FR 2117935 A1 19720728 FR 7143996 A 19711208 71 43996 -i- 2117935 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'adénosine qui répondent à la formule générale I ci-après : HN — A 10 15 CO-NH-NH-R-, (I) dans laquelle 20 R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy- ou encore une fonction hydroxyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupement -CO-R^, dans lequel R^ est un résidu aryle qui peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou 25 par des groupements alcoyle, alcoxy- ou hydroxyalcoylidèn- oxy-, A représente un radical alcoylidane à chaîne droite ou ramifiée, comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente un trait de valence ou un atome d'oxygène ; 30 la présente jnvention est également relative aux sels physiologiaue-ment inoffensifs de ces dérivés, aux procédés de préparation de ces dérivés, à leur utilisation pour la préparation de médicaments, ainsi qu'aux préparations pharmaceutiques contenant des dérivés de l'adénosine répondant à la formule générale I ci-dessus. 35 La Demanderesse a trouvé que les nouveaux composés de formule générale I présentent une action extraordinairement bonne sur la circulation' sanguine et provoquent un abaissement du taux de lipides du sérum. L'on prépare les composés de formule générale I, conformément 40 à l'invention : 71 43996 -2- 2117935 a) soit en faisant réagir des purine-ribosides répondant à la formule générale II ci-après : (II) HO - H2C HO OH 15 dans laquelle : a la même signification que ci-dessus, et Z représente un atome d'halogène ou un groupement mercapto-réactif, avec des aminésqui répondent à la formule générale III ci-après 20 H2N-A- CO-NH-NH-R-, (III) 25 dans laquelle : A, X, R2 et R^ ont la même signification que ci-dessus, le cas échéant en protégeant de façon intermédiaire les fonctions hydroxyle du reste glucidique ; b) soit en chauffant en solution alcaline des dérivés N1-a\ibstitués de l'adénosine qui répondent à la formule générale IV ci-après: 30 40 (IV) HO OH 71 43996 -3- 2117935 dans laquelle : A, X, R-^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, ou leurs dérivés dont les fonctions hydroxyle du résidu glucidique sont protégées, et en saponifiant éventuellement ensuite les groupements de protection en milieu acide ? c) soit en faisant réagir des composés répondant à la formule gêné raie V ci-après : co-orr- 10 15 (v) 20 ho- h2c ho oh dans laquelle : a, x, R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, et représente un radi^dr'âXcoyle, ou leurs dérivés dont les fondions hydroxyle du résidu glucidique sont protégées, avec c -"composés répondant à ^a formule générale vi ci-après h2n nh - r, (VI) R^ a la même signification que ci-dessus, après quoi l'on transforme éventuellement les composés de formule 30 générale I obtenus, en leurs sels physiologiquement inoffensifs. Comme radicaux alcoyle et alcoxy-, l'on a de préférence recours à des radicaux alcoyle et alcoxy- inférieurs. Parmi les groupements mercapto- réactifs, l'on a avantage à utiliser en particulier les groupements méthylmereapto- et 35 benzylmercapto-. Les dérivés aeyie, ainsi que les acétals et les cétals cycliques, conviennent tout particulièrement en tant crus groupements de protection intermédiaires. Les groupements aeyie 30 de préférence saponifiés en milieu alcalin, tandis que les acétals ou les cétals cycliques peuvent être séparés en milieu acide, de 40 préférence à l'aide d'acide formique ou d'acides minéraux dilues, 71 43996 2117935 L'on prépare les composés de formule IV utilisés comme substances de départ, en faisant réagir l'adénosine ou ses dérivés acyle ou encore les acétals ou les cétals correspondants, avec des agents de N-alcoylation usuels. L'on met de préférence en oeuvre des substances qui répondent à la formule générale VII ci-après ; 10 Y-A-X dans laquelle CO-NH-NH-R, 3 (VII) A, X, R2 et R^ ont la même signification que ci-dessus, et Y représente un radical réactif tel que des atomes d'halogène,; des radicaux sulfonyle 15 aliphatiques ou aromatiques, etc... Une variante préférée de ce procédé consiste à renoncer à isoler les substances de formule IV, à ajuster le pH de la solution de manière à rendre celle-ci faiblement alcaline, et à chauffer pendant un temps bref. L'on obtient de cette manière directe-20 ment les substances de formule I ou les dérivés acyle ou encore les acétals ou les cétals, correspondants, qui sont ensuite scindés à l'aide de bases ou d'acides, pour aboutir aux dérivés d'adénosi-ne libres. Lors de la réaction des dérivés de purine-ribosides de 25 formule II avec les benzylamines de formule III, les substances sont de préférence chauffées .conjointement dans un solvant, et leur traitement est poursuivi à la manière usuelle. La réaction de substances de formule V avec des dérivés de l'hydrazine de formule VI est également avantageusement effectuée -30 à température élevée. L'on obtient les sels pharmacologiquement assimilables, à la manière usuelle, par exemple par neutralisation des composés de formule I, par des acides organiques ou minéraux non-toxiques, tels que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'aci-35 de phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide malonique, l'acide maléique ou l'acide succinique. Les nouvelles substances de formule I conformes à la présente invention, peuvent être administrées, de même que leurs sels, 40 sous forme liquide ou sous forme solide, par voie orale et par %■ 71 43996 -5- 2117935 voie parentérale. A cet égard, toutes les formes d'administration usuelles entrent en ligne de compte, telles que, par exemple, les comprimés, les capsules, les dragées, les sirops, les solutions, les suspensions, etc... L'on utilise de préférence l'eau comme 5 milieu d'injection, après lui avoir ajouté les additifs usuels dans les solutions d'injection, notamment des agents"stabilisants, des unisseurs et des tampons. Parmi de tels additifs, l'on compte, par exemple, les tampons de tartrate et de citrate, l'éthanol, des agents complexants (tels que l'acide éthylènediaminetétracé-10 tique et ses sels non-toxiques), des polymères de poids moléculaire élevé (tels que l'oxyde de polyéthylène liquide) pour régler la viscosité. Les véhicules liquides des solutions d'injections doivent être stériles et sont de préférence introduits dans des ampoules. Parmi les véhicules solides, l'on compte, par exemple, l'ami-15 don, le lactose, le mannitol, la méthylcellulose, le talc, les silices à taux de dispersion élevé, les acides gras supérieurs (tels que l'acide stéarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales, des polymères solides de poids moléculaire élevé (tels 20 que les polyéthylèneglycols) ; les préparations qui conviennent à l'administration par voie orale peuvent le cas échéant contenir des agents aromatisants et des agents édulcorants. La préparation des composés conformes à la présente invention, sera décrite de façon plus détaillée dans les exemples qui 25 vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 l-/¥-(nébularinyl-(6)-aminométhyl)-benzoyl7-2-(4-chloro-benzoyl)-hydrazine 30 L'on dissout 5,0 g de triacétyladénosine et 4,7 g de N-(4- chloro-benzoyl)-N'-(4-bromo-méthyl-benzoyl)-hydrazine dans 10 ml de diméthylformamide, et l'on chauffe durant 18 heures à 90°C. L'on distille sous vide, l'on reprend le résidu par environ 20 ml d'éthanol et l'on ajoute 40 ml d'une solution aqueuse concentrée 35 d'ammoniaque. L'on chauffe durant 1 heure sous agitation et reflux, l'on distille à nouveau et l'on reprend le résidu par 20 ml d'éthanol. L'on obtient la cristallisation de 3,0 g (40 % de la théorie) de ±-/%-(nébularinyl-(6)-aminométhyl)-bènzoyl7-2-(4-chloro-benzoyl)-hydrazine qui fond à 240-244°C ; l'on peut recristalliser le com-40 posé dans du méthanol à 50 %. ■0 . 71 43996 ~6~ 2117935 L'on obtient de la même manière à partir de triacétyl-adénosine et : a) de N-(4-méthoxy-benzoyl)-N'-(4-bromcmét±yl-benzoyl)-hydrazine, avec un rendement de 38 % de la théorie, la l-/¥-(nebularinyl- 5 n (6)-aminométhyl )-benzoyl7~2-(4-méthoxy-benzoyl)-hydrazine qui fond à 251 -252°C ; b) de N-(4-hydroxyéthoxy-benzoyl)-N'-(4-bromoméfchyl-benzoyl)-hydrazine, avec un rendement de 35 % de la théorie, la l-/¥-(nébularinyl-(6)-aminométhyl)-benzoy1/-2-(4-hydroxy-éthoxy- 10 benzoyl)-hydrazine qui fond à 240-242°C ; c) de N-(4-hydroxyéthoxy-benzoyl)-N'-(4-bromcraéthyl -3-chloro-ben- zoyl)-hydrazine, avec un rendement de 36 % de la théorie, la 1-/Ç- (nebularinyl - (6 ) -aminométhyl ) -3-chloro-benzoyl/r-2- ( 4-hydroxy-éthoxy-benzoyl)-hydrazine qui fond à 156-l60°C ; 15 d) de N-(2-méthylbenzoyl)-N1-(4-bromanéthyl-benzoyl)-hydrazine, avec un rendementde 42 % 4e l"a théorie, la l-/¥-(nébularinyl-(6)-aminométhyl)-benzoyl7~2-(2-méthyl-benzoyl)-hydrazine qui fond à 165-I70°C. L'on obtient comme suit la N-(4-chloro-benzoyl)-N'-(4-20 bromométhyl-benzoyl)-hydrazine utilisée comme matériau de départ dans l'Exemple 1 : L'on dissout 5*0 g d'hydrazide de l'acide 4-chlorobenzolque dans environ 50 ml de dioxane et 20 ml d'eau, tout en chauffant légèrement, et l'on ajoute à cette solution, une solution de 8,2 g 25 de bromure de 4-bromométhyl-benzoyle dans environ 20 ml de dioxane. L'on ajoute ensuite 29,5 ml de lessive de soude IN, l'on concentre sous vide jusqu'à la moitié du volumé initial et l'on ajoute environ 100 ml d'eau. Après l'avoir maintenu pendant un temps bref au réfrigérateur, l'on sépare par essorage le produit qui s'est dépo-30 sé et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore (le rendement est de 8O-85 % de la théorie). L'on peut utiliser le composé sans le soumettre à d'autres purifications. L'on prépare de la même manière les dérivés de l'hydrazine mis en oeuvre en tant que substances de départ dans les Exemples 35 la à Id. EXEMPLE 2 N(6)-(5-hydrazinocarbonyI-2-méthyl-benzyl)-adénosine L'on chauffe durant une heure à reflux, 1,5 g de N(6)-(5-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine dans un mélange de 40 10 ml d'eau et de 10 ml d'hydrate d'hydrazine. L'on sépare par 71 43996 -7- 2117935 essorage le précipité qui s'est déposé lors du refroidissement, et on le lave bien à l'eau et au méthanol. Après séchage, l'on obtient 1,1 g (76 % de la théorie) de N(6)-(5-hydrazinocarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine qui fond à 168-170°C. 5 L'on obtient de la même manière, à partir d'hydrate d'hydrazine et : a) de N(6)-(2-éthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine, avec un rendement de 82,5 % de la théorie,, la N(6)-(2-hydrazinocarbonyl-benzyl)-adénosine qui fond à 145-146°C ; 10 b) de N(6)-(4-méthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine, avec un rendement de 78 % de la théorie, la N(6)-(4-hydrazinocarbonyl-benzyl)-adénosine qui fond à 224-226°C ; c) de N(6)-(3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine, avec un rendement de 79 % de la théorie, la N(6)-(3-hydrazinocarbonyl- 15 2-méthyl-benzyl)-adénosine qui fond à 237-238°C ; d) de N(6)-(3-méthoxycarbonyl-benzyl)-adénosine, avec un rendement de 60 % de la théorie, la N(6)-(3~hydrazinocarbonyl-benzyl)-adénosine qui fond à l86-i89°C ; e) de N(6)-(4-méthoxycarbonyl-pnénéthyl)-adénosine, avec un rende-20 ment de 68 % de la théorie, la N(6)-(4-hydrazinocarbonyl-phéné- thyl)-adéhosine qui fond à 255-256°C ; f) de N(6)-(4-éthoxycarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine, avec un rendement de 83 % de la théorie, la N(6)-(4-hydrazinocarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine qui fond à 23ô-237°C ; 25 g) de N(6)-/2-(4-éthoxycarbonyi-phénoxy)-éthyl7-adénosine, avec un rendement de 61 % de la théorie, la N(6)-/2-(4-hydrazino-carbonyl-phénoxy)-éthyl7-adénosine qui fond à 221-222°G ; h) de N(6)-(4-éthoxycarbonyl-phénéthyl)-2-chloro-adénosine, avec un rendement de 70 % de la théorie, la N(6)-(4-hydrazinocarbonyl-30 phénéthyl)-2-chloro-adénosine qui fond à 220-221°C. COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES DERIVES DE l'ADENOSINE CONFORMES A LA PRESENTE INVENTION L'adénosine administrée par voie intraveineuse à des mammifères, et notamment à des êtres humains, provoque une vaso-35 dilatation. Cet effet est en particulier remarquaole dans le système vasculaire coronarien, dans lequel la vaso-dilatation provoquée par l'administration de l'adénosine entraîne une augmentation marquée de la circulation sanguine rBERNE, BLACKMAN et GARDNER, J. Clin. Invest. 36, 1101 (195717- toutefois, en raison de la désa-40 mination rapide de l'adénosine, cet effet est extrêment fugace. 71 43996 -8 - 2117935 Les dérivés N(6)-substitués de l'adénosine exercent également un effet marqué de vaso-dilatation coronaire, d'une spécificité élevée, mais contrairement à l'adénosine, cet effet est prolongé. Pour comparer l'efficacité des nouveaux composés N(6)-5 substitués de l'adénosine conformes à la présente invention, sur la circulation sanguine dans le système coronaire, à celle d'ion composé connu, l'on a choisi à titre de composé de comparaison, la N(6)-benzyl-adénosine qui a déjà été décrite dans la littérature /J.A. MONTGOMERY et al., J. Org. Ghem. 28, 2304 (1963^/. 10 Une augmentation de la circulation sanguine dans le sys tème coronaire, à condition qu'il n'y ait pas de changement significatif dans la consommation d'oxygène du myocarde, a pour effet de diminuer réciproquement la différence d'oxygène artério-veineux coronaire. Cette diminution de l'extraction d'oxygène du sang en-15 traîne une alimentation supplémentaire d'oxygène, c'est-à-dire une amélioration de l'alimentation en oxygène du myocarde, qui est le but ultime que l'on cherche à atteindre avec tous les agents de dilatation du système coronaire. Dans le but d'obtenir une base exacte d'évaluation des 20 résultats des essais effectués, la diminution de la différence d'oxygène artério-veineux coronaire (au moment de l'effet maximum) est donnés en volumes % par comparaison à la. valeur initiale. Plus la valeur de la diminution de cette différence est élevée, plus l'augmentation de l'alimentation en oxygène du système coronaire 25 est significative. Les essais ont été effectués en utilisant 32 chiens en bonne santé, non-anesthésiés, pesant chacun entre 12 et 16 kg, en mettant en oeuvre le processus d'expérimentation de RAYFORD, HUVOS et GREGG, Proc. Soc. exp. Biol. Med. 113, 876 (1963). Des 30 sondes ont été implantées chirurglcalement dans le sinus ooronarius, l'aorte et la veine cave des animaux, ce qui a permis de déterminer photométriquement la différence de saturation artério-veineuse du système coronaire /BRINKMAN, Arch. Chir. Neerl. 1^, 177 (1949_}/ et de convertir, à partir des valeurs effectives de l'hémoglobine 35 obtenues, les valeurs ci-dessus en volumes # correspondants. Les composés ont été administrés par voie intraveineuse à raison des quantités indiquées dansle Tableau ci-dessous, dans un ml d'une solution à 5 % de LUTROL 9" (qui est un oxyde de polyéthylène' liquide de poids moléculaire de l'ordre de 400, fabriqué par la 40 BASF à Ludwigshafen) dans une solution aqueuse à 5,5 % de glucose. 71 43996 -9- 2117935 Les composés utilisés dans ±'expérimentation sont réunis dans le Tableau qui va suivre dans lequel les résultats de l'expérimentation sont également donnés, en termes de diminution de la déplétion de l'oxygène coronaire induite par les composés utilisés 5 dans 1'espérimentation. Il ressort du Tableau ci-après que les nouveaux composés conformes à la présente invention, possèdent des propriétés remarquables de dilatation du système coronaire, qui sont supérieures à celles du composé A connu, c'est-à-dire supérieures à celles de 10 la N(6)-benzyl-adénosine. TABLEhU Composé N° Nom du composé Dosage en mg/kg par voie i.v. Diminution de la déplétion de l'o-xygène coronaire* ~ O o A N(6)-benzyl-adénosine 1 N(6)-(4-hydrazinocarbonyl-phénéthyi)-adénosine 2 N(6)-(4-hydrazinocarbonyl-pnénéthyl)-2-ohloro-adénosine 3 N(6)-(4-hydrazinocarbonyl-benzyl)-adénosine 4 l-/]\ -(nébularinyl-(6)-aminométhyl)-benzoyl_7-2-(4-chloro-benzoyl)-hydrazine 5 1-/?-(nébularinyl-(6)-aminométhyl ) -3-ohioro-benzoy_l7-2- (4-hyaroxy-éthoxy-benzoyl)-hydrazine 6 N(6)-(5-hydrazinocarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine 7 l-/¥- (nébularinyl-(6)-aminométhyl )-benzoy_l7-2- (4-méthoxy-benzoyl)-hydrazine 8 l-/¥-(nébularinyl-(6)-aminométhyl)-benzoyl7~2-(2-méthyl-benzoyl)-hydrazine 9 N(6)-(2-hydràzinocarbonyl-benzyl)-adénosine 10 N( 6 ) ~/2.~ ( 4-hydrazinocarbonyl-phénoxy ) -éthyl7~adénosine 11 N(6)-(3-hydrazinooarbonyl-benzyl)-adénosine 12 N(6)-(3-hydrazinocarbonyl-2-méthyl-benzyl)-adénosine 1~5 N( 6 ) - ( 4-hydrazinocarbonyl-2-méthyl-benzyl ) -adénosine 14 1-/JÏ- (nébularinyl-(6)-aminométhyl)-benzoyl7~2-(4-hydroxy- éthoxy-benzoyl)-hydrazine 0,4 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,4 0,2 0,2 0,4 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 * -* Hypotenseur 2,5 8.4 1,4* * 8,2 7,2 9.5 2.6 8.4 8.8 2.9 4.5 6.5 5,8 8,2 8.6 i (-■ 0 1 * Au moment de l'effet maximum, en volumes#, comparés aux valeurs initiales K> *o U> en 71 43996 -ii- 2117935 Les composés conformes à la présente invention peuvent être administrés pour induire leur action circulatoire, à des doses comprises entre 0,001 et 5j0 nig par kg de poids du corps. Le traitement peut être effectué de façon convenable de 1 à 4 fois par jour 5 en utilisant une dose de 0,05 à 5,0 mg par kg de poids du corps, lors de chacune des administrations. Pour assurer un effet de diminution du taux de lipide du sérum, il convient d'administrer des doses comprises entre 0,01 et 20,0 mg par kg de poids du corps, et ces doses peuvent être administrées de 1 à 4 fois par jour. 10 L'on comprendra aisément que la description et les exemples qui précèdent sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont itene constituentpas une limitation, et que d'autres modes de réalisation de l'objet de l'invention peuvent venir à l'esprit des techniciens en la matière tout en demeurant 15 dans l'esprit et dans le cadre de la présente invention. 71 43996 _ 12- 2117935 REVENDICATIONS 1- Nouveaux dérivés de l'adénosine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après : 5 10 15 dans laquelle : R-^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy- ou bien une fonction hydroxyle, R-j représente un atome d'hydrogène ou le groupement -CO-R^ dans lequel R^ est un résidu aryle qui peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs at )mes d'halogène ou par des groupements alcoyle, alcoxy- ou hydroxyaleoylidèn-oxy-, A représente un radical alcoylidène à chaîne droite ou ramifiée comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente un trait de valence ou un atome d'oxygène, et sels physiologiquement inoffensifs de ces dérivés. 2- Nouveau dérivé de l'adénosine de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)-(4-hydrazinocarbonyl-phénéthyl)-adénosine. 3- Nouveau dérivé de l'adénosine de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la \-/%- (nébularinyl-(6)-aminométhyl)-3-chloro-benzoyl7-2-(4-hydroxyéthoxy-benzoy1)-hydrazine. 4- Nouveau dérivé de l'adénosine de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la l-/¥- CO-NH-NH-R^ HN — A —X > . // R-, HO - H2C HO OH R. (I) 20 25 30 35 40 71 43996 -13- 2117935 iO 15 20 25 (nébularinyl-(6)-aminométhyl)-benzoyl7-2-(4-méthoxybenzoyl)-hydrazine. 5- Nouveau dérivé de l'adénosine de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 1-/JÎ-(nébularinyl-(6)-aminométhyl)-benzoyl7-2-(2-méthylbenzoyl)-hydrazine. 6- Nouveau dérivé de l'adénosine de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué .par la l-/¥-(nébularinyl-(6)-aminométhyl)-benzoyl7-2-(4-hydroxyéthoxybenzoyl)-hydrazine. 7- Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon ia revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des purine-ribosides qui répondent à la formule générale II ci-après : (II) ho - hgc ho oh dans laquelle : R^ a la même signification que ci-dessus et Z représente un atome d'halogène ou un groupement mercapto-30 réactif, avec des aminés qui répondent à 1a formule générale III ci-après : h2n-a-x 35 dans laquelle : co-nh-nh-r^ (III) A, X, Rg et Rj ont la même signification que ci-dessus , le cas échéant en protégeant de façon intermédiaire les fonctions hydroxyle du reste glucidique. 40 8- Procédé de préparation de composés répondant à la formu le 71 43996 -14- 2117935 15 20 30 55 le générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe en solution alcaline des dérivés ^-substitués de l'adénosine qui répondent à la formule générale IV ci-après : R,-NH-NH-C0 3 HO-HgC (IV) HO OH dans laquelle : A, X, R^, Rg et R^ ont la même signification que ci-dessus, ou leurs dérivés dont les fonctions hydroxyle du résidu glucidique ?ont protégées, et en ce que l'on saponifie ensuite éventuellement les groupements de protection en milieu acide. 9- Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés qui répondent à la formule générale V ci-après : CO-OR,- (V) HO OH 40 dans laquelle : A, X, R-^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, et Rt- représente un radical alcoyle, 71 43996 -15- 2117935 ou leurs dérivés dont les fonctions hydroxyle du résidu glucidique ont été protégées, avec des composés répondant à la formule générale VI ci-après : H0N - NH - R, (VI) 2 3 5 dans laquelle : a la même signification que ci-dessus. 10- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9> caractérisé en ce que les composés de formule générale I obtenus, sont transformés en leurs sels physiologiquement inoffensifs en 10 mettant en oeuvre les procédés de salification usuels. 11- Utilisation de substances répondant à la formule générale I, selon la revendication 1, et/ou de lears sels physiologiquement inoffensifs, pour la préparation de médicaments doués d'une action circulatoire et d'une action d'abaissement du taux de lipides du 15 sérum. 12- Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent des composés de formule générale I selon la revendication 1, et/ou des sels physiologiquement inoffensifs de ces composés.