FR 2129973 A1 19721103 FR 7110382 A 19710324 71 10382 1 2129973 La présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur Serge TGIIELITCHEFF, concerne un nouveau procédé de préparation d'urées cycliques de for—* - ~f~'—1 - " (I) 5 qui présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables et qui sont particulièrement intéressants comme antiparasitaires et plus précisément cousue antibilharziens• qui répond à l'une des formules suivantes : 10 -(CH-) - dans laquelle n est un nombre entier compris entre 2 et 4 inclu- -CltfRjî-CHd^)- ou -CH(R3)-CIi(R4)-GH(R5)- dans lesquelles R^, P^, Rg, R4 et identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, hydroxyméthy1e ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 15 1 à 4 atomes de carbone, mais ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène, -CH2-CB0H-CH2- , -CH2-CO-CH2- , -GHj-CÎMÎ- ou -CH2-N(R6)-CH2- dans laquelle Rg représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy ou un radical dialcoylamino dont 20 chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus par hydrolyse, en milieu acide, d'un produit de formule générale : dans laquelle A est défini comme précédemment et R représente un radical 25 alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, suivie de la cyclisation en milieu neutre ou alcalin du produit intermédiaire de formule générale : Dans la formule générale (I), A représente un radical divalent 2 n sivement, S-R (II) II A-NH2 , XH (III) 71 10382 2 2129973 dans laquelle A et H sont définis comme précédemment et XH représente l'acide utilisé lors de l'hydrolyse. La réaction d'hydrolyse s'effectue généralement par chauffage au reflux d'une solution ou d'une suspension d'un produit de formule géné-5 raie (II) dans une solution aqueuse d'un acide tel que l'acide chlorhydrique dont la normalité est coiaprise entre 0,1 et 4 H. La cyclisation du sel de formule générale (III) se fait par neutralisation de sa solution aqueuse au moyen d'une base telle que le bicarbonate de potassium ou l'ammoniaque* 10 Les produits de formule générale (II) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale : S-R À ffil' (IV) dans laquelle A et S sont définis corme précédemment, sur un dérivé du nitro-5 thiazole de formule générale : 15 0„N- N.-X Il (V) H 2 dans laquelle X représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène. Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un éther coame le tétrahydrofuranne, un alcool comme la méthanol ou un hydrocarbure conac le benzène à une température comprise entre 15°C et la 20 température d'ébullition du mélange réactionnel. Les produits de forraule générale (I) obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la distillation, la cristallisation ou la chromatographie « 25 Le procédé selon la présente invention permet d'obtenir les produits de forraule générale (I) avec de bons rendements et à partir de matières premières facilement accessibles. D'autre part il n'est pas nécessaire de passer par des intermédiaires peu stables qui impliquent l'emploi de produits dangereux tel que 30 le phosgène comme il ressort du brevet français 1.360.047 par exemple* 71 10382 3 2129973 Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent le procédé selon 1*invention. Exemple 1 - On chauffe au reflux, pendant 15 minutes, une suspension de 2,5 g 5 de méthylthio-2 (nitro-5 thiazolyl-2)-1 /\2-imidazoline dans 20 cm3 d'acide chlorhydrique II. Après refroidissement, les cristauj: apparus sont essorés. On obtient ainsi 1,75 g de chlorhydrate de l!-(amino-2 éthyl) ïï-(nitro-5 thiazolyl-2) thiolocarbamate de méthyle fondant à 230-235°G. Ces cristaux sont dissous dans 50 cm3 d'eau et la solution 10 obtenue est neutralisée par addition de 2 g de bicarbonate de potassium. Il se forme une huile qui cristallise rapidement. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'eau puis sêchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 0,7 g de (nitro-5 thiazolyl-2-)-l imidazolidinone-2 fondant à 264°C. 15 • La méthylthio-2 (nitro-5 thiazolyl-2)-l /\2-iiaidazoline utilisée comme produit de départ peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 2,3 g de méthylthio-2 /\2-imidazoline dans 25 cm3 de méthanol, on ajoute, en une seule fois, 2,1 g de bromo~2 nitro-5 thiazole puis chauffe le mélange pendant 1 heure au reflux. Après refroi-20 dissement, le précipité obtenu est séparé par filtration. On obtient ainsi 1,2 g de méthylthio-2 (nitro-5 thiazolyl-2)-1 /\2-inxdazoline fondant à 190°G. Exemple 2 - En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de matières premières convenables, on obtient la (nitro-5 thiazolyl-2)-l méthyl-4 imidazolidi-25 none-2 fondant à 244°C. Exemple 3 - En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de matières premières convenables, on obtient la (nitro-5 thiazolyl-2)-l iaéthyl-4 hexahydro-pyrimidinone-2 fondant à 279°G. 71 10382 4 2129973 R_E_V_E_W_D_I_C_A_T_X_0_N Procédé de préparation d'urées cycliques de formule générale : 0 OJt-S X H IÎH L'i dans laquelle A représente un radical divalent qui répond à l'une des formules 5 suivantes : dans laquelle n est un nombre entier compris entre 2 et 4 inclusivement, -CH(R )-CH -CH2-CH0H-CH2- , -CH2-C0-CH2- , -CR2-CH=4T- ou -GH2-N(R6)-CH2- dans laquelle Rg représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuelle lement substitué par un radical hydroxy ou un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, caractérisé en ce que 1'on hydrolyse, en milieu acide, un produit de formule générale : S > — H S-R -À. O.N-S X N " N 2 " 3 ^ 20 dans laquelle A est défini comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou le. radical benzyle, puis cyclise en milieu neutre ou basique le produit intermédiaire de formule générale : 0-H- «r N—H-GO-SR H , .11 A-HH2 , HX dans laquelle A et R sont définis comme précédemment et XH représente 25 l'acide utilisé lors de l'hydrolyse»