FR 2130175 A1 19721103 FR 7208650 A 19720313 72 08650 -1- 2130175 La présente invention concerne des dérivés d'acide phénoxyacétique de formule générale I R2 r5 o-c(ch5)2-cooe'1 A 10 dans laquelle H représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, R représente H, un groupe alcoyle ou un halogène, représente un groupe pyrrolidino, pipéridino, 3-hydro-xypyrrolidino, 3-hydroxypipéridino, un groupe isoindolino éventuellement substitué, dans le noyau aromatique, par un ou plu-15 sieurs groupes alcoyles et/ou groupes alcoxy et/ou atomes d'halogènes ou par un groupe méthylène-dioxy, un groupe 1,2,3,4— tétrahydroquinoléino, 1,2,3,4—tétrahydro-4—quinoléyle, 1-alcoyl-1,2,3,4—tétrahydro-4—quinoléyle, 1-benzimidazolyle, 2-alcoyl-1-benzimidazolyle, 1-pyrryle, 1-benzotriazolyle, 2-indanyle ou 20 4—pipéridinophényle, tandis que l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, les groupes alcoyles ou alcoxy de 2-3 >. R ou R contenant chacun jusqu'à 4- atomes de carbone. L'invention concerne également lés sels physiologique-ment acceptables des composés précités avec des acides ou des 25 bases. On a trouvé qu'avec une bonne compatibilité, ces substances possèdent des propriétés remarquables de diminution du taux de cholestérol et du taux de triglycérides, ainsi que d'induction des enzymes. 30 Les composés de formule 1, ainsi que leurs sels phy- siologiauement acceptables peuvent, par conséquent, être utilisés comme médicaments et également comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres médicaments. La présente invention concerne les composés de formule 12 3 33 I dans laquelle R , R et R ont les significations définies ci-dessus, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. Un autre objet de la présente invention est de prévoir des composés des formules préférées la à Ih ci-après dans les- 72 08650 -2- 2130175 1 2 quelles R et R ont les significations définies ci-dessus, les groupes alcoyles ou alcoxy contenant chacun jusqu'à 4 atomes de carbone. R2 R (CHp) N 2'n" v\ // 0-C(GH5)2-C00R la 10 dans laquelle R représente H ou OH, tandis que n est égal à 1 ou 2; R 15 \\ // o-g(ch5)2-goor'1 Ib dans laquelle le noyau aromatique du groupe isoindolino peut 20 éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles et/ou alcoxy et/ou des atomes d'halogènes ou par un groupe méthylène-dioxy; ,2 25 R w // 0-C(CH5)2-CQ0R' le 50 // f R'-H R ,2 W // 0-C(CH5)2-C00r' Id ^ // 72 08650 2130175 dans laquelle R' représente H ou un groupe alcoyle; W W // o-c(ch5)2-coor1 le dans laquelle Q représente CH, C-alcoyle ou ÏT ; \ R =J ^ // 0-0(0h5)2-coor'1 If s o-c(ge5)2-coor1 Is R >-0^ o-g(gh3)2-goor1 Ih ainsi que des composés particuliers des formules I et la à Ih, dans lesquelles R représente H, CH^ ou CgH^ et/ou dans lesquelles R^ représente H. La présente invention concerne, en outre, un procédé de préparation des composés de formule générale I, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables avec des acides ou des bases, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un phénol de formule II 72 08650 -4- 2130175 E2 E3 ^ OH II 2 3 dans laquelle R et E ont les significations définies ci-dessus, avec un composé de formule III X-G(CH5)2-GOOE1 III 10 dans laquelle X représente le chlore, le "brome, l'iode ou un "1 groupe OH éventuellement estérifié, tandis que R a la signification définie ci-dessus, ou avec un haloforme et de l'acétone en présence d'un agent de condensation, ou on traite, avec des agents de cyclisation, un composé de 15 formule IV 20 Z-X-NH ^ \ 0-C(CH3)2-C00R1 I¥ dans laquelle Y représente un groupe tétraméthylène, pentaméthy-lène, 2-hydroxytétraméthylène, 2-hydroxypentaméthylène ou un 25 groupe o-xylylène éventuellement substitué, dans le noyau aromatique, par un ou plusieurs groupes alcoyles et/ou alcoxy et/ou atomes d'halogènes ou par un groupe méthylène-dioxy, Z représente le chlore, le "brome, l'iode, NH0 ou un groupe OH éventuelle- 1 2 ment estérifié ou éthérifié, tandis que E et R ont les signifi-30 Cations définies ci-dessus, ou encore, dans un composé de formule V R2 35 133 1 v /\ n nfnvi \ jjj R^ /> 0-C(CH5)2-VI 72 08650 -5- 2130175 dans laquelle W represente un groupe COOH comportant eventuelle- 2 -5 ment une modification fonctionnelle, tandis que E et E^ ont les significations définies ci-dessus, on transforme le radical % en un radical COOE , par traitement 5 avec des agents solvolysants, thermolysants ou formateurs d'esters, puis on transforme éventuellement un composé de formule I obtenu en ses sels d'addition acide, ses sels métalliques ou d'ammonium physiologiquement acceptables par traitement avec des acides ou des bases et/ou on libère un composé de formule I 10 d'un de ses sels, par traitement avec une base ou avec un acide. Dans les formules précitées, E représente, de préférence, H ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier, le groupe méthyle ou éthyle, ainsi que le groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert.-1 15 butyle. E peut cependant représenter également un groupe alcoyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple, le groupe n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, isooctyle, 2-étbyl-hexyle, n-nonyle ou n-décyle. E^ représente, de préférence, H, ainsi que GH^ ou Cl; 20 il peut, en outre, représenter les groupes éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, le fluor, le brome ou l1iode. Parmi les groupes alcoyles du radical E3, il y a, de préférence, les groupes méthyles, parmi les groupes alcoxy, les 25 groupes méthoxy et, parmi les atomes d'halogènes, les atomes de chlore. x et z représentent,.de préférence, Cl ou Br; outre le groupe OH libre et l'iode, ils peuvent également représenter, par exemple,, un groupe alcoylsuifonyloxy contenant, en particu-50 lier, 1 à 6 atomes de carbone (par exemple, le groupe méthane-suif onyloxy) , un groupe arylsuifonyloxy contenant, en particulier, 6 à 10 atomes de carbone (par exemple, benzène-suifonyloxy, p-toluène-sulfonyloxy, 1-naphtalêne-suifonyloxy ou 2-naphtalène-sulfonyloxy) ou un groupe acyloxy contenant, en particulier, 55 1 à 7 atomes de carbone (par exemple, acétoxy ou benzoyloxy), tandis que Z peut, en outre, encore représenter Mu, ou, par exemple, un groupe OH éthérifié contenant, en particulier 1 à 7 atomes de carbone (par exemple, méthoxy ou benzyloxy). 72 08650 -6- 2130175 On prépare, de préférence, les composés de formule I par réaction des phénols de formule II avec des dérivés àe l'acide isobutyrique de formule III. Les phénols de formule II sont partiellement connus. Dans la mesure où ils sont nouveaux, on 5 peut les préparer par des procédés connus, par exemple, par séparation de leur éther méthylique (répondant à la formule II, mais OH est remplacé par OCH^) avec HBr. La majeure partie des composés de formule III sont connus. La réaction des composés de formule II avec les composés de formule III peut avoir lieu suivant 10 les procédés décrits dans la littérature. Par exemple, on peut d'abord transformer le phénol de formule II en un sel, en particulier, un sel métallique tel qu'un sel d'un métal alcalin, par exemple un sel de lithium, de sodium ou de potassium. On peut, par exemple, former le sel en faisant réagir 15 le phénol avec un réactif formateur de sel métallique, par exemple, un métal alcalin (notamment le sodium), un hydrure ou un ami.dure de métal alcalin (par exemple, LiH ou NaH, Nalffi^011 KJffii^pî un alcoolate inférieur de métal alcalin (par exemple, le méthy-late, l'éthylate ou le tert-butylate de lithium, de sodium ou de 20 potassium), un composé organométallique dérivant d'un hydrocarbure (par exemple, le butyllithium, le phényllithium ou le phényl-sodium), un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate métallique (par exemple, LiOH, NaOH, KOH ou CaCOH^; Li^CO^, Na^CO^ ou K^CO^; NaHCOj ou KHCO^). On prépare avantageusement le sel du 25 composé de formule II en présence d'un solvant choisi en fonction de ses propriétés physicochimiques, par exemple, la solubilité de la matière première ou la réactivité du composé métallique. Des solvants appropriés sont', par exemple, les hydrocarbures (tels que l'hexane, le benzène, le toluène ou le xylène), les éthers 50 (par exemple, 1'éther diéthylique, 1'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou 1'éther diméthylique de di-éthylène-glycol), les amides (par exemple, le diméthylformamide), les alcools (par exemple, le méthanol ou l'éthanol), les cétones (par exemple, l'acétone ou la butanone) ou des mélanges de sol-35 vants. On fait réagir le phénol de formule II ou, de préférence, un sel de ce dernier avec un composé de formule III, de préférence, en présence d'un diluant, par exemple le solvant 72 08650 -7- 2130175 utilisé pour la préparation du sel, mais qui peut cependant être remplacé ou être dilué par un autre solvant. On effectue généralement la réaction à des températures comprises entre -20 et 150°C, de préférence, entre 20 et 120°G et le plus avantageuse-5 ment à la température d'ébullition du solvant. On peut l'effectuer sous une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple, l'azote; la présence dTun gaz inerte n'est cependant pas indispensable. La formation du sel métallique du phénol de formule II peut également avoir lieu in situ; dans ce cas, on fait réagir le 10 phénol et le composé de formule III l'un avec l'autre en présence d'un réactif formateur de sel ou d'une autre hase appropriée. Un procédé particulièrement préféré consiste à faire bouillir, pendant plusieurs heures, les composés des formules II s] et III (X = Cl ou Br, R = CH^ ou C^H^) avec une solution alcoo-15 lique (par exemple, éthanolique) d'un alcoolate de sodium. On peut également faire réagir un phénol libre de formule II avec un dérivé d'hydroxy-acide de formule III (X = OH), de préférence, en présence d'un agent de condensation. Gomme a-gents de condensation, on peut employer, par exemple, des cata-20 lyseurs de déshydratation acides, par exemple, des acides minéraux tels que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ainsi que le chlorure de p-toluène-sulfonyle, l'acide arsénique, l'acide borique, NàHSO^ ou KHSO^, les esters disubstitués de l'acide carbonique tels que les ca±bdnatesde diaryle (par exemple, 25 le carbonate de diphényle) ou, en particulier, les carbonates de dialcoyle (par exemple, le carbonate de diméthyle ou de diéthyle) ou encore les carbodiimides (par exemple, le dicyclohexyl-carbo-diimide). Lorsqu'on utilise un acide comme agent de condensation, on effectue avantageusement la réaction dans un excès de cet 30 acide sans ajouter un autre solvant, à des températures comprises entre 0 et 100°C, de préférence, entre 50 et 60°G. Toutefois, on peut également ajouter des diluants, par exemple, le benzène, le toluène ou le dioxanne. Lorsqu'on utilise un carbonate, on travaille, de préférence, à une température supérieure, avantageuse-35 ment comprise entre 100 et environ 210°C, en particulier, entre 180 et 200°G, en ajoutant éventuellement un catalyseur de trans-estérification tel que le carbonate de sodium ou de potassium ou un alcoolate (par exemple, du méthylate de sodium). 72 08650 -8- 2130175 Au lieu du composé de formule III, on peut également faire réagir le phénol de formule II avec un haloforme (de préférence, le chloroforme ou le bromoforme) et de l1acétone en présence d'un agent de condensation. Comme agent de condensation, 5 on peut employer, en particulier, une base forte telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple NaOH ou KOÏÏ, que l'on utilise, de préférence, sous forme solide. On effectue avantageusement cette réaction en présence d'un agent diluant, par exemple, en présence d'un excès d'acétone et/ou de chloroforme. 10 On travaille avantageusement à des températures comprises entre 20 et 150°C, de préférence, à la température d'ébullition, éventuellement dans un récipient fermé, par exemple, un autoclave et/ou sous une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple, l'azote® Les durées réactionnelies sont généralement comprises entre 3 et 15 4-0 heures. On peut cycliser les composés de formule IV en composés de formule I suivant des procédés décrits dans la littérature, par exemple, par chauffage en présence ou en absence d'un solvant, éventuellement en présence d'un catalyseur acide ou ba-20 sique. On peut, par exemple, obtenir les composés de formule IV par réaction d'un composé de formule VI Z - Y - Z VI dans laquelle Y et Z ont les significations mentionnées ci-dessus, 25 les deux groupes Z pouvant être identiques ou différents et, ensemble, représenter également 0 ou HH, avec un composé de formule VII 3° 0-C(CH5)2-C00R1 VII 1 2 dans laquelle R et R ont les significations définies ci-dessus. 55 Les composés préférés de formule VI sont ceux compor tant deux groupes Z identiques, par exemple, le 1,4-dichloro-butane, le 1,4-dibromobutane, le 1,4-diiodobutane, le 1,5-dichlo-ropentane, le 1,5-dibromopentane, le 1,5-diiodopentane, le 1,4- 72 08650 -9- 2130175 dichloro-2-butanol, le 1,4-dibromo-2-butanol, le 1,4-diiodo-2-butanol, le 1,5-dichloro-2-pentanol, le 1,5-dibromo-2-pentanol, le 1,5-diiodo-2-pentanol, le chlorure d'o-xylylène, le bromure d'o-xylylène, l'iodure d'o-xylylène, l'alcool phtalylique (alcool 5 o-hydroxyméthylbenzylique) et leurs esters réactifs, par exemple, leur bis-méthane-sulfonate ou leur bis-p-toluène-sulfonate, l'o-xylylène-diamine, le phtalane (isocoumarane), l'isoindoline, ainsi que les dérivés des derniers composés dans lesquels le noyau aromatique est substitué comme décrit ci-dessus, par exemple le 10 bromure de 5-méthyl-1,2-xylylène, le bromure de 5 >6-diméthoxy-1,2-xylylène et le bromure de 5»6-méthylène-dioxy-1,2-xylylène. Pour la cyclisation des composés de formule IV, on peut employer, comme solvants, par exemple l'eau, les alcools alipha-tiques inférieurs (tels que le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol 15 et le n-butanol), les glycols (tels que l'étbylène-glycol), les éthers (tels que 1'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne), les hydrocarbures alipha-tiques (tels que l'éther de pétrole et l'hexane), les hydrocarbures aromatiques (tels que le benzène, le toluène ou le xylène), 20 les hydrocarbures halogénés (tels que le chloroforme ou le chlorobenzène ) , les nitriles (tels que 1'acétonitrile), les amides (tels que le diméthylformamide ou le dimé thylac étami de), les sulfoxydes (tels que le suifoxyde de diméthyle) ou des mélanges de ces solvants. En général, on effectue la cyclisation à des 25 températures comprises entre 0 et 300°C, de préférence, entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé, température que l'on peut éventuellement élever en appliquant une pression (pouvant atteindre 200 atmosphères). On choisit le catalyseur suivant le type de composé HZ à séparer. Lorsque Z 50 représente un halogène, les catalyseurs basiques sont préférés, par exemple, les bases inorganiques (les hydroxydes, les carbonates ou les alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que NaOH, £0H, LiOH, Ba(0H)2, Ca(0H)2, l^CO^, K^CO^, Li^O^, ïïaOCH^, KOCH^, NaOC^H^, KOC^H^ ou le tert-butylate de 55 potassium) ou les bases organiques (par exemple, les bases tertiaires telles que la triéthylamine, la pyridine, la picoline et la quinoléine). Lorsque Z représente OH, un groupe alcoxy, acyloxy, alcoylsuifonyloxy ou arylsuifonyloxy, il est, par contre^ 72 08650 -io- 2130175 recommandé d'utiliser des catalyseurs acides, par exemple, des acides inorganiques (tels que l'acide sulfurique, l'acide poly-phosphorique, l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique) et/ ou des acides organiques (tels que l'acide formique, l'acide 5 acétique, l'acide propionique ou l'acide p-toluène-sulfonique) qui, en excès, peuvent en même temps servir de solvant; en général, pour la cyclisation de ces matières, il faut des conditions plus rigoureuses. Les composés de formule IV (Z = dégagent de l'ammoniac lors du chauffage, par exemple, par fusion, donnant 10 ainsi lieu à la formation des composés désirés de formule I. Un procédé préféré consiste à ne pas isoler les composés de formule IY, mais à les préparer à l'état naissant en présence ou en absence d'un solvant supplémentaire (par exemple, à partir des composés de formules VI et VII) et à les cycliser di-15 rectement en composés de formule I. On peut utiliser un catalyseur, par exemple, une base telle que NaOH, KCH, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, mais l'emploi de ce catalyseur n'est pas absolument indispensable. On peut également utiliser un excès du composé aminé de formule VII au lieu de la base. 20 II est particulièrement avantageux de faire réagir les composés de formule VI (les deux radicaux Z représentant Br) avec les composés de formule VII dans un alcool en ébullition en présence de carbonate de potassium, en formant ainsi, comme produits intermédiaires, des composés de formule IV (X = Br) que l'on sou-25 met à une cyclisation in situ. Dans ces conditions, la réaction est terminée en l'espace d'environ 1 à 12 heures. Avant de poursuivre le traitement, on peut éventuellement transformer des composés aminés primaires (formule VI) ou secondaires (formule IV) n'ayant pas réagi en composés non basi-30 ques, par acylation, par exemple, par traitement avec l'acétanhy-dride. En outre, on peut obtenir les composés de formule I par solvolyse (de préférence, hydrolyse), thermolyse, estérification ou transestérification des composés de formule V. Dans ces der-35 niers composés, W représente, en particulier, un des radicaux suivants (dans lesquels et R^ représentent, par exemple, chacun un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, le groupe méthyle ou éthyle, ces radicaux pouvant être identiques 72 08650 -11- 2130175 ou différents et également représenter, ensemble, le groupe tétraméthylène ou pentaméthylène, éventuellement interrompu par 0) : COOH, CHal^, CGHal, COOE^, G(OE^)^, COO-acyle (où acyle représente le radical d'un acide carboxylique comportant jusqu'à 25 atomes de carbone, de préférence, le groupe .2 E 10 0-C(CH5)2-00- ch ; G0HH2 ; GOMHR5 ; COER^R6 ; COBHGH ; C(OH)=ÎTOH ; C0fflffl2 ; COÏÏ5 ; G(OE5)=KH ; C(lffi2)=lfffl2 ; C(HHMH2)«HH ; CSOH ; COSH ; 15 CSOE^ ; GSNH2 ; CSKHE^ ou GSîiE^E^. On peut, par exemple, obtenir les composés de formule V en fai-sant réagir des phénols de formule II avec des dérivés d'acide isobutyrique de formule x-c(ch5)2-w. On peut effectuer une hydrolyse des composés de formule 20 V (W représente un groupe COOH à modification fonctionnelle) dans un milieu acide ou éventuellement alcalin, à des températures comprises entre -20 et 300°C, de préférence, à la température d'ébullition du solvant choisi. Comme catalyseurs acides, on peut employer, par exemple, l'acide chlorhydrique, ltacide sulfurique, 25 l'acide phosphorique ou l'acide bromhydrique; comme catalyseurs basiques, on utilise avantageusement l'hydroxyde de sodium, l'hy-droxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. Comme solvants, on choisira, dç£référence., l'eau, les alcools inférieurs tels que le méthanol 30 ou l'éthanol, les éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dio-xanne, les amides tels que le diméthylformamlde, les nitriles tels que l'acétonitrile, les sulfones telles que la tétraméthy-lène-sulfone ou leurs mélanges, en particulier, ceux contenant de l'eau. Toutefois, on peut également saponifier les dérivés acides 35 en acides carboxyliques de formule I (E = H), par exemple, également dans de l'éther ou du benzène, en ajoutant des bases fortes telles que le carbonate de potassium ou sans solvant, par fusion avec des alcalis tels que KOH et/ou NaOH ou des métaux alcalino-terreux. 72 08650 -12- 2130175 Une forme de réalisation de l'invention consiste à saponifier des thioamides (formule V, W = OSER^R®), par exemple, les thiomorpholides, les thiopipéridides, les thiopyrrolidides, les thiodiméthylamides ou les thi odi é thy 1amide s correspondants. 5 On peut également utiliser, comme matières premières, les amides de formule V dans laquelle W » CONB^. On hydrolyse les thioamides ou les amides, de préférence, par chauffage avec de l'acide chlor-hydrique aqueux. Dans ce cas, il n'est pas indispensable d'isoler les thioamides ou les amides; on peut également soumettre direc-10 tement, à l'hydrolyse, le mélange réactionnel dans lequel ils sont formés. Par chauffage à sec, en particulier, des esters tert-alcoyliques de formule V (W = COO-tert-alcoyle) à des températures comprises entre 50 et 350°C, on obtient des acides de for-15 mule I (R « H). On peut également effectuer la thermolyse dans des solvants inertes tels que le benzène, l'eau, le diméthylforma-mide, l'éthylène-glycol, la glycérine, le suifoxyde de diméthyle ou le cyclohexanol, de préférence, en ajoutant des quantités ca-talytiques d'acides tels que l'acide p-toluène-sulfonique-20 Une autre forme de réalisation de l'invention consiste à effectuer l'hydrolyse des nitriles (formule V, W = Cïï) dans un^ milieu acide (par exemple, avec un mélange d'acide acétique et de H01) ou dans un milieu,alcalin (par exemple, avec du KOH dans du cyclohexanol). 25 On peut préparer les esters de formule I (R = groupe alcoyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone) suivant des procédés décrits dans la littérature. On peut, par exemple, faire réagir un acide de formule I (R = H) avec l'alcool en question 1 1 de formule R OH (dans laquelle R représente un groupe alcoyle 30 comportant jusqu'à 10 atomes de carbone) en présence d'un acide inorganique ou organique tel que HC1, HBr, HJ, ^SO^, H^PO^, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzène-suifonique ou l'acide p-toluène-sulfonique, ou encore en présence d'un échangeur d'ions acide, éventuellement en présence d'un solvant inerte, par exem-35 pie, le benzène, le toluène ou le xylène, à des températures comprises entre 0° et, de préférence, la température d'ébullition. On utilise, de préférence, un excès de l'alcool. En outre, on peut travailler en présence d'agents fixant l'eau, par exemple, 72 08650 -13- 2130175 des sulfates anhydres de métaux lourds (tels que CuSO^, ]?e2(S04)3, NiS04, CoSO^, ZnSO^) ou des tamis moléculaires. On peut également éliminer l'eau réactionnelle par voie azéotrope, en ajoutant avantageusement des hydrocarbures tels que le ben-5 zène ou le toluène ou des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le 1,2-dichloréthane. L'estérification se déroule dans des conditions modérées lorsqu'on fixe chimiquement l'eau réactionnelle par addition de quantités, de préférence, équimolaires de carbodiimides (par exemple, le M,K'-dicyclohexyl-carbodiimide) 10 en utilisant des solvants inertes tels que l'éther, le dioxanne, le benzène ou le 1,2-diméthoxyéth.ane et en ajoutant des bases telles que la pyridine, On peut également préparer les esters mé-thyliques (ou éthyliques) par réaction des acides libres, suivant les procédés décrits dans la littérature, avec du diazométhane 15 (ou du diazoéthane) dans un solvant inerte tel que l'éther, le benzène ou le méthanol. On peut également obtenir les esters de formule I (R = groupe alcoyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone) par fixation des acides carboxyliques de formule I y\ (R = H) sur des oléfines (par exemple, 1'isobutylène). Cette 20 fixation a lieu suivant les procédés décrits dans la littérature, de préférence, en présence de catalyseurs (par exemple, ZnCl2, BFj, H^SO^, les acides aryl-sulfoniques, l'acide pyrophospho-rique, l'acide borique ou l'acide oxalique) à des températures . comprises entre 0 et 20G°C, sous des-pressions de 1 à 300 atmos-25 phères et dans des solvants inertes tels que l'éther, le tétra-hydrofuranne, le dioxanne, le benzène, le toluène ou le xylène. En outre, on peut préparer les esters de formule I (R = groupe alcoyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone) par réaction des sels métalliques des acides de formule I (R = H) 30 de préférence, des sels de métaux alcalins, depLomb ou d'argent, avec les halogénures d*alcoyle correspondants à l'alcool en question, par exemple, les halogénures de formule R Hal (dans laquelle R représente un groupe alcoyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone), éventuellement dans un solvant inerte, 33 par exemple, l'éther, le benzène ou l'éther de pétrole, ou avec des chlorosulfites d'alcoyle, par exemple ceux répondant à la 1 1 formule R 0S0C1 (dans laquelle R représente un groupe alcoyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone), cette réaction étant 72 08650 -14- 2130175 suivie d'une thermolyse des produits d'addition obtenus. On peut également transformer les halogénures d'acides, les anhydrides ou les nitriles de formule V (W = GOHal, GOO-acyle ou GE) en esters de formule I (R représentant un grou-5 pe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone) par réaction avecyûin al-cool de formule R OH (R = groupe alcoyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone), éventuellement en présence d'un catalyseur acide ou d'une base telle que SfaOH, K.0H, Na^GO^, K^GO^, la pyridine ou un alcoolate de métal alcalin correspondant à l'al-10 cool utilisé et ce, suivant les procédés décrits dans la littérature. On utilise, de préférence, un excès de l'alcool en question et l'on travaille à des températures comprises entre 0° et le point d'ébullition. Finalement, on peut préparer les esters de formule I 15 (R = groupe alcoyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone) 7 7 par réaction d'autres esters de formule v (w = GOOR, Rf représentant l'un ou l'autre radical organique, de préférence, un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone) avec un excès de l'alcool en question ou par réaction des acides carboxyliques de c.0 formule 1 (R = H) avec n'importe quel autre ester de l'alcool en question (de préférence, des alcanoates dans lesquels le groupe alcanoyle comporte jusqu'à 4 atomes de carbone) que l'on utilise, de préférence, en excès. On travaille, par exemple, suivant les procédés de transestérification décrits dans la littéra-25 ture, en particulier, en présence de catalyseurs basiques ou acides, par exemple, l'éthylate de sodium ou l'acide sulfurique, et à des températures comprises entre 0°G et, de préférence, la température d'ébullition. -n. De plus, on peut obtenir les esters de formule I 50 (R = groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone) en solvolysant des composés de formule V, dans laquelle W représente un groupement thioester, iminoéther, oximinoéther, hydrazonéther, thio-sanide, amidine, amidoxime ou amidohydrazone, avec des acides ou des bases aqueuses diluées, par exemple, l'ammoniaque, NaOH, KOH, 35 Î^GO-, K^COx, HC1, H^SO^, avec addition de l'alcool en question de formule R OH (R représente un groupe alcoyle comportant jusqu'à 10 atomes de carbone) et séparation d'acide sulfhydrique, d'ammoniaque, d'aminés, de dérivés d'hydrazine ou d'hydroxylamina 72 08650 -15- 2130175 Tandis que, par exemple, la plupart des chlorhydrates d'imino-éthers en solution aqueuse se décomposent déjà à la température ambiante en esters et en chlorures d'ammonium, la solvolyse des autres dérivés, par exemple, de la plupart des amidoximes ou 5 des thioamides, ne se produit qu'à des températures atteignant 100°C, On peut transformer un composé de formule I comportant un atome d'azote basique en un sel d'addition acide correspondant, avec un acide. Pour cette réaction, on utilise les acides 10 donnant des sels physiologiquement acceptables. Les acides organiques et inorganiques sont appropriés à cet effet, par exemple, les acides sulfoniques ou carboxyliques monobasiques ou poly-basiques hétérocycliques, aromatiques, araliphatiques, alieycli-ques ou aliphatiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, 15 l'acide propionique, l'acide pivalique, l'acide diéthylacétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide pimélique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l,acide malique, les acides aminocarboxyliques, l'acide suifami que, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'a-20 cide phénylpropionique, l'acide citrique,-l'acide gluconique, l'acide ascorbique, l'acide nicotinique, l'acide isonicotinique, l'acide méthane-suifonique, l'acide éthane-disulfonique, l'acide (3-hydroxyéthane-sulf onique, l'acide p-toluène-suif oni que, l'acide naphtalène-monosulfonique, l'acide naphtalène-disulfonique, 25 l'acide sulfurique, l'acide nitrique, les hydracides halogènes tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou encore les acides phosphoriques tels que Ifecide orthophosphorique. D'autre part, on peut transformer les composés de for-mule I (R = H) en leurs sels d'ammonium, ou en leurs sels métal-30 liques physiologiquement acceptables, par réaction avec une base. Parmi les sels appropriés, il y a, en particulier, les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium et d'ammonium, ainsi que les sels d'ammonium substitués, par exemple, les sels de diméthylammonium, de diéthylammonium, de monoéthanolammonium, 35 cLe diéthanolammonium, de triéthanolammonium, de cyclohexylammonium, de dicyclohexylammonium et de dibenzyléthylène-aiammonium. Inversement, on peut libérer les composés de formule I de leurs sels d'addition acide par traitement avec des bases 72 08650 -16- 2130175 fortes telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou un échangeur d'ions "basique, ou de leurs sels métalliques et d'ammonium, par traitement avec des acides, principalement des acides 5 minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide suifurique. Si les composés de formule I contiennent un centre d'asymétrie, ils se présentent habituellement sous forme racé-mi que. On peut séparer les racémates en leurs antipodes opti-10 ques suivant des procédés connus et décrits dans la littérature, de préférence, des procédés chimiques. Ensuite, on forme les diastéréomères, par exemple, à partir du mélange racémique par réaction avec un agent auxiliaire optiquement actif. C'est ainsi que l'on peut éventuellement faire réagir une base optiquement 15 active avec le groupe carboxy ou un acide optiquement actif, avec le groupe ami no d'un composé de formule I. Par exemple, on peut A former des sels diastéréomères des composés de formule I (E = H) avec des aminés optiquement actives telles que la quinine, la cinchonidine, la brucine, la cinchonine, 11hydroxyhydrindamine, 20 la morphine, la 1-phényléthylamine, la 1-naphtyléthylamine, la phényloxynaphtyl-méthylamine, la quinidine ou la strychnine, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine, des esters d'acides aminés, ainsi que des sels diastéréomères des composés de formule I comportant un atome d'atome basique, avec des 25 acides optiquement actifs tels que l'acide (+)-tartrique, l'acide (-)-tartrique, l'acide dibenzoyl-(+)-tartrique, l'acide dibenzoyl-(-)-tartrique, l'acide diacétyl-(+)-tartrique, l'acide diacétyl-(-)-tartrique, l'acide camphorique, l'acide (3-campho-sulfonique, l'acide (+)-mandélique, 1'acide(-)-mandélique, l'a-30 cide (+)-malique, l'acide (-)-malique, l'acide (+)-2-phénylbuty-rique, l'acide (-)-2-phénylbutyrique, l'acide (+)-dinitrodiphé-nique, l'acide (-)-dinitrodiphénique, l'acide (+)-lactique ou l'acide (-)-lactique. De la même manière, on peut préparer des esters diastéréomères par estérification des composés de formule i 35 I (E = H) avec des alcools optiquement actifs tels que le bor-néol, le menthol ou l'octanol-2. La différence de solubilité des esters ou des sels diastéréomères formés permet la cristallisation sélective d'une forme unique et la régénération de chacun 72 08650 7 2130175 des composés optiquement réactifs à partir du mélange. On peut également séparer les racémates par des procédés chromatographiques. On peut également utiliser des matières supports optiquement actives telles que l'acide tartrique, les 5 amidons, le sucre de canne, la cellulose ou la cellulose acéty-lée, ainsi que des agents d'écoulement optiquement inactifs et/ou optiquement actifs pour la séparation en énantiomères purs ou encore une matière support optiquement inactive, par exemple, le silicagel, ou un oxyde d'aluminium, en combinaison avec un agent 10 d'écoulement optiquement actif. On peut également séparer les antipodes optiques par voie biochimique en utilisant des réactions enzymatiques sélectives. C'est ainsi que l'on peut sou-mettre les acides racémiques de formule I (R = H) à une oxy-dase asymétrique ou éventuellement à une décarboxylase qui dé-15 truit une forme par oxydation ou décarboxylation, tandis que l'autre forme reste inchangée. On peut, en outre, utiliser une hydrolase pour la formation préférentielle d'une forme optiquement active dans le cas d'un dérivé acide fonctionnel du mélange racémique. Dès lors, on peut soumettre des esters de formule I kO (R = groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone) à 1'action d'une hydrolase qui saponifie sélectivement un énantiomère et laisse l'autre inchangé. De plus, on peut évidemment obtenir des composés optiquement actifs suivant les procédés décrits en utilisant des 25 matières premières qui sont déjà optiquement actives. On peut utiliser les composés de formule I et/ou éventuellement leurs sels physiologiquement acceptables en mélange avec des supports pharmaceutiques solides, liquides et/ou semi-liquides, comme médicaments pour la médecine humaine ou vétéri-30 naire. Comme substances supports, on peut utiliser des matières organiques ou inorganiques appropriées pour l'application paren-térale, entérale ou topique et ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple, l'eau, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les polyéthylène-glycols, la gélatine, le 35 lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les vaselines et le cholestérol. Pour l'application parentérale, on emploie, en particulier, des solutions, de préférence, des solutions aqueuses ou huileuses, ainsi que des suspensions, des émul- 72 08650 -18- 2130175 sioxxs ou des implantations» Pour l'application entérale, on peut employer des comprimés, des dragées, des capsules, des sirops, des jus ou des suppositoires, tandis que, pour l'application topique, on utilise des pommades, des crèmes ou des poudres. Les 5 préparations précitées peuvent éventuellement être stérilisées ou elles peuvent éventuellement contenir des agents auxiliaires tels que des lubrifiants, des agents de conservation, des stabilisants ou des agents mouillants, des émulsifiants, des sels influençant la pression osmotique, des substances tampons, des co-10 lorants, des agents donnant du goût et/ou des arômes. On administre, de préférence, ces substances en doses comprises entre 10 et 1000 mg par unité de dosage. Exemple 1 a) On fait bouillir, pendant 3 heures, 17,7 g d.e 4-15 pyrrolidinophénol (1-p-hydroxyphényl-pyrrolidine que l'on peut obtenir par réaction de p-anisidine avec du 1,4-dibromôbutane et traitement ultérieur du 4-pyrrolidino-anisol obtenu avec ÏÏBr) avec 2,3 g de sodium et 19,5 g d'ester éthylique d'acide 2-bromo-isobutyrique dans 100 ml d'éthanol absolu. On évapore le mélange 20 réactionnel, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait la solution aqueuse avec de l'éther. On lave deux fois la solution d'é-ther avec du NaOH dilué, puis deux fois avec de l'eau. On sèche, on évapore l'éther et l'on obtient l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidinophénoxy)-propionique d'un point d'ébulli-25 tion de 165-170°G/0,05 mm de Hg. Au lieu de l'éther éthylique de l'acide 2-bromoiso-butyrique, on peut également utiliser l'éther éthylique d'acide 2-chloro-isobutyrique ou l'éther éthylique d'acide 2-iodoisobuty-rique. 30 De la même manière, à partir de 4-pipéridinophénol; 2-méthyl-4-pipéridinophénol (point de fusion 231-233°C; pouvant être obtenu par hydrogénation catalytique de 2-chlorométhyl-4-nitroanisol en 2-méthyl-4-aminoanisol, séparation d'éther avec 35 du HBr à 48 yo et réaction avec du 1,5-dibromopentane) j 2-chloro-4-pipéridinophénol (point de fusion 90-92°C, pouvant être obtenu par transformation de 2-chloro-4-aminoanisol avec du 1,5-dibromopentane en 2-chloro-4-pipéridinoanisol (point de fusion 68-69°C) et séparation d'éther avec du HBr); 72 08650 -19- 2130175 3-chloro-4-pipéridinophénol (point de fusion 89°C; pouvant être obtenu par transformation de 3-nitro-4-bromoanisol avec de la pipéridine en 3-nitro-4-pipéridinoanisol, hydrogénation en 3-amino-4-pipéridinoanisol, diazotation et réaction de Sandmeyer 5 en 3-chloro-4—pipéridinoanisol et séparation d*éther avec du HBr); 4-(3-hydroxypyrrolidino)-phénol (point de fusion 163-164°C; pouvant être obtenu par transformation de p-anisidine avec du 1,4-dibromo-2-butanol en 4-(3-hydroxypyrrolidino)-anisol (point de fusion 73-7^°0) et séparation d'éther avec du HBr); 10 4-(3-hydroxypipéridino)-phénol (point de fusion 140-143°C ; pouvant être obtenu par hydrogénation de 3-chloro-4-(3-hydroxy-pipéridino)-ariisol sur du MgO/Pd à 5 % en 4-(3-hydroxypipéridino) -anisol (point de fusion 170-172°0) et séparation d'éther avec du HBr); 15 3-chloro-4-(3-hydroxypipéridino)-phénol (pouvant être obtenu par transformation de 3-nitro-4-bromoanisol avec de la 3-hydroxy-pipéridine en 3-nitro-4-(3-hydroxypipéridino)-anisol, hydrogénation sur du C/Pd à 5 % en 3-amino-4-(3-hydroxypipéridino)-anisol (point de fusion 122-123°C), diazotation et réaction de Sandmeyer 20 en p-chloro-4-(3-hydroxypipéridino)-anisol (point de fusion 70-72°C) et séparation d'éther avec du HBr); 4-isoindolinophénol (point de fusion 215°C; pouvant être obtenu par transformation de p-anisidine avec du dibromure d'o-xylylène en 2-p-méthoxyphényl-isoindoline et séparation d'éther avec du 25 HBr); 4— (5>6-diméthoxyisoindolino)-phénol (pouvant être obtenu par réaction de dichlorure de 4,5-diméthoxy-1,2-xylylène (point de fusion 83°C) avec de l'acétate de p-aminophényle et saponification alcaline ultérieure); 30 4-(5,6-méthylène-dioxy-isoindolino)-phénol (pouvant être obtenu par réaction de dibromure de 4,5-méthylène-dioxy-1,2-xylylène (point de fusion 96°C) avec de l'acétate de p-aminophényle et saponification alcaline ultérieure); 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénol (point de fusion 106-35 108°C; pouvant être obtenu par réaction d'acide N-p-méthoxyphé-nyl-anthranilique avec de l'acétanhydride et saponification ultérieure en 1-p-méthoxyphényl-4-hydroxy-2-quinolone, transformation avec du POCl^ en 1-p-méthoxyphény1-4-chloro-2-quino1one 72 08650 -20- 2130175 (point de fusion 192-194-°C), hydrogénation en 1-p-méthoxyphényl-3,4-dihydro-2-quinolone (point de fusion 161-162°C, réduction avec LiAlH^ en 1-p-méthoxyphényl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine et séparation d'éther avec HBr); 5 4-(1,2,3,4-tétrahydro-4-quinoléyl)-phénol (point de fusion 123-125°C; chlorhydrate : point de fusion 217-220°C; pouvant être obtenu par cyclisation d'anilide. d'acide p-méthoxy-cinna-mique avec de l'acide polyphosphorique en 4-(p-méthoxyphényl)-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinolone, réduction avec du LiAlH^ en 10 4-(p-méthoxyphényl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine (point de fusion 83-85°C) et séparation d'éther avec du HBr); 4-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinoléyl)-phénol (point de fusion 220-222°C; pouvant être obtenu par méthylation de 4-(p-méthoxyphényl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec du formaldéhyde/ 15 EU/C/Pd à 5 % en l-méthyl-^--p-méthoxyphényl-1,2,3,4-tétrahydro-quinoléine (point d'ébullition 164-172°C/0,01 mm de Hg) et séparation d'éther avec HBr); 4-(2-méthyl-1-benzimidazolyl)-phénol (point de fusion 227-229°C; pouvant être obtenu par traitement de 1-(p-méthoxyphényl)-2-20 méthyl-benzimidazole (point de fusion 106-108°0) avec du HBr); 4—(1-pyrryl)-phénol (point de fusion 118-119°C; pouvant être obtenu par réaction de p-aminophénol avec du 2,5-diéthoxytétra-hydrofuranne); 4-(1-benzotriazolyl)-phénol (point de fusion 173-175°C; pouvant 25 être obtenu par séparation d'éther de 1-(4-méthoxyphényl)-benzo-triazole (point de fusion 91-93°C) avec du HBr); 4-(2-indanyl)-phénol (point de fusion 75-77°C; pouvant être obtenu par transformation d'ester éthylique d'acide 4-méthoxyphény1-acétique avec du chlorure de benzyle en ester éthylique d'acide 30 a-benzyl-p-méthoxyphénylacétique (point d'ébullition 142-145°C/ 0,01 mm de Hg), saponification en acide (point de fusion 101-103°C), transformation de l'acide avec SOO^ en chlorure (point de fusion 61-62°C), cyclisation en 2-p-méthoxyphényl-1-indanone (point de fusion 75-78°C), réduction avec du NaBH^ en 2-p-méthoxy-35 phényl-1-indanol, déshydratation avec de l'acide p-toluène- sulfonique dans du benzène en 2-p-méthoxyphénylindène, hydrogénation catalytique en 2-p-méthoxyphénylindane et séparation d'éther avec du HBr); 72 08650 -■="!- 2130175 4-(4-pipéridinophényl)-phénol (point de fusion 193-195°C; pouvant être obtenu par transformation de 4-amino-4'--méthoxydiphé-nyle avec du 1,5-dibromopentane en 4-pipéridino-4'-méthoxy-diphényle (point de fusion 190-192°C) et séparation d'éther avec 5 HBr), moyennant une réaction avec l'ester éthylique d'acide 2-bromo-isobutyrique (durées réactionnelles indiquées entre parenthèses) ou avec l'ester éthylique d'acide 2-chloroisobutyrique ou d'acide 2-iodoisobutyrique, on obtient : 10 l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-pipéridinophénoxy)-pro-pionique (3 heures), point d'ébullition 158°C/0,2 mm de Hg; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(2-méthyl-4-pipéridino-phénoxy)-propionique (3 heures); point d'ébullition 161-167°C/ 0,05 mm de Hg; chlorhydrate : point de fusion 185-187°G; 15 l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(2-chloro-4-pipéridino-phénoxy)-propionique (2 heures), point d'ébullition 171-175°^/ 0,01 mm de Hg; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(3-chloro-4-pipéridino-pB.énoxy)-propionique (2,5 heures); point d'ébullition : 138°C/ 20 0,05 mm de Hg; l'ester éthylique d'acide 2-méthy1-2 - [ 4- ( 3-hydroxypyrrolidino)-phénoxyj-propionique (6 heures); point d'ébullition 15b-157°C/ 0,01 mm de Hg; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-L4--(3-hydroxypipéridino)-25 phénoxyj-propionique (15 heures); point d'ébullition 200-206°C/ 0,05 mm de Hg; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-L3-chloro-4-{3-hydroxypipé-ridino)-phénoxyj-propionique (15 heures), huileux; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-isoindolinophénoxy)-pro-50 pionique (5 heures), point de fusion 70-71°G; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-L4-(5,6-diméthoxy-isoindo-lino)-phénoxyj-propionique (5 heures), point de fusion 139-141°C; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-[_4-(5,6-méthylène-dioxy-isoindolino)-phénoxyj-propioniaue (5 heures); point de fusion 55 137-138°C; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-L4-(1,2,3,4-tétrahydroquino-léino)-phénoxy]propionique (3 heures); point d'ébullition 178°C/ 0,01 mm de Hg; 72 08650 -22- 2130175 l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-[4-(1,2,3,4-tétrahydro-4-quinoléyl)-phénoxy]-propionique (48 heures); point de fusion 64-66°C; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-[4-(1-méthyl-1,2,3,4-tétra-5 hydro-4-quinoléyl)-phénoxyj-propionique (20 heures), point d'ébullition 191-197°C/0,05 mm de Hg; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-L4-(2-méthyl-1-benzimidazo-lyl)-phénoxyj-propionique (15 heures), point de fusion 93-94°C; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-[_4-(1 -pyrryl)-phénoxyj-10 propionique (15 heures); point de fusion 43-44°C; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-|_4-(1-benzotriazolyl)-phéno-xyj-propionique (15 heures), huileux; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-j_4-(2-indanyl)-phénoxyj-propionique (12 heures); point d'ébullition 162-164°C/0,01 mm 15 de Hg; l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-L4-(4-pipéridinophényl)-phénoxyj-propionique; point de fusion 100-102°C. b) On fait bouillir, pendant 2 1/2 heures, 13,5 g d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidinophénoxy)-20 propionique avec 6,25 g de EOH dans 80 ml d'éthanol. On évapore, on ajoute de l'eau, on extrait avec de l'éther, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 5* On essore l'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidinophénoxy)-propionique obtenu et on le recristallise dans de l'éthanol; point de fusion 105-107°c. 25 D'une manière analogue, par saponification des esters éthyliques correspondants (acidification aux pH indiqués), on obtient : l'acide 2-méthyl-2-(4-pipéridinophénoxy)-propionique (pH 5), point de fusion 202-204°C; 30 l'acide 2-méthyl-2-(2-méthyl-4-pipéridinophénoxy)-propionique (pK 5), point de fusion 178-179°C; 1'acide 2-méthyl-2-(2-chloro-4-pipéridinophénoxy)-propionique (pH 5), point de fusion 162-163°C; 1'acide 2-méthyl-2-(3-chloro-4-pipéridinophénoxy)-propionique 35 (pH 5)îPoint de fusion 97-98°C; 11 acide 2-méthyl-2-j_4-(3-hydroxypyrrolidino)-phénoxyj-propionique (pH 4,5), point de fusion 130-131QC$ 1 'acide 2-méthyl-2-j_4-(3-hydroxypipéridino)-phénoxy]-propionique (pH 4,5), point de fusion 158-160°C; 72 08650 -23- 2130175 I 'acide 2-méthyl-2-[3-chloro-4-(3-hydroxypipéridino)-phénoxyj-propionique (pH 4); point de fusion 115-117°C; l'acide 2-méthyl-2-(4-isoindolinophénoxy)-propionique (lors de la saponification, le sel de potassium précipite; on sépare ce 5 sel par filtration et on le décompose avec de l'acide chlorhydrique); point de fusion 202°C; II acide 2-méthyl-2-[4-(5,6-diméthoxyisoindolino)-phénoxyj-propionique; l'acide 2-méthyl-2-L4- (5jô-méthylène-dioxy-isoindolino^phénoxyJ-'l 0 propi oni que; l'acide 2-méthyl-2-[4- (1,2,3,4—tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionique (pH 4),; point de fusion 115-117°C; 11 acide 2-méthyl-2-j_4-(1,2,3,4-tétrahydro-4-quinoléyl)-phénoxyj-propionique (pH 5,5), sel de cyclohexylamine, point de fusion 15 221-224°C; l'acide 2-méthyl-2-j_4-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinoléyl)-phénoxyj-propionique (pH 4), sel de cyclohexylamine; point de fusion 221-223°C; 1 'acide 2-méthyl-2-j_4-(2-méthyl-1-benzimidazolyl)-phénoxyJ-20 propionique (pH 5), point de fusion 125-127°0; l'acide 2-méthyl-2-[4-(1-pyrryl)-phénoxyJ-propionique (pH 4), point de fusion 159-161°C; 1 'acide 2-méthyl-2-j_4-(1-'benzotriazolyl)-phénoxyj-propionique (pH 5), point de fusion 73-75°C; 25 l'acide 2-méthyl-2-[4-(2-indanyl)-phénoxyJ-propionique (pH 3), point de fusion 125-127°0; 1 'acide 2-méthyl-2-[_4-(4-pipéridinophényl)-phénoxyj-propionique (pH 5)» point de fusion 222-224°0. Exemple 2 30 On ajoute 13 g de 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)- phénol à une suspension de 1,45 g de NaH dans 100 ml de diméthyl-acétamide. On agite pendant une heure à la température ambiante et, après addition de 11,8 g d'ester éthylique d'acide a-bromo-isobutyrique, on maintient la température à 90°0 pendant 20 heu-35 res, puis on refroidit, on ajoute de l'eau et on extrait avec de l'éther. On lave deux fois la solution d'éther avec du NaOH 2 lï et, après séchage, on évapore. On obtient l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-l_4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyJ- 72 08650 -24- 2130175 propionique d'un point d'ébullition de 178°/0,01 mm de Hg. Exemple 3 On fait bouillir pendant 3 heures un mélange de 4,5 g de 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénol et de 0,4-6 g de sodium 5 dans 100 ml de xylène. On laisse refroidir à 20°0, on ajoute 4-,2 g d'ester éthylique d'acide 2-bromo-isobutyrique dans 10 ml de xylène, on agite la suspension pendant 6 heures à la température d'ébullition, on la refroidit et on la traite avec 2 ml d'éthanol. On sépare le précipité organique par filtration, on 10 évapore le filtrat, on absorbe le résidu dans de léther, on lave la solution avec une solution de NaHCOj et une solution saturée de NaGl, puis on sèche sur du MgSO^ et on évapore. On obtient l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-[4- (1,2,3,4-tétrahydroquino-léino)-phénoxyj-propionique, point d'ébullition 178°G/0,01 mm 15 de Hg. De la même manière, à partir des phénols mentionnés à l'exemple 1, par réaction avec l'ester méthylique d'acide 2-bromoisobutyrique, l'ester n-propylique d'acide 2-bromoisobutyrique, 20 l'ester isopropylique d'acide 2-bromoisobutyrique, l'ester n-butylique d'acide 2-bromoisobutyrique, l'ester isobutylique d'acide 2-bromoisobutyrique, l'ester sec-butylique d'acide 2-bromoisobutyrique, l'ester tert.-butylique d'acide 2-bromoisob.utyrique, 25 l'ester isoamylique d'acide 2-bromoisobutyrique, l'ester n-hexylique d'acide 2-bromoisobutyrique, l'ester 2-éthylhexylique d'acide 2-bromoisobutyrique, l'ester n-décylique d'acide 2-bromoisobutyrique, on obtient les esters correspondants des acides repris à l'exem-30 pie 1 b), par exemple l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-[4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyjpropionique d'un point de fusion de 64-65°0, ainsi que l'ester n-propylique (point d'ébullition 190-200°C/0,01 mm de Hg), l'ester isopropylique, l'ester n-butylique, l'ester isobutylique, l'ester sec-butylique, 35 l'ester tert-butylique, l'ester isoamylique, l'ester n-hexylique, l'ester 2-éthylhexylique ou l'ester n-décylique de l'acide 2-méthyl-2-[4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionique* 72 08650 -25- 2130175 Exemple 4 On ajoute lentement une solution de 19,5 g d'ester éthylique d'acide 2-bromoisobutyrique dans 30 ml d'acétone à un mélange agité de 22,5 g de 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinôléino)-phénol, 5 de 13,8 g de K^CO^ et de 80 ml d'acétone. On fait bouillir pendant 12 heures, tout en agitant, on filtre, on évapore, on distille et l'on obtient l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-[4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyJ-propionique d'un point d'ébullition de 178°/0,01 mm de Hg. 10 Exemple 5 A un mélange formé de 12 g de 4-(1,2,3,4-tétrahydro-quinoléino)-phénol et de 15 g d'ester éthylique d'acide 2-hydroxy-butyrique, on ajoute 15 g d'acide sulfuriaue, puis on agite le mélange réactionnel pendant deux heures à 50-60°C. Après refroi-15 dissement, on ajoute de l'eau, puis du NaOH dilué jusqu'à un pH de 8 et ensuite on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. On sèche, on évapore et l'on obtient l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-[_4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionique d'un point d'ébullition de 178°0/0,01 mm de Hg. 20 Exemple 6 a) On dissout 22,5 g de 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléi-no)-phénol dans 200 ml d'acétone. Tout en agitant, on ajoute 4 g de KaOH, puis tout en agitant et en faisant bouillir, on ajoute goutte à goutte 16,7 g d'acide 2-bromoisobutyrique (ou 25 12,25 g d'acide 2-chloroisobutyrique dans 60 ml d'acétone, on agite encore pendant une heure à 56°C et on laisse reposer pendant 24 heures. On sépare l'acétone par distillation, on dissout le résidu dans 1 litre d'eau, on lave plusieurs fois la solution avec de l'éther, puis on l'acidifie avec du HC1 jusqu'à un pH de 30 4. On essore l'acide 2-méthyl-2-j_4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléi-no)-phénoxyj-propionique précipité et on 2e recristallise dans de l'éthanol ou dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther de pétrole. Point de fusion 115-117°G. De la même manière, à partir des phénols mentionnés 35 à l'exemple 1a), on obtient les acides repris à l'exemple 1b). b) On dissout 1 g d'acide 2-méthyl-2-i_4-(1,2,5,4-tétra-hydroquinoléino)-phénoxyJ-propionique dans 20 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte une solution éthérée de GH^I^ jusqu'à ce 72 08650 -26- 2130175 qu'on obtienne une coloration jaune qui subsiste. Après évapora-tion, on obtient l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-L4— (1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionique d'un point de fusion de 64~65°C ; point d'ébullition 195°0/0,15 mm de Hg. 5 c) On dissout 5 g d'acide 2-méthyl-2-[_4—(1,2,3,4— tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionique dans 200 ml d'acide chlorhydrique éthanolique saturé, on laisse reposer à la tempéra ture ambiante pendant 12 heures, on fait bouillir pendant 2 heures et on évapore. On dissout le résidu dans de l'eau, on règle 10 la solution aqueuse à un pH de 8 avec du I\iaOH 1 HT, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche, on évapore et l'on obtient l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-|_4—(1,2,3,4—tétra-hydroquinoléino)-phénoxy]-propionique d'un point d'ébullition de 176°C/0,01 mm de Hg. 15 D'une manière analogue, à partir des acides mentionnés à l'exemple 1b), avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, on obtient les esters éthyliques correspondants repris à l'exemple 1a). Exemple 7 20 On fait bouillir pendant 12 heures, 23 g de 1,4— dibromo-2-butanol, 22 g d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(4—aminophénoxy)-propionique et 27 g de K^CO^ dans 4-00 ml de n-butanol. Ensuite, on sépare le solvant par distillation, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait avec de l'acétate d'é-25 thyle. On sèche l'extrait et on l'évaporé. On obtient l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-j^-(3-hydroxypyrrolidino)-phénoxy]-propionique d'un point d'ébullition de 156-157°C/0,01 mm de Hg. De la même manière, à partir de l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(4—aminophénoxy)-propioni-30 que (pouvant être obtenu par alcoylation de 4—nitrophénolate de sodium avec l'ester méthylique d'acide 2-bromoisobutyrique en ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(4—nitrophénoxy)-propionique et hydrogénation ultérieure), l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(2-méthyl-4—aminophénoxy)— 35 propionique, l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(2-chloro-4-aminophénoxy)-propionique, l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(3-chloro-4—aminophénoxy) -propionique, 72 08650 "27" 2130175 par réaction avec le 1,4-dibromobutane, le 1,5-dibromopentane, le 1,4-dibromo-2-butanol, le 1,5-dibromo-2-pentanol, le "bromure d'o-xylylène, le bromure de 3,4-diméthoxy-1,2-xylylène ou le bromure de 3,4-méthylène-dioxy-1,2-xylylène, on obtient 5 l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidinophénoxy)-propionique, l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-pipéridinophénoxy)-propionique, l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(2-méthyl-4-pipéridino-10 phénoxy)-propionique, l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(2-chloro-4-pipéridino-phénoxy)-propionique, l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(3-chloro-4-pipéridino- \ phénoxy)-propionique, 15 l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-[_4-(3-hydroxypyrrolidino)-phénoxyj-propionique, l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-|_4-(3-hydroxypipéridino)-phénoxy]-propionique, l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-[3-chloro-4-(3-hydroxy-20 pip é ri di no)-phénoxy]-propi oni que, l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-isoindolinophénoxy)-propionique, l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-[4-(5,6-diméthoxyisoindoli-no) -phénoxy ] -propi onique , 25 l'ester méthylique d'acide 2-méthyl-2-[4-(5,6-méthylène-dioxy-isoindolino) -phénoxyj-propionique . Exemple 8 Tout en agitant, on fait bouillir pendant 48 heures, un mélange de 25,1 g d'ester isobutylique d'acide 2-méthyl-2-30 (4-aminophénoxy)-propionique, de 21,6 g de 1,4-dibromobutane, de 14 g de ïïsujCO^ et de 100 ml d'acétonitrile. On filtre, on évapore, on absorbe le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on lave avec de l'éther, on alcalinise avec de la lessive de soude diluée, on extrait avec de l'éther, on sèche, puis on 35 évapore et l'on obtient l'ester isobutylique d'acide 2-méthyl-2-(4-pyrroli dinophé noxy)-propi oni que d'un point d'ébullition de 180-190°C/O,02 mm de Hg. 72 08650 -28- 2130175 Exemple 9 On fait bouillir pendant 15 heures 17 g d'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-aminophénoxy)-propi oni que dans 170 ml de n-butanol avec 32,4 g de 1,4-dibromobutane et 11 g 5 de COj en poudre. On refroidit, on filtre, on sépare le butanol par distillation, on dissout le résidu dans 150 ml de benzène et on fait bouillir pendant deux heures avec 10 ml d'acétanhy-dride. On refroidit le mélange réactionnel, on le lave avec du HaOH 1 N et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 20 %. 10 On alcalinise la solution aqueuse d'acide chlorhydrique, on l'extrait avec de l'éther, on lave la phase d'éther avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore. On obtient l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidinophénoxy)-propionique d'un point d'ébullition de 165-170°O/O,05 mm de Hg. 15 Exemple 10 A 40-50°C, on ajoute goutte à goutte 12 g de chloroforme à un mélange de 9 g de 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénol, de 30 g d'acétone et de 8,4 g de KOH en poudre. On fait bouillir pendant 12 heures, on évapore, on ajoute de l'eau au 20 résidu, on extrait avec de l'éther, on acidifie à un pH de 5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'éther. On extrait la solution d'éther avec une solution diluée de carbonate de sodium, on la lave avec de l'éther, puis on l'acidifie à nouveau et on l'extrait à nouveau avec de l'éther. On 25 sèche les extraits d'éther avec du sulfate de sodium et on les évapore. On obtient l'acide 2-méthyl-2-j_4-(1,2,3,4-tétrahydroqui-noléino)-phénoxy]-propionique d'un point de fusion de 115-117°C. De la même manière, à partir des phénols mentionnés à l'exemple 1a), avec un mélange d'acétone, de chloroforme et de 30 KOH, on obtient les acides repris à l'exemple 1b). D'une manière analogue, à partir de 3-méthyl-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénol, 3-éthyl-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénol, 3-n-butyl-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénol, 35 3-fluoro-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénol, 3-chloro-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénol, 3-bromo-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénol, 3-iodo-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénol, 72 08650 -29- 2130175 4-(5-méthyl-isoindolino)-phénol, 4-(5-n-butyl-isoindolino)-phénol, 4-(5-méthoxy-isoindolino)-phénol, 4-(5-n-butoxy-isoindolino)-phénol, 5 4-(5-fluoro-isoindolirio)-phénol, 4-(5-chloro-isoindolino)-phénol, 4-(5-bromo-isoindolino)-phénol, 4-(3-iodo-isoindolino)-phénol, 4-(4,7-diméthoxy-isoindolino)-phénol, 10 avec un mélange d'acétone, de chloroforme et de E.0H, on obtient : l'acide 2-méthyl-2-[_3-méthyl-4- (1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionique; l'acide 2-méthyl-2-[3-éthyl-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxy]-propionique; 15 l'acide 2-méthyl-2-i_3-n-butyl-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxy]-propionique, l'acide 2-méthyl-2-L3-fluoro-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionique, l'acide 2-méthyl-2-i_3-chloro-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-20 phénoxyj-propionique, l'acide 2-méthyl-2-L3-bromo-4-(1,2,3>4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionique, 1'acide 2-méthyl-2-L3-iodo-4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionique, 25 11 acide 2-méthyl-2-[4-(5-méthyl-isoindolino)-phénoxyj-propionique, 1'acide 2-méthyl-2-L4-(5-n-butyl-isoindolino)-phénoxyj-propio-nique, 1'acide 2-méthyl-2-L4-(5-méthoxy-isoindolino)-phénoxyj-propio-nique, 30 1*acide 2-méthyl-2-(_4-(5-n-butoxy-isoindolino)-phénoxyj-propio-nique, l'acide 2-méthyl-2-[_4-(5-fluoro-isoindolino)-phénoxyj-propionique, 1 ' acide 2-méthyl-2-[_4-(5-chloro-isoindolino)-phénoxy]-propio-r 35 nique, 1 ' acide 2-méthyl-2-|_4-(5-bromo-isoindolino) -phénoxy]-propionique, 1 'acide 2-méthyl-2-|_4-(5-iodo-isoindolino)-phénoxy]-propionique, 72 08650 -30- 2130175 1*acide 2-méthyl-2-[4-(4,7-diméthoxy-isoindolino)-phénoxy]- propionique. Exemple 11 On fait bouillir, pendant 40 heures, 2 g de 2-méthyl-5 2-(4-pyrrolidinophénoxy)-propionitrile (pouvant être obtenu à partir de 4-pyrrolidinophénol et de 2-bromo-isobutyronitrile) avec 2 g de KOH dans 20 ml d'éthanol et 2 ml d'eau. On évapore, on ajoute de l'eau, on extrait avec de l'éther, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 5 et l'on obtient de 10 l'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidinophénoxy)-propionique d'un point de fusion de 105-107°C. D'une manière analogue, par hydrolyse alcaline de 2-méthyl-2-(4-pipéridino-phénoxy)-propionitrile, 2-méthyl-2-(2-méthyl-4-pipéridino-phénoxy)-propioriitrile, 15 2-méthyl-2-(2-chloro-4-pipéridino-phénoxy)-propionitrile, 2-méthyl-2-(5-chloro-4-pipéridino-phénoxy)-propionitrile, 2-mé thyl-2-[_4-(3-hydroxy-pyrrolidino)-phénoxy] -propi oni trile, 2-méthyl-2-L3-chloro-4-(3-hydroxy-pipéridino)-phénoxy]-propio-nitrile, 20 2-méthyl-«c-(4-isoindolino-phénoxy) -propi oni tri le, 2-méthyl-2-j_4-(5,6-méthylène-dioxy-isoindolino)-phénoxy]-propio-nitrile, 2-méthyi-2-L4-(5,6-diméthoxy-isoindolino)-phénoxy]-propionitrile, 2-méthyl-2-|_4-(1,2,3 ,4-tétrahydro-quinoléino)-phénoxy]-propio-25 nitrile, 2-méthyl-2-[_4-(1,2,3,4-tétrahydro-4-quinoléyl)-phénoxy]-propio-ni trile, 2-méthyl-2-j_4-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinoléyl )-phénoxy]-propionitrile, 30 2-méthyl-2-j_4-(2-méthyl-1-benzimidazolyl)-phénoxy]-propionitrile, 2-méthyl-2-|_4- (1 -pyrryl ) -phénoxy] -propi oni tri le, 2-méthyl-2-[4-(1-benzotriazolyl)-phénoxy]-propionitrile, 2-méthyl-2-i_4-(2-indanyl)-phénoxy]-propioni trile, . 2-méthyl-ë:-j_4-(4-pipéridinophényl) -phénoxy]-propionitrile 35 on obtient les acides carboxyliques correspondants. Exemple 12 On fait bouillir pendant deux heures sous une atmosphère d'azote, 14 g de 2-méthyl-2-(4-pyrrolidinophénoxy)-propio- 72 08650 -31- 2130175 1 nitrile avec 60 ml d'acide acétique et 60 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore, on dissout dans du NaOH dilué, on extrait avec de l'éther, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 5 et l'on obtient l'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidi-5 nophénoxy)-propionique d'un point de fusion de 105-107°C. D'une manière analogue, par hydrolyse acide des ni tri -les mentionnés à l'exemple 11, on obtient les acides carboxyliques correspondants. Exemple 13 10 On fait bouillir pendant trois heures sous une. atmos phère d'azote, 3 g d'amide d'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidino-phénoxy)-propionique (pouvant être obtenu à partir de 4-pyrroli-dinophénol et de 2-bromoisobutyramide et 5 g de KOH dans 100 ml d'éthanol. On évapore, on ajoute de l'eau, on extrait avec de 15 l'éther, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 4 et l'on obtient l'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidinophénoxy)-propio-nique d'un point de fusion de 105-107°C. D'une manière analogue, par hydrolyse alcaline de l'amide d'acide 2-méthyl-2-(4-pipéridinophénoxy)-propionique, 20 l'amide d'acide 2-méthyl-2-(2-méthyl-4-pipéridinophénoxy)-propionique, l'amide d'acide 2-méthyl-2-(2-chloro-4-pipéridinophénoxy)-propio-nique, l'amide d'acide 2-méthyl-2-(3-chloro-4-pipéï'idinophénoxy)-pro-25 pionique, l'amide d'acide 2-méthyl-2-j_4-(3-hydroxypyrrolidino)-phénoxyj-propionique, l'amide d'acide 2-méthyl-2-j_4-(3-hydroxypipéridino)-phénoxyj-propionique, 30 l'amide d'acide 2-méthyl-2-L3-chloro-4-(3-hydroxypipéridino)-phénoxy]-propionique, l'amide d'acide 2-méthyl-2-(4-isoindolinophénoxy)-propionique, l'amide d'acide 2-méthyl-2-|_4-(5,6-diméthoxy-isoindolino)-phénoxy] -propionique, 35 l'amide d'acide 2-méthyl-2-j_4-^5,6-méthylène-dioxy-isoindolino)-phénoxyj-propionique, l'amide d'acide 2-méthyl-2-j_4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino)-phén oxy j-propi oni que, 72 08650 -52- 2130175 l'amide d'acide 2-méthyl-2-l_4-(1,2,5,4-tétrahydro-4-quinoléyl)-phénoxy]-propionique, l'amide d'acide 2-méthyl-2-[_4-(1-méthyl-1,2,5,4-tétrahydro-4-quinoléyl ) -phénoxy] -propi oni que, 5 l'amide d'acide 2-mé.thyl-2-L4-(2-méthyl-1-benzimidazolyl)-phénoxy] -propi oni que, l'amide d'acide 2-méthyl-2-L4- (l-pyrryl)-phénoxyj-propionique, l'amide d'acide 2-méthyl-2-L4- (1-benzotriazolyl)-phénoxyj-propionique, 10 l'amide d'acide 2-méthyl-2-L4-(2-indanyl)-phénoxy]-propionique, l'amide d'acide 2-méthyl-2-[4-(4-pipéridinophényl)-phénoxyj-propionique, on obtient les acides carboxyliques correspondants. Exemple 14- 15 Pendant trois heures, on chauffe à 95°G» 10 g de chlo rure de 2-méthyl-2-|_4-(1,2,5,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionyle (pouvant être obtenu à partir de l'acide et de SOC^) avec 100 ml de n-propanol absolu. On évapore, on'ajoute de la lessive de soude diluée au résidu et on extrait la solution 20 aqueuse avec de l'éther. On lave deux fois la solution éthérée avec du NaOH dilué et deux fois avec de l'eau. On sèche, on évapore l'éther et l'on obtient l'ester n-propylique d'acide 2-méthyl-2-[4-(1,2,5,4-tétrahydroquinoléino)-phénoxyj-propionique d'un point d'ébullition de 190-200°G/0,01 mm de Hg. 25 D'une manière analogue, par alcoolyse des chlorures d'acide de formule Y (W = C0C1), on obtient les esters correspondants. Exemple 15 On dissout 9 g de chlorure de 2-méthyl-2-[4-(1,2,3,4-50 tétrahydroquinoléino)-phénoxy]-propionyle dans 100 ml de tétra-hydrofuranne absolu et on y ajoute 5 g de tert butylate de potassium. On agite pendant 50 minutes à la température ambiante, on essore, on évapore le filtrat, on procède comme décrit à l'exemple 14 et l'on obtient l'ester tert-butylique d'acide 2-55 méthyl-2-[_4-(1,2,5,4-tétrahydroqulnoléino)-phénoxy]-propionique d'un point d'ébullition de 180-185°C/0,01 mm de Hg. 72 08650 -55- 2130175 - ■revendications -1 - Composés de formule générale I o-c(ch5)2-coor1 1 10 dans laquelle E représente H ou un groupe alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, E^ représente H, un groupe alcoyle ou un halogène, E^ représente un groupe pyrrolidino, pipéridino, 5-hydro-xy-pyrrolidino, 5-hydroxypipéridino, un groupe isoindolino éventuellement substitué, dans le noyau aromatique, par un ou plu- 15 sieurs groupes alcoyles et/ou groupes alcoxy et/ou atomes d'halo-gènes ou par un groupe méthylène-dioxy, un groupe 1,2,5,4-tétra-hydroquinoléino, 1,2,3,4-tétrahydro-4- quinoléyle, 1-alcoyl-1,£,5,4-tétrahydro-4-quinoléyle, 1-benzimidazolyle, 2-alcoyl-1-benzimidazolyle, 1-pyrryle, 1-benzotriazolyle, 2-indanyle ou 20 4-pipéridinophényle, tandis que Hal représente -3?, Cl, Br ou J 2 5 (les groupes alcoyles ou alcoxy de H ou E comportant chacun jusqu'à 4 atomes de carbone), ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables avec des acides ou des bases. 2 - Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à 25 l'une des formules générales la à Ih. 5 - Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant : a) l'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidinophénoxy)-propionique, 50 b) l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-pyrrolidino- phénoxy)-propionique, c) l'acide 2-méthyl-2-(4-pipéridinophénoxy)-propionique, d) l'acide 2-méthyl-2-(2-méthyl-4-pipéridinophénoxy)-propioniaue, 55 e) l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(2-méthyl-4- pipéridinophénoxy)-propionique, f) l'acide 2-méthyl-2-(2-chloro-4-pipéridinophénoxy)-propionique, 72 08650 * 2130175 g) 1 ' acide 2-méthyl-2-(5-chloro-4-pipéridinophénoxy)-propionique, h.) l'acide 2-méthyl-2-L4-(3-hydroxypyrrolidino)-phénoxy] -propi onique, 5 i) l'acide 2-méthyl-2-j_4-(5-hydroxypipéridino)-phénoxy] -propi oni que, j) l'acide 2-méthyl-2~(4-isoindolinophénoxy)-propio- nique, k) l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-(4-isoindolino-'10 phénoxy)-propionique, 1) l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-j_4-(5,6-dimé-thoxy-isoindolino ) -phénoxy ] -propionique, m) l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-[_4-(5,6-méthy-lène-dioxy-isoindolino)-phénoxy]-propionique, '15 n) l'acide 2-méthyl-2-i_4-(1,2,3,4-tétrahydroquinoléino) -phénoxy]-propionique, o) l'acide 2-méthyl-2-j_4-('1,2,3,4-tétrahydro-4-quino-léyl)-phénoxy]-propionique; p) l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-L4-(1,2,5,4-c.0 tétrahydro-4-quinoléyl) -phénoxy] -propionique, q) l'acide 2-méthyl-2-[4-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-4-quinoléyl)-phénoxy]-propionique, r) l'acide 2-méthyl-2-j_4-(2-méthyl-1-benzimidazolyl)-phénoxy]-propionique, 25 s) l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-i_4-(2-m.éthyl- . l-benzimidazoiyl)-phénoxy]-propionique, t) l'acide 2-méthyl-2-|_4-(-1 -pyrryl)-phénoxy]-propio- nique, u) l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2-j_4-(1-pyrryl)-50 phénoxy]-propionique, v) l'acide 2-méthyl-2-L4-(1-benzotriazolyl)-phénoxyj-propionique, w) l'acide 2-méthyl-2-[4-(2-indanyl)-phénoxy]-propionique, 55 x) l'ester éthylique d'acide 2-méthyl-2~|_4-(2-indanyl)- phénoxy]-propionique, y) l'acide 2-méthyl-2-i_4-(4-pipéridinophényl)-phénoxyj-propionique. 72 08650 -35- 2130175 4 - Procédé de préparation de composés de formule générale I, selon la revendication 1, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables avec des acides ou des bases, caractérisé en ce qu'on fait réagir un phénol de formule II 10 E5 J OH II 35 \ // 2 3 dans laquelle E et E^ ont les significations définies à la revendication 1, 15 avec un composé de formule III X-O(CH5)2-OOOE1 III dans laquelle X représente 01, Br, I ou un groupe OH éventuelle-ment estérifié et R a la signification définie ci-dessus, ou avec un haloforme et de l'acétone en présence d'un agent de con-20 densation et on transforme éventuellement un composé de formule I ainsi obtenu en ses sels d'addition acide, de métaux ou d'ammonium par traitement avec des acides ou des bases et/ou on libère un composé de formule I d'un de .ses sels par traitement avec une base ou un acide. 25 5 - Procédé de préparation de composés de formule I se lon la revendication 1, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables avec des acides ou des bases, caractérisé en ce qu'on traite, avec des agents de cyclisation, un composé de formule IV 30 E^ z-y-ïïh (. ' 0-c(0h5)2-cû0e1 IV dans laquelle Y représente un groupe tétraméthylène, pentaméthy-lène , 2-hydroxy-tétraméthylène, 2-hydroxy-pentaméthylène ou un groupe o-xylylène éventuellement substitué, dans le noyau aroma- 72 08650 -36- 2130175 tique, par un ou plusieurs groupes alcoyles et/ou groupes alcoxy et/ou atomes d'halogènes ou par un groupe méthylènedioxy, Z représente Cl, Br, J, Mo ou un groupe OH éventuellement estérifié i 2 ou éthérifié, tandis que R et R ont les significations définies 5 ci-dessus, et on transforme éventuellement un composé de formule I ainsi obtenu en ses sels d'addition acide, de métaux ou d'ammonium par traitement avec des acides ou des bases et/ou on libère un composé de formule I d'un de ses sels par traitement avec une base ou un acide.. 10 6 - Procédé de préparation de composés de formule I se lon la revendication 1, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables avec des acides ou des bases, caractérisé en ce què, dans un composé répondant à la formule V 15 O-CCCHj)^-1 ■W ^0 dans laquelle të represente un groupe COOH comportant eventuelle- 2 3 ment une modification fonctionnelle, tandis que R et R ont les significations définies ci-dessus, a on transforme le radical W en radical COOR par traitement avec des agents solvolysants, thermolysants ou formateurs d,esters 25 et on transforme éventuellement un composé de formule I ainsi obtenu en ses sels d,addition acide, de métaux ou d'ammonium par traitement avec des acides ou.des bases et/ou on libère un composé de formule I d'un de ses sels par traitement avec une base ou un acide. 30 7 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 8 - Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met sous une forme de dosage appropriée, au moins un composé de formule générale selon la 35 revendication 1, éventuellement avec au moins une matière auxiliaire ou une matière support solide, liquide ou semi-liquide et éventuellement avec au moins une autre matière active. 72 08650 -37- 2130175 9 - Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une dose active d'un composé de formule I selon la revendication 1, avec au moins une matière support ou un additif solide, liquide ou semi-liquide. 10 - Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient 10 à 1000 mg d'un composé de formule I selon la revendication 1 en plus a'au moins une matière support ou un additif solide, liquide ou semi-liquide.