FR 2116469 A1 19720713 FR 7143127 A 19711201 71 43127 1 2116469 Cette invention concerne des nouvelles dipyrazolo/S^-biS' ,4' -d7-pyridin-3-ones et leurs sels. Ces nouveaux composés ont la formule développée 15 Rx R1 (I) (IX) Dans les formules I et II, représente un groupement alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle 20 inférieur et les dérivés substitués des deux derniers radicaux ; représente un atome d1hydrogène ou un groupement alkyle inférieur. R3 dans la formule i représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle inférieur. R^dans la formule il représente un groupement phényle ou phényle 22 substitué. Les composés préférés de formules I et II sont ceux dans lesquels R^ est un groupement éthyle ou benzyle, en particulier le premier ; R2 est un groupement alkyle inférieur, en particulier mêthyle ; est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle 20 inférieur, en particulier méthyle ; et R^ est un groupement phényle. Les groupements alkyle inférieur représentés par R^ et R2 comprennent les groupements dérivés des hydrocarbures aliphatigues à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone 25 tels que les groupements mêthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, etc... Les groupements phényl-alkyle inférieur représentés par R^ sont les groupements dans, lesquels un groupement phényle est fixé sur une chaîne hydrocarbure telle que celles mentionnées précédemment, par exemple benzyle, phènêthyle, etc... 4q Les groupements hydroxy-alkyle inférieur représentés par 71 43127 2 2116469 comprennent les groupements alkyle inférieur du type décrit possédant un groupement hydroxy terminal, par exemple les groupements hydroxyaéthyle, hydroxyéthyle (qui a la préférence), etc... 5 Les groupements phényle et phényl-alkyle inférieur représentés par les symboles peuvent être substitués par un ou deux substituants sur le cycle aromatique. Ils peuvent donc être représentés sous la forme (R5)n~phényle ou (Rg)n~phényl-alkyle inférieur, où R,. est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle 10 inférieur, un atome d'halogène, ou un groupement alcoxy inférieur, et n est égal à 1 ou 2-. Les groupements alkyle inférieur sont les mêmes que ceux déjà indiqués. Les groupements alcoxy inférieur sont du même type, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc... Les quatre halogènes sont envisagés, mais le chlore et le 15 brome ont la préférence. Les groupements cyclo-alkyle inférieur représentés par R^ sont les groupements cycloaliphatiques ayant de 3 à 6 maillons, ainsi les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle (parmi lesquels les deux derniers ont la préférence, 20 surtout le groupement cyclohexyle). Les nouveaux composés se forment selon la série de réactions suivantes. Dans les formules développées les symboles ont les mêmes significations que celles indiquées antérieurement. On prépare un 5-aminopyrazole de formule 25 (III) R, n \ïï' 30 Sm2 comme il est décrit dans le brevet britannique n° 1.057.740 publié le 8 Février 1967, par fermeture de cycle d'une aldéhyde-35 ou cétone-hydrazone de formule (IV) R„ n 5EEEEEE. C -CgCH"-NH-n=C ; r, -r. où R_ a la même signification que précédemment et chacun de Rc et 40 r7 2 — "6 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, 71 43127 3 2116469 phényle, phényl-alkyle inférieur ou bien ensemble achèvent un noyau cycloalkyle. On effectue la cyclisation en chauffant à une température d'environ 90° à 130°C dans un solvant liquide inerte, par exemple un alcool comme l'éthanol, le butanol, etc..., de 5 préférence en présence d'un catalyseur, par exemple un alcoolate tel qu'un alcoolate de métal alcalin en particulier un butylate tel que le butylate de sodium. On fait réagir ce 5-aminopyrazole avec un ester d'acide alcoxyméthylène malonique de formule 10 (V) COO-alkyl inférieur alkyl-0-CH=C ^""""""'--COO-alkyl inférieur On peut effectuer cette réaction en chauffant les réactifs à une température de l'ordre de 120°C pendant plusieurs heures, et on 15 obtient un composé de formule (VI) R, N -NH—CH=C 20 N r-, C00-" alky?, inférieur COO-alkyl inférieur Les esters d'acide alcoxyméthylène malonique de formule v sont des composés connus et sont préparés comme l'ester 25 diéthylique de l'acide éthoxyméthylène malonique /Organic Syntheses 28., 60-62 (1948) J. Par cyclisation d'un composé de formule VI on obtient un produit de formule (VII) OH 30 v. COO- alkyl inférieur 35 dans laquelle R^ et correspondent respectivement à R^ et R^ de la substance de départ. On effectue cette réaction en chauffant l'ester de l'acide pyrazolyl-aminométhylène malonique de formule VI 40 dans un solvant organique inerte comme le diphényl éther à une 71 43127 4 2116469 température d'environ 230 à 2 60°C pendant plusieurs heures tout en éliminant, par exemple par distillation, l'alcool (alkyl inférieur-OH). On sépare ensuite le produit du solvant, par exemple par distillation fractionnée. 5 Le traitement d'un composé de formule VII par un agent alkylant tel qu'un iodure d'alkyle comme l'iodure d'éthyle transforme le groupement hydroxy en un groupement alcoxy et ce produit peut également être utilisé dansl'étape suivante de 1'opération. 10 En faisant réagir un composé de formule VII (ou bien l'éther d'alkyle considéré dans le paragraphe précédent) avec au moins une quantité équivalente d'hydrazine, d'hydrazine substituée ou d'un de leurs sels, par exemple hydrate d'hydrazine, chlorhydrate d'hydrazine, méthylhydrazine, éthylhydrazine, hydroxyéthylhydrazine, 15 phénylhydrazine, p-chlorophénylhydrazine, 3,4-dibromophényl- hydrazine, etc..., on obtient un composé ayant l'une des formules suivantes R -N-HH„ HN-NH-R, R, 20 COO-alkyl inférieur COO-alkyl' inférieur (VIII) (IX) 25 Si l'on utilise comme réactif l'hydrazine ou une hydrazine portant un substituant aliphatique, c'est-à-dire R^-NH-NKL,' R^ a la signification donnée précédemment, on forme alors le produit de formule VIII. Cependant, si le réactif est une hydrazine 30 substituée par un groupement aromatique, c'est-à-dire R^-NH-NEL^' où Ra a la signification indiquée précédemment, on forme alors le produit de formule IX. Ceci détermine si l'on obtient le produit final de formule I ou de formule II dans la prochaine étape de l'opération. 35 On effectue la réaction de l'hydrazine avec le composé de formule VII en dissolvant ce dernier dans un solvant organique inerte, de préférence sec , par exemple un alcool tel que l'éthanol absolu, et en ajoutant l'hydrazine, de préférence avec une petite quantité de chlorure métallique telle que le chlorure 40 de zinc. On chauffe le mélange, par exemple à la température de COPY Sf - 71 43127 5 2116469 reflux, pendant plusieurs heures, ensuite on isole le produit. Sinon, on peut tout d'abord transformer le composé de formule VII en son analogue chloré (c'est-à-dire que le groupement hydroxy est remplacé par un atome de chlore) en 5 faisant un traitement par 1'oxychlorure de phosphore ou un composé analogue. Ensuite on traite le composé chloré par l'hydrazine de la même manière que celle décrite précédemment. On transforme ensuite l'hydrazine de formule VIII ou de formule IX en produit de formule I ou de formule II, respectivement. 10 On effectue la cyclisation en chauffant à une température d'environ 20° à 100°C, avec ou sans solvant liquide inerte (par exemple un alcool tel que l'éthanol ou le butanol), de préférence en présence /^catalyseur, par exemple un acide organique ou minéral comme l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique ou un 15 alcoolate métallique ou un hydroxyde métallique comme l'éthylate de sodium ou 1'hydroxyde de sodium. Sinon, on peut obtenir un composé de formule I où est un groupement alkyle inférieur en alkylant un composé ayant cette formule où R3 est un atomed 'hydrogène, par exemple par un 20 sulfate d'alkyle comme le sulfate de diméthyle. On notera que les composés ayant soit la formule I soit la formule il peuvent, grâce à une migration 1,3 ou 1,5 de l'hydrogène sur l'azote en position 1 ou en position 2, respectivement, exister sous la forme hydroxy et que ces formes 25 tautomères entrent également dans le champ d'application de cette invention, la forme céto étant utilisée tout au long de cette description par raison de commodité. Côpy 71 43127 6 2116469 Les composés de formule I forment des sels qui font également partie de l'invention. Les sels comprennent les sels d'addition d'acide, en particulier ceux qui ne sont pas toxiques et qui sont physiologiquement acceptables. Les bases de formule I forment 5 des sels par réaction avec une variété d'acides minéraux et organiques en donnant des sels d'addition d'acide parmi lesquels, par exemple les halohydrates (en particulier chlorhydrates et bromhydrates), sulfates, nitrates, borates, phosphates,oxalates, tartrates, malates, citrates, acétates, ascorbâtes., succinates, 10 benzènesulfonates, méthanesulfonates, cyclohexanesulfamates et toluènesulfonates. Les sels d'addition d'acide constituent fréquemment un moyen commode pour isoler le produit, par exemple en formant et en précipitant le sel dans un milieu approprié dans lequel le sel est insoluble, puis après séparation du sel, 15 en neutralisant par une base comme 1'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de sodium, pour obtenir la base libre de formule I. On peut ensuite former d'autres sels à partir de la base libre par réaction avec un équivalent d'acide. Les nouveaux composés de cette invention sont des dépresseurs 20 du système nerveux central et peuvent être utilisés comme tranquillisants ou comme agents ataraxiques de la même manière que le chlordiazépoxyde pour alléger les états d'anxiété et de tension, par exemple chez la souris, le chat, le rat, le chien et d'autres espèces mammifères. Dans ce but on peut administrer 25 par voie orale ou par voie parentérale un composé ou un mélange de composés de formule I ou de formule II ou de leurs sels d'addition d'acide physiologiquement acceptable eous une forme posologique classique telle que comprimé, capsule, forme injectable, etc... Une dose unique, ou de préférence 2 à 4 doses quotidiennes 30 séparées, données sur une base d'environ 1 à 50 mg par kilogramme par jour, de préférence d'environ 2 à 10 mg par kilogramme par jour, convient. On peut formuler ces doses de manière classique sous une forme posologique orale ou parentérale en associant environ 10 à 250 mg par unité de dose à un véhicule, un excipient, 35 un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un parfum, etc..., tous classiques,comme le nécessite la pratique pharmaceutique habituelle. Les nouveaux composés augmentent également la concentration intracellulaire de 1'adénosine-3',5'-monophosphate cyclique, et 40 ainsi on peut utiliser, pour atténuer les symptômes de l'asthme, 71 43127 7 2116469 des doses d'environ 1 £ 100 mg/kg/jour, de préférence d'environ 10 à 50 mg/kg, en une dose unique ou en deux à quatre doses séparées sous des formes posologiques classiques de voie orale ou parentérale telle que celles décrite précédemment. 5 Les exemples suivants illustrent l'invention et constituent des modes de réalisation préférés. On peut obtenir d'autres composés du groupe en utilisant les hydrazines et les 5-aminopyrazolesconvenablement substitués,à la place de ceux représentés spécifiquement dans les exemples à titre illustratif. 10 Toutes les températures sont données en degréscentigrade. Exemple 1 6-Ethyl-l, 6-dihydrodipyrazolol/3>4-b;3 ' ,4* -d/pyridin-3-one a) ester diêthyligue do l'acide /7l-éthyl-5-pyrazolyl)aminométhy-lène7malonique 15 On chauffe à 120° (température du bain) pendant 2 heures, en agitant, 245 g (2,2 moles) de l-éthyl-5-aminopyrazole et 476 g (2,2 moles) d'ester diêthyligue de l'acide éthoxymèthylène malonique. On élimine l'éthanol formé par cette réaction à l'aide d'une pompe à eau. Ensuite une distillation sous vide (p.e. ^154-20 160°) donne 520 g (84% de la théorie) d'une huile cristallisant rapidement qui est l'ester diéthylique de l'acide /Xl-éthyl-5-pyrazolyl)aminométhylène/malonique, p.f. 50-53°. b) ester éthylique de l'acide 1-éthyl-4-hydroxv-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyr id ine-5-carboxylique 25 On dissout 253 g (0,9 mole) d'ester diéthylique de l'acide /Tl-éthyl-5-pyrazolyl)aminométhylène/malonique dans 770 g d'éther diphénylique. On chauffe le mélange de réaction à 235 - 250° (température du bain) et on le laisse réagir à cette température pendant 1-2 heures tout en chassant continuellement l'éthanol 30 résultant par distillation. Les dernières trace d'alcool sont éliminées à l'aide d'une pompe à eau. On sépare l'éther diphénylique par distillation sous vide à l'aide d'une colonne à fractionnement. On obtient l'ester éthylique de l'acide 1-éthyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo/3/4b7pyr id ine-5-carboxylique à 35 p.e. 0 Q5 115-120° (rendement 195 g = 92% de la théorie), p.f. 05-87°. c) ester éthylique de l'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo /3,4-b7pyr id ine-5-carboxylique Dans une solution de 259 g (1,1 mole) d'ester éthylique 40 de l'acide 1-éthyl-4-hydroxy-lH-pyr azolo/3,4-b7pyr id ine-5- 71 43127 2116469 carboxylique dans 1700 ml de diméthylformamide, on ajoute 400 g de carbonate de potassium bien pulvérisé et 300 g d'iodure d1éthyle. On agite le mélange de réaction pendant 7 heures à 65° et on le filtre par aspiration, alors qu'il est chaud, pour 5 en séparer le carbonate de potassium en excès. Abandonné au repos pendant une nuit, le mélange laisse cristalliser de la solution 165- g d'ester éthylique de l'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyrazolo -/3,4-b7pyridine-5-carboxylique, p.f. 112-115°. Après évaporation de la liqueur mère, on obtient encore 80 g de produit. Le rendement 10 total s'élève à 85% de la théorie. d) ester éthylique de l'acide 1-éthyl-4-hydrazino-lH-pyrazolo/3,4-b7-*-pyridine-5-carboxylique On dissout 316 g d'Qster éthylique de l'acide 4-éthoxy-l-éthyl-lH-pyr azolo/3,4-b7pyrid ine-5-carboxyl ique (1,2 mole) dans 4,8 1 15 d'éthanol absolu. Dans cette solution, on ajoute 72 g d'hydrate d'hydrazine {100%) et 0,4 g de chlorure de zinc. Après avoir porté au reflux pendant 4 heures la solution chaude, on la filtre, on l'évaporé jusqu'à siccité sous vide et on cristallise le résidu cristallin blanc dans un mélange (1:3) benzène-ligroîne. 20 On obtient 250 g d'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-hydrazino-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, p.f. 133-140°. e) 6-Ethyl-l,6-dihydrodipyrazolo/3,4-b:3', 4'-d7pyridin-3-one et chlorhydrate A une solution constituée de 3 g de sodium (0,13 at.-g) 25 dans 150 ml d'alcool absolu on ajoute 10 g d'ester éthylique de 11 acide 1-éthyl-4-hydrazinc-lH-pyrazolo/^3, 4-b/pyridine-5-carboxyli-que (0,04 mole). On porte ce mélange au reflux pendant 6 heures. Ensuite, on ajoute de l'acide chlorhydrique alcoolique à la solution en excès et après avoir éliminé par filtration le chlorure de 30 sodium précipité, on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On recristallise le résidu, soit 8,5 g de chlorhydrate de 6-éthyl-1,6-dihydrodipyrazolo^3,4-b:3',4'-d7pyridin-3-one, dans l'acide acétique glacial, p.f. 245-246°. En neutralisant le chlorhydrate précédent par de 1'hydroxyde de sodium dilué, on obtient la 35 6-éthyl-l,6-dihydrodipyrazolo/3,4-b:3',4'-d7pyridin-3-one, p.f. 276-270°. Exemple 2 6-Benzyl-l,6-dihydrodipyrazolo/3,4-b:3' ,4' -d7pyridin-3-one a) En remplaçant le l-éthyl-5-aminopyrazole par le mode opératoire des Exemples 1 (a) et 1(b) par la quantité équivalente de COPY 71 43127 9 2116469 l-benzyl-5-aminopyrazole, on obtient l'ester éthyligue de l'acide 1-benzyl-4-hydroxy-lH-pyrazolo/3,4-b7~pyridine-5-carboxylique, p.f. 117-119°. b) En traitant le produit précédent tout d'abord par 1' iodure 5 d'éthyle et ensuite par l'hydrate d'hydrazine (100%) selon le mode opératoire des Exemples 1 (c) et 1 (d), on obtient l'ester éthylique de l'acide l-benzyl-4-hydrazino-lK-pyrazolo/3,4-b7~ pyridine-5-carboxylique, p.f. 159-161°. c) On prépare alors le chlorhydrate de la 6-benzyl-l,6-dihydro-10 dipyrazolo(/~3/4-b:3l ,4*-d7pyridine-3-one en portant au reflux le composé hydrazino selon le mode opératoire de l'Exemple 1(e) , p.f. 258-260° (alcool absolu). On neutralise le chlorhydrate comme dans l'Exemple 1 (e) . Exemple 3 15 6-Ethyl-l, 6-dihydro-2-phényldipyrazolo/3,4-b3 ' , 4 ' -d/pyridine-3-one. a) Ester éthylique de l'acide 4-chloro-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7 pyrid ine-5-carboxylique On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 23,5 g 20 d'ester éthylique de l'acide 1-éthyl-4-hydroxy-lII-pyrazolo- /3,4-b7pyridine-5-carboxylique (0,1 mole) et de 150 ml d'oxychlorure de phosphore. On élimine 1'oxychlorure de phosphore en excès par distillation sous vide. Dès que 1'oxychlorure de phosphore a été éliminé, le résidu huileux se solidifie par refroidissement. 25 On le traite par l'eau et on le filtre par aspiration (24,5 g), p.f. 55-60°. On recristallise le composé 4-chloro dans le n-hexane (22,5 g soit 87%) , p.f. 62°. b Ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-(phénylhydrazino)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyr id ine-5-carboxylique 30 A une solution de 7,5 g d'ester éthylique de l'acide 4-chloro-1-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyr id ine-5-carboxylique (0,03 mole) dans 60 ml de benzène on ajoute 6,5 g de phényl-hydrazine (0,06 mole). On maintient ce mélange à la température ambiante pendant 3 jours. Au bout de ce temps, on filtre par 35 aspiration le chlorhydrate de phénvlhydrazine qui s'est séparé et on évapore le filtrat sous vide jusqu'L siccité. On lave le résidu, soit l'ester éthylique de l'acide l-éthyl-4-(phénylhydrazino) lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique, par l'eau et l'éther et ensuite on le recristallise dans lralcool, p.f. 176-177°. copy 71 43127 xo 2116469 c) 6-Ethyl-l, 6-dihydro-2-phényldipyrazolo/3,4-b: 3 ', 4 ' -d7pyridine-3-one A une solution constituée de 0,35 g de sodium (0,015 at.-g) dans 25 ml d'alcool absolu on ajoute 1,6 g d'ester éthylique 5 de l'acide l-éthyl-4- (phénylhydrazino)-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyridine-5-carboxylique (0,005 mole). On maintient ce mélange à la température ambiante pendant une nuit. On traite la solution colorée en brun foncé par un excès d'acide chlorhydrique alcoolique. Après addition d'eau il précipite 1,3 g de 6-éthyl-10 1,6-dihydro-2-phényldipyrazolo/3,4-b:31,41-d7pyridin-3-one (p.f. 282 - 284°). La recristallisation dans l'acide acétique dilué donne un composé fondant à 288 - 289°. Exemple 4 6-Ethyl-l,6-dihydro-l-méthyldipyrazolo/3,4-b:3',4'-d7pyridin-3-one ^5 En substituant une quantité équivalent de méthyl'hydrazine à la phénylhydrazine dans le mode opératoire de l'Exemple 3, on obtient la 6-éthyl-l,6-dihydro-l-méthyldipyrazolo/3,4-b: 3',4'-d7-pyridin-3-one, p.f. 263-264°, rendement 92 % de la théorie. Exemple 5 20 On obtient également le produit de l'Exemple 4 en méthylant le produit de l'Exemple 1 (e), la 6-éthyl-l,6-dihydrodipyrazolo-/3,4-b:3',4'-d7pyridin-3-one, par le sulfate de diméthyle dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, p.f. 263-264°, rendement 85 - 90 % de la théorie. 2 5 Exemple 6 6-Benzyl-l,6-dihydro-l-méthyldipyrazolo/3,4-b:3',41-d7pyridin-3-one La méthylation de la 6-b3nzyl-l,6-dihydrodipyrazolo/3,4-b: 3,T4'-d7pyridine-3-one par le sulfate de diméthyle selon le moc: opératoire de 1'Exemple 5 donne la 6-benzyl-l,6-dihydro-l-méthy1-30 dipyrazolo/5,4-b:3'4'-d7pyridin-3-one, p.f. 278 - 280°. Exemple 7 6-Ethyl-l- (2-hydroxyéthyl)-l,6-dihydrodipyrazolo/3,4-b:3',4'-d7-pyr idin-3-one On maintient à la température ambiante en agitant pendant 3 35 jours un mélange de 5 g d'ester éthylique de l'acide 4-chloro-l-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridine-5-carboxylique (0,02 mole), de 3 g de 2-hydroxyéthylhydrazine (0,04 mole) et de 50 ml de benzène. On filtre le précipité (5,4 g) par aspiration, on le lave avec du benzène «S: de l'éther, ensuite on le recristallise 71 43127 ii 2116469 dans l'alcool absolu, p.f. 259 - 261°. Exemples 8 à 25 En remplaçant le l-éthyl-5-aminopyrazole dans la partie (a) de l'Exemple 1 par le 5-aminopyrazole convenablement substitué 5 par r^/ R2/ on obtient les autres composés suivants î HN NH 10 15 N R, Exemple R, 20 8 9 CH. 7 ^ H H 25 10 11 C2H5 C2H5 CH. c2h5 30 12 13 14 —CH„ // \ -CH2CH2 O CH-, H CH. 35 15 CH_ CH„ 16 H 40 71 43127 12 2116469 Exemple R^ R2 och3 35 En alkylant le produit de chacun des Exemples 8 à 25 par le sulfate de diméthyle comme dans l'Exemple 5, on obtient dans chaque cas un produit correspondant avec un groupement mêthyle en position 1 (c'est-à-dire que R^ = groupement mêthyle). 71 43127 13 2116469 Exemples 26 - 39 En remplaçant le l-êthyl-5-aminopyrazole dans la partie (a) de l'Exemple 1 par un 5-aminopyrazole ayant les substituants . et R^ indiqués dans le tableau ci-après et en suivant le mode 5 opératoire des parties (a) et (b) de cet Exemple, on obtient l'ester éthylique de l'acide l-R^-3-R2~4-hydroxy-lH-pyrazolo-/3*,4-b7pyridine~5-carboxylique correspondant. Ensuite, en substituant ce composé à la substance de départ dans l'Exemple 3(a) et en utilisant la phénylhydrazine comme dans la partie (b) ou 10 bien en substituant une quantité équivalente d'hydrazine ayant le substituant approprié R4 dans le tableau ci-après, on obtient les autres composés suivants : 15 20 R„ HN N Ïf-R, ^0 N Exemple R, R, 25 20 CEL H > 27 H 30 28 C2H5 C2H5 // ^ 35 29 CH. 30 CH2CH2 H 40 71 43127 14 2116469 35 71 43127 15 2116469 10 REVENDICATIONS 1. Composé de formule -NH R- R3-H N \ y N R. ou HN- • N—R. II N R1 dans lesquelles R^ est un groupement alkyle inférieur, cyclo-alkyle inférieur, (R,-) -phényle ou (R,J ^-phényl-alkyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, 15 R3 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle inférieur, R^ est un groupement (R,.) ^-phényle, R_ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle.inférieur, un atome d'halogène ou un groupement alcoxy inférieur et n est égal à 1 ou 2, et ses sels d'addition d'acide. 20 2. Composé selon la Formule I de la Revendication 1, où R^ est un groupement alkyle inférieur et chacun de R^ et R^ est un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la Revendication 2, où le groupement alkyle inférieur est un groupement éthyle. 2 5 4. Composé selon la Formule I de la Revendication 1, où chacun de R^ et R^ est un groupement alkyle inférieur et R^ est un atome d'hydrogène. 5. Composé selon la Formule I de la Revendication 1, où R^ est un groupement éthyle, R^ est un ator 6. Composé selon la Formule I de la Revendication 1, où R^ est un groupement alkyle inférieur, R£ est un atome d'hydrogène et R^ est un groupement hydroxy-alkyle inférieur. 7. Composé selon la Revendication 6, où le groupement alkyle 35 inférieur est un groupement éthyle et le groupement hydroxy- alkyle inférieur est un groupement hydroxyéthyle. G. Composé selon la Formule I de la Revendication 1, où R^ est un groupement phényl-alkyle inférieur, chacun de R^ et R^ est un atome d'hydrogène. 40 . 9. Composé selon la Revendication 8, où le groupement 71 43127 16 2116469 phényl-alkyle inférieur est un groupement benzyle. 10. Composé selon la Formule II de la Revendication 1, où R^ est un groupement alkyle inférieur, R£ est un atome d'hydrogène et R^ est un groupement phényle. 5 11. Composé selon la Revendication 10, où le groupement alkyle inférieur est un groupement éthyle. 12. Procédé de production d'un composé de formule 10 15 R_ R, N - N — NH I o 1 r, ou HN N—R . AA^ N i r-, II 20 dans lesquelles R^ est un groupement alkyle inférieur, cyclo-alkyle inférieur, (R-) -phényle o«(R,.) -phényL-alkyle inférieur, R„ est j n j n ^ un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R3 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou hydroxy-alkyle inférieur, R^ est un groupement (R,_)n~phényle, R,_ est 25 un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupement alcoxy inférieur et n est égal à 1 ou 2, et de ses sels d'addition d'acide, qui consiste à cycliser un composé de formule 30 R3-N-ra2 HN—NH—R, R„ N A •C00-alkyl inférieur R^ 35 \ A1^ vc ' COO-alkyl inférieur ou /At A /XN r, R 1 VIII IX 40 71 43127 2116469 dans lesquelles R^, R^, R^ et R^ ont les RiCmeo définitions que précédemment et, si on le désire, à nlkyler le produit de Formule I où R^ ent un atome d'hydrogène pour former un coraposc de Formule I où est un groupement alkyle inférieur. 5 13. Une composition thérupeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la Revendication 1.