FR 2121816 A1 19720825 FR 7201090 A 19720113 72 0,0% ' 2,2,8,6 La présente invention est relative à de nouveaux exo- bicycloalkane carboxamides répondant à la formule II ci-après, ainsi qu'au procédé de production de ces composés nouveaux. Les nouveaux composés II et leur procédé de production peuvent être illustrés de la façon suivante ' : ^ O ï Il H (CH2>n /N(CH2'X-é-Hal —> tCH2>n 10 Dans ces formules, Hal représente un halogène constitué par le chlore ou le brome; n a une valeur de 1 à 3 inclusivement; x est égal à 0 ou à 1; R^ représente l'hydrogène, un aikylê de 1. à 6 atomes de carbone inclusivement, le 2-pyridyle, le phényle ou un phényle substitué, dans lequel le substituant est constitué par un 15 alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkcîxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement -, un.halogène / le radical nitro ou le trifluoromêthyle. Le procédé de préparation suivant la présenté invention comprend le traitement d'un halogénure de la formule I avec une 20 aminé H^NR^ en solution pour obtenir l'amide de formule II* La formule II précitée est illustrée dans la configuration exo , c'est-à-dire que la chaîne O -(CH ) -C-NR est orientée X i. à l'écart du groupe de bicycloalkane. Les composés endo sont illus-25 très avec cette même chaîne dirigée vers le groupe de bicycloalkane . Comme les composés endo ne sont pas des agents antidiabétiques actifs par voie orale, ils ne sont pas revendiqués ici. - Le fragment : ' (CH2>„1 30 peut être du cyclopentyle,.du cyclohexyle ou du cycloheptyle, suivant que n est égal à 1, 2 ou 3. Le groupe R^ est un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, par exemple le propyle, 1 *isopropyle, le 35 butyle, l'isobutyle, le butyle tertiaire, le pentyle, 1'isopentyle, le pentyle tertiaire ,1'hexyle, etc. Les groupes de phényles substitués englobent les o-, m-et p-tolyles, les o-, m- et p-éthylphényles , ainsi que les phényles 72 01090 2 2121816 substitués par propyle et isopropyle, les alkyles étant dans les positions ortho, méta ou para. On envisage également les phényles substitués par le fluor, le chlore, le brome, l'iode, le radical -NO , le radical -CF_, le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, et 1 ' 2 J 5 xsopropoxy dans leçipositions ortho, méta ou para, par rapport a la liaison du groupe phényle à l'atome N du composé II. Les composés de la présente invention sont des agents antidiabétiques utiles par voie orale. Antérieurement, on soulageait principalement le diabète, en utilisant de l'insuline. Mal-10 heureusement, cependant, l'insuline ne peut pas être administrée par voie orale. De ce fait, les diabétiques ,avant l'apparition de la thérapeutique basée sur la sulfonylurée pour le traitement du diabète, devaient subir durant leur vie des injections d'insuline nécessaires pour entretenir leur santé. Les composés de la pré-15 sente invention apportent une possibilité de soulager le diabète sans qu'il soit nécessaire de prévoir des injections. Les nouveaux composés II sont non seulement capables de réduire-le sucre ^îu sang à un niveau de sécurité pendant une période prolongée de. temps mais, en outre, ils provoquent également une réduction sa-20 tisfaisante du sucre du sang lorsqu'on les utilise à de faibles doses. A titre d'exemple, pour le tolbutamide, la plus petite dose pour assurer une activité hypoglycémique convenable sur desrats mâles intacts, ayant été mis à la diète et traités au glucose, 25 est d'environ 25 mgr/kg, tandis que le N-(2-pyridyl)exo-bicyclp /3.1.0/hexane-6-carboxamide montre la même activité à G,25 mgr/kg. — ^ Toutes les déterminations concernant le sucre du sang ont été faites en utilisant la méthode développée ci-après.: On prend comme animaux d'essai, des rats maies intacts, 30 ayant été mis à la diète (18-24 heures), traités au glucose. Le composé d'essai est administré par voie orale à une dose de 100 mgr/ kg ou moins dans 0,5cm3 d'un véhicule stérile (6rats/groupe). Immédiatement après l'administration de la matière essayée, on soumet les animaux à une injection sous-cutanée en employant 12 5 mgr 35 de glucose dans 1 ml d'une solution saline à 0,9%. Deux heures plus tard, on saigne les rats par la veine cave, tandis qu'ils sont sous l'anesthésie au Cyclopal, et on détermine les taux de sucre du sang. Une diminution significative du sucre du sang par BAD ORIGINAL 72 01090 3 2121816 rapport au taux des ratsjfcémoins signifie qu'il y a une activité. Pour une telle administration par voie orale, les composés actifs peuvent être administrés sous des formes de dosages liquides ou solides. Les formes solides englobent-' les capsules, 5 les tablettes, les poudres, les pilules, etc', tandis que les formes liquides englobent des solutions et des suspensions aqueuses, convenablement aromatisées (suivant la concentration désirée), et des solutions et suspensions huileuses aromatisées , lorsqu'on peut employer des huiles comestibles, par exemple de l'huile de 10 mais, de l'huile de coton, de l'huile de coprah, de l'huile d'arachide , de l'huile de sésame, des mélanges de ces huiles, etc. Pour la préparation de compositions, telles que des tablettes et d'autres formulations comprimées, la composition peut comprendre toute matière quelconque compatible et comestible 15 de mise en tablettes, que l'on utilise en pratique pharmaceutique, par exemple de l'amidon de maîs, du lactose, de l'acide- stéarique, du stéarate de magnésium, du talc, de la méthyl cellulose, etc. De même, les composés de la présente invention peuvent être mélangés avec des adjuvants convenables pour la préparation 20 de capsules résorbables en gélatine molle ou en gélatine dure* toujours en utilisant les pratiques pharmaceutiques traditionnelles. Les compositions illustrâtives suivantes se situent dais le cadre de la présente invention. 1. - Capsules en gélatine dure 25 On prépare, en utilisant les quantités et les types suivants de matières, 10.000 cpasules -en gélatine dure ., en deux pièces, destinées à une utilisation par voie orale, contenant chacune 200 çigr de N- (2-pyridyl)-exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-car-boxamide: 30 N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/3.1.0/hexane- 6-carboxamide 2000 gr Amidon de mais 1616 gr Huile minerale, U.S,P. 129,6 gr Stéarate de magnésium en poudre 162 gr Talc, U.S.P. 162 gr 35 On mélange à fond le N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/3.1.0/he- xane-6-carboxamide finement pulvérisé avec le restant des ingrédients et on procède ensuite à la mise en capsules. bad original 72 01090 4 2121816 2. - Capsules élastiques molles On prépare de la manière habituelle des capsules élastiques molles en une pièce ,destinées à une utilisation par voie orale, contenant chacune 100 mgr de N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo-5 /3.1.0/hexane-6-carboxylate, en dispersant cf abord l'ingrédient actif dans une quantité suffisante d'huile de thaïs pour rendre la matière apte à être mise en capsules. 3. - Suspension huileuse On prépare une suspension huileuse destinée à une uti-10 lisation par voie orale, contènant ,par 5 ml, 200 mgr de N-(2- pyridyl)-exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylamide en utilisant les types et les quantités suivants de matières : Agent adoucissant 3,5 gr N- (2-pyridyl)-exo-bicyclo/3.1.0/hexane-15 6-carboxamide 400 gr Agent de conservation 20 gr Antioxydant 1 gr agent aromatisant 25 ml Gel d'huile de maïs et de monostéarate 20 d'aluminium,quantité suffisante pour faire 10.000 ml 4.- Tablettes On prépare , en partant des types et des quantités suivants de matières, 10.000 tablettes destinées à une utilisation par voie orale, contenant chacune 250 mgr de N-(2-pyridyl)-exo-25 bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxamid e : N- (2-pyridyl)-exo-bicyclo/3.1.0/hexane- 6-carboxamide 2500 gr Phosphate dicalcique 3050 gr Méthyl cellulose U.S.P. (15 centipoises) 65 gr 30 Talc bluté 450 gr Stéarate de calcium en fine poudre 35 gr On mélange les ingrédients d'une manière classique et on les comprime en tablettes ,contenant chacune 250 mgr de l'ingrédient actif. 35 5. - Sirop On prépare , en utilisant les types et les quantités suivants de matières, un sirop sans sucre, destiné à une utilisation par voie orale, contenant, par 5 ml, 250 mgr de N-(2-pyridyl)- 6AD ORIGINAL, 72 01090 2121816 exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxamide: N-(2-pyridyl)-exo-bicylo^3.1.0/hexane-6-carboxamide 500 gr Méthylparaben, U.S..P. • 3 gr Acide sorbique „ • 3 gr 5 Agent adoucissant 1 18 gr Agent aromatisant 3-ml Glycérine 1500 ml Eau désionisée, quantité pour faire 10.000 ml Une dose constituée par une cuilerée à thé (5 ml) à une 10 cuillerée de table (15 ml) donnera au patient 250 à 750 mgr de N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/3.l.o7hexane-6-carboxamide. Le dosage des nouveaux composés XI de la présente invention pour le traitement du diabète dépend de l'âge, du poids ;et de l'état du patient que l'on traite. D'une manière générale, pour 15 une administration par voie orale à des adultes, le dosage unitaire préféré va de 50 à 1000 mgr du composé actif avec."un diluant et/ou un lubrifiant pharmaceutiques convenables..-Oh administre un ou deux unités de dosage, de 1 à 4 fois par jour. Une dose journalière totale de 50 à 4000 mgr, administrée en une fois mais de pré-20 férence en doses subdivisées, englobe la gamme de quantités efficaces pour 1e traitement du diabète. . Outre les ingrédients actifs principaux précédents, les compositions suivant la présente invention peuvent englober également ,comme ingrédients actifSupplémentaires, d'autres composés 25 abaissant le taux de sucre du sanq, tels que du tolbutamide, du chlorptopamide et de la phenformine. Ces ingrédients actifs supplémentaires peuvent être inclus dans les compositions de l'invon-tion en-des quantités approximativement égales ou inférieures aux concentrations utilisées lorsque chacune de ces matièrés" constitue 30 le seul ingrédient actif . Les composés de départ de la formule structurale I sont préparés, par exemple avec du chlorure de thionyle, en partant d'un acide bicycloalkane carboxylique, d'une manière connue en pratique /voir par exemple J. Meinwald et consort, J. Am. Chem. Soc. 85, 35 582-585 (1963^ et voir les Préparations 1-6* Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, l'acide exo-bicycloalkane carboxylique choisi, sous forme du chlorure ou éventuellement du bromure, est mis en réaction en solution avec BAD ORIGINAL 72 01090 6 2121816 une aminé H^N-R^, dans laquelle a la valeur donnée précédemment. Les solvants utilisés dans cette réaction sont des solvants organiques, inertes vis-à-vis des réactifs de la présente invention et liquides aux températures utilisées ici, c'est-à-dire aux tem-5 pératures ambiantes (20-30°C). La réaction est avantageusement réalisée entre environ 10 à 50°C. On peut utiliser comme solvants, le tétrachlorure de carbone, du chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène, l'éther, le tétrahydrofuranne, etc. Si l'amine précédente lO est constituée par de l'ammoniac, on peut utiliser un solvant partiellement aqueux. La durée de réaction, qui varie avec la température de réaction, les réactifs, les solvants, etc, peut être comprise entre une demi-heure et 48 heures ou plus. A la fin de la réaction, 15 le produit désiré est séparé pàr des procédés traditionnels ,par exemple par extraction, chromatographie, cristallisation, distillation, etc. Les Préparations et Exemples suivants illustrent les produits de la présente invention mais n'ont bien entendu aucun c,arac-20 tère limitatif. . 'o Préparation 1 . Bicyclo/3.1.0/hex-2-ène~6~endo-carboxaldéhyde A une suspension soumise à agitation rapide de 392,0 gr (3,7 moles) de carbonate de sodium anhydre dans une solution-de 25 276,4 gr (3,0 moles) de bicyclo/2.2JL/ heptadiène dans 1,7 litre de chlorure de méthylène, on ajoute 285 gr d'acide peracétique à 40% que l'on a préalablement traité avec 7,4 gr d'acétate de sodium. On maintient la température à environ 20°C durant l'addition qui exige environ 2 heures. On agite le mélange de réaction pendant 2 30 heures et demie supplémentaires, puis on laisse reposer pendant la nuit. On sépare par filtration les solides inorganiques et on lave avec du chlorure de méthylène. Le chlorure de méthylène (filtrat et liquide de lavage) est distillé du résidu à travers une colonne de Vigreux et on utilise l'huile jaune résiduaire (environ 400 ml) 35 directement dans la phase suivante. Préparation 2 Acide bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-endo-carboxylique On mélange le bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-endo-carboxaldé- 72 01090 ' 2121816 hyde brut, issu de la phase précédente, avec 850 gr (5,0 moles) d^fiitrate d'argent , 2 litres d'eau et 1 litre d'éthanol à 95%, et on agite énergiquement . On ajoute sur une période de 3 heures une solution de 300 gr (7,5 moles) d'hydroxyde de sodium dans 4 5 litres d'eau. La réaction est légèrement exothermique. On laisse reposer le mélange pendant la nuit et on filtre les solides à travers de la Célite et on lave à l'eau. Le filtrat est extrait avec 3 fois 1 litre de chlorure de méthylène et on rejette les extraits. On acidifie la phase aqueuse avec 250 ml d'acide chlor-10 hydrique concentré et on l'extrait avec 6 fois 1 litre de chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydrè et on sépare le solvant sous vide pour obtenir 148 gr de cristaux jaunes. Une cristallisation dans environ 800 ml d'hexanes -Skellysolve B et avec du charbon activé (Darco) donne 131,7 gr 15 de cristaux d'un blanc sale d'acide bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6- ■ endo-carboxylique, d'un point de .fusion de 88-91°C. Le rendement global (à partir du bicyclo/2.2.1/heptadiène) est de 71%. Préparation 3 Acide bicyclo/3.1.0/hexane-6-endû-carboxylique 20 On subdivise de l'acide bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-endo- carboxylique (131 gr; 1,05 mole) en 5 portions égales. On dissout chaque portion dans 200 ml d'éther absolu, on ajoute.0^5 gr d'oxyde de platine et on hydrogène les solutions dans un hydrogénateur de Parr à une pression initiale de 3,5 kg/cm2 jusqu'à ce que la.fixa-25 tion d'hydrogène cesse (6-8 minutes). On laisse refroidir les bouteilles, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore les filtrats combinés. On cristallise le résidu dans 350 ml d'hexanes Skellysolve B pour obtenir 118 gr (89%) d'aiguilles blanches de l'acide cité en rubrique, en deux récoltes, d'un point de fusion 30 de 82-85°C. Préparation 4 Bicyclo/3.1.0/hexane-6-endo-carboxylate de méthyle On ajoute de l'acide bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylique .(18,9 gr; 0,15 mole) par petites portions à une solution éthérée 35 de diazomcthane. On laisse reposer le mélange de réaction pendant la nuit et on détruit l'excès de diazométhane par l'addition d*.acide acétique. On distille la moitié de l'éther et on extrait 2 fois la solution concentrée avec du bicarbonate de sodium aqueux, puis BAD ORIGINAL; 72 Ô"1090 8 2121816 une solution saturée de sel. Après séchage de la couche éthérée sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant au bain-marie bouillant. Une distillation du résidu sous pression réduite donne 19,8 gr (94%) du produit cité en rubrique sous forme d'un huile 5 incolore, d'un point d'ébullition de 71-73°C.' Analyse : Calculé pour C H O : C: 68,54; H: 8,63 8 L2. Z Trouvé : C: 68,36; H: 8,47 Préparation 5 Acide ëxô-£Qjqyc3c/3.1.O/hexane-6-carboxylique 10 On ajoute du bicyclo/3.l.O/hexane-6-endo-carboxylate de méthyle (18,3 gr; 0,13 mole) à une solution de 9,0 gr (0,39 mole) de sodium dans 250 ml d'éthanol absolu et on soumet à reflux pendant 24 heures. On distille l'éthanol et on lave le résidu deux fois à l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydri-15 que concentré et on réfrigère. ' Des cristaux jaunes se séparent et on les filtre et les lave à l'eau. On dissout le produit brut dans des hexanes Skellysolve B. On sépare la couche organique à partir d'une faible couche aqueuse et on la traite avec du charbon activé Darco. La solution incolore résultante est concentrée jusqu'à en-20 viron 40 ml et réfrigérée pour donner 12,4 gr (76%) de l'acide cité en rubrique en grandes plaques incolores d'un point de fusion de 59,5-61,5°C. Préparation 6 Acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-acêtique 25 On ajoute en petites portions du chlorure d'exo-bicy- clo/3.1.0/hexane-6-forttiyle (5,8 gr; 0,040 mole) sur une période de 10 minutes à la solution bien agitée au diazométhane, maintenue à 3-5° grâce à un bain de glace. Après 30 mrnutes, on arrête l'agitation et on retire le récipient de réaction hors du bain de glace, 30 puis on le laisse réchauffer jusqu'à la température ambiante. On place un bac de recristallisation renversé sur le col du ballon pour réduire au minimum la perte de diazométhane par évaporation. On laisse reposer le ballon de réaction sans perturbation pendant 3 jours dans une hotte bien ventilée. On transfère 35 ensuite ce ballon dans un becher et on permet à la solution de s'évaporer. Le résidu brut ainsi obtenu s'avère contenir la diazocéto-ne désirée ,et ce d'après son spectre dans l'infrarouge et son spectre de résonance magnétique nucléaire. On le soumet à une 72 01090 9 2121816 transposition de Wolff sans purification. La solution bien agitée de la diazocétone brute dans du méthanol absolu (300 ml) à la température ambiante est traitée avec une solution fraîchement préparée de benzoate d'argent (3,0 5 gr) dans de la triéthylamine (30 ml). Il y a1 une émission pratique ment immédiate de bulles de gaz. Lorsque l'émission de bulles s'ar rête, on ajoute une quantité additionnelle de solution de benzoate d'argent (1 gr de benzoate d'argent dans 10 ml de la triéthylamine) . On poursuit l'agitation pendant 1 heure et on laisse ensuite 10 reposer le mélange de réaction pendant plusieurs jours. On le filtre ensuite' à travers un tampon de terre à diatomées (Célite) et on le"concentre sous vide en une huile brune visqueuse. Celle-ci est dissoute dans de l'éther (400 ml) et lavée successivement à l'eau (2 x 250 ml) , avec de l'acide chlorhydrique IN (2 x 250 ml) 15 et finalement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 x 400 ml). On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre. On concentre ensuite sous vide pour.obtenir une huile rouge qui, lorsqu'on la soumet à une distillation sous vide, donne 1,96 gr (rendement global de 32%) d'exo-bicyclo/3.1.0/ 20 hexane-6-acétate de méthyle sous forme d'une huile vert pâle d'un point d'ébullition de 70°C à 3,0 mm de Hg. On combine l'ester précité (1,96 gr; 0,013 mole) dissous dans de l'éthanol (10 ml) avec une solution à 20% (en poids/volume de carbonate de potassium (40 ml) et on chauffe sous reflux modéré 25 avec "agitation rapide pendant 2 heures. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on dilue le mélange de réaction avec de l'eau (200 ml) et on lave à l'éther (2 x. 200 ml). On acidifie ensuite la couche aqueuse avec de l'acide sulfurique 2,5N et on extrait l'huile en suspension résultante avec de l'éther (2 x 150 30 ml). Les extraits éthérés combinés sont séchés pendant la nuit sur du sulfate de sodium anhydre. Une concentration sous vide donne une huile claire, presque incolore (1,4 gr). Une distillation sous vide de cette huile donne 1,05 gr (rendement de 58%) d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-acétique sous forme d'un liquide non 35 cristallisable, incolore, clair, d'un point d'ébullition de 82°C à 0,1 mm de Hg. Analyse : Calculé pour C„H„„0„ : C: 68,54; H: 8,63 o L2. 2. Trouvé : C: 68,25; H: 8,53 * BAD ORDINAL 72 Ô1090 2121816 Les acides issus des Préparations sont utilisés, en même temps que du chlorure de thionyle et du bromure de thionyle, pour préparer , d'une manière classique, les chlorures d'acide et les bromures d'acide de la formule I, que l'on utilise comme matières 5 de départ. EXEMPLE 1 Exo-bicyclo/3.l.O/hexane-6-carboxamide On ajoute goutte à goutte du chlorure d'exo-bicyclo-/ 3.l.O/hexane-6-formyle (11,4 gr; 0,079 mole) dissous dans du chlo-10 roforme (50 ml), à un mélange agité énergiquement de chloroforme (50 ml) et d'ammoniac aqueux à 30% (55 ml), maintenu à 20-25°C grâce à un bain-marie. Après'agitation énergique pendant 1 heure supplémentaire, il se dépose un solide cristallin presque incolore, qui est séparé par un filtration sous vide, lavé à l'eau (100 ml) 15 et séché à l'air. Une recristallisation dans du chloroforme donne 5,7 gr (58%) d1exo-bicyclo/3.l.O/hexane-6-carboxamide sous forme d'aiguilles incolores d'un point de fusion de 198-199°C. Analyse : Calculé pour C^H^NO : C:67,17; H:8,86; N:ll,19 Trouvé C:67,24; H: 8,74; N:ll,13 20 EXEMPLE 2 Exo-bicyclo/4.1.o7heptane-7-carboxamide De la manière développée dans l'exemple 1, on ajoute à de l'ammoniac aqueux du chlorure deexo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-formyle dans du chloroforme à la température ambiante pour obtenir 25 le produit cité en rubrique. EXEMPLE 3 Exo-bicyclo/5.1.0/octane-8-carboxamide De la manière développée dans l'exemple 1, on ajoute à de l'ammoniac aqueux du bromure dJexo~bicyclo/5.1.0/octane-8-for-30 myle à la température ambiante pour obtenir le produit cité en rubrique. EXEMPLE 4 Exo-bicyclo/3.l.O/hexane-6-acétamide De la manière développée dans l'exemple 1, on ajoute à 35 de l'ammoniac aqueux du chlorure d*exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-acétyle à la température ambiante pour obtenir le produit cité en rubrique. SAD original 72 Ô1090 11 2121816 EXEMPLE 5 Exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-acétamide De la manière développée dans l'exemple 1, on ajoute du chlorure d'exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-acétyle dans du chloroforme, 5 à de 1'ammoniac aqueux à la température ambiante pour obtenir le produit cité en rubrique. EXEMPLE 6 Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-acétamide De la manière décrite dans l'exemple 1, on ajoute du bro-lO mure d*exo-bicyclo/5.1.O/octane-8—acétyle dans du chloroforme à de l'ammoniac aqueux à la température ambiante pour obtenir, le produit cité en rubrique. EXEMPLE 7 Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carbox-p-aniside 15 On ajoute goutte à goutte du chlorure d?exo-bicyclo/3.1.0/ hexane-6-formyle (11,4 gr; 0,019. mole) dans 50 ml de chloroforme, à une solution de p-anisidine (10,7 gr ; 0,087 mole) et de triéthyl-aminé (8,8 gr; 0,087 mole) dans 100 ml de chloroforme ,et on maintenait à 20-25°C au bain-marie. L'amide précipite partiellement 20 sous forme d'un solide cristallin d'un blanc sale durant l'addition du chlorure d'acide. Le mélange de réaction est évaporé jusqu'à siccité et on agite le solide pâteux de façon énergique avec 150 ml d'acide chlorhydrique 3N pendant 15 minutes. On lave, ensuite à fond avec de l'eau ,puis avec une solution à 10% de bicarbonate de so~ 25 dium . Après un lavage final à l'eau, le solide est partiellement séché dans l'air et est ensuite séché pendant la nuit sous vide à 35° dans un lent courant d'azote. Une recristallisation dans du chloroforme contenant une petite quantité de'n-hexane donne 11,7 gr (rendement de 64%) du produit cité en rubrique ayant un point de 30 fusion de 180/5-181°C. Analyse :Calculé pour C-^H C:72,70; H: 7,41; N: 6,06 Trouvé : C:72,71; H: 7,58; N: 6,11 EXEMPLE 8 Exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxanilide 35 De la manière développée dans l'exemple 7, on ajoute du chlorure d'exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-formyle dans du chloroforme, à de l'aniline et de la triéthylamine dans du chloroforme à la température ambiante pour obtenir le produit cité en rubrique. BAD ORIGINAL.1 i2 2121816 72 01090 EXEMPLE 9 . Exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-carbox-m-nitroanilide De la manière développée dans l'exemple 1, on ajoute du bromure d*exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-forrayle dans du chloroforme, 5 à de la m-nitroaniline à la température ambiànte pour obtenir le produit cité en rubrique. EXEMPLE 1Q Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-carbox-m-toluidide De la manière décrite dans l'exemple 1, on ajoute du 10 chlorure d1exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-formyle dans du chloroforme, à de la m-toluidine à la température ambiante pour obtenir le produit cité en rubrique. EXEMPLE 11 Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carbox-(o-chloroanilide) 15 De la manière développée dans l'exemple 1, on ajoute du bromure d'exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-formyle dans du chloroforme, à de la o-chloroaniline à la température ambiante pour obtenir le produit cité en rubrique. EXEMPLE 12 20 Exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-carbox-(m-trifluorométhylanilide) De la manière décrite dans l'exemple 1, on ajoute du bromure d'exo-bicyclo/4.l.O/heptane-7-formyle dans du chloroforme, à de la m-trifluoroaniline à la température ambiante pour obtenir le produit cité en rubrique. 25 EXEMPLE 13 Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-acét(m-isopropoxyanilide) De la manière définie dans l'exemple 1, on ajoute du chlorure, d8exo-bicyclo/5.l.O/octane-8-acétyle dans du chloroforme, à de la m-isopropoxyaniline à la température ambiante pour obtenir 30 le produit cité en rubrique. EXEMPLE 14 Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-acét-(p-bromoanilide) De la manière décrite dans l'exemple 1, on ajoute du chlorure d'exo-bicyclo/5.1.0/octane-8-acétyle dans du chloroforme, 35 à de la p-bromoaniline à la température ambiante pour obtenir le produit cité en rubrique. EXEMPLE 15 Exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-N-méthylcarboxamide 72 01090 De la manière développée dans l'exemple 1, on ajoute du chlorure d*exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-formyle dans du chloroforme à de la méthylamine aqueuse à la température ambiante pour obtenir le produit cité en rubrique. 5 EXEMPLE 16 , Exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-N-hexylacétamide De la manière décrite dans l8exemple 1, on ajoute du chlorure d ' exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-acétyle dans, du chloroforme à de la monohexylamine à la température ambiante pour obtenir le 10 produit cité en rubrique. EXEMPLE 17 Exo-bicyclo/5.l.O/octane-8-(N-butylcarboxamide) De l'a manière décrite dans l'exemple 1, on ajoute du -bromure dlexo-bicyclo/5.1.O/octane-8-formyle dans du chloroforme 15 à de la butylamine aqueuse à la température ambiante pour obtenir le produit cité en rubrique. EXEMPLE 18 N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/3.1.0/hexnae-6-carboxamide On ajoute goutte à goutte du chlorure dcexo-bicyclo~ 20 /3.1.0/hexane-6-formyle (11,4 gr; 0,079 mole) dans 50 ml de chloroforme, à une solution bien agitée de 82 gr (0,087 mole) de 2-amino-pyridine et de 8,8 gr (0,087 mole) de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme. On obtient une huile jaune qui cristallise au repos pen-, 25 dans la nuit à -15°. Une recristallisation dans du n-hexane donne 3,1 gr (rendement de 19,4%) de N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/3.1.0/he-xane-6-carboxamide sous forme d*aiguilles de couleur tan, dsun point de fusion de 122-123,5°C. On concentre le filtrat jusquîà la moitié de son volume et on refroidit à -15° pendant la'nuit 30 pour obtenir une seconde récolte de cristaux (1,0 gr). On procède ensuite à une chromatographie d'adsorption sur 150 gr de gèl de silice. On élue la colonne avec 300 ml de toluène-acide acétique (1/1). On récolte 15 fractions. A partir des fractions 1 à 3, on obtient, après une recristallisation dans du n-hexane, 0,3. gr de 35 N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxamide d'un point de fusion de 123-124°C. Analyse : Calculé pour C^2H14N2^ : C:^l/26; H: 6,98; N: 13,85 Trouvé : C: 71.36; H: 7,25r N; 14,12 72 01090 14 2121816 EXEMPLE 19 N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7—carboxamide De la manière écrite dans l'exemple 18, on ajoute du chlorure d'exo-bicyclo/4.I.o7heptane-7~formyle à de la 2-amino-5 pyridine et de la triéthylamine pour obtenir'du N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/4. 1.O/heptane-7-carboxamide que l'on récupère par chromato graphie comme dans le cas de l'exemple 18. EXEMPLE 20 N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-carboxamide 10 De la manière développée dans l'exemple 18, on ajoute du chlorure d'exo-bicyclo/5.1. o/octane-^Srformyle à de la 2-aminopyri-dine et de la triéthylamine pour obtenir du N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/5. 1. 0/octane-8-carboxamid^que l'on récupère par chromatogr phie comme dans le cas de l'exemple 18. 15 EXEMPLE 21 N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-acétamide De la manière développée dans l£exemple 18, on ajoute du chlorure d * exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-acétyle à de la 2-ami'no-pyridine et de la triéthylamine pour obtenir du N-(2-pyridyl)-exo-20 bicyclo/4.1.O/heptane-7-acétamide que l*on récupère par chromato-graphie comme dans le cas de l'exemple 18. EXEMPLE 22 N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-acétamide De la manière décrite dans l'exemple 18, on ajoute du 25 chlorure d'exo-bicyclo/5.1.o/octane-8-acétyle à de la 2-aminopyri-dine et de la triéthylamine pour obtenir du N-(2-pyriayl)-exo-bicyclo/5. 1. O/octane-8-acétamide que l'on récupère par chromato-graphie comme dans le cas de l'exemple 18. De la manière développée dans les exemples précédents, 30 en faisant réagir un formyl ou acétyl exo-bicycloalkane de formule I avec un composé amino tel que défini précédemment, on obtient d'autres exo-bicycloalkane amides de formule II. Des exemples de composés ainsi obtenus sont : Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6- (N-éthylcarboxamide), 35 Exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6- (N-propylcarboxamide), Exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-(N-isopropylcarboxamide Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-(N-isobutylacétamide), Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6- (N-pentylacétamide), 72 01090 " 2121816 Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-(N-isohexylacétamide), Exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-(N-méthylcarboxamide), Exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-(N-méthylacétamide), Exo-bicyclo/4.1.o/heptane-7-(N-isobutylcarboxamide), 5 Exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-(N-isopentacétamide), Exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-(N-hexylcarboxamide), Exo-bicyclo/5.1.0/octane-8~(N-méthylacétamide), Exo-bicyclo/5.1.0/octane-8-(N-éthylcarboxaraide), Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-(N-hexylacétamide), 10 Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-(N-pentylcarboxamide), Exo-bicyclo/3.1.o/hexane-ô- (carbox-o-iodoanilide) , Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carbox-(p-trifluorométhylanilide), Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carbox-(o-nitroanilide), : - Exo-bicyclo/4.l.O/heptane-7-carboxanilide, 15 Exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-carbox-(m-propylanilide), Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-carboxamide, Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-carbox-(m-trifluorométhylanilide)> Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-carbox-(o-fluoroanilide), Exo-bicyxlo/5.1.O/octane-S-carbox'- (o-bromoanilide) , 20 Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-(o-iodoanilide), Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-acét-(o-iodoanilide), Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-acét-(p-trifluorométhylanilide), Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-acét-(o-nitroanilide), Exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-acétanilide, 25 Exo-bicyclo/4.1.0/heptane-7-acét-(m-propylanilide), Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-acétanilide, Exo-bicyclo/5.1.O/pctane-8-acét-(m-trifluorométhylanilide), Exo-bicyclo/5.1.o/octane-8-acét-(o-fluoroanilide), Exo-bicyclo/5.1.O/octane-8-acét-(o-bromoanilide), 30 Exo-bicyclo/5.1.0/octane-8-acét-(o-iodoanilide), N-(2-pyridyl)-exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-acétamide, etc. 72 (j 1090 " 2121816 REVENDICATIONS 1.Exo-bicycloalkane carboxamide, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : O 1H (CH2»n l^H2) dans laquelle n a une valeur de 1 à 3 inclusivement; x est égal à O ou à 1; R^ représente l'hydrogène, un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, le radical 2-pyridyle, le phényle ou un phé-10 nyle substitué , dans lequel le substituant est un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un halogène, un radical nitro ou le tri-fluorométhyle. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 15 que, dans sa formule, n est égal à 1, x est égal à O et R^ est de l'hydrogène, de sorte qu'il ssagit de 1'exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carboxamide. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans sa formule, n est égal à 1, x est égal à O et R^ repré- 20 sente le radical p-méthoxyphényle , de sorte qu*il s'agit de 1'exo-bicyclo/3. l.O/hexane-6-carbox-p-aniside . 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans sa formula, n est égal à 1, x est égal à O et R représente le 2-pyridyle, de sorte qu'il s'agit du N-(2~pyridyl)-exo- 25 bicyclo/3.1.07hexane-6-carboxamide. 5. Procédé de production d'un exo-bicycloalkane carboxamide - répondant à la formule : ~ H (CH ) ■ - (CH ) -C- 30 dans laquelle n a une valeur de 1 à 3 inclusivement; x est égal à O ou à 1; R^ représente l'hydrogène, un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, le 2-pyridyle, le phényle ou un phényle substitué, dans lequel le substituant est un alkyle de 1 à 3 atomes de 35 carbone inclusivement, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un halogène, le radical nitro ou le trifluorométhyle, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on traite un halo-génure d'acide répondant à la formule I suivante : 2121816 o (CH ) -H-Hal T dans laquelle Hal représente le chlore ou le brome, et n et x ont la définition donnée précédemment, avec une aminé de la formule H^N-R^ , dans laquelle R^ a la définition donnée précédemment, en vue d'obtenir le produit répondant à la formule IX. 72 Ô1090 Z n