FR 2118189 A1 19720728 FR 7145639 A 19711213 71 45639 i 2118189 » La présente invention concerne des dérivés de la cyclopentane dione-1,3 et, plus parti culièrement » de s dérivés de l1 hydrocynnamoyle-2-cyclopentane dione-1,3, comme nouveaux composés utilisables comme agents hypotensifs. Elle concerne en outre des 5 procédés pour la préparation de ces dérivés nouveaux et utiles de la cyclopentane dione-1,3 et, en particulier, de l'hydrocya-namoyle-2-cyclopentane dione-1,3» Nombreuses sont les tentatives qui ont été faites pour obtenir par synthèse de nouveaux composés chimiques utilisables 10 comme médicaments. Un objet de la présente invention est de fournir de nouveaux agents hypotensifs et des procédés simples et efficaces pour la préparation de ces nouveaux agents» La demanderesse est parvenue à faire la synthèse de nouveaux dérivés de la cyclopentane dione-1,3 et, en particulier 15 de l'hydrocynnamoyle-2-cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule générale : dans laquelle Ar est un radical aromatique monovalent, tel que le phényle et le méthylènedioxy-3,4—phènyle, qui peut être substitué ou non substitué et il a été constaté que les nouveaux 25 dérivés de la cyclopentane dione-1,3 ayant la formule générale ci-dessus ont des effets remarquables comme agents hypotensifs, car, ils ont une action utile sur la pression sanguine qu'ils abaissent, une faible toxicité et une activité biochimique élevée comme inhibiteurs de l'action de 1'hydroxylase de la tyrosine et 30 de la biosynthèse de la norépinéphrine. Selon un des aspects de l'invention, celle-ci a pour objet de fournir un dérivé de la cyclopentane dione-1,3 ayant la formule générale : 0 0 o (I) dams laquelle Ar est un radical aromatique monovalent, substitué 40 eu noiio Selon une forme d'exécution préférée de ce premier aspect 71 45639 2 2118189 i de 1'invention, celle-ci a pour objet de fournir un dérivé de l,Èydrocinaamoyle-2-eyclopentane dione-1,3 ayant pour formule générale r 0 li C-CH2-CH2 H 1 '2 (la) dans laquelle et Êg peuvent être identiques ou différents, et être un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (par exemple, de 10 chlore, de brome, d'iode, de fluor), un radical hydroxy, nitro, cyano, trif luor ontéthyle, un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone (par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle et iso-propyle), un alcoxyle, inférieur ayant de 1 à 4 atomes de 15 carbone, de préférence, un alcoxyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone (par exemple, méthoxyle, éthoxyle, n-propoxyle et iso-propoxyle), un carmaboyle -COHHg, un groupe amino substitué -HE ' E", un. groupe alcoxycarbonyle -CQ-OE' ou un groupe acyloxyle -0-0CE', dans lesquels E' et E" sont un alcoyle inférieur ayant 20 cle 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle et iso-propyle); ou E^ et E^ peuvent ensemble former une chaîne alcénedioxy -0—E* 1 -0-, dans laquelle E" ' est un alcène inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un alcène ayant de 1 à 3 atomes de carbone (par exemple, le méthylèœ 25 et le 1,1-éthylène). Les nouveaux dérivés du hydrocynoamoyle-2-cyclopentane dione-1,3 ayant la formule générale (la) ont des effets particulièrement plus puissants comme agents hypotensifs. Suivant une forme plus limitée du premier aspect de l'invention, celle-ci a pour objet de fournir un dérivé de l'hydrocin-30 namoyle-2-cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : 35 dans laquelle E^ peut être un atome d'hydrogène, un atome d' îalogène (par exemple, chlore, brome, iode et fluor), un groupe- 71 45639 3 2118189 ! ment hydroxyle, nitro, un alcoxyle inférieur ayant de 1 à 4 a-tornes de carbone et un groupement amino substitué -HR'E" dans lequel E* et E" sont un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Selon une autre forme limitée du premier aspect de 1'invention, celle-ci a pour objet de fournir un dérivé de l'hydro-cinaamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : 10 S-CH2-CH2- 4 ' dans laquelle E^_ peut être un atome d'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, le méthyle. Suivant encore une autre forme limitée du premier aspect 15 de 1'.invention, celle-ci a pour objet de fournir un dérivé de 11hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : Rs * (Ici) 2D *6 dans laquelle E^ et E^ peuvent être identiques ou différents et sont un halogène, un hydroxyle, un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, 25 par exemple, un groupement acétoxy et une chaîne alcènedioxy —0—E"—o-; dans laquelle E" est un alcène inférieur ayant de 1 à 4 atomes de^arbone, comme le méthylène et 11éthylène-1,1. Parmi les nouveaux composés objets de la présente invention càux énumérés ci-après ont des effets hypotensifs remarquables : 30 1»- Hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 2.- ' (Hydroxy-2 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 3°- (Hydroxy-3 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 4.- (Hydroxy-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 5«- (Dihydroxy-2,3 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 35 6.- (Chloro-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 71 45639 4 2118189 l 7«- (Eluoro-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 8.- (Bitro-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 9.- (Méthyl-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 10.- (Méthoxy-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 11.- (Méthoxycarbonyl-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 En présence d'un cation métallique M ie composé de la formule (I) forme un sel ayant pour formule : 10 If rn+ \-è-CH2-CH2-Ar (le) n dans laquelle M0""1" signifie un cation métallique acceptable en 15 pharmacie et de valence n, tel qu'un cation monovalent, par exemple, un cation de métal alcalin comme un cation de sodium, et un cation bivalent, par exemple, un cation de métal alcaliuo.-terreux, comme un cation de calcium, et dans laquelle Ar a la même définition que ci-dessus. 20 Avec un cation métallique Mn+, le composé de formule générale (la) forme un sel ayant pour- formule s 25 Mn+ 0 H, (If) Q.+, dans laquelle M signifie tin cation métallique acceptable en pharmacie, de valence n, par exemple, un cation de métal alcalin ou alcalins-terreux et dans laquelle et R2 ont la mime 30 définition que ci-dessus. les dérivés nouveaux de 1'hydrocinaanioyle-2 cyclopentane dione-1,3 de formule générale (I) et, en particulier, de formule générale (la) peuvent être préparés facilement par deux procédés. Le premier de ces procédés composte deux phases suc 71 45639 5 2118189 I cessives, la première» qui consiste à soumettre de 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 (II) et un aldéhyde aromatique substitué ou non de formule Ar-GHO , (III) dans laquelle Ar a la même définition que ci-dessus, à la réaction de condensation de Claisen, d'une manière habituelle, pour obtenir la cinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 ou un dérivé substitué de celle-ci, ayant pour formule s 10 15 0 —C-CH=CH-Ar (IV) dans laquelle Ar a la même définition que ci-dessus, comme produit de la condensation, et la seconde qui consiste à réduire ou hydrogéner ce produit de condensation (IV) de la manière habituelle pour obtenir le dérivé de la cyclopentane dione-1,3 ayant la formule (I). Ce premier procédé peut être rèprésenté par l'équation suivante : 20 60—CHg-CILj-Ar (II) (III) (IV) (I) Selon un second aspect de l'invention, celle-ci a donc 25 pour objet de fournir un procédé pour la production d'un dérivé de la cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule générale : dans laquelle Ar est un radical aromatique monovalent, substitué, ou non, procédé qui consiste à soumettre 1'acétyl-2 cyclo- n 45633 6 2118189 l pentane dione-1,3 de formule 8 % m C-CH 3 Cil) et un aldéhyde aromatique de la formule Ar-CHO (ni) dans laquelle Ar a la définition ci-dessus à la réaction de condensation de Claisen, de la manière habituelle, pour obtenir 10 un dériré de la cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : 15 dans laquelle Ar a la même définition que ci-dessus, comme produit dd condensation, puis a réduire ou hydrogéner ce produit de condensation (IV) de la manière habituelle* Suivant une forme de mise en oeuvre particulière de ce second aspect de l'invention, celle-ci a pour objet de fournir 20 un proaédé de préparation d'un dérivé de 1'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 de formule : dans laquelle et peuvent être identiques ou. différente et être constitués par un atome d'hydrogène, un atome d'halogène un groupement hydroxyle, nitro, cyano, trifluorométhyle, un alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un 30 alcoxyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un carbamoyle-CONH^, un groupement amino substitué -BR'R", un groupement alcoxycarbonyle -C0-0R' ou un groupement acyloxyle -0-0CE' dans lequel R' et E" peuvent être identiques ou différents et être constitués par un alcoyle inférieur contenant de 35 1 à 4 atomes de carbone ; ou, comme variante, R^ et Rg forment (IV) 25 (la) 15 45639 7 2118189 V. ensemble une chaîne -0-E"'-0-, dans laquelle Ew l, est un alcène inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, procédé qui consiste à soumettre 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 de formule (II) et le benzaldéhyde de formule : (IHa) dans laquelle et Eg ont la même définition que ci-dessus, . à la réaction de condensation de Claisen, de la manière habituelle le» pour obtenir un dérivé de la cinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : -CH-CH_ (IVa) dans laquelle et R2 ont la même défi rit ion que ci-dessus, puis à réduire ou hydrogéner de la manière habituelle le pro- , duit de condensation qui en résulte (IYa). Dans le procédé selon le second aspect de l'invention, 20 l'a première phase qui consiste à condenser 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 (II) avec un aldéhyde aromatique de formule (III) ou+ plus particulièrement, le benzaldéhyde de formule (Illa) peut être réalisée par une réaction bien connue sous le nom de condensation de Claisen. Il est préférable de faire 25 réagir 1'acétyl-2-cyclopentane dione-1,3 (II) avec l'aldéhyde aromatique (III) ou (Illa) dans un rapport molaire compris entre 1/1 et 1/10, en présence d'un catalyseur de condensation qui peut être une base. La réaction peut avoir lieu dans un solvant organique dans lequel les produits mis à réagir et le 30 catalyseur sont solubles et qui est inerte à la réaction de condensation. Lorsque l'aldéhyde aromatique (III) ou (Illa) de la réaction se trouve sous forme liquide, on peut utiliser comme milieu réactionnel ou solvant -un excès de cet aldéhyde. Oïl peut choisir comme solvant pour le milieu réactionnel xm des 35 produits ci-après ; méthanol, éthanol, iso-propanol, tert-butanol acétate d1 éthyle, éthylène-glycol, benzène, toluène, chloroforme, chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne, dioxane, diméthyl- •• 71 45639 8 21Ï818& i suifoxyde, diméthylformafflide et autres similaires. Comme "base servant de catalyseur de condensation, on peut utiliser l'une quelconque des bases qui sont connues comme favorisant la réaction de condensation de Claisen. Le catalyseur peut être 5 avantageusement une aminé organique, et de préférence, une aminé secondaire, telle que la morpholine, la piperidine et la pyrrolidine, etc. La "base qui sert de catalyseur peut habituellement être utilisée dans une proportion de 0,1 à 10 moles par mole d*acétyl-2 cyclopentane dione-1,3» la condensation de 10 Claisen peut, de préférence, être réalisée, à une température comprise entre la température ambiante et 100°C environ. Lorsque la réaction de condensation a lieu à des températures supérieures à 100°C, le produit qui en résulte (IV)ou (IVa) peut êtro&étérioré, surtout à cause de la formation de goudrons. La 15 première phase du procédé donne généralement un rendement élevé en cynnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 (IV) ou (IVa), qui est habituellement un produit cristallin dont la couleur varie du jaune au marron. En ce qui concerne l'aldéhyde aromatique (III) ou (Illa) 20 qu^fest utilisé comme une des matières premières de la première phase du procédé, il peut être non substitué, monosubstitué ou disubstitué sur le noyau, aromatique. Ainsi, l'aldéhyde aromatique (III) ou (Illa) peut être le benzaldéhyde lui-même, on peut comporter un substituant, par exemple, un groupement 2b o-hydroxyle, m-hydroxyle, p-hydroxyle,o-méthyle, p-méthyle, o-méthoxyle, m-métkoxyle, p-méthoxyle, o-chlorc^ m-chloro, p-chloro, o-fluoro, m-fluoro, p-fluoro, acétyloxy, p-méthoxycar-bonyle, p-carbamoyle, o-nitro, p-cyano, m-trifluorométhyle, p-(diméthyl)amino, etc., comme 1'un ou l'autre des substituants 30 R,j ou R£ sur le noyau aromatique de la formule (III) ou sur le noyau phényle de la formule (Illa). Le benzaldéhyde de la formule (Illa) petit aussi être disubstitué sur le noyau phényle, par exemple, par des paires de groupements : o-hydroxyle et m-méthoxyle, m-chloro et p-chloro, m-hydroxyle et p-hydroxyle, 35 m-hydroxyle et p-méthoxyle, ou par une chaîne -m-C-CH^-p^O-(notamment, méthylène dioxy 3,4) pour les deux substituants R^ et Rg sur le noyau phényle de ce benzaldéhyde. Etant donné que le produit de condensation (IV) ou (IVa) peut être obtenu sous la forme d'un sel de —trione et de la 40 base, il est désirable de traiter le sel à l'aide d'un acide 71 45639 9 2118169> tel que l'acide ehlorhydrique ou suifurique pour obtenir le produit de condensation (IV) ou (IVa) sous la forme libre. Le produit de condensation (IV) ou (IVa), produit intermédiaire qui a été formé pendant 1* première phase du procédé est en-5 suite soumis à un traitement d'hydrogénation ou de réduction pendant la seconde phase, de sorte qu'il peut être transformé en dérivé du dihydro correspondant, notamment en dérivé correspondant 4u 1'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 (la) comme produit final. Le traitement d'hydrogénation ou de réduc-10 tion qui a lieu pendant la seconde phase du procédé selon le second aspect de 1'invention peut se faire suivant n' importe lequel des procédés de réduction ou d'hydrogénation convenables pour transformer, la double liaison oléfinique présente dans le dérivé de la cinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 (XV ou (IVa) 15 en une liaison simple saturée, aussi longtemps que l'hydrogénation simultanée du groupement J?-trione et du noyau aromatique, en particulier, du noyau phényle dans le dérivé de la cyn-namoyle-2 cyclopentane dione-1,3 (IV) ou (IVa), peut être évitée. Il est notoire que l'affinité d'un noyau aromatique, en particu-20 lier, du noyau de phényle, pour l'hydrogène est différente de celle de la double liaison oléfini que pour ce même hydrogène et il est donc facile pour l'homme de l'art de choisir une façon de procéder et des conditions d'hydrogénation grâce auxquelles la double liaison oléfinique peut être hydrogénée préférentiel-25 lement ou sélectivement et transformée en liaison alcène saturée sans affecter ou hydrogéner le noyau aromatique, en particulier, le noyau phénylique présent dans le dérivé de la cinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 (IV) ou (IVa). Pour réduire ou hydrogéner le produit de condensation 30 intermédiaire (IV)ou (IVa) de façon sélective afin de le transformer en produit final(I) ou (la) pendant la seconde phase du procédé selon le second aspect de l'invention, il est préférable que le produit de condensation intermédiaire (IV) ou (IVa) soit soumis à une hydrogénation catalytique qui peut 35 être effectuée normalement à la température ambiante et sous la pression atmosphérique en présence d'uncatalyseur d'hydrogénation habituel, tel que le platine, le palladium, le rhodium et le nickel Bàney. Le platine, le palladium et 3e rhodium peuvent, si on le désire, être portés par un support convenable, 40 comme le carbone. Cette hydrogénation catalytique peut, de 71 45639 10 2118189 ! préférence, être effectuée clans une solution d'un produit de condensation intermédiaire (IV) ou (IVa) dans un solvant organique comme l'éthanol, le tétrahydrofursme, le dioxane et l'acide acétique, etc... Le catalyseur d'hydrogénation peut gé-5 néralement être utilisé dans une proportion de 0,01 % à 10 % en poids du produit de condensation intermédiaire. L'hydrogénation catalytique peut être poursuivie jusqu'à ce que l'équivalent d'une mole d'hydrogène soit absorbé par le mélange réactionnel. Lorsque l'hydrogénation est achevée, le mélange réaction-10 nel est séparé du catalyseur, par exemple, par filtration, puis distillé pour éliminer le solvant. De cette façon, on peut obtenir un rendement quantitativement important de dérivé de 1'hydrocinnsuaoyle-2 cyclopentane dione-1,3 (I) ou (la), qui peut ensuite être purifié par recristallisation, chromatographie 15 dans le gel de silice ou dans l'alumine ou par tout autre procédé de purification approprié, pour donner Tin produit final à l'état pur, avec un rendement excellent. Le second procédé convenable pour la préparation du nouveau dérivé de la cyclopentane dione-1,3 (I) consiste en 20 uue seule opération qui est la condensation de 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 (II) avec un halogèaarçâromatique ayant pour formule î Ar-CH^X (V) dans laquelle Ar est un radical aromatique monovalent, subs-25 titué ou non, dont la définition est celle indiquée pius haut, et X est un atome d'halogène, par exemple, de chlore, de brome, d'iode. Cette réaction de condensation peut être représentée par l'équation suivante : 30 + X-CH2-Ar ^ L / 6-CH2-CH2-Ar (II) (V) (I) Suivant un troisième aspect de la présente invention, 35 celle-ci a donc pour objet un procédé pour la préparation d'un dérivé de la cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule générale : 71 45639 11 2118189 i As V-G-CH2-GH2-Ar (I) o dans laquelle Ar signifie un radical aromatique monovalent, substitué ou non, procédé qui consiste à condenser de 1*acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 de formule : ' \ ^X-G-CH3 (II) 0 avec un halogénure aromatique ayant pour formule : Ar-CH2X (Y) dans laquelle Ar a la même définition que ci-dessus et X est 15 un atome d'halogène, d'une marri ère connue. Selon une forme d'exécution particulière de ce troisième aspect de la présente invention, celle-ci concerne un procédé de préparation d'un dérivé de 1'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : 10 20 (la) dans laquelle R^ et R2 peuvent être identiques ou différente 25 et être chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, cyano, trifulorométhyle, un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement car-bamoyle,-C0HH2, un groupement amino substitué -HîR'R'*, un alco-30 xycarbonyle -C0-0R' ou un groupement acyloxyle -O-OCR', ou R' et R" peuvent être identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur ayant de 1 à ^atomes de carbone, ou R^ et R2 forment ensemble une chaîne alcène dioxy -0-R"'-0-, où R"1 est un alcène inférieur contenant de 1à 4 atomes de carbone, pro-35 cédé qui consiste à condenser de manière connue de 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : 71 45639 12 2118189 ! c-ch 3 (H) 5 avec lin halogénure de benzyle ayant pour formule x-ch2 :-0ho e1 (Va) H. "2 dans lequel et R2 ont les mêmes définitions que ci-dessus 10 et X est un atome d'halogène. Dans le procédé selon le troisième aspect de l'invention, la condensation de 1'acétyl-2 cyclopentane dione (II) avec un halogénure aromatique (?) ou ui halogénure de benzyle (Va) peut être effectuée d'une façon et dans des conditions de réaction 15 connues sous le nom de procédé diani.onique du composé -dicar-bonyle, c'est à dire la synthèse de la -alcoylation ou de la ^-arylation par le dianion de jfî -dicétone. Il est préférable 4e faire réagir tout d'abord 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 (II) avec une amide de métal alcalin pour donner un sel de métal 2) alcalin (notamment le sel dianionique) de 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3» qu'on fait réagir ensuite avec un halogénure aromatique (V) ou un halogénure de benzyle (Va). A cet effet, on peut, de préférence, faire dissoudre xm métal alcalin dans de l'ammoniaque, avantageusement en présence d'une quantité catalytique 25 d'ion ferrique, par exemple, sous forme de nitrate ferrique, qui favorise la formation de l'amide de métal alcalin, puis on fait réagir la solution résultante de l'amide de métal alcalin formé dans l'ammoniaque avec 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3, la formation du sel de métal alcalin, notamment le sel dianionique 30 d'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 a lieu dans le milieu constitué par l'ammoniaque et, dans ce même milieu, on fait enfin réagir avec ledit sel un halogénure aromatique (V) ou m halogénure de benzyle (Va). Dans cette manière de procéder, il est préférable d'utiliser de l'ammoniaque comme milieu réactionnel, car cela 35 facilite la formation de l'amide de métal alcalin et la mise en en oeuvre de ce procédé. Si cela est nécessaire, on peut toutefois utiliser comme milieu réactionnel un solvant organique convenable, par exemple, le tétrahydrofurane. On peut également employer l'amide de sodium, de lithium, de potassium, etc.... comme amide 71 45639 13 2118189 l de métal alcalin pour former un sel de métal alcalin (notamment le sel dianionique) de 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3, 1* amide de sodium étant celui qui est préféré» En général, il est préférable quo^La condensation del' 5 acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 avec un halogénure aromatique (V) ou un halogénure de benzyle (Va) s'effectue à basse température. En particulier lorsqu'on utilise de l'ammoniaque comme milieu réactionnel dans la manière de procédêrqui vient d'être décrite, il est nécessaire que la réaction s'effectue à une 10 température extrêmement basse, comprise entre -100° et -30°C, afin de maintenir l'ammoniaque à l'état liquide. Lorsque la condensation désirée est achevée, le milieu réactionnel est amené à la température ambiante pour éliminer par distillation l'excès d'ammoniaque. Le résidu est traité avec xm acide tel 15 que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, de sorte que le sel de métal alcalin, notamment, la forme monoanionique du produit de condensation (I) ou (la) qui a été formé par la réaction du sel de métal alcalin de 1*acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 avec un halogénure aromatique (Y) ou un halogénure 20 de benzyle (Va) dans la manière de procéder qui vient d'être décrite est amené à sa forme libre. Le résidu ainsi traité est ensuite, extrait à l'aide d'un solvant organique approprié, tel que le chloroforme pour récupérer la forme libre du produit final de for unie (I) ou (la) qui peut, si on le désire, être 25 purifié encore davantage, par exemple, par chromatographie. Par la marri ère de procéder préférée qui vient d'être décrite, on obtient un rendement élevé du nouveau dérivé de 1'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3, et le produit final obtenu est d'une grande pureté. 30 Dans le procédé selon le troisième aspect de l'invention, l'halogénure aromatique ou l'halogénure de benzyle (Va) qui est utilisé comme 1'une des matières premières peut être non substitué, mono- ou disubstitué sur le noyau aromatique ou sur le noyau de phényle, comme l'aldéhyde aromatique (III) ou (Illa) 35 qui est utilisé comme l'un des produits mis à réagir dans le procédé selon le second aspect de l'invention. L'halogénure aromatique ou l'halogénure de benzyle utilisé peut être un chlorure, un bromure ou un iodure. Les composés nouveaux de la formule générale (I) et, en 40 particulier, de la formule (la), selon le premier aspect de 1' 71 45639 -14 2118189 ! invention sont utiles comme agents hypotensifs, car ils n'ont qu'une faible toxicité et présentent les propriétés hidogiques d'inhiber fortement l'action de l'hydroxylase de la tyrosie et celle de la biosynthèse de la norépinéphrine, comme il a été 5 indiqué au début du présent mémoire descriptif. Les propriétés pharaacologiques des nouveaux composés selon l'invention sont décrites ci-après. Les activités biologiques de ces substances ont été examinées et leur pouvoir d'inhibition de l'action de l'hydroxylase de la tyrosine est indiqué au ta-10 bleau 2. Les détails des méthodes d'essai utilisées et la relation étroite entre les activités biologiques in vitro et celles in vivu sont bien présentés dans certains ouvrages (voir, par exemple,"J. Antiblotics" 2£, 514 (1970) et WJ. Arn. CheM. Socf. 93 1285 (1971). Par exemple, l'hydroxy-2 hydrocinnamoyle)-2 15 cyclopentane dione-1,3, exemple typique des nouveaux composés selon l'invention, a été essayée sous forme de solution dans de l'eau distillée (le pH a été réglé à 2,5)» forme sous laquelle elle a été administrée à des souris. On a constaté que la LD^q(LD = lethal dosis (dose mortelle) était de 550 mg/kg 20 dans le cas d'une administration orale et de 283 mg/kg dans le cas d'une injection intrapéritonéale. L'administration quotidienne de 160 mg/kg, 40 mg/kg et 10 mg/kg'd'Oiydroxy-2 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3, par voie orale ou intrapéritonéale, à des souris pendant 30 jours n'a donné lieu à l'apparition d'aucun 25 signe toxique mais provoqué une diminution de la pression sanguine. L'effet de ce composé sur l'hydroxylase de la tyrosine a été aussi vérifié par la méthode décrite dans le "Journal of Antibio-tics'1 2£, 514 (1970). Ayfeours des essais effectués on a observé, pour les concentrations suivantes d'(hydroxy-2 hydrocinnamoyle)-2 30 cyclopentane dione-1,3, les pourcentages d'inhibition ci-après : 52 % à 100^1! g/cm3, 44 % à 50 J">g/cm3, 38 % à 25 jVJ g/cm3 et 30 % à 12,5 J*ig/cm3. Lorsque les résultats de côs essais sont mis sous forme de graphique suivant l'équation de Lineweaver-Burk, ce composé montre un rapport non compétitif avec la tyrosine et 35 un rapport compétitif avec l'amino-2 hydroxy-4 diméthyl-6,7 tétrahydroptéridine. L'hydroxylation de la tyrosine est la phase qui limite le taux des formations de la biosynthèse de la norépinéphrine. En conséquence, l'inhibition de l'hydroxylase de la iryrosine, 40 entraîne celle de la synthèse de la norépinéphrine in vivo, ce . ■ - v: ' 71 45639 15 2118189 1 gui provoque la diminution de la pression sanguine. Si, la synthèse de la norépinéphrine dans les cellules du cerveau est réduite, elle présente un effet sédatif. L'injection d'une forte dose de (hydroxy-2 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3, à des 5. souris et à des rats ne provoque pas le somme! èt l'on n'a pas constaté d'effet sédatif. C'est pourquoi on a émis l'hypothèse que la barrière du sang du cerveau empêche la pénétration de ce composé dans les cellules du cerveau. Une injection ou une administration orale quotidienne de ce composé à des rats diminue 10 la pression anguine. On peut constater que l'effet hypotentif est encore plus marqué lorsque le produit est admiststré à des rats génétiquement hypertendus (Prof. Okamoto, Ecole de Médecine Univertité de Kyoto). Lorsqu'on fait une injection intrapéritonéale de 6,25 mg/kg à un rat ayant une pression sanguine de 1Q5 nu et à un autre rat dont la pression est de 188 mm, alors la pression sanguine tombe respectivement à une valeur de 25 à ' 155 np et de 118 à 162 mm pendant une période comprise entre 1 à 22 heures après l'injection. Lorsqu'on fait une injection intrapéritonéale de 125 mg/kg à un rat ayant "une pression sanguine 20 de 195 e®» la pression est ramenée à une valeur variante entre 155 et 166 mm pendant une période comprise entre 1 et 22 heures après l'injection. Une administration orale quotidienne de ce composé pendant trois jours (3,1 mg/kg, 6,25 mg/kg, 12,5 mg/kg, 25 mg/kg) a montré une diminution marquée de la pression sanguine 25 Elle a provoqué une diminution de l'ordre de 20 à 30 % qui s'est maintenue pendant 5 jours environ après la dernière administration orale. L'Oiydroxy-2 hydrocinnamoylej-2 cyclopentane dione-1,3 provoque une inhibition de l'hydroxylase de la tyrosine et diminue 30 la pression sanguine. En conséquence, sa combinaison, avec d' autres hypotenseurs en renforce l'effet. L'administration quotidienne (effectuée en trois fois) de 300 jig d'(hydroxy-2 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 à des patients hypertendus, pendant 30 jours a montré un effet 35 hypotensif sans effet secondaire. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a donc pour objet de fournir un œuvel hypotenseur comprenant un dérivé de la cyclopentane dione-1,3 de formule générale (I), ou un dérivé de 1'hydrocinnamoyle-2 dyclopentane dione-1,3 de 4-0 formule générale (la) comme ingrédient actif. Le nouveau composé 71 45639 16 2118189 i de formule (I) ou (la) selon l'invention, peut être administré de diverses façons, par exemple, par voie orale, intraveineuse et rectale. Il peut donc se présenter sous diverses formes : poudre, cachets, pilules, comprimés, gelies, syrop, solution 5 injectable, suspension, suppositoires et aussi sous forme pulvérulente stérile, qu'on peut faire dissoudre dans de l'eau stérile pour donner une solution injectable immédiatement avant usage. Dans les formules solides, on peut mélanger avec le composé actif selon l'invention, n'importe quel support connu 10 pharmaceutiquement acceptable, tel que laetose, amidon et un agent lubrifiant connu, comme le stéarate de magnésium, aussi longtemps que les constituants sont compatibles. Pour le traitement thérapeutique de l'hypertension de l'&dulte, le dosage efficace du nouveau composé selon l'invention dépend du 15 mode d'administration, mais on a constaté que la dose appropriée qui doit être administrée de façon quotidienne à un adulte hypertendu est comprise entre 30 mg et 1000 mg/kg. La présente invention est illustrée par les exemples 1 à 71 ci-après, exemples qui doivent être considérés comme non 20 limitatifs. Les exemples 1. à 66 illustrent le procédé selon le second aspect de la présente invention , dans lequel 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 (II) est condensée avec un aldéhyde aromatique (III) ou un benzaldéhyde (Illa) par une réaction de condensation 25 de Claisen et le produit intermédiaire qui résulte de cette condensation, (IV) ou (IVa), est hydrogéné. Parmi les exemples 1 à 66, les exemples 1 à 60 se rapportent à la préparation d'une hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 non substituée et mono-substituée. Les exemples 67 à 71 illustrent le procédé selon 30 le troisième aspect de l'invention, dans lequel 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 (II) est condensée avec un halogénure aromatique (V) ou un halogénure de benzyle (Va) par la méthode, dianonique. Exemple 1 Cet exemple explique la préparation de l'hydrocinnamoyle- 2 cyclopentane dione-1,3 en deux phases. (I) la préparation de la cinnamo^e-2 cyclopentane dione-1,3 s'effectue de la façon suivante. On traite par reflux une solution de 2,19 g d'acétyl-2 40 cyclopentane dione-1,3, de 3,56 g de benzaldéhyde et de 0,5 ml de morpholine dans 100 ml de benzène pendant deux heures, tout 71 45639 1? 2118189:/! en évacuant l'eau qui se forme au moyen d'un collecteur d'eau. Après là réaction, on évapore le benzène sous pression réduite et l'on fait dissoudre le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 5 normal, puis avec de la saumure, après quoi on fait sécher sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant, on soumet le résidu à la chromatographie sur gel de silice, ce qui donne 1,48 g (42 °/o) de cinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 sous forme de cristaux de couleur jaune. Ce produit cristallin 10 est recristallisé à l'aide d'un mélange de benzène et d'essence de pétrole eb lé produit final doit avoir un point de fusion compris entre 114 et Analyse élémentaire C (%) H (%) Pourcentages trouvés 73,74 5,18 15 Pourcentages calculés pour C14H1203 73,67 5,30 (2) La préparation de la cinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 est effectuée d'une autre façon. On traite par reflux pendant 4.5 heures une solution de 3,58 g d*acétyl-2 cyclopentane dione-1,3, de 5,13 g de benzaldéhyde et de 2 cm3 de morpholine dans 20 120 ml d'éthanol. Après la réaction, on élimine l'éthanol par distillation sous pression réduite. On fait dissoudre le résidu dans 100 cm3 de chloruré de méthylène et.on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique normal, puis avec de la saumure et l'on fait sécher sur du sulfate de soude. Après élimination 25 du solvant, on obtient des cristaux de couleur jaune. On lave ce produit avec du benzène froid et de l'essence de pétrole et l'on fait sécher pour obtenir 4,82 g (83 %) de cinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3» (3) L'hydrogénation de la cinnamoyle-2 cyclopentane diona-1,3 30 préparée par la réaction de condensation d^Claisen décrite ci- dessus âst effectuée de la manière suivante. On fait dissoudre 1.06 g dé cinnamoyle-2 cyclopentane. dione-1,3 dans 70 ml de tétrahydrofurane et l'hydrogénation s'effectue en présence de 0,15 g de palladium et de charbon de bois comme support (palla- 35 dium « 5 %), à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Une mole d'hydrogène est absorbée par la solution en 4 heures et, après évaporation du tétrahydrofurane sous pression réduite, o#bbtient un produit cristallin incolore. La recristallisation à l'aide d'un mélange de benzène et d'essence de 40 pétrole donne 0,87 g (81 %) d'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane 71 45639 18 2118189 i dione-1,3 ayant; un point de fusion compris entre 96 et 97°G. Analyse élémentaire : C($f) H (%) Pourcentages trouvés 72,91 6,01 Pourcentages calculés pour 75,02 6,13 5 Exemple 2 Cet exemple illustre la préparation de 11 (hydroxy-3 hydro-cinnamoyle)-2 cyclopentande dione-1,3 en deux phases. (1) La préparation de 1 ' (hydroxy-3 cixmamoyle)-2 cyclopentane-2 s'effectue de la manière suivante : On traite au reflux pendant 10 4,5 heures une solution de 2,43 g de m-hydroxybenzàldéhyde, de 1,40 g d'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 et de 1 «1 de «orpheline dans 50 al d' éthanol. Après la réaction, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et l'on traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique normal. On obtient 15 un produit cristallin qui est ensuite séparé par filtration sous pression réduite et lavé à l'eau et à l'éther éthylique, pour donner 2,56 g d'un produit cristallin de couleur jaune. La recristallisation à l'aide d'un, mélange de méthanol et de benzène donne un produit Sont le point de fusion est compris 20 entre 217 et 219°C et qui est identifié comme étant l(hydroxy-3 cinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,5. (2) L'hydrogénation de 1'(hydroxy-3 cinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 préparée de la façon qui vient d'être décrite s'effectue en le faisant dissoudre dans de l'éthanol en présence de 25 palladium (5 % ) sur du charbon de bois, à la température affiliante et sous la pression atmosphérique. On obtient de 1'(hydroxy-3 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 avec un rendement quantitatif. Point de fusion : 163 à. 165°C. Exemples 3 à 34 30 Dans ces exemples, on prépare divers dérivés de la cinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 de la formule (IVa) en condensant de 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 (II) avec divers benzaldéhyde s de formule (IIIa),non substitués ou monosubstitués sur le noyau phényle, par la même condensation de Claisen que dans 1' 35 exemple 1 (l)o La quantité d'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 de formule (II), celle de benzaldéhyde de formule (Illa), la nature des substituants et R^ dans le benzaldéhyde (Illa), la quantité et .la nature des aminés secondaires utilisées comme catalyseur de condensation, la quantité et la nature du solvant 40 employé et les temps de réaction sont indiqués dans le tableau 1, 71 45639 19 2118189 ) ainsi que les rendements en dérivés de cinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 obtenus, leur point de fusion et les pourcentages de leur analyse élémentaire. TABLEAU I -Ni Exem- Quantité Quantité Aminé secon Solvant Temps Rende R/i, Rj Point Analyse élémentaire pie (en g) (en g) daire , quan quanti de ré ment du di 2 de fu (%) de matiè de benzal tité et na té et action produit produit sion re pre déhyde et ture nature (b) (%) (IVa) (°o) mière (II) nature de du pro R.*, Rp duit I d (IVa) 3 2,19 3,56 pyrrolidine benzène 2 80 R1-H ! 114- trouvé 0=73,74j H=5518 ^1b,E2"^' 0,5 cm3 100 cm3 R2»H 115^ calc« pour C^H^O^ 0=73,67, H-5.30 4 2,20 3,60 piperidine benzène 2 82 •RrR2 114- E1=E2=^ 1 cm3 100 cm3 =H 115 5 10 12,4 morpholine méthanol 4 62 R^-H 188- trouvé 0=68^41, H=4,88 R^H 5 cm3 110 cm3 R2=d-0H -189 calo. pour R2a,o—OH 0=68,84, H=4,95 6 1,93 1,43 morpholine éthanol 5 90 R/]=H 217- trouvé 0=68,69 H=5,02 R1-H 1 cm3 50 cm3 R2=m-0H 219 calc. pour R2-m-0H 0=68,84, H=4,95 7 5,48 5,35 morpholine éthanol 4 91 E^H 250 trouvé C»68,62, Ha5,13 R/|=H 5 cm3 50 cm3 Rg^p-OH (dec)calc. pour C^H^Om Rg^p-OH 0=68,84, H=4,95 8 3,1^ 6,23 morpholine éthanol 4,5 58 R^aH 123- trouvé 0=69,48, H=5»46 • R1-H 2 cm3 120 cm3 H2" -15 calc. pour C^H^O^ R^p-CH^O p-CH^O 0=69,75,H=5,46 4> \jy o\ ■vo (\3 O ro I-* t-jt a> K-* cd KO TABLEAU I (suite) 9 2,84 v. $,26 B1-H Hg-p-Cl Morpholine 4 cm3 éthanol 120 cm3 4 75 R.-H 163- trouvé 0-63,93 H-4,24 01-13,49 R2-p-01 165 cal. pour C^S^o^Cl C-64,01 H-4,22 01*13,50 10 2,14 4,47 R^-H R2=O-01 morpholine 4 cm3 éthanol 120 cm3 4 90 R„-H 172-R2=o-01 173 trouvé 0-63,91 H-4,21 01-13,38 calc. pour G^H^OjCl 0-64,01 H«4,22 01-13,50 11 3,08 3,31 R.-H R^=o-N02 morpholine 2 cm3 éthanol 150 cm3 2 37 R.-H 173-R^-o-N02175 trouvé 0-61,36 H-4,14, N«5,04 calco pour C^H^O^flT 0-61.54 H-4.06 N-5.13 12 3,24 5,84 R -H morpholine 4 cm3 éthanol 120 cm3 4 41 R.-H 219-RÔ=p- 221 trouvé 0-70,58 H-6,35 N-*5,06 calc. pour C^gH^O^N 0-70,85 H-6,32 N-5,16 R2=P-(OH5)2N ( OHg)^ 13 2,98 3,46 R.-H Rgcm-Ï morpholine 2 cm3 éthanol 100 cm3 3 56 R.-H 130-Rg-m-ï 131 trouvé .0-68,30 H-4,63 F-7,78 calc. pour Ô^H^^O^Î' 0-68,29 H-4,50 F-7,72 14 3,42 2,50 R.-H R2=p-F morpholiûe 4 cm3 éthanol 120 cm3 4,5 41 R.-H 143-R^p-Ï1 144 trouvé 0-68,21 H-4,69 P-7,80 calc.pour G^H^O^F 0-68,29 H-4,50 W»72 15 2,50 1,80 R.-H R2= o—F morpholine 2 cm3 éthanol 1Q0 cm3 4 73 R/j-H 141-R2=o-F 142 trouvé 0=68,37 H-4,66 F-7,70 ; calc. pour O^H^O^ï1 C-68,29 H»4,50 F-7,72 M M -P- uv OY U4 vo fù M o> h-* CD V£> 16 3,00 3,81 E.=H Rp=o- oh5o morpholine 4 cm3 TABLEAU I Csuite) éthanol 100 cm3 76 E.-H Ep»o- OHjO 151- trouvé 0 «69,70 H-5,43 155 calc. pour C^H^O^ 0-69,75 H«5,46 OV W* VP 17 3,09 5,78 B„*H H2.p-Br morpholine ^fem3 éthanol 140 cm3 61 E.»H 178-Eg^p-Br 180 trouvé 0-54,75 H-3,56 Br-26,20 calc. pour C^H^O-.Br 0*54,74, JI-\él Br-26,02 18 4,21 5,76 E„=H H>p- morpholine 2 cm3 éthanol 140 em3 3,5 60 E.-H Eg-p-OH3 110- trouvé 0=74,56 H-5,86 112 cale, pour O^H^Oj 0-74,36 H-5,83 , ro 19 5,30 7,19 B.-H Eg-p— ch^o-oc-3 morpholine 4 cm3 éthanol 160 cm3 50 B„-H 178-BÔ»p- 180 xo-oo- trouvé 0-66,93 H-4,94 calc. pour O^gH^O^ 0-67,12 H-4,93 20 15*0 30,5 E =H Rg=o-OH morpholine DMSO 17 69 E^H 194-10 cm3 300 cm3 min R^-o-0H19B trouvé 0=68,92 H-4,95 calc. pour C^H 0^ 0-68,84 H-4?% ro M .M'., OO »-* OD VD 21 3,57 3,51 R1=H morpholine 5,5 cm3 éthanol 4,5 50 B„«H 131-160 cm3 Eg-m-OH 133 Egstjn—OH trouvé 0-69,57 H«5j 46 calc. pour C^J^^O,, 0-69,75 H-5,46 22 4,06 5,21 morpholine R^eH 6 cm3 R^p- o2h5o éthanol 100 cmj TABLEAU I (suite) . 4 53 R -H 118-Rl=p- 120 o|H5° trouvé 0=70,30 H=5,85 calc. pour C^gH^gO^ 0=70,57 H=5,92 trouvé 0=54,57 H=3,70 Br=26,25 calc. pour C^H^O^Br 0= 54,74 H»3,61 Br=26,02 h-* .£> ON 04 VO 23 5,25 6,97 R1 " 4 morpholine H 7 cm3 m-Br éthanol 5 35 H.-H 149-200 cm3 R2=m-Br 151 24 5,05 6,70 morpholine E^-H 7 cm3 R2p- (0H5)20H éthanol 160 cm3 73 r>=h 112-E^=p- 114 (oh5)2oh trouvé 0=75,28 H=6,60 calc. pour C^mBLoO 0.75,53 H-s'w5 25 8,65 9,46 morpholine DMSO 27 67 B.-H 215- trouvé 0=61,51 H-4,13 N=5,23 R^ =H R^o- w>2 10 cm3 100 cm3 min (80°0) R'^p-Ng2 217 calc. pour C^H^O^N 0=61,54 ïï=4,06 H-5,13 W V>J 26 5,17 4,99 morpholine DMSO R^hH 10 cm3 100 cm3 Ro=P~0N 35 20 E„=H 177-min H '=p-0N 179 (80°0) d trouvé 0=60,93 H=4,50 N=5,41 calc. pour C^H^u^ET 0=71,14 H=4,37 N=5,53 ro M go- a> vo 27 5,22 5,66 morpholine éthanol R,|=H 8 cm3 160 cm3 ® gsm- Cï 32 R.-H R2=m- 168-169 % trouvé 0=60,93 H=3,82 F=19,28 calc. pour g15H1103F 0-60,81 H=3,74 1=19,24 28 50,0 50,0 E.-H Eg-p- ch 0 3 Morpholine 60 cm3 TABLEAU I Csuite) 5 79 R^=h Rp=p- t-butanol 1400 cm3 123-125 oh3O -si -T> Uï OS U4 KO 29 5P 3 6,00 morpholine iso-propa- 5 ' 72 ■E.-H 123- E^j «h 6 cm3 nol E2=p- 125 E2=p- 160 cm3 ch3o oh5o ' 30 4,92 5,94 morpholine n-propanol 4 42 E1=H 123- Ex]*H 6 cm3 160 cm3 ^o=P"" 125 E2=p- °lo ch5o 0 31. 5,38 6,48 morpholine acétate d* i>,5 49 E„-H 123- H.-H 6 cm3 éthyle E2«p- 125 E2-p- 160 cm3 oh3o oh3o . 32 5,19 6,99 E1=H E2-o-0H morpholine DMF 20 23 E «=H 188- 5 om3 100 cm3 tem- 1 189 pératu-re ambiante E2=o-0H N> M t—i. oo tr-S oo vo TABLEAU I (ftn) 33 10,0 15,0 Morpholine DMSO 21 63 H.-H 9fem3 200 cm5 tempé- ■r n nw rature R2»o-0H ambiante 34 5,00 6,00 morpholine Isopro- 20 52 R.=H 8 cm5 panol Rg-o- 160 cm5 ch5 G0-0- ^s| H-* R„«H 188-R2»O-0H 189 2 U1 ' ON Ul , ■' , .. ,, ko R.=H 160- trouvé C»66,96 H*4,91 R2=o- 161 calc. pour C^H^O^ CHjGd-0 0«67,12 Hm4,93 ho M .m CD LJÉ. ,V> Ap 71 45639 26 2118189 ' Exemples 35 & 60 Dans ces exemples, divers dérivés de la cinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 de la formule (IVa), tels que ceux préparés aux exemples 3: à 34, sont transformés en dérivés cor-5 respondants de 1*hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 de la formule (la) en les hydrogénant de la même manière que dans la phase d'hydrogénation catalytique de l'exemple 1 (3)• l TABLEAU 2 Exem- Nature pie de E„, Ep 1 dans le produit d1 hydrogénation (la) Oataly- Solvant Eende- point de Analyse élémentaire Inhibition de i1hydroxy- seur ment fusion en en (%) lase par le produit (la) dupro- °0 du (% À g) duit produit (la) (la) en % 4y ui o o K 35 E,. =H, E^-H 5 %Pd-C tétrahydrofurane 85 96-97 trouvé 0=72,91 H-6,01 calc. pour C^H^Oj 0=73,02 H=6,13 60/100 * l 36 E^-H Eg-H Pt éthanol 90 96-97 37 R„=H Eg»H Ni Ean-ney éthanol 80 96-97 38 R.-H E2-O- -OH 5% Pd-C éthanol 57-79 119-120 trouvé 0=68,41 H=5,65 calc. pour O^H^O^ 0=68,28 H=5,73 52/100 39 E.-H B2.m- 5% Pd-G •OH tétrahydrofurane 95 163-165 trouvé 0=66,47 H=5,80 calc. pour O^H^O^ 0=68,28 H=5,73 23/100 rv ro 05 I-* CD vo 45639 28 2118189 O 1A \ eu K\ o* X- w O 00 v t>-•D ~ u\ ir\ H h H M 3 W o NHft OO CM }> «» • « pco O 0Q OVOrH \S î-i B oeJ » -P O O O I \f>00 00 00 v v o i S •H O i® ai bS "-PrH ÎS © O -H O vî> pi+3 g ©43 ai tfi-i'd 2 -d d o -p 3 o1 œ -r3 md oH» h ai O I Ai ir\ § i W ft D M ■*"CM P4M O O o T-\ on CM o* VD v W Cs IAO V- r-CM ~o vo tSS o UN P, SDK\ é *• * g(J\ o O VD p$ b qj -P O O ia cs\ I roi CT* H w T- CM à u o 00 r i © «tf o q (H ft 3 -P-d U 38 >?P ™ ;d O à m ia m B T « I P. O « roij ■ CM M « O v O O v Q «J- £N O I fovo KM v K\r i o h rH CC\ (—J O V O Ï4 00 ^ vO r- a> -o in o CM P4 "® 00 r* - • P fOi o OVOrH f-l B 0) -poo I s* n M CM u> * NN VO R o cm ra OO v r oo IN ë -h >d O îfc Lf\ l—I o I W o b b V CVJ m m ai O O v C\f 4* 3 2 "H N\U red v fc\ v HO | H rrvH O r- O W 00^4- VO CTv C ^r° 11 m » MU Lf\ l> « * 2 fO\ O OV0H Pi B Cd ■PO O ( O CM OO sfr fl W CM LT\ 9 fC\ v0 li O CM 3N I ! © ai o ti & h cfl 43 "g h «D t>3P -P ,3 «H O I tJ UN i—i O I P) B V CM Pî M 9 CON O o r ro» CM •» ro* i>-0 Il fCv pq V w 2*= 4- (A V ~o IA ■su o V- p, vD O0 ^ #% • 0 c^- o OVOrH U B ai -P O o si-o-I rA i> O c^ I 1 2 oJ o d hhâ -P "d U h? •P M «H O I P fM lA Ph I W S B H V CM Pi pej O O CM aî \D K\ lA INP? tJD r- «> £NO l>-B KN » (=3 *"Pï +T oo ^J- eo m x~m ~o »• UN iUN « u n w| a cy m MD 00 ÎV î> ••• m PD- O IV OVOrf v© U » » •POO o -I e«co OO rr ON i 1 iv «i i » ai o pi h o c & ni -p h 3 ■P -d j «©'d m MD >s3 4=» •P^J'M o o 1 1 y) P4 Pa VA 1A f=i | W ft Î33 O H II B B v" CVJ x" CM m M PI M 1T4 3- O o CM X *\ îA % î I 1 i i ! g j i i 1 3 1 I 3 1 I I 1 t :l ï on î VO | »■ Ki •* | CvO îv j B m # * P"ï V pCi | S3 1 I m ^- CM j «rj «* 1 m UN j M fy Si ÎU P « J § 3 Iffcflj ït\ 1 S»C0 i>- I ^ » # j îSCs- O Cv I O VO t-3 \ù i fi i a! s i -PO © Î5 CO 1 w JiN ON \0 TABLEAU 2 (suite) 47 R„«H 5% Pd-0 R^-o-OHjO tétrahydrofurane 94 95-97 trouvé 0*69,18 E-6,23 calc* pour O^B^O^ 0-69.21 ïï-6.20 7,6/200 48 R.-H 5% Pd-0 Rg=p-Br tétrahydrofurane 78 112-113 trouvé 0-54,45 H=4,27 Br»25,90 calc. pour O^H^O^Br 0*54.39 H-4.24 Br»25.85 50/50 49 R.-H 5% Pd-0 R^=p-OH3 tétrahydrofurane 95 85-86 trouvé 0-73,91 H«6,53 calc. pour O^^gO^ 0-73,75 H-6-,60 44/200 50 R.-H 5% Pd-0 Rg=p— OH,0-00 3 tétrahydrofurane 92 116- 11? trouvé 0-66,51 H«5,52 calc. potxr O^gH^gO^ 0-66,66 H-5,59 41/200 51 R„-H 5% Pd-0 Rg^m-CH^O tétrahydrofurane 90 102-103 trouvé 0=69,20 H-6,15 calc. pour C^H^gO^ 0-69.21 H-6.2Ô 6,4/200 52 R„-H 5% Pd-0 R2=p-c2h5o tétrahydrofurane 92 85-88 trouvé 0-70,12 H-6,60 calc. pour O^gH^go 0=70,05 H-6,61 15,6/200 55 r^-h • 5% Pd-0 tétrahydrofurane 84 104-105 trouvé 0=54,30 H=4,19 Br=25,60 Oalc. pour O^H^jO^Br 0-54,39 H-4,24 Br.25,85 50,7/200 71 4563#; 30 2118189 i O o eu \ 03 •fc VO ia co k\ ► IA [>-0 8 O w (MO M 4- ITV -X- V f>- -«O B , M * |l Cv oo (j\ p» MD j> • pj O OH U ai ■P O •sh co I ia cq g: « o I 4- ia O O S GO . «*' eu VD o m LA vo o Il €0 M tO MO r N • 00 wo «o » £>- O O Pi j» • pf o oh al -p o vd co I ia OO M 4- tA #» IN. vo ON 00 i le aioâ FhPJS O I S* P4 ia cm *—V ia w WPio M H y cvj su fflps o ia 00 I I O 2SS O I XJ F4 IA I I O O I O ia te M P. h h r- CVI CM «M o IA O 8 £ - iK 4- O-r « IA vû O * O ~ PU CMCv W tA v- C0 -sfr *~vo •» O •* 00 M * p # o o ia P. - •© 00 ^ • vo 3 O II ©ho fc aJ ■P O ia ia I \- ia O ON lie m o d Pi 3 ■P^fi *> b> P -p ,d «h S" ia I I O O n i i o Pi D- " CVJlA M O vo ta O O CU " #» c- CN IA H !2i CN "^T V. » CM Szi LA •* IA B IAO tB| h rev Wm~ï> .. M v IA LA -IA *"tA| •O g r o r m « § 00 O O tA Pi • SD O f> • IN P» O R Orl O Pt c4. 43 o tAO-CM CM I ON I ai o -p-i B P ,Ej «M o I S3 f4 LA g tU Pi R H V" CVJ £N lA O Q « v m O T" U rH O 3- fl LA 4" rH O evi tA IAO lAfe . •> rA B y>0 !25 « O __ fÛ CVI V W IA 00 VO « o r- VO -O » CM o o Pt •« IA O * 0 O OH U VCU lAtA r r CVJ t» H O O 00 I 1 (S d O F} U & a SR9 -P .3 «H O I S* ^Î2î LA CM tA M 6 \s 1 Pt R V- CM «fU tu H 00 IA O O CM X IA •* O IA IA lA ON V a pq IApe» T~ « K\ B ^•o s R fA W r-C3N| M IA T" IA • ici -o o tu o o Pi MU è * li o OH O h a -p o 0 00 1 ON o. tu o m o VO n o o « IA (A . » IA IA O B' VO W -TON ^ tu . IA Cv vO * 00 via -O * vo m VO P) * » VO O O VO A " -® VO •: VO 5* O. R OH O (4 al 4a o tN 00 l IA 00 IA o ON 00 l l œ 1 le ai o d si o d u S a uu ï3 -p>3 fi -p -y ih MD K,3 MD t>»3 ■P^J'N ■PA'N o o i 1 ■b "d fM fM LA LA 1 IA O 1 O O 1 1 O tu m tu O 1 H II B R IA V CM rCMM M M O ON O XV VO 31 2118189 - On traite de 11acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 (3,03 g) arec de 1 'hyclroxy-4 méthoxy-3 benzaldéhyde (5,05 g) dans 50 ml-' de diméthylsulfoxyde (DMSO) à 80°G pendant 13 minutes en présence 5 " de 4 ml de morpholine. Après refroidissement, on ajoute au mélangé réactionnel 80 ml d*acide chlorhydrique normal et il se dépose -un produit cristallin. La phase solide est recueillie par filtration et lavée successivement avec de 11 eau et avec de l^âthanol, puis séchée. le produit de la réaction de con--10 cLensatïoxi. Glaisen, l'(hydroxy-4 méthoxy-3 cinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 (1,3 g) est obtenu sous forme de cristaux de couleur orange, ayant un point de fusion compris entre 274 et 275°C, après recristallisation à l'aide de dioxane. Analyse élémentaire C$6) H(%) 15 trouvé 65,85 5,06 Calculé pour C^H^O^ 65,69 5,15 On fait dissoudre le produit de condensation (577mg) dans -de 11 éthanol et on le soumet à l'hydrogénétion en. présence de 5 % Pd-C à la température ambiante sous la pression, atmos— 20 phérique• Cinquante millilitres d'hydrogène (99% de la valeur .théorique) sont absorbés en 6 heures et l'on obtient tin excellent rendement (560 mg) d1 (hydroxy-4 méthoxy-3 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3, sous la forme de cristaux de couleur . g aune, ayant un point de fusion compris entre 209 et 211 °C après 25 recristallisation à l'aide de dioxane. Analyse élémentaire C(%) H(%) trouvé 55,21 5,84 calculé pour 65,20 5,64 Ce composé montre un degré d'inhibition de l'hydroxy-30 lase de la tyrosine de 10 % environ pour une concentration de 200 Ji g/cm3 Exemple 62 Outrait e 3,13 g d*.acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 avec 4,36 g de dichloro-3,4 benzaldéhyde dans 140 ml d'éthanol 35 sous reflux pendant 4 heures, en présence de 5 ml de morpholine. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 150 ml d*eau contenant 7 ml d1acide chlorhydrique concentré. Les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés. On obtient 2,48 g (37%) de (dichloro-3,4 71 45639 2118189 i • un point de fusion compris entre: 190 et 191°C, après recristallisation à l'aide de dioxane. Analyse élémentaire .. C (.%) H (%) Cl (%) 5 Trouvé 56,74 5,44 25,70 Calculé pour "C 00^C12 56,59 3,39 23,87 On fait dissoudre 0,63 S du produit de condensation dans 50 ml de dioxane et on le soumet à l'hydrogénation en présence de 0,07 g de rd (5%) -C à la température ambiante 1p et sous la pression atmosphérique. Cinquante-deux millilitres d'hydrogène sont absorbés en 2 heures. Après élimination du catalyseur et du solvant, on obtient, 0,62 g de (dichloro-3,4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 ayant un point de fusion compris entre 126 et 127°C après recristallisation à « 14aide d'un mélange d*éthanol et de n-hexane comme solvant. Analyse élémentaire C (%) H (%) Cl (%) Trouvé 56,29 4,10 23,55 Calculé pour G1if.H12°30l2 56>21 4,04 23,71 Le degré d'inhibition de l'hydroxylase de la tyrosine ap par ce composé est de 45 % pour une contteriîcation de 100 J{ g/cm3 Exemple 63 On traite 3,39 g d'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 avec 4,79 g de pipéronal dans 60 ml de diméthylsulf oxyde en présence de 5 ml de morpholine à 85°C pendant 45 minutes. 25 Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 150ml d'eau contenant 7 ml d'acide chlorhydri que concentré. Les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés. On obtient 3»23 g de (méthylènedioxy-3,4 cinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 sous forme de cristaux de couleur jaune, 3Q ayant un point de fusion compris entre 181 et 182°C, après recristallisation à l'aMe d'un mélange de dioxane et d*éthanol comme solvant. Analyse élémentaire Q (%) H (%) Trouvé 66,25 4,42 35 Calculé pour C H 0 66,17 4,44 15 12 5 On fait dissoudre 1,95 g du produit de condensation dans 150 ml de tétrahydrofurane et l'on procède à l'hydrogénation en présence de 0,20 g de Pd (5%)-C à la température ambiante, sous la pression atmosphérique. 170 ml d'hydrogène sont absorbés en 71 45639 .:■ 35 2118189 i 5^ heures/Après élimination du catalyseur et du solvant, on obtient 1,89 g de (méthylènedioxy-3,4 hydrocinnamoyle)-2 Cyclopentane dione-1,3» sous la forme de cristaux: de couleur, ' marron clair, ayant un point de fusion compris entre 93 et 5 94°C, après recristallisation à l'aide dfun mélange d'éthanol et de n-hexane comme solvant. Ana lyse élémentaire C (%) H (%) Trouvé 65,61 5,22 . Calculé pour C^H^O^ 65,69 5» 15 10 Le degré d'inhibition de 1'hydrocylase de la tyrosine par ce composé est de 22,5 % pour une concentration de 10Q^f g/c:e£ Exemple 64 On traite 3,83 g d'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 avec 5,0 g d'hydroxy-3 méthoxy-4 benzaldéhyde dans 120 ml d1 éthanol 15 sous reflux pendant 5 heures, en présence de 5 ml de morpholine. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau contenant 8 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration des cristaux qui se déposent, on les lave successivement avec de l'eau et du méthane! et on les 20 sèche. On obtient 5,46 g d'(hydroxy-3 méthoxy-4 cinnamoyle) —2 cyclopentane dione-1,3, sous la forme de cristaux de couleur Jaune, ayant un point de fusion compris entre 137 et 139°C, après recristallisatibn à l'aide d'un mélange d'éthanol et de dioxane comme solvant. 25 Analyse élémentaire C (%) H (%) Trouvé 66,99 5,87 Calculé pour C^gH^gO^ 66,66 5,59 On fait dissoudre, 3»79 g du produit de condensation dans 200 ml de tétrahydrofurane et l'on procède à l'hydrogéna-30 tion en présence de 0,30 g de Pd (5%)-C à la température ambiante sous la pression atmosphérique. 316 ml d'hydrogène sont absorbés en 3,5 heures. Après élimination du catalyseur et du solvant, on obtient 3,80 g d'(hydroxy-3 méthoxy-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3, sous la forme de cristaux de couleur 3? Jaune, ayant un point de fusion compris entre 61 et 62°C, après recristallisation à l'aide d'un mélange d'éthanol et de n-hexane comme solvant. Analyse élémentaire C (%) H (%) Trouvé 66,16 6,06 40 Calculé -pour 016H1805 6>25 71 45639 21181891 £e d«^é d'înMbitioii àe lVhydrbxylase de la tyrosine par ce. composé est de 29» 5 % pour une concentration, de 2.00 J( g/cm3 Exemple 65 On traite 4,26 g d'acétyl^2 cyclopentane dione-1,3 avec 5 4,94 g d'hydroxy-2 méthoxy-3 benzaldéhyde dans 100 ml de dimé-thylsulfoxyde en présence de 6 ml de morpholine à 85°C pendant 40 minutes. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau contenant 12 ml d'acide chlorhydri que concentré. On sépare par filtration les cristaux qui se sont 10 déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. On obtient 4,40 g (49 %) d'(hydroxy-2 méthoxy-3 cinnamoyle)-2 cyclopentane dione-*t,3 sous la forme de cristaux de couleur Jaune, ayant un point de fusion compris entre 198 et 200°G, après reeristallisa-tion à l'aide d'un mélange de dioxane et d'éthanol comme solvant. 15 Analyse élémentaire G (%) H (%) Trouvé 65»58 5»26 Calculé pour C^H^O^ 65,69 5,15 On fait dissoudre 1,65 g du produit de condensation dans 20 200 ml de tétrahydrofurane (THE) et l'on procède à l'hydrogénation en présence de 0,20 g de Pd(5 %)-G à la température ambiante, sous la pression atmosphérique. 120 ml d'hydrogène sont absorbés en 2 heures. Après élimination du catalyseur et du solvant, on obtient 1,55 g^hygroxy-2 méthoxy-3 hydrocinnamoyle)-2 cyclopen-25 tane dione-1,3» sous la forme de cristaux de couleur Jaune clair ayant un point de fusion compris entre 108 et 109°C, après recristallisation à 1 ' aide d'un mélange de benzène et de n-hexane comme solvant. Analyse élémentaire C (%) H (%) 30 Trouvé 65,20 5,89 Calculé pour G15H16°5 65,21 5,84 le degré d'inhibition de l'hydroxylase de la tyrosine par ce composé est de 5 % pour une concentration de 100 U g/cm3 Exemple 66 35 On traite 3,98 g d'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 avec 3,57 g de dihydroxy-3,4 benzaldéhyde dans 50 ml de diméthylsulf oxyde en présence de 5 ml de morpholine, à 80°C pendant une heure. On verse le mélange réactionnel dans 200 g d'eau glacée contenant 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On obtient ainsi des cristaux rougeâtres qu'on sépare par filtration, qu'on lave avec de l'eau et qu'on sèche. On obtient 3,-98 g de (dihydroxyr-3,4 cinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 qu'on fait, recristàl— - liser à l'aide de méthanol et dont le point dé fusion est compris 5 entré 275 et 277°C. Analyse élémentaire C (%) H (%) îroussRé 64,34 4,68 Calculé pour CL^H^O^ 64,61 4,65 On fait dissoudre 0,82 g du produit de condensation dans 10 10 mi d'eau contenant 9,45 ml d'une solution normale d'hydrate de scdium et l'on procède à l'hydrogénation en présence de 0,08 g de Pd (5%)-C à la température ambiante, sous la pression . atmosphérique ; 77 ml d'hydrogène sont absorbés en 1,5 heures. Après élimination du catalyseur et neutralisation à l'aide de 15 6 ml d'acide chlorhydrique à, 2,0 normal, on obtient 0,60 g (73%) de (dihydroxy-3,4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 sous la forme de cristaux jaunes ayant un point de fusion compris entre 210 et 211°C après recristallisation à l'aide de méthanol. Analyse élémentaire C (%) H (%) 20 Trouvé 64,21 5,27 Calculé pour C^H^o^ 64,11 5,38 le degré d'inhibition de l'hydroxylase de la tyrosine par ce composé est de 85 % pour une concentration de 100y|g/cm3 Exemple 67 25 On prépare du sodamide frais en ajoutant 1,2 g de sodium métallique à 250 ml d'ammoniaque en présence d'une quantité i catalytique (19 mg) de sulfate ferrique,. à -70°C, dans un flacon à trois tubulures équipés d'un tube à chlorure de calcium, d'un condenseur à reflux à glace pilée, muni d'un thermomètre, et d1 30 un. tube d'entrée de l'azote. On ajoute 3,25 g d'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 dissous dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre à la solution ammoniacale tout en agitant" et l'on maintient le récipient à la température d'ébullition de l'ammoniaque pendant deux heures. On ajoute 4,23 g de chlorure de p-chloro-^ benzyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique anhydre à la solution ammoniacale sur une période de 20 minutes en agitant, à une température de -30°G, sous courant d*azote. Après trois heures de reflux du mélange réactionnel à -30°C, on le laisse reposer tout# une nuit à la température ambiante pour éliminer 1 ' ammonia-40 que. le résidu est extrait à l'aide du chloroforme après acidi- 71 45639 36 2118189 1 fication avec de 1'acide chlorhydrique 200/100 normal. Le dépôt organique est séché sur du sulfate de sodium anhydre et le sol- " vant est séparé par distillation pour laisser 5,68 g d'une substance solide de couleur orange. Elle est traitée par chroma-5 tographie sur gel de silice, ce qui donne 2,79 g de(chloru-A hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 sous forme de cristaux de couleur jaune pâle. On a constaté que ce composé est identique à un échantillon authentique préparé à partir d1acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 et de chloro-4 Benzaldéhyde par la réaction 10 de condensation de Claisen, suivie d'hydrogénation, comme à 1* exemple 43. Exemple 68 On prépare du sodamide frais en ajoutant 1,2 g de sodium métallique à 200 ml d'ammoniaque en présence d'une quantité 15 catalytique (106 mg) de sulfate ferrique, à une température de -70°C, dans un flacon à trois tubulures de 500 ml équipé d'un tube à chlorure de calcium, d'un condenseur à reflux à glace pilée, muni d'un thermomètre et d'un tube d'entrée pour l'azote. On ajoute 3,5 g d'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 dissous dans 20 10 ml de tétrahydrofurane à la solution de sodamide dans l'ammoniaque et l'on traite à la température d'ébullition de 1' ammoniaque pendant une heure. On ajoute sur une période de 20 minutes à la solution ammoniacale 3,2 g de chlorure de benzyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique absolu et on laisse 25 reposer le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante pour éliminer 1'ammoniaque. Le résidu est extrait à l'aide d'éther après acidification par l'acide chlorhydrique à 200/100 normal. La solution à base d'éther est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est éliminé. Le résidu est 30 traité par chromatographie sur gel de silice en utilisant du chloroiorme comme solvant et l'on obtient 1,74- g (30,2 %) d'hydrocinnamoyle—2 cyclopentane dione-1,3. On a constaté que ce composé est identique à un échantillon authentique préparé à partir de 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 et du 35 benzaldéhyde comme à l'exemple 35« Exemple 69 Oet exemple explique la préparation de la (chloro-2 hydrocinnamoyle) -2 cyclopentane dione-1,3• On prépare du sodamine frais en ajoutant 1,2 g de sodium métallique à environ 300 ml 40 d'ammoniaque en présence d'une quantité catalytique (29 mg) de CO py 71 45639 37 2118189 s chlorure ferrique, comme décrit à l'exemple 67. On ajoute 3»2 g d'acétyl-2 cyclopentane dione-,1,3 dissous dans du tétrahydrofurane absolu à la solution ammoniacale ci-àessus pour obtenir le sel dianonique qui est ensuite traité avec 4,25 g de chlorure 5 d'o-chlorobenzyle de la même manière que càlle décrite à 1' exemple 67« Après .élimination de l'ammoniaque, extraction avec de l'éther et chromâtographie sur gel de silice, on obtient-3,15 g (52 %J- de (chloro-2 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 sous forme de cristaux de couleur jaune pâle. 10 Exemple 70 Cet exemple explique la préparation de l'hydrocinnasioyle-2 cyclopentane dione-1,3» On prépare du sodamirLe frais à partir de 1,2 g de sodium métallique et de 250 ml d'ammoniaque, comme à l'exemple 67. On ajoute à la solution de sodamiàe dans l1 15 ammoniaque 3,22 g d'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 dissous dans du tétrahydrofurane absolu et le sel dianionique ainsi formé est ensuite traité avec 4,45 g de bromure de benzyle de la même manière que celle décrite à l'exemple 67, pour obtenir 3,88 g (64 %) d'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 20 sous la forme de cristaux de couleur jaune pâle. Exemple 71 Cet exemple explique la préparation de la (méthyl-4 hydrocinnamoyle)^ cyclopentane dione-1,3* On prépare du sodamide frais en ajoutant 1,2 g de sodium métallique à environ 300 ml • 25 d'ammoniaque en présence d'une quantité catalytique (32 mg) de chlorure ferrique, comme décrit à l'exemple 67. On ajoute à cette solution 3,2 g d'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 dissous dans 10 ml de tétrahydrofurane absolu pour obtenir le sel diarionique qui est ensuite traité avec 3,64 g de p-méthylbenzal-30 déhyde de la même manière qu'à l'exemple 67° Après élimination de l'ammoniaque, extraction avec de l'éther et chromatographie sur gel de silice, on obtient 3,04 g (48 %) de (méthyl-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 sous la forme de cristaux de couleur marron pâle. 71 45639 38 2118189 i REVENDICATIONS 1. - Dérivé de la cyclopentane dione-1,3, cle formule générale : C-CH2-CH2-Ar (I) dans laquelle Ar est un radical aromatique monovalent, substitué ou non substitué, et un sel de celui-ci• 10 2. - Dérivé de l1hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule . : E1 (la) m E 2 DANS laquelle et R sont chosisi parmi un groupe constitué par un atome d'hydroglne, un atome d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, cyano, trifulorométhyle, un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxyle inférieure ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un earbamoyle -CQNB^, un- groupement amino substitué -SR^R", un groupement alcoxycarbonyle -C0-0S' et tin groupement acyloxyle -O-OOR', dans lesquels H' et R" sont un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou, pris conjointement, forment une chaîne alcénedioxy -0-R"'-0-dans laquelle Rn' est un alcène inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et un sel de celui-ci. 3. - Dérivé de 1'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule ; v-lcnz-cz2-(y:"> (ib) 0 dans laquelle R^ est, au choix, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, un alcoyle inférieur 35 ayant de 1 à 4 atomes de carbone et un groupement amino substitué -ÎJR'R", dans lequel R1 et S." sont un alcoyle inférieur cont Copy 71 45639 39 2118189 ' de 1 à 4 atomes de carbone, et un sel de celui-ci. 4. - Dérivé de 1'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : -CH2-CH2- '/ 4 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou xm alcoyle inférieur comptant de 1 à 4 atomes de carbone, et un sel de celui-ci. 10 5* - Dérivé de 1'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : 0 A ?■- - or»5 (ia) 15 o e6 dans laquelle R^ et Rg peuvent être identiques ou différents et sont, au choix, un halogène, un hydroxyle, un alcoyle inférieur comptant de 1 à 4 atomes de carbone, un alco^cyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone et une chaîne alcènedioxy 20 -0-RB,-0-, dans laquelle R"' est un alcène inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et un sel de celui-ci. 6. - (Hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 7* - (Hydroxy-2 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 8. - (Hydroxy-3 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 25 9» - (Hydroxy-4 hydrocinnamoyle)- 2 cyclopentane dione-1,3 10. - (Dihydroxy-2,3 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 11. - (Chloro-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 12. - (Fluoro-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 13. -(Nitro-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 30 14. -(Méthyl-4 hydrocinnamoyle>-2 cyclopentane dione-1,3 15. -(Méthoxy-4 hydrocinnamoyle)-2 cyclopentane dione-1,3 16.-(Méthoxycarbonyl-4 hydro cinnam oylej-2 cylopentane dione-1,3» 17»- Procédé de préparation d'un dérivé de la cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule générale : 35 CH2-CH2-Ar (I) COPY 71 45639 40 2118189 i clans laquelle Ar est un radical aromatique monovalent, substitué o^Sion, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre 1' acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : (II) et un aldéhyde aromatique de formule : Ar-CHO (III) 10 dans laquelle Ar a la même définition que ci-dessus, à une réaction de condensation de Claisen, de la manière habituelle, pour obtenir un dérivé de la cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : -CH=CH-Ar (IV) 15 dans laqtàle Ar a la même définition que ci-dessus et à hydrogéner de la manière habituelle ce produit de condensation 20 (IV). 18. - Procédé de préparation d'un dérivé de 1'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-11,3 ayant pour formule : -CH2-CH2 25 dans laquelle et R2 peuvent être identiques ou différents et sont, au choix, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxyle, un nitro, un trifluorométhyle, un cyano, un alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un al-30 coxyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un carbamoyle -C0EH2, un groupement amino substitué -NR'R", un groupement alcoxycarbonyle -C0-0R* et un groupement acyloxyle -0-0CR', dans lesquels R' et R" peuvent être identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes 35 de carbone, et dans laquelle R^ et R2 pris conjointement peuvent GOpy 71 45639 41 2118189 • former line chaîne -0-E" '-0-, où E" ' est m alcène inférieur coitenant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 de formule (II) et le benzaldéhyde de formule : (Illa) dans laquelle E^ et Rg ont la même définition que ci-dessus, à une réaction de condensation de Claisen, de la manière habituelle pour former un dérivé de la cinnamoyle-2 cyclopentane 10 dione-1,3 ayant pour formule : CH=GH (IVa) 15 dans laquelle E^-et Eg ont la même définition que ci-dessus, puis à hydrogéner de la manière habituelle le produit résultant de cette condensation (IVa). 19. - Procédé de préparation d'un dérivé de la cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule générale : 20 —C-CHg-CH^-Àr (I) dans laquelle Ar est un radical aromatique monovalent, substitué 25 ou non substitué, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : (II) 30 avec un halogénure aromatique de formule : Ar-CH2X (V) dans laquelle Ar a la même définition que ci-dessus et X est un atome d'halogène. 20. - Procédé de préparation d'un dérivé de 1 ' hydrocinnamoyle- COPY 71 45639 2118189 ' 2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule : § C-GH2-CH2, 0 (la) dans laquelle et Rg peuvent être identiques ou différents et sont, au choix, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tin hydroxyle, un nitro, un cyano, un tri5uorométhyle, un alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxyle 10 inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement carbamoyle -COÏÏH^j un groupement amino substitué -HR'R", un alcoxycarbonyle -GO-OS' et un groupement acyloxy -0-0ER1, où R' et Rw peuvent être identiques ou différents et sont un alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et dans 15 laquelle R^ et R^, pris conjointement, forment une chaîne alcènedioxy -OH"M)-, dans laquelle Rw* est un alcène inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser de 1'acétyl-2 cyclopentane dione-1,3 de formule : 20 (II) avec un halogénure de benzyle de formule dans laquelle R^ et R2 ont la même définition que ci-dessus et X est un atome d'halogène, d'une manière connue. 21.- Hypotenseur, caractérisé en ce qu'il comprend comme 30 ingrédient actif un dérivé de la cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule générale celle (I) définie dans la revendication 1, 22. - Hypotenseur, caractérisé en ce qu'il comprend, comme ingrédient actif, un dérivé de 1'hydrocinnamoyle-2 cyclopentane dione-1,3 ayant pour formule générale celle (la) définie dans 35 la revendication 2. 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