FR 2130492 A1 19721103 FR 7209812 A 19720321 72 09812 2130492 La présente invention est relative à de nouveaux acides propioniques substitués et à leurs dérivés qui présentent d'intéressantes propriétés biologiques, en particulier des propriétés anti-inflammatoires, 5 II est bien connu que certains acides propioniques subs titués sont de précieux agents anti-inflammatoires. Par exemple, l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique est maintenant largement utilisé comme agent anti-inflammatoire et se révèle également efficace comme analgésique et anti-pyrétique. Plus récemment, l'em-10 ploi d'acides f-biphénylyl propionique substitué a été proposé pour des buts assez semblables. Par exemple, un grand nombre de ces composés sont décrits d'une façon générale et certains sont nommément spécifiés dans les brevets anglais N° 1 091 403 et 1 116 432. Parmi les composés les plus efficaces décrits dans ces 15 brevets se trouve l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique. On doit remarquer que la plupart des composé.- renfermant le radical biphényle décrits comme agents anti-inflammatoires possèdent une monosubstitution dans ce radical, bien que certains soient disubs-titués. 20 L'activité reconnue des acides biphényl propioniques substitues connus est une activité à court terme dans le sens qu'après son administration le composé ne reste dans le circuit sanguin et, par conséquent, n'est à même d'avoir un effet therapeu tique que pendant un temps très court, par exemple quelques heures 25 de l'ordre de 3 à 6 heures, au plus. En conséquence, quand on utilise ces composés pour traiter des états chroniques on considère qu'il est nécessaire de les administrer plusieurs fois par jour. L'invention a pour but de fournir de nouveaux composés ayant une activité anti-inflammatoire de longue durée particuliê-30 rement désirable, des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ainsi que des procédés de fabrication de tels composés et des méthodes de traitement des conditicre a'inflammation proie-gée. Les composes nouveaux selon l'in ver: tien répondent à 35 formule générale 72 09812 2. 2130492 dans laquelle R^, et sont individuellement choisis parmi le fluor, le chlore et le brome, Y est COOH, CONH^, CI^OH ou CONHOH, et comprennent des esters (Y représentant alors COOR^, où R^ est un radical d'esterification), sels minéraux et organiques pharmaceu-5 tiquement acceptables lorsque Y représente COOH, et ces sels minéraux lorsque Y représente CONHOH. Tous les composés selons l'invention ont une activité de longue durée. Bien entendu le degré d'activité et sa durée, pour chaque composé particulier, varient d'un composé à l'autre, sui-10 vant la nature des substituants R^, et R^ et également dans une certaine mesure suivant la nature de Y. Les composés préférés sont ceux dans lesquels Y représente COOH. On peut considérer que lorsqu'on emploie des sels, des esters, des amides ou des alcools et des acides hydroxyamiques à la place des acides, ces dérivés sont 15 métabolisés par l'organisme et sont convertis dans le corps en acides correspondants. Les composés préférés selon l'invention ont au moins l'un des groupes R^, R£ et R^ représentant le fluor et, de façon plus particulière, ils ont au moins deux de ces radicaux représen-20 tant le fluor, l'autre radical pouvant être le fluor ou le chlore. En conséquence, les composés spécialement préférés sont les composés difluoro-monochlorés et le composé trifluoré, ce dernier étant particulièrement avantageux. Les composés préférés sont donc l'acide 2-(2,2 ' , 4 '-trif luoro-4-M.phénylyl» propionique, l'acide 2-(4'-chlo-25 ro-2,21-difluoro-4-biphényl)propionique, l'acide 2-(2'-chloro-2,4'-difluoro-4-biphénylyl)propionique, et l'acide 2-(2-chloro-2',4'-difluoro-4-biphénylyl)propionique, ainsi que les divers dérivés de ces acides dans lesquels le groupe carboxyle est remplacé par l'un des autres groupes symbolisés par Y, et les sels de ces acides et 30 des acides hydroxamiques. En plus de leur activité anti-inflammatoire prolongée, sur une durée bien plus grande que l'acide 2-(4-isobutylphényl) propionique et l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique par exemple, les composés selon l'invention possèdent également des 35 propriétés analgésiques et antipyrétiques. La demi-vie des composés selon l'invention dans le sang du sujet auquel ils sont administrés est une bonne indication de leur durée d'activité. Cette demi-vie peut être mesurée en donnant des doses orales des composés et en déterminant leurs niveaux dans 40 le plasma à différents intervalles successifs. 72 09812 3. 2130492 La meilleure méthode permettant de déterminer l'activité anti-inflammatoire prolongée des composés utilise un test dans lequel on administre les composés dans des cas chroniques par exemple le test de l'arthrite provoqué chez le rat par un adjuvant. Les 5 tests aïgus utilisés pour mesurer l'activité anti-inflammatoire, comme le test de l'oedème à la carraghumine et le test de l'éry-thème provoqué par irradiation ultraviolette, ne donnent pas une indication exacte de l'activité anti-inflanutiatoire prolongée du fait que ces tests aigus ne sont pas d'une durée suffisamment lon-10 gue pour refléter et mettre en évidence l'effet prolongé de ces composés. Par contre, le test de l'arthrite provoquée chez le rat est un test chronique et peut être considéré comme donnant une bonne indication de l'efficacité des composés dans le traitement d'états chroniques chez l'homme. Dans le test de l'arthrite provo-15 quée, l'arthrite est produite par l'injection intradermique dans la queue de 0,1 ml d'une suspension de bacilles tuberculeux humains tirés (6 mg/ml) dans la paraffine liquide (Pharmacopie). Dans les trois semaines qui suivent, une polyarthrite se développe chez les sujets non traités. Les composés testes sent administrés oralement 20 chaque jour, pendant les 21 jours qui suivent le jour de l'injection, les animaux témoins ne recevant que l'excipient des composés actifs. Le 21e jour on détermine le degré d'arthrite sur chaque patte postérieure. Le degré d'inhibition résultant de l'activité d'un composé est estimé par comparaison du nombre total des arthri-25 tes avec celui des animaux-témoins. test de l'arthrite provoquée avec les quatre composés préférés et l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique, ce dernier composé servant de produit de référence dans ce test. Dans le tableau suivant sont donnés les résultats du 30 TABLEAU I Composé Efficacité sur l'arthrite provoquée Acide 2-(2,21,4'-trifluoro-4-biphénylyl) propionique 35 Acide 2-(4'-chloro-2,2'-difluoro-4-biphënylyl) propionique Acide 2-(2'-chloro-2,4'-difluoro-4-biphénylyl) propionique Acide 2-(2-chloro-2',4'-difluoro-4-biphénylyl) propionique >> 10 > 10 > 3 > 3 40 Acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propionique 1 72 09812 4. 2130492 Les méthodes de traitement des conditions inflammatoires consistent, selon l'invention, à administrer à l'organisme vivant, par exemple à un patient humain, l'un des composés selon l'invention sous une forme acceptable du point de vue pharmaceuti-5 que et à une dose efficace, l'administration orale étant préférée. Ces méthodes s'étendent également au traitement des états douloureux, ou des états pyrétiques, individuellement ou en association, . éventuellement en association avec des états inflammatoires, par une administration similaire d'un composé selon l'invention. Les 10 composés peuvent être administrés d'une manière classique dans le cas des autres agents anti-inflammatoires, par exemple par voie orale, par voie rectale, en application locale, ou par voie parentéra-le, de préférence par voie orale ou rectale. La posologie optimale dépend du mode d'administration mais, normalement, les doses sont 15 comprises entre 0,014 et 14,0 mg/kg/jour, plus couramment entre 0,0 35 et 7,0 mg/kg/jour. La dose unitaire peut varier entre 0,5 mg et 500 mg ; pour l'administration orale, les doses sont, de préférence, comprises entre 0,5 et 500 mg par sujet et par jour. De préférence, la dose est à administrer une seule fois par jour, ou 20 tout au plus deux fois par jour, pendant aussi longtemps qu'il est nécessaire. Pour la commodité de l'administration, il est préférable d'incorporer les composés dans des compositions thérapeutiques qui comprennent un composé selon l'invention associé à des excipients 25 pharmaceutiques servant à préparer les compositions pour administration orale, rectale, locale ou parentérale. De préférence, ces compositions contiennent de 0,1 à 90% en poids d'un composé selon 1'invention. Les compositions préférées sont les compositions pour 30 administration orale, présentées sous les formes pharmaceutiques classiques pour ce type d'administration telles que comprimés, capsules, pastilles, poudres, granulés effervescents, sirops et suspensions aqueuses ou huileuses. Les excipients utilisés sont les excipients classiques de la pharmacopée. Par exemple, dans la prépa-35 ration de comprimés, on peut employer des véhicules capables de se désintégrer, comme l'amidon de maïs et des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium. Dans la préparation de capsules, on peut employer des capsules ordinaires de gélatine contenant 1'ingrédient actif seul 40 ou mélangé à un diluant. Les compositions liquides peuvent utiliser 72 09812 5. 2130492 comme excipients de l'eau sucrée pour la préparation de sirops, de l'eau et des agents de dispersion et de suspension, comme le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, pour faire des suspensions aqueuses et une huile non toxique, par exemple une huile végétale 5 comme l'huile d'arachide, avec un agent; de suspension, pour obtenir des suspensions huileuses. D'autres compositions préférées seion l'invention sont les compositions pour administration rectale, présentées sous des formes pharmaceutiques classiques telles que des suppositoires à 10 base de glycérides gras ou de polyëthylène glycol. Les compositions destinées à l'emploi local sont les formes pharmaceutiques classiques pour ce genre d'application, telles que pommades, crèmes et lotions. Les pommades et crèmes peuvent être miscibles ou non miscibles à l'eau et consister en émulsions 15 préparées avec des huiles et cires émulsionnantes ou avec des poly-éthylène glycols miscibles à l'eau. Les lotions peuvent être des so lutions obtenues avec un alcool aliphatique renfermant de 1 à 4 ato mes de carbone, éventuellement additionné d'une petite proportion d'eau. 2 0 Les compositions pour administration parentérale sont les formes pharmaceutiques classiques dans ce genre d'administration, par exemple des suspensions stériles dans des milieux aqueux ou huileux, ou des solutions stériles dans le prcrylène glycol. Dans certaines formulations, il peut ê^re avantageux 25 d'utiliser les composés selon l'invention sous forme de particules de très petites dimensions, comme celles qu'on peut obtenir par broyage à énergie de fluide, par exemple par microniseLion. Bien entendu, on peut employer les composés selon l'invention en association avec d'autres agents anti-infiaromatoires,, 30 analgésiques et antipyrétiques, ou avec d'autres produits actifs. On doit observer que, comme les composés de formule I possèdent un carbone asymétrique, ils sont ordina.ire.~snt présents sous forme d'un mélange racémique. La résolution de ces racémate-peut se faire par une méthode classique quelconque et les stéréo* 35 isomères optiquement actifs séparés font partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par-un grand nombre de procédés énumérés ci-après. Comme ces procédés sont, en eux-mêmes, soit déjà connu, soit facilement déduit de procédés utilisés pour préparer des composés sirr.il lire s, ils ne sert 40 décrits que brièvement. Lorsque les composés de départ ne sont pas 72 09812 6. 2130492 déjà connus, leurs procédés de préparation sont évidents au spécialiste de la technique et de plus des procédés-types permettant de préparer les composés de départ sont donnés dans certains des exemples. Dans la description qui va suivre, concernant la préparation des acides et des divers dérivés des acides, le symbole Rq désigne le radical R2 R3 dans lequel R^, R2 et R^ ont les significations indiquées précédemment. Acides I 3 1. Hydrolyse de Rq - CH - Z, Z représentant un groupe cyano, carba-moyle, thiocarbamoyle N,N-disubstitué, ou COOR^, R^ étant un groupe pouvant former un ester, en particulier un groupe alcoyle inférieur. Le groupe thiocarbamoyle N,N-disubstitué est de préférence dérivé de la morpholine. L'hydrolyse peut être effectuée suivant des procédés connus, par exemple avec un acide ou un alcali dans l'eau, dans un milieu réactionnel liquide organique ou dans un mélange d'eau et de solvant organique ; on peut opérer à une température comprise entre 15 et 150°C. De préférence, l'hydrolyse est effectuée en chauffant à reflux en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un acide minéral, le milieu liquide organique étant un alcool inférieur. Les produits de départ peuvent être préparés, par exemple, à partir des acétophénones substituées Rq - CO - CH^ par des techniques usuelles ; d'autres voies suivies sont celles qui sont indiquées ci-après dans les paragraphes "Esters" et "Amides". Ui, I 3 2. Decarboxylation de Rq - C - (COOIi^- Cette opération peut se faire en chauffant le composé au voi de 200°C. Les produits de départ peuvent être préparés d'une façon classique, par exemple par réaction d'un ester alcoyli- 72 09812 7. 2130492 20 que d'un acide Rq - CH^ - COOH avec un carbonate d'alcoyle et un alcoolate de métal alcalin pour donner un dérivé de métal alcalin d'un composé de formule Rq - CH - (COOalcoyl) 2 Que l'on méthyle et hydrolyse. 5 3. Méthylation de Rq - CH2 - COOH. On utilise un dérivé métallique (par exemple de sodium) de l'acide acétique obtenu par exemple par réaction de l'acide avec un dérivé de métal alcalin d'un amide (comme l'amidure de so-q dium) dans un milieu convenable comme l'ammoniac liquide. On peut employer des agents de méthylation classiques comme 1'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle, etc. 9H3 4. Oxydation de Rq - CH - CHO. L'oxydation peut se faire à l'aide d'un agent oxydant 5 convenable comme les permanganates, l'acide chromique, les dichro-mates, les peracides, le peroxyde d'hydrogène, l'acide nitrique, les hypochlorites, l'oxyde d'argent, ou l'oxygène. Un procédé très commode utilise l'oxydation dans l'éthanol aqueux avec un alcali (comme un hydroxyde de métal alcalin) et l'oxyde d'argent. Les produits de départ peuvent être préparés par les procédés décrits pour des composés voisins dans le brevet anglais N° 1 160 725 de la demanderesgg. 5. Clivage réducteur de R - C - COOH 25 N(alcoyle)2 Ce clivage peut être effectué par des voies classiques, comme l'hydrogénation catalytique, par exemple à l'aide d'un catalyseur au palladium sur noir de carbone, ou le traitement avec le sodium dans l'ammoniac liquide. Les produits de départ peuvent être préparés par les procédés décrits pour des composés voisins dans le brevet anglais N° 1 167 192 de la demanderesse. CH„ |i 2 6. Hydrogénation de Rq - C - COOH 25 Les procédés courants consistent à hydrogéner en présen ce d'un catalyseur usuel comme, par exemple, le palladium, l'oxyde de palladium ou le platine dans un solvant inerte comme un alcanol inférieur, le benzène, le toluène, le xylène, le tétrahydrofuranne le dioxanne et l'acide acétique, à une température comprise entre 40 0°C environ et la température de reflux du mélange. 72 09812 8. 2130492 On peut préparer les produits de départ de façon classique par exemple par la suite de réaction ci-après : CH_ CH- CH, I | * Il R - CO - CH, ->R - C - CH '»R - C - COOH >R - C -COOH o 3 o j o | o OH OH CH, CH, l (CO„) I 7. Réaction Rq - CHMgCl >Rq - CH - COOH (Br) (I) Le réactif de Grignard peut être préparé de façon usuelle par réaction de l'halogènure d'alcoyle convenablement substitué, avec le magnésium en présence d'éther, il est ensuite traité en solution éthérée par du gaz carbonique et le composé d'addition ainsi formé est décomposé par un acide comme l'acide sulfurique dilué. 8. Réaction d'Ullmann A + B — >— CH - COOH CH. I 3 A et B étant des atomes d'halogène, de préférence A étant l'iode et B le brome. La réaction s'effectue normalement en chauffant les composés ensemble à 100-350°C en présence d'un catalyseur métallique comme la poudre de cuivre ou la poudre de bronze. 9. Hydrolyse de Rl~^ ^^ CH, O - CH, i 3 / i 2 CH - C 1 N - C = (alcoyle) R2 les groupes alcoyle étant de préférence des groupes méthyle. Les conditions courantes d'hydrolyse sont décrite dans le paragraphe 1, Les produits de départ peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux qui sont décrits par Meyers et Temple (J. Amer. Chem. Soc. 1970, 92 , 6644). 10. Elimination d'anhydride sulfureux d'un composé de formule 72 09812 9. 2130492 10 20 CH - COOH dans laquelle au moins l'un des symboles R^, et R^ est un groupe fluorosulfonyle ou chlorosulfonyle les autres symboles correspondant aux significations désirées de R^ , R0 ou R_, par chauffage A. 2. en présence d'un composé utilisé généralement dans la décomposition des fluorures et chlorures de suifonyle, par exemple le nickel, le platine, le palladium, le ruthénium, le chlorure de tris (triphénylphosphine)rhodium, le dichlorure de tris(triphénylphos-phine) ruthénium, le dichlorure de tétra(triphénylphosphine)ruthé-*5 nium et le fluorure de tris(triphénylphosphine)rhodium. On opère généralement à une température de 100-300°C. La réaction peut être conduite en présence d'un solvant organique inerte, comme le benzène ou le xylène, bien que l'emploi d'un solvant ne soit pas ind i spen sable. 11. Réaction d'un composé de formule CH3 CH - COOH 25 dans laquelle au moins l'un des symboles Rg, R^ et R1Q représente un groupe aminé, les autres symboles représentant les groupes désirés représentés par , R^ ou R^/ en opérant de façon connue 3 0 pour convertir le groupe aminé en l'atome d'halogène désire. Comme-exemples de procédés connus utilisables on peut citer la réaction de Sandmeyer dans lequel on fait la diazotaticn de l'aminé suivie de réaction avec un halogénure cuivreux et la réaction de Scl-li-B-mann dans laquelle le composé aminé est diazoté er. présence d'en 35 agent fluorurant pour donner un dérivé de type fluorodiazonium que l'on décompose ensuite par chauffage pour obtenir le composé fluoré correspondant. Comme agents de fluoration on peut employer le fluorure d'hydrogène, l'acide fluoroborique, l'acide fluorosilici-que et l'acide hexafluorophosphorique. 40 72 09812 10. 2130492 Esters 1. Estérification des acides par les procédés usuels : ÇH, par exemple : Rq - CH - COOH + R^OH^ / ÏH3 ou ^ ->R - CE ~ COOR. C o 4 ?H3 } R - CH - CO-X + R.OH -o 4 (X représente un halogène) CH» \ 3 2. Alcoolyse de Rq - CH - Z , Zreprésentant un groupe cyano, car-bamoyle, ou thiocarbamoyle N,N-disubstitué (dérivé par exemple de la morpholine). 3. Utilisation des procédés (3), (6), (8), (10) et (11) décrits pour l'obtention des Acides mais en partant de l'ester désiré au lieu de l'acide. 4. Alcoolyse des oxazolines décrites sous le chapitre Acides (9). R^ est de préférence un radical alcoyle inférieur contenant par exemple 1 à 4 atomes de carbone, particulièrement un radical méthyle ou éthyle, mais n'importe radical d'estérification peut être utilisé. Aroides Préparation des amides par les voies classiques, par exemple f. i J ) 3 1. Rq - CH - COX + NH^ ->Rq - CH - CON^ (X étant un halogène) CH.. CH.. 1-3 ! j 2. R - CH - CN >R - CH - CONH„ o o 2 3. Utilisation des procédés (3), (6), (10) ou (11) décrits sous le chapitre Acides mais en partant de l'amide à la place de l'acide. Sels 1. Réaction des acides avec les bases organiques ou inorganiques. ÇH3 2. Hydrolyse alcaline de Rq - CH - Z Les sels minéraux que l'on peut former sont par exemple les sels de sodium et de potassium, et les sels organiques sont les sels d'amines y compris les sels d'hydroxyamines. On peut par exemple faire les sels de triéthylamine, de diéthylaminoéthanol ou de 72 09812 11. 2130492 10 15 benzylaminé. Alcools 1. Réduction des acides ou, de préférence, des esters (particulièrement des esters alcoyliques). L'emploi de l'hydrure de lithium aluminium, dans un solvant convenable comme l'éther, suivi d'acidification, est un exemple de technique utilisable. On peut aussi faire l'hydrogénation en présence d'un catalyseur à base d'oxyde de chrome et de cuivre. L'ester peut être réduit par le sodium dans un alcanol inférieur. 2. Application des procédés (8), (10) ou (11) utilisés pour les acides, en partant d'un alcool protégé à la place de l'acide. On peut protéger l'alcool avec un groupe usuel facile à éliminer, comme un groupe benzyle, que l'on enlève finalement après les premières étapes de la synthèse. Acides hydroxamiques Procédés usuels de préparation : CH, CH, I 3 I 3 1. R - CH - COOR. + NH,OH « - CH - CONHOH o 4 2 o CH., CH., I 3 ! 3 2. R - CH - COX + NH,OH > R - CH - CONHOH o 2 o Les exemples suivants illustrent la préparation de pro-25 duits de départ, la préparation des composés selon l'invention et diverses compositions selon l'invention. EXEMPLE 1 On fait réagir du 2,4-difluoroiodobenzène et de la 4-bromo-3-nitroacétophénone dans les conditions de la réaction d'Ul-lmann pour obtenir le 4-acétyl-2',4'-difluoro-2-nitrobiphényle (P.E.150-158°C/0,2 mm Hg) que l'on réduit avec le chlorure stan-neux pour obtenir le 4-acétyl-2-amino-2',4'-difluorobiphényle (P.F 93-95°C). Par des opérations analogues, on peut obtenir le 4-acé-tyl-2'-chloro-4'-fluoro-2-nitrophényle (P.E. 178-190/0,2 mm Hg, P.F. 62-64°C) et le 4-acétyl-2-amino-2'-chloro-4'-fluorobiphényle, (P.F. 84-86nC) ; le 4-acéty1-41-chloro-2'-fluoro-2-nitrobiphênyle (P.E. 174-180/0,2 mm, P.F. 85-86°C) et le 4-acétyl-2-amino-2'-fluo ro-4'-chlorobiphényle (P.F. 115°C) ; le 4-acétyl-2',4'-dichloro-2-40 nitrobiphényle (P.F. 72-74°C) et le 4-acétyl-2-amino-2',4'-dichlo- 20 30 35 72 09812 12. 2130492 f biphényle (P.F. 75-76°C) ; le 4-acétyl-2',4'-dibromo-2-nitrcbiphé-nyle (P.E. 210°C/0,3 mm) et le 4-acétyl-2-amino-2',4'-dibromodi-phényle (P.F. 107-109°C) ; le 4-acétyl-4'-bromo-21-fluoro-2-nitro-biphënyle (P.F. 116-117°C) et le 4-acétyl-2-amino-4'-bromo-2'-fluo-5 robiphényle (P.F. 120-121°C) ; le 4-acétyl-2'-bromo-4'-fluoro-2-nitrobiphényle (P.E. l88-200°C/°,3 mm ; P.F. 75-77°C) et le 4-acé-tyl-2-amino-2'-bromo-41-fluorobiphényle (P.F. 98-100°C) ; le 4-acé-tyl-4'-bromo-2'-chloro-2-nitrobiphényle (P.E. l85-l90°C/0,2 mm) et le 4-acétyl-2-amino-41-bromo-2'-chlorobiphényle (P.F. 93-95°C) ; 10 le 4-acétyl-2'-bromo-4'-chloro-2-nitrobiphényle (P.F. 84-86°C) et le 4-acétyl-2-amino-2'-bromo-4'-chlorobiphényle (P.F. 98-100°C). EXEMPLE 2 En partant de 4-acétyl-2-amino-24'-difluorobiphényle préparé comme à l'exemple 1, on fait une réaction de Schiemann avec de l'acide fluoroborique pour obtenir le 4-acéty1-2,2',4'-tri-fluorobiphényle (P.F. 92-94°C). Par un procédé similaire, en partant des produits appropriés de l'exemple 1, on obtient le 4-acétyl 4'-chloro-2,2'-difluorobiphényle (P.F. 69-70°C) et le 4-acétyl-4'-bromo-2,2'-difluorobiphényle (P.F. 75-76°C). 15 20 25 30 35 40 EXEMPLE 3 On soumet à la réaction de Sandmeyer le 4-acétyl-2-amino 2',4'-difluorobiphényle de l'exemple 1, en utilisant le chlorure cuivreux, pour obtenir le 4-acétyl-2-chloro-2',4'-difluorobiphényle (P.E. l32-l34°C/0,3 mm). Par un procédé analogue , on obtient avec les produits de départ appropriés le 4-acétyl-2,2'-dichloro-4-fluorobiphényle, le 4-acétyl-2,4'-dichloro-2'-fluorobiphényle (P.E. 134-138°C/0-5 mm) ; le 4-acétyl-2,2'-4'-trichlorobiphényle (P.E. 154-l55°C/0,2 mm) le 4-acétyl-2',4'-dibromo-2-chlorobiphényle (P.E. l74-178°C/0,5 mm) ; le 4-acétyl-4'-bromo-2-chloro-2'-fluorobiphényle (P.E. l65-l70°C/0,1 mm) ; le 4-acétyl-2'-bromo-2-chloro-4'-fluorobiphényle (P.E. 168-170°C/1,0 mm) ; et en utilisant le bromure cuivreux au lieu de chlorure cuivreux dans la réaction de Sané-meyer on obtient de même le 4-acétyl-2,2',4'-tribromobiphényle (P. F. 73-75,5°C), le 4-acétyl-2,4'-dibromo-2'-fluorobiphényle (P.F. 63-64°C), le 4-acétyl-2,2'-dibromo-4'-fluorobiphényle (P.E. 166-168°C/0,8 mm), le 4-acétyl-2,4'-dibromo-2'-chlorobiphényle (P.F. 53-54°C) et le 4-acétyl-2,2'-dibromo-4'-chlorobiphényle (P.F. 75-77°C) . 72 09812 2130492 EXEMPLE 4 On effectue une réaction d'Ullmann avec le 2,4-dichloro-iodobenzène et le 2,5-dibromonitrobenzêne pour obtenir le 4-bromo-5 2 ' ,4 1 -dichloro-2-nitrobipnényle (P.F. 112-1150C) que l'on réduit ensuite avec le chlorure stanneux en 2-amino-4-bromo-2',4'-dichlo-robiphényle (P.E. l70-175°C/0,2 mm). On fait sur ce produit une réaction de Schiemann à l'aide d'acide fluoroborique, et on obtient le 4-bromo-2',4'-dichloro-2-fluorobiphényle (P.F. 63-65°C) 10 sur lequel on fait réagir le cyanure cidvreux dans le diméthylfor-mamide pour obtenir le 2',41-dichloro-4-cyano-2-fluorobiphényle (P.F. 98-103°C) qu'on transforme en 4-acétyl-2',4'-dichloro-2-fluorobiphényle (P.F. 65-67°C) par réaction avec l'iodure de mêthyl-magnésium suivie d'hydrolyse à l'acide chlorhydrique dilué. 15 EXEMPLE 5 Le 4-acétyl-2-amino-2'-chloro-4'-fluorobiphényle, obtenu à l'exemple 1, est soumis à une diazotation avec un mélange d'acide fluorhydrique et de nitrite de sodium, pour donner le 4-acétyl-2q 2'-chloro-2,4'-difluorobiphényle (P.E. 140-160°C/1 mm). Par un procédé similaire, en partant des composés appropriés énumérés à l'exemple 1, on obtient le 4-acétyl-2',4'-dibrc^o-2-fluorobiphény-le, le 4-acétyl-2'-bromo-2,4'-difluorobiphényle, ls 4-acéty1™4'-bromo-2'-chloro-2-fluorobiphényle et le 4-acétyl-2*-bromo-4'-chlo-_r ro-2-fluorobiphényle. ZD EXEMPLE 6 On traite le 4-acétyl-2,2',4'-trifluorobiphényle de 1'exemple 2 avec de 1'isopropylate de sodium et du chioracétate d'éthyle, suivant la réaction de Darzens, et on obtient un mélange 30 d'esters contenant l'ester isoprcpylique brut de l'acide 3-(2,2',4'-trifluorobiphénylyl) 2, 3-époxybutyr.ique qu'on hydrolyse avec un mélange d'hydroxyde de sodium et d'alcool aqueu" pcv;r obtenir un de sodium brut de cet acide butyrique qu'en dëcarfocxyla ensuite par chauffage à 90°C pour obtenir le 2- (2,2',4 "-triflaoro-4-biphé-^ nylyl)propionaldéhyde (P.E. 132-134°C/lmm). Chacun des autres 4-acétyl-trihalobiphényles préparés dans les exer.jrles 2 à 5 est soumis aux mêmes opérations pour donner les trihalo-aldéhydes correspondants. Parmi ces aldéhydes, on peut citer • 13 2-(4'-chloro-2? 2'-difluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde (P.E. 174-l8G°C/0,1 mm) ; 40 le 2-(2,4'-dichloro-2'-fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde (P.E. 72 09812 2130^92 152-156°C/0,1 mm) ; le 2-(2',4*-dichloro-2-fluoro-4-biphénylyl) propionaldéhyde (P.E. 160-162°C/0,3 mm) ; le 2-(2,2',4'-trichloro-4-biphênylyl)propionaldéhyde (P.E. 190-192°C/1,0 mm) ; le 2-(2,4'-dibromo-2'-fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde (P.E. 167-170°C/0,1 5 mm) ; le 2-(4'-bromo-2,2'-difluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde (P.E. l45-146°C/0,07 mm) ; le 2-(4'-bromo-2-chloro-2'-fluoro-4-bi-phénylyl)propionaldéhyde (P.E. 155-160°C/0,07 mm) et le 2-(2-bromo-4'-chloro-2'-fluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde (P.E. 158-160°C/ 0,07 mm) . 10 EXEMPLE 7 On ajoute du sulfate d'hydroxylamine (3,02 g) à une solution aqueuse d'acétate de sodium (préparée avec 2,4 ml d'acide acétique glacial, 2,34 ml de lessive de soude 18 N et 23 ml d'eau). On ajoute une solution de 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)pro- lb pionaldéhyde (8,26 g) dans 1' éthanol (23 ml) et on agite le mélange à température ordinaire pendant 2,5 heures, puis à 90°C pendant 1 minute. Après refroidissement, l'oxime précipité est mis en suspension dans de l'eau contenant du sulfate de nickel (0,2 g) et chauffé à reflux pour donner une suspension aqueuse de 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)propionamide. On ajoute de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse (18 N, 6,75 ml) et on chauffe à reflux pendant encore 24 heures. La solution résultante est refroidie à 40acidifée avec de l'acide chlorhydrique concentré et on isole 2^ le produit dans l'éther. Après une certaine purification par une technique de réépuisement usuelle avec du carbonate de potassium aqueux, l'extrait éthéré final est évaporé à sec. Cet acide brut dissous dans le chlorure de méthylène est chromatographié sur une colonne de gel de silice/magnésie synthétique. L'évaporation de l'éluat et la recristallisation du résidu dans l'éther de pétrole (P.E. 80-100°C) conduit à l'acide 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphényl-yl)propionique (P.F. 105-108°C). Par des opérations similaires, on obtient à partir des aldéhydes appropriés de l'exemple 6 les acides propioniques corres-pondants. Les propriétés physiques des divers composés obtenus sont réunies dans le tableau suivant où les symboles , R? et R^ désignent les substituants de la formule I et le nombre porté dans la colonne de droite est le point de fusion de l'acide résultant. 72 09812 15. 2130492 R1 R2 R3 P.F. (°C) 5 F F Cl 91-93 F Cl F 104 F Cl Cl 111-114 10 Cl Cl F F F Cl 95-6 126-7 Cl Cl F 96-99 Cl Cl Cl • 90-92 15 Br Br Br Produit vitreux Br Br F Produit vitreux Br Br Cl Produit vitreux Br F Br 127-128 20 Br • F F 127 Br F Cl 129-130 F Br Br Produit vitreux F Br F 87-89 25 F Br Cl 91-94 Br Cl Br Produit vitreux (sel de benzylamine 126-8) Br Cl F 109-112 30 Cl Br Br Produit vitreux (sel de benzylamine 118-121) Cl Br F 90-92 F Cl Br Produit vitreux 35 Cl F Br 119-120 F F Br 112-113,5 EXEMPLE 8 40 On ajoute de la benzylamine (0,15 ml) à une solution 72 09812 2130492 éthérée d'acide 2- (2 ,2 ' , 4 '-trifluoro-4-biphénylyl)propionique (280 mg dans 20 ml). On agite le mélange à la température ordinaire pendant 15 minutes et on recueille le sel formé qu'on lave à l'éther et qu'on recristallise dans tin mélange d'acétone et d'éther 5 de pétrole (P.E. 40-60°C). Le produit formé est le 2-(2,21,4'-tri-fluoro-4-biphénylyl)propionate de benzylammonium (P.F. 133-134°C). Par le même procédé, on obtient à partir d'acides appropriés divers autres sels organiques, comme le 2-(2' , 4'-dichlo-ro-2-fluoro-4-biphénylyl)propionate de benzylammonium (P.F. 111-10 113°C). EXEMPLE 9 On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (0,1 g) dans l'eau (1,0 ml) à une solution d'acide 2-(2,2',4'-trifluoro-4-j. biphénylyl)propionique (0,5 g) dans l'acétone (5 ml) . Après agitation pendant 15 minutes, on filtre le sel résultant qu'on lave à l'acétone et recristallise dans l'eau. Le 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)propionate de sodium obtenu fond à 222-224°C. Par ce procédé on obtient d'autres sels inorganiques, en particulier de 2Q sodium. EXEMPLE 10 On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange d'acide 2-(2,2*,4'-trifluoro-4-biphénylyl)propionique (2,0 g), d'éthanol absolu (25 ml) et d'acide sulfurique concentré (1 ml). On refroidit 25 la solution qu'on dilue ensuite à l'eau et on extrait l'ester avec de l'éther. On obtient par distillation une huile incolore (P.E. 124-126°C/0,3 mm) qui se solidifie et qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (P.E. 40-60°C) pour obtenir des aiguilles incolores de 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)propionate d'éthyle (P. 30 F. 36-38°C). De la même manière, on obtient le 2-(4'-bromo-2,2'-di-fluoro-4-biphénylyl)propionate d'éthyle (P.E. 152-153°C/0,1 mm). Par ce procédé on prépare de même d'autres esters d'alcanols inférieurs, particulièrement ceux dont le groupe alcoyle contient 1 à 35 4 atomes de carbone, en partant des acides préparés à l'exemple 7. EXEMPLE 11 On chauffe à reflux pendant 1 heure du 2-(2,2',41-tri-fluoro-4-biphénylyl)propionate d'éthyle obtenu précédemment (708 40 mg) dans l'éthanol (5 ml) mélangé à de l'eau (5 ml) contenant de 72 09812 2130492 10 15 20 25 30 35 l'hydroxyde de sodium 18 N (0,4 ral). On chaise l'éthanol par distillation, on refroidit le résidu et on l'acidifie. J_3 ' 3.Cidâ est recueilli, lavé, sèche et récris ta? l'.sé d-.ins i* ëtlier de pétrole (P.E. 80-100°C) pour obtenir -les aiguilles incolores (P.F. 107-108,5°C). EXEMPLE 12 On prépare une solution de 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphê-nylyl)propionate d'éthyle (0,5 g) dans l'éther sec (10 ml) que l'on ajoute en l'espace de 5 minutes à une suspension agitée d'hy-drure de lithium aluminium (0,1 g) dans l'éther sec (10 ml). Après traitement à reflux pendant 90 minutes, on décompose l'excès d'hy-drure par additions successives d'éther humide, d'eau et finalement d'acide sulfurique dilué. Le composé réduit est isolé dans l'éther, lavé, séché, évaporé et distillé sous forme d'une huile opalescente incolore (P.E. 140-142°C (0,7 mm) qux se solidifie et donne par recristallisation dans l'éther de pétrole (P.E. 62-82°C) des aiguilles incolores de 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphënylyl)propane-l-ol (P.F. 58-59°C). De la même manière, en partant des acides convenables préparés à l'exemple 7, on peut obtenir divers autres alcools, en particulier le 2-(4'-bromo-2,2'-difluoro-4-biphënylyl)propane-l-ol (P.E. l39-140°C/0;05 mm) et le 2-(2',4'-dichloro-2-fluoro-4-biphé-nylyl)propane-l-ol. (P.E. l74-176°C/2 mm), EXEMPLE 13 On dissout de l'acide 2-(2,2',4'-dichlcro-2-fluoro-4-bi-phénylyl) propionique (1,2 g) dans le méthanol (10 ïû!) et l'acide sulfurique concentré (0,3 ml) et on chauffe à reflux pendant 5 heures. On chasse le méthanol et on dilue le résidu à l'eau et on l'extrait à l'éther. Après lavage avec une solution aqueuse de carbone.*-te de potassium, puis à l'eau et séchage sur sulfate de sodium anhydre, on chasse l'éther et on distille le rés-du sous vide. Le F-duit obtenu est le 2-(2 ' ,4' -dichloro-2-f luorc-4-bij;-hénylyl) proric-nate de méthyle (P.E. 167-168°C/1 mm. EXEMPLE 14 On chauffe à reflux pendant une heure de l'acide 2-(2,2* 4'-trifluoro-4-biphénylyl)propionique (1,0 g) dans le chlorure es thionyle (10 ml). On distille l'excès de chlorure de thionyle et le 40 chlorure d'acide formé, mis en solution dans l'éther (10 ml) est 72 09812 18. 2130492 versé goutte à goutte dans de l'ammoniaque (10 ml, densité 0,880) sous agitation et refroidissement avec de la glace. Au bout de 15 minutes, on ajoute une nouvelle quantité d'éther (250 ml) pour dissoudre l'amide ; on lave la couche éthérée avec de l'ammoniaque di-5 luée et de l'eau, puis on sèche et on évapore l'éther. Par recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther de pétrole (P.E. 40-60°C) on obtient des aiguilles incolores de 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)propionamide (P.F. 136-137°C). On peut préparer d'autres amides par le même procédé en partant des acides ob-10 tenus à l'exemple 7. EXEMPLE 15 Par chauffage à reflux du 4-acétyl-2,2',4'-trifluorobiphényle (exemple 2) dans la morpholine en présence de soufre, dans les conditions de la réaction de Willgerodt, on obtient, après hydrolyse acide, l'acide 2,2',4'-trifluoro-4-biphénylylacétique (P.F. 145-147°C). Par estérification avec l'éthanol et l'acide sulfurique à reflux, on obtient le 2,2',4'-trifluoro-4-biphénylylacétate d'éthyle (P.E. l30-l36°C/0,4 mm, P.F. 50-52°C) qui, après réaction avec le carbonate d'éthyle et l'éthylate de sodium, suivie de traitement par le sulfate de méthyle, conduit au 2-méthyl-2-(2,2'4'-trifluoro-4-biphénylyl)malonate d'éthyle. Après hydrolyse à la soude alcoolique, on obtient l'acide 2-methy1-2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphênylyl)malonique. Cet acide (1,9 g) est décarboxylé par chauffage à 180-200°C pendant 30 minu-tes. Le résidu est purifié par chromatographie préparative en couche sur Kieselgel ^254 en utilisant comme mélange solvant de l'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) à 5% d'acide acétique et en éluant à l'acétate d'éthyle* Le résidu cristallin obtenu après évaporation ^g de l'acétate d'éthyle est recristallisé dans l'éther de pétrole (P.E. 80-100°C) pour donner l'acide 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphényl-yl)propionique (P.F. 105-107°C). EXEMPLE 16 On ajoute goutte à goutte de 1'hydroxyde de potassium 13,2 N (3,04 ml) dilué par de l'eau (7,3 ml) dans une solution agitée de nitrate d'argent (6,8 g) dans l'eau (8 ml). La suspension d'oxyde d'argent est diluée à l'éthanol (9 ml) et on ajoute lentement une solution de 2-(2,24'-trifluoro-4-biphénylyl)propionaldéhyde (5,1 g) (exemple 6) dans l'éthanol (17 ml). Après agitation 40 pendant 15 minutes, on ajoute de 1'hydroxyde de potassium 13,2 N 72 09812 2130492 (1,8 ml) dilué par de l'eau (1,8 ml), en opérant en l'espace d'une heure, la température étant maintenue à 43-45°C. Après agitation à 40°C pendant 30 minutes, on recueille l'argent et on lave à l'eau. On chasse l'éthanol du filtrat par distillation sous pression ré-5 duite, on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué et on isole l'acide formé dans l'éther puis on l'extrait avec une solution de carbonate de potassium à 2,5%. On acidifie les extraits aqueux et l'acide libéré est isolé dans l'éther, lavé à l'eau, séché et évaporé. L'acide 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)propio-10 nique recueilli fond à 105-108°C après recristallisation dans l'éther de pétrole (P.E. 80-100°C). EXEMPLE 17 On chauffe à reflux sous agitation pendant 5 heures de la 2-/1-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)éthyl_/-4,4-diméthyl-2-oxa-zoline (0,53 g) avec de l'acide chlorhydrique 2N (5 ml). Le mélange est dilué à l'eau, extrait à l'éther et le produit est séparé de l'éther par extraction avec une solution de carbonate de potassium à 2,5%. On acidifie les extraits aqueux avec de l'acide chlorhy-2Q drique dilué et on isole le précipité dans l'éther qu'on évapore après lavage à l'eau et séchage. Le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole (P.E. 80-100°C) pour donner l'acide 2-(2,2'4'-trifluoro-4-biphénylyl)propionique (P.F. 107-108,5°C). EXEMPLE 18 25 On ajoute goutte a goutte une solution d'hydroxyde de potassium (1,0 g) dans le méthanol (2 0 ml) à une solution de 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphënylyl)propionate de méthyle (0,42 g) et de chlorhydrate d'hydroxylaminé (0,5 g) dans le méthanol (10 ml) jusqu'à ce que la solution soit juste alcaline au tournesol. Après 30 un repos d'une nuit à la température ordinaire, le filtrat séparé des sels minéraux est concentré par évaporation, dilué à l'eau, lavé à l'éther, acidifié à l'acide chlorhydrique dilué, extrait à nouveau à l'éther, lavé à l'eau, séché et évaporé à sec. Le résidu est recristallisé dans le benzène et donne l'acide 2-(2,2',4'-tri- 3 S fluoro-4-biphénylyl)propionhydroxamique, fondant à 148-150°C (avec décomposition). EXEMPLE 19 On prépare des capsules de gélatine dure N°5 renfermant 40 chacune l'une des compositions suivantes : 72 09812 2130492 10 (a) Acide 2-(2,2 *,4'-trifluoro-4-biphénylyl) propionique 5 mg Lactose 95 mg (b) Acide 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphênylyl) propionique 5 mg Phosphate de calcium 5 mg Amidon de maïs 90 mg (c) Acide 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl) propionique 5 mg Amidon de maïs T parties égales en 95 mg liâC uOS6 . -i poids Phosphate de calcium EXEMPLE 2 0 15 On prépare des comprimés, suivant une technique usuelle, à partir du mélange ci-après (les parties étant exprimées en poids) chaque comprimé contenant 5 mg d'ingrédient actif : Acide 2-(2,2',4'-trifluoro-4-biphénylyl)- propionique 5 20 Amidon de maïs 30 Lactose 163 Acide stéarique 1 Stéarate de magnésium 1 25 On prépare des compositions similaires à celles décrites dans les exemples 19 et 20 en incorporant d'autres composés de l'invention comme ingrédients actifs. 72 09812 21. 2130492 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale CH - Y 20 dans lacuelle R , R et R^ sont individuellement choisis parmi le 10 i. z 6 chlore, le brome et le fluor et Y est COOH, CONH2, C^OH ou CONHOH, et les esters, sels minéraux et sels organiques pharmaceutiquement acceptables des composés dans lesquels Y représente COOH, ainsi que leurs sels minéraux lorsque Y représente CONHOH. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que deux au moins des groupes R , R2 et R^ sont des atomes de fluor. 3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R , R2 et R^ représentent chacun un atome de fluor. 4. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que deux des groupes R^j^, R2 et R^ représentent le fluor et un autre le chlore. 5. Un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y représente CQCH, CONH2, CH2OH ou en ce qu'il est un ester, sel minéral ou sel organique pharmaceutiquement acceptable d'un composé dans lequel Y représente COOH 6. Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R^ R2 et R^ sont chacun le chlore ou le fluor. 7. Un composé choisi parmi l'acide 2-(2,21,41-trifluoro 4-biphénylyl)propionique, 1'acide 2-(2-chloro-2',4'-difluoro-4-bi-phénylyl)propionique, 1'acide 2-(2'-chloro-2,4'-difluoro-4-biphé-nylyl)propionique et l'acide 2-(4'-chloro-2,2'-diflroro-4-biphényl yl)propionique. 8. Un composé selon l'une quelconque des revendicatior. 3 précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'un isomèr optiquement actif. 9. Une composition thérapeutique présentant notamment une activité anti-inflammatoire, caractérisée en ce que qu'elle comprend comme ingrédient actif un composé relcr- l'une quelconque 40 des revendications 1 à 8 associé à un excipient pharmaceutique. 25 30 35 72 09812 22. 2130492. 10. Une composition selon la revendication 9 adaptée à l'administration orale et sous forme de comprimés ou de capsules. 11. Une composition selon la revendication 9 adaptée à l'administration rectale et sous forme d'un suppositoire.