FR 2111840 A1 19720609 FR 7138476 A 19711026 71 38476 1 2111840 10 La présente invention concerne de nouvelles oxazépines substituées, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés sel~>n 1 ' invention sont des 2-chlorc~7-hydroxy-ll-(l-pipérazinyi)dibenzo^b,f//l,4/oxazépines portant un substituant en position quatre du cycle pipérazinyleJ ainsi que des composés intermédiaires de leur préparation. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale 15 dans laquelle X est choisi parmi les groupes bivalents et —0 3 - CH^; l'invention comprend également les sels des composés de formule ci-dessus et d'acides -non toxiques et acceptables pour l'usage pharmaceutique. D'une manière générale, les composés selon l'invention sont des substances solides, â point de fusion relativement élevé, incolores à jaune 20 pâle ou beiges A l'état de bases, ils sont en général assez insolubles dans l'eau mais plus solubles dans les alcanols inférieurs comme le rriéthanol et l'éthanol. Les sels tels qu*- les chlorhydrate, sulfates, phosphates, acétates, succinates, tartrates, citrates et maléates sont plus solubles dans l'eau que les bases. Les composés selon l'invention sont administrés par voie orale 25 ou parentérale à des doses suffisantes pour provoquer un effet physiologique avantageux sur le système nerveux central des animaux â sang chaud. Les composes selon l'invention peuvent Strapréparés par plusieurs procédés. On décrit ci-après en particulier des réactions de substitution effectuées sur des composés connus tels que la 2-chloroâîbenzo/b,£/£}.,4/-30 oxazépi.ne-ll-( 10H)-one (I) (c€, schéma ds zézc:~\on page 13 ), la 2-chloro-ll-(4-méthyl~l-pipéra3inyl)dibenzo/b}_f//l,J/o.::azépins (lls R = CH^), et d'autres 2-chloro-ll-(l-pipérazinyi)dibenso/b,_f/_^1,A/o:iasëpines portant un substituant en position quatre du noyau pipérazinyle (lï).. Les nitrations conviennent tout particulièrement, car ces réactions conduisent principalement à des 35 dérivés substitués na position 7 et 9 dans les conditions habituelles dans lesquelles la partie réactive de la molécule n'est pas protonée en position 10 ni sur le substituant fixé en position 11. Le composé recherché, substitué en position 7, est ensuite séparé de l'impureté isomère par cristallisation 71 38476 2 2111840 fractionnée eu par des techniques de chromatographie bien connues dans ce domaine. La nitration du lactame (i) à l'aide d'un agent nitrant approprié tel que l'acide nitrique dans l'acide acétique sec donne un mélange 5 de 7 et 9-nitro-2-chlorodibenzoA),_f//1,4/oxazëpine-ll(10H)-ones à partir duquel on isole l'isomère nitré en position 7 (lll) par simple refroidissement du ,-iélange de réaction. De même, la nitration du dérivé de N-méthyl-pipérazine (II, R = CH^) à l'aide, par exemple, de nitrate d'acétyle dans l'acide acétique donne un mélange des isomères 7-nitro et 9-nitro qu'on sépare, par exemple, 10 par ehromatogr.ïp.hie de partage ou par chromatographie en couche mince, lesquelles donneut très largement 1'isomère recherché, nitré en position 7, Des dérivés de pipérazine portant des substituants variés (il) comme la Jl-(4-trifluoxacétyl-, 4-benzyl-, 4-carbobenzyloxy- et 4-acétyl-l-pipérazinyl)«2 c:hlorodibenzo£";, f/_/l ,4/oxazépine sont nitrés par des modes opératoires 15 analogues bien connus. Les dérivés des composés (lll) et (IV) portant des substituants ûn position 7 sont ensuite convertis en les dérivés recherchés, hydroxylés sn position 7, par des modes opératoires variés, La réduction des dérivés nitrés donne las composés aminés en position 7 (V) et (VI). On obtient des résultats 20 partiel lièrem.Éi.-t satisfaisants avec des agents réducteurs chimiques comme le fer, le ditbionite de sodium et le zinc qui n'attaquent pas l'atome de chlore aromatique. La poudre de zinc dans l'éthanol aqueux contenant une petite quantité de chlorure de calcium s'est avérée efficace et constitue un réactif neutre et modéré (cf. exemples 3 et 4 ci-après). On notera que le 7-nicrol iclame 25 (III) peut être converti en dérivés appartenant à la série des composés de pipérazinyle par traitement à l'aide de divers agents produisant des groupements iminc halogénuie, contre le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure ûe phosphore, le pentabromure de phosphore et les réactifs analogues, en faisaat suivre du traitement de l"'amide activé" par le dérivé de pipérazine voulu, La trans-30 form&ticn inverse peut également être réalisée par chauffage à tballition du dérivé de pipérazine avec un acide minéral aqueux dilué. Les composés aminés (V) et (VI) sont ensuite convertis en las composés hydroxylés recherchés par une diazotation suivie du remplacement de la fonction diazoniam par voie chimique ou photochimique. Bien que le 35 remplacement puisse être effectué par diazotation à l'aide d'un nitrite de métal alcalin ou alcalino-terreux dans un acide minéral aqueux dilué, comme l'acide sulfurique ou l'acide phospborique dilué,à basse température, en faisant suivre d'un chauffage à ébullitiondu sel obtenu avec un sel de cuivre 71 38476 3 2111840 comme le sulfate culvrique ou avec de l'acide sulfurique aqueux, les rendements obtenus dans ces réactions sont inférieurs à ceux obtenus par un mode opératoire indirect. De préférence, le sel d'amine est dissous dans l'acide acétique et diazoté par un nitrite d'alkyle comme le nitrite de butyle ou d'iso-amyle» 5 On fait ensuite bouillir le sel de diazoaium sans l'isoler, avec de l'anhydride acétique et on agite pendant ue nuit le dérivé 7-aeétoxylé obtenu avec de l'hydroxyde de sodium aqueux ou une autre base hydroxylique; on obtient ainsi le composé hydroxylé en position 7 (Vil). En outre, le lactame hydroxylé en position 7 peut être converti en le dérivé portant un cycle pipérazinyle en 10 position 7 (VIII, X = ^>N-CH^) par les modes opératoires décrits ci-dessus pour le 7-nitrolactame (III); cependant, dans ce cas, il est préférable de "bloquer" la fonction hydroxylé à l'aide d'un groupe acetyle ou d'un autre groupe de blocage suffisamment labile comme le groupe t-butyle, selon des modes opératoires bien connus des chimistes organiciens. 15 Par ailleurs, les divers dérivés de pipérazine sont convertibles entre eux. Ainsi, par exemple, le dérivé de ll-(l-pipérazinyle) (VIII, X = NH) peut être méthylé facilement en le composé de formule(VIIl) dans laquelle X = NCH^ par traitement à l'aide du formaldéhyde et de l'acide fortnique dans un^g solvant tel que le sulfoxyde de diméthyle. Le dérivé N-oxydé (VIII, X = ^NCH^) 20 est préparé facilement à partir du dérivé N-méthylé en oxydant par exemple au peroxyde d'hydrogène dans le méthanol. Le N-oxyde peut ensuite être reconverti si on le désire en dérivés N-méthylœpar chauffage avec de la triphénylphosphine dans l'acide acétique ou par simple chauffage sous pression réduite. En outre, les fonctions N-benzyle et N-carbobenzyloxy peuvent être converties en fonctions 25 aminés secondaires (VIII, X = NH) par hydrogénolyse et le groupe N-trifluor-acétyle peut être éliminé par hydrolyse à l'aide d'une base aqueuse telle que 1'hydroxyde de sodium ou de calcium. Le schéma page 13 illustre les réactions décrites ci-dessus. Dans le schéma de la paj^ 13 R représente un groupe méthylé, acétyle, 30 benzyle, carbobenzyloxy ou trifluoracétyle et X a la signification indiquée plus haut. Les composés selon l'invention possèdent une activité intéressante sur le système nerveux central à des doses non toxiques. Par suite, ils manifestent une ou plusieurs des activités suivantes, impliquant le système 35 nerveux central; les activités de tranquillant, d'agent hypnotique et/ou du type relaxant musculaire, des activités antiémétique, antianxiété et antidépressive. On a soumis ces composés à des essais pharmacologiques et on a constaté qu'ils manifestaient les propriétés énumérées ci-dessus, avec un 71 38476 4 2111840 écart suffisamment étendu entre les doses produisant des effets dépressifs ou sédatifs pour des effets antidépressifs et les doses provoquant des symptômes de toxicité tels que la paralysie ou la létalité. Les propriétés dépressives sur le système nerveux central et par 5 exemple les activités du type tranquillisant, hypnotique et relaxant musculaire, peuvent être mises en évidence par plusieurs modes opératoires. Ainsi par exemple, l'essai du perchoir horizontal décrit ci-après permet de mettre et! évidence une activité du type hypnotique et/ou relaxant musculaire : on contrôle sur des groupes de 6 souris au moins la capacité de marche normale s^r 10 un barreau horizontal après administration de doses intrapéritonéales progressives du composé soumis à l'essai. On estime ensuite la dose efficace moyenne, de marche sur le barreau. Dans un autre essai, on met en évidence l'activité tranquillisante par une mesure de la diminution de l'activité motrice. On administre à un groupe 15 de 5 souris 50 mg par kg (par voie intrapéritonéale) du composé soumis à l'essai et on procède à un compte de l'activité motrice pendant 5 mn à l'aide d'un "actophotomètre". Des comptes inférieurs ou égaux à 250 sont considérés comme indiquant une diminution (de plus de deux déviations étalons) d'activité à une dose n'affectant que dans une mesure minimale la fonction neurologique, 20 mesurée par l'aptitude à la marche sur le barreau. Les composés qui semblent diminuer l'activité motrice (compte inférieur ou égal à 250) sont administrés à d'autres groupes de 5 souris, à des doses plus progressives, le contrôle étant effectué de la même manière. On estime alors la dose dépressive motrice provoquant une diminution de 50 % de l'activité motrice. L'observation de l'acti-25 vité motrice réduite en tant que mesure de l'activité tranquillisante a été décrite par W. D. Gray, A. C. Osterberg et C. E. Rauh, Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie, volume 134, page 198 (1961) et par W. J. Kinnard et C. J. Carr, Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, volume 121, page 354 (1957). 30 Lorsqu'on la soumet aux essais décrits ci-dessus, la 2-chloro~7- hydroxy-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)dibenzo/b,^/_/l,4/-oxazépine donne des résultats respectifs de 0a7 et 0,02 mg/kg dans l'essai de marche sur le barreau et dans l'essai de dépression motrice. Ces résultats peuvent être comparés à ceux obtenus avec le composé correspondant dans lequel on a supprimé uniquement le groupe 35 hydroxy et pour lequel les doses respectives, dans les mêmes essais, sont de 1,7 et 0,2. D'une manière générale, par exemple, parmi les tranquillisants 71 38476 5 2111840 du groupe des phénothiazïiies (A. A, Manian, D. H. Efroii et M. B. Goldberg, Life Sciences, volume 4, page 2425 (1965), les dérivés hydroxylés phénoliques sont moins puissants dans les essais effectués sur des animaux que les dérivés dans lesquels le substituant hydrophile- est supprimé. 5 Les propriétés antidépressives des composes selon l'invention ont été déterminées par mesure de leur aptitude à combattre une dépression provoquées chez des animaux d'expérience par administration d'hexamate de tétrabénazine. On administre des doses progressives des composés actifs selon l'invention à des groupes de 5 souris selon un mode opératoire en 10 séquence décrit par E. N. Greenblatt et A, C. Osterberg, Toxicology and Applied Pharmacology, volume 7, pages 566-578, 1965, après quoi on administre une dose de tétrabénazine connue pour provoquer une dépression marquée du comportement exploratoire des souris normales. Les groupes de souris traitées par le médicament antidépressif 15 présentertun comportement exploratoire normal alors que les groupes d'animaux témoins et les groupes traités par une quantité insuffisante d'agents antidépressifs ne présentent pas un comportement normal mais manifestent la dépression profonde bien connue provoquée par la tétrabénazine. Lorsqu'on utilise dans ces essais la 2-chloro-7-hydroxy-ll-(l-pipêrazinyl)dibenzo_/b3f//l,47oxazépine, 20 on constate que ce composé présente une activité antidépressive. Les composés selon l'invention, en général à l'été?; de sels, peuvent être administrés par voie orale ou parentêrale à des doses de 0,1 à 10 mg par kg et par jour; «ans ces conditions, ils constituent des médicaments efficaces du système nerveux central, Les unités de dosage peuvent contenir 25 de 1,0 à 50 mg de composants actifs, Pour l'administration orale, les composés selon l'invention peuvent être mélangés avec les excipients pharmaceutiques usuels et utilisés par exemple à l'état de comprises, de capsules, de dragées, de liquides à administrer gou'rfces, d'émulsiens, de suspensions et de sirops, ainsi que dans des chocolats, de Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de partie et de pourcenc s'entendent en poids sauf mention contraire. 71 38476 6 2111840 EXEMPLE 1 Préparation de la 2~chloro~7~nitrodibenzo/b,fV/1,4/oxazépine-11(1CH) -one A une solution de 24,5 g de 2-chlorodibenzo/fr> £/j_l ,4/oxazépine-ll(10H)-one dans 1 litre d'acide acétique, à 90°C, on ajoute goutte à goutte 5 22,4 ml d'une solution de nitrate d'acétyle préparée au préalable par addition lente de 10,4 ml d'acide nitrique fumant à un mélange refroidi à la glace de 9,5 ml d'acide acétique et 9,25 ml d'anhydride acétique. La solution qui dégage des vapeurs rouges laisse déposer des cristaux pratiquement incolores au bout de 5 à 10 minutes; l'addition demande 30 minutes environ. Après 3 he;r€v? 10 à ÇO-95°C, od refroidit le mélange à 25°C et on le filtre. (La dilution du filtrat par 1 litre d'eau provoque la précipitation de la plus grande partie - 3 " de l'isomère nitré en position 9 de couleur jaune). La substance solide cristalline incolore est lavée par l'acide acétique puis par l'éther et séchée; rerdement 17,B g (62%) de 2-chloro-7~nitrodibenzo/b,f//l,4/oxazépine-ll(10K)-eae 15 fondant à 343-350"C, Lorsqu'on recristallise ce produit dans 250 parties d'acide acétique, on obtient de fines aiguilles incolores fondant à 358-359°C, ou encore 360"C Après sublimation; spectre ultraviolet : ^\max (CH^0H,HC1) : 330. 295 (large) r; ai; spectre infrarouge : (KBr) : 5,75, 6,45, 7,4 ^u. 20 EXEMPLE 2 Préparation de la 2-chloro-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-nitrodibenzo/b,_f/-_/l ,4/oxazépire A. On chauffe une suspension de 5,8 g de 2-chloro-7-nitro- dibenzo_/b,//Vl,4/oxazêpine-ll(10H)--one (de l'exemple 1) dans 80 ml d'o-dichloro -25 benzène et on distille ce solvant de manière à sécher l'appareil et les réac*„i::5. On refroidit le mélange et on le traite par 5,9 g de pentachlorure de phosphore. On chauffe mélange et on recueille 20 ml de distillât contenant l'oxychlorure de phosphore formé dans la réaction. La solution, refroidie légèrement,est traitée par 10 ml de N-méthylpipérazine, chauffée au reflux pendant 10 minutes 30 puis refroidie. On extrait la solution par deux fractions de 100 tal d'HCl et on précipite la base huileuse de la couche aqueuse (supérieure) par l'hydroxyâe d'ammonium concentré. On recueille la base, on la redissout dans 80 ml d'acide acétique 2N, on traite par du charbon actif, on filtre et on reprécipite. L'agitation à l'aide d'un barreau magnétique avèc une petite quantité de mêthanol 35 pendant 1 nuit permet de recueillir des cristaux de couleur orangée de 2-chloro- ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-nitrodibenzo/b,_f7/l,4/oxazépine fondant à 161- 168°C; spectre ultraviolet : "^max (CH^OH) : 352, 300 m^u; spectre infrarouge (KBr) : 3,6, 6,3, 6,5, 7,5 et 9,95 ;u. 71 38476 7 2111840 B. A une solution de 3,27 g de 2-chloro-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)- dibenzo/b,f7/l,4/oxazépine dans 3 ml d'anhydride acétique et 5 ml d'acide acétique à O'C, on ajoute 3 ml de nitrate d'acétyle préparé comme décrit dans l'exemple 1, On agite la solution 1 heure à 0°C et 1 heure à 25°C et 5 on coule sur 30 g de glace. On décante la couche aqueuse et on lave à nouveau l'huile de couleur orangée à l'eau. On agite l'huile avec une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium, on redissout dans 40 ml d'HCl à 10% et on reprécipite par l'hydroxydfc d'ammonium; on obtient 2514 g d'un mélange d'au moins 3 composés de couleur jaune qu'en soumet à une chromatographie en couche mince sur des plaques 10 de gel de silice qu'on développe par le méthanol à 5% dans l'éther. Une chromatographie de partage de 1,6 g de ce mélange à l'aide d'heptane-méthanol sur 1,1 kg de terre de diatomées donne, dans la seconde fraction retenue, 707 mg (27%) de 2-chl.oro~lL~(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-nitrodibenzo_/b,f/-/T, 47oxazépine dont le point de fusion, le spectre infrarouge et les résultats 15 de chromatographie en couche mince sont identiques à ceux d'un échantillon préparé par le mode opératoire A. EXEMPLE 3 Préparation de la 7^amino-2-chlorodibenzo/b,f//l,4/oxazépine--ll(lOH)-one 20 On porte au reflux une suspension de 5,8 g de 2-chloro-7- ni trodibenzo/b,jr//l,4/oxazépine-ll(10H)~one (de l'exemple 1) et 42 g de poudre de zinc lavée au préalable par HC1 dilué avec 140 ml d'éthanol aqueux à 78% et 14,4 ml d'une solution de chlorure de calcium préparée par dissolution de 10 g de chlorure de calcium dans 10 ml d'eau. Pour parvenir à une réduction 25 complète, il faut une agitation vigoureuse et un reflux de 20 heures. On filtre le mélange de réaction et on extrait le gâteau de filtration jusqu'à épuisement par de l'éthanol chaud. La concentration du filtrat donne un produit brut qu'on lave à l'acide acétique 2N puis à l'eau afin d'éliminer les sels de zinc; la sublimation donne 4,7 g (90%) du composé recherché fondant à 227,5-229°C; 30 spectre ultraviolet f^ax (CH^OH) : 295, 247 rn/'j; spectre infrarouge (KBr) : 3,153 3,3, 6,0, 6,1 et 6,5 yU. La réduction par le zinc en poudre dans l'acide acétique contenant HC1 concentré est: également efficace mais le produit est souillé du dérivé acétamidé en position 7. 35 71 38476 8 2111840 EXEMPLE 4 Préparation de la 7-amino~2-chloro-ll(4-méthyl-l~pipérazinvl )dibeozo/b3_f / -Jl,4/oxazépine A une suspension de 3,72 g de 2-chloro-ll-(+-!itéthyl-l-pipéra-5 zinyl)-7-nitrobenzq/b3Jf/AL,4/oxazépine dans 72 ml d'éthanol aqueux â 78%, on ajoute 7,2 ml d'une solution de chlorure de calcium (identique à celle' de l'exemple 3) puis 21 g de poudre de zinc lavée à l'acide. On agite le mélange et on le porte au reflux pendant 2 heures puis on le filtre et on le concentre. On redissout la base dans 120 ml d'HCl 0,25 N contenant une petite quantité 10 de bisulfite de sodium puis on reprécipite par 1'hydroxyde d'ammonium. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle puis dans l'éthanol donne des prismes de couleur jaune du composé recherché fondant à 214-216°C; spectre ultraviolet : ^max (CH^OH) : 355 (large), 273 m^u; spectre infrarouge (KBr) ; 15 2,9; 3,0, 3,1, 3,6, 6,15, 6,25 et 9,95 /u. EXEMPLE 5 Préparation de la 2-ctiloro-7-hydroxydibenzo/b,_f /7l ,4/oxazépine-ll-(10H)-one A une solution chaude de 5,2 g de 7~amino-2-chlorodibenzo/b2f/-/l,4/oxazépine-ll(10H)-one dans 60 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 20 22 ml d'acide sulfurique N dans l'acide acétique et on refroidit la suspension à 20°C. On traite le mélange par 4,5 ml de nitrite d'isoamyle et on agite à 20-30°C pendant 1 heure puis on chauffe à 60°C pour compléter la diazotation. On traite la solution par 50 ml d'anhydride acétique et on chauffe avec précaution à 110°C, température à laquelle le dégagement d'azote devient énergique. 25 On complète la réaction par un reflux de 30 minutes puis on coule le produit sur 400 g de glace. Ce produit acétoxylé en position 7 est recueilli sur filtre puis agité pendant 1 nuit avec 200 ml d'hydroxyde de sodium 2N. La solution obtenue est traitée par du charbon actif, filtrée puis traitée par une solution saturée de chlorure d'ammonium (pH 8 environ). On recueille le produit et on 30 le sublime sous pression réduite; rendement : 3,2 g (61%) du composé recherché fondant à 267-271°C et qui donne à la spectrographie infrarouge et à la chromatographie en couche mince des résultats identiques à ceux obtenus avec un échantillon de point de fusion 266-269°C, à savoir spectre ultraviolet : *^max (CH^OH) : 287 m^u ; spectre infrarouge (KBr) : 3,2, 6,0, 6,07 et 6,27 ^u 35 71 38476 , 2111840 EXEMPLE 6 Préparation de la 2-chloro-7-hydroxy-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)dibenzo/b,_f/-/I,4/oxazép ine A. A une solution de 684 mg de 7-amino-2-chloro-ll-(4-méthyl-l-5 pipérazinyl)dibenzo_/b, f://l ,4/oxazépine dans 6 ml d'acide acétique glacial, on aj;oute 4,4 ml d'acide sulfurique N dans l'acide acétique, sous agitation. Le précipité est traité par 0,45 ml de nitrite d'isoamyle et agité à température ambiante pendant 1 heure 30. On ajoute à la solution 5 ml d'anhydride acétique, on chauffe avec précaution à 90°C et lorsque le dégagement d'azote a cessé, 10 on porte au reflux pendant 10 mn. On dilue la solution à volume final de 100 ml par l'eau, on traite par du charbon actif, on filtre et" on traite par l'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait le précipité par le dichlorométhane et on concentre la solution obtenue. Le résidu est ensuite agité avec 10 ml d'hydroxyde de potasâum N et 10 ml d'éthanol pendant 1 nuit; on dilue alors par 10 ml 15 d'eau et on filtre à nouveau sur charbon actif. Le produit est précipité par une solution saturée de chlorure d'ammonium et-soumls à une chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice qu'on développe par le méthanol à 10% dans l'éther. La bande principale (décelée par l'extinction de la fluorescence de la plaque de chromatographie en couche mince) est éluée au méthanol. 20 La solution est concentrée. Le résidu est repris dans l'acide acétique 2N, filtré et reprécipité par l'hydroxyde d'ammonium; rendement : 225 mg (33%) du composé recherché fondant à 247-257°C (décomposition). Après purification par sublimation, ce composé fond à 252-257°C (décomposition); spectre ultraviolet ^ max (CH^OH) : 340 (large), 300 (large), 253 m^u; spectre infrarouge (KBr) : 25 3,6, 6,2, 6,8 et 9,0 ^u. B. On distille partiellement une suspension dans 15 ml de toluène de 606 mg de 7-acétoxy-2-chlorodibenzo^b,_f//l,4/oxazépine-ll(10H)-one (point de fusion 240-245°C), préparée par ébullition du 7-hydroxy-lactame (exemple 5) avec de l'anhydride acétique, on traite au pentachlorure de phosphore puis 30 par de la N-méthylpipérazine selon le mode opératoire de l'exemple 2A. On obtient 419 mg (rendement 61%) de 2-chloro-7-hydroxy-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dibenzoJb,£//_ 1,4/oxazépine, de point de fusion 232-244°C (décomposition), sans purification chromatographique, et qui donne à la spectrographie infrarouge et à la chromatographie en couche mince des résultats pratiquement 35 identiques à ceux de l'échantillon préparé par le mode opératoire A. 71 38476 10 2111840 C. A environ 23 mg de 2-chloro-7-hydroxy-ll-(l-pipérazinyl)dibenzo/b,f/~ _/l ,4/oxazépine (exemple 7), on ajoute 0,3 ml de diméthylsulfoxyde et 0,1 ml de formaldéhyde à 37% et également d'acide formique à 97%, On chauffe la solution au bain-marie bouillant pendant 1 heure pour achever le dégagement de 5 dioxyde de carbone, on dilue avec 2 ml d'eau, on traite à l'ammoniaque concentrée et on refroidit. On obtient par filtration 19 mg (rendement 67%) de 2-chloro-7-hydroxy-ll-(4-méthyl-l~pipérazinyl)dibenzo/b,f//I,4/oxazépine fondant à 248-250°C (décomposition) et qui présente des spectres de spectroscopie infrarouge et ultraviolette identiques à ceux d'un échantillon préparé par le 10 procédé A. D. En chauffant le N-oxyde correspondant (exemple 8) avec un excès de triphénylphosphine dans de l'acide acétique à 90-l00°C, pendant 2 heures, on obtient le même produit. Le chauffage du N-oxyde donne également la base mentionnée ci-dessus mais une sublimation sous pression réduite à 190°C est 15 particulièrement efficace car le produit obtenu est plus pur. EXEMPLE 7 Préparation de 2-chloro-7-hydroxy-ll-(l-pipérazinyl)dibenzo/b3Jf/,4/oxazépine On répète le mode opératoire de l'exemple 6B mais on remplace la 20 N-méthylpipérazine par de la pipérazine dissoute dans de la pyridine anhydre (sêchée sur hydroxyde de potassium). On obtient la 2-chloro-7-hydroxy-ll-(l-pipérazinyl) dibenzo_/b, _f/_/l,4/oxazépine ayant un point de fusion de 259-268°C lorsqu'on la purifie par chromatographie en couche mince préparative en utilisant du méthanol pour le développement et l'élution; spectre ultraviolet : 25 \ max (CH^OH) : 337, 300 (large), 253 m^u; spectre infrarouge (KBr) : 3,5, 3,6, 6,3, 9,0, 9,7 /U. EXEMPLE 8 Préparation d'hydrate de 4'~oxyde de 2-chloro-7-hydroxy-ll-(4-méthyl-l-pipéra-30 zinyl)dibenzo/b,f//l,4/oxazépine On agite à température ambiante pendant 15 jours, au bout desquels la substance de départ est totalement dissoute, une suspension de 333 mg de 2-chloro-7-hydroxy-ll~(4-méthyl-l-pipérazinyl)dibenzo/b,f/_/l,4/oxazépine dans 4 ml de méthanol contenant 0,2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. On applique 35 la solution sur 2 plaques de chromatographie en couche mince de gel de silice de 20 x 20 x 0,1 cm, on développe et on élue au méthanol. L'élution de la bande la plus polaire (on récupère 12% de la substance de départ moins polaire ) donne, après concentration et recristallisation dans un mélange alcool iso-propylique-éther, 130 mg d'hydrate de 4'-oxyde de 2-chloro~7~hydroxy-ll~(4~ 71 38476 2111840 15 méthyl-l-pipérazinyl)dibenzo/b,^//l,4/oxazépine de point de fusion 261-264°C (dégagement gazeux); spectre ultraviolet : max (CH3OH) : 337 (large), 300 (large), 250 m^u; spectre infrarouge (KBr): 3,5, 6,2, 8,0, 9,0, 10,2, 10,3 /U. 5 Analyse élémentaire : Calculée pour : C^H^CIN^^O : C 57,2 H 5,3 N 11,1 Cl 9,4 H20 4,7 Trouvé : C 58,5 H 5,1 N 11,2 Cl 9,1 H20 4,2. EXEMPLE 9 10 Formulation de 2-chloro-7-hydroxy-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)dibenzo/b,, €T-]_ 1,4/oxazépine On prépare à partir de la composition suivante une suspension de 2~chloro-7-hydroxy-ll-(4-méthyl--l-pipérazinyl)dibenzo/b,_f/_/l,4/oxazépine : 2-chloro-7-hydroxy-11-(4-méthyl-l- pipérazinyl)dibenzo/b,f/_/l,4/oxazépine 31,42 g sorbitol aqueux à 70% 714,29 g glycérine,riorme de la "US Pharmacopeia" 185,35 g gomme arabique (solution à 10%) 100 ml polyvinylpyrrolidone 0,5 g parahydroxybenzoate de butyle 0,172 g parahydroxybenzoate de propyle 0,094 g eau complément à 1 litre On peut ajouter à cette suspension, si on le désire, divers édulcorants et arômes ainsi que des colorants pharmaceutiquement acceptables. La suspension contient environ 25 mg de 2-chloro-7-hydroxy-ll-(4-méthyl~l-pipérazinyl)dibenzo/b,j://I,4/oxazépine par millilitre. EXEMPLE 10 Formulation de 2-chloro-7--hydroxy-ll(l-pipérazinyl)dibenzo/b,_f//1,4/oxazépine On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions pondérales indiquées : saccharose,norme de la "US Pharmacopeia" 80,3 amidon de tapioca 13,2 stéarate de magnésium 6,5 35 On mélange à cette base une quantité suffisante de 2-chloro-7~ hydroxy-ll(l-pïpérazinyl)dibenzû/b,_f//l,4/oxazépine pour obtenir des comprimés contenant 25, 100 et 250 mg d'ingrédient actif. 20 25 71 38476 12 2111840 EXEMPLE 11 Formulation de 4'-oxyde de 2-chloro-7-hydroxy-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-dlbenzo/b,_f//I,4/oxazépine On prépare un mélange contenant les ingrédients s?vivants3 dans les 5 proportions pondérales indiquées : carbonate de calcium,norme de la "US Pharmacopeia" 17,6 phosphate dicalcique 18,8 trisilicate de magnésium norme de la"US Pharmacopeia (' 5,2 lactone,norme de la "US Pharmacopeia" 5,2 amidon de pomme de terre 5,2 stéarate de magnésium 1,15 On ajoute à ce mélange une quantité suffisante de 4' -oxyde de 2-chloro-7-hydroxy-11-(4-méthyl-l-pipérazinyl)dibenzo/b ,_f//_1,4/oxazépine pour préparer des capsules contenant 25, 100 et 250 mg d'ingrédient actif. 71 38476 13 2111840 h 0 .n o2N h 'N. •0 iii h2n v ho' 0 vii r i ,n. r) n ^ Cl Cl r ii *n .Cl •n- Cl o2n Ny iv r A Cl .N Cl H2N vi \( ■N Cl -> hc VIII 71 38476 2111840 14 REVENDICATIONS 1. Nouvelles oxazépines substituées caractérisées eu ce qu'elles répondent à la formule : 10 15 20 dans laquelle X est choisi parmi les groupes bivalents /NH, ^NCH„ et > ch3 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-chloro-7-hydroxy-11-(4-méthyl-l-pipérazinyl)dibenzo/b,f//I,4/oxazépine. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-chloro-7-hydroxy-ll(l-pipérazinyl)dibenzo/b,^//1,4/oxazépine. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 4'-oxyde de 2-chloro-7-hydroxy-ll-(4-méthyl-l-pipérazinyl)dibenzo/b,1)Jl,47-oxazépine. 5. Procédé de préparation des composés de formule : 25 30 35 dans laquelle X^ représente un groupe ^>NH ou ^rNCH^, caractérisé en ce qu'on traite au pentachlorure de phosphore de la 7-acétoxy-2-chlorodibenzo/b,f/~ /I,4/oxazépine-11(10H)-one et ensuite avec une pipérazine de formule : X, hn V y 71 38476 15 2111840 dans laquelle est tel que défini ci-dessus, et on récupère les produits formés. 6*. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la pipérazine est la N-méthylpipérazine. 5 7. Nouveaux médicaments utiles notamment pour produire un effet thérapeu- tiquement souhaitable sur le système nerveux central, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon les revendications 1 à 4 et en leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 8. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent 10 comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 7. 9. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 8, la dose journalière d'ingrédient actif étant d'environ 0,1 à 10 mg par kg de poids de corps.