On opère avantageusement à des températures comprises entre -20° et 50°, de préférence entre 0° et 25°, pendant une durée d'environ 24 heures. La température 5 de la réaction n'est pas déterminante. Les composés de formule la1" sont préparés de préférence par ce procédé. e) On traite un composé de formule la par un halogénure d'acide minéral et on fait réagir le produit d'addition ainsi obtenu avec un composé de formule H-Z', dans laquelle Z1 représente 10 le groupe amino, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe dialkylaminoéthylamino dans lequel les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ce qui donne un composé de formule Ib 15 (Ib) 20 dans laquelle R^, ' R4'"E5' -Q et z' ont •1-es significa tions déjà données. Comme halogénures d'acides minéraux appropriés, on peut 25 citer le chlorure ou le bromure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore. L'emploi d'un solvant n'est pas indispensable, mais on peut opérer dans un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène. La réaction est effectuée avantageusement à une température comprise entre 50 et 175°, de préférence entre 30 75 et 150°, et, lorsqu'un solvant est utilisé, entre 50° et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température de reflux. La durée normale de la réaction est d'environ 1 à 10 heures, et de 2 à 5 heures sous les conditions préférées. La réaction du produit d'addition intermédiaire avec 35 l'ammoniac, 1'aminé ou l'alcanol dépend du composé réagissant. Lorsqu'on emploie de l'ammoniac, on sature de préfé 72 08914 8 2130232 rence le mélange réactionnel en ammoniac et on opère de préférence dans un solvant organique inerte comme le benzène, le tétra-hydrofuranne ou le chlorure de méthylène. La réaction est effectuée avantageusement â une température comprise entre la tempéra-5 ture ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température ambiante. Ni le solvant ni la température ne sont déterminants. La durée de la réaction est comprise entre 1 et 24 heures à la température ambiante. Lorsqu'on emploie un alcanol, on opère avantageusement 10 à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux de 1'alcanol. La durée normale de la réaction est de l'ordre de 1 à 24 heures. Lorsqu'on emploie une dialkylaminoéthylamine non liquide, il faut opérer dans un solvant organique inerte tel que le 15 benzène ou le chlorure de méthylène. La température de réaction est avantageusement comprise entre 15 et 150° et, lorsqu'on emploie un solvant., entre 20° et la température de reflux du mélange réactionnel. On opère avantageusement à la température ambiante. Cependant, ni le solvant utilisé, ni la température ne 20 sont déterminants. f) On traite, dans un solvant organique inerte et en absence d'oxy gêne, un composé de formule III par un composé de formule Q-C=N, dans laquelle Q a la signification déjà donnée, et on hydrolyse le produit de réaction ainsi obtenu, ce qui donne un 25 composé de formule Ib' (Ib') 30 "3 R^N Q dans laquelle Rj, , R^ r R^ / R^ et Q ont les significations déjà données. 35 Comme solvant, on emploie avantageusement l'éther dië- thylique, le tétrahydrofuranne, l'hexane ou l'heptane. On opère 72 3851-': €, x'J\££.24L de préférence dans une atmosphère inerte, par c>;aîrple sous uu« atmosphère d'azote, d'hélium ou d'argon. La température de réaction est avantageusement comprise entre -5° et la tempéracsire de reflux du mélange réactionnel, et entre 50° et la température 5 de reflux sous les conditions préférées. La durée de réaction est normalement comprise entre environ 1 et 8 heures et de 6 heures environ sous les conditions préférées. Cependant, ni le solvant utilisé, ni la température ne sont déterminants. On peut effectuer l'hydrolyse selon les méthodes habituelles, de préfé-10 rence en employant une solution aqueuse de chlorure d5 aimaon:: uni. Les composés de formule II, utilisés comme produits âe départ, peuvent être préparés en traitant un composé de formule la1 dans laquelle représente le groupe méthyle ou phényle, par une base forte telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassiun 15 en présence d'un alcanol ou alcanediol aqueux tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol ou 1'éthylèneglycol. On opère avantageusement à une température comprise entre 50° et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température de reflux. La durée de 20 réaction normale est comprise entre environ 12 et 72 heures et entre 18 et 40 heures sous les conditions préférées. On acidifie ensuite le mélange réactionnel avëc-un..,acide minéral concentré tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. Les composés de formule II,excepté le composé dans lequel R^, R^, R^ et 25 représentent l'hydrogène et Q représente le groupe tert.- butyle,sont nouveaux. Les produits de départ de formule III peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule V 30 R_ —NHR* (V) 35 dans laquelle R£/ R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, avec un alcane-lithium contenant de là 4 atomes de i**t / /I \j Q J> _L H 2130232 carbone, dans un solvant organique inerte tel que l'ëther diéthy-lique, le tétrahydrofuranne, l'hexane ou l'heptane. On opère en absence d!oxyg&p.e, de préférence dans une atmosphère inerte» par exemple sous une atmosphère d'azote, d'hélium ou d'argon. La 5 température de la réaction est avantageusement comprise entre -70 et 20°. Tous les composés préparés selon les procédés décrits ci-dessus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation. 10 Les produits de départ sont connus ou peuvent être pré parés selon des méthodes connues à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. 72 08914 ii 2130232 Exemple 1 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine Dans un ballon maintenu sous atmosphère d'azote et muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant 5 et d'un tube d'admission de gaz, on introduit à la température ambiante 15,2 g (1,108 mole) de N-méthylbenzamide dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On plonge le ballon dans un bain de glace et on le refrodit à une température intérieure de 5°. On commence à agiter et on ajoute goutte à goutte, en l'espace 10 d'environ une heure, 152 ml de n-butyl-lithium 1,6M (0,240 mole) dans de l'hexane, tout en maintenant la température en-dessous de 8°. On agite à 5° pendant une heure le sel dilithigue rouge de formule III ainsi obtenu et on refroidit le mélange à -50°. A la solution froide ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 15 en l'espace d'environ 45 minutes une solution de 12,9g (0,108mole) de chlorure de pivaloyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre, tout en maintenant la température entre -60 et-40°. On agite pendant 2 heures à -50° la solution ainsi obtenue, on la laisse revenir à 0° et on traite le produit d'addition ainsi obtenu 20 par 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, tout en maintenant la température en-dessous de 10°. On sépare les phases, on sèche la phase de"tétrahydrofuranne sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite. On triture l'huile ainsi obtenue avec de l'éther froid 25 et on filtre, ce qui donne la 3-tert.-buty1-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine fondant à 166,8-167°. Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant le N-méthylbenzamide par les produits de départ indiqués 30 ci-après, on obtient les composés de formule I suivants: Produits de départ Composés de formule I a ) N-méthyl-4-méthoxybenzamide 3-tert .-butyl-3-hydroxy-5-méthoxy~2- mëthylphtalimidine, F=165-166,5°; b) 4-chloro-N-méthylbenzamide 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy- 2-méthylphtalimidine, F=192°; 35 c) 2-chloro-N-méthylbenzamide 3-tert.-buty1-7-chloro-3-hydroxy- 2-méthylphtalimidine, F=202,5-203,5°; 72 08914 12 2130232 d) N-phénylbenzamide e) 4-f luoro-N-inéthylbenza -mide f) N-méthyl-4-phénylbenza-mide g) 4-diméthylamino-N-méthyl-benzamide h) 3-méthoxy-N-méthylbenza-mide 10 i) N,4-diméthylbenzamide j) 4,5-dichloro-N-méthyl-benzamide k) 4-tert.-butyl-N-méthyl-benzamide 15 1) 4-éthyl-N-méthylben-zamide m) 2-chloro-N-méthylben-zamide n )3,4-dimëthoxy-N-méthyl-benzamide o) N-méthyl-4-nitroben-zamide p) N-méthyl-4-amino-.benzamide q) N-méthyl-4,5-méthylène-dioxybenzamide 20 25 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-phény1-phtalimidine, F=165-165/5°; 3-tert.-buty1-5-f iuoro-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, F=165-67°; 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-mëthy1-5-phénylphtalimidine, F=202-203 °; 3-tert.-buty1-5-diméthylamino-3-hydroxy-2-mëthylphtalimidine, F=17 8-183 ° i 3-tert.-buty1-3-hydroxy-6-méthoxy-2-méthylphtalimidine, F=140,5-141,5°; 3-tert.-butyl-2,5-diméthy1-3-hydroxy~ phtalimidine, F=167-169°; 3-tert.-buty1-5,6-dichloro-3-hydroxy- 2-méthylphtalimidine, F=195,5-196,5° ; 3 ,5-bis (tert.-butyl)-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, F= 182,5-183,5°; 3-tèrt.-butyl-5-êthyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, F=136-137°; 3-tert.-buty1-5-chloro-2-éthy1-3-hydroxyphtalimidine,?=144-145°; 3-tert.-butyl-4,5-diméthoxy-3-hydroxy- 2-méthylphtalimidine ? 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthy1-5-nitrophtalimidine; 5-amino-3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-mëthylphtalimidine; 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthvl-5,6-méthylènedioxyphtàlimidine , ij'=150-151, 5°. Exemple 3 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant le N-méthylbenzamide par les produits de départ indiqués ci-après, on obtient les composés de formule I suivants : 30 Produits de départ a) N-méthyl-2-méthoxy-benzamide b) N-méthyl-3,6-bis(tri-fluorométhyl)benzamide c) N,3-diméthylbenzamide 35 Composés de formule I 3-tert.-butyl-3-hydroxy-7-mëthoxy-2-méthylphtalimidine; 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-4,7-bis (trifluorométhyl)phtalimidine; 3-tert.-butyl-2,4-diméthy1-3-hydrexy-phtalimidine; 72 08914 d) N-méthyl-3-méthoxy-benzamide 3-tert.-buty1-3-hydroxy-4-méthorv méthylphtalimidine 10 15 20 Exemple 4 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure de pivaloyle par les produits de départ indiqués ci-après, on obtient les composés de formule I suivants s Produits de départ a) chlorure de 2,2-penta-méthylène-propionyle d) chlorure de 2,2-hexa-méthylène-propionyle Composés de formule I 3- [1,1- (cyclopentaméthylene) -éthylj-3-hydroxy-2-méthylphtalimidines F=145,5-146,5°; 3- [1,1-(cyclohexaméthylène)éthylj-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, F=145,8-146,5°. En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant le N-méthylbenzamide par le 4-chloro-N-méthylbensamide et le chlorure de pivaloyle par les produits de départ indiqués ci-après, on obtient les composés de formule I suivants: Produits de départ b) chlorure de 2,2-di-méthyl-4-pentanoyle c) chlorure de méthacry-loyle Composés de formule I 3-(1,i-diméthyl-3-butényl)-5-chloro-3 -hydr cxy-'2 -méthy lphtalimidine, F=138-140°; 3-hydroxy-3-isopropényl-5-chloro-2-méthy lphtalimidine, F=175-177°. 25 30 35 Exemple 5 En procédant comme décrit a l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure de pivaloyle par les produits de départ indiqués ci-après, on obtient les composés de formule I suivants: Composés de formule I 3-(l-éthyI-2-méthylpropyl)-3-hy- Produits de départ a) chlorure de 2-méthyl-butyryle b) chlorure de 2,2-tétra-méthylënepropionyle c) chlorure de 2,2,3-tri-méthy1-3-buténoyle Exemple 6 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-éthyIphtalimidine a ) 3-tert.-butYl-5;chloro33-hYdroxY-2-phênYlghtalimidine_ droxy-2-méthylphtalimidine; 3-hydroxy-2-méthy1-3-(1-méthyIcy-clopentyl)phtalimidine; 3-hydroxy-2-méthyl-3-(1,1,2-tri-méthylallyl)phtalimidine. /2 06914 2130232 Dans vr. ballon maintenu sous atmosphère d'azote et muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant at d'un tube d'admission de gaz, on introduit 50 g {0,216 mole) de 4-chlorcbenzanilide et 1 litre de tétrahydrofuranne. On rë-5 froidit le mëlar-ge à -60° et on ajoute goutte à goutte 318 ml (0,475 mole) de n-butyl-lithium à 15 % dans de l'hexane, tout en maintenant la température entre -50 et -60°. L'addition terminée, on agi ce le mélange pendant 2 heures à -60° et on y ajoute goutte à goutte 25,99 g (0,216 mole) de chlorure de 10 pivaloyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne, tout en maintenant la température entre -50 et -60°. On agite le mélange pendant 2 heures à -60°, on laisse revenir la température à -20° et on le traite par 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On filtre le mélange, on sépare les phases, on 15 sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore. On triture le solide blanc ainsi obtenu dans de l'éther, ce qui donne la 3-tert.-butyl-5-chlorc-3-hydroxy-2-phénylphtalimidine fondant à 198,5-200,5°. b ) S-tert^-butYl-S-chloro-S-hYdroxyphtalide 20 On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 42 g (0,136 mole) de 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phényl-phtalimidine, de 50 g (0,720 mole) d'hydroxyde de potassium, de 300 ml d'éthylène glycol et de 150 ml d'eau. On élimine les solvants sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et 25 on le filtre. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré, on filtre le produit blanc qui se forme et on le recristallise dans un mélange à parts égales d*isopropanol et d'eau. On obtient ainsi le 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-phtalide fondant à 160-161°. 30 c) S-tert^-butYl-S-chloro-S^hYdroxY-^-éth^lghtalimidine On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 4,09 g (0,016 mole) de 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-phtalide, de 3 ml (0,04 mole) de chlorure de thionyle et de 100 ml de benzène. On élimine le solvant sous pression réduite et on dissout 35 le résidu d'évaporation dans 50 ml d'éther. On ajoute la solution éthérée à 25 g d'une solution à 70 % d'éthylamine dans 72 08914 15 2130232 l'eau (0,26 mole). On agite le mélange ainsi obtenu pendant 18 heures à la température ambiante et on élimine les solvants sous pression réduite. On triture le produit jaune ainsi obtenu dans de l'eau, ce qui donne la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-5 2-éthylphtalimidine fendant à 144-145°. Exemple 7 En procédant comme décrit à l'exemple 6b), mais en remplaçant la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phénylphtalimidine par les composés de formule I obtenus à l'exemple 2, 10 on obtient les composés de formule II suivants: le 3-tert.-buty1-3-hydroxy-5-méthoxy-phtalide, le 3-tert.-buty1-5-chloro-3-hydroxy-phtalide, le 3-tert.-buty1-7-chloro-3-hydroxy-phtalide, le 3-tert.-buty1-3-hydroxy-phtalide, le 3-tert.-butyl-5-fluoro-3-hydroxy-phtalide, le 3-tert.-butyl-3-hydrcKy-5-phényl-phtalide, le 3-tert.-butyl-5-diméthylamino-3-hydroxy-phtalide, le 3-tert.-butyl-3-hydroxy-6-méthoxy-phtalide, le 3-tert.-buty1-2,5-diméthy1-3-hydroxy-phtalide, le 3-tert.-butyl-5,6-dichloro-3-hydroxy-phtalide, le 3,5-bis(tert.-butyl)-3-hydroxy-phtalide, le 3-tert.-butyl-5-éthyl-3-hydroxy-phtalide, le 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxyphtalide, le 3-tert.-butyl-4,5-diméthoxy-3-hydroxy-phtalide, le 3-tert.-butyl-3-hydroxy-5-ou 6-nitrophtalide, le 5-ou 6-amino-3-tert.-buty1-3-hydroxy-phtalide et le 3-tert.-butyl-3-hydroxy-5,6-méthylènedioxy-phtalide. Exemple 8 En procédant comme décrit & l'exemple Gb), mais en 30 remplaçant la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phényl-phtali-midine par les composés obtenus à l'exemple 3, on obtient les composés de formule II suivants : a) le 3-tert.-butyl-3-hydroxy-7-méthoxy-phtalide, b) le 3-tert.-buty1-3-hydroxy-4,7-bis(trifluorométhyl)phtalide, 35 c) le 3-tert.-butyl-4-méthyl-3-hydroxyphtalide et d) le 3-tert.-butyl-3-hydroxy-4-méthoxy-phtalide. a b c d 15 e f g h i 20 j k 1 m n 25 o P q 72 08914 ie 2130232 Exemple 9 En procédant comme décrit à l'exemple 6b), mais en remplaçant la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phénylphtalimidine par les composés obtenus à l'exemple 4, on obtient les composés de formule II suivants: a) le 3-[1,1-(cyclopentaméthylène)éthyl]-3-hydroxyphtalide, b) le 3-(1, l-diméthyl-3-butényl )-5-chloro-.3-hydroxy-phtalide, c) le 3-hydroxy-3-isopropényl-5-chloro-phtalide et d) le 3- [1,1-(cyclohexaméthylène)éthyl]-3-hydroxy-phtalide. Exemple 10 En procédant comme décrit à l'exemple 6b), mais en remplaçant la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phênyl-phtalimidine par les composés obtenus à l'exemple 5, on obtient les composés de formule II suivants: a) le 3-(l-éthyl-2-mêthylpropyl)-3-hydroxy-phtalide, b) le 3-hydroxy-3-(1-mëthylcyclopentyl)phtalide et c) le 3-hydroxy-3-(l,l,2-triméthylallyl)-phtalide. Exemple 11 3-amino-3-tert.-butyl-2-méthyl-phtalimidine On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 8 g (0,0036 mole) de 3-tert.-butyl-3-hydroxy~2-méthyl-phtalimidine, de 40 ml de chlorure de thionyle et de 75 ml de benzène. On élimine les solvants sous pression réduite et on dissout l'huile ainsi obtenue dans 15 ml de benzène. On ajoute la solution benzénique à une solution de benzène saturée avec de l'ammoniac et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On.élimine, le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène, on lave la solution de chlorure de méthylène avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé sous pression réduite. On filtre le produit solide ainsi obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche, ce qui donne la 3-amino-3-tert.-butyl-2-méthyl-phtalimidine fondant a 195-195,5°. Exemple 12 En procédant comme décrit a l'exemple 11, mais en 72 08914 1 2150232 remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine les composés obtenus à l'exemple 2, on obtient les composés de formule Ib suivants: a) la 3 -amino- ■3 -tert. -butyl- •5-mëthoxy-2-méthylphtalimidinef b) la 3 -amino- ■3 -tert. -butyl- ■5-chloro-2-méthylphtalimidine, c) la 3 -amino- ■3 -tert. -butyl- ■7-chloro-2-méthylphtalimidine, d) la 3 -amino- ■3 -tert. -butyl- ■ 2-phënylphtalimidine, e) la 3 -amino- ■3 -tert. -butyl- • 5-fluoro-2-méthylphtalimidine f f) la 3 -amino- •3 -tert. -butyl- •2-méthyl-5-phénylphtalimidine, g) la 3 -amino- •3' -tert. -butyl- ■ 5 -dimé thy lamino-2-iséthy Ipht aj.i::' idî h) la 3 -amino- ■3 -tert. -butyl- • 6 -mé thoxy- 2 -méthy Ipht alirciid ine f iî la 3' -amino- •3' -tert. -fcutyl- •2,S-dimêthyl-phtalimidine, j) la 3 -amino- ■3' -tert. -fcutyl- ■5,6-dichloro-2-méthylphtalimidine, k> la 3 -amino- ■3 ,5-bis f tert.- •butyl )-2-mêthylphtalimidine, 1) la 3 -amino- •3' -tert. -hutyl- ■5-éthy1-2-méthylphtalimidine, m) la 3' -amino- ■3' -tert. -butyl- ■5-chloro-2-éthylphtalimidine, n) la 3' -amino- •3- -tert. -fcutyl- ■4,5-diméthoxy-2-méthylphtalimidine o) la 3' -amino- •3' -tert. -butyl- •2-méthy1-5-ou 6-nitrophtalimidine, P) la 3 ,5-ou 6 -diamino-3-tert.-butyl-2-méthylphtalimidine et q) la 3' -amino- ■3- -tert. -butyl- •2-méthy1-5,6-méthylënedioxyphtali- midine. Exemple 13 --En procédant comme décrit à l'exemple 11, mais en remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine par 25 les composés obtenus à l'exemple 3, on obtient les composés de formule Ib suivants: a) la 3-amino-3-tert.-butyl-7-méthoxy-2-méthylphtalimidine, b) la 3-amino-3-tert.-butyl-2-méthyl-4,7-bis(trifluorométhyl) phtalimidine, 30 c) la 3-amino-3-tert.-butyl-2,4-diméthylphtalimidine et d) la 3-amino-3-tert.-butyl-4-méthoxy-2-mêthylphtalimidine. Exemple 14 En procédant comme décrit à l'exemple 11, mais en remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtlàiLmidine 35 par les composés obtenus à l'exemple 4, on obtient les composés de formule Ib suivants: 72 08914 13 2130232 a) la 3-amino-3-[1,i-(cyclopentamêthylène)éthyl]-2-mëthyl-phtalitr.isîine, b) la 3-axninc-?-{1,2-diméthy1-3-butényl) ~5~chlcro-2-méthyl-phtalixnidirîe, c) la 3-aminc~3-isopropényl-5-chloro-2~r-Sthylphtalimidine et d) la 3-amino-J~fl,1-(cyclohexaméthylëne)éthyl]-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine. Exemple 15 En procédant comme décrit à l'exemple 11, mais en remplaçant la 3-tert.-buty1-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine par les composés obtenus à l'exemple 5, on obtient les composés de formule Ib suivants: a) la 3-amino-3-(l-éthyl-2-mëthylpropyl)-2-méthylphtalimidine, b) la 3-amino~2-mëthyl-3-(1-mëthylcyclopentyl) phtalimidine et c) la 3-airdno-2-méthy 1-3-(1,1,2-triméthylallyl )phtalimidine. Exemple 16 3-tert.-butyl-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 8 g (0,0036 mole) de 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthy1-phtalimidine, de 40 ml de chlorure de thionyle et de 75 ml de benzène. On élimine le solvant sous pression réduite, on dissout l'huile ainsi obtenue dans 100 ml de méthanol et on la laisse reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On élimine le solvant sous pression réduite, ce qui donne la 3-tert.-butyl-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine sous forme d'une huile, caractérisée par l'analyse élémentaire et ses spectres RMN et IR. Exemple 17 En procédant comme décrit à l'exemple 16, mais en remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine par les composés obtenus à l'exemple 2, on obtient les composés de formule le suivants: a) la 3-tert.-butyl-3,5-diméthoxy-2-méthylphtalimidine, b ) la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine, c) la 3-tert.-buty1-7-chloro-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine, d) la 3-tert.-butyl-3-méthoxy-2-phénylphtalimidine, 72 08914 19 2130232 e) la 3-tert.-butyl-5-fluoro-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine, f) la 3-tert.-butyl-3-méthoxy-2-méthyl-5-phénylphtalimidine, g) la 3-tert.-butyl-5-diméthylamino-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine, 5 h) la 3-tert.-buty1-3,6-dimêthoxy-2-méthylphtalimidine, i) la 3-tert.-butyl-2,5-dimëthyl-3-méthoxyphtalimidine, j) la 3-tert.-butyl-5,6-dichloro-3-mëthoxy-2-méthylphtalimidine, k) la 3,5-bis(tert.-butyl)-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine, 1) la 3-tert.-buty1-5-ëthy1-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine, 10 m) la 3-tert.-butyl-5-chloro-2-éthyl-3-méthoxyphtali-midine, n) la 3-tert.-buty1-3,4,5-trimëthoxy-2-méthylphtalimidine, o) la 3-tert.-butyl-3-mêthoxy-2-méthyl-5-ou 6-nitrophtalimidine, p) la 5-ou 6-amino-3-tert.-butyl-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine 15 et q) la 3-tert.-butyl-3-méthoxy-2-méthyl-5, 6-méthylènedioxyphtali-midine. Exemple 13 En procédant comme décrit à l'exemple 16, mais en 20 remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-mëthylphtalimidine par les composés obtenus à l'exemple 3, on obtient les composés de formule Ib suivants: a) la 3-tert.-butyl-3,7-diméthoxy-2-méthylphtalimidine, b) la 3-tert.-butyl-3-méthoxy-2-méthy1-4,7-bis(trifluorométhyl) 25 phtalimidine, c) la 3-tert.-buty1-2,4-diméthyl-3-méthoxyphtalimidine et d) la 3-tert.-buty1-3,4-diméthoxy-2-méthylphtalimidine. Exemple 19 En procédant comme décrit a l'exemple 16, mais en 30 remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine par les composés obtenus à l'exemple 4, on obtient les composés de formule Ib suivants : a) la 3-[1,1-(cyclopentaméthylène)éthyl]-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine , 35 b ) la 3-(1,l-diméthyl-3-butényl)-5-chloro-3-méthoxy-2-méthyl-phtalimidine, 72 08914 20 2130232 c ) la 3-isopropényl-5-chloro-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine et d) la 3-[1,1-(cyclohexaméthylène) éthyl]-3-méthoxy-2-méthyl-phtalimidine. Exemple 20 5 En procédant de la manière décrite à 1'exemple 16, mais en remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine par les produits obtenus à l'exemple 5, on obtient les composés de formule Ib suivants: a) la 3-(1-éthy1-2-méthylpropyl)-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine, 10 b) la 3-méthcxy-2-méthyl-3-(1-mëthylcyclopentyl)phtalimidine et c) la 3-méthoxy-2-méthyl-3-(1,1,2-triméthylallyl)phtalimidine. Exemple 21 3-tert. -batyl-3- [2- (diméthy lamino) éthylamino] -2-mëthylphtalimiâirie On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution . 15 de 8 g (0,0036 mole) de 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, 40 ml de chlorure de thionyle et 7 5 ml de benzène. On élimine les solvants sous pression réduite, on dissout l'huile ainsi obtenue dans 15 ml dé benzène, on l'ajoute à une solution de 11,5 ml (0,102 mole) de 2-( dimëthylamino) éthyl-20 aminé dans 50 ml de benzène et on agite le mélange pendant 18 heures S. la température ambiante. On élimine ensuite les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu par du chlorure de méthylène, on lave avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous 25 pression réduite. On dissout l'huile obtenue dans de l'isopro-panol, on la traite par de l'acide chlorhydrique gazeux et on recristallise la substance solide obtenue dans de l'acétoni-trile. On obtient ainsi le dichlorhydrate de la 3-tert.-buty1-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-2-méthyl-phtalimidine, fondant 30 à 142-143,5°. Exemple 22 En procédant de la manière décrite à l'exemple 21, mais en remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine par les produits obtenus à l'exemple 2, on obtient sous forme 35 de dichlorhydrates les composés de formule Ib suivants: a) la 3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-5-méthoxy- 72 08914 2130232 2 -méthylphtalimidine, b) la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-2-méthylphtalimidine, c) la 3-tert.-butyl-7-chloro-3-[2-(diméthylamino) étliylamino] -5 2-méthylphtalimidine, d) la 3-tert.-butyl-3- [2-(diméthylamino )éthylamino]-2-phényl-phtalimidine, e) la 3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino )éthylamino]-2-méthy1-phtalimidine, 10 f) la 3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-2-méthv1-5-phénylphtalimidine, g) la 3-tert.-butyl-5-diméthylamino-3-[2-(diméthylamino)éthylamino] -2-méthylphtalimidine, h) la 3-t.ert.-buty 1-3- [2- (diméthylamino) éthylamino]-6-méthoxy-15 2-méthylphtalimidine, i ) la 3-t.ert. -butyl-2,5-diméthy 1-3 - [2- (diméthylamino) êthylaraino] -phtalimidine, j) la 3-terfc.-butyl-5f6~diehlo£c~3=* [2- (diméthylamino)êthylaaiino] 2-méthy lphtaliiiiidina, 20 k ) la 3,5-bis(tert.-butyl)-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-2= méthylphtalimidine, 1) la 3-tert .-butyl-3- [2- (diméth^Iamiîïoléthylamino] -3-êthyl~2= méthylphtalimidine, m ) la 3-tert.-butyl-5-chloro-2-éthyl-3-[2-(diméthylamino)éthyl-25 amino]phtalimidine, n) la 3-tert.-butyl-4,5-diméthoxy-3-[2-(diméthylamino)éthylamino] -2-méthylphtalimidine, o) la 3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-2-méthy1-5-ou 6-nitro-phtalimidine, 30 p) la 5-ou 6-amino-3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-2-méthylphtalimidine et q) la 3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-2-méthy1-5,6-méthylènedioxyphtalimidine. Exemple 23 35 En procédant de la manière décrite à l'exemple 21e mais en remplaçant la 3-tert.-buty1-3-hydroxy-2-méthylphtali- 72 08914 4.4 2130232 midine par les produits obtenus à. l'exemple 3, on obtient les composés de formule Ib suivants: a) la 3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-7-méthoxy-2-mëthylphtalimidine, b) la 3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-2-méthy1-4,7-bis(trifluorométhyl)phtalimidine, c) la 3-tert.-butyl-2,4-diméthyl^3-[2-(diméthylamino )éthylamino] phtalimidine et d) la 3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-4-méthoxy-2-méthylphtalimidine. Exemple 24 En procédant de la manière décrite à l'exemple 21, mais en remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtali-midine par les produits obtenus à l'exemple 4, on obtient les composés de formule Ib suivants: a) la 3-[1,1-(cyclopentamëthylène)éthyl]-3-[2-(diméthylamino) éthylamino]-2-méthylpthalimidinë, b) la 3-(1,l-diméthyl-3-butényl)-5-chloro-3-[2-(diméthylamino) éthylamino]-2-méthylphtalimidine, c) la 3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-5-chloro-3-isopropény1-2-méthyl-phtalimidine et d) la 3-[1,1-(cyclohexaméthylène)éthyl]-3-[2-(diméthylamino ) éthylamino]-2-méthylphtalimidine. Exemple 25 En procédant de la manière décrite à l'exemple 21, mais en remplaçant la 3-tert.-buty1-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine par les produits obtenus à l'exemple 5, on obtient les composés de formule Ib suivants: a) la 3-(l-éthyl-2-méthylpropyl)-3-[2-(diméthylamino)éthylamino] 2-méthylphtalimidine, b) la 3- [2-(diméthylamino)éthylamino]-2-méthyl-3-(1-méthyl-cyclopentyl)phtalimidine et c) la 3- [2-(diméthylamino)éthylamino]-2-méthy1-3-(1,1,2-tri-méthylallyl )phtalimidine. Exemple 26 3-tert.-buty1-5,6-dichloro-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine 72 08914 2130232 A une suspension de 1,8 g (0,065 atome-gramme) de tournures de magnésium dans 50 ml de tëtrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, 6,3 g (0,065 mole) de 2-chloro-2-méthylpropane dans 100ml de tëtra-5 hydrofuranne anhydre, puis une goutte de bromure d'éthyle comme catalyseur. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, on le refroidit à la température ambiante, puis on y ajoute goutte à goutte 10 g (0,0435 mole) de 4,5-dichloro-2-méthyl-phtalimide dans 10 200 ml de tëtrahydrofuranne et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On refroidit sur de la glace, on traite le mélange par 100 ml d'eau, on filtre et on sépare les phases. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre,, on filtre, on évapore et on recristallise le résidu dans un 15 mélange à parts égales d'isopropanol et d'eau. On obtient ainsi l'hydrate de 3-tert.-butyl-5,6-dichloro-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine, fondant à 195,5-196,5°. Exemple 27 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-5- ou 6-nitrophtalimidine 20 On refroidit à 0° une solution de 20 g (0,09 mole) de 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine dans 80 ml d'acide sulfurique concentré et on ajoutë~goutte &_ .goutte une solution de 13,0 g (0,129 mole) de nitrate de potassium dans 80 ml d'acide sulfurique concentré, tout en agitant et en maintenant 25 la température à 0°. Une fois l'addition terminée, on continue à agiter pendant 1 heure à 0°, puis pendant 24 heures à la température ambiante. On verse la solution sur 1200 g de glace et on l'extrait à deux reprises avec 250 ml de chloroforme. On lave 4 fois l'extrait chloroformique avec 125 ml d'une solution 30 à 10 % de bicarbonate de sodium et 2 fois avec 150 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore. On recristallise la substance solide ainsi obtenue dans un mélange à parts égales d'isopropanol et d'eau, ce qui donne la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-mëthyl-5-ou 6-nitrophtalimidine, 35 fondant à 210-212°. 72 08914 24 2130232 Exemple 28 3-amino-3-tert.-butyl-2-méthylphtalimidine Dans un ballon maintenu sous atmosphère d'azote et muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant 5 et d'un tube adducteur de gaz, on ajoute à la température ambiante 15,2 g (0,108 mole) de N-méthylbenzamide dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On place le ballon dans un bain de glace et on le refroidit à une température interne de 5°. Tout en agitant et en maintenant la température au-dessous 10 de 8°, on ajoute goutte à goutte, en une heure environ, 152 ml d'une solution 1,6 M de n-butyl-lithium (0,240 mole) dans de l'hexane. On agite encore pendant une heure à 5° le sel dilithique rouge obtenu, puis on ajoute goutte à goutte à la solution froide 8,95 g (1,108 mole) de triméthylacétonitrile . 15 dans 75 ml de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures et demie, on le refroidit sur de la glace et on le traite par 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, tout en~maintenant la température au-dessous de 10°. On filtre le produit solide 20 ainsi obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient ainsi la 3-amino-3-tert.-butyl-2-mëthyl-phtalimidine, fondant à 195-195,5°. Exemple 29' En procédant de la manière décrite à l'exemple 6c), 25 mais en remplaçant le 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-phtalide par le 3-tert.-buty1-3-hydroxy-phtalide et l'éthylamine par 1'allylamine, la benzylamine, l'éthanolamine, la 2-(N-méthyl-carbamoyloxy)éthylamine ou 1'amino-acétate d'éthyle, on obtient respectivement les produits de formule la suivants: 30 a) la 2-allyl-3-tert.-butyl-3-hydroxyphtalimidine, F=126-127°; b ) la 2-benzyl-3-tert.rbutyl-3-hydroxyphtalimidine, F=172,5-173°; c) la 2-(2-hydroxyéthyl)-3-tert.-butyl-3-hydroxyphtalimidine, F=121-124°; 35 d) la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-[2-(N-méthyl-carbamoyloxy )éthyl] phtalimidine, F=98° (avec décomposition ), et 72 08914 25 2130232 e) la 3-tert. -butyl-2-éthoxycarbonyl-méthyl-3-hydroxyphtalimi-dine, F=140-141°. Exemple 30 En procédant de la manière décrite à l'exemple 16 , mais 5 en remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine par les produits obtenus à l'exemple 29, on obtient les composés de formule Ib suivants: â) la 2-allyl-3-tert.-butyl-3-méthoxyphtalimidine, b) la 2-benzyl-3-tert.-butyl-3-méthoxyphtalimidine, 10 c ) la 2- (2-hydroxyéthyl )-3-tert.-butyl-3-mëthoxyphtaliwidinef d) la 3-tert.-butyl-2-[2-(N-mëthyl-carbamoyloxy)éthyl]-3-méthoxyphtalimidine et e) la 3-tert.-butyl-2-3thoxycarbonyi-méthyl-3-mêthoxyphtalisi=-dine. 15 Exemple 31 En procédant vie la manière décrite à l'exemple 11, mais en remplaçant la 3-tert,-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine par les produits obtenus à l'exemple 29, on obtient les composés de formule Ib suivants: a) la 2-allyi-3-ainino-3-tert.-butylphtalimidine, .} la 3-a;"ir;C-2-benzyl-3-tert.-b*ut"ylphtalimidine, c) la 2-;2-hydroxyëthylh3-tert.-butyl-3-aminc-phtalimidine, d) la 3-amino-3-tert.-butyl-2-[2-(K-méthyl-carbamqylcKy}éthyl]-phtalinidine et e) la 3-amino-3-tert.-buty1-2-éthoxycarbonyl-méthylphtalimidine. 25 Exemple 32 En procédant de la manière décrite à l'exemple 217 mais en remplaçant la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine par les produits obtenus à l'exemple 29, on obtient les composés de formule Id suivants: 30 a) la 2-allyl-3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino] phtalimidine, b) la 2-benzy1-3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino] phtalimidine, c) la 2-(2-hydroxyéthyl)-3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino) 35 éthylamino]phtalimidine, 72 08914 26 2130232 d) la 3-tert.-butyl-2-[2-(N-méthyl-carbamoyloxy)-éthyl] —3—[2— (diméthylamino)éthylamino]phtalimidine et e) la 3-tert.-buty1-2-éthoxycarbonyl-mëthy1-3-[2-(diméthylamincJ ) éthylamino]phtalimidine. 5 Exemple 33 En procédant de la manière décrite à l'exemple 26, mais en remplaçant le 4,5-dichloro-2-méthylphtalimide par les produits de départ indiqués ci-après, on obtient les composés suivants : 10 Produits de départ Produits finals a) 2-phénylphtalimide 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-phé- nylphtalimidine, F=165-16 5,5°; b) 4,7-dimëthoxy-2-méthylphta- 3-tert.-buty1-4,7-diméthoxy-3-limide hydroxy-2-méthylphtalimidine; c) 4,7-bis(trifluorométhyl)-2- 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-mé-15 méthylphtaiimide thyi-4,7-bis(trifluorométhyl ) phtalimidine; d ; 2,5,6-trinëthylphtaiimide 3-tert.-butyl~3~hydro>-y--2,5,6- triméthylphtalimidine; e) 5,6-diméthoxy-2-méthyl- 3-tert.-butyl-5,6-diméthoxy-3- 20 phtalimide hydroxy-2-méthylphtalimidine- Exemple 34 En procédant de la manière décrite à l'exemple 28,mais en remplaçant le N-méthylbenzamide par les produits de départ de l'exemple 2, on obtient les composés de formule Ib de 25 l'exemple 12. Exemple 35 En procédant de la manière décrite à l'exemple 28, mais en remplaçant le N-méthylbenzamide par les produits de départ de l'exemple 3, on obtient les composés de formule Ib 30 de l'exemple 13. Exemple 36 En procédant de la manière décrite à l'exemple 28, mais en remplaçant le triméthyl-acétonitrile par a) le 2,2-pentaméthylêne-propionitrile et 35 b) le 2,2-hexamëthylêne-propionitrile on obtient les produits suivants : 72 08914 27 2130232 a) la 3-amino-3-[1,1-(cyclopentaxnéthylène) éthyl]-2-méthylphtalimidine et b ) la 3-amino-3-[1,1-(cyclohexaméthylène)éthyl]-2-méthylphtalimidine. 5 En procédant de la manière décrite à l'exemple 28, mais en remplaçant le N-méthylbenzamide par le 4-chloro-N-méthyl-benzamide et le triméthylacétonitrile par c) le 2,2-diméthyl-4-penténonitrile et d) le méthacrylonitrile. 10 on obtient les produits suivants : c) la 3-amino-3-(1,l-diméthyl-3-butényl)-5-chlorc-2-mëthyl-phtalimidine et d) la 3-amino-3-isopropényl-5-chloro-2-méthylphtalimidine. Exemple 37 15 • En procédant de la manière décrite à l'exemple 28, mais en remplaçant le triméthylacétonitrile par a) le 2-méthylbutanonitrile, b) le 2,2-tétraméthylènepropano-nitrile et c) le 2,2,3-triméthyl-3-butanonitrile. 20 on obtient les composés de formule Ib de l'exemple 15. Exemple.38 En procédant de la manière décrite à l'exemple 6c), mais en remplaçant i) l'ëthylamine 25 a ) par la propylamine, b) par 1'allylamine, on obtient a) la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-propylphtalimidine, F=129-131°; 30 b) la 2-allyl-3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxyphtalimidine, F=125-126,5°. ii) le 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxyphtalide par c) le 3-tert.-buty1-3-hydroxy-5-méthoxyphtalide, d) le 3-tert.-butyl-3-hydroxy-5-méthylphtalide, 35 on obtient 72 08914 28 2130232 c) la 3-tert.-butyl-2-éthyl-5-méthoxy-3-hydroxyphtalimidine, F=180-182°; d) la 3-tert.-butyl-2-éthy1-3-hydroxy-5-mëthylphtalimidine, F=143-144°. 5 iii) le 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxyphtalide par le 3-tert.-buty1-3-hydroxyphtalide et l'éthylamine par e ) la propylamine et f) 1'isopropylamine on obtient 10 e) la 3-tert.-buty1-3-hydroxy-2-propylphtalimidine, F=134-135,5° et f) la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-isopropylphtalimidine, F=160-161,5°. 72 08914 29 2130252 Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés 5 pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils exercent-notamment une action du type tranquillisant mineur et sédative hypnotique, comme il ressort des essais suivants. On a étudié les modifications que présente le comportement spontané de la souris après administration par voie intra-10 përitonéale de la substance à essayer. Le principe de cette méthode a été décrit par S.Irwin (Gordon Research Conférence, Médicinal Chemistry, 1959) et K.K. Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 1954). Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés 15 divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Après administration des composés de formule I, on constate chez les souris une activité du type tranquillisant mineur qui se traduit par une nette docilité. On a rassemblé les résultats obtenus dans le tableau I suivant. 20 TABLEAUX 25 30 35 Substance. Dose administrée en mg"/kg- .(voie intrapëritonéalë) Activité du type tranquillisant mineur 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-mé.thyl-phtalimidine 86,1 ++ 3-tert.-butyl-3-hydroxy-5-mëthoxy-2-mëthyl-phtalimidine 150,0 + 3-tert.-butyl-5-chloro- 3-hydroxy-2-méthyl- phtalimidine 70,4 ++ 3-tert.-butyl-5-fluoro-3-hydroxy-2-méthy1-phtalimidine 155,9 + 3-tert.-butyl-3-hydroxy- 6-méthoxy-2-méthyl- phtalimidine 117,4- + 72 08914 30 2130232 T A B L EAU I (suite) 5 10 15 3-tert.-butyl-2,5-diméthyl-3-hydroxy-phtalimidine 90,0 ++ 3-tert.-butyl-5-chloro-2-éthyl-3-hydroxy-phtalimidine 139,2 + 3- [1,1-(cyclohexaméthylène) éthyl]-3-hydroxy-2-mëthyl-phtalimidine 165,0 + 2-allyl-3-tert.-butyl-3-hydroxy-phtalimidine 113,0 + 2-(2-hydroxyéthyl)-3-tert.-butyl-3-hydroxy-phtalimidine 179,2 + 3-tert.-butyl-2-éthy1-3-hydroxy-5-méthy1-phtalimidine 120,8 + 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-propy1-phtalimidine t 175,0 | + + : Action modérée ++: Action significative 20 On a également étudié, chez la souris, l'action exer cée par les composés de formule I sur les crampes provoquées par des substances chimiques telles que la strychnine ou le penté-trazole. On opère selon une modification de la méthode décrite par M.J.Orloff et coll. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 70, 254 25 (1949). La substance à essayer est administrée par voie intra-përitonëale. Après administration des composés de formule I, on observe chez la souris une nette inhibition des crampes provoquées par les substances chimiques. Les résultats obtenus ont été rassemblés dans le tableau II (voir page suivante). 30 On a d'autre part étudié, chez la souris, l'effet réin ducteur que les composés de formule I exercent sur la narcose barbiturique. La méthode utilisée est, en principe, celle décrite par C.A.Winter [ J.Pharmacol.exp.Therapeut. 94, 7 (1948) 3 . On administre d'abord de 1'hexobarbital par voie intraveineuse à une 35 dose narcotique, c'est-à-dire propre à provoquer le décubitus latéral. Dès que l'animal a recouvré ses réflexes de redressement 72 08914 31 2130232 T A B L E A U II Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapëritonéale] Inhibition des crampes 5 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine 32,0 +++ 3-tert.-butyl-3-hydroxy-5-•mëthoxy-2-mêthyl-phtalimidine 106,3 + 10 3-tert.-butyl-5-chloro-3- hydroxy-2-mëthyl- phtalimidine 26 > 6 +++ 3-tert.-butyl-7-chloro-3-hydroxy-2-mé thy 1-phtalimidine 43,7 ++ 15 3-tert.-butyl-5-dimëthyl-amino-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine 204,8 + 20 3-tert.-butyl-3-hydroxy-6-mêthoxy-2-mëthy1-phtalimidine 128,0 + 3-tert.-butyl-2,5-diméthyl-3-hydroxy-phtalimidine 125,0 .+ 3-tert. -b.utyl-5,6-dichloro- 3-hydroxy-2-mëthyl- phtalimidine 175,0 + 25 3,5-bis(tert.-butyl)-3- hydroxy-2-mëthyl- phtalimidine 128,0 + 30 3-tert.-butyl-5-éthyl-3- hydroxy-2-mëthyl- phtalimidine 81,3 ++ 3-tert.-butyl-5-chloro-2- éthyl-3-hydroxy- phtalimidine 106,3 + 35 3-isopropënyl-5-chloro-3- | hydroxy-2-méthy1-phtalimidine I 125,0 + 72 08914 32 2130232 TABLEAU II (suite) 10 15 20 25 + : Inhibition modérée ++ : Inhibition significative +++: Inhibition prononcée ("righting reflex"), on lui administre le composé S essayer par voie intrapêritonéale et l'on observe si la narcose se manifeste 30 à nouveau par la reprise du décubitus latéral. Apres administration des composés de formule I, on observe chez la souris une nette réinduction de la narcose barbiturique. On a rassemblé les résultats obtenus dans le tableau III (voir page suivante.) . On a par ailleurs déterminé l'inhibition exercée par 35 les composés de formule I sur le comportement agressif de défense provoqué par décharge électrique. 3- [1,1-(cyclohexaméthylêne) éthyl]-3-hydroxy-2-méthyl- pht-al imi rli no 128,0 + 2-allyl-3-tert.-butyl-3-hydroxy-phtalimidine 108,8 + 2-(2-hydroxyéthyl)-3-tert.- butyl-3-hydroxy- phtalimidine 125,0 + 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-[2-(N-méthyl-carbamoyloxy) éthyl]-phtalimidine 125,0 + 3-tert.-buty1-2-ëthoxycarbo- nylméthyl-3-hydroxy- phtalimidine 200,0 + 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2- j propyl-phtalimidine j 128,0 + ! 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2- 1 isopropyl-phtalimidine j 128,0 + 3-tert.-butyl-2-éthyl-3- hydroxy-5-méthyl- phtalimidine ; 128,0 + 3-tert.-butyl-5-chloro-3- hydroxy-2-propyl- phtalimidine 68,8 ++ 72 08914 213U232 TABLEAU III Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapêritonéale) Réinduction de la narcose 5 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2~ mëthyl-phtalimidine 34,4 î +++ -3-tert.-butyl-3-hydroxy-5- méthoxy-2-mêthyl- phtalimidine 35,9 +++ | ! f 10 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine 43,8 ++ i ! 3-tert.-butyl-3-hydroxy-6-méthoxy-2-mëthy1-phtalimidine 128,0 i + 1 15 3-tert.-butyl-2,5-dimêthyl-3-hydroxy-phtalimidine 29,2 +++ | 3-tert.-butyl-5-éthyl-3-hydroxy-2-méthy1-phtalimidine 106,3 i i 1 -r j 3-tert.-butyl-5-chloro-2-éthyl-3-hydroxy-phtalimidine 125,0 + 20 3-hydroxy-3-isopropényl-5-chloro.-2-mëthy 1-phtalimidine 143,7 + 2-allyl-3-tert.-butyl-3- j hydroxy-phtalimidine ] 108,8 + 25 2- 150,0 + 3-tert. -butyl-3-hydroxy-2- [2-;. (N-mëthylcarbamoyloxy)éthyl]-; phtalimidine j 125,0 i + j 30 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2- j propyl-phtalimidine 1 76,8 ++ 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2- ; isopropyl-phtalimidine • 179,2 + 3-tert.-butyl-2-éthyl-3-hydroxy-5-mêthyl-phtalimidine; 41,7 ++ 35 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-propyl-phtalimidine; i 152,2 + /' / / 72 08914 O* 2130232 + : Rëinduction modérée ++ : Rëinduction significative +++: Réinduction prononcée. Après avoir subi sur les pattes une série d'excita-5 tions électriques, les souris présentent entre elles un comportement agressif de défense caractéristique. On a étudié l'action inhibitrice exercée par les composés de formule I sur cette agressivité en opérant selon une modification de la méthode décrite par Tedeschi et coll. [J.Pharmacol.exp.Therap. 125, 28-34, 10 (1969)]. On place deux souris mâles sur un plancher grillagé et on les isole sous un bêcher. On procède à intervalles réguliers, pendant chaque fois une seconde, à une série d'excitations des pattes des animaux par passage d'un courant électrique d'un 15 milliampëre. Au cours d'un premier essai de 3 minutes effectué avant administration de la substance, on compte le nombre de fois où les souris adoptent la position agressive; celles qui prennent la position au moins 4 fois sont retenues pour l'essai. On répète l'expérience une heure après administration du composé 20 à essayer par voie intrapêritonéale et on détermine l'inhibition du comportement agressif par comparaison avec les résultats obtenus avec les animaux témoins, traités uniquement par une solution physiologique de chlorure de sodium. Les composés de formule I, administrés par voie intra-25 péritonéale, inhibent nettement le comportement agressif des souris. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mineurs et sédatifs-hypnotiques. La dose quotidienne à administrer sera 30 comprise entre 60 et 3000 mg de substance active. Toxicité_aÎ2uë Pour déterminer la toxicité aiguë des composés de formule I chez la souris, on administre le composé à étudier par voie intrapêritonéale, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de 35 poids corporel. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J.Reed et H. Muench dans Amer.J.Hyg. 27, 72 08914 35 2130232 493 (1938), et par H.N.Wright dans J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (1941) . La dlj-0 ainsi obtenue est de 325 mg/kg pour la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine, la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-mêthyl-phtalimidine et la 2-allyl-3-tert.-5 butyl-3-hydroxy-phtalimidine.. Elle est supérieure à 800 mg/kg pour la 3- [1,1-(cyclohexamêthylêne)éthyl]-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine, et, d'une façon générale, supérieure à 400 mg/kg pour les autres composés de l'invention. En tant que médicaments, les composés de formule I 10 peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granules, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. 15 Les préparations pharmaceutiques destinées à l'adminis tration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... 20 Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents (fè~~granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiaxts 25 tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops 30 et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adra-gante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tel-s que la lécithine, le stéarate de polyoxyêthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que 35 p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients 72 08914 2130232 inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active^ 5 des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, 10 des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 â 10% de talc, de 15 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule la peuvent être administrés aussi bien à l'état de 20 bases libres que sous forme de sels de métaux alcalins. Pour préparer ces sels, on fait réagir les composés de formule la avec des bases telles que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium. Les composés de formule Ib dans laquelle Z' représente un groupe amino ou dialkylamino-êthylamino peuvent être adminis-25 très sous forme de- sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. On prépare ces derniers par réaction de la base libre avec un acide approprié, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que l'acide succinique. L'activité des sels de métaux alcalins et des 30 sels d'addition d'acides mentionnés ci-dessus est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Pour leur application en thérapeutique, les composés préférés sont la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine, la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-5-méthoxy-2-méthyl-phtalimidine, la 35 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-méthy 1-phtalimidine, la 3-tert-. butyl-2,5-diméthyl-3-hydroxy-phtalimidine et la 3-tert.-butyl-2- 72 08914 37 2130232. 10 éthyl-3-hydroxy-5-méthyl-phtalimidine. Exemples de compositions pharmaceutiques A. Çomprimés_et_capsules a) Des comprimés et des capsules ayant la composition suivante et préparés selon les méthodes habituelles peuvent être utilisés comme tranquillisants mineurs-sédatifs hypnotiques à la dose de 2 à 4 comprimés ou capsules par jour. Composition £2SEEiîS§ capsule 3-tert.-butyl-5-chloro-3- hydroxy-2-méthylphtalimidine 25 mg 25 mg Gomme adragante 10 mg - Lactose 222,5 mg 275 mg Amidon de maïs 25 mg - Talc 15 mg - Stéarate de magnésium 2,5 mg - Pour un comprimé ou une oapsule pesant 300 mg 300 mg b) On remplace dans la composition décrite sous a) la 3- tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine par 20 a) la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine, b) la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-5-méthoxy-2-méthy1-phtalimidine, c) la 3-tert.-butyl-2,5-diméthyl-3-hydroxy-phtalimidine ou d) la 3-tert.-butyl-2-éthyl-3-hydroxy-5-méthyl-phtalimidine 25 et on prépare des comprimés et des capsules utilisables comme tranquillisants mineurs-sédatifs-hypnotiques, à administrer à raison de 2 à 4 comprimés ou capsules par jour. B. Suspension stérile_in;|ectable_et_suspension_liguide_pour l^.administration_par_la_voie_orale 30 a) On prépare selon les méthodes habituelles une suspension stérile injectable et une suspension liquide pour l'administration par voie orale ayant les compositions suivantes et utilisables comme tranquillisants mineurs-sédatifs hypnotiques. La suspension injectable est à administrer une fois par jour alors que 3 5 la suspension destinée à l'administration par voie orale est à administrer à raison de 2 à 4 fois par jour. 72 08914 38 2130232 Composition 10 15 20 25 3-tert.-butyl —5-chloro-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine Sel sodique de la carboxy-mëthylcellulose MéthyIcellulose Polyvinylpyrrolidone Lécithine Alcool benzylique Silicate d'aluminium et de magnésium Aromatisants Colorants p-hydroxy-benzoate de méthyle (mëthylparaben) p-hydroxy-benzoate de propyle (propylparaben) Mono-oléate de polyoxyëthylène-sorbitane (Tween 80) Solution à 70% de sorbitol Système tampon pour une suspension stable Suspension stérile Suspension buvable 25 mg 1,25 mg 0,4 mg 5 mg 3 mg 0,01 mg 25 mg 12,5 mg 47,5 mg q.s. q.s. 4,5 mg 1,0 mg q.s, 1 ml 5 2500 q.s, 5 mg mg ml 30 Eau distillée: q.s.p. b) On remplace dans la composition décrite sous a) la 3-tert.-butyl —5-chloro-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine par a) la 3-tert.-butyl —3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine, b) la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-5-méthoxy-2-mëthy1-phtalimidine, c) la 3-tert.-butyl-2,5-diméthyl-3-hydroxy-phtalimidine ou d) la 3-tert.-butyl-2-éthyl-3-hydroxy-5-méthyl-phtalimidine et on prépare des suspensions injectables ou buvables, utilisables comme tranquillisants mineurs-sédatifs-hypnotiques, à administrer une fois par jour pour la suspension injectable et de deux à quatre fois par jour pour la suspension buvable. 08914 39 2130232 REVENDICATIONS Nouveaux dérivés de la phtalimidine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, ou le groupe trifluorométhyle, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou amino, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomës de""" carbone, un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou amino, un groupe dialkylamino dans lequel les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe phényle, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, ou bien R, et R„, R0 et R, ou R.,. et R., représentent ensemble le l d. d $ ? 4 groupe méthylènedioxy, R,_ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte-D nant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe phényle, allyle, benzyle, 2-hydroxyéthyle, N-méthylcarbamoyloxy-éthyle ou éthoxycarbonyl-méthyle, Q représente un reste de formule 72 08914 40 2130232 R6 ■R7 R8 dans laquelle Rg et R^, sont identiques ou différents et représentent chacun le groupe méthyle ou éthyle ou forment ensemble une chaîne méthylène contenant 4,5 ou 6 10 atomes de carbone, et Rg représente le groupe méthyle, vinyle ou allyle ou -C(CH^) = R^, R^ représentant un groupe alkylidène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente un groupe hydroxy, amino, alcoxy contenant de 15 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino-éthylamino dans lequel les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et - deux au plus des substituants R^, R^, R^ et R^ ont une si gnification autre que l'hydrogène, 20 - lorsque l'un des substituants R, et R^ représente un ato- - 1 3 me d'halogène, l'autre ne représente pas un atome d'halogène, - un seul des substituants R^ et R^ ou R^ et R^ représente un groupe alcoxy, 25 - deux groupes trifluorométhyle ne peuvent se trouver sur des atomes de carbone adjacents, - un au plus des substituants R2 et R^ représente le groupe nitro ou amino, - lorsque les substituants R^, R^, R^, R^ et R^ représen-30 tent l'hydrogène et Z représente le groupe hydroxy, Q ne représente pas le groupe tert.-butyle, les sels de métaux alcalins que forment les composés de formule I dans laquelle Z représente un groupe hydroxy, et les sels d'addition d'acides que forment les composés de 35 formule I dans laquelle Z représente un groupe amino ou dial kylamino-éthylamino. 72 08914 41 2130232 2. Nouveaux dérivés de la phtalimidine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I -R5 (I) dans laquelle représente l'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, ou le groupe trifluorométhyle, R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, R^ représente l'hydrogène, un gr-oupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, ou le groupe trifluorométhyle, ou bien R^ et Rg, R2 et R^ ou R^ et R^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, R._ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 5 carbone, Q représente un reste de formule i6 C CH_ I 3 R7 dans laquelle Rg et R^, sont identiques ou différents et représentent chacun le groupe méthyle ou éthyle, ou forment ensemble une chaîne méthylène contenant 4, 5 ou 6 atomes de carbone, et Z représente un groupe hydroxy, et 72 08914 42 2130232 - deux au plus des substituants Rg' et R4 ont une signification autre que l'hydrogène, - lorsque l'un des substituants R, et R_ représente un atome d'halogène, l'autre ne représente pas un atome 5 d'halogène, un seul des substituants R, et R, ou R^ et R,, représen- J-324 te un groupe alcoxy, deux groupes trifluorométhyle ne peuvent se trouver sur des atomes de carbone adjacents,-10 et les sels de métaux alcalins que forment ces composés. 3- Nouveaux dérivés de la phtalimidine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi - la 3-tert.-butyl-7-chloro-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-phénylphtalimidine, 15 - la 3-tert.-butyl-5-fluoro-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-5-phénylphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-5-diméthylamino-3-hydroxy-2-méthylphta-limidine, - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-6-méthoxy-2-méthylphtalimidine, 20 - la 3-tert.-butyl-5,6-dichloro-5-hydroxy-2-méthylphtalimidine» - la.3> 5-his(tert.-butyl)-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-5-éthyl-5-hydroxy-2-méthylphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-5-ohloro-2-éthyl-3-hydroxyphtalimidine, .25 - la 3-tert.-butyl-4,5 méthylènedioxy-3-hydroxy-2-méthyl- phtalimidine, - la 3-[1,1-(cyclopentaméthylène)éthyl]-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, - la 3- [ 1,1-(cyclohexaméthylène) éthyl ]-35-hydroxy-2-30 méthylphtalimidine, - la 3-(l,l-diméthyl-5-butényl)-5-chloro-5-hydroxy-2-méthylphtalimidine, - la 3-hydroxy-3-isopropényl-5-chloro-2-méthylphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phénylphtalimidine, 35 - la-3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-5-ou 6-nitrophtalimidine, 72 08914 43 2130232 - la 2-allyl-3-tert. -butyl-3-hydroxyphtalimidine, - la 2-benzyl-3-tert.-butyl-3-hydroxyphtalimidine, - la 2-(2-hydroxyéthyl)-3-tert.-butyl-3-hydroxyphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-[2-(N-méthyl-carbamoyloxy) 5 éthyl]-phtalimidine, - la 3-tert.-butyl-2-éthoxycarbonylméthyl-^-hydroxyphta-limidine, - la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-propyl-phtalimidine, - la 2-allyl-3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-phfcalimidine, 10 - la 3-tert.-butyl-2-éthyl-5-raéthoxy-3-hydroxy-phtalimidine, - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-propyl-phtalimidine, - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-isopropyl-phtalimidine, et leurs sels de métaux alcalins, - la 3-amino-3-tert.-butyl-2-méthylphtalimidine, 15 - la 3-tert.-butyl-^-[2-(diméthylamino)éthylamino]-2- méthylphtalimidine, et leurs sels d'addition d'acides, et - la 3-tert.-butyl-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine 4. La 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine et ses 20 sels de métaux alcalins. 5. La 3-tert.-butyl-3-hydroxy-5-méthoxy-2-méthyl-phtalimidine et ses sels de métaux alcalins. 6. La 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine et ses sels de métaux alcalins. 25 7. La 3-tert.-butyl-2,5-diméthyl-3-hydroxy-phtalimidine et ses sels de métaux alcalins. 8. La 3-tert.-butyl-2-éthyl-3-hydroxy-5-méthyl-phtalimidine et ses sels de métaux alcalins. 9. Nouveaux dérivés du phtalide caractérisés en ce qu'ils 30 répondent à la formule II (formule II voir page suivante) 72 08914 44 2130232 (ii) dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, ou 10 le groupe trifluorométhyle, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou amino, 15 R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy conte nant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou amino, un groupe dialkylamino dans lequel les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 20 atomes de carbone, ou le groupe phényle, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, ou bien R, et R_, R0 et R., ou R_ et R., représentent ensemble le ± d d $ 3 ^ 25 groupe méthylènedioxy, et Q, Représente un reste de formule f — r7 30 rg dans .laquelle Rg et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun le groupe méthyle ou éthyle ou forment ensemble une chaîne méthylène contenant 4, 5 ou 6 atomes de carbone, et Rg représente le groupe méthyle, 35 vinyle ou allyle ou -C(CH-,) = Rn, Rn représentant un 2 y y groupe alkylidène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et 72 08914 45 2130232 - deux au plus des substituants Rn, R_, R_ et R., ont une 1 d. ? 4 signification autre que l'hydrogène, - lorsque l'un des substituants R, et R, représente un ato- 1 3 me d halogène, 1 autre ne représente pas un atome d'halo-5 gène, - un seul des substituants R^ et R^ ou Rg et R^ représente un groupe alcoxy, - deux groupes trifluorométhyle ne peuvent se trouver sur des atomes de carbone adjacents, 10 - un au plus des substituants Rg et R^ représente le groupe nitro ou amino, - lorsque les substituants R^, Rg, R^ et R^ représentent l'hydrogène, Q ne représente pas le groupe tert.-butyle. 10. Le 3-tert.-butyle-5-chloro-3-hydraxy-phtalide. 15 11. Un procédé de préparation des dérivés de la phtalimidine répondant à la formule I R 20 (I) dans laquelle 25 R^ représente l'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, ou le groupe trifluorométhyle, Rg représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor 30 . ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou amino, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou amino, un groupe dialkylamino dans lequel les restes alkyle sont 35 identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe phényle, 72 08914 46 2130232 R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, ou bien R^ et Rg, Rg et R^ ou R^ et R^ représentent ensemble le 5 groupe méthylènedioxy, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe phényle, allyle, benzyle, 2-hydroxyéthyle, N-méthylcarbamoyloxy-éthyle ou éthoxycarbonyl-méthyle, 10 Q représente un reste de formule F6 -rR? R8 15 dans laquelle Rg et R^, sont identiques ou différents et représentent chacun le groupe méthyle ou éthyie ou forment ensemble une chaîne méthylène contenant 4, 5 ou 6 atomes de carbone, et Rg représente le groupe méthyle, vinyle ou allyle ou -C(CH_) = R_, R„ représentant un 3 9 y 20 groupe alkylidène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente un groupe hydroxy, amino, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino-éthylamino dans lequel les restes alkyle sont identiques ou différents 25 et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et - deux au plus des substituants R1, Rg, R^ et R^ ont une signification autre que l'hydrogène, - . lorsque l'un des substituants R, et R, représente un ato- 1 3 me d'halogène, l'autre ne représente pas un atome d'ha-30 logène, - un seul des substituants R, et R ou R0 et R,. représente x 3 ^ un groupe alcoxy, - deux groupes trifluorométhyle ne peuvent se trouver sur des atomes de carbone adjacents, 35 - un au plus des substituants Rg et R^ représente le groupe nitro ou amino, 72 08914 47 2130232 - lorsque les substituants R^ Rg, R^, R^ et R,_ représentent l'hydrogène et Z représente le groupe hydroxy, Q ne représente pas le groupe tert.-butyle* et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on traite dans un solvant organique inerte un composé de formule II (II) dans laquelle R^, Rg, R^, R^ et Q ont les significations déjà données, par un halogénure d'acide minéral et on fait réagir le produit d'addition ainsi obtenu avec une aminé de formule R„-NH_, dans laquelle R._ a la significa- !? ^ 5 tion déjà donnée, ce qui donne le composé de formule la (la) dans laquelle R^, Rg, R^, R^, R^ et Q, ont les significations déjà données, ou b) on fait réagir, dans un solvant organique inerte et en l'absence d'oxygène, ion composé de formule III il 0L1© c-nhr1^ (III) 72 08914 48 2130232 10 20 dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont les significations déjà données et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle, avec un composé de formule Q-CO-X, dans laquelle Q a la signification déjà donnée et X représente un atome de chlore ou de brome, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction, ce qui donne un composé de formule la' (la') \ HO Q 15 dans laquelle R.^, Rg, R^, R^, R^ et Q ont les significa tions déjà données, ou c) on traite, dans un solvant organique inerte et en l'absence d'oxygène, un composé de formule IV 0 (IV) 25 dans laquelle R^ et R^, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, Rg et R^, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de 30 chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ a la signification déjà donnée, par du chlorure ou du bromure de tert.-butyl-magnésium, ce qui donne un composé de formule la" 35 (formule la" voir page suivante) 72 08914 2130232 10 15 20 25 30 35 (la") HO dans laquelle R^, R^, R^, R^ et ont les significations déjà données, ou d) on traite le composé de formule la, dans laquelle R^, R£, R^ et R^ représentent l'hydrogène, R^ représente le groupe'méthyle et Q représente le groupe tert.-butyle, par un nitrate de métal alcalin dans un acide minéral concentré, ce' qui donne un composé de formule la"' NO, (la'") ou e) on traite un composé de formule la par un halogénure d'acide minéral et on fait'"reagir-- le.produit d'addition ainsi obtenu avec un composé, de formule H-Z1, dans laquelle Z' représente le groupe amino, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe dial-kylaminoéthylamino dans lequel les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ce qui donne un composé dé formule Ib N —R (Ib) dans laquelle R^, R^, R^> R^, R^, Q et Z1 ont les significations déjà données, ou 72 08914 2130232 10 25 f) on traite, dans un solvant organique inerte et en absence d'oxygène, un composé de formule III par un composé de formule Q-ChN, dans laquelle Q, a la signification déjà donnée, et on hydrolyse le produit de réaction ainsi obtenu, ce qui donne un composé de formule Ib' N R5 (Ib') \ V Q, dans laquelle R^, Rg, R^, R^, R,- et Q ont les significations déjà données, 15 et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I dans laquelle Z représente un groupe hydroxy en leurs sels de métaux alcalins, et les composés de formule I dans laquelle Z représente un groupe amino ou dialkylaraino-éthylamino en leurs sels d'addition d'acides. 20 12. Un procédé de préparation des dérivés du phtalide répondant-à la formule II (II) 30 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, ou le groupe trifluorométhyle, Rg représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy con-35 tenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou 72 08914 51 2130232 amino, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou amino, 5 un groupe dialkylamino dans lequel les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe phényle, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe tri-10 fluorométhyle, ou bien Rl et Rg, Rg et R^ ou R^ et R^ représentent ensemble le groupe méthylènedioxy, et Q représente un reste de formule R. 15 l C—R 7 R8 dans laquelle Rg et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun le groupe méthyle ou éthyle ou for-20 ment ensemble une chaîne méthylène contenant 4, 5 ou 6 atomes de carbone, et Rg représente le groupe méthyle, vinyle ou allyle ou -C (CH^)r""=' Rg, .R^ représentant un groupe alkylidène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et 25 - deux au plus des substituants R^, Rg, R^ et R^ ont une signification autre que l'hydrogène, - lorsque l'un des substituants R! et R^ représente un atome d'halogène, l'autre ne représente pas un atome d'halogène, 30 - un seul des substituants R-^ et R^ ou Rg et R^ représente vin groupe alcoxy, deux groupes trifluorométhyle ne peuvent se trouver sur des atomes de carbone adjacents, - un au plus des substituants Rg et R^ représente le groupe 35 nitro ou amino, lorsque les substituants R!, Rg, R^ et R^ représentent l'hydrogène, Q ne représente pas le groupe tert.-butyle, 72 08914 52 2130232 20 caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule la' ?1 ? ■ TJ —R*_ (la') r4 ho q dans laquelle R-^, Rg, R^, R^ et Q ont les significations dé-10 jà données et représente le groupe méthyle ou phényle, par une base forte en présence d'un alcanol ou alcanediol aqueux, et on acidifie ensuite le mélange réactionnel avec un acide minéral concentré. 13- Un médicament exerçant notamment une action du type tran-15 quillisant mineur et sédative-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la phtalimidine répondant à la formule I (I) dans laquelle 25 R^ représente l'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à " 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, ou le groupe trifluorométhyle, Rg représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor 30 ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou amino, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, le groupe trifluorométhyle, nitro ou amino, un groupe dialkylamino dans lequel les restes alkyle 35 sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe phényle, 72 08914 215UZ52 R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, ou bien R^ et Rg, Rg et R^ ou R^ et R^ représentent ensemble le 5 groupe méthylènedioxy, Rj. représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe phényle, allyle, benzyle, 2-hydroxyéthyle, N-méthylcarbamoyloxy-éthyle ou éthoxycarbonyl-méthyle, 10 Q, représente un reste de formule I6 C—R_ 15 R8 dans laquelle Rg et R^, sont identiques ou différents et représentent chacun le groupe méthyle ou éthyle ou forment ensemble une chaîne méthylène contenant 4, 5 ou 6 atomes de carbone, et Rg représente le groupe méthyles 20 vinyle ou allyle ou -C(CH.,) = RQ, Rn représentant un groupe alkylidène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente un groupe hydroxy, amino, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou dialkylamino-éthylamino dans 25 lequel les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone^ et - deux au plus des substituants R^, Rg, R^ et R^ ont une signification autre que l'hydrogène, - lorsque l'un des substituants R^ et R^ représente un ato-30 me d'halogène, l'autre ne représente pas un atome d'halogène, - m seul des substituants R! et R^ ou Rg et R^ représente un groupe alcoxy, deux groupes trifluorométhyle ne peuvent se trouver sur 35 des atomes de carbone adjacents, - un au plus des substituants Rg et R^ représente le groupe /2 uayi4 2130232 nitro ou amino, - lorsque les substituants R^, Rg, Ry R^ et R^ représentent l'hydrogène et Z représente le groupe hydroxy, Q ne représente pas le groupe tert.-butyle, 5 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel de métal alca lin acceptable du point de vue pharmaceutique que forment les composés de formule I dans laquelle Z représente un groupe hydroxy, ou d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique que forment les composés de formule I 10 dans laquelle Z représente un groupe amino ou dialkylamino- éthylamino. 14. Un médicament exerçant notamment une action du type tranquillisant mineur et sédative-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la phtali-15 midine répondant à la formule I r, 20 -R5 (I) dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, 25 ou le groupe trifluorométhyle, Rg et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, 30 R, représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy con- 3 tenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor ou de chlore, ou le groupe trifluorométhyle, ou bien R^ et Rg, Rg et R^ ou R^ et R^ représentent ensemble le grou-35 pe méthylènedioxy, Rc représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 5 72 08914 2130232 carbone, Q représente un reste de formule Rfi i6 c :ch, 5 I 3 - r7 dans laquelle Rg et R^, sont identiques ou différents et représentent chacun le groupe méthyle ou éthyle, ou forment ensemble une chaîne méthylène contenant 4, 5 ou 10 6 atomes de carbone, et Z représente un groupe hydroxy, et deux au plus des substituants r.. , r„, r_ et r,. ont une 1 d. $ 4 signification autre que l'hydrogène, lorsque l'un des substituants r, et r_ représente un 1 3 15 atome d halogène, l'autre ne représente pas un atome d'halogène, - un seul des substituants R^ et R^ ou Rg et R^ représente un groupe alcoxy, deux groupes trifluorométhyle ne peuvent se trouver sur 20 des atomes de carbone adjacents, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel de métal alcalin acceptable du point de vue pharmaceutique. 15- Un médicament exerçant notamment une action du type tranquillisant mineur et sédative-hypnotique, caractérisé en ce qu'il 25 contient, à titre de principe actif, un dérivé de la phtali midine choisi parmi la 3-tert.-butyl-7-chloro-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-phénylptalimidine, la 3-tert.-butyl-5-fluoro-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, 30 - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-métnyl-5-phénylphtalimidine, la 3-tert.-butyl-5-diméthylamino-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-6-méthoxy-2-méthylphtalimidine, la 3-tert.-butyl-5,6-dichloro-3-hydroxy-2-méthylphtalimi-35 dine, - la 3,5-bis(tert.-butyl)-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, 72 08914 56 2130232 - la 3-tert.-butyl-5-étI}yl-3-hydroxy-2-méthylphtaliraidine , - la 3-tert.-butyl-5-ehloro-2-éthyl-3-hydroxyphtaliraidine , - la 3-tert.-butyl-4,5 méthylènedioxy-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine , - la 3-[l,l-(cyclopentaméthylène)éthyl]-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, - la 3-[1,l-(cyclohexaméthylène)éthyl]-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, - la 3-(l»l-âiméthyl-3-butényl)-5-ehloro-3-hydroxy-2-méthylphtalimidine, - la 3-hydroxy-3-isopropényl-5-chloro-2-méthylphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-phénylphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-5-ou 6-nitrophtalimidine, - la 2-allyl-3-tert.-butyl-3-hydroxyphtalimidine, - la 2-benzyl-3-tert.-butyl-3-hydroxyphtalimidine, - la 2-(2-hydroxyéthyl)-3-tert.-butyl-3-hydroxyphtalimidine, * - la 3-tertf-butyl-3-hydroxy-2-[2-(N-méthyl-carbamoyloxy) éthyl]-phtalimidine, - la 3-tert.-butyl-2-éthoxycarbonylméthyl-3-hydroxyphta-limidine, - la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-propyl-phtalimidine, - la 2-allyl-3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-phtalimidine, - la 3-tert.-butyl-2-éthyl-5-méthoxy-3-hydroxy-phtalimidine, - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-propyl-phtalimidine, - la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-isopropyl-phtalimidine, ' et leurs sels de métaux alcalins acceptable du point de vue pharmaceutique, - la 3-amino-3-tert.-butyl-2-méthylphtalimidine, - la 3-tert.-butyl-3-[2-(diméthylamino)éthylamino]-2-méthylphtalimidine, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, et - la 3-tert.-butyl-3-méthoxy-2-méthylphtalimidine. 16. Un médicament exerçant notamment une action du type tranquillisant mineur et sédative-hypnotique, caractérisé en. ce qu'il 72 08914 57 2130232 contient, à titre de principe actif, la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel de métal alcalin. 17» Un médicament exerçant notamment une action du type tran-5 quillisant mineur et sédative-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-tert.-butyl-3-hydroxy-5-méthoxy-2-méthyl-phtalimidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel de métal alcalin. 18. Un médicament exerçant notamment une action du type tran-10 quillisant mineur et sédative-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-tert.-butyl-5-chloro-3-hydroxy-2-méthyl-phtalimidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel de métal alcalin. 19- Un médicament exerçant notamment une action du type tran-15 quillisant mineur et sédative-hypnotique, caractérisé en ee qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-tert*-butyl-2,5-diméthyl-3-hydroxy-phtalimidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel de métal alcalin. 20. Un médicament exerçant notamment une action du type tran-20 quillisant mineur et sédative-hyptnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de~prin&ipe_actif, la 3-tert»-butyl-2-éthyl-3-hydroxy-5-raéthyl-phtalimidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel de métal alcalin. 21. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle 25 contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 13 à 20, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.