FR 2125351 A1 19720929 FR 7204412 A 19720210 72 0441? i 2125351 La présente invention a pour objet des composés de formule générale I 10 5 • Ri- 0 I Me dans laquelle Rj représente l'hydrogène, un reste alcoyle, alcoxyalcoyle, 15 acyle, aroyle, tétrahydropyranosyle ou glucosyle, ces deux derniers étant éventuellement substitués. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés I ci-dessus, qui consiste à faire réagir des composés de formu- s le générale II dans laquelle R^ a la signification indiquée ci-dessus, avec un excès de 30 diméthoxy-2,2 propane dans un solvant organique inerte, en présence d'un acide, jouant le rôle de catalyseur, cet acide étant de préférence l'acide p-toluènesulfonique, à des températures comprises entre 0 et +75°C, et de préférence de l'ordre de la température ambiante et, à effectuer éventuellement, dans le cas où le reste R^ porte des groupements fonctionnels con-35 venables, une alcoylation ou une acylation ultérieure suivant des procédés connus ou, dans le cas où le reste R-^ porte des groupements acétates, à effectuer la saponification de ces groupements acétatesà l'aide d'ammoniaque méthanolique. 20 25 II OH 72 04412 2 2125351 Dans la thérapeutique de l'insuffisance cardiaque, les glucosides cardiaques existant à l'état naturel occupent une position prépondérante. Jusqu'à présent, aucun médicament entièrement synthétique susceptible d'être substitué aux glucosides cardiaques classiques n'a été découvert. Parmi les gluco-5 sides cardiaques naturels disponibles, on peut citer les glucosides du type digitale,actifs par voie orale, qui ont tendance cependant à s'accumuler et les glucosides du type strophantine uniquement actifs par voie parentérale, mais d'action rapide et qui conduisent à un taux d'apaisement élevé. Du point de vue médical, une strophantine "orale", en raison de son caractère facile-10 ment contrôlable est certainement préférable aux préparations à base de digitale. La présente invention a pour objet des cardiotoniques nouveaux efficaces par voie orale du type de la strophantine. La réaction suivant l'invention, qui est nouvelle dans la chimie des stéroïdes, s'effectue rapidement et, dans de nombreux cas, d'une façon pra-15 tiquement quantitative. En général, elle est achevée en une période de temps comprise entre 1 et 5 minutes comme cela apparaît à l'analyse par CCM. A titre de solvants convenables, on peut citer les alcools inférieurs, tels que méthanol ou éthanol absolus, et plus particulièrement cependant, les solvants aprotiques, tels que acétone, dioxanne, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide 20 Comme catalyseurs de la réaction on utilise des acides tels que notam ment l'acide p-toluènesulfonique, l'acide perchlorique à 70 % ou l'acide chlor hydrique gazeux éthéré. En fait, leur concentration doit être telle que l'on évite l'élimination du groupement hydroxy fixé en C14 et/ou la scission des restes Rj. sensibles à l'acide, susceptibles de se trouver présents, et en 25 particulier, la scission d'un reste 2'-désoxyglycosyle. On préfère une concentration de 0,1 à 5 % d'acide p-toluène-sulfonique par rapport au stéroïde utilisé. En fait, la littérature technique traitant de ce sujet révèle que les glycols 1,2 et 1,3 peuvent réagir avec les cétones, avec formation de cycles 30 dioxolane ou dioxanne. De même, on sait qu'il est possible de préparer de tels composés par trans-cétalisation de cétals convenables. Cependant, les groupements hydroxy tertiaires manifestent une plus faible tendance à la formation de cétals étant donné que la formation de cétals est, dans une certaine mesure, sensiblement fonction de facteurs stériques et conforma-35 tionnels (ceci est notamment décrit par E.Schmitz et I.Eichhorn dans l'ouvrage de S.Patai, "The Chemistry of t'ne Ether Linkage", p. 309 et pages suivantes, Interscience, Londres 1967). Par conséquent, la formation aisée des composés suivant l'invention par participation du groupement hydroxy tertiaire 72 04412 3 2125351 fixé à l'atome de tête de pont C-5, à la cétalisation, est un fait surprenant. On obtient les composés de formule générale II utilisés pour la réaction suivant l'invention, par réduction des composés formylés en 10 correspondants, à l'aide d'hydrures métalliques complexes, tels que le borohydrure 5 de sodium ou l'hydrure de lithium-tri-tertio-butoxy aluminium, dans un solvant organique inerte, suivant les procédés décrits par exemple par A. Hunger, T. Reichstein, Chem. Ber. 85, 635 (1952). Pratiquement tous les cardénolides 5bêta-hydroxy correspondants sont à considérer comme des composés formylés en 10, tels que la strophantidine, la 10 3-0-acétyl- et la 3-0-méthyl-strophantidine, la 2-tëtrahydropyranosyle-stro-phantidine, les glucosides existant à l'état naturel, par exemple, la cymarine, la convallatoxine, 1'helvéticoside, la k-strophantidine, la strophantidine-bêta-D-glucoside et les glucosides synthétiques à base de strophantidine. On peut alcoyler, acyler ou acétaliser les groupements hydroxy des résidus glu-15 cosiques, le cas échéant. On peut réaliser en partie la préparation des substances de départ utilisées dans le procédé suivant l'invention d'après les méthodes décrites dans divers brevets ; ainsi,_par exemple, on peut préparer 1'helvéticosol suivant la méthode décrite dans le brevet allemand 1 114 188, le 4'-monoester 20 du cymarol d'après le brevet allemand 1 276 035, les dérivés acylés de l'hel-véticosol d'après le brevet britannique I 113 027, les dérivés éthérés de 1'helvéticosol d'après la méthode décrite dans les demandes de brevets allemands publiées Nos.l 568 222 et 1 568 216, les dérivés du convallatoxol d'après la méthode décrite dans la demande de brevet allemand P 2 942 646. Des métho-25 des de préparations sont également partiellement décrites dans la littérature technique, par exemple par A. Hunger, T. Reichstein dont les références sont données ci-dessus. On effectue le traitement ultérieur du mélange réactionnel par neutralisation du catalyseur, concentration sous vide, et extraction par un solvant organique tel que le chloroforme. On isole le produit directement 30 par cristallisation ou par chromatographie sur gel de silice. Lorsque des groupements hydroxy susceptibles de former des cétals sont présents simultanément dans le reste Rx de la formule générale II, comne cela est le cas, par exemple pour le convallatoxol ou helvéticosol, le procédé suivant l'invention conduit à l'obtention des bis-acétonides correspondantes. 35 Dans lescas où les groupements hydroxy du reste R1 de la formule I, protégés par acétylation, doivent être libérés à nouveau, on peut transformer le produit ultérieurement en composé hydroxylé correspondant,par saponification à l'aide d'ammoniaque méthanolique ou de bicarbonate de potassium dans 72 04412 4 2125351 le méthanol. Par contre, les composés de formule I, préparés suivant l'invention peuvent, à condition que ceux-ci portent des groupements fonctionnels convenables, si on le désire, être alcoylés ou soumis ultérieurement à d'autres opérations chimiques dans la mesure où celles-ci laissent intactes le 5 pont isopropylidènedioxy sensible à l'hydrolyse. Contrairement aux substances de départ qui manifestent la totalité de leur effet cardiotonique uniquement par administration intraveineuse, les composés obtenus suivant le procédé ci-dessus de l'invention se distinguent par une activité entérique exceptionnellement élevée dans certains cas. 10 Le tableau I suivant indique à titre illustratif, les valeurs obtenues par R.A. Hatcher (Am. J. Pharm. 82, 360 (1910), des doses léthales de certaines substances conformes à l'invention administrées par voie intraveineuse à des chats, ainsi que le taux d'absorption entérique de ces substances,défini par le rapport suivant : 15 (dose Hatcher)-(dose de saturation) Taux d'absorption en % = x 100 dose administrée par voie intraduodénale TABLEAU I Taux d'absorption entérique de certains dérivés de Cardénolides chez le chat. Substance/Exemple No. LDioo (mg/kg) Taux d'absorption Cymarol/- 0,187 22 Acétonide du cymarol/I 0,583 293 Diacétyl helvéticosol acëtonide/6 0,033 80 Bisacétonide de T'helvéticosol/5 0,835 49 Convallatoxine/- 0,139 0 Bisacëtonide de la convallatoxine/3 0,490 50 35 Le taux d'absorption entérique de l'acétonide du cymarol indique, par exemple, que le composé, lorsqu'il est administré par voie entérique, est environ trois fois plus efficace que par administration intraveineuse. Ceci correspond au degré d'efficacité du cymarol en supposant un, taux d'absorption 72 04412 5 2125351 entérique de 100%. Ainsi, on peut utiliser les composés suivant l'invention en tant que strophantines "orales" pour la thérapeutique de l'insuffisance cardiaque avec tous les avantages d'une administration orale. Il est extrêmement surpreiiant que la modification chimique, suivant l'invention, des 5 cardénolides basiques, donne lieu à une telle augmentation - en partie dramatique - de l'activité cardiotonique entérique, étant donné que la génine à laquelle est due l'activité pharmacologique réagit déjà par une diminution ou même une jerte d'activité pour des modifications mineures de la structure stéréochimique, comme ceci est connu (voir par exemple K. Greef, "Problème 10 der klinischen Prufung herzwirksamer Glykoside", Dr. D. Steinkopff Verlag, Darmstadt,1968). En raison des idées développées jusqu'à présent en ce qui concerne le mode d'action des glucosides cardiaques, on pourrait s'attendre à ce que le pont isopropylidènedioxy encombrant entre C5 et C19 exerce une influence défavorable sur l'interaction glycoside-enzyme-. 15 D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples non limitatifs suivants, donnés à titre illustratif. EXEMPLE I Cymarol-5,19-acétonide■ On chasse l'eau de 380 mg de cymarol par évaporation répétée d'une so-20 lution benzénique et les mélange avec 10 m£ d'acétone anhydre, 5 m& de di-mêthoxy-2,2 propane et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique. On abandonne la solution à la température ambiante pendant 10 minutes, la neutralise ensuite avec du bicarbonate de sodium à 5%, la concentre sous vide et l'épuisé par du chloroforme. Après séchage et évaporation du solvant sous vide, on cris-25 tallîse le résidu dans le inéthanol/éther. On obtient 230 mg (78% du rendement théorique) de cristaux incolores, dont le point de fusion est 204-211°C. La formule brute du produit obtenu est C33H5oOa'H20 Calculé : C : 65,11 ; H r 8,61 ; 0 : 26,28 Trouvé : C : 65,50 ; H : 8,47 ; 0 : 26,10 30 EXEMPLE 2 4'-0-acétyl-cymarol-5,19-acétonide On fait réagir 370 mg de 4'-0-acétyl-cymarol avec 5 mji de diméthoxy-2,2 propane dans 10 mj>, d'acétone et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique à la température ambiante. Après 10 minutes,on traite le mélange conformément à la 35 méthode décrite dans l'Exemple I. On obtient,au total, 337 mg (95% du rendement théorique) de cristaux incolores, dont le point de fusion dans le mélange méthanol/eau est 189-200°C. La formule brute du produit obtenu est C35H52010 72 04412 6 2125351 Calculé : C : 66,43 ; H : 8,28 ; 0 : 25,29 Trouvé : C : 66,56 ; H : 8,28 ; 0 : 25,07 EXEMPLE 3 21,3'-0-i sopropylidène-convallatoxol-5,19-acétonide 5 On fait réagir 200 mg de convallatoxol [préparé suivant le procédé de A. Hunger, T. Reichstein, Chem. Ber. 85, 635 (1952)1 avec 3 mil de diméthoxy-2,2 propane et 10 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 5 m£ d'acétone sèche. On traite le mélange réactionnel conformément à la méthode décrite dans l'Exemple I. Par chromatographie du résidu sur gel de silice on obtient 175 mg de 10 produit sous forme d'une mousse blanche. Par reprécipitation dans le mélange acétate d'éthyle/étherjOn obtient 132 mg (58% du rendement théorique) sous forme d'une poudre blanche amorphe, dont le point de fusion est 160-162°C. La formule brute du produit obtenu est C35H52010*-|- H20 15 Calculé : C : 65,50 ; H : 8,32 ; 0 : 26,18 Trouvé : C : 65,46 ; H : 8,06 ; 0 : 26,22 EXEMPLE 4 2',3',4'-0-triacétyl-convallatoxol-5,19-acétonide On mélange 443 mg de tri acétate de convallatoxol dans 5 m£ d'acétone 20 avec 5 m& de diméthoxy-2,2 propane et 15 mg d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe le mélange à 35°C pendant 15 minutes, et le traite ensuite conformément à la méthode décrite dans l'Exemple I. La cristallisation du produit brut dans le méthanol donne 166 mg de produit. La chromatographie de la liqueur-mère sur gel de silice et la cristallisation dans le méthanol donnent 25 73 mg supplémentaires de produit. On obtient un rendement égal à 51 % de la théorie. Le point de fusion de l'échantillon analytique est de 269-271°C avec décomposition. La formule brute du produit obtenu est C38H51t013 Calculé : C : 63,50 ; H : 7,57 ; 0 : 28,94 30 Trouvé : C : 63,51 ; H : 7,30 ; 0 : 29,18 EXEMPLE 5 3',41-0-i sopropylidène-helvêti cosol-5,19-acétoni de On mélange 328 mg d'helvéticosol dans 5 m£ d'acétone avec 3 m£ de diméthoxy-2,2 propane et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique. Le traitement con-35 formément à la méthode décrite dans l'Exemple I et la chromatographie sur gel de silice donnent 173 mg de produit sous forme d'une mousse blanche. La reprécipitation dans le mélange êther/hexane donne 122 mg (33% du rendement théorique) de poudre blanche amorphe dont le point de fusion est 172-179°C. 72 04412 7 2125351 La formule brute du produit obtenu est C35H5203 Calculé : C : 68,15 ; H : 8,50 ; 0 : 23,35 Trouvé : C : 68,30 ; H : 8,60 ; 0 : 23,60 EXEMPLE 6 5 3',4'-0-bisacétyl-helvéticosol-5,19-acétonide On mélange 128 mg de 3',4'-O-bisacétyl-helvéticosol dans 3 mil d'acétone avec 3 mil de diméthoxy-2-2 propane et 15 mg d'acide p-toluènesulfonique,après quoi on abandonne le mélange à la température ambiante pendant 5 minutes. On procède suivant la méthode décrite dans l'Exemple I et effectue une cristal-10 lisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther, ce qui donne 76 mg (56% du rendement théorique) de produit cristallin, dont le point de fusion est 238-240°C. La formule brute du produit obtenu est C36H52OH Calculé : C : 65,44 ; H : 7,93 ; 0 : 26,64 15 Trouvé : C : 65,26 ; H : 8,09 ; 0 : 26,45 EXEMPLE 7 Helvéticosol-5,19-acétonide On dissout 394 mg de 3',4'-0-bisacétyl-helvéticosol-5,19-acétonide, (Exemple 5, produit brut, homogène à la CCM) dans 25 mi de méthanol et mélange 20 avec 5 mil d'une solution d'ammoniaque méthanolique saturée. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant 12 heures, sépare le solvant par distillation sous vide, mélange le produit avec de l'eau et épuise par le mélange chloroforme/méthanol 8/2. Séchage et évaporation sous vide donnent 356 mg d'une mousse incolore. On obtient 184 mg (41% du rendement théorique) 25 de produit sous forme d'une poudre blanche amorphe, dont le point de fusion est 160-165°C,par traitement à l'aide du mélange acétate d'éthyle/hexane. La formule brute du produit obtenu est C32HIf809 Calculé : C : 66,64 ; H : 8,39 0 : 24,97 Trouvé : C : 66,46 ; H : 8,45 ; 0 : 25,11 30 EXEMPLE 8 3-0-acétyl-strophantidine-5,19-acétonide On fait réagir 493 mg de 3-0-acétyl-strophantidol dont le point de fusion est égal à 217-221°C (préparée par réduction de la 3-0-acétyl-strophantidine par le borohydrure de sodium), avec 5 mil de dimëthoxy-2,2-propane, 35 et 25 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 5 mil d'acétone. Après 1 heure d'abandon à la température ambiante, on effectue le traitement tel que décrit dans l'Exemple I ; la cristallisation ultérieure dans le mélange méthanol/ eau conduit à l'obtention de 326 mg (61% du rendement théorique), de produit, dont le point de fusion est 269-272°C/278-280°C. 72 04412 8 212-5351 La formule brute du produit obtenu est C28H1(007 Calculé : C : 68,83 ; H : 8,25 ; 0 : 22,92 Trouvé : C : 68,85 ; H : 8,27 ; 0 : 22,76 EXEMPLE 9 Strophantidi ne-5,19-acétoni de On mélange 390 mg de strophantidine dans 5 ml d'acétone avec 5 m& de diméthoxy-2,2 propane et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique. Après 5 minutes d'abandon à la température ambiante, traitement tel que décrit à l'Exemple I, chromatographie sur gel de silice et cristallisation dans le mélange méthanol/ éther, on obtient 232 mg (55% du rendement théorique) de produit dont le point de fusion est 220-225°C. La formule brute du produit obtenu est C2.6H3806 • \ CH30H Calculé : C : 68,81 ; H : 8,72 ; 0 : 22,48 Trouvé : C : 69,06 ; H : 8,29 ; 0 : 22,64 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation représentés. Elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. 72 04412 9 2125351 REVENDICATIONS 1.- A titre cie produit industriel nouveau les substances caractérisées par la formule générale I dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un reste alcoyle, alcoxy-alcoyle, acyle, aroyle, tétrahydrofuranosyle ou glucosyle, ces deux derniers restes pouvant être substitués. 2.- A titre de produit industriel nouveau Tune quelconque des substances suivantes : - Cymarol-5,19-acëtonide - 4,-û-Acëtyl-cymarol-5,19-acétonide - 2',3'-O-Isopropylidëne-convallatoxol-5,19-acétonide - 2',3',4'-0-Triacétyl-convallatoxoT-5,l9-acétonide - 3',4'-O-Isopropylidëne-helvéticosol-5,19-acétonide - 3',4,-0-Bisacëtyl-heîvëticosol-5Jt19-acétonide - Helvéticosol-5,19-acëtonide - 3,0-Acëtyl-strophanti di ne-5,19-acëtoni de - Strophanti di ne-5,19-acétonide. 3.- Procédé de préparation des substances suivant Ta revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Ton fait réagir des composés répondant à la formule générale II Me^ I 0 Me II OH 72 04412 10 2125351 dans laquelle est tel que défini ci-dessus, avec un excès de diméthoxy-2,2 propane dans un solvant organique inerte en présence d'un acide jouant le rôle de catalyseur et, éventuellement effectue 1'alcoylation ou acylation ultérieure suivant des procédés connus lorsque le reste R^ porte des groupements fonctionnels convenables ou, dans le cas où le reste Rj porte des groupements acétates,effectue la saponification de ces groupements acétates à l'aide d'ammoniaque méthanolique. 4. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'on utilise l'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur. 5. Application pharmacologique des substances selon la revendication 1 ou 2 et plus particulièrement leur application en tant que cardénolides à action cardio-tonique efficace par voie orale. 6. Application pharmacologique des substances obtenues à l'aide du procédé suivant la revendication 3 ou 4 et plus particulièrement leur application en tant que cardénolides à action cardio-tonique efficace par voie orale.