FR 2138079 A1 19721229 FR 7217790 A 19720518 72 17790 1 2138079 L'invention concerne de nouveaux dérivés de 1'oxadiazole, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques, qui les contiennent comme ingrédient actif. 5 II a été trouvé que la classe des déri vés de 1,2,4-oxadiazoles substitués en position 3 et/ou en position 5 montre une activité physiologique, et en particulier t antimicrobienne, soit antivirale, antiparasitique et antibactérienne, intéressante. 10 L!invention concerne par conséquent de nouveaux dérivés de 1,2,4-oxadiazole, répondant à la formule générale : 15 (I), dans laquelle le symbole désigne un radical R, qui peut être tan atome d'hydrogène ou m radical aliphatique, cycloaliphati- que, araliphatique, aryle ou hétérocyclique; ou un groupe car- 12 12 bamoyle de la formule -CONR R , dans laquelle R et R , qui 20 peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aryle, ou conjointement avec l'atome d'azote voi-sin un radical hétérocyclique; et le symbole R désigne un radical R,de la signification définie ci-dessus, ou"un groupe car- ^4 4 25 bamoyle de la formule -CONR^R , dans laquelle R et R ont la 1 2 signification définie pour R et R , étant entendu que l'un au fi 7 moins des symboles R et R désigne un groupe carbamoyle substitué sur l'atome d'azote. Le symbole R peut par conséquent désigner 30 un radical aryle, de préférence mono- ou bicyclique, tel qu'un radical phényle, naphtxyle ou biphényle, ou un groupe araliphatique, tel qu'un groupe aralkyle, aralcényle ou aralcynyle, dont les radicaux benzyle, phénéthyle, phényléthynyle et styryle ; ou encore un radical hétérocyclique, par exemple à 5 ou 6 mail-35 Ions, tel qu'un radical furyle, thiényle ou pyridyle . Ces radicaux aryle, araliphatiques et hétérocycliques peuvent porter sur le noyau un ou plusieurs substituants, tels que des radicaxix alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, alkylthio inférieurs, alkylsulfinyle inférieurs, alkylsulfonyle inférieurs, amino, 40 acylamino, cyano, thiocyanato ou nitro, ou des atomes d'halo 72 17790 z 2138079 gène, tels que par exemple un radical tolyle, p-méthoxyphényle, p-nitrophényle, p-chlorophényle, p-méthylthiostyryle, p-méthyl-sulfiny1styryle ou p-méthoxystyryle. La fraction acyle du groupe acylamino peut par exemple être un groupe alcanoyle inférieur 5 à chaîne droite ou ramifiée. Lorsqu'un cycle est substitué par un radical amino, le composé peut former un sel, par exemple avec un acide fort comme l'acide chlorhydrique ou nitrique. Lorsque le symbole R désigne un radical aliphatique, celui-ci peut par exemple être un radical alkyle, alcényle ou alcynyle, 10 tel qu'un radical méthyle ou éthyle, ton radical allyle, éthynyle ou propargyle, qui peut être substitué par un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 maillons, tels qu'un radical furyle, thiényle ou pyridyle, ces derniers pouvant eux-mêmes être substitués » 15 Lorsque R est un radical aliphatique, celui-ci est de préférence saturé. S'il s'agit d'un groupe hétérocyclique ou d'un radical substitué par un groupe hétérocyclique, le ou les hétéro-atomes sont de préférence le soufre et/ou l'azote, le groupe nitrofuryle étant de préférence à écar-20 ter. Si le symbole R désigne un radical cyclo- aliphatique, celui-ci peut par exemple être un radical cyclo- alkyle en C, à C.n, tel qu'un radical cyclohexyle. d lu 12 3 4 R , R , R et R peuvent entre autres 25 désigner des radicaxix aliphatiques, éventuellement substitués par des radicaxix fonctionnels, tels qu'xin radical hydroxyle, dont on peut citer en particulier le radical alkyle inférieur, tel qu'un radical méthyle,. éthyle, propyle, n-butyle, t-butyle et 2-hydroxyéthyle, le radical alcényle, tel qu'un radical al-30 lyle, et le radical alcynyle, tel qu'xin radical propargyle; les radicaxix aryle, en particulier monocycliques, tels qu'xin radical phényle pouvant être substitué par xin ou plusiexirs radicaxix alkyle ou alcoxy; les radicaxix aralkyle, aralcényle et aralcynyle, en particulier monocycliques, tels que le radical 35 benzyle, ou les radicaxix cycloaliphatiques, en particulier un radical cycloalkyle monôcyclique tel que cyclohexyle ou conden- i 2 ^ 2l sé tel que adamantyle. R et R ou R et R .peuvent former avec l'atome d'azote voisin un groupe hétérocyclique azoté, substitué ou non, qui peut contenir xin autre hétéro-atome, tel qu'un 40 atome d'oxygène ou d'azote, comme les groupes pipéridifto, morpho- 72 17790 3 2138079 lino,pyrrolidinyle-1, pipérazinyle-1, 4-alkyl(inférieur)-pipérazinyle-1 ou 3-azabicyclo-(3,2,2)-nonanyle-3. Ces groupes hétéro-cycliques peuvent être substitués, comme les groupes R hétéro-cycliques, dont question plus haut. 5 Le nombre des atomes de carbone de cha cun des substituants R,R1, R2, R^ et R^ est en général inférieur à 20; les radicaux aliphatiques, de même que les fractions alkyle, alcényle et alcynyle des radicaux aralkyle, aralcényle et aralcynyle, ont de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone, les 10 groupes hétérocycliques possèdent de préférence des cycles avec 5 à 10 maillons et les radicaux cycloalkyle sont de préférence en C^ à C^0, en particulier en C^ à Cj Sont particulièrement préférés pour leur activité physiologique les composés de la formule générale I, 15 pour lesquels R désigne un groupe aryle, en particulier un groupe aryle bicyclique et/ou substitué, ou un groupe araliphatique, pouvant également être substitué. Les groupes R préférés possèdent par conséquent au moins 7 atomes de carbone. Comme exemples de radicaux, préférés comme substituants des groupes aryle 20 ou araliphfetique^ on peut citer les radicaux alkyle en C^ à Cg, alcoxy en C^ à Cg, alkyl-sulfinyle et alkyl-thio à radical alkyle en C^ à. Cg, le groupe nitro et les atomes d'halogène. Peuvent être cités comme exemples de tels groupes R les radicaux tolyle, a-naphtyle, biphénylyle, p-méthoxyphényle, p-chlorophé-25 nyle, p-méthylsulfinylstyryle ou p-méthylthiostyryle, de même aue l'atome d'hydrogène. Les radicaux carbamoyle d'un intérêt 12 3 4 particulier sont ceux, dans lesquels R , R , R ou R est un radical adamantyle, ou pour lesquels R1 et R2, ou et R , désignent chacun un radical méthyle, éthyle ou n-propyle, ou 30 forment avec l'atome d'azote adjacent un groupe pipéridino. Les composés de la formule I peuvent être préparés par une technique appropriée quelconque, en particulier par la réaction d'un composé de la formulé générale 35 n s (II). dans laquelle R8 et Ry, qui peuvent être identiques ou diffé-40 rents, oritla signification définie plus haut pour R, désignent 72 17790 4 2138079 on radical de la formule -C0NR1R^ ou de la formule -COURIR4, tel que défini plus haut, ou un groupe carboxyle ou dérivé réactif d'un acide carboxylique, à condition que l'un au moins Q Q des radicaux R et R3 désigne un groupe carboxyle ou dérivé 5 réactif d'un acide carboxylique, avec une base azotée de l'une des formules R1R2NH ou R3R4NH,où R1, R2, R3 et R4 ont les significations définies ci-dessus ; ou dans le cas de l'emploi d'un acide carboxylique de la formule II ci-dessus, avec un 1 3 isocyanate de l'une des formules R NCO ou R NCO. 10 Le dérivé réactif d'un acide carboxyli que, dont question ci-dessus, peut par exemple être un ester ou un halogénure d'acide, tel qu'un chlorure, un anhydride symétrique ou mixte, ou un azide. Ces dérivés réactifs sont de préférence des esters d'alkyle, à fraction alcoxy en C^ à Cg, 15 tels que l'ester méthylique ou éthylique, des esters aralipha-tiques, tels que l'ester benzylique, ou aryliques, comme l'ester p-nitrophénylique ou p-chlorophénylique. Dans le cas où le composé de la formule II est susceptible de réagir avec une base, c'est-à-dire lors-8 Q 20 que R ou R est un atome d'hydrogène, il est préférable d'employer comme dérivé réactif un azide d'acide ou un halogénure d'acide, tel qu'un chlorure. Ces chlorures ou azides d'acide peuvent être préparés à partir des esters correspondants en passant par les hydrazides. Lorsque le dérivé réactif est un 25 ester, la réaction de celui-ci se fait de préférence dans un excès de la base azotée, soit seule, soit dans un solvant inerte, tel qu'un alcool comme l'éthanol ou le méthanol, un éther cyclique» comme le dioxanne, un solvant hydrocarboné, halogéné ou non, comme le toluène ou le chloroforme. La réaction s'effec-30 tue avantageusement à la température de reflux du mélange réac-tionnel. La réaction de 1'azide ou halogénure d'acide s'effectue de préférence à la température ordinaire dans un solvant inerte, par exemple un solvant hydrocarboné 35 halogéné tel que le chloroforme, ou un ester comme l'acétate d'éthyle. Dans le cas d'un halogénure d'acide, la présence d'un composé fixant l'acide, tel que la pyridine, l'oxyde de propylène ou la triéthylamine, est préférable. La formation de l'amide peut également 40 être réalisée en faisant réagir un acide carboxylique de la 72 17790 5 213807S formule II avec la base azotée en présence d'un agent fixant l'eau, tel qu'un diimide comme le dicyclohexylcarbonyldiimide ou le carbonyldiimidazole, ou encore avec un isocyanate de la formule R1NC0 ou R%CO, conduisant à un produit réactionnel, 5 dans lequel R et/ou R' sont respectivement un groupe -CONHR ou -CONHR3. Le noyau cyclique du 1,2,4-oxadiazole lui-même peut être synthétisé par une technique appropiée quelconque . 10 C'est ainsi par exemple que les composés de la formule II et certains composés de la formule I peuvent être préparés au départ d'amidoximes convenablement substituées, par une 0-acylation et une cyclisation subséquente, en employant par exemple des halogénures d'acide, des anhydrides, des azides, 15 des amides, des esters ou des ortho-esters. L'acylation peut être réalisée le cas échéant en présence d'un composé fixant l'acide, tel que la pyridine, l'oxyde de propylène ou la trié-thylamine. Un des modes de réalisation de cette 20 technique consiste à faire réagir une amidoxime de la formule ^R10 nh2 c-^ Il (III), N 25 10 dans laquelle R a les significations définies pour R, avec un dérivé de l'acide oxalique-de la formule HalCOX, dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène, en particulier un atome 3 4 de chlore, et X est un radical -CONRR ou un groupe acide car-30 boxylique estérifié, tel que défini plus haut pour les symboles 8 Q R et R7, en particulier un groupe alcoxy-carbonyle à radical alcoxy inférieur en C1 à Cg, tel qu'un groupe éthoxy-carbonyle, pour obtenir, soit (a) un composé de la formule I, pour lequel R^ est un radical R et R^ un groupe de la formule -C0NR3R4, 35 soit (b) un composé intermédiaire de la formule II, pour lequel R8 e! fié. o Q R est le radical R et R un groupe acide carboxylique estéri- Dans un autre mode opératoire, on fait 10 réagir une amidoxime de la formule III, où R représente un 40 grpupe acide carboxylique estérifié, avec un dérivé de la for 72 17790 6 2138079 mule Hal-COX, telle que définie ci-dessus, pour obtenir un es- P: Q ter de la formule II, dans lequel R' et R sont tous les deux q des groupes acide carboxylique estérifié, ou R est un radical de la formule -CONRR , Cette réaction est avantageusement réa-5 lisée en présence d'un composé fixant l'acide, déterminé plus haut. Un autre mode opératoire consiste à faire réagir une amidoxime de la formule III, dans laquelle 10 R désigné un groupe acide carboxylique estérifié, avec un 10 halogénure de l'acide carboxylique RCOgH, où R a les significations définies plus haut, pour obtenir un ester de la formule Q II, pour lequel R est un groupe acide carboxylique estérifié et R^ un radical R, tel que défini plus haut. Cette réaction est également effectuée de préférence en présence d'un composé 15 fixant l'acide, dont question plus haut. On peut également faire réagir une 10 amidoxime de la formule III, pour laquelle R est un groupe 1 2 R, acide carboxylique estérifié ou -C0NR R , avec un dérivé de l'acide glyoxylique de la formule HCO-X, dans laquelle X a la 20 signification définie plus haut, pour obtenir une oxadiazoline 10 de la formule : R (IV), 25 qui peut ensuite être oxydée en oxadiazole correspondant de la formule II. On peut également faire réagir une amido- iO xime de la formule III, pour laquelle X et/ou R désignent un 3 4 mule HNR R pour obtenir une oxadiazoline de la formule 30 groupe acide carboxylique estérifié, avec une aminé de la for- S OXi Y _R8 HN. H ,N . 35 8 "9 dans laquelle R désigne un groupe R de la signification défi- 1 2 Q ■* L. nie plus haut, ou un groupe -CONR R f et R un groupe -CONR^R , tels que définis plus haut. 10 Dans le cas, où R et X désignent chacun 40 un groupe acide carboxylique estérifié, le composé de la formule 72 17790 7 213807$ 8 12 V obtenu comporte comme groupe R un radical -CONR R , dans le- 12 3 4 quel R et R sont identiques aux radicaux R et R du groupe Q Q R . Ces oxadiazolines, de même que celles, pour lesquelles R est un groupe R, peuvent être oxydées en un composé de la for-5 mule I et sont elles-mêmes des intermédiaires intéressants, qui constituent l'un des objets de l'invention. Les composés de la formule II, pour les- O Q quels R est un atome d'hydrogène et R un groupe acide carboxylique estérifié, de même que les composés de la formule I, *7 fi 10 pour lesquels R est un atome d'hydrogène et R un radical 1 2 -CONR R f peuvent être préparés en faisant réagir une amidoxime 10 de la formule III, dans laquelle R est un groupe carboxyle 1 2 estérifié ou un groupe -CONR R , avec un orthoformiate , tel qu'un orthoformiate de triéthyle ou de triméthyle, en présence 15 d'un acide de Lewis, tel que le trifluorure de bore ou son éthé-rate; ou avec le fluorure de formyle, de préférence dans un solvant inerte et à une basse température, allant par exemple de -78°C à la température ordinaire. -Cette réaction peut également être réalisée avec un réactif de Meervein (tel qu'un acétal 20 dialkylique du diméthyl-formamide) ou le réactif de Wilsmeier-Haach (l'oxychlorure de phosphore et le diméthyl-formamide). En règle générale, la préparation d'un composé de l'une des formules I et II, substituée ou non en position 5, au départ d'une amidoxime de la formule III, est effec-25 tuée dans un solvant inerte. On peut également mettre en oeuvre un excès du réactif, par exemple dans le cas de l'emploi d'un ortho-formiate. Dans le cas de l'emploi d'un halogénure d'acide, les hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme sont particulièrement appropriés comme solvants et il est recommandé d'em-30 ployer un agent fixant l'acide, tel que la pyridine, l'oxyde de propylène ou la triéthylamine. La réaction de 1'amidoxime est avantageusement réalisée à la température ordinaire ou une température modérément accrue, qui peut aller jusqu'à la température de re-35' flux du mélange réactionnel. L'oxydation d'une oxadiazoline en oxadiazole peut par exemple être réalisée avec le bioxyde de manganèse, le permanganate de potassium ou de sodium, le nitrite de sodirn, le chlorure ferrique, le palladium sur charbon de 40 bois et l'air, le chloranile ou des quinones voisines. Cette 72 17790 8 2138079 réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, dont le choix dépend de l'agent oxydant employé. Comme solvants aipropriés, on peut par exemple citer le méthanol, le chloroforme et l'acétate d'éthyle. 5 Cette oxydation est effectuée à une tem pérature, qui dépend également de l'agent oxydant, mais se situe généralement entre 0 et 100°C. Il est à noter que pour des composés de la formule I, poxir lesquels R désigne unradical aryle ou arali-10 phatique substitué,il peut être préférable de préparer par l'un des modes opératoires décrits ci-dessus un composé de la formule I à substituant différent, qui peut ensuite être transformé en substituant souhaité. C'est ainsi par exemple que lorsque l'on désire que R soit un radical aminophényle ou cyanophényle, il 15 est avantageux de préparer d'abord un composé, dans lequel R est un radical nitrophényle, dont le groupe nitro peut être ré-, duit en groupe amino, ce dernier pouvant, si on le désire, être transformé en un groupe cyano ou remplacé par un atome d'halogène, par exemple à l'aide d'une réaction de Sandmeyer. Lea com.-20 posés, dont le groupe R comporte un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, peuvent avantageusement être préparés au départ "dès composés alkyl-thio correspondants, qui sont par exemple oxydés par l'acide peracétique ou l'eau oxygénée; lorsqu'on désire obtenir un composé à radical alkylsulfinyle, on met en gé-25 néral en oeuvre un équivalent environ d'agent oxydant. Il est également à noter que l'oxydation de ces substituants du groupe R d'un noyau oxadiazoline correspondant peut conduire à un oxadiazole de la formule I, ce "qui constitue une variante de la réaction d'oxydation décrite ci-30 dessus. Ainsi que déjà indiqué au début, les composés suivant l'invention possèdent une activité antivirale intéressante, en particulier vis-à-vis de certaines souches de Rhinovirus, telles que les souches Rhinovirus M1 et Rhincvirus 35 H9° Le 3-adamantylcarbamoyl-1,2,4-oxadiazole s'est montré actif vis-à-vis des virus Influenza A2 et Hërpes simplex. Le tableau I ci-après indique un certain nombre de composés de la formule I, possédant une activité particulièrement élevée vis-à-vis des Rhinovirus, en parti-40 culier les souches M1 et H9, désignées dans le tableau par RM1 COPY 72 17790 9 2138079 et RH9. TABLEAUI R6 R1' Rhinovirus (souche) 5 cioH7^a) Et2NC0 RM1 p-MéO-phényle Et2NC0 RM1 C0NMé2 p-Cl-phényle RM1 C0NMé2 CioV") RM1 trans-p-MéS-styryle Mé2NC0 RM1,RH9 10 p-MéO-phényle pipéridinocarbonyle RM1, RH9 cioVa) pipéridinocarbonyle RM1,RH9 p-MéO-phényle Mé2NC0 RM1 C10H7^ Mé2NC0 RM1, RH9 C10H7^œ^ n.Pr2NC0 RH9 15 C0NMé2 p-tolyle RM1 trans-p-MéS-styryle Et2NC0 RM1 ,RH9 biphénylyle Et2NC0 RM1,RH9 L'administration de ces composés à ac- 20 tivité antivirale peut, si on le désire, s'effectuer conjointement avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques ou vétérinaires appropriés, cette administration pouvant se faire par voie buccale, -rectale, intravaginale ou parentéra-le ou par application locale. Les compositions pharmaceutiques 25 et vétérinaires de ce genre peuvent comporter d'autres composés à activité thérapeutique, tels que par exemple des agents anti-inflammatoires, comme des stéroïdes du genre bêtaméthasone-21-phosphate, ou des antibiotiques comme la tétracycline. Le 5-diéthylcarbamoyl-3a-naphtyl-1,2,4-30 oxadiazole et le 3~biphénylyl~5-diéthylcarbamoy1-1t2,4-oxadia-zole se sont avérés particulièrement indiqués pour des applications locales. Les préparations solides pour l'administration par voie buccale se présentent généralement sous forme 35 de doses unitaires, en comprimés, capsules, gommes à mâcher, bonbons pharmaceutiques, etc. Chaque dose unitaire contient de préférence entre 0,05 et 4 , en particulier entre 0,1 et 1,0 g du composé à activité azitivirale. Celui-ci peut par exemple être 40 administré une à trois fois par jour, la posologie journalière COPY 72 17790 10 2138079 variant entre 0,1 et 7 g. Il ressort du tableau ci-dessus que les composés suivant 1'invention sont particulièrement indiqués pour combattre des infections à Rhinovirus. Les compositions peuvent être préparées 5 avec des véhicules usuels,tels que des sucres, des amidons, des glucosides, la gélatine, des gommes à mâcher, le beurre de cacao, etc, et contenir d'autres additifs éventuellement nécessaires, tels que des liants, des lubrifiants, des stabilisants, des composés d'enrobage, aromatisants et colorants. Ces compo-10 sitions peuvent également se présenter sous forme de préparations liquides pour l'administration par voie buccale, telles que des solutions, suspensions, sirops, élixirs, émulsions, ou de comprimés à dissoudre avant l'emploi, etc, qui peuvent contenir des agents de suspension, des émulsionnants, des Agents 15 stabilisants et de conservation, ainsi que des adoucissants, aromatisants et colorants physiologiquement acceptables. Les composés suivant 1'invention peuvent également être utilisés dans des compositions destinées à une application locale sur les membranes muqueuses du nez et de la gorge, et se présenter 20 sous forme de produits liquides à pulvériser (sprays) ou de poudres à insuffler, de gouttes ou crèmes nasales, de badigeon-nages ou gargarismes pour la gorge, ou d'autres préparations semblables. Des compositions pour les soins des yeux et des oreilles et pour d'autres applications externes peuvent être 25 préparées dans un milieu huileux ou aqueux ou avec une poudre et se présenter sous forme de préparations et collyres ophtalmiques classiques, de solutions à badigeonner, de lotions, crèmes, onguents, pommades et poudres, de gouttes ophtalmiques, etc. Des aérosols peuvent également être avantageux pour des 30 applications locales. Les composés suivant l'invention peuvent en outre se présenter sous forme de suppositoires et d'ovules, conjointement avec un véhicule classique, tel que l'huile de théobrome, un polyglycol, une glyco-gélatine, ainsi que des agents tensio-actifs éventuels. Les préparations injectables 35 peuvent se présenter sous forme de solutions, émulsions ou suspensions aqueizses ou hi£Leuses, ou comme solides à diluer avant l'emploi. Peuvent servir comme véhicules appropriés de l'eau slérile, exemple de microbes pyrogènes, des huiles , esters d'huiles et autres milieux non aqueux, tels Que le propy-40 lène glycol, convenant pour une administration parentérale et 72 17790 n 2138079 contenant, si on le désire, des agents de suspension, de dispersion, stabilisants, de conservation, solubilisants, émul-sionnants ou des agents tampons. L'activité antiparasitique des composés 5 suivant l'invention, dont il a été question au début, se montre en particulier vis-à-vis de l'Entamoeba histolytica.Le 5-diéthyl-carbamoyl-3-p-méthyl-sulfinylstyryl-1,2,4-oxadiazole est particulièrement indiqué pour combattre ce parasite, vis-à-vis duquel sont également actifs : le 5-diméthylcarbamoyl-3-méthyl-1,2,4-10 oxadiazole, le 5-méthylcarbamoyl-3-méthyl-1,2,4-oxadiazole, le 5-diéthylcarbamoyl-3-p-méthoxyphény1-1,2,4-oxadiazole et le trans-5-diéthylcarbamoyl-3-p-méthylthiostyryl-1,2,4-oxadiazole. Une certaine activité a également pu être démontrée vis-à-vis des helminthes de l'espèce Nematospi-15 roides dublus, en particulier pour le 5-diméthylcarbamoyl-3-phényl-1,2,4-oxadiazole. Le trans-5-diéthylcarbamoyl-3-(5-nitro-furyl-2-vinyl)-1,2,4-oxadiazole s'est également montré actif vis-à-vis du S.aureuSjde l'E.coli,du bacille Calmette-Guérin 20 (B.C.G.)* du S. typhimurium.Ce composé est également actif vis-à-vis du M. canis. Les composés suivant 1'invention peuvent servir à la préparation de compositions pour le traitement antiparasitique ou antibactérien , comme il a été décrit ci-dessus. 25 Les doses unitaires contiennent généralement 2 à 500 et de préfé' rence 2 à 250 mg de l'ingrédient actif. La posologie journalière peut comporter des doses de 0,5 à 100, de préférence de 1 à 60 et mieux encore de 1 à 20 mg par kg de poids du corps. La préparation des composés suivant 30 l'invention est décrite ci-après à l'aide de quelques modes opératoires non limitatifs, l'emploi des composés ainsi préparés étant ensuite décrit dans les exemples, également non limitatifs. Mode de préparation 1 22 Le 5-éthoxycarbonyl-3~nïéthyl-1,2,4-oxadiazole A une suspension d'acétamidoxime (3*2g) dans un mélange exempt d'éthanol de chloroforme (25 ml) et de pyridine (10 ml), on ajoute en agitant et en refroidissant du 40 chlorure d'éthyl -oxalyle (8,7 g). La solution ainsi préparée 72 17790 12 2138079 est ensuite chauffée à reflux pendant im? heure, refroidie, agitée avec de l'acide chlorhydrique 2n (30 ail), puis avec de l'eau (25 ml), séchée sur sulfate de sodium et évaporée.à siccité , le résidu étant une huile jaune. La distillation sous vide con-5 duit à 4,36 g du composé indiqué en tête, dont le point d'ébul- —A lition sous 0,4 mm de Hg est de 57-610C>^max (CHBr^)î 1750 cm" (-C02Et). Mode de préparation 2 Le 5-éthoxycarbonyl-3-g~naphtyl~1„2,4-oxadlazole 10 En refroidissant, on ajoute goutte à gout te, en l'espace de 30 minutes, une solution de chlorure d'éthyl -oxalyle (24 ml) dans du chloroforme exempt d'éthanol (25 ml) à une suspension d•a-napthyl-carbonamidoxime (34,?8 g) dans un mélange de chloroforme exempt d'éthanol (120 ml) et de pyridine 15(3,0 ml), on chauffe le mélange pendant line heure à reflux, puis on refroidit. La solution est lavée à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau, puis séchée. La solution chloroformique est évaporée à siccité sous pression réduite, le résidu étant un solide jaune pâle qui, agité dans du méthanol aqueux, donne le composé 20 indiqué en tête (31,8 g); point de fusion 68-70°C;/\ (EtOH): max 302 nm ( 8.420). Mode de préparation 3 Le 3-diphénylyl-5-éthoxycarbonyl-°1,2,4-oxadiazole En suivant le mode opératoire 2 ci-dessus 25 on prépare le composé indiqué en tête avec un rendement de 98,696 point de fusion 81~82°C (apràa recristallisation dans le méthanol) ;À_ (EtOH)s 272 nm (6 26.400) ; 9 _ (CHBr,): 1750 cm"1 Box fflax 0 (C02Et). Mode de préparation 4 30 Le 5-éthoxycarbonyl-3~trans-p-méthylthiostyryl-1,2,4-oxadiazole A -3°C et en agitant, on ajoute en l'es-' pace d'une heure du chlorure d'éthyl-oxalyle (8,7 g) dans du chloroforme exempt d'éthanol (50 ml) à une suspension de p-mé-thylthiocinnamamidoxime (11,6 g) dans un mélange de chloroforme 35 (600 ml) et de pyridine (5*15 ml); après 16 heures à -20°G, on filtre la solution et on chauffe à reflux pendant une heure pour éliminer l'eau en mélange azéotropique. La solution refroidie est lavée successivement à l'acide chlorhydrique 2N, avec une solution de bicarbonate de sodium, et à l'eau. Après séchage, 40 la solution est évaporée et le résidu cristallisé dans l'acétone 72 17790 13 2138079 aqueuse (sur charbon de bois) conduit au composé indiqué en tête (12,7 g); p.f. 88-89°C (EtOH)î 237 et 326 nm (e 12.400 max a et 29.500):v> (CHBr^); 1752, 1648 et 973 cm"'. Mode de préparation 5 5 Le 5-éthoxycarbonyl-3-P-méthoxyphényl-1», 214-oxadiazole A 0°C et en l'espace de 45 minutes, on ajoute en agitant du chlorure d'éthyloxalyle (11 ml) dans du chloroforme exempt d'éthanol (5,6 ml) à une solution de p-mé-thoxybenzamidoxime (13,45 g) dans un mélange de chloroforme 10 (73 ml) et de pyridine (6,5 ml). On continue l'agitation à la température ordinaire pendant 2,5 heures supplémentaires, puis on ajoute du chloroforme et on lave la solution successivement à l'acide chlorhydrique 2N, à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau. L'évaporation donne un résidu, dont la chromato-15 graphie sur silice (1 kg) dans un mélange benzène-acétate d'é-thyle 9s.1 v/v conduit à l'oxadiazole sous forme d'une huile (11,73 g), qui cristallise lentement. Par recristallisation dans l'acétone aqueuse, on obtient le composé indiqué en tête, dont le point de fusion est de 59°60°C; -^max (EtOH);252 nm 20 (£21.200). Mode de préparation 6 Le 3-trans-p-chlorostyryl-5-éthoxycarbonvl-1,2,4-oxadiazole On dissout la p-chlorocinnamamidoxime (anhydre, 25,74 g) dans un mélange de chloroforme (300 ml) et 25 de pyridine (10,34 g), et on y ajoute goutte à goutte, en agitant, du chlorure d1éthyl-oxalyle (16,5 g) dans le chloroforme (1.5 ml) .On poursuit l'agitation pendant une heure, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans de l'éthanol aqueux 30 conduit au composé indiqué en tête (9.76 g) ; p.f. 94-95°C; A (EtOH) s 228 et 285 nm (& 12.990 et 31°450);v> _ (CHBr,) ; max a max j 975 cm (trans~CH=CH). Mode de préparation 7 Le 3,5-bis-éthoxycarbonyl~1,2,4-oxadiazole 35 En refroidissant, on ajoute goutte à goutte du chlorure d'éthyl-oxalyle (10 ml) à une solution d ' éthoxycarbonyl'-formamidoxime (10 g) dans un mélange de chloroforme exempt d'éthanol (100 ml) et de pyridine (10 ml). On chauffe le mélange pendant une heure à reflux, on le refroidit 40 et on le lave avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et 50 ml d'eau, 72 17790 14 2138079 puis on le sèche. Par évaporation, on obtient le composé indiqué en tête (6,5 g); n^1 1.4571. Mode de préparation 8 Le 5-hydrazinocarbonyl-3-g"'naphtyl-1,2,4-oxadiazole 5 On dissout le 5-éthoxycarbonyl-3-a-*ia- phty1-1,2,4-oxadiazole (10,0 g) dans du méthanol (150 ml), et en refroidissant, on ajoute goutte à goutte de l'hydrate d'hydrazine (10,0 g) et on agite le mélange pendant 15 minutes. Le précipité cristallin est séparé par filtration et lavé 10 au méthanol (10 ml), pour donner par séchage le composé indiqué en tête (7,08 g); p.f. 211-212°C (décomp.);À (Et0H);302 nm ^ max fe 10.100) ;>> (Nujol) ; 1680 cm"' (-C0NH-) . Mode de préparation 9 Le 5-hydrazinocarbonyl-3-méthyl-1,2,4-oxadiazole 15 En répétant le mode opératoire 8, on ob tient ce composé avec un rendement de 54,7%; p.f. 150-151°C; 9 (Nujol) ; 1672 cm"1 (-C0NH-). III8 X Mode de préparation 10 De la manière décrite pour le mode opéra- 20 toire 8, on obtient le trans-5-hydrazinocarbonyl-3-»P-méthylthio- styryl-1,2,4-oxadiazole avec tua rendement de 92,496; p.f.207°C (décomp.) ;À (EtOH) s238 et 326 nm (£15.300 et 31.000);l> _ max a , ç. max (Nujol):1670 cm ' (-C0NH-) ; *î (d° DMSO) 7,47 (CH3S-), 2,73 (doublet, J 16 Hz) et 2,24 (doublet, J 16 Hz; -CH=CH- trans). 25 Mode de préparation 11 Le 5-azidocarbonyl-3-g-naphtyl-1,2-,4-oxadiazole On dissout le 5-hydrazinocarbonyl-3-a-napthyl-1,2,4-oxadiazole (6,47 g) dans un mélange d'acide acétique (125 ml) et d'acide chlorhydrique 2N (75 ml). A 0°C et 30 en agitant, on y ajoute une solution de nitrite de sodium (2,0 g) dans 6 ml d'eau. Après 15 minutes, on sépare le.précipité formé par filtration et on le redissout dans le chloroforme. La solution chlorofonmique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Par évaporation à siccité, on obtient le 35 composé indiqué en tête (5,82 g); pt.f. 114°C (décomp.);Amax (EtOH); 300 nm (S, 8,250) ;\> (CHBr,) s 1710 (C=0), 2150 et 2190 a QlcLX j cm (n3). Mode de préparation 12 Le trans-5-azidocarbonyl-3-P°-aéthylthiostyryl-1,2,4-oxadiazole 40 En répétant le mode opératoire ci-dessusj 72 17790 15 2138079 on obtient ce composé avec un rendement de 73,7%; p.f« 125°C (décoap.);/*^ (EtOH): 237 et 325 nm (t 12.400 et 24.300) (CHBr3):1715 (C=0), 2160 et 2202 ml cm"*1 (N3) ; Mode de préparation 13 Le 5-azidocarbonyl-3-méthyl-1,2,4-oxadlazole Mode opératoire semblable à la préparation 11. Rendement 33,4%; p.f. 71-72°C;V> (CHBr,):1710 (C=0), ■j max j 10 2150 et 2191 cm (N3). Mode de préparation 14 Le 3-éthoxycarbonyl-5-P-tolyl-1,2,4-oxadiazole On agite de 1'éthoxycarbonylformamidoxime (46,0 g) dans un mélange de chloroforme (450 ml) et de pyridine 15 (32,5 ml) et en l'espace d'une heure on ajoute une solution de chlorure de p-tolyle (54 g) dans 50 ml de chloroforme et on poursuit l'agitation pendant une heure supplémentaire. Le solide séparé est filtré et lavé à l'eau pour donner 1'amidoxime 0-acylée (63,5 g; 72%), dont le p.f. est de 188-190°C. Une frac-20 tion de ce produit (5,0 g) est chauffée pendant 4 heures à reflux dans 100 ml de xylène, l'eau étant séparée en mélange azéotropique, puis le xylène est éliminé sous pression réduite. La recristallisation dans le méthanol aqueux du résidu conduit au composé indiqué en tête (4,4 g); p.f. 76-77°C ;À (EtOH): a mQX 25 263 na (E 19.620);Vmax (CHBr3):1750 et 1210 cm"' (COgEt). Mode de préparation 15 Le 5-P-chlorophényl~3-étht>xycarbonyl~1,2,4-oxadiazole On ajoute goutte à goutte et en agitant du chlorure de p-chlorobenzoyle (9,5 g) dans le chloroforme 30 (20 ml) à une solution d'éthoxycarbonyl-formamidoxime (7,21 g) dans un mélange de chloroforme (60 ml) et de pyridine (18 ml) . Après une heure, les 12,32 g de solide formé sont séparés par filtration et lavés au chloroforme. Une fraction de ce solide (10,0 g) est chauffée pendant 20 heures à reflux dans 250 ml 35 de xylène, l'eau étant éliminée en mélange azéotropique. Après élimination du xylène sous pression réduite, la recristallisation du résidu dans l'éthanol donne le composé indiqué en tête, (8,11 g); p.f. 93,5°C;à (EtOH)-.261-262 nm (£2.540);Vffiax 40 (CHBr3):1745 et 1210 cm~* (C02Et). 72 17790 16 2138079 D'une Lsaiiière semblable, on prépare les composés suivants ; Mode de préparation 16 Le 3-éthoxycarbonyl-5-p-nitrophényl~1.2,4-oxadlazole ; rendement 8856; p.f. 144=145°C;A (EtOH): 274 nm (ê21.200);v> max 4 max 5 (CHBr3):1750 et 1218 (C02Et), 1536 et 1350 cm"' (N02). Mode de préparation 17 Le 3-éthoxycarbonyl-5- ( 2—thi ényl ) -1,2,4-oxadlazole ; rendement 4356; p.f. 76°C (EtOH): 263-264 et 289 nm (e 10.960 et max a 16.280) ;0 (CHBr,):210 et 1745 cm 1 (COpEt). max ^ ^ 10 Mode de préparation 18 Le 3-éthoxycarbonyl-1,2,4-oxadiazoIe On ajoute de 1*éthoxycarbonyl-formamidoxime (39,6 g ; 300 mmoles) à de 1'orthoformiate de triéthyle (180 ml), contenant de l'éthérate de trifluo rure de bore 15 (0,9 ml), on chauffe la solution pendant une heure à reflux, on refroidit et filtre. Le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite et le résidu, dissous dans le chloroforme, est lavé à l'acide chlorhydrique 2N, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et séché sur sulfate de magné-20 sium. Par élimination du solvant, on obtient une huile (37,2 g), qui cristallise partiellement. Après aspiration de l'huile résiduelle, on obtient 33,94 g de 1'oxadiazole, dont le point de fusion est de 41-43°C, le point d'ébullition, déterminé sous 0,6 mm de Hg sur un bain, de 80 à 90°C. 25 Mode de préparation 19 Le 3-hydrazidocarbonyl-1,2,4-oxadiazole En l'espace de 20 minutes et à une température inférieure à 15°C, on ajoute en trois portions de l'hydratet&ydrazine (3,15 ml à 98?6) à une solution agitée de 30 3-éthoxycarbony1-1,2,4-oxadiazole (5,96 g) dans l'éthanol sec (29 ml). On agite ce mélange pendant 50minutes à 0°C et on obtient par filtration le composé indiqué en tête (5,26 g); p.f. 112°C (décomp. ) ;X 242-243 nm (6 3.950). lucuC Mode de préparation 20 35 Le 3-azidocarbonyl-1,2,4-oxadiazole En l'espace de 40 minutes, on ajoute en agitant et à 0°C du nitrite de sodium (2,70 g) dans de l'eau (7,5 ml) à une solution de 3-hydrazidocarbonyl 72 17790 17 2138079 d'acide acétique glacial (20 ml). Après une heure, on ajoute de l'eau et on extrait au chloroforme. L1évaporation du solvant et l'élimination de l'acide acétique résiduel sous vide conduit à 1 'azide (3,17 g); p.f. 89-90°C; Jl „ (EtOH);241 nm (S 4.580). 2u cUv 5 Mode de préparation 21 Le 3-chlorocarbonyl-112,4-oxadlazole Dans une solution de 3-hydrazidocarbonyl-1,2,4-oxadiazole (11,96 g; 93,7 «moles) dans du méthanol sec (630 al) , on fait barboter pendant deux heures de l'acide chlor-10 hydrique gazeux sec, puis on évapore la solution à siccité. Après addition de 30 ml de nitrométhane sec, on répète 1'évaporation. Le résidu est dissous dans 200 ml de nitrométhane et on répète pendant 45 minutes le barbotage d'acide chlorhydrique. Ensuite on fait passer pendant une heure du chlore,jusqu'à ces-15 sation de la libération d'azote. Le chlore résiduel est éliminé par balayage à l'azote, la suspension est filtrée et le filtrat évaporé donne le chlorure d'acide brut (10,2 g), dont la distillation conduit au composé indiqué en tête, au point d'ébul-lition de 47-47,5°C sous 2,5 mm de Hg;V> (CS5)s1785 (C0C1); 4 ÏÏ19X t 20 3130 cm (CH). Mode de préparation 22 Le 5-éthoxycarbonyl-3-g-naphtyl-1,2,4-oxadlazole De la a-naphtylcàrbonamidoxime (149,5 g) est suspendue dans de l'acétate d'éthyle/f510 ml) et de l'oxyde 25 de propylène (153 ml). En l'espace d'une heure, entre 0 et 5°C, on ajoute à cette suspension agitée une solution de chlorure d*éthyl-oxalyle(97 ml) dans de l'acétate d'éthyle sec (100 ml). On poursuit l'agitation pendant 30 minutes à la température ordinaire, puis on chauffe la solution pendant deux heures à re-30 flux. Après refroidissement, on lave la solution avec une solution de carbonate de sodium 2N, puis à l'eau, et on sèche sur sulfate de sodium. Par séparation du solvant sous pression réduite, on obtient une huile brune (237,9 g), qui est agitée vigoureusement dans 131 ml d'un mélange 7s1 v/v de méthanol et 35 d'eau et donne après séchage l'ester (193,1 g ; 89,7%) ; p.f. 72-73°C. Mode de préparation 25 Le 5-éthoxycarbonyl~3-P-méthoxystyryl-1,2,4-oxadiazole De la p-méthoxycinnamamidoxime (1,25 g) 40 est agitée dans l'acétate d'éthyle sec (20 ml), et on y ajoute i 72 17790 18 2138079 de l'oxyde de propylène (0,9 ml). En agitant, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 minutes entre 0 et 5°C une solution de chlorure d'éthyl-oxalyle (0,84 ml) dans 5 ml d'acétate çL'éthy-le. On laisse cette suspension revenir à 18°C, puis on la chauf-5 fe à reflux pendant 90 minutes. Après refroidissement, la solution est lavée avec une solution de carbonate de sodium 2N, puis à l'eau, séchée et traitée au charbon de bois. L'élimination du solvant et la recristallisation dans le méthanol donnent 1'oxadiazole désiré (1,534 g ; 86%) ; p.f. 115-116°C; Xmax (EtOH): 10 225 et 300 (déviât.) et 308,5 nm (e 14500, 26000 et 26600); ^aax (CHBr3);82° (C6H4)' 970 ("trans-CH=CH) et 1752 cm"1(C=0). Mode de préparation 24 Le trans-5-éthoxycarbonyl-3-(5-nitrof uryl-2-vinyl)-1,2.4-oxadia-zole. 15 De la trans-5-nitrofuryl-2-acrylamidoxime (2,0 g) est mise en suspension dans du chloroforme exempt d'éthanol (40 ml), contenant 1,6 ml de pyridine. On y ajoute goutte à goutte du chlorure d'éthyl-oxalyle (2,5 ml) et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on 20 verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et on extrait avec 100 ml de chloroforme. L'extrait séché sur sulfate de magnésium est évaporé à siccité et le résidu recristallisé dans le méthanol (90 ml) conduit au composé indiqué en tête (2,3 g; 80%); p.f. 138-139°C;^max (CHBr3):1755 (COgEt), 1508 et 1350 25 (N02) et 959 cm"1 (trans-CH=CH). Mode de préparation 25 Le 3-benzyl-5-éthoxycarbonvl-1.2,4-ftxadiazole En l'espace de 10 minutes et entre 0 et 5°C, on ajoute goutte à goutte du chlorure d'éthyl-oxalyle 30 (1,75 ml) dans 10 ml d'acétate d'éthyle sec à une solution agitée de phénylacétamidoxime (1,5 g) dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Après agitation pendant 90 minutes à la température ordinaire, on chauffe le mélange à reflux pendant 2,5 heures. Après refroidissement, la solution est lavée avec du carbonate de sodium 35 2N et à l'eau, séchée et donne par évaporation une huile jaune, qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice (100 g), l'éluant étant un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient 2,25 g d'oxadiazole, qui après distillation présente un point d'ébullition de 170-180°C sous 1,3 mm de Hg;V> «4 ifioX 40 (CHBr3):1750 cm" (ester). 72 17790 19 2138079 EXEMPLE 1 5-dléthylcarbamoyl-3-g-naphtyl-1.2,4-oxadiazole Le 5-éthoxycarbonyl-3-g-naphtyl-1,2,4-oxadiazole (30,9 g) est chauffé pendant 1,5 heure à reflux dans un excès (35,6 g) de diéthylamine. Après refroidissement, le 5 mélange est évaporé sous pression réduite et le résidu est un solide, qui par recristallisation dans le méthanol fournit le composé indiqué en tête (29,3 g); p.f. 101,5-102,5°C; *___ * IBoa (Bt0H):302 nm (6 9-700) (CHBr3):l662 cm"1 (C0NR2). EXEMPLE 2 10 Trans-5-diméthylcarbamoyl-3-p-méthylthiostyryl-1,2,4-oxadiazole Du trans-5-éthoxycarbonyl-3-p-méthylthio-styry1-1,2,4-oxadiazole (600 mg) est chauffé pendant 30 minutes à reflux dans une solution éthanolique de diméthylamine (10 ml). Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à siccité et le résidu solide recristallisé dans 8 ml de méthanol fournit le composé 15 indiqué en tête, (544 mg); p.f. 119-120°C; (EtOH):238, 315 ulclX (déviation) et 327 nm ( 15.800, 26.000 et 30.950);V. fCHBr,): 4 tfl&X J 1668 (-C0NMe2) et 978 cm"1 (trans CH=CH). KXKMPLE 3 Trans-5-dléthylcarbamoyl-3-p-méthylthiostyryl-1,2,4-oxadiazole 20 Du trans-5-éthoxycarbonyl-3-p-méthylthio- styry1-1,2,4-oxadiazole (13,3 g) est chauffé pendant une heure à reflux dans un mélange de diéthylamine (80 ml) et de méthanol (20 ml) . Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé et le résidu recristallisé dans du méthanol aqueux fournit 25 l'amide indiqué en tête (11,5~g) ; p.f. 78-79°C; (EtOH): 237 311 (inflexion) et 326 nm (£16.100, 23-.000 et 32.000) ;^max (CHBr3):1663 (C0NEt2) et 972 cm"1 (trans CH=CH). EXEMPLE 4 5-dlméthylcarbamoyl-3-g-naphtyl-1,2,4-oxadiazole 30 Du 5-éthoxycarbonyl-3-g-naphtyl-1,2,4-oxa diazole (618 mg) est dissous dans une solution éthanolique de diméthylamine (10 ml , 33% v/v). Après une heure, la solution est évaporée et le résidu obtenu est recristallisé dans 3,5 ml de méthanol pour fournir le composé indiqué en tête (424 mg); 35 p.f. 109-110°C ; (Et0H):302,5 nm (E 9.400) ;V> (CHBr,) ; 1660 cm 1 (C0NMe2). EXEMPLE 5 40 3-adamantyl-carbamoyl-1,2,4-oxadiazole 72 17790 20 2138079 On ajoute le 3-azidoearbonyl-1,2,4-oxadiazole (350 mg) à une solution de 1-aminoadamantane (378 mg) dans le chloroforme (15 ml) et on agite le mélange pendant 24 heures. La solution chloroformique est ensuite évaporée à siccité sous 5 pression réduite et le résidu recristallisé dans du méthanol aqueux fournit le composé indiqué en tête (167 mg); p.f. 141- 142°C; X (EtOH);230 nm (£ 3.910) (Nujol) :3392 (-NH-), maX jt max 1692 et 1515 cm"' (C0NH). D'autres exemples, repris dans le ta-10 bleau II ci-après, sont préparés par l'un des modes opératoires généraux ci-après. Mode opératoire A A une température appropriée, située entre la température ordinaire et le point d'ébullition, on 15 traite un 3-alcoxy- ou 5~alcoxy-carbonyl~1,2,4-oxadiazole approprié avec un excès (1 à 10 équivalents) d'une aminé primaire ou secondaire. L'excès d'aminé est séparé sous pression réduite et le produit est recristallisé dans le solvant indiqué. Mode opératoire B 20 Ce mode opératoire est semblable au mode opératoire A, sauf que l'on emploie de l'éthanol ou du méthanol comme diluant. Mode opératoire C A la température ordinaire et dans un 25 solvant approprié, tel que le chloroforme, on traite m 3-azido-ou 5-azidocarbony1-1,2,4-oxadiazole approprié avec un à deux équivalents de 1*aminé primaire ou secondaire; le produit réactionnel est isolé par évaporation et recristallisation. Mode opératoire D 30 Ce mode opératoire est semblable au mode opératoire C, sauf que le 3-chloro- ou 5-chloro-carbony1-1,2,4-oxadiazole est employé pour acyler l'aminé. Les exemples 6 - 40 concernent des composés de la formule 35 r! \ Yiî N JL 5 -! ^0^ COR R CO et les exemples 40 - 51 des composés de la formule \ j r" j n\ A 40 (T XR ,2 T A B- L E A P II N> EX. N° R1 R2 Mode opératoire -suivi Solvant de re.cristalld-setion Point de fusion'(°C) \ max. (nm) (EtOH) e pax(-CON^) (cm""1 ) (CHBr3) r Rendement m 6 Ph -n(ch3)2 B(EtOH) M^OH 79-81 244 7,300 1678(cs2) \ 67 7 Ph -NKCH B(EtOH) Me OH 114-115 - - 1715(cs2) 56 8 Ph J -N(C2H5)2 A, éther de ' pétrole (40-60'c) 45-46 - - 1660 71 9 Ph -nhc2h5 A EtOH/éther pétrole/de (40-60° C) 89-90 " 1700 79 10 ch3 -n(ch3)2 B(M^OH) MeOH/éther pétrole (60-8cfo 35-37 " 1660 70 11 12 Ph Ph -NHPh -N(CH3)Ph C C , MeOH/êther pétrole (80-100»c) M 110-112 83-85 1710 1662 72 63 13 CHj ! -nkck3 B(M*0H) i i N benzene 1 i i i 99-101 1 i l i 1 i 1658 t i i i 48 TABLEAU II (suite) EX. R1 R2 Mode opé . Solvant de Point de 1 max E max(- CON ) Rende VI ro H° rat0Ire suivi recristallisation fusion (°c) :(ngt> " (EtOH) (cm-1) (CHBr3) ment (#) h* vj 14 Ph -NG A EtOH 138-140 231 18,000 1650 60 vo 0 15 Ph -NO A EtOH 66-67 j5 235 17,000 1660 47 16 Ph A Et20 81-83 224 18,300 1655 49 17 Ph "O A EtOH 82-83 235 15,300 1658 82 18 -n(c2h5)2 A EtOH 62-63 256,5 19,360 1643 35 19 ch3°"0" -C> A meoh/ipo 78-79 258 19,660 1656 43 ro N) 20 CH3°-0- -N(CH3)2 B(EtOH) EtOH 123-124 256 19,600 1665 81 21 a_C10H7 -0 A MeOH/ h20 107-108 302 T 5 10,260 1655 55 22 a-cioh7 -n(ch3)2 B(EtOH) MsOH 109-110 302,5 9#370 1560 68 23 24 a~C10H7 a~C10H7 -N(C3H7)2 -N(CH_)Ph A C MeOH MeOH 41,5-43 88-89 302,5 293 10,350 8,900 1658 1670 52 40 25 26 a~C10H7 (c2h5)2nco- -n(c4hq)2 -N(c2n5)2 C A MeOH oil 55-56 302 235. (dé'viati 7,450 6.030 1650 1660 78 55 M 1—* Us] OO O VI 27 Ph-©- -n(c2h5)2 A MeOH 81-82 275,5 28,100 1660 72 28 CH3S-©- C EtOH 130-131 (238 ( 327 (16,800) (30,600) 1700 71,5 EX. n° r1 R2 Mode . opératoire suivi 29 a""C10H7 -nh^^ c 30 ch3s0^ -nhc4h9 a 31 -n(c2h5)2 a i 32 ciok- -o a 33 ch3 -kh-^2> c 34 a"°10H7 0 1 c 35 ch3-s-q^v -nhc(ch3)3 a 36 a"cio^7'v -n(c:h5)2 a 37 a"°10H7 -n(ch2chph)2 b TABLEAU II (suite) VI ro Solyant de recristallisation Point de fusion (°C) ^max (nm) (EtOH) c max(-CCN ) (cm"1 )' (CHBr3) Rendement 00 M vj VI vo o 302 8,590 1696 81 (237 (326 (17.300 (30,500 1692 57 (221 (227 (285 (18,700 (l6,100 (31,900. 1660 87 IVï ol (220 (227,5 (18,900-(15,400 1660 80 234 6,110 1700 65 302 9,480 1662 59 (235,5 (325 (16,800 S 30,400 1702 67 ÏO (226 (246 (322 V (38,900 (25,500 (15,300 1665 67 n oo o VI 301,5 9,300 1662 66 vo Me0H/H20 MeOH M^OH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH 64-65 105-106 73-74 115-116 86-88 120-121 113-114 84-85 118-119 T A B L E AU II (suite) VI- ro EX. N° R1 R2 Mode opératoire suivi Solvant de recristallisation Point de fusion (°c) ^max (nm) (EtOH) t max(-CCN (cm-1) (CHBr^) Rende ment (#) 38 aC10H7 -O B MeOH 119-120 302 ? 5 8810 1695 75 39 aC10H7 -hkch-ch» CH2 B EtOH 105-106 302,5 8700 1700 74 40 . PhCH-- -n(c2h5)2 A - huile 253,5 2200 1662 100 41 (ch3)2n- ch3 b(méoh) - liquide - - 16oQ 48 42 ch3nh- ch3 B(MéOH) Me'OH/éthej pétrole (40-60° 109-110 - - 1700 74 ro 00 o VJ vo T A B L B A P II f «ulf ) IX. R1 R2 Mode opé Solvant de Point de X max (nm) (EtOH) € 4 iaa(C0N0 len- r® ratoire suivi s récriotalll-sation fusion •C (cm""1) (CHBr,) - de- ment 43 (ch3)2n- Ph C x. éther CHCl3^pétro3e (60-80* c) 80-81 - 1658 78 44 (C2H5)2n- Ph a - liquide - - 1640 68 45 C1-£>NH- h c,d 156-157 271,5 11.300 1710 77, 97 46 (ch3)2n- Cl-Q B(MeOH) MeOH/HgO 97-99 260 28,200 1650 65 ! 47 (ch3)2n- a"c10h7 B(MeOH) Me0H/H20 109-110 (239 (312 ( 27,600 (.17,000 1652 70 48 (ch3)2n- Q~ B Me0H/H20 113-114 287 17,500 1650 72 49 (c2h5)2n- 02N-O- b(chci3) Me0H/H20 119-120 274 19,400 1645 35 50 (ch3)2n- ch3-0- B(MeOH) MeOH 58-59 262 30,900 1660 58 51 G> h c m^oh-/h2o 128-129 - - 1650 i 1 73 VI ro VI vo o B ro »-* V*1 00 o VI vo 72 17790 26 2138079 EXEMPLE 52 5-diéthylcarbamoyl-j-trans-p-méthylsulfinylstyryl-1,2,4-oxadia-zole De l'acide peracétique (1 ml, approximativement 5 à 40#) est extrait à l'aide de chlorure de méthylène (5 ml) et une fraction (3,5 ml) de cèt extrait est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 70 minutes et à la température ordinaire à une solution maintenue en agitation de 5-diéthylcarbamoyl-3-trans-p-méthylthiostyry1-1,2,4-oxadiazole (1,00 g) dans 50 ml de chlo-10 rure de méthylène. On agite ensuite la solution avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 20 ml d'eau, et on sèche, puis on élimine le solvant sous pression réduite pour obtenir un solide blanchâtre, qui est agité avec 50 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition 40 à 60°C), séparé 15 par filtration et séché sous vide pour fournir le composé indiqué en tête (1,00 g); p.f, 101-,5-102°C; ^max (EtOH)ï288,5 nm (& 32.000); 9 (CHBr,):l650 (C0NEto) et 970 cm""1 (trans CH=CH); » JQSL3C J ~ %(CDClj)i entre autres 2,19; 2,82 (quartet, J 16,5 Hz, trans CH=CH) et 7,25 (SOMé). 20 EXEMPLE 53 5-diéthylcarbamoyl"3-trans-p-méthvlsulfonylstyryl-1,2,4-oxadla-zole On extrait de l'acide peracétique (3 ml, à approximativement 409é; par 15 ml de chlorure de méthylène et on 25 ajoute une fraction (9,0 ml) de cet extrait goutte à goutte et en l'espace de 100 minutes à la température ordinaire à me solution agitée de 5-diéthylearbamoyl-3=trans-p-méthylthiostyryl-1,2,4-oxadiazole (0,961 g) dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite la solution avec 30 ml de bicarbonate de so-30 dium saturé, puis avec 20 ml d'eau et on la sèche. L'élimination du solvant sous pression réduite conduit au composé indiqué en tête (1,01 g); p.f„ 123-124°C; (EtOH);284,5 nm (€34.900); ^max (CHBr3)sl650 (C0NEt2) et 952 cm"1 (trans CH=CH);1T(CDCIj): entre autres 2,17; 2,77 (quartet, J 16,5 Hz, trans-CH=CH) et 35 6,90 (S02Mé). EXEMPLE 54 5-dlméthylcarbamoyl~3~P~méthylsulflnylstyryl-1,2,4-oxadiazole Du 5~diméthylcarbamoyl-3-p-méthylthiostyryl-1,2, 4-oxadiazole (700 mg) est dissous dans 40 ml de chlorure de mé-40 thylène. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte et à la tempéra 72 17790 27 2138079 10 ture ordinaire une solution d'acide peracétique à environ 4056 dans le chlorure de méthylène (2,8 ml; 6,796 poids/volume). Le déroulement de la réaction est surveillé par chromatographie sur couche mince. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite et le résidu solide, agité avec de 1*éther de pétrole (point d'ébullition 40 à 60°C) conduit au suifoxyde (670 mg; 90,7#); P«f. 136-137°C.Un échantillon recristallisé dans le toluène possède un point de fusion de 137-138°C; *max (EtOH): 226, 288,5 et 305 nm (£ 13900, 33200 et 21500) ;\>max (CHBr^) : 317 (CgH^), 972 (trans~CH=CH), 1043 (S —> 0) et 1660 cm~1 (C0NO. EXEMPLE 55 5-diéthylcarbamoyl-3-p-méthoxystyryl-1,2,4-oxadiazole Du 5-éthoxycarbonyl~3-p-méthoxystyryl-1,2,4-15 oxadiazole (1,25 g) est mis en suspension dans du méthanol sec (5 ml),puis on y ajoute 7,25 ml de diéthylamine. Ce mélange est chauffé à reflux pendant une heure, pour assurer la dissolution complète. Le solvant et séparé sous pression: réduite et l'huile résiduelle est dissoute dans du méthanol et traitée au charbon 20 de bois. L1évaporation du filtrat produit une huile, dont la recristallisation dans le méthanol aqueux donne l'amide (1,199 g; 87,496); p.f. 69-70°C; Xmax (Et0H):225, 5; 300 (infl.) et 308 nm (E 15400 , 24400 et 25000) (CHBr3);820 (CgH^), 970 (trans-CH=CH) et 1650 (C0.N 25 EXEMPLE 56 Trans-5-dléthylcarbamoy1°3-(5-nitrofuryl-2-vinyl)-1«2, A-oxadia-zole -* Le trans-5-éthoxycarbonyl-3-(5-nitrofuryl-2-vinyl)-1,2,4-oxadiazole'(332 mg) est chauffé à reflux avec de la 30 diéthylamine (5 ml) pendant 30 minutes jusqu'à l'obtention d'une solution rouge foncée. L'évaporation conduit à un solide rouge, dont la recristallisation dans 3 ml de méthanol fournit le trans-5-diéthylcarbamoyl-3-(5-nitrofuryl-2-vinyl)-1,2,4-oxadiazole (208 mg ; 5796); p.f. 118-119°C; Xfflax (EtOH) s240 et 349 nm (6 35 18.600 et 19.900);\? (CHBr,) ;1665 (CONEt,), 1510 et 1352 jj UtOA J 4 (NOo) et 960 cm"" (trans-CH=CH). 2J EXEMPLE 57 Comprimé 3-a-napthyl=5-diéthylcarbamoyl-1,2,4-oxadiazole 500 mg 40 lactose 60 mg 72 17790 28 2138079 suc d'acacia 30 mg stéarate de magnésium 10 mg L'ingrédient actif est repris dans une quantité suffisante d'eau pour obtenir un mélange pouvant être 5 granulé, le pH étant ajusté à l'aide d'acide citrique au voisinage de 5,0. Le suc d'acacia est dissous dans la même solution et celle-ci est employée pour granuler le lactose. Les granules obtenus sont tamisés sur un tamis aux mailles de + 0,77 mm, séchés, lubrifiés à l'aide du stéarate de magnésium 10 et comprimée EXEMPLE 58 Comprimé On prépare des comprimés comme décrit à l'exemple 57» en utilisant la moitié des quantités d'exci-15 pients et 250 mg par comprimé de 3-p-méthylthiostyryl-5-diéthyl-carbamoyl-1,2,4-oxadiazole comme ingrédient actif. EXEMPLE 59 Capsules de gélatine dure 3-a-napthyl-5-diéthylcarbamoyl-1,2,4-oxadiazole 250 mg 20 lactose 47 mg stéarate de magnésium 3 mg On prépare un mélange homogène de l'ingrédient actif et du lactose. On y ajoute ensuite le stéarate de magnésium afin d'obtenir vin bon écoulement et on répartit 25 la poudre dans des capsules de gélatine dure, de manière que chacune contienne 250 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 60 Gouttes opthalmologiques (solution huileuse) 3a-napthyl-5-diéthylcarbamoyl-1,2,4-oxadiazole 0,1% p/v 30 huile de ricin p.f. 10096 L'ingrédient actif est réduit en fines particules d'une granulométrie inférieure à 10 |i. L'huile de ricin est stérilisée par chauffage dans un four à air chaud à 160°C. L'ingrédient actif est à son tour stérilisé et disper-35 sé dans l'huile de ricin stérile jusqu'à mélange homogène. EXEMPLE 6-1 Gouttes ophtalmologiques (solution aqueuse) 5-diéthyl-carbamoyl-3-biphénylyl-l %2,4-oxadiazole 0,1# chlorure de sodium 0,996 40 phényléthanol 0,49é 72 17790 29 2138079 chlorure de benzalconium 0,002# eau injectable p.f. 100# méthyl-cellulose en quantité -suffisante pour obtenir un pro-5 duit final d'une vis cosité d'au moins 3000 centistokes. On dissout la méthyl-cellulose, le chlorure de sodium, le phényl-éthanol et la chlorure de benzalco-10 nium dans l'eau et on stérilise par chauffage à l'autoclave dans un récipient scellé. Dans ce véhicule stérile, on suspend ensuite l'ingrédient actif stérile en fines particules d'une granulométrie inférieure à 10 fi. EXEMPLE 62 15 Onguent ophtalmologique 3a-naphtyl-5-diéthylcarbamoyl-1,2,4-oxadiazole 0,1# sulfate de néomycine 0,5# paraffine liquide 20,0# paraffine solide p.f. 100,0# 20 La paraffine liquide et la paraffine so lide sont mélangées, fondues et filtrées, puis stérilisées par chauffage à 160°C dans un four à air chaud. Dans cette paraffine stérile, on suspend et disperse jusqu'à homogénéité l'ingrédient actif stérile en fines particules, d'une granulométrie inférieu-25 re à 10 (x, et le sulfate de néomycine. EXEMPLE 63 Spray nasal 3a-naptlijFl-5-diéthylcarbamoyl-1,2,4-oxadiazole 0,1# méthyl-cellulose 0,5# 30 glycérine 30,0# chlorure de sodium 0,5# Nipa 82121 0,05# eau distillée p.f. 100,0# Le Nipa 82121, qui est un mélange des 35 esters méthylique, éthylique, propylique et butylique de l'acide p-hydroxy-benzolque, est dissous dans de l'eau chaude, puis la solution est refroidie à la température ordinaire. Dans cette solution, on dissout ensuite la méthyl-cellulose, la glycérine et le chlorure de sodium et on clarifie par filtration. On met 40 ensuite en suspension dans cette solution l'ingrédient actif en 72 17790 30 2138079 fines particules, d'une granulométrie inférieure à 10 ji. EXEMPLE 64 Comprimés 5-diéthylcarbamoyl-3-trans~p-méthylsulfinylstyryl-1,2,4- 5 oxadiazole polyéthylène glycol 6000 stéarate de magnésium 250 mg 7,5 mg 2,5 mg L'ingrédient actif est réduit à une poudre d'une granulométrie de 1 à 10 microns. Il est ensuite 10 granulé à l'aide d'une solution chloroformique du polyéthylène-glycol, tamisé sur un tamis aux mailles de 1,40 mm et séché sous vide. Les granules séchés sont ensuite tamisés sur un tamis aux mailles de 1,0 mm, puis on y ajoute en tant que lubrifiant le stéarate de magnésium et on transforme en comprimés 15 avec des poinçons de 8 mm, les comprimés possédant de préférence une ligne de rupture obligatoire. Ces comprimés, qui pèsent 260 mg, peuvent être enrobés de manière usuelle, si on le désire. 72 17790 31 2138079 REVENDICATIONS 1.- ,, Dérivés du 1,2,4-oxadiazole de la for mule générale : R6 ?— 10 araliphatique, aryle ou hétérocyclique; ou un groupe carbamoyle 12 12 de la formule -CONR R , dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aryle, ou conjointement avec l'atome d'azote voisin un radical hétéro- 7 15 cyclique; et le symbole R désigne un radical R, de la signification définie ci-dessus, ou un groupe carbamoyle de la formule -CONR^R^, dans laquelle R^ et R^ ont la signification définie . pour R1 et R2, étant entendu que l'un au moins des symboles R^ et R^ désigne un groupe carbamoyle substitué sur l'atome d'azote. 20 2.- Dérivés suivant la revendication 1, carac térisés en ce que R est un radical aryle mono- ou bicyclique, ou un radical aralkyle, aralcényle ou aralcynyle, dont la fraction aryle peut être substituée ou non par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfo-25 nyle à fraction alkyle en C1 à Cg, un ou plusieurs groupes ami-no, acylamino, cyano, thiocyanato ou nitro ou atomes d'halogène, ou un radical alkyle, alcényle ou alcynyle, substitué ou non, ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 maillons. 3Composés suivant la revendication 1, 30 caractérisés en ce que R est un radical tolyle, oc-naphtyle, biphénylyle, p-méthoxyphényle, p-chlorophényle, p-méthylsulfi-nylstyryle ou p-méthylthiostyryle ou un atome d'hydrogène. 4.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R est un radical phényle, benzyle, phéné- 35 thyle, phényléthynyle, styryle, naphtyle, furyle, thiényle, pyridyle, méthyle, éthyle, allyle, éthynyle ou propargyle. 5.- Composés suivant l'une ou l'autre des 12 3 revendications précédentes, caractérisés en ce que R , R , R ou R^ désigne un radical alkyle en C^ à Cg, alcényle, alcynyle, 40 cycloalkyle monocyclique ou condensé, aryle monocyclique, aral- 72 17790 32 2138079 kyle, aralcényle ou aralcynyle, où R1 et R2 ou et R^ forment avec l'atome d'azote adjacent un groupe hétérocyclique avec 5 à 10 maillons. 6.— Composés suivant l'une ou l'autre des 1 P 5 revendications précédentes, caractérisés en ce que R et R ou et R^ désignent des radicaux méthyle, éthyle ou n-propyle, ou forment avec l'atome d'azote adjacent vin groupe pipéridino, 1 2 ^ 4 ou l'un des groupes R , R , R ou R est un radical adamantyle. 7.- Composés suivant l'une ou l'autre des 10 revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R1, R2, R^ ou est un radical méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, t-butyle, 2-hydroxyéthyle, allyle, propargyle, phényle, benzyle ou cyclohexyle , ou R1 et R2 ou R^ et R^ forment avec l'atome d'azote adjacent tin groupe pipéridino, morpholino,pyrrolidinyle-1, 15 pipérazinyle-1, 4-alkyl-CC^ à Cg) - pipérazinyle-1 ou 3-azabicy-clo-(3,2,2)-nonanyle-3, 8.- Composés selon la revendication 1 qui sont : le 3-adamantylcarbamoyl-l,2,4-oxadiazole. le 5-diéthylearbamoyl-3-d-naphtyl-1,2,4-oxadiazole. 20 - le 5-diéthylcarbamoyl-3-p-méthoxyphényl- 1,2,4-oxadiazole. le 5-p-chlorophényl-3-diméthylcarbamoyl- 1,2,4-oxadiazole. le 5-oc-naphtyl-3-diméthylcarbamoyl-1,2,4- 25 oxadiazole. • le 5-diméihylcarbamoyl-3-trans-p-méthyl- thiostyry1-1,2,4-oxadiazole. le 5-pipéridinocarbonyl-3-p-méthoxyphényl -1,2,4-oxadiazole. 30 le 5-pipéridinocarbonyl-3-a-naphtyl-1,2, 4-oxadiazole. le 5-diméthylcarbamoyl-3-p-méthoxyphényl- 1,2,4-oxadiazole. le 5-diméthylcarbamoyl-3-a-naphtyl-1,2,4- 35 oxadiazole. le 5-di-n-propylcarbamoyl-3-oc-naphtyl-1, 2,4-oxadiazole. le 5-p-tolyl-3-diméthylcarbamoyl-1,2,4- oxadiazole: 40 le 5-diéthylcarbamoyl—3-trans-p-méthyl— 72 17790 33 2138079 thiostyryl-1,214-oxadiazole. Le 3-Mphénylyl-5-diéthylcarbamoyl-1,2, 4-oxadiazole. Le 5-diéthylcarbamoyl-3-trans-p-méthyl-5 suifinylatyryl-1,2,4-oxadiazole. Le 5-di éthylcarbamoyl-3-(5-nitrofuryl-2- vinyl)-1,2,4-oxadiazole. 9 - Composition pharmaceutique ou vétérinaire, comprenant un composé suivant la revendication 1 et ur^éhicule ou excipient 10 pharmaceutique ou vétérinaire. 10 - Composition suivant la revendication 9, convenant pour une administration par voie buccale, locale ou rectale. 11 - Composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires contenant 15 de 0,05 à 4 g d'ingrédient actif. 12 - Composition suivant la revendication 11, caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient 2 à 500 mg d'ingrédient actif. 13 -Brocédé de préparation d'un composé suivant la revend!- 20 cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule générale _8 ~ K rt R9 (II), dans laquelle R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un groupe R ou un groupe de l'une des formules -C0KR1R2 ou -C0NR3R4, où R, R1, R2, R3 et R^ ont les significa-25 tions définies dans la revendication 1, ou un groupe carboxyle ou un dérivé réactif d'un groupe acide carboxylique, à condi- 8 9 tion que l'un au moins des groupes R et R soit 1111 groupe carboxyle ou un dérivé réactif d'un acide carboxylique, avec une base azotée de l'une des formulesR1 R2 NH ou R^R NH, où R1, R2, 30 R3 et R^ ont les significations définies dans la revendication 1, ou ■ule I R^NCO. 1, ou dans le cas de l'emploi d'un acide carboxylique de la formule II, avec un isocyanate de l'une des formules R1NC0 ou 14 - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1.ou d'un composé de formule II tel que défini à la k 72 17790 2138079 revendication ij} caractérisé en ce que l'on fait réagir en premier lieu une amidoxime substituée de manière appropriée avec un agent d'acylation et en cyclise ensuite 1'O-aeyloxyamidoxime obtenue. 15- Procédé suivant la revendication 14 ca ractérisé en ce que l'on fait réagir une amidoxime de la formu-le générale R nh2 c ii (III), ho 10 dans laquelle R désigne un groupe R , tel que défini dans la .revendication 1, ou un groupe acide carboxylique estérifié, avec tan dérivé d'acide oxalique de la formule Hal-COX, dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène.et X un groupe R ou un groupe -CONR^R^, tel que défini dans la revendication 1, ou un groupe acide carboxylique estérifié, pour obtenir î (a) un composé suivant la revendication 1, pour lequel R^ est R et R^ un groupe -CONR^R^, ou (b) un composé de la formule II, suivant la revendication 135 pour lequel R® est R ou un groupe acide carboxylique estérifié et R9 un groupe acide carboxylique estérifié» ou (c) a™ composé de la formule II suivant la revendica— O tion 13- pour lequel R est un groupe acide carboxylique estérifié et R9 est R, tel que défini dans la revendication 1. 15 _ Procédé de préparation d'un composé sui vant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on oxyde une oxadiazoline de la formule générale : R8 hn y H l il W, Ry dans laquelle R8 est un groupe R, tel que défini dans la revendication 1, ou un groupe -C0NR1R2, et R9 un groupe -C0NR3R *12 3 4 ou un groupe R, pour lesquels R,R , R , R et R ont les significations définies dans la revendication 1. i-.\ 17 _ Procédé de préparation d'un composé de la formule V, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule : R10 hn s i t (iv), h !. m 72 17790 35 2138079 dans laquelle X a la signification définie dans la revendication 15 et R1® est un groupe R, un groupe acide carboxylique estérifié ou un groupe -C0NR1R2, l'un au moins des groupes X et R1® étant un groupe acide carboxylique estérifié, avec une saine de la formule HNR^R^, où R1, R2, B? et R^ ont les significations définies dans la revendication 1. 18 - Procédé de préparation d'un composé de la formule IV suivant la revendication 17, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule III suivant la 10 revendication 15, mais pour lequel R désigne un groupe R tel que défini dans la revendication 1, un groupe acide carboxylique 12 estérifié ou un groupe -CONR R , avec un dérivé de l'acide glyoxylique de la formule H-COX, pour laquelle X a la signification définie dans la revendication 15. 19 - Procédé de préparation d'un composé 7 suivant la revendication 1, pour lequel R désigne un atome 6 12 d'hydrogène et R un groupe -CONR R , ou d'un composé de la q formule II suivant la revendication 13, pour lequel R est un Q atome d'hydrogène et R un groupe acide carboxylique estérifié, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule 10 III suivant la revendication 15, mais pour lequel R désigne 1 2 un groupe acide carboxylique estérifié ou un groupe -CONR R , avec un orthoformiate en présence d'un acide7"Lewis ou avec du fluorure de formyle. 20 - Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que l'on emploie à la place de 1'orthoformia-te ou du fluorure de formyle- vin dialkyl-acétal du diméthylfor-mamids ou le diméthylformamide et 11oxychlorure de phosphore. 21 - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, pour lequel R est un radical aryle ou araliphatique, substitué par un radical alkyl-sulfinyle ou allsyl-sulfony le, caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé al- kyl-thio correspondant. 22 - Oxadiazoline de la formule générale R8 HN / ■ I M (v), H^o^ Ry telle que définie dans la revendication 16.