FR 2137056 A1 19721229 FR 7117147 A 19710512 71 17147 1 2137056 .. la présente invention, à la réalisation de laquelle ont parti cipé MM. BUCOURT R., PI3RDET À., G-âSC J.C. et EEDELEC 1., a pour objet de nouveaux stéroïdes substitués en position 12. Elle concerne plus particulièrement les 12-alcoyl gonanes 5 choisis dans le groupe constitué par : a) les 12(3-alcoyl gonadiènes de formule générale la : dans laquelle R' représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, représente un radical alcoyle ayant de 1 à 10 3 atomes de carbone, et R^ représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ; b) les 12-alcoyl gonatriènes de formule générale Ib : OH R* (Ib) dans laquelle R' représente un radical hydrocarboné ayant .-dé 1 à 15 6 atomes de carbone, X£ représenté'lui radical alcoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone lorsque Rg est un radical méthyle, et X2 représente un radical alcoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone lorsque R2 est un radiqal alcoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone ,'; ainsi que -les l7£-esters et 17P-éthers correspondants'." 20 Lorsqu'on ne désire pas faire une distinction entre les composés de formule la et les composés de formule Ib, ces composés sont appelés collectivement composés I. Dans les formules la ou Ib, les substituants R^, R2, et Xg représentent de préférence, en tenant compte des restrictions 25 énoncées ci-dessus, un radical méthyle, éthyle ou n-propyle. Le substituant R' représente de préférence un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, uxl radical alcynyle ou halogénoalcynyle ayant de 2 à 30 4 atomes de carbone, ou un radical phényle. Le substituant R1 peut représenter, par exemple, un radical 71 17147 2 2137056 méthyle, éthyle, ou propyle ; tin radical cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; un radical vinyle, allyle, 2'-méthyl-allyle ou isobutènyle ; un radical éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 2-butynyle ou butadiynyle ; ou un radical chloroéthynyle ou trifluoro-5 propynyle. les esters des composés I ont pour formule partielle : S0R3 dans laquelle R^ représente de préférence le reste acyle drun acide organique carboxylique ayant de 1 à 18 atomes de carbone, et notam-10 ment le reste d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé, en particulier le reste d'un acide alcanoxque, tel que par exemple l1acide acétique, -propionique, butyrique, isobutyrique ou undécylique ; le reste d'un acide cycloa.lcoylcarboxylique ou (cycloalcoyl) alcanoxque tel que par exemple l'acide cyclopropyl-, 15 cyclopentyl- ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyl- ou cyclohexyl-acétique ou -propionique ; le reste de l'acide benzoïque ou d'un acide phénylalcanoxque tel que l'acide phénylacétique ou phényl-propionique ; le reste d'un aminoacide tel que l'acide diéthylamino-acétique ou aspartique ; ou le reste de l'acide formique. 20 Les éthers des composés I ont pour formule partielle : — 17 ha' dans laquelle R^ représente un radical hydrocarboné, substitué ou non, ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Le substituant R^ représente de préférence un radical alcoyle 25 inférieur, tel que méthyle ou éthyle ; un radical alcényle inférieur, tel que vinyle, allyle ou 2-méthyl-allyle ; un radical àlcynyle inférieur, tel que propargyle ; un- radical cycloalcoyle Inférieur, tel que cyclopentyle ; un radical cycloalcényle inférieur, tel" que cyclopentènyle ou cyclohexènyle ; un radical aralcoyle, notamment 30 un radical phényl-alcoyle inférieur, tel que benzyle ; un radical hétérocyclique, tel que tétrahydropyrannyle ; ou un radical -CH^OY, Y étant un radical alcoyle ou alcényle inférieur (par exemple, méthyle, propyle, allyle), un radical cycloalcoyle-alcoyle (par exemple cyclohexylméthyle), ou un radical benzyle. 35 Parmi les composés I on citera notamment : . - - le 3-oxo 12p-méthyl 17p-hydroxy 17cc-éthynyl estra-4,9-diène, - le 3-oxo 12-méthyl 13p-éthyl 17p-hydroxy 17a-éthynyl gona-4,9,11- 71 17147 3 2137Q56 triène. - le 3-oxo 12-éthyl 17p-hydroxy 17a-éthynyl estra-4,9,11 -triène. les composés I, ainsi que leurs esters et leurs éthers, possèdent une activité estrogène. Ce sont également des inhibiteurs 5 hypophysaires qui inhibent principalement la sécrétion de l!h.ormone lutéinisante. Cette activité leur confère notamment des propriétés anti-ovulatoires. Ils n'exercent aucune action androgène (test de Hershberger). Il n'exercent pas non plus d'activité anti-androgène vis-à-vis du propionate de testostérone. 10 les composés I, ainsi que leurs esters et éthers, trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des insuffisances de sécrétion estrogènique. Ils sont utilisés en particulier pour le traitement des retards pubertaires ou de l'hypofolliculinie, ainsi que pour le traitement ou la prévention 15 des effets biologiques ou psychologiques de la ménopause . Ils sont administrés par voie buccale, transcutanée ou topique. Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de capsules, de pommades ou de crèmes. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés 20 usuels. i la posologie utile s'échelonne entre 20 y et 2,5 mg environ par jour chez l'adulte, en fonction de l'indication thérapeutique . et du mode d'administration. l'invention s'étend aux composai biens pharmaceutiques contenant 25 comme principe actif au moins un composé I, ou les éthers ou esters correspondants», en association avec un excipient inerte pharmaceutique . On connaissait déjà, par le brevet français n° 1 278 933, des 3-oxo 17p-hydroxy estra-4,9-diènes non substitués en position 12» 30 Ces composés sont des anabolisants peu androgènes, et certains d'entre eux possèdent également une' activité progestativè et anti-estrogène. les compôsés de formule la de la présente demande possèdent une activité complètement distincte puisqu'ils n'ont aucune 35 'activité^ de type anabolisant ou progestatif. On connaissait également, par la demande néerlandaise n° 68 17702, les-3—oxo 12-méthyl estra-4,9,11-triènes qui possèdent une activité estrogène. On a maintenant découvert que l'homologation du substituant alcoyle en position 12 ou en position 13 (composés de 40 formule Ib) augmente sensiblement les propriétés hormonales de la 71 17147 4 2137056 molécule. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule Ib, ainsi que dë leurs esters et de leurs éthers, caractérisé en ce que l'on soumet un 3-oxo gona-4,9,11-5 triène de formule : -OH (II) (dans laquelle est défini comme ci-dessus), ou un 17P~ester correspondant, à l'action d'un réactif organométallique dont le radical organique est défini comme ci-dessus, pour obtenir un 10 3-oxo 12a-3-2 gona-5(10),9(11)-diène de formule : (III) traite ce dernier par l'oxygène pour former un 3-oxo 11 p-hydroperoxy gona-4, 9-diène de formule î (IV) 15 traite celui-ci avec un agent réducteur pour obtenir le dérivé 11 p-hydroxylé correspondant de formule : Î2, (V) 20 soumet ce dernier à l'action d'un agent de déshydratation pour obtenir un 12-Z? gona-4,9,11-triène de formule : 1 (Via ) 71 17147 5 2137056 dont on protège le groupement 3-cétonique par action de l'hydroxyl-amine ou d'une O-alcoyl hydroxylamine, soumet le produit formé, de formule : Z 0 - (Vlla) 5 (Z étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur), à l'action d'un agent d'oxydation, fait réagir le 12-alcoyl 17-oxo gonatriène" obtenu, de formule : ZO - F (Villa) avec un réactif organométallique dont le radical organique R1 est 10 un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, pour former le 17p-hydroxy 17a-R* gonatriène de formule : ZO — F (iXa) dont on libère le groupement 3-cétonique par hydrolyse acide ou par réaction d'échange avec un dérivé carbonylé et obtient un-3-Ôxo 12-15 alcoyl gonatriène de formule î :2 (Ib) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification. En variante du procédé ci-dessus, on protège le groupement 3-20 cétonique du 12-Xg gona-4,9,11-triène de formule : 71 17147 6 2137056 (Via) dans laquelle Xg et sont définis comme ci-dessus, par l'action d'un réactif de cétalisation, soumet le produit formé, de formule : "u2?p (Vllb) 5 (dans laquelle X' ^ est un radical alcoylidène dérivé du radical ^ • alcoyle et représente un groupement cétal), à l'action d'un1 agent d'oxydation, fait réagir le 12-alcoylidène 17-oxo gona-5(10), 9(11)-diène obtenu, de formule : (VlIIb) 10 avec un réactif organométallique dont le radical organique R' est un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, régénère la cétone en 3 du 12-alcoylidène 17j3-hydroxy I7a-R' gona-5( 10) ,9( 11)-diène formé, de formule : (iXb) 15 par hydrolyse acide, pour obtenir un 3-oxo 12-alcoyl gonatriène de formule : K (Ib) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification. 71 17147 7 àiÎ7Q56 les 3-oxo 17p-hydroxy gona-4,9,11-triènes, de formule II, utilisés comme produits de départ, sont décrits dans les brevets français n° 1 380 414 et 1 574 693, ainsi que dans le brevet belge n° 644 138. l'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule la, ainsi que de leurs esters et de leurs éthers, caractérisé en ce que l'on soumet un 12-alcoyl gonatriène de formule : ^ -OH m 10 dans laquelle Rj et représentent chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, à l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir un 12(3-alcoyl gonadiène de formule : 3L (X) dans laquelle le trait pointillé représente soit le système de 15 doubles liaisons A f soit le système de doubles liaisons A ^(10) \ protège le groupement 3-cétonique du produit obtenu par l'action d'un réactif de blocage des cétones, soumet le produit formé, de formule : % (21) 20 dans laquelle E représente un groupement protecteur de cétone, à l'action d'un agent d'oxydation, fait réagir le 12p-alcoyl 17-oxo gonadiène obtenu, de formule : X, (XII) 71 17147 8 2117056 avec rai réactif organométallique dont le radical organique R' est un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, régénère la cétone en 3 du 12p-alcoyl 17j3-hydroxy 17a-R' gonadiène formé, de formule : (XIII) par traitement avec un acide ou par réaction d'échange avec un dérivé carbonylé pour obtenir tin 3-oxo 12p-alcoyl gona-4,9-diène de formule : XA .OR NR' (la) 10 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification. Les composés de formule YI, utilisés comme produit de départ dans le procédé de préparation des composés la, sont obtenus intermediairement dans le procédé de préparation des composés de 15 formule Ib, à l'exception du composé de formule VI pour lequel et R.j représentent chacun un groupement méthyle, qui est décrit dans le brevet spécial de médicament n° 6684M. D'autres caractéristiques des procédés de l'invention, ainsi que les modes d'exécution actuellement préférés, sont décrits ci-20 après : a) la réaction d'alcoylation en position 12 est effectuée de préférence par l'action d'un halogénure d'alcoyl magnésium de formule ^-Mg Haï, X2 étant défini comme dans la formule Ib, Hal représentant un atome d'halogène, notamment le brome ou l'iode, ou par 25 l'action d'un alcoyl lithium X2H. Dans un mode d'exécution préféré, la réaction est effectuée en présence d'un sel cuivreux, tel que le chlorure cuivreux. On opère alors de préférence à température inférieure à 0°C. La réaction peut être effectuée soit sur un 3-oxo 17p-hyaroxy 30 I3P-B2 gona-4,9,11-triène, soit sur un 17(3-ester correspondant dérivé des acides organiques carboxyliques, notamment sur l'acétate, 71 17147 9 QO70§6 le propionate, le benzoate, etc. Le mécanisme de la réaction d^^ dérivé organométallique sur la cétone insaturée de formule II permet de penser qu'elle conduit à l'introduction axiale du substituant On obtient donc, dans ce 5 cas, un dérivé 12a-alcoyl gonadiène. b) la réaction d ' hydroperoxyd'ation est effectuée au moyen de l'oxygène, soit pur, soit en mélange avec d'autres gaz , comme par exemple l'air. On opère en milieu faiblement basique, notamment en présence d'une aminé tertiaire alipbatique ou cyclique, par exemple 10 en présence de triéthylamine ou de pyridine. c) la réaction de réduction de 1'hydroperoxyde est de préférence ' effectuée pa.r l'action d'un phosphite d'alcoyle inférieur, tel que le phosphite de triméthyle ou de triéthyle. On opère au sein d'un alcanol inférieur, tel que lé, méthanol ou l'éthanol. 15 L'agent réducteur pëut,également être un iodure alcalin, tel que l'iodure de potassium, en prés.encg d'acide acétique ou encore un sulfure de dialcoyle. d) La réaction de déshydratation du composé V est effectuée au moyen d'un acide minéral fort. . 20 L'acide minéral fort est par exemple l'acide perchlorique, ou 1'acide,suif urique. . - ■ ' e) la.réaction de blocage pour protéger le groupement 3-cétoniqUe du composé Via .est effectuée s'oit par formation d'oxime ou d'alcûyl- oxime, soit par formation de cétal; . ... — .- 25 L'oxime est obtenu par l'action de 1'hydroxy lamine ou d'une 0-(alcoyle inférieur) hydroxylamine, comme par exemple la 0-méthyl hydroxylamine. On- obtient dans ce cas un composé de formule Vlla. Lorsqu'on désire-protéger le groupement 3-cétohique -sous forme de cétal, on fait réagir le composé Via avec un alcanol inférieur, 30 un alcoylène glycol inférieur, ou un dioxolanne. On opère en présence d'un:catalyseur acide* .La réaction de cétalisation est accompagnée'd'une isoméri&àtion - 4 q 11 du système de doubles liaisons A *et on obtient le produit déconjugué de formule Vllb. Cette réaction d-'isomérisation est 35 rendue possible, par la présence du-.substituant ên position 12. f) la . réaction d'oxydation des composés Vllaou Vllb "est effectuée en milieu neutre ou- basique afin d'éviter le clivage "-du* groupement protecteur de la cétone en 3. L'agent d'oxydation est de préférence-une cétone én"présence 40 d'un alcoolate d'aluminium (méthode d'Oppënauer). La cétone utilisée 71 17147 10 2137056 est notamment -une cétone aliphatique inférieure, telle que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, ou une cycloalcanone telle que la cyclohexanone. . ; l'alcoolate d'aluminium est de préférence un tri-alcanolate 5 d'aluminium dérivé d'un alcanol inférieur, par exemple 1 'iso.propylate ou le tert-butylate d'aluminium. _ _ L'agent d'oxydation peut également être un oxyde métallique. On utilise par exemple l'anhydride cbromique dans la pyridine. g) Les réactifs organométalliques,utilisés pour l'introduction du 10 substituant S1, sont de préférence soit les halogénures organo-magnésiens de formule générale R' Mg Hal, Hal étant.un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore,, de brome ou.d'iode, soit les dérivés de métal alcalin de formule générale, fi' M, M étant uïi atome de métal alcalin, et notamment un atome,de lithium, de 15 sodium ou de potassium. Par exemple, pour introduire un substituant 17a-alcynyle, on opère avec un halogénure d'alcynyi magnésium (tel qu'un halogénure d'éthynyl magnésium) ou avec un dérivé alcalin d'alcynyle (tel qu'un acétylure alcalin). Dans le cas où le substituant en position 20 13 est un'éthyle ou un propyle, on utilisera .de préférence un dérivé alcalin d'alcynyle, par exemple 1'acétylure de potassium obtenu par barbotage d'acétylène dans une solution d'alcoolate de potassium (tel que le tert-butylate; de potassium) ou dans l'ammoniac liquide contenant de 1 'amiçlure de potassium. 25 h) la réaction de régénération de la cétone en 3 est effectuée par hydrolyse acide au moyen d'un acide organique carboxylique ou sulfonique ou un acide, minéral, en présence d'eau. On utilise par exemple 1'acide chlorhydrique aqueux, ou l'acide acétique aqueux. Dans le cas où la cétone en 3 a été protégée sous forme 30 d.'oxime le clivage du groupement oxime est de préférence effectué par réaction d'échange avec un apide carbonylé, comme 1'acide glyoxylique, l'acide pyruvique. i) Pour la. réaction d'hydrogénation catalytique des composés VI, on utilise notamment un catalyseur" à"base de palladium, de platine, 35 de ruthénium, de rhodium ou de nickel'. .afin d'assurer la sélectivité de la réaction, ces catalyseurs sont partiellement désactivés selon les techniques"usuelles, soit par traitement avec un sel de métal lourd- (par exemple un sel de plomb, de .bismuth ou même de cuivre), eûit par addition d'une base 40 azotée (par exemple, la pyridine, la quinoléihe où-1a triéthylamine), 71 17147 11 2137056 soit encore par emploi simultané de ces deux techniques. les catalyseurs à base de nickel, tel que le nickel de Raney, peuvent également être désactivés par traitement avec un acide, par exemple l'acide acétique. 5 On sait que l'hydrogénation des doubles liaisons de stéroïdes se fait par la face a, de sorte que le produit obtenu est un 12(3— alcoyl gonadiène. la configuration 12p-alcoyle du produit de la réaction d'hydrogénation est encore prouvée par la réussite du stade 10 ultérieur d1 éthynylation en 17oc. En effet, l'étude des modèles moléculaires montre que la présence d'un substituant 12a-alcoyle empêcherait l'introduction d'un substituant 17a, et cela a été confirmé par l'expérience. les différences de propriétés physiques et chimiques entre 15 les 12-alcoyl gona-5(10),9(11}-diènes obtenus par la réaction d'hydrogénation et les 12-alcoyl gona-5(10),9(11)-diènes obtenus par la réaction d'alcoylation décrite ci-dessus au paragraphe a, permettent de confirmer que ces derniers ont la configuration 12a-alcoyle. 20 Le produit primaire de la réaction d'hydrogénation est un 12(3- alcoyl gona-5(10},9(Î1)-diène de formule s (Xa) Hais les catalyseurs d'hydrogénation peuvent également catalyser les réactions d'isomérisation des composés insaturés, de 25 sorte qu'avec certains catalyseurs, on obtient en proportions variables, à côté du cétodiène déconjugué Xa, l'isomère conjugué, c'est-à-dire le 12p-alcoyl gona-4,9-diène de formule : Tî OH (Xb) Il est possible de poursuivre la synthèse soit sur le composé 30 Xa, soit sur le composé Xb, soit sur le mélange de ces deux composés. Cependant, la réaction du stade suivant (protection de la cétone en 3), est parfois plus difficile à effectuer sur le composé * 71 17147 12 2137056 2b que sur le composé Xa. C'est pourquoi, dans un mode d'exécution préféré, on utilise un catalyseur qui permet d'obtenir uniquement,ou de façon prépondérante, le composé Xa. Pour cela, on emploie avantageusement 5 un catalyseur à base de palladium partiellement désactivé par traitement avec un sel de plomb, notamment l'acétate de plbmb. Ce catalyseur est préparé par exemple selon la méthode décrite par H. LIEDLAfî, Helv., 3£, 446 (1952). j) la protection du groupement 3-cétonique des composés de formule X 10 est effectuée de préférence par formation d'un cétal ou d'un oxime. la formation d'un 3-cétal est effectuée selon les méthodes usuelles . le réactif de blocage des cétones est dans ce cas un alcanol inférieur, un alcoylène glycol inférieur ou un dioxolanne, en présence d'un catalyseur acide. 15 la réaction de cétalisation est accompagnée d'une isomérisation. du système de doubles liaisons A ^*9 en système A 5(10),9(11)^ sorte que les composés Xa et Xb conduisent à la formation d'un même cétal de formule : 20 dans laquelle représente un groupement cétal, notamment un groupe bis-alcoxy inférieur ou un groupe alcoylène dioxy inférieur. Lorsqu'on désire protéger la cétone en 3 sous forme d'oxime, le réactif de blocage des cétones est alors l'hydroxylamine ou une 0-(alcoyle inférieur) hydroxylamine, par exemple la méthyl- ou 25 éthyl- hydroxylamine. Dans ce cas la réaction n'est pas accompagnée d'isomérisation des doubles liaisons conjuguées, de sorte que le composé Xb conduit à 1'oxime de formule : dans laquelle 1L> représente le groupement =F-0Z, Z étant un atome 30 d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, tandis que le composé Xa conduit à 1'oxime de formule : 0H (Xla) 0H (Xlb) 71 171kl 13 2137056 OH (21c) dans laquelle e3"^ défini comme ci-dessus. k) l'oxydation de 1'hydroxyle en 17 des composés de formule XI est effectuée en utilisant les mêmes réuctifs et les mêmes conditions 5 'de réaction que ceux décrits plus haut pour la réaction d'oxydation des composés Vlla ou Vllb en composés 7111a ou VlIIb. l) l'introduction du substituant hydrocarboné en 17a chez les composés de formule XII est effectuée de façon analogue à celle décrite ci-dessus pour le passage des composés Villa ou VlIIb aux 10 composés IXa ou IXb. m) dans le cas où» dans le composé de formule XIII, la cétone en 3 est protégée sous forgie de cétal, il est nécessaire d'effectuer le traitement acide au moyen d'un acide fort, afin d'obtenir, en même temps que l'hydrolyse du cétal, 1'isomérisation du système de 15 doubles liaisons & 5(1-0),9(11 ) ^^4,9^ On utilise notamment un acide minéral fort, tel que par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur, ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique. On utilise également un acide sulfonique, comme 1'acide-paratoluène sulfonique ou , selon-20 un mode d-'exécution préféré, des résines sulfoniques (forme acide), par exemple dés résines sulfoniques du commerce, à support de polystyrène ou à support de polymères styrène-divinylbenzène. Dans, le cas où la cétone en 3 est protégée, dans le composé XIII, sous formé d'oxime, la régénération de la cétone est effectuée. 25 par traitement avec un acide minéral ou organique en milieu aqueux, ou encore par réaction d'échange avec un dérivé carbonylé tel que l'acide pyruvique, l'acide glyoxylique, le glyoxal ou le formol, n) 1'esterification des composés de formule I est effectuée selon les méthodes usuelles au moyen d'un dérivé fonctionnel (anhydride 30 ou chlorure d'acide) de l'acide Rj-0H, étant un reste acyle défini co:;ime ci-dessus. l'éthérification des composés de formule I est effectuée soit sur le composé de formule I, soit, en variante, avant régénération de la cétone en 3, selon les méthodes décrites dans le brevet 35 français n° 1 492 985. 71 17147 14 2137056 L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits intermédiaires obtenus par la mise en oeuvre des procédés décrits ci-dessus. Ce sont : a) les composés de formule : (III) 10 dans laquelle Rg ^ sont définis comme précédemment, et notamment le 3-oxo 12a-éthyl 17p-hydroxy estra-5( 10) ,9( 11 )-diène. et le 3-oxo 12a-méthyl 17p-hydroxy 13P-éthyl gona-5(10),9(11 )-diène ; b) les composés de formule : (XIT) dans laquelle Y représente un groupement hydroperoxy . ou hydroxy, fig et Xg sont définis comme précédemment, et notamment: - le 3-oxo 12a—éthyl 11p-hydroperoxy 17p-hydroxy estra-4,9-diène, - le 3-oxo 12a-méthyl 13p-éthyl 11p-hydroperoxy l7P-hydroxy gona— 15 4,9-diène, - le 3-oxo 11p,17p-dihydroxy 12a-éthyl estra-4,9-diène, - le 3-oxo 11p,17p-dihydroxy 12a-méthyl 13p-éthyl gona-4,9-diène ; c) les composés de formule : (XV). 20 dans laquelle Rp et X? sont définis comme précédemment, Y, repré- OH • sente un atome d'oxygène et Yg représente le groupement "Cg , Y.. représente un groupement =ST-0Z et Y9 représente un atome OT-T OTT d'oxygène, le groupement Ct,- .ou le srouDeraent g? » R* et Z ou OH 'oxygène, le groupement , ou le groupement étant définis comme précédemment, et notamment 25 - le 3-oxo.12-éthyl 17p-hydroxy estra-4,9*11-triène, - le 3-oxo 12-méthyl 13p-éthyl Î7p-hydroxy gona-4,9,11-triène, - le 3-méthyloximino 12-éthyl 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène, m - 71 17147 15 2137056 - le 3-méthyloximi.no 12-éthyl 17-oxo estra-4,9,11 -triène, - le 3-méthyloximiiio 12-éth.yl 17(3-hydroxy 17a-éthynyl estra-4,9,11-triène ; à) les composés de formule ï (XVI) dans laquelle et ï'g sont définis comme précédemment, représente un groupement cétal, Y, représente un atome d'oxygène, oh oh le groupement' ou le groupement -rf , R' étant défini comme précédemment, et notamment : - 10 - le 3,3-éthylène dioxy 12-méthylène 13p-éthyl 17p-hydroxy gona- 5(f0),9(11)-diène, - le 3,3-éthylène dioxy 12-méthylène 13(3-éthyl 17-oxo gona-5(10), 9(11)-diène, - le 3,3-éthylène dioxy 12-méthylène 13 (3-éthyl l7p-hydroxy 17a-15 éthynyl gona-5(10},9(11)-diène ; e) les composés de formule : (X) dans laquelle et sont définis comme précédemment, et le trait pointillé représente soit le système de doubles liaisons 20 a soit le système de doubles liaisons a 5(10),9(11)^ e^. ment le 3-oxo 12p-méthyl 17p-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène ; f) les composés de formule : 3 (XVII) dans laquelle et X^ sont définis comme ci-dessus, K représente 25 "un groupement protecteur de cétone et Y,, représente un atome OH OH d'oxygène, le groupement ce jj ou le groupement gi , R' étant défini comme précédemment, et notamment : f 71 17147 16 2137056 - le 3,3-éthylène dioxy 12p-méthyl 17p-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène, - le 3,3-éthylène dioxy I2|3-méthyl 17-oxo estra-5(10) ,9(11 )-diène, - le 3,3-éthylène dioxy 12p-méthyl 17p-hydroxy 17a-éthynyl estra-5 5(10),9(11)-diène. Exemple 1 ï 3-oxo 12P-méthyl 17a-éthynyl 17P-hydroxy estra-4.9-diène Stade A : 3-^oxo J[2_g,-méth2_l_17p-h^droxy_estra-5Xl 0 )o.9X ^ J.) On met en suspension 4,5 g d ' alumine à 5 f° de palladium traité à l'acétate de plomb, selon la méthode de IIKD1AR dans 1,125 L de 10 pyridine, et hydrogène jusqu'à saturation ; on ajoute sous azote 11,25 g de 3-oxo 12p-méthyl 17P-hydroxy estra-4,9,11-triène (obtenu selon le procédé décrit dans le "brevet spécial de médicament n° 6684M) et hydrogène pendant vingt-quatre heures à 27°0 i on ajoute de nouveau 4,5 g de catalyseur et hydrogène pendant vingt-quatre 15 heures ; on filtre, rince le filtre au chlorure de méthylène et distille le filtrat à sec scus vide ; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange éther-éther de pétrole (4-1) et évapore à sec ; on obtient 8,445 g de 3-oxo 12p-méthyl 17P-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène sous forme d'un produit solide incolore, soluble 20 dans le chloroforme et l'éthanol, insoluble dans l'eau, fondant à 130-133°C. Spectre I.R. - Chloroforme Présence de cétone non conjuguée à 1 714 et 1 721 » Spectre XI.V. — Ethanol 25 Infl. vers 239 m E | ^m= 616 Max. à 242 nm E 1 cm = 628 soit e = 18 000 Infl. vers 250 nm E î ^ = 458 i cm Stade B : 3,3-£thy 1 ène_aioxy_ 12P-methy 1 j.7£,-hydr£X2; £Stra-5.(, £( t_1 l_-dièn£ 30 On porte au reflux pendant seize heures sous azote un mélange de 8,445 g de 3-oxo 12p-méthyl 17p-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène, 340 cm3 de chloroforme, 42 cm3 d'éthylène glycol et 8,445 g de chlorhydrate de pyridine ; on verse le- malange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait au 35 chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium» filtre et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange éther- éther de pétrole (3-1) et évapore à sec ; on obtient 7,95 g de 3,3-éfcl$rlSa3e dioxy 12p-méthyl 17P-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène sous forme d'un ï ; 71 17147 17 2137056 produit solide incolore, soluble dans le chloroforme et. l'éthanol, insoluble dans l'eau, fondant à 88°G. Spectre I.R. - Chloroforme Présence de C=C à 1 634 et 1 602 cm~1, de OH à 3 609 Cm~1 et"de 5 cétal. Spectre U.V. - Ethanol Max. à 238 nm ® 1 cm = Max. à 244 nm E ] ^ = 581 soit e = 19 200 « OUI Infl. vers 253 nm E j cm = 374 10 Infl. vers 278 nm E l =5 . 1 cm Infl. vers 286- nm E j = 4 Spectre R.K.H. - Deutero chloroforme 18-CH5 à 38'Hz - 12 CI^ à 59-66 Hz - H^ à 312 Hz et cétal a 238 Hz. Stade Ç : 3.»^-£thylène_dioxy_12p-métlyrl 17-oxo_estra-5£lO)jJ3£l 1j-15 diène On mélange sous azote 7,75 g de 3,3-éthylène dioxy 12p-méthyl 17p-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène, 272 cm3 de toluène et 77,5 cm3 de cyclohexanone, distille environ 40 cm3 de toluène,r ajoute-en maintenant le volume constant une solution de 7,22 g d'isopropylate 20 d'aluminium dans 233 cm3 de toluène et maintient le reflux pendant cinquante minutes ; on ajoute une solution de 31 g de tartrate de sodium et de potassium dans 250 ciç3-d'eau, entraîne les solvants à la vapeur d'eau et refroidit. On extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, 25 filtre et évapore à sec sous, vide ; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange éther-éther de pétrole (1-1) et. évapore à sec ; on obtient 5>72 g de 3,3-éthylène dioxy 12p-méthyl 17-oxo estra-5(10),9(11)-diène, sous forme d'un produit cristallisé incolore, soluble dans le chloroforme et l'éthanôl," insoluble dans 30 lfeau, fondant à 1-11 —112°G. Spectre l.R. - Chloroforme Présence dé C=C à 1 641 cm_^ et 1 608 cxn"~^, de 17-oxo à 1 726 om_1 et de cétal. ' Spectre U.V. — Ethanol 35 Infl. vers 230 nm S 1 cm ='474 Max. à 238 lim E ] Ç = 620 i cm Max. à 243 nm E 1 cm = 653 soit e = 21 450 71 17147 18 2137056 Stade D : 3,3-éthylène_dioxy_1 2p-mdthyl 17a-étbynyl 17jâ-^droxy__ estra-5, ( J_0}_, ( J_ 1 J.-diène On dissout 364 mg de tert-butylate de potassium dans 7,3'cm3 de tetrahydrofuran, refroidit à +5°C et fait passer un courant 5 d'acétylène pendant quarante minutes à cette température ; on ajoute 340 mg de 3,3-éthylène dioxy 12p-méthyl 17-oxo estra-5(10),9(11)-diène, agite pendant quarante-cinq minutes à température ambiante et verse le «-mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium ; on extrait à 1'éther, lave les.phases 10 organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange chloroforme-acétone (95-5) et évapore à sec ; on obtient 320 xag de 3,3-éthylène dioxy 12(3-méthyl 17^-éthynyl 17p-hydroxy estra-5(10),901)-diène que lron utilise tel quel dans le stade ' 15 suivant. • Spectre I.R. - Chloroforme Présence de OH à 3 597 Cm~1, de CsCH à 3 301 cm""1, de C=C à 1 639 et 1 601 am~t" et de cétal. Spectre U.V. - Ethanol 1 fo 20 Max. à 237 nm E \ = 530 Max. à 243 nm - E J ^ =565 soit e = 20 000 i cm Infl. vers 251-252 nm" E î ^ = 370 i cm • .Stade E : 3-oxo 12p-méthyl 17oc-éthynyl 17P-hydroxy estra-4.9-diène On agite pendant deux heures au reflux un mélange de 5,1 g de 25 3,3-éthylène dioxy 12p-méthyl 17a-éthynyl l7p-hydroxy estra-5(î0), 9(11)-diène, 102 cm3 d'alcool à 95° et 10,2 g de résine sulfonique échangeuse de cations à support de polystyrène commercialisée sous le nom de Redex CE ; on filtre, lave le filtre avec du chlorure de méthylène et évapore à sec le filtrat sous vide ; on chromatographie 30 le résidu sur silice, élue au mélange chloroforme-acétone (95-5) et évapore à sec y on dissout 1,85 g du résidu dans .9,25 cm3 de méthanol bouillant, concentre à moitié, glace, essore et sèche ; on obtient 1,371 g de 3-oxo 12p-méthyl 17a-éthynyl l7p-hydroxy estra-4,9-diène, sous forme de cristaux crème," solubles dans le chloroforme- et 35 l'éthanol, insolubles dans l'eau, fondant à 201°C ; son pouvoir Analyse : ^21"^2602 = 310,42 Calculé : C# 81,24 W° 8,44 Trouvé : 81,5 8,1 rotatoire est /oc/^P = -282° +4 (c = 0,5 fi, chloroforme). 71 17147 19 2137056 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de OH à 3 600. cm~^, de CsCH à 3 300 cm~^, de C=0 complexe à 1 659 et 1 652 cm~1 et de C=C à 1 608 et 1 593 cm~1. Spectre U.V. - Ethanol 5 Max. à 215 nm E 1 cm = 195 Infl. vers 235 nm E ] = 151 i cm Max. à 304 nm E î ^ = 668 soit e = 20 750 t cm Exemple 2 î '3-oxo 12-éthvl 17cx-éthynyl 17 &-hydroxy estra-4.9.11-trlène 10 Stade A : j5-oxo J.2a-Jithyl J.7£,*-hydrox£ £S t r a-_5 ( J_0_}_, ^ ( J. 1 On dilue 1i44 litre d'une solution de "bromure d'éthyl magnésium (1,1 mol-g/litre) dans 150 cm3 de tetrahydrofuran, refroidit la solution à -23°C, ajoute 6,15 g de chlorure cuivreux et maintient à température à —20°C pendant quinze minutes ; on ajoute une solution 15 de 33 g de 3-oxo 17p-acétoxy estra-4,9,11-triène (obtenu.selon le procédé décrit dans le brevet français n° 1 380 414) dans 250 cm3 de tetrahydrofuran ; on laisse la température revenir lentement à 0°C, maintient cette température pendant une heure trente minutes, refroidit à —40°C environ et ajoute 950 cm3 d'acide chlorhydrique 20 2 H ; on ramène à la température ambiante, extrait à 1'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous t"ide ; on chromatographie le résidu sur silice et élue . au mélange acétate d'éthyle-benzènêr-(2-.8). ; après évaporation du solvant", on obtient 13,15 g de 3-oxo 12a-éthyl l7p-hydroxy estra-25 5(10),9(11 )-diène sous forme d'un produit solide incoloresoluble dans les solvants chlorés et l'éthanol, insoluble dans l'eau, fondant à 139°C. Spectre I.R..- Chloroforme Présence de cétone non conjuguée à 1 715 cm~^ et de 0H. 30 Spectre U.V. — Ethanol Max. à 242 nm E J = 622 Spectre R.N.M - Bësatero chloroforme 18-méthyle à 54,5 Hz Triplet de CH^ du groupe éthyle vers 74 Hz 35 Triplet de H^ à 216,268 et 284 Hz Proton éthylénique H^ vers 390 Hz. Stade B : 3-oxo 1JJ3-]^drQp£rox£ 1.2a-éthyl _l_7J3-hydr£X£ estra-4;,9-_ diène On dissout 13,15 g de 3-oxo 12oe-éthyl 17p-hydroxy estra- 71 17147 20 2137056 5( 10) ,9(11 )-diène dans 65 cm3 d'éthanol à 1 de triéthylamine et fait passer dans la solution un courant d'oxygène saturé d'ethanol pendant une nuit à température ambiante ; on refroidit à -5°C, essore, lave le précipité à 1'ethanol glacé, puis à 1'éther et 5 sèche à température ambiante ; on obtient 10,35 g de 3-oxo 11p-hydroperoxy 12oc-étbyl 17p-hydroxy estra-4»9-diène sous forme d'un produit solide incolore, insoluble dans la plupart des solvants usuels, fondant à 240°0. Stade C : 2-oxo Il£»l7j^-dihydrai5£ J_2a-éthyl estra-4,â^^ne 10 On met en suspension 10,35 g de 3-oxo 11p-hydroperoxy 12cc- éthyl 17p-hydroxy estra-4,9-diène dans 200 cm3 de méthanol, ajoute 7,5 cm3 de phosphite de triméthyle sans dépasser 30°G et agite pendant trente minutes à 30°C ; on verse le mélange réactionnel sur de la glace, ajoute 8,5 cm3 d'eau oxygénée à 110 vol., dilue à l'eau, 15 essore,.lave le précipité à l'eau et sèche sous vide ; on obtient 8,89 g de 3-oxo 11p,l7P-dihydroxy 12oc-éthyl estra-4,9-diène sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans les alcools, peu soluble dans le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 230°C. Analyse î C20H28^3 =316,42 20 Calculé : C^ 75,91 8,92 Trouvé : 75» 9 8,9 Spectre I.R. - Uù.iol Présence de cétone conjuguée à 1 650 cm~^, de C=C à 1 598 cm~^ et de OH. . 25 Spectre U.7. - Ethanol Max. à 299-300 nm E 1 ^ = 624 soit e = 19 500 I (/Ui Spectre R.M.H - Diméthvlsulfoxyde 18-CHj à 65 Hz H4 à 339 Hz 30 Eu à 284,5 Hz. Stade D : 3-oxo X2-éth2;l_17p-b£droxy_>_e^tra-4j.9A1 j.-triène__ On dissout 17,98 g de 3-oxo 11pi17p-dihydroxy 12a—éthyl estra-4,9-diène dans 2,8 litres de chlorure de méthylène, ajoute 54 cm3 d'acétonitrile et 11 cm3 d'acide perchlorique et agite pendant 35 quatre minutes à température ambiante ; on ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3) ; après 71 17147 21 2137056 évaporation du solvant, on empâte le résidu dans 70 cm3 d'éther isopropylique,essore, lave à 1'éther isoprcpylique et sèche à' température ambiante ; on obtient 12,63 g de 3-oxo 12-éthyl 17p— hydroxy estra-4,9,11-triène sous fori.ie d'un produit solide jaune, 5 soluble dans la plupart des solvants organiques usuels, peu soluble dans l'éther isopropylique, insoluble du:i;3 l'eau, fondant à 130°C. Spectre U.V. Max. à 356 nm E ] ''l = 1 001 soit e = 29 900 I Cpl 1 0 Spectre I.R - Chloroforme Présence de OH et de triénone. Spectre 3..H.I? -.Deutero chloroforme 18-CH^ à 59,5. Hz H4 à 343 Hz 15 Htl à 370,5 Hz. Stad_e E : 3-méjth^l£ximino j_2-éth^l_17p-h£droxy_estra-4JL9i1 J_-triène__ On dissout 9,88 g de 3-oxo 12-éthyl 17p-hydroxy estra-4,9j11-triène dans 100 cm3 de méthanol, ajoute 16 cm3 de 0-methyl hydroxylamine et chauffe le mélange réaetionnel à 50 °C- pendant huit 20 heures, sous agitation et sous azote ; on refroidit, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques a l'eau jusqu'à, neutralité des eaux de lavage, sèche sur' sulfate de sodium et distille à sec sous vide ; on obtient 11,32 g de 3-méthyloxiinino 12-éthyl 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène que l'on" utilise tel quel 25 dans le stade suivant. * Le composé se présente sous forme d'un produit solide .jaune, soluble dans le chloroforme, le toluène et 11ethanol et insoluble dans l'eau. Stade, P : 3,-méth^loximino 12-é th$rl_^ 7-oxç> es_tra-4, 9. ,J_ 1 - "krij-ne 30 On mélange 2,148 g de 3-siéthyloximino 12-éthyl !7p-hydroxy estra-4,9,11-triène, 107 cm3 de toluène et 43 cm3 de cyclohexanone, distille quelques cm3, ajoute une solution de 2,9 g d'isopropylate d'aluminium dans 55 c&3 de toluène et poursuit la distillation pendant encore une heure en maintenant le volume constant par.ad-35 aition de 100 cm3 de toluène ; on refroidit, filtre, lave le filtre au chlorure de méthylène et concentre le filtrat .sous vide ; on soumet le résidu fluide à un entraînement à la vapeur d'eau, extrait le résidu au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche et distille à sec sous vide ; on chroc;atographie le 71 171kl 22 2137056 résidu sur gel de silice, élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3) et, après évaporation du solvant, obtient 1,49 g de 3-néthyl-oxiruino 12-cthyl 17-oxo estra-4,9,11-triène que l'on utilise tel quel dans Iff stade suivant. 5 Stade Gr : 3-méth^loximino l2-éth^l_12orsi^riZl_''2Pz:b-Z(i£02y_eS.%ar: 4,j),l1-triène On dissout 2,58 g de tert-butylate de potassium dans 37 cm3 de tétrahydrofuran et 18,5 cm3 d'hexaméthylphosphortriamide, refroidit la solution à -5,-1û°0, sous azote et fait passer un courant 10 d'acétylène pendant une heure ; on ajoute une solution de 1,49 g de 3-méthyloximino 12-éthyl 17-oxo estra-4,9»11-trièhe dans'30 cm3 de tétrahydrofuran et agite sous barbotage d'acétylène et sous azote à 0°,+5°C pendant une heure quarante-cinq, minutes ; on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure 15 d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, sèche et distille à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange "benzène-acétate d'éthyle (8-2) et après évaporation du solvant, obtient 1 ,37 g de 3-méth.yl-oximino 12-éthyl I7a-éthynyl 17p-hydroxy estra-4,9,11 -triène que 20 l'on utilise tel quel dans le stade suivant". ■ Spectre I.R. Présence de OH à 3 607 cm~1, de C=CH à 3 310 cm~1. Stade H : 3-oxo j_2-éth^;l_17a-éth2^^;l__17p-hi2droxy_estra-4j.9j.14-triène On dissout 300 mg de 3-méthyloximino 12-éthyl 17a-éthynyl 17(3-25 hydroxy estra-4,9,11-triène dans 3 cm3 d'acide acétique, ajoute 0,9 cm3 d'eau puis 0,9 cm3 d'acide pyruvique ; on chauffe la solution, sous azote à 80-85°C pendant une heure quinze minutes, refroidit, verse sur de la glace, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une- solution aqueuse de bicarbonate de sodium, 30 puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche et concentre à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2) et évapore à sec ; on passe le résidu sur une colonne de silicate de magnésium, élue au chlorure de méthylène à 2 % d'acétate d'éthyle et évapore 35 à sec ; on dissout le résidu dans quelques cm3 de chlorure de-méthylène, filtre, concentre sous azote, ajoute de 1'éther isopropylique et poursuit la distillation jusqu'à cristallisation ; on refroidit-, essore, lave le précipité à l'é/fcher isopropylique, sèche et obtient 136 mg de 3-oxo 12-éthyl 17cc-éthynyl 17p-hydroxy estra-40 4,9,11-triène sous forme d'un produit solide jaune, soluble dans 71 17147 23 2137056 1'ethanol et le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 172°0 ; 20 son pouvoir rotatoire est /tx/j, = +3,5° + 1 (c = 1 %, ethanol). Analyse : C22H26O2 = 322,43 Calculé : C1» 81,95 HJÉ 8,13 5 Trouvé s 81,9 8,1 Spectre H.V. Max. à 356 nm e = 30 450. Exemple 3 : 3-oxo 12-méthvl 13B-éthvl 17a-éthvnvl 17 B-hvdroxy gona-4.9.11-triène 10 Stade A : ?-,oxo 12a-méth,yl 13 (3-éthyl 17P-hydroxy gona-j|( 1jjj~_ diène On introduit 765 mg de chlorure cuivreux dans 765 cm3 d'une solution 1 M de bromure de méthyl magnésium. On refroidit entre -5° et -10°C et ajoute lentement une solution refroidie de 50 g de 3-oxo 15 13(3-éthyl ,17p—acétoxy gona-4,9,11 -triène dans 400 cm3 de tétrahydrofuran. On agite pendant deux heures à -5°C, puis pendant quinze heures en laissant revenir le mélange à la température ambiante. On ajoute 2,5 litres d'une solution glacée de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits, les 20 sèche sur sulfate de magnésium et les évapore à sec sous pression réduite. Par chromatographie sur gel de silice et élution par le mélange "benzène-acétate d'éthyle (6-4) on recueille 34,6 g de 3-oxo I2a~méthyl 13p-éthyl 17p-hydroxy gona-5(10),9(11 )-diène. Spectre IF.Y. - Ethanol 25 Max. 241-242 nm Ëj = 594 Infl. 250 nm E J * = 426 > cm Spectre I.R. - Chloroforme Présence de OH à 3 550 Cm * et de cétone non conjuguée à 1 695 Gm~''. f Stade B : 3-oxo J_1 j3-hydr 0 p£rox^; J_2oç-méth£;l_13p-éth2;l_17p-h^droxy 3 0 gona-4j.9^diène_ la réaction est conduite comme à l'exemple 2, stade B ; cependant on n'isole pas 1'hydroperoxyde formé, mais utilise directement sa solution pour le stade suivant. le 3-oxo 11p-hydroperoxy 12a-méthyl 13p-éthyl 17p-hydroxy gona-35 4,9-diène est caractérisé en chromatographie sur couche mince par Rf = 0,23 (support : gel de silice ; éluant benzène-acétate d'éthyle 1-1). Stade, C : 3-oxo i.l£,»i.7£,-dihydrox^; _1_2a-méth£l_13 p-éth^l_gona-4 ,^-diène 71 17147 24 2137056 La réaction est conduite comme à l'exemple 2, stade G. On obtient le 3-oxo 11 (3,17p-dihydroxy I2a-méthyl 13p-éthyl gona-4,9- diène sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le méthanol, peu soluble dans le chloroforme, le chlorure de méthylène 5 et l'éther isopropylique, insoluble dans l'eau. E.]?.= 210°C. Rendement global des stades B et G : 62,5 $. Analyse : ^qI^qO^ = 316,4 Calculé î Cfi 75,91 W° 8,92 Trouvé : 75,9 8,9 10 Spectre II.Y - Ethanol Max. 298 nmE \ 5 = 639 i om Spectre I.R. - Chloroforme OH vers 3 410 cm~11 cétone conjuguée vers 1 640 Cm""^ Spectre R.K.N. (CDOlj) 15 H4 à 346,5 Hz H11 à 282 Hz 12-CH^ à 51,5-58,5 Hz CHj du groupe 13-éthyle à 71-78-86 Hz. La constante de couplage entre H^ et H^ est très faible,, ce 20 qui confirme que H^ est en position a et Ej2 en position p. StadçL £ : 3,-oxo 1_2-méthyl 1_3j|-éthyl J.7^-hydrox2; £ona-4j.9j.1l-triène__ La réaction de déshydratation est effectuée de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, stade D. On obtient le 3-oxo 12-méthyl 13p-éthyl 17p-hydroxy gona-4,9,11-triène sous forme d'un 25 produit solide jaune, soluble dans le chlorure de méthylène, le chloroforme, 1'ethanol et le benzène, peu soluble dans l'éther isopropylique, insoluble dans l'eau. P.J?. = 153°C. Rendement : 66 fo. Analyse : C20^26°2 = 298,4 Calculé : 0% 80,49 ® 8,78 30 Trouvé : 80,4 8,7 Spectre II.Y. - Ethanol Max. à 358 nm E ] * = 987 e = -29 450 i om Spectre I.R. (CHClj) 0H vers 3 585 cm""^, cétone conjuguée vers 1 640 Cra~^ •. 3 5 Spectre R.K.IT (CBCl^) . H4 à 344,5 Hz Ht1 à 380 Hz 12-CH^ à 122-123,5 H 71 171kl 25 2137056 GH^ du groupe 13-éthyle à 49,5-56,5-63,5 Hz. Stade, E : 2.>2-i,thjlène_dioxy_ 12-méth^lène 13£-j£thyl J.7§-hydrjox£ £°aa-5Xl 0 ) j.9XLUz^î®S:e_ On Introduit dans un ballon : 5 - 6,8 g de 3-oxo 12-méthyl 13p-éthyl 17p-hydroxy gona-4,9,11-triène - 410 cm3 de chloroforme - 0,93 g d'acide phosphorique - 51 cm3 d'éthylène glycol. On chauffe au reflux pendant quarante-huit heures. On élimine 10 par décantation le glycol n'ayant pas réagi, lave la phase organique restante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis évapore à sec sous pression réduite. Par chromatographie sur colonne de silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2) contenant 0,1 fo de triéthylamine, on obtient 4 g de 3,3-éthylène 15 dioxy 12-méthylène 13p-éthyl 17p-hydroxy gona-5(10) ,9(11 )-diène sous forme d'un produit solide soluble dans le benzène, l'acétate d'éthyle, l'éthanol et le chloroforme. Compte tenu du produit de départ récupéré, lors de la chromatographie, le rendement est de 69 f». 20 Analyse : 02^^q0-^ = 342,-4 Calculé : C% 77,15 H^ 8,83 Trouvé :• 76,8 8,9 Spectre U.V. - Ethanol Max. 277 nm E J = 805 E = 27-550 25 Spectre I.R. - Chloroforme OH à 3 560 CÏDr'1, cétal, méthylène à 891 cm"1 , C=G à 1 656, 1 585 et 1 611 cm"1. Spectre R.fe.ff (CDCl^) H4 à 137 Hz 30 Ht1 à 391 Hz 12-méthylène à 298-306 Hz CH^ du groupe 13-éthyle à 46,5-53-59,5 Hz. Stade, P : 3,3-ét^lène_dio^_12-méth^lène 1_3£,-£thyl J_7-oxo_gona-5(101,9(111-diène 35 On opère de façon analogue à celle décrite à l'exemple 2 , stade F. Le produit brut obtenu est purifié par entraînement à la vapeur puis par chromatographie sur gel de silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1) contenant 0,1 c/c de triéthylamine. On obtient le 3,3-éthylène dioxy 12-méthylène 13^— 71 171kl 26 2137056 éthyl 17-oxo gona-5(10) ,9(11 )-diène avec un rendement de 70 fot sous forme d'ion produit solide jaune pâle fondant à 135°C. le produit est insoluble dans l'eau et peu soluble dans l'éther isopropylique. Analyse : $22^28^3 = 340,4 5 Calculé : Gfi 77,61 8,29 Trouvé : 77,3 8,4 Spectre U.V. - Ethanol Max. à 266-267 nm E = 800 Max. à 276-277 nm E ] ^ =1 030 i cm 10 Max. à 287-288 nm E ! ^ = 749 1 cm Spectre I.R. - Chloroforme Cétone à 1 733 cm~1, C=C à 1 615 et 1 633 cm~1, méthylène à 898 et 1 806 cm"1. Spectre R.M.N (CDCU^) 15 Hn à 359 Hz 12-méthylène à 304-344 Hz CH^ du groupe 13-éthyle à 40 - 47,5 - 54 Hz. Stade G : 3,3-£thylène_dioxy_12-méth^;lène 13£-j|thyl _1_7a-£thynyl i.7j3-hydrax^; £ona-5i.10)^91.11) "diène 20 On dissout 0,41 g de potassium dans 6,75 cm3 d'ammoniac liquide puis fait barboter de l'acétylène jusqu'à décoloration. On ajoute, à -50°C, une solution de 0,34 g de 3,3-éthylène dioxy 12-méthylène 13p-éthyl 17-oxo gona-5(l0) ,-9(11 )-diène dans 3,5 cm3 de tétrahydrofuran. On fait barboter l'acétylène pendant vingt et une 25 heures en maintenant le mélange réactionnel à -50°C. On ajoute ensuite 0,6 g de chlorure d'ammonium, laisse la température remonter à 0°C puis ajoute 0,3 g de chlorure d'ammonium dissous dans 150 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau et les évapore à sec sous pression réduite. 30 Le résidu est chromatographié sur gel de silice, on élue au chloroforme contenant 0,5 tf° d'éthanol, et recueille 0,13 g de 3,3-éthylène dioxy 12-méthylène 13p-éthyl 17a~éthynyl 17p-hydroxy gona-5(10),9(11)-diène. On récupère par ailleurs 0,17 mg de produit de • départ n'ayant pas réagi. 35 Le produit éthynylé se présente sous la forme de cristaux incolores solubles dans le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éthanol, peu solubles dans l'éther isopropylique, insolubles dans l'eau. P.P. = 185°C. Spectre U.V. - Ethanol 71 17147 27 2137056 Max. 277 nm 1 cm ~ 947 e = 34 700 Spectre I.R, (CHCl^) OH à 3 559 cm~1, C=CH à 3 300 cm~1, méthylène à 892 cm_1 . Spectre R.M.ffT (CDClj) 5 12-méthylène à 310 Hz H acétylénique à 151 Hz. Stade H : 3.~°x.° J.2-méthyl 1_3j3-éthyl j_7a-éthynyl jjji-hydroxj gona-4,2., j.1 -triène_ On. dissout 3,8 g de 3,3-éthylène dioxy 12-méthylène 13p-éthyl 10 17a-éthynyl 17p-hydroxy gona-5(10),9(11)-diène (produit brut obtenu comme au stade .précédent mais non chromatographié), dans 90 cm3 d'acide acétique à 25 f° d'eau. On agite sous atmosphère inerte pendant vingt et une heures puis verse le mélange réactionnel dans un litre d'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits 15 sont concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, et élué par le mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2). On obtient 1,1 g de 3-oxo 12-méthyl 13p-éthyl Î7cc-éthynyl 17p-hydroxy gona-4,9,11-triène, sous forme d'un produit solide jaunetsoluble dans le chloroforme, l'acétate d'éthyle, 20 l'éthanol, l'éther éthylique, peu soluble dans le cyclohexane, l'hexane normal, le benzène, l'éthër isopropylique, insoluble dans l'eau. P.P. = 124QC. /a/^° = +150° (c = 0,6 g, éthanol). Les spectres U.V., I.R. et R-JjL.IT sont en accord avec la structure indiquée. 25 Exemple 4 : Etude pharmacologique des composés, objet de l'invention 1 ) Déteradnation de_lj_açtivité jmtlgonadotrophigue : L'activité antigonadotrophique a été déterminée chez le rat pubère pesant 200 g environ. Les produits étudiés, utilisés en 30 solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 d'alcool benzylique, ont été administrés par voie sous-cutanée sous un volume de 0,2 cm3, à raison de 12 traitements sur quatorze jours. Le quinzième jour, les rats ont été sacrifiés par suisse carotidienne et les vésicules seminules, la prostate, les tecticules 35 et les surrénales ont été prélevés et pesés. Les résultats obtenus sont réunis dans les tableaux suivants : 'f~ "" " -"Ç;* *=»• BAD ORîGfNAL I t. . 71 17147 29 2137056 sacrifies 1g qu^trièr-ie jovir et les ut.? ru g sont prélevés, disséqués et pesés. les produits ont ôié aà:r.irii^tr.'s p^r voie sous-cutanée, en cojuticn ùaî:s l1 huile de aésctne additionnée de 5 > d'alcool benzyli ;.ue. 5 les tableaux suivants réunissent les résultats obtenus : a) 3-oxo 12p-rrJtkyl 17^-éthynvl 1 7 (--hy: roxy estra-4 ,9-diène Lots Doses totales Poids de l'utérus m Témoins 0 8,4 3,3 y 26,7 Produit étudié 10 y . - 31,4-- ■ 30 Y 46,2 b) 3-oxo 12-éthyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène : Lots . Doses totales Poids de l'utérus mg Témoins 0 11,7 Produit étudié 10 Y 30 Y "9U y 23.4 44.5 108,0 0 c) 3-oxo 12-méthyl 13p-éthyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy gona-4,9,11-triène Lots -Doses ' totales Poids de l"1 utérus ng Témoins 0 7,2 - 0,37 Y 9,2 Produit étudié -V>1 V 3,3 v 16,7 42,5 10 y 68,3 On constate, d'après ces résultats, que les trois produits étudiés exercent une iir.portante activité utérotrophique le 3-oxo 5 12-méthyl 13 p- éthyl I7a.-éthynyl 17p~hydroxy gona-4,9,11-triène est actif. à la dose totale de 3,3 y» le 3-oxo 12p-méthyl 71 17147 28 2137056 a) 3-oxo 12jî-méthyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy estra-4,9-diène Lots Doses quotidiennes Testicules mg Vési cules séminales mg Prostate Surrénales mg Témoins 0 2590 553,8 334,9 37,1 Produit étudié 100 Y 500 Y 2 mg 2420 1790 (-31$ 1650 (-36^5) 239,7 (-57/0 47,6 (-91/0 43,8 (-92/) 231,4(-31/0 52,5 (-84$ 45,8(-86%) 41,3 73,7 51,7 3-oxo 12-éthyl 17a-éthynyl 17(3~hydroxy estra-4,9,11-triène Lots Doses quotidiennes Testicules mg Vésicules séminales Œg Prostate mg Surrénales mg Témoins 0 2590 553,8 334,9 37,1 Produit étudié 50 Y 200 y 1 mg 2610 1920 (-26#) 17 90 (-31/) 217,5 (-66*) 47,5(-91/) 44,7 (-92?o) 236,4(-29/) 63,2 (-81/0 40,7 (-88/ 43,9 60,6 55,3 3-oxo 12-méthyl 13p-éthyl 17a-éthynyl 17p~hydroxy gona-4,9,11-triène Lots Doses quotidiennes Testicules mg Vésicules séminales mg Prostate mg Surrénales mg Témoins 0 2800 450,1 280,0 38,8 Produit étudié 10 Y 50 y 2700 2000 (-28/) 287,0 (-36/ 51,8 (- 89/i; ) 217,4 (-225Ï) 45,4 (-84# 45,8 62,8 Ces résultats montrent que les produits étudiés possèdent une importante activité antigonadotrophique et qu'ils ne provoquent pas 10 d'aplasie surrenalienne. 2) Détermination d. e_lj_a c tivité ut£rotroj?hjLque_: L'activité utérotrophique a été recherchée par le test de RUBIN, (Endocrinology, 1951, 49, 429). Dans ce test, des souris femelles âgées de 19 à 21 jours sont traitées une fois par jour 15 pendant trois jours par voie sous-cutanée. Les animaux sont 71 17147 30 2137056 17oc-éthynyl l7p-h.yd.roxy estra-4,9-diène à la dose totale de 10 y et le 3-oxo 12-éthyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy estra-4,9,11-triène à la dose totale de 30 y 3) Détermination d. e_l_|_a_c t i vi té estrogène : 5 Test d1 Allea-Dois.y : L'activité estrogène sur le vagin a été déterminée par le test d'AlleK-Doisy. Cet essai a été effectué sur un lot de rattes castrées auxquelles on a administré les produits étudiés en une se.ule fois, 10 soit par voie sous-cutanée, en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 fo d'alcool benzylique, soit par voie orale, en solution daes l'huile d'olive. Les frottis vaginaux ont été pratiqués tous les jours à partir du deuxième jour après le traitement. L'unitê-rat est la dose de produit qui provoque l'estrus chez 15 les rattes pendant un jour. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus : Produit Voie sous-cutanée Voie orale 3-oxo 12-méthyl 13p-éthyl 1 7a-éthynyl 17 p-hydroxy gona"4j9,11 - triène 10 y 20 y 3-oxo t.2p-méthyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy estra-4,9-diène '100 Y 200 Y 3-oxo 12-cthyl 17cx-éthynyl 17p-hy€roxy estra-4,9,11 -triène 50 y - 4) ActivitJ_an_tiand.rogène exogène : .L'activité antiandrogène exogène a été déterminée vis-à-vis 20 du propionate de testostérone chez le rat mâle castré, selon la méthode de EBBHER décrite par DORîï-iAN dans "Kethods in'Hormones -Research",. II, page 320. .... ... — ----- -- On castre de jeunes rats mâles de quatre semaines-environ j; le traitement commence le lendemain de la caètration et^'dure" sept" ■' 25 jours" ; le huitième jour les animaux sont sacrifiés' eifc . on pr'élève les organes suivants": prostate, vésicules séminales 'et lêvator,ani. 71 17147 31 2137056 On administre les produits à tester à la dose de 1 mg par rat et par jour, par voie sous-cutanée, en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 # d'alcool benzylique. Le propionate de testostérone est administré à la dose de 50 y par rat et par jour, par voie sous-5 cutanée. On constitue les groupes de rats suivants : a) un groupe témoin qui reçoit le solvant ; b) un groupe de rats auquel on administre 50 y de propionate de testostérone, par voie sous-cutanée ; c) un groupe de rats auquel on administre 1 mg du produit étudié, 10 par voie sous-cutanée ; d) un groupe de rats qui reçoit 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée'et 50 y de propionate de testostérone, par voie sous-cutanée. Le tableau suivant résume les résultats obtenus : Traitement Doses quotidiennes Levâtor ani frais mg Vésicules séminales mg Prostate mg Témoins 0 17,5 5,2 8,5 Propionate de testostérone 50 y 56,5 54,8 108,2 3-oxo 12-méthyl 17ct-éthynyl 17 p— hydroxy estra-4,9-diène 1 mg ..13,8 17,5 22,2 3-oxo 12-méthyl 1 7 1 mg + 50 y 40,9 66,7 78,3 Témoins 0 18,9 9,1 11,9 Propionate de testostérone 50 y 32,1 69,4 105,3 3-oxo 12-éthyl I7a-éthynyl 17p-hydroxy estra-4,9 ,11-triène 1 mg 13,8 25,4 IV! * 3-oxo 12-éthyl I7a-éthynyl I7p-hydroxy estra-4,9, 1 1 -triène + propionate de testostérone 1 mg + 50 y 27,5 103,0 107,9 71 17147 32 2137056 Témoins 0 27,1 11 ,0 16,3 Fropionate de testostérone 50 Y 42,8 102,3 99,0 3-oxo 12-méthvl 13p~éthyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy gona-4,9,11-triène 1 mg 16,0 23,6 " 20,5 3-oxo 12-méthyl 13p-éthyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy gona-4,9,11-triène + propionate de testostérone 1. mg + 50 Y 22,8 92,7 92,7 Ces résultats montrent que les produits étudiés ne manifestent aucune action inhibitrice significative vis-à-vis du propionate de testostérone et qu'ils n'ont par eux-mêmes aucune activité 5 androgène. 71 17147 33 2137056 REVENDICATIONS 1/ A titre de médicamenis les 12-alcoyl gonanes choisis dans le groupe constitué par : a) Les 122-alcoyl gonadiènes de formule : 5 dans laquelle R' représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R^ représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone; - b) Les 12-alcoyl gonatriènes de formule générale : 6 atomes de carbone, représente un radical alcoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone lorsque R2 est un radical méthyle et Xj représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone lorsque R2 est 15 un radical alcoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, ainsi que les 17 3-esters et 17 6-éthers correspondants. 2/ A titre de médicaments les 12-alcoyl gonanes selon la revendication .1/, caractérisés en ce que le substituant R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclo-20 alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical alcényle, alcynyle ou halogénoalcynyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle, 3/ A titre de médicament le 3-oxo 12 8-méthyl 17 3-hydroxy 17a-éthynyl estra-4,9-diène. 25 4/ A titre de médicament le 3-oxo 12-méthyl 13S-éthyl 17B~hydroxy 17a-éthynyl gona-4,9,11-triène. 5/ A titre de médicament le 3-oxo 12-éthyl 17 3-hydroxy 17a-éthynyl estra-4,9,11-triène. 6/ Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif 30 au moins un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 71 17147 34 2137056 7/ A titre de produits industriels nouveaux les 123-alcoyl gona-diènes de formule : X, 15 20 (la) dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 5 6 atomes de carbone, représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R^ représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. 8/. Le 3-oxo 12f3-méthyl 17j3-hydroxy I7a-étrhynyl estra-4,9-diène. 9/ Les composés suivants : 10 - le 3-oxo 12-méthyl 13 3-éthyl 17 3-hydroxy 17a-éthynyl gona-4,9,11-triène; - le 3-oxo 12-éthyl 17B~hydroxy 17a-éthynyl estra-4,9,11-triène. 10/ Procédé de préparation des composés de formule : X, (Ib) dans laquelle R' représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, X2 représente un radical alcoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone lorsque R2 est un radical méthyle, X2 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone lorsque R2 représente un radical alcoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, ainsi que de leurs esters et de leurs éthers, caractérisé en ce que l'on soumet un 3-oxo gona-4,9,11-triène de formule : R„ (II) (dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus), ou un 17B~ester 25 correspondant, à l'action d'un réactif organométallique dont le radical organique X2 est défini comme ci-rdessus, pour obtenir un 3-oxo 12a-X2 gona-5(10),9(11)-diène de formule : 71 17147 35 2137056 un) traite ce dernier par l'oxygène pour former un 3-oxo llg-hydroperoxy gona-4,9-diêne de formule : (IV) 5 traite celui-ci avec un agent réducteur pour obtenir le dérivé llf3-hydroxy lé correspondant de formule X2 i ^ : R' 10 (V) soumet ce dernier à l'action d'un agent de deshydratation pour obtenir un 12-X2 gona-4,9,11-triène de formule : (Via) dont on protège le groupement 3-céton"ique, par action de l'hydroxyl-amine ou d'une 0-alcoyl hydroxylamine, soumet le produit formé, de formule : (Vlla) ZO-N 15 (Z étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur), à l'action d'un agent d'oxydation, fait réagir le 12-alcoyl 17-oxo 71 17147 36 2137056 gonatriène obtenu, de formule : X„ (VTIIa) ZO-N avec un réactif organométallique dont le radical organique R' est un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, pour 5 former le 17B-hydroxy 17a-R' gonatriène de formule'i X, (IXa) ZO-N dont on libère le groupement 3-cétonique par hydrolyse acide ou par réaction d'échange avec un dérivé carbonylé et obtient un 3-oxo 12-alcoyl gonatriène de formule : 10 (Ib) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d1estérification ou d*éthérification. 11/ Procédé selon la revendication 10, caractérisé^ en ce'que l'on protège le groupement 3-cétonique du 12-X2 gona-4,9,11-triène de 15 formule : (Via) dans laquelle X^ et R2 sont définis comme ci-dessus, par -l'action d'un réactif de cétalisation, soumet le produit formé, de formule 7117147 37 2137056 (Vllb) (dans laquelle X1 ^ est un radical alcoylidène dérivé du radical alcoyle et représente un groupement cétal), â l'action d'un agent d'oxydation, fait réagir le 12-alcoylidène 17-oxo gona-5(10), 5 9(ll)-diène obtenu, de formule : (VlIIb) avec un réactif organométallique dont le radical organique R' est un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone/ régénère la^ cétone en 3 du 12-alcoylidène 173-hydroxy 17a-R* gona-5(10),9(11) 10 diène formé, de formule : (IXb) par hydrolyse acide, pour obtenir un -3-oxo 12-alcoyl gonatriène de formule : X_ (Ib) 15 que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification. 12/ Procédé de préparation des composés de formule : 71 17147 38 2137056 X, (la) dans laquelle R" représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et X^ représentent chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un 12-alcoyl gonatriène de formule : 10 (VI) dans laquelle R^ et représentent chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, à l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir un 120-alcoyl gonadiène de formule : .X, (X) dans laquelle le trait pointillé représente soit le système de double liaisons A4,9, soit le système de double liaisons A5(10), 9(11), protège le groupement 3-cétonique du produit obtenu par l'ac tion d'un réactif de blocage des cétones, soumet le produit formé, 15 de formule : X, .OH (XI) dans laquelle K représente un groupement, protecteur de cétone, à l'action d'un agent d'oxydation, fait réagir le 12 3-alcoyl 17-oxo gonadiène obtenu, de formule : 71 17147 39 2137056 (XII) avec un réactif organométallique dont le radical organique R' est un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, régénère la cétone en 3 du 12B-alcoyl 173-hydroxy 17a-R' gonadiène formé, de formule : (XIII) par traitement avec un acide ou par réaction d1 échange avec un dérivé carbonylé pour obtenir un 3-oxo 12g-alcoyl gona-4,9-diène de formule : 10 (la) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification. 13/ Un procédé selon la revendication 12/, caractérisé en ce que-la réaction d'hydrogénation est effectuée en présence d'un cata-15 lyseur à base de palladium partiellement désactivé par traitement avec un sel de plomb. 14/ A titre de produits industriels nouveaux : a) Les composés de formule : ■ OH . (XIV) 71 .17147 40 2137056 dans laquelle Y représente un groupement hydroperoxy:ou hydroxy» R2 et X2 sont définis comme précédemment, et: notamment : - le 3-oxo 12a-éthyl 11B-hydroperoxy 173-hydroxy estra-4,9-diène, - le 3-oxo 12a-méthyl 133-éthyl 11B-hydroperoxy 173-hydroxy gona-4,9-diène, - le 3-oxo 11(3, 17 3-dihydroxy 12a-éthyl estra-4 ,9-diène, - le 3-oxo 113,17B-dih.ydroxy 12a-méthyl 13B-éthyl gona-4,9-diène; b) Les composés de formule : - X 0 (XV) 10 dans laquelle R„ et X~ sont définis comme précédemment, Y repré-sente un atome d1oxygène et représente le groupement "-.K. définis comme précédemment, et notamment : 15 - le 3-oxo 12-éthyl,17&-hydroxy estra-4,9,11-triène, - le 3-oxo 12-méthyl 133-éthyl l7B-hydroxy gona-4>9,11-triène, - le 3-mêthyloximino 12-éthyl 173-hydroxy estra-4,9,11-triène, - le 3-mêthyloximino 12-éthyl 17-oxo estra-4,9,11-triène, - le 3-mêthyloximino 12-éthyl l7B~hydroxy 17a-êthynyl estra-4 ,9,11-20 triène; c) Les composés de formule : XJ (XVI) dans laquelle R2 et X'2 sont définis comme précédemment, représente un groupement cétal, Y., représente un atome d'oxygène, le OH" ««■•"■OH 25 groupement*^ ou le groupement „, , R1 étant défini comme 'H "---R' précédemment, et notamment : - le 3,3-éthylène dioxy 12-méthylène 133-éthyl 173-hydroxy gona-5(10),9(11)-diène, - le 3,3-éthylène dioxy 12-méthylène 13B-êthyl 17-oxo gona-5(10), 30 9 (11)-diène, 71 17147 41 2137056 - le 3,3-éthylène dioxy 12-méthylène 136-éthyl 173-hydroxy 17ct-ëthynyl gona-5(10),9(11)-diène; d) Les composés de formule ; v (X) dans laquelle R^ et sont définis comme précédemment, et le trait pointillé représente soit le système de double liaisons A4,9, soit le système de double liaisons &5 (10-) ,9 (11) , et notamment le 3-oxo 123-méthyl 173-hydroxy estra-5 (101,9 (11)-diène; e) Les composés de formule ï 10 .(XVII) dans laquelle R^ et sont définis- comme ci-dessus, K représente un groupement protecteur de cétone, et Y-- représente un atome -OH „ . OH d'oxygène, le groupement g" ou Ie groupement , R1 étant défini comme précédemment, et notamment : -15 - le 3,3-éthylène dioxy 123-méthyl 173-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène, - le 3,3-éthylène dioxy 123-méthyl 17-oxo estra-5(10),9(11)-diéne, - le 3,3-éthylène dioxy 123-méthyl 173-hydroxy I7a-éthynyl estra-5 (10),9(11)-diène.