FR 2132354 A1 19721117 FR 7211561 A 19720331 72 11561 i 2132354 La présente Invention à pour objet de nouveaux et précieux composés cétoniques utilisables en thérapeutique, ainsi que leur préparation et les médicaments contenant ces composés. 5 Ces composés répondent à la formule générale I CO - CHp - CH - R (I) I 2 V \ dans laquelle N Rx représente CN, CONHg, COOH, COONa ou COOK, 10 R2 désigne l'un ou l'autre des groupements -N \ - X - Y - et dans lesquels 15 X représente un radical alkylène ayant de 1 à 4 aton:es de carbone, Y représente -0-C0- ou -CO-NH- , R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atonies de carbone 20 et R^ désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, le noyau I pouvant contenir de 1 à 3 substituants alcoxy» halogènes, alkyles ou nitro, le noyau II de 1 à 3 substituants alcoxy, halogènes ou alkyles et le noyau III de 1 à 3 groupes méthoxy. 25 Les symboles R-^, R2, R^, R^, R^, X et Y employés ci-dessous dans les formules et équations de réaction conservent les significations qui viennent de leur être données et les noyaux I, II et III peuvent être substitués comme indiqué ci-dessus . 30 Les composés (I) contiennent au moins un atome d'azote basique et peuvent donc exister également sous la forme de leurs sels, en particulier de leurs halohydrates. ~,o^ 72 11561 2 2132354 Les halogènes qui peuvent se trouver comme substituants sur les noyaux I ou II sont tout particulièrement le fluor, le chlore et le brome. Les radicaux alkyles éventuellement portés par les noyaux I et II peuvent contenir, par 5 exemple, de 1 à 8 atomes de carbone. Comme substituants alcoxy conviennent de préférence les groupes méthoxy. Les composés (i) de la présente invention s'obtiennent par exemple par fixation d'aminés de la formule générale II H-R2 (II) 10 sur des composés de la formule générale III —CO-CH^H-R-l (III) Les composés (I) dans lesquels R^ est -K N - X - Y et Y représente le groupe -Q-CO-, autrement dit les composés 15 répondant à la formule générale ^7^)^i:o-CH2-CH-i/ y -X-O-CO-^^ (IV) peuvent aussi s'obtenir par fixation d'aminés répondant à la formule générale 20 H-N7 \-X-0H (V) sur dés composés répondant à la formule générale III et esté-rification subséquente des produits d'addition avec des dérivés convenables de l'acide benzoîque répondant à la formule générale 25 z-cq_ (vi) dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou le reste ^ïî^_-C0-0- (Via) 72 11561 3 2132354 Les composés (I) de ïa présente invention dans lesquels est le groupe cyano s'obtiennent également par fixation-de HCN sur des aminés vinylogues répondant à.la formule générale cq-ch=ch-r2 (vii). Les composés (I) de la présente, invention.dans lesquels R^ représente le groupe COOH peuvent aussi se préparer par saponification acide des nitriles correspondants (VIII) conformément au schéma réactionnel suivant : " 10 /7V-C0-CH^-CH-R^ —(H+) > /^r\*^C0-CH„-CH-R, 2 j 2 " ^ — 2 y" -2 es N COOH (VIII) (IX) ouj dans certains cas, également par diazotation des carboxa-mides (X) conformément au schéma réactionnel suivant : 15 CO-CH2-ch-r2 (HNO2-) /V^CO-CH2-ÇH-r2 C0-NH2 COOH (X) (IX) Le cas échéant, le groupe carboxy dans les composés (IX) peut être converti en le carboxylate de sodium ou de potassium. 20 Pour autant qu'ils ne sont pas connus, les composés de départ (III) peuvent être préparés selon différentes méthodes connues. Ainsi les composés (III) dans lesquels R^ est le groupe cyano se préparent selon la méthode de A. Nesmeyanov 25 (Dokl. Akad. Nauk sssr, 115/ page j£l5 (1957)) par réaction de composés de la formule générale 0 - CH = CH - Cl (XI) avec la triméthylamine puis réaction avec KCN : 72 - 11561 4 2132354 V IX\—C0-CH=CH-C1 (XII) 0 (/1\^—CO-CH=CH-N(CR, )^ (XIII) -N(CH,), —2-2^ KCN © f/ I X\— GO-CH=CH-N ( CH, ) „ (XIII) I ^ )__CO-CH=CH-CN (XIV) 10 15 20 25 Les chlorures (XI) nécessaires pour cette réaction, dans la mesure où ils ne sont pas déjà décrits dans la littérature, se préparent selon différentes méthodes connues. La plus simple consiste à fixer des chlorures d'acides (XV) sur l'acétylène en présence de catalyseurs de Priedel et Crafts, conformément au schéma réactionnel suivant : HC CH C0-CH=CH-C1 (XI) Avec certains chlorures d'acides la réalisation de cette réaction entraîne des difficultés, par exemple si le noyau (I) porte un ou plusieurs groupes alcoxy. Dans ces cas on soumet les acétpphénones correspondantes (XVI) à une condensation alcaline avec des esters formiques. A partir des sels de sodium ou de potassium (XVII) des alcools benzoylvinyliques on peut préparer par hydrolyse les alcools benzoylvinyliques (XVIII), qui, de leur côté, peuvent être convertis, avec des agents de -chloration convenables, tels que le chlorure de thio-nyle ou le trichlorure de phosphore, en les chlorures benzoylvinyliques (XI) : - HC00CoHf- 2 ? (XVI) NaOCH, -> H * ©■ -C0-CH=CH-0H. S 0-CH=CH-0Na (XVII) .C0-CH=CH-C1 (XVIII) (XI) 30 Les corps, de départ dans lesquels R^ représente le groupe CO-NHU peuvent s'obtenir par saponification partieller des COPY 72 11561 5 2132354 nitriles correspondants, par exemple avec de l'acide sulfurique concentré, conformément au schéma suivant r (H®) / \ CI")—-CO-CH=CH-C*N > /'iNS C0-CH=CH-C0NHo \r_/ V=y 2 5 (XIX) (XX). Les corps de départ (III) dans lesquels R^ représente, le groupe COOH peuvent s'obtenir soit par diazotation des carbo-" xamides (XX) correspondants y—\ (HNO ) /--v ^ 10 V1 7 C0-CH=CH-C0NH2 ^ / VU/ (XX) VT-/ (XXI) soit directement par saponification des nitriles (XIX) : (OK" ) r—\ ■ CO-CH=CH-CN y ( 1 y CO-CH=CH-COQH 15 N * (XIX) VU/ (XXI) soit par réaction de l'anhydride maléique avec les dérivés du benzène correspondants dans les conditions de la réaction de Friedel et Crafts : 20 \ 1 / + y fi I ' CO-CH=CH-COOH (XXI) . Les composés (I) qui font l'objet de l'invention ont de précieuses propriétés pharmacologiques. Ainsi, ils exercent une action dilatatrice marquée sur les vaisseaux 25 cérébraux, en particulier lorsque le symbole R-^ signifie CN, et, à cet égard, ils sont supérieurs à d'autres substances connues du même type. Les composés de la présente invention et leurs sels convenables pour des applications thérapeutiques s'emploient pour la préparation de compositions pharmaceutiques, par 30 exemple sous la forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules, solutions, suspensions ou émulsions. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir en outre d'autres substances pharmaceutiques précieuses. COPY 72 11561 6 2132354 Pour les essais pharmacologiques relatifs à la stimulation de l'irrigation sanguine du cerveau on a recours à la variation de l'irrigation de l'écorce cérébrale et à la variation de la pression d'oxygène dans la zone superficielle 5 du cerveau, que l'on mesure sur le chien narcotisé. La narcose est produite par l'association uréthanne-chloralose-Dial-Nembutal, Injectée par la voie intraveineuse (250-15-10-4 mg/kg). Au-dessus de l'hémisphère cérébral gauche on perce, dans la boîte crânienne et la dure-mère, un trou circulaire de 2 à 3 cm de 10 diamètre et on met en place, en appuyant légèrement, un thermo-élément (type P-^ de la société Hartmann et Braun, Francfort/ Main) pour mesurer l'irrigation sanguine locale du cortex (littérature : K.GOLENHOFEN, H.HENSEL, G.HILDEBRANDT : "Durchblutungsmessung mit W'ârmeleitelementen in Forschung 15 und Klinik", Ed. Georg Thieme, Stuttgart, 1963). Parallèlement au thermo-élément on place sur le cerveau une électrode de platine à nombreux fils, revêtue de Teflon, fabriquée par la société Eschweiler, Kiel, pour mesurer la pression locale de l'oxygène (littérature : D.W.UJEBERS "Methods Qf 20 measuring oxygen tensions of blood and organ surfaces" in D.P. PAYNE et D.W. HILL "Oxygen Measurements in Blood and Tissues and their Significance" J. & A. Churchill Ltd., Londres, 1966). La pression sanguine est mesurée dans l'artère fémorale à l'aide d'un manomètre enregistreur de 25 Statham. Dans le tableau suivant sont rassemblés les résultats des essais pharmacologiques que 1'on a effectués. T A B L E A U 72 Composé DL 50 en g/kg souris Dose en mg/kg Variation maximale de l'irrigation sanguine du cortex cérébral Variation maximale de la pression d'oxygène dans le cortex Variation maximale de la pression sar guine (systolique^j diastoliaue) en 0 en % en mn en % en mn en % en nui 3_(31 -méthoxybenzoyl )-û-( cwnéthyl-6-hydroxy-phenyl- éthylamino)-propiar.onitrile 1,0 p.o. 5,0 i.v. 5,0 ri - + 153 + 142 >45 1 80 ' - - +32/+51 0/0 15 3~(2' ,3' ^'-triméthoxy-benzoyl)-2-( cwnéthyl-(3-hydroxy-phényl—éthylamino)— propiononitrile 1,4 p.o. 5,0 i.v. 10,0 i.d. + 228 + 173 33 50 + 4? + 2Q0 3 50 + 24/' + 25 1,3 + 38/+26 1,8- -4 chlorhydrate du 3-(2,>4,f6l- 0,043 triméthoxy-benzoyl)-2~( a- i.v. méthvl-P-hydroxy-ph.ényl-éthyla-mino)-propiononitrile 5,0 i.v. 10,0 i«d. + 271 + 44 15 25 +9 6 +75 12 16 + 5/-14 -3/-14 8 7 chlorhydrate du 3"-(3t,4l ,5'-triméthoxy-benzoylJ-2»-(a- _ méthvl—p-hydroxy-phenyl-éthyla-mino)- propiononitrile 5,0 i.v. + 121 38 +34 14 + 1 8/+ 40 30 ro chlorhydrate du 3-(4l-chloro- -benzOyl )-2—( ûwnéthyl-(3-hydroxy— • phényi-éthylamino)~ propiononitrile 3,0 i.v. 7,0 + 278 , + 133 24 18 — M» m* + 25/+ 62 0/0 14 00 K) U) en chlorhydrate du 3r(4i«niéthyl-benzoyl7^"-'[ûi-methyl—P-hydroxv— phényl-éthylaminaJ-prjpiononitrile i.d. 2,0 i.v. 205 19 +106 42 +127/+152 ^>60 chlorhydrate du 3—(4r— — éthyl-benzoyl ).*>—( cs-méthyl— 0-hydroxy-ohény1-éthy1amino) -prapiananitrile chlorhydrate du 3-(2*,3', 4,-triméthoxy~benzoyl)-2~ - (2* ,31,4'~triméthoxy-phényl~ éthylamino)-propiononitrile dichlorhydrate du 0,2 triméthoxy-benzoyl 4 ' -(3" , i «v . 4n,5w-triméthoxyafttlIno )-car-bonyl-fnéthyl-piperazinyl—(1 %)J~ 1,0 propiononitrile p.a. dichlorhydrate du 3-(2'.3',4'- -triméthoxy-benzoy 1 )~2-£41 -(3" ,4"— diméthoxybenzyl)-pipérazinyl~ (1 • )_J7~ propiononitrile Composé de comparaison cinnarizine Dose en mg/kg 2,0 i.v. 2,0 i.v. 10,0 i.v. 10,0 i.d. 5,0 i.v. 10,0 i.d, 1,0 i.v. TABLEAU (suite) Variation maximale de l'irrigation sanguine du cortex cérébral Variation maximale de la pression d'oxygène dans le cortex Variation maximale de la pression sanguine (systolique/ diastolique) en % en mn en % en mn en % en mn +90 3>1,4 11, 10 H25/450 17 +1,55 20 «m «M +22/+20 ' a •+212 ^>56 +31 23 +31 /-»22 7 +75 30 +8 20 +21/+5 20 +29 22 mm +11 /+6 2 0 0 0 0 0 0. -t43 7 420 8 -t2/~l3 6 NO en a* 00 K> LO hO OU en 72 11561 9 2132354 Pour préparer des dragées et des comprimés avec, pour ingrédients actifs, les dérivés conformes à l'invention, on peut mélanger ces substances avec les adjuvants que l'on utilise habituellement à cette fin, tels que l'amidon, le lac-5 tose, le talc et autres. On peut utiliser toutes les matières communément employées en pharmacie pour la confection de comprimés et de dragées. Le présent médicament, sous forme de dragées, aura par exemple la composition suivante,: 3- (2T, 3 ' A ' -triméthoxybenzoyl ) -2-/~4 '-(3", 4", 5M>- triméthoxy-anilino)-carbonylméthyl-pipérazinyl- (1'J7-propiononitrile 75 mg lactose DAB 7 48 mg Avicel N.P. XIII 40 mg amidon de froment DAB 7 30 mg stéarate de magnésium USP XVIII 2 mg. Les dragées ayant la composition indiquée peuvent être administrées à raison de 1 à 2 dragées 3 fois par jour. Pour la préparation de solutions injectables, les 20 présents dérivés, sous forme de leurs sels, par exemple les chlorhydrates, conviennent particulièrement bien car ces composés sont, dans la plupart des cas, facilement solubles dans l'eau. Il va de soi que l'on peut également préparer des solutions injectables de produits non solubles dans l'eau en utilisant, 25 comme cela est connu, des agents de mise en suspension, des émulsionnants et/ou des auxiliaires de dissolution connus. Les principales indications thérapeutiques du présent médicament sont : Symptômes de troubles de l'irrigation cérébrale, par exemple: 30 artério-sclérose, états post-apoplectiques, états post-commotionnels, troubles migrainoîdes, dépression involutive et 35 céphalalgies vaso-motrices Les exemples suivants ont pour but d'illustrer la présente invention. Toutes les températures dont il est question sont exprimées en degrés Celsius. 72 11561 « 2132354 exemple 1' : "".On dissout dans 30 ml de dioxanne 2,87 g de p-chlorobenzoyl-acrylonitrile (formule : Cl-CgH^-CO-CH=CH-C= N), on ajoute 2,27 g de noréphédrine, puis on dissout complètement 5 le mélange tout en le chauffant légèrement et on le laisse . reposer pendant 48 heures à la température ambiante. On concentre ensuite la solution sous vide. Comme résidu on obtient une huile foncée qui se solidifie par addition d'éther de pétrole. On essore le résidu, on le sèche et on 3e triture plusieurs 10 fois avec de l*eau chaude. La partie insoluble dans l'eau est séparée, séchée, recristallisée, une fois dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole et convertie en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique éthanolique et d'éther anhydre. Le chlorhydrate est reconverti de la manière usuelle 15 en la base. Après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole on obtient le 3-(p-chlorobenzoyl)-2-(a-méthyl-P-hydroxy-phényléthylamino)-propiononitrile fondant à 112-114°. Analyse : (C-^H^Cl^gOg) 20 C H N calculé : 66,6 5*6 8,2 trouvé : 66,3 5^5 8,0 Rendement : 2,9 g, soit 56,5 % de'la quantité calculée. Le p-chlorobenzoylacrylonitrile requis comme 25 matière de' départ peut se préparer de la manière suivante : • A une solution de 14 g du chlorure de p-chloro-benzoylvinyle dans 105 ml d'acétone anhydre on ajoute, à -35°, tout en agitant, 7 ml de triméthylamine, on laisse la solution se réchauffer.à la température ambiante tout en continuant 30 d'agiter, on essore le précipité et on le lave avec de l'acétone anhydre. Le produit sec est ensuite mis en suspension dans 90 ml de benzène et une solution de 3,8 g de chlorure de triméthylammonium dans 4 mï d'eau est ajoutée. Après cela, tout en refroidissant par de la glace et en agitant on ajoute 35 goutte à goutte en 2 heures une solution de 7 g de KCN dans 36 ml d'eau. On laisse ensuite le mélange revenir à la température ambiante, on l'agite pendant encore 15 heures, on sépare la phase benzénique et on extrait la phase aqueuse deux fois avec du benzène. Les phases benzéniques combinées sont lavées COPY 72 11561 ii 2132354 une fois à l'eau, puis séchées . sur NagSOj^ et concentrées sous vide. Par. recristallisation du résidu onctueux dans de la ligroîne on obtient le p-chlorobenzoyl-acrylonitrile fondant à 144-146°. 5 Analyse : (C^HgC^N-^) , C H . N .calculé: 62,.6 3*1 - 7*3 . trouvé : 63*0 : 3,5 7*2 • . — Rendement : 7*9 g (soit 59*^ $ de la quantité ùalculée). •10 De façon analogue on peut préparer par exemple les benzoylacrylonitriles suivants : C0-CH=CH-C = N Point de fusion Point d ' ébullition 15 C6H5 3-ch5OC6H4 4-C8Hi7C6H4 4"CHM 4-C2H5-C6H4 20 2,3*4-(CH3O)3C6H2 3*^*5-(ch3O)3C6H2 2,4,6- ( CH-O ) 4-(CH30)-2,3-(Cl)2-C6H2 83-85°C . 92°C 30 °c - 85°c 105°C 145 °c 141° c 128 °c l45°C/2 mm Le chlorure de p-chlorobenzoyl-vinyle requis pour 25 la préparation du p-chlorobenzoyl-acrylonitrile peut être préparé avec un bon rendement selon N.Kochetkov (Zh. Obsch. Khim. 26, page 595 (1956)) par fixation du chlorure de p-chloroben-zoyle sur l'acétylène. co^ 72 11561 12 2132354 De façon analogue on peut préparer par exemple les chlorures vinyliques suivants : 0-CH=CH-Cl Point de fusion Point d'ébullition c6h5 2-Br-CgH^ 3-no2-c6h4 4-ch5-C6H4 io 4-c2h5-g6h4 4-C8H17-°6H4 2,4,5-Cl5-C6H2 74°c 94°G/2 mm 119-123°C/2 mm 107-111°C/2 mm 112-ll8°c/l mm 178-185°C/1,5 mm 94°C EXEMPLE 2 : On dissout dans 50 ml de dioxanne 3,09 g du 15 3'j41,51-triméthoxyanilide de l'acide 2-/~pipérazinyl-(l27 acétique, on ajoute 2,66 g d'acide 2', 3',4'-triméthoxy-benzoyl -acrylique et on agite le mélange pendant 30 heures à 70°, On essore le précipité, on le lave d'abord avec du dio-2anne et ensuite soigneusement à l'eau, on le sèche et on le 20 fait bouillir avec 75 ml d'alcool. Comme résidu on obtient 1'acide 3-Z~2'>31 * 4'-triméthoxybenzoyl/-2-/~4-(3',4',51-trimé-thoxyanilino)-oxoéthyl-pipérazinyl-(l)/-propionique. Point de fusion : 169°C. Analyse : (CggH^N^O-^) 25 C H N calculé: 58,4 6,4 7,3 trouvé : 58,1 6,4 7,4 Rendement : 3 g (soit 52 $) Le même produit est obtenu par traitement du chlo-30 rhydrate de la N-^"2-(2',3',4'-triméthoxybenzoyl)-l-cyanoéthyl/- 72 11561 13 2132354 N"1 —C (3 ' ,5 '-triméth.oxy-anilin^-carbonyliiaéth.yl J-pipérazine (corps qui fond à 181 °C et que l'on obtient par fixation du [31 >4-' ,5'-triméthoxyanilide3 de l'acide 2-[pipérazinyl (1)J-acétique sur le 2',3',4'—triméthoxybenzoyl-acrylonitrile 5 conformément à la prescription donnée à l'exemple 5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. L'acide peut être converti en son sel de sodium par addition de la quantité équimolaire d'éthylate de sodium. Point de fusion^250° avec décomposition. L'acide 2' ,51 ,41-triraéthoxyberizoyl-acrylique requis conms fO matière de départ peut être préparé de la manière suivante : on dissout, tout en agitant, 4,5 g de l'amide de l'acide 2' ,3' ,4'-triméthoxybenzoyl-acrylique dans 34 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit le mélange à une température intérieure de -45°, on j ajoute 3,55 g de 15 NaNOg et ensuite on ajoute lentement, goutte à goutte, tout en agitant, 10 ml d'eau : la température monte à -10°C au cours de cette introduction. Ensuite on ajoute goutte à goutte encore 51 ml d'eau, de sorte que finalement la température est de +3° et on poursuit l'agitation pendant encore 20 90 minutes à la température ambiante. On essore alors, on lave le résidu à l'eau, on le dissout dans une solution de carbonate de sodium à 10%, on élimine un léger trouble par filtration et on acidifie le filtrat avec de lracide chlorhy-drique à 10%. Comme précipité on obtient une huile qui se 25 solidifie après un court moment. On essore le produit solide, on le lave à l'eau et on le sèche, puis on le dissout, tout en chauffant légèrement, dans du toluène et on sépare par filtration une petite quantité d'insoluble. Le filtrat est additionné d'éther de pétrole et le précipité formé est 30 essoré. On obtient l'acide 2*,3',4,-triméthoxybenzoyl-acry-lique. Point de fusion : 89 - 90°C. Analyse : (C^H^Og) 0 H 0 35 calculé : 58,6 5,3 36,1 trouvé : 58,7 5,2 37,2 Rendement î 3,3 g (soit 73 %) i Le 3 ' *4- ' -5 ' -triméthoxy-anilide de 1 ' acide 72 11561 14 2132354 2-[pipérazinyl-(1 )3-acétique, également requis comme corps de départ, peut s'obtenir de la manière suivante : on dissout, tout en agitant, dans 300 ml de dioxanneanhydre 18,3 g de 3,4,5-triméthoxyaniline et 10,1 g 5 de triéthylamine» À 15-20° on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 11,3 g de chlorure de chloroacétyle et on agite pendant 16 heures à la température ambiante. On essore le chlorure du triéthylammonium précipité, on concentre le filtrat sous vide, on traite le résidu avec de l'éther et on 10 essore. On obtient ainsi 23 g de N-chloroacétyl-31»4!,5'-trimé thoxyan ilin e fondant à 103°♦ Une solution de 27 g de pipérazine dans 100 ml d'isopropanol est additionnée goutte à goutte, avec agitation à la température ambiante, d'une solution de 14 g 15 de N-chloroacétyl-3'»4',5'-triméthoxyaniline dans 60 ml de dioxanne et le tout est ensuite chauffé pendant 7 heures au reflux. La solution est alors concentrée, le résidu est dissous dans de la lessive de soude 2N et du chloroforme, la phase chloroformique est séparée, la phase aqueuse est 20 encore une fois extraite avec CHCl^, les deux extraits chloroformique sont combinés, lavés, séchés et concentrés sous vide. L'huile restante se solidifie par addition d'éther diisopropylique. Après essorage le résidu donne 15 g du 31,4' ,5'-triméthoxyanilide de l'acide 2-[pipérazinyl- exemple 3 » On dissout dans 30 ml de dioxanne 2 g de 3'-méthoxybenzoyl-acrylonitrile, on ajoute 1,39 g de N-hydroxyéthylvpipérazine, on laisse reposer la solution 30 pendant une heure à la température ambiante et on la concentre sous vide. Ensuite on recristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole» On obtient ainsi 3,2 g de N-[2-(m-méthoxybenzoyl)-1 -cyano—éthyl ]—N' —[bydroxyéthyl ]-pipérazine fondant à 126-128°. 35 On dissout dans 40 ml de dioxanne 3,2 g de l'iiydroxyéthyl-pipérazine, on ajoute 1,03 g de triéthylamine, puis, à la température ambiante, on ajoute encore goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 2,33 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxy'benzoyle dans 15 ml de dioxanne. 72 11561 15 2132354 Ce mélange est alors agité pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute encore 0,54 g de triéthylamine et une solution de 1,14 g de chlorure de 3,4,5—triméthoxybenzoyle dans du dioxanne et on agite pendant 16 heures à la température 5 ambiante. On essore, on concentre le filtrat sous vide, on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique éthanolique et on ajoute de l'éther. Comme précipité on obtient un chlorhydrate légèrement onctueux. Après conversion en la base et reconversion subséquente en le chlorhydrate on 10 obtient le dichlorhydrate de la B-[2-(m-méthoxybenzoyl-1— cyano-éthyl]-NT—[3',4',5,-triméthcxy-benzoyloxyéthyl3-pipérazine sous forme de cristaux fondant à 146°. Analyse : (C^yH^^Ol^N^O^) C H N 15 calculé : 55,5 6,0 7,2 trouvé î 55,0 6,1 7,1 Rendement : 2,9 g (soit 53 %)• Le 3'-méthoxybenzoyl-acrylonitrile requis comme matière de départ peut se préparer de façon analogue 20 à la description donnée à l'exemple 1 à partir du chlorure de 3'-méthoxy-benzoylvinyle. Le chlorure de 3méthoxy-henzoylvinyle requis pour ce procédé de préparation s'obtient de la façon suivante : 25 une suspension de 13 g de méthylate de sodium dans 100 ml de benzène anhydre est additionnée goutte à goutte, avec agitation à 8-10°, d'une solution de 17,8 g de formiate d'éthyle et 30 g de 3-ciéthoxy-acétophénone. On agite pendant 16 heures à la température ambiante, on essore, on lave 30 avec de l'alcool anhydre et on sèche le résidu sous vide. On obtient ainsi 38,9 g du sel de sodium de l'alcool 3'-méthoxyben zoyl-vinylique. On met en suspension dans 80 ml de benzène 24,2 g du sel de sodium, on ajoute 100 ml d'eau et 60 ml 35 d'acide sulfurique à 10 % et on agite vigoureusement ce mélange. Dès qu'on obtient une solution complète on sépare la couche de benzène et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec du benzène. Les extraits de benzène combinés sont ensuite 72 11561 16 2132354 chauffés sous un léger reflux avec 15»4 S Point d'ébullition î 150°C/3-4 mm Analyse : (C^qH^CH^) calculé : 10 trouvé : Rendement 0 H 61,0 4,5 60,7 4,5 16,2 g (soit 38 %), De façon analogue on peut préparer, à partir des acétophénones correspondantes, par l'intermédiaire des sels sodiques des alcools benzoylvinyliques, les chlorures 15 benzoylvinyliques méthoxylés suivants : '/ T vs C0-CH=CH-C1 ■ ] Point de fusion i. Point d'ébullition 2,3>4- 168-171 "0/1 -2 mm WÎH3OC6H4 156-159*0/3 mm 4-SH30-2,3-Cl2C6H2 72-74°0 5,4,5-(CH30)3C6H2 180*0/1 mm 2,4,6-(CH30)3C6H2 78-80°C 20 25 EXEMPLE 4 1 On dissout dans 40 ml de dioxanne 2 g du 2',3'^'-triméthoxybenzoyl-acrylamide, on ajoute 1,14 g de noréphédrine, on agite le mélange pendant 20 heures à la 72 11561 17 2132354 température ambiante, on chauffe pendant line heure à 80° et on concentre la solution sous vide. L'huile restante se solidifie lors d'un traitement avec de l'éther» Le résidu est essoré, lavé avec de l'éther, dissous dans l'acétate 5 d'éthyle chaud, des traces minimes d'un insoluble sont séparées par filtration et le filtrat est additionné d'éther de pétrole de sorte qu'un précipité se forme qui cristallise après peu de temps. On essore et on lave le résidu avec de l'éther de pétrole. On obtient ainsi la lT-[2-(2' ,3' ,4'-10 triméthoxybenzoyl)-1-carboxamido-éthyl j-noréphédrine. Point de fusion : 105°C Analyse : (GppHp^NpO^) 0 H N 0 calculé : 63,5 6,7 6,7 23,1 15 trouvé : 63,4 7,1 6,4 23,5 Rendement î 2,1 g (soit 67 %) L'amide de l'acide 2' ,3' ,4-'-triméthoxybenzoylr-acrylique requis comme matière de départ peut s'obtenir de la manière suivante ; 20 on dissout dans 40 ml d'acide sulfurique concentré 8 g du 2', 3*,4'-triméthoxybenzoyl~aorylonitrile et on chauffe cette solution dans un bain-marie à une tempé-» rature intérieure de 75e» On laisse la solution pendant 3 minutes à cette température, on la refroidit et on la verse 25 sur environ 120 g de glace. On sépare par essorage le produit qui a précipité et on le lave deux fois avec peu d'eau glacée. Par recristallisation de ce produit dans de l'eau avec addition simultanée d'une faible quantité de méthanol on obtient l'amide de l'acide 2*,3',4'~triméthoxybenzoyl—acrylique. 30 Point de fusion : 150 - 152°C Analyse î (c^^h^nq^) 0 H N calculé : 58,9 5,7 5,3 trouvé ; 58,2 5,5 5,2 35 Rendement ; 6,5 g (soit 76 %) 72 11561 18 2132354 exemple 5 î On agite à 7°° pendant 7 heures 8,8 g de 3' ,4-' ,5'-triméthoxybenzoyl-acrylonitrile et 11 g du 3%4» ,5'-triméthoxyanilide de l'acide 2-[pipérazinyl-(1 ) 3-5 acétique dans 120 ml de dioxanne. On refroidit la solution ainsi obtenue à la température ambiante, on élimine par filtration les restes insolubles et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu huileux dans une faible quantité de dioxanne anhydre, on ajoute de l'acide chlorhydri-10 que éthéré, on essore le précipité et on le lave plusieurs fois avec de l'éther. Ensuite on traite le résidu avec de l'eau de sorte qu'il se forme une masse onctueuse qui se solidifie lorsqu'on^la laisse au repos* On essore le produit solide, on le met en suspension dans une solution diluée de car-15 bonate de sodium et on l'extrait aussitôt trois fois avec du chloroforme. On lave la solution de.chloroforme à l'eau, on la sèche et on la concentre sous vide. Ensuite on dissout le résidu résineux dans du dioxanne anhydre, on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré, on essore le précipité et on le lave 20 avec de l'éther. On agite ensuite le résidu pendant une heure dans environ 30 ml d'eau : là encore il se forme tout d'abord une masse onctueuse qui se solidifie après un court moment. Après essorage et recristallisation dans de l'alcool on obtient ainsi le chlorhydrate de la N-[2—(3',4',5'-triméthoxy— 25 benzoyl)-1-cyanoéthyl3-F'-[(3',4',5'-triméthoxyanilino)-carbonylméthyl3-pipérazine. Point de fusion ï 178°C Analyse ï (C^gH^Cl^N^Og) a H 01 30 calculé : 56,7 6,2 6,0 9,4 trouvé : 56,8 6,4 5,8 9,6 De façon analogue aux descriptions données aux exemples 1 à 5 on peut préparer les composés suivants de la présente invention : 35 (f j A—co-ch2-ch-r2 R1 72 11561 19 2132354 2,3,4-(CH30)3C6H2 R1 E2 cn -h n-cgh^-o-cq. /"\ 2,3,4-(CH30)3C6H2 C0NH2 -N ' N-C^- 0-c0-// v Point de fusion 140 °C '3 dichlo-0CH3 rhydrate ■OCH, och- och och- 187°C 3 chorliy-drate 2,3,4-(CH30)3C6H2 4-CH,0CcHc 3 5 5 3-^H3O-C5H3 on -n-cho-ch « « 107°C )ch- COOH -N ÏÎ-(CHO)2-0-C0-(/ \)-0CH, 221 °C \ / "OCH-, ON -ÏÏ-GH - CH h CH, OH ^ ' ù 92 °C 2,3,4-(CH30)3C5H2 CN -N-CH -H ' CH, T1-© OH 108°0 C6H5 CN 2,3,4.(0^0)^112 CN 2,4,6-(ch3o)3c6h2 cn -N-CH - CH — a CH, OH v~ O -N N-CH^-CO N / ~^\3) och, -HH-CH - CH —^ / CH, OH -© 101 °G 146°C 149=0 chlority-drate 72 11561 20 2132354 r„ s, Point de fusion 2,3,4-(CH50)5C6H2 °6h5 4-cic6H5 4-FCj-Htr 6 5 CN 2,3,4-(ch30)3c6h2 cn cn cn cn -:>r-ch - ch \ ch, ch, oh 3 3 129°c chlorhydrate och, / 5 /—\ /TT\ 181 °0 -n n-cho-co-n-/7 m-och, . , . \ j 2 \ / 3 chlorhy- ^ N. drate och3 och, /—\ * 1S6°C -n n-ch2-c0-n-//^\y-0ch3 chlorhy- ^ h drate N *0ch /~~\ ^ogh3 —N N-CH2-C0-N-// \VOCH3 179°C N ^ H —chlorhy- OCHj drate OCH 3 —N N-CHp-CO-N—■/^r^\-0CH , 17° °° ^—/ H \— / ^ chlorhy- ^0CH3 drate 3,4,5-(CH30)3G6H2 CN -NH-CH - CH H, ÔH 3 98°c chlorhydrate 4-ch,cchc 3 6 5 cn -nh-ch - ch-ch3 oh 7 Y 148°c chlorhydrate 72 11561 21 2132354 \L/ IL E. Point de fusion 2,3,4-(0H30)3C6H2 4-^2H5C6H5 4-ch,c,-h,-3 6 5 4-ClC6H5 CN cn 2,3,4-(CH30)3C6H2 CN cn 2,3,4-(ch30)3c6h2 cn 2,3^(0^0)^2 cn cn -nh-ch2- ch. OCH- 913 c ch,0// \)ch, 3 * 2,3,4-(CH30)3C6H2 COONa 140 °c chlorhy- OCH,drate / 3 -n v-(ch2)4-0-c0-/r\\xch3 134°c dichlo-OCH3 rhydrate .och, /~\ /—/ -n n-(cho),-0-c0-A ^Voch, 250°c \ ./ 2 3 V-/ 3 \ Cdecompo-0CH3sition) /0CH3 -H^,iî-CH2-CO-IJ H \ ( - ■ HA drate j.,u OCH, /—\ 3 \—v 5 -n n-cho-c0-n—" \\ \ / h \-J 3 /~~\ /—\ -n n-cho-c0-n-// Cl H3C-\ -n ^!î-cho-c0—n -m w 2 wW 160 °C chlorhydrate 142°c chlorhydrate 133°C chlorhydrate 72 11561 22 2132354 H^VjSNDICATIONS 1.- Composés cétoniques répondant à la formule générale I O - CH2 - ÇH - H2 f a, (I) dans laquelle 10 R1 E, 15 représente un radical —CN", —C0HK2, —COOH, —COONa ou —COOK et représente l'un des groupements répondant aux formules -O-*- -N - CH - CH I | B, E„ et 20 25 30 35 formules dans lesquelles 2 désigne un radical alkylène contenant de 1 à 4- atomes de carbone, T représente Tin groupement -0-C0- ou -co-ÏÏH-, et E^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, les noyaux I, II et III présents dans ces diverses formules pouvant .porter'des substituants, plus précisément : -pour le noyau I î de 1 à 3 substituants pris dans l'ensemble comprenant les atomes d'halogènes, le groupe nitro et les radicaux alkyles et alcoxy, —pour le noyau II : de 1 à 3 substituants pris dans l'ensemble comprenant les atomes d'halogènes et les radicaux alkyles et alcoxy et -pour le noyau III : de 1 à 3 groupes méthoxy. 2.- Composés cétoniques selon la revendication 1, qui sont sous la forme des sels correspondants. 3*— Composés cétoniques selon la revendication 1, 72 11561 23 2132354 qui sont sous la forme de leurs halohydrates. 4.- Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3» procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule 5 générale II H - S2 (II) avec un composé répondant à la formule générale III 10 formules dans lesquelles les symboles et E^ ont les significations données à la revendication 1, et on transforme éventuellement le composé obtenu en un sel. ^ 5»- Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale V 20 H \ _ x ~ OH (V) avec un composé répondant à la formule générale III 25 /V\ CO-CH=OH-E1 (III) après quoi on estérifie le groupe OH avec un dérivé d'acide benzène-carboxylique qui répond à la formule générale VI 30 Z _ CO -/Aïy) (VI) et on transforme éventuellement le composé obtenu en un sel j dans les formules qui précèdent Z désigne un atome d'halogène ou un radical -00-0-, X et E^ ont les significations données à la revendication 1 et les noyaux I et II peuvent porter des substituants conformément à la définition donnée à la revendication 1. 72 11561 2132354 6.- Procédé de préparation de certains des composés spécifiés à l'-ane quelconque des revendications 1 à 3, en l'espèce des composés répondant à la formule IX / \ \ CO - CH2 - CH - fip (IX) h 10 00H procédé caractérisé en ce qu'on saponifie en milieu acide des composés répondant à la formule générale VIII GO - CH2 - ÇH - R2 (VIII) C^ N -jc| dans laquelle R^ et R^ ont les significations données à la revendication "1 • ?•- Procédé de préparation de certains des composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, en l'espèce ceux qui répondent à la formule IX 20 - CKp - CH - fip (IX) Ac \rz/ ~ ' ~ 2 ÏOOH procédé caractérisé en ce qu'on diazote des composés répondant 25 à la formule générale X -CO - CHp - CH _ R (X) ! co - nh2 30 8.-Médicaments utilisables notamment pour le traitement de troubles de l'irrigation cérébrale, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent, à titre de substance active, un composé selon la revendication "1, éventuellement à l'état sel.