FR 2132708 A1 19721124 FR 7212062 A 19720406 72 12062 2132708 La présente invention a pour objet des hydrazones-substituées en position 5 de formule générale : C=N-NH2 (I) 10 dans laquelle X est un groupe nitro, hydroxy ou alcoyle ou un atome de brome ou de fluor; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. L'invention a encore pour objet uïi procédé de production de ces benzophénoneShydrazones substituées en position 5 et leurs applications en thérapeutique. 15 Les composés représentés par la formule générale (I) ci-dessus sont des composés nouveaux et, comme le montrent diverses expériences.sur des animaux, ils présentent des activités supérieures et différentes sur le système nerveux central par comparaison avec des médicaments classiques agissant sur le système ner-20 veux central, par exemple les dérivés de benzodiazëpine. De plus, ces activités intéressantes sont telles qu'elles ont été peu ou pas connues en ce qui concerne les composés courants de benzodia-zépine. Ainsi, les composés de la présente invention sont prometteurs en ce sens qu'ils peuvent constituer des médicaments nouveaux 25 ayant une excellente action sur le système nerveux central. Les composés représentés par la formule générale (I) ci-dessus peuvent être obtenus en faisant réagir avec de l'hydrazine une benzophënone substituée en position 5 de formule générale : 30 R I HH 72 12062 2 2132708 dans laquelle X est un groupa nitro, hydroxv ou alcoyle, ou un atome de brome ou de fluor et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alccvle. L'hydrazine que l'en doit faire réagir avec une benzo-5- phenone substituée en position 5 de formule générale (II) peut être de l'hydrazine anhydre ou de l'hvdrate d'hydrazine. Les composés de formule générale (15 peuvent être obtenus avec des rendements particulièrement bons en chauffant au reflux l'hydrazine anhydre et la benzophênone substituée en position 5 de formule (II) 10 dans un alcool anhydre. Dans ce cas, la réaction peut s'achever en un temps relativement court si elle est conduite sous pression dans un tube fermé hermétiquement ru dans un autoclave. Lorsqu'on utilise l'hydrate d:hydrazine, or-, peut obtenir le produit désiré en chauffant simplement au reflux les corps réactionnels dans un sol-15 vant en présence d'un acide. Il peut s'agir d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acida suifurique, ou d'un acide organique tel que l'acide acétique, bien que l'acide chlorhydrique soit le plus avantageux. L'acide est de préférence utilisé en une quantité telle que le mélange des corps réactionnels et de l'acide 20 soit alcalin avant la réaction- Le solvant peut être un alcool à bas point d1ébullition, par exemple .le méthanol ou l'éthanol, et il n'est pas nécessaire qu'il soit anhydre. Les composés désirés peuvent également être obtenus par les modes opératoires suivants, bien que ces procédés puissent 25 ne pas être plus avantageux que ceux décrits ci-dessus. Ainsi, suivant un premier mode opératoire, on chauffe une benzophênone substituée en position 5 de formule générale (II) et l'hydrate d'hydrazine dans un tube fermé hermétiquement 5 température élevée ; un autre mode opératoire consiste à chauffer au reflux les corps réac-30 tionnels dans un solvant à point d!ébullition comparativement élevé, par exemple le diéthylèneglycol ou le n-butanol, pendant un temps approprié ; selon un autre mode opératoire encore, on peut chauffer au reflux les corps réactionnels dans.de lféthanol tout en retirant l'eau de façon continue du système rëactionnel en utilisant un 35 extracteur Soxhlet. La séparation du composé dés.; ré du mélange réactionnei peut être aisément effectuée par un processus classique, par exemple par cristallisation par - refroidissement, ou par extraction à l'aide d'un solvant organique tel que le chloroforme. 40 Le composé désiré peut aus«i être isolé sous la forme BAD ORIGINAL 72 12062 3 2132708 d'un sel d'acide, par exemple le sel d'acide picrique ou d'acide chlorhydrique. Au besoin, le composé peut être purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Bien que la proportion d'hydrazine doive être au moins ëquimolaire par rapport 5 à la benzophênone substituée en position 5, il est souvent avantageux d'utiliser de 40 à 100 moles d'hydrazine par mole de la benzophênone. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. 10 Exemple 1 A 50 g (0,181 mole) de 2-amino-5-bromobenzophénone, on ajoute 200 ml d'éthanol, puis 200 ml d'.éthanol saturé de chlorure d'hydrogène. On ajoute ensuite 400 g d'hydrate d'hydrazine à 100 %, puis 800 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux 15 sous agitation pendant 7-8 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, puis on ajoute du chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium et le concentre sous pression réduite. Enfin, on ajoute de l'éther au concentré, après 20 quoi on obtient l'hydrazone de la 2-amino-5-bromobenzophênone sous forme de cristaux blancs. On isole les cristaux par filtration et les recristallise dans l'éther. On obtient par ce mode opératoire des cristaux fondant à 161-162°C. L'analyse élémentaire est la suivante : Calculé pour (%) ; 25 C, 53,81 ; H, 4,17 ; N, 14,48 Trouvé(%) C, 53,52 ; H, 3,96 ; N, 14,10 Exemple 2 A 50 g (0,1723 mole) de 2-méthylamino-5-bromobenzo-phénone, on ajoute 200 ml d'éthanol, puis 200 ml d'éthanol saturé 30 de chlorure d'hydrogène. On ajoute ensuite 500 g d'hydrate d'hydrazine à 100 % et un supplément de 800 ml d'éthanol. Tout en agitant, on chauffe le mélange au reflux pendant 7-8 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et l'extrait avec du chloroforme. On lave la phase 35 chloroformique à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre sous pression réduite. Enfin, on ajoute de l'éther au résidu huileux qu'on laisse ensuite reposer à la température ambiante, après quoi on obtient des cristaux incolores d'hydrazone de 2-méthylamino-5-bromobenzophénone. La recristallisation dans 40 un mélange de chloroforme et de n-hexane donne des cristaux fondant à 64-66°C. L'analyse élémentaire est la suivante : ~OFY 72 12062 4 2132708 Calculé pour C14Hl4NrN3 (%) : C, 55,28 ; H, 4,64 ; N,13,8l Trouvé(%) C, 55,44 ; H, 4,76 ; N, 12,62. Exemple 3 5 A 30 g (0,1308 mole) de 2-amino-5-fluorobenzophénone, on ajoute 120 ml d'éthanol, puis 90 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène, puis 230 g dhydrate d'hydrazine à 100 %. Ensuite, on ajoute 350 ml d'éthanol. Tout en agitant, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. Lorsque la réaction est terminée, on 10 laisse le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante et le secoue avec du choloforme. On sépare la couche chloroformique, la lave avec 3 portions d'éther, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre sous pression réduite. Enfin, on ajoute de l'éther au concentré, après quoi on obtient l'hydrazone de la 2-amino-5-15 fluobenzophénone sous forme de cristaux blancs. On isole les cristaux par filtration et les recristallise dans un mélange de chloroforme et de n-hexane. Ce processus donne des aiguilles blanches fondant à 115,5-117,0°C. L'analyse élémentaire est la suivante : Calculé pour (%) : 20 c, 68,11 ; H, 5,28 ; N, 18,33 Trouvé(%) C, 68,06 ; H, 5,12 ; N, 18,29. Exemple 4 A 15 g (0,065 mole) de 2-méthylamino-5-fluorobenzo-phénone, on ajoute 100 ml d'éthanol, puis 60 ml d'éthanol saturé 25 de chlorure d'hydrogène gazeux, puis 150 g d'hydrate d'hydrazine à 100 %. Ensuite, on ajoute encore 200 ml d'éthanol. Tout en agitant, on chauffe le mélange au reflux pendant 7-8 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante et le secoue avec du chloroformé". On sépare 30 la couche chloroformique, la lave avec 3 portions d'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre sous pression réduite. On chromatographie le concentré sur colonne (systèmes solvants : benzène et benzène-éther - 1:1). On recueille l'éluat on le concentre; puis on ajoute 35 un mélange d'éther et de n-hexane. On laisse le mélange reposer pendant une nuit sous refroidissement. Ce processus donne des cristaux de couleur jaunâtre pâle d'hydrazone de 2-méthylamino-5-fluoro-benzophénone ayant un point de fusion de 77-78°C (après recristallisation dans un mélange éther-n-hexane). L'analyse élémentaire est 40 la suivante : Calculé pour ci4Hj4FN3 : C, 69,12 ; H, 5,80 ; N, 17,27 72 12062 5 2132708 Trouvé(%} C, 69,23 ; H, 5,73 ; N, 17,25 ' Exemple.5 A 6,7 g (0,0295 mole) de 2-amino-5-hydroxybenzophénone on ajoute 30 ml d'éthanol saturé.de chlorure d'hydrogène, puis on 5 ajoute 60 g d'hydrate d'hydrazine à 100 %. Ensuite» on ajoute 200 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on laisse le mélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante et l'extrait à l'éther. On lave à l'eau la phase éthérée, la sèche sur 10 du sulfate àe sodium et la concentre sous pression réduite. On chromatographie sur colonne le concentré huileux {système solvant : benzène-chloroforme-éther = 1:1:1}., On recueille l'éluat et on le concentre sous pression réduite, puis on ajoute un mélange d'éther-n-hexane, après quoi on obtient l'hydrazone ds 2-amino-5-hydroxy-15 benzophênone sous forme de cristaux jaunes. La recristallisation dans un mélange éthër-n-hexane donne des cristaux fondant à 121— ' 122°C. L'analyse élémentaire est la suivante : Calculé pour C13H13N3° (%) : C, 68,70 ; H, 5,77 ; », 18,49 20 Trouvé(%) C, 68,40 ; H, 5,52 ; R, 18,15 Exemple 6 A 10 g (0,0413 mole} de 2-amino-5-nitrobenzophénone, . on ajoute 50 ml d'éthanol, puis 40 ml d'un mélange éthanol-chlorure d'hydrogène. On ajoute ensuite 150 g d'hydrate d'hydrazine à 100 %. 25 A ce montent, le mélange est basique en raison de la présence d'hydrazine. Ensuite, on ajoute 250 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux, tout en agitant, pendant 5-7 heuresaprès quoi ce mélange devient brun foncé. Lorsque la réaction est terminée, on laisse le mélange réactionnel reposer jusqu'à la température am-30 biante et on l'extrait avec du chloroforme. Après lavage avec 3 portions d'eau, on sépare la couche chloroformique, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre sous pression réduite. Enfin., on ajoute de l'éther au résidu après quoi on obtient l'hydrazone de 2-amino—5- nitrobenzophénone 35 sous forme de cristaux bran-jaunâtre. Cn isole les cristaux par filtration et les recristallise dans un mélange chloroforme-éther-n-hexane. Point de fusion : 183°C. L'analyse élémentaire est la suivante : Calculé pour 3^12^4^2 '' C, 60,93 ; H, 4,72 ; N 21,86 40 Trouvé{%} C, 60,98 ? H, 4,64 ; M > 21,67. 72 12062 6 2132708 On laisse reposer à la température arnbiarrce pendcint une nuit la liquide éthérc restant a^rés isolement ass cristaux, après quoi des cristaux de couleur crciigé s 01-dessus. L'analyse élémentaire e"?*. la as*, s. vante : Calculé pour C H_ ... N ,0« (%)" ; -- j- ,*w '. C. C, 50,93 ; 3, 1,72 ; N. Z-..S6 Trouvé (%> C, 60,51 ; H,- 4,62 ; 11, -i, ,59 Exemple ? A 10 g ?0,C390 ir.cie) (3e 2-r-'éthylamino-i-nitrobenzophé nône, on ajoute 50 mi d' ëtîvno'», puis ?n.. d'un mélange éthancl-chlocure d'hydrogène. Ensuite, on aiov.g d'hydrate d5hydra-zine à 100 %„ Ace --noweiyt, le c-Slange ç«rc. basique en raison de la présence d'hydr-azine. Ensuite, on ajouta 1~>Q ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux, îou? a rititun, pendant 5-7 heures, après nuoi il devient, de couie\:.r rc-uge. Lorsque la réaction est terwin-âe, on refroidit le ;rsfe.l..'u*lçe rëaccionnel jusqu'à la température ^rabiaste et on ajoute dv chloroforma. Après lavage avec 3 portions d'eau, on sépare la n^.ise e&1 oroformique, la sache sur du sulfate da oodixua et la concentre irrin pression réduite. Enfin, on ajoute de l'éther au concentré, apr^s quoi -n obtient l'hydrazone de 2-îr.éthylainin0-5-nitrcben30ph£a0nn son? forme d'aiguilles jaunes On isoîe les cristaux par fi.Itra'eion -ifc les recristallise dans un mélange chloroforme—éther.. ?ci k jic S. 4 K* Ci Cf 52v21 ; H, 5,£2 ; S,, 20 73 Trouvé(%) C, .61/96 r H, 5,'U ; N, 2% >9 On laisse reposer S la t3.n;>5rature ambiante pendant une nuit le liquide ëthéré après isolement cristaux, après quoi des cristaux de couleur orangé >:* rsnt. La recristallisation dans un mélange chloroforr«,—éth^r-n-h^;::ane donne des cristaux fondant à 135-136°C. Ce produit est '.mî^cîn^re de l'hydrazone de 2-mëthylamine-5-nitrobenzophénone obtenue ci-dessus. I:'analyse êlë mentaire est la suivante : Calcul# C, ,,N,0o (°,) : ,l4 4 /. C, 82,21 ? H, 5,22 ; N, 20 ..72 Trouvé(%) C, 62,13 ; H, 5.22 ; N, 20,43, Exemple. 8 A 50 g (0,237 mole) de 2~3E-inc-5-mëthylbenzopbénone, on ajoute 100 ml d'éthanol, puis 150. a\ ù'r,a mélange Êfchano.l- 72 12062 7 2132708 chlorure d'hydrogène. On ajoute ensuite 400 g d'hydrate d'hydrazine à 100 %. A ce moment, le mélange est basique en raison de la présence d'hydrazine. On ajoute ensuite 900 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux, sous agitation, pendant 7-8 heures. 5 Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on ajoute du chloroforme. Après lavage avec 3 portions d'eau, on sépare la phase chloroformique, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre sous pression réduite. Enfin, on ajoute de l'éther au concentré, après quoi 10 on obtient l'hydrazone de 2-amino-5-méthylbenzophénone sous forme de cristaux blancs. On isole les cristaux par filtration et les recristallise dans un mélange chloroforme-éther-n-hexane. Ce procédé donne des aiguilles blanches fondant à 126-128°C. L'analyse élémentaire est la suivante : Calculé pour C^H^N^ (%) : 15 C, 74,64 ; H, 6,71 ; N, 18,65 Trouvé(%) C, 74,94 ; H, 6,67 ; N, 18,55 Exemple 9 A 10 g (0,0444 mole) de 2-méthylamino-5-méthylbenzo-phénone, on ajoute 50 ml d'éthanol, puis 30 ml d'un mélange éthanol-20 chlorure d'hydrogène. On ajoute ensuite 100 g d'hydrate d'hydrazine à 100 %. A ce moment, le mélange est basique en raison de la pré- ; sence d'hydrazine. Ensuite, on ajoute 250 ml d'éthanol. Tout en agitant, on chauffe la solution au reflux pendant 7-8 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel jus-25 qu'à la température ambiante et on ajoute du chloroforme. Après lavage avec 3 portions d'eau, on sépare la phase chloroformique, la sèche sur du sulfate de sodium et la concentre sous pression réduite» On chromatographie le concentré sur colonne (système solvant :benzène et benzène ether= 1:1} . On recueille l'éluat et on le concentre, puis 30 on ajoute du n-hexane. On laisse le mélange reposer pendant une nuit sous refroidissement, après quoi on obtient l'hydrazone de 2-méthylamino-5-méthylbenzophénone sous forme de cristaux de couleur jaunâtre pâle. On recristallise les cristaux dans un mélange d'éther et de n-hexane. Point de fusion, 72-73°C. L'analyse élëmen-35 taire est la suivante : Calculé pour C^H^N^ (%) : C, 75,28 ; H, 7,16 ; N, 17,56 Trouvé (%) C, 75,10 ; H, 7,05 ; ÎJ, 17,35 72 12062 8 2132708 REVENDICATIONS 1. Hydrazones.de benzophénones substituées en position 5, répondant à la formule générale : R I dans laquelle X est un groupe nitro, hydroxy ou alcoyle ou un atome de brome ou de fluor et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. 2. Un composé choisi parmi l'hydrazone de 2-amino-5-bromobenzophénone, l'hydrazone de 2-mëthylamino-5-bromobenzophênone, l'hydrazone de 2-amino-5-fluorobenzophénone, l'hydrazone de 2-méthy-lamino-5-fluorobenzophénone, l'hydrazone. de 2-amino-5-hydroxybenzo-phénone, l'hydrazone de 2-amino-5-nitrobenzophénone, l'hydrazone de 2-mëthylamino-5-nitrobenzophënone, l'hydrazone de 2-amino-5-méthyl-benzophénone et l'hydrazone de 2-méthylamino-5-mëthylbenzophênone. 3. Procédé de préparation d'hydrazones de benzophênone substituées en position 5, suivant la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'on fait réagir avec de l'hydrazine une benzophênone substituée en position 5 de formule générale : R I dans laquelle X et 5"ont les significations données à la revendication 1. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrazine est l'hydrazine anhydre ou 1*hydrate d'hydrazine. \ 11 12®62 9 2132708 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'hydrazine est l'hydrazine anhydre et la réaction est conduite au reflux dans un alcool anhydre. 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en 5 ce que l'hydrazine est l'hydrate d'hydrazine et la réaction est conduite am reflux dans un solvant en présence d'un acide. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide est choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide sul-furiqué et l'acide acétique. 10 8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'âcide est utilisé en une quantité telle que le mélange de la benzophênone substituée en position 5, de l'hydrazine et de • l'acide est alcalin avant la réaction. 9. Procédé suivant la revendication 6 , caractérisé en 15 ce que le solvant est un alcool à bas point d*ébullition, notamment l'éthanol. 10. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique et le solvant est un alcool à bas point d'ébullition. 20 11. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique qui est présent en une quantité telle que le mélange de la benzophênone substituée en position 5, de l'hydrazine et de l'acide est alcalin avant le mélange, et le solvantest un alcool à bas point d'ébullition, notamment l'ê-25' thanol. 12. Médicament présentant une activité sur le système nerveux central caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, uiïë hydrazone de benzophênone substituée en position 5, suivant la revendication 1 ou 2.