FR 2132830 A1 19721124 FR 7212512 A 19720410 72 12512 1 2,32830 La présente invention concerne de nouveaux e.stpr.s dissymétri-. ques d'acides 1 ,4-dihydropyridine--dicarboxyliqii.es,'. plusieurs pro-"céd'és permettant de les obtenir, ainsi que leur application comme médicaments destinés au traitement des troubles coronaires. 5 II est déjà connu qu'on obtient l'ester diéthylique d'acide 2, 6-diméthyl-4~phényl-1 ,4-dih.ydro-pyridine-'5,5--dicarboxylique par réaction d'ester éthylique d'acide benzylidène acétylacétique avec l'ester éthylique d'acide 6-aminocrotonique' ou l'ester éthylique d'acide acétylacétique et l'ammoniac (Knoevenagel, 10 "Ber.", 743 (1898)); Ce procédé a permis de préparer des dihydropyridines symétriques, tandis-que les esters dissymétriques des 1.,4-dihydropyridines sont encore inconnus. La Demanderesse vient de découvrir que les nouveaux esters dissymétriques d'acide 1,4-dihydropyridine-dicarboxylique de 15 formule : o v R " Zi R OOC. \ / C00R (I) (dans laquelle R désigne un reste piiényle qui est substitué par des groupes nitro, cyano ou azido ou par des groupes SO^- alkyle (n = 0-2.) et, qui est- en outre substitué, le cas échéant, par des groupes alkyle, alkoxy, et/ou des atomes d'halogène, 20 le nombre total de substituants étant au maximum égal à 3, ou un reste naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, pyridyle, pyrimidyle, thényle, furyle ou pyrryle éventuellement substitué par un 1 groupe alkyle, un groupe alkoxy ou un atome d'halogène ; R et 3 R sont identiques ou différents et désignent de l'hydrogène ou 2 25 un reste alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ; et R et R^ diffèrent l'un de l'autre et désignent un reste hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, dont la chaîne est éventuellement interrompue par 1 ou 2 atomes 72 12512 2 2132830 d'oxygène et/ou qui est substitue par un groupe hydroxy), exercent une action prononcée sur les vaisseaux coronaires et sont doués de propriétés anti-hypertensives. La Demanderesse a en outre découvert qu'on obtient les esters 5 dissymétriquesjd'acides 1,4~dihydropyridine~dicarboxyliques de formule (I) en faisant réagir, dans l'eau ou dans des solvants organiques inertes, des esters d'acides ylidène-P-cétocarboxyliquet de formule : „ COR1 10 R-CH=C (II) "^XJOOR2 R, •] 2 (dans laquelle,/R et R ont les définitions données ci-dessus), soit avec des esters d'acides énaminocarboxyliques de formule : R3-C=CH-C00R4 • (III) 15 mu ^ A. (dans laquelle R et R ont la définition donnée ci-dessus), soit d.6 avec/l'ammonicc et des esters d'acides |3-cétocarboxyliques de formule R5_C0-CH2-C00R4 (TV) 20 (dans laquelle R^ et R4 ont les définitions données ci-dessus). Il est surprenant de constater que les 1,4-dihydropyridines dissymétriques de l'invention exercent un effet de dilatation des vaisëeaux coronaires beaucoup plus prononcé que les 1,4-dihydropyridines 'symétriques déjà connues. Les substances confor-25 mes à l'invention représentent donc un.enrichissement du domaine pharmaceutique. Si l'on utilisé l'ester méthylique de l'acide 31-nitrobensyli-dène-acétylacétiquejbt l'ester isopropylique de l'acide f3-amino-crotonique comme matières premières, on peut reproduire le 30 processus réactionnel par le schéma suivant : 72 12512 3 2132830 no- ÇOOCH3 • CH3 V VCH=.-C-CO-CH.. + HpIT-C~CTÏ---CQO"CH^ 3 CH, h^cooc CCO-CH^ J ' ch, h,c CHy * H J Dans les formules II, III et IV : R désigne de préférence un reste phényle qui est mono- ou di- substitué par des groupes nitro, cyano, azido ou SO^-alkyle (n = 0 2), notamment par des groupes nitro ou cyano et qui est en outre 5 substitué, le cas échéant, par un groupe alkyle, un groupe alkoxy et/ou un halogène, de préférence par un halogène, notamment le chlore, le nombre total de substituants étant au maximum égal à 3 et de préférence égal à 1 ou 2, ou un reste naphtyle, quina^- lyle, isoquinolyle, pyridyle, pyrimidyle, thényle, furyle ou 10 pyrryle éventuellement substitué par un groupe alkyle, un groupe alkoxy ou un atome d'halogène, les groupes alkyle et alkoxy contenant.,de préférence, 1 ou 2 atomes de carbone, et le terme "halogène'Mésignant le fluor,le chlore ou le brome, les restes pyridyle, pyrryle, thényle et furyle mentionnés ci-dessus étant 15 substitués de préférence par un reste alkyle en ou C2 et le reste pyrimidyle étant en outre substitué, de préférence?par un 1 3 ou deux groupes méthoxy ou éthoxy ; R et E , qui peuvent être identiques ou différents, désignent de préférence de l'hydrogène ou lin reste alkyle en C1 à 0., à chaîne droite ou ramifiée, y 2 4 20 notamment le groupe methyle ; et R et R , qui doivent toujours différer l'un de l'autre, désignent chacun un reste hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîné droite, à chaîne ramifiée ou cyclique 72 12512 4 2132830 de préférence en à Og, notamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique en à C^, la chaîne hydrocarbonée étant interrompue éventuellement par un ou deux atomes d'oxygène, de préférence par un atome d'oxygène, et/ou substituée par un groupe hydroxyle. 5 Les matières premières que l'on peut utiliser conformément à l'invention sont déjà connues ou peuvent être préparées au moyen de procédés connus. A titre d'exemples, on mentionne les composés suivants : - a) Esters d'acides ylidène-|3~cétocarboxyliques 10 ester méthylique d'acide 2'-nitrobenzylidène-acétylacétique, ester étjiylique d'acide 2r-nitrobenzylidène-acétylacétique, \ ester méthylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétylacétique, ester isopropylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétylacétique, 15 ester méthylique d'acide 2'-cyanobenzylidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide 2'-cyanobenzylidène-acétylacétique, ester propylique d'acide 2-cyanobenzylidène-acétylacétique, ester allylique d'acide 2'-cyanobenzylidène-acétylacétique, ester méthylique d'acide 4'-nitrobenzylidène-acétylacétique, 20 ester éthylique. d'acide 3'-cyanobenzylidène-acétylacétique, ester propargylique d'acide 3'-cyanobenzylidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide 4'-cyanobenzylidène-acétylacétique, ester tertiobutylique d'acide 3'-nitro-4"-chloro-benzylidène-acétylacétique, ester isopropylique d'acide 3'-nitro-4'-chloro-25 benzylidène-acétylacétique, ester cyclohexylique d'acide 3'-nitro-6'-chlorobenzylidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide 3'-nitro-6'-chlorobenzylidène-acétylacétique, ester méthylique d'acide 3-nitro-4"-méthoxybenzylidène-acétylacétique, ester méthylique d'acide 2'-nitro-4'-méthoxybenzylidène-acétylacétique, 30 ester éthylique d'acide 2'-cyano-4'-méthylbenzylidène-acétyl-acétique, ester méthylique d'acide 2'-azidobenzylidène-acétyl-acétique, ester éthylique d'acide 2'-azidobenzylidène-acétyl-acétique, ester isopropargylique d'acide 3'-azidobenzylidène-acétylacétique, ester méthylique d'acide 41-azidobenzylidène-35 acétylacétique, ester éthylique d'acide 4'-méthylmercapto~ benzylidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide 2'-méthyl-mercaptobenzylidène-acétylacétiq.ue, ester méthylique d'acide 72 12512 5 2132830 2 '-sulfinylméthylbenzylidène-aeétylacéi'ique, ester isopropylique d'acide 21 -suifonylmétliylbeîisylidène-aoétylacétique, ester éthylique d'acide 4'-suifonylméthyrbenzylidèns-acotylacétique, ester méthylique d'acide (1'-naphtylidène)-acétylacétique, ester éthylique 5 d'acide ('I 1-naphtylidène)-acétylacétique, ester éthylique d'acide (2'-naphtylidène)-acétylacétique, ester méthylique d'acide 2'-éthoxy-(1 '-naphtylidène )--acétylacétique, ester éthylique d'acide 2-méthoxy-(1'-naphtylidène)-acétylacétique, ester méthylique d'acide 5'~bromo-(1'-naphtylidène)-acétylacétiquë, ester éthylique 10 d'acide(2 ,-quinolyl)-méthylidène-acétylacétique, ester méthylique d'acide (3'-quinolyl)-méthylidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide (4'-quinolyl)-méthylidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide (8 '-quinolyl)--méthylidène-acétylacétique, ester méthylique d'acide (1'-isoquinolyl)-méthylidène-acétylacétique, ester 15 méthylique d'acide (3'-isoquinolyl)-méthylidène-acétylacétique, ester méthylique d'acide a-pyridylméthylidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide œ-pyridylméthylidène-acétylacétique,. ester allylique d'acide a-pyridylméthylidène-acétylacétique, ester propargylique d'acide cc-pyridylméthylidène-acétylacétique, 20 ester cyclohexylique d'acide a-pyridylméthylidène-acétylacétique, ester (3-méthoxyéthylique d'acide p-pyridylméthylidène-acétylacé-tique, ester éthylique d'acide (3-pyridylméthylidène-acétylacétique, ester méthylique d'acide y -pyridylffiéthylidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide 6'-rnsthyl-a~pyridylméthylidène-acétyl-25' acétique, ester éthylique d'acide 4',6'-diméthoxy-(5'-pyrimidyl)-méthylidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide (2'-thényl)-méthylidène-acétylacétique, ester allylique d'acide (2'-furyl)-méthylidène-acétylacétique, ester méthylique d'acide (2'-pyrryl)~ acétylacétique, ester éthylique d'acide 3'-nitro-a-benzylidène-30 propionylacétique, et ester méthylique d'acide a-pyridyl-mé thylidène-propionylacétique. b) Esters d'acides P-cétocnrboxyliques Ester éthylique d'acide formylacétique, ester méthylique d'acide acétylacétique, ester éthylique d'acide acétylacétique, ester 35 propylique d'acide acétylacétique, ester isopropylique d'acide acétylacétique, ester butylique d'acide acétylacétique, ester 72 12512 6 2132830 tertiobutylique d'acide acétylacétique, ester (a- ou (3-)-mé thoxy-éthylique d'acide acétylacétique, ester (a- ou P-)-éthoxyéthylique d'acide acétylacétique, ester (ce- ou p-)-propoxyéthylique d'acide acétylacétique, ester (a-ou p-)-hydroxyéthylique d'acide acétyl-5 acétique, ester allylique d'acide acétylacétique, ester propargylique d'acide acétylacétique, ester cyclohexylique d'acide acétylacétique, ester méthylique d'acide propionylacétique, ester éthylique d'acide propionylacétique, ester isopropylique d'acide propionylacétique et ester éthylique d'acide butyrylacé-10 tique. c) Esters d'acides énaminocarboxyliques Ester méthylique d'acide P-aminocrotonique, ester éthylique d'acide P-aminocrotonique, ester isopropylique d'acide P-amino-crotonique, ester propylique d'acide P-aminocrotonique, ester 15 allylique d'acide p-aminocrotonique, ester butylique d'acide, p-aminocrotonique, ester P-méthoxyéthylique d'acide p-aminocrotonique, ester P-éthoxyéthylique d'acide P-aminocrotonique, ester p-propoxyéthylique d'acide P-aminocrotonique, ester tertiobutylique d'acide p-aminocrotonique, ester cyclohexylique d'acide 20 p-aminocrotonique et ester éthylique d'acide P-amino-P-éthyl-acrylique. Comme diluants, oi/considère l'eau et tous les solvants organiques inertes. A ces solvants, appartiennent de préférence des alcools tels que l'éthanol, le méthanol, des éthers tels 25 que le dioxanne, 1 'éther diéthylique, ou l'acide acétique cristal-lisable, la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou 1'acétonitrile. On peut faire varier les températures de réaction dans une assez large gamme. Généralement, on opère entre environ 20 et 30 entre environ 200°C, de préférence à la température d'ébullition du solvant. La réaction peut être conduite à la pression normale, mais aussi à une pression élevée. Généralement, on opère à la pression normale. 35 Dans la mise en oeuvre du procède conforme à l'invention, on utilise les substances participant à la réaction en proportions à peu près molaires. L'ammôniac utilisé est,de préférence, 72 12512 7 2132830 ajouté en excès. A titre de nouvelles substances actives, on mentionne en particulier les composés suivants : Ester 3-méthylique et 5-isopropylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-5 (21-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-méthylique et 5-isopropylique de l'acide 2,6-diméthyl~4-(2'-cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-éthylique et 5-méthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-cyanophé ny l)-1,4-dihydr opyridine-3,5-dicarboxylique, 10 Ester 3-éthylique et 5-méthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2!-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-méthylique et 5-P-méthoxyéthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-propylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-15 (2'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-allyliq.ue et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-méthylique et 5-propargylique d'acide 2,6-diméthyl~4-(2'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, 20 Ester 3-éthylique et 5-méthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3 cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-méthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2-méthyl-6~éthyl-4-25 (3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-éthylique et 5-isopropylique d'acide 2-méthyl-6-iso-propyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-éthylique et 5-P-méthoxyéthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, 30 Ester 3-méthylique et 5-(3-propoxyéthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-( 3 '-nitrophényl )-1 ,4-c1 ihydr opyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-méthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-éthylique et 5-propargylique d'acide 2,6-diméthyl-4-35 (3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, Ester 3-éthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-dirasthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyrià ine-3,5-dicarboxylique, 72 12512 8 2132830 Ester 3-méthylique et 5-allylique diacide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitro~ phényl)-!,4~dihydropyridine~3,5-dicarboxylique, Ester 3-méthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-dimëthyl-4-(3 r-nitro-6'-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. 5 les nouveaux composés conformes à l'invention peuvent être utilisés comme médicaments. Leur spectre d'activité pharmacolo-gique est large et polyvalent. En particulier, on a pu déceler chez les animaux de laboratoire les activités principales suivantes : 10 1) Les composés exercent, lorsqu'on les administre par voie paren-térale et par voie orale, de préférence par voie perlinguale, une dilatation nette et durable des vaisseaux coronaires. Cette action sur les vaisseaux coronaires est renforcée par un effet simultané de soulagement du coeur, analogue à celui des nitrites. 15 Les composés de l'invention sont nettement supérieurs aux esters symétriques d'acides dihydropyridine-carboxyliques connus, tant en ce qui concerne l'intensité absolue de leur activité qu'en ce qui concerne la résorption perlinguale. Ils influencent et modifient le métabolisme cardiaque dans le sens d'une économie 20 d'énergie. 2) L'excitabilité du système cardio-necteur est réduite, et il en résulte une activité anti-fibrillation que l'on peut déceler aux doses thérapeutiques. 3) Le tonus de la musculature lisse des vaisseaux est fortement 25 réduit sous l'action des composés. 4) Les composés réduisent la pression sanguine d'animaux normo^ toniques et hypertoniques et peuvent donc être utilisés comme agents anti-hypertensifs. 5) Les composés exercent des effets spasmolytiques prononcés 30 sur la musculature, qui sont ressentis nettement sur la musculature lisse de l'estomac, du tube intestinal, des voies génito-urinaires et du système respiratoire. Exemple 1 Action coronaire à la dose de 0,001 mg/kg, i.v.* 2 Action coronaire à la dose de 0,001 mg/kg, i.v. 35 3 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 4 Action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg, i.v. 5 Action coronaire à ,1a dose de 0,001 mg/kg, i.v. 6 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 72 12512 9 2132830 7 Action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg, i.v. 8 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 9 Action coronaire à la do.se de 0,01 mg/kg, i.v. 10 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 5 11 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 12 Action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg,. i.v. 13 Action coronaire à la dose de 0,001 mg/kg, i.v. 14 Action coronaire à la dose de 0,0005 mg/kg, i.v. 15 Action coronaire à la dose de 0,003 mg/kg, i.v. 10 16 Action coronaire à la" dose de 0,1 mg/kg, i.v. 17 Action coronaire à la dosé de 0,02 mg/kg, i.v. 18 Action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg, i.v. 19 Action coronaire"à la dose de 0,01 mg/kg, i.v. 20 Action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg,, i.v. 15 21 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 22 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 24 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 25 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 26 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 20 27 Action coronaire à la dose de 3 mg/kg, i.v. 28 Action coronaire à la dose de 0,05 nrg/kg, i.v. 29 Action coronaire à la dose de 0,1 mg/kg, i.v. 30 Action coronaire à la dose de 0,1 mg/kg, i.v. 31 Action coronaire à la dose de 0,05-mg/kg, i.v. 25 32 Action coronaire à la dose de 0,1 mg/kg, i.v, 33 Action coronaire à la dose de 0,2 rag/kg, i.v. 34 Action coronaire à la dose de 0,05 mg/kg, i.v. 35 Action coronaire à la dose de 0,01 œg/kg, i.v. 36 Action coronaire à la dose de 0,2 mg/kg, i.v. 30 38 Action coronaire à la dose de 0,2 mg/kg, i.v. 39 Action coronaire à la dose de 0,2 mg/kg, i.v. 40 Action coronaire à la dose de 0,05 mg/kg, i.v. 41 Action coronaire à la dose de 3 mg/kg, i.v. 42 Action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, i.v. 35 43 Action coronaire à la dose de 0,001 mg/kg, i.v. 44 Action coronaire à la dose de 2 mg/kg, i.v. 45 Action coronaire à la dose de 0,1 mg/kg, i.v. 72 12512 10 2132830 46 Action coronaire a la dose de 0,1 mg/kg, i.v. 47 Action coronaire \ a la dose de 0,5 ti'ê/kg, i.v. 48 Action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg i.v. 49 - Action coronaire \ a la dose de 0,1 mg/kg, i.v. 50 Action coronaire N a. la dose de 0,01 mg/kg, i.v. 51 Action coronaire V a la dose de 0,5 mg/kg, i.v. 52 Action coronaire \ a la dose de 0,01 mg/kg, i.v. 53 Action coronaire \ a la dose de 0,005 mg/kg, i.v * i.v. = voie intraveineuse. Exemples de 1!invention Toxicité cbez la souris, DIvn mg/kg voxe orale Réduction de la .pression .sanguine chez le fat hypertendu,mg/kg par voie orale à partir de 1 i o o o 0,3 2 800 .1,0 . 3 2000 1,0 4 630 3,1 5 >3000 0,03 6 2000 10,0 7 800 3,1 8 > 3000 1,0 3 1000 .'3,1 10 >3000 1,0 11 800 i t r-î 12 >3000 1,0 13 2000 3,1 14 200 0,3 15 200 0,3 72 12512 2132830 "feemples de l'invention 16 Toxicité chez la souris, DL50 mg/kg voie orale >3000 Réduction de la pression sanguine chez le rat hypertendu, çig/par voie orale • 17 ' >3000 1*0 18 >3000 3,1 '• 19 >3000 1,0 20 >3000 1,0 21 2000 1,0 22 200- - 1,0 24 0,3 25 | 800 . 3,1 26 r 1000 . 1,0 27 >3000 28 > 3000 31,5 29 >3000 10,0 30 2000 31,5 31 1000 10,0 32 >3000 31,5 33 2000 10,0 34 >3000 10,0 35 >3000 10,0 36 >3000 1,0 38 630 31,5 39 2000 1,0 BAD ORIGINAL 72 12512 2132830 41 >3000 1,0 42 320 43 ) 3000 3,1 45 " ~~~46 800 > 3000 100 10,0 47 >3000 100 50 1000 0,3 1 ■ 51 ! 2000 1,0 Les nouvelles substances actives peuvent être incorporées d'une manière connue dans les formulations classiques tellès que comprimés, capsules, dragées, pillules, granulés, aérosols, sirops, émulsions, suspensions et solutions, en utilisant des 5 supports ou des solvants inertes, non toxiques,, acceptables du point d.e vue pharmaceutique» Le composé doué d'activité thérapeutique doit alors être présent dans chaque cas à une concentration d'environ 0,5 à 90 $ en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour l'intervalle posologique 10 indiqué. Les formulations sont préparées, par exemple,par dilution des substances actives avec des solvants et/ou des supports, en utilisant éventuellement des émulsifiants et/ou des dispersifs et,par exemple,dans le cas de l'utilisation de l'eau 15 comme diluant, on peut éventuellement recourir à des solvants organiques en tant que solvants auxiliaires. Comme adjuvants, on indique les substances suivantes : Eau, solvants organiques non toxiques tels que paraffines (fractions de pétrole), huiles végétales (par exemple huiles d'ai^achide et 20 de sésame), alcools (par exemple éthanol, glycérine), glycols 72 12512 13 2132830 (par exemple propylène-glycol, polyéthylène-glycol) ; supports solides,par exemple poudres minérales naturelles( par exemple kaolins, argiles, talc,craie) t poudres minérales, syn !;hé tiques (par exemple silice et silicates fortement dispersés, sucres (par exemple 5 sucre brut, lactose et sucre de r&isin) ; émulsifiants, par exemple émula if iants non-ionogène s et aiiiono^naa (-tels que des esters polyoxyéthyléniques d'acides gras, des éthers polyoxyéthy-léniques d'alcools gras , des alkylsulfonates et des arylsulfonates), dispersifs (par exemple lignine, liqueurs résiduaires sulfitiques, 10 méthylcellulose, amidon et polyvinylpyrrolidone).et lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, acide stéarique et laurylsulfate de sodium). l'application est effectuée de la façon classique, de préférence par voie orale ou parentérale, notamment par voie perlinguale 15 ou intraveineuse. Dans le cas de l'administration par voie orale, les comprimés peuvent naturellement contenir, en plus des supports mentionnés, des additifs tels que le citrate de sodium,. le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique, en association avec divers 20 additifs■tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, la gélatine, etc. On peut en outre ajouter des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium,, le laurylsulfate de sodium et le talc. Dans le cas de suspensions et/ou d'élixirs aqueux, destinés à l'administration par voie orale, les .substances actives 25 peuvent être additionnées non seulement des adjuvants indiqués ci-dessus, mais aussi de diverses substances modifiant le goût ou de divers colorants. Pour l'application par voie parentérale, les solutions des substances actives peuvent être utilisées avec des supports 30 liquides appropriés. Il est apparu avantageux, dans le cas de l'administration par voie intraveineuse, d'administrer des quantités de substance active d'environ 0,0001 à 1 mg/kg, de préférence d'environ 0,0005 à 0,1 mg/kg de poids corporel par jour pour obtenir des résultats efficaces, et en cas d'appiiea-35 tion par voie orale, la posologie est d'environ 0,005 à 10 mg/kg, de préférence de 0,05 à 5 mg/kg de poids corporel par jour. Toutefois, il peut éventuellement être nécessaire de s'écarter 8AD ORIGINAL. ; ., 72.12512 14 2132830 a î i' 'l -f t- des quantités mentionnées, à savoir en fonction du poids'*'corporel de l'animal d'essai et de la voie d'application, mais aussi sur , la base de 1' espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament, de son mode de formulation et de l'instant 5 ou de l'intervalle de temps auquel l'administration est effectuée. . Ainsi, dans quelques cas, on peut obtenir des résultats suffisants avec des doses inférieures à la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que,dans d'autres cas,"la limite supérieure doit être dépassée. Dans le "cas de l'application de quantités plus 10 grandes, il peut être recommandable de les répartir en plusieurs doses individuelles au cours d'une journée. Pour l'application en médecine humaine, on prévoit le même intervalle.posologique. les indications données ci-dessus sont alors valables par analogie. Exemples de préparation 15 Exemple 1 On obtient, par ébullition pendant 10 heures d'une solution de 13,4 g d'ester éthylique d'acide 3'-nitrobenzyli&ène-acétyl-acétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide p-aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-méthylique et 5-éthylique 20 d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)~1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 158°C (éthanol). Rendement : 67 $ de la théorie. Exemple 2 On obtient par chauffage pendant 8 heures d'-une solution de 25 12,7 g d'ester méthylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétyl-acétique et de 7,2 g d'ester isopropylique d'acide p-amino-crotonique dans 50 ml de méthanol, l'ester 3-méthylique et 5-iso-.. propylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1 ,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 147°C (éthanol). Le rende-30 ment est de 70 io de la théorie. Exemple 3 On obtient par ébullition pendant 8 heures d'une solution de 14,0 g d'ester allylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétyl-acétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide P-aminocrotonique 35 dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-méthylique et 5-allyliqu.e d'acide 2,6-diméthyl-4-(31-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 110°C (acétate éthylique/éther de pétrole). BAD original, 1 72 12512 15 2132830 le rendement est de 63 5» de la théorie. Exemple 4 On obtient par ébullition pendant 8 heures d'une solution de 12,7 g d'ester méthylique d'acide 3'-nitrobensylidène-acétyl-5 acétique, 7,0 g d'ester propargylique d'acide acétylacétique et 6 ml d'une solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-méthylique et 5-pï,opargylique de l'acide 2,6-uiméthyl-4-(3'-nitrophénjrl)-!,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 111 —113°C (éther de pétrole/acétate d'éthyle). Le rendement 10 est de 70 "fo de la théoxrie. Exemple 5 On obtient par chauffage pendant 10 heures d'une solution de 13,4 g d'ester éthylique d'acide 3'-ûitrobenzylidène-acétylacétique et de 7,2 g d'ester isipropylique d'acide P-aminocrotonique dans 15 50 ml d'isopropanol, l'ester 3-éthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- la théorie dicarboxyliqu^ fondant a 148°C (éthanol) .Le rendement est de 60% de/, Exemple 6 On obtient par chauffage pendant 10 heures d'une solution de 20 13,4 g d'ester éthylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétylacétique, 9^2 g d'ester 8-propoxyéthylique d'acide acétylacétiaue et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol,. l'ester 3-éthylique et 5-P-pi"opoxyéthylique d'aeide 2,6-diméthyl- 4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique f ondant 25 à 75°0 (éther de pétrole/acétate éthylique)- Le rendement est de 46 io de la théorie. Exemple 7 Après chauffage pendant 10 heures d'une solution de 14,9 g d'ester p-méthoxyéthylique d'acide 3'-uitrabenzylidène-aeétyl-30 acétique et de 6,5 g d'ester éthylique d'acide P-aminocrotonique dans 50 ml de méthanol, on obtient l'ester 3-éth3rlique et 5-P-méthoxyéthylique d'acide 2,6-diméthyl-4~(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 10&°C (éthanol/ eau). Le rendement est de 51 i* de la théorie. 35 Exemple 8 On obtient après ébullitioxi pendant 10 heures d'une solution 72 12512 16 2132830 de 1^,4 g d'ester éthylique d'acide 3'-nitrobenaylidene-acetyl- de , de acétique,/?,1 g d'ester allylique d'acide acétylace tique et/6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-éthylique et 5-allylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(31-nitrophényl)- 5 1 ,4-dihydrppyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 125-126°C (acétate éthylique/éther de pétrole). Le rendement est de 55 i° de la théorie. Exemple 9 On obtient après ébullition pendant 8 heures d'une solution de de 10 13,4 g drester éthylique d'acide 3'-nitrobenzylidene-acétylacétique,/ 7,0 g d'ester propargylique d'acide acétylacétique et de 6,0 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-éthylique et 5-propargylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-! ,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 132-133°0 15 (éthanol). Le rendement est de 54 $ de la théorie. Exemple 10 On obtient par ébullition. pendant 8 heures d'une solution de 13,4 g d'ester éthylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétylacétique et de 9,2 g d'ester cyclohexylique d'acide P-aminocrotonique dans 20 50 ml de méthanol, l'ester 3-éthylique et 5-cyclohexylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 135°C (éthanol/eau). Le rendement est de 44 i° de la théorie. Exemple 11 25 On obtient après chauffage pendant 10 heures d'une solution de 14,2 g d'ester isopropylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétylacétique et de 7,1 g d'ester allylique d'acide- p-aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-isopropylique et 5-allylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1 ,4-dihydro-30 pyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 96-97°C (éthanol/eau). Le rendement est de 58 i° de la théorie. Exemple 12 On obtient par ébullition pendant 10 heures d'une solution de 14,1 g d'ester isopropylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-d© , 35 acétylacétique,/7,0 g d'ester propargylique d'acide acétylacétique te ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 rai d'éthanol, •l'ester 3-isopropylique et 5-propargylique d'acide 2,6-diméthyl- 72 12512 17 2132830 4-( 3 ' -nitrophényl)-1,4-dihydr opyridii:s-3, 5-dicarbcxyliq.ua fondant à 143,5°C (acétate éthylique/éther de pétrole).Le rendement est de 59 % de la théorie. Exemple 13 5 Cn obtient après ébullition pendant 8 heures d'une solution de 14,1 g d'ester isopropylique d'acide 3'-nitz'obenzylidcne-(ÎG acétylacétique,/7",2 g d'ester propylique d'acide acétylacétique de et/6 ml de solution concentrée d1 ammoniac dans -IjO .ml d'éthanol, l'ester 3-isopropylique et 5-propylique d'acide 2,6-diméthyl-4-10 (3'-nitrophényl)-1,4-dihyhropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 109-110°C (éthanol/eau). le rendement est de 54 i». de la théorie Exemple 14 - On obtient après ébullition pendant 10 heures d'une solution de 12,7 g d'ester méthylique d'acide 2 '-nitrobeazylidè.ae~acétyl-15 acétique et de 7,1 g d'ester isopropylique d'acide P-aminôcroto-nique dans 50 ml de méthanol, l'ester 3-méthylique,et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-nitrophényl)-1 ,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 174°C (éthanol). Le rendement est de 48 $ de la théorie. 20 Exemple 15 On obtient après chauffage pendant 8 heures d'une solution de 12,7 g d'ester méthylique d'acide" 2.'-nitrobensylidens-acétyl-acétique,/^f,2 g d'ester propylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, 25 l'ester 3-méthylique et 5-propylique d'acide 2,6-diméthyl-4-. - (2'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5~dicarboxyliqu8 fondant à 127-128°C (isopropanol). Le rendement est de 54 de la théorie Exemple 1 6 On obtient après ébullition pendant 8 heures, d'une solution 30 de 13,4 g d'ester éthylique d'acide 4"-nitrcbenKylidène-acétyl-acétique et/5?8 g d'ester méthylique d'acide ,8--acinocrotonique dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(41-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 150°C (éthanol). Le rendement-est de 85 °/° de 35 - la théorie. .. Exemple 17 On obtient après ébullition pendant 10 heures d'une solution BAD original 72 12512 10 i I «3132830 de 15,2 g d'ester éthylique d'acide 3 ' -nitro~6 ' -calorob'enzylidène-acétylacétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide p-aminocrotonique dans 50 ml de méthanol, l'ester '5-méthylique' et 5-éthylique d'acide 2,6>-dimothyl-4-(3'-nitro-6'-chlcrophény.l)-1,4-5 dihydropyridine-3-, 5-dicarboxylique fondant à Î63-164°C (éthanol/ eau). Le rendement est de 40 de la théorie. Exemple 1 8 On obtient après chauffage pendant 8 heures d'une solution de 15,2 g d'ester éthylique d'acide 3'-nitro-6'-chlorobenzylidène-10 acétylacétique et de 7,2 g d'ester isopropylique d'acide (3-amino-crotonique dans 50 ml de méthanol, l'ester 3-éthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitro-61-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 152°C (éther de pétrole/acétate éthylique). Le rendement est 41 'i° de la théorie. 15 Exemple 19 On obtient après chauffage pendant 10 heures d'une solution de 14,5 g d'ester méthylique d'acide 3'-nitro-6'-chlorobenzyli-dène-acétyl-acétique et de 7,2 g d'ester isopropylique d'acide P-aminocrotonique dans 50 ml de méthanol, l'ester 3-méthylique 20 et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(31-nitro-6'-chloro-phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 163°C. Le rendement est de 54 $ de la théorie. Exemple 20 On obtient par ébullition pendant 8 heures d'une solution 25 de 13,4 g d'ester éthylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétyl-acétique,/^2 g d'ester propylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-éthylique et 5-propylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(31-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant 30 à 131-133°0 (éther de .pétrole/acétate d'éthyle). Le rendement est de 49 % de la théorie. Exemple 21 On obtient par ébullition pendant 10 heures d'une solution de 12,2 g d'ester éthylique d'acide 2'-cyanobenzylidène-acétyl-35 acétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide p-aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2 ,6-diméthyl-4-( 21 -cyanophényl)->1 ,4-dihydr opyridine-3,5- BAD ORIGINAL^ 72 12512 19 2132830 dicarboxylique fondant à 17S°C (éthanol). le rendement est de 65 % de la théorie. Exemple 22 On obtient par chauffage pendant S heures d'une solution de 5 12,2 g d'ester éthylique d'acide 2'-cyanobensylidène-acétylacétique et de 7,2 g d'ester isopropylique d'acide i3--aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-éthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-cyanophényl)-1,4-dihydropyridine—3,5-dicarboxylique fondant à 152°C (éthanol). Le rendement est de 10 49 i° de la théorie. Exemple 25 On obtient par ébullition pendant 10 heures d'une solution de 12,2 g d'ester éthylique d'acide 2'-cyanobenzylidène-acétylacétique, de 7,1 g d'ester allylique d'acide acétylacétique et de 6 rai 15 de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-éthylique et 5-allylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2f-cyano-phényl)-1,4-dihydropyridine-5,5-dicarboxylique fondant à 148°C (acétate éthylique/éther de pétrole). Le rendement est de 24 de la théorie. 20 Exemple 24 On obtient par ébullition pendant 8 heures d'une solution de 12,9 g d'ester propylique d'acide 21-cyanobenzylidène-acétyl-acétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide P-aminocrotonique dans 50 ml de méthanol,1'ester 3-méthylique et 5-propylique 25 d'acide 2,6-diméthyl-(2'-cyanophsnyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 188°C (éthanol). Le rendement est de 51 io de la théorie. Exemple 25 On obtient par chauffage pendant 8 heures d*"une solution de 30 11,5 g d'ester méthylique d'acide 3'-cyanoberizylidène-acétyl-acétique, de 6,5 g d'ester éthylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(31-cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant 55 à 150°C (éthanol). Le rendement est de 68 % de la théorie. Exermle 26 On obtient par ébullition pendant 8 heures d'une solution 72 12512 20 2132830 de 12,2 g d'ester éthylique d'acide 3,-cyanobenzylidène-acétyl-acétique et de 7,1 g d'ester isopropylique d'acide P-aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-éthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-cyanophényl)~1,4-dihydropyridine-3,5-5 dicarboxylique fondant à 133-134°C (éther de pétrole/acetate d'éthyle). Le rendement est de 55 i° de la théorie. Exemple 27 On obtient après chauffage pendant 10 heures d'une solution de 12,5 g d'ester méthylique d'acide 4'-méthylmercaptobenzylidène-10 acétylacétique, de 6,5 g d'ester éthylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-méthylique et 5-éthylique$'acide 2,6-diméthyl-4-(4f-méthylmercaptophényl)-!,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 163°0 (éthanol). Le rendement est de 60 $ de la théorie. 15 Exemple 28 On obtient par ébullition pendant 10 heures d'une solution de 10,5 g d'ester méthylique d'acide 2'-thénylméthylidène-acétyl- * acétique et de 6,5 g d'ester éthylique d'acide P-aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 20 2,6-diméthyl- 4-(2 '-thényl)-1,4-dihydr opyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 142°C (méthanol). Le rendement est de 45 i° de la théorie. Exemple 29 On obtient par chauffage pendant 8 heures d'une solution de 10,5 g d'este^méthylique d'acide 2'-thénylméthylidène-acétyl-25 acétique et de 7,2 g d'ester isopropylique d'acide P-aminocrotonique dans 50 ml de méthanol, l'ester 3-méthylique et 5-isopropylique d'acide 2,5-diméthyl-4-(2'-thényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 121~122QC (éthanol). Le rendement est de 41 $ de la théorie. 30 Exemple 30 On obtient après ébullition pendant 10 heures d'une solution de 10,9 g d'ester éthylique d'acide a-pyridylméthylidène-acétyl-acétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide P-aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 35 2,6-diméthyl-4-(cc-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 199-200°C (éthanol). Le rendement est de 63 de la théorie. 72 12512 21 2132830 Exemple 51 On obtient après chauffage pendant 10 heures d'une solution de 10,2 g d'ester méthylique d'acide a-pyridylméthylidène-acétyl-acétique et de 7,2 g d'ester isopropylique d'acide P-aminocrotoni-5 que dans 50 ml d'éthanol, l'ester 3-méthylique et 5-isopropylique d1 acide 2,6-diméthyl-4-(a-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-5,5-dicarboxylique fondant à 1S8°C (éthanol). Le rendement est de 40 fo de la théorie. Exemple 52 10 Par ébullition pendant 8 heures d'une solution de 11,6 g de , d'ester isopropylique d'acide a-pyridylméthylidène-acétylacétique, / de 7,2 g d'ester propylique d'acide acétylacétique et/6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-propylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4 15 (a-pyridyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 155-154°C (acétate éthylique/éther de pétrole). Le rendement est de 45 i° de la théorie. Exemple 55 Par chauffage pendant 10 heures d'une solution de 10,2 g 20 d'ester méthylique d'acide a-pyridylméthylidène-acétylacétique et de 7,0 g d'ester propargylique d'acide p-aminocrotonique, dans 50 ml d'éthanol, on obtient l'ester 5-méthylique et 5-propar-gylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(«-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-5,5-dicarboxylique fondant à 194-195°C (éthanol). Le rendement 25 est de 42 $ de la théorie. Exemple 54 Après chauffage pendant 10 heures d'une solution de 13,4 g d'ester éthylique d'acide a-naphtylidène-acétylacétique et de 7,2 g d'ester isopropylique d'acide P-aminocrotonique dans 30 50 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-éthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(a-naphtyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 167°C. Rendement 38 $ de la théorie. Exemple 55 Par ébullition pendant 8 heures d'une solution de 15,4 g 55 d'ester éthylique d'acide a-naphtylidène-acétylacétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide p-aminocrotonique dans 50 ml de méthanol, on obtient l'ester 5-éthylique et 5-méthylique 72 12512 22 2132830 d1 acide 2,6-diméthyl-4-(a-naphtyl)~1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 196~197°C (éthanol). le rendement est de 45 de la théorie. Exemple 56 5 Par chauffage pendant 8 heures d'une solution de 12,7 g d'ester méthylique d'acide 4'-quinolylméthylidène-acétylacétique et de 6,5 g d'ester éthylique d'acide p-aminocrotonique dans 50 ml de méthanol, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4~(4'-quinolyl)-1,4-dihydropyridine-5,5-dicarboxylique 10 fondant à 208°C (éthanol). le rendement est de 74 $ de la théorie. Exemple 57 Par ébullition pendant 10 heures d'une solution de 9,7 g d'ester méthylique d'acide 2'-pyrrylméthylidène-acétylacétique, de 6,5 g d'ester éthylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solu-15 tion concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-d±méthyl-4-(2'-pyrryl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 259°C (éther diéthylique). le rendement est de 56 $ de la théorie. Exemple 58 20 Par chauffage pendant 8 heures d'une solution de 10,2 g d'ester méthylique d'acide P-pyridylméthylidène-aeétylaeétique et de 6,5 g d'ester éthylique d'acide P-aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, on obtient l'ester 5-méthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(P-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-5,5-25 dicarboxylique fondant à 191-192°C (éthanol). le rendement est de 59 de la théorie. Exemple 59 Par ébullition pendant 10 heures d'une solution de 11,6 g d'ester isopropylique d'acide P-pyridylméthylidène-acétylacétique, 50 et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide p-aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, on obtient l'ester 5-méthylique et 5-isopropylique d'acide 2,5-diméthyl-4-(P-pyridyl)-1 ,4-dihydropyridine-5,5- dicarboxylique fondant à 164-165°C (méthanol). le rendement est de 52 i<> de la théorie. 35 Exemple 40 Par ébullition pendant 5 heures d'une solution de 12,8 g d'ester méthylique d'acide quinolyl-8-méthylidène-acétylacétique 72 12512 23 2132830 et de 7,2 g d'ester isopropylique d'acide aminocrotonique dans 80 ml d'éthanol au reflux, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-dir.:éthyl-4-(8'-quinolyl)-1 ,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 178-179°C (alcool). 5 Le rendement est de 69 de la théorie. Exemple 41 Après chauffage pendant 8 heures d'une solution de 12,8 g d'ester méthylique d'acide isoquinolyl-3-méthylidène-acétyl-acétique et de 6,5 g d'ester éthylique d'acide aminocrotonique 10 dans 100 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'isoquinolyl)-3,5-dicarboxylique fondant à 206°C (éthanol) . Le rendement est de 73 a/° de la théorie. F KÎI H» Cj, 00C Y CH3 Exemple 42 Par chauffage pendant 10 heures d'une solution de 12,2 g 15 d'ester éthylique d'acide 3,-cyanobenzylidèrte-acétylacétique et de 7,0 g d'ester propargylique d'acide aminocrotonique dans 80 ml d'isopropanol, on obtient l'ester 3-mathylique et 5-propargylique d ' acide 2, 6-dicx? thyl-4- ( 3 ' -cyanophényl ) -1,4-dihydr opyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 144-145°C (acétate éthylique/éther 20 de pétrole). Le rendement est de,.62 -,!o de la théorie. 72 12512 24 2132830 CH Exemple 43 Après ébullition pendant 8 heures d'une solution de 13,8 g d'ester isopropylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétylacétique, de 8 g d'ester p-méthoxyéthylique d'acide acétylacétique et de 6 ml 5 de solution concentrée d'ammoniac dans 80 ml d'éthanol au reflux, on obtient l'ester 3-P-méthoxyéthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 125°C (éther de pétrole/acétate éthylique). Le rendement est de 49 de la théorie. 10 Exemple 44 Après ébullition pendant 7 heures d'une solution de 13,5 g d'ester éthylique d'acide P-naphtylidène-acétylacétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide aminocrotonique dans 80 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 15 2 ,6-diméthyl-4-(P-naphtyl)-1 -,:4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique fondant à 140-142°C (éthanol). Le rendement est de 47% de la théorie. 72 12512 25 2132830 Exemple 45 Par chauffage pendant 8 heures d'une solution de 9,7 g d'ester de méthylique d'acide 2'-furfurylidène-acétylacétique,/7,1 g d'ester de allylique d'acide acétylacétique et/6 ml de solution concentrée 5 d'ammoniac dans 100 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-allylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-furyl)-1 ,4-dihydropyr idine-3,5-dicarboxylique fondant à 134-135°C (éthanol). le rendement est de 59 % de la théorie. d'ester éthylique d'acide 4,6-diméthoxypyri.midiîie-5~méthylidène-acétylacétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide aminocrotonique dans 100 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diEéthyl-4-(4',6'-dirnéthoxypyrimidyl-5' )-15 1 ,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 245°0 (éthanol/ eau). Le rendement est de 68 io de la théorie. Exemple 46 10 Par chauffage pendant 10 heures d'une solution de 14,0 g 72 12512 26 2132830 Exemple 47 Par ébullition pendant 8 heures d'une solution de 9,7 g d'ester méthylique d'acide 2'-furfurylidène-acétylacétique et de 6,5 g d'ester éthylique d'acide aminocrotonique dans 80 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2 ' -furyl)~-1 ,4-dihydr opyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 154-155°C (acétate d'éthyle). Le rendement est de 66 $ de la théorie. Exemple 48 Par chauffage pendant 10 heures d'une solution de 12,2 g d'ester éthylique d'acide 2'-cyanobenzylidène-acétylacétique, de solution concentrée d'ammoniac dans 80 ml d'éthanol au reflux, on obtient l'ester 3-éthylique et 5-n~propylique d'acide 2,6-diméthyl~4-(2'-cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 156°C (éther diéthylique). Le rendement est de 47 i° de la théorie. 7,2 g d'ester n-propylique d'acide acétylacétique 72 12512 27 2132830 Hj CCÎI2 cl'-. OOC i h,, c ^n-^\ch3 H Exemple 49 Après chauffage pendant 6 heures d'une solution de 12,8 g d'ester méthylique d'acide isoquinolyl~1 -aiéthylidène-acétyl-acétique et de 7,2 g d'ester isopropylique d'acide aminocrotonique 5 dans 80 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-isopropylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(1'-isoquînolyl}-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 204°C (éthanol). Le rendement est de 78 % de la théorie. d'ester méthylique dracide 3l-nitrobenzylidène~acétylacétique et de 7,2 g d'ester éthylique d'acide p-éthyl-p-amino-acrylique dans 70 ml aréthanol, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-éthy- Exe tapie 50 10 Après ébullition pendant 8 heures d'une solution de 12,5 g 72 12512 28 2132830 Exemple 51 Par chauffage pendant 8 heures d'une solution de 11,7 g d'ester éthylique d'acide 6'-méthyl-pyridyl-2-méthylidène-acétyl-acétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide aminocrotonique dans 80 ml. d'éthanol, on obtient l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(6'-méthylpyridy1-2')-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique fondant à.162°C (éthanol). Le rendement est de 62 $ de la théorie . Exemple 52 Par ébullition pendant 9 heures d'une solution de 12,5 g d'ester méthylique d'acide 3'-nitrobenzylidène-acétylacétique, de 8,0 g d'ester p-méthoxyéthylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 80 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-P-méthoxyéthylique et 5-méthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 204°0 (acétate éthylique/éther de pétrole). Le rendement est de 51 de la théorie. 72 12512 29 2132830 T/H KjCOQi ic coocn, ch2 och3 KjC g " CH3 Exemple 53 Après chauffage pendant 8 heures d'une solution de 13,2 g d'ester éthylique d'acide 21-nitrobenzylidène-acétylacétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide amino-crotonique dans 60 ml d'éthanol, or obtient l'ester 3-méthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4~(2'-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 117°C (acétate d'éthyle/éther de pétrole). Le rendement est de 58 $ de la théorie.. 72 12512 30 2132830 REVENDICATIONS 1. Nouveaux esters dissymétriques d'acides 1,4-dihydropyridine-dicarboxyliques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule : 5 dans laquelle R désigne un reste phényle qui est substitué par des groupes nitro, cyano ou azido ou par des groupes SO^-alkyle (n = 0-2) et qui est en outre substitué, le cas échéant, par des groupes alkyle, alkoxy, et/ou des atomes d'halogènes, le nombre total de substituants étant au maximum égal à 3, 10 ou un reste naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, pyridyle, pyrimidyle, thényle, furyle ou pyrryle éventuellement substitué par un 1 groupe alkyle, un groupe alkoxy ou un atome d'halogène ; R et R sont identiques ou différents et désignent de l'hydrogène ou 2 un reste alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ; et R et 15 R^ diffèrent l'un de l'autre et désignent un reste hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, dont la chaîne est éventuellement interrompue par 1 ou 2 atomes d'oxygène et/ou qui est substitué par un groupe hydroxy. H 2. Procédé de préparation d'esters dissymétriques d'acides 20 1 ,4-dihydropyridine-dicarboxyliques de formule : R^Qnr ^ ^ nr-mr, 4 H 72 12512 31 2132830 (dans laquelle R désigne un reste phényle qui est substitué par des groupes nitro, cyano ou azido ou par des groupes fiO^-alkyle (n = 0-2) et qui est en outre substitué, le cas échéant, par des groupes alkyle, alkoxy, et/ou des atomes d'halogènes^ 5 le nombre total de substituants étant au maximum égal à 3, ou un reste naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, pyridyle, pyrimidyle, thényle, furyle ou pyrryle éventuellement substitué par un 1 groupe alkyle, un groupe alkoxy ou un atome d'halogène î R et 3 R sont identiques ou différents et désignent de l'hydrogène ou 10 un reste alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ; et R et diffèrent l'un de l'autre et désignent un reste Iiydrocarboné saturé ou insaturé", à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, dont la chaîne est éventuellement interrompue par 1 ou 2 atomes d'oxygène et/ou qui est substitué par un groupe hydroxy), procédé 15 caractérisé par le fait qu'on fait réagir dans lreau ou dans des solvants organiques inertes des esters d'acides ylidène-p-céto-carboxyliques de formule : ^ COR1 R-CH=C 20 ^ COOR2 1 *2 (dans laquelle R, R et R ont les définitions données ci-dessus, avec des esters d'acides énamxnocarboxyliques de formule ï R5-C= CH-C00R4 t m0 3 4 25 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) ou aveq/l'ammoniac et des esters d'acides p-cétocarboxyliques de formule : r5-co-ch2-coor4 3 4 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus). 30 3. Médicaments caractérisés par le fait qu'ils contiennent au moins une 1,4-dihydropyridine dissymétrique suivant la revendication 1 . 4. Médicament suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il contient en outre des supports inertes non toxiques 35 acceptables du point de vue.pharmaceutique.