FR 2130408 A1 19721103 FR 7209465 A 19720317 72 09465 2130408 Cette invention concerne • .-«ivau ^rc- "â5é de synthèse pour produire des quinoxaline-1,4- Les efforts poursuivis dans la voie de la synthèse pci'r 5 découvrir des agents antibactériens nouveaux et plus intéressants ont conduit, au cours des ans, au développement de divers composés organiques prototypes comprenant de nombreux analogues des quinoxaline-l,4-dioxydes. Landquist, et al., J. Chem. Soc., 2052 (1956), essayant de trouver des composés ayant une 10 activité a itibactérienne et antiprotozoaire améliorée, ontdécrit la préparation de plusieurs dérivés des 2-méthyl- et 2,3-diméthylquinoxaline-l,4-dioxydes par la méthode de wegmann, et al, Helv. Chim. Acta., 29, 95 (1S46) qui consistait à condenser une 1,2-dione avec la o-phénylènediamine puis à oxyder par un peracide 15 la quinoxaline en di-N-oxyde. Plus récemment, Haddadin, et al., Tetrahedron Letters, 3253 (1965), ont exposé la synthèse des quinoxaline-di-N-oxydes dans une réaction à une seule étape utilisant un benzofuroxane et une énamine. cette même équipe est également parvenue à condenser les benzofuroxanesavec 20 certaines 1,3-di-cétones et /ï-cétoesters en présence d'un catalyseur basique pour obtenir des quincxaline-l,4-dioxydes, J. Orq. Chem., 31, 4067 (1966). Ley, et al., Angew Chem. internat. Edit., 8, 596 (1969), ont confirmé la synthèse des quinoxaline-di-N-oxydes à partir de cétones et de benzofuroxanes 25 et ont montré que ce dernier réactif pouvait réagir en présence d'ammoniaque avec les phénols et les dérivés quinoniques pour donner les analogues de type phénazine di-N-oxydes. On a démontré (brevet belge N° 721.724) qu'en utilisant un benzofuroxane et les N-(alkyl substitué ) -acétoacétamides en présence 30 d'ammoniaque ou d'une aminé primaire, on peut synthétiser les N-(alkyl substitué) -2-quinoxalinecarboxamide-l,4-dioxydes. Il a été désormais trouvé que le traitement des sels d'addition d'acide de 1,4-dioxydes d'ester aminoalkylique d'acide 2-quinoxalinecarboxylique par une base dr_ns un solvant 35 inerte vis-à-vis de la réaction, conduit à la formation de N-fltiydroxyalkyl) -2-quinoxalinecarboxamide-l,4-dioxydes, qui constituent une catégorie de composés intéressants pour leur activité antibactérienne contre les micro-organismes pathogènes. Le procédé de cette invention consiste à traiter le sel 40 d'addition d'acide d'un ester aminoalkyl ique 72 09465 2 2130408 carboxylique de formule -, X 5 dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7, choisi 10 dans le groupe comprenant l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, les groupements trifluorométhyle, méthyle et méthoxy ; Z est choisi dans le groupe comprenant les groupements éthylène, propylène, les groupements éthylène et propylène substitués par des groupements alkyie qui contiennent de 1 à 3 atomes de 15 carbone ; et A est l'anion d'un acide, par au moins une quantité équivalente d'une base dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction à 10-60°C et à un pH de 7-14. Ladite réaction est représentée par le schéma suivant : 25 Par solvant innerte vis-à-vis de la réaction on entend un solvant qui, dans les conditions du présent procédé, n'entre pratiquement pas en réaction avec l'un ou l'autre des réactifs ou des produits. On peut utiliser des solvants aqueux et non 30 aqueux. L'utilisation de l'eau comme solvant peut naturellement avoir pour résultat une certaine hydrolyse soit de la substance de départ ester soit du produit amide. Toutefois, dans les conditions convenables de température, d'alcalinité et de durée, on peut réduire 1'hydrolyse à un minimum. Les solvants appropriés 35 qui entrent dans ce groupe comprennent les n,n-di-(alkyl inférieur) (alkyl inférieur)carboxamides, les di-(alkyl inférieur) sulfoxydes, les éthers, les alcanols inférieurs, les (alkyl inférieur) cétones, l'eau et les hydrocarbures aromatiques liquides. Les composés particulièrement utiles comme solvants sont le 40 diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde, JC0„-Z-NH_.Ha 2 2 :h- k 72 OV40 3 3 2130408 1 ' acétore , le dioxanne et le benzène, on peut également utiliser comme solvants appropriés, ayant une nature alcaline inhérente, les aminés primaires, secondaires et tertiaires liquides, parmi lesquelles la triéthylamine, la pyridine et la 1-méthylpipêridine. 5 On peut également utiliser les systèmes solvants aqueux, y compris ceux dans lesquels se forme une émulsion, par éxemple système eau-solvant non miscible à l'eau. Les solvants qui forment facilement des émulsions avec l'eau comprennent les solvants non miscibles à l'eau comme le benzène, le n-butanol, 10 le chlorure de méthylène, le chloroforme, la méthyl isobutyl cétone, et les acétates d'alkyle inférieur . Les solvants non miscibles à l'eau préférés sont le chlorure de méthylène et la méthyl isobutyl cétone. On trouve comme particulièrement intéressante dans le 15 procédé de la présente invention la transformation des sels d'addition d'acide d-2s 1,4-dioxydes cPeat^.VF araino&ikyliquos à: acicle 3-méthyl--2--quinoxalinocarbo::yliqu5,on 3••m$î:ïiy3.--'2-• (M-hydroxyalkyl)quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxydes où A est 1 ion chlorure, Z est un groupement éthylène et x est choisi dans 20 le groupe comprenant l'hydrogène, le fluor, le chlore, le hrc:;r-, les groupements trifluorométhyle, méthyle et méthoxy. On conduit la réaction dans une gamme de pH de 7-14 ei, as préférence, dans la gamme de pH de 8-9. On maiiv':ieuc le pH dans la gamme d'alcalinité en ajoutant un accepteur d'acide approprxë 25 quelconque. On peut utiliser une base quelconque dans le procédé décrit ici. Les exemples préférés typiques comprennent les hydroxydes des métaux alcalins et des métaux alcalino-terreux, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum, l'hydroxyde de magnésium, 30 l'hydrure de sodium, l'hydrure de calcium, le méthylate de sodium, le t-butylate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium et le carbonate de caiciv.ni/ ainsi que l'ammoniaque. Pour maintenir le pH dans la gamme désirée on peut également utiliser des tampons alcalins et les sels 35 d'une base forte avec un acide faible. Les bases organiques appropriées comprennent les mono-di- et tri-(alkyl inférieur)aminés, les N-(alkyl inférieur)pipéridines, les N-(alkyl inférieur) pyrrolidines et les N-(alkyl inférieur)morpholines. Lorsqu'on utilise une base organique il est préférable d'utiliser, pour 40 dss raisons de disponibilité et d'économie, une tri(alkyl inférieur) 72 09465 2130408 aminé, de préférence la triéthylamine. Ces bases organiques sont particulièrement utiles lorsqu'on utilise un système solvant non aqueux, inerte vis-à-vis de la réaction, tel que chlorure de méthylène ou diméthylformamide. Comme l'homme de l'art peut 5 s'en rendre compte, les aminés organiques liquides précitées peuvent jouer un double rôle, celui d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction ainsi que celui d'une base appropriée. La quantité de base à utiliser dans le présent procédé varie avec la gamme de pH désirée. Généralement, on utilise au 10 moins une quantité de base équivalente au sel d'addition d'acide de l'ester d'aminoalkyle approprié , des quantités plus élevées étant utilisées si on désire un pH plus élevé. Dans les cas où l'anion de l'acide, A, est polyvalent, il sera nécessaire d'utiliser des quantités supplémentaires de la base nécessaire 15 pour alcaliniser le milieu de réaction. On peut conduire la réaction dans une large gamme de températures ; les températures de lo-60°C ont la préférence. Les températures plus faibles ont tendance à gêner la réaction alors que les températures plus élevées peuvent avoir pour résultat 20 une hydrolyse de l'ester de départ ou du produit amide, en particulier lorsque le pH du milieu se trouve dans la région supérieure de la gamme de pH. La durée de réaction n'est pas cruciale et dépend de manière inhérente de la concentration, de la température 25 de réaction et de la réactivité des réactifs de départ. La manière de combiner les réactifs n'est pas cruciale pour le résultat que donne le procédé décrit ici. On peut combiner le solvant inerte vis-à-vis de la réaction avec la base nécessaire puis ajouter le sel d'addition d'acide approprié 30 de l'ester d'aminoalkyle, ou sinon, on peut traiter une solution ou une suspension du sel d'addition d'acide précité dans le solvant de réaction avec le réactif basique approprié. On isole les hydroxyalkylamides obtenus dans le présent procédé par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art. 35 Par exemple, on peut séparer le solvant, ou les solvants de réaction sous pression réduite et traiter le résidu, constitué du produit et de sels, par l'eau pour dissoudre lesdits sels et laisser alors le produit insoluble que l'on filtrera. Sinon, on peut extraire le résidu avec un ou plusieurs solvants organiques 40 en laissant les sels comme résidus. On sépare ensuite sous 72 0946-5 Z I JU4UO -.O— ^.ûvj3.nic|îl2S i-Oil — v. 1 » pression réduite le soiv«.ic . le produit désiré. Lorsqu'on utilise un système eau-solvan': ior misci^l dans le présent procédé, les conditions opératoires consister, 5 à ajouter du chlorure de sodium solide à la réaction achevée, et à extraire ainsi tout produit résiduel en le faisant pa >r de la couche aqueuse dans la couche organique non miscible à l'eau, puis à séparer ladite couche organique. On isole le produit en chassant le solvant séché sous vide. 10 On peut se procurer les solvants et les réactifs basiques appropriés utilisés dans le procédé de la présente Invention soit dans le commerce soit les obtenir facilement par des méthodes décrites dans la littérature et bien connues de l'homme de l'art. 15 On obtient les sels d'addition d'acide des esters aminoalkyliques âe 1,4-dioxyde d'acide 3-méthyl-2 -quinoxalin-carboxylique par la série de réactions suivante - 20 ch. Y C=0 I /CH2 .C-NH-Z-Hal 25 30 HA X co2-z-hh2"ha 35 Dans le schéma représenté ci-dessus, la première réaction où X, Z et A ont les mêmes significations que antérieurement et Hal est un atome Cl ou Br, est une réaction antre un benzofuroxane et un acétoacétamide par un groupement OJ -halo (Cl ou Br) alkylène donnant naissance à un 2-(1,3-oxazacyclique)-3-40 méthylquinoxaline-1,4-dioxyde. Dans la pratique, on traite par 72 09465 6 2130408 un alkylate, par exemple éthylate de sodium, une solution ou une suspension du benzofuroxane convenablement substitué et de 1'acétoacétamide nécessaire dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction cumme l'éthanol, le M,N-diméthylformamide, le benzène, 5 le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou 1'hexaméthylphosphoramide. Il est préférable d'utiliser au moins une quantité équimolaire de benzofuroxane et d'acétoacétamide, alors que la quantité de base peut être égale à deux équivalents ou légèrement plus élevée. On effectue la réaction à la température ambiante, bien que 10 l'on puisse chauffer à 100°C pour accélérer la formation du produit. La durée de la réaction n'est pas cruciale, mais varie selon la réactivité des substances de départ, la température et le solvant utilisés. On isole des quantités importantes des produits désirés après des durées de réaction de 15 minutes 15 à 24 heures. Les benzofuroxanes et acétoacétamides nécessaires sont soit facilement disponibles soit aisément préparés par l'homme de l'art. Par exemple, la synthèse de benzofuroxanes diversement substitués est décrite par Kaufman, et al. ,dans Advan. 20 Heterocyclic Chem., 10, 1 (1969), tandis que les dérivés acétoacétamides N-substitués utilisés comme composés de départ sont facilement synthétisés par la méthode de D'Angeli, et al., Tetrahedron Letters, 605 (1965). Les intermédiaires de quinoxaline-di-N-oxydesdu procédé 25 de la présente invention résultent de la condensation du benzofuroxane et de benzofuroxanes substitués avec des acétoacétamides de sorte que les positions 2 et 3 de la structure condensée résultante représentent le carbone du carbonyle et le carbone du groupement méthylène actif de 11acétoacétamide. 30 Les substituants sur la partie benzénique du 3-méthyl-2- (1,3-oxazacyclique)quinoxaline-l,4-dioxyde peuvent varier largement. Par exemple, un au moins des substituants suivants peuvent être présents : atome d'hydrogène, groupement méthyle, méthoxy, atome de chlore, de fluor, de brome et groupement 35 trifluorométhyle. Les positions préférées sur le cycle benzénique condensé desdits produits finals sont les positions 6 ou 7. Les positions préférées des substituants sur le cycle aryle des benzofuroxanes de départ conduisant auxdits produits finals sont les positions 5 ou 6. Lorsque l'un desdits benzofuroxanes 40 substitués est condensé avec 1'acétoacétamide nécessaire, il se 72 09465 7 2130408 forme un guinoxaline-di-N-oxyde subscxt-ue en 6 JU 7. Cette formation de produits multiples a lieu en raison des deux possibilités d'orientation de la partie acétoacétate du produit final. Par exemple, si l'on fait réagir un benzofuroxane substitué en 5 de formule: X 10 avec un réactif représenté par CH3COCH2CONH-Z-Hal, il se forme alors deux produits, un guinoxaline-di-N-oxyde substitué an 6 ou 7, 15 comme il est représenté par les formules : CH- 20 et C- Si l'on utilise le benzofuroxane substitué en 6 corrasponuai. 25 comme composé de départ, il se forme les deux mêmes produits possibles. On récupère le mélange d'isomères par des méthodes connues de l'homme de l'art. Dans nombreuses des préparations décrites où une substance solide, souvent cristalline, se sépare du 30 mélange de réaction, le solide se montre être constitué de manière prédominante de l'un des isomères. On peut purifier ledit isomère par recristallisation répétée dans un solvant approprié jusqu'à point de fusion constant. L'autre isomère, celui qui est présent en quantité plus faible dans la substance solide isolée 35 à l'origine, est le produit qui prédomine dans la liqueur mère. On peut l'en récupérer par des méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple par évaporation de la liqueur mère et cristallisation répétée du résidu jusqu'à obtention d'un produit à point de fusion constant. Sinon, on peut extraire le mélange de 40 réaction soit avant soit après évaporation jusqu'à siccite. 72 09465 G 2130408 Bien que l'on puisse séparer lesdits mélanges par des méthodes connues de l'homme de l'art, pour des raisons pratiques il est avantageux d'utiliser lesdits mélanges tels qu'ils sont isolés du mélange de réaction. En outre il est souvent avantageux 5 de purifier ces mélanges d'isomères par au moins une recristallisation dans un solvant approprié ou par trituration dans un solvant approprié. Ladite recristallisation ou trituration permet alors de séparer le mélange d'isomères de position des substances étrangères telles que substances de départ et sous-produits 10 indésirables. L'identification des isomères n'a pas été poussée jusqu'au bout. Toutefois, les deux isomères d'un composé donné manifestent le même type d'activité, par exemple, comme promoteurs de croissance dès animaux ou comme agents antibactériens. 15 Pour effectuer l'hydrolyse de la partie oxazacyclique précitée en position 2 du 3-méthylquinoxaline-l,4-di-N-oxyde approprié, soit la seconde réaction dans la série conduisant au réactif de départ pour le procédé de la présente invention, le plus commode est d'opérer en utilisant un acide approprié, 20 tel que acide bromhydrique, chlorhydrique, phosphorique ou sulfurique dans un système eau-solvant miscible à l'eau tel que méthanol-eau ou éthanol-eau. Généralement, on utilise un excès dédit acide de 2 à 5 fois pour faciliter la réaction.On effectue l'hydrolyse à des températures de 0-50°C avec une gamme préférée 25 de 25-35°C et pendant une durée de réaction de 15 minutes à 2 heures. Pour ladite réaction, le mode opératoire consiste à éliminer l'excès d'eau, de solvant et d'acide sous pression réduite, puis à triturer le sel résultant avec un solvant approprié 30 comme 1'acétate d'éthyle ou 1'isopropanol. 11 est avantageux, si possible, d'utiliser pour faire l'hydrolyse le même acide que celui désiré pour le sel du produit final. Par exemple, si on désire le chlorhydrate on utilise alors l'acide chlorhydrique, si on désire le sulfate on utilise l'acide sulfurique, etc... 35 Comme peut le juger l'homme de l'art, la nature du sel d'addition d'acide HA peut varier. Tout acide capable de former un sel d'addition d'acide avec l'ester d1aminoalkyle est utilisable dans le procédé de la présente invention. On peut former ledit sel pendant l'hydrolyse acide précité du cycle 40 1,3-oxazacyclique ou bien on peut effectuer un échange de sels 72 09465 213U40B dans lequel un sel d'addition a * c r:.ùe pei> ; évre échangé pour un autre. Par exemple, on peut eft~c:tr 5.r 1 • hy 3i olyse d'oric". ^ avec l'acide chlorhydrique puis is :l**r 1- cht or'iyclr at.e. *•© traitement dudit sel dans une solution aqueuse par une quant4 -'é 5 équivalente d'oxyde d'argent a pour résultat la précipitation de chlorure d'argent et une solution aqueuse ou une suspens* c-r* de la base ester d'aminoalkyle libre. Après filtration ou décantation pour la séparer du chlorure d'argent précipité, on peut traiter la base avec le même acide ou un acide différent 10 pour obtenir le sel d'addition d'acide identique ou différent. Comme il a été indiqué antérieurement, ledit sel d'addition d'acide peut être de nature minérale ou organique. Les produits valables de cette invention sont remarqaablemeu' efficaces dans la lui:te contre une grande variété de 15 micro-organismes pathogènes. C'est pourquoi ils sont utiles comme agents antimicrobiens industriels, par exemple, dans 1? traitement des eaux, la lutte contre les dépôts de boue, la protection des peintures et la protection du bois ainsi que désinfectants en application topique. 20 Par exemple, les acides minéraux typiques comprennent les acides cJxlor hydrique, bromhydrique, fluor hydrique, iodhydri-^v sulfurique, sulfureux, nitrique, nitreux, phosphorique, pho£~7ioreux , hydrazoîque, cyanhydrique, silicofluorhydrique et perchloriçv.e. Les acides organiques typiques comprennent les acides alcancîques, 25 par exemple acides acétique, formique, butyrique, trifluoroacétir trichloroacétique, thioglycolique, mercaptoacétique, caprylique et caprique ; les acides alcanepolycarboxyliques, par exemple acides oxalique, malonique, succinique, sébacique, tartrique, camphoronique, tartronique et malique ; les acides arylalcanoîques, 30 par exemple acides phénylacétique, 2-naphtylacétique, 2-thiophène-propionique, phénylmalonique et indoleacétique ; les acides arylcarboxyliques, par exemple acides benzoique, 2-naphtoique, 2-thiophènecarboxylique, 2-picolinique et pyrazinoîque ; les acides sulfoniques,par exemple les acides méthanesulfonique, p-toluène-35 sulfonique, 10-camphorsulfonique et butanesulfonique. On peut citer également les acides cycloalcanecarboxyliques,les acides barbituriques, les tétrazoles monosubstitués en 5, les N-sulfonyl-ùrées et les résines d'acide. 72 09465 IG 2130408 Pour l'emploi in vitro, par exemple en application topique, il sera souvent commode d'associer le produit choisi à un porteur pharmaceutiquement acceptable tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De même, on peut le dissoudre ou le répartir dans des porteurs ou des solvants liquides tels que eau, alcool, glycols ou leurs mélanges ou d'autres milieux inertes pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des milieux qui n'ont pas d'effet nocif sur l'ingrédient actif. Pour ces besoins, il sera généralement acceptable d'utiliser des concentrations d'ingrédients actifs allant d'environ 0,01 pour cent à environ 10 pour cent en poids, par rapport à la composition totale. Au cours de la détermination de l'activité in vitro des agents antibactériens décrits ici, on détermine la sensibilité des divers micro-crganismes par la technique de double dilution en série couramment admise . Les concentrations finales de composés par ml vont de 100 pq dans le premier tube à 0,19 p.q dans le dixième tube. L'inoculum est constitué de C,5 ml d'une —3 dilution 1 x 10 d'une culture normalisée. Le volume final dans chaque tube ou cylindre placé sur la plaque Disposo est égal à 1,0 ml. Les tubes sont mis à l'incubation à 37°C pendant approximativement 24 heures. Un milieu utilisé est le milieu synthétique de Witkins ou le bouillon de cervelle et de coeur (BHI). La sensibilité (CIM - concentration inhibitrice minimale) de l'organisme test est mise en évidence par l'absence d'opacité à l'oeil nu. En outre, les composés décrits ici présentent une activité à large spectre, c'est-à-dire une activité contre les bactéries Gram-négatives et les bactéries Gram-positives, à l'opposé des quinoxaline-di-N-oxydes qui ont habituellement une activité Gram-négative. En outre, ils sont actifs in vivo. Lorsqu'on les utilise in vivo pour les besoins indiqués, on peut administrer ces nouveaux composés par voie orale ou parentérale, par exemple en injection sous-cutanée, intramusculaire, ou intraveineuse, à une dose allant d'environ 1 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel. Les véhicules appropriés à l'injection parentérale peuvent être soit aqueux tels que eau, solution saline isotonique, solution isotonique de dextrose, solution de Ringer, ou non aqueux tels que huile grasse d'origine végétale (huile de graine de coton,cfarachide, de maîs. 72 09465 m 2130408 de sésame), diméthylsulfoxyde et autres véhicules non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques au volume et à la proportion utilisés (glycérol, propylène glycol, sorbitol et 5 diméthylacétamide). En outre, il peut être avantageux de faire des compositions appropriées à la préparation extemporanée de solutions avant l'administration. Ces compositions peuvent comprendre des dilua.nts liquides, par exemple, propylène glycol, carbonate de diéthyle, glycérol, sorbitol, etc. ; des agents 10 tampons, de la hyaluronidase, des anesthésiques locaux et des sels minéraux pour présenter les propriétés pharmacologiques souhaitables. Ces composés peuvent être également associés à divers porteurs inertes pharmaceutiquement acceptables comprenant les diluents aqueux, les véhicules aqueux, les 15 solvants organiques non toxiques sous forme de capsules, de comprimés, de pastilles, de dragées, de mélanges secs, de suspensions, de solutions, d'élixirs et de solutions ou suspensions parentérales. Généralement, les composés sont utilisés sous diverses formes posologiques à des concentrâtions 20 allant d'environ 0,5 pour cent à environ 90 pour cent en poids de la composition totale. On détermine l'efficacité in vivo des composés de la présente invention par l'activité antibactérienne contre les infections aigties chez la souris. On produit les infections 2 5 expérimentales aigûes en faisant une inoculation intrapéritonéalr de culture normalisée en suspension dans du bouillon ou de la mucine gastrique de porc à 60%. Il semble utile de définir brièvement ce que l'on entend par les mots "culture normalisée". Afin d'obtenir des résultats reproductibles avec un composé à 30 l'essai, il est nécessaire de régufer,autant que possible, les nombreuses variables qui peuvent intervenir dans ce genre d'essai. S'il est utilisé à une concentration assez grande, un organisme très virulent peut donner à n'importe q-jel médicament l'apparence d'être inactif. D'autre part, un inoculum incapable de produire 35 une différence mesurable entre des groupes traités et des groupes non traités ne répond pas non plus au but visé. On entretient normalement les cultures de réserve d'organismes test en tubes de gélose inclinée ou en milieu liquide. Lorsqu'on ne les utilise pas de façon routinière, on les conserve à la 40 température du réfrigérateur ou bien à l'état lyophilisé. 72 UV405 12 2130408 Lorsqu'il devient nécessaire d'utiliser une culture dans des essais de protection sur animaux, on met la culture en suspension dans un volume de solution saline ou de bouillon, et on mesure la densité de la suspension au colorimètre photoélectrique. A 5 partir de cette dernière, on prépare des dilutions au dixième. On inocule chaque dilution à une série de souris pour déterminer la DLj^j, cette valeur DL^0Q étant la concentration en organismes la plus faible nécessaire pour produire 100 pour cent de morts. -A Par exemple, si l'on trouve qu'une dilution de 10 * est la 10 concentration d'organismes la plus faible qui produise 100 pour _3 cent de morts, on utilisera probablement un inoculum de 10 pour faire les expériences d'évaluation du médicament. Ceci signifie qu'on utilise environ 10 fois la DL^0Q ou 10 fois la dose minimale nécessaire pour tuer la souris. Un tel essai 15 comprend également l'utilisation d'animaux témoins qui reçoivent -4 -5 —6 un inoculum de 10 ,10 , et peut-être 10 . Ces dilutions sont utilisées comme une garantie d'une variation possible de virulence qui peut intervenir. Ayant déterminé antérieurement, -4 par l'évaluation de la virulence, que la dilution de 10 était 20 la dilution maximale tuant les animaux on s'est naturellement attendu à voir mourir ces animaux habituellement dans les 24 heures. Chaque organisme a sa propre concentration d'inoculum normalisée.Certains, tels que Staphylococcus,peuvent être 25 utilisés à 10 \ tandis que d'autres, comme Streptococcus, nécessitent chaque semaine un passage sur animal pour conserver leur virulence. Lorsqu'on détermine l'efficacité d'un agent antibactérien d'après une seule dose, on administre habituellement la dose 30 1/2 heure après avoir inoculé aux souris la concentration léthale d'organismes. Dans ce type de programme de traitement, on considère habituellement les souris survivantes quatre jours après le traitement et on calcule le pourcentage de survivants. L'addition d'une faible concentration d'un ou de plusieurs 35 des N-hydroxyalkyl-3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-di-N-oxydes décrits ici au régime d'animaux sains, ruminants ou non ruminants, de manière à ce que ces animaux reçoivent le produit pendant une période de temps prolongé, à une concentration d'environ lmg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, en 40 particulier pendant une majeure partie de leur période de /2 09465 2130408 croissance active, a pour résu d Dans ces deux catégories d1 artinar:;, en trouve la volaille (poulets, carnards, dindes) , le bétail, 1er. moutons, les ch-er?, 5 les chats, les porcs, les rats, les souris, les chevaux, les chèvres, les mulets, les lapins, les visons, etc. Les effets bénéfiques pour la vitesse de croissance et le rendement alimentaire sont importants et plus élevés que ceux obtenus normalement avec des régimes nutritifs complets contenant tous 10 les éléments nutritifs, les vitamines, les minéraux et les autres facteurs connus comme étant nécessaires à la croissance maximale saine de ces animaux. Les animaux atteignent ainsi une taille commerciale plus vite et avec moins de nourriture. On a trouvé que les compositions alimentaires décrites 15 ici étaient particulièrement valables et remarquables dans le cas des porcs. Dans certains cas, le degré de réponse peut varier en fonction du sexe des animaux. On peut naturelieir^-vfc administrer les produits dans un constituant de l'alimentation ou bien on peut les mélanger uniformément dans un mélange 20 alimentaire ; sinon, comme il a été noté ci-dessus, on peut les administrer en quantité équivalente dans la ration d'eau de l'animal. Il faut noter que divers constituants alimentaires peuvent être utilisés dans les nourritures équilibrées du point de vue nutritif. 2 5 Les nouvelles compositions alimentaires résultantes ont des effets prononcés sur la vitesse de croissance et le rendement alimentaire (nombre de kg de nourriture nécessaire pour produire un gain de poids de 1 kg). On peut préparer une composition alimentaire quelconque pour animaux de manière à ce qu'elle 30 comprenne l'équilibre nutritionel habituel d'éléments énergétiques, de protéines, de minéraux et de vitamines ainsi que un ou plusieurs des quinoxaline-di-N-oxydes décrits ci-dessus. Certains des divers constituants sont couramment des graines comme les graines moulues et les sous-produits de graines ; 35 des substances protéiniques animales telles que sous-produits de la viande et du poisson ; des mélanges vitaminés, par exemple, des mélanges de vitamines A et B, des suppléments de type riboflavine et d'autres complexes de vitamines B ; et la farine d'os, le calcaire et autres composés minéraux qui 40 apportent les éléments minéraux. 72 09465 14 213040o Les proportions relatives des présents composés dans les aliments et les concentrés alimentaires peuvent varier un peu, selon le composé, la nourriture avec laquelle il est utilisé et l'animal qui le consomme. Il est avantageux de combiner ces substances avec des porteurs comestibles dans des proportions relatives telles que soient formés des préntélanges ou des concentrés que l'on peut aisément mélanger à des aliments habituels, équilibrés du point de vue nutritif, ou bien que l'on peut utiliser en tant que tels comme additifs à la nourriture normale. Pour la préparation des concentrés, on peut utiliser une grande variété de porteurs, parmi lesquels les suivants : farine huileuse descja,farine de maîs, calcaire et farine d'épis de maîs. Le porteur facilite la répartition uniforme des substances actives dans la nourriture finie à laquelle le concentré est mélangé. Ceci est particulièrement important car une faible proportion seulement de ces substances actives est nécessaire. La surface du concentré peut être enduite, si on le désire, de différentes substances protéinées ou bien de cires comestibles, telles que la zéine, la gélatine, la cire microcristalline, etc, de façon à former une pellicule protectrice qui enveloppe les ingrédients actifs. On se rendra compte que les proportions de la préparation médicamenteuse dans ces concentrés peuvent varier largement car on peut ajuster la quantité de substances actives dans la nourriture finie en mélangeant la proportion appropriée de concentré à la nourriture pour obtenir le degré d'enrichissement voulu. Dans la préparation de concentrés de grande activité , c'est-à-dire des prémélanges, aptes à être mélangés par les fabricante d'aliments dans la production d'aliments ou de concentrés finis d'activité plus faible, la teneur en médicaments peut aller d'environ 0,22 à 110 g par kg de concentré. On obtient un concentré particulièrement intéressant en mélangeant 4,4 g de médicament à 1 kg de calcaire ou à 1 kg de mélange de calcaire et de farine huileuse de soja (1:1). On peut ajouter aux concentrés d'autres suppléments diététiques, tels que vitamines, minéraux, etc, dans les circonstances appropriées. Ces concentrés très actifs peuvent être mélangés par le fabricant d'aliments avec des porteurs protéinés, tels que farine huileuse de soja, pour fournir des suppléments 72 09465 15 zijuhuu concentrés qui sont aptes à être doiiu^s directement comme nourriture aux animaux. Dans ces cas, les animaux sont autorisés à consommer leur régime habituel de maïs, d'orge et d'autres grains fibreux, etc. La proportions d'un médicament dans ces 5 suppléments peut varier d'environ 0,22 à 22 g par kg de supplément. Les concentrés décrits peuvent également être ajoutés aux aliments pour animaux de manière à donner un aliment fini, équilibré du point de vue nutritif, contenant d'environ 5,5 à 10 environ 140 g de composés décrits ici par tonne d'aliment fini. Dans le cas des ruminants, l'aliment fini doit contenir des protéines, des matières grasses, des fibres, des glucides, des vitamines et des minéraux, tous en quantité suffisante pour satisfaire aux besoins nutritionels de l'animal auquel 1'aliment 15 est destiné. La plupart de ces substances se trouve dans les denrées alimentaires naturelles, comme la luzerne séchée ou la farine de luzerne, le maïs cassé, l'avoine entière, la faxine huileuse de soja, le maïs ensilé, les épis de maïs broyé, le son de blé et les mélasses sèches. On ajoute souvent de la farina 20 d'os, du calcaire, du sel iodé et des traces de minéraux de façon à fournir les minéraux nécessaires et on ajoute aussi de l'urée qui apporte un complément d'azote. Comme le sait l'homme de l'art, lestypes de régimes sont extrêmement variables selon le but visé, le type d'opération 25 d'alimentation, l'espèce considérée, etc. Des régimes spécifiques destinés à des besoins divers sont énumérés par Morrison dans l'appendice de "Feeds and Feeding," the Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1959. Dans le cas d'animaux qui ne sont pas des ruminants, ainsi 30 les porcs, un aliment approprié peut contenir d'environ 50 à 80 pour cent de graines, 3 à 10 pour cent de protéines animales, 5 à 30 pour cent de protéines végétales, 2 à 4 pour cent de minéraux, ainsi que des sources vitaminées supplémentaires. Parmi les produits de la présente invention relative à 35 un procédé, deux produits dominent en raison de leur remarquable activité à large spectre et/ou de leur importante activité à favoriser la croissance chez les porcs : ce sont le N-(2-hydroxy-éthyl) -3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-l,4-dioxyde et le N-(2-hydroxyéthyl-6(ou 7)-chloro-3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-40 1,4-dioxyde. n imoS 16 2130406 Les exemples suivants sont donnés seulement dans un but d'illustration et ne peuvent être considérés comme limitant cette invention, dont on peut envisager de nombreuses variations sans s'écarter de l'esprit du champ d'application. il 09465 A 1JUHUO H- ( 2 -Hydroxyéthyl-3 -méthyl -2 oxali:.arboxamidc- 1,4 -d ioxyd e. Méthcd e A On traite du chlorhydrate de 1,4-dioxyde de l'ester 2-ami;,.c 5 éthylique de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique (0,C.lôo mole), dans 10 ml d'eau, par assez de carbonate de potassium po;->' obtenir un pH de 8,5-9,0 et on laisse le mélange de réaction résultant sous agitation pendant une nuit. On ajoute encore j.5 r,l d'eau et on ajuste le pH à une valeur de 7 à 9-10 en ajoutant 10 encore du carbonate de potassium. Après avoir laissé le mélan^a sous agitation pendant 15-30 minutes on le refroidie dans de la glace et on filtre les solides précipités. On lave le gâteau de filtration à l'eau froide, puis à l'acétone froide et finalement on le sèche à l'air, et on obtienL 4,0 g, p.f.2C~ 203°C 15 (déc.). On effectue en plus la purification par recristalli^âLicn dans un mélange méthanol-chloroforme. Le produit est le mêm_~ à tout point de vue que celui obtenu par condensation du bens^-furoxane et du iî- {2 -hydroxyéthyl) acétoacétamide H . On obtient des résultats analogues lorsqu'on remplace le 20 carbonate de potassium par l'hydroxyde de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. x On ajoute une solution de 2-hydroxyéthylamine (4,5S g, 0,075 mole) dans du N,N-diméthylformamide (50 ml) à une solution agitée de dicétène (4,2 g, 0,05 mole) dans l'éther (30 ml) à "âne 25 température de 20°C. On dissout ensuite du benzofuroxane (8,6 y, 0,05 mole) dans le mélange de réaction en agitant bien. On le mélange reposer à la température ambiante pendant une nuit et on sépare le produit par filtration. Une recristallisaticn dans un mélange (1:1) méthanol:chloroforme donne le produit pur ; 30 p.f. 209-210°C (déc.). EXEMPLE II En suivant le mode opératoire de l'Exemple I et en utilisant les chlorhydrates des réactifs de départ appropriés, on prépare les H- (i/J-hydroxyalkyl)-3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-l,4- 35 dioxydes suivants : 72 09465 10 213040J 10 15 x h 6-(ou 7}Ci 6-(OU 7)0CH, h 6-(ou 7}Cl h 6-(ou 7)Cl 6-(ou 7)Cl x- cokh-z-oh -ch2ch(ch3)--ch2ch(ch3)--ch2ch(ch3) - -ch (c2h5)ch2--ch(c2h5)ch2--c(ch3)2ch2--c(ch3)2ch2- -ch2ch2- EXEMPLE III P.f., °C. 196-197 207-208 215-216 189-190 188-189 227-228 219-220 214 On reprend encore le mode opératoire de 11 Exemple I , en par- 2q tant des bromhydrates correspondants des 1,4-dioxydes des esters OJ -aminoalkyliques de l'acide 3-méthyl-2-qu inoxalinecarboxylique • O 25 conh-z-oh 30 X(6 ou 7) f Br CH3 och-, 35 cf3 cf3 cf3 cf3 och. f f 40 Br -ch2ch2--CH2ch2--ch2ch2— -CH2CH2- ~CH2CH2 ~ -ch(ch3)ch2- -ch2ch(ch3) - -c(ch3)2ch2- -c (œ3) 2ch2- -ch2ch(ch3) - -ch(ch3)ch2--ch(ch3)ch2- X(6 ou 7) z f -ch(ch3)ch(ch3) - f -ch (c2h5)ch2- f -ch(c2h5)ch(ch3) - 0ch3 -CH(n-C3H?)CH2- Br -CH(n-C3H7)CH2- ch3 -ch2ch2- ch3 -ch (ch3)ch2- ch -ch2ch(ch3)- CH3 -CH(i-C3H7)CH2- f -ch(ch3)c(ch3)2- Ci -ch (ch,)c(ch3)2- Br -ch(ch3)ch(ch3)- 72 09465 15 Z. 1 ju nu u De même on obtient les produits précédents lorsque les sels d'addition d'acide des esters -aminoalkyl iques de départ nécessaires sont obtenus à partir de l'acide nitrique, de l'acide fluorhydrique et de l'acide iodhydrique. 5 EXEMPLE IV N-(2-HydroxyéthvD-3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide- 1,4-dioxyde — Méthode B On chauffe à 45°C pendant une demi-heure une solution de 4,35 g (0,01 mole) de sel de l'acide p-toluène sulfonique 10 du 1,4-dioxyde de l'ester 2-aminoéthylique de l'acide 2-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique dans 50 ml de N-méthylpipéridine, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On extrait le résidu plusieurs fois par un mélange 1:1 de chloroforme et de méthanol et ensuite on rassemble les extraits et on concentre 15 sous vide jusqu'à siccité. On recristallise le produit désiré dans un mélange méthanol-chloroforme-éther ; ce produit est identique à celui préparé par la méthode A de l'Exemple I. EXEMPLE V En utilisant les sels d'addition d'acides acétique, bonsoîtjue 20 et oxalique correspondants des esters W-aminoalkyliques appropriés et en reprenant le mode opératoire de l'Exemple Iv, on obtient les produits suivants : N-(l-méthyl-3-hydroxypropyl)-3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-l,4-dioxyde, p.f. 172-173°C. ; 25 N-(3-hydroxypropyl)-3-méthyl~2-quinoxalinecarboxamide- 1,4-dioxyde, p.f. 170-171°C.; N-(1-méthyl-3-hydroxypropyl)-3-méthyl-6(ou 7)-chloro-2-quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxyde, p.f. 174-175°C ; N-(3-hydroxypropyl)-3-méthyl-6(ou 7)-chloro-2-quinoxaline-30 carboxamide-1,4-dioxyde, p.f. 189-190°C ; et N-(3-hydroxypropyl)-3-méthyl-6(ou 7)-méthoxy-2-quinoxalinecarboxamide-1, 4-dioxyde, p.f. 193-194°C. EXEMPLE VI A '.m mélange de 25 ml d'eau et de 35 ml de méthyl 35 isobutyl cétone on ajoute 3,6 g (0,01 mole) d'hydrophosphate de 1,4-dioxyde d'ester 3-aminopropylique de l'acide 2-méthyl-3-quinoxalinecarboxylique, puis on ajoute assez d'éthylate de sodium solide pour porter le pH du mélange à 9,0-9,5. On laisse le mélange de réaction sous agitation à la température ambiante 40 pendant une heure et demie ; à ce moment là une chromatographie 12 imbs 20 /'13040b en couche mince indique que la substance de départ est totalement transformée en produit désiré. On ajoute du chlorure de sodium solide au mélange de réaction et on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide 5 jusqu'à siccité. Le produit résiduel que l'on triture dans l'éther et que l'on filtre est identique à tous points de vue à celui préparé dans l'Exemple v où le milieu basique est la N-méthylp ipërid ine. EXEMPLE VII 10 En partant des sels d'addition de l'acide chlorhydrique des 1,4-dioxydes d'esters -aminoalkyliques de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, nécessaires, et de t-butylate de potassium, et en reprenant le mode opératoire de l'Exemple VI, on prépare les produits suivants : 0 15 i C0NH-Z-0H 20 X (6 ou 7) ch3 cf, 25 f Br cf3 och-f 30 Cl Cl Cl Cl cf3 35 f Z X(6 ou 7) -ch2ch2ch2- ch3 -CH2CH2CH2- f -ch2ch2ch2- Cl -C^2CH2CH2 ~ h -ch(ch3)ch2ch2- h -ch(ch3)ch2ch2- h -ch(ch3)ch2ch2- Br -ch2ch(ch3)ch2- ch3 -ch2ch2ch(ch3) - och3 -CH2C(CH3)2CH2- H -CH (CH3) CH2CH (CH3) - -CH (CH3) CH2CH (CH3) --CH (CH3) CH2CH (CH3) - Cl H f EXEMPLE VIII -ch(c2h5)ch2ch2- -CH(C2H5)CH2CH2--CH2CH(n-C3H?)CH2--CH2CH(n-C3H7)CH2--CH(CH3)CH2CH(CH3J--CH(CH3)CH2C(CH3) - -C(CH3)2CH2CH2- -C(CH3)2CH2CH2--CH2C(CH3) (C H5)CH2--CH2C(CH3) (C2H5)CH2--CH2CH(i-C3H?)CH2--CH2CH(i-C3H?)CH2--CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)- En utilisant la technique de dilution au-demi en série, mentionnée antérieurement, on détermine l'activité in vitro de certains produits représentatifs de la présente invention vis-à-vis 40 de Staphylococcus aureus et de Escherechia coli. Lorsqu'on a 72 09465 z 1 JtJHUO essayé la benzylpénicilline (sel de K) on a obtenu des valeurs de la concentration inhibitrice minimale (CIÎ-Ij égales à,0,15o et ) 100 vis-à-vis de S., aureus et de F. coli, respectives? CONH-Z-OH 10 X h 6 h 15 h h h -CH2CH2- (ou 7)-Cl -CH2CH2- -ch2ch(ch3)- -CH(CH3)CH2CH2- -CH(C2H5)CH2- -CH2CH2CH2- 6 (ou 7)-Cl -CH(CH3)CH2CH2- E. coli 12,5 6,25 25 200 >200 25 >200 20 En utilisant la méthode décrite antérieurement pour déterminer l'activité in vivo, on a essayé, par voie orale, les produits suivants représentatifs de la présente invention vis-à-vis de Streptococcus pyogenes à 200 et 50 mg/kg et vis-à-vis de Escherichia coli à 50 et 12,5 mg par kg sauf spécification 25 contraire, et on exprime les résultats par le pourcentage d'animaux survivants : CONH-Z-OH 30 \:h. 35 H 72 09465 22 213040o S.pyoqenes E. coli 200 50 50 12,5 H -CH2CH2- 90 0 90** 80XXK 6 (ou 7)-Cl -CH2CIÎ2- 80 10 80* 50XXH 5 H -CH2CH(CH3)- 20 O 50 30 H -CH(CH3)CH2CH2- — — 50 30 H -CH(C2H5)CH2- — — 10 O H -CH2CH2CH2- — — 40 10 6(ou 7)-Cl -CH(CH3)CH2CH2- 50 O 20 0 *0 H -C(CH3)2CH2- — — O 10 6(ou 7)-Cl -C(CH3)2CH2- 40 0 O 10 K200 mg/kg. ** 100 mg/kg. XHM 50 mg/kg. 72 09465 23 J. | -tu u EXEMPLE X On répartit 64 porcs (race hybride Conner Prairie) âgés de 5 à 6 semaines en deux groupes égaux (A et B). On subdivise chaque groupe en 4 sous-groupes de S porcs chacun (4 femelles 5 et 4 mâles castrés) et on met chaque sous-groupe dans une cage. Le groupe A sert de témoin négatif et ne reçoit comme nourriture qu'une ration basale normale. L'autre groupe reçoit pour nourriture la même ration basale mais ayant reçu en supplément un promoteur de croissance à raison de 22 grammes par tonne 10 de ration. Groupe B — N-(2-hydroxyéthyl)-3-méthyl-6(ou 7)-chloro-2-qu inoxa1inecarboxamide-d i-N-oxyd e La formulation de la ration à la composition représentée et est donnée à volonté comme l'est l'eau. Les suppléments 15 sont ajoutés auxdépens du mais jaune broyé. Ration de base Ingrédients % Mais jaune broyé 58,15 Farine de soja, 50% de protéine 19,60 20 Farine de luzerne, 17% de protéine 2,00 Lait écrémé en poudre 5,00 Petit lait en poudre 10,00 Graisse animal stabilisée(lard ou suif) 2,50 Phosphate bicalcique 1,10 25 calcaire (pierre à chaux) 0,60 Sel iodé 0,50 Rrémélange vitaminé O,50a Prémélange d'oligo-éléments 0,50 Protéines (calculées) 18,00 30 calcium 0,75 Phosphore 0, 60 aApportant la concentration suivante de vitamines par livre (soit pour O,45 kg) de ration : vitamine A, 2.000 U.I. ; vitamine D, 200 U.I. ; niacine, 10 mg ; riboflavine, 1,5 mg ; 35 acide pantothénique, 6 mg ; chlorure de choline, 200 mg ; vitamine B^2, 10 jig. ^Apportant les concentrations suivantes d'oligo-éléments minéraux en parties par million : manganèse, 120 ; fer, 40 ; cuivre, 4 ; iode, 2,4 ; cobalt, 0,4 ; zinc, 100. 40 & ri uv4bs 24 213u4Gb On pèse chacun des porcs avant l'expérience et à des intervalles réguliers pendant l'expérience de 20 jours. On mesure également la consommation journalière de nourriture pour pouvoir déterminer le rendement alimentaire. Les résultats 5 correspondants sont donnés ci-après (Tableaux I et II). Tableau I Résultats relatifs à 10 15 20 l1 'amélioration de la croissance Poids moyen par Groupe Sous-c;roupe cage (kg) Initial Final Gain moyen/ cage/iour A 1 8,2 15,2 0, 349 A 2 9,1 16,8 0, 385 A 3 10,0 19,0 0,450 A 4 11,1 21,4 0,515 A B 1 8, 3 18,4 0, 505 B 2 9,1 19,5 0,520 B 3 io,c 20, 1 0,505 B 4 11,2 23,2 O, 600 Moyenne Ind ice 0,424 100,0 B Tableau II 0,532 125,5 Résultats relatifs au rendement alimentaire Consommation 25 30 35 par cage (kq) alimentaire Nour Moyen- In Groupe Sous-groupe Initial Final par cage riture né diœ A 1 8,2 15,2 117, 5 0,954 A 2 9,1 16,8 132,8 0, 983 A 3 10,0 19,0 159,9 1,004 A 4 11, 1 21,4 168,9 0,935 A 0,969 100,0 B 1 8,3 18,4 156,1 0,873 B 2 9,1 19,5 147, 1 0,808 B 3 10,0 20, 1 157,0 0,879 B 4 11,2 23,2 180, 9 0,856 B Q854 113,4 40 L'introduction dans la ration de base d'un supplément représenté par le composé nommé ci-dessus entraîne donc des gains économiquement importants de croissance et de rendement 72 09465 ?.5 alimentaire. Prépax-at ion A 2-(l, 3-Oxazolin-2-yl) -3-méthylquinoxaline-l.. 4-dioxyde (a) 2-(2-Oxazolin-2-yl)-3-méthylquinoxaline-l,4-dioxyde. 5 On ajoute une solution de bronihydrate de 2-bromoéthylamine (21,0 g) dans l'eau (30 ml) à une solution de dicétène (8,4 g) dans le chloroforme (150 ml) à 0°C et on agite vigoureusement le mélange. On ajoute alors une solution d'hydroxyde de sodium (4,1 g dans 20 ml d'eau) au mélange agité en l'espace de 20 10 minutes à 0°C. On laisse le mélange de réaction sous agitation à la température ambiante, et on sépare la couche chloroformique, on la sèche au sulfate de sodium et on l'évaporé à sec pour obtenir le produit, soit le N-(2-bromoéthyl)acétoacétamide, sous forme d'un solide blanc. 15 on dissout le N-(2-bromoéthyl)acétoacétamide (20,8 g) et le benzofuroxane (13,6 g) dans de l'éthanol (150 ml), et on ajoute lentement de l'éthylamine (16 ml) à la solution tout en maintenant la température au-dessous de 30°C. On laisse le mélange de réaction sous agitation à la température ambiante 20 pendant une nuit, puis on filtre le produit précipité, et on en obtient 6,4 g, p.f. 211c,C. Une iôcristallisation dans un mélange méthanol-chloroforme porte le point de fusion à 21*7-218°C. Anal. Calculé pour ci2Hll°3N3: ^8,77 '• H* 4,52 ; H. 17,14 25 Trouvé : C. 58,23 ; H. 4,52 ; K. 17,02 (b) En partant du benzofuroxane et de l'halohydrate d'halcethyl-amine convenables, et en répétant le mode opératoire précédent, on synthétise les intermédiaires suivants, dont il n'a pas été antérieurement traité dans la littérature chimique : 40 il UV40D 26 213040 X (6 ou 7) 2 X (6 ou 7) z H "C^CHfCV- och3 -c«Œ3)2Œ2- Cl -ch2ch(ch3)- f -ch2ch(ch3) - och3 -ch2ch(ch3)- f -ch(œ3)ch2- 5 h -ch(c2h5) ch^ — Br -ch(ch3) ch2- Cl —ch(c2h5)ch2- f -ch(ch3)ch(ch3)- h -cm3)2CB2- f -ch(c2h5) ch2- Cl -c(ch3)2ch2- f -ch(c2h5) ch(ch3)- Cl -ch2ch2- och3 -ch(n-c3h7)ch2- îo f -CH2CV Br -ch(n-c3h7)ch2" Br -CH2CH2- CH3 -CB2CB2- Œ3 -gh2ch2- Œ3 -chfch,)^- och3 -CH2OT2- ck3 -ch2ch(ch3)- cf3 -Œ2Ch2- Œ3 -CH(i-C3H?)CH2- 15 cf3 -CT^CI^- f -ch(ch3)c(ch3)2- cf3 -ch2ch(ch3)- Cl -ch(ch3)c(ch3)2~ cf3 -c(ch3)2ch2- Br -ch(ch3) œ(ch3) - Préparation B 20 2- ( 1, 3-0xazin-2-yl) -3-méthvlquinoxaline-l, 4-dioxyde a) 2-(5,6-Dihydro-4H-l,3-oxazin-2-yl)-3-méthylquinoxaline-l,4-dioxyde. A une solution de dicétène (4,2 g) dans le chloroforme (75 ml) on ajoute du broirihydrate de 3-bromopropylamine (10,4 g) 25 dans l'eau (20 ml) à 0°C et on agite soigneusement le mélange. On ajoute alors une solution d'hydroxyde de sodium (2,0 g dans 10 ml d'eau) en l'espace de 20 minutes à 0°C et on agite le mélange pendant encore une heure à température ambiante. On sépare la phase chloroformique, on la sèche sur sulfate de 30 sodium et on l'évaporé pour obtenir le N-^(3-bromopropyl) -acétoacétamide sous forme d'un solide blanc. On ajoute alors le N-(3-bromopropyl)acétoacétamide à une solution de benzofuroxane (6,8 g) dans l'éthanol (75 ml) et l'on fait passer un excès d'ammoniac gazeux dans la solution 35 (jusqu'à saturation de la solution) tout en maintenant la température au-dessous de 30°C. On laisse le mélange de réaction reposer pendant une nuit à la température ambiante et ensuite on l^ filtre puis on recristallise le produit solide dans le méthanol, 2,0 g, p.f. 218°C. 40 b) On prépare les intermédiaires suivants, dont il n'a pas été 72 0946b 27 traité antérieurement dans la littérature chimique, par le mode opératoire précédent en utilisant le benzofuroxane et l'halopro-pylamine de départ appropriés : 10 X (6 ou 7) h h 15 cl Cl och. ch3" cf3 20 f Br cf_ 3 och, f 25 cl Cl Cl Cl -ch(ch3)ch2ch2-~ch2ch2ch2— -ch(ch3)ch2ch2--ch2ch2ch2--ch2ch2ch2- ~CH2CH2CH2~ -ch2ch2ch2- -ch2ch2ch2- -ch2ch2ch2- -ch(ch3)ch2ch2--ch(ch3)ch2ch2--ch(ch,) œ2ch2~ -ch2ch(ch3) ch2--ch2ch2ch(ch3)--œ2c(ch3)2ch2--ch(ch3) ch2ch(ch3) - X (6 ou 7) cf3 f œ3 f Cl h h h 3r ch3 och3 h Cl h f -œe(ch3)ch2ch(ch3) --ch(ch3) ch2ch(ch3)- -CH(C2H5) CH2CH2--CH(C2H5)CH2CH2--CH2CH(n-C3H7)CH2~ -CH2CH(n-C3H7)CH2~ -CH(CH3)CH2CH(CH3)- -ch(ch3) ch2c(ch3)2- -c(ch3)2ch2ch2- -c(ch3)2ch2ch2- -ch2c(ch3) (c2h5)ch2--ch2c(ch3) (c2h,.)ch2--CH2CH(i-C3H7)CH2~ -ch2çh(i-c3h7)ch2--ch ( ch3) ch (ch3)ch (ce^) - 30 Préparation C Sels de 1,4-dioxyde d'esterU-aminoalkylique d'acide 2-qu inoxa1inecarboxylique a) Chlorhydrate de 1,4-dioxyde d'ester 2-aminoéthvlique d'acide 3-méthyl-2-qu inoxa1inecarboxylique. 35 A une solution de 2 ml d'eau et de 8 ml d'éthanol, on ajoute 0,98 ml d'acide chlorhydrique 12N puis 1,25 g de 2-(2-oxazolin-2-yl)-3-méthylquinoxaline-l,4-dioxyde. On laisse la solution jaune résultante sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes, après lesquelles on la concentre 40 à sec sous pression réduite. On met le solide résiduel en Il UV40b 28 Z. i j U 4 U o suspension dans l'acétate d'éthyle, on le filtre et on le sèche, 1,26 g, p.f. 186-188°C. Anal, calculé pour C12H1404N3Clï C. 48,0 ; H. 4,7 ; N. 14,0. Trouvé : C. 47,8 ; H. 4,8 ; N. 13,9. 5 b) En partant du réactif acide et du 2-(1,3-oxazacycloalkyl) quinoxaline-1,4-dioxyde nécessaire, et en reprenant le mode opératoire précédent , on prépare les sels d'addition d'acide de 1,4-dioxyde d'ester Ci -aminoalkylique d'acide 2-quinoxalinecar boxylique suivant dont il n'a pas été traité antérieurement dans 10 la littérature chimique : C0„-Z-NH„.HA 15 X (6 HA* X (6 h -œ2ch(ch3>- a f -ch(ch3) ch2- 20 Cl -ch2ch(ch3) - a f -ch2ch(ch3)- och3 -ch2ch(ch3)- a Br -ch2ch(ch3)- h -ch(c2h5)ch2- a f -ch(ch3) ch(ch3) - Cl -ch(c2h5) ch- a f -c^chfc^)- h -c(œ3)2ch2- a f -ch(ch3)ch(c2h5) 25 Cl -c(ch3)2ch2- a och3 -c^chfn-c^)- Cl -œ2ch2- a Br -ch2ch(n-c3h7)- f -ch2ch2- b, c, d œ3 -ch2ch2- Br -ch2ch2- b, c, d ch3 -ch2ch(ch3)- ch3 -ch2ch2- b, c, d ch3 -ch(ch3)ch2)- 30 och3 -ch2ch2- b, c, d ch3 -œ2ch(i-c3h7) - cf3 -CH2ch2- b, c, d f -c(ch3)2ch(ch3)- cf3 -ch2ch(ch3) - b, c, d, Cl -c(œ3)2ch(œ3)- cf3 -ch(ch3)ch - b, c, d Br -ch(ch3) ch(ch3) - cf3 -ch2c(ch3)2- b, c, d h -œ2ch2" 35 och3 -ch2c(ch3)2- b, c, d h -ch2ch2ch2- ch3 -ch2ch7ch2- a och3 -ch^,ch2ch(œ3) - cf3 -ch2ch2ch2- a f -ch2ch2ch(ch3) - f -ch2ch2ch2- a Cl -c^ch(œ3) ch2- Br -CH2CH2CH2 a Cl -ch(ch3) ch2ch2- 40 -ch2ch2ch(ch3)- a Cl -ch2c(ch3)2ch2- HA» b, c, d b, c, d b, c,d b, c, d b,c,d b, c, d b,c,d b, c,d b, c, d b, c,d b, c, d b, c, d b, c, d b, c, d b, c,d e f a a a a a 72 09465 29 X (6 ji ou 7) Z HAi c- ■ ; : •■v Mi CF3 -ch(ch3)ch2ch(ch3)-a. a Cj. —ch X Jii^} ci^ck (ch,/ ~ a f -ch(ch3)ch2ch(ch3)- a ch3 -ch2ch2ch(c2h5) - G Br -ch2ch2c(ch3)2- a F -ch2ch2ch(c2k5)- a ^3 -œ2ch2c(ch3)2- a Cl -ch2ch(n-c3h7)ch2 = a och3 -ch2c(ch3) (c2h5)ch2- a h -ch2ch(n-c3k7)ch2~ a h -ch2c(ch3)(c2h5)ch2- a h -ch(ch3)ch2ch(ch3î- a Cl -ch2ch(i-c3h7) ch - a h -c(ch3)2ch2ch(ce3)- a H -CH2CH ( i -C3H?) CH2- a F -ch(ch3) ch(ck3) CH(Œ - \ _ -3' " a * a HCl ; * HBr ; c HN03; d H2S04; e acide p-toluènesuifcalqua ; fH3r-> c) Benzoate de I,4-dioxvde d'ester 2-aminoéthvlique d'acide 3-méthvl-2-quinoxalinecarboxylique A une solution de chlorhydrate de 1,4-dioxyde d'ester 15 2-aminoéthylique d'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique (3,0 g ; 0,01 mole) dissous dans l'eau (lO ml) à 0°C on ajoute de l'oxyde dfer gent(L25 g; 0,005 mole) et on laisse la suspension résultante sous agitation pendant une brève durée au froid puis on centrifuge la suspension solide. On traite le 20 surnageant contenant la base libre par l'acide benzoïque (1,2 g 0,01 mole) dans le méthanol (le ml) et on concentre la solution résultante jusqu'à siccité sous vide. On triture le benzoate résiduel avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre sous vide. d) En reprenant le mode opératoire précédent, soit la 25 Préparation C-(c), et en utilisant les chlorhydrate de 2-ti-amino alkyle nécessaires, on prépare les sels suivants : 30 X- t n^^c02~z-nh2 .ha 12 UV4bb 30 2 13040. X (6 X (6 ou 7) 2 ha+ ou 7) z ha* P -ch2ch2- a, b f -ch(ch3) ch(ch3) - a, b Br -chch.,-2 z, a,b f -ch2ch(c2h5)- a, b ^3 -ch2cv a,b f -ch(ch3) ch{c2h5) a, b oœ3 -ch2ch2- a, b 0CH3 -ch^chfn-c^) - a, b -ch2ch2- a, b Br -ch2ch(n-c3h7)- a, b CF3 -ch2ch(ch3)- a, b CH3 -ch2ch2- a, b cf -ch(ch3)ch2- a, b ch -œ2ch(ch3) - a,b CF3 -ch2c(CH3)2- a, b ch3 -ch(ch3)ch2- a, b och3 -ch2c(ch3)2- a, b ch3 -ch2ch(i-c3h7)- a, b f -ch(ch3)ch2- a, b f -c(ch3)2ch(ch3) a,b f -ch2ch(ch3) - a,b Cl -c,'ch3)2ch(ch3)- a, b Br -ch2ch(ch3)- a, b Br -ch(œ3) ch(ch3> - a,b h -œ2ch2ch(ch3)- c, d, e H -ch2ch2ch2- c,d,e Cl -ch2ch2ch(ch3)- c,d, e Cl -ch2ch2ch2- c, d, e och3 -ch2ch2ch2- c, d, e * a ™ b c „ A e» hf ; hi; ch3c02h; C6 5 2 ' h02cc02h. 72 09465 31 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de quinoxaline-di-N-oxydes de formule O CONH-Z-OH 10 caractérisé en ce que l'on met un composé de formule : O c0„-z-nh„.ha 15 Il/^CH. dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 et est un atome d'hydrogène,de fluor,de chlore, de brome, un groupement 20 trifluorométhyl, méthyle ou méthoxy ; Z est un groupement éthylène, propylène, ou bien éthylène ou propylène substitué par un groupement alkyle, ledit groupement alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ; et A est l'anion d'un acide, 25 en contact avec au moins une quantité équivalente d'une base dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction à 10-60°C et à un pH de 7-14. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant inerte vis-à-vis de la réaction est l'hydroxyde de 30 sodium aqueux et le pH est égal à 8-9. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que x dans le composé est un atome d'hydrogène, Z est un groupement éthylène et A est l'anion chlorure.