FR 2116295 A1 19720713 FR 7043770 A 19701204 70 43770. i. 2116295 La présente invention est relative à un nouveau dérivé de l'acide 2-thiophène carboxylique, à son procédé de préparation et à ses applications, notamment en thérapeutique humaine et vétérinaire. Le nouveau dérivé de l'invention, le 2-thiophène-carboxylate de 5 méthyl-l-diéthylamino-2 éthyle,répond à la formule (T1 T3 /C2H5 l* >-CO - 0 - CH - CHo - w (I) S H 2 5 L'invention comprend également les sels d'addition avec des aci-10 des de ce dérivé et notamment les sels d'addition hydrosolubles avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-rique, etc. ou des acides organiques tels que l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide nicotinique, etc.. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du 15 composé de formule (I) précitée, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorure de thénoyle sur le méthyl-l-diéthylamino-2 éthanol. La réaction est effectuée de préférence en milieu de benzène anhydre et en présence d'un agent de fixation de l'acide chlorhydrique, notamment une aminé tertiaire et avantageusement la triéthyl-20 aminé. La réaction peut être schématisée comme suit : Q- CH^ p H f 3 ^ 2% CO - Cl + HO - CH - CH2 - N 25 CH, r „ | 5 /C2H5 CO - 0 - CH - CH0 - N + Cl H \C H 2 5 Le dérivé cherché peut alors être séparé par fractionnement puis, si on le désire, transformé en un sel d'addition avec un aci-30 de selon les procédés connus. L'exemple non limitatif suivant illustre le procédé de préparation du dérivé de l'invention. 1°) Préparation du chlorure de thénoyle: 128 g d'acide 2-thiophène-carboxylique sont placés dans un 70 43770 2' 2116295 ballon de 500 ml. On ajoute 100 ml d'oxychlorure de soufre (SOClg) et on porte à ébullition sur un bain de sable jusqu'à cessation du dégagement gazeux d'anhydride sulfureux et d'acide chlorhydrique. Cette opération dure environ^ heures. 5 On élimine alors, par entraînement sous vide, 1'oxychlorure de soufre qui n'a pas réagi, puis on distille sous vide. Le chlorure de thénoyle distille à 70°C sous 12 mm de mercure. On obtient ainsi 125 g de chlorure de thénoyle. 2°) Préparation du méfchyl-1 dléthylamino-2 éthanol -10 On introduit dans un ballon 720 g de diéthylamine, 590 g d'oxy de de propylène et 200 ml de méthanol. Le mélange est chauffé pendant 1 h 30 min. à reflux sur bain de sable. La réaction terminée, on procède à une distillation sous vide. Le méthyl-1 diéthylamino-2 éthanol passe à 50°C sous 12 mm de mercure. 15 Rendement: 80 $ environ. 3°) Préparation du 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthyl-amlno-2 éthyle - Dans lin ballon de 3 litres, muni d'un réfrigérant de Liebig, on place 102 g de méthyl-1 diéthylamino-2 éthanol, 150 ml de triéthyl-20 aminé et 1 litre de benzène anhydrê. On ajoute alors par le réfrigérant 114 g de chlorure de thénoyle en solution dans du benzène anhydre. Après agitation," le mélange est laissé au repos pendant 12 heures. On chauffe alors 1 h à reflux, on laisse refroidir à la terapé-35 rature du laboratoire et on ajoute 500 ml d'éther anhydre. On filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine qui s'est formé. Le filtrat est concentré sous vide dans un évaporateur rotatif. Le résidu est alors distillé sous vide» Le 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthylamino-2 éthyle passe à I00°C sous 0,4 mm de mercure. 50 Le corps obtenu se présente sous l'aspect d'une solution hui leuse jaune pâle, très peu soluble dans l'eau (1 %), peu soluble dans l'éther et le benzène, soluble dans l'alcool et l'aeide chlor--■hydrique N. Il peut être identifié par son spectre d'absorption dans l'ultra-violet, le maximum d'absorption d'une solution éthano-35 lique à 20 Mg/ml se produisant, en 2 pics, pour des longueurs d'onde de 245 ml-t et 270 mM-. 4°) Préparation du chlorhydrate du 2-thiophène-carboxylàte de méthyl-1 diéthylamlno-2 éthyle - On dissout du 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthylamino-40 2 éthyle dans un volume égal de benzène anhydre, et on fait passer 70 43770 3. 2116295 dans le mélange un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec, en ayant soin de maintenir la température du milieu réactionnel au voisinage de 5°C. On obtient un précipité blanc qui est isolé par filtration, puis lavé au moyen d'éther anhydre, et séché sous vide. 5 On obtient des cristaux blancs, très solubles dans l'eau, qu'on peut caractériser par le spectre d'absorption dans 1'ultra-violette maximun d'absorption pour une solution aqueuse à 20Hg/ml se produisant en 2 pics pour des longueurs d'onde de 248 mP- et 275 environ. Le nouveau dérivé de l'invention est doué de propriétés vaso-10 dilatatrices intenses et tonicardiaques discrètes qui le rendent précieux en thérapeutique. L'invention a donc encore pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif, du 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthylamino-2 éthyle ou un sel d'addition de ce composé avec 15 un acide thérapeutiquement administrable. Dans ce médicament, le principe actif est généralement associé à un véhicule pharmaceuti-quement acceptable. Les propriétés intéressantes du dérivé de 1'invention ont été mises en évidence au cours des études toxicologique, pharmacologi-20 que et clinique dont les résultats sont rapportés ci-après à titre d'illustration. I - Etude toxicologiqué - Cette étude qui a porté sur les toxicités aiguë, chronique, subchronique et retardée, a mis en évidence la faible toxicité du i: 25 dérivé de l'invention. Par exemple, sa DL^Q par voie intraveineuse chez la souris mâle est de 47 mg/kg de poids corporel. Tout au long des essais, il a fait preuve d'une excellente tolérance et n'a jamais provoqué de réaction anormale. II - Etude pharmacologique - 30 a) Action sur la gangrène expérimentale du rat - La gangrène expérimentale est provoquée par l'injection quotidienne dans le tissu cutané de la queue du rat de 1 ml d'une solution comprenant 0,6 mg de tartrate d'ergotamine et 0,005 mg d'adrénaline. 55 Le dérivé de l'invention est injecté J0 min. et 7 h après, par la voie intramusculaire, à la base de la queue du rat, à la dose de 100 mg/kg. Les observations effectuées 5 h après l'injection d'ergotamine et d'adrénaline les 3ème, 7ème et 9ème jours ont porté sur l'aspect 40 de l'extrémité de la queue. La cyanose et la nécrose ont été notées 70 43770 4. 2116295 de 1 à 3 suivant leur intensité. Les résultats sont groupés dans le tableau 1 suivant qui met en évidence l'action protectrice du dérivé de l'invention. TABLEAU 1 Lots Cyanose Nécrose 3ème 7ème 9ème 3ème 7ème 9ème jour jour jour jour jour jour Témoins 0,90 1,60 1,10 0,10 0,90 0,90 Traités 0,40 1,00 0,65 0 0 0 10 b) Action vasodilatatrice périphérique - Administré chez le chien dans le bout central de l'artère fémorale, à la dose de 2,5 mg/kg, le dérivé de l'invention produit une nette action vasodilatatrice périphérique: le quotient pression fémorale récurrente/pression carotidienne est abaissé,le pourcentage 15 de variation obtenu étant en moyenne de -18 %. c) Action hypotensive - L'administration chez le chien, par la voie intraveineuse, de 2,5 mg du dérivé de l'invention permet d'obtenir une réponse hypotensive à la carotide, le pourcentage moyen de variation étant de 20 -14 %. d) Action sur le débit sanguin - L'injection intraveineuse chez le chien de 2,5 mg/kg du dérivé de l'invention produit une augmentation du débit carotidien. Le pourcentage moyen de cet accroissement est de 16 25 e) Action cardiotonique - Dans les mêmes conditions, le dérivé de l'invention produit chez le chien une légère augmentation du tonus et de la force contractile des fibres musculaires cardiaques. Les résultats de ces études mettent en évidence la faible toxi-30 cité du dérivé de l'invention ainsi que ses intéressantes propriétés vasodllatatrices qui le rendent précieux en thérapeutique où il est utilisable avec succès. Il augmente en effet notablement le débit circulatoire et permet une meilleure irrigation des tissus. Pour ces indications, le médicament de l'invention est avantageu-35 sement formulé en doses unitaires pour l'administration par voie 70 43770 5. 2116295 orale (telles que comprimés, comprimés dragéifiés, gélules), pour l'administration rectale (suppositoires) et pour 1! administration parentérale (ampoules injectables). Chaque dose unitaire peut contenir de 0,020 g à 0,^00 g de principe actif associé aux véhicules et 5 excipients usuels appropriés à la forme pharmaceutique choisie. Les formulations ci-après du médicament de l'invention sont données à titre d'exemples non limitatifs. 1°) Comprimés - Chlorhydrate du 2-thiophène-carboxylate de 10 méthyl-1 diéthylamino-2 éthyle 0,050 g Kaolin . 0,020 g Amidon . . . . . 0,005 g Polyvinyl pyrrolidone 0,02 g 2°) Comprimés dragéifiés -15 Noyau Chlorhydrate du 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthylamino-2 éthyle ...... 0,050 g Lactose ... ..... 0,005 g Levilite ............ 0,005 g 20 Amidon de maïs 0,015 g Enrobage Gomme laque ....... 0,010 g Gomme arabique .............. 0,005 g Talc 0,010 g 25 Lactose ..... 0,010 g Cire . . . Traces 5°) Gélules - Chlorhydrate du 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthylamino-2 éthyle ...... 0,100 g 50 Stéarate de magnésium q.s.p.l gélule 4°) Suppositoires - Chlorhydrate du 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthylamino-2 éthyle ...... 0,080 g Glycérides semi-synthétiques .. . .q.s.p.l suppositoire 35 5°) Ampoules injectables - Chlorhydrate du 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthylamino-2 éthyle 0,050 g Solvant isotonique . .q.s.p. 3 ml III - Etude clinique - 70 43770 6" 2116295 Le médicament de l'invention a été prescrit avec succès à des malades atteints d'ischémie artérielle. Aussi bien dans les artérites que dans l'insuffisance circulatoire cérébrale, il a augmenté l'irrigation des tissus périphéri-5 ques en produisant tin accroissement du débit cardiaque et de la vasodilatation périphérique, et en établissant une circulation collatérale de suppléance. On donnera ci-après, à titre d'exemple, quelques observations cliniques de patients traités par le médicament de l'invention. 10 OBSERVATION N° 1 - M. Paul C. âgé de 62 ans, consulte pour cérébrosclérose avec obnubilation psychique et manifestations pseudo-bulbaires. Il lui est prescrit un traitement par les comprimés de la formule N° 2 précitée à raison de 3 comprimés dragéifiés par jour, 20 15 jours par mois pendant 3 mois. En fin de traitement, on peut constater une diminution des signes psychiques avec récupération partielle des principales fonctions mentales (idéation, mémoire), et normalisation de l'affectivité. Tolérance et résultats excellents. 20 OBSERVATION N° 2 - Melle Madeleine L. âgée de 70 ans, consulte pour des séquelles d'hémiplégie avec obnubilation et dysarthrie. La tension artérielle est élevée (21/12), l'hémogramme et la coagulabllité sont normaux, mais la glycémie est à 1,50 g pour 1000. 25 On lui prescrit un traitement par les ampoules de la formule N° 5 précitée à raison de 1 injection intramusculaire par jour, 20 jours par mois pendant 3 mois. A la fin du traitement, la dysarthrie a régressé et les mouvements des bras paraissent mieux coordonnés. On constate, en outre, 30 une nette amélioration des chiffres tensioimels (18/9). Au point de vue tolérance, la malade s'est plainte,au début du traitement, de très légères bouffées vaso-motrices au visage qui se sont vite atténuées. En conclusion, bonne action vaso-dilatatrice périphérique et 35 cérébrale en particulier. OBSERVATION N° 3 - M. André G. âgé de 69 ahs, est un sujet diabétique souffrant d'une artérite oblitérante des 2 membres inférieurs. A l'auscultation, les artères pédieuses ne sont pas perçues, 40 alors que les tibiales postérieures sont nettement battantes. 70 43770 7. 2116295 On lui prescrit les gélules de la formule N° 3 précitée à la dose de 2 gélules par jour pendant 3 mois à raison de 10 jours de traitement suivis d'un repos de 10 jours. L'amélioration des troubles circulatoires périphériques est 5 lente mais progressive. En fin de traitement, l'artère pédieuse est faiblement perçue. Résultats et tolérance excellents. OBSERVATION N° 4 - Madame C. Madeleine, âgée de 63 ans, consulte pour des ulcères des jambes bilatéraux. Les troubles trophiques sont marqués, 10 la peau est sèche, squameuse. Il s'agit d'une oblitération artérielle périphérique. Les traitement locaux appliqués sur les ulcères n'ont apporté jusqu'alors que de très faibles améliorations. On lui prescrit un traitement par les comprimés dragéifiés de 15 la formule 2 précitée pendant 2 mois, à la dose de 3 comprimés dragéifiés par jour, 20 jours par mois. On assiste à line cicatrisation progressive des ulcères qui s'avère très rapide au début et à une amélioration de l'état cutané avec rétablissement de la circulation aux extrémités. 20 Tolérance et résultats excellents. OBSERVATION H" 5 - M. Pierre B., âgé de 76 ans, consulte pour une artérite oblitérante. Il souffre de troubles trophiques cutanés avec refroidissement net des 2 pieds. Il se plaint de violentes douleurs survenant 25 la nuit et son périmètre de marche est très réduit (100 m). Une infiltration du sympathique lombaire n'a donné aucun résultat. On lui administre une injection intramusculaire par jour du médicament de la formule N° 5 précitée, 20 jours par mois pendant 3 mois. 30 Les résultats sont rapides: dès le début, amélioration de la circulation périphérique et réchauffement des extrémités, agrandissement du périmètre de marche qui passe en fin de traitement à plus de 300 m. Tolérance et résultats excellents. OBSERVATION N° 6 -35 M. Antonio R. , âgé de 73 ans, consulte pour une claudication intermittente bilatérale mais plus intense à droite. En outre, quelques crampes nocturnes réveillent le malade. Les pouls sont perceptibles, mais les pouls pédieux et tibial postérieur sont nettement plus faibles.à droite. 40 On lui administre une injection intramusculaire journalière du 70 43770 8. 2116295 médicament de la formule N° 5 précitée, 20 jours par mois pendant 3 mois. A la fin du traitement, les crampes nocturnes ont cessé et la claudication intermittente a- disparu. Tolérance et résultats excel-5 lents. Les résultats de l'étude clinique ci-dessus montrent que le médicament de l'invention est bien toléré. A part quelques légères bouffées vasomotrices au visage au début du traitement traduisant son effet vasodilatateur, le produit bénéficie d'une excellente 10 tolérance clinique et biologique. En produisant rapidement une amélioration des signes subjectifs, il rétablit une circulation collatérale, accroît le débit circulatoire et permet une meilleure irrigation sanguine des tissus. Il est indiqué dans le traitement des artériopathies: fourail-15 lements, membres froids, crampes, hypoacousies, vertiges, éclipses cérébrales, claudication intermittente, ulcères, artérites, gangrènes. 70 43770 9. 2116295 REVENDICATIONS 1 - Le 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthylamino-2 éthyfe de formule 5 CO - 0 - CH - CHL - N 2 (I) et ses sels d'addition avec des acides. 2 - Un procédé de préparation du 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthylamino-2 éthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorure de thénoyle sur le méthyl-1 diéthylamino-2 éthanol. qu'on effectue la réaction en présence d'un agent de fixation de l'acide chlorhydrique. 4 - Un procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ee que ledit agent de fixation est la triéthylamine. 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en milieu de benzène anhydre. 6 - Un médicament présentant notamment une activité vasodilatatrice, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, 20 du 2-thiophène-carboxylate de méthyl-1 diéthylamino-2 éthyle ou un sel d'addition de ce composé avec un acide thérapeutiquement admi-nistrable. 7 - Un médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est présenté pour l'administration par voie orale, paren- 25 térale ou rectale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients pharmaceutiques appropriés. 10 3 - Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce 15 5 - Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à