FR 2130328 A1 19721103 FR 7209188 A 19720316 72 09183 1 2130328 La présente invention a pour objet des prégnano /Ï7.l6a-d7~l',3'-oxathiolannes doués de propriétés gestagènes. Ces composés répondent à la formule générale (I) R -S 0 R VR (I) 10 dans laquelle 1 2 R et R qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou ion reste cycloalkyle qui peut éventuellement porter lui aussi des substituants et/ou contenir des 15 hétéro-atomes, ou bien un reste aryle ou h'étéro- aryle, qui peut éventuellement porter des substituants, 1 2 R et R peuvent également former ensemble un pont -(CHg)^ qui peut être aussi interrompu par des 20 hétéro-atomes et dans lequel n peut aller de 2 à 6, "5 4 R et R représentent chacun 1 hydrogène, ou bien forment ensemble un groupe méthylène, ou encore forment une liaison supplémentaire entre les atomes 25 de carbone et C^, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou bien un groupe alkyle, et Cg• * • • CU, représente -une liaison, simple ou double entre les atomes de carbone Cg et C^. 30 Comme groupes alkyles, on peut envisager des groupes alkyles saturés, à chaîne droite ou ramifiée, de préférence des groupes alkyles inférieurs ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs analogues insaturés. On citera, à titre d'exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 35 n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle et pentyle. Comme reste alkyle, on préfère plus particulièrement le reste méthyle. 72 09188 2 2130328 Comme substituants pour le groupe alkyle, on peut envisager des atomes d'halogènes, des groupes hydroxy,amino, nitro et alcoxy, des groupes cycloalkyles, qui peuvent éventuellement contenir aussi des hétéro-atomes, ou encore des 5 restes aryles ou hétéro-aryles. Comme groupes cyelo-alkyles, on peut envisager des groupes cyclo-alkyles, saturés ou insaturés, et, de préférence, ceux ayant de 3 à 8 atomes de carbone. On citera, à titre d'exemples, les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, 10 cyclohexyle, cycloheptyle et cyclo-octyle. On préfère plus particulièrement les restes cyclopentyle et cyclohexyle. Comme substituants pour les groupes cycloalkyles, on peut prendre en considération, entre autres, des atomes d'halogènes. Les hétéro-atomes qui peuvent être contenus dans le reste cyclo-15 alkyle ou dans le pont -(CE^n" sontj de Préférence, des atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Les atomes d'halogènes sont, de préférence, des atomes de fluor, de chlore ou de brome. Comme groupes aryles, on peut envisager des restes 20 aryles monocycliques, qui peuvent éventuellement porter des substituants en position ortho, méta ou para, et, de préférence, le reste phényle. Conviennent, comme substituants, des groupes hydroxy, amino, nitro, alkyles et alkyloxy, ainsi que des atomes d'halogènes. Comme restes hétéro-aryles, on peut envi-25 sager des restes hétéro-aryles monocycliques, lesquels peuvent également porter des substituants. Des substituants appropriés sont des groupes hydroxy, amino, nitro, alkyles et alcoxy, ainsi que des atomes d'halogènes. On préfère, comme restes hétéro-aryles, ceux qui contiennent 5 ou 6 atomes de carbone. On 30 peut citer comme exemples les groupes furyle, furfuryle, pyrrolyle, pyrannyle, pyridyle, et, de préférence, les groupes thiényle et thényle. Dans la série du prégnane, on ne connaissait pas , jusqu'à présent, de composés présentant une fonction sulfurée 35 sur le carbone 17. Or, la Demanderesse a trouvé que les nouveaux composés conformes à l'invention présentent de précieuses propriétés thérapeutiques. Ils se signalent en particulier par leur action gestagène, aussi bien par voie orale que par administration en 40 sous-cutanée, ceci sans que, dans le domaine des doses utilisées, 72 09188 3 2130328 ils provoquent une inhibition centrale. Par ailleurs, les nouvelles substances actives possèdent un effet retard supérieur à celui des composés analogues ayant une fonction oxygénée sur l'atome de carbone 17. Ainsi que l'indique l'exemple 5 comparatif entre la (2'-R)-2'-méthyl-2'-phényl- A^-prégnéno /Ï7.l6a-d7-l' ,3'-oxathiolanne-3,20-dione(composé 2) et le composé connu qu'est le méthyl-phényl-acétal en 16a., 17a de la l6a,17a-dihydroxy progestérone, (composé 1), les composés conformes à l'invention présentent, en plus d'une longue durée 10 d'action, une action gestagène supérieure, ce qui ressort du tableau ci-dessous : 15 Nombre de jours après l'injection 1 (Me Phail) 2 (Me Phail) 3 * 1,3 1,2 7 2,9 3,5 10 2,5 2,9 Les valeurs de Me Phail sont déterminées par un test de Clauberg prolongé, effectué sur des lapines immatures, après application, par voie sous-cutanée, de 3 mg de stéroîde 20 par animal. Les composés conformes à l'invention servent à la préparation de médicaments et peuvent être utilisés avec succès, éventuellement en association avec d'autres hormones stéroîdiques, pour traiter, entre autres, les affections gyné-25 cologiques suivantes : oligoménorrhées et hyperménorrhées, cycles sans ovulation, douleurs précataméniales, dysménorrhées, endométriose, hémorragies d'origine fonctionnelle, etc. Les nouveaux composés peuvent également être utilisés comme agents contraceptifs, auquel cas ils sont éventuellement 30 associés à des oestrogènes. La posologie est fonction de la gravité de la maladie ou du cas traité. D'une façon générale, on administre entre 5 et 100 mg de substance active par jour. Par exemple, on peut mettre fin à de fortes irrégularités de la menstruation en 35 traitant, suivant le cycle, avec des doses quotidiennes de 10 mg. Quand on utilise les composés conformes à 1'invention 72 09188 4 2130328 comme contraceptifs, éventuellement en association avec un oestrogène approprié, la dose quotidienne va de 0,1 à 5 mg. On effectue la préparation des spécialités pharmaceutiques de la manière habituelle, en transformant les 5 substances actives, à l'aide des supports, diluants et correcteurs du goût couramment utilisés en galénique, en les formes d'application souhaitées, telles que comprimés, dragées, capsules, solutions, comprimés iwplantables, etc. La concentration de la substance active dans les médicaments ainsi formulés 10 dépend du mode d'application. C'est ainsi qu'un comprimé contient de préférence entre 0,1 et 10 mg de substance active et les solutions pour application par voie parentérale,entre 1 et 20 mg par ml de solution. On prépare les prégnano/Ï7.l6a-d7-l',3'-oxathiolannes 15 répondant à la formule générale I en condensant des 16(3 — hydroxy-17a-mercapto-prégnanes avec des composés carbonyliques, avec épimérisation du substituant sur l'atome de carbone 16. Cette étape réactionnelle ne pouvait être prévue et doit par conséquent être considérée comme absolument inattendue. Pour 20 l'étape inventive du procédé, peu importent les significations que peuvent avoir R^, et Cg C^. On peut donc tout aussi bien utiliser pour la réaction des produits de départ dans lesquels R-j, R^ et C^ 0^ ont les significations souhaitées pour le produit final, qu'introduise ultérieurement les substituants 25 et/ou la double liaison Cg.... C^. dans le squelette stéroïdique. L'invention concerne donc en outre un procédé de préparation de prégnano/Ï7.l6a-d7-l',3'-oxathiolannes (I), procédé caractérisé en ce que l'on condense, en présence d'un 30 catalyseur acide, des l6(3-hydroxy-17a-mercapto-prégnanes répondant à la formule générale (II) CH, 1 3 X 72 09188 5 2130328 dans laquelle R^ et R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou représentent conjointement un groupe méthylène ou une 5 liaison supplémentaire entre les atomes de carbone et Cg, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, et Cg Crj représente une liaison, simple ou double entre 10 les atomes de carbone Cg et C avec des composés carbonyliques répondant à la formule générale (III) -, R"1 0 = (III) R2 15 dans laquelle X 2 /s R et R qui peuvent être identiques ou différents, re présentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle qui peut éventuellement porter lui aussi des substituants, ou un reste cyclo-20 alkyle qui peut lui aussi porter des substituants et/ou contenir des hétéro-atomes, ou bien un reste aryle ou hétéro-aryle, qui pe-.t également porter des substituants, X 2 R et R peuvent former ensemble un pont 25 peut aussi être interrompu par des hétéro- atomes et dans lequel n peut aller de 2 à 6, et, en fonction de la signification finale souhaitée de R^, 4 R et Cg C^., on introduit éventuellement une double liaison en position 1 et/ou 6, et on méthylène en position la,2a. 30 Comme catalyseurs pour les condensations souhaitées, on utilise des acides forts, en particulier des acides de Lewis. On citera à titre d'exemples : l'acide chlorhydrique concentré, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide perchlorique, l'éthérate de trifluorure 35 de bore, le trichlorure de bore, etc. En général, même de faibles quantités de ces acides à action catalytique suffisent pour réaliser la réaction de la manière désirée. Toutefois, des quantités importantes de catalyseurs ne nuisent pas à la 72 09188 6 2130323 réaction. Lors de la condensation de la 16,17-mercapto-hydrine (II) avec le composé carbonylique à utiliser selon l'invention, ce dernier sert généralement à la fois de parte-5 naire réactionnel et de solvant, ce qui n'exclut pas cependant que l'on puisse également effectuer la réaction en présence d'ion solvant, d'un diluant ou d'un adjuvant de solution additionnels, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le glyrae, le diglyme (éther diméthylique du diéthylène-glycol), 10 ou des hydrocarbures chlorés, et, dans certains cas, également en suspension. Comme composés carbonyliques utilisables selon le procédé de l'invention, on peut envisager plus particulièrement le formaidéhyde, 1'acétaldéhyde, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la méthyl-butyl-cétone, 1'éthyl-butyl-15 cétone, la méthyl-benzyl-cétone, la cyclopropanone, la cyclo-butanone, la cyclopentanone, la cyclohexanone, la cyclo-heptanone, le benzaldéhyde, des halogéno-benzaldéhydes, par exemple le p-chloro-benzaldéhyde, des alcoxy-benzaldéhydes, par exemple 1'o-anisaldéhyde, des hydroxy-benzaldéhydes, par 20 exemple le salicylaldéhyde, des alkyl-benzaldéhydes inférieurs, par exemple le m-formyi-toluène et le p-éthyl-benzaldéhyde, des nitro-benzaldéhydes et des amino-benzaldéhydes, le phényl-acétaldéhyde, 1'a-phényl-propionaldéhyde, le 8-phényl-propionaldéhyde, le y-phényl-butyraldéhyde, les formyl-25 picolines, le furfural, les formyl-thiophènes, la propio-phénone, la butyrophénone, la valérophénone, l'acétophénone, la p-fluoro-acétophénone, la p-chloro-acétophénone, la p-hydroxy-acétophénone, des alcoxyphényl-alkyl-cétones portant des groupes alcoxy et alkyles inférieurs, par exemple la p-350 anisyl-méthylcétone, la 1 -phény 1 -3-butanone, la l-phényl-4-pentanone, la 2-benzoyl-furanne, le 2-acétyl-thiophène et les formyl-pyridines. La condensation proprement dite se produit en général même dans des conditions réactionnelles très douces, 35 par exemple à des températures comprises entre -10 et 35°. Le plus souvent, la température ambiante ou une température réactionnelle légèrement plus élevée, ainsi qu'un temps de réaction compris approximativement entre 1 et 8 heures, sont suffisants. Cela n'exclut pas cependant la possibilité 40 de mettre en jeu des températures réactionnelles plus élevées 72 09188 7 2130328 et/ou des temps de réaction plus longs. Lorsque les substituants R-^ et R^, portés par les composés carbonyliques mis en jeu pour la condensation, sont différents l'un de l'autre, il se forme des mélanges 5 d'épimères dont on sépare la composante principale par chro-matographie et/ou recristallisation. Pour introduire la/ou les doubles liaisons en position 1 et/ou 6, ainsi que pour opérer la méthylénation, on utilise des méthodes qui sont connues des spécialistes. 10 On citera comme exemples : - pour l'introduction de la double liaison A : la réaction avec le chloranile ou la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzo-quinone, ou encore la déshydrogénation avec des composés du sélénium, par exemple l'anhydride sélénieux ou l'acide 15 sélénieux, ou bien l'introduction de la double liaison A par voie microbiologique; - pour l'introduction de la double liaison A : la réaction avec le chloranile ou la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone, ou bien la bromation à l'aide du N-bromo- 20 succinimide, suivie de l'élimination du bromure d'hydrogène au moyen d'un halogénure de lithium et d'un carbonate de métal alcalin; - pour l'introduction simultanée des doubles liaisons A1 et A 6 : la réaction avec le chloranile, ou bien Ha bromation 25 avec du brome élémentaire, donnant le dérivé dibromé en 2,6, suivie d'une débromation à l'aide d'un halogénure de lithium et d'un carbonate de métal alcalin; - pour la méthylénation : la réaction avec le méthylure de diméthyl-sulfoxonium, ou bien la réaction avec le diazo- 30 méthane, suivie d'une scission thermique ou catalytique des 1',2'-pyrazolino-stéroîdes formés. Les composés l6(3-hydroxy-17a-mercapto répondant à la formule II, utilisés comme composés de départ dans le procédé de l'invention, ne sont pas non plus décrits dans la 35 littérature. On les prépare selon des procédés connus, l'introduction du groupe 17oc-mercapto s'effectuant, par l'intermédiaire des 160.17-époxy-stéroïdes, de la manière décrite plus loin sous A et B. L'introduction de la/ou des doubles liaisons en position 1 et/ou 6, ainsi que la méthylénation s'effectuent 40 selon des procédés bien connus des spécialistes, par exemple 72 09188 8 2130328 selon les méthodes décrites plus haut, les stéroïdes utilisés comme substances de départ pouvant contenir d'autres groupes quelconques, inertes à l'égard de l'agent réactif. Les composés se présentent généralement sous forme mousseuse ou huileuse; 5 en général on les met en jeu sous la forme du produit brut pour la préparation du composé répondant à la formule générale I. On décrira, à titre d'exemples, la préparation de la 163-hydroxy-17a-mercapto- A^-prégnène-3,20-dione (A) et celle de la 6~chloro-l6(3-hydroxy-17a-mercapto- A^'^-prégnadiène-10 3,20-dione (B). A) A 2 g de 16B.17-époxy-17a- A^-prégnène-3,20-dione dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 1,2 g d'acide p-toluène-sulfonique, puis on sature avec de l'acide sulfhydrique. On abandonne la solution pendant 17 15 heures à la température ambiante, puis on 1'introduit sous agitation dans de l'eau glacée" On sépare le précipité par essorage, on le reprend par le chlorure de méthylène et on le sèche. Par chromatographie sur gel de silice dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (>£$)., on obtient 500 mg 20 de l6|3-hydroxy-17a-mercapto- A^-prégnène-3,20-dione, qui fond à 156/158-1590 (cristallisation effectuée dans un mélange acétone-hexane). UV : B) A la température de 100° et sous atmosphère d'azote, on agite pendant 20 heures 50 g de 17cc-bromo-l6(B- 25 hydroxy- A ^-prégnène-3,20-dione dans 800 ml de bucanol tertiaire avec 80 g de chloranile. On élimine ensuite la fraction insoluble par filtration, on concentre le filtrat et on chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange d'acétone et de pentane (19-23^). Après recristallisation 30 dans un mélange acétone-hexane, on obtient 21,3 g de la 170c-bromo-l6p-hydroxy- A ' -prégnadiène-3,20-dione, qui fond à 141/142-144°. UV : 62g-j = 25600 (méthanol). A 16,1 g de 17ct-bromo-l6|3-hydroxy- A 35 prégnadiène-3,20-dione dans 150 ml de chlorure d'éthylène on ajoute me solution de 18,4 g d'acide m-chloro-perbenzoïque dans 94 ml de tertio-butanol et 30 ml de chlorure d'éthylène. On laisse la solution réactionnelle séjourner pendant 3 jours à 40°, après quoi on la concentre, on reprend la fraction 40 restante par le chlorure de méthylène et on la lave successivement 72 09188 9 2130328 avec une solution de thiosulfate de sodium et avec de l'eau. Après chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange pentane/acétone (24-27^), et recristallisation dans un mélange acétone/hexane, on obtient 4,5 S de la 17a-bromo-l6p-hydroxy- 5 6a,7«-époxy- A ^-prégnène-3,20-dione, qui fond à 164-169°. UV : .c = 14000 (méthanol). On laisse séjourner pendant 3 jours, dans de l'acide acétique glacial saturé de chlorure d'hydrogène, 36 g de 17a-bromo-l6p-hydroxy-6a,7a-époxy- A -prégnène-3,20-dione. On fait ensuite précipiter le mélange réactionijel dans l'eau 10 glacée, on sépare le précipité par essorage, on le reprend par le chlorure de méthylène eb on le sèche sur sulfate de sodium. On le chromatographie sur gel de silice avec un mélange hexane/acétone (10-30?$). Après recristallisation dans un mélange hexane/acétone, on obtient 8,2 g de la 6-chloro-17oc- 15 bromo-163-hydroxy- A^,^-prégnadiène-3,20-dione,qui fond à 155-157% avec décomposition. UV : A la température ambiante, on agite 8 g de 6-chloro-17oc-bromo-163-hydroxy- A^'^-prégnadièoe-3,20-dione dans 20 80 ml d'acétone et 160 ml d'éthanol avec 8 g de carbonate de potassium. Au bout de 12 heures, on précipite le produit de la réaction dans l'eau glacée. On sépare le précipité par essorage, on le reprend par le chlorure de méthylène et on le sèche sur sulfate de sodium. Après recristallisation dans 25 un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 5,2 g de la 6- chloro-lôp. 17-époxy-17a- A ™ j +. ^ J ' -pregnene-3,20-dione, fondant à 154-155°. UV: 285 = 20900 (méthanol). A 6,2 g de 6-chloro-l6p. 17-époxy-17a- A 30 prégnadiène-3,20-dione, on ajoute, dans 300 ml d'acide acétique glacial, 2 g d'acide p-toluène-sulfonique. On sature ensuite la solution à l'aide de sulfure d'hydrogène et on laisse séjourner pendant 12 heures à la température ambiante. On introduit, sous agitation, le produit de la 35 réaction dans de l'eau glacée, on sépare le précipité par essorage, on reprend celui-ci par l'éther et on le sèche sur sulfate de sodium. Par chromatographie sur gel de silice avec un mélange pentane/acétone (14-15^), on obtient 1,8 g de la 6-chloro-l63-hydroxy-17a-mercapto- A ^'^-prégnadiène-3,20-dione, 72 09188 10 2130328 sous la forme d'une mousse. UV : £'284 = 2°80° (méthanol). Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Sauf indication contraire expresse, 5 les parties et pourcentages sont donnés en poids. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : A une solution de 1,6 g de l6p-hydroxy-17-mercapto- A ^-prégnène-3,20-dione dans 50 ml d'acétone, on 10 ajoute 1 ml d'acide perchlorique à 70$. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante. On verse ensuite la solution dans de l'eau glacée, on sépare le précipité par essorage, on lave celui-ci à l'eau, on reprend le produit réactionnel par le chlorure de méthylène et on le 15 sèche. Par chromatographie sur gel de silice avec un mélange pentane-acétone (10-17^), et recristallisation dans un mélange acétone/hexane, on obtient 330 mg de la 2',2'-diméthyl- A ^-prégnéno/Ï7.l6a-d7~l',3'-oxathiolanne-3,20-dione, qui fond à 194-195°. 20 UV :. EXEMPLE 2 : A la température ambiante et sous atmosphère d'azote, on agite 10 g de lôp-hydroxy-rfa-mercapto- A prégnène-3,20-dione, dans 100 ml d'acétophénone, avec 2 ml d'acide 25 perchlorique à 70#. Une fois la réaction terminée, on ajoute à la solution 3 ml de pyridine, on dilue avec de l'éther et on lave à l'eau jusqu'à neutralité. Après entraînement à la vapeur d'eau, on reprend le produit de la réaction par le chlorure de méthylène et on le sèche sur sulfate de sodium . 30 Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, et recristnllisation répétée dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 534 mg de (2 ' -R)-2 1 -méthyl-2 ' -phényl- A'1 -prégnéno/Ï7.l6a-d7-11,3'-oxathiolaime-3,20-dione, qui fond à 205-206°. 35 UV : ^ 240 = 1^500 (méthanol). EXEMPLE 3 : A On dissout 2,0 g de l6p-hydroxy-17a-mercapto- Ij. ^ ^ % ' -prégnadiène-3,20-dione dans 60 ml d'acétone, puis on ajoute 1 ml d'acide sulfurique à 70%. On agite le mélange 72 09188 11 2130328 réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante. On verse ensuite la solution dans de l'eau glacée, on sépare le précipité par essorage, on lave celui-ci à l'eau, on reprend le produit de la réaction par le chlorure de méthylène et on le sèche. Après chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange pentane-acétone (10-11$?), et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 250 mg d'une 2',2'-diméthyl- A^,^-prégnadiénoJ/Ï7.l6a-d/-l' ,3 '-oxathiolanne-3,20-dione, qui fond à 192-194°. IFV : Ê282 = 27000 (méthanol). EXEMPLE 4 : On dissout 4,5 g de l63-hydroxy-17a-mercapto-A 1,^^-prégnatriène-3,20-dione dans 140 ml d'acétone, puis on ajoute 500 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On agite le mélange réactionnel pendant 6 heures à 40°. On verse ensuite la solution dans de l'eau glacée, on sépare le précipité par essorage, et on lave à l'eau, avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium, à plusieurs reprises à l!eau, puis on sèche. Après chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange hexane-acétone (9-11^), et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 1,8 g d'une 2',2'-diraéthyl- A ^'^-prégnatriéno/ï/f. l6a-d/-l ' ,3 '-oxathiolanne-3j20-dione, qui fond à 200-202°. UV : £ 222 = 12250, EXEMPLE 5 ^ On dissout 3 g de l63-hydroxy-17a-mercapto-la,2a-méthylène- A^'^-prégnadiène-3,20-dione dans 80 ml d'acétone puis on ajoute 1 ml d'acide perchlorique à 70%. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante. On verse ensuite la solution dans de l'eau glacée et on extrait le produit réactionnel par l'éther. Par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange hexane-acétone (8-10$), et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 335 tng d'une 2 ' ,2 '-diméthyl-la,2a-méthylène- A^*^-prégnadiéno/Ï7.l6a-d7-l',3'-oxathiolanne-3,20-dione, qui fond à 235,5-237°. UV : t282 = (méthanol). EXEMPLE 6 : On dissout 2 g de 6-chloro-l63-hydroxy-17a-mercapto- ^^^-prégnatriène-3,20-dione dans 400 ml d'acétone 72 09188 12 2130328 puis on ajoute 7 ml d'acide perchlorique à 70%. On asite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. On verse ensuite la solution dans de l'eau glacée., on l'extrait par le chlorure de méthylène, après quoi on sèche 5 sur sulfate de sodium. Après chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange hexane-acétone (12-14$), et recristallisation, on obtient 680 mg d'une 6-chloro-2 ' ,2 '-diméthyl-prégnatriéno/Ï7.l6a-d7-l',3'-oxathiolanne-3,20-dione-, qui fond à 190-1920. 10 UV : £ 221 = •L19°°' £298 = 1;L300 (méthanol). EXEMPLE 7 : On dissout 1,5 g de 6-chloro-l6(3-hydroxy-17oc-mercapto-la,2a-méthylène- ^ '^-prégnadiène-3,20-dione dans 250 ml d'acétone, puis on ajoute 5 ml d'acide perchlorique 15 à 70$. Après l'avoir laissé séjourner pendant 8 heures à la température ambiante, on neutralise la solution réactionnelle au moyen d'hydrogéno-carbonate de sodium, puis on concentre. On reprend le produit brut par le chlorure de méthylène et on sèche sur sulfate de sodium. Après chromatographie sur gel 20 de silice à l'aide d'un mélange hexane-acétone (8-12$), et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 320 mg de 6-chloro-2 ' ,2 ' - diméthyl-la, 2 a-méthylène- A ^J^-prégnadiéno/Î7.l6a-d/-l',3'-oxathiolanne-3,20-dione, qui fond à 204-207°. 25 UV : £282 = (méthanol). EXEMPLE 8 : On laisse séjourner pendant 2 jours, à la température ambiante, 3 g de 6-chloro-l6|3-hydroxy-17a-mercapto-A J^-prégnadiène-3,20-dione, avec 10 ml d'acide perchlorique 30 dans 500 ml d'acétone. On concentre la solution réactionnelle après l'avoir neutralisée au moyen d'hydrogéno-carbonate de sodium, on reprend le produit par le chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium et on chromatographie sur gel de silice avec un mélange hexane-acétone (10-13,4$). Après 35 recristallisation dans un mélange d'acétone, d'éther di-iso- propylique et d'hexane, on obtient 850 mg de 6-chloro-2',2'-diméthyl- A ^,^-prégnadiéno/Ï7.16a-d7-l ' ,3'-oxathiolanne^^O-dione, qui fond à 182-I830. UV : 6284 = 20700 (méthanol). 72 09188 13 2130328 EXEMPLE 9 : On chauffe au reflux pendant 17 .heures, sous atmosphères d'azote, 5 g âe 2',2'-diméthyl- A^-prégnéno /TJ.l6a-à/-l',3'-oxathiolanne-3,20-dione dans 150 ml de tertio-5 butanol avec 8,5 g de chloranile et 500 mg d'acide p-toluène-suif onique. Ensuite on élimine par filtration le chloranile et on amène la solution à siccité sous pression réduite. On dissout la fraction restante dans l'éther et on lave à plusieurs reprises successivement à l'eau, avec une solution binormale 10 d'hydroxyde de sodium et à l'eau. Après chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange de pentane-acétone' (10-11$) et recristallisation dans un mélange d'acétone et . h g d'hexane, on obtient 600 mg de 2',2'- diméthyl- A * -prégnadiéno /I7.l6a-d7-l',3'-oxathiolanne-3,20-dione, qui fond à 193-19^°• 15 UV : £ 202 =27000 (méthanol). EXEMPLE 10 : On fait réagir 12 g de 21,21-diméthyl- A prégnéno/Ï7.l6a-d7-l',3,-oxathiolanne-3,20-dione dans 420 ml d'éther avec une solution de 9,6 g de brome dans 70 ml d'acide 20 acétique glacial, avec addition de 0,6 ml d'une solution saturée d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial ce qui donne la 2,6-dibromo-2',2'-diméthyl- A ^-prégnéno /Ï7.l6a-d7-l,,3'-oxathiolanne-3,20-dione,que l'on isole par précipitation dans l'eau glacée et que, pour la débromer, on 25 chauffe sous agitation, sous forme de produit brut, pendant 3 heures à 120°, sous atmosphère d'azote, avec 8 g de carbonate de lithium et 8 g de bromure de lithium dans 200 ml de diméthyl-formamide. On précipite le produit réactionnel dans l'eau glacée. On sépare le précipité par essorage et on le sèche. 30 Après chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange d'hexane-acétone à 9-11$ et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 5,3 g âe 2',2'-diméthyl- A ^'^-prégna triéno /Ï7. l6a-û/-l ' ,3 ' -oxathiolanne-3,20-dione, qui fond à 201-202°. 35 UV : C 222 = 12200, £ 255 = 10200, ^ 298 = H900 (méthanol) EXEMPLE 11 : A 1,7 g d'iodure de triméthylsuifoxonium dans 40 ml de diméthylsuifoxyde, on ajoute 320 mg d'hydroxyde de sodium pulvérisé. Au bout de 30 minutes, on ajoute, tout en 40 agitant et en faisant passer un courant d'azote, à la température 72 09188 14- 2130328 ambiante, 2 g de 2 ' ,21-diméthyl- A'L,^',^-prégnatriéno/T7.l6a:-d7-11,3'-oxathiolanne-3,20-dione. Au bout de 20 heures, on introduit sous agitation, la solution réactionnelle dans de l'eau glacée contenant de l'acide acétique et on extrait le produit 5 réactionnel par l'éther. Par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange hexane-acétone (6-12$) et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on isole 530 mg de la 2',2'-diméthyl-la,2a-méthylène- A^'^-prégnadiéno/17.l6a-d7-l',31-oxathiolanne-3,20-dione, qui fond à 236-237°. 10 UV :£2g2 = 19100 (méthanol).. EXEMPLE 12 : On chauffe au reflux pendant 24 heures 1,2 g de 6-chloro-2',2'-diméthyl- A ^-prégnadiéno/17.I6a-d7-l',3'-oxathiolanne-3,20-dione avec 1,5 g de 2,3-dichloro-5,6-15 dicyano-l,4-benzoquinone dans 50 ml de benzène absolu.On sépare ensuite de l'insoluble et on chromatographie le produit brut sur gel de silice à l'aide d'un mélange hexane-acétone (12-15$). Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 430 mg de la 6-chloro-2',2'-diméthyl-20 A ^•'^-prégnatriéno/T7 .l6a-d/-l ' ,3'-oxathiolanne-3,20-dione, qui fond à 19I-I930. UV : 6221 = 11900, £ 255 = 10100, £ g = 11300 (méthanol) EXEMPLE 13 : On agite pendant 20 minutes, sous atmosphère 25 d'azote, 250 mg d'iodure de triméthylsulfoxonium avec 48 mg d'hydroxyde de sodium pulvérisé. On ajoute ensuite 400 mg de 6-chloro-2',2'-diméthyl- A1'^-prégnatriéno/17.l6a-d7-1',3'-oxathiolarme-3,20-dione. Au bout de 6 heures, on précipite le produit réactionnel dans de l'eau glacée contenant de 30 l'acide acétique, on sépare le précipité par essorage, on le reprend par le chlorure de méthylène et on le sèche sur sulfate de sodium. Après chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange hexane-acétone (8-12$) et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 80 mg de la 6-chloro 35 2',2'-diméthyl-loc,2a-méthylène- A ^J^-prégnadiéno/Ï7. lôa-d/-l',3'-oxathiolanne-3,20-dione, qui fond à 203-206°. UV : £ 2g2 = 17100 (méthanol). 72 09188 15 2130328 REVENDICATIONS 1.- Prégnano/17.l6a-d7-11,3 '-oxathiolannes , qui répondent à la formule générale (i) 'S ,r- X . 0 -R' (I) dans laquelle R1 et R2 10 15 20 25 R et Rc Br et R X 7 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué ou un reste cycloalkyle qui peut éventuellement porter lui aussi des substituants et/ou contenir des hétéro-atomes, ou bien un reste aryle ou hétéro-aryle, qui peut éventuellement porter des substituants, peuvent également former ensemble un pont -(CH2)n-, qui peut être aussi interrompu par des hétéro-atomes et dans lequel n peut aller de 2 à 6, représentent chacun l'hydrogène, ou bien forment ensemble un groupe méthylène, ou encore forment une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone C-^ et Cg, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou bien un groupe alkyle, et représente une liaison, simple ou double entre les atomes de carbone Cg et v dans 2.- Composés selon la revendication 1 30 lesquels R"*" représente un groupe méthyle. 3.- Composé selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant, la 2',2'-diméthyl- A ^-prégnéno/Ï7.l6a-â/-l',3'-oxathiolanne-3,20-dione, 35 la (2'R)-2'-méthyl-2'-phényl- A ^-prégnéno/Ï7.16ce-d7-11,3 ' - 72 09188 1.6 2130328 oxathiolanne-3,20-dione, la 21,21 -diméthyl- A ^J^-prégnadiéno/Ï7.16ct-d7-l ' ,3' -oxathiolanne-3.,20-dione, la 21,2'-diméthyl- A ^J^J,^-prégnatriéno/Ï7.l6a-d7-l' ,3'-oxathiolanne-5 3j20-dione, la 2',21-diméthyl-la,2a-méthylène- A ^^-prégnadiéno/Î7.l6a-d7-1',3'-oxathiolanne-3,20-dione, la 6-chloro-21,2'-diméthyl- /\ ^'^-prégnaàléno/Tj.l6a-d/-l1,3'-oxathiolarme-3j20-dione, 10 la 6-chloro-2 ' ,2 1 -diméthyl-A1^^-prégnatriéno/Ï7. l6a-d7-l ' ,3 ' -oxathiolanne-3,20-dione et la 6-chloro-2',2'-diméthyl-la,2a-méthylène- A ^'^-prégnadiéno /T17.16a-d7-1'j 3'-oxathiolanne-3,20-dione. 4.- Médicaments contenant un composé selon 15 l'une quelconque des revendications 1 à 3- 5.- Agents contraceptifs contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6.- Procédé de préparation de composés stéroldi-ques selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on 20 condense, en présence d'un catalyseur acide, des l6{3-hydroxy-17 25 (II) dans laquelle R5 et R^ 30 35 Qc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou représentent conjointement un groupe méthylène ou une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone C-^ et Cg. représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle, et représente une liaison, simple ou double entre les atomes de carbone Cg et C^,, avec des composés carbonyliques répondant à la formule générale III '7 72 09188 17 2130328 R1 0 = c-^ (III) "^•R2 dans laquelle 1 2 5 R et R qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle qui peut éventuellement porter lui aussi des substituants, ou un reste cyclo-alkyle qui peut lui aussi porter des substituants 10 et/ou contenir des hétéro-atomes,ou bien un reste aryle ou hétéro-aryle, qui peut également porter des substituants, 1 2 R et R peuvent former ensemble un pont qui peut aussi être interrompu par des hétéro-15 atomes et dans lequel n peut aller de, 2 à 6, et, en fonction de la signification finale souhaitée de V?s 4 R et on introduit éventuellement une double liaison en position 1 et/ou 6, et on méthylène en position la,2a.